Brevet FR2282264A1 — publié le 19760319

La pressente irvention concerne ertains bromofluoromé- thylcyclopropanes qui sont utiles comme anesthésiques. Son objet est apparente à celui du brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Nouveaux méthoxycyclopropanes halogénés". Certains hydrocarbures halogénés tels que les bromocyclopropanes et méthylcyclopropanes ont été reconnus eu cours des dernières années comme étant des anesthésiques utiles,mais la connaissance du mode d'action du rôle physiologique de ces divers composés n'a guère progress,de sorte que la relation entre les différences de structure de ces divers composés assez semblables d'une part,et leurs propriétés thérapeutiques, leur innocuité ou leur toxicité, d'autre part, est restéeobscure. Dans l'état actuel de la ques- tion, la découverte de nouvelles substances manifestant une combi- naison favorable de propriétés physiques, chimiques et physiologiques pour des applications en anesthésie tombe encore loin du domaine de la pratique ccurante. L'invention a pour objet l'utilisation comme anesthési ques des composés de la formule générale: où P représente un atome d'hydrogène ou de eluor ou un radical mé- thyle et Q représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant sntendu que P eprsente un atome d'hydrogène lorsque Q re- présente un radical méthyle. Ces composts sont fort efficaces com ie anesthésiques généraux lorsqu'ils sont administrés à un organisme sensible aux anesthésiques à inhaler. Parmi les composés de formule générale (I), le l-bro- mo-1,2-difluoro-2-méthylcyclopropane et le 1-bromo-1-fluoro-2-méthylcyclopropane sont nouveaux. Les composés de l'invention peuvent être préparés suivant divers procédés en fonction de la disponibilité des composés de départ et du rendement admissible dans les circonstances envisagées. Ces procédés so ramènent à une cyclisation catalyse entre un halogénocarbène approprié (:CYZ) et une oléfine convenable: L'halogénocarbène peut être produit par décomposition d'un phényl (trthalogénométhyl)mercure convenable comme décrit par Seyferth et coll.(J. Am. Chem. Soc., 1965, 82, 4259-4270).Toutefois, le mode opératoire appliqué aux fins de l'invention, comme décrit dans les exemples ci-après, est une adaptation du procédé connu de synthèse générale des gem-dShalogénocyclopropanes (Synthesis, 1973, 2, 112). Suivant le procédé de l'invention, on fait donc réagir un fluorobromocarbène avec un composé de formule générale: ou P et Q ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Les composés peuvent être administrés sous la forme d'une composition comprenant un composé de formule générale (I) et un autre composé anesthésique, un stabilisant ou diluant pharmaceutiquement acceptable et/ou de l'oxygène. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLES 1 à 4 On prépare les méthylbromocyclopropanes de l'invention par cyclisation du carbène :CFBr avec une oléfine convenable. On prépare le carène en solution dans l'hydroxyde de sodium concentré à partir de dibromofluorométhane au moyen d'un sel ionique, comme le bromure de triéthylbenzylammonium. Les réaction sont, croit-on, les suivantes: L'hydroxyde d'ammonium quaternaire formé au cours de la réaction (1), du fait qu'il est insoluble dans le mélange de réaction, migre vers l'interface entre la phase aqueuse et la phase organique et y réagit avec le trihalogénométhane pour donner le dérivé d'ammonium quaternaire de l'anion trihalogénométhyle au cours de la réaction (2).Après diffusion dans la phase organique, ce dérivé se convertit, au cours de la réaction (3), en le carbène :CFBr et l'halogénure catalytique. Le carbène rdagit alors avec l'oléfine pour donner un cyclopropane. Lesoléfines utilisées dans les exemples et les produits obtenus sont mentionnés dans le tableau I. Au cours d'une préparation typique, comme celle de l'exemple 1, on introduit 125 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% dans un autoclave en acier inoxydable de 300 ml et on y introduit également 1,0 g de bromure de triéthylbenzylammonium, 0,53 mole de dibromofluorométhane et 0,98 mole d'isobu tylène. On agite le contenu de l'autoclave a' la température ambiante jusqu'à consommation de tout le dibromofluorométhane, en l'occurrence environ 24 heures.On distille alors le mélange de réaction sous vide pour collecter la phase organique et on purifie le distillat davantage en le distillant à nouveau, après avoir séparé l'eau entraînée, pour obtenir, sous la forme d'un liquide incolore limpide, le l-bromo-l-fluoro-2,2-diméthylcyclopropane identifié par Sa densité et son point d'ébullition (voir tableau I), avec un rendement de 64% sur la base du dibromofluorométhane. Le tableau I ci-aprbs indique la nature des composés de départ et celle des produits obtenus dans les exemples 1 à 4. TABLEAU I Préparation des méthylbromofluorocyclopropanes Exem- Oléfine P r o d u i t ple Rendement Poids molé- Densité P.Eb, C + % culaire (d20) 1 isobutyl- 1-bromo-1-fluoro-2,2-diméthylcyclopropane lène 64 167,04 1,350 102 2 2-butène 1-bromo-1-fluoro-2,3-diméthylcyclopropane 53 167,04 1,375 110,5 3 2-fluoro- 1-bromo-1,2-difluoro-2-méthylcyclopropane propène 34 171,00 1,566 90 4 propylène 1-bromo-1-fluoro-2-méthylcyclopropane 29 153,01 1,45820 85 + Le rendement est indiqué sur la base du dibromofluorométhane. Les cyclopropanes indiqués au tableau I sont des liquides limpides à la température ambiante. Ils peuvent être conser vés dans des récipients du type courant pour les anesthésiques ordinaires ayant un point d'ébullition comparable, comme I 'halothane, et peuvent être administrés au moyen d'un appareil con m pour va- poriser les anesthésiques liquides en mélange avec de l'air, de l'oxygène ou une autre combinaison gazeuse en proportions propres à entretenir la respiration. EXEMPLES 5 à 8 On démontre les effets physiologiques des cyclopropanes préparés dans les exemples ci-dessus en exécutant un essai classique d'appréciation des anesthésiques à inhaler semblable à celui décrit par Robbins (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1946, 86, 197). On expose des souris à l'anesthésique pendant 10 minutes dans une cage animée d'un mouvement de rotation. On effectue alors des observations du réflexe de pincement, du réflexe cornéen et du rétablissement du réflexe d'érection. On choisit au moins quatre doses échelonnées afin d'établir la concentration minimale nécessaire pour anesthésier 50 des souris (CA50) et la concentra- tion minimale nécessaire pour tuer 50% des souris (CL50). D'après ces concentrations minimales, on calcule le coefficient anesthési- que (CA). Les résultats sont rassemblés au tableau 11. TABLEAU IL Propriétés anesthésiques des méthylbromofluorocyclopropanes Exem- Cyclopropane CA50 CL50 CA ple en en volume) (CL50/CA50) 5 1-Br-1-F-2,2-diméthyle 6 l-Br-1-F-2,3-diméthyle 7 1-Br-1,2-diF-2-méthyle 0,5 5 10 8 1-Br-1-F-2-méthyle (2 4-6 > 2 + Lorsque deux valeurs sont indiquées, la grandeur réelle est intermédiaire. Comme les résultats le montrent, l'invention procure quatre nouveaux anesthésiques efficaces. I1 entre dans le cadre de l'invention que ces composés soient utilisés en mélange avec des diluants et stabilisants pharmaceutiquement acceptables, comme le thymol, ou en combinaison avec un ou plusieurs anesthésiques å in- haler connus, comme l'e nitreux, l'éther diéthylique, l'halothane, le chloroforme et le méthoxyflurane. Différantes variantes peuvent être exécutées pour la préparation ou l'administration des compo sés de l'invention en fonction de différents facteurs comme des considérations d'ordre économique, la profondeur et la durée de l'anesthésie, 12 état du patient et la nature et la quantité de ub- stances de traitement auxiliaires utilisées. En général les concen- trations nécessaires pour provoquer l'anesthésie sont plus impor- tantes que celles nécessaires pour maintenir l'anesthésie. Compte tenu de ces considérations, des compositicns anesthésiques conte- nant 0,4 à 9, 0,5 à 5, 0,3 à 10 et 0,4 à 10% en volume des composes . des exemples 1, 2, 3 et 4 respectivement sont appropriées à une utilisation en pratique. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament utile notamment comme anesthésique caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule générale où P représente un atome d'hydrogènee ou de fluor ou un radical méthyle et Q représente un atone d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu que P représente un atome d'hydrogene lorsque Q représente un radical méthyle. 2. Composition anesthésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un anesthésique selon la revendication I et un autre anesthésique, un stabilisant ou diluant pharnaceutique ent acceptable etlou de l'oxygène. 3. Nouveau dérivé de cyclopropane caractérisé en ce qu'il consiste en le 1-bromo-1,2-difluoro-2-méthylcyclopropane ou en le l-broso-l-fluoro- 2-methylcyclopropane. 4. Procédé pour préparer le 1-bromo-1,2-difluoro-2-méthylcyclopro- pane ou le 1-bromo-1-fluoro-2-méthylcyclopropane, caractérisé en ce qu'on fait réagir du fluorobromocarbène avec, respectivement, le 2-fluoropropylène ou le propylène.