Brevet FR2254314A1 — publié le 19750711

L'infarctus, on le sait, est une maladie pluricausale. Parmi les causes principales de ce syndrome se trouvent les états hyperlipémiques qui produisent des lésions du tissu artériel et les agressions dues au stress qui par ltintermédiaire du système t sympathique provoquent le déclenchement de spasmes artériels particulièrement au niveau coronaire. Il peut entre très utile en thérapeutique de disposer d'un médicament qui agisse à la fois sur l'hyperlipémie et sur les conséquences cardiaques du stress. La présente invention, Ei-e dans les services de la demanderesse, concerne des produits nouveaux répondant à ce besoin. Ce sont des parachlorophénoxyisobutyrates d'( -naphtoxy-l amino propyl-2 N-substitués. Ces esters sont utilisables comme médicaments antiarythmiques et hypolipémiants. Ils répondent à la formule générale suivante dans laquelle R et R' représentent un groupe alkyle de faible poids moléculaire ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome. Comme tels, on peut citer, en particulier, les groupes morpholino et pipéridino. Par groupe alkyle de faible poids moléculaire, on entend les groupes alkyle qui possèdent 1 à 4 atomes de carbone. Ltinvention comprend, en outre, les sels des composés de formule I avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon ltinvention peuvent être préparés, par exemple, par action du chlorure de parachlorophénoxy isobutyrique sur un composé de formule dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que ci-dessus en présence d'un agent fixant les acides tel qu'une base tertiaire. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter EXEMPLE 1 - Préparation du chlorhvdrate du parachlorophénoxy isobutyrate de (morpholino-3 a-naphtoxv-1) propyl-2 A un mélange comprenant 52 grammes de morpholino-3 -naphtoxy-1 propanol-2, 400 cm3 de benzène sec et 26,5 grammes de triéthylamine, on ajoute peu à peu 42 grammes du chlorure de l'acide parachorophénoxy isobutyrique en maintenant la température à 100C. On chauffe ensuite 4 heures à 500C, filtre, chasse le solvant, reprend par liteau, ajo-ute de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther.La couche laqueuse est rendue alcaline ; on extrait de nouveau à l'éther, fait passer un courant de gaz chlorhydrique sec dans la couche éthérée e' précipite le produit brut qui, par recristallisation dans un mélange alcool éthylique éther de pétrole, donne 34 grammes de chlorhydrate de parachlorophénoxyiaobutyrate de (morpholino-3 a-naphtoxy-1) propyl-2 de point de fusion -1680C. Analyse C d H % N % Calculé 62,31 6,00 2,09 Trouvé 62,35 6,13 2,34 Par le procédé de l'exemple précédent ont été préparés les composés de formule I dans laquelle a les significations ci-après R Exemple No P, fusion Forme 0 2 pipéridino 97C base 3 diéthylamino 780C base Analyse C % H % N % Exemple 2 - Calculé 69,76 6,69 2,90 Trouvé 69,87 6,83 2,61 Exemple 3- - Calculé 68,99 6,86 2,98 Trouvé 69,02 7,12 2,68 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon l'invention ont été étudiées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par la voie-orale. Les produits des trois exemples ne font apparaître aucune symptomatologie particulière jusqu'à la dose de 900 mg/kg. Ceux des exemples 1 et 2 sont d'ailleurs atoxiques à 900 mg/kg tandis que celui de l'exemple 3 n'entraine que 20 % de mortalité à cette dose. PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES 1 - Activité hvPolipémiante Les propriétés hypolipémiantes des produits selon l'invention ont été mises en évidence sur la cholestérolémie du rat CD (Charles RIVER) en administration par voie orale. Les animaux,-répartis par groupes de tO, sont traités quotidiennement par sondage gastrique pèndant 4 jours consécutifs. Quatre heures après la dernière administration, les rats sont sacrifiés et on détermine leur cholestérolémie par la méthode de LEVINE, J. et ZAK, B. -Clin. Acta, 10, 381 (t964). L'effet des produits est évalué en calculant le pourcentage de variation du taux moyen de cholestérol des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant Variation de la cholestérolémie Produits de Dose quotidienne en % par rapport aux témoins au l'exemple en mg/kg p.o. 4ème jour 1- -640 - 12+ 2 585 3 575 Signification statistique des différences= + = différence significative pour p. = 0,05 +++ = " " " p. = 0,001 Les produits des exemples 2 et 3 se montrent capables d'abaisser -fortement la cholestérolémie du rat après 4 jours de traitement par voie orele. 2. - Activité anti-arythmique Les propriétés anti-arythmiques des composés selon líinvention ont été mises en évidence chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par voie orale à l'aide de la technique de LAWSON, J. W. J. Pharmacol. Exp. Thérap., 160, 22-(1968). Cette technique consiste à rechercher la dose qui protège 50 % des animaux (DA 50) vis-à-vis de.l'arythmie et des fibrillations cardiaques induites par l'inhalation de chloroforme poursuivie jusqu'à ltapnée.- Par exemple, le produit de l'exemple 3 exerce une forte activité protectrice cardia.queavec. une DA 50 de 120 mg/kg 0.0. 3 - Activité béta-svmpatholvtique L'effet béta-sympatholytique des composés selon l'invention a été mis en évidence chez erat CD (Charles RIVER) par la voie orale. La technique consiste à rechercher la protection exercée par les produites vis-à-vis de ltoedème cardiaque et des lésions ventriculaires infarctoldes provoqués par un agent bétasympathostimulant l'îsoprénaline. Les effets protecteurs sont appréciés en calculant en par rapport à des témoins, la réduction moyenne de l'oedème cardiaque et la diminution moyenne de l'intensité des lésions ven trlculaires. Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus Effet anti-isoprénaline chez le rat Produit Dose en de mg/kg Protection en % centre Protection en 0 vis l'exemple P o. îîioeadPèmPearctardofliadue lésions l'oedeme cardiaque ventriculaires 1 400 5 5 2 400 10 5 3 250 14 33 S00 16 62 Le produit de l'exemple 3 présente l'activité préventive la plus marquée à l'égard des effets toxiques cardiaques de la stimulation béta-sympathique isoprénalinique. APPLICATION THERAPEUTI4UE Les produits suivant l'invention peuvent être utilisés chez l'homme comme hypolipémiants, anti-arythmiques, béta-sympatholytiques, en particulier dans les thérapeutiques visant à la protection du coeur contre les divers effets nocifs du stress et des troubles du métabolisme lipidique. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, gouttes, ampoules etc... à des doses unitaires comprises entre 10 et 1000 mg, selon une posologie journalière pouvant aller jusqu'à 3000 mg, R E V E N D I C. A T I O N 5 1. Les composés de formule générale dans laquelle R et R' représentent un groupe alkyle de faible poids moléculaire ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome. 2. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) qui consiste à faire réagir un chlorure de l'acide p.chloro phénoxyisobutyrique avec un composé de formule : dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que sous 1) en présence d'un agent absorbant les acides. 3. Médicaments particulièrement utiles en thérapeutique en tant qu'hypolipémiants, antiarythmiques et protecteurs cardiovasculaires, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé tel que défini sous 1).