Brevet FR2257271A1 — publié le 19750808

La présente invention est relative à un médicament à base de dérivés de pyridinium utilisable en médecine humaine et vétérinaire. Elle a pour objet un médicament présentant en particulier une activité anti-arythmique caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle X représente ltoxygène ou le soufre; R représente un radical phényle ou benzoyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone,nitro, amino ou sulfonylamino; R1 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone,alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone,ni- tro ou amino;R2 représente au moins un atome ou un groupe choisi parmi 11 hydrogène, un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoyle de 1 à-6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbo- ne, nitro ou amino, n est zéro ou un nombre entier de 1 à 15, les symboles R1 pouvant avoir des significations différentes dans chaque radical CHR1 lorsque n est supdrieur à tiret Z représente m halogène. Dans la formule ci-dessus, Z est notamment le chlore, le brome ou l'iode. Pour préparer les composés de formule I) on peut condenser un composé de formule dans laquelle X et R2 ont les significations précitées avec un halogénure de formule Z -(CHR1)n - R dans lequel Z, R1, Ret n ont les significations précitées, obtenant ainsi le dérivé de formule (I) recherché. La réaction de condensation est effectuée de préférence dans un milieu constitué par un solvant inerte, tel que l'acétonitrile par exemple. Les thiéno F,2-cJ pyridines et furo [3,2-c] pyridines de formule (II) de départ sont des composés qui ont été décrits dans la littérature. La purification des produits obtenus s'effectue de préférence par lavage avec un solvant organique tel que 11 acétone, séchage et recristallisation dans l'eau qui provoque la reprécipitation du produit sous forme de cristaux. lies exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation de composés de formule (1). Exemple N0 1 Synthèse du bromure de phénacyl-5 thiénoE,2-cJ pyridinium (dérivé N 1) On agite pendant 2 heures, à la température ambiante, un mélange de 13,5 g de thiéno LS,2-c7 pyridine (0,10 mole) et 19,9 g de bromure de phénacyle (0,10 mole) dans 200 ml d'acétone. Il se forme un précipité blanc qui est filtré, lavé à l'acétone et séché. On recueille ainsi, avec un rendement de 89 %, 29,7 g de produit brut. Après recristallisation dans 50 ml d'eau et séchage, on obtient 26,6 g (rendement de la recristallisation: 89,5 f) de cristaux blancs très hygroscopiques, dont le point de fusion, déterminé au bloc Koeffler, est de 206- 207 C. Exemple N0 2 Synthèse du bromure de (o-méthoxy phénacyl)-5 thiéno E3,2-cJ pyridinium (dérivé N 2) En faisant réagir, selon le meme mode opératoire que dans l'exem- ple N 1, 13,5 g de thiéno [3,2-c] pyridine sur 21,3 g de bromure de (ortho-méthoxy phénacyle), on obtient 27,34 g de c-istaux blancs dont le point de fusion, déterminé au bloc Koeffler, est de 258 - 260 C. Exemple N 3 Synthèse du bromure de chloro-2 phénacyl-5 thiéno L3,2-c7 pyridinium (dérivé N 3) En faisant réagir, selon le même mode opératoire que dans 1' exemple N 1, 17 g de 2-chloro-thiéno [3,2-c] pyridine sur 20 g de bromure de phénacyle, on cbtient 2a,60 g de cristaux blancs dont le point de fusion, déterminé au bloc koeffler, est de 239 C. Exemple N 4 Synthèse du bromure de N-para chloro phénacyl thiéno [3,2-c] pyridinium (dérivé N0 4) En faisant réagir, selon le même mode opératoire que dans l'exem- ple 1, 13,5 g de thiéno [3,2-c] pyridine sur 22,5 g de bromure de (para-chloro phénacyle), on obtient 25,80 g de cristaux blancs dont le point de fusion, déterminé au bloc Koeffler, est de 208 - 21000. Par des modes opératoires analogues, on obtient les dérivés suivants dérivé N 5: chlorure de (dihydroxy-3,4 phénacyl)-5 thiéno [3,2-c] pyridinium (cristaux jaunâtres- point de fusion supé rieur à 260 C). dérivé N 6: chlorure de para-fluoro phénacyl-5 thiéno [3,2-c] pyridinium (cristaux blancs- point de fusion 166 C). dérivé N 7: chlorure de (@-chloro-benzyl)-5 thiéno [3,2-c] pyridi nium (cristaux blancs - point de fusion 166 C. dérivé N 8 : chlorure de N-(para-hydroxy phénacyl) thiéno [3,2-c] pyridinium (poudre brune - point de fusion 26000). dérivé N0 9 : bromure de N-(para méthoxy phénacyl) thiéno 3,2-c] pyridinium (cristaux blancs-jaunâtres - point de fusion supérieur à 260 C). dérivé N 10:bromure de N-(méta méthoxy phénacyl) thiéno [3,2-c] pyridinium (poudre jaune - point de fusion 240 C). Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés, ci-après, mettent en évidence l'intéressante activi t, notamment anti-arythmique, des dérivés de formule (I). I - Etude toxicologique Cette etude a mis en évidence la faible toxicité des dérivés de formule (I). Elle a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, la toxicité chronique, la tolérance et la tératologie. A titre indicatif, la DL 50/24h/kg d'animal pour la voie intraveineuse, chez la souris, est de 19 mg pour le dérivé N 1, de 18 mg pour le dérivé N 2, de 38 mg pour le dérivé NU 3, de 17,5 mg pour le dérivé i;0 4, de 16 mg pour le dérivé N 6, de 25 mg pour le dérivé N 8, de 32 mg pour le dérivé N 9 et de 16 mg pour le dérivé N 10. Les essais de toxicité subaiguë et chronique de meme que les essais de tolérance, effectués sur les rats et les ehiens, ont mon tré que les dérivés de l'invention ne produisaient aucune action nocive: en effet, aussi bien les examens biologiques effectués au cours des essais que l'étude macroscopique et anatomopathologique des animaux sacrifiés en fin d'expérimentation n'a permis de mettre en lumière, chez les animaux traités, une quelconque anomalie. L'étude tératologique a été effectuée chez la souris, le rat et le lapin: elle a montré que les dérivés de formule (I) étaient dénués de toute action sur la fécondation et la gestation des animaux femelles et ne produisaient aucune modification de l'aspect morphologique des jeunes nés durant cette expérimentation. II - Etude pharmacologique Les dérivés de formule (I) sont doués d'importantes propriétés anti-arythmiques. Les essais effectués sur le lapin et le chien, selon la méthode de Schmitt K et H. Schmitt CArch. Int. Pharmacodyn. 1960, 127 (1,2) ont montré que ces dérivés, à la dose orale de 5 mg/kg, protégeaient complètement animal d'expérience contre les arythmies provoquées par l'administration de chlorure de baryum. Les extrasystoles en salves, régulières ou dispersées n'apparais- sent pas chez l'animal protégé. Cette même inhibition se retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants, tels que le chlorure de calcium, la L-strophantine, l'aconitine, l'isoprénaline, l'adrénaline et l'ouabaine. lies propriétés anti-arythmiques des composés de formule (I) ont aussi été étudiées par une méthode différente. lies troubles du rythme ont été produits, chez le chien, par la ligature d'une artère coronaire. Il a été montré que l'administration d'un dérivé de l'invention était capable de restaurer le rythme sinusal et d'améliorer l'activité électrique perturbée du coeur en faisant réapparaître une activité ventriculaire rythmique. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des composés de formule (I) et leur remarquable action anti-arythmique. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules et gouttes. Il peut aussi être présenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'ad ministration parentérale sous forme d'ampoules injectables. Chaque dose unitaire continent avantageusement de 0,005 g a 0,100 g de principe actif associé à des excipients thérapeutiquement compatibles, les doses administrables journellement pouvant varier de O,C05 g à 0,300 g. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Comprimés dragéifiés dérivé N 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,025 g talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g Noyau lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g stéarate de magnésium . . . . . . . . . . . . 0,005 g kaolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,003 g amidon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g bioxyde de titane . . . . . . . . . . . . . . 0,002 g Enrobage amidon . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g. gomme arabique . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g gomme laque blanche . . . . . . . . . . . . . 0,001 g cire blanche . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,002 g sirop de sucre . . . . . . . . . . . . 9.p. 1 comprimé dragéifié 2 - Comprimés dérivé N 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,075 g hydrocarbonate de magnésium . . . . . . . . . 0,020 g amidon de mais . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g carboxyméthyl cellulose calcique . . . . . . 0,005 g stéarate de magnésium . . . . . . . . . . . . 0,003 g acide stéarique . . .. . . . . . . . . . . 0,003 g talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,003 g 3 - Gélules dérivé N 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,100 g amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . 0,025 g talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g 4 - Gouttes dérivé N 8 . . . . . .. . . . . . . . . . . . 5,00 g excipient aromatisé . . . . . . . . . . . . q.s.p. 100 ml 5 - Suppositoires dérivé NO 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,025 g triglycérides semi-synthétiques .... q.s. . 1 suppositoire 6 - Ampoules injectables dérivé N 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g solvant isotonique . . . . . . . . . . . . q.s.p. 3 ml Grâce à son action anti-arythmique, le médicament de l'invention peut être utilement administré en thérapeutique toutes les fois qu'on recherche une action anti-arythmique, soit sur un coeur sain, soit sur des troubles du rythme séquelles d'un infarctus antérieur. Ses tolérances clinique et biologique sont bonnes puisque les examens faits systématiquement sur les malades en traitement n'ont permis de constater aucun signe de toxicité sanguine, rénale ou hépatique. il est indiqué en cardiologie dans les tachyeardies ventriculaires, les extra-systoles ventriculaires, les troubles du rythme cardiaque par hyperexcitatilité myocardique après digitalisation. Il est aussi indiqué en anesthésiologie dans la préparation à la chirurgie cardiaque, à la chirurgie générale chez le vieillard. Revendications 1 - Médicament prentant en particulier une activité anti arythmique, caractérise en ce qu'il contient, à titre de principe actif un composé de formule dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre; R représente un radical benzoyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de I' à 6 atomes de carbone, nitro, amino ou sulfonylamino; R1 représente un hydrogène. un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, nitro ou amino;R2 représente au moins un atome ou un groupe choisi parmi l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle de 1 à 6 ato mes de carbone, alcoxy ae à 2 6 atomes de carbone, nitro ou amino, n est zéro ou un nombre entier de 1 à 15, les symboles R1 pouvant voir des significations différentes dans chaque radical CHR1 lorsque n est supérieur à 1, et Z représente un halogène. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est choisi parmi le bromure de phénacyl-5 thiéno [3,2-c] pyridinium, le bromure de (o-méthoxy-phénacyl)-5 thiéno [3,2-c] pyridlnium, le bromure de chloro-2 phénacyl-5 thiéno [3,2-c] pyridinium, le bromure de N-para chloro phénacyl tniéno [3,2-c] pyridinium, le chlorure de (dihydroxy-3,4 pnénacyl)-5 thiéno [3,2-c] pyridinium, le chlorure de para-fluoro phénacyl-5 thiéno ,2- pyridinium, le chlorure de N-(para-hydroxy phénacyl)thiéno [3,2-c] pyridinium, le bromure de N-(para méthoxy phénacylithiéno 3,2-c] pyridinium et le bromure de N-(méta méthoxy phénacyl)thiéno [3,2-c] pyridinium. 3- Médicament suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est présenté pou l'administration orale, parentérale ou rectale, le prircipe actif étant associe à un véhicule pharmaceutique approprié. - - Médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,005 à 0,100 g de principe actif.