Brevet FR2285390A1 — publié le 19760416

La présente invention a pour objet une nouvelle méthode de préparation, è partir de la vincamine, du désoxyvincaminate d 'hydroxy-2 propyle répondant d la formule (I) Cette méthode consiste à déshydrater tout d'abord la vincamine en apovincamine, puis à hydrogéner celle-ci pour obtenir la désoxyvincamine qui est alors saponifiée en acide désoxyvincaminique ; ce dernier est finalement estéfié, sous forme dun de ses sels alcalins, par un halogéno-l propanol-2, de fa çon à recueillir le composé (I) Le désoxyvincaminate d'hydroxy-2 propyle est déjà connu. Il a été préparé de diverses manières au laboratoire, notamment par estérification d'un halogénure de l'acide désoxyvincaminique ou par réduction de l'ester cétonique correspondant. La nouvelle méthode présente les avantages d'être utilisable à l'échelle industrielle, de donner des rendements importants à tous les stades, et d'employer comme matière première un composé naturel, la vincamine, assez abondant et facilement accessible. La préparation de l'apovincamine à partir de vincamine est effectuée par une déshydratation au moyen de l'acideformique à la température du reflux ; la réduction d'apovincamine en désoxyvincamine est réalisée de préférence par voie catalytique, les conditions de choix consistant à opérer en solution hydroacétique en présence de charbon palladié ; l'acide désoxyvincaminique est obtenu, de façon classique, par saponification alcaline de la désoxyvincamine en milieu alcoolique et à chaud, puis acidification ; enfin le sel alcalin, notamment sodique, de l'acide est traité à chaud par un halogéno-l propanol-2, par exemple le chloro-l propanol-2, au sein d'un solvant apolaire tel que le diméthyl forria- mide. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 : Préparation de l'apovincamine. Dans un ballon de 4 litres, on introduit 300 g de vincamine et 1,5 1 d'acide formique. On porte le mélange à la température du reflux que l'on maintient pendant 8 heures. On chasse alors l'acide formique sous pression réduite et on dissout l'huile obtenue dans 1 litre d'eau. L'alcalinisation de la solution, par addition très lente de lessive de soude jusqu'à pH 8-10, provoque une précipitation. Le mélange est refroidi à la température ambiante, puis le préci i jusqu'8 pité est essoré sur Buchner et lavélneutralltée On sèche sous pression réduite et on recueille l'apovincamine (Rendement 95%). EXEMPLE 2 :Préparation de la désoxwincamine. On introduit, sous agitation, dans un autoclave de 16 1, 1886 g d'apovincamine dissoute dans 1,5 1 d'un mélange d'acide acétique et d'eau (1/1) et 140 g de charbon palladié à 10%, empâté dans le même solvant. On complète alors le volume à 4 litres par addition du même mélange hydro-acétique. On hydrogene ensuite sous 12 kg de pression, à 1200, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène est complète. Après refroidissement, on filtre le catalyseur et on relargue la base obtenue par addition de 4 1 environ d'ammoniaque concentré, en présence de 5 à 6 litres de chlorure de méthylène. On décante et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On concentre finalement cet extrait à siccité, jusqu'a obtention d'une huile qui cristallise par addition de méthanol ou de diisopropyl-éther. Les cristaux sont recueillis par filtration et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 1725 g de désoxyvincamine, soit un rendement de 86%. EXEMPLE 3 : Préparation de 1 'acide désoxyvincaminique. Dans un réacteur de 20 1, on dissout 540 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 16,5 1 de méthanol. On met en suspension 450 g de désoxyvincamine dans cette solution et on porte le mélange au reflux pendant 6 heures. Une concentration à siccité fournit une huile qui est reprise dans du chlorure de méthylène. Après filtration d'un petit résidu insoluble, on concentre l'extrait à siccité et on dissout l'huile restante dans 4 litres d'eau. On acidifie cette solution jusqu'à pH 5 au moyen de l'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, rincé avec de l'eau et desséché sous pression réduite. On recueille ainsi 420 g d'acide désoxyvincaminique, ce qui représente un rendement de 98%. EXEMPLE 4 : Préparation du désoxyvincaminate d'hydroxy-2 popple. On prépare tout d'abord le sel de sodium de l'acide désoxyvincaminique par réaction de quantités stoéchiométriques de l'acide et d'une solution titrée d'hydroxyde de sodium. On concentre la solution obtenue, jusqu'à siccité, de façon à obtenir le sel anhydre. On introduit alors dans un réacteur,\5 1 de diniéthylfornanide technique et 278 g du sel ci-dessus. On chauffe le mélange jusqu'à 60 , sons agitation. Puis en y introduit 76 g de chloro-l propanol et on porte la tetpérature à 1000. On maintient le chauffage pendant au moins quatre heures en ajoutant peu à peu 40 g environ de chloro-l propanol supplémentaires. Après fin de la réaction on concentre à siccité le milieu réactionnel et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène ; après filtration d'un léger résidu insoluble, on évapore le solvant jusqu'a obtention d'une huile. Celle-ci est le désoxyvincaminate d'hydroxy-2 propyle brut. On le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice. On recueille finalement le composé pur avec un rendement de 60X. REVENDICATIONS 1)Nouvelle méthode de préparation du désoxyvincaminate d'hydroxy-2 propyle, répondant à la formule (I) méthode qui consiste à déshydrater tout d'abord la vincamine en apovincamine, puis à hydrogéner celle-ci pour obtenir la désoxyvincamine qui est alors saponifiée en acide désoxyvincaminique et à estérifier finalement cet acide, sous forme de sel alcalin, par un halogéno-l propanol-2. 2) Méthode de préparation selon la revendication 1) caractérisée par le fait que la transformation d'apovincamine en désoxyvincamine est réalisée par réduction catalytique. 3) Méthode de préparation selon la revendication 2) caractérisée par le fait que le catalyseur est le charbon palladié et que l'on opère dans un solvant hydroacétique et sous pression d'hydrogène. 4) Méthode de préparation selon la revendication 1) caractérisée par le fait que le sel alcalin d'acide vincaminique est le sel de sodium anhydre. 5) Méthode de préparation selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'halogéno-1 propanol-2 est le chloro-l propanol-2. 6) Méthode de préparation selon l'une quelconque des revendications 1) 4) ou 5) caractérisée par le fait que l'estérification du sel alcalin de l'acide désoxyvincaminique par l'halogéno-2 propanol-l est effectuée à chaud au sein d'un solvant apolaire. 7) Méthode de préparation selon la revendication 6) caractérisée par le fait que le solvant est le diméthylformamide.