Brevet FR2258381A1 — publié le 19750818

La présente invention se rapporte a un procédé de faorication de nouveaux acides amino-7 céphalosporaniques ou amino-6 pénicillanicues caractérisés en ce qu'ils portent un reste acyl dérivé d'un acide pyrazine carboxylique fixé sur l'atome d'azote des positions 7 ou 6; l'invention se rapporte également aux composés ainsi préparés. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes remarquables gram-positives et gram-négatives. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante : dans laquelle A représente un raste - C(CH3)2 - CH (COOH) - ou un reste - CH2 - C(CHX) = C(COOH) -, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogène, et R" représente un reste alco léger ou un atome d'hydrogène. Le procédé de fabrication visé par l'invention consiste dans l'action d'un composé de formule II, ou l'un de ses sels sur un compos de formule III dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un reste - O - CC - O - R , dans lequel R est un reste alcoyle, benzoyle ou phényle, ou un reste IY -danc lequel B est un atome de carbone ou de soufre. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste - u - CO - C - R@ sont facilement Frparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z' - CO - O - RO, dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur un acide pyrazine carboxylique correspondant ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dan lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de pospore, sur un acide pyrazine-carboxy- lique correspondant ou l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur un acide pyrazine-caboxylique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les els convenables au composé de formule I, on peut citer ceu de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de @iméthylaniline et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées teraitiaires. Les sels convenables des acides pyrazine-carboxyliques permettant de préparer leur dérivé activé de formule II sont ceux formés avec les métaux et bases organiques azotées tertiaires comme ci-dessus. L'opération est effectuez dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle $oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme, par exemple, une température corprise entre - 50 C et + 20 C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 [(méthoxy-5 pyrazinyl-2) carboxamido 7-7 carboxy-4 mésthyl-3 céphème-3 Dans 100 millilitres de benzène anhydre contenant 19 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorosulfinyloxy N,N-diméthylfor- miminium provenant de la réaction du chlorure de thionyle sur le diméthylformamide, on introduit, en une heure environ, 17,6 grammes (0,1 mole) de méthoxy-5 pyrazine-2 carboxylate de sodium; on soumet le tout à une forte agitation pendant une heure puis ajoute 500 millilitres de chloroforme et 23,6 grammes (0,1 mole) dlamino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3, sel de sodium après avoir refroidi vers OOC; on laisse remonte la température à celle de l'ambiante au bout d'une heure et lave deux fois à l'eau froide; on sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le mélange solvant sous pression réduite. Exemple 2 Acide [(pyrazinyl-2) carboxamido 7-6 nénicillanicue Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers - 5 C, on introduit 12,4 grammes (0,1 mole) d'acide pr,razine-2 carboxylique, 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthylamine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle; on agite pendant une heure en maintenant vers - 50C puis ajoute 21,6 grammes (0,1 mole) d'acide de amino-6 pénicillanique; on laisse progressivement remonter la temnérature à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On élimine l'acétone par dis stillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 [(éthoxy-5 pyrazinyl-2) carboxamido 7-7 carboxy-4 acétoxyméthyl 3 céphème 3 Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers + 5 C# on introGuit 29,4 grammes (O,l mole) d'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, sel de sodium; on agite et introduit peu à peu 20,3 grammes (0,1 mole) de chlorure d'(éthoxy-5 pyrazine-2) carbonyle. On agite pendant une heure en laissant remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de sodium. L'acétone est éliminée par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. R E V E N D I C A T I O N S 1. produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A représente un reste - C(CH3)2 - CH(COOE) - ou un reste - CH2 - C(CEX) = C(COOX) -, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogène, et R" représente un reste alcoxy léger ou un atome d'hydrogène. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le [(métho- xy-5 pyrazinyl-2) carboxamido]-6 -carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'[(étho- xy-5 pyrazinyl-1) carboxamido]-7 carboxy-4 acétoxyméthyl-3 céphème-3. 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'acide [(pyrazinyl-2 carboxamido]-6 pénicillanique. 5. Procéde de fabrication de composés définis dans la revendication 1 consistant dans l'action d'un composé de formule II, ou l'un de ses sels sur un composé de formule III dans laquelle Z représente un atome, de chlore ou de brome ou un reste - O -. CO - 0 - Ro,, dans lequel R est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste IV dans lequel B est un atome de carbone ou de soufre 6.Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on utilise un sel dudit composé de formule II choisi parmi ceux de sodium, de potassium, de calciu, 'ammonium, de trimésthylamine, de triéthylami@e, de méthyl-morpholine, d'éthylmorpholine et de diméthylassiline. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise un sel de sodium. 8. Procédé conforme à la revendication G caractérisé en ce qu'on utilise un sel de triéthylamine. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un solvant inerte choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halogénés et les s N,N-dialcoylamides.