Brevet FR2272681A1 — publié le 19751226

La présente invention concerne un procéda nouveau pour préparer un dérivé de cyclodextrine. L'invention concerne également l'application de ce nouveau dérivé de cyclodextrine comme agent hypolipémique et agent hypocholestérolémique. Le dérivé de cyclodextrine de la présente invention est représenté par la formule (I) suivante (où R1 est un radical amino, méthylamino ou diméthylamino ; et n est un nombré entier valant 6 ou 7). L2invention concerne également un sel d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptable, de ce dérivé. On connait jusqutà présent deux procédés pour préparer de la poly(6-amino-6-désoxy)-cyclodextrine. Par exemple, S.Umezawa et ses collaborateurs indiquent que l'on prépare lthexa(6-amino- 6-désoxy)-cyclohexaglucane(alpha-1,4) par les stades consistant à condenser une alpha-dextrine (à savoir le cyclohexaglucanealpha- 1,4)) avec le chlorure de p-toluene-sulfonyle pour obtenir lthexa- (6-0-tosyl)-cyclohexaglucane-(alpha-1,4) à faire réagir ce dérivé de tosyle avec lrazothydrure de sodium, puis à soumettre l'hexa- (6-azido-désoxy)-cyclohexaglucane-(alpha-1,4) résultant à une hydrogénation catalytique en présence de biocide de platine (Bul- letin of The Chemical Society Of Japan 41 (1968), 464-468). Von W.Lautsch et ses collaborateurs indiquent également que l'on prépare l'hepta(6-amino-6-désoxy)-cycloheptaglucane-(alpha-1,4) par tosylation d'une bêta-dextrine (à savoir le cycloheptaglucane (alpha-1,4)) avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle, suivie d'une ammonolyse de l'hepta(6-0-tosyl)-cycloheptaglucane-(alpha-1,4) résultant (Kolloid Zeitschrift 153 (1957), 103-109). Cependant, les procédés connus ne sont pas avantageux pour une productior industrielle de poly(6-amino-6-désoxy)-cyclodextrine, en raison de la difficulté à préparer de la poly(6O- tosyl)-cyclodextrine de grande pureté. Par exemple, de la poly (6-0-tosyl)-cyclodextrine, obtenue par les procédés connus, est toujours contaminée par des sous-produits comme de la poly(2,6 di-O-tosyl)-cyclodextrine, de la poly(3,6-di-0-tosyl)-cyclodextrine ou sse la poly(2,3,6-tri-0-tosyl)-cyclodextrine.C'est pourquoi les procédés connus nécessitent inévitablement une chromatographie sur colonne ou d'autres techniques compliquées de purification avant et/ou après la transformation de la poly(6-0-tosyl)-cyclo- dextrine en poly(6-amino-6-désoxy)-cyclodextrine. Stautre inconvénient des procédés connus est que la réaction de la poly(6-0 tosyl)-cyclodextrine avec une amine ou avec un azothydrure stac- compagne d'une décomposition partielle du produit, car il faut effectuer cette réaction à une température élevée (par exemple à 140 C) pendant plusieurs heures. La Demanderesse vient de trouver également que le dérivé de cyclodextrine (I) de la présente invention est utile à titre agent hypolipémique. La Demanderesse a trouvé aussi qu'une nouvelle poly(6-0-arylsulfonyl)-cyclodextrine, répondant à la formule (II) suivante (où R2 est un radical mésitylsulfonyle ou 2,4,6-triisopropylben- zènesulfonyle ; et-n a le même sens que celui défini ci-dessus) est utile comme intermédiaire dans la synthèse du dérivé de cyclodextrine (I) Par exemple, la réaction de condensation d'une cyclodextrine (par exemple une alpha-dextrine ou une b8ta-dextrine) avec un halogénure de mésitylsulfonyle ou avec un halogénure de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle permet de produire la poly (6-0-arylsulfonyl)-cyclodextrine (II) sans obtention de sousproduits, en raison d'un empêchement stérique qui évite une réaction entre un groupe mésitylsulfonyle ou 2$4a6-triisopropylbenzène- sulfonyle et la cyclodextrine.La réaction de condensation permet également de produire la poly(6-arylsulfonyl)-cyclodextrine (IIj avec un rendement élevé, car il nty a pas production d'un sousproduit au cours de la sulfonylation sélective de la cyclodextrine en sa position 6 par un halogénure de mésitylsulfonyle ou par un halogénure de 2,4,6-triisopropylbenzène-sulfonyle. En outre, on peut faire réagir la poly(6-0-arylsulfonyl)-cyclodextrine (II) ainsi produite avec une amine ou avec un azothydrure ou mi aziae dans des conditions ménagées, cequi donne avec un rendement élevé le dérivé de cyclodextrine (I). Un but de la présente invention consiste à proposer un procédé nouveau permettant de préparer le dérivé de cyclodextrine (I) avec un rendement de plus de 80 % par rapport à l'alpha- ou à -la beta-dextrine servant de matière de départi Un autre but de l'invention consiste à proposer un procédé perm-ettant de préparer le dérivé de cyclodextrine (I) ayant déjà une grande pureté sans un mode opératoire compliqué de purification. Un autre but consiste à proposer un intermédiaire nou- veau et utile pour la synthèse du dérivé de cyclodextrine (I). Un autre but encore consiste à proposer le dérivé de cyclodextrine (I), qui est utile à titre d'agent hypolipémique et comme agent hypocholestérolémique. Un autre but de l'invention est de proposer un nouveau dérivé de cyclodextrine, comme l'hepta(6-diméthylamino-6-désoxy)- cycloheptaglucane(alpha-1,4), l'hepta(6-méthylamino-6-0-désoxy)cycloheptaglucane(alpha-1,4) et l'hexa (6-diméthylamino-6-désoxy)cyclohexaglucane(alpha-1,4). Le dérivé de cyclodextrine (I-) de la présente invention est un composé nouveau (sauf lthexa(6-smino- 6-désoxy)-cyclohexaglucane-(alpha-1,4) et l'hepta(6-amino-6-désoxy)cycloheptaglucane-(alpha-1,4)). D'autres buts encore de la présente invention apparat tront à l'examen de la description détaillée qui suite Selon la présente invention on peut préparer le dérivé vé de cyclodextrine (I) par les stades selon lesquels on condense une cyclodextrine de formule (III) (où n a le sens défini ci-dessus) avec un halogénure dtarylsul- fonyle de formule (IV) : R2 - X (IV) (où X est un atome d'halogène et R2 a le sens défini ci-dessus); on fait réagir l'intermédiaire résultant (II) avec un composé de formule (V) : R3 - H (V) (où R3 est un radical amino, méthylamino, diméthylamino ou azido) ou avec un sel de métal alcalin du composé (V) pour obtenir un composé de formule (VI) (cu' R3 et n ont le sers défini ci-dessus) et, lorsque R3 est un groupe azido, on soumet encore le composé (VI) à une hydrogénation catalytique. On peut facilement effectuer la condensation des composés (III) et (IV) en présence d'un accepteur d'acide dans un solvant. Comme exemples préférés de l'accepteur d'acide,on peut citer des amines organiques tertiaires comme la triéthylamine, la pyridine et la diméthylaniline, et des substances alcalines minérallez comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et l'oxyde d'argent. Le diméthylformamide, le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde, la pyridine et la diméthylacétone convien--- nent comme solvants pour la réaction.On préfère effectuer la réaction à une température comprise entre -5 et +40000, en particulier entre +30 C et +60 OC. Dans ces conditions, on peut préparer ltintermédiaire (II) de façon quasi quantitative. On peut effectuer la réaction subséquente des composés (li) et (V) en chauffant à une température comprise entre 300 et 100 C, en particulier entre 500 et 80 C. On peut effectuer la réaction avec ou sans solvant. Par exemple, lorsque l'on utilise un excès du composé (V) dans la réaction, ce composé sert également de solvant pour le mélange réactionnel. En général, on recommande d'effectuer la réaction dans un solvant. Le méthanol, le tétra- hydrofuranne et le I ,2-diméthoxvéthane conviennent comme solvants du mélange réactionnel lorsque l'on utilise le composé (v) sous la forme de la base libre.Par ailleurs, lorsque l'on utilise le composé (V) sous la forme d'un sel de métal alcalin, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxide conviennent comme solvants pour la réaction. Puisque les groupes mésitylsulfonyle et 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle, que l'on utilise dans la présente invention, ont une plus grande réactivité que le groupe tosyle, on peut achever la réaction de l'invention en une plus courte période de-tenps et à une plus faible température, en comparaison de la durée et de la température de réaction caractérisant les procédés de l'art antérieur (Bullo Chem. Soc. Japan 41, 464 ; Kolloid Zeitschrift 153, 103). Lorsque R3 est un groupe azido (-N3), on soumet le composé (TI) obtenu à une opération supplémentaire qui est une hydrogénation catalytique destinée à donner le dérivé de cyclodextrine (I) dans la formule duquel R1 est un groupe amino. On effectue cette hydrogénation en présence d'un catalyseur en at mosphère d'hydrogène. Des exemples préférés du catalyseur sont notamment le bioxyde de platine1 le platine et du palladium sur du charbon. Un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'étha- nol, le propanol, ltisopropanol) ou un mélange de l'alcanol infé- rieur et d'eau convient comme solvant pour la réaction. On préfère effectuer la réaction à une température comprise entre 300 et 80 C. Le dérivé de cyclodextrine (I) que l'on obtiens ainsi montre une puissante activité hypocholestérolémique et il est utile comme agent hypolipémiqueO Les expériences suivantes montrent, par exemple, l'activité pharmacologique du dérivé de cyclodextrine(I) : Expériences A une nourriture industrielle qu'on trouve dans le commerce, on ajoute un produit (indiqué au tableau suivant) et lton ajoute également à cette nourriture 0,2 % en poids de cholestérol (par rapport à cette nourriture). On fournit ce régime alimentaire durant 14 jours à des poussins mâles de la variété Leghorn blanc (chaque groupe d'essai consiste en 10 poussins).Après la période expérimentale, on collecte le sang par ponction cardiaque et l'on estime le cholestérol total du sérum par la méthode Zak-Henly, modifiée par Kitamura (Yasugi et ses collaborateurs : The Journal of Chest Diseases, vol. 8 (1964), N 2, page 19). On calcule par la formule suivante le pourcentage de diminution du cholestérol total dans le sérum Taux moyen de cholestérol total Pourcentage =| 1 dans le groupe traité x 100 de diminution j Taux moyen de cholestérol total dans le groupe témoin Les résultats obtenus sont présentés au tableau suivant. TABLEAIT Produit actif Quantité (% en poids/ Cholestérol Pourcentage poids ) du produit du sérum de actif ajouté aux ali- (mg/100 ml) diminution ments Hexa(6-amino-6-désoxy)- 1,0 184 + 10 20 cyclohexaglucane(alpha- 1,4) Hepta (6-amino-6-désoxy)- 3,0 193 # 7 16 cycloheptaglucane(alpha1,4) Hepta(6-méthylamino-6- 3,0 194 # 7 16 désoxy)-cycloheptagluca ne(alpha-1,4) Hexa(6-diméthylamino-6- 1,0 186 # 6 19 désoxy)-cyclohexaglucane (alpha-1,4) Hepta(6-diméthy'lamino-6- 3,0 215 + 9 7 désoxy)-cycloheptaglucane (alpha-1,4) Témoin 0,0 231 + 8 0,0 Pour l'application pharmaceutique précitée, on peut utiliser le dérivé de cyclodextrine (I) de la présente invention sous forme de la base libre ou sous la forme dSun sel0 On peut facilement transformer de façon classique la base en son sel et réciproquement. Comme sels acceptables du point de vLle pharmaceutique, on peut citer, par exemple, le chlorhydrate, le bromydrate le perchlorure, le nitrate, le sulfate, le phosphate, le formiate, 11 acétate, le propionate, le glycolate, le lactate, le pyruvate, l'oxalate, le malonate, le succinate, le maléate, le fumarate, le malate, le citrate, le tartrate, le sulfanilate, llaspar-tate ou le glutamate. On peut utiliser le dérivé de cyclodextrine (I) sous la forure d'une préparation pharmaceutique destinée à une administration entérale. La dose quotidienne du dérivé de cyclodextrine pour ime application pharmaceutique peut se situer entre 0,5 et 50 g et en particulier entre 5 et 30 gO En outre, on peut utiliser le dérivé de cyclodextrine (I) de la présente invention avec un excipient pharmaceutique qui convient pour une administration entérale ou en mélange avec un tel excipient.L'excipient choisi doit être un excipient qui ne réagit pas avec le dérivé de cyclodextrine (I) de la présente inve tion. Comme excipients qui conviennent on peut citer, par exemple, la gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, l'alcool benzylique et des gommes On peut utiliser d'autres excipients médicinaux connus.La préparation pharmaceutique peut tre une forme dosée solide, comme un comprimé, un comprimé enroté, une pilule ou une capsules ou bien il peut s'agir d'une forme dosée liquide comme une solution, une suspension ou une émulsion Les exemples suivants montrent à titre illustratif des formes pratiques et actuellement préférées de mise en oeuvre de la présente invention. Exemple 1 On dissout 5 g de bêta-dextrine dans 50 ml de pyridine, et l'on y ajoute 7,35 g de chlorure de mésitylsulfonyle. On agite la solution à la température ambiante durant 24 heures. On verse la solution de réaction dans de l'eau glacée et l'on recueille par filtration le précipité blanc ainsi obtenu. On lave le précipité à l?eau, on le sèche et on le fait ensuite recristalliser dans du méthanol. On obtient 9,7 g d'hepta(6-0-mésitylsulfonyl)-cycloheptaglucane(alpha-1,4). Le point de fusion se situe entre 1820 et 184 C. Le rendement est de 91 %. Spectre d'absorption de l'infrarouge #max. paraffine liquide : 1600, 1190, 1170 cm-1 Valeur de Rf : 0,75 (acétate d'éthyle : méthanol : benzène = 6 : 2 : 1) Analyse : calculé pour C105H140O49S7.4H2O C, 50,79 ; H, 6,01 ; S, 9,04 Trouvé C, 50,93 ; H, 5,90 ; S, 8,91. On dissout 4,8 g d'hepta(6-0-mésitylsulfonyl)-cyclo- heptaglucane-(alpha-174) dans 50 ml de diméthylformamide et l'on y ajoute 2,6 g d'azothydrure de sodium. On chauffe la solution à 90 C dans un récipient bien fermé durant 7 heures. Après son refroidissement, on verse la solution dans de l'eau glacée et 1'on recueille par filtration le précipité cristallin. On fait recristalliser ce précipité successivement dans du diméthylformamide et du méthanol0 On obtient 2,3 g d'hepta(6-azido-6-désoxy)-cyclo- heptaglucane-(alpha-1,4). Le point de fusion se situe entre 2300 et 2350C (décomposition). Le rendement est de 88,5 %. Spectre d t absorption de l'infrarouge #max. paraffine liquide : 2100 cm-1(-N3) Analyse : calculé pour C42H63O28N21 C, 38,50 ; H, 4,85 ; N, 22,45 Trouvé C, 38,77 ; H, 4,99 ; N, 21,85. On soumet une solution d'un g d'hepta(6-azido-6-désoxy) cycloheptaglucane-(alpha-1,4) dans 50 ml de méthanol aqueux à 80 % à une hydrogénation catalytique en présence de 300 mg de bioxyde de platine en atmosphère d'hydrogène. Une fois la réaction achevée, on filtre la solution pour enlever le catalyseur. On concentre à siccité le filtrat ainsi obtenu.On obtient sous forme de poudre 580 mg d'hepta(6-amino-6-désoxy)-cycloheptaglucane(alpha-1,4). Le point de fusion se situe entre 220 et 230 C . Le rendement est de 68 %. Spectre d'absorption de l'infrarouge : # max. paraffine liquide : 1570 cm-1 (-NH-) Analvse @ @alculé pour C H O N @H C, 42,03 ; H, 7,31 ; N, 8,17 Trouvé C, 42,81 ; H, 6,98 ; N, 7,76. Exemple 2 On dissout 92 g d'hepta(6-0-mésitylsulfonyl)-cycloheptaglucane(alpha-1,4), préparé de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1, dans 1,5 l de méthanol et l'on y ajoute 350 g d'une solution méthanolique contenant 20 % en poids/volume de diméthylamine. On chauffe le mélange à 100 C dans un récipient bien fermé durant 24 heures On évapore ensuite le mélange pour en éliminer le solvant. On dissout dans de l'eau le résidu ainsi obtenu et lton fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine d'échange d'anions (fabriquée par Rohm & Haas Co. sous la marque commerciale "Amberlite IRA-410").On ajuste le pH de l'effluent à 6 à l'aide d'une solution à 5 % d'acide chlorhydrique, puis l'on lyophilise. On obtient sous forme de poudre 53 g de chlorhydrate d'hepta(6-diméthylamino-6-désoxy)-cycloheptaglucane(alpha-1,4). le point de fusion se situe entre 1950 et 20500 (avec décomposition). Le rendement est de 87 %. Analyse : calculé pour C56H112O28N7Cl7.3H2O @@ @@@ @@ @ @ C, 41,17 ; H, 7,28 ; N, 6,00 ; Cl, 15,19 Trouvé C, 41,52 ; H, 7,07 ; N, 5,65 ; Cl, 15,34. Exemple 3 On dissout 59 g d'alpha-dextrine dans 500 ml de pyri dine, et l'on y ajoute, tout en refroidissant entre 0 et 5 C, une solution de 88 g de chlorure de mésitylsulfonyle dans 20G ml de pyridine. On agite la solution à la température ambiante durant 24 heures. On verse ensuite la solution de réaction dans de l'eau glacée et l'on recueille par filtration le précipité ainsi obtenu. On lave à l'eau le précipité, on le sèche et on le fait ensuite recristalliser dans du méthanol. On obtint 100 g d'hexa- (6-0-mésitylsulfonyl)-cyclohexaglucane(alpha-1 )0 Le point de fusion se situe entre 1900 et 1950C (avec décomposition).Le rendement est de 79,7 %. Spectre d'absorption de l'infrarouge #max paraffine liquide: 1600, 1195, 1185 cm-1 Analyse : calculé pour C90H120C42S6.2H2O ; C, 51,45 ; H, 5,94 ; S, 9,15 Trouvé C, 51,62 ; H, 5,89 ; S, 8,49 On dissout 4 g d'hexa(6-0-mésitylsulfonyl)-cyclohexa- glucane-(alpha-1,4) dans 50 ml d'une solution méthanolique contenant 20 % en poids/volume de diméthylamine. On chauffe la solution )à 90 C dans un récipient clos durant 3 jours. On fait ensuite passer la solution de.réaction dans une colonne de résine d'échange d'anions (fabriquée par Rohm & Haas Co. et vendue sous la marque commerciale "Amberlite IRA-400"). On évapore l'effluent sous pression réduite pour en éli@iner le solvant.On obtient ainsi 23 g dtune poudre jaune pale que l'on fait recristalliser successive ment dans du méthanol et dans de l'acétone. On obtient 1,9 g d' hexa(6-diméthylamino-6-désoxy)-cyclohexaglucane-(alpha-1,4). Le point de fusion se situe à 30000 (avec décomposition). Le rendement est de 86,5 %. @ Analyse : calculé pour C48H90024N6 C, 50,78 ; H, 7,99 ; N, 7,40 Trouvé C, 50,48 ; H, 7,93 ; N, 6,95 Exemple 4 On prépare, de la meme façon que celle décrite à l'exem- ple 1, de l'hepta(6-0-mésitylsulfonyl)cycloheptaglucane-(alpha- 1,4)o On met 200 g d'hepta(6-0-mésitylsulfonyl)-cycloheptaglucane- (alpha-1,4) en suspension dans 1500 ml d'une solution méthanolique. contenant 150 g de méthylamine, et l'on chauffe en récipient bien fermé la suspension à 600-700C durant 50 heures. Après son refroi )dissement, on fait passer la suspension sur une colonne de résine d'échange d'anions (fabriquée par Rohn & Haas Co. sous la marque commerciale "Amberlite IRA-410")- On évapore l'effluent pour en éliminer le solvant. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 500 ml d'eau et l'on ajuste le pH de-la solution aqueuse à 5 par addition @d'acide chlorhydrique dilué On traite la solution par du charbon actif puis on la lyophilise. On obtient, sous forme d'une poudre jaune pâle, 75 g de chlorhydrate d'hepta(6-méthylamino-6-désoxy)cyclcheptaglucane-(alpha-1,4). le point de fusion se situe entre 192 et 200 C. Le rendement est de 61,3 %. Analyse : calculé pour C49H91O28H7.7HCl C, 6,52 ; Cl, 15,75 Trouvé C, 6,31 ; Cl, 16,68 Exemple 5 Or dissout 4,86 g de beta-dextrine dans 100 mi de pyr- - dine, et l'on y ajoute 10 g de chlorure de 2,4,6-triisopropylben- zènesulfonyle. On agite la solution à la température ambiante durant 72 heures. On verse la solution de réaction dans de l'eau glacée et l'on recueille par filtration le précipité obtenu. On fait recristalliser le précipité dans du méthanol. On obtint 5,90 g d'hepta(6-0-(2,4,6-triisopropylberzènesulfonyl))-cyclo heptaglucane-(alpha-1,4)0 Le point de fusion se situe entre 1950 et 196 C (avec décomposition). Le rendement est de 45,4 %. Spectre d'absorption de l'infrarouge : #max. paraffine liquide : 3350, 1600, 1180, 1155, 1055. 1035 cm-1 Analyse : calculé pour C147H245O49S7 S, 7,50 Trouvé S, 7,08. On met 10 g d'hepta(6-0-(2,4,6-triisopropylbenzène- sulfonyl))-cycloheptaglucane-(alpha-1,4) en suspension dans 100 ml d'une solution méthanolique contenant 10 g de méthylamine, et l'on chauffe en récipient clos la suspension à 60 - 70 C durant 30 heures. On traite ensuite la suspension de la même façon que celle décrite dans l'exemple 4. On obtient sous forme d'ure poudre jaune pâle 4 g de chlorhydrate d'hepta(6-méthylamino-6-désoxy)-cycloheptaglucane-(alpha-1,4). Le point de fusion se situe entre 193 et 200 C. Le rendement est de 82 %. Exemple 6 On dissout 5 g d'alpha-dextrine dans 160 ml de pyridine et l'on y ajoute 10 g ce chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle. On agite la solutior à la température a@biante durant 120 b@ures. On verse la solution de réaction dans de l'eau glacée et l'on re@@eille par flltration le précipité ainsi obtenu. On fait ensuite reeristalliser ce pré@ipité dans du méthanol. On ob tient 6 g d'h@xa(6-0-(2,4,6-tri@sopropyl@enzènesulfonyl))-cyclohe@aglucane-(slpha-1,4). Le point de fusi@n se situe entre 200 et 202 C (avec décomposition). Le rendement est de 45 %. Spectre d'absorption de l'infrarouge : paraffine liquide 3D50, 1600, 1180, 1155, de ÈÇ max. : 3350, 1600, 1180, 1155, 1035 cm1 Analyse : calé pour C126H210O42S6 S, 7,50 Trouvé S, 6,98. REVENDICATIONS 1. Dérivé de cyclodextrine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule où R est choisi parmi un radical-méthylamino et un radical diméthylamino ; et n est un nombre entier valant 6 ou 7. 2. Dérivé de cyclodextrine, caractérisé en ce qu'il su agit dtun sel addition d'acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, du dérivé selon la revendication 1. 3. Dérivé de cyclodestrine selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, est un halogénhydrate. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce quelle comprend un dérivé de cyclodextrine choisi parmi un composé de formule (où R est choisi parmi un radical amino,méthylamino ou di-méthylamino; et n est un nombre entier valant 6 ou 7 à condition que si R est un radical amino n est égal à 7)et un sel d'addition d'acide de ce dérivé, acceptable du point de vue pharmaceutique, ainsi qutun excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. 5. Procédé pour préparer un dérivé de cyclodextrine choisi parmi un composé de formule (où R1 est choisi parmi un radical amino, méthylamino et diméthylamino ; et n est un nombre entier valant 6 ou 7) et un sel d'addition d'acide de ce dérivé, acceptable du point de vue pharmaceutique, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on condense une cyclodextrine de formule (où n a le sens défini ci-dessus) avec un halogénure d'arylsulfo- nyle de formule R2 -X (IV) (où R2 est choisi parmi un radical mésitylsulfonyle et un radical 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle ; et X est un atome d'halogène) en présence dXun accepteur d'acide pour obtenir un composé de formule (où R2 et n ont le sens précité) ; on chauffe un mélange du composé (II) et d'un composé de formule : R3 - H (v) (où R3 est choisi parmi un radical amino, méthylamino, diméthylamino et azido) ou avec son sel de métal alcalin, à une température comprise entre 3o et 100 C, pour obtenir un composé de formule : (où R3 et n ont le sens précité ; et, lorsque R3 est un groupe azido, on soumet le composé (VI) à une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur en atmosphère d'hydrogène puis, Si nécessaire, on transforme encore le produit résultant en son sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique0 6.Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce quton effectue la condensation des composés (III) et (IV) entre - 5 et +10000, et en ce quXon effectue l'hydrogénation catalyti- que à une température comprise entre +30 O et +80 C en atmosphère d'hydrogène 7.Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation des composés (III) et (IV) entre -5 et +100 C ; on choisit l'accepteur d'acide dans l'ensemble constitué par la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, le carbonate de sodiums le carbonate de potassium et lXoxyde dtar- gent ; et l'on effectue l'hydrogénation catalytique entre 300 et 800C en atmosphère d'hydrogène en présene d'un catalyseur choisi parmi le bioxyde de platine, du platine et du palladium sur du carbone. 8. Procédé pour préparer mi dérivé de cyclodextrine choisi parmi un composé de formule (où R1 est choisi parmi un radical amino, méthylamino et diméthylamino ; et n estun nombre entier valant 6 ou 7) et son sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on condense une cyclodextrine de formule (où n a le sens précité) avec un halogénure d'arylsulfonyle de formule R2 - X (IV) (où R2 est choisi parmi un radical mésitylsulfonyle et un radical 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle ; et X est un atome d'halogène) en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir un composé de - formule (où R2 et n ont le sens précité) ; on chauffe un mélange du composé (II) et d'un composé de formule R4 - H (VII) 4 (où R4 est choisi parmi un radical amino, méthylamino et diméthylamino) à une température comprise entre 300 et 1000C et, si nécessaire, on transforme encore le produit résultant en son sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation des composés (III) et (IV) entre -5 et +100 C. 10. Procédé selon la revendication 8* caractérisé en ce qu'on effectue la condensation du composé (III) et (IV) entre 300 et 60 C, et en ce qu'on choisit 12 accepteur d'acide dans len- semble constitué par la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et d'oxyde d'argent. 11. Procédé pour préparer un composé choisi parmi un dérivé de cyclodextrine de formule (où n est un nombre entier valant 6 ou 7) et un sel d'addition d'acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on condense une cyclodextrine de formule -: (où n a le sens précité) avec un halogénure d'arylsulfonyle de formule R2 - X (IV) (où R2 est choisi parmi un radical mésitylsulfonyle et un radical 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle;X est un atome dthalogène) en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir un composé de formule (où R2 et n ont le sens précité) ; on chauffe un mélange du composé (II) et d'un azothydrure de métal alcalin à une température comprise entre 300 et 1000C pour obtenir un composé de formule (où n a le sens précité) ; on soumet le composé (VIII) à une hydrogénation catalytLque en présence d'un catalyseur en atmosphère d'hydrogène et, si nécessaire, on transforme encore le produit résultant en un de ses sels d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation des composés (III) et (IV) entre -5 et +100 C, et en ce qu'on effectue l'hydrogénation catalytique entre 300 et 800C en-atmosphère d'hydrogène. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation des composés (III) et (IV) en tre 300 et 60 C ; on choisit l'accepteur d'acide dans ltensemble constitué par la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et l'oxyde d'argent ; et l'on effectue l'hydrogénation catalytique entre 300 et 800C en atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur choisi dans l'ensemble constitué par le bioxyde de platine, le platine et du palladium sur du charbon. 14. Intermédiaire caractérisé en ce qu'il répond à la formule (où R2 est choisi parmi un radical mésitylsulfonyle et un radical 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle ; et n est un nombre entier valant 6 ou 7).