Brevet FR2274308A1 — publié le 19760109

la réalisation de La présente invention à / laquelle ont participé, MM. Vesperto TOREILI, Michel HARDY et Roder DERAEDT, concerne de nouveaux dérivés du 19-nor pregnane, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. l'invention a pour objet les composés de formule I dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien représentent ensemble une double liaison carbone-carbone, R représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbone, les traits pointillés représentent une double liaison, soit en 16 (17), soit en 17 (20), n représente le nombre 0 ou le nombre 1 et X représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. les composés objet de l'invention sont donc les composés de formule li dans laquelle R, n et X conservent la même signification que précédemment, les composés de formule I2 : dans laquelle R, n et X conservent la même signification que précédemment, les composés de formule dans laquelle R, n et X conservent la même signification que rcé- demment et les composés de formule 14 dans laquelle R, n et X conservent la meme signification que précédemment. R représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou propyle. Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle. n représente de préférence le nombre 0. Parmi les composés répondant a la formule I, définie ci-dessus, on peut citer en particulier - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (1 0), 17 (20)-trien 21-oate d'éthyle - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 17 (20)-trien 21-olque - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 16-trien 21-oïawue - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétran 21 olque - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-ciaue - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-oate d'éthyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il dans laquelle K représente un groupement cétal et R conserve la même signification que précédemment avec un dialcoylphosphonoacylate d'alcoyle de formule III : dans laquelle n conserve la même signification que précédemment et X, alc1 et alc2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 9 8 atomes de carbone, obtient ainsi le composé de formule IV sous forme d'un mélange d'isomères E et Z, sépare l'isomère E et l'isomère Z selon les procédés usuels, puis soumet l'un des isomères ainsi obtenus :: - soit S ltaction d'un agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison A 5 (10), 9 (11) en un système A 4, 9 (10) pour obtenir le composé correspondant de formule li dans laquelle X représente un radical alcoyle et R conserve sa signification précédente, puis si désiré S l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule I'1 en mélange avec l'acide de formule it:: et sépare le composé de formule I'1 et le composé de formule I'2, selon les procédés usuels, puis si désiré soumet le composé de formule 112 S l'action d'un agent d'estérification pour former l'ester d'alcoyle souhaité - soit S l'action d'un agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de doubles liaisons # 5 (10), 9 (11), puis à l'action dune p-benzoquinone substituée pour obtenir le composé correspondant de formule I3:: dans laquelle X représente un radical alcoyle et R conserve sa signification précédente, puis soumet si désiré le composé de formule I3 S l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule I5: : en mélange avec l'acide de formule I'4 : et sépare l'acide I'3 et l'acide I'4 selon les procédés usuels, puis si désiré soumet le composé de formule 114 S l'action d'un agent d'estérification pour former l'ester d'alcoyle souhaité. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet en outre un composé de formule Ili ou I'3, à l'actif d'un agent d'estérification pour former un ester d'alcoyle désiré. - K représente de préférence un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylène cétal ou le propylène cétal ou bien un dialkyl cétal par exemple le diméthyl ou le diéthyl cétal. - le dialcoylphosphonoacylate a'alcoyle utilisé de formule est de préférence un composé dans lequel alc1 et alc2 sont identiques et représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. - L'agent dXhydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal ét d'isomériser le système de doubles liaisons #5 (10), 9 (11) en un système A4, 9 (10) est de préférence une résine sulfonique (forme acide), par exemple une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou S support de polymère styrène/divinylbenzène ; mais on peut également utiliser un acide mi;l-ral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou ltacide perchlorique dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique. - l'agent de saponification utilisé est de préférence une base alcaline comme la soude ou la potasse, et la réaction de saponification est réalisée de préférence au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol. - L'agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de doubles liaisons A 5 (1C" 9 (11) @ est de préférence l'acide acétique en milieu aqueux. - La parabenzoquinone substituée est de préférence la 2,3-dichloro 5,6 dicyano p-benzoquinone, la 2,3-dibromo 5,6-dicyano p-benzo quinone, la 2,3,5,6-tétrachloro p-benzoquinone, la 2,3-dicyano 3-chloro p-benzoquinone ou la 2,3-dicyano p-benzoquinone. La réaction avec la parabenzoquinone substituée, peut être effectuée dans de nombreux solvants et en particulier dans le dioxane, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le benzène, le toluène et l'acétate d'éthyle ou de royal. rour séparer les différents isomères obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé, on utilise les méthodes classiques de séparation par chromatographie comme il est indique plus loin dans la partie expérimentale. Dans un mode de réalisation préférée, du procédé de l'invention - M représente un groupement éthylènedioxy - le dialcoylphosphonoacylate d'alcoyle utilisé est un diéthylphosphonoacylate d'alcoyle - l'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de doubles liaisons est une résine rédex CF, et l'on opère au sein de méthanol - l'agent de saponification est la soude et l'on opère au sein de méthanol - la parabenzoquinone substituée utilisée est la dichilorodicyamo- parabenzoquinone et l'on opère au sein du dioxane - ltagert d'alkylation supplémentaire des composés de formule I'2, I'3 ou 114 est un diazoalcane. les composés de formule II, utilisés au départ du procédé de l'invention sont connus, ils peuvent par exemple être préparés selon le procédé indiqué dans le brevet français 1336 083. les composés, objet de l'invention, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité anoréxigène marquée. Ils peuvent en particulier être utilisés dans le traitement des différentes formes d'obésité, comme l'obésité constitutionnelle, l'obésité par suralimentation, l'obésité des anxieux ou l'obésité s'accompagnant d'insuffisance respiratoire, de diabète ou de rhumatismes. L'invention a donc également pour objet à titre de médicament les composés de formule I. Parmi ceux- ci, on peut citer plus particulièrement - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle (isomère E) - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21olque (isomère E) - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-oate d'éthyle. les composés de l'invention peuvent être utilisés par voie buccale ou transcutanée. Ils peuvent être présentés par exemple sous forme de comprimés, de cachets, de capsules ou de suspensions ou solution injectables. l'invention a également pour objet, les compositions pharmaceutiques, renfermant comme principe actif les composés de l'invention. La posologie est variable selon le sujet, la voie d'administration et l'affection traitée, elle peut être par exemple comprise entre 100 mg et 2 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : 3-oxo 19-nor pregna 4.9 (10), 17 (20)-trièn 2t-oate d'éthyle (isomère E) Stade 8 : 3,3-éthjzlène dioxy t9-nor pregna 5 (10), 9 (11), 17 (20) trie n 21-oate d'éthyle (isomères E et Z) On met en suspension 3,9 g de dispersion d'hydrure de sodium S 60 % dans l'huile minérale, dans 80 cm3 de dioxane et ajoute lentement une solution de 23,8 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle dans 60 cm3 de dioxanne. On ajoute ensuite 10 g de 3,3éthylène dioxy 17-oxo estra 5 (10), 9 (t1)-diène (décrit dans le brevet français n 1 336 083) en solution dans 80 cm3 de dioxanne, et chauffe le mélange à 90 C pendant cinq heures.On refroidit, dilue le mélange à l'eau, extrait 9 l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On obtient 18 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice dans le mélange hexane-éther (8-2) et obtient 2,3 g de l'isomère Z et 9,65 g de l'isomère E du produit attendu. On peut recristalliser les isomères dans le méthanol ou l'éther isopropylique. F = 1280C (isomère Z) F = 1160C (isomère E) Stade B : 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 17 (20)-trièn 21-oate d'éthyle : On introduit 6 g de l'isomère E du produit obtenu au stade A, dans 24 cm3 d'éthanol aqueux et ajoute 6 g de résine sulfonique. On porte le mélange au reflux pendant cinq heures, refroidit, filtre, dilue au chlorure de méthylène, lave S l'eau, sèche, évapore le solvant et obtient 5,4 g de produit attendu brut, que l'on peut recristalliser dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique ou le méthanol aqueux. F = 1350C. Analyse : C22 H28 O3 Calculé : C % 77,6 H % 8,3 Trouvé : 77,6 8,4 Exemple 2 : acides 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10). 16-trièn 21-olque et 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10). 17 (20)-trièn 21-oïque (isomère E): On dissout 4,9 g du produit obtenu dans l'exemple 1, dans 50 cm3 d'éthanol, porte au reflux, introduit 100 cm3 d'hydroxyde de sodium 1 N et maintient au reflux pendant quarante-cinq minutes. On refroidit, acidifie å l'aide d'acide chlorhydrique, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (85-15) à 1 %0 d'acide acétique. On sépare ainsi 3,1 g d'isomère E de l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 17 (20)-trièn 21-oique et 0,6 g de l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 16-trièn 21-olque. Ce dernier, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 160 C. L'isomère E de l'acide précité, après une nouvellechromato- graphie et une cristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond S 200 puis 2100C. Analyse : C20 H24 3 (isomère E) Calculé : C % 76,4 H % 7,8 Trouvé : 76,2 8,0 Exemple 3 : 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle (isomère Z): Stade A : 3-oxo 19-nor pregna 5 (10), 9 (11), 17 (20)-trièn 21oate d'éthyle (isomère Z) : On introduit 400 mg de l'isomère Z du produit obtenu au stade A de l'exemple 1, dans 4 cm3 d'acide acétique S 40 d'eau et maintient pendant une heure à 80 C. On refroidit, dilue å l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave l'extrait S l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 375 mg de produit attendu brut, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B : 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21oate d'éthyle (isomère Z) : On dissout le produit obtenu au stade A dans 4 cm3 de dioxanne et ajoute 400 mg de dichlorodicyanoparabenzoquinone. Après trois heures sous agitation, on filtre, lave le filtrat avec une solution de thiosulfate de sodium 0,5 N, avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N puis å l'eau, sèche, évapore le solvant et obtient un produit brut qui, par cristallisation dans l'éther isopropylique, conduit å 165 mg du produit attendu. F = 95 C. Exemple 4 : acides 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oTaue (isomère Z) et 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10). 11. 16-tétraèn 21-oïque : On dissout 4 g de produit obtenu S l'exemple 3 dans 40 cm3 d'éthanol, porte au reflux, ajoute 80 cm3 d'hydroxyde de sodium 1 N, maintient le reflux pendant vingt-cinq minutes, refroidit, acidifie par addition diacide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique å l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2) contenant 1 % d'acide acétique et on obtient 0,54 g d'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-olque, F = 159 C, et 2,35 g de l'isomère Z de l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-olque. Ce dernier est recristallisé dans l'isopropanol. F = 246 C. Analyse : C20 H22 03 (isomère Z) Calculé : C % 77,39 H 7,14 Trouvé : 77,3 7,3 Exemple 5 : 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10). 11, 17 (20)-tétraèn 21oate d'éthyle (isomère E) : De la même façon que dans l'exemple @ à partir de l'isomère E, obtenu au stade A de l'exemple 1, on obtient le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle (isomère E) fondant à 117 C. exemple 6 : acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11. 17 (20)tétraèn 21-oïque (isomère E) et 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16tétraèn 21-oïque : De la même façon que dans l'exemple 4 à partir du 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11-, 17 (20)-tétraèn 21-oate éthyle (isomère E), on obtient d'une part l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16tétraèn 21-olque, fondant S 159 C, et d'autre part l'isomère E de l'acide 3-oxo 13-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-olque, fondant à 2150C. exemple 7 : 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11. 16-tétraèn 21-cate d'éthyle On mélange 6 g d'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16tétraèn 21-olque avec une solution de diazoéthane dans le chlorure de méthylène et maintient sous agitation jusqu'à disparition de l'acide de départ. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1). On obtient 5,7 é de produit attendu amorphe. les spectres w; et RMN confirment la structure du produit obtenu. Exemple 8 : Etude pharmacologique du 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle (isomère E) (produit A,) de l'acide 3-oxo 19-nor treena 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oïque (isomère E) (produit B) et du 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-oate d'éthvle (produit C). 1) Etude de la toxicité aiguë : la toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10 souris mâles pesant de 18 à 22 g. les produits ont été administrés en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,25 %, à des doses croissantes par voie orale. les résultats sont les suivants Produit A non toxique C 1 g/Eg Produit B DL50 900 mg/Eg Produit C DL20 1 g/Eg 2) Activité anorexigène : L'étude de l'activité anorexigène des composés A, B et C a été faite sur des rats mâles de 250 g environ. Chaque rat a été mis dans une cage individuelle et nourri avec de la poudre. les animaux sont habitués å la nourriture en poudre pendant 8 jours avant traitement. Une quantité déterminée de nourriture est mise la disposition de chaque rat, et la nourriture non consommée est pesée tous les jours. On obtient ainsi la quantité de nourriture ingérée en vingt-quatre heures. On a ainsi déterminé la dose orale du produit A, B ou C, capable de diminuer de 40 % la quantité de nourriture ingérée. Les résultats sont les suivants : Produit A DA40 100 mg/Eg Produit B DA40 100 mg/lRg Produit C DA40 100 mg/Kg Exemple 9 : compositions pharmaceutiques : a) On a préparé des comprimés répondant la formule suivante - 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle isomère E 100 mg - Excipient q.s.pour un comprimé de.. 250 mg Détail de l'excipient : talc, lactose, stéarate de magnésie. b) On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oïque....................... 100 mg - Polyvinylpyrrolidone............................ 10 mg - Aérosil, eau................................... 5 mg R E V E N D I C A T I O N S 1. Les composés de formule I: dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien représentent ensemble une double liaison carbone-carbone, R représente un radical alcoyle renfermant de 1 å 3 atomes de carbone, les traits pointillés représentent une double liaison, soit en 16 (17), soit en 17 (20), n représente le nombre O ou le nombre 1 et X représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 å 8 atomes de carbone. 2. les composés de formule Iî dans laquelle R, n et X conservent la même signification que dans la revendication 1. 3. les composés de formule I2 dans laquelle R, n et X conservent la même signification que dans la revendication 1. 4. les composés de formule dans laquelle R, n et X conservent la même signification que dans la revendication 1. 5. lies composés de formule dans laquelle R, n et X conservent la même signification que dans la revendication 1. 6. Les composés répondant å la formule telle qu'elle est définie à l'une quelconque des revendications 1 å 5, dans lesquels n représente le nombre 0. 7. les composés répondant S la formule I, telle qu'elle est définie å la revendication 1, dont les noms suivent - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 17 (20)-trièn 21-oate d'éthyle - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 17 (20)-trièn 21-olque - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 16-trièn 21-oique - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21olque - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-olque - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-oate d'éthyle. 8. Procédé de préparation des composés de formule telle que définie à lune quelconque des revendication 1 S 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il r ans laquelle K représente un groupement cétal et R conserve la même signification cue dans la revendication 1, avec un dialcoyl- phosphonoacylate d'alcoyle de formule III dans laquelle n conserve la même signification que dans la reven- dication 1, et X, alc1 et alc2 identiques ou différents repré- sentent un radical alcoyle renfermant de 1 e 8 atomes de carbone, obtient ainsi le composé de formule IV :: sous forme d'un mélange d'isomères E et Z, sépare l'isomère @@e l'isomère Z selon les procédés usuels, puis soumet l'un des isomères ainsi obtenus : - soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de double liaison #5 (10), 9 (11) en un système #4,9 (10), pour obtenir le composé correspondant de formule I1 dans laquelle X représente un radical alcoyle, et R conserve sa signification précédente, puis si désiré S l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule Il 1: en mélange avec l'acide de formule It2:: et sépare le composé de formule I'1 et le composé de formule I'2, selon les procédés usuels, puis si désiré soumet le composé de formule I'2 å l'action d'un agent d'estérification pour former 11 ester d'alcoyle souhaité - soit S 11 action d'un agent d'hydrolyse acide, capable dthydrolysw le groupement cétal, sans isomériser le système de doubles liaisons # 5 (10), 9 (11), puis å l'action d'une p-benzoquinone substituée pour obtenir le composé correspondant de formule dans laquelle X représente un radical alcoyle et R conserve sa signification précédente, puis soumet si désiré le composé de formule 13 à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir Itacide correspondant de formule I': en mélange avec 1'acide de formule I'4 et sépare Itacide I'3 et l'acide I'4 selon les procédés usuels, puis si désiré soumet le composé de formule I4 à l'action d'un agent d'estérification pour former l'ester d'alcoyle souhaité. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on soumet en outre un acide de formule It1, ou 113, à exaction d'un agent d'estérification pour former un ester d'alcoyle désiré. 10. A titre de produit intermédiaire, le 3,3-éthylènedioxy 19-nor pregna 5 (10), 9 (11), 17 (20)-trièn 21-oate d'éthyl. 11. A titre de médicament, les composés de formule I, telle qu'elle est définie à ltune quelconque des revendications 1 à 7. 12. A titre de médicament, les composés @ épondent à la formule I dont les noms suivent: - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21-oate d'éthyle (isomère E) - l'acide 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 17 (20)-tétraèn 21orque (isomère E) - le 3-oxo 19-nor pregna 4,9 (10), 11, 16-tétraèn 21-oate d'éthyle. 13. les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un médicament tel que défini à la revendication 11. 14. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication 12.