Brevet FR2259092A1 — publié le 19750822

La présente invention se rapporte à un procédé de iabrica- tion d'imidazo [2,1-b] thiazolidines. Ces composés sont connus et constituent actuellement les meilleurs agents antherminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 de JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID CO, on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chloru-re de tbionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistry (1966,9, 545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazoline-thione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède a la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 anino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la firme Japonaise SANKYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N(alphahydroxy phénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou de 1' acide thiocyaniaue; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise le N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur l'aziridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alpha-hydroxy phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. I1 a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus pur; ce procédé utilise comme point de départ une N-phénacyla- ziridine qui est transformée successivement en phénacyl-3 imino-2 thiazolidine puis en son cétoxime qui par réduction à chaud donne directement une imidazo [2,1-b] thiazolidine ou tétramisole. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente m reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistent à faire agir l'acide thiocyanique sur une aziridine de formule II de façon à obtenir une iminothiazolidine de formule III oui est soumis a l'action de l'hydroxylamine pour obtenir un cétoxime de formulè IV dans une dernière phase, on opére une réduction à chaud, qui donne directement un composé de formule I, au moyen d'un agent reducteur connu. L'acide thiocyanique utilisé dans la première phase du pro cédé est facilement prépare par l'action d'un acide fort sur un thiocyanate alcalin. l'action de l'acide tiiiocyanique sur l'aziridine de formule II est préférablement menée dans un li quide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, l'eau, un éther-oxyde ou un hété rocycle oxygéné. La température de la réaction n'est pas critique; elle est avantageusement comprise entre 20 et 50 C. On termine, préférablement, par l'action d'un acide fort. L'action de l'hydroxylamine a lieu, préférablement, dans un liquide inerte U.i peut être celui utilisé dan la phase précédente; l'hydroxylamine peut être utilisée È l'état de base ou à l'état de sel, l'addition d'une base alcaînie étant dans ce dernier cas utile au développement de la réaction. On opère préférablement à une température supérieure à 50 C pouvant, par exemple, être celle du reflux du liquide présent. Comme exemples d'agents réducteurs convenables, 11 peut etrecité les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les borohydrures alcalins, les hydrures formés entre l'aluminium et les métaux alcalins, les hydrures formés entre l'aluminium et le magnésium, les sels stanueux, le zinc, le fer ou ltétain en présence d'un acide fort, l'hydrogène, en présence -'u- catalyseur tel qu'un métal à ltétat divisé issu du groupe du platine ou du groupe du nickel, ou l'hydrogène engendré tar électrolyse. La température à laquelle a lieu la réduction est comprise entre 80 et 2000C, la temtérature préférable étant comprise entre 80 et 130 C. On opere dan un liquide inerte envers les réactifs en présence, tels que ceux qui ont déjà été cités et les solvants dépolaires tels que les N,N-dialcoylcarboxamides. De préférence, le pH, pendant la réduction, est inférieur à 7, le meilleur p9 étant situé entre I et 5. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'Invention et sans u'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRAMISOLE Première phase Dans 100 millilitres d'éthanol, on introduit 9,7 grammes (0,1 mole) de thiocyanate de potassium et ajoute 3,6 grammes de gaz chlorhydrique par barbottage; on chauffe à 50 C pendant 15 minutes puis filtre; le filtrat est ajouté, peu à peu, à une solution de 16,1 grammes (0,1 mole) de N-phénacylaziridine dans l'éthanol en réglant la vitesse d'introduction de façon à garaer la température entre 30 et 35 C; on ajoute 5,4 grammes de gaz chlorhydrique par barbottage puis on distille l'éthanol en terminant sous pression réduite. Deuxième phase Le résidu obtenu dans la premiere phase est repris par 250 millilitres d'un solvant comprenant 3 parties d'eau pour 7 parties d'éthanol; on ajoute 8,3 grammes (0,12 mole) de chlorhy drate d'hydroxylamine et 8,8 grammes (0,22 mole) de soude; on porte au reflux pendant six heures puis évapore les trois quarts du solvant dans un évaporateur rotatif. Troisième phase Le résidu obtenu dans la deuxième phase est repris par 200 millilitres d'eau contenant en suspension 30 grammes de catalyseur d'hydrogénation comprenant 25 % de palladium sur carbonate de baryum; on ajoute 20 millilitres d'acide chlorhydrique 10 N et porto le tout vers 98 C; on fait passer un courant d'hydrogé- ne en maintenant une pression voisine de 500 g/cm2 jusqu'à refus.On refroidit à la température ambiante et ajoute de la soude jusqu'à un pli compris entre 10 et 11 et extrait plusieurs fois avec du chloroforme; on réunit les extraits et sèche sur sulfate de sodium anhydre; on évapore le chloroforme sous pression réduite et épuise le résidu par l'isopropanol à 80 C; on fait passer un courant ce gaz chlorhydrique dans la solution (3,6 grammes) et laisse refroidir; on sépare par filtration le chlorhydrate de tétramisole formé qu'on lave à l'éther et sèche sous vide On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux tour obtenir un Point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la N-phénacyl aziridine par une autre azirlaine de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir l'acide thiocyanique sur une aziridine de formule II de façon à obtenir une iminothiazolidine de formule III qui est soumis à l'action de l'hydroxylamine pour obtenir un cétoxime de formule IV Dans une dernière phase, on opère une réduction à chaud, qui donne directement un composé de formule I, au moyen d'un agent réducteur connu. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisée en ce que l'action de l'acide thiocyanique est suivie de eelle d'un acide fort. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydroxylamine est utilisée à l'état de chlorhydrate en présence d'une base alcaline. 4. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent réducteur est choisi parmi les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les borohydrures alcalins, les hydrures formés entre l'aluminium et les métaux alcalins, les hydrures formés entre l'aluminium et le magnésium, les sels stanueux, le zinc, le fer ou l'étain en présence d'un acide fort, l'hydrogène, en présence d'un cataly seur tel qu'un métal Ê l'état divisé issu du groupe du platine ou du groupe du nickel, ou l'hydrogène engendré par électrolyse. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'agent réducteur et le palladium réduit. 6. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce oue la réduction est faite à un pH inférieur à 7. 7. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que la réduction est faite à une température comprise entre 80 et 2000C. 8. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un liquide choisi parmi les hydrocarbures, les alcools, l'eau, les éthersoxydes et les hétérocycles oxygénés. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 à 7 caractérisé e-n ce rue l'opération est effectuée dans un solvant dipolaire choisi parmi les N,N-dialcoylcarboxamides.