Brevet FR2285143A1 — publié le 19760416

La présente invention concerne un procédé permettant de déterminer la tolérance en sucre d'un sujet, et, plus particulièrement, un procédé permettant d'effectuer un diagnostic du diabète. Un traitement approprié du diabète est difficile à élaborer, en se fondant uniquement sur les symptbmes cliniques, car le diabète est un désordre du métabolisme. Ainsi, différents essais cliniques sont nécessaires pour un diagnostic convenable du diabète, la détermination du type auquel il se rattache; et sa gravité, ainsi que pour la confirmation de la présence de complications et de leur caractère de gravité, ou pour l'évaluation des effets du traitement thérapeutique. Les éléments permettant de réaliser un diagnostic du diabète sont la teneur en sucre dans les urines, la teneur en sucre dans le sang (BS) et la teneur du sang en insuline (IRI). L'essai permettant de déterminer la teneur en sucre des urines est largement utilisé pour la détection du diabète, et le traitement des diabétivles. Ces dernières années, un procédé d'essai au papier ("Testape", "Clinistix") a supplanté la réaction classique de réduction du sucre de Nylander, Benedict et collègues, pour la détection du sucre des urines et la détermination de la teneur en sucre dans les urines, ce nouveau procédé étant maintenant très largement utilisé. Ce procédé est supérieur non seulement en raison de sa simplicité, mais également en raison du fait qu'il induit une légère quasi-réaction pour d'autres types de sucre, comme au cours du procédé de réduction classique. Cependant, ce procédé doit être utilisé avec soin. Il est à peine utile de dire que, de m8me que la mesure de la teneur en sucre des urines, la mesure de la teneur en sucre du sang est un essai important pour le diagnostic et le traitement du diabète. A la différence de la mesure de la quantité de sucre dans les urines la mesure de la quantité de sucre dans le sang nécessite, au cours d'essais cliniques, une grande précision. Cependant, cette mesure présente des difficultés techniques de comparaison et est occasionnellement entachée d'erreurs.Les procédés actuellement largement utilisés pour la mesure du sucre du sang peuvent entre classés en procédés par réduction représentés par le procédé Hagedorn-Jensen, et en procédés faisant intervenir le sucre lui-v met représentés par le procédé oxydase/glucose de Sosogyi-Nelson. Pour ia mise en oeuvre de ces essais, on prélève le sang soit dans une veine, soit au niveau d'un lobe de l'oreille (sang capillaire). Les échantillons consistent principalement en sang complet, nais on utilise quelquefois le sérum.Etant donné que la concentration en glucose diffère en fonction de ces facteurs, la détermination de la teneur en sucre dans le sang nécessite obligatoirement une connaissance du procédé de mesure, de l'endroit de prélèvement du sang, du type d'échantillon (sang ou sérum), ainsi que de l'alimentation en glucose, ou des conditions de la diète.Les différences relevées dans les procédés de mesure dépendent principalement de l'aptitude éventuelle de substances autres que le glucose à affecter la mesure, et varient dans une certaine mesure entre la période de jeûne et la période d'alimentation en glucose. I1 existe une différence en ce qui concerne la teneur en sucre dans le sang en période de jeane. D'après les normes permettant d'établir un diagnostic, établies par la Japan Diabetes Association, la différence entre les résultats donnés par le procédé par réduction et par le procédé faisant intervenir le sucre lui-même est de 20 mg/dl.La différence existant entre les résultats concernant du sang veineux et du sang capillaire est généralement de O mg/dl durant la période de jeûne, de 20 mg/dl 1 h après l'administration de glucose, et de 10 mg/dl 2 h après administration. La concentration en glucose dans le sang complet est inférieure à la concentration en glucose du sérum car la concentration en glucose des corpuscules est faible, et l'on effectue des conversions en partant du fait que la concentration en glucose dans le sérum (plasma) est égale à la concentration en glucose dans le sang total, multipliée par 1,15, plus 6. La cause d'erreur la plus importante au cours de mesures du sucre du sang vient de la consommation de glucose par les corpuscules sanguins, qui se produit après prélèvement du sang1 et jusqu'à l'instant de la détermination de la teneur en sucre du sang. I1 est donc nécessaire d'hémolyser le sang, ou de stopper la glycolyse, par exemple par utilisation de fluorure de sodium. Quelquefois, la détermination du sucre sanguin présente un caractere d'urgence au cours du traitement du diabète, et dans un tel cas, les procédés habituels de mesure ne conviennent pas, en raison de leur longue mise en oeuvre. L'analyseur de glucose récemment mis au point représente un appareil pratique,-car il est capable de mesurer le taux de glucose dans le sérum en 1 mn, mais son prix élevé interdit sa large diffusion. Un procédé utilisant l'association du"Dextrostix" et d'un réfractomètre est un procédé simple, et présente un intérêt élevé en cas d'urgence. Il ne permet cependant pas une précision suffisante pour un contrtle classique du traitement. L'essai permettant de mesurer la teneur en sucre dans le sang comprend la mesure de la GTT (tolérance au glucose) au moment du diagnostic, et de la teneur en sucre dans le sang (jeune) durant une période de contrôle, et en particulier du taux de sucre dans le sang après une ingestion de nourriture. En ce qui concerne les patients auxquels on a administré de l'insuline, lorsque la teneur en sucre dans le sang dans la période de jetne ne correspond pas du tout à la quantité de sucre rejetée journellement dans les urines, ou lorsqu'ils présentent de l'hypoglycémie en dépit de taux normaux de sucre dans le sang, le satin de bonne heure, il est quelquefois nécessaire d'examiner les variations des taux de sucre dans le sang sur une journée entière.Dans ce but, on mesure habituellement le taux de sucre contenu dans le sang au cours de la période de jeune le satin de bonne fleure, avant chaque repas, 2 h après chaque repas, avant le coucher, et à minuit. Ces mesures donnent des renseigneïents importants permettant de régler le type et la quantité d'insuline, les intervalles de temps entre les administrations d'insuline, l'beurre des repas, l'intervalle de temps entre les repas, etc. Lorsqu'il est difficile de mesurer fréquesment le taux de sucre contenu dans le sang, il est possible d'estimer grossièrement les variations du taux de sucre dans le sang sur une journée entière, par des prélèvements périodiques d'urine, et par mesure de la quantité de sucre rejetée dans les urines.Des mesures fréquentes du taux de sucre dans Ie sang sont bien sar nécessaires chez les patients diabétiques dc type instable mais ceci n'arrive pas souvent. Lorsqu'un patient présente de l'hypoglycémie, il est souhaitable de mesurer le taux de sucre dans le sang du patient avant la diminution de ce taux, afin d'être sor qu'il s'agit d'un désordre provenant d'un taux véritablement trop faible de sucre dans le sang.D'autre part, cbez des patients diabétiques du type stable, il est possible d'effec tuer les assures du taux de sucre daas le sang à des intervalles plus longs, par exemple de une fois toutes les quatre semaines à une fois tous les trois lois. Cependant, dans un tel cas, lbs patients doivent connaître à l'avance les traitements diététiques, les symptômes du diabète, etc. La mesure du tauds d'insuline dans le saq a été utilisée cliniquement de façon très répandue, en raison des progrès des techniques d'essais radio-immunologiques. La mesure de l'IRI du sang dardant un essai de tolérance du glucose fait uintesant partie du travail de routine nécessaire à la classification des types de diabètes, au diagnostic d'un diabète secondaire, etc. Cependant, pour le diagnostic de diabètes ordinaires, cet essai n test Pas absolument nécessaire. Ainsi que cela a été établi ci-dessus, il existe différents essais permettant le diagnostic du diabète, et chacun des essais possède sa propre signification. La détermination de la condition du patient est réalisée au moyen d'une étude globale des résultats de ces différents essais, ce qui permet de traiter la maladie de façon plus efficace. Afin d'évaluer correctement les taux de sucre dans le sang, il est souhaitable de prélever correctement le sang, d'inhiber la glycolyse autant que faire se peut, et de mesurer correctement le taux de sucre dans le sang. De façon générale, les essais de tolérance du sucre doivent satisfaire les exigences suivantes 1. Ils doivent hêtre simples; 2. Ils doivent présenter une bonne sensibilité. 3. Ils doivent etre spécifiques. 4. Ils doivent etre convenablement reproductibles. 5. Ils ne doivent pas introduire de complications non souhaitables chez les patients. 6. Ils ne doivent pas entrainer l'apparition d'effets secondaires. Les mesures classiques du taux de sucre dans le sang ont reposé sur des essais de tolérance du sucre qui peuvent être grossièrerent classés en un procédé par voie orale et en un procédé par injection intraveineuse. Le procédé par voie orale a été cliniquement utilisé dans un grand nombre de domaines car le temps de transition du sucre sanguin, qui commence avec l'absorption de glucose au niveau de l'intestin, ce qui se termine au moment du passage du glucose dans le sang par le foie et qui conduit à un taux constant, apparaît de façon naturelle. Ce procédé est d'autre part simple è mettre en oeuvre. Habituellement, on utilise pour cet essai 50 ou 100 g de glucose. Il existe également un mode opératoire utilisant 1,75 g de glucose par kg de poids corporel.Au Japon, on utilise également une diète selon Sakaguchi, le régie consistant en 270 g de riz bouilli, en deux oeufs crus, et en quelques morceaux de tsukemono (cornichon japonais). D'autre part, le procédé par injection intraveineuse traduit fidElenent la tolérance en sucre de l'organisme vivant, car il ne dépend pas du temps nécessite pour le passage du glucose au niveau de l'estoiac, ni par la vitesse d'absorption du glucose au niveau de l'intestin. Cependant si ultanement, des erreurs ont tendance à être introduites en raison de la rapidité de l'injection et de la brièveté du prélèvement sanguin. Ainsi, sauf pour des cas spéciaux, ce procédé par injection intraveineuse n'a pratiquement pas été utilisé cliniquement. Le procédé par voie orale présente le défaut d'une faible reproductibilité, car il comprend les facteurs mentionnés ci-dessus, qui compliquent le procédé. Alors que le procédé par voie parentérale est non physiologique, le procédé par voie orale permet une administration de sucre de façon physiologique et est de plus facile à mettre en oeuvre. En conséquence, on utilise actuellement presque exclusivement le procédé par voie orale. Les procédés par voie orale comprennent par exemple un essai de tolérance du glucose au cours duquel on administre à un sujet une solution d'une quantité déterminée à l'avance de glucose dans 200 nil d'eau froide, ainsi qu'un régime selon Sakaguchi au cours duquel on nourrit le patient avec 270 g de riz bouilli, et compreanttégalement un essai de satiété au cours duquel on donne au patient plus de 300 g de riz bouilli, ainsi que des gâteaux sucrés. Cependant, I'essai de tolérance du glucose par voie orale a été largement accepté en raison de sa simplicité et du fait qu'il est possible de le mettre n oeuvre n'importe où.Au cours de cet essai, on utilise différentes doses de glucose, par exemple 50, lOOg,ou 1,75 g par kg 2 de poids corporel, ou encore 40 g par ni de surface corporelle. Différentes études ont été effectuées en ce qui concerne l'influence des différences de dose sur l'essai de tolérance du glucose par voie orale, et l'on pense généralement que la sensibilité de l'essai est supérieure lorsque l'on utilise les doses les plus importantes. Cependant, l'administration de 100 g de glucose entraîne l'apparition d'effets secondaires et n'est pas obligatoirement supérieure à une administration de 50 g de glucose.Au Japon, le procédé faisant intervenir une administration de 100 g n'a pas été largement utilisé, en raison de l'apparition d'effets secondaires au niveau des organes digestifs. Récemment, de nouvelles solutions (telles-que le Trelan G, commercialisé par la Société Shimizu Seiyaku K.K., Japon) ont été élaborées pour l'essai de tolérance du glucose, t leurs effets secondaires sont grandement réduits. Ces solutions sont utilisées dans la pratique. L'essai de tolérance du glucose (GTT) est actuellement largement utilisé. De façon générale, selon ce procédé, on administre au patient, par voie orale, 50 à 100 g de glucose, et l'on effectue le diagnostic du diabète en fonction du temps s'écoulant entre une augmentation, et la disparition, du sucre sanguin. On a découvert que les facteurs qui affectent grandement les résultats de l'essai de tolérance du glucose sont l'état de l'absorption du glucose au niveau de l'appareil intestinal, ainsi que le rejet et l'introduction de glucose dans le foie et les tissus périphériques. I1 existe également un procédé au cours duquel on soumet un patient à un régime amidonné normal (riz), afin d'observer l'augmentation et la disparition du glucose dans le sang. Jusqu'à présent, les procédés d'administration de sucre, décrits ci-dessus, ont été mis en oeuvre. Cependant, au cours des essais utilisant le glucose le patient souffre fréquemment de problèmes digestifs, tels que la nausée, les vomissements, la diarrhée, et de douleurs abdominales, après avoir reçu la solution de glucose. Lorsque la dose est de 60 g, le taux d'apparition de ces effets secondaires est d'environ 10r., et ne pose pas de problème sérieux. Cependant, pour une dose de 100 g, on observe ces effets secondaires dans 40 à 70% des cas. Ces effets secondaires ne sont pas seulement déplaisants pour les patients3 mais il est également probable qu'ils affectent grandement le temps de transition du sucre sanguin, après son administration.En consbquénce, il est très important d'établir la présence d'effets secondaires, tels que la nausée au cours des essais de tolérance du glucose. Etant donné que l'administration de 100 g de glucose entraine l'apparition des différents effets secondaires décrits ci-dessus, on a utilisé fréquemment une dose de 50 g. Cependant, dans le cas d'une dose de 50 g, on obtient une précision plus faible en ce qui concerne les résultats, par rapport aux essais menés avec une dose de 100 g. On considère que les effets secondaires apparaissant au cours des essais de tolérance du glucose sont dus è la pression osmotique élevée du glucose, ainsi qu'à sa douceur. D'autre part, on a récemment utilisé des essais utilisant une dose de 100 g d'une solution Trelan G (nouvelle solution carbo- hydratée), et du riz > et l'on a noté l'apparition de pratiquement aucun effet secondaire. -Cependant, au cours de ces procédés, la courbe d'augmentation/disparition du glucose sanguin n'est pas très nette, et sa détermination est difficile, ce qui conduit à un diagnostic imprécis. En particulier, lorsque le patient présente des troubles du foie ou du pancréas, l'excrétion d'amylase est inhibée, ce qui empêche la décomposition normale de polysaccha rides, tels que le dextranne, etc. Ces procédés flanquent donc de précision. Un objet de l'invention est de proposer un procédé permettant de déterminer la tolérance au sucre d'un patient. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé permettant de déterminer la tolérance au sucre d'un patient, cette détermination conduisant à un diagnostic du diabète. Un objet de l'invention est de proposer un procédé de détermination de la tolérance au sucre d'un patient, qui comprend l'administration orale au patient.d'une solution aqueuse contenant du maltose; le prélèvent du sang du patient avant l'administratioa au patient de la solution de maltose, et à différents intervalles de temps suivant l'administration au patient de la solution de 'maltose; et l'analyse des échantillons de sang du patient, en ce qui concerne le taux de glucose, afin d'établir la relation entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé, ce qui permet de déterminer la tolérance du patient au sucre. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé permettant d'établir un diagnostic de désordre diabétique chez un patient1 comprenant l'administration orale au patient d'une solution aqueuse contenant du maltose; le prélèvement du sang du patient avant l'administratico de la solution de maltose audit sujet, et à différents intervalles de temps après l'administration au patient de la solution de maltose; l'analyse des échantillons de sang du patient, en ce qui concerne le glucose, afin d'établir la relation existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé; et la comparaison de la relation existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé avec les relations classiques existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé, pour des sujets en bonne santé, et diabétiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre, et en se référant à la figure unique annexée, laquelle consiste en un graphique indiquant les courbes du taux de sucre dans le sang chez des sujets diabé tiques et normaux, par l'essai de tolérance du maltose selon l'invention. Le temps est porté en abscisses, en minutes après l'administration du maltose au sujet, et le taux de sucre dans le sang est porté en ordonnées, en mg de glucose par dl. Les teneurs en sucre dans le sang sont représentées avec les intervalles moyens d'erreurs. La demanderesse a étudié un procédé permettant la mise en oeuvre d'un essai de tolérance au sucre dans le sang, qui n'entrain pas l'apparition d'effets secondaires, conduit à une courbe augmentationdisparition nette en ce qui concerne le glucose du sang, et permet une bonne absorption du glucose au niveau de l'appareil intestinal. Aux termes de ces recherches, la demanderesse a découvert selon l'invention que le maltose, un dissacharide, convient beaucoup mieux à la mise en oeuvre de cet essai que le riz, le glucose, ou que d'autres produits de décomposition de l'amidon contenant du glucose, et utilisés dans la technique antérieure. Lorsque l'on mesure l'augmentation et la disparition du glucose sanguin chez un sujet auquel on a administré par voie orale 100 g de maltose, on obtient une courbe de diabète qui est presque identique à celle obtenue par administration de 100. g de glucose. De façon surprenante, l'administration de maltose n'entrain pratiquement pas d'effets secondaires, tels que ceux observés lorsque l'on utilise le glucose. Cette quasi-absence d'effets secondaires est tres utile au cours de la mise en oeuvre de essai de tolérance au sucre peu et tant de diagnostiquer le diabète. De plus, au cours des essais utilisant le maltose, on peut utiliser le meme endroit de prélèvement, les wSmes échantillons d'essai et les mêmes modes opératoires que lorsque l'on utilise le glucose. Le caractère écoeurant du maltose représente environ entre la moitié et les deux tiers du caractère écoeurant du glucose, et la pression osmotique d'une solution de maltose est égale à la moitié de celle d'une solution de glucose. En conséquence, le maltose n'entraîne pratiquement pas l'apparition d'effets secondaires importants. De plus, étant donné qu'une molécule de maltose se décompose en deux molécules de glucose dans ltintestln, et est absorbée, il ne s'exerce pratiquement aucune influence sur l'estomac et les intestins La quantité de maltose pouvant être utilisée au cours de l'essai GTT est comprise entre environ 25 et environ 150 g, et de préférence entre 50 et 100 g. Des quantités de maltose supérieures à environ 150 g augmentent la possibilité de l'apparition d'effets secondaires. Lorsque l'on utilise des quantités de maltose inférieures à environ 25 g, les modifications du taux de glucose dans le sang ne sont pas nettes, et ne conviennent donc pas à un essai CTT. Le volume de la solution aqueuse de maltose administrée par voie orale, et contenant du maltose dans les quantités ci-dessus, est généralement compris entre 50 et 500 ml, et de préférence entre 100 et 350 ml. Le maltose destiné à etre utilisé dans l'essai GTT peut être sous la forme d'une solution aqueuse, préparée avant ou au moisent de l'administration, et la solution aqueuse de maltose peut être administrée par voie orale. Il est possible d'incorporer à la solution de maltase des additifs n'ayant pas d'influence sur l'absorption du glucose au niveau de la paroi intestinale, ni sur les taux de glucose dans le sang, et qui améliorent la facilité d'absorption de la solution de maltose pour le patient. Par exemple, des additifs convenables sont l'acide citrique en quantité comprise entre environ 0,1 et 5 g, de préférence entre 0,5 et 3g,du bicarbonate de sodium en quantité comprise entre environ 0,1 et 5 g, de préférence entre 0,5 et 3 g, et quelques gouttes d'essence de différents fruits, afin de parfumer la composition, etc., pour une dose éléMentaire. Le procédé permettant de déterminer le taux de glucose dans le sang peut etre mis en oeuvre selon l'une quelconque des méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art, et actuellement utilisées avec du glucose, du riz, du Trelan G, du Glucola (fabriqué par la Société Aies Company, U.S.A.) et analogues. Le maltose pouvant être utilisé selon l'invention doit de préférence présenter une pureté supérieure i environ 60% en poids de maltose. D'autres produits, sous forme "d'impuretés" qui peuvent être présents dans le maltose, comprennent le glucose, des oligosaccharides composés de 5 à 6 molécules de glucose, tels que le glucotriose, le maltotriose, et analogues, et des saccharides supérieurs composés de plus de 5 molécules de monosaccharide, etc. Cependant, la teneur en saccharides supérieurs est avantageusement inférieure à 105 en poids,le reste des impuretés étant du glucose et des oligosaccharides. Le maltose présente de préférence une pureté supérieure à 75% en poids, avec une teneur en impuretés du type saccharides supérieurs inférieure à 10% en poids, et le saltose présente de préférence une pureté supérieure a 85X en poids, et une teneur en impuretés du type saccharides supérieurs inférieure à 75 en poids. L'utilité du maltose, c'est-à-dire la pureté du maltose destiné à être utilisé dépend du type d'impuretés présent dans le maltose. Les évaluations suivantes ont été effectuées afin de démontrer les caractéristiques et avantages du procédé selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Comparaison du maltose et du glucose en ce qui concerne les taux du sucre dans le sang. La demanderesse a effectué une comparaison entre le maltose du procédé selon l'invention, et le glucose ou d'autres compositions habituellement utilisées pour la mise en oeuvre d'essais GTT, en ce qui concerne les modifications du taux de glucose dans le sang, avec le temps, et en ce qui concerne la gravité des effets secondaires. L'essai a été mis en oeuvre selon Somogyi, chaque groupe comportant 100 sujets, et les taux de glucose dans le sang indiqués représentent la moyenne effectuée sur les 100 sujets. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux I et II ci-dessous. TABLEAU I Taux de glucose dans le sang (mg/dl) Composition Avant adminis- 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn tration 100% glucose 50 g 1) 80 # 2,0 119 t 3,0 121 # 3,5 98 t 3,5 81 t 1,8 100% glucose 100 g 2) 78 # 1,5 135 # 2,5 138 # 2,6 115 # 3,0 108 # 1,6 Trelan G 50 g 3) 78 # 0 118 # 2,0 120 # 1,5 95 # 2,5 81 # 1,6 " 100 g 4) 82 # 1,5 134 + 2,0 140 + 3,5 111 # 1,8 107 # 2,5 Glucola 100 g 5) 77 # 3,0 138 # 3,5 138 # 2,5 116 # 1,5 106 # 3,0 88% maltose 50 g 6) 79 # 1,7 120 # 2,0 122 # 3,0 100 # 1,5 82 # 3,5 " 100 g 7) 76 # 1,5 136 # 2,6 139 # 1,8 116 # 2,0 109 # 1,5 TABLEAU Il Z d'apparition d'effets secondaires Effet secondaire Haladie Yosissesents Douleurs Composition (somnolence, (nausée) abdorina- maux de tête) Diarrhée les Total (patients) (patients) (patients) (patients) (z) 100% glucose 53 g 1) 27 20 5 5 49 100 g 2) 38 29 7 5 71 Trelan G 50 g ) 2 3 0 0 2 " 100 g 4) 3 3 1 1 3 Glucola 100 g 5) 2 3 0 0 3 88% maltose 50 g 6) 0 o o 1 " 100 g 7) 1 1 0 0 1 Dans le tableau Il ci-dessus, "(Z) total" désigne le nombre de sujets se plaignant d'un ou de plusieurs effets secondaires, tels que ceux indiqués dans le tableau ci-dessus. "Maladie" inclut le pyrosis, l'éructation1 une fièvre légère, une sensation de langueur, de malaise, etc. "Diarrhée" désigne une tendance a la défécation, deux sujets y étant prédisposes. Notes : 1) On dissout dans l'eau 50 g de glucose, 1,5 g d'acide titrique et une faible quantité d'essence d'orange, en une quantité suffisante pour atteindre 150 mi. On ajoute au mélange, juste avant utilisation, 1,5 g de bicarbonate de sodium. 2) On utilise deux compositions selon 1). 3) et 4) Trelan G-50 : composition Saccharides 66 g Glucose 35,5X Maltose 19 > 5X Maîtotriose 12,5X Saccbarides supérieurs 32,5X (par exemple, dextrine, etc.) Acide citrique 0,3 g Agent améliorant la saveur (limonade n 2) 0,15 nl Petite quantité de CO2 150 ml 3) On utilise une bouteille de Trelan G-50. 4) On utilise deux bouteilles de Trelan G-50. 5) "Glucola" de composition suivante Saccharides 100 g Glucose 3070 Maltose 18% Maltotriose 13% Saccharides supérieurs 39% Agent améliorant le goût (par exemple, essence de cola, essence de cerise, etc.) q.p. Acide phosphorique Benzoate de sodium (agent de conservation) J petite quantité 280 ml 6) Compositions identiques 8 celles contenant 50 g de glucose, sauf en ce que l'on utilise 50 g de maltose au lieu de glucose. 7) On utilise deux compositions selon 6). D'après les résultats mentionnés dans les tableaux I et II ci-dessus1 l'utilisation de maltose dans une solution d'administration au cours de l'essai GTT conduit pratiquement aux mêmes résultats en ce qui concerne les modifications du taux de glucose dans le sang, que lorsque l'on utilise le glucose qui a été utilisé de façon classique, et considéré cosse étant le-composé préférable, cette utilisation de maltose n'entratnant pratiquement aucun effet secondaire, fréquenanent rencontrés lorsque l'on utilise du glucose.De plus, bien que le Trelan G-50 et le Glucola présentent un pourcentage d'apparition d'effets secondaires inférieur au pourcentage observé avec le glucose, les modifications dans le taux de glucose dans le sang révélées par l'utilisation de ces substances sont très instables, par rapport aux modifications obtenues par utilisation du glucose ou du maltose, ces substances rendant donc difficile le diagnostic du diabète. Cette instabilité en ce qui concerne les modifications des taux de glucose dans le sang est due à la différence d'aptitude de chaque sujet à dégrader. des substances à haut poids moléculaire, telles que l'amidon contenu dans le Trelan G-50 où le Glucola, pour les transformer-en molécules de glucose. Les diabétiques présentent souvent des désordres du foie, du pancréas. En particulier, les diabétiques présentant une sécrétion insuffisante d'amylase présentent une aptitude inférieure à la dégradation d'oligosaccharides contenant plus de 2 molécules de glucose, ce qui fait que le taux de glucose dans le sang ne peut pas Autre augmenté de façon suffisante. Ceci représente un désavantage majeur dans le domaine des essais de tolérance destinés à diagnostiquer des diabètes potentiels en se basant sur la courbe de disparition du glucose du sang. De plus, l'aptitude à la dégradation n'est pas constante chez un sujet, en raison de son état au moment de la détermination.D'autre part, le maltose peut etre dispensé réguliereaent dans le sang par la paroi intestinale, de la aaee manière que le glucose, et en conséquence, les modifications dans le taux de glucose du sang observées lorsque l'on utilise le maltose ne sont pratiquement pas influencées par les patients ou leur état. Modifications du niveau de sucre dans le sang en fonction de la pureté du maltose. On détermine les modifications du taux de glucose dans le sang en fonction du temps, en fonction de la pureté du maltose, en utilisant des solutions de maltose de puretés différentes, indiquées dans le tableau ci-dessous. La plupart des impuretés consistent en glucose et en maltotriose. Maltose Glucose Maltotriose Saccharides supérieurs (Z en poids) (% en poids) (X en poids) (par exemple oligo saccharides, dextrine, etc.) ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ (X 99,7 0,04 4 0,7 0 88 1,4 6,8 3,8 75 5,2 11,8 8 60 18,5 11,5 10 On effectue la détermination sur 20 sujets flales en bonne santé (19 à 32 ans) par groupe, et les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III ci-dessous. TABLEAU III Taux de glucose dans le sang (ng/dl) Composition Avant adminis- 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn (100 g) tration 98% maltose 75 132 138 120 110 88% " 76 136 139 116 109 75% " 80 129 137 115 105 60% " 78 - 130 134 117 100 100% glucose * 78 135 138 115 108 Trelan G-50 f 82 134 140 111 107 Note *) On utilise les mêmes compositions que celles utilisées lors de l'évaluation précédente. Les résultats ci-dessus indiquent que l'on n'observe pas de différence importante en ce qui concerne les taux de glucose dans le sang, en dépit de la différence de pureté du maltose, à condition que la pureté soit située dans le domaine décrit auparavant, c'est-à-dire supérieure à environ 60% en poids. Modifications du taux de sucre dans le sang en fonction de la quantité de maltose administrée On détermine les modifications du taux de glucose dans le sang en fonction du temps, et en fonction de la quantité de maltose administrée, chez 20 patients males en bonne santé (20 à 35 ans) par groupe, et les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau IV ci-dessous. TABLEAU IV Taux de glucose dans le sang (mg/dl) Avant adminis- 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn tration 88% maltose * 150 g 78 154 172 134 121 100 g 76 136 141 116 109 50 g - 79 120 122 100 82 25 g 76 115 117 95 75 Note t) On prépare la solution de maltose à 88% en poids par addition de maltose, de 1,5 g d'acide citrique, de 1,5 g de bicarbonate de sodium et d'une petite quantité d'essence de citron à 200 Wl d'eau. Au cours de la mise en pratique du procédé selon l'invention, des préparations convenables comprennent une solution de maltose pur, une poudre de maltose per se étant dissoute dans liteau au moment de l'utilisation, ainsi que des solutions de maltose contenant des additifs tels que de l'acide citrique, du bicarbonate de sodium et analogues, en quantité représentant d'environ 0,1 à environ 5 g, et de préférence de 0,5 à 3 g, respectivement, par dose, ainsi qu'une petite quantité d'agent améliorant la saveur, par exemple quelques gouttes d'essences de fruits incorporéesde façon appropriée à la composition, afin d'en rendre 1 'adminis- tration orale agréable. Le maltose n'étant pas aussi écoeurant que le glucose, même une solution de maltose pur est plus facile à absorber qu'une solution de glucose pur ou une solution de glucose contenant des additifs. Les solutions de maltose peuvent entre formulées sous forme d'un mélange pulvérulent avec d'autres additifs, et dissoutes dans l'eau au moment de l'emploi, et il est également possible de lyophiliser les solutions de maltose et de les dissoudre à nouveau au moment de l'emploi, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau. On trouvera ci-dessous des exemples de préparation typiques EXEMPLE 1 Maltose (88% en poids) 100 g Acide citrique 1,5 g Essence de citron 1 à 2 gouttes Eau q.s.p. 300 au q.s.p. 300 ru On ajoute 1,5 g de bicarbonate de sodium au osent de l'utilisation. EXEMPLE 2 Maltose (88a en poids) 100 g Eau q.s.p. 300.1 EXEMPLE 3 Maltose (88Z en poids) 50 g Acide citrique 1,5 g Au moment de l'emploi, on-ajoute à la poudre mélangée ci-dessus 1 ou 2 gouttes d'essence de citron, 1,0 g de bicarbonate de sodium, et de l'eau pour atteindre 150 m1. EXEMPLE 4 Maltose (88% en poids) 100 g Acide citrique 1,5 g Essence de citron 1 ou 2 gouttes Au moment de l'utilisation, on ajoute à la poudre mélangée ci dessus 1,0 g de bicarbonate de sodium et de l'eau pour atteindre 300 au. Au cours des essais cliniques suivants, le taux de glucose dans le sang, qui est exprimé en se rapportant au taux de sucre réel, est déterminé quantitativement au moyen du sérum de sang veineux, par le procédé de Somogyi-Nelson. EXEMPLE CLINIQUE 1 On fait subir un essai de tolérance au maltose à un patient màle de 38 ans, souffrant d'affaiblissement total et d'anorexie, cet essai étant l'un desnombreux essais permettant de diagnostiquer un diabète suspect6. On utilise la solution de maltose selon 11 exemple 1 de préparation. Les résultats obtenus sont indiqués ci-dessous. Taux de glucose dans le sang en fonction du temps (mg/dl) Avant administra- 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn tion 104 148 190 183 170 Diagnostic : On compare la courbe de modification du taux de glucose dans le sang observée apres administration de 100 g de maltose à 88% en poids, avec les courbes diagnostiques classiques de diabétiques (plus de 160 mgldl après 1 h, plus de 150 mg/dl après 2 h) et l'on en déduit que le patient souffre de diabète. Le patient ne se plaint d'aucun effet secondaire. -EXENPLE CLINIQUE 2 Au cours d'un dépistage systématique d'affections des adultes, un patient mile de 41 ans subit un essai de tolérance au maltose par voie orale utilisant 100 g de maltose à 88Z en poids, dissous dans environ 300 ml d'eau. On constate que ce patient souffre d'un diabète, à partir des résultats ci-dessous. Taux de glucose dans le sang en fonction du temps (mg/dl) Avant adminis- 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn tration 78 185 191 189 172 EXEMPLE CLINIQUE 3 Un patient femelle de 52 ans, souffrant probablement de diabète, subit un essai de tolérance au maltose utilisant 150 mi d'une solution de maltose comprenant 50 g de maltose à 88X en poids, une quantité appropriée Essence de citron, de l'acide citrique, et de l'eau. Les résultats de l'essai, indiqués ci-dessous, sont utilisés pour diagnostiquer dans son cas un diabète limite. Taux de glucose dans le sang en fonction du temps (mg/dl) Avant administration 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn 81 146 140 120 101 EXEMPLE CLINIQUE 4 On soumet un patient mssle de 28 ans souffrant d'affaiblissement et de pollakiurie à un essai de tolérance en vue de diagnostiquer un diabète suspecté. On administre 100 g de maltose à 88% en poids dissous dans environ 300 mi d'eau. Les résultats obtenus sont indiqués ci-dessous. Taux de glucose dans le sang en fonction du temps (mg/dl) Avant adminis- 60 mn 120 mn 180 mn traction 108 165 120 109 Les résultats ci-dessus, que l'on a obtenus, sont analysés selon le procédé de Wilkerson et, d'après ces résultats, on constate l'absence de diabète. Un des avantages de l'essai de tolérance au maltose selon l'invention réside dans le fait que le naltose peut rapidement etre hydrolysé en glucose et absorbé dans le sang, n me lorsque le patient souffre d'un désordre pancréatique, et, en conséquence, n'est que peu capable de dégrader les oligosaccharides en glucose dans les intestins, ce procédé permettant de fournir les taux de glucose dans le sang de la meme manière qu'au cours d'un essai de tolérance au glucose. Le tableau ci-dessous indique l'effet comparatif d'amidon, de maltose, de glucose, de Trelan G, et de Glucola, administrés par voie orale, sur le taux de sucre dans le sang chez des diabétiques avec écoulement pancréatique externe. Les valeurs données représentent la moyenne effectuée sur 5 patients. Taux de glucose dans le sang en fonction du temps (mg/dl) Avant adminis- 15 mn 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn tration Maltose 50 g 120 141 153 175 180 192 Glucose 50 g 110 140 155 173 181 191 Trelan G 50 g 111 115 120 125 131 138 Glucola 50 g 109 118 121 130 135 139 Amidon 50 g 105 169 113 125 114 98 Chez les patients diabétiques ordinaires ne présentant pas de désordre pancréatique, on- n'observe aucune différence importante en ce qui concerne les courbes représentant le taux de sucre dans le sang obtenues après un essai de tolérance utilisant le glucose, le maltose, le Glucola et le Trelan G, respectivement.D'autre part, il est visible d'après les résultats indiqués dans le tableau ci-dessus que, lorsque l'on effectue l'essai de tolérance chez des patients diabétiques présentant un écoulement pancréatique externe qui empoche l'écoulement de l'amylase dans le duodénum, les essais de tolérance utilisant le Trélan G, le Glucola et l'amidon indiquent un faible taux d'augmentation sucre dans le sang. En ce qui concerne le Trélan G et le Glucola, ce faible taux d'augmentation est du à des oligosaccharides contenant deux ou plusieurs monosaccharides, ou à des polysaccharides présents dans le Trélan G et le Glucola, qui etpechent le passage du glucose dans le sang, par absorption au niveau de la paroi intestinale. On rencontre le même problème chez des diabétiques séniles devenus moins capables de digérer -le sucre, ce qui fait qu'il est difficile d'observer des modifications réelles dans une courbe représentant le taux de sucre dans le sang. L'utilisation de maltose, selon l'invention, dans un procédé par administration par voie orale, permettant de déterminer la tolérance en sucre, conduit å des avantages qu'il n'est pas possible d'obtenir avec les compositions de la technique antérieure. Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs et procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS I. Procédé pour la détermination du taux de glucose dans le sang d'un patient, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par voie orale2 audit patient, d'une solution aqueuse contenant du maltose, le prélèvement du sang du patient avant l'administration de la solution de maltose audit patient2 et à différents intervalles de temps après l'adminis- tration de la solution de maltose audit patient, et l'analyse des échantillons de sang du patient2 visant à la recherche du glucose2 afin d'établir la relation existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé, ce qui permet de déterminer la tolérance en sucre du patient. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition au maltose comprend plus d'environ 60% en poids de maltose et moins d'environ 10X en poids de saccharides supérieurs. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la composition au maltose comprend plus d'environ 75Z en poids de maltose et moins d'environ 10Z en poids de saccharides supérieurs. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la composition au maltose comprend plus d'environ 85X en poids de maltose et moins d'environ 10% en poids de saccharides supérieurs. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité administrée de maltose est comprise entre environ 25 et environ 150 g de maltose, dans une solution aqueuse dont le volume est compris entre environ 50 et environ 500 ni. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la quantité administrée de maltose est comprise entre environ 50 et 100 g dans une solution aqueuse dont le volume est compris entre environ 100 et 350 a1. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les intervalles de temps choisis pour le prélèvement du sang après ltadministration de la solution de maltose sont des intervalles de temps égaux. 8. Procédé permettant de diagnostiquer le diabète, chez un patient, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par voie orale, audit patient, d'une solution aqueuse contenant du maltose, le prélèvement du sang du patient avant l'administration de la solution de maltose audit patient, et à différents intervalles de temps après l'administration de la solution de maltose audit patient, l'analyse des échantillons de sang du patient, visant à la recherche du glucose, afin d'établir la relation existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé, et la comparaison de cette relation existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé avec les relations classiques existant entre le taux de glucose dans le sang et le temps écoulé, chez des patients en bonne santé, et diabétiques, respectivement. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la composition au maltose comprend plus d'environ 60% en poids de maltose et moins d'environ 10% en poids de saccharides supérieurs. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la composition au maltose comprend plus d'environ 75% en poids de -maltose et moins d'environ 10% en poids de saccharides supérieurs. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la composition au maltose comprend plus d'environ 85% en poids de maltose et moins d'environ 10% en poids de saccharides supérieurs. 12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la quantité administrée de maltose est comprise entre environ 25 et 150 g de maltose1 dans une solution aqueuse dont le volume est compris entre environ 50 et 500 ml. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la quantité administrée de maltose est comprise entre 50 et 100 g, dans une solution aqueuse dont le volume est compris entre 100 et 350 ml. 14. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les intervalles de temps choisis pour le prélbvement du sang, après administration de la solution de maltose, sont des intervalles de temps égaux.