Brevet FR2270886A1 — publié le 19751212

La présente invention concerne des médicaments et un procédé pour leur préparation. Les médicaments selon la présente invention contiennent comme ingrédients actifs un psychosédatif de la série des benzodiazépines, un antiacide et un antiflatulent et, si on le désire, un véhicule et/ou un adjuvant compatibles convenant à l'administration thérapeutique. Parmi les antiacides usuels qui peuvent être présents dans les médicaments selon la présente invention, on peut mentionner, en particulier, des sels, hydroxydes et oxydes de métaux du premier au-troisième groupe de la classification périodique des éléments ainsi que leurs mélanges et coprécipités. Des antiacides préférés pour les buts delta presente invention sont l'hydroxyde d'aluminium (spécialement colloTdal), le blycinate d'aluminium, le silicate d'aluminium, le silicate de cicium, le carbonate de cacium, ltoxyde de magnésium, l'hydroxyde de magnésium, le carbonate de magnésium, le silicate de magnésium, le bicarbonate de sodium et le carbonate de potassium.On préfere spécialement un coprécipité hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium et 1'oxyde de magnésium ainsi que, en particulier, leurs mélange, un rapport quantitatif de 5:1 étant spécialement avantageux. Parmi les antiflatulents qui peuvent être présents dans les médicaments fournis par la présente invention, on peut mentionner en particulier, des polysiloxanes. On préfère spécialement du diméthylpolysiloxane, qui est utilisé, en partlculier, sous la forme d'un agent anti-mousse médical (siméthicone). Des psychcsédatîfs de la série des benzodiazépines utilisables dans la présente invention sont, notamment, le 4-oxyde de 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl-3H-I ,4-benzodiazépîne (chlordiazépoxyde), la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-ben- zodiazépin-2-one (diazepam), la Schloro-2,3-dihydro-1-méthyl-5- phényl-1H-1,4-benzodiazépine (médazépam), la 7-bromo-1 , 3-dihydro- 5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (bromazépam), la I O-chlo- ro-11b-(2-chlorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydrooxazol i5,2" 49 benzodiazépin-6(7H)-one (cloxazolazépam), la 7-chloro-5- (2-chlo- rophényl)-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-2H-I ,4-benzodiazépin-2one (lorazépam), la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzo- diaze-pin-2-one (oxazépam), la 10-chloro-2,3,5,11b-tétrahydro-2- méthyl-11b-phényloxazolot3,2-dJ 11,4jbenzodiazéFin-6(7H)-one (oxazolazepam), la 7-chloro-I-cyclopropylméthyl-1 ,3-dihydro-5- phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (prazépam) et la 7-chlor-1,3- dihydro- 3-hydroxy-1 -méthyl-5-phényl-2fl-1 ,4-benzodiazépin-2-one (témapézan) ainsi que leurs analogues Ces psychosédatifs peuvent aussi être présents sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le rapport quantitatif des ingrédients actifs dans les médicaments fournis par la présente invention peut varier entre des limites relativement larges. De 50 à 1000 parties environ en poids d'antiacides et de 10 à 150 parties environ en poids d'antiflatulent sont avantageusement présentes par partie en poids de psychosédatif. De préférence, de 100 à 700 parties en poids d'antiacide et de 15 à 125 parties en poids d'antiflatulent sont présentes par partie en poids de psychosédatif. Une dose unitaire préférée pour adultes contient de 0,5 à 5 mg de psychosédatif de 500 à 700 mg d'antiacide et de 75 à 1?5 mg d'antiflatulent. Les médicaments fournis par la présente invention sont destinés au traitement de l'hyperacidité gastrique et de ses effets (brûlures d'estomac, ulcère peptique) ainsi que d'une impression de réplétion et de flatulence résultant d'aérophagie et de météorisme. Ces symptômes sont très fréquemment une expression ou un symptôme concomitant d'un trouble émotionnel. Ainsi, une relation importante entre une agression émotionnelle et une production accrue d'acide chlorhydrique et de pepsine a été démontrée par de nombreux chercheurs. De plus, non seulement l'expérience clinique pratique, mais aussi des études objectives prouvent le rôle important joué par S'élément nerveux" dans 1'aérophagie. En raison du role joué par les facteurs psychiques dans la pathogénèse de ces troubles, il est évident que leur traitement efficace ne doit pas être limité à l'influence symptomatique sur l'occurence locale par l'administration d'antiacides et d'an tiflatulents, mais que pLUt8t des mesures appropriées doivent autre prises aussi pour ltélimination du trouble psychique fondamental. Il est connu, toutefois, Q2e les sels basiques utilisés commue antiacides ont la capacité dans des milieux aqueux d'absorber divers composés organiques. En cons-équence, compte tenu des doses relativement faibles de psychosédatif par rapport à l'antiacide dans les présents médicaments, on aurait pu s'attendre à une résorption insuffisante du psychosédatif. D'une manière surprenante, on a trouvé que ce n'est pas le cas avec les médicaments fournis par la présente invention. Selon le procédé de la présente invention, les médicaments mentionnés ci-dessus sont préparés en mélangeant ensemble un psychosédatif de la série des benzodiazépines, un antiacide et un anti-flatulent et, éventuellement, un véhicule et/ou un adjuvant compatibles convenant à l'administration thérapeutique. Le mélange obtenu peut être mis sous des formes de dosage orales appropriées (par exemple des comprimés, des capsules, des sirops ou des tablettes à mâcher) selon des procédés bien connus. Des exemples de-véhicules et d'adjuvants sont l'eau, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc et des polyalcoylène glycols ainsi que des substances aromatisantes, des agents de con servation, des stabilisants, des agents mouillants et des émulsionnants. L'exemple suivant illustre la présente invention. Exemple On prépare des tablettes à m cher contenant- les ingrédients suivants Bromapézan 1,0 mg Coprécipité hydroxyde d'aluminium/ carbonate de magnésium 500,0 mg Oxyde de magnésium 100,0 mg Siméthicone 100,0 mg Sucre 640,0 mg D-mannitol 600,0 mg LUVISKOL K 90 20,0 mg Stéarate de magnésium 20,0 mg Aromatisant, quantité suffisante pour 2000,0 mg On agite la siméthicone et l'oxyde de magnésium dans une solution alcoolique aqueuse de LUVISKOL K 90. Ensuite, on y ajoute en agitant, un mélange constitué de coprécipite hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium, de D-mannitol et d'un prémélange de bromazépam et de sucre. La masse humide est granulée, séchée et tamisée. On ajoute à ce granulé un mélange de stéarate de magnésium et de matière aromatisante e L'ensemble est mélangé et pressé en comprimés. REVENDICATIONS 1. - Un procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'on mélange ensemble un psychosédatif de la série des benzodiazépines, un antiacide et un antiflatulent et, si on le désire un véhicule et/ou un adjuvant convenant à l'administration thérapeutique. 2. - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise du chlorodiazépoxyde, du diazépam, du médazépam, dù bromazépam, du cloxazolazépam,- du lorazépam, de l'oxazépam, de l'oxazolazépam, du prazépam ou du témazépam comme psychosédatif de la série des benzodiazépines. 3. - Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2,carac- térisé en ce qu'on utilise comme antiacide un sel, hydroxyde ou oxyde d'un métal du premier QU troisième groupe de la classification périodique des éléments ou un mélange ou coprécipité de tels composés. 4. - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, comme antiacide, on utilise de l'hydroxyde d'aluminium, du glycinate d'aluminium, du silicate d'aluminium, du silicate de calcium, du carbonate de calcium, de l'oxyde de magnésium, de l'hydroxyde de magnésium, du carbonate de magnésium, du silicate de magnésium, du bicarbonate de sodium ou du carbonate de potassium. 5. - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, comme antiacide, on utilise un coprécipité hydroxyde d'alu minium/carbonate de magnésium ou de l'oxyde de magnésium ou un mélange de ces matières. 6. - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise du diméthylpolysiloxane comme antiflatulent. 7. - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise du bromazépam comme psychosédatif, un coprécipité hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium et de l'oxyde de magnésium comme antiacide et du diméthylpolysiloxane comme anziflatulent. 8. - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6, carac -çv7"isé en ce qu'on utilise de 50 à 1000 parties en polos d'antia cidre et de 10 à 150 parties en poids d'antiilatulent par partie en poids dé psychosédatif. 9. - Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise de 100 à 700 parties en poids à'antiacide et de 1) à 125 parties en poids d'antiflatulent par partie en poids de psychosédatif. 10. - Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare une forme de dosage unitaire contenant de 0,5 à 5 mg environ de psychosédatif, de 500 à 700 mg d'antiacide et de 75 à 125 mg d'antiflatulent. 11. - Un procédé de préparation d'un médicament selon la re vendication 1 > caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre conformément à l'exemple. 12. - Un médicament caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actifs un psychosédatif de la série des benzodiazépines, un anti-acide et un antiflatulent et, si on le désire, un véhicule et/ou un adjuvant compatibles convenant à l'administration thérapeutique. 13. - Un médicament selon la revendication 12, caractérisé eff ce que le psychosédatif est du chlordiazépoxyde, du diazépam, du médazépam, du bromazépam, du cloxazolazépam, du lorazépam, de l'oxa- zépam, de l'oxazolazépam, du prazépam, ou du témazépam. 14. - Un médicament selon l'une des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que l'antiacide est un sel, un hydroxyde ou un oxyde d'un métal du premier au troisième groupe de la classification périodique des éléments ou un mélange ou coprécipité de tels composés. 15. - Un médicament selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'antiacide est de l'hydroxyde d'aluminium, du glycinate d'aluminium, du silicate d'aluminium, du carbonate de magnésium de l'oxyde de magnésium, de l'hydroxyde de magnésium, du carbonate de magnésium, du silicate de magnésium, du bicarbonate de sodium, ou du carbonate de potassium. 16. - Un médicament selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'antiacide est un coprécipité hydroxyde d'alumlnium/car- bonate de magnésium ou de 1'oxyde de magnésium ou un mélange de ces matières. 17. - Un édicament selon l'urne des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que l'antnflatulent est du diméthylpolysiloxane. 18. - Un médicament selon l'une des revendications 12 à 17, caractérisé en ce que le psychosédatif est du bromazépam, l'antia cide est un coprécipité hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium et de l'oxyde de magnésium et l'antiflatulent est du diméthylpolysiloxane. 19. - Un médicament selon l'une des revendications 12 à 18, caractérisé en ce qu'il contient de 50 à 1000 parties en poids d'antiacide et de 10 à 150 parties en poids d'antiflatulent par partie en (poids de psychosédatif. 20. - Un médicament selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il contient de 100 à 700 parties en poids d'antiacide et de 15 à 125 parties en poids d'antiflatulent par partie en poids de psychosédatif. 21. - Un médicament selon la revendication 19, caractérisé en ce Qu'il est sous une forme de dosage unitaire contenant de 0,5 à 5 mg environ de psychosédatif, de 500 à 700 mg d'antiacide et de 75 à 125 mg d'antiflatulent. 22. - Un médicament selon la revendication1C, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé selon l'une des revendications 1 à 11.