Brevet FR2281116A1 — publié le 19760305

La présente invention concerne des dérivés d'isoquinoléine et en particulier elle fournit des tétrahydrol-l 7benzopyrano [4,3,2-de]-isoquinoléines pharmacologiquement actives et des procédés pour leur préparation. L'invention fournit aussi des compositions pharmaceutiques contenant les composés actifs et des méthodes de traitement comprenant l'utilisation de ces composés. I1 a été décrit dans le brevet britannique n 1 263 044 que les 1,2,3,11b-tétrahydropyrido[3,4,5:m,n]-thioxanthènes (c.-à-d. tétrahydro[1]benzothiopyrano[4,3,2-de]isoquinoléines) de formule 1 : dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle C1-G4; X représente l'hydrogène, un alkyle C C1-C4 ou le chlore; Y repré- sente lthydrogène, un alkyle C1-C4 ou le chlore, ont une activité sur le système nerveux central.De manière inattendue, les auteurs de la présente invention ont trouvé que les tétrahydro[1]benzo- pyrano[4,3,2-de]-isoquinoléines analogues ont généralement des rapports thérapeutiques plus grands (c.-à-d. un rapport entre l'activité et la toxicité) que les composés thiopyrano connus et que, telles quelles, elles sont plus sûres à l'utilisation en thérapie que les composés thiopyrano connus. On a aussi constaté que les composés pyrano ont une activité cardio-vasculaire prononcée. Par conséquent, suivant la présente invention, on fournit des tétrahydro g 1 7benzopyranoZ 4,3,2-de 7isoquinoléines de formule Il dans laquelle R représente l'hydrogène ou un substituant "théra- peutiquement compatiblen et le noyau polycyclique est facultativement substitué par un ou plusieurs substituants "thérapeutiquement compatibles", et leurs sels par addition d'acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. Les termes "thérapeutiquement compatible" utilisés dans ce mémoire descriptif au sujet d'un substituant signifient que la présence de ce substituant ne détruit pas l'activité pharmacologique de la molécule ni ne diminue cette activité et/ou n'augmente la toxicité de la molécule jusqutà un point tel que le rapport thérapeutique soit réduit à cinq ou moins encore. La compatibilité thérapeutique d'un substituant particulier peut dépendre du site de substitution prévu dans la molécule et/ou de la présence d'autres substituants dans la molécule. Par conséquent, un substituant donné peut être thérapeutiquement compatible pour une molécule dé- terminée dans laquelle il doit être introduit, mais être incompatible, c.à-d. inactif, pour une autre molécule.La compatibilité de n'importe quel substituant par rapport à n'importe quelle molécule ayant la formule de base II peut être aisément déterminée en soumettant le composé correspondant à des tests d'évaluation standards comme ceux mentionnes dans la suite. Les personnes ayant des connaissances au sujet du développement des nouveaux médicaments ont la capacité de déterminer quels sont les substituants qui peuvent autre présents dans les composés pharmacologiquement actifs de formule II. Des exemples de substituants appropriés représentés par R sont alkyl, alkényl, dialkylaminoalkyl, phénylalkyl, benzoylalkyl et halobenzoylalkyl. Ces groupes ou parties alkyl et alkényl contiennent de préférence de 1 à 6, plus particulièrement 1 à 4, atomes de carbone. Le(s) substituant(s) dans le noyau polycyclique peuvent être en importe laquelle ou lesquelles des positions 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 et 11, indiquées dans la formule II, mais de préférence aux positions 1, 4 et/ou 10. Des substituants appropriés dans l'un ou les deux noyaux de benzène condensés comprennent alkyl, alkoxy, halogène et halogénoalkyl, et dans le noyau tétrahydropyridine condensé ils comprennent alkyl. Ces groupes ou parties al- kyl contiennent de préférence de 1 à 6, plus particulièrement 1 à 4, atomes de carbone. Une classe préférée de composés de la présente invention sont les tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléines de formule III dans laquelle R représente hydrogène, alkyl, alkényl, dialkylaminoalkyl, phénylalkyl, benzoylalkyl ou halobenzoylalkyl R' représente hydrogène ou alkyl R" et Rm , indépendamment, représentent aIkyl, alkoxy, halogène ou halogénoalkyl, et n et m , indépendamment, représentent 0 ou un nombre entier, et leurs sels par addition d'acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. I1 est particulièrement préférable, en ce moment, que chaque groupe ou partie alkyl ou alkényl de R, R" et R"' contienne moins de 6, spécialement moins de 4, atomes de carbone et que n et m soient, indépendamment, 0 ou 1. Quand n est 1, R" est de pré férence à la position 4 du noyau polycyclique et quand m est 1, R"' est de préférence à la position 10 du noyau. Des exemples spécifiques des composés de l'invention sont 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine p.f. 275-60C (sel de HCl); 2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine, p.f. 233 C (sel de HC1); 2-allyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine, p.f. 233-50C (sel de HC1) 2-éthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine, p.f. 186-8 C (sel-de HC1) 2-isobutyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoqui noléine, p.f. 245-60C (sel de HC1) 2,10-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]iso quinoléine, p.f. 259-61 C (sel de HC1) 2-méthyl-10-méthoxy-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2 de 7isoquinoléine, p.f. 174-6 C (sel de maléate acide) 2-méthyl-10-trifluorométhyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine; 2-méthyl-10-tert.butyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2 de 7isoquinoléine 2-méthyl-10-chloro-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine 1,2-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]iso quinoléine 2-phénéthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]iso quinoléine 2(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,llb-tét 7benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine; et 2(3'-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyra nog 4,3,2-de 7isoquinoléine. Les composés de la présente invention se sont révélés posséder des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier une activité sur le système nerveux central, spécialement une activité neuroleptique (c.-à-d. tranquillisant majeur), comme déterminé par certains tests d'évaluation standards décrits plus loin. Les composés ont aussi une activité cardiovasculaire, spécialement hypotensive, comme déterminé par la mesure directe de la pression sanguine artérielle chez les rats. Les tests utilisés pour déterminer l'activité sur le système nerveux central ont été basés sur les observations de l'typo thermie, de la ptôse et/ou de la catalepsie induites chez les souris; de l'interaction avec l'amphétamine chez les rats; de l'interaction avec la noradrénaline chez les souris; de lteffet sur l'absorption de nourrMxre chez les souris; et de la prolongation de la narcose induite par pentothal chez les souris. La majorité des tranquillisants fondamentaux connus, dans des expériences sur des animaux de laboratoire, présentent les propriétés suivantes (a) induction d'hypothermie (b) induction de ptôse; (c) induction de catalepsie (d) inhibition de la stéréotypie induite par l'amphétamine; (e) inhibition de la toxicité de la noradrénaline (f) durée prolongée du sommeil induit par le pentothal et (g) diminution de l'absorption de nourriture. Tous les composés de la présente invention quiont été testés jusqu'à ce jour, possèdent la plupart, sinon toutes ces propriétés. Les composés de l'invention peuvent entre préparés en réduisant d'une manière connue per se la 3-chloro-g 1 7benzopyrano 4,3,2-de]isoquinoléine correspondante et, quand un composé Nsubstitué est requis, en introduisant ce substituant aussi d'une manière connue per se. La réduction peut, par exemple, être effectuée directement en utilisant du sodium métallique dans de l'étha- nol ou de l'éthoxyéthanol. D'une autre manière, le réactif 3-chlo ro peut être d'abord réduit en la ro peut être d'abord réduit en la 2,3-dihydr[1]benzopyrano 2, 2,3-dihydroZ 1 7benzopyrano 4,3,2-de]isoquinoléine en utilisant, par exemple, de l'hydrure de lithium aluminium dans du diéthyléther ou du tétrahydrofuranne, et cet intermédiaire est ensuite réduit en le composé tétrahydro désiré en utilisant, par exemple, du borohydrure de sodium dans de méthanol. Cette seconde étape de réduction peut entre remplacée par une réaction de dismutation en soumettant à reflux l'intermédiaire dihydro dans un milieu alcool acide, ce qui donne un mélange du composé tétrahydro désiré et de la benzopyranoisoquinoléine déchlorée correspondante.Ces derniers composés peuvent être réduits en l'intermédiaire dihydro, par exemple, par du LiAlH4 dans de l'éther. Comme mentionné ci-dessus, des procédés connus per se,. peuvent entre utilisés pour introduire des substituants sur l'atome d'azote au lieu de l'atome dthydrogène résultant de la réduction. Par exemple, un halogénure d'acyle dans du benzène peut être ajouté goutte à goutte à une solution du composé N-non-substitué dans de la pyridine et le produit résultant est soumis à réduction. D'autres procédés sont à la disposition de ceux ayant de l'expérience en cette matière et plusieurs de ceux-ci sont donnés dans les exemples ci-après. Les procédés décrits ci-dessus peuvent autre utilisés pour préparer tous les composés de la présente invention bien que dans certains cas la formation directe d'un composé particulier par un ou plusieurs de ces procédés ne soit pas possible. Cependant, les personnes ayant des connaissances en cette matière comprennent aisément que les composés qui ne peuvent être directement préparés par ce ou ces procédés peuvent entre obtenus par des méthodes connues per se à partir des tétrahydrobetzopyranoisoquinoléines correspondantes qui peuvent être préparées directement. Dans d'autres cas, il peut même être préférable de convertir en un autre substituant un substituant dans un composé préparé directement par un de ces procédés, afin d'obtenir le composé désiré. Ces conversions sont effectuées par des procédés connus per se. Les composés produits par les procédés précédents peuvent être isolés tels quels ou sous forme de leurs sels d'addition avec un acide ou de leurs dérivés avec l'ammonium quaternaire. Les sels par addition d'acide résultants peuvent être convertis en le composé libre suivant des procédés connus. Un sel résultant d'une addition d'acide peut aussi être converti en un autre sel par addition d'acide suivant des procédés connus. Dans le type de composition de l'invention, on fournit des formules pharmaceutiques dans lesquelles une forme des composés actifs de l'invention sera normalement utilisée. Ces formules sont préparées d'une manière connue per se dans la pratique pharmaceutique et elles comprennent habituellement au moins un composé actif de l'invention en mélange ou bien en association avec un porteur pharmaceutique acceptable. Pour préparer ces formules, l'ingrédient actif pourra être habituellement mélangé avec un porteur, ou dilué par un porteur, ou bien placé ou enfermé dans une capsule, un sachet, un cachet, du papier ou tout autre récipient. Le porteur ou diluant peut être une matière solide, semisolide ou liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient actif. Les formules de l'invention peuvent entre adaptées à une utilisation par voie entérale ou parentérale et elles peuvent être administrées, à un sujet réclamant un traitement, sous forme de tablettes, capsules, suppositoires, solutions, suspensions, etc. La dose requise pour le traitement de n'importe quelle espèce du règne animal sera habituellement comprise dans la gamine de 0,01 à 250 mg./kg. Par exemple, dans le traitement d'adultes humains, chaque dose de l'ingrédient actif pourra être de 0,01 à 15 mg./kg., tandis que dans le traitement d'animaux de laboratoire, comme des souris et des lapins, on peut utiliser une dose de 10 à 200 mg./ kg. Les formules de l'invention peuvent être par conséquent présentées sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant de préférence de 1 à 1.000 mg., plus avantageusement, de 5 à 500 mg., et mieux encore, de 10 à 250 mg. de l'ingrédient actif de l'invention. Les exemples suivant illustrent de manière plus détaillée la préparation des nouveaux composés de cette invention. Toutes les températures sont données en degrés centigrades. Exemple 1. Hydrochlorure de 1,2,3,11b-tétrahydro-[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine. Du sodium métallique (16,0 g.) a été ajouté par portions à une solution chaude (1200C. interne) et soumise à agitation de 3 chloro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine (11,4 g.) dans du 2-éthoxyéthanol (230 ml.) avec une vitesse telle qu'un vigoureux reflux soit maintenu. Le mélange a été ensuite chauffé sous reflux afin de dissoudre tout le sodium . Le mélange réactionnel refroidi a été versé dans de l'eau (2,5 litres) et l'huile a été extraite avec de l'éther. La couche dans l'éther a été lavée deux fois avec de l'eau et extraite avec du HCl 0,2N (225 ml.). La couche aqueuse filtrée (Hyflo) a été rendue basique et le produit libéré a été extrait avec de l'éther. La couche dans l'éther a été lavée avec de l'eau, séchée (MgSO4) et concentrée pour donner le produit de base brut (6,6 g.). L'huile a été enlevée avec de l'éther anhydre et du HCl éthéré a été ajouté.Le chlorhydrate précipité a été en levé par filtration, séché, et recristallisé à partir de IMS (c.-à-d. Alcool méthylique industriel). Rendement :5,0 g.; p.f. 275-2760C. Analyse. C H N Trouvé: 65,1 5,2 4,9 Calcule: 65,3 5,1 5,1 Exemple 2. Hydrochlorure de 2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine. Un mélange d'acide formique à 90 % (1,37 g.) et de 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoéline (2,4 g., préparée comme dans l'exemple 1), a été agité durant 1/4 d'heure. Du formaldéhyde à 40 % (0,96 g.) a été ajouté et l'agita tion a été poursuivie à 700C. durant 1 heure 3/4. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 3 heures, refroidi, versé dans de l'eau et la solution résultante a été acidifiée avec HC1 2N (6,4 mI.), lavée avec de l'éther, rendue basique avec NaOH 2N (12 ml.) et extraite avec de l'éther. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché (MgSO4) et concentré pour donner sous forme d'une huile le produit de base brut (2,3 g.). Le chlorhydrate a été précipité en dissolvant le produit dans de l'éther anhydre et en ajoutant du HCl éthéré. Le solide jaune obtenu a été enlevé par filtration, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir d'isopropanol. Rendement : 1,5 g.; p.f. 2330C. Analyse. C H N Trouvé : 70,23 5,96 4,e Calculé: 70,20 5,85 5,12 Exemple 3. Hydrochlorure de 2-allyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine. Du bromure d'allyle (1,98 g.) dans de l'acétone (15 ml.) a été ajouté goutte à goutte à un mélange de 1,2,3,11b-tétrahydro [1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine (3,5 g., préparée comme dans exemple 1) et de carbonate de potassium (3,1 g.) dans de l'acétone (45 ml.). Le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant 8 heures, refroidi, versé dans de seau, extrait avec de l'éther et extrait dans l'éther a été lavé avec de l'eau, séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit de base brut (3,0 g.). Le chlorhydrate a été précipité en dissolvant la base dans de l'éther anhydre, filtré (Hyflo) et en ajoutant du NCl éthéré au filtrat. Le solide obtenu a été enlevé par filtration, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé deux fois à partir d'isopropanol. Rendement : 1,0 g.; p.f. 233-2350C. Analyse. C H N Trouvé : 71,94 6,10 4,58 Calculé : 72,12 6,01 4,67 Exemple 4. (A) 2-acétyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine. De l'anhydride acétique (3,02 g.) a été ajouté à une solution de 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine (6,6 g., préparée comme dans l'exemple 1) dans du méthanol anhydre (100 ml.) et la solution résultante a été chauffée sous reflux durant deux heures et demi. Le mélange réactionnel refroidi et concentré a été prélevé dans de l'éther, lavé avec de l'aci- de chlorhydrique dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium, séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit sous forme d'un solide blanc (3,8 g.). (B) Hemi-isopropanolate d'hydrochlorure de 2-éthyl-1,2,3,11b- tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. Une solution de l'amide (3,9 g.), préparée dans (A) cidessus dans du tétrahydrofuranne anhydre (40 ml.) a été ajouté à une suspension de LiAlH4 (1,0 g.) dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml.) et le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant une heure et demi. Au mélange réactionnel refroidi, on a ajouté de l'eau (1 ml.),du NaOH dilué (1 ml.) puis de l'eau (3 mI.). Le précipité résultant a été enlevé par filtration et le filtrat a été séché (MgS04) et concentré pour donner le produit de base brut sous forme d'une huile (3,5 g.). Le produit de base brut a été prélevé dans de l'éther et extrait avec du HCl dilué. L'extrait aqueux a été rendu basique avec NaOH 5N et extrait avec de ltéther, et l'extrait a été séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit de base (2,3 g.). Le chlorhydrate a été obtenu en dissolvant la base dans de l'éther anhydre et en ajoutant du HCl éthéré. Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir d'isopropanol. Rendement: 0,8 g.; p.f. 186-188 C. Analyse. C H N Trouvé : 69,g2 6,90 4,59 Calculé : 69,92 6,93 4,41 Exemple 5. (A) 10-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine. Une solution de 3-chloro-10-trifluorométhyl[1]benzopyra nog 4,3,2-de 7isoquinole,ine (9,6 g.) dans du 2-éthoxy éthanol (150 ml.) a été chauffée jusqu'à ébullition. La source de chaleur a été écartée et du sodium (10,5 g.) a été ajouté avec une vitesse telle que le reflux soit maintenu. Le mélange réactionnel refroidi a été versé dans de l'eau et la solution résultante a été soumise à extraction avec de l'éther. L'extrait dans l'éther a été acidifié avec HC1 2N (15,0 ml.), le mélange a été filtré (Hyflo) et la couche aqueuse a été rendue basique avec NaOH 5N et puis extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgSO4J et concentré pour donner le produit sous forme d'une huile (3,3 g.). (B) Chlorhydrate de 2,10-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzo pyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. Un mélange d'acide formique à 90 % (1,8 g.) et de tétrahydro-isoquinoléine (3,3 g.) préparée dans (A) ci-dessus a été agité durant 1/4 heure. Du formaldéhyde à 40 % (1,25 g.) a été ajouté et l'agitation a été poursuivie durant une heure et demi à 600G. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 3 heures, refroidi, versé dans de l'eau et la solution résultante a été acidifiée avec 1101 2N (7,0 ml.), lavée avec de l'éther rendue basique avec NaOH 5N et extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit de base brut sous forme d'une huile (2,5 g.). Le produit de base a été dissous dans de l'éther anhydre, la solution a été filtrée (Hyflo) et le chlorhydrate a été précipité par addition d'HCl éthéré. Le solide obtenu a été enlevé par filtration, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir dtisopropanol. Rendement:1,56 g.; p.f. 2592610C. Analyse. C H N Trouvé : 70,60 6,38 4,69 Calculé : 71,00 6,26 4,87 Exemple 6. (A) 3-chloro-4- et 10-méthoxy-[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoqui noléines. Une solution d'un mélange de 4- et 10-méthoxy-[1]benzo- pyrano[4,3,2-de]isoquinoléines (9,2 g.) dans de 1'oxychlorure de phosphore (50 ml.) a été chauffée sous reflux durant une heure et demi. Le mélange réactionnel refroidi et concentré a été prélevé dans du chloroforme et versé sur un mélange de glace et d'ammoniaque concentré. La couche dans le chloroforme a été séparée, lavée avec de l'eau, séchée (MgSO4) et concentrée pour donner le mélange des produits sous forme d'un solide (9,5 g.). Le spectre RMN (CDC13) présentait deux isomères à 3 3,82 (10-OCH3) et 4 3,9 (4 OCH3). (B) 4- et 10-méthoxy-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléines. Une solution du mélange de chloro-isoquinoléines (6,67 g.) préparées dans (A) ci-dessus dans du 2-éthoxyéthanol (118 ml.) a été chauffée jusqu'à ébullition. La source de chaleur a été enlevée et du sodium (d,25 g.) a été ajouté avec une vitesse telle que le reflux soit maintenu. Le mélange réactionnel refroidi a été versé dans de l'eau et la solution résultante a été extraite avec de ltéther. La couche dans l'éther a été extraite avec HC1 2N (11,8 ml.) et de l'eau (150 ml.), le mélange a été filtré (Hyflo) et la couche aqueuse a été rendue basique avec NaOH 5N et extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit sous forme d'une huile qui a été cristallisée (3,4 g.). (C) Maléate acide de 10-méthoxy-2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1] benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. Un mélange d'acide formique à 90 % (1,71 g.) et du mélange des tétrahydro isoquinoléines (3,4 g.) préparé dans (B) ci-dessus a été agité durant 1/4 d'heure. Du formaldéhyde à 40 %0 (1,2 g.) a été ajouté et l'agitation a été poursuivie durant une heure et demi à 50 C. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 3 heures, refroidi, versé dans de l'eau et la solution résultante a été extraite avec HC1 2N (6 > a ml.) et de l'eau (100 ml.), lavée avec de 1'é-- ther, filtrée (Hyflo), rendue basique avec NaOH 5N et extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgS04) et concentré pour donner le mélange brut des bases sous forme d'une huile (2,3 g.). Le maléate a été obtenu en dissolvant le mélange de base (1,4 g.) dans de l'alcool et en ajoutant de l'acide maléique (0,65 g.) dans l'alcool. La solution concentrée a été recristallisée à partir d'isopropanol pour donner l'isomère 10-OCH3 presque pur. Rendement : 1,2 g.; p.f. : 174-176 C. Analyse. C H N Trouvé : 65,64 5,55 3,66 Calculé : 65,80 0 5,48 3,65 Exemple 7. (A) 10-trifluorméthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine. La 3-chloro-10-trifluorométhyl[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine (7,8 g.) a été ajoutée par portions à une suspension de LiAlH4 (1,85 g.) dans du tétrahydrofuranne anhydre (120 ml.) et le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant quatre heures. De l'eau (2,2 ml.), du NaOH 5N (1,46 ml.) et de l'eau (5,1 ml.) ont été ajoutés au mélange réactionnel refroidi et la suspension résultante a été filtrée (Hyflo). Le résidu a été lavé avec de l'éther et les solvants combinés ont été séchés (MgSO4) et concentrés pour donner la 2,3-dihydro-isoquinoléine (6,7 g.). Une solution de la dihydroisoquinoléine (6,7 g.) dans de l'alcool (60 ml.) contenant du HCl concentré (15 ml.) a été chauffée sous reflux durant 16 h. Le mélange réactionnel, qui se solidifiait en refroidissant, a été ajouté à de l'eau et la solution résultante a été rendue basique avec NaOH 5N, extraite avec de l'éther et filtrée (Hyflo). La couche dans l'éther a été extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau à pH 3,0 et la couche aqueuse a été rendue basique avec du NaOH 5N et extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit sous forme d'une huile (2,5 g.). (B) Hydrochlorure de 2-méthyl-10-trifluorométhyl-1,2,3,11b-tétra- hydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. Un mélange d'acide formique à 90 % (1,4 g.) et de tétrahydroisoquinoléine (3,2 g.) préparé dans (A) ci-dessus a été agité durant 1/4 d'heure. Du formaldéhyde à 40 % (0,99 g.) a été ajouté et l'agitation a été poursuivie durant heure et demi à 50 C. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 3 heures, refroidi, versé dans de l'eau et la solution résultante a été acidifiée avec HCl 2N (5,5 ml.), lavée avec de l'éther, filtrée (Hyflo), rendue basi que avec NaOH 5N et extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit de base brut sous forme d'une huile (2,3 g.). Le produit de base a été dissous dans de l'éther anhydre, la solution a été filtrée (Hyflo) et le chlorhydrate a été précipité par addition de HC1 dans de l'éther.Le solide obtenu a été enlevé par filtration, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir de méthanol. Rendement : 1,4 g.; p.f. : 262-2640C. Analyse. C H N Trouvé : 59,54 4,43 4,00 Calculé : 59,74 4,39 4,10 Exemple 8. (A) 10-t-butyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine. Une solution de 10-t-butyl-3-chloro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine (12,7 g.) dans du 2-éthoxyéthanol (200 @ 4, a été chauffée jusqu'à ébullition. La source de chaleur a été retirée et du sodium (14,5 g.) a été ajouté à une vitesse telle que le reflux soit maintenu. Le mélange réactionnel refroidi a été versé dans de l'eau et la solution résultante a été extraite avec de l'éther. La couche dans l'éther a été extraite avec HCl 2N (20,5 ml.) et de l'eau et la couche aqueuse a été rendue basique avec NaOH 5N et puis extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgSO4) et concentré pour donner le produit sous forme d'une huile (9,6 g.). (B) Hydrochlorure de 10-t-butyl-2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro [1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. -Un mélange d'acide formique à 90 % (5,15 g.) et de tétrahydroisoquinoléine (11,2 g.) préparé dans (A) ci-dessus a été agité durant 1/4 d'heure. Du formaldéhyde à 40 % (3,62 g.) a été ajouté et l'agitation a été poursuivie durant une heure et demi à 50 - 60 C. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 3 heures, refroidi, versé dans de l'eau et la solution résultante a été acidifiée avec HCl 2N (20 ml.), lavée avec de l'éther, rendue basique avec NaOH 5N et extraite avec de l'éther. L'extrait a été séché (MgS04) et concentré pour donner le produit de base brut sous forme d'une huile (9,2 g.). Le produit de base a été dissous dans de l'éther anhydre et le chlorhydrate a été précipité par addition de HCl dans de l'éther.Le solide obtenu a été enlevé par filtration, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir d'alcool. Rendement : 4,8 g.; p.f. : 258-2600C. Analyse. C H N Trouvé : 72,69 7,27 4,17 Calculé: 72,84 7,2g 4,25 Exemple 9. (A) 2-(2-phénylacétyl)-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine. Une solution de chlorure de phénylacétyle (3,5 g.) dans du benzène anhydre (25 ml.) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine (5,0 g.), préparée comme dans l'exemple 1) et de pyridine anhydre (2,5 ml.) dans du benzène anhydre (80 ml.). Le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant une heure et demi, refroidi, filtré et le résidu a été lavé avec du benzène. La solution dans le benzène a été lavée avec du 1101 dilué, de l'eau, du NaOH dilué, de l'eau, puis séchée (MgSO4) et concentrée pour donner le produit sous forme d'une huile (6,0 g.). (B) Hydrochlorure de 2-phénéthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzo pyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. Une solution de l'amide ci-dessus (6,0 g.) dans de l'éther anhydre (50 ml.) å été ajoutée goutte à goutte à une suspension de LiAlH4 (1,0 g.) dans de l'éther anhydre (50 ml.) et la solution résultante a été chauffée sous reflux durant 2 heures 1/4. De l'eau (1,2 ml.) du NaOH dilué (0,8 ml.) et de l'eau (2,8 ml.) le ont été ajoutés au mélange réactionnel refroidi et/précipité résultant a été enlevé par filtration. Le filtrat a été séché (2igS04) et concentré pour donner le produit de base brut sous forme d'une huile (4,5 g.). L'hydrochlorure a été obtenu en dissol vant le produit de base dans de l'éther anhydre, en filtrant (Hyflo) et en ajoutant du HC1 dans de l'éther.Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir de méthanol. Rendement : 2,5 g.; p.f. : 255-257 C. Analyse0 C H N Trouvé . 76,13 5,88 3,86 Calculé : 75,93 6,05 3,85 Exemple 10. (A) 2- ( 2-diméthylac étyl ) -1,2,3 ,Ilb-t étrahydrol-l lbensopyrano 2-de]isoquinoléine. Une solution de chlorure d'isobutyryle (1,9 g.) dans du benzène anhydre (25 ml.) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine (4,0 g., préparée comme dans l'exemple 1) et de pyridine anhydre (2,5 ml.) dans du benzène anhydre (60 ml.). Le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant 1 heure, refroidi, filtré et le résidu a été lavé avec de l'éther. La solution organique combinée a été lavée avec du 1101 dilué, du NaOH dilué, de l'eau, séchée (MgS04) et concentrée pour donner le produit sous forme d'une huile (4,5 g.). (B) Hydrochlorure de 2-isobutyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzo pyrano[4,3,2-de]isoquinoléine. Une solution de l'amide (4,5 g.) préparée dans (A) ci-dessus dans de l'éther anhydre (50 ml.) a été ajoutée goutte à goutte à une suspension de Li lH4 (1,2 g.) dans de l'éther anhydre (50 ml.) et la solution résultante a été chauffée sous reflux durant 2 heures. De l'eau (1,6 ml.), du NaOH dilué (1,1 ml.) et de l'eau (3,6 ml.) ont été ajoutés dans l'ordre au mélange réactionnel refroidi et le précipité résultant a été enlevé par filtration (Hyflo). Le filtrat a été séché (MgS04) et concentré pour donner le produit de base brut sous forme d'une huile(3,9 g.). Le chlorhydrate a été obtenu en dissolvant le produit de base dans de l'éther anhydre, en filtrant (Hyflo) et en ajoutant du HC1 dans de ltéther. Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'éther anhydre, séché et recristallisé à partir de méthanol. Rendement : 2,0 g.; p.f. : 245-246 C. Analyse. C H N Trouvé : 72,52 6,90 4,60 Calculé : 72,27 6,97 4,44 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs et/ou procédés qui viennent d'etre décrits uniquement à titre d'exemples illustratifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS. 1. Composés pharmacologiquement actifs caractérisés en ce qu'ils sont les 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléines et leurs sels par addition diacide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. 2. Tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléines pharmacologiquement actives, caractérisées en ce qu'elles sont représentées par la formule III : dans laquelle R représente hydrogène, alkyl, alkényl > dialkylaminoalkyl, phényla-lkyl, benzoylalkyl ou halobenzoylalkyl Rt représente hydrogène ou alkyl R" et R"', indépendamment, représentent alkyl, alkoxy, halo gène ou halogénoalkyl; et n et m, indépendamment, représentent O ou un nombre entier, et leurs sels par addition d'acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. 3. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R représente hydrogène, alkyl C1-C4, allyl, phénéthyl, di méthyl-aminopropyl ou fluorobenzylpropyl ; R' représente hydrogène ou alkyl C1-C4 R" et R"' , indépendamment, représentent alkyl C1-C4, al- koxy C1-C4, halogène ou trifluorométhyl et n et m, indépendamment, représentent O ou 1. 4. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe 1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide ; 2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine et leurs sels par addition avec un acide ; 2-allyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine et leurs sels par addition avec un acide 2-éthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]isoquino léine et leurs sels par addition avec un acide ; 2,10-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide ; 2-méthyl-10-méthoxy-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2 de 7isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide ; 2-méthyl-10-trifluorométhyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide 2-méthyl-10-tert.butyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide 2-méthyl-10-chloro-1,2,3,11b-tétrahydro[19benzopyrano[4,3,2-de] isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide 1,2-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]iso quinoléine et leurs sels par addition avec un acide 2-phénéthyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]iso quinoléine et leurs sels par addition avec un acide 2(3'-diméthylamino-propyl)-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano [4,3,2-de]isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide 2(3'-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyra noZ 4,3,,2-de 7isoquinoléine et leurs sels par addition avec un acide 2-isobutyl-1,2,3,11b-tétrahydro[1]benzopyrano[4,3,2-de]iso quinoléine et leurs sels par addition avec un acide. 5. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit la 3-chloro[1]benzopy- rano[4,3,2-de]isoquinoléine correspondante. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction est effectuée pour donner directement un composé suivant la revendication 1. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction est effectuée pour donner la 2,3-dihydroïlJ benzopyrano 4,3,2-de J isoquinoléine qui est ultérieurement convertie en un composé suivant la revendcation 1. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la dihydrobenzopyranisoquinoléine intermédiaire est réduite en un composé suivant la revendication 1. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'intermédiaire est dismuté en un composé suivant la revendi cation1 et la benzopyranoisoquinoléine dé chloré correspondante en soumettant à reflux dans un milieu alcool acide. 10. Composé -uivant la revendication 1, caractérisé en ce qutil est préparé par le procédé suivant la revendication 5. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé pharmacologiquement acceptable suivant la revendication 1 en association avec un porteur pharmacologiquement acceptable.