Brevet FR2268799A1 — publié le 19751121

La présente invention concerne un perfectionnement apporté à la fabrication de l'aza-6-uracile de formule: On sait déjà obtenir ce composé par différents procédés avec des rendements qui laissent souvent à désirer ou dont le prix de reviens .ì à l'échelle industrielle est élevé soit du fait du coût élevé es matières entrant dans la fabrication soit du fait que les cycles des opérations sont longs ou nécessitent de nombreuses manipulations. C'est ainsi que l'un de ces procédés consiste à cycliser la semi-carbazone de l'acide glyoxylique par des chauffages répétée avec une lessive de soude. Le rendement de ce procédé est très faible en raison des réactions secondaires qui se produisent au cours de La cyclisation. Un autre procédé dont les rendements sont moyen con siste à cycliser de la tiliosemi-carbazone de l'acide glyoxylique par chauffage avec de la soude. Cette cyclisation doit être suivie d'un traitement (par exemple à l'acide monochloracétique) pour remplacer le soufre par Il oxygène dans lc molécule ce qui implique une élévation du prix de revient du procédé. D'autres procédés qui ne sont pas plus rentables industriellement font appel à la thio-semicarabzide et au mesoxalate de sodium. Ce dernier dérivé de l'acide mesoxalique qui est difficilement disponibles sur la marché. Au surplusle nombre de stades opératoires pour obtenir l'aza-6-uracile est très élevé Etant donné ces inconvénients, on cherche plutôt à utiliser directement la soxi-carbazone de l'acide glyoxylique en améliorant les redresements de la cyclisation. Pour ce faire, on a précédemment préconisé d'effectuer cette réaction par chauffage de la semi-carbazone de l'acide glyoxylique avec un alcoolate de métal alcalin dans un milieu réactionnel constitue d'un alcanol et d'un alcoylène-glycol et, après avoir isolé le sel de sodium formé, de transformer ce dernier en aza-tracile par traitement avec un acide. Si, de ce fait, les rendements en aza-6-uracile peuvent être améliorés, les prix de revient d'une opération conduite à l'échelle industrielle n'en restent pas moins tributaires du prix des matières utilisées comme réactifs. Or, l'un des procédés préconisés pour l'obtention de la semi-carbazone de l'acide glyoxylique consiste à partir de l'hydrate de chloral et à le transformer en semi-carbazone de l'acide glyoxylique par action du chlorhydrate de semi-carbazide en présence d'eau. Mais ce chlorhydrate de semi-carbazide est un produit coûteux il est habituellement préparé industriellement par action du chlorhydrate ou du sulfate dthydrazine sur le cyanate de po- tassium, isolé sous forme de la semi-carbazone de l'acétone puis transformé en chlorhydrate de semi-carbazide par action de l'acide chlorhydrique. En outre, quel que soit le mode d'obtention de la semi-carbazone de l'acide glyoxylique, sa cyclisation par un alcoolate alcalin dans un milieu contenant un alcoylène-glycol,comme l'éthylène glyeol,est longue et la recristallisation de l'aza-6-uracile, en présence de charbons décolorants par exemple,s'est avérée être une opération fastidieuse.Le rendement en aza-6"uracile, par rapport à la semicarbazone de l'acide glyoxylique, n1 est du reste que de l'ordre de 50 seulement. Or la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de façon surprenante d'excellents rendements en aza-6-uracile à l'état pur et incolore en cyclisant la semi-carbazone de l'acide glyoxylique par chauffage à une température inférieure à 120 C avec de la soude dans un milieu contenant un alcoylène-glycol tout en éliminant sous vide l'eau formée au cours de la réaction.puis en traitant à l'ébullition en milieu aqueux le sel de sodium de l'aDa-Ó-uracile, par par un excès d'acide et un agent de blanchlment. L'invention fournit également un moyen économique pour la mise en oeuvre de ce procédé à savoir un moyen permettant d'obtenir,à un prix de revient raisonnable,la semi-carbazone de l'acide glyoxylique, à partir d'urée d'hydrate d'hydrazine et d'acide glyoxylique. Pour ce faire, on fait d'abord réagir l'urée sur l'hydrate d'hydrazine ce qui donne de la semi-carbazide que l'on fait réagir ensuite sur l'acide glyoxylique en solution aqueuse. Si bien que, suivant un mode de mise en oeuvre avantageux de l'invention: On prépare dans une première phase de la semi-carbazide par action de l'urée sur l'hydrate d'hydrazine,puis on fait réagir de l'acide glyoxylique en solution aqueuse sur le produit brut obtenu, ce qui donne la semi-carbazone de l'acide glyoxylique que iton sépare simplement par filtration et dont on. réalise la cyclisation sans séchage au moyen de soude dans un milieu contenant un alcoylène-glycol, comme l'éthylène- glycol, pour obtenir le sel de sodium de l'aza-6-uracile qui est décoloré et transformé en aza-6-uracile. La suite des réactions peut alors s'écrire schématique nient Selon l'invention la synthèse de la semi-carbazide (réaction I) est effectuée par réaction de l'urée et de l'hydra- te d'hydrazine en quantités sensiblement stoechiométriques, à l'état fondu, à température supérieure à 100 C, éventuellement sous courant d'azote pour éliminer NH3. De préférence, on utilise un léger défaut d'urée et on opère à 115 - 12500. Les rendements sont de l'ordre de 96-97 . Les procédés habituellement utilises pour préparer la semi-carbazide à partir de-l'urée et de l'hydrate d'hydrazine emploient comme solvant, soit l'eau, mais alors, mSme avec un énorme excès d'urée, les rendements laissent à désirer, soit l'alcool amylique présence d'un peu d'alcool éthylique et les rendements atteignent alors 78% mais sont de toutes façons nettement inférieurs à ceux du procédé selon l'invention. La préparation de la semi-carbazone de l'acide glyoxylique (réaction II) est réalisée en ajoutant progressivement l'acide glyoxylique en solution aqueuse au produit brut de la réaction I dissous dans l'eau. On laisse avantageusement monter la température du fait de l'exothermicité de la réaction. La semi-carbazone formée est séparée par filtration. La cyclisation (réaction III) est effectuée en chauffant la semi-carbazone humide à température supérieure à 1000C, en milieu éthylène glycol, en présence de soude et en éliminant au maximum l'eau par distillation sous vide. Les quantités de réactifs à utiliser sont de préférence 20 à 25 molécules d'éthylène glycol et 3 à 4 molécules de soude par molécule de semi-carbazone à cycliser. On opère avantageusement au voisinage de 1200C mais sans dépasser cette température. Le rendement de -la cyclisation est de l'ordre de 73% par rapport à la semi-carbazone. le sel-de sodium isolé par filtration est mis en suspension dans l'eau et traité à l'ébullition par un acide en excès (réaction IV) en présence d'un agent de hlanchtment. Comme acide on peut utiliser l'acide chlorhydrique ou acide acétique. L'agent de blanchlment peut entre un hypochlorite, un persulfate ou l'eau oxygenée. On utilise de préférence l'acide acétique et l'eau oxygénée. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir un produit incolore, de bonne pureté avec un rendement de l'ordre de 65 % par rapport à la semi-carbazone, de 60 à 65% par rapport à l'acide glyoxylique et de 55 à 60% par rapport à l'urée, donc avec des rendements très nettement supérieurs à ceux des procédés connus jusqu'à présent et avec une réduction considéràble de la durée totale de réaction. L'aza-6-uracile est utilisé de façon connue comme médicament ou dans la synthèse de médicaments et en agriculture et il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas l'aza-6-uracile lorsqu'il est utilisé comme médicament. Les exemples suivants feront mieux comprendre le procédé tel qu'il résulte de l'invention-mais ne limitent pas cette dernière. EXEMPLE 1A Dans un ballon on chauffe sous agitation un mélange de 122,5g (2 moles) d'urée à 98% et de 105 g (2,1 moles) d'hydrate d'hydrazine de façon à atteindre une température de 1230 1250 que l'on maintient pendant 1h.30. On refroidit ensuite à 15 -20 C et on ajoute 400 ml d'eau puis on coule goutte à goutte 296 g de solution à 50% d'acide glyoxylique (2 moles). La température monte au voisinage de 500C et se maintient 1/2 heure. Après refroidissement on filtre et lave à l'eau. On obtient ainsi 316g de produit humide à 74,4 %, soit sec 235 g (I,? moles). Le rendement en semi-carbazone est de 90% par rapport à l'urée et'à l'acide glyoxylique. EXEMPLE 13 On chauffe 44g de semi-carbazone (0,25 mole) tel qu'obtenu par exemple suivant l'exemple 1A à 800C dans 319g. d'éthylène glycol. On ajoute 37,4g (0,93 moles) ae soude en pastilles. On met progressivement sous vide de façon a' avoir une pression de l'ordre de tOmm de mercure et on poursuit le chauffage sans dépasser 1200G et en éliminant le distillat constitué par unmélange d'eau et d'éthylène glycol. Après 3 heures au voisinage de 120 C, on refroidit le milieu réactionnel et on ajoute 125ml d'eau. Après refroidissement , on filtre et lave à l'eau. On obtient 38,4g de sel de sodium de l'aza-6-uracile à 70,3% d'extrait sec soit 27g sec (0,2 mole). Le rendement est de 80% par rapport à la semi-carbazone de l'acide gloxylique. On met en suspension le produit humide (0,2 mole) dans 125 ml d'eau; on porte à reflux pendant 15 minutes puis ajoute rapidement acide acétique pur cristallisable 13g (0,215 mole) eau oxygénée 130 vol. 1 ml On maintient sous reflux pendant 15 minutes puis refroidit, filtre et lave abondamment. Après séchage,on obtient 18,5g de produit blanc cristallisé (0,16 mole), de point de fusion 27800 et titrant 99,8% par acidimétrie. Le rendement en aza-6-uracile pur est de 82% par rapport au sel de sodium, de 66% par rapport à la semi-carbazone de l'acide glyoxylique et de 60% par rapport à l'acide glyoxylique. EXEMPLE 2A On prépare de la même façon qu'à l'exemple 1A de la semi-carbazide à partir d'urée et d'hydrate d'hydrazine. Après addition de 400 ml d'eau on coule en 2 heures 270g de solution à 50% d'acide glyoxylique (1,82 mole ). La température s'élève à 45 C, on la maintient pendant 1/2 heure puis on refroidit et filtre. Après lavage, on obtient 313g de produit à 73% soit en sec 228g de semi-carbazone de l'acide glyoxylique (1,74 mole ). Le rendement est de 95,7% par rapport à l'acide glyoxylique. EXEMPLE 2B La cyclisation de 90 g (0,5 mole) de semi-carbazone humide dans 640g d'éthylène glycol avec 75g (1,86 moles) de soude en pastilles pendant 3 heures au voisinage de 1200C donne,après refroidissement et addition de 250ml d'eau, 76,5 g de sel de sodium à 71 d'extrait sec -soit 54g de sec (0,40 mole). Le rendement est de 80% par rapport à la semi-carbazone de l'acide glyoxylique. Par addition de 250ml d'eau au produit humide (0,4 mole), reflux de 15 minutes puis addition de 26g (0,43 mole) d'acide acétique et 2 ml d'eau oxygénée 130 volumes et nouvelle ébullition de 15 minutes, on obtient, après refroidissement, filtration, lavage puis séchage, 37,2g (0,33 mole) de produit blanc F = 278 -C - titrant 99,9% par acidimétrie. Le rendement est de 82,5% pàr rapport au sel de sodium, de 66% par rapport à la semi-carbazone de l'acide glyoxylique, et de 63% par rapport à l' acide glyoxylique. il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans avoir de son cadre tel que défini par les revendications ci-après. REVENDICATIONS 1 - Perfectionnement apporté à la fabrication de l'aza- 6-uracile par cyclisation de la semi-carbazone de acide glyoxylique, caractérisé par le fait que lton procède à cette cyclisation par chauffage à une température inférieur à 1200C avec de la soude dans un milieu contenant un alcoylène-glycol tout en éliminant sous vide l'eau formée au cours de la réaction et qu'on traite à l'ébullition en milieu aqueux, le sel de sodium de l'aza-6-uracile par un excès d'acide et un agent de blanchiment. 2 - Perfectionnement selon la-revendication l, caractérisé par le fait que l'alcoylène-glycol est éthylène glycol. 3 - Perfectionnement selon la revendication l, caractérisé par le fait que la cyclisation dela semi-carbazone de l'a- cide glyoxylique est effectuée avec 3 à 4 molécules de soude en présence de 20 à 25 molécules d'éthylène glycol. 4 - Perfectionnement selon l'une quelconque des revendications l à 3, caractérisé par le fait que le sel de sodium de î'aza-6-uracîie, séparé par fili ration,est traité à l'ébullition par l'acide acétique en excès et l'eau oxygénée. 5 - Perfectionnement selon l'une quelconque des revendications l à 4, caractérisé par le fait que la semi-carbazone de l'acide glyoxylique est obtenue en faisant réagir de l'urée sur de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir la semi-carbazide que l'on fait réagir avec de l'acide glyoylique en solution aqueuse. 6 - Perfectionnement selon la revendication 5, caractérisé par le fait que I' on fait réagir l'hydrate d'hydrazine sur l'urée, en quantité sensiblement stoechiométrique à l'état fondu, à température supérieure à 100 C, que l'on fait agir en solution aqueuse l'acide glyoxylique sur la semi-carbazide brute obtenue et que l'on sépare par filtration la semi-carbazone de l'acide glyoxylique en résultant. 7 - Perfectionnement selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'hydrate dthydrazine sur l'urée à une température comprise entre 115 et 7250C. 8 - Perfectionnement selon l'une,4uelconque des revendications i à 7, caractérisé par le fait qu'il comprend, en com binais on, les stades opératoires suivants a) préparation de la semi-carbazide par action de l'urée sur l'hydrate d'hydrazine; b) réaction de l'acide glyoxylique en solution aqueuse sur le produit brut résultant du stade a); c) séparation par filtration de la semi-carbazone de l'acide glyoxylique résultant du stade b); d) cyclisation par la soude de la semi-carbazone de l'acide glyoxylique dans un milieu contenant de l'éthylène glycol pour obtenir le sel de sodium de l'aza-6-uracile; ; e) isolement par filtration du sel de sodium résultant du stade d) sa mise en suspension dans l'eau et son traitement à l'ébullition par un acide en excès en présence d'un agent de blanchiment.