Brevet FR2271813A1 — publié le 19751219

La présente invention concerne des acides xanthone-carboxyliques substitués, des compositions contenant ces acides et l'ap- plication de ces acides au traitement de certains symptômes associés aux manifestations allergiques, par exemple des états asthma tiques. Selon un premier aspect de l'invention, cette dernière concerne des acides xanthone-carboxyliques substitués par un radical trifluorométhyle choisis parmi les composés répondant à la formule ainsi que les esters, amides et sels non-toxiques pharmaceutique- ment acceptables de ces composés. On englobe ainsi dans le cadre de l'invention les acides trifluorométhyl-xanthone 2-carboxyliques mono-substitués en C-5, C-6, C-7 et C-8, ainsi que les esters, amides et sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces composés. On préfére particulièrenent les composés mono substitués en C-- et G-7 Selon un autre aspect, l'invention procure des moyens permettant de soulager les symptômes associes aux manifestations aller- zigues du type pouvant être provoqué par des réactions allergiques entre les antigènes et les anti-corps. Pour soulager un tel symptôme, les composés selon l'invention permettent d'inviter les effets de la réaction allergique lorsqu'on les administre en quantité efficace.Bien que l'on ne désire pas lier l'Invention à une théorie quelconque concernant le mécanisme de l'action des produits considérés, on pense que le procédé fonctiornie par inhi- produits con libération et/ou de l'action de produits toxiques, tels que l'histamine, la 5-hydroxytryptamine, la substance à libé- ration lente (SRS-1), et d'autres encore, qui sont formés par suite dune combinaison entre un anti-corps et un antigène spécifi- ques (réaction allergique). tes propriétés indiquées rendent les composés selon l'invention d'un intérêt special pour le traitement de divers états allergiques. En conséquence, selon ce dernier aspect de l'invention, les composés selon l'invention sont efficaces pour inhiber les effets d'une réaction allergique, par administration d1ùne quantité efficace d'un composé choisi parmi ceux représentés -psr la formule suivante ainsi que les esters, amides et sels non toxiques et pharmaceu- tiquement acceptables de ces composés ou une composition non toxique pharmaceutiquement acceptable contenant, à titre d'ingrédient essentiel, un tel acide, ester, amide ou sel. Les composés selon l'invention sont également des agents de relaxation des muscles lisses, ce sont par exemple des broncho dilatateurs et ils sont donc utiles pour le traitement de divers ats pour lesquels les agents de cette nature sont indicués, par exemple pour le traitement d'un rétrécissement des bronches. Les composés selon l'invention sont également des vasodilatateurs et sont donc utiles pour ie traitement des états qui justifient l'ad- ministration de tels agents, par exemple pour certains désordres rénaux ou cardiaques. ta présente invention a également pour obet des composi tisons pharmaceutiques capables d1inhiber les effets d'une réaction allergique, comprenant une dose efficace d'un composé répondant è la formule générale. et les esters, amides et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, en mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Pour la ise en oeuvre de l'invention, on administre une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique du type décrit ci-dessus par l'une des voies usuelles bien connues de l'homme de l'art, Isolément ou en combinaison avec un ou plusieurs composés selon l'invention ou avec d'autres agents pharmaceutiques tels que des antibiotiques, des avents hormonaux, etc.On peut donc administrer les composés ou les composItIons par voie topique, par voie parentérale ou par inhalation mais, de preierence, par voie orale sous forme de doses solides, liquides ou gazeuses, notamment de comprimés, de suspensions et d'aérosols comme on l'expliquera en détail plus loin. tes produits selon l'invention peuvent être administrés sous forme de doses unitaires dans le crs d'un traitement thérapeutique continu ou sous forme d'un traitement thérapeutique à dose unique ad libi tun. Dans les modes de mise en osuvre préférés de l'invention, on utilise les médicaments au moment où un soulagement des symptômes s'avère indispensable ou, à la rigueurs lorsqu'une crise est imminente;; cependantjon peut également appliquer ce procédé efficacement sous forme d'un traitement continu ou prophylactique. Compte tenu de ce qui précède, et en considérant le degré ou la sévérité de l'état du patient en cours de traitement, l'age du patient, etc., facteurs qui peuvent être facilement déterminés par une expérimentation de routine par l'homme de l'art, les doses efficaces des produits selon l'invention peuvent varier entre des- limites étendues. En général, une dose efficace se situe entre environ 0,005 et 100 mg/kg du corps du patient/åour et, de préférence, entre environ 0,01 et 100 mg/kg du corps du patient/åour. En d'autres termes, une quantité efficace selon l'invention se situe entre environ 0,5 et 7000 rg. par jour etpar patient. Les véhicules pharmaceutiques, qui.conviennenD pour la préparation des compositions selon l'invention, peuvent être des matières solides, liquides ou gazeuses. C'est ainsi que les compositions peuvent être sous forme de comprimés, de pillules, de capsules, de poudres, de préparations à effet retard, de solutions, de suspensions, d'élixirs, d'aérosols, etc.. Les véhicules peuvent être choisis parmi certainas huiles, notamment les huiles de pétrole et les huiles d'origine animale, végétale ou synthétique, comme par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, lthui- le minérale, l'huile de sésame, etc. Les véhicules liquides préférés sont l'eau, les solutions salines, la dextrose aqueux et les glycols, surtout pour des solutions inaectables. Les excipients pharmaceutiques appropriés sont notamment les amidons, la cilulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, le calcaire, le gel de silice, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycéryle, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, le glycérol, le propylène-glycol, l'eau l'éthanol, etc. Des véhicules pharmaceutiques appropriés et leurs compositions sont décrits dans "Remingtons Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin. Dans tous les cas les'compositions selon l'invention contiennent une dose efficace du composé actif ensemble avec une quantité appropriée d'un véhicule pour permettre de disposer d'un produit administrable, au patient, à la dose correcte, Les composés selon l'invention possèdent une bonne activité en tant qu'inhibiteurs des effets d'une réaction allergique, comme on peut le déterminer par des tests permettant la mesure d'une telle activité, tests qui comprennent une anaphylaxie cutanée passive, telle que décrite sensiblement par exemple par J. GOOSE et al, Immunology, 16. 749 (1969).. Les composés selon la présente invention peuvent être obtenus selon le procédé schématisé par la séquence réactionnelle sui vante Séquence A dans laquelle R1 désigne un radical alkyle inférieur, de préfé rance Le radical méthyle, et "halo" désigne le radical bromo, chloro, fluoro, ou iodo, de préférence chloro. Selon la séquence réactionnelle ci-dessus, on condense un ester d'un acide o-halobenzoïque substitué par un radical trifluorométhyle (2) avec l'ester de l'acide p-hydroxybenzoique (1) en présence d'oxyde cuivreux et facultativement au sein d'un milieu réactionnel liquide organique, de préférence dans un amide organique tel que le diméthylacétamide, le diméthylformamide, la Nméthylpyrrolidone, la tétraméthylurée, etc pour préparer l'éther diphénylique correspondant (3). De préférence, on effectue la réaction dams un milieu organique inerte, par exemple dans l'un de ceux énumérés ci-dessus ou dans un mélange de deux ou plusieurs milieux de ce genre. On effectue la réaction ; une température comprise entre environ 80 et 220 C, de préférence entre environ 20 et 200 C et pendant une durée suffisante pour achever la réaction, allant environ 2 à 24 heures. La réaction consomme les réactifs à raison de 1 mole du composé (1) par mole du composé (2) par 0,5 mole d'oxyde cuivreux. Cependant, les proportions des réactifs à utiliser ne sont pas critiques et on peut obtenir certains des composés désirés (3) en utilisant pratiquement n'importe quelles proportions des réactifs. Dans les odes de mise en oeuvre préférés de l'invention, on Lait réagir environ -I à 3 moles du composé (2) avec environ 1 n 1,2 mole dU composé (1), en présence d'environ 0,5 à 0,C mole d'oxyde cuivreux. Si l'on utilise un milieu organique inerte, il l'est en une quantité solvante appropriée. On soumet ensuite le composé ainsi obtenu (3) à une hydro- lyse basique pour former 1 acide dicarboxylique correspondant (4) Les conditions de l'hydrolyse basique peuvent etre celles utili- sées de façon courante.En général on effectue la réaction d'hydrolyse en utilisant un hydroxyde d'un metal alcalin, à une température d'environ 50 à 90 C et pendant une durée suffisante pour achever la réaction, durée qui peut être comprise entre environ 15 et ;0 minutes, de préférence en présence de milieux réaction nels organiques inertes, par exemple de milieux utliss normalement dans les réactions de chimie organique de ce entre, par exemple des solutions alcanoliques aqueuses.Bien qu'il soit indispensable d'utiliser 2 moles de la base par mole du composé (3) les quantités utilisées ne sont pas critiques pour l'obtention de l'hydrolyse désirée. Cn utilise de préférence environ 3 à 5 moles de la base par mole du composé (3) et,si l'on utilise un milieu réactiorniel, on le faitdans une proporti.on solvante. On soumet ensuite le diacide ainsi obtenu (4) 3. une cyclisation avec du chlorure de phosphoryle, du chlorure de thiorvle, de i'acide sulfurique, de l'acide fluorhydrique ou, de préféren- ce, avec un acide polyphosphorique (PPA), pour obtenir l'acide xantone-2 carboxylique substitué par un radical trifluorométhyle (5). De préférence, mais facultativement, on opère dans un milieu organique inerte, notamment un milieu du type couramment utilisé pour des réactions de chimie organique de ce genre, par exemple dans le diméthylsulfoxyde, le benzène, le toluène, le produit connu sous la dénomination commerciale "sulfolane", etc. On opère une température comprise entre environ 50 et 180 C et pendant une durée suffisante pour achever la réaction, par exemple une durée d'environ 15 à 90 minutes. Bien que la réaction consomme les réactifs à raison d'une mole du composé (4) par mole du réactif de cyclisation, on peut effectuer cette réaction en utilisant des proportions quelconques des réactifs. Cependant, selon les modes de réalisation préférés, on utilise environ 20 à 50 moles du réactif de cyclisation par mole du composé de départ (4). D'autres procédés pour l'obtention de composés (5) selon l'invention qui peuvent etre utilisés en variante sont indiqués ci-après Séquence B dans laquelle "halo" est tel que défini plus haut. Dans les séquences ci-dessus, on traite un phénol approprié (7) ou (il) avec un trifluorométhyl -halo- (de préférence iodo)benzène (6) ou (10), comme il a été décrit plus haut, pour obtenir le dérivé diméthylfluorométhylique correspondant (8) ou (12) On oxyde ensuite ce composé, par exemple avec du permanganate de potassium dans une solution aqueuse de t-butanol, et on obtient l'acide dicarboxylique correspondant (9) ou (13). On soumet ce composé à une cyclisation de la façon décrite plus haut et on obtient les acides trifluorométhyl-xanthone-2-carboxyliques correspondants (5). Les esters des acides trifluorométhyl-halp-benzoques de départ (2) sont préparés de la façon suivante Séquence D dans laquelle "halo" et R' sont tels que définis ci-dessus* Selon la séquence ci-dessus, on fait réagir un amino-halotrifluorométhylbenzène (14) avec du nitrite de sodium dans des conditions acides, puis on traite avec de l'iodure de sodium ou dè potassium ce qui donne le composé (15). On traite de composé avec du cyanure cuivreux et on obtient ainsi le composé cyano correspondant (16), qui est oxydé ensuite avec du peroxyde d'hydrogène dans un milieu basique, par exemple dans de l'hydroxyde de sodium, pour obtenir ainsi le composé amido (17). t'hydrolyse de ce composé dans des conditions basiques, comme décrit plus haut (c'est-à-dire étape 3 , 4) permet d'obtenir l'acide correspondant (18) que l'on estérifie de façon classique pour obtenir le composé (2). En variante, on convertit directement le composé (16 ) en le composé (18), en le traitant avec une base, telle que l'hydroxyde de sodium, de préférence dais de'l éthanol aqueux. Séquence E En se référant à la séquence 7, on traite le composé (19) avec du chlorure stanneux en milieu acide pour obtenir le composé amino (20) que l'or. traite de la façon décrite plus haut (c'est-à-dire selon14#15) pour obtenir le composé iodo correspondant (21). Le traitement de ce dernier composé avec de la poudre de cuivre et du trîfluoroiodo-méthane dans un solvant organique permet d'obtenir le composé trifluorométhylique (22), que l'on traite avec du cyanure cuivreux de la facon décrite plus haut (c'est-à-dire selon l'étape conduisant de (15) -ie (16) pour obtenir le composé (23).On traite ensuite le composé (23) avec du peroxyde d'hydrogène, une base et un agent d'estérification. comme décrit plus haut (c'est-à-dire 16#17#18#2), pour obtenir le composé de départ correspondant (2'). Selon 12 séquence F, on oxyde l'aldéhyde (PG) avec du permanganate de potassium comme décrit ci-dessus (par exemple selon l'étape conduisant de 8 à 9 (8 # 9); ou (12 # 13) pour obtenir l'acide (27). On estrifie le groupe acide de celui-ci (28), on réduit le groupe nitro (29), on convertit le groupe amino résultant en un groupe ioda (30) que l'on substitue par un groupe trifluorométhyle, le tout comme décrit précédemment, pour obtenir les composés de départ (2"). Toutes ces réactions sont connues et ont déja été décrites, comme par exemple par Magner et Zook, Synthetic Grganic Chemistry, John Wiley and Sons, Zinc. New York 1953. On prépare les esters des acides xanthone-2-carboxyliques de la façon décrite plus haut en traitant l'acide avec une solution éthéroe d'un diazoalcane, tel que le diazométhane ou le diazoéthane ou encore avec l'ioduré de l'alkyle inférieur désiré en présence de carbonate de lithium à la température ambiante ou avec l'alcanol inférieur désiré en présence d'une trace d'acide sulfurique sous reflux. On prépare les amides en traitant les acides avec du chlorure de thionyle, puis en traitant avec de l'ammoniaque anhydre ou avec une alkyl(inférieur)amine ou dialkyl(inférieure)amine0 On prépare les sels des acides xanthone-2-carboxyliques en traitant les acides correspondants avec une base pharmaceutiquement acceptable.Les sels représentatifs provenant de telles bases pharmaceutiquement acceptables sont notamment les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, les sels ferreux, ferriques, de zinc, manganeux, d'aluminiun manganiques, ainsi que les sels de : triméthylamine, triéthylamine, tripropylamine, bêta-(diméthylamino)éthanol, triéthanolamine, bêta-(diéthylamino)-éthanol, arginine, lysine; histidine, Néthylpipéridine, hydrabamine, choline, bétaïne, éthylènediamine, glucosamine, méthyl-glucamine, théobromine, purines, pipérazlne, pipéridine, les-résines polyamides, la caféine, et la procaine. On effectue la réaction dans une solution aqueuses, éventuellement en combinaison avec un solvant organique inerte miscible avec l'eau, à une température comprise entre environ 0 et 1000 C, de préférence à la température ambiante. Parmi les solvants-organiques inertes miscibles à l'eau, on mentionnera le méthanol, l'é- thanol, l'isopropanol, le buJanol, l'acétone, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Quand on prépare des sels métalliques divalents tels que les sels de calcium ou de magnésium des acides indiqués, on traite l'acide libre de départ avec environ un équivalent molaire d'une base pharmaceutiquement acceptable. Quand on prépare les sels d'aluminiu.mde ces acides, on utilise environ un équivalent molaire de la base pharmaceutiquement acceptable. Dans le mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on prépare les sels de calcium et les sels de magnésium des acides, en traitant les sels sodiques ou potassiques correspondants de ces acides avec au moins un équivalent molaire de chlorure de calcium ou de chlorure de magnésium, selon le cas, dans une solution aqueuse et évertuellement en combinaison avec un solvant organique inerte miscible à l'eau, à une température comprise entre environ 20 et 100 C. Dans un mode de mise en oeuvre préféré, on prépare les sels d'aluminium en traitant les acides avec au moins un équivalent molaire d'un alcoolate d'aluminium, tel que par exemple le triéthylate os le tripropylate d'aluminium ou d'un autre composé analogue, au sein d'un solvant hydrocarboné, tel que le benzène, le xylène, le cyclohexane, etc, à une température comprise entre environ 20 et 115 C. Dans la présente déscription, l'expression "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, à channe droite ou ramifiée ou présentant une structure cyclique, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propylei isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, isopentyle, s-pentyle, t-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle. L'expression "alcoxy inférieur" désigne le groupement "O-alkyle inférieur" dans lequel le terme "alkyle inférieur" est tel que défini ci-dessus. L'expression "esters, amides, et sels non-toxiques pharma ceutiquement acceptables" désigne respectivement les esters alkyliques inférieurs (dans lesquels "alkyle inférieur est tel que défini précédemment), les amides substitués par un monoalkyle ou disîkyle inférieur, le terme "alkyle inférieur" étant tel que défini précédemment, et des sels tels que définis précédemment. Les préparations et les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée PREPARATION 1 1) k 100 g de 2-chloro-5-trifluorométhylaniline dans 600 ml d'eau, on ajoute lentement 335 2 d'acide sulfurique concentré; on refroidit le mélange jusqu'à une température comprIse entre 0 et 50C et on ajoute lentement une solution de 37,5 g de nitrite de sodium dans 140 ml d'eau. Après une heure supplémentaire d'agitation à 0-5 C, on aoute 92 g d'iodure de potassium dans 140 ml d'eau et on agite le mélange pendant la nuit à environ 200 C.L'extraction avec l'éther et la distillation permettent d'obtenir le 1-chloro-2-iodo-4-trifluorométhylbenzène. 2) On chauffe un mélange de 110 g du composé préparé cidessus et 3? g de cyanure cuivreux dans 30C ml de N-méthylpyrroli- done à une température de 17500 pendant 6 heures. Au mélange refroidi, on Soute 200 g de chlorure ferrique dans 600 ml de HCl binormal (pour décomposer le complexe du produit et de CuCN) et on extrait le mélange résultant avec de l'éther diéthylique, on concentre les extraits et on obtient le 1-chloro-2-cyano-4trifluoromethylbenzène. 3) On agite pendant 4 heures et à 50 C, un mélange de 14,5 g de ce dernier produit ci-dessus, 30'ml de peroxyde d'hydrogène 30 /o, %, 30 ml d'hydroxyde de sodium 5 et 100 ml d'éthanol. On concentre ensuite le mélange sous vide, on ajoute lentement 600 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration on lave, on sèche et on obtient le 1-chloro-2-carbamoyl-4-trifluorométhylbenzène. 4) On traite sous reflux pendant 5 heures un mélange de 5,7 g de 1-chloro-2-carbamoyl-4-trifluorométhylbenzène, 10 g dlnydro- xyde de potassium et 100 ml d'éthanol à 80 %. On concentre le mélange sous vide, on acidifie, on extrait avec de l'éther et on obtient le 1-chloro-2-carboxy-4-trifluorométhylbenzène. 5) On agite à 60 C pendant 4 heures un mélange de 45,1 g du dernier produit préparé ci-dessus avec un excès d'iodure de méthyle et un excès de carbonate de potassium dans 350 ml de diméthylformamide. Après ce laps de temps, on le verse dans de la glace (HCl dilué) et on l'extrait. On chromatographie les extraits et on obtient le 1-chloro-2-carbométhoxy-4-trifluorométhylbenzène. De façon analogue, on prépare le 't-bromo-2-carbométhoxy-v- trifluorométhylbenzène et le 1 -chloro-2-carbométhoxy-5 -trifluoro- méthylbenzène en partant des composés carboxy correspondants. On procède comme ci-dessus en utilisant, comme matière première, chacun des composés énumérés dans la colonne A ci-dessous pour obtenir les produits respectifs indiqués dans la colonne B. colonne A 2-chloro-3-trifluorométhylaniline, 2-chloro-4-trifluorométhylaniline, 2-chloro-6-trifluorométhylaniline, ou les composés 2-brono- correspondants, Colonne 3 1-chloro-2-carbométhoxy-6-trifluorométhylbenzène, 1-chloro-2-carbométhoxy-5-trifluorométhylbenzène, 1-chloro-2-carbométhoxy -3-trifluorométhylbenzène, ou les composés 2-bromo correspondants. PREPARATION 2 -,) On agite à température ambiante pendant 5 heures, 4 g de 1-bromo-2-chloro-3-nitrobenzène dans un excès de chlorure stanneux dispersé dans 100 ml acide acétique contenant 10 ml de HCl concentré. On ajoute de lthydroxyde de sodium Jusqu' l'ob- tention d'un pH d'environ 10, puis on extrait le mélange résul tant avec de l'éther, on concentre les extraits et on obtient le 1-bromo-2-chloro-3-aminobenzène. .') On traite le composé ainsi obtenu par le procédé décrit dans le premier paragraphe de la préparation 1) et on obtient ainsi le 1-bromo-2-chloro-3-iodobenzène. 3) On chauffe à 1350C pendant 3 heures, 100 mg de 1-bromo2-chloro-3-iodobenzène, 200 mg de poudre de cuivre I ml de diméthylformamide et 0,5 ml d'iodure de trifluorométhyle dans un tube de verre scellé. On extrait les produits dans de l'hexane qu'on lave avec de l'eau. L'évaporation du solvant permet d'obtenir le 1-bromo-2-chloro-3-trifluorométhylbenzène. 4) On traite le composé ainsi obtenu par le procédé décrit dans le secord paragraphe de la préparation 1) et on obtient le 1-cyano-2-chloro-3-trifluorométhylbenzène; on traite ensuite par les procédés décrits dans les paragraphes 3) t 4) et 5) de la préparation 1) pour obtenir successivement le 1-carbamoyl-2-chio- ro-3-trifluorométhylbenzène, le 1-carboxy-2-chloro-3-trifluorométhylbenzène et le 1-carbométhoxy-2-chloro-3-trifluoroméhylben ozène. (En variante, oh obtient le 1-chloro-2-carbométhoxy-6trifluorométhylbenzène, par le procédé décrit dans la préparation î). PREPARATION 3 On traite sous reflux pendant une heure, un mélange de 12 g de 1-chloro-2-formyl-3-nitrobenzène, 24 g de K2MnO4, 200 ml de butanol et 350 ml d'eau. On ajoute du méthanol pour détruire l'excès de permanganate. On élimine ensuite par distillation le tbutanol et on filtre le mélange réactionnel. On acidifie le filtrat et on obtient le 1-chloro-2-carboxynitrobenzène. On estérifie le composé ainsi obtenu par le procédé décrit dans le paragraphe 5) de la préparation 1 et on obtient ainsi le -chloro-2-carbométhoxy-3-nitrobenzène, que l'on traite selon le mode opératoire décrit dans le paragraphe l) de la préparation 2, puis selon le oe opératoire du premier paragraphe de la préparation 1 et ensuite selon le mode opératoire du paragraphe 3) de la préparation 2 pour obtenir ainsi successivement le 1-chloro3-carbométhoxy-3-amino-benzène, le 1-chloro-2-carbométhoxy-3iodobenzène et le 1-chloro-2-carbométhoxy-3-trifluorométhylbenzène, ce dernier étant tel que celui obtenu dans la préparation 1. EXEMPLE 1 On agite à 165 C pendant 18 heures un mélange de 7,0 g de 1-chloro-2-carbométhoxy-4-trifluorométhylbenzène, 7,0 g de 4 hydroxy-benzoate de méthyle, 2,1 g d'oxyde cuivreux, 30 ml de tétraméthylurée et 45 ml de N-méthyl-pyrrolidone. On surveille la réaction par chromatographie couche mince (10 % d'acétone/hexane). On ajoute ensuite de l'eau et on extrait le mélange résultant avec de. l'éther; on concentre les extraits et on filtre le résidu à travers 100 g d'alumine (solution dans du chlorure de méthylène) pour obtenir ainsi le 1-(4-carbométhoxyphényloxy)-2-carbo- méthoxy-4-trifluorométhylbenzène. EXEMPLE 2 On traite sous reflux vendant 1 heure un mélange de 1 g de 1-(4-carbométhoxyphényloxy)-2-carbométhoxy-4-trifluoro-méthylbenzène dans 50 ml d'un mélange hydroxyde de potassium - éthanol à 5 %. On évapore ensuite partiellement le mélange sous vide, on acidifie le concentré, on sépare par filtration le précipité et on le lave avec de l'eau pour obtenir ainsi le 1-(4-carboxyphé- nyloxy)-2-carboxy-4-trifluorométhylbenzène. EXEMPLE 3 On agite pendant 2 heures à 125 C un mélange de 1,5 g de -(4-carboxyphényloxy) 2-carboxy-4-trifluorométhylbenzène dans 30 g de "Sulfolane" et 30 g d'acide polyphosphorique, puis on dilue avec de l'eau, on filtre le précipité et on le dissout dans un mélange méthanol - hydroxyde de potassium. On traite le mélange résultant avec du charbon de bois, on filtre, on acidifie, et on obtient l'acide 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique. On répète les procédés des exemples 1 à 3 en utilisant, comme matière première, le 1-chloro- (ou bromo)-2-carbométhoxy- trifluorométhylbenzène comme indiqué dans les préparations 1, 2 et 3 et on prépare ainsi les acides trifluorométhyl-xant2one-2- carboxyliques correspondants, r-ar exemple l'acide 5-tifluoromé- thyl-xanthone-2-carboxylique, l'acide 6-trifluorométhyl-xanthone2-carboxylique et l'acide 8-trifluorométhyl-xanthone-2-carboxy lique. EXEMPLE 4 On chauffe jusqu'à ébullition1 un mélange de 5 g de '-iodo2-méthyl-4-trifluorométhylbenzéne, 3,5 g de 4-méthylphénol, 1,5 g d'oxyde cuivreux dans 50 ml de diméthylacétamide et on maintient sous reflux pendant 12 heures, sous agitation et sous atmosphère d'azote. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on extrait avec de l'éther, on filtre les extraits à travers 150 g d'alumine dans de l'hexane et on obtient ainsi le 1-(4-méthylphé- nyloxy)-2-méthyl-4-trifluorométhylbenzène. On chauffe jusqu'à ébullition et on maintient à cette température, pendant 3 heures, un mélange de 2,5 g du produit obtenu ci-dessus, 8 g de permanganate de potassium 70 ml de t-butanol et 70 1111 d'eau, puis on filtre le mélange réactionnel, on acides fie le filtrat limpide et on isole par une technique de filtration sous vide le précipité de 1-(4-carboxyphényloxy)-2-carboxy- 4-trifluorométhylbenzéne, que l'on lave ensuite avec de l'eau. On cyclise le composé ainsi préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 et on obtient ainsi l'acide 7-triflùorométhylxanthone-2-carboxylique En variante, on peut effectuer le même traitement en utilisant, comme matières premières, le 1-iodo-4-trifluorométhylben- zène et le 2,4-dimétkylphénol et on obtient, comme produit, le même acide 7-trifluorométhyl-xanthone-2-carboxylique. De façon analogue, on met en oeuvre les mêmes modes opératoires pou- préparer les autres acides trifluorométhylxanthone2-carboxyliques, c'est-a-dire ceux qui ont été énumérés dans le dernier paragraphe de l'exemple 3. EXEMPLE 5 On agite à température ambiante pendant 16 heures un mélange d 2 g d'acide 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique, 5 g d'iodure de méthyle et 5 g de carbonate de lithium dans 50 ml de diméthylformaiilide, puis on verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-acide chlorhydrique dilué, on sépare par filtration le précipité, on le lave et on obtient le 7-trifluorométhylxan- thone-2-carboxylate de méthyle. On répète le procédé décrit ci-dessus en utilisant d'autres iodures d'alkyle inférieur et on prépare ainsi les esters d'alkyle inférieur correspondants auxdites acides, par exemple, le 7trifluorométhylxanthone-2-carboxylate d'éthyle, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de n-propyle, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate d'isopropyle, le 7-trifluorométhylxa-thone- 2-carboxylate de n-propyle, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate d'isobutyle, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de s-butyle, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de t-butale, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de n-pentyle etc. De fayon analogue, on convertit les autres acides trifluorométhylxanthone-2-carboxyliques, comme précédemment décrit, en esters correspondants, par exemple le 5-trifluorométhylxanthone-2carboxylate de méthyle. EXEMPLE 6 A une solution de 10 g d'acide 7-trifluorométhylxanthone2-carboxylique dans 200 ml d'éthanol, on ajoute la quantité théorique d'hydroxyde de sodium dissous dans 200 ml d'éthanol à 90%. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on obtient le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de sodium. De façon analogue, on prépare les sels de potassium et de lithium. En remplaçant le sel de sodium par un sel métallique ap- proprié, par exemple le chlorure de calcium, le chlorure de manganèse etc, on prépare les autres sels des acides xanthone-2carboxyliques, par exemple le 7-trifluorométhylxanthone-2-carbo- xylate de magnésium, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de calcium, ie 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate d1alumi- nium, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate ferreux, le 7trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de zinc, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de manganése, le 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate ferrique, etc. De façon analogue on prépare les sels des autres acides trifluorométhylxanthone-2-carboxyliques, par exemple le 5-trifluorométhylxanthone-2-carboxylate de sodium. EXEMPLE 7 rb un mélange de 50 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée dans 500 mi de méthanol, on ajoute ;G g d'acide 7-trifluorométhyl- xanthone-2-carboxylique, on agite pendant 2 heures, on évapore a siccité et on obtient le sel d'ammonium de l'acide-7-trifluoro- méthylxanthone-2-carboxylique. On chauffe une solution de 2 g d'acide 5-trifluorométhyl- xanthone-2-carboxylique dans 20 ml de chlorure de thionyle à la température reflux pendant I heure. On évapore la solution à siccité et on obtient le chlorure d'acide corresnondant auquel on ajoute une solution concentre d'ammoniaque dans l'éther. On éva- pore la solution résultante et on obtient l'aride de l'acide 5- trifluorométhylxanthone-2-carboxilique. De façon analogue on peut préparer les amides d'alkyle in férieur en utilisant une monoalkylamine ou une disîkylamine au lieu de l'ammoniaque dans les modes opératoires décrits ci-dessus On prépare ainsi, par exemple, l'amide de l'acide N-méthyl-7- trifluorométhylxanthone-2-carboxylique. l'amide de l'acide N,N diméthvl-6-triSluorométh,vlxanthone-2-carboxylique, l'amide de l'acide N,N-diéthyl-8-trifiuorométhylxanthone-2-carboxylique, etc... EXEMPLE 8 A un mélange de 20 g de procaïne et 500 ml de méthanol aqueux, on ajoute 20 g de l'acide 8-trifluorométhylxanthone-2carboxylique, on agite à température ambiante pendant 16 heures, on évapore ensuite sous pression réduite et on obtient le sel de procaïne de l'acide 8-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique. De même, on obtient les sels de lysine, de caféine et d'er- ginine. De façon analogue, on obtient les sels de procaïne, de lysine, de caféine et d'arginine des autres acides trifluorométhyl xanthone-2-carboxyliques, par exemple le sel de procaïne de l'acide 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique, le sel de caféine de l'acide 5-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique, le sel de lysine de l'acide 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique le sel de procaïne de l'acide 6-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique et le sel d'arginine de l'acide 5-trifluorométhylxanthone-2- carboxylique. EXEMPTff 9 Les procédés suivants décrivent un procédé pour l'obtention des compositions pharmaceutiques des composés selon l'invention. On dissout 0,44 g de chlorure de sodium dans 80 ml d'une solution de phosphate de sodium acide (9,47 g/litre d'eau). On ajoute 20 ml d'une solution d'un phosphate de sodium diacide (8,00 g/litre d'eau). On stérilise dans un autoclave la solution résultante dont le pH est 7,38. On ajoute ce véhicule à l'acide 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique à l'état de solide sec et on obtient une composition convenant pour des Injections intra veineuses et contenant 2,5 mg d'acide 7-trifluorométhylxanthone2-carboxylique par ml de la composition totale. EXEMPLE 10 On décrit ci-après un procédé pour tester les composés selon l'invention. On soumet des rates de la variété "Sprague-Dawley" pesant de 150 à 200 g á une sensibilisation passive intradermique par injection d'antlsérum de rat réaginique à l'albumine d'oeuf. Au bout de 24 heures, on injecte à chaque rate , ml d'une solution á C,5 % de bleu "Evans", 1 mg d'albumine d'ceuf plus 0,20 mg d'acide 7-trifluorométhylxanthone-2-carboxilique. Les rates t moins ne reçoivent pas d'injection d'acide 7-trifluorométhylxan- thone-2-carboxylique. On détermine le bleuissement dermique de 15 a 25 minutes plus tard. tes rates qui ont reçu l'injection d'acide manifestent une inhibition à 100% contre la réaction allergique alors que les témoines ne manifestent aucun effet d'inhibition. On répète le mode opératoire ci-dessus en utilisant l'acide 5-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique avec des résultats analogues. On aboutit toujours au meme résultat si l'on administre le composé par voie-orale. Les acides trifluorométhylxanthone-2-carboxyliques sont administrés par gavage à une dose de 5 mg par animal, 15 minutes avant l'injection. On détermine le bleuissement dermique 20 à 30 minutes après l'injection et on obtient des résultats analogues. L'inhibition aux réactions réaginiques antigène/anticorps chez les rates est considérée comme représentative de l'inhibition aux réactions analogues chez les hommes, qui peuvent se oro- duire pendant les périodes d'allergie. Cn administre par inhalation a des patients un antigène et on mesure ensuite le degré induit d'asthme en déterminant les changements de la résistance à l'expiration dans les voies respiratoires. On administre les composés selon l'invention sous forme d'un aérosol par inhalation avant l'administration de l'an- tigène. La prévention des conditions asthmatiques lors de l'ad- ministration des composés est mise en évidence par une diminution de la résistance à l1 expiration et aussi par des améliorations subjectives, telles qu'une réduction de la toux; REVENDICATIONS 1. Composé anti-allergique, caractérisé en ce qu'il est l'acide répondant à la formule: les sels, les esters et les amides non-toxiques pharmaceutiquement acceptables dudit acide. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est l'acide 5-trifluorométhylxanthone-2-carboxylique ou 1' acide ?-trifluorométhylxanthone 2-carboxylique. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel de sodium. 40 Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'inhibition des effets d'une réaction allergique, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer une dose efficace d'un acide tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, d'un amide, d'un ester ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable dudit acide ou d'une composition non toxique pharmaceutique acceptable renfermant un tel acide, ester, amide ou sel en qualité d'ingrédient essentiel. 5. Composition pharmaceutique utile pour l'inhibition des effets d'une réaction allergique, caractérisée en ce qu'elle comprend une proportion efficace d'un acide selon l'une quelconque des revendication 1 et 2 ou d'un ester, d'un amide ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable dudit acide, en mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé pour l'obtention d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un composé répondant à l'une des formules pour obtenir l'acide trifluorométhylxanthone-2-carboxylique et, éventuellement, à pr-parer . partir dudit acide ester, un amide, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable dudit acide