Brevet FR2258366A1 — publié le 19750818

La présente invention se rapporte a de nouveaux esters formés entre l'acide salicylique et les acides ig naphtyl (substitués > alcanoiques. Ces composés sont définis par la formule générale (I): dans laquelle R est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, methoxyniéthy- loxy, difluorométhoxy, méthylthio, difluor ométhylthio ou acétyle. L'un des groupes R1 et R2 est de lthydrogène et l'autre est de lthydro- gène, un groupe méthyle ou difluorométhyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un groupe méthylène ou difluorométhylène. Lorsque l'un des groupes R1 et R2 est de l'hydrogène et l'autre un groupement méthyle ou difluorométhyle, les composés de formule générale (I) existent sous forme de deux isomères optiques qui font partie de la présente invention. Les composés (I) peuvent hêtre administrés sous forme de mélange racénique ou d'énationorphes résolus. On prépare les composés de formule générale (I) en estérifiant les halogénures de (naphtyl-2' substitué en 6')-2-acétyle correspondants avec l'acide salicylique. Les halogénures de (naphtyl-2' substitué en 6')-2 acétyle sont préparés en traitant les acides (naphtyl-2' substitué en 6')-2 acétiques correspondants par un halogénure de thionyle, comme le chlorure de thionyle; un trihalogénure de phosphore, comme le tribromure de phosphore ; un pentahalogénure de phosphore, comme le pentachlorure de phosphore. On utilise de préférence un halogénure de thionyle, L'halogénure de (naphtyl-2'-substitué en 6')-2 acétyle est préparé dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène, l'hexane ou tout autre solvant hydrocarboné ; ou dans un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. La réaction se fait entre 0 et 100" C, mais de préférence entre -5" et + 20 C. Les halogénures d'acétyle sont isolés par les méthodes courantes en synthèse organique. On traite ensuite les halogénures de (naphtyl-2'-substitué en acétyle par l'acide salicylique pour obtenir les esters de formule générale (1). La réaction se fait de préférence vers 0 C ou à la température ambiante. On peut opérer dans un solvant organique inerte non aqueux dans lequel l'halogénure et l'acide salicylique sont solubles, comme un solvant hydrocarboné ou un solvant hydrocarboné halogéné. On utilise au moins un équivalent molaire d'acide salicylique par équivalent molaire d'halogénure et en général plus d'un équivalent d'acide salicylique. Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et n1 ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE I A un litre de benzène renfermant 190 g d'acide d(méthoxy-6'-naphtyl 2')2 prèpionique, on ajoute 100 g de chlorure de thionyle à température ordinaire. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on refroidit, puis on évapore à sec, sous vide poussé. On obtient ainsi le chlorure de l'acide (méthoxy-6'-naphtyl-2') 2-propionique que l'on ajoute goutte à goutte dans un mélange de 300 cm3 de benzène, 800 cm3 de pyridine et 400 g d'acide salicylique. On agite en maintenant la température du mélange réactionnel vers 0 C. On agite ensuite à la température ambiante après addition du chlorure d'acide, puis on dilue avec 800 cm3 d'eau, on sépare la couche organique, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre puis on distille sous pression réduite pour obtenir le d(méthoxy 6'-naphtyl 2')-2-propionate de salicyle. On purifie par chromatographie sur alumine acide en éluant avec un mélange d'hexane et d'ether éthylique 6/1. EXEMPLE II 24 g de chlorure de thionyle fraichement distillé sont ajoutés à 43 g d'acide (méthyl-6' naphtyl-2' )-2- propionique en présence de 20 cm3 de diméthylformamide et de 500 cm3 de chloroforme. On chauffe a reflux pendant cinq heures. On laisse ensuite refroidir puis on évapore à sec et on obtient ainsi le chlorure de (methyl-6'-naphtyl-2')2-propionyle que l'on ajoute à un mélange de 500 cm3 de tétrachlorure de carbone et 200 cm3 de triéthylamine. On ajoute ensuite 50 g d'acide salicylique en nain tenant la température au voisinage de 00. On agite ensuite pendant vingt-quatre heures puis on ajoute un litre d'eau On extrait au chlorure de méthylène puis on lave la couche organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on distille le solvant. On obtient ainsi le (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate de salicyle. EXEMPLE m A 20 g d'acide (chloro-6'-naphtyl-2')2-propionique, on ajoute goutte à goutte 7 g de trichlorure de phosphore, a la température ordinaire. On chauffe ensuite à 1000 C pendant trois heures, puis on refroidit le mélange et on ajoute 100 cm3 de tétrachlorure de carbone, on filtre et on évapore. On obtient ainsi le chlorure de (chloro-6'0naphtyl 2')-2- propionyle que l'on ajoute a 25 g d'acide salicylique en présence de 200 cm3 de tétrachlorure de carbone et de 100cl3 de triéthylamine. L'addition se fait au voisinage de 00. On maintient la température du mélange réactionnel à O". On agite plusieurs heures, puis on dilue avec 800 cm3 d'eau, on sépare et on lave la couche organique a l'eau, on sèche sur sulfate de sodium puis on distille le solvant et on obtient ainsi le (chloro-6'-naphtyl-2')-2-propionate de salicyle. EXEMPLE IV A 69 g d'acide salicylique en solution dans un litre de benzène, on ajoute 50. g de triéthyl amine en agitant On ajoute ensuite goutte a goutte, en maintenant le mélange réactionnel aux environs de O" C, 113 g de chlorure b(isopropyl -6'-naphtyl-23-2 propionyle. On maintient l'agitation sous vide pendant trente minutes, on filtre, puis on distille le filtrat sous vide. On obtient ainsi l'(isopropyl 6' naphtyl-2 )-2 propionate de salicyle. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux esters de l'acide salicylique et d'acides -naphtyl alcanoroues de formule éndrale: dans laquelle R est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluoromêthoxy, méthylthio, difluorométhylthio ou acétyle. L'un des groupes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre de l'hydrogène, un groupe méthyle ou difluorométhyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un groupe méthylène ou difluorométhylène. 2 - Nouveaux esters selon la revendication 1, caractérisés en outre en ce qu'ils sont sous la forme de sels de sodium ou de potassium solubles. 3 - Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on préparedEbord les halogénures de (naphtyl-2' substitué en 6')-2 acétyle à partir des acides acétiques correspondants par action d'un halogénure de thionyle ou de phosphore. 4 - Procédé de fabrication des composés selon les revendications. 1 ou 2; caractérisé en outre en ce que l'on traite les halogénures selon la revendication 2 par l'acide acétique vers 0" C.