Brevet FR2280369A1 — publié le 19760227

La présente invention concerne à titre de nouveau produit l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanolque, ainsi qu'un procédé pour son obtention ; elle a également pour objet l'applicaion de ce produit ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme médicament , notamment pour le traitement de la chute des cheveux, des séborrhées du cuir chevelu ou pour le traitement des acnés et des eczémas. L'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoIque dont le poids moléculaire est 259,)6 , répond à la formule ci-dessous I1 se présente sous la forme de cristaux dont le point de fusion, déterminé sur lanc Kofler est de 123"C; ces cristaux sont légèrement solubles dans l'eau; ils sont solubles dans les solvants organiques usuels, tels que l'alcool, l'éther, l'acétate d'éthyle, l'acétone, etc... Le procédé selon l'invention pour l'obtention de l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanofque consiste à faire réagir sous agitation en milieu aqueux alcalin, à une température comprise entre 15 et 250C, du chlorure de thénoyle avec de l'acide 2-amino-4-méthylthio-butanoSque, avantageusement dans un rapport molaire de 1:1, à acidifier le milieu réactionnel à une température comprise entre 15 et 40"C, pour faire précipiter l'acide formé, et à recueillir ledit acide. Selon l'invention la réaction est complète au bout de 10 à 12 heures, lorsque la température réactionnelle est comprise entre 15 et 25"C. Selon une variante préférée de l'invention on ajoute le chlorure de thénoyle goutte à goutte à l'acide 2-amino-4-méthyl thio-butanoIque en solution dans un milieu aqueux alcalin. L3 pH du milieu aqueux utilisé pour ia mBe en oeuvre du Pr > céaé de l'invention doit de préférence être compris entre 3,5 et 4,5; on peut utiliser comme alcali le bicarbonate de sodium ou de potassium ou une solution diluée d'hydroxyde de sodium ou de potassium. 'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoique récupéré après acidification du milieu réactionnel et filtration est avan azeusement purifié par sublimation du chlorure de thénoyle en excès, sous vide, par exemple sous un vide de 60 mm Hg à 1)0 C; le produit selon î l'invention est ensuivie recristallisé par exem- ple dans un mélange sans alcool. Le produit selon 1 'invention, ainsi que ses sels pharmaceu tlquement acceptables, présente des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Il est particulièrement utile pour le traitement des eczémas, de l'acné et pour lutter contre la chute des cheveux et les séborrhées du cuir chevelu. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutIques contenant une quantité efficace de l'acide 2 thénoylamino-4-méthylthio-butanoIque en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable qui peut être liquide, solide ou gazeux. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utiles dans les compositions selon l'invention sont par exemple le propylène glycol, une émulsion huile dans l'eau ou un alcool, ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable classique. Ainsi les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être mises en oeuvre sous forme de solutions hydro-alcooliques, de gels, de crèmes ou d'aérosol. L'invention sera maintenant illustrée plus en détail par les exemples suivants non limitatifs. EXEMPLE 1 PREPARATION DE L'ACIDE 2-THENOYLAMINO-4-METHYLTHIO-BUTANOÏQUE Cinq millilitres de chlorure de thénoyle ont été ajoutés goutte à goutte à une solution de 4 g de bicarbonate de sodium et 5 g d'acide 2-amino-4-méthylthio-butanolque dans 100 millilitres d'eau. Le mélange a été agité vigoureusement pendant 24 heures, puis refroidi et acidifié jusqu'à pH 4. La solution a ensuive été laissée au repos pendant six à sept heures. I1 s'est formé alors un composé solide qui a été recueilli par filtration. Le chlorure de thénoyie en excès a été sublimé sous vide à 130 C (60 mmHg). L'amine non sublimable a été recristallisée dans un mélange eau-alcool en parties égales. On a tenu des cristaux présentant un point de fusion de 123 C; ils étaient légèrement solubles dans l'eau, solubles dans les solvants organiques (alcool, éther, acétate d'éthyle ou acétone). Le produit obtenu a été analysé par spectrophotométrie inVr rouge; les spectres obtenus, donnant ses références : R f l673anl et 1029 cm 1, sont annexés à la présente description (figures 1 et 2). L'acide 2-thénoyl-amino-4-méthylthio-butanoïque, dénommé ci après T.A.M. pour la facilité de l'exposé, a été utilisé pour l'expérimentation pharmacodynamique, ainsi que pour l'expérimen- tation clinique soit sous forme de solution, soit sous forme de solution pressurisée. COMPOSITION DE LA SOLUTION COMPOSITION DE LA SOIIIr3DN FRESSURISEE Acide T.A.M. ........ 2 g Acide T.A.M. ............... 2 g Propylène glycol .... 10 g Alcool éthylique à 95 .... 20 g Mouillant ........... 1 g Hexylène glycol ............ 22 g Eau ......q.s.p. q.s.p.... 100 g Ether éthylique ............ 6 g Trichlorofluorométhane ..... 25 g Dichlorofluorométhane ...... 25 g EXEMPLE 2 ESSAIS PHARMACODYNAMIQUES La tolérance cutanée du produit selon l'invention préparé comme à l'exemple 1 a été déterminée sur des souris attrichies, des rats albinos wistar, des cobayes albinos et des lapins albinos. La variété albinos a été choisie, car sa peau est plus fragile que chez les autres variétés. Les essais ont été effectués sur des peaux saines et sur des peaux scarifiées. Dans une première expérimentation, la peau des animaux a été soumise à une seule pulvérisation prolongée pour déterminer la tolérance aiguë; la quantité de T.A.M. appliquée était de 2 mg/cm2 de peau. Dans une deuxième expérimentation, la peau des animaux a été soumise à une pulvérisation de courte durée matin et soir, durant 10 jours consécutifs, pour déterminer la tolérance subaiguë; la quantité de T.AM. appliquée était de 2 mg/cm2 de peau à chaque application. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant TOLERANCE AIGUE TOLERANCE SUBAIGUE peau normale peau scarifiée peau normale peau scaSSe aucune ano- au bout de cicatrisation souris malie au 10 douros la ni accélérée, attri- bout de 24 peau était cicatrisation chies. heures restée non oedémateu- se et de meil normale leure qualité. peau normale cobaye au bout de albinos 24 à 48 heures cicatrisation très avancée rat dés le 3ème jour la vitesse de cicatrisation grandement mo diriée; cepen lapin dant, la zone pulvérisée présentait des cicatrisations moins visibles, de meilleure qualité. Les souries attrichies ont été sacrifiées après traitement et leur peau a été soumise à des examens histologiques classiques; l'examen anatomopathologique des peaux normales traitées soumises auxdits examens histologiques n' a révélé aucune anomalie ni du derme ni de l'épiderme. EXEMPLE 3 EXPERI MENTATION CLINIQUE L'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanorque a été les expérimenté cliniquement dans/cas suivants, sous forme de solution ou de solution pressurée présentant les compositions définies cidessus dans l'exemple 1. ler cas : On a traité avec l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-bu- tannique un eczéma sec de la face dorsale des deux mains du à une intolérance aux produits plastiques manipulés. On a appliqué le T.A.M. sous forme de solution pressurisée, à raison de 4 applications par jour en une quantité de 2 mg/cm2 de peau et par application. L'eczéma a disparu après 8 jours de traitement. 2ème cas : On a traité avec le T.A.M. selon l'invention un eczéma sec de la face antérieure du thorax, à raison de 4 applications par Jour de T.A.M. sous forme de solution à raison de 3 ml par application. On a constaté après 8 jours de traitement l'arrêt rapide du prurit; la guérison a été totale et la tolérance était parfaite. et 3ème cas : On a traité un eczéma sec de la face latérale des doigts/ de la région palmaire en rapport avec l'utilisation de produits de lesaive à mains nues. pressurisée pressurisée On a également appliqué le T.A.M. sous forme de solution/ en une quantité de 4 ml par application à raison de 4 fois par jour. Le prurit a été rapidement calmé et la guérison a été obtenue en 8 jours. 4ème cas : On a traité de l'acné pustuleuse superficielle du dos. On a traité cette acné à l'aide de T.A.M. sous forme d'une solution pressurisée, à raison d'une application de 2 mg/cm2 de peau matin soir. La guérison a été obtenue en 8 douros, la tolérance étant parfaite. fème cas : On a traité de l'acné séborrhéique du visage par une application matin et soir à l'aide de T.A.M. sous forme d'une solution à raison de 2 mg/cm2 de peau et par application. L'acné a disparu en 48 heures; on a constaté une diminution importante de la séborrhée au bout d'une semaine de traitement. 6ème cas : Une séborrhée très importante du visage et du cuir chevelu avec de nombreuses pustules et points noirs au niveau du front a été traitée avec le produit selon l'invention par applications, matin et soir pendant la première semaine et ensuite le goir seulement de T.A.M. sous forme de solution pressurisée , à raison de 4 ml par application. On a constaté, après une semaine de traitement, la régression de la séborrhée, le dessèchement des pustules et la disparition des points noirs. 7ème cas : Des lésions dermiques séborrhéiques du cuir chevelu, accompagnées d'un prurit important ont été traitées avec l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthio-butanoique sous forme d'une solution pressurisée à raison de 2 mg/cm2 par application. On a appliqué ladite solution tous les soirs. Au bout de 15 jours, on a constaté la régression totale des lésions. 8ème cas : On a traité avec le produit selon l'invention un mala-de présentant d'importantes lésions dermiques séborrhéiques intéressant la quasi totalité du cuir chevelu, mais prédominant au niveau de la partie antérieure, par application locale tous les soirs. Dès le 4e jour, le malade a ressenti une grande amélioration avec disparition de toutesAsymptomatologies fonctionnelles; les lésions ont été entièrement guéries au bout de 15 jours. La tolérance était parfaite et on n'a pas constaté de récidive des lésions séborrhéiques 4 mois après la fin du traitement. En pratique , on peut avantageusement appliquer des quantités de T.A.M. allant de 0,5 à 6 mg/cm2 chez l'homme, dans chacune des applications ci-dessus mentionnées. REVENDICATIONS 1. A titre de nouveau produit l'acide 2-thénoylamino 4-méthylthio-butanoSque de formule 2. Procédé pour llobtention de l'acide 2-thénoylamino 4-méthylthio-butanoique, caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu aqueux alcalin du chlorure de thénoyle avec de l'acide 2-amino-4-méthylthio-butanoTque, sous agitation, le rapport du chlorure à l'acide mis en oeuvre étant d'environ 1:1. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir sous agitation en milieu aqueux alcalin à une température comprise entre 15et 250 C, pendant 10 à 12 heures, du chlorure de thénoyle avec de l'acide 2-amino-4-méthylthiobutanoIque et que l'on acidifie le milieu réactionnel après refroidissement à une températurecomprise entre 15 et 40"C pour faire précipiter l'acide formé et qu'on recueille ledit acide, le rapport molairÇdu chlorure à l'acide étant d'environ 1:1 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'el- le contient une quantité efficace de l'acide 2-thénoylamino-4 méthylthio-butanoSque ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est liquide, solide gazeux. 6. Application de l'acide 2-thénoylamino-4-méthylthiobutanoIque et de ses sels pharmaceutiquement acceptables au traitement des séborrhées et de l'acné.