Brevet FR2278325A1 — publié le 19760213

La présente invention concerne des compositions contenant des antibiotiques du type bêta-lactame. D'une façon plus particulière, l'invention concerne des compositions dans lesquelles des antibiotiques forment des complexes réversibles avec une résine échangeuse de cations, d'une manière réduisant ou supprimant le goût désagréable de l'antibiotique du type bêta-lactame. On a décrit dans le brevet britannique nO 856.501 des préparations pharmaceutiques des pénicillines naturelles, à savoir de la benzylpénicilline (Pénicilline G) ou la phénoxyméthylpénicilline (Pénicilline V), ces préparations présentant un goût inacceptable. Les préparations renfermaient un complexe d'une résine échangeuse d'anions non toxique sur laquelle la pénicilline était absorbée. Toutefois, la pénicilline n'était libérée que lentement à partir du complexe. Des recherches ont montré qu'une libération lente des pénicillines à partir des formules qui sont administrées oralement a habituellement pour conséquence une réduction importante de la quantité de pénicilline qui est absorbée dans le courant sanguin, de sorte que les compositions du brevet britannique nO 856.501 présente l'inconvénient d'une faible bio-accessibilité. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis de créer un moyen par lequel certains antibiotiques du type bêta-lactame ayant normalement un goût désagréable peuvent être rendus plus agréables au goût par absorption sur une résine échangeuse de cations, tout en pouvant être libérés rapidement et en principe complètement à partir du complexe. L'invention est matérialisée en conséquence dans un complexe se présentant sous la forme de particules à l'état finement divisé, ces particules renfermant de 20 à 70 jo d'un antibiotique du type bêta-lactame tel que défini ci-après et de 30 à 80 ff d'une résine échangeuse de cations telle que définie ciaprès, complexe dans lequel la pénicilline est adsorbée sur la surface des particules de résine et dans les canaux ou canalicules de celle-ci, la presque totalité de ces particules ayant des diamètres compris entre 20r et 250 P . Les résines qui sont utilisables pour la mise en oeuvre de l'invention sont des résines échangeuses de cations qui sont insolubles dans liteau, insolubles dans le benzène, acides, fortement poreuses, non toxiques, résistantes à une dégra dation enzymatique et pharmaceutiquement acceptables, et qui renferment moins de 4 X de réticulation. Les résines qui dérivent leur activité d'échange de groupes acide sulfonique ou carboxylique sont particulièrement utiles, en particulier celles contenant des groupes acide carboxylique. La matrice sur laquelle les groupes actifs sont fixés est relativement sans importance, tant qu'elle présente une nature telle que la résine ait les propriétés indiquées ci-avant. Comme matrices convenables, on peut citer celles à base de silicate d'aluminium, de résines synthétiques, de polysaccharides et de composés analogues. Un groupe de résines particulièrement utiles est formé par des copolymères de polyacryline carboxylée ou de polyméthacryline carboxylée et de composés aromatiques polyvinyliques tels que le divinylbenzène. Un exemple de résines de ce type est formé par la ZEROLIT-226-SRC-44, que l'on trouve couramment dans le commerce et qui est produite par la Société Permutit Co.Ltd. Les résines qui dérivent leur activité d'échange de groupes acide sulfonique sont également utiles, par exemple les résines qui sont formées par du polystyrène sulfonylé, dans lesquelles les molécules sont réticulées avec des composés aromatiques comme le divinylbenzène. Un certain nombre de ces résines sont couramment disponibles. A titre d'exemples de telles résines, on peut citer les suivantes : ZEROLIT-225-SRC-8, ZEROLIT-225-SSC-4 (produites par la Sociéte Permutit Co. Ltd), Dowex.SOWX2, Dowex.50WX1 (produites par la Société Dow Chemical Co.) et Lewatit OC-1015 (produite par la Société Bayer Chemicals). Les antibiotiques du type bêta-lactame qui peuvent être utilisés suivant l'invention sont des pénicillines hémi- synthétiques ou des céphalosporines hémi-synthétiques contenant un groupe basique. Normalement,le groupe basique est un groupe amino. Le plus judicieusement, ces antibiotiques du type bêta-lactame comportent un groupe 3-carbonyle estérifié, de sorte que l'antibiotique se présente sous la forme d'un ester facilement hydrolysable in vivo. Les pénicillines préférées utilisables suivant l'in- vention comprennent les esters aisément hydrolysables in vivo de l'ampicilline, par exemple l'ester phtalidylique ou pivaloyloxyméthylique. La fixation et la libération des antibiotiques du type bêta-lactame sont affectées par la réticulation de la résine. Des taux plus élevés de fixation sont habituellement plus faciles à obtenir quand le degré de réticulation présent est faible. Ainsi, les meilleurs taux de fixation sont obtenus quand la ré- ticulation est inférieure à 4 %. Malheureusement, les résines ayant de très faibles degrés de réticulation tendent à fixer et à retenir de l'eau à un degré inacceptable, de sorte que l'on utilise habituellement des résines contenant au moins 1 ffi de réticulation. Généralement, des résines contenant approximativement 2 ffi de réticulation donnent des résultats satisfaisants. Afin d'obtenir une libération rapide de l'antibiotique à partir du complexe, les particules doivent entre petites. Par exemple elles doivent avoir un diamètre inférieur à Isota Une fourchette granulométrique particulièrement judicieuse semble aller de 40 à 100 . ni général, étant donné qu'il est préférable de maintenir les substances inactives de la préparation à une valeur aussi faible que possible, la quantité d'antibiotique du type bêta-lactame présente dans le complexe est maintenue à une valeur aussi élevée que cela est aisément faisable, et est par exemple d'au moins 35 %. Toutefois, étant donné que la normalisation n'est pas toujours absolument certaine à des concentrations très élevées d'antibiotique, il est préférable de ne pas dépasser 65 ffi a d'antibiotique dans le complexe. Ainsi, les com- plexes qui conviennent le mieux suivant l'invention renferment de 35 à 65 d' antibiotique du type bêta-lactame et de 35 à 65 ffi de résine. Ainsi, suivant un aspect préféré, l'invention concerne un complexe sous la forme de particules dont la presque totalité ont des diamètres compris dans une gamme allant de 40 150 et de préférence de 40frà 100 M , et qui renferment 35 à 65 ffi de l'ester phtalidylique ou pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline et 35 à 65 % d'une résine échangeuse de cations telle que définie ci-avant, dans laquelle on note de 1 à 4 ffi de réticulation. Les complexes suivant l'invention peuvent être prépa rés en amenant la résine sous forme acide en contact avec une solution de l'antibiotique du type bêta-lactame ou de son sel, cette opération étant suivie d'une séparation et si nécessaire d'un broyage du complexe. Normalement l'antibiotique se présente sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, par exemple du chlorhydrate, lorsqu'il est utilisé au cours de ce procédé. La résine peut se présenter sous l'une de trois formes. Selon la première, la résine est sous la forme de perles ayant une fourchette granulométrique allant de 0,1 à 1,2 mm (tamis -14 +150) de sorte qu'un stade de broyage est nécessaire pour réduire le complexe à la granulométrie désirée. Selon la seconde, la résine se présente sous la forme broyée, et elle a été préalablement broyée à la granulométrie désirée. Selon la troisième forme, qui est la préférée, la résine est sous la forme de petites perles comprises dans la fourchette granulométrique désirée. D'une façon générale, la solution utilisée renferme de 0,2 à 15 c,o' p/v d'un sel de l'antibiotique du type b8ta-lacta- me, et contient normalement environ 5,0 à 1,0 ffi p/v. Normalement, on utilise une solution de 5,0 à 1,0 ffi p/v et de préférence on ajoute à la solution 5 X p/v d'alcool méthylique. Une opération convenable pour amener la résine en contact avec la solution de l'antibiotique du type bêta-lactame consiste à préparer un coulis de la résine avec une solution de 0,2 à 15 g p/v du sel soluble dans l'eau de l'antibiotique du type bêta-lactame. Une autre méthode utilisable pour amener la résine en contact avec la solution d'antibiotique du type bêta-lactame consiste à faire passer la solution de 0,2 à 15 % p/v d'un sel soluble dans l'eau dé l'antibiotique du type bêta-lactame à travers une colonne contenant la résine, jusqu'à ce que celle-ci ait adsorbé la quantité désirée de pénicilline. (Ceci peut être déterminé par le contrôle de l'effluent). Une utilisation des complexes suivant l'invention correspond à des poudres ou granules destinés à une reconstitution en sirops. Les granules peuvent être consommés à sec. Lors d'une utilisation dans de telles poudres ou de tels granules, les complexes ont la propriété de ne pas libérer l'antibiotique du type bêta-lactame adsorbé dans l'eau utilisée pour préparer le sirop, mais d'assurer une libération aisée de l'antibiotique du type bêta-lactame dans le tractus gastro-intestinal. Des présentations similaires du complexe peuvent être préparées sous la forme de comprimés pouvant être mâchés ou mis en dispersion, ou sous des formes analogues. De tels poudres, granules, comprimés à ma'cher ou en dispersion etc. pouvant subir une reconstitution entrent dans le cadre de l'invention. L'invention concerne en conséquence des poudres ou granules convenant à une reconstitution en un sirop pharmaceutique, ces poudres ou granules renfermant 2,5 à 50 % d'un complexe suivant l'invention, 0 à 5 % d'excipients classiques ioniques solubles dans l'eau, O à 25 ffi d'excipients ioniques insolubles dans l'eau, 0 à 25 ffi d'un autre antibiotique du type bêta-lactame et 45 à 97,5 ffi d'excipients classiques non-ioniques. Les excipients ioniques insolubles dans l'eau comprennent les sels organiques et inorganiques qui sont insolubles dans l'eau mais qui sont solubles dans des solutions d'acide chlorhydrique dilué, par exemple l'hydrate d'aluminium, le phosphate acide de calcium, etc. Généralement, seules de petites quantités d'excipients non ioniques (par exemple moins de 5 %) sont nécessaires quand on utilise une résine à groupes acide carboxylique, mais des quantités plus grandes (10 à 25 ) de ces excipients sont habituellement utilisées en combinaison avec une résine à groupes acide sulfonique. Des excipients classiques convenables comprennent des agents aromatisants, des colorants, des agents protecteurs, des agents tampons, des agents anti-moussants, des agents anti-floculants, et d'autres excipients communément utilisés pour la préparation de poudres ou granules pouvant subir une reconstitution. Les agents aromatisants peuvent être naturels ou synthétiques et comprennent des agents édulcorants tels que la saccharine de sodium, la néohespéridine, la dihydrocholcorse, etc... Les poudres ou granules pouvant être reconstitués suivant l'invention renferment généralement de 25 à 95 ffi de saccharose. De préférence, les poudres ou granules renferment moins de 2 ,%' d' excipients ioniques solubles dans l'eau. Des poudres ou granules pouvant être reconstitués, étudiés de manière à correspondre à des volumes de 5 à 10 ml par dose, renferment habituellement de 5 à 25 i; d'un complexe suivant l'invention, tandis aue des poudres ou granules pouvant être reconstitués destinés à avoir des volumes de 2 ml ou moins par dose renferment habituellement de 15 à 50 % d'un complexe suivant l'invention. Les antibiotiques du type bêta-lactame additionnels préférés destinés à être utilisés dans les poudres pouvant être reconstituées comprennent la cloxacilline, la dicloxacilline et la flucloxacilline. Etant donné que ces pénicillines ont des goûts inacceptables si elles sont présentes dans la composition, elles vont de préférence être utilisées sous une forme édulcorée par exemple sous forme d'une poudre enrobée d'un polymère pharmaceutiquement acceptable. Le complexe utilisé dans les poudres ou granules pouvant être reconstitués ne contient pas un nombre élevé de particules ayant des diamètres supérieurs à 75, afin d'éviter la sensation désagréable d'un produit graveleux dans la bouche. Certaines poudres ou certains granules pouvant être reconstitués préférés, étudiés pour des volumes de 5 à 10 ml par dose, renferment de 5 à 25 5' d'un complexe sous la forme de fines particules dont la presque totalité ont des diamètres de 40 à 150 & et qui renferme de 35 à 65 % de l'ester phtalidyli- que ou pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline et 35 à 65 SD d'une résine échangeuse de cations telle que définie ci-avant, ayant de 1 à 3 C de réticulation, 65 à 95 6; de saccharose, 0 à 5 ,' d'autres excipients classiques et O à 15 % d'excipients ioniques insolubles dans l'eau. Certaines poudres ou certains granules pouvant être reconstitués préférés, destinés à des volumes de dose de faible valeur, renferment de 15 à 50 ' d'un complexe se présentant sous la forme de fines particules dont la presque totalité ont des diamètres de 40 à à 100 et qui renferment 35 à 65 S;; de l'ester phtalidylique ou pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline et 35 à 65 66 d'une résine échangeuse de cations telle que définie ciavant, ayant 1 à 3 , de réticulation, 20 à 75 , de saccharose, O à 15 S; d'excipients ioniques insolubles dans l'eau et O à 5 % d'autres excipients classiques. De préférence, ces compositions renferment moins de 2 ,^ d'excipients ioniques solubles dans l'eau. Des formules préférées de comprimés pouvant être ma- chés ou mis en dispersion renferment 15 à 25 ffi du complexe, la presque totalité des particules de celui-ci ayant des diamètres de 40 à 75 tu , ce complexe renfermant 35 à 65 ff de l'ester phtalidylique ou pivaloyloxyméthylique d'ampicilline et 35 à 65 ; d'une résine échangeuse de cations telle que définie précédemment, ayant 1 à 3 ss de réticulation, et 75 à 85 ffi d'excipients classiques. Les complexes suivant l'invention utilisant des résines ayant des groupes acide carboxylique telles que définies précédemment fournissent une libération rapide et sensiblement complète des antibiotiques du type bêta-lactame dans des conditions simulant le tractus gastro-intestinal, comme le montre le résultat du tableau 1, qui indique la libération de l'ester phtalidylique de l'ampicilline à partir de son complexe avec une résine du type à groupes acide carboxylique.La résine a une réticulation de 2 ffi et la presque totalité des particules se trouvent comprises dans une fourchette allant de 40 à 100p'. Une dose équivalente à 300 mg de l'ester phtalidylique d'ampicilline sous forme de son complexe avec une résine comme décrit précédemment est introduite dans un litre d'une solution de 1101 0,1 N à 370G (contr8lé par thermostat) dans un flacon équipé d'un agitateur assurant une agitation continue et uniforme. La libération est enregistrée par analyse spectrophotométrique d'échantillons prélevés au flacon à divers intervalles de temps. TABLEAU 1 Libération de l'ester phtalidylique de l'ampicilline à partir de son complexe avec une résine à groupes acide carboxylique dans une solution de HC1 0,1 N à 370C Temps après administration (Minutes) : 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Pourcentages de libération (+ 2 %) : 90 92 93 93 94 94 95 96 97 Les complexes suivant l'invention utilisant des résines telles que décrites ci-avant renfermant des groupes acide sulfonique libèrent lentement les antibiotiques du type bêta- lactame dans des conditions simulant le tractus gastro-intestinal, mais la libération peut autre rendue rapide et sensiblement complète par l'incorporation de sels organiques ou minéraux insolubles dans l'eau mais solubles dans les acides au pH de l1es- tomac.A titre d'exemples de sels de ce type, on peut citer l'hydrate d'aluminium, le phosphate acide de calcium et les composés analogues. Les cations produits à partir de ces sels, par exemple Ca++ et Au+++ ont un potentiel d'échange plus élevé que les ions H+ que l'on trouve dans l'estomac, qui par suite s'échangent rapidement et plus complètement avec les antibiotiques du type beta-lactame adsorbés sur la résine de la manière décrite précédemment, ce qui fournit une libération plus rapide et éventuellement complète des antibiotiques du type beta-lactame. Le tableau 2 montre l'effet de l'hydrate d'aluminium et du phosphate acide de calcium sur la libération de l'ester phtalidylique de l'ampicilline à partir de son complexe avec une résine du type à groupes acide sulfonicue dans une solution de 11Gl 0,1 N à 370cl Les détails expérimentaux sont les mêmes que ceux décrits précédemment pour la libération ttin vitro" en utilisant le complexe formé avec une résine du type à groupes acide de carboxylique. TABLEAU 2 POURCENTAGE DE LIBERATION ( + 2 ffi ) Complexe résine à groupes acide Complexe résine Complexe résine sulfonique - à groupes acide Temps après à groupes acide ester phtalidy- sulfonique + es administra- sulfonique - lique de l'am- ter phtalidyli tion ester phtalidy- picilline + que de l'ampi (Minutes) lique de l'am- 360 mg de gel cilline + 500 mg picilline. d'hydrate d'a- de phosphate aci luminium séché de de calcium. B.P. 10 50 70 60 20 -55 77 65 30 58 82 68 40 61 84 71 50 65 85 73 60 68 86 75 70 71 87 80 80 73 88 -- 90 75 -- -- Les conditions des expériences de libération "in vi tro telles qu'elles sont indiquées dans le tableau 1 et dans le tableau 2 sont des conditions sans épuisement", tandis que dans le corps une élimination rapide des antibiotiques du type bêta- lactame libérés à partir du point d'absorption semble devoir aboutir à une libération plus rapide et plus complète. On peut voir à l'examen du tableau 2 que Al+++ a un potentiel d'échange plus élevé que Ca++, de sorte que le premier aboutit à une libération plus rapide de l'antibiotique du type bêta-lactame à partir de ses complexes avec une résine telle que définie précédemment. L'incorporation de tels sels organiques et minéraux aux formules pharmaceutiques comme indiqué ci-après, dans le cas où ces sels sont insolubles dans l'eau mais solubles dans l'es- tomac, fournit une libération rapide et éventuellement complète des antibiotiques du type bêta-lactame à partir de leurs complexes avec des résines à groupes acide sulfonique telles que définies précédemment, tout en conservant pour les formules ou pré- sentations un goût agréable. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 On met une quantité équivalente à 50 g de poids à sec de résine Lewatit (produit sélectionné) OC-1015 sous forme du sel de sodium, ayant une fourchette granulométrique correspondant aux tamis -14 + 50 (mailles de 1,2 à 0,28 mm), en suspension dans 100 ml d'eau désionisée et on verse dans une colonne d'une largeur de 2 cm et d'une longueur de 30 cm. On fait passer de l'eau désionisée (200 ml) à travers la colonne, en la faisant suivre d'une solution de chlorhydrate d'ester phtalidylique de l'ampicilline (8 litres ; 1 9 p/v), puis on fait à nouveau passer de l'eau désionisée (1 litre) à travers la colonne, selon un débit ne dépassant pas 25 ml/min. On extrait le complexe de la colonne, on broie jusqu'à une poudre dont 90 ,%' des particules ont des diamètres allant de 75 à 150 P et on sèche. (Le controle de l'effluent de la colonne indique que le complexe est formé par 50 ss de pénicilline et 50 ffi de résine). Le chlorhydrate d'ester phtalidylique de l'ampicilline restant peut être récupéré en vue d'une autre utilisation. EXEMPLE 2 On lave soigneusement une quantité équivalente à 50 g de poids à sec de résine Lewatit (produit sélectionné) OC-1015 ayant une fourchette granulométrique qui correspond aux tamis -14 + 50 avec 300 ml d'eau désionisée, on égoutte pour sécher et on ajoute à 5 litres d'une solution à 1 % p/v de chlorhydrate d'ester phtalidylique de l'ampicilline dans de l'eau désionisée. On agite la bouillie pendant 2 heures 1/2 et on remplace le liquide par 3 litres de la solution, puis on agite encore pendant 2 heures 1/2. On laisse la solution s'égoutter et on lave 2 fois la résine avec 500 ml d'eau désionisée. On broie le complexe et on le sèche comme décrit dans l'exemple 1. Le complexe produit renferme 48 + 3 ffi de pénicilline. Le chlorhydrate d'ester phta lidylique de l'ampicilline restant peut être récupéré en vue d'une utilisation ultérieure. EXEMPLE 3 On purifie des perles de résine ZEROLIT 225-SRC-8 livrée au commerce par la Société Permutit Company Limited sous la forme de sel de sodium ayant une granulométrie correspondant au tamis -200 (particules retenues par un tamis à mailles de 0,076 mm) en les empâtant avec de l'acide chlorhydrique dilué, de la soude diluée et de l'eau désionisée. On agite les perles de résine (poids à sec équivalent 11,25 g) dans une solution -1 (150 ml, 75 mg. mi. l ci ester phtalidylique d'ampicilline dans du métanol aqueux à 5 ss pendant 2 heures. On filtre la solution et on lave deux fois le complexe résultant avec 100 ml d'eau désionisée, on sèche et on fait passer à travers un tamis nO 200 (norme britannique).Le complexe résultant renferme 48 + 3 50 d'ester phtalidylique d'ampicilline. EXEMPLE 4 On purifie des perles de résine ZEROLIT 226-SRC-44 livrée au commerce par la Société Permutit Co. Limited sous la forme hydrogénée, ayant une granulométrie telle qu'elles soient retenues par un tamis nO 200, par empâtage avec de la soude di- luée, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau désionisée. On agite les perles de résine (poids à sec équivalent 11,25 g) dans une solution (150 ml, 75 mg. mol~1) d'ester phtalidylique d'ampicilline dans du méthanol aqueux à 5 ,Q' pendant 2 heures. On filtre la solution, on sèche le complexe résultant et on le tamise sur un tamis nO 200 (norme britannique). Le complexe résultant renferme 47 + 3 ffi d'ester phtalidylique d'ampicilline. EXEMPLE 5 On prépare la poudre ci-après, convenant à une reconstitution en un sirop, en mélangeant Un complexe correspondant à l'exemple 4, équivalent en pénicilline active .............. 3,12 g. Agents protecteurs ............................... 0,06 g. Stabilisants ..................................... 0,04 g. Aromatisants, édulcorants, colorants ............. 0,70 g. Sucre en poudre pour ............................. 45,00 g. Cette poudre peut être reconstituée avec de l'eau pour fournir 60 ml de sirop. EXEMPLE 6 On prépare la poudre ci-après convenant à une reconstitution pour donner un sirop Complexe de l'exemple 4, équivalent en pénicilline active .................... ......... 1,56 g. Agents protecteurs ............................... 0,06 g. Stabilisants ..................................... 0,04 g. Aromatisants, édulcorants, colorants .............. 0,70 g. Sucre en poudre pour ..,,., .................... ..... 45,00 g. Cette poudre peut être reconstituée avec de l'eau pour fournir 60 ml de sirop. EXEMPLE 7 On prépare un comprimé pouvant être mis en dispersion dans l'eau ou mâché selon la formule ci-après Complexe de l'exemple 4, équivalent en antibiotique du type bêta-lactame actif ........... 125,0 mg. Lubrifiant ........................................ 10,0 mg. Agent désintégrant ....................... 100,0 mg. Liant 4,0 mg. Aromatisants et édulcorants .................... ... 126,0 mg. Agent formant excipient .......................... 800,0 mg. EXEMPLE 8 On prépare la poudre ci-après, convenant à une reconstitution en un sirop Complexe de l'exemple 3, équivalent en pénicilline active ............................. 3,12 g. Agents protecteurs ................................ 0,06 g. Agents stabilisants .............................. 0,04 g. Aromatisants, édulcorants et colorants ............ 0,70 g. Excipients ioniques insolubles dans l'eau ..,.,.,, 7,72 g. Sucre en poudre pour ............................. 45,00 g. Cette poudre peut être reconstituée avec de l'eau pour fournir 60 ml de sirop. EXEMPLE 9 On prépare la poudre ci-après convenant à une reconstitution pour donner un sirop de pénicilline Complexe de l'exemple 3, équivalent en pénicilline active ...................... 1,56 g. Agents protecteurs ............................... 0,06 g. Agents stabilisants .............................. 0,04 g. Aromatisants, édulcorants et colorants ........... 0,70 g. Excipients ioniques insolubles dans l'eau ......... 3,86 g. Sucre pour ....................................... 45,00 g. Cette poudre peut être reconstituée avec de l'eau pour donner 60 ml de sirop. EXEMPLE 10 On prépare la poudre ci-après et on la transforme en granules Complexe de l'exemple 4, équivalent en pénicilline active ............................ 1,56 g. Agents protecteurs ............................... 0,06 g. Agents stabilisants .............................. 0,04 g. Aromatisants, édulcorants et colorants ........... 0,80 g. Agents tampons ................................... 0,24 g. Agents de mise en suspension 0,10 g. Sucre en poudre pour ............................. 45,00 g. On mélange soigneusement la poudre pour sirop ci-dessus avec une solution d'hydroxypropylcellulose (50 mg) dans le 2-propanol (15 ml). On sèche partiellement les granules, on les fait passer à travers un tamis n 22 (mailles de 0,699 mm) et on sèche à nouveau. Les granules peuvent être reconstitués avec de l'eau pour donner 60 ml de sirop. REVENDICATIONS i.= Particules caractérisées en ce qu'elles ont des diamètres compris dans une granulométrie allant de 40 microns à 150 microns et en ce qu'elles renferment de 35 à 65% d'un ester hydrolysable in-vivo d'ampicilline et de 35 à 65% d'une résine échangeuse de cations insoluble dans lteau, insoluble dans le benzène, acide, fortement poreuse, non toxique, résistant à une dégradation enzymatique, pharmaceutiquement acceptable et renfermant de 1 à 4% de réticulation, et dans-lesquelles la pénicilline est adsorbée sur la surface et dans les canaux ou canalicules de la résine. 2.- Particules suivant la revendication 1, caractérisées en ce que l'ester est l'ester pivaloyloxyméthylique ou phtalidylique de l'ampicilline. 3.- Poudres ou granules convenant à une reconstitution en un sirop pharmaceutique, caractérisés en ce qu'ils renferment de 2,5 à 50% de particules suivant la revendication l, de O à 5% d'excipients classiques ioniques solubles dans liteau, de O à 25% d'un autre antibiotique du type bêta-lactame et de 45 à 97,5% d'excipients classiques non ioniques.