Brevet FR2255063A1 — publié le 19750718

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux et des procédés pour leurs préparations. L'invention concerne certains esters de 3,4-dihydroxy- 2,5-dicarboxythiophène répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical alcoylè de 3 à 6 atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ramifiée, et Xtreprésente un atome dthydrogène ou les cations sodium, potassium, ammonium ou bien les cations corre-spondant au diméthylaminoéthanol, au diéthylaminoéthanol ou en généra2, à des bases organiques pharmacologiquement acceptables ; elle concerne aussi un procédé pour leur préparation. Pour préparer les composés selon l'invention, qui apparaissent doués d'une intéressante activité antimycotique et trichomonacide, on peut faire réagir le diester de l'acide oxali que suer le diester analogue de l'acide thiodiacétique en prgence d'alcoolate de sodium ou de potassium. On peut conduire la réaction soit dans un grand excès d'alcool, soit en remplaçant partiellement l'alcool par un autre solvant inerte comme le benzène, le toluène, le xylène, la diméthylformamide etc. La température de réaction est normalement déterminée par le point d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants. Il est intéressant de noter que dans la réaction, on peut aussi utiliseur un ester de l'acide thiodiacétique différent de celui que l'on désire obtenir. Par exemple, à partir de l'oxa late de diisopropyle, avec l'isopropoxyde de sodium et le thiodia cétate de diéthyle, on obtient avec un bon rendement l'ester dii sopropylique du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophène. Les.produits de formule générale I présentent une activité antimycotique notable avec un large spectre et une bonne activité trichomonacide. Il faut souligner que 1' activité est étroitement liée à la nature de l'alcool estérifiant. Le Tableau i indique les dilutions minimales qui -inhibent la croissance de diverses souches de champignons en milieu liquide. On a aussi inclus dans le tableau les esters méthylique et éthylique, déjà décrits dans la littérature (C.G. Overberger, J. Lal, J. Am. Chem. Soc. 73, 2956 (1951), E.W. Fager, J. Am. Chem. Scé. 67, 2217 (1945) mais qui n'ont jamais été essayés biologiquement, à liexamen des données, il est évident que l'activité, maximale pour les esters d'alcools à 3 et 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, diminue notablement pour les esters de formule I dans lesquels R contient un nombre d'atomes de carbone inférieur à 3 et supérieur à 4. On a démontré l'activité trichomonacide en mettant en contact avec les produits à diverses concentrations pendant 24 heures, en milieu liquide au thioglycolate à 370C, des cultures contenant environ-300 000 cellules/ml. Au bout des 24 heures, on transplante les cultures sur un bouillon Trichosel BBL (milieu de Kupperberger) et on les fait incuber pendant 5 jours à 370C. Les comptages sont effectués en chambre de Burker et on considère compte stériles les cultures qui ne présentent aucune èellule en 5 lectures successives. Les résultats récapitulés au Tableau 2 démontrent une allure tout à fait analogue à celle qu'on a déjà observée pour l'activité antimycotique, c'est-à-dire une activité maximale pour les esters d'alcools à 3 et 4 atomes de carbone et une activité inférieure évidente pour les esters d'alcools contenant un nombre inférieur et supérieur d'atomes de carbone. -Les données indiquées aux Tableau 1 et 2 se réfèrent toutes aux produits essayés sous forme de sels de sodium. Les sels de diéthylaminoéthanol, essayés dans des conditions analogues, montrent des activités égales à celle des sels de sodium. Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention mais n'ont pas de caractère- limitatif. Les données analytiques et spectroscopiques des composés obtenus concordent avec les données prévues. Exemple 1 Ester diisoproylique du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophène a) Dans un ballon de 1000 ml avec agitateur efficace, entonnoir à décantation et réfrigérant à bulles avec valve à CaCl2, contenant 500 ml d'isopropanol, on ajoute- 5,29 g (0,23 mole) de sodium métallique. On chauffe pour favoriser la dissolution du sodium, puis on refroidit à 50C ; il se forme ainsi une gélatine blanchâtre assez dense. En maintenant toujours la température entre 5 et 10 C, on introduit goutte à goutte, en 30 minutes environ, un mélange de 17,55 g (0,075 mole) de thiodiacétate d'isopropyle et 26,1 g (0,15 mole) d'oxalate d'isopropyle. Lamasse prend dès les premières gouttes une couleur jaune verdâtre. L'addition une fois terminée, on laisse la température s'élever et on agite pendant 30 minutes. On chauffe au reflux, au bain d'huile à température constante, pendant 2 heures on laisse refroidir a la température ambiante et on verse dans environ litre d'eau glacée. On acidifie avec précaution par HCl concentré et on filtre, puis on lave jusqu'à neutralité on traite le résidu par un peu d'eau puis on l'alcalinise avec NaOH à 40G,t' ; on obtient une coloration jaune-verte intense et une dissolution partielle. On filtre le sel de sodium non dissous, on le lave avec un peu d'eau glacée, puis on' le met en suspension dans de l'eau ; on acidifie avec HCl concentré, on filtre le précipité et on lave à l'eau jusqu'à neutralité.On recristallise dans 120 ml de méthanol et d'eau (5:1). On obtient 11,45 g de solide blanc en paillettes douces, point de fusion 113 à 114 C. Rendement : 53% du rendement théorique. b) Dans un ballon de 500 ml avec agitateur efficace, entonnoir à décantation et réfrigérant à bulles avec valve à CaCl2, contenant 130 ml d'isopropanol et 130 ml de diméthylformami on ajoute 5,29 g (G,23 mole) de sodium en maintenant la températul en dessous de 300C. Quand la dissolution est achevée, on refroidit à 5"C et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes entre 5 et 100C, un mélange de 17,55 g (0,075 mole) de thiodiacétate d'isopropyle et 6,1 g (0,15 mole) d'oxalate -d'isopropyle. On laisse ensuite la température s'élever et on agite pendant 30 minutes. On chauffe au bain d'huile à température constante de 80 à 85 C pendant 2 heures. On laisse refroidir à la température ambiante et on verse dans de liteau glacée ; on acidifie avec précaution au moyen de HCl concentré et on filtre en lavant le precipité jusqu'à neutralité. De façon analogue à l'exemple 1, on purifie le produit par préparation du sel de sodium. Rendement 11 g soit 51% du rendement théorique ; point de fusion 113 à 114 C. Exemple 2 Ester dipropylique 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophène a) Dans un ballon de 1000 ml avec agitateur, entonnoir à décantation et réfrigérant à bulles avec valve à CaCl2, contenant 100 ml de propanol, on ajoute 5,29 g (0,23 mole) de sodium métallique. Quand la dissolution est achevée, on ajoute 400 ml de benzène anhydre. On refroidit la suspension gélatineuse à 50C et on y ajoute goutte à goutte, en 30 -minutes, entre 5 et 100C, un mélange de 17,55 g (0,075 mole) de thiodiacétate de propyle et 26,1 g (0,15 mole) d'oxalate de propyle. A la fin de l'addition, on laisse la température s'élever et on agite pendant 30 minutes. On chauffe au reflux pendant 2 heures au bain huile à température constante, on laisse refroidir à la température ambiante et on verse dans de l'eau glacée et du HCl concentré. On sépare les deux phases et on extrait encore à deux reprises la phase aqueuse par 200 ml de benzène ; on réunit les extraits, on les lave jusqu'à neutralité et on les sèche sur Na2S04 anhydre. On évapore à sec sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau (2:1). on obtient 15,25 g de solide blanc doux, point de fusion 96 à 970C. Rendement 70,6, du rendement théorique. b) Dans un ballon de 500,ml avec agitateur, entonnoir à décantation et réfrigérant à bulles avec valve à CaCl2, contenant 200 ml de propanol, on ajoute 5,29 g (0,23 mole) de sodium métallique. Quand- la dissolution est achevé, on refroidit à 50C et on ajoute en 30 minutes, entre 5 et 10 C, un mélange de 15,45 g (0,075 mole) d thiodiacétate d'éthyle t 26,-i g (0,15 mole) d'oxalate de propyle. Dès les premières gouttes, la solution se colore en jaune orange et reste toujours facile à agiter jusqu la fin de l'addition. On chauffe pendant 2 heures au bain d'huile à température constante de 80 à 850C ; au bout de quelques minutes de chauffage, il se forme une masse gélatineuse jaune. A la fin, on verse dans beaucoup d'eau glacée et on acidifie avec HCl concentré. Il précipite un solide ; on le filtre, on le lave jusqu'à neutralité et on le sèche ; on obtient 15,9 g, point de fusion 95 à 960C. On le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (4:1). On obtient 14,8 g de produit blanc, point de fusion 96 à 97 C. Rendement 68,6% du rendement théorique. Exemple 3 Ester diamylique du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophène Dans un ballon de 250 ml avec agitateur, entonnoir à décantation et réfrigérant à'bulles avec valve à CaCl2, conte- nant 100 ml d'alcool amylique, on ajoute 1,75 g (0,076 mole) de sodium métallique. Quand la dissolution est achevée, on refroidit à 5 C et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, entre 5 et 10 C, un mélange de 5,15 g (0,025 mole) de thiodiacétate d'éthyle et 11,5 g (0,05 mole) d'oxalate d'amyle. Quand l'addition est terminée, on laisse la température s'élever et on agite pendant 30 minutes, puis on chauffe pendant 2 heures au bain d'huile à température constante de 90 à 95 C. La masse se densifie et se colore en jaune-marron. On laisse refroidir à la température ambiante et on filtre. On évapore le filtrat sous vide et on réunit le résidu au solide resté sur le filtre. On met en suspension dans de l'eau, on acidifie par HCl concentré et on extrait par l'éther. Les extraits, lavés jusqu'à neutralité, séchés sur Na2S04 anhydre et évaporés jusqu'à siccité, laissent un résidu blanc-beige que l'on recristallise par un mélange d'îsopropanol et d'eau (2:1).On obtient 4,84 g de solide blanc en paillettes luisantes et douces, point de fusion 71 à 72 C. Rendement 56,3% du rendement théorique. Exemple 4 Sel disodique du 3, 4-dihydroxy-2 5-dîcarbopropoxvthiophène On dissout 0,6 g de l'ester dipropylique du 3,4-dihydroxy2,5-dicarboxythiphène dans 20 mi de méthanol anhydre et on ajoute 0,24 g de méthoxyde de sodium. Le sel disodique de cculeur jaune précipite. On filtre le précipité et on le lave soigneusement, d'abord au méthanol puis à l'éther. On obtient 0,660 g d'une poudre jaune insoluble dans presque tous les solvants organiques et légèrement soluble dans l'eau (environ 1%). Exemple 5 Sel de diéthylaminoéthanol du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophène A une suspension de 0,6 g d'ester dipropylique du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophène dans 15 ml d'éther de pétrole, on ajoute 0,6 ml de diéthylaminoéthanol. n secouant le mélange, on obtient la formation d'une huile qui se coagule lentement et se solidifie. Après avoir filtré le précipité, on le lave à l'éther de pétrole froid. On obtient 0,8 g d'une poudre fine d'un blanc sale qui a un point de fusion de 68à 690C. Le sel est très soluble dans presque tous les solvants organiques et assez soluble dans l'eau (environ 5%). Tableau 1 Activité fongistatique - Concentration inhibitrices minimales, g/ml N R Point de Candica al- Trichophy- Microsp. Microsp. fusion C bicans ATOC ton mantagr. canis Audouini 11651 I CH3 180/81 77 1,56 1,56 1,56 II C2H5 133/34 6,25 1,56 3,12 1,56 III nC3H7 96/97 0,60 0,60 0,15 0,10 IV iC 3H7 113/14 1,25 0,78 0,15 0,20 V nC4H9 69/70 0,78 0,78 0,15 0,40 VI iC4Hg 109/10 3,12 0,78 1,56 0,40 VII C5H11 71/72 6,25 1,56 1,56 3,12 VIII C6H13 80/81 8,25 1,56 3,12 3,12 Tableau 2 Produit n Concéntration inhibitrice minimale, g/ml I 10 Il 5 III 1,25 IV 1,25 V 2,5 VI 2,5 VII 5 VIII 7,5 Du point de vue pratique, les composés selon l'inventior servent au traitement de mycoses en général: vaginites dues au Candida; trichomonases associées à des infections bactérienne Pour l'emploi thérapeutique, on peut appliquer les composés (I) sous des formes pharmaceutiques telles que des pommades , des lotions, des bougies vaginales. Voici des exemples-de ces formes, rapportés au cas spéci fique de l'ester dipropylique, du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxy- thiophène a) Pommade à 1; dans des excipients à base de lanoline et de polyglycol 400, éventuellement émulsifié par 5 à 6% d'eau. b) Pommade à t comme ci-dessus. -c) Lotion à 1%. dans du polyglycol 40Q. d) Lotion à 2% dans du polyglycol 400. e) Bougies vaginales contenant 25 ml d'ester dipropylîque du 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophèr 710 mg d'huile végétale (pharmacopée officielle) 70 mg de "Softigen 701" (Dynamit Nobel) 90 mg d'huile de soja hydrogénée 60 mg de cire d'abeilles 26 mg de lécithine de soja REVENDICATIONS 1) composés répondant a formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle de 3 à atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ramifiée, et,X représente un atome d'hydrogène ou les cations sodium,-potassium, ammonium ou bien les cations correspondant au diméthylaminoéthanol, au dîéthylaminoéthanol ou en génrral, à des bases organiques pharmacologiquement acceptables. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente, le radical propyle normal. 3) Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente le radical isopropyle. 4) Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente le radical butle normal. 5) Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente le radical isobutyle. 6) Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente le radical pentyle normal. 7) Composé selon la revetdication 1, caractérisé par le fait que R représente le radical hexyle normal. 8) Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des diesters de l'acide oxalique répondant à- la formule (II) sur des diesters de l'acide thiodiacétique répondant à la formule (III) dans laquelle R' représente des radicaux alcoyle inférieurs, semblables à R ou différents suivant les cas, en présence d'alcoolates de sodium ou Ce potassium, selon le schéma et que dans les composés de formule (I) ainsi obtenus, on remplace éventuellement le cation sodium ou potassium par l'hydro- gène ou par divers cations prévus or 7. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on opère dans un alcool ROH dans lequel R correspond au radical R de l'ester oxalique utilisé. 10) A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 7.