Brevet FR2249896A1 — publié le 19750530

Bes cardioglycosides qui dérivent de l'helvéticoside, comme par- exemple le cyclopentanone-helvéticoside, sont d'un grand intérêt thérapeutique en application entérale, à cause Ae leurs taux de résorption élevés-(voir brevet allemand n 1.768.054). La présente invention concerne un nouveau procédé de nrépara- tion des cardioglycosides. du. type helvéticoside connus en soi, répondant à la formule générale I dans laquelle R1 forme, avec l'atome de carbone, un reste cycloaliphatique comportant 4 à 7 atomes de carbone, qui peut être éventuellement substitué par des restes alcoyle comportant 1 à 6 atomes de carbone. Les ôardioglycosides du type helvéticoside répondant à la formule I sont des acétals ou cétals cycliques, dans lesquels le reste dérive d'une cétone répondant à la formule générale III On connatt dans les techniques de préparation en chimie organique, sous le nom de cétalisation indirecte, un procédé de préparation des cardioglycosides répondant à la formule minérale I, qui est. décrit dans le brevet n I.768.054 précité. On opère, selon cette méthode, avec des catalyseurs acides doux, de préférence avec des échangeurs cathioniques acides, dans un intervalle de températures de I5 à 90 C, de préférence de 40 à 750C. Borsquton applique ce procédé, on obtint, pour l'exemple du cyclohexanone-helvéticeside, avant 1?. Purification par chromato- graphie sur colonne subséquente, avec un rapport de charge de i 100, à martyr de 1,rg d'helvéticoside, 0,85g de cyclohexanone- helvéticoside, ce qui correspond à 49,4% de la théorie. Il est particulièrement intéressant, pour une préparation économiquement rentable des cardioglycosides du type helvéticoside répondant à la formule générale Ij d'appliquer la cétalisation directe, car elle évite la synthèse du diéthylcétal, comme produit intermédiaire, et en outre des dépenses supplémentaires notables en produits chimiques, appareillage et temps de travails La présente invention a pour objet de mettre su point un procédé dé de cétalisation directe d'helvéticoside (même d'un degré de pureté réduit) en cardioglycosides du type helvéticoside répondant à la formule générale I, aboutissant sans réactions secondaires avec un rendement élevé, à un produit homogène répondant à la formule I. Le procédé selon-l'invention de préparation de cardioglycosides du type helvéticoside répondant à la formule générale I dans laquelle Rï formé, avec l'atome de carbone, un reste cyco-ali- pratique comportant 4 à 7 atomes de carbone, qui peut être éven-+ tuellement substitué par des restes alcoyle comportant i à 6 atomes de carbone, est carsctérisé en ce que l'on dissout de l'helvéticoside répondant à la formule II dans un excès d'une cétone répondant. à la formule générale III dans laquelle R1 a la signification ci-dessus, et on le fait entrer en réaction en présence d'un acide sulfonique aromatique à l'état de mono-hydrate et d'un desséchant à des températures inférieures à 0 C. Il convient d'utiliser comme unisseur dans la masse réactionnelle un solvant inerte polaire. Comme desséchant, il convient en particulier d'utiliser des substanees.qui sont insolubles dans la masse réactionnelle, comme le sulfate de sodium (anhydre) et le sulfate de calcium (anhydre). On met ces substances préférées en suspension dans la masse réactionnelle. On peut obtenir l'helvétîcoside nécessaire comme matière premi ore selon le procédé qui est décrit, par exemple, dans le brevet allemand n 1.082.007 et dans la demande de brevet allemand publiée après examen n 1.221.764. On amène à la masse réactionnelle préparée dans un bain réfrigérant à une température constante comprise entre O et -I50C et égale, de préférence, à -3 C, puis on l'additionne d'un acide sulfonique aromatiquey de préférence soluble dans la masse réactionnelle. On utilise de préférence l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide naphtalène-1,5-disulfonique monohydratés. On mélange alors fréquerment intensivement la masse réactlonnel- le sous atmosphère de gaz inerte (par exemple, sous atmosphère d'azote), et l'on suit le déroulement de la réaction par chromato- graphie en couche mince. Ba-réaction s'achève au bout de 24 heures au plus tard et elle ne présente pas, ce qui est surprenant, de réactions secondaires, comme par exemple, la séparation vydrolytiQue du reste de sucre (par exemple, hydrolyse d'apres G. G. Mannich Mannich et G. Siewert, Ber.dtsch Ohem. 'Ges. 75 -1.942), page 737). On ne.peut mettre en évidence, par chromatographie en couche mince, des produits de réaction qui ne sont pas déjà présentés par des impuretés de l'helvéticoside utilisé. On peut également transformer des impuretés de l'helvéticoside cétalisables, comme par exemple, le 10-ss-hydroxy-19-nor-periplogenin-digitoxoside, en les cétals qui leur correspondent. Il y a lieu de souligner rarticulièrement que l'on ne trouve pas, dans le chromatobramme de chromatographie en couche mince, de produit de réaction qui soit moins polaire que le produit répondant à la formule générale T visé, ce cui est souvent le cas dans le procédé de cétalisation indirecte décrit dans le brevet n 1.768.054 précité (voir chromatogrammes de ce brevet). Ce fait est particulièrement favorable, car il facilite la rurification, lorsqu'on utilise, comme produit de départ, un helvéticoside d'une pureté inférieure à 95%. On peut alors parvenir par filtration chromatographique simple qui peut être facilement normalisée pour chaque dimension de charge et ne demande pas du tout de collecteurs de fractions coûteux, même dans le cas de qualités d'helvéticoside extrêmement médiocres, un produit de grande pureté conforme à la formule générale I, sans qu'il apparaisse de pertes de rendement considérables. Si le degré de pureté de l'helvéticoside est nettement infé riveur à 95% , on dilue la masse réactionnelle avec le même volume d'un solvant inerte, de préférence de chloroforme, on la débarrasse du desséchant par filtration et on la neutralise avec du bicarbonate de sodium. On concentre la phase organique sous vide, jusqu'à ce que l'on obtienne une mousse solidifiée. On dissout cette mousse solidifiée dans un volume aussi faible que possible du mélange de solvants chloroforme + méthanol = 100 + 1 et on la place sur un filtre à gel de silice que l'on a lavé par décantation avec le même mélange de solvants. La proportion produit de réaction -: gel de silice doit être de 1 : 10, et le diamètre du filtre doit être ajusté de façon à obtenir une hauteur de couche de 30 à 35cm.On élue le filtre à une vitesse de déplacement de 1,5 à 2,0 litres par heure. On concentre sous vide le filtret qui renferme le produit de réaction répondant à la formule générale I, jusqu'à ce qte l'on obtienne une mousse solidifiée. On dissout cette mousse solidifiée dars du chloroforme et, pour précipiter 'e produit de réaction , or l'introduit en agitait intensivement d-- une quantité dix f0- plus grande d'un hydrocarbure aliphatique ou cyclique liçude à la température ambiante, de préférence dans de l'n-hexane on de l'n-heptate. On filtre le précipité 1la torte et on lui fait subir immédiatement u séchage sous vide poussé à la température ambiante. Si l'on met à réagir un helvéticoside d'ur ré de pureté d'au moins 95% , la filtration chromatographique et la précipita- tion sont inutiles. La filtration et le séchage peuvent avoir lieu directement avec la mousse solidifiée obtenue après la concentration de la masse réactionnelle traitée comme ci-dessus. Tes exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. EXEMPlE 1 Cyclopentanone-helvéticoside On dissout 40g d'helvéticoside (à environ 90) à la température ambiante dans 400 ml de cyclopentanone, et l'on ajoute I60g de sulfate de calcium (anhydre, granulé). On met la masse reactionnel- le à la température constante de -3 C dans un bain réfrigérant et, une fois l'équilibrage de température achevé, on ajoute 0,8g de monohydrate d'acide p-toluène-sulfonique, dissous dans un peu de cyclopentanone. A cause de la facile oxydabilité du groupe carbonyle en C 19, on effectue la réaction sous atmosphère d'azote. Au cours des 6 premières heures de la durée de réaction, on mélange à fond intensivement la masse de réaction à des intervalles de 10 à 15 minutes Ba réaction est achevée au bout de 21 heures, ce que l'on peut mettre en évidence par chromatographie en couche mince. On dilue alors la masse réactionnezle avec le même volume de chloroforme, on la sépare par filtration du desséchant et on la neutralise complètement en la secouant avec environ un tiers de son volume d'une solution de NaSCOD 1-n. On sèche la phase organique séparée avec Na2S04 (anhydre) et on la débarrasse sous vide de solvant et de cétone en excès, junqu'à ce qu'il se forme une mousse solidifiée. On dissout cette mousse dans une quantité aussi faible que possible d'un mélange de solvants comprenant du chloroforme et du méthanol = 100 + 1, et on la place sur un filtre de gel de silice lavé par décantation avec le même mélange de solvants (400g de gel de silice d'une hauteur de couche d'environ 35cm). On déplace le filtre à une vitesse de déplacement de 1,5 à 2,0 litres/seconde. Les trois premiers litres qui passent à travers le filtre sont dépourvus de cyclopentanone-helvéticoside. l'es 6,5 litres de solution suivants contiennent la fraction principale de cyclopentanone-helvéticoside. On concentre la solution à l'état de mousse solidifiée. Ensuite, on la dissout dans un peu de chloroforme, et l'on introduit la solution dans une quantité 10 fois plus grande d'n-heptane, nour précipiter le cvclo pentanone-hervéticoside (lentoment, en agitant intensivement).On filtre le précipité à 19 trompe et on lui fait subir immédiatement ur séchage sous vide noussé à la température ambiante. Quantités obtenues : 34,1g de cyclopentanone-helvéticoside à un degré de pureté d'au moins 99%, c'est-à-dire 76,1% de la théorie. Point de congélation : 190-192 C [&alpha;] D20 = +28 (On ne tient pas compte des imnuretés évertuelles de l'helvéticoside utilisé). EXEMPLE 2 Cyclohexanone-helvéticoside On dissout 0,02g d'acide naphtalène-disulfonique hydraté dans 40ml de cyclohexanone, et l'on ajoute 7g de sulfate de calcium anhydre. Après gazage à l'azote (dépourvu d'02), on ajoute 5,34g (0,01 mole) d'helvéticoside, par portions, au cours de 30 minutes, puis l'on refroidit la suspension à -30C . On suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. l'a réaction s'achève au bout d'environ 20 heures. La préparation a lieu de la -façon décrite dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 4-méthylcyclohexanone-helvét icos ide On dissout 5g d'helvéticoside dans 50ml de 4-méthyl-cyclohexanone à la température ambiante, et l'on ajoute 20g de sulfate de calcium (anhydre,granulé). On met la masse réactionnelle à la température constante de -30C dans ur bain réfrigérant, et on l'additionne de 0,1g de monohydrate d'acide p-toluène-sulfonique. En agitant intensivement à intervalles de 10 à 15 minutes, on suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. La réaction s'achève au bout de 21 heures. On ne peut déceler dans le chromatogramme de chromatographie en couche mince de produits secondaires qui n'étaient pas déjà présentés par des impuretés de 1 'helvéticoside. On dilue la masse réactionnelle avec le même volume de chloroforme, on la débarrasse de desséchant par filtration, on la neutralise par NaHC03 1-n et l'on sèche la phase organique avec Na2SOt (anhydre). Ensuite, on concentre la phase organique sous vide, jusqu'à ce que l'on obtienne une mousse durcie, on l'absorbe dans une quantité de chloroforme aussi faible que possible et on l'ajoute lentement goutte à goutte dans 10 fois son volume d'n-heptane, en agitant intensivement, pour précipiter le produit de réaction. On filtre le précipité à la trompe et on lui fait subir immédiatement un séehage sous vide poussé à la température ambiante. Quantités obtenues : 4,9g de 4-méthyl-cyclohexanone-helvéticoside, c'est-à-dire 83,1% de la théorie. Point de congélation : 128-135 C [&alpha;]D20 = 29 C. On aurait pu renoncer, dans ce cas, à une filtration chromatographique, du fait que I'helvéticoside initial avait une pureté supérieure à 95%. REVENDICATIONS i. Drocédé de préparation de cardioglycosides du type helvéticoside répondant à la formule I dans laquelle R1 forme, avec l'atome de carbone, un reste cycloaliphatique comportant 4 à 7 atomes de carbone, pouvant éventuellement être substitué par des restes alcoylé comportant 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on dissout de lthelvé- ticoside répondant à la formule II dans un excès d'une cétone répondant à la formule générale III dans laquelle Ri a la signification indiquée ci-dessus t on le met à réagir en présence d'un acide sulfonique aromatique à l'é- tat de monohydrate et d'un desséchant, à des températures inférieures à 0 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un acide sulfonioue aromatique soluble dans la masse réactionnelle, de préférence un monokydrate d'acide p-toluène sulfonique ou naphtalène-1,5-disulfonique. 3. Procédé selon la revendication 1 ou2, caractérisé en ce que lton utilise, comme desséchant, une substance insoluble dans la masse réactionnelle, de préférence du sulfate de sodium (anhydre) ou du sulfate de calcium (anhydre). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise en même temps dans la masse réactionnelle un solvant polaire inerte, comme unisseur.