Brevet FR2275225A1 — publié le 19760116

La présente invention a pour objet un nouveau médicament pour remédier aux désordres du métabolisme cellulaire provoqués par une sécrétion excessive ou inappropriée de l'hormone antidiurétique. On sait que certaines oliguries permanentes, ainsi que certaines crises de rétention hydrique peuvent être imputées soit à un excès de sécrétion de vasopressine (autre nom desl'hormone antidiurétique,libérée par la neuro-posthypophyse), soit au défaut de freinage de la sécrétion de vasopressine. On connaît également l'importance du rôle joué par la vasopressine dans le développement des tumeurs cancéreuses Bernard Weil et al, Expérimentia, 24, 1001 (1968). En outre, Bernard Weil et al, The Lancet, II, 324 (1967), ont montré que, chez les sujets porteurs de cancers, la surcharge hydrique n'entraI- ne pas l'inhibition de la sécrétion de vasopressine. I1 en résulte notamment des troublesdansl'équilibre hydro-électrolytique et le métabolisme cellulaire de l'organisme. On a proposé de combattre la surcharge hydrique à l'aide de traitements par l'hydrocortisone, qui a un effet inhibiteur sur la libération de l'hormone anti-diurétique neuro-posthypophysaire. Cependant de tels traitements échouaient, en raison d'une réaction en retour de la- neuro-posthypophyse à la surcharge en corticoïdes, qui en annule les effets ; voir Bernard Weil, Stéroids Lip. Res., 3, 24 (1972). Une étude des interrégulations des cortico-surrénales et de la posthypophyse a conduit à proposer, pour lutter contre l'hypersécrétion d'hormones antidiurétiques, une association d'un corticoide avec la vasopressine ; voir le BSM NO 7806 M. Les associations de corticoldes et de vasopressine donnent des résultats meilleurs que ceux obtenus avec la prescription d'hydrocortisone seule. Cependant ces associations présentent, du point de vue pratique, un inconvénient. On s'est aperçu en effet que lors des traitements de longue durée, il fallait augmenter progressivement la dose de vasopressine et diminuer la dose de corticoldes. Le médicament de la présente invention ne présente pas cet inconvénient. I1 permet d'administrer des doses constantes. En outre, par rapport aux associations de corticordes et de vasopressine, il permet d'obtenir un effet plus durable. La présente invention a pour objet un nouveau médicament permettant notamment de corriger les désordres du métabolisme cellulaire, ainsi que les troubles de l'équilibre hydro-électrolytique de l'organisme, provoqués par une sécrétion excessive d'hôr- mone antidiurétique, ou de réduire les effets de cette sécrétion excessive, en particulier chez les malades cancéreux. Ce médicament est essentiellement caractérisé par le fait qu'il comprend en association au moins un composé à activité antidiurétique du type vasopressine et au moins un composé antagoniste de l'aldostérone. Selon un mode de réalisation préféré, le médicament de l'invention contient en outre un composé corticolde. Le médicament selon l'invention permet dans plus de 50 % des cas de corriger le déséquilibre hormonal qui détermine le déve loppement des tumeurs cancéreuses. Le médicament de l'invention permet une stabilisation de l'évolution de la maladie, et on observe meme souvent une régression objective : régression des tumeurs visibles ou palpables, des tumeurs visibles radiologiquement, disparition des signes liés à la présence de ces tumeurs, soit signes locaux (dyspnée, paralysie, douleurs, etc), soit signes généraux (fièvre, amaigrissement, accélération de la vitesse de sédimentation, etc). L'expérimentation clinique a montré que le médicament de l'invention provoque une rémission de plus ou moins longue durée, même après échec des traitements anti-cancéreux classiques. I1 convient de remarquer qu'aucun des deux ou trois constituants du médicament de l'invention ne possède l'action de leur association, telle qu'elle résulte des observations cliniques rapportées ci-après, sous l'angle therapeutique envisagé. En effet, les antagonistes de l'aldostérone n'ont qu'un effet de courte durée dans des oedèmes cérébraux; les composés antidiurétiques favorisent la rétention d'eau et ne sont pas réputés avoir d'action thérapeutique notamment contre les oedèmes et ascites des cancéreux ; quant aux corticofdes, leurs effets sont inconstant et, comme rappelé précédemment, de durée limitée. Selon un mode de réalisation préféré le médicament de l'invention présente en outre les caractéristiques mentionnées ci-après, prises isolément ou en combinaison. Les composés à activité antidiurétique du type vasopressine sont choisis dans le groupe constitué par la lysine-vasopressine, l'arginine-vasopressine, les extraits posthypophysaires, la vasopressine obtenue synthétiquement ou par purification des extraits d'hypophyse ou d'hypotalamus, les dérivés de la vasopressine, tels que par exemple le tannate de vasopressine, et les analogues de synthèse ou d'extraction de la vasopressine. On entend par analogue de la vasopressine tout polypeptide de synthèse ou d'extraction ayant les propriétés de la vasopressine dans les interrégulations surrénoposthypophysaires mentionnées ci-dessus, tout en étant éventuellement dépourvu des autres effets de la vasopressine (action vaso-constrictrice). Les composés antagonistes de l'aldostêrone (ou anti-aldostérone) sont choisis dans le groupe constitué par la spironolactone, le canrénoate potassique, et tout autre composé susceptible de réduire la sécrétion ou l'action de l'aldostérone. Le canrénoate potassique est le 3-(3-oxo 17R -hydroxy 4,6 androstadiène-17a -yl) propionate de potassium. Les composés corticordes pouvant entrer dans la composition du médicament de l'invention sont, soit les corticostéroides naturels ou de synthèse, soit encore des composés capables de provoquer une sécrétion de corticoides par les surrénales.Autrement dit, ce sont non seulement les corticostéroides choisis dans le groupe constitué par les hormones cortico-surrénaliennes naturelles, c'est à-dire l'hydrocortisone, la corticostérone, les corticordes de synthèse comme la dexaméthasone, la bétaméthasone, la méthylprednisolone, et produits similaires, ainsi que leurs dérivés (esters, éthers, etc) , mais aussi, d'une façon plus générale, les composés dotés de certaines propriétés des hormones précédentes et qui assurent la survie de l'animal surrénalectomisé, les composés provoquart la sécrétion de corticostéroides par les corticossurénales clest-a- dire les extraits anté-hypophysaires, la corticotrophine (ou A.C.T.H.), les analogues de synthèse de la corticotrophine tels que le tétracosactide ou le tétracosactide-zinc, ainsi que les facteurs de libération du type CRF ( ou "corticotrophin-releasing-factor") qui font sécréter L'ACTE par l'hypophyse. Le médicament de l'invention peut être présenté notamment sous l'une quelconque des formes suivantes a) des ampoules ou flacons contenant une préparation injectable d'un mélange de composé antidiurétique et de composé antialdostérone, b) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation pour prises nasales, ou une préparatif injectable de composé antidiurétique, et la seconde partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé anti-aldostérone c) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation pour prises nasales ou une préparation injectable de composé anti-diurétique, et la seconde partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection d'un mélange de composé anti-aldostérone et de composé corticoide ;; d) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation injectable d'un mélange de composé anti-diurétique et de composé anti-aldostérone et la deuxième partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé corticorde ; e) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation injectable d'un mélange de composé anti-diurétique et de composé corticoide, et la seconde partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé anti-aldostérone ;; f) une préparation injectable contenant un mélange de composé anti-diurétique, de composé anti-aldostérone et de composé corticolde g) un conditionnement en trois parties dont la première partie contient une préparation pour prises nasales ou une préparation injectable de composé anti-diurétique, la deuxième partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé anti-aldostérone, et la troisième partie contient une préparation pour administration par voie orale ou par injection de composé corticoide. Dans ce qui précède, on entend par "préparation injectable", soit des ampoules ou flacons contenant une solution ou suspension injectable du principe actif, soit des ampoules ou flacons contenant le principe actif sous forme d'une poudre à diluer au moment de l'emploi avec un véhicule pharmaceutique liquide, de façon à former une solution ou suspension injectable. Ces préparations injectables sont administrées par voie intraveineuse, intra-musculaire ou sous-cutanée. Les préparations pour l'administration par voie orale sont présentées sous la forme usuelle pour cette voie d'administration, et notamment sous forme de cachets, comprimés, capsules ou gélules, contenus dans des tubes ou des flacons. Les préparations pour prises nasales sont, soit des flacons ou tubes de poudre, soit des flacons ou ampoules contenant des solutions ou suspensions préparées à l'avance ou au moment de l'emploi. Le médicament de l'invention contient généralement les principes actifs dans les proportions indiquées ci-après. Pour une dose de composé à activité anti-diurétique correspondant à une unité internationale de vasopressine, la quantité de composé anti-aldostérone est celle qui correspond à une dose de spironolactone comprise entre 20 et 200 milligrammes environ, et en particulier entre 50 et 200 milligrammes environ. Lorsque le médicament comprend également un composé corticorde, la quantité de corticoide est celle qui correspond à une dose injectable d'hydrocortisone comprise entre 6 et 60 mg environ, et en particulier entre 15 et 60 mg environ, cette dose étant rapportée à 1 unité internationale de vasopressine présente dans le médicament. Comme précisé ci-dessus, ces gammes de proportions sont valables lorsque le médicament est administré par injection. Lorsque le médicament de l'invention est administré par une autre voie (voie orale pour le composé anti-aldostérone ou le composé corti costéroide, ou voie nasale pour le composé anti-diurétique), les proportions relatives des différents principes actiindiqués cidessus restent valables, à condition de remplacer la dose injectable par la dose équivalente pour la voie d'administration considérée. Les doses approximativement équivalentes d'un même médicament pour les différentes voie-s d'administration sont connues et peuvent être trouvées dans la littérature spécialisée. De même, les doses approximativement équivalentes de diffe- rents composés anti-diurétique, anti-aldostérone ou corticostérol- de, ayant un même effet sur l'organisme, sont également connues. A titre d'exemple, on indique ci-après les doses équivalentes de certaines corticostéroldes (administration par voie orale): - cortisone (ou hydrocortisone) 20 mg - méthylprednisolone 4 mg - deltacortisone 5 mg - dexaméthasone 0,5 mg - bétaméthasone 1 mg - deltahydrocortisone 5 mg. L'invention a également pour objet une méthode de traitement des troubles hydro-électrolytiques et des désordres du métabolisme cellulaire provoqués par une sécrétion excessive ou inappropriée d'hormone anti-diurétique, cette méthode étant caractérisée par le fait que l'on administre au malade un médicament tel que défini ci-dessus. La fréquence d'administration du médicament est variable. Elle peut étre pluriquotidienne, quotidienne, ou plus espacée selon que l'on utilise une présentation à effet immédiat ou t effet retard. La posologie varie notamment en fonction de l'état du malade, du poids corporel et de la voie d'administration. Par exemple pour l'administration par injection chez l'adulte d'un poids corporel de 60 kg environ, la posologie est généralement celle qui correspond à l'administration quotidienne de 2 à 10 unités internationales, et de préférence de 2,5 à 7,5 unités internationales de vasopressine. La proportion correspondante des autres ingrédients actifs est celle qui a été indiquée ci-dessus. Comme indiqué précédemment, le médicament de l'invention peut étre présenté sous une forme propre à lui conférer un effet retard, autrement dit une action durable permettant d'espacer l'administration soit du médicament de l'invention (c'est-à-dire l'association décrite précédemment) soit de l'un des constituants de cette association. L'effet retard peut être obtenu par exemple en plaçant l1in- grédient actif dans un véhicule pharmaceutique permettant une libération lente et progressive des principes actifs, par exemple un véhicule huileux tel que l'huile d'arachide. On peut également obtenir un effet retard en utilisant par exemple - pour les corticoides, une présentation sous forme d'ester à vitesse d'hydrolyse lente - pour la corticotrophine ou le tétracosactide : les produits à effet retard obtenus par fixation de l'hormone naturelle ou de synthèse sur un précipité de sel ou d'hydroxyde de zinc. A titre d'exemple, on indique ci-après quelques résultats d'essais cliniques du médicament de l'invention. Le traitement a consisté à, administrer quotidiennement le médicament de l'invention, sous la forme d'une triple association de vasopressine (solution huileuse à effet retard de tannate de vasopressine dans l'huile d'arachide), d'hydrocortisone (soit en comprimés, soit sous forme d'hémisuccinate d'hydrocortisone injectable) et de composé anti-aldostérone (soit sous forme de spironolactone administrée per os, soit sous forme de canrénoate potassique injectable). Les doses administrées correspondaient aux proportions suivantes : 2,5 unités de vasopressine, 90 mg dthydro- cortisone et 300 mg d'aldactone par jour. Observation 1 . Ce cas concerne une malade porteur de récidives cutanées sur cicatrice d'un epithélioma mammaire opéré 2 ans auparavant et coexistant avec des métastases pulmonaires. A l'aide du médicament selon l'invention, on observe une régression d'1/3 environ des tumeurs pulmonaires et la disparition des tumeurs cu tanées. La malade a repris une vie professionnelle depuis 4 mois. On peut remarquer qu'un traitement antérieur avec les corticoides seuls n'avait pas empêché l'évolution gravative. Observation 2. La malade souffre de métastases osseuses hyperalgiques en rapport avec un épithélioma mammaire opéré 7 ans auparavant. La radiothérapie, l'androgénothérapie se sont révélées inefficaces. Un traitement à l'aide du médicament selon l'inventicn entraine la disparition des douleurs en une semaine, une reprise d'une vie normale après un mois de traitement. Observation 3. La malade opérée deux ans auparavant pour un cancer de l'ovaire présente une ascite hémorragique en rapport avec des métastases péritonéales. L'ascite est ponctionnée toutes les semaines, l'état général est médiocre la malade souffre. A l'aide du médicament selon l'invention, les ponctions s'espacent jusqu'au rythme de 1 toutes les 4 semaines, le liquide n'est plus hémorragique, la malade a repris son activité ménagère et l'amélioration se poursuit encore 5 mois après le début du traitement. Observation 4. Ce cas concerne une récidive précoce de glioblastome cérébral pariétal droit opéré 3 mois auparavant. Le malade présente une hémiplégie gauche et sa rotation de la tête est en faveur d'un engagement occipital. A l'aide du médicament selon l'invention, l'hémiplégie disparaît en une semaine, le malade redevient ambulatoire et l'amélioration se poursuit 2 mois après le début du traitement. Observation 5. - Un malade opéré pour un glioblastome 2 mois auparavant, de siège temporo-rolandique droit, récidive avec un syndrome d'hypertension intra-cranienne, une hémianopsie latérale homonyme gauche et des crises bravaisjacksoniennes gauches. Un traitement à l'aide du médicament selon l'invention entrain une disparition de la symptomatologie en 15 jours elle se réduit alors à une certaine lenteur chez ce malade ambulatoire pendant 4 mois. I1 est bien entendu que l'invention n'est nullement limitée aux exemples donnés ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament pour corriger les désordres du métabolisme cellulaire de l'organisme provoqués par une sécrétion excessive d'hormone anti-diurétique, caractérisé par le fait qu'il comprend en association au moins un composé à activité antidiurétique du type vasopressine et au moins un composé anti-aldostérone. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un composé corticoide. 3. Médicament selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que le composé anti-diurétique du type vasopressine est choisi dans le groupe constitué par la lysinevasopressine, l'arginine-vasopressine, les extraits posthypophysaires, la vasopressine obtenue synthétiquement ou par purification des extraits d'hypophyse ou d'hypothalamus, les dérivés de la vasopressine tels que le tannate de vasopressine, et les analogues de synthèse ou d'extraction de la vasopressine. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le composé anti-aldostérone est choisi dans le groupe constitué par la spironolactone et le canrénoate potassique. 5. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le composé corticoide est choisi dans le groupe constitué par l'hydrocortisone, la corticostérone, les corticordes de synthèse qui assurent la survie de l'animal surrénalectomisé, tel que la déxaméthasone, la bétaméthasone ou la méthyl-prednisolone, leurs dérivés tels que leurs éthers ou leurs esters, les composés provoquant la sécrétion de cortico-stéroides par les cortico-surrénales, tels que les extraits anté-hypophysaires, la corticotrophine, les analogues de synthèse de la corticotrophine, tels que le tétracosactide ou le tétracosactide-zinc, et les facteurs de libération du type CRF. 6. Médicament selon l'une des revendications 1 à 5, carac térisé par le fait qu'il est présenté sous l'une quelconque des formes suivantes a) des ampoules ou flacons contenant une préparation injectable d'un mélange de composé anti-diurétique et de composé anti aldostérone b) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation pour prises nasales ou une préparation injectable de composé anti-diurétique, et la seconde partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé anti-aldostérone c) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation pour prises nasales ou une préparation injectable de composé anti-diurétique, et la seconde partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection d'un mélange de composé anti-aldostérone et de composé corticoide d) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation injectable d'un mélange de composé anti-diurétique et de composé anti-aldostérone et la deuxième partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé corticoïde e) un conditionnement en deux parties dont la première partie contient une préparation injectable d'un mélange de compose anti-diurétique et de composé corticoide, et la seconde partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé anti-aldostérone f) une préparation injectable contenant un mélange de composé anti-diurétique, de composé anti-aldostérone et de composé corticoïde g) un conditionnement en trois parties dont la première partie contient une préparation pour prises nasales ou une préparation injectable de composé antidiurétique, la deuxième partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé anti-aldosterone, et la troisième partie contient une préparation pour l'administration par voie orale ou par injection de composé corticoide. 7. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que pour une dose de composé à activité anti-diurétique correspondant à une unité internationale de vasopressine, la quantité de composé anti-aldostérone est celle qui correspond à une dose injectable de spironolactone comprise entre 20 et 200 mg-. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la quantité de composé anti-aldostérone est celle qui correspond à une dose injectable de spironolactone comprise entre 50 et 200 mg. 9. Médicament selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que, pour une dose de composé à activité anti-diurétique correspondant à une unité internationale de vasopressine, la quantité de corticoide est celle qui correspond à une dose injectable d'hydrocortisone comprise entre 6 et 60 mg. 10. Médicament selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la quantité de corticoïde est celle qui correspond à une dose injectable d'hydrocortisone comprise entre 15 et 60 mg Il. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que soit l'un des constituants de l'association soit l'association, est présenté sous une forme propre à lui conférer un effet retard. 12. Médicament selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'effet retard est obtenu en présentant le médicament sous l'une des formes suivantes - un ingrédient actif est placé dans un véhicule pharmaceutique permettant une libération lente et progressive de principes actifs - les corticoldes sont présentés sous forme d'esters à vitesse d'hydrolyse lente - la corticotrophine ou le tétracosactide est fixé sur un précipité de sel ou d'hydroxyde de zinc.