Brevet FR2251312A1 — publié le 19750613

La présente invention a pour objet de nouveaux propiophénone-I (phényl-3' propanol-1')-2 benzimidazoles, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent a la formule générale I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un atome de fluor, soit un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, soit un radical méthoxy. Le procédé selon 1 invention consiste à faire réagir une base de Mannich de formule II ou R3 et R4 ont la meme signification que dans la formule I, sur un derivé du (phényl-3' propanol-l')-2 benzimidazole de formule III dans laquelle R1 et R2 ont la marne signification que dans la formule I. Les composés de formule III quant à eux sont nouveaux et sont obtenus par réduction d'un dérivé du cinnamoyl-2 benzimidazole de formule IV où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I. Il est a noter que la réduction est réalisée a laide de borohydrure de sodium en milieu éthanolique et en présence de pyridine. Les composés de formule IV enfin, sont obtenus par le procédé décrit dans la demande française n 70.43089, publiée sous le numéro 2 116 246. La préparation suivante est donnée a titre d'exemple, pour illustrer l'invention. EXEMPLE : Propiophénone-l (phényl-3' propanol-11)-2 benzimidazole Numéro de code : 72 707 .1ère étape: (phényl-3' propanol-1')-2 benzimidazole numéro de code : 7198 A une suspension de 0,1 mole de einnamoyl-2 benzimidazole dans 220 ml d'éthanol et en présence de 0,4 mole de pyridine et de quelques gouttes de soude concentrée, on ajoute 0,4 mole de borohydrure de sodium. Puis le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après évaporation de l'éthanol le produit brut obtenu est rincé a l'eau jusqu'à neutralité, puis purifié par recristallisation dans le butanol. Point de fusion : 184 C Rendement : 63 % Formule brute : C16H16N20 Analyse élémentaire C H Calculé (%) 79,16 6,39 11,10 Trouvé (%) 79,34 6,43 11,26 . 2ème étape : propiophénone-l (phényl-3' propanol-l')-2 benzimidazole numéro de code : 72707 Un mélange de 0,088 mole de (phényl-3' propanol-1')-2 benzimidazole obtenu a l'étape précédente et-de 0,088 mole de chlorhydrate de X #-pipéridino propiophénone en solution dans 100 ml d'eau et 70 ml d'éthanol, est porté à reflux pendant 4 heures.Après évaporation de l'alcool, le produit brut est essoré et purifié par recristallisation dans l'alcool isopropylique. . Point de fusion : 1400 C Rendement : 68 % . Formule brute : C25H24N202 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 78,10 6,29 7,29 Trouvé (%) 78,16 6,30 7,39 Les composés de formule I, répertoriés dans le tableau I ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple. Les composés de formule III répertoriés dans le tableau Il suivant, quant a eux, ont été synthétisés selon le mode opératoire décrit a la premiere étape de l'exemple. TABLEAU I Numéro R1 R2 R3 R4 Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de brute molé- de ment Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion (X) ( C) C H N C H N 730158 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 C29H32N2O6 504,56 118 24 69,03 6,34 5,55 68,92 6,45 5,46 730084 OCH3 OCH3 CH3 H C28H30N2O4 458,53 127 56 73,34 6,59 6,11 73,18 6,71 6,13 730119 OCH3 OCH3 H H C27H28N2O4 444,51 149 66 72,95 6,35 6,30 72,91 6,21 6,17 730098 CH3 H OCH3 OCH3 C28H30N2O4 458,53 134 47 73,34 6,59 6,11 73,11 6,59 6,13 730134 CH3 H CH3 H C27H28N2O2 412,51 137 54 78,61 6,84 6,79 78,89 6,80 6,91 730090 CH3 H F H C26H25FN2O2 416,47 167 75 74,98 6,05 6,73 75,02 5,92 6,78 730097 CH3 H H H C26H26N2O2 398,48 151 49 78,36 6,58 7,03 78,21 6,74 7,22 TABLEAU I (suite) Numéro R1 R2 R3 R4 Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de brute molé- de ment Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion (X) ( C) C H N C H N 730007 F H CH3 H C26H25FN2O2 416,47 163 63 74,98 6,05 6,73 75,19 6,18 6,92 730133 F H F H C25H22F2N2O2 420,44 134 44 71,41 5,27 6,66 71,26 5,33 6,48 730049 F H H H C25H23FN2O2 402,45 140 58 74,61 5,76 6,96 74,42 5,76 7,01 730009 F H OCH3 OCH3 C27H27FN2O4 462,50 135 54 70,11 5,88 6,06 70,08 6,09 6,25 730008 H H OCH3 OCH3 C27H28N2O4 444,51 134 50 72,95 6,35 6,30 72,75 6,50 6,27 730006 H H OCH3 OCH3 C27H28N2O4 444,51 135 62 78,36 6,58 7,03 78,27 6,78 7,17 TABLEAU II (III) Numéro R1 R2 Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de brute molé- de ment Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion (%) ( C) C H N C H N 730047 OCH3 OCH3 C18H20N2O3 312,35 162 47,5 69,21 6,45 8,97 69,20 6,42 8,82 730011 CH3 H C17H18N2O 266,33 187 64 76,66 6,81 10,52 76,50 6,72 10,67 72839 F H C16H15FN2O 270,29 186 86 71,09 5,59 10,36 70,90 5,70 10,21 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antiulcéreuses, vasodilatatrices, analeptiques respiratoires, analgésiques, hypotensives, diurétiques, stimulantes du système nerveux central et sédatives. 10) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcerations-provoquees par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). A titre d'exemples, le tableau III suivant rapporte les pourcentages de réduction de l'ulcère de Shay obtenus par administration de 50 mg/kgii.d. de différents composés de -formule I. TABLEAU III Numéro de code Pourcentage de réduction du composé testé de l'ulcère de Shay - (%) 730 008 30 730 049 30 730 097 40 730 098 30 730 133 30 730 158 30 2 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter- le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Ainsi, les composés de numéro de code 730 009, 730 119 et 730 133, ajoutés à la concentration de Ioug/ml, 1 SgZml et 0,5 Fg/ml respectivement, dans le liquide de perfusion, permettent une augmentation de 45 Z, 45 % et 100 Z respectivement du débit du coeur isolé de cobaye. 3 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule I, administrés par voie intraduodénale au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemple, à la suite de l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 049, on observe chez le cobaye anesthésié, un pourcentage d'augmentation de l'amplitude des mouvements respiratoires égal à 50 Z. 4 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule I administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, les pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, observes à la suite de l'administration orale de 100 mg/kg des composes de numéro de code 730 084 et 730 134 sont de 50 % dans les deux cas. 5 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composes de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration chez le rat anesthésié de 2 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 730 090, permet, pendant une durée supérieure à 25 minutes, une réduction de la pression artérielle de l'ordre de 50 %. 6 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale-chez la souris, simultanément avec un volume de t ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corporel, sont capables de provoquer une augmen- tation du volume d'urine semis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, le- tableau IV rapporte les pourcentages d'augmentation de l'élimination urinaire, obtenus par administration de 25 mg/kgp.o. de différents composés de formule I. TABLEAU IV Numéro de code Augmentation de l'élimination du composé testé urinaire - (%) 730 098 65 730 134 75 730 158 50 70) Propriétes stimulantes du système nerveux central Les composés de formule I, administrés, par voie orale chez la souris, provoquent une augmentation du nombre des sorties dans l'enceinte d'évasion. Ainsi, l'administration chez la souris de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 730 133, entratne une augmentation de 25 Z du nombre de sorties au test d'évasion. 8 ) Propriétes sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'evasion. A titre exemple, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 730 158 entraîne chez la souris une réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion, égale à 25 Z. Par ailleurs, les composés de formule I sont peu toxiques, puisq'on n'observe aucun cas de mortalité consécutif à l'administration de 2000mg/kg/p.o. de ces composés. Il en résulte que, pour les composés de formule I, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus et les doses léthales est suffisant pour permettre l'application de ces composes en thérapeutique. Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, de l'hypertension, des oedèmes, des ulcères gastro-duodénaux, des insuffisances respiratoires et de l'asthénie. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (15 à 60 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme dlampoules injectables contenant 10 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 30 à 300 mg de principe actif (I à 3 par jour). REVENDICATIONS I.- A titre de produits industriels nouveaux, les propiophénone-l (phényl-3' propanol-1')-2 beuzimidazoles, répondant à la formule générale I : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un atome de fluor, soit un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, soit un radical methoxy. 2.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les dérivés du (phényl-3' propanol-l')-2 benzimidazole répondant à la formule III où R1 et R2 forment l'un des couples suivants . (-OCH3, -OCH3) (-CH3, H) ; (F > H). 3.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 forment le couple (-H, -H),- R3 et R4 formant un couple choisi parmi les couples suivants : (H, H) ; (-OCH3, -OCH3) et (-CH3, -H). 4.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 forment le couple (-OCH3, -OCH3), R3 et R4 formant un couple choisi parmi les suivants: (-H, -H) ; (-OCH3, -OCH3) et (-CH3,-H). 5.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 forment le couple (-CH3, -H) > R3 et R4 formant un couple choisi parmi les suivants (-H, -H) ; (-OCH3, -OCH3) ; (-CH3, -H) et (-F, -H). 6.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 forment le couple (-F, -H), R3 et R4 formant un couple choisi parmi les suivants : (-H, -H); (-OCH3, -OCH3); (-CH3, -H) et (-F, -H). 7.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, de l'hypertension, des oedèmes, des ulcères gastro-doudénaux, des insuffisances respiratoires et de l'asthénie, les propiophénone-l (phényl-3' propanol-1')-2 benzimidazoles de formule 1. 8. Procédé de préparation des propiophénone-l (phényl-3' propanol-l')-2 benzimidazoles répondant à la formule I, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une base de Mannich de formule II où R3 et R4 ont la meme signification que dans la formule I, sur un dérivé du (phényl-3' propanol-1')-2 benzimidazole de formule III dans laquelle RI et R2 ont la même signification que dans la formule I.