Brevet FR2271208A1 — publié le 19751212

La présente invention se rapporte á des nouveaux dérivés de la diamino-1,3 guanidine caractérisés en ce ué celle-ci est N-substituée par des restes pyridyles. On connaît diverses aminoguanidines phénylsubstituées qui, comme la ROBENILINE maintenant commercialisée, possèdent des propriétés coccidiostatiques. Tels sont les bis(benzylidène-amino) guanidines décrites dans le brevet français n 2012054 de American Cyanamid C et son certificat d'addition n 2122362 qui couvrent la Robénidine. On peut citer aussi les tris(benzylidène- amino) guanidines décrites dans les brevets allemands n 2104346 et 2104347 de Farbwerke Hoechst AG. La Demanderesse a maintenant trouvé que les bis(pyridylmé- thylène-amino) guanidine constituaient des coccidiostats particulièrement interéssants dans la lutte contre diverses espèces de coccidies qui infestent les ami aux à san cnaud, plus par- ticulièrement les oiseaux. Lt invention vise dore les dérivés de la ;uanidine définis par la formule I dans laquelle R représente une à quatre substitutions facultatives choisies parmi les halogènes et lesrestes méthyle, méthoxy, éthoxy, trichlorométhyle et trifluorométhyle. L'invention vise aussi les sels formés entre lesdits composés et les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des susdits sels suivant lequel on fait air un sel de la diamino-1,3 guanidi- ne sur une formylpyridine de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. On opère préférable ment dans un liquide inerte envers les réactifs en présence choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures, l'eau, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygenés ,les bases azotées tertiaires, les dialcoylsulfoxydes, les alcools et les N,N-dialcoycarbonamides. De préférence, le liquide est choisi de façon à pouvoir dissoudre les réactifs en presence. Pour cette raison, il est généralement preférable d'employer des mélanges d'eau et de solvants miscibles Ç l'eau. On opere, préférablement, a une température supérieure a celle de l'ambiante et, comprise, par example entre 50 et 100 C. Les formylpyridines convenables pour cette opération, sont, par exemple, et non limitativement, les suivantes Formyl-2 pyridine Formyl-3 pyridine yormyl-4 pyridine Ioao-2 formyl-4 pyridine Chloro-5 formyl-3 pyridine Chloro-3 formyl-4 pyridine Bromo-5 formyl-3 pyridine Bromo-5 formyl-4 pyridine Chloro-2 formyl-5 pyridine Bromo-2 formyl-5 pyridine Ghloro-5 formyl-2 pyridine Bromo-5 formyl-2 pyridine Nitro-3 formyl-2 pyridine Nitro-5 formyl-2 pyridine Dinitro-3,5 formyl-2 pyridine Ethoxy-3 formyl-2 pyridine Ethoxy-4 formyl-2 pyridine Ethoxy-5 formyl-2 pyridine Ethoxy-6 formyl-2 pyridine Ethoxy-2 formyl-3 pyridine Ethoxy-4 formyl-3 pyridine Ethoxy-5 formyl-3 pyridine Ethoxy-2 formyl-4 pyridine Ethoxy-3 formyl-4 pyridine Ethoxy-6 formyl-3 pyridine Diéthoxy-2,6 formyl-3 pyridine Diéthoxy-4,6 formyl-3 pyridine Diéthoxy-2,6 formyl-4 pyridine Méthoxy-3 formyl-2 pyridine Néthoxy-4 formyl-2 pyridine Méthoxy-5 formyl-2 pyridine Méthoxy-6 formyl-2 pyridine Méthoxy-2 formyl-3 pyridine Méthoxy-4 formyl-3 pyridine Méthoxy-5 formyl-3 pyridine Méthoxy-2 formyl-4 pyridine Méthoxy-6 formyl-3 pyridine Diméthoxy-2,6 formyl-3 pyridine Diméthoxy-4,6 formyl-3 pyridine Diméthoxy-2,6 formyl-4 pyridine éthyl-2 -formyl-4 pyridine Méthyl-6 formyl-2 pyridine Diméthoxy-2,4 méthyl-6 formyl-3 pyridine Méthoxy-2 méthyl-6 formyl-4 pyridine Méthoxy-4 méthyl-6 formyl-2 pyridine Méthyl-5 formyl-2 pyridine Méthyl-4 formyl-2 pyridine Chloro-4 méthyl-6 formyl-2 pyridine Bromo-5 méthoxy-6 formyl-2 pyridine Bromo-5 éthoxy-6 formyl-2 pyridine Bromo-5 méthoxy-4 formyl-2 pyridine Bromo-5 éthoxy formyl-2 pyridine Ghloro-5 méthoxy-6 formyl-2 pyridine Chloro-5 éthoxy-6 formyl-2 pyridine Chloro-5méthoxy-4 formyl-2 pyridine Chloro-5 éthoxy-4 formyl-2 pyridine Dichloro-4,6 formyl-3 pyridine Dibromo-4,6 formyl-3 pyridine Bromo-4 chloro-6 formyl-3 pyridine Ghloro-4 méthoxy-2 formyl-3 pyridine Chloro-4 éthoxy-2 formyl-3 pyridine Chloro-5 méthoxy-6 formyl-3 pyridine Ghloro-5 éthoxy-6 formyl-3 pyridine Bromo-6 méthoxy-2 formyl-3 pyridine Bromo-6 éthoxy-2 formyl-3 pyridine Chloro-6 méthyl-2 formyl-4 pyridine Dichloro-3,5 diméthyl-2,6 formyl-4 pyridine Dichloro-2,3 trichlorométhyl-6 formyl-4 pyridine Dichloro-2,3 trifluorométhyl-6 formyl-4 pyridine Dichloro-),5 trichlorométhyl-2 formyl-4 pyridine Dichloro-3,5 trifluorométhyl-2 formyl-4 pyridine Dichloro-3,6 trichlorométhyl-2 formyl-4 pyridine Dichloro-3,6 trifluorométhyl-2 formyl-4 pyridine Trichloro-2,3,5 trifluorométhyl-6 formyl-4 pyridine Trichloro-2,3,5 trichlorométhyl-6 formyl-4 pyridine Dichloro-3,5 méthyl-2 trichlorométhyl-6 forrnyl-4 pyridine Dichloro-3,5 méthyl-2 trifluorométhyl-6 formyl-4 pyridine Les acides pharmaceutiquement acceptables pour former les sels de l'invention sont, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, méthane-sulfonicue, succinique, acétique, propionique et benzoique. On peut obtenir les bases correspondantes, de formule I, en traitant les sels, obtenus suivant le procédé sus expose, p-ar une base forte comme, par exemple, un hydroxyde alcalin. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Bis [(chloro-2 pyridyl-5) méthylène-amino]-1,3 guanidine, nitrate Dans 600 millilitres d'éthanol, on-introduit 28,4 grammes (0,2 mole) de chloro-2 formyl-5 pyridine; on porte au reflux en agitant et ajoute une solution de 15,2 grammes (0,1 mole) de nitrate de diamino-1,3 guanidine dans 100 millilitres d'eau rendue acide par l'addition d'un millilitre d'acide nitrique 360Bé. On maintient au reflux pendant 10 minutes et laisse refroidir en agitant. On place dans un réfrigérateur à + 5O pendant toute une nuit et, le lendemain, on sépare le sel formé par filtration ou essorage. On lave avec un peu d'éthanol puis s-èche en étuve ventilée. Exemple 2 Bis [(chloro-2 pyridyl-5) méthylène-amino]-1,3 guanidine, base Dans un litre d'éthanol, on introduit 34,2 grammes (0,05 mole) du nitrate obtenu dans l'exemple 9 et 5 millilitres de solution décanormale de soude; on porte au reflux en agitant et maintient ainsi pendant quelques minutes; Dn évapore 700 millilitres d'éthanol et place le résidu en refrigérateur à + 50C jusqu' au lendemain. On sépare la base formée par filtration ou essorage et lave avec un peu d'alcool étendu de son volume d'eau. Bis[(dichloro-3,5diméthyl-2,6 pyridyl-4) méthylène-amino]-1,3 guanidine, chlorhydrate Dans un litre d'éthanol à 90 % porté au reflux, on dissout 12,5 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate Ce diamino-1,3 uanidine; on ajoute, sous oonne agitation et tar tetites portions, 40,8 grammes (0,2 mole) de dichloro-3,5 diméthyl-2,6 formyl-4 pyridi ne en réglant la vitesse l'addition d'après l'allure de la réaction. Lorsque la totalité a été introduite, on porte au reflux pendant 15 minutes tuis lais se refroidir et place au réfri- gérateur à + 5 C jusqu'au lendemain. On sépare par filtration ou essorage et lave avec un peu d'éthanol. On sèche en étuve ventilée. En utilisant, de la meme manière, les diverses formylpyri- dines citées plus haut, on obtient les diaminoguanidines bisubstituées correspondantes. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente une à quatre substitutions facultatives choisies parmi les halogènes et les restes éthyle, méthoxy, éthoxy, trichlorométhyle et trifluorométhyle. 2. Produits industriels constitués par les sels formés entre les composés conformes à la revendication et les acides pharmaceu tiquement acceptables. 3. Produits conformes à la revendication 2 caractérisés entre ce que lesdits acides sort choisis narrai les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, méthane-sulfonique, succi nique, acétique, propionique et benzoique. 4. produits conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitués par la bis [(chloro-6 pyridiyl-3) méthylene-amino]-1,3 guanidine à l'état de base ou de sel. 5. Produits conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constuítués par la bis [(dichloro-3,5 diméthyl-2,6 pyridyl-4) méthy léne-amino]-1,3 guanidine à l'état de base ou de sels. 6. Procédé ae fabrication de sels conformes à la revendication 2 consistant à faire air un sel de la diamino-1,3 guanidine sur une formylpyridine de formule II dans laquelle R est comme il est dit d2ns la première revendica tion. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel continent un liquide inerte envers les réac tifs en présence. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé n ce que ledit liquide est solfiant des réactifs en présence dans les conaitions de l'opération. 9. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 consistant à faire agir une base forte sur les sels desdits composés. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que la base forte est un hydroxyde alcalin.