Brevet FR2260576A1 — publié le 19750905

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide cyclohexyl,thiényl-3 acétique répondant à la formule selon l'invention on part du dichloro-2,5 thiophène ( que lton transforme en acide (dichloro-2,5 thiényl-3)glyoxylique (III), on deshalogène ce composé en acide thiényl3 glyoxylique (IV) que lton transforme en acide cyclohexylthiényl-3 glycolique (V) à l'aide atun composé organométallique puis on effectue la réduction pour obtenir l'acide cyclohexylthiényl-3 acétique (I). Le schéma réactionnel est le suivant : Le composé de départ est le dichloro-2,5 thiophène (II) où le blocage des sommets a de ithétérocycle permet d'orienter les substitutions électrophiles en ss. Le chlorure d'éthoxalyle en présence de chlorure d'aluminium dans les conditions de la réaction de FRIEDEL-CRAFT fournit le (dichloro-2,5 thiényl-3) glyoxylate dréthyle qui peut autre hydrolysé facilement en acide (dichloro-2 > 5 thiényl-3) glyoxylique (III) par chauffage au reflux dans une solution aqueuse alcaline. La déshalogénation complète de l'acide dichloré (III) en acide thiényl-3 glyoxylique(lv) est réalisable par hydrogénation catalytique en présence de catalyseurs tels que le nickel de RANEY ou-le charbon palladié. Les organométalliques peuvent attaquer sélectivement le groupement cétonique de l'acide t). Ainsi lamise en oeuvre du bromure de cyclohexylmagnésium ou du cyclohexyllithium dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne permet d'accéder à l'acide cyclohexyl thiényl-) glycolique(VI). On effectue la réduction du composé (V) de manière connue, par voie chimique ou catalytique, par exemple par chauffage au reflux de l'acide (v) dans de l'acide acétique contenant un mélange d'acide chlorhydrique et de chlorure stanneux. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE : I) Acide (dichloro-2,5 thiényl-3) glyoxylique (III) On chauffe au reflux pendant 1 heure avec agitation, un mélange de 68 g de (dichloro-2,5 thiényl-3) glyoxylate d'éthyle et de 500 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Après refroidissement on filtre et extrait deux fois avec de l'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse par addition d'acide chlorhydrique Jusqu 'à pH 1 et on extrait à l'éther, Après séchage sur du sulfate disodique, on évapore à sec. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétonitrile (1) et de méthanol (3).On obtient 48 g (R dt = 80 %) de cristaux blancs, solubles dans l'éther éthylique, F = 620C, 2) Acide thiényl-3 glyoxylique (IV) On agite mécaniquement, à la température ambiante et sous une pression d'un kg d'hydrogène, un mélange de 19 > 6 g d'acide (dichloro-2,5 thiényl-3) glyoxylique en solution dans 500 cm3 d'éthanol, de 10 g de charbon palladié à 10 et de 5 g de magnésie. On arrête l'opération lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée. On filtre et évapore le filtrat à sec sous vide. On recristallise le résidu dans de l'éther éthylique. On obtient 11,7 g (Rdt = 75%) de cristaux blancs solubles dans le méthanol et l'acétone F = 640C. 3) Acide cyclohexyl thiényl-3 glycolique (Y) On prépare une solution de bromure de cyclohexyl- magnésium dans 300 cm3 d'éther à partir de 85,2 g de bromure de cyclohexyle et de 14,4 g de magnésium. On l'ajoute goutte à goutte et sous agitation à une solution de 31,2 g d'acide thiényl3 glyoxylique dans 300 cm3 d'éther maintenue entre -10" et -150. On agite ensuite pendant 1 heure à la température ambiante puis on chauffe au reflux pendant 2 heures. On décante l'éther et on hydrolyse le précipité granuleux avec de l'acide sulfurique dilué à 5% dans l'eau. On extrait à l'éther. L'éther est épuisé avec une solution aqueuse de carbonate disodique à 20fui. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther éthylique. On sèche sur du sulfate disodique et on évapore à sec. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther éthylique (1) et d'éther de pétrole (1). On obtient 41 g (Rdt = 85%) de cristaux F = 156"G. 4) Acide cyclohexyl thiényl-3 acétique (I) On chauffe 7 g d'acide cyclohexyl thiényl-3 glycolique (tut), 3 heures 30, au reflux, dans un mélange de 23,6 g de chlorure stanneux dihydraté, 50 ml d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acide acétique. On dilue avec de la glace, on essore le précipité, on le sèche et on le recristallise dans un mélange éther et d'hexane. On obtient des cristaux blancs. F = 128oC Rdt = 90%. 1'1 acide cyclohexyl thiényl-3 acétique donne par estérification selon des méthodes classiques des composés répondant à la formule dans lesquels R1 et R2 désignent chacun H, CH3 ou C2H5 n est égal à 0,1,2,3 ou 4 et Am désigne le radical d'ure mono ou d'une dialkS1- amine (le ou les alkyles droits ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone) ou le radical d'une cyclamine pouvant comporter un hétéroatome supplémentaire. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide cyclohexyl thiényl-3 acétique caractérisé en ce que l'on part du dichloro2,5 thiophène (li) que l'on transforme en acide (dichloPo- 2,5 thiényl-3) glyoxylique (III), on deshalogène ce composé en acide thiényl-3 glyoxylique (IV) que lton transforme en acide cyclohexyl thiényl-3 glycolique (V) à l'aide d'un composé organométallique puis on effectue la réduction pour obtenir l'acide cyclohexyl thiényl-3 acétique (I). 2.- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, dans la première étape, on fait réagir le dichloro2,5 thiophène avec du chlorure d'éthoxalyle en présence de chlorure d'aluminium puis on hydrolyse le (dichloro-2,5 thiényl-3) glyoxylate d'éthyle obtenu. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on deshalogène l'acide (dichloro-2,5 thiényl-3)- glyoxylique par hydrogénation catalytique. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénatdon en présence de nickel de Raney ou de charbon palladié. 5. - Procédé selon la revendication 1, earactérlse en ce qu'on fait réagir l'acide thiényl-3 glyoxylique avec du cyclohexyl magnésium ou du cyclohexyllithium pour obtenir l'acide cyclohexyl thiényl-3 glycolique. 6. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit l'acide cyclohexyl thiényl-3 glycolique pour obtenir l'acide cyclohexyl thiényl-3 acétique.