Brevet FR2262977A1 — publié le 19751003

La présente invention est relative à de nouveaux 2-hydrazonométhyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiène-nitriles substitués qui présentent une grande valeur thérapeutique, et qui possèdent, en particulier, des propriétés d'inhibition de la xanthine-oxydase. L'on connait depuis longtemps des dérivés de la pyrazolo r3,4-d7 pyrimidine, qui possèdent des propriétés d'inhibition des enzymes. C'est ainsi que la 4-hydroxy lH-pyrazolo g3,4-d7 pyrimidine, par exemple, qui est connue sous la dénomination commerciale d"'Allopurinol", inhibe l'enzyme connue sous le nom de xanthine-oxydase. Cette enzyme catalyse in-vivo l'oxydation de dérivés de la purine en acide urique. De la même manière, 1' "Allopurinol" supprime l'oxydation de la 6-mercapto-purine en acide 6-thiourique (cf. la Demande de Brevet Allemand publiée avant examen [ O.S.4 1 904 894).Comme l"'Allopurinol" réduit dans une mesure importante les quantités d'acide urique qui se forment dans le métabolisme de la purine, il est utilisé en thérapeutique pour le traitement de la goutte. L'inconvénient majeur de l'"Allopurinol" réside toutefois dans sa toxicité aigu8 relativement élevée, et dans le fait qu'il est utilisé à des doses relativement élevées, compte tenu de sa toxicité, qui sont de tordre de 100 à 800 mg par personne et par jour. Clest la raison pour laquelle il s'est avéré souhaitable de mettre au point des produits qui inhibent également la xanthine-oxydase, tout en présentant une toxicité sensiblement moindre, et qui peuvent être utilisés dans le traitement de la goutte. La présente invention a pour objet des 2-hydrazonométhyl3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiène-nitriles substitués, qui répondent à la formule générale I ci-après et leurs formes tautomères, ainsi que leurs sels avec des acides organiques minéraux ; dans cette formule R3 représente l'un des restes suivants 4-[N,N-dipropyl-sulfamoyl]-phènyle, pyridyl-(3), pyridyl-(4), 1,2,3,6-tétrahjydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4), thiazolidinyl-(4), 1- -méthoxy-naphtyl- (2)3 -éthyle, 1-méthyl-1-(4[1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-(1)]-phénoxy)-éthyle, (3-trifluorométhyl-phénoxy)-4-chloro-phényl)-méthyle, 3-acétyl-thiazolidinyl-44), 1- r3-chloro-4-cyclohe::xyJ-phényl-éthyle et plus particulièrement l-méthyl-l-(4-chloro-phénoxy)-éthyle et tl,3,5-triphényl-pyrazolyl-(4)] -méthyle. Les composés de formule générale I conformes à la présente invention, ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels pharmacologiquement compatibles,avec des acides organiques et minéraux, possèdent des propriétés pharmacologiques d'un très grand intérêt et peuvent, de ce fait, être utilisés en tant que médicaments. Ils présentent, en particulier, une action inhibitrice d'un type nouveau pour la famille de composés considérée, en particulier vis-a-vis de l'enzyme connue sous le nom de xanthineoxydase, et leur toxicité est extremement faible. Les nouveaux composés conformes à la présente invention provoquent, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des rats, à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg, un abaissement très marqué du taux d'acide urique du sang, chez ces animaux. Les nouveaux composés conformes à la présente invention et leurs sels pharmacologiquement compatibles, avec des acides organiques et minéraux, peuvent, en conséquence, etre utilisés en tant qu'agents thérapeutiques de grande valeur, de préférence pour le traitement de la goutte, ainsi qu'en tant que médicaments pour le traitement de l'insuffisance coronarienne, exercant une action anti-arythmique. En outre, les composés conformes à la présente invention possèdent d'autres propriétés pharmacologiques de grande valeur, qui dépendent essentiellement de la nature du résidu R3. C'est ainsi que les composés conformes à la présente invention dans 3 lesquels, par exemple, R3 représente un radical pyridyl-(3), pyridyl-(4), 1-méthyl-1-(4-[1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-(1)] phénoxy) -éthyle, (3-trifluorométhyl-phénoxy) - (4-chloro-phényl)- méthyle, 1-méthyl-1-(4-chloro-phénoxy)-éthyle et 1,2,3,6-tétra hydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4) présentent, à cté de leur activité inhibitrice vis-à-vis de la xanthine-oxydase, en particulier également une action d'abaissement du taux de lipides dans le sang, tandis que les composés dans lesquels R3 représente un radical 4-[N,N-dipropyl-sulfamoyl]-phényle et 1,2,3,6-tétrahydro-2,6dioxo-pyrimidinyl-(4), exercent une action uricosurique, les composés dans lesquels R3 représente un radical[1,3,5-triphényl- pyrazolyl- (4)7 -méthyle, 1-[6-méthoxy-naphtyl-(2)] -éthyle ou 1-C3-chloro-4-cyclohéxyl-pnényl -éthyle, exercent une action antiphlogistique, et en particulier anti-rhumatismale, et les composés dans lesquels R3 représente un radical thiazolidinyl- (4), 3-acétyl-thiazolidinyl-(4) ou 1,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxopyrimi- dinyl- (4), exercent une actio hépato-protectrice. Les propriétés thérapeutiques des composés de formule générale I conformes à la présente invention ont été mises en évidence dans le cadre d'expérimentations pharmacologiques dont il sera rendu compte dans les tableaux qui vont suivre, dont le premier fait ressortir l'action d'inhibition de la xanthine-oxydase exercée in-vitro par les composés conformes à la présente invention, tandis que le tableau II montre l'influence qu'exercent les composés de formule générale I conformes à l'invention sur le taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang, chez des rats, le tableau III met en évidence l'influence qu'exercent les composés de formule générale I sur le taux d'acide urique du sang, chez des rats auxquels ils ont été administrés par voie orale, et le tableau IV met en évidence l'action anti-inflammatoire de l'un des composés de formule générale I conforme à l'invention, dans lequel R3 est un radical [1,3,5-triphényl-pyrazolyl- (4) -méthyle, sur l'oedème induit par la carragheenine sur les pattes de derrière chez le rat. TABLEAU I Inhibition de l'activité de la xanthine-oxydase (test in-vitro) par les composés de formule générale I R concentration % d'inhibition de 1 moles/litre 1 l'enzyme XOD (va leur obtenue sur 24 heures) 4-[N,N-dipropyl-sulfamoyl]- 83 phényle pyridyl-(4) 91 [1,3,5-triphényl-pyrazolyl (4)]-méthyle #10-5 24 1-[6-méthoxy-naphtyl-(2)] éthyle 65 (3-trifluorométhyl-phénoxy) (4-chloro-phényl)-méthyle 1 10 5 , 94 1-méthyl-1-(4-chloro-phénoxy) éthyle 10-4 18 Composé utilisé à titre j comparatif "Allopurinol" 10-5 85-90 TABLEAU II Influence des composés de formule générale I sur le taux de choléstérol et de triglycéridés du sang, chez des rats. 1 - Rats soumis à un régime alimentaire standard normal Privation de nourriture 18 heures avant l'administra tion du composé Composé mis en suspension dans du tylose à 1 % (métho de modifiée suivant M. Sawada, T. Hosokawa, T. Okutoni et K. Ando, Journ. Antibiotics 26 (1973), 681). I I I Dose en Triglycérides Cholestérol R mg/kg (mg/100 ml sérum) (mg/100 ml 0 h 6 h sérum) 0 h 6 h I I I I I pyridyl-(4) 200 67+17 65+5 62+9 53+4 I - I I - I - I I f I E I I i i I (3-trifluorométhyl phénoxy)-(4-chloro- 200 75#14 71#9 74#22 56#7 phényl)-méthyle Composés utilisés à ti I I I I i tre comparatif: Acide nicotinique 200 10013 206 6511 541 Clofibrate 200 8216 8518 7412 5510 Tableau II (suite) 20) Rats (e) soumis à un régime alimentaire normal contenant un composé soumis à l'expérimentation (0,25 % correspond approximativement à une dose de 200 mg/kg/jour). (Méthode modifiée conformement à la Demande de Brevet Allemand publiée avant examen n 2 311 020). Dose en % Triglyceride Cholestérol R dans la (mg/100 ml sérum (mg/100 ml provende avant 3e jour j sérum) avant 3ejour 1-méthyl-1-(4-chloro phénoxy)-éthyle 0,25 84#29 81#28 68#19 50#8 I I I O (3-trifluorométhyl phénoxy)-(4-chlorophé nyl)-méthyle 0,25 65#3 62#17 65#8 42#5 Composé utilisés à titre comparatif: Acide nicothique 0,25 69#11 98#23 70#11 81#9 ; I I I I I I I I Clofibrate 0,25 81#23 72#12 67#11 40#5 TABLEAU III Influence exercée par les composés de formule générale I sur le taux d'acide urique du sang, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des rats. Dose administrée : 0,367 mmole/kg R3 ! Acide urique (mg/100 ml sérum) au bout de o 1 3 7 heures pyridyl-(4) 0,95 0,60 0,50 0,65 #0,13 #0,04 #0,02 #0,06 [1,3,5-triphényl- 0,97 1,00 0,82 0,70 pyrazolyl-(4)]- #0,16 #0,17 #0,23 #0,13 méthyle 1-méthyl-1-(4- 0,89 1,20 1,19 0,83 I f Chloro-phénoxy)- #0,09 #0,08 #0,09 #0,17 éthyle Composé utilisé à titre comparatif: Allopurinol 0,85 0,39 0,36 0,36 #0,11 #0,05 #0,07 #0,04 TABLEAU IV Action anti-imflammatoire exercée par le composé A de formule générale I dans lequel R3 est un radical [1,3,5-triphényl- pyrazoly- (4)3 -méthyle, sur l'oedème induit par la carraghéenine sur les pattes de derrière du rat Winter, Risley et Nuss, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) comparée à l'action anti- inflammatoire de l'acide acétylsalicylique. Substance t Dose, en mg/kg, t Inhibition de 0 administrée par voie a l'oedème,expri- orale mée en % A 10 20 Acide acétylsalicylique 50 18 H Valeur moyenne de l'inhibition de l'oedème (exprimée en 3 et 5 heures, respectivement, après l'administration de la substance. Les composés conformes à la présente invention peuvent également entre utilisés en tant que produits intermédiaires de grande valeur, par exemple pour la préparation d'autres composés, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. C'est ainsi que l'on peut préparer à partir des composés conformes à la présente invention, par exemple des 4(1H)pyrimidinones telles que celles qui sont décrites dans la Demande de Brevet déposée en France au meme instant que la présente Demande, par la Demanderesse pour des "Nouveaux composés de 4(111)-pyrimidinone, leurs procédés de préparation et médicaments contenant ces composés. C'est ainsi que l'on peut préparer des composés de 4(1H)-pyrimidinone de formule générale et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, dans les - quels R3 a les mêmes significations que celles indiquées en liaison avec les composés de formule générale I, en chauffant un 2-hydrazonométhyî-3-hydroxy-4-aza-2, 4-pentadiène-n itr ile substitué qui répond à la formule générale I, ou une de ses formes tautomères ou encore l'un de ses sels avec un acide organique ou minéral, en présence ou en 1' absence d'un solvant organique exempt d'oxygène ou d' azote, et/ou en le traitant par des acides organiques ou minéraux et en transformant, lorsque r on a obtenu un composé comportant un groupement salifiable, un composé libre en l'un de ses sels, en particulier en l'un de ses sels pharmacologiquement compatibles, ou un sel obtenu en le composé libre ou en an autre sel, en particulier en un sel pharmacologiquement com patible Les composés de formule générale I sont alors chauffés en présence ou en l'absence d'un solvant, ou d'un mélange de solvants ,exempts d'oxygène ou d'azote, de préférence à des températures comprises entre 100 et 1800C ; ; mais ils peuvent également etre traités par des acides organiques ou minéraux, en présence ou en l'absence de solvants ou de mélanges de solvants organiques, en assurant le refroidissement du mélange réactionnel ou à des températures élevées, de préférence à des températures comprises entre OOC et 1000 C, et plus particulièrement comprises entre 70 C et 1000 C, et avantageusement dans des conditions anhydres. Parmi les solvants organiques qui conviennent particulièrement bien à l'usage dans le cadre de la présente invention, l'on citera, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène et lto-dichlorobenzène. Parmi les acides organiques ou minéraux qui peuvent avantageusement etre utilisés dans le cadre de la présente invention, lton compte, par exemple, les hydracides, de préférence l'acide chlorhydrique, 1' acide p-toluènesulfonique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique, les acides mis en oeuvre étant au moins présents en quantités catalytiques. Les 4(1H) -pyrimidinoneset leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, présentent des propriétés pharmacologiques comparables à celles des composés de formule I, en particulier une action d'inhibition vis-à-vis de la xanthine-oxydase, en sorte qu'ils peuvent entre utilisés en tant que médicaments de grande valeur, de préférence pour le traitement de la goutte. La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale I et de leurs formes tautomères ainsi que de leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé qui répond à l'une des formules générales II ou III ci-après ou l'une de leurs formes tautomères, dans lesquelles R10 représente un groupement -OR11-, -SR11 - ou -NR5R6-, dans lesquels R représente un radical alcoyle, phényle ou phénylalcoyle, et R5 et R6 ont les significations qui seront données plus loin, avec un composé qui répond à la formule IV ci-après H2N - NH - CO - R3 (IV) dans laquelle: R a les mêmes significations que ci-dessus après quoi l'on transforme, si on le souhaite, un composé libre en l'un de ses sels, en particulier en l'un de ses sels pbarmacologiquement compatibles, si l'on a obtenu un composé comportant un groupement salifiable, ou bien le sel obtenu en un composé libre ou en un autre sel, en particulier en un sel phar macologiquement compatible. Les réactions ci-dessus sont de préférence réalisées dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, le diméthylformamide ou l'ester acétique, par exemple, soit en assurant le refroidissement, soit à des températures élevées, par exemple à la température d'ébullition du solvant, soit encore, de préférence, à la température ambiante. Les conaitions dans lesquelles ont lieu les réactions qui ont été décrites plus haut sont en outre choisies en tenant comp te de tous les substituants que comportent les participants à cAs réactions. La présente invention se rapporte également aux modes de réalisation du procédé conforme à la présente invention, dans lesquels l'on part d'un composé isolé du mélange réactionnel, que l'on peut obtenir en tant que produit intermédiaire au cours de l'un quelconque des stades du procédé, ou bien l'on interrompt l'un des procédés conformes à la présente invention, à l'un quelconque de ses stades, ou bien l'on forme un composé utilisé comme substance de départ, dans les conditions de la réaction, ou bien on l'utilise sous la forme d'un dérivé réactif, de l'une de ses formes tautomères, ou de l'un de ses sels. Dans les radicaux mentionnés plus haut, R5 et R6 sont identiques ou différents et peuvent représenter chacun un atome hydrogène, un radical alcoyle à chaste droite ou ramifiée, comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, dans lequel un groupement méthylène peut, le cas échéant, etre remplacé par un atome d'oxygène, ou bien un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, ou bien les radicaux R5 et R6 peuvent former conjointement un groupement al coyl ène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs groupements méthylène peuvent, le cas échéant, etre remplacés par un hétéro-atome tel qu'un atome de -O ou de -S-, ou par un groupement -ER7-, par exemple un groupement 3-aza-pentaméthylène ou 3-thia-pentaméthylène1 et de préférence un groupement 3-oxapentaméthylène et plus particulièrement encore un groupement pentaméthylène; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 5, atomes de carbone. Parmi les groupements alcoyle à channe droite ou ramifiée, comportant jusqu'à 7 atomes de carbone, l'on compte, par exemple, des groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, isopentyle, l-méthyl-buty-le ou 2-méthyl-butyle, pentyle tertiaire, hexyle, isohexyle, l-méthyl-pentyle, 2-méthyl-pentyle ou 3-méthyl-pentyle, l-éthyl-butyle, 2-éthyl-butyle ou 3-éthyl-butyle, 1,2-diméthylbutyle, 1, 3-diméthyl-butyle ou 2, 3-diméthyl-butyle, heptyle ou isoheptyle ; ils peuvent cependant également être insaturés, il s'agit alors, par exemple, de groupements vinyle, allyle, 2-méthyl-allyle, propène-l-yle, butène-l-yle ou butène 2-yle, 2-méthyl-propène-l-yle, propyne-l-yle ou propyne-2-yle, pentènel-yle, pentène-2-yle, pentène-3-yle, ou pentène-4-yle, hexènel-yle, hexène-2-yle, hexène-3-yle, hexène-4-yle ou hexène-5-yle, heptène-l-yle, heptène-2-yle, heptène-3-yle, heptène-4-yle, heptène-5-yle ou heptène-6-yle, ou des groupemements pentadiène1, 4-yle, pentadiène-1,3-yle ou pentadiène-2-byle. Parmi les groupements cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, l'on compte, par exemple, les groupements cyclopropyle, cyclopentyle, 2-méthyl-cyclopentyle ou 3-méthylcyclopentyle, ou de préférence des groupements cyclohexyle. Les groupements alcoylène formés à partir des radicaux R5 et R6 et comportant de 2 à 5 atomes de carbone, sont de préférence à channe droite ou ramifiée et l'on peut citer, par exemple, les groupements éthylène, triméthylène, l-méthyl-éthylène ou 2-méthyl-éthylène, tétraméthylène, l-méthyl-triméthylène, 2-méthyl-triméthylène ou 3-méthyl-triméthylène, l-éthyl-éthylène, 2-éthyl-éthylène ou pentaméthylène. Les nouveaux composés conformes à l'invention, comportant des groupements basiques salifiables, peuvent être obtenus, selon les conditions réactionnelles, soit à l'état libre, soit sous la forme de l'un de leurs sels, ces formes pouvant être transformées l'redans l'autre, d'une manière connue en elle-même. Les sels des composés conformes à la présente invention peuvent être aisément ou difficilement solubles dans l'eau, les sels difficilement solubles convenant particulièrement bien à la préparation de formes retard des composés conformes à l'invention. L'on utilise de préférence comme matières de départ pour le procédé qui fait l'objet de la présente invention, des substances qui conduisent aux composés qui ont été mentionnés dans ce qui précède comme présentant une valeur particulièrement grande. Les substances de départ qui répondent aux formules Il, III et IV sont connues ou peuvent être préparées par des méthodes connues. Les composés de formule IV peuvent être préparés, d'une manière connue, à partir des alcoylesters d'acides carboxyliques correspondants, que l'on fait réagir avec de l'hydrate dlhydra- zine. L'hydrazine de l'acide [1,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo pyrimidine-(4)] -carboxylique est décrit par L.O. Ross et alia dans J. Org. Chem. 25[1960], 1950-1953. L'hydrazide de l'acide [1,3,5-triphényl-pyrazolyl-(4)]- acétique (qui fond à 183-185 C avec 0,5 mole d'H2O) est préparé, par exemple, à partir du méthylester de l'acide acétique ,correspondant (cf. le Brevet Belge n 755 924) et l'hydrate d'hydrazine ; l'hydrazide de l'acide 4-tN.S-dipropyl-sulfamoylI-benzoîque (qui font à 113-1150C) est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. le Brevet Américain 2 608 507) ; l'hydrazide de l'acide diméthyl-(4-chloro-phénoxy)-acétique (qui fond à 79-800C) est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. le Brevet Britannique n 860 303); l'hydrazide de l'acide &alpha;-[6-méthoxy- naphtyl-(2)]-propionique (qui fond à 125-1270C) est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. I.T.Harrison et alia, J.Med.Chem. 13 [1970] 203) ; l'hydrazide de l'acide (3-trifluorométhyl-phénoxy)-(4-chloro-phényl)-acétique (qui fond à 140-1420C) est préparé à partir du méthylester correspondant (cf. le Brevet Belge 704 574) ; 1' hydrazide de l'acide thiazolidinyl- (4) -carbo- xylique et 1'hydrazide de l'acide 3-acétyl-thiazolidinyl-(4)carboxylique sont obtenus à partir des méthylesters correspondants (cf. S. Ratner, H. T. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 59,[1937] 200) et l'hydrazide de l'acide diméthyl-(4-[1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(1)]-phénoxy)-acétique est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. la Demande de Brevet Néerlandais n 64 13268). Les composés conformes à la présente invention peuvent être présents, le cas échéant, sous la forme de leurs mélanges isomères, notamment leurs racémates, ou sous la forme de leurs isomères purs, en particulier sous la forme de leurs isomères optiquement actifs. Si l'on obtient des mélanges d'isomères, la séparation en-les isomères optiquement actifs peut avoir lieu à l'aide de méthodes connues en elles-memes. Les racémates peuvent être séparés en les antipodes optiquement actifs, par exemple en fonction de différences physico-chimiques, notamment en raison des propriétés différentes de solubilité de sels diastéréomères, ou par cristallisation fractionnée à partir d'un-solvant optiquement actif, ou par chromatograph-ie, en particulier par chromatographie en couche mince sur un support optiquement actif, qui permettent d'isoler en particulier l'antipode pur le plus actif sur le plan plermacologique et/ou le moins toxique. L'on peut préparer des médicaments qui contiennent en tant que constituants actifs, un ou plusieurs des composés conformes à la présente invention, soit à l'état libre, soit sous la forme de l'un de leurs sels d'addition avec un acide, pharmacologiqueX ment compatible, éventuellement également en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives. Ces médicaments peuvent être préparés à la manière usuelle, en combinant le constituant actif avec un véhicule pharmaceutique, tel qu'une charge, un diluant, un agent correctif et/ou d'autres constituants usuels pour la réalisation de médicaments. Les médicaments peuvent être préparés par exemple à l'état solide, sous forme de comprimés ou de capsules, ou bien sous forme liquide, en solutions ou en suspensions.Le véhicule pharmaceutique peut également contenir les additifs usuels de dilution ou de fabrication de comprimés, en particulier de la poudre de cellulose, de l'amidon de mais, du lactose et du talc, ainsi qu'il est usuel de les mettre en oeuvre dans les buts précités. La fabrication des préparations pharmaceutiques a lieu d'une manière connue en elle-meme, par exemple en mettant en oeuvre les procédés classiques de mélange, de granulation ou de dragéification. Les préparations pharmaceutiques contiennent de 0,1 à 75 % environ, et de préférence de 1 % à 50 % environ, du constituant actif. L'administration de ces préparations pharmaceutiques peut avoir lieu par voie entérale, par exemple par voie orale, ou par voie parentérale, les doses unitaires étant comprises entre 10 et 1000 mg, et de préférence entre 50 et 500 mg de constituant actif. Les doses indiquées peuvent être administrées de 1 à 4 fois par jour, par exemple aux repas et/ou le soir avant le cou cher. La dose unitaire, la fréquence d'administration et la durée du traitement sont en outre fonction de la nature et de la gravi té de la maladie. La présente invention a en conséquence également pour ob jet des médicaments, en particulier pour le traitement de la goutte, lesquels médicaments sont caractérisés par leur teneur en un ou en plusieurs des composés de formule générale I, à l'état libre ou sous la forme de l'un de leurs sels pharmacolo giquement compatibles, ainsi que la préparation de ces médica mentis. ExemPle d'une charge pour la fabrication de 75 000 compri més contenant 100 ms de constituant actif Constituants : 7,500 kg d'hydrazide de l'acide N'-(2-cyano-3-formylamino-3 hydroxy-allylidène)-2-(4-chloro-phénoxy)-2-méthyl propionique 4,875 kg d'amidon de mais 0,225 kg de silice amorphe 0,300 kg de laurylsulfate de sodium 0, 375 kg de polyvinylpyrrolidone 1,200 kg de pectine 0,375 kg de talc 0,150 kq de stéarate de magnésium 15,000 kg L'on mélange le constituant actif, l'amidon de malus, la silice amorphe et le laurylsulfate de sodium et llon tamise ce mélange. L'on humecte ensuite le mélange obtenu, d'une solution de la polyvinylpyrrolidone dans 2,4 litres d'éthanol, et on le granule en le faisant passer à travers un tamis dont la largeur de maille est d'1,25 mm. L'on sèche le granulat à 400C et on le mélange avec la pectine, le talc et le stéarate de magnésium. Ce mélange est aggloméré sous pression sur une pastilleuse rota tive, pour donner lieu à des comprimés de 8 mm de diamètre, qui pèsent 200 mg. Exemple d'une charqe pour la fabrication de 200 000 capsules contenant chacune 100 ms de constituant actif. Constituants 20,000 kg d'hydrazide de l'acide N'-(2-cyano-3-formylamino-3- hydroxy-allylidène)-2-(4-chloro-phénoxy)-2-méthyl propion ique 0,050 kq de silice amorphe 20,050 kg L'on mélange intimement le carbazate de méthyl-3-(2-cyano3-formylamino-3-hydroxy-allylidène) sous une forme finement pulvérisée, et la silice amorphe non comprimée, et l'on introduit ce mélange dans des capsules en gélatine dure de taille 4. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera-décrite de façon plus détaillée dans le complément de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé qui fait l'objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que cet exemple est donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation. EXEMPLE L'on soumet à agitation durant 4 heures à la température ambiante, dans 50 ml d'ester acétique, 1,68 g de 3-éthoxy-2-cyano N-formyl-acrylamide et 1,37 g d'hydrazide nicotinique. Le précipité jaune qui se dépose est séparé par essorage, après quoi il est lavé à l'aide d'acétonitrile et séché. On obtient 1,8-g (65,5 % de la théorie) d'hydrazide de l'acide N'-(2-cyano-3 formylamino-3-hydroxy-allylidène) -nicotinique dont le point de décomposition est égal à 1350C. L'on peut obtenir, de la même manière, à partir du 3-éthoxy2-cyano-N-formyl-acrylamide et d'un hydrazide d'acide de formule R -CO-NH-NH2, les composés de formule générale I suivants: R3 ss Point de fusion Rendement f f (en Oc) ! Cen %) f I f i I E j 280 décomp. j 96 I f f E f f I f i f HC f i f f If f f IJ I 65 X 1 164- 166 1 45 \ 6 5 I f E f C6H5 J f f I I E r O f i i i H3CNS 166168 i 74,5 HC f 3 f i L L I E f I - CH3 f f I Ch h Cl o- f 237 f 75,8 1 237 f CH? ! E I L L - I f C --N E f f f I 152 1 81,7 f I I f I ! ~~~~~~~ f f f H, C4 I f C 110 ! 94 J f I f f f f i I f I C1 I f f I f f f f I E f 165 ! 95 f f i I F C f f 0CR I1 résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient de nouveaux 2-hydrazonométhyl-3 hydroxy-4-aza-2,4-pentadiènenitriles substitués de formule générale I, qui présentent des propriétés thérapeutiques de grande valeur, alliées à une faible toxicité. REVENDICATIONS la 2-hydrazonométhyl-3-hydroxy-4-aza-2, 4-pentadiènenitriloe substitués caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, dans laquelle formule R3 représente l'un des radicaux suivants 4-[N,N-dipropyl-sulfamoyl]-phényle, pyridyl-(3), pyridyl-(4), 1,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo-pyrimidyl-(4), thiazolidinyl- (4), 1- 6-méthoxy-naphtyl- (2) -éthyle, 1-méthyl-1-(4-[1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-(1)]-phénoxy)-éthyle, (3-trifluorométhyl-phénoxy) - (4-chloro-phényl) -méthyle, 3-acétyl-thiazolidinyl-(4), 1-[3-chloro-4-cyclohexyl]-phényl-éthyle, et plus particulièrement 1-méthyl-1-(4-chloro-phénoxy)-éthyle et [1,3,5-triphényl-pyrazolyl-(4)]-méthyle. 2 - Procédé de préparation des 2-hydrazonométhyl-3-hydroxy4-aza-2,4-pentadiène-nitrile substitué de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé qui répond à l'une des formules générales II ou III ci-après:: ou leurs formes tautomères, dans lesquelles R10 représente un groupement -OR -, -SR ou -NR5R6 -, R11 représente un groupement alcoyle, phényle ou phényl alcoyle, tandis que R5 et R6 qui sont identiques ou différents, reprFsentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle à chatte droite ou ramifiée comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 41 atomes de carbone, dans lequel un groupement méthylène peut éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, ou bien ils peuvent former ensemble un groupement alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs groupements méthylène peuvent eventuellement être remplacés par un hétéro-atome tel qu'un atome de -O- ou de -S- ou par un groupement -NR7-,, par exemple un groupement 3-aza-pentaméthylène ou 3-thia-pentaméthylène ou,de préférence un groupement 3-oxapentaméthylène et plus particulièrement encore un groupement pentaméthylène, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 5, atomes de carbone, avec un composé qui répond à la formule générale IV ci-après H2N - NH - CO - R (IV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus, après quoi l'on transforme, si on le désire, un composé libre compor tant un groupement salifiable, obtenu, en l'un de ses sels, et en particulier en l'un de ses sels pharmacologiquement compatibles, ou un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible. 3 - Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on part d'un composé qui peut être obtenu à l'un quelconque des stades du procédé, en tant que produit intermédiaire, et l'on réalise les stades complémentaires du procédé, ou bien l'on interrompt le procédé à l'ùn quelconque de ses stades. 4 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'conforme un composé utilisé comme substance de départ, dans les conditions de la réaction, ou bien on l'utilise sous la forme d'un dérivé réactif, de l'une de ses formes tautomères ou de l'un de ses sels. 50- Médicaments, en particulier pour le traitement de la goutte, caractérisés par leur teneur en un ou en plusieurs des 2-hydrazonométhyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiène-nitriles substitués, selon la Revendication 1, ou de leurs formes tautomères ou de leurs sels pharmacologiquement compatibles. 60- Médicaments selon la Revendication 5, caractérisés en ce qu'ils contiennent de 0,1 à 75 % environ, et de préférence de 1 % à 50 % environ, d'un ou de plusieurs des composés selon la Revendication 1. 70- Procédé de préparation de médicaments, caractérisé en ce que l'on utilise comme constituants actifs, un ou plusieurs des 2 -hydrazonométhyl-3-hydroxy-4-aza-pentadiène-nitriîes selon la Revendication 1, ou bien leurs formes tautomères ou encore leurs sels pharmacologiquement compatibles. 80- Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare des médicaments qui contiennent de 0,1 % à 75 % environ, et de préférence de 1 % à 50 % environ d'un ou de plusieurs des constituants actifs selon la Revendication 7.