Brevet FR2257274A1 — publié le 19750808

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 et de la perhydro-diazépine-1,2 one-7, répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent en tant que principes actifs. Dans cette formule Z représente - soit un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, mono - soit un radical aryle/ou polycyclique, contenant de 6 à 14 ato mes de carbone et pouvant porter de 1 à 3 substituants faculta tifs, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les halogéno-alcoyles, les alcoyles, les al coxy, les kalogénoalcoxy, les alcoylthio, les kaLogéno-alcoyl- thio, les groupements hydroxyle, mercapto et nitro, les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux précédents renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et pouvant être en chatne linéaire ou rami fiée, saturée ou non;; - soit un radical hétérocyclique à caractère aromatique renfermant de 5 à 7 chaînons, comme le furyle, le thiényle ou le pyridyle, pouvant porter de 1 à 3 substituants choisis dans le groupe spécifié ci-dessus. R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant porter de 1 à 3 substituan is dans le groupe constitué par les hydroxyles et les radicaux aminés R6 et R+, qui sont identiques ou différents désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaine linéal amifiée, saturée ou non, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien formant ensemble un cycle azoté de 5 à 7 chainons qui peut renfermer un autre hétéroatome tel que 0, S ou N et éventuellement porter un ou plusieurs substituants en position quelconque du noyau hétérocyclique, ces substituants étant choisis dans le groupe constitué par : les halogènes, les alcoyles linéaires ou ramifiés, saturés ou non, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant porter 1 ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par des hydroxyles, alcoxyles, aryles mono ou polycycliques substitués ou non ou hétérocycles substitués ou non; les aryles, mono ou polycycliques, substitués ou non, les substituénts étant choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les halogénoalcoyles, les alcoyles, les alcoxys, les halogénoalcoxys, les alcoylthios, les halogénoalcoylthios. les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux précédents renferment de un à quatre atomes de carbone. De plus, ces radicaux aminés peuvent être salifiés par des acides pharmaceutiquement acceptables ou transformés en dérivés d'ammonium quaternaire. R2 et R3, qui sont identiques ou différents représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle contenant de 3 à 9 atomes de carbone ou un radical aryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ces divers radicaux pouvant éventuellement porter des substituants. R4 et R5 représentent soit chacun un atome d'hydrogène, soit, ensemble, une liaison supplémentaire entre c-3 et N-2. Les sels des composés représentés dans la formule (I) qui entrent dans le cadre de l'invention sont ceux d'addition aux acides minéraux et organiques thérapeutiquement acceptables, tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides maléique, malique, citrique, oxalique, tartrique, ascorbique etc... Les composés selon l'invention sont des médicaments utilisables en théra-peutique humaine et vétérinaire, notamment comme analgésiques et psychotropes. On peut les préparer, en particulier, par cyclisation d'un acide 6cétonique avec une hydrazine appropriée selon le schéma I. R1 R2 R3 et Z possedent les significations déja spécifiées ci-dessus. La réaction est conduite de préférence à chaud, au sein d'un solvant organique, inerte et anhydre, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. Une variante ultérieure possible consiste en la transformation du radical R, après la cyclisation ci-dessus. Par exemple, si R représente un hydroxyalcoyle, il peut être transformé en amino-(éventuellement substituée)-alcoyle par l'intermédiaire d'un halogéno-alcoyle. Le schéma II ci-dessous illustre la transformation des tétrahydro-4,5, 6,7 lH-diazépines-l,2 ones-7 en perhydro diazépine -1,2 ones-7. Cette réduction ménagée peut être obtenue par voie catalytique ou chimique. L'hydrogénation est effectuée, en particulier, de façon catalytique, par l'hydrogène en présence d'oxyde de platine. Les sels des composés de formule (I) sont obtenus de façon conventionnelle par réaction de quantités approximativement stoechiométriques de la base et de l'acide au sein d'un solvant polaire, tel qu'un alcool, ou apolaire, comme un éther ou le tétrahydrofurane, ou au sein dlun mélange de tels solvants. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : Eydroxy-éthyl-l phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 (I ; Z = C6H5, R = CH2-CH2-OH, R1 = R2 = R3 = H, R4 + R5 = liaison, numéro de code LDW 651-72) On porte à la température du reflux une solution de 100 g (0,52 mole) d'acide 8-benzoylbutyrique dans 3,5 1 de xylène, et on ajoute lentement 40 g (0,52 mole), soit 42 ml, d'hyoroxyéthylhydrazine. On maintien le mélange à la température du reflux pendant une heure, on ajoute un excès de 207 de lthydrazine (8,4 ml) et on poursuit le chauffage à reflux pendant 2 heures en éliminant l'eau par entrainement azéotropique au fur et a mesure de sa formation.On laisse refroidir, on ajoute du xylène jusqu'à dissolution complète de l'huile précipitée, on filtre et on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous vide. On obtient 90 g d'un résidu huileux qui se solidifie à froid. On le recristallise dans l'isopropanol. Où recueille ainsi 51 g (Rendement = 42%) d'hydroxyéthyl-l phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7 sous forme de cristaux jaunâtre ; P. F. = 88 . Analyse Calc. % C 67,22 H 6,94 N 12,06 Tr. % 67,22 6,82 12,12 EXEMPLE 2: Phényl-3 [(phényl-4 pipérazino)2-éthyl]-1 tétrahydro-4,5,6,7 1Hdiazépine-1,2-one-7 et son oxalate acide. (I, Z = C6H5 ; R1=R2=R3=H ; R4 + R5 liaison, numéro de code : LDW 657-73) a) Dans un ballon de un litre à trois tubulures, on introduit 33 g (0,142 mole) d'hydroxyéthyl-l phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7 et 500 ml de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange, on le refroidit à 10 au moyen d'un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, en maintenant le mélange à une température inférieure à 10 , 116 g (0,426 mole) soit environ 40,5 ml de tribromure de phosphore dissous dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. Après la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel pendant trois heures à la température du reflux, on laisse refroidir, on ajoute 500 ml de tétrachlorure de carbone pour dissoudre l'huile précipitée, on lave la solution deux fois avec de l'eau, on la sèche, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on recueille 37,3 g (Rendement = 90%) de @-bromoéthyl-1 phényl-3 tétra hydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 sous forme d'une huile légèrement jaune, utilisée par la suite sans purification supplémentaire. b) Dans un ballon de 250 ml à deux tubulures, on porte à la température du reflux une solution de 8,17 g (0,05 mole) de phényl-pipérazine dans 80 ml de benzène anhydre. Par l'ampoule à brome, on ajoute goutte à goutte une solution de 14,76 g (0,05 mole) de la phényl-3 8-bromoéthyl-1 tetrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7 dans 30 ml de benzène. Dès l'apparition d'un précipité de bromhydrate de phényl-l pipérazine, on ajoute le reste du réactif bromé.On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant trois heures à la température du reflux, on laisse refroidir, on essore le bromhydrate de phényl-l pipérazine, on évapore le solvant du filtrat, on dissout le résidu dans 50 ml d'éther, on le lave deux fois successivement par 30 ml d'eau, puis on extrait la solution éthérée trois fois su cessivement par 30 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On alcalinise la la phase aqueuse phase éthérée, on extrait/trois fois successivement par 40 ml de chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques réunis, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on recueille 9 g (Rendement = 47%) de phényl-3[(phényl-4 pipera- zino)-2 éthyl3 -l tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7. c) A 8,14 g (0,216 mole) de phényl-3 [(phényl-4 pipérazino)-2 éthyl-l tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépinerl,2 one-7 brute dissous dans la quantité minimale d'isopropanol chaud, on ajoute 1,95 g (0,216 mole) d'acide oxalique également dissous à chaud dans la quantité minima du même solvant. Le sel formé précipite immédiatement. On le recristallise dans l'isopropanol. On recueille ainsi 5,25 g (Rendement = 52%) d'oxalate acide de phényl-3 [(phényl-4 pipérazino)-2 éthyl]-1 tétranhdro-4,5,6,7 1H-diazépine-1,2 one-7 ; P.F.= 1790. Analyse Calc. % C 64,36 H 6,48 N 12,01 Tr. % 64,57 6,42 12,07 EXEMPLE 3:Phényl-3 #[m-trifluorométhylphényl)-4-pipérazino]-2 ethyl#-1 tétrahydro-4,5,6,7 1H diazepine-1,2 one-7 et son oxalate acide. (I, Z = C6H5, R = R1=R2=R3=H, R4+R5= liaison, numéro de code : SL B 868) a) En utilisant 11,5 g (0,39 mole) de f3- bromoethyl-l phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l32 one-7 et 9 g (0,39 mole) de (m-trifluorométhyl cphényl)-l pipérazine, on obtient en suivant le procédé de l'exemple 2, 8,5 g (Rendement : 49%) de phényl-3 (m-trifluorométhyl phényl)-4 pipérazino3-2 éthy) -l tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 sous forme d'une huile. b) A partir de 7,2 g (0,162 mole) de phényl-3#[(m-trifluorométhyl phényl)-4 pipérazino-2 éthyl#-1 tétrahydro-4,5,6,7 lH-dlazépine-1,2 one-7 et de 1,46 g d'acide oxalique, on obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 5,7 g (Rendement = 65%) de l'oxalate acide de phényl-3 #[(m-trifluorométhyl phé nyl)-4 Rendement = 6@ éthyl}-l tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazepine-l,2 one-7 ; P.F.= 1470. Analyse Calc % C 58,50 H 5,47 N 10,48 Tr. % 58,35 5,68 10,43 EXEMPLE 4 : #[m-chlorophényl)-4 pipérazino]-2 éthYlJ -l phényl-3 tétrahydro-4,5, 6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 et son oxalate acide. (I, z = C6H5, R= R1=R2=R3=H, R4+R5=liaison, numéro de code = SL B 872 a) A partir de 14,87 g (0,503 mole) de ss-bromoéthyl-1 phényl-3 tétrahy- dro-4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7 et de 9,9 g (0,503 mole) de (m-chlorophényl) -1 pipérazine, on obtient, en suivant la méthode décrite dans l'exemple 2, 13,9 g (Rendement = 67%) de #[(m-chlorophényl)-4 pipérazino]-2 éthyl#-1 phényl3 tétrahydro-4,5,6,7 1H-diazépine-1,2 one-7 brute sous forme d'une huile jaune brun. b) A 12,84 g (0,313 mole) de #[(m-chlorophényl)-4 pipérazino]-2 éthyle -1 phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 on ajoute 2,81 g (0,313 mole) d'acide oxalique. On essore le sel précipité, et on le recristallise dans l'isopropanol. On recueille 5,15 g (Rendement = 3370) d'oxalate acide de #[(m-chlorophényl)-4 pipérazino]-2 éthyl#-1 phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 1Hdiazépine-1,2 one-7 ; P.F. = 180'. Analyse Calc. % C 60,00 H 5,80 N 11,39 Tr. % 59,99 5,94 11,34 EXEMPLE i : ss-Morpholinoéthyl-1 phényl-3 perhydrodiazépine-l,2 one-7 et son maléate acide. (I, z= C6H5, R1=R2=R3=R4=R5=H, numéro do code:LDW 628-71) a) On dissout 18,8 g (0,625 mole) de ss-morpholinoéthyl-1 phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-l,2 one-7 dans un mélange de 240 ml d'éthanol absolu et 60 ml d'acide acétique. On ajoute 100 mg de PtO, et on hydrogène à température ambiante et à pression normale. A la fin de l'hydrogénation on filtre le catalyseur, on évapore l'alcool et on rectifie le résidu huileux. On recueille 15,3 g (Rendement = 81%) de ss-morpholinoéthyl-1 phényl-3 perhydrodiazépine1,2 one-7 sous forme d'une huile jaunâtre qui bout à 180 /0,1mm. b) On dissout 15,3 g @0,0605 mole) de @-morpholinoéthyl-1 phényl-3 perhydrodiazépine-1,2 one-7 obtenue ci-dessus dans une solution de 58 g 0,0505 mole) d'acide maléique dans 200 ml de tétrahydrofurane. On essore le maléate acide précipité, et on le recristallise dans l'éthanol absolu. On recueille ainsi 16,5 g (Rendement = 80%) du maléate acide de B-morpholinoéthyl-l phényl -3-perhydrodiazépine-l,2 one-7 ; P.F. = 152 . Analyse Calc. % C 60,13 H 6,97 N 10,02 Tr. % 60,27 6387 9,93. Les autres composés de la série sont obtenus de façon-tout à fait simi laire à ce qui a été décrit dans les exemples 1 à 5. On obtient ainsi notamment les composés identifiés dans le tableau I ci-après. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés, notamment dans le domaine du système nerveux central. A titre d'exemple, on donnera ci--après, les résultats obtenus avec les produits portant les numéros de code SL B 864, SL B 868 et SL B 872, qui sont représentatifs. Toxicité aiguë. Chez la souris, par voie orale, on a trouvé des doses léthales 50% de: 900 mg/kg pour le SL B 864 750 mg/kg pour le SL B 868 et 1400 mg/kg pour le SL B 872. Effets psychomoteurs chez la souris. Les essais ont été effectués sur des souris NNRI-Han âgées de 5 semaines environ, ayant subi un jeûne préalable de 18-20 heures. Les produits ont été mis en suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthyl-cellulose à 0,25% avec addition de 0 > 2 7 de polysorbate 80. L'administration a été faite par voie intragastrique. Le comportement des animaux a été observé dans une enceinte (open-field) anxiogène (éclairage violent). L'effet anti-émotionnel a été évalué par l'inhibition des émissions de matières fécales et d'urine. Les effets sur l'activité spontanée ont été déterminés à l'aide d'un actimètre à faisceaux croisés. Enfin, l'activité myo-relaxante a été recherchée par le test de Frommel (Arch. des Sciences, Genève 1957, 10, 107) Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. Tableau I Numéro de Z R R1 R2 R3 R4 ET R5 Sel ou Base F C code 600-69 CH3 -CH2-CH2-N#O H H H Liaison maléate acide 120-122 622-70 p-CH3-C6H4 -CH3 H H H Liaison base 70 624-71 p-Cl-C6H4 -CH2-CH2-OH H H H Liaison base 122 625-71 C6H5 -(CH2)3-N#O H H H Liaison maléate acide 143-144 627-71 m-NO2-C6H4- -CH2-CH2-N#O H H H Liaison chlorhydrate 205 628-71 C6H5 -CH2-CH2-N#O H H H H et H maléate acide 152 630-71 m-Cl-C6H4 -CH2-CH2-N# H H H Liaison chlorhydrate 153 # 1 631-71 o-Cl-C6H4- -CH2-CH2-N#O H H H Liaison chlorhydrate 172 # 1 632-71 m-Cl-C6H4- -CH2-CH2-N#O H H H Liaison chlorhydrate 167 # 1 633-71 C6H5 CH3 H H H H et H chlorhydrate 170 634-71 p-CH3-C6H4 -CH2-CH2-N#O H H H Liaison chlorhydrate 191 # 1 Tableau I (suite) Numéro de Z R R1 R2 R3 R4 et R5 Sel ou Base F C code 635-71 p-CH3O-C6H4- -CH2 - CH2 -N#O H H H liaison chlorhydrate 164 636-71 C6H5 -CH2 - CH2 -N#O H H CH3 liaison chlorhydrate 180 642-72 C6h5 -CH2 - CH2 -N#O H CH3 H liaison maléate acide 137 SL A 850 C6H5 -CH2 - CH2 -N# H H CH3 liaison maléate acide 171 645-72 p-Cl-C6H4- -CH2 - CH2 -N# H H H H+H maléate acide 162,6 SL A 857 p-Br-C6H4- -CH2 - CH2 -N#O H H H liaison maléate acide 158 SL A-868 p-F-C6H4- -CH2 - CH2 -N# H H H liaison maléate acide 159 SL A-870 p-F-C6H4- -CH2 - CH2 -N#O H H H liaison maléate acide 175 SL A-862 C6H5 -CH2 - CH2 -N#N-CH2-CH2OH H H H liaison dimaléate 167 SL A-863 C6H5 -CH2 - CH2 -N#N-CH3 H H H liaison dimaléate 189 SL A-867 C6H5 -CH2 - CH2OH H H H liaison base 88 SL A-869 C6H5 -CH2 -CH2 -N#N-(CH2)3CH3 H H H liaison dimaléate 201 SL A-850 C6H5 -CH2 -CH2 -N#-CH2-C6H3 H H H liaison dimaléate 213 Tableau I (suite) Numéro de Z R R1 R2 R3 R4 et R5 Sel ou Base F C code SL B-851 C6H5 -CH2-CH2-N#N-(CH2)2-CH6H5 H H H liaison dimaléate 205 SL B-852 C6H5 -CH2-CH2-N#N-C2H5 H H H liaison dimaléate 197 SL B-864 C6H5 -CH2-CH2-N#N-C6H5 H H H liaison oxalate acide 179 #CH3 SL B-865 C6H5 -CH2-CH2-N#O H H H liaison oxalate acide 124 #CH3 SL B-868 C6H5 -CH2-CH2-N#N-# H H H liaison oxalate acide 147 #CF3 SL B-872 C6H5 -CH2-CH2-N#N-# H H H liaison oxalate acide 180 #Cl SL B-893 p-Cl-C6H4 CH2-CH2-N#N-# H H H liaison maléate 144 SL B-895 p-Cl-C6H4 CH2-CH2-N#N#-Cl H H H liaison maléate 180 SL B-894 p-Cl-C6H4 CH2-CH2-N#N-# H H H liaison maléate 138 #Cl Tableau II Effet antiémotionnel (miction) Inhibition de Activité myo-rela Produits déterminé en enceinte anxio- l'activité spon- xante. gène. tanée (acti mètre) DA 50 mg/kg Indice théra- DA 50 mg/kg DA 50 mg/kg peutique SL B 864 11 82 42 > 200 SL B 868 19 40 100 > 150 SL B 872 7,7 180 > 400 > 300 Les trois composés exercent donc un effet anxiolytique marqué et un effet sédatif modéré. Leurs indices thérapeutiques en tant qu'anxiolytiques sont très élevés. D'autre part, I'absence presque totale d'effet sur le test de Prom- mel montre que les composés sont pratiquement dénués d'action inhibitrice sur le tonus musculaire. Propriétés analgésiques chez la souris L'action analgésique a été recherchée selon deux protocoles expérimentaux. A/ Test d'Eddy (J. Pharmacol. Exp. Thérap. 1953, 107, 385),- épreuve de la plaque chauffante. Bj Epreuve à la phénylbenzoquinone selon Blumberg et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1965, 118, 763). Les DA 50 sont déterminées selon la méthode graphique de Litchfield et Wilcoxon.(J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, 99) Les résultats de ces deux séries d'essais sont rassemblés dans le tableau III. Tableau III Te9 d'Eddy Test à la phénylbenzoquinone Produits DA 50 Indice DA 50 Indice mg/kg thérapeutique mg/kg thérapeutique approximatif , approximatif SL B 864 78 10 10,2 90 SL B 868 23 30 21,5 35 SL B 872 42 33 19,5 72 Les composés étudiés exercent donc dans les deux tests des effets analgésiques très marqués.L'ensemble de ces résultats montre que les composés de l'invention présentent un profil pharmacologique remarquable, inconnu jusqu'ici en thérapeutique humaine et caractérisé par la coexistence de deux propriétés majeures : analgésique et anxiolytique, s'exerçant en l'absence presque totale d'effets sédatifs ou myorelaxants. Cette originalité n'a pas permis de comparer les composés de llinvention à une substance de référence appropriée à leur profil pharmacologique.Toutefois, il y a lieu de souligner que les indices thérapeutiques (dose toxique) des composés de l'invention sont très élevés et con ( se active fèrent à ces derniers une grande sécurité d'emploi en thérapeutique. I1 s'ensuit que ces composés sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme principes actifs de médicaments psychotropes et analgésiques et, en particulier, dans les syndromes douloureux accompagnés de réaction d'anxiété. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c' est à dire les comprimés, gélules, cachets, capsules, dragées, solutions ou suspensions buvables, la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 5 et 100 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 30 et 300 mg. Pour l'administration par voie endorectale, on utilise des suppositoires renfermant 10 mg à 100 mg et la posologie quotidienne est de 20 à 400 mg. Pour l'administration parentérale, intramusculaire ou intraveineuse, on utilise des solutés injectables tamponnés à pH physiologique. La prise unitaire de composé peut varier entre 2 et 20 mg, la dose quotidienne étant comprise entre 4 et 40 mg. REVENDICATIONS 1) Dérivés de la tétrahydro-4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7 et de la perhydrodiazépine-1,2 one-7, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Z représente - Soit un radical alcoyle en channe linéaire ou ramifiée, saturée ou non, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ;; - Soit un radical aryle mono ou poiy-cyclique, contenant de 6 à 14 atomes de carbone et pouvant porter de 1 à 3 substituants facultatifs, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les halogéno-alcoyles, les alcoyles, les alcoxy, les halogéno-alcoxy, les alcoyl-thio, les halogéno -alcoyl-thio, les groupements hydroxyle, mercapto et nitro, les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux précédents renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et pouvant être en chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou non - Soit un radical hétérocyclique à caractère aromatique renfermant de 5 à 7 chaînons, comme le furyle, le thiényle ou le pyridyle, pouvant porter de 1 à 3 substituants choisis dans le groupe spécifié ci-dessus. R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, en chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou non, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant porter de 1 à 3 substituan is dans le groupe constitué par les hydroxyles et les radicaux aminés R6 et R7, qui sont identiques ou différents désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en chaîne linéaire fiée, saturée ou non, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien formant un cycle azoté de 5 à 7 chaînons qui peut renfermer un autre hétéroatome tel que Q, S ou N et éventuellement porter un ou plusieurs substituants en position quelconque du noyau hétérocyclique, ces substituants étant choisis dans le groupe constitué par les alcoyles linéaires ou ramifiés, saturés ou non, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone eut pouvant porter 1 ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les hy hydroxyles, alcoxyles, aryles mono ou polycycliques substitués ou non, ou hétérocycliques substitués ou non ; les aryles, mono ou polycycliques, substitués ou non, les substituants étant choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les halogénoalcoyles, les alcoyles, les alcoxys, les halogénoalcoxys, les alcoylthios, les halogénoalcoylthios. Les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux précédents renferment de un à quatre atomes de carbone. Ces radicaux aminés pouvant de plus être salifiés par des acides pharmacologiquement acceptables ou 'transformés en dérivés d'ammonium quaternaire. R1, R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dthydrogène, un radical alcoyle en chaîne li néaire ou ramifiée, saturée ou non contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cycloal oyle contenant de 3 à 9 atomes de carbone ou un radical aryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ces divers radicaux pouvant éventuellement porter des substituants. R4 et R5 représentent soit chacun un atome d'hydrogène, soit, ensemble, une liaison supplémentaire entre C-3 et N-2. 2) Sels d'addition des composés selon la revendication 1) aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) Composés selon la revendication 1) où, dans la formule générale (I), Z représente un radical phényle, p-chlorophényle ou p-tolyle, R représente un radical méthyle ou hydroxy-2 éthyle, R1 R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R4 et R5 rèprésentent chacun un atome d'hydrogène ou , ensemble, une liaison supplémentaire, ainsi que leurs sels. 4) Composés selon la revendication 1) où, dans la formule générale (I), Z représente un radical méthyle, phényle, m-nitrophényl, o - ou m-chlorophényle, p-mé thylphénylea p-méthoxyphénylè, p-bromo ou p-fluoro-phényle, R représente un radical (morpholinot2 éthyle, (morpholino)-3 propyle ou (diméthyl-2,6 morpholino)-2 éthyle, R1 R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou, ensemble, une liaison supplémentaire, ainsi que leurs sels. 5) Composés selon la revendication 1) où, dans la formule générale (I), Z représente un phényle, un m- ou p-chlorophényle ou un p-fluoro-phényle, R représente un pyrolidino-2 éthyle, R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrsgène ou, ensemble, une liaison supplémentaire, ainsi que leurs sels. 6) Composés selon la revendication 1) où, dans la formulé générale (I), Z représente un radical phényle et R représente un radical pipérazino-2 éthyle, l'azote N-4 du noyau de pipérazine pouvant porter un substituant tel que méthyle, éthyle, butyle, hydroxy-2 éthyle, benzyle, phénéthyle, phényle, m-chlorophényle ou mtrifluorométhylphényle, R1 R2 et R représentent un atome d'hydrogène ou un ra 3 dical méthyle, R et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, ensemble une liaison supplémentaire, ainsi que leurs sels. 7) La phényl-3[(phényl-4 pipérazino)-2 éthyl]-1 tétrahydro-4,5,6,7 1H-diazépine1,2 one-7 et son oxalate acide. 8) La phényl-3 {[m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazino]-2 éthyl}-l tétrahydro4,5,6,7 lH-diazépine-1,2 one-7 et son oxalate acide. 9) La {[m-chlorophényl)-4 pipérazino]-2 éthyl}-1 phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 lH-dîazépino-l-,2-one-7 et son oxalate acide. 10) L'hydroxyéthyl-l phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 1H-diazépine-1,2 one-7. 11) La (morpholino)-2 éthy1 phényl-3 perhydrodiazépino-l,2 one-7 et son maléate acide. 12) Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 11). 13) Médicaments renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 11). 14) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1), caractérisée par le fait qu'elle comporte une étape obligatoire de cyclisation d'un acide -cétonique de formule à laide d'une hydrazine de formule H2N-NH-R, les symboles Z, R,R1, R2 et R3 ayant les significations indiquées dans la revendication 1) et une étape facultative de transformation du radical R après cyclisation et/ou d'hydrogénation de la double liaison placée entre C-3 et N-2. 15) Méthode de préparation selon la revendication 14), caractérisée par le fait que la cyclisation est conduite à chaud dans un diluant organique inerte et anhydre. 16) Méthode de préparation selon la revendication 15), caractérisée par le fait que le diluant est un hydrocarbure aromatique. 173 Méthode de préparation selon la revendication 14) caractérisée par le fait qu'après cyclisation, on transforme le radical R, dans le cas où il porte un groupe hydroxyle, en dérivé halogéné et transforme ensuite ce dernier en rester aminé. 18) Méthode de préparation selon la revendication 14) caractérisée par le fait qu'après cyclisation, on hydrogène de façon ménagée le composé obtenu. 19) Méthode de préparation selon la revendication 18) caractérisée par le fait que l'hydrogénation est effectuée par voie catalytique. 20) Méthode de préparation selon la revendication 19) caractérisée par le fait que le catalyseur est l'oxyde de platine. 21) Méthode de préparation des sels selon la revendication 2) caractérisée par le fait que lton fait réagir des quantités approximativement stoéchiométriques de la base et de l'acide, au sein d'un solvant polaire, d'un solvant apolaire, ou d'un mélange de tels solvants.