Brevet FR2274296A1 — publié le 19760109

L'invention concerne de nouveaux composés possédant une activité anti-inflammatoire améliorée, répondant à la formule structurelle suivante où R représente un groupe choisi entre avec n = 0,1 : X = OH : OCH3, OC2H5; Y = H, CH3; R1 et R2, qui peuvent être semblables ou différents = H, CH3, C2H5, C3H7: et leurs sels hydrosolubles, acceptables du point de vue phar maceutique. D'une façon générale, les composés de la présente invention sont donc les acides benzofuranyl-, benzopyranyl-, naphtofuranyl-, naphtopyranyl-acétiques ou -2-propioniques et les sels et esters de ces acides. Entre autres exemples de composés selon l'invention, on peut citer l'acide 2,3-dihydro-S-éthyl-benzofuran-5-yl-acétique, 1 'acide 2-éthylchroman-6-yl-acétique, l'acide 1,2-dihydronaphto q 1 -bJ--furan-7 -yl-acétique, l'acide naphto-f2, l-b)-pyran-8-yl- acétique, les acides hétérocyclo-2-propioniques correspondants et les esters et sels de ces acides. I1 a été découvert que les composés de la présente invention possédaient d'importantes propriétés anti-inflammatoires et une faible toxicité, ce qui leur donne un intéret particulier en tant qu agents anti-inflammatoires. De plus, ces composés sont bien tolérés en cas d'administration prolongée à fortes doses et ils possèdent aussi une activité antipyrétique et analgésique. Les composés ont été synthétisés par introduction de la portion acide dans les noyaux'hétérocycliques qui étaient préparés d'après des techniques connues. Les modes opératoires suivants peuvent être adoptés pour la synthèse des acides acétique hétérocyclo-substitués. l,a) Acétylation du noyau hétérocyclique de départ par l'anhya dride acétique et le chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène I puis traitement de la cétone résultante par le soufre et la morpholine dans des conditions de chauffage au reflux et hydrolyse du dérivé acéto-thiomorpholide intermédiaire par l'hydroxyde de sodium aqueux. Acétylation du noyau hétérocyclique de départ par l'éthyl chloroglyoxylate (C2H5 OCOCOCl) et le chlorure. d'aluminium dans le nitrobenzène, pour donner l'ester éthylique d'acide glyoxylique substitué : hydrolyse de cet ester pour former ltacide cétoni aue correspondent, par l'hydroxyde de sodium en solution hydroalcooliaue ; réduction de l'acide par l'hydrate d'hydrazine dans 1 'éthylne-glycôl. l,c) Chlorométhylation du noyau hétérocyclique de départ traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir le cyanure correspondant et hydrolyse de celui-ci pour former l'acide. On peut suivre les modes opératoires suivants pour la synthèse des acides hétérocyclo-substitués-2-propioniques de la présente invention. 2,a Acétylation du noyau hétérocyclique de départ par ltéthyl- chloroglyoxylate et le chlorure d'luminium, pour donner l'ester éthylique d'acide glyoxylique substitué ; hydrolyse par lthydro- xyde de sodium pour former l'acide glyoxylique correspondant ; réaction avec un halogénure de méthyl-magnésium dans l'éther anhydre pour donner l'acide 2-(2-hydroxy)-propionique ; déshydratation de ce composé pour former l'acide (a-méthylène)-acétique et hydrogénation catalytique de ce composé. 2,b Méthylation de l'ester éthylique de l'acide acétique hétérocyclo-substitué correspondant, puis hydrolyse. 2,c) Cnlorométhylation du noyau hétérocyclique ; traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir le nitrile ; méthylation du nitrile et hydrolyse finale. 2,d) Réaction de l'ester éthylique de l'acide acétique hétérocyclo-substitué avec un diéthylcarbonate et ltéthoxyde de sodium (de préférence en présence dtun solvant à point d'ébullition supérieur à 100 C) pour donner l'ester diéthylique d'acide malonique hétérocyclo-substitué ; méthylation de ce composé pour former le dérivé correspondant d'acide (a-méthyl)-malonique ; hydrolyse pour former le diacide correspondant, puis décarboxylation par chauffage à une température supérieure à 80 C. 2,e) Chloroéthylation du noyau hétérocyclique de départ ; traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir le nitrile correspondant et hydrolyse finale. 2,f) Acétylation du noyau hétérocyclique de départ par l'anhsy- dride acétique et le chlorure d'aluminium ; traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir la cyanohydrine correspon dante : déshydratation de la cyanohydrine, hydrolyse pour former l'acide carboxylique et hydrogénation finale. Les sels des acides selon la présente invention peuvent être obtenus par réaction des acides avec les bases correspondantes. Les sels préférés sont les sels de métaux alcalins, en particulier le sel sodiaue. Parmi les sels de bases organiques, on préfèrera en particulier ceux qui proviennent de la triéthanolami- ne, de la N-méthyl-glucamine et de l'arginine. Les nouveaux esters de la présente invention, lorsqu'ils ne sont pas obtenus comme produits intermédiaires dans les procé- dés indiqués ci-dessus, peuvent être obtenus par estérification dans les conditions habituelles des acides acétiques et propioniques hétérocyclo-substitués par les alcools correspondants. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer les nouveaux composés de l'invention, ainsi que les procédés appli aués pour leur préparation. Exemple I Synthèse de l'acide 2,3-dihydro-2-éthylbenzofuran-5-yl-acétique (Composé I) d'après le mode opératoire l,a). Une solution de 2,3-dihydro-2-éthylbenzofuranne (148,2 gr; 1,0 moles dans l'anhydride acétique (112,3g : 1,1 mole)est ajoutée lentement sous agitation à une solution froide de AlClD (266,7g ; 2,0 moles) dans le nitrobenzène (1100ml). Après agitation pendant une nuit entière à la température ambiante, le mélange est traité par la glace (200 g) et le HCl concentré (200 ml). Après entratnement à la vapeur du nitrobenzène, le résidu huileux est repris dans l'éther éthylique. La solution est lavée à l'eau, séchée (MgS04) et le résidu obtenu après évaporation du solvant est distillé sous pression réduite, ce qui donne 150,0 g (79 %) de 2,3-dihydro-2-éthyl-5-acétylbenzofuranne sous forme d'huile incolore, p.é. 118-1200C (0,3 mm Un mélange de 2, 3-dihydro-2-éthyl-5-acétylbenzofuranne (177,0 g ; 0,93 mole), de soufre (48,? g; 1,5 mole) et de morpholine (130,7 g ; 1,5 mole) est chauffé au reflux pendant 16 h. Le résidu est trituré avec de l'éthanol et le 2,3-dihydro-2-éthylbenzofuranne-5-acéthylthiomorpholide brut ainsi obtenu est chauffé au reflux avec NaOH 2N (1400 ml ; 2,8 moles) pendant 6 h. La solution limpide est lavée au chlorure de méthylène et acidifiée avec du HC1 5N. La matière solide qui se sépare est receuillie, séchée et cristallisée à partir de tétrachlorure de carbone (300 ml. Une recristallisation à partir de cyclohexane (2800 ml) donne 80.0 (4?. %) de composé (I) sous forme de cristaux blancs, p.f. 94-95 C. Analyse : % trouvés : C 70,07 ; H 6,72 calculés pour C12H1403 : C 69,88 ; H 6,84 Titre (KOH 0.1N dans EtOH/DS{F) i 100 + 1 %. Le composé a ses propres spectres N.M.R. (résonance magnétique nucRéPire) et I.R. (infra-rouge) et il se déplace sous forme de point Wnioue sur T. L.C. (caromatograp:aie en couche mince) (système solvant : benzène/dioxane/acide acétique 100/10/4). Rr = 0,6 (silicagel). Exemple II Synthèse de l'acide 2-éthylchroman-6y1acétique (Composé II). En partant de 2-éthylchromanne et en procédant d'après le mode opératoire de l'Exemple I, on obtient le composé indiqué cidessus, p.f. 88-900C (cyclohexane). Analyse : % trouvés C 70,96 ; ; H 7,41 ; calculés pour C13H16O3 : C 70,89 ; H 7,32. Exemple III Synthèse de l'acide 1,2-dihydronaphto-[2,1-b]-furan-7-yl-acétique (Composé III) En partant du 2-acéto-1,2-dihydronaphto-[2,1-b]-furanne et en procédant d'après le mode opératoire de l'Exemple I, on obtient le composé indiqué ci-dessus,- p;f. 181-1830C (benzène). Analyse : % trouvés : C 73,83 ; H 5,19 ; calculés pour C14H1203 C 73,67 ; H 5,30. Exemple "r Synthèse de 1 'acide 1H-2,3-d'hydronaphto-[2,1-b]-pyran-8-yl acétique (Composé Iv) En partant de 2-acéto-2,3-dihydronaphto-[2,1-b]-pyranne et en procédant selon le mode opératoire de l'Exemple I, on obtint le composé indiqué ci-dessus, p.f. 165-1660C (toluène). Analyse : trouvés -: C 74,43 ; H 5,79 ; calculés pour C15H1403 C 74,36 ; H 5185. Exemple V Synthèse de 1 'acide 2- l'acide 2-(1H-2,3-dihydronaphto-[2,1-b]-pyran-8-yl)- propionicue (Composé V) d'après le mode opératoire 2,d). - Préparation de l'ester diéthylique d'acide lH-2,2-dihydro- naphto-[2,1-b]-pyranne-8-malonique. Une solution d'éthoxyde de sodium éthanolique 2N (300 ml) est ajoutée goutte à goutte à 1000C à un mélange de diéthylcarbonate (355 g ; 3,0 moles) et d'ester éthylique d'acide 1H-2,3-dihydronaphto-[2,1-b]-pyran-8-yl-acétique (134 g; 0,5 mole.- Cet ester a été préparé par chauffage au reflux d'une solution a4 10 % de l'acide correspondant dans l'éthanol anhydre contenant 1 % d'acide sulfurique dans un appareil Soxlet, en utilisant des tamis moléculaires pour éliminer l'eau). L'éthanol qui distille est éliminé et la température est élevée progressivement à 1200 C. On ajoute du toluène et on poursuit le chauffage jusqu'à la distil lation de toluène pur (durée totale du chauffage, 6 h). Le mélan ge -réactionnel est traité à l'eau et à l'acétate d'éthyle, la phase organique étant lavée et séchée. Le résidu obtenu après évaporation de l'acétate d'éthyle est repris dans le benzène (1500 ml) et la solution est filtrée à travers une colonne de Silicagel Merck 60 (200 g ; 20 x 21 cm2). L'évaporation du solvant laisse un résidu solide qui est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-hexane pour donner le composé indiqué ci-dessus, p.f. 61-620C. - Préparation de l'ester diéthylique d'acide lH-2,3-dihydro- naphto-h2,1-bJ-pyran-8-yl-(a-méthyl)-malonique. A une solution du composé indiqué ci-dessus (68,5 g ; 0,2 mole) dans le diméthylformamide (200 ml), on ajoute lentement de l'hydrure de sodium à 50 % (9,6 g ; 0,2 mole). De l'iodure de méthyle (35,5 g ; 0,25 mole) est ajouté à la solution limpide et le mélange est chauffé à 500C pendant 3 h. La suspension est traitée à l'eau glacée et au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant, après lavage et séchage, laisse un résidu qui est recristallisé à partir de cyclohexane pour donner lé composé indiqué ci-dessus, p.f. 58-600C. - Préparation de l'acide 2-(lH-2,3-dihydronaphto-,l-bJ- furan 8-yl-propionique. Une suspension du composé ci-dessus (35,4 g, 0,1 mole) dans NaOH 1N (300 ml) et l'éthanol (100 ml) est chauffée à 80 C pendant 2 h. La solution limpide est lavée à l'éther, acidifiée (HC1 5N) et soumise à une extraction par l'éther. L'extrait est lavé, séché et le solvant est éliminé. ta décarboxylation est effectuée par chauffage au reflux pendant 3 h dans le chlorobenzène. Une cristallisation du résidu obtenu après élimination du chlorobenzène donne le composé indiqué ci-dessus, p.f. 162 1640C. Analyse : % trouvés : C 75,09; H 6,36 : calculés pour C16H1603 : C 74,98 : H 6,29. Exemtle VI Synthèse de L'acide 2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- propionioue (Composé VI) En partant de l'ester éthylique de l'acide 2- -2,3 dihydrobenzofuran-5-yl-acétique et en suivant le mode opératoire de l'Exemple V, on obtient le composé indiqué ci-dessus, p.f. 70-720C (hexane). Analyse : ss trouvés : C 70,89 ; H 7,42 ; calcu lés pour C13H1603 : C 70,89 ; H 7,32. Exemple VII Synthèse de l'acide 2-(2-éthylchroman-6-yl)-Propionique (Composé VII) En partant de l'ester éthylique d'acide 2-éthylchroman-6- yl-acétique et en suivant le mode opératoire de l'Exemple V, on obtient le composé indiqué ci-dessus, p.f. 66-670C (hexane). Analyse : % trouvés : C 71,88 ; H 7,90 ; calculés pour C4H180D-: C 71,77 : H 7,74. Les composés de la présente invention se prêtent particulièrement bien à l'administration orale en présentations solides (comprimés, capsules, pilules) et à l'administration rectale (supposttoires) : néanmoins, néanmoins, ils peuvent être aussi composés en vue de leur administration sous forme liquide, par voie buccale (sirops et parentérale. ta dose unitaire est ordinairement comprise dans la gamme de 25 à 250 mg par comprimé, capsule ou pilule ; et de 50 à 500 mg par suppositoire. Une posologie moins forte peut être adoptée en pédiatrie. Les excipients et autres véhicules utilisables avec les composés de la présente invention dans leurs préparations pharmaceutiques sont évidents pour lthomme de l'art.Les cellulose microcristalline, l'amidon, la silice collotdale et le stéarate de magnésium peuvent être cités comme excipients pour les formes solides. Des mélanges composés de triglycérides d'acides gras végétaux saturés, la cire blanche, le beurre de cacao, des macrogels sont des supports appropriés pour les suppositoires. On trouvera ci-après des formulations typiques pour le composé (I) sous forme de capsules et de suppositoires. C > psules- Composé (I) ........................ 100,0 mg Cellulose microcristalline ......... 46,5 mg Amidon ..... .. 1,5 mg Silice colloTdale .................. 1,0 mg Stéarate de magnésium .............. 0,2 mg Sutnositoires Composé (I) ...................... 0,25 g Support de triglycérides d'acide gras végétal saturé (ayant une longueur de carne de C12 à C18).... 2,50 g TOXICOLOGIE Toxicité aiguë.- La toxicité aiguë de composés de la présente invention a été étudiée sur des souris Swiss albinos mules et sur des rats Wistar mâles par administration buccale, en utilisant 10 animaux pour chaque dose essayée (250, 500, 1000 et 1500 mg/kg, la dernière dose n'ayant été appliquée qu'aux rats). Les observations ont été poursuivies pendant 120 h. Les valeurs LD50 obtenues sont rapportées dans le Tableau 1 et comparées avec celles du phénylbutazone, agent anti-inflammatoire connu qui a été choisi comme drogue de référence. Tableau 1 Animal Composé LD50 (mg/kg) Souris (I) > 1000 (ir) 1000 (III) > 1000 Phénylbutazone 980 Rat (I) > 1500 (IV) > 1500 Phénylbutazone 690 Ainsi, les composés de-la présente invention sont nettement moins toxiques que la drogue de référence, tant chez la souris que chez le rat. Toxicité à long terme.- Le composé (I) a été testé sur 40 rats Wistar répartis en deux groupes de 20 animaux (10 mules et 10 femelles). L'un des groupes (groupe témoin) a reçu une alimentation classique, tandis qu on a administré par voie buccale aux animaux de l'autre groupe 60 mg/kg par jour du composé soumis aux essais. Le traitement a été poursuivi pendant 60 jours : tous les 15 jours, on a vérifié les points suivants : poids corporel, tension artérielle (méthode incruente, fréquence cardiaque, examens hémochromocytométriques et analyse des urines. On n' a observé aucun cas léthal. La prise d'aliments a été régulière.Aucune différence n'a été relévée, tant en ce qui concerne l'accroissement du poids corporel cue les points énumérés ci-dessus. A la fin d traitement, tousses animaux ont été sacrifiés et soumis à des examens comple':nentaîres (hémochromocytométrique, séro-biochimioue. enzymatiaue, électrolytique et autopsie). Aucune différence signIficative nta été observée. On peut conclure qu'une adminis tration prolongée de composé (I) ne provoque pas d'altérations d'ordre biologique. Etudes tératogénioues.- Des épreuves, visant à découvrir d'éventuels effets tératogéniques et de toxicité sur le foetus, ont été pratiquées selon le mode classique sur des rates Wistar aux rouelles le composé (I) a été administré oralement à des doses de 30 mg/kg et 60 mg/kg. On n'a observé aucun trouble de gestation et/ou aucun effet toxique sur le foetus. PHARMACOLOGIE Les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques de composés selon la présente invention ont été étudiées sur des souris et des rats par diverses techniques généralement adoptées pour tester les agents enti-inflammatoires non stéroSdes. Epreuve de ltoedème provoqué par la carragheadne.- L'activité du composé a été déterminée dans cette épreuve par l'inhibition de l'oedème des membres postérieurs du rat provoqué par injection sous-plantaire de carragheenine (0,1 ml de suspension à 1 %). Les composés testés, sous forme de sels sodiques, ont été administrés par voie buccale une heure avant l'injection de l'irritant. L'oedème des membres a été mesuré par déplacement de liquide en immergeant la patte dans une coupelle de mercure. Les résultats ont été exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition, comparés à des témoins, 3 heures après l'injection de carragheenine : ils sont présentés dans le Tableau 2 - en confrontation avec ceux de la phénylbutazone et du sel sodique d'acide 2-(4-isobutyl phényl)-propionique (ibuprofène) dont on s'est servi comme références. Tableau 2 Composé Dose (mg/kg per os) Inhibition (%) (I) 10 28 30 46 90 58 200 68 (II) 200 31 (III) 200 31 (IV) 200 51 (VI) 12,5 19,3 25 41,6 50 43,9 100 100 59,1 (VII) 12s5 28,7 25 50,2 50 31,2 100 100 45,9 T O 8 17 90 20 200 42 Ibuprofène 12,542 25 38,1 50 52,1 100 46,9 D'après ces résultats, les composés de la présente In-vention se révèlent supérieures à la phénylbutazone et à l'ibu- profèle en tant qu'agents inflammatoires Epreuse de la polyarthrite expérimentale.- On a utilisé trois groupes de 10 rats Wistar.Les animaux de deux de ces groupes étaient traités respectivement par le composé (I) ou la phényl- butazone (200 mg/kg per os) 24 h après l'injection sous-cutanée région sous-plantaire de la patte gauche) de 0,1 ml d'une suspension à 0,25 Y, de mycobactéries dans l'huile de paraffine (adjuvant de Freund modifié) pour produire une polyarthrite ex périmentale. Le traitement pharmacologique a été mené pendant 14 jours, tandis que les animaux du troisième groupe ont servi de témoins. L'oedème de la patte a été mesuré de la même manière que celui qui était provoqué par la carragheenine.Les résultats ont été portés sur la figure 1 sous forme de pourcentage d'augmentation du volume de la patte par rapport à ce qu'il était immédiatement avant l'injection d'adjuvant de Freund modifié. On peut en conclure que le composé (I) et la phénylbutazone ont l'un et l'autre une activité appréciable dans l'épreuve de la polyarthrite expérimentale ; (I) semble supérieur à la drogue de référence, au moins dans les neuf premiers Jours du traitement (voir figure unique). Figure - 0-0 : Groupe traité exclusivement par les mycobactéries; Groupe traité par la phénylbutazone (200 mg/kg per os) et les mycobactéries Groupe traité par le composé (I) (200 mg/kg per os) et les mycobactéries. L'activité du composé (III) dans l'épreuve de la polyarthrite expérimentale, dans les conditions indiquées ci-dessus, a été tout à fait semblable à celle du composé (I). preuve de l'action anti-contorsion - On a utilisé des souris Swiss albinos moles, pesant chacune entre 20 et 22 g. Les animaux ont été mis à jeun pendant 18 h avant le traitement pharmacologique. 20 mn après l'administration des composés de la présente invention et de phénylbutazone (200 mg/kg per os), on a injecté par voie intrapéritonéale 0,25 ml d'acide acétique à 3 % à chaque animal. On a compté le nombre de contractions abdominales pendant 20 mn à la suite de l'injection d'acide acétique. Les pourcentage de réduction des contractions par rapport aux souris témoins sont indiqués dans le Tableau 3. Tableau 9 Composé % de rrauction Oc: Contractions Crs par rapport aux témoins (I) 81 (ri) 42 (III) 73 (1V) 62 Phénylbutazone 43 D'après ces résultats, il apparatt que les composés de la présente invention sont supérieurs à la phénylbutazone en tant qu'agents analgésiques. ESSAIS CLINIQUES Le composé (I) a été administré par voie buccale à 25 patients gés de 45 à 82 ans, présentant des phénomènes ostéoarticulaires douloureux (coxarthrose et gonarthrose, lombo sciatalgie, cervicalgie, périarthrite scapulo-humérale, etc.). 14 patients ont été traités par une dose de 100 mg trois fois par jour, pendant une période de trois jours ; dans sept autres cas, le traitement a été de 200-300 mg par jour pendant 8-10 jours. Les quatre derniers patients ont reçu une dose de 200 mg trois fois par jour pendant des périodes de trois à cinq jours. Un effet antalgique-antiinflammatoire notable a été constaté à l'administration du composé (I) ; au total, cet effet a été jugé bon ou très bon dans 17 cas (68 o',a), modéré dans 5 cas (20 ), nul dans 3 cas (12 %). Le traitement a toujours été bien toléré, aucun effet secondaire n'a été observé. Certains cas traités sont décrits ci-après à titre d'exemple. G.M. sexe féminin, 62 ans. Tableau clinique : arthrose lombo-sacrée avec fréquentes crises douloureuses aiguës ; la patiente avait déjà été traitée à répétition par différents agents snti-inflammatoires et par une thérapie physique. A l'occasion d'une crise douloureuse avec symptomatologie fortement allogène du type lombo-scialtagique, on a commencé un traitement par (I) à raison de lOOmg trois fois par jour. Dès le premier jour, la patiente a signalé une nette régression des symptômes ; l'amélioration se poursuit le deuxième jour, avec une possibilité accrue de mouvements et de marche. Le troisième jour, le tableau douloureux a presque complètement disparu. Le traitement a été extrAemement bien toléré, aucun effet secondaire n'a été observé. 2) M.M., sexe féminin, 71 ans. Tableau clinique : polyarthrose et douleurs rl;amatismales diffuses. La sympt8matologie douloureuse est particulièrement accentuée au genou droit qui est enflé, douloureux à la palpation et à la mobilisation passive et qui est maintenu en demi-flexion dans la position antalgique. Le composé (I! est administré, en l'absence de tout autre traitement antalgique ou anti-inflammatoire, pendant 9 jours à raison de 100 mg trois fois par jour. La patiente signale une nette rémission des symptômes ; la marche est plus aisée le quatrième et le cinquième jours et la mobilité de l'articulation du genou est améliorée. Appréciation clinique nettement positive. Aucun effet secondaire. P.M., sexe féminin, 71 ans. Sur un fond d'ostéoporose diffuse, tableau d'arthrose cervicale avec douleurs irrédiantes ai guSs dans la nuque et brachialgie droite. A la suite d'une aggravation du tableau douloureux, on commence l'administration de (I) à raison de 100 mg trois fois par jour. La patiente signale un soulagement : disparition des céphalalgies, possibilité de tourner la colonne cervicale qui était primitivement bloquée par la douleur. Les douleurs irradiantes aux épaules et au bras droit persistent, mais avec une moindre intensité. La patiente demande que le traitement soit poursuivi, ce qui est effectué pendant 7 jours jusqu'à la régression presque complète de la crise douloureuse. Aucun effet secondaire. 4) F.A., sexe féminin, 54 ans. Sujet obèse, avec une image radiologique de coxarthrose bilatérale ; la hanche droite est très douloureuse, avec une limitation grave des mouvements. Après qu'un traitement par l'indométhacine ait été arrêté quelques Jours, à la réapparition du tableau douloureux et de l'impotence fonctionnelle, on a administré le composé (I) à raison de 100 mg trois fois par jour le premier et le deuxième jours, puis de 200 mg trois fois par jour le troisième jour. Le résultat a été une réaction satisfaisante du tableau douloureux, avec une réduction progressive des sympt8mes algiques ; le cinquième jour, la patiente peut marcher, bien que se plaignant toujours d'une certaine douleur. Rdponse clinique nettement favorable ; aucun effet secondaire. M.C.,sexe masculin, 59 ans. Un examen de dépistage fait apparattre un tableau arthrosique de la colonne vertébrale, particulièrement accentué aux niveaux cervical et lombo-sacré. Symptômatologie douloureuse au niveau du rachis avec réaction radiculaire. Le composé (I) est administré à raison de 100 mg trois fois par jour. Le patient signale un bon effet antalgique; une plus grande liberté de mouvements actifs et passifs de la colonne vertébrale. Le traitement est poursuivi pendant 5 jour sans aucun effet secondaire. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés à activité anti-inflammatoire, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule structurelle suivante où R représente un groupe choisi entre avec n = 0,1 X = OH, OCH3, OC2H5; Y = H, CH3: R1 et R2, qui peuvent être semblables ou différents = HJ CH3, C2H5, C3H7 ; ainsi que leurs sels hydrosolubles, acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Acide 2,3-d'hydro-2-éthyl-benzofuran-5-yl-acétique. 3. Acide 2-thylchroman-6-yl-acétique. 4. Acide 1,2-d'éthydronaphto-[2,1-b]-furan-7-yl-acétique. 5. Acide 1H-2,3-dihydronaphto-[2,1-b]-pyran-8-yl-acétique. 6. Acide 2-(lH-2,3-dShydronaphto-z2,1-b-pyran-8-yl)- propionique. 7. Acide 2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propioni- que. 8. Acide 2- (2-éthyl-chroman-6-yl ) -propionique. 9. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH et Y = H, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : acétylation du noyau hétérocyclique de départ par l'anhydride acétique et le chlorure d'aluminium ; traitement de la cétone résultante par le soufre et la morpholine et hydrolyse du dérivé acétothiomorpholide intermédiaire. 10. procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction d'acétylation est menée dans le nitrobenzène ; le traitement de la cétone par le soufre et la morpholine est mené au reflux ; et l'hydrolyse du dérivé acétothiomorpholide intermédiaire est menée au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. 11. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X e= OH et Y = H, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : acétylation du noyau hétérocyclique de départ par le chloroglyoxylate d'éthyle et le chlorure d'aluminium pour donner l'ester éthylique d'acide glyoxylique substitué ; hydrolyse de cet ester pour former l'acide cétonique correspondant et réduction de cet acide. 12. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X 5 OH et Y = H, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : chlorométhylation du noyau hétérocyclique de départ ; traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir le dérivé cyanure correspondant, puis hydrolyse pour former l'acide. 13. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH et Y = CH3, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : acétylation du noyau hétérocyclique de départ par le chloroglyoxylate d'éthyle et le chlorure d'aluminium pour donner 11 ester éthylique d'acide glyoxylique substitué ; hydrolyse pour former l'acide glyoxyliaue correspondant : réaction avec un halogénure de méthylmagnésium pour donner l'acide -2-(2-hydroxy)-propionique ; déshy datation de l'acide -2-(2-hydroxy)-propioniaue en acide (a-méthy lène)-acétique et hydrogénation finale de ce composé. 14. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH et Y = CH3, caractérisé en ce qu'il consiste à méthyler l'ester éthylique de l'acide acétique hétérocyclo-substitué correspondant, puis à hydrolyser ce composé. 15. Procédé pour la préparation de composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH et Y = CH3, caractérisé en ce qu'il consiste en la chlorométhylation du noyau hétérocyclique ; en un traitement par un cyanure de métal alcalin du produit obtenu pour obtenir le nitrile correspondant ; en une méthylation du nitrile et en une hydrolyse finale. 16. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication I, dans laquelle X =.OH et Y = CH3, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : réaction de l'ester éthylique de l'acide acétique hétérocyclo-substitué avec le diéthylcarbonate et l'éthoxyde de sodium pour donner ltes- ter diéthylique d'acide malonique hérétocyclo-substitué ; méthylation de ce composé en dérivé correspondant de l'acide (a-méthyl)malonique ; hydrolyse en le diacide correspondant et décarboxylation finale par chauffage à des températures dépassant 800 C. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction de l'ester éthylique de l'acide acétique hétéro cyclosubstitué avec le diéthylcarbonate et lléthoxyde de sodium est menée en présence d'un solvant dont le point d'ébullition est supérieur à 1000 C. 18. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH et Y = CH3, caractérisé en ce qutil comprend les phases suivantes : chloro éthylation du noyau hétérocyclique de départ ; traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir le nitrile correspondant et hydrolyse finale. 19. Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH et Y = CH3, caractefrisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : acétylation du noyau hétérocyclique de départ par l'anhydride acétique et le chlorure d1aluminium, traitement par un cyanure de métal alcalin pour obtenir la cyanohydrine correspondante : déshydratation de la cyanohydrine, hydrolyse et hydrogénation finale. 20. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels X = OCH3, OC2H5, caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier les acides correspondants par CH3OH, 2 5 21. Procédé pour la préparation des sels des composés répondent à la formule de la revendication 1, dans laquelle X = OH, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les acides avec l'hydroxyde des métaux alcalins correspondants ou avec des bases organiques choisies parmi la triéthanolamine, la N-méthyl-glucamine et l'arginine. 22. Nouvelle formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme élément actif, une quantité notable d'au moins un composé selon la revendication 1. 23. Nouvelle formulation pharmaceutique selon la revendication 22 pour administration orale sous la forme d'un comprimé, sud'une capsule, d'une dragée, de poudre ou de sirop. 24. Nouvelle formulation pharmaceutique selon la revendication 22 pour administration rectale sous la forme d'un suppositoire. 25. Nouvelle formulation pharmaceutique selon la revendication 22 pour administration parentérale.