Brevet FR2282890A1 — publié le 19760326

La présente invention concerne de nouvelles thio-xanthénones et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, elle concerne des 6 chloro-1-(4-méthyî-I-pipérazinyl)-thio-xantèn-9-ones et leurs sels avec des acides, qui, sous la forme de base libre présentent la formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH et x est égal à O ou 1, et un procédé pour leur préparation. Conformément à la présente invention, on prépare des composés 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-thioxanthèn-9-one (formule I, avec R = X et x = O) par réaction de Nméthyl-pipérazine avec la 1,6-dichloro-4-méthyl-thioxanthèn-9-one en présence dtune base et on isole le produit sous forme de base libre ou éventuellement sous forme d'un sel d'addition avec un acide obtenu par réaction de la base libre avec un acide. Les conditions de la réaction peuvent varier largement et ne sont pas critiques. En particulier on peut modifier les proportions des réactifs en utilisant par exemple des quantités équimolaires ou un èxcès de l'un ou de l'autre des réactifs.L'utilisation d'un excès de N-méthyl-pipérazine est préférable, Comme base pour la réaction, on peut utiliser l'une quelconque des nombreuses bases appropriées organiques ou minérales. On préfère comme base le carbonate de potassium. On conduit ordinairement la réaction dans un solvant organique comme le xylène, le toluène, la pyridine, le diméthylformamide et le diphényle. On préfère comme solvants de la réaction, le xylène, le toluène et la pyridine. On conduit la réaction à température comprise entre environ 100 et 1500C. A ces températures la réaction est achevée au bout d'un temps allant jusqu'à 24 heures environ. De même, conformément à la présente invention, on prépare des composés 6-chloro-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-thio- xanthèn-9-one de formule I, dans laquelle x = 1, par oxydation des composés correspondants de formule I, dans laquelle x est nul avec du peroxyde d'hydrogène ou un peracide, et on isole le produit sous forme de base libre ou éventuellement sous forme de sel d'addition avec un acide, obtenu par réaction de la base libre avec un acide. Les conditions réactionnelles sont susceptibles de variation considérable et ne sont pas critiques. En particulier, la proportion de combinaison des réactifs peut varier, de préférence en utilisant le réactif thio-xanthènone avec une quantité équimolaire de peracide ou un excès de peroxyde d'hydrogène.On peut utiliser un peracide quelconque, pour la réaction, comme l'acide m-chloro-perbenzolque, l'acide perphtalique et l'acide perbenzof- que. On utilise un solvant qui est inerte dans la réaction comme l'acétone ou le chloroforme. On conduit ordinairement la réaction à la température ambiante, en utilisant un agent oxydant peracide, et à température plus élevée, jusqutà 750C environ, en utilisant le peroxyde d'hydrogène. Dans ces conditions la réaction est ordinairement achevée au bout d'un temps allant jusqu'à 15 à 18 heures. On peut facilement suivre le cours de la réaction en utilisant la chromatographie en couche mince. En outre, selon la présente invention, on prépare des composés 6-chloro-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-thioxanthèn-9 -one de formule I dans laquelle R représente OH et x est nul en soumettant un produit correspondant de formule I dans laquelle R = H à une transformation micro-biologique et on isole le produit sous forme de base libre ou éventuellement sous forme de sel d'addition avec un acide obtenu par réaction de la base libre avec un acide. Selon ce procédé, on incorpore la thioxanthénone en tant que matière première ou support, avec un micro-organisme dans un milieu de culture approprié, dans les conditions de fermentation suffisantes pour provoquer la transformation de 4-méthyl-thioxanthènone, matière première en 4-hydroxyméthyl-thioxanthènone.Pour cette fermentation on peut utiliser l'un quel conque'deys nombreux micro-organismes tels que déterminés par un processus de sélection de routine, qui sont capables d'oxyder le groupe méthyle de la façon indiquée. Des exemples particuliers d micro-organismes applicables à la fermentation oxydante sont ceux des ordres Moniliales, Mucorales et Sphaeriales, comme suit: Aspergillus flavipes, Aspergillus niger et Aspergillus sclerotiorum pour l'ordre Noniliales; Mucor griseo-cyanus, Mucor parasiticus, Syncephalis nodosa et Thamnidium elegans pour l'ordre Mucorales; et Chaetomium globosum, Chaeto.ium nigrocolor et Didymella lycopersici pour tordre Sphaeriales.Des échantillons des mi- cro-organismes signalés sont publiquement disponibles auprès des collections de culture institutionnelles reconnues, comme li"Aoee rican Type culture Collection". Un micro-organisme préféré pour la présente invention est Aspergillus sclerotiorum, en particulier A. sclerotiorum disponible auprès de l'impérial Mycological Institute sous le numéro 56673. La culture de micro-organisme selon la présente invention, s'effectue dans un milieu nutritif aqueux. On détermine la composition du milieu par les considérations générales dans la technique des fermentations, en elles-mêmes bien connues et elle comprend une source de carbone organique et une source d'azote organique. Facultativement, le milieu comporte une source d'azote minérale et des facteurs de croissance ajoutés, des sels, minéraux et des oligoéléments. Aux fins d'illustration, l'amidon la farine de mais des sucres, de la glycérine représentent des sources de carbone organiques appropriées.L'azote organique peut être fourni par une source commode quelconque comme la caséine, la narine de soja, la fariné d'arachide, la farine de graines de coton, le gluten de froment, des résidus de seigle ou d'avoine, la lactalbumine, une ditestion enzymatique de caséine, la tryptone et la peptone de viante. Une source d'azote minérale appropriée est le chlorure d'ammonium ou le sulfate d'ammonium. Un facteur de croissance peut être fourni par des éléments solubles de distiO lerie, un hydrolysat de levure un extrait de levure ouches résidus de fermentation de mélasses. Des exemples de sels minéraux sont le chlorure de sodium, le sulfate de potassium et le sulfate de magnésium. Le cuivre, le cobalt, le manganèse, le fer et le zinc sont des exemples des oligo-éléments. Pour régulariser le moussage en cours de fermentation on peut utiliser un agent anti-mousse comme un polyglycol, une silicone, de l'huile de lard, une huile minérale, une huile végétale ou un alcanol supérieur comme agent anti-mousse. On conduit commodément la fermentation en étapes successives:(1) préparation de cultures inclinées (2) étape d'ensemencement, (3) étape de pré-transformation et (4) étape de transformation. Les trois premières étapes concernent la préparation du m'cro-organisme et du milieu de fermentation en quantité mesurable. Lars de l'étape de transformation on incorpore la matière première de thioxanthènone dans le milieu de culture inoculé, et on effectue la fermentation pendant une durée suffisante pour donner lieu à une transformation micro-biologique du support en le produit final désiré. Les conditions de la fermentation comme le pH la température, l'aération, la récolte, etc..., sont susceptibles de variations considérables. La valeur initiale de pH du milieu appropriée est comprise entre 5,5 et 7,5. Le pH optimal est de 6,4.Si on le désire, on peut incorporer au milieu un agent tampon comme le carbonate de calcium. La concentration initiale du support de thioxanthènone dans le milieu de fermentation peut dtre modifiée, par exemple entre environ 0,1 et 5 mg/ml ou plus la quantité optimale étant d'environ-1 mg/ml. On peut incorporer la thioxanthénone dans le milieu de fermentation, de toute façon appropriée, par exemple sous forme de base libre, de solution méthanolique de la base libre ou, de préférence de solution aqueuse d'un sel de la base libre. On peut appliquer des températures comprises entre environ 20 et 400 C. La température préférée pour la fermentation est de 300 C, température à laquelle la transformation est achevée en 24 heures environ.Au cours de la fermentation, on agite et on-aère le mélange. L'aération est conservée de préférence à raison d'un demi-volume du milieu de fermentation, par minute (v.v.m). On effectue l'agitation par un dispositif classique par exemple par agitation avec des palettes à raison d'environ 200 tours/minute au cours de l'étape de pré-transformation et environ à 240 tours/minute pendant la transformation. On peut suivre le taux de la transformation commodément par échantillonage et analyse des échantillons en cours de transformation. On extrait les échantillons prélevés et on analyse les extraits par chromatographie en couche mince. Pour isoler le produit du milieu de fermentation, on filtre et on extrait séparément le filtrat résultant et le gâteau de mycelium avec un solvant organique approprié comme le chlorure de méthylène.Le 4-hydroxyméthyl-thioxanthénone produit est isolé sous forme cristalline à partir des extraits. Les bases libres selon la présente invention forment des sels d'addition avec des acides, par réaction avec les acides minéraux et organiques. Quelques exemples de sels d'addition avec des acides selon la présente invention, sont des sels d'acides minéraux comme le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate et le phosphate et des sels d'acides organiques comme le carbonate, le succinate, le benzoate, l'acétate, le citrate, le malate, le maléate, le p-toluène-sulfonate, le gluconate, le benzène-sulfonate et le sulfamate, ainsi que des sels avec des diacides comme l'acide méthylène-bis-hydroxynaphtoSque). On forme commodément les sels d'addition avec des acides à partir de la base libre avec une quantité équivalente de l'acide, dans un solvant dans lequel le sel est médiocrement- soluble, en particulier après refroidissement, ce qui permet de récupérer le sel désiré sous forme d'une phase solide. La présente invention englobe les sels d'acides en général. Dans l'ensemble le choix de l'anion n'est pas critique, puisque le cation constitue le fragment actif. Le choix et la fourniture des sels pour les buts de la présente invention, seront compris par les spécialistes de cette question, en accord avec les procédés généraux et de considérations qui sont en elles-mêmes connues d'eux. Ceux des sels qui ne convien nuent pas à des applications particulières, par exemple des applications où la toxicité est un problème, sont néanmoins utiles comme intermédiaires, étant facilement transformables en sel d'acide non toxique par des voies qui sont en elles-mêmes connues de cette technique.Alors qu'à la fois la base libre et le sel sont des formes de produits qui sont utiles pour les buts de la présente invention, les sels, en particulier avec des acides minéraux, sont généralement préférés dans .es cas. où l'on désire avoir une solubilité plus grar.de dans liteau. Les composés selon la présente invention sont utiles comme agents pharmacologiques. Les composés possèdent en particulier une activité schistosomicide et sont utiles comme agents antischistosomiques, pour l'administration orale ou parentérale. Le composé 6-chloro-4-méthyl- 1- ( 4-méthyl-1 -pipérazinyl ) -thioxanthè- none par exemple présente une bonne activité lorsqu ' on l'adminis- tre lors drexpériences normalisées chez la Souris dans l'alimentation en dose de 366 mg/kg et tar voie parentérale en dose de 160 mg/kg intramusculaire.L'indice thérapeutique est relativement élevé pour ce composé, et ce qui est important, il n'est pas mutagène, comme cela à été déterminé pour le bactériophage T-4 croissant en E. coli, lorsqu'on l'essaye en concentration de 20 microgrammes par ml, la concentration la plus élevée qui ne soit pas toxique pour la croissance du bactériophage. Dans les essais à la touche (voir "Science" 172, 1058) avec des souches de Salmonella, le composé ne produit pas d'augmentation décelable de fréquence de reversion chez les mutants (mutants i' base substitution missure, "base substitute A monseure" et "frameshift"). La dose optimale et la voie d'administrati n d'un composé de formule I dépend évidemment de la nature et de la gravité de l'infection à traiter et du choix du composé, mais en général on peut utiliser une dose de 1 à 100 mg par kilogramme de poids corporel de l'hôte animal; de préférence on utilise de 1 à 25 mg par kg de poids corporel oralement pour une période de 24 heures, ou de 1 à 5 mg par kg de poids corporel par voie parentérale, de préférence intra-musculaire pour une période de 24 heures. Les composés de formule I sont comlilodérrent présentés pour l'administration chez les mammifères, sous la forme d'ucomposi- tion pharmaceutique qui comprend un composé de formole I ou l'un de s sels d'addition avec un acide, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule doit évidemment être acceptable dans le sens qu'il doit être compatible avec les autres composants de la composition et ne pas être préjudiciable à la formule de la composition. Le véhicule peut être un solide ou un liquide, et on le met en formule de préférence avec un composé de formule I, sous forme de dose unitaire, par exemple un comprimé. D'autres substances pharmacologiquement actives peuvent aussi être présentes dans les compositions selon la présente invention.Les composés de formule I peuvent être incorporés dans les compositions soit sous forme de la base libre, soit sous celle d'un de ses sels d'addition avec un acide, et la composition mise en formule par l'une quelconque des techniques bien connues en pharmacie, consistant fondamentalement en un mélange des composants de la composition. Pour l'administration orale, on peut associer des pouPes ou granulés du composé de formule I ou d'un de ses sels, avec des diluants, des dispersants et des agents tensio-actifs, et il peut être présenté dans l'eau ou un sirop, en capsules ou en cachets à l'état sec ou dans une suspension aqueuse ou non-aqueuse, où un agent de mise en suspension peut aussi être inclus, en comprimés, de préférence préparés à partir de granulés du composant actif avec un diluant, par compression avec des liants et des lu brifiants, ou en suspension dans l'eau ou un sirop ou une huile ou dans une émulsion eau dans l'huile, où des agents aromatisants, conservateurs, de mise en suspension, épaississants et émulsionnants peuvent aussi être inclus. Les granulés ou les comprimés peuvent être enduits, et les comprimés peuvent être encochés. Pour l'administration parentérale, un composé de formule I ou l'un de ses sels avec un acide peut être présenté en dose unitaire ou en récipients à doses multiples dans des solutions pour injections aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des bactériostatiques et des solutés qui rendent les composés isotoniques avec le sang; ou bien en suspensions aqueuses ou non aqueuses, où l'on peut aussi incorporer des agents de mise en suspension et épaississants. On peut fabriquer des solutions et suspensions pour injections extemporairesà partir de poudres stériles, granulés ou comprimés, qui peuvent contenir des diluants, dispersants et agents tensio-actifs des liants et l,-brifiants. En conséquence, entrent donc dans le cadre de la présente invention (a) - des composés de formule I.et leurs sels d'addition avec des acides, en particulier des sels d'addition avec des acides \pharmaceutiquement acceptables, (b) - la synthèse des composés de formule I et de leurs sels, (c) - desecompositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace comme sczistosomicide d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceuti quement acceptables, en association avec un véhicule phar maceutiquement acceptable, (d) - un procédé de traitement de schistosomiase chez les fiamz fères, comportant l'administration au mammifère d'une quan tité efficace comme schistosomicide, non toxique d'ut com posé de formule I ou d'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptable. Certains des composes de la présente invention peuvent exister sous forme anhydre aussi bien que sous forme solvatée, y compris hydratée. En général, les formes solvatées et les formes hydratées avec des solvants pharmaceutiquement acceptables, sont équivalentes aux formes anhydres ou non solvatées, pour les buts de la présente invention. Aux fins thérapeutiques, les composés selon la présente invention sont administrés aux patients pour le traitement de la schistosomiase. Dans le cas de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1- pipérazinyl)-thioxanthèn-9-one, on peut administrer entre 100 mg et 2 g du composé par voie orale, en dose unique ou divisée. On peut aussi administrer le médicament par voie intramusculaire en dose unique ou divisée entre 70 mg et 0,5 g. La présente invention est illustrée par les exemples suivants: EXEiV1PLE -1 On agite et on chauffe au reflux pendant 21 heures, un mélange de 11,1g de 1,6-dichloro-4-méthyl-thioxanthèn-9-one, 6,Og de Nméthylpipérazine et 5,5 g de carbonate de potassium dans 100 ml de xylène. On filtre le mélange résultant orangé, alors qu'il est encore chaud. Par refroidissement, le filtrat donne des cristaux que l'on recueille par filtration. La recristallisation dans 200 ml d'acide chlorhydrique 1 (avec charbon de bois) donne le dichlorhydrate de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-thio- xanthèn-9-one sesquihydraté, sous forme de cristaux jaune pâle, point de fusion indéfini, supérieur à 2250C (avec décomposition). On dissout un édhantillon de 9,8 g de cette matière dans l'eau chaude et on le verse dans un excès d'hydroxyde de sodium aqueux en refroidissant. On extrait trois fois le mélange avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur carbonate de potassium, et on concentre à siccité sous pression réduite. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la 6 chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-thioxanthèn-9-one, sous forme d'une base anhydre, point de fusion 192-1940C. On dissout dans 10 ml d'éthanol chaud un échantillon de 0,36 g de la base de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)- thio-xanthèn-9-one et 0,10g d'acide méthane-sulfonique. On ajoute de l'éther jusqu'à ce que débute la cristallisation. On refroidit le mélange et on-recueille le précipité pour obtenir le sel désiré de l'acide mono-méthane-sulfonique hémihydraté, point de fusion 224-2260C. EXENt-LE -2 Transformation microbienne préparation des cultures inclinées: On inocule une suspension dans l'eau distillée d'une culture lyophilisée d'Aspergillus sclerotiorum (provenant du Commenwealth Mycological Institute, CIM 56673, connu aussi comme IMI 56673) dans des couches inclinées de gélose contenant de llAmidex, amidon de mais, la NZ-amine type A, de l'extrait de boeuf, de l'extrait de levure et du chlorure de cobalt. Après incubation à 280C pendant une semaine, on ajoute 10 ml d'eau distillée stérile à chacune de quatre cultures inclinées choisies, on détache les spores et les cultures et on ajoute les mélanges résultants au milieu de culture décrit ci-dessous. Préparation de la semence Xtape d'ensemencemen. On ajoute les mélanges obtenus à partir des cultures inclinées à un récipient de fermentation de 30 litres contenant 12 litres d-'un milieu de culture stérile de composition suivante: Composants: Pour cent: Glucose monohydraté 2,0 Farine de sajo (extrait par solvant, 44',t de protéine) 2,0 Levure de brasseries (pharmacopée, Yeast Products C") 0,5 Composants: Pour cent: Chlorure de sodium, 0,5 Phosphate dipotassique (anhydre) 0,5 Compléter avec l'eau d'alimentation pour 100 On règle le pH à 6,4 avec H2S04 concentré et on stérilise en chauffant à 1210C. On aère le milieu de culture résultant à raison de 1/2 v.v.m on agite à 200 tours/minute et on conserve à 3O0C pendant 40 heures pour fournir la semence de la première étape. Etape de pre-transformation On ajoute la semence de la première étape en quantité de 800 ml à 16 litres d'un milieu de culture qui présente la composition décrite ci-dessus, et on aère le mélange résultant à 1/2 v.v.m., on agite à 200 tours/minute et on conserve à 30 C pendant 28 heures en récipient de fermentation de 30 litres. Etape de transformation: On ajoute une solution de 8 g de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl- -1 -pipérazinyl)-thioxanthèn-cj-one dans 700 ml d'eau et on-aère le mélange résultant à 1/2 v.v.m., on agite à 240 tours/minute à 300C pendant 24 heures. On filtre le milieu de fermentation résultant sur terre de diatomées. On combine les filtrats provenant de trois des cuves de fermentation ci-dessus, et aussi les trois gâteaux de filtre. On extrait séparément les filtrats combinés et les gâteaux de filtre combinés au chlorure de méthylène. On concentre sous vide l'extrait de gâteaux en un sirop qui cristallise par trituration avec de l'acétate d'éthyle.La recristallisation dans un mélange d'acétate d t yle et de méthanol donne la 6-chloro-4-(hydroxyméthyl)-1-(4-éthyl-1-pîpérazinyl)-thioxanthèn- -9-one, sous ?orníe de cristaux jaunes, peint de fusion 186-188 C. Un traitement similaire du filtrat de fermentation fournit un échantillon supplémentaire du même produit. LXEI li-LL -3 On ajoute par portions 1,22g d'acide m-chloro-perbenzoique en 1 heure, à une solution de 1,98 g de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-é- thyl-1-pipérazinyl)-thioxanthèn-9-one dans 15 ml de chloroforme, en agitant à la température ambiante. Après agitation pendant 18 heures, on recueille par filtration le précipité formé et on agite dans 100 ml d'acide méthane-sulfonique 1 N. On lave deux fois la solution trouble avec des portions de 50 ml d'éther, on traite avec un excès d" ydroxyde de sodium, et on extrait trois fois avec des portions de 50 ml de chloroforme.On sèche l'ex- trait chloroformique sur carbonate de potassium et on concentre à siccité sous vide. La recristallisation du résidu dans l'acétonitrile donne le N4-oxyde de6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pipé- razinyl)-th.ioxanthèn-9-one monohydraté sous forme de cristaux jaunes brillants, point de fusion 1890C (avec décomposition). On chauffe au reflux pendant 11 heures un mélange de 0,50g de 6-chloro-4-méthyl-1 -(4-méthyl-1 -pipérinyl)-thioxanthèn-9-one 0,75 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 10 ml d'acétone. On ajoute une quantité supplémentaire de 0,75 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et on continue le reflux pendant 4 heures supplémentaires. On refroidit la solution résultante, on dilue avec de l'eau et on recueille le précipité par filtration. La recristallisation dans l'-acétor;itrile donne le. N4-oxyde de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl 1-pipérazinyl)-thioxanthèn-9-one monohydraté désiré, dont les ca rac;éristiques physiques sont essentiellement identiques à celles du produit obtenu par oxydation avec l'acide m-chloro-perbenzoi- que ci-dessus. EXESjiPLE -4 On ajoute une solution de 59 mg d'acide m-chloro-percenzoIque dans 1 ml de chloroforme, à une solution de 100 mg de 6-chloro-4hydroxyméthyl)-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-thioxanthèn-9-one dans 3 ml de chloroforme. Après agitation à la température ambiante pendant une heure, on recueille par filtration le précipité résultant et on l'agite dans 10 ml d'acide méthane-sulfonique IN. On lave deux fois la solution trouble avec des portionsde 5 ml d'éther et on t-raite avec un excès d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration le précipité résultant, on lave à l'eau et on sèche. La recristallisation dans le méthanol donne le N4-oxyde de 6-chloro-4-(hydroxyméthyl)-1-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-thioxan thèn-9-one sesquihyoraté, sous forme de cristaux jaunes. Point de fusion 2340C (avec décomposition). R E V E N D I C A T I O N S 10) - Un composé choisi parmi une base libre présentant la formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et x est égal à 1 ou zéro, et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 20) - Composé selon la revendication 1, caractérisé e ce qu'il est la 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-thio- xanthèn-9-one. - - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pi- pérazinyl)-thioxanthèn-9-one. 4 ) - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méthane-sulfonate de 6-clloro-4-méthyl-1-(4-méthyl- 1 -pipérazinyl) -tioxanthèn-?-one - - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la 6-chloro-4-(hydroxyméthyl)-1-(4-méthyl-1-pipérazinylS thioxanthèn-9-one. 60) - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le N4-oxyde de 6-chloro-4-méthyl-1-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)-thioxanthèn-9-one. 70) - Composé selon la revena cation 1, caractérisé en ce qu'il est le N4-oxyde de 6-chloro-4-(hydroxyméthyl)-1-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)-thioxanithèn-9-one. 80) - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient une quantité efficace comme schistosomicide d'un compo- sé selon l'une des revendications 1 à 7, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 90) - Procédé de traitement de schistosomiase chez les Mammifères caractérisé en ce qu'on administre au mammifère une quantité no"toxique efficace comme schistosomicide d'une composition selon la revendication 8. 100) - A titre de médicament, un composé de formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH et x est égalà zéro ou 1, et ses sels dTaddition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.