Brevet FR2271210A1 — publié le 19751212

la présente invention concerne des composés nouveaux, les #, #'(dioxo-2,4 tétrahydropyrimidinyl sulfonamido-5) diarylsulfonés et dialcoylsulfones, ainsi qu'un procédé dé préparation de ceux-ci. Suivant l'invention lesdits composés nouveaux répondent à la formule générale suivante : R1, R2, R3 et R4 représentant lthydrogène ou l'un au moins des radicaux 21 R2, R3, R4 étant un alcoyle lorsque Â représente un radical phénylène ; dans le cas où Â est un radical alcène (alcoylène) R1, R2, R4 représentent l'hydrogéne, R3 est un alcoyle. Les composés suivant l'invention sont des substances cristallines blanches ou légèrement jaunâtres, qui se décomposent quand on les chauffe au-dessus de 130 C ; elles sont modérément solubles dans l'eau, dans le diméthylsulfoxyde, dans le diméthylformamide tiède, pratiquement insolubles dans le benzène, l'éther, le chloroforme. Ces substances sont décomposées par les alcalis et les acides minéraux concentrés. Leurs solutions aqueuses se décomposent lentement au cours du magasinage. les composés indiqués sont des corps actifs au point de vue pharmacologique et peuvent trouver des applications en médecine. En outre, ils peuvent trouver des applications à titre de substances modèles pour la mise en évidence du mécanisme d'action de plusieurs médicaments, notamment de moyens antilépreux tels que la diphénylsulphone (DDC, Âvlosulfon, Dapsone, Seufonmere, etc., etc.), la solusulfone (Cimedone, Novotrone, Solasulfonum, etc., etc) et la sulfopyridazine (Sulfamethoxypyridazine), etc., etc. les représentants les plus caractéristiques des composés suivant l'invention répondent aux formules suivantes Bis-(dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sufonamido-5) -4,4' diphenylsulfone, Bis- [dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfono (N-méthyl)amido-5] -4,4' diphénylsulfone, Bis- [dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinylsulfono (N-n-butyl)amido-5] -4,4' diphénylsulfone, Bis- [dioxo-2,4 Diméthyl-3,6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5] -4,4' diphénylsulfone mois (dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5) diéthylsulfone Expérimentalement, l'activité antilépreuse a été étudiée sur deux composés : le bis-(dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3, 4 pyrimidinyl sulfonamido-5)-4,4' diphénylsulfone et sur le bis [ dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfono (N-méthyl)amido-5 -4,4' diphénylsulfone. Les études expérimentales ont été effectuées d'après la procédure suivante. On a contaminé des souris de la lignée BbLB/c, par Injections sous-cutanées dans l'aine droite, avec du mycobactérium de la souche nO 166 isolé au préalable par inoculation aux souris des lépromes de l'homme d'après Sheppard et maintenu aux passages sur les souris. La dose infectante de mycobacterium a été prise notoirement supérieure et son injection a entraSné chez 100% des souris, à l'emplacement de l'injection au troisième mois de l'inoculation, un développement de granulomes sous-cutanés (lépromes). On a testé chaque produit sur 20 souris. Pour le contrôle, un groupe identique de 20 animaux infectés de la même manière a été abandonné sans soins. On a introduit les produits à tester dans l'organisme des souris infectées avec les aliments à raison de 10 mg par 24 heures par souris pesant de 18 à 20 g. On a commencé l'administration des produits immédia.tement après l'infection des souris et on 1 'a poursuivie sans interruption pendant trois mois. On a établi que le composé présentant la plus forte activité antilépreuse est le bis-(dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl-sulfonamido-5) -4,4' diphénylsulfone. La toxicité desdits composés dans les tests per os sur les souris blanehes corespond à I > L50 = 800 à 2500 mg par kg de poids de l'animal. Le procédé de préparation desdits composés nouveaux #,#'-bis-(dioxo-2,4 tétrahydropyrimidinyl sulfonamido-5) diarylfulfones et dialcoylsulfones suivant l'invention, consiste à faire réagir des sulfochlorures répondant à la formule générale R1, R2, R3 étant l'hydrogène ou au moins l'un des groupements R1, R2, R3 étant un radical alcoyle, sur des diaminodiarylsulfones ou dialcoylsulfones répondant à la formule générale suivante R4 étant l'hydrogène ou un alcoyle, A étant un radical phénylène ou alcène, au sein d'un solvant organique en présence d'une base organique qui se combine au chlorure d'hydrogène libéré, à une température de 20 à 100 C, et on isole le produit visé.Pour augmenter le rendement en produit visé et sa qualité, on introduit les réactifs de départ dans des proportions stoechiométriques. A titre de solvant organique on utilise de préférence le diméthylformamide ou le butylacétate ou le diméthylsulfoxyde. Il est avantageux de mettre en oeuvre, à titre de base organique se combinant avec le chlorure d'hydrogène libéré, la triéthylamine, la N,N-diéthylaniline ou la pyridine le procédé suivant l'invention est réalisé de la manière suivante. On mélange des iJ . U)Ldiaminodiarylsulfones ou dialcoylsulfones répondant à la formule générale R4 entant l'hydrogène ou un alcoyle ; A étant un radical phénylène ou un alcène, avec une base organique, de préférence avec la triéthylamine, la N1N-diéthylaniline ou la pyridine au sein d'un solvant organique, notamment le diméthylformamide, le butylacétate ou le diméthylsulfoxyde. Ensuite on introduit dans le mélange des sulfochiorures répondant à la formule générale dans laquelle R1, R2, R3 est l'hydrogène ou au moins l'un des groupements R1, RS, R3 est un radical alcoyle. On effectue la réaction à une température de 20 à 10000. Ensuite on isole le produit visé suivant un procédé connu. Le rendement en produit visé est de 75% au maximum du rendement théorique. n'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront pieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de réalisation du procédé de préparation de #, #'-bis (dioxo-2,4 tétrahydropyrimidinyl sulfonamido-5) diarylsulfones et dialcoylsulfones conformément à l'invention. EXEMPLE 1. On ajoute à une solution agitée de 11 g (0,045 M) de diamino-4,4' diphénylsulfone et de 13 cm3 de triéthylamine dans 125 cm3 de diméthylformamide sec à 45 - 55 C 19 g (0,09M) de poudre d'uracil-5 -sulfochlorure et on chauffe la masse pendant 1,5 heure à une température de 55 à 60 C. On refroidit le mélange réactionnel, on sépare par filtration les cristaux précipités, on les lave sur le filtre avec du chloroforme et de l'éthanol, et on sèche. Le rendement en bis-(dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5)4,4' diphénylsulfone est de 19 g (72%- du rendement théorique). Après recristallisation-dans le diméthylformamide et l'eau, on obtient des cristaux incolores qui fondent avec décomposition à une température de 239 à 242 C. C20H16N6010S3. Calculé, r en poids : C 40,27 ; H 2,68 ; N 14,09. -Trouvé , % en poids : C 40,80 ; H 3,01 ; N 14,25. EXEMPLE 2. On commence à ajouter à une solution agitée de 22 g (0,09 M) de diamino-4,4' diphénylsulfone et de 25 cm3 de triéthylamine dans 130 cm3 de diméthylformamide sec à la température ambiante, 43 g (0,18 M) de dioxo-2,4 diméthyl-3,6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfochlorure-5 èn poudre. On maintient la température, par refroidissement extérieur, entre 50 et 5500 Ensuite on chauffe la masse pendant 1,5 heure à 55-600C, on la refroidit et on la verse dans 0,5 1 d'éther diéthylique. On agite dans l'éther le produit huileux qui s'est séparé, on décante l'éther et on traite le produit avec plusieurs portions de chloroforme. Le produit cristallise progressivement et se sépare sous forme de poudre.On le recristallise dans un mélange éthanol-diméthylformamide et on obtient des cristaux Jaune pâle qui se décomposent quand on les chauffe à une température supérieure à 170 C. Le rendement en bis-(dioxo-2,4 diméthyl-3,6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5)-4,4' diphénylsulfone est de 29,5 g (51% du rendement théorique). C24H24-N6010S3. Calculé, % en poids : C 44,17 ; H 3,68 ; N 12,88. Trouvé, g en poids : C 44,48 ; H 3,92 ; N 12,71. EXEMPLE 3. On ajoute à une solution agitée de 12,4 g (0,045M) de bis-(méthyl-4,4' aminophényl) sulfone et de 25 cm3 de triéthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide sec à 30 C, 21,5 g (0,09M) de méthyl-6 uracil-sulfochlorure-5 en poudre, et on chauffe le mélange pendant 0,5 heure à 80 - 95 C. On verse la masse refroidie dans du chloroforme. On sépare par filtration le dépôt obtenu, on- le lave avec du chloroforme et de méthanol. après recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 9,2 g de bis-(dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfono (N-méthyl)-amido-5)4,4' diphénylsulfone (28,2% du rendement théorique). Le produit se présente sous forme de cristaux blancs qui fondent avec décomposition dans un intervalle de températures de 210 à 2400C (suivant la vitesse de chauffage). C24H24N6O10S3. Calculé, % en poids : C 44,7 ; H 3,68 ; N 12,88. Trouvé 5 % en poids : C 44,53 ; H 3,75 ; N 13,21. EXEMPLE 4. On ajoute à une solution agitée de 11 g (0,045 M) de diamino-4,4' diphénylsulfone et de 14,3 g de N,N-diéthylaniline dans 125 cm3 de diméthylformamide sec à une température de 45 à 55OC, 19 g de poudre (0,09 M) d'uracil-sulfochlorure-5, et on chauffe la masse pendant 1,5 heure à une température de 55 à 60 C. On isole le produit visé d'une façon analogue à celle de l'exemple 1. Le rendement en bis-(dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5) -4,4' diphénylsulfone est de 18 g (69% du rendement théorique). EXEMPLE 5. On ajoute à une solution agitée de 11 g (0,045 M) de diamino-4,4' diphénylsulfone et de 8 cm3 de pyridine dans 125 cm3 de diméthylformamide sec à une température de 45 à 55OC, 19 g (0,09 M) d'uracil-sulfochlorure-5 en poudre. On conduit les opérations d'une façon analogue à celle de l'exemple 1. EXEMPLE 6. On ajoute à une solution agitée de 11 g (0,045 M) de diamino-4,4' diphénylsulfone et de 13 cm3 de triéthylamine dans 250 cm3 de butylacétate à une température de 45 à 55OC, 19 g (0,09 M) M) d'uracil-sulfochlorure -5 en poudre, et on chauffe la masse pendant 1,5 heure à une température de 55 à 60 C. Ensuite on refroidit la masse réactionnelle, on la verse dans. 1 litre d'éther diéthylique, on sépare de la solution le précipité formé et on le traite avec du chloroforme chaud, la masse réactionnelle se transformant alors en poudre. On sépare le précipité par filtration, on le lave avec du chloroforme, de méthanol, et on le sèche. Rendement en bis-(dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5 )-4,4' diphénylsulfone : 11,2 g (43% du rendement théorique). C20H16N6O10S3. Calculé, % en poids : C 40,27 ; H 2,68 ; N 14,09. Trouvé, % en poids : C 40,80 ; H 3,01 ; N 14,25. EXEMPLE 7. On ajoute à une solution agitée de il g (0,045 M) de diamino-4,4' diphénylsulfone et de 13 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde sec à une température de 45 à 55OC, 1 19S(0,09 M) d'uracil-sulfochlorure -5 en poudre. On effectue ensuite les opérations d'une façon analogue à celle de l'exemple 6. Le rendement en produit visé est de 7,8 g (30% du rendement théorique). EXEMPLE 8. On ajoute lentement à une solution agitée de 10 g (0,03 M) de N,N-dibutylaminodiphénylsulfone et de 12,5 g (0,06 M) de méthyl-6 uracil-sulfochlorure-5 dans du diméthylformamide absolu, à une température de 30 à 35 Oc, une solution de 8,4 g (0,06 M) de N,N-diéthylaniline dans 20 cm3 de diméthylformamide. Après addition de la totalité de la N,N-diéthylaniline, on élève lentement la température de la masse jusqu'à 70 à 75OC et on la maintient à ces températures pendant 3 heures. On verse la masse à refroidir dans de l'éther, on lave plusieurs fois l'huile séparée avec du chloroforme froid. L'huile se transforme alors en poudre ; on sépare celle-ci par filtration, on la lave avec du chloroforme et on la soumet ensuite à une ébullition dans 50 cm3 de méthanol sec, on la sépare par filtration à chaud. On dissout le dépôt obtenu sur filtre dans du diméthylformamide à chaud (90 à 1000C), on le sépare par filtration et le précipite en ajoutant lentement un mélange de méthanol et d'éther (1:1). On sépare par filtration le précipité blanc constitué de cristaux fins, on le lave au méthanol, à l'éther, et on le sèche. On obtient 5,3 g (26% du rendement théorique) de LL), uJ-bis- [dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfono (N-n-butyl) amido-53 diphénylsulfone, qui se décompose par chauffage dans un intervalle de 181 à 1830C. C30H36N6010S3. Calculé, % en poids : N 11,40. Trouvé , % en poids : N 11,22 ; 11,19. EXEMPLE 9. A une solution de ss, ss'-diaminodiéthylsulfone, obtenue par réaction de 10 g (0,044 M) de ss'-diamino- diéthylsulfone-dihydrochlorure avec 2,1 g d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide à une température de 20 à 250C, on ajoute 20 g (0,088 M) de methyl-6 uracil- sulfochlorure-5 et, progressivement sous agitation, une solution de 9,1 g (0,088 E) de triéthylamine dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après l'addition des matières indiquées, on agite le mélange pendant 3 heures à une température de 20 à 250C et pendant 1 heure à une température de 80 à 85 C. On refroidit la masse, on la verse dans ltéther diéthylique, on traite l'huile séparée avec 200 cm3 d'acétone sèche. On filtre l'extrait dans l'acétone et on l'abandonne. De la solution se séparent progressive Da14% du rendement théorique) de cristaux incolores de ss, pt -bisxdioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinylsulfonoamido-5 ) diéthylsulfone, qui a un point de fusion avec décomposition de 231 à 235 C. C14H20N6O10S3. Calculé, % en poids :N 15,9 Trouvé , % en poids : N 15,47 ; 15,52. Rien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Produits chimiques nouveaux, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les #,#'-bis(dioxo-2,4 tétrahydropyrimidinyl- sulfonamido-5) diarylsulfones et dialcoylsulfones répondant à la formule générale dans laquelle Rss, R2, R3, R4 sont l'hydrogène ou au moins l'un des radicaux R1, R2, R3, R4 est un alcoyle, lorsque A est un radical phénylène ; dans le cas où A est un alcène, R1, R2, R4 représentent l'hydrogène, R3 est un alcoyle. 2. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la bos-(dioxo-2,4 tétrahydro i ,2,3 ,4 pyrimidinyl sulfonamido-5 )-4,4' diphénylsulfone répondant à la formule suivante 3. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la bis- [ dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl - sulfono (N-méthyl)amido-5 - 4,4' diphénylsulfone répondant à la formule suivante : 4.Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la bis- [dioxo-2,4 méthyl-6 tétrahydro-1 ,2 ,3,4 pyrimidinyl sulfono (N-n-butyl) amido-5] -4,4' diphénylsulfone répondant à la formule suivante 5. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la bis-(dioxo-2,4 diméthyl-3,6 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5) -4,4' diphénylsulfone répondant à la formule suivante : 6. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la ss, ss' -bis (dioxo-2,4 méthyl-6 tétráhydro-1,2,3,4 pyrimidinyl sulfonamido-5)diéthylsulfone répondant à la formule suivante 7.Procédé de préparation des # #'-bis (dioxo-2,4 tétrahydropyrimidinyl- sulfonamido-5) diarylsulfones et dialcoylsulfones faisant l'objet de l'une des revendications 1 à, 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir des sulfochlorures répondant à la formule générale : R1 R2, R3 étant l'hydrogène ou au moins l'un des groupements R1, R2, R3 étant un alcoyle, avec des c0, w'-diaminodiaryl- sulfones ou dialcoylsulfones répondant à la formule générale : R4 étant l'hydrogène ou un alcoyle ; A étant un radical phénylène, un alcène, au sein d'un solvant organique en présence d'une base organique se combinant avec le chlorure d'hydrogène libéré, à une température de 200 à 1000C, et on isole le produit visé. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'on introduit les réactifs de départ dans une proportion stoechiométrique. 9. Procédé suivant l'une des revendications 7 et 8 caractérisé en ce que l'on utilise, à titre de solvant organique, le diméthylformamide ou le butylacétate ou le diméthylsul foxyde. 10. Procédé suivant l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'on utilise, à titre de base organique se combinant avec le chlorure d'hydrogène libéré, la pyridine, la triéthylamine ou la N,N-diéthylaniline.