Brevet FR2274295A1 — publié le 19760109

La présente invention est relative à des benzodioxanes-1,4, à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Plus précisément, la présente demande a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle - A représente une channe O(-céto éthylénique, -R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone, un groupement benzyloxy ou une chaîne p-amino éthoxy de formule désignent un radical alkyl comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, morpholino, pipéri dino ou hexaméthyleneimino, - R et R2 désignent un atome d'hydrogène, une chaîne de formule où R3 et R4 ont la même signi fication que précédemment, ou une chaîne oxyacétique de formule : -O-CH2-COOH, avec la restriction que R représente un atome d'hydrogène quand R2 représente une chaîne ou une chaîne -O-CH2-COOH et réciproquement. Le procédé selon l'invention consiste à condenser en milieu méthanolique et en présence d'une base, un composé carbonylé de formule (II) où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), R5 désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, avec un benzodioxane de formule (III) où R a la même signification que dans la formule (I), R6 désignant - un atome d'hydrogène quand R désigne un radical méthyle, et - un radical méthyle quand R5 désigne un atome d'hydrogène. La condensation s'effectue en présence de méthylate de sodium, sauf dans le cas où R1 représente le groupement hydroxyle, la condensation s'effectuant alors en présence d'un fort excès de soude aqueuse 4N. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : (p-N,N diméthylamino éthoxy-2' benzyloxy-4' benzoylvinyl)-6 benzodioxane-1 ,4 Numéro de code : 740 105 A une solution de 2,5 g de sodium dans 600 ml de méthanol, on ajoute 41,2 g (0,25 mole) de formyl-6 benzodioxane-1,4, puis 78 g (0,25 mole) de diméthylamino éthoxy-2' benzyloxy-4' acétophénone. On laisse 64 heures à température ambiante. On évapore les solvants et on recristallise le résidu dans 450 ml d'éthanol à 960. Point de fusion : 1180 C Rendement :.58 Z Formule brute : C28H29N05 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,18 6,36 3,05 Trouvé 7 73,37 6,29 3,23 EXEMPLE 2 : chlorhydrate de p-pipéridino éthoxy-5 p.hydroxy cinnamoyl-8 benzodioxane-1,4 Numéro de code :- 740 161 A une solution de 61 g (0,2 mole) de pipéridino éthoxy-5 acétyl-8 benzodioxane-1,4 et de 23,2 g (0,19 mole) de p.hydroxybenzaldéhyde dans 480 ml d'éthanol, on ajoute, en 1 heure, une solution de 94,5 g de soude (2,36 moles) dans 95 ml d'eau. On laisse en contact pendant 4 heures.Puis on refroidit a 100 C, neutralise avec de l'acide chlorhydrique 4N, filtre et recristallise dans le propanol pour obtenir 34 g de p-piperidino éthoxy-5 p.hydroxy cinnamoyl -8 benzodioxane-1,4. On dissout ce composé dans l'éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on filtre. . Point de fusion : 2190 C Rendement global : 45 % . Formule brute : C24H28Cl NO5 . Analyse élémentaire : C H M Calculé (%) 64,64 6,33 3,14 Trouvé (%) 64,40 6,29 2,94 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon les modes opératoires décrits ci-dessus. TABLEAU I R = H Numéro R2 Forme Formule Poids Point Randede / brute molé- de ment Analyse élémentaire code R1-#-A culaire fusion (%) C H N ( C) 730176 OCH2COOH base C19H16O6 340,32 143 11 Calculé (%) 67,05 4,74 / Trouvé (%) 67,05 4,78 #-CO-CH=CH730201 OCH2CH2-N# base C24H27NO4 393,46 80 45 Calculé (%) 73,26 6,92 3,56 / Trouvé (%) 73,13 7,08 3,36 #-CO-CH=CH730236 #N CH2CH2O-#-COCH=CH- base C24H27NO4 393,46 121 38 Calculé (%) 73,26 6,92 3,56 Trouvé (%) 73,06 6,79 3,45 730435 OCH2CH2N(CH3)2 clor- C21H24ClNO4 389,87 205 44 Calculé (%) 64,69 6,21 3,59 / hydrate Trouvé (%) 64,67 6,12 3,47 #-CO-CH=CH730374 (CH3)2NCH2O-#-COCH = CH- base C21H23NO4 353,40 94 34 Calculé (%) 71,37 6,56 3,96 Trouvé (%) 71,42 6,36 3,76 TABLEAU I (suite) Numéro R2 Forme Formule Poids Point Rende- Analyse elementaire de # brute molé- de ment code R1-#-A- culaire fusion (%) C H N ( C) 730438 O#NCH2CH2O-#-COCH-CH- base C23H25NO5 395,44 140 73 Calculé (%) 69,85 6,37 3,54 Trouvé (%) 70,00 6,50 3,34 OCH2CH2N# # chlor- Calculé (%) 69,45 6,39 2,61 740104 #-CH2O#COCH-CH- hydrate C31H34ClNO5 536,05 178 23 Trouvé (%) 69,70 6,55 2,81 OCH2CH2-N#O # chlor- Calculé (%) 66,97 6,00 2,60 740308 #-CH2O#-CO-CH=CH- hydrate C30H32ClNO6 538,02 217 30 Trouvé (%) 66,61 5,99 2,71 TABLEAU II Numéro R2 Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de # brute molé- de ment code R1-#-A- culaire fusion (%) C H N ( C) 740137 CH3O-#-CH=CH=CO- C27H31NO9 513,53 168 34 Calculé (%) 63,15 6,08 2,73 Trouvé (%) 62,90 6,18 2,53 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analeptiques respiratoires, vasodilatatrices, anti-ulcéreuses, sédatives, diurétiques, anti-inflammatoires, analgésiques, analeptiques cardiaques, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, spasmolytiques, antihistaminiques, et, selon les cas, hypotensives ou hypertensives. 1") Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la pression respiratoire provoquée par la morphine. Ainsi, à la suite de l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 176, on observe chez le cobaye anesthésié, une augmentation de 136 Z de la fréquence respiratoire. 20) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Ainsi, les composés de numéro de code 730 176 et 730 438, ajoutés à la concentration de 1 plglml dans le liquide de perfusion, augmentent le débit du coeur isolé de cobaye de 71 Z et 125 X respectivement. 30) Propriétés anti-ulcéreuses Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). A titre d'exemple, l'administration de 50 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 201, provoque une réduction de l'ulcère de Shay de 45 Z. 40) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 730 201 entraîne une réduction de 39 Z du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. 5 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, l'administration de 25 mg/kg/p.o. des composés de numéro de code 730 201 et 730 435, entraîne une augmentation de l'élimination urinaire de 64% et 55% respectivement. 60) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué chez le rat par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène, tel la carragénine, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Le tableau III ci-dessous, répertorie les pourcentages de réduction des oedèmes observés à la suite de l'administration de différents composés de formule (I). TABLEAU III Numéro de code Dose administrée Pourcentage de réduction des composés tes (mg/kg/p.o.) des oedèmes - (%) 730 236 20 56 730 374 100 58 730 435 40 50 730 438 20 48 70) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, on répertorie dans le tableau IV ci-dessus le pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, entraîné par l'administration orale de certains composés de formule (I), à la dose de 100 mg/kg/p.o. TABLEAU IV Numéro de code Pourcentage de diminution du nombre du composé testé des étirements douloureux - (%) 730 374 47 730 435 48 730 438 30 80) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye ou sur ltoreillette isolée de cobaye maintenus en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. Ainsi, le composé de numéro de code 730 435 présente une action inotrope positive sur l'oreillette isolée de cobaye à la concentration de 40 pg/ml. De même, le composé de numéro de code 730 438, à la concentration de 1 fig/ml dans le milieu de survie, permet d'augmenter de 62 Z l'amplitude des battements sur le coeur isolé de cobaye. 90) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 438 permet d'inhiber la bronchoconstriction de 58 Z. 100) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. Ainsi, les composés de numéro de code 730 435 et 740 137 présentent respectivement une activité spasmolytique double et équivalente à celle de la papavérine. 110) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante de l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. Cette activité est appréciée en prenant la prométhazine pour étalon. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 730 435 présente une activité antihistaminique équivalente au 1/50 de celle de la prométhazine. 120) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, certains composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Ainsi, l'administration de 2 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 740 161, permet de réduire la pression artérielle du rat anesthésié de l'ordre de 30 Z pendant une durée de 30 minutes. 13 ) Propriétés hypertensives Administrés par voie intraveineuse, certains composés de formule (I) provoquent une élévation de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemple, l'administration de 2 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 740 105, permet d'augmenter de 33 Z la pression artérielle du rat anesthésié pendant une durée de l'ordre de 30 minutes. Par ailleurs, cornue cela ressort des résultats précédents et de ceux consignés dans le tableau V ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU V Numéro de code Dose administrée Pourcentage de mortalité du composé tasté (souris) (%) (mg/kg/p.o.) 730 176 2200 50 730 201 950 50 730 236 2600 50 730 374 2000 10 730 435 1100 50 730 438 2000 0 740 105 2000 0 740 161 2000 0 740 137 950 50 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des insuffisances respiratoires et circulatoires, des ulcères gastroduodénaux, de l'anxiété, de la nervosité, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de l'asthme, des spasmes viscéraux, de l'allergie et, selon les cas, de l'hypotension ou de l'hypertension. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 30 à 500 mg de principe actif (1 à 3 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 Z de principe actif (10 à 30 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à-250 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 15 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle - A représente une chaîne -céto éthylénique, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone, un groupement benzyloxy ou une chaîne B-amino éthoxy de formule désignent un radical alkyl comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, morpholino, pipéri dino ou hexaméthylèneimino, - R et R2 désignent un atome d'hydrogène, une chaîne de formule où R3 et R4 ont la même signi fication que précédemment, ou une chaîne oxyacétique de formule -O-CH2-COOH, avec la restriction que R représente un atome d'hydrogène quand R2 représente une chaîne ou une channe -O-CH2-COOH, et réciproquement. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où la chaîne A répond à la formule -CH=CH-CO-, ladite channe pouvant etre raccordée au groupement benzodioxane-1,4 soit par le carbone insaturé (-CH=), soit par le groupement carbonyle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 2, où la chalne A est fixée en 6 sur le groupement benzodioxane1,4 et où R représente un atome d'hydrogène. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 3, où R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représentant un groupement choisi parmi les suivants :-OCH2 COOH, p-piperidino éthoxy, diméthylamino éthoxy. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 3, où R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représentant un groupement choisi parmi les suivants : p-pipéridino éthoxy, ?-N, N diméthylamino éthoxy, ss-morpholino éthoxy. 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 3, où R1 représente un groupement benzyloxy,R2 représentant un groupement choisi parmi les suivants : > 3-pipéridino éthoxy, ?-N, N dimethyl- amino éthoxy, ss-morpholino éthoxy. 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les-composés selon la revendication 2, où la chaîne A est fixée en 8 sur le groupement benzodioxane1,4 R représentant le groupement ss-pipéridino éthoxy. 8.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 7, où R1 représente un groupement méthoxy ou hydroxyle, R2 représentant un atome hydrogène. 9.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances respiratoires et circulatoires, des ulcères gastroduodénaux, de l'anxiété, de l'asthme, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de la nervosité, des spasmes viscéraux, de l'allergie et, selon les cas, de l'hypotension ou de l'hypertension, les composés selon la revendication 1. 10.- Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en milieu méthanolique et en présence d'une base, un composé carbonylé de formule (II) où R1 et R2 ont la meme signification que dans la formule (I), R5 désignant un atome hydrogène ou un radical méthyle. avec un benzodioxane de formule (III) où R a la meme signification que dans la formule (I), R6 désignant . un atome d'hydrogène quand R5 désigne un radical méthyle, et . un radical méthyle quand R5 désigne un atome d'hydrogène la base étant le méthylate de sodium excepté dans le cas où R1 représente le groupement hydroxyle, la condensation s'effectuant alors en présence d'un fort excès de soude aqueuse.