Brevet FR2284329A1 — publié le 19760409

L'invention concerne de nouveaux dérivés céphémiques de formule générale I dans laquelle Z représente un radical 4-hydroxyphényle substitué en position 3 et 5 par des radicaux identiques ou différents choisis par mi F, Cl, Br, NH2, N02 et NHCHO, R représente -OCOCH3 ou -S-Het, et Het représente un radical 3-méthyl-S,2,4-thiadiazolyle-5, 5-mé thyl-1 ,3,4-thiadiazolyle-2,1-méthyl-tétrazolyle-5 ou 1,3,4 thiadiazolyle-2, ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels phy siologiquexent acceptables. Le problème à la base de l'invention était de trouver de nouveaux composés qui puissent servir à l'obtention de médicaments. Ce problème a été résolu par la mise à disposition des composés de formule 1. On a trouvé que ces composés possèdent une activité remarquable contre les germes gram-négatifs et contre les germes grampositifs. Par comparaison avec des céphalosporines connues obtenues par voie semi-synthétique, ils présentent une importante différence en ce qui concerne la sensibilité des germes individuels. Date de nombreux cas, les céphalosporines connues sont surpassées considérablement par les nouveaux produits, de sorte que, dans le traitement de certaines infections bactériennes, ils possèdent des avantages thérapeutiques décisifs.Ainsi la concentration inhibitrice minimale de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-(3 chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique et de l'acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-chlo- ro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique ou des sels de sodium de ces acides pour une série de germes, parmi lesquels Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei et Klebsielle pneumoniae, est remarquablement basse. In vivo ces composés ainsi que l'acide 7-(3-amino-5-bromo-4-hydroxyphénylacétamido)-céphalosporanique montrent sur la souris une activité remarquable (mesurée sous forme de DC 50) contre Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salmonella newport, Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli.De plus, après administration parentérale de ces substances à des chiens, on a trouvé des concentrations dans le sérum remarquablement bonnes. Les composés peuvent donc être mis en oeuvre comme médicaments, en particulier pour lutter contre les infections bactériennes. Ils peuvent en outre être employés comme produits intermédiaires pour l'obtention d'autres médicaments. L'objet de l'invention est ainsi constitué par les nouveaux composés de formule I ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. Le radical Z représente un radical 4-hydroxyphényle disubstitué en position 3 et 5. On peut citer en particulier comme radicaux préférentiels pour Z les radicaux 3,5-dibromo-, 3,5diamino-, 3,5-diformylamino-, 3-fluoro-5-chloro, 3-fluoro-5-bromo-, 3-fluoro-5-nitro, 3-fluoro-5-amino-, 3-fluoro-5-formylamino-, 3-chloro-5-bromo-, 3-bromo-5-formylamino- et 3-nitro-5-amino-4hydroxyphényle. Mais on préfère tout particulièrement les radicaux 3,5- difluoro, 3,5-dinitro-, 3-chloro-5-nitro-, 3-chloro5-amino-, 3-chloro-5-formylamino-, 3-bromo-5-nitro- et 3-bromo5-amino-4-hydroxyphényle. Le groupe Z représente encore les radicaux 3,5-dichloro-, 3-formylamino-5-nitro et 3-amino-5-formylamino-4-hydroxyphényle. Parmi les radicaux hétérocycliques Het on préfère le radical 1-méthyl-tétrazolyl-5, le radical 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5 et le radical 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle-2. On préfère particulièrement aussi le radical -OCOCH3. Comme esters facilement séparables des composés de formule I on citera en premier lieu lester tert.-butylique, puis par exemple les esters triméthylsilylique, benzylique, benzhydrylique, trichloroéthylique, benzoylméthylique,p-méthoxybenzylique ou méthoxyméthylique. En conséquence l'invention a pour objet en particulier ceux des composés de formule I, dans lesquels au moins l'un des radicaux cités à l'une des significations préférentielles données ci-dessus, un certain nombre des groupes préférentiels de composés peuvent être exprimés par les formules partielles Ia à In ci-après, qui correspondent à la formule I et dans lesquelles les radicaux non définis autrement ont les significations don nées pour la formule I, dans lesquelles toutefois dans Ia R représente -OCOCH3; dans Ib R représente un groupe 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl 5-mercapto; dans Ic R représente un groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl 2-mercapto; dans Id R représente un groupe 1-méthyl-tétrazolyl-5-mercap to; dans Ie Z représente un groupe 3,5difluoro-4-hydroxyphényle, 3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényle, 3-chloro-5-ami no-4-hydroxyphényle, 3-bromo-5 -nitro-4-hydroxyphé - nyle ou 3-bromo-5-amino-4-hydroxyphényle; dans If Z a les significations données en Ie et R représente QCOCH3; dans Ig Z a les significations données en Ie et R représente un groupe 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5- mercapto; dans Ih Z a les significations données en I e et R représente un groupe 5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl- 2-mercapto; dans Ii Z a les significations données en Ie et R représente un groupe 1-méthyl-tétrazolyl-5-mercap- to; dans Iå Z représente un groupe 3,5-diamino-4-hydroxyphényle, 3,5-dibromo-4-hydroxyphényle, 3,5-diformylamino-4 hydroxyphényle, 3-fluoro-5-nitro-4-hydroxyphényle, 3-fluoro-5-amino-4-hydroxyphényle, 3-bromo-5-formy lameno-4-hydroxyphényle ou 3-nitro-5-amino-4-hydro xyphényle; dans Ik Z a les significations données en Ie et R représente OCOCH3; dans Il Z a les significations données en Ij et R représente un groupe 3-méthyl-1,2,4thiadiazolyl-5- mercapto; dans Im Z a les significations données en lj et R représente un groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl- 2-mercapto; dans In Z a les significations données en Ij et R représente un groupe l-méthyl-tétrazolyl-5-mercap- to. L'invention a encore pour objet un procédé pour l'obten- tion des composés de formule I ainsi que de leurs esters facilement séparables et de leurs sels physiologiquement acceptables, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 3-CH2R-7-amino-3-céphèm-4-carboxylique de formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un acide phénylacétique substitué de formule générale III Z-CH2C OOH III dans laquelle Z a la gignification indiquée. actives ou un des ses dérivés ou que, dans un composé répondant par ailleurs à la formule I, on met en libérté par traitement avec des agents de solvolyse ou dthydrogénolyse des groupes OH ou NH2 obtenus sous forme modifiée fonctionnellement et que, le cas échéant, dans le produit obtenu, on échange l'un ou les deux substituants R et/ou Z contre d'autres substituants R et/ou Z, en réduisant par exemple un groupe nitro en un groupe amino par traitement avec un agent de réduction, et/ou en transformant un groupe amino en un groupe formylamino par traitement avec un agent formylant, et/ou en transformant un groupe acétoxy en le radical -S Het par traitement avec un thiol de formule Het-SH ou un mercaptide correspondant et/ou un groupe carboxyle par traitement avec un agent d'estérification en un groupe ester facilement séparable et/ou en mettant en liberté l'acide à partir d'un sel ou d'un ester obtenu et/ou en transformant un composé acide ou basique de formule I obtenu par traitement avec une base ou avec un acide en un de ses sels physiologiquement acceptables. Toutes ces réactions s'effectuent selon des procédés qui sont connus dans la chimie de la céphalosporine et abondamment décrits dans la littérature. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation de composition pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met sous une forme de dOsage convenable un composé de formule générale I et/ou un de ses esters facilement séparables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables avec au moins un support ou adjuvant solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec une autre substance active. L'invention a également pour objet les préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule générale I et/ou un de ses esters facilement séparables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables. Les produits de départ pour le procédé selon l'invention ou bien sont connus, ou ils peuvent être préparés selon des procédés en soi connus par analogie avec des composés connus. Par exemple les acides II (R = -S-Het) peuvent être obtenus à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACS; II, R = -OCOCH3) par réaction avec les thiols hétérocycliques connus de formule Het-SH ou avec les mercaptides métalliques correspondants, par exemple par réaction des sels alcalins correspondants dans l1acé- tone aqueuse chaude. Les acides phénylacétiques III peuvent, quand ils ne sont pas connus, être obtenus en introduisant les substituants désirés dans l'acide 4-hydroxyphénylacétique, qui est connu, par des procédés en soi connus, par exemple par substitution électrophile. Des dérivés fonctionnels des acides II qui conviennent sont en premier lieu les esters facilement séparables, par exemple les esters de tert.-butyle, les esters de triméthylsilyle (qui se forment in situ à partir de II et de N-triméthylsilylacétamide) et les autres esters cités plus haut. Les sels, en particulier les sels neutres de ces acides, conviennent aussi. Des sels convenant particulièrement bien sont les sels de métaux alcalins (par exemple sodium, potassium), de métaux alcalinoterreux (par exemple magnésium, calcium) et d'ammonium. Parmi ces derniers on préfère les sels d'amines, en particulier d'amines tertiaires, par exemple de triéthylamine, pyridine, collidine. Ces sels peuvent entrer en réaction comme tels; on peut aussi les f Wa ex in situ à partir de l'acide II et d'une base, par NaHCO3 exemple\Na2HP04 ou la triéthylamine Comme dérivés activés des acides III conviennent particulièrement les halogénures, de préférence les chlorures et les bromures, ou encore les anhydrides et les anhydrides mixtes ainsi que les azidures et les esters activés, par exemple les esters avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le p-nitrophénylmercaptan, la méthylènecyanhydrine ou le N-hydroxysuccinimide.Les anhydrides mixtes des acides III qui conviennent sont d'une part ceux qui dérivent d'acides alcanoiques inférieurs, en particulier l'acide acétique et les acides acétiques substitués, comme par exemple l'acide trichloroacétique, l'acide pivalique ou l'acide cyanacétique et d'autre part les anhydrides avec les semiesters de l'acide carbonique, qui sont préparés par exemple par réaction des acides III avec le chloroformiate de benzyle, de pnitrobenzyle, dtisobutyle, d'éthyle ou d'allyle. Tous ces dérivés activés sont de préférence préparés in situ. D'une façon générale la réaction des dérivés céphèmiques II (ou de leurs dérivés fonctionnels) avec les acides phénylacétiques III (ou leurs dérivés activés) est effectuée en présence d'un solvant inerte. Des solvants qui conviennent sont en particulier des hydrocarbures chlorés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme; des éthers, comme le diéthyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne; des cétones comme l'acétone, la butanone; des amides comme le diméthylformanide (DMF), le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphotriamide; des sulfoxydes, comme le diméthylsulfoxyde (DSO); l'eau; ou encore des bases organiques ou aqueuses inorganiques. On peut aussi employer des mélanges des solvants nommés.Si on doit préparer un sel d'un composé de formule I, un solvant approprié est en particulier un excès de la base employée pour la formation de ce sel, par exemple la triéthylamine ou une lessive de soude aqueuse. La réaction de II avec III (ou de leurs dérivés fonctionnels ou activés) a lieu en règle générale à des températures entre environ -70 et +800, de préférence entre -50 et +300, en particulier entre -40 et 00. La durée de réaction dépend de la nature des produits de départ choisis et de la température de la réaction; normalement elle est de 5 minutes à 72 heures. Il est commode en particulier de faire réagir un ester, de préférence un ester de tert.-butyle de l'acide II avec l'acide phénylacétique libre III, en ajoutant avantageusement un agent de fixation de l'eau. Comme tels entrent en ligne de compte par exemple les carbodiimides, en particulier le dicylohexylcarbodiimide (DCC). On peut ainsi faire réagir par exemple l'ester de tert.-butyle de 7-ACS, l'acide III et le DCC en quantités sensiblement équimolaires et en refroidissant, dans un solvant inerte, en particulier dans le chlorure de méthylène, le DMF, le M730 ou aussi des mélanges de solvants. La réaction de II avec les dérivés activés des acides III est conduite de préférence en milieu alcalin. On ajoute au mélange réactionnel, en particulier NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2COD, NaOH, KOH, de la pyridine ou une base à faible nucléophi lie, par exemple une amine tertiaire comme la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, ltéthyldiisopropylamine ou le tert.-butylate de potassium. On peut encore obtenir les dérivés céphèmiques de formule I en mettant en liberte selon des procédés en soi connus des groupes OH et m contenus sous forme modifée fonctionnellement dans un composé correspondant par ailleurs à la formule I. Les produits de départ pour cette variante du procédé peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux décrits précédemment, en modifiant toutefois fonctionnellement pendant la réaction à l'aide de groupe protecteurs les groupes fonctionnels sensibles. Comme groupes modifiés fonctionnellement il s'agit par exemple des suivants : groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiées, par exemple benzyloxy ou acétoxy ; groupes amino benzylés ou acylés, par exemple benzylamino, benzyloxycarbamoyle, tert.butoxycarbamoyle, acétylamino, en citant en particulier les groupes protecteurs usuels dans la chimie des peptides. En particulier les groupes formylamino entrent aussi en ligne de compte. Les groupes modifiés fonctionnellement peuvent être mis en liberté selon des procédés en soi connus décrits dans la littérature, par voie solvolytique, en particulier par hydrolyse ou hydrogénolyse. Une solvolyse, de préférence une hydrolyse, est effectuée par exemple avec l'acide trifluoroacétique ou avec des acides minéraux aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, à des températures entre -10 et 500. Une hydrogénolyse de groupes modifiés fonctionnellement, en particulier une scission de radicaux benzyle ou carbobenzoxy, se fait surtout par hydrogénation en présence de catalyseurs métaux nobles, comme du palladium sur noir à 5 - 50 %; ou de l'oxyde de palladium.Il convient dè pratiquer l'hydrogénolyse à des températures entre -10 et + 500, en particulier à la température ambiante, ainsi que sous une pression entre 1 et 100 at, de préférence sous pression normale. Si on le désire, on peut, dans un produit de formule I obtenu, échanger, selon des procédés décrits dans la littérature, un substituant R contre un autre substituant R et/ou un substituant Z contre un autre substituant Z. Il est possible par exemple de réduire sur le noyau phényle un groupe nitro en le groupe amino. On peut fondamentalement employer à cet effet tous les procédés en soi connus pour la réduction de groupes nitro, pour autant qu'elles ne provoquent pas de modifications indésirables dans la molécule. Particulièrement appropriée est l'hydrogénation catalytique, qui peut être effectuée par exemple avec des catalyseurs métaux nobles comme le palladium à la température ambiante et sous la pression normale. On peut encore par exemple transformer un groupe amino en un groupe formylamino par réaction avec un agent de formylation. Comme agent de formylation on emploie l'acide formique, de préférence en présence d'un solvant. En règle générale on opère en présence d'un agent de fixation de 11 eau. Comme tels on emploi surtout les anhydrides d'acides carboxyliques, qui peuvent servir simultanément de solvants, Il est particulièrement avantageux d'employer comme milieu de formylation un excès d'acide formique en présence d'anhydride acétique. Les températures de réaction sont d'environ -250 à la température ambiante, de préférence entre environ -5 et +50. Il est en outre possible de transformer un acide céphalosporanique de formule I (R= -OCOCH3) obtenu en le thioéther I (R= -S-Het) correspondant par réaction avec un mercaptan de formule Het-3H. Il est commode de faire réagir un sel de l'acide céphalosporanique avec un sel du thiol dans l'acétone aqueuse entre 20 et 1000 et à des valeurs de pH entre 4 et 8. Comme sels conviennent en particulier les sels de métaux alcalins, surtout les sels de sodium. On peut aussi par estérification transformer un acide carboxylique I libre en un ester facilement séparable. On obtient par exemple l'ester de tert.-butyle par réaction des aci des avec l'isobutylène. Inversement, on peut à partir d'un sel ou d'un ester obtenu mettre en liberté l'acide I, par exemple par solvolyse, en particulier par hydrolyse acide. Les esters de tert.-butyle qui sont obtenus de façon particulièrement avantageuse dans la synthèse sont scindés par exemple avec l'acide trifluorocétique à des températures entre O et 400. Les nouveaux dérivés céphèmiques sont des produits solides cristallins ou amorphes. Ils forment des sels de métaux alcalins, d'ammonium et de métaux alcalino-terreux solides, souvent cristallins, ainsi que des sels avec des bases organiques comme la diéthylamine,la triéthylamine, la diéthanolamine, la Néthyl-diéthanolamine, la pyrrobidine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la 1-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, la morpholine, la procaine, la benzylamine, la dibenzylamine, la 1-phényl-2-propylamine et autres amines, comme elles trouvent usuellement un emploi pour la préparation de sels de céphalosporine. Parmi les sels de métaux alcalins, les sels de sodium et de potassium sont particulièrement importants. On peut les obtenir en ajoutant à une solution d'un acide I dans un solvant organique une solution du sel de sodium ou de potassium d'un acide gras, comme l'acide diéthylacétique ou l'acide 2-éthylca porque, dans un solvant organique, par exemple l'acétone ou le n-butanol ou dans un mélange de solvants. Les sels de potassium qui se forment alors, ou par addition d'éther, peuvent être séparés par filtration. Mais on peut aussi faire réagir par exemple la solution d'un acide I dans l'eau avec la quantité calculée de carbonate ou de bicarbonate alcalin comme Na2CO3 ou KHCO3, dissoute dans l'eau, et on obtient le sel désiré par exemple par évaporation du solvant. Les composés basique de formule I peuvent être transformés de façon usuelle avec les acides en les sels d'addition correspondants, par exemple les chlorhydrates ou les citrates. Comme les composés I n'ont pas de point de fusion net, ils sont commodément caractérisés par d'autres constantes chimiques, avantageusement en particulier par leurs spectres infra-rouges. Ils présentent dans le spectre infra-rouge la bande d'absorption du cycle bêta-lactame qui se trouve à 1760 1800 cl 1. Ils peuvent encore être caractérisés par leur spectre de résonance nucléaire et par le chromatogramme en couche mince. On peut, pour ce dernier, utiliser les plaques de gel de silice toutes préparées de Merck F254 (éluant par exemple dioxanne/eau 85:15). Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments en médicine humaine et vétérinaire avec des supports solides, liquides et/ou semi-liquides. Comme substances de support entrent en ligne de compte les substances organique s ou inorganiques qui conviennent pour l'application entérale, par exemple orale, mais de préférence pour l'application parenthérale ou topique, et qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme l'eau, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les polyéthylèneglycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, la cholestérine, Pour 11 emploi entéral on emploie par exemple des comprimés, des capsules, des dragées, des sirops, des élixirs ou des suppositoires. Par l'application parentérale on emploie en particulier des solutions, de préférence des solutions aqueuses ou huileuses, ainsi que des suspensions, des émulsions ou des implants, pour l'emploi topique, des pommades, des crèmes ou des poudres. Ces préparations peuvent être stérilisées ou être additionnées d'adjuvants, d'emul- sionnants, de sels pour agir sur la pression osmotique, de tam- pons, de colorants. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances actives. Les composés de formule générale I ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être essentiellement utilisés comme le composé connu, la céphalotine, pour combattre les infections; ils sont administrés à des dosages entre 1 et 5000, en particulier entre 200 et 2000, mg par unité de conditionnement. La dose journalière est de 4 à 100, en particulier de 10 à 40, mg /kg. On préfère l'administration parentérale (par exemple intra-veineuse ou intra-musculaire). Chacun des composés de formule I nommés dans les exemples qui suivent convient à l'obtention de préparations pharmaceutiques. Les spectres IR sont pris dans KBr. DMF = diméthyl- formamide, 7-ACS = acide 7-aminocéphalosporanique, DCC = dicyclohexylcarbodiimide. Exemple 1 a) 100 g de 7-ACS sont mis à 100 en suspension dans 1 litre de chlorure de méthylène et on amène l'acide en solution par ad dition de 129 ml de tréthylamine. On ajoute goutte à goutte à -10 une solution de chlorure de l'acide 3-bromo-5-nitro-4 hydroxyphénylacétique dans le DMF (préparée à partir de 104 g d'acide 3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique, dissous dans 400 ml de DMF, par addition de 26,8 ml de chlorure de thionyle à -10 ), on chasse le chlorure de méthylène par distillation, on verse le résidu dans 11 eau, on filtre et on sèche le préci pité. On obtient l'acide 7-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl acétamido)-céphalosporanique. IR: 1780, 1740, 1670, 1550, 1250, 1160, 1110, 1080, 1040 cl 1. De façon analogue on prépare in situ les chlorures des acides suivants : acide 3-fluoro-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique acide 3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique acide 3, 5-dinitro-4-hydroxyphénylacétique acide 3,5-dibromo-4-hydroxyphénylacétique acide 3,5-dichloro-4-hydroxyphénylacétique acide 3,5-difluoro-4-hydroxyphénylacétique qui, par réaction avec le 7-ACS, donnent les composés sui vants acide 7-(3-fluoro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalo- sporanique acide 7-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalo sporanique acide 7- (3, 5-dinitro-4-hydroxyphényl-acétamido) -céphalospora- nique, IR 1760, 1680, 1640, 1550, 1425, 1350, 1260 cl 1;; acide 7-(3,5-dibromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospora- nique acide 7-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospo rani que IR: 1770, 1720, 1650, 1530, 1485, 1410,1230 cm 1 acide 7-(3 , 5-difluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospo- ranique. b) On met en suspension 1,06 g d'acide 7-(3-bromo-5-nitro-4-hy- droxyphénylacétamido)-céphalosporanique et 232 mg de 1-méthyl tétrazol-5-thiol dans 8 ml d'eau à la température ambiante et, par addition de NaHC03, on amène les réactifs en solution, le pH est alors entre 4 et 7. On chauffe à 700 pendant 3 heures, acidifie fortement avec HCl aqueux, filtre et sèche le préci pité. On obtient l'acide 3-(l-méthyltétrazolyl-5-mercaptomé thyl)-7- (3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm 4-carboxylique. IR: 1785, 1730, 1670, 1630, 1545, 1470, 1425, 1360, 1330, 1270, 1180, 1110 cl 1. De façon analogue on peut, par réaction des acides céphalo sporaniques nommés dans l'exemple la avec le 1-méthyltétrazol- 5-thiol, obtenir les composés suivants acide 3-( 1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl) -7-(3-fluoro- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-chloro- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3,5-dini- tro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carbo xylique, IR: 3400, 1770, 1670, 1635, 1545, 1345, 1240 cm-1; acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(5,5-di- bromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-car boxylique acide 3-CI -méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3,5-di- chloro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3,5-di- fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4- carboxylique. c) En opérant comme dans l'exemple lb, on obtient, en faisant réagir l'acide 7-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétatido)- céphalosporanique avec le 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol dans l'eau à 700 en présence de Na2CO3 l'acide 3-(5-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-bromo-5-nitro-4- hydroxyphényl-acétamido)-3céphèm-4-carboxylique, IR: 1785, 1725, 1680, 1630, 1545, 1430, 1330, 1265, 1110 cm-1. De façon analogue on peut, par réaction des acides céphalospo raniquesnommés dans l'exemple la avec le 5-méthyl-l,3,4-thia diazol-2-thiol les produits suivants acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazoly -2-mercaptométhyl)-7- (3-fluoro-5-nitro-4-hydroxvphényl-acétamido ) -3-cé- phèm-4-carboxylique acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-cé phèm-tc-carboxylique acide 3-(5-méthyl-l ,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7 C3 , 5-dinitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm- 4-carboxylique IR: 3400, 1760, 1630, 1610, 1550, 1340, 1240 cm-1 acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3,5-dibromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm- 4-carboxylique acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3,5-dichloro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm- 4-carboxylique acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3,5-difluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm 4-carboxylique. d) En opérant comme dans l'exemple lb, on obtient, en faisant réagir l'acide 7-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)- céphalosporanique avec le 3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol dans 11 eau à 700 en présence de Na2CO3 l'acide 3-(3-méthyl- 1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-bromo-5-nitro-4 hydroxyphényl-acé tamido ) -3-céphèm-4-carboxylique, IR: 1785, 1730, 1660, 1630, 1445, 1430, 1365, 1330, 1300, 1260, 1180, 1110 cl 1. De façon analogue on peut, par réaction des acides céphalospo raniquesnommés dans exemple la avec le 3-méthyl-1,2,4-thia diazol-5-thiol les composés suivants acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-fluoro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3- céphèm-4-carboxylique acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-cé phèm-4-carboxylique acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3,5-dinitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm 4-carboxylique IR: 3400, 1755, 1630, 1610, 1545, 1340, 1235 cml; acide 343-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3s5-dibromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4 carboxylique acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3 ,5-dichloro-4-hydroxyphényl-acétamido )-3-céphèm 4-carboxylique acide 3- (3-méthyl-1 ,2 ,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3,5-difluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm 4-carboxylique. e) En opérant comme dans l'exemple lb, on peut obtenir, en fai sant réagir les acides céphalosporaniquesnommés dans l'exemple la avec le 1,3,4-thiadiazol-2-thiol, les composés suivants acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-bromo- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-fluoro 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-chloro- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3,5-dini tro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4-car- boxylique IR (du sel de Na) : 1760, 1670, 1640, 1610, 1550, 1350, 1260, 1240, 1060 cml, acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3,5-di- bromo-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3,5-di- chloro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3,5-di- bromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carbo xylique. Exemple 2 a) On dissout 463 mg d'acide 3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl acétique, 656 mg d'ester tert. -butylique du 7-ACS et 412 mg de DCC dans un mélange de 5 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de DMF. On laisse reposer pendant 30 minutes à la température ambiante et on purifie le mélange réactionnel par chromato graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle). On obtient le 7- (3 -chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido) - céphalospora- nate de tert.-butyle. On peut obtenir de façon analogue, en faisant réagir les aci des 4-hydroxyphénylacétiques disubstitués en position 3 et 5 nommés dans l'exemple la avec l'ester de tert.-butyle du 7 ACS en présence de DCC, les esters de tert.-butyle des acides céphalosporaniques nommés dans l'exemple la comme produits finals. b) On dissout 5,5 g d'ester de tert.-butyle de l'acide 7-(3 chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -céphalosp oranique dans 200 ml de méthanol et on hydrogène à la température ara- biante et sous la pression atmosphérique en présence de 3 g de nickel Raney jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration, le sol vant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie (gel de silice-acétate d'éthyle). On obtient l'ester de tert.-butyle de l'acide 7-(3-amino-5-chloro-4 hydroxyphényl-acétamido) -céphalosp oranique. De façon analogue on peut, par hydrogénation des esters de tert. -butyle des dérivés nitro des acides céphalosporaniques cités comme produits finals dans l'exemple la, obtenir les produits suivants 7- (3-amino-5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -céphalospo- ranate de tert.-butyle 7- (3amino-5-bromo-4-hydroxyphényl-acétamido) -céphalospo- ranate de tert*-butyle 7-(3-amino-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospo ranate de tert.-butyle 7-(3,5diamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalosporanste de tert.-butyle. c) On dissout 1 g d'ester de tert.-butyle de l'acide 7-(3-amino 5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido )-céphalosporanique dans 10 ml d'acide trifluoroacétique, laisse reposer à la température ambiante pendant 20 minutes, chasse l'acide trifluoroacétique par distillation et obtient, après recristallisation du résidu dans le diéthyl éther, l'acide 7-(3-amino-5-chloro-4-hydro xyphényl-acétamido)-céphalosporanisue, IR: 3320, 1780, 1730, 1670, 1540, 1500, 1400, 1200, 1080, 1050 cl 1. De façon analogue, on peut, à partir des esters de tert.-bu tyle nommés comme produits finals dans l'exemple 2b, obtenir par réaction avec l'acide trifluoroacétique les composés sui vants acide 7-(3-amino-5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-cé phalosporanique acide 7-(3-amino-5-bromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-cépha losporanique IR: 3320, 3090, 2650, 1780, 1670, 1545, 1500, 1200 cl 1; acide 7-(3-amino-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-cépha losporanique acide 7-(3,5e2ino-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospora- nique. d) En opérant comme dans l'exemple lb, on peut, par réaction des acides céphalosporaniques nommés dans l'exemple 2c avec le 1 méthyl-tétrazol-5-thioXen présence de NaHC03, obtenir les com posés suivants acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-bromo-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4- carboxylique acide-3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3,5-dia mino-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carbo xylique. e) En opérant comme dans l'exemple îc, on peut, par réaction des acides céphalosporaniques nommés dans l'exemple 2c avec le 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol en présence de NaHCO3, ob tenir les composés suivants acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5 -chloro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3- céphèm-4-carboxylique acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3- céphèm-4-carboxylique acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5 -bromo-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-cé- phèm-4- carboxyli que acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-cé phèm-4-carboxylique acide 3-(5-méthyl-1 ,3,4-thiadiazolyl-2-mercpatométhyl)-7- (3,5-diamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm 4-carboxylique. f) En opérant comme dans l'exemple Id, on peut, par réaction des acides céphalosporaniques nommés dans l'exemple 2c avec le 3 méthyl-I,2,4-thiadiazol-5-thiol en présence de NaHCO3, obtenir les composés suivants acide 3-(3-méthyl-1 ,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- C 3-amino-5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3- céphèm-4-carboxylique acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3- céphèm-4-carboxylique acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5-bromo-4-hydroxyphényl-acétamido)-3- céphèm-4-carboxylique acide 3-(3-méthyl-1 ,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-amino-5-nitro-4-hydroxyphényl-ac étamido ) -3 - céphèm-4-carboxylique acide 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3,5-diamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm 4-carboxylique g) En opérant comme dans l'exemple le, on peut, par réaction des acides céphalosporaniques nommés dans l'exemple 2c avec le 1, 3,4-thiadiazol-2-thiol en présence de NaHCO3, obtenir les com posés suivants acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido )-3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazólyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4- carboxylique acide 5-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-bromo-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3- céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-amino- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido) -3-céphèm-4- carboxylique acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3,5-dia mino-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4-carbo- xylique. Exemple 3 On agite 200 mg d'acide 7-(3-amino-5-bromo-4-hydroxyphényl- acétamido)-céphalosporanique pendant 2 heures à 50 dans un mélange de 10 ml d'acide formique sec et 2 ml d'acétaldéhyde, chasse le solvant par distillation et obtient après purifi cation chromatographique du résidu (gel de silice/dioxanne: eau =9:1) l'acide 7-(3-bromo-5-formylamino-4-hydroxyphényl acétamido)-céphalosporanique. Exemple 4 a) On dissout 1,20 g d'acide 3-chloro-5-formylamino-4-hydroxy phénylacétique, 1,72 g d'ester tert.-butylique de 7-ACS et 1,07 g de DCC dans un mélange de 15 ml de chloroforme, 10ml de dioxanne sec et 10 ml d'acétone sèche, on fait bouillir pendant 30 minutes, chasse le solvant par distillation et on obtient après purification chromatographique du résidu (gel de silice/ester acétique) le 7-(3-chloro-5-fòrmylamino-4- hydroxyphényl-acétamido)-céphalosporanate de tert.-butyle. De façon analogue, en faisant réagir les acides formylamino 4-hydroxyphénylacétiques substitués de façon correspondante avec l'ester de tert.-butyle, en présence de DCC, on peut ob tenir les composés suivants 7-(3-bromo-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-cépha losporanate de tert. -butyle 7-(3-fluoro-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-cépha losporanate de tert.-butyle 7-(3-formylamino-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalo sporanate de tert. -butyle 7-(3,5-diformylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospo ranate de tert.-butyle. Les acides formylamino-4-hydroxyphénylacétiques substitués em ployés comme produits de départ peuvent être obtenus par bromu ration, chloruration ou nitration électrophile par exemple dans l'acide acétique à la température ambiante, réduction par l'hydrogène en présence de nickel Raney (comme dans l'exemple 2c) et formylation avec liacide formique en présence d'anhy- dride acétique (comme dans l'exemple 3).L'acide 3-fluoro-5 formylamino-4-hydroxyphénylacétique peut être obtenu à partir de 11 acide 3,5-dinitro-4-hydroxyphénylacétique, réduction d'un groupe nitro (comme dans l'exemple 2b), diazotation de l'acide 3-amino-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique, échange du groupe dia zonium contre le fluor au moyen de HBF4 (réaction de Schiemann), réduction de 1' acide 3-fluoro-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique obtenu (comme dans l'exemple 2) en acide 3-amino-5-fluoro-4-hy droxyphénylacétique et formylation de ce composé avec l'acide formique (comme dans 11 exemple 3). b) On dissout 1,2 g d'ester de tert.-butyle de l'acide 7-(3-chlo ro-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalosporanique dans 12 ml d'acide trifluoroacétique sec, agite à la tempéra ture ambiante pendant 30 minutes à l'abri de l'humidité, éli mine par distillation l'acide trifluoroacétique et obtient, après traitement du résidu avec le diéthyl éther, l'acide 7 (3-chloro-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospora- nique. De façon analogue, on peut, en faisant réagir avec l'acide tri fluoroacétique sec les autres esters de tert.-butyle nommés dans l'exemple 4a, obtenir les composés suivants acide 7- (3-bromo-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido) céphalosporanique acide 7-(3-fluoro-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido) céphalosporanique acide 7-(3-formylamino-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido) céphalosporanique acide 7-(3s5-diformylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-cépha- losporanique. c) On dissout 0,8 g d'ester de tert.-butyle de l'acide 7-(3-chlo ro-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalosporanique dans 10 ml d'acide trifluoroacétique, ajoute, en refroidissant à la glace, Sml d'eau, agite pendant une heure à la température ambiante, chasse le solvant par distillation et obtient comme résidu l'acide 7-(3-amino-5-chloro-4-hydroxyphénylacétamido)- céphalosporanique. d) En opérant comme dans l'exemple 4c, on peut, en faisant réagir l'acide 7-(3-chloro-5-formylamino-4-hydroxyphényl-acétamido) céphalosporanique avec l'acide trifluoroacétique aqueux, l'aci de 7-(3-amino-5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospo ranique. Exemple 5 a) On dissout 2,72 g de 7-ACS dans 40 ml de dioxanne sec à -10 par addition de diéthylamine, ajoute goutte à goutte 2,9 g d'azidure de 1' acide 3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique (qu'on peut obtenir à partir de l'acide 3-bromo-5-nitro-4 hydroxyphénylacétique par réduction avec l'hydrogène en pré sence de nickel Raney, diazotation dans HCl aqueux dilué à 0 avec NaN02, réaction du composé de diazonium avec Cu2Cl2, rè action de 1 'acide 3-bromo-5-chloro-4-hydroxyphénylacétique ob tenu avec SOC12 et réaction du chlorure d'acide huileux ob tenu avec NaN3), dissous dans 30 ml d'acétonitrile sec, chasse la majeure partie du solvant par distillation et sèche le précipité.On obtient l'acide 7-(3-bromo-5-chloro-4-hydroxy phényl-acétamido)-céphalosporanique. De façon analogue, à partir des produits suivants: azidure de l'acide 3-bromo-5-fluoro-4-hydroxyphénylacétique, et azidure de l'acide 3-chloro-5-fluoro-4-hydroxyphénylacétique on peut, par réaction avec 7-ACS, obtenir les produits sui vants acide 7-(3-bromo-5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-cé phalosporanique, et acide 7-(3-chloro-5-fluoro-4-hydroxyphényl-acétamido)-cé phalosporanique. b) On ajoute à une suspension bien agitée de 519 mg d'acide 7 (3-bromo-5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalosporanique dans 20 ml d'eau 84 mg de NaHCO3 dissous dans 10 mi d'eau, agite pendant une heure, lyophilise et obtient comme résidu le sel de sodium de acide 7-C3-bromo-5-chloro-4-hydroxyphényi acétamido)-céphalosporanique. De façon analogue on peut, à partir des acides céphalospora niques ou 3-céphèm-4-carboxyliques cités dans les exemples qui précèdent, obtenir les sels de sodium correspondants. Au lieu de NaHCO3 on peut aussi employer KHC03, et on obtient alors les sels de potassium correspondants. Exemple 6 Une solution de 437 mg d'ester de tert.-butyle de l'acide 7 (3-benzylamino-5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalospo- ranique (qu'on peut obtenir à partir de l'acide 3-benzylamino 5-chloro-4-hydroxyphénylacétique et de l'ester de tert.-butyle du 7-ACS) dans 100 ml de méthanol est hydrogénée sur 300 mg de palladium sur noir à 5 % à 250 et sous pression normale jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On filtre, éva pore et obtient l'ester de tert.-butyle de l'acide 7-(3-amino 5-chloro-4-hydroxyphényl-acétamido)-céphalosporanique. Exemple 7 On dissout 3,44 g d'acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2- mercaptométhyl )-7-amino-3-céphèm-4-carboxylique (qu'on peut obtenir de façon analogue à celle décrite dans l'exemple lc par réaction de 7-ACS avec le 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-' thiol) dans 60 ml de dioxanne sec à -5 par addition de mor pholine, ajoute goutte à goutte 2,95 g de chlorure de l'acide 3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphénylacétique, dissous dans 25 ml de diméthylformamide sec, agite pendant 3 heures à la tempé rature ambiante, chasse le dioxanne par distillation, agite le résidu dans liteau, filtre et sèche le résidu.On obtient l'acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-bromo-5-nitro /l-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-car- boxyli que, IR: 1785, 1725, 1680, 1630, 1545, 1430, 1330, 1265, 1110 cm-1. De façon analogue on peut, en faisant réagir les acides 3-Hetmercaptométhyl-7-amino-3-céphèm-4-carboxyliques correspondants avec le chlorure de l'acide 3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényla cétique, obtenir les composés suivants acide 3-Cl -méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-bromo-5- nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carbo xylique acide 3-(3-méthyl-1 ,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-cé- phèm-4-carboxylique et en les faisant réagir avec le chlorure de l'acide 3-chloro5-nitro-4-hydroxyphénylacétique les composés suivants acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3- céphèm-4-carboxylique acide 3-Cl -méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-C3-chloro- 5-nitro4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4-car- boxyli que acide 3-(3-méthyl-1 ,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-7- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3- céphèm-4-carboxylique. Les substances actives de formule I peuvent être élaborées en préparations pharmaceutiques selon des méthodes connues par la littérature, comme le montre l'exemple qui suit Exemple A : Ampoules 100 g de sel de sodium de l'acide 7-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphénylacétamido)-céphalosporanique sont dissous dans 0,3 litre d'eau bidistillée, filtrés stérilement, repartis en ampoules, lyophilisés dans des conditions stériles et scellés dans des conditions stériles. Chaque ampoule contient 1 g de substance active. Les ampoules de solution sont préparées en dissolvant 50 g de chlorhydrate de lidocatne dans 3 litres d'eau bidistillée et repartissant dans des ampoules après filtration stérile, qui sont stérilisées pendant 20 minutes à 1200. Chaque ampoule de solution contient 50 mg de chlorhydrate de lidocaine dans 3ml d'eau. REVENDTCATTONS 1. Composés de formule générale I dans laquelle Z est un radical 4-hydroxyphényle portant en position 3 et 5 des substituants identiques ou différents choisis parmi F, Cl, Br, N02, NH2 et NHCHO, R est un groupe -OCOCH3 ou -S-H et et Het est un groupe 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-, 5-méthyl-1,3, 4-thiadiazolyl-2, 1 -méthyl-tétrazolyl-5 ou 1,3,4-thiadiazolyl -2 ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. 2. Composés de formule générale I selon la revendication 1, dans lesquels Z est un radical 3,5-difluoro-, 3,5-dichloro-,3,5- dibromo-, 3, 5-dinitro-, 3-chloro-5-nitro-, 3-bromo-5-nitro-, 3-amino-5-chloro-, 3-formylamino-5-chloro-, 3-formylamino-5-bromo- ou 3-amino-5-bromo-4-hydroxyphényle, ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. 3. Composés de formule générale I selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe OCOCH3, ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 2, dans lesquels R est un groupe OCOCH3, ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. 5. Composés de formule générale I selon la revendication 2, dans lesquels R représente -S-Het et Het est un groupe 3-méthyl1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-méthyl-1 , 3 ,4-thiadiazolyl-2, 1-méthyl ttrazolyl-5 ou 1,3,4-thiadiazolyl, ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. 6. Acide 3-acétoxyméthyl-7-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphé- nyl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxyliçue et son sel de sodium. 7. Acide 3-acétoxyméthyl-7-( 3, 5-dinitro-4-hydroxyphé- nyl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique et'son sel de sodium. 8. Acide 3-acéto yméthyl-7-(3-chloro-5-nitro-4-hydrox-yphé- nyl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 9. Acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)~7~ (3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxy- lique et son sel de sodium. 10. Acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)- 7-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carbo- xylique et son sel de sodium. 11. Acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)- 7-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 12. Acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3-bromo- 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido ) -3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 13. Acide 3-Cl méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-C3-chloro 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 14. Acide 3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-7-(3,5-di- nitro-4-hydroxyphényl-acétamido )-3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 15. Acide 3-(1,,4-thiadiazolyl-2-mercaptomé"chyl) 5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido )-3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 16. Acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-7-(3-chlo- ro-5-nitro-4-hydroxyphényl-acétamido)-3-céphèm-4-carboxylique et son sel de sodium. 17. Acide 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-74,5-di- nitro-4-hydroxyphényl-acétamido )-3-céphem-4-carboxylique et son sel de sodium. 18. Procédé de préparation de composés de formule générale I dans laquelle Z représente un radical 4-hydroxyphényle portant en position 3 et 5 des substituants identiques ou différents choisis parmi F, Cl, Br, N02, NH2 et NHCHO, R représente -OCOCH3 ou zut -S-Het et Het représente un groupe 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl-2, 1-méthyl-tétrazolyl-5 ou 1,3,4-thia diazolyle ainsi que de leurs esters facilement séparable s et de leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 3-CH2R-7-amino-3-céphèm-4-carboxylique de formule générale Il dans laquelle R a la signification indiquée, ou un de ses dérivés fonctionnels avec un acide phénylacétique substitué de formule III Z-CH2COOH III dans laquelle R a la signification indiquée, ou un de ses dérivés activés, ou que, dans un composé répondant par ailleurs à la formule I, on met en liberté par traitement avec des agents de solvolyse ou dthydrogénolyse des groupes OH ou NH2 obtenus sous forme modifiée fonctionnellement et que, le cas échéant, dans le produit obtenu, on échange l'un ou les deux substituants R et/ou Z contre d'autres substituants R et/ou Z, en réduisant par exemple un groupe nitro en un groupe amino par traitement avec un agent de réduction, et/ou en transformant un groupe amino en un groupe formylamino par traitement avec un agent formylant, et/ou en transformant un groupe acétoxy en le radical -S-Het par traitement avec un thiol de formule Het-SH ou un mercaptide correspondant et/ou un groupe carboxyle par traitement avec un agent d'estérification en un groupe ester facilement séparable et/ou en mettant en liberté l'acide à partir d'un sel ou d'un ester obtenu et/ou en transformant un composé acide ou basique de formule I obtenu par traitement avec une base ou avec un acide en un de ses sels physiologiquement acceptables. 19. Procédé pour l'obtention de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met sous forme de dosage approprié un composé de formule générale I et/ou un de ses esters facilement séparables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables avec au moins un support ou adjuvant solide, liquide ou semi-liquide et le cas échéant avec une autre substance active. 20. Préparation pharmaceutique contenant un composé de formule générale I et/ou un de ses esters facilement séparables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables. 21. A titre de médicament nouveau, un composé- de formule générale I et/ou un de ses esters facilement séparables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables.