Brevet FR2250536A1 — publié le 19750606

L'objet de la présente invention se rapporte à l'obtention de nouveaux composés de stérode-17-sprro-dioxanne de formule partielle suivante o 61 /Zl A N/ (I) '5 St CH dans laquelle X1 est du chlore ou du fluor, X2 est du chlore, du fluor ou le groupe trifluorométhyle, Z1 et Z2 sont chacun un radical hydrocarboné non substitué ou substitué par des groupes fonctionnels, ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un radical azacycloalcoyle contenant 5 à 7 atomes dans le cycle, ce radical pouvant aussi contenir d'autres hétéroatomes, et R est un radical hydrocarboné éventuellement substitué ou de I'hydrogène, et St est un radical de stérolde quelconque. Il s'agit donc, pour les nouveaux composés, de stérolde- 17-spiro-4'-/Z'-amino-2"-dihalo-(ou pseudohalo-halo)-méthyl-5'-oxo- (1',31-dioxannes7, qui éventuellement portent aussi en position 6' un autre radical hydrocarboné non substitué ou substitué. Dans la formule partielle donnée ci-dessus, le radical hydrocarboné non substitué ou substitué R est de préférence un radical hydrocarboné aliphatique contenant de préférence 1 a 7 atomes de carbone, dans lequel les substituants éventuellement présents sont surtout des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, des atomes d'halogène, des groupes oxo libres ou modifiés fonctionnellement ou des groupes acides carboxyliques, par exemple des groupes nitrile. En premier lieu, un radical hydrocarboné R est un groupe alcoyle in férieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un groupe méthyle, Z1 et Z2 peuvent être chacun des radicaux hydrocarbonés aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, cycloaliphatiques- ou cycloaliphatiques aliphatiques quelconques. Ce sont en particulier des radicaux aliphatiques saturés, surtout des groupes alcoyle ou des radicaux cycloalcoyle ou cycloalcoyle-alcoyle, ou des radicaux phényle ou phényl-alcoyle qui peuvent être substitués dans la portion aromatique par d'autres radicaux, par exemple aliphatiques. Le radical azacycloalcoyle, que peuvent former Z1 et Z2 avec atome d'azote, peut aussi contenir d'autres hétéroatomes dans la chaine cyclique hydrocarbonée et constitue dans ce cas par exemple un radical oxa-aza-cycloalcoyle ou thia-aza-cycloalcoyle ou en particulier un radical diazacycloalcoyle. Tous les radicaux hydrocarbonés ou hétérocycliques nommés peuvent aussi être substitués par des groupes fonctionnels. Le radical de stéroïde St constitue un radical polyhydr phénanthrène quelconque, par exemple du gonane, de l'oestrane, du 5 Parmi les nouveaux composés de formule (I) selon la présente invention, il faut mentionner en particulier les composés de formule suivante dans laquelle Xreprésente une des formules partielles suivantes du cycle A et dans laquelle R1 est de I'hydrogène, du chlore ou un groupe alcoyle infé rieur, représente 2 atomes dlaydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié ou un atome d'halogène et un atome d'hydrogène, ou un groupe oxo, R2 et R3 forment ensemble une double liaison en 9,11 ou un groupe oxydo en 98,118, R3 est de l'hydrogène ou un halogène, R4 est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle infé rieur, R5 est de l'hydrogène ou un halogène, un groupe alcoyle infé rieur ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, R6 est le groupe phényle ou p-fluorophényle, et dans laquelle Z1 et Z2 sont chacun un groupe alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, cycloalcoyle inférieur ou cyclo alcoyl-alcoyle inférieur non substitués ou substitués, les groupes phényle ou cycloalcoyle pouvant aussi être substitués par d'autres groupes alcoyle inférieur ou des groupes fonctionnels, ou bien Z1 et Z2 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un radical azacycloalcoyle, oxa-aza-cycloalcoyle, thia-aza-cycloalcoyle ou diaza-cycloalcoyle non substitué ou substitué, et X1 et X2 ont la signification donnée précédemment et dans lesquels il peut se trouver en position 1,2 et/ou 6,7 des doubles liaisons et éventuellement aussi en position 6,7 un groupe difluoro- ou dichlorométhylène. Les groupes alcoyle inférieur R1, R4 et R5 possèdent 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et sont en premier lieu des groupes méthyle. Les substituants de ces composés sont en particulier comme suit : Dans les stéroldes saturés en 1,2 ou 6,7 les groupes alcoyle R1 et R4 sont de préférence en position , tandis qu'un groupe alcoyle R5 peut se trouver en position Çt aussi bien qu'un position . Quand R2, R3, R4 ou R5 sont constitués par un halogène, il s'agit en premier lieu de chlore ou de fluor, R2 étant en position fi et Ri en position Cc, pour autant qu'il n'y a pas de double liaison en position 6,7. R1 est de préférence de l'hydrogène ou un groupe alcoyle dans les composés saturés en 1,2, tandis que dans les composés non saturés en 1,2 Ri, en plus de l'hydrogène et d'un groupe alcoyle, peut encore être du chlore. Le groupe dichloro- ou difluorométhylène en position 6,7 se trouve de préférence en position &alpha; . Un groupe hydroxy estérifié R5 dérive en particulier d'acides carboxyliques contenant 1 à 18 atomes de carbone ou d'acides inorganiques, en particulier d'acides phosphoriques ou sulfuriques. Il faut en particulier prendre en considération les groupes esters contenant 1 â 6 atomes de carbone, ces derniers pouvant dériver d'acides mono- ou dicarboxyliques, comme par exemple les acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, comme les acides formique, acétique, propionique, butyriques, valérianiques, caproïques, malonique ou succinique, Des esters importants sont en particulier ceux qui dérivent d'acides thrapeutiqiiement utilisables, 'cc-e les acides carboxyliques OU inorganiques cites plus haut. A partir des hémi-esters d'acides carboxyliques, comme les hémisuccinates ou les hémiphtalates, ou a partir des acides anorganiques, comme les esters des acides phosphoriques ou sulfuriques, on peut préparer des sels métalliques, par exemple des sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium, ammonium on potassium, qui constituent aussi an objet de la présente invention. Si les radicaux hydrocarbonés cités Z1 et sont des groupes alcoyle inférieur, ils contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone et sont par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, tert.butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-heptyle ou leurs isomères. On préfère en particulier les groupes alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone Un radical phényl-alcoyle inférieur Z1 ou h est par exemple le groupe benzoyle.Parmi les groupes cycloalcoyle inférieur, il faut mentionner en particulier ceux qui contiennent 3 a 6 atomes de carbone, cycliques, comme par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle qui peuvent aussi être reliés à l'atome d'azote par l'intermédiaire de l'un des radicaux alcoyle inférieur cités plus haut. Les groupes phényle ou cycloalcoyle peuvent aussi etre substitués par d'autres groupes alcoyle inférieur, comme ceux cités précédemment, en particulier par des groupes méthyle, Les radicaux hydrocarbonés Z7 et Z2 peuvent aussi être substitués par des groupes fonctionnels.Parmi ces derniers on peut citer en particulier : les groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, les groupes acides carboxyliques ou sulfoniques libres ou estérifiés, les groupes nitriles ou des groupes aryle. Des groupes hydroxy estérifiés sont surtout ceux qui dérivent des acides cités ci-dessus, en particulier des acides aliphatiques inférieurs, comme les acétates, les propionates, les butyrates. Des groupes hydroxy éthérifiés dérivent de préférence d'alcools aliphatiques inférieurs, comme le méthanol, méthanol, les alcools propylique ou butylique ou d'alcools hétérocycliques, comme le tétrahydropyrannol, ou d'alcools aromatiques -aliphatiques, comme 11alcool benzylique. également les groupes carboxyle estérifiés dérivent de préférence de ces alcools. Des groupes acides sulfoniques sont par exemple ceux des acides sulfoniques aliphatiques inférieurs, ou des acides monocycliques aromatiques, comme les acides méthanesulfonique, p-toluènesulfonique ou benzènesulfonique. En tout le groupe dans les composés de formule II ne contient pas plus de 20 atomes de carbone. Les radicaux Z1 et Z2 peuvent aussi former avec l'atome dta- zote auquel ils sont reliés un hétérocycle et forment ainsi un groupe aza-cycloalcoyle, oxa-aza-cycloalcoyle, thia-aza-cycloalcoyle ou diaza-cycloalcoyle. Des exemples dten groupe aza-cycloalcoyle sont un groupe pyrrolidino, pipéridino ou heptahydroazépinyle, des exemples pour des groupes oxa- ou thia-aza-cycloalcoyle sont un groupe morpholino ou thiomorpholino et, pour un groupe diaza-cycloalcoyle > le groupe pipérazino, auxquels s'ajoutent les dérivés de ces groupes qui sont substitués par des groupes alcoyle inférieur, comme les groupes 3-méthyl-pyrrolidino, 3,3-diméthyl-pyrrolidino, 2,4,5triméthyl-pipéridino, 3,3,4, 4-tétraméthylpyrrolidino, 2 ,3-diméthyl- pipéridino, 4-méthyl-3-éthyl-pipéridino, 2, 5-diméthyl-pipéridino, 3- ou 4-méthyl-pipéridino, 4-isopropyl-pipéridino, 3 ,3-diméthyl-pi- péridino, 4,4-diméthyl-pipéridino ou 4-éthyl-pipéridino, ou encore 3- ou 4-méthyl- ou éthyl-heptahydroazépin-1-yle, 2,3,4-triméthyl ou triéthylheptahydroazépin-1-yle, les dérivés du radical pipérazino qui sont substitués aux atomes de carbone par un, deux ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle et/ou substitués à l'atome d'azote N' par exemple par des groupes alcoyle inférieur contenant 1 à 7 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, des radicaux butyle, pentyle ou hexyle à chaines droites ou ramifiées, reliés en une position quelconque, ou par des groupes benzyle ou phényle ; des dérivés de morpholino ou thiomorpholino qui sont substitués aux atomes de carbone par des groupes alcoyle inférieur ayant 1 à 7 atomes de carbone. Les groupes azacycloalcoyle nommés, qui peuvent aussi être interrompus dans la chaîne cyclique par d'autres hétéroatomes, ne possèdent de préférence pas plus de 20 atomes de carbone et peuvent, comme les groupes alcoyle Z1 et Z2 cités, être substitués par des groupes fonctionnels, comme ceux qu'on a mentionnés ci-dessus. Les groupes fonctionnels cités ci-dessus peuvent se trouver sur les atomes de carbone des radicaux hydrocarbonés cités, ou éventuellement sur des groupes imino présents, comme par exemple sur l'atome azote N' d'un groupe diazacycloalcoyle, comme celui dtun radical pipérazine ou sur les substituants hydrocarbonés cités plus haut qui se trouvent en position N' de groupes diazacycloalcoyle, par exemple un groupe alcoyle, benzyle ou phényle. Des groupes de cette nature sont par exemple les groupes Nl-phényl-pipérazino ou N'-benzylpipérazino ou leurs dérivés substitués dans le groupe phényle, par exemple par des groupes alcoyle, un halogène, par exemple le chlore, ou des groupes alcoxy inférieur. Enfin les radicaux hétérocycliques cités peuvent aussi former des radicaux bicycliques, ne contenant de préférence pas plus de 20 atomes de carbone, ils peuvent par exemple constituer les radicaux azabicycloalcoyle suivants : 2-azabicyclo-[2.2.0]-hex-2-yle, 2-azabicyclo-[3.2.0]-hept-2-yle, 7-azabicyclo-[4.2.0]-oct-7-yle, 2-azabicyclo [4.3.1]-déc-2-yle, 9-azabicyclo [3.3.2]-déc-9-yle, 11-azabicyclo [4.4.1]-undéc-11-yle, 3-azabicyclo [4.1.0]-hept-3-yle, 3-azabicyclo [3.2.0]-hept-3-yle, 3-azabicyclo [3.1.1]-hept-3-yle, 7-azabicyclo [2.2.1]-hept-7-yle, 2-azabicyclo [2.2.1]-hept-2-yle, 7-azabicyclo [2.2.1]-hept-7-yle, 3-azabicyclo [3.1.0]-hex-3-yle, 3-azabicyclo [3.3.0]-oct-3-yle, 9-azabicyclo [4.2.1]-non-9-yle, 9-azabicyclo [3.3.1]-non-9-yle, 2-azabicyclo-[3.3.1]-non-2-yle, 3-azabicyclo [3.3.1]-non-3-yle, 2-azabicyclo /3. . 2]-non-2-yle, 9-azabicyclo [3.3.1]-non-2-én-9-yle, 2-azabicyclo [3.2.2]-nona-5,7,8-trién-2-yle, 2-azabicyclo [3.2.2]-nona-3,5,7,8-tetraén-2-yle, 2-azabicyclo [4.2.0]-oct-2-yle, 3-azabicyclo [4.1.1]-oct-3-yle, ou des radicaux spirocycliques comme par exemple les radicaux spiro cycloalcoyle suivants 2-azaspiro [3.3] hept-2-yle, 1-azaspiro [4.5]déc-1-yle, 2-azaspiro [4.5]déc-2-yle, 8-azaspiro [4.5]déc-8-yle, 5-azaspiro [2.4]hept-5-yle, 5-azaspiro [2.4]hept-4-én-5-yle, 2-azaspiro [4.4]non-2-yle, 2-azaspiro [4.6]undéc-2-yle, 1-azaspiro [5.5]undéc-1-yle, 3-azaspiro [5.5]déc-3-yle, 3-azaspiro /5. 57undéc-3-yle, 6-azaspiro [2.5]oct-6-yle, 2-azaspiro [3.4]oct-2-yle, 6-azaspiro [3.4]oct-6-yle, 2-azaspiro [3.5]non-2-yle, 7-azaspiro [3.5]non-7-yle, 3-azaspiro /5. 67dodéc-3-yle, 6-azaspiro [4.4]-oct-6-yle. Il y a lieu de mentionner en particulier par exemple les composés selon la formule (IIa) ci-dessus, dans lesquels R1 à R5 ont les significations suivantes 1) R1 = H R2 = - OHs R3 = H, R4 = H, R5 = H 2) R1 = H R2 = O , R3 = H, R4 = H R5 = H 3) R1 = H R2 = ~ OE'R3 = F, R4 = H,R5 = H 4) R1 = H X R2 =OH R3 = F, R4 = H, R5 = CH3 5) R2 = H, R HH, R3 = F, R4 = H, R5 =pCH3 6) R1 = H, R2 = OH R3 = H, R4 = XF, R5 = ZCH3 7) R1 = H, R2 =:H I' R3 = F, R4 = F, R5 = XCH3 8) R2 = H, R2 .'H R3 = H, R4 = iF, R5 CH3 1 R1 = Cl, R2 OH 3 F, R = H, R = CH H' R3 4 5 3 10) R1 Cl, R2 oh R3 = =dCH F, R1 R5 11) R1 = H, R2 =%H' R3 = F, R4 = H, R5 = 40il 72) R2 =" Cl, R2 H FX R = F RS zip H' 3 - F, R4 = , en particulier ceux qui possèdent une double liaison en position 1,2 et en position 4,5, et les dérivés de ces composés qui présentent éventuellement en position 6,7 un groupe dichloro- ou difluo rométhylene, et les composés selon la formule IIb, dans lesquels a à R6 ont les significations données ci-dessus sous 1) a 12) et, parmi ceux-ci, de nouveau en particulier ceux qui présentent en positions 1,2 et 4,5 une double liaison et leurs dérivés qui présentent éventuellement en position 6,7 un groupe dichloro- ou difluorométhylène. En premier lieu on prépare des composés de formules (II), (IIa) et (IIb) et des groupes qu'on vient de mentionner spécialement dans lesquels Z1, Z2 et X1 et X2 ont les significations Z1 = CH3, Z2 = CH3, X1 = C1, X2 = F Z1 = C2H5, Z2 = C2H5, X1 = F, X2 = F Z1 3 CH3, Z2 = CH3, X1 = C1, X2 = F Z1 = C2H5, Z2 C2H5, X1 = C1, X2 = C1 Z1 = C2H5, g2 = C2H5, X1 = F, X2 = CF3 et surtout ceux qui contiennent les substituants suivants Z1 = C2H5, Z2 = C2H5, X1 = C1, X2 = F Des exemples des nouveaux composés selon l'invention sont ceux de formule dans laquelle 2 F, H, C1 ou CH3 R3 = H, F, C1 R4 = H, &alpha;;F, &alpha;C1, &alpha;CH3 R5 = H, &alpha;CH3, ssCH3, &alpha;-OH; ss-OH, et leurs dérivés saturés en position 1,2 et/ou les dérivés de ceuxci qui contiennent un groupe 6&alpha;,7&alpha;-difluoro- ou dichlorométhylène et les esters et éthers de ces composés, pour autant que R5 = OH, qui dérivent de préférence des acides ou alcools mentionnés plus haut. Un autre groupe de composés analogues est formé par ceux de formule (IIIb) dans laquelle R2 à R5 ont les significations qu'on vient de donner pour la formule (IIIa) et R6 est le groupe phényle ou p-fluorophényle et/ou leurs dérivés contenant un groupe 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène et les esters et éthers de ces composés, pour autant que R5 = OH, dérivés de préférence des acides mentionnés plus haut. Les nouveaux composés de formule (II) cités plus haut et leurs dérivés mentionnés se signalent par des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent en particulier une activité anti-inflammatoire et diurétique. Sont d'intérêt particulier les composés dans lesquels, dans les formules (II) ou IIa, IIb, IIIa et IIIb, au moins l'un des substituants R et R4 est un atome d'halogène et R5 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié. De tels composés se signalent par une activité anti-inflammatoire élevée, comme on peut le mettre en évidence par des expériences sur animaux, par exemple dans le test au granulome chez le rat, par administration locale de 1 à 5 T par implant.De tels composés sont également actifs par voie orale et parentérale comme on peut le mettre en évidence par exemple par application sous-cutanée chez l'animal, par exemple chez le rat, à des doses de 0,10 à 3,0 mgfkg. C'est ainsi, par exemple, que le 2-chloro-6 -9dLdifluoro- 118-hydroxy-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'- diéthylamino-2-chloro-fluorométhyl-5 '-oxo- (1 ,3Ydioxanne7 dans le test au granulome nommé chez le rat montre par application locale une excellente activité anti-inflammatoire à la dose de 3 r par animal et par implant, tandis que la même substance montre par application sous-cutanée une excellente activité anti-inflammatoire à une dose de 0,3 mg/kg.Des composés halogénés de formule IIa, dans lesquels R1 est un atome de chlore, se signalent de plus par une très faible résorbabilité lors de l'application locale, ce qui peut être mis en évidence par exemple par l'absence d'influence du granulome contralatéral dans l'essai au granulome sur le rats cité plus haut ctest ainsi que le granulome contralatéral dans cette expérience n'est pas influencé par l'application locale du composé spécifique cité précédemment, même à des doses de 300 t. De tels composés conviennent donc en particulier pour la corticoldothérapie dans les cas où on désire une bonne action locale sans actions systématiques secondaires. Mais les nouveaux composés peuvent aussi servir comme produits intermédiaires pour la préparation de composés pharmacologiquement actifs. Selon la présente invention les composés de formule partielle (I) peuvent entre préparés par un procédé général proprement chimique, (procédéa)enfaisant réagir desXstéroldes correspondants de formule partielle dans laquelle R et St ont la signification donnée pour la formule (I) avec une amine de formule dans laquelle X1, -X2f Z1 et Z2 ont la signification donnée ci-dessus pour la formule (I) et X3 et X4 sont chacun un atome d'halogène. Les réactifs de formule (V) dans laquelle, par exemple X3 et X4 représentent du fluor, X1 du fluor et X2 du chlore, et Z1 et Z2 chacun un groupement méthyle ou éthyle, peuvent transformer des alcools primaires en leurs composés fluorés --correspondants /cf. par exemple N.N. Yarovenko à M.A. Raksha, Zhur. Obschch. Khim. 29, 2159 (1959), J. Gen. Chem. 29, 2125 (1959)7. Dans cette réaction, le groupe OH est remplacé directement par le fluor, normalement avec inversion de la configuration au carbone en jeu.Cette réaction a été aussi employée pour les alcools stéroïdiques (cf. par exemple le brevet E.U.A. 3 056 807, et le brevet suisse 407 110). On ne pouvait pas prévoir sur la base de cet enseignement que l'amine de formule CV) réagirait avec le diol de formule (IV) en formant le cycle hétérocyclique selon la formule (I). La réaction selon l'invention est réalisée de préférence dans des solvants organiques inertes, en particulier ceux qui ne réagissent pas avec lamine de formule V, comme les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le benzène, des hydrocarbures ali phatiques, comme l'hexane ou le cyclohexane, des hydrocarbures aromatiques et aliphatiques halogénés, comme le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane ou le 1,t,2-trlchloroéthane, des esters comme par exemple l'acétate éthyle, des cétones comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, ainsi que des éthers, comme le diéthyl-éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxannee Le réactif de formule (V) est, pour le procédé selon l'invention, employé de préférence en excès, en particulier dans une proportion de 1,1 à 10 moles par mole du stéroïde employé comme produit de départ. La réaction peut entre conduite par exemple à des températures comprises entre oe et le point d'ébullition du solvant employé. De préférence on opère à une température de 10 à 3CP, en atmos phère inerte, par exemple d'azote, et à l'abri de l'humidité. Les réactifs de formule (V) sont des composés connus ou peuvent être préparés de façon en soi connue en ajoutant une amine secondaire de formule à une oléfine halogénée de formule X3X4C = CX1X2, dans laquelle X1, X2, X3 et X4 et Z1 et Z2 ont la signification donnée ci-dessus. On préfère particulièrement les réactifs de formule (V) ci-dessus, dans lesquels X3= X4 = F et qui peuvent être obtenus par addition dtune oléfine difluorée de formule F@C = CX,Xa à l'amine mentionnée. Mais X3 et X4 peuvent aussi être du chlore ou du brome. Des exemples de tels réactifs sont la N-(2-chloro1,1,2-trifluoro-éthyl)-diméthylamine, la N-(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-diéthylamine, la N-(2-chloro-1,2-trifluoro-éthyl)-méthyléthylamine, la N-(2,2-dichloro-1,1-difluoroéthyl)-diéthylamine, la N-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyl)-diéthylamine. Le réactif préférentiel est toutefois la N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)-diéthyla- mine. Lors de la réaction du réactif de formule V avec le stéroide, il peut se produire des réactions en d'autres endroits de la molécule avec des groupes réactifs éventuellement présents dans le stéroide. C'est ainsi que des groupes hydroxy primaires ou secondaires peuvent être échangés contre du fluor, transformés en groupes chlorofluoroacétoxy ou éliminés. De tels groupes peuvent, si on le désire, être transformés avant la réaction en dérivés fonctionnels appropriés, par exemple en esters, éthers ou cétals, et être remis en liberté une fois la réaction terminée. Les composés de formule (IIa) ci-dessus ou leurs dérivés 6,7-dihalométhylène mentionnés peuvent être préparés, en dehors du procédé ci-dessus, par les autres procédés suivants b) procédé caractérisé en ce que, dans un composé de formule dans laquelle tous les symboles ont la signification donnée pour la formule lia, ou leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on introduit une double liaison en 1,2 et/ou éventuellement en 6,7. c) procédé caractérisé en ce quton traite des composés de formule ou leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, dans lesquels tous les symboles ont la signification donnée pour la formule Il, avec l'acide fluorhydrique ou avec un produit d'addition de l'acide de fluorhydrique sur un acide carbamique ou leurs dérivés d) procédé, caractérisé en ce que, dans des composés de formule dans laquelle tous les symboles ont la signification donnée pour la formule II, ou leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on deshydrogène le groupe hydroxy en Il en un groupe oxo, e) procédé1 caractérisé en ce que, dans un composé de formule dans laquelle tous les symboles ont la signification donnée pour la formule lia, ou dans ses dérivés 6,7-difluoro- ou dichloromé méthylène, on sature la double liaison en 1,2, f) procédé caractérisé en ce que, dans un composé de formule II dans laquelle R5 est un groupe hydroxy libre et les autres symboles ont la signification donnée pour la formule II, ou dans leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on estérifie ou éthérifie le groupe hydroxy en position 16, g) procédé, caractérisé en ce que, dans un composé de formule II, dans laquelle R5 est un groupe hydroxy estérifié et les autres symboles ont la signification donnée pour la formule II, ou dans leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on saponifie en groupe hydroxy le groupe R5 et, si on le désire, un groupe estérifié R2, h) procédé, caractérisé en ce que, dans un composé de formule ou dans ses dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, dans les quels R2 est un groupe hydroxy libre ou estérifié, qui peut se - trouver en positionOtou , et les autres symboles ont la significa tion donnée pour la formule IIa, on élimine le groupe R2 en posi tion 11 en formant la double liaison 9,11. Les réactions des procédés b) a h) mentionnés peuvent entre effectuées de façon en soi connue. C'est ainsi que la deshydrogénation selon le procédé b) peut être réalisée au moyen de dioxyde de sélénium dans un alcool aliphatique tertiaire, tel que par exemple l'alcool tert.amylique, en ajoutant, si on le désire, une base, telle que la pyridine, ou avec une quinone à action deshydrogénante telle que la 2,3-dichlo ro-5,6-dicyanobenzoquinone, par exemple dans le dioxanné ou le ben zène à l'ébullition, ou finalement avec des micro-organismes à ac tion deshydrogénante, par exemple du genre Artbrobacter simplex. Pour introduire la double liaison 6,7 on traite des composés de la formule VI ci-dessus saturés en 6,7 avec des quinones à action deshydrogénante du type du chloranil dans des solvants comme le xylène ou le tert.butanol à l'ébullition. Par un choix approprié du solvant, il est aussi possible d'introduire simultanément les doubles liaisons en 1,2 et 6,7, par exemple en opérant dans lal- cool sec amylique avec le chloranil. Dans les composés obtenus ayant des doubles liaisons en position 4,5 et 6,7la double liaison-en 1,2 peut aussi être introduite de la façon indiquée ci-dessus par traitement avec la dichlo rodicyanobenzoquinone. Selon le Procédé c) les stéroides de départ de la formule indiquée sont traités de façon en soi connue avec l'acide fluorhydrique ou avec un produit d'addition d'un acide carbamique sur l'acide fluorhydrique, en particulier le produit dtaddition urée-acide fluorhydrique, ce qui conduit à la formation du composé 9A-fluoro- 11p-hydroxy correspondant. La deshydrogénation selon le procédé d) peut astre conduite de façon en soi connue, par exemple avec des composés du chrome hexavalent, un milieu fortement acide devant entre évité, On réalise avantageusement la deshydrogénation avec la pyridine-tri-oxyde de chrome ou avec le réactif de J-ones. Dans le procédé e) la double liaison en 1,2 peut être saturée sélectivement par exemple par hydrogénation en phase homogène avec le catalyseur chlorure de trisXtriphényl-phosphine)-rhodium. L'estérification ou l'éthérification selon le procédé f) et la saponification des groupes hydroxy estérifiés selon le procédé g) peuvent être également conduites de façon en soi connue. Ainsi, pour les estérifications on emploie des dérivés d'acides, comme les anhydrides ou les halogénures d'acides peton fait réagir les produits de départ avec ces derniers en présence d'une base tertiaire. Pour l'éthérification on emploie avantageusement les halogénures ou les sulfates d'alcoyle et on fait réagir les produits de départ avec ces derniers en présence d'une base, comme par exemple une base azotée organique tertiaire ou une base inorganique, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium.La saponification de groupes hydroxy estérifiés est effectuée avantageusement avec des agents basiques, comme les hydroxydes de métaux alcalins cuités ou les carbonates correspondants ou, dans le cas d'esters facilement saponifiables, avec des bicarbonates, Dans le procédé h) l'élimination du groupe hydroxy libre ou estérifié en position 11 peut être réalisée par des agents deshydratants, par exemple de façon en soi connue, en ayant soin d'éviter des conditions fortement acides.On part par exemple des esters sulfoniques des composés 11 Une méthode particulièrement avantageuse pour scinder le groupe 11-hydroxy consiste en la réaction dtun composé 1191 ou 11p-hydroxy du genre indiqué avec la même amine de formule V qui est utilisée également pour la formation du groupe spiro selon le procédé a).On peut aussi en partant de composés de formule ou de leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylene, arriver directement à des composés de formule ou à leurs dérivés 6,7-dihalométhylène. On emploie dans ce cas un grand excès de l'amine de formule V et on prolonge la durée de réaction. Le procédé h) peut aussi être appliqué aux composés du type (IIb) ou à leurs dérivés 6,7-dShalométhylène. Quand on emploie le procédé a) pour préparer des composés de formule II, on peut aussi partir de composés dans lesquels au moins l'un des substituants R1, R4 ou R5 est un groupe hydroxy par réaction de tels produits de départ avec l'amine de formule V les groupes hydroxy libres sont remplacés par du fluor selon la réaction connue dont on a parlé plus haut. Si en m8me temps un groupe 11-hydroxy est présent, on introduit ainsi également la double liaison 9,11 selon le procédé h). Les produits de départ pour les procédés exposés ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés de façon en soi connue, ou bien ils sont obtenus par réaction du diol stéroldique en 17,21 correspondant avec l'amine de formule V selon le procédé a) décrit ci-dessus. Les composés de formule VII peuvent par exemple être obtenus par réaction du 17,21-dihydroxy-20-oxo-9,11-oxydo-stérolde selon la formule IV correspondant avec le réactif indiqué. Ltinvention concerne aussi les modes de réalisation du procédé dans lequel on part d'un composé pouvant être obtenu à un moment quelconque comme produit intermédiaire et on effectue les opérations manquantes, ou bien on interrompt le procédé à un moment quelconque, ou bien dans lesquels un produit de départ est formé dans les conditions de la réaction. La présente invention concerne aussi l'obtention de préparations pharmaceutiques susceptibles dtêtre utilisées en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme substance active les nouvelles substances pharmacologiquement actives de la présente invention qu'on a décrites ci-dessus, en même temps qu'un support pharmaceutique. Comme supports on emploie des substances organiques ou inorganiques qui conviennent à l'administration entérale, par exemple orale, parentérale ou topique. Pour les préparer on emploie des substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple leau, la gélatine, le sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyéthylèneglycols, la vaseline, la cholestérine et autres supports connus de médicaments.Les préparations pharmaceutiques peuvent se trouver sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide sous forme de suspensions, de solutions, d'émulsions, de pommades ou de cremes. Eventuellement ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou contiennent des adjuvants, comme des agents de conservation ou de stabilisation, des mouillants ou des émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir encore d'autres substances de grand intérêt thérapeutique. Les nouveaux composés peuvent aussi servir de produits de départ pour la préparation d'autres composés de valeur. Les composés selon la présente invention peuvent aussi être employés comme additifs aux aliments pour les animaux. L'invention est décrite plus en détails dans les exemples qui suivent. Les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 1 g de substance de Reichstein S est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à l'abri de l'humidité à la température ambiante Après 10 minutes on ajoute 1 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)diéthylamine à l'aide d'une seringue à injection par une tubulure latérale de l'appareil munie d'une fermeture en matière plastique. Il se produit très rapidement une solution limpide. Après 15 minutes de réaction le mélange réactionnel est refroidi à oe et additionné d'une grande quantité de bicarbonate de sodium solide. Après 10 minutes d'agitation à oe le mélange réactionnel est repris par un mélange éther-chloroforme (3:1). Cette solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée.Par cristallisation dans le chlorure de méthylène-éther-éther de pétrole on obtient llandrost- 4-ène-3-one-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'oxo-(1',3')-dioxanne] pur, fondant à 195-198 (déc.). Exemple 2 7 g de prednisolone est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à l'abri de l'humidité à la température ambiante. Après 10 minutes on ajoute 7 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoro-éthyl)-diéthylamine avec une seringue à injection (cf exemple 1). Après environ 5 minutes on a une solution limpide. Le mélange réactionnel est agité pendant 50 minutes à la température ambiante, puis refroidi à -5 et additionné d'une grande quantité de bicarbonate de sodium solide. Après 10 minutes d'agitation on reprend le mélange réactionnel dans l'éther, on lave cette solution éthérée à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide.Après une recristallisation dans le chloroforme-éther, on obtient le 11P-hydroxy-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne] pur fondant à 178-1809 (déc.). La liqueur mère est chromatographiée sur 50 g de gel de silice. Avec le toluène et le toluène-ester acétique (g5:5) on élue le N,N-diéthyl-chlorofluoro-acétamide, avec le toluène-ester acétique (9:1) une faible quantité d'androsta-1,4,9(11)-triène-3-one- 17R-spiro-4'-[2'diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')dioxanne7, qu'on recristallisé dans l'éther-éther de pétrole et qui fond à 188-19CP (déc.), ainsi finalement qu'une nouvelle quantité de 11ss-hydroxy-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo(1',3')-dioxanne]. Exemple 3 1 g de paraméthasone est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à l'abri de l'hu- midité à la température ambiante. Après 10 minutes on ajoute avec une seringue à injection (cf exemple 1) 1 ml de N-(2-chloro-1,1,2- trifluoroéthyl)-diéthylamine. La solution réactionnelle qui est limpide déjà au bout d'un temps très court est agitée pendant 50 minutes à la température ambiante, puis refroidie à oe et additionnée d'une grande quantité de bicarbonate de sodium solide. On aille pendant 10 minutes et on reprend le mélange réactionnel dans l'étherchloroforme (3:1). Cette phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide.On amène le produit brut sur une colonne de chromatographie contenant 100 g de gel de silice. Avec le- toluène on élue du N,N-diéthyl-chlo- rofluoroacétamide et avec le toluène-ester acétique (9:1) le 6d; fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'- [2'-diéthyl-amino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne]. En recristallisant deux fois dans le méthanol-chloroforme-éther on obtient le composé à ltétat pur, fondant à 167-170 (déc). Exemple 4 1 g de dexaméthasone est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et additionné de N-(2-chloro-1,1,2- trifluoroéthyl)-diéthylamine et traité en opérant comme décrit dans l'exemple 3. Le 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène- 3-one-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo (1',3')-dioxanne7 peut être obtenu directement par cristallisation du produit brut dans le chloroforme-éther. Après une recristallisation dans le même solvant on obtient le produit pur qui fond à 169-171 (déc.). Exemple 5 1 g de fluméthasone est mis en suspension dans 25 mi de chlorure de méthylène absolu et additionné de N-(2-chloro-1,1,2-tri- fluoroéthyl)-diéthylamine et traité en opérant comme dans l'exemple 3. La cristallisation directe du produit brut dans le chlorure de méthylène-méthanol, éther donne le 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;- méthyl@androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'diéthylamino-2'- chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne pur fondant à 209-210 (déc0). Exemple 6 7 g de 2-chloro-6o;9d-difluoro-11p,17,2t-trthydroxypre- gna-1,4-diène-3,20-di-one est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Après 10 minutes on ajoute avec une seringue à injection (cf exemplel) 1 ml de N-(2-chloro-1,1,2-tri- fluoroéthyl)-di-éthylamine. La solution limpide déjà au bout de peu de temps est agitée à la température ambiante pendant une heure, puis refroidie à oe et additionnée d'une grande quantité de bicarbonate de sodium solide. Après 10 minutes d'agitation à oe le mélange réactionnel est repris dans l'éther-chloroforme (3:1).Cette phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le produit brut est séparé par voie préparative sur des plaques recouvertes d'une couche mince de gel de silice avec le toluène-ester acétique (1:1) comme éluant. La zône principale ayant une valeur de Rf d'environ 0,5 est grattée et éluée avec le toluène-ester acétique (1:1). La cristallisation dans le chlorure de méthylène-éther donne le 2-chloro-6&alpha;,9&alpha;-difluoro- 11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'diéthylamino-2'-chlorofluorméthyl-5'-oxo- pur t, 3w)-dioxanne pur fon- dant à 178-180 (déc.). Exemple 7 1 g de prednisone est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Après 10 minutes on ajoute 1 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoro-éthyl)diéthylamine avec une seringue à injection (cf exemple 1). Il se forme rapidement une solution limpide légèrement colorée en jaune. Après 30 minutes on refroidit à -5 et après 30 autres minutes on stoppe la réaction par addition d'un excès de bicarbonate de sodium solide. Le mélange réactionnel est repris dans l'éther-chloroforme (3:1) et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation des phases organiques est chromatographié sur 30 g-de gel de silice. Avec le toluène on élue le N,N-diéthyl-chloro-fluoroacétamide. Le produit élué avec le toluène-ester acétique (95:5) est cristallisé dans le chlorure de méthylène-éther. Une seule recristallisation dans le même solvant donne l'androsta-1,4-diène-3,11-dione-17R- spiro-4'-/E-diethylamino-2Z-chlorofluoro-méthyl-5Loxo-(1 > 3') -dio- xanne7 pur fondant à 175-178 (déc.). Exemple 8 1 g de 6dAméthyl-prednisolone est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à la température ambiante à labri de l'humidité. Après 10 minutes on ajoute 1 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoro-éthyl)-diéthylamine avec une seringue à injection (cf. exemple 1). On obtient rapidement une so- lution limpide légèrement colorée en jaune. Après 30 minutes on refroidit à -5 et après 30 autres minutes, on stoppe la réaction par addition d'un excès de bicarbonate de sodium solide. lie mélange réactionnel est repris dans l'éther-chloroforme (3:1) et lavé à l'eau jusqu'à neutralité.Le produit brut obtenu après séchage et évaporation des phases organiques est séparé par voie préparative sur des plaques recouvertes d'une couche épaisse de gel de silice avec le toluène-ester acétique (1:1) comme éluant. La zbne ayant une valeur de Rf d'environ 0,4 est grattée et éluée avec le toluèneacétate d'éthyle (1:1). Après évaporation sous vide on obtient par cristallisation dans le chlorure de méthylène-éther le 6CC-méthyl- 11ss-hydroxy-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'-di-éthylamino2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne] pur fondant à 1800 (déc.). Exemple 9 1 g de 2, 9 11ss-trichloro-6&alpha;-fluoro-16&alpha;-méthyl-17,21-di- hydroxy-pregna-1,4-diène-3,20-dione est mis en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène absolu et agité sous azote à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Après 10 minutes on ajoute 1 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoro-éthyl)diéthylamine avec une seringue à injection (cf. exemple 1). On obtient rapidement une solution limpide légèrement colorée en jaune. Après 30 minutes on refroidit à -5P et, après 30 autres minutes, on stoppe la réaction par addition dtun excès de bicarbonate de sodium solide.Le mélange réactionnel est repris dans l'éther-chloroforme (3:1) et lavé à lteau-jusqu'å neutralité, Le produit brut obtenu après séchage et évaporation des phases organiques est séparé par voie préparative sur des plaques recouvertes d'une couche épaisse de gel de silice avec d toluène-ester acétique comme éluant. La zône ayant une valeur de Rf d'environ 0,6 est grattée et éluée avec du toluène-ester acétique (4:1).Après évaporation sous vide on obtient par deux cristallisations dans le chlorure de méthylène-éther le 2,9&alpha;,11ss-tri- chloro-6&alpha;-fluoro-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro- 4'-[2'-diéthylamino-2'-chloro-fluorométhyl-5'-oxo(1',3')-dioxanne] pur fondant à 19CP (déc.). Exemple 10 1 g de 11P-hydroxy-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'- [2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo (1',3')-dioxanne] est dissous dans 50 ml d'acétone et agité à oe en atmosphère d'azote. Après addition de 0,42 ml de mélange oxydant de Kiliani (consistant en 26,6 g de Cr203 et 23 ml de H2S04 concentrés plus de l'eau jusqu'à 100 ml) le mélange réactionnel est agité pendant encore 5 heures à oe, 0,2 ml de mélange oxydant étant ajoutés chaque heure. Le mélange réactionnel est alors repris dans l'éther-chloroforme (3:1) et lavé successivement avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. Deux recristallisations dans le chlorure de méthylène-éther donnent l'androsta-1,4-diène-3,11- dione-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo (î',3')-dioxanne7, qui, d'après le point de fusion et la distance de migration dans le chromatogramme en couche mince, est identique au produit décrit dans l'exemple 7. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de composés de stéroide-17spiro-dioxanne de la formule partielle suivante dans laquelle X1 est du chlore ou du fluor et X2 est du chlore, du fluor ou le groupe trifluorométhyle, et Z1 et Z2 sont chacun un radical hydrocarboné non substitué ou substitué par des groupes fonctionnels ou bien forment avec atome d'azote auquel ils sont reliés un radical azacycloalcoyle contenant 5 à 7 atomes cycliques, qui peut éventuellement contenir d'autres hétéroatomes, et R est un radical hydrocarboné éventuellement substitué ou de l'hydrogène et St est un radical de stéroïde quelconque, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde de formule partielle dans laquelle R et St ont la même signification que pour la formule (I), avec une amine de formule dans laquelle X1, X2, Z1 et h ont la même signification que pour la formule (I) et X3 et X4 sont chacun un atome d'halogène, et que, Si on le désire, les produits ainsi obtenus sont transformés en leurs sels. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère avec une amine de formule (V) dans laquelle X3 = X4 = F. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce quton opère avec une amine de formule (V) dans laquelle S1 et Z2 sont chacun un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 7 atomes de carbone. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on opère avec la N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)- diéthylamine. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant organique inerte. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on emploie un hydrocarbure aromatique ou aliphatique ou leurs dérivés halogénés, un ester ou un éther. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure de méthylène. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on opère à des températures de 10 à 300 sous atmosphère de gaz inerte et à l'abri de l'humidité. 9) Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on emploie pour la réaction l'amine de formule V en quantité comprise entre 1,1 mole et 10 moles par mole de stérolde. 10) Composés de fortage dans laquelle #A représente l'une des formules partielles suivantes du cycle A dans lesquels R1 est de l'hydrogène, du chlore ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe hydro xyle libre ou estérifié ou un atome d'halogène avec de l'hydrogène, ou un groupe oxo, R2 et R3 forment ensemble une double liaison en 9,11 ou un groupe oxydo 9ss,11ss, R3 est de l'hydrogène ou un halogène, R4 est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle in férieur, R5 est de lthydrogène ou un halogène, un groupe alcoyle in férieur ou -un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthéri fié, R6 est le groupe phényle ou p-fluorophényle, et dans lesquelles Z1 et Z2 sont chacun un groupe alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, cycloalcoyle inférieur ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur substitués ou non substitués, les radicaux phényle ou cycloalcoyle pouvant aussi être substitués par d'autres groupes alcoyle inférieur ou par des groupes fonctionnels, ou bien Z1 et Z2 forment avec atome d'azote auquel ils sont reliés un radical azacycloalcoyle, oxa-aza-cycloalcoyle, thia-aza-cycloalcoyle ou diazacycloalcoyle non substitué ou substitué et X1 est du chlore ou du fluor et X2 est du chlore, du fluor ou le groupe trifluorométhyle et dans lesquels des doubles liaisons peuvent être présentes en position 1,2 et/ou 6,7, et éventuellement en position 6,7 également un groupe difluoro- ou dichlorométhylène, ainsi que leurs selsç 11) Composés selon la revendication 10, dans lesquels les groupes alcoyle inférieur R1, R4 et R5 sont des groupes méthyle, les substituants R1 ou R4, dans les composés saturés en position 1,2 et/ou 6,7 se trouvant en positions, 12) Composés selon la revendication 10, dans lesquels les atomes d'halogène R2, R3, R4 ou R sont du chlore ou du fluor, R2 5 se trouvant en position p, et R4 en position n'y a pas de double liaison en position 6,7. 13) Composés selon la revendication 10, dans lesquels un groupe hydroxy estérifié R5 dérive d'acides carboxyliques contenant 1 à 18 atomes de carbone ou d'acides phosphoriques ou sulfuriques. 14) Composés selon la revendication 10, dans lesquels Z1 et 32 constituent chacun un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 7 atomes de carbone. 15) Composés selon la revendication 14, dans lesquels Z1 et Z2 sont chacun un groupe éthyle. 16) Composés selon l'une des revendications 14 et: 1 dans lesquels le groupe ne contient pas plus de 20 atomes de carbone. 17) Composés selon la revendication 10, dans lesquels Z1 et Z2 représentent chacun un groupe éthyle et X1 et X2 sont du chlore ou du fluor. 18) Un composé choisi dans le groupe formé par les produits suivants androst-4-ène-3-one-1 7R-spiro-4 -/ '-diéthylamino-2 '-chioro- fluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne], 11ss-hydroxy-androsta-1,4-diène-3-one-17R-spiro-4'-[2'-diéthy lamino-2'-chloro-fluoro-méthyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne; androsta-1,4,9(11)-triène-3-one-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne], 6&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one-17R- spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')dioxanne7, 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one-17R- spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')dioxanne7, 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;;-méthyl-androsta-1,4-diène-3-one- 17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')dioxanne7, 2-chloro-6 9X-difluoro-11&num;-hydroxy-16 -méthyl-androsta-1,4- diène-3-one-17R-spiro-4'[2'diéthylamino-2'-chlorofluorométhyl-5'oxo-(1',3')-dioxanne], androsta-1,4-diène-3,11-dione-17R-spiro-4'-[2'-diéthylamino2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne], 64-méthyl-11p-hydroxy-androsta-ls4-diène-3-one-l7R-spiro-4 [2'-diéthylamino-2'-chlorofluorométhl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne], 2,9 (1 ',3')-dioxanne7 et androsta-1,4-diène-3,11-dione-17R-spiro-4'-/2'-diéthylamino- 2'-chlorofluorométhyl-5'-oxo-(1',3')-dioxanne]. 19) Préparations pharmaceutiques contenant un des composés mentionnés dans l'une des revendications 10 à 18 avec un support. 20) Procédé de préparation de l'un des composés mentionnés dans la revendication 10, caractérisé : - en ce que, dans un composé de formule dans laquelle tous les symboles ont la signification donnée pour la formule IIa, ou leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on introduit une double liaison en 1,2 et/ou éventuellement en 6,7, - en ce que l'on traite des composés de formule ou leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, dans lesquels tous les symboles ont la signification donnée pour-la formule il, avec l'acide fluorhydrique ou avec un produit d'addition de 11 acide fluorhydrique sur un acide carbamique ou leurs dérivés, - en ce que, dans des composés de formule dans laquelle tous les symboles ont la signification donnée pour la formule II, ou leurs dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on deshydrogène le groupe hydroxy en 11 en un groupe-oxo, - en ce que, dans un composé de formule dans laquelle tous les symboles ont la signification donnée pour la formule lia, ou dans ses dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, on sature la double liaison en 1,2, - en ce que, dans un composé de formule il dans laquelle R5 est un groupe hydroxy libre et les autres symboles ont la signification donnée pour la formule II, ou dans leurs dérivés 6,7-difluoroou dichlorométhylène, on estérifie ou éthérifie le groupe hydroxy en position 16, - en ce que, dans un composé de formule II, dans laquelle R5 est un groupe hydroxy estérifié et les autres symboles ont la signification donnée pour la formule II, ou dans leurs dérivés 6,7 difluoro- ou dichlorométhylène, on saponifie en groupe hydroxy le groupe R5 et, si on le désire, un groupe estérifié R2, et - en ce que, dans un composé de formule ou dans ses dérivés 6,7-difluoro- ou dichlorométhylène, dans lesquels R2 est un groupe hydroxy libre ou estérifié, qui peut se trouver en position ou ss, et les autres symboles ont la signification donnée pour la formule IIa, on élimine le groupe R2 en position 11 en formant la double liaison 9,1.