Brevet FR2269925A1 — publié le 19751205

La présente Invention se rapporte à des perfectionnements concernant des compositions pharmaceutiques et, plus particulièrement, elle se rapporte à des compositions contenant des stéroïdes, spécialement des stéroides progestogènes, en tant qu'ingrédients actifs. Les stéroTdes à activité pharmaceutique sont largement utilisés en médecine et sont couramment formulés sous forme de tablettes ou de comprimés pour l'administration orale. Certains stéroïdes, spécialement les stéroïdes progestogènes tels que la noréthistérone, sont administrés par doses très faibles et, en conséquence, chaque tablette ou chaque comprimé doit contenir une très faible quantité de l'ingrédient actif (par exemple 2 milligrammes ou moins). Le fait que chaque tablette doit contenir si peu d'ingrédient actif donne lieu à des problèmes de formulation et, en particulier, rend très difficile d'assurer un compoundage parfait du mélange pour tablettes afin que chaque tablette contienne la même quantité, dans des limites tolérables, de l'ingrédient actif. Le problème est rendu éventuellement plus aigu dans le cas de compositions de contraceptifs oraux contenant un stérolde progestogène avec un stéroïde oestrogène, puisque ce dernier peut être administré sous des doses même encore plus faibles que les doses de produit progestogène, par exemple une dose de 11 ordre de 50 microgrammes. C'est un objet de la présente invention de prévoir une dose unitaire perfectionnée, convenant à l'administration orale de stéroSdes à activité pharmaceutique. En conséquence, la présente invention prévoit une forme de dose unitaire comprenant une capsule de gélatine molle contenant une composition liquide, comprenant (a) un ou plusieurs stéroides à activité pharmaceutique et (b) un solvant pour ces stérof- des, tel qu'un acétoglycéride, une huile végétale estérifiée, une huile végétale, un polyéthylèneglycol, un polypropylèneglycol ou du myristate dtisopropyle. Tel qu'indiqué ci-dessus,-les compositions pharmaceutiques de la présente invention conviennent particulièrement à l'administration de stérordes qui sont normalementadministrés par doses très faibles (parexemple des doses de l'ordre de 5 milligrammes ou moins). Ces stéroSdes comprennent des stéroïdes progestogènes employés dans des compositionscontraoeptives orales, tels que la noréthistérone, l'acétate de norethistérone, le diacétate d'éthynodiol, le lynoestrénol, l'acétate de mégestrol et le noréthynodrel.Les compositions selon la présente invention peuvent contenir un tel stéroïde progestogène comme seul ingrédient actif ou peuvent contenir un autre stérorde, spécialement un stéroïde oestrogène tel que l'éthinyloestradiol ou le mestranol. Les stéroi- des et leur'utilisation dans les compositions pharmaceutiques sont indiqués en détail dans Martindale Extra Pharmacopoeia, 26ème édition, Pharmaceutical Press, London, 1972, aux pages 1634-1693. Les compositions selon la présente invention seront prd- parées en dissolvant le stéroïde ou les stéroïdes dans le solvant et, ultérieurement, en encapsulant la solution. On préfère généralement que le rapport solvant/stérolde soit aussi faible que possible mais, même ainsi, il sera généralement élevé, par exemple de l'ordre de 100 : 1 ou davantage.Ainsi, par exemple, dans le cas de la noréthistérone (qui est-un stéroSde particulièrement préféré pour la formulation selon la présente invention) et de l'acétoglycéride (qui est un solvant préféré à utiliser en relation avec la noréthistérone et est un solvant disponible dans le commerce, mis en vente par la société dite Bush, Boake, Allen Limited), le rapport en poids solvant/stéroide sera généralement de 300 : 1 ou meme davantage. La capsule de gélatine sera une capsule formée de gélatine contenant un plastifiant tel que la glycérine, le propylèneglycol, le diéthylèneglycol ou l'hexanetriol. En outre, le plastifiant peut comprendre un de ceux mentionnés ci-dessus avec du sorbitol, afin de confirmer les propriétés des capsules par rapport à l'ex- position à des atmosphères contenant de l'humidité. La quantité de sorbitol sera de préférence à peu près égale a la quantité de glycérine ou d'autre plastifiant.En conséquence, une capsule préférée comprend de la gélatine plastifiée avec environ 8 à 15 % en poids de glycérine et 12,5 à 15 % en poids de sorbitol, de préférence environ 13,5 ffi en poids de sorbitol, les pourcentages étant basés sur le poids total de gélatine, de glycérine et de sorbitol. Le poids total des ingrédients contenus dans la capsule de gélatine des compositions'selon la présente invention est convenablement d'environ 100 à 300 milligrammes et, clairement, le poids de stéroïde contenu dans chaque capsule sera celui générale ment exigé pour une dose unitaire, par exemple 0,25 d 10,0 milligrammes dans le cas d'un stdroide progestogène (par exemple 0,30 à 2,0 mg dans le cas de la noréthistérone). Les compositions de la présente invention sont préparées en phase liquide, si bien qu'il est possible d'obtenir une dispersion précise et constante du ou des ingrédients actifs dans toute la phase liquide de la composition.-En conséquence, il est possible d'assurer que chaque dose unitaire (c'est-à-dire la capsule) contient la même quantité (dans des limites tolérables) de 1 lin- grédient actif ou des Ingrédients actifs. La demanderesse a également trouvé que les formes de doses unitaires de la présente invention donnent une disponibilité~ meilleure ou plus rapide de lingrédient actif (tel qu'indiqué par des tests de libération réalisés dans des sucs gastriques artificiels) que des tablettes comparables. Ainsi, on a trouvé non seulement que les capsules de la présente invention donnent une libération plus rapide de leur contenu mais aussi qu'elles donnent une libération plus complète de leur contenu que les tablettes qui, fréquemnt,ne libèrent qu'environ 50 fi ou moins de leur contenu.En conséquence, on appréciera que les capsules de la présen- te invention constituent une dose unitaire beaucoup plus fiable que de nombreuses capsules puisqu'on peut sty fier pour libérer pratiquement la totalité de leur teneur en ingrédient actif dans une période de temps relativement brève, alors que ceci n'est pas le cas avec les tablettes de la technique antérieure. Pour pouvoir mieux comprendre la présente invention, on donne, simplement à titre d'illustration, les exemples suivants de formulation pour des capsules de 110 et de 330 milligrammes. ExENPI 1 Capsule de 110 mg contenant 350 microgrammes de noréthistérone Noréthistérone 0,35 mg Acétoglycéride 109,65 mg E3EMFIS 2 Capsule de 350 mg contenant 1050 microgranines de noréthistérone Noréthistérone 1,05 mg Acétoglycéride 328,95 ma EXEMPLE 3 Capsule de 330 mg contenant 1000 microgrammes de noréthistérone et 50 microgrammes d'éthinyloestradiol Noréthistérone 1,00 mg Ethinyloestradiol 0,05 mg Acétoglycéride 328,95 mg La présente invention n1est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Forme de dose unitaire comprenant une capsule de gélatine molle, caractérisée en ce qu'elle contient (a) un ou plusieurs stéroçdes à activité pharmaceutique et (b) un solvant pour ces stéroïdes. 2 - Forme de dose unitaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solvant est l'acétoglycéride, une huile végétale estérifiée, une huile végétale, un polyéthylineglycol, un polypropylèneglycol ou du myristate d'isopropyle. 3 - Forme de dose unitaire selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le composant de stérorde à activité pharmaceutique (a) comprend un stéroIde progestogène. 4 - Forme de dose unitaire selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient 0,25 à 10 mg de stéroïde progestogène. 5 - Forme de dose unitaire-selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisée en ce que le stéroïde progestogène est la noréthistérone. 6 - Forme de dose unitaire selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,) à 2,0 mg de noréthistérone. 7 - Forme de dose unitaire selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisée en ce qu'elle renferme également un stéroïde oestrogène. 8 - Forme de dose unitaire selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle renferme 25 à 100 microgrammes de stéroi- de oestrogène. 9 - Forme de dose unitaire selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisée en ce que le stéroïde oestrogène est l'éthinyloestradiol. 10 - Forme de dose unitaire selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 microgrammes d'éthinyloestradiol. 11 - Forme de dose unitaire selon l'une quelconque des revendications I à 10, caractérisée en ce qu'elle contient au total 100 à 350 milligrammes des composants (a) et (b).