Brevet FR2282261A1 — publié le 19760319

L'invention concerne des phényl-cétones substituées et un procédé pour les préparer. Les phényl-cétones substituées de l'invention sont des composés de formule générale dans laquelle A représente un atome d'azote pouvant etre substitué par un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1 4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B représente un groupe carbonyle, ou A et B forment ensemble un groupement de formule générale dans laquelle R a représente un atome dthydr3btne ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyméthyle et X représente un atome d'azote ou le groupement C-RD, dans lequel Rb représente un atome d'hydrogène ou groupe alcoyle inférieur ou hydroxyméthyle ; R représente un atome d'halogène, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle ;R1 représente un atome d'hydrogère ou un groupe alcoyle inférieur ; R2 représente un grole acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature (tous ces groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L) et R3 représente un groupe phényle, halogénophényle ou 2-pyridyle, / et leurs sels d'addition d'acides. On remarquera que la formule générale I ci-dessus couvre les composés des formules générales suivantes dans lesquelles R, R1, R2, R3, Ra et Rb ont la même signification que ci-dessus et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1,4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxy éthyle. Tel qu'il est employé dans le contexte, le terme "alcoyle inférieur" représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, hexyle, etc.). le groupe méthyle est le groupe alcoyle inférieur préféré. Le terme "halogène" couvre les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. te groupe acyle représenté par R2 est de préférence dérivé d'un acide a-amino-carboxylique existant dans la nature tel que glycine ou E ou D,L-alanine, -leucine, -phénylalanine, -isoleucine, -sérine, -lysine,- -méthionine, -proline etc. tes groupes acyle particulièrement préférés sont ceux dérivés des 1-amino-acides, particulièrement L-phénylalanine ou Lysine. R représente de préférence un atome de chlore ou de brome quand R3 représente un groupe phényle ou halogénophényle, et un atome de brome quand R3 représente un groupe 2-pyridyle. te groupe halogénophényle représenté par R3 couvre un groupe monohalogénophényle, spécialement o-halogénophényle tel que o-chlorophényle ou o-fluorophényle, et un groupe dihalogénophényle, notamment o,o'-dihalogénophényle tel que o,o'-dichlorophényle. tes composés préférés de formule générale Ia sont ceux dans lesquels R représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe nitro, R représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2-pyridyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, diéthylaminoéthyle ou méthoxyméthyle. Comme exemples de composés de formule générale Ia, on peut citer le I~phénylalanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le glycyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphénylzglycinamide, le I,leucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le I-lysyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glyci mP mi de, le I-isoleucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinSmede, le B-r-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycin?mide, le I-alanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-arginyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide, le 1-a-glutamyl-N-(4-oromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le I,prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le B-alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le I-lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le I-leucyl-N- ( 2-benzoyl-4-chlorophényl-N-méthylglycinamide, le I-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le I-arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamnde, le L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le I-alanyl-N-E2-(2'-fluorobenzoyl)-4-nitrophényl]-N-méthyl- glycinamide, le I,phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-1- alaninamide. tes composés préférés de formule générale Ib sont ceux dans lesquels R représente un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle ou ochlorophényle et Ra représente un groupe méthyle ou hydroxyméthyle. atome exemples de composés de formule générale lb, on peut citer la 5-chloro-2-[3-(L-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl] -benzophénone la 5-chloro-2-[3-(L-lysylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]benzophénone, la 2',5-dichloro-2-[3-(I-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4E- 1,2 , 4-triazol-4-yl ]benzophénone, la 2',5-dichloro-2-[3-(L,lysylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-benzophénone, la 2',5-dichloro-2-(3-glycylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl )benzophénone, tes composés de formule générale Ic préférés sont ceux dans lesquels R représente un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle ou o-fluorophényle, R a représente un groupe méthyle ou hydroxyméthyle et Rb représente un atome d'hydrogène. Comme exemples de composés de formule générale Ic, on peut citer la 5-chloro-2'-fluoro-2-[5-(I-leucylamincméthyl)-2-méthyl-1- imidazolyl ]benzophénone et la 5-chloro-2'-fluoro-2-[5-(I-alanylaminométhyl3-2-méthyl- l-imidazolyl]benzophénone. les phényl-cétones substituées citées précédemment (ctest-à-dire les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides) sont préparées par un procédé caractérisé en ce qu'on a) scinde selon des méthodes connues le(s) groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans le groupe R20 d'un composé de formule générale dans laquelle A, B, R, R1 et R3 ont la même signification que ci-dessus et R20 représente le groupe acyle d'un amino-acide existant dans la nature, dans lequel le(s) groupe(s) amino est (sont) protégé(s) et tout autre groupe fonctionnel éventuellement présent est, si nécessaire, protégé (tous les groupes acyle contenant un atome de carbone asy métrique ayant la configuration L ou ou b) résoud un racémate de formule générale I en ses isomères optiquement actifs et isole l'isomère X, ou c) pour préparer un composé de formule générale I, dans laquelle A représente un atome d'azote pouvant être substitué par un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1 4)- aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle, et B représente un groupe carbonyle, R représente un groupe nitro et R2 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,), nitre un composé de formule générale dans laquelle R1, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus et R21 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou et, le cas échéant, convertit une base libre obtenue en un sel d'addition d'acides ou convertit un sel d'addition d'acide obtenu en une base libre ou un autre sel d'addition d'acide. te(s) groupe(s) amino présent(s) dans le groupe acyle représenté par R dans la formule générale II peut être protégé par tout groupe protégeant la fonction amino bien connu en chimie des peptides. tes groupes protecteurs de la fonction amino spécialement appropriés à l'usage de l'invention sont les groupes aralcoxycarbonyl?,notamment benzyloxycarbonyle, et t.-butoxycarbonyle. te groupe protecteur de la fonction amino peut aussi être un groupe formyle, trityle ou trifluoroacétyle. Tout groupe carboxy ou hydroxy, pouvant être présent dans le groupe acyle représenté par R20 dans la formule générale II, peut être protégé respectivement par un groupe protecteur classique de la fonction carboxy ou hydroxy. Un groupe carboxy peut, par exemple être protégé par conversion en un ester alcoylique (par exemple l'ester t.-butylique) ou un ester aralcoylique (par exemple l'ester benzylique). Un groupe hydroxy peut être en outre protégé, par exemple, au moyen d'un groupe aralcoxycarbonyle (tel que benzyloxycarbonyle), alcoyle (tel qu'acétyle, propionyle etc.), aroyle (tel que benzoyle), alcoyle (tel que t.-butyle) ou aralcoyle (tel que benzyle). La protection d'autres groupes fonctionnels présents dans le groupe acyle représenté par R20 peut être effectuée de manière connue. L'élimination du (des) groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans le groupe acyle représenté par R20 dans un composé de formule générale II est effectuée selon des méthodes connues, c' est-à-dire des méthodes couramment employées ou décrites dans la littérature concernant l'élimination des groupes protecteurs. Dans une phase préférée du procédé, le groupe acyle représenté par R20 représente un ou des groupe(s) protecteur(s) éliminables(s) par hydrolyse.Ainsi, par exemple, un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxyearbonyle) ou t.-butoxycarbonyle peut etre éliminé par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique. te groupe t.-butoxycarbonyle peut aussi être éliminé au moyen de gaz chlorhy drique dans un solvant organique (par exemple le dioxane ou au moyen d'acide trifluoroacétique. Un groupe benzyloxycar- bonyle ou t.-butoxycarbonyle peut être aussi éliminé par traitement avec du trichlorure ou tribromure de bore dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane. Un racémate de formule générale I peut être résolu en ses isomères optiques selon des méthodes connues, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif approprié. te I-isomère désiré peut être obtenu selon des méthodes connues telles que cristallisation fractionnée des sels diastéréoisombres obtenus. La nitration d'un composé de formule générale III peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple au moyen d'un nitrate de métal alcalin, de préférence le nitrate de potassium, en présence d'un acide minéral fort, de préférence l'acide sulfurique anhydre, ou un acide organique fort, de préférence l'acide trifluoroacétique anhydre. te groupe acyle représenté par R21 dans les composés de formule générale III est dérivé de préférence de la glycine ou de la L- ou D,E alanine, valine, leucine, isoleucine, lysine, proline ou de l'acide aspartique. tes substances de départ de formule générale II peuvent être préparées selon de nombreuses méthodes. Ainsi, les substances de départ de formule générale II peuvent,par exemple,être préparées par condensation d'une amine de formule générale dans laquelle A, B, R, R1 et R3 ont la même signi fication que ci-dessus, avec un amino-acide protégé de manière appropriée ou l'un de ses dérivés réactifs. La condensation peut être effectuée selon les méthodes usuelles en chimie des peptides, par exemple par la méthode de l'anhydride mixte, de l'azidevde de l'ester activé ou du chlorure d'acide. Selon une méthode, on peut condenser une amine appropriée de formule générale IV avec un amino-acide protégé de manière appropriée, dans lequel la fonction carboxy terminale est un résidu d'anhydride mixte formé avec un acide organique ou inorganique. Un tel amino-acide portant une fonction carboxy libre est avantageusement traité avec une base tertiaire telle qu'une tri(alcoyle inférieur )amine (par exemple triéthylamine) ou N-éthylmorpholine dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le 1,2diméthoxyéthane) et le sel résultant est traité avec un ester d'acide chloroformique (par exemple l'ester éthylique ou isobutylique) à basse température. l'anhydride mixte obtenu est ensuite avantageusement condensé in situ avec l'amine de formule générale IV. Selon une autre méthode, une amine de formule générale IV appropriée peut être condensée avec un amino-acide protégé de manière adéquate, dans lequel le groupe carboxy terminal se présente sous forme d'un azide d'acide. Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle à basse température. Selon encore une autre méthode, une amine de formule générale IV appropriée peut être condensée avec un amino-acide protégé de manière adéquate, dans lequel la fonction carboxy terminale se présente sous la forme d'un ester actif (par exemple d'un ester p-nitrophénylique, 2,4,5-trichlorophénylique ou N-hydroxysuccinimidique). Cette condensation est effectuée avantageuse ment à environ -200 dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide. Selon une autre méthode, une amine appropriée de formule générale IV peut être condensée avec un amino-acide protégé de manière appropriée, dans lequel la fonction carboxy terminale se présente sous forme d'un chlorure d'acide. Cette condensation est effectuée de préférence en présence d'une base et à basse température. Dans une autre alternative, les substances de départ de formule générale II, dans laquelle A représente un atome d'azote pouvant être substitué par un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di(alcoyle C1 4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B représente un groupe carbonyle peuvent être préparées par condensation d'un composé de formule générale dans laquelle R, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, avec un dipeptide protégé de manière adéquate ou l'un de ses dérivés réactifs, selon l'une des méthodes décrites ci-dessus pour la condensation d'une amine de formule générale IV avec un amino-acide protégé ou l'un de ses dérivés réactifs. Les amines de formule générale IV dans laquelle A représente un atome d' azote pouvant être substitué par un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di(alcoyle C1 4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B représente un groupe carbonyle peuvent être préparées, par exemple, par condensation d'un composé de formule générale V avec un amino-acide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, suivie de l'élimination dù groupe protecteur de la manière décrite précédemment. Dans une autre alternative, les amines de formule générale IV,dans laquelle A représente un atome d'azote substitué par un groupe di(alcoyle C1~4)aminoéthyle et B représente un groupe carbonyle et/ou R3 représente un groupe pyridyle ou dans laquelle A et B forment ensemble un groupement de formule générale i peuvent être obtenus par hydrolyse d'une 1,4-benzodiazépine de formule générale dans laquelle A', B', R, R1 et R30 ont les mêmes significations que A, B, R, R1 et R7,sous réserve que lorsque A' représente un atome d'azote pouvant être substitué par un groupe méthyle, cyclopropyl méthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B re présente un groupe carbonyle, R30 représente alors un groupe 2-pyridyle, avec un acide minéral.Ainsi, une 1,4-benzodiazépine de formule générale VI peut être hydrolysée avec de l'acide sulfurique, nitrique, phosphorique,ou, de préférence, un acide halogènehydrique tel que l'acide chlorhydrique. L'hydrolyse est effectuée avantageusement à une température d'environ 20-300. tes 1,4-benzodiazépines de formule générale VI, dans laquelle A' et B' forment ensemble un groupement de formule générale i, dans laquelle X représente le groupement C,Rb ne font pas partie de l'invention mais leur préparation est décrite ici par souci de perfection. Elles peuvent,par exemple,être préparées par nitrosation d'un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R3 ont la même significa tion que ci-dessus, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R3 ont la même significa tion que ci-dessus. Cette nitrosation peut être effectuée au moyen d'acide nitreux formé in situ. Parmi les réactifs pouvant être utilisés à cet effet, on peut citer les nitrites de métaux alcalins (par exemple nitrite de sodium) en présence d'un acide organique ou inorganique (par exemple l'acide acétique glacial) et d'un solvant aqueux ou non-aqueux, les nitrites d'alcoyle (par exemple le nitrite de méthyle) en présence d'un solvant inerte tel qu'un alcanol, un hydrocarbure chloré ou le diméthylformamide, et une solution de chlorure de nitrosyle gazeux dans un solvant inerte et en présence d'un accepteur d'acide (par exemple la pyridine). Une telle nitrosation doit être effectuée à une température inférieure à la température ambiante (par exemple entre -20 et +250). On remarquera que le groupement -N(CH3)(NO) en position 2 d'un composé de formule générale VIII est un groupe sortant et que d'autres groupes sortants équivalents peuvent être présents à cette position. Comme exemples de tels groupes sortants équivalents, on peut citer des groupes alcoxyde tels que -OCH3, alcoylthio tels que -SCHD et des groupes phosphate tels que tes réactions permettant d'obtenir les groupes alcoxyde et alcoylthio sont bien connues ; v. par exemple G.A. Archer et T.H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) et brevet U.S. No. 3 681 341. Un composé de formule générale VIII est ensuite condensé avec un nitroalcane de formule générale Rb CH2 N 2 IX dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R, R1, R3 et Rb ont la même signification que ci-dessus. ta réaction d'un composé de formule générale VIII avec un nitroalcane de formule générale IX (par exemple nitrométhane, nitroéthane etc.) est effectuée en présence d'une base suffisamment forte pour produire l'anion de nitroalcane. Comme bases appropriées, on peut citer les alcoxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux (par exemple t.-butoxyde de potassium), les amides (par exemple amide de lithium) et les hydrures (par exemple hydrure de potassium).La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte telle le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) à une température supérieure ou inférieure à la température ambiante (par exemple entre -50 et +1500), de préférence à environ la température ambiante. Un composé de formule générale X est ensuite soumis à réduction par hydrogénation catalytique (par exemple au moyen d'hydrogène en présence de nickel de Raney) ou au moyen d'un agent réducteur tel que 1' hydrure de lithium-aluminium pour donner un composé de formule générale dans laquelle R1, R3 et Rb ont la même significa tion que ci-dessus et R' représente un atome dtha- logène ou un groupe amino ou trifluorométhyle. La définition de R' dans la formule générale XI résulte de la conversion d'un groupe nitro en un groupe amino dans les conditions de la réduction d'un composé de formule générale X. Comme solvants appropriés à l'hydrogénation en présence de nickel de Raney, on peut citer les alcanols (par exemple l'éthanol), les éthers (par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique etc.), les hydrocarbures (par exemple le toluène et le diméthylformamide . ta température à laquelle cette hydrogénation catalytique est effectuée peut être supérieure ou inférieure à la température ambiante (par exemple entre -50 et +1500). dette hydrogénation catalytique peut être effectuée à la pression atmosphérique normale ou à une pression supérieure à celle-ci. tes solvants appropriés à la réduction au moyen d'un agent réducteur tel que 1'hydrure de lithium-aluminium comprennent les éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxane et l'éther diéthylique et des mélanges d'éthers et d 'hydrocarbures tels que le tétrahydrofuranne et le benzène. Cette réduction peut être effectuée dans un intervalle de température allant d'une température inférieure à la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange, de préférence entre -50 et +600. Un composé de formule générale XI est ensuite acylé avec un agent d'acylation fournissant la fraction Ra CO-, dans laquelle Ra' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tel qurun halogénure ou un anhydride d'acide (par exemple l'anhydride acétique et le chlorure d'acétyle) pour donner un composé de formule générale dans laquelle R1, R3, Ra et Rb ont la même signification que ci-dessus et R' a la même signification que dans la formule générale XI et Y représente un atome d'hydrogène ou la fraction Ra' CC. L'acylation d'un composé de formule générale XI peut produire un mélange composé en majeure partie du produit iroro- acylé (c'est-à-dire dans lequel le groupe amino a été converti en groupe -NH-CORa ) et du produit diacylé dans lequel le groupe amino et l'atome d'azote en position 1 sont acylés. On peut augmenter le rapport en produit diacylé en soumettant un composé de formule générale XI à des conditions plus rigoureuses (c'est-à-dire l'emploi d'agent d'acylation en excès et une durée d'acylation plus longue). L'acylation est effectuée de préférence en présence d'un solvant aqueux ou non-aqueux (par exemple l'eau, le chlorure de méthylène, le benzène, le chloroforme etc.) et de préférence en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base inorganique (par exemple un carbonate de métal alcalin) ou d'une base organique (par exemple la triéthylamine ou la pyridine). Un composé de formule générale XII est ensuite cyclisé pour donner un composé de formule générale dans laquelle R1, R3, Ra et Rb, ont la meme signification que ci-dessus et R' a la même signification que dans la formule générale XI. La cyclisation d'un composé de formule générale XII est effectuée au moyen d'un agent de déshydratation tel que le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique ou d'autres catalyseurs acides appropriés (par exemple un acide organique ou inorganique tel que l'acide sulfurique concentré). Un solvant n'est pas indispensable, mais on peut toutefois en utiliser un tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène ou le xylène). ta cyclisation est effectuée à une température d'environ 100 à 200 . On peut aussi faire réagir un composé de formule générale XI avec un agent d'acylation tel qu'un orthoester (par exemple orthoacétate de triéthyle), un orthoamide (par exemple'diméthylacétal de N,N-diméthylformamide) ou tris(diméthylamino)méthane, éventuellement en présence d'un catalyseur acide tel qutun acide organique (par exemple acide p-toluènesulfonique) ou un acide inorganique (par exemple acide phosphorique) et à la température ambiante ou à une température supérieure à la température ambiante (par exemple 25 à 1500), auquel cas, la cyclisation en un composé de formule générale XIII se produit spontanément.Comme autres agents d'acylation utiles, on peut citer des esters (par exemple l'acétate de méthyle), des amides (par exemple l'acé tamide),des nitriles (par exemple l'acétonitrile) et des imidates d'ester. Un composé de formule générale XIII est ensuite déshydrogéné pour donner une imidazobenzodiazépine de formule générale dans laquelle R1, R3, Ra et Rb' ont la même signification que ci-dessus et R' a la meme signification que dans la formule générale XI. a déshydrogénation d'un composé de formule générale XIII est effectuée de préférence au moyen de dioxyde de manganèse ou de charbon palladié, bien que le permanganate de potassium puisse etre aussi utilisé. Comme solvant, on peut utiliser des hydrocarbures halogénés et aromatiques, du diméthylformamide etc. La déshydrogénation est effectuée à la température ambiante ou à une température supérieure à celleci (entre environ 25 à 2000). Le procédé décrit précédemment peut etre effectué à partir de composés des formules générales X ou XI sans isolation de composés intermédiaires ultérieurs. Les composés correspondants à la formule générale XIV mais dans laquelle Rb' représente un groupe hydroxyméthyle peuvent être préparés comme suit On fait réagir un composé de formule générale VIII ou un phosphate correspondant avec du malonate de diméthyle dans les mêmes conditions que décrit précédemment pour la réaction de ces composés avec un nitroalcane de formule générale IX, pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R3 ont la même signification que ci-dessus, puis le convertit en un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R3 ont la même signification que ci-dessus, par chauffage à reflux avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique. Par traitement avec de l'acide nitreux (par exemple par addition de nitrite de sodium à une solution d'un composé de formule générale XVI dans de l'acide acétique glacial) oh obtient un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R3 ont la même signification que ci-dessus, lequel est hydrogéné catalytiquement, (par exemple en présence de nickel de Raney) pour donner un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R3 ont la même signification que ci-dessus, lequel est ensuite traité avec un orthoester de formule générale Ra'C(oC2H5XIX dans laquelle Ra a la même signification que ci dessus, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R', R1, R3 et Ra ont la même signi fication que ci-dessus. Le groupe carbométhoxy en position 3 du composé de formule générale XX peut être converti en groupe hydroxyméthyle au moyen d 'hydrure de lithium-aluminium. tes 1-hydroxyméthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépines peuvent être préparées à partir des composés l-méthyliques correspondants. Par traitement avec un agent fournissant un N-oxyde, tel que l'acide m-chloroperbenzoique, on peut obtenir trois différents N-oxydes, c 'est-à-dire le 5-oxyde, le 2-oxyde et le 2,5-dioxyde qui peuvent être séparés par chromatographie. La fonction 2-oxyde peut être réarrangée sélectivement au moyen d'anhydride acétique pour donner un composé l-acétoxyméthyl-2désoxy et,ainsi,il ntest pas nécessaire de séparer le 2-oxyde et le 2,5-dioxyde pour préparer le composé l-acétoxyméthyl- 2-désoxy mentionné ci-dessus,puisque la fonction 5-oxyde d'un produit obtenu par réarrangement sélectif dudit 2,5dioxyde peut être soumise à une réduction au moyen de trichlorure de phosphore. lie groupe acétoxyméthyle en position 1 d'un composé ainsi obtenu peut être facilement converti en groupe hydroxyméthyle, par exemple au moyen de méthoxyde de sodium dans du méthanol. On remarquera que lorsqu'on acyle un composé de formule générale XI ou XVIII, dans laquelle R' représente un groupe amino, un tel groupe amino peut être acylé en un groupe acylamino. Un groupe acylamino peut etre reconverti en un groupe amino par hydrolyse douce. On remarquera également que les composés dans lesquels R' représente un groupe amino peuvent être convertis en les composés nitro correspondants par la réaction connue de Sandmeyer ; v. par exemple E.R. Ward, C. D. Johnson et J.G. Hawkins, J. Chem. Soc., 894, (1960). Les substances de départ de formule générale III cidessus peuvent être préparées de la même manière que décrit ci-dessus pour la préparation des composés correspondants de formule générale I, toutefois au moyen de composés appropriés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. tes composés de formule générale I forment des sels d'addition d'acides avec des acides inorganiques (par exemple acides halogènehydriques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique) et avec des acides organiques (par exemple acide acétique, succinique, glycolique, lactique, gluconique, tartrique, citrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, oxalique, ascorbique, benzoïque, hydroxyéthanesulfonique, 1,2-diéthanesulfonique etc.). Les sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles sont préférés. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par traitement d'une base avec un acide approprié.Un sel d'addition d'acide peut aussi être converti en un sel d'addition d'acide différent au moyen d'une résine échangeuse d'anions appropriée (par exemple Amberlite IRA401 sous la forme chlorure). tes composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides ont une activité sédative, relâchant les muscles et anticonvulsive. Les sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles et hydrosolubles sont particulièrement intéressants car ils peuvent être facilement administrés par injection ; par exemple en médecine dentaire pour l'induction de l'anesthésie et le traitement d'états convulsifs aigus et de status epilepticus L'activité anticonvulsive des phénylcetones substituées de l'invention peut être démontrée par administration de celles-ci à des souris qui sont ensuite soumises au test connu du pentatétraméthylènetétrazol.Dans ce test, le bromhydrate de I-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-If-méthyl- glycinamide qui a une Dt50 de 70 mg/kg i.v. chez la souris, a une DE50 de 2 mg/kg i.v. chez la souris. Dans ce test également, la 5-chloro-2'-fluoro-2-t5-(I-leucylaminométhyl)- 2-méthyl-1-imidazolyl]benzophénone qui a une DL50 de 119 mg/kg i.v. chez la souris, a une DE50 de 2 mg/kg i.v. chez la souris. L'activité relâchant les muscles peut être démontrée par le test bien connu de la baguette tournante. Dans ce test, le bromhydrate de I-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthylglicinamide a une DE50 de 4,2 mg/kg i.v. chez la souris. Dans ce test également, la 5-chloro-2'-fluoro-2-[5-(I-leucyla- minométhyl)-2-méthyl-1-imidazolyl]benzophénone a une DE50 de 20 mg/kg i.v. chez la souris. tes composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou--inorganique, adapté à l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline etc.Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules etc., ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont pré fériées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conserva teurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des composés-tampons étc. tes dosages auxquels les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être administréa varient selon les besoins- du patient et les prescriptions du médecin traitant. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg/kg à 1 mg/kg est toutefois préféré. Exemple 1 a) 100 g de 7-bromo-l,-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4 benzodiazépin-2-one sont dissous dans 750 ml d'acide chlorhydrique 2N et laissés au repos pendant la nuit à la température ambiante. ta solution est concentrée en une huile qui est dissoute dans l'eau puis à nouveau concentrée. lies dernières traces d'eau sont éliminées par rincage avec un mélange méthanol/ toluène à 50% puis concentration. Ce traitement est répété trois fois avec un mélange méthanol/toluène à 50% et deux fois avec du toluène.On obtient un solide jaune pâle à orange qui est séché sous vide à 500. lie produit est caractérisé par ses données spectrales et la titration montre qu'il contient 2,5 moles de chlorure d'hydrogène pour 1 mole de 2-amino-N- ( 4-bromo-2-picolinoylphényl )-acétamide. Après séchage prolongé sur de l'hydroxyde de sodium, on obtient un échantillon analytique qui est stoechiométrique. Analyse pour C14Hl4BrCl2N302 (407,11) calculé : C : 41,31 ; H : 3,47 ; N: 10,32 ; Br: 19,63 ; C1: 17,42. trouvé : C : 41,02 ; H : 3,61 ; N: 10,11 ; Er: 20,08 ; C1: 17,82. b) 7,24 g d'ester N-benzyloxycarbonyl-I-phénylalanine N-hydroxysuccinimidique sont dissous dans 80 ml de diméthylformamide et la solution est refroidie à -200, puis 8,48 g du dichlorure obtenu selon le paragraphe (a) sont ajoutés. 6,16 ml de N-éthylmorpholine sont ensuite ajoutés sous agitation vigoureuse pendant 1/2 heure. lie produit réactionnel obtenu est ensuite agité pendant encore 1 heure à -20 puis pendant la nuit à la température ambiante. te solvant est concentré sous vide et le résidu dissous dans un mélange chloroforme/ eau. tes phases sont séparées et la phase aqueuse extraite à nouveau avec du chloroforme. tes phases organiques combinées sont lavées 5 fois avec de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées en une huile. Par cristallisation dans de méthanol chaud, on obtient le(N-benzyloxycarbonyl L-phénylalanyl)-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide; point de fusion 157-183 (légère décomposition). Analyse pour C31H27BrN405 (615,50) calculé : C: 60,49 ; H: 4,42:; N: 9,10. trouvé : C: 60,44 ; H: 4,41 ; N: 8,90. c) 4 g de (N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl)-N-(4bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide sont agités pendant 1 heure dans une solution à 35% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial. On ajoute ensuite de l'éther diéthylique sec puis le solide précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et séché sous vide. le produit brut obtenu est dissous dans une quantité minimale de méthanol sec et traité avec de l'acétate d'éthyle,ce qui provoque la précipitation du produit. On obtient ainsi le dibromhydrate de L-phénylalangl-N-(4-bromo-2-picolinoylh point de fusion 1820 (décomposition) ; Ca]20 = +28,40 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C23H23Br3N403 (643,20) : Calculé : C: 42,95 ; H: 3,60 ; N: 8,71 ; Br: 37,27. trouvé : C: 42,53 ; H: 3,68 ; N: 8,35 ; Br: 37,04. 2 g de ce dibromhydrate sont dissous dans 10 ml d'eau puis une solution d'hydroxyde d'ammonium diluée est ajoutée lentement sous agitation jusqu'à ce que la solution devienne basique. L'huile jaune précipitée cristallise au repos.. le produit obtenu est séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché sous vide et recristallisé dans le mélange étharol/eal. On obtient ainsi, 1,18 g de base libre, le L-phénylalany-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 600 (décomposition) et une rotation optique de [&alpha;]D20 = +26,70 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C23H21BrN4O3 (481,36) calculé : C: 57,39 ; H: 4,40 ; N: 11,64 ; Br : 16,60. trouvé : C: 56,96 ; H: 4,42 ; N: 11,48 ; Br : 16,42. Exemple 2 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on obtient le glycyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 97-1000. Analyse pour C16H15BrN4O3 (391,23) : calculé : C: 49,11 ; H: 3,87 ; N: 14,32 ; Br: 20,42. trouvé : C: 48,95 ; H: 3,92 ; N: 14,15 ; Br: 20,55. Exemple 3 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on obtient le tribromhydrate de L-lysyl-N-(4-bromo-2-picolinoyl- phényl)glycinamide ; point de fusion 2200 (décomposition); [&alpha;]D20 = +16,80 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C20H273r4N503 ( 705,11) calculé : C: 34,07 ; H: 3,86 ; N: 9,93 ; Br: 45,34 Br ionique: 34,00. trouvé : C: 34,29 ; H: 4,25 ; N: 9,73 ; Br: 44,60 ; Er ionique : 33,32 ; H20: 0,96. anhydre : C: 34,62 ; E: 4,18 ; N: 9,82 ; Er: 45,03 ; Br ionique: 33,64. Exemple 4 a) 3,18 g de N-benzyloxycarbonyl-I-isoleucine sont dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec et refroidis à -100. 1,57 ml de chloroformiate dtisobutyle et 1,52 ml de N-éthylmorpholine sont ajoutés et la solution obtenue et agités pendant 20 minutes à -10 . 4,24 g de dichlorhydrate de 2 amino-N- (4-bromo-2-picolinoylphényl )acétamide (préparé comme au paragraphe (a) de l'exemple 1) sont ajoutés et la suspension obtenue est refroidie à -20 . 3,13 ml de N-éthylmorpholine sont ajoutés en 1/2 heure,sous agitation vigoureuse, à 25 ml de diméthylformamide. te mélange obtenu est agité pendant encore 40 minutes à -20 , puis laissé au repos à la température ambiante pendant la nuit. te produit obtenu est élaboré d 1une manière analogue à celle du paragraphe (b) de l'exemple 1. Par recristallisation dans 1'éthanol, on obtient le (N-benzyloxyearbonyl-I,isoleucyl)-N-(4-bromo-2-picolinoyl- phényl)glycinamide ; point de fusion 174-176 . Analyse pour C28H29BrN405 (581,48) calculé : C: 57,84 ; H: 5,03 ; N: 9,64 ; Br: 13,74. trouvé : C: 57,84 ; H: 5,02 ; N: 9,39; Br: 13,67. b) 2 g de (N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4- bromo-4-picolinoylphényl)glycinamide sont agités pendant 1 heure dans une solution à 35% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. te solide précipité après addition d'éther diéthylique est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et séché sous vide. Après deux précipitations dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, on obtient le dibromhydrate de L-isoleucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)- glycinamide ; point de fusion 174 (décomposition). 1 g de ce dibronhydrate est dissous dans 10 m' d'eau, puis la solution est rendue basique par addition sous agitation d'une solution diluée d'hydroxyde d'amonium. L'huile obtenue cristallise au repos. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sous vide. On obtient la base libre, le L-isoleucyl-N-(4-bromo-2 picclinoylphényl)glycinamide qui commence à fondre à 540 (légère décomposition) ; [ 720 = +29,60 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique lN). Analyse pour C20H23ErN403 ( 447,34) calculé : C: 53,70 ; H: 5,18 ; N: 12,52 ; Br: 17,87. trouvé : C: 52,97 ; H: 5,23 ; N: 12,26 ; Br: 17,85 ; H20: 1,75. anhydre : C: 53,37 ; E: 5,18 ; H: 12,35 ; Br: 17,98. Exemple 5 D'une manière analogue à celle de l'exemple 4, mais en utilisant du monobromhydrate de arginine, on obtient l'hydrate de tribromhydrate de L-arginyl N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide sous forme de 20 solide lyophilisé; [&alpha;]D20 = +10,9 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C2JE29Br4N704 (751,14) calculé : C: 32,00 ; H-. 3,89 ; N: 13,05 ; Br ionique : 31,92. trouvé : C: 31,85 ; H: 3,88 ; N: 13,00 ; Br ionique : 32,20. Exemple 6 D'une manière analogue à celle de l'exemple 4, mais en utilisant du N-benzyloxycarbonyl-I-glutamate de y-t.-butyle, on obtient le bromhydrate d ' a-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoyl phényl)glycinamide (1:1,85) ; point de fusion 153-170 (légère décomposition) ; [&alpha;]D20 = :20 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C19H19BrN405. 1,85 HBr (612,98): calculé : C: 37,23 ; E: 3,43 ; N: 9,14 ; Br: 37,15. trouvé : C: 36,68 ; H: 3,69 ; N: 8,64 ; Br: 36,55 ; H20: 1,28. Anhydre : C: 37,16 ; H: 3,59 ; N: 8,75 ; Br: 37,02. Exemple 7 D'une manière analogue à celle du premier paragraphe de l'exemple 4, on obtient le (N&alpha;,N#-di-t.-butoxycarbonyl-L- lysyl)-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide ; point de fusion 135-137 . Analyse pour C30H40BrN5O7 (662,59): calculé : C:54,38 ; H: 6,09 ; N: 10,57 ; Br: 12,06. trouvé : C:54,33 ; H: 5,87 ; N: 10,34 ; Br: 12,24. 1 g de (N&alpha;,N#-di-t,-butoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide sont agités pendant 1 heure dans une solution d'acide hydrochlorique 4M dans du dioxane. le solide qui précipite après addition d'éther diéthylique est séparé par filtration,lavé avec de l'éther diéthylique et séché. le solide est dissous dans du méthanol et précipité dans de l'acétate d'éthyle. te précipité est dissous dans 20 ml d'eau et la solution aqueuse lyophilisée après extraction avec du chloroforme donne le trichlorhydrate de L-lysyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide 1,5 H20; [&alpha;]D20 = +20,10 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C2JFI27BrC13N503. 1,5 H20 (598,76) calculé : C: 40,12 ; H: 5,05 ; N: 11,70 ; C1: 17,76. trouvé : C: 40,27 ; H: 4,92 ; N: 11,57 ; C1: 17,62. Exemple 8 D'une manière analogue à celle de l'exemple 4, on obtient le L-&gamma;-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)gly- cinamide ; point de fusion 158-161 (décomposition) [a]20 = +121,10 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C19H19BrN4O5 (463,30) calculé : C: 49,26 ; H: 4,13 ; N: 12,09 ; Br: 17,25. trouvé : C: 48,25 ; H: 4,40 ; N: 11,94 ; Br: 17,35 ; H20: 1,24. anhydre : C: 48,87 ; H: 4,31 ; N: 12,09 ; Br: 17,57. Exemple 9 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on obtient le L-alanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide point de fusion 76-78 ; [&alpha;]D20 = +17,40 (c = 1,0225 dans le méthanol). Analyse pour C17H17BrN403(405,26) calculé : C: 50,38 ; H: 4,23 ; N: 13,82 ; Br: 19,71. trouvé : C: 50,43 ; H: 4,21 ; N: 13,56 ; Br: 19,74. Exemple 10 6,56 g d'ester t.-butoxycarbonyl-L1eucyl-N-hydroxy- succinimidique sont dissous dans 80 ml de diméthylformamide et la solution est refroidie à -200. 8,48 g de dichlorhydrate de 2-amino-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)acétamide sont ensuite ajoutés. 6,16 ml de N-éthylmorpholine sont ensuite ajoutés à la suspension,en 30 minutes/sous agitation vigoureuse. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant encore.l heure à -200 puis pendant la nuit à la température ambiante. L'élaboration est effectuée comme décrit au paragraphe (b) de l'exemple 1. L'huile obtenue est cristallisée dans un mélange méthanol/eau et recristallisée dans le même solvant. On obtient le (N-t.-butoxycarbonyl-I,leucyl)-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide pur ; point de fusion 129-132 . Analyse pour C25H31ErN405 (547,46) calculé C: 54,85 ; H: 5,71 ; N: 10,23 ; Br: 14,60. trouvé C: 54,73 ; H: 5,83 ; N: 10,02 ; Br: 14,95. 2 g de (N-t.-butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide sont agités pendant 1 heure dans une solution 4N d'acide chlorhydrique-dans du dioxane. Le solide précipité après addition d'acétate d'éthyle est séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché sous vide. lie solide est dissous dans une quantité minimale de méthanol et précipité par addition d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de I-leucyl-N-(4-bromo-2-pico- linoylphényl)glycinamide. lie chlorhydrate est dissous dans 50 mi d'eau et la solution rendue basique par lente addition d'une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium. L'huile jaune précipitée cristallise au repos. te produit est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide. On obtient le I-leucyl-N-(4- bromo-2-picoinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 530 (décomposition) ; [a!20 = +260 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C20H23BrE4 3 (447,34) calculé : C: 53,70 ; H: .5,18 ; m: 12,52. trouvé : C: 53,35 S H: 5,14 ; N: 12,21 ; H20: 1,32. anhydre : C: 54,06 ; H: 5,06 ; N: 12,37. Exemple 11 15,9 g de N-benzyloxyearbonylglycylglycine sont mis en suspension dans 600 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec et la suspension refroidie à -5 . 6,06 g de N-méthylmorpholine et 8,22 g de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutés et le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 2 heures entre -5 et l0. La substance de départ n'ayant pas réagi et le chlorhydrate de N-méthylmorpholine sont séparés par filtration et la solution (maintenue entre -5 et 0 ) est ajoutée en plusieurs fois, en l'espace de plusieurs heures,à une solution de 14,7 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone dans 200 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec à la température de reflux. La solution obtenue est ensuite agitée à reflux pendant la nuit. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu repris dans 600 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée 3 fois avec 150 ml d'eau et avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée en une gomme jaune. Par chromatographie en colonne de cette gomme sur du Florisil, au moyen de mélanges de benzène et de méthanol comme éluant, on obtient le (N-benzyloxycarbonylglycyl )-N-(2-benzoyl-4-chloro- phényl)-N-méthylglycinamide sous forme de gomme presque incolore, sensible à la lumière qui est caractérisée par spectroscopie et analyse élémentaire. Analyse pour C2 6H24ClN 05 (493,95) calculé : C: 63,23 ; H: 4,90 ; N: 8,51 ; C1: 7,18. trouvé : C: 6D,61 ; H: 4,87 ; N: 8,37 ; C1: 7,02. 9,87 g de (N-benzyloxycarbonylglycyl )-N-(2-benzoyl-4- chlorophényl)-N-méthylglycinamide sont dissous dans 50 mi d'acide acétique glacial et traités avec 50 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à la tempé- rature ambiante et le solide,précipité après traitement avec un excès d'éther diéthylique sec,est lavé plusieurs fois avec de l'éther diéthylique sec puis séché sous vide. te solide hygroscopique ainsi obtenu est composé en majeure partie de chlorhydrate de glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl- glycinamide ; point de fusion 140-1500 (décomposition). Analyse pour C118ClN303 . 1,2 KBr (456,9) calculé : C:47,32 ; H: 4,24 ; N: 9,20 ; Br ionique: 20,99. trouvé : C:46,86 ; H: 4,59 ; N: 9,11 ; Br ionique: 20,70. 4,6 g de ce bromhydrate brut sont purifiés par dissolution dans 100 ml d'acétate de sodium 0,2N et extraction de la solution avec de l'éther. La solution aqueuse est ensuite rendue basique avec un excès de carbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. Après concentration et dégazéification sous vide, on obtient le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl) N-méthylglycinamide sous forme de mousse presque incolore, vitreuse, sensible à la lumière, qui est caractérisée par spectroscopie. Exemple 12 D'une manière à celle des deux premières parties de l'exemple 11, on obtient le (N-benzyloxycarbonylglycyl)-N-(4bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 139141 (dans l'éthanol). D'une manière analogue à celle des paragraphes 3 et 4 de l'exemple 11, on convertit le (N-benzyloxycarbonylglycyl) N- ( 4-bromo-2-picolinoylphényl )glycinamide en glycyl-N-(4bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 97-1000. Exemple 13 a) 20,9 g de N-benzyloxycarbonylglycine sont mis en suspension dans 1500 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec et la suspension refroidie à -20 . On ajoute 10,1 g de N-méthylmorpholir.e et l,7 g de chloroformiate d'isobutyle et agite la solution obtenue pendant 1 heure à -20 , puis filtre. le filtrat (maintenu entre -10 et 00) est versé en plusieurs fois en l'espace de plusieurs heures dans une solution chauffée à reflux de 24,55 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone dans 200 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Le mélange réactionnel obtenu est chauffé à ébullition pendant la nuit puis concentré sous vide.Le résidu jaune est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec deux parties d'eau et une partie d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis concentré sous vide. Par chromatographie en colonne de ce résidu sur du Florisil au moyen de mélanges de benzène et de chloroforme comme éluant, on obtient le 2- (N-benzyloxycarbonylamino )-N-(2-benzoyl-4-chlorphényl )- N-méthylacétamide sous forme de gomme jaune pilez Analyse pour C24H21ClN204 (436,9) calculé : C: 65,98 ; H: 4,85 ; N: 6,41. trouvé : C: 65,91 ; H: 5,03 ; N: 6,51. 43,7 g de 2-(N-benzyloxyearbonylamino)-N-(2-benzoyl-4- chlorophényl)-N-méthylacétamide sont dissous dans 200 ml d'une solution à 30*o d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial et le mélange réactionnel obtenu est agité pendant la nuit à la température ambiante. te mélange est versé lentement dans un grand excès (2000 ml) d'éther diéthylique sec,tandis que l'on agite vigoureusement. le produit qui se dépose est séparé par décantation des solvants. Le résidu est trituré avec 150 ml d'acétone, séparé par filtration, puis lavé avec une quantité minimale d'acétone et d'éther diéthylique sec,pour donner le bromhydrate de 2-amino-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl ) -N-méthylacétamide sous forme de poudre hygroscopique blanche ; point de fusion 194-1950 (décomposition). Analyse pour C16H16BrClN202 (383,7 > 3 calculé C: 50,10 ; H: 4,21 ; N: 7,30 ; Br ionique: 20,83. trouvé C: 44,98 ; H: 3,83 ; N: 7,15 ; Br ionique: 21,14. b) 84 g de N-benzyloxycarb onylglyc ine sont mis en suspension dans 500 ml de chloroforme ne contenant pas d'alcool et la suspension est refroidie à -200, ta suspension agitée est traitée en plusieurs fois, en l'espace de 15 minutes1avec 90 g de pentachlorure de phosphore puis l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution limpide.La solution froide est ajoutée en plusieurs fois1 en l'espace de 30 minutes, à une émulsion froide (-5 ) agitée vigoureusement, composée de 82 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone, 347 g de bicarbonate de potassium, 700 mi de chloroforme et 1400 ml d'eau. te mélange obtenu est agité pendant encore 1 heure à -50 puis pendant la nuit à la température ambiante. On continue d'agiter sans interruption et les phases liquides se séparent. lia phase de chloroforme est lavée 3 fois avec 500 ml d'eau et concentrée sous vide.On obtient une gomme jaune visqueuse composée en majeure partie de-2-(N-benzyloxy- carbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylacétamide pur, comme il a été montré par des méthodes physiques. te produit obtenu selon le paragraphe précédent est dissous dans 650 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial et traité d'une manière analogue à celle du paragraphe a) de cet exemple, pour obtenir le bromhydrate de 2-amino-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-Nméthylacétamide. c) 3,96 g d'ester N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine N-hydroxysuccinimidique sont dissous dans 50 ml de diméthylformamide sec. te solution obtenue est refroidie à -200, puis 3,84 g de bromhydrate de 2-amino-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthylacétamide sont ajoutés puis, goutte à goutte, 1,15 g de N-éthylmorpholine. Le mélange réactionnel obtent es. agité pendant 1 heure à -200 puis,vigoureusement,à la température ambiante pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu dissous dans un mélange de dichlorométhane et d'eau. lies phases organiques et aqueuses sont séparées et la phase aqueuse extraite avec d'autres parties de dichiorométhane. tes phases organiques combinées (250 ml) sont lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous vide. On obtient 5,8 g d'une huile jaune, composée selon les méthodes physiques, d'un mélange de 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1;4-benzOdiazé- pin-2-one et de (N-benzyloxyearbonyl-I-phénylalanyl)-N-(2- (2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide dans un rapport d'environ 1:3. lie mélange cité peut être purifié par chromatographie en colonne sur du Florisil et donne du (N-benzyloxycarbonyl- li-phénylalanyl)-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl )-N-méthylglycinamide sous forme d'une mousse fragile, presque incolore et sensible à la lumière ; [&alpha;]D20 = -13,6 (c = 1 dans l'éthanol3. Analyse pour C33 H30ClN305 (584,1) calculé : C: 67,86 ; H: 5,18 ; N: 7,19 ; C1: 6,07. trouvé : C: 67,76 ; H: 5,08 ; N: 6,84 ; Cl: 6,16. D'autre part, le mélange cité ci-dessus peut etre soumis directement,comme suit,à une scission de groupes protecteurs: d) 5,8 g du mélange cité ci-dessus sont dissous dans 20 ml d'une solution à 30% d'acide bronhydrique dans de l'acide acétique glacial et la solution est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Le solide précipité après addition de 200 ml d'éther diéthylique sec est recueilli, dissous dans 100 ml d'eau, traité avec un excès de carbonate de sodium et extrait avec 4 fois 75 ml d'éther diéthylique. les extraits éthérés combinés sont ensuite rincés avec 6 fois 50 ml d'acide acétique 0,1N pour séparer les produits fortement basiques des produits secondaires moins basiques (les benzodiazépin2-ones).Les solutions acido-aqueuses combinées sont lavées avec 100 ml d'éther diéthylique, rendues basiques avec un excès de carbonate de sodium et extraites avec 4 fois 75 ml de dichlorométhane. Les extraits de dichlorométhane sont combinés, lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous vide. Par dégazage complet sous vide, on obtient le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N- méthylglycinamide pur sous forme de mousse fragile, presque incolore, sensible à la lumière; [a!20 = -11,60 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C25H24C1N O3 (449,9) ; calculé : C:66,74 ; H: 5,38 ; N: 9,34 ; Cl: 7,88. trouvé : C:66,71 ; E: 5,47 ; N: 9,23 ; C1: 8,14. Par traitement de cette base libre avec une quantité équimolaire d'acide tartrique (+) anhydre dans de l'isopropanol -chaud, on obtient des cristaux incolores de tartrate dthydrogène (+) ; point de fusion 198-2000. Analyse pour C29H30ClN3O9 (600,00) calculé : C: 58,05 ; H: 5,04 ; N: 7,00 ; C1: 5,91. trouvé : C: 58,32 ; E: 4,98 ; N: 6,73 ; C1: 5,90. e) 5,8 g du mélange cité précédemment sont dissous dans 75 ml de nitrométhane sec, puis un faible flot de bromure d'hydrogène est conduit pendant 10 à 15 minutes à travers la solution. La solution est ensuite agitée pendant 2 heures à la température ambiante puis traitée avec unexcès d'éther diéthylique sec. Le solide précipité est traité d'une manière analogue au paragraphe (a) de cet exemple et donne le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide. La base libre obtenue est convertie comme suit en chlorhydrate: 4,5 g de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthylglycinamide sont dissous à la température ambiante dans une quantité minimale de méthanol et traités par titration avec une quantité exactement équivalente d'acide chlorhydrique IN. Le solvant est éliminé de la solution obtenue par évaporation sous vide à la température ambiante et enfin par lyophilisation. On obtient un rendement quantitatif de chlorhydrate de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N- méthylglycinamide sous forme de poudre blanche, hygroscopique, amorphe, sensible à la lumière ; point de fusion 130-1500 (légère décomposition); [a]20 = +41,70 (c = 1 dans l'eau). Analysé pour C25H25C12N3O2 (486,4) calculé : C: 61,74 ; H: 5,18 ; N: 8,64 ; Cl ionique: 7,29. trouvé : C: 60,25 ; H: 5,22 ; N: 8,30 C1 ionique: 7,31 H20: 2,17. anhydre : C: 61,58 ; H: 5,08 ; N: 8,48 ; Cl ionique: 7,47. Exemple 14 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-glycinamide point de fusion 136-138 (dans l'éthanol). Analyse pour C17Hl6ClN303 (345,79): calculé : C: 59,05 ; H: 4,66 ; N: 12,15 ; C1: 10,26. trouvé : C: 59,03 ; H: 4,63 ; N" 11,79 ; C1: 10,26. Exemple 15 D'une manière analogue à celle dé l'exemple 13, on obtient le glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)-glycinamide ; point de fusion 121-123 (dans l'éthanol). Analyse pour C17H16N4O5 (356, 34) calculé : C: 57,31 ; H: 4,53 ; N: 15,72. trouvé : C: 57,54 ; H: 4,58 ; N: 15,73. Exemple 16 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide ; point de fusion 165-167 . Exemple 17 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le chlorhydrate de L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-chloro- phényl)-N-méthylglycinamide ; point de fusion 115-130 l30o (légère décomposition) [&alpha;]D20 = +7,09 (c = 1 dans l'eau Analyse pour C19H21Cl2N3O3 (410,31): calculé : C: 55,62 ; H: 5,16 ; N: 10,24 ; C1 ionique: 8,64. trouvé : C: 55,86 ; H: 5,20 ; N: 9,95 ; C1 ionique: 8,42. Exemple 18 (a) D'une manière analogue à celle du paragraphe a) de l'exemple 13, on obtient le (N&alpha;,N#-bisbenzyloxycarbonyl- li-lysyl ) -N- (2-benzoyl-4-chlorophényl ) -N-méthylglyc inamide sous forme d'une gomme sensible à la lumière, en majeure partie incolore ; [a720 = -9,3 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C38H39C1N407 (699,2): calculé : C: 65,28 ; H: 5,62 ; N: 8,02 ; C1: 5,07. trouvé : C: 64,90 ; H: 5,56 ; N: 7,84 ; C1: 5,25. b) Le(N&alpha;,N#-bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide est converti au moyen d'une solution à 30% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial en dibromhydrate de L-lysyl-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide,qui est une poudre hygroscopique de point de fusion 145-160 (décomposition) ; [&alpha;]D20 = +15,60 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C22H29Er2C1N403 (592,8): calculé : C: 44,58 ; H: 4,93 ; N: 9,45 ; Br ionique: 26,96. trouvé : C: 43,58 ; H: 5,17 ; N: 9,21 ; Br ionique: 27,43 H2O: 0,99. anhydre : C: 44,02 ; H: 5,11 ; N: 9,30 ; Br ionique: 27,70. Par traitement de ce dibromhydrate dans une solution aqueuse avec un excès de résine échangeuse d'anions, tel que l'Amberlite lRA-401 sous forme de chlorure, puis lyophilisation de l'éluat, on obtient un rendement quantitatif en dichlorhydrate de T-lySyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycina- mide sous forme d'une poudre blanche, hygroscopique, sensible à la lumière ; point de fusion 125-145 (légère décomposition); [&alpha;]D20 = +19,30 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C22H29C13N403 (503,86): calculé : C: 52,45 ; H: 5,80 N: 11,12 ; C1: 21,12. trouvé : C: 51,58 ; H: 5,80 ; N: 11,18 ; C1: 20,80; H20: 0,99. anhydride : C: 52,10 ; H: 5,75 ; N: 11,29 ; C1: 21,10.. c) 1,4 g de (N&alpha;,N#-bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide est dissous dans 30 ml de dichlorométhane sec, puis la solution est refroidie à environ -7O0,puis traitée sous agitation avec 2 mi de trichlorure de bore refroidi. le mélange est agité à environ 700 pendant 30 minutes dans des'conditions anhydres,puis porté lentement à la température ambiante en 2 heures. te mélange réactionnel est concentré sous vide, le résidu est dissous dans 30 ml de dichlorométhane fraichement séché et la solution à nouveau concentrée sous vide.Cette opération est répétée deux fois avec du dichlorométhane et 4 fois avec du méthanol pour éliminer les composés de bore résiduels,sous forme de borate de méthyle volatile. Une solution méthanolique concentrée du résidu est ajoutée lentement sous agitation vigoureuse à une solution de 750 ml d'éther diéthylique anhydre. te solide hygroscopique est recueilli par filtration et séché sous vide. Ce produit est dissous dans 30 ml d'eau, rincé avec 3 fois 20 mi d'acétate d'éthyle pour éliminer les traces de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone,puis la solution aqueuse est lyophilisée. On obtient le dichlorhydrate de D-lysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide qui est identique au produit décrit au paragraphe a) de l'exemple 1. Exemple 19 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le lleucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl- glycinamide sous forme d'une gomme jaune pâle ; 20 'D = -2,20 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C22H26C1N303 (415,9) calculé : C:63,54 ; H: 6,30 ; N: 10,10 ; Cl: 8,52. trouvé : C:63,25 ; H: 6,69 ; N: 9,75 ; C1: 8,33. Exemple 20 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)- glycinamide ; point de fusion 144-1460 (dans le méthanol [a]20 = -29,40 (c = 1 dans le dioxane). Analyse pour C24H22N405 (446,47): calculé : C: 64,56 ; H: 4,97 ; N: 12,55. trouvé : C: 64,39 ; H: 4,95 ; N: 12,74. Exemple 21 D'Une manière analogue à celle du paragraphe a) de l'exemple 1, on obtient le I-arginyl)-N- ( 2-benzoyl-4-chlorophényl) -N-méthylglycinamide sous forme de mousse fragile, presque incolore, sensible à la lumière ; [a]20 = -2,40 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C46H CIN609 (861,36) calculé : C: 64,14 ; H: 5,27 ; N: 9,76 ; Cl: 4,12. trouvé : C: 63,44 ; H: 5,17 ; N: 9,59 ; C1: 4,65. sans solvant *: C: 63,90 ; H: 5,20 ; N: 9,68 ; C1: 3,91. * Une teneur en dichlorométhane de 0,10 t 0,02 mole a été constatée par spectroscopie RMN. calculé pour C46H45CIN609, 0,1 CH2C12 (868,84). C: 63,66 ; H: 5,24 ; N: 9,66 ; C1: 4,80. (a) 5 g de (N&alpha;,N#,N#-tribenzyloxycarbonyl-L-arginyl)- N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sont dissous dans 60 mi de dichlorométhane sec et la solution est refroidie à 0 , puis traitée sous agitation avec 4 ml de tribromure de bore. le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0 dans des conditions anhydres,puis laissé au repos pendant la nuit pour qu'il se réchauffe à la température ambiante. le tribromure de bore en excès est neutralisé par addition goutte à goutte d'une solution de méthanol anhydre dans du dichlorométhane sec jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus observée. lie mélange réactionnel est concentré sous vide , le résidu est dissous dans 30 mi de méthanol anhydre et la solution à nouveau concentrée.Cette opération est répétée 3 fois avec du méthanol pour éliminer les composés de bore résiduels,sous forme de borate de triméthyle volatile. Une solution concentrée du résidu dans du méthanol est ajoutée lentement sous agitation vigoureuse à 1 litre d'éther diéthyli- - que anhydre. te solide hygroscopique est recueilli par filtration et séché sous vide. te produit est lavé dans 100 ml d'eau et la solution rincée 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle pour éliminer les traces de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone puis lyophilisée. On obtient le dibromhydrate de targinyl- N-( 2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme de poudre presque incolore et sensible à la lumière. [&alpha;]D20 = +12,80 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C22H27Er2C1N603 (620,77) calculé : C: 42,56 ; H: 4,71 ; N: 13,53 ; Br ionique: 25,74 trouvé : C: 40,74 ; H: 4,91 ; N: 13,29 ; Br ionique: 26,08 H20: 1,89. anhydre : C: 41,52 ; H: 4,79 ; N: 13,55 ; Br ionique: 26,58. Calculé pour C22H25ClN6O3 . 2,1 HBr (631,29) C: 41,86 ; H: 4,65 ; N: 13,31 ; Br ionique: 26,96. Ce dibromhydrate est traité d'une manière analogue à la première partie du paragraphe b) de l'exemple 18 et fournit un rendement quantitatif en dichlorhydrate de li-arginyl-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme de poudre amorphe,blanche,sensible à la lumière ; point de fusion 155-160 (légère décomposition); [&alpha;]D20 = +14,90 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C22H27C13N6O3 (531,87) calculé: C: 49,68 ; H: 5,49 ; N: 15,80 ; C1: 19,99. trouvé : C: 48,47 ; H: 5,75 ; N: 15,84 ; C1: 20,16 r H20: 1,17. anhydre : C: 49,04 ; H: 5,69 ; N: 16,03 ; C1: 20,40. calculé pour C22H25C1N6O3 . 2,1 HC1 (535,52) C: 49,34 ; H: 5,48 ; N: 15,69 ; C1: 20,52. Exemple 22 a) D'une manière analogue à celle du paragraphe b) de l'exemple 13, on obtient le 2-(N-benzyloxycarbonylamino)- N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-méthylpropionamide sous forme de gomme jaune pâle ; [ai20 -- -3,75 (c = 1 dans ltéthanol). Analyse pour C25H23C1N2O4 (450,92) calculé : C: 66,60 H: 5,14 ; N: 6,21 ; Cl: 7,86. trouvé : C: 66,27 ; H: 5,18 ; N: 5,88. Ce produit est dissous dans un excès d'une solution à 30% de bromure d'hydrogène et traité d'une manière analogue à celle du paragraphe a) de l'exemple 13 pour donner du bromhydrate de 2-amino-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl- propionamide sous forme de poudre hygroscopique presque incolore ; point de fusion 140-145 (légère décomposition) (dans le mélange acétone/éther diéthylique) ; [&alpha;]D20 = +13,20 (c = 1 dans ltéthanol). Analyse pour C17H18clN202 (397,70) calculé : C: 51,34 ; H: 4,56 ; N: 7,05 ; Br ionique: 20,10. trouvé : C: 50,98 ; H: 4,73 ; N: 6,78 ; Br ionique: 20,05; HO: 0,75. anhydride : C: 51,37 ; H: 4,68 ; N: 6,83 ; Br ionique: 20,20. b) D'une manière analogue à celle du paragraphe c) de l'exemple 13, on obtient un mélange de 7-chloro-l,3-dihydro- 1,3-diméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de (N-benzyloxycarbonyl-tphénylalanyl )-N- (2-benzoyl-4-chloro- phényl )-N-méthyl-talaninamide dans un rapport d'environ 2:1. 6 g de ce mélange sont dissous dans 40 ml d'une solution à 30% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial et la solution est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. te mélange est élaboré d'une manière analogue à celle du paragraphe d) de l'exemple 13 pour donner le t phénylalanyl-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-L- alaninamide sous forme de mousse fragile, presque incolore, sensible à la lumière [&alpha;]D20 = -34,9 (c = 1 dans l'éthanol). : 20 [&alpha;]D20 = -34,9 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C26H26C1N303 (463,97): calculé : C: 67,30 ; H: 6,65 ; N: 9,06 ; Cl: 7,64. trouvé : C: 66,98 ; H: 5,79 ; N: 8,82 ; C1: 7,74. La base libre ainsi obtenue est convertie comme suit en chlorhydrate: 0,5 g de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthyl-L-alaninamide est dissous à la température ambiante dans une quantité minimale de méthanol et traité par titration avec une quantité exactement équivalente d'acide chlorhydrique IN. lie solvant est éliminé de la solution obtenue par évaporation sous vide à la température ambiante et finalement par lyophilisation. On obtient un rendement quantitatif en chlorhydrate de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthyl-talaninamide sous forme de poudre blanche, hygros copique', amorphe, sensible à la lumière ; point de fusion 130-140 (légère décomposition); [&alpha;]D20 = -40 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C26H27C12N303 (500,43) calculé : C: 62,39 ; H: 5,44 ; N: 8,40 ; C1 ionique: 7,09. trouvé : C: 60,84 ; H: 6,65 ; N: 8,03 ; C1 ionique: 7,36; H20: 2,05. anhydre : C: 62,11 ; H: 5,53 ; N: 8,20 ; C1 ionique: 7,51. calculé pour C26H26C1N303 . 1,05 HC1 (502,28): C: 62,17 ; H: 5,42 ; N: 8,36 ; C1 ionique: 7,41. Exemple 23 a) D'une manière analogue aux tmis premiers paragraphes de l'exemple 13, on obtient le 2-(N-benzyloxyzarbonylamino)-N-(2-benzoy phényl)-N-méthylacétamide sous forme de gomme jaune pâle. Analyse pour C24X22N204 (402,45): calculé : C: 71,63 ; H: 5,51 ; N: 6,96. trouvé : C: 71,33 ; H: 5,45 ; N: 6,90. b) Par traitement de ce composé d'une manière analogue à celle des trois premiers paragraphes de l'exemple 13, on obtient le L-alanyl-N-(2-benzoylphényl)-N-méthylglycinamide sous forme d'une mousse presque incolore et sensible à la lumière. Analyse pour C19H21N303 (339,40): calculé : C: 67,24 ; H: 6,25 ; N: 12,38. trouvé : C: 66,93 ; H: 6,01 ; N: 11,98. De plus, la 1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzo- diazépine-2-one ; point de fusion 151-154 est isolée comme produit secondaire principal. 3 g de L-alanyl-N-(2-benzoylphényl)-N-méthylglycinamide sont dissous dans 10 ml d'acide sulfurique anhydre à la température ambiante. La solution obtenue est refroidie à -5 et traitée goutte à goutte avec une solution de 0,94 g de nitrate de potassium dans 3 ml d'acide sulfurique anhydre. le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à 0 puis laissé au repos pendant la nuit, ce qui fait remonter sa température à la température ambiante. te mélange réactionnel est ensuite versé dans un excès d'eau glacée.Par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré, le pH du mélange réactionnel est ajusté à environ 9, tandis que la température est maintenue à environ 00. te mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. les phases organiques combinées sont sont lavées successivement avec une solution de carbonate de sodium 2N et de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous vide. te résidu est dissous dans une quan tité minimale de chloroforme et la solution chromatographiée sur une colonne de Florisil au moyen de mélanges d'méthanol dans du chloroforme comme éluant. tes fractions sont combinées en une solution à 5% de méthanol dans du chloroforme, puis la solution est évaporée sous vide.On obtient du talanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophényl)-N-méthylglycinamide pur sous forme d'une mousse presque incolore et sensible à la lumière ; [&alpha;]D20 = +2,10 (c = 1 dans ltéthanol). Analyse pour ClgH20N405 (384,40): calculé : C: 59,37 ; H: 5,25 ; N: 14,57. trouvé : C: 59,94 ; H: 5,43 ; N: 14,17. lia base libre ainsi obtenue est dissoute dans une quantité minimale de méthanol à la température ambiante et traitée par titration avec une quantité exactement équivalente d'acide chlorhydrique IN. te solvant est éliminé de la solution obtenue par évaporation sous vide à la température ambiante puis par lyophilisation. On obtient ainsi un rendement quantitatif en chlorhydrate de L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)- N-méthylglycinamide sous forme de solide blanc amorphe ; point de fusion 165-175 (légère décomposition ) [&alpha;]D20 = +7,5 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour ClgH2lClN405 (420,85) calculé : C: 54,23 ; H: 5,03 ; N: 13,31 ; C1 ionique: 8,42. trouvé : C: 54,12 ; H: 5,30 ; N: 13,05 ; C1 ionique: 8,42. Exemple 24 a) 2 g de 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazépine [J.B. Hester Jr., A.D. Rudzic et B.V. Kamdar, J.Med. Chem., 1971, 14 , 1078] sont dissous dans 40 ml d'acide chlorhydrique dilué et laissés au repos pendant la nuit à la température ambiante. ta solution est concentrée en une huile qui est dissoute dans de l'eau et à nouveau concentrée. lies dernières traces d'eau sont éliminées par rincage de l'huile avec un mélange méthanol/toluene à 50% puis concentration par évaporation. Ce traitement est répété trois fois avec le mélange méthanol/toluène à 50% et deux fois avec du toluène. On obtient ainsi le chlorhydrate de 5-chloro 2-(3-aminométhyl-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophénone sous forme de mousse. b) Cette mousse est dissoute dans 25 ml de diméthylformamide sec et ajoutée à la solution de 2,64 g d'ester N-benzyloxy- carbonyl-tphénylalanine N-hydroxysuccinimide obtenue. La solution ainsi obtenue est refroidie à -20 . Une solution de 2,1 ml de N-éthylmorpholine est ajoutée en 1/2 heure sous agitation vigoureuse à 8,4 ml de diméthylformamide. le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 1 heure à -200 puis laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante. lie solvant est éliminé sous vide et le résidu dissous dans un mélange de dichlorométhane et d'eau. Les phases sont séparées et les phases aqueuses extraites avec du dichlorométhane supplémentaire. Beys phases organiques sont combinées, lavées 5 fois avec de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées en une huile qui est chromatographiée sur du gel de silice. L'élution est effectuée au début avec du chlo- roforme,puis avec une solution à 2% de méthanol dans du chlore roforme. 15 ml de fractions sont recueillis. les fractions 1 à 25 contiennent l'éluat de chloroforme, tandis que le produit désiré est contenu dans les fractions 48 à 57.Ces dernières fractions sont combinées, concentrées à siccité et le résidu cristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole. On obtient la 5-chloro-2-/[(N-benzyloxycarbonyl I-phénylalanyl)-aminométhyl]-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/- benzophénone ; point de fusion 84-88 . 0,50 g de 5-chloro-2-/[(N-benzyloxycarbonyl-L-phényl- -alanyl)-aminométhyl]-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/-benzophénone sont traités pendant 1 heure avec une solution à 35% de bromure dthydrogène dans de l'acide acétique glacial. te solide précipité après addition d'éther diéthylique sec est séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché sous vide. te produit brut est purifié par précipitation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle. On obtient le dibromhydrate de 5-chloro-2-[ 3- ( tphénylalanylaminométhyl ) -5-méthyl- 4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophénone ; point de fusion 1641710 (légère décomposition). Analyse pour C26H26Br2ClN502 (635,79): calculé : C: 49,12 ; H: 4,12 ; N: 11,02 ; C1: 5,58 ; Br: 25,14. trouvé : C: 48,15 ; H: 4,14 ; N: 10,66 ; C1: 5,32 ; Br: 34,52; H20: 1,83. anhydre : C: 49,05 ; H: 4,01 ; N: 10,86 ; C1: 5,42 ; Br: 24,98. Exemple 25 D'une manière analogue à celle de l'exemple 24, toutefois au moyen d'ester de Na, ,N#-di-t.-butoxycarbonyl-L-lysine-N- hydroxysuccinimidique, on obtient le tribromhydrate de 5-chloro2-[3-(L,lysylsaminoéthyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]- benzophénone sous forme de solide lyophilisé ; [&alpha;]D20 = + 110 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C23H30Br3ClO2 (697,71) calculé: C: 39,60 ; H: 4,33 ; N: 12,05 ; Br : 34,36. trouvé : C: 38,23 ; H: 4,38 ; N: 11,55 ; Br: 33,40 ; H2 0: 2,58. anhydre: C: 39,24 ; H: 4,21 ; N: 11,86 ; Br: 34,28. Exemple 26 D'une manière analogue à celle de l'exemple 24, on obtient le dibromhydrate de 2',5-dichloro-2-[3-(L-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzo- phénone ; point de fusion 188-193 . Analyse pour C26H25Br2Cl2N5O2 (670,25): calculé : C: 46,59 ; H: 3,76 ; N: 10,45 ; Br: 23,84 ; C1: 10,58. trouvé : C: 46,02 ; H: 3,83 ; N: 10,03 ; Er: 23,33 ; Cl: 10,35 H20 : 1,90. anhydre : C: 46,91 ; H: 3,69 ; N: 10,22 ; Er: 23,78 ; C1: 10,55. Exemple 27 D'une manière analogue à celle de l'exemple 24, on obtient le bromhydrate de 2',5-dichloro-2-[3-(L-lysylaminométhyl)- 5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophénone (1:2,9) ; point de fusion 240-2450 ; [&alpha;]D20 = +9,80 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C23H26Cl2N6O2 . 2,9 HEr (724,07): calculé :-C: 38,15 ; H: 4,02 ; N: 11,61 ; Br ionique ; 32,00. trouvé : C: 37,84 ; H: 4,13 ; N: 11,18 ; Br ionique: 31,30; H20 1,23. anhydre : C: 38,31 ; H: 4,04 ; N: 1l,32 ; Br ionique: 31,69. Exemple 28 D'une manière analogue à celle de l'exemple 24, on obtient le méthanolate de dibromhydrate de 2',5-dichloro-2-(3glycylaminométhyl-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophénone; point de fusion 235-240 . Analyse pour C2JI23Er2C1 N 0 (612,15): calculé : C: 39,24 ; H: 3,79 ; N: 11,44 ; Br: 26,11 ; C1: 11,58. trouvé : C: 39,39 ; H: 3,67 ; N: 11,30 ; Er: 26,10 ; C1: 11,58. Exemple 29 a) Une solution de 200 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2 fluorophény1)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 2 litres de tétrahydrofuranne et 250 ml de benzène est saturée avec de la méthylamine sous refroidissement dans un bain de glace. Une solution de 190 g de chlorure de titane dans 250 ml de benzène est ensuite ajoutée à travers un entonnoir à robinet pendant 15 minutes. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures. 600 ml d'eau sont ensuite ajoutés lentement au mélange refroidi. La substance inorganique est éliminée par filtration et bien lavée avec du tétrahydrofuranne. lia phase aqueuse est séparée et la phase organique séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. lie résidu cristallisé est recueilli et donne la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2-méthylamino-3H-1,4- benzodiazépine ; point de fusion 204-2060. Un échantillon analytique est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éthanol ; point de fusion 204-2060, b) 8,63 g de nitrile de sodium sont ajoutés en 3 fois en l'espace de 15 minutes à une solution de 30,15 g de 7-ckloro-5- (2-fluorophényl)-2-méthylamino-3H-1,4-benzodiazépine aars 15 mi d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité perdant 1 heure à la température ambiante puis dilué avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Bes extrai ts sont lavés avec une solution saturée de carbonate de sodiun, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés (à la fin, azéotropiquement avec du toluène). On obtient la 7-chloro-5-(2-fluorophéryl)- 2-(N-nitrosométhylamino)-3H-1,4-benzodiazépine brute sous forme d'huile jaune. Cette huile est dissoute dans 100 ml de diméthylformarn.ide et ajoutée à un mélange de 200 ml de diméthylformamide, 50 ml de nitrométhane et 11,1 g de t.-butoxyde de potassium qui est agité pendant 15 minutes sous azote. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à la température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique glacial, dilué avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont :b vés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés. Par cristallisation du résidu dans l'éther diéthylique, on obtient la 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-fîuorophényl)-2- nitrométhylène-2E-1,4-benzodiazépine ; point de fusion 170-1720. Un échantillon analytique est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éthanol ; point de fusion 174-176 . c) une solution de 16,5 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2- fluorophényl)-2-nitrométhylène-2H-1,4-benzodiazépine dans 500 ml de tétrahvdrofuranne et 250 ml de méthanol est hydrogénée pendant 2 1/2 heures à la pression atmosphérique avec 5 cuillers à café de nickel de Raney. Après séparation du catalyseur et concentration, on obtient la 2-aminométhyl-7 chloro-2,3-dShydro-5-(2-fluorophényl)-lH-1,4-benzOdiazépine brute. d) 7 ml d'anhydride acétique sont ajoutés à une solution de 6,16 g de 2-aminométhyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-(2-fluoro phényl)-lH-1,4-benzodiazépine brute dans 200 ml de chlorure de méthylène. ta solution est recouverte par 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et le mélange est agité pendant 20 minutes. lies phases organiques sont séparées, lavées avec une solution de bicarbonate de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées. On obtient la 2-acétamino-méthyl-7- chloro-2,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-lH-1,4-benzodiazépine résineuse. Ce produit est chauffé à 1500 pendant 10 minutes avec 40 g d'acide polyphosphorique.La solution refroidie est dissoute dans de l'eau, alcalinisée avec de l'ammoniac et de la glace et extraite avec du chlorure de méthylène. les extraits sont séchés et concentrés. Te résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice au moyen de méthanol à 20% dans du chlorure de méthylène comme éluant. Les fractions claires sont combinées et concentrées. On obtient la 8-chloro-3a-,4-dihydro-6-(2-fluorophényl3-1-méthyl-4H-imidazo- rl,5-a][1,4]benzodiazépine résineuse. Un mélange de cette substance avec 500 ml de toluène et 30 g de dioxyde de manganèse est chauffé à reflux pendant 1 1/2 heure. le dioxyde de manganèse est séparé par filtration sur de la Célite. te filtrat est concentré et le résidu cristallisé dans l'éther diéthylique. On obtient ainsi la 8-chloro-6-(2-fluorophényl) 1-méthyl-4H-imidazo[l, 5-a] [1,4]benzodiazépine ; point de fusion 152-154 . Un échantillon analytique est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/hexane. e) 2 g de 8-ehloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-imidazo- 1,5-a][1,4]benzodiazépine sont dissous dans 15 ml d'acide chlorhydrique dilué,puis la solution est laissée au repos pendant la nuit à la température ambiante. B'huile obtenue après concentration de la solution est dissoute dans de l'eau et la solution aqueuse à nouveau concentrée. tes dernières traces d'eau sont éliminées par rinçage avec un mélange à 50% de méthanol et de toluène,puis concentration. Ce procédé est répété trois fois avec un mélange méthanol/toluène à 50% et deux fois avec du toluène. On obtient le dichlorhydrate de 5-chloro-2'-fluoro-2-(5-aminométhyl-2-méthyl-1- imidazolyl)-benzophénone sous forme de solide jaune pale. f) Ce solide est dissous dans 20 ml de diméthylformamide sec et 1,56 g d'ester N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl N-hydroxy succinimidique sont ajoutés à la solution obtenue. La solution est ensuite refroidie à -200. Une solution de 2,5 ml de N-éthylmorpholine dans 10 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte sous agitation vigoureuse en 20 minutes. Le mélange est agité pendant 1 heure à -20 puis laissé au repos à la température ambiante pendant la nuit. le solvant est éliminé sous vide et le résidu dissous dans un mélange de chloroforme et d'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est encore extraite avec du chloroforme. tes phases organiques sont combinées, lavées 5 fois avec de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées. L'huile obtenue est chromatographiée sur 100 g de gel de silice au moyen de méthanol à 4% dans du chloroforme comne éluant. On recueille 15 ml de fractions. te produit désiré est élué dans les fractions 25 à 36. Ces fractions sont combinées, concentrées à siccité et l'huile obtenue cristallisée dans l'éther. On obtient la 5-chloro-2'-fluoro 2-/5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminométhyl]-1-imi- dazolyl/-benzophénine ; point de fusion 63-75 (décomposition). Analyse pour C32H32C1FN404 (591,09): calculé : C: 65,02 ; H: 5,46 ; N: 9,48. trouvé : C: 64,66 ; H: 5,61 ; N: 9,19. g) 0,40 g de 5-chloro-2'-fluoro-2-/5-[(N-benzyloxycarbonyl- I-leucyl)aminométhyl]-l-imidazolyl/-benzophénone est traité en 45 minutes avec une solution à 35% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial. Après traitement avec de l'éther diéthylique sec, on obtient un solide huileux. Le produit est précipité dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, dissous dans de l'eau et lyophilisé. On obtient le dibromhydrate de 5-chloro-2'-fluoro-2-[5-(L-leucylaminométhyl)-2- méthyl-l-imidazolyl]benzophénone 20 = -5,5 ( c= rxlD 0,2708 dans l'eau). Analyse pour C248Br2C1FN402 618,77): calculé : C: 46,59 ; H: 4,56 ; N: 9,05 ; ber: 25,82 trouvé : C: 44,93 ; H: 4,74 ; N: 8,56 ; Br: 25,04 ; H20: 3,55. anhydre : C: 46,58 ; H: 4,50 N: 8,87 ; Br: 25,96. Exemple 30 D'une manière analogue à celle de l'exemple 29, on obtient le dibromhydrate de 5-chloro-2'-fluoro-5-[(L-alanylaminométhyl)-2-méthyl-1-imidazolyl]benzophénone ; point de fusion 90-1100 (légère décomposition). Exemple A On prépare de manière classique une solution à injecter contenant les ingrédients suivants dichlorhydrate de L,lysyl-N-(2-benzoyl-4-chloro- phényl ) -N-méthylglycinamide 10,00 mg acétate de sodium 3B2 22,32 mg acide acétique 2,16 mg chlorocrésol 1,00 mg chlorure de sodium q.s. eau pour injections ad 1,00 ml lia solution citée précédemment devrait être protégée de la lumière avant utilisation. REVETJDICAT IONS 1. Composés de formule générale dans laquelle A représente un atome d'azote pouvant etre substitué par un groupe méthyle, cyclopropyl méthyle, di-(alcoyle-Cl )aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B représente un groupe carbonyle ou A et B forment ensemble un groupement de formule générale dans laquelle R a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyméthyle et X représente un atome d'azote ou le groupement C-Rb, dans lequel b représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyméthyle ; R représente un atome d'halogène, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ;R représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature (tous ces groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,I) et R3 représente un groupe phényle, halogénophényle ou 2-pyridyle, et leurs sels d'addition d'acides. 2. Composés de formule générale dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont la meme significa tion que dans la revendication 1 et R4 représente un atome dthydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropyl méthyle, di-(alcoyle C14 )aminoéthyle, méthoxy méthyle ou hydroxyéthyle, et leurs sels d'addition d'acides. 3. Composés de formule générale la, selon la revendication 2, dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, ou un groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2-pyridyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, diéthylaminoéthyle ou méthoxyméthyle, et leurs sels d'addition d'acides. 4. Composés de formule générale dans laquelle R, R1, R2, R3 et Ra ont la même signification que dans la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides. 5. Composés de formule générale Ib selon la revendication 4, dans laquelle R représente un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle ou o-chlorophényle et Ra représente un groupe méthyle ou hydroxyméthyle, et leurs sels d'addition d'acides. 6. Composés de formule générale dans laquelle R, R1, R2, R3, Ra et b ont la même signification que dans la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides. 7. Composés de formule générale Ic selon la revendication 6, dans laquelle Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides. 8. Composés selon la revendication 6, dans lesquels R représente un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle ou o-fluorophényle, Ra b représente un groupe méthyle ou hydroxyméthyle et R représente un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition d'acides. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, dans lesquels le groupe acyle représenté par R2 est dérivé d'un tamino-acide, et leurs sels d'addition d'acides. 10. Composés selon la revendication 9, dans lesquels ledit L-amino-acide est la B-phénylalanine ou la Lysine. 11. L-phénylalanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)- glycinamide ; glycyl-N-( 4-bromo-2-pic olinoylphényl )-glycinamide L-leucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; L-lysyl- I-lysyl N-( 4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; L-isoleucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphényl )glycinamide ; ty-glutamyl-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; L-alanyl-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide ; targinyl-N- (4-bromo-2-pico- linoylphényl)glycinamide ;L-&alpha;-glutamyl-N-(4-bromo-2-pico- linoylphényl)glycinamide ; glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl )- glycinamide ; glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide ; L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)-glycinamide ; glycyl-N (2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide ;L-alanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide ; li-phényl- alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide ; tlysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl ) -N-méthylglyc inamid e tleucyl-N- ( 2-benz oyl-4-chlorophényl ) -N-méthylglyc inamide L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide ; L-arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide ; talanyl- N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide ; talanyl-N-[ 2- (2'- fluorobenzoyl)-4-nitrophényl]-N-méthylglycinamide ; li-phényl- alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-L-alaninamide ; 5-chloro-2-[3-(L-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-benzophénone ; 5-chloro-2-[3-(L-lysylaminométhyl)- 5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophénone ; 2',5-dichloro- 2-[3-(L-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl]-benzophénone ; 2',5-dichloro-2-[3-(L-lysylaminométhyl)- 5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophénone ; 2',5-dichloro 2-(3-glycylsminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)- benzophénone ; 5-chloro-2'-fluoro-2-[5-(L-leucylaminométhyl)- 2-méthyl-1-imidazolyl]-benzophénone et 5-chloro-2'-fluoro2-[5-(L-alanylaminométhyl)-2-méthyl-1-imidazolyl]-benzophénone. 12. Procédé pour la préparation de phénylcétones substituées de formule générale dans laquelle A représente un atome d'azote pouvant être substitué par un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di- (alcoyle C1 4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B représente un groupe carbonyle,ou A et B forment ensemble un groupement de formule générale dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyméthyle et X représente un atome d'azote ou le groupement C-Rb, dans lequel Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyméthyle ; R re présente un atome d'halogène, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; R représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature (tous ces groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,li) et représente un groupe phényle, halogénophényle ou 2-pyridyle, et leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on a) scinde selon des méthodes connues le(s) groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans le groupe R20 d'un composé de formule générale dans laquelle A, B, R, R1 et R3 ont la même signi fication que ci-dessus et R20 représente le groupe acyle d'un amino-acide existant dans la nature, dans lequel le(s) groupe(s) amino est (sont) protégé(s) et tout autre groupe fonctionnel éventuellement présent est, si nécessaire, protégé (tous les groupes acyle contenant un atome de carbone asy métrique ayant la configuration L ou D,I), ou b) résoud un racémate de formule générale I en ses isomères optiquement actifs et isole l'isomère li, ou c) pour préparer un composé de formule générale I, dans laquelle A représente un atome d'azote pouvant être substitué par un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1 4)- aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et B représente un groupe carbonyle, R représente un groupe nitro et R2 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,), nitre un composé de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont la même significatIon que ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di(alcoyle C1 4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et R représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n' est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,), et, le cas échéant, convertit une base libre obtenue en un sel d'addition d'acides ou convertit un sel d'addition d'acide obtenu en une base libre ou un autre sel d'addition d'acide 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la revendication 12 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1 4)aminoéthyle, méthoxyméthyle .ou hydroxyéthyle, selon la phase a) ou b) de la revendication 12, et, le cas échéant, convertit une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide ou convertit un sel d'addition d'acide obtenu en une base libre ou en un autre sel d'addition d'acide. 14. Procédé selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale Ia selon la revendication 13, dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, ou un groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2-pyridyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, diéthylaminoéthyle ou méthoxyméthyle, ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale dans laquelle R, R1, R2, R3 et Ra ont la meme signification que dans la revendication 12, selon la phase a) ou b) de la revendication 12, convertit, le cas échéant, une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide ou convertit un sel d'addition d'acide en une base libre ou en un autre sel d'addition d'acide. 16. Procédé selon l'une des revendications 12 ou 15, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale Ib selon la revendication 15, dans laquelle R représente un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle ou o-chlorophényle et Ra représente un groupe méthyle ou hydroxyméthyle, ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 17. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale dans laquelle R, R12 R2, R, Ra et R ont la même signification que dans la revendication 12, ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on prépare selon la phase a) ou b) de la revendication 12, un composé de formule générale Ic selon la revendication 17, dans laquelle R a et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et convertit, le cas échéant, une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide ou convertit un sel d'addition d'acide obtenu en une base libre ou en un autre sel d'addition d'acide. 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale Ic selon la revendication 17, dans laquelle R représente un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe a phényle ou o-fluorophényle, R représente un groupe méthyle ou hydroxyméthyle et R b représente un atome d'hydrogène ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 20. Procédé selon l'une des revendications 12 à 19, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel le groupe acyle représenté par R2 est dérivé d'un acide L-amino ou de l'un de ses sels d'addition d'acides. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que ledit L-amino-acide est est la tphénylalanine ou la li-lysine. 22. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare le tphénylalanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le glycyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le li-leucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le Elysyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)gly -' le tisoleucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le ty-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le talanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le I-arginyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide, le ta-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le glycyl-N-(4-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-X-méthylglycinamide, le talanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl )-N-méthyîglycinamide, le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le I-lySyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le I-leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl-N-méthylglycinamide, le I-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le I-arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide, le I-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le I-alanyl-N-C2-(2'-fluorobenzoyl)-4-nitrophényl]-N-méthyl- glycinamide, le I-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-I- alaninamide, la 5-chloro-2-[3-(L-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-benzophénone la 5-chloro-2-E3-(I-lysylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]benzophénone, la 2',5-dichloro-2-[3-(L-phénylalanylaminométhyl)-5-méthyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]benzophénone, la 2',5-dichloro-2-03-(I-lysylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4~ triaz ol-4-yl ] -benz ophénone, la 2',5-dichloro-2-(3-glycylaminométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4~ triazol-4-yl)benzophénone, la 5-chloro-2'-fluoro-2-[5-(I-leucylaminométhyl)-2-méthyl-1- imidazolyl]benzophénone, ou la 5-chloro-2 '-fluoro-2-[ 5-( talanylaminométhyl)-2-méthyl- l-imidazolyl]benzophénone. 23. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans un procédé de préparation selon la revendication 12, le composé de formule générale dans laquelle A, B, R, R1 et R3 ont la même signi 20 fication que ci-dessus et R20 représente le groupe acyle d'un amino-acide existant dans la nature, dans lequel le(s) groupe(s) amino est (sont) protégé(s) et tout autre groupe fonctionnel éventuellement présent est, si nécessaire, protégé (tous les groupes acyle contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L). 24. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans un procédé de préparation selon la revendication 12, le composé de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1-4)aminoéthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle et R représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou d'une 25. tes produits obtenus suivant le procédé/des revendications 12 à 22. 26. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à ll. 27. Compositions ayant une action pharmaceutique,carac- térisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 1 à 1l ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 28. Compositions suivant la revendication 27, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités telles que comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions, émulsions, etc. 29. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action pharmaceutique caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 11 est mélangé, entant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. l'une 30. Utilisation de composés suivant/des revendications 1 à 11 comme agents pharmaceutiques.