Brevet FR2263771A1 — publié le 19751010

La lutte contre les parasites des animaux estun des problè- mes les plus anciens et les plus importants de l'élevage des animaux. De nombreux typas de parasites affligeant pratiquement toutes les espèces d'animaux. La plupart des animaux sont tourmentés par les parasites volants comme les mouches, les ectoparasites rampants comme les poux et les acariens, les parasites mineurs comme les larves d'oestres et divers autres types de larves, et par des endoparasites microscopiques comme les coccidies, ainsi que par des endoparasites plus gros comme les vers. Ainsi, la lutte contre les parasites même chez une seule espèce hôte est un problème complexe et a nombreuses facettes. Les insectes et acariens parasites qui consomment les tissus vivants de animal hôte sont particulièrement nuisibles. Ce groupe comprend les parasites de tous les animaux domestiques, comprenant les mammifères ruminants et les mammifères à un seul estomac ainsi que la volaille, et de tous les animaux familiers, par exemple les chiens. On a essayé de nombreuses méthodes de lutte contre ces parasites. Le ver taraudeur a pratiquement été éliminé de Floride (E.U.A.) par libération d'un très grand nombre de lucilies mâles stériles. La méthode n1 est évidemment applicable qu t à une zone facilement isolée. On lutte contre les insectes volets de manière générale par des méthodes routinières comme l'utilisatio,- d'insecticide de contact ou dispersé dans l'air et de pièges a mouches. On lutte habituellement contre les parasites rampants habitant la peau en baignant, rinçant ou pulvérisant les animaux l'aide des parasiticides appropriés. Certains progrès ont été faits dans la lutte générale contre certains parasites, en particulier ceux qui s'introduisent en creusant (parasites mineurs) ou qui migrent dans le corps de l'animal hôte. La lutte générale contre les parasites des animaux est effectuée par introduction d'un parasiticide dans le système circulatoire ou dans d'autres tissus de l'animal hôte. Les parasites qui mangent ou qui viennent au contact du tissu contenant le parasiticide sont tués, soit par ingestion soit par contact. On a trouvé que quelques insecticides et acaricides du type phosphate, phosphoramidate et phosphorothioate sont suffisamment non toxiques pou être utilisés de maniere générale chez les animaux. Récemment, le domaine de la chimie des benzimidazoles a été la raison d'une très grande activité. Un très grand nombre de ont brevets et de publications/paru , décrivant divers benzimidazoles substitués dont certains ont une activité insecticide et acaricide. Par exemple, le brevet belge nO 766.870 décrit un groupe de benzimidazoles acaricides, caractérisé par des substituants l-carboxylate et 2-chlorofluoroalkyle et divers substituants, comprenant des atomes d'halogène et des groupements nitro et trifluorométhyle, sur le cycle benzé.nique. Newbold et al., dans le brevet des E.U.A. nO 3.542.923, dé- crivent un procédé insecticide utilisant des benzimidazoles n'ayant pas de substituant en position 1 ou ayant en position 1 un substituant carboxylate, ayant en position 2 un substituant perfluoroal kyle, ainsi que jusqu'S quatre substituants du noyau benzénique choisis parmi un très large groupe de substituants comprenant les groupements nitro, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, carboxyle, etc... Le brevet britannique nO 1.122.988 décrit des benzimidazoles insecticides et acaricides ayant des structures remarquables par l'extrême variété des substituants du noyau benzénique, substituants qui peuvent se monter a quatre Les substituants en position 2 des composés sont des groupements perfluoroalkyle, et le substituant en position 1, s'il y en a un, est un groupement alkyle ou aryle. Les brevets britanniques nO 1.087.561 et 1.144.620 décrivent en outre des 2-perfluoroalkylbenzimidazoles insecticides. Le brevet franç-is nO 1.430.139 ajoute un autre groupe de benzimidazoles insecticides; acaricides et nématocides portant jusqu'à quatre substituants sur le noyau benzénique, substituantschoi- sedans le groupe formé des groupements nitro, des atomes de chlore et des groupements cyano, entre autres, et portant en position 2 un substituant haloalkyle. Le brevet britannique nO 1.113.999 décrit un groupe de 1thiocarbamoylbenzimidazoles qui sont insecticides vis-à-vis de certains insectes nuisibles comme les scarabées dela moutarde, les pucerons et les moustiques. Le brevet sud-africain nO 69/028i3 décrit l'activité biologique d'une famille de benzimidazoles comprenant des composés ayant des substituant carboxylate et sulfonyle en position 1. Les composés sont insecticides et acaricides. Holan et al., dans le brevet des E.U.A. nO 3.448.115 décri vent une famille de benzimidazoles substitués caractérisée par un substituant dichloroluorométhlile ou chlorodifluorométhyle en position 2. Les composés de ce brevet sont indiqués comme étant anthelminthiques et herbicides. Hannah et al., dans le brevet des E.U.A. n 3.749.734, décrivent un groupe de l-cyanobenzimidazoles comportant des atomes de chlore sur le noyau phényle, qui sont décrits comme anthelminthiques et ectoparasiticides. Cette invention fournit une nouvelle méthode permettant de tuer par ingesion des insectes et des acariens parasites qui consomment les tissus vivants de l'animal hôte, méthode qui consiste a administrer a l'animal hôte, par voie orale ou percutanée, une quantité efficace comme parasiticide d'un composé de formule dans laquelle R est un atome de chlore ou un groupement trifluorométhyle, difluorométhyle, ou chlorodifluorométhyle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement R2 est un groupement chlorodifluorométhyle, trifluorométhyle, 1,1,2, 2-tétrafluoroéthyle, pentafluoroéthyle, heptafluoropropyle ou heptafluoroisopropyle R3 est un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C3, phényle ou benzyle Rq est un groupement alkyle en C1-C5, phényle, chlorophé- nyle, anisile ou tolyle est un groupement alkyle. en C1-C3 ou phényle; ou des sels d'ammonium, de étaux alcalins ou de métauxalcalino-terreux des composés de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydro- gêne. Un groupe prÉféré de composés qui sont particulièrement utiles dans cette méthode de lutte, ont la formule dans laquelle R6 est un atome de chlore, de fluor ou un groupement difluorométhyle ou trifluorométhyle t R7 est un atome d'hydrogène ou un groupement phénylsulfonyle, phénoxycarbonyle, alcoxycarbonyle en C1-C4, alcoxy en C1-C3, ou R8 est un atome de chlore ou un groupement trifluorométhy- le, et ce groupe comprend également les sels d'ammonium, de r..étaux alcalins et de métaux alcalino-terreux des composes de formule (Il) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène. Les termes chimiques généraux dans les formules générales précédentes sont utilisés dans le sens qu'ils ont habituellement en chimie organique. Les exemples particuliers suivants de substituants groupés selon les termes chimiques généraux sont donnés pour des raisons de clarté. "Métal alcalin" désigne des atomes comme le sodium, le potassium et le lithium. "Métal alcalino-terreux'2 désigne des atomes comme le calcium, le magnésium et le strontium. Les groupements alkyle en C1-C3, alkyle en C1-C6, alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C3, alcoxy en C1-C3 et alkyle en C1-C5 dési- gnent des substituants comme les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, hexyle, 2-pentyle, vinyle, allyle, t-butyle, métboxy, propoxy et 3-hexyle. On donne les exemples particuliers suivants pour que llhom- me de l'art, en chimie organique et en parasitologie, se rendecomp- te du domine de l'invention. 2-chlorodifluorométhyl-4-nitro-6-trifluorométhylbenzimi- dazole 6-nitro-2, 4-bis(trifluorométhyl)benzimidazole l-benzOylOxy-4-nitro-26-bis(trifluoromethyl)benzimidazole 5-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole 4-nitro-2-pentafluoroéthyl-6-trifluorométhylbenzimidazole 1-éthoxy-4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole 4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole 6-difluorométhyl-4-nitrQ-2-trifluoromethylbenzimidazole 4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl) -l-benzimidazolecarboxylate d'allyle 4-nitro-N, N-dipropyl-2, 6-bis(trifluorométhyl)thio-1-benzimidazolecarboxamide 7-nitro-N,N-dipropyl-2,5-bisttrifluoromethylithò-1-benzi- midazolecarboxamide 4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)-1-benzimidazolecarboxyla- te d'éthyle 4-nitro-Z,6-bis(trifluorométhyl1-l-benzimidazolecarboxylate de phényle N,N-diethyl-4-nitro-2,6-bis(trifluoromethylithio-1-benzi- midazolecarboxamide l-acetyl-7-nitro-2,5-bis(trifluorome.hyl)benzimidazole 2, 6-bis(trifluorométhyl)-4-nitro-1-phénylsulfonylbenzimidazole 1- CE-anisoyl) -4-nitro-2,6-bis (trifluorométhyl) benzircida- zole 1-méthoxy-4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole sel de sodium- du 2,6-bis (trifluorométhyl) -4-nitrobenzimida- zole 4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl) -1-benzimidazolecarboxylate de n-hexyle 4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)-1-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle l-benzoyl-4-nitro-2,5-bis(trifluoromethyl)benzimidazole 1-(4-chlorobenzoyl)-4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole N, N-diméthyl-4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)thio-1-benzi midazolecarboxamide N, N-diméthyl-7-nitro-2, 5-bis(trifluorométhyl)thio-1-benzi midazolecarboxamide 2,6-bis(trifluorompthyl)-4-nitro-1-benzimidazolecarbOxy- late de benzyle 2,5-bis (trifluorométhyl) -7-nitro-1-benzimidazolecarboxyla- te de benzyle 4-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl)-1-benzimidazolecarboxylate de methyle 7-nitro-2 ,5-bis (trifluorométhyl) -1-benzimidazolecarboxylate de méthyle 2-chlorodifluorométhyl-4 -nitro-6-trifluorométnyl-1-benzi- midazolecarboxylate d'isopropyle l-acétyl-4-nitro-2,6-bis(trifluoromEthyl,benzimidazole l-hexanoyl-7-nitro-2,5-bis(trifluorométhyl)benzimidazole l-hexanoyl-4-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole 7-nitro-2-(1,1,2,2-tEtrafluoroEthyl)-5-trifluoromethylben- zimidazole 1 -éthoxy-4-nitro-2-pentafluoroéthyl-6-trifluorométhylben- zimidazole 2-chlorodifluorométhyl-4 -nitro-6-trifluorométhyl-1 -benzi- midazolecarboxylate de phényle 5-chloro-6-nitro-2-trifluorométhylbenzimidazole 6-chloro-2-trifluoromEthyl-4-nitrobenzimidazole 4-chloro-5-nitro-2-trifluorométhylbenzimidazole 4-chloro-7-nitro-2-trifluorométhylbenzimidazole 4-chloro-6-nitro-2-trifluorométhylbenzimidazole 5-chloro-4-nitro-2-trifluorométhylbenzimidazole 5-chloro-2-heptafluoropropyl-7-nitrober.zimidazole 4-chlorodifluorométhyl-6-nitro-2-trifluorométhylbenzimida- zole sel de potassium du S-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl)benzi- midazole sel de calcium du 7-nitro-2, 5-bis(trifluorométhyl)benzimi- dazole 6-difluorométhyl-4-nitro-1-propoxy-2-trifluoromethylbenzimidazole 4-chloro-6-nitro-2-trifluorométhyl-1- (-xyloyl) benzimida- zole l-acétoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole 6-chloro-2-heptafluoroisopropyl-1-butyryloxybenzimidazole 1-méthylsulfonyl-4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl) benzimi- dazole 1-propylsulfonyl-7-nitro-2, 5-bis(trifluorométhyl)benzimidazole 1-butyryl-7-nitro-2, 5-bis(trifluorométhyl)benzimidazole Les composés préférés de cette invention sont les suivants 4-nitro-2,6-bis (trifluorométhyl) -I-benzimidazolecarboxylate de phényle 4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl}-1-benzimidazolecarboxylate dtisopropyle 2-ch.lorodifluoromethyl-4-nitro-6-trifluorométhylbenzimida- zole 1-éthoxy-4-nitro-2 -pentafluoroéthyl- 6-trifluorométhylben- zimidazole 2-chlorc?.ifluoromethyl-4-nitro-6-trifluoromethyl-1-benzi- midazolecarboxylate de phényle 2-chlorodifluorométhyl-4-nitro-6-trifluorométhyl-l-benzi- midazolecarboxylate d' éthyle 4-nitro-2-(1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthyl)-6-trifluorométhyl-1 benzimidazolecarboxylate d'isopropyle. Les chimistes organiciens connaissent maintenant les procédés de synthèse qui sont utilisés pour fabriquer les benzimidazoles de cette méthode de lutte. On donnera cependant certaines explications sur les procédés de synthèse et quelques exemples particuliers pour s'assurer qu'ils pourront tous obtenir les composés. Le procédé de synthèse dépend du substituant en position I du benzimidazole a préparer. La synthèse de tous les benzimidazoles, sauf des composés substitués en position l par les groupements alcoxy et acyloxy, commence par la réaction d'une o-phé- nylènediamine substituée de manière appropriée avec un acide fluoroalcanoïque. La réaction peut être effectuée dans de l'acide 5N, comme HCl, à latempérature de reflux. Le substituant en position 2 du benzimidazole à synthétiser vient des substituants de l'acide alcanolque. Par exemple, si l'on veut préparer un 2-trifluorométhylbenzimidazole, on fait réagir la phénylènediamine avec l'acide trifluoroacétique. Si le benzimidazole doit avoir un substituant 2-heptafluoropropyle, le réactif est l'acide heptafluorobutyrique. On obtient des rendements plus élevés en benzimidazoles en faisant réagir l'o-phénylènediamine avec l'acide fluoroalcanoïque. en présence d'un halogénure comme l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, dans un solvant comme la pyridine. Il est également possible d'effectuer la synthèse en présence d'un chlorure d'acide formé in situ dans le mélange réactionnel. La réaction a lieu rapidement la température de reflux. Les substituants du noyau benzénique du benzimidazole sont les substituants du noyau de l'o-phénylènediamine. Par exemple, si le benzimidazole doit avoir une substitution 4-chloro-6-nitro, le réactif est la 3-chloro-5-nitro-o-phénylènediamine. Si le benzimidazole doit être un composé à substitution 7-nitro-5-chlorodifluorométhyl, le réactif est la 6-nitro-4-chlorodifluorométhyl-o-phé- nylènediamine. Les substituants en position 1 des benzimidazoles, autres que les groupements alccxy et acyloxy, sont commodément obtenus par fixation directe du substituant désiré en position 1 sur le benzimidazole. Les substituants sulfonyle, carboxylate, thiocarbamoyle et acyle sont fixés en position 1 du système à noyau benzimidazole par réaction directe du benzimidazole avec un dérivé halogéné du substituant désiré. Par exemple, on obtientun substituant éthylsulfonyle par réaction avec le chlorure d'éthylsulfonyle ; un substituant carboxylate de propyle, par réaction avec le chloroformiate de propyle ; un substituant anisoyle, par réaction avec le chlorure d'anisoyle ; et un substituant N,N-.diéthylthiocarbamoyle, par réaction avec le bromure de N,N-diéthylthiocarbamoyle.La réaction va faciement à la température ambiante dans des solvants comme l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne et le benzène On utilise le benzimidazole lui-même ou un de ses sels de métaux alcalins comme substance de départ dans la réaction. Les exemples 2-4 ci-dessous illustrent la synthèse. On prépare les benzimidazoles ayant des substituants alcoxy et acyloxy en position 1 par l'intermédiaire d'un l-hydroxybenzimidazole, que l'on prépare par cyclisation réductrice d'un acétanilide substitué de manière appropriée, que l'on a préparé à partir d'une 0-nitroaniline. On prépare facilement un l-alcoxybenzimidazole en faisant réagir le l-hydroxybenzimidazole intermédiaire avec un halogénure d'alkyle en présence d'un alcoclate, d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin à la température ambiante ou à une température élevée. On synthétise un l-acyloxybenzimidazole à la température ambiante par réaction d'un l-hydroxybenzimidazole avec un chlorure d'acyle Par exemple, on prépare un I -benzoyloxybenziml.dazole avec du chlorure de benzoyle comme réactif, en effectuant la réaction à la température ambiante dans la pyridine. On prépare facilement par les procédés courants les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'ammonium des benzimidazoles non substitués en position 1. Par exemple, on pré- pare les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux par réaction d'un benzimidazole avec un méthylate du métal dans le me- thanol à la température ambiante. De tels sels sont également facilement préparés à partir des hydroxydes des métaux alcalins et alcalino-terreux par dissolution de l'hydroxyde dans un solvant approprié comme l'eau, l'alcool aqueux ou l'acétone aqueuse, et en ajoutant le benzimidazole à la solution, à la température ambiante. On prépare les sels d'ammonium en mettant un benzimidazole en contact avec de l'hydroxyde d'ammonium ou en faisant barboter de l'ammoniac dans une solution du benzimidazole. Les exemples qui suivent montrent la synthèse de composé types. Les chimistes organiciens guidés par les connaissances gé nérales précédentes ainsi que par les connaissances que leur apporte la technique chimique, peuvent utiliser les procédés des exemples ci-dessous pour préparer tous les benzimidazoles utilises dans le procédé de lutte de la présente invention. Le premier exemple illustre la synthèse d'une o-phénylène- diamine intermédiaire, ainsi que la synthèse d'un benzimidazole type. Exemple I 4-nitro-2-pentafluoroéthyl-6-trifluorométhylbenzimidazole On mélange une solution de 40,5 g de 2,6-dinitro-4-tri fluorométhyl-l-chlorobenzène dans 300 ml de benzine avec 250 ml d'hydroxyde d'ammonium 14 N. Onagite le mélange à la température ambiante pendant environ une heure et demie, puis on ajoute environ 100 ml d'hydroxyde d'ammonium 14 N. On agite le mélange deux heures supplémentaires. On laisse le mélange se séparer en couchesr et on sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. L'évaporation des solvants sous vide donne la 2,6-dinitro-4- trifluorométhylaniline, p.f. 142-144 C après recristallisation dans un mélange hexane-benzène. On dissout 24 g du produit précédent dans 300 ml d'éthanol. On chauffe la solution à environ 350C et l'on ajoute 110 mn de polysulfure d'ammonium aqueux à 20%, contenant 5% de soufre libre. La température du mélange monte spontanément à environ 600C, température à laquelle on le maintient pendant environ 10 minutes. Puis on refroidit le mélange réactionnel à environ 40 C et on le verse dans de l'eau. On filtre le mélange résultant. On ajoute de l'acétone au précipité pour séparer le produit résiduel du soufre, et on filtre également la suspension resultante. On ajoute un ex cès de benzène aux filtrats réunis, puis on évapore le mélange liquide à siccité. La recristallisation du produit sec donne la 3-nitro-5-trifluorométhyl-o-phénylènediamine, p.f. 121-123 C. On mélange 44 g du produit intermédiaire précédent avec 100 ml de pyridine et 35 g d'acide pentafluoropropionique. On agite le mélange tout en ajoutant goutte à goutte 65 g d'oxychlorure de phosphore. Puis on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 5 minutes et on le refroidit. Quand la température de mélange est descendue à environ 700C, on ajoute 300 ml d'eau, et l'on agite vigoureusement le mélange tout en le refroidissant jusqu'à la température amiante. Un solide brun clair précipité, que l'on sépare par filtration et que l'on sèche à l'air. Le produit est 59 g de 4-nitro-2-pentafluoroéthyl-6-trifluorométhylbenzimidazole, p.f. 124-1250C. Les exemples de synthèse suivants illustrent la synthèse de benzimidazoles substitués en position 1. Exemple 2 4-nitro-1-phEnylsu}fonyl-2,6-bis(trifluoromXtholabenzimi- dazole. On ajoute une solution de 3,5 g de chlorure de phénylsul- fonyle dans 20ml d'-acétonitrile anhydre à une solution de 6,4 g du sel de sodium du 4-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole dans 50 ml d'acétonitrile anhydre. On.agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, et on filtre le mélange réactionnel. On évapore le filtrat a siccité sous vide, et os recristallise le résidu dans un mélange de benzène et de pentane, ce qui donne le 4-nitro-1-phénylsulfonyl-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzimidazole, p.f. 1e3-1850C. Exemple 3 4-nitro-2,6-bisitrifluoromethyl)-1-benzimidazolecarboxy- late de phényle On répètele mode opératoire de l'exemple 2, en utilisant le chloroformiate de phényle à la place du chlorure de phénylsulfonyle. On sépare le produit par le mode opératoire de l'exemple 2 et un le recristallise dans ie pentane, ce qui donne ae 4-nitro- 2, 6-bis-(trifluorométhyl)-1-benzimidazolecarboxylate de phényle, p.f. 100-1030C. On utilise également le procédé de l'exemple 2 On synthétise facilement le l-acylbenzimidazole par un procédé illustré ci-dessous. Exemple 4 l-acetyl-2,6(2,5)-bis(trifluoromethyl)-4(,)-nitrobenzimi- dazole On dissout 9 g de 4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)-benzi- midazole dans environ 600 ml de benzène sec, et on ajoute 3, 3 g de triéthylamine. A la solution on ajoute goutte à goutte 2,5 g dechlorure d'acétyle dissous dans 75 ml de benzène. L'addition se fait en une période d'environ 2 On prépare les benzimidazoles ayant des substituants alcoxy et acyloxy en position 1 par l'intermédiaire d'un l-hydroxybenzimidazole. L'exemple ci-dessous illustre la synthèse des l-hydroxybenzimidazoles. Exemple 5 l-aydroxy-4-nitro-2,6-bisftrifluoromethylAbenzimidazole On traite une solution de 25,1-g de 2,6-dinitro-4-trifluorométhylaniline dans 100 ml de pyridine par du chlorure de trifluoroacétyle, que l'on a préparé à partir de 10 ml d'acide trifluoroacétique. On ajoute de l'méthanol au mélange résultant jusqu'à ce qu'il soit homogène, puis on évapore sous vide le mélange réaction nel. On lave à l'eau le résidu après évaporation, on le sèche, on le dissout dans l'acétone et on le filtre. On ajoute du chloroforme au filtrat jusqu'à ce que le produit précipite.On sépare par filtration le précipité et on le seche pour obtenir l'lntermédiai- re purifié, le 2', 6'-dinitro-4'-trifluorométhyl-2, 2, 2-trifluoro- acétanilide. On dissout 1,75 g de l'intermédiaire précédent dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 mg de palladium sur charbon à 5%, et on hydrogène ie mélange à une pression initiale de 0,88 atmosphère effective et à la température ambiante jusqu'à ce que 0,01 mole d'hydrogène ait été absorbée. Puis on filtre le mélange reactionnel et on L'évapore à siccité. On reprend le mélange réaction nel dans environ 300 ml d'éther, on l'extrait dans une solution à 5% de Na2CO3 et on l'acidifie. Le 1-hydroxy-4-nitro-2, 6-bis(triflu- orométhyl)benzimidazole recherché précipite et on le sépare par filtration. On reprend alors le produit dans de l'éther et on le sèche sur MsSO4, et l'on évapore l'éther.On cristallise le produit dans le chloroforme, ce qui donne 900 mg de 1-hydroxy-4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl)benzimidazole, p.f. 222-224 C. Les composés l-alcoxylés sont préparés à partir de l'intermédiaire l-hydroxylé comme indiqué dans l'exemple suivant. Exemple 6 1-éthoxy-4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl) benzimidazole On mélange 6 g de 1-hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl) benzimidazole- avec 50 ml de méthanol, 10 ml d'iodure d'éthyle et 2,5 g d'éthylate de sodium. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant une nuit en agitant, puis on le refroidit et on l'évapore à siccité. On reprend le residu dans de l'éther, et on lave a l'eau la solution éthérée. Puis on évapore a siccité la couche éthérée et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole pour obtenir le l-éthoxy-4-nitro-2, 6-bis(trifluorométhyl)benzi- midazole désiré, p.f. 94-960C. De même, on prépare les composés l-acyloxylés en faisant réagir le 1-hydroxybenzimidazole approprié avec un chlorure d'acyle. Par exemple, on fabrique le l-benzoyloxy-4-nitro-2,6-bis(tri- fluorométhyl)benzimidazole en faisant réagir le l-hydroxy-4-nitro 2,6-bis(trifluorométhyl)benzimidazo2e avec le chlorure de benzoyle a la température ambiante dans la pyridine. L'exemple ci-dessous illustre la synthèse des sels de benzimidazole. Exemple 7 Sel de sodium du 4-nitro-2,6-bis(trifluorométhyl)benzimida zole On prépare un mélange de 6 g de 4-nitro-2,6-bis(trlfluoro- méthyl)benzimidazole et de 1,1 g de méthylate de sodium dans 100 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant quelques mi nutes à la température ambiante et on le filtre. L'évaporation du filtrat à siccité sous vide donne le sel de sodium du 4--nitro-2,6 bis (trifluorométhyl)benzimidazole, p.f. environ 2000. La méthode de la présente invention concernant la lutte contre les parasites est du type systémique. Les dérivés de benzimidazole décrits précédemment peuvent migrer dans les tissus vivants d'un animal hôte auquel on administre l'un des composés. Les insectes et les acariens parasites qui consomment le sang ou les autres tissus vivants de l'animal hote ingèrent les composés dont le tissu est imprégné et sont donc tués I1 est possible que le sang soit 1'agent par.lequel le composé est dispersé dans l'animal hote-, mais les parasites comme les vers taraudeurs qui ne sucent pas le sang sont tués par cette méthode, ce qui indique que les composés imprègnent d'autres tissus que le sang. Certains parasites, comme la plupart des tiques, se nourrissent des tissus vivants de l'animal hote pendant la majeure partie de la vie du parasite. D'autres parasites, comme les vers taraudeurs, se nourrissent de l'hôte seulement au stade larvaire. Un troisième groupe de parasites, comme les mouches pompant le sang, vivent sur les animaux hôtes seulement au stade adulte. L'administration des benzimidazoles de cette méthode à des animaux hôtes tue les parasites qui se nourrissent des tissus vivants des animaux, quel que soit le stade de vie du parasite en question. Toutes les especes d'insectes et d'acariens parasites qui se nourrissent des tissus vivants des animaux sont tuées par cet- te méthode. Les parasites qui sucent le sang de l'animal hôte, ceux qui s'introduisent dans et se nourrissent des tissus de l'animal, et ceux, comme les-larves d'oestres, qui pénètrent par un orifice naturel de l'animal hôte, s'attachent aux membranes des muqueuses et s'en nourrissent, sont tous effectivement tués de manière égale. Pour des raisons de clarté, on mentionnera un certain nombre de parasites particuliers de divers animaux hôtes qui sont tués par cette méthode. Le stade de vie du parasite et la ma nière dont il s'attaque à l'animal hôte, sont donnés pour chaque parasite. Parasites des chevaux hippobosque, adulte, suce le sang mouche des écuries, adulte, suce le sang mouche noire, adulte, suce le sang pou des chevaux, non adulte, adulte, suce le sang acarien provoquant des demangeaisons, nymphe, adulte, creuse dans la peau acarien donnant des pustules, adulte, mange la peau oestre commun des chevaux, larve, migre dans le canal ali- mentaire oestre de la gorge, larve, migre dans le canal alimentaire oestre du nez, larve, migre dans le canal alimentaire Parasites des bovins mouche des bovins (Siphono irritans) adulte, suce le sang pou piquant le bétail, adulte, mange la peau pou suçant le sang du bétail, nymphe, adulte, suce le sang l'acarien des follicules de la peau, adulte, ronge la peau tique des bovins (Boophilus annulatus), larve, nymphe, adulte, suce le sang tique de l'oreille, nymphe, suce le sang tique de la côte du Golfe du Mexique (Amblyonna maculatum), adulte, suce le sang. tique à variole des Montagnes Rocheuses, adulte, suce le sang Amblyonna americanum, adulte, suce le sang Hyprderma lineata, larve, migre dans le corps. )arve d'oestre, larve, migre dans le corps lucilie, larve, infeste les blessures Parasites des porçins pou des porcs, nymphe, adulte, suce le sang puce pénétrante (Tuga penetrans), adulte, suce le sang parasites des ovins pou de corps, adulte, suce le sang pou des pattes, adulte, suce le sang Melophagus ovinus, adulte, suce le sang acarien provoquant des démangeaisons, nymphe, adulte, mange la peau oestre des moutons, larve, migre dans les sinus lucilie verte, larve, infeste les blessures lucilie noire, larve, infeste les blessures Callitroga macellaria, larve, infeste les blessures Parasites de la volaille Cimex lectularius, ;;mphe, adulte, suce le sang mouche du Sud, adulte, suce le sang tique des poulets, nymphe, adulte, suce le sang acarien des poulets, nyrnpne, adulte, suce le sang Knemidocoptes mutants, adulte, ronge la peau acarien déplumant, adulte, ronge la peau Parasites des chiens hippobosque, adulte, suce le sang mouche des étables (ou des écuries) acarien provoquant des démangeaisons, nymphe, adulte, ronge la peau acarien des follicules de la peau, adulte, ronge l'intérieur des follicules des poils puce, adulte, suce le sang. I1 est entendu que les parasites mentionnés ci-dessus ne se limitent pas au-seul animal hôte avec lequel ils sont iciratta- chiés. La plupart des parasites infestent divers hôtes, bien que chaque parasite ait un hôte favori. Par exemple, les acariens provoquant des démangeaisons s'attaquent au moins aux chevaux, aux porçins, aux mulets, aux humains, aux chiens, aux chats, aux renards, aux lapins, aux moutons et aux bêtes à cornes. Les hippobosques s'attaquent très librement aux chevaux, aux mulets, au bétail, aux porçins, aux chiens et à la plupart des autres animaux. Le procédé de l'invention tue effectivement les parasites des types- décrits précédemment vivant chez les animaux hôtes mentionnés précédemment, ainsi que chez d'autres animaux hôtes.Par exemple, cette invention est efficace chez les chats, les chèvres, les chameaux et les animaux vivant dans des parcs zoologiques. Les animaux hôtes pour lesquels on met d- préférence en oeuvre cette méthode sont les chiens, les bovins, les moutons et les chevaux. La méthode est particulièrement utilisée pour lutter contre les tiques, les puces, les mouches ou les vers taraudeurs. Le moment, la manière et le taux que l'on utilise pour administrer effectivement les composés de cette invention peuvent varier sur une large gamme. On donnera ci-dessous une explication détaillée des manières dont on peut mettre en oeuvre cette méthode. On administre les composés aux animaux à des doses dtenvi- ron I à environ 100 mg/kg, qui sont une quantité efficace sur le plan parasiticide. La meilleure dose pour tuer un parasite donné infestant un animal donné doit être déterminée individuellement, mais on a trouvéque dans la plupart des cas la dose optimale est dans la gamme préférée d'environ 2,5 à environ 50 mg/kg. La dose optimale pour un cas donné dépend de facteurs comme la santé de l'animal à traiter, la sensibilité-du parasite qui est essentiellement concerné, les dépenses que l'on peut faire pour l'enimal, et le degré de lutte recherché.Des doses inférieures sont plus sûres pour l'animal hôte, moins coûteuses, et souvent plus faciles à administrer, mais elles donneront une lutte incomplète ou minimale contre le parasite de sorte qu'une réinfestion peut se produire. D'autre part, des doses supérieures d'administration donneront une lutte plus totale contre le parasite, mais sont plus coûteuses et peuvent provoquer des réactions chez les animaux traités. Les composés de cette invention sont efficaces quand on les administre à un quelconque moment de l'année à des animaux d'un âge quelconque. I1 est possible d'administrer les composés de cette mé- thode aux animaux de manière continue, par exemple en les alimentant constamment avec des produits contenant l'un des composés, et il est ainsi possible d'assurer que tous les parasites qui viendront en contact des animaux traités seront tués. Une telle administration n'est en aucune façon économique et on a trouvé généralement mieux d'administrer les composés à des périodes qui donnent le meilleur rapport de lutte contre les parasites aux dépenses de composés.Certains parasites, comme les vers du bétail, qui sont les larves de l'oestre et d'Hypoderma lineata, ont une saison active connue pendant laquelle ils s'attaquent aux animaux. Siuntelpara- site a une importance considérable, on peut mettre en oeuvre cette méthode seulement pendant cette saison, en étant sûr de la disparition du parasite pour toute l'année. D'autres parasites, comme les tiques, infestent et mordent les animaux pratiquement toute l'année. La lutte contre ces parasites peut cependant être effectuée avec des périodes relativement courtes d'administration, en admi bistrant le composé à tous les animaux d'une fermeou d'une zone pen- dant une courte période de temps, comme pendant quelques semaines. Tous les parasites d'une génération sont ainsi tués, et l'on peut espérer que les animaux resteront débarrassés des parasites pendant un temps considérable, avant qu'ils ne soient réinfestés par des parasites provenant d'animaux importés ou autres. Les composés de cette méthode peuvent être administrés par l'une quelconque des voies orale et percutanée habituelles. I1 faut noter que de nombreux composés de cette méthode sont transformés chimiquement par passage dans le rumen d'un animal ruminant. L'administration par voie orale à des animaux ruminants est donc recommandable seulement si les composés sont protégés vis-a-vis de l'environnement du rumen par une formulation spéciale. Ces formulations seront décrites ci-dessous. La formulation et l'administration à des animaux de compo- sés biologiquement efficaces est une technique très ancienne et très développée. On donnera certaines explications des différentes formulations et méthodes d'administration pour permettre à tous de mettre en oeuvre cette méthode de lutte contre les parasites. L'administration percutanée des dérivés de benzimidazole est effectuée selon les manières habituelles en art vétérinaire. Si l'on désire un benzimidazole insoluble dans l'eau, il est pratique de dissoudre le composé dans un solvant physiologiquement acceptable, comme les polyéthylèneglycols par exemple. Il est par ailleurs pratique de formuler une suspension injectable du benzimidazole sous forme d'une poudre fine, de le mettre en suspension dans une formulation de non solvants, surfactifs et agents de mise en suspension physiologiquement acceptables. Le non solvant peut être, par exemple, une huile végétale comme l'huile d'arachide, l'huile de mais ou l'huile de sésame, un glycol comme un polyéthylèneglycol, selon le benzimidazole choisi. Les composés utilisés dans cette invention sont administrés sous forme de compositions où l'adjuvant utilisé est une substance autre que l'eau ou les solvants organiques courants. Des adjuvants physiologiquement acceptables appropriés sont nécessaires pour maintenir le benzimidazole en suspension. Les adjuvants peu- vent être choisis parmi les émulsifiants, comme les sels de dodécylbenzène sulfate et da toluènesulfonate, les produits d'addition d'oxyde d'éthylène sur les alkylphénols, et les oléates et les laurates, et parmi les agents de mise en dispersion comme les sels de naphtalènesulfonate, le sulfonate de lignine et les sulfates d'alcools gras.On utilise également comme adjuvants dans des suspen- sions injectables des épaississants comme la carboxymethylcellulo- se, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et les alginates. De nombreuses catégories de surfactifs, ainsi que celles qui ont été dé- crites précédemment, servent à mettre les benzimidazoles en suspension. Par exemple, la lécithine et les esters de polyoxyéthylène- sorbitanne sont des surfactifs utiles. L'administration percutanée est effectuée de maniere corlso- de par inJection sous-cutance, intraiiusculaire et même intraveireu- se de la composition injectable. Des dispositifs d'injection classiques du type à aiguille ainsi crue des dispositifs d t injection par jet d'air sans aiguille sont utilisables. I1 est possible de retarder ou de prolonger l'administration du dérivé de benzimidazole dans les tissus vivants de l'ani- mal à l'aide d'une formulation appropriée. Par exemple, ton peut utiliser un benzimidazole très insoluble. Dans ce cas, la légère solubilité du composé donne une action prolongée car les fluides corporels de l'animal ne peuvent dissoudre qu'une faible quantité u composé en un seul moment. L'action prolongée du benzimidazole peut également être oÛ- tenue en formulant le composé dans une matrice qui empêche physiquement la dissolution. La matrice formulée est injectée dans le corps où elle reste sous forme d'un dépôt d'ou le composé se dissout lentement. Les formulations de matrice, maintenant bien connues dans la technique, sont formulées en semi-solides cireux comme les cires végétales et les polyéthyleneglycols de poids moléculaire élevé. On obtient une action prolongée encore plus efficace én introduisant dans l'animal un implant contenant un des composés. Ces implants sont maintenant bien connus en médecine vétérinaire, et sont généralement fabriqués à partir d'un caoutchouc contenant un silicone. Le dérivé de benzimidazole est dispersé dans un implant caoutchouteux plein ou es+ contenu à l'intérieur d'un implant creux. Il faut prendre soin de choisir un composé de benzimidazole qui soit soluble dans le caoutchouc dont est fait l'implant, car il se disperse d'abord par dissolution dans le caoutchouc puis extraction du caoutchouc par le fluide corporel de l'animal traité. La vitesse à laquelle le composé est libéré d'un implant et donc la durée pendant laquelle l'implant reste efficace, est réglée avec une bonne précision par l'ajustement approprié de la concentration en composé dans l'implant, la surface externe de l'i=- plant et la composition du polymère dont est fait l'implant. L'administration des composés de benzimidazole à l'aide a=rs - plant est une méthode particulièrement préférée de cette invention. Une telle administration est très économique et très efficace, car un implant correctement conçu maintient une concentration constante du composé dans les tissus de l'animal hôte. Un implant peut être conçu pour fournir le composé pendant plusieurs mois, et est facilement inséré dans l'animal. Aucune autre manipulation de l'animal ni srveillance de la dose du benzimidazole n'est nécessaire après insertion ae l'implant. On peut effectuer l'administration orale d'un benzimidazole en mélangeant le composé dans l'alimentation de l'animal, ou en administrant plusieurs formes rosologivues pharmaceutiques de voie orale comme des potions, des comprimés ou des capsules. Quand un composé de cette méthode est à administrer par voie orale à un animal ruminant, il est nécessaire de protéger le composé de l'effet nuisible du passage dans le rumen. La technique pharmaceutique vétérinaire connaît maintenant des méthodes efficaces pour enrober et encapsuler des médicaments pour les protéger de l'environnement du rumen. Par exemple, des matériaux et des procédés d'enrobage sont décrits dans le brevet E.U.A. n 3.697.64G de Grant et al. Grant décrit un procédé permettant de protéger des substances de l'action du rumen en enrobant les substances d'une pellicule de 3-morpholinobutyrate-propionate de cellulose. Une telle pellicule peut être utilisée pour protéger les benzimidazoles de cette méthode.Commodément, on enrobe des comprimés ou des capsules contenant un benzimidazole avec la pellicule dans une cuve d'enra- bage ou dans un appareil de pulvérisation à lit fluidisé. On peut préparer des pastilles du parasiticide, les enrober de la pellicu- le et les introduire dans des capsules. Ou bien, on peut préparer un mélange solide du benzimidazole et de l'agent filmogène et le briser ou le broyer en petites particules dont chacune comprend le benzimidazole enfermé dans une matrice de l'agent filmo;ène. Les particules peuvent etre introduites dans des capsules pour l'admi- nistration par voie orale, ou mises sous forme d'une suspension administrable par voie orale. La formulation de médicaments vétérinaires dans l'alimentation des animaux est une technique très connue. I1 est habituel de formuler le composé d'abord sous forme de prémélange dans lequel le benzimidazole est dispersé dans un support liquide ou solide en particules. Le prémélange peut commodément contenir environ 2,2 à environ 880 g de médicament kilogramme, selon la concentratiwn désirée dans l'alimentation. Le prémélange, est à son tour formulé dans l'alimentation par dispersion dans le mélange alimentaire dans un malaxeur approprié. La quantité correcte de benzimidazole et donc de prémélange à mélanger à l'alimentation est facilement calculée en prenant en considération le poids des animaux, la quantité approximative que chaqe animai mage par jour, et la concentration du benzimidazole dans le prémélange. On peut facilement formuler les composés en comprimés et capsules selon les méthodes classiques, qui n'est pas besoin de décrire ici. Des formulations pour potion comprennent le dérivé de benzimidazole dissous ou dispersé dans un mélange liquide aqueux. I1 est de nouveau plus commode de préparer la potion en dissolvant un sel de benzimidazole soluble dans peau. Ii est presque aussi commode, cependant, et aussi efficace d'utiliser une dispersion du composé preparée de la même manière. que les formulations d'eau de boisson décrites ci-dessus. Les exemples qui suivent montrent la grande efficacité de cette méthode dans le contrôle d'un certain nombre de parasites qui affectent normalement les animaux utiles en économie, quand ces parasites se nourrissent sur des cobayes auxquels on a administré les composés de cette méthode. On essaie les composés contre les vers taraudeurs, qui sont les larves de la lucilie noire, contre la mouche des écuries, et contre les nymphes de Amblyonna americanum. La lucilie et la mouche des étables sont des insectes ; Amblyonna americanum est un exemple des acariens. La mouche des étables est un parasite volant courant qui suce le sang; Amblyonna americanum est un parasite type qui suce le sang, qui passe la période nymphaire et une partie de sa pério 69 adulte f'xé à l'animal hôte, habituellement le bétail. Les larves de lucilie, ou vers taraudeurs, éclosent d'oeufs déposés près d'une blessure d'animal hôte par l'insecte volant. Les larves se frayent leur chemin en mangeant la chair saine mise à nue par la blessure et passent une partie de leur ie à l'intérieur de la chair saine, se nourrissant de la chair et du sang de l'hôte. La mouche des étables est parasite vis-à-vis des chevaux, des mulets, du bétail, des porçins, des chiens, des chats, des ovins r des chevres, des lapins et des hlImains. Amblyonna americanum est essentiellement un parasite du bétail, mais s'attaque également aux chevaux, aux mulets et aux moutons. Les larves de lucilie s'attaquent à tout animal blessé, mais sont particulièrement nuisibles vis-à-vis du bétail, des porçins, des chevaux, des mulets, des moutons et des chèvres. Les animaux d'essai sont des cobayes mâles pesant 400 à 500 g. Les composés d'essai sont administrés aux animaux au taux de 10 mgjkg. Chaque composé est administré par voie r.. cigale à un ani- mal, et injecté par voie sous-cutanee (SC) à un autre animal. Les composés d'essai sont administrés sous forme de dispersion dans le monolaurate de sorbitanne. Chaque groupe de cobayes trai tés est testé avec deux cobayes auxquels on a administré un blanc de monolaurate de sorbitanne. On infeste chaque cobaye avec 25 nymphes d'Amblyonna americanum 48 heures avant le traitement. Vingt-quatre heures avant le traitement, on blesse chaque cobaye, et on infeste les blessures avec des larves de lucilie noire. 4 heures, 24 heures et dans certains cas 48 heures après le traitement, des mouches d'étable sont amenées sur les cobayes. On observe les animaux et les parasites avec lesquels on les a infestés. On-observe les mouches d'étable 24 heures après leur amenée sur les cobayes, et on compte le nombre de mouches tuées par le sang qu'elles ont ingéré. On enlève les larves de lucilie des blessures 24 heures après le traitement et on compte le nombre de larves mortes. On'observe les tiques pendant leur pé- riode d'engorgement, et on compte également le nombre de celles qui sont tuées par le sang qu'elles ont sucé des cobayes. Les observations sont indiquées ci-dessous, comme pourcentage de chaque parasite qui a été tué. Pourcentage de parasites tués Nom du Voie Larves de Mouches Mouches Nymphes composé d'administration lucilies d'étables d'étables d'Emblyonna 4 heures 24 heures A Exemple 8 4-nitro-2-pentafluoroéthyl- Orale 90% 76% -- 100% 6-trifluorométhylbenzimidazole SC 0 0 7% 100 Exemple 9 7-nitro-2, 5-bis(trifluoro- Orale 100 50 32 100 méthyl)benzimidazole SC 0 0 20 100 Exemple 10 4-nitro-2, 6-bis(trifluoro- Orale 100 65 21 100 méthyl)-1-benzimidazolecarboxylate de phényle SC 100 0 25 100 Exemple 11 2, 6-bis(trifluorométhyl)- Orale 100 10 25 100 4-nitro-1-phénylsulfonylbenzimidazole SC 0 0 0 0 Exemple 12 4-nitro-2, 6-bis(trifluoro- Orale 100 51 7 100 méthyl)-1-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle SC 0 0 0 75 Exemple 13 N, N-diméthyl-7-nitro-2, 5- Orale 0 0 20 100 bis(trifluorométhyl)thio1-benzimidazole carboxa- SC 0 0 6 23 mide Pourcentage de parasites tués Nom du Voie Larves de Mouches Mouches Nymphes composé d'administration lucilies d'étables d'étables d'Emblyonna 4 heures 24 heures A Exemple 14 2-chlorodifluorométhyl- Orale 100 73 91 100 4-nitro-6-trifluorométhylbenzimidazole SC 100 0 32 100 Témoin de monolaurate de Orale 0 10 8 0 sorbitanne SC 0 5 0 8 Exemple 15 6-chloro-2-trifluoromé- Orale 100 100 100 80 thyl-4-nitrobenzimidazole SC 0 -- -- 0 Exemple 16 1-éthoxy-4-nitro-2- Orale 100 94 60 100 pentafluoroéthyl-6trifluorométhyl benzi- SC 0 0 5 0 midazole Exemple 17 2-chlorodifluorométhyl- Orale 100 94 87 100 4-nitro-6-trifluorométhyl-1-benzimidazolecar- SC 100 53 83 88 boxylate de phényle Témoin de monolaurate Orale 0 0 0 0 de sorbitanne SC 0 0 6 0 Pourcentage de parasites tués Nom du Voie Larves de Mouches Mouches Nymphes composé d'administration lucilies d'étables d'étables d'Amblyonna 4 heures 24 heures A Exemple 18 2-chlorodifluorométhyl- Orale 100 77* 96 100 4-nitro-6-trifluorométhyl-1-benzimidazole- SC 100 92* 92 100 carboxylate d'isopropyle Exemple 19 4-nitro-2-(1, 1, 2, 2-tétra- Orale 100 28* 38 100 fluoroéthyl)-6-trifluorométhyl-1-benzimidazole- SC 0 4* 25 100 carboxylate de benzyle Exemple 20 4-nitro-2-(1, 1, 2, 2-tétra- Orale 100 12* 56 100 fluoroéthyl)-6-trifluorométhyl-1-benzimidazolecar- SC 70 -- -- 0 boxylate d'isopropyle Exemple 21 1-méthoxy-4-nitro-2-(1, 1, Orale 100 25* 46 100 2, 2-tétrafluoroéthyl)-6trifluorométhylbenzimidazole SC 0 8* 12 100 Témoin de monolaurate de Orale 0 12* 0 0 sorbitanne SC 0 5* 5 0 * Amenées 48 heures après le traitement On voit d'après les essais indiqués précédemment, que cette méthode de lutte contre les parasites des animaux permet de lutter contre les aifférents types d'insectes et d'acar ens parasites qui consomment les tissus vivants de l'hôte. Les essais, effectués sur un animal de laboratoire courant, montrent la puissance élevée des benzimidazoles de cette méthode à tuer les parasites qui s'introduisent à l'intérieur et consomment la chair de l'animal hôte, qui sucent périodiquement le sang de l'animal, et qui sucent le sang de l'hôte tout en restant fixes à la peau de l'animal. L'administration orale ainsi que l'administration percutanée des composés aux animaux permettent de lutter contre les parasites. Les exemples ci-dessous décrivent des essais de la méthode parasiticide chez les chiens. Les chiens utilisés dans l'essai souffrent d'infestions naturelles par les tiques et les puces courantes chez les chiens. Les composés sont administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée sous forme de dispersions aqueuses. I1 faut noter que, dans la plupart des essais, les données à 48 heures et 72 heures indiquent que les tiques mâles ont été tuées plus efficacement que ne le sont les femelles. On pense que la différence est due aux habitudes alimentaires des deux sexes. Les mâles se nourrissent plus ou moins continuellement, alors que les femelles se nourrissent par des repas importants péiodiques. I1 faut s'attendre à ce que le pourcentage de tiques femelles tuées augmente un certain temps après l'injection du composé, au fur et à mesure que le composé se déplace dans le corps de l'hôte. Exemple 22 On traite deux chiens par 2,7 mg/kg de 4-nitro-2,6-bis(tri- fluorométhyl)-l-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle sous forme d'une seule injection intraveineuse. Vingt-quatre heures après l'administration du cor.pose, l'un des chiens meurt, la cause de la mort n'a pas été déterminée. Les tiques et les puces du chien survivant sont visiblement affectées par le composé 24 heures après l'administration. Quaran- te-huit heures après administration, on trouve que 10% des tiques femelles, 20% des tiques mâles et 95% des mouches sont mortes. Exemple 23 On injecte à deux autres chiens 10 mg/kg de 2-chlorodifluo rométhyl-4-nitro-6-trifluorométhyl-1-benzimidazolecarboxylate d"é- thyle sous forme d'une seule administration intraveineuse. Quand on observe les animaux pour la première fois 24 heures après l'administration du composé, il n'y a aucun effet visible sur la population de l'espèce tique mais les puces sont très visiblement atteintes. On compte la population parasite des chiens 48 heures apres administration. A ce moment, 10% des tiques femelles, 40% des tiques mâles et 100% des puces sont mortes sur les deux chiens. Exemple 24 On traite quatre chiens par 25 mg/kg de 4-nitro-2,6-bis(tri fluorométhyl)-l-benzimidazolecarboxylate dtisopropyle sous forme d'une seule injection sous-cutanée. 24 heures après, l'observation montre qu'il n'y a en général aucun effet sur les parasites des chiens, bien que les puces sur un chien sont visiblement affectes. 48 heures après, la population du type puce sur tous les chiens est nettement réduite et les tiques sur deux chiens sont nettement atteintes par le composé. On compte après 72 heures les parasites restant sur les chiens et on trouve que le pourcentage des parasites tués est le suivant Chien Tiques Tiques Puces femelles mâles 1 20% 80% 100% 2 40 100 10Q 3 60 60 100 4 0 0 95 Exemple 25 On injecte à un autre groupe de quatre chiens 50 mg/kg de 2-chlorodifluorométhyl-4-nitro-6-trifluorométhyl-1-benzimidazole- carboxylate d'éthyle sous forme d'une seule injection sous-cutanée. Ni les tiques ni les puces ne semblent être-atteintes 24 heures après l'administration. Les puces sur tous les chiens sont atteintes 48 heures après l'administration, ainsi que les zutiques sur un chien. Le décompte des parasites 72 heures après l'administration donne le pourcentage suivant de morts. Chien Tiques Tiques Puces femelles mâles 1 100% 100% 100% 2 10 50 100 3 50 90 100 4 10 6Q 10.0 Les exemples ci-dessus montrent la valeur intéressante de cette méthode de lutte contre les Parasites. Elle tue pratiquement toutes les puces et une partie importante des tiques. Les données indiquent, que au fur et à mesure que les composés continuent à migrer dans les tissus de l'hôte, le pourcentage de tués chez les tiques continuera à s'améliorer. REVEND ICAT IONS 1. Composition parasiticide pour administration orale ou percutanée à un animal hôte infeste, qui comprend un adjuvant et comme ingrédient actif un composé de formule générale dans laquelle R est un atome de chlore ou un groupement trifluorométhyle, difluorométhyle ou chlorodifluorométhyle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement -O-(alkyle en C1-C3), ou R2 est un groupement chlorodifluoromethyle, trifluorométhy- le, 1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthyle, pentafluoroéthyle, heptafluoropropyle ou heptafluoroisopropyle R3 est un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C3, phényle ou benzyle R4 est un groupement alkyle en C1-C5, phényle, chlorophényle, anisyle ou tolyle R5 est un groupement alkyle en C1-C3 ou phényle ou un sel d'ammonium, de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène. 2. Composition parasiticide pour administration orale ou percutanée à un animal hôte infesté, qui comprend un adjuvant et comme ingrédient actif un composé de formule générale dans laquelle R6 est un atome de chlore ou de fluor ou un groupement difluorométhyle ou trifluorométhyle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupementphénylsulfo- nyle, phénoxycarbonyle, alcoxycarbonyle en C1-C4 ; alcoxy en C1 C3 ou R8 est un atome de chlore ou un groupement trifluorométhyle; ou un sel d'ammonium, de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un composé de formule (II) où R7 est un atome d'hydrogène. 3. Composition selon la revendication 1, où le compose est le 4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl) -1-benzimîdazolecarboxylate de phényle. 4. Composition selon la revendication 1, où le composé est le 4-nitro-2, 6-bis (trifluorométhyl) -1-benzimidazolecarboxylate d' isopropyle. 5. Composition selon la revendication 1, où le composé est le 2-chlorodifluorométhyl-4-nitro-6-trifluorométhylbenzimidazole. 6. Composition selon la revendication 1, où le composé est le l-éthoxy-4-nitro-2-pentafluoroéthyl-6-trifluorométhylbenzimida- ole. 7. Composition selon la revendication 1, où le composé est le 2-chlorodifluorométhyl-4-nitro-6-trifluorométhylbenzimidazole- carboxylate de phényle. 8. Composition selon la revendication 1, où le composé est le 2-chlorodifluorométhyl-4-nitro-6-trifluorométhyl-1-benzimida- zolecarboxylate d' éthyle. 9. Composition selon la revendication 1, où le composé est le 4-nitro-2-(1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthyl)-6-trifluorométhyl-1-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle. 10. Composition selon la revendication 1, où on administre à ltanimal hôte d'environ 1 mg/kg à environ 10O mg/kg de composé. 11. Composition selon la revendication 1, où on administre à l'animal hôte d'environ 2,5 mg/kg à environ 50 mgjkg de composé. 12. Composition selon la revendication 10, où l'administra- tion est percutanée. 13. Composition selon la revendication 10, où le composé est administré dans un implant.