Brevet FR2279721A1 — publié le 19760220

On sait que les dérivés des phénylalcanolamines portant sur le groupe amino un radical amino-acide, en particulier un radical glycyle, en particulier le 2-amino-N-(bêta-hydroxy2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide et ses sels possèdent un effet hypertenseur intéressant, qui doit être souligné en particulier à cause de sa durée (brevet autrichien nO 241 435). La préparation était effectuée, selon ce brevet, par acylation de la phénylalcanolamine de départ non substituée sur l'azote avec les amino-acides appropriés ou bien avec leurs dérivés réactifs, le groupe amino de cet acide étant protégé selon les méthodes habituelles de la synthèse des peptides, ce groupe de protection devant être ensuite éliminé à nouveau. Il en résulte en conséquence un procédé en plusieurs stades ce qui représente une dépense relativement élevée sur le plan économique. Les produits alors obtenus ne sont en outre pas purs, à cause des réactions secondaires qui se produisent, de sorte qu'ils exigent, en vue d'une utilisation comme substances actives pharmaceutiques, une purification poussée, qui a pour conséquence des pertes de rendement importantes. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis de constater, d'une façon en soi remarquable, que l'on peut produire des dérivés de 2-amino-N-(beta-hydroxy-phénéthyl)-acé tamide de ce type de formule générale dans laquelle R désigne un radical2,5-di-alcoxy (inférieur)phényle, un radical 3,5-di-hydroxyphényle ou un radical 3-hydroxy-phényle par un procédé nettement plus simple, aboutissant à un nombre plus faible de stades opératoires, avec de très bons rendements et avec une pureté remarquable, en réduisant le composé azidoacyle de la phénylalcanol-amine de départ, au cours d'un stadè opératoire, avec des hydrures complexes du bore, en présence de catalyseurs, ou avec des hydrures complexes de l'aluminium. L'invention concerne en conséquence un procédé pour la préparation de dérivés de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-phénéthyl)acétamide de formule générale I et de leurs sels, caractérisé en ce quton réduit les composés azidoacétyle de formule générale dans laquelle R a la même signification que précédemment avec des hydrures complexes du bore, en présence d'un catalyseur, ou bien avec des hydrures complexes de l'aluminium, et on isole les composés obtenus de formule I sous forme de bases ou de sels. A titre d'hydrures complexes du bore ou de l'aluminium, on peut utiliser principalement le boro-hydrure de sodium, le boro-hydrure de potassium, le boro-hydrure de tétraalcoylammonium, avant tout de tels hydrures formés avec des radicaux alcoyles inférieurs comme par exemple le boro-hydrure de tétraméthylammonium, l'alumino-hydrure de lithium, l'alumi-no-hydrure de sodium, le dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium ou bien l'alumino-tri-t.-butyloxy-hydrure de lithium. Les hydrures complexes sont utilisés judicieusement en excès. Il s'est révélé judicieux, lors de l'utilisation d'hydrures complexes du bore ffectuer ia r catiOn en milieu aqueux ou bien dans un solvant miscible à l'eau, ne réagissant pas avec l'hydrure complexe. A titre de solvants de ce-type, on peut citer par exemple les alcools inférieurs, l'éther polyglycolique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. On peut également utiliser des mélanges~d'eau avec des solvants de ce type comme milieu de réaction. Lors de l'utilisation de méthanol ou bien de mélanges méthanol-eau, on doit tenir compte d'une décomposition éventuelle de l'hydrure complexe de bore par l'utilisation d'un excès plus important d'hydrure. Lorsqu'on effectue la réduction avec des hydrures complexes d'aluminium, on peut utiliser comme solvants en particulier des éthers à chaîne ouverte, c'est-à-dire linéaires, ou cycliques, comme par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. En tenant compte des propriétés de solubilité particulière, on peut également utiliser encore d'autres solvants dans la réaction, par exemple, lors de l'utilisation de dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium, du benzène ou bien d'autres hydrocarbures aromatiques. A titre de catalyseurs qui conviennent particulièrement bien à l'hydrogénation avec des hydrures complexes du bore, on peut mentionner les complexes cyaniques de Ni et de Co, principalement les sels alcalins d'acide Ni+±tétracyani- que ou d'acide Co+±hexacyanique, ainsi que tous les càtalyseurs usuels pour l'hydrogénation catalytique, comme par exemple le palladium ou le platine fixé sur du charbon, l'oxyde de platine, l'oxyde de palladium, ou les métaux Raney comme le nickel Raney ou le cobalt Raney. On notera à cet égard que les catalyseurs d'hydrogénation mentionnés en dernier lieu ont, d'une façon évidente, une activité sur l'hydrure de bore lui-même. La réduction effectuée suivant l'invention a déjà lieu à la température ambiante. Dans certains cas, il se produit un auto-échauffement. Dans ces cas, le mélange peut être légèrement refroidi, mais il est toutefois possible également d'opérer à une température plus élevée, par exemple à 30 - 50. C. Une fois la réaction terminée et éventuellement après élimination des catalyseurs éventuellement présents, on dissocie le cas échéant l'agent réducteur qui demeure encore présent, judicieusement par acidification, et on isole le produit sous forme de sel ou de base. La préparation des composés azidoacétyliques de formule II ut-risds comme substances de rr+ est effectuée judicieusement par réaction des composés de chloracétyle correspondant avec de l'azoture de sodium, par exemple dans de l'méthanol aqueux. Les composés de chloracétyle peuvent être obtenus par chloracétylation des phénylalcanonamines de base. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE 1 On fait dissoudre 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5- diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, on ajoute 0,3 g de K2 / Ni-(CN)4 7 et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en un laps de temps de 60 minutes, une solution de 0,82 g de boro-hydrure de sodium dans 20 ml d'eau. La solution de réaction limpide est laissée pendant 24 heures au repos à la température ambiante. Après ce laps de temps, on peut encore déceler la présence d'hydrure de bore libre dans le mélange réactionnel. On acidifie ensuite le mélange avec HCl 4N, on filtre et on concentre la solution limpide par évaporation sous vide. On triture le résidu de la concentration par évaporation avec de l'acétone et on sépare le produit solide par aspiration. On reprend ce produit avec 200 ml d'éthanol absolu, on sépare les sels insolubles et on les rejette, on concentre la solution alcoolique à 20 ml par évaporation, et on isole le produit cristallisé précipité anrès ensemencement et refroidissement par aspiration et on sèche. Le rendement en 2-amino-N- (bêta-hydroxy-2, 5-diméthoxy- phénéthyl)-acétamide est de 2,45 g, soit 78,3% de de la théorie. Après recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 70%, la substance présente un MFp. de 202 - 204 C. Le 2-azido-N- ( bêta-oxo-2, 5-diméthoxy-phénéthyl ) -acéta- mide utilisé comme substance de départ est obtenu comme suit On chauffe à l'ébullition 500 g de 2-chloro-N-(bêtaoxo-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans de l'éthanol aqueux avec 156 g d'azoture de sodium pendant 6 heures, puis on refroi- dit à 0 C tout en agitant. Le composé azido se sépare par cristallisation. On l'obtient avec un rendement de 79,2% de la théorie. On peut, à partir de la liqueur-mère résultant de la première cristallisation, obtenir encore 14,5% de la théorie en composé azido. NFp. 104 - 106 C. EXEMPLE 2 On fait dissoudre 40 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 350 ml d'éthanol, et on ajoute 0,5 g de charbon palladié (10% de Pd > , puis on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 5,96 g de NaBH4 (à 95%) dans 60 ml d'eau en 10 minutes. La température à l'intérieur du réacteur est maintenue par refroidissement entre 20 et 300C. Une fois la réaction terminée, on agite encore pendant 5 heures à la température ambiante. On sépare le catalyseur par aspiration, on acidifie la solution ainsi obtenue avec HCl 4N, et on dilue avec de l'eau, on refroidit en une nuit, on sépare par aspiration le produit cristallisé précipité, on le lave avec de l'méthanol et on sèche. Le rendement en chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide est de 36,8 g, soit 88% de la théorie, MFp. 202 - 2040C. EXEMPLE 3 On réduit 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5-diméthoxyphénéthyl)-acétamide d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1 avec du boro-hydrure de sodium, mais au lieu de K2 / Ni-(CN34 7, on utilise 0,3 g de charbon platiné (10% de Pt) à titre de catalyseur. Après traitement d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient 2,4 g de chlorhydrate de 2-amino-N- (bêta-hydroxy-2, 5-diméthoxy-phénéthyl) -acétamide, ce qui représente 76,2% de la théorie. EXEMPLE 4 On réduit 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5-diméthoxyphénéthyl)-acétamide d'une façon analogue à celle décrite dans exemple 1, mais toutefois avec addition de 0,3 g de nickel Raney, avec du boro-hydrure de sodium. On obtient, après traitement d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 2, 2 g de chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxyphénéthyl)-acétamide, ce qui représente 63,8% de la théorie. EXEMPLE 5 On fait dissoudre 8,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5 ro-hc':y-rhéne'thyl)-acétamide dans 250 ml d'éthan on ajoute 0,8 g de charbon palladié et, tout en agitant à 350C environ, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,4 g de boro-hydrure de tétraméthyl-ammonium dans 50 ml d'eau. Après traitement d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient 8,35 g de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phéné- thyl)-acétamide, ce qui représente 75,5% de la théorie. EXEMPLE 6 On fait dissoudre 10,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 300 ml d'éthanol, on ajoute 1,0 g de charbon palladié et, sous agitation à 30 - 35"C, on ajoute encore une solution de 4,85 g de boro-hydrure de potassium dans 60 ml d'eau. Après une durée de réaction de 5 heures, on traite comme décrit dans l'exemple 2. Le rendement en chlorhydrate de 2-amino-N- (bêta-hydroxy-2, 5-diméthoxy-phénéthyl ) - acétamide est de 8,55 g, ce qui représente 81,8% de la théorie. EXEMPLE 7 On fait dissoudre 2,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 17,5 ml d'éthanol, on ajoute 0,2 g d'oxyde de platine selon Adams, et tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 g de boro-hydrure de sodium dans 4 ml d'eau, et on agite pendant 5 heures à 25 300C. Après le traitement déjà décrit, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl) -acétamide. Ce rendement correspond à 86,2% de la théorie. MFp. 202 - 204 C. EXEMPLE 8 Lors de l'utilisation de 0,2 g d'oxyde de palladium comme catalyseur, on obtient 1,65 g, c'est-à-dire 78,95% de la théorie, de chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-,5-dimé- thoxy-phénéthyl)-acétamide. EXEMPLE 9 On met 2,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5-diméthoxyphénéthyl)-acétamide en suspension dans 35 ml d'eau, on ajoute 0,1 g de charbon palladié (10% de Pd) et on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0,58 g de boro-hydrure de sodium dans 5 ml d'eau, la température de la réaction stéle- vant jusqu'à 38"C. On maintient par refroidissement la température dans une fourchette allant de 20 à 300C et on agite pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par aspiration, on règle la solution à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on concentre sous vide et on ajoute 5 ml d'une lessive de soude à 25%. On extrait plusieurs fois la base formée avec du chloroforme, on sèche les solutions chloroformiques réunies avec du sulfate de sodium et on élimine par distillation. Le rendement en 2-amino N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide est de 1,6 g, c'est-à-dire 88% de la théorie. A partir de la base, on peut obtenir le chlorhydrate par dissolution dans l'alcool et addition de la quantité calculée de HCl 4N. EXEMPLE 10 Lorsqu'on utilise comme milieu de réaction, en remplacement de l'eau, un mélange de 70 parties en volume de tétrahydrofuranne et de 30 parties en volume d'eau, on obtient des résultats totalement analogues (comme dans l'exemple 9). EXEMPLE 11 On réduit 2,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5-diméthoxyphénéthyl)-acétamide dans 35 ml de méthanol aqueux à 70% en volume en présence de 0,1 g de charbon palladié, avec 0,9 g de boro-hydrure de sodium, de la manière déjà décrite plusieurs fois. Après séparation du catalyseur, on dissocie l'hydrure restant par acidification à pH 3, puis on rend alcalin avec une lessive de soude et on extrait avec du chloroforme. On soumet la solution chloroformique séchée à une distillation sous vide. Le rendement en 2-amino-N- (bêta-hydroxy-2 , 5-diméthoxy-phénéthyl) -acétamide est de 1,5 g, soit 82,4% de la théorie. La préparation du chlorhydrate a lieu de la manière déjà décrite. EXEMPLE 12 On fait dissoudre 5,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-3-hydroxy-phénéthyl)-acétamide dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 g de charbon palladié (à 10%) et on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 1,7 g de NaBH4 (à 95%) dans 30 ml d'eau, en 10 minutes. On agite le mélange pendant 5 heures à une température comprise entre 20 et 30 C. On sépare le catalyseur, on acidifie le filtrat à pH 3-4 avec de l'acide chlorhydrique en solution alcoolique et on concentre sous vide à 50 ml environ. On ajoute au concentré 50 ml d'acétone, on sépare le produit cristallisé précipité par aspiration et on sèche. Le rendement en chlorhydrate d'amino-N-(bêta-hydroxy3-hydroxy-phénéthyl)-acétamide brut est de 5,25 g, ce qui représente 99,8% de la théorie. Après recristallisation dans l'éthanol à 90%, on obtient 3,55 g de substance pure, ce qui correspond à un rendement de 67,5% de la théorie par rapport au composé azido utilisé. NFp. 211 - 2130C. Le composé azido employé,comme matière de départ est préparé d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. MFp. 138 - 140'C.- EXEMPLE 13 On fait dissoudre 2,0 g de 2-azido-N-(bêta-oxo-2,5diméthoxy-phénéthyl)acétamide dans 35 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute 0,27 g d'alumino-hydrure de lithium et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. On décompose l'hydrure en excès par addition avec précaution de tétrahydrofuranne humide, on sépare le précipité par aspiration et on concentre la solution limpide sous vide. Le rendement en 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy phénéthyl)-acétamide est de 1,55 g, soit 85,2% de la théorie. Par dissolution dans l'alcool et addition de la quantité calculée d'acide chlorhydrique 4N, on obtient à partir de ce composé le chlorhydrate, qui a un MFp. de 202 - 204"C. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarteur de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation de dérivés de 2-amino-N- (bêta-hydroxy-phénéthyl ) -acétamide de formule dans laquelle R désigne un radical 2,5-di-alcoxy (inférieur) phényle, un radical 3,5-di-hydroxyphényle ou un radical 3-hydroxyphényle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit des composés azidoacétyliques de formule générale dans laquelle R a la meme signification que précédemment avec des hvdrures complexes du bore, en présence d'un catalyseur, ou bien avec des hydrures complexes de l'aluminium, et on isole les composés de formule I obtenus sous forme de bases ou de sels. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme hydrures complexes du bore des boro-hydrures alcalins ou bien des boro-hydrures de tétraalcoylammonium dans lesquels le groupe alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de C. 3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur, pour la réduction avec des hydrures complexes du bore, des sels alcalins d'acide Ni+*-tétracyanique ou d'acide Co+±hexacyanique. 4.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise, comme catalyseur pour la réduction avec des hydrures complexes du bore, les catalyseurs usuels pour l'hydrogénation catalytique avec de l'hydrogène moléculaire. 5,- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme catalyseur, du charbon au palladium, du charbon au platine, de l'oxyde de palladium, de l'oxyde de platine ou bien des métaux Raney. 6.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme hydrure complexe de l'aluminium, de l'alumino-hydrure de lithium.