Brevet FR2260999A1 — publié le 19750912

La présente invention a pour objet un procédé d'obtention d'un nouveau dérivé de l'acide N-acétyle aminosuccinique utilisable en médecine humaine. Elle concerne également le nouveau produit ou médicament obtenu par la mise en oeuvre de ce procédé ; ce produit ou médicament étant le N-acétylaminosuccinate de N-t(éthyle-1-pyrrolidinyle-2) méthyle) mAtoxy-2-sulfazoyle-5-benzamide qui répond à la formule suivante Le N-acétylaminosuccinate de N- [téthyle-1-pyrrolidinyle-2) méthyle) métoxy-2-sulfamoyle-5-benzamide présente une action comme plémentaire à deux niveaux du métabolisme neuronal. D'une part, il agit sélectivement sur les centres bulbeux2 la substance réticulée et les noyaux hypothalamiques, en présentant des propriétés psychotoniques et thymoanaleptiques, qui permettent de régler le comportement de l'individu sans présenter les effets secondaires habituels dans les autres psychotropes D'autre part, il intervient activement sur les processus métaboliques cérébraux qui intègrent le cycle de Krebs, en favorisant et en maintenant dans leur taux physiologique ltensemble des monoami nes régulatrices de la transmission nerveuse au niveau des synapses neuronales. En conclusion, nous pouvons considérer le N-acétylaminosuccinate de N- L (éthyle-1 -pyrrolidinyle-2) méthyle] métoxy-2-sulfamoyle-5 benzaide, comme un régulateur du comportement, doté d'une action désinhibitoire1 antidépressive et anxiolytique chez les individus hyperactif s parmi lesquels on relève la majorité des cas de troubles psycho-ònctionnels et réactifs. Le choix de ce composé s1 est effectué à la suite d'un soigneux screening" ou criblage de dérivés du N- [(éthyle-1-pyrrolidinyle- 2) méthyle 3 métoxy-2-sulfamoyle-5-benzamide, rigoureusement étu dites dans le but d'obtenir de meilleurs propriétés désinhibi toises, antidépressives et anxiolytiques que celles des composés qui se trouvent actuellement sur le marché. Les études toxicologiques effectuées sur le rat et la souris démontrent que l'administration par voie orale du N-acétylamin cinate de N- I(éthyle-l-pyrrolidinyle-2 ) méthyle) métoxy-2-sulà- moyle-5-benzamide ne produit aucune mortalité à la dose de 3 g/gg de poids de l'animal. Chez le rat, la DL50 par voie intrapéritonéale est de 330 mgZ'Kg de poids ; la DL16 est de 245 mg/kg et la DL84 est de 445 mg/Kg. Chez le chien, une dose quotidienne de 100 mg/Kg administrée avec la nourriture, durant 90 jours, n'a provoqué aucune manifestation toxique chez les animaux. En outre, l'étude histopathologique des organes, après avoir pratiqué l'autopsie, nta démontré aucune lésion attribuable au produit, Du point de vue pharmacologique, il est intéressant de constater son action sélective désinhibitoire sans effets collatéraux sédatifs. En effet, à la différence d'autres neuroleptiques étudiés à travers le vomissement expérimental, qui se montrent actifs dans le vomissement, aussi bien dans celui induit par des émétiques périphériques (sulfate de cuivre) que par des-émétiques centraux (apomorphine ), le N- acétylaminosuccinate de N- t(éthyle-1- pyrrolidinyle-2) méthyle) métoxy-2-sulfamoyle-5-benzamide démontre son activité uniquement dans les stimulants à action centrale, ce qui caractérise une activité spécifique sur les centres bulbeux, le noyau réticulaire et les noyaux hypothalamiques déjà mentionnés. Il ne présente aucune action sur ltétat de veille, à la différence d'autres neuroleptiques, ni ne modifie l'activité spontanée de la souris. Cependant, il est capable de produire une catatonie expérimentale, clair indice d'une activité neuroleptique. Dans les expériences sur les organes isolés, il ne manifeste aucune interférence sur les agonistes cholinergiques et adrénergiques, ce qui le différencie également des neuroleptiques et des thymoanaleptiques. Les données pharmacologiques initiales ont été confirmées par une excellente réponse clinique dans les troubles psychiques e fsycho- somatiques parmi lesquels il faut souligner la diminution des délires hallucinatoires de la psychose aigue après l'injection de 500 mg par voie intramusculaire. Dans les troublés de la conduite infantile, il suffit d'une dose de 6 mg/Kg et par jour pour obtenir d'excellentes réponses. Une autre des caractéristiques fondamentales relativement à d'autres drogues psycho-actives, est l'absence d'effets secondaires propres aux drogues en question, ce qui permet son application aux malades souffrant de rétention vésicale on ayant des problèmes de glaucome. Le procédé d'obtention faisant ltobjet du présent brevet se base sur la réaction en milieu organique, généralement alccolique, de l'acide N-acétyle aminosuccinique avec la N- t(éthyle-1-pyrroli- dinyle-2) méthyle] métoxy-2-sulfamoyle-5-benzamide, produisant une salification qui donne naissance au N-acétylaminosuccinate de N- (éthyl e-I -pyrrolidinyl e-) méthyle] métoxy-2-sulfamoyle-5- benzamide qui s'isole par cristallisation et sèchage, selon le schéma de réaction suivant. On expose à la suite, à titre d'exemple non limitatif, un procédé de manipulation qui illustre en détail 'le processus sui vi Dans un matras de 10 litres doté d'un agitateur, d'une couverture électrique, d'un réfrigérant à reflux et d'un dispositif pour l'addition de solides, on place 540 g de N- fc (éthyle-1-pyrrolidi- nyle-2 -) méthyle) métoxy-2-sulfamoyl e-5 -benzamide en suspension dans 6 litres d'éthanol ; on porte la température à 400C et on ajoute en jet fin, en maintenant une forte agitation, 140 g d'acide N-acétylaminosuccinique préalablement dissous dans deux litres d'éthanol, grace à quoi la solubilisation se produit ; lorsque cette dernière est terminée, on maintient l'agitation et la température durant trois heures.Ensuite, on filtre, on concentre le filtrat à vide et on ajoute de l'éther éthylique jusqu'à l'obtention d'une légère opaiescence. On laisse le précipité se filtrer durant la nuit, ou pendant une durée correspondante, à 5 C, et il est ensuite lavé avec 200 ml de mélange d'alcool/éther (30/70), et on le seche à vide à 400C, Le poids du produit obtenu est de 483 g,ce qui représente un rendement de 71 % Le produit obtenu s'identifie comme le N-acétylaminossuccinate de N- ((éthyle-1 pyrrolidinyle-2) méthyle) métoxy-2-sulfamoyle-5benzamide, par une analyse élémentaire de C, H, N, et par son évaluation avec l'acide perchlorique dans un milieu acétique glacial, ses caractéristiques étant les suivantes - Aspect : Solide blanc cristallin, - Solubilité : Tres soluble dans l'eau et dans le méthanol. Soluble dans l'éthanol, peu soluble dans l'a cétone et l'isopropanol, insoluble dans l'éther éthylique, le dioxane, le benzène et l'éther de pétrole. pH (solution à 1O %) : 6,0. - Point de fusion : se décompose dans une large marge. il reste entendu que la protection revendiquée par le présent brevet s'étend à toutes les formes de réalisation essentiellement équivalentes telles que celles qui résultent de la variation des dissolvants de réaction--et de cristallisation, ainsi que les proportions des réactifs ou les temps de réaction, à condition que cela n'altère pas sa propre essence. Les formes pharmaceutiques de la présente invention se présentent convenablement en des formulations pharmaceutiques qui contiennent les quantités thérapeutiques de l'ingrédient actif, conjointement avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Ces formes pharmaceutiques peuvent titre : des comprimés, comprimés effervescents, dragées, capsules, poudres, granulés, solu tisons, sirops, élixirs, ampoules avec une solution injectable, un produit lyophilisé pour préparer extemporanément des solutions injectables, etc... Dans ces formulations, peuvent s'inclurent des composés diluants, des agents de suspension, des agents agglutinants, des agents désagrégateurs, des agents lubrifiants et glissants, des édulcorants, des agents de saveur, des colorants, des agents conservateurs (bactériostatiques et fungistatiques), des agents pour l'équilibre de la pression osmotique (comme par exemple le chlo- rure sodique), etc... Les doses peuvent entre comprises entre 20 et 500 mg que l'on peut administrer de 1 à 4 fois par jour. On donne ci-après quelques exemples qui n'ont pas un caractère limitatif : Forsalation de comprimés. Formulation pour préparer 1 gg de comprimés a).- Ingrédient actif 418 g b).- Amidon ......... 200 g c).- Lactose 310 g d).- Polyvinyle pyrrolidone ........ 20 g e).- Talc ........ 34 g f).- Magnésium stéarate ........ 10 g g).- Eau en quantité suffisante Pour la préparation, on tamise les poudres (a, b et c) séparément avec un tamis à maille 40, et on les mélange parfaitement dans un mélangeur approprié. On dissout le polyvinyle-pyrrolidone dans un peu d'eau et on l1additionne au mélange de poudres dans une pétrisseuse. On ajoute de l'eau en quantité suffisante afin d'obtenir la consistance adéquate pour granuler.La pâte humide obtenue est passée dans un granulateur rotatif doté d'un tamis à maille 12, et on sèche sur des plateaux à 500C environ, le granulé obtenu. Ce dernier est ensuite passé dans un tamis à maille 14 et on le mélange intimement avec le talc et le magnésium stéarate que l'on a préalablement tamisé à travers un tamis à maille 40. On peut enfin comprimer parfaitement le mélange dans des machines excen triques ou rotatives du commerce, en utilisant les poinçons et les pressions idoines, pour obtenir des comprimés de 600 mg. Chaque comprImé contiendra 250 mg d'ingrédient actif. Si nécessaire, les comprimés peuvent être recouverts d'une pellicule de laque convenable, ou avec n'importe quel type de revête- ment acceptable du point de vue pharmaceutique, tel que le sucre par exemple. Formulation d'ampoules injectables. Formulation pour la production de 10.000 ampoules injectables de 2 ml, Ingrédient actif 1.250 .2TO g Chlorure sodique , 40 g Eau bidistillée apyrogène q.s.p. 20.000 ml Préalablement, on aura dépyrogénisé le chlorure sodique par un traitement à 1800C durant 2 heures. Pour préparer la solution injectable, on peut dissoudre les composants de la formulation dans de l'eau bidistillée récemment obtenue et apyrogène et filtrer la solution afin qu'elle soit exempte de toute particule, Si le remplissage et la soudure des ampoules s'effectuent en milieu stérile, il est nécessaire de filtrer préalablement la solution dans des filtres stérilisants d'amiante avec rétenteur de fibres ou dans des filtres à membrane (types de cellulose, esters de cellulose, etc...), de 0,22 microns de pore. Préalablement, on aura lavé les ampoules dans une machine adéquate et on les aura séchées, stérilisées et dépyrogénisées par traitement thermique dans un four, aux températures et durant les temps appropriés. On dose la solution dans les ampoules et on les soude à l'aide de machines du commerce. Si on ne travaille pas dans des conditions stériles, les ampoules préparées doivent titre stérilisées immédiatement après les avoir préparées dans l'aatoclave. Chaque ampoule contient 125 mg d'ingrédient actif et si on le juge nécessaire, on peut additionner un anesthésique local convenable et acceptable du point de vue pharmaceutique à une dose usuelle et pharmacologiquement valable. Formulation d'un sirop. Composition centésimale Ingrédient actif .g 0,60 g Glucose ... g 28 g Sorbitol ....... 10 g Saccharine sodique ......r 0,15 g p-hydroxybenzoate de méthyle ....... 0,18 g p-hydroxybenzoate de propyle ....... 0,02 g Colorant autorisé quantité suffisante Arôme autorisé quantité suffisante Eau distillée q.s.q. ...... 100 c.c. Pour la préparation, on dissout dans un volume convenable d'eau distillée et à chaud le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydro- xybenzoate de propyle. Ensaite, on ajoute, tout en refroidissant, la saccharine sodique, le sorbitol, le glucose, l'ingrédient actif et le colorant. Lorsque l'on a atteint le degré de refroi pissement convenable, on ajoute l'arôme ; on porte le tout à dissolution et on complète jusqu'au volwse. On filtre avec des filtres du commerce qui 'retiennent les particules supérieures à 20 microns et on procède enfin aa dosage dans les flacons ou récipients adéquats. Chaque dose de 5 c.c. contient 30 mg d'ingrédient actif. L'invention concerne Fgalement l'utilisation du médicament cidessus comme neuroleptique, thyeo-analeptique ou thymoleptique, psychotonique, désinhibitoire, antidépressif, anxiolytique. R E V E N D I C A T I O N S 1. - Composé caractérisé par la formule 2. - Compost selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-acétylaminosuccinate de N-[ I thyle-1- pyrrolidinyl e-2) méthyle 3 métoxy-2-sulfamoyle-5-benzamide. 3. - Procédé d'obtention d'un nouveau dérivé de l'acide N-acétyle aminosuccinique, caractérisé en ce qu'on part de l'acide N-acétyle aminosuccinique qui est salifié en milieu alcoolique avec le N-[(éthyle-1-pyrrolidinyle-2) méthyle) mFtoxy-2-sulfamoyle-5- benzamide, pour obtenir ainsi le N-acétylaminossucinate de N- (éthyle-1 t(éthyle-1-pyrrolidinyle-2) méthyle] métoxy-2-sulfamoyle-5- benzamide, lequel est isolé et purifié. 4. - Procédé d'obtention d'un nouveau dérivé de l'acide N-acétyle aminosuccinique, selon la revendication 3, caractérisé en ce que le milieu alcoolique est l'éthanol et en ce que l'isolement s'effectue par précipitation, filtration et séchage. 5. - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit selon les revendications 1 ou 2 et/ou obtenu par le procédé selon l'une des revendications 3 ou 4. 6. - Médicament selon la revendication 5, renarquAble par son uti libation comme neuroleptique. 7. - Médicament selon la revendication 5, remarquable par son utilisation cogne thyto-analeptique ou thymoleptique. 8. - Formes pharmaceutiques du médicament selon l'une quelconque des revendications 5 à 7. 9. - Médicament selon la revendication 5, remarquable par son utilisation comme psychotonique. 10. - Médicament selon la revendication 5, remarquable par son utilisation comme antidépressif, ou comme désinhibitoire, oa corme anxiolytique.