Brevet FR2270862A1 — publié le 19751212

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant, comme principes actifs, au moins une substance possédant l'action de la vitamine E, en association avec au moins un agent hypolipémiant, choisi dans le groupe constitué par les esters aminés de l'acide di-(p-chloro phénoxy)-2,2 acétique répondant a la formule générale (I), ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Dans cette formule, R représente un reste alcoyle ta bas poids moléculaire, par exemple un reste méthyle ou éthyle. m désigne un nombre entier égal 9 3,4 ou 5. Les substances ayant l'activité de vitamine E qui sont associées a l'un au moins des composés de formule (I) ci-dessus sont, notamment, l'-toco- phérol, le e-tocophérol, le #-tocophérola le 6-tocophérol, sous leurs diverses formes stéréoisomères et leurs esters, en particulier les esters acétiques et succiniques, ainsi que les mélanges de ces diverses substances et les huiles végétales contenant des dérivés des tocophérols. On sait que les nypolipémiants renfermant le groupement p-chlorophénoxy, tels que ceux représentés par la formule générale (I), provoquent une réduction du taux sanguin en acides gras, triglycérides et cholestérof libre et estérifié. Cette action est assez constante et les résultats thérapeutiques sont bons, a l'exception de quelques échecs rencontrés chez certains malades qui paraissent résister a l'action des hypolipémiants de ce type. Il s'agit souvent de malades atteints d'hyperlipoprotéinémie. Or, la demanderesse a trouvé que si l'on associait å ces hypolipémiants une substance possédant l'activité de la vitamine E, on surmontait les insuccès cités précédemment et l'on obtenait un effet renforcé des hypolipémiants permettant des résultats particulièrement bénéfiques dans les troubles athérosclérotiques et les hyperlipoprotéinémies entre autres. On peut utiliser de 25% à 600% en poids de la substance possédant l'activité de la vitamine E. par rapport à l'hypolipémiant, la proportion pré fériée allant de 50% à 400%, et, plus particulièrement de 100% à 300%. Les associations sont présentées de préférence sous une forme appropriée à l'administration orale, mais les voies endorectales et parentérales peuvent être utilisées quand les propriétés physico-chimiques des constituants le permettent. L'exemple non limitatifs ci-après illustre la réalisation de l'invention. Comprimés Di-(p-chlorophénoxy-2,2 acétate de (méthyl-l pyrrolidinyl-2)1méthyle 0,100g Acétate de tocophérol ................ O,lOOg Excipient q. 8 . q pour un comprimé. Pour l'administration par voie orale, outre les comprimés, on peut utiliser les autres formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est à dire les dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables. La posologie quotidienne est de 25 mg à 300 mg de l'hypolipémiant et de 100 à 1000 mg de tocophérol. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant de 20 mg à 200 mg d'hypolipémiant et 50 à 500 mg de tocophérol ; ils sont administrés au patient à raison de 1 à 4 par 24 h. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutés injectables, préparés à l'avance ou de façon extemporanée, tamponnés à pH physiologique. La posologie maximale est alors de 100 mg d'hypolipémiant et 400 mg de tocophérol. REVENDICATIONS 1) Compositions pharmaceutiques à effet hypolipémiant renfermant, comme principes actifs, au moins une substance possédant l'action de la vitamine E, en association avec au moins un agent hypolipémiant, choisi dans le groupe constitué par les esters aminés de l'acide di-(p-chlorophénoxy)-2,2 acétique répondant à la formule générale (I). dans laquelle R représente un reste alcoyle à bas poids moléculaire, par exemple un reste méthyle ou éthyle. m désigne un nombre entier égal à 3,4 ou 5. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1) dans laquelle l'hypoli- pémiant est présenté sous forme d'un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 3)Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans laquelle l'hypolipémiant est le di-(p-chlorophénoxy)-2,2 acétate de (méthyl-l pyrrolidinyl-2)-méthyle ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans laquelle la substance possédant l'action de vitamine E est l'-tocophérol, le 8-tocophérol, le P-tocophérol et/ou le 6-tocophérol sous leurs diverses formes stéréoisomeres. 5) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans laquelle la substance possédant l'action de la vitamine E est un ester des tocophérols cités dans la revendication 4), notamment un ester acétique ou succinique. 6) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans laquelle la substance possédant l'action de la vitamine E est un mélange des tocophérols et/ou de lueurs esters selon les revendications 4) et 5). 7) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans laquelle la substance possédant l'action de la vitamine E est une huile végétale contenant un ou plusieurs tocophérols ou leurs dérivés. 8) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1) à 7), caractérisée par le fait qu'elle contient 25% à 600% en poids de substance possédant l'action de la vitamine E par rapport à la quantité-d'hypolipémiant. 9) Composition pharmaceutique selon la revendication 8) caractérisée par le fait que la proportion mentionnée est de 50% à 400%. 10) Composition pharmaceutique selon la revendication 8) caractérisée par le fait que la proportion mentionnée est préférablement de 100 à 300%.