Brevet FR2272661A1 — publié le 19751226

La présente invention concerne certains dérivés de benzazine (y compris la benzdiazine) substitués par un groupe diaryle qui, ainsi qu'on l'a constaté, exercent une activité pharmacologique utile, en particulier, une activité anti-inflammatoire. La présente invention concerne ces dérivés de benzazine tels quels, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques en contenant, ainsi que des procédés thérapeutiques dans lesquels on les utilise. Dans la spécification du Brevet Britannique nO 1.347.493 de la demanderesse, il est stipulé que des dérivés de benzazine répondant à la formule 1 ci-après exercent, à un niveau thérapeutiquement utile, une activité anti-in flammatoire ou cardiovasculaire dans cette formule, représente un noyau de formule lia ou llb condensé au noyau benzazine U et W représentent chacun indépendamment l'un de l'autre N ou OR, mais au moins un des radicaux U et W représente CR, R représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un radical bivalent relié au noyau benzazine pour former une structure à noyau carbocyclique aromatique condensé sur ce noyau de benzazine et, lorsque cette formule contient deux groupes R, ces derniers peuvent être identiques ou différents1 tandis que le noyau polyclique et n'importe quel groupe aryle ou radical bivalent représenté par R sont éventuellement substitùés-Ear un ou plusieurs radicaux de substitution 1,pharmaceutiquement compatibles" (comme défini dans la spécification précitée). Présent, on a trouvé que l'on pouvait améliorer sensiblement l'activité anti-inflammatoire de ces composés de formule 1 dans laquelle Q représente -CX2CH2- ou -CH=CH- en introduisant, dans le noyau imidazo ou dihydroimidazo condensé, des groupes phényles, hydroxyphényles ou (alcoxy en 0î 04) -phényles vicinaux, De la même manière, on a trouvé que l'on pouvait provoquer une activité anti-inflammatoire dans les autres composés de formule 1 dans laquelle Q représente -CH2CH2ou -CH=CH- en introduisant les groupes vicinaux précités dans ces noyaux condensés. En conséquence, la présente invention fournit des dérivés de benzazine de formule 1 ci-dessus dans laquelle représente un noyau de formule lla ou llb ci-dessus; Q représente ou Arî et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, un groupe hydroxyphényle ou un groupe (alcoxy en Cl-C4)-phényle, U et W représentent chacun indépendamment l'un de l'autre ou.CR, mais au moins un des radicaux U et W représente CR et, R représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un radical bivalent relié au noyau benzazine pour former une structure à noyau carbocyclique aromatique condensé sur le noyau de benzazine et, lorsque la formule comporte deux groupes R, ces derniers peuvent être identiques ou différents l'invention fournit également les sels d'addition acide et d'ammonium quaternaire de ces dérivés. I1 est préférable que Ar1 et Ar2 représentent le même groupe, en particulier, un groupe para-alcoxyphényle et plus particulièrement, un groupe para-méthoxyphényle. Le-nqyau polycyclique et n'importe quel groupe aryle ou radical bivalent représenté par R, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux de substitution comme décrit dans la spécification du Brevet Britannique nO 1.347.493 de la demanderesse dont la description est mentionnée ici à titre de référence. Parmi les radicaux représentés par R dans la formule 1, il y a, par exemple, l'atome d'hydrogène et le groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles, les groupes alcoxy, les atomes d'halogènes, les groupes halogénalkyles, le groupe hydroxy, les groupes hydroxyalkyles, les groupes alkylthio, les groupes alkylsulfinyles ou les groupes alkylsulfonyles, ainsi qu'on l'a spécifié ci-dessus.Lorsque U représente N et lorsque W représente CR, R peut représenter, par exemple, un radical bivalent réuni au noyau benzdiazine pour former un déri- vé d'indéno-benzdiazine de formule laa E De la même manière, lorsque U et W représentent tous deux CR, les groupes R ensemble peuvent représenter, par exemple, un radical bivalent réuni au noyau benzazine pour former un dérivé de formule Ibb dans laquelle R3 représente un ou plusieurs substituants facultatifs choisis parmi le groupe comprenant les groupes alkyles, les groupes alcoxy, les atomes d'halogènes, les groupes halogénalkyles ou le groupe nitro pour le noyau benzène condensé au noyau benzazine précité. Chaque fois que l'expression "groupe phényle" est utilisée dans la présente spécification et les revendications ci-après, elle désigne le groupe GH5 U non substitué, à moins qu'il ne soit fait spécifiquement mention de la présence facultative de substituants. On a trouvé que les composés hétérocycliques de formule 1 exerçaient une activité anti-inflammatoire intéressante, ainsi qu'on l'a déterminé par des techniques classiques de sélection. Les essais-de sélection adoptés sont l'essai de constriction abdominale à la phénylbenzoquinone (comme décrit par Parkes et Pickens dans "Brit. J. Pharmacol. Chemother ", 1964, 25, 81), l'essai du volume des pattes de rats (version modifiée de l'essai décrit par Winter et al. dans "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.", 1962 , III, 544) et l'essai d'arthrite par adjuvant chez le rat (version modifiée de l'essai décrit par Newbould dans "Brit. J. Pharmacol.", 1963, 21, 127). Parmi les composés de formule 1, il y a h) Les dérivés de quinazoline de formule III B) Les dérivés de phtalazine de formule IV C) Les dérivés de quinoléine de formule V : (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical R) D) Les dérivés d'isoquinoléine de formule VI (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical R), E) Les dérivés de quinoxaline de formule VII F) Les dérivés de quinazoline de formule VIII -On peut préparer les composés de l'invention par un ou plusieurs procédés généraux connus en soi Par exemple, on peut préparer les composés dihydroimidazo (c'est-à-dire ceux dans lesquels Q représente -CHAr - CHAr2) par un des procédés suivants 1) Cyclisation, de façon connue en soi, d'un réactif ss-hydroxy- ou halogéno-a,ss-diaryl-éthylamino-hétéro- cyclique. La réaction se déroulecânformément à l'équation suivante dans laquelle A représente le radical d'un noyau benzazine de formule I, tandis que Hal représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore. Les conditions réactionnelles sont habituellement celles mentionnées à propos du procédé analogue décrit~dans la spécification du Brevet Britannique nO 1.347.493 de la demanderesse. 2) Cyclisation, de façon connue en soi, d'un réactif imino-hétérocyclique approprié de formule où A et Hal ont les significations définies ci-dessus. La réaction se déroule conformément à 11 équation suivante On peut effectuer la transformation du composé hydroxy-alkyle en un composé haloalkyle par chauffage à reflux,avec un excès d'oxychlorure de phosphore, par exemple, à une température de-105 C pendant une période allant jusqu'à 5 heures.A titre de variante, on peut chauffer à reflux le composé hydroxyalkylamino avec du chlorure de thionyle,par exemple à une température de 790C pendant une période allant jusqu' 5 heures.On peut effectuer la cyclisation du produit intermédiaire chloroalkylamino par traitement en solution aqueuse ou en solution alcoolique aqueuse avec du carbonate de potassium (facultativement après traitent initial avec de l'hydroxyde d'ammonium)ou avec de l'hydroxyde de sodium. 3) Transposition,de façon connue en soi, d'un composé aziridinyle approprié de formule On peut effectuer la transposition en chauffant le réactif d'aziridinyle dans de l'acétone ou dans de l'isopropanol en présence d'iodure de sodium ou de thiocyanate de potassium (KAONS) dans des conditions de reflux. A titre de variante, on peut chauffer ce réactif dans de l'acétonitrile en présence de chlorhydrate de triéthylamine. On donnera ci-après des exemples de procédés par lesquels on peut préparer les composés imidazo de l'invention (c'est-à-dire ceux dans lesquels Q représente -cAn1 = CAr2-) 1) Oxydation ou déshydrogénation du composé dihydroimidazo correspondant de l'invention. On peut avantageusement effectuer la réaction en chauffant le réactif dihydroimidazo dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que le p-cymène en présence de charbonpalladié à 5 % comme catalyseur dans des conditions de reflux et éventuellement en présence d'un accepteur d'hydrogène tel que le cinnamate de méthyle. A titre de variante, on peut mettre le réactif dihydroimidazo en contact avec du ferricyanure de potassium ou du permanganate de potassium. 2) Réaction d'un composé aminohétérocyclique approprié de formule dans laquelle A a la signification définie ci-dessus, avec une a-halogénocétone de formule dans laquelle Arî, Ar2 et hal ont les significations définies ci-dessus. On peut effectuer la réaction à une température se situant entre 10 et 1500C, en présence ou en absence d'un solvant, par exemple, l'alcool éthylique et, de préférence, en présence d'une base, par exemple, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la triéthylamine. 3) Réaction du composé hétérocyclique non substitué approprié de formule dans laquelle A a la signification définie ci-dessus, avec une a-halogénocétone-de formule dans laquelle Arl, Ar2 et hal. ont les significations définies ci-dessus, puis en chauffant avec de l'hydroxylamine. Les composés obtenus par les procédés ci-dessus peuvent être isolés tels quels ou sous forme de leurs sels d'addition acide ou d'ammonium quaternaire. L'homme de métier reconnaîtra aisément d'autres procédés de préparation des composés de formule I. En particulier, on peut adopter des techniques classiques pour préparer des sels d'addition acide et des dérivés d'ammonium quaternaire des composés et transformer ces sels ou ces dérivés en d'autres sels ou dérivés ou encore en une base libre. Outre les sels d'addition acidepharmaceutique- ment acceptables tels que ceux obtenus, par exemple, avec l'acide chlorhydrique ou l'acide maléique, l'aspect de l'invention relatif aux composés s'étend à d'autres sels d'addition acide et d'autres dérivés d'ammonium quaternaire, par exemple, les sels d'addition d'acide picrique et d'acide oxalique que l'on peut utiliser comme produits intermédiaires dans la purification ou la préparation de composés de formule I, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou pour des applications telles que l'identification ou la caractérisation des bases. En ce qui concerne- l'aspect "composition" de l'invention, celle-ci fournit des formulations pharmaceutiques dans lesquelles les composés actifs de l'invention sont normalement utilisés. On prépare-ces formulations de façon bien connue dans la technique pharmaceutique et ces formulations comprennent habituellement au moins un composé actif de l'invention en mélange ou associé d'une autre manière avec un support pharmaceutiquement acceptable. Les modes d'administration, les formulations, les dosages et les formes de dosage des compositions pharmaceutiques de la présente invention sont décrits dans la spécification du brevet britannique nO 1.347.493 de la demanderese. l'invention est illustrée par les exemples suivants Exemple 1 2,3-diphénylimidazo-[2,1-a]-isoquinoléine On prépare du bromure de désyle par le procédé décrit par K.M. Pazdro, "Rocz. Chem.", 1969, 43, 1089 et par chromatographie en couche mince en utilisant du chloroforme, on constate qu'il contient une trace d'impureté que l'on présume être le composé dibromé. Pendant 48 heures, sous une atmosphère d'azote, on agite, à la température ambiante, une so- lution de 13,4 g de ce bromure de désyle et de 7 g de l-aminoisoquinoléine dans de l'acétonftrile. On partage le mélange réactionnel entre 600 ml d'eau et 100 ml d'éther, on sépare la solution aqueuse et on lave une fois la solution d'éther avec de l'eau, puis on la sèche sur du MgSO4 et on la concentre.On cristallise le résidu dans 100 ml d'alcool industriel dénaturé et on lave une fois le produit avec de l'alcool industriel d6- naturé, puis on le sèche. Rendement : 3,2 g. Point de fusion : 158 - 159 C. Analyse C H N Trouvé : 86,1 5,1 8,5 Calculé : 86,3 5,0 8,7 Exemple 2 2,3-bis-(p-méthoxyphényl)-imidazo-[2,l-a]-isoquinoléine Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 16 g (5,5.ml) de brome à une suspension de 25,6 g de désoxy-p anisoine dans 200 ml d'éther sec. On agite la suspension pendant 60 minutes supplémentaires, puis on sépare le produit par filtration, on le lave deux fois avec de 1' éther et on le sèche pour obtenir 21,9 g d'&alpha;-bromodésoxy-p-anisoïne. Pendant 16 heures, sous une atmosphère d'azote, on agite, à la température ambiante, une solution de 7,2 g de l-aminoisoquinoléine et de 16,75 g d'a-bromodésoxy-p-aniso1ne dans 250 ml d'acétonitrile. Tout en agitant, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau contenant 50 mi de HCL 4-N. On extrait la suspension aqueuse avec 100 ml d'éther e.t-on séparez la solution aqueuse. On lave une fois la solution d'éther avec une solution de 50 ml de HC1 4 N dans 100 ml d'eau.On une fois l'extrait aqueux combiné avec de l'éther et on le rend basique avec un léger excès d'une solution de NaOH 10 N.On extrait deux fois l'huile obtenue avec de l'éther (2 x 200 ml) t on ve convenablement les extraits d'éther combinés avec de l'eau, on les sèche sur du Na2SO4 et on les concentre à sec. On cris- tallise 9,5 g du résidu dans de l'alcool industriel dénaturé. Rendement : 3,4 g : point de fusion : 145 - 147 C. kna lyse C H N Trouvé : 78,4 5,5 7,4 Calculé . 78,9 5,2 7,4 Exemple 9 2,3-bis-(p-méthoxyphényl)-imidazo-[2,1-a]-phtalazine Pendant 30 minutes, on chauffe, dans un bain d'huile à 100 - 140 C, un mélange agité de 2,6 g de phtalazine et de 6,7 g d'a-bromodésocy-anisolne. On refroidit le mélange réactionnel et on le dissout dans 40 ml de méthanol. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte la solution obtenue à 200 ml d'éther. On sépare l'huile obtenue du solvant et on sèche. On trate l'huile préparée comme décrit ci-dessus avec l8 g d'acétate d'ammonium et 24 ml d'acide acétique glacial, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange et, tout en agitant, on le verse dans 300 ml d'eau. On dissout l'huile obtenue dans 200 ml de chloroforme et on sépare la couche aqueuse. On lave la couche de chloroforme avec 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium normale, puis avec de l'eau, après quoi on la sèche sur du Na2SO4 et on la concentre à sec. On cristallise 7 g du résidu dans de l'alcool industriel dénaturé pour obtenir 2,1 g de 2,3-bis-(p-méthoxyphényl)-imidazo- [2,1-a]-phtalazine. Point de fusion : 185 - 187 C. Analyse : C H Trouvé : 75,5 5,1 10,8 Calculé : 75,6 5,1 11,0. - REVENDIGATIONS 1. Dérive de la benzazine pharmacologiquement actif répondant à la formule I dans laquelle représente un noyau de formule IIa ou IIb, soudé au noyau de benzazine Q représente Arl -et Ar2 représentent indépendamment un radical phényle, hydro xyphényle ou alcoxyphényle (le groupe alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone), U et W représentent indépendamment N ouCR mais l'un d'eux au moins représente CR, et R représente lthydro- gène, un radical aryle ou un radical bivalent réuni au noyau de benzazine pour former une structure de carbocyclique aromatique soudée au noyau, et lorsque la formule comporte deux groupes R, ces groupes R peuvent etre identiques ou différents ; et dans I laquelle le noyau polycyclique et tout radical aryleou bivalent représenté par R sont facultativement substitués par un ou plusieurs radicaux substituants pharmacologiquement compatibles et sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaires de ce dérivé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Arl et Ar2 représentent le même groupe. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Art et Ar2 représentent des groupes para-alcoxyphé nyle, de préférence des groupes paraméthoxyphényle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente l'hydrogène ou un groupe phényle.- 5.Les composés suivants 2,3-diphénylimidazo (2,1-a)-isoquinoléine, ou sels addition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire de ce composé 2,3-bis(p-méthoxyphényl)-imidazo-(2,1-a)-isoquino- léine ou sels d'addition d'àcide ou sel d'ammonium quaternaire de ce composé, et 2,3-bis (p-méthoxyphényl)-imidazo-(2,1-a)-phtalazi- ne ou sels d'addition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire de ce composé 6.Porcédé de préparation d'un dérivé de la benzazine répondant à la formule I où Q représente -CHAr1 -CHAr2-, caractérisé en ce que, a) l'on cyclise un composé répondant à la formule où A représente le résidu d'un noyau de benzazine répondant à la formule I, Hal represente un atome d'halogène, et Arl et Ar2 sont conformes à la revendication 1 ; ou b) l'on cyclise un réactif imino-hétérocyclique de formule où A et Hal, ainsi que Ar1 et Ar2 ont les significations définies ci-dessus, ou c) transposer un dérivé d'aziridinyle de formule dans laquelle A > ainsi que Ar1 et Ar2 ont les significations définies ci-dessus. 7. Procédé de préparation d'un dérivé de benzazine de formule I, dans laquelle Q représente-CAr1= CAr2- , caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à a) oxyder ou dêsliydrogéner un composé de formule I, dans laquelle Q représente-CHAr1 -CHAr2, ou b) faire réagir unie amine de formule dans laquelle A a la signification définie à la revendication 6, avec une halogénocétone de formule dans laquelle Ar1 et Ar2 ont les significations définies à la revendication 1, tandis que Hal a la signification définie à la revendication 6, ou, c) on fait réagir un composé répondant à la formule: : où A est conforme à la définition de la revendication 6, sur une d -halogénocétone répondant à la formule-: où Ar1 ,Hal et Ar2 sont conformes aux définitions de la revendication 6, puis l'on chauffe avec de l'hydroxylamine.- 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de la benzazine répondant à la formule I, en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.