Brevet FR2273544A1 — publié le 19760102

La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques contenant des dérivés de pyrazole. Il s'agit de préparations contenant au moins un dérivé de formule générale I: dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe COR3, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe aralkyle ou alkyle éventuellement non sa turé et contenant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone, un grou pe aryle contenant, au total, jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle, un groupe amino ou un groupe méthoxy, un groupe NH2, N(CH3)2 ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone A représente cnH2n, n a une valeur comprise entre 1 et 6, et, Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle et/ou un groupe alcoxy con tenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, un groupe CF3 et/ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables. On a trouvé que ces composés possèdaient des propriétés pharmacologiques intéressantes. Outre une bonne compatibilité, ces composés exercent de très bonnes actions psychotropes et, en même temps, ils possèdent de très faibles propriétés adrénolytiques et d'abaissement ce la température. L'action psychotrope peut être décelée, par exemple, par des propriétés tranquillisantes dans le "test d'inhibition d'évitement" chez les rats. Le 3- 3-t2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl3-5-méthylpyrazole (Ia) est particulièrement actif. En conséquence, les dérivés de pyrazole de formule I, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments et comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments. L'invention concerne des préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition acide physiologiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, un composé de formule I ou un de ses sels d'addition acide physiologiquement acceptables avec au moins un support ou un additif solide, semi-liquide ou liquide et éventuellement avec au moins une autre substance ac tive. Les composés de formule I sont connus, en partie, d'après la demande de brevet publiée en Allemagne Fédérale, numéro 2.213.808. Dans cette demande de brevet, on décrit, en particulier, le composé la comme proauit intermédiaire, toutefois, aucune indication n'est donnée concernant ses propriétés pharmacologiques intéressantes. L'invention concerne, en outre, les nouveaux composés de formule I dans laquelle cependant Z ne représente un groupe 5-R-pyrazolyle-3 non substitué en position 1 que lorsque Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle etXou un groupe alcoxy contenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, un groupe CF3 et/ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables, l'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II: Z-A-X (li) dans laquelle:: A a la signification indiquée ci-dessus, Z représente le radical et X représente Cl, Br, I ou un groupe OH éventuellement estérifié d'une manière réactive, avec une pipérazine de formule III: dans laquelle: Ar, a la signification indiquée ci-dessus, tandis que l'on transforme éventuellement un composé de formule I en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable par traitement avec un acide ou on libère une base de formule I d'un de ses sels d'addition acide. Ci-dessus et ci-après, sauf indication contrafre expresse, R1, R2, R3, A, n et Ar ont les significations indiquées à propos de la formule I, tandis que Z et X ont les significations indiquées à propos de la formule II. R1 représente, de préférence, un atome d'hydrogène, tandis que R2 représente, de préférence, un groupe CH Parmi les groupes alkyles des radicaux R à R3 et par- mi les substituants du radical Ar, il y a de préférence, les groupes méthyle et éthyle, de m8mé que les groupes propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Parmi les groupes alcoxy du radical R3 et parmi les substituants du radical Ar, il y a, de préférence, les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secbutoxy et tert-bçtoxy. R3 représente, de préférence, un groupe alkyle inférieur, par exemple, un des groupes alkyles indiqués ci-dessus, mais il peut également représenter, par exemple, un groupe npentyle, un groupe isopentyle, un groupe n-hexyle, un groupe isohexyle, un groupe n-heptyle, un groupe n-octyle, un groupe n-nonyle ou un groupe n-décyle, de même qu'un groupe alcényle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple, un groupe vinyle ou un groupe allyle, un groupe alcinyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple, un groupe éthinyle, un groupe aralkyle éventuellement non saturé tel qu'un groupe benzyle, un groupe 1-phényléthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe 1-phénylpropyle, un groupe 2-phénylpropyle, un groupe 3-phénylpropyle un groupe 4-phénylbutyle, un groupe styryle ou un groupe phényléthinyle, un groupe aryle éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus tel qu'un groupe phényle, un groupe 1-naphtyle, un groupe 2-naphtyle, un groupe alkylphényle tel qu'un groupe otolyle, un groupe m-tolyle, un groupe p-tolyle, un groupe 2,4-diméthyl- phényle, un groupe o-éthylphényle, un groupe m-éthylphényle, un groupe p-éthylphényle, un groupe p-isopropylphényle, un groupe 2-méthyl-5-isopropylphényle, un groupe o-aminophényle, un groupe maminophényle, un groupe p-aminophényle, un groupe o-méthoxyphényle, un groupe m-méthoxyphényle, un groupe p-méthoxyphényle, un groupe diméthoxyphényle tel qu'un groupe 3,4-diméthoxyphényle, un groupe triméthoxyphényle tel qu'un groupe 3, 4, 5-triméthoxyphényle, un groupe alkylalcoxyphényle tel qu'un groupe 2-méthoxy5-méthylphényle, un groupe phényle substitué par des groupes amino secondaires ou tertiaires tels qu'un groupe p-diméthylaminophényle, un groupe amino, un groupe diméthylamino ou un des groupes alcoxy indiqués ci-dessus. Le radical CnH2n représente, de tréférence, -CH > CH2- ou -CH2CH(CH3)-. En outre, CnH2n peut représenter, par exemple, (CH2)n tel que -CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ou - (CH2)6- de mdme que -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH4C2H5)-, -cH(cH3) CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH- (C2H5)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CHkn-C3H7 -CH(iso-C3H7)-. Ar représente, de préférence, un groupe o-nitrophényle, un groupe m-nitrophényle, un groupe p-nitrophényle, un groupe nitroalkylphényle tel qu'un groupe 2-méthyl-5-nitrophényle ou un groupe 3-nitro-4-méthylphényle, un groupe nitroalcoxyphényle tel qu'un groupe 2-méthoxy-5-nitrophényle, un groupe 3-nitro-4-méthoxyphényle ou un groupe 3-nitro-5-méthoxyphényle, un groupe nitrohalogénophényle tel qu'un groupe 2-chloro-4-nitrophényle, un groupe 2-nitro-4-chlorophényle, un groupe 3-nitro-4-fluorophényle, un groupe 3-nitro-4-chlorophényle ou un groupe 3-nitro-4- bromophényle, un groupe nitrotrifluorométhylphényle tel qu'un groupe 2-nitro-4-trifluoromét ylphényle ou un groupe 3-nitro-4-trifluorométhylphényle. Le radical X peut être séparé au cours de la réaction avec les amines III. En conséquence, la nature de ce radical n'est pas critique; dans la pratique, on peut employer tous les radicaux pouvant être éliminés dans les conditions de la réaction avec formation simultanée de la liaison C-N désirée. De préférence, X représente Cl ou Br.Dans la définition de X, par l'expression "groupes OH estérifiés de manière réactive", on entend les groupes pouvant être remplacés par un groupe amino lors de la réaction avec une amine, par exemple, les groupes suivants: un groupe acyloxy contenant, en particulier, 1 à 7 atomes de carbone, de préférence, un groupe alcanoyloxy tel qu'un groupe acétoxy ou un groupe benzoyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy contenant, en particulier, 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthane-sulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy contenant, en particulier, 6 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzène-sulfonyloxy, un groupe p-tolune-sulfonyloxy ou un groupe naphtalène-sulfonyloxy. Le groupe aryle préféré est le groupe phényle et le groupe aralkyle préféré est le groupe benzyle. On peut obtenir les composés de formule I en faisant réagir des 3-(halogénoalkyl)-pyrazoles ou leurs analogues de formule II avec des pipérazines de formule III substituées en position 1. Les composés répondant aux formules II et III sont en ma eure partie connus. Parmi les composés de départ de formule II, il y a principalement les 3-(chloralkyl)-pyrazoles tels que le 3-(2chloréthyl)-5-méthylpyrazole ou le 3-(2-chloro-1-propyl)-5-méthylpyrazole, les 3-(bromalkyl)-pyrazoles tels que le 3-(2-brométhyl) -5-méthylpyrazole, les 3-( iodalkyl)-pyrazoles tels que le 3-(2iodéthyl)-5-méthylpyrazole, les 3-(hydroxyalkyl)-pyrazoles tels que le 3-(2-jiydroxyéthyl)-5-méthylpyrazole, ainsi que leurs esters, en-particulier, les méthane-sulfonates et les p-toluènesulfonates des composés mentionnés en dernier lieu.Comme aryl pipérazines de formule III, on peut employer, par exemple, la l-o-nitrophénylpipérazine, la l-m-nitrophénylpipérazine, la 1p-nitrophénylpipérazine, la 1-(3-nitro-4-méthylphényl)-pipéra- zine et la 1-(3-nitro-4-chlorophényl)-pipérazine. La réaction des composés II et III se déroule suivant des procédés connus d'après la littérature pour l'alkylation d'amines. On travaille sans solvant par fusion--des composants l'un avec l'autre, éventuellement dans un tube fermé ou dans des autoclaves, ou également en présence d'un solvant indifférent. Comme solvants, on peut employer, par exemple, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le xylène, des cétones telles que l'acétone ou la butanone, des alcools tels que le méthanol, l'é- thanol, l'isopropanol ou le n-butanol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des nitriles tels que l'acétonitrile, ainsi qu'éventuellement des mélanges de ces solvants l'un avec l'autre ou avec de l'eau.Il est favorable d'ajouter un agent fixateur d'acide, par exemple, un hydroxyde, un carbonate, un bicarbonate ou un autre sel d'un acide faible des métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence, du sodium, du potassium ou du calcium, une base organique telle que la triéthylamine, la diméthylaniline, la pyridine ou la quinoléine ou encore un excès du dérivé de pipérazine de formule III. Suivant les conditions adoptées, la durée réactionnelle se situe entre quelques minutes et 14 jours, tandis que la température réactionnelle est comprise entre O et 2000, habituellement, entre 100 et 1300. Si l'on travaille sans solvant à une température d'environ 1200, la réaction est achevée en une période d'environ i à 2 heures. Lorsqu'on utilise des solvants, il est parfois nécessaire de chauffer pendant 1.2 à 24 heures afin d'obtenir de bons rendements; Les composés I peuvent être transformés de la manière habituelle en sels d'addition acide correspondants avec des acides. Pour cette réaction, on peut employer des acides donnant des sels physiologiquement acceptables, en particulier, des acides organiques et inorganiques tels que, par exemple-des acides sulfoniques ou carboxyliques aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, monobasiques ou polybasiques, notamment l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide pivalique, l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide malique, les acides aminocarboxyliques, l'acide sulfamique, l'acide benzoSque, l'acide salicylique, l'acide phénylpropionique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-monosulfonique, l'acide haphtalène-disulfonique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou encore les acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique. Lorsqu'on le désire, les bases libres I peuvent être obtenues à partir de leurs sels par traitement avee des bases fortes telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Les composés de formule I ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent autre transformés en préparations pharmaceutiques en mélange avec des supports ou des additifs solides, semi-liquides ou liquides et, si on le désire, en mélange avec d'autres substances actives, ces préparations pharmaceutiques peuvent être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire. Comme substances supports, on peut employer des matières organiques ou inorganiques appropriées pour l'application parentérale ou entérale et ne réagissant pas avec les matières actives, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline et le cholestérol. Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence, des solutions huileuses ou aqueuses, de même que des suspensions, des émulsions ou des implants. Pour l'application entérale, on peut employer des comprimés, des dragées, des capsules, des sirops, des jus ou des suppositoires. Toutes les formes de préparations peuvent être évenlir tuallement stérilisées ou elles peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des lubrifiants, des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. Les substances suivant l'invention sont appliquées, de préférence, en une dose de 0,5 à 50 mg par unité de dosage. - EXEMPLE 1 On mélange 15,85 g de 1,5-diméthyl-3-(2-chloréthyl)-pyrazole Eou 20,3 g de 1,5-diméthyl-3-(2-brométhyl)-pyrazol et 41,4 g de 1-m-nitrophényl-pipérazine, puis on chauffe à 1300. Après la réaction exothermique, la température interne s'élève à environ 160 . On chauffe encore pendant 2 heures à 1400. Après refroidissement, on ajoute du chloroforme et de la lessive de soude diluée au mélange, on sépare la phase organique et on évapore. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice (agent d'élution : chloroforme/méthanol (9:1).. On obtient le dichlorhydrate de 1,5-diméthyl-3-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)- étyî3-pyrazoîe (Ib) à deux molécules d'eau. Point de fusion: 2080 (décomposition). D'une manière analogue, à partir de: 1,3-diméthyl-5-(2-chloréthyl)-pyrazole, 1 , 5-dîméthyl-3-(2-chloro-1 -propyl) -pyrazole, 1,3-dimé'hyl-5-(2-chloro-1-propyl.)-pyrazole, ou à partir d'un mélange -de: 1-acétyl-3-(2-chloréthyl)-5-méthyl-pyrazole et de 1-acétyl-3-méthyl-5-(2-chloréthyl)-pyrazole, avec la 1-m-nitrophényl-pipérazine, on obtient, le 1,3Wdiméthyl- 5-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl-pyrazole, point de fusion 1290; dichlorhydrate à deux molécules d'eau, point de fusion 208 - 2120 (décomposition), le 1,5-diméthyl-3-t2-(4-m-nitrophe- nylpipérazino)-1propyl3-pyrazole, maléate, point de fusion: 127 - 1300; le 1,3-diméthyl-5-L2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-1-propyl3-pyra- zole, chlorhydrate, point de fusion : 234 - 2350 (décomposition) ou un mélange (environ 1:1) de: 1-acétyl-3-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl]-5-méthyl-pyra- zole et de 1-acétyl-5-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl]-3-méthyl-pyra- zole. (le mélange donne un maléate d'un point de fusion de 167 -168 ). - EXEMPLE 2 Pendit 20 heures, à une température de 100 à 1100, on agite 14,4. de 3-(2-chloréthyl)-5-méthyl-pyrazole et 22,lg de 1-(2-mé thyl-5-nitrophényl)-pipérazine dans 200 ml de butanol en présence de 15,2g de carbonate de potassium anhydre. Après refroidissement, on filtre les sels séparés et on évapore le filtrat. A partir du résidu, par chromatographie, on obtient le 3-2-(4-mé- tryl-5-nitrophényl)-pipérazino)-éthyl)-5-méthyl-pyrazole, dichlorhydrate à une molécule d'eau, point de fusion, 224 - 2260. D'une manière analogue, avec, la 1-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-pipérazine, la 1-(3-nitro-5-méthoxyphényl)-pipérazines la 1-( 2-chloro-4-nitrophényl)-pipérazine, la 1-(2-nitro-4-chlorophényl)-pipérazine ou la 1-(2-nitro-4-trifluorométhylphényl)-pipérazine, on obtient les pyrazoles suivants: Le 3--(4-(2-méthoxy-5-nitrophényî)pipérazino)-éthyij -5-méthyl- pyrazole, dichlorhydrate, point de fusion : 221 - 2230 (décomposition), Le 3-[2-(4-(3-nitro-5-méthoxyphényl)-pipérazino)-éthyl]-5-méthyl- pyrazole, Le 3-[2-(4-(2-chloro-4-nitrophényl)-pipérazino)-éthyl]-5-méthyl- pyrazole, Le 3-[2-(4-(2-nitro-4-chlorophenyl)-pipérazino)-éthyl]-5-méthyl- pyrazole, Le 3-[2-(4-(2-nitro-4-trifluorométhylphényl)-pipérazino)-éthyl]- 5-méthyl-pyrazole, dichlorhydrate, point de fusion : 212 - 2140. - E..ERuPLE 3 Pendant 12 heures, on fait bouillir 8,6g de 1,5-diméthyl--(2-chlo- ropropyl)-pyrazole tou 13,2g de 1;5-diméthyl-3-(2-iodopropyl)-py- razole] et 20,7 g de 1-m-nitrophényl-pipérazine dans 75 ml de toluène. Après refroidissement, on essore le chlorhydrate de 1-m-nitrophényl-pipérazine cristallisé, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie. On obtient le 1,5-diméthyl3-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-1-propyl]-pyrazole, maléate, point de fusion 127 - 1300. - EXEMPLE 4 Comme décrit à l'exemple 1, à partir des 3-(halogénalkyl)-pyrazoles et des nitrophényl-pipérazines correspondants, on obtient: le 3-(4-m-nitrophénylpipérazinométhyl)-5-méthyl-pyrazole, chlorhydrate, point de fusion : 1240. Le 3-2-(4-o-nitrophénylpipérazino)-éthyl--méthyl-pyrazole, dichlorhydrate, point de fusion : 215 - 2170 (décomposition), le 3-2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyij -5-méthyl-pyrazole, (Ia), point de fusion: 94 - 95 , monochlorhydrate, point de fusion : 208 (décomposition); le 3- [2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-1-propyl]-5-méthyl-pyrazole, dichlorhydrate, point de fusion 184 - 1850 le 3- t2- (4-p-nitrophénylpipérazino)-éthyl]-5-méthyl-pyrazole, dichlorhydrate à une demi-molécule d'eau, point de fusion : 247 249 . Les exemples ci-après concernent des préparations pharmaceutiques contenant des dérivés de pyrazole de formule générale I. EXEMPLE A - COMPRIMES BUCCAUX Sans granulation préalable, on presse, en comprimés, un mélange constitué de 600 g de sorbite, de 300 g de poudre de cellulose, de 400 g de talc, de 360u g de sucre de betteraves, de 100 g d'acide silicique finement dispersé et de 20 g de base Ia, de fa çon que chaque comprimé contienne 1 mg de substance active. D'une manière analogue, en modifiant la quantité de la base Ia dans le mélange, on peut obtenir des comprimés contenant 0,5, 2, 5 ou 10 mg de substance active. EXEMPLE B - COMPRIMES On presse, en comprimés, un mélange constitué de 7,1 kg de lactose, de 0,1 kg de stéarate de magnésium, de 0,3 kg d'acide silicique finement dispersé, de 0,2 kg-de sel de sodium de carboxy-mé thyl-amidon, de 0,1 kg de sel de sodium de carboxy-méthylcellu; lose, de 0,5 kg de fécule de pommes de terre, de 0,6 kg de poudre de cellulose, de 1 kg de base Ib et de 0,1 kg de colorant, de fa çon que chaque comprimé contienne 10 mg de substance active. EXEMPLE C - DRAGEES On presse, en noyaux de dragées contenant chacun 5 mg de substance active, un mélange de 5000 g de lactose, de 450 g de poudre de cellulose, de 65 g de stéarate de magnésium, de 215 g d'acide silicique finement dispersé, de 65 g de sel de sodium de carboxy-méthyl-cellulose et de 500 g de base la. Sur ces noyaux, on applique, de la manière habituelle, un enrobage de dragées constitué de saccharose, de talc, de dioxyde de titane, de polyvinylpyrrolidone, de méthylcellulose, d'acide silicique très finement réparti, ainsi que de cire d'abeilles. EXBwiPLE D - DRAGEES On granule, par voie humide, un mélange de 13920 g de lactose et de 1100 g de base Ib avec 220 g de méthylcellulose, puis on mélange convenablement avec 1220 g de poudre de cellulose, 180 g de stéarate de magnésium, 180 g d'acide silicique finement réparti et 180 g de sel de sodium de carboxyméthylcellulose, puis on presse ce mélange en noyaux (contenant chacun 10 mg de substance active) et on forme des dragées comme décrit à l'exemple C. EXEMPLE E - CAPSULES On remplit des gélules dures avec un mélange de 50,53 kg de lactose de 3,1 kg de talc, de 0,2 kg de poudre de cellulose et de 1,55 kg de chlorhydrate du composé Ia, de façon que chaque gélule contienne 5 mg de substance active. EXEMPLE F - AMPOULES De la manière habituelle, on prépare des ampoules contenant chacune 2 mg de'la base Ia, 168 mg d'acide tartrique et 3 mg de NaCl dans une solution aqueuse (1 ml) réglée à un pH de 4,5 avec du NaOH, puis on stérilise ces ampoules pendant 20 minutes à 1200. D'unemanière analogue, on peut obtenir des préparations pharmaceutiques qui, au lieu de la base Ia ou de la base Ib, contiennent une ou plusieurs des autres substances actives de formule I ou leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables. -REVENDICATIONS 10) - Préparation pharmaceutique contenant au moins un composé de formule générale I dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou COR3, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe aralkyle ou alkyle éventuellement non saturé et contenant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe aryle contenant, au total jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un grou pe alkyle, un groupe amino ou un groupe méthoxy, NH2, N(CH3)2 ou un groupe alcoxy contenant i à 4 atomes de carbone, A représente CnH2n n a une valeur comprise entre 1 et 6 et, Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle et/ou un groupe alcoxy contenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, CF3 et/ou un atome d'halogène, ou un de.ses sels d'addition acide physiologique ment acceptables. 20) - Procédé en vue de former des préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, un composé répondant à la formule générale I indiquée à la revendication 1 ou un de ses sels d'addition acide physiologiquement acceptables avec au moins un support ou un additif solide, semi-liquide ou liquide et éventuellement avec au moins une autre substance active. 30) - Dérivés de pyrazole de formule générale I dans laauelle: RI représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou COR3, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe aralkyle ou un groupe alkyle éventuelle ment non saturé et contenant chacun jusqu'à 10 atomes de car bone, un groupe aryle contenant, au total, jusqu'à 10 atomes carbone et éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle, un groupe amino ou un groupe méthoxy, NH2, N(CH3)2 ou un groupe aleoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente CnH2n, n a une valeur comprise entre 1 et 6 et, Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle et/ou un groupe alcoxy contenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, CF3 et/ou un atome d'halogéne. Le groupe ne représentant cependant un groupe 5-R2-pyrazolyle-3 non substitué en position 1 que lorsque Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkle et/ou un groupe alcoxy contenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, CF3 et/ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition acide physiolo gioueent acceptables. 40) - Dérivés de pyrazole ci-après, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables: (a)-le 1,5-diméthyl-3-02-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl3-pyra- zole, (b)-le 1,3-diméthyl-5-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl]-py- razole, (c)-le 1,5-diméthyl-3-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-1-propyl]- pyrazole, (d)-le 1,3-diéthyl-5-[2-(4-m-mitrophénylpipérazino)-1-propyl]- pyrazole, (e)-mélange de 1-acétyl-3-[2-(4-m-nitrophénylpipérazino)-éthyl]- 5-méthyl-pyrazole et de 1-acétyl-5-[2-(4-m-nitrophénylpipé- razino)-éthyl]-3-méthyl-pyrazole, (f)-le 3-l2-(4-(%2-méthoxy-5-nitrophényl)-pipérazino)-éthylz-5- méthyl-pyrazole, (g)-le 3-t2-(4-(2-méthyl-5-nitrophényl)-pipérazino)-éthylS-5- méthyl-pyrazole, (h)-le 3-L2-(4-(2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)-pipérazino)- éthyl]-5-méthyl-pyrazole. 5 ) - Procédé de préparation de dérivés de pyrazole de formule générale I dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 3 à 4 un atomes de carbone ou COR R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe aralkyle ou un groupe aryle éventuellemento non saturé et contenant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe aryle contenant, au total, jusqu'à 10 atomes de car bone et éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle, un groupe amino ou un groupe méthoxy, NH2, N(CH3)2 ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente CnH2n n a une valeur comprise entre 1 et 6 et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle et/ou un groupe alcoxy contenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, CF3 et/ou un atome d'halogène, Le groupe ne représentant cependant un groupe 5-R2-pyrazolyle-3 non substitué en position 1 que lorsque Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, ainsi qu'un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle et/ou un groupe aicoxy contenant chacun 1 à 4 atomes de carbone, CF3 et/ou un atome d'halogène, ainsi que de leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II: Z-A-X (Il) dans laquelle: A a la signification indiquée ci-dessus, Z représente le groupe X représente C1, Br, I ou un groupe OH éventuellement estérifié d'une manière réactive, avec une pipérazine de formule III: dans laquelle: Ar a la signification indiquée ci-dessus, et on transforme éven tuellement un composé de formule I en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable par traitement avec un acide ou on libère une base de formule I d'un de ses sels d'addition acide.