Brevet FR2259096A1 — publié le 19750822

La présente invention vise des nouveaux composés céphalosporaniques caractérises en ce qu'ils portent, en position 7, un reste alphacyanoacylé et, en position 3, un reste méthyle. L'acétoxyméthyl-3 céphème portant, en position 7, un reste cyanoacétyle est connu sous les noms de "CELOSPOR" et "CEPHACE TRIL" (Schweiz. Med, Wochenschr. 1973, 103, 711) Ce composé est un excellent antibiotique plus efficace cue la céphalothine, la céphaloridine et l'ampicilline et présentent sur celles-ci l'avantage d'être parfaitement tolérée & ortes doses. Or, il a été trouvé par la Demanderesse cue le dérivé désacétoxylé de ce composé, et ses homologues, présentaient divers avantages sur celui-ci dont, notamment, une encore meilleure tolérance et une réponse plus rapide dans l'administration orale. L'invention vise donc les composés définis par la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phenyle. L'invention vise aussi un procédé de fabrication desdits composés, procédé suivant lecuel on fait agir un sel titaneux, chromeux ou vanadeux sur un acétoxyméthylcéphème de formule II dans lacuelle R est conre il a été dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. Gomine sels titaneux, chromeux ou vanadeux, on peut citer, par exemple, le sulfate, le chlorure et l'acétate; ces sels sont utilisés en solution dans un solvant convenable tel que l'eau, les acides minéraux dilués non oxydantes, les acides carboxyliques non oxydants dilués ou non et les alcools. Dans la deuxième partie ce l'opératio@, la base azotée est choisie parmi les amines tertiaires combine la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine, la N-métnylpipéridine, la iN-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et la N-éthyl- morpholine. Le solvant polaire est choisi, préférablement, parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipérdones Nsubstitués, les urées tétrasubstituées, les imidazolieones N,N disubstituées et les trialcoylchlorosilanes. Comme exemples de tels solvants, il peut être cité le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diisopropylformamide, le N,N-dibutylformamide, le N,N-dipentylformamide, le N-méthyl-N-éthylforma-@ mide, le N,-méthyl-N,phénylformamide, le N-éthyl-N-(m-tolyl)formamide, le N-propyl N-(diméthyl-3,5 phényl)formamide, le N,Ndiphénylformamide, le N,N-bis(méthyl-4 phényl) formamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl) N-méthylformamide, le N,N-bis(diméthyl2,4 phényl) formamide, le N,N-diméthylacétamide, le N,N-dibutylacétamide, le N,N-di-tert-butylacétamide, le N,N-diméthylpropionamide, le N,N-diéthylpropionamide, le N,N-dipentylpropionamide, le N,N-diméthylbutanamide, le N,N-diéthylbutanamide, le N,Ndiméthyldécanamide, le N,N-diméthylbenzamide, le N,N-diéthylbenamide, le N,N-dipropyl-m-toluamide, le N,N-dibutyl-p-toluamide, la N-phényl N-méthylacétamide, le N-(p-tolyl) N-éthylacétamide, la N-(diméthyl-3,5 phényl) N-méthyl-propionamide, le tétraméthyl-N,N,3,5 benzamide, le N,N-dibutyl éthyl-4 benzamide, le N,N-diphénylacétamide, le N-(méthyl-3 phényl) N-éthylbenzamide, la N,N-bis(méthyl-2 phényl) propionamide, le N,N-bis(diméthyl-3,5 phényl)propionar-ide, la N-formylpipéridine, la N-acétylpyrrolidine, la N-propionylmorpholine, la N-acétyl diméthyl-4,5 pyrrolidine, la N-butanoylpipéridine, la N-acétyl méthyl-6 pipéridine, la méthyl-l pyrrolidone-2, la phényl-l pyrrolidone-2, la butyl-l pipéridone-2, la pentyl-l pipéridone-2, la (m-tolyl)-l pipéridone-2, la éthyl-1 pipéridone-2, la méthyl-1 pipéridone-2, la phényl-l pipérîdone-2, la propyl-2 pipéridone-2, la isopropyl-l pyrrolidone-2, la N-méthyl homopipéridone-2, la N-éthyl homopipéridone-2, la tétraméthylurée, la tétraéthylurée, la N,N-diméthyl N',N'-diéthylurée, le N,N'-diméthylcarbanilide, la N-(ptolyl)-N,N',N'-triméthylurée, la diméthyl-1,3 imidazolidone,2, la dipropyl-l,3 imidazolidone-2, la diisobutyl-1,3 imidazolldone-2, la méthyl-l phényl-3 imidazolidone-2, la tétraméthyl-1,3, 4,5 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 diéthyl-4,5 imidazolidone-2, la éthyl-1 p-tolyl-3 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 hexahydro-( nyrimidone-2, la bis (hydroxymé thyl) 1,3 tétrahydropyrimidone-2, la isopropyl-1 tétrahydropyrimidone-2,1, le dimorpholinocarbonyle, le dipyrrolidiniocarbonyle et le dipipéridinocarbonyle. Des exemples préparation sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide cyanoacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Dans 300 millilitres d'acide chlorhydrique normal, on introduit 33,8 grammes (0,1 mole) d'acide cyanoacétamido-7 céphalos- poranique; on élimine l'air présent par un courant de gaz carbo- nique et ajoute, en quelques minutes, une solution aqueuse contenant 46 grammes (0,3 mole) de chlorure titaneux dans 500 millilitres d'eau distillée oouillie et saturée de gaz carbonique. on abandonne pendant deux heures sous courant de gaz carbonique puis porte à léger reflux; on ajoute 27 grammes (0,1 mole) de chlorure ferrique hexahydraté pour detruire 1'excès de chlorure titaneux puis de l'@mmoniaque concentrée pour éliminer les sels métalliques sous forme d'hydroxyde.On maintient l'ébullttion encore quelques minutes puis refroidit et accorde le pH au voisinage de 7 par addition diacide phosphorique. On extrait le composé organique formé trois fois avec du chloroforme; les solution chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et le chlo roforme est éliminé dans un vaporateur @otatif sous pression réduite; le residu est repris par un mélange de 200 grammes de triéthylamine et 50 grammes de triméthylchlorosilane. On abandonne jusqu'au lendemain puis élimine, par ébullition, d'abord le triméthylchlorosilane et ensuite la triéthylamine, en terminant sous pression réduite; le résidu est repris par 500 millilitres d'eau distillée et le pH est accordé au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique; on extrait trois fois avec du chloroforme, réunit les trois produits d'extraction, sèche et évapore le solvant sous Pression réduite. On peut remplacer les 46 grammes de chlorure titaneux par 44 grammes de sulfate vanadeux ou par 51 grammes d'acétate chromeux pour obtenir le même résultat. De même, la triéthylamine peut être remplacée par une autre base organique tertiaire comme, par exemple, la pyridine ou une picholine, Exemple 2 En remplaçant dans la réaction de l'exemple 1 l'acide cyanoacétamido-7 céphalosporanique par une quantité équimoléculaire d'un autre acétoxyméthylcéphème de formule II, on peut, notam mvnt, obtenir les composes suivants R = CH3 Acide alphacyanopropionamido-7 désacétoxycéphalos coranique R = C2H5 Acide alphacyanobutyramido-7 désacétoxycéphalosporani que R = C3H7(n) Acide alphacyanovaléramido-7 désacétoxycéphalosporanique R = C3H7(iso) Acide (cyano-2 méthyl-3 butyramido)-7 désacétoxycéphalosporanique R = C4H9(n) Acide alphacyanocapronamido-7 désacétoxycéphalosporanique R = C4H9(iso) Acide (cyano-2 méthyl-4 valéramido)-7 désacétoxy-( céphalosporanique R = C4H9(sec) Acide (cyano-2 méthyl-3 valéramido)-7 désacétoxycéphalosporanique R = G6H5 Acide alphacyanophénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique R E V E N D I C A T I O N S 1. produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle. 2. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'acide alphacyanoacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique. 31 Procédé de fabrication des composés définis dans la revendi- cation 1 suivant lecuel on fait agir un sel titaneux, chromeux ou vanadeux sur un acétoxyméthylcéphème de formule II dans laquelle R est comme il a été dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvan-t polaire. 4. Procédé conforme à la revendication 3 suivant lequel on utilise le sulfate, le chlorure ou l'acétate de titane III, de chrome II ou de vanadium II. 5. Procédé conforme la revendication 3 caractérisé en ce que la première phase de l'opération est faite dans un acide dilué. b. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on utilise de l'acide chlorhydrique dilué. 7. Procédé conforme E la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées et les imidazolidones N,N'-disubstituées. 8. Procédé cordiforme à la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant polaire est un trialcoylchlorosilane. c. Procédé conforme à la revendication e caractérisé en ce que le solvant polaire est le triméthylchlorosilane. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que la base azotée est choisie parmi la triéthylamine, la pyridine et les picolines.