Brevet FR2257275A1 — publié le 19750808

La présente invention concerne un groupe de nouveaux produits chimiques constitués par des dérivés de certains alcaloldes ; elle comprend, en outre, l'application de ces composés comme médicament anti-agrégant. L'invention vise également un procédé de préparation de ces nouveaux produits. Il est connu que l'acide parachloro-phenoxy-isobutyrique ses sels des métaux alcalins et alcalino-terreux ou certains esters présentent la propriété d'abaisser la concentration en cholestérol du sérum sanguin des mammifères. Cependant, 1'applicàtion pharma ceutique de ces produits se heurte à des inconvénients : la plupart d'entre eux étant huileux, leur administration est désagréable ; d'autre part, des -troubles gastro-intestinaux peuvent être provo qués par cette médication.On a donc cherché à mettre l'acide para chlorophénoxy-isobutyrique sous une forme plus maniable, inoffen sive vis-à-vis du tube digestif, C'est ainsi que, conformément à la publication n0.2 081 494 de la demande de brevet français nO 71 03963, 1' acide en question est combiné avec des amines du type HNR1R2R3 où les radicaux R1 à R3, identiques ou différents, peuvent etre de I'hydrogène, des alkyles, hydroxy-alkyles, aryles ou aralkyles, ou bien avec des polyamines aliphatiques0 Sous cette forme, le produit anti-agrégant se présente comme une poudre cris tàlline, plus facile à administrer. La présente invention apporte à ce genre de médicament ub perfectionnement qui permet, non seulement d'avoir l'acide para chloro-phénoxy-isobutyrique sous une forme pharmaceutique d'un em ploi aisé, mais, qui de plus, présente une activité accrue, sans aucun risque de trouble digestif. Les nouveaux produits chimiques, suivant l'invention, sont des combinaisons stoechiométriques de l'acide para-chloro-phé noxy-isobutyrique avec des alcaloses du type benzyl-isoquinoléine portant des substituants. plus spécialement, les produits suivant l'invention, sont des combinaisons d'une molécule de l'acide para-chloro-phénoxy-iso- butyrique avec une molécule d'un alcaloïde de formule générale t dans laquelle R à R4, semblables ou différents, peuvent dtre des atomes dthydrogène ou des alkyles, et plus particulièrement des alkyles en C1 à C4 (R4 peut ne pas exister). D'autre part, les liaisons 1-2 ou/et 3-4 peuvent être saturées, auquel cas, l'azote en 2 porte lui-mdme un groupe allylique. L'invention s'applique également aux corps dans lesquels le groupe CH2 entre 1 et 1' est remplacé par un carbonyle CO. Lè principal représentant des alcaloSdes, entrant dans la composition des produits de l'invention, est la papaverine, c'est- à-dire le diméthoxy-6,7-vératryl-1-isoquinoléine, autrement dit le corps de formule sus-indiquée, dont les groupes R, R1, R2 et R3 sont des méthyles, R4 n'existant pas. Cette substance est très recommandable tant par ses caractéristiques pharmacologiques propres que par son accessibilité sur le marché des substances médicamenteuses. Néanmoins, d'autres alcaloïdes de la mdme famille iso-quinoléinique conviennent à la réalisation de l'invention. Ce sont par exemple 1' éthavérine, qui est un homologue éthylique de la papavérine, ses groupes R à R3 étant des éthyles. il en est de meme de la dioxyline ou diméthoxy-6,7(éthoxy-4'-méthoxy-3'-benzyl)-1-méthyl-3-isoquino- léine, corps dan~tequel R, R1 et R3 sont des méthyles, R2 étant un éthyle, tandis que R4 est un méthyle en position 3. D'autres alcaloses de la même famille sont par exemple armépavine, codamine, coclaurine, papavéraldine, laudamine ou lau danos ine. Les composés suivant l'invention présentent des propriétés anti-agrégantes, anti-hyperlipémiantes et antithrombosantes ex trêmement marquées. Leur toxicité est très faible, moindre que celle des combinaisons de l'acide parachloro-phénoxy-isobutyrique avec des amines, signales plus haut, et peuvent être employés à des doses moindres que ces derniers. La préparation des nouveaux composés suivant l'invention peut être effectuée par l'action directe d'une mole d'alcaloïde sur une mole d'acide para-chloro-phénoxy-isobutyrique, à condition que ces substances se trouvent dans un solvant constitué par un mélange d'hydrocarbUres aromatiques avec un alcool. En tant que solvant, conviennent surtout des mélanges en parties sensiblement égales de benzène ou de toluène avec de l'alcoo Féthylique, éthylique ou/et propylique. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 Préparation de ara-chloro-phénoxy-isobutvrate de papavérine Dans un ballon d'l 1, on introduit 21,4 g d'acide para chloro-phénoxy-isobutyrique (abréviation 'PCPIB), c'est-à-dire 0,1 mole et 33,9 g de papavérine base, c'est-à-dire 0,1 mole. On ajoute 500 ml d'un mélange de 50 parties de benzène avec 50 parties d'al- cool éthylique, que l'on fait bouillir à reflux durant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le ballon est placé, pour 12 heures, dans un réfrigérateur où la température du contenu est abaissée à environ 20C. Les cristaux, formés dans ces conditions, sont séparés par filtration sur un buchner et lavés avec 50 ml de benzène. Ils sont ensuite séchès à l'étuve à 700C jusqu'à disparition de toute odeur de solvant. Le produit cristallisé, blanc, obtenu, présente un point de fusion de 225 -227 C. EXEMPLE 2 Préparation de para-rhloro-phénoxv-isobutyrate d'éthaverine Les conditions opératoires sont celles de l'exemple 1, la papavérine étant remplacée par 39,55g d'éthavérine, soit 0,1 mole. On obtient un produit cristallisé, blanc, de point de fusion 2000-2020C. EXEMPLE 3 Préoaration de para-chloro-phénoxy-isobutyrate de dioxyline Toujours selon la technique de l'exemple 1, on fait réaggr 36,7g de dioxyline (dont la formule est donnée à la page précédente ligne 30), c'est-à-dire 0,1 mole avec 0,1 mole de PCPIB. Le produit cristallisé, blanc, obtenu, présente un point de fusion de 175-17WC. Les produits des exemples précédents jouissent de fortes propriétés anti-agrégantes et anti-hypercholestérolémiantes plus accentuées que les dérivés de l'acide PCPIB connus jusqu'à présent. Aussi, est-il possible de les administrer avec une posologie mains forte que les produits connus, par exemple le BLipavlon". Alors que ce dernier médicament doit être administré à des sujets d'environ 65 kg, à raison de 1,5 à 2 g par jour, le traitement avec les produits de l'invention peut être du même ordre, cela veut dire beaucoup plus réduits en acide PCPIB lui-meme ; en effet, étant donné les poids moléculaires élevés des alcaloides, 1a teneur en PCPIB des nouveaux composés n'est que de ltordre de 60% environ. Le nouveau médicament à base de sel de papavérine, suivant l'invention, se présente, de préférence, sous la forme de comprimés ou gélules dosés à 300 mg de substance active, donnes 3 fois par jour. Les excipients à utiliser peuvent être ceux de la pratique pharmaceutique courante, notamment lactose, amidon, dextrine, etc., additionnés d'un stéarate alcallno-terreux, à la manière connue. Il peut également être administré avantageusement sous la forme retard, notamment à 450 mg de principe actif par dose, 2 fois par jour. On décrit, ci-dessous, quelques-uns des essais pharmacologiques effectués avec les combinaisons d'alcaloldes et du PCPIB selon l'invention. Détermination du pouvoir anti-aqréqant du para-chloro-phénoxyisobutyrate de papavérine Deux groupes de jeunes rats de la race Wistar ont été constitués, chacun comportant 30 animaux, d'un poids moyen de 120 g. Tous les animaux sont abondamment nourris avec des granulés habituels pour rat. Le premier groupe sert de témoin, son régime étant tout à fait normal. La nourriture du second groupe est modifiée par adjonction de parachloro-phénoxy-isobutyrate de papavérine en quantités égales à 2% de la ration alimentaire ; la proportion de celle-ci, consommée par les animaux, est calculée à partir des quantités non absorbées. Les animaux sont pesés chaque semaine. A partir de la 4ème semaine, chaque jour 2 rats de chaque groupe sont sacrifiés, 2 heures avant le sacrifice, les animaux sont gavés avec 5 ml de beurre fondu, dans le but de produire une lipémie. A 5 ml dé sang de l'aorte abdominale, on ajoute 0,45 ml desolution de citrate de sodium et l'on mesure l'adhésivite des plaquettes sanguines avec l'appareil de mesure de l'agrégation de plaquettes de BRYSTON (fabriqué par -Bryston Manufacturing Limited, Scarborough, Ontario) ; on a appliqué la méthode décrite par MUSTARD et al. (j. Lab. et Clin. Med. 64,548.559.t964). L'appareil employé indique les variations de la densité optique de la solution examinée, ce qui donne la mesure du degré d'agrégation des plaquettes; cette agrégation est observée après l'addition de diphosphate d'adénosine, (A0D.P.), à différentes concentrations. Les courbes, fournies par l'appareil, montrent que les animaux té- moins donnent une réponse typique : l'échantillon témoin avec 0,04 de diphosphate d'adénosine présente une diminution de densité optique que lton ne trouve pas avec le sang des animaux traités. Dans le sang de tous les rats témoins, on constate une nette agrégation des plaquettes.Par contre, le sang des animaux traités ne présente pratiquement pas d'agrégation après l'adjonction de diphosphate d' ADPo Activité anti-aqréqante déterminée Par la méthode MARKWARDT Cette méthode a été appliquée à la détermination des activités anti-agrégantes de la papavérine seule, de l'acide para chloro-phénoxy-isobutyrique seul, du mélange de ces deux corps en proportion stoechiométrique et de parachloro-phénoxy-isobutyrate de papavérine selon l'invention. Pour cela, à des échantillons identiques dTun même plasma, riche en plaquettes, on ajoute d'abord un ou plusieurs des produits anti-agrégants à essayer, et ensuite une dose activatrice d'A.D.P.Le nombre de plaquettes restées libres, dans le milieu, est déterminé par comptage direct, contré d'autre part photométriquement. L' échantillon, auquel on a ajouté le produit anti-agrégant le plus actif, est évidemment celui dont le nombre de plaquettes libres a le moins diminué après l'addition de l'A.D.P. La comparaison avec un témoin n'ayant pas reçu de produit anti- grégant permet une détermination en valeur absolue. Les résultats des essais effectués sont reportés sur le dessin annexé, sur lequel on a porté en abscisse le temps en minutes, les ordonnées étant les pourcentages en plaquettes demeurées libres. La courbe A correspond à l'échantillon témoin ; B à celle de l'a- cide para-chloro-phénoxy-isobutyrique seul ; C papavérine seule; D mélange stoechiométrique de papavérine et d'acide parachlorophénoxy-isobutyrique ; E papavérine avec son poids d'adénosine ; F produits suivant l'invention, à savoir le parachlorophénoxy-isobutyrate de papavérine. Les courbes obtenues montrent clairement que le produit selon 1' invention (F) donne les meilleurs résultats, nettement meilleurs que le mélange stoechiométrique-des deux constituants correspon dans, REVENDICATIONS 1. Nouveau produit chimique, caractérisé en ce qu'il est constitué par une combinaison stoechiométrique de l'acide para-chloro phénoxy-isobutyrique avec un acide du type benzyl-iso-quino léine portant des substituants. 2. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la combinaison d'une molécule de l'acide para chloro-phénoxy-isobutyrique avec une molécule d'un alcaloïde de formule générale dans laquelle R à R4, semblables ou différents, peuvent autre des atomes d'hydrogène ou des alkyles et, plus particulièrement des alkyles en C1 à C4 (R4 peut ne pas exister), le groupe CH2 entre positionsi et 1' pouvant etre remplacé par le groupe CO. 3. Produit suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les liaisons 1-2 ou/et 3-4 peuvent être saturées, l'azote en posi tion 2 portant lui-meme un groupe alkylique. 4. Produit suivant une des revendications précédentes, caractéris en ce qu'il est constitué par dupara-chloro-phénoxy-iso-buty- rate de papavérineJ de dioxyline Jdiméthoxy-6,7(éthoxy-4'- méthoxy-3'-benzyl)-l-méthyl-3-isoquinoléine7 ou d' éthavérine. 5. Produit suivant une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par du para-chloro-phénoxy-isobutyrate d'armépavine, de codamine, de coclaurine, de papavéraldine, de laudanine ou de laudanosine. 6. Procédé pour la préparation d'un produit suivant une des reven dications précédentes, caractérisé en ce qu'une molécule d'acide para-chloro-phénoxy-isobutyrique est chauffée avec I mote d'alcalolde correspondant, au sein d'un solvant constitué par un mélange d'hydrocarbures aromatiques. et d'alcool. 7. Application thérapeutique des produits suivant une des revendi cations 1 à 5, en tant que substance active d'un médicament anti-agrégant, anti-hyperlipémiant et anti-thrombosant.