Brevet FR2283134A1 — publié le 19760326

Cette invention concerne certains nouveaux homologues des prostaglandines naturellés. Rti, particulier, elle concerne de nouvelles 2-décarboxy-2-[tétrazol-5-yl]prostaglandines et divers nouveaux intermédiaires utiles dans leur préparation. Les prostaglandines sont des acides gras insaturés en C-20 qui possèdent divers effets physiologiques. Par exemple, les prostaglandines des séries E et A sont des vasodilatateurs puissants (Bergstrom, etal., Acta Physiol. Scand 64:332-339, 1965 et Bergstrom, ét al., Life Sci. 6:449-455, 1967). Cet effet de relaxation sur les petits vaisseaux sanguins explique probablement la chute de la pression sanguine artérielle systémique (vasodilatation) observée lors de l'injection intraveineuse de PGE1 et PGA1 (Weeks et King, Federation Proc. 23:327, 1964 7 Bergstrom et al., 1965, ouvrage déjà cité; Carlson, et al., Acta Med Scand. 183:423-430, 1968 , et Carlson, et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). Une autre action physiologique bien connue de PGE1 et de PGE2 est la dilatation des bronchés (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 19693. Un autre rôle physiologique important des prostaglandines naturelles est en rapport avec-le cycle de reproduction. On sait que la PGE2 possède la propriété de provoquer l'accouchement (Karim, et al., J. Obstet Gynaec. Brit. ewlth. 77:200-210, 1970) et également la propriété de provoquer l'avortement thérapeutique (Karim, et al., Brit. Med. J. sous presse). Des brevets ont été obtenus pour plusieurs prostaglandines des séries E et F comme promoteurs de l'accouchement chez les mammifères (Brevet belge N 754.158 et Brevet de la République Fédérale Allemande N 2.034.641), et pour PGF1, F2 et F3 qui règlent le cycle de reproduction (Brevet de République d' frique du Sud N 69/6089). Encore d'autres activités physiologiques connues de PGE1 sont lt.rshibition de la sécrétion d'acide gastrique (Shaw et Ramwell, dans : Worcester Symp. on Prostaglandins New York, Wiley, 1968, p. 55-64) et également l'inhibition de l'agglomération des plaquette sanguines (Emmons, et al., Brit. Med. J. 2:468-472, 1967). On sait maintenant que ces effets physiologiques peuvent etre produits in vivo pendant seulement une période courte, après administration d'une prostaglandine. Un faisceau important de preuves indique que la raison de cet arrêt rapide de l'activité est que les prostaglandines naturelles sont rapidement et efficacement désactivées,par voie métabolique,par ss-oxydation de la chaîne latérale acide carboxylique et par oxydation du groupement hydroxyle en position 15= (Anggard, et aI., Acta Physiol. Scand., 81 396 (1971)et les références citées ici). I1 est donc évidemment considéré comme désirable de créer des homologues des prostaglandines qui aient des activités physiologiques équivalentes à celles des composés naturels, mais dans lesquels on ait augmenté la sélectivité de l'action et la durée de l'activité. Les nouveaux composés de cette invention, les 2-décarboxy-2 [tétrazol-5-yl]prostaglandines, dans lesquels la partie acide carboxylique est remplacée par le noyau tétrazole et dans lesquels on peut remplacer l'hydrogène en position 15ss par un groupement alkyle inférieur si on le désire, satisfont de façon unique aux exigences mentionnées précédemment. C'est-à-dire qu'ils possèdent des profils d'activité comparables aux prostaglandines mères et qu'ils présentent une plus longue durée d'action que les prostaglandines mères. En plus des homologues tétrazoliques de PGF la' PGE1, PGA1 ; 13,14-dihydro-PGF1&alpha;, -PGE1 et -PGA1; PGF2&alpha;, PGE2, PGA2, 13,14 dihydro-PGF-2&alpha;, -PGE2, et-PGA2 ; des dérivés substitués en position 15 par un groupement alkyle inférieur des composés précédents ; et de PGF3&alpha;, PGE3, et PGA3, l'invention comprend également le bromure de 4-(tétrazol-5-yl)-butyltriphénylphosphonium, réactif utile dans la préparation des nouvelles prostaglandines ; et des composés intermédiaires de ces prostaglandines, comme suit un composé de formule développée où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et THP est le groupement tétrahydropyranyle ; un composé de formule développée où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle et THP est le groupement tétrahydropyranyle un composé de formule développée où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et THP est le groupement tétrahydropyranyle: un composé de formule développée où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et THP est le groupement tétrahydropyranyle un composé de formule développée où THP est le groupement tétrahydropyranyle:: un composé de formule développée. où R1 est un groupement alkyle inférieur et R2 est un atome d'hydrogène ou le groupement tétrahydropyranyle ; un composé de formule développée où R est un atome d'hydrogène ou un groupement àlkyle inférieur et THP est le groupement tétrahydropyranyle ; un composé de fomule développée: où R1 est un groupement alkyle inférieur, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyranyle et un composé de formule développée où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et THP est un groupement tétrahydropyranyle. Pour la première étape de la préparation des homologues de prostaglandines indiqués précédemment, on fait réagir un précurseur qui est un hémiacétal approprié, avec le sel disodique d1un nouveau réactif, le bromure de 4-(tétrazol-5-yl)butyltriphényl- phosphonium, dans un rapport molaire d'environ 1:2 à 1:5.Ces précurseurs sont les suivants le &gamma;-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha;- yl7acétaldéhyde pour PGF1&alpha;, PGE1, PGA1, PGF2&alpha;, PGE2, PGA2, 13,14 dihydro-PGF1&alpha;, 13, 14-dihydro-PGE1 et 13,14-dihydro-PGA1; le Y-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3ss-alkyl inférieur-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-L- octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha; ;-yl]acétaldéhyde pour les dérivés substitués en position 15 par un groupement alkyle inférieur de ces mêmes prostaglandines ; le Y-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 2ss-(3&alpha;(tétrahydropyrane-2-yloxy)oct-1-yl]cyclopent-1&alpha;-yl]- acétaldéhyde pour les 13,14-dihydro-PGF2&alpha;, 13,14-dihydro-PGE2 et 13,14-dihydro-PGA2 le &gamma;-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)2ss-(3ss-alkyl inférieur-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-yl)- cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde pour les dérivés substitués en position 15 par un groupement alkyle inférieur des 13,14-dihydro PGF2&alpha;, 13,14-dihydro-PGE2 et 13,14-dihydro-PGA2;; et le &gamma;-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran- 2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-(tétrahydropyrane-2-yloxy)-cis-5-trans-1-octadièn- 1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde pour PGF3=, PGE3 et PGA. On effectue de préférence la réaction des températures comprises entre 25 et 650C dans un solvant inerte comme le diméthylsulfoxyde et sous une atmosphère inerte, pendant une période allant jusqu'à 4 heures ou jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement complète. On peut transformer par des modes opératoires publiés (Corey, et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1490 (1971)) les intermédiaires contenant le groupement tétrazole produits dans la première etape, comme décrit précédemment, en les homologues tétrazoyliques de toutes les prostaglandines indiquées ci-dessus. Ces modes opératoires sont décrits plus en détail dans les exemples annexés et les étapes qu'ils comportent sont résumés dans le schéma ci-dessous. SCHEMA DE REACTION A SCHEMA DE REACTION B Comme indiqué dans le Schéma de Réaction A, on fait réagir l'hémiacétaî I avec le nouveau réactif II pour obtenir III, homologue tétrazoylique de l'oxyde de bis-tétrahydropyranyle de PGF2a La transformation de III en PGF2a tétrazoylique nécessite une hydrolyse par l'acide acétique aqueux, une concentration et une purification par chromatographie sur colonne. La transformation de III en PGE2 tétrazoylique nécessite un traitement avec le réactif de Jones pour former un second intermédiaire avant le traitement acide et la purification comme précédemment. On obtient PGA2 tétrazoylique en traitant PGE2 tétrazoylique avec l'acide formique, en concentrant et en purifiant par chromatographie sur colonne. La transformation de III en PGF1&alpha; tétrazoy-lique nécessite une réduction avec du palladium sur du charbon et du méthanol pour obtenir IV que l'on peut ensuite hydrolyser avec de l'acide acétique aqueux et que l'on purifie comme précédemment. La transformation de III en PGE1 tétrazoylique et en PGA1 tétrazoylique suit exactement la même méthode que celle indiquée pour les séries PGE2 et PGA2 précédentes. La transformation de III en 13,14-dihydro-PGF la nécessite une réduction par le palladium sur du charbon et le méthanol pour obtenir V qui est ensuite hydrolysé avec de l'acide acétique aqueux, et purifié comme précédemment. Pour obtenir les autres drives dihydrogénés en 13 et en 14, on suit les modes opératoires indiqués précédemment. Considérons maintenant le schéma de réaction B ; on fait réagir l'hémiacétal VI avec le nouveau réactif II pour obtenir VII, l'homologue tétrazoylique de l'oxyde de bis-tétrahydropyranyle de 13,14-dihydro-PGF2&alpha;, La transformation de VII en 13,14-dihydro-PGF2&alpha; tétrazoylique nécessite l'hydrolyse par l'acide acétique aqueux, une concentration, et une purification par chromatographie sur colonne. La transformation de VII en 13,14-dihydro-PGE2 tétrazoylique nécessite le traitement par le réactif de Jones pour former un second intermédiaire avant::le traitement acide et la purification comme précédemment. On obtient la 13,14-dihydro-PGA2 en traitant la 13,14-dihydro- PGE2 tétrazcylique avec l'acide formique, en concentrant et en purifiant par chromatographie sur colonne. Pour obtenir les dérivés substitués en positlon 15 par un groupement alkyle inférieur de toutes les prostaglandines tra- zoyliques ci-dessus mentionnées, il suffit d'utiliser 1'hémiacétal I ou l'hémiacétaî VI possédant une partie alkyle inférieure en position 15 et procéder comme précédemment pour obtenir le composé désiré. Pour obtenir PGF3&alpha;, PGE3 et PGA3 tétrazoyliques, on utilise comme substance de départ l'hémiacétal VIII ci-dessous, et toutes les autres étapes de réaction sont identiques a celles données précédemment. Dans de nombreux essais in vivo ét in vitro, on a démontré que les homologues tétrazoyliques des prostaglandines possèdent des activités physiologiques semblables a celles présentées par les prostaglandines naturelles. Ces essais comprennent, entre autres, un essai de l'effet sur un muscle lisse isolé de l'aorte du lapin et de l'ileum du cobaye, un essai d'inhibition de la lipolyse induite par la norépinéphrine dans les cellules adipeuses isolées de rats, un essai de l'effet sur le spasme bronchique induit par l'histamine chez le cobaye, un essai des effets sur la pression sanguine du chien, et un essai des effets sur la pression sanguine du rat. Dans l'essai sur le muscle lisse isolé de l'aorte de lapin, on a trouvé que le seuil pour obtenir un effet spasmogène est 250 ng/ml pour PGE2 et 500 ng/ml pour PGE2 tétrazoylique. Dans le même essai utilisant l'ileum de cobaye, on obtient pour les deux memes composés des valeurs de 20 ng/ml et 100 ng/ml. Dans l'essai de protection par 100 Sg/ml du composé d'essai, vis-å-vis du spasme bronchique induit par l'histamine chez les cobayes, on obtient des valeurs de 65-75 % pour PGE2 et pour PGE2 étrazoylique. Dans l'essai des effets sur la pression sanguine du chien, ou trouve que PGE2 et PGE1 tétrazoylique sont des dépresseurs et l'on obtient pour les deux composés des valeurs de 0,16 g/ml et 0,8 m/ml comme seuil pour obtenir cet effet. Dans le cas de la pression sanguine du rat, les composés sont également des dépresseurs et le seuil pour-PGE2 et pour PGE2 tétrazoylique est de 10,0 g/ml. Que la durée de l'action des homologues tétrazoylinues substitués en position 15ss par un groupement alkyle inférieur est augmentée par rapport à celle de la prostaglandine mère, est clairement montré par les données du Tableau 1 ci-dessous. Cette expérience montre qu'une chute comparable de la pression sanguine de chiens anesthésiés est obtenue avec une dose comparable administrée in vivo de prostaglandine naturelle PGE2 ou de son homologue tétrazoylique. Dans le cas de l'homologue tétrazoylique 15-méhylique de la PGE2, alors que l'importance de la dose doit etre augmentée pour obtenir une chute Equivalente de pression sanguine, la durée pendant laquelle cette pression réduite est maintenue augmente considérablement. TABLEAU I Dose Temps de Chien Composé mg/ml , , # récupéra N utilisé ;n vivo Pré Post mm Hq tion en mn 1 PGE2 4 138 110 28 25 PGE2 tétra zoylique 4 138 110 -28 31 1 5-méthyl-PGE2 tétrazoylique 50 135 108 27 37 2 PGE2 j 2 130 92 38 4 PGE tétrazoy 2 lique 2 125 95 30 6 15-méthyl-PGE2 tétrazoylique 50 128 93 35 26 3 PGE2 2 115 92 23 6 PGE2 tétra zoylique 2 114 90 24 10 15-méthyl-PGE2 tétrazoylique 50 114 90 24 120 TABLEAU I (suite) Dose Temps de Chien Composé mg/ml , , # récupéra N utilisé in vivo Pré Post na Hq tion en mm 4 PGE2 2 130 lOO 30 6 PGE2 tétra zoylique 2 132 110 22 6 15-méthyl-PGE2 tétrazoylique 50 136 103 33 30 5- PGE2 2 115 82 33 5 PGE, tétrazoy lique 2 110 90 30 8 15-méthyl-PGE2 tétrazoylique 50 120 92 28 40 1pression sanguine avant administration du médicament. 2Pression sanguine après administration du médicament. On peut utiliser les nouveaux composés de cette invention dans une grande variété de préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé ou un de ses sels, et on peut les administrer par diverses voies, comme les voies intraveineuses, orales et topiques comprenant les aérosols, les voies intravaginales et intranasales, entre autres. Les prostaglandines naturelles sont des agents bien connus pour provoquer l'avortement, et on peut raisonablement prévoir que les prostaglandines tétrazoyliques partagent cette utilisation. Pour un tel traitement, on peut de façon appropriée administrer une suspension aqueuse de PGE2 tétrazoylique ou de PGF2 tétrazoylique, à un niveau d'environ 0,2 - 5,0 mg/dose pour PGE2 tétrazoylique ou de 3,0 - 50 mg/dose pour PGF2&alpha; tétrazoylique, en utilisant de 1 à 7 doses orales par jour dans chaque cas. Si on désire provoquer l-'avortement par un traitement intravaginal, un agent approprié peut astre une solution éthanolique stérile de l'une de ces deux prostaglandines tétrazoyliques ou des comprimés de lactose de ces memes deux agents. Dans es traitements, les doses appropriées peuvent aller de 15-200 mg/dose pour PGE2 tétrazoylique ou d'environ 35-500 mg/dose pour PGE2&alpha; tétrazoylique, en utilisant 1 ou 2 doses. Dans les cas où un avortement est nécessaire au milieu de la grossesse, un agent-efficace peut etre une solution de PGE2 tétrazoylique dans un mélange Fthanol-dextrose, administrée comme une infusion intraveineuse. Un dosage approprié peut entre d'environ 5-500?;g/mn administrés pendant une période d'environ 1 à 24 heures Une autre utilisation que l'on a proposée pour les prosta- glandines tétrazoyliques est leur utilisation dans la provocation artificielle de l'accouchement.Dans ce but, on peut utiliser une solution de PGE2 tétrazoylique dans un mélange éthanol-solution saline, sous forme d'une infusion intraveineuse, en quantité d'environ 3 à 100 ng/kg/mn pendant environ 1 à 10 heures. Encore d'autres applications que l'on peut supposer aux prostaglandines tétrazoyliques,sur la base des usages connues des prostaglandines naturelles sont les applications pour produire une dilatation bronchique ou pour décongestionner le nez. Une forme d'utilisation appropriée dans ce but peut autre une- solution éthanolique aqueuse de PGE1 tétrazoylique,utilisée sous forme d'un aérosol,en utilisant des hydrocarbures fluorés comme agents de propulsion, en quantité d'environ 3 à 5004g/dose Une utilisation de PGA1 tétrazoylique est son utilisation comme agent anti-hypartenseur.Pour un tel traitement, on peut de façon appropriée administrer une solution dans l'méthanol du médicament sous forme d'une infusion intraveineuse à environ l-30g/kg/mn pour une dose totale d'environ 1-20 mg/kg/jour. Pour préparer toutes les formes d'utilisation précédentes ou toutes les nombreuses autres formes possibles, on peut utiliser divers diluants, excipients ou porteurs inertes vis-à-vis de la réaction. De telles substances comprennent, par exemple, l'eau, méthanol, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyalkylèneglycols, la vaseline, le cholestérol, et d'autres supports connus pour les médicaments. Si on le désire, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires comme des agents de préservation, des agents mouillants, des agents stabilisants, ou d'autres agents thérapeutiques comme des antibiotiques. Les exemples suivants sont seulement illustratifs, et ne limitent en aucune façon le champ d'application des revendications annexées. ExE1ptE I On chauffe à reflux en agitant sous t azote pendant 16 heures un mélange de 5-bromovaléronitrile (16,2 g, 0,10 mole), de triphénylphosphine (26,3 g, 0,10 mole) et de toluène 8100 ml). On refroidit à la température ambiante la suspension blanche épaisse résultante et on la filtre. On lave le résidu au benzène et on le sèche à l'air, ce qui donne 33,0 g d'un solide cristallin blanc, p.f. 230-2320C, qui est le bromure de 4-cyanobytriphényl- phosphonium. Analyse. Calculée pour C23H23BrNP , C = 65,10 w H = 5,47 ; N = 3,30. Trouvée : C = 65,01 ; H= 5,40 N N = 3,19. On chauffe à 1270 (bain d'huile) sous azote et en agitant, pendant 18 heures, un mélange du sel de phosphonium précédent (10,0 g, 23,5 mmoles), de chlorure d'ammonium (1,60 g, 30,0 mmoles), de chlorure de lithium (0,032 g, 0,76 mmoles)1 d'azoture de sodiuri. (1,91 g, 29,3 mmoles), et de diméthylformamide (50 ml). On refroidit et on filtre la suspension résultante. On lave le résidu au diméthylformamide et on concentre le-filtrat et les liquides de lavage réunis (pression réduite, environ 450 C), On cristallise le résidu huileux dans de lleau à 0 et on le sèche à l'air, ce qui donne un solide cristallin blanc (8,11 g), p.f. 100-1020C. On recristallise le produit dans un mélange méthanol-éther, ce qui donne des prismes blancs (7,18 g), p.f. 197-206 C. On prepare un échantillon analytique par recristallisation dans le 2-propanol, ce qui donne une poudre cristalline blanche, p.f. 212-2l30C, qui est le bromure de 4-8tétrazol-5-yl)butyltriphénylphosphonium. Analyse. Calculée pour C23H24N4PBr : C = 59,10 ; H = 5,17 ; N = 11,99; P = 6,63 3r = 17,09. Trouvée : C = 59,35 ; H = 5,28 ; N = 12,31 P = 6,78 ; Br = 17,26. EXEMPLE II On lave avec trois portions de pentane, sous atmosphère d'azote sec, une dispersion dans une huile minérale d'hydrure de sodium (56,6 %, 2,12 g, 1,20 g de poudre sèche). On agite la poudre grise résultante avec du diméthylsulfoxyde anhydre (25 mi, distillé sur CaH2, point d'ébullition environ 600 sous 6 mm) sous azote à 60-650C pendant 2 heures, pour obtenir une solution grise trouble. On refroidit la solution, et on en dilue une portion appropriée avec de l'eau et ou la titre jusqu'au virage de la phénolphtaléine avec de l'acide chlorhydrique 0,100 N, ce qui détermine une molarité de 2,07.On ajoute goutte à goutte en 15 minutes une parties de la solution normalisée (5,36 ml, 11, 1mmoles à une solution agitée du sel de phosphonium final de l'Exemple I (2,70 g, 5,78 mmoles) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (8 ml) sous azote à la température ambiante. A la solution rouge résultante on ajoute une solution de %-héminacétal de 2-/Sa-hydroxy 3&alpha;-(tétrahydroxypropan-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-tétrahydropyran-2-yloxy)- trans-1-octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha;;-yl]acétaldéhyde [composé connu, voir E, J. Corey, et al., J An. Chem Soc., 92, 397 (1970, 1,00 g, 2,28 mmoles] dans le diméthylsulfoxyde (6 ml), en 50 minutes, tout en agitant le mélange sous azote à la température ambiante. On agite le mélange pendant encore 2 1/2 heures, puis on le verse dans un melange eau-glace (100 ml). On acidifie le mélange aqueux avec de l'acide chlorhydrique 1,0N (11,8 ml) et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle.On lave extrait à l'eau (20 ml), on le sèche (MgSO4), , et on le concentre (pression réduite, environ 400), ce qui donne une huile rouge (2,51 g). On chromatographie l'huile brute sur du gel de silice de 75 - 250 microns (50 g) er. utilisant du chloroforme, de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants successifs pour séparer un mélange contenant principalement de l'oxyde de triphénylphosphine (1,05 g) et de la substance de départ n'ayant pas réagi (0,18 g, 18 % de récupération ), le produit attendu, le (tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)- cis-2-hexèn-1-yl]-4&alpha;;-(tétrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanol sous forme d'une huile incolore épaisse (0,630 g, rendement 50,5 %), et un mélange du produit attendu et de produits non identifiés (0,459 g). On identifie les fractions par chromatographie sur couche mince sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice neutre, en utilisant de l'acétate d'éthyle ou un mélange chloroforme- méthanol (5.1) comme éluant et on rend visibles les chromatogrammes en les chauffant avec un réactif vanilline-acide phosphorique. Le produit attendu présente des valeurs de R f de 0,22 et 0,72 respectivement avec ces dewc systemes révélateurs. Ce composé est un intermédiaire important dans la synthèse des homologues tétrazoyliques de plusieurs prostaglandines, comme il est indiqué ci-dessous. EXEMPLE III On agite sous azote pendant 4 heures a 40-45 un mélange de 1o xyde de bis-tétrahydropyranyle de l'Exemple II (333 mg, c,614 mmole), d'acide acétique (6,5 ml) et d'eau (3,5 ml). On concentre la solution limpide résultante (pression réduite, environ 400) et on répartit le résidu (335 mg) entre de l'eau (20 ml) et de l'acétate d'éthyle (20 ml). On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la réunit avec un extrait a l'acétate d'éthyle (20 ml) de la couche aqueuse.Les solutions d'acétate d'éthyle réunies sont lavées avec de la saumure (20 ml), séchées (Na2SO) et concentrées (pression réduite, environ 40 ), ce qui laisse une huile limpide, faiblement colorée en jaune brun (223 mg). On chromatographie l'huile sur du gel de silice acide (lo g, Mallinckrodt Silicar CC-4 75 - 150 microns) en utilisant le chloroforme puis des mélanges de chloroforme et de méthanol comme éluants pour séparer un mélange non identifié (87 mg) et le produit désiré, la 3ss-(3&alpha;- hydroxy-trans-1-octèn-1-yl)-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-berèn- l-yl7-cyclopentan-lc:,4c::-diol, sous forme d'une huile épaisse incolore (103 mg, rendement 44 %3. La chromatographie sur couche mince du produit sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice, en utilisant comme éluant le mélange chloroforme-méthanol (5:7) et en rendant- visible le chromatogramme en le chauffant avec le réactif vanilline-acide phosphorique, montre une seule tache de Rf 0,13.Le produit est la 2-adcarboxy-2- (tétrazoî-5- yl) PGF2&alpha; EXEMPLE IV A une solution agitée de l'oxyde de his-tétrahydropyranyle de l'Exemple II (400 mg, 0,731 mmoles) dans de l'acétone (12,3 ml) ?a 10 ou ajoute goutte à goutte en 5 minutes. 0,29 ml de réactif de Jones préparé auparavant à partir de 2,67 g de tripzrybe de chrome et de 2,3 mi d'acide sulfurique concentré dilué à un volume de 10 ml avec de l'eau. Ou vieillit le mélange résultant pendant 15 minutes à 10 , puis on le traite par de l'alcool isopropylique (0,46 ml). on agite le mélange pendant encore 5 minutes à -10 C et on le partage entre de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'eau (30 ml).On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la réunit avec un extrait d'acétate d'éthyle de la couche aqueuse. On lave les solutions réunies avec trois fois 15 ml d'eau, on les sèche (MgSO4), et on les concentre (pression réduite, environ 40-50 ), ce qui laisse 358 mg de 1&alpha;-8tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss-[3&alpha;-8tétrahydropyran-2yloxy)-trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]- cyclopentanons sous forme d'une huille visquese. EXEMPLE V On agite l'huille produite dans l'Exemple IV avec de l'acide acétique (10,7 ml) et de l'ean (5,8 ml) sous azote à 40-45 pendant 3 heures. On concentre la solution résultante (pression réduite, environ 40-50 ) et on chromatographie le résidu (275 mg) sur du gel de silice acide 825 g Mallinckrodt Silicar CC-4, 75-150 microns) en utilisant des mélanges de chloroforme et de méthanol comme éluents pour séparer un mélanges non indentifié (130 mg) et le produit désiré, la 4&alpha;-hydroxy-3ss-(3&alpha;-hydroxy-trans- 1-octèn-1-yl)-2&alpha;-[6-8tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cyclopentanoe, sous forme d'une huile incolore épaisse et limpide (103 mg. rependement 37 . La chromatographie sur couche mince du produit sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice, en utilisant un mélange chlorure de méthylène-méthanol (9:1) ou un mélange benzène-tétrahydrofuranne-acide formique. (15:5:2) comme éluants - - et en rendant les chromatogrammes visibles en les chauffant avec un réactif vanilline-acide phosphorique, montre une seule tache avec des valeurs de Rf de 0,30 et 0,25 dans les deux systèmes respectivement. Le spectre infrarouge (CHCl3) du produit présente une forte bande d'absorption a 1730 (C=O) et une bande modérément faible à 3610 cm (OH). Le spectre uv (éthanol à 95%) du produit présente seulement une absorption en fin de spectre.Ce produit est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl) PGE2. Le traitement d'un petit échantillon du produit avec ce l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et de méthanol pendant 15 minutes à la température ambiante donne un seul produit par chromatographie sur couche mince (Rf 0,38, gel de silice, mélange benzène-tétrahydrofuranne-acide formique, 15:5:2). Le spectre uv (éthanol à 95%) de ce dernier produit présente un maximum d'absorption à 279 m,'u (#19.600). EXEMPLE VI On chauffe sous atmosphère d'hydrogène pendant 65 heures à la température ambiante un mélange de l'oxyde de bis-tétrahydro- pyranyle produit dans l'Exemple II (198 mg), de palladium à 5% sur du charbon (200 mg) et de méthanol (10 ml). On filtre le mélange et on concentre le filtrat ( . pression réduite, environ 40 ) ce qui donne 132 mg d'une huile épaisse incolore, le 3ss-[3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)oct-1-yl]-2&alpha;-[6-8tétrazol-5-yl)-hex- 1-yl]-4&alpha;-8tétrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanol. La chromatographie sur couche mince du produit montre une seule tache qu'on ne peut pas distinguer de celle de la substance de départ (provenant de l'Exemple II) comme décrit précédemment.Le produit est identifié par un essai d'hydrolyse dans lequel le R f du produit hydrolysé est 0,20 alors que le Rf du produit d'hydrolyse de la substance de départ est 0,13. EXEMPLE VII On hydrolyse un échantillon du produit de l'Exemple VI (21 mg) avec de l'acide acétique (0,5 mi) et de 11 eau (0,3 ml). puis on le purifie comme décrit dans 11 Exemple III,ce qui donne le 3ss-(3&alpha;-hydroxyoct-1-yl)-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)hex-1-yl]cyclopen tane-la,4C-diol sous forme d'une huile incolore épaisse (8 mg). La chromatographie sur couche mince du produit,sur des blagues de verre recouvertes de gel de silice et développées avec l e mélange benzène-tétrahydrofuranne-acide formique (15:5:2),présente une seule tache (indicateur vanilline acide phosphorique) avec un Rf de 0,20. Ce produit est la 2-décarboxy-2-8tétrazol-5-yl)-13,14- dihydro-PGF1&alpha; EXEMPLE VIII On oxyde le produit de l'Exemple VI (131 mg) avec le réactif de Jones (0,094 ml) comme décrit précédemment dans l'Exemple V. La séparation de ce produit et l'hydrolyse suivante fournissent le produit pur, la 4&alpha;-hydroxy-3ss-(3&alpha;-hydroxyoct-1-yl)-2&alpha;-[6- (tétrazol-5-yl)hex-1-yl]cyclopentanone, sous forme d'une huile incolore, limpide et épaisse (49 mg). La- chrornatographie sur couche mince du produit sur des plaques de gel de silice développées avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (9:1) montre une seule tache (indicateur vanilline acide phosphorique) avec un R f oe 0,31 Le spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) du produit présente une forte bande d'absorption à 1730 cm-1 (C=0) et une bande modérément faible à 3610 cm - (OH).Ce produit est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-13,14-dihydro-PGE1. le spectre d'absorption ultraviolet (éthanol à 95 du produit présente seulement une absorption en fin de spectre, et le traitement de l'échantillon du spectre uv avec de l'hydroxyde de potassium à 40% ne forme pas de produit (s) ayant des maxima d'absorption importants dans la région 220-300 m du spectre. On peut transformer cet homologue de prostaglandine, par le procédé de l'Exemple IX, en 4ss (3&alpha;-hydroxyoct-1-yl)-5&alpha;-[6-8tétra- zol-5-yl)hex-1-yl]cyclopent-2-èn-1-one, qui est la 2-décarkoxy-2-(tétrazol-5-yl)-13,14-dihydro-PGAl. EXEMPLE IX On agite le produit de 1l'Exemple V (45 mg) avec de acide formique à 97% (0,18 ml) pendant 2 heures et demie. On dilue le mélange résultant avec un mélange eau-glace (environ 4 ml). On extrait le mélange aqueux avec trois -fois 5 ml d'acétate éthyle. On sèche l'extrait (Na2SO) et on le concentre (pression réduite environ 40-50 ) ce qui donne une huile brute (39 mg). La chromatographie de ce produit brut sur gel de- silice acide (4 g, Mallinckrodt CC-4, 75-150 microns) en utilisant des mélanges de chloroforme et de méthanol comme éluants pour séparer le produit désiré, la 4ss(3&alpha;-hydroxy-trans-1-octène-1-yl)-5&alpha;-[6- (tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl7cyclopent-2-èn-1-one, sous forme d'une huile incolore épaisse (10 mg), et un produit non identifié (17 mg).La chromatographie sur couche mince du produit, sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice et développées avec le mélange benzène-tétrahydrofuranne-acide formique (15:5:2), présente une seule tache (indicateur vanilline-acide phosphorique) avec un Rf de 0,50. Le spectre infrarouge (CHCl3) du produit présente une bande d'absorption forte à 1710 cm 1 (C=O conjugué dans un noyau à cinq chaînons) et une bande modérément faible à 3610 cm-1 1 (OH).Le spectre uv (éthanol à 95%) du produit présente un maximum d'absorption à 222 n. Ce produit est Icl 2-décarboxy 2-(tétrazol-5-yl)-PGA2 EXEMPLE X A une solution refroidie à -78 de 2,68 g (6,00 millimoles) de la &gamma;-lactone de l'acide 2-[3&alpha;-p-biphénylcarboxy-5&alpha;-hydroxy- 2ss-(3-oxo-trans-1-octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha;;-yl]acétique, composé connu (voir la référence de l'Exemple Il), dans 26 ni d'éther anhydre (Mallinckrodt) et -20 ml de tétrahydrofuranne (distillér à partir d'hydrure,double d'aluminium et de lithium), on ajoute goutte à goutte 6,5 ni (6,00 mmoles) d'une solution 0,92 de méthyllithium dans de l'éther (Alfa). Après agitation á -78 pendant 15 minutes, on arrête la réaction par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial jusqu a ce que le pH de là réaction soit approximativement 7 .Puis on dilue le mélange avec du chlorure de méthylène -et on lave la solution organique diluée avec de l'eau (une fois) et avec une saumure saturée (une fois), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre). et on la concentre, ce qui fournit 2,71 g d'alcools épinières huileux et visqueux (rendement de 97,8%). On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne sur 108 g de gel de silice (Baker 'Analyzedl Reagent 75-250 microns) en utilisant un mélange de benzène-acétate d'éthyle comme éluent. Après élution des impuretés de Rf plus élevé, on élue l'épimère 15&alpha;-hydroxy-15ss-méthylique désire, la #-lactone de l'acide 2-[3&alpha;-p-bphénylcarboxy-5&alpha;-hydroxy-2ss-83&alpha;-hydroxy-3ss-méthyl-trans- 1-octén-1-yl)cyclopeant-1&alpha;-yl]acétique, pesant 0,853 g (rendement de 30,8%) La chromatographie sur couche mince du produit sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice en utilisant un mélange 10:1 d'éther et de 2-butanone comme éluant révèle une seule tache ayant un Rf de 0,45. Le spectre infrarouge (CHCl3) du produit présente des absorptions fortes à 1710 cm-1 pour le groupement carbonyle de l'ester et à 1770 cm-1 4 RMN pour le groupement carbonyle de la lactone. Le spectre (CDCl3) # du produit présente un multiplet à 7,28-8,22 3,56-5,77# pour les protons aromatiques, un multiplet à # pour les protons oléfiniques, un multiplet à 4,90-5,45 # pour l'hydrogène du groupement -CHGCO-, un singlet à 1,27 (CH3), et des multiplets à 0,57-3,10# pour les protons restants. EXEMPLE XI On agite sous azote pendant deux heures à la température ambiante un mélange hétérogène de 1,30 g (2,81 mmoles) de l'ester chromatographié de l'Exemple X, 25 ml de méthanol, et 0,388 g (2,81 mmoles) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé. puis on le refroidit dans de la glace. On ajoute à la solution refroidie 5,60 mi (5,60 mmoles) d'acide chlorhydrique l'ON. On agite pendant 10 minutes la solution froide acidifiée puis on la dilue avec 25 ml d'une saumure saturée. Après filtration des solides résultants, on extrait le filtrat avec de 11 acétate d'éthyle (3 fois). On lave-les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec de l'eau (une fois), on les sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on les concentre, ce qui fournit 0,744 g (rendement de 94,0%) d'un diol huileux jaune, la &gamma; -lactone de l'acide 2-[3&alpha;,5&alpha;-dihydroxy-2ss-(3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyl-trans-1 octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétique: On purifie cette huile par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Baker 'Analyzed' Reagent 75-250 microns) en utilisant un mélange 1::1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme éluant Après élution des impuretés de Rf plus élevé, on recueille 0,507 g du diol désiré (rendement de 64,0%). La chromatographie sur couche mince du diol produit, sur des plàques de verre recouvertes de gel de silice, en utilisant un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluent révèle une seule tache ayant un Rf de 0,65. Le spectre infrarouge (CHCl3) du diol présente une bande d'absorption forte a 1770 cm pour le groupement carbonyle de la lactone. Le spectre RMN (CDCl3) du diol présente un multiplet à 5,46-5,70 # pour les protons oléfinigues, un multiplet à 4,75-5,14 & pour HO-CH, un multiplet a 3,75-4,21 # pour HCOCO- un singulet à 1,26 g pour CH3, et des multiplets à 0,68-3,11 # pour les protons restants. EXEMPLE XII A une solution, refroidie dans de la glace, de O, 507 g (1,80 mmole) du diol chromatographié de l'Exemple XI dans 5,4 ml de chlorure de methylène, on ajoute 0,54 ml de dihydropyranne (distillé-à partir de l'hydrure double de lithium et d'aluminium), et 18 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On agite la solution au froid pendant 15 minutes, puis on la dilue avec de l'éther. On lave la solution organique avec du bicarbonate de sodium saturé (une fois), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on la concentre, ce qui fournit 0,870 g (rendement de 107%) de l'oxyde de bis-tétrahydropyranyle huileux et jaune pâle, la #-lactone de l'acide 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;- (tétrahydropyran-2 yloxy)-2ss-(3ss-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2- yloxy)-trans-1-octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétique, que l'on utilise sans autre purification.La chromatographie sur couche mince du produit huileux, sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice, en utilisant 5% de méthanol dans du chlorure de méthylène comme éluant, révèle une seule tache ayant un Rf de 0,85. La structure de ce produit est confirmée par l'identité virtuelle de son spectre infrarouge avec celui du composé 15-norméthylique connu (voir référence de l'Exemple Il). EXEMPLE XIII A une solution refroidié à -78 de 0,810 g (1,80 mmoles) de la lactone-oxyde de bis-tétrahydropyranyle brute de l'Exemple dans du toluène, on ajoute 2,3 ml (1.85 mmoles) d'une solution 0,805 M d'hydrure d'aluminium et de diisobutyle dans de lthexane (Alfa) On agite la solution a -78 pendant 15 minutes, puis on arrete la réaction par addition goutte à goutte de méthanol jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On réchauffe à la température achiante le mélange ou la réaction est arrêtée, puis on le concentre.On dissout l'huile résultante dans de l'éther et on lave la solution éthérée avec uné solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (2 fois) et avec une saumure saturée (I fois), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre). et on la concentre, ce qui fournit 0,800 g (rendement de 98,5%) de l'hémiacétal huileux, le #-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-8tétrahydroxypyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)trans-1-octèn-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde. On purifie l'huile par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Baker 'Analyzedt Reagent 75-250 microns) en utilisant d'abord du benzène comme éluant pour éliminer les impuretés à Rf élevé, puis un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour éluer le produit huileux incolore pesant 0,601 g (rendement de 74,0%). La chromatographie sur couche mince du produit huileux, sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice, en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant révèle une seule tache ayant un Rf de 0,10. La structure est confirmée par l'identité virtuelle de son spectre infra-rouge avec celui du composé 15-norméthylique connu (voir référence de l'Exemple II). Exemple XIV A une solution de 0,985 g (2,08 mmoles) du bromure de l'Exem- ple I dans 1,94 ml de diméthylsufoxyde, on ajoute goutte à goutte 2,38 ml (5,24 mmoles) d'une solution 2,2 M de méthylsulfinylméthanure de sodium. A la solution rouge résultante du carbanion, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 0,376 g (0,83 mmoles) de l'hémiacétal chromatographié de l'Exemple XIII dans 1,66 ml de diméthylsulfoxyde. On agite la solution pendant encore 2,5 heures, puis on la verse sur 50 ml d'eau glacée.On acidifie la solution aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10% Puis on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate éthyle (5 fois); on sèche les extraits organiques réunis (sulfate de magnésium anhydre) et on les concentre, ce qui fournit une huile pesant 0h987 g. On purifie cette huile par chromatographie sur colonne sur 40 g de gel de silice (Baker 'Analyzedl Reagent 75-250 microns) en utilisant 10% d'acétate d'éthyle dans du chloroforme comee éluant. Après élution des impuretés de Rf plus élevé, on récupère 185 ml (rendement de 49,4%) de l'hémiacétal de départ.Une autre élution fournit 90 trg (rendement de 26,9% par rapport à lshémiacé- tal de départ non récupéré) du produit huileux, le 1&alpha;-hydroxy-4&alpha;- (tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss-[3ss-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cyclo- pentane (désigné ici comme composé A). La chromatographie sur couche mince du produit huileux, sur des plaques de verre reconvertes de gel de silice, en utilisant comme éluant 10% de méthanol dans du chlorure de méthylène révèle une seule tache ayant un de 0,40. La structure du produit est confirmée par l'identité virtuelle de son spectre infra-rouge avec celui du composé 15 norméthilique (voir l'Exemple II). On peut transformer le composé précédent A par le procédé de l'Exemple VI en 1&alpha;-hydroxy-3ss-[3ss-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2- yloxy)oct-1-yl]-2&alpha;-[6-8tétrazol-5-yl8hex-1-yl]-4&alpha;-(tétrahydropy- ran-2-yloxy)cyclopentane, intermédiaire que l'on peut transformer par le procédé de l'Exemple VII en la, 4&alpha;-dihydroxy-3ss-(3&alpha;-hydro- xy-3ss-méthyloct-1-yl)-2&alpha;-[6-8tétrazol-5-yl)bax-1-yl]cyclopentane, qui est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-15méthyl-13,14-dihydro PGF1&alpha;, ou on peut le transformer par le procédé de l'Exemple XIV précédent en 4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss-[3ss-méthyl-3&alpha;;-(tétra- hydropyran-2-yloxy)oct-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)hex-1-yl]- cyclopentanone, un autre composé intermédiaire important. Ce dernier intermédiaire peut être transformé par le procédé de -l'Exemple XVII en 4&alpha;-hydroxy-3ss-[3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyloct-1-yl]- 2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)hex-1-yl]cyclopentanone, qui est la 2-dear- bory-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-13,14-dihydro-PGEl. Cn peut transformer la 2-décarboxy-2- (tétrazol-5-yl) -15-méthyl- 13,14-dihydro-PGEl par le procédé de l'Example IX en 44ss-[3&alpha;- hydroxy-3ss-méthyloct-1-yl]-5&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)hex-1-yl)cyclopent- 2-èn-1-one, qui est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-13, 14-dihydro-PGA1. On peut également transformer le composé A qui est un intermédiaire important, par us procédé modifié de l'Exemple VI où la température de réaction est -200, en 1&alpha;-hydroxy-4&alpha;-(tétrahydro- pyran-2-yloxy)-3&alpha;-[3&alpha;-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1- octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl}hex-1-yl]cylopentane, (désingé ici comme composé B).On peut transformer le composé B, par le procédé de l'Exemple XV, en 1&alpha;-4&alpha;-dihydroxy-3ss-[3&alpha;-hydroxy-3ss- méthyl-trans-1-octènyl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-hex-1-yl]cyclopen- tane, qui est la 2-déxcarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-PGF, On peut transformer le composé B précédent, par le procédé de l'Exemple XIV, en 4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-3&alpha;-[3ss-méthyl- 3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol- 5-yl)-hex-1-yl]cyclopentanone, un autre composé intermédiaire important, que l'on peut à son tour transformer, par le procédé de l'Exemple XVII, en 4&alpha;-hydroxy-3ss-[3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyl-trans- 1-octèn-1-yl]-2&alpha;;-[6(tétrazol-5-yl)-hex-1-yl]cylopentanone, qui est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-PGE1. On peut transformer l'homologue tétrazoylique de la 15-méthyl- PGE1 par le procédé de 1'Exemple IX, en 4ss-(3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyl- trans-1-octèn-1-yl)-5&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-hey-1-yl]cyclopent-2- ène-1-one, qui est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-PGA1. EXEMPLE XV On agite à 400 pendant 5,0 heures une solution de 8,0 mg de lloxyde de bis-tétrahydropyranyle de l'Exemple XIV dans 0,40 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique et d'eau, puis on la concentre dans un évaporateur rotatif. On purifie huile bru\par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Mallinckrodt CC-4) en utilisant comme éluant 5% de méthanol dans du chloroforme. On obtient 3,5 mg du trial huileux, le 1&alpha;,4&alpha;-dihydroxy-3ss-[3&alpha;-hydro- xy-3ss-méthyl-trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2hexèn-l-yl7cyclopentane. La structure du triol huileux est confirmée par 11 identité virtuelle de son spectre infra-rouge avec celui du composé 15-norméthylique connu (voir l'Exemple III). Ce composé est la 2-décar boxy-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-PGF2&alpha;. EXELMPLE XVI A une solution refroidie à -15 de 705 mg (0,187 mmoles) de l'oxyde de bis-tétrahydroiDyranyle chromatographié de l'Exemple XIV dans 2,0 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 0,1 ml de réactif de Jones On agite le mélange pendant 30 minutes au froid puis on arrête la réaction par addition de 0,5 m de 2-propanol. On dilue la solution par de l'acétate d'éthyle, pus on la lave avec de l'eau (2 fois) et une saumure saturée (1 fois), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on la concentre, ce qui fournit 82 mg (rendement de 78%). d'une cétone huileuse. On purifie l'huile brute par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Baker Analyzed'Reagent 75-250 microns) en utilisant comme éluant 10% d'acétate d'éthyle dans du chloroforme, ce qui fournit 56 mg (rendement de 53,4 /0) d'une cétone huileuse pourifiée, la 4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss-[3ss-méthyl-3&alpha;- (tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5- yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cylclopentanone. La chromatographie sur couche mince du produit huileux, sur des plaques de verre recouvertes de gel de silice, en utilisant comme éluant 10% de méthanol dans du chlorure de méthylene, révèle une sedS tache ayant un Rf de 0,55. La structure est confirmée par l'identité virtuelle de son spectre infra-rouge avec celui du composé l5-norméthylique (voir Exemple IV). EXEMPLE XVII On agite à 420 pendant 4,0 heures une solution de 57 mg (0,10 mmoles) de l'oxyde de bis-tétrahydropyranyle chromatographie de l'Exemple XVI dans 0,88 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique et d'eau, puis on la concentre dans un évaporateur rotatif La chromatographie du produit brut, pesant 48 mg,sur gel de silice (i4ilîinckrodt cC-4) en utilisant comme éluant 2%de méthanol dans du chloroforme fournit 13 mg (rendement 33,4%). d'un triol huileux, la 4&alpha;-hydroxy-3ss-[3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyl-trans-1-octèn-1- yl7-2 -(tétrazol-5-yl-cis-2-hexèn-1-yl7cyclopentanone. Ce composé est la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-15-méthyl-PGE2. La structure est confirmée par l'identité presque totale de son spectre infra-rouge avec celui du composé 15-norméthylique. Le traitement d'une solution méthanolique du produit huileux avec de l'hydroxyde de potassium aqueux à 40% fournit 11 absorption ne attendue à 278 m (# = 20.000). On peut transformer par le procédé de l'Exemple IX l'homo- logue tétrazoylique de la 15-méthyl-PGE2 en 4ss-(3&alpha;-hydroxy-3ss- méthyl-trans-1-octèn-1-yl)-5&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1- yl]cyclopent-2-ène-1-one, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)15-méthyl-PGA2. EXEMPLE XVII On agite à l'aide d'un barreau magnétique, sous atmosphère d'hydrogène, entre -15 et -200C pendant 3,0 heures, un mélange de l2oxyde de bis-tétrahydropyranyle chromatographie de l'Exemple II (130 mg, 0,23 mmoles) de 5% de palladium sur du charbon (32,5 mg), et de méthanol (13 ml). on filtre le mélange résultant sur de la Celite 545, et on concentre le filtrat (environ 30-40 C. pression réduite), ce qui fournit le composé désigné ici comme composé C incolore et huileux, le 1&alpha;-hydroxy-4&alpha;-(tétrahydropyran- 2-yloxy)-3ss-[3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octèn-1-yl]-2&alpha;- [6-(tétrazol-5-yl)-hex-1-yl]cyclopentane. On peut transformer ce composé C par le procédé de On peut transformer ce composé C par le procédé de l'Exemple l'Exemple- III en 3ss-(3&alpha;-hydroxy-trans-1-octèn-1-yl)-2&alpha;-[6- (tétrazol-5-yI) hex- 1-yl]cylopentan-1&alpha;,4&alpha;-diol, la 2-décarboxy-(tétrazol-5-yl)-PGF1&alpha; On peut également transformer par les procédés des Exemples IV et V le composé C précédent en 4&alpha;-hydroxi-3ss-(3&alpha;-hydroxy-trans-1- octèn-l-yl3-2a-g -(tétrazol-5-yl)-hPx-l-yl7cyclopentanone, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-rl)-PGE1, On peut également transformer par le -procédé de l'Exemple IX le composé C précédent en 4ss(3&alpha;-hydroxy-trans-1-octèn-1-yl)-5&alpha;;- /6 -(tétrazol-5-yl)hex-1-yl]cyclopent-2-èn-1-one, la 2-décarboxy-2 (tétrazol-5-yl)-PGE1. EXEMPLE XIX On agite avec un barreau magnétique sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 5 heures, un mélange de l'hémicétal de l'Exemple II (0,840 g, 1,92 mmoles), 5% de palladium sur du charbon (0,10 g) et de méthanol absolu (25 ml). On filtre le mélange résultant, et on concentre le filtrat pour obtenir une huile épaissi et incolore, le &gamma; -hémiacétal de 2-[5&alpha;- hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3&alpha;-tétrahydropyran-2- yloxy)oct-1-yl)cyclopentan-1&alpha;-yl]acétaldéhyde. On transforme par la méthode da l'Exemple II ce composé en 3ss-[3&alpha;-(tétrahydro- pyran-2-yloxy)oct-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]- 4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanol (appelé ici composé D) on peut transformer par le procédé de l'Exemple III le composé sé D en 3ss-(3&alpha; ;-hydroxyoct-1-yl)-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2- hexèn-1-yl]cyclopentan-1&alpha;,4&alpha;-diol, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5 YL)-13,14-dihydro-PGF2&alpha;. On peut transformer-par le procédé des Exemples IV et V le composé D en 4&alpha;-hydroxy-3ss-(3&alpha;-hydroxyoct-1-yl) -2cc-/6- (tétrazol-5-yl) - cis-2-hexèn-1-yl]-cyclopentanone, la 2-carboxy-2-(tétrazol-5yl)-13,14-dihydro-PGE2. On peut transforer par le procédé de l'Exemple IX l'homologue tétrazoylique de la 13,14-dihydro-PGE2 en 4ss-(3&alpha;-hydroxyoct- 1-yl-)5&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cyclopent-2-èn-1-one, la 2 carboxy-2-(tétrazol-5-yl)-13,14-dihydro-PGA2. EXEMPLE XX on agite sous atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 5 heures, un mélange de 2,68 g (6,oe mmoles)de 3a &gamma; &gamma;-lactone, substance de départ de l'Exemple X, et 0,636 g de palladium à 10% sur du charbon dans 29 ml d'éthanol absolu, puis on filtre le mélange sur la Celite 545. La concentration du filtrat fournit le produit désiré la &gamma;-lactone de l'acide 2-[3&alpha;-p-biphénylcarboxy-5&alpha;-hydroxy-2ss-[3-oxo-oct-1-yl]cyclopent-1&alpha;- yl]acétique. On peut transformer par le procédé de l'Exemple X ce composé en &gamma;-lactone de l'acide 2-[3&alpha;-p-biphénylcarboxy-4&alpha;-hydroxy-2ss- (3&alpha;-hydroxy-3ss-méthlyoct-1-yl]cyclopent-1&alpha;-yl]acétique, que l'on peut transformer par le procédé de l'Exemple XI en &gamma;-lactone de l'acide 2-[3&alpha;,5&alpha;-dihydroxy-2ss-(3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyloct-1-yl)cyclo- pent-1&alpha;-yl]acétique. On peut transformater par le procédé de l'Exemple XII ce dernier composé en &gamma;-lactone de l'acide 2-[5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-(tétrahydropyran- 2-yloxy)-2ss-(3ss-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)oct-1-yl)- cyclopentan-Lc: -y17a cétique qui peut d son tour être transformé par le procédé de l'Exemple XIII en &gamma;-hémiacétal de 2-[5&alpha;-hydroxy- 3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3ss-méthyl-3&alpha;-(tétrahydropyran-2yloxy)oct-1-yl)cyclopent-1&alpha;-yl]acétaldéhyde. On peut transformer par le procédé de- 11 Exemple XIV ce dernier composé en 1&alpha;-hydroxy-4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss- [3ss-méthyl-3ss-(tétrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol- 5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cyclopentane (appelé ici compose E) qui est un intermédiaire important dans la synthèse des homologues tétrazoyliques substitués en position 15 par un groupement alkyle inférieur des 13,14-dihydroprostaglandines. On transforme par le procédé de l'Exemple XV le composé en 1&alpha;-4&alpha;-dihydroxy-3ss-[3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyloct-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol- 5-yl) -cis-2-hexèn--yl]-cyclopentane, la 2-décarboxy-2- (t6trazol- 5-yl)-13,14-dihydro-15-méthyl-PGF2&alpha;. On peut transfcrmer par le procédé de l'Exemple XVIle composé Po précédent en 4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss-[3ss-méthyl-3&alpha;-(tétra- hydropyran-2-yloxy))oct-1-yl[-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1- yl]cyclopentanone, composé intermédiaire que l'on peut à son tour transformer par le procédé de 1 'Exemple XVII en 4&alpha;-hydroxy-3ss- [3&alpha;-hydroxy-3ss-méthyloct-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn- 1-yl]-cyclopentanone, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-13,14,dihydro-15-méthyl-PGE2. On peut transformer par le procédé de lEExemple IX ce dernier homologue de prostaglandine en 4p-/3-hydroxy-3-méthyfoct-l-yl'- 5&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cyclopent-2-èn-1-one, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-13,14-dihydro-15-méthyl-PGA2. EXEMPLE XXI On peut transformer par le procédé de l'Exemple XI le composé connu le W -hémicétal de 2-/5a-hydroxy-3u- (tetrahydropyran-2- yloxy)-2?-(3&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-1-octadièn-1- yl)cyclopent-la-yl7acétaldéhyde (voir E. 3. Cozey, et al., J. Amer. Chem. Soc.. 93. 1490 (1971) en 1&alpha;-hydroxy-3ss-[3&alpha;-(tétrahydropyran 2-yloxy)-trans-1-cis-5-octadièn-1-yl]-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis- 1-hexèn-1-yl]-4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)cylopentane, intermédiaire important dans la synthèse des homologues tétrazoyliques de la série PG3, appelé ici composé F. On peut transformer par le procédé de l'Exemple III le composé F en 3ss-(3&alpha;-hydroxy-trans-1-cis-5-octadièn-1-yl)-2&alpha;-[6-(tétrazol- 5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]-cyclopentan-1&alpha;,4&alpha;-diol, la 2-décarboxy-2 (tétrazol-5-yl) -F3. On peut transformer par le procédé de l'Exemple IV le composé F précédent en 4&alpha;-(tétrahydropyran-2-yloxy)-3ss-[3&alpha;- (tétrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-cis-5-octadièn-1-yl]cylopentanone, intermédiaire que l'on peut transformer par le procédé de l'Exemple V en 4&alpha;-hydroxy-3ss-(3&alpha;-hydroxy-trans-1-cis-5-octadièn- 1-yl)-2&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexèn-1-yl]cyclopentanone, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-PGE3. On peut transformer par le procédé de 1 t Exemple IX ce dernier homologue de prostaglandine en 4ss-(3&alpha;-hydroxy-trans-1-cis-octadièn- 1-yl)-5&alpha;-[6-(tétrazol-5-yl-cis-2-hexèn-1-yl]cyclopent-2-èn-1-one, la 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-PGA3. REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule développée où R'1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur quand R' est et Y' est une simple liaison, et R'1 est un groupement alkyle inférieur quand Y' est une double liaison trans, Rli est un groupement alkyle inférieur quand R' est et Y' est une simple liaison ou une double liaison trans, Rv' est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyranyle quand R' est C=O, et R2, est un groupement tétrahydropyranyle quand R' est 2.Procédé de préparation d'un composé de formule où R1' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle quand R' est et Y' est une simple liaison, est un groupement alkyle inférieur quand Y' est une double liaison trans, R'1 est un groupement alkyle inférieur quand R' est et Y' est une simple liaison on une double liaison trans1 R2' est un atome d'hydrogène ou un groupement tétrahydropyranyle quand R' est et groupement tétràhydropyranyle quand R' est caractérisé par le fait que quand a) R' est est un groupement alkyle inférieur, R2, est un atome d'hydrogène et Y est une simple liaison ou une double liaison trans, on prépare ledit composé, par hydrolyse par du carbonate de potassium dans du méthanol, du composé de formule ot R' est R1, est un groupement alkyle inférieur et R2, est un atome d'hydrogène (b) quand R' est R1, est un groupement alkyle inférieur R2, est un groupement tétrahydropyranyle Y' est une simple liaison ou une double liaison trans, on prépare ledit composé en faisant réagir un composé formé en (a) ci-dessus avec du dihydropyranne en présence d'acide p-toluènesulfonique ; ; (c) quand R' est R1, est un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène quand Y' est une simple liaison et R! est un groupement alkyle inférieur quand Y' est une double liaison trans R'2 est un groupement tétrahydropyranyle, on prépare ledit composé en réduisant la lactone qui sert de précurseur par l'hydrure d'aluminium èt de dilsobutyle.