Brevet FR2276824A1 — publié le 19760130

la présente invention concerne un nouveau dérivé de la pipérazine 1,4-disubstituée, ainsi que ses sels d'addition d'acide, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé. l'invention concerne également un procédé de préparation du dérivé précité et de ses sels. Elle concerne encore les médicaments comprcnant en tant que substance active le dérivé précité ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. le dérivé conforme à l'invention et ses sels sont en particulier utiles comme médicament antitussif. On connaît de nombreux médicaments antitussifs, appartenant à des classes de composés chimiques très variées. En particulier, on peut mentionner les alcaloïdes narcGtiques de l'opium dont la codéine est un représentant très actif, les succédanés de synthèse de la morphine, tels que la méthadone ou les antitussifs de synthèse non narcotiques. Dans cette dernière catégorie, on a trouvé des familles chimiques de structures très diverses, dans lesquelles certains composés se révèlent actifs contre la toux. On peut à ce titre mentionner, par exemple, des dérivés nitriliques, des dérivés de phénothiazines, de pyridazines, des benzamides, des cycloalcénones, des naphtalène sulfonates et autres. C'est ainsi qu'on a également préparé des composés non narcotiques dans la série des pipérazines.Quelques composés ont une certaine activité antitussive, comme, entre autres, la (3,4-dihydroxyphénacyl)-1 (2-hydroxyéthyl)-4 pipérazine, la pipéronoyl-1 (3,4-éthylènedioxybenzyl)-4 pipérazine, la (4-chlorobenzhydryl)-1 méthyl-4-pipérazine. la recherche d'un médicament efficace et str, applicatle au traitement de toux d'étiologies diverses reste toutefci @ déli cate du fait même du mécanisme relativement complexe et ' incomplètement connu de la toux. Aussi, a-t-on eu recours pour traiter la toux à des agents dont le mécanisme d'action peut tre varié dépresseurs du centre bulbaire de la toux (codéine) anestésiques locaux des récepteurs pulmonaires (benzononatine), antispasmodiques (papavérine et analogues).Dans le cas des composés non narcotiques mentionés ci-dessus, on a en particulier recherché une action analgésique ou antispasmodique ou encore antihistaminique. Rois, comme aucun mécanisme fondamental n'a pu être élucidé, il en résulte que la structure d'un composé efficace ne peut être prévue, En fait, tous les composés connus mentionnés ci-dessus ont une action souvent limitée ou des inconvénients tels que des effets secondaires - indésirables. En particulier, la codéine, qui est l'un des agents antitussifs les plus efficaces, a une action sédative et une action dépressive sur le rythme respiratoire qui sont désavantageuses. Sa toxicité est faible par rapport à la morphine à laquelle elle est chimiquement rattachée, mais il faut en tenir compte dans le cas de certains malades. On a ainsi recherché des antitussifs non toxiques aussi, sinon plus efficaces, que la codéine, mais qui seraient dépourvus des effets secondaires mentionnés ci-dessus. Notamment dans la série pipérazinique précitée, on a trouvé quelques substances à activité intéressante rayais elles ne sont pas dépourvues d'effets secondaires at ne sont pas applicables au traitement de toux d'étiologies très diverses. Aussi, était-il nécessaire de poursuivie les recherches dans cette voie. Le but de l'invention est précisément de trouver un dérivé de pipérazine 1,4-disubstituée qui répcnd aux besoins précités, à savoir un antitussif aussi actif que la codéine, sinon davantage, moins toxique, et dépourvu des effets secondaires de ce composé connu. Suivant l'invention, les dérivés de la pipérazine 1,4disubstituée sont constitués par la propionyl-1(2-benzhydryloxy éthyl)-4 pipérazine et ses sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques. Le derivé de base répond à la formule suivante Ce composé se présente à la température ambiante sous la forme d'une huile. En spectrophotométrie infra-rouge, il présente une large bande d'absorption à 1640 cm-1 caractéristique du groupement C = O de l'amide. En chromatographie sur papier avec du chlorure de méthylène additionné de 10% de méthanol on trouve une valeur de rétention () égale 0,51. Selon une version préférée de l'invention, le dérivé est constitué par un sel d'acide organiquc ou inorganique de propionyl 1(2-Denahydryl-oxyéthyl)-4 pipérazine, ce sel étant choisi de préférence parmi le chlorhydrate, le maléate, le sulfate, le tartrate et le méthanesulftnate. Ces sels se présentent sous la forme de cristaux stables à la température ambiante, solubles dans l'eau et sont pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise également la préparation de la propionyl-1 (2-benzhydryloxyéthyl)-4 pipérazine et ses sels d'addition d'acides organiques ou incrganiques. Suivant l'invention, le procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir la (2-benzhydryloxyéthyl)-1 pipérazine aveo le chlorure de propionyle en solution dans un solvant chloré choisi, par exemple, parmi le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues, et on recueille le produit basique désiré. la préparation de la (2-benzhydryloxyéthyl)-1 pipérazine peut entre effectuée comme suit. On prépare tout d'abord l'oxyde de benzhydryle et de 2-chloréthyle en faisant réagir de la chlorhydrine de glycol dans un solvant benzénique au reflux avec une solution de benzhydrol dans le même solvant. Puis, on utilise l'oxyde benzhydryle et de 2-chloréthyle ainsi obtenu que l'on fait réagir avec de la pipérazine, en effectuant la réactinn en solution dans un solvant de type benzénique. le solvant de type benzénique peut être choisi parmi le benzène, le toluène, les xylènes et analogues. Pour préparer les sels d'addition de la propionyl-1(2benzhydryloxyéthyl)-4 pipérazine, on fait réagir cette dernière avec des quantités sensiblement stoechiométriques d'un acide organique ou inorpanique et on laisse cristalliser le sel obtenu. On indique ci-après quelques exemples de préparation du dérivé conforme à l'invention. Ces exemples sont donnés à titre non limitatif et il est entendu que l'on peut préparer le dérivé de l'invention en utilisant des modes opératoires différents sans s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. Exemple 1 Préparation de l'oxyde de benzhydryle et de 2-chloroéthyle Â une solution de chlorhydrine de glycol 0,45 SI et de 5 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 35 cm' de benzène, portée au reflux, on ajoute goutte à goutte la solution de 0,3 mole de benzhydrol dans 70 cm3 de benzène. On maintient environ pendant 4 heures au reflux. On décante. On lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5, puis à liteau. Après séchage et évaporation du solvant on distille sous un bon vide. On obtient 64 g d'oxyde de benzhydryle et de 2-chloréthyle distillant entre 135-140 C sous 0,5 mm de Eg. exemple 2 Préparation de la (2-benzhvdrvloxyéthvl-1 pipérazine A un mélange de 0,8 mole de pipérazine anhydre dans 200 cm3 de toluène, porté au reflux, on ajoute en dellx heures une solution de 0,18 mole d'oxyde de benzhydryle et de 2-chloréthyle dans 30 cm3 de toluène. On maintient ensuite pendant 4 heures au reflux. On chasse la plus grande partie du toluène, puis on reprend la masse au benzène. On lave à l'eau pour enlever l'excès de pipérazine. On extrait ensuite la solution benzénique deux fois par une solution de 15. cm3 d'acide acétique dans 250 cm3 d'eau. On reprend la solution acétique précédente, on l'alcalinise à la soude et on l'extrait au benzène. Après séchage et évaporation des solvants, on obtient 38 g d'une huile jaune, qu'on utilise telle quelle, après dosage des fonctions basiques, dans l'exemple suivant. Exemple 3 Préparation de la propionyl-1 (2-benzyhdryloxyéthyl)-4 pipérazine A une solutiorl de C,05 mole de l'huile obtenue selon l'exemple 2 et de 7 cm3 de diéthylamine dans 100 cm3 de chloroforme, maintenue à 5 C, on ajoute une solution de 0,05 mole de chlorure de propionyle dans 10 cm3 de chloroforme. On agite pendant 12 heures à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel à l'eau carbonatée. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient 16 g d'huile. le rendement obtenu, calculé à partir du benzhydrol est égal à 55%. les données analytiques de cette huile sont les suivantes : - Spectre infra-rouge bande large C = 0 de l'amide à 1640 cm-1 - Chromatographie sur papier : b (méthanol (10%)-chlorure de méthylène (90%) = 0,51. Exemple 4 Préparation du maléate de propionyl-1 (2-benzhydryloxyéthyl)-4 piDérazine On dissout 5,2 g d'acide maléique dans 40 cm3 d'éthyle. On prépare une solution de 16 g de l'huile obtenue selon exemple 3 dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On mélange les deux solutions ainsi formées. On chauffe le mélange en l'agitant. On chasse l'acétate d'éthyle. On recristallise le maléate du composé de l'invention dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. les cristaux obtenus ont un point de fusion égal à 93 C. L'invention concerne en outre un médicament antitussif renfermant en tant que substance active la propionyl-1(2-benzhydrylo- xyéthyl)-4 pipérazine ou un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. Or donne après la description de l'étude pharmacologique et de l'étude clinique effectuées sur le dérivé conforme à l'invention utilisé sous forme de maléate. A) ETUDE PHARMACOLOGIQUE Sauf indication contraire, le dérivé de l'invention est administré en solutiondans l'eau, par voie orale, 30 minutes avant chaque essai. 1/ Toxicité aiguë chez la souris On observe les animaux traités pendant 8 jours. Aux fortes doses, les souris présentent une relaxation musculaire intense. la mort est précédée de coma. La DL50 est trouvée égale à 500 mg/kg environ. 2/ Activité spasmolytiaue - a) Essais in vitro sur le duodénum de rat Sur le duodénum de rat, la contraction provoquée par le çhlorure de baryum est diminuée de 50% par l'addition préventivc du dérivé de l'invention à la concentration de 10-5 5 g/kg. Cé résultat est comparable à celui obtenu avec la papavérine, dans les mêmes conditions. b) Essais in vivo chez le cobaye - Bronchospasme à l'histamine On utilise à cet effet la méthode d'Armitage. Le bronchospasme est produit par un aérosol d'histamine à 0,75%. Une heure après l'administration, la DE50 du dérivé de l'invention est trouvée égale à 12 mg/kg. -Bronchospasme à l'acétyl choline On utilise la méthode d'Halpern. Le bronchospasme est produit par un aérosol d'acétyl-choline a o Une heure après l'administration, l'effet maximum obtenu est une protection de 35% avec 60 mg/kg du dérivé de l'invention. 3/ Activité analgésiaue a) Chez la souris - Test de Siegmund On dénombre les crampes se produisant entre la 5ème et la 10ème minute qui suivent l'injection intra-péritonéale de phényl-benzoquinone. La DE50 du dérivé de l'invention est égale à 30 mg/kg. Dans les memes conditions, la DE50 de l'acide acétylsalicylique est égale à 75 mg/kg. - est de la plaque chauffante A la dose de 30 mgXkg et administré 1 heure avant le test, le dérivé de l'invention n'augmente pas significativement le temps de lèchement des souris. b) chez le rat - Test de Randall et Selitto La mesure à l'analgésimètre est effectuée après injection intraplantaire de 0,05 ml de levure de bière à 12%. Une heure après l'administration du dérivé de l'invention à la dose de 30 mg/kg, l'augmentation de la pression supportée par rapport aux témoins est de 23%. ; c) Chez le cobaye. Stimulation de la pulpe dentaire (Méthode de Radouco Thomas). Après l'administration du dérivé de l'invention à la dose de 30 mg/kg, -l'élévation du seuil, en unités excitatrices (égales au 1/10 du seuil avant administration) est de 1,75 au bout d'une heure 3 au bout de deux heures 1,75 au bout de trois heures d au bout de quatre heures Dans les mêmes conditions, l'élévation du seuil après administration- d'acide acétyl-salicylique à la dose de 100 mg/kg est de 0,30 au bout d'une heure 2,80 au bout de deux heures 2,10 au bout de trois heures 0,70 au bout de quatre heures 4/ Activité antitussive a) Chez le cobaye (Méthode Tinter et Flataker) La toux est provoquée par un aérosol d'ammoniaque à 7,5%. Une heure après l'administration, la DE50du dérivé de l'invention est égale à 16 mg/kg.Dans les mêmes conditions, le phosphate de codéine, à la dose de 50 mg/kg assure une protection de 63%. b) Chez le chat (Méthode de Domenjoz) La toux est provoquée par stimulation du nerf laryngé supérieur. A la dose de 8 mg/kg le dérivé de l'invention inhibe totalement la toux entre les 20ème et 60 minutes, suivant l'administration. A la dose de 16 mg/kg, sa durée d'action est supérieure à 1 h 30. Dans ce test, l'activité du dérivé de l'invention est comparable à celle du phosphate de codéine. 5/ Effets secondaires a) Activité sédative chez la souris Actimétrie On dénombre lesrayons traversés par les animaux entre les 25ème et 30ème minutes qui suivent l'administration. La DE du dérivé de l'invention est égale à 60 mg/kg. - Potentialisation de la narcose barbiturique le dérivé de l'invention, administré à la dose de 50 mg/kg, 30 minutes avant l'injection d'une dose infra-hypnotique de Mébubarbital, (éthyl méthyl butyl barbital) provoque le sonmeil chez la moitié des souris. - Action sur les appareils cardio-vasculaire et respiratoire chez le chien L'administration par voie orale de 30 mg/kg du dérivé de l'invention à deux chiens ne provoque aucune modification du rythme, de l'amplitude, du débit respiratoire, de la pression artérielle ou du rythme cardiaque pendant 3 heures d'observation. nes résultats confirment ceux qui ont été trouvés chez le chat lors du test antitussif, où le composé de l'invention n'entraine mais de dépression respiratoire ou cardio-vasculaire. L'administration intra-veineuse d'une très forte dose de dérivé de l'invention, soit 20 mg/kg à LIII chien, ne provoque pas de modification de la pression artérielle. Elle augmente de manière très fugace le rythme, l'amplitude et le débit respiratoires, ainsi que le rythme cardiaque. Ces paramètres redeviennent normaux en quelques minutes. En conclusion des essais pharmacologiques décrits cidessus, le dérivé de l'invention est une molécule peu toxique qui présente une activité spasmolytique comparable à celle de la papavérine ; une activité analgésique supérieure à celle de l'acide acétyl-salicylique ; et une activité antitussive égale ou supérieure à celle du phosphate de codéine. Le rapport dose efficace/dose léthale est favorable. Ainsi, les doses pharmacologiquement actives sont'de l'ordre du 1/20 de la DL50. En outre, le dérivé de l'invention n'est pas sédatif à ces doses et, mame à forte dose, il ne provoque pas de dépression respiratoire. B) ETUDE CBIIXIQUE Une étude clinique a été menée en double insu, en utilisant le dérivé de l'invention sous forme de maléate par comparaison avec le phosphate de codéine. À cet effet on a utilisé des gélules comportant soit 0,03 g du dérivé de l'invention, soit 0,03 g de phosphate de codéine que l'on a administré à dix patients présentant une toux nocturne d'origine spasmodique, liée à un tabagisme important. Chaque patient recevait 4 gélules : une à prendre le soir au coucher, les autres à répartir dans la nuit en cas de reprise de la toux. Dans ces conditions, la consommation de gélules pour un délai d'observation de 5 jours, a été de 1,5 gélule pour le dérivé de l'invention et de 2,5 gélules pour le phosphate de codéine. En conclusion, dans les essais cliniques, le composé de l'invention montre une activité supérieure ou tout au moins égale à celle de la codéine. les indications spécifiques du médicament de l'inventiont sont les toux d'étiologies les plus diverses : toux spasmodique, toux des affections bronco-pulmonaires, coqueluche, toux des asthmatiques, toux accompagnées de phénomènes douloureux, entre autres. On décrit ci-après quelques formes non limitatives de de formes pharmaceutiques sous lesquelles on peut administrer le dérivé selon l'invention. Gélules Dérivé de l'invention (maléate) 0,03 g Excipients pour granulation ..Q.S. administrées à raison de 2 à 6 par jour. Comprimés : Dérivé de l'invention (maléate) 0,03 g EXcipients : talc, amidon administrés à raison de 2 à 6 comprimés par jour. Suppositoires : Dérivé de l'invention (maléate) 0,06 g Glycéryde semi-synthétique, qsp 2,10 g administrés à raison de 2 par jour. Siron Dérivé de l'invention (maléate) 0,20 g Sirop de sucre aromatisé, additionné d'un agent conservateur, q.s.p. 100 g administré à raison de 2 à 3 cuillères à soupe par jour. La posologie du composé de l'invention est comprise notamment entre 0,03 g à 0,06 g par prise, a raison de trois prises par 24 heures. REVENDICATIONS 1. Â titre de produit industriel nouveau, les dérivés de la pipérazine 1,4-disubstituée constitués par la propionyl-1(2benzhydryloxyéthyl)-4 pipérazine et ses sels d'addition d'acides organiques ou inorganiques. 2.-Dérivé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel choisi parmi le chlorhydrate, le maléate, le sulfate, le tartrate, le méthanesulfonate. 3. Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine 1,4 disu.bstituoe1selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la chlorhydrine de glycol dans un solvant de type benzénique avec une solutinn dc benzhydrol, dans le même solvant de façon à obtenir l'oxyde de benzhydryle et de 2-chloréthyle ; on fait réagir l'oxyde ainsi obtenu avec la pipérazine, en solution dans un solvant de type benzénique de façon à obtenir la (2-benshydryloxy éthyl) -1 pipérazine ; on fait réagir ledit dérivé de la pipérazine avec le chlorure de propionyle, en solution dans un solvant chloré, choisi parmi le chloroforme et le chlorure de méthylène ; et on sépare du milieu réactionnel une huile constituée par la propionyl-l (2-benshydryloxyéthyl)-4 pipérazine. 4. Médicament antitussif comprenant en tssnt que substance active un dérivé de la pipérazine 1,4-disubstituée conforme à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 5. Médicament antitussif conforme à la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est dosé en vue de son usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,03 et 0,06 g.