Brevet FR2275454A1 — publié le 19760116

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de la triamino-1,2,3 guanidine caractérisés en ce eue celle-ci est N-substituée par des restes pyridyles. On connait diverses aminoguanidines phénylsubstituées qui, comme la ROBENIDINE maintenant commercialisée, possèdent des propriétés coccidiostatiques. Tels sont les bis(benzylidène-amino) guanidines décrites dans le brevet français n 2012054 ae Ameri- can Cyanamid C et son certificat d'accition n 2122362 qui couvrent la robénidine. On connaît aussi des tris(benzylidène amino) guanidines comme celles décrites dans les brevets allemands n 2104346 et 2104347 ae Farbwerke Hoechst AG; ces dernières présentent l'avantage d'être baaucoup mieux tolérées par l'organisme. La Demanderesse a maintenant trouvé que les tris (pyridylméthylène-amino) guanidine constituaient des coccidiostats particulièrement in-éressants dans la lutte contre diverses es perces de coccidies qui infestent les animaux à sang chaud, plus particulièrement les oiseaux, tout en étant parfaitement tolérees. L'i-vention vise donc les dérivés de la guanidine définis par la formule I dans laquelle R représente une à quatre substitutions facultatives choisies parmi les halogènes, et les restes méthyle, méthoxy, éthoxy, chlorométhyle et trifluorométhyle. L'invention vise aussi les sels formés entre ledits composés et les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des susdits sels suivant lequel on fait agir un sel de la triamino-1,2,3 guaniaine sur une formylpyridine de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour laformule I. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence choisis, par exemple, parmi les hydrocarbures, l'eau , les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les bases azotées tertiaires, les dialcoylsulfoxydes, les alcools et les N,N-dialcoylcarboxamides. De préférence, le liquide est choisi de façon :. pouvoir dissoudre les réactifs en présence. Pour cette raison, il est généralement préférable d'employer des mélanges d'eau et ae solvents miscibles à l'eau. I1 est généralement intéressant d'opérer en milieu légèrement acide. On opère, préférablement, à une température supérieure à celle de l'ambiante et, cornprise, par exemple entre 50 et 10000. Les formylpyridines convenables pour cette opération sont, par exemple et non limitativement, les suivantes formyl-2 pyridine formyl-3 pyridine formyl-4 pyridine iodo-2 formyl-4 pyridine chloro-5 formyl-3 pyridine chloro-3 formyl-4 pyridine bromo-5 formyl-3 pyridine bromo-5 formyl-4 pyridine chloro-2 formyl-5 pyridine bromo-2 formyl-5 pyridine ohloro-5 formyl-2 pyridine bromo-5 formyl-2 pyridine nitro-3 formyl-2 pyridine nitro-5 formyl-2 pyridine dinitro-3,5 forwyl-2 pyridine éthoxy-3 formyl-2 pyridine éthoxy-4 formyl-2 pyridine éthoxy-5 formyl-2 pyridine étnoxy-6 formyl-2 pyridine éthoxy-2 formyl-3 pyridine éthoxy-4 formyl-3 pyridine éthoxy-5 formyl-3 pyridine éthoxy-2 formyl-4 pyridine éthoxy-3 formyl-4 pyridine êtnoxy-6 formyl-3 pyridine diéthoxy-2,6 formyl-3 pyridine diéthoxy-4,6 formyl-3 pyridine diéthoxy-2,6 formyl-4 pyridine méthoxy-3 formyl-2 pyridine méthoxy-4 formyl-2 pyridine méthoxy-5 formyl-2 pyridine méthoxy-5 formyl-2 pyridine méthoxy-5 formyl-2 pyridine méthoxy-4 formyl-3 pyridine méthoxy-5 formyl-3 pyridine méthoxy-2 formyl-4 pyridine méthoxy-6 formyl-3 pyridine diméthoxy-2,6 formyl-3 pyridine diméthoxy-4,6 formyl-3 pyridine diméQhoxy-2,6 formyl-4 pyridine méthyl-2 formyl-4 pyridine méthyl-6 formyl-2 pyridine diméthoxy-2,4 méthyl-6 formyl-3 pyridine méthoxy-2 méthyl-6 formyl-4 pyridine méthoxy-4 méthyl-6 formyl-2 pyridine méthyl-5 formyl-2 pyridine méthyl-4 formyl-2 pyridine chloro-4 méthyl-6 formyl-2 pyridine bromo-5 méthoxy-6 formyl-2 pyridine bromo-5 éthoxy-6 formyl-2 pyridine bromo-5 méthoxy-4 formyl-2 pyridine bromo-5 éthoxy formyl-2 pyridine chloro-5 méthoxy-6 formyl-2 pyridine chloro-5 éthoxy-6 formyl-2 pyridine chloro-5 méthoxy-4 formyl-2 pyridine chloro-5 éthoxy-4 formyl-2 pyridine dichloro-4,6 formyl-3 pyridine dibromo-4, 6 fornyl-3 pyridine bromo-4 chloro-6 formyl-3 pyridine chloro-4 méthoxy-2 formyl-3 pyridine chloro-4 éthoxy-2 formyl-3 pyridine chloro-5 méthoxy-6 formyl-3 pyridine chloro-5 éthoxy-4 formyl-3 pyridine bromo-6 méthoxy-2 formyl-3 pyridine bromo-6 éthoxy-2 formyl-3 pyridine chloro-6 méthyl-2 formyl-4 pyridine dichloro-3,5 diméthyl-2,6 formyl-4 pyridine dichloro-2,3 trichlorométhyl-6 formyl4 pyridine dichloro-2,3 trifluorométhyl-6 formyl-4 pyridine dichloro-3,5 trichlorométhyl-2 formyl-4 pyridine dichloro-3,5 trifluorométhyl-2 formyl-4 pyridine dichloro-3,6 trichlorométhyl-2 formyl-4 pyridine dichloro-3,6 trifluorométhyl-2 formyl-4 pyridine trichloro-2,3,5 trifluorométhyl-6 formyl-4 pyridine trichloro-2,3,5 trichlorométhyl-6 formyl-4 pyridine dichloro-3,5 méthyl-2 tricnlorométhyl-6 formyl-4 pyridine dichloro-3,5 méthyl-2 trifluorométnyl-6 formyl-4 pyridine Les acides pharmaceutiquepent acceptables pour former les sels de l'invention sont, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, méthane-sulfonique, succinique, acétique, propionique et benzoique. On peut obtenir les bases correspondantes, de formule I, en traitant les sels, obtenus suivant le procédé susexposé, par une base forte comme, par exemple, un hydroxyde alcalin. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. exemple 1 Tris /tchloro-2 vyridl-5) méthylêne-amino7-l g 2 g 3 guanidine, chlorhydrate Dans 600 millilitres d'éthanol, on introduit 42,6 grammes (0,3 mole) de chloro-2 formyl-5 pyridine; on porte à 500C en agiyant; on ajoute une solution de 14 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate de tris amino-1,2,3 guanidine dans 150 millilitres d'eau rendue acide par l'addition d'un millilitre d'acide chlorhydrique concentré. On maintient à 500C pendant 10 minutes et laisse refroidir en agitant. On place aans un réfrigérateur à + 5 C pendant toute une nuit et le lendemain, on sépare le sel formé par filtration ou essorage. On lave avec un peu-d'éthanol puis sèche en étuve ventilée. Exemple 2 Tris[(chloro-2 pyridyl-5) méthylène-amino]-1,2,3 guanidine, base Dans un litre d'éthanol, on introduit 25,6 grammes (0,05 mole) du chlorhydrate obtenu dan l'exemple 1 et 5 millilitres de solution aecanormale de soude; on porte au reflux en agitant et maintient ainsi pendant quelques minutes. On évapore 700 zilli- litres d'ét;anol et place le résidu en réfrigérateur à + 5 C jusqu'au lendemain. On sépare la base formée par filtratio-1 ou essorage et lave avec un peu d'alcool étendu de son volume d'eau. Exemple 5 Tris[(dichloro-3,5 diméthyl-2,6 pyridyl-4) méthylène-amino]-1, 2,3 guanidine, nitrate Dans un litre d'étnol à 90 % porté à 60 C, on dissout 16,7 grammes (0,1 mole) de nitrate de triamino-1,2,3 guanidine; on ajoute, sous bonne agitation et par petites portions, 61,2 grammes (0,3 mole) de dichloro-3,5 diméthyl-2,6 formyl-4 pyridine en réglant la vitesse d'addition d'après l'allure de la raction. Lorsque la totalité a été introduite, on porte au reflux pendant 15 minutes puis laisse refroidir et place au réfrigérateur à + 50C jusqu'au lendemain. On sépare par filtration ou essorage et lave avec un peu 'éthanol. On sèche en étuve ventilée. In utilisant, de la même manière, les diverses formylpyri- dines citées plus haut, on obtient les triaminoguanidines trisubs- tituées correspondantes. R S f S N D I C A T~I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente une à quatre substitutions facultatives choisies parmi les halogènes et les restes méthyle, méthoxy, éthoxy, trichlorométhyle et trifluorométhyle. 2. Produits industriels constitués par les sels formés entres composés conformes à la revendication 1 et les acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Produits conformes à la revendication 2 caractérisés entre ce que ledits acides sont choisis parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, méthane-sulfonique, succinique, acétique, propionique et benzoique. 4. Produit conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitués par la tris [(chloro-6 pyridyl-3) méthylène-amino] -1, 2,3 guanidine à l'état de base ou de sel. 5. Produits conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitués par la tris [(dichloro-3,5 diméthyl-2,6 pyridyl-4) méthylène-amino]-1,2,3 guanidine à l'état de base ou de sels. 6. Procédé de fabrication de sels conformes à la revendication 2 consistant à faire agir un sel de la triamino-1,2,3 guanidine sur une formylpyridine de formule II dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un liquide inerte envers les réactifs en présence. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est solvant des réactifs en présence dans les conditions de l'opération. 9. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 consistant à faire agir une base forte sur les sels desdits composés. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que la base forte est un hydroxyde alcalin.