Brevet FR2282871A1 — publié le 19760326

La présente invention est relative à des dérivés nouveaux et avantageux du benzocycloheptène. Plus particulièrement, la présente invention est relative à de nouveaux dérivés du benzocycloheptène de formule dans laquelle le symbole R1 est un groupe amino qui peut être substitué, un groupe hydroxy alkyle inférieur ou un groupe hydroxyle qui peut être protégé, R2 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué et leurs sels qui sont doués d'activités pharmacologiques excellentes telles qu'une activité bronchodilatatrice, et qui sont avantageux dans la thérapeutique humaine, par exemple dans le traitement de l'asthme. A titre de médicament pour le traitement de l'asthme, l'isoprotérénol et le métaprotérénol, qui possèdent tous deux une action de stimulation des récepteurs ss-adrénergique, ont été largement utilisés. Toutefois, bien que l'isoprotérénol possède une action bronchodilatatrice qui est supposée être associée aux récepteurs ss2-alrénergiques, 1 possède des effets secondaires importants en raison de la forte stimulation cardiaque qu'il exerce et qui est associée avec les récepteurs 1 adrénegique@. Cette situation a conduit à une recherche intensive qui-a amené la demanderesse à réussir la synthèse du nouveau composé (I) qui possède une forte activité bronchodilatatriceet qui, cependant, ne montre que ces effets secondaires modérés ou même sensibiemont nuls qui seraient provoqués par une stimulation ss1-adré- nergique La présente invention a donc pour objet le composé (I) et sessels qui sont avantageux comme médicaments dans le traitement de l'asthme. Selon la présente invention, on a également mis au point des procédés de production du composé (Io nouveaux et avantageux et de ses sels. D'autres caractéristiques ressortiront à la lecture de la description et des revendications qui vont suivre. En ce qui concerne la formule (I) le groupe amino qui peut être substitué, tel que désigné par le symbole R1, peut être un groupe amino, un groupe amino mono-substitué ou un groupe amino di-substitué. Le groupe amino mono-ou di-substitué est par exemple un groupe méthylamino, éthylamino, isopropylamino, benzylamino, diméthylamino, diéthylamino, N-benzyl-N-méthylamino, formylamino, acétylqmino, propionylamino, N-méthyl-N-formyl- amino, N-méthyl-N-acétylamino, N-méthyl-N-trifluoracétylamino, N-benzoyl-N-méthylamino, N-benzyloxycarbonyl-N-méthylamino, métha- ne-sulfonylamino, éthanesulfonylamino, N-méthyl-N-méthane-sulfo- nylamino, N-benzyl-N-méthanesulfonylamino, méttxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, Uutoxycarbonylamino, carbam rylamino, méthylcarbamoylamino, éthylcarbamoyamino ou analogues. Parmi ces groupes, ceux qui sont avantageux sont les groupes amino, mono- ou di-alkylamino (dont le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur, ayant avantageusement 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle) ou mono-acylamino (par exemple formylamino, acétylamino, méthanesulfonylamino, méthoxycarbonylamino, carbamoylamino, mé-thylcarbamoylamino, etc.); spécialement les groupes amino ou mono-alkylamino (dont le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur, avantageusement un groupe alkyle ayant l'à 3 atomes~de carbone, par exemple méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropylamino). En ce qui concerne la formule (I), le groupe alkyle inférieur du groupe hydroxyalkyle inférieur désigné par le symbole R1 peut être un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, avantageusement jusqu'à 3 atomes de carbone, comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle. Parmi ces groupes, les plus avantageux sont les groupes méthyle ou éthyle et spécialement le groupe méthyle. Le groupe alkyleinférieur susmentionné peut porter un ou plusieurs groupes hydroxyle de substitution en des positions facultatives pour-former le groupe hydroxyalkyle inférieur et un troupe mono-hydroxyalkyle inférieur est avantageux. Le groupe mono-hydroxy alkyle inférieur est par exemple un groupe hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, l-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, l-hydroxyisopropyle, 2-hydroxyisopropyle ou un groupe analogue.Les plus avantageux sont les groupes hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle ou -2-hydroxyéthyle, spécialement hydroxyméthyle. En se référant à la formule (I), où le groupe hydroxyle désigné par R1 est protégé, le groupe protecteur peut être un quelconque groupe susceptible de protéger l'hydroxyle R1. Ainsi, ce type de groupe protecteur peut être par exemple un groupe alkyle inférieur ayant de préférence six atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, tert.-butyle, butyle sec., n-pentyle, iso-pentyle, tert.-pentyle, n-hexyle, etc.), un groupe alcényle inférieur, ayant avantageusement Jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple vinyle, allyle, etc.), alkynyle inférieur, ayant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple éthynyle, proparggle, etc.), cyclo@lkyis inférieur, ayant avantageasement un noyau ayant 3 à 7 éléments (par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, etc.), alkyle inférieur, substitué (par exemple méthoxyméthyle, butoxyméthyle, etc.). aralkyle (par exemple benzyle, a-méthylbenzyle, 4-méthylbenzyle, diphénylméthyle, trytyle, etc. ),- phénacyle (phénacyle, p-bromophénacyle, etc.), acyle dérivé d'un acide carboxylique, sulfonique, carbonique ou carbamique (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthyl-2-buténoyle, monochloracétyle, dichloracétyle, trifluoracétyle, benzoyle, toluyle, mésitoyle, 4-chlorobenzoyle, 3-benzoylpropanoyle, xanthène-9-carbonyle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, méthanesutonyle, trifluorométhanesulfonyle, benzyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle, iso-bornyloxycarbonyle, carbamoyle, trichlorométhylimidoyle, etc silyle(par exemple triméthylsilyle, etc.),des restes d'un ester d'acide minéral (par exemple des restes d esters d'acide nitreux, d'acide sulfurique, d'acide borique, des groupes dibenzylphosphoryle, p-nitrobenzylphosphoryle, p-bromobenzylphosphoryle, etc.), pyranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle, 4-méthoxytétrahydropyran-4-yle, 2-nitro-4-méthoxyphénylthio, etc. En se référant à la formule (I), dans laquelle le groupe hydroxy désigné par R2 est protégé, le groupe protecteur peut être l'un des groupes protecteurs mentionnés ci-dessus au sujet du groupe hydroxyle Rî qui, également, peut être protégé. Des groupes protecteurs en R1 et R2 peuvent se combiner ensemble et, tels quels, protéger les groupes hydroxyle. A titre d'exemples de tels groupes protecteurs combinés, on peut mentionner des groupes alkylidène inférieur (par exemple méthylidène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, etc.) un groupe alkylidène inférieur substitué / par exemple l-méthoxyéthylidène, l-éthoxyéthylidène, benzylidène (phenylméthylidène), diphénylméthylidène, phénétylidène, 1-phényléthylidène, acétylisopropylidène, oxométhylidène, iminométhylidène, thioxométhylidène, etc. 7 et des groupes analogues. En ce qui concerne la formule (I), le groupe hydrocarboné qui peut être substitué et qui est désigné par le symbole R3 est par exemple un groupe alkyle inférieur qui peut être à channe droite ou ramifiée et posséder avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, l-méthylpropyle, n-butyle, sec.-butyle, iso-butyle, tert. -butyle, - n-pentyle, iso-pentyle, l-éthylpropyle, n-hexyle, iso-hexyle, 1-méthylpentyle, 1, 3-diméthylbutyle, l,l-diméthylpro- pyle, l-éthyl-l-méthylpropyle, etc.) alcényle inférieur ayant avantageusement jusqu'à six atomes de carbone (par exemple vinyle, 2-propényle, 2-butényle, 1,3-diméthyl-2-butényle, isopropényle, l,l-diméthyl-2-propényle, pentényle, hexényle, allyle etc. ), alcynyle inférieur, ayant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple, éthynyle, propargyle, l-éthyl- l-méthyl-2-propynyle, l,l-diméthyl-2-propynyle, etc.), cycloalkyle, ayant avantageusement un cycle à 3 à 7 charnons (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2-méthylcyclobutyle, 2-méthylcyclohexyle, cycloheptyle, etc.), cycloalcényle, ayant avantageusement un cycle à 3 à 7 charnons (par exemple I-cyclopentényle, 2-cyclopentényle, l-cyclobutényle, 2cyclobuténylé, l-cyclohexényle, 2-cyclohexényle, 3-cyclohexényle, 2-cycloheptényle, etc.), aralkyle (par exemple benzyle, phényle, 3-phénylpropyle, 2-phénylpropyle, l-phénylpropyle, a-méthylbenzyle, &alpha;-éthylbenzyle, &alpha;-méthylphénéthyle, &alpha;-éthylphénéthyle, &alpha;;,ss-dimé- thylphénéthyle, &alpha;,&alpha;-diméthylphénéthyle, &alpha;-éthyl-&alpha;-méthylphénéthyle, etc. ), aralcényle (par exemple styryle, 3-phényl-2-propényle, 3phényl-l-méthyl-l-propényle, a-méthylstyryl 3, a-méthylstyryle, &alpha;,ss-diméthylstyryle, etc.), aryle (par exemple phényle, tolyle, naphtyle, etc.), cycloalkyXalkyle, dont le groupe cycloalkyle est avantageusement un cycle à 3 à 7 charnons, (par exemple cyclohexylméthyle, 1-cyclohexyléthyle, 3-cyclohexyl-1-méthylpropyle, 4-méthylcyclohexylméthyle, etc.), cycloalcényl-alkyle dont le groupe cycloalcényle est avantageusement un cycle à 3 à 7 chaînons (par exemple 1-cyclohéxénylméthyle, etc.) ou des groupes analogues. Parmi ces groupes, les plus avantageux sont les groupes alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle éthyle, isopropyle, tert.-butyle, etc.), cycloalkyle ayant un noyau à 3 à 7 chaînons et aralkyle et cycloalkyl-alkyle dont les portions cycliques sont séparées du groupe -NH- de -NHR3 par 2 ou 3 atomes de carbone. Spécialement, le groupe alkyle inférieur précité et les portions alkyle des groupes aralkyle et cycloalkyl-alkyle comportant un branchement en position &alpha; du groupe NH sont plus préférables. En ce qui concerne le ou les substituants fixés sur Le group hydrocarboné susmentionné, on peut citer, entre autres, les groupes hydroxyle, alcoxy inférieur tels que méthoxy, éthoxy, propoxX butoxy, etc. et les atomes d'halogène tels que les aimes de chlore, de brome, d'iode, de fluor. Le composé (I) de la présente invention peut être obtenu de diverses manières. Par exemple Procédé 1 Le composé (I) et ses sels peuvent être obtenus par réduction d'un composé de formule dans laquelle R1a est un groupe amino qui pet êre substitué, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe pouvant être réduit en un de ces groupes c un groupe hydroxyle qui peut entre prcté- gé, R2 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé, A1 est un groupe de formule -NHR3 (dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus) ou un groupe pouvant être réduit en un grcupe -NHR3 et X est #C=O ou #CH-OH, à condition que lorsque A1 est un groupe de formule -NHR3, X soit Procédé 2 Parmi les composés (I), celui dans lequel ::= est un groupe (où R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné pouvant être substitué, y compris -e cas dans lequel R4 et forment un.cycle quand ils sont pris conjointement avec atome de carbone adjacent), en particulier@ @omposé de formule dans laquelle R1, R2, R4 et R5 ont les mêmes sIgnifications qu ci-dessus, et des sels d'un tel composé, peuvent entre produits par réduction d'un composé de formule dans laquelle les symboles R1a et R2 ont la même signification que ci-dessus, A2 est un e amino ou un roupe pouvant Autre réduit en un groupe amino et X est #C=O ou #CH-OH, en présence d'un composé carbonyle de formule dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus. Procédé 3 On peut obtenir le composé i et ses sels par hydrolyse d'un composé de formule dans laquelle le symbole R1b représente un groupe amino qui peut Autre substitué, hydroxy alkyle inférieur, un groupe pouvant Autre hydrolysé en l'un quelconque de ces groupes où hydroxyle pouvant être protégé et R2 et R3 ont les mêmes significations que Ci-dessus. Procédé 4 On peut obtenir le composé (I) et ses sels en soumettant un composé de formule dans laquelle le symbole R1c est un groupe amino qui peut être substitué, un groupe hydroxy alkyle inférieur, un groupe pouvant être converti en l'un de ces groupes par réaction permettant d'éliminer le ou les groupes protecteurs ou un groupe hydroxyle qui peut être prctégé, les symboles R2 et -OZ1 respectivement sont des groupes hydroxyle pouvant être protégés, 22 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R3 a la signification donne née ci-dessus à condition qu'il existe au moins un groupe protecteur dans la formule, à une réaction permettant d'éliminer le ou les groupes protecteurs. En ce qui concerne les formules (II) et (III), le groupe amino qui peut être substitué, le groupe hydroxy alkyle inférieur et le groupe hydroxyle qui peut être protégé, tels que représentés par le symbole a respectivement sont illustrés par les groupes corres Ri pondants mentionnés ci-dessus pour-R1.En ce qui concerne le groupe réductible. en groupe amino pouvant être substitué, ou le groupe hydroxy acyle inférieur, tel qu'il est egalement désigné par le symbole Ra1, le groupe réductible en groupe amino pouvant être substitué est par exemple un groupe nitro, nitroso, hydroxyamino, hydroxyamino mono- cu di-substitué (N-substitué, O-substitué ou N, O-di-substitué, le substituant de N étant par exemple les substituants du groupe amino substitué mentionné ci-dessus pour Rî, le substituant de O étant par exemple un groupe alkyle inférieur, aralkyle, acyle, etc.), diazo, azido, phénylhydrazono, un groupe de formule -N=B (dans laquelle B est un groupe bivalent correspondant aux substituants du groupe amino substitué mentionné ci-dessus pour R1 > ou des groupes analogues; le groupe pouvant être réduit en groupe hydroxy alkyle inférieur est par ex rnple un groupe éther t par exemple aralkyl éther (tel que benzyléther, trityléther, etc.)] un un groupe ester(5par exemple dérivé d'acide carboxylique, diacide carbamique ou d'acide carbonique (par exemple acétylester, propionylester, trifluoracétylester, monochloracétylester, benzoyle ester, mésitoylester, 4-chlorobenzoylester, 3-benzoylprcpanoylester, benzyloxycarbonylester, iso-bornyloxycarbonylester, carbamoylester, etc.) dont la formation a lieu à l'emplacement du groupe hydroxyle du groupe hydroxy alkyle inférieur mentionné ci-dessus pour R1, alcoxycarbonyle (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc.), phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, acyle dérivé d'acide carboxylique (par exemple formyle, acétyle, propionyle, etc.), alkyle inférieur ayant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, etc.) substitué par les groupes susmentionnés alcoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou acyle dérivé d'acide carboxylique, etc. En ce qui concerne la formule (V) le groupe amino qui peut être substitué, le groupe hydroxy alkyle inférieur et le groupe hydroxyle qui peut être protégé tels que désignés par le symbole b sont illustrés par les groupes mentionnés ci-dessus pour R1 R1. En ce qui concerne le groupe pouvant être hydrolysé en groupe amino qui peut être substitué ou le groupe hydroxy alkyle inférieur désigné également par le symbole rob, le groupe hydrolysable en groupe amino qui peut être substitué est par exemple un groupe alkylidène amino (par exemple éthylidèneamino, etc.), aralkylidènamino (par exemple benzylidèneamino, etc.), un substituant qui forme un noyau oxazoline substitué en position 2 quand on le prend conjointement avec le groupe R2 dans ce cas, le composé de formule V est représenté par le formule V' ci-après:: dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus et les symboles R6 et 5 , qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyleinférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle dont le noyau comporte 5 à 7 chassons ou un groupe aryle 7 ou un groupe analogue, le groupe pouvant être hydrolysé en groupe hydroxy alkyle inférieur est par exemple l'éther et l'ester formés à l'emplacement du groupe hydroxyle du groupe hydroxy alkyle inférieur mentionné cidessus pour le groupe réductible en groupe hydroxy alkyle inférieur tel que R1a, un alcoxyméthyl éther (par exemple méthoxy méthyi, butoxyméthyl, etc. un thioalcoxyméthyl éther (par exem ple méthylthiométhyl éther, etc.), un pyranyl éther ou un thiopyranyl éther formé à l'emplacement du groupe hydroxyle du groupe hydroxy alkyle inférieur mentionné ci-dessus pour R1, an substituant qui forme un acétal ou un noyau du type cétal conjointement avec le groupe R2 (dans ce cas,le composé de formule V est représenté par le formule(V") ci-après dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus, R8 et R9 ont les mêmes significations respectivement que R6 et R7 et B est un groupe alkylêne inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou bien un groupe alkylidène inférieur à channe droite ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ], stc. En ce qui concerne la formule (VI), le groupe amino qui peut être substitué, le groupe hydroxy alkyle inférieur puis le groupe hydroxyle pouvant être protégé, désignés par le symbole R1 ss respectivement, sont illustrés par les groupes mentionnés ci-dessus pour R1. Le groupe pouvant être transformé en groupe amino qui peut être substitué ou bien en groupe hydroxy alkyle inférieur par élimination du groupe protecteur, qu'on désigne également par le symbole R1, est illustré par le groupe réductible ou hydrolysable en groupe amino pouvant porter ou non un substituant ou par le groupe hydroxy alkyle inférieur mentionné ci-dessus pour R1a ou R1b. En ce qui concerne la formule (III) le groupe pouvant être réduit en groupe amino, désigné par le symbole A2, peut être un groupe quelconque à condition qu'il puisse être facilement converti en groupe amino par réduction comme mentionné par la suite, par exemple un groupe nitro, nitroso, isonitroso (oximino), hydroxyamino, imino, diazo, azido, phénylhydrazono et des groupes analogues. En ce qui concerne la formule (II), le groupe pouvant être réduit en groupe -NHR , désigné par le symbole A peut être un groupe quelconque à condition qu'il puisse être facilement converti en groupe -NHR3 par la réduction mentionnée par la suite. A titre d'exemple de tels groupes, dans le cas où R3 est un groupe hydrocarboné, on peut citer les groupes amino substitués par un groupe acyle dérivant d'acide carboxylique ou d'acide carbonique (par exemple formylamino, acétylamino, propionylamino, isopropionylamino, butyrylamino, sec-butyrylamino, &alpha;,&alpha; ;-diméthylpropionylamino, crotonylamino, cyclohexylcarbonylamino, 2-cyclohexène-l-ylcarbonylamino, cyclflentylcarbonylamino, benzoylamino, ss-phénylpropionyl- amino, etc), où R3 a la même signification que ci-desus et des groupes analo guets. tans le cas où R est un atome d'hydrogène, le groupe pouvant être réduit en groupe -NHR3 est par exemple le groupe mentionné précédemment pour A2. En ce qui concerne les formules (I') et (IV) le groupe alkyle inférieur désigné par R4 peut être à channe droite ou ramifiée et posséder avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone , comme par exemple , un groupe méthyle , éthyle n-propyle , iso-propyle, n-outyle, butyl-sec. et des groupes analogues. Le groupe hydrocarboné désigné par R5 est illustré par les groupes correspondants mentionnés jusqu'ici pour R. On notera que R4 et R5 peuvent constituer un cycle quand on les prend conjointement avec l'atome de carbone adjacent des des exemples d'un tel cycle comprennent les eycloalkanes , dont le noyau comporte avantageusement 3 à 7chaînons comme par exemple le cyclopropane , le cyclobutane, le cyclopentane , le cyclohexane, le cycloheptane , etc. ), les cycloalcènes , ayant avantageusement -m cycle à 3 à 7 membres ( comme le cyclopentène, le cyclohexène , etc.) et des cycles analogues .Parmi ceux-ci, leplus avantageux est un cyclo alkane dont le cycle comprend 3 à 7 membres En ce qui concerne is formule (VI), quand -OZ est un groupe hydroxyle protégé , le grcape protecteur est illustré par le groupe protecteur mentionné précédemment pour celui de R1. En ce qui concerne ia formule (VI) , le groupe protecteur désigné par le symbole Z2 peut être un groupe quelconque à condition qu'il puisse protéger le groupe amino et qu'il puisse être éliminé par une réaction d'élimination du groupe protecteur . Les exemples de groupes de ce genre comprennent les groupes acyle et aralkyle mentionnés ci-dessus pour le groupe protecteur de R1 , Le groupe protecteur Z2 peut protéger le groupe amino et/ou le groupe hydroxyle dans des formes dans lesquelles ce groupe protecteur est associé au groupe protecteur de - Z1 et/ou R3.Dans le cas où 7 est fixé à -OZ1 s le groupe protecteur de liaison est par exemple l'un des groupes protecteurs de liaison mentionnés précédemment en ce- qui concerne R1 et R2 D'autres exemples du groupe protecteur de liaison sont représentés sous forme des formules suivantes (VI') (VI") , (VI"' ) et (VI"") dans lesquelles R1c , R2, R3 et -OZ ont les mêmes significations que ci-dessus et Z2 est un groupe alkylidène inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ( comme un groupe méthyli dène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, butylidène, etc. ) , un groupe alkylidène inférieur substitué ( comme un groupe benzylidène , phénéthylidène, l-mdthoxyéthylidène 1-éthoxyéthylidène, 1-phényléthylidène, acétylisopropylidène, etc. ) , un groupe fluorénylidène , phtaloyle ou succinoyle. Le symbole Z" représente un atome d hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. ( par exemple méthyle , éthyle , propyle , butyle , pentyle , hexyle , etc.), aryle ( par exemple phényle , etc. ), aralkyle ( par exemple benzyle, phénétyle , etc. ) , méthylthio ou méthoxy, et les groupes représentés par Z2 peuvent porter un ou plusieurs substituants ( par exemple un groupe hydroxyle , alcoxy inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone , un atome d'halogène , etc.). En outre , quand le composé de formule (VI') ou (VII") est soumis à une réaction d'élimination du groupe protecteur au cours du procédé 4 , le composé de formule (I) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène est ordinairement obtenu. On va décrire en détail les procédés 1 à 4. La réduction des procédés 1 ou 2 est ordinairement exécutée par un procédé de réduction choisi de façon appropriée , selon la matière de départ utilisée , parmi des procédés classiques tels que ceux qui suivent : (1) réduction catalytique avec du platine, du palladium , du rhodium du nickel ou un métal analogue en utilisant un catalyseur (2) réduction au moyen d'un hydrure métallique tel que l hydrure de lithium aluminium , le borohydrure de lithium le cyanoborohydrure de lithium , le borohydrure de sodium le cyanoborohydrure de sodium ou un hydrure analogue , (3) réduction de Meerwein-Ponnoorf-Verley au moyen d'un alcoxyde d aluminium , par exemple de l'isopropoxyde d'aluminium , (4) réduction au moyen de sodium métallique , de magnésium métallique , etc. , avec par exemple un alcopl , (5) réduction au moyen da poudre de zinc avec une baste telle qu'un alcali caustique, (6) réduction au moyen d'un métal tel que le fer ou le zinc avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l acide acétique , (7) réduction électrolytique , (8) réduction à l'aide d'enzymes réductrices . Parmi ces procédés, les procédés (1) et (2) sont les plus avantageux . I1 est bien entendu que , en plus des procédés ci-dessus , on peut faire appel à n'importe quel procédé à condition qu'il permette d'atteindre le but envisagé dans la présente invention .Bien que la température réactionnelle avantageuse varie avec les matières de départ et les procédés de réduction utilisés , elle est ordinairement comprise entre environ-O0C et 100 C . On exécute ordinairement cette réaction sous la pression atmosphé riquemaission le désire , on peut choisir une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique . La réduction est habituellement conduite en présence d'un solvant approprié. Le solvant est d'un type facultatif à condition qu'il soit capable de dissoudre à un degré plus ou moins grand la matière de départ et qu'il n'ait pas- d'effet nuisible sur la réaction , comme par exemple l'eau , un alcool ( par exemple le méthanol , l'éthanol ,le propanol J etc. ) , un éther par exemple le diméthyl éther , le diéthyl éther , le méthyl éthyl éther , le tétrahydrofurane , le dioxane , etc.) , un ester (par exemple l'acétate d'éthyle , de butyle , etc. ) , une cétone (par exemple l acétone , la méthyl éthyl cétone, etc.). un hydrocarbure aromatique ( par exemple le benzène , le toluène , le xylène , etc. ) , un acide organique ( par exernple l'acide acétique , l'acide propionique , etc. ) ou un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants La réaction du procédé 2 est mise en oeuvre en réduisant le composé (ici) en présence d'un composé carbonyle de formule (IV). Dans cette réaction , il est possible d'exécuter la réaction en utilisant un excès du composé carbony le (IV) au lieu du solvant. La réduction des procédés 1 ou 2 peut être exécutée progressivement , par exemple , quand le produit de départ comporte plus de deux groupements qui peuvent être ré duits, il est possible d'obtenir le composé (I) ou (I'-) par réduction de ces groupements l'un après l'autre Dans les procédés 1 ou 2 de la présente inven tion , les matieres de départ comprennent divers composés donnant respectivement les composés recherchés correspondants de formule (I) ou (I').Ainsi, selon la matière de départ et le composé recherché , le mode de réduction approprié et les con ditions convenables sont choisis parmi ceux qu'on a mentionnés ci-dessus La réaction du procédé 3 est mise en oeuvre en traitant le composé (V) avec de l'eau ou avec un mélange d'eau et d'un solvant organique tel que le méthanol , l'éthanol l'acétone , le tétrahydrofurane, le dioxane, etc. Si nécessaire, on peut utiliser facultativement un catalyseur dans l'hydrolyse . Des exemples de catalyseurs convenant à cet effet comprennent un acide , une base , etc. Ledit acide peut être par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique , l'acide sulfurique , l'acide nitrique l'acide phosphorique , etc. , un acide organique tel que l'acide formique , l'acide acétique , l'acide propionique . l'acide trifluoracétique, l'acide méthanesulfonique , l'acide toluène sllfonique , etc. ) ou un composé analogue .La base précitée peut autre par exemple une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium , l'hydroxyde de potassium , le carbonate de potassium, l'hydrogèno-carbonate de sodium , le sulfite de sodium , etc. ) une base organique ( telle que la triéthylamine , la pyridine, la pipéridine , la N-méthylaniline , ia triéthanolamine , etc. ; ou une base analogue Quand cn utilise un acide comme catalyseur , le produit d'addition avec un acide du composé (V) peut êre isolé comme produit intermédiaire . CE produit intermédiaire peut être soumis à une hydrolyse ultérieure d'une manière connue. On peut également obtenir le produit intermédiaire en faisant réagir le composé (V) avec l'un quelconque es catalyseurs susmentionnés ou avec un accepteur d'électrons tel que le chlorure d'aluminium , le trifluorure de bore , le chlorure de zinc, le chlorure ferrique ou un composé analogue au sein d'un solvant organique tel que le benzene , le diéthy] éther , le dioxane, le chloroforme , le tétrahydrofurane Bien que cette hydrolyse progresse de façon satisfaisante à température ambiante, on peut conduire la réac tion à une température supérieure ou inférieure à la température ambiante en vue de contrôler la vitesse de la réaction . L'întcr- valle de températures ordinairement utilisé est c-omprLs entre environ -400C et 1500C , avantageusement entre environ 0 ; et 100 C, Bien que le temps de la réacti n puisse ne pas être limité de façon particulière , ordinairement une gamme avantageuse est comprise entre environ 5 minutes et 40 heures et ,mieux encore , entre environ 30 minutes et 15 heures. L'hydroiyse susmentionnée peut être , si on le désire , exécutée progressivement La réaction du procédé 4 est conduite en soumet tant le composé (VI) à une réaction pour élìminer le groupe protecteur . La réaction d'élimination du groupe protecteur peut être une réaction quelconque à condition qu'elle permette d'éli- miner le groupe protecteur . Les exemples avantageux d'une telle réaction comprennent une réduction , une oxydation , une solvo lyse ( par exemple une hydrolyse , une alcoolyse , etc. ) et des réactions analogues .Des exemples p3us détaillés de ces réactions comprennent : (l) une réduction catalytique avec du platine , du palladium , du rhodium , du nickel de Raney ou un produit analogue au moyen d'un catalyseur , (2) une réduction moyen Je sodium métallique , de potassium métallique ou d'un produit analogue avec de l'ammoniaque liquide ou un alcool tel -te l'éthanol ou le Wutanol , (3) une réduction au moyen @ d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium-aluminium l'hydrure de sodium-aluminium, le borohydure de sodium ou un r.ydrzure analogue , (4) une réduction au moyen d'un métal tel que le zinc, le fer ou un métal analogue avec un acde tel qu'un aci de organique (par exemple l'acide fornique , l'acide acétique etc. : , un acide minéral -( par exemple l acide chlorhydrique l'acide sulfurique , etc. ) ou un acide analogue , '(5) une hydrolyse au moyen d'un accepteur d'électrons tel qu'un acide minéral [ par exemple un acide halogénohydrique (acide fluorhydrique, acide bremhydrlque, un mélange acide bromhydriqueacide acétique, l'acide chlorhydrique, l avide iodhydrique , etc), l acide sulfurique , l acide nitrique , l acide phosphorique l'acide perchloriquc, l'acide borique 7 un acide organique ( par exemple l acide trifluoracétique , l'acide acétique l'acide oxalique , l'acide paratoluènesulfonique , l'acide formique) , une solution aqueuse de l'acide minéral ou organique précité , du ctllorllre d'aluminium , du bromure d' aluminium , du chlorure de zinc, de l'iodure de magnésium , du chlorure ferrique, du trichlorure de bore , du tribromure de bore, (6) une hydrolyse au moyen. d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium l'hydroxyde de potassium , l'hydroxyde de baryum , le carbonate de potassium , l'hydrogéno-carbonate de sodium , de l ammoniaque aqueuse , de l;hydrate d d'hydrazine , ou un produit analogue ,ou d'une base organique telle que le chlorhydrate de pyridine,l'hydroxyde de tétraméthylammonium , un mélange collidine-iodure de lithium , ou un produit @@al ogue,(7) ure @éaction au moye d'un agent oxydant tel que l'acide nitrique concentré , lianhydrid-r chromique, le permanganate de potassium , l'ozone, le peroxyde de benzoyle ou un produit analogue , (8) une réaction au moyen de la thiourée , d'un mercaptide ou d'acétate de plomb , (9) une solvolyse au moyen d'un solvant tel que l'eau , le méthanol, l'éthanol ou un produit analogue , (10) un traitement physique tel qu'une réduction électrolytique , une oxydation electroly- tique , une irradiatien par les rayons ultraviolets ou un traitement analogue , (11) une réaction enzymatique , etc. Parmi lesdites pénctiens , les réactions (1) , (), (5) et (6) sont les plus avantagenses . Bien que la température de réaction avantageuse varie selon le mode de réaction choisi , elle est ordinairement comprise entre environ -40 C et 1500C et avantageusement entre environ 0 C et 100 C. Cette réaction est ordinairement mise en oeuvre sous la pression atmosphérique mais, si on le déslre , elle peut; etre mise en oeuvre à une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique La réaction du procédé 4 peut être mise en oeuvre progressivement , par exemple quand le composé de départ (VI) comporte plus de deux groupes protecteurs, il est possible d'obtenir le composé (I) en éliminant progressivemen@ ces groupes protecteurs . Dans le cas où une réduction constitue la réaction d'élimination du ou des groupes protecteurs, un groupe avantageux comme groupe protecteur dans c, R2 et/ou -OZ1 du composé de départ (VI) parmi les divers groupes protecteurs mentionnés précédemment pour R1 ,R2 et - Zl est un groupe alkyle inférieur; alcényle inférieur, alcynyle inférieur , aralkyle , phénacyle acyle ou un groupe analogue . Parmi ceux-ci , les groupés benzyle et benzyloxycarbonyle sont les tous avantageux .Lorsque l'on fait appel àune solvolyse , un 6roupe avantageux comme groupe protecteur dans R1c , R2 et/ou -OZ1 parmi ceux-ci est un groupe alkyle inférieur ,alcényle inférieur , alcynyle inférieur, alkyle inférieur substitué , aralkyle , acyle , silice , des restes esters d un acide minéral , un groupe pyranyle , tétra- hydropyranyle , tétrahydrofuranyle , thiopyranyle ou un groupe analogue . Parmi ceux-ci , les groupes méthyle , éthyle , benzyle acétyle, benzyloxycarbonyle et trifluoracétyle sont les plu. avantageux . Un groupe avantageux comme groupe protecteur Z2 est un groupe acyle ou aralkyle et spécialement un groupe acétyle , trifluoracétyle , benzyloxycarbonyle et benzyle Dans les procédés 1 ou 2 , quand Ra , R2, R3 êt/ou R5 dans les composés de départ (II) , (III) et/ou (IV) sont des groupes qui peuvent être réduits par réduction selon la présente invention , oes groupes peuvent également être réduis, ce qui fait qu'on obtient des composés corresponannts dans lesquels les groupements susmentionnés ont été réduits .- Par exemple , quand R1 ou R2 dans le composé de départ estun groupe benzyloxy , on peut obtenir un composé contenant un groupe hydroxyle comme groupe correspondant ; quand R3 dans le composé 3 de départ est un groupe alcényle , on peut obtenir le composé recherché contenant un groupe alkyle ; quand R3 ou R5 dans le composé de départ est un groupe contenant un groupe phényle ou cycloalcényle, on peut obtenir le composé recherché contenant un groupe cycloaikyle comme groupe- correspondant.Lorsque R1a dans le composé de départ (II) at/ou (III) est le groupe zinc substitué susmentionné , il peut également être réduit par réduction selon la présente invention et on peut obtenir le composé envisagé de formule (I) ou (I') dans lequel R1 est un groupe amino ou un groupe amino su@stitué . I1 est bien entendu qu'un tel cas entre dans le cadre de la présente inven tion . Dans le procédé 3 , quand R1b , R2 et/ou R3 du du composé de départ (V) sont des groupes pouvant être hydrolysés , ces groupes peuvent également être hydrolysés par une hydrolyse selon la présente invention, et on peut obtenir le composé recherché de formule (I) contenant le groupe hydrolysé correspondant . Par exemple , on peut obtenir lé composé recherché de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe hydroxyle en partant du composé de départ (V) dans lequel R2 est un groupe acyloxy. b Dans le cas où R1 dans le composé de départ (V) est le groupe amino substitué mentionné précédemment , il peut également être hydrolysé par une hydrolyse selon la présente invention pour obtenir le composé recherché de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe amino ou amino substitué .A titre d'exemple concret de ce cas , on peut obtenir le composé recher- ché de formule (1) dans laquelle R1 est un groupe méthyl amino grâce à une telle hydrolyse avec le composé de départ (V) dans lequel R b est un groupe N-méthyl-N-trifluoracétylamino, De façon similaire , quand R3 dans le composé de départ de formule (VI) est le groupe qui peut être réduit le composé recherché (,) contenant le groupe réduit correspondant peut être obtenu er faisant appel à la réduction comme réaction du procédé 4 ; quand R3 est ie- groupe qui peut être soumis à- une solvolyse , le composé recherché (I) contenant le groupe solvolysé correspondant peut étre obtenu en utilisant la solvolyse comme réaction du procédé 4 . Dans le cas où R1c dans le composé de départ (VI) est le groupe amino substitué susmentionné , il peut également etre converti par la réaction du procédé 4 et an t--"ut obtenir 1 composé recherché (I) dans lequel R1 est un group amt@@ ou un groupe amino substitué Ainsi qu'il est évident à la lecture de ce qui précède , dans les procédés 1 , 2 , 3 et/ou 4 , les symboles R2, R3 et R5 afférents au au compose 3e départ et au composé recherché désignent uniquement chacun des groupes appartenant au domaine des mêmes définitions , et les groupes désignés par les symboles R, R3 et R5 ne sont sas touJours les mêmes avant et après les réacticns Le composé recherché (I) @@@@@ présente Invention peut entre facilement isolé du mélange réactionnel respecter par des opérations de sépar ation et se purification bien connues en elles-mêmes , telles qu'une concontration , une filtration , une recristallisation , une chromatographie sur colonne , etc. Le composé (I) peut se présenter sous forme de plusieurs stéréo-isomères tels que des isomères géométrAques et des isomères optiques en raison de la présence de quelques atomes de carbone asymétriques et, de ce fait ,on 'obtient couramment sous forme de mélanges de tels isomères . Si on le désire , on peut obtenir un isomère géométrique facultatif(par exemple un isomère trans , un isomère cis ) par des procédés appropriés comprenant (1) une réaction stéréospécifique , (2) une réfaction dans laquelle le composé de départ possède la même configuration que le composé recherché, (3) un isolement de l'isomère optique à partir d'un mélange d'isomères par utilisation de procédés choisis de façon appro triée parmi les opérations susmentionnées de séparation et de purifiation comme par exemple une recristallisation , une chro matographie sur colonne et des -opérations analogues Le mélange racémique peut, si on le désire être résolu d'une façon connue en ellemême , par exemple en déterminant sa transformation en un sel avec un acide ou une base optique ment actifs ou , dans une variante , par adsor;)tF n physique sur une résine adsorbante poreuse . I1 est bien entendu que de telles formes isomères individuelles. ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention Le composé (I) faisant l'objet de la présente invention peut également être récupéré après avoir été converti en un sel , spécialement d'un type convenant physiologiquement comme un sel d'addition avec un acide , d'une façon courante ; ; par exemple , on peut obtenir un sel d'acide minéral(tel qu un chlorhydrate , un bromhydrate , un sulfate , etc .) , un sel -d'un acide organique(comme un maléate , un fumarate , un tartrate un toluène sulfonate , un naphtalène sulfonate, un méthane sulronate , etc. ) Les produits conformes à la présente invention qui sont ainsi obtenus , c'est-à-dire un composé de formule (I) et ses sels , spécialement ses sels physiologiquement accepta- bles , possèdent des activités pharmacologiques telles que l'activité de stimulation des-récepteurs P-adrénergiques , une activité analgésique , une activité anti-inflammatoire , une activité antihypertension , etc . En particulier , l'activité de stimulation des récepteurs ss2-adrénergiques telle qu'une activité bronchodilatatrice est notable .En raison de cas propriétés avantageuses du composé (I) et de ses sels , ils sont précieux dans la thérapeutique et la prophylaxie de maladies telles que l'asthme , la migraine l'hypertension , etc. , chez les mammifères et en particulier chez l'homme Le composé (I) et ses sels possèdent une stabilité supérieure Lors d'un usage pharmaceutique de l'un quelconque des composés selon la présente invention et de leurs sels , on peut les administrer aux mammifères , en particulier à l'homme , tels quels ou sous forme d'un mélange avec un adjuvant convenant en pharmacie , par voie orale ou d'une autre manière, sous des formes posologiques telles que des poudres, des granules , des tablettes , des capsules , des injections , des inhalations etc Des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés (I) oudss siS de ce composé peuvent être préparées par des procédés classiques dans la préparation des poudres , des granules, des tablettes , des capsules , des in:ec- tions , des inhalations et des produits analogues . Le choix des adjuvants ou des véhicules peut être déterminé par le mode d'ad- ministration , la solubilité du composé (I) ou de ses sels , etc. Bien que la dose appropriée dépende de la maladie particulière et des symptômes manifestés , du mode d'administration d d'autres conditions , des doses avantageuses dans le traitement de l'asthme chez les etreshumains adultes sont comprises entre environ 1 et 1000 mg par joui lors d'une administration par vote orale , entre environ 0,01 et 10 mg par jour lors d'une administration par voie intraveineuse ou entre environ 0,1 et 100 mg par dose lors d'une administration topique , sous des formes posologiques telles que des produits nébulisés ( inhalations sous forme d'aérosol ) Des doses plus avantageuses dans le traitement de l'asthme chez l être humain sont les suivantes 1.Dans le cas du composé (i) dans lequel R1 est un groupe amino ou hydroxyalkyle inférieur (a) 1 à 100 milligrammes par jour par voie orale (b) 0,01 à 1 milligramme par jour par voie intraveineuse (c) 0,1 à 10 milligrammes par jour lors d'une application topique 2.Dans le cas du composé (I) dans lequel R1 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé (a) 10 à 1000 milligrammes par jour pour une administratiai orale (b) 0,1 à 10 milligrammes par jour pour une administration intraveineuse (c) 1 à 100 milligrammes par dose pour une application topique Le composé (I) et ses sels faisant l'objet de la présente invention peuvent également être utilisés comme composés intermédiaires synthétiques dans la production de divers médicaments .Par exemple , le composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 constituent le groupe hydroxyle protégé pout être facilement converti en un composé (I)- correspondant dans lequel R1 e t/eu R2 désignent un groupe hydroxyle par une réaction d'élimination du groupe protecteurtelle qu'un hydrolyse , une réduction ? etc Les composés de départ de formule (II) , (III) (V) et (VI) peuvent Entre obtenus , par exemple , par les procéda illustré ci-dessous (b) NO2 CH i H0 HN03 HO ÀÉ 3 HNO, / -3 0 K2CO? NO Ni 2 Ni d? Raney .2(CHCO2O t N2H4-H2 3 CH3O ~~~~~~~~ 0 0 NHCOCH CH3O ÀÀ o (d) Rd ~~~~~~~~~~~~ pd ~~~~~~~~~~ R H 1 2 acide 22 z 2 H2NOH R2 m ' z 1- C2H5 TsC O NOTs d B1 R2 o O NH2 4,C=o RÉ Rd Rd 2 ex réduction yB2 R2 N=CS O NHCH, R /R4 74 0N=C 0 NHCH\ R5,, NaBH4x d Rd R1 1 RLI. RÈC=O t r OH SH2 5 OH N=CX 5 d R1 réduction X2 +\ \ O' NH2 2 acylation réductrice sd (f) À- > MUCOR, Iv (f > pd 1 1 R2j H R? ./-7 ,Na3Hc 2.KHO4 . 2,base pd Rd '1 R1 R2; -------- Rz. ,,1 I,fl,NH2 2,2$)3N'SOJ I 3 Dans ces formules , R2 , R3 , R4 , R5 et Z2 ont les mêmes significations que ci-dessus , R10 a la meme signification que R3 > R1 correspond à Rac , Bz est un groupe benzyle , Py est la pyridine , Ts est un groupe tosyle et NBS est le N-bromo- succinimide, tandis que DMSO est le diméthyl sulfoxyde Les composés de départ (II), (III), (V) et (VI) susmentionnés peuvent être chacun utilisés sous la forme libre ou peuvent également être utilisés dans le procédé de la présente invention sous forme de sels d'addition avec. un acide tels que des sels d'addition avec un acide minéral comme un chlorhydrate, un bromhydrate , un sulfate , etc. et des sels d'addition avec un acide organique comme un maléate , un fumarate, un tartrate, un toîuènesulfonate , un naphtalènesulfonate, un méthanesulfonate etc. , par exemple Dans les composés de départ susmentionnés , le composé (II) , spécialement le composé dans lequel X est =C=O , est également avantageux comme produit intermédiaire dans la production de divers médicaments autres que le composé (I). Les exemples de référence et les exemples qui suivent illustrent encore la pré sente invention , étant toutefois bien entendu qu'ils sont donnés à titre indicatif et non limitatif de la portée de cette dernière Exemple de référence 1 Dans 50 ml d'une solution éthérée à 4 d'acide chlorhydrique , on dissout 5 g de 1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétra hydro-5H-benzocycloheptèn-5-one et , tout en agitant la solution, on introduit goutte à goutte une solution de 10 g de nitrite d'isoamyle dans 50 ml de diéthyl éther . Après 15 minutes , on filtre pour séparer les cristaux résultants , ce qui donne 3 g de 1,2-diméthoxy-6-oxoimino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo- cycloheptèn-5-one en aiguilles incolores fondant à 162-163 C. Analyse élémentaire pour C13H15O4N Calculé C 62,64; H 6,07; N 5,62 Trouvé C v ,j8; H 6,07; N 5,48 , Exemple de référence 2 Dans 20 ml de méthanol , on dissout 1 g de 1,2diméthoxy-6-oxyimino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5one et, après l'addition de 0,5 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon et de 2 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 20% , on exécute la réduction catalytique dans un courant de H2 à température et pression ordinaires . On filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat à siccité . On ajoute au résidu sirupeux 20 ml de diéthyl éther et on laisse le mélange reposer pendant la nuit dans un réfrigérateur .On filtre pour récupérer le produit solide résultant qu'on recristallise dans un mélange 1:1 de méthanol et de diéthyl éther , ce qui donne 0,9 g dé chlorhydrate de 6-amino-1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5one sous forme de prismes incolores fondant à 160-1630C(avec décomposition). Analyse élémentaire pour ClDHl703N.HCl Calculé C 57,46; H 6,68; N 5,16 Trouvé C 57,11; H 6,68; N 4,91 Exemple de référence 3 Dans un mélange de 10 ml de méthanol et 40 ml d'acétone , on dissout 540 mg de chlorhydrate de 6-amino-1,2diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one et tout en agitant la solution et en refroidissant avec de la glace . on aJoute 600 mg d'un produit d addition cyanoboro- hydrure de lithium-dioxane pendant un temps de 10 minutes . On agite encore ce mélange en refroidissant avec de la glace pendant 2 heures , puis on le concentre On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le précipité huileux incolore résultant par/éthyl éther .On déshydrate l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre , on le rend acide avec de l'acide chlorhydrique éthanolique . On récupère les cristaux résultants par filtration , ce qui donne 400 mg de chlorhydratf de 6-isopropylamino-1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one . Une recristallisation dans un mélange chloroforme-éther diéthylique donne des cristaux fondant à 172-1740C (avec décomposition ). Analyse élémentaire pour C16H23 O3N.HCl Calculé C 61,24; H 7,39; N 4,46 Trouvé C 61,11; H 7,20; N 4,58 Exemples de référence 4 et 5 D'une façon identique à celle de l'exemple 3, on prépare les produits du tableau 1 par réduction des composés* de départ correspondants. Matière de départ Produit OCH OCH CH I) Composé H3CO carbonyle ONH NH2 ON; 2 (chlorhydrate) (chlorhydrate) TABLEAU 1 ~ . o O N X w CU CM 1 réducteur R h > e- ho ony e gnérale ci-dessus (solvant de recris- S tallisation riat m o \ar o d Borohydru- ri I d- O rn O kJ- > nri a, c 4 -CHO re de sel E (méthanol-diéthyl k Qld E CQ) ca, 3 rii rn 1-1 -E rl rl uu k YU ko k Ea > P, BuU O rn C PI v v rl O i M CH3 Prismes inceleres o1t01 9 d sTO (méthanol-diéthyl 213-217 aIo éther) U U U h L bO . h ; ho S o T M h v 4 $ h E O D S U o S o a 2 h 4o &commat; n ocv X g H bss c h U A A h m h o ;: . MsU C t E F o D E (D h x n h Exemple de référence 6 Dans 8 ml d une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique , on dissout 0,5 g de chlorhydrate de 6-amino-1,2 diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one , puis on fait bouillir la solution à reflux pendant 3 heures et on la concentre à siccité sous pression réduite . On refroidit le résidu avec de la glace et on ajoute de l'acétone aux cristaux résultants , après quoi on filtre, ce qui donne 0,3 g de bromhydrate de 6-amino-1,2-dihydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5Hbenzocycloheptèn-5-one fondant à 140-143 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C11H13O3N.HBr Calculé C 45,85; H 4,55; N 4,86 Trouvé C 45,80; H 4,48; N 4,56 Exemples de référence 7 à 9 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple de référence 6, ùn obtient les produits mentionnés dans le tableau -2 par-hydrolyse des matières de départ corres tpondantes . Matière de départ Produit (sel de HBr ) TABLEAU 2 I a > ar brll III rn k a > 7 7ar Q)rnO cUO airi rn a > larn on a Q] m o o -c a a, ai k ii k ii i % 4 Forme cristalline P.F. C O H {DU &commat; H E X H SH z w ID R3 (Solvant de (Décomposition), etc. Nota U a) X R O h h O EEk tallisation h h t A ~ P, X La a O > > de d CH Cristaux pulvérulents Pas de point de fusion part est sous la / 3 incolore (acétone- défini forme de chier 7 O diéthyl éther) hydrate o O O C o Q o O F n H n ^ a > k roO a 100 La Q) h de ic veloutés départ est sous C O ri rll d -CH C incolore (méthanol- QI Q > 000 ri - bO rO(U 2 diéthyl éther) chlorhydrate m a o riil uo o\ cu k a cu kl * E P r: ri o rc O Ci I C-O0 .O d'absorption mk matière de Frruu uu .n X t oz H3\ (cm1 > Nujol): 3350, la forme de la Plv 2 1670, î6oo, 1300, base libre l2OO, 1020, 820, 740, 700 H O H: bA S: H a) n o w vI h h 4 4) z C! MD &commat; ^ : ^ &commat; ) o > o h O fiQ) h m C!l v5 6,1 r1 a) r1 fi dJ R, 9 v; O u z h h 4 Q, 4: > > 4 O S: al s&commat; bQ tD E H X a) X &commat; o > : h S vs h r1 ESH O Pa O > > &commat; h O 4 C 43 h O O Q1 0 $ U} 0 4) t 9 H OYD H OND n h U1 h U ,1 O Ovt O Ht X S) V V t N r; \x/ ICU m V m m > l &commat;0 I a A Xh E Or F cO c v EW h Exemple de référence 10 Dans 3 ml de diéthyl éther, on dissout 1 g de 1,2-diméthoxy-6,7,8ss9-tétrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one et on ajoute 0,8 g de brome tout en agitant. On agite encore le mélange pendant 30 minutes , puis on le concentre . Après avoir ajouté de l'eau , on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle, on déshydrate l'extrait et on le distille . On recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole , ce qui donne 0,8 g de 6-bromo-1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-Benzocycloheptèn-5one sous forme de prismes incolores fondant à 66-68 C. Analyse élémentaire pour C13Hl5C3Br Calculé C 52,19; H 5,05 Trouvé C 52,35; H 4,59 Exemple de référence 11 Dans 10 ml d'acétonitrile, on dissout 0,5 g de 6-bromo-1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn5-one et 0,45 g de N-benzyl-N-méthylamine . On fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures , puis on chasse le solvant par distillation. On ajoute du diéthyl éther au résidu et on filtre pour séparer les matières insolubles .On lave le filtrat à l'eau , on le sèche et on le distille, On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice ( solvant d'élution : mélange 30:1 de benzène et d acétone ) ---et on traite par de l'acide chlorhydrique éthanolique , ce qui donne 0,1 g de chlorhydrate de 6-(N-benzyl-N-méthylamino)-1,2 diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ene sous forme d'une poudre cristalline fondant à 170-1800C. Analyse.élémentaire pour C21H2503N.HC1 Calculé C 67,10; H 6,97; N 3,73 Trouvé C 66,87; H 7,04; N 3,66 Exemple de référence 12 Dans 100 ml de benzène anhydre on dissout 5 g ae 1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one , puis on ajoute 15 g w chlorure d'aluminium . On porte le mélange ébullition dans des conditions de reflux pendant 40 minutes, puis on ie verse dans de l'eau glacée ' on l'extrait par l'acétate d'éthyle . On déshydrate l'extrait et on le concentre. On ajoute de l'éther de pétrole au résidu et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange acétate d1éthyle-éther de pétrole , ce qui donne 3,6 g de 1,2-dihydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d aiguilles incolores fondant à 178-1820C Analyse élémentaire pour- C11H12O3 Calcu@é C 68,73; H 6,29; Trouvé C 68,52; H 6,31 Exemple de référence 13 A 10 ml d'acétone , on ajoute 0,3 g de 1,2 dihydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one 2,5 g de carbonate de potassium , 0,5 g d'iodure de sodium et 0,5 g de chlorure de benzyle .On porte le mélange au reflux pendant 7 heures , puis on chasse l'acétone par distillation On dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait par le diéthyl éther . Ensuite , on élimine le diéthyl éther par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice,ce qui donne 0,5 g de 1,2 dibenzyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d'une huile incolore . On dissout ce produit dans 5 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique à 4% et > tout en agitant , on ajoute goutte à goutte une solution de 0,6 g de nitrite d'isoamyle dans 5 ml de diéthyl éther anhydre . On filtre pour récuperer-les cristaux résultants et on les rince avec une petite quantité de diéthyl éther anhydre .On obtient ai z 0,25 g de 1,2-dibenzyloxy-6-oxyimino-6,7,8,9-tétrahydro- 5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d'aiguilles incolores fondant à 178-179 C . Analyse élémentaire pour C25H23O4N Calculé C "74,79; H 5,78; N 3,49 Trouvé C 74,77; H 5,79; N 3,47 Exemple de référence 14 Dans 70 ml de méthanol, on dissout 3,55-g de 1,2-dibenzyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one et on ajoute par petites portions 1,2 g de borohydrure de sodium en poudre , tout en agitant . On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 15 minutes puis on le concentre sous pression réduite . On verse le résidu dans de l'eau glacée et on extrait par le chloroforme . On déshydrate l'extrait chloroformique et on le concentre .Après recristallisation du résidu dans un mélange diéthyl éther-éther de pétrole , on obtent 2,7 g de 1,2-dibenzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclo-heptène sous forme de cristaux cotonneux-incolo res fondant à-112-1130C Exemple de référence 15 A 50 ml de benzène , on-ajoute 0,5 g de 1,2-dibenzyl oxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn et 0,1 g de bisulfate de potassium , puis on porte le mélange à ébulli tion au reflux pendant 1 heure et on élimine l'eau sous forme d'un azéotrope . On lave le mélange réactionnel-avec de l'eau on le sèche et on le concentre .On ajoute du diéthyl éther au résidu , puis de l'éther de pétrole , et on refroidit , ce qui donne 0,4 g de 1,2-dibenzyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptène sous forme de cristaux fondant à 157-160 C Exemple de référence 16 Dans 10 ml de diméthyl sulfoxyde , on dissout 0,4 g de l,2-dibenzyloxy-8,9-dShydro-7H-benzocycloheptène . Tout en refroidissant avec de la glace et en injectant de l'azote , on ajoutè 0,3 g de N-bromosuccinimide et on fait réagir le mélangé pendant 30 minutes . On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait par du benzène . On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre .On ajoute au résidu un mélange 1:1 diéthyl éther-éther de pétrole puis on filtre ce qui donne 210 mg de 1,2-dibenzyloxy-6-bromo-5-hydroxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 107-1090C. Exemple de référence 17 Dans un tube scellé, on chauffe à 110-1200C pendant 2 heures , 1,3 g de 1,2-dibenzyloxy-6-bromo-5-hydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène et 25 g de tert-butylamine. Ensuite , on chasse l'excès de tert-butylamine par distillation. On dilue le résidu avec de l'eau et on l extrait par le chloro forme . On déshydrate l'extrait et on le débarrasse du solvant par distillation .On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (benzène-acétone=9:1) , et on ajoute de l'éther de pétrole à. l'huile résultante . On récupère par filtration les cristaux formés après repos, ce qui donne 0,5 g de 1,2-dibenzyloxy-5-tert-butylamino-6-hydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 98-100 C. Exemple de référence 18 A une solution de 5,85 g de 1,2-dibenzyloxy-5-tert- butylamino-6-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzOcycloheptène dans 200 ml de benzène , on ajoute 4,8 g c'un produit d'addi tion de triéthylamine et d'anhydride sulfurique [(C2H5)3 .s-o7 et on porte le mélange au reflux pendant 1 heure . Après avoir ajouté 36 g de carbonate de potassium, on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 12 g de méthoxyde de sodium, puis on fait encore bouillir au reflux pendant 7 heures . On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait par l'acétate d'éthyle . On lave l'extrait avec de l'eau , on le sèche et on élimine le solvant par distillation. On laisse le résidu huileux refroidir , ce qui donne 5,65 g de 1,2-benzyloxy-5,6-tert-butylimino-6,7,8,9-tétrahydro-5Hbenzocycloheptène sous forme de cristaux fondant à 91-950C. Analyse élémentaire pour C29H3)02N Calculé C 81,46; H 7,78; N 3,28 Trouvé C 81,41; H 8,11; N 2,94 Exemple de référence 19 A 1,5 ml de pyridine , on ajoute 150 mg de bromhydrate de 6-amino-1,2-dShydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo- cycloheptèn -5-one . Tout en refroidissant ec de la glace on ajoute 300 mg de chlorure de benzyloxycarbonyle et onchauffe le mélange tout en agitant pendant environ 1 heure . On élimine la pyridine par distillation et on dilue le résidu avec de l'eau glacée puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle . On déshydrate l'extrait et on le distille pour le débarrasser du solvant .On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (benzène-acétont=9:l ) , ce qui donne 105 mg de 6-benzyloxyearbonylamino-1,2-bis-benzyloxyearbonylOxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d'un sirop incolore Spectre R M N (CDC13 , 60 MHz) # : 5,08(2H); 5,30(4H); 7,38(15 H) Exemple de référence 20 A un mélange de 200 ml ''acétate d'éthyle et 100 ml -d'eau, on ajoute 6 g de cis-6-amino-1,2-benzyloxy-6,7,8,9 tétrahydro-5H-benzocyclopentèn -5-ol et 12 g de carbonate de potassium . Tout en agitant , on introduit goutte à goutte, 6 R de chlorocarbonate d'éthyle dans le mélange .On sèche la couche organique et on la concentre sous pression réduite . On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone et , tout en agitant on ajoute un mélange d'acide chromique et d'acide sulfurique jusqu'à ce qu'on n'observe plus d changement de couleur S On décompose l excès d'acide chromique avec une petite quantité de méthanol puis on filtre . On ajoute de l'eau au filtrat t on extrait le mélange par le chloroforme . -On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite , ce qui donne la 1,2-dibenzyloxy-6-éthoxycarbonylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5Hbenzocycloheptèn-5-one fondant à í20-le2 C .On dissout le composé obtenu dans 50 ml de méthanol et on ajoute 3,7 g de borohydrure de sodium , tout en agitant . On ajoute au mélange réactionnel un excès d'eau et on soumet le mélange à une extraction par le chloroforme. On sèche la ouche chloroformique et on Je ccncentre sous pression réduite , ce qui donne 2,7 g de trans-1,2-dibenzyloxy-6-éthoxycarbonylamino-6,7,8,9-tétr ahydro5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 171-174 C. Analyse élémentaire pour C28H31O5N Calculé C 72,86; H 6,77; N 3,04 Troué C 72,88; H 6,68; N 2,88 Exemple de référence 21 On fait réagir 4,7 g de cis-6-amino-1,2-dibenzyloxy 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol avec de l'acide acétique anhydre dans 200 ml de méthanol . Après ccncentratinn du mélange réactionnel sous pression réduite , on ajoute de l'eau au résidu J ce qui détermine la formation de cristaux.D'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple de référence 20 , on oxyde les cristaux avec de l'acide chromique puis on réduit avec du borohydrure de sodium , ce qui donne des cristaux bruts qu'on recristallise dans le chloroforme ; on obtient ainsi 1,0 g de trans-6-acétylamino-1,2-dibenzyloxy-6,7, 8,9-tétrahydro-5H-oycloheptèn-5-ol fondant à 219-2230C. Analyse élémentaire pour C27H29O4N.1/2H2O Calculé C 73,61; H 6,86; N 3,18 Trouvé C 73,75; H 6,72 N 2,91 Exemple de référence 22 Un mélange de 50 ml d'acétate d'méthyle et 100 ml d'eau glacée , on ajoute 1,17 g dc cis-6-amino-1,2-benzyloxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol , apres quoi on ajoute goutte à goutte 0,325 g de chlorocarbonate d éthyle dans 25 mi, d'acétate d'éthyle , tout en refroidissant vec de la glace et en agitant . On sépare la couche organique , on la sèche et on la concentre sous pression réduite . On ajoute 20 ml d'éther -diéthylique as lange résultant.On filtre pour séparer les cristaux résultants et on concentre le filtrat , ce qui dcnne0,55 g de cis-1,2-dibenzyloxy-6-éthoxycarbonyl-6,7,8,9-tétra- hydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 113-1150C Analyse élémentaire pour C28H31O5N Calculé C 72,86; H 6,77; N 3,04 Trouvé C 72,89; H 6,64; N 3,02 Exemple de référence 23 (a) A une suspension de 16,6 g de 2-hydroxy-6,7,8,9-tétra hydro-5H-benzocycloheptèn-5-one dans .90 ml. de chloroforme, on ajoute 90 ml d'acide chlorhydrique concentré et 3,7 g de paraformaldéhyde , puis on agite vigoureusement le mélange pendant 20 heures à température ambiante .On filtre la solution et on èehe la substance obtenue après lavage avec du chloroforme et de l'eau , ce qui donne 9,2 g de 1-chlorométhyl-2-hydroxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme de cristaux incolores fondant à 178-1790C ( aec décomposition ). Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) # 4,86 (2H,s); 6,86 (1H,d); 7,46(1H,d) (b) On met en suspension 13,7 g de 1-chlorométhyl-2-hydroxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-tenzo-cycloheptèn-5-one dans 200 ml de méthanol. On ajoute à la suspension 10,5 ml de triéthylamine et on chauffe le mélange résultant pendant 3 heures au reflux . On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on secoue le résidu avec du benzène et de l'eau . On lave la couche organique à l'eau , on la sèche et on la fait évaporer sous pression réduite ce qui donne 12,5 g de 2-hydroxy-1-méthoxyméthyl-6,7,8,9 -tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme de cristaux incolores fondant à 118-120 C. (c) On dissout 14,0 g de 2-hydroxy-1-méthoxyméthyl-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one dans 180 ml de méthanol On ajoute à 1 solution 5,7g de carbonate de potassium anhydre, 11,6 g d'iodure de potassium et enfin 9,8 g de chlorure de benzyle , puis on porte le mélange au reflux pendant 3 heures tout en agitant . On fait évaporer le solvant sous pression réduite . On ajoute du benzene et de l'eau au résidu , puis on lave la couche organique à l'eau , on la sèche et on la fait évaporer sous pression réduite , ce qui donne 21,3 g de 2-benzyloxy-1-méthoxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzOcyclo- heptèn-5-one brute sous forme d'une huile orange. Spectre RMN (CDCl3) # 1,63-2,02 (4H,m); 2,71 (2H, t); 3,03 (2H,t); 3,40 (3H,s); 4,68 (2H,s); 5,15(2H,s); 6,89(1H,d); 7,40(5H,s); 7,68(1H,d) (d) A une solution de 20,6 g du dérivé benzyloxy obtenu dans (c) dans 75 ml d'acide acétique , on ajoute 13 ml d'acide bromhydrique à 47% et on laisse le mélange réagir pendant 50 minutes à environ 50 C, tout en agitant . On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute du benzène au résidu . On lave la couche organique à l'eau , on la sèche et on la fait évaporer sous pression réduite .On lave le résidu avec un mélange de benzene et n-hexane, ce qui donne 13,2 g de 2-benzyloxy-1-bromométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocycloheptèn-5-one sous forme de cristaux incolores fondant à 87-890C. (e) A une solution de 12,Og du dérivé bromé obtenu dans (d) dans 120 ml de diméthylsulfoxyde , on aJoute 24,0 g de bicarbonate de sodium . Après avoir chauffé le mélange résultant à 1000C pendant 20 minutes tout en agitant , on le verse dans de l'eau glacée et on l'extrait par le benzène . On lave l'ex- trait avea de l'eau , on le sèche et on le fait évaporer à siccité sous pression réduite , ce qui donne 9,9- g de 2-benzyloxy-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-1-carbaldéhyde sous forme de cristaux incolores fondant à 115-117 C Spectre RMN ( CDCl3) # : 10,70 (1H,s) . 3 (f) A une solution de 15,9 g du composés mentionné en dernier dans 400 ml d'acétone , on ajoute goutte à goutte 30 ml de réactif de Jones , en maintenant la température au-dessous de 300C . On agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante . Après l'addition de 50 ml de méthanol, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat à siccité sous pression réduite . On ajoute de l'eau et du chloroforme au résidu , puis on extrait la couche chloroformique par du bicarbonate de sodium aqueux. On rend l'extrait acide avec de l'acide chlorhydrique 3N et on l'extrait par l''acétate d'éthyle .Après lavage à l'eau et séchage , on fait évaporer l'extrait à siccité sous pression réduite , ce qui donne 11,9 g d'acide 2-benzylOxy-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyeloheptène-l- carboxylique brut sous forme d'une poudre jaune fondant à 170-171 C Spectre RMN (CDCl3) $ : 10,00 (1H) (g) On dissout li,l g du dérivé obtenu dans (f) dans 120 ml d'acétone . -On ajoute à la solution 6,7 g de carbonate de potassium anhydre broyé et 5,0 g de sulfate de diméthyle, puis on porte le mélange au reflux pendant 1 heure . Après é.apora- tion de la solution sous pression réduite , on-extrait le résidu par le benzene , on lave l'extrait successivement avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium et avec de l'eau on sèche et on fait évaporer à siccité sous pression réduite ce qui donne 10,3 g -de méthyl 2-benzyloxy-5-oxo-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate sous forme de cristaux jaune pale fondant à 84-86 C. Analyse élémentaire pour C20HS004 Calculé C 74,06; H 6,21 Trouvé C 73,92; H 6,19 Spectre RMN (CDCl3) # : 3,98 (3H,s) Exemple de référence 24 (a) D'une manière similaire à celle des exemples 3e référence 14 à 18, on obtient le métnyl 2-benzyloxy-5,6-N-tert- butylimino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-beazocycloheptène-1-carboxylate sous forme d'un sirop jaune pale à partir de éthyl 2-benzyl- oxy-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate. Spectre RMN (CDC13) : 1,06(9H,s); 1,50-3,20 (8H,m); 3,81(3H,s); 5,52(2H,s); 6,74(1H, 7,29 (1H,d); 7,31 (5H,s) (b) On porte au reflux pendant 2 heures un mélange comprenant 2,46 g du dérivé tert-butylimino obtenu dans (a) , 80 ml de dioxane, 2,5 mld'eau et 0,78 g d'acide acétique , puis on fait évaporer à siccité sous pression réduite . On secoue le résidu avec du benzène et une solution aqueuse de 1,55 g de bicarbonate de sodium . On sépare la couche organique , on la lave à l'eau, on la sèche et on la fait évaporer ce qui donne 2,48 g de trans-méthyl 5-acétoxy-2-benzyloxy-6- tert-butylamino-6,7,8.9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate brut sous forme d'un sirop jaune papale. Spectre RMN (CDCl3) ;1,08(9H,s); 1,23-2,00(4H,m); 2,03(3H,s); 2,28-3,38(4H,m); 3,86 (3H,s); 5,02(2H,s); 5,69(1H,d,J=7Hz); 6,69(lH,d); 7,26(1H,d); 7,31(5H,s) (c) A une solution de 2,48 g du dérivé acétoxy obtenu dans (b) dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 1,94 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 40 mi d'eau , puis agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures . Après élimination du solvant par évaporation sous pression réduite , on extrait le mélange réactionnel par le benzène . On lave l'extrait à l'eau , on le sèche et le fait évaporer . La chromatographie du résidu sur une colonne de gel de silice donne 0,86 g de trans-méthyl 2-benzyloxy-6- tert-butylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro5H-benzocycloheptène-1-carboxylate sous forme d'un sirop jaune pâle. Spectre RMN (CDCl3) # 1,03(9H, s); 1,25-3,42(9H,m); 3,84(3H,s); 4,22(1H-d,J=9Hz); 5,04(2Hs); 6,92(1H,d,J=9Hz); 7,32(5H,s); 7,71(1H,d,J=9Hz) Exemple de référence (a) A une solution de 3,0 g de méthyl 2-benzyloxy-5-oxo 6,7,8,9-tétrahycRro-5H-benzocycloheptène4-carboxylate dans 30 mi - de tétrahydrofurane anhydre et 50 ml de diéthyl éther anhydre, on ajoute 3 ml de nitrite d'isoamyle et , tout en refroidissant avec de la glace , 10,8 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 5% .Après avoir agité pendant 1 h i/2 , on fait évaporer le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite , on lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on obtient 2,87 g de méthyl 2-benzyloxyy-6-hydroxySmino-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocycloheptèro-1-carboxylate fondant à 158,5-1590C Analyse élémentaire pour C20H19NO5 Calculé C 67,98; H 5,42; N 3,96 Trouvé C 67,78; H 5,45; N 3,64 (b) A une solution de 2,0 g du dérivé hydroxyimino obtenu dans (a) dans 53 ml d'acide acétique et 13 ml d'anhydride acétique , on ajoute environ 2,4 g de nickel de Raney , puis on agite le mélange pendant la nuit à température ambiante , sous une pression normale d'hydrogène .Après filtration , on fait évaporer le filtrat sous pression réduite . On agite le résidu avec-50 ml d'eau glacée et 10 gouttes de pyridine , puis on extrait par le benzène . On lave l'extrait avec de l'eau -, on le sèche et on le fait évaporer La chromatographie du résidu sur une colonne de gel de silice (solvant d'élution : acétate d'éthyle-chloroforme (1:1) ) donne 1,45 g de méthyl 6-acdtamido-2-benzyloxy-6-oxo- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate sous forme d'une huile jaune pâle. Analyse élémentaire pour C22H23N05 Calculé C 69,28; H 6,08; N 3,67 Trouvé C 69,12; H 6,35; N 3,48 Spectre RMN (CDC13) s :2,04(3H,s); 3,92(2H,s); 4,67-5,27(1H,m); 5,18(2H,s); 6,47-6,90(1H,m); 6,89(1H,d); 7,35(5H,s); 7,92(1H,d) (c) Tout en agitant une solution de 3,10 g de méthyl 6-acétamido-2-benzyloxy-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclo heptèns-l-oarboxylate dans 60 ml d'éthanol, on ajoute , tout en refroidissant avec de la glace , 1,45 g de borohydrure de sodium , puis agite le mélange pendant 2 heures tout en refroi dissant . - On décompose l'excès de réactif réducteur par addition d'acide acétique .Après évaporation du solvant et addition d'eau au résidu suiviesd'une filtration , on obtient 2,62 g d'un produit solide blanc. L'extractIon du filtrat par l'acétate d'éthyle suivie d'une évaporation donne 0,23 g d'une huile. On combine les deux substances et on les recristallise dans l'éthanol , ce qui donne 1,50 g de trans-méthyl 6-acétamidô-2- benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1 carboxylate fondant à 138-139 C. Spectre RMN (CDC13) #:1,90(3H,s); 3,85(3H,s); 4,66(1H,d,J=7Hz); 5,05(2H,s); 6,13(1H,d,J=7,5Hz); 6,74tlH,d); 7,32(6H). L'évaporation de la liqueur-mère et la recristalli-sation du résidu dans un mélange éthanol-diéthyl éther donnent o,88 g de cis-méthyl 6-acétamido-2-benzyloxy-5-hydrox.y-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate fondant à 117-11200C. Spectro RMN (CDCl3) l,79(3H,s); 3,87(3H,s); 4,95(1H,s); 5,05(2H,s); 5,63(1H,d); 6,74(1H,d); 7,30(6H). (d) A une solution de 1,91 g de trans-méthyl 6-acétamtdo- 2-benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1 carboxylate dans 40 ml d'éthanol , on ajoute 10 ml d'hydroxycè de sodium 3N puis on porte le mélange au reflux pendant 5 heures. Après évaporation du solvant , on secoue le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on filtre pour récupérer le précipité blanc insoluble (390 mg ) . On extrait le filtrat par l'acétate d'éthyle . Après séchage, on évapore l'extrait ce qui donne 570 mg d'une poudre blanche . Les deux substances sont le méthyl 6-amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocycloheptène-1-carboxylate fondant à 167-170 C. Spectre RMN (DMSO-d6) # 3,80(3H, s); 4,37(1H,d,J=8Hz); 5,13(2H,s); 6,97(1H,d); 7,37(5H,s); 7,56(1H,d) (e) D'une manière similaire à celle de (d) , on hydrolyse l,lg de cis-méthyl 6-acétamido-2-benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocyclopentène-1-carboxylate avec de l'hydroxyde de sodium . On convertit le produit réactionnel en son fumarate de la manière usuelle et on le recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 200 mg de fumarate de cis-méthyl 6-amino-2 benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn - carboxylate fondant à 222-223 C ( avec décompositinn ). Spectre RMN (DMSO-d6) # : 3,78(3H,s); 4,84(1H,s); 5@@(2H,s); 6,38(1H,s); 6,89(1H,d,J=5Hz); 7,25(1H,d,J=8@@); 7,35(5H,s) Exemple de référence 26 (a) A une solution de 8,6 g de 2-rydroxy-6,7,8,9-tétrahydro- 5H-benzocycloheptèn-5-one dans 49 ml d'acide sulfurique concentré , on ajoute tout en agitant un mélange de 4m1 d'acide nitrique concentré et de 8 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant la température de la réaction au-dessous de -7 C. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 1 heure , on le verse sur 250 b de glace et on l'extrait par l'acétate d'éthyle . L'évaporation de l'extrait donne des cristaux jaunes qu'on lave avec du benzène , et on :,btient ainsi 5,0 g de 2-hydroxy-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one. Spectre RMN (DMSO-d6) #: 1,6-2,9(4H,m); 2,4-2,9(4H,m); 6,0(1H,large); 7JOO(lH,d); 7,62(lH,d) (b') D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 23(c), on soumet la 2-hydroxy-l-nitro-6,7,8,9-tétrahydro- 5H-benzocycloheptèn-5-one à une benzylation pour former la 2-benzyloxy-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5one sous forme de pétales jaune pale ( dans le méthanol ) fondant à 105-107 C. Spectre RMN (CDCl3) # : 5,18(2H,s); 6,97(1H,d); 7,32(5H,s); 7,75(1H,d Exemple de référence 27 (a) D'une manière similaire à celle des exemples de référence 14 à 18, la 2-benzyloxy-l-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5 benzocycloheptèn-5-one est convertie en ?-benzyloxy-5, 6-tertio- butylimino-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène (dane le méthanol) sous forme de pétales jaunes fondant à 120-122 C. Spectre RMN (CDC13) # : 1,07(9H,@);5,12(2H,s); 6,85(1H,d); 7,33(6H,set d). (b) On porte au reflux pendant 12 heures une solution de 2,4 g du dérivé imino obtenu dans (a) dans 55 ml de dioxane 2,2 ml d'eau et 670 mg d'acide acétique . Ensuite , on fait évaporer le mélange réactionnel sous pression reduite , on dissout l'huile brune résultantedans du benzène , on lalave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on concentre . La recristallisation du résidu dans le méthanol donne 1,9 g de trans-2-benyloxy-6-tert-butylamino-1-nitro- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de jaunes prismes/fondant à 155-157 C. Analyse élémentaire pour C22H28N204 Calculé C 68,72; H .7,34; N 7,29 Trouvé C 68,68; H 7,13; N 7,04 Spectre RMN (CDCl3) #:1,05(9H,s); 4,23(1H,d,J=8Hz); 5,10(2H,s); 6,88(1H,d); 7,28(5H,s); 7,73(1H,d) Exemple de référence 28 (a) La réaction de 8,0 g de 2-benzyloxy-l-nitro-6,7,8,9tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 25(a) donne 7,2 g de 2-benzyi. oxy-6-hydroxyimino-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclo- heptèn-5-one sous forme de pétales incolores fondant à 2180C (décompositinn) Spectre RMN (DMSO-d6) : 5,33(2H,s); 7,37(5H,s); 7,40(1H,d); 7,90(lH,d) (b) La réaction de 11,6 g de 2-benzyloxy-6-hydroxyimino-1 nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocy@loheptèn-5-one d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 25(b) et la recristallisation du produit dans un mélange chloroforme-nhexane donne 9,3 g de 6-acétamido-2-benzyloxy-6,7,8,9-tétrahydro- 5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d'aiguilles incolores fondant à 125-126 C. Analyse élémentaire pour C20H20N205 Calculé C 65,20; H 5,47; N 7,61 Trouvé C 65,13; H 5 > 50; N 7,4 Spectre RMN ( DMSO-d6) #: 1,87(3H,d); 5,30(2H,s); 7,32(1H,d); 7,33(5H,s); 7,75 (1H,d) (c) On fait réagir la 6-acétamido-2-benzyloxy-1-nitro- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one (11,8 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 25(c). L'addition d'eau au sirop jaune résultant éther mine la formation d'un précipité qu'on recueille par iltration et qu'on purifie bar chromatographie sur une colonne de gel E silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (50:1@ ce qui donne 2.1 g de cis-6-acétamido-2-benzyloxy-l-nitTo- 6,7,8,9 -têtrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une poudre. Spectre RMN (DMSO-d6) : 1,80(3H,s); 4,78(1H,d,J=5Hz); 5,22(2H,s); 5,72 (lH,d); 7,10(1H,d); 7,32(6H,s et d). On continue à éluer avec le mélange chloroforme méthanol (50:1,5) , ce qui donne une poudre de trans-6-acétamido2-benzyloxy-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol qu'on recristallise dans un mélange de chloroforme et n-hexane; on obtient ainsi 4,3 g d'aiguilles incolores fondant à 175-176 C. Analyse élémentaire pour C20H22N2O5.1/2H2O Calculé C 63,31; H 6,11; N 7,39 Trouvé C '63,58; H 5,91; N 7,10 Spectre RMN (DMSO-d6) #: 1,80(3H,s); 4,72(1H,dxd, J=4Hz, 7Hz); 5,22(2H,s); 5,50(1H,d); 7,10(1H,d); 7,35(6H,s); 7,53(1H,d) (d) On fait réagir d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 25(d) une quantité de 4,1 g du dérivé trans-acétamido obtenu dans (c) . Après refroidissement , on ajuste le pH du mélange réactionnel à une valeur de 9-10 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour déterminer la cristallisation .On filtre pour recueillir les cristaux , on les lave àlleau, on les sèche et on les recristallise dans le méthanol, ce qui donne 2,8 g de trans-6-amino-2-benzyloxy-1-nitro-6-,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol tondant à 167-169 C. Analyse élémentaire pour C18H20N204 Calculé C 65,84; H 6,14; N 8,53 Trouvé C 65,73; H 6,07; N 8,37 Spectre RMN (DMSO-d6) #:4,42(1H-d,J=8Hz); 5,20(2H,s); 7,13(1H,d); 7,35(5H,s); 7,67(lH,d) (e) A une solution de 0,82 g de l'alcool trans-amino obtenu (d) dans 40 ml d'acétone, 10 ml de tétrahydrofurane, 15 ml d'éthanol et 0,3 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute par portions 1,2 g d'un produit complexe cyanoborohydrure de iithium-dloxane, tout en agitant à température ambiante.Après 30 minutes, on ajoute à la solution 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et, après encore 20 minutes 0,4 g d'agent réducteur, puis on laisse le mélange reposer la nuit dans un réfrigérateur. Après évaporation du mélange sous pression réduite, extraction du résidu par l'acétate d'éthyle et évaporation de l'extrait, on obtient 0,9g de trans-2- benzyloxy-6-isopropyl-amino-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une huile rougeâtre qui est identifiée comme étant le p-toluène sulfonate; aiguilles incolores fondant à 172-1740C (après recristallisation dans l'acétone). Analyse élémentaire pour C21H26N2O4.C7H8O3S Calculé C, 61,97; H, 6,32; N, 5,16 Trouvé C, 62,01; H, 6,14; N, 5,12 Spectre RMN (DMSO-d6) 6: 1,23(3H,d); 1,32(3H,d); 2,30(3H,s); 4,97(1H,d); 5,27(2H,s); 7,37(SH,s) Exemple de référence 29 (a) A une solution de 3,1 g de 2-benzyloxy-1-nitro-6,7,8,9-té- trahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one dans 30 ml d'éthanol et 10 mi de tétrahydrofurane, on ajoute 3,5 g de nickel de Raney, puis on porte le mélange au reflux dans un bain d'huile tout en ajoutant goutte à goutte une solution de 2 ml d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml d'éthanol. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite à environ 20 ml. On ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue la solution avec 100 ml de diéthyléther, ce qui donne 2,5 g de chlorhydrate de l-amino-2-benzyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclohep- tèn-5-one sous forme d'aiguilles fondant à 167-1700C. Spectre RMN (DMSO-d6) j: 5,28(2H,s); 7,1-7,7(7H,m); 9,32(3H, raie large) (b) On dissout 2,5 g du chlorhydrate obtenu dans (a) dans 40ml de diméthylformamide et 3 ml de pyridine, puis on ajoute 1,5 ml Y d'anhydride trifluoracétique au mélange, à température ambiante. Après 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et on extrait par le chloroforme. Après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane, on obtient 2,9 g de 2-benzyloxy-l-trifluoracéta mido-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn - 5-one sous forme d'aiguilles incolores fondant à 138-140 C. Spectre RMN (CDCl3) # : 5,10(2H,s); 6,90(1H,d); 7,38(5H,s); 7,75(1H,d); 8,l(JH,raie large) (c) A une solution de 10,2-g ae 2-benzyloxy-1-trifluoracétamido- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one dans 200 ml d'acétone, on ajoute 13,8 g de carbonate de potassium anhydre et 3,8 ml d'iodure de méthyle, puis on agite le mélange- pendant la nuit à température ambulante. On filtre pour séparer le précipité résultant et on évapore le filtrat sous pression réduite. On extrait le rési du dans le chloroforme.On lave l'extrait chloroformique à l'eau et on fait évaporer le solvant, puis on ajoute de l'éthanol au résidu,ce qui donne 0,4 g de 2-benzyloxy-1-(N-méthyltrifluoracé tamido-6,7,8, 9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme de d'aiguilles jaune pâle fondant à 101-1020C. Spectre RMN (CDCl3) # : 3,23(3H,s); 5,15(2H,s); 6,98(1H,d); 7,35(5H,s) 7,83(lH,d) Exemple de référence 30 (s) La réaction de 6,4 g de 2-benzyloxy-1-(N-méthyltrifluoracé- tamido)-6,7,8,9-tétrahydro-5H, benzocycloheptèn-5-one d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 25(a) donne 7,0 g de 2-benzyloxy-1-(N-méthyltrifluoracétamido)-6-hydroxyimino-6,7,8,9 tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d'une huile jaune (bl La réaction de 7,0 g du dérivé hydroxyimino obtenu dans (a) d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 25(b) donne 7,3 g de 6-acétamido-2-benzyloxy-1-(N-méthyltrifluoracé- tamido-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one sous forme d'une huile brune. Spectre RMN (DMSO-d6) g s 1,92(3H,s); 3,22(3H,s); 4,8(1H,m); 5,22(2H,s); 7,20 (1H,d); 7,40(5H,s); 7,83(1H,d; 8,2(1H, raie large) (c) La réaction de 2,2 g du dérivé acétamido obtenu dans (b) d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple de référence 25(c) donne 2,1 g d'une huile qu'on soumet à une chromatographie sur une, colonne de gel de silice en éluant avec du chloroforme. Après avoir recristallisé la substance huileuse obtenue dans du méthanol, on obtient 100 mg de trans-6-acétamido-2-benzyloxy-1- (N-méthyl trifluoracétamido)-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de pétales incolores fondant à 206-2080C. Spectre RMN (DMSO-d6) : 1,87(3H,s); 3,15(3H,s); 4,70(1H,dxd; J=4Hz,8Hz); 5,10(2H,s) L'addition de diéthyl éther à la liqueur mère donne 1,8 g d'un mélange des dérivés cis et trans. Exemple de référence 31 De la même manière que dans les exemples de référence 14 à 18, on obtient le 2-benzyloxy-5,6-N-tert.-butylimino-1-méthylamino- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzccycloheptène sous-forme d'une huile brune à partir de 2-benzyloxy-1-(N-méthyl trifluoracétamido)-6,7, 8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one. Spectre RMN (CDCl3) #: 1,07(9H,s); 2,67(3H,s);1,2-3,2(8H,m); 3,7(1H,raie large); 5,00(2H,s); 6,73(1H,d); 6,97(1H,d); 7,30(5H,s) Exemple de référence 32 a) A une solution de 1,0 g de méthyl 2-benzyloxy-5-oxo-6,7,8, 9-tétrahydro-SH-benzocycloheptène-l-carboxylate dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 1,1 g de perbromure de bromhydrate de pyridinium et on agite le mélange tout d'abord à 0 C et ensuite à température ambiante pendant 1 heure et demie. au total. On versé alors le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le fait évaporer, ce qui laisse 1,39 g d'une huile brune.La séparation des constituants de l'huile par chromatographie sur u,e colonne de gel de silice [ solvant : benzène-acétate d'éthyle (4:1) ] donne 840 mg de méthyl 2-benzyloxy-6-bromo-5-oxo-6,7,8, 9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-l-carboxylate sous forme d'une huile jaune pilez Spectre RMN (CDG13) q" : 3,88(3H,s); 4,78(1H,t,J=6Hz); 5,14(2H,s); 6,87(1H,d); 7,33(5H,s); 7,63(1H,d) b) A une solution-de méthyl 2-benzyloxy-6-bromo-5-oxo-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate dans 60 ml d'acétonitrile et 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 6,5 g de benzyl- méthylamine et on chauffe lé mélange au reflux pendant 4 heures. On fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution 5,9 g de borohydrure de sodium et on agite le mélan ge pendant 4 heures à température ambiante Après addition diacide acétique pour décomposer l'hydrure en excès on fait évaporer le mélange résultant sous pression réduite,, puis on ajoute du benzène et de l'eau au résidu. On lave à l'eau la couche benzénique sépa rée,, on la sèche et on la fait évaporer sous pression réduite, ce qui donne 6,23 g d'un produit brut qu'on purifie par chromatogra- phie sur un gel de silice et recristallisation dans un mélange de chloroforme et de n-hexane; on obtient ainsi 629 mg de trans-méthyl 2-benzyloxy-6-(N-benzyl-N-méthylamino)-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro5H-benzocycloheptène-1-carboxylate sous forme de cristaux incoiores fondant à 121-1220C. Analyse élémentaire pour C28H3104N Calculé C 75,48; H 7,01; N 3,14 Trouvé C 75,21; H 6,85; N 3,04 Spectre RMN (CDCl3) # : 2,07(3H,s); 3,50(2H,s); 3,86(3H,s); 4,91(1H,d,J= 6Hz); 5,02(2H,s); 6,73(1H,d); 7,26(5H,s); 7,29 (5H,s); 7,45(1H,d) e) On fait réagir le dérivé N-benzyle obtenu dans (b) (481 mg) d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 24(d), ce qui donne 51 mg de trans-2-benzyloxy-6-(N-benzyl-N-méthylamino)-1- hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol brut sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre RMN (CDCl3) #: 1,3-2,0(4H, raie large); 2,10(3H,s); 2,5-3,3(3H,m); 3,52 (2H,s); 3,7-4,l(2H, raie large); 4,81(2H,s); 4,90(1H,d, J=7Hz); 5,02(2H,s); 6,80(1H,d); 7,31(5H,s); 7,35 (5H,s); 7,46(1H,d) Exemple de référence 33 (a) On fait réagir 2,1 g de cis-6-acétamido-2-benzyloxy-1-nitro- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol donne manière similaire à celle de l'Exemple de référence 25(d) et on obtient 1,9 g de cis6-amino-2-benzyloxy-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn5-ol sous forme d'une poudre brun pâle. Spectre RMN (DMSO-d6) # : 1,4-2,1(4H,m); 2,4-3,2(3H,m); 3,6(3H, raie large@ 4,83(1H,s); 5,20(2H,s); 7,10(1H,d); 7,35(5H,s); 7,48(1H,d) (b) A une solution méthanolique de 1,5 g de l'alcool cis-amino obtenu dans (a), on ajoute 0,5 ml d'scide chlorhydrique conoentré et on fait évaporer le mélange à siccité. On dissout de nouveau le résidu dans 10 ml de méthanol et, après avoir 1,1 g de cyclobutanone, on agite le mélange pendant un moment à température ambiante puis on le traite d'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple de référence 28(d).On fait passer l'huile brune résultants à travers une colonne de gel de silice etc à partir de la fraction éluée avec du chloroforme contenant 1% de méthanol, on obtient 350 mg de cis-2-benzyloxy-6-cyclobutylamino1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une huile brune. Spectre RMN (CDCl3) # : 1,3-2,4(10H,m); 2,5-3,7(5H,m); 4,4(1H,m); 4,78(1H,d, J=3Hz); 5,15(2H,s); 6,90(1H,d); 7,37(5H,s); 7,43 (1H,d) Exemple de référence 34 A une solution de 181 mg de méthyl 2-benzyloxy-6-hydroxy- imino-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate dans 7 ml d'éthanol, refroidie dans de la glace, on ajoute 37 mg de borohydrure de sodium en une seule fois tout en agitant Après avoir agité une heure à la même température, on neutralise le mé- lange par l'addition d'acide acétique et on élimine le solvant par distillation Après avoir extrait le résidu par l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche, et on le fait évaporer ce qui laisse un produit solide blanc. La recristallisation de ce produit brut dans un mélange de chloroforme et de n-hexane donne 150 mg de méthyl 2-benzyloxy-5-hydroxy-6-hydroxyimino-6,7,8,9-tétrahydro5H-benzocycloheptène-1-carboxylate fondant à 102-103 C. Spectre RMN (CDCl3) # : 1,52-2,17 (2H,m); 2,25-3,12(4H,m); 3,85(3H,s); 5,03 (2H,s); 5,26(1H,s); 6,o,(2H, raie large, s); 6,62-6,83(1H,m); 7,22-7,47(6H) Exemple 1 Dans un mélange comprenant 50 ml d'eau et 10 ml de méthanol, on soumet à une réduction catalytique 0,5 g de bromhydrate de 1,2 @ihydroxy-6-isopropylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn- 5-one avec @@@ g d'oxyde de platine comme catalyseur. Lorsque @@hyirogèns oesse d'être ahsorbé, on sépare le catalyseur par """"t",.t'J' a-",oi'-.J"'t.'',"-.-.. - -, - --- -nc-e -- -filtrat sous pression réduite et à une tampérature ne dépassant pas 40 C.On ajoute du diéthyl éther au résiou qu'on laiss ensuite @eposer, de qui determine la séparetion d'un sirop et une oristal qui donne 370 mg de bromhydrate de 1,2,5-tréhydroxy-o-isopropyl- amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène sous forme d'une poudre amorphe fondant à 145-1500C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C14H2103N.HBr Calculé C 50,61; H. 6,67; N 4,22 Trouvé C 50,28; H. 6,97; N 4,23 Exemple A 5 ml de méthanol, on ajoute 250 mg de bromhydrate de 1,2-dihydroxy-6-(&alpha;-méthylphénéthylamino)-6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocycloheptèn-5-one et, tout en agitant, on ajoute 0,3 g de borohydrure de sodium par petites portions. On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 5 heures, tout en agitant. On élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. Après avoir aJouté de l'eau, on porte le résidu à pH 5 en introduisant goutte à goutte-de l'acide chlorhydrique 1N et on extrait par le chloroforme. On déshydrate 11 extrait et, après avoir ajouté un équivalent d'une solution d'acide fumarique méthanolique, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et de diéthyl éther, ce qui donne 0,1 g de fumarate de 1, 2,5-trihydrôxy-6- (a- méthylphénéthylamino)-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant å 118-1250C (avec décomposition). Ce produit est un mélange des isomères cis et trans. Analyse élémentaire pour C20H2503N.C4H404 Calculé C 65,00; H 6,59; N 3,16 Trouvé C 64,49; H 6,18; N 2,98 Exemples 3 à 10 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1 ou 2, on obtient les produits mentionnés dans le tableau 3 à partir des matières de départ correspondantes. Tableau 3 Mode de Point de Sxernple re'duo-, Sel usion, 0C Exemple 1123 - Sel réduc- Sel OC tien si ion I I I etc. ~ .~~ ~ ~~ ~ ~ SE > ectre 1,OH hydre- de in masse 1H W"ductien bromide catalyti- m/e, que 209,191 ~~~ ~~. . ~ ~~ ~~ . ~ / ~ ~ ~ Borohy 4 drure de Libre 140-142 sodium Spectre Eorohy- Spectre OH - drure de Fuma- de masse Ch2 Sodium raté m/e sodium rate 299,281, ~ ,~ ~ 91 OCI-I, Fuma 3 oc3 {) drure de rate 119-130 sodium rate CHz Borohy 7 OBz I drure de libre 85-95 CliCH2 c odium Libre 85-9;;sodium I Borohy- chlorh 8 OBz CH24 drure de drate 177-182 Bz représente le groupe benzyle Exemples 9 et 10 D'une maniere similaire à celle de l'exemple 1, on obtient les produits mentionnés dans le tableau 4 à partir des matières de départ correspondantes F,O C'Li O ;1Hs-%n CH30t? 0 R3 Z2 (fumarate) Tableau 4 Exemple Matière de départ I Produit RD Z2 R3 Point de fusion (OC) R3 etc. 9CH H H CH2 dléîScl2S0C (avec 2 décomposition) 10 CHD Cu2 C CH3 Spectre de masse CH3 m/e 251, 233 Exemple 11 Une solution de lg de 1,2-dibenzyloxy-6-oxyimino-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one dans 25 ml de tétrahydrofurame anhydre est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 0,8 g d'hydrure de lithium-aluminium et-12 ml de tétrahydrofurane anhy dre, puis on fait bouillir le mélange entier au reflux pendant 1 heure et demie. Après refroidissement, on ajoute par petites portions 100 ml de tétrahydrofurane et une petite quantité d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On sépare la cou che surnageante par décantation et on lave le précipité résiduel avec du diéthyl éther, un petit nombre de fois. On combine la couche surnageante et les eaux de lavage, on déshydrate ét on distille pour débarrasser du solvant. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, ce qui donne 0,3 g de cis-6-amino-1,2-dibenzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9 tétra'hydro-5H-benzocycloheptène fondant à 139-141 C. Analyse élémentaire pour C25H270N Calculé C 77,09; H. 6,99; N 3,60 Trouvé C. 77,12; H- 6,93; N 3,62 Exemple 12 A un mélange de 2 ml d'eau et 2 ml de méthanol, on ajoute 150 mg de 6-benzyloxyearbonylamino-1,2-bis-benzyloxyearbonyloxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one et, tout en ajoutant 150 mg d'oxyde de platine, on exécute la réduction catalytique sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on -ajoute au filtrat une quantité équivalente d'-acide fumarique méthanolique.A une température ne dépassant pas .300C, on.concen- tre le mélange sous pression réduite, puis on ajoute du diéthyl éther au résidu. On laisse le mélange reposer et on récupère les cristaux par filtration; on obtient ainsi 30 mg de fumarate de 6-amino-1,2,5-trihydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 185-190 C. Ce produit est un mélange des isomères trans et cis. Analyse élémentaire pour Cí1Hl50DN.C4H40g Calculé C. 55,38; H. 5,89; N. 4,37 Trouvé C. 56,06; H 5,68; N 4,38 Exemple 13 Dans 20 ml de benzène, on dissout 0,5 g de cis-6-amino1,2-dibenzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène, puis on ajoute 3 g de benzaldéhyde et une petite quantité d'acide chlorhydrique éthanolique. Dans une installation comportant un dispositif de déshydratation, on porte le mélange au reflux pendans 3 heures, puis on élimine le benzène par distillation, ce qui donne le 1,2-dibenzyloxy-6-benzylidèneamino-5-hydroxy-6,7,8, 9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène brut .On dissout ce produit dans 15 ml de méthanol et, tout én ajoutant une quantité catalytique d'acide chlorhydrique méthanolique et lg de cyanoborohydrure de lithium, on exécute la réaction à température ambiante pendant 3 heures. Après avoir ajouté 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 , on agite- le mélange pendant 10 minutes et, après avoir ajouté 50 ml d'eau, on le lave avec du diéthyl éther-et on le neutralise avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait par le chloroforme. On déshydrate l'extrait et on le concentre. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique éthanolique et du diéthyl éther, ce qui donne 0,2 g de chlorhydrate de cis-6-benzylamino-l,-dibenzyloxy-5-hydr 8,9-tétrahydro5H-benzocycloheptène fondant à 177-182 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C2H330z;N.HCl Calculé C 74,47; H 6,64; N 2,71 Trouvé C 74,61; H 6,44; N 2,85 Exemple 14 A une solution de 130 mg d'nydrure de lithium-aluminium ians 15 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,7 g de 6-cyclohexylcarbonylamino-1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzoxycloheptèn5-one, puis on porte le mélange au reflux pendant 4 heures. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 10%, on on le lave avec du chloroforme, on le rend alcalin avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et on l'extrait par le diéthyl éther. On déshydrate l'extrait et, après avoir ajouté un équivalent d'acide fumarique méthanolique, on le concentre.On ajoute au résidu un mélange 1:1 de diéthyl éther et d'éther de pétrole, ce qui donne 0,4 g de fumarate de 6-cyclohexylméthylamino-5-hydroxy- 1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à lls-125 C. Exemple 15 Dans 40 ml de méthanol, on dissout 1 g de cis-6-amino-l,2-di- benzyioxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène, puis on ajoute 3,5 g de benzyl méthyl cétone et, ensuite, 1,2 g de cyanoborohydrure de lithium, par petites portions.On agite le mé lar.e pendant 2 heures et on élimine ensuite le méthanol par dis ti-llation. On extrait le résidu par le diéthyl éther et on purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant de développement : mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle), ce ce qui donne 0,4 g de cis-1,2-dibenzyloxy-5-hydroxy-6- (&alpha;-méthylphénéthylamino)-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène sous forme d'une poudre amorphe fondant à 85-950C. Analyse élémentaire pour C34H3703N Calculé C 80,44; H 7,35; N 2,76 Trouvé C 80,18; H 7, 13; N. 2,95 Exemple 16 Dans 10 ml de méthanol, on dissout 0,4 g de 6-amino-5-hydroxy1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène, puis on ajoute 4g de cyclohexane-carbaldéhyde, une quantité catalytique d'acide chlorhydrique éthanolique et lg de cyanoborohydrure de lithium. On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 3 heures, On ajoute au mélange réactionnel 10 ml d'une solution aqueuse à 10 d'acide chlorhydrique et, après avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 50 ml d'eau. On lave le mélange avec du diéthyl éther et on le neutralise avec une solution aqueuse à 10 d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait par le chloroforme.On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au produit concentré une petite quantité d'éthanol et 0,2 g d'acide fumarique, après quoi on ajoute du diéthyl éther et de l'éther de pétrole; on obtient ainsi 0,4 g de fumarate de 6-cyclohexylméthylamino-5-hydroxy-1,2-dimétoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 115-1250C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C20H3103N.C4H404.H20 Calculé C 61,65; H 7,98; N 3,00 Trouvé C. 61,34; H 7,81; N 2,78 Exemple 17 Dans 30 ml de méthanol, on dissout 0,2 g de 6-amino-5-hydroxy- 1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène et 1,5 g de méthoxyacétaldéhyde, -puis on exécute la réduction en utilisant 0,5 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat. On ajoute au résidu un équivalent d'une solution éthanolique d'acide fumarique, On élimine l'éthanol par distillation et on ajoute 10 ml de diéthyl éther au résidu. On filtre pour. récupérer le précipité pulvérulent résultant, ce qui donne 0,15 g de fumarate de 5-hydroxy1,2-diméthoxy-6-(2-méthoxyéthylamino)-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo cycloheptène sous forme d'une poudre incolore hygroscopique. Analyse élémentaire pour C16H2504N.C4H404 Calculé C 58,35; H 7,10; N 3,40 Trouvé C 57,99; H 7,35; N 3,11 Spectre RMN (DMSO-d6, 100 Mnz) : # :3,3; 3,7; 3,9 Exemples 18 à 22 Les composés mentionnés dans le tableau 5 sont obtenus par alkylation réductrice dx produits de départ correspondants d'une manière similaire à celle qui est décrite dans les exemples 15 et 16. a R2 Composé R1 R curbonylc 01k NH2 OH NHR3 Tableau 5 Comosé 3 od Q Car onyle R1a=R1=R2 H a c0 M E Ln I I I I e oA rv uz OBz H aPI a cu c ;t ~~ ~~~ ~~ 19 1Cyclohexanene OCH3 v (d OCH3 (d Fumarate h O k kol a, a > k 21 Acetone OH CH h Bromhydrate 145 d 150 Ux O O h C c10 k =r 22 Benzyl methyl OH CH Fumarate 137 -- H-3CH2- (cis) e VS mlH m t t0 t m w XS o &commat; d o h a z H m > 0 O EtD D \e X X o S &commat; g &verbar; O N 4 VO g I h X sO gOI C) m c) cD el m A S O O O H X i j r{~ CU OJ Ct Bz désigne le groupe benzyle. Exemple 23 D'une manière similaire à celle de l'exemple 17, on soumet la 1,2-diméthoxy-6-oxyimino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn 5-one à une réduction catalytique en présence de cyclohexanone et d'oxyde de platine, ce qui donne le 6-cyclohexylamino-1,2- diméthoxy-6 7,8,9-tdtrahydro-SH-benzocycloheptèn-5-ol fondant à 128-135 C. Exemple 24 Dans 30 ml de dioxane, on dissout 650 mg de 1,2-dibenzyloxy-5,6- tert-butylimino-6,7,8,9-tétrahydro-SH-benzocycloheptène, après quoi on ajoute 36 ml d'acide sulfurique à 5%. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 3 jours. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait ensuite par le chloroforme. On déshydrate l'extrait et on le concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (benzène-acétone = 9:1), ce qui donne 300 mg de trans-1,2-dibenzyloxy-6-tert-butylamino-5-hydroxy-6,7, 8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène sous forme de cristaux fondant à 91-950C. Analyse élémentaire pour C29H3503N Calculé C 78,17; H 7,92; N 3,14 Trouvé C 78,87; H 7,56; N 3,11 Exemnles 25- c On opérant d'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 24, on obtient les composés mentionnés dans le tableau 6 à partir des dérivés 5,6-imino correspondants. Tableau 6 . . Point de b sel fusion de Exemple R1=R1=R2 R3 Sel fusion (OC) 1 . / c-pnfigurati on)(dcornpe sition/ 25 OH -CHX 3 Bromhydrate 145 - 150 CH3 26 OCH3 -H Libre 140 - 142 27 OBz C-K I 85 - 9 H,- Libre r U 3 -Ç > Rimarate 119 - 130 I 29 OH -C(CH3)3 (trans) 215 - 216 Bz représente un groupe benzyle Exemple 30 Da ns 30 ml de dioxane, on dissout 0,5 g de 1,2-diacétyloxy- 5,6-tert-butylimino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène, puis on ajoute 36 ml d'acide sulfurique à 5%. On laisse le mélange reposer pendant 3 jours. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'hydrogène - carbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On déshydrate l'extrait et,après avoir ajouté un équivalent d'acide fumarique, on chasse le n-butanol par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et de diéthyl éther, ce qui donne 0,2 g de fumarate de 6-ter-butylamino-1,2,5,-trihydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5Hbenzocycloheptène fondant à 212-213 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C15H23O3N.1/2(C4H4O4.H2O) calculé C. 61,43; H 7,58; N 4,21 Trouvé C 61,19; H 7,39; N 4,27 Exemple 31 Dans 15 ml de méthanol, on dissout 700 mg de trans-1,2-dibenzyloxy-6-tert-butylamino-5-hydroxy-6,7,8,9 tétrahydro-5H-benzocycloheptène et on exécute une réduction catalytique à la pression atmosphérique , en présence de 700 mg d'un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon . Lorsque l'hydrogène cesse d'être absorbé , on sépare le catalyseur par filtration et ,après avoir ajouté un équivalent d'une solution méthanolique d'acide fumarique au filtrat, on élimine le méthanol par distillation .On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et de diéthyl éther , ce qui donne 430 mg de fumarate de trans-6-tert-butylamino-1,2,5-trihydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 215-216 C ( avec décomposition ) . Analyse élémentaire pour C15H2303N. l/2(C4H404. H20) Calculé C 61,43; H 7,58; N 4,21 Prouvé C 61,16; H 7,78; N 3,94 Exemples 32 - 40 D'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 31, on obtient les produits mentionnés dans le tableau 7 grâce à la réaction suivante BzO HO BzO HO ; h fumarate Pti'-C / OH NH OH NHR7 Bz : Benzyle Tableau 7 Produit Point de Exemple R3 Configuration fusion ( C (decompo sition) CF 52 -CHCH2- O cis 137 33 -H cis 197 - 200 34 -H trans 183 - 185 35 -CH trans 210 - 212. 36 CH, 36 -CH3 cis 176 - 178 1 37- OH/WH3 cis 186 - 189 CH3 CHf CH3 CH3 39 -CHcH2 4 -OH trans 14C - 145 40 trans 169 - 171 Exemples 41-42 On obtient les composés indiqués ci-dessous dans la troisième colonne du tableau 8 à partir de la matière de départ indiquée dans la deuxième colonne du meAme tableau, en opérant d'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 31. Tableau 8 P.F. (0C) Exemple Composé de Composé obtenu (décompo départ (sel) sition ), etc. OCH OCH Spectre de 41 41 CH3O CH O-. masse e (M+) OH N-CH3 OH NHCH3 3 (fumarate) j COOL7 OH 42 BzOCOO . HO 185-190 OH NHCOOBz OH NH2 (fumarate (Bz-est le groupe benzyle Exemple 43 @ A 3 ml de méthanol, on ajoute 300 mg de cis-6 acétylamino-1,2,5-triacétyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo cycloheptène, puis on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique à 10ss. On chauffe le mélange à 900C pendant 1 heure , puis on le concentre sous pression réduite . On neutralise le résidu avec de l'hydregènocarbenate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On déshydrate l'extrait et , après avoir ajouté un équivalent d'acide fumarique , on élimine le solvant par distillation. On ajoute du diéthyl éther au résidu et on recristallise les cristaux séparés dans un mélange de méthanol et de diéthyl éther , ce qui donne 100 mg de fumarate de cis-6-amino-1,2,5-trihydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzolcyclo heptène fondant à 1972000 C. Exemple 44 A 5 ml d'acide chlorhydrique à 1% , on ajoute 100 mg de 6-(N-cyclohexyl-N-trifluoracétylamino)-5-trifluor- acétyloxy-1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclopheptène et on chauffe le mélange à 60 C pendant 45 minutes . On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on neutralise le résidu avec de llhydrogènocarbonate de sodium, puis on l'extrait par le chloroforme~. On déshydrate l'extrait et on élimine le solvant par distillation . On dissout le résidu de façon uniforme en ajoutant 50 mg d'acide fumarique et une petite quantité d'éthanol . Après addition de diéthyl éther ,+ on obtient 100 mg de fumarate de 6-cyciohexylamino-5-hydroxy- 1,2-diméthoxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 119-1280C. Exemple 45 Dans 3 ml de méthanol * on dissout 230 mg de 1,2-dibenzyloxy-6-(N-benzyl-N-trifluoacétylamino-5-trifluor- @ acétyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène , puis on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse à 1% d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à 600C pendant 1 heure , puis on le concentre Sois pression réduite et on l'extrait par le chloro forme . On déshydrate l'extrait et on élimine le solvant pr distillation . On dissout le résiau d.'ns une petite quantité d'acide chlorhydrique éthanolique , puis on ajoute du diéthyl éther .On filtre pour recueillir les cristaux résultants , ee donne 80 mg de chlorhydrate de 6-benzylamino-1,2-dibenzyl- oxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène fondant à 177-182 C ( avec décomposition ) Exemple 46 On porte au reflux pendant 1 neure , tout en chauffant et en agitant , un mélange comprenant 1 g de 1,2dibenzyloxy-6-éthoxycarbonylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-one , 1 g d'hydrure de lithium-aluminium et 50 ml de tétrahydrofurane . Après refroidissement , on agoute 100 ml de diéthyl éther et 10 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la couche organique , après qui on la sèche et on la concentre sous pression réduite .Les cristaux obtenus par addition de diéthyl éther au résieu sont recristallisés dans le méthanol ,ce qui donne 0,3 g de @rans-1,2-dibenzyloxy-6-méthyl- amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 153-154 C. Analyse élémentaire pour C26H29O3N Calculé C 77,39; H 7,24; N 3,47 Trouvé C 77,43; H 7,19; N 3,41 Spectre RMN (100 MHz , CDCl3) # :4,36(1H,d,J=6Hz) Exemples 47 et 48 On fait réagir 0,5 g de @rans-1,2-dibenzyloxy-6- éthoxycarbonylamino-6,7,8,9-tétrahydro-pH-benzocyclohepten-5-ol, d'une manière similaire à celle décrite dans @'exemple 46, ce qui donne 0,2 g de trans-1,2-dibenzyloxy-6-méthylamino-6,7,8,9tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol . Le produit est identifie avec pelui de l'exemple 46 par le point de @usion du mé@ange et le spectre I.R. De la même manière, à partir de l'isomère cis du composé-de départ ci-dessus , on obtient le cis-1,2-dibenzyl- oxy-6-méthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 136-1390C. Analyse élémentaire pour C26H2903N Calculé C 77,39; H 7,24; N 3,47 Trouvé C 76,75; H 6,96; N 3,22 Spectre RMN (100 MHz, CDCl3) # : 4,77(1H,d,J=2Hz) Exemples 49-52 D'une manière similaire à celle de l'exemple 15, on obtient les produits du tableau 9 par réduction du produit de départ correspondant Matière de départ Produit OBz OBz BzO H2 BzO Composé OH Nk- carbonyle OH NHR Tableau 9 Composé produis ru O 8 . .&commat; -R3 w BM O n o d P > O 49 Ace'tone -CH- cis Libre e g CH3 r Actone -G M09 trans | 20? O 208 CH3 51 p-,hydroxybenzyl CH3 trans Fumarate 203 i Ci methyl : m m m 94S 0 o o 1 20 > I Q cd ct j cF O e e e H m M S r r F to s:: e0 0) to co Pt r I r F I I ~ iC S S e GQ ; Pt (D P) (D . re r X H vD w O O VJ1 &commat; ch O W O 0 B re Iv 1 > t0 n N 05 O \ f p. r . (Bz est le groupe benzyle) Exemple 53 Dans 50 ml de dioxane anhydre, on dissout 1,7 g de 1,2-dibenzyloxy-5,6-tert-butylimino-6,7,8,9-tétrahydro-5Hbenzocycloheptène et cn ajoute gout e à goutte à cette solution une solution de 0,39 g d'acide sulfurique dans 10 ml de dioxane. On agite le mélange pendant 9. heures à température ambiante. Après avoir ajouté 100 ml de diéthyl éther au mélange , on jette la couche surnageante et , après addition de 100 ml de dioxane et de 50 ml d'eau, on laisse le résidu reposer pendant la nuit. On neutralise le mélange résultant avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique qui se sépare et on la concentre sous pression réduite. Une purification chromatographique du résidu à travers une colonne de gel de silice , suivie de la préparation de son oxalate par le procédé connu per se , donne 0,38 g d'oxalate de trans-1,2-dibenzyloxy-6-tert-butylamino-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol SOllS forme de cristaux incolores fondant à 167-169 C. Analyse élémentaire pour C29H35O3N.C2H2O4 Calculé C 69,51; H 6,96; N 2,62 Trouvé C 69,24; H 6,94; N 2,83 Exemple 54 On porte au reflux pendant 5 heures , tout en chauffant , un mélange comprenant 1,35 g de trans-6-acétylamino- 1,2-dibenzyloxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol et 12 g d'hydroxyde de spdium dan 70 ml d éthanol et 20 ml d'eau . Après refroidissement , on verse le mélange dans un excès d'eau et on l'extrait par le chloroforme. On sépare la couche organique , on la sèche et on la concentre sous pression réduite .Quand on ajoute du diéthyl éther au résidu, il se sépare 0,8 g de cristaux incolores de trans-6-amino-l,2-dibenzyl- oxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol fondant à 181-1830C Analyse élémentaire pour C25H270DN.1/2HpO Calculé, C 75,35; H 7,08; N 3,52 Trouvé C 75,32; H 7,19; N 3,44 L'addition d'acide p-toluènesulfcnique à une solution méthanolique de ce produits donne le p-toluènesulfonate du dérivé 6-amine ci-dessus, qui cristallise quand on ajoute du diéthyl éther à la solution . P.f.: 165-168 C. Analyse élémentaire pour C27H27C3N.C7H8O3S Calculé C 68,43; H 6,2.8; N 2,49 Trouvé C 68,00; H 6,15; N 2,61 Spectre RMN (100 MHz, d6-DMSO+D2O) S :@ 4,73(1H,d,J=10Hz) Exemple 55 D'une manière similaire à celle de l'exemple 54, on obtient 0,33 g de trans-6-amino-l,2-dibenzyloxy6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol à partir de 0,5 g de trans-1,2-dibenzyloxy-6-éthoxycarbonylamino-6,7,8,9tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. Le produit est identique -avec celui de l'exemple 54. Exemple 56 A une solution de 322 m,% de méthyl 6-acétamido-2- benzyloxy-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate dans 10 ml de tétrahydrofurane , on ajoute 200 mg d'hydrure de lithium-aluminium , puis on porte le mélange au reflux pendsnt 3 heures , après quoi on ajoute successivement de l'acétate d'éthyle , de l'éthanol et de l'eau . On sèche ia cDuche organique séparée et on'la fait évaporer , ce qui donne 350 mg d'un résidu qu'on purifie ensuite par chromatographie sur un gel de silice . La couche de gel de silice sur laquelle le composé désiré est adsorbé est prélevée et onélue le composé avec un mélange chloroforme:méthanol -= 9:1 (V/V) .L'évaporation du solvant donne 76 mg de trans-2benzyloxy-6-éthylamino-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une huile visqueuse. Spectre RMN (CDCl3) # : 1,10(3H,t); 2,88(3H,raie large,s); 4,44(1H,d,J=8Hz); 4,80(2H,s); 5,06(2H,s); 6,81(1H,d); 7,64(1H,s) Exemple 57 Dans un mélange de 40 ml d'acétone et 10 ml de méthanol, on dissout 710 mg de trans-6-amino-2-benzyîoxy-î- méthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol, puis on ajoute 0,4 ml d'acide chlorhydrique concentré.On laisse le mélange pendant un moment à température ambiante et on d ajoute par petites portions 1,1 g de complexe cyanoborohydrure de lithium-dioxane . Après avoir agité 2 heures à température ambiante , on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on l'agite encore pendant un certain moment, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite . On dissout ensuite le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave à l'eau. Après évaporation du solvant sous pression réduite , on obtient 620 mg d'une huile brune . Par recristallisation dans un mélange de-benzène et de n-hexane, on obtient le trans-2benzyloxy-6-isopropylamino-1-méthylamine-6,7,8,9-tétranydro-5Hbenzocycloheptèn-5-ol sous-forme d'aiguilles incolores fondant à 92-95 C. Spectre RMN du chlorhydrate correspondant (DMSO-d6) ss : 1,22(3H,d); 1,32(3H,d); 2,63(3H,s); 4,85(1H,d,J=8Hz) 5,08(2H,s); 5,8(3H,raie large); 6,78(1H,d); 6,97(1H,d); 7,37(5H,s) Exemple 58 On dissout 620 mg de trans-6-amino-2-benzyloxy-1- nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benz cycloheptèr-5-ol dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 5 ml de méthanol, et on procède à une hydrogénation sur 76 mg d'un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon , à température et pression ordinaires.On sépare le catalyseur par filtration et on concentre ie filtrat sous pression réduite -. On dissout le résidu dans du méthanol et, après avoir ajouté 400 mg d'acide fumarique , on concentre le mélange . On dissout de nouveau le produit brut résultant dans de l'eau et , après recristallisation dans de l'eau, les cristaux séparés par l'addition de tétrahydrofurane à la solution précitée donnent 108 mg de trans-1,6-diamino-2-hydroxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de primes incolores fcndant à 240 C (avec décomposition ). Spectre RMN de la base libre (DMSO-d6) # : 4,28(1H,d,J=8Hz) Analyse élémentaire pour C11H16N2O2.1/2(C4H4O4) Calculé C 58,63; H 6,81; N 10,52 Trouvé C 58,41; H 6,77; N 10,37 Exemples 59-61 D'une manière similaire à celle de l'exemple 58, on obtient les produits du tableau 10 par hydrogénation catalytique des matières de départ correspondantes. Matière ue départ Produit C6HSCH2OÉÉ HO > (fumarate) ~ OH NHR3 OH NHR3 Tableau 10 vl o n, 8 t (D I R3 Configu- Aspect des cristaux Point de fusion base libre C) (Solvant de recristal- 0C lisation) . Q > 1 KN Q W W \ > J e cF e oO du 215 po o CH3 Pétales incolores 'd Llf 60 Ç-CH3 trans (Ethanol-Ether) 225 bd cD\ CH3 c ru 5" lu d- r-* rn ro r r pr r r rn " g g] 3 rt D > co 4ra o r o o, o t- FJ Q O ct (D Pétales nco1cres 1 =I M =r r r ,a k o cis (e'thanol-ther) 220 4,60(lH,51 raie Ct O s o a, o tr cor O I-sr o q o I r n, vi e N 1 N % ,0 d 0) Vl Fs F fi ~t FJ a 7 O 10 FJ t Q ' ;; FJ a r F FJ t $' t 0 CQ D) 4 ., a iD t 8 O O 0) Gq O W &commat; O (D n m ~s ct ~ FJ PF FJ i F (D z (P O v - FX > 2 dl N N FJ am Exemple 62 On dissout 430 mg de trans-6-amino-2-benzyloxy- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol dans un mélange de 15 ml de tétrahydrofurane c' 15 ml de méthanol, puis on procède à une hydrogénation sur 245 mg d'un catalyseur à 10% de palladium sur du charbons à température et pression ordinaires jusqu'à ce que l'hydrogène cesse d'être absorbé. On filtre pour séparer le catalyseur et on fait evaporer le filtrat sous pression réduite . On dissout le résidu dans du méthanol et une petite quantité de n-propanol et, après addition de 300 mg d'acide fumarique à la solution , on traite le mélange par du charbon de bois . On ajoute du diéthyl éther au filtrat , ce qui donne 185 mg de fumarate de trans-6-amino-2-hydroxy-1- méthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'un précipité blanc. Analyse élémentaire pour C12H18N2O2.C4H4O4.C3H7OH.1/2H2O Calculé C 56,27; H 7,26; N 6,72 Trouvé C 56,00; R 7,67; N 6,88 Spectre RMN de la base libre (DMSO-d6) # : 4,32(1H,d,J=8Hz) Exemples 63-73 D'une manière similaire à celle de l'exemple 62, an nbtient les produits mentionnés dans le tableau 11 par hyarogé- nation catalytique des matières de départ. correspondantes Matière de départ Re C6H5CH2O X HO (fumarate) OH NER) NHR3 Tableau ll Cn oI a M J o -F- x O O O 05 m (D i1 ( > \p ~ ts Ft c R Configu- (Solvant de recristal- fusion(0C) (DMSO) lisation) 0C) () Q Q !2; FF FJ :t m m m m ll IU IU N C1 II 0 0 O X X ~ Q trans (Esu-Méthanel-Ether) Q I - Q C) C) I - Q Q211 4.40(lH,d,J=8Hz) X Xi ru XX X cr O O Ft W t O O m :t Y Prismes incolores Base libre I 3 ----- -C, -CH3 trans (Esu-Tétrahydrofurane 235 4.18(lH,d,J=8Hz) CH3 o Y Y Y t-; Yo Fins B P P P r -C2H trans incolores 193 4.58(lH,d,J=8Hz) I t-l C,H3 Fins t ~ Ft n Ft ~ ct r o r o r o > r M y 66 Fs 2 a a Om trans incolores d m - r ro d Q p O u O r U u H O eZe Ux r H H 1 3 1 3 X C y CH3 rp e > r 40(D 0 00 00 F: Ui cn ro CH Z" cristaux inco- Fumarate (D. m U, r3a > Ct rt -CH CgF 1D > P1 p v v cD m r o r o n,o Y IY S r0 v a r p ' CH3 ie'thyrèther) Jr h Q e &commat; ess X í Q r S HU t FS F X X F5 Ft H M o e xD H co tD H n re H ro 19 H H P l l wD \N H H0 o oe t) 1\) \9 7 ~ 'O Q p O > pO $ ~ 01 Q t .t .t .t t3 t W t C!2 PZ l~ sn I~ v oz (D ç e O O O n O ~s X o m n n U C,F e w } wX H 1a z FS ~R (D m m m Fi > F; U] ID w ~ Q Fs z FS ' WZ 11 lì 11 11 S m m m N N N W - e. Configu- ."spect des cristaux Point de Spectre '9MN 3 ration (Solvant de recristal - fusion ple.1=1 lisation) (OC) (DMSO-d6) (Decompe w ru r O ci 03 CH Fins cristaux Pase libre 68 I -CH 3 trans incolores 19? I I I CH 3 (3thanel-Die'thyl e'ther) Fins cristaux ~ w Q-Q ~~~ ~~~ ~~~~~~ --~ ~ I éther CH :::C Fins Ow cristaux X - & H2ôCH' incolores 110 (Isopropanol) t Ft Fins cristaux ai I 20 (isopropanol 138 ~ I X I S1 lll 2N I. p,'d incolores Base libre (Isepropanol 72 -CR2OH - cis Acètenitrile) o LrFJ Fines plaquettes Fumarate 73 -CH2OH trans r r 197-199 ra (thaneI-Ditbyl 01 a P-. v~ e bq bF S' e X fi oJ FJ F F H FJ i ^ (D . . H il a} o co 9 O 1; o bz ;s W t w N W mN t ? F l l l RJ FS Om FS Exemple 74 On dissout 511mg de trans-2-benzyloxy-6-(N-benzyl-N méthylamino)-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahy@ro-5H-benzo@yc@o- heptèn-5-ol dans 30 ml d'éthano@ et on Zycrogène sur 300 m@ d'un catalyseur à 10% de palladium sur @@ charbon pendant la nuit , à pression et température ori@naires .On filtre pour séparer le catalyseur et on fait évaporer le filtrat à siccité sous pression réduite . On dissout le résidu dans 10 ml d'éth@- nol , on ajoute 80 mg d'acide fumarique à l@ @@@ution et on agite 1@ mélange pendant un certain temps , puis on le concontre à environ 5 ml sous pression réduite . L'addition d'environ 30 @l de diéthyl éther au produit concentré détermine @@ précipitation du fumarate de trans-@-hydroxy-1-hydroxyméthyl-6- méthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol qu'un recueille par fil @ation, ce qui donne : 22 mg du composé fon@@n@ à 105-108 C (lécomposition ) . Analyse élémentaire pour C13H19NO3.1/@(C4H4O4).1/2H2O Calculé C 59,20; H 7,29; N @,60 Trouvé C 59,27; H 7,64; N 4,01 Spectre RMN (DMSO-d6) # : 2,50(3H,s); 4,50(2H,s); 6,41(1H,s); 6,62(1H,d); 7,04(1H,d) Exemple 15 Dans une solution de 9 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, on dissout 2,6 g de 5-acét@mite 2-benzylox@-1-(M-méthyltrifluoacétamino)-6,7,8,9-tétrahydro- 5H-benzocycloheptèn-5-ol. On porte la solution résultante au reflux pendant 2 heures et on l'a@uste à pH 3 avec de l'ac@de chlorhydrique concentré après refroidissement .On élimin@ l'éthanol par distillation sous pression réduite et on la@e la couche aqueuse résiduelle à l'acétate d'éthyle , on la porte à pH 9-10 avec du carbonate de potassium et , après addition d'une solution saturée de chlorure de sodium , on l'extrait en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (4:1). -Après évaporation du solvant de l'extrait sous pression réduite, on obtient une huile jaune qui , après addition d'éthanol, cristallise en pétales incolores . Après filtration pour recueillir les cristaux et lavage de ces derniers avec de I'éthanol, on obtient 1,? g de prans-6-amino-2-benzyloxy-1- méthymaino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-bezocycloheptèn -5-ol fondant à 150-151 C . Spectre RMN (CDCl3) @ # : 2,67 (3H,s); 4,48(1H,d,J=8Hz); 5,08(2H,s) 6,82(1H,d); 7,37(1H,d); 7,40(5H,s) Exemple 76 A une solution de 2,1 g de 2-benzyloxy-5,6-(N-tert- butylimino)-1-méthylamino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycle heptène dans un mélange de 60 ml de dioxane et 10 ml d eau, on ajoute 0,9 g d'acide acétique et on po@te la solution réaui- tante au reflux pendant 75 minutes . Après avoir laissé reposor en vue de son refroidissement, on ajcute 1,5 g de carbonate de potassium et 20 ml d'eau au mélange réactionnel et on élimine le dioxane par distillation sous pression réduite .On extrait la solution aqueuse restante par le benzène et on lave Ch à l'extratt on le sèche et on le fait évaporer sous pression réduite, ce qui donne 2,0 g d'une huile brune l'eau , La chromatographique de l'huile sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol purification (100:1) comme solvant d'élution donne 1,6 g de trans-2-benzyloxy-6-tertbutylamino-1-méthylamino-6,7,8,9-tétranydro-5H-bencocycloheptèn5-ol sous forme d'une huile brune. Spectre RMM (CDCl3) # : 1,08(9H,s); 1,3-2,8-(6H,m); 2,68(3H,s); 3,5(4H,ra@e large); 4,32(ld,d,@=8Hz); 5,08(2H,s); 6,85(1H,d); 7,35(1H,d); 7,40(5H,s) Exemple 7 A un mélange de 30- ml de méthanol froid et de 10 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 645 mg de méthyl trans-6-amino- benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1carboxylate et 0,9 ml de cyclobutanone , après quoi on ajoute 1,0 g de produit complexe cyanoborohydrure de lithium-dioxane, par petites portions , tout en agitant.On agite ancore le mélange pendant 20 heures puis on chasse le méthanol et ie tétrahydrofurane par distillation On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au résidu et on sépare la couche organique , on la lave a à l'eau , on la sèChe et on la fait évaporer à siccité . Dans 3 ml de tétrahydrofurar.c aniydre , on dissout 360 mg du résidu et on introduit la solution goutte à goutte dans un mélange de 100 mg d'hydrure de lithium-aluminium et de 3 ml de tétrahydrofurane anhydre . Après avoir porté le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures , on le traite avec de l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle.On lave l'extrait avec de l'eau , on le sèche et on le fait évaporer à siccité et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle , ce qui donne le trans-9- benzyloxy-6-cyclobutylamino-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro5H-benzocycloheptèn-5-ol en plaquettes incolores fondant à 137-141 C Spectre RMN ( CDCl3+D2O) #: 4,37(1H,d,J=4Hz); 4,78(2H,s); 5,06(2H,s); 6,82 (1H,d,J=8,4Hz); 7,50(5H,m); 7,65(1H,d,J=4Hz) Exemple 78 Dn fait réagir: 500 mg de trans-méthyl-6-amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8?9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate avec 40 ml d'acétone d'une manière similaire à celle de 1 'exemple 77, ce qui donne 376 mg de trans-2-benzyloxy-1-hydroxyméthyl-6-isopropylamino- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une huile brun pâle Spectre RMN (DMSO-d6) S : 0,93(3H,t,J=6Hz); 4,42 (1H,d,J=8Hz); 4,63(PH,s); 5,08(2H,s); 6,87(1H,d,J=5Hz); 7,23-7,62(6H,m) Exemple 79 On fait réagir 2,0 g de fumarate de cis-méthyl 6amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate avec .40 ml d'acétone d'une manlere simi- laire à celle de l'exemple 77, ce qui donne 215 mg de cls-2- benzyloxy-1-hydroxyméthyl-6-isopropylamino-6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocycloheptèn-5-ol fondant à 134-1380C. Analyse élémentaire pour C?2H2903N Calculé C 74,33; H 8,22; N ,94 Trouvé C 73,91; H 8,23; N 3,64 Exemple 80 On fait réagir 520 mg de trans-méthyl-6-amino-2-benzyloxy5-hydroxy-6,7,8,9,-tétrahydro-5H-benzocycloneptène-1-carboxylate avec 4 g de cyclohexanone d'une manière similaire à celle de l'exemple 77, ce qui donne 379 mg de trans-2-benzyloxy-6-cyclohexylamino-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn5-ol sous fcr.e d'une huile aune pâle Spectre RMN (CDCl3) #: 4,34(1H,d,J=8Hz); 4,78(2H,s): 5,05(2H,s); 6,82 (1H,d,J=8,5Hz); 7,38(5H,s); 7,65(1H,d,J=8,5Hz) Exemple 81 A une suspension de 600 mg de trans-méthyj 6-amino2-benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1carboxylate dans k5 ml de benzène , on ajoute 1,2 g g de méthyl p-méthoxybenzylcétone et 0,1 ml d'une solution alcoolique à 5% de HCI . On agite le mélange résultant pendant 2 jours à tem- pérature ambiante et , après évaporation du solvant: sous pression réduite , on dissout le résidu dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofurane et 30 ml d'éthanol .On ajoute à cette solution 800 mg d'un complexe cyanoborohydrure de lithium-dioxane en 20 minutes , tout en agitant , puis on agite encore le mélange pendant 2 heures à température ambiante . On rend ensuite le mélange réactionnel faiblement acide par addition d'acide chlorhydrique concentré et on. élimine le solvant par distilla- tion . On sèche encore le résidu sous un vide poussé et on le dissout de nouveau dans du tétrahydrofurane anhydre . On ajoute à cette solution un exces d'hydrure de lithium-aluminium et on porte le mélange au reflux pendant 3 h 1/2 On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au mélange réactionnel , on sépare la couche d''acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, on la sèche et on 1 fait évaporer à siccité .Une purification par chromatographie du résidu à travers une colonne de gel de silice , en utilisant. un mélange de chloroforme et de méthanol (3:1) comme solvant d'élution, donne 166 mg de trans-2-benzyloxy-1-hydroxy-méthyl-6(4-méthoxy- &alpha;-méthylaphénéthyl)amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn- 5-ol sous forme d'une huile vanne pâle. Spectre RMN (CDC1 ) #: 1,03(3H,d,J=6Hz); 3,77(3H,s); 4,40(1H,d,J=8Hz); 4,80(2H,s); 5,11(2H,s); 6,70-@,80(11H,m) Exemple 82 On fait réagir 500 mg de trans-méthyl 6-amino-L-- benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1 carboxylate avec l,0g de méthyl p-hydroxybenzyl cétone d'une manière similaire à celle de l'exemple 81, ce qui donne 78 mg de 2-benzylcxy-l-hydroxyméthyl-6-- (4-hydroxy-a-méthylphénéthyl ) - amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une huile jaune pâle .(Une chromatographie en couche mince. montre que le produit est un mélange des isomères cis et trans). Spectre RMN (CDCî3) # : 1,01(3H,d,J=6Hz); 4,32( -1/2H,d,J=7Hz); 4,67. ( - 1/2H,s); 4,76(2H,s); 5,03(2H,s); 6,62-7,03(5H,m); 7,20-7,70(6H,m) Exemple o3 On dissout du méthyl 2-benzyloxy-6-hydroxyimino-5- oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benxocycloheptène-1-carboxylate dans 10 ml d'acide acétique et on hydrogène sur 500 mg de nickel de Raney à température et pression ordinaires . On filtre le mélange réactionnel en atmosphère d'azote de façon telle que le filtrat tombe dans un léger excès d'acide chlorhydrique Ca4N. On fait évaporer sous pression réduite. le filtrat ainsi obtenu et, finalement, on le sèche sous vide, ce qui donne 280 mg de méthyl 6-amino-2-benzyloxy-5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo cycloheptène-1-carboxylate brut sous forme d'un produit solide vert jaunâtre. On traite ce produit avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans 10 ml de tétrahydrofurane au reflux, pendant 3 heures 1/?. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au mélange réactionnel, on sépare la couche organique et on la fait évapo rer à siccité sous pression réduite . On purifie le résidu s travers une colonne de gel de silice et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et de diéthyl éther, ce qui donne 10? mg de trans-6-amino-2-benzyloxy-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol fondant à 138-140 C. Exemple 84 Dans un mélange de 10 ml de xylène et d'acide chlorhydrique éthanolique à 5,%f , on dissout 660 mg de trans-6 amino-2-benzyloxy-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclo heptèn-5-ol et 1,1 g de cyclohexanone . On chauffe la solution à 110-115 C pendant la nuit , dans un bin huile, et on élimine l'eau formée pendant la réaction sous forme J'un azéotrope avec le benzène après addition de 30 ml de benzène au mélange réactionnel.Après évaporation du solvant de ce mélange , on obtient le chlorhydrate de trans-?-benzyioxy-6- cyclohexylidèneamino-1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclo heptèn-5-ol sous forme d'une poudre brune qu'on dissout dans 20 ml de méthanol et qu'on hydrogène immédiatement sur 250 mg de catalyser à 10% de palladium sur du charbon et 200 mg d'oxyde de platine. Lorsquo la réaction est achevée, on filtre pour séparer,les catalyseurs et on concentre le filtrat, ce qui donne 450 mg de sirop rouge. On u ajoute une solution, aqueuse de carbonate de potassium et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle .On sèche l'extrait et on le concentre à nouveau eus pression réduite . après addition de benzène au sirop rouge résiduel , on obtient 145 mg de trans-1-amino-6-cyclohexylamino- 2-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une poudre Spectre RMN (DMSO-d6) # : 1,0-3,2(18H, m); 4,0-5,5(5H, raie large); 4,28 (1H,d,J=8Hz); 6,52(1H,d,J=8Hz); 6,67(1H,d,J=8Hz) Quand on laisse. reposer au froia la solution méthanolique (10ml ) de la poudre obtenue ci-dessus, après addition de 200 mg d'acide fumarique et dilution avec du diéthyl éther, on obtient 190 mg de fumarate~du composé cidessus sous forme de pétales jaunes fondant à 165 C ( avec de- composition ). Exemple 85 A une solution de 450 mg de méthyl 2-benzyloxy-5- hydroxy-6-hydroxyimino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1carboxylate dans 10 ml de pyridine ,. on ajoute 4 ml d'acide acé tique anhydre et on agite le mélange pendant la nuit, à tempe rature ambiante . On concentre le mélange réactionnel résultant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 2 ml de tétrahydrofurane anhydre . On ajoute à cette solution 20 ml d'une solution environ 1M de diborane dans du tétrahydrofurane et on porte le mélange au reflux pendant 2 heures . Après refroidissement, on ajoute au mélange une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium et on chasse le tétrahydrofurane par distillation.On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et une petite quantité d'eau, on recueille la couche organique par décantation , on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on la sèche. Finalement , on chasse le solvant par distillation, ce qui donne 331 mg de 6-amino-2-benzyloxy-1-hydroxyméthyl- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol (mélange des isomères cis et trans ) sous forme d'une poudre blanche. Spectre RMN (CDCl ) # : 4,45(- 1/2H,d,J=8,5Hz); 4,79( -2,5H, s); 5,00(2H,s); 6,6-7;7(7H,m) Exemple 86 On traite 860 mg de trans-méthyl-2-benzyloxy-6-Ntert-butylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1-carboxylate dans 60 ml.de tétrahydrofurane anhydre avec 430 mg d'hydrure de lithium-aluminium en poudre , au reflux , pendant 4 heures et en atmosphère d'azote sec.Après addition de 20 ml d'acétate d'éthyle , 50 ml de méthanol , et une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium, on filtre le mélange réactionnel , on concentre le filtrat sous pression réduite et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et on le fait évaporer a siccité sous pression réduite .Après addition d'un mélange de benzène et de n-hexane, on obtient 451 mg de trans-2-benzyloxy 6-tert-butylamino-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzoey cloheptèn-5-ol cristallin fondant à 130-1310C Analyse élémentaire pour C23H31 03N Calculé C 74,76; H 8,46; N 3,79 Trouvé c 74,76; H 8,51; N 3,53 Spectre RMN CDCl ) # : 1,04(9H,s); 4,26(1H,d,J=9Hz) Exemple 87 A une solution de 150 mg de cis-méthyl 6-amino-2 benzylOxy-6-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptènt carboxylate (P.f. 142,5-1440C) dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre , on ajoute un excès -d'hydrure de-lithium-atuminium. Après reflux pendant 3 heures,on ajoute de l'acétate d'méthyle et de l'eau au mélange réactionnel puis on sèche la couche organique séparée et on la fait évaporer , ce qui donne .116 m: de eis-6-amino-2-benzyloxy-1-hydrométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une huile. Spectre RMN (CDCl3) # : 4,71(2H+1H, raie large); 4,95(2H,s); 6,63(1H,d,J=8Hz); 7,08-7,47(6H). Exemple 88 On fait réagir 620 mg de méthyl trans-6-amino-2 benzyloxy-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-1 carboxylate d'une manière similaire à celle de l'exemple 86. Après avoir décomposé l'excès d'agent réducteur par addition d'acétate d'éthyle et d'eau, on concentre le mélange réactionnel pour éliminer les substances volatiles , puis on l'extrait avec un mélange tétrahydrofurane-acétate d'éthyle(-1:1 , V/V). On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium qu'on fait ensuite évaporer , et on obtient 560 mg de trans-6-amino-2-benzyloxy-1- hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une poudre blanche fondant à 142-1440C (après recristallisation dans l'éthanol ) Spectre RMN ( dans DMSO-d6) # : 4,409(1H,d,J=8Hz); 4,62(2H,s); 5,07(2H,s). Analyse élémentaire pour C1gH23N03 Calculé C 72,82; H 7,40; N 4,47 Trouvé C 72s34; H 7,38; N 4,41 Exemple 89 On fait réagir 450 mg de trans-6-amino-2-benzyloxy- 1-hydroxyméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol d'une manière similaire à celle de l'exemple 62, ce qui donne 320 mg de trans-6-amino-2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une poudre blanche qui après recristallisation dans l'éthanol, donne des cristaux fondant à 1580C ( décomposition ) Spectre RMN ( dans DMSO-d6) #: 4,32(1H,d,J=8Hz); 4,52(2H,s); 6,58(1H,d,J=8Hz); 7,20(1H,d,8Hz). Fumarate (après recristallisation dans l'éthanol ) ; P.f. au-dessus de 2800C Analyse élémentaire pour C12H17N03.l/2 (C4H404) Calculé C 59,78; H 6,81; N 4,98 Trouvé C 59,60; H 6,89; N 4,97 Exemple 90 On dissout 2,0 g de trans-6-amino-2-benzyloxy-1- nitro-6,7w8,9-tétrahydro-5H-benzocyeloheptèn-5-ol et 2,0 ml de cyclobutanone dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 10 ml de tétrahydrofurane . A cette solution , on ajoute 1,54 g de. cyanoborohydrure de lithium et 6,5 ml d'une solution éthanolique à 5% diacide chlorhydrique, puis on agite le mélange à température ambiante durant 6 heures . On verse le mélange réactionnel dans 700 ml d'eau glacée et on acidifie fortement la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique concentré, après quoi on agite pendant un moment, on ajoute du carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle . On lave l'extrait d'abord avec de l'eau et ensuite avec une solution sa turée de chlorure de sodium et. on sèche. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient une huile brune qu'on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 400 ml d'un mélange 80:1 de chloroforme et méthanol .Après évaporation du produit résultant de l'éluvion , on obtient-le trans-2-benzyloxy-6-cyclobutylamino- l-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme d'une poudre jaune pâle. Spectre RMN (dans DMSO-d6) # :1,5-2,3(13H,m); 3,0-3,7(3H,m); 4,45(1H,d,J=8Hz). On hydrogène 1,1 g du trans-cyclobutylaminoalcool ainsi obtenu sur 400 mg de catalyseur à 10% de palladium sur du charbon dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofurane et 30 ml 30 ml de méthanol à pression et température ordinaires, jusqu'à ce que l'hydrogène cesse d'être absorbé . On filtre pour sdparer le catalyseur et on fait évaporer le filtrat à siccité, ce qui donne 0,8 g d'un produit solide jaune. Après recirtal- lisation du produit solide dans le méthanol, on obtient le trans-l-amino-6-cyclobutylamino-2-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocycloheptèn-5-ol sous forme de paillettes incolores fondant à 168-1700C. Spectre- RMN (dans DMSO-d6) # : 1,4-3,4(14H,m); 4,13(5H,raie large); 4,35(1H,d,J=8Hz); @ 6,55(1H,d,J=8Hz); 6,68(1H,d,J=8Hz). Fumarate ( recristall'sd dans un mélange méthanol-diéthyl éther); F.f.: 2160C ( avec décomposition -). Analyse élémentaire pour C15H22N202.1/2(C4H404) Calculé C 63,73; H 7,55; N 8,75 Trouvé C 63,=5; H 7,70; N 8,75 Exemple 91 Quelques exemples de préparations dans lesquell.es les produits selon la présente invention sont utilisés , par exemple comme bronchodilatateurs , sont donnés ci-dessous A. (Comprimés) (1) trans-6-cyclobutylamino-1,2,5,trihydroxy-6,7,8,9 tétrahydro-5H-benzocyclocheptène 1,5 mg (2) Lactose 90,0 mg (3) Amidon de mats 38,0 mg (4) Stéarate de magnésium 0,5 mg 130,0 mg par comprimé Après avoir mélangé intimement les composants (1), (2) et 26mg d'amidon de mats, on transforme le mélange en granules avec une pâte préparée à partir de 7 mg d'amidon de mats. On ajoute le composant (4) et les 5 mg restants d'amidon de maIs aux granules et on comprime le mélange en un comprimé de 7 mm de diamètre. B. (Capsule) (1) trans-6-(4-hydroxy-a-méthylphénéthyl)-amino-l,2,5 trihydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène 1,5 mg (2) Lactose 144,0 mg . (3) Cellulose microcristalline 70,0 mg (4-) Stéarate de magnésium 4, 5 mg 220,0 mg On mélange intimement tous les ingrédients et on remplit une capsule n 3 en gélatine dure (décrite dans la Pharmacopée de Japon , 8e éd. ). C. (Injection) (1) trans-6-isopropylamino-1,2,5-trihydroxy-6,7,8,9 tétrahydro-5H-benzocycloheptène 0,2 mg chlorure de sodium 9,0 mg (3) Chlorobutanol 5,0 (4) Bisulfite de sodium 1,0. mg On dissout tous les ingrédients dans de l'eau distillée pour obtenir 1,-O ml de la solution (pH 5,0). On place la solution dans une ampoule de couleur ambrée. On remplace l'atmosphère dans l'ampoule par de l'azote gazeux. Toutes les opérations sont menées dans des conditions stériles. D. (Inhalation) (1) trens-6-cyclobu'tyl-2-hydroxy-1-hydrométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol 1,0 g (2) Glucose 5,0 g On dissout (1) et (2) dans de leau stérile e listillée pour obtenir 100,0 0 ml ml de la solution qu'on filtre ensuite à travers une membrane filtrante d'une porosité de 0,22 micron, E. (Aérosol pour inhalation ) (1) trans-2-hydroxy-6-isopropylamino-l-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol 1,5 g (2) Huile d maïs 1,0 g (3) Trioléate de sorbitan 0,5 g (4) Freon 12-Freon 11 (50% P/P : 50% P/P) pour faire 100- g au total Dans un mélange de (2) et (3), on disperse (1) de façon homogène pour obtenir un produit concentré. On place ensuite ce produit et le propulseur (4) dans un récipient métallique sous pression élevée. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle Rî est un groupe amino qui peut être substitué, hydroxyalkyl inférieur ou hydroxyle qui peut être protégé, R2 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé et R3 est un atome dthy- drogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, ou les sels de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel est un sel d'addition avec un acide. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un groupe hydroxyle non protégé. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un groupe hydroxyle protégé. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le groupe protecteur du groupe hydroxyle protégé est un groupe aralkyle. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe aralkyle est un groupe benzyle. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un groupe amino. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un groupe amino substitué. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le substituant du groupe amino substitué est un groupe alkyle inférieur. 10. Composé selon la revendication 9,. caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle ou éthyle. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un groupe hydroxyalkyle inférieur. 12 Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le groupe hydroxyalkyle inférieur est un groupe hydroxyméthyle. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qué N est un groupe hydroxyle non protégé. 14. Composé selon la revendication I, caractérisé par le fait que N est un groupe hydroxyle protégé. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le groupe protecteur du groupe hydroxyle protégé est un groupe aralkyle. 16. Composé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le groupe aralkyle est un groupe benzyle. 17. Composé selon la revendication 1, OJrjcté"i'é pa: le fa@ que R3 est un atome d'hydrogène. 18. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Rg est un groupe hydrocarboné qui peut être substitué. 19. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le substituant du groupe hydrocarboné substitué est un groupe hydroxyle ou alcoxyle inférieur. 20. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe alkyle inférieur qui peut Aetre substitué. 21. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe cycloalkyle ayant 3 à 7 charnons dans le cycle. 22. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe aralkyle qui peut être substitué. 23. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe aryle. 24. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe cycloalkyl-alkyle dont la portion cycloalkyle est un cycle ayant 3 à 7 chaînons. 25.Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait 'qu'il est sous forme d'un isomère trans. 26. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe R1 est sous forme d'un isomère cis. 27. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous forme d'un mélange des isomères trans et cis. 28. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-6-isopropylamino-1,2,5-trihydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène. 29. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-6-cyclobutylamino-1,2,5-trihydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptène. 30. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il èst le trans-6-(4-hydroxyHx-méthylphénéthyl)-amino-1,2,5- trthydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène. 31. Composé selon la revendication l, caractérisé par le fait qu'il est le trans-6-éthylamino-2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-6, 7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 32. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est e trans-2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-6-isopropylamino- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-3-ol. 35. Composé selon la revendication 1, car@ctérisé par le fait qu'il est le trans-6-cyclobutylamino-2-hydroxy-1-hydroxy- méthyl-6j7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 34. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-6-(4-hydroxy-&alpha;- méthylphénéthyl)-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 35. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le trans-2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-6-(4-me'thoxy-me'thyl phénéthyl)-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 36. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-2-hydroxy-6-isopropylamino-l-méthylamino6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 37. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fit qu'il est le trans-1-amino-2-hydroxy-6-isopropylamino-6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 38. Composé. selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-l-amino-6-cyclobutylamino-2-hydroxy-6,7J8, 9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-5-ol. 39. Procédé de production d'un composé de formule dans laquelle R1 est un groupe amino qui peut être substitué, hydroxyalkyle inférieur hydroxyle qui peut être protégé, R2 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé, R3 est un groupe d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, ou des sels d'un tel composé, procédé qui est caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule où Ra est un groupe amino qui peut être substitué, hydroxyalkyle inférieur, un groupe réductible en l'un de ces groupes ou un groupe hydroxyle qui peut être protégé, R2 a la même signification que ci-dessus, A1 est un groupe de formule -NHR3 (où R3 a la signification donnée plus haut) ou un groupé réductible en -NHR3 et X est #C=0 ou #CH-CH, à condition que lorsque A1 est un groupe de formule -NHR3, X soit #C=0. 40. Procédé de production d'un composé de formule où R1 est un groupe amino pouvant être substitué, hydroxyalkyle inférieur ou hydroxyle pouvant être protégé, R2 est un groupe hydroxyle qui peut être protégé, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné pouvant être substitué, y compris le cas où R4 et R5 forment un noyau en association avec l'atome de carboneadjacent, ou des sels d'un tel composé, ce procédé étant carecté- risé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule ou R2 a la même signification que ci-dessus, P,a1 est un groupe amine qui peut être substitué, hydroxyalkyle inférieur, un groupe pouvant être réduit en l'un de ces groupes ou un groupe hydroxyle qui peut être protégé, A2 est un groupe amino ou un groupe réductible en groupe amino et X est #C=0 ou CH-OH, en présence d'un composé carbonyle de formule ou. R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus. 41. Procédé de production d'un composé de formule où R1 est un groupe amino qui peut être substitué, hydroxy alkyle inférieur ou hydroxyle pouvant être protégé, R2 est un groupe hydroxyle pouvant être protégé, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné pouvant être substitué, ou des sels d'un tel composé, ce procédé étant caractérisé par le fait- qu t consiste hydrolyse r un composé de formule où R1@ est un groupe amino qui peut entre substItué, un groupe hydroxy alkyle inférieur, un groupe hydro@ysable en l'un de ces groupes ou un groupe hydroxyle pouvant être protégé et R2 et ont les mêmes significations que ci-dessus. 42. Procédé de production d'un composé de formule où R1 est un groupe amino qui peut être substitué un groupe hy- droxyalkyle inférieur ou hydroxyle pouvant être protégé, R2 est un groupe hydr@ oxyle qui peut être protégé, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué ou les sels d'un tel composé, ce procédé étant caractérisé par i fait qu'il consiste à soumettre un composé de formule R1@ est un groupe qui peut être substitué, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe converti le en l'un de ces groupes grâce à une réaction d'élimination du groupe protecteur ou un groupe hydroxyle qui peut être protégé, 6 et -OZ1, sont respectivement des groupes hydroxyle qui peuvent être protégés, Z2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Rz a la même signification que ci-dessus, à condition qu'il y ait au moins un groupe protec tour dans la formule en vue d'une réaction d'élimination du groupe protecteur. 43. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, à titre d'ingradient actif, au moins un composé de formule où-R est un groupe amino qui peut être substitué, un groupe hydroxyalkyle inférieur ou hydroxyle qu peut tre protégé, R est un groupe hydroxyle qui peut être protégé et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, ou bien les sels physiologiquement acceptables d'un tel composé en association avec un adjuvant convenant en pharmacie. 44. Compose intermédiaire dans le procédé défini selon l'une quelconque .des revendications 39 à 42, caractérisé par le fait qu'il a la formule où R1a est un groupe amino pouvant être substitué, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe réductible en l'un de ces groupes ou un groupe hydroxyle pouvant être protégé, R2 est un groupe qui peut être protégé, A1 ést un groupe de formule -NHR3 (dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué) un groupe réductible en groupe -NHR3 et X est un groupe C=0 ou CH-OH, à condition que, lorsque A1 est un groupe de formule -NHR@, le symbole 7 soit C=0.