Brevet FR2261763A1 — publié le 19750919

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux, utiles notamment comme médicaments et, plus particulièrement des nouveaux dérivés de l'acide glycyrrhétinique possédant entre autres, une action pharmacologique bénéfique sur l'ulcère gastrique. L'acide glycyrrhétinique stobtient à partir de la racine de réglisse ; il possède un effet anti-inflammatoire remarquable et une action bénéfique sur l'ulcère peptique. L'invention vise certains dérivés de l'acide glycyrrhé- tinique possédant une efficacité renforcée pour améliorer ou réduire l'ulcère peptique, comme cela est mis en évidence sur des ulcères peptiques développés artificiellement sur des animaux de laboratoire. La présente invention a plus particulièrement pour obJet des esters basiques de l'acide glycyrrhétinique représentés par la formule générale où R est un hydrogène ou un radical acyle d'au moins 2 atomes de carbone et R1 un radical alcoyle inférieur et de préférence le radical méthyle. La présente invention inclut aussi les dérivés d'ammo- niul quaternaire correspondants des esters basiques de l'acide glycyrrhétinique qui se représentent par la formule générale où R et R1 sont comme dans la formule I ; R2 est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ; Y est un groupe halogéne ou un alcoyl sulphate. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des Composés de formule I, selon lequel on fait réagir une 1-alcoyl-2-xéthylpyrrolidine de formule générale où x est Cl ou Br, avec un acide glycyrrhétinique, ou un de ses dérivés de formule générale : pour donner les composés de formule générale I sous forme de chlorhydrate ou de bromhydrate. Ces sels sont transformés en bases libres par traitement avec des agents alcalins en milieu aqueux ou hydroalcoolique. La réaction est conduite dans un solvant approprié à une température adéquate. Généralement, on mélange des quantités sensiblement équimolaires dans un solvant tel que l'alcool isopropylique en portant à ébullition avec reflux. il n'est pas indispensable d'agiter. Le procédé requiert, pour sa réalisation complète, selon les conditions spécifiques, douze heures ou plus. Les résultats les plus favorables s'obtiennent quand le procédé est mis en oeuvre pour obtenir le produit de formule: en utilisant l'alcool isopropylique comme solvant pour la réaction car, par refroidissement, le produit cristallise et peut être isolé facilement par filtration ; puis on lave avec des solvants convenables et on laisse sécher. Les composés représentés par le formule générale I sont utilisables comme intermédiaires dans la préparation des composés d'ammonium quaternaire correspondants représentés par la formule Il. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des sels dgammonium quaternaire, selon lequel on fait réagir un composé de formule générale I préparé comme indiqué plus haut, avec un ester de formule générale h Y pour former les produits représentés par la formule générale II. Les esters qui conviennent le mieux pour réaliser cette partie du procédé pourraient être le sulphate de méthyle, l'iodure de méthyle et le bromure de méthyle. Dans tous les cas, ltanion Y peut être remplacé par l'un des anions usuels pharmaceutiquement ou chimiquement intéressants en pouvant suivre n'importe lequel des procédés connus pour ce type de substitution, par e mple le traitement du produit avec le sel d'aient de l'anion devant etre introduit dans la molécule. La formation du sel d'ammonium quaternaire se réalise généralement dans un solvant inerte pour les produits de formule générale I, tels que le benzène, la méthylisobutylcétone, la butanone, etc... Le procédé peut être conduit à la température ambiante ou avec apport de chaleur, et la durée de la réaction dépend de la température utilisée. Normalement, le sel d'ammonium quaternaire formé précipite dans le milieu de la réaction d'où on peut le filtrer, le laver et le sécher. Le procédé décrit ici concerne également les 1-alcoyl- 2-haloséthylpyrrolidines optiouement actives ou inactives ainsi que les diverses formes isomères de l'acide glycyrrhétinique et leurs mélanges. Les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illustrer l'invention. -EXEPLE 1 Chlorhydrate de 2-(glycyrrhétinoil méthyl)-N-méthyl pyrrolidine. On mélange 40 parties d'acide glycyrrhétinique, 10 parties de 2-chlorométhyl-N-méthyl-pyrrolidine et 500 parties d'alcool isopropylique dans un récipient adéquat, et on chauffe avec reflux en agitant pendant 72 heures. Les solides formés durant la réaction et séparés par filtration sont lavés avec de l'alcool isopropylique chaud, puis séchés. Le rendement est de 30 à 40 parties du produit sous forme de solide blanc qui fond avec décomposition à 2800C. Chromatographie en couche mince sur gel de silice : benzène, méthanol, acide acétique 7, 3, 1, Rf de 0,45 et avec benzène, acétone, acide acétique 7, 3, 1, Rf de 0,05. Ce solide traité avec une solution de soude dans du diéthylèneglycol à 1000G du rant 3 à 5 minutes régénère l'acide glycyrrhétinique inaltéré comte on peut le démontrer par chromatographie sous cape fine. - EXEMPLE 2 2-(glycyrrhétinoilméthyl)-N-méthyl-pyrrolidone base. 10 Parties de chlorhydrate de 2-(glycyrréthinoiléthyl)-N-méthyl-pyrrolidine obtenu comme dans llExemple 1 sont dissoutes dans 300 parties d'un mélange d'eau et d'alcool (3:1). On ajoute à cette solution une quantité supérieure à la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de soude en solution aqueuse. On extrait trois fois aveo 50 parties, chaque fois, de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de soude anhydre et évaporés. On fait cristalliser le résidu solide sec ainsi obtenu dans un mélange d'alcool et d'eau, en utilisant le charbon actif comme agent décolorant. On obtient ainsi la 2-(glycyrréthînoil méthyl)-N-léthyl-pyrro lidine base, sous la forme d'un solide blanc amorphe p.f. 123 - 125 C. Rendement 85-90%. -EXEMPLE 3 Méthosulphate de 2-(glycyrrhétinoilméthyl)-N-méthyl pyrrolidine. 5 parties de 2-(glycyrrhétinoil)-N-méthyl-pyrrolidone base dissoutes dans 50 parties de méthylisobutylcétone sont mélangées avec 1,2 partie de sulfate de méthyle. On agite 30 minutes à la température ambiante et 30 minutes à la température de reflux. On laisse refroidir, on filtre, on lave avec 10 parties de méthylisobuthylcétone et 10 parties de n-hexane. On sèche le solide obtenu. Rendement : 70-80%. I1 se forme un solide blanc ou légèrement coloré de p.f. 271-2750C. Ce produit peut cristalliser à partir d'eau et d'alcool. - EXEMPLE 4 Méthobromure de 2-(glycyrrhétinoil-méthyl)-N-méthyl pyrrolidine. 6 parties de 2-(glycyrrhétinoil)-N-méthyl-pyrrolidine, 2 parties de bromure de méthyle et 50 parties de benzène sont chauffées au reflux durant 6 heures avec un condenseur de reflux. On laisse refroidir, on sépare le solide par filtration, on lave avec du benzène et du n-héxane et on sèche. On obtient ainsi comme produit le méthobrome de 2-(glycyrréthinoil-méthyl) N-méthyl-pyrrolidine méthobromure p.f. 2500C (d) avec un rendement de 80%. Ce produit ainsi que le méthosulphate décrit dans l'exemple 3 ont démontré une remarquable action comme agents neurotropes, musculotropes, antihistaminiques, anti-ulcérigènes et cicatrisants, dans des différents tests pharmacologiques réalisés sur des souris, rats, cobayes, lapins et chiens. - EXEMPLE 5 Méthoiodure de 2-(glycyrréthinoil-méthyl)-N-méthyl pyrrol idin e. 10 parties de 2-(glycyrréthinoil)-N-méthylpyrrolidine, 3 parties d'iodure de méthyle et 100 parties de toluène sont chauffés au reflux durant 6 heures. Le solide formé est séparé par filtration, lavé puis séché. On obtient ainsi 6 à 10 parties, comme produit, de méthoiodure de 2-(glycyrréthinoil-méthyl)-E- Méthylpyrrolidine p.f. 247 - 250 C. - EXEMPLE 6 ~ Ethobromure de 2-(glycyrréthinoil-méthyl)-N-méthyl pyrrolidine. On opère comme dans l'Exemple 5, en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure d'éthyle. Rendement : 2Q à 30%. p.f. 224 - 22600 (d). - EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 2-(acétyl-glycyrréthinoil-méthyl)-- méthyl-pyrrolidine. On opère comme dans l'Exemple 1, en remplaçant l'acide glycyrréthinique par son dérivé acétylé. On obtient 20 à 25 parties du produit. - EXEMPLE 8 2-(acétyl-glycyrréthinoil méthyl)-N-méthyl-pyrroli dîne base. On traite le chlorhydrate de 2-(acétylglycyrrhétinoil- méthyl)-N-méthyl-pyrrolidine comme dans l'Exemple 2, pour obtenir la base libre. -EXEMPLE 9 Méthosulfate de 2-(acétylglycyrrhétinoilméthyl)-N méthyl-pyrrolidine. On traite la 2-(acétylglycyrrhétinoilméthyl)-N-méthyl- pyrrolidine comme dans l'Exemple 3 avec du sulfate de méthyle pour obtenir le produit. p.f.220 C. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de dérivés d'acides triterpéniques, caractérisé par la réaction, dans un solvant adéquat, d'un dérivé de l'acide glycyrrhétinique de formule avec une halométhylpyrrolidine de formule pour obtenir les produits de formule générale où R est un hydrogène ou un radical acyle d'au moins 2 atomes de carbone et R1 un radical alcoyle inférieur, qui sont traités dans une seconde phase avec un agent alcoylant approprié pour être transformés en produits de formule générale :: où R et R1 ont la même signification que ci-dessus, R2 est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et Y est un radical halogéno, un alcoylsulfate ou autre anion organique ou inorganique. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par la réaction d'une 1-alcoyl-2-halo-méthyl-pyrrolidine de formule générale où X est Cl ou Br, avec un acide glycyrrhétinique ou un dérivé de formule générale 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction en mélangeant les substances en quantités équimoléculaires ou à peu près équimoléculaires dans un solvant approprié et on porte le mélange résultant à ébullition avec reflux. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant est l'alcool isopropylique. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule générale : par réaction d'un composé de formule générale avec un ester de formule générale R2Y. 6) Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 4, caractérisé par la possible substitution de l'anion Y par un autre anion par traitement du produit de formule générale avec le sel d'argent de l'anion devant être introduit dans la molécule. 7) A titre de produits industriels nouveaux, les esters de l'acide glycyrrhétinique de formule où R est un hydrogène ou un radical acyle d'au moins 2 atomes de carbone et R1 un radical alcoyle inférieur et de préférence le radical méthyle. 8) Â titre de Médicaments nouveaux, les composés selon la revendication 7.