Brevet FR2281357A1 — publié le 19760305

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Julien WARNANT et Jean JOLLY a pour objet un nouveau procédé de préparation de spirolactones stdroldes de formule générale : dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que les produits intermédiaires obtenus au cours de la réalisation du procédé. Il est connu que l'élimination d'une fonction ester fixée sur le cycle d'une lactone se fait par hydrolyse en milieu acide ou en milieu basique suivie d'une décarboxylation (voir entre autres, J. FICINI et A. MAUJEAN, C.R. Acad., Sci., 1966, 263, 425 ; M. NEWMAN et C. VANDERWERF, J., Amer., Chem., Soc., 1945, 67, 233 B.B. REIS, J., Amer. Chen., Soc., 1959, 812 4632) mais la littérature chimique ne mentionne pas une telle réaction en milieu neutre. Ltart antérieur conduisait donc à penser que cette réaction n'était pas possible en milieu neutre. Or il a éié trouvé de façon surprenante que cette opération est parfaitement réalisable et avec d'excellents rendements. La présente invention a pour objet l'application de cette réaction d'élimination à un procédé de préparation des produits de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on traite les produits de formule générale dans laquelle R représente -un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome dthy- drogène ou le radical méthyle, par un acide thioalcanoïque de formule générale R1COSH dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir les produits de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification précitée que l'on transforme en produits de formule générale I par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau. Le radical alcoyle que peut représenter R est par exemple un des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou terbutyle. Le radical alcoyle que peut représenter R1 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle. Le passage des produits de formule générale III aux produits de formule générale I se fait en présence d'eau et en milieu neutre et par conséquent dans le cas présent sans addition de substance acide ou alcaline et en opérant à une température d'au moins 800C et plus avantageusement à une température comprise entre 1000 et 1600C. L'emploi de l'eau à ces températures fait qu'il est commode d'opérer dans des récipients clos, donc sous une légère pression. La transformation de ces produits de formule III en produits de formule I est inattendue pour les raisons suivantes l'hydrolyse d'un ester de formule III nécessiterait d'après la littérature, des conditions acides ou alcalines qui conduiraient dans le cas de ces produits à des rendements médiocres ou nuls pour obtenir les produits de formule I. il n'en est pas de même dans les conditions neutres employées selon l'invention. la demanderesse suppose que le mécanisme de cette réaction inattendue est le suivant : il y aurait ouverture hydrolytique de la r- lactone avec apparition d'acide libre qui se décarboxylerait dès sa formation puis relactonisation intramoléculaire entre le radical hydroxyle en 17:3 et le groupement ester de la channe, relactonisation qui se produirait avec élimination d'alcanol. Le schéma suivant illustre cette transformation Dans le cadre du procédé selon l'invention, celle-ci a notamment pour objet le procédé pour la préparation du produit de formule caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule par l'acide thioacétique CH3COSH pour obtenir le produit de formule : que l'on transforme en produit de formule I' par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau. La transformation du produit de formule IIIA en produit de formule I' peut avoir lieu par chauffage entre 800C et 1600C. Le procédé de l'invention permet donc de transformer les produits de formule générale III qui possèdent un groupe acylthio en position 7, groupe dont la labilité en milieu basique et même dans certaines conditions acides est très grande, en produits de formule générale I dans des conditions neutres donc très compatibles avec la présence de ce groupe acylthio et ceci avec d'excellents rendements. Les produits de formule générale I sont connus pour être des produits intéressants dans le domaine de la thérapeubique (Cf. A. BURGER, 1970, ïiedicinal Cheinistry, 3ème Edit., pages 1 001 à 1 003). C'est ainsi que le produit de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe méthyle, donc le produit de formule I' dénommé Spironolactone, peut être utilisé pour son action sur la diurèse ; il trouve en particulier son application dans le traitement de certaines affections cardiaques.Dans une variante du procédé de l'invention, on peut également opérer selon un procédé caractérisé en ce que l'on traite les produits précédents de formule générale II par hydrolyse alcaline suivie d'une acidification pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 a la signification précitée, que l'on traite, soit par un acide thioalcanorque de formule générale R1COSH dans laquelle R1 a la signification précitée pour obtenir les produits de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I, soit par une quantité équimoléculaire d'une Dase alcaline pour en obtenir le sel alcalin correspondant de formule générale dans laquelle R2 a la signification précitée et M représente un atome de métal alcalin que l'on traite par un acide thioalcanoi- que de formule générale R1COSE pour obtenir les produits de formule générale III' que lton transforme par chauffage en produits de formule générale I, soit par un excès de base alcaline pour obtenir les produits de formule générale dans laquelle R2 et M ont la signification précitée, que l'on traite par un acide thioalcanolque de formule générale R1COSH pour obtenir les produits de formule générale III' que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I. L'hydrolyse alcaline que l'on effectue pour transformer les produits de formule générale II en produits de formule générale II' est effectuée de préférence à l'aide d'hydroxyde de sodium en milieu aqueux mais on peut également utiliser d'autres réactifs alcalins tels que par exemple l'hydroxyde de potassium ou le bicarbonate de sodium, l'hydrolyse étant conduite soit en milieu aqueux soit en milieu hydroalcoolique. Les bases alcalines que l'on peut utiliser pour transformer les produits de formule générale TT1 en sels alcalins de formule générale TV et V sont l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La transformation des produits de formule générale II1' en produits de formule générale I est effectuée par chauffage à partir de 80 C et plus avantageusement à une température comprise entre 100 C et 229 C. Les produits de départ de formule générale II utilisés au départ du procédé et de sa variante peuvent être préparés selon une méthode décrite dans une demande de brevet déposée ce jour en France par la Société demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés diéniques de la série de l'androstane substitués en 17 et procédé de préparation", méthode caractérisée en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, sur un produit de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un halogénure de triméthylsulfonium de formule (CH3)3S+ X dans laquelle i représente un atome de brome ou d'iode pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R2 et R3 ont la signification précitée, que l'on traite par un réactif de deshydrogénation pour obtenir un produit de formule générale : dans laquelle R2 a la signification précitée, que l'on traite en présence d'un agent basique, par un malonate d'alcoyle de formule: dans laquelle alc représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule générale correspondant à un produit de formule générale II dans laquelle R représente un radical alcoyle. Dans ce procédé, l'agent basique en présence duquel on fait réagir l'halogénure de triméthylsulfonium sur un produit de formule générale VI est de préférence un alcoolate alcalin tel que par exemple leéthylate de sodium mais on peut également utiliser un hydrure alcalin qui peut être l'hydrure de sodium. Le réactif de deshydrogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule VII en produits de formule VIII est de préférence le chloranile mais on peut également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme par exemple la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. L'agent basique en présence duquel on fait réagir un malonate d'alcoyle de formule IX sur un produit de formule VIII est de préférence un alcoolate alcalin tel que par exemple l'éthylate de sodium mais on peut également utiliser un amidure alcalin qui peut être l'amidure de sodium ou un hydrure alcalin qui peut être l'hydrure de sodium. les époxydes de formule générale VII sont dans la conformation 17 ; la réaction utilisée pour leur préparation est stéréospé cifique et donne cet isomère exclusivement. Les fonctions alcoxycarbonyle et hydroxycarbonyle fixées sur le cycle lactonique des différents produits précédents sont représentées liées à ce cycle par une liaison ondulée signifiant que les deux isomères a et p peuvent être obtenus et que l'on peut se trouver en présence de leur mélange. Les produits de formule générale X dans laquelle R2 représente le radical méthyle peuvent également être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, les produits de formule générale VII précitée dans laquelle R2 représente le radical méthyle avec un malonate d'alcoyle de formule générale IX précitée pour obtenir les produits de formule générale : dans laquelle R3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone et alc représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, que l'on traite par un réactif de deshydrogénation pour obtenir les produits de formule générale X dans laquelle R2 représente le radical méthyle. L'agent basique en présence duquel on fait réagir le malonate d'alcoyle de formule IX sur les produits de formule VII est de préférence un alcoolate alcalin tel que par exemple l'éthylate de sodium mais on peut également utiliser un amidure alcalin qui peut être l'amidure de sodium ou un hydrure alcalin qui peut être l'hydrure de sodium. Le réactif de deshydrogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule XI en produits de formule X est de préférence le chloranile mais on peut également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme par exemple la 2,3-dichioro 5,6-dicyanobenzoquinone. L'invention a également pour objet les produits nouveaux obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé, à savoir les produits de formule générale dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome dthydrogene ou le radical méthyle, produits qui sont obtenus au cours du procédé précédent ou de sa variante et qui correspondent aux produits de formule générale II et II', L'invention a aussi notamment pour objet le produit de formule le produit de formule et le produit de formule Le procédé décrit dans la présente demande de brevet ainsi que les produits intermédiaires obtenus permettent donc de préparer des produits thérapeutiquement intéressants de la série stéroSde ; ceci à partir de matières premières simples et en un faible nombre d'étapes, chacune de ces étapes ayant un bon rendement comme on le verra ci-après dans les exemples qui illustrent l'invention sans la limiter. Préparation 1. Spiro 44,6-androstadiène 3-one)-17f3q2'-(4'-éthoxv- carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : Stade A. 3-éthoxy spiro-17ss-oxiranyl 3,5-androstadiène : On met en suspension 45,2 g d'hydrure de sodium dans 1 500 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 60wC pendant deux heures et on laisse en contact à température ambiante pendant une nuit. On ajoute alors à la solution noire obtenue 1 200 cm3 de tétrahydrofurane, refroidit à -5 C et ajoute 384 g d'iodure de triméthylsulfonium en suspension dans 1 350 cm3 de diméthylsulfoxyde. On introduit dans le mélange précédent, refroidi à -5 C, 150 g de 3-éthoxy 3,5-androstadiène 17-one (préparée à partir de la 4-androstène 3,17-dione selon A. SERONT et H. KOSTER, Ber., 1938, 71, 1766) dissous dans 1 200 cm3 de tétrahydrofurane. On laisse revenir à température ambinte et agite pendant dixsept heures. On verse alors le mélange réacu onnel dans 15 1 a'eau glacée et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recristallisation dans l'acétone, ce qui donne 139,7 g de 3-éthoxy spiro 17p-oxiranyl 3,5-androstadiène sous forte de cristaux incolores. Point de fusion : 1050C, /&alpha;/D20 = -161 (c = 1 %, éthanol à 1 % de pyridine). Analyse : C22H32O2 Calculé : C % 80,44 H ss 9,82 Trouvé : 80,5 10,0 Stade B. Spiro 17ss-oxiranyl 4,6-androstadiène 3-one On met en suspension 50 g du produit obtenu au stade précédent dans 750 cm3 d'acétone contenant 5 0 d'eau. On ajoute à cette suspension mise à l'abri de la lumière 37,5 g de chloranile et on agite pendant trois heures à température ordinaire. On verse alors le mélange réactionnel dans 2,5 1 d'eau contenant 100 cm3 de lessive de soude 360 Bé et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit dissous dans du chlorure de méthylène par filtration sur alumine. Après évaporation du solvant et trituration du résidu dans l'acétone, on obtient 39 g de spiro 17ss- oxiranyl 4,6-androstadiène 3-one sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 24000e /&alpha;/D20 = = +390 (c = 0,5, chloroforme). Analyse : C20H26O2 Calculé ; C % 80,50 H % 8,78 Trouvé : 80,2 9,0 Stade C. Spiro /(3-éthoxy 3,5-androstadiène)-17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: On prépare une solution éthanolique d'éthylate de sodium à partir de 3,15 g de sodium et 150 cm3 d'éthanol. On ajoute à cette solution 45,8 g de malonate d'éthyle et 30 g du produit préparé au stade A. On chauffe au reflux pendant cinq heures puis on refroidit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recristallisation dans méthanol absolu, ce qui donne 31,6 g de spiro /(3-éthoxy 3,5-androstadiéne) 17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 1310C. Analyse : C27H3805 Calculé : C % 73,27 H % 8,65 Trouvé : 73,0 8,8 Stade D. Spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxycarbo- nyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: On prépare une solution éthanolique.d'éthylate de sodium à partir de 5,39 g de sodium et 350 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à cette solution 46,9 g de malonate d'éthyle et 35 g du produit préparé au stade B. On chauffe au reflux pendant trois heures puis on refroidit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution de 175 g de chlorure d'ammonium dans 875 cm3 dteau glacée et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recristallisation dans l'éthanol absolu, ce qui donne 41,3 g de spiro /(4,6-androstadiène 3-one)17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1 '-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux. incolores. Le spectre RMN montre que le produit est constitué par un mélange en parties à peu près égales de chacun des isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle. Point de fusion : 1490C. /&alpha;/D20 = -25 (c = 0,5%, chloroforme). Spectre U.V. - Ethanol > ag. à 284 nm C = 26 000 Analyse : C25H32O5 Calculé : C % 72,78 H % 7,81 Trouvé : 72,7 7,7 Stade D'. Spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : On met en suspension 30 g du produit préparé au stade C dans 300 cm3 d'acétone contenant 5 % d'eau. On ajoute à cette suspension 18,2 g de chloranile et on agite pendant deux heures à température ambiante. On verse alors le mélange réactionnel dans 1 500 cm3 d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. après séchage et évaporation du solvant d'extraction, on reprend le résidu par 280 cm3 de chlorure de méthylène, on filtre l'insoluble et on traite le filtrat par de l'alumine.Après élimination de l'alumine et évaporation du solvant, on recristallise le résidu dans méthanol. On obtient 15,1 g de spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17P,2'-(4'-éthoxycarbonyl I '-oxa cyclopentane 5'one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 149 C. Spectre U.V. - Ethanol #Max. = 284 nm E = 26 000 Le produit est identique à celui décrit au stade D. PréParation 2. Spiro /(4 .6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-car- boxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: On introduit 40 g du produit préparé au stade D de la préparation 1 dans 200 cm3 d'eau contenant 200 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2 N. On agite le mélange obtenu pendant quinze heures à température ambiante, ce qui donne une solution orangée que l'on refroidit à 5 C et que l'on traite par 70 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N. On essore le précipité obtenu après une heure d'agitation, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par dissolutionn dans de la soude aqueuse normale et reprécipitation par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient 35,4 g de spiro /(4,6-androstadiène 3-one)17ss,2'-(4'-carboxy 1'-oxa cyclopentane 5-one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : se décompose à partir de 130 C 20 = -35 (c = 1$, chloroforme). Spectre U.V. - Ethanol # Maux. à 283 nm E = 25 850 Analyse : 023H28 5 Calculé : C % 71,85 H ' 7,34 Trouvé : 71,6 7,5 Préparation 3. Spiro /(4,6-estradiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxy carbonvl 1'-oxa cclopentane 5'-one)/: Stade A. 3-éthoxy spiro-17ss-oxiranyl 3,5-estradiène On met en suspension 14,3 g de méthylate de sodium dans 125 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 60 C pendant deux heures puis on ramène la suspension à 7 C. On ajoute 50 cm3 de tétrahydrofurane, 26 g de bromure de triméthylsulfonium et 25 g de 3-éthoxy 3,5-estradiène 17-one (préparé selon C. DJERASSI, J., Amer., Chem., Soc., 1953, 75, 4117) dissous dans 150 cm3 de tétrahydrofurane.On laisse revenir à 20 C et on agite à cette température pendant deux heures. On ajoute alors 1 litre d'eau glacée puis essore le précipité formé qu'on lave à l'eau. On recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 22,7 g de 3-éthoxy spiro-17p-oxiranyl 3,5-estradiène sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 160 C. /&alpha;/D20 = -177 (c = 1%, pyridine). Analyse : C21H30O2 Calculé : C % 80,21 H % 9,62 Trouvé : 79,9 9,7 Stade B. Spiro-17ss-oxiranyl 4,6-estradiène 3-one ; En opérant comme au stade B de la préparaition 1 mais en utilisant 20 g de 3-éthoxy spiro-17ss-oxiranyl 3,5-estradiène, on obtient après recristallisation dans l'acétone 12,3 g de spiro17p-oxiranyl 4,6-estradiène 3-one sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 184 C. /&alpha;/D20 = -32.6 (c = 0,5 %, chloroforme). Analyse : C19H2402 Calculé : C % 80,24 H % 8,51 Trouvé : 80,5 8,7 Stade C. Spiro /(4,6-estradiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : En opérant comme au stade D de la préparation 1 mais en utilisant il g de spiro-17ss-oxiranyl 4,6-estradiène 3-one, on obtient après recristallisation dans l'éthanol 9 g de spiro /(4,6-estradiène 3-one)-17ss, 2'-(4 '-éthoxycarbonyl 1 '-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Le spectre RMN montre que le produit est formé par un mélange d'isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle. Deux recristallisations supplémentaires dans méthanol donnent un produit unique. Point de fusion : 1850C-1860U. /&alpha;/D20 = -130 (c = 0,5%, chloroforme) Analyse " C24H30O5 Calculé : C % 72,34 H % 7,59 Trouvé : 72,2 7,3 Préparation 4. Sel disodique de l'acide 2'-carboxy 3'-/17-(17ss- hydroxy 3-oxo 4,6-androstadiène)/ propionique : On met en suspension dans 30 cm3 d'eau 5 g de spiro /(4,6 androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-carboxy 11-oxa cyclopentane 5'-one)/. On ajoute 1,09 g de bicarbonate de sodium et agite pendant trois heures et demie à température ambiante. On refroi dit la solution obtenue à 0 O et ajoute goutte à goutte 12,7 cm3 de soude aqueuse N ; on agite pendant une heure et demie à OOC puis pendant vingt-quatre heures à température ambiante.On évapore alors l'eau sous vide à basse température et obtient un solide blanc que l'on recristallise par dissolution dans l'eau et précipitation par l'acétone. On obtient ainsi 4,28 g de sel disodique de l'acide 2'-carboxy 3'-/17-(17-hydroxy 3-oxo 4,6 androstadiène)/ propionique sous forme de cristaux crème. Point de fusion supérieur à 250 C. Spectre U.V. - Ethanol - HC1 0.1 N # Max. à 284 nm # = 25 600 Analyse : C 23H28Na206 Calculé : O % 61,87 H % 6,32 Na % 10,3 Trouvé : 61,9 6,0 10,4 Exemple 1 : Stade A. Spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'- éthoxycarbonyl 1-oxa cyclopentane 5'-one) / : On met en suspension 25 g du produit de la préparation 1 dans 50 cm3 d'éthanol contenant 6 cm3 d'acide thioacétique.On chauffe cette suspension vers 65 C, ce qui donne une solution jaune que l'on maintient à cette température pendant deux heures0 Après refroidissement on essore le précipité obtenu et on le lave à l'éthanol froide On obtient 25,5 g de spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17,2'(4'-carbéthoxy 1 '-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. le spectre RMN montre que le produit est constitué par un mélange en parties à peu près égales de chacun des isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle, Point de fusion : 230 C. /&alpha;/D20 = -16 (c = 1%, chloroforme) Spectre U.V. - Ethanol Maux. à 239 nm # = 19 800 Analyae : C27H36O6S Calculé : S % 6,56 Trouvé : 6,5 Stade B. y-alctone de l'acide 7&alpha;-acétylthio 17ss-hydroxy 4-pregnè- ne 3-one 21-carboxylique : On introduit dans un autoclave d'un litre, 10 g de spiro /(7-acétylthio 4-androstène 3-one)-17p, 2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/, 200 cm3 de toluène et 20 cm3 d'eau. On ferme l'autoclave et porte sous agitation à 130 C-140 C, la pression s'établit à environ 4 kg/cm2. On poursuit le chauffage et l'agitation pendant seize heures. On évapore alors sous vide le milieu réactionnel et on obtient un résidu gommeux qui cristallise par addition d'un volume de méthanol. On essore les cristaux et on les recristallise deux fois dans le méthanol. On obtient ainsi 6,8 g de la Y-lactone de l'acide 7&alpha;-acétylthio 170-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique sous forme de cristaux incolores, fondant à 1400C puis après resolidification, à 21000. = = -35 (c = 1y, chloroforme). Spectre U.V. - Ethanol #Max. à 239 nm # = 19 500 Exemple 2 : Stade A. Spiro /(7&alpha;-acéthylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'- carboxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : On dissout 5 g du produit préparé à la préparation 2 dans 10 cm3 d'acide thioacétique et on chauffe au reflux pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute 10 cm3 de méthanol contenant 10 X d'eau et on verse la solution obtenue dans 100 cm3 d'eau. On agite pendant une demi-heure à température ambiante puis on essore le précipité obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On purifie le produit obtenu par dissolution dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tiltration et reprécipitation par de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient ainsi 4,2 g de spiro /(7&alpha;-acéthylthio-4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'carboxy 1'-oxa cyclopentane 5;-one(/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion " se décarboxyle au-dessus de 160 C. /&alpha;/D20 = -7 (c = 1%, chloroforme). Analyse : C25H32O6S Calculé : C % 65.19 H % 7,00 S % 6,96 Trouvé : 64,9 7,1 7,1 Stade B. &gamma; - alctone de l'acide 7&alpha;-acétylthio 17ss-hydroxy 4-prge- nene 3-one 21-carboxylique : One place dans un ballon 1 g de spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17, 21-(4'-carboxy 1'-oxa cyclopentane 51 one)/ et on chauffe le ballon à l'aide d'un bain maintenu à 185 C. On observe une décarboxylation très nette et rapide. On refroidit et dissout le résidu gommeux obtenu dans du méthanol à reflux. Il y a cristallisation au refroidissement. On essore les cristaux et on les recristallise dans du @éthanol. On obtient ainsi 278 mg de &gamma;-lactone de l'acide 7&alpha;-acéthylthio 17ss-hydroxy 4-pragnène 3-one 21-carboxylique sous forme de cristaux incolores fondant à 210 C. /&alpha;/D20 = -34 (c = 1%, chloroforme). Spectre U.V. - Ethanol # Max. à 238 nm C = 18 900 Exemple 3 Stade A. Spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-estrène 3-one)-17ss, 2'-(4'éthoxy-carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : En opérant comme dans le stade A de l'exemple 7 mais à partir de 7 g de produit obtenu dans la préparation 3 on obtient 7,1 g de spiro /(7-acétylthio 4-estrène 3-one)-17ss, 2'-(4'- éthoxy-carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Le spectre RtN montre que le produit est constitué par un mélange d'isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle. Point de fusion : 2lOCC. Spectre U.V. - Ethanol # ax. = 238 nm E = 20 700 Analyse : C26H34O6S Calculé : O 65,80 H % 7,22 S 55 6,76 Trouvé : 65,8 7,5 6,7 Stade B. lactone de l'acide 19-nor 7&alpha;-acétylthio 17ss-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique : En opérant comme dans le stade B de l'exemple 1 mais en partant de 2 g de produit préparé au stade A ci-dessus, on obtient 1,4 g de r-lactone de l'acide 19-nor 7&alpha;-acétylthio 17ss- hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 126 C-127 C puis après resolidification, 185 C. &alpha;/C20 = -73,5 (c = 0,5%, chloroforme) Spectre U.V. - Ethanol Max. = 237 nm e = 19 750 R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation des produits de formule générale : dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, sur des produits de formule générale:: dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un halogénure de triméthylsulfonium de formule tCH3)3S+ X dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 et R3 ont la signification précitée, que l'on traite par un réactif de deshydrogénation pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 a la signification précitée, que l'on traite en présence d'un agent basique, par un malonate d'alcoyle de fornule : dans laquelle alc représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atones de carbone, pour obtenir des produits de formule générale :: dans laquelle R2 et alc oat la signification précitée, que l'on traite par un acide thioalcanoïque de formule générale R1 COSH dans laquelle R, représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule générale : dans laquelle R1, R2 et alc ont la singnification précitée que l'on transforme par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau en produits de formule générale I. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on transforme les produits de formule III' en produits de formule I par chauffage entre 80 C et 160 C. 3. Variante du procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits de formule générale : dans laquelle R. représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, qui consiste à faire réagir, en présence d'un agent basique, sur des produits de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un halogénure de triméthylsulfonium de formule (C113)3S X dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 et R3 ont la signification précitée, que l'on traite par un réactif de deshydrogénation pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle Ra a la signification précitée, que l'on traite en présence d'un agent basique, par un malonate d'alcoyle de forrnule:: dans laquelle alc représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 et alc ont la signification précitée, et caractérisée en ce que lton traite lesdits produits de formule X par hydrolyse alcaline suivie d'une acidification pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle que lton traite, soit par un acide thioaleanoSque de formule R1COSH telle que définie à la revendication I pour obtenir les produits de formule générale que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I tels que définis à la revendication 1, soit par une quantité équimoléculaire d'une base alcaline pour en obtenir le sel alcalin correspondant de formule générale dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 et M représente un atome de métal alcalin que l'on traite par un acide thioalcanoïque de formule générale 1COSB pour obtenir les produits de formule générale III' que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I ; soit par un excès de base alcaline pour obtenir les produits de formule générale dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 et M représente un atome de métal alcalin que l'on traite par un acide thioalcanoSque de formule générale R1COSH pour obtenir les produits de formule générale III' que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I. 4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du produit de formule caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'hydrure de sodium, sur le produit de formule l'iodure de triméthylsulfonium de formule (CH3)3S+ I- pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par le chloranile pour obtenir le produit de formule que l'on traite, en présence d'éthylate de sodium, par le malonate d'éthyle C2H5OCOCH2COOC2H5 pour obtenir le produit de formule : que l1on traite par l'acide thioacétique CH3COSH pour obtenir le produit de formule que l'on transforme en produit de formule I' par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on transforme le produit de formule IIIA en produit de formule I' par chauffage entre 80 C et 160 C.