Brevet FR2260995A1 — publié le 19750912

L'invention se rapporte d'une manière générale au traitement des affections gastro-duodénales non tumorales, et concerne plus particulièrement un produit à usage de médicament pour le traitement de telles affections, et notamment des cas d'hypersécrétion et des ulcères. Ces affections très fréquentes siègent surtout au niveau du pylore, de la petite courbure de llestomac et du bulbe duodénal, et sont généra7ement liées à une hyperchlorhydrie du liquide gastrique. Ce sont des maladies de caractère cyclique, qui se traduisent notamment par des douleurs et éventuellement des vomissements apparaissant à heure fixe après les repas, chaque jour pendant la durée de la crise. Dans les cas d'ulcère grave, ltévolutian de la lésion peut conduire à des hémorragies soit continues et discrètes entrai- nant l'anémie grave, soit foudroyantes et pouvant entratner la mort; l'évolution peut encore conduire à des perforations par lesquelles le liquide gastrique se répand dans l'abdomen et provoque une péritonite. Ainsi, hormis les cas de pronostic grave qui requièrent des interventions médico-chirurgicales énergiques, ces affections cycliques présentent même au stade bénin un caractère très handicapant pour le malade, et donc exigent un traitement efficace, facile à administrer et capable d1agir très rapidement, pour soulager le malade dès l'apparition des douleurs Ce traitement devrait en outre avoir des vertus préventives, notamment par contrôle de l'hypersé- crétion, en vue d'arrtter l'évolution de la maladie. Les traitements classiques consistent à supprimer du règime tout aliment excitant des sécrétions gastriques, et notamment les viandes, acides, crudités ainsi que le thé et le café, et à administrer des médicaments destinés à neutraliser l'acidité gastrique, tel que le bicarbonate de soude, à protéger de l'ulcération, tel que le carbonate de bismuth, et à diminuer l'hypersécrétion, tel que l'atroppine et la belladone. Ces derniers médicaments entraînent des effets secondaires gênants, derme que l'histamine et l'extrait parathyroidien parfois employés pour calmer les douleurs. Ces traitements classiques sont donc contraignants et mettent en oeuvre des mddicanents dont certains sont coûteux, difficiles à administrer et voire-meme dangereux à longue échéance. I1 conviendrait donc de les remplacer pour tout ou partie au moins par un produit peu cher, innoffensif et facile à administrer. L'invention a précisément pour objet un tel produit à usage de médicament pour le traitement des affections gastro-duodénales non tumorales, et notamment des cas d'hypersécrétion et des ulcères, qui répond aux critères susmentionnés et possède une efficatité expérimentalement prouve en laboratoire oomme par des essais oli- niques sur l'animal et sur l'homme. Le produit conforme à l'invention est essentiellement caractérisé en ce que son agent actif est la substance dénommée "Denzi- midazole", composé hétérocyclique stable combinant un noyau benzènique et un noyau imidazolique, qui est conditionné sous forme de capsules ou autres unité posologiques équivalentes destinées à ttre administrées par voie orale, de manière à permettre au Benzimidazole d'agir directement sur les muqueuses gastrique et duodd- nale, pour lesquelles il présente une grand affinité, afin d'en inhiber les sécrétions. Le Fenzimidazole est un composé bien oonnu, dont la première synthèse remonte à plus d'un siècle, dont la molécule très stable résiste à des conditions adverses de température et de pression, ainsi qu'à l'action des acides sulfurique et chlorhydrique ooncentrès et des alcalis. Ce oomposé possède par ailleurs une activité biologique bien oonnue, en raison de sa parenté chimique avec 1' histamine, et de sa présence dane la molécule de la vitamine B12, où il forme un pont entre le cobalt et lune dee chaînes latérales par l'intermédiaire d'un résidu amino-alcool de cette chaine. Le menzimidazole ainsi que ses dérivés par addition ou substitution présentent également des propriétés pharmacologiques connues, qui ne sont pas incompatibles avec son emploi dans le aadre de l'invention, mais dont les indications thérapeutiques jusqu'à présent proposées ne concernent nullement le traotus digestif, et a fortiori le traitement des affections gastro-duodénalesa - Action anti-histaminique:Des subetitutions de groupes ba situes ont récemment abouti, après de nombreux échecs, à des ddri- vés ayant des effets intéressants dans ce domaine; - Action analgésique: Des dérivés connus depuis 1957 ont fait l'objet d'essais en thérapeutique humaine, mais ont été abandonnés en raison de leur forte action dépressive sur le système respiratoire à la suite d'injections;; - Action sur la vaso-motricités Certains dérivés sont des vaso-constricteurs, tandis que d'autre possèdent de propriétés vaso-dilatatrices, notamment au niveau des eoronaires, qui ont fait l'objet de nombreuses publications et d'essais tant pharmacodynami ques que cliniques.Ces dérivés ont en outre des vertu sédatives et anti-inflammatoires, et dans certains cas anti-spasmodiques; - Action anti -paludi que: De nombreuses synthèses ont permis d'obtenir des dérivés actifs contre la malaria: , - Action germicide: Des dérivés possèdent des propriétés tuberculostatique faibles, d'autres des propriétés antifongiques remarquables, de spectre supérieur à celui de la griséofulvine, -au bl 0 de la synthèse protéique mais pouvant être inhibées par l'action antagoniste de l'adénine, de la guanine, des acides nucléiques et de la vitamine 312; - Action anti-virale: Certains dérivés halogénés agiraient pas particulier yis à vis du virus de la grippe; - Action anti-tumorale:Des dérivés simples substitués par différents groupes se sont révélés capables d'inhiber les tumeurs expgrimentales d' Ehrlich L'étude de ces propriétés pharmacologiques connues du 3enzi midazole, ainsi que des tests en vue de son emploi thérapeutique conforme à l'invention pour la régulation de la sécrétion gastrique ont permis d'établir l'innocuité de cette substance: n effet, la dose léthale à 50% (DL 50) déterminée per la méthode dite "Up and -down" varie après 30 jours de 0,520 à 0,610 mg/g chez la souris. D'autres tests ont dénotré l'affinité élective du Benzi midazole pour la muqueuse gastrique, chez la souris et le chien comme chez lthomme, par des techniques auto-radiographiques et gamma-scintigraphiques faisant emploi de Benzimidazole marqué au carbone 14 ou à l'iode 131 et injecté par voie intrapéritonéale ou intraveineuse. Dans les deux cas, il a été constaté que la réparti du produit marqué est homogène dès 15 minutes après l'injection, mais qu'après 3 heures, la radioactivité de la plupart des tissus est très basse, sauf celles de l'estomac et du contenu gastrique qui continuent à croftre et se maintiennent jusqu'au-delà de 6 heu- res pour disparaître dans les 24 heures. Ces tests ont en effet démontré de manière corollaire que le Benzimidazole s'élimine facilement et totalement, surtout par voie urinaire, et est exempt de toute toxicité rémanente chez 1' homme comme chez l'animal, oême pour les concentrations observées au niveau des muqueuses gastro-duodénales. L'invention fait emploi de ces caractéristique, d'afinit sélective et de concentration persistante du Benzimidazole au ri- veau des muqueuses gastro-duodénales pour assurer un traitement simple et commode de leurs affections non-tumorales, en mettant à profit les propriétés pharmacologiques variées de cette substance, et notamment son pouvoir d'inhibition des hypersécrétions. Cette indication particulière du Benzimidazole est donc nouvelle par rapport à ses emplois thérapeutiques antérieureme.t connus, et de surcroft est assorti conformément à llinventiong d'un mode d'administration et d'une posologie propres à valoriser l'ac- tion du produit. En effet, selon l'invention, le Benzimidazole est enplpyé sous forme de poudre cristalline enfermée dans des capsules diges- tibles ou autres unités de conditionnement équivalentes destinées à être absorbées par voie orale ("per os"), ce qui favorise videm- ment son action immédiate et sa concentration sélective au niveau des muqueuses à traiter. Chaque capsule renferma avantageusement une dose élémentaire de Benzimidazole suffisant à assurer l'effet cacité du traitement pendent sa durée de persistance au niveau desdit-es muqueuses. En pratique, la dose quotidienne requise étant de l'ordre de 30 à 100 milîgrammes pour un adulte de poids normal, tandis que la durée de persistance efficace est supérieure à 5 heures, le produit est conditionné sous forme de capsules contenant chacune 10 à 30 mg de poudre de Benzimidazole pure ou mélangée à au moins un agent auxiliaire et/ou excipient, et la posologie recommandée pré- voit l'absorption d'une capsule toutes les 8 heures environ. En fait, la substance agit dans les 3 à 5 minutes suivant l'absorption d'une capsule, la symptômatologie disparaissait au bout de ce laps de temps et pour une durée comprise entre 6 et 8h. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée à l'emploi du Benzimidazole pur ou mélangé aux doses et fréquences indiquées, mais au contraire comprend l'usage pour l'indication thérapeutique spécifiée de tous ses dérivés et/ou complexes conditionnés pour l'absorption par voie orale selon une posologie appropriée. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produit à usage de médicament pour le traitement des affections gastro-duodénales non tumorales, et notamment des cas d1 hypersécrétion et des ulcères, caractérisé en ce que son agent actif est la substance dénommée nMenzimidasole", composé hétérocyclique stable combinant un noyau benzènique et un noyau imidazolique, qui est conditionné sous forme de capsules ou autres unités posologiques équivalentes destinées à Btre administrées par voie orale, de manière à parmettre au Benzi- midazole d'agir dfreotezent sur les muqueuses gastrique et duodénale, pour lesquelles il présente une grande affinité,- afin dren inhiber les sécrétions. 2. Produit selon la revendication l, caractérisé en ce que chaque capsule ou unité de conditionnement est faite d'un matérisu digestible. 3. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que chaque capsule ou unité de conditionnement renferme du Benzimidazole sous forme de poudre cristalline. 4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que chaque capsule ou unité de conditionnement renferme en outre au moins un agent complémentaire et/ou excipient. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications précé dentes, caractérisé en ce qu'il est administré à raison d'environ 30 à 100 milligrammes de Benzimidazole actif par dose quotidienne. 6 Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que la dose quotidienne est divisée en plusieurs doses élémentaires également réparties 7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce qu' une dose élémentaire renfermant environ 10 à 30 milligrammes de Benzimidazole actif est administrée toutes les 8 heures environ.