Brevet FR2258180A1 — publié le 19750818

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles oxazolidines-2,5-disubstituees ayant une action pharmacologique utile en médecine humaine, de formule dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un radical hydroxy;A est un radical alkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, ou un radical aryle de formule dans laquelle X, Y, z sont identiques ou différents et représentent ae l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe hydroxy ou alkoxy inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-amino-l-phényl-éthanol de formule avec un aldéhyde de formule A - CHO La condensation se fait de préférence dans des hydrocarbures aromatiques, à reflux, en distillant azeotropiquement l'eau qui se forme pendant la réaction. La durée de cette opération se situe entre 1 à 10 heures. On peut essorer le produit brut à froid et le recristalllser. Exemple 1 2-(2'-hydroxyphényl)-5-(4"-hydroxyphényl)-oxazollidine Dans un ballon de 200 mI muni d'un agitateur, d'un ther- momètre et d'un séparateur azéotropique, on introduit 15,3 g (0,1 mole) de 2-amino-1-(4'-hydroxyphényl) éthyanol, 12,2 g (0,1 mole) d'aldéhyde salicylique et 80 ml de benzène sec. On chauffe à reflux pendant 3 heures et on sépare pendant ce temps 1,8 ml d'eau. On filtre après refroidissement et on sèche à 50 sous vide. On obtient 25 g de produit brut; p.f. 1481500C. Rendement 97 %. La recristallisation dans 75 ml d'éthanol donne 21,5 g de 2-(2'-hydroxyphényl)-5-(4"-hydroxyphényl) oxyzolidine. P.F. l55-l570C. Rendement 83,5 96. Exemple 2 2-(2'-hydroxyphényl)-5-(3",4"-dihydroxyphényl) oxyzolidine En suivant la même méthode, décrite dans l'exemple 1, on chauffe 16,9 g (0,1 mole) de 2-amino-1-(3',4'-dihydroxyphényl)- éthanol, 12,2 g (0,1 mole) d'aldéhyde salicylique dans ts0 ml de benzène sec pendant 6 h. On sépare pendant ce temps 1,1 ml d'eau. On filtre après refroidissement et on sèche à 500C sous vide. On obtient 23,5 g de produit brut. P.F. l5l-1520C. Selon la chromatographie gazeuse, ce produit brut contient encore 25-35 % de matière première. On recristallise ce mélange dans 270 ml d'acétate d'éthyle en filtrant à chaud la matière première constituée par le 2-amino-1-(3',4'-dihydroxypnényl)éthanol (5,5 g). On obtient 12 g de 2-(2'-hydroxyphényl)- 5-(3", 4"-dihydroxyphényl) oxyzolidine. P.F. 128-129 C. Rendament 44 %. Selon la méthode décrite ci-dessus dans l'exemple 1, les produits suivants peuvent être obtenus 1) 2-phényl-5-(4'-hydroxyphényl) oxazolidine. P.F. 1641650C. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle. (Rendement 92 %). 2) 2- (3 '-hyiiroxyphényl) -5-(4 "-hydroxyphényl) oxazoli- dine. P.F. 154-1550C. Recristallisé dans l'isopropanol. (Rendement 80 %). 3) 2,5-bis-(4'-hydroxyphényl) oxyzolidine. P.F. 149150 C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 54 %). 4) 2-(3', 4'-diméthoxyphényl)-5-(4"-hydroxyphényl)oxazolidine. P.F. 157-158 C. Recristallisable dans l'acétate d'éthyle. (Rendement 69 %). 5) 2-(3', 4', 5'-triméthoxyphényl)-5-(4"-hydroxyphényl) oxoazolidine. P.F. 170-171 C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 86 %). 6) 2-(3', 4'-dioxyméthylènephényl)-5-(4"-hydroxyphényl)oxazolidine. P.F. 170-172 C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 87 %). 7) 2-(2'-chlorophényl)-5-(4"-hydroxyphényl) oxazolidine. P.F. 143-144 C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 78 %). 8) 2-(2'-hydroxyphényl)-5-(3"-hydroxyphényl) oxazolidine. P.F. 132-1330C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 77 %). 9) 2-(2', 5'-diméthoxyphényl)-5-(3"-hydroxyphényl)oxazolidine. P.F. 232-2330C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 84 %). 10) 2-(2'-chlorophényl)-5-(3"-hydroxyphényl)-oxazolidine. P.F. 143-1450C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 67 %). 11) 2- (2' ,6 '-dichlorophényl)-5- (3"-hydroxyphényl)-oxa- zolidine. P.F. 149-1510C. Recristallisable dans l'étnanol. (Rendement 65 %). 12) 2- (2 ', 4'-dihydroxyphényl)-5-(3"-hydroxyphényl)-oxa- zolidine. P.F. 173-1750C. Recristallisable dans l'éthanol. (en- dement 40 %). 13) 2-tolyl-5-(3'-hydroxyphényl) oxazolidine. P.F. 141142 C. Recristallisable dans l'éthanol. (Rendement 61 %). 14) 2-isobutyl-5-(3'-hydroxyphényl) oxazolidine. P.F. 197-198 C. Recristallisable dans le méthanol. (Rendement 24 58). Exemple 3 : essais pharmacodynamiques Essais pharmacodynamiques concernant les produits ayant les substituants suivants R1 = 4-OH; R2 = H; A = 2-ClC6H4 R1 = 3-OH; R2 = H; A = 2-tolyl R1 = 3-OH; R2 = H; A = 2-CHC6H4 1. Toxicite aiguë On a procédé aux essais sur des rats Wistar, par les voies orales (P.O.), intrapéritoneales (I.P.) et intraveineuses (I.V.), les composés actifs étant donnés sous forme d'une solution aqueuse additionnée d'HCl 0,1 N. Les résultats figurent dans le tableau I ci-après : TABLEAU I Voies d'administration Produits LD50 P.O. LD50 I.P. LD50 I.V. mg/kg mg/kg mg/kg R1 = 4-OH R2 = H 500 62 19 A = 2-OCH6H4 R1 = 3-OH R2 = H 520 92 26 A = 2-OCH6H4 R1 = 3-OH R2 = H 320 70 18 = 2-tolyl 2. Propriétés sympathomimétiques L'étude a été réalisée sur des rats et des cniens anesthesiés au Nembutal. Les produits ont été introduits par voie intraveineuse. Les résultats montrent que les composés selon l'invention provoquent une hypertension artérielle tres bien marquée. Le ED50 de l'augmentation de la pression artérielle est donné dans le tableau Ii ci-après : TABLEAU II Produits ED50 mg/kg R1 = 4-OH H H 0,8 A = 2-ClC6H4 R1 = 3-OH R2 = H 10 A = 2-OHC6H4 R1 = 3-OH R2 = H 1,6 A = 2-tolyl 3. Les composés selon l'invention sont doues aussi d'une acti vité broncholytique. Elle a eté démontrée dans des expériences de bronchospasmes provoqués par l'histamine chez les cobayes. Les composés selon l'invention pourront être utiles dans les indications suivantes Divers etats d'hypotension, surmenage et état d'épuisement, asthénie constitutionnelle, convalescence, sensibilité aux influences météorologiques, collapsus, syncopes, chocs, intoxications, réanimation, bronchoconstriction, différents états asthmatiques, congestion nasale. La dose par jour est d'environ I à 50 mg selon le mode d'application et la toxicité. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un radical hydroxy; A est un radical alkyle inférieur ou un radical aryle de formule dans laquelle X, Y, Z sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe hydroxy ou alkoxy inférieur. 2. 2-(2'-chlorophényl)-5-(4"-chlorophényl)-oxyzolidine selon la revendication 1. 3. 2-(2'-tolyl) -5- 13"-hydroxyphényl) -oxazolidine selon la revendication 1. 4. 2- (2 '-hydroxyphényl) -5- (3"-hydroxyphényl)-oxa- zolidine selon la revendication 1. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un radical nydroxy; A est un radical alkyle inférieur ou un radical aryle de formule dans laquelle , Y, Z sont identiques ou différents et représen- tent de l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe iiydroxy ou alkoxy inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-amino-1-phényl-éthanol de formule avec un aldé1yde de formule -CHO 6. Procédé selon la revenication 5, caractérisé en ce que l'on fait la réaction dans un hydrocarbure aromatique à reflux en distillant azéotropiquement l'eau qui s forme. 7. Composition pharmaceutique, contenant comme substance active un composé selon la revendication 1 et un véhi- cule pharmaceutiquement acceptable.