Brevet FR2262652A1 — publié le 19750926

La pressente invention a laquelle ont participé Messieurs Paul AVIRON-VIOLET et Gérard SANIAL conccrne un procédé de dédoablement des mélanges d'isomères optiques d'acide cyclaniques dicarboxyliques vicinaux trans, qui permet d'obtenir à l'état optiquc:rent pur 1 . ou l'autre -s deux stéréoisomères. On connait actuellement des procédés de déd@ublement (appelés aussi procédés de résolution) de mélanges racémique. d'isomères optiques. @a techrique la plus utilisée pour la résolution d'un mélange racémique d'acides carboxylique consiste à préparer des sels optiquement actifs des acide@ carboxyliques par réaction des acides sur un composé basique optiquement actif. be mélange de sels ainsi tormé constitué par les deux diastéréoisomères est ensuite soumis à une cristallisation fractionnée de manière à séparer un diastéréoisomère à l'état optiquement pur. Ce diastéréoisomère est ensuite hydrolysé afin de régénérer l'isomère optique correspondant de l'acide carboxylique. Comme composés basiques optiquement actifs, on a pflconisé d'utiliser des alcaloldes naturels tels que la quinine, la quinidine, la brucine et la cinchonine. On a égarement employé des agent: basicues synthé- tiques que l'on peft utiliser à son gré sous forme dextrogyre ou lévogyre. Parmi ces agents basiques synthétiques on peut citer la phényléthylamine, l'amphétamine et l'amino-2 butanol-l. Les auteurs ont cependant toujours signalé qu'il nty avait aucune loi qui permettait de choisir un agent de résolution basique satisfaisant. Il a été admis que c'était par des méthodes empiriques que l'on déterminait le meilleur agent basique de résolution. Il a été maintenant trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente -invention un procédé de résolution d'un mélange d'isomères optiques d'acides dicarboxyliques cyclaniques, ces isomères optiques étant des hydrocarbures cycliques comportant deux groupements carbor.rliques portés par deux atomes de carbone vicinaux d'une chaine hydrocarbonée cyclique, ces groupeecnts carboxyliques étant situé en position trans l'un par rapport à l'autre, le procédé de dédoublement étant caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de dédoublement l'un ou l'autre des stéréoisomères (ou énantiomères) de l'&alpha;- phényléthylamine. Plus précisément le procédé de dédoublement selon l'invention es-L: caractérisé en ce que l'on fait réagir le mélange des composés dicarboxyliques précités avec l'un ou l'autre des deux énantiomères de l'c-phénylé@hylamine; sépare par cristallisation fractionnée un diastéréoisomère optiquement pu@: hydrolyse ce diastéréoisomère en l'isomère optique de l'hydrocarbure cyclique dicarboxylique et sépare cet isomère sous forme optiquement: pure Le mélange d'isomères optiques des acides dicarboxyliques cyclaniques de l'invention peut contenir des proportions différentes des deux isomères optiques. Ce mélange peut évidemment correspondre également à un mélange racémique. La nature des acides dicarboxyliques cyclaniques tels que définis précédemment peut etre variée. Les hydrocarbures cycliques comportant deux groupements carboxyliques situés en positipn trans et portés par deux atomes de carbone vicinaux d'une chaine hydrocarbonée seront afin d'alléger l'exposé, désignés sous le terme d'hydrocarbures cycliques dicarboxyliques.Ces hydrocarbures cycliques dicarboxyliques sont de préférence soit des cycloalcanes portant deux groupements carboxyliques vicinaux trans et comportant dans la chaine carbonée 3 à 8 atomes de carbone, ces cycles pouvant éventuellement comporter un ou deux substituants alcoyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit des hydrocarbures bicycliques saturés ayant au moins en commun 2 atomes de carbone, chaque cycle comportant de 3 à 8 atomes de- carbone. Les hydrocarbures cycliques dicarboxyliques sont par exemple décrits dans les ouvrages suivants : Traité de Chimie Organique de V. GRIGNARD tome 10 ; édition 1939 et Rodd's Chemistry of carbon compound, second édition, volume II partie C polycarbccyclic compounds (1969).A titre illustratif on peut citer parmi les hydrocarbures cycliques dicarboxyliques les composés suivants les acides cyclopropane dicarboxyliques-1,2 trans (forme levogyre et dextrogyre), les acides dimethyl-3,3 cyclopropane dicarboxyliques-1,2 trans, les acides méthyl-3 cyclopropane dicarboxyliques-1,2, les acides méthyl-l cyclopropane dicarboxyliques trans-1,2, les acides cyelobutane-trans-dicarboxyliques-1,2, les acides diméthyl-3,4 cyclobutane dicarboxyliques-l,2 trans, les acides cyclopentane dicarboxyliques-1,2 trans, les acides méthyl-5 cy bpentane dicar boxylique-l ,2 trans, les acides méthyl-5 cyclopentane dicarboxylique-l ,2 trans, les acides cyclohexane dicarboxyliques-1,2 trans, les acides bicyclo(2,2,1) heptane, dicarboxylique-2,3 trans, les acides bicyclo(3,2,2)nonane dicarboxylique6,7 trans... La plupart des procédés de préparation des hydrocarbures cycliques dicarboxyliques conduisent à un mélange en proportions variables de composés cis et trans. A partir de ces mélanges on peut isoler à l'état pur la fraction cis et/ou la fraction trans.La separation est en général réalisée par des traitements purement physiques (distillation, cristallisation...) après éventuellement transformation des diacides en certains autres dérivés correspondants tels que dinitriles, diesters... [cf. par exemple les publications dans Journal of American Chemical Society 71, 324 (1949) ; 76 5421 (1954) ; 81 2012 {19597 ; et dans Journal of Organic Chemistry 28, 48 (1963)]. tors de la synthese de dérivés stériquement encombrés on peut obtenir directement comme dans le cas des dérivés bicycliques (norbornane...) les isomères trans exempts d'isomères cis. Avant de réagir avec l'agent de résolution, les hydrocarbures cycliques dicarboxyliques sont mis en solution dans des solvants polaires tels que les alcools, les esters et les cétones. Parmi ces solvants on peut citer à titre illustratif le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'amyle et l'acétone. On peut utiliser un mélange de solvants. La concentration des hydrocarbures cycliques dicarboxyliques peut varier dans de larges limites. Cette concentration est habituellement comprise entre 0,1 et 50 %, et de préférence entre 0,5 et 25 % (concentrations exprimées en g par 100 cm3). La préparation des diastéréoisomères est effectuée en ajoutant à la solution d'hydrocarbures cycliques dicarboxyliques, un des deux énantio -mères de 11a-phényléthylamine. Cette addition est commodément faite sous forme de solution de lténantiomère de l'a-phényléthylamine. Les solvants utilisés sont en général les mêmes que ceux qui sont mis en oeuvre pour solubiliser les hydrocarbures cycliques dicarboxyliques. La quantité totale de solvants mis en oeuvre est telle que la concentration des diastéréoisomères soit comprise entre 0,1 et 50 % et de préférence entre 0,5 et 30 %. La quantité d1a-phényléthylamine mise en oeuvre est telle qu'il y ait au moins une molécule d'amine par mole d'hydrocarbure cyclique dicarboxylique. En général le rapport molaire entre l'amine et l'hydrocarbure cyclique dicarboxylique est comprise entre 1 et 5 et de préférence entre 1 et 2. La formation des diastéréoisomères est de préférence réalisée à chaud à une température comprise entre 50 et 1000C. Après réaction et refroidis sement on isole le diastéréoisomère qui a précipité et le soumet à un traitement de cristallisation fractionnée. Le diastéréoisomère est ensuite hydrolysé à l'aide d'une solution aqueuse d'acide (acide chlorhydrique ou sulfurique...) et on obtient l'acide dédoublé sous forme de solution après extraction à l'aide de solvants tels que les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques (hexane, cyclohexane, benzène) ou tels que les éthers (éther éthylique, isopropylique...). L'hydrocarbure cyclique dicarboxylique optiquement actif est ensuite isolé de sa solution par tout moyen conventionnel tel qu'évaporation et recristallisation fractionnée. L'emploi d'un énantiomère de lt -phényléthylamine permet de parvenir selon le traitement qui vient d'etre décrit à un isomère optique de l'hydrocarbure cyclique dicarboxylique. Lorsque l'on effectue le meme procédé à partir de l'autre énantiomère de l' -phényléthylamine il est intéressant de constater que l'on obtient l'autre isomère optique de l'hydrocarbure cyclique dicarboxylique. t Les isomères optiques des hydrocarbures cycliques dicarboxyliques décrits précédemment sont des intermédiaires importants en synthèse asymétrique d'acides aminés optiquement purs.Les hydrocarbures cycliques dicarboxyliques dédoublés sont transformes en les composés à groupements phosphinométhyl correspondants, selon un procédé analogue à celui décrit dans Chemical communications of the Chemical Society 10 481 (1971). Les diphosphines résultantes servent de ligand pour des catalyseurs d'hydrogénation à base de métaux précieux (platine, rhodium,...). Ces catalyseurs d'hydrogénation permettcnt d'hydrogéner avec un excellent rendement optique des composés tels que les acides et esters acryliques substitués précurseurs d'aminoacides. On parvient ainsi à partir des dérivés éthyléniques correspondants à des dérivés tels que la phénylalanine, la tyrosine, le tryptophane ou le dopa. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 On chauffe à 1000C une solution contenant 3,6 g de mélange racémique d'acide + trans cyclobutane dicarboxylique-1,2 dans 25 cm3 d'éthanol et ajoute lentement une deuxième solution constituée par 6,05 g de (+) phényl-1 éthylamine dans 25 cm3 d'éthanol. Après refroidissement on isole puis recristallise dans lléthanol le sel diastéréoisomère (1,01 g). 0,9 g de ce sel sont ajoutés dans 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On extrait à l'éther, évapore l'éther puis recristallise l'acide dans le benzène. On obtient ainsi 0,3 g d'acide (-) trans cyclobutane dicarbotylique-1,2 de pouvoir rotatoire spécifique EXEMPLE 2 On effectue un essai identique à celui de l'exemple 1 mais en remplaçant la(+) phényl-l éthylamine par la (-) phényl-i éthylamine.On obtient alors l'acide (+) trans cyclobutane dicarboxylique-1,2 dont le pouvoir rotatoire spécifique est le suivant EXEMPLE 3 On dissout à chaud dans 4 litres de n-propanol 118,5 g de mélange racémique d'acide t trans cyclohexane dicarboxylique-1,2 puis ajoute une solution constituée par 83,4 g de (+) phényl-l éthylamine et 250 cm3 de n-propanol. Après refroidissement, filtration et recristallisation dans le n-propanol on isole 44,5 g de sel diastéréoisomère.Par hydrolyse en milieu acide et extraction à l'éther, et élimination de l'éther par évaporation on obtient 25,6 g d'acide (-) trans cyclohexane dicarboxylique-1,2 dont le pouvoir rotatoire spécifique est le suivant EXEMPLE 4 On remplace dans l'essai précédent la (+) phényl-1 éthylamine par la (-) phényléthylamine et on obtient selon un procédé identique acide (+) trans cyclohexane dicarboxylique-1,2 dont le pouvoir rotatoire spécifique est le suivant EXEMPLE 5 On dissout à chaud dans 3,4 litres d'éthanol 17,3 g de melange racémique d'acide (*) trans cyclopropane dicarboxylique et ajoute une solution constituée par 16,1 g de (+) phényl-1 éthylamine et 850 cm3 d'acétate d'éthyle. Par rçfroidissemçnt, filtration et recristallisation dans un mélange êthanol/ acétate d'éthyle (80/20) on obtient 10,5 g de sel diastéréolsomère. Par hydrolyse acide, extraction à l'éther, et évaporation du solvant on obtient 2,8 g d'acide (+) trans cyclopropane dicarboxylique (F : 169Q) de pouvoir rotatoire spécifique EXEMPLE 6 On dissout à chaud dans 1500 cm3 d'acétate d'éthyle 9,2 g d'acide (+) trans norbornane dicarboxylique-1,2 et ajoute une solution constituée par 6,05 g de (t) phényl-l éthylamine et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Après refroi dissement, filtration et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 1,5 g de sel diastéréoisomère. Par hydrolyse acide, extraction à I'éther, et évaporation du solvant on isole 850 mg d'acide (+) trans norbornane dicarboxy- lique-1,2 de pouvoir rotatoire spécifique REVENDICATIONS 1.- Procédé de dédoublement en ses isomères optiques d'un mélange d'isomères optiques d'acides dicarboxyliques cyclaniques ces isomères optiques étant des hydrocarbures cycliques comportant deux groupements carboxyliques portés par deux atomes de carbone vicinaux d'une chaine hydrocarbonée cyclique, ces groupements carboxyliques étant situés exposition trains, l'un par rapport à l'autre, le procédé de dédoublement étant caractérisé en ce qu'on fait réagir le mélange précité avec l'un ou l'autre des deux énantiomères de l'a-phényléthylamine, sépare par cristallisation fractionnée un diastéréoisomère optiquement pur, hydrolyse ce diastéréo isomère en 11isomère optique de l'acide dicarboxylique cyclanique et isole cet isomère sous forme optiquement pure. 2.- Procédé selon la revendication 1 dans lequel le mélange d'isomères optiques d'acides dicarboxyliques cyclaniques est constitué par le mélange des isomères optiques des cycloalcanes dicarboxyliques vicinaux trans dont le cycle comporte de 3 à 8 atomes de carbone, ce cycle pouvant éventuel lement comporter un ou deux substituants alcoyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 3.- Procédé selon la revendication 1 dans lequel le mélange d'isomères optiques d'acides dicarboxyliques cyclaniques est constitué par des hydrocarbures bicycliques satures ayant au moins en commun deux atomes de carbone chaque cycle comportant de 3 à 8 atomes de carbone.