Brevet FR2282268A1 — publié le 19760319

La présente invention concerne des composés nouveaux, leur procédé de préparation et des compositions qui les contiennent. L'invention concerne le composé nouveau de formule I : et ses dérivés acceptables du point de vue tharmaceutique. t: invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé qui consiste : (a) à traiter l'acide 6,8-di-tertiobutyl-4-oxo- 4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou un dérivé de cet acide, avec ltenzyme des microsomes du foie (ou d'un autre tissu convenable) d'un mammifère (b) à hydrolyser un composé de formule II dans laquelle 9 désigne un groupe hydrolysable en un groupe -SOOH, ou (c) à cycliser un composé de formule III (dans laquelle A et A2 représentent les paires de groupes (i) -COCH2COCOR" et -OM ou (ii) -H et -O-C(COOM) = GK-OOM, R" représente un groupe -OM ou un groupe hydrolysable en un groupe -OM, et M représente un atome d'hydrogène ou d'un métal alcalin) et, le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. Dans la variante (a) du procédé, le mammifère peut titre, par exemple, un rat, un lapin ou un chien. te dérivé de l'acide carboxylique peut être, par exemple, un sel, tel qu'un sel de métal alcalin, un ester ou un amide. L'enzyme de microsomes peut entre utilisé in vitro ou in vivo. Dans le cas de l'utilisation in vivo, l'acide 6,ditertiobutyl-4-oxo- 4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou son dérivé peut entre administré par vote parentérale ou par voie orale au mammifère à utiliser. L'urine de l'animal est ensuite recueilliependant plusieurs jours et le produitenest isolé par des opérations classiques. Dans le cas de l'utilisation in vitro, l'acide 6,8-ditertio butyl-4-oxo-4H-i -benzopyranne-2-carboxylique ou son dérivé est traité avec une préparation d'enzyme de microsomes que l'on peut obtenir en homogénéisant le foie dans un milieu convenable et en centrifugeant le produit d'homogénéisation pour obtenir une liqueur surnageante qui renferme l'enzyme de microsomes. La liqueur surnageante , en association avec l'acide 6,8-di tertiobutyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou son dérivé et des substances nutritives convenables, des tampons, etc., est ensuite traitée par incubation pendant une période suffisante et le composé obtenu comme produit est isolé du mélange réactionnel par les techniques classiques. Dans les deux types de procédé (in vivo et in vitro), il est préférable que 11 animal soit préalablement traité pendant une période convenable avec un composé engendrant l'enzyme de microsomes, par exemple la phénobarbitone. Dans la variante (b) du procédé, le groupe D peut titre, par exemple un groupe ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile qui peut entre hydrolysé en un groupe -COOH. L'hydrolyse peut être conduite selon des techniques classiques, par exemple dans des conditions modérément basiques, que l'on peut réaliser en utilisant du carbonate ou du bicarbonate de sodium ou dans des conditions acides, par exemple en utilisant un mélange aqueux de dioxanne et d'acide chlorhydrffue. t'hydroly- se peut entre conduite à une température d'environ 25 à 120oC, selon les composésquel'on utilise. Dans la variante (c) du procédé, la cyclisation (i) peut être conduite par chauffage ou dans des conditions basiques ou neutres. Il est toutefois préférable de conduire la cyclisation en présence d'un acide (par exemple l'acide chlorhydrique),dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple dans méthanol. La réaction peut entre conduite à une température environ 20 à environ 150 C. te groupe -COR" est de préférence un groupe ester ; par exemple, R" peut être un groupe alkoxy inférieur. Dans la variante (c) du procédé, la cyclisation (ii) peut être conduite par traitement du composé approprié de formule III avec un agent de cyclisation, par exemple un agent déshydratant tel que l'acide chlorosulfonique, polyphosphorique ou sulfurique. ta réaction est de préférence conduite dans des conditions anhydres et elle peut autre à une température d'environ 0 à 100 C. tes composés de formule III, dans laquelle A1 et A2 représentent la paire de groupes -COCH2COCOR" et -ON, peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV (dans laquelle M a la définition donnée ci-dessus) avec un composé de formule R' C Z-C ZR" V (dans laquelle R" a la définition donnée ci-dessus, Rt est un groupe partant convenable, par exemple un radical alkoxy, halogéno, amino, alkylamino, amino substitué (par exemple arylsulfonylamino) ou aikylamino substitué, apte à réagir avec l'anion carboné du groupe -COCH3 du composé de formule IV, chaque symbole Z désigne un atome d'oxygène carbonylique, ou bien un symbole Z peut représenter deux atomes dthalogènes et l'autre peut représenter un atome d'oxygène carbonylique)et, le cas échéant, hydrolyse du composé résultant en un composé de formule III. les composés préférés de formule V sont les oxalates dialkyliques, par exemple l'oxalate de diéthyle. les composés de formule III, dans laquelle A1 et A2 représentent la paire de groupes -H et -O-C(COOM)=CH-COOM, peuvent entre obtenus par réaction d'un composé de formule VI avec lan acétylène-dicarboxylate dialkylique, dans des conditions classiques, la réaction étant éventuellement suivie d'une hydro lyse. les composés de formule II peuvent autre obtenus par analogie avec l'opération (i) de la variante (c) du procédé en utilisant une matière première de formule VII dans laquelle M et D ont les définitions données ci-dessus. les composés de formule VII peuvent entre obtenus à partir de composés connus en suivant le mode opératoire décrit ci-dessuour la préparation des composés correspondants de formule III. Â titre de variante, les composés de formule II peuvent, par exemple dans le cas de l'halogénure d'acide, de ltsmide et du nitrile, titre obtenus à partir de composés de formule I, en utilisant des techniques classiques, par exemple par réaction d'un ester du composé I avec l'ammoniac pour produire l'amide, la réaction étant suivie d'une déshydratation de l'amide pour former le nitrile. les composés de formule IV peuvent entre obtenus à partir de composés connus en utilisant des techniques classiques. le composé de formule VI peut entre obtenu comme décrit dans l'exemple 3. tes dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique du composé de formule I comprennent les sels,esters et amides (dérivés par exemple de l'ammoniac) acceptables du point de vue pharmaceutique du groupe 2-carboxylique. Des sels convenables comprennent les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple sodium, potassium et lithium) et de métaux alcalinoterreux, par exemple calcium ou magnésium, et des sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple les sels d'a mines alkyliques inférieures telles que la méthylamine ou 'séthyl- aniline, d'amines alkyllques inférieures substituées, par exemple dthydroxyalkylamines, ou les sels formés avec des composés hété- rocycliques azotés monocycliques simples, par exemple la pipéridine ou la morpholine. Des esters convenables comprennent les simples esters alkyliques inférieurs et les esters dérivés d'alcools renfermant des groupes basiques, par exemple des di (alkyle inférieur)-amino-alcanols. tes sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ces/esters basiques, par exemple le chlorhydrate, peuvent entre utilisés. te composé de formule I et ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique sont intéressants à utiliser pour l'activité pharmacologique qu'ils déploient chez les animaux. En particulier, il est intéressant de les utiliser du fait qu'ils inhibent la libération et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui entratnent l'association in vivo de certains types d'anticorps et de l'antigène spécifique, par exemple l'association de l'anticorps du type réaginique avec l'antigène spécifique (voir l'exemple 27 du brevet britannique N 1 292 601). Chez l'homme, les modifications tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées dès l'administration des nouveaux composés. Ainsi, les composés nouveaux sont indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Il est indiqué de les utiliser également dans le traitement de l'asthme dit "intrinsèque" (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence). tes nouveaux composés peuvent aussi entre utilisés avec intérêt dans le traitement d'autresfiétats, lorsque des réactions antigèneanticorps sont responsables dtune maladie, par exemple le rhume des foins ; certains troubles oculaires, par exemple le trachome, l'urticaire et l'eczéma atoxique ; et l'allergie gastro-intestinale, en particulier chez les enfants, par exemple l'allergie au lait. Les nouveaux composés peuvent aussi entre utilisés pour abaisser les taux d'acide urique dans le sang et, en conséauence, on peut les utiliser pour le traitement de la goutte. Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec le composé que Iron utilise, le mode d'administration et le traitement désiré. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés à la dose de 0,1 à 50 mg par kg de poids corporel de l'animal dans le test décrit dans l'exemple 27 du brevet britannique NO 1 292 601 précité. Chez l'homme, la dose quotidienne totale va d'environ 1 à 3500 mg, cette dose pouvant entre administrde en plusieurs parties, une à six fois par jour, ou sous une forme à libération lente.Ainsi, les formes posologiques qui peuvent titre administrées avantageusement (par inhalation ou par voie oesophagienne) contiennent environ 0,17 à 600 mg du compose en mélange avec un diluant ou support solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. le composé de formule I et ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique (notamment les sels, par exemple les sels de métaux alcalins) offrent l'avantage de pouvoir entre plus facilement absorbés et d'8tre plus actifs lorsqu'ils sont administrés par voie oesophagienne, comparativement à des composés de structure identique à celle du composé de formule I. t' invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule I, ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, eiassociation avec un adjuvant, diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples d'adjuvants, diluants ou supports convenables comprennent : pour des comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique ; pour des capsules, l'acide tartrique ou le lactose ; pour des suppositoires, les huiles ou cires naturelles ou durcies ; pour des compositions administrées par inhalation, le lactose en particules grossières. les compositions peuvent aussi contenir avantageusement des antiseptiques, des agents stabilisants et des agents mouillants, des solubilisants, des édulcorants et des colorants, ainsi que des arômes. le cas échéant, les compositions peuvent autre formulées sous une forme à libération lente. On donne la préférence aux compositions qui sont conçues pour entre administrées par voie oesophagienne et pour libérer leur contenu dans l'estomac ou dans les voies intestinales. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels toutes les parties sont exprimées en poids. Exemple 1 Acide 8-tertiobutyl-6-( 1 , 1 -diméthyl-2-hydroxyéthyl)- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carbowylique On administre par voie intrapéritonéale à trois femelles de lapins de la race "Dutch" ( pesant chacune deux kilogrammes), 40 mg du sel de sodium de l'acide 6,8-ditertio butyl-4-oxo-4H-1 -benopyrairne-2-carboxylîque. On recueille lturine pendant trois jours. On ajuste le pH à 1, puis extrait l'urine au chloroforme. On évapore le solvant et on applique le résidu sur des plaques de gel de silice de chromatographie préparative en couche mince. Après élution dans un mélange éther:chloroforme acide acétique à 10:80:10, on isole la bande de Rf égal à 0,2 et on extrait le-gel de silice au méthanol.On évapore le solvant et on applique de nouveau le résidu sur des plaques de gel de silice de chromatographie préparative en couche mince. Après élution dans le meme mélange de solvants et extraction, on obtient un échantillon pur de 16 mg d'acide 8-tertio-butyl6-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique. La structure est mise en évidence par des mesures du spectre de masse et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Exemple 2 Acide 8-tertiobutyl-6-( 1 , 1 -diméthyl-2-hydroxyéthyl)- 4-oxo-4E-1-benzopyranne-2-carboxylique On homogénéise le foie d'un animal fratchement sacrifié (rat ou lapin) dans trois volumes de solution à 1,15 5o de chlorure de potassium refroidie à la glace, dans un appareil d'homogénéisation en verre, du type "Potter-Elvehjem", équipé d'un pilon en~"Téflon". Par centrifugation subséquente dans une centrifugeuse à dispositif de refroidissement, à 10 000 g pendant 10 minutes, on obtient une fraction surnageante qu'on utilise comme source d'erzvme de microsomes On fait incuber à 37OC pendant 30 minutes dans un incubateur agité par secousses, un mélange de 5 parties de sel de sodium d'acide 6,8di-tertiobutyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne2-carboxylique, 4 parties de la fraction surnageante de foie à 25 % en poids/volume, 10 parties d'un tampon au phosphate (pE 7,4), une partie d'adénine-dinucléotide-phosphate de nicotinamide et une partie de 6-phosphate de glucose. On interrompt la réaction et on précipite la protéine par l'addition de 5 parties d'acide chlorhydrique 2N. On extrait trois fois le mélange réactionnel avec 100 parties d'éther diéthylique et après 11 avoir déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, on évapore les extraits à sec à la température ambiante dans un courant d'air.On isole 11 acide 8-tertiobutyl-6-( 1 , 1 -diméthyl-2-hydroxyéthyl)-4-oxo-4H-1 -benzo- pyranne-2-carboxylique par la technique de chromatographie pré- parative en couche mince décrite dans l'exemple 1. Exemple 3 Acide 8tertiobutyl-6-(1 ,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique (a) 2-méthyl-2-(p-aminophényl)propionate de méthyle On dissout 10 g de 2-méthyl-2-(p-nitrophényl)propionate dans 100 ml de méthanol et on hydrogène la solution sous pression de 2,1 bars en utilisant une mesure de catalyseur au palladium fixé sur du charbon. La réaction est lente et l'on ajoute un supplément de catalyseur au palladium fixé sur du charbon, puis la pression stélève à 3,15 bars. Au bout de 30 heures, la réaction est terminée. On filtre la solution sur une couche de t'HYFLO" et on évapore le méthanol pour obtenir 8,1 g (92 %) d'une huile de couleur verte. t'amine n'est pas caractérisée par ce qu'elle se décompose,et on l'utilise immédiatement dans l'opération subséquente. (b) Acide 2-méthyl-2-(p-hydroxyphényl)-propionique On dissout 8,1 g (0,042 mole) du produit de l'étape (a) à OOG dans 100 ml d'acide sulfurique. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes à la solution sous agitation de l'ester dans l'acide sulfurique, une solution refroidie à OOC de 29 g (0,042 mole) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. On continue d'agiter pendant 10 minutes et on ajoute la solution goutte à goutte à une solution (1 litre) d'acide sulfurique aqueux à 30 % au reflux. Lorsque ltaddition est terminée, on convir;ue d'agiter pendant 30 minutes.On laisse ensuite refroidir la solution à la température ambiante et on extrait en continu à l'éther pendant 48 heures0 On lave l'éther avec deux fois 200 ml d'eau, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on 1' évapore pour obtenir une huile de couleur noire ayant quatre composants d'après la chromatographie en couche mince (CHCl3/Et2O/HCO2H 7:2:1). On dissout l'huile dans du méthanol contenant trois gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe la solution au reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol et on répartit le résidu entre 200 ml d'éther et 100 mi d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium.On sépare les phase on lave la phase d'éther avec deux fois 100 ml d'eau. On évapore l'éther et on dissout le résidu dans du méthanol puis on traite la solution au charbon. On ajoute le méthanol (environ 50 ml) à 100 ml d'acide sulfurique à 70 % et on chauffe la solution au reflux pendant 24 heures. On évapore le méthanol et on extrait la solution avec deux fois 200 ml d'éther.On lave l'éther avec une solution à 1 % de bicarbonate de sodium (2 x 100 mi) quton lave avec deux fois 100 ml d'éther, luron acidifie à un pH égal à 1Avec de l'acide chlorhydrique concentré et que l'on extrait avec un volume supplémentaire éther (3 x 100 ml). On déshydrate éther sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour obtenir une huile de couleur brun clair qui cristallise lentement. Rendement = 2,3 g (32,6 %). Spectre de résonance magnétique nucléaire ( -2,0, 1H, COOR ; 2,91, (doublet), 2H, J=8,7 Hz H3 ; 3,37 , 2H, (doublet), J = 8,7 Hz, HA ; 6,4-7,0 (large singulet), 1H, Ar-OH ; 8,6 (singulet) ; 6HCH3-C-CH3. (c) Acide 2-( 3-tertiobutyl-4-hydroxyphényl)-2-méthyl- proDionique le produit phénolique de l'étape (b) (1,8 g, 0,0107 mole) est agité énergiquement avec 10 ml d'acide phosphorique et 100 ml d'un mélange à 50/50 d'éther de pétrole 40-60 et d'éther de pétrole 60-80. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 3,96 ml (0,0535 mole) de tertiobutanol dans 20 ml d'éther de pétrole 60-80 au mélange au reflux de phénol, d'acide et d'éther de pétrole. Au bout de quatre heures, on laisse refroidir la solution et on sépare les phases. On dilue la phase acide avec 50 mi d'eau et on extrait avec 50 ml d'éther.Après avoir rassemblé les solutions organiques, on les lave avec deux fois 100 ml/d'eau et on les extrait avec deux fois 100 ml de solution à 1 % de bicarbonate de sodium qu'on lave avec deux fois 100 ml dtéther, qu'on acidifie à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et que l'on extrait avec deux fois 150 ml d'éther. On lave l'éther avec 100 ml d'eau et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour obtenir une substance solide pratiquement incolore qu'on fait cristalliser dans de l'éther contenant quelques gouttes d'éther de pétrole (40-60). Rendement = 0,73 g (30,4 ). Résonance magnétique nucléaire (#) CDCl3 2,75 (doublet), 1H, HC ; 2,96 (double doublet), 1H, HA ; 3,48 (doublet), 1H, h ; 8,46 (singulet), 6H, 8,62 (singulet), 911, tertiobutyle. (d) 2-(3-tertiobutyl-4-hydroxyphényl)-2-méthyl propanol On estérifie 0,7 g (0,00312 mole) du produit phénolique de l'étape (c) dans 50 ml de méthanol contenant deux gouttes diacide sulfurique concentré. On évapore le méthanol et on dissout huile résiduelle dans de l'éther, puis on lave la solution aveclquatre fois 100 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore. On dissout l'ester dans 20 ml d'éther anhydre et on ajoute cette solution goutte à goutte à une suspension de 0,18 g dthydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml d'éther anhydre au reflux.On chauffe la solution au reflux pendant encore quatre heures après la fin de l'addition, on la laisse refroidir et on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther Après avoir rassemblé les phases d'éther et l'extrait, on les lave avec 100 ml d1 eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore pour obtenir une huile de couleur brun clair. Rendement = 0,6 g (91,3 %) Résonance magnétique nucléaire (cDCî3) 2,76, doublet, J = 2,Hz 111; 2,99 ; double doublet , J = 8,7Hz et 2,7Hz , 111; 3,45, doublet, J = 8,7 Hz, 1H ; 4,74, singulet, 1H ; 6,46, singulet, 2H ; 8,61, singulet, 9H ; 8,71, singulet, 6H, (e) Acide 2-8ertiobtyl-4-(i,l-iméthyl-2-hyiiroxy éthyl)phénoxyfumarique On dissout 0,5 g (0,00238 mole) du produit phénolique de l'étape (d) dans un mélange à 1:1 de dioxanne et d'eau (50 ml) contenant 0,402 g de "Triton B" et 0,38 g(O,0027 mole) de dicarboxylate de diméthylacétylène.On chauffe la solution au reflux pendant quatre heures,on la laisse refroidir,on la traite avec une solution de 0,1 g d'hydroxyde de sodium dans liteau et on la chauffe à nouveau à îoe0G pendant deux heures. On évapore le dioxanne sous pression réduite et on acidifie la solution restante avec de l'acide chlorhydrique concentré glacé , puis on extrait avec trois fois 100 ml d'éther. On déshydrate l'éther sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour obtenir une huile de couleur brun foncé. Rendement : 0,21 g (26,1 %) (f) Acide 8-tertiobutyl-6-(1,1-diméthyl-2-hydroxy éthyl ) -chromone-2-carboxylique On dissout 0,2 g (0,0006 mole) de l'acide fumarique obtenu comme produit dans l'étape (e) dans de l'acidekolyphos- phorique et on chauffe la solution à 100 C pendant quatre heures. t'huile obtenue de couleur rouge foncé est dissoute à chaud dans 200 ml dteau et la solution est extraite avec quatre fois 100 ml d'éther. L'éther est lavé à l'eau (deux fois 100 ml), déshydraté sur du sulfate de magnésium et filtré puis évaporé en donnant une huile brune. Une analyse par chromatographie en couche mince de ce produit (CHCl3/Et2O/HCO2H = 7:2:1) montre qu'il y a au moins trois composants principaux dont deux sont fluorescents en lumière ultraviolette. ( = 366 nm). L'une de ces bandes correspond exactement au composé produit par le procédé de l'exemple 1 dans le système de solvants indiqué cidessus.L'huile est appliquée à une plaque de chromatographie préparative en couche mince qui est développée deux fois dans un mélange à 7:2:1 de CHCl3, Et2O et HCO . La bande fluorescente correspondant au composé produit par le procédé de l'exem- ple 1 est enlevée et extraite à la silice avec une solution à 1 % de bicarbonate de sodium (100 ml). L'extrait est acidifié à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et il est extrait avec trois fois 50 ml d'éther. L'éther est lavé à lteau, déshydraté sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé en laissant une petite quantité (environ 5 tng) d'une huile qui ne cristallise pas. Spectre de masse = 318 (8 %), 288 (29 %), 287 (100 %). 231 (7 %). La chromatographie en couche mince dans trois systèmes CHCl3/Et2O/HCOOH 7:2:1, CHCl3/MeOH/Acide acétique 75:20:5 et iso-PrOH/MeOH/H2O/NH4OH (0,88) 20:2:2:1 montre que le produit de ce procédé est identique à celui de l'exemple 1. REVENDICATIONS 1. Procédé de production drun composé de formule I ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter l'acide 6,8-di-tertiobutyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou un dérivé de cet acide avec l'enzyme de microsomes du foie (ou d'un autre tissu convenable) d'un mammifère, et, le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. 2. Procédé de production d'un composé de formule I ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, caractérisé par le fait qutil consiste à hydrolyser un eomposé de formule II : (dans laquelle D est un groupe hydrolysable en un groupe GOOR) et, le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. 3. Procédé de production d'un composé de formule I : ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, caractérisé par le fait qu'il consiste à cycliser un composé de formule III (dans laquelle A1 et A2 représentent des paires de groupes : (1) -COCH2COCOR" et -OM, ou (2) -H et -OC(COOM) = GK-GOOM, (où R11 représente -OM ou un groupe hydrolysable en un groupe -OM, et N désigne un atome d'hydrogène ou de métal alcalin) et,le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil est mis en oeuvre in vitro à leaide d'une préparation d'enzyme de microsomes extrait du foie d'un mammifère. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le groupe D est un groupe ester et l'hydrolyse est conduite dans des conditions modérémment basiques. 6. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que la cyclisation, dans le cas des groupes (2) est conduite en présence d'un acide et dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles. 7. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que la cyclisation dans le cas des groupes (2) est conduite à ltaide d'un agent déshydratant, dans des conditions anhydres. 8. Un composé de formule I suivant la revendication 1, ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, pouvant être obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 8, en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,17 à 600 mg d'ingrédient actif sous la forme posologique unitaire. 11. Un composé de formule Il , suivant la revendication 2. 12. Un composé de formule III, suivant la revendication 3.