Brevet FR2262025A1 — publié le 19750919

Cette invention concerne un nouveau procédé pour la préparation d'un dérivé du cyclohexène, le 3-trans-di-méthyl amino-4-phényl-4-trans-carbetoxy- t 1 cyclohexène (i), qui a une action analgésique remarquable avec une basse toxicité La préparation du compose selon la formule I a été complètement décrite à partir d'un procédé qui comprend la condensation entre la NtN-diméthy7-1,3-butadiènamine et l'ester éthylique de l'acide atropique (Brevets Espagnols n 353.385 et 366.913). La N,N-diméthyl-113-butadiénamine a été préparée pour la première fois par le chimiste tchécoslovaque Z.-Arnold, en modifiant la réaction de Vilsmeier-Haak (Z. Arnold: "Experen tia", 15, 415, 1959 et "Collection Czechoslas. Chem. Communs", 25, 1308, 1960).La préparation de cette amine est réalisée par cet auteur au moyen de la condensation du crotonaldéhyde avec la N,N-diméthylamine en présence du benzène, du phénanthrène quinone et du carbonate de potassium à une température de 49-500c. On a découvert, et cela fait objet de la présente invention, que cette amine réagit parfaitement, dans des conditions appropriées, avec l'ester éthylique de l'acide -bromo-tropique. Selon ce procédé, la fermeture de l'anneau cyclohexénique est atteinte en faisant réagir les deux composés en présence de cuivre métallique finement divisé. La réaction catalytique du cuivre agissant sur l'halogène donne lieu à la formation d'un mole d'acide bromllydrique aux dépens de l'atome d'hydrogène en alpha. La labilité de l'atome d'hydrogène en alpha de l'acide tropique est mise en évidence quand l'acide indiqué en étant soumis à l'action d'un agent déshydratant énergique perd une molécule d'eau intérieure changeant dans l'acide tropique. Suivant les considérations décrites ci-dessus, on a développé un procédé de synthèse qui permet la préparation du composé correspondant à la formule Pour éviter la fixation de l'acide bromhydrique forme pendant la réaction, sur la N,N-dîméthyl-1,3-butadiénamine ou sur le produit de la réaction (I), il convient de faire la synthèse en présence de carbonate de magnésium en maintenant le milieu de la réaction complètement anhydre. Pour mettre en oeuvre ce procédé il faut utiliser un autoclave émaillé ou en acier inoxydable, équipe d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre. La proportion en moles entre les produits qui réagissent est celle fixée par la stoechiométrie de la réaction. Le cuivre , qui agit comme catalyseur , doit être présent dans le milieu de la réaction en petites quantités et le carbonate de magnésium sera ajouté en excès pour capter l'acide bromhydrique formé pendant la réaction. La réaction doit être faite à une température qui peut osciller entre 40 et 1000 C, et dans un milieu sans air . La durée de l'opération oscille entre 12 et 20 heures . Le produit de la réaction finalement obtenu est dilué avec le même solvant employé, le xylol de préférence , et on filtre pour séparer le catalyseur , l'excès du carbonate de magnésium et les sels cuivreux qui peuvent avoir été formés.Ensuite , le produit de la réaction est traité par une quantité équivalente d'acide sulfurique 3 N, en y ajoutant , au cas où il se produirait un précipité, de l'eau à 50-600 C La phase aqueuse contient les sulfates des isomères suivants : 3-cis-diméthyl-amino-4-phényl-4-cis-carbetoxy- t cyclohèxene et 3-trans-diméthyl-amino-4-phényl-4-trans- carbetoxy- n -cyclohèxene.Par concentration des eaux-mères ou par transformation des sulfates en chlorhydrates, en employant de préférence des solvants polaires ou leurs mélanges, on obtient facilement la résolution des deux isomères suivant les méthodes usuelles en chimie, compte tenu que la forme cis est presque sans exception beaucoup moins soluble que la forae trans. EXEEPLE.- Dans un autoclave en acier inoxydable d'une capacité de 2 litres1 équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre, on introduit d'abord 107 g (1,1 moles) de N,N-diméthyl 1,3-butadiénamine dissous dans 500 ml de xylène anhydre et ensuite on ajoute 212 g (1,0 moles) de l'ester éthylique P bromo tropique, 5 g de cuivre métallique et 40 g de carbonate de magnésium. L'autoclave est rempli avec du nitrogene sec, jusqu'a la pression de 10 atmosphères; on répète l'opération deux fois. Après avoir fait sortir le nitrogène et avoir fermé I'autoclave, on chauffe jusqu'a ce que le mélange de réaction atteigne 40- C en maintenant pendant deux heures à cette température.On augmente ensuite peu à peu la température jusqu t à 1000 C et on maintient pendant 10 heures encore à cette température. Le mélange de réaction étant refroidi, on ouvre l'autoclave, et son contenu est filtré afin de séparer le cuivre qui n'a pas réagi, une partie du carbonate de magnésium, du bromure de magnésium, etc. On lave alors le résidu solide avec 100 ml de xylène sec et on ajoute sur la phare organique 350 ml d'acide sulfurique 3 N, avec une vigoureuse agitation du mélange. Pour dissoudre le précipité qui se forme, on ajoute 50 ml d'eau distillée préalablement chauffée à TO-606 C. On sépare alors la phase organique de la phase aqueuse et par concentration à pression réduite on obtient les sulfates des isomères suivants : 3-cis-3-diméthylamino-4-phényl-4-cis carbetoxy- ss 1-cyclohèxene et 3-trans-3-diméthylamino-4-phényl- 4-trans-4-carbetoxy- ss -cyclohèxene. La séparation des isomères sous forme de sulfates est réalisée suivant les techniques connues de cristallisation fractionnée en employant, comme solvant, un mélange d'éther acétique et de. méthyléthylcétone dans la proportion de 10 pour l en volume. Il est bien évident que l'on peut apporter au procédé de préparation, des modifications de détails dans le domaine des équivalences techniques sans, pour cela, s'écarter du cadre de l'invention. REVENDICATIONS l.- Procédé d'obtention d'un composé de formule caractérisé par la réaction de l'ester éthylique de l'acide * -bromo-tropique avec la N,N-diméthyl- 1,3-butadiénamine. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par la la réalisation réaction en présence de cuivre métallique et de carbonate de magnésium dissous dans un solvant anhydre de caractère non polaire, dans un autoclave à une température comprise entre 40 et 1000 C pendant 12 à 20 heures. 3.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le solvant employé est le -ylol. 4.- Procédé suivant prune quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par la séparation par filtration du produit principal de la réaction, du cuivre, du bromure de magnésium, du carbonate de magnésium qui n1 aurait pas réagi et éventnelle- ment des sels de cuivre auraient pu se former. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 4, caractérisé par le traitement de la solution formée par de l'acide sulfurique 3 N, par la séparation de la phase aqueuse et ensuite par la séparation du mélange d'isomères formés par les méthodes connues de cristallisation fractionnée, en employant de préférence des solvants polaires ou leurs mélanges.