Brevet FR2261269A1 — publié le 19750912

La présente invention se @@ @rt@@ des nouvelle@ céphalos- porines caractérisées @ar la @r@sence, en position @lpha, d'un reste hydrazino ou nitrofurylidéne-hydrazino. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes à la fois gram-positives et gram-négatives. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante : dans laquelle R est un reste phényle potant, facultativement, un reste hydroxy et/ou un ou deux atomes de chlore; R est un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou acétoxyméthyle: R' represente deux atomes d'hydrogène ou un reste nltro-5 @urylidène-2. L'invention vise aussi les nodes de fabrication de composés de formule I. Suivant un mode de préparation, on fait agir l'hydrazine sur un alpha-halogéno céphème de formule II dans laquelle X représente un at me de chlore, de brome ou d'iode. Lorsqu'on utili@e un composé alpha-chloré ou alpha-bromé, on peut faciliter la réaction en ajoutant un iodure alcalin préférablement soluble dans le milieu réacionnel. On op@re, de préférence, dans un solvant comme, par exemple, l'eau ou les solvants organiques tels que les alcocls, les cétones, les hydrocarbures, les ethers-oxydes et les hétérocycles oxygénés. On obtient ainsi un halohydrate qui peut être transformé en alpha-hydrazino pénicilline base par tr@i@@@ent avec uno @ase @@caline. Une variante @@t@ressante @ermet d'@@tenir directement la base en o@ r@nt sur un @el alcalin de l'halo@éncc@@@ème. Les composés @résarés suivantce ce mode de fabrication corres pondent à la formule I dans laquelle R' représente deux atomes d'hydrogène. Saivant un autre rode de fabrication, on transforme les composés obtenus da@@ le stade pr@cédent en nitrofurylidène-dérivé en faisant aPir le nitro-5 furaldéhyde ou 50 @iacétate. L'opération est préférablemont @ffectuée en milieu acide comme, par exemple, dans l'acide acétique ou un autre acide orga nique, ou en pr@sence d'un acide minéral comme, par exemple, l'a cide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. On opère préférablo ent à une température comprise entre 60 et 120 C mais une température inférieure peut convenir bien que la r@action soit alor; moins rapide. Le com@osé forme est séparé par un procédé con@u tel que la cristallisation ou la dessication par évaporation partielle du solvant ou la précipitation, éventuellement par addition d'un liquide non solvant. Quelques exemples de préparation sont sonnés ci-aprés afin de mieux faire comprendre ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (alpha-hydrazinophénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3 Dans 3 litres d'éthanol à 96 , on introduit 150 grammes (1 mole) d'iodure de potassium anhydre, 50 grammes (1 mole) d'hygrazine monohydratée et 304 grammes (1 mole) d'(alpha-bromophénylacétamido)-7 méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 de sodium poudre fine. On porte à ébullition qu'on maintient, en agitant, pendant six heures. Un vapore l'éthanol dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite et repend le résidu par le ben zène bouillant; on filtre bouillant et évapore le benzène sous pression réduite. On peut recristalliser dans un mélange benzène/cyclohoxane. Exemple 2 Le tableau ci-desso@s indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque l'(alpha-bromophénylacétamido)-7 méthyl-3 céphème-@ carboxylate-4 de sodium est remplacé dans la réaction de l'exemple 1 par le sel d'un autre alpha-halogéno céphème de formule II alpha-halogénocéphème utilisée Composé obtenu R chloro-2 phényle [alpha-hydrazino alpha-(chloro-2 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 chloro-3 phényle [alpha-hydrazino alpha-(chloro-3 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 chloro-4 phényle [alpha-hydrazino alpha-(chloro-4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 dichloro-2,4 phényle [alpha-hydrazino alpha-(dichlor-2,4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 dichloro-3,4 phényle [alpha-hydrazino alpha-(dichloro-3,4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 hydroxy-4 phényle [alpha-hydrazino alpha-(hydroxy-4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 Exemple 3 [alpha-(nitro-5 furyl-2 idéne) hydrazino] phénylacétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 Dans deux litres d'acide acétique7 on introduit 36,2 ram- mes (0,1 mole) d'(alpha-hydrazino phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 puis 24,5 grammes (0,1 mole) do diacétate de nitro-5 furfuraldéhyde; on porte vers 80 C pendant deux heures puis on évapore 1,85 litre d'acide acétique sous pression réduite; on ajoute un litre d'eau et refroidit le tout vers 5 C; on fil tre pour séparer le produit formé qu'on lave è l'eau et sèche sous vide. Exemple 4 Le tableau Ci-Qessous indique les composes qui peuvent, notamment, être obtenus losque l'(alpha-hydrazino phénylacéta mido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 est remplacé dans la réac tion de l'exemple 1 par l'un des alpha-hydrazino céphème pré parées suivant l'exemple 2 et conformes à la formule II. alpha-hydrazinopénicilline utilisée Composé obtenu R chloro-2 phényle [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydra aino7 alpha-(chloro-2 phényl) acétami- do]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 chloro-3 phényle [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydra zino] alpha-(chloro-3 phényl) acéami di -7 carboxy-4 métbyl-3 céphème-3 chloro-4 phényle [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydra zino7 alpha-(chloro-4 phényl) acétami- do7-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 dichloro-2,4 phényle [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydra zino7 alpha-(dichloro-2,4 phényl acé tamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 dichloro-3,4 phényle [alpha[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydra zino] alpha-(dichloro-3,4 phényl) acé tamido7-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 hydroxy-4 phényle [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydra zino7 alpha-(hydroxy-4 phényl) acéta mido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Pro@uits industriels constitués par les composés définis par la for@ule I dans laquelle R est un reste phényle portant, facultativement, un hy@roxy et/ou un ou deux atomes de chlore; R est un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou acétoxyméthyle; R' représente deux atomes d'hydrogèn@ ou un reste nitro-5 furylidène-2. 2. Produit industriel conforme à la revendication 4 constitué par l'(alp@a-hydrazino ph@hylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3. 3. Produits industriels couformes à la revendication 4 constitué par les composés suivants : [alpha-(hydrazino alpha-(chloro-2 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 @thyl-3 céphème-3 [alpha-(hydrazino alpha-(chloro-3 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-(hydrazino alpha-(chloro-4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-(hydrazino alpha-(dichloro-2,4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-(hydrazino alpha-(dichloro-3,4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-(hydrazino alpha-(hydroxy-4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 4. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'[alpha-[(nitro-5 furyl-2 ylidène) hydrazino] phénylacétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3. 5. Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants : [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydrazino] alpha-(chloro-2 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydrazino] alpha-(chloro-2 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 m@thyl-3 céphème-3 [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydrazino] alpha-(chloro-4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydrazino] alpha-(dichloro-2,4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydrazino] alpha-(dichloro-3,4 phényl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [alpha-[(nitro-5 furyl-2 ydène) hydrazino] alpha-(hydroxy-4 ph@nyl) acétamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 6.Procédé de fabrication de composés de formule I consistant dans l'action de l'hydrazine sur un alpha-halogénocéphème de formule II dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou diode. 7. Procédé conforme v la revendication 6 caractérisé par la pré- sence dans le milieu réactionnel d'un iodure alcalin. 8. Procédé conforme - la revendication 6 caractérisé en ce que l'@lpha-halogénocéphème est utilisée sous la forme de l'un de ses sels alcalins. 9. Procédé de fabrication de composés de formule I consistant dans l'action du nitro-5 furaldéhyde-2, ou de son diacétate, sur l'un des composés ob@enus selon la revendication 6. 10. Procédé de fabrication conforme à la revendication 9 caractérisé en ce @ue l'opération est effectuée en milieu acide.