Brevet FR2258172A1 — publié le 19750818

L'invention, faite dans les services de la demanderesse, a pour objet des {[N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-(benzyl)] amino-2 éthyle -1 pipéridines utilisables comme médicaments. Ces nouveaux composés peuvent titre représentés par la formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant I à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy possédant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trihalogénométhyle. Ils peuvent être préparés de la façon suivante On condense lisophorone avec un amino-alcool de formule ou R a la même signification que ci--dessus, soumet le produit obtenu à une hydrogénation, traite le N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-alcool obtenu avec un chlorure de benzyle de formule : soumet à une halogenation, par exemple au moyen du chlorure de thionyle, le [N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-(benzyl)] amino-alcoi obtenu et fait réagir la chlorhydrine en résultant avec la pipE- ridine. L'eau résultant de la reaction entre l'amino-alcool et lsisophorone peut être éliminée en présence d'un solvant entraineur comme le benzène. L'hydrogénation peut être effectuée à la pression atmossphérique, en milieu alcoolique en présence de platine. Les exemples suivants illustrent ltinvention sans la limiter. Exemple 1 a) Préparation du N-(t ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~ ~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~ éthanol (les parties s'entendent en poids sauf mention contraire) On porte à reflux, en éliminant l'eau de réaction au moyen d'un appareii de Dean-Stark, le mélange de 690 parties d'isophorone, 228 parties d'ethanolamine et 800 parties en volume de benzène. Cette opération dure 4 heures, après quoi on élimine le benzène sous vide, dissout le résidu dans 2000 parties de méthanol et hydrogène à la pression atmosphérique en présence d'une partie d'oxyde de platine Adams. Lorsque 200 000 parties en volume d'hydrogène sont adsorbées, on filtre, élimine le méthanol et distille sous pression réduite. On obtient 400 par ties de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-2 éthanol. PE 146-1490C/24 Torr. Le chlorhydrate de ce produit se présente sous la forme de cristaux blancs très solubles dans lteau. PF Kofler : 180 C. b) Ppara~tio'~du~rN-riméty-3t3tS~cycloh chloro benzyl)] amino-2 éthanol On porte à reflux le mélange comprenant 185 g de N-(tri- méthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-2 éthanol et 81 g de chlorure de p.chlorobenzyle en solution dans 250 cm3 de toluène pendant 8 heures. Après refroidissement et filtration du chlorhydrate inso luble de l'amino alcool de départ, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après évaporation et distillation sous vide on recueille 90 g de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N (p-chlorobenzyl)] ami no-2 éthanol. PE/0,05 Torr 160-1650C. c) Préparation du [N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-(p chloro=benzyl)]amino-2 chloro-1 éthane (chlorhydrate) 30 g du produit obtenu au paragraphe b) sont dissous dans 150 cm3 de chloroforme. Sous agitation, on introduit en maintenant la température à 15DC 15 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore ensuite le solvant sous vide. Le résidu est repris par du dioxan ne dans lequel il cristallise. Après filtration et séchage on obtient 36 g de tN-(triméthyl-3t3,5 cyclohexyl) N-(p-chlorobenzyv amino-2 chloro-l éthane (chlorhydrate) dont le point de fusion, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, est PF (Kofler) 1260C. d) Préparation de la{[N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N (p-chloro benzyl)7amino-2 éthylt-1 pipéridine (dichlorhydrate, monohydrate) 24 g du produit obtenu au paragraphe c) sont mis en suspension dans 250 cm3 de toluène en présence de 24 cm de pipéridine. Après 20 heures de chauffage au reflux sous agitation, on refroidit et entre l'insoluble (chlorhydrate de pipéridine). Le toluène est évaporé. Le résidu est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique et extrait à l'éther, la phase aqueuse est neutralisée et extraite de nouveau à l'éther. La phase éthérée est alors traitée par un courant diacide chlorhydrique gazeux. Le prXcipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 25 g de {[N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-p-chloro benzyl)3 amino-2 éthyle -1 pipéridine (dichlorhydrate, monohydrate) dont le point de fusion après recristallisation dans méthanol, est PF (Kdfler) 1860C. De manière analogue on prépare les produits dont les analyses et les constantes physiques sont indiquées dans le tableau suivant Ex R X Présentation Analyse PF ou PE C H N 2 CH3 H dichlorhydrate cals. 67,13 9,79 6,52 PF (Kofler) tr. 66,90 10,20 6,51 190C 3 H Cl-2 base calc. 73,27 9,89 7,43 tr. 72,90 9,80 7,73 4 H Br-4 dichlorhydrate calc. 52,97 8,12 5,37 PF (Kofler) hydraté(1,5H2O) tr. 53,17 7,95 5,39 155 C 5 H 3 dichlorhydrate calc. 61,00 9,59 5,92 PF (Kofler) monohydrate tr. 61,3 9,80 5,72 1440C 6 H CH3-4 dichlorhydrate calc. 64,41 9,91 6,25 PF (Kofler) monohydrate tr. 64,52 10,20 6,16 140 C Ex R X Présentation Analyse PF ou PE C H N 7 H C2H5-4 dichlorhydrate calc. 65,05 10,04 6,07 PF (Kofler) monohydrate tr. 64,99 10,41 5,84 1600C 8 H CF3-3 dichlorhydrate calc 57,50 8,20 5,58 PF (Kofler) monohydrate tr. 57,76 8,26 5,43 1800C PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités et symptomatologies aigues des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies intra-veineuse et orale. Les DL 50 ont été calculées par la méthode cumulative de REED, J.J. et MUENCH, H.Am. J. Hyg., 27, 493 (1938). Les symptomatologies observées aux doses toxiques et subtoxiques sont voisines pour l'ensemble des composés et consistent essentiellement en dépression respiratoire et convulsions cloniques. Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suivant Produit de Toxicité aigus chez la souris DL 50 mg/kg l'exemple i.v. v.o. id 78 600 2 49 400 3 33 490 4 75 atox.900 5 39 600 6 45 600 7 43 500 8 56 675 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUE5 1 ) Activités spasmolytiques Les activités spasmolytiques des composés selon l'inven- tion ont été mises en evidence au moyen de la technique de MAGNUS Arch. Ges. Physiol. ,102, 123 (1904) sur le duodénum isolé de rat. Les spasmolytiques neurotropes inhibent les contractions de ltor- gane provoquées par l'acétylcholine, tandis que les musculotropes préviennent les spasmes induits par le chlorure de baryum. Le tableau suivant résume les résultats exprimés en concentration efficace 50 % (CE 50) en mg/l. Produit Activités spasmolytiques sur le duodénum isolé de rat CE 50 mg/l de Neurotrope Musculotrope l'exemple (versus acétylcholine) (versus BaCI2) 1 d 0,17 0,24 2 0,17 0,10 3 0,15 0,17 4 0,26 0,20 5 1 0,18 0,10 6 0,35 0,09 7 0,20 0,12 8 0,10 O,11 Tous ces produits possèdent de puissantes propriétés spasmolytiques à la fois neurotropes et musculotropes. 20) Activités coronarodilatatrices Les activités coronarodilatatrices des composés selon l'invention ont été mises en évidence sur le coeur isolé de lapin dans une technique dérivée de celle de LANGENDORFF, O. Arch. Ges. Physiol., 61, 201 (1895). Dan8 cette technique, le liquide de survie perfusant le coeur contient 0,5 UI/l de posthypophyse. Les produits sont administrés au niveau de la canule aortique et les résultats exprimés en % de variation du débit coronaire après iniection du produit par rapport au débit initial. Les résultats obtenus figurant dans le tableau suivant Produit Effet coronarodilatateur de l'exemple Dose en mg/l Variation du débit en 1 d 0,003 + 118 0,010 + 136 2 0,003 + 14 0,010 + 47 0,003 + 25 3 0,010 + 100 4 0,003 + 48 0,003 + 29 0,010 + 72 0,003 + 35 0,010 + 76 0,003 + 80 0,010 + 140 8 0,003 + 74 0,010 + 125 Les produits selon l'invention manifestent des effetscoronarodilatateurs puissants en particulier ceux des exemples 1 d, 7 et 8. 3 ) Activités sédatives du système nerveux central Les activités sédatives des composés selon l'invention ont été mises en évidence zhez la souris p.o. au moyen du test de l'électrochoc supramaximal (E.S.M.) selon SWINYARD, E.A., BROWN, W.C. et GOODMAN, L.S. - J. Pharmacol. exp. Thérap. 106, 319 (1952). De plus les propriétés analgésiques sont été démontrées par le test à la phénylbenzoquinone chez la souris selon SIEGMUND, E. CADMUS, R. et LU, G. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). Les résultats, exprimés en dose active 50 % (DA 50), sont rassemblés ci-dessous Produit DA 50 en mg/kg p.o. de Test de Test de la torsion abdominale l'exemple l'E.S.M. à la phénylhenzoquinone 1 d 230 sup. 300 4 300 sup. 100 5 300- 100 6 300 sup. 300 8 300 300 LE produit de l'exemple id se montre le plus anticonvulsivant tandis que celui de l'exemple 5 est le plus analgé sique. 40) Activités anesthésiques locales Les composés selon 11 invention possèdent des propriétés anesthésiques locales mises en évidence chez le rat par voie intramusculaire dans le test de l'anesthésie de conduction selon MEIDINGER, F. - Arch. Int. Pharmacodyn,; 72, 264 (1946). Les résultats, exprimés en CE 50 (concentration en grammes pour 100 ml induisant un effet anesthésique égal à la moitié de l'effet maximum possible), sont exposés dans le tableauci-dessous: Produit de Activité anesthésique locale chez le rat exemple CE 50 en g/iOO ml 2 D,1B 3 0,36 4 0,22 6 0,50 7 r Les produits des exemples 2 et 4 possèdent des proprié- tés anesthésiques de conduction particulièrement puissantes. 5 ) Activités uricosuriques Les composés selon l'invention sont doués de propriétés uricosuriques qui ont été mises en évidence chez le rat. Des rats CD (Charles RIVER) de 180-220 g sont placés en cage à métabolisme de suite après traitement p.o. par les produits. On recueille l'urine pendant 5 heures et détermine l'uricosurie par la méthode de PRAETORIUS, E. et PAULSON, H. -Scand. J. Clin. Lab. Invest., 5, 273 (1973), comparativement à celle des rats d'un groupe témoin, Les résultats sont exprimés en % de variation moyenne et la signification statistique des différences entre groupes traités et groupe témoin est analysée à l'aide du test "t" de STUDENT. Le tableau ci-après donne quelques exemples de résultats qui montrent l'importante augmentation de l'élimination urinaire d'acide urique sous l'effet des produits Produit de Activité uricosurique chez le rat Dose en Variation de l'uricosurie en l'exemple mg/kg p.o. par rapport aux témoins ++ 1 d 300 + 57 4 400 + 37++ 8 300 + 49+ Signification des différences : + : différence significative pour p = 0,05 ++ n n n = 0,001 UTILISATION THERAPEUTIOUE Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine en particulier comme coronarodilatateurs et vasodilatateurs en général, comme spasmolytiques neurotropes et musculotropes, comme anesthésiques locaux, comme tranquillisants et- comme uricosuriques. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, ampoules injectables, gouttes etc... à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés, entre 10 et 500 mg. REVENDICATIONS 10) Les composés 'de formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.ou un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy possédant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trihalogénométhyle. 20) Procédé pour la préparation des composés définis sous 1 ) caractérisé en ce que l'on condense l'isophorone avec un aminoalcool de formule où R a la même signification que ci-dessus, soumet le produit obtenu à une hydrogénation, traite le N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-alcool obtenu avec un chlorure de benzyle de formule soumet à une halogénation le.CN-(timéthyl-3,3,5 cyclohexyl) N (benzol)3 amino-alcool obtenu et fait réagir la chlorhydrine en résultant avec la pipéridine. 30) Les médicaments contenant un des composés tels que définis sous 10), particulièrement utiles comme coronarodila-tateurs et vasodilatateurs, comme spasmolytiques, anesthésiques locaux, tranquillisants et uricosuriques.