Brevet FR2273543A1 — publié le 19760102

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé 1evI. Vesperto 'DORi,LLI et Daniel HUMBERT concerne de nouveaux dérivés d'acides thiazole 4-carboxyliques, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les composés de formule générale I dans laquelle al représente un atome d'hydrogène un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical R2 et R3 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et A un radical alcovle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical et X2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de i à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. lorsque R1 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle ou n-hexyle. Lorsque R2, R3, A, X1 ou X2 représente un radical alcoyle, il s' agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque X1 ou X2 représente un radical alcoyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy. Parmi les composés de formule générale I, on peut citer en particulier ceux dans lesquels n représente le nombre 2 et ceux pour lesquels A représente un radical X1 et X représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy. L'invention a notamment pour objet les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Parmi ceux-ci on peut citer en particulier le 2n-butyl 4'-(o-méthoxyphényl) 1'-pipérazinyl/ éthyle 4-thiazole carboxamide et ses sels d1addition avec les acides. Parmi les sels d'addition acides,on peut citer en particulier ceux obtenus avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, les acides carboxyliques tels que les acides acétique, benzoïque, tartrique, fumarique ou maléique ou les acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, telle qu'elle est définie précédemment et de leurs selscaractérisé en ce que l'on fait réagir un acide thiazole 4-carboxylique de formule générale II dans laquelle R1 est défini comme précédemment, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec un composé de formule générale III : dans laquelle A et n sont définis comme précédemment et soumet si désiré l'amide obtenu de formule générale I à l'action d'un acide pour en former le sel. Parmi les dérivés fonctionnels de l'acide utilisé, on peut citer notamment un anhydride mixte,le chlorure d'acide ou les esters d'alcoyle inférieur. Lorsqu'on utilise l'acide II lui-même, la réaction peut être effectuée en présence d'un agent déshydratant par exemple un carbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant comme le chloroforme en chauffant éventuellement. Lorsqu'on utilise un ester d'alcoyle inférieur, la réaction peut être effectuée par simple chauffage avec l'amine III. Lorsqu'on utilise le chlorure d'acide on effectue par exemple la réaction dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, xylène, toluène) ou tel que le chloroforme ou l'éther éthylique. Lorsqu'on utilise un anhydride mixte, il s'agit de préférence d'un anhydride mixte carbonique de formule générale dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus et alc1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Cet anhydride mixte que l'on fait réagir avec l'amine III dans un solvant tel que le chloroforme est préparé préalablement par l'action d'un chloroformiate d'alcoyle de formule ClC02alc1 sur un sel de l'acide thiazole carboxylique II, par exemple le sel de triéthylamine. Dans un mode de réalisation préféré du procédé objet de l'invention, on utilise un ester d'alcoyle inférieur et la réaction a lieu par simple chauffage avec l'amine III, les amines de formule générale III utilisées comme produit de départ dans le procédé mentionné ci-dessus sont pour la plupart connues, elles peuvent être préparées selon la méthode de R.P.Mull et Coll J. Med Phare. Chem. 5 949 (1962) par action d'un halonitrile de formule Hal-(CH2)n-1-C#N dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome et n est défini comme précédemment, sur une phénylpipérazine de formule dans laquelle A est défini comme précédemment, suivx d'une réduction du nitrile formé. Les dérivés d'acides thiazole 4-carboxyliques sont en général connus ; les esters de formule générale dans laquelle R1 conserve sa signification précédente et alc par exemple2 représente un radical alcoyle inférieur peuvent etre préparés / selon le procédé de G.E Hall et J. Walker, J. Chem. Soc. C. 1966 (6) 135760 qui consiste à faire réagir un dérivé de formule dans laquelle R1 conserve sa signification précédente avec un déridé de formule dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et alc2 conserve sa signification précédente pour obtenir le dérivé désiré. Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes.propriétés pharmacologiques : ils présentent notamment une activité hypotensive et antihypertensive. les nouveaux composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension : ils permettent en particulier une diminution progressive et prolongée de la tension arUrieLS et la présente invention a donc également pour objet à titre de médicaments les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. les médicaments, objet de l'invention peuvent être administrés par voie buccale,perlinguale, parentérale, ou rectale. A cet effet, ils peuvent être présentés sous forme de comprimés, de comprimés sublinguaux, de dragées, de capsules, de gélules, de solutés ou émulsions buvables, de solutions, de suspensions injectables ou de suppositoires. L'invention s 'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé thérapeutiquement actif de formule générale I ou l'un de ses sels avec des acides. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché : elle peut être par exemple comprise chez l'adulte entre 50 et 500 mg par jour par voie buccale ou rectale. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : dichlorhydrate de 2-butyl N-[ss-/4'-(o-méthoxyphényl) 1'-pipérazinyl/ éthyle 4-thiazole carboxamide On maintient à 18000 pendant deux heures trente minutes un mélange de 17,5 g de 2-butyl 4-thiazole carboxylate d'éthyle et de 13,1 g de -/4-(o-méthoxyphényl) pipérazino/ éthylamine, en distillant au fur et à mesure l'alcool formé. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 3N ; on lave ensuite la phase aqueuse à l'éther. On alcalinise la phase aqueuse par addition d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther. On sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On récupère ainsi 32 g d'une huile que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle.On ajoute ensuite 45 ml d'éther chlorhydrique 5N. On lave et sèche le précipité obtenu et obtient ainsi 24,8 g de dichlorhydrate de 2butyl N-f4'-(o-méthoxyphényl) 1'-pipérazinyl/ éthyle 4-thiazole carboxamide fondant à 180 C. Exemple 2 : Maléate de 2-butyl N-[ss-/4'-(o-méthoxyphényl) 1'pipérazinyl éthyl] 4-thiazole carboxamide On dissout 20,9 g de dichlorhydrate de 2-butyl méthoxyphényl) 1'-pipérazinyl/ éthyle 4-thiazole carboxamide dans 400 ml d'eau. On alcalinise la phase aqueuse au moyen de l'hydroxyde de sodium et extrait la base ainsi libérée à l'éther. On sèche, et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 16,7 g d'une huile que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle. On ajoute 4,8g d'acide maléique dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 14,5 g de maléate de 2-butyl N-[ss-/4'-(o-méthoxyphényl) 1'pipérazinyl/ éthyl/ 4-thiazole carboxamide fondant à 14100. Exemple III : En opérant de la même manière que dans les exemples à partir des composés C1 et des composés C2 on-obtient après salification les produits répondant à la formule générale I comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous. Composé C1 Composé C2 Composé (I) Point de fusion 2-butyl 4-thiazole ss-aminoéthylphényl pipérazine Chlorhydrate de 2-butyl N-[sscarboxylate /4'-phényl 1'-pipérazinyl/ 180 C d'éthyle éthyl] 4-thiazole carboxamide C20H29ClN4OS = 409 2-amino 4-thiazole ss-amino éthyl (o-méthoxy- dichlorhydrate de 2-amino carboxylate phényl) pipérazine N-[ss-/4'-(o-méthoxyphényl) d'éthyle 1'-pipérazinyl/ éthyl] 4- 190 C thiazole carboxamide C17H25Cl2N5O2S = 434,41 2-phényl 4-thiazole ss-aminoéthyl (o-méthoxy- Maléate de N-[ss-/4'-(o-méthoxycarboxylate phényl) pipérazine phényl) 1'-pipérazinyl/ éthyl] d'éthyle 2-phényl 4-thiazole 150 C carboxamide C27H30N4O6S = 538,63 2-méthyl 4-thiazole ss-aminoéthyl (o-méthoxy- Maléate de N-[ss-/4'-(o-méthoxycarboxylate phényl) pipérazine phényl) 1'-pipérazinyl/ éthyl] 160 C d'éthyle 2-méthyl 4-thiazole carboxamide C22H28N4O6S = 476,56 2-propyl 4-thiazole ss-aminoéthyl (o-méthoxy- Maléate de N-[ss-/4'-(o-méthoxycarboxylate phényl) pipérazine phényl) 1'-pipérazinyl/ éthyl] 160 C d'éthyle 2-propyl 4-thiazole carboxamide C24H32N4O6S = 504,62 2-butyl 4-thiazole ss-aminoéthyl méthyl- Dimaléate de 2-butyl N-[ss-/4'carboxylate pipérazine méthylpipérazinyl/ éthyl] 205 d'éthyle 4-thiazole carboxamide C23H34N4O9S = 542,61 Exemple IV : Etude pharmacologique du dichlorhydrate de 2-butyl N [ss-/4'-(o-méthoxyphényl) 1'-pipérazinyl/ éthyl] 4-thiazole carDoxamide. (composé A) et du maléate de 2-butyl méthoxyphényl) 1'-pipérazinyl/ éthyl] 4-thiazole carboxamide (composé B) 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de souris pesant de 18 à 22 g. les produits ont été administrés en suspension dans la carboxyméthylcellulose à doses croissantes par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. les doses létales moyennes (DL50), trouvées ont été les suivantes DL50 en mg/4g Composé A 75 Composé B 90 2) Action hypotensive : Les produits étudiés sont administrés par voie intraveineuse (veine jugulaire) à des groupes de rats. On enregistre la pression sanguine au niveau de la carotide. On détermine le pourcentage de diminution de la pression carotidienne ainsi que la durée d'action t.Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant Dose Durée d'action t Pourcentage de diminution de la pression carotidienne Composé A 100 llg 30 minutes 30 % Composé B 100 g 45 minutes 20 % 3) Détermination de l'effet antihypertensif On administre à différentes doses et par voie orale les produits à étudier à des rats rendus artificiellement hypertendus par administration d'acétate de désoxycorticostérone suivie d'ingestion d'eau salée (cf. D.M. GREEN, Ann. Internal. Med. 1953, 39 333 et M. PETERFALVI et R. JEQUIER, Arch. Intern. Pharmacodynamie 1960, 124, 237). On observe une baisse sensible de la pression artérielle. On calcule le pourcentage de diminution de la pression artérielle, par rapport à la pression initiale, due à l'administration d'un composé P à la dose d au bout de six heures. Les résultats sont réunis dans le tableau suivant Pourcentage de diminution Composé I d en mg/Kg de la pression artérielle Composé A 10 mg/Kg 18 % Composé B 10 mg/Kg 18 do Exemple 5 : Compositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 2 .............................. 50 mg - Excipient ....... q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). RE\TENDICATI0N 1. Les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical R2 et R3 identiques ou différents représentant un atome d@hydrogene ou un radical alcoyle renfermant de t à 6 atomes de carbone, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et A un radical alcovle avant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical X1 et X2 identiques ou différents représentant un atome dThydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2. les composés répondant à la formule générale I telle qu'elle est définie à la revendication 1. dans laquelle n représente le nombre 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3. Les composés répondant à la formule générale I telle qu'elle est définie à la revendication 1 ou 2., dans laquelle A représente un radical X1 et X2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4. Le 2-n-butyl N- -/4'-(o-méthoxyphényl) 1 '-pipérazinyl/ éthyle 4-thiazole carboxamide et ses sels d'addition avec les acides. 5. Un procédé de préparation des composés de formule générale I telle qu'elle est définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4., et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide thiazole-4 carboxylique de formule générale Il dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1. ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec un composé de formule générale III dans laquelle A et n sont définis dans la revendication 1. et soumet si désiré l'amide obtenu de formule générale I à l'action d'un acide pour en former le sel. 6. Un procédé selon la revendication 5. caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide utilisé est un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester d'alcoyle inférieur. 7. A titre de médicaments, les composés répondant à la formule générale I telle qu'elle est définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3., ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement compatibles. 8. A titre de médicaments les composés définis à la revendication 4. 9. les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication 7. 10. les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication 8.