Brevet FR2275195A1 — publié le 19760116

La présente invention concerne de nouvelles masses pour suppositoires. I1 est connu d'utiliser en tant que masses pour suppositoires, du beurre de cacao ou des triglycérides dthuiles végétales naturelles hydrogénées. Cependant de telles masses présentent notanent des pro priétés drhydrophilie insuffisantes ce qui a pour conséquence une vitesse de libération des principes actifs trop lente. Pour remédier à cet inconvénient on a également proposé d'ajouter aux masses de suppositoires des agents tensio-actifs dans le but de conférer auxdites masses un certain caractere drhydrophilie. Ces agents tensio-actifs sont par exemple des alkylsulfates de sodium ou des dérivés polyoxyéthylènés d'alcool gras. Toutefois ces divers agents tensio-actifs présentent une composition chimique assez différente de celle des masses auxquelles ils sont ajoutés et les mélanges obtenus présentent une grande hétérogénéité dans leur composition qui 5T accompagne dtun certain nombre de défauts dont les principaux sont - une influence néfaste sur les masses, par exemple sur la cristallisation des triglycérides dont la conséquence principale est une augmentation du polymorphisme. Cette augmentation a pour effet de réduire la vitesse de cristallisation, ce qui oblige à réduire les cadences de production des chaînes de fabrication des suppositoires finis. - lthétérogénéité de ces masses conduit à un abaissement sensible de la résistance mécanique du suppositoire fini, dont la solidité et la résistance à la rupture s'affaiblissent fortement. - les suppositoires fabriqués à partir desdites masses présentent certes une vitesse de libération des principes actifs améliorée, mais cette vitesse est encore dans bien des cas insuffisante. La présente invention permet de remédier à ces divers inconvénients. Un des buts de la présente invention est de proposer un nouveau procédé de fabrication de masses de suppositoire en une seule étape, sans nécessiter ltutilisation de catalyseur. - un autre but est de proposer de nouvelles masses pour suppositoire constituées dtun mélange homogène d'esters d'un mange d'acides gras avec le glycérol et du polyoxyéthylèneglycol. - un autre but est de proposer de nouvelles masses pour suppositoires présentant de très bonnes propriétés dthydrophil-e impliquant une vitesse de libération des principes actifs thérapeutiques suffisamment grande pour conduire à une disponibilité rapide de ceux ci dans l'organisme. - un autre but de la présente invention est de proposer de nouvelles masses pour suppositoire prEsentant un point de fusion convenable, une faible surfusion, un innocuité totale, une très grande facilité d'emploi, une inertie totale vis à vis des principes thérapeutiques et une très bonne stabilité chimique et physique. Ces buts et d'autres sont atteints conformément à la présente invention qui concerne un procédé de préparation de masses pour suppositoires, caractérisé en ce que l'on effectue une estérification directe simultanée en l'absence de catalyseur de substantiellement 5 parties en mole de glycérol et 1 partie en mole de polyoxyéthylèneglycol par substantiellement 13,5 partie en mole dcun mélange d'acide aurique, myristique, palmitique et stéarique. La réaction d'estérification peut entre conduite sous gaz inerte à pression atmosphérique en l'absence de catalyseur à une température comprise entre environ 21&commat;Cet 2350C pendant environ 16 h 20 heures. Le polyoxyéthylèneglycol utilisé a de préférence un poids moléculaire moyen compris entre environ 200 et environ 2000. Lton obtient un mélange d'esters constitué de a) triglycérides de formule b) diglycérides de formule c) monoglycérides de formule d) diglycides de formule R C00 (CH2 - O - CH2n CH2 CH2 00CR (VI) e) de monoglycides de formule R C0O (CH2 - 0 - CH2)n CH2 CH2 OH (vII) Dans les formules (I) à (VII), R représente le radical aliphatique des 4 acides gras utilisés et n est un nombre entier choisi de préférence entre environ 5 et 45. Le mélange des esters mentionnés ci-dessus est faiblement coloré et pratiquement inodore. En outre ltestérification directe en une seule étape par les 4 acides gras, du glycérol et du polyoxyéthylêneglycol, conduit à une excellente homogénéité de constitution. Les poles lipophile et hydrophile présents dans la masse pour suppositoire sont, surtout en ce qui concerne la chaine grasse, sensiblement identiques et très voisins. Une aussi bonne homogénéité ne peut par exemple pas être obtenue en estérifiant séparément les deux polyalcools par 4 acides gras puis en mélangeant les deux sortes d'esters ainsi obtenus. Ce procédé nécessiterait trois étapes au lieu d'une seule étape selon le procédé de l'invention, mais surtout ce procédé en trois étapes conduirait à une répartition finale de l'acide gras sur les deux polyalcools très différente ce qui conduirait à l'obtention de masses de suppositoires de qualité inférieure à celle des masses préparées par le procédé de l'invention. L'utilisation d'un mélange des 4 acides gras mentionnés ci-dessus est nécessaire pour obtenir des masses pour suppositoire ayant une résistance mécanique suffisante, une brillance, une hosogénéité, une finesse de cristallisation satisfaissntes, une absence de fendillements ou de fissures et une solidification franche et continue. En outre l'utilisation d'un mélange des 4 acides gras est nécessaire également à 1'obtention d'un point de fusion compris entre 35 et 450 C. De plus, il est très facile d'obtenir un point de fusion particulier compris entre 35 et 450 C en choisissant convenablesqnt les proportions relatives des 4 acides gras au sein du mélange. On peut également faire varier les propriétés dthydrophilie en faisant varier convenablement la longueur de chaîne du polyoxyéthylèneglycol utilisé, la proportion solaire dudit polyoxyéthylène glycol au sein du mélange réactionnel étant substantiellement de une partie en mole. La proportion scolaire de glycérol au sein du mélange réactionnel est substantlelle ent de 5 parties en mole. Ces proportions molaires assez précises des trois constituants au sein du mélange réactionnel permettent dtobtenir des teneurs en mole des différents glycérides et glycides dans le mélange pratiquement constantes quels que soient le point de fusion et le degré dthydrophylie préalablement choisis. Le choix du polyoxyethylène glycol, pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention permet de ne pas utiliser de catalyseur d'estérification. Ainsi, par exemple, l'utilisation de polyoxypropylèneglycol nécessite l'utilisation de catalyseurs ce qui a pour conséquence notamment l'obtention de produits très colorés et malodorants. L'invention vise également les masses pour suppositoires préparées par le procédé selon l'invention. Les masses pour suppositoires selon l'invention ne sont ni toxiques, ni irritantes. La tolérance rectale est excellente grâce à l'absence de catalyseur d'estérification et à l'indice d'acide final qui est toujours inférieur à 1. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants à titre illustratif nullement limitatif. Exemple 1 : Dans un réacteur en acier inoxydable auni d'un cotercle on fait réagir sous atmosphère d'azote - 164 parties en poids d'acide laurique - -74 parties en poids d'acide myristique - 75,5 parties en poids d'acide palmitique - 88,0 parties en poids d'acide stéarique - 59,5 parties en poids de glycérol - 39,0 parties en poids de polyoxyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 300. On raintient la température réactionnelle entre 225e et 2350 C pendant 18 heures à la pression atmosphérique. On obtient alors une masse pour suppositoires présentant les caractéristiques suivantes Indice d'acide : 0,6 Indice de saponification : 210 Indice dtiode : Indice d'hydroxyle : 42 Point de fusion : 36,80 C Exemple 2 On utilise le même appareillage que pour l'eseeple 1 et l'on fait réagir sous atmosphère d'azote - 119,0 parties en poids d'acide laurique - 53,7 parties en poids dtacide myristique - 97,0 parties en poids d'acide palmitique - 106,3 parties en poids d'acide stéarique - 54,0 parties en poids de glycérol - 70,0 parties en poids de polyoxyéthylèneglycol de poids moléculaire 600. On maintient la température réactionnelle entre 225 et 235 C pendant 18 heures à la pression atmosphérique. On obtient alors une masse pour suppositoires présentant les caractéristiques suivantes Indice d'acide : 0,8 Indice de saponification : 190 Indice d'iode : 43 Indice d+hydroxyle : 36 Point de fusion : 39,0 C Exemple comparatif 3 Cet exemple permet de aettre en évidence le caractère hydrophile des masses pour suppositoires selon l'invention. On dispose dans un récipient rempli d'eau un échantillon fondu de la masse pour suppositoire obtenu dans l'exemple 1 cidessus : on obtient une dispersion blanche de la masse dans l'eau. Un résultat analogue est obtenu avec la masse pour suppositoires de 1' exemple 2 ci-dessus. Par contre si on effectue la même expérience avec des masses fondues connues à base de beurre de cacao, l'on n'obtient pas une dispersion mais la masse se rassemble à la surface de l'eau. Exemple comparatif 4 Cet exemple met en évidence les hautes performances biogaléniques au niveau de la libération du médicament contenu dans l'excipient, au moyen de tests de diffusion in vitro selon la technique de KERKHOFFS et HUIZINGA. Selon cette méthode connue, on mesure la quantité maxi- mua de principe actif libéré à partir d'un suppositoire contenudans un boyau de cellophane, autour dnquei circule en circuit fermé, un volume cornai de liquide d'extraction, ltense ble étant maintenu à 37+ 0,1 C. On met également en oeuvre ce test avec des suppositoires fabriqués à partir d'excipients connus utilisés seuls ou en association avec des tensio-actifs. On utilise ce test avec les suppositoires A, B et C ci-dessous suppositoire A (point de fusion 36,90 C) fabriqué à partir de la masse décrite dans T exemple 1 ci-dessus. suppositoire B (point de fusion 36,80 C) fabriqué à partir d'une masse connue à base de triglycérides de'huiles de palme hydrogénées trans estérifiées. suppositoire C (point de fusion 36,80 C) fabriqué à partir de la même masse que pour le suppositoire B mais contenant en plus, 5 % en poids d'un dérivé de sorbitan polyoxyéthyléné (agent tensio-actif) qui est le tristéarate de sorbitan polyoxyéthyléné à environ 25 moles d'oxyde d'éthylène. A la fin du test le taux de traceur libéré est de - 46 % pour le suppositoire A, - 9 % pour le suppositoire fabriqué B, - 22 % pour le suppositoire fabriqué C. A la température de 370 C, qui correspond à celle normalement rencontrée dans la cavité rectale de lthose, la libération du traceur à partir de suppositoire A est 4 fois plus importante que pour le suppositoire B, 2,1 fois plus importante que dans le cas du suppositoire C REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de masses pour suppositoire, caractérisé en ce que lson effectue une estérification directe simultanée en l'absence de catalyseur de substantiellement 5 partiesen mole de glycérol et 1 partie en mole de polyoxyéthylène glycol par substantiellement 13,5 parties en mole d'un mélange d'acide laurique, myristique, palmitique et stéarique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyoxyéthylèneglycol a un poids moléculaire moyen compris entre environ 200 et environ 2000. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification sous atmosphère inerte, à pression atmosphérique à une tempéra- ture comprise entre environ 210 et 2350 C pendant environ 16 à 20 heures 4. Masses pour suppositoires préparées selon 1' une quelconque des revendications 1 à 3.