Brevet FR2258838A1 — publié le 19750822

La présenté invention concerne un dérivé de l'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzolque, son procédé de préparation et ses applications thérapeutiques. On connatt placide méthoxy-2 amnno-4 chloro-5 benzoSque. Cet acide répond à la formule suivante : Ce composé ne présente en lui-même aucune propriété thérapeutique particulière justifiant son emploi en thérapeutique. L'invention vise précisément à fournir un dérivé de l'acide précité présentant des propriétés pharmacologiques qui justifient son emploi en thérapeutique. Suivant l'invention, le dérivé de l'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 bensoiqué est caractérisé en ce qu'il est constitué par le composé répondant à la formule suivante ainsi que par les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. Ces sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple, le maléate,- le chlorhydrate ou le méthanesulfonate. Ce dérivé correspond au méthoxy-2 smino-4 chloro-5 benzamido pipéronylpipérazine. les cristaux de ce dérivé ont un point de fusion compris entre 134 et 13500. On connatt la pipéronyl pipérazine répondant à la formule Oe composé ne présente en lui-même aucune activité pharmacologique spécifique, mais entre dans la constitution de nombreuses molécules de substances actives. On a eonstaté selon l'invention que le médicament contenant, en tant que substance active, le dérivé conforme à l'invention présentait des propriétés sédatives du système nerveux central, du type tranquillisant qui le rendent justiciable pour le traitement de nombreuses affections. Les propriétés pharmacologiques ont été étudiées sur le maléate correspondant au dérivé conforme à l'invention. Ces études ont montré que la toxicité de ce composé était faible. Ainsi chez la souris la DL50 par voie orale est égale à 1 g/kg, la DL50 par voie intrapéritonéale est égale à 1 g/kg, et la DL50 par voie sous cutanée est égale à 1,10 g/kg. les résultats d'essais pharmacologiques effectués sur des souris et des rats ont été les suivants Le dérivé conforme à l'invention administré par voie orale à la dose de 100 mg/kg, protège 40 pour cent des souris contre la mortalité provoquée par 125 mg/kg de pentylènetétrazole (ou pentétrasol} injectés par voie sous cutanée. Â la dose de 50 mg/kg administree par voie orale, le dérivé réduit de 30 pour cent l'activité de la souris mesurée à l'armoire actimétrique de Boissiér. A la dose de 100 mg/kg administrée par voie orale, le dérivé réduit de 75 pour cent la mortalité induite par 15 mg/kg d'amphétamine administrée par voie intra-péritonéale ches la souris dite "groupée". la dose de 100 mg/kg administrée par voie souscutanée, le dérivé diminue de 100 pour cent les signes centraux (le trémor) provoqués chez la souris par injection intra-péritonéale de 2 mg/kg de trémorine. Le dérivé est à cette dose inactif sur les signes périphériques (salivation, larmoiement). Sur l'intestin isolé de rat, la Due O dérivé inhibant l'effet de l'acétyl choline est égale à 3.10-5 mg/kg. A la dose de 50 mg/kg administrés par voie intrapéritonéale, le dérivé ne potentialise pas la narcose barbiturique chez le rat, comme l'a montré le test de réendormissement selon Pouta et Brode les résultats de ces essais montrent que le dérivé conforme à l'invention a des propriétés sédatives du système nerveux central du type tranquillisant. les propriétés du dérivé conforme à l'invention destinent ce dernier particulièrement à la thérapeutique humaine pour le traitement des affections justiciables de l'administration d'un tranquillisant, telles que les névroses, les troubles neurovégétatifs, l'anxiété et les troubles psychosomatiques. Pour le traitement de ces affections, le médicament tranquillisant conforme à l'invention est de préférence dosé en vue de son usage au poids médicinal, à un poids de substance active compris entre 50 et 200 mg. le médicament conforme à-l'invention peut être présenté sous la forme de gélules ou de comprimés dosés à un poids de substance active compris entre 50 et 200 mg, adminstrables par voie orale à raison de I à 3 par jour. On donne ci-après quelques exemples non limitatifs de normes pharmaceutiques renfermant le dérivé conforme à l'invention. EXHMP 1 Gélule contenant 100 mg de méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamidopipéronylpipérazine.- EXENPIM 2 Comprimé contenant 100 mg de méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido pipéronylpipérazine et 100 mg de talc et d'amidon en tant qu'excipient pour compression. Le procédé de préparation du dérivé conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'on prépare une solution de påpéronyl pipérazine dans le benzène en présence de trichîcrure de phosphore, on chauffe cette solution à reflux, on refroidit, on ajoute de l'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoSqueS on porte à reflux la solution obtenue et on sépare du milieu réactionnel le méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido pipéronyl pipérazine. Ce procédé permet par conséquent-d'obtenir le dérivé conforme à l'invention par acidification directe de l'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzolque par la pipéronyl pipérazine. La réaction est en effet rdalisée dans des conditions permettant la transformation directe du groupement carboxylique (-COCH) de l'acide en groupement amide On donne ci-après un exemple non limitatif de préparation du dérivé conforme à l'invention. EXEMPLE : On prépare une solution de 33 g de pipéronyl pipérazine dans 200 cm3 de benzène. On ajoute lentement, sous agitation, 2,2 em3 de PC13 dans 25 cm3 de benzène. On chauffe 3 heures à reflux, on refroidit et on essore rapidement. Â la solution précédente, on ajoute 10 g d'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoïque et on agite la solution résultante pendant une heure à reflux. Pour séparer du milieu réactionnel le méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido pipéronyl pipérazine on procède comme suit On ajoute à la solution refroidie, 200 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 20% et on agite pendant une heure. On décante la phase benzénique et on alcalinise la phase aqueuse à la soude, puis on extrait par trois fois 100 cm3 de chloroforme. On rassemble les phases organiques et on procède à un lavage par deux fois 50 cm3 d'eau. On sèche la phase organique au moyen de sulfate de sodium, puis on évapore les différents solvants. Après évaporation, il reste une huile qui cristallise à froid. Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans le benzène. On obtient 12 g de méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido pipérazine, ayant un point de fusion compris entre 134 et 135 C. On prépare ensuite une solution de 1,8 g d'acide maléiRue dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle à laquelle on ajoute 6 g de la base précédente. le sel précipite et on le recristallise dans un mélange acétate d' éthyl-éthanol. le maléate se présente sous forme de cristaux blancs et fond à 19500. REVENDICAGIONS 1. Dérivé de l'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoS- que, caractérisé en ce qu'il est constitué par le composé répondant à la formule suivante ainsi que par les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 2. Dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le maléate, le chlorhydrate ou le mé thanesulfonat e de méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido pipéronyl-pipérazine. 3. Médicament tranquillisant, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que substance active le dérivé conforme à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, 4. Médicament tranquillisant conforme à la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est dosé en vue de l'usage au poids médicinal, à un poids de substance active compris entre 50 et 200 mg. 5. Procédé de préparation du dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une solution de pipéronyl pipérazine dans la benzène en présence de trichlorure de phosphore, on chauffe cette solution à reflux, on refroidit, on ajoute de l'acide méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoSque, on porte à reflux la solution obtenue et on sépare du milieu réactionnel le méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido pipéronyl pipérazine.