Brevet FR2272081A1 — publié le 19751219

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation de dérivés indole ainsi qu'aulx dérivés obtenus par ce procédé. L'invention concerne, notamment, un nouveau procédé pour la préparation avindolyl pyridyl cétones, lesquelles peuvent être représentées par la formule générale dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié contenant de I å 4 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4 phényle et R1 représente un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4. Les composés de formule I susmentionnée sont des produits connus possédant des propriétés anti-inflammatoires et fibrinolytiques ainsi qu' il a été démontré dans la demande de brevet français publiée sous le NO 2.117.878. Le composé de formule I ayant montré les propriétés anti-inflammatoires et fibrinolytiques les plus intéressantes est celui pour lequel R représente isopropyle et R1 représente pyridyl-3, ctest-à-dire l'(isopro- pyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone dont la Dénomination commune internationale proposée est nictindole. A une activité anti-inflammatoire remarquable, le nictindole allie une toxicité pratiquement nulle ainsi qu un pouvoir ulcérogène quatre-vingts fois moins important que celui de lvin dométhacine, ce qui montre l'intérêt majeur que peint représenter cette indolyl pyridyl cétone aux yeux du corps médical. Comme l'a fait remarquer DE GRAW et coll. dans J. Heterocyclic Chemistry 3, 9 à 13 (1966), la synthèse dtindolyl-3 cétones par acylation dans des conditions de catalyse nta pas été largement étudiée. Seules quelques tentatives assez disparates ont été effectuées dans ce domaine sur une période de plus de trois quarts de siècle. Pour des raisons inconnues les quelques résultats déjà obtenus par cette méthode incluant l'emploi d'halogénures d'acyle en milieu catalytique acide, de meme railleurs que ceux obtenus dans les essais d'acylation au moyen d halogénures sans conditions catalytiques nvont pas encouragé les chercheurs à étudier et développer ces procédés de façon plus approfondie.Il n'est donc pas excessif d'affirmer que ces méthodes d'acylation ont été quelque peu abandonnées au profit d'autres Procédés d'acWfflntion plus largement étudiés et expérimentés tels que l'acylation par 'intrnédiaire d'un dérivé organo-magnésien de l'indole. Les quelques résultats déjà publiés concernant les essais d'acylation de l'indole, au moyen d'un halogénure d'acyle avec éventuellement des conditions de catalyse acide, sont cependant suffisants pour pre- voir de façon quasi indubitable quelle sera la réactivité de l'indole dans ce procédé suivant que cet indole possède ou non des substituants da présents, suivant ltemplacement de ces substituants sur l'indole ou suivant la nature des réactifssen présence. Par exemple, on a pu remarquer au cours de travaux antérieurs que, sans catalyse acide, l'indole et le chlorure d'oxalyle réagissent pour donner le chlorure de glyoxalyl-3 alors qu'il n'est pas possible de tre- parer l'acétyl-3 méthyl-2 ou phényl-2 indole à partir du méthy -2 ou phényl-2 indole et du chlorure d'acétyle, cette réaction conduisant à la formation de composés du type rosindoles Elieterocyclic Compound~ - Indoles, Part I pp. 111 à 113 (1972) - (éd. Houlihan - Wiley & Sons, Inc. New York)J. Ces résultats montrent donc que, en ce qui concerne l'acylation non catalytique de l'indole au moyen d'halogénures d'acyle, des résultats totalement différents peuvent être obtenus pour des réactions équivalentes, dus probablement à une différence de réactivité de l'indole, suivant qu' il compDrte ou non des substituants, et suivant une différence ne réaction vité au niveau de l'halogénure. Il est permis de supposer, par extrapolation, que des situations également paradoxales doivent se présenter lorsqu'on effectue l'acylation de l'indole au moyen d'halogénures d'acyle en présence ne conditions de catalyse acide. On a remarqué qu'il est possible de fixer un groupement acétyle sur la partie hétérocyclique de l'indole par réaction du chlorure d'acétyle en catalyse acide lorsque la position 3 est déjà substituée. Ainsi, la référence précitée de Heterocyclic Compounds mentionne qu'il est possible d'obtenir l'acétyl-2 méthyl-3 indole par réaction du méthyl-3 indole et du chlorure d'acétyle en présence de chlorure de zinc. De meme J. Chem. Soc., 3, 2585 (1955) décrit la préparation du dérivé acétyl-2 d'un indole déjà substitué en positions 1 et 3 et plus précisément du méthyl-1 indolyl-3 acétate de méthyle par réaction de ce dernier composé avec le chlorure d'acétyle en présence de chlorure de zinc. Par contre, des essais ont montré de façon surprenante que lorsque les positions 1 et 2 de l'indole sont- déjà substituées, l'acylation dans les conditions de catalyse précitées se porte non plus sur~la partie hétérocyclique mais sur la partie homocyclique de l'indole et plus précisément en position 5. Par exemple, l'acétylation du diméthyl-1, 2 indole par le chlorure d'acétyle en présence de chlorure d'aluminium fournit le diméthyl-1,2 acétyl-5 indole-LAnn. Chem., 49, 238 à 255 (I941). De même, on a réussi à fixer, en présence de chlorure stannique, certains groupements acyles en position 3 de l'indole et plus précisément d'un indole ayant ses positions 1 et 2 libres et sa position 5 occupée par un groupement nitrile (J. Reterocyclic Chemistry, référence précitée), c'est-à-dire, en définitive un indole dont les positions 1, 2 et 5 sont totalement différentes de celles du diméthyl-1,2 indole cité précédemment. D'autres essais d'acylation dvun indole diversement substitué sur l'hétérocycle ont également été réalisés au moyen d'un chlorure d'acyle en présence d'un catalyseur acide et ont conduit également à des résultats surprenants. Ainsi la référence précitée de Ann. Chem. renseigne l'acétylation dans les conditions précitées d'un indole -dont les positions 1, 2 et 3 sont déjà substituées. Par exemple, la réaction du triméthyl-1, 2,3 indole avec le chlorure d'acétyle en présence de chlorure d'aluminium fournit le triméthyl-l, 2, 3 acétyl-5 indole alors que l'acétylation de l'acétyle diméthyl-2,3 indole, dans les mêmes conditions, conduit non pas au dérivé acétyl-5, comme précédemment, mais au dérivé acétyl-6.D'un autre côté, on a décrit, toujours dans la même référence extraite de Ann. Chem., l'acétylation d'un indole comportant notamment des substituants en positions 2 et 3. On a observé que, si dans les conditions de catalyse acide précitée, le tétraméthyl-2, 3, 4, 6 indole fournit le dérivé acétyl -5, par contre le diméthyl-2,3 méthoxy-7 indole conduit au dérivé acétyl4. Devant des résultats aussi spécifiques alliés à certaines expérimentations bien particulières, il n'est pas possible d'établir une règle générale concernant la réactivité de l'indole lors d'une acylation par un halogénure d'acyle en présence d'un catalyseur acide. De même, il n1 est pas non plus évident que des réactifs d'acylation autres que ceux déjà expérimentés puissent acyler un indole dans les conditions précitées Encore moins pourrait-on prévoir en quelle position d'un indole uniquement substitué au préalable en position 2 réagiraient des chlorures d'acyle en catalyse acide étant donné que pour ces conditions dè réaction, la littérature chimique ne mentionne finalement aucun essai d'acylation d' un indole dont uniquement la position 2 est déjà substituée. Parallèlement, en aucune façon, il n'est permis de prévoir avec quelle facilité, et par conséquent, avec quel rendement pourraient réagir d'autres réactifs d'acylation que ceux étudiés dans la littérature chimique. On a maintenant découvert, de façon surprenante que, dans des conditions de catalyse acide, les chlorures de pyridine-2, -3 ou -4 carbonyle réagissent sur l'indole et plus précisément en position 3 d'un indole comportant uniquement un substituant en position 2. Ainsi, selon le procédé de l'invention, on prépare les composés de formule I en faisant réagir, en présence d'un acide de Lewis tel que par exemple le chlorure d'aluminium et dans un milieu organique inerte tel que par exemple le dichloréthane, un alkyl-2 ou aryl-2 indole de formule générale dans laquelle R a la meme signification que dans la formule I, avec un chlorure de formule dans laquelle R1 a la meme signification que dans la formule I, puis en hydrolysant le complexe formé pour obtenir la cétone désirée. La réaction entre le composé de formule II et le composé de formula III peut s'effectuer, avec bons rendements, de OOC à 500C et de préférence de 200C à 400C. En dehors de ces limites extremes de température, on obtient une diminution de rendement en composés acylés de formule I. L'hydrolyse, quant à elle, peut être menée à température ordinaire. Tous les composés de formules II et III sont des produits connus. Comme on le sait, les chlorures de formule III sont des produits instables. Il est nécessaire, par conséquent, de les préparer, immédiatement avant leur emploi, suivant des méthodes traditionnelles, par exemple, en traitant les acides pyridine carboxylique libres correspondants au moyen, par exemple, de chlorure de thionyle. Il est donc intéressant, dans ce cas, de pouvoir utiliser directement à l'état brut les chlorures de pyridine carbonyle ainsi préparés en vue d'éviter toute manipulation intermédiaire excessive. Il peut vagir par exemple d'une purification toujours coûteuse sur le plan industriel. Cette purification qui peut etre, par exemple, une distillation accroît la dépense d'énergie calorifique et nécessite un appareillage supplémentaire provoquant de ce fait une augmentation du prix de revient final du produit acylé. Suivant une mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention, on effectue la réaction d'acylation décrite précédemment entre l'indole de formule II et le chlorure de formule III dans le milieu même où on a préparé le chlorure de formule III par réaction d'un sel métallique alcalin de l'acide pyridine carboxylique correspondant, tel que le sel de sodium avec l'oxychlorure de phosphore. Cette réaction de formation des chlorures de formule III peut s'effectuer en chauffant les réactifs en présence. On utilisera de préférence lvoxychlorure de phosphore à tout autre agent de chloration tel que le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore. En effet, on a remarqué que lors de l'utilisation de la variante précitée du procédé de l'invention les rendements en composé de formule I sont affaiblis lorsque l'on utilise le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore comme agents de chloration. Cette diminution de rendement est due, très probablement, à la présence résiduelle d'anhydride sulfureux et d'acide chlorhydrique produits lors de la formation du chlorure d'acyle "in situ" au moyen de chlorure de thionyle cu de trichlorure de phosphore. Cette mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention présente, en outre, certains avantages. Tout d'abord, cette variante du procédé de l'invention permet d'éviter l'isolation intermédiaire et la purification des chlorures de formule III. Ensuite, il est possible, de cette façon, d'éliminer toute manipulation des chlorures de formule III. On sait, en effet, que les chlorures d'acyle sont en général des composés corrosifs et toxiques par suite d'une hydrolyse rapide en présence de vapeur d'eau atmosphérique avec dégagement d'acide chlorhydrique. Par conséquent, il est souhaitable que le personnel de fabrication évite toute manipulation excessive de ces chlorures d'acyle.Cet inconvénient peut etre évité en utilisant la variante précitée du procédé de l'invention puisque les dérivés d'acides pyridine carboxylique qui seront finalement manipulés sont des dérivés métalliques de ces acides. Comme on le sait, ces dérivés métalliques se présentent sous forme solide et peuvent être obtenus assez facilement dans le commerce spécialement les dérivés sodiques. Comme il sera exposé plus en détails ci-agrès, le nouveau procédé de l'invention possède de nombreux avantages sur les méthodes déjè connues pour préparer les composés de formule I et spécialement la possibilité d' obtenir ces composés avec de meilleurs rendements que ceux généralement fournis par les méthodes connues. On a notamment décrit dans la demande de brevet français NO 2.117.878 précitée, les procédés suivants pour la préparation des indolyl pyridyl cétones de formule I qui consistent essentiellement à faire réagir l'alkyl-2 ou aryl-2 indole approprié a) avec la cyano-2, -3 ou -4 pyridine pour obtenir la cétimine correspon dante que l'on hydrolyse en cétone. Par la suite, ce procédé sera dénom mé Procédé A. b) avec un dialkylamide de l'acide pyridine-2, -3 ou -4 carboxylique en présence d'un acide de Lewis approprié puis à hydrolyser le complexe formé en présence d'un agent fortement alcalin pour obtenir la cétone désirée. Ce procédé sera désigné ci-après par Procédé B. c) sous forme d'un dérivé organo-magnésien avec un halogénure de l'acide pyridine-2, -3 ou -4 carboxylique puis à hydrolyser le complexe formé pour obtenir la cétone désirée. Ce dernier procédé sera dénommé ci après Procédé C. Les rendements globaux obtenus à partir de l'alkyl-2 ou aryl-2 indole de départ avec les Procédés A, B et C précités sont généralement faibles voire médiocres. Dans le cas du Procédé C, par exemple, les rendements sont très souvent affaiblis par le fait que ce procédé peut donner lieu à des réactions secondaires du type réactions de WURTZ. De plus, ces méthodes de préparation présentent certains inconvénients qui rendent leur utilisation malaisée au niveau industriel. Dans le cas du Procédé A, il est nécessaire de préparer la cétimine intermédiaire puis de lvhydrolyser à reflux étant donné la stabilité de cette cétimine. Ce procédé nécessite donc une dépense supplémentaire d' énergie calorifique toujours coûteuse sur le plan industriel. D'autre part, l'application du Procédé C, procédé le plus couramment utilisé dans l'acylation de l'indole, nécessite, dans un premier temps, la préparation intermédiaire d'un dérivé organo-magnésien de l'indole avant l'acylation proprement dite. De plus, dans le cas du Procédé C, il est impérieux de travailler dans des solvants rigoureusement anhydres, ce qui impose une purification préliminaire de ces produits.Comme ces solvants sont généralement des éthers volatils, il y a toujours un risque d'inflammation lors de la mise en oeuvre de la réaction d'acylation qui se fait générale~ ment par chauffage. En outre, il est nécessaire d'effectuer la réaction en question en l'absence d'oxygène et d'anhydride carbonique. Toutes ces conditions de travail entraînent des problèmes de fabrication industrielle parfois difficiles à résoudre. Dvautre part, le Procédé C se révèle également assez onéreux étant donné le coût relativement élevé du magnésium. Etant donné les désavantages énumérés ci-dessus les Procédés A, B et C, conviendront plus spécialement au travail de laboratoire mais seront difficilement utilisables au niveau industriel. Tous ces inconvénients peuvent tertre éliminés au moyen du nouveau procédé de l'invention lequel s'est révélé particulièrement avantageux. En effet, les rendements obtenus avec le procédé de l'invention sont généralement beaucoup plus élevés que ceux obtenus avec les Procédés A, B et C dont question précédemment. De plus, le procédé de l'invention s'effectue dans des solvants beaucoup moins dangereux et difficiles à manipuler que les éthers utilisés par exemple dans le Procédé C. Enfin, la mise en oeuvre simple et peu onéreuse du procédé de l'invention lé rend parfaitement utilisabldans. l'industrie. Comme mentionné précédemment, le procédé de l'invention permet d' obtenir de meilleurs rendements que ceux fournis par les Procédés A, B ou C pour la préparation des composés de formule I. Cette augmentation de rendement est particulièrement évidente et remarquable dans le cas de 1' (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone ou nictindole. En effet, alors que le Procédé A permet dvobtenir ce produit avec un rendement voisin de 20%, que le Procédé B se révèle inopérant dans ce cas et que le Procédé C fournit un rendement d'environ 50%, on peut préparer le nictindole avec un rendement final de plus de 80% au moyen du procédé de l'invention. Les Tableaux I, II et III suivants donneront une appréciation plus complète des possibilités offertes par le procédé de l'invention pour la préparation des indolyl pyridyl cétones de formule I. On a comparé, à cet effet, les rendements obtenus avec le procédé de l'invention et ceux fournis par les Procédés A, B et C en question. Les résultats énumérés dans ces Tableaux I, II et III en ce qui concerne les Procédés A, B et C sont extraits de Chimie Thérapeutique, 1973 NO 2 p. 173 à 181 sauf en ce qui concerne la E(méthoxy-4 phényl)-2 indolyl-3J (pyridyl-3) cétone A) Comparaison entre les rendements obtenus au moyen du Procédé A et du procédé de l'invention. TABLEAU I : : : Procédé A : Procédé de l'in R R1 (rendements en %) vention (rende ments mentis en méthyle :pyridyl-3 : 15 : 69,4 :isopropyle :pyridyl-3 20,5 81,1 :isopropyle :pyridyl-4 : 3,8 : 70,6 :isobutyle :pyridyl-3 : 17 : 72 :isobutyle pyridyl-4 16 : 85,5 Les résultats précédents montrent que les rendements obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont beaucoup plus importants que ceux obtenus avec le Procédé A. B) Comparaison entre les rendements obtenus au moyen du Procédé B et du procédé de l'invention. TABLEAU II : : : Procédé B : Procédé de l'in R R1 (rendements en %). vention (rende ments en :n-propyle :pyridyl-3 18,9 40,3 :isopropyle :pyridyl-3 : traces : 81,1 :chloro-4 phényle:pyridyl-3 17 : 88 Ces résultats montrent de nouveau, que les rendements obtenus par application du procédé de l'invention sont beaucoup plus élevés que ceux fournis par le Procédé B spécialement en ce qui concerne l'(isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone dont le rendement par le Procédé B peut être considéré comme nul par suite de polymérisation de l'isopropyl-2 indole dans ce procédé. C) Comparaison entre les rendements obtenus au moyen du Procédé C et du procédé de l'invention. TABLEAU III (voir Tableau III à la page 9) De nouveau, les rendements obtenus avec le procédé de l'invention sont beaucoup meilleurs que ceux obtenus avec le Procédé C, ce qui confère au procédé de l'invention une importance primordiale au niveau industriel. Le procédé de préparation de l'invention sera illustré par les Exemples non limitatifs qui suivent : : : Procédé C : Procédé de l'in-: R R1 (rendements en %) vention (rende ments en éthyle pyridyl-3 4 59,2 :isopropyle .pyridyl-3 54,2 : 8i,î isopropyle :pyridyl-4 54,2 : 7 ,6 :n-butyle phényle :-pyridyl-3 : 6,6 42,4 :fluoro-4 phényle :pyridyl-3 : 10 50,7 :méthoxy-4 phényle :pyridyl-3 : 1 84 Suite de la page 8 EXEMPLE 1 Préparation de la (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 870 g (6 moles) de pyridine-3 carboxylate de sodium et 5 litres de dichîcréthane. A cette suspension, on ajoute un mélange de 12 g de diméthylformamide et 485 g (3,15 moles) d'oxychlorure de phosphore, la température de 40-450C. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures, on le refroidit ensuite à 200C et on le transfère dans une ampoule d'introduction montée sur un deuxième ballon à trois tubulures contenant une suspension de 1600 g (12 moles) de chlorure d'aluminium dans 1,2 litre de dichlor éthane refroidie à 0 à & -50C. On ajoute, goutte-à-goutte, le contenu de l'ampoule d'introduction tout en maintenant la température entre 0 et -10 C Après cette opération d'addition, on porte le milieu réactionnel jusque 50C et on maintient cette température pendant une heure. On chauffe jusque 300C, puison ajoute rapidement une solution chaude de 795 g (5 moles) dtisopropyl-2 indole dans 1500 ml de dichloréthane de façon que la température se maintienne entre 30 et 400C. Après cette seconde addition, on maintient encore la température entre 30 et 400G pendant 4 heures. On laisse alors revenir le mélange à la température de 20 C et on le verse dans un mélange de 5000 g de glace et 1 litre d'acide chlorhydrique concentré. Sous agitation, on laisse alors revenir le mélange résultant à la température ordinaire. On sépare par filtration le produit qui a précipi- té, on le reprend dans 15 litres d'eau et on ajoute à cette suspension, une solution à 30% d'hydroxyde de sodium jusqu'à un pH de 3 à 4. On décolore puis on laisse cristalliser le produit ainsi obtenu dans le tétrahydrofuranne. De cette manière, on obtient l'(isopropyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3) cétone avec un rendement de 81,1. P.F. : 2270C. EXEMPLE 2 préparation de l'(isopropyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3) cétone. Dans un réacteur émaillé d'une contenance de 50 litres, on réalise une suspension de 3,192 kg (22 moles) de pyridine-3 carboxylate de sodium dans 25 litres de dichloréthane. Pour sécher l'appareillage et le milieu réactionnel, on distille. 5 litres de dichloréthane, puis on refroidit vers 40-450C. On introduit alors 44 g de diméthylformamide et 1,77 kg (11,55 moles) d'oxychlorure de phosphore. Après l'addition, on chauffe au reflux pendant 2 heures, puis on refroidit à -100C. On introduit alors par portion, 5,87 kg (44 moles) de chlorure d'aluminium en maintenant la température inférieure à OOC. Après l'addition, on laisse revenir le mélange réactionnel à la température de 180C. On introduit alors une solution tiède (300C) de 3,18 kg (20 moles) d'isopropyl-2 indoLe dissous dans 4 litres de dichloréthane.On règle la vitesse d'introduction de façon à atteindre environ 400C dans la masse en fin d'addition. Après l'addition, on chauffe pendant 4 heures entre 30 et 400C, puis on refroidit à 200C. Sous agitation, on coule ensuite le mélange réactionnel, par fraction, dans un réacteur émaillé de 100 litres contenant 20 litres d'eau et 4 litres d'acide chlorhydrique refroidis à -150C. On règle la vitesse d'addition de façon à ne pas dépasser 10 à 150C et on maintient ensuite l'agitation pendant 12 heures. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on ltessore à a fond. On reprend alors le précipité humide dans 60 litres d'eau maintenue sous forte agitation. Par addition progressive d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%, on ajuste le pH entre 3 et 4 et on maintient encore l'agitation pendant.2 heures.On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche dans une étuve vers 500C. On isole ainsi 4,460 kg d'(isopropyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3)cétone brute de couleur vert foncé, ce qui représente un rendement de 84,40. En utilisant le procédé décrit dans les Exemples 1 et 2 précédents, on a préparé les composés suivants au départ des alkyl-2 ou aryl-2 indoles appropriés. Composé Point de fusion OC (Méthyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3) cétone 204 (Ethyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3) cétone 205 (n-Propyl-2 indolyl-3) (pyridyl-3) cétone 186 (n-Propyl-2 indolyl-3) (pyridyl-4) cétone 191 (Isopropyl-2 indolyl-3) (pyridyl-2) cétone 166 (Isopropyl-2 indolyl-3) (pyridyl-4) cétone 245 (n-Butyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 174 (Isobutyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2) cétone huileux-non cristallisé P.F du chlorhydrate 180 (Isobutyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 158 (Isobutyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4) cétone 231 (CycloheYyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2) cétone 200 (Cyclohe yl-2 indolyl-3)(pyridyl-4) cétone 252 (Fluoro-4 phényl)-2 indolyl-3 (pyridyl-3) cétone 260 E(Chloro-4 phényl)-2 indolyl-33 (pyridyl-3) cétone 261 (Méthoxy-4 phényl)-2 indolyl-3](pyridyl-3)-cétone 208 REVENDICATIONS 1. Nouveau procédé de préparation d'indolyl pyridyl cétones correspondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4-phényle et R1 représente un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4, caractérisé en ce qu' en présence d'un acide de Lewis l'on fait réagir, dans un milieu organique inerte et à une température comprise entre OOC et 500C, un alkyl -2 ou aryl-2 indole de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, avec un chlorure de formule général dans laquelle R1 a la meme signification que dans la formule > puis que l'on hydrolyse, à température ordinaire, le complexe formé'pour ob tenir la cétone désirée. 2. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le chlorure d'aluminium. .3. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le milieu orga nique est le dichloréthane. 4. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que la réaction a lieu de préférence à une température comprise entre 200C et 400 C. 5. Procédé selon les Revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le chlo rure de formule III est préparé par réaction d'un sel métallique alca lin d'acide pyridine -2, -3 ou -4 carboxylique avec l'oxychlorure de phosphore. 6. Procédé selon la Revendication 5 caractérisé en ce que le sel métalli que alcalin est le sel de sodium. 7. Procédé selon les Revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on ef fectue la réaction entre le composé de formule II et le chlorure de formule III dans le milieu même où l'on a préparé le chlorure de for mule III. 8. Procédé de préparation de l'(isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone $de caractérisé en ce qu t en présence dlun acide Lewis, lton fait réagir, dans un milieu organique inerte et à une température comprise entre OOG et 500C, l'isopropyl-2 indole avec le chlorure de pyridine-3 car bonyle, puis que lton hydrolyse à température ordinaire le complexe formé pour obtenir la cétone désirée. 9. Procédé selon la Revendication 8 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le chlorure d'aluminium. 10. Procédé selon la Revendication 8 caractérisé en ce que le milieu orga nique est le dichloréthane. Il. Procédé selon la Revendication 8 caractérisé en ce que la réaction a lieu,de préférence, à une température comprise entre 200C et 400C. 12. Procédé selon les Revendications 8 à 11 caractérisé en ce que le chlo rure de pyridine-3 carbonyle est préparé par réaction d'un sel métal lique alcalin d'acide pyridine-3 carboxylique avec l'oxychlorure de phosphore. 13. Procédé selon la Revendication 12 caractérisé en ce que le sel métal lique alcalin est le sel de sodium. 14. Procédé selon les Revendications 8 à 13 caractérisé en ce que l'on effecue la réaction entre l'isopropyl-2 indole et le chlorure de pyri dine-3 carbonyle dans le milieu même où l'on a préparé le chlorure de pyridine-3 carbonyle 15. Indolyl pyridyl cétones correspondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4 phényle et R1 représente un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4, en tant que composés préparés en application du procédé selon les Revendications 1 à 7. 16. (Isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone, en tant que composé préparé en application du procédé selon les Revendications 8 à 14.