Brevet FR2260341A1 — publié le 19750905

La présente invention a pour objet de nouveaux composés, utilisables en thérapeutique comme anti-rhumatismaux, à savoir les produits d'addition ou sels de la 1,2-diphényl-4-(3-méthyl-2-butényl)- 3,5-pirazolidinedione, composé homologue de la phénylbutazone à activité anti-inflammatoire, anti-rhumatismale et analgésique, et la pipérazine, et qui répondent à la formule (I) ci-après dans laquelle n peut etre 1 ou 2. Ces nouveaux dérivés se différencient clairement de leurs constituants ou du mélange de ces derniers, étant donné qu'ils présentent un spectre infra-rouge, un point de fusion et des solubilités caractéristiques et distincts de ceux des produits de départ. Etant donné que lton connait la propriété des dérivés de 3,5-pirazolidinedione de former des sels (énolates) avec des bases tant inorganiques qu'organiques, on peut affirmer que ces dérivés sont de type salin, ou plus exactement des composés d'addition, la base dans ce sens étant une amine.La pipérazine étant une diamine, il est evident qu'il peut se former deux composés d'addition distincts, à savoir celui qui contient l mole de dérivé de piperazolidinedione pour 1 mole de pipérazine, et celui qui consiste en 2 moles de ce dérivé pour 1 mole de pipérazine, c'est-à-dire correspondant à n = 1 et n = 2 respectivement dans la formule I. Les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité anti-inflammatoire, analgésique et anti-rhumatismale semblable à la phe'n'ylbutazone, bien qu'avec une toxicité moindre et une meilleure tolérance gastrique, ce qui les rend particulièrement utiles dans le cas de traitements prolongés Ainsi, par exemple, le composé addition 1 : 1, c'est-a-dXre correspondant à n = 1 dans la formule I indiquée précédemment, et que l'on désignera par A dans ce qui suit, a été testé quant à son activité anti-inflammatoire comparativement a' la phénylbutazone, sur des rats Wistar par la méthode de Winter (Froc. Soc. Exp. Biol. and Med., 111, 544, 1962), basée sur la production d'un oedème sur la patte postérieure du rat par injection sous-cutanée d'une solution aqueuse de carragénine. Les résultats trouvés sont résumés dans le tableau suivant Produit Doses % inhibition (mmoles/kg) Phénylbutazone 0,01 8,9 % Produit A 0,01 13,3 % Phénylbutazone 0,04 18,9 % Produit A 0,04 24,4 s Phénylbutazone 0,16 32,2 % Produit A 0,16 31,1 % Phénylbutazone 0,64 35,5 % Produit A 0,64 33,4 % On a aussi testé 1'activité analgésique du même composé comparativement à la phénylbutazone, suivant la technique de Siegmund (Prod. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729, 1957) ou "writhing-test", qui emploie comme stimulus douloureux une injection de phénylquinine par voie intrapéritonale faite sur des rats albinos.Les résultats de l'essai, dans lequel un lot de rats a servi de témoins, sont résumés dans le tableau suivant Produit (D0lsess/kg) Indice analgésique (intervalle de 60 mn-90mn après ~~~~~~~~~~~~~ après le traitement) Témoin -- 33,5 Phénylbutazone 0,32 50,3 " 0,64 60,9 " 1,28 72,4 Produit A 0,32 49,7 " 0,64 62,0 1,28 70,3 L'absorption de ce composé est bonne, tant par voie orale que par voie rectale, ainsi que le montre la détermination des niveaux plasmatiques après l'administration à des rats Wistar. Par voie orale, à la dose de 0,0624 mmoles/kg, on trouve 25,1 mcg/ml apres la lere heure, 19,3 après 2 2 heures, 25 après 4 2 heures et 5,16 après 7 heures.Par voie rectale, à la dose de 0,156 mmoles/kg, on atteint des niveaux plasmatiques de 16,9 n.cg/m1 2 heures après avoir administre' 'le produit, tandis que pour le produit de départ, c'est-â-dire la 1,2-diphenyl-4-(3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazoli- dinedione, la valeur n'est que de 9,4 mcg/ml.(Toutes les valeurs étant exprimées en mcg de ce dernier produit/ml de plasma). Dans ltétude de la toxicité aigle par voie orale sur des souris, ce composé 1 : 1 donne une DL50 de 3,65 t 0,28 g/kg, en calculant la DL50 par la méthode de Reed-Muench (Am.J. Hyg. 27, 493, 1938) et l'erreur standard par la méthode de Pizzi (Human Biol. 22, 151,19606 tandis que pour la phénylbutazone, la DL50 est de 1 g/kg. Enfin, l'étude de la tolérance gastrique sur le rat, pour ce même composé, suivant la technique Wilhelmi et Menassé-Gdynia (Pharmacology, 8, 321, 1972), comparativement à la phénylbutazone, donne les résultats suivants (degré maximal dtintolérance : 4). Phénylbutazone Produit A Dose (mg/kg) 50 100 200 50 100 200 400 Résultats 1,70 2,30 2,75 0,30 0,65 1,25 1,45 Les nouveaux composés selon l'invention sont administrables en clinique de préférence par voie orale, rectale et topique, sous la forme de capsules, de comprimés, de dragées, de suppositoires, de pommades ... Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser les excipients suivants : amidons et dérivés, sucres, dérivés synthétiques de la cellulose, phosphate bicalcique, stéarates, talc... Pour les suppositoires, on peut utiliser des glycérides synthétiques d'acides gras saturés en C12 à C18, comme les produits connus sous les noms commerciaux IM-8 et Massa Estarinum-B, des produits de conservation, etc... La posologie moyenne quotidienne des nouveaux composés peut varier entre 250 et 1.000 mmg. On donnera ci-dessous quelques exemples de préparations pharmaceutiques administrables par voies orale et rectale. I - CAPSULES - Composé A.................. 250 mg - Amidon de blé.............. 60 " - Primojel (+)............... 15 " - Talc............... 10 " - Stéarate de magnésium 5 IT - COMPRIMES - Composé A................. 250 mg - Amidon de blé............... 125 " - Lactose ................. 100 " - Primojel (+)................ 10 " - Talc........................ 10 " - Stéarate de magnésium 5 (+) sel sodique d'amidon carboxy-méthylé, présentant un degré de substitution d'environ 0,25. III - SUPPOSITOIRES - Composé A................... 0,400 g - Massa-Estarinum B........... 2,100 " - t-Butyl-4-Hydroxyanisoi 0,0003 g L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux composés. Ce procédé consiste à faire réagir la 1,2-diphényl-4-(3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidinedione avec la pipérazine dans un rapport stoechiométrique, avec ou sans excès d'une des substances de réaction, dans un solvant inerte et à iso- ler le produit désiré par des méthodes courantes dans la pratique chimique. La pipérazine peut être anhydre ou hydratée. Selon le composé que l'on désire obtenir, c'est-à-dire le com posé d'addition 1 : 1 ou le composé d'addition 2 : 1 (n=1 ou n = 2 dans la formule I) le rapport moiaire dérivé de pirazolidinedaoneX pipéra?ine sera de 1 mole/1 mole ou 1 mole/ > 1 mole-, dans le pre mier-cas, ou bien > 2 moles/1 mole ou 2 moles/1 mole dans le second cas. Même avec le rapport 1 mole/1 mole il peut se former le composé 2 : 1 si le milieu solvant n'est pas anhydre, bien qu'avec un faible rendement. On peut employer comme solvants les alcools inférieurs (méthanol, éthanol, etc..), les cétones, etc.. .en mélange ou non avec l'eau. De préférence, on emploie le méthanol, ou l'acétone pour le com posé 1 : 1 et l'éthanol à 95 ou le méthanol-eau pour le composé 2 : 1. La température de réaction peut varier largement selon le solvant utilisé, mais elle varie normalement entre 15 et 60 OC. En vue d'isoler le produit du milieu dé réaction, on peut mettre en oeuvre l'évaporation totale du solvant, (normalement sous vide ou par atomisation) au cas où le produit est très soluble dans ce solvant, ou bien la filtration du précipité formé dans des solvants à faible pouvoir solvant, avec ou sans évaporation préalable partielle de ceux-ci. Enfin, on peut précipiter le composé par addition du milieu de réaction à un solvant peu polaire dans lequel ce composé est insoluble, et en terminant de même par une filtration ou une centrifugation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 On dissout 6,4 g (0,02 mole) de 1,2-diphényl-4-(3-méthyl-2- butényl)-3,5-pirazolidinedione et 1,77 g (0,02 mole) de pipérazine anhydre à 98,5 % sous agitation dans 40 ml de méthanol à 35 OC. On maintient sous agitation pendant une demi-heure et on évapore sous vide jusqu' siccité dans un appareil rotatif (du type Rotavapor). On ajoute au produit solide obtenu environ 25 ml d'acétone et on l'amène de nouveau à l'état sec Le produit brut ainsi obtenu est recristallisé dans 30 ml d'acétone. On obtient 5,9 g (73 % de rendement) du composé d'addition 1 : 1 de la 1,2-diphényl-4-(3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidine- dione et de la pipérazine, sous forme d1une poudre blanche microcristalline, qui fond en se décomposant entre 125 - 145 OC (Kofler), est soluble dans le méthanol, l'méthanol et l'alcool isopropylique, peu soluble dans 1' acétone et l'eau et insoluble dans le benzène et l'éther éthylique. Le spectre infrarouge (disque de BrK) présente les bandes caractéristiques suivantes : 3335, 1595, 1560 (très intense), 1453, 1132, 1043, 722, 692, 650 et 585 cm'l, bandes qui ne sont pas présentes dans les produits de départ. L'analyse de ce produit donne une teneur en 1,2-diphényl-4-(3 méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidinedione, par acidimétrie avec la potasse alcoolique, de 77,9 % (théorique : 78,8 %) et en pipérazine, par titrage avec l'acide perchlorique dans le dioxanne de 20,96 % (théorique : 20,2 %). Exemple 2 On dissout sous agitation 32,04 g (0,1 mole) de 1,2-diphényl-4- (3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidinedione et 9,01 g (0,102 mole) de pipérazine anhydre à 98,5 % dans 150 ml d'acétone maintenue à 45 - 50 OC. On laisse cristalliser à température ambiante et on met finalement au réfrigérateur pendant 3 heures. Après filtration, la vage à l'acétone et séchage dans une etuve sous vide à 35 OC, on obtient 31,3 g (77 % de rendement) du même composé 1 : 1 que celui décrit dans l'exemple antérieur. Exemple 3 On dissout sous agitation 12,8 g (0,04 mole) de 1,2-diphényl- 4-(3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidinedione et 3,9 g (0,02 mole) de pipérazine hexahydrate dans 100 ml d'acétone chaude. On laisse cristalliser au réfrigérateur la solution filtrée et le précipité obtenu est filtre, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient 4,5g (31 % de rendement) du composé d'addition 2 : 1 de la 1,2-diphényl 4-(3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidinedîone et de la pipérazine, poudre blanche cristalline, à point de fusion avec décomposition de 92 - 96 OC, avec nouvelle formation de cristaux qui fondent à 144-150 OC, insoluble dans l'eau, soluble dans le méthanol et l'acétone. Le spectre infra-rouge présente les bandes caractéristiques suivantes : 3450 et 2450 (larges), 1280, 1150, 1085, 1065, 863, 720, 695, 652, 500 et 390 cl~1, bandes que ne présentent pas les produits de départ. L'analyse donne une teneur en 1,2-diphényl-4-(3-méthyl-2-butényl)-3,5-pirazolidinedione de 86,9 % (théorique 88,2 %) et en pipérazine de 11,4 k (théorique 11,82 %). REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés constitués par les produits d'addition ou sels de la 1,2-diphényl-4-(3-méthyl-2-butényl) -3,5-pirazolidine- dione et de la pipérazine, répondant à la formule dans laquelle n peut être 1 ou 2. 2. Procédé de préparation des nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1,2-diphé nyl-4-(3-méthyI-2-butényl)-3,5-pirazolidinedione et la pipérazine dans un rapport stoechiométrique de 1 : 1 ou 2 : 1, suivant le composé a préparer, éventuellement avec un léger excès de l'un quelconque des réactifs, dans un solvant inerte, et on isole le composé désiré par évaporation totale ou partielle ou par filtration. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on emploie comme solvants inertes des alcools inférieurs, des cetones particulièrement le méthanol, l'éthanol ou l'acétone, en mélange ou non avec de l'eau. 4. Procédé de préparation suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la pipérazine peut être anhydre ou contenir. diverses molécules d'eau d'hydratation. 5 Médicament présentant notamment une activité anti-rhumatismale, caractérisé en ce qu'il contient,à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1 ou préparé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4.