Brevet FR2265368A1 — publié le 19751024

A la suite de l'introduction de la reserpine et la chlorpromazine dans la medecine psychothérapeutique dans les premières années de la décade 1950, des efforts importants ont été développés dans la recherche d'autres agents tranquillisants présentant des profils biologiques améliorés. La demanderesse a maintenant trouvé que certains indoles, et plus particulièrement un groupe des 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- t- carbolines 2-substituées et des -4-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indoles 2-sustitués, sont des produits extrêmement efficaces en tant qu'agents tranquillisants. les &gamma;-carbolines ne sont pas des produits nouveaux dans la littérature chimique et dans la littérature des brevets ; l'activité antihistaminique est revendiquée dans le brevet du Royaume-Uni N 721 171, L'activité antidépressive dans les brevets des E.Ul.A. N 3 419 568, 3 687 960, 3 705 902 et 3 718 657, l'activité antitrypanosome dans les brevets de la R.F.A N 2 117 286 et 2 115 738, l'activité dépressive et analgésique dans le brevet des E.U.A. N 3 466 296 et l'activité tranquillisante dans les brevets des E.U.A. 3 687 961 et 3 755 584. Le système à noyaux accoles du prolo [3,4-b]indole est relativement nouveau dans la littérature chimique, la première préparation réalisée avec succès étant décrite par Southwich, et coll., J. Org. Chem., 25, 1133 (1960). Ces 2-substitué-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indoles simples n'ont pas montré l'activité antitumorale pour laquelle on les avait préparés et examinés. Les agents tranquillisants selon la présente invention sont représentés par la formule et leurs sels d'addition d'acides acceptables sur le plan pharmaceutique, for mute dans laquelle X est le fluor, le chlore, le brome le méthyle ou l'hydro gène 7 Z est le fluor, le chlore, le méthoxy ou l'hydrogène ; n est égal à 1 OU 2 ; et k est un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle ou alkylène substitue dc formule formule dans laquelle A est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, - formules dans lesquelles R1 est l'hydrogene ou un groupement-alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et Y est le fluor, le chlore, le méthyle ou l'hydrogène, avec la restriction que lorsque Z est l'hydrogène et n est 2, X est le fluor, le chlore, le brome ou le groupement méthyle. Les composés selon la présente invention, de formule dans laquelle X, Z et n sont comme précédemment indiqué, sont des intermédiaires utilisables conduisant aux tranquillisants selon la présente invention. Un groupe préféré de composes chimiothérapeutiques selon la présente invention est constitué des composés de formule I dans laquelle Z est le fluor, X est le fluor, le chlore, le brome l'hydrogène ou le groupement méthyle, n est égal à 2 et R est un groupement al.kylène substitué de formule : formule dans laquelle A est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, M est -formules dans lesquelles R1 est l'hydrogene ou un groupement alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et Y est le fluor, le chlore, le méthyle ou l'hydrogène. Une seconde catégorie de composés préférés concerne ceux de formule r dans laquelle est le groupement méthoxy, X est le fluor, n est égal à 2 et R est un groupement alkylène substitué de formule formule dans laquelle A est un groupement alkylène contenant de l à 5 atomes de carbone, M est formules dans lesquelles R1 est l'hydrogène ou un groupement alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et Y est le fluor, le chlore, le méthyle ou l'hydrogène. Une troisième catégorie de composés préférés est celle constituée des produits de formule I dans laquelle Z est le fluor, X est le fluor, le chlore, le brome, l'hydrogène ou le groupement méthyle, n est égal à 2 et R est le groupement benzyle ou un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Une quatrieme catégorie de composés préférés est celle constituée des produits de formule I dans laquelle Z est l'hydrogène, X est le fluor, le chlore, le brome ou le méthyle, n est égal à 2 et R est un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement alkylène substitué de formule formule dans laquelle A est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, M est formules dans lesquelles R1 est l'hydrogène ou un groupement alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et Y est le fluor, le chlore, le méthyle ou l'hydrogène. Une cinquième categor-ie de composés préférés est celle constituée des produits de formule I dans laquelle Z est le chlore, X est le fluor, le chlore, le brome, ou le méthyle, n est égal à 2 et R est un groupement alkylène substitué de formule formule dans laquelle A est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, M est le groupement OH -CH- et Y est le fluor, le chlore, le méthyle ou l'hydrogène. dne sixième catégorie de composés préférés est celle constituée des composés de formule I dans laquelle X est le fluor, Z est le fluor, le chlore, l'hydrogène ou le groupement méthoxy, n est égal à 1 et R est un groupement alkylène substitué de formule formule dans.laquelle A est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, M est formules dans lesquelles R1 est l'hydrogène ou un groupement alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone,-Y est le fluor, le chlore, le méthyle ou l'hydrogène; Une catégorie préférée d'intermédiaires conduisant aux agents chimiothérapeutiques selon la presente invention sont ceux de formule : - formule dans laquelle X est le fluor, n est égal à 1 ou 2, et Z est le fluor, le chlore, le méthoxy ou l'hydrogène. Sont également compris dans le domaine de la présente invention, les formule dans laquelle X,Y,Z,n, et A sont comme il a été précédemment défini et p est un nombre entier égal à 1 ou 2. Les composés selon la présente invention presentent l'efficacité tranquillisante marquée supérieure et inattendue par rapport aux composés les plus voisins connus, à savoir la 5-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- y-carboline du brevet du Royaume-Uni N 721 171 et la 5-phényl-2-benzyl-1,2,3,4-tétrahydro- &gamma;-carboline décrite par Spickett, J. Med., 9, 436 (1966). Le schéma réactionnel suivant est illustratif du procédé utilisé pour la synthèse des composés de la présente invention. formules dans lesquelles X, Z et n sont comme il a été précédemment défini, Hal représente un halogene ou un ester sulfonique et R est l'hydrogène, le groupement benzyle, un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement alkylène substitué de formule formule dans laquelle A est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone. M est -CH- et Y est comme il a été précédemmnt défini. Dans la pratique, on prépare commodément les composés de formule II a partir de la 1-carbéthoxy-4-pipéridone commercialement disponible et à partir de la 1-carbéthoxy-3-pyrrolidinone, et des phénylhydrazines necessaires par la synthese classique de l'indole selon Fischer qui comprend le chauffage de quantités approximativement equimolaires du chlorhydrate de phénylhydrazine approprié avec la pipéridone dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que l'éthanol absolu. On effectue l'arylation de Il par la réaction de II avec un dérivé de p-bromobenzène substitué d'une manière appropriée, en utilisant un excès 2 à 3 fois molaires du dérive de bromobenzène pour obtenir des rendements optimaux en produit III. En plus des quantités équimolaires, on utilise pour la présente réaction du bromure cuivreux et du carbonate de sodium en exces allant jusqu'à 100 %, ladite réaction étant réalisée dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que le nitrobenzène, l'hexaméthylsphoramide ou la N-méthyl-2-pyrrolidone à une température de 125-225 C avec un intervalle préféré compris entre 176-200 C. On effectue l'hydrolyse du composé correspondant à III par chauffage d'un solution dans l'éthanol de la 2-carbéthoxy-5-aryl-1,2,3,4-tétrahydro- carboline appropriée avec au moins deux equivalents molaires d'hydroxyde de potassium. On préfère la suite des réactions pour la préparation des produits intermédaires utilisables selon la présente invention de formule I lorsque R représente l'hydrogène. On synthétise les composés de formule I dans laquelle X et Z ont été précédemment définis et R est un groupement alkyle, benzyle ou alkylène substitué de formule formule dans laquelle A est un groupement alkylêne, M est -CH2- ou et Y est comme il a été précédemment défini, par alkylation de I lorsque R est l'hydrogène. Sur le plan expérimental, on réalise la réaction avec une quantité équimolaire. avec jusqu'à un excès de 10 à 20 % de l'agent d'alkylation dans un solvant polaire aprotique inerte vis- -vis de la réaction, tel que-la tétraméthylènesulfone, la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoramide ou une diaikyl cétone à température élevée. Afin de faciliter l'achèvement de la réaction, on ajoute une quantité catalytique d'iodure de potassium au mélange réactionnel, ce qui donne in situ les quantites réactives de l'agent d'alkylation iodé. En plus, on ajoute un exces de cinq à six moles de carbonate de sodium pour détruire l'acide halohydrique qui se forme comme sous-produit dans ladite alkylation. On peut utiliser diverses voies supplementaires de synthèse pour la préparation des composés de formule I dans laquelle R est un groupement alkyle. Dans la premiere variante, on utilise la réaction initiale du derive de phénylhydrazine avec la 1-alkyl-4-piperidone suivie par l'arylation en position 5 ce ce schema reactionnel est illustre comme suit Les conditions de la synthèse de l indole de Fischer conduisant au produit IV et la réaction d'arylation ultérieure du produit IV conduisant au produit I sont semblables à celles précédemment décrites. La seconde variante du schéma de synthèse conduisant aux 2-alkyl-5-aryl 1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carbolines et aux 2-alkyl-4-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indoles utilise l'acylation des composés de formule I dans laquelle R est l'hydrogène avec un halogénure d'acide approprié, un anhydride ou un anhydride mixte, suivie par une réduction à l'aide d'un hydrure métallique de l'amide formé , selon le schéma illustratif suivant formules d2ns lesquelles X, Z et n sont comme il a été précèdemmentéfini et R' est un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Dans la pratique, on réalise l'acyiation des composés de formule I (R = H) qui est présentée ci-dessus avec un halogénure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte, en utilisant des quantités équimolaires de l'agent d'acylation plus un excès allant jusqu'à 20 % d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel qu'un hydrocarbure chloré. On ajoute une quantité equimolaire plus un exces allant jusqu'à deux fois, d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, pour faciliter l'achèvement de la réaction que l'on peut réaliser à des températures ambiantes. On réalise plus commodément la reaction des composés de formule V en utilisant un hydrure de métal tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou l'hydrure d'aluminium dans un solvant inerte vis- -vis de la réaction tel qu'un des dialkyl ou cycloalkyl éthers. De la même manière, on peut réaliser l'acylation avec l'halogénure d'acide ou l'anhydride diacide d'un acide arylalcanolque de formule formule dans laquelle Y est comme il a été précédemment défini et R" est un groupement alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone. On réalise la réduction des amides formés, semblables à V, en utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure d'aluminium, et la réduction donne les composes dans lesquels le groupement substituant en posi tion 2 est un groupement araîkyle de formule formule dans laquelle Y, M et A sont comme il a été défini. Une troisième voie de synthèse pour obtenir des composés de formule I dans laquelle R est le groupement méthyle comprend une réduction, par l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure d'aluminium, des composes de formule~IIIy de la manière suivante Les techniciens avertis peuvent facilement se rendre compte que l'on peut utiliser tous groupements carboalcoxy dans cette synthèse conduisant aux homologues 2-méthylés. Une variante de préparation conduisant aux composés de formule I dans laquelle R est formule dans laquelle A et X sont comme il a été précédemment défini et M est représentée dans le schéma réactionnel- suivant On réalise l'akylation des composés de -formule I (R = H) avec un w-haloalkyl nitrile dans les mêmes conditions d'alkylation que celles pre- cédemment décrites. La réaction ultérieure du nitrile, VI, avec le réactif de Grignard nécessaire conduit aux cetones souhaites. Il est préférable d'utiliser quatre moles de actif de Grignard par mole de nitrile, bien que l'on puisse préparer le produit souhaité avec moins d'excès. Comme pour les réactions de Grignard, on prefère réaliser la réaction dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que l'éther diéthylique. On réalise la synthèse des composés de formule I dans laquelle R est formule dans laquelle A et Y sont comme il a été précédemment définit par réduction de la cétone correspondante en utilisant le borohydrure de sodium comme il est illustre sur le schéma réactionnel suivant Du point de vue experimental, on met en contact une mole de cétone avec environ quatre moles d'hydrure dans un solvant inerte vis-à-vis de la rédaction, tel que l'éthanol, à une température comprise entre la température ordinaire et des températures élevées. L'ddition de tetrahydrofurane facilite la réaction en améliorant la solubilité des réactifs. On prepare les alcools tertiaires selon la présente invention par la réaction de la cétone appropriée avec l'-iodure de methyl magnésium, réaction qui est illustrée comme suit formules dans lesquelles X, Z, n, A et Y sont comme il a été précédemment défini. Comme dans la réaction de Grignard précédemment decrite, bien que les produits de départ réagissent en quantité equimolaire, on préfère utiliser un excès d'au moins 100 % de l'iodure de méthyl magnésium. En plus, on préfère également réaliser la réaction dans un solvant inerte vis- -vis e la réaction tel que éther dièthylique à des températures ambiantes. Les alcools de la présente invention sont facilement transformés en esters par acylation avec un halogenure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte. On peut réaliser ces réactions d'acylation dans des solvants tels que des hydrocarbures chlorés en utilisant une amine tertiaire,- telle que la pyridine ou la triéthylamine, afin de s'assurer de l'achèvement de la réaction. On transforme les alcools secondaires de la présente invention, par traitement avec de l'acide chlorhydrique 6N à des températures élevées, par déshydratation des homologues dans lesquels M est -CH=CH-. On préfère frequemment utiliser un co-solvant tel que l'éthanol afin d'ameliorer la solubilité. de la carboline et du pyrrolo 6,4-baindole. En ce qui concerne les réactifs de départ nécessaires conduisant à la synthese des composes de la présente invention, ils sont soit commercialement disponibles, ou bien leur préparation est décrite en détail dans la littérature chimique ou bien on peut les préparer par des procedés connus des techniciens. Par-exemple, les phénylhydrazines sont des produits commercialement disponibles ou bien sont synthétisés par réduction du sel de phényldiazonium comme il est décrit par Wagner et Zook dans !Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Son, New York, N.Y., 1956, chapitre 26 ;'les 4-pipéridones 1-substituees sont des réactifs commerciaux ou sont préparées par le procédé de McElvain et Rorig, J. Am. Chem. Soc., 70, 1826 (1948) ; on synthetise les w-haloalkyl aryl cétones par le procédé qui est enseigné dans le brevet des E.U.A. N" 2 997 472 (C.A. 56, 11603 1962 ) ; et on synthétise les 1-alkyl-3-pyrrolidinones comme il est enseigne par Casy et coll., J-. Pharm.Pharmacol. 17(3), 157 (1965). Comme on l'a déjà mentionne, les composés de la présente invention peuvent donner des sels d'addition d'acices. On transforme lesdits composés basiques en leurs sels d'addition d'acides par interréaction de la base avec un acide soit dans un milieu aqueux, soit dans un milieu non aqueux. De la même manière, le traitement des sels d'addition d'acides par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de base, comme par exemple des hydroxydes de métal alcalin, des carbonates de métal alcalin et des bicarbonates de métal alcalin ou avec une quantité êquivalente d'un cation de métal qui donne un précipite insoluble avec l'anion de l'acide, donne lieu à la régénération de la forme de base libre. On peut retransformer les bases ainsi régénérées en un sel d'addition d'acide semblable ou différent. Dans l'utilisation de I 'activitcr chimiothérapeutique des composés selon la présente invention, on préfère, bien entendu, utiliser des sels acceptables sur le plan pharmaceutique. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou un manque de nature cristalline peuvent rendre certaines catégories particulières de sels inaptes ou peu souhaitables pour l'utilisation en tant que tels dans une application pharmaceutique donnée, on peut transformer les sels insolubles dans l'eau ou toxiques en bases correspondantes acceptables sur le plan pharmaceutique, par décomposition du sel comme il est décrit précédemment , ou dans une autre variante, on peut les transformer en un sel d'addition d'acide souhaitable, acceptable sur le plan pharmaceutique. Des exemples d'acidesqui donnent des anions acceptables sur les plans pharmaceutiques sont les acides chlorhydrique, br olnhydr ique, iodhydr ique, nitrique, sulfurique ou sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique ou gluconique. Comme on lia déjà indiqué, on adapte facilement les y-carbolines et les pyrrolo [3,4-b] indoles de la présente invention, à l'exception des composes de Formule I dans laquelle R est l'hydrogène, lesdits composés étant utilisables en tant que produits intermédiaires, à l'utilisation thérapeutique en tant qu'agents tranquillisants pour les mammifères.Sont remarquables en ce qui concerne leur efficacité dans ce domaine les agents tranquillisants suivants la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-3-(p-fluorobenzoyl)propyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro &gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2 -4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-phényl-4 hydroxybutyl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)2 -4-(p-chlorophényl)-4-hydroxybutyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8fluoro-5-(p-fluorophényl)-2 -4-(p-tolyl)-4 hydroxybutyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;- carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2 -4-(p-fluorophényl)-4-acétoxybutyl 1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2- 3-(p-fluoro- phényl ) -3-hydroxypropyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p- fluorophényl)-2- 4-(p-fluorophényl)-5-hydroxypentyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;- carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2 -4-(p-fluorophényl)-4-hydroxypentyl -1,2,3,4-tétrahydro-Y-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2- 4-(2-fluoro- phényl-3-butényl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl) -2 -3-(p-fluorobenzoyl)propyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;;-carboline, la 8-chloro-5 (p-fluorophényl )-2- ^-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl~-1,2,3f4-tétrahydro-r carbone, la 8-chloro-5-(p-fluorophényl )-2- 4-(p-fluorophényl)-4-hydroxypentyl 1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-bromo-5-(p-fluorophényl)-2- 3-(p-fluorobenzoyl)propyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-bromo-5-(p-fluorophényl)-2 -4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-méthyl5-(p-fluorophényl)-2 -3-(p-fluorobenzoyl)propyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-méthyl-5-(p-fluorophényl)-2-4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl-1,2,3,4 tétrahydro-&gamma;;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-méthoxyphényl)-2 -4-(p-fluorophényl)4-hydroxybutyl -1,2,3,4-tétrahydro-t-carboline, la 8-fluoro-5-(p-méthoxyphényl)- 2- 4-(p-tolyl)-4-hydroxybutyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5 (p-fluorophényl)-2 -4-(p-chlorophényl)-4-hydroxybutyl -1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;- carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-benzyl)-2-benzyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline la 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-méthyl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline la 8 fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-éthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;;-carboline, la 8-fluoro 5-(p-fluorophényl)-2-n-propyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5 (p-fluorophényl)-2-(3,3-diméthyl-n-butyl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-méthoxyphényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5 (p-chlorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-phényl-1, 2, 3, 4 tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-phényl-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroxyl] 1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-chloro-5-phényl-2-[4-(p-tolyl)-4-hydroxybutyl -1,2,3,4-tctrahydro-{-carboline, la 8-fluoro-5-phényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl) propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;;-carboline, la 8-fluoro-5-phényl-2-[4-(-fluoro phényl)-4-hydroxybutyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-phényl-2- [4-(p-fluorophényl)-4-hydroxypentyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-chloro5-phényl-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-phényl-2-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-chloro-5- phényl-2-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-chloro-5-phényl-2-éthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, la 8-fluoro-5-(p-chlorophényl)-2-[4-(fluoro phényl)-4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;;-carboline, la 8-fluoro-5-(pchlorophényl)-2-[4-(chlorophényl)-4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;- carboline, la 8-fluoro-5-(p-chlorophényl)-2-(4-phényl-4-hydroxybutyl)-1, 2, 3, 4 tétrahydro-&gamma;-carboline, la 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(fluorophényl)4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indole, le 7-fluoro-4-(pfluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-acétoxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrrolo [3,4]indole, le 7-fluoro-4(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy pentyL -1, 2, 3, 4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indole et le 7-fluoro-4-(p-fluorophényl) 2-[4-(p-fluorophényl)-4-acétoxypentyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indole. Un composé intermédiaire préféré selon la présente invention est le 7-fluoro-4 (p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indole. Les agents tranquillisants selon la présente invention sont caractérisés par le soulagement de manifestations schizophréniques chez les êtres humains telles que les hallucinations, l'hostilité, la méfiance, le repliement émotionnel ou social, l'anxieté, l'agitation et la tension. Des procédés normalisés de détection et de comparaison de l'activité tranquillisante des composés dans cette catégorie et pour lesquels il existe une corrélation excellente avec l'efficacité vis-à-vis des êtres humainsestl'effet antagoniste des symptômes induits par l'amphétamine dans l'essai sur des rats, comme il est enseigné par A. Weissman et coll., J. Pharmacol. Exp Ther., 151, 339 (1966) et Quinton et; coll., Nature, 2-O, 178 (1963). On peut adm.nistrer les t-carbolines et les pyrrolo[3,4-b]indoles et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique qui sont utilisables en tant que tranquillisants, soit comme agents therapeutiques individuels, sit sous forme de melanges d'agents thérapeutiques. On peut les administrer seuls, mais on les administre en général avec un support pharmaceutique choisi en fonction de la méthode d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique normalisée. Par exemple, on peut les administrer par voie orale- sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, du sucre de lait, et certains types d'argile, etc. On peut les administrer sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales avec des composés actifs combinés avec des agents d'émulsification ou de mise en suspension. On peut les injecter par voie-paren- térale, et pour cette application, on peut préparer les composés, ou leurs deri vés appropriés, sous la a forme de sol utionsaqueuses stériles. De telles solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnees, si nécessaire. et elles doivent contenir d'autres solutés tels que des solutes salins ou des solutés de glucose pour les rendre isotoniques. Bien que l'utilisation de la présente invention a pour objet le traitement des mammifères en général, les sujets préférés sont les êtres humains. Pour déterminer une dose efficace pour le -traitement thérapeutique des etres humains, on extrapole fréquemment des résultats d'essais sur des animaux et on admet une corrélation entre le comportement de l'animal à l'essai et on propose une dose pour les êtres humains. Lorsqu'il existe un produit normal commercialement utilisé, on détermine fréquemment le niveau de dose sur un patient chez les êtres humains, en comparant ses performances avec le produit normal dans un essai sur des animaux.Par exemple, si on administre d'une manière efficace un agent tranquillisant normalisé à des êtres humains à un taux de 100 à 400 mg par jour, on admet ensuite que si les composés de la présente invention présentent une activité comparable à celle de ce produit normalisé dans l'essai, des doses semblables donneront des réponses comparables chez les êtres humains. Evidemment, les médecins déterminent finalement les doses qui seront les plus appropriées pour un individu particulier, et elles varient avec l'âge, le poids et la réponse du patient particulier, de même que, en fonction de la nature et de la dimension des symptômes et des caractéristiques pharmaco-dynamiques de l'agent particulier que l'on doit administrer. En général, on administre au début des doses faibles, avec une augmentation progressive du dosage jusqu'à ce que l'on détermine le niveau optimal.On trouve fréquemment que lorsque l'on administre la composition par voie orale, il est nécessaire d'utiliser des quantités plus importantes de composé actif pour donner le même niveau que celui produit par une quantité plus petite administrée par voie parentérale. En tenant compte des facteurs précédents, on considère qu'un dosage journa lier des composés selon ia présente invention chez les êtres humains d'environ I à 100 mg, avec ur. intervalle préféré de 1 à 50 mg, on provoquera un effet tranquillisant efficace. Pour les individus chez lesquel-s les composés de la présente invention présentent un effet prolongé, la dose peut être de 5 à 150 mg par semaine, et, elle peut être administrée sous la forme d'une ou de deux doses separées. Ces valeurs sont illustratives et il peut, bien entendu, se présenter des cas individuels qui méritent des intervalles de doses supérieurs ou inférieurs. Les exemples suivant sont seulement fournis à titre illustratif et ils ne sont en rien limitatifs de la présente invention, de nombreuses variantes étant possibles sans sortir de l'esprit ou du domaine de l'nvention. Exemple 1 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline (I : X = F, Z = F, n = 2 et R = H). A. 8-fl uoro-2-carbéthoxy-l ,2,3 ,4-tétrahydro--carbol ine (II : X = F) On chauffe sous reflux pendant deux heures un mélange de 15,9 g (0,093 mole) de N-carbéthoxy-4-pipéridone et 15,1 'g (0,093 mole) de chlorhydrate de p-fluorophénylhydrazine dans 150 m d'éthanol. On refroidit le mélange réactionnel rougeâtre et on le filtre, puis on lave les produits solides recueillies avec une petite quantité d'éthanol- froid à 95 %, 21,3 g (rendement 88 %), P.F. 1691700 C. On recristallise l'échantillon pour analyse dans un mélange éthanoleau, P.F. 169-1700 C. Analyse Calculé pour C14H1502N2F : C, 64,1 ; H, 5,8 ; N, 10,7 Trouvé : C, 63,8 ; H, 5,8 ; N, 10,6 B. 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-carbéthoxy-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline (III :X et Z = F). A 30 ml de N-méthyl-2-pyrrolidinone, on ajoute 3,45 g (0,013 mole) de 8-fluoro-2-carbethoxy-1,2-3,4-tftrahydro-Y-carboline, 7,8 g (O (0,045 mole) de p-fluorobromobenzèna, 4,14 9 (0,014 mole) de bromure cuivreux et 1,5 g (0,014 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe le mélange résultant dans un bain d'huile à 200 C pendant 6. heures. On laisse refroidir le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le fait décanter dans 300 ml d'eau contenant 60 ml d'éthylène diamine. On ajoute 200 ml de benzène et on filtre le système à deux phases à travers un tampon de cellulose. On extrait ensuite le filtrat plusieurs fois avec au total 700 ml de benzène. On combine les extraits, on les lave successivement avec de l'eau, et avec une solution saturée de sel et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant fournit le produit brut sous la forme d'une huile residuelle noire. On chromatographie le produit brut dans le benzène sur une colonne contenant du gel de silice en utilisant un mélange de benzène à 10 % d'acétate d'éthyle comme éluant. On recueille les fractions 1 à 16 , d'un volume chacune de 10 à 25 ml et contenant le p-fluorobromobenzène et on les jette. On combine les fractions 16 à 38 et on les concentre sous vide jusqu'à obtenir une huile qui se solidifie en la laissant reposer une nuit à 50 C. On triture le produit, 3,5 g (rendement 76 %) avec du pentane et on filtre. On recristallise l'echan- tillon pour analyse dans le pentane, P.F. 118-120 C. Analyse Calculé pour C20H18O2N2F2 : C, 67,4 : N. 7,9 Trouvé : C, 67,4 ; H, 5,2 ; N, 7,8 C. 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline (I : X et Z = F, et R = H). On chauffe sous reflux pendant une nuit une suspension de 3,56 g (0,01 mole) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-carbéthoxy-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline et 8,2 g (0,146 mole) d'hydroxyde de potassium dans 53 ml d'éthanol contenant 5 ml d'eau. On ajoute une quantité additionnelle de 3,0 g d'hydroxyde de potassium et on poursuit le chauffage pendant 23 heures. On refroidit la solution brunâtre, on la concentre sous vide à siccité, et on la répartit dans un mélange eau/éther diéthylique. On extrait ensuite la couche aqueuse à l'ether, puis on combine les couches éthérées, on les lave avec une solution saturée de sel et on les sèche sur sulfate de magnésium.L'élimination du solvant donne le produit souhaité sous la forme d'un solide orange, 2,6 g, P.F. 125-127 C. On recristallise l'échantillon pour analyse dans le pentane, P.F. 127-128 C. Analyse Calculé pour C17H14N2F2 : C, 71,8 ; H, 5,0; N, 9,9 Trouvé : C, 71,6 ; H, 5,1; N,10,2 On prépare le chlorure en faisant barbotter de l'acide chlorhydrique dans une solution de la base libre dans l'éther diéthylique, P.F. 270-272 C. Exemple 2 En partant de la phénylhydrazine appropriée et en utilisant les procédés de l'exemple 1, on prépare les 5-aryl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline suivantes sous la forme de baseslibreset de chlorhydrates : Chlorhydrate de 8-chloro-5 (p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 269-271 C; chlorhydrate de 8-bromo-5-phényl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P.F. 280-282 C ; 8-methyl- 5-phényl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P.F. 288-289 C ; chlorhydrate de 8 fluoro-5-(p-chlorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P.F. 283-285 C; et chlorhydrate de 8-chloro-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4fi-carbolineS P.F. 276-2780C; et sous forme de base libre : la 8-fluoro-5-(p-méthoxyphényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro- carboline, P. F. 119-122 C : la 8-fluoro-5-(p-chlorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro -carbol ine ; la 8-bromo-5-(p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline ; la 8-méthyl-5-(p-chlorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline ; la 5-(p-fluoro phényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline et la 5-(p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétra hydro-&gamma;-carboline. Exemple 3 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(ss-phénéthyl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro T-carboline (I : X et Z = F ; n = 2 ; A = -CH2- ; M = -CH2- et Y = H) A une suspension agitée de 1,4 g (4,9 moles) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl) -1,2,3,4-tetrahydro-r-carboline et de 1,02 g (7,4 moles) de carbonate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide, chauffée à 609 C, on ajoute goutte à goutte 1,09 g (5,0 mmoles) de bromure de ss-phénétyle dans 10 ml du même solvant. Après avoir chauffé pendant 3,5 heures, on décante le mélange réactionnel dans 200 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 2 %, et on extrait ensuite la solution résultante par le benzène (3 fois 200 ml). On lave les extraits combinés successivement avec de l'eau et avec une solution saturée de sel et on les sèche au sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous vide et on triture l'huile résiduelle qui cristallise au repos avec de lihexane puis on la filtre, 1,6 g, P.F. 115-121 C. On chromatographie le produit brut sur une colonne contenant du gel de silice en utilisant un mélange acétate ci'éthyle/benzène 25-75 % comme éluant. on recueille les fractions 12 à 32, d'un volume de 5 à 7 ml par fraction et on les évapore sous vide. On dissout le produit cristallin residuel dans un mélange éther diéthylique-chiorure de méthylène, et on le transforme en chlorhydrate en utilisant de l'acide chlorhydrique gazeux, 1,13 g (rendement 54 %) P.F. 275-276 C. Analyse Calculé pour C25H22N2F2.HCl : C, 70,7 ; H, 5,5 ;-N, 6,6 trouvé : C, 70,4 -; H, 5,5 ; H, 6.5 Exemple 4 On répète le procédé de l'exemple 3, en partant avec l'agent d'alkylation approprié et la 5-aryl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline requise, pour obtenir les produits analogues suivants sous forme de chlorhydrate :: x Z A Y F- F- -CH2- Cl F- F- -CH2- H F- F- -(CH2)3- F F- F- -(CH2)5- F F- Cl- -CH2- Cl F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- H- -CH2- H Cl- H- -(CH2)3- H Cl- F- -(CH2)3- F Cl- F- -(CH2)5- F Cl- Cl- -CH2- Cl Cl- Cl- -CH2- H Br- Cl- -(CH2)4- Cl Br- F- -(CH2)3- F Br- F- -CH2- H Br- H- -CH2- Cl- CH3- H- -CH2- H CH3- H- -(CH2)2- H CH3- H- -(CH2)3- F CH3- F- -(CH2)3- F CH3- F- -CH2- H H- F- -(CH2)3- F x z A Y ~ F- CH2 F H- F- -(CH2)4- Cl H- Cl- CH2 H- H- Cl- -(CH2)3- F Exemple 5 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl] 1,2,3,4-tétrahydro-)f-carboline (I :X et Z = F ; n = 2 ; A = -(CH2)3 et Y = F) De la même façon que dans l'exemple 3, 2,84 g (0,01 mole) de 8-fluoro-5 [p-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, 2,8 g (0,01 mole) de #-chloro- p-fluorobutyrophénone, 3,15 g (0,03 mole) de carbonate de sodium et une trace (50 mg) d'iodure de potassium dans 50 ml de 4-méthyl-2-pentanone, donnent, après chauffage sous reflux pendant 1 heures, suivi par une remise en oeuvre, 2,6 g produit désiré sous la forme de la base libre, P.F. 150-155 C. On transforme la base libre dans l'éther diéthylique en son chlorhydrate en utilisant de l'acide chlorhydrique gazeux, 2,72 g, P.F. 235 C, décomposition. La recristallisation dans l'éthanol contenant une petite quantité d'éther diéthylique donne le produit pur, 2,2 g, P.F. 237-238 C. Analyse Calculé pour C27H230N2F3.HCl.1/4 H20 : C, 66,3 ; H, 4,9 ; N, 5,7 Trouvé : C, 66,3 ; H, 5,2 ; N, 5,6 Exemple 6 En utilisant un procedé d'alkylation semblable à celui des exemples 3, 4 et 5, et en partant avec l'agent d'alkylation approprié et la 1,2,3,4-tétra hydro-W-carboline, on obtient les produits analogues suivants Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[2-(p-fluorobenzoyl)ethyl] 1,2,3,4-tetrahydro-RE-carboline, P..F. 195-198 C. Analyse Calculé pour C26H210N2F3.HCl.1/3 H20 : C, 65,5 ; H, 4,7 ; N, 5,9 Trouvé : C, 65,6 ; H, 4,7 ; N, 5,9 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)butyl] 1,2,3,4-tetrahydro-ç-carboline, P.F 242-244 C. Analyse Calculé pour C28H250N2F3.HCl.1/4 H20 : C, 66,8 ; H, 5,3 ; N, 5,6 Trouvé : C, 66,8 ; H, 5,3 ; N, 5,5 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-benzoylpropyl)-1, 2, 3, 4 tetrahydro-Y-carboline, P.F. 208-211 C. Analyse Calculé pour C27H240N2F2.HCl.H20 : C, 66,9 ; H, 5,6 ; N, 5,8 Trouvé : C, 67,2 ; H, 5,4 ; N, 5,8 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-toluoyl)propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;- carboline, P.F. 125-127 C. Analyse Calcule pour C28H260N2F3.1/4 H20 : C, 74,9 ; H, 5,8 ; N, 6,2 Trouvé : C, 74,6 ; N, 6,0 ; N, 6,0 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-chlorobenzoyl)-propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;- carboline, P.F. 201-203 C. Analyse Calculé pour C27H23ON2ClF (base libre) : C, 69,7 ;H, 5,0 : N, 6,0 Trouvé . C, 69,4 ; H, 5,0 ; N, 5,9 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-trifluorométhylphényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl) propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P.F. 245-247 C. Analyse Calculé pour C28H230N2F5.HCl : C, 62,9 ; H, 4,5 ; N, 5,5 Trouvé : C, 62,5 ; H, 4,5 ; H, 5,2 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(m-trifluorométhylphényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl) propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 247-248 C. Analyse Calculé pour C28H23ON2F5.HCl.1/3 H20 : C, 62,2 ; H, 4,6 ; N > 5,2 Trouvé :- C, 62,2 ; H, 4,5 ; N, 5,2 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl) propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 209-211 C. Analyse Calculé pour C28H2602N2F2.HCl.1/4 H20 : C, 67,1 ; H, 5,5 ; N, 5,6 Trouvé : C, 67,3 ; H, 5,3 ; N, 5,5 Chlorhydrate de 8-chloro-5-(p-fluorophényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)-propyl] 1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P.F. 233-235 C. Analyse Calculé pour C27H23ON2ClF2.HCl : C, 64,7 ; H, 4,8 ; N, 5,6 Trouvé : C, 64,3 ; H, 4,8 ; N, 5,7 Exemple 7 En répétant a nouveau le procédé d'alkylation des exemples 3, 4, 5 et 6, et en partant avec les réactifs appropriés, on prepare les composés suivants X z A Y F- F- -(CH2)5- F F- F- -CH2- Cl F- Cl- - (CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- Cl F- Cl- -(CH2)3- CH3 F- OCH3- -(CH2)2- F F- OCH3- -(CH2)2- H F- OCH3- -(CH2)3- Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- F- -CH2- Cl Cl- F- -(CH2)3- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3 Cl- H- -(CH2)3- F Cl- H- -(CH2)5- F Cl- H- -(CH2)3- F Cl- OCH3- -(CH2)3- F Cl- OCH3- -(CH2)3- CH3 Br- H- -(CH2)3- F Br- H- -(CH2)3- H Br- H- (CH2)4 F Br- OCH3 -(CH2)2- F X Z A Y Br- OCH3- -(CH2)3- F Br- F- -(CH2)3- F Br- Cl- -(CH2)2- F- CH3- Cl- -(CH2)3- cH3- CH3 Cl- -(CH2)5- H CH3- F- -(CH2)3- F CH3- OCH3- -(CH2)3- F CH3- OCH3- -(CH2)4- F- CH3 H- -(CH2)3- CH3- H- OCH3- -(CH2)3- F H- OCH3- -(CH2)3- Cl H- OCH3- -(CH2)2- CH3 H- OCH3- -(CH2)5- H H- Cl- -(CH2)3- F H- Cl- -(CH2)5- H Exemple 8 Chlorhydrate de 8-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline (I : X = Cl ; Z = F ; n = 2 ; A = -(CH2)3- ; et Y = F) A 575 mg (15,2 mmoles) de borohydrure de sodium dans 25 mi d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 1,8 g (3,8 mmoles) de 8-chloro-5-(prfl uorophényl)-2-C3- (p-fluorophényl)-propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline dans une solution chaude de 40 mi d'éthanol et de 10 ml de tétrahydrofurane, à une vitesse telle que l'on maintienne un reflux modéré. Après la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant une heure de plus puis on le refroidit à température ambiente.On décante la liqueur surnageante dans 200 mi d'eau et on évapore les solvants sous vide de la solution aqueuse. On extrait l'eau résiduelle par le chlorure de méthylène (3 x 75 ml), et on combine les couches organiques, on les lave à nouveau avec une solution saturée de sel, et on les sèche au sulfate de magnesium. On élimine le solvant sous pression réduite et on dissout le produit résiduel dans un mélange éther diéthylique-chlorure de méthylène. On fait barbotter avec précaution de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On filtre le produit souhaité, puis on le seche, 1,9 g, P.F. 245-246 C. Analyse Calculé pour C27H25ON2ClF2.HCl.H2O : C, 62,2 : H, 5,4 ; N, 5,4 Trouve : C, 62,3 ; H, 5,1 ; N, 5,3 Exemple 9 On répète le procédé de réduction de l'example 8, en partant de la cétone appropriée, pour donner les &gamma;-carbolines suivants Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-methoxyphényl)-2- 04-(p-fluorophenyl)-4- hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 235-236 C. Analyse Calculé pour C28H2802N2F2.HCl : C, 67,4 ; H, 5,9 ; N, 5,6 Trouvé : C, 67,7 ; H, 5,8 ; N, 5,6 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-2-[4-(p-fluorophényl) 4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 243-245 C. Analyse Calculé pour C28H25ON2F5.HCl.1/2H2O : C, 61,6 : H, 6,0 ; N, 5,1 Trouvé : C, 61,6 ; H, 4,8 ; N, 5,1 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-toyl)-4-hydroxybutyl] 1,2,3,4-tetrahydro-6-carboline, P.F. 236-237 C C. Analyse Calculé pour C28H28ON2F2.HCl.1,2 H2O : C, 68,3 : H, 6,1 ; N, 5,7 Trouvé - C, 68,7 ; H, 6,3 ; N, 5,6 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-04-(p-chlorophenyl)-4- hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 242-244 C. Analyse Calculé pour C27H25ON2F5Cl.HCl.3/4 H2O : C, 62,7 : H, 5,1 ; N, 5,4 Trouvé : C, 62,7 ; H, 5,1 ; N, 5,3 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-m-trifluorométhylphényl) 4-hydroxybutyl) -1,2,3,4-tétrahydro-U-carboline, P.F. 225-227 C. Analyse Calculé pour C28H25ON2F5.HCL.1/4 H20 : C, 62,2 ; H, 4,7 ; N, 5,2 Trouvé : C, 62,2 ; H, 4,9 ; N, 5,2 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-03-(p-fluorophenyl)-4- hydroxypropyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline, P. F. 237-239 C. Analyse Calcule pour C26H23ON2F3.HCl : C, 66,0 ; H, 5,1 ; N, 5,9 Trouvé : C, 65,8 ; H, 5,1 ; N, 5,9 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl )-2-4-(p-fluorophényl )-4-hydroxy- butyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;carboline, P. F. 249-250 C. Analyse Calculé pour C27H25ON2F3. HCl.1/2 H20 : C, 65,4 ; H, 5,5 ; N, 5,6 Trouvé : C, 65,6 ; H, 5,4 ; N, 5,6 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-phényl-4-hydroxybutyl) 1,2,3,4-tetrahydro-Q-carboline, P.F 236-238 C. Analyse Calculé pour C27H26ON2F2-HCl.1/2 H2O : C, 68,0 ; H, 5,7 ; N, 5,9 Trouve : C, 67,7 ; H, 5,8 ; N, 5,8 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl]-4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline. P.F. 216-217 C. Analyse Calculé pour C28H24ON2F5Cl.HCl : C, 58,9 ; H, 4,4 ; N, 5 > 0 Trouvé : C, 58,7 ; H, 4,3 ; N, 5,0 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(5-p-fluorophényl)-5-hydroxy pényl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline. P.F. 207-208 C. Analyse Calcule pour C28H27ON2F3.HCl.3/4 H20 : C, 65,4 ; H, 5,8 ; N, 5,4 Trouvé : C, 65,2 ; H, 5,6 ; N, 5,4 Exemple 10 X Z A Y F- F- -(CH2)5- F F- F- -CH2- Cl F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- (CH2)3- Cl X Z A Y F- Cl- -(CH2)3- CH3 F- CH30- -(CH2)2- F F- CH3O- -(CH2)5- H F- CH3O- -(CH2)3 Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- F- -CH2- Cl Cl F- -(CH2)3- Cl Cl- F- (CH2)3- CH3 Cl- H- -(CH2)3- F Cl- H- -(CH2)5- F Cl- Cl- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3 Br- H- ~(CH2)3- F Br- H- -(CH2)3- H Br- H- -(CH2)4- F Br- CH3O- -(CH2)2- F Br- CH30- -(CH2)3- F Br- F- -(CH2)3- F Br- CL- -(CH2)2- F CH3- CH3O- -(CH2)3- CH3 CH3- CH30- -(CH2)5- H CH3- F- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)4- F CH3- H- -(CH2)3- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- F H- CH30- -(CH2)3- Cl- H- F- -(CH2)2- CH3 H- F- -(CH2)5- H H- Cl- -(CH2)3- F H- Cl- -(CH2)5- H Exemple li Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxypentyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline (I : X et Z = F ; n= 2 ; A = -(CH2)3- ; On ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g (7,3 mmoles) de 8-fluoro 5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline dans 15 mi de tetrahydrofurane à une solution refroidie d'iodure de méthylmagnésium dans 30 mi d'éther diethylique, préparée à partir de 4,56 g (32,2 mnoles) d'iodure de méthyle et de 788 g (32,2 mmoles) de magnésium métallique, et on abandonne le mélange réactionnel résultant pendant une nuit à température ambiante.On décante le -mélange dans 150 ml d'eau glacée, et on élimine sous vide le solvant organique de la solution. On extrait la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène (3 x 75 ml) et puis on combine les extraits organiques, on les seche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile jaune. On transforme le produit résiduel dans l'éther dièthylique en son chlorhydrate en utilisant l'acide chlorhydrique gazeux. On filtre le produit précipite résultant, puis on le sèche, 1,25 g, P.F 216-217 C. Analyse Calcule pour C28H270N2F3.HCl.1/3 H20 : C, 66,3 ; H, 5,6 ; N, 5,5 Trouvé : C, 66,6 ; H, 5,7 ; N, 5,6 Exemple -12 En partant du iodure de méthyl-magnésium et des 5-aryl-2-benzoylalkyl 1,2,3,4-tetrahydro-X-carbolines des exemples 6 et 7 et en utilisant le procédé de l'exemple 11, on prépare les produits analogues suivants x z A Y F- F- - (CH2)5- F F- F- -(CH2)4- CH3 F- F- -(CH2)4- Cl F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- Cl F- Cl- -(CH2)3- CH3 F- CH3O- -(CH2)2- F F- CH3O- -(CH2)5- H F- CH3O- -(CH2)3- F F- CH3O- -(CH2)3- Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- F- -CH2- Cl- Cl- F- -(CH2)3- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3 Cl H- -(CH2)3- F Cl- H- -(CH2)5- F Cl- Cl- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3 Br- H- -(CH2)3- F X Z A Y Br- H- -(CH2)3- H Br- H- -(CH2)4- F Br- CH3O- -(CH2)2- F Br- CH3O- -(CH2)3- F Br- F- -(CH2)3- F Br- Cl- (CH2)2 F CH3- Cl- . -(CH2)3- cH3- CH3- Cl- - (CH2)5- H CH3- F- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)4- F CH3- H- -(CH2)3- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- F H- CH3O- -(CH2)3- Cl H- F- -(CH2)2- CH3 H- F- -(CH2)5- H H- Cl- -(CH2)3- F H- Cl- -(CH2)5- H Exemple 13 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-acétoxy butyl]-1,2,3,4 tétrahydro-&gamma;-carboline (I :X et Z = F ; n = 2 ; A = -(CH2)3- ; dans laquelle R1 = COCH3 et Y = F) On ajoute goutte à goutte 260 mg (3,3 mmoles) de chlorure d'acétyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution froide de 1,0 g (2,2 mmoles) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4 tétrahydro-&gamma;-carboline dans 30 ml de chlorure de méthylène contenant 350 mg (4,4 mmoles) de pyridine. Apres l'addition, on laisse le melange réactionnel se réchauffer à température ambiente et on agite pendant une nuit. On décante le mélange dans une solution saturée aqueuse froide de bicarbonate de sodium, et on extrait le produit brut par le chlorure de méthylène (3 x 50 ml).On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile, que l'on chromatographie dans une colonne contenant du gel de silice, l'utilisation comme éluant d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 1:1, donne le produit pur dans les fractions 4-7 sous la forme d'une huile jaune, 392 mg. Analyse Calculé pour C29H27O2N2F3 : C, 70,7 ; H, 5,5 ; N, 5,9 Trouvé : C, 70,6 ; H, 5,4 ; N, 5,8 Exemple 14 En partant du carbinol approprié dans les exemples 8 à 12, et du chlorure ou de l'anhydride d'acide nécessaire, et en utilisant le procédé de l'exemple 13 on synthétise les esters suivants X Z A R1 Y F- CH30 -(CH2)3- CH3CO- F F- F- -(CH2)3- CH3CH2CO- F F- F- -(CH2)3- (CH3)3CCO- CH3 F- F- -(CH2)3- CH3CO- Cl F- F- -(CH2)4- CH3CO- F X Z A R1 Y F- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- Cl F- H- -(CH2)3- CH3CO- F Cl- F- -(CH2)3- (CH3)2CHCO F Cl- F- -CH2- CH3(CH2)4CO- Cl Cl- H- -(CH2)5- CH3CO- F Cl- H- -(CH2)5- (CH3)3CCO- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3CH2CO- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- CH3 Cl- Cl- -(CH2)3- CH3CO- F Cl- CL- -(CH2)3- CH3(CH2)3CO- F Br- H- -(CH2)4- CH3CO- F Br- CH3O- -(CH2)2- (CH3CH2)2CHCO- F Br- CH3-O- -(CH2)3- CH3CH2CH(CH3)CO- F Br- F- -(CH2)3- CH3CO- F Br- Cl- -(CH2)2- (CH3)2CHCH2CO- F CH3- Cl- -(CH2)5- CH3CO- H CH3- Cl- -(CH2)3- CH3CO- CH3 CH3- Cl- -(CH2)3- (CH3)3CCO- CH3 CH3- F- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- F CH3- CH3O- - (CH2)3- CH3CO- F CH3- CH3O- -(CH2)4- CH3CO- F CH3- CH3O- -(CH2)4- CH3CH2CO F CH3- H- -(CH2)3- CH3CO- CH3 CH3- H- -(CH2)3- (CH3)2CHCO- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- F H- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- Cl H- F- -(CH2)2- CH3(CH2)4CO- CH3 H- F- -(CH2)5- CH3(CH2)2CO- H H- Cl- -(CH2)5- CH3CO- H x z A R1 Y H- Cl- -(CH2)3- CH3CO- F H- Cl- -(CH2)3- CH3CH2CO- F H- Cl- -(CH2)3- (CH3)3CCO- Fand X Z A R1 Y F- F- -(CH2)3- CH3CH2CO- F F- F- -(CH2)3- (CH3)3CCO- F F- F- -(CH2)4- CH3CO- CH3 F- Cl- -(CH2)3- CH3CO- Cl F- CH3O- -(CH2)2- (CH3)2CHCH2CO- F F- CH3O- (CH2)5- CH3CO- H F- H- -(CH2)3- CH3CO- F F- H- -(CH2)3)- (CH3CH2)2CHCO- F Cl- F- -CH2- CH3CO- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3CO- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- CH3 Cl- H- -(CH2)3- CH3CO- F Cl- H- -(CH2)5- CH3(CH2)3CO- F Br- H- -(CH2)3- (CH3CH2)2CHCO F3r- H- -(CH2)4- CH3CH2CO- F X Z A R1 Y Br- CH3O- (CH2)2- CH3CO- F Br- Cl- -(CH2)2- CH3 (CH2) 4CO- F CH3- Cl- -(CH2)3- CH3CO- CH3 CH3- Cl- -(CH2)5- CH3CO- H CH3 F- (CH2)3- (CH3)3CCO- F CH3- CH3O- -(CH2)3- (CH3)3CCO- F CH3- CH3O- (CH2)4- CH3CO- F CH3- H- -(CH2)3- CH3CO- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- CH3CH2CH(CH3)CO- F H- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- Cl H- F- -(CH2)2- CH3CO- CH3 H- F- -(CH2)4- (CH3CH2)2CHCO- H H- Cl- -(CH2)3- CH3CO- F H- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- F H- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)4CO- F Exemple 15 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-éthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carboline (I : X et Z = F ; n = 2 et R = C2H5) A. 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (V : X et Z = F et R' = CH3) A une solution de 1,4 g (4,9 mmoles) de 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline dans 10 ml de chlorure de méthylène refroidis au bain de glace , on ajoute 1,49 g (5,4 mmoles) de triéthyl amine et on maintient la solution sous agitation pendant 5 minutes.On ajoute à la solution agitée 423 mg (5,4 mmoles) de chlorure d'acétyle dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène, et on maintient le mélange réactionnel sous agitation en temperature ambiante pendant une heure On décante le mélange dans 75 ml d'une soluton froide saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml). On lave à nouveau les extraits combinés avec solution saturée de sel et on les sèche au sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit sous la forme d'un solide vitreux, qui par trituration avec de l'hexane cristallise sous forme d'une poudre blanche, 1,55 g, p.f. 150-152 C. Analyse Calculé pour C19H16ON2F2 : C, 69,9 ; H, 4,9 ; N, 8,6 Trouvé : C, 69,9 ; H, 5,3 ; N, 8,4. B. Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro- -carboline. On traite une suspension de 243 mg (6,4 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther diéthylique et 10 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0-5 C avec 283 mg (2 > 1 mmoles) de chlorure d'aluminium et on maintient le mélange sous agitation à froid pendant 30 minutes. Tout en refroidis- sant, on ajoute goutte à goutte pendant une période de 20 minutes au mélange d'hydrure de métal 871 mg (2,6 mmoles) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2- acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline dans 15 ml de tetrahydrofurane. Lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures de plus, puis on le verse dans l'eau. On sépare l'éther et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec le même solvant.On sèche les extraits combinés à l'éther et on les concentre à siccité pour obtenir la base brute sous la forme d'une huile semi-cristalline, 868 mg. On transforme la base brute (818 mg), dissoute dans de l'éther diéthylique en son chlorhydrate en utilisant de l'acide chlorhydrique gazeux Analyse Calculé pour C1gHl3N2F2.HCl1/2 H20 : C, 63,8 ; H, 5,6 ; N, 7,8 Trouvé : C, 63,7 ; H, 5,5 ; N, 8,1. Exemple 16 Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carboline A 316 mg (8,3 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 2,7 g (7,58 mmoles) de 8 fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-carbéthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline dans 65 ml du même solvant, et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 5 ml d'eau pour tremper le mélange réactionnel et on filtre le mélange. On concentre le filtrat sous vide et le résidu huileux se répartit entre le benzène et l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche au sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 2,6 g d'une huile jaune. On soumet le produit brut à une chromatographie dans une colonne contenant du gel de silice en utilisant comme éluant le méthanol, on recueille 5 à 10 ml par fraction, On combine les fractions 24 à 39 et on les concentre sous vide jusqu'à obtention d'un solide jaune qui par traitement avec l'acide chlor hydrique gazeux dans l'éther diéthylique fournit le chlorhydrate, 1,06 g, p.f. 296-297 C. Analyse Calculé pour C18H16N2F2.HCl : C, 64,6 ; H, 5,1 ; N, 8,4 Trouvé : C, 64,3 ; H, 5,2 ; N, 8,4. Exemple 17 En utilisant le procédé indiqué précedemment et en partant des réactifs appropriés, on synthétise les chlorhydrates de 2-alkyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carboline suivants B p.f C. .Procédé Ci- H- CH3- 281-283 Exemple 16 Br- H- CH3- 279-281 Exemple 16 F- H- CH3- 250-252 Exemple 16 H- H- CH3- 247-250 Exemple 16 CH3- H- CH3- 128-130* Exemple 16 CH3O- H- CH3- 265-266 Exemple 16 CH3O- F- CH3- 262-265 Exemple 16 Cl- F- CH3- - 286-288 Exemple 16 Cl- H- C2H3- 272-274 Exemple 15 F- F- n-C3H7- 276 dec.Exemple 15 F- F- (CH3)3C(CH2)2 274-276 Exemple 15 * base libre Exemple 18 On répète à nouveau le procédé de l'exemple 15 ou 16, en partant avec l'amide ou ester approprié, pour obtenir les 2-alkyl-1,2,3,4-tétrahdro-&gamma;- carbolines suivants 8-fluoro-5-(méthoxyphényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 16) ; 8-chloro-5-(p-méthoxyphényl)-2-méthyl-1,2,3,4 tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 16) : 8-méthyl-5-(p-méthoxy phenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-li'-carboline (procédé de l'exemple 16) ; 8-fluoro-5-(p-chlorophényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 16) ; 8-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 16) ; 8-méthyl-5-(p-chlorophényl) 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (pro-cedé de l'exemple 16) ; 8-fluoro 5-(p-fluorophényl)-2-n-butyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 15) ; 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-i-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-)r- carboline (procédé de l'exemple 15) ; 8-fluoro-5-(p-méthoxyphényl)-2-n-hexyl 1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 15) ; 8-fluoro-5-(p chlorophényl)-2-neo-pentyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 15) ; 8-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-éthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procédé de l'exemple 15) ; 8-méthyl-5-phényl-2-n-pentyl-1,2,3,4-tétrahydro &gamma;-carboline (procédé de l'exemple 15) et 5-p-méthoxyphényl-2-n-propyl-1,2,3, 4-tétrahydro-&gamma;-carboline (procéde de l'exemple 15). Exemple 19 Chlorydrate de 8-chloro-5-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline (I: X =Cl ; Z = H ; n :2 et R = CH3) A. 8-chloro-2-méthyl-l ,2 ,3 ,4-tétrahydro- T-carboline A 35,6 g (0,2 mole) de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine on ajoute en refroidissant au bain de glace, 22,6 g (0,2 mole) de 1-méthyl-4-pipe-ridone dans 400 ml d'éthanol saturé par de l'acide chlorhydrique gazeux. Lorsque l'addition est terminée, on enlève le bain de glace et on chauffe le -mélange sous reflux pendant 2 heures, puis on le laisse refroidir pendant une nuit. On ajoute 100 ml d'éthanol puis on laisse le précipite au repos pendant 3 heures à 5 C. On filtre les produits solides et on les sèche à 50 C sous 25 mm de pression pendant plusieurs -jours, 11,0 g. On libère la base par traitement du chlorhydrate avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %, la base étant extraite par l'éther diéthylique. l'élimination de l'éther fournit le produit sous la forme d'un solide jaune-brun . 7,3 g, p.f. 194-196 C. B. Chlorhydrate de 8-chloro-5-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carbolirie. On chauffe sous atmosphère d'azote à une température interne de 184 C pendant 9 heures un mélange de 7,3 g (33,2 mmoles) de 8-chloro-2-méthyl-1,2, 3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline, de 18,23 g (0,116 mole) de bromobenzène, de 10,4 g (O,C364 mole) de bromure cuivreux et de 4,51 g (0,0364 mole) de carbonate de sodium dans 125 ml de N-rnéthyl-2-pyrrolidinone. On refroidit le mélange, on le decante dans 300 ml d'eau contenant 30 mi d'cthylène- diamine et du chlorure de sodium puis on l'extrait au benzène. On lave à nouveau les extraits combinés avec une solution saturée de sel, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide. On chromatographie le produit brut dans une colonne contenant du gel de silice en utilisant comme éluat le méthanol et en pratiquant des fractions d'un volume de 5 ml chacune. L'élution du produit est suivie par une chromatographie en couche mince. , et on combine les fractions contenant le produit souhaité et on les concentre sous pression reduite à siccité. On initie la cristallisation du produit résiduel par trituration avec de l'acétate d'éthyle froid, 945 mg, p.f. 124-125 C. On prépare le chlorhydrate en traitant une solution méthanolique de la base libre par de acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation, suivi de addition d'un volume égal d'ether diéthylique, p.f. 281-283 C. Analyse Calculé pour C18H18N2Cl2.HCl : C, 64,9 ; H, 5 > 4 ; N, 8,4 Trouve : C, 64,6 ; H, 5,5 ; N, 8,4. Exemple 20 En partant de la phénylhydrazine substituée d'une manière appropriée, de la l-alkyl-4-pipéridone nécessaire et d'un halobenzene, et en utilisant le procédé de l'exemple 19, on synthétise les 5-aryl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro- T-carbolines suivantes X Z R F- F- (CH3)2CH ;F- F- (CH3)3C F- F- (CH3CH2)2CH F- CH3O- (CH3)2CH F- Cl- (CH3(CH3CH2)CH x z R F- Cl- (CH3)3C Cl- Cl- (CH3)3C Cl- Cl- (CH3)2CH Cl- F- (CH3)2CH Cl- F- (CH3CH2)2CH Cl- H- CH3(CH3CH2)CH Cl- H- (CH3)3C Br- CH3O- (CH3)3C Br- CH3O- (CH3CH2)2CH Br- CH3O- (CH3)CH Br- F- (CH3)CH CH3- F- (CH3)2CH CH3- F- (CH3)2CH CH3- CH3O- (CH3CH2)2CH CH3- CH3O- CH3 (CH3CH2) CH- CH3- Cl- (CH3CH2)2CH H- Cl- (CH3)3C H- H- (CH3)3C H- H- (CH3)2CH H- F- (CH3)2CH H- F- (CH3(CH3CH2)CH Exemple 21 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(3-benzoyl)-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carboline (I: X et Z = F; n = 2; A =(-CH3)3- et Y = H) A. 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(3-cyanopropyl)-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carboline On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 25,0 g (0,088 mole) de 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3r- carboline, de 18,3 g (0,1232 mole) de bromobutyronitrile, de 27,7 g (0,264 mole) de carbonate-de sodium et de 100 mg d'iodure de potassium dans 250 ml de 4-méthyl-2-pentanone. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le décante dans un volume égal d'eau.On sépare la couche de solvant organique, on la concentre sous vide, puis on reprend l'huile résiduelle dans le chlorure de méthylène et on la lave successivement avec de l'eau et avec une solution saturée de sel. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 30 g d'une huile rougeâtre. Un petit échantillon du produit par traitement dans -l'ether diéthylique avec l'acide chlorhydrique gazeux donne le chlorhydrate, p.f. 234-2360C. B. Chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(3-benzylpropyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline On ajoute goutte à goutte du bromure de phényl magnésium, préparé dans des conditions normales de la réaction Grignard à partir de 4,8 ml de bromobenzène et de 1,1 g de magnésium en poudre, dans 80 ml d'éther diéthylique à 4,0 g (0,114 mole) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(3-cyanopropyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-lf-carboline pendant une période de 30 minutes. On chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant une heure, puis on le refroidit et on décante l'éther du precipité formé. On lave le résidu plusieurs fois avec de l'éther puis on l'ajoute à 80 ml d'acide chlorhydrique 12N dans de la glace. On chauffe ensuite le mélange acide sous reflux pendant 1,5 heure, on le refroidit à température ambiante et on le traite avec suffisamment d'hydroxyde de sodium aqueux 1,ON pour rendre la solution basique. On extrait dans l'éther le produit qui se sépare sous forme d'huile. L'élimination du solvant fournit 3,8 g du produit sous la forme d'une base libre. On transforme un petit échantillon du produit en son chlorhydrate, p.f. 208-2110C. En utilisant une succession semblable de réactions, et en partant de la 5-aryl-2-cyanoal kyl-l ,2,3,4-tétrahydro-d -carboline et du réactif de Grignard appropriés, on prépare egalement les cétones des exemples 5, 6 et 7. Exemple 22 8-T1 uoro-5-(p-fl uorophényl )-2- 4-(p-fluorophényl)-3-butényl] -1,2,3,4 tetrahydro-~g-carboline (I: X et Z = F ; n = 2 ; A = -(CH2)2- ; M = -CH=CHet Y = F) On chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution de 2,0 g (4,1 mmoles) de 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2- [4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl] -1,2,3, 4-tétrahydro-&gamma;-carbonile dans 20 ml d'éthanol et 50 mll d'acide chlorhydrique EN, uis on la maintient sous agitation à température ambiante pendant plusieurs jours. On filtre et on sèche le produit qui a précipité pour obtenir 1,8 g. On effectue une purification complémentaire par recristallisation dans l'éthanol, p.f. 258-259 C. Exemple 23 En partant des carbinols des exemples 8, 9 et 10 et en utilisant le procédé de l'exemple 22, on prepare les &gamma;-carbolines suivantes X z A Y F- CH3 -(CH2)2- F Cl- F- -(CH2)2- F F- F- -(CH2)2- CH3 -F- F- -(CH2)2- Cl F- F- -CH2- F F- F- -(CH2)2- F F- F- -(CH2)2- H F- F- -(CH2)3- F F- F- -(CH2)4- F Cl- Cl- -CH2- F Cl- CH3O- . -CH2- F Cl- CH3O- -CH2- Cl Br- H- -CH2- F Br- H- -(CH2)2- F Br- CH3O- -(CH2)5- F Br- CH3- -CH2- F CH3- Cl- -CH2- CH3 X Z A Y CH3- Cl- -(CH2)3- H CH3- F- (CH2)4 F CH3- CH3O- -CH2- F CH3- H- -CH2- CH3 H- CH3O- -CH2- F H- CH3O- -CH2- Cl H- F- -(CH2)3- H H- Cl- -(CH2)3- H Exemple 24 Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I:X et Z = F ; n = I et R = H) A. 7-fluoro-2-carbéthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo- L3 ,4-i indole (II X = F) A une suspension agitée de 5,67 g (0,035 mole) de chlorhydrate de pfluorophenyl hydrazine et de 2,87 g (0,035 mole) d'acétate de sodium dans 200 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte 5,5 g (0,035 mole) de 1-carbéthoxy3-pyrrolidinone dans 50 mi du même solvant. Après avoir agité pendant 20 minutes, on filtre l'hydrazone qui a précipite, on-la lave a l'eau et on la seche pour obtenir 9,0 g de produ #. On recristallise l'échantillon pour analyse dans un mélange chlorure méthylène-hexane, p.f. 157-160 C. A 3,9 g (14,7 mmoles) de l'hydrazone précédente, on ajoute 25 ml diacide phosphorique à 85 %, le mélange devenant modérément isothermique au fur et à mesure que le solide se dissout. Au bout de 30 minutes, le mélange se transforme en un demi-solide, que l'on traite avec une quantité additionnelle de 10 mi d'acide phosphorique et qu'on maintient sous agitation jusqu'à ce qu'il se forme une suspension brune uniforme. On dilue le mélange réactionnel par 20 mi d'eau froide, et on filtre puis seche le précipité résultant, pour obtenir 2,19 g. La recristallisation dans un mélange éthanoleau donne 1,4 g du produit souhaité, p.f. 248-249 C. Analyse Calculé pour C13H13O2N2F : C, 62,9 ; H, 5,2 ; N, 11,3 Trouvé : C, 62,9 ; H, 5,3 ; N, il 11,5. B. 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-carbethoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole (III: X et Z = F) On chauffe sous reflux pendant 4 heures un mélange de 6,6 g (0,028 mole) de 7-fluoro-2-carbéthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole, de 8,86 g (0,031 mole) de bromure cuivreux, de 3,28 g (0,031 mole) de carbonate de sodium et de 17,2 g (0,098 mole) de p-bromofluorobenzene dans 75 ml de St- méthyl-2-pyrrolidinone. On refroidit-le mélange réactionnel et on le verse dans un mélange d'eau et de glace contenant 40 ml d'éthylène diamine. On extrait le melange au benzene, puis on lave à nouveau ultérieurement les extraits au benzène avec de l'eau et avec une solution saturée de sel, puis on les sèche sur sulfate au magnésium.L'élimination sous vide du solvant donne une gomme qui par trituration avec l'hexane donne 5,8 g du produit sous la forme d'un solide brun, p.f. 143-145 C. C. Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I: X et Z = F et R = H) On chauffe sous reflux pendant 24 heures 342 mg (0,001 mole) de 7-fluoro4-(p-fluorophényl)-2-carbéthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo 3,4-b] i indole et 1,12 g (0,02 mole) d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'éthanol et 2 ml- d'eau puis on évapore la solution pour obtenir une gomme brune. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau, puis on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on la seche au sulfate de magnésium. L'élimination du solvant fournit le produit sous la -forme d'un solide aune-brun, qui par dissolution dans l'éther diéthylique et traitement avec une solution dans l'éther d'acide chlorhydrique gazeux fournit 1,93 mg du chlorhydrate, p.f. 145-1500C. Exemple 25 En partant des phénylhydrazines appropriées, et en utilisant le procédé de l'exemple 24, on prépare les 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indoles suivants, sous la forme de la base libre et des chlorhydrates 7-chloro-4-(p-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrole [3,4-b] indole ; 7-bromo4-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo L3,4-b indole ; 7-méthoxy-4-(p-fluorophényl)1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 7-fluoro-4-(p-méthoxypényl)-1,2,3, 4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 7-méthyl-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 7-fluoro-4-(p-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 7-fluoro-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo- [3,4-b] indole ; 7-chloro-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo- ,3,4-b, indole ; 7-chloro-4 (p-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 7-bromo-4-(p fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahdropyrrolo [3,4-b] indole ; 7-méthyl-4-(p-chloro phenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- pyrrolo [3,4-b] indole ; 4-(p-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole ; 4-(p-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo L3,4-b3 indole ; et 7-chloro-4-( p-méthoxy-phényl)-l ,2,3,4- tétrahvdropyrrolo ,4-bi indole. Exemple 26 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo- [3,4-b] indole (I: X et Z = F ; n = 1 et R = CH3) A un mélange de 244 mg (6,4 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de têtrahydrofurane sec sous-atmosphère d'azote et refroidi à -10 C on ajoute 284 mg (2,1 mmoles) de chlorure d'aluninium et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute goutte à goutte 2,9 mmoles de 7-fluoro-4-(p-(fluorophényl)-2-carbéthoxy-1,2, 3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b] indole dans 10 ml du même solvant à la solution froide sous agitation. Au bout d'une heure, on dilue le mélange réactionnel avec 5 ml d'eau ajoutés goutte à goutte, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante.On filtre le mélange et on lave les produits solides avec du tetrahydrofurane chaud. On concentre le filtrat et les solvants de lavage combinés jusqu'à l'obtention d'un solide brun, qui par dissolution dans l'éther diéthylique suivie d'un traitement avec de l'éther saturé d'acide chlorhydrique donne 448 mg du produit désiré, p.f. 160-165 C. Exemple 27 En suivant le mode opératoire de l1exemple 26, et en partant avec le 4-aryl-2-carbéthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole requis, on prépare les produits analogues suivants x z Cl- F Br- H CH3O- F F- CH3O- CH3- F CH3- R F- Cl X Z F- H Cl- H Cl- Cl Br- F CH3- Cl H- H H- F H- Cl Cl- CH3O- Exemple 28 Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorphényl)-2-[p-fluorobenzoyl)propyl)]1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I:X et Z = F ; n = 1 ; A = -(CH2)3 On chauffe à 90 C pendant 8 heures, 6,02 g (22,2 mmoles) de 7-fluoro-4 (p-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] 1 indole, 6,7 g (33,3 mmoles) de &gamma;-chloro-p-fluorobutyrophénone, 4,28 g (23,4 mmoles) d'iodure de potassium et 7,05 g (66,6 mmoles) de carbonate de sodium dans 175 ml de dimethylformamide, puis on maintient sous agitation à température ambiante pendant une nuit. On chauffeà nouveau le melange à 900C, on le traite avec un gramme de noir animal pour décoloration, on le filtre, et on verse le filtrat dans de l'eau glacée. On extrait la suspension au chloroforme et on sèche les extraits combinés puis on les évapore pour obtenir 10,5 g de produit brut.On chromatographie le résidu sur une colonne contenant 200 g de gel de silice en utilisant comme éluat un mélange d'éther diéthylique-éthanol 3:1, chaque fraction contenant 30 à 40 ml. On transforme le produit souhaité, isolé dans les fractions 6 à 14, en son chlorhydrate, 1,76 g, qui est ensuite recristallisé dans un mélange acétonitrile-méthanol, 850 mg, p.f. 175-179 C. Analyse Calculé pour C26H21ON2F3.HCl : C, 66,3 ; H, 4,7 ; N, 6,0 Trouvé: C. 65,3; H, 4,7 ; N, 5,8 Spectre de masse;calculé M+ (base libre) : 434 Trouve : 434 Exemple 29 On répète le procédé de l'exemple 28, en partant avec l'#-haloylkyl aryl cétone requise et le 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole des exemples 24 ou 25, pour donner les produits homologues suivants x z A Y F- F- -(CH2)2- F F- F- -(CH2)4- F F- F- -(CH2)3- H F- F- -(CH2)3- CH3 F- F- -(CH2)3- Cl F- CH3O- -(CH2)3- F F- F- -(CH2)5- F F- F- -CH2- Cl F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- Cl F- Cl- -(CH2)3- CH3- F- OCH3- -(CH2)2- F F- OCH3- -(CH2)2- H F- OCH3- -(CH2)3- Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- F- -(CH2)3- F Cl- F- -CH2- Cl Cl- F- -(CH2)3- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3 Cl- H- -(CH2)3- F X Z A Y Cl- H- -(CH2)5- F Cl- Cl- -(CH2)3- F Cl- OCH3- -(CH2)3- F Cl- OCH3- -(CH2)3- CH3 Br- H- -(CH2)3- F Br- H- -(CH2)3- H Br- H- -(Ch2)4- F Br- OCH3- -(CH2)2- F Br- OCH3- -(CH2)3- F Br- F- -(CH2)3- F Br- Cl- -(CH2)2- F CH3- Ci- -(CH2)3- CH3 CH3- Cl- -(CH2)5- H CH3- F- -(CH2)3- F CH3- OCH3- -CH2)3- F CH3- OCH3- (CH2)4 F CH3- H- -(CH2)3- CH3 H- OCH3- -(CH2)3- F H- OCH3- -(CH2)3- Cl H- OCH3 -(CH2)2- CH3 H- OCH3- (CH2)5 H H- Cl- -(CH2)3- F H- Cl- -(CH2)5- H Exemple 30 Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I: X et Z = F ; n = 1 ; A = -(CH2)3-; A une solution de 2,4 g (5,5 mmoles) de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[3 (p-fluorobenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole dans 85 ml de tétrahydrofurane sec contenant 12 ml d'éthanol on ajoute en discontinu 1,2 g de-borohydrure de sodium pendant une période de 2 heures. On évapore ensuite la solution brunâtre à siccité et on la répartit entre de l'eau et de l'éther diéthylique. On sépare la couche organique, on la sèche au sulfate de magnésium et on la concentre sous vide à siccité.On recristallise le produit résiduel, après l'avoir transformé en son chlorhydrate, à partir d'acétonitrile pour obtenir 430 mg de produit pur, p.f. 210-211,5 C. On isole une deuxième récolte à partir du filtrat, 290 mg, p.f. 203-205 C. Exemple 31 On répète le procédé de réduction de l'exemple 30, en partant des cetones appropriées des exemples 28 ou 29, pour obtenir les carbinols suivants X Z A Y F- CH3O- -(CH2)3- F F- F- -(CH2)3- CH3 F- F- -(CH2)3- Cl F- F- -(CH2)2- F F- F- -(CH2)4- F F- F- -(CH2)5- F F- F- -(CH2)- F F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- Cl F- Cl- -(CH2)3- CH3 F- CH3O- -(CH2)3- F F- CH3O- -(CH2)5- H F- CH3O- -(CH2)3- Cl x z A Y F- H- -(CH2)3- F Cl- F- -CH2- Cl Cl- F- -(CH2)3- F Cl- F- -(CH2)3 Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3 Cl- H- -(CH2)3- F Cl- H- -(CH2)5- F Cl- Cl- -(CH2)3- F Cl- Ch3O- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3 Br- H- -(CH2)3- F Br- H- -(CH2)3- H Br- H- -(CH2)4- F Br- CH3O- -(CH2)2- F Br- CH3O- -(CH2)3- F Br- F- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)3- CH3 CH3- CH3O- -(CH2)5- H CH3- F- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)4- F CH3- H- -(CH2)3- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- F H- CH3O- -(CH2)3- Cl H- F- -(CH2)2- CH3 H- F- -(CH2)5- H H- Cl- -(CH2)3- F H- Cl- -(CH2)5- H Exemple 32 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-pentyl]-1,2,3 4-tétrahydroxypyrrolo[3,4-b]indole (r: X et Z = F ; n = 1 ; A = -(CH2)3- ; On divise en deux parties égales un reactif méthyle de Grignard prépare à partir de 852 mg (6 mmoles) d'iodure de méthyle et de 144 mg (6 mmoles) de magnésium dans 40 mi d'éther diéthylique. On ajoute en discontinu à la première moitié 500 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2 [3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole dans 20 ml de tétrahydrofurane, et on maintient le mélange sous agitation pendant une heure.On ajoute ensuite au mélange la deuxième moitié de la solution de Grignard, et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes On verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On sèche les extraits combinés à l'éther sur sulfate de magnésium, on les concentre à siccité, et on soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne contenant 20 g de gel de silice en utilisant comme éluat un mélange ether diéthylique-éthanol 3:1, chaque fraction recueillie étant de 3 ml. On combine les- fractions 10 à 27 et on les transforme en chlorhydrate, 180 mg. Spectre de masse M+ : 450 Trouvé : 450 Exemple 33 En partant de l'iodure de méthyl magnésium et des 4-aryl-2-benzoylalkyl1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indoles des exemples 28 et 29 et en utilisant le procédé de l'exemple 32, on prépare les produits homologues suivants X Z A Y F- F- -(CH2)5- F F- F- -(CH2)4- CH3 F- F- -(CH2)4- Cl-- x z A Y F- Cl- -(CH2)3- F F- Cl- -(CH2)3- Cl F- Cl- -(CH2)3- CH3 F- CH3O- -(CH2)2- F F- CH3O- -(CH2)5- H F- CH3O- -(CH2)3- F F- CH3O- -(CH2)3- Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- F- -CH2- Cl Cl- F- -(CH2)3- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3 Cl- H- -(CH2)3- F Cl- H- -(CH2)5- F Cl- Cl- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3 Br- H- -(CH2)3- F Br- H- -(CH2)3- H Br- H- -(CH2)4- F Br- CH3O- -(CH2)2- F Br- CH3O- -(CH2)3- F Br- F- -(CH2)3- F Br- Cl- -(CH2)2- F CH3- Cl- -(CH2)3- CH3- CH3- Cl- -(CH2)5- H CH3- F- -(CH2)3- F CH3- CH3O- -(CH2)3- F CH3- CH30- -(CH2)4- F CH3-- H- -(CH2)3- CH3- x z A Y H- CH3O- -(CH2)3- F H- CH3O- -(CH2)3- F H- F- -(CH2)2- CH3 H- F- -(CH2)5- H H- Cl- -(CH2)3- F H- Cl- -(CH2)5- R- Exemple 34 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-acétobutyl]-1,2,3,4tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I: X et Z = F ; n = 1 ; A = -(CH2)3- ; OR M = -CH- dans laquelle R1 = COCH3 et Y = F On ajoute goutte à goutte une solution de 260 mg (3,3 mmles) de chlorure d'acétyle dans 10 mi de chlorure de méthyène à une solution froide de 950 mg (2,2 mmoles) de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy butyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]-indole dans 30 ml de chlorure de méthylène contenant 350 mg (4,4 mmoles) de pyridine.Après l'adition, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante et on agite pendant une nuit. On décante le mélange dans une solution saturée froide aqueuse de bicarbonate de sodium, et on extrait le produit brut par le chlorure de méthylène (3 x 30 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et on les concentre Jusqut obtention d'une huile, que l'on soumet à une chromatographie sur une colonne contenant du gel silice, en utilisant comme éluat un mélange benzène acétate d'éthyle 1:1, ce qui donne le produit purifié. Exemple 35 En partant du carbinol approprié des exemples 30 à 33, et du chlorure ou de l'anhydride d'acide nécessaire, et en utilisant le procédé de l'exemple 34. on synthétise les esters suivants x z A R1 Y F- CH3O- (CH2)3- CH3CO- F F- F- -(CH2)3- CH3CH2cO- F F- F- -(CH2)3- (CH3)3CCO CH3 F- F- -(CH2)3- CH3CO- Cl F- F- -(CH2)4- CH3C0- F F- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- Cl F-- H- -(CH2)3- CH3CO- F Cl- F- -(CH2)3- (CH3)2CHCO- F Cl- F- -CH2- CH3(CH2)4CO- Cl x z A R1 Y F- F- -(CH2)3- CH3CH2CO- F F- F- -(CH2)3- CH3CCO- F F- F- -(CH2)4 CH3C0- CH3 F- Cl- -(CH2)3- CH3CO- Cl F- CH3O- -(CH2)2- CH32CHCH2CO- F F- CH30- -(CH2)5- CH3C0- H- F- H- -(CH2)3- CH3C0- F F- H- -(CH2)3- (CH3CH2)2CHCO- F Cl- F- -CH2- CH3CO- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3CO- Cl Cl- F- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- CH3 x z A R1 Y Cl- H- -(C2)3- CH3C0- F Cl- H- -(CH2)5- CH3(CH2)3CO- F Br- H- -(CH2)3- (CH3CH2)2CHCO F Br- H- -(CH2)4- CH3CH2CO- F Br- CH3O- -(CH2)2- CH3CO- F Br- Cl- -(CH2)2- CH3(CH2)CO- F CH3- Cl- -(CH2)3- CH3CO- CH3 CH3- Cl- (CH2)5 CH3C0- H CH3- F- -(CH2)3- (CH3)3CCO- F CH3- CH3O- -(CH2)3- (CH3)3CCO- F Cl- H- -(CH2)5- CH3CO- F Cl- H- -(CH2)5- (CH3)3CCO- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3CH2CO- F Cl- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- CH3 Cl- Cl- -(CH2)3- CH3CO- F Cl- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)CO- F Br- H- -(CH2)4- CH3CO- F Br- CH30- (CH2)2 (CH3CH2)2CHCO- F Br- CH3O- -(CH2)3- CH3CH2CH(CH3)CO- F Br- F- -(CH2)3- CH3C0- F Br- Cl- -(CH2)2- (CH3)2CHCH2CO- F CH3- Cl- -(CH2)5- CH3CO- H CH3- Cl- -(CH2)3- CH3CO- CH3 CH3- Cl- -(CH2)3- (CH3)3CCO- CH3 CH3- F- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- F CH3- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- F CH3- CH3O- -(CH2)4- CH3CO- F CH3- CH3O- -(CH2)4- CH3CH2CO- F CH3- H- -(CH2)3- CH3CO- CH3 x z A R1 Y CH3- H- -(CH2)3- (CH3)2CHCO- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- F H- CH30- -(CH2)3- CH3CO- Cl H- F- -(CH2)2- CH3(CH2)4CO- CH3 H- F- -(CH2)5- CH3(CH2)2CO- H H- Cl- -(CH2)5- CH3CO- H H- Cl- -(CH2)3- CH3CO- F H- Cl- -(CH2)3- CH3CH2CO- F H- Cl- -(CH2)3- (CH3)CCO- F CH3- CH3O- -(CH2)4- CH3CO- F CH3- H- -(CH2)3- CH3CO- CH3 H- CH3O- -(CH2)3- CH3CH2CH(CH3)CO- F H- CH3O- -(CH2)3- CH3CO- Cl H- F- -(CH2)2- CH3CO- CH3 H- F- -(CH2)4- (CH3CH2)2CHCO- H H- Cl- -(CH2)3- CH3Co- F H- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)2CO- F H- Cl- -(CH2)3- CH3(CH2)4CO- F Exemple 36 Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-(3,3-diméthyl-1-propyl)-1,2,3,4tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole (I: X et Z = F ; n = 1 ; et R = -(CH2)2C(CH3)3). A. 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-t-butylacétyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole (V: X et Z = F et R' = -CH2C(CH3)3). A une suspension de 1,0 g (3,7 mmoles) de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)- 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute du chlorure de t-butylacétyle prépare à partir de 860 mg d'acide t-butylacétique et de 10 ml de chlorure de trionyle (C.A. 45, 10509) dans 10 ml du même solvant, et on chauffe le mélange à la température du bain de vapeur pendant 30 minutes. On traite le mélange réactionnel par du noir animal pour le décolorer, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume de 5 ml. On filtre le produit qui précipite par refroidissement et grattage, essentiellement le produit de départ, et on le seche, 231 mg, p.f. 159-174 C.La dilution du filtrat à l'éther provoque la précipitation du produit brut, 277 mg, p.f. 163-174 C. On obtient du produit supplémentaire par concentration du filtrat éthéré à siccité, 403 mg, p.f. 170-1740C. On combine les produits bruts et on les utilise dans des reactions ultérieures sans purification complémentaire. - B. Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-(3,3-diméthyl-1- propyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I: X et Z = F et R = -(CH2)2C(CH3)3). A une suspension de 133 mg (3,7 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5 ml de tetrahydrofurane sec sous atmosphere d'azote, on ajoute lentement 680 mg (1,85 mmole) de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-t-butylacétyl- 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo C3,4-t indole dans 5 ml du même solvant. Apres avoir agité pendant 2 heures à température ambiante on refroidit le mélange dans un bain de glace et on arrete la reaction par addition d'eau goutte à goutte. On élimine le tétrahydrofurane sous vide et on répartit le résidu entre l'eau (25 ml) et du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la lave à nouveau avec de l'eau et avec une solution saturée de sel et on la sèche au sulfate de sodium.On dissout le residu restant dans l'éther, après elimina- tion du solvant sous pression réduite, on filtre les produits insolubles et on ajoute précautionneusement à l'éther de l'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique. On filtre et on sèche le précipité de chlorhydrate, 441 mg, p.f. 200-2O80C. La recristallisation dans un mélange benzène-chlorure de méthylène donne 166 mg du produit souhaite, p.f. 222-223 C. Spectre de masse calculé M (base libre) : 355 Trouve : 355 Exemple 37 On pète le procédé de l'exemple 36, en partant avec le 4-aryl-1,2,3, 4-tétrapyrrolo L3,4-bj indole et le chlorure d'acide nécessaires, pour donner les composés suivants x z R F- F- C2H5 F- F- n- C3H7 F- Cl- n-C5H11 F- CH3O- n-C4H9 F- H- i-C4Hg F- Cl- n-C6H13 Cl- F- neo-C5H11 Cl- F- C2H5 CH3 H- n-C5H11 H CH3O- n-C3H7 Br- H- C2H5 Br- F- C2H5 Exemple 38 Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophenyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,4-b]indole (I:X et Z = F ; n - 1 ; et R = C6H5CH2 On chauffe à reflux pendant 30 minutes une solution de 500 mg (1,63 mole) de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3 ,4-b;ndole, de 418 mg (2,44 mmoles) de &alpha;-bromo-toluène et de 526 mg (4,08 mmoles) de N, N-diisopropyl -éthylamine dans 5 ml de toluène. Après avoir traité avec du noir animal pour décolorer, on élimine le solvant sous vide et on met en suspension le résidu dans 25 mi d'éther On filtre la solution éthérée et on y ajoute suffisamment d'éther saturé d'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter d'une façon complète le produit sous la forme de son chlorhydrate (pH 2-3). On filtre et on sèche le produit brut, 658 mg, p.f. 194-202 C.On recristallise l'échantillon pour analyse dans un mélange acétone-éther diéthylique, p.f. 224-226 C. Analyse Calculé pour C23H18N2F2.HCl.1/8 H20 : C, 69,2 ; H, 4,9 ; N, 7,0 Trouvé : C, 69,2 ; H, 5,0 ; N, 6,9. Exemple 39 On répète le procédé de l'exemple 38, en partant de l'agent d'alkylation approprié et du 4-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole requis, pour obtenir les produits homologues suivants sous la forme du chlorhydrate. X Z A Y F- F- -CH2- Cl- F- F- -CH2- H F- F- -(CH2)3- F F- F- -(CH2)5- F F- Cl- -CH2- Cl F- Cl- - (CH2)3- F F- Cl- -(CH2)4- Cl F- H- -(CH2)3- F Cl- H- . -CH2- H Cl- H- -(CH2)3- H Cl- F- -(CH2)3- F Cl- F- -(CH2)5- F CI- Cl- -CH2- Cl Cl- Cl- -CH2- H Cl- Cl- -(CH2)4- Cl X Z A Y Br- F- -(CH2)3- F Br- F- -CH2- H Br- H- -CH2- Cl CH3- H- - -CH2- H CH3 H- -(CH2)2- H CH3- H- -(CH2)3- F CH3 F- -(CH2)3- F CH3 F- -CH2 H H- F- -(CH2)3- F H- F- -CH2- F H F- -(CH2)4- Cl H Cl CH2 H H Cl- -(CH2)3- F Exemple 40 Chlorhydrate de 7-chloro-4-phényl-2-i-propyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole (I:X = Cl ; Z = H ; n = 1 et R = H-C3H7-) A. 7-chloro-2-i-propyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole. On agite pendant 2 heures un mélange de 356 g (0,02 mole) de chlorhydrate deE-chlorophénylhydrazine, de 1,64 g (0,02 mole) d'acétate de sodium et de 2,54 g (0,02 mole) de 1-isopropyl-3-pyrrolidinone dans 35 ml d'eau. On filtre l'hydrazone qui a précipité, on la lave a l'eau et on la sèche. A 2,82 g (0,01 mole) de l'hydrazone précédente, on ajoute 20 ml d'acide phosphorique à 85 % et on maintient le mélange resultant sous agitation pendant quelques heures, temps pendant lequel le produit précipite de la solution. On arrête la réaction par de l'eau, on ajuste le pH à 7 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis on filtre et seche le produit. B. Chlorhydrate de 7-chloro-4-phenyl-2-i-propyl-1,2,3,4-tetrahydro- pyrrolo 3,4-b indole On chauffe sous atmosphère d'azote avec une température interne de 184 C pendant 9 heures un mélange de 7,8 g (33,2 mmoles) de 7-chloro-2-i-propyl- 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b] indole, de 18,23 g (0,116 mole) de bromobenzène, de 10,4 g (0,0364 mole) de bromure cuivreux et de 4,51 g (0,0364 mole) de carbonate de sodium dans 125 mi de N-methyl-2-pyrrolidinone. On refroidit le mélange, on le décante dans 300 ml d'eau contenant 30 ml d'éthylène-diamîne et du chlorure de sodium puis on extrait au benzène. On lave à nouveau les extraits combinés avec une solution saturé de sel, on les seche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vide. On chromatographie le produit brut dans une colonne contenant du gel de silice en utilisant comme éluat le méthanol et en pratiquant des fractions de 5 ml chacune. L'solution du produit est suivie d'une chromatographie en couche mince et on combine les fractions contenant te produit souhaité puis on les concentre sous pression réduite à siccité. On dissout le produit résiduel dans l'éther et on lui ajoute suffisamment d'ether saturé d'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter le chlorhydrate correspondant, que l'on purifie ensuite par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éther. Exemple 41 En partant de la phénylhydrazine substituée appropriée et de la 1-alkyl3-pyrrolidinone et de l'halobenzène nécessaires et en utilisant le procédé de l'exemple 40, on synthétise les 4-aryl-2-alkyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indoles suivants:: x z R F- F- (CH3)2CH F- F- (CH3)3C F- F- (CH3CH2)2CH F- CH o (CH3)2CH F- Cl- CH3(3CH3CH2)CH F- Cl- (CH3)3C C1 Cl- (CH3)3C x z R Cl- Cl- (CH3)2CH Cl- F- (CH3)2CH Cl- F- (CH3CH2)2CH- Cl- H- CH3(CH3CH2)CH Cl- H- (CH3)3C Br- CH30- (CH3)3C Br- CH30- (CH3CH2)2CH Br- CH3O- (CH3)CH Br- F- (CH3)3CH CH3 F- (CH3)2CH CH3 F- (CH3)3C CH3 CH3O- (CH3CH2)2CH CH3 CH3O- CH3(CH3CH2)CH CH3 Cl- (CH3CH2)2CH H- Cl- (CH3)3C H- H- (CH3)3C H- H- (CH3)2CH H- F- (CH3)2CH H- F- CH3(CH3CH2)CH Exemple 42 Chlorhydrate de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl] 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole (I: X et Z = F; A = -(CH2)2-; et Y = F). On chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution de 1,9 g (4,1 mmoles) de 7-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4tétrahydropyrrolo [3,4-b]indole dans 20 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 6N puis on maintient l'agitation à température ambiante pendant plusieurs jours. On filtre le produit précipité et on le seche. On effectue une vérification supplémentaire par précipitation dans le méthanol en utilisant de l'éther diéthylique. Exemple 43 En partant des carbinols des exemples 30 et 31, et en utilisant le procédé de l'exemple 42, on prepare les pyrrolo 3,4-b indoles suivants X Z A Y F- CH30- -(CH2)2- F Cl- F- -(CH2)2- F F- F- -(CH2)2- CH3 F- F- -(CH2)2- Cl F- F- -CH2- F F- F- -(CH2)2- F F- F- -(CH2)2- H F- F- -(CH2)3- F F- F- -(CH2)4- F Cl- Cl- -CH2- F Cl- CH30- -CH2- F Cl- CH3O- -CH2- Cl Br- H- - -CH2- F Br- H- (CH2)2- F Br- CH3O- -(CH2)5- F Br- CH3- -CH2- F X z A Y CH3- Cl- -CH2- CH3 CH3- Cl- -(CH2)3- H CH3- F- -(CH2)4- F CH3- CH3O- -CH2- F CH 3- H- -CH2- CH3 H- CH3O- -CH2- F H- CH3O- -CH2- Cl H- F- - (CH2)3- H H- Cl- - -(CH2)3- H Exemple 44 Acétate de 8-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-4-(p-fluorophényl )-4-hydroxybutyl- 1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline On traite 5 g de chlorhydrate de 8-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p- fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline dans 75 ml d'eau avec 3 ml d'eau contenant 1,0 g d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libre libérée dans 150 ml d'éther diéthylique. On sépare la couche à l'éther, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la traite par 1 ml d'acide acétique glacial. On élimine le solvant organique et l'excès d'acide acétique sous pression réduite et on triture le résidu dans l'hexane puis on le filtre. Exemple 45 Acétate de 8-chloro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole On traite 5 g de chlorhydrate de 8-chloro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p- fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]indole dans 75 ml d'eau avec 3 ml d'eau contenant 1,0 g d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libre libérée dans 150 ml d'éther diethylique. On separe la couche éthérée, on la sèche au sulfate de magnésium et on la traite avec 1 ml d'acide acétique glacial. On élimine le solvant organique et l'excès d'acide acétique sous pression réduite et on triture le résidu avec l'hexane puis on le filtre. De la même manière, on peut préparer d'autres sels d'addition acide plus particulièrement ceux qui sont acceptables sur le plan pharmaceutique. Modes opératoires des essais et résultats On étudie les effets des composés de la présente invention sur des symptomes marquees induits par l'amphétamine chez des rats selon une échelle d'évaluation dont on a pris modèle sur celle rapportée par Quinton et Halliwell et Weissman. On place des groupes de cinq rats dans une cage recouverte en plastique mesurant approximativement 26 cm x 42 cm x 16 cm. Apres une brève période d'acclimatation dans la cage, on traite les rats de chaque groupe par voie intrapéritonéale (i.p.) avec le composé d'essai.On les traite ensuite, 1, 5 et 24 heures après, par le sulfate de d-amphétamin-e, 5 mg/kg, i.p. Une heure apres avoir injecté l'amphétamine, on observe chaque rat du point de vue de son comportement-caractéristique à l'amphétamine en ce qui concerne les mouvements à l'intérieur de la cage. Sur la base des résultats de la dose en fonction de la réponse après l'injection d'amphétamine, il est possible de déterminer la dose-efficace du composé nécessaire pour annihiler ou bloquer le comportement caractéristique à l'amphétamine de mouvements dans la cage pour 50 , es rats examinés (DE 50). Le temps d'évaluation choisi coïncide avec le pic de l'action de l'amphétamine qui se situe entre 60-80 minutes après le traitement avec cet axent. En utilisant le mode opératoire précédemment décrit, on examine les composés suivants du point de vue de leur aptitude à bloquer les effets de comportement dus à l'amphetamine, les résultats étant rapportes sous la forme DE 50 en mg/kg pour les temps indiqués : mg mg /kg. 2L Z R ~ lheur - 5heures 24 heures F- F- CH3- 1,0-3,2 -- - F- H- CH3- 3,2-10 -- - Cl- F- CH3- 1,0-3,2 - Br- H- CH3- 3,2-10 -- - Cl- H- CH3- 3,2-10 -- - F- F- C2H5- 3,2-10 > 10 > 10 F- F- n-C3H7- 3,2-10 > 10 > 3,2 F- F- (CH3)3C(CH2)2 1,0-3,2 - > 10 > 10 F- F- C6H5CH2- 3,2-10 > 10 > 10 F- F- p-FC6H4CH=CH-(CH2)2- 3,2-10 1,0-3,2 > 3,2 O ll F- F- 2-FC6H4C(CH2)3 3,2-10 > 10 OH Cl- F- -FC6H4CH(C22)3 0,1-0,32 - OH F- F- -FC6H4CH(CH2)4 1,0-3,2 1,0-3,2 > 3,2 H- H, CH3- 10-32 H- H- CH2C6H5- > 32 Cl- H- C2H5- 3,2-10 DE 50 mg /kg X Z R 1heure fleurQs 24heures OR Cl- F- p-CH3C6H4CH (CH2) 3' 071-5732 32 1-3,2 O OCH3- p-FC6H4C(CH2)3 > 10 OH i P- OCH3- -FC6R4CR (CH2) 0 1-3t2 O F- F- y-CH3C6E4C(CH2)3 3,2-10 > 10 CH3 F- F- E-FCsH4-C- (CH) 3i 1-3,2 1-312 > 3r2 OH OH F- F- '-FC6R4CR-(CH2)2- 3,2-10 > 10 chlorpromazine 7 O .. F- F- C6R5C-(CH2)3- > 10 DE60 mg/kg X z R heure heures 24 heures F- F- CH3 3,2-5,6 10 - OR F- p-FC6H4CH(CH2)3- 1-3,2 1-3,2 - chlorpromazine > 10 Comprimes On prépare un comprimé en melangeant les composés suivants dans les proportions en poids indiquees Saccharose, U.S.P........80,3 Amidon de tapioca 13,2 Stéarate de magnesium 6,5 On mélange dans cette base pour comprimés une quantité suffisante de chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl3 -1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carbol ine pour obtenir des comprimes contenant i,O, 2,5, 5,0 et 10 mg de composé actif par comprimé.On comprime chaque composition sous forme de comprimés, chacun pesant 360 mg, à l'aide de moyens conventionnels On prépare une base pour comprimés en mélangeant les composés suivants dans les proportions en poids indiquées. ........80,3 amidon de tapioca 13,2 stéarate de magnésium 6,5 Dans cette base pour comprimés il y a suffisamment de chlorhydrate de 8-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4tétrahydropyrrolo l3,4-b|indole mélangé pour donner des comprimés contenant 2,0, 5,0, 10,0 et 20,0 mg de composé actif. par comprimé. On comprime chaque composition sous forme de comprimés, chacun pesant 360 mg, par des moyens conventionnels. Capsules On prépare un mélange contenant les composés suivants Carbonate de calcium, U.S.P 17,6 mg Phosphate dicalcique 18,8 mg Trisilicate de magnésium, U.S.P 5,2 mg On ajoute à ce mélange suffisamment de chiorhydrate de 8-chloro-4-(p ff uorophenyl )-2- C4-(p-fl uorophenyl ) -4-hydroxybutyl:-l ,2 ,3 ,4-tétrahydropyrro o [3,4-b] indole pour donner des capsules contenant 2,0, 5,0, 10,0 et 20,0 mg de compose actif par capsule. On charge les compositions dans des capsules en gélatine dure en quantité de 350 mg par capsule. On ajoute au mélange précédent, suffisamment de chlorhydrate de 8-chloro 5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;- carboline pour obtenir des capsules contenant 1,0, 2,5, 5,0 et 10 mg de composé actif par capsule.On charge les compositions dans des capsules conventionnelles en gélatine dure en quantité de 350 mg par capsule Suspension On prépare une suspension de sulfate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2 p4-(p-tolyl)-4-hydroxybutyl} -1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;-carboline avec la composition suivante Ingredient efficace: ................. 25,00 g Sorbitcl aqueux à 70 %................741,29 g g Glycérine, U.S.P 185,35 g Gomme d'acacia (solution à 10 %) 100,00 ml Polyvinylpyrrolidone 0,50 g Eau distillée, qsp ................... 1 litre On ajoute a cette suspension divers édulcorants et agents gustatifs pour améliorer le goût de la suspension. La suspension contient environ 25 mg de composé. actif par millilitre. On prépare une suspension de sulfate de 8-fluoro-4-(p-fluorophényl)-2- [4-(p-tolyl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[3,4-b]-indole selon les compositions précédentes. On ajoute à cettesuspension divers agents édulcorants et divers agents gustatifs pour améliorer le goût de la suspension. La suspension contient environ 25 mg de produit actif par millilitre. Pïélaration injectable On sterilise de l'huile de sésame par chauffage à 120 C pendant 2 heures. On ajoute à cette huile une quantité suffisante de chlorhydrate de 8-fîuoro-4- (p-fluorophényl)-2-[4-(p-flurophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo [3,4-b]indole pulvérisé pour donner une suspension à 0,025 % en poids. On disperse le solide d'une façon homogène dans l'huile en utilisant un moulin à colloïde. On filtre ensuite la suspension à travers un tamis d'ouverture de maille de 0,147 à 0,063 mm, puis on la verse dans des ampoules- stériles que l'on scèlle. On stérilise de l'huile de sésame comme précédemment. On ajoute à cette huile une quantité suffisante de chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)- 2- [4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-1,2,3,4-tétrahydro- 4-carboline pulvérisé pour obtenir une suspension à 0,025 % en poids. On disperse parfaitement le solide dans l'huile en utilisant un moulin à colloïde. On filtre ensuite la suspension à travers un tàmis d'ouverture de maille 0,147 à 0,063 mm et on la verse dans des ampoules stériles que l'on scelle. REVENDICATIONS 1.Composé d'indole choisi parmi ceux de formule et ses sels d'addition d'acides acceptables sur le plan pharmaceutique, formule dans laquelle X est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome, le méthyle et l'hydrogène ; Z est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le methoxyle et l'hydrogène ; n est égal à 1 ou 2 ; et R est choisi dans le groupe comprenant les groupements alkyle contenant de 1 a 6 atomes de carbone, le groupement benzyle, et les groupements alkylène substitue de formule dans laquelle A est un groupement alkylene contenant de 1 à 6 atomes de carbone, M est choisi dans le groupe comprenant -CH=CH-, -CH2-, dans lesquels R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les groupements alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et Y est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le méthyle et l'hydrogène, avec la restriction que lorsque Z est l'hydrogène et n=2, X est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome et le méthyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est le fluor , X est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome, I'hydrogène et le groupement méthyle, n est égal à 2 et R est un groupement alkylêne substitué de formule 3.Composé selon la revendication 1., dans lequel X est le fluor, n est égal à 1, et R est un groupement alkylène substitué de formule formule dans laquelle A est un groupement alkylene contenant de 1 à 5 atomes de carbone, M est choisi dans le groupement comprenant dans lesquels R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et un groupement alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et Y est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le méthyle et llhydrogene. 4. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor, A est -(CH2)3-, M est et Y est le fluor. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Z sont chacun le fluor, A est le groupement alkylene substitué dans lequel A est -(CH2)3- et M est ou R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 6. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor, A est -(CH2)3, M est ou R1 est l'hydrogène, et Y est l'hydrogène. 7. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est 'e fluors A est -(CH2)3-, M est ou R1 est l'hydrogène, et Y est le chlore. 8. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor, A est -(CH2)3-, M est ou R1 est l'hydrogène, et Y est le groupement méthyle. 9.Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Z sont chacun le fluor, R est le groupement alkylène substitué, dans lequel A est -(CH2)3et M est ou R1 est le groupement acétyle, et Y est le fluor. 10. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor, A est -(CH2)2, M est ou R1 est 1 l'hydrogène, et Y est le fluor. 11. Compose selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)4-, M est ou R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Z sont chacun le fluor R est le groupement alkylène substitué, dans lequel A est -(CH2)3- et M est où R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 13.Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)2- M est -CH=CH- et Y est le fluor. 14. Composé selon la revendication 3, dans lequel X est le fluor, A est -(CH2)3-, M est où R1 est le groupement acétyle, et Y est le fluor. 15. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le chlore, A est le groupement -(CH2)3-, M est et Y est le fluor. 16. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le chlore, A est le groupement -(CH2-)3-, M est le groupement ou R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 17. Compose selon la revendication 2, dans lequel X est le chlore, A est le groupement -(CH2)3-, M est ou R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 18. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le brome, A est -(CH2)3-7 M est le groupement et Y est le fluor. 19. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le brome, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement ou R1 est 7'hydrogène, et r est le rluor. 20. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le groupement méthyle, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement et Y est le fluor. 21. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est le groupement méthyle, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement ou R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 22. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est le groupement méthoxyle, X est le fluor et R est ledit groupement alkylène substitué de formule 23. Composé selon la revendication 22, dans lequel A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement ou R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 24. Composé selon la revendication 22, dans lequel Aest M est le groupement où R1 est l'hydrogène, et Y est le groupement méthyle. 25-. Composé selon a revendication 22, dans lequel A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement ou- R1 est l'hydrogène > -et Y est le chlore. 26. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est le fluor, n est égal à 2, et R est choisi dans le groupe comprenant le groupement benzyle et un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 27. Compose selon la revendication 26, dans lequel X est le fluor et R est le groupement benzyle. 28. Composé selon la revendication 26, dans lequel X est le fluor et R est le groupement méthyle. 29. Composé selon la revendication 26, dans lequel X est le fluor et R est le groupement éthyle. 30. Composé selon la revendication 26, dans lequel X est le fluor et R est le groupement n-propyle. 31. Compose selon la revendication 26, dans lequel X est le fluor et R est le groupement 3,3-diméthyl-n-butyle. 32 Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est l'hydrogène, n est egal à 2, et R est ledit groupement alkylène substitué de formule 33. Compose selon la revendication 32, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement et Y est le fluor. 34. Composé selon la revendication 32, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement où R1 est l'hydrogène et Y est le fluor. 35. Composé selon la revendication 32, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH21'3-, M est le groupement oùR1 est l'hydrogène et Y est le fluor. 36. Composé selon la revendication 32, dans lequel X est le chlore, A est le groupement - où R1 est l'hydrogène, et Y est le fluor. 37. Composé selon la revendication 32, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement où R1 est l'hydrogène, et Y est le groupement méthyle. 38. Compose selon la revendication 32, dans lequel X est le chlore, A est le groupement -(CH2)3-, M est le groupement dans lequel R1 est l'hydrogène, et Y est le groupe méthyle. 39. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est l-'hydrogène, X est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le brome, le méthyle, n est égal à 2, et R est un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 40. Composé selon la revendication 39, dans lequel X est le fluor et R est le groupement méthyle. 41. Composé selon la revendication 39, dans -lequel X est le chlore et R est le groupement méthyle. 42. Composé selon la revendication 39, dans lequel X est le chlore et R est le groupement méthyle. 43. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est le chlore, X est choisi dans le groupe -comprenant le fluor, le chlore, le brome et le methyle, n est égal à 2, et R est un groupement alkylène substitué de formule dans laquelle A est un groupement alkylène cotenant de 1 à 5 atomes de carbone, M est le groupement dans lequel R1 est lthydrogène, et Y est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le.chlore, le méthyle et l'hydrogène. 44. Composé selon la revendication 43, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)3-, et Y est le fluor. 45. Compose selon la revendication 43, dans lequel- X est le fluor, A est le groupement - 46. Composé selon la revendication 43, dans lequel X est le fluor, A est le groupement -(CH2)3-, et Y est l'hydrogène. 47. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène et N, Z, et n sont tels que définis dans la revendication 1. 48. Composé selon la revendication 47, dans lequel X est le fluor. 49. Composé selon la revendication 47, dans lequel Z est le fluor 50. Composé selon la revendication 47, dans lequel Z est le groupement méthoxyle 51. Composé selon la revendication 47, dans lequel Z est le chlore 52. Composé selon la revendication 47, dans lequel Z est l'hydrogène 53. Composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 46 et un support.