Brevet FR2264530A1 — publié le 19751017

Le présente invention concerne des amides arometiques N-substitués par des groupes hétérocycliques Elle concerne plus particulièrement des amides de l'acide benzoïque substitué, Nsubstitués par des noyaux 1-arylakylamino ou -aminoalkyl-N-hétérocycliques, dont l'une des propriétés pharmacologiques principales es la capacité de s'opposer aux effets de la dopamine ou des agents dopaminergiques d'origine endogène ou exogène, et qui peuvent être utilisés pour le traitement des nausées et i::. vomisse- ments consécutifs à des désordres gastro-intestineux, une défeillance congestive du coeur, des affections postopératoires, etc., d'autres désordres gastro-intestineux comme la dyspepsie, la fla tulence, les régurgitations de bile, la hernie du hiatus, les ulcrues peptiques, l'sérophagite a reflux , la gastrite, la duodé nite et la choléthiase, ainsi qutuse variété de maladies affec- tant le systeme nerveux central, comme les psychoses aigües et chroniques, la psychose maniaque, le schizophrénie, les troubles graves du comportement, les etats dépressifs non mélancoliques et la migraine. Sous son aspect le plus large, l'invention a pour objet de fournir un composé ayant pour formule générale: dans laquelle: R est un groupe alcoxy ou elcénoxy inférieur (1 a 6 atomes de R1 et R2, qui peuvent etre identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes sulfonamido, amino, alkyl- ou dialkylemino inférIeurs (1 à 6 C)., alkylsulfo- nyle, alkylsulfonamido ou acylanino, le radical R1 se trouvant en position 3 ou 4 du noyau aromatiques R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un aryle, br estun groupe aryle, aroyle ou un groupe hétérocyclique aro- matique à un seul noyau, x est O ou 1, est 2 ou 3, et z est un nombre entier compris entre 1 et 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé Le groupe acylamino qui peut être présent comme radi cal R1 ou R2, ou les deux, peut ëtre représenté par la formule (R4CONH), dans laguelle R4 est l'hydrogène, un alkyle inférieur, un halogénoalkyle mono-, di- ou trisubstitué, ou un aminoalkyle substitué ou non, par exemple, dans laquelle R4 est n n étant compris entre O et 3, tandis que R5 et R6 sont l'hydrogène, un alkyle inférieur (de 1 à 6 C) ou un arylalkyle, ou, avec l'atome d'azote, peuvent former un cycle à 5, 6 ou 7 sommets, qui peut ou non contenir un hétéro- atome supplémentaire. Chacun des groupes aryle, aroyle ou hétérocycligue aromatique à un seul noyau représentés par le radical R3 ou Ar peut être substitué par I à 3 groupes diffé- rents ou identiques choisis parmi les suivants: alcoxy inférieur (de 1 à 6 C), hydroxyle, amino, amine mono- ou dialkylsubstitué, nitro, halogéno (fluoro, chloro ou bromo), trifluo- méthyle, alkyle contenant de 1 à 6 atomes de C, à chaîne linéaire ou ramifiée, ou sulfamido.Les groupes hétérocycliques aromatigues à un seul noyau du radical Ar peuvent contenir un ou plusieurs hétéroatomes et peuvent être, par exemple, le thiophène, la pyridine ou la pyrimidine. Le radical R est un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 C ou alcènoxy ayant de 2 à 6 C, de préférence un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 C, et en particulier un groupe méthoxy. Comme exemples ae groupes alcoxy ayant de 1 à 6 C, on peut citer les groupes methoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy. Com- me exemples de groupes alcénoxy ayant de 2 à 6 C, on peut citer les groupes vinyloxy, propènoxy, butènoxy, pentènoxy et hexènoxy. Les composés dans lesquels R est le groupe méthoxy préféré sont décrits comme exemples spécifiques.Les composés correspondants, dans lesquels R est un des groupes alcoxy ou al cènoxy ayant de 2 à 6 C, qui sont moins recherchés, peuvent être préparés facilement de manière similaire ou par des procédés qui, pour l'homme de l'art, sont des équivalents évidents de ceux décrits en détail ci-après. Le radical R1 est placé de préférence en position 4 sur le noyau aromatique. Les composés correspondants, dans lesquels R1 se trouve en position 3, peuvent aussi etre préparés par des procédés analogues à ceux décrits en détail pour les composés préférés, dans lesquels R1 est en position 4. Bien que les radicaux R1 et R2 soient de préférence différents, ils peuvent aussi être identiques et les composés peuvent etre préparés par des procédés analogues dans les deux cas. Comme exemples spécIfiques des radicaux R1 et R2 on peut citer: l'hydrogène, les halogènes, par exemple le fluor, le chlore ou le brome, les groupes sulfonamido, amino, alkyl- ou dialkylamino inférieure (1 à 6 C), par exemple méthylamino, éthylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino ou les groupes dialkylamino correspondants, dans lesquels les deux radicaux alkyles peuvent être identiques ou différents, alkylsulfonyles, par exemple méthylsulfonyle, éthylsulfonyle ou propylsulfonyle, alkylsulfonamido, par exemple méthylsulfonamido, éthylsulfonamido, propylsulfonamido ou butylsulfonamido, ou les groupes acylamido, par exemple formamido, acéta- mido, propionamido, butyramido, pentanoamido ou hexanoamido, substitués facultativement par un nombre inférieur ou égal à 3 d'atomes d'halogènes identiques ou différents, comme par example dans les groupes chloracêtamido ou trifluoracétamido, et substitués facultativement par un groupe amino, monoalkyle ou dialkyle, comme par exemple dans les groupes aminoacétamido, 1-pipéridylacétamido, ou@uréido et N-alkyluréido, par exemple N-méthyluréido ou N-éthyluréido.Les composés de même formule dans lesquels R1 et R2 sont des groupes préférés à un moindre degré peuvent évidemment etra préparés d'une maniera similaire a celle utilisée pour les composés auxquels va la plus grande préférance, manière qui sera décrite en détail plus loin. Le radical R3 peut être l'lhydrogène, un alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle ou hexyle) ou un aryle (par exemple phényle ou phényle substitué). il ess préférable que R3 soit le radical méthyle ou phé-nyle et surtout l'hydrogène. Il va de soi que les composés dans lesquels R3 nest pas l'hydrogène ou l'un des radicaux préférés ci-dessus peuvent etre préparés par des procédés si- miliaires à ceus employés pour la préparation des composés préférés et qui sont décrits plus loin à titre d'exemples, avec des variantes évidentes pour l'homme de 1 art. Le radical Ar peut etre un groupe aryle (par exemple le phényle), aroyle (par exemple le benzoyle) ou un groupe hétérocyclique aromatique (par exemple le thiophène, la pyridine ou la pyrimidine). Naturellelrent, le radical Ar peut aussi é- tre substitué Le nombre x est 0 ou 1, de préférence 0. Les composés dans lesquels x est 0 sont décrits spécifiquement à titre d' exemples. Les composés correspondants dans lesquels x est 1 peuvent etre préparés facilement de la même tanière ou par des procédés qui, pour l'homme de l'art, sont l'équivalent de ceux décrits en détail dans le présent mémoire.Ainsi, par exemple, l'hétérocyle à 6 ou 7 sommets contenant l'atomede N pourrait être substitué avec un groupe cyano, puis ce dernier pourrait être réduit et le groupe amino qui en résulte pourrait être condensé avec le chlorure d'acide aromatique approprié. La nombre y est 2 ou 3, de préférence 2. Les composés dans lesquels y est 3 peuvent évidemment être préparés par des procédés analogues à ceux décrits plus loin. Lorsque y a la valeur préférée, c'est-à-dire 2, le liaison entre le groupe (CH2)x et l'hétérocycle pipéridyle se trouve à la position 4 de ce dernier ta prépération de ces composés est décrite dans les exemples ci-après, mais l'homme de l'art comprendre qu'on pourrait utiliser des procédés analogues pour la préparation des composés dans lesquels y est 3. Le nombre z est un nombre entier compris entre 1 et 6, de préférence entre 1 et 3, et en particulier égal à 1. Ici aussi, l'homme de l'art comprendre que les procédés décrits dans les exemples pour les composés où z a une des valeurs préférées peuvent aussi être adoptés, avec des modifications mineures et évidentes, pour la préparation des composés dans lesquels z n'a pas une des valeurs préférées. Un groupe préféré des composés selon l'invention est celui des benzamides H-arylalkylpipéridyl substitués, qui correspondent à la formule (I), dans le elle est NH2 en position 4 du noyau aromatique, R2 estun halogène (chlore ou brome), R est z un groupe alcoxy ou alcénoxy inférieur, x est 0, y est 2, (R3CH)z est un résidu alkyle ou alcényle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, a haine linéaire ou ramifiée, et Ar est un aryle substitué ayant pour formule dans laquelle R'3, $'4 et R'5 peuvent être identiques ou différents et sont choisi s parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alcoxy inféfieurs, hydroxy, nitro, amino, mono- ou dialkylamino-, trifluoroalkyle, ou peuvent à deux former le méthylène dioxy. En conséquence, ce groupe préféré de composé peut être défini par la formule plus spécifique (I-A): dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R est un alkyle ou alcnyle Inférieur, Alk est un résidu alkyle ou aleényle à chaîne linéaire ou rami- fié contenant jusqu'à six stores de carbone, et R'3, R'4 et R'5 ont les mêmes définitions que ci-dessus. Ces composés préférés peuvent être désignés par le nom de N- 4' -[(1'-aryl-alkyl)-pipéridyl]-4-amino-5-halo-2-alcoxy benzamides et dérivés. Parmi eux, on peut citer le N- benzyl)-pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chloro-benzamide, appelé aussi 4-amino-n-(-1benzyl-4-pipérdyl)-5-chloro-o-anisamide) auquel l'Organisation Mondiale de la Santé a donné le nom de Clé bopride. Sous un autre de ses aspects, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé correspondant à la formule générale (I) ou (i-A), telle qu'elle est définie ci-dessus, avec un support ou diluant pharmacologiquement acceptable. Les composés selon l'invention peuvent être généralement préparés en faisant réagir dans un solvant inerte le chlorure d' un -de benzoïque substitué de formule (II), dans laquelle R, R1, R2, R4, R5 et R6 ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec le noyau 1-arylalkyl N-hétérocyclique de formule (III), dans laquelle R3, Ar, x, Z et z ont les mêmes définitions que ci-dessus. Le chlorure de l'acide de formule (IIX peut être pro paré en faisant réagir cet acide avec un chlorure d'acide, par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfonyle, le chlorure de phosphoryle o le chlorure d'oxalyle, dans un solvant inerte. Les composés de formule (I) peuvent aussi outre préparés en faisant réagir le composé de formule (III) avec un anhydride mixte de l'acide benzoïque substitué. La réaction ci-dessus peut s'effectuer dans des solvants inertes à des températures comprises entre la température ambiante et 1000C. L'anhydflde mixte peut être préparé in situ.A des températures comprises entre -20 C et +200C, on ajoute un ester monoalkyle de l'acide carbonique, par exemple l'éthylchloroformiate, à l'acide benzoïque substitué de formule (II) an présence d'une base tertiaire, par exemple de triéthylamine ou d.e pyridine, d3ns un solvant inerte pour former l'anhydride mixte. A ce mélange réactionnel, à une température de -20 C à +20 C, on ajoute le composé approprié de formule (III). Parmi les solvants inertes gui peuvent être utilisés dans les réactions ci-dessus, on peut citer les hydrocarbures aromatiques, les alkylcétones, les alkylesters, les alkylé- thers, les éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne et les hydrocarbures chlorés. Les composés amino libres de formule (I) dans lesquels R1 ou R2=NH2 peut être préparé à partir du dérivé acylamino correspondant (I) dans lequel R1 ou R2 = R4-CONH,(R4 étant un alkyle inférieur, le trifluorométhyle ou un &alpha;-halogénoalkyle), par hydrolyse en solution, soit acide soit basique, dans des solvants tels que des alcools inférieurs à des températures comprises entre la température ambiante et 100 C. Les dérivés arylalkyles (I) dans lesquele R3, z et Ar ont les définitions ci-dessus peuvent aussi être préparés a partir du dérivé correspondant de formule (I), dans lequel le groupe est remplacé par l'hydrogène (composé de formule IV), Le composé de formule (IV) est préparé en soumettant el composé benzyle correspondant de formule (I), dans lequel R3= H, z = 1 et Ar = phényle, à une hydrogénolyse cetalytique dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, en présence d'un métal noble, tel que le palladium ou le platine comme catalyseur, qui peut être absorbé sur un support inerte comme le carbone ou le sulfate de baryum, en présence d'hydrogène sous une pression normale ou élevée, à une température comprise entre la température ambiante et 100 C.Le composé de formule (IV) peut être alkylé avec l'halogénure approprié de formule (dans laquelle X = halogène), en présence d'une bass comme le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés amino acylamino de formule (I), dans lesquels R1 ou R2 = R4CONH, R4 étant et R5 et R6 ayant la me définition que plus haut, sont prépa- rés à partir du dérivé haloacyle correspondant (R4= halogène (CH2)n), Par réaction avec l'amine appropriée dans un solvant inerte comme un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, un hy- drocarbure chloré ou un éther aliphatique ou cycloaliphatique, a une température comprise entre le température ambiante et 100 C. Les composés de formule (I-A) selon l'invention peuvent entre préparés en faisant réagir un acide 4-amino-5-halo-2-alco- xy benzoïque (dans quelques cas après avoir protégé le groupe amino avec un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, trlfluor- acétyle, chloracétyle ou phtalyle), ou un ester, un halogénure, un anhydride mixte ou autre dérivé actif de cet acide, s avec une 4-amino-1-arylalkyl pipéridine dans un solvant inerte, à une température comprise entre -20 C et 150 C, suivant la méthode de codensation utilisée.Lorsqu'on utilisé un acide 4-acylamino5-halo-2-alcoxy benzoïque, les composés désirés sont libérés par hydrolyse acide du groupe protecteur acyle Dans une autre forme de mise en oeuvre, les composés de formule (I-A) peuvent être préparés par halogénation de N-[4' (1'-arylalkyl)pipéridyl] 4-amino-2alcoxabenzamides; eux-mêmes préparés par l'un des procédés ci-dessus, à partir d'un dérivé de l'acide 4-amino-2-alcoxy benzoïque et de la 4-amino-1-arylalkyl-pipéridine. Dans une forme de mise en oeuvre encore différente, les composés de formule (I-A) peuvent être préparés en aisant réa- gir un halogénure d'arylalkyle avec des N-[4'-pipéridyl]-4-amino-5-halo-2-alcoxy benzamides (ou leurs dérivés 4-acyles) en présence d'une base inorganique ou organique, dans un solvant inerte. Par exemple, l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque peut être converti in situ en un anhydride mixte au moyen d'un chloroformiate d'allyle en présence d'une base tertiaire comme la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré, un ester d'alkyle inférieur d' un acide gras inférieur, un aikylcétone ou un éther d'alkyle, un éther cycliquè comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, a une température comprise ere -20 C et la température ambiante, e; l'on peut ensuite faire réagir l'anhydride mixte qui en résulte avec la 4-amino-1-benzylpipéridine pour obtenir le N-[4'- (1'-benzyl)pipéridyl]-4-amino-5-chloro-2-méthoxy benzamide.Ce même composé peut aussi être préparé en condesant ce même acide ou un dérivé acylamino de celui-ci avec le 4-amino 1-benzylpipéridine en présence d'un agent déshydratant comme le tétrachlorure de silicium, un halogénure de mono-, di- ou trialkylsilyle, le tétrachlorure de titane, le dicyclohéxylcarbodiimide, le chlorure de thionyle ou l'anhydride sulfurique dans du sulfoxyde de diméthyle, de chlorure de toluène sulfonyle, l'acétone diméthylacétal ou un agent déshydratant polymère.Les réac tions peuvent s'effectuer dans des solvants inertes anhydres, tels cue tes hydrocarbures halogénés ou aromatiques, la pyridine, les cétones, esters ou éthers d'alkyles inférieurs, ou les éthers cycliques, à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Si un groupe protecteur acyle est présent, on obtient les composés de formule (I-A) par hydrolyse acide. Les composés de formule (I-A) peuvent aussi être préparés en condensant des esters d'alkyles inférieurs d'un acide "- acylamino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque avec une 4-amino-1-arylalkyl pipéridine dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré ou aromatique, en présence d'une base, comme un alcoxyde inférieur d'un métal alcalin ou n dérivé trialcoxy de l'alumi- nium en éliminant de façon continue l'alcool inférieur qui se forme pendant la réaction Un entre exemple d'un dérivé réactif d'un acide 4-amino ou 4-acylamino-5-halo-2-alcoxy benzoïque qui peut être utilisé est le dérivé formé à partir du N-éthyl-5-phénylisoxazoline 3- sulfonate (réactif de Woodward). Les composes de formule (I-A) peuvent aussi etre préparés an faisant réagir un acide 4-acylamino-5-halo-2-alcoxy ban- zon que ou ses dérivés réactifs, comme le chlorure d' acide, la N-imidazolamine ou l'azide, avec une 4-amino-1-arylalkyl pipéridine.Par exemple, le chlorure de 4-acétamido-5-chloro-2-mé thoxybenzoyle réagit avec la 4-amino-1-benzyl pipéridine dans un solvant inerte comme un hydrocarbure halogéné 7 un hydrocarbure aromatique, un ester d'alkyle inférieur d'un acide alcenoïque inférieur, un cétone ou éther d'alkyle inférieur, ou un éther cyclique, un cyanure d'alkyle inférieur ou un hydrocarbure chloré, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, en présence d'une base inorganique comme le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodiun Les acides 4-amino-5-halo-2 alcoxy benzoïques utilisés comme matiere de -départ peuvent être préparés à partir de l'aci- de 4-acétamido selicylique par aikylation et estérification du groupe 2-hydroxyle et au groupe acide, respectivement, en trai tant avec un halogénure ou un sulfate d'alkyle inférieur dans un solvant inerte, comme un cétone ou ester d'alkyle inférieur, en présence d'une base inorganigue comme le carbonate de potassium. Le produit est ensuite halogéné, par exemple avec le chlore ou le brome à la position 5 du noyau benzénique, dans un solvant tel que l'acide acétique, en présence d'un halogénure d'un e tal lourd, par exemple de chlorure de fer.On peut aussi utiliser d'autres agents halogénants, comme le bichorure dtiodoben- ozène. L'acide correspondant peut être preparé par hydrolyse acide dans des solutions aqueuses ou alcooliques aqueuses On peut préparer les 4-amino-1-arylalkyl pipéridines par réduction des 1-arylalkyl pipéridone oximes correspondents avec des hydrures d'aluminium alcalins ou des métaux alcalins dans un solvant alcoolique (Harper N.J. et autres, J.Ned. Chem. 7, 729 à 732 (1964)). On peut préparer les 1-arylalkyl 4-pipéridone oximes par rection du cétone correspondant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en solution alcoolique aqueuse. Les 1-arylelkyl- 4-pipéridones sont préparés par des procédés connus par exemple, [Beckett et autres, J. Med. Pharm. Chem 1, 37 (1959)] ou à partir du chlorhydrate de 4-pipéridone. Ce dernier composé est converti en son diéthylène cétal par action de l'éthylène glycol.0n fait ensuite réagir le cétal avec un halogénure acide d'aryle ou d'arylalkyle et l'on obtient un 1-aroyl ou 1-arylalkoyl pipéridone éthylène étal gu peut être réduit avec un hydrure d'aluminium et de lithium pour donner le 1-arylalkyl- pipéridone diéthylene cétal correspondant, dont l'hydrolyse acide donne le 1-arylalkyl-4-pipéridone. L'invention fournit aussi des sels de composés de for adules (I) et (I-A) avec des acides inorganiques et organiques bic logiquement et pharmoacologiquement acceptables, dont on peut citer comme exemples non limitatifs: les sulfates, les halohy- drates, les phosphates, les sulfonates d'alcanes inférieurs, les arylsulfonates, les sels d'acides aliphatiques (1 à 20 C) mono-, di- ou tribasiques qui peuvent contenir une ou plusieurs doubles liaisons, un noyau aryle ou d'autres groupes fonctionnels, comme les groupes hydroxy, amino ou céto, les sels d'acides aromatiques dans lesquels les noyaux aromatiques peuvent être ou non substitués avec des groupes comme les groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, amino, mono- ou dialkylamino (alkyle inférieur) sulfonamido. Sont également compris dans 1 invention les sels quaternaires de l'atome d'azote tertiaire avec des halogénures ou sulfates d'alkyles inférieurs et les dérivés oxygénés de 1' atome d'azote tertiaire, comme les N-oxydes. Lors de la préparation des formules pour la posologie, l'homme de l'art choisira les sels pharmaceutiquement acceptables. Les compositions des composes actifs avec les ingrédients pharmaceutiquement acceptables pour une administration orale ou parentérale font aussi partie de l'invention. Les di luants ou supports pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés avec le ou les composes actifs, ou avec -des sels de cea composés, pour former les compositions selon l'invention sont bien connus en soi et les excipients effectivement utilisés dépendent, entre autres, de la méthode d'administration des compositions. Les compositions selon l'invention peuvent être adaptées pour être administrées par voie orale, percutanée, parentérale, par applications locales, mais le code d'administration préféré est per os.Dans ce cas, les compositions orales peuvent se présenter sous forme de comprimés, de capsules, de cachete, de granules effervescentes, ou de préparations liauides, comme mélanges, élexirs, sirops ou suspensions, tous contenant un ou plusieurs des composés selon l'invention. Ces pre- parations peuvent être effectuées suivant des procédés bien connus de l'homme de l'art. Les diluants qui peuvent être utilisés dans la préparation des compositions selon l'invention comprennent les diluas liquides et solides wi sont compatibles avec les ingrédients actifs, avec des colorants et des arômes si on le désire. Les comprimés ou capsules peuvent avantageusement contenir de 0,1 à 20 mg et, de préférence, de 0,1 à 5 mg du composant actif ou 1 la quantité équivalente de ses sels Les compositions liquides adaptées à l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions. les solutions peuvent entre des solutions aqueuses d' un sel ou autre dérivé soluble de la substance active, en as- sociation avec du sucrose, par exemple, pour former un sirop. Les suspensions peuvent comporter un composé actif insoluble selon l'invention, ou son sel ou dérivé insoluble, en association avec de l'eau et avec un agent favorisant la suspension , des aromês, etc.. Les compositions pour injections parentérales peuvent entre préparées à partir de sels solubles, qui peuvent ou non être lyophilisés et qui peuvent etre dissous dans de l'eau ou dans un fluide approprié aux injections parentérales. Sous un autre aspect de l'invention, ) es composés peuvent etre mélangés à d'autres agents antiacides ou agents contre les ulcères (a l'exclusion des agents anticholinergiques) pour lf administration orale ou, dans des cas appropriés, pour 1' administration parentérale. Les composés selon l'invention ont montré des activités qui peuvent être considérées comme bénéfiques dans le traitement des troubles fonctionnels du tractus gastro-intestinal et du cerveau chez Zes mammifères, humains et animaux. Les propriétés caractéristiques de ces composés sont un antagonisme aux effets de 1 agent dopaminergique, l'apomorphine, cez les animaux, une activité anesthésique locale et la capacité de provoquer la catatonie chez le rat et la souris, En conséquence, ils peuvent être utiles dans le traitement des nausées et vomissements d'origines diverses, et comme agents neuroleptiques et tranquillisants. On a constaté que les composés selon 1' in vention ont des propriétés antiémétiques et neuroleptiques et augmentent la vitesse d'évacuation du contenu gastrique chez l'homme. Par exemple, les composés de formule (I-A) et, en particulier, les sels de Clébopride ont démontré qu'ils possédaient ces propriétés lors de l'administration de doses uniques de 0,01 à 20 mg. On peut les utiliser à des doses quotidiennes de 0,1 à 1000 mg pour le traitement des nausées et vomissement consécutifs à des troubles gastro-intestinaux, à une défaillance congestive du coeur, à des affections postopératoires, etc., à d'autres désordres du tractus gastro-intestinal, tels que dyspepsie, flatulence, régurgitation de le bile, hernie du hiatus, ulcères peptiques, $aérophagite à reflux, gastrite, duodénite, choléthiase, et comme adjuvante pour la radiographie du tractus gastrointestinal, ou encore comme gents neuroleptiques ou tranSuilli- sants.Ces composés provoquent un dérangement considérablement moins important du système nerveux centrai que ne le font la chlorpromazine ou d'autres agents antiémétiques e base de phénothiazine, probablement par suite de leurs effets antidopami- nergiques plus sélectifs. Des tests exterimentaux ont montré, par exemple, que les sels chlorhydrate et malate de Clébopride sont métabolisés dans une large mesure chez le rat et le lapin. Seule une très petIte proportion de drogue inchangée est excré tée dans l'urine. La N-débenzylation est une réaction métaboli- queimportante. Le ci-vage de la liaison avide ne semble pas être une réaction métabolique pricipale.La conjugaison avec l'acide glucuronique et/ou le sulfate se prduit dans une large mesure chez le lapin. La pharmacocinétique du médicament après adminis- tration intraveineuse présente les mêmes caractéristiques ches les deux espèces. es concentrations relativement faibles du plasma observées après administration orale de fortes doses du sel malate en dépit de la rapide apparition de valeurs de poin te indiquant une bonne absorption et de la rapide apparItion de métabolites dans le sang suggèrent qu'une première phase importante du métabolisme et/ou de l'absorption a lieu dans le foie. La reconnaissance de ce phénomène est importante pour l'évaluation de la pharmacologie et de la toxicologie du médicament et pour le choix des doses thérapeutiques optimales pour l'administration orale et parentérale. Des épreuves pharmacologiques normalisées ont été effectuées en utilisant un grand nombre des composés définis par les formules générales développées (I) et (I-A). Ces épreuves ont été effectuées sur des rats, des souris, des chiens et des humains. Dans un grand nombre de ces épreuves, les composés selon l'invention ont été comparés avec le métoclopremide et autres composés thérapeutiques connus qui ont des propriétés similaires à celles des composés selon l'invention. Un certain nombre des composés selon l'invention ont é- té sélectionnés par comparaison avec le métoclopremide pour leurs effets anitémétiques potentiels contre le rongement provogué par l'apomorphine chez le rat et comme anesthésiques lo chaux sur le nerf sciatique du rat (Tableau I).Les composés les plus actifs ont aussi été testés pour déterminer leur capacité à diminuer le temps d'évacuation du contenu gastrique chez le rat. On a constaté que le composé numéro 2 (le sel chlorhydrate de Clebopride) a une puissance similaire à celle du métoclopra- mide dans cette épreuve Comme on peut le voir au Tableau 1, certains de ces composés présentent un profil d'activité similaire à celui du métoclopramide et en particulier le composé numéro 2 (sel chlorhydrate de Clébopride)- et les composés nOs 3, 8, 9, 12 et 15 sont plus actifs comme antiémétiques. Certains de ces composés ne présentent pas d'activité contre les effets de l'apomorphine chez le rat, meme à fortés doses, mais ils neutralisent les effets de l'apomorphine chez le chien ou le pigeon à des doses respectives de 10 a 100 g/kg et 10 à 50 g/kg. Comme exemples de ces composés, on peut citer ceux de formule (I) dans laquelle R=OCH3, R1=H, R2=SO2NEt2, x =0, y=2, R3=H, z=1, Ar=C6H5 et R=OCH3, R1=H, R2=SO2C2H5, X =0, y=2, R3=H, z=1, Ar=C6H5. Ces composés provoquent un dérangement beaucoup oins important du système nerveux central quene le font la chlorpromazine et autres agents antiémétiques à base de phenothiazine. Ceci est démontré au Tableau III, où l'on peut voir que le Clébopride, comme le métoclopramide et contrairement à la chlore promazine, présente une activité antiémétique (activité antiapomorphine) à des doses très éloignées de celles qui provoquent la catatonie. La dose des composés actifs chez l'homme peut varier entre 0,1 et 100 mg par jour, administrée en plusieurs fois. Le sel chlorhydrate de Clébopride a fait la preuve de sa grande activité contre les vomissements provoqués chez le chien par l'apomorphine. Lorsque son administration s lieu par voie orale, le sel chlorhydrate est approximativement 8 fois plus puissant que le métoclopramide, comme le montre le Tableau III. TABLEAU I F O R M U L E 1 R # Antiapomorphine Anesthésie Catatonic N R R1 R2 X Y -(CH)z-Ar chez le rat locale 1% rats 1 OCH3 4-NHCO-CH3 Cl 0 2 CH2-O6H5 +++ + + 2 OCH3 4-NH2 Cl 0 2 CH2-O6H5 +++++ + + 3 OCH3 4-NH-CO-CH2-Cl Cl 0 2 CH2-O6H5 ++++ - + 4 OCH3 4-NH-CO-CH2-N# Cl 0 2 CH2-O6H5 +++ + + 5 OCH3 4-NH-CO-CH2-Cl H 0 2 CH2-O6H5 ++ + + 6 4-NH-CO-CH2-Cl H 0 2 CH2-O6H5 + + N.t. 7 OCH3 4-NH-CO-CF3 H 0 2 CH2-O6H5 ++ - + 8 OCH3 4-NH2 H 0 2 CH2-O6H5 ++++ + N.t. 9 OCH3 4-NH-CO-CF3 Cl 0 2 CH2-O6H5 +++++ + + 10 OCH3 H Cl 0 2 CH2-O6H5 + + + 11 OCH3 NH2 Cl 1 2 CH2-O6H5 ++ + N.t. 12 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2-C6H4-4-Cl +++++ + + 13 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2-C6H4-3-OCH3 ++ + + 14 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2-# +++ + + S O / \CH2 15 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2-#-O/ ++++ + + TABLEAU I (suite) R # Antiapomorphine Anesthésie Catatonie N R R1 R2 x y -(OH)z-Ar chez le rat locale (1%) rats 16 OCH3 NH2 Cl 0 2 OH2CH=CH-O6H5 ++ + + 17 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2O6H4-3-Cl +++ + + 18 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2-C6H4-4-OCH3 +++++ + + 19 OCH3 NH2 Cl 0 2 OH-(C6H5)2 + + N.t. 20 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2O6H4-2-OCH3 ++ + N.t. 21 OCH3 NH2 Cl 0 2 CH2C6H4-2-Cl ++ + N.t. M E T O C L O P R A M I D E +++ + + C H L O R P R O M A @ I N F ++++ + + L'activité antiapomorphine chez le rat est notée comme suit:: + actif à 50 mg/kg ++ actif à 25 mg/kg +++ actif á 12,5 mg/kg ++++ actif à 6,25 mg/kg +++++ actif à 3,125 mg/kg TABLEAU II Effets protecteurs du sel chlorhydrate de Clébopride et du Métoclopramide contre les vomissements provoqués par l'apomorphine chez le chien Composé DE50 mg/kg per os (limtes de confiances 95%) Chlorhydrate de Cléboprdie 43,5 (22,29 - 84,88) Métoclorpramide 343 (188,04 - 625,83) TABLEAU III Composé Activité antiapo- Catatonie morphine, rats rats DE50 mg/kg p.os DE50 mg/kg p.os (limites de confiance (limites de 95%) confiance 95%) Clébopride 1,85 (1,48 - 2,04) 47,58 (79,46 28,37) Métoclopramide 11,8 (10,58-13,15) 93,01(170,34 50,79) Chlorpromazine 7,95 (6,28 - 10,07) 12,28 (18,04 - 8,36) Les propriétés des composés selon l'invention sont illustrées par la discussion ci-après d'études pharmacologiques. Sur la base d'études pharmacologiques effectuées sur les souris, on a constaté que le chlorhydrate de Clébopride est un anesthosigue local dune puissance quelque peu supérieure a celle du métoclopramide ou de la procaïne. D'autres études ont montré que le chlorhydrate de CléEo- pride agit sur le système nerveux central. Ppr exemple3 il e une activité anticonvulsive. Le Clébopride est un peu plus puissant que le métoclopramide pour empêcher les convulsions provo quées électriquement chez 3.a souris. Toutefois, ni le Clébopride, ni le métoclopramide, ne semblent inhiber les convulsions provoquées par la strychnine chez la souris, ni posséder une activité anti-oxotrérnorine Néanmoins, les deux composés sont capables de provoques la salivation et des tremblements chez des scuris préalablement traitées avec une dose dloxotrémorine inférieure à la valeur de seuil.Le chlorhydrate de Clébopride, mais non le métoclopramide, inhibe les conwulsions toniques (anti-leptazol) chez la souris, mais apparemment pas les attaques cloniques provoquées par le leptazol. Le chlorhydrate de Clébopride et le métoclopramide inhibent tous deux l'activité motrice spontanée et provoque une incoordination chez la souris, mesurée sur une baguette à rotation accélérée. On a constaté che le rat et, à un moindre degré, chez la souris, une catatonie attribuée au Clébopride. Le sel chlorhydrate de Clébopride a de faibles effets sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Par exemple, chez des chats anesthésiés avec du chloralose, une lente infusion intraveineuse de chlorhydrate de Clébopride à raison de 1 mgZkg/min jusqu 'à une dose totale de 10 mg/kg produit une légère chute de la pression sanguine et de la fréquence des pulsations et un ralentissement des mouvements respiratoires. Le chlorhydrate de Clébopride n'a pas d'effet apprécia- ble sur le système nerveux autonome. Le sel chlorhydrate de Clébopride a une activité antipyrétique et analgésique. Par exemple, une dose de Clébopride ae 300 mg/kg administrée par voie orale a une activité similaire à celle de 200 mg/kg d'aspirine contre lis fièvre provoguée chez le rat par la levure. Le Clébopride, a une dose de 300 mg/kg per os inhibe presque complètement le synarome de crispation provoqué chez la souris par l'injection intrapéritonéale acide acétique. Le sel chlorhydrate de Clébopride a une faible activité anti-inflammatoire et n'a pas d'activité parasympatholytique ap préciable. Un certain nombre des composés selon l'invention, en par ticulier le chlorhydrate, le malate et le méthane sulfonate de Clébopride, ont été largement essayés sur l'homme pour détermi ner leurs dosages maximum et leurs effets thérapeutiques. Ces composés ont été administrés par voie orale et par voie paren orale. il samble que les posologies utiles des sels de Clébo pride soient comprises entre 0,1 et 30 mg par jour, suivent la durée du traitement et l'effet thérapeutique désiré. On a cons taté qu'avec une telle posologie le chlorhydrate est pratique - n--cnt exempt d' effets secondaires et que des doses uniques com- prises entre 0,2 et 5 mg semblent être efficaces, par exemple, pour augmenter "ra vitesse d'évacuation du contenu gastrique. Une étude a été effectuée pour déterminer la diminution du temps d'évacuation du contenu gastrique che6z l'homme, en uti lisant une variété de doses (0,2 mg, 1 mg, 2 mg et 5 mg) et en comparant avec l'effet de 10 mg de métoclopramide. Tous les médicaments ont été administrés sous forme de suspension liquide, par voie orale, et les malades présentaient des diagnostics divers, mais ils avaient en commun une sorte de dérangements gastrique. L'évaluation a été basée sur l'opinion subjective du ra diologue, d'aprs le temps nécessaire pour que se produisent des ondes péristaltiques et leur capacité pour vider l'estomac, en utilisant le barême suivant. + : pas d'effet ++: effet modéré +++: bon effet + + + + eftet maximal. Comme point d'appréciation, il est précisé qu'une dose de 10 à 20 mg de métoclopramide a un effet correspondant à +++. Les résultats obtenus sur 35 patients sont indiqués en détail dans le tableau ci après: Doses Nombre de patients + , ++ ++++ 0,2 mg 6 0 0 6 0 1 mg 6 1 2 3 0 2 trg 8 5 2 5 mg 9 0 2 0 7 Référence 5 1 5 O O On peut copolure de ci essai et d'autres épreuves que 0,2 mg de Clébopride provoque une contraction de l'estomac aussi rapide et puissante que celle provoquée par 20 mg de métocloramide. 2 mg de Clébopride ont un départ plus rapide de l'aC- tion et provoquent une contraction plus puissante que 20 mg de métoclopramide. Une autre étude a été effectuée pour déterminer 7a tolérence au sel malate de Clébopride après administration intramusculaire et intraveineuse chez l'homme. Les sujets étaient des volontaires en tonne santé, de sexe masculin, âgés de 20 à 24 ens et divisés en 8 groupes. Le composé leur a été administré comme indiqué ci-après: Groupe I 1 mg intramusculaire par jour pendant 5 ours Groupe TI 1,5 mg intramusculaire par jour pendant 5 jours Groupe III 2 mg Intramusculaire par jour pendant 5 jours Groupe IV 0,25 g injection intraveineuse par or, 5 jours Groupe V 0,5 mg injection intraveineuse par jour, 5 jours Groupe VI 1 mg injection intraveineuse par jour, 5 jours Groupe VII 1,5 mg injection intraveineuse par jour, 5 jours Groupe VIII 2 mg injection intraveineuse par jours. 5 Jours. Les paramètres utilisés pour déterminer la tolérance é- taient des symptomes subjectifs: troubles psychiques, troubles neurologiques, symptômes autonomes, troubles digestifs, troubles de l'appareil urogénital, peau et muqueuses, pouls, pression sanguine, température, autres effets secondaires, analyse du sand (formule des leucocytes, teneur en hémoglobine, sédiments tion des érythrocytes, glucose, cholestérol, urée, épreuves de 1a fonction hépatique, transaminases), et analyse d'urine (den- sité, albumine, sédiments). Les effets importants sont résumés comme suit. 1. Sur les quatre sujets du Groupe I, on a noté un cas de légère somnolence à partir du second jour de traitement. 2. Fatigue, somnolence, lassitude chez trois des quatre suets du Groupe II, accorpagnées c une légère dépression 3. Trois des quatre sujets du Groupe III ont montré somnolence, fatigue et dépression, suivies d'euphorie 4. Somnolence, fatigue et dépression d'intensité moyenne ont été constatées chez de nombreux sets des groupes IV à VIII et ont semblé ne pas dépendre de la dose administrée. En filtre dans les Groupes VII et VIII, on a noté á diverse reprises un certain degré de transpiration, d'hypersalivation et de sensation de bouche sèche. 5. Les analyses de sang et d'urine effectuées dans les Groupes II et VII n'ont montré aucune modification important. Les exemples ci-après illustrent le préparation de divers composés selon l'invention et la formulation des compositions thérapeutiques dont ils font partie Exemple 1 Acide 2-méthoxy-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoracétamido)-5-chlorobenzoïque On ajoute 2,65 g (0,037 mole) de chlore dissous dans 50 ml d'acide acétique à une suspension de 9 g (0,934 mole) d' acide 2-méthoxy-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoracétamido) benzoïque dans 160 ml d'acide acétique, lentement, en maintenant la température entre 15 et 20 C. Une fois l'additIon terminée, on maintient le mélange reactionnel à la température ambiante pendant 4 heures On le verse ensuite dans de l'eau glacée, où il se forme un précipité solide de couleur blanche, puis on filtre et on seche. On cristallise ensuite avec un mélange d'acétone et d'éther et on obtient ainsi 9,1 g de cristaux dont le point de fusion est compris entre 178 et 1EQ C. Le rendement est de 90% En procé dant de la même manière, on obtient aussi les acides suivants: acide 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzoïque, p.f. 208 à 210 C, acide 2-méthoxy-4-(&alpha;-chloracétamido)-5-chlorobenzoïque, p.f. 183 á 185 C. Exemple 2 Chlorure de 2-méthoxy-4(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoracétamido)-5-chlorobenzoy- le. On chauffe à une température de 60 à 70 C pendant 4 heures un mélange de 10 g (0,033 mole) d'acide 2-méthoxy-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;- trifluoracétamido)-5-chlorobenzoïque, de 6,6 ml de chlorure de thionyle et de 15 ml de benzène sec. On verse la solution gui en résulte dans 50 ml d' éther de pétrole et on recueille par fol tration le précipité qui se forme et qui est un solide incolore (9 g), dont le point de fusion est compris entre 91 et 93 C En procédant de la même manière, on obtient les chlorures d'acides suivants: chlorure de 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorben- zoyle, p.f. 144 à 145 C, et chlorure de 2-méthoxy-4-(&alpha;-chlor- acétamido)-5-chlorobenzoyle, p.f. 123 à 125 C. Exemple 3 Chlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-(&alpha;,&alpha; &alpha;-trifluoracétamido)-5-chlorobenzamide. En maintenant la température entre O et 50C, on ajoute lentement une solution de 14,7 g (0,046 mole) de chlorure de 2-méthoxy-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoracétamido)-5-chlorobenzoyle dans 100 ml de méthyléthylcétone à une solution de 7,99 @ (0,042 mole) de 1-benzyl-4-amino pipéridine dans 75 ml de méthyléthylcétone refroidie à un e température de 0 à 5 C. Une fois l'addition terminée, on maintient le mélange réactionnel à la même température an agitant pendant 1 heure, et finalement z à la tem- pérature ambiante pendant 5 heures. On filtre le solide précipité, puis on le lave avec du méthyléthylcétione et on le cristallise avec de l'éthanol pour obtenir 20 g d'un solide blanc dont le point de fusion-est compris entre 227 et 228 C (d). En procédant de la même maniè- re, on prépare aussi les composés suivants: N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide, p.f. 134 à 135 C, N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2 méthoxy-4-(&alpha;-chloracétamido)-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 178 à 180 C, et le N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-métho xy-4-&alpha;-chloracétamidobenzamide chlorhydrate, p.f. 245 à 246 C. Exemple 4 Chlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4(&alpha;,&alpha;, &alpha;-trifluoracétamido)benzamide On refroidit à une température comprise entre -15 et -100C une solution de 19,7 g (0,075 mole) d'acide 2-méthoxy- 4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoracétamido)benzoïque dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute lentement 10,52 ml (0,075 mole) de triéthylamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, puis 7,05 ml (0,075 mole) de chloroformiate d'éthyle également dissous drns du tétrahydrofuranne sec. On agite de façon continue pendant 1 heure à une tempé rature comprise entre -5 et -10 C, puis on ajoute 14,26 g (0,075 mole) de 1-benzyl-4-amino pipéridine dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On laisse prendre a la réaction la température ambiante an agitant, puis on maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 6 heures, au bout desquelles on fil- tre le précipité qu s'est formé.On concentre les extraits organiques à basse température, on fait dissoudre le résidu dans du chloroforme et on lave plusieurs fois la solution avec de l' eau On concentre à tasse température les extraits du chloro- forme et l'on obtient une pâte qu'on fait dissoudre dans de l' éther chaud et qu'on laisse cristalliser. On obtient aini 27 g d'un solide blanc dont le point de fusion est compris entre 183 et 185 C. On fait dissoudre cette substance dans de l'acétone et on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol pour donner une solution légèrement acide. On recristallise avec du méthanol le sel chlorhydrate qui se forme par précipitation et l'on obtient 28 g de chlorhydrate ayant un point de fusion de 239 C (d).En procédant de la même façon, on obtient: le chlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-4-(&alpha;-chloracé- tamido)benzamide, p.f. 271 C (d), le chlorhydrate de N-[4'-(1' -benzyl]pipéridyl]-2-méthoxy-5-chlorobenzamide, p.f. 236 à 238 C, le chlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide, p.f. 175 à 178 C et le N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f. 193 à 195 C. Exemple 5 Dichlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl]pipéridyl]-2-méthoxy-4-aminobenzamide On ajoute 50 ml de NaOH à une solution de 13,93 g (0,032 mole) de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]2-méthoxy-4-(&alpha;,&alpha;,&alpha;- trifluoracétamido)benzamide dans 50 ml d'éthanol et l'on agite la mélange réactionnel à la température ambinate pendant 3 heures, au bout desquelles on le dose avec de l'eau et on l'ex- trait avec du chloroforme. On sèche les extraits du chloroforme, on les décolore et on les concentre à basse température pour donner un résidu qu'on fait dissoudre dans de l'acétone.On a joute à la solution dans l'acétone une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol jusqu'à ce qu la solution soit légèrement a cidre. On recueille le solide et on le recristallise avec de 1' éthanol. On obtient alors 12 g d'un produit blanc dont le point de fusion est compris entre 215 et 2170C. in procédant de la @@- manière on obtient le composé suivant: N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzami de, p.f. 193 à 195 C; HCl.H2O p.f. 216 à 219 C. Exemple 6 Chlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-(N'méthyluréido)benzamide On agite à la. température ambiante 6 @ (0,017 mole) de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-aminobenzamide dissous dans 30 ml de mélange d'acétone et d'éther, tout en ajoutant 2,56 ml (0,034 mole) d'isocyanare de méthyle dans 10 ml d'éther On agite à la température ambiante perdant 6 heures le mélange réactionnel qui en résulte. Il se forme un précipité blanc qu' on filtre (5,5 g) et dont le point de fusion est co-pris entre 185 et 187 C. On le convertit ensuite en chlorhydrate qu'on cristallise avec du méthanol pour donner un solide incoloré (5,5 g). Point de fusion: 239 a 241 C (d). Exemple 7 Chlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-(méthylsulfonamido)benzamide On ajoute lentement 1,05 ml (0,0132 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de benzène sec à une solution de 4,2 g (0,012 mole) de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy4-amino benzamide dans 50 ml de benzène sec. On agite le mélange réactionnel à 1a température ambiante pendant 4 heures, au bout desquelles on filtre le précipité qui s'est formé et on le cristallise avec de l'éthanol pour donner 5,3 g de produit pur, dont le point de fusion est compris entre 235 et 237 C. Exemple 8 Dichlorhydrate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-&alpha;- (1"-pipéridyl)acétamido-5-chlorobenzamide On traite au reflux pendant 12 heures un mélange de Il g (0,0244 mole) de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-(&alpha;- chloracétamido)-5-chlorobenzamide et de 5,07 ml (0,0512 mole) de pipéridine dans 50 ml de benzène sec. Lorsque la réaction est terminée, on filtra le produit et on le lave plusieurs fois avec du benzène.On lave à l'eau les extraits du benzène, on les décolore, on les sèche et on les concentre à basse tem pérature pour obtenir une pate. On fait dissoudre cette dernière dans un mélange chaud d'éther et d'éther de pétrole et on laisse cristallIser pour obtenir un solide blanc dont le point de fusion est compris entre 135 et 137C. On le convrtit en di chlorhydrate de la manière habituelle, on je cristallise avec un mélange d'éthanol et d'acétone et on obtient 11 g de produit, dont le point de fusion est compris entre 241 et 243 C. Exemple 9 Chlorhydrate de N-(4'pipéridyl) 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide On agite une solution de 40 g (0,022 mole N de chlorhy drate de N-[4'-(1'-benzyl) pipéridyl]2-méthoxy-4-acétamido-5chlorobenzamide dans 100 ml d'éthanol avec de l'hydrogène à la température ambiante et å la pression atmosphérique en présence de 1 g de Pd sur du carbone (10%). Après 8 heures, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée et on filtre le catalyseur, puis on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité.On cristallise le résidu avec un mélange de méthanol et d'acétone et finalement avec de l'éthanol, pour donner 7 g du produit, dont le point de fusion est compris entre 228 et 23000. En procédant de la mêne manière, on prépare les composés suivants: N-(4'-pipéridyl) 2méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, p.f. 168 à 17000 et N-(4'- pipéridyl)2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide chlorhydrate, p.f. 249 à 250 C. Exemple 10 Chlorhydrate de N-[4'-(1'-3"p-fluorobenzoylpropyl)pipéridyl]2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide On traite à reflux pendant trois jours un mélange de 4 g (0,0122 mole) de N-(4'-pipéridyl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-chloro- benzamide, 2,695 g (0,0134 mole) de 4-chloro- p-fluorobutyro- phénone, 1,134 g (0,0135 mole) de bicarbonate de sodium, un cristal d'iodure de potassium et 70 ml de toluène sec, après quoi on filtre les produits inorganiques et on les lavé. avec du chloroforme. On fait évaporer les extraits organiques à basse température et l'on obtient un résidu qu'on fait dissoudre dans de l'acétone et qu'on convertit en chlorhydrate par addition d'HCl dans de l'éthanol.On cristallise ensuite le produit avec du méthanol et l'on obtient 4,5 g du produit, dont le point de fusion est compris entre 195 et 197 C. En procédant de la même manière, on obtient aussi le composé suivant: chlorhydrate de -phényléthyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzamide, p.f. 222 à 2230C. Exemple 11 Acide 4-acétamidosalicylique On introduit dans un ballon de 250 ml 30,6 g (0,2 mole) d'acide p-aminosalicylique et 100 cm d'éthanol et l'on chauffe le mélange à 4000. On ajoute ensuite 20,4 g (0,2 mole) d'anhydride acétique assez lentement pour que la température ne dépasse pas 500C. Une foi l'addition terminée, on agite le mélange à 500C pendant 3 heures. On filtre ensuite le produit. Résultat: 36 g, p.f. 235 C.Rendement: 92% Exemple 12 Méthyl 2-méthoxy-4-acétamidobenzoate On Introduit dans un ballon de 500 cm3 34 g (0,17 mole) d'acide 4-acétamidosalicylique, 57,96 g (0,42 mole) de E2C03 et 250 ml d'acétone et on chauffe à 40 C. Puis, en maintenant cette température, on ajoute pendant 15 minutes environ 51,4 g (0,408 mole) de sulfate de méthyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange, on filtre le précipité de S2S04 qui s'est formé et on concentre la solution dans l'acétone à 1/3 environ de son volume original. En diluant avec de l'éther ordinaire, on obtient un solide cristallin qu'on filtre. Résultat: 34 g, p.f. 130 à 132 OC. Rendement = 89% Exemple 13 Méthyl 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzoate On Introduit dans un ballon de 500 cm3 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un orifice d'entrée pour un gaz 34,8 g de méthyl 2-méthoxy-4-acétamidobenzoate, 180 mi d'acide aca- tigue et une trace de FeCl3, On fait dissoudre les solides en chauffant, puis on refroidit la solution a 15 C. En maintenant cette température, on fait passer à travers la solution un courant de chlore, la réaction étant contrôlée par refroidissement jusgu'à ce que le poids ait augmenté de 11,2 g.On verse la solution obtenue dans 2 litres d'eau et il se forme par precipita- tion un solide blanc qu'on filtre. On obtient ainsi 33 g de produit, dont le point de fusion est compris entre 149 et 1520C. Le rendement est le 82%. Exemple 14 Acide 2-méthoxy-4-amino-5-chloro benzoïque On introduit dans un ballon de 500 mI 25,75 g (0,1 mole) de méthyl 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzoate en suspension dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 40 g de NaOH dissous dans 150 cm d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2,5 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le rend acide -avec HCl concentré. Il se précipite un solide blanc qu'on recueille et qu'on recristallise avec du méthanol. Poids: 17 g. p.f. 213 à 215 C. Rendement = 84%. Exemple 15 1-benzyl-4-pipéridone-oxime On place dans un appareil d'extraction liquide-liquide 48 g de 1-benzyl-4-pipéridone oxime chlorhydrate (1) et on les fait dissoudre dans une solution de 8 g de NaOH dans 100 ml d'eau. Après 7 heures d'extraction avec de l'éther, on obtient 38 g d'un solide blanc dont le point de fusion est compris entre 129 et 131 C. Le rendement est de g (1) P. Breokers-R.J. Terry et Wilker. J. chez. Soc. 3172 (1957) Exemple 16 1-benzyl-1-amino-pipéridine On introduit dans un ballon drun litre muni d'un agita- teur mécanique et d'un extracteur Soxhlet 7,6 g (0,2 mole) d' hydrure c aluminium et de lithium et 300 ml d'éther anhydre On place dans la cartouche Soxhlet 2Q g (0,1 mole) de 1-benzyl-4- pipéridone oxime et on chauffe le mélange sous reflux pendant 12 heures, au bout desquelles on détruit l'extrait de LiAlH4. On sèche les extraits de l'éther et on les concentre jusqu'à siccité. On obtient une huile qui pèse 18 g. Par distillation sous vide, on obtient 17 g de produit pur. Point d'ébullition 103 à 105 C sous 0,G7 mm de mercure.En procédant de la même maniere, on prépare les composés suivants: 1-phénéthyl-4-aminopipéridine dichlorohydrate, p.f. 333 à 335 C, 1(m-méthoxybenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 240 à 242 C, 1(-méthoxybenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 257 à 259 C, 1(m-chlorobenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 275 à 276 C, 1(p-chlorobenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 308 à 310 C, 1-cinnamyl-4-aminopipéridine, p.e. 106 à 108 C sous 0,04 mm Hg, 1-pipéronyl-4-amino-pipéridine, p.f. 52 à 53 C, 1-(2'-thenyl)-4-amino-piperidine dichlorhydrate p.f. 259 à 261 C, 1(o-chlorobenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 248 à 2500C, 1(3',4'-dichlorobenzyl)-4- aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 288 à 291 C, 1(o-méthoxybenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 224 à 225 C, 1(diphénylméthyl)-4-aminopipéridine, p.f. 88 à 92 C, 1(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 229 à 231 C, 1(3',4',5'-triméthoxybenzyl)-4-aminopipéridine, p.f. 42 à 45 C, 1(sec-phénéthyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 275 à 277 C, et 1(2'-méthoxy-5'chlorobenzyl)-4-aminopipéridine dichlorhydrate, p.f. 255 à 259 C. Exemple 17 N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (a) On introduit dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'un entonnoir supplémentaire 16,5 g (0,081 mole) d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoïque dissous dans 450 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute lentement à cette solution 11,4 mi (0,081 mole) de triéthylamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne, en la maintenant à la température ambiante. On refroidit ensuite le mélange à une température comprise entre 10 C et 0 C et on ajoute 6,48 ml (0,089 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne.Après avoir agité pendant 1 heure à la même température, on ajoute 15,39 g (0,081 mole) de 1-benzyl-4-amino pipéridine dissousm dans 30 ml de tétrahydrofuranne, en maintienant la même température. Une fois l'addition terminée, on laisse reposer le mélange pendant 1 heure à une température comprise entre 0 et 10 C, puis pendant 8 heures à la température ambiante. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre la phase organique jusqu1à siccité ; elle laisse un solide blanc qu'on recristallise avec MeOH pour obtenir 25s5 g de produit pur, dont le point de fusion est compris entre 193 et 195 C. Le rendement est de 84%. (b) On place dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'une colonne de distillation Vigreux de 30 cm de hauteur environ 34,5 g (0,134 mole) de méthyl-2-méthoxy-4-acétamido-5- chlorobenzoate, 67 ml de xylène, 26,63 g (0,140 mole) de 1-benzyl-4-amino pipéridine et 6,7 g d'isopropylate d'aluminium. On chauffe le mélange jusqu'à ce que la quantité théorique de méthanol a été distillée. On élimine l'excès de xylène et on traite le résidu avec un mélange de 1ÇG cm d'eau et de 40 cm d'acide chlorhydrique concentré. On enlève la couche de xylène et on rend alcaline la solution aqueuse avec une solution d'hydrate de sodium, puis on extrait avec du chloroforme.Les extraits du chloroforme sont ensuite concentrés et le solide incolore qui reste est recueilli. Son point de fusion est compris entre 134 et 135 C. On chauffe ce solide sous reflux avec une solution de 134 cm d'acide chlorhydrique concentré et de 220 cm d'eau, pendant une heure. Au bous de ce temps, on rend le solution alvaline avec de l'hydrate de sodium et on extrait ensuite avec du chloroforme. On concentre l'extrait du chloroforme et l'on obtient un solide blanc dont le point de fusion est compris entre 193 et 195 C. Poids 37,5 g, rendement 72%. (c) A une solution de 8,04 g d'acide 4-amino-5-chloro2-méthoxy benzoïque et de 7,6 g de 4-amino-1-benzyl pipéridine dans 100 ml de tyridine anhydre, on ajoute 3,4 g de tétrachlorure de silicium à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange sous reflux pendant 5 heures, puis on élimine la pyridine sous vide. On traite alors le résidu avec un mélange d'eau et de chloroforma et on agite vigoureusement jusqu'à ce qu'un résidu insoluble soit séparé. On décante le liquide clair et on sépare la phase aqueuse qu'on rend alcaline au moyen d' une solution de carbonate de sodium. On extrait ensuite avec du chloroforme.On sèche et on distille le solution dans le chloroforme et l'on -obtient 12 g de produit, dont le point de fusion est compris entre 193 et 195 C. (d) A une solution de 4,0 g d'acide 4-amino-5-chloro-2 méthoxy benzoïque dans 100 ml de chlorura de méthylène on ajou- te à la temperature ambiante 4,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide. Après quelques minutes, on ajoute 3,8 g de 4-amino-1benzylpipéridine tout en agitent, puis on brasse le mélange toute une nuit à la température ambiante. On enlève par filtration la N,N' -dicyclohexylurée inso- luble, on lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche et on éli @ins le solvant sous vide. On recristallise le résidu avec du méthanol pour obtenir 6,0 g du produit, dont le point de fusion. est compris entre 194 et 1950C. (e) A une solution de 4,90 g d'acide 4-acétamido-5chloro-2-méthoxy benzol que dans 80 mi de pyridine on ajoute 13 ml de chlorure de benzènesulfonyle, puis 1,9 g de 4-amino 1-benzarl pipéridine et on brasse le mélange à le température ambiante pendant une heure. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et l'on extrait le produit avec du chlorofor- me. On sépare la couche de chloroforme, on lave avec de l'eau, on sèche et on élimine le solvant sous vide.On recristallise le résidu avec du méthanol et on obtient 3,5 g du composé 4- acéta--Ido, dont le point de fusion est compris entre 134- et 135 CC. On hydrolyse ensuite ce composé en suivant le procédé décrit à l'alinéa (b) du présent Exemple et l'on obtient produit pur, dont le point de fusion est compris entre 194 et 195 C. (9) A un mélange de 2,5 g de N-éthyl-5-phényl-isoxezoli- nium 3-sulfonate (réactif de Woodward) dans 25 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute goutte par goutte, à une température de -5 à 0 C, une solution de 2,5 g d'acide 4-acétamido-5-chloro- 2-néthoxy benzoïque dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 0,75 ml de triéthylamine. Une fois l'addition vermi- née, on agite le mélange à 0 C pendant une heure, nuis à la température ambiante pendant une autre heure.On le refroidit ensuite à une température de -5 å 0 C et on ajoute une solution de 2 g de 4-amino-1-benzyl-pipéridine dans 10 ml de tétrahydro- furanne anhydre. On agite à 0 C pendant une heure le mélange qui en résulte, puis pendant 3 heures à la température ambiante, après quoi on élimine le solvant sous vide. On ajoute au rsi- du 40 mi d'eau et on rend alcaline la solution qui en résulte à l'aide d'une solution d'hydrate de sodium. On extrait ensuite avec du chloroforme. Gn sépere et sèche les solutions de chloroforme et on élimine le solvant. On cristallise le résidu avec du méthanol et l'on obtient le produit, dont le point de fusion est compris entre 134 et 135 C. On hydrolyse ce produit en procédant comme décrit à l'alinéa (b) du présent Exemple et l'on obtient le composé désiré: le N-[4'-(1'benzyl) pipéridyl] -2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, dont le point de fusion est compris entre 193 et 195 C. En procédant de la façon qui vient d'être décrite, on prépare les composés suivants: N-[4'-(1'-phénéthyl)pipéridiyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 243 à 245 C, N-[4'-(1'-m-méthoxy-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 226 à 227 C, N-[4'-(1'-p-méthoxy-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 238 à 239 C, N-[4'-(1'-m-chlorobenzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 204 à 206 C, N-[4'-(1'-cinnamyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 257 à 259 C, N-[4'-(1'-pipéronyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 264 à 166 C, N-[4'-(1'-[2"-thényl])pipédiryl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 231 à 233 C, N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2,4,5-triméthoxybenzamide, p.f. 166 à 170 C, N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzamide chlorhydrate, p.f. 180 à 183 C, N-[4'-(1'p-chlorobenzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 255 à 256 C, N-[4'-(1'diphényl-méthyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 153 à 159 C, N-[4'-(1'-o-méthoxy-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5chlorobenzamide, p.f. 163 à 165 C, N-[4'-(1'-o-chlorobenzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 221 à 224 C, N-[4'-(1'-[3",4"-dichlorobenzyl])pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 212 à 214 C, N-[4'-(1'-[3",4",5"-triméthoxybenzyl])pipéridyl]-2-méthoxy4-amino-5-chlorobenzamide, p.f. 80 à 82 C, N-[4'-(1'-3",4"-diméthoxybenzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino5-chlorobenzamide, p.f. 175 à 178 C, N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-5-méthylsulforylbenzamide chlorhydrate, p.f. 206 à 208 C, et N-[4'-(1'-sec-phénétyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate, p.f. 247 à 250 C. Exemple 18 Fumarste de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5chlorobenzamide (C20H24ClN3O2.C4H4O4) On ajoute une solution chaude de 3,75 g de N-[4'-(1'ben- zyl)pipéridyl]2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide dans 130 ml de méthanol à une solution chaude de 1,2 g d'acide fumerique dans 60 ml d'acétone et 20 ml de méthanol. On filtre la solution gui en résulte et on la laisse refroidIr et l'on obtient 2,7 g de produit cristallisé, dont le point de fusion est compris entre 209 à 210 C.En procédant de la même manière, on prépare les sels suivants du N-[4'-(1'benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide: Phosphate (C20H24Cl N3O2.PO4H3)................p.f. 224 à 225 C Succinate (C20H24Cl N3O2.C4H6O4)............... " 166 à 168 C Citrate monohydrate (C20H24Cl N3O2.C6H8O7H2O).. "(d) 86 à 90 C Oxalate (C20H24Cl N3O2.C2H2O4)................. " 234 à 235 C &alpha;;-cétoglutarate (C20H24Cl N3O2.C5H6O5)... " 113 à 115 C Malate (C20H24Cl N3O2.C4H6O5).................. " 170 C (d) Chlorhydrate monohydrate (O.................... " 217 à 219 C Exemple 19 Méthiodure de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5chlorobenzamide A un mélange de 3,75 g de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2 méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (0,01 mole) dans 150 ml d'@- cétone anhydre, on ajoute 1,25 mi d'iodure de méthyle (0,02 mole) On brasse le mélange toute une nuit à la température antiante, puis on le chauffe à 45-50 C pendant 3 heures.On récupère par filtration le produit insoluble et on la lave avec de l'acétone pour obtenir 4,5 g du produit, dont le point de fusion est compris entre 201 et 20300. En procédant de la mêe façon, on pré- pare le sel iodoéthylate, p.f. 205 à 207 C. Exemple 20 100.000 comprimés contenant chacun 2,0 mg de N-[4'-(1'- benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate.................................... 200 g Cellulose microcristalline............................ 1970 g Lactose séchée par pulvérisation...................... 9880 g Carboxyméthyl-amidon.................................. 430 g Sodium stérayl fumarate............................... 60 g Silice colloïdale..................................... 60 g Manière de procéder On fait passer toutes les poudres à travers un tamis sy ant une ouverture de maille de 0,6 mm. On les mélange ensuite les unes aux autres dans un mélangeur approprié pendant 20 minutes et on forme avec le mélange des comprimés de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons plats biseautés. La temps de désintégration de oes comprimés est d'environs 60 seconds. Exemple 21 100.000 cachets contenant chacun 2,0 mg de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malets. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate......... 200 g Amidon de blé.................................... 9600 g Lactose.......................................... 10000 g Silice colloïdale................................ 100 g Stéarate de magnésium............................ 100 g Manière de procéder On fait passer toutes las poudres â travers un tamis ay- ant une ouverture de maille de 0,6 mrW On les mélange ensuite toutes les unes aux autres et on répartit le mélange entre 100.000 cachets de grandeur appropriée en utilisant une machi ne de remplissage correspodante. Exemple 22 10.000 flacons de 10 ml contenant chacun 44 mg de N [4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate........... 440 g Chlorhexidine acétate.............................. 60 g Propylène glycol................................... 60000 g eau distillée, p.s................................. 100 l Manière de procédér On fait dissoudre dans 40.000 g d'eau distillée, en agitant, le malate de N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide et l'acétate de chlorhexidine. On ajoute le propylène-glycol et on complète avec de l'eau distillée jus quau volume désiré. On répartit la solution ainsi obtenue dans 10.000 flacons de 10 ml en utilisant une machine de remplissa ge correspondante. Les flacons sont uics d'un compte-gouttes calibré. Exemple 23 1000 flacons contenant chacun 30 mg de N-[4'-(1'-benzyl) pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate........... 30 g Sorbex............................................. 64.000 g Acide sorbique..................................... 150 g Acide citrique..................................... 150 g Eau distillée q.s.................................. 150 litres Manière de procéder On fait dissoudre, en agitant le N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl) -2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide et 1 acide sorbique dans 50.000 g d'eau chaude épurée, pus on ajoute le Sorbex et ensuite l'acide citrique pour donner l'arôme.Une fois que le mélange a été refroidi à la température amiante, on complète avec de l'eau pure jusqu'au volume désiré et on répartit ce volume entre les 1000 flacons, en utilisant une machine de remplis- sage correspondante. Exemple 24 10.000 ampoules contenant chacune 2,0 wg de N-[4'-(1'- benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate....... 20 g Acide lactique 90%............................. 400 g Hydrate de sodium 2N. q.s. (pH = 4.7) eau pour injections q.s........................ 20 litres Manière de procédér En agitant, on fait dissoudre le N-[4'-(1'-benzyl) pipé- ridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate dans 15.000 g c eau pour Injections, après quoi on Foute l'acide lactique, on règle le pH à 4,7 au moyen d'une solution a 2,0 normal d'hy- drate de sodium et on complète jusqu'au volume désiré avec de l'eau pour injections.On filtre la solution ainsi obtenue à travers un filtre à membrane poreuse de 0,22 micron de psss-ze et on la répartit entre les 10.000 ampoules. On ferme les ampou- les et on les stérilise à 1210C dans un autoclave pendant 50 minutes. Exemple 25 5000 suppositoires contenant chacun 2,5 g de N-[4'-(1'benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide malate............ 12,5 g Beurre de cacao..................................... 7987,5 g Manière de procéder On passe le N-[4'-(1'-benzyl)pipéridiyl]-2-méthoxy-4amino-5-chlorobenzamide malate à travers un tamis ayant un passage de 0,4 mm et ou le met en suspension dans le beurre de c acao préalablement fondu en utilisant le miniumum de chaleur nécessaire. On verse ensuite le mélange dans des @@@les à suppositoires d'une contenance nominale de 1,6 g pour produire 5000 suppositoires. Exemple 26 100.000 comprimés contenant chacun 11 mg de N-[4'-(1'benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlohydrate monohydrate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy -4-amino-5-chlorobenzamine chlorhydrate monohydrate.. 1100 g Lactose.............................................. 5900 g Cellulose microcristalline........................... 6850 g Carboxméthyl amidon.................................. 560 g Hydroxypropylcellulose............................... 450 g Stéarate de magnésium................................ 140 g Mélange 50/50 en volume d'éthanol et d'eau........... g.s. Manière de procédér On mélange le N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate monohydrate réduit en poudre fine avec le lactose, le carboxyméthyl-amidon et la cellu- ose microcristalline dans un mélangeur Lödige à grande intensité. On ajouta l'hydroxypropylcellulose dissoute dans le m.é- ange d'éthanol et d'eau et on granule la masse qui an résulte dans le mélangeur en employant l'intensifieur On sèche le le gra- nulat à 40 , on le fait passer à travers un tamis ayant un passage de 750 microns, on le mélange avec le stéarate de agn sium et on an fait des comprimés pesant chacun environ 150 mg. Le temps de désintégration des comprimés est d'environ 5 minutes. Exemple 27 40.000 ampoules contenant chacune 11 mg de K-[4'-(1'benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate monohydrate. Formule N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5chlorobenzamide chlorhydrate monohydrate........... 440 g Chlorure de sodium................................. 600 g icool benzylîque 1200 g Eau, qualité injectable, g.s. .................... 120 litres Manière de procéder On fait dissoudre le N-[4'-(1'-benyzl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide chlorhydrate monohydrate, le chlorure de sodium et l'alool benzylique dans 100 litres environ d'eau à 70 C et on complète à 120 litres. On filtre la solution à travers un filtre à membrane poreuse ayant un passage de 0,22 micron et on en remplit des ampoules d'une contenance de 3,2 ml chacune On erme les ampoules et on les stérilise à 12000 pendant 20 minutes dans un autoclave. On obtient ainsi environ 37.000 ampoules. - REVENDICATIONS 1.- Composé caractérisé en ce qu'il est un corps ayant pour formule générale: dans laquelle: R est un groupe alcoxy ou alcénoxy inférieur (1 à 6 C), R1et R2, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, et les groupes sulfonamido, amino, alkyl ou dialkylamino (1 à 6 C), alkylsulfonyl, alkylsulfonamido ou acylamino, le radical R1 se trouvent en position 3 ou 4 sur le noyau aromatique, R3 est l'hydrogène, un group alkyle inférieur ou un groupe aryle, Ar est un groupe aryle, aroyle ou un groupe hétérocyclique aromatique à un seul noyau, x est O ou 1, gst 2 ou 3, et Z est un nombre entier compris entre 1 et 6, ou en ce qu'il est un sel pharmaceutiquement acceptable de ce corps. 2.- Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe acylamino, qui peut être le radical R1 et/ou R2, est représenté par la formule: R4 CO.NH dans laquelle R4 peut être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe halogénoalkyle mono-, di- ou trisubstitué, un groupe aminoalkyle ou un groupe aminoalkyle substitué. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R4 est représenté par la formule: dans laquelle n est 0, 1, 2 ou 3, et R5 et R6 peuvent être chacun l'hydrogène, un alkyle ou un arylalkyle inférieur (1 à 6 C) ou peuvent former ensemble, avec 1' atome d'azote, un cycle à 5, 6 ou 7 sommets. contenant facula- tivement un hetéroatome supplémentaire. 4.- Composé selon l'une quelconque des revendications à 3, caractérisé en ce que le groupe aryle, aroyle ou hétérocy- clique aromatique à un seul noyau, qui est représenté par e radical 23 et/ou Ar, est substitué par 1 à 3 groupes identiques ou différents, choisis parmi les groupes alcoxy (1 à O C), hy- droxyle, amino, amino mono- ou dialkylsubstitués, citer, le fluor, le chlore, le brome, le trifluorométhyle, les alkyles á chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à S C, ou le sulfonami- do. 5.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérise en ce que le groupe hétérocyclique aromatique à un seul noyau, qui peut être le radical Ar, est le thiophène, la pyridine ou la pyrimidine. 6.- Composé selon l'une quelconque des revenrications 1 à 5, caractérise en ce que x est O 7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un corps ayant pour formule générale: X est chloro ou bromo, R' 1 est un alkyle ou alcényle inférieur, Alk est un résidu alkyle ou alcényle à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à six atomes de carbone, et R'3, R'4 et R'5, gui peuvent être identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur, un hydroxyle, un nitro, un amino, un mono- ou dialkylamino, un trifluoroalkyle, ou former à deux le méthylène dioxy, ou en ce qu'il est un sel pharmaceutiquement acceptable de ce corps. 8.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le N-[4'-(1'-benzyl)pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5 chloro-benzamide. 9,- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable es t un malte ou un chlorhydrate. 10.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le malate ou le chlorhydrate du N-[4'-(1'-benzyl) pipéridyl]-2-méthoxy-4-amino-5-chloro-benzamide. 11.- Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'acide ou un anhydride mixte d'un acide benzoïque substiuté correspondant à la formule générale avec un composé correspondant à la formule générale formules dans lesquelles les radicaux R, R1, R2, R3, Ar et les nombres x, y et z ont les mêmes définitions qu'à la revendication 1. 12.- Procédé selon la revendication 11, dans Ieoue le composé à préparer correspond à la formule (I-A), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide 4-amino-5-halo-2-alco- xybenzoïque ou un dérivé actif de celui-ci, en protégeant faculnativement le groupe amino, avec une 4-amino-1-arylalkylpipéri- dine, puis à éliminer le groupe protecteur lorsqu'il y en a un. 13.- Procédé selon le revendication 11, dans lequel le composé à préparer correspond à la formule (I-A) caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide 4-amino-2-alcoxybenzoï- que, ou un dérivé actif de celui-ci, avec une 4-amino-2-arylal- kylpipéridine, puis à halogéner le N-[4'-(1'-arylalkyl)pipéridyl]-4-amino-2-alcoxy benzamide qui en résulte. 14.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel le composé à préparer correspond à la formule (I-A), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogénure d'arylalkyle avec un N-[4'-pipéridyl]-4-amino-5-halo-2-alcoxy benzamide. 15.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu' elle comprend un composé selon la revendication 1 et un support ou un diluant non toxique, pharmacologiquement acceptable, pour ce composé. 16.- Composition pharmaceutIque selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 7 et un support ou un diluant non toxique, pharmaco- logiquement acceptable, pour ce compose.