Brevet FR2255907A1 — publié le 19750725

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'imidazo2,l-a]isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de medicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de I'imidazo[2,1-a]isoquinoléine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, o R, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle,. ou bien les substituants R et R1 ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R et R2 ou R et R0 signifiant -res o pectivement un atome d' hydrogène, et R3 représente un atome d)hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, R1 signifiant un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore lorsque R ou R2 représente le groupe trifluorométhyle, etdeux au plus des substituants Ro, R, R1 et R2 pouvant avoir une signification différente de l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiquesj Les composés de formule I peuvent également exister sous la forme tautomère représentée par la formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle Ro, R, Ri, R et R3 oncles significations déjà - données. Le déplacement de l'équilibre de tautomérie en faveur de l'une ou de l'autre des formes de formule I ou Ia, depend de facteurs tels que'le pH du milieu environnant. Ainsi, sous forme de sels d'addition d'acides, les nouveaux- composés peuvent se présenter essentiellement sous la forme tautomère de formule Ia. Dans un but de simplification, on se reférera par la suite uniquement à la formule I ou au nom chimique correspondant. I1 va de soi cependant que l'invention n'est pas limitée aux composés ou a leur préparation sous la forme particulière représentée par la seule formule I ou définie par le nom chimique correspondant, mais comprend également les composés de formule Ia et leur préparation. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte, un composé de formule II dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, avec un composé de formule III dans laquelle Ro, R, R -et R2 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, puis on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu. Comme solvant organique inerte, on utilise de préférence un hydrocarbure tel que lthexane ou l'heptane, ou un éther tel que l'éther-diêthylique ou le tétrahydrofuranne. On effectue la' réaction sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, avantageusement à une température comprise entre -30 et +500, de préférence entre -20 et 00. La durée de la réaction varie entre une demi-heure et 48 heures. L'hydrolyse subséquente du produit de réaction est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple en présence d'eau, d'un acide minéral ou d'une solutipn aqueuse de chlorure d'ammonium. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule II utilisés comme produit de départ on fatt réagir, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte, un composé de formule IV dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, avec un dérivé du lithium de formule V R4Li (V) dans laquelle R4 représente un.groupe alkyle contenant de l à 4 atomes de carbone. La réaction peut être effectuée avantageusement sous des conditions analogues à celles indiquées ci-dessus pour la preparation des composés de formule I. Cependant, la température de la réaction est de préférence comprise entre 25 et 750, en particulier entre 30 et 400. Le cas échéant, les composés de formule Il ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes usuelles. Cependant, il est préférable d'utiliser les composés de formule II directement pour la préparation des composés de formule I, sans isolement intermédiaire. Les composés de formules III et IV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 5- (p-f luorophényl) -2,3,5, 6-te-trahydro-imidazo [2, l-a isogui- noléine-5-ol Dans un ballon muni d-'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit sous atmosphère d'azote 6,26 g (O,Ô4 mole) de 2-(o-tolyl)-82-imidazoline et 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution ainsi obtenue, on y ajoute 84 ml 10,13 mole) d'une solution l,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane et on la maintient à 359 pendant environ 5 heures.-A ce mélange, on ajoute ensuite 20,7 g (0,16 mole) de p-fluorobenzoate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on maintient le tout pendant environ 5 heures à 500.Après avoir refroidi le mélange réactionnel par un bain de glace, on le traite avec 22,8 ml -d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la phase de tétrahydrofuranne dans une ampoule à décanter, on la seche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On dissout ie résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et d'éthanol chaud ce qui donne, apres refroidissement, le composé du titre; il fond à 189-190 . Exemple 2 On procède comme décrit à l'exemple 1, mais on remplace la 2-(o-tolyl)-02-imidazoline par une quantité équivalente de a) 2- (4-chloro-2-tolyl) -b2-imidazoline ou de b) 2-(2,4-xylyl)-#2-imidazoline, ce qui donne respectivement a) le 5-(p-fluorophényl)-8-chloro-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-a]isoquinoléine-5-ol, ou b) le 5-(p-fluorophényl)-8-methyl-2, 3 t5,6-tétrahydro-imidazo [2,l-alisoquinoleine-5-ol. On procède comme décrit à l'exemple l, mais au lieu de p-fluorobenzoate d'éthyle, on utilise une quantité e-qui- valente de c) p-chlorobenzoate de méthyle, d) chlorure de m-fluorobenzoyle, e) m-trifluoromethylbenzoate d'éthyle, f) benzoate d'éthyle, g) p-méthylbenzoate d'éthyle, h) p-méthoxybenzoate d'éthyle, À i) 3, 4-méthylènedioxybenzoate d ' éthyle, j) 3,4-dichlorobenzoate d'éthyle, k)- o-chlorobenzoate d'éthyle ou de 1) 2,4-dichlorobenzoate d'éthyle. On obtient ainsi respectivement c) le 5-(p-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-a] isoquinoléine-5-ol; F = 199-200 , d) le 5- (m-f luorophényl) -2,3,5, 6-tétrahydro-imidazo [2,1-a] isoquinoléine-5-ol; F = 2100 (avec décomposition), e) le 5-(m-trifluoromêthylphényl) -2,3,5, 6-tetrahydro-imidazo [2, 1-a] isoquinoléîne-5-ol; F = 194-1960 (avec décomposi tion), f) le 5-phényl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine- 5-ol; F = 219-2210, g) le 5-(p-tolyl)-2,3,5,6-tEtrahydro-imidazot2,1-a]isoquino- léine-5-ol;F = 181-1830, h) le 5-(p-méthoxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-a] isoquinoléine-5-ol; F = 1850 (avec décomposition), i) le 5-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-a]isoquinoléine-5-ol; F = 176-1780, j) le 5-(3,4-dichlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a] isoquinoléine-5-ol; F = 212-2140, k) le 5-(2-chlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a] isoquinoléine-5-ol; F = 177-1790 ou 1) le 5- (2, 4-dichlorophényl)-2, 3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-a] isoquinoléine-5-ol; F = 2010 (avec décomposition). Exemple 3 5-(p-chlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoqui- noléine-5-ol Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 8 g (0,05 mole) de 2-(o-tolyl)-A2-imidazoline et 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On met cette solution sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 105 ml (0,17 mole) d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans de l'hexane et, tout en agitant le mélange réactionnel, on le chauffe pendant environ 5 heures à 350. On arrête ensuite de chauffer, on plonge le ballon dans un bain de neige carbonique et d'acétone, on refroidit le ballon jusqu'à ce que sa température intérieure atteigne environ -200 puis on ajoute goutte à goutte une solution de 17,5 g (0,10 mole) de p-chlorobenzoate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une cadence telle que la température intérieure ne dépasse pas -200. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange réactionnel pendant 3 heures à environ -200. Après avoir retiré le bain réfrigérant, on ajoute goutte à goutte à environ 0 30 ml d'une solution saturée de chlorure d' ammonium tout en maintenant la température au-dessous de 200 puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite, on traite le résidu pâteux ainsi obtenu avec environ 200-ml de chlorure de méthy lente, puis avec 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la seche sur sulfate ite magnesium anhydre1 on la filtre et on la concentre sous pression réduite à environ 70 ml.Après une heure, on filtre le précipite qui s'est formé; il fond à 175-178 (avec décomposition). On dissout ce produit solide dans le minimum d'éthanol chaud à 95%, on concentre à environ 95 ml et on laisse reposer le produit de la réaction à la température ambiante. On obtient ainsi le composés du titre; il fond à 198-2000 (avec décompo- sition); Rf = 0,30 mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 9:1). Analyse élémentaire: C17R15C1N20 C% H% N% calculé: 68,3 5,1 9,4 trouve: 68,2 5,4 9,3 Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action.anti- dépressive sur le système nerveux central et une action anorexigène. L'action antidépressive des composés, de formule I a été mise en évidence chez la souris par l'inhibition qu'ils exercent sur 1'hypothermie provoquée par la réserpine. La réserpine, administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la tempéra + ture rectale de 6,79 # 0,22 qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs. On mesure la température rec tale 2 heures et une heure avant administration de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard, on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 1, 3 et 5 heures après administration de la substance.On considère qu'une substance exerce un effet antidépresseur lorsqu'elle inhibe de 50% au moins l'hypothermie provoquée par la reserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement avec la réserpine. Administrés -à des doses comprises entre 0,7 et 25,6 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une action antidépressive prononcée. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau I; on appelle DE50 la dose qui entraîne une inhibition de 50% de l'hypothermie provoquée par la réserpine. TABLEAU I DE50 Substance en mg/kg par voie intrapéritonéale 5-(p-fluorophényl)-2,3,5,6tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoqui- 1,6 noléine-5-ol 5-(p-chlorophényl)-2,3,5,6- tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquino- 1,6 leine-5-ol 5-phényl-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol 5 5-(m-fluorpphényl)-2,3,5,6-tétra- hdro-iraidazo f2,1-al isoquinoléine- 0,7 5-ol Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 2,5 et 75 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 0,6 à 40 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour On a déterminé chez le rat mâle Wistar, l'effet que les composés de formule I exercent sur la consommation de nourriture. Les animaux, répartis en groupes de 8 à 1-0, sont privés de nourriture pendant 18 heures. On les nourrit ensuite, pendant 6 jours, avec de la nourriture de laboratoire contenant 0,025.8 de substance active; les animaux témoins reçoivent la même nourriture mais exempte de substance active On compare la consommation et l'augmentation de poids des animaux soumis à l'essai à celles des animaux témoins.Ad ministrés à des doses de 25 mg/kg, les composés de formule I exercent dans ces essais une action anorexigène, comme il ressort de la diminution de la consommation de nourriture et de la réduction de l'augmentation de poids par rapport aux animaux témoins. Pour le 5-- (p-f luorophényl) -2,3,5, 6-tétrahydro- imidazo [2,1-a] isoquinoléine-5-ol et le 5-(p-chlorophenyl)- 2,3,5,6-tetrahydro-imidazol2,1-a]isQguinoleine-5-ol, on obtient les résultats suivants: on constate une diminution de la consommation de la nourriture respectivement de 26 et de 20% et une réduction de l'augmentation de poids respectivement de 48 et de 133% par rapport aux animaux témoins. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent etre utilisés en thérapeutique comme anorexiants. Ils seront prescrits à des-doses quotidiennes comprises entre 2,5 et 75 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 0,6 à 40 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Toxicite aiiuë La toxicité aigue a été déterminée chez la souris. Pour le 5- (p-f luorophényl) -2,3,5, 6-tétrahydro-imidazo 12,1-aj isoquinoléine-5-oI, par exemple, la DL50 est de 76,9 mg/kg par voie intrapéritonéale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent etre administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du meme corresPondantesZ ordre que celle des bases libres peuvet etre preparés par réaction de la base avec un acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou un acide organique tel que l'acide succinique. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriés, telles que des comprimés, des poudres, des granulés,- des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance-active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparationdes comprimées, on pourra utiliser, des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate- de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le -revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensuions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle.Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes ou solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin, Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connues et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ousemblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules. Les compositions pharmaceutiques contiendront par exemple de 1 à 90% de substance active. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimes ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple. de composition pharmaceutigue : capsules 5- (p-f luorophényl) -2,3,5, 6-tétrahydro- imidazo2,l-a] isoquinoléine-5-ol 5 Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin) . 295 mg Pour une capsule pesant 300 mg Comme composés de formule I particulièrement intéressants du point de vue thérapeutique, on peut citer ceux dans lesquels R, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. R représente de préfé o rence l'hydrogène. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels deux des substituants R, Rî et R2 représentent un atome d'hydrogène et le troisieme un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et ceux dans lesquels Ro et R3 représentent chacun ;un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels. Le composé plus particulièrement intéressant est le 5- (p-f luorophenyl) -2,3,5, 6-tétrahydro-imidazo[2,l-a] isoquinoleine-5-ol, à l'état de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'imidazot2,1-a]isoquinole- ine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle Ro représente un atome d'hydrgene, de fluor ou de chlore, R, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, ou bien les substituants R et R1 ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R et R2 ou R et ROsignifiant- res o pectivement un atome d'hydrogène, et R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, R1 signifiant un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore lorsque R ou R2 représente le groupe trifluorométhyle, et deux au plus des substituants R , R, R1 et R2 pouvant avoir une signification différente de l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de I'imidazoC2,i-a] isoquinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle Ro, R, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, deux au plus des substituants Rot R, R1 et R2 pouvant avoir une signification différente de l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de l'imidazot2,1-a]isoquino- léine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R signifie un atome d'hydrogène, et o R, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, l'un au moins des substituants R, R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène, et les sels que ces-composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de I'imidazo[2,1-alisoquinolé- ine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un-atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, o deux des substituants R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et le troisième un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou ùn groupe-méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux dérivés de l'imidazo(2,1-a]isoquino- léine, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule I dans laquelle Ro et R3 représentent chacun un atome d'hydrogene, et R, Ru et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, ou bien les substituants R et R1 ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R2 ou R signifiant dans ce cas un atome d'hydrogène, R1 signifiant un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore lorsque R ou R2 représente le groupe trifluorométhyle, et l'un au moins des substituants R, R1 et R2 devant représenter un atome d'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Nouveaux dérivés dé l'imidazo[2,1-a]isoquino- léine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R et- signifient chacun un atome d'hydrogène, et R3 deux des substituants R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et le troisième un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques 7.- Nouveaux dérivés de l'imidazof2,1-a]isoquino- léine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 5-(pfluorophényl)-8-chloro-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]iso- quinoléine-5-ol, le 5-(p-fluorophényl)-8-méthyl-2,3,5,6- tétrahydro-imidazo [2,1-al isoquinoléi-ne-5-oI, le 5-(p-chloro phényl) -2,3,5, 6-téfrahydro-imidazo [2,1-a1 isoquinoléine-5-ol, le 5- (m-f luorophényl) -2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-a] iso- quinoléine-5-ol, le 5- (m-trifluorométhylphény1)^2,3,5,6-tétra- hydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5-phényl-2,3,5,6- tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5-(p-tolyl) 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-a] isoquinoléine-5-ol, le 5-(p méthoxyphényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine- 5-ol, le 5-(3,4-methylènedioxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5- (3, 4-dichlorophényl)- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5-(2chlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine- 5-ol et le 5-(2,4-dichlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo (2,l-a]isoquinoléine-5-ol, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Le 5-(p-fluorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo t2,1-alisoquinoleine-5-ol et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imi dazot2,1-a]-isoquinoleine de formule I dans laquelle Ro représente un atome dthydrogene, de fluor ou de chlore, R, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, mêthoxy ou trifluorométhyle, ou bien les substituants R et R1 ou R1 et R forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R et R2 ou R et R signifiant res o pectivement un atome d'hydrogène, et R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, Rï. signifiant un atome d'hydrogene, de fluor ou de chlore lorsque R ou R2 représente le groupe trifluorométhyle, et deux au plus des substituants R , R, R1 et R2 pouvant avoir une signification différente de l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte, un composé de formule II dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, avec un composé de formule III dans laquelle Ro, R, R1 et R2 ont les significations déjg données et X représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, puis on hydrolyse le produit de la réaction ainsi obtenu, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaçtion avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Nouveaux dérivés de l'imidazoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle. 11.- Un procédé de préparation des composés de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte, un composé de formule IV dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, avec un dérivé du lithium de formule V R4Li (V) dans laquelle R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 12.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'imidazo[2,l-ajisoquinoléine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 8, à titre de principes actifs de médicaments. 13.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce-qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, ou bien les substituants R et R1 ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R et R2 ou R et R signifiant res o pectivement un atome d'hydrogène, et R3 représente un atome d'hydrogene, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, R1 signifiant un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore lorsque R ou R2 représente le groupe trifluorométhyle, et deux au plus des substituants Ro, R, R1 et R2 pouvant avoir une signification différente. de l'hydrogène, 4 état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule dans laquelle Ro, R, R1, R2 et R3 représentent chacun un * atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, deux au plus des substituants R0, R, R1 et R2 pouvant avoir une signification différentie de l'hydrogène r à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I dans laquelle R signifie un atome d'hydrogène, et o R, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, l'un au moins des substituants R, R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou sous formed'un sel. acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, o deux des substituants R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et le troisième un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I dans laquelle Ro et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe methyle, méthoxy ou trifluorométhyle, ou bien les substituants R et R1 ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R2 ou R signifiant dans ce cas un atome d'hydrogène, Ri signifiant un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore lorsque R ou R2 représente le groupe trifluorométhyle, et l'un au moins des substituants R, R1 et R2 devant représenter un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène, et R3 deux des substituants R, RI et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et le troisième un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, à l'état de base libre ou sous forme du sel acceptable- du point de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anoréxigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'imidazo [2,1-a]isoquinoléine choisi parmi le 5-(pfluorophényl)-8-chloro-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]iso- quinoléine-5-ol, le 5-(p-fluorophényl) -8-méthyl-2,3,5,- tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol le 5-(p-chloro phényl) -2,3,5, 6-tétrahydro-imidazo (2, 1-a] isoquinoléine-5-ol, le 5-(m-fluorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo(2,1-a]iso- quinoléine-5-ol, le 5-(m-trifluorométhylphényl)-2,3,5,6-tétra- hydro-imidazo(2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5-phényl-2,3,5,6- tétrahydro-imidazo[2,1-a] isoquinoléine-5-ol, le 5-(p-tolyl)- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5-(pméthoxyphényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine- 5-ol, le 5-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5-(3,4-dichlorophényl)- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, le 5- (2- chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazot2tl-a3isoquinoleine- 5-ol et le 5-(2,4-dichlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo .t2,1-a3isoquinoleine-;-ol, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Un médicament exerçant notamment une action antidépressive et anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-(p-fluorophényl)2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 13 à 20, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.