Brevet FR2261766A1 — publié le 19750919

La présente invention concerne des l-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2alkyl-dithiocarbamates, leur procédé de preparation et leurs applications en thérapeutique. Il est connu d'utiliser du 1-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitro- imidazole (Metronidazol) pour le traitement des infestations par les protozoaires, telles que la trichomonase et l'amibiase. On connaît également des l-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-méthyl- carbamates et -thionocarbamates qui sont des agents efficaces contre les protozoaires (voir la demande de brevet hollandais nO 6 609 553). L'invention a pour objet des l-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyldithiocarbamates répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3 et R4 représente tent de lthydrogène, ou bien R3 représente. l'hydrogène et R4 est un groupe alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou benzyle ou phényle, ou bien R3 et R4 représentent deux groupes alkyle identiques ou différents ayant chacun de I à 5 atomes de carbone ou benzyle ou représente la pyrrolidine, la pipéridine, la 2méthyîpipéridine, la morpholine, la thiamorpholine,le tétrahy dro-1,4-thiazine-1,1-dioxyde, la N-méthyl-pipérazine ou la N-phé nyl-pipérazine. Les nouveaux composés de l'invention sont actifs contre divers protozoaires, en particulier les trichomonas et les amibes, mais aussi contre des trypanosomes et des bactéries. L'invention a également pour objet un procédé de. préparation des 1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl-dithiocarbamates répondant à la formule I, caractérisé en ce que a) on fait réagir un thiocyanate de formule dans laquelle R et R ont les significations données pour la formule I, avec de l'hydrogène sulfuré; ou bien b) on fait réagir un l-alkyl-2-halogénoalkyl-5-nitro-imidazole de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données pour la formule I; et X désigne un atome d'halogène (de préférence chlore, brome ou iode) ou un groupe aôyloxy (de préférence un groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy ou phényl acétoxy) ou un groupe ester d'acide arylsulfonique (de préférence un groupe ester d'acide benzène-sulfonique, toluène-sulfonique ou naphtalène-sulfonique) avec un acide dithiocarbamique ou un sel de métal alcalin ou d'ammonium de celui-ci répondant â la formule dans laquelle R3 et R4 ont les significations données pour la formule I, et Y désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin (en particulier sodium ou potassium) ou l'ammonium; ou bien c) on fait réagir un l-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl-dithiocar- bonate (-xanthogénate) ou -trithiocarbonate répondant à la formule dans laquelle RI et R2 ont les- significations données pour la formule I, Z désigne un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un groupe aryle (de préférence phényle) avec une amine répondant à la formule dans laquelle R3 et R4 ont les significations données pour la formule I. Comme substances de départ de formule II on peut utiliser, par exemple, le l-mEthyl-ou I-éthyl-2-thiocyanatométhyl-5-nitro-imida- zole, ou le 1-méthyl-2-thiocyanato-(1-éthyl)-5-nitro-imidazole. Comme substances de départ de formule III on peut utiliser, par exemple, le l-méthyl, 1-éthyl-2-chloro-, -2-bromo-, -2-iodo-méthylou 1-methyl-, 1-éthyl-2-chloro-, -2-bromo-, -2-iodo- ( 1-éthyl) -5-ni- tro-imidazole, le 1-méthyl- ou 1-éthyl-2-acétoxyméthyl- ou -2-benzoyloxyméthyl-5-nitro-imidazole ou le 1-mé*hyl- ou l-éthyl-2-benzè- ne- ou -2-toluène-sulfonyloxyméthyl-5-nitro-imidazole. Comme substances de départ de formule IV on peut utiliser, par exemple, des sels de métaux alcalins ou d'ammonium d'acides monoet di-méthyl-, éthyl-, -propyl-, -benzyl-, -phényl-amino- ou méthyléthyl-, méthylpropyl-, méthylbenzyl-, méthylphényl- amino- ou pyrrolidino-, pipéridino-, 2-méthyl-pipéridino-, morpholino- ,- thia- morpholino-, tétrahydro-l, l-dioxy-1, 4-thiazino-, N-méthylpipérazino- ou N-phényl-pipérazino-dithiocarboniques. Comme substances de départ de formule V on peut utiliser, par exemple, le 1-méthyl-, ou l-éthyl-5-nitro-imidazolyl-2-méthyl- ou -2-(l-éthyl)-phénoxy-dithiocarbonate ou le l-méthyl- ou l-éthyl-5 nitro-imidazolyl-2-méthyl- ou -2-(l-éthyl)-phényltrithiocarbonate. Comme substances de départ de formule VI on peut utiliser, par exemple, la mono- et di-méthyl-, -éthyl-, -propyl-, -benzyl-, -phényl-amine et la méthyléthyl-, méthylpropyl-, méthylbenzyl-, ou méthylphénylamine et la pyrrolidine, la pipéridine, la 2-méthylpipéridine, la morpholine, la thiamorpholine, la tétrahydro-l,l-dioxy1,4-thiazine, la N-méthylpipérazine ou la N-phénylpipérazine. On obtient les substances de départ de formule II par réaction de l-alkyl-2-halogénoalkyl-5-nitro-imidazoles de formule III avec des thiocyanates de métaux alcalins ou d'ammonium. On obtient les substances de départ de formule III par réaction de l-alkyl-2-hydroxyalkyl-5-nitro-imidazoles avec des halogénures de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, ou avec des halogénures d'acides carboxyliques, par exemple, le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de phénylacétyle, ou avec des anhydrides d'acide carboxylique, par exemple l'anhydride acétique, ou avec des halogénures d'acides sulfoniques, par exemple le chlorure d'acide benzène-sulfonique, le chlorure d'acide toluène-sulfonique, et le chlorure d'acide naphtalène-sulfonique, en présence d'un accepteur d'acides, par exemple une base, telle que la triéthylamine, la pyridine et des carbonates, bicarbonates et hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux. On obtient les substances de départ de formule IV par réaction d'amines de formule VI avec du sulfure de carbone en présence d'hydroxydes de métaux alcalins ou d'ammonium. On obtient les substances de départ de formule V par réaction de l-alkyl-2-halogénoalkyl-5-nitro-imidazoles de formule III avec un phénoxydithiocarbonate (phénylxanthogénate)de métaux alcalins ou d'ammonium ou avec un phényltrithiocarbonate de métaux alcalins ou d'ammonoum. On met en oeuvre avantageusement le procédé de préparation avec des quantités équimolaires de chacune des substances de départ, de préférence dans un solvant ou un dispersant. Comme solvants, on peut utiliser, par exemple, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol ou le méthoxyéthanol; des cétones, telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou la méthyl-butyl-cétone ; des solvants comme la pyridine, la picoline, la quinoléine, le diméthyl-formamide, le diméthyl-acetamide, la N-méthyl-pyrrolidone, la têtraméthyl-urée, lthexaméthyl-phospho- rotriamide ou le diméthyl-sulfoxyde. Les températures de la réaction peuvent être comprises, en général, entre O et 100 OC, de préférence entre 20 et 60 OC, A cet effet, les réactions réalisées dans des solvants polaires peuvent être effectuées a des températures faibles, tandis que les réactions dans les solvants non-polaires nécessitent avantageusement des températures élevees. En fonction de la température choisie, les temps de réaction vont de quelques minutes à plusieurs heures. L'isolement des produits suivant l'invention s'effectue par dilution de la solution réactionnelle avec de l'eau et précipitation simultanée du produit ou par évaporation du solvant organique sous vide. On peut éventuellement purifier les produits par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvants appropriés. Les nouveaux composés de formule I sont bien tolérés et sont actifs contre des agents pathogènes, tels que des bactéries et des protozoaires. En particulier contre les trichomonas et les amibes, ils ont une activité qui est supérieure à celle du Metronidazol connu. Ainsi les nouveaux composés de formule I conviennent bien pour le traitement des infestations par les protozoaires chez l'homme et l'animal, comme par exemple celles provoquées par des protozoaires du type Histomonas, par Trichomonas vaginalis et Entamoeba histolytica ainsi que par Trypanosoma cruci, Trypanosoma brucei et Trypanosoma congolense Les nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale ou être appliqués localement. La dose unitaire va de 5 à 100 mg/kg du poids corporel. Pour l'administration orale, elle peut entre, en général, sous la forme de comprimés ou de capsules contenant, par dose journalière, d'environ 10 a' 750 mg, de préférence de 150 à 500 mg, de substance active en association avec une addition usuelle de diluants et/ou d'excipients.Pour l'application locale, on utilisera des poudres, des gelées, des crèmes, des onguents ou des suppositoires. Les exemples non limitatifs suivants illustrent 11 invention. EXEMPLES : 1. Préparation du 1-méthyl-2-(s-aminothiocarbonyl-thiométhyl)-5-ni tro-imidazole On dissout 19,8 g (0,1 mole) de l-méthyl-2-thiocyanatométhyl-5- nitro-imidazole dans 250 ml d'éther diméthylique d'éthylène-glycol, puis on ajoute quelques gouttes de triéthylamine et on introduit, à O OC, de l'hydrogène sulfuré gazeux pendant 1 heure. Ensuite on distille le solvant dans un évaporateur rotatif à la température la plus basse possible, et on agite le résidu semi-solide avec un peu de méthanol froid.On enlève le produit secondaire le disulfure de bis-(l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-2-méthyle) ayant un point de fusion de 196 OC et difficilement soluble dans le méthanol, par filtration puis on évapore l'eau-mère sous pression réduite et on cristallise le résidu huileux dans un peu de méthanol en ajoutant une petite quantité d'eau. On obtient ainsi 14,2 g (correspondant à 61 % du rendement théorique) de l-méthyl-2-(S-aminothiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro-imi- dazole sous la forme de cristaux jaunâtres qui fondent à 147 OC. On a préparé le l-méthyl-2-thiocyanatométhyl-5-nitro-imidazole par reaction de l-méthyl-2-chlorométhyl-5-nitro-imidazole avec du thiocyanate de potassium dans du diméthyl surf oxyde à la température ambiante. Le composé a un point de fusion de 89 OC. De manière analogue on obtient le composé suivant 2. le 1-éthyl-2-(S-aminothiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro-imidazole ayant un point de fusion de 71 OC, par réaction de l-éthyl-2 thiocyanatométhyl-5-nitro-imidazole avec de 1' hydrogène sulfuré gazeux â une température de O OC; 3. Préparation du l~méthyl-2-(S-N-diméthylamino-thiocarbonyl-thio- méthyl)-5-nitro-imidazole par le mode opératoire b) On dissout 17,55 g (0,1 mole) de 1-méthyl-2-chlorométhyl-5~ni- tro-imidazole dans 200 ml d'éthanol et on y ajoute, goutte à goutte, à la température ambiante, tout en agitant, une solution de 14,2 g (0,1 mole) de sel de sodium d'acide N,N-diméthyl-dithiocarbamique dans 70 ml d'éthanol.Au bout de quelques minutes, le produit final précipite sous la forme de cristaux On continue à agiter pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on filtre le produit, on le lave avec de l'eau afin d'enlever le chlorure de sodium adhérent, et on le recristallise dans l'éthanol avec addition de charbon actif. On obtient ainsi 18,8-g (72 % de la théoroe) de 1-méthyl-2-(S-N diméthylamino-thio-carbonyl-thiométhyl)-S-nitro imidazole sous la forme de cristaux jaunâtres qui fondent à 139 OC. On prépare le sel de sodium de l'acide N-N-diméthyl-dithiocarbamique par réaction de diméthylamine avec du sulfure de carbone en présence de soude caustique. Le composé a un point de fusion de 118 OC, De manière analogue on obtient les composés suivants 4. le 1-éthyl-2-(S-N~diméthylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole, p. de f. 60 OC, par réaction de I-éthyl-2-chloro-mé thyl-5-nitro-imidazole avec du sel de sodium d'acide N,N-diméthyl dithiocarbamique a' la température ambiante; 5. le 1-méthyl-2-(S-N-diéthylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole, p. de f. 79 OC, à partir du l-méthyl-2-chlorométhyl 5-nitro-imidazole (MCNI) et du sel de sodium d'acide N,N-diéthyl dithiocarbamique (p.de f. 98 C). 6. le 1-méthyl-2-(S-N-di-n-propylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5- nitro-imidazole à partir du MCNI et du sel de sodium d'acide N,N-di-n-propyl-dithiocarbamiqueCN,N-di-n-propyl -DTC-Na); 7. le 1-méthyl-2-(S-N-diallylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole à partir du MCNI et du N,N-diallyl-DTC-Na; 8. le 1-méthyl-2-(S-N-dibenzylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole à partir du MCNI et du N,N-dibenzyl-DTC-Na; 9. le 1-méthyl-2-(S-N-méthyl-N-éthylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)- 5-nitro-imidazole à partir du MCNI et du N-méthyl-N-éthyl-DTC-Na; 10. le 1-méthyl-2-(S-N-méthyl-N-n-propylamino-thiocarbonyl-thib-mé- thyl)-5-nito-imidazole à partir du MCNI et du N-méthyl-N-n-pro pyl-DTC-Na; ; Il. le 1-méthyl-2-(S-N-méthyl-N-n-butylamino-thiocarbonyl-thio-mé- thyl)-5-nitro-imidazole a' partir du MCNI et du N-méthyl-N-n-butyl DTC-Na; 12. le l-méthyl-2- ( S-N-méthyl-N-benzylamino-thiocarbonyl-thio-méthyl) -5-nitro-imidazole à partir du MCNI et du N-méthyl-N-benzyl DSC-Na; 13. le l-méthyl-2- ( S-N-méthyl--N-phénylamino-thiocarbonyl-thio-méthyl) -5-nitro-imidazole, p.de f. 167 OC, à partir du MCNI et du N-mé thyl-N-phényl-DTC-Na; 14. le 1-méthyl-2-(S-pyrrolidino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole; p. de f. 111 OC, å partir du MCNI et du pyrrolidino DTC-Na; 15. le l-méthyl-2-(s-pipéridino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitr imidazole, p.de f. 117 OC, à partir du MCNI et du pipéridino DTC-Na; 16. le l-méthyl-2-(s-2-méthylpipéridino-thiocarbonyl-thiométhyl)5 nitro-imidazole à partir du MCNI et du 2-méthylpipéridino-DTC Na; 17. le 1-méthyl-2-(S-morpholino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole, p.de f. 149 OC, à partir du MCNI et du morpholino DTC-Na; 18. le 1-méthyl-2-(S-thiamorpholino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-ni- tro-imidazole à partir du MCNI et du thiomorpholino-DTC-Na; 19. le 1-méthyl-2-tS-tétrahydro-l,l-dioxy-1,4-thiazino-thiocarbonyl- thiométhyl)-5-nitro-imidazole à partir du MCNI et du tétrahydro 1,1-dioxy-1,4-thiazino-DTC-Na; 20. le 1-méthyl-2-(S-N-méthylpipérazino-thiocarbonyl-thiométhyl)- 5-nitro-imidazole, p.de f. 122 OC, à partir du 1NI et du N-mé- thyl-pipérazino-DTC-Na; 21. le 1-méthyl-2-(S-N-phénylpipérazino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5- nitro-imidazole, p.de f. 126 OC, à partir du MCNI et du N-phényl pipérazino-DTC-Na; 22.Préparation du 1-methyl-2-(S-N-diéthylamino-thiocarbonyl-thio- méthyl-5-nitro-imidazole par le mode opératoire c) Par réaction de 30,9 g (0,1 mole) de 1-méthyl-2-(O-phénoxy thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro-imidazole avec 7,3 g (0 > 1 mole) de diéthylamine dans 250 ml d'éthanol pendant 1 heure, à la température ambiante, on obtient du 1-méthyl-2-(S-N-diéthylamino-thio- carbonyl-thiométhyl)-5-nitro-imidazole, point de fusion 79 C, avec un rendement de 55 %. On a préparé le produit de départ, le l-méthyl-2-(0-phénoxy- thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro-imidazole, en faisant réagir des quantités équimolaires de l-méthyl-2-chlorométhyl-5-nitro-imidazol et de sel de sodium d'ester O-phénylique d'acide dithiocarbonique (du O-phényl-xanthogénate de sodium à une température de 25 C dans du diméthyl formamide (DMF). Ce produit fond a' 170 OC. REVENDICATIONS 1. 1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl-dithiocarbamates de formule dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle, R représente un atome dthydrogène ou un groupe méthyle; R3 et R4 rep-résentent de l'hydrogène, ou bien R3 représente l'hydrogène et R est un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle ou phényle, ou bien R3 et R4 sont deux groupes alkyle identiques ou différents ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou benzyle ou phényle, ou le groupe représente la pyrrolidine, la pipéridine, la 2-méthyl-pipéridine, la morpholine, la thiamorpholine, le tétrahydro-l, 4-thiazine-l, 1- dioxyde ou la N-méthyl- ou N-phényl-pipérazine. 2. l-méthyl-2-(S-aminothiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro-imidazole. 3. 1-méthyl-2-(S-N-dimé*hylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-ni- tro-imidazole. 4. 1-méthyl-2-(S-N-diéthylamino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole. 5. 1-méthyl-2-(S-pyrrolidino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole. 6. l-méthyl-2- ( S-pipéridino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro imidazole. 7. 1-méthyl-2-(S-morpholino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5-nitro- imidazole. 8. 1-méthyl-2-(S-N-méthylpipérazino-thiocarbonyl-thiométhyl)-5- nitro-imidazole 9. Procédé de préparation des composés de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un thiocyanate de formule dans laquelle R et R ont la signification donnée pour la formule I dans la revendication 1, avec de I'hydrogène sulfuré; ou bien b) on fait réagir un l-alkyl-2-halogénoalkyl-5-nitro-imidazole de formule dans laquelle R et R ont la signification donnée pour la formule I et X représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy ou un groupe ester d'acide arylsulfonique, avec un acide dithiocarbamique ou un sel de métal alcalin ou d'ammonium de celui-ci de formule dans laquelle R3 et R4 ont les significations données pour la formule I, et Y représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin, en particulier sodium ou potassium, ou l'ammonium, ou bien c) on fait réagir un l-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl-dithiocarbonate ou -trithiocarbonate de formule dans laquelle RI et R2 ont les significations données pour la formule I, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R est un radical aryle, de préférence un radical phényle, avec une amine de formule dans laquelle R3 et R4 ont les significations données pour la formule I. 10. Médicament pour le traitement de maladies provoquées par des protozoaires, caractérisé en ce qutil contient à titre de principe actif un composé de formule I, tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8.