Brevet FR2279403A1 — publié le 19760220

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la quinoléine, leur preparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont des 4-(B-2-quino- léinyléthyl)-pipérazines substituées en position 1 et répondant à la formule générale et leurs dérivés tétrahydrogénés sur le noyau quinoléine en position 1, 2, 3, 4 ; le symbole R de la formule ci-dessus représente un groupe alkyle inférieur ou aryle. L'expression 1,alkyle inférieur" désigne dans toute la présente demande des groupes alkyle en C1-C8 à chaîne droite ou ramifiée, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle, etc. L'expression "aryle" désigne un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcoxy, atomes d'halogènes ou groupes tri-halogénoalkyle. Lorsqu'on' parle d'un noyau 'hétérocyclique", il s'agit d'un noyau pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 atomes d'azote, et par exemple, d'un noyau pyrryle, pyridyle, pyrazinyle, pyrazolyîe, imidazolyle, pyrimidyle, triazolyle, triazinyle ou dsun noyau analogue. Un groupe de composés préférés consiste en les composés dans lesquels R représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur. De préférence, ce dernier est situé en position 3 du noyau phényle. Les 4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazines substituées en position 1 et leurs dérivés tétrahydrogénés à l'état de bases libres peuvent être convertis lorsqu'on le désire en des sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et en des sels d'amnonium quaternaire. On peut ainsi former des chlorhydrates, des bron- hydrates, des iodhydrates, des sulfates, des phosphates, les acétates, des propionates, des citrates, des tartrates, des maléates, des malates. Parmi les sels d'ammonium quaternaire, on citera ceux formés à l'aide d'halogénures d'alkyle comme l'iodure de méthyle et le bromure den-hexyle. Les composés selon l'invention possèdent des activités biologiques exploitables et en particulier un effet hypotenseur marqué, associé à une faible toxicité. La séquence générale de réactions conduisant aux composés selon l'invention est représentée schématiquement ci-après Les composés de départ sont la 2-vinylquinoléine et une pipérazine substituée en position 1, qu'on fait réagir entre elles par des modes opératoires bien connus. Dans la pratique, la condensation est effectuée dans un solvant protonique comme le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol, par mélange de quantités équimoléculaires de chacun des deux réactifs et d'un acide carboxylique aliphatique comme l'acide acétique, en chauffant au reflux pendant une durée de 1 à 18 h. Les 4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-piperazines substituées en position 1 qu'on obtient de cette manière sont ensuite hydrogénées si on le désire par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, de préférence un catalyseur du type métal noble comme le platine, le palladium ou le rhodium, éventuellement sur un support tel qu'un charbon de carbonisation ou une alumine. Cependant, l'hydrogénation peut également être réalisée à l'aide de métaux alcaIins tels que le lithium, le sodium et le potassium dans des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol. Dans ce dernier cas, on introduit de préférence un excès du métal alcalin dans une solution de la quinoléine dans l'alcanol choisi, à une température qui peut aller jusqu'au point d'ébullition du solvant. Les bases libres peuvent être converties en sels d'acides et sels d'ammonium quaternaire par simple contact de proportions équimoléculaires de la base et de l'acide choisis, selon des modes opératoires connus. Les composés selon l'invention possèdent des effets hypotenseurs marqués qu'on peut mettre en évidence par exemple dans les essais pharmacologiques décrits ci-après, sur des animaux de laboratoire, en référence à la l-n-tolyl-4-(p-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine. La DL50 par voie intrapéritonéale est de 600 mg/kg pour les souris. Sur des chats anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbitone sodique, le composé en référence provoque une diminution persistante de la tension sanguine, fonction de la dose, à partir d'une dose intraveineuse de 10 /ug/kg. A cette dose, l'hypotension est de 20 mm Hg pendant une heure environ ; à la dose de 100 /ug/kg elle est de 45 mm Hg pendant environ une heure trente minutes. A des doses de 0,5 mg/kg et au-dessus, l'hypotension dépasse 90 nnn Hg pendant plus de deux heures. L'administration intraduodénale de 1,0 à 2,5 mg/kg du composé provoque une hypotension de 40 à 50 mm Hg pendant plus de deux heures. La réponse hypotensive de l'animal n'est pas modifiée par un traitement préalable à l'aide d'antihistaminiques et de l'atropine. Sur des chats non anesthésiés, il faut une dose intraveineuse légèrement supérieure, de 0,5 à 2,5 mg/kg, pour provoquer une hypotension persistante (plus d'une heure trente minutes) de 40 à 60 ma Hg (pour des chats décérébrés respirant spontanément). Sur des chats non anesthésiés immobilisés par la d-tubocurarine, on provoque un effet analogue. Sur des rats spontanément hypertendus, le composé protoque un abaissement efficace de la pression sanguine à 50-60 mm Hg pendant trois à quatre heures à des doses de 0,5 à 1,0 mg/kg par voie perorale. La pression sanguine est mesurée par pléthysmographie de la queue. L'administration continue du composé à raison d'une fois par jour pendant 15 jours ne fait apparaître ni accentuation ni habitude à l'effet de la drogue. Le composé accentue les réponses de la pression sanguine de chats à l'adrénaline et à la noradrénaline. Les réponses à des hypotenseurs du type acétylcholine et histamine ne sont pas notablement affectees. On a étudié l'effet du composé in vitro sur le coeur de cobaye en perfusion et in vivo sur le coeur du chat à l'aide du myocardiographe de Cushney. Aux faibles doses (5 à 10 /ug) on observe un effet inotropique positif sur le coeur isolé en perfusion mais les doses plus fortes conduisent à une diminution de cet effet. Cependant, il y a accentuation des réponses à l'adrénaline et à la noradrénaline. Le composé stimule à la fois les oreillettes et les ventricules dans l'essai in vivo jusqu'à une dose intraveineuse de 0,1 mg/kg. Les doses plus fortes provoquent une dépression cardiaque. L'administration intraveineuse du composé (jusqu'à une dose de 0,1 mg/kg) provoque une stimulation respiratoire initiale transitoire chez les chats. Les doses plus fortes sont suivies d'une hypotension marquée et d'une dépression respiratoire. Les doses intraveineuses supérieures à 0,5 mg/kg provoquent la défaillance respiratoire si l'hypotension est trop sévère. Chez les souris également, le composé provoque une dépression respiratoire mais il n'y a pas de mortalité jusqu'à une dose intrapéritonéale de 300 mg/kg. Le composé possède un effet dépressif sur le comportement global des souris. Une dose intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'amphéta- mine antagonisée provoque une hyperactivité de 66 % et un taux de chute de 40 % dans l'essai au barreau tournant chez les souris. Cependant, on n'observe pas d'effet antistrychnine ou antimétrazol jusqu'à une dose de 120,0 mg/kg. Le composé n'a pas d'effet notable sur l'iléum d cobaye isolé jusqu'à une concentration de 5 x 10 3 mg/ml. Une concentration plus forte a un effet spasmolytique non spécifique. On a étudié l'action antiarythmique du composé sur le débit d'écoulement maximal de l'oreillette de cobaye isolée. Le composé n'a pas d'effet notable jusqu'à une concentration de 3 x 10 3 mg/ml. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1.1-phényl-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine A un mélange de 15 g, 0,1 mole,de 2-vinylquinoléine et 6 g, 0,1 mole, d'acide acétique glacial dans 100 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 0,1 mole de N-phénylpipérazine et on porte la solution au reflux pendant quinze heures. On élimine le solvant et on chauffe l'huile résiduelle jusqu'à 1000C sous un vide de 1 mm Hg. L'huile restant dans le ballon cristallise au refroidissement ; on recristallise dans un mélange étheréther de pétrole ; le produit fond à 79"C. Exemples 2 à 20. On a préparé les composés énumérés ci-après par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 2) la 1-(m-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(m-tolyl)-pipérazine ; le produit fond à 76-77 C; 3) la 1-(o-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la vinylquinoléine avec la N-(o-tolyl)-pipérazine ; le produit fond à 610C; 4) la 1-(p-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(p-tolyl)-pipérazine ; le produit fond à 88 C; 5) la 1-(p-méthoxyphényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réac tion de la 2-vinylquinoléine avec la N-(p-méthoxyphényl)-pipérazine ; le produit fond à 1140C; 6) la 1-(o-méthoxyphényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-piperazine par réac tion de la 2-vinylquinoléine avec la N-(o-méthoxyphényl)-pipérazine ; le produit fond à 1240C; 7) la 1-(2,5-xylyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par- réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(2,5-xylyl)-pipérazine ; le produit fond à 1360C; 8) la 1-(p-chlorophényl)-4-(p-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(p-chlorophényl)-pipérazine ; le produit fond à 126 C; 9) la 1-(méthyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(méthyl)-pipérazine ; le produit fond à 1260C; 10) la 1-(o-chlorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(o-chlorophényl)-pipérazine ; le produit fond à 84 C; 11) la 1-(m-chlorophsenyl)-4-(-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N.(m-chlorophényl)-pipérazine ; le produit fond à 970C 12) la 1-(m-trifluorométhylphényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(m-trifluorométhylphényl)- pipérazine ; le produit fond à 940C ; 13) la 1-(3,4-dichlorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réac tion de la 2-vinylquinoléine avec la N-(3,4-dichlorophényl)-pipérazine le produit fond à 880C ; 14) la 1-(2,4-xylyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-2,4-xylyl)-pipérazine ; le produit fond à 1260C; 15) la 1-(3,4-xylyl)-4-(ss-2-quinoldinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(3,4-xylyl)-pipérazine ; le produit fond à 108 C; 16) la 1-(ss-phénéthyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(ss-phénéthyl)-pipérazine ; huile 17) la 1-(o-fluorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réac tion de la 2-vinylquinoléine avec la N-(o-fluorophényl)-pipFrazine ; le produit fond à 86 C 18) la 1-(m-fluorophenyl)-4-(ss-2-quinoleinylethyl)-piperazine par réac tion de la 2-vinylquinoléine avec la N-(m-fluorophényl)-pipérazine le produit fond à 840C; 19) la 1-(p-fluorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-(p-fluorophényl)-pipérazine ; le produit fond à 1130C 20) la 1-benzyl-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine par réaction de la 2-vinylquinoléine avec la N-benzyl-pipérazine ; huile. Exemple 21.1-phényl-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyl)-éthyl]-pipérazine On dissout 0,01 mole de 1-phényl-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)- pipérazine obtenue comme décrit ci-dessus dans 100 ml de butanol sec. On ajoute 2 atome-grammes de sodium en petits morceaux en agitant de temps à autre. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe la suspension à 1200C pendant seize heures. On élimine le solvant sous vide et on reprend le résidu dans l'eau ; on extrait à l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on évapore ; le résidu est le composé tétrahydrogéné qu'on purifie par conversion en son chlorhydrate et recristallisation dans un mélange Fther-éthanol absolu ; le produit fond à 1980C. Exemples 22 à 25. On donne ci-après une liste de dérivés tétrahydrogénés préparés comme décrit dans l'exemple 21 22) la 1-(m-tolyl)-2-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)]-pipérazine, HCl ; 23) la 1-(o-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)]-pipérazine, HC1 ; le produit fond à 165 C 24) la 1-(p-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4,-tétrahydroquinoléinyléthyl)]-pipérazine, HCl ; le produit fond à 1450C ; 25) la 1-(p-méthoxyphényl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)] pipérazine, HCl ; le produit fond à 99-1010C. REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils consistent en 4-(ss-2-quinoléinyléthyl)pipérazines répondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, un radical aryle ou un radical hétérocyclique, en leurs dérivés hydrogénés dans les positions 1,2,3,4 du noyau quinoléine, et en leurs sels non toxiques formés par addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-(m-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-(m-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine, chlorhydrate ; la 1-(m-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyl)-éthyl]-pipérazine ; la 1-(m-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyl)-éthyl]-pipérazine, chlorhydrate la 1-(o-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-(p-tolyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-phényl-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la l-(p-méthoxyphényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la l-(o-méthoxyphényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la 1-(2,5-xylyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la l-(p-chlorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la 1-méthyl-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la l-(o-chlorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la l-(m-chlorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la 1-(m-trifluorométhylphényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-(3,4-dichlorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-(2,4-xylyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la 1-(3,4-xylyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-(ss-phénéthyl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la l-(o-fluorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine la l-(m-fluorophényl)-4-(ss-2-quinoléinylithyl)-pipérazine la 1-(p-fluorophényl)-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-benzyl-4-(ss-2-quinoléinyléthyl)-pipérazine ; la 1-(m-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)]-pipérazine ; la 1-(o-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)]-pipérazine ; la 1-(p-tolyl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)]-pipérazine ; ou la 1-(p-méthoxyphényl)-4-[ss-2-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyléthyl)] pipérazine. 3. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment couine agents hypotenseurs, les composés selon les revendications 1 et 2. 4. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un composé selon la revendication 1 ou 2. 5. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 4.