Brevet FR2278698A1 — publié le 19760213

La présente invention concerne un nouveau procédé de prépa- ration de composés 7-amino-3-céphem présentant la formule : dans laquelle R2 représente un groupement hétérocyclique contenant de l'azote ou son sel ou son ester. Dans la préparation des antibiotiques de céphalosporine, les composés 7-amino-3-céphem (I) sont des intermédiaires importants. Un objet de la présente invention est d'obtenir ces composés utilisables avec une efficacité élevée à partir de l'acide 7-amino-céphalosporanique (7-ACA) qui est commercialement disponible. Les procédés connus jusqu'à ce jour pour la préparation des composés mentionnés précédemment à partir du 7-ACA sont : 1) On fait réagir directement le 7-ACA avec un thiol hétéro- cyclique (Brevet des E. U. A. NO 3. 516.997 et brevet de l'Afrique du Sud NO 701. 229). 2) L'acide 7-ACA est formylé sur l'azote, puis mis à réagir avec un thiol hétérocyclique, suivi par l'élimination du groupe- ment N-formyle (Brevet japonais soumis à l'inspection publi- que No 5987/1974, brevet des Pays-Bas NO 6. 916.634, brevet belge NO 755. 261). Cependant, les résultats de nos essais de vérification avec ces deux procédés révèlent que le composé produit selon la pre- mière méthode est extrêmement faible du point de vue de sa pureté et qu'il est difficile à purifier, tandis que la seconde méthode permet la préparation du composé envisagé avec un bon rendement, il est inévitable que l'on utilise des produits chimiques corrosifs ou irritants tels que l'acide formique et l'acide acétique -anhydre et que, par conséquent, le procédé pose de nombreux promèmes-du point de vue de l'équipement nécessaire, du traite- retent des effluents, de la ventilation et du point de vue d'autres aspects lorsque l'on doit préparer le produit à une échelle importante. Par conséquent, on a trouvé que les deux procédés présentent de sérieux inconvénients pour l'exploitation commerciale. La demanderesse a effectué une recherche extensive afin de développer un procédé avantageux et industriellement possible pour la préparation des composés (I) qui ne seraient pas grevés par les inconvénients mentionnés ci-dessus. La recherche a conduit la demanderesse à la découverte que l'on peut préparer un composé 7-amino-3-céphem (I) de pureté élevée et avec un rendement élevé en faisant réagir un composé de formule : dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupement alkylthio inférieur ou un groupement thio-hétérocyclique contenant de l'azote ; R2 représente un groupement hétérocyclique contenant de l'azote, ou son sel ou son ester, avec un composé amino de formule générale : 3 NH2R (III) dans laquelle R3 représente un groupement hydroxyle ou un groupement amino qui peut être substitué par un groupement alkyle ou aryle, ou avec son sel. Par conséquent, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé 7-amino-3-céphem (I), de son sel ou de son ester, caractérisé en ce que ledit procédé comprend la réaction du composé (II), ou de son sel ou de son ester, avec un groupement amino (III) ou son sel. Dans les formules précédentes, le symbole R représente l'hydrogène, un groupement alkylthio inférieur ou un groupement thio-hétérocyclique contenant de l'azote. Le groupement alkylthio inférieur représenté par R est illustré, par exemple, par le groupement méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, octylthio, etc. Le groupement thio hétérocyclique contenant de l'azote représenté par R est un groupement hétérocyclique contenant de l'azote qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome de soufre. Le groupement hétérocyclique contenant de l'azote contient un ou plusieurs atomes d'azote qui peut être sous la forme d'un oxyde, ou il peut contenir, en plus de l'azote, un hétéro-atome ou des hétéro-atomes tels que l'oxygène et le soufre. Des exemples typiques de groupements hétérocycliques contenant de l'azote sont un noyau à cinq chaînons contenant seulement de l'azote ou des azotes comme hétéro-atomes (comme par exemple le groupement pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, 1,2, 3-triazolyle, 1,2, 4- triazolyle, IH-têtrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc. ), un noyau à cinq chaînons contenant un ou des atomes d'azote et du soufre comme hétéro-atome (comme les groupements thiazolyle, 1, 2, 3-thiadiazolyle, 1,2, 4-thiadiazolyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, 1,2, 5-thiadiazolyle, etc. ), un noyau à cinq atomes contenant un ou des atomes d'azote et l'oxygène comme hétéro-atome (comme par exemple le groupement oxazolyle, 1,2, 3-oxadiazolyle, 1,2, 4-oxadiazolyle, 1,3, 4-oxadiazo- lyle, 1,2, 5-oxadiazolyle, etc. ), un noyau à six chaînons (comme par exemple les groupements pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, etc. ), un noyau à six chaînons sous la forme de N-oxyde (comme par exemple les groupements N-oxyde pyridyle, N-oxyde pyridazinyle, etc. ) et ainsi de suite. Ces groupements hétérocycliques contenant de l'azote peuvent porter des substituants, dont des exemples comprennent des groupements alkyle inférieurs, tels que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc. ; des groupements alcoxy inférieurs tels que les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc. ; et des halogènes tels que le chlore, le brome, etc. Comme groupements hété- rocycliques contenant de l'azote et portant des substituants, on peut plus particulièrement utiliser les groupements l-methyltetra- zolyle, 5-méthyl-1, 3,4-thiadiazolyle, 5-méthyl-1, 3,4-oxadiazolyle, 4-méthylthiazolyle, 3-méthyl-1, 2,4-thiadiazolyle, 4, 5-diméthyl- oxazolyle, 4, 5-diméthylthiazolyle, 6-. méthylpyridazinyle, 6-méthyl- 1-pyridazinyle oxyde, 3-méthoxypyridazinyle, 3-méthoxy-I-pyridazi- nyle oxyde, 3-chloro-pyridazinyle, 3-chloro-l-pyridazinyl oxyde, etc. Le symbole R2 représente des groupements hétérocycliques 1 contenant de l'azote tels que ceux mentionnés en R. Et le symbole R3 représente un groupement amino ? un groupement amino substitué par un groupement alkyle, tel que les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, octyle ou des groupements semblables un groupement amino substitué par un groupement aryle tel que le groupement phényle, phénéthyle, tolyle ou un groupement semblable ; ou un groupement hydroxyle. Dans le procédé de la présente invention, on peut normalement faire réagir le composé (II) sous sa forme libre ou sous la forme de sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de sa fonc- tion carboxylique, tel que le sel de lithium, de sodium, de potas- . sium ou des sels semblables ; ou sous forme de sel organique ou minéral tel que le sel de triéthylamine, pour n'en nommer qu'un. On fait normalement réagir le composé amino (III) sous sa forme libre ou sous la forme du sel d'un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou un acide semblable, ou d'un acide organique comme par exemple l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique ou un acide semblable. Normalement, la réaction se développe d'une manière satisfaisante dans un solvant. Il est souhaitable que le solvant soit un solvant qui n'interfère pas avec la réaction de la présente invention. Par conséquent, on utilise habituellement un solvant qui n'est pas susceptible de réagir avec des solvants cétoniques, comme par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxan, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chloroforme et le chlorure d'éthylène. Bien qu'il soit normalement suffisant d'utiliser le composé amino (III) en quantité équimolaire ou plus, par rapport au composé (II), il est préférable d'utiliser le composé amino (III) sous la forme d'un léger excès, par exemple, en proportion d'environ 1,1 équivalent. La réaction se produit normalement dans des conditions acides et de préférence en présence d'un acide tel que ceux mentionnés cidessus. Lorsqu'on fait réagir le composé amino (III) sous forme d'un sel d'acide, il n'est pas nécessaire d'ajouter de l'acide venant de l'extérieur, mais lorsqu'on utilise le composé (III) sous la forme de base libre, il est souhaitable d'utiliser une quantité essentiellement équimolaire d'un acide fort par rapport au composé amino (III). En général, pour réaliser la réaction d'une manière plus régulière, il faut maintenir le pH de la solution réactionnelle dans l'intervalle de 0,5 à 6, et plus particulièrement au voisinage de pH 3. Bien que la température de réaction soit virtuellement au choix, normalement on réalise la réaction à température ambiante ou avec un léger chauffage entre 0 et 60 C et plus préférentiellement en-dessous de 40 C. Le temps de réaction se situe en général dans l'intervalle de 0,5 à 24 heures et de préférence, dans l'intervalle de 2 à 12 heures à température ambiante. On peut isoler le composé 7-amino-3-céphem résultant et le purifier par des procédés conventionnels tels que l'extraction au solvant, l'ajustement du pH, le transfert de phase, la cristallisation, la recristallisation, la chromatographie, etc. On peut, par exemple, acyler le composé 7-amino-3-céphem (I) ainsi obtenu sous la forme de composés tels que : l'acide 7-2- (2- oxo-4-thiazolin-4-yl) -acétamido -3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamide -3- (1-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido-3-d-mêthyl- tétrazol-5-yl} thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-2- (2aminothiazol-4-yl) acétamido -3- (5-méthyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7-2- (2-aminothiazol- 4-yl} acétamido -3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl} thiométhyl-3-céphem-4- carboxylique, etc. Ces composés sont efficaces, à des concentrations faibles, vis-à-vis d'un large spectre d'infections bactériennes. Il faut également comprendre que les exemples suivants sont seulement donnés à titre illustratif et qu'ils ne constituent pas des limitations de la présente invention, et que l'on peut envisager de nombreuses variantes sans sortir de l'esprit ou du domaine de la présente invention. Dans la description,"g","ml"et"mM" signifient respectivement"gramme (s)","millilitre (s)" et"milli- mole (s)". En plus,"DMSO"signifie dimêthylsulfoxyde,"IR"signi- fie bandes d'absorption dans le spectre infrarouge,"UV"signifie l'absorption dans le spectre d'absorption ultra-violet et"nm" signifie nanomètre. On mesure le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) au moyen d'un spectrophotomètre Varian HR 100 avec du triméthylsilane comme référence interne et les valeurs 5 sont données en parties par million (ppm). Dans le spectre, s dénote un singlet ; d un doublet ; dd un double doublet ; t un triplet ; g un quartet ; ABq un quartet du type AB ; m un multiplet ; et J une constante de couplage. Les résines nommées "Amberlite"sont des produits fabriqués par Rohm & Haas Co. aux Etats-Unis. Les températures sont toutes non corrigées, et les pourcentages sont tous exprimés en pourcentages en poids. Exemple 1 Préparation de l'acide 7-amino-3- (l-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl- 3-céphem-4-carboxylique. (1) Tout en refroidissant un mélange de 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml de dichlorométhane avec de la glace et sous agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de dicétène dans 10 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, temps au bout duquel on le concentre à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, puis, par-dessus, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on fait suivre par l'ajustement du pH à une valeur de 2 avec de l'acide phosphorique à 50 %. On enlève la couche à l'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur sul- fate de magnésium et on la concentre. On refroidit le concentré à-40 C et on récupère par filtration les cristaux résultants, puis on les lave à l'acétate d'éthyle à -40oC. Le procédé fournit 1,8 g (70 %) d'acide 7-acétoacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4carboxylique sous forme de cristaux d'un point de fusion de 148 à 1500C (décomposition). IR (cm-1, KBr) : 1780, 1740, 1710, 1650 Us xmas (E, dans NaHCo3 5 %) : 260 nm (244) RMN 5, dans d6-DMSO) : 2, 02 (3H, s, 3-CH 3CO), 2, 12 (3H, s, 7-CH 3CO), 3, 41 (2H, S, COCH2CO), 3, 41 & 3, 65 {2H, ABg, J=18Hz, 2-CH2)' 4, 68 & 4,99(2H,ABq, J=14 Hz, 3-CH2O), 5,08 (1H,d,J=5,0, 6H), 5, 66 (lH, dd, J=5, 0 & 8,0 Hz, 7-H), 8, 98 (lH, d, J=8, 0 Hz, NH) Analyse élémentaire : Calculé pour C14H16N207S C, 47,19 ; H, 4,53 ; N, 7, 86 Trouvé : C, 47,50 ; H, 4,63 ; N, 7,48 (2) On chauffe à 60 C pendant 16 heures un mélange de 0, 35 g d'acide 7-acétoacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, de 0,84 g de carbonate acide de sodium, de 0, 122 g de 1-méthyl- tétrazol-2-thiol et de 20 ml de tampon phosphate de pH 6,4. Après refroidissement, on lave le mélange rêactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on ajuste le pH à 2, avec de l'acide phosphorique à 50 %, on sature avec du chlorure de sodium et on extrait 5 fois à l'acetate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on déshydrate sur sulfate de magnésium et on concentre. On ajoute de l'éther au concentré, puis on : nct au repos. Par addition d'éther, des cristaux précipitent et on les filtre. Le procédé fournit 0, 19 g (46 %) d'acide 7-acétoacétamido- 3- (1-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique sous forme de cristaux d'un point de fusion de 65 à 70 C (décomposition). IR (cm-1, KBr) : 1780 UV (E, dans NAHT03 à 5 % : 266 nm (209) RMN (6, dans d6-DMSO) : 2, 14 (3H, s, CH3CO), 3, 41 (2H, s, COCH2CO), 3, 67 (2H, m, 2-CH2), 3, 92 (3H, s, têtrazole-CH), 4, 20 & 4, 37 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH3), 5, 06 (lH, d, J=5, () Hz, G-H), 5, 65 (lH, du, ça 8, 0, 7-II), 9, 02 (lH, d, J=8, OHz, NH) Analyse élémentaire Calculé pour C4!!gN,0, S C, 40, 78 ; H, 3, 91 ; N, 20, 38 Trouvé- : C, 41, 10 ; il, 3, 90 ; N, 17, 63 (3) Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 2 ml d'acétonitrile, on dissout 0,412 g d'acide 7-acétoacétamido-3-(1-méthyltétrazol-5-yl)- thiométhyl-3-céphem-4-carboxilique et 0, 084 g de carbonate acide de sodium, puis, tout en agitant la solution à température ambiante, on ajoute 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe le mélange à 58 C pendant 2 heures, temps au bout duquel une poudre cristalline commence à se séparer. On refroidit le mélange réactionnel à la glace et on récupère le précipité sous forme de poudre par filtration-aspiration, on le rince à l'eau, puis au méthanol et à l'éther dans l'ordre mentionné, puis on le déshydrate. Le procédé fournit le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement 0,2 g (rendement en % = 61 %). IR (cnT, KBr) : 1795 RMN (dans DO+NaHCO-J : 3,61 & 3,98 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4, 21 (s, tétrazole-CH3)'5, 21 (d, J=4, 5Hz, 6-H), 5,60 (d, J=4,5Hz, 7-H) Exemple 2 Préparation de l'acide 7-amino-3- (1-méthyltétrazol-5-yl) thiaméthl-3-céphem-4-carboxylique (1) On refroidit à-30 C une solution de 3,4 g de dicétène dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte une solution de 6,4 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène. Séparément, on dissout 10,9 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 8,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à-30 C. On ajoute à cette solution le mélange réactionnel précédent sous refroidissement et agitation de telle sorte que la température ne dépasse pas-30 C. On augmente progressivement la température du liquide à la température ambiante pendant une période d'une heure, et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite vigoureusement le mélange en même temps que 100 ml d'une solution aqueuse d'acide phosphorique à 10%. On reprend la couche à l'eau, on la sature avec du chlorure de sodium, et on l'extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On combine les couches à l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate, on les traite avec du carbone activé, et on les concentre à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu, puis on met au repos. On récupère les cristaux résultants par filtration-aspiration. Le procédé fournit l'acide 7- (4-bromo-3-oxobutyrylamido)- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Rendement 8 g. - 1 IR (cm, KBr). : 1780, 1735, 1650 RMN (6, dans dg-DMSO) : 2, 01 (s, CH3CO), 3, 54 (m, 2-CH), 3, 62 (s, COCH2CO), 4, 37 (s, BrCH2CO), 4, 67 & 5, 01 (ABq, J=14Hz, 3-CH2)' 5,08 (d, J=4Hz, 6-H), 5,66 (dd, J=4 & 8Hz, 7-H), 9, 04 (d, J=8Hz, CONH) (2) On ajoute sous agitation 0,87 g d'acide 7- (4-bromo-3-oxy- butyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique à une solution contenant 0,336 g de carbonate acide de sodium, 0, 8 ml de méthanethiol 5N dans le tétrahydrofuranne et 20 ml d'eau. On agite le mélange à température ambiante pendant 20 minutes, puis, on l'agite avec de l'acétate d'éthyle. On reprend la couche aqueuse, on la porte à pH 2 par addition d'acide phosphorique aqueux à 50 %, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On déshydrate l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre à siccité. On disperse le résidu dans l'hexane, ce qui permet d'obtenir des cristaux. Rendement 0,556 g (rendement en % = 69 %) : IR (cet, KBr) : 1783 UVAmax (E, dans NaHCo3 5 %) : 258 nm (8, 7 x 10) RMN (S, dans d6-DMSO) : 2, 00 (6H, s, 2xCH-), 3, 57 (2H, s, SCH), approx. 3, 6 (2H, m, 2-CH), 4, 67 & 4, 99 (1H chacun, ABq, J=13Hz, 3-CH), 5,08 (lH, d, J=8Hz, 6-H), 5,67 (H, J=4 & 8Hz, 7-H), 9,01 (lH, d, NH) (3) On chauffe à 550 C pendant 16,5 heures un mélange de 0,483 g (1,2 millimoles) d'acide 7- (4-méthylthio-3-oxobutyrylamido) 3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-cárboxylique, de 0, 101 g (1, 2 mM) de carbonate acide de sodium, de 0, 129 g (1, 2 mM) de 1-méthyltétrazole- 5-thiol et de 30 ml de tampon phosphate à pH 6,4. Après un refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle puis on reprend la couche aqueuse, on la porte à pH 2 avec de l'acide phosphorique à 50 %, on la sature de chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu (0,352 g) dans une solution de 0,129 g de carbonate acide de sodium dans 20 ml d'eau. On soumet la solution à une chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on pratique l'élution à l'eau, puis avec de l'éthanol aqueux à 5 %. On réunit puis on lyophilise les fractions contenant le produit envisagé. Le procédé fournit le -7- (4-méthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- (I-méthyltétrazol 5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. IR (cm, KBr) : 1766 4 UV Amax (E, dans l'eau) : 269 nm (1,07 x 10) RMN (5, dans d6-DMSO) : 2, 10 (s, CH3S), 3, 51 & 3, 85 (ABq, J==18Hz, 2-CH2), 3, 57 (s, SCH2CO), 4, 12 & 4, 37 (ABq, J=14Hz,3-CH2), 4,08 (s, tétrazole-CH3)'S, 17 (d, J=5Hz, 6-H), 5,69 (d, J=5Hz, 7-H) Analyse élémentaire : Calculé pour ClSH17N60SS3Na. 2H20 C, 34, 88 ; H, 4, 10 ; N, 16,27 Trouvé : C, 35, 09 ; H, 3, 83 ; N, 15,25 (4) Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 2 ml d'acétonitrile, on dissout 0, 517 g de 7- (4-méthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- (1-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium dihydra- té et tout en agitant la solution à température ambiante, on ajoute 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On abandonne le mélange à température ambiante pendant une nuit. On récupère le précipité pulvérulent par filtration-aspiration, on le lave à l'eau, au méthanol et à l'éther dans l'ordre mentionné, puis on le déshydrate. Le procédé fournit le composé envisagé sous forme d'une poudre. Rendement 0,22 g (rendement 67 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, on trouve que ce produit est en accord avec le produit obtenu dans l'Exemple 1. Exemple 3 Préparation de l'acide 7-amino-3- (1-méthyltétrazol-S-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. (1) On ajoute goutte à goutte une solution de 0,435 g (1 millimole) d'acide 7- (4-bromo-3-oxobutyrylamido) -3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxylique dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 0,062 g (1,2 mM) d'éthanethiol et de 0,168 g (2 mM) de carbonate acide de sodium dans 10 ml d'eau et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 50 minutes. On agite vigoureusement le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et puis on reprend la couche aqueuse, on l'amené à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide phosphorique à 50 %, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 %, on le déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pres- sion réduite. On disperse le résidu dans l'hexane. Le procédé précédent fournit l'acide 7- (4-éthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline. Rendement 0, 25 g (rendement pourcent = 60 %). - 1 IR (cm, KBr) : 1781 UV # max (E, dans éthanol) : 258 nm (9,7 x 103) RYIN (ô, dans dg-DMSO) : 1,15 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3' 2,01 (3H, s, OCOCH3) 2, 46 (2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3)'3, 43 & 3, 65 (lH chacur., ABq, J=17Hz, 2-CH2), 3, 44 (2H, s, COCH2CO), 3,57 (2H, s, SCH2CO), 4,67 & 4,99 (1H chacun, ABq, J=13Hz, 3-CH), 5, 08 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5,67 (1H, q, J=4 & 8Hz, 7-H), 9,01 (lH, d, J=8Hz, NH) Analyse élémentaire : Calculé pour C16H2007N2S2 C, 46,14 ; H, 4,84 ; N, 6,73 Trouvé C, 45,78 ; H, 4,50 ; N, 6,38 (2) On chauffe à une température de 55-60 C pendant 16 heures un mélange de 0,416 g (1 mM) d'acide 7- (4-éthylthio-3-oxobutyryl- amido) -3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, de 0, 168 g (2 mM) de carbonate acide de sodium, de 0, 139 g (1, 2 mM) de l-methyl- tétrazol-5-thiol et de 40 ml de tampon phosphorique de pH 6,4. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on reprend la couche aqueuse, on l'amène à pH 2 avec de l'acide phosphorique à 50 %, on sature avec du chlorure de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans une solution de 0,168 g de carbonate acide de sodium dans 20 ml d'eau, ensuite on le purifie par la chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) comme dans l'Exemple 2 (3). Le procédé fournit le 7- (4-éthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- (1-méthyltétrazol-5-yI) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. IR (cm, KBr) : 1763 4 MI Xmax (E, dans l'eau) : 266 nm (1, 04 x 10) RMN (6, dans D20) : 1,27 (t, J=7Hz, HH3CH2), 2, 59 (q, J=7Hz, CH3CH2)'3, 53 & 3, 87 (ABq, J=18 HZ ; 2-CH2)'3, 64 (s, SCH2CO), 4, 1015, tétrazole-CH3)'4, 12 & 4, 38 (ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5, 16 (d, J=5Hz, 6-H), 5, 69 (d, J=5Hz, 7-H) (3) De la même manière que celle décrite dans l'Exemple 2 (4), on fait réagir 0, 53 g de 7- (4-éthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- (1méthyltétrazol-5-yl) -thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium dihydraté avec 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir le composé du titre précédent. Rendement 0,21 g (Rendement pourcent = 65 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord avec le produit obtenu dans l'Exemple 1. Exemple 4 Préparation de l'acide 7-amino-3- (I-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Dans le procédé de l'Exemple 2 (4), on fait réagir 0,143 g de sulfate d'hydrazine à la place du chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement : 0, 19 g ; (rendement en pour cent = 58 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord avec le produit obtenu dans l'Exemple 1. Exemple 5 Préparation de l'acide 7-amino-3- {1-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 3 ml d'acétonitrile, on dissout 0,517 g de 7- (4-méthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- (1-méthyl- tétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium dihydraté et, tout en agitant la solution sous refroidissement à la glace, on ajoute 0,051 g de méthyl hydrazine et 1,1 ml d'acide chlorhydri- que IN. On chauffe le mélange à 50 C pendant 2 heures. On récu- père la poudre cristalline résultante par filtration et on la lave à l'eau, au méthanol et à l'éther dans l'ordre mentionné. Le procédé fournit le composé indiqué précédemment sous forme de poudre. Rendement 0,167 g (Rendement en pourcent = 52 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord avec le produit selon l'Exemple 1. Exemple 6 Préparation de l'acide 7-amino-3- (1-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Dans le procédé de l'Exemple 5, on fait réagir 0,11 g de phényl hydrazine à la place de la méthyl hydrazine pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement : 0,17 g (rendement pour cent = 52 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord avec le produit selon l'Exemple 1. Exemple 7 Préparation de l'acide 7-amino-3- (5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazol- 2-yl) -thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. (1) On chauffe à 600C pendant 7,5 heures un mélange de 0,356 g d'acide, 7-acétoacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de 0,84 g de carbonate acide de sodium, de 0,246 g de 5-méthyl- 1, 3,4-thiadiazole-2-thiol et de 20 ml de tampon phosphate de pH 6,4. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle, on l'amène à pH 2 à l'aide d'acide phosphorique à 50 %, on le sature de chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On déshydrate la couche à l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite, ensuite, on refroidit à la glace. On récupère par filtrationaspiration le précipité cristallin, on le lave à l'hexane et on le déshydrate. Le procédé fournit 0,274 g (64 %) d'acide 7- aCétoacétamido-3- (5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3céphem-4-carboxylique sous forme de cristaux d'un point de fusion de 177 à 1800C (décomposition). - 1 IR (cm, KBr) : 1775, 1700, 1650 UV A max (E, dans NaHCOg 5 %) : 271 nm (288) RMN (8, dans dg-DMSO) : 2, 10 (3H, s, CH3CO), 2, 62 (3H, s, thiadiazole-CH3), 3, 37 (2H, s, COCH2CO), 3, 50 & 3, 74 (2H, ABq, J=18, 0 Hz, 2-H), 4, 15 & 4, 46 (2H, ABq, J=13, 0 Hz, 3-CH), 5,02 (1H, d, J=5, OHz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J=5,0 & 8,0 Hz, 7-H), 8,95 (1H, d, J=8, OHz, NH). Analyse élémentaire : Calculé pour C15H16N405S3 C, 42,04 ; H, 3,76 ; N, 13,08 Trouvé : C, 42, 32 ; H, 3,98 ; N, 12,30 (2) Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 2 ml d'acétonitrile, on dissout 0, 44 g d'acide 7-acétoacétamido-3- (5-méthyl-l, 3, 4thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 0, 084 g de carbonate acide de sodium et, tout en agitant la solution à température ambiante, on ajoute 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe ce mélange à 55 C pendant 2 heures, pendant lesquelles une poudre cristalline se sépare. On refroidit ce mélange réactionnel à la glace et on récupère le précipité pulvérulent résultant par filtration-aspiration, on le lave à l'eau, au méthanol et à l'éther dans l'ordre mentionné, et finalement on le déshydrate. Le mode opératoire précédent fournit le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement : 0,21 g (rendement pourcent = 64 %). IR (cm, KBr) : 1795 RMN (dans D20+NaHC03) : 2, 87 (s, thiadiazole-CH3), 3, 53 et 3,95 (ABq, J=18Hz, 2-CH), 4, 10 & 4,46 (ABq, J=13Hz, 3-CH), 5, 1 : 7 (d, J=4,5Hz, 6-H), 5,58 (d, J=4,5 Hz, 7-H) Exemple 8 Préparation de l'acide 7-amino-3- (5-méthyl-l, 3, 4-thiadiazol- 2-yl) -thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. (1) On chauffe 55-60 C pendant 15 heures un mélange de 0,402 g (1 mM) d'acide 7- (4-méthylthio-3-oxobutyrylamido) -3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique, de 0,168 g (2 mM) de carbonate acide de sodium, de 0,159 g (1,2 mM) de 5-méthyl-1, 3,4-thiadiazole-2-thiol et de 40 ml de tampon phosphate de pH 6,4. Après refroidissement on lave le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle, puis on reprend la couche aqueuse, on l'ajuste à pH 2 avec de l'acide phosphorique à 50 %, on la sature de chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et on en élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans une solution de 0,168 g de carbonate acide de sodium dans 20 ml d'eau et, ensuite, on le purifie par chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) comme dans l'Exemple 2 (3). Le procédé fournit le 7- (4-méthylthio- 3-oxobutyrylamido)-3- (5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3céphem-4-carboxylate de sodium. I cm R (cm, KBr) : 1767 UV Xmax (E, dans l'eau) : 270 mm (1, 31 x 10) RMN (6, dans DO) : 2, 12 (s, CH3CO), 2, 79 (s, thiadiazole-CH-), 3, 57 (s, SCH2CO), 3, 47 & 3, 86 (ABq, J=18Hz, 2-CH2)'4, 03 & 4, 53 (ABq, J=14Hz, 3-CH), 5, 16 (d, J=5Hz, 6-H), 5, 70 (d, J=5Hz, 7-H) Analyse élémentaire : Calculé pour C16H17N4O5S4Na.1,5H2O C, 36,70 ; H, 3,85 ; N, 10,70 Trouvé : C, 36, 65 ; H, 3,88 ; N, 10,55 (2) Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 2 ml d'acétonitrile, on dissout 0, 523 g de 7- (4-méthylthio-3-oxobutyrylamido) -3- (5-méthyl- 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. 1, 5 H20 et, tout en agitant la solution à température ambiante, on ajoute 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On abandonne le mélange à température ambiante pendant une nuit. On récupère le précipité pulvérulent par filtration-aspiration, on le lave à l'eau, à l'éthanol et à l'éther dans l'ordre mentionné, puis on 1 le déshydrate. Le procédé fournit le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement : 0,22 g (rendement pourcent = 68 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord parfait avec le produit selon l'Exemple 7. Exemple 9 Préparation du 7-amino-3- (3-méthoxy-l-pyridazine oxyde-6-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. (1) On chauffe à 600C pendant 13, 5 heures un mélange de 0, 356 g d'acide 7-acétoacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de 0, 84 g de carbonate acide de sodium, de 0, 237 g de 3-méthoxyl-pyridazin oxyde-6-thiol et de 20 ml de tampon phosphate de pH 6,4. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle, puis on reprend la couche aqueuse, on l'amène à pH 2 avec de l'acide phosphorique à 50 %, on la sature de chlorure de sodium et on l'extrait au butanol. On déshydrate l'extrait sur sulfate de sodium et on concentre à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution de 0,84 g de carbonate acide de sodium dans 20 ml d'eau et on développe dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) avec de l'alcool aqueux à 5 %. On réunit les fractions souhaitées et on les lyophilise pour obtenir 0, 048 g (9 %) de 7-acétoacétamido- 3- (3-méthoxy-l-pyridazine oxyde-6-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carbo- xylate de sodium trihydraté sous forme d'une poudre. (2) Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 2 ml d'acétonitrile, on dissout 0,497 g de 7-acétoacétamido-3- (3-méthoxy-l-pyridazine oxyde-6-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, et tout en agitant la solution à température ambiante, on ajoute 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On abandonne le mélange à température ambiante pendant une nuit. On élimine le solvant organique par distillation sous pression réduite et, après l'addition de 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium, on agite vigoureusement le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On soumet la couche aqueuse à une chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-II) et on développe à l'eau. On recueille les fractions souhaitées et on les lyophilise pour récupérer le composé indiqué ci-dessus (dihydrate) sous forme d'une poudre. Rendement 0,12 g (rendement pourcent = 32 %). RMN (dans D20) : 3,78 (Abq, 2-CH), 4, 16 (s, Oc3), 4, 92 (d, 6-H), 5,19 (d, 7-H), 7,27 & 8,08 (d chacun, pyridazine-H). Exemple 10 Préparation de l'acide 7-amino-3- (6-méthyl-1-pyridazine oxyde- 3-yl) -thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. (1) On chauffe à 60 C pendant 7, 5 heures un mélange de 0, 356 g d'acide 7-acétoacétarnido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de 0,84 g de carbonate acide de sodium, de 0, 156 g de 6-méthyl-1pyridazine oxyde-3-thiol et de 20 ml de tampon phosphate de pH 6,4. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on l'amène à pH 2 avec de l'acide phosphorique à 50 %, on le sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On déshydrate la couche à l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium, on la concentre sous pression réduite et on l'abandonne sous refroidissement au bain de glace. On disperse les cristaux résultants par addition d'éther éthylique, on les récupère par filtration-aspiration, on les rince à l'hexane et on les sèche. Le procédé fournit 0,18 g (41 %) d'acide 7-acéto- acétamido-3- {6-méthyl-1-pyridazine oxyde-3-yl) thiométhyl-3-céphem- 4-carboxylique sous forme de cristaux d'un point de fusion de 85 à 87 C (décomposition). - 1 IR (cm, KBr) : 1775, 1710, 1525 UVX (E, dans NaHCo3 5 %) : 234 nm (394), 271 nm (436), 340 nm (111) RMN (8, dans d6-DMSO) : 2, 10 (3H, s, CH3CO), 2, 26 (3H, s, pyrida- zine-CH3), 3, 37 (2H, s, COCH2CO), 3,46 & 3,75 (2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-CH), 4, 02 & 4,29 (2H, ABq, J=14, 0 Hz, 3-CH2), 5,04 (1H, d, J=5,0 Hz, 6-H), 5,61 (1H, dd, J=5,0 & 8,0 Hz, 7-H), 7,08 (d) et 7,68 (d) (1H chacun, d, J=8,61 Hz, pyridazine-4-H & 5-H), 8,96 (1H, d, J=8,0 Hz, NH). Analyse élémentaire Calculé pour C17H18N406S2 C, 46,58 ; H, 4,14 i N, 12,78 Trouvé : C, 46, 42 ; H, 4,39 ; N, 11, 37 (2) Dans un mélange de 2 ml d'eau et de 2 ml d'acétonitrile, on dissout 0,427 g d'acide 7-acétoacétamido-3- (6-méthyl-l-pyrida- zine oxyde-3-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et, tout en agitant la solution à température ambiante, on y ajoute 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On abandonne ce mélange à température ambiante pendant une nuit. On récupère le précipité pulvérulent résultant par filtration-aspiration, on le lave avec de l'eau froide, de l'éthanol et de l'éther dans l'ordre mentionné, puis finalement, on le déshydrate pour récupérer le produit indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement 0,1 g (rendement pourcent = 30 %). RMN (dans D20) : 2,57 (s, pyridazine-CH3)'3, 69 (ABq, 2-CH2)' 4, 2 & (ABq, 3-CH2), 5, 16 (d, 6-H), 5, 58 (d, 7-H), 7,64 (ABq, noyau pyridazine-H). Exemple 11 Préparation de l'acide 7-amino-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl) -thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. (1) On chauffe à 55-60 C pendant 16 heures un mélange de 0, 178 g d'acide 7-acétoacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique de 0, 42 g de carbonate acide de sodium, de 0, 64 g de 5-méthyl- 1, 3, 4-oxadiazole-2-thiol et de 10 ml de tampon phosphate de pH 6, 4. Après refroidissement, on agite vigoureusement le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on reprend la couche aqueuse, on l'amène à pH 2 à l'aide d'acide phosphorique à 50 %, puis on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate sur sulfate de sodium et on en élimine le solvant par distillation. On ajoute de l'éther au résidu, ce qui permet d'obtenir 0,10 g (48 %) d'acide 7-acétoacétamido-3- (5- méthyl-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique sous la forme de cristaux d'un point de fusion de 80-85 C (décomposition). IR (cnT, KBr) : 1780,1715 UV A max (E, dans NaHco3 5 %) : 264 nm (260) RMN (5, dans d,--DMSO) : 2, 12 (3H, s, CH3CO), 2, 43 (3H, s, oxadiab j zole-CH3), 3, 39 (2H, s, COCH2CO), 3,51 & 3,77 (2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-CH2), 4, 11 & 4,35 (2H, ABq, J=14, 0 Hz, 3-CH), 5,05 (lH, d, J=4,0 Hz, 6-H), 5,65 (1H, dd, J=4,0 & 8,0 Hz, 7-H), 8,99 (1H, d, J=8,0 Hz, NH) (2) Dans le procédé de l'Exemple 1 (3), on fait réagir 0,425 g d'acide 7-acétoacétamido-3-(5-méthyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique avec 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxalymine pour obtenir le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement 0,065 g (rendement pourcent = 20 %). IR (cm-1, KBr) : 1798 RMN (dans D2O + NaHC03) : 2,74 (s, oxadiazole-CH3)'3, 58 & 4,02 (ABq, J=18 Hz, 2-CH2, 4, 10 & 4,68 (ABq, J=14Hz, 3-CH), 5,22 (d, J=5Hz, 6-H), 5,62 (d, J=5Hz, 7-H) Exemple 12 Préparation de l'acide 7-amino-3- (1, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxyliqwue. (1) On chauffe à 55-60 C pendant 15 heures un mélange de 0, 402 g (1 millimole) d'acide 7-(4-méthylthio-3-oxo-butyrylamido)-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, de 0,168 g (2 mM) de carbonate acide de sodium, de 0,177 g (1, 5 mM) de 1,3, 4-thiadiazole- 2-thiol et de 40 ml de tampon phosphate à pH 6,4. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle, puis on reprend la couche aqueuse, on l'amène à pH 2 à l'aide d'acide phosphorique à 50 %, on la sature de chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate, puis on en élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans une solution de 0,168 g de carbonate acide de sodium dans 20 ml d'eau et, ensuite, on le purifie par chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) comme dans l'Exemple 2 (3). Le procédé fournit le- 7- {4-méthylthio- 3-oxobutyrylamido)-3-(1, 3, 4-thiadiazol -2-yl)thiométhyl-3-céphem- 4-carboxylate de sodium. IR (cet, KBr) : 1763 UV à max (E, dans l'eau) : 270 nm (1,29 x 10) RMN (6, dans D20) : 2, 12 (s, CH3S), 3, 50 & 3, 86 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3, 58 (s, SCH2CO), 4,14 & 4,59 (ABq, J=13Hz, 3-CH), 5,16 (d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (d, J=5Hz, 7-H), 9,47 (s, thiadiazole-H) (2) Selon un procédé semblable à celui décrit dans l'Exemple 8 (2), on fait réagir 0, 51 g de 7-(3-méthylthio-3-oxobutyrylamido)-3- (1, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. 1,5 H20 avec 0,077 g de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement : 0, 182 g (rendement pourcent = 55 %). IR (cm, KBr) : 1798 RMN (dans D20 +NaHCO3) : 3, 57 & 3, 96 (ABq, J=18 Hz, 2-CH 2 3 2 4, 17 & 4, 69 (ABq, J=14Hz, 3-CH), 5, 18 (d, J=5Hz, 6-H), 5,58 (d, J=5Hz, 7-H), 9,58 (s, thiadiazole-H). Exemple 13 Préparation de l'acide 7-amino-3- (4-méthylthiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. Dans 40 ml de tampon phosphate à pH 6, 4, on dissout 0, 713 g d'acide 7-acétoacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique 0, 263 g de 2-thioxo-4-méthyl-4-thiazoline et 0, 336 g de carbonate acide de sodium, puis on chauffe la solution à 60 C sous agitation pendant 15 heures. Après refroidissement, on agite vigoureusement le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on reprend la couche aqueuse, puis on la concentre sous pression réduite à environ la moitié de son volume de départ. On ajoute au liquide résiduel 0,154 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on ajuste le mélange à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique IN, puis on l'abandonne pendant une nuit. On recueille par filtration les cristaux résultants, on les rince à l'eau et à l'éther dans l'ordre mentionné, puis on les déshydrate. Le procédé fournit le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement 0,18 g (rendement pourcent = 27 %). IR (cm, KBr) : 1795 RMN (dans D20 + NaHCO3) : 2, 52 (s, thiazole-CHJ, 3, 50 & 3,98 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3, 97 & 4, 66 (ABq, J=14Hz, 3-CH), 5, 18 (d, J=5Hz, 6-H), 5, 60 (d, J=5Hz, 7-H), 6, 30 (s, thiazole- H) Exemple 14 Préparation de l'acide 7-amino-3-(3-méthyl-1, 2,4-thiadiazol- 5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Dans le procédé de l'Exemple 13, on fait réagir 0,264 g de 3-méthyl-1, 2,4-thiadiazol-5-thiol au lieu de la 2-thioxo-4-méthyl- 4-thiazoline pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,392 g (rendement pour cent = 42 %). IR (cm", KBr) : 1797 RMN (dans D20 + NaHCO-) : 2, 72 (s, thiadiazole-CH3), 3,56 & 3,91 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4, 28 & 4,68 (ABq, J=14Hz, 3-CH), 5,21 (d, J=5Hz, 6-H), 5,64 (d, J=5Hz, 7-H) Exemple 15 Préparation de l'acide 7-amino-3- (4, 5-diméthyloxazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Dans le procédé de l'Exemple 13, on utilise 0,26 g de 4,5diméthyloxazole-2-thiol au lieu de la 2-thioxo-4-méthyl-4- thiazoline pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,314 g (rendement pourcent = 46 %). IR (cm, KBr) : 1797 RMN (dans D20 + NaHCO3) : 2,20 & 2,41 (s, chacun, oxazole-4- & 5-CH3), 3, 52 & 4, 00 (ABq, J=18Hz, 2-CH), 3, 92 & 4, 65 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5, 21 (d, J=5Hz, 6-H), 5, 63 (d, J=5Hz, 7-H) Exemple 16 Préparation de l'acide 7-amino-3- (4, 5-diméthylthiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. Dans le procédé de l'Exemple 13, on utilise 0,29 g de 2-thioxo- 4, 5-diméthyl-4-thiazoline au lieu de la 2-thioxo-4-méthyl-4-thia- zoline pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,607g (rendement pourcent = 41 %). IR (cm, KBr) : 1798 RMN (dans D20 + NARCS : 2,42 & 2,48 (s, chacun, thiazole-4-et 5-CH), 3, 49 & 3,96 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3, 90 & 4,49 (ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5, 18 (d, J=4,5Hz, 6-H), 5,62 (d, J=4,5Hz, 7-H) Exemple 17 Préparation de l'acide 7-amino-3- (5-méthyl-l, 3,4-oxadiazol- 2-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Dans le procédé de l'Exemple 13, on utilise 0,232 g de 5- methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-thiol au lieu de la 2-thioxo-4-méthyl-4- thiazoline pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,34 g (rendement pourcent = 52 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord parfait avec le produit selon l'Exemple 11. Exemple 18 Préparation de l'acide 7-amino-3- (3-méthyl-1, 2,4-thiadiazole- 5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. (1) Dans le procédé de l'Exemple 3 (1), on fait réagir 0,145 g de 3-méthyl-1, 2,4-thiadiazole-5-thiol au lieu de l'éthanethiol pour obtenir l'acide 7-[4- (3-méthyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) thio-3oxobutyrylamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Rendement 0,25 g (rendement pourcent = 1,4 %) ; point de fusion : 68-83 C. - 1 IR (cm, KBr) : 1785 4 UV # max (E, dans NaHCO3 5 %) : 269 nm (1,87 x 10) Analyse élémentaire : Calculé pour C1HH1gN, 07S3 C, 41,97 ; H, 3,73 ; N, 11, 52 Trouvé : C, 41,86 ; H, 3,75 ; N, 10,42 (2) Dans 40 ml de tampon phosphate à pH 6,4, on dissout 0,973 g d'acide -7-[4- (3-méthyl-1, 2,4-thiadiazol-5-yl) thio-3-oxobutyryl- amido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, 0,262 g de 3-méthyl- 1, 2,4-thiadiazole-5-thiol et 0,336 g de carbonate acide de sodium et on chauffe la solution à 60 C sous agitation pendant 15 heures. Après refroidissement, on agite vigoureusement le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on reprend la couche aqueuse et on la concentre sous pression réduite à environ la moitié de son volume de départ. On ajoute à la solution résiduelle 0,514 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on ajuste le mélange à pH 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique IN, puis on l'abandonne au repos pendant une nuit. On récupère les cristaux résultants par filtration, on les rince à l'eau et à l'éther dans l'ordre mentionné, puis on les déshydrate. Le procédé fournit le composé indiqué ci-dessus sous forme d'une poudre. Rendement : 0,358 g (rendement pour cent = 52 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord parfait avec le produit selon l'Exemple 14. Exemple 19 Préparation de l'acide 7-amino-3- {1-méthyltétrazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.. (1) Dans le procédé de l'Exemple 3 (1), on fait réagir 0,128 g de I-méthyltétrazole-5-thiol au lieu de l'éthanethiol pour obtenir l'acide 7-[4-(1-méthyltétrazol-5-yl)thio-3-oxobutyrylamido]-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Point de fusion : 1350C (décomposition). - 1 IR (cm, KBr) : 1780 UV. max (E, dans éthanol) : 256 nm (1, 01 x 104) RMN (5, dans d6-DMSO) : 2, 00 (s, COCH3), 3, 41 & 3, 64 (ABq, J=18Hz, b-j 2-CH2), 3, 65 (s, COCH2CO), 3,93 (s, tétrazole-CH3)'4, 45 (s, SCH2CO), 4,68 & 5,00 (ABq, J=12 Hz, 3-CH2), 5, 08 (d, J=4Hz, 6-H), 5,67 (d, J=4 & 8 Hz, 7-H), 9,06 (d, J=8Hz, NH). (2) Par un procédé semblable à celui décrit dans l'Exemple 18 (2), on fait réagir 0,893 g d'acide 7-[4- {1-méthyltétrazol-5-yl) thio- 3-oxobutyrylamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique avec 0, 232 g de 1-méthyltétrazole-5-thiol et, ensuite, avec 0, 514 g de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,309 g (rendement pourcent =47 %). Du point de vue des spectres IR et RMN, ce produit est en accord parfait avec le produit selon l'Exemple 1. Exemple 20 Préparation de l'acide 7-amino-3- (5-méthyl-1, 3,4-oxadiazol- 2-yl) -thiométhyl-3-céphem-carboxylique. (1) Dans le procédé de l'Exemple 3 (1), on fait réagir 0,128 g de 5-méthyl-1, 3,4-oxadiazole-2-thiol au lieu de l'éthanethiol pour obtenir l'acide 7-[4- (5-méthyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) thio-3oxabutyrylamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Point de fusion : 100-106 C. (décomposition). IR (cm-1, KBr) : 1785 Ut} maux (E, dans l'éthanol) : 250 nm (1, 22 x 104) RMN (5, dans d6-DMSO) : 2, 01 (s, COCH3), 2, 44 (s, oxadiazole-CH-,), b J J 3,42 & 3,65 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3, 66 (s, COCH2CO), 4,41 (s, SCH2CO), 4,68 & 5,01 (ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5, 08 (d, J=5Hz, 6-H), 5,67 (q, J=5 & 8 Hz, 7-H), 9,07 (d, J=8Hz, NH). (2) Par un procédé semblable à celui décrit dans l'Exemple 18 (2), on fait réagir 0,893 g d'acide 7-[4- (5-méthyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) thio-3-oxobutyrylamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique avec 0, 23 g de 5-méthyl-1, 3, 4-oxadiazole-2-thiol et, ensuite, avec 0,514 g de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir le composé indiqué ci-dessus. Rendement : 0,322 g (rendement pourcent = 49 %). Du point des spectres IR et RMN, ce produit est en accord parfait avec le produit selon l'Exemple 11. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule : 0 dans laquelle R2 représente un groupement hétérocyclique contenant de l'azote, ou de son sel ou de son ester, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupement alkylthio inférieur ou un groupement thio hétérocyclique contenant de l'azote et R3 représente les mêmes groupements que ceux définis ci-dessus, ou son sel ou son ester, avec un composé amino de formule : 3 NH2R dans laquelle R3 représente le groupement hydroxyle ou le groupe- ment amino qui peut être substitué par un groupement alkyle ou un groupement aryle, ou avec son sel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est le groupement hydroxyle. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un groupement amino. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 est un groupement alkylamino ou arylamino. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupement alkylamino ou arylamino est le groupement méthyl- amino. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction dans un solvant. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est l'eau, un alcool, l'éther, un cyanure d'alkyle, un haloforme ou un halogénure d'alkylène. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le cyanure d'alkyle est l'acétonitrile. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction en présence d'un acide. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral ou organique. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise le composé amino sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou un acide organique. 12. Procédé selon la revendication 10 ou la revendication 11, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique. 13. Procédé selon les revendications 10 et 11, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide acétique ou l'acide p-toluènesulfonique. 14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI est l'hydrogène.. 15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement hétérocylique contenant de l'azote est un noyau à 5 ou 6 chaînons. 16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement hétérocyclique contenant de l'azote est un noyau à 5 chaînons. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons contient uniquement comme heteroatome un atome d'azote ou des atomes d'azote. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons contenant uniquement comme hétéroatome un atome d'azote ou des atomes d'azote est le noyau pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle ou tétrazolyle. 19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons contient comme hétéroatomes un atome ou des atomes d'azote et un atome de soufre. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons contenant comme hétéroatomes un ou des atomes d'azote et un atome de soufre est le noyau thiazolyle ou thiadiazolyle. 21. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons contient comme hétéroatomes un ou des atomes d'azote et un atome d'oxygène. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons contenant de l'azote et de l'oxygène en tant qu'hétéroatomes est le noyau oxazolyle ou oxadiazolyle. 23. Procédé selon les revendications 15 à 22, caractérisé en ce que le noyau à 5 ou 6 chaînons présente un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant un groupement alkyle inférieur, un groupement alcoxy inférieur et un halogène. 24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que le noyau à 5 chaînons présentant un groupement alkyle inférieur est le noyau 1-mêthyltêtrazolyle, 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazolyle, 5-méthyl-1, 3, 4-oxadiazolyle, 4-méthylthiazolyle, 3-méthyl-1, 2, 4thiadiazolyle, 4, 5-diméthyloxazolyle ou 4, 5-dimêthylthiazolyle. 25. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est le groupement hydroxyle ou le groupement amino.