Brevet FR2267089A1 — publié le 19751107

la présente invention concerne, à titre de nouveaux médicaments, les médicaments à base de (pyridyl-3')-2 carboxy4 tbiazolidine convenant notamment pour les troubles de senescence et les désordres provoqués par l'hyperlipémie ou l'hypercholestérolémie. La (pyridyl-) t) -2 carboxy-4 thiazolidine peut etre facilement obtenue par addition de la cystéine sur l'aldéhyde nicotinique suivant l'équation L'exemple suivant illustre la mise en oeuvre de cette équation Exemple : Dans un réacteur muni dZun agitateur, à'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium et d'un système ae chauffage on introduit tous les réactifs soit 24,2 g (0,2 mole) de cystéine 21,4 g (0,2 mole) d'aldéhyde nicotinique 6 mn de pyridine 400 ml de méthanol Sous bonne agitation, on porte le mélange à l'ébullotion et on le maintient sous un bon reflux (60-65 C) pendant DO minutes.On filtre la solution obtenue à chaud afin dtéli- miner les insolubles. On concentre ensuite la solution en la faisant passer dans un évaporateur rotatif pour éliminer les 2/3 du méthanol. Un produit blanc commence alors à précipiter. On le filtre sur Buchner ; on le lave d'abord à l'alcool (méthanol), puis à l'éther. Pour 1 kg de produit, l'évaporation demande environ 8 heures. Pour éliminer toutes les impuretés, on doit recristalliser le produit dans le méthanol. Il est alors nécessaire d'en prévoir une quantité pratiquement égale à celle du méthanol de départ. On concentre de nouveau. On laisse précipiter le produit, cn le filtre et le lave comme précédemment. La (pyridyl-3')-2 carboxy-4 thiazolidine est séchée à l'étuve à vide pendant 3 heures à 900 C. Le rendement est de 32,56 g de produit (75 à 76fui) Point de fusion : 134-155 C Spectre UV. : 11,7 mg/10 ml 2301235 240 245 125012551275,51260 262, 5 265 t 270 280 13 142 144 140 140 54 176 181 186 183 166 127 42 1 % E - = 158 à 260 mW 1 cm Spectre I.R. : conforme au produit de référence Le produit obtenu présente une activité biologique. Du point de vue pharmacologique il se clive, après absorption digestive, en cystéine et pyridine 3 aldéhyde qui sont tous deux des corps physiologiques. Il possède, essayé sur des rats suivant des tests classiques, une activité hypolipémiante et hypocholesterolémiante nette, d'amplitude comparable à celles de l'acide nicotinique (hypolipémie) et du "Clofibrate" (hypocholesterolémie) Lorsqu'on procède chez le rat-au test à la carragénine, on constate que le produit possède une action anti-oedémateuse comparable à des posologies trois fois moins élevées de phénylbutazone. Il ne possède pas d'action sur la motricité digestive, la curiosité, la motricité et le système cardio-vasculaire. La toxicité aiguë de la ( pyrldyl-3') -2 carboxy-4 thiazolidine est faible chez le lapin et la souris (essais effectués par voies intraveineuse, intrapéritonéåle et per os). La toxicité à long terme (trois mois) chez le rat ne permet pas de mettre en évidence de phénomènes toxiques. La tolérance subaiguë intraveineuse chez le singe Papio Papio est très bonne et elle est excellente jusqu là 3 g par kg. Ltintéreat thérapeutique de ce composé réside : - d'une part dans son activité hypocholesterolémiante et hypolipémiante, - dtautre part, dans l'action de la cystéine chez l'homme, démontrée par les- travaux de Oeriu et Beutler, le potentiel biochimique (NAD et NADP) et vitaminique (vitamine PP) du pyridine 5-aldéhyde renforçant nettement cette action, en particulier, en gérontologie. Le médicament selon l'invention peut Qtre administré sous forme de comprimés, de gélules et autres formes pharma celtiques Par voie orale la posologie peut être comprise entre 100 et 800 mg/jour. C1 est ainsi que l'on peut préparer des comprimés formés de deux grains : un grain à libération lente et un grain à libération normale. Grain retard : Composé de l'invention 130 mg kaolin 100 solution de "Précirol"dans le CHCl3 74 Grain normal : Composé de l'invention 70 lactose 50 amidon 4 bleu indigotine 0,2 stéarate de magnésium 8 pour un comprimé fini à 436 mg. Ce médicament convient en particulier pour lutter contre les troubles de la sénescence et les désordres provoqués par l'hyperlipémie ou l'hypercholesterolémie. REVENDICATIOImS 1) Médicament convenant pour lutter contre les désordres provoqués par l'hyperlipémie ou l'hypercholesterolémie, caractérisé par le fait qu'il est à base de (pyridyl-3')-2 carboxy-4 thiazolidine. 2) Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est présenté sous forme de comprimés, de gélules et autres formes pharmaceutiques.