Brevet FR2275214A1 — publié le 19760116

La présente invention est relative à un procédé de production de préparations de céphalosporine destinées à êtrç utilisées par voie rectale. Bien que de nombreux dérivés de céphalosporine aient été lancés sur le marché, la plupart d'entre eux n'existent pas en une forme posologique autre que pour une administration par voie parentérale, en particulier quand des effets généraux sont recherchés, parce que leur absorption par les voies digestives est très médiocre. On sait également que, d'une manière générale, les dérivés solubles dans l'eau et insolubles dans l'huile sont difficilement absorbés par woie rectale et que la plupart des dérivés de céphalosporine existant sur le marché ont une telle nature. De ce fait, on supposait dans cette technique que l'administration des dérivés de céphalosporine par voie rectale ne permettait pas obtenir des effets généraux. Des études très poussées effectuées par la demanderesse pour découvrir un dérivé de céphalosporine pouvant entre utilisé par voie rectale ont abouti à la constatation tout à fait nouvelle et surprenante que certains dérivés de céphalosporine solubles dans l'eau et insolubles dans l'huile sont parfaitement absorbés par le corps humain, meme quand ils sont administrés par vcie rectale9 et peuvent se retrouver dans le sang en une concentration assez élevée pour permettre d'obtenir des résultats généraux quand ils sont administrés sous forme d'une poudre finement pulvérisée et sèche en présence d'un agent tensioactif non ionique et d'une base pour onguents ou suppositoires (qu'on appellera par la suite "base").Cette nouvelle constatation est tout à fait surprenante même pour les techniciens et est très intéressante au point de vue biopharmaceutique. Ces dérivés de céphalosporine qui sont des composés représentés par la formule suivante (I) où R représente l'un des groupes suivants R représente l'un des groupes suivants: et, lorsque le symbole R représente un groupe le symbole M rprésente un ion négatif ete quand R représente un groupe autre que le symbole M représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium. Selon la présente invention, les préparations pharmaceutiques obtenues à partir des dérivés de céphalosporine peuvent être administrées par voie rectale, ce mode d'administration étant sensiblement indolore alors que les injections des dérivés de céphalosporine sont généralement très douloureuses. Un autre avantage est que ces dérivés peuvent être admini;trés par une personne quelconque, sans avoir recours à un médecin. Il est inutile de préciser que ces préparations possèdent tous les avantages d'une préparation pharmaceutique pour usage rectal. Le procédé de la présente invention consiste à pulvériser une poudre grossière du composé (I), à faire sécher la poudre et la disperser dans une base en présence d'un agent tensio-actif non ionique. On exécute la pulvérisation en réduisant des morceaux ou des particules grossières de composé (I) sous forme amorphe ou cristalline en particules fines d'un diamètre inférieur à 200 microns et de préférence compris entre 1 et 100 microns. On conduit le séchage jusqu'à ce que la teneur en eau de la poudre de composé (I) devienne inférieure à 3 %, de préférence inférieure à 2 %. Lorsque la teneur en eau est supérieure à 3%, le composé (I) incorporé à une base devient très instable et' 'ce composé -prend une couleur et se dégrade. Le séchage est exécuté de façon désirable à Une température inférieure à 80 C sous pression réduite, de préférence à une température de 20 à 609C sous une pression réduite de 10 à 14 mm de Hg sur un agent déshydratant approprié tel que le pentoxyde de phosphore. On disperse des particules finement pulvérisées et séchées de composé (I) dans une base en mélangeant la poudre de composé (I) avec une base en une quantité comprise entre 0,5 et 15 fois, de façon désirable entre 1,0 et 8,5 fois, la quantité de composé (I), sur une base pondérale, et au moins un type d'agent tensio-actif non ionique tel qu'un alcool supérieur de polyoxyéthylène, un alkyl aryl éther de polyoxyéthylène ou un ester d'acide gras de polyoxyéthylène, pris en une quantité comprise entre 0;;005 et O,S fois, de façon désirable entre 0,01 et 0,3 fois la quantité de ladite base, sur une base pondérale, la balance hydrophile-lipophile (calculée en se basant sur l'équation de W,C. Griffin et désignée parla suite par l'abréviation BHL) des agents tensio-actifs non ioniques étant comprise entre 7 et 17, Le mélange est exécuté de façon désirable à ùne température inférieure à 50 C et dans une atmosphère ayant un taux d'humidité relative inférieure à 50 % (taux qu'on,désignera par la suite par l'abréviation HR). Les bases convenant dans la présente invention sont toutes celles qui sont couramment utilisées dans la fabrication des onguents, des suppositoires, etc. Une telle base est par exemple : l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de colza, l'huile de graine de coton, lXhuile de lin, l'huile de ricin, l'huile de-son du riz, l'huile de tsubaki (provenant de Camellia japonica), l'huile de malus, l'huile d'arachide, l'huile de coprah, i 'huile d'osillette, l'huile d'amande, l'huile d'avocat, l'huile de palme, l'huile de palmiste, l'huile de kaya (provenant de Torreva nucifera 5 & l, l'huile de bois de chine, l'huile de kapok, l'huile de kuromoji (provenant de Lindera umbellata Thumb), l'huile de sasanqua (provenant de Camellia sasanaua Thumb.), l'huile de graine de thé, l'huile de périlla, le beurre de-cacao, le produit "Isocacao MO-5(R)n (marque de fabrique déposée par KAO-SOAP Co.Ltd. et qui est un triglycéride d'acide gras supérieurs saturés), le beurre de cinnamon (provenant de Cinnamomum japonicum S. EB.), le beurre de laurine, le suif de boeuf, le lard, le suint, l'huile de tortue, le squalène, etc, ; des substances résultant de la modification des graisses et des huiles mentionnées ci-dessus, par des procédés tels qu'une hydrogénation, une intérestérification, une acétylation, une extraction fractionnée, etc.; des huiles minérales telles que la vaseline, la paraffine, les huiles de silicone, etc.; des esters d'acide gras ayant 6 à 30 atomes de carbone avec le glycérol, comme le palmitate de glycéride, le laurate de glycéryle, le stéarate de glycéryle, le myristate de glycéryle, etc.; des paraffines telles que les esters d'acides gras ayant 6 à 30 atomes de carbone avec des alcools ayant 2 à 8 atomes de carbone, par exemple l'isopropyl myristate, le butyl stéarate, la diisopropyl adipate, le diéthyl sébaçate, etc.;- des acides gras supérieurs ayant 6 à 30 atones de carbone, par exemple l'acide stéarique, l'acide oléique, etc.; un polyoxyéthylène glycol ("PEG") ayant un poids moléculaire moyen de 100 à 6000, par exemple PEG-200, PEG-400, PEG-1000, PEG-4000, PEG-6000, etc. Ces bases peuvent être utilisées isolément sous forme de mélanges comprenant deux ou plusieurs d'entre elles. Des bases particulièrement préférées sont -l'huile de mais, le beurre de cacao, les graisses intérestérifiées et les huiles (par exemple l'acide palmitique, l'acide stéarique, etc.), un9 base artificielle pour suppositoires comme le produit Witepsol(E) qui est un triglycérde d'acides gras saturés d'origine végetale avec des monoglycérides, fabriqué par Dynamit Nobel Aktiengesellschaft. La quantité de telles bases à utiliser est comprise entre 0,5 et 15 fois la quantité de composé (I) à disperser et de préférence entre 1 et 8,5 fois cette quantité, sur une base pondérale. Les agents tensio-actifs non ioniques convenant--dans la présente--invention ont une valeur BHL de 7 à 17 et de façon désirable de 8 à 16. Dans de tels agents tensio-actifs non ioniques, l'éther de polyoxyéthylène (désigné par la suite par l'abréviation "POE") et d'un alcool supérieur, alcool qui contient 4 à 20 atomes de carbone, éther dans lequel; le nombre moyen d'unités de POE (nombre qu'on désignera par la suite par l'abréviation wn")-est compris entre 5 et 30; est par exemple le-cétyl d'éther de POE (BHL=8,8 -, n=7, BHL=10,6; n=10, BHL=11,5, n=12, BHL=12,8; n=15, BHL=13,6; n=17, BHL=14,1; n=20), l'oléyl éther de POE (BHL=8,9; n=8, BHL=10,0; n=10, BHL=11,0; n=12, BHL=11,6; n=15, BHL=13,6, n=20, BHL=14,6; n=25), le stéaryl éther de POE (BHL=8,9; n=8, BHL=10,6; n=11, BHL=12,2; n=15, BHL=13,6; n=20, BHL=14,5; n=25), le lauryl éther de POE (BHL=8,6; n=5, BHL=10,9; n=8, BHL=11,5; n=9, BHL=12,1; n=10, BHL=13,0; n=12, BHL=14,1; n=15, BHL=14,8; n=17, BHL=15,5; n=20), l'octyl éther de POE (BHL=13,9; n=10, BHL=15,8; n=15); le butyl éther de POE (BHL= 16,7; n=10), l'alkyl aryl éther de POE, dont le groupe alkyle comporte 4 à 18 atones de carbone et le groupe aryle comporte 6 à 10 atomes de carbone et dans lequel n est compris entre 5--et 30, - comme par--exemple le nonyl phényl éther de POE (BHL=8,4; n=5,0;BHL=10,9; n=8,5, BHL=11,7; n=10,0, BHL=12,6; n=12,0, BHL=13,8; n=15,0), l'octyl phényl éther de POE (BHL=9,0; n=5, BHL=12,3; n=10, BHL=14,3; n=15), un ester d'acide gras de POE dans lequel l'acide gras a 8 à 20 atomes de carbone et n est compris entre 5 et 30, comme par exemple le monostéarate de POE (BHL=10,6; n=10, BHL=13,0; n=13, BHL=13,9; n=M, BHL=15,2; n=25, BHL=15,9; n=30), le monooleate de POE (BHL=8,2; n=6, BHL=9,5; n=8, BHL=10,7; n=10, BHL= 13,6; n=15), monolaurate de POE (BHL=12,6; n=10). Lorsque la quantité d'agent tensio-actif non ionique est in féYieure à 0,005 fois le poids des bases utilisées, les composés (I) sont difficilement absorbés tandis que, lorsque la quantité d'agent tensio-actif non ionique est supérieure à 0,5 fois le poids des bases, les composés (I) se décomposent graduellement et, par conséquent, la quantité d'agent tensio-actif doit être comprise entre 0,005 et 0,5 fois le poids des bases et de préférence entre 0,01 et 0,3 fois le poids des bases. Les agents tensio-actifs non ioniques peuvent être utilisés isolément ou sous forme d'un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. Des agents. tensio-actifs-particulièrement préférés sont par exemple un éther d'alcool supérieur et de POE et un mélange d'un éther d'alcool supérieur et de POE avec un ester d'acide gras et de POE. I1 est également possible d'incorporer un ou plusieurs ingrédients supplémentaires tels que des savons métalliques, des cires, l'acide ben osque, un polyéthylène, des agents antioxydants, des dérivés de cellulose (par exemple l'éthyl cellulose, la méthyl cellulose ou la carboxyméthyl cellu lose), des agents de conservation, etc., en une quantité appropriée. Les formes posologiques qui peuvent être adoptées dans la mise en oeuvre de la présente invention comprennent des suppositoires qui sont solides à la température ambiante mais qui fondent à la température du corps, des onguents ou des préparations du type des énémas. Ces formes posologiques peuvent être obtenues par des procédés qui sont couramment appliqués dans la préparation des onguents, des suppositoires, etc., et consistant à faire fondre les bases avec l'agent tensio-actif et à disperser uniformément les composés (I) en poudre fine dans le produit fondu résultant. Dans un mode de mise en oeuvre particulièrement préféré appliquant le moyen général de la présente invention, on disperse uniformément 6,67 à 200 parties de composé (I) en poudre en particules d'une taille inférieure à 200 microns ainsi que 0,5 à 50 parties d'un agent tensio-actif non ionique ayant une valeur BHL de 7 à 17 dans 100 parties d'une base pour onguent à l'état fondu, après quoi, si nécessaire, on moule la composition résultante, La dose de composé- (I) dans chacune de ces préparations peut être ajustée entre 500 et 5000 mg pour des adultes humains et entre 50 et 1500 mg pour des enfants, y compris les nouveaux nés, et ces médicaments sont généralement administrés en une seule fois par 24 heures ou en plusieurs fois par 24 h. Essai 1 Concentration dans le sang et Dourcentaqe dans l'urine des céDhalosDorines (I) Méthode d'essai On utilise des lapins mâles pesant environ 3 kg, qui ont été mis à la diète, on examine l'absorption par voie rectale et l'absorption intramulculaire des médicaments d'essai. On exécute le premier examen en administrant un médicament d'essai sous forme d'un suppositoire, c'est-à-dire qu'on introduit le médicament dans le rectum et qu'on le pousse sur une distance d'environ 3 cm à partir de l'anus et avec une tige de verre, ou bien on l'administre sous forme d'un onguent ou d'une préparation pour énéma, c'est-à-dire qu'on applique le médicament d'essai sur une profondeur d'environ 3 cm à partir de l'anus avec une petite seringue à injection.On effectue le dernier examen en injectant le médicament d'essai par voie intramusculaire dans la cuisse des lapins. Pour déterminer la concentration des composés de céphalosporine (I) dans le sang, on prélève des échantillons de sang provenant du coeur, à des intervalles réguliers, et on soumet les échantillons de plasma à une détermination quantitative par titrage biologique. Par ailleurs, on exécute une détermination quantitative des composés (I), par la mame méthode que ci-dessus, sur des échantillons d'urine recueillis 6 heures après l'administration à l'aide d'une sonde. On observe la proportion de composés (I) (forme non modifiée) dans l'urine. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. (II) Préparation d'une poudre fine de céphalosporines Dans un appareil approprié, on pulvérise 500 g de chacun des échantillons lyophylisés de composés de céphalosporine représentés par les formules ci-dessous, de manière à obtenir une poudre fine dont les particules ont un diamètre d'environ 80 microns. On sèche la poudre à 400C sous pression réduite de 1 mm de mercure, sur du pentoxyde de phosphore, pendant 20 heures, ce qui donne une poudre sèche ayant une teneur en eau inférieure à 2 %. CApharolidi*e : Sel de sodium de céphalothine Sel de sodium de céfazorine CIBA 36278-Ba SCE-129 SCE-150 (III) Préparation des médicaments utilisés dans l'essai Les préparations du type d'un onguent ou d'un énéina (essais n 1, 2, 4, 7, 8, 10, 14, 16, 19, 20, 24, 28, 32, 34, 36 et 38) sont obtenues en dispersant les composés de céphalosporine (I) dans la base ou bien dans un mélange de la base avec un agent tensio-actif non ionique, dans une pièce à 20C et 40 % de HR. Les préparations du type des suppositoires (essais n 3, 5, 6, 9, 11, 12, 15, 17, 18, 21, 22, 25, 26, 29, 31, 33, 35 et 37) sont obtenues en dispersant uniformément les composés de céphalosporine (I) dans la base ou dans un mélange comprenant la base et l'agent tensio-actif non ionique, et en faisant fondre le mélange à 40450C dans une salle à 200C et à 40 % d'humidité relative, puis en versant dans le récipient, puis en solidifiant dans l'eau glacée. Concentration dans le sang (mog/ml.) Pourcentage N Composition 1/4 h. 1/2 h. 1 h. 2 h 4 h. 6 h. dans l'urine Huile de maïs 77% 1 Lauryl éther de POE (BHL=11,5; n=9) 3% 265.7 183.2 108.0 37.0 9.6 5.1 69.0 Céphaloridine 20% Squalene 78% 2 Cétyl éther de POE (BHL=8, n=7) 2% 178.3 170.6 132.5 37.0 11.2 3.8 59.7 Céphaloridine 20% # # Witepsol(E) 57% # # 3 Noniphényl éther de POE (BHL=11,7;;n=10) 3% 158.8 142.7 104.0 32.1 10.0 3.6 57.3 # # Céphaloridine 40% # # Huile de maïs 72% # 4 Monostéarate de POE (BHL=15,2; n=25) 8% 148.9 158.8 134.9 46.0 14.9 4.8 72.5 Céphaloridine 20% PEG-1000 61% 5 PEG-4000 4% 95.8 143.0 145.0 31.3 2.1 0.5 51.8 Lauryl éther de POE (BHL=14,1; n=15) 5% Céphaloridine 30% Tableau 1 Concentrations dans le sang (mog./ml) et pourcentage dans l'urine des céphalosporines dose: 200 mg. (activité)/lapin Concentration dans le sang (mog/ml.) Pourcentage N Composition 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4 h 6 h dans l'urine PEG-400 25% 8.1 121.5 110.2 28.3 10.2 3.1 54.0 # ## PEG-1540 20% ## 6 PEG-4000 25% ## Laurate de POE (BHL=12.6; n=10) 10% ## Céphaloridine 20% 7 Huile da maïe 80% 33.5 27.3 25.4 13.0 4.8 1.6 20.3 Céphaloridine 20% # 8 Huile de maïs 75% 29.5 26.5 10.4 5.6 1.8 0.3 13.7 # Polysorbate-80 (BHL=14,4) 5% # Céphaloridine 20% # 9 Witepsol(R) 65% 17.6 17.6 - 2.8 1.2 0.2 7.8 # POE; huile de ricin hydrogenée # (BHL=8,7; n=20) 5% 10 Céphaloridine 30% 16.7 19.4 13.8 14.0 4.7 1.1 21.5 Huile de maïs 77% Céthyl éther de POE.POP(1) (BHL=11,0) 3% Céphaloridine 20% Concentration dans le sang (mog./ml.) N Composition 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4 h 6 h dans l'ourine PEG-1000 76% 11 PEG-4000 4% 1.3 1.0 28.0 6.5 0.4 0.1 16.3 # Céphaloridine 20% # # PEG-1000 68% # # 12 PEG-4000 4% 8.6 12.3 12.2 6.8 2.1 0.6 15.1 # # Polysorbate-80 (BHL=14,4) 8% # Céphaloridine 20% 13 Injection musculaire 283.8 220.0 95.7 33.4 6.1 2.7 71.0 Huile de maïs 77% 14 Lauryl éther de POH (BHL=11,5; n=9) 3% 114.2 49.6 8.7 1.9 0.3 0 25.3 Céphalothine 20% Witepsol(R) 65% # # 15 Oléyl éther de POE (BHL=11,6;n=15) 5% 96.6 51.2 11.3 3.0 1.0 0 20.1 ## # Céphalothine 30% ## # Huile de maïs 52% ## # 16 Witepsol(R) 25% 92.6 58.8 17.2 2.7 0.8 0 22.1 ## # Octylphényl èther de POE ## # (BHL=13,8; n=15) 3% Céphalothine 20% Concentration dans le sang (mog./ml.) Procentage N Composition 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4 h 6 h dans l'urine Witepsol(F) 60% # 17 Stéarate de POE (BHL=15,2; n=25) 10% 77.0 66.0 16.5 1.1 0.3 0 21.6 # Céphalothine 30% # # PEG-1000 71% # # 18 PEG-4000 4% 28.6 92.4 18.6 1.6 0.5 0 23.3 # # Lauryl éther de POE (BHL=8,6; n=5) 5% # # Céphalothine 20% # 19 Huile de maïs 80% 18.6 13.2 3.3 0.2 0 0 7.6 # Céphalothine 20% # Huile de maïs 65% # # 20 Polysorbate-80 (BHL=14,4) 5% 15.2 13.1 1.9 0.2 0 0 7.3 # # Céphalothine 30% # # Witepsol(R) 77% 21 Cétyl éther de POE.pop (BHL=11,0) 3% 21.8 15.4 3.4 1.1 0.3 0 8.7 Céphalothine 20% Concentration dans le sang (mog./ml.) Pourcentage N Composition 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4 h 6 h dans l'urine # PEG-1000 71% ## # 22 PEG-4000 4% 5.3 9.8 8.9 2.0 0 0 6.9 ## # Polysorbate-80 (BHL=14,4) 5% ## # Céphalothine 20% ## 23 Injection musculaire 112.4 48.8 25.4 7.4 0.7 0.5 26.2 Huile de maïs 57% 24 Witepsol(R) 20% 164.3 165.0 64.2 18.0 3.3 2.8 48.3 Lauryl éther de POE (BHL=10,9; n=8) 3% Céfazorine 20% # Witepsol(R) 65% ## # 25 Nonyl phényl éther de POH ## # (BHL=12,6; n=12,0) 5% 181.7 159.2 80.0 21.3 1.9 1.0 50.1 ## # Céfazorine 30% ## # PEG-1000 71% ## # 26 PEG-4000 4% 83.3 130.5 74.9 17.8 5.6 1.8 43.7 ## # Lauryl éther de POE (BHL= 13,6; n=20) 5% Céfazorine 20% 27 Injection musculaire 224.0 161.0 73.6 20.1 15.0 2.8 86.3 Concentration dans le sang (mog./ml.) Pourcentage N Composition 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4 h 6 h dans l'urine Huile de maïs 57% 28 Witespol(R) 20% 77.6 78.6 38.2 6.8 1.0 0 46.9 # Lauryl éther de POE (BHL=11,5; n=9) 3% # # CIBA-36278-Ba 20% # # PEG-1000 61% # # 29 PEG-4000 4% 48.7 85.2 41.3 8.3 1.6 0 42.5 # # Lauryl éther de POE (BHL=11,5; n=9) 5% # # CIBA-36278-Ba 30% 30 Injection musculaire 111.8 80.7 31.3 11.3 0.2 0 62.3 Witespol(R) 87,3% ## 31 Lauryl éther de POE (BHL=11,5; n=9) 2,7% 194 186 119 61 33 0 33.5 ## SCE-129 10,0% ## Huile de maïs 75% # ## 32 Oleyl éther de POE (BHL=10; n=10) 5% 182 225 105 50 18 0 27.6 # SCE-129 20% # 33 Witespol(R) 90% # SCE-129 10% 0 0 0 0 0 0 1.1 # 34 Huile da maïs 80% SCE-129 20% 0 0 0 0 0 0 3.8 (1) POP est l'abréviation de "Polyoxypropylène". Composition dans le sang (mcg./ml.) Pourcentage N Composition 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4 h 6 h dans l'urine Witespol(R) 87.3% ## 35 Lauryl éther de POE (BHL=11,5; n=9) 2.7% 140 193 271 81 11 4 36 ## SCE-150 10% ## Huile de maïs 75% # ## 36 Cétyl éther de POE (BHL=11,5; n=12) 5% 178 172 242 44 9 1 33 # SCE-150 20% # 37 Witespol(R) 90% 47 24.5 4.6 1.0 0.3 0.3 16.2 # SCE-150 10% # 38 Huile de maïs 80% 34 42 40 13.3 6.8 6.3 15 SCE-150 20% I1 ressort du tableau 1 que, par comparaison avec les cas dans lesquels on n'utilise pas d'agents tensioactifs ou bien dans lesquels on utilise des agents tensioactifs autres que ceux qui sont mentionnés dans la présente invention, l'utilisation d'une quantité particulière de tels agents pourrait entrainer des concentrations extrêmement élevées de céphalosporines dans le sang, concentrations dont la valeur serait comparable à celles pouvant résulter d'une administration par voie intramusculaire. Exemple 1 On pulvérise par voie mécanique 25 g de morceaux de céphaloridine obtenue par lyophilisation, pour obtenir une poudre fine dont les particules ont un diamètre d'environ 80 microns. On sèche la poudre sous pression réduite de I mm de Hg en présence de pentoxyde de phosphore pendant 20 heures. On obtient ainsi une poudre fine ayant une teneur en eau inférieure à 2 %. A 77,0 g d'huile de malus, on ajoute 3,0 g de lauryl éther de POE (BHL= 11,5; n=9) et on agite le mélange. On disperse dans le mélange résultant 20,0 g de la céphs- loridine en poudre fine, à 20PC et,un taux d'humidité relative de 40 %, et on répartit des portions de 1,0 g de la dispersion dans des seringues à injection de 1 ml, en faisant en sorte d'empêcher un dépôt. Exemple, 2 A 57,0 g de Witepsol (R) on ajoute 3,0 g de nonylphényl éther de POE (BHL =, 12,6 ; n = 12,0) et on fait fondre le mélange à 4SoC. On ajoute au mélange résultant 40,0 g de céphaloridine en poudre fine (taille des particules de 80 microns, teneur en eau inférieure à 2 %) à 209C et 40 % de HR, et on verse des portions de 2,0 g de la dispersion dans des enveloppes en matière plastique pour suppositoires, après quoi on solidifie à l'eau glacée, ce qui donne des suppositoires. Exemple 3 A un mélange de 71,0 g de PEG-1000 et de 4,0 g de PEG-4000, on ajoute 5,0 g de laurate de POE (BHL=11,5 ; n = 9) et on fait fondre à 45oC. On disperse dans ce bain 20,0 g de sel de sodium de céphalothine en poudre (taille des particules de 50 microns et teneur en eau inférieure à 1 %) à 209C et HR = 40 %, et on introduit des portions de 1,0 g de la dispersion dans des enveloppes en matière plastique pour suppositoires, après quoi on solidifie graduellement. On obtient ainsi des suppositoires. Exemple 4 A un mélange de 50,0 g d'huile de mats et 20,0 g de Witespol(R) on ajoute 10,0 g de monostéarate de POE et on fait fondre à 45 C tout en agitant. On disperse dans ce bain 20,0 g de sel de sodium de céfazorine en poudre fine (taille des particules de 70 microns et teneur en eau inférieure à 0,5 % à 20 C et 40 % HR, puis on verse des portions de 1 g de la dispersion dans des seringues à injection de 1 ml, en prenant soin d'éviter la formation d'un dépôt. Exemple 5 A un mélange de 57,0 g d'huile de maïs et de 20,0 g de Witep sol( ), on ajoute 3,0 g de lauryl éther de POE (BHL=11,5; n=9) et on fait fondre/45 C tout en agitant. On disperse dans ce bain 20,0 g de produit CIBA36278-Ba en poudre fine (taille des particules 50 microns ; teneur en eau inférieure à 1 %)à 200C et 40 % HR, et on verse des portions de 1,0 g de la dispersion dans des seringues à injection de 1 ml en prenant soin d'éviter la formation d'un dépôt. Exemple 6 On ajoute à 75 g d'huile de maïs, 5,0 g de lauryl éther de POE (BHL=ll,5 ; n = 9) et on agite le mélange. Dans le mélange on disperse 20,0 g d'une poudre fine de produit SCE-129 (taille des particules 65 microns teneur en eau inférieure à 2 %) à 20 C et 40 % HR et on distribue des portions de la dispersion dans des seringues à injection de 1 ml, en prenant soin d'éviter la formation d'un dépôt. Exemple 7 A un mélange de 47,0 g d'huile de maïs et de 20,0 g du produit Witepsol (R) , on ajoute 3,0 g d'oléyl ether de POE (BHL=11,6 ; n = 15) et on fait fondre le mélange à 45 C. On ajoute au mélange résultant 30,0 g de SCE-150 en poudre fine (taille des particules 65 microns ; teneur en eau inférieure à 1 %) à 20 C et 40 % HR et on verse des portions de 2,0 g de la dispersion dans des enveloppes en matière plastique pour suppositoires, après quoi on solidifie dans l'eau glacée, ce qui donne des suppositoires. REVENDIC'ATIONS 1. Procédé de production de préparations de céphalosporine destinées à une utilisation par voie rectale, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à pulvériser un composé de céphalosporine de formule dans laquelle R1 représente l'un des groupes suivants R représente un groupe le svmbole M reDrésente un ion natif et, quand R représente un groupe autre que le symbole M représente un métal alcalin, pour obtenir une poudre fine dont les particules ont un diamètre inférieur à 200 microns, à sécher la poudre du composé de céphalosporine de manière que la teneur en eau de la poudre devienne inférieure à 3 % et à mélanger la poudre finement pulvérisée et séchée du composé de céphalosporine (I) avec une base pour onguents ou suppositoires, en une quantité comprise entre 0,5 et 15 fois la quantité de composé de céphalosporine (I), en poids, et au moins un agent tensioactif non ionique choisi parmi les éthers d'alcools supérieurs et de polyoxyéthylène, les alkylaryléthers de polyoxyéthylène et les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène, en une quantité, en poids, comprise entre 0,005 et 0,5 fois la quantité de ladite base, la valeur de la balance hydrophile-lipophile ou BHL étant comprise entre 7 et 17. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la poudre grossière de composé de céphalosporine est réduite en une poudre fine dont les particules ont un diamètre inférieur à 1 à 100 microns que l'on sèche de manière que la teneur en eau devienne inférieure à 2 %, 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on exécute le mélange dans une atmosphère ayant un taux d'humidité relative inférieur à 50 %. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on exécute la cristallisation de manière à obtenir une poudre fine de composé de céphalosporine (I) ayant un diamètre de 1 à 100 microns et qu'on opère le séchage de manière que la teneur en eau de la poudre devienne inférieure à 2 %. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent tensioactif non ionique est un éther d'alcool supérieur et de poly oxyéthylbne dont l'indice BHL est compris entre 7 et 17. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent tensioactif non ionique est un éther d'alcool gras et de polyoxyéthylène dont l'indice BHL est compris entre 8 et 16. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent tensioactif non ionique est un mélange d'un éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthylène et d'un ester d'acide gras supérieur et de polyoxyéthylène, dont l'indice BHL est compris entre 7 et 17. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'éther d'alcool supérieur et de polyéthylene est le lauryl éther de polyoxyéthylene dont l'indice BHL est d'environ 11,5. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'éther dialcool supérieur et de polyoxydthylène est un lauryl éther de polyoxyéthylène, dont l'indice BHL est d'environ 13,0. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthyîène est un Qtyl éther de polyoxyéthylbne dont l'indice BHL est d'environ 12,8. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthyîène est un oléyl éther de polyoxyéthylène dont l'indice-BHL--est d'environ 10. 12. Préparation pharmaceutique d'un composé de céphalosporine destinée à une utilisation par voie rectale, caractérisée par le fait qu'elle comprend une poudre d'un composé de formule où R représente l'un des groupes suivants: Nw CCH2 R2 représente l'un des groupes suivants i et, lorsque le symbole représente un groupe le symbole M représente up ion négatif et quand R2 représente un groupe autre que le symbole M représente un métal alcalin, une base pour onguents ou suppoitoires en une quantité, en poids, égale à 0,5 à 15 fois la quantité dudit composé de céphalosporine et au moins un agent tensioactif non ionique qui est un éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthylène, un alkylaryl éther de polyoxyéthylene ou un ester d'acide gras et de polyoxyéthylène, cet agent tensioactif étant pris en quantité, en poids, égale à 0,805 à 0,5 fois la quantité de ladite base, l'indice BHL étant compris entre 7 et 17. 13. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la poudre du composé de céphalosporine est on particules d'un diamètre inférieur à 200 microns et que le teneur en eau de la poudre est inférieure à 3%. 14. Préparation pharmacéutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent tensioactif non ionique est un éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthylène dont l'indice BHL est compris entre 7 et 17. 15* Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent tensiaactif non ienique est un éther d'un alcool supérieur et de polyoxyéthylène dont l'indice BElL est compris entre 8 et li 16. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent tensioactif non ionique est un mélange d'un éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthylène et d'un ester d'acide gras supérieur et de polyoxyéthylène dont l'indice BHL est compris entre 7 et 17. 17. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que éther d'alcool supérieur de polyoxyéthylène est un lauryl éther de polyoxyéthylène dont l'indice BHL est d'environ 11,5. 18. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthylène est le lauryl éther de poiyoxyéthylène dont l'indice BHL est d'environ 13,0. 19. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'éther dialcool supérieur et de polyoxydthylène est un cétyl éther de polyoxyéthylèhe dont l'indice BHL est d'environ 12,8. 20. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'éther d'alcool supérieur et de polyoxyéthylène est l'oléyl éther de polyoxydthylène dont l'indice BHL est d'environ 10.