Brevet FR2258178A1 — publié le 19750818

La présente invention a pour objet de nouveaux amides d'acide o-hétéroarylalcanethiocarboxyliques de formule générale I dans laquelle Ret représente un radical hétéroaryle éventuellement substitué, contenant au moins un atome d'azote cyclique, dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, X est un groupe alcoylène ou une liaison directe, R1 est un radical hydrocarboné éventuellement substi tué, éventuellement interrompu par au moins une hétéroatome, et R2 est un groupe amino ainsi que leurs sels et un procédé pour leur préparationo Le radical hétérocyclique Het éventuellement substitué, contenant au moins un atome d'azote est, par exemple, un radical hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par des groupes alcoxy, trifluorométhyle ou surtout alcoyle et/ou halogène, éventuellement benzocondensé, dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, et qui peut présenter, outre l'atome d'azote déjà cité, encore au moins un autre hétéroatome, de préférence un tome de soufre et/ou d'azote. On peut Citer par exemple des groupes 3-pyridazinyle, 2- ou 4-pyrimidinyle, 2-benzimidazolyle, 2-pyrrolyle, 2-quinoléyle, 2- ou 4-thiazolyle, 2-indolyle ou en particulier 2-pyridyle ou 2-pyrazinyle, éventuellement substitués comme indiqué, de préférence une seule fois par un chlore ou un méthyle, mais surtout 2-pyfldyle non substitué et 2-(3-chloro)-pyrazinyle. Un groupe alcoxy est, par exemple, un groupe alcoxy inférieur contenant 1 à 7, en particulier I à 4, atomes de carbonze, la portion alcoyle étant a' chaîne droite ou ramifiée et peut être reliée en une position quelconque au groupe oxy. Gomme exemples on peut citer les groupes heptylolty, hexyloxy, pentyloxy, butoxy à chaîne droite ou ramifiée et en particulier propoxy, isopropoxy, éthoxy et spécialement méthoxy. Un groupe alcoyle est, par exemple, un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 7, en particulier 1 à 4 atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou ramifiée et relié en une position quelconque o Comme exemples on peut citer le groupe pentyle relié en une position quelconque et en particulier les groupes propyle, isopropyle, éthyle et spécialement méthyles Un halogène est, par exemple, un halogène jusqu un numéro atomique de 35, comme le fluor, le brome et en particulier le chlore. Un groupe alcoylène I est, par exemple, un groupe alcoylène inférieur, comme un groupe alcoylène inférieur, à chaine ramifiée ou de préférence droite, contenant I à 4 atomes de carbone qui, de préférence, est relié à l'atome de soufre par un groupe méthylène et sépare ce dernier du groupe \ o"- par 1 à 4, en particulier par un ou 2, atomes de carbone, comme par exemple un groupe éthylène ou méthylène Le groupe hydrocarboné éventuellement substitué, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome, R1 est, par exemple, un radical hydrocarboné de caractère aliphatique éventuellement substitué, un radical aryle ou hétéroaryle ou un radical tert.-amino-alcoyleO Un radical hydrocarboné de caractère aliphatique éventuellement substitué R1 est un radical dont la valence libre part d'un atome de carbone qui ne fait pas partie d'un système aromatique. Comme radicaux de ce type il faut citer surtout les radicaux alcoyle inférieur, de préférence ceux qu'on a cités, surtout méthyle, des radicaux alcényle, cycloalcoyle et aralcoyle éventuellement substitués. Un radical alcényle R1 est, par exemple, un groupe alcényle inférieur, comme un radical 2- ou 3-alcényle inférieur, non ramifié en a, contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence allyle. Un radical cycloalcoyle R1 peut contenir plusieurs cycles, mais est de préférence monocyclique. Un groupe cycloalcoyle monocyclique contient de préférence 3 à 8, en particulier 5 à 7 chaînons dans le cycle, comme des radicaux cyclopentyle, cycloheptyle ou surtout cyclohexyle éventuellément substitués par un alcoyle inférieur, par exemple méthyles. Un groupe aralcoyle R1 est, par exemple, un groupe arylalcoyle inférieur, comme des groupes phénylalcoyle à substituant éventuel alcoyle, comme un de ceux nommés, alcoxy, comme un de ceux nommés, halogène, comme un de ceux nommés et/ou trifluorométhyle qui, dans--la portion alcoyle inférieur, présentent I à 4, de-préférence 1 ou 2, atomes de carbone, comme par exemple, 2-phényléthyle ou benzoyle. Un groupe aryle R1 est, par exemple, un groupe phényle à substituant éventuel alcoyle, comme un de ceux norunés, alcoxy, comme un de ceux nommés, halogène, comme un de ceux nommés, et/ou trifluorométhyle, comme par exemple un groupe o- ou ptolyle ou surtout un radical phényle non substitué Un. groupe hétéroaryle R1 est, par exemple, un groupe hétéroaryle éventuellement benzocodensé, à substituant éventuel alcoyle, comme un de ceux nommés, alcoxy, comme un de ceux nommés, halogène, comme un de ceux nommés, et/ou trifluorométhyle, qui présente plusieurs, en particulier deux, ou surtout un atome d'azote On peut citer, par exemple, des radicaux thiazolyle, pyrimidinyle et pyridyle éventuellement substitués comme indiqué tel qu'un radical 2- ou 4-pyridyleO Un groupe tert.-aminoalcoyle R1 est, par exemple, un groupe tert.-aminoalcoyle inférieur qui présente dans la portion alcoyle inférieur 2 à 4, en particulier 2 ou 3, chaînons dans la chaine et en tout jusqu'à 7, en particulier 2 ou 3, atomes de carbone et, comme groupe amino tertiaire, un groupe amine disubstitué par deux des radicaux alcoyle inférieur nommés, identiques ou différents, ou par un radical alcoylène éventuellement interrompu par un hétéroatome Comme groupes amino disubstitués par un radical alcoylène éventuellement interrompu par un hétéroatome, il s'agit surtout de radicaux thiomorpholino, pipérazino et en particulier pipéridino, pyrrolidino, morgholino et pipérazino à substituant alcoyle inférieur en N', comme N'méthyle ou N'-éthyle, à substituants alcoyle inférieur sur les atomes de carbone. Comme exemples pour les radicaux tertO-aminoalcoyle Rî on peut citer les groupes diméthylaminoéthyle, diéthyláminoéthyle, diéthylaminopropylè et diméthylaminopropyle, ainsi que les groupes suivants, éventuellement alcoylés au carbone : thiomorpholino, pipérazino et en-particulier pipéridino-, pyrrolidino-, morpholinoéthyle et -propyle, ainsi que les radicaux N'-alcoyl( inférieur), comme les groupes N'-méthyl- ou N'-éthyl-, pipérazino-éthyle et -propyleo lie groupe amino R2 est un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire, comme un groupe amino éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle ou par un groupe dialcoylaminoalcoyle ou un groupe amino mono substitué par un radical alcoylène-amino éventuellement interrompu par un hétéroatome, nuais de préférence un groupe amino libre. Un groupe amino mono- ou di substitué par des groupes alcoyle contient comme alcoyle un des groupes alcoyle inférieur précédemment cités, de préférence méthyle ou éthyle, comme par exemple mono- ou diméthylamino ou mono- ou diéthylamino. Un groupe amino R2 monosubstitué par un groupe dialcoylaminoalcoyle est, par exemple, un groupe qui contient dans la portion dialcoylamino l'un des groupes alcoyl inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et comme portion alcoylène un groupe alcoylidêne inférieur, contenant en particulier 1 ou 2 atomes de carbone, comme éthylidène ou méthylène On peut citer en particulier les groupes diéthylaminoéthyle, diméthylaminoéthyle, mais surtout diméthylaminométhyle et diéthylaminométhyle Un groupe amino R2 éventuellement mono substitué par un radical alcoylèneaminoalcoyle interrompu dans la portion alcoylène par un hétéroatome est, par exemple, un radical alcoy lèneaminoalcoylamino à 4 ou 5 chaînons, éventuellement interrompu par du soufre, de l'azote ou-de l'oxygène. On peut citer par exemple comme radicaux R2 de ce genre des radicaux méthyl- ou éthylamino substitués, en particulier en position a, par des radicaux thiomorpbolino, pipérazino ou en particulier pipéridino, pyrrolidino, morpholino et N'-alcoyl(inférieur)-, comme N'-méthyl- ou N'-éthyl-, pipérazino éventuellement C-substitués par des groupes alcoyle inférieur. les nouveaux amides d'acides -hétéroarylalcanethio- carboxyliques possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses, surtout une action inhibitrice sur la sécrétion de l'acide chlorhydrique gastrique. ils provoquent ainsi par exemple in vivo après administration de 3-30 mg/kg i.v. à des rats au pylore ligaturé un abaissement important de la sécrétion normale d'acide chlorhydrique et à des rats narcosés après administration de 3-30 mgykg i.v. une importante action inhibitrice sur la sécrétion de l'acide chlorhydrique gastrique induite par la pentagastrine, ainsi qu'après administration de 10-20 mgvkg une action inhibitrice importante sur la sécrétion de l'acide chlorhydrique gastrique induite par l'histamine. Les nouveaux amides d'acides -hétéroarylalcanethiocar- boxyliques peuvent de ce fait être employés comte médicament contre les maladies du tractus gastro-intestinal, en particulier les maladies peptiques du tractus gastro-intestinal, comme l'hyperacidité de ltestomac L'invention concerne en premier lieu :: - les amides d'acides a-hétéroarylalcanethiocarboxyli- ques de formule générale I, dans lesquels Het représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 membres, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène et/ou trifluorométhyle1 éventuellement benzocondensé, possédant au moins un atome d'azote et éventuellement en plus un atome de soufre ou d'azote, groupe dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, 2 est un radical alcoylène inférieur contenant jusqu 7, surtout jusqu a 4, atomes de carbone, qui sépare l'atome de soufre du groupe par jusqu'à 4, surtout jusqu'à 2, atomes de carbone, ou une liaison directe, R1 est un radical hydrocarboné de caractère aliphatique éventuelle'tent interrompu en position supérieure à 2 par un atome d'azote et ramifié à cet endroit et éventuellement substitué, sur des radicaux aryle ou hétéroaryle éventuellement présents, par des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène etXou trifluorométhyle, R1 pouvant aussi représenter un radical phényle, thiazolyle, pyrimidînyle ou pyridyle éventuellement substitué par un halogène, comme le chlore, un radical alcoyle inférieur, comme méthyle, alcoxy inférieur, comme méthoxy, et/ou trifluorométhyle et R2 est un groupe amino éventuellement mono- ou di substitué par des groupes alcoyle inférieur, ou mono substitué par un radical dialcoyl (inférieur)aminoalcoyle inférieur ou un groupe alcoyl(inférieur) aminoalcoylène inférieur éventuellement interrompu par un hétéroatome, comme le soufre, l'oxygène ou l'azotes mais cependant avant tout un groupe amino libre0 L'invention concerne surtout des amides d'acides a- hétéroarylalcanethiocarboxyliques dans lesquels Pilet représente un radical hétéroaryle à 6 chainons éventuellement substitué par des radicaux halogène, comme chlore, alcoyle inférieur, comme méthyle, alcoxy inférieur, comme méthoxy, et/ou trifluorométhyle contenant au moins un atome d'azote, radical dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, X est un radical alcoylène inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, qui sépare l'atome de soufre du groupe par par jusqu'à 2 atomes de carbone, ou une liaison directe, R1 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoylène inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou allyle, un radical cycloalcoyle contenant 5 à 7 membres, comme cyclohexyle, un radical phényle, phénylalcoy- le inférieur comme benzyle ou ss-phényléthyle ou pyridyle éventuellement substitué dans la portion aromatique par un halogène, comme le chlore, un radical alcoyle, comme méthyle, alcoxy, comme méthoxy et/ou trifluorométhyle, ou un radical dialcoylou alcoylène(inférieur)aminoalcoyle inférieur éventuellement interrompu dans la portion alcoylène par du soufre, de l'oxygène ou de l'azote, qui sépare le groupe amino de l'atome de soufre par jusqu'à 4 atomes de carbone, et R2 este groupe amino libres L'invention concerne en particulier les amides d'acides a-hétéroarylalcanethiocarboxyliques de formule générale I, dans lesquels Het est un radical 2- ou 4-pyrimidinyle, 2pyrazinyle ou 2-pyridyle éventuellement substitué par un halogène, comme le chlore, un groupe alcoyle inférieur, comme méthyle, alcoxy inférieur, comme méthoxy et/ou trifluorométhyle, X est un groupe méthylène, éthylène ou une liaison directe, R1 est un radical alcoyle inférieur à channe droite ou un groupe 2- ou 3-alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle, benzyle ou pyridyle éventuellement substitué par un halogène, comme le chlore, un radical alcoyle inférieur, comme méthyle, ou alcoxy inférieur, comme méthoxy, un radical cycloalcoyle contenant 5 à 7 chaînions ou un radical mono- ou dialcoylamino ou un radical alcoylène (in férieur)aminoalcoyle inférieur à 5 ou 6 charnons éventuellement interrompu par un atome de soufre, oxygène ou azote, qui sépare le groupe amino de l'atome de soufre par jusqu'à 4 atomes de carbone et R2 est le groupe amino libre L'invention concerne spécialement les amides d'acides &alpha;;-hétéroarylalcanethiocarboxyliques de formule générale I, dans lesquels Het est un radical 2(pyridyle ou 2-pyrazinyle éventuellement chloré, X est le groupe méthylène ou éthylène ou une liaison directe, R1 est un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, allyle, diéthyl- ou diméthyl aminoéthyle, cyclohexyle, benzyle, phényle ou 2--pyridyle et R2 est le groupe amino libre. L'invention concerne tout spécialement les amides d'acides &alpha;-hétéroarylalcanethiocarboxyliques dans lesquels Ret est un radical 2-pyridyle, X est le groupe méthylène ou éthylè- ne, R1 est un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur contenant jusqu'à 3 atomes de carbone ou phényle et R2 est le groupe amino libre. L'invention concerne nommément l'amide de l'acide o-(2-pyridyS )-Y-méthylthiGthiobutyrique, l'amide de l'acide &alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;-phénylthio-thiobutyrique et l'amide de l'acide &alpha;-(2-pyridyl)-ss-n-propylthio-thiopropionique. Les nouveaux amides d'acides o-hetéroarylalcanethio- carboxyliques peuvent être obtenus selon des méthodes en soi connues. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans un composé de formule générale II dans laquelle Het, 2 et R1 ont les significations données et r représente un groupe carboxyle modifié fonctionnellement, différent de groupes de formule-CSR2, transformable en un tel groupe, on transforme Y en un groupe de formule -CSR2. Des groupes carboxyle modifiés fonctionnellement différents de groupes de formule CSR2, transformables en ce dernier groupe sont, par exemple, ceux qui présentent un groupe thioxo ou au moins un atome d'azote. Des groupes carboxyle modifiés fonctionnellement, différents de groupes de formule -CSR2 et- transformables en ce dernier, sont, par exemple, des groupes de formule -CZ1Z2Z3, dans laquelle ou bien Z1 Z2 et R3 représentent ensemble le groue nitrile, ou bien Z1 et Z2 représentent ensemble un groupe imino R22 dérivé du groupe amino R2 et Z3 représente un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié, ou bien Z1 représente un groupe amino R2 et Z2 et Z3 représentent chacun un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié ou forment ensemble le groupe oxo ou le groupe hydroxyimino Des goupes hydroxy éthérifiés Z2 et/ou R3 sont par exemple des groupes hydroxy éthérifiés par des alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'éthanol, ou avec des alcanediols inférieurs, comme l'éthylèneglycol ou un propylèneglycol. Des groupes hydroxyle Z2 et/ou R3 sont par exemple des groupes hydroxyle estérifiés par des acides inorganiques ou organiques forts, comrne-un acide halohydrique, par exemple l'acide chlor-, brom- ou iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide sulfonique organique fort, par exemple l'acide benzène-, p-toluène, p-bromobenzène-, méthane-, éthane ou éthènesulfonique, ou aussi par des acides carboxyliques, comme des acides alcane(inférieur)carboxyliques, par exemple l'acide acétique. Des groupes carboxyliques modifiés fonctionnellement différents des groupes de formule -CSR2, transformables en de tels groupes, présentant un groupe thioxo sont par exemple ceux de formule -CSZ4, dans lesquels' Z4 est un groupe hydroxy ou mercapto éthérifié ou estérifié ou surtout le groupe mercapto libre Des groupes éthérifiés ou estérifiés Z4 sont par exemple ceux qu'on a cités ci-dessus pour Z2 et Z3. Des goupes mercapto estérifies sont par exemple des groupes mercapto estérifiés par des acides organiques carboxyliques, comme des acides alcane(inférieur)carboxyliques, par exemple l'acide acétique, ou des acides benzoïques éventuellement substitués par des halogènes, comme le chlore, et/ou un groupe nitre. La transformation de groupes carboxyliques modifiés fonctionnellement différents de groupes de formule -CssR2 transformables en de tels groupes, en groupes de formule -CSR2 peut être réalisée de façon en soi connue, en particulier de la façon décrite dans la littérature pour des réactions analogues, en partant de groupes de formule -CZ1Z2Z) par exemple par sulfuration ou, en partant de groupes de formule -CSZ4 par exemple par aminolyse. La sulfuration de groupes carboxyle modifiés fonctionnellement, différents de groupes de formule cor2, transformables en de tels groupes et présentant un atome d'azote, par exemple de groupes de formule -CZ1Z2Z3, peut etre réalisée de façon usuelle, en particulier d'une façon décrite dans la littérature pour des réactions analogues, en partant de formule -CZ1Z2Z3, dans lesquels Z1 Z2 et Z3 représentent ensemble le groupe nitrile, ou Z1 et Z2 ensemble représentent ensemble un groupe imino R2' dérivé du groupe amino R2 et Z3 est un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié, ou Z1 représente un groupe amino R2 et Z2 et Z3 sont des groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés, par exemple par réaction avec l'acide sulfhydrique comme agent de sulfuration, ou en partant de groupes de formule -CZ1Z S 3, dans lesquels Z1 est un groupe amino R2 et Z2 eut 23 forment ensemble le groupe oxo ou le groupe hydroxyimino, par exemple par réaction avec un sulfure du phosphore ou de l'aluminium, par exemple avec le pentasulfure de phosphore ou le sulfure d'aluminium, comme agent de sulfuration. La réaction de dérivés d'acides 21étéroarylalcanecar- boxyliques de formule II, présentant pour Y un groupe de formule -CZ1Z2Z3, dans lesquels Z1 Z2 et R3 représentent ensemble un groupe nitrilo, ou Z1 et Z2 ensemble représentent un groupe iuino R2' et Z3 est un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié, comme exemples desquels on peut citer les nitriles ou iminoéthers, comme les esters inférieurs d'acides imidiques, par exemple l'imidate d'éthyle ou de méthyle, ou des iminoesters, comme les anhydrides d'acides imidiques avec les acides organiques ou surtout anorganiques, par exemple les halogénures d'imides et d'amides, de préférence les chlorures et bromures, avec l'acide sulfhydrique, qui peut aussi être présent sous forme d'un de ses sels, en particulier d'un sulfhydrate, comme le sulfhydrate de sodium, potassium, ammonium, calcium ou magnésium, ou d'un polysulfure, par exemple sous forme d'un polysulfure de sodium ou surtout d'ammoniums peut être réalisée de façon usuelle, de préférence dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple le diéthyl ou diisopropyl éther, le tétrahydrofuran- ne ou le dioxanne, un hydrocarbure de préférence aliphatique ou arylaliphatique, par exemple dans le benzène, le toluène, un xylène, un alcane supérieur ou un haloalcane, par exemple dans le tétrachlorure de carbone ou le chlorure de méthylène, ou en partant de nitriles de formule II de préférence dans un solvant polaire inevte, comme l'eau, un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol ou le méthanol, la pyridine ou un mélange de ces solvants si nécessaire, en particulier quand on part de nitriles de formule Il, en présence d'un catalyseur basique, surtout une base inorganique ou surtout organique forte, par exemple l'hydroxyde ou carbonate de sodium, potassium ou ammonium comme base inorganique, ou une base azotée organique, comme une base hétérocyclique, par exemple la pyridine, ou une amine aliphatique, par exemple la mono-, di- ou triméthylamine, la mono-, di ou triéthylamine ou la triéthanolamine, dans des conditions de pression et de température normales ou élevées, si nécessaire. En partant de nitriles de formule II on peut, par exemple, en employant des quantités au moins équimoléculaires d'amines primaires et secondaires de formule RS comme catalyseur basique, obtenir aussi les amides correspondants N-substitués d'acides 0-hétéroarylalcanethiocarboxyliques de formule I. Dans un mode de réalisation préférentiel du procédé on fait passer de 17hydrogène sulfuré à température normale ou de préférence à basse température, par exemple en refroidissant à la glace, dans une solution d'un nitrile de formule II dans un excès de pyridine et de triéthylamine, jusqu saturation. Dans un autre mode de réalisation préférentiel du procédé, on fait passer dans une solution alcanolique d'ammoniac, par exemple éthanolique, d'un nitrile de formule II à une température normale ou légèrement abaissée, par exemple jusqu'à 300, sous pression normale, ou à température normale ou légere- ment supérieure, par exemple jusqu'à 1000, sous une légère pression, un excès d'hydrogène sulfuré. La réaction de dérivés fonctionnels d'acides o-hétéro- arylalcanoïques présentant pour Y un groupe de formule -C Z1 Z2Z3 dans lequel Z1 est un groupe amino R2 et Z2 et Z3 forment ensemble le groupe oxo ou le groupe hydroxyimino, dont il faut nommer en particulier les amides et amidoximes de formule II, avec les sulfures précités du phosphore ou de l'aluminium comme agents de sulfuration peut également être effectuée de façon usuelle, en particulier de façon décrite dans la littérature pour des réactions analogues, par exemple en employant du pentasulfure de phosphore, par exemple dans un hydrocarbure de préférence aromatique ou araliphatique, comme le benzène, le toluène ou un xylène, de préférence en présence d'un sulfure de métal alcalin, par exemple du sulfure de potassium, ou dans une base azotée organique, de préférence hétérocyclique, par exemple dans la pyridine, au besoin en présence de carbonates ou oxydes alcalino-terreux, par exemple de carbonate ou d'oxyde de calcium, à température normale ou de préférence élevée, par exemple entre 20 et 150, quand on emploie la pyridine comme solvant de préférence à latempérature de reflux du mélange réactionnel. L'amlnolyse de dérivés fonctionnels d'acide -hétéro- arylalcanolques de formule II présentant un groupe thioxo, par exemple de-ceux qui présentent comme Y un groupe de formule -CSZ4 dans laquelle Z4 est un groupe hydroxy ou mercapto éthérifié ou estérifié ou surtout le groupe mercapto libre, et dont il faut citer comme tels en particulier les dérivés fonctionnels d'acides thioniques, comme les esters et les anhydrides, en par ticulier-les anhydrides avec des acides inorganiques ou organiques forts, comme les acides halohydriques, par exemple les esters d'alcoyle inférieur, chlorures ou bromures d'acides thiocarboniques, ou bien les acides modifiés fonctionnellement, éventuellement anhydrisés, par exemple er particulier avec des acides inorganiques ou organique s forts, comme les acides chlor- ou bromhydrique, mais en particulier les acides libres, se produit généralement par réaction avec l' ammOniac ou une amine de formule RS ou d'un de ses sels et peut être effectuée de façon usuelle, en particulier de façon connue par la littérature pour des réactions analogues, au besoin en présence d'agents catalytiques ou de-condensationO On peut encore obtenir les nouveaux amides d'acides a-hétéroarylalcanethiocarboxyliques en faisant réagir un a-hété roarylalcane substitué en a de formule III avec un dérive d'acide thiocarbonique de formule IV formules dans lesquelles l'un des radicaux Y1 et T2, par exemple Y1 est un atome de métal et l'autre, par exemple Y29 est un atome d'halogène, ou Y2 est une liaison supplémentaire avec R2, quand R1 est un atome de métal Les atomes de métal Y1 ou Y2 sont par exemple des atomes de métal alcalin ou alcalinO-terreux, par exemple de sodium, de potassium et surtout de lithium, ou des groupes de formule ~NgEal, dans laquelle Ral est un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iodeo Les atomes d'halogène Y2 ou Y1 sont par exemple des atomes de chlore ou surtout de brome ou d'iode La réaction de composés de formule III avec des compo sés de formule IV peut être effectuée de façon usuelle, par exemple de la façon connue par la littérature pour ces réactions analogues; par exemple dans un solvant inerte, de préférence non Blaire, comme un éther, par exemple dans le diisopropyl- ou diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un solvant de préférence aliphatique ou arylaliphatique, par exemple le benzène, le toluène, un xylène, un alcane supérieur ou un mélange de ces solvants, par exemple le tétrahydrofurannebenzène, au besoin en présence d'agents catalytiques et/ou à basse ou haute température etXou sous pression élevées C'est ainsi qu on peut, dans un mode de réalisation préférentiel du procédé ci-dessus, faire réagir un commosé de formule III, dans laquelle Y1 est un atome de métal, par exemple de lithium, avec un isothiocyanate de formule IV, dans laquelle Y2 est une liaison supplémentaire avec le groupe R2, ou avec un halogénure de thiocarbamyle de formule IV, dans laquelle Y2 est du chlore, du brome ou de L'iodez Pour cela on opère de façon usuelle, par exemple dans un des éthers ou hydrocarbures nommés ou dans un mélange de ces solvants, par exemple dans le tétrahydrofuranne ou le t étrahydrofuranne-ben z ène, avantageusement à des températures entre 0 et 10000 Dans un autre mode de réalisation du procédé précédent, on fait réagir par exemple, un composé de formule III, dans lequel Y1 est de l'iode ou du brome, avec un composé de formule IV, dans laquelle Y2 est un atome de métal alcalin, par exemple de lithium Pour ce faire, on opère de façon usuelle, par exemple en formant in situ le produit de départ de formule IV par réaction d'un thioformamide correspondant, par exemple d'un N,N-dialcoyl- ou N alcoylène-thioformamide, comme le diméthylformamide, avec un composé hydrocarboné ou un amidure d'un métal alcalin, par exemple le diisopropylamidure de lithium, dans un des éthers ou hydrocarbures cités comme solvants, par exemple le tétrahydrofuranne-hexane, avantageusement à basse température, par exemple à -120 à -600G et en le faisant réagir sans l'isoler avec le produit de départ de formule III. On peut encore obtenir les nouveaux amides diacides o-hétéroarylalcanethiocarboxyliques en faisant réagir un composé de formule générale V avec un composé de formule générale VI R1 - Y4 (VI) formules dans lesquelles Het, Rî, X et R2 ont tous les significations données et l'un des groupes qui réagissent Y3 et Y4 est un groupe mercapto éventuellement sous forme de sel et l'autre est un groupe hydroxyle estérifié réactif YOO Un groupe hydroxyle estérifié réactif est par exemple un groupe hydroxyle estérifié par un acide inorganique ou organique fort, par exemple par l'acide chlor-, brom- ou iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou un acide sulfonique organique fort, par exemple l'acide benzène-, p-toluène-, p-bromobenzène-, méthane-, éthane- ou éthènesulfonque, de préférence le brome, le chlore ou l'iode. La réaction peut être conduite de façon usuelle, en particulier de Qlton connue par la littérature pour des réactions analogues, par exemple en mettant en oeuvre le mercaptan de formule V ou VI sous forme d'un de ses sels, en particulier du sel de sodium ou de potassium, ou en employant des agents de condensation basiques, comme des bases inorganiques, par exemple l'hydroxyde ou le carbonate de potassium ou de sodium, l'oxyde de calcium, des alcoolates, par exemple l'éthylate ou le méthylate de potassium, de sodium ou de magnésium, ou des bases azotées organiques tertiaires, par exemple la pyridine, la triméthyl- ou la triéthylamine, au besoin en opérant à-température élevées On peut encore obtenir les nouveaux amides d'acides 0-hétéroarylalcanethiocarboxyliques en faisant réagir un sel métallique en a d'un -hétéroarylthioacétamide de formule générale VII dans laquelle Het et R2 ont les significations indiquées, avec un ester réactif de formule générale VIII TO - X' - S - R1 VIII) dans laquelle R1 a la signification indiquée, Y est un groupe hydroxy estérifié réactif et X' est un groupe alcoylène Des esters réactif s de formule générale VIII sont par exemple des esters avec des acides inorganiques ou organiques forts, par exemple avec les acides chlor-, brom- ou iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide sulfonique organique fort par exemple l'acide benzène-, ptoluène-, p-bromobenzène-, méthane-, éthane- ou éthènesulfoni queO La réaction avec de tels esters réactif s peut être conduite dans les conditions usuelles, en particulier de façon connue par la littérature pour des réactions analogues, par exemple en préparant in situ le sel métallique en a par réaction du thioacétamide de formule VII avec un composé métallique, comme le composé de sodium, potassium, lithium ou magnésium, d'un hydrocarbure de préférence peu acide, comme un aromate ou un alcane, un alcanol ou une alcoylam es de préférence ramifié, par exemple avec le bromure ou iodure de butyllithium, de phényllithium ou de méthylmagnésium, le tert.-butylate de potassium ou le diisopropylaminelithium, dans un solvant inerte, comme l'hydrocarbure, l'alcool ou l'amine de base du composé métallique mis en oeuvre, ou un éther comme le diéthyl éther, le diisopropyl éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et en le faisant réagir, sans l'isoler avec lester réactif de formule VIII, au besoin à température élevée On peut enfin obtenir les nouveaux amides d'acides a hétéroarylalcanethiocarboxyliques en scindant de l'acide carbonique d'un composé o-hétéroaryl-z-thiocarbamylalcanolque de formule générale IX dans laquelle Het, Ri, R et R2 ont les significations donnée La scission d'acide carbonique pèut être effectuée de façon usuelle, en particulier de façon connue par la littérature pour des réactions analogues, par exemple par décarboy- lation en chauffant le composé de formule IX à décarboxyler à sec ou de préférence dans un solvant à point d'ébullition élevé, par exemple dans la pyridine ou la quinoléine, au besoin en présence d'agents catalytiques, comme des composés du cuivre, par exemple d'oxyde de cuivre-IO Dans les amides d'acides a-hétéroarylalcanethiocarboxy liques obtenus, on peut dans le cadre de la définition des produits finals, introduire, modifier ou scinder des substituants. C'est ainsi, par exemple, que dans des produits finals obtenus, on peut échanger entre eux les groupes amine ho Par exemple on peut échanger un groupe amine libre R2 par réaction avec une amine correspondante R S contre l'un ou l'autre des groupes amino déjà cités R2, comme contre un groupe mono- ou surtout dialcoylamino ou un groupe anilino éventuellement N-alcoylé.Pour cela on opère dans les conditions usuelles, en particulier de la façon connue par la littérature pour des réactions analogues, au besoin en présence d'un agent catalytique, par exemple une base inorganique forte, comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou d'une base azotée organique qui peut être employée aussi comme solvant, comme une base azotée organique tertiaire, par exemple la pyridine ou la quinoléine ou due préférence un excès de l'amine de formule RZH, au besoin à température élevée, en employant un excès de l'amine de formule R2H, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel En outre, on peut substituer à l'azote des groupes thiocarbamyle, par exemple introduire des groupes alcoyle de façon usuelle, par exemple par réaction avec un ester réactif d'un alcanol, par exemple avec un iodure, bromure, chlorure d'alcoyle ou un sulfonate comme le p-toluène-, benzène-, pbromobenzène ou méthanesulfonate d'un alcanol ou en particulier avec un alcanal ou une dialcoylcétone, par exemple avec le formaldéhyde, en présence d'un agent réducteur, par exemple l'acide formique ou le borohydrure de sodium. De façon analogue on peut introduire un groupe dialcoylaminoalcoyle en faisant réagir avec un aldéhyde et une dialcoylaminoe Ce procédé convient en particulier pour introduire des groupes dialcoylaminométhyle, en faisant réagir le composé à substituer, de façon connue, par exemple selon la réac tlon de Xinnich avec le formaldéhyde ou un donneur de formaldéhyde, comme le 1,3,5-trioxanne ou le paraformaldéhyde et la quantité au moins équimolaire d'une dialcoylamine. Les réactions nommées peuvent éventuellement être réalisées simultanément ou successivement -et dans un ordre quelconque. Les réactions nommées sont conduites de façon usuelle, présence ou en 11 absence de diluants, d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à température inférieure, égale ou supérieure à la température ambiante, éventuellement en vase closo Suivait les conditions opératoires et les produits de départ, on obtient les produits finals avec des groupes basiques sous forme libre ou sous forme de leurs, de préférence leurs sels d'addition d'acides, également inclus dans l'inventionO On peut ainsi obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes, éventuellement aussi leurs hémi-, mono-, sesqui- ou polyhydrates Les sels d'addition d'acides des nouveaux composés peuvent être transformés de façon en soi connue en les composés libres, par exemple avec des agents basiques, comme des alcalis ou des échangeurs d'ions D'autre part, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec les acides organiques ou inorganiqueso Pour obtenir les sels d'addition d'acides on emploie en particulier les acides qui peuvent former des sels tbérapeutiquèment utilisables.Comme acides de ce genre on peut citer : les acides halohydrìques, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, acide nitrique, l'acide perchlorique, les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique ; les acides phénylacetique, benzoïque, p-aminobenzoïque, anthranilique, p-hydroxybenzolque, salicylique ou p-aminosalicylique, l'acide embonique, les acides méthane-, éthane, hydroxyéthane, éthylènesulfonique, 1' acide halobenzènesulfonique, toluènesulfonique, naphtalènesulfonique ou- sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. On peut utiliser ces sels des nouveaux composés, ainsi que d'autres, par exemple les picrates, pour purifier les bases libres obtenues, en transformant les bases libres en sels, séparant ces derniers et mettant les sels en liberté à partir des sels. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, il y a lieu, dans ce qui précède et ce qui suit, d'entendre par composés libres également les sels correspondants. L'invention concerne aussi les modes de réalisation d'un procédé dans lesquels on interrompt un procédé à un moment quelconque, ou on part d'un composé pouvant être obtenu à un moment quelconque et on effectue les opérations manquantes, ou on emploie un produit de départ sous forme d'un iii et/ou d'un racémate ou d'antipodes ou on le forme dans les conditions de la réactions On peut, par exemple, conduire la réaction décrite de nitriles de formule II avec l'hydrogène sulfuré en faisant réagir d'abord le nitrile dans un solvant inerte, comme un éther, un haloalcane ou un alcane, par exemple un des éthers, haloalcanes ou alcanes cités, ou et particulier un alcanol, comme méthanol ou le méthanol, avec un acide fort, comme un haloacide anhydre, par exemple l'acide chlor- ou bromhydrique, et faisant passer simultanément ou ultérieurement l'hydrogène sulfuré. Il se forme intermédiairement uniminpester ou un sel d'imino- ester, par exemple un chlorure ou bromure d'imide ou d'amide, ou en présence d'un alcanol, un iminoéther, par exemple un ester d'imidoalcoyle de formule Il, lequel réagit ensuite selon l'invention. les nouveaux composés peuvent, suivant le choix desproduits de départ et les modes opératoires, se présenter sous forme de l'un des divers stéréoisomères ou comme mélange de stéréoisomères, par exemple suivant le nombre des atomes de carbone asymétriques, comme isomères optiques purs, par exemple sous forme d'un antipode pur, ou comme mélange d'isomères, comme des racémates, des mélanges de diastéréomères ou mélanges de racémates. Des racémates obtenus peuvent être résolus en les antipodes optiques selon des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou par réaction d'un produit final basique avec un acide optiquement actif formant des sels avec la base racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, en les diastéréomères, à partir desquels les antipodes peuvent être mis en liberté par action diazents appropriés.Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont les formes D et L des aciees tartrique, di-o-toluyltartrique, malique, mandélique, camphresulfonique ou quinique. Avantageusement on isole le plus actif des deux antipodes Il convient d'employer, pour réaliser les réactions selon l'invention, les produits de départ qui conduisent aux groupes de produits finals déjà spécialement mentionnés ou aux produits finals signalés0 Les produits de départ sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, être préparés selon des méthodes en soi connues. C'est ainsi qu'on peut préparer les nitriles de formule II mentionnés comme produits de départ par exemple en condensant un composé de formule Ret-Hal, dans laouelle Hal est du brome, de L'iode ou du chlore, de façon usuelle avec un ester cyanacétique, par exemple le cyanacétate d'éthyle et en hydrolysant et décarboxylanJ de la façon usuelle le produit de la réaction et on obtient les a-hétéroarylacétonitriles correspondants.Ceux-ci peuvent alors, par réaction avec un ester réactif, comme un de ceux déjà nommés de formule VII déJà donnée, être transformés de façon usuelle, par exemple de la façon décrite pour la réaction d'un de ces produits avec des produits de départ de formule VI. A partir de ces nitriles on peut obtenir ensuite d'autres dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques nommés comme produits de départ On peut ainsi transformer les nitriles de formule Il, par exemple par hydrolyse usuelle en amides de formule II, par réaction usuelle avec les acides correspondants, par exemple avec des acides halohydriques, en iminoesters ou en leurs sels, par exemple en halogénures d'imides ou d'amides, et/ou par réaction usuelle avec des alcools en iminoéthers de formule II. Les acides thionocarboxyliques cités comme produits de départ et leurs dérivés peuvent par exemple être obtenus en faisant réagir un composé métallique de formule II, dans laquelle Y est un métal, avec un dérivé correspondant d'acide thiocarbonique, pour obtenir des acides dithiocarboxyliques de formule II par exemple avec le sulfure de carbone. Les composés métalliques de formule II, dans laquelle Y est un atome de métal, peuvent, par exemple, être obtenus en métallant un composé de formule Het-CH2-S-RS (X) de façon usuelle, comme décrit pour métallation de composés de formule VIIo lies composés de formule X peeuvent être obtenus par réaction usuelle de composés de formules Ret-o"3 (XI) et Eal-X'-S-22 (XII) ou de formules Het-CH2-Y1 (XIII) et Y2-R2 (XIV)o Les produits de départ de formule VII sont par exem ple accessibles à partir des &alpha;;-hétéroaryiacétonitriles déjà mentionnés, comme décrit pour la réaction de nitriles de formule Il, avec l'hydrogène sulfuré, ou par décarboxylation usuelle de composés de formule Het-CG(COGH)-CSR2 (XV) qu'on peut obtenir par hydrolyse d'esters pouvant de leur côté être obtenus par exemple par réaction de composés Het-Hal dans lesquels Hal est du brome, de l'iode ou surtout du chlore, avec des esters de l'acide thiocarbamylacétique éventuellement N-substitués de fa çon analogue à celle qui est décrite pour les nitriles de formule Il. lies esters de formule VIII peuvent être obtenus par exemple par la réaction usuelle de dihaloalcanes avec des mercaptans de formule R1-SH (XVI). Les produits de départ de formule V peuvent par exemple être obtenus par réaction de composés de formule VII déjà mentionnés comme produits de départ ou de leurs sels métalliques a, avec des dihaloalcanes ou des halomercap tans ou par l'halogénation usuelle de composés de formule VI. Les produits de départ de formule IX peuvent par exemple être obtenus par hydrolyse d'esters correspondants qu'on peut obtenir par réaction de composés Ret-Rai, dans lesquels Hal est du chlore, du brome ou de l'iode, avec des esters Dans les formules X à XVI ci-dessus, Bi, Ra, X, Het, Y1, Y2 et X' les significations déjà données, en particulier préférentielles0 Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent, par exemple, etre utilisés pour l'obtention de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace de substance active en meme temps que, ou en mélange avec, des supports inorganiques ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables qui conviennent à l'administration entérale ou parentérale.De préférence on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine, qui contiennent la substance active avec des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants, par exemple la terre dln- fusoires, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylèneglycol ; les comprimés contiennent aussi des liants, par exemple le silicate de magnésium, l'amidon, comme l'amidon de mais, de froment, de riz ou d'arrow-root, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et/ou la polyvînylpyrrolidone et, si on le désire, des agents d'éclatement, par exemple les amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium, des enzymes, des liants etZou des mélanges effervescents, ou des agents d'adsorption, des colorants, des aromatisants et des édulcorants. Les préparations injectables sont des solutions ou suspensions de préférence isotoniques, les suppositoires ou les pommades en premier lieu des émulsions ou suspensions de graisses.Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants, par exemple des agents de conservation et de sta bilisation, des mouillants et/ou des émulsionnants, des solubilisants, des sels pour régler la pression osmotique et/ou des tamponso Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres substances de valeur pharmacologique, sont obtenues de façon en soi connue par des procédés classiques de mélangeage, granulation et dragéification et contiennent d'environ 0,1% à environ 750/0/ et de préféren- ce d'environ 1 à environ 50$ de substance active Les composés selon l'invention sont avantageusement administrés à des doses åournalière de 10 à 2000 mg par exemple 25 à 1000 mg, de préférence sous forme de quatre doses égales dans le jour. La dose unitaire à employer est avantageusement de 10 à 500 mg, surtout de 25 à 250 mg. L'invention est décrite avec plus de précision dans les exemples qui suivent. Les températures sont données en degrés Celsius - EXLE I 2,5 g d 'a-(2-pyridyl )-Y-méthylthio-butyronitrile sont agotés avec 1,3 g de triéthylamine et 1,95 g de pyridine sous refroidissement à la glace. On fait passer de l'hydrogène sulfuré pendant 7 heures. Le mélange réactiannel est alors abandonné au repos pendant 16 heures à la température ambiante et évaporé ensuite à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Par concentration de cette solution et par addition d'éther, on obtient un produit brut cristallin. Ce dernier est filtré au vide et recristallisé dans le toluène. On obtient ainsi l'&alpha;(2-pyridyl)-&gamma;-méthyl-thio-thiobutyramide fondant à 74-760. L'&alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;-méthylthio-butyronitrile utilisé comme produit de départ peut être obtenu comme suit Dans une suspension de 1,9 g d'une suspension dthydru- re de sodium à 5,4 dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, en balayant à l'azote, la solution de 4,7 g d'a-(2-pyridyl)-acétonitrile dans 20 ml de diméthylformamide On continue à agiter à la température ambiante jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène.On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 4,43 g de sulfure de 2-chloroéthylméthyle dans 20 ml de diméthylformamide lie mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température de bain de 120 , puis refroidi et réparti entre l'éther et l'eau Le produit brut obtenu des extraits éthérés après séchage et évaporation est chromatographié sur 40C g de gel de silice. On élue avec un mélange de toluène et acétate d'éthyle (8:2) et on obtient ainsi l'a (2-pyridyl )-Y-méthylthiobutyronitrile sous forme d'une huile Jaune. LE 2 En opérant comme dans l'Exemple 1, on obtient à partir du &gamma;-phénylthio-&alpha;-(2-pyridyl)-butyronitrile le Y-phénylthio o-(2-pyridyl)-thiobutyramlde fondant à 124-l25 à partir de acétate d'éthyle-diéthyléther-éther de pétrole0 Le &gamma;-phénylthio-&alpha;;-(2-pyridyl)-butyronitrile employé comme produit de départ peut etre préparé comme suit A une suspension de 4 g d'hydrure de sodium (à 50%) dans 28 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, ezi balayant à' l'azote et agitant, la solution de 10 de (2-pyri dyl)-acétonitrile dans 42 mi de diméthylformamideo On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte la solution de 18 g de 1-bromo-2-phénylthio- éthane dans 42 ml de diméthylformamide.Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température de bain de 1500, refroidi, versé sur 2DO ml d'eau et extrait à l'éther. Les phases aqueuses sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu est chromatographié avec un mélange de toluène et acétate dlé- é thyle (2:1) sur I kg de gel de silice. Après séparation d'impuretés non polaires dans les premières fractions on élue le &gamma;-phénylthio-&gamma;-(2-pyridyl)-butyronitrile. Il bout au tube à boules à 1800/0,5 Torr. - EXEMPLE 3 - En opérant comme dans l'Exemple 1 on obtient à partir du ss-propylthio-&alpha;-(2-pyridyl)-propionitrile le ss-propylthio-&alpha;- (2-pyridyl)-thiopropionamide. Ce dernier--est dissous dans l'acé- tate d'éthyle, les phases organiques sont lavées d'abord à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique-0,1 N, puis extraites à 1'acide chlorhydrique N. Ces extraits chlorhydriques sont ajustés à pH 8 à 0 avec du bicarbonate de sodium solide. lie mélange est extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu est cristallisé à froid dans le diéthyl éther-éther de pétrole. On obtient le ss-propyl-thio-&alpha;-(2-pyridyl)-thiopropionamide fondant à 71-74-0. Le ss-propylthio-&alpha;-(2-pyridyl)-propionitrile utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit A une solution de 23,5 g de pyridyl-(2)-acétonitrile dans 200 ml d'éthanol on ajoute successivement en agitant 23 g de propylmercaptan dans 1000 ml d'éthanol, 25 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 3850 et 30 g de triéthylamine dans 300 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 6 heures, refroidi et évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu est additionné de 200 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée deux fois avec 50 ml de lessive de soude 2 N, lavée à neutralité à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 1 kg de gel de silice.On élimine d'abord des impuretés non polaires avec un mélange toluèneacétate d'éthyle (95:5) et on élue ensuite le -propylthio-a- (2-pyridyl)-propionitrile avec un mélange toluène/acétate d'éthyle C9::1)o EYELPIE 4 2 g d'&alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;-méthylthio-butyramide fondant à 83-84 sont chauffés à reflux pendant 20 heures avec 2,1 g de pentasulfure de phosphore et 30 ml de pyridine. On refroidit alorz le mélange réactionnel, on l'évapore à sec, on reprend lerésidu dans l'acétate d'éthyle, on lave cette solution avec de la soude 0,1 N et une solution saturée de chlorure de sodium et on l'évapore. Le résidu est chromatographié avec un mélange de toluène et acétate d'éthyle (1:1) sur gel de silice. Après séparation d'impuretés non polaires on obtient l'&alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;- méthylthio-thiobutyramide fondant à 74-76 Cà partir du toluène). - EXEMPLE 5 - En opérant comme dans l'Exemple 1 on prépare à partir de l'&alpha;-[-(6-méthyl)-pyridyl]-&gamma;-méthylthio-butyronitrile l'&alpha;- [2-(6-méthyl)-pyridyl]-&gamma;-méthylthio-thiobutyramide. L'&alpha;-[2-(6-méthyl-pyridyl]-&gamma;-méthylthio-butyronitrile utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit : 14,7 g de cyanure de sodium sont dissous dans 47 nil de diméthylsulfoxyde. Â cette solution on ajoute goutte à goutte en 50 minutes la solution de 20 g de chlorhydrate de chlorure de 6-méthyl-2-picolyle dans 67 ml de diméthylsulfoxyde. lie mélange réactionnel est-agité à 35 pendant 9 heures, abandonné pendant 16 heures à la température ambiante, puis additionné d'une solution de 184 g de carbonate de potassium dans 550 ml d'eau et de 14,1 mi de lessive de potasse à 30% et extrait trois fois avec 200 mi de diéthyl éther et 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à neutralité avec de la saumure, séchées et évaporées. lie résidu est chromatographié sur 500 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de toluène-acétate d'éthyle (1:1) le [2-(6-méthyl)-pyridyl]-acétonitrile fondant à 36-39 . Le [2-(6-méthyl)-pyridyl]-acétonitrile est transformé en le sel comme dans l'Exemple 1 en employant l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide et on fait réagir ce dernier avec le sulfure de 2-chioroéthyl-méthyie pour obtenir 1'&alpha;-[2- (6-méthyl)-pyridyl]-&gamma;-méthylthio-butyronitrile. - EXEMPLE 6 En opérant comme dans l'Exemple 1 on peut à partir de l'&alpha;(2-pyridyl)-&alpha;-propylthio-acétonitrile préparer l'&alpha;-(2- pyridyl)-&alpha;-propylthio-thioacétamide. Le produit de départ est préparé comme suit 2,3 g de sodium métallique sont dissous dans 100 mi d'éthanol anhydres En bayant à l'azote et en agitant, on ajoute 7,6 g de propylmercaptan dissous dans un peu d'éthanol. On ajoute ensuite goutte à goutte 23 g d'a-2-pgridyl)-x-bromoacétate de méthyle dissous dans un peu d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à la température ambiante et concentré sous vide à la température ambiante. Le résidu, &alpha;-(2-pyridyl)-&alpha;-propylthio-acétate de mé allyle est additionné de 70 ml d'ammoniaque concentrée, la solution est agitée pendant 16 heures à la température ambiante, puis extraite au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis, lavés à la saumure, séchés et évaporés. On obtient comme résidu l'&alpha;-(2-pyridyl)-&alpha;-propylthio-acétamide brut. lie mélange de 30 ml de 1,2-dichloroéthane sec, 3 g de chlorure de sodium et 6 g dla-(2-pyridyl)-a-propylthio- acétamide est agité pendant 30 minutes à la température ambiante, puis additionné de 2,6 g d'oxychlorure de phosphore et chauffé à reflux pendant 16 heures. Les extraits chloroformiques sont lavés à neutralité avec de la saumure, séchés et évaporés.Le résidu est chromatographié sur gel de silice, ce qui donne i '&alpha;-(2-pyridyl)-&alpha;-propylthio-acétonitrile - EXEMPLE 7 in opérant comme dans les Exemples 1 à 6, on peut préparer les amides d acides a-hétéroarylalcanethiocarboxyli ques suivants &alpha;-(2-pyridyl)-&alpha;-propylthio-thiobutyramide, thioamide de l'acide &alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;-[2-éthylaminoéthyl )-thio7butyrique, a-ga-(3-chloro)-pyrazinyl7-y-méthylthio-thiobutyrique &alpha;-(2-pyridyl)-ss-méthylthio-thiopropionamides Y-tert .-butylthio-&alpha;-(2-pyridyl)-thiobutyramide fondant à 9495o, thioamide de placide &gamma;-méthylthio-&alpha;;-(2-pyridyl)-isovalérianique fondant à 120-122 , thioamide de l'acide #-méthylthio-&alpha;-(2-pyridyl)-valérianique fondant à 6655-68 , thioamide de l'acide &gamma;-méthylthio-&alpha;-(2-pyridyl)-N-méthyl-thiobu- tyrique fondant à 82-84, &gamma;-méthylthio-&alpha;-(2-pyridy )-N-morpholinométhyl-thiobutyramide fondant à 89-90 . - EXEMPLE 8 Des comprimés-contenant 60 mg de substance active sont préparées de façon usuelle dans la composition suivante : Composition : &alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;-méthylthio-thiobutyramide 60 mg Amidon de froment 59 mg Sucre de lait 60 mg Acide silicique colloïdal 10 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 200 mg Préparation : Bla-(2-pyridyl)-Y-méthylthio-thiobutyramide est mélangé avec une martie de Itamidon de froment, avec le sucre de lait et laci4e silicique colloïdal Une autre partie de l'amidon de froment est empâtée au bain-marie avec une quantité quintuple d'eau et le mélange des poudres est malaxé avec cette pâte jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. La masse plastique est pressée à travers un tamis à mailles de 3 mm environ et séchée et le granulé sec est forcé encore une fois à travers un tamis. On ajoute alors le restant de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés pesant 200 mg et comportant une rainure de rupture. La dose journalière est d'environ 1/2 à 4 comprimés dans le cas d'un suet à sang chaud pesant environ 75 kg ; la dose correspondante de substance active peut aussi être administrée en un comprimé unique préparé de façon correspondante. REVE2NDICA8nIONS 1) Amide d'un acide a-hétéroarylalcanethlocarboltyli- que de formule générale I dans laquelle Het est un radical hétéroaryle éventuellement substitué, contenant au moins un atome d'azote cyclique, radical dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, X est un groupe alcoylène ou unie liaison directe, R1 est un radical hydrocarboné éventuellement substitué éventuellement interrompu par au moins un -hétéroatome, et R2 est un groupe aminoo 2) Amide d'un acide a-hétéroarylalcanethiocarboxyli- que de formule générale 1,-dans laquelle Het est un radical hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène et/ou trifluorométhyle, éventuellement benzocondensé, présentant au moins un atome d'azote et éventuellement en plus un atome de soufre ou d'azote, radical dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, X est un groupe alcoylène inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, qui sépare l'atome de soufre du groupe sCH- par jusqu'à 4 atomes de carbone, ou représente une liaison directe, R1 est un radical hydrocarboné de caractère aliphatique éventuellement interrompu en position supérieure à 2 par un atome d'azote et ramifié en cet endroit et éventuellement substitué sur des radicaux aryle ou hétéroaryle éventuellement présents en particulier par des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène et/ou trifluorométhyle ou un radical phényle, thiazolyle, pyrimidinyle ou pyridyle éventuellement substitué par des radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou trifluorométhyle et R2 est un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué par des groupes alcoyle inférieur ou mono substitué par un radical dialcoylCinférieur)aminoalcoyle inférieur ou un radical alcoy lène(inférieur)aminoalcoyle inférieur éventuellement interrompu dans la portion alcoylène par un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote. 3) Amide d'un acide 0-hétéroarylalcanethiocarboxyli- que de formule générale I, dans laquelle Ret est un groupe 2ou 4-pyrimidinyle, 2-pyrazinyle ou 2-pyridyle éventuellement substitué par des radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou trifluorométhyle, Y est le radical méthylène ou éthylène ou une liaison directe, R1 est un groupe alcoyle inférieur ou 2- ou 3-alcényle inférieur à channe droite contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle, benzyle ou pyridyle éventuellement substitué par des radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un radical cycloalcoyle à 5 à 7 charnons dans le cycle ou un radical mono- ou dialcool (inférieur)amino ou un radical alcoylène(inférieur)aminoalcoyle inférieur à 5 ou 6 chaînons éventuellement interrompu par du soufre, de ltoxygène ou de 1 'azote, qui sépare le groupe amino de l'atome de soufre par jusqu'à 4 atomes de carbone et R2 est le groupe amino libre. 4) Amide d'un acide a-hétéroarylalcanethiocarboxyli- que de formule générale I, dans laquelle Ret est un radical 2ou 4-pyrimidinyle, 2-pyridyle ou 2-pyrazinyle éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, I est un groupe méthylène, éthylène ou une liaison directe, R1 est un radical alcoyle inférieur ou un radical 2-ou 3-alcényle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et R2 est un groupe amino 5) 5) Amide d'un acide a-hétéroarylalcanethiocarboxylîq dans lequel Pilet est le radical 2-pyridyle, x est le groupe méthyle lène ou éthylène, Rn est un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et R2 est le groupe amino libre. 6) &alpha;-C2-pyridyl)-&gamma;-méthylthio-thiobutyramide. 7) &alpha;-(2-pyridyl)-&gamma;-phénylthio-thiotudyramide. 8) &alpha;-(2-pyridyl)-ss-n-propylthio-thiopropionamide. 9) Un des composés revendiqués dans l'une des revendications i à 8 sous forme d'un acétate pur. 10) Un des composées revendiqués dans l'une des revendications I à 8 sous forme d'un antipode optique puro i1) Un des composés revendiqués dans l'une des revendications i à 10 sous forme libre. 12) Un des composés revendiqués dans l'une des revendications 1 à 10 sous forme d'un sel thérapeutiquement utilisable. 13) Procédé de préparation d'amides d'acide a-hétéro- arylalcanethiocarboxyliques de formule générale I dans laquelle Het est un radical hétéroaryle éventuellement substitué contenant au moins un atome d'azote cyclique, radical dont la valence libre part d'un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, X est un radical alcoylène ou une liaison directe, R1 est un radical hydrocarboné éventuellement substitué, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome et R2 est un groupe amino, sous forme libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que, dans un composé de formule générale II dans laquelle Het, I et R1 ont les significations données et Y est un groupe carboxyle modifié fonctionnellement différent de groupes de formule -CSR2, transformable en un tel groupe, on transforme Y en un groupe de formule -CSR2, ou on fait réagir un o-hétéroarylalcane de formule III avec un dérivé d'acide thiocarbonique de formule "r l'un des radicaux Y1 et Y2 étant un atome de métal et autre un atome d'halogène ou Y2 étant une liai son supplémentaire vers R2 quand Y1 est un atome de métal, ou on fait réagir un composé de formule générale V avec un composé de formule générale VI R1 v Y4 CVI) formules dans lesquelles Het, R1, X et R2 ont les significations données et l'un des groupes qui réagissent Y3 et Y4 est le groupe mercapto éventuellement sous forme de sel et l'autre un groupe hydroxyle estérifié réactif Yo, ou on fait réagir un sel métallique a d'un o-hétéroarylthioacétamide de formule générale VII dans laquelle het et R2 ont les significations données, avec un ester réactif de formule générale VIII ro - X' - S - R1 CVIII) dans laquelle R1 a la signification donnée, Yo est un groupe hydroxy réactif et X' est un groupe alcoyle, ou on scinde l'anhydride carbonique d'un acide &alpha;-hétéroaryl-&alpha;-thiocarbamylal- canonique de formule générale IX et que, si on le désire, dans les amides d'acides o-hétéroaryl- alcane thiocarboxyliques obtenus, dans le cadre de la définition des produits finals, on introduit, modifie ou scinde des substituants et/ou qu'on sépare des mélanges (mélanges de racémates) obtenus en isomères purs (racémates) et/ou on scinde des racémetes obtenus e-n les antipodes purs et/ou on transforme un sel d'addition d'acide obtenu en la base libre ou une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acideo 14) Préparations pharmaceutiques contenant l'un des composés cités dans l'une des revendications 1 à 12 avec un support pharmaceutique.