Brevet FR2251555A1 — publié le 19750613

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation des désacétoxycéphalosporines qui répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente de lthydrogène ou un groupement R1CO où R1 est un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle- substitués ou non. C'est ainsi que si R = H I = acide 7 amino désacetoxy oéphalosparanique R1 = fi I = désacétoxycéphalotine C C-CHL- I = d.sacétoxycé?halotine H R7 C- I = cphaléxine 2 FO CE2 I = désacétoxycéphaloram etc etc De très nombreuses tentatives de préparation de composés 3-désacétoxy- ont été décrites. Ces procédés peuvent se classer en 3 groupes a) Transformation de dérivés sulfoxydes des pénicillines par agrandissement du cycle b) Désacétoxylation enzymatique de céphalosporine c) Réduction catalytique de dérivés 3-acétoxy- en 3-désacétoxy. L'inconvénient majeur de toutes ces méthodes réside dans le fait qu'il faut obligatoirement désacétyler en position 7 avant de procéder à la désacétoxylation en position 3, ce qui nécessite donc plusieurs étapes différestes et, par suite, une augmentation considérable du prix de re-Yient. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à un nouveau procédé de préparation des désacétoxycéphalosporines par désacétylation et désacétoxylation simultanée en milieu réducteur, procédé qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les procédés de réduction catalytique précédemment connus, notamment en ce qu'il utilise comme agent réducteur un composé de réduction sélective et très bon marché, et en ce qu'en outre, quelle que soit la matière première de départ la transformation en dérivé désacétoxy a lieu en une seule étape. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des désacétoxycéphalosporines de formule générale Ici-dessus à partir des dérivés de la céphalosporine de formule générale Il ci-après où R a la même signification que ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet les dérivés de formule générale II en solution aqueuse et/ou organique à l'action de Borohydrure de sodium NaBH4 associé à un halogénure métallique. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'halogénure métallique associé au Borohydrure de sodium est le Bromure de lithium LiBr Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé qui fait 1 'objet de la Présente invention, l'halogénure métallique associé au Borohydrure de sodium est le chlorure d'aluminium A1C13 Suivant une disposition particulièrement avantageuse du procédé qui fait l'objet de la présente invention, le concentration molaire d'halogénure métallique rapport = ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ concentration molaire de borohydrure est compris entre 1/10 et 1/2 Suivant une disposition de l'invention, le solvant organique utilisé est pris dans le groupe qui comprend les alcools, les amines, le tetrahydrofurane, les éthers diméthyliques des diéthylène-glycols et les éthers diméthyliques de triéthylèneglycols appelés glymes. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortent de la description qui va suivre. La présente invention vise particulièrement les procédés de préparation des désacétoxycéphalosporines conformes aux dispositions qui précèdent, les processus de traitement dans lesquels sont inclus ces procédés, les appareillages propres à permettre la mise en oeuvre et la réalisation des procédés conformes à la présente invention, ainsi que les installations d'ensemble dans lesquelles sont inclus les procédés conformes à la présente invention et les appareillages destinés à la mise en oeuvre de ces derniers. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention I1 doit être bien entendu, toutefois, que l'exemple dé crit dans ce qui va suivre est donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune façon une lImitation. Exemple de pr*Paration de l'acide 7-amino-désacétoxvcéphalospora- nique 0,25 mole de borohydrure de sodium (de pureté = 98 %) et 250 ml d'éther diméthylique de diéthylène glycol sont placés dans un ballon muni de 3 tubulures, d'un litre de capacité, muni d'un agitateur et d'un tube à CaC12. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 0,4 mole d'acide 7-amino-céphalosporanique, on agite 10 à 15 minutes, puis on introduit par la tubulure d'introduction 0,084 mole de chlorure d'aluminium dissous dans de l'éther diméthylique de diéthylène-glycol. Pendant toute l'introduction, on maintient une agitation vigoureuse. La réaction est exothermique. Quand la température du milieu réactionnel commence à baisser (au bout d'une demi-heure environ), on chauffe légèrement pour maintenir la température aux environs de 359 C pendant deux heures environ. On verse ensuite le tout dans un bain de glace contenant l'acide chlorhydrique concentré. L'acide 7-amino-désacétoxycéphalosporanique précipite e-t on le sépare par les méthodes usuelles. L'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon plus explicite , elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matiè re, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente inventison REVENDICATIONS 10 - Procédé de préparation des désacétoxycéphalosporines qui répondent à la formule générale I ci-après où R représente de l'hydrogène ou un groupement R1CO-, où R1 est un radical allyle, cycloalkyle, ou aryle substitué ou non, à partir des céphalosporines correspondantes, caractérisé en ce que l'on soumet les céphalosporines en solution aqueuse etXou organique à l'action de borohydrure de sodium associé à un halogénure métallique. 20 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure métallique est le bromure de lithium. 30 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que lthalogénure métallique est le chlorure d'aluminium. 40 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le rapport concentration molaire dthaloqénure métallique concentration molaire de borohydrure est compris entre 1/10 et 1/2. 50 - Procédé selon 1 'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé est pris dans le groupe qui comprend les alcools, les amines, le tétra hydrofurane, les éviers diméthyliques de diéthylène- et de triéthylène-glycols