Brevet FR2271207A1 — publié le 19751212

a présente invention vise un nouveau mode de fabrication de la méthionine caractérisé en ce oue le point de départ est la méthylthiopropylamine dont l'accès est particulièrement aisé et économique. De nombreux modes de synthèse de la méthionine ont été dé crits. Suivant un des plus anciens procédés (j. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 2575; Biochem. J., 1931, 25, 997), on fait agir le chlorure de méthylthioéthyle sur un phtalimidomalonate sodé; l'o pération est suivi d'un décarboxylation, d'une hydrolyse alcaline puis d'une neutralisation; c'est ce procédé qui est encore préconisé dans Organic Synthesis (Col. Vol. Il p. 384). Un perfection nement de ce procédé, consistant dans le remplacement du phtalimi domalonate par un acétamidomalonate, a aussi été publié (j. Am. Chem. Soc; 1946, 68, 144). Suivant un autre mode de synthèse (Biochem. J., 1936, 30, 248) on utilise la benzoylaminogammabutyrolactone qui est transformée en benzoylamino-2 chloro(4 butyrate d'éthyle sur lequel on fait agir le méthylmercaptan; on termine par une hydrolyse alcaline et une neutralisation. Une variante de ce procédé (J. Âm. Cehm. Soc., 1942, 64, 2082) utilise I'acétylgammabutyrolactofle. les procédés modernes utilisent comme point de départ l'acroléine qui peut être produite par condensation du formol sur l'acétaldéhyde (procédé De Gussa) ou par oxydation du propylène (procédé Shell); l'addition du méthylmercaptan sur l'acroléine donne le méthylthiopropanol suivant une réaction connue (J. Chem. Soc. Japan, 1938, 2i, 1382). Â partir de cet aldéhyde, on peut (Biochef. J., 1928, 22, 1420; J. Chem. Soc., 1947, p. 1610) obtenir la cynahydrine correspondante par l'action de 1' acide cyanhydrique; on passe à la méthionine par l'action de l'ammoniac qui donne un nitrile qu'on hydrolyse. C'est ce procé qui a été repris par le brevet français n 1252252 de Montécatini, La dernière phase (hydrolyse) est délicate et a fait l'objet d'un perfectionnement décrit dans le brevet français n 2023527 de liXontécatini- Edison. Suivant une variante de ce procédé (3. Mn. Chem. Soc., 1948, 70, 1450), on remplace l'acide cyanhydrique par le cyanure de sodium en présence de bisulfite de sodium. Dans le brevet américain n 2732400 de American Cyanamid, on obtient le nitrile en une seule opération mettant en oeuvre, en milieu aqueux, métn-lthio- propanol, cyanure de sodium, chlorure dlammonium et ammoniaque. C'est un procédé voisin, mais nécessitant la pressivl, cu'on re trouve dans le brevet américain n 2485236. Signalons enfin un procédé de Beecham, décrit dans le brevet français n 1073446, permettant de passer ou nitrile à la méthio- nine nar l'action de l'anhydride carbonique en milieu basique; on obtient une méthylthioéthylhydantoine cui est hydrolysée en acide. Dans le brevet français n 1078416 de Beecha, on orme le dérivé d'hydantoine directement à partir du méthylthiopropa- nol par l'action du cyanure de sodium et de darbonate d'ammonium en milieu basique. On termine par une hydrolyse comte dans le cas précédent. Il -a maintenant été trouvé une méthode de préparation de la méthionine très économique utlisant comme point de départ l'isocyanure de méthylthiopropyle qui est facilement obtenu à partir de la méthylthiopropylamine suivant plusieurs procédés co-nnus (2étrahedron letters, 1972, p 1637; Angew. Chem., Insert. Ed., 1965, 4, 472).De nombreuses voies d'accès existent pour atteindre la méthylthiopropylamine; citons, par exemple, l'action de l'ammonia et du méthylmercaptan sur le chlorure d'allyle ou sur un dihalogéno-1,3 propane ou bien l'oximation du méthylthio propanol, obtenu par un procédé dç > cité, suivie d'une réductions Suivant le procédé préconisé par l'invention on passe facilement de l'isocyanure de méthylthiopropyle à un isocyano-2 méthylthio-4 butyrate d'alcoyle par l'action conjuguée d'un carbonate d'alcoyle et l'amidure de sodium; une simple hydrolyse conduit ensuite à la méthionine. Les carbonates d'alcoyle sont facilement obtenus à partir du phosgène. L'invention vise donc un procédé de fabrication de la méthionine suivant lequel on fait agir, sur l'isocyanure de méthylthio-3 propyle, un carbonate de dialcoyle léger en présence d'hy- drure de sodium pour obtenir, après neutralisation par un acide, un isocyano-2 méthylthio-4 butyrate d'alcoyle qui, dans une deuxième phase, est traité par un acide minéral fort l'opération étant achevée par la neutralisation dudit acide. La première phase de l'opération est prëérablement effec tuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence conme, par exemple, un hydrocarbure, un ésher-o vde, un hétérocycle oxygéné, un sulfoxyde ou un N,N-dialcoylcarboxamide. Les carbamates de dialcoyle préférés sont ceux de diéthyle et de diméthyle. La température de l'opération n'est généralement pas critique; la température ambiante ou une température inférieure convient généralement. Il n'est nas indispensable d'isoler le dérivé ysicyané formé dans la première phase mais un tel isolement peut permettre une purification de cet intermédiaire et ainsi d'obtenir une méthionine plus pure. Le traitement par un acide fort qui a lieu dans la deuxième phase met en oeuvre, par exemple, un acide choisi parmi les acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique et phosphorique. On opère, préférablement à une température comprise entre 15 et 100 OC ou, mieux encore entre 30 et 60 C. On peut opérer en milièu aqueux ou hydroalcoolique. La nautralisàtion finale est faite à un pH voisin de 6 au moyen d'une base minérale ou organique. La méthionine est séparée suivant un procéde connu tel que, par exemple, l'extraction et/ou la cristallisation et/ou l'évaporation du liquide présent La mise en oeuvre du procédé est décrite dans ltexemple ciàprès qui n'est destine qu'a illustrer l'invention sans qu'il en résulte de limitation. Dans 500 millilitres de dimfthylformamîde, on introduit 115 grammes (1 mole) d'isocyanure de sethylthio-3 topyle et 118-grammes (1 mole) de carbonate de diéthne; lorsque la dissolution est complète, on verse peu à peu, en 30 minutes environ, dans une suspension de 26,4 grammes d'hydrure de sodium dans 700 millilitres de diméthylformamide; on maintient en agitation pendant une heure à la température ambiante puis neutralise en ajoutant goutte à goutte 70 grammes d'acide acétique pur. On élimine le diméthylformamide sous pres son réduite dans un évaporateur rotatif vers 40/5oe; le résidu est lavé avec un peu de pentane puis repris par une solution de 500 millilitres d'acide chlorhydrique commercial dans 2 litres de méthanol. On porte à 500C pendant deux heures puis évapore le méthanol et 11 acide chlorhydrique sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On lave le résidu avec un peu d'oxyde d'isopropyle puis on le neutralise par addition de soude 2 N Jusqu'à pH 6; on passe sur charbon actif et ajoute un volume de méthanol; on laisse cristalliser à - IOOC, essore et lave les cristaux avec un mélange canzméthanol (1:1) refroidi à ooa. On sèche sous vide ou dans un courant d'air chaud. R B V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de méthionine suivant lequel on fait agir sur l'isocyanure de méthylthio-3 propyle un carbonate de dialcoyle léger en présence d'hydrure de sodium pour obtenir, après neutralisation par un acide, un isocyano-2 méthylthio-4 butyrate d'alcoyle qui, dans une deuxième phase, est traité par un acide minéral fort, l'opération étant achevée par la neutralisation dudit acide. 2. Procédé conforme à la revendication 1 suivant lequel la première phase est réalisée dans un liquide inerte envers les réac- tifs en présence. 3* Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé cn,ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les éthersoxydes, les hétérocycles oxygénés, les sulfoxydes et les N,N dialcoyîc arboxamides. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que ledit liquide est le diméthylformamide. 5. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le carbonate de dialcoyle est choisi parmi les carbonates de diéthyle et de diméthyle. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide minéral mis en oeuvre dans la deuxième phase est choisi parmi les acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique et phosphorique. 7. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le traitement de la deuxième phase est opéré à une température comprise entre 15 et 100oC, 8. Procédé conforme à la'revendication 7 caractérisé en ce que laite température est comprise entre 30 et 600C.