Brevet FR2272670A1 — publié le 19751226

L'activité antimicrobienne très marquée du chlorure de déqualinium a été démontrée par de nombreuses expérlencsin vitro et in vivo. En dehors de bactéries et de coques gram négatifs et gram positifs, des levures, des dermatophytes, des champignons et des trichomonas sont déjà attaqués avec de faibles concentrations de la matière active. La position particu hère qu'occupe, parmi les composés connus d'ammonium quaternaire, le chlorure de déqualinium du fait-de l'intensité de son action bactéricide et fungicide est renforcée par la bonne tolérance des téguments et muqueuses à son égard, ainsi que par l'absence de résistance des germes.En raison de ces propriéw tés, le chlorure de déqualinium a été utilisé de préférence pour le traitement d'affections bactériennes et inflammatoires de la cavité buccale et de la gorge. Si les avantages ltemportent nettement au point de vue thérapeutique, le chlorure de déqualinium présente néanmoins quelques inconvénients sur le plan galénique. Parmi ces ineon vénients, il convient de citer le goflt très amer, ainsi que I'instabilité ou l'incompatibilité avec des adjuvants usuels, comme par exemple les détergents et les agents mouillants. Ce dernier inconvénient a été étudié en détail dans les travaux de Collier eut al.(J. Phram. Pharmacol. Il, 671 (1959)). Or, sans ces adjuvants, le chlorure de déqualinium ne peut pas être utilisé comme produit pharmaceutique. Si ces inconvénients peuvent être surmontés de manière encore relativement simple lorsqu'il s'agit de fabriquer des comprimés à sucer, ils se manifestent tout particulièrement dans la préparation de liquides. I1 n'est donc pas étonnant que l'on ne trouve des préparations liquides contenant du chlorure de déqualinium, pour le traitement d'infections de la bouche et de la gorge, que sous forme concentrée en préparations généralement non aqueuses, par exemple en solutions dans le propylène-glycol, qui doivent être diluées comme il convient avant l'emploi. Toutefois, en tant que forme d'administration optimale pour le traitement, isolé ou associé à des comprimés à sucer, d'infec tions de la bouche et de la gorge, la solution prête à l'emploi est préférée à la fois par le médecin pour Aetre utilisée dans des appareils à aérosol et par les patients qui l'emploient comme gargarisme simple à manipuler et de concentration constante. La présente invention concerne une solution aqueuse prête à l'emploi de chlorure de déqualinium, avec des adjuvants dont la nature et la proportion sont choisies de manière à assurer une stabilité remarquable. La préparation pharmaceutique selon l'invention contient du chlorure de déqualinium dans une proportion de 0,005 à 0,05 %, de préférence de 0,010 à 0,025 %. Une telle proportion donne un effet antimicrobien suffisant. En tant qu'élément antiinflammatoire, il s'est révélé avantageux d'ajouter entre 0,05 et 0,) %, de préférence entre 0,1 et 0,2 ffi d'alpha-bisabolol. Conformément à l'invention, la préparation pharmaceutique contient un agent tensio-actif, à savoir un polyéther de propy lèneglycol-éthylèneglycol, par exemple un polyéther ayant un poids molaire moyen de 8750 et un degré d'éthoxylation de 159 moles d'oxyde d'éthylène, dans une proportion de 0,1 à 0,5 %. I1 a été eonstaté que ce tensio-actif est non seulement compatible avec le chlorure de déqualinium, mais est également bien toléré par les muqueuses. La préparation pharmaceutique contient en outre un agent mouillant, à savoir le sarcosinate de lauroyle sodique dans une concentration de 0,06 à 0,5 %. Comme l'ont montré des recherches, le sarcosinate de lauroyle sodique produit, lorsqu'il est ajouté à la salive humaine, une inhibition de la croissance des bactéries-(inhibition de l'hexokinase), si bien qu'il donne, en liaison avec le chlorure de déqualinium, un effet bactériostatique complémentaire. En tant qu'émulsionnant, on peut utiliser des- fractions éthoxylées d'huile de ricin hydrogénée dont l'effet moussant est freiné par addition de faibles quantités de solvants dépourvus d'inconvénients physiologiques. Des produits de ce genre existent dans le commerce. L'huile de ricin hydrogénéeéthoxylde est introduite dans une proportion de 0,15 à 0,75 %. De préférence, la préparation selon l'invention contient encore 10 à 20 ss de propylèneglycol pour sa stabilisation au froid. Les préparations qui contiennent une semblable addition sont résistantes à la congélation. En tant que substances sapides, on peut envisager l'emploi d'aromates naturels et synthétiques qui couvrent le goût spécifique du chlorure de déqualinium. Comme matières colorantes, on peut introduire des colorants alimentaires solubles dans l'eau, de préférence du bleu patente V (nO 131) ainsi qu'un mélange de bleu patente V et de tartrazine (hO 102) La- stabilité des préparations pharmaceutiques selon l'invention a été testée par entreposage à la température ambiante, à 400 C, à 4 C et dans des conditions climatiques alternantes (24 h à 4O0C, 24 h à 4"C). Dans ces conditions, on a constaté une bonne stabilité 3 3 ) dans toutes les situations climatiques, sur une période de 15 mois. L'activité antimicrobienne de la solution selon l'Exemple 1 a été déterminée in vitro par le test de diffusion dans le gel dagar-agar et le test de suspension des germes, à l'égard des germes expérimentaux suivants : Candidia albicans Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes (groupe sérologique A) Neisseria flava Neisseria catarrhalis. Pour ces essais, on a utilisé aussi bien la solution fratchement préparée que des charges provenant de l'essai climatique, charges qui avaient déjàété exposées à différentes conditions climatiques pendant 3, 6 et 15 mois. Le test de diffusion dans le gel d'agar-agar (105 germesj ml) a permis d'observer, avec 0,1 ml de la solution pharmaceutique, un effet d'inhibition très énergique sur Candida, Staphylococcus aureus, Streptococcus et Neisseria (diamètre de la zone d'inhibition, 2,5 cm). Le test de suspension des germes- (106 germes/ml) n'a donné un développement des germes, ni dans le cas de la solution non diluée, ni dans celui de la solution diluée à 1/10. On a obtenu les memes résultats avec les echantillons provenant du test climatique. L'effet antiinflamatoire de l'alpha-bisabolol a été déterminé in vitro sur la cornée du veau en dosant1incorporation de sulfate radio-actif dans les sulfates de protéochondrottine et les sulfates de protéokératane. Dans ces conditions, on a pu constater que l'alpha-bisabolol donnait lieu à une inhibition de cette incorporation de 15 % pour une conconcentration de 10 4 M et de 58 fui pour une concentration de 10 M Les résultats obtenus sont comparables à ceux d'antiphlo gistiques connus.Mais étant donné que l'alpha-bisabolol présente, par rapport à ces derniers, un indice thérapeutique très élevé en raison de sa faible toxicité, son emploi comme substance anti. inflammatoire additionnelle dans une solution de gargarisme à activité sntimierobienne est justifié selon l'indication. L'efficacité clinique des préparations pharmaceutiques selon l'invention a été controlée avec essai à blanc sur de nombreux patients. A cette occasion, il a été constaté qu'en l'espace de 2 à 3 jours, les germes gram positifs et gram négatifs énumérés ci-dessus ne pouvaient plus être mis en évidence et que lés phénomènes inflammatoires régressaient rapidement. La préparation pharmaceutique selon l'invention est il lustrée plus particulièrement par les exemples suivants. Exemple 1 Solution de gargarisme 0,075 g d'huile pour collutoire 0,200 g d'huile de ricin hydrogénée éthoxylée 0,100 g de polyéther de propylèneglycol-éthylèneglycol 0,010 g de chlorure de déqualinium 0,025 g de sodium-cyclamate 15,000 g de propylèneglycol 0,060 g de sarcosinate de lauroyle sodique 0,003 g de bleu patente V Eau, q.s.p. lOOmi Exemple 2 Solution de gargarisme 0,075 g d'huile pour collutoire 0,500 g d'huile de ricin hydrogénée éthoxylée 0,100 g de polyéther de propylèneglycol-éthylèneglycol 0,010 g de chlorure de déqualinium 0,100 g-d'alpha-bisabolol 0,080 g de sarcosinate de lauroyle sodique 0,025 g de sodium-cyclamate 15,000 g de propylèneglycol 0,003 g de bleu patente V Eau, q. s.p. 100 ml. Exemple 3 Solution pour aérosol 0,100 g d'huile pour collutoire 0,500 g d'huile de ricin hydrogénée éthoxylée 0,025 g de chlorure de déqualinium 0,100 g 15,000 g de propylèneglycol 0,100 g de polyéther de propylèneglycol-éthylèneglycol 0,050 g de sodium-cyclamate 0,060 g de sarcosinate de lauroyle sodique 0,0005g de bleu patente V Eau, q.s.p. 100 ml ExemDle 4 Solution pour aérosol 0,100 g d'essence de menthe poivrée nat. -0,250 g d'huile de ricin hydrogénée éthoxylée 0,025 g de chlorure de déqualinium 0,200 g d'alpha-bisabolol 15,000 g de propylèneglycol 0,250 g de polyéther- de propylèneglycol-éthylèneglycol 0,040 g de sodium-cyclamate 0,150 g de sarcosinate de lauroyle sodique 0,0004g de bleu patente V/tartrazine 25 ml d'méthanol à 96 % Eau, q.s.p. 100 ml. REVENDICATIONS 1. Gargarisme liquide, prêt à l'emploi, à activité antimicrobienne, caractérisé en ce qu'il contient, en solution aqueuse, 0,005 - 0,05 ss de chlorure de déqualinium, ,15 - 0,75 % huile de ricin hydrogénée éthoxylée, 0,1 - 0,5 % de sarcosinate de lauroyle sodique. 2. Gargarisme selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient en plus 10 à 20 % de propylèneglycol. 3. Gargarisme selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient en plus 0,05 à 0,3 % d'alpha-bisabolol.