Brevet FR2258186A1 — publié le 19750818

La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Jean BAGET, concerne de nouveaux derivés de la phénothiazine de formule générale ieurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un radical méthylthio, méthylsulfonyle ou diméthylsu1àmoyle, R représente un radical alcoyle contenant I à 10 atomes de carbone1 A représente un radical -(CH2)3- ou -CH2-CH(CH3)-CH2- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle dont la partie alcoyle contient 4 à 16 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcénoyle dont la partie alcényle contient 4 à 16 atomes de carbone. Selan l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, les autres symboles étant définis comme précédemment, peuvent être préparés par action d'un dérivé de la phénothiazine de formule générale dans laquelle X, R et A sont définis comme précédemment et Y représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulùrique ou sulfonique, sur l'(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridine. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium et à une température comprise entre 5O0C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale Yi - A - Y (III) dans laquelle A est défini comme précédemment et les symboles Y et Yl,qui sont de préférence différents, représentent chacun un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, sur un produit de formule générale dans laquelle X et R sont définies comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue au sein d'un solvant organique tel qu'une cétone (méthyléthylcétone) et en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la potasse. Les produits de formule générale (fiv) dans laquelle X représente un radical méthylthio ou un radical diméthylsulfamoyle peuvent être obtenus par éthérification d'une phénothiazine de formulé génerale dans laquelle X est défini comme ci-dessus, au moyen d'un agent d'alcoylation tel que le sulfate de dialcoyle ou un halogénure d'alcoyle. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'une cétone (méthyléthylcétone) en presence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de sodium. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par réduction d'une phénothiazinone de formule générale dans laquelle X est défini comme ci-dessus. Généralement la réaction s'effectue au moyen d'hydrosulfite de sodium dans un solvant organique ou hydroorganique. Comme solvants organiques peuvent être utilisés des alcools, teis que ltéthanol ou des cétones telles -que la méthyléthylcétone. La phénothiazinone de formule générale (VI) dans laquelle X représente un radical diméthylsulfamoyle peut être obtenue par oxydation de la diméthylsulfamoyl-3 phénothiazine. Généralement, on utilise le chlorure ferrique en milieu aqueux à une température voisine de 200C comme agent d'oxydationW La phénothiazinone de formule générale (VI) dans laquelle X représente un radical méthylthio peut astre obtenue par condensation du sel de zinc de l'amino-2 méthylthio-4 thiophénol sur la chloro-2 hydroquinone en présence d'oxygène. Les produits de formule générale (IV) dans laquelle X représente un radical méthylsulfonyle peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle X représente un radical méthylthio en effectuant la suite des réactions suivantes L'acdtylation de la phénothiazine de formule générale (IV) dans laquelle X représente le radical méthylthio peut ttre effectué au moyen d'anhydride acétique. L'oxydation de la phénothiazine de formule (VII) en whenothiazine de formule (VIII) peut être effectuée selon les méthodes habituelles d'oxydation d'un radical méthylthio en radical méthylsulfonyle. De préférance on utilise l'eau oxygénée en milieu basique. La réduction de la phénothiazine de formule (VIII) en phénothiazine de formule générale (IV) dans laquelle X représente un radical méthylsulfonyle peut être effectuée selon les méthodes qui permettent de réduire un sulfoxyde et d'éliminer un radical acétyle sans toucher au reste de la molécule. De préférence1 on utilise le zinc en présence d'acide acétique éventuellement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcanoyle ou alcénoyle, les autres symboles étant définis comme précédemment, peuvent astre préparés par action d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydro gène, les autres symboles étant définis comme précédemment, sur un produit de formule générale :: F2 - CO - % (XI) dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcényle contenant 4 à 16 atomes de carbone et Z représente un reste réactif tel qu'un atome a'halogène, le radical hydroxyle, un radical alcoyloxyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, un reste imidazolyle ou un reste alcanoyloxyle ou alcénoyloxyle pouvant en particulier être tel que le composé R2 - CO - Z représente l'anhydride d'acide de formule R2 - CO - 0 - CO - R2. Lorsque le zymbole Z représente un atome d'halogène, ct en particulier un atome de chlore, il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le benzène, le toluène ou le chloroforme) à la température d'ébullition de ce solvant et en présence ou non d'un accepteur basique minéral ou organique. Lorsque le symbole Z représente le radical hydroxyle, on opère généralement au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, le benzène, le chloroforme ou le diméthylformamide), en présence soit d'un acide fort ou d'un acide de Lewis, soit de dicyclohexyl carbodiïmide, Lorsque le symbole Z représente un radical alcoyloxyle inférieur, on opère généralement au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le toluène, et l'alcool formé est éliminé par distillation azéotropique. Lorsque le symbole Z représente un radical imidazolyle on opère généralement au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le benzène, le tétrahydrofuranne ou le chloroforme) en présence d'éthyle de soditon à une température voisine de 20 C. Lorsque le symbole Z représente un radical alcanoyloxy ou alcénoyloxyle, la réaction est effectuée en présence ou non d'un solvant organique inerte, par exemple le chloroforme à une température comprise entre 50 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation ou chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de 1' anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent autre transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent etre obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation Les nouveaux produits de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes : ils sont particulièrement actifs comme anti-émétiques. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène manifestent une activité anti-emétique puissante et spécifique c'est-à-dire qu'ils sont dépourvus d1 activité centrale secondaire. Chez le chien, ils se sont montrés particulièrement intéressants à des doses comprises entre 0,005 et 0,5 mgftg par voie orale ou sous-cutanée. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcanoyle ou alcénoyle présentent une longue durée d'action Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à des doses de 0,010 à 2,0 mg/kg de poids animal par voie sous-cutanée ou intra-musculaire. Les exemples suivants, donnés àtitre non limitatif, et dans lesquels la nomenclature utilisée est celle de Beilstein, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1. Qn chauffe vers 1300C pendant 7 heures et en agitant 44,4 g de méthoxy-2 diméthylsulfanoyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine, 13,7 g d'hydroxyéthyl-4 pipéridine et 35,8 g de bicarbonate de sodium dans 450 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement, la solution est évaporée à sec sous pression réduite (15 mm de mercure) en chauffant jusqu'à 650C. Le produit brut est repris par 600 cm3 d'eau distillée, puis extrait avec au total 450 cm3 de chlorure de méthylène.Les extraits organiques réunis sont lavés à 11 eau puis sont acidifies par addition d'une solution de 115,2 g d'acide méthanesulfonîque dans 600 cm3 d'eau. Cette solution acide est extraite avec au total 600 cm3 de chlorure de méthylène. On alcalinise la solution aqueuse obtenue par addition d'une solution de soude à 15 % (virage de la phénolphtaléine) puis extrait la base qui précipite avec au total 500 cm3 de chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé avec au total 600 cm3 d'eau distillée puis séché sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite (15 mm de mercure) à 400C. On obtient ainsi 39,7 g de methoxy-2 dimethyl- sulfamoyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine brute qui se présente sous forme d'une poudre amorphe jaune. On chromatographie sur une colonne contenant 400 g de gel de silice (hauteur : 500 mm, diamètre . 45 mm) la solution de 39,4 g de la base brute obtenue ci-dessus dans 300 cm3 de chlorure de méthylène ; on élue avec les solvants suivants t - chlorure de méthylène ................. 4 litres - acétate d'éthyle ...................... 2 litres - acétate d'éthyle-acétone (80-20 en volumes) .......... 2 litres - acétate d'éthyle-acétone (50-50 en volumes) .* 1 litre - acétone ....................... 3 litres La progression de la séparation est suivie par chromatographie en couche mince. L'éluat acétonique contenant la base purifiée est concentré à sec sous pression réduite (15 mm de mercure). On obtient 27,6 g de base purifiée sous forme d'une huile visqueuse. On dissout 14,9 g de base obtenue ci-dessus dans 50 cm3 d'éthanol bouillant, puis on ajoute la solution bouillante de 2,6 g d'acide oxalique dans 15 cm3 d'éthanol. Par refroidissement et addition de 25 cm3 d'isopropanol la cristallisation s'amorce. On maintient pendant 4 heures la température vers 500C puis filtre les cristaux obtenus qui sont lavés successivement par 30 cm3 d'éthanol refroidi à 5iC puis 75 cm3 d'isopropanol refroidi à 5 C. Après séchage sous pression réduite (0,05 mm de mercure) pendant 16 heures à 550 C, on obtient 15,5 g oxalate de méthexy-2 diméthylsulfamoyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fondant à 174-1760C. On obtient 62,6 g de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine (P.F. 124-1260 C) par condensation de 147 g de bromo-l chloro-3 propane sur 84,4 g de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 phénothiazine en présence de 25,8 g de potasse pulvérisée dans 300 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient 79,6 g de methoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 phénothiazine (F.. 196-198 C) par méthylation avec 74,5 g de sulfate de diméthyle de 168 g d'hydroxy-2 diméthylsulfamoyl-6 phénothiazine en presence de 30,8 g de soude pulvérisée en suspension dans 1820 cm3 de méthylcétone. On obtient 207,6 g d'hydroxy-2 diméthylsufamoyl-6 phénothiazine (F.F. 208-2100C) par réduction de 250 g de diméthylsulfamoyl-6 phénothiazinone-2 au moyen de 190 g d' hydrosulfite de sodium dans un mélange de 1350 cm3 de méthyléthylcétone et de 450 cm3 d'eau distillée. On obtient 320 g de diméthylsulfamoyl-6 phenothiazinone-2 (P.F. = 244-245 C) par oxydation de 570 g de diméthylsulfamoyl-3 phénothiazine au moyen d'une solution de 1382 g de chlorure ferrique dans 2000 cm3 d'eau distillée. EXEMPLE 2. Es opérant à l'abri de l'humidité, on chauffe à reflux, et en agitant, le mélange de 11,4 g de méthoxy-2 diméthylsulfanoyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine avec 3,8 g de chlorure d'heptanoyle dans 150 cm3 de toluène pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute 75 cm3 d'acétate d'éthyle puis on alcalinise sans dépasser la température de 50C, par addition d'une solution de 2,3 g de carbonate de sodium anhydre dans 75 cm3 d'eau distillé. Après décantation, on extrait la couche aqueuse avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés puis laves 3 fois avec au total 240 cm3 d'eau distille, On seche l'extrait organique sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient ainsi 14,4 g de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 [(heptanoyloxyéthyl-4 pipéridine)-3 propyl]-10 phénothiazine à l'état brut. A la solution bouillante de 14,2 g de base brute ainsi obtenue dans 25 cm3 d'éthanol on ajoute la solution chaude de 2,0 g d1 acide oxalique dans 15 cm3 d'éthanol, On agite, puis on ajoute 20 cm3 d'isopropanol. La cristallisation s'amorce, et on refroidit pendant 4 heures a 5 C ; les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés avec au total 20 cm3 d'éthanol puis avec 80 cm3 d'isopropanol et séchés à 550C sous pression réduite (0,05 mm de mercure) pendant 18 heures. On obtient ainsi 9,85 g d'oxalate de méthoxy-2 diméthylsulBamoyl-6 E( hept anoyloxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fondant à 138-1400C. EXEMPLE 3. En opérant comme dans l'exemple 2 mais à partir de 13,6 g de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridine)-3 propyl]-10 phénothiazine, 6,1 g de chlorure d'acide undécène-10 cïque et 175 cm3 de toluène, on obtient 17,t g de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6#[(undécène-10 oyl) oxyéthyl-4 pipéridino]-3 propyl#-10 phénothiazine à l'état brut. On dissout 17,0 g de base dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle à l'ébullition puis on ajoute 2,3 g d'acide oxalique cn solution dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant. Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle, puis séchés a450C sous pression réduite (0,05 mm de mercure) pendant 18 heures. On obtient ainsi 11,45 g d'oxylate de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 #[(undécène-10 oyl) éthyl-4 pipéridino]-3 propyl#-10 phénothiazine fondant à 122-124 C. EXEMPLE 4. An chauffe a 120 C, en agitant pendant 6 heures, un mélange de 9,2 g de méthoxy-2 méthylthio-6 (chloro-3 propyl)-10 phânothiazine, de 3,2 g d'hydroxyéthyl-4 pipéridine et de 8,4 g de bicarbonate de sodium dans 90 cm3 de diméthylformamide. On évapore le solvant sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 60 C. Le résidu est repris par 80 cm3 de chloroforme et 80 cm3 d'eau distillée et la purification est effectuée par passage en milieu acide, puis reprécipitation de la base comme indique à l'exemple 1. On obtient ainsi 7,9 g de méthoxy-2 méthylthio-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine à l'état brut sous forme d'une poudre amorphe beige. Cette poudre est reprise par 15 cm3 d'acétonitrile bouillant.Après refroidissement pendant 7 heures à une température voisine de 200C les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'acétonitrile et avec 60 cm3 d'éther puis séchés à 450C sous pression réduite (0,05 mm de mercure) pendant 17 heures. On obtient ainsi 7,37 g de méthoxy-2 méthylthio-6 ((hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fondant a 101-1030C0 On obtient 10,1 g de méthoxy-2 méthylthio-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine par condensation de 47,5 g de bromo-1 chloro-3 propane avec 22,0 g de méthoxy-2 méthylthio-6 phénothiazine. On obtient 20,1 g de méthoxy-2 méthylthio-6 phénothiazine (P.F.=152-154 C) par méthylation de 37,8 g dthydroxy-2 méthylthio-6 phénothiazine par 22,2 g de sulfate de diméthyle en présence de 30,1 g de carbonate de sodium dans l'acétone. on obtient 37,8 g d'hydroxy-2 méthylthio-6 phénothiazine (P.F.=188-190 C) par condensation de 45,0 g de sel de zinc de l'amino-2 méthylthio-4 thiophénol sur 64,0 g de chloro-2 hydroquinone (P.F.=106-108 C) en présence de 17,8 g de soude en pastilles sous courant d'oxygène. La phénothiazinone obtenue est ensuite réduite in situ au moyen de 8t,0 g d'hydrosulfite de sodium. L ' amino-2 méthylthio-4 thiophénol peut être obtenu selon la méthode de BOURQUIN et coll., Helv, Chim. Acta, 42. 2546 (1959). EXEMPLE 5. En opérant dans les conditions indiqués à l'exemple 2 mais à partir de 10,0 g de méthoxy-2 méthylthio-6 f(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine et de 3,8 g de chlorure d'heptanoyle dans 150 cm3 de toluène, on obtient 11,3 g d'oxalate de méthoxy-2 méthylthio-6 [(heptanoyloxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fonadant à 122-1 240C. EXEMPLE 6. On chauffe en agitant pendant 7 heures à 1250C, un mélange de 13,7 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine, de 4,7 g d'hydroxyéthyl-4 pipéridine et de 12,0 g de bicarbonate de sodium dans 125 cm3 de diméthylformamide En opérant ensuite comme à l'exemple 1 on obtient 13,8 g de base brute.On chromatographie cette base en solution dans 150 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne contenant 130 g de gel de silice (hauteur : 450 mm, diamètre , 27 mm) en éluant avec les solvants suivants -chlorure de méthylène .................. 300 cm3 - chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)...... 300 cm3 -acétate d'éthyle ................................. 900 cm3 -acétate d'éthyle-acétone (50-50 en volumes) ...... 300 cm3 -acétate .......................................... 900 cm3 a progression de la séparation est suivie par chromatographie en couche mince. On réunit les fractions correspondant à l'solution avec l'acétatc d'éthyle pur et avec l'acétate d1éthyle-acétone et évapore les solvants sous pression réduite (15 mm de mercure).On obtient 9,65 g de base purifiée se présentant sous forme d'une huile jaune-orangée. On dissout cette base dans 185 cm3 d'éther anhydre. Après 24 heures à une température voisine de 200C puis 7 heures à 50C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec au total 200 cm3 d'éther et séchés à 450C sous pression réduite (0,01 mm de mercure) pendant 18 heures. On obtient ainsi 8,0 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fondant à 117-1180C. On obtient 15,0 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine (P.F.=122-1240C) par condensation de 30,4 g de bromo-1 chloro-3 propane sur 15,9 g de méthylsulfonyl-3 méthoxy-7 phénothiazine en présence de 5,6 g de potasse à 85 % broyée et en solution dans 75 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient 16,05 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 phénothiazine (P.F.=204-206 C) par réduction de 47 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 oxo-9 phénothiazine par 28 g de zinc en poudre dans 175 cm3 de diméthylformamide, 73 cm3 d'acide acétique et 73 cm3 d'eau distillée. on obtient 48 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 oxo-9 phénothiazine (P.F. sup. à 280cC) par oxydation de 55,0 g de méthoxy-2 méthylthio-6 acétyl-10 phénothiazine (P.F.=106-108 C) en solution dans 95 cm3 d'éthanol à 95 % par 842 cm3 d'eau oxygénée à 130 volumes. La méthoxy-2 méthyl sulPonyl-6 oxo-9 acétyl-10 phénothiazine brute obtenue (P.F. vers 160 C) est saponifiée par la solution alcoolique de 11,2 g de potrasse dans 200 cm3 d' éthanol. On obtient 29,6 g de méthoxy-2 méthylthio-6 acétyl-l0 phénothiazine (P.F.=106-108 C) par acétylation de 26,2 g de méthoxy-2 méthylthio-6 phénothiazine (P.F.=152-154 C) par l'anhydride acétique. EXEMPLE 7. En opérant comme dans l'exemple 2 mais à partir de 10,7 g de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine, et de 3,8 g de chlorure d'heptanoyle dans 150 cm3 de toluène, on obtient 11,6 g d'oxalate de méthoxy-2 méthylsulfonyl-6 (heptanoyl- oxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fondant à 130-1320C. EXEMPLE 8. On chauffe à 1300C pendant 7 heures 27,8 g d'isopropoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine, 8,2 g d' hydroxyéthyl-4 pipéridine, 21,1 g de bicarbonate de sodium dans 265 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 1. On obtient ainsi 15 g de base purifiée qui conduit par lyophilisation de la solution aqueuse de son chlorhydrate à 11,6 g de chlorhydrate d'isopropoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridine)-3 propyl]-1 phénothiazine fondant vers 1400C. On obtient 60,8 g d' isopropoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 (chloro-3 propyl)-to phénothiazine brute par condensation de 80,8 g de brono-t chloro-3 propane sur 52,0 g d'isopropoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 phénothiazine (P.F.=187-189 C). On obtient 42,8 g d'isopropoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 phénothiazine par condensation de 33,8 g d'iodo-2 propane sur 40,0 g d'hydroxy-2 diméthylsulfamoyl-6 6 phénothiazine préparée comme indiqué à l'exemple 1. EXEMPLE 9. On chauffe à 150 C, pendant 7 heures 30 et en agitant, 20 g d'isopropoxy-2 méthylsulfonyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine, 6,4 g d'hydroxyéthyi-4 pipéridine et 16,5 g de bicarbonate de sodium dans 170 cm3 de diméthylformamide. e milieu réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 1. On obtent ainsi 9,0 g d'isopropoxy-2 méthylsulfonyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine fondant vers 50 C. On obtient 128 g d'isopropoxy-2 méthylsulfonyl-6 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine brute par condensation de 100 g de bromo-l chloro-3 propane sur 100 g d'isopropoxy-2 méthylsulfonyl-6 phénothiazine (P.F.=179- 1800C). On obtient 21,7 g d'isopropoxy-2 méthylsulfonyl-6 phénothiazine par condensation de 17,0 g d'iod propane sur 19,0 g d'hydroxy-2 méthylsulfonyl-6 phénothiazine (P.F.=218-219 C). On obtient 126 g d'hydroxy-2 méthylsulfonyl-6 phénothiazine par réduction de 175 g de méthylsulfonyl-6 phénothiazinone-2 en solution dans 1550 cm3 de méthyléthylcétone au moyen de 152,5 g d'hydrosulfite de sodium dans 525 cm3 d'eau distillée. On obtient 130 g de méthylsulfonyl-6 phénothiazinone-2 (P.F.=275-280 C) par oxydation de 500 g de méthylsulònyl-3 phénothiazine au moyen de 2,25 litres d'une solution aqueuse de chlorure ferrique (d = 1,45). Les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule générale (I) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent titre employées par voie orale, rectale ou parentérale si elles contiennent comme produit actif un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome dthydrogEne et elles peuvent être employées par voie sous-cutanée ou intrmusculaire, si elles contiennent un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcanoyle ou alcénoyle. Comme compositions solides pour administration orale peuvent betre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques inJectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également etre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile inJectable. Les compositions selon l'invention pour administration souscutanée ou intramusculaire dtun ou plusieurs produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcanoyle ou alcénoyle contiennent le ou les produits actifs à l'état de bases en solution dans un soluté injectable compatible avec une longue durée d1 action, Comme solvant on peut employer les huiles végétales injectables, en particulier l'huile de sésame ou l'huile d'olive et les esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Les nouveaux produits selon la présente invention sont partie lièrement utiles dans le traitement des nausées et vomissements d'origines diverses. Les doses à utiliser dépendent de l'effet thérapeutique recherché et de la durée du traitement ; chez l'adulte, elles-peurent être comprises généralement entre 0,5 et 50 mg par voie orale ou rectale et entre 0,25 et 25 mg par voie injectable dans le cas des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et elles sont comprises entre 50 et 500 mg de produit actif à raison d'une injection intramusculaire tous les 8 à 15 jours dans le cas des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcénoyle. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A. On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif et ayant la composition suivante - méthoxy-2 dimêthylsulfamoyl-6 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino) -3- propyl]-10 phénothiazine, oxyalate ............ 0,012 g - amidon ...................................... 0,100 g - silicon précipitée .......................... 0,043 g - stéarate de magnésium ....................... 0,05 g EXENPLE B. @,25 g de méthoxy-2 diméthylsulfamoyl-6 #[(undécène-10 oyl) oxyéthyl-4 pipéridino3-3 propyl-10 phénothiazine sont dissous à 400C dans 100 cm3 d'huile de sésame neutralisée sous agitation. Après refroidissement la solution jaune obtenue est filtrée sur filtre bactériologique sous une pression d'azote de 2 kg/cm2. La solution filtrée est alors répartie aseptiquement cn ampoules de f cm3 à raison de 4,1 cm3 de solution par ampoule. Les ampoules sont scellées sous azote. On obtient ainsi des ampoules contenant chacune 50 mg de produit actif prêtes pour une administration intramusculaire. REVENDICATIONS 1. Un nouveau dérivé de la phénothiazine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle X représente un radical méthylthio, méthylsulfonyle ou diméthylsulfamoylc, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, A représente un radical - (CH2)3 - ou -CH2 - CH(CH3) - CH2 -, R1 représente un atome d'hydrogéne ou un radical alcanoyle dont la partie alcoyle contient 4 à 16 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcénoyle dont la partie alcoyle contient 4 à 16 atomes de carbone, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir l'(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridine sur un dérivé de la phénothiazinc de formule générale dans laquelle X, R et A sont définis comme dans la revendication 1 et Y représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un radical alcanoyle ou alcénoyle caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine selon la revendication î pour laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec un produit de formule générale R2 - CO - Z dans laquelle R2 représente un radical alcoyle ou alcényle contenant 4 à 16 atomes de carbone et Z représente un reste réctif tel qu'un atome d'halogène, le radical hydroxyle un radical alcoyloxyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, un reste imidazolyle ou un reste, alcanoyloxyle ou alc pouvant que le composé R2 - CO - Z représente l'anhydride d'acide R2 - CO - O - CO - R2, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4. Une composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique humaine caractérisée en ce qu'elle contient comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1.