Brevet FR2268016A1 — publié le 19751114

Ta présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation des éburnamonines lévogyre (vincamone), dextrogyre (naturelle) ou racémique gui ont des propriétés physiologiques intéressantes principalement dans la régulation de la circulation cérébrale (Chimica Thérapeutica, 6, 221, 1971). Plusieurs procédés sont actuellement connus pour synthétiser l'éburnamonine lévogyre (vincamone) à partir de la vincamine naturelle (dextrogyre). 1) le groupement 16-carbométhoxy de la vincamine est transformé par action de l'hydrazine en hydrazine gui traité par l'acide nitreux, donne l'azide correspondant . Ce ernier soumis à la Dégradation de Curtius donne la vincamone (brevet hongrois n 151.295 - Richter Gédeon). Ce procédé nécessite trois éta pes de réaction et la préparation de l'azide est difficile et déllicate. Le rendement est de l'ordre de 5C $o. 2) L'acide vincaminique obtenu par hydrolyse de la vincamine, peut être oxydé par le trioxyde de chrome dans la pyridine pour donner la vincamone avec un rendement de lC,8 %. 3) lia vincamone peut être également préparée par réduction de la vincamine en uti'isant l'hydrure de lithium aluminium. Le rendement est de lC,2 %. (Trojanek : Coll. Czech Chem. Comm. 29,433 1964). Ces méthodes ont un ren-iement faible ou nécessitent des réac tifs coûteux gui ne sont pas utilisables pour des quantités importantes. La synthèse de l'éburnamonine dextrogyre n'a a pas été décrite dans la littérature jusqu'à présent. L'éburnamonine racémique peut être synthétisée par le procédé de E. Wenckert (J.A.C.S. 87, 1580, 1965). Le perchlorate de 1éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro indolo (2,3-a) quinolizinium est couplé avec de lacî'2:e iodoacétique le produit obtenu est réduit et finalement traité par un alcali pour donner de l'éburnamonine racémique. L'inconvénient de ce procédé est qu'il fournit un mé- lange racémique avec un faible rendement. Les éburnamonines dextrogyre, lévogyre, racémique peuvent également être obtenues lorsqu'une solution organique d'acide vincaminique dextrogyre, lévogyre, racémique obtenue par hydrolyse de la vincamine correspondante, est traitée à température élevée par un oxydant ayant une faible solubilité dans le solvant organique. (Demande de brevet France N 73.17552. Richter Gédeon). Ce procédé nécessite l'hydrolysa de la vincamine et de plus l'oxydation se fait au moyen de réactifs coûteux (carbonate dssargent, oxyde d'argent) en quantités égalais au poids d'acide vincaminique mis en oeuvre. Le meilleur rendement obtenu au départ a la vincamine naturelle est de 88 %. Le procédé, obJet de l'invention, est caractérisé n ordre principal en ce que l'on fait réagir la vincamine racémique ou optiguement active en solution dans un solvant organique, avec une base pour conduire directement avec un rendement élevé, à l'éburnamonine racémique ou optiquement active. Selon le procédé, la vincamine racémique ou optiquement active est dissoute dans un solvant organique : un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un alcool tel le ter-butanol ou un mélange de ces solvants. La base utilisée est de préférence un alcoolate de sodium ou de potassium. La solution de vincamine est chauffée en présence de la base à la température de reflux du solvant pendant une période variant de 3 heures à 48 heures, selon la base utilisée. L'avantage du procédé est de pouvoir préparer d'une manière simple, peu coûteuse et avec de bons rendements les.éburnamonines lévogyre, dextrogyre et racémique. Un avantage supplémentaire est de ne pas racémiser les produits optiquement actifs. Les exemples suivants illustrent de manière non limitative les caractéristiques de l'invention. Exemple 1. 2,1 g de vincamine dextrogyre sont dissous dans 120 ml de benzène, Les traces d'eau présentes dans la solution sont éliminées par distillation azéotropìque. On aJoute ensuite à la solution 3 ml d'éthylène glycol et 1,5 g d'hydrure de sodium. (formation de glycolate de sodium). On porte à reflux 24 hOO. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, dilué par de l'eau distillée et extrait par du chlorure de méthylène. Le produit brut obtenu 1,59 g (Rdt 92 % est homogène en chromatographie sur couche mince de silice. i-pres cristallisation dans le méthanol, on obtient 1,5 g d'éburnamonine lévogyre (vincamone) F. 1740C Exemple 2. 0,700 g de vincamine racémique est dissous dans 40 ml de benzène. Les traces d'eau présentes dans la solution sont éliminées par distillation azéotropique. On ajoute ensuite au milieu réactionn-l 2 g de méthylate de sodium et porte au reflux pendant 48 h00. Après extraction et isolement comme dans l'exemple n 1, on obtiant 0,465 g d'eburnamonine racémique (Rdt 80%) F. 201-202 C. Exemple 3. 1,4 g de vincamine lévogyre sont dissous dans 2C mi d'alcool tarbutylique. On ajoute 0,2 g de terbutylate de potassium et porte a la température de reflux 3 hOC. après isolement selon l'exemple n 1, obtient 1,06 g d'éburnamonine Gextrogyre (Sdt 90%) Fus. 174 C. Exemple 4. 8 g de vincamine dextrogyre sont dissous L chaud dans 450 ml de benzène. Les traces d'eau présantes dans la solution sont élimines par distillation azéotropique. On ajoute alors 1,13 g de terbutylate de potassium et on poursuit le reflux pendant 4h00. lie milieu réactionnel est alors jaune pale et présente un léger précipité. Après isolemenz selon l'exemple n I, on obtient 6,42 g d'éburnamonine lévoqyre (vincamone). Rdt 97 %. Fus. 174 C. Bien entendu diverses modifications peuvant être apportrées par l'homme le l'art au procédé qui vient d'être décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S. 1. Procédé de préparation des éburnamonines lévogyre, dextrogyre et racémique caractérisé en ce que l'on fait réagir la vincamine racémique ou optiquement active en solution dans un solvant organique avec une base pour conduire directement avec un rendement élevé à l'éburnamonine racémique ou optiquement active. 2. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que comme solvant organique, on utilise un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un alcool tel que le ter-butanol ou un mélange de ces solvants. 3.Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la base utilisée est un alcoolate de sodium ou de potassium. 4. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la solution de vincamine est chauffée en présence de la base à la température de reflux du solvant pendant une période variant de 3 heures à 48 heures selon la base utilisée. 5. Les produits obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.