Brevet FR2254328A1 — publié le 19750711

La présente invention concerne de nouveaux carbazates d'alkyle substitués, utiles comme agents antiviraux actifs contre divers rhinovirus et un procédé de leur préparation. Les composés de l'invention ont pour formule où R1 représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1 à C6 R2 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C6 et X représente un radical naphtyle-2, phénanthryle-3, indanyle-5, tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyle-2 benzofurannyle-2, chloro-5 benzofurannyle-2, diméthoxy-3,4 benzyle, ethoxy-3 hydroxy-2 benzyle ou biphenylyle-3. On peut préparer les composés de l'invention selon des procédés qu'on peut schématiser par les réactions suivantes Reflux 1-2 heures où R1, R2 et X ont la meme définition que précédemment Parmi les composés que l'on peut préparer selon le procédé ci-dessus, on peut citer le [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle, le [(naphtyl-2)-1 éthyli dbne/-3 carbazate de méthyle, le (naphtyl-2 méthylène)-3 carbazate d'éthyle, le J (naphtyl-2)-1 éthylidène/-3 carbazate de tert-butyle, le [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate de pentyle, le [(naphtyl-2)-1 propylidène]-3 carbazate de butyle, le [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle, le [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate de méthyle, le [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate de propyle, le [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate de tert-butyle, le /(phénanthryl-3)-l éthylidene/-3 carbazate d'hexyl, le [(indanyl-5)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle, le [(tétrahydro-3,5,7,8 naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle, le [(indanyl-5)-1 éthylidèneJ-3 carbazate de propyle, le J (tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-l éthylidène7-3 carbazate de méthyle, le [(indanyl-5)-1 éthylidène/-3 carbazate d'hexyle, le [(benzofurannyl-2)-1 éthylidène/-3 carbazate d'éthyle, le / (chloro-5 benzofurannyl-2)-l éthylidènel-3 carbazate d'éthyle, le [(chloro-5 benzofurannyl-2)-l éthylidène/-3 carbazate de propyle, le I (benzofurannyl-2)-1 éthyliène]-3 carbazate de tert-butyle, le (éthoxy-3 salicylidène)-3 carbazate d'éthyle, le (a-éthylvératrylidène)-3 carbazate d'éthyle et le [ [(biphé- nylyl-3)-l éthylidène/-3 carbazate d'éthyle. Les composés de l'invention possèdent une activité antivirale vis-à-vis de divers rhinovirus. On utilise le procédé suivant pour déterminer l'activité antirhinovirale des composés de l'invention. On infecte avec un des virus provoquant une atteinte respiratoire telle que le rhume ordinaire des couches monocellulaires confluentes d'une lignée cellulaire continue telle que HeLa, Hep-2, KB ou L-132 cultivées dans des bottes de culture tissulaire en matière plastique.Ces virus appartiennent au groupe des picornavirus tels que les rhinovirus par exemple de types 1B, 2, 5, 14 ou 23 ou aux entérovirus, par exemple Coxsackie A-15 ou A-21. On évalue la protection des tissus vis-a-vis des effets sur les cellules vivantes en utilisant un test d'inhibition des plages dans lequel on adsorbe le composé à étudier sur un disque de papier filtre qu'on place sur la gélose utilisée pour recouvrir les couches monocellulaires de cellules infectées ou en l'incorporant à cette couche de gélose de recouvrement.Le milieu gélosé de recouvrement utilisé à cet effet a la composition suivante Milieu Minimal Essentiel (Eagles) renfermant les sels de Earle (Grand Island Biological Company, Grand Island, New York),. et auquel on a ajouté Ionagar n 2 0,4 % Diéthylaminoéthyldextrane 0,01 % Chlorure de magnésium 0,06 7. Sérum foetal de veau 2 % (v/v). On incube la couche monocellulaire de cellules infectes par le virus avec le composé à étudier pendant 3 à 5 jours, dans une atmosphère humidifiée à 5 % de dioxyde de carbone, à 33 C ou à 370C selon le virus. L'aptitude des composés à protéger les tissus contre la destruction par les virus apparatt après coloration des cellules résiduelles non infectées avec du cristal violet à 0,5 % dans l'éthanol à 20 %. Le tableau suivant résume les résultants obtenus. TABLEAU R h i n o v i r u s Composé 1B 2 5 14 23 [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle + + + + + [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle + + + + (naphtyl-2 méthylène)-3 carbazate d'éthyle + + [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate de tert-butyle + + [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle + + + + + [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate de méthyle + + + [(indenyl-5)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle + + + + + [(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 + + + + + carbazate d'éthyle [(benzofurannyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle + + + + (éthoxy-3 salicylidène)-3 carbazate d'éthyle + + + + + [(biphénylyl-3)-1 éthyliène]-3 carbazate d'éthyle + + + + + (&alpha;;-éthylvératrylidène)-3 carbazate d'éthyle + + + + + + - protège les tissus de la destruction par les virus Les exemples suivants illustrent à titre non limitatif la préparation de composés représentatifs de l'invention. Exemple 1 Préparation du [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On porte à reflux pendant 1,5 heure, un mélange de 5,0 g d'acétonaphtone-2, 3,12 g de carbazate'd'éthyle et-2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ml d'éthanol à 95 %, puis on refroidit à la température ordinaire. On recueille par filtration le précipité formé, on le dissout dans le chlorure de méthylène, et on le fait passer & travers une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 2,16 g, F. 133,5-134,5 C. Analyse théorique pour C15H16N202 : C = 70,29 H = 6,29 N = 10,93 % trouvée : C = 70,14 H = 6,25 N = 10,91 % Exemple 2 : Préparation du [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate de méthyle. On porte a reflux, pendant 1,5 heure, un mélange de 8,5 g d'acétonaphtone-2 et 4,5 g de carbazate de méthyle dans 25 ml d'éthanol absolu renfermant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, puis on refroidit. On lave le précipité à l'hexane puis à lteau, on sèche, on dissout dans le chlorure de méthylène et on fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent a reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le seche en obtenant 9,6 g de produit fondant à 130,5-131,5 C. Analyse théorique pour C14H14N2b2 : C = 69;40 H = 5,83 N = 11,56 % trouvée : C = 69,24 H = 5,80 N = 11,45 % Exemple 3 : Préparation du [(naphtyl-2)-1 méthylène]-3 carbazate d'éthyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 0,75 heure, un mélange de 15 g de ss-naphtaldéhyde et 10,4 g de carbazate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol absolu renfermant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit puis on filtre. On lave le précipité avec de l'éthanol puis de l'eau. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit par filtration, on lave à l'hexane et on sèche en obtenant 12,0 g de produit fondant à 136,5-137,5 C. Analyse théorique pour C14H14N202 : G = 69,40 H = 5,83 N = 11,56 % trouvée : C = 69,26 H = 6,04 N = 11,58 Z Exemple 4 Préparation du [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate de tert-butyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 heures, un mélange de 8,5 g d'acétonaphtone-2 et 6,6 g de carbazate de tert-butyle dans une solution de 94 ml d'éthanol absolu et 6 ml d'acide acétique glacial, puis on refroidit. On recueille le précipite, on le dissout dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit, on le lave avec de l'hexane et on sèche en obtenant 8,2 g de produit p.F. 178-180 C. Analyse théorique pour C17H20N202 : C = 71,80 H = 7,09 N = 9,85 % trouvée : C = 72,21 H = 7,38 N = 9,99 % Exemple 5 : Préparation du [(phénanthryl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 1 heure, un mélange de 4,4 g d'acétyl-3 phénanthrène, 2,1 g de carbazate d'éthyle et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré dans 100 mi d'éthanol à 95 7, on refroidit à la température ordinaire, puis on filtre. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et on fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 4,0 g de produit, p.F. 164-1650C. Analyse théorique pour C19H18N2O2 : C = 74,49 H = 5,92 N = 9,15 % trouvée : C = 74,59 H = 5,91 N = 9,11 % Exemple 6 : Préparation n du [(phénanthryl-3)-1 éthylidène/-3 carbazate de méthyle. On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 11,0 g d'acétyl-3 phénanthrène et 9,0 g de carbazate de méthyle dans 50 ml d'une solution d'acide acétique glacial à 4 Z dans l'éthanol absolu, puis on refroidit au réfrigérateur. On lave le précipité avec de l'éthanol à 95 %, puis avec de l'eau. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent å reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 12,1 g de produit, F. 176-178,50C. Analyse théorique pour C18Hl6N202 C C = 73,95 H = 5,52 N = 9,58 % trouvée : C = 74,05 H = 5,57 N = 9,55 %. Exemple 7 Préparation du [(indanyl-5)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 5,7 g d'acétyl-5 indane et 3,38 g de carbazate d'éthyle dans 200 mi d'éthanol à 95 % renfermant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on évapore à sec. On ajoute de l'eau en obtenant un solide cristallin. On dissout ce solide dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'affluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 6,0 g de produit, F. 109-109,50C. Analyse théorique pôur C14H18N2O2 : C = 68,27 H = 7,37 N = 11,37 7 trouvée : C = 68,54 H = 7,47 N g 11,59 %. Exemple 8 Préparation du [(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On porte à reflux au bain-marie bouillant pendant 2 heure,, un mélange de 8,71 g d'acétyl-6 tétraline et 5,0 g de carbazate d'éthyle dans 25 ml d'éthanol absolu renfermant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, puis on refroidit. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et. on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'affluent a reflux avec de 1'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 7,65 g de produit, F. 118,5-120 C. Analyse théorique pour C15H20N202 : C = 69,20 H = 7,74 N = 10,76 Z trouvée : C = 69,40 H = 7,89 N = 10,93 %. Exemple 9 : Préparation du [(benzofurannyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 heures un mélange de 4,0 g d'acétyl-2 benzofuranne et 4,0 g de carbazate d'éthyle dans 200 ml d'un mélange d'acide acétique glacial à 4 7 dans l'éthanol absolu, on refroidit à la température ordinaire, puis on le filtre. On dissout le précipite dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'affluent -à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 3,60 g de produit, F. 173-1740C. Analyse théorique pour C13H14N203 : C = 63,40 H = 5,73 N = 11,38 Z trouvée : C = 63,21 H = 5,83 N = 11,41 %. Exemple 10 Préparation du [(chloro-5 benzofurannyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 1 heure un mélange de 1,94 g de chioro-5 acétyi-2 benzofuranne, 1,04 g de carbazate d'éthyle et f goutte d'acide chlorhydrique concentré dans 25 ml d'éthanol à 95 Z, on refroidit puis on filtre. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide. On traite l'effluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On recueille le produit et on le sèche en obtenant 2,5 g de produit, p.F. 202-2030C. Analyse théorique pour C13H13CIN2O3 : C = 55,61 H = 4,66 C1 = 12,63, N = 9,98 % trouvée : C = 56,06 H = 4,73 CI = 12,39, N = 10,10 %. Exemple 11 : Préparation du (&alpha;-éthylvératryl)-3 carbazate d'éthyle. On porte à reflux au bain-marie bouillant pendant 1 heure un mélange de 5,0 g de diméthoxy-3,4 propiophénone, 2,71 g de carbazate d'éthyle et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré dans 100 mi d'éthanol à 95 Z. On refroidit le mélange pendant une nuit, puis on évapore sec obtenant une huile. On triture l'huile avec de l'hexane chaud en obtenant un produit cristallin. On dissout ce produit dans du chlorure de méthylène et on le fait passer sur une colonne de silicate de magnésium acide hydraté. On ajoute à l'effluent à reflux de l'hexane jusqu'a cristallisation. On recueille le produit par filtration et on le sèche. Analyse théorique pour C14H20N204 : C = 59,48 H = 7,19 N = 9,99 % trouvée : C = 59,70 H = 7,52 N = 10,00 Z. Exemple 12 Préparation du (éthoxy-3 salicylidène)-3 carbazate d'éthyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant une heure un mélange de 4,98 g d'éthoxy-3 salicylaldéhyde, 3,12 g de carbazate d'éthyle et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré dans 150 ml d'èthanol à 95 Z, puis on évapore a sec. On recristallise deux fois le produit dans un mélange d'acétone et d'hexanne en obtenant 5,75 g de produit, p:F. 143-144 C. Analyse théorique pour C12H16N2O4 : : C = 57,13 H = 6,39 N = 11,11 % trouvée : C = 57,25 H = 6,34 N = 10,97 %. Exemple 13 : Préparation du [(biphénylyl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 3 heures un mélange de 2,5 g d'acétyl-3 biphényle et 2,5 g de carbazate d'éthyle dans lOml d'éthanol absolu renfermant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute de l'eau et ii se forme uneigomme. On dissout cette gomme dans du chlorure de méthylène, et on fait passer sur une colonne de silicate de magné- sium acide. On traite l'affluent à reflux avec de l'hexane pour le cristalliser. On répète le traitement avec le chlorure de méthylène, le silicate de magnésium acide et l'hexane. On recueille le produit par filtration, on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane et on le seche en obtenant 1,30 g de produit, F. 107-105,5 C. Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1 a C6; R2 représente un radical alkyle inférieur en Cl à C6 et X représente un radical naphtyle-2, phénanthryle-3, indanyle-5, tétrahydro- 5, 6, 7, 8 naphtyle-2, benzofurannyle-2, chloro-5 benzofurannyle-2, diméthoxy-3, 4 benzyle, éthoxy-3 hydroxy-2 benzoyle, ou biphénylyle-3. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé carbonylé de formule où R1 et X ont la même définition que dans le compost désiré, avec un ester d'acide carbazique de formule HzN-NHCOON ou R2 a la même définition que dans le composé désiré, dans un solvent organique, à la température de reflux et à récupérer le produit obtenu. 3. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule: ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1 à C6 et R2 représente un radical alkyle inférieur en C1 a c6 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en le [(naphtyl-2)-1 éthylldbne/-3 carbazate d'éthyle. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en le [(naphtyl-2)-1 éthylidène]-3 carbazate de méthyle. 6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en le (naphtyl-2 méthylène)-3 carbazate d'éthyle. 7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en le /(naphtyl-2)-1 éthylidene/-3 carbazate de tert-butyle. 8. Procédé de préparation d'un ss-naphtyl alkylidène carbazate selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où R1 a la même définition que dans le composé désiré, avec un composé de formule H2N-NHcOON où R2 a la même définition que dans le composé désiré. 9. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où R1 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C C6. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en le /(phénanthryl-3)-1 éthylidène/-3 carbazate d'éthyle. 11. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en le (phénanthryl-3)-l éthylidbnel-3 carbazate de méthyle. 12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir un composé de formule-: avec un composé de formule H2N-NHCOOR1 où RI a la même définition que dans le composé désiré, en présence d'acide chlorhydrique comme catalyseur dans un solvant organique, et à chauffer le mélange à reflux pendant 1 å 2 heures, puis a récupérer le produit obtenu. 13. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où R2 représente un radicale alkyle inférieur-en C1 à C6 et x est égal à 1 ou 2. 14. Composé selon la revendication 13. caractérisé en ce qu'il consiste en le [(indanyl-5)-1 éthylidène/-3 carbazate d'éthyle. 15 Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en le /(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-l éthylidene/-3 carbazate d'éthyle. 16. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ou x est égal a 1 ou 2, avec un composé de formule 2N-NHCOOR2 où R2 a la même définition que dans le composé désiré, en présence d'acide chlorhydrique et d'éthanol, å chauffer le mélange réactionnel a la température de reflux pendant 1 2 heures, puis à récupérer le produit obtenu. 17. Composé caractérisé en ce qu'il a-pour formule où R représente un atome d'hydrogène ou de chlore-et R2 représente un radical alkyle en C1 å C4 18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en le l(benzofurannyl-2)-l éthylidène]-3 carbazate d'éthyle 19. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en le [(chloro-5 benzofurannyl-2)-l éthylidène7-3 carbazate d'éthyle. 20. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de-formule où R a la aema définition que dans le compose désiré, avec un composé de formule H2N-NHCOOR2. ou R2 a la même définition que dans le composé désiré, en présence d'éthanol et d'acide chlorhydrique, à la température de reflux, pendant 1 à 2 heures, et à récupérer le produit obtenu. 21. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où R4 représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthoxy, R5 représente un radical méthoxy, éthoxy ou phényle, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1 à C6. 22 Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il consiste en le (a-éthylvératrylidène)-3 carbazate d'éthyle. 23. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il consiste en le (éthoxy-3 -salicylidène)-3 carbazate d'éthyle. 24. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il consiste en le [(biphénylyl-3)-1 éthylidène]-3 carbazate d'éthyle. 25. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où R4, 6 R6 et R1 ont la même définition que dans le composé désiré, avec un composé de formule H2N-NHCOOC2H en présence d'alcool éthylique et d'acide chlorhydrique, à la température de reflux, pendant une à deux heures, et à récupérer le produit obtenu. 26. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antiviraux actifs contre les rhinovirus, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1. 27. Compositionsthérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 26. 28. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 27.