Brevet FR2268525A1 — publié le 19751121

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Christian BERGER, Daniel FARGE, Georges GROS, Nayer Naoum MESSER et Claude MOUTONNIER, concerne de nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale : leurs sels, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent, Dans la formule générale (I) l'un des symboles A et 4 représente un-atome d'oxygène et ltautre représente un atome de soufre, le symbole Ri représente un atome d'hydrogène, un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2)thio ou (méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5)thio et le symbole R2 représente un radical carboxy ou bien RI represente un radical pyridinio et R2 représente l'ion carboxylato. Selon ltinvention, les nouveaux produits de formule générale (T) peuvent entre obtenus par action de l'acide de formule générale : dans laquelle A et A1 sont définis connne précédemment, ou dlun dérivé de cet acide tel que l'halogénure, l'anhydride ou un anhydride mixte, sur une céphalosporine de formule générale t dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment. Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (II) et lorsque R2 représente un radical carboxy, il est préférable de protéger prealablement la fonction acide du produit de formule générale (iii) par un groupement, tel que le radical tertiobutyle, qui est facilement éliminable. Généralement, on effectue la condensation dans un solvant organique tel que le diméthyl- formainide, en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl carbodiimide, à une température comprise entre 0 et 40 C, puis on élimine le groupe protecteur de la fonction acide par exemple par coupure en milieu acide0 Lorsque lton utilise l'acide de formule générale (II) sous forme d'un halogénure, de l'anhydride, ou d'un anhydride mixtet la protection de la fonction acide du produit de formule générale (ITI) ntest pas nécessaire. Généralement on effectue la condensation dans un solvant organique tel que le chloroforme en presence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme la pyridine ou la triéthylanlne ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium. Le produit de formule générale (III) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène et R2 est le radical carboxy est l'acide amino-7 désacéto- xy-3 céphalospo@anique (ou 7-ADCA) qui peut autre obtenu soit a partir d'une pé nicilline, par exemple selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 747 382, soit par désacétoxylation d'un produit de formule générale (III) dans laquelle Ri représente un radical acetoxy et R2 est le radical carboxy par exemple, selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 779 034. Le produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical acétoxy et R2 est le radical carboxy est 11 acide amino-7 céphalo- sporanique (ou 7-ACA) qui peut atre obtenu, par exemple, selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 615 955 ou du brevet americain 3 239 394, Les produits de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2)thio ou (méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5)thio et R2 représente un radical carboxy ou bien RI représente un radical pyridinio et R2 représente l'ion carboxylato peuvent atre obtenus par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine, de la méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-1,2,3,4 ine ou de la pyridine sur un produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical acétoxy et R2 représente le radical carboxy. Genéralement la réaction steffectue par chauffage en milieu aqueux alcalin à une température comprise entre 40 et 800C et éventuellement, plus particulièrement loraque Ri représente un radical pyridinio, en présence d'un activateur tel qu'un iodure ou un sulfocyanure alcalin0 L'acide de formule générale (II) peut filtre obtenu par saponification de 11 ester méthylique ou éthylique correspondant. Lester méthylique ou éthylique de l'acide de formule générale (II) pour lequel A représente un atome d'oxygène et N represente un atome de soufre peut être obtenu par action du &gamma;-bromacétylacétate de méthyle ou d'éthyle sur le mercapto-2 éthanol. L'ester méthylique ou éthylique de l'acide de formule générale (II) pour lequel A représente un atone de soufre et N représente un atome d'oxy- gène peut être obtenu par action du bromo-3 formyl-3 propionate de méthyle ou éthyle sur le mercapto-2 éthanol. Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle les symboles A et N étant définis comme précédemment, le symbole RT représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2)thio ou (méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5)thio et le symbole R2 représente un radical carboxy, ou bien le symbole RT représente le radical pyridinio, et le radical R2 représente l'ion carboxylato, peuvent également autre obtenus par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine, de la méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-1,2,3,4 ine ou de la pyridine sur un produit de formule générale (I) dans laquelle A et N étant définis comme précédemment, RT représente le radical acétoxy et N représente le radical carboxy. Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention peuvent être év@nt@ellement purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristallisation. Les produits de formule générale (i) dans laquelle R2 représente un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent autre obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine sur un produit de formule générale (f) dans un solvant approprié tel qutun alcool, un éther, une cétone ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d1un acide organique. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale (I) présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gras-positifs et Aram-négatifs. In vitro, les produits se sont montrés actifs à des concentras tions comprises entre 0,1 et 50 g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith) ou résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9) ou sur Escherichia coli souche Monod. In vivo, les produits se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à des doses comprises entre i et 10 mglkg par jour par voie orale ou sous-cutanée, à Staphylococcus aureus MB 9 (résistante à la pénicilline G) à des doses comprises entre 100 et 300 mglkg par voie souscutanée, ou à Escherichia coli, à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par jour par voie sous-cutanée ou comprises entre 100 et 500 mg/kg par jour par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 8,3 g dtacide (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétique dans 50 cm3 d'éther anesthésique anhydre, on ajoute 12,4 g de chlorure de thionyle et 5 gouttes de diméthylformamide. On chauffe au reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Par trois fois, on ajoute 70 cm3 de benzène et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) pour éliminer le chlorure de thionyle résiduel. On dissout le résidu dans 80 cm3 de chloroforme ; la solution obtenue est ajoutée en 1 heure et en maintenant la température à - lOeC à une solution de 14,3 g dtacide amino-7 céphalosporanique et de 10,6 g de triéthylamine dans 220 cm3 de chloroforme0 On laisse pendant 15 heures à une température voisine de + 40c puis on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu dans 300 cm3 d'eau, ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 300 cm3 d'acétate d'éthyle ; on agite ce mélange puis on filtre sur "supercele'. La phase organique est séparée et éliminée.A la phase aqueuse on ajoute 400 cm3 d'acétate d'éthyle puis on acidifie sous agitation jusqu'à pli 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N. On agite le mélange puis on filtre sur "supercel", et enfin on isole la phase organique par décantation.On lave les extraits organiques par quatre fois 250 cm3 d1eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les traite au noir décolorant0 On concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure) et on obtient 14,8 g d'un résidu que l'on reprend par 50 cm3 d'acétate éthyle. Après 30 minutes à 2 C le solide précipité est isolé par filtration, lavé deux fois par 15 cm3 d'acétate dtéthyle, puis deux fois par 15 cm3 d'oxyde d'sopropyle et séché sous pression réduite (0,5 mm de mercure), On obtient ainsi 6,4 g d' acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octéne-2, fondant avec décomposition à 190 -191 C. [&alpha;]20 = + 67,8 # 1,5 (C = 1, diméthylformamide). L'acide (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétique de départ peut être préparé de la façon suivante t A une solution de 20 g de (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétate d1 éthyle dans 55 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 5 g de soude dans 30 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé I heure à 50 C, puis on laisse revenir à 2Q C environ et on ajoute 100 cm3 d'éthanol. Après 1 heure, à + 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 25 cm3 d'éthanol. Le composé cristallin obtenu est séché sous pression réduite sur potasse (0,5 mm de mercure). On obtient ainsi 15,2 g de sel de sodium de l'acide (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétique, fondant à 248 C. Le sel de sodium obtenu est dissous dans 50 cm3 dteau distillée ; on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 4N, puis on extrait deux fois par 150 cm3 d'éther anesthésique. On réunit les extraits éthérés, puis on lave deux fois par 100 c"3 d'eau. On sèche sur sulfate de sodiun et on traite au noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 13 g dtacide (dihydro-5,6 oxtahtinne-1,4 yl-2) acétique, sous forme huileuse. Le (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétate d'éthyle peut titre préparé de la façon suivante t A une solution éthanolique d'éthylate de sodium (obtenue en faisant réagir 17,2 g de sodium sur 570 cm3 d'éthanol anhydre) on ajoute vers 1000 et en une heure, une solution de 58,5 g de mercapto-2 éthanol dans 220 cm3 d'éthanol anhydre. Après avoir porté le mélange réactionnel à 45-50 C, on ajoute en 45 minutes 157 g de &alpha;-bromoacétylacétate d'éthyle puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 25 C. Après filtration le solvant est évaporé vers 50 C sous pression réduite (20 ma de mercure).Le résidu est dissous dans 1000 cm3 de toluène anhydre ; on filtre à nouveau puis on ajoute 1,5 g d'acide paratoluène sulfonique monohydraté. On chauffe le mélange réactionnel, au reflux jusqu complète déshydratation (l'eau formée étant séparée dans un appareil de Dean-Stark) puis on distille 200 cm3 de toluène. Après refroidissement, la solution toluénique est filtrée, lavée deux fois par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 200 cm3 dteau ; on sèche sur sulfate de sodium, traite au noir décolorant, filtre et évapore sous pression réduite (20 ma de mercure). On obtient un résidu (131,9 g) que l'on chromatographie sur 550 g d'alumine.On élue avec 2,5 litres d'un mélange s acétate d'éthyle-cyclohexane (1-19 en volumes) et on concentre les éluats à sec sous pression réduite (20 rmn de mercure). On obtient ainsi 75,7 g de (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétate d'éthyle, sous forme d'huile. Le y-bromoacétylacétate éthyle peut entre préparé selon A. BURGER et G.E. ULLYOT, J. Org. Chem., 12, 346 (1947). EXEMPLE 2 On dissout 14 g de sel de sodium de l'acide acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 350 cm3 d'eau distillée. On ajoute à cette solution 2,69 g de bicarbonate de sodium puis 4,65 g de méthyl-2 thioxo-5 thiadiasol-1,3,4 ine et on chauffe sous agitation à 600C pendant 6 heures.Après refroidissement, le milieu réactionnel est lavé par deux fois 150 cm3 acétate d'éthyle puis acidifié à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N en présence de 350 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation de la phase organique, on extrait deux fois la phase aqueuse avec au total 150 cm3 acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés six fois avec 600 cm3 d'eau, au total, séchés sur sulfate de sodium, traités au noir décolorant, filtrés puis concentrés, sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'à un volume final de 80 cm3. Après 30 minutes, à 20C, on sépare par filtration le composé solide formé, puis on le lave deux fois par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et enfin par 100 cm3 d'oxyde dtisopropyle. Après séchage sous pression réduite (0,5 ma de mercure), on obtient 7,5 g de carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido)-7 [(méthyl-5 thiadiazole-1,3,4 yl-2) thiométhyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2. [&alpha;]D20 = - 90,7 # 1,5 (C = 1, diméthylformamide). Le sel de sodium de l'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido)-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octbne-2 est préparé de la façon suivante s A une solution de 70 g d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl.2) acêtamido]-7 oxo -8 thia-5 aza-l bicycle (4.2.01 octène-2 dans 2000 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 325 cm3 d'une solution 0,6N d'éthyl-2 hexanoate de sodium dans le bueanol-l ; un produit précipite. On agite t heure puis on sépare le solide par filtration.On le lave trois fois avec au total 900 cm3 d'acétate d'éthyle puis trois fois avec au total 750 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on sèche sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 53,8 g de sel de sodium de l'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-i bicyclo [4.2.0] octène-2. [&alpha;]D20 = + 122,1 # 1,80 (C = 0,96 ; eau). La méthyl-2 thioxo-5 thiadiazol-t,3,4 ine de départ peut être préparée selon le procédé décrit dans le brevet américain 3 073 731. EXEMPLE 3 On dissout 14 g de sel de sodium de l'acide acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 350 cm3 d'une solution tampon pH = 6,2 composée de 47,1 g de phosphate monopotasique, 80 > 9 cm3 de soude N et d'eau. On ajoute à cette solution 2,69 g de bicarbonate de sodium puis 3,7 g de méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-1,2,3,4 ine et on chauffe sous agitation à 600C pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est lavé avec deux fois 150 cr3 d'acétate d'éthyle. On acidifie à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N en présence de 350 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation de la phase organique, on extrait deux fois la phase aqueuse avec au total 150 cm3 d'acétate éthyle, Les extraits organiques sont réunis, lavés sept fois avec 700 cm3 d'eau, au total, séchés sur sulfate de sodium, traités au noir décolorant, filtrés puis concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure), jusqu'à obtention d'un volume final de 120 cm3. précipitation, On ajoute alors sous agitation 120 cm3 d'oxyde d'isopropyle j pression agite i heure puis on sépare le solide par filtration. On le lave deux fois avec au total 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis le sèche sous pression réduite (20 mn de mercure). On obtient ainsi 4,5 g de carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thiométhyll-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 solvaté avec environ 10 5 d'acétate d'éthyle. On obtient le sel de sodium du carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne- 1,4 yl-2) acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thiométhyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.0] octène-2 en dissolvant 11 acide correspondant dans une solution aqueuse 0,1 N de bicarbonate de sodium et en lyophilisant. [&alpha;]D20 = + 34,9 # 0,9 (C = 0,87 ; eau). EXEMPLE 4 A une solution de 8,9 g d'acide (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétique dans 90 cr3 d'éther anesthésique anhydre, on ajoute 13,2 g de chlorure de thionyle et 5 gouttes de diméthylformamide. On chauffe au reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux et concentre à sec, sous pression réduite (20 mn de mercure). Par deux fois, on ajoute 50 cr3 de chloroforme et on concentre à sec, sous pression réduite (20 mn de mercure), pour éliminer le chlorure de thionyle résiduel. On dissout le résidu, dans 90 cm3 de chloroforne ; la solution obtenue est ajoutée en 1 heure et en maintenant la température à - 10 C, à une solution de 15,1 g d'acide amino-7 céphalosporanique et de 11,2 g de triéthylamine dans 240 ml de chloroforme. On laisse pendant 15 heures à une température voisine de + 40G puis on concentre à sec, sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu dans 250 cr3 d'eau et on amène à pH = 7,5 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; On lave la solution obtenue avec deux fois 250 cm3 d'acétate d' éthyle ; les couches orga iques sont séparées et éliminées.On ajoute à nouveau 300 cm3 d'acétate d'éthyle, à la phase aqueuse, puis on acidifie, sous agitation, jusqu'à pH 2, par addition d'acide chlorhydrique 4N. On filtre sur "supercel". On isole la phase organique par décantation, on la lave par deux fois 100 cx3 dteau puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la traite au noir décolorant0 On concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). On obtient 16 g d'un résidu que l'on reprend par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. A la solution ainsi obtenue on ajoute, sous agitation, 500 cm3 dtoxyde dtisopropyle. On agite 1 heurepuis le solide apparu est séparé par filtration.On lave deux fois avec au total 200 cm3 dtoxyde d'isopropyle, puis sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure). On obtient ainsi 8,1 g, d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne1,4 yl-3) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2. [&alpha;]D20 = + 85,7 # 1,5 (C = 0,95 ; diméthylformamide). L'acide (dthydro-5s6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétique de départ peut autre préparé de la façon suivante s A une solution de 13,4 g de (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétate d'éthyle dans 134 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 3,2 g de soude dans 18 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 60 C. puis concentré à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). On obtient un résidu que l'on reprend par 250 cm3 dteau ; on extrait par 200 cm3 d'éther anesthésique, décante et élimine la phase éthérée, La phase aqueuse est acidifiée à pH = I par addition diacide chlorhydrique 4N puis extraite trois fois avec au total 600 cm3 déther anesthésique.Les fractions éthérées sont réunies, lavées deux fois avec au total 200 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium et traitées au noir décolorant. Après filtration on concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). On obtient ainsi 8,9 g d'acide (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétique, sous forme huileuse, que l'on utilise tel quel. Le (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétate éthyle peut être préparé de la fanon suivante t A une solution éthanolique d'éthylate de sodium, (obtenue par action de 11,2 g de sodium sur 350 cm3 dtéthanol anhydre), on ajoute vers 10 C et en une heure, une solution de 38,2 g de mercapto-2 éthanol dans 146 cm3 d'éthanol anhydre. Après avoir porté le mélange réactionnel à une température de 45-50 C, on ajoute en 20 minutes, 102,8 g de bromo-3 formyl-3 propionate éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine d@ 25 C. Après filtration, le solvant est évaporé vers 500C sous pression réduite (20 mn de mercure).Le résidu est dissous dans 500 cm3 de toluène anhydre ; on filtre à nouveau puis on ajoute 1,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. On chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqutà complète déshydratation, (l'eau formée étant séparée dans un appareil de Dean-Stark) puis on évapore le solvant vers 500C sous pression réduite (20 mn de mercure) On reprend le résidu par 700 cm3 d'éther antes thésique ; il apparat un insoluble que l'on élimine par filtration sur "supercel". On lave la solution éthérée, trois fois, avec 600 cm3 d'eau au total puis sèche sur sulfate de sodium, traite au noir décolorant et filtre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure) et on obtient 65 g dtun résidu que l1on chromatographie sur 600 g d'alumine. On élue avec 2,6 litres d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-19 en volumes) et on concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). On obtient ainsi 16,8 g de (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétate d'éthyle sous forme d'huile1 Le bromo-3 formyl-3 propionate d'éthyle peut titre préparé selon M. AEBERLI et E1. ERLENSEYER, Helv. Chie. Acta., 33, 503 (1950). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent titre utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent autre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des subsmnces autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que 11 eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatiSants. Les compositions pour administration pàrentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillents, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fanons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent entre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable, Les compositions pour administration rectable sont des suppose toires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine les compositions selon l'invention sont particulierement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne, D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de 11 infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre i à 12 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare une solution injectable ayant la composition suivante : - carboxy-2 [ (dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 [(méthyl-5 thiadiazole-1,3,4 yl-2) thiométhyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4,2.0] octène-2 ,. 250 mg - chlorure de sodium . 1,3 mg - soluté injectable ........ 2 cm3 REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle l'un des symboles A et A1 représente un atone d'oxygène et l'autre représente un atome de soufre, le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et le symbole R2 représente un radical carboxy ou bien le symbole R1 représente un radical pyridinio et le symbole R2 représente l'ion carboxylato, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de trmule générale : dans laquelle A et A1 sont définis conne dans la revendication 1, ou un dérive de cet acide, sur une céphalosporine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comte dans a revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel métallique ou en sel dtaddition avec une base azotée. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i pour lequel Ri représente un radical méthyl-5 thiadiazol-1*3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5)thio et R2 représente un radical carboxy, ou bien R1 représente un radical pyridinio et R2 représente lion carboxylato, caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine, la methyl-l thioxo-5 tétrazol-1s2,3,4 ine ou la pyridine sur le produit de la revendication i pour lequel A et A1 étant définis campe dans la revendication 1, R représente le radical acétoxy et R2 représente le radical carboxy, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel dtaddition avec une base azotée. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvantes compatibles et pharmaceutiquement acceptables.