Brevet FR2264018A1 — publié le 19751010

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo [2,1-b] thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents antherminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrications de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 de JANSSEN P@ARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistre (1966, 2, 545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazolinethione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 del a firme Japonaise SANKYO, on fait air un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICALINDUS TRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxy phénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur I' azi- ridine, comme poi-nt de départ; ce composé est transformé en (alpha hyd@oxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. Il a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et beaucoup plus économique; ce procédé utilise cor point de départ une halogéno-2 halogénoéthyl-1 imidazoline substituée sur laquelle on fait agir un sel sulfhydrique, pour obtenir directement une imidazo [2,1-b] thiazolidine ou tétramisole. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles ae formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, pidolyle, furole, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consis- tant à faire agir un sel sulfhydrique sur une imidazoline subs titubée de formule Il dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X et X' semblables ou différents, étant chacun un atome halogène. L'action du sel sulfhydrique est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel que, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un nitrile, un cdalcoyl- carboxamide, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, l'eau ou l'un de leurs mélanges. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. les halogènes X et X' peuvent être semblables ou différents et choisis parmi le chlore, le brome ou 1 l'iode mais il est gé- néralement plus aisé d'opérer avec un composé dans lequel ils sont des atomes d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome a un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formes étant éliminés ou non; une variante intéressante de cette technique consiste s utiliser un composé chloré ou bromé en présence d'un iodure alcalin tel @ue l'iodure de sodium. Les sels sulfhydriques convenables sont tous les sulfures métalliques comme, par exemple, les sulfures de sodium, de potassium, de calcium, de strontium et d'argent, et le sulfure d'ammonium et les sels formés entre les bases organiques azotées et l'acide sulfhydrique. Les imidazolines de formule II sont facilement préparées à partir des éthylène-urées substituées (J. Org. Chem. 1962, 27, 3079); tar l'action d'un agent halogénant, on obtient une halogéno-2 imidazoline sur laquelle on peut faire agir un dihalogéno-1,2 éthane, ou un halogéno-2 éthanol ou l'oxyde d'éthylène, le composé de formule II étant, dans les deux derniers cas, atteint par l'action consécutive d'un agent halogénant. Quelques exemples sont donnes ci-après dans 1t unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRAMI SOLE Dans un litre d'éthanol, on introduit 24 grammes (0,1 mole) de sulfure de sodium nonahydraté et 30,4 grammes (0,1 mole) de (bromo-2 éthyl)-1 chloro(2 phényle-4 dihydro-4,5 imidazole. On soumet le tout à une sonne agitation pendant deux heures à la température ambiante puis on porte progressivement à ébullition qu'on maintient tendant deur- heures; on ajoute 1,5 gramnes d'io- dure de sodium et maintient encore l'évullition pendant quatre heures; on élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et épuise le résidupar le ccloroforme; on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et filtre; le chloroforme est éli- miné dans un évaporateur rotatif.On reprend le résidu par l'iso- propanol à 800C et fait casser un courant de gaz chlorhydrique (3,6 grammes) dans la solution. On laisse refroidir et sépare, par filtration, le chlorhydrate de tétramisole formé; on lave à l'éther et sèche sous vide. On peut recrit-alliser dans l'éthanol, le tropanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 En remplaçant le (bromo-2 éthyl)-1 chloro-2 phényl-4 dihydro4,5 imidazole de l'exemple 1 par une autre imidazoline ae formule II, on peut, no-tamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 inidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2.1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1. procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir un sel sulfhydrique sur une imidazoline substituée de formule II dans laquelle R est comme il est dit porla formule I, X et X' semblables ou différents, étant chacun un atome halogène. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le sel sulfhydrique est un sulfure métallique. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce eue le sulfure métallique est le sulfure de sodium. 4. Procédé conforme à la revendidation 1 caractérisé en ce que le sel sulfhydrique est choisi parmi les sulfures de bases azotées. 5. Procédé conforme a la revendication 1 caractérisé en ce eue le composé de formule Il est; uns chloro-2 imidazoline. 6. Procédé conorme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est une (bromo-2 éthyl)-1 idazoline. 7. Procédé conforme aux revendications 5 es 6 caractérisé en ce que le composé de formule II est le (bromo-2 éthyl)-1 chloro-2 phényl-4 dihydro-4,5 imidazole. 8. Procédé conforme a l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il est ajouté un iod@re alcalin au milieu réactionnel.