Brevet FR2274305A1 — publié le 19760109

D'après la demande de brevet allemand DOS 2 143 203, le (-)-oe-bisabolol possède une action curative sur les ulcères, en particulier sur les ulcères du tube digestif tels que les ulcères de l'estomac et du duodénum, ainsi que sur les formes secondaires d'ulcères. Une étude des dérivés du bisabolol a montré que le diéther 2-(morpholino-éthyl)-bisabolyléther (substance I), décrit dans le brevet allemand 1 545 744, possède également une action protectrice contre l'ulcère dt à l'indométacine chez le rat, action qui dépend de la dose (tableau 1). La demande de brevet allemand DOS 2 344 606 décrit certaines azadibenzodiazépines qui se distinguent par leur bonne action protectrice contre les ulcères, par exemple la 5-méthy1-6-aza-7- chloro-10-(2-diméthylaminoéthyl)-11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo tb,e) I ,4-diazépine (substance II) (tableau 1). La substance II répond à la formule suivante Tableau I - Action protectrice contre itulcère dû à l'in- dométacine chez le rat. Substance (Dose, mg par kg Action pIotectrice de poids de rat) contre l'ulcère, % I 2,5 4,2 5 9,5 10 23,0 50 37,0 100 47,0 200 72,6 II 2,5 12,4 5 16,8 10 47,0 50 62,0 100 65,0 200 87,4 Les substances I et II ne possèdent pratiquement Sas d'action protectrice contre les ulcères aux faibles doses. Choses surprenante, une combinaison de ces deux substances à ces mimes doses donne une action protectrice reproductible contre les ulcères (tableau II). Tableau II - Action protectrice contre l'ulcère dA å l'indométacine chez le rat. I Il (mg de substance (mg de substance Action protectrice par kg le rat) par kg le rat, contre l'ulcère, % 1 1 29 5 5 45 10 10 81 30 10 87,4 10 30 91 Par comparaison avec a dose unitaire initiale, il suffit donc de 1/20 à 1/10 du mélange pour obtenir le m8me effet. Il existe donc un effet synergique inattendu. L'action protectrice contre l'ulcère a été établie pour l'ulcère dû à l'indométacine chez le rat par la méthode de WILHEIMI, modifiée par JAHN et ADRIAN (Arzneimittelforschung 19 (1969), 36). Cette méthode est décrite ci-après. Des rats albinos de la race SIV 50 (S. Ivanovas, Eisslegg/ Allgäu), d'un poids initial de 250 à 300 g, sont maintenus dans des pièces chauffées à 20 -22 C dans des cages en fil de fer (Ebeco modèle 3, largeur double) avec un régime alimentaire normalisé (AltrominR). Après 48 heures de carence en nourriture, les animaux reçoivent par voie intragastrique 20 mg/kg d'indométacine dans la gomme adragante à 1,5 % (1 ml de solution de gomme adragante par 100 g de rat). Une heure après l'administration d'indométacine, les animaux reçoivent la substance essayée par voie orale. Les rats restent ensuite à jeun, avec de l'eau à volonté. 24 heures après l'administration d'indométacine, on as phyxie les animaux au gaz carbonique. Les estomacs sont réséqués, ouverts le long de la grande courbure et rincés à l'eau courante. Les modifications ulcérantes apparaissent sous forme de taches ponctuelles ou allongées sur la muqueuse. L'évaluation se fait macroscopiquement par la méthode de XUNCHOW (Arzneimittelforschang 4 (1954), 341). La combinaison des substances I et Il conformément à l'invention se prote à ltobtersion de compositions et préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme constituant actif un mélange des composés de l'invention, éventuellement avec d'autres substances douées d'activité pharmacologique. On prépare ces médicaments d'une manière connue. On peut employer à cet effet les adjuvants pharmaceutiques connus et usuels, ainsi que les supports et excipients usuels. Parmi les supports et excipients utilisables figurent par exemple les substances recommandées ou mentionnées dans les publications suivantes comme adjuvantspourla pharmacie, la cosmétique et les domaines voisins: Ullmanns Encyklopàdie der technischen Chemie, vol. 4 (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), pp. 918 sqq.; H. von CZETSH-LINDALD, Hilfss toffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., cahier 2 (1961), pp. 72 sqq.; Dr. H.P. FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor E.G. Aulendorf i. Württ. 1971. Parmi ces substances figurent les gélatines, les sucres naturels tels que le sucre de canne et le lactose, la lécithine, la pectine, les amidons (amidon de mais par exemple), l'acide alginique, la tylose, le talc, le lycopode, la silice (collcldale par exemple), la cellulose, les dérivés de la cellulose (par exemple les éthers de cellulose dans lesquels les groupes hydroxyle de la cellulose sont partiellement éthérifiés par des alcanols inférieurs ou des alcanediols inférieurs, tels que la méthyl-hydro- xypropyl-cellulose), les stéarates, les sels de magnésium et de calcium des acides gras en C12-C22, notamment des acides saturés (stéarates par exemple), les émulsionnants, les huiles et graisses, notamment végétales (huile d'arachides, huile de ricin, huile d'olive, huile de sésame, huile de coton, huile de maïs, huile de germe de blé, huile de tournesol, huile de fois de morue, monogycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras saturés en C12-C18 et mélanges de ces composés, les alcools, polyols et polyglycols d'usage autorisé en pharmacie, tels que les polyéthylèneglycols et leurs dérivés, les esters d'acides gras saturés en C2-C22, en particulier en C10-C18, et d'alcanols en C1 -C20 ou de polyls tels que les glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le pentaérythritol, le mannitol etc. (éventuellement éthérifiés), le benzoate de benzyle, le dioxolanne, les formals du glycérols, les glycolfurols, le diméthylacétamide, le lactamida, les lactates, les éthylcarbonates, les silicones (en particulier les diméthylpolysiloxanes de viscocité moyenne), le carbonate de magnésium, etc. Les préparations peuvent contenir des adjuvants de dissolution ou émulsionnants connus et usuels, parmi lesquels la polyvinylpyrrolidone, les esters d'acides gras du sorbitane, tels que le triester oléique du sorbitane, la lécithine, la gomme arabique, la gomme adragante, les produits de polyaddition de l'oxyde d'éthylène sur le monosster oléique du sorbitane, suer les matières gnssese'surles Aéotr;- glycérides, les oléotriglycérides linoléisés, les produits de polyaddition de l'oxyde d'éthylène sur les alcools gras, sur les slkylphénols et sur les acides gras, les produits de polyaddition contiennent généralement 2 à 40 molécules, de préférence 10 à 20 molécules d'oxyde d'éthylène par molécule. Ces produits de polyaddition de l'oxyde d'éthylène peuvent être obtenus par exemple par réaction de composés hydroxylés (monoglycérides ou diglycérides par exemple) ou de composés non saturés (dérivés de l'acide oléique par exemple) sur l'oxyde d'éthylène, par exemple à raison de 40 molécules d'oxyde d'éthylène par molécule de glycéride. Parmi les oléotriglycérides utilisables figurent l'huile d'olive, huile d'arachides, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais (cf. Dr. H.P. FIEDIER, Lexîkon der Hilfsstoffe fUr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, pp. 191-195). On peut aussi ajouter des agents de concersation, des stabilisants, des tampons chimiques tels que le phosphate dicalcique, de l'alumine colloidale, des produits destinés à corriger le godet, des antioxydants, des complexants tels que l'acide éthylènedismine- tétraacétique, etc. Il peut falloir stabiliser la molécule active en amenant le pH entre 3 et 7 environ par addition d'acide ou de tampons physiologiquement tolérés. On préfère généralement un pH neutre à légèrement acide (jusqu'à pH = 5). Parmi les antioxydants utilisables figurent le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, 1' acide gallique, les gallates d'alkyle, les butyl-hydroxyanisole, l'acide nor-dihydrogualarétique, les tocophérols et les associations de tocophérols et de composés synergiques (complexants des métaux lourds tels que la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique), l'addition de composés synergiques accroît notablement l'action antioxygène des tocophérols. Parmi les agents de conservation utilisables figurent l'acide sorbique, les esters paranydroxybenzoiques (d'alcanols inférieurs par exemple)-, l'acide benzolque, le benzoate de sodium, l'alcool trichlorisobutylique, le phénol, les crésols, le chlorure de benzéthonium et les dérivés du formaldéhyde. Le traitement pharmacologique et galénique des composés de l'invention se fait par les méthodes usuelles. On mélange par exemple à fond le (s) produit (s) actif (s) et les supports ou adjuvants, par exemple dans des broyeurs à billes ou des broyeurs colloTdaux, généralement entre 200C et 800C, de préférence entre 200C et 500C. Les médicament peuvent entre administrés par exemple par la voie orale, rectale, vaginale, perlinguale ou locale. On les administre de préférence par voie orale. Les composés I et Il manifestent une forte action protectrice contre l'ulcère du rat dt à l'indométacine ou au "stress" (méthode de WILHELMI modifiée par JAHN et ADRIAN : Arzneimittelforschung 19 (1969), 36; NOP*THAM, NEZAMIS et autres, Digestive Diseases 15 (1970), 497-507), en particulier quand on les mélange en parties égales. Cette combinaison présente aussi un abaissement net de la toxicité, ce qui se manifeste par les valeurs de LD50. L'action protectrice contre les ulcères est comparable à celle du Biogastron. La dose active minimale par la voie orale dans les essais sur animaux ci-dessus est par exemple de 10 mg du mélange I + II dans un rapport allant de 1/3 à 1/1. On peut aussi mélanger les deux substances dans des rapports allant de 1/10 à 10/1. Les doses protectrices dans les mêmes essais sont par exemple de 10 à 400 mg/kg; de préférence de 50 à 200 mg/kg. Parmi les indications des composés de l'invention figurent l'ulcère du duodénum, la gastrite, l'ulcère gastrique, la duodénité, etc. Les préparations pharmaceutiques contiennent généralement de 0,1 % à 10,0 % de la combinaison active selon l'inventior. L'administration peut être faite sous forme de comprimés, de capsules, de dragées, de suppositoires ou de liquide. Parmi les formes liquides utilisables figurent les solutions, suspersions et émulsions huileuses, alcooliques ou acqueuses. La forme préférée est celle de comprimés contenant 5 à 100 mg; de préférence 10 à 30 mg de combinaison active, ou de solutions contenant 0,1 % à 5 %, de préférence 0,1 % à I % de combinaison active. Les doses unitaires de la combinaison active de l'invention peuvent être comprises : (a) entre 5 et 200 mg par la voie orale, (b) entre 3 à 50 mg par la voie parentérale (par exemple intravei- neuve ou intramusculaire), (c) entre 5 et 100 mg par la voie rectale ou vaginale. On peut par exemple administrer trois fois par jour 1 ou 2 comprimés contenant 10 à 30 mg de substance active. Pour 1' adminis- tration par la voie orale, la dose journalière minimale est par exemple de 5 mg; la dose journalière maximale par la voie orale ne doit pas dépasser 200 mg. Pour le traitement des chiens et des chats, la dose unitaire par la voie orale est généralement comprise entre 20 et 40 mg/kg environ. La toxicité aiguë de la combinaison de l'invention sur le rat (exprimée par In50 en mg/kg, méthode de MILLER et TAINTER, Proc. Soc. Exper. 3iol. & Med. 57 (1944), 261) est par la voie orale tI;D50(I+II) = 2420 + 290. Le composé II donne LD50 = 470 + 82 le composé I donne LD50 = 3540 + 228 (par la voie orale dans les deux cas). Le médicament peut sistre employé en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Dans la combinaison selon l'invention, les composés actifs I et II peuvent se trouver sous forme de sels pharmaceutiquement tolérés. Les acides utilisables sont les acides connus utilisables en thérapeutique, parmi lesquels acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides halohydriques, l'acide éthylènediamine-tétra acétique, l'acide sulfamique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-parasulfonique, l'acide camphosulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide gualazulènesulfonique, l'acide oléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide glycolique, l'acide salicylique, liacide acétique, l'acide propionique, l'acide gluconique, l'acide benzolque, l'acide acétamidoacétique, l'acide hydroxyéthanesulfonique. Exemples 1. Comprimés. On mélange 5 g de composé I et 5 g de composé II avec 50 g de silice finement dispersée, 10 g d'amidon de mais et 160 g de lactose. On granule la poudre obtenue avec une solution de méthyl- hydroxypropyl-cellulose dans environ 160 mi d'éthanol à 30 % (solution à 50 % en poids). On mélange le granulé avec 21 g d'amidon de malus, 18 g de talc, 125 g de cellulose micro-cristalline et 1 g de stéarate de magnésium, et on façonne le mélange en comprimés d1 une manière connue. Un comprimé de 400 mg contient 10 mg du mélange de composés actifs (I + II). 2. Capsules de gélatine. On malaxe 500 g d'huile de silicone AX 350 (diméthylpolysiloxane de viscosité moyenne) avec 20 g de silice en poudre fine. On porte le mélange au bain-marie, on ajoute 130 g de myristate d'isopropyle, 150 g de "graisse dure DAB 7" (mélange de monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras saturés en C12-C18), 100 g de composé I et 100 g de composé II, et on travaille le tout en pite homogène. On remplit des capsules de gélatine avec 250 mg chacune de cette pâte. Une capsule contient 50 mg du mélange de produits actifs (I + II). 3. Comprimés dragéifiés, dragées. Les comprimés ou noyaux de dragées préparés conformément à l'exemple 1 peuvent être enrobés d'une manière connue dans une pellicule soluble dans l'estomac ou dans l'intestin, qui peut par exemple être constituée par des dérivés appropriés de la cellulose ou d'autres composés filmogènes et par des adjuvants approprés, tels que des plastifiants, des colorants, des aromes etc., ou être pourvus d'un enrobage pour dragées approprié. 4. Solution alcoolique. On dissout 2,5 g de composé 1 et 2,5 g de composé Il dans une solutions d'ar8me de kirsch à 0,5 % dans ltéthanol à 96 %, et on porte à 100 ml par addition d'éthanol. Pour l'emploi par la voie orale, on mélange 1 mi de cette solution avec 50 à 100 ml de liquide. I ml de solution contient 50 mg du mélange de produits actifs I + Il. 5. Emulsion On fait fondre au bain-marie 10 g d'alcool cétyl-stéarylique émulsionné (d'une pureté conforme au Deutsches Arzneibuch, 7e édition) avec 5 g d'oléate de décyle. On incorpore en agitant 2,5 g de composé I et 2,5 g de composé II-(phase grasse). On dissout d'autre par 0,3 g d'un mélange de parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle dans 10 g de propylène-glycol, et on dilue cette solution dans 69,7 g d'eau (phase acqueuse). On disperse la phase grasse dans la phase acqueuse d'une manière connue (par exemple par agitation à grande vitesse), de manière à former une émulsion homogène. 1 g d'émulsion contient 50 mg du mélange de composés actifs I + II. REVENDICATIONS 1. Médicaments caractérisés par la présence du 2-(morpholino-éthyl)-bisabolyléther (composé actif I) et de la 5-méthyl-6 aza-7-chloro-10-(2-diméthylaminoéthyl)-11-oxo-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b,eg 1,4-diazépine (composé actif II) ou de sels pharmaceutiquement tolérés de ces composés. 2. Médicaments conformes à la revendication 1, caractérisés par leur action curative sur les ulcères. 3. Procédé de préparation des médicaments définis à la revendication 1 ou 2, caractérisé par la transformation du mélange de ccmposés actifs I + II en préparations pharmaceutiques à l'aide d'adjuvants d'usage courant en pharmacie. 4. Utilisation d'un mélange des composés I et II dans la préparation de médicaments.