Brevet FR2280371A1 — publié le 19760227

La présente invention est relative à de nouveaux lactameoxime-carbamates qui présentent une grande valeur thérapeutique, et qui possèdent des activités particulièrement marquées sur la circulation. Des dérivés de lactame-oximes présentant une activité herbicide sont décrits dans la Demande de Brevet Allemand publiée avant Examen nO 2 132 598 et dans le Brevet Américain nO 3 780 178. La présente invention a pour objet de nouveaux lactameoxime-carbamates caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après ainsi que leurs formes tautomères éventuelles, dans laquelle n représente un chiffre compris entre 3 et 7, et R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle com portant de 1 à 3 atomes de carbone. Un radical alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone est un groupement propyle ou isopropyle, et de préférence un groupement éthyle et, plus particulièrement,un groupement méthyle. Lorsque R1 et R2 représentent simultanément un groupement alcoyle, R1 et R2 sont de préférence identiques. Les composés de formule générale I conformes à la présen- te invention, possèdent des propriétés pharmacologiques d'un très grand intérêt et peuvent, de ce fait,être utilisés en tant que constituants actifs dans des médicaments.Ils possèdent en particulier une action marquée sur la circulation. Les nouveaux composés exercent sur les rats anesthésiés, une action marquée sur la tension artérielle, pour une faible toxicité, et ils ont une nette influence sur l'effet hypertenseur de la noradrénaline, chez des rats auxquels on a enlevé le bulbe rachidien. Par suite, les nouveaux composés peuvent être utilisés en tant que constituants actifs dans des médicaments, de préférence pour le traitement de l'hypertension. Eu égard à leurs propriétés utabaissement de la tension artérielle, dans cette catégorie de composés, les composés de formule I et leurs formes tautomères éventuelles, dans lesquels n représente un chiffre égal à 3 ou 7, et plus particulièrement égal à 6, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite comprenant de 1 à 3, et de préférence de 1 à 2, atomes de carbone, et dans laquelle plus particulièrement :: R1 représente un atome d'hydrogène et, R2 représente un groupe méthyle, possèdent des activités particulièrement satisfaisantes, et, parmi eux, il y a lieu de citer tout particulièrement la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine, qui,administrés à des doses comprises entre 5 et 10 mg/kg environ de poids du corps, par voie intra-veineuse, à des rats anesthésiés, et par voie orale à des rats génétiquement hypertendus, possèdent une action marquée d'abaissement de la tension artérielle. La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I ci-dessus, et de leurs formes tautomères éventuelles, caractérisé en ce que l'on fait réagir un lactame-oxime qui répond à la formule générale II ci-après ou les formes tautomères éventuelles de ce composé, avec des halogénures de carbamoyle de formule R1R2N-C0-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de chlore ou de brome, et R1, R2 et n ont les mêmes significations que celles qui ont été indiquées pour la formule I, en présence d'un agent de fixation d'acide, ou bien, dans le cas de la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 r e p r é s en t e un a t o m e d' h y d r o g è n e, l'on fait réagir des lactame-oximes de formule générale Il , dans lesquels n a la même signification que dans la formule I, avec des composés de formule RNCO dans laquelle R a la signification qui a été donnée en relation avec la formule I, ou bien l'on fait réagir des thiolactimes S-substitués qui répondent à la formule générale III ci-après ou leurs formes tautomères éventuelles, avec des O-alcoylcarbamoylhydroxylamines de formule générale NH2-O-CO-NRR, dans lesquelles R, R et n ont les mêmes significations que celles qui ont été données en relation avec la formule I, et X représente un groupe alcoyle comprenant de 1 à 10, et de préférence de 1 à 3, atomes de carbone, et plus particulièrement un atome de carbone, en présence d'un agent de fixation d'acide. La réaction des lactame-oximes de formule II avec des halogénures de carbamoyle ou des isocyanates, est avantageusement menée dans un solvant organique inerte anhydre, soit en assurant le refroidissement, ou bien à la température ambiante, ou encore à température élevée, par exemple à la température d'ébullition du solvant, et plus particulièrement entre 20C et 600C. Parmi les solvants organiques inertes que l'on peut mettre en oeuvre, l'on peut citer, par exemple, : le benzène, le toluène, des éthers de dialcoyle, tels que, par exemple, l'éther diéthylique ou l'éther diisopropylique, l'hexane, l'heptane ou le tétrahydrofurane. Lors de la réaction avec l'acide isocyanique (dans NCO, R représente de l'hydrogène), l'on fait de préférence réagir le lactame-oxime de formule II sous la-forme de l'un de ses sels, en particulièr de son chlorhydrate, avec de l'acide isocyanique sous la forme de l'un de ses sels-alcalins, par exemple avec du cyanate de potassium, en solution aqueuse ou organo-aqueuse. En pareil cas, il n'est pas nécessaire de partir de chlorhydrates isolés, mais il suffit de dissoudre le lactame-oxime correspondant dans la quantité calculée d'acide chlorhydrique. Dans le cas de la réaction de composés de formule II avec l'acide isocyanique libre, il est particulièrement avantageux d'introduire de l'acide isocyanique à l'état gazeux dans une solution du lactame-oxime dans un solvant organique inerte. Parmi les agents de fixation d'acide nécessaires pour réaliser la réaction des composés de formule Il avec des halogénures de carbamoyle, l'on peut utiliser, par exemple, des hydroxydes de métaux alcalins, des alcoolates de métaux alcalins, des bases azotées hétérocycliques telles que la pyridine, ou, de préférence, des amines tertiaires telles que ltéthyl-diisopropyl-amine, par exemple. La réaction des thiolactimes de formule III avec des 0-alcoylcarbamoylhydroxylamines, est avantageusement réalisée dans un solvant organique inerte anhydre, à des températures comprises entre -10 C et la température ambiante, et de préférence, à des températures voisines de OOC. La mise en oeuvre de composés de formule III, dans lesquels X représente un groupe méthyle est particulièrement préférée, en raison de la formation du méthylmercaptan, qui est un sous-produit gazeux facile à éliminer. Parmi les solvants organiques inertes qui peuvent être mis en oeuvre dans- le cadre de cette réaction, l'on peut citer, entre autres : des alcools, tels que le méthanol, 1'méthanol, l'isopropanol, par exemple, des éthers, notamment des éthers de dialcoyle, par exemple l'éther diéthylique, ou l'éther diisopropylique, le diméthylglycol ou le diglyme. Les 0-alcoylcarbamoylhydroxylamines sont mises en oeuvre de préférence sous la forme de leurs sels, en particulier de leurs chlorhydrates. L'on peut utiliser comme agent de fixation d'acide pour la réaction de composés de formule III avec des O-alcoylcarbamoylhydroxylamines, par exemple des hydroxydes, des carbonates, des carbonates acides, des alcanolates de métaux alcalins, des bases azotées hétérocycliques telles que la pyridine, par exemple, ou des amines tertiaires, mais de préférence des carbonates acides de métaux alcalins, et en particulier du carbonate acide de sodium. Les composés de départ mis en oeuvre dans les procédés qui viennent d'être décrits, sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues en elles-mêmes. Les lactame oximes de formule II peuvent être obtenus en mettant en oeuvre le procédé décrit par Behringer et Neier dans Liebigs Ann. Chem. 607, 80 (1957), tandis que les 0-alcoylcarbamoylhydroxylamines peuvent être préparées, par exemple, conformément à la méthode de donner et alia, décrite dans Arch. Pharmaz. 303, 317 (1970). Les thiolactames utilisés peuvent être préparés en se basant sur le procédé décrit dans le Brevet Américain n 2 688 014 : c'est ainsi que l'on fait réagir le lactame corre s p o n d a n t, l'oenantholactame par exemple, avec le P4S10, dans une faible quantité d'eau. La S-alcoylation subséquente, à l'aide, par exemple, de sulfate de diméthyle, dans du benzène, donne le thiolactime correspondant, par exemple le S-méthyl-thiooenantholactime. La préparation de thiolactames ou de thiolactimes est également connue par A.A. Avetisyan et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1968, 102 ; J. Korosi, J. prakt. Chem. 23, 212 (1964) ; S. Huenig et al., Ann. 651, 89 (1962) L. Ruzicka et al. Helv. chim. Acta 18, 659 ; le Brevet Britannique n 814 375 ; le Brevet Allemand n 611 248 et le Brevet Allemand n 1 024 508. La présente invention a également pour objet les modes de réalisation du procédé dans lesquels l'on part d'un composé qui peut être obtenu en tant que produit intermédiaire, au cours de l'un quelconque des stades du procédé, et l'on réalise les stades suivants du procédé, ou bien l'on interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades, ou encore l'on forme un composé utilisé comme substance de départ, dans les conditions de la réaction, ou bien on 1' utilise sous la forme d'un dérivé réactif ou d'un sel. L'on utilise de préférence comme substance; de départ dans les procédés qui font l'objet de la présente invention, les substances qui donnent lieu aux composés qui ont été mentionnés plus haut comme étant particulièrement intéressants. Les lactame-oxime-carbamates de formule générale I sont solubles aussi bien dans l'eau que dans la plupart des solvants organiques. L'on peut préparer des médicaments qui contiennent un ou plusieurs des composés conformes à la présente invention, en tant que constituants actifs, éventuellement également en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives. Ces médicaments peuvent être préparés à la manière usuelle, en combinant le constituant actif avec un véhicule pharmaceutique, tel qu'une charge, un diluant, un agent correctif et/ou d'autres constituants usuels des médicaments. Les médicaments peuvent être préparés, par exemple, à l'état solide sous forme de comprimés ou de capsules, ou sous forme liquide, en solutions ou en suspensions. Le véhicule pharmaceutique peut également contenir les diluants ou les agents de réalisation de comprimés, usuels, tel que la poudre de cellulose, l'amidon de mais, le lactose et le talc, par exemple, ainsi que cela est usuel dans les buts précités. La préparation des compositions pharmaceutiques a lieu d'une manière connue en elle-m8me, par exemple, à l'aide des procédés classiques de mélange, de granulation ou de dragéification. Les préparations pharmaceutiques contiennent de 0,1 % à 75 % environ, et de préférence de 1 % à 50 % environ, du constituant actif. L'administration de ces préparations pharmaceutiques peut avoir lieu par voie entérale, par exemple par voie orale, ou par voie parentérale, les doses unitaires étant comprises entre 0,5 et 10 mg, et de préférence entre 1 et 5 mg/kg de poids du corps, ce qui correspond, en médecine humaine, à des doses unitaires de l'ordre de 50 à 1000, et de préférence de l'ordre de 100 à 500 mg de constituant actif . Les doses indiquées peuvent être administrées, par exemple, de une à quatre fois par jour, par exemple aux repas et/ou le soir au coucher.La dose unitaire, la fréquence d'administration et la durée du traitement sont en outre déterminées par la nature et la gravité de la maladie. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des médicaments, en particulier pour le traitement de l'hypertension, qui sont caractérisés par leur teneur en un ou en plusieurs des composés conformes à la présente invention , à l'état libre ou sous la forme de sels pharmacologiquement compatibles, ainsi que leur préparation. Exemple d'une charge pour la préparation de 75 000 comprimés à 200 ms de constituant actif Constituants - 1,500 kg de 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine - 6,000 kg d'amidon de mais - 4,875 kg de lactose - 0,225 kg de silice amorphe - 0,300 kg de laurylsulfate de sodium - 0,375 kg de polyvinylpyrrolidone - 1,200 kg de pectine - 0,375 kg de talc - 0,150 kg de stéarate de magnésium 15,000 kg L'on mélange le constituant actif, l'amidon de mats, le lactose, la silice amorphe et le laurylsulfate de sodium, l'on tamise ce mélange, puis on l'humecte d'une solution de polyvinylpyrrolidone dans 2,4 1 d'alcool, et on le granule en le faisant passer par un tamis dont la largeur de maille est de 1,25 mm. Le granulat est séché à 400C, puis mélangé avec la pectine, le talc et le stéarate de magnésium. Ce mélange est comprimé sur une pastilleuse rotative, pour donner lieu à des comprimés de 8 mm de diamètre, qui pèsent chacun 200 mg. Exemple d'une charge pour la fabrication de 200 000 capsules contenant 100 ms de constituant actif Constituants - 4,000 kg de 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine - 15,990 kg de cellulose microcristalline - 0,010 kg de silice amorphe 20,000 kg Le constituant actif sous une forme finement pulvérisée, la cellulose microcristalline et la silice amorphe non comprimée , sont intimement mélangés et sont introduits dans des capsules en gélatine dure de format 4. Les exemples qui vont suivre sont donnés à titre d'illustration de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES Exemple 1 - 2-carbamoyloxvimino-pyrrolidine (n = 3, R1=R H) L'on dissout 3,5 g de pyrrolidone-(2)-oxime dans 35 ml d'acide chlorhydrique 1N. L'on ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, à environ 200C, une solution de 5,6 g de cyanate de potassium dans 15 ml d'eau. L'agitation du mélange réactionnel est poursuivie pendant 30 minutes encore, puis le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace, et filtré. Le résidu de filtration est recristallisé dans de l'isopropanol. L'on obtient 2,8 g (56 % de la théorie) de 2-carbamoyloxyimino-pyrrolidine dont le point de fusion est compris entre 148"C et 1500C. L'on obtient, d'une manière analogue, en utilisant les lactame-oximes correspondants,comme substances de départ, les composés de formule I suivants la 2-carbamoyloxyimino-pipéridine (n = 4, R1=R2=H), dont le point de fusion (dans l'isopropanol), est compris entre 154 et 1560C, avec un rendement de 55 % de la théorie la 2-carbamoyloxyimino-perhydroazépine (n = 5, R1=R2=H), qui fond à 150-1520C (dans l'isopropanol), le rendement en composé étant de 69 % de la théorie la 2-carbamoyloxyimino-perhydroazocine (n = 6, R1=R2 H), dont le point de fusion est de l'ordre de 142-1430C (dans de l'ester acétique), le rendement en composé étant de 55 % de la théorie. Exemple 2 - 2-méthylcarbamovloxyimino-pyrrolidine (n = 3, R1 = H, R2 = CH3) L'on dissout 12,2 g de pyrrolidone-(2)-oxime dans 200 ml d'éther diéthylique anhydre. L'on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une heure, sous agitation, à une température de l'ordre de 200C, un mélange de 7,0 g d'isocyanate de méthyle et de 50 ml d'éther diéthylique anhydre. L'on poursuit l'agitation du mélange réactionnel durant une heure encore, après quoi l'on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. Après recristallisation dans de l'isopropanol,l'on obtient 13,1 g (68,4 % de la théorie) de 2-méthylcarbamoyloxyimino-pyrrolidine qui fond à 176-1780C. L'on obtient, de la même manière, en utilisant le lactame-oxime correspondant et les isocyanates d'alcoyle correspondants,les composés de formule I suivants - la 2-ithylcarbamoyloxyimino-pyrrolidine (n = 3, R1 = H, R2 = C2H5)dont le point de fusion est de l'ordre de 90-91 0C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 58,4 % de la théorie - la 2-propylcarbamoyloxyimino-pyrrolidine (n = 3, R = H, R = n-C3H7), dont le point est de l'ordre de 98-990C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 64,2 % de la théorie - la 2-méthylcarbamoyloxyimino-pipéridine (n = 4, R1 = H, R2 = CH3), dont le point de fusion est compris entre 76 et 770C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 51 % de la théorie - la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazépine (n = 5, R1 = H, R2 = CH3), dont le point de fusion est de l'ordre de 120-1220C (dans de l'isopropanol), le rendement en composé étant de 59 % de la théorie - la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine (n = 6, R = H, R = CH3), dont le point de fusion est de l'ordre de 88-89"C (dans de l'éther dipropylique), le rendement en composé étant de 78,5 % de la théorie - la 2-éthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine (n = 6, R1 = H, R2 = C2H5), dont le point de fusion est de l'ordre de 87-880C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 75,5 % de la théorie - la 2-propylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine (n = 6, R = H, R2 = n-C3H7), dont le point de fusion est compris entre 72 et 740C (dans de l'eau), le rendement en composé étant de 57,2 % de la théorie - la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazonine (n = 7, R = H, R = CH3), dont le point de fusion est égal à 80 C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 73 % de la théorie. Exemple 3 - 2-diméthylcarbamoyloxyimino-pyrrolidine (n = 3, R1 =R2 = 3 L'on met en suspension fine 7,0 g de pyrrolidone-(2)-oxime dans 200 ml de tétrahydrofurane auxquels l'on a ajouté 9,1 g d'éthyl-diisopropylamine, et l'on ajoute goutte à goutte en l'espace de 10 minutes, sous agitation, à cette suspension, un mélange de 6,5 g de chlorure de diméthylcarbamoyle et de 20 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est alors soumis à agitation pendant 8 heures à 500 C. Le précipité qui se forme est séparé par filtration, et la solution dans le tétrahydrofurane est évaporée jusqu'à siccité. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans du cyclohexane. L'on obtient 6,1 g (51 % de la théorie) de diméthylcarbamoyloxyimino-pyrrolidine dont le point de fusion est de l'ordre de 126-1280C. L'on obtient de la même manière, en utilisant les lactame-oximes correspondants et les chlorures de dialcoylcarbamoyle correspondants,les composés de formule I suivants - la 2-diméthylcarbamoyloxyimino-pipéridine (n = 4, R1 = R2 = CH3), dont le point de fusion est de l'ordre de 129-1300C (dans du cyclohexane ), le rendement en composé étant de 47,2 % de la théorie - la 2-diméthylcarbamoyloxyimino-perhydroazépine (n = 5, R1 = R2 = CH3), dont le point de fusion est de l'ordre de 101-1030C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 52,1 % de la théorie - la 2-diéthylcarbamoyloxyimino-perhydroazépine (n = 5, R1 = R2 = C2H5), dont le point de fusion est de l'ordre de 99-1000C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 52 % de la théorie - la 2 diméthylcarbamoyloxyimino-perhydroazoc ine (n = 6, R1 = R2 = CH3), dont le point de fusion est de l'ordre de 94-960C (dans du cyclohexane), le rendement en composé étant de 65,5 % de la théorie. Exemple 4 - 2-métbylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine (n = 6, R = H, R = CH3) L'on dissout 13,3 g de S-méthyl-thiooenantholactime dans 100 ml de méthanol, et l'on refroidit à OOC, après addition de 7,14 g de carbonate acide de sodium à l'état finement pulvérisé. A cette température, l'on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 2 heures, sous agitation et barbotage d'azote, une solution de 10,64 g de chlorhydrate de 0-méthyl-carbamoylhydroxylamine dans 70 ml de méthanol. Après avoir maintenu le mélange réactionnel durant 2 heures encore à 0 C, l'on élève lentement la température jusqu'à + 200C, et l'on poursuit l'agitation du mélange réactionnel à cette température durant 4 heures encore. Après séparation du précipité par filtration, l'on élimine le méthanol par distillation sous vide, l'on dissout le résidu dans du benzène, l'on filtre à nouveau la solution, puis on l'évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux est trituré avec de l'éther, ce qui provoque sa cristallisation. L'on obtient 11,7 g (69,5 % de la théorie) de 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine dont le point de fusion est de l'ordre de 89-900C (après recristallisation dans de l'éther diisopropylique). L'on prépare comme suit le S-méthyl-thiooenantholactime utilisé comme substance de départ: L'on chauffe durant 15 heures à ébullition, 24,8 g de thiooenantholactame, 21,8 g de sulfate de diméthyle et 250 ml de benzène. Après élimination du benzène par distillation, l'on dissout le résidu dans de l'éther, et on le secoue avec 200 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %. La couche éthérée est séparée, séchée et évaporée. Le résidu d'évaporation est distillé sous vide, pour donner 22,8 g (83,7 % de la théorie) de S-méthyl-thiooenantholactime dont le point d'ébullition à 12 Torr est de l'ordre de 93-950C. L'action marquée des nouveaux lactame-oxime-carbamates de formule générale I conformes à la présente invention, sur la circulation a été mise en évidence au cours d'expérimRn- tations pharmacologiques dont il est rendu compte dans ce qui va suivre, lesquelles expérimentations pharmacologiques ont été effectuées avec la 2-mFthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine préparée conformément à l'exemple 2 ou 4 ci-dessus. Les expérimentations pharmacologiques effectuées ont été réunies dans le Tableau qui va suivre qui met en évidence l'influence de la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine et de la dihydralazine (qui est un composé connu dans l'Art antérieur) sur la tension artérielle systolique de rats hypertendus pour des raisons génétiques ou du fait d'une insuffisance rénale. TABLEAU INFLUENCE DE LA 2-METHYLCARBAMOYLOXYIMINO-PERHYDROAZOCINE ET DE LA DIHYDRALAZINE SUR LA TENSION ARTERIELLE SYSTOLIQUE CHEZ DES RATS HYPERTENDES POUR DES RAISONS GENETIQUES OU PAR INSUFFISANCE RENALE Substance mg/kg par grandeur valeur 1 2 Jours voie orale mesurée initiale 2 6 24* 2 6 heures après l'administration 2-méthylcarba- tension arté- 225 -29 -21 -12 -45 -37 mm Hg moyloxyimino- 5 rielle perhydroazocine Fréquence des battements du coeur 367 +10 -4 -16 -30 +6 S/min Dihydralazine 5 Tension arté rielle 179 -25 -16 -16 -26 -30 mm Hg Fréquence des battements du coeur 340 -56 -6 -28 -2 -34 S/min 2-méthylcarba- Tension artémoyloxyimino- rielle 208 -57 -51 -12 -64 -57 mm Hg perhydroazocine 20 Fréquence des battements du coeur 364 +94 +10 +2 +68 +20 S/min Dihydralazine 20 Tension arté rielle 200 -42 -44 -24 -50 -50 mm Hg Fréquence des battements du coeur 347 +68 +28 -12 +128 -50 S/min 24* heures représentent la tension artérielle immédiatement avant l'administration le 2ème, le 3ème et le 4ème jour, respectivement TABLEAU (suite) INFLUENCE DE LA 2-METHYLCARBAMOYLOXYIMINO-PERHYDROAZOCINE ET DE LA DIHYDRALAZINE SUR LA TENSION ARTERIELLE SYSTOLIQUE CHEZ DES RATS HYPERTENDUS POUR DES RAISONS GENETIQUES OU PAR INSUFFISANCE RENALE Substance mg/kg par grandeur valeur 3 4 Jours voie orale mesurée initiale 24 2 6 24 2 6 heures après l'adminis tration 2-méthylcarba- Tension arté- 225 -28 -44 -38 -26 -42 -37 mm Hg moyloxyimino- 5 rielle perhydroazocine Fréquence des battements du coeur 367 -6 +6 -26 -22 -12 -8 S/min Dihydralazine 5 Tension arté rielle 179 -16 -22 -13 -15 -28 -24 mm Hg Fréquence des battements du coeur 340 -30 -30 -4 -16 +10 -16 S/min 2-méthylcarba- Tension artémoyloxyimino- rielle 208 -25 -71 -51 - - - mm Hg perhydroazocine 20 Fréquence des battements du coeur 364 +20 +42 +12 - - - S/min Dihydralazine 20 Tension arté rielle 200 -20 -37 -32 -10 -38 -25 mm Hg Fréquence des battements du coeur 347 +10 +60 +90 +10 +110 +22 S/min Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation etd'appli cation adoptés,l'on obtient de nouveaux lactame-oxime-carbamates de formule générale I qui se distinguent par leurs propriétés thérapeutiques de grande valeur, alliées à une très faible toxicité, et notamment par leur activité marquée sur la circulation. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes et toutes les applications qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Lactame-oxime-carbamates, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels pharmacologiquement compatibles, dans laquelle formule n'est un chiffre compris entre 3 et 7, et R et R, qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. 20- Lactame-oxime-carbamates de formule générale I selon la Revendication 1, leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels pharmacologiquement compatibles, caractérisés en ce que dans la formule I, n est égal à 3, 6 ou 7, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite, comportant de 1 à 3, et de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. 3 - Lactame-oxime-carbamates de formule générale I selon la Revendication 1, leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels pharmacologiquement compatibles, caractérisés en ce que dans la formule I, n est égal à 3, 6 ou 7, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle. 40- Lactame-oxime-carbamates de formule générale I selon la Revendication 1, leurs formes tautomères éventuelles et leurs sels pharmacologiquement compatibles, caractérisés en ce que dans la formule I, n est égal à 6, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupement alcoyle à chaîne droite, comprenant de 1 à 3, et en particulier, de 1 à 2, atomes de carbone. 5 - Lactame-oxime-carbamate de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qui il est constitué par la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine. 6"- Procédé de préparation de lactame-oxime-carbamates, de formule générale I selon la Revendication i, ou de leurs formes tautomères éventuelles, et de leurs sels pharmacologiquement compatibles, caractérisé en ce que l'on fait réagir des lactame-oximes qui répondent à la formule générale Il ci-après: ou leurs formes tautomères éventuelles, avec des halogénures de carbamoyle R1R2N-CO-Hal dans lesquels Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, et R1, et et n ont la même signification que ci-dessus, en présence d'un agent de fixation d'acide,et en ce que l'on transforme,le cas échéant, le lactame-oxime-carbamate obtenu,en l'un de ses sels. 7 - Procédé de préparation de lactame-oxime-carbamates de formule générale I, selon la Revendication 6, caractérisé en ce que dans le cas de la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, l'on fait réagir les lactame-oximes de formule générale Il dans lesquels n a la même signification que celle qui a été donée en relation avec la formule I, avec des composés de formule RN-CO dans lesquels R a la même signification que celle qui a été donnée en liaison avec la formule I. 80- Procédé de préparation de lactame-oxime-carbamates de formule générale I selon la Revendication i, caractérisé en ce que l'on fait réagir des thiolactimes S-substitués qui répondent à la formule générale III ci-après ou leurs formes tautomères éventuelles, avec des O-alcoylcarbamoylhydroxylamines de formule générale H2N-O-CO-NRR dans laquelle R,R et n ont la signification qui a été indiquée plus haut en relation avec la formule I, et X représente un groupe alcoyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, en présence d'un agent de fixation d'acide. 90- Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que lors de la réaction d'un lactame-oxime de formule II, avec un composé de formule R2NCO, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, l'on fait réagir le lactame-oxime de formule II sous la forme de l'un de ses sels, de préférence sous la forme de son chlorhydrate, avec de l'acide isocyanique sous la forme de l'un de ses sels alcalins, de préférence avec le cyanate de potassium. 10 - Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que l'on part de thiolactimes de formule III, dans lesquels X représente un groupe alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone 11 - Procédé selon la Revendication 10, caractérisé en ce que l'on part de thiolactimes de formule III, dans lesquels X représente un groupe méthyle. 120- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 11, caractérisé en ce que l'on part d'un composé qui peut être obtenu en tant que produit intermédiaire au cours de l'un quelconque des stades du procédé, et l'on exécute ensuite les stades complémentaires du procédé, ou bien l'on interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades. 130- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 12, caractérisé en ce que l'on forme un composé utilisé comme matière de départ, dans les conditions de la réaction, ou bien on l'utilise sous une forme tautomère et/ou sous la forme de l'un de ses dérivés réactifs ou de l'un de ses sels. 140- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 13, caractérisé en ce que l'on prépare des lactame-oximecarbamates de formule générale I, ou leurs formes tautomères éventuelles ainsi que leurs sels pharmacologiquement compatibles, dans lesquels n est égal à 3, 6 ou 7, R est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite contenant de 1 à 3, et de préférence 1 ou 2, -atomes de carbone. 150- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 13, caractérisé en ce que l'on prépare des lactame-oximecarbamates de formule générale I ou leurs formes tautomères éventuelles ,ainsi que leurs sels pharmacologiquement compatibles, dans lesquels n est égal à 3, 6 ou 7, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle. 160 Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 13, caractérisé en ce que l'on prépare des lactame-oximecarbamates de formule générale I ou leurs formes tautomères éventuelles ainsi que leurs sels pharmacologiquement compatibles, dans lesquels n est égal à 6, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcoyle à chaîne droite contenant de j à 3, et de préférence de I à 2, atomes de carbone. 170- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 8 ou 10 à 13, caractérisé en ce que l'on prépare la 2-méthylcarbamoyloxyimino-perhydroazocine. 18 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5. 19 - Médicament selon la Revendication 18, caractérisé en ce qu'il est constitué par 0,1 % à 75 % environ, et de préférence par 1 % à 50 % environ, d'un ou plusieurs des composés selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5. 200- Utilisation des composés selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, en tant que constituants actifs pour la préparation de médicaments.