Brevet FR2253502A1 — publié le 19750704

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé d'éburnaménine, en L''espèce la dihydro-14,15 éburnaménine thione-14, répondant à la formule (I) ainsi que la préparation de-ce composé et ses usages industriels, notamment comme intermédiaire de synthèse et comme principe actif de médicaments. La dihydro-14,15 éburnaménine thione-14, ou vincathione,est utilisable en thérapeutique humaine et vétérinaire, en particulier dans le traitement des affections vasculalres et nlus spécialement des troubles cérébraux. La vincathione est/un intermédiaire pour la synthèse d'autres médicaments. On.peut la préparer à partir de la dihydro-14,15 éburnaménine one-14, ou vincamine, par transformation de la fonction-cétone de cette dernière en fonction thione, notamment par réaction de la vincamone avec un dérivé soufré du phosphore, tel que le pentasulfure : la réaction est avantageusement réalisée h la température du reflux d'un solvant basique, la pyridine par exemple. L'exemple non limitatif ci-après illustre la réalisation de l'invention. EXEMPLE : Vincathione. A 11,6 g (0,0395 mole) de vincamone dissouts dans 300 ml de pyridine, on ajoute, en agitant, 15 g (0,0675 mole) de pentasulfure de phosphore. On porte cette solution pendant quinze heures 9 la température du reflux, on laisse refroidir et on verse le contenu du ballon dans un litre d'eau. On abandonne le mélange réactionnel pendant quatre heures sous agitation, on essore le précipité jaune, et on le lave abondamment h l'eau, on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 8,8 g (Rendement : 70%) de vincathione brute contenant de faibles quantités de la vincamone de départ. On la purifie par chromatographie sur silice et élution avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol 20:1. On évapore les solvants de l'éluat et on recristallise le résidu dans ltheptane. Rèndement après purification = 45% ; P.F. = 213". Analyse 19 22 2 (310,46) Calc. % C 73,50 H 7,14 S 10,32 Tr. % 73,50 7,18 10,31. Le composé de l'invention a été soumis à des essais pharmacologiques, qui ont révélé ses propriétés d'oxygénateur et de vasorégulateur cérébral. Dans le test de l'anoxie hypobare chez la souris de souche CDI, il a sensiblement augmenté le temps de survie des animaux, ce qui plaide en faveur d'une meilleureutilisation de l'oxygène au niveau cérébral. D'autre part, sa toxicité est faible. Elle est de 780 mg/kg, par voie intra-péritonéale chez la souris de souche CD1, quand on l'administre, pour solubilisation, en association avec l'acide ascorbique -(2 parties d'acide ascorbique pour 1 de vincathione). Ces résultats montrent que le composé de l'invention est un oxygénateur et vaso-régulateur cérébral, ce qui lui confère un intérêt thérapeutique dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébro-vasculaires et des séquelles des traumatismes craniens. L'invention comprend par conséquent les utilisations industrielles de la vincathione et notamment -son emploi pour la préparation de toutes compositions pharmaceutiques renfermant la dihydro-14,15 éburnaménine thione-14 comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés pour son administration par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 1 à 25 mg, et la posologie quotidienne entre 1 à 200 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pli physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 mg, 1 à 20 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules de i à 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse ou par administration par perfusion intraveineuse lente. La dose quotidienne administrée par voie parentérale peut varier entre 1 et 100 mg. REVENDICATIONS 1) La dihydro-14,15 éburnaménine thione-14 ou vincathione, de formule (I) 2) Méthode de prparatiod de la dihydro-14,15 éburnaménine thione-14, qui consiste à transformer la fonction cétone de la dihydro-14,5 éburnaménine one-14 en fonction thione. 3) Méthode de préparation selon la revendication 2) caractérisée par le fait que la transformation de fonction est réalisée à l'aide d'un dérivé soufré du phosphore. 4) Méthode de préparation selon la revendication 3) caractérisée par le fait que la transformation de fonction est réalisée par le pentasulfure de phosphore à la température du reflux de la pyridine. 5) Médicament renfermant comme principe actif la dihydro-14,15 éburnaménine thione-14. 6) Médicament renfermant parmi ses principes actifs la dihydro-14,15 éburnaménine thione-14. 7) Utilisation de la dihydro-14,15 éburnaménine thione-14 comme intermédiaire de synthese d'autres médicaments.