Brevet FR2279407A1 — publié le 19760220

La présente invention est relative â des dérivés du 2H-4H furo (3',2'-5,6) benzo (1,2 e) oxazine 1,3, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Plus précisément, la présente demande a pour objet des dérivés répondant â la formule générale (I) dans laquelle R représente : - soit un groupement allyle saturé ou insaturé, comportant ou plus quatre atomes de carbone, - soit un radical cy - soit un groupement forment conjointement avec 11 atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi les suivants pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylènimino, morpholino. Le procédé selon 1'invention consiste à condenser un diéther aminé de formule (II) où R a la même signification que dans la formule (I), avec le séthoxycarbonyl~2 séthyl-3 hydroxy-6 benzofuranne de formule (III) le composé de formule (II) étant obtenu en faisant réagir une amine primaire de formule IV R - NH2 (IV) où R a la même signification que dans la formule (II), avec deux équivalents de formaldéhyde et deux équivalents de butanol. La réaction permettant de préparer le composé de formule (II) est effectuée dans le benzène et l'eau formée est piégée à l'aide d'un appareil de Dean Stark. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple Cyclohexyl-3 methoxyearbonyl-6 méthyl-7 2H-4H furo (3',2'5,6) benzo (1,2 e) oxazine 1,3. A une solution de 0,3 mole de cyclohexylamine et 0,6 mole de butanol dans 300 ml de benzène, on ajoute 0,6 mole de formaldéhyde. Après un reflux de 2 heures et demie on récupère, & l'aide d'un Dean Stark 0,6 mole d'eau. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 200C. On ajoute 0,1 mole de méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 hydroxy6 benzofuranne. Après un reflux de 2 heures, le benzène est évaporé. Le produit brut obtenu est recristallisé dans 60 ml d'alcool isopropylique. . Point de fusion : 1180C . Rendement : 60 % . Formule brute : ClgH23 N04 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 69,28 7,04 4,25 Trouvé (fi) 69,06 7,02 4,29 Les dérivés de formule (I), répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans ltexemple ci-dessus. Tableau I Numéro Poids Point Rende- Analyse élémentaire de R Formule brute molé- de ment calculé (%) trouvé (%) code culaire fusion % ( C) C H N C H N 730496 -C2H5 C15H19NO4 275,29 101 37 65,44 6,22 5,08 65,35 6,48 5,00 730439 -CH(CH3)2 C16H19NO4 289,32 169 66 66,41 6,61 4,84 66,16 6,88 4,43 730463 -CH2-CH=CH2 C16H17NO4 287,30 79 64 66,88 5,96 4,88 67,05 6,03 4,77 730462 -CH2-CH2-N# C19H24N2O4 344,40 115 44 66,26 7,02 8,13 66,40 7,10 8,22 730203 -CH2-CH2-N#O C19H24N2O3 360,40 114 55 63,32 6,71 7,77 63,35 6,87 7,72 Les dérivés de formule (I) ont été testés chez l'Animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, vasodilatatrices, spasmolytiques, hypertensives et sédatives. 10) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs & à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, on répertorie dans le tableau II suivant, le pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, observé à la suite de l'administration orale de 100 mg/kg/p.o. de différents dérivés de formule (I). Tableau II Numéro du code du 730 203 730 462 730 463 730 496 dérivé testé Pourcentage de diminution du nombre des éti- 57 41 57 67 rements douloureux (%) 2 ) Propriétés vasodilatatrices Les dérivés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu' ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Ainsi, le tableau III suivant donne les résultats obtenus par addition de différents dérivés de formule (I) au liquide de perfusion, à la concentration de 1 g/ml. Tableau III Numéro du code du 730 203 730 291 730 496 730 439 dérivé testé Pourcentage d'aug mentation du débit 41 44 69 50 de coeur isolé % 30) Propriétés spasmolytiques Les dérivés de formule (I) introduits dans le milieu de survie sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre dtexemple, le dérivé de numéro de code 730 203 présente une activité spasmolytique équivalente à celle de la papavérine. 40) Propriétés hypertensives Addinistrés par voie intraveineuse, les dérivés de formule (I) provoquent une élévation de la pression artérielle chez le rat anesthésié. Ainsi, l'administration des dérivés de numéro de code 730 463 et 730 439 à la dose de 2 ng/kg/i.v., provoque, pendant une durée de l'ordre de 30 minutes une augmentation de la pression artérielle de 41 % et 50 % respectivement. 5 ) Propriétés sédatives Les dérivés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l1évasion. A titre d'exemple, l'administration de 100 sg/kg/p.o. de dérivé de numéro de code 730 496, entrain une réduction de 75 % du nombre d'exploration dans l'enceinte d'évasion. Par ailleurs, les dérivés de formule (I) étant peu toxi ques, comme cela ressort du tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant, pour ces dérivés, pour permettre leur utilisation en thérapeutique. Tableau IV Numéro de code Dose administrée Pourcentage de du dérivé testé (souris) mortalité (%) (mg/kg/p. o.) 730 203 2000 0 730 291 2000 O 730 462 1200 v 50 730 463 2000 O 730 496 2000 10 730 439 2000 O Les dérivés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des spasmes viscéraux, de lthypotension, de l'anxiéte et de la nervosité. Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (20 à 60 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 250 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 & 3 par jour). R E V E N D I C A T I O N S 1. A titre de produits industriels nouveaux les dérivés du 2H-4H furo (3',2'-5,6) benzo (1,2 e) oxazine 1,3 répondant a la formule générale (I) dans laquelle R représente - soit un groupement alkyle saturé ou insaturé, compor tant ou plus quatre atomes de carbone, - soit un radical cycloalkyle, - soit un groupement cH2 -CH2 où R1 et R2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle choisi parmi les suivants pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylénimino, morpholino. 2. A titre de produits industriels nouveaux les dérivés selon la revendication 1, où R désigne un radical choisi parmi les suivants t cyclohexyle, éthyle, isopropyle, allyle, pyrrolidinoéthyle, morpholinoéthyle. 3. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des spasmes viscéraux, de l'hypo- tension, de l'anxiété et de la nervosité, les dérivés seloh la revendication 1 ou 2. 4. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un diéther aminé de formule (II) où R a la même signification que dans la formule (I), avec le méthoxycarbonyl-2 séthyl-3 hydroxy-6 benzofuranne de formule (III) le composé de formule (II) étant obtenu en faisant réagir une amine primaire de formule IV R - NH2 (IV) où R a la même signification que dans la formule (II), avec deux équivalents de formaldéhyde et deux équivalents de butanol.