Brevet FR2276816A1 — publié le 19760130

La présente invention a pour objet, a titre de médicament nouveau, un nouveau dérivé de la benzylamine, le chlorhydrate de N-(3,5-di-iode-2-acétamino-benzyl)-N-méthylcyclohexilamine, et le procédé de fabrication de celui-ci. La formule développée du produit est la suivante : Pour l'obtention de ce composé, on part de 5s25 g de 2-bromométhyl-4,6-di-iode-N,N-diacét#ylaniline qui sont traits à reflux pendant 8 heures avec 1,125 g de N-méthyl cyclohexilamine dissous dans 100 ml d'éthanol absolu. Ensuite1 on élimine l'éthanol et le résidu est lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique pour obtenir une masse qui est traitée â reflux pendant 2 heures avec 150 ml de C1H 2N. L'ensemble est refroidi et maintenu dans un réfrigérateur a 4 C pendant huit a douze heures. La masse cristalline obtenue est filtrée e et lavée avec une grande quantité d'eau distillez.Le produit peut être cristallisé dans un melange d'éthanol et d'éther de pétrole dans la proportion de 1/1 (v/v) ou dans un mélange d'acide acétique et d'eau dans la proportion de 1/1 (v/v). Le produit obtenu, le chlorhydrate de N-(3,5-diiode-2- acétaminobenzyl-)N-méthyl cyclohexilamine, se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche avec un poids molécu- laire de 548,62 et un point de fusion (Köfler) de 195-196 C, avec un maximum au spectre U.V. (en UVASOL-95) a 228 m Le coefficient d'extinction moléculaire trouvé a été de E 228 - 3,35 x 104 Les études pharmacologiques réalisées ont mis en évidence que ce produit a une excellente activité spasmolytique et tussiplégique. L'étude de l'activité spasmolytique "in vitro" a été réalisée sur des trachées isolées de cobaye et de rat, face A des agents antagonistes comme l'acétylcholine, l'histamine et la sérotonine, en obtenant les résultats indiques dans le tableau ci-dessous. T A B L E A U Pourcentages de réduction de spasme "in vitro" sur la trachée isolée de cobaye. : Dose i antagoniste Histamine Sérotonine Acétylcholine mM/ml 27x10-5mM/ml 86x10-6mM/ml 30x10-6 ---- 22,93 - - - 61x10-6 16,27 43,53 - - - 121x10-6 27,05 63,73 - - - 242x10-6 48,18 --,-- - - - L'activité in vivo" a été évaluée sur le bronchospasme produit par l'histamine (5 mg/ml/kg), la sérotonine (5 mg/ml/kg) et l'acétylcholine (65 mg/ml/kg) de cobaye anesthésié avec de l'éthyluréthane (1,5 à 1,75 g/kg, i.p.) à une dose de produit de 5,3 mg/2 ml/kg. La spasmolyse est exprimée en pourcentage dtinhibition, en prenant comme valeur de controle celle du bronchospasme antérieur à l'administration du produit; on obtient sur l'acétylcholine (i.v.) un pourcentage de 37,5% et pour l'histamine (i.v.) un pourcentage de 66,6%. La DL50 du chlorhydrate de N-(3,5-di-iode-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl cyclohexilamine par la voie i.p. chez la souris est de 260 mg/kg. Il est bien évident que l'on peut apporter au procédé de fabrication des modifications de détail dans le domaine des équivalences techniques sans, pour cela, s'écarter du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Médicament à activité spasmolytique at tussiplégique caractérisé en ce qu'il est constitué par le chlorhydrate de N-(3,5-di-iode-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl cyclohexilamine dont la formule développée est la suivante : 2.- Procédé do tabrication du produit selon la revendication 1 caractérisé par la réaction de la 2-bromométhyl- 4,6-di-iode-N,N-diacét#ylaniline à reflux avec la N-méthyl cyclohexilamine.