Brevet FR2262512A1 — publié le 19750926

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la s-triazine répondant à la formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent en tant que principes actifs. Dans cette formule R1 représente soit un atome d'hydrogène soit un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non sature, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone éven tuellement substitué par 1 ou plusieurs atomes d'halogène soit un radical phényle éventuellement substitué. Y représente soit un groupe amino -NE2 soit un groupe aminé -NER2, R2 désignant un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée saturée ou non saturée, renier mant de 1 à 5 atomes de carbone, ou une chaise où n = 2 ou 3, Ia chaine carbonée pouvant être éventuellement substituée par un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et R3 et R4 identiques ou différents pouvant être indépendamment irun de l'autre un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée saturée ou non saturée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien formant ensemble un cycle azoté de 5 d 7 chainons qui peut éventuellement renfermer un autre hétéroatome tel que 0, S ou N, soit un groupe aminé où R désigne un alcoyle en chaîne li néaire ou ramifiée. saturée ou non saturée renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou encore représente un cycle pipérazine R5 désignant un groupe phényle, pyri dyle, benzyle ou benzoyle dans lequel le noyau aromatique peut porter éventuellement 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les alcoyles, les mono ou polyhalogéno-alcoyles, les alcoxyles, les mono ou polyhalogéno-alcoxyles, les alcoylthiq les mono ou polyhalo génoalcoylthics et les alcoylènedioxyles ; les alcoyles men tionnés dans tous les radicaux précédents renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant être en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée. et Z représente soit un atome d'halogène soit un groupe hydrazino -NH-NH2 ; soit une chaine n, R3 et R4 ayant le même signification que précédemment et la chaine carbonée pouvant être éventuellement substituée par un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée saturée ou non saturée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. soit le groupe R6 désignant -R2, -COOR2 ou R5, R2 et R5 ayant la même signification que précédemment. Les sels des composés représentés par la formule (I) qui entrent dans le cadre de l'invention sont ceux d'addition aux acides minéraux et organiques thérapeutiquement acceptables, tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides maléique, malique, citrique, oxalique, tartrique, ascorbique, etc... Les composés selon l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme analgésiques et psychotropes. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par les méthodes classiques : cf SMOLIN et coll. : s-Triazines and derivatives, Interscience 1959. 1) soit par substitution successive, dans un ordre indifférent, des atomes d'halogène de dihalogéno s-triazines (II) selon le schéma I Dans ces formules X représente un atome d'halogène, Rl, Y et Z possèdent les significations indiquées ci-dessus. Dans le cas particulier ou Y = NH2, les produits de type (III) peuvent être obtenus par la méthode de HUFFMANN et coll., J. Org. Chem., 1963, 28, 1816 selon le schéma II Schéma II Dans ces formules R1 et X ont la même signification que précédemment. 2) soit par cyclisation des biguanides (IV) par des esters selon le schéma III Schéma III Dans ces formules R' représente un groupe méthyle ou éthyle, R1 et Z, Y ent la même signification que précédent et Y' est égal à Y sauf pour Y = halogène. Les sels de composés de formule (I) sont obtenus de façon conventionnelle par réaction de quantités approximativement stoechiométriques de la base et de l'acide au sein d'un solvant polaire, tel qu'un alcool, ou apolaire com me un éther, ou au sein d'un mélange de tels solvants. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : Amino-2 (m-chlorophényl-4 pipérazino)-4 s-triazine ( SL B 960) R1 = H Y = NH2 4,5 g de 1'amino-2 chloro-4 s-triazine (HUFFMANN et coll. J. Org. Chem. 1963, 28, 1816) sont mis en suspension dans 250 ml d'alcool. On y ajoute 13,5 g de N-m-chlorophénylpipérazine, et on chauffe pendant 12 heures à la température du reflux. Après refroidissement la s-triazine finale est essorée et recristallisée dans l'alcool Poids recueilli : 7,5 g ; P.F. = 204-208 Analyse : Calc. % : C 53,70 H 5,16 N 28,91 Tr. % : 53,94 5,22 28,90 EXEMPLE 2 : Méthvl-2 amino-4 (m-chlorophényl-4 pipérazino)-6 s-triazine (SL A 967) R1 = CH3 Y = NH2 6 g de méthyl-2 amino-4 chloro-6 s-triazine sont dissous à chaud dans 450 ml d'alcool. On ajoute 16,3 g de m-chlorophényl-4 pipérazine et on chauffe pendant 12 h à la température du reflux.On concentre sous vide jusqu'a siccité, on reprend par de l'eau, on extrait à l'éther, on seche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant. Le résidu est recristallisé dans l'alcool. Poids recueilli : 7 g ; P.F. : 162-16V. Analyse Calc. % : C 55,13 H 5,62 Tr. % : 54,84 5,61 EXEMPLE 3 : Phényl-2 amino-4 (méthyl-4 pipérazino)-6 s-triazine ( SL B 953) Y = -NE a) 18 g de phényl-2 dichloro-4,6 s-triazine (HIRT et coll. Helv. Chim. Acta., 1950, 33, 1365) sont dissous dans un mélange de 215 ml de benzène et 50 ml d'alcool. On ajoute alors goutte à goutte, pendant lh30 mn et en agitant, 50 g d'une solution d'ammoniaque à 12% dans l'alcool. Addition terminée, on agite encore pendant 2h30 à la température ambiante, et on filtre le produit qui précipite. Une concentration du filtrat sous vide permet d'isoler une quantité supplémentaire de produit.On obtient ainsi la phényl-2 amino-4 chloro6 s-triazine qui, recristallise dans l'alcool, fond à 212-215". Poids recueilli: 12 g. Analyse Calc. % : C 52,22 H 3,41 Tr. % : 52,21 3,42 b) 10 g de la s-triazine précédente sont dissous à chaud dans 500 ml d'alcool. On ajoute 10 g de N-méthylpipérazine, on chauffe pendant 12h à la température du reflux, on concentre sous vide jusqu a siccité, on reprend par de l'eau, on extrait à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant. Le produit final est recristallisé dans un mélange alcool-éther. Poids recueilli : 3,5 g ; P.F. = 173-175". Analyse Calc. % : C 62,20 H 6,71 N 31,09 Tr. X : 62,16 6,70 31,29 EXEMPLE 4 : Trifluorométhvl-2 amino-4 (m-chlorophényl-4 pioérazino)-6 s-triazine (SL B 970) R1 = -CF Y = NH a) On chauffe pendant une demi-heure à 160 un mélange de 10 g de chlorhydrate de m-chlorophényl-4 pipérazine et de 3,6 g de cyanoguanidine. Après refroidissement, on abtient le chlorhydrate de m-chlorophényl-4 pipérazinobigua- nide que l'on recristallise dans l'alcool. Poids recueilli : 5,6 g ; P.F.=220 225". b) A une solution de méthylate de sodium refroidie à -50 (préparée à partir de 0,4 g de sodium et de 15 ml de méthanol), on ajoute peu à peu en agitant 5,5 g de chlorhydrate de m-chloropkényl-4 pipérazinobiguanide, puis goutte à goutte 2,5 g de trifluoroacétate d'éthyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1,4 ml d'acide chlorhydrique dans 4 ml de méthanol, on abandon ne une nuit, on filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on recristallise dans un mélange alcool-éther. Poids recueilli : 2,8 g ; P.F.= 176-1780. Analyse Calc. %: C 46,80 H 3,93 N 23,41 Tr. /0: 46,87 4,09 23,40 EXEMPLE 5 : n-Propyl-2 m-chlorophénylpipérazino-4 amino-6 s-triazine.(SL B 974) R1 =C3H7n Z = NH2 A une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 0,8 g de sodium et de 40 ml de méthanol) refroidie à -5', on ajoute peu à peu en agitant 11 g de chlorhydrate de N-m-chlorophénylpipérazinobiguanide. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, et on ajoute goutte à goutte, en agitant, 4 g de n-butyrate d'éthyle. L'addition terminée, on chauf fe le mélange pendant huit heures à 500, en maintenant l'agitation. Après refroidissement, on essore le solide, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange alcool-éther. Poids recueilli : 4,6 g ; P.F.= 140-142 . Analyse Calc. % : C 57,71 H 6,36 N 25,25 C1 10,65 Tr. % : 57,51 6,73 24,88 10,84. Les autres composés de la série sont obtenus de façon tout à fait similaire à ce qui a été décrit dans les exemples 1 à 5. On obtient ainsi, notamment, les composés identifiés dans le tableau I ci-après. Tableau I n" de codc B1 Y Z P-FoC (base) SL 0 318 'CH3 -NAZ -NHNB2 280-282 SL 0 318 -CH3 -NH2 -NHNH2 280-282 SL 0 319 -cH3 1 -NH2 -N N-C g 198-200 SL 0 342 cH3 2 -N 41-CH2-CR=CH2 160-161 SL 0 343 - -CH3 NR2 -NE2 -NH-(GH2)2-N (c2R5)2 112-114 22 232 SL 0 375 -CH3 -NH2 -N N-GH 176-178 SL 0 377 -CH3 2 'm\wC0 -CH 210-215 OCH SL A 141 cR3 -NH2 - N-CH2- 168-170 SL A 142 -CH -NE-(CH ) -N-Cc H N-C g5 (m & cjt 73-75 3 2 2 2 -Na-(CH2)2-N- (-C2Hg)2 -8-ca 5 2 SL A 143 -NE-CC') -N -(C,H,)2 -CH2-cH=CH2 68-70 22 8 252 SL A 144 C6H5 -NH2 -C1 212-215 SL A 950 -CH3 N -N-(C2Hg)2 -C1 hygroscope 5 2 que SL A 951 -GH3 -N O -CH2 4 -NH-(GH22-N (c2R5)2 85-88 Tableau I (suite) ne de cod R1 Y Z P.F. OC (Base) SL A 95 -CH3 NH2 -NH-(CH2)2-N-(CR ) 160-163 /m SL A 953 -CH3 -NH-(CH2)2-N -N-(C2R5) -N N-CH3 72-74 L2 SL A 954 -CH3 -NR-(CH2) 2'N-(C2H5)2 -NH-CCH2)2-N-(C H ) -NH-(CH ) (C2H5)2 78-80 252 22 252 St À 955 -C H -NH-(CR2)2-N-(C2Hg) 2 -C1 88-90 65 22 252 SL A 957 CH3 -N-CC H ) NHNH2 118-121 2 5 2 SL A 958 -CH3 -NH2 -NH-CCH2)3 -NCC H ) 115-117 252 SL A 959 -CH3 -NH2 -NH-(CH2) 3-N-CCH3)2 132-136 SL A 960 -CH3 -NH-CH3 U -CH3 148-150 SL A 963 -CH3 -N N-CH2 W - -C1 112-115 /-7 SL A 964 -CH3 -NH-CH3 -N n -CH 159-161 C6H5 SL A 965 -CH3 -NH-(CH2)2-N-(C2R5)2 -N U N O OCH3 95-99 22 I I St A 966 -CH3 -NH-(CH ) 2-N-(C H -N 2 N N Cl 110-113 2 A 966 -NH-(CH2)2-N-(C2Hg) 2 25 --e SL A 968 -CH3 -N N(o)-CH3 -NH-(CH2) 2-N-CC2H5)2 108-110 Tableau I (suite) nO de codt R1 r Z P.F. . Crase) St A 969 -CH N'mN. -NE-CCH ) -N-CC H -NH-(CH2)2-N-(C2H5 2 95-98 SL A 970 -CH3 - n N- 22 252 CF3 /m St A 970 CH3 -N N CH -Cl 136-139 SL A 971 CH3 -NH2 -N N-(CH ) ( 2 5 2-N-CC H ) 2 2 5 120-122 Sol A 972 -CH3 -NHZ COH 169-172 St A 973 -CH3 -NH-(CH2)Z-N-(C2H5 2 O OH 110-113 22 2 2 SL A 974 -CH -C H -NH-(CH2)3-N (C2 H 2 59-63 3 -NH-(CHZ)3-N- (C2IL5)2 252 SL A 975 -CH3 -MI-(CEI2 -N-CC H ) -NH-CCH ) -N-CC H ) 195-198 22 252 23 252 SL B 950 -CH3 -NH-CH3 -NA-(CH2)3-N-(CH 118-121 St B 951 -CH3 -NH2 U N-COO-C2H5 205-207 SL B 954 cR3 I -NH-(CH2)3-N-(G2H5)2 -NH-(CH ) -N-(CZHg)2 72-75 23 252 SL B 955 -CH3 -NE-CCH2)2 -N-(C2H5) -N -GOOG2H5 65-68 25 ÉCCI SLB 956 -CH3 -NH2 U N &commat; C1 200-204 C1 SL B 957 -CH3 R -C1 120-122 Tableau I (suite) i n de code R1 Y | Z P.F. OC (base) -J St B 958 -CH3 -NE2 N'-3 100-103 M, N-( Cl St B 961 -C H -NH2 -N NV ) 168-170 /m SL B 962 -CH3 -NH -N 3 -(S j 144-147 2CF3 SL B 963 -CH3 -NN- -NH-CCH ) - 0 / 104-107 vJ 22Mj Cl /7 SL B 965 -CH -N N -NR-(CHZ)2-N O 140-144 3 \ff 22 mj Cl SL B 966 -CH3 - -N 0 120-122 M, -N Cl St B 967 -CH3 -NH-(CH2)2-N-(C2H5 2 -N N- 75-78 22 B 252 CH, -NH-(CRZ)2-N-(CZHg)2 M, Cl Cl SL B 969 -CH3 -N N 'N {NP 174-176 Cl St B 971 -CH3 NE2 -N- 179-182 Cl SL B 972 -CH3 -NHCH3 -N N-(R 168-170 cl ÀÀCl St B 973 -Cl NH2 N NH2 118-120 SL B 977 CH3 -NH2 -N N- 143-146 Tableau I (suite) o de code R1 Y Z P.F. OC (Base) St B 982 CH3 -NE-CH2-CH=CH2 137-139 CZ SL C 950 CH3 - N U -NH-(CH2)3-N(C2 5)2 H ) 76-79 3 23 252 DD SL C 951 CH3 N O NH2 208-210 SL C 952 H -N N- 2 H 120-122 Les composés de l'invention ont été soumis à une série dressais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés analgésiques. Les essais, réalisés sur des souris Swiss LD 1 de 18 à 22 g, étaient les suivants 1- épreuve à la phénylquinone selon la technique de Signnmd Proc. Sc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729 2- épreuve de l'acide acétique, selon la méthode de Koster et coll., Fed. Proc., 1959, 18, 42 3- épreuve de la plaque chauffante selon la protocole d'Eddy, J. Pharm. Exp. Therap., 1953, 107, 386 modifiée par Lissier, Anesth. Analg., 1956, 13, 569 A titre d'exemple, on donnera dans le tableau II les résultats obtenus avec les produits portant les numéros de code SL A 967, SL A 969, SL A 974 qui sont représentatifs. Tableau II ACTIVITE ANALGESIQUE N' de COD TOXICITE AIGUE SL par voie orale Phénylquinone Acide acétique Plaque chauffant DL 50 en mg/kg DA 50 PO mg/kg DA 50 PO mg/kg DAM PO mg/kg Cl) (1) Cl SL A 967 > 4500 # 50 60 200 SL A 969 400 50 31 100 SL A 974 ~ 180 50 25 150 Amidopyrin 850 50 30 150 à 200 (1) DA 50 : dose active 50% (2) DAM : dose active moyenne. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme principes actifs des médicaments analgésiques. La voie d'administration sera orale endorectale ou parentérale, en association avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie habituelle chez les adultes sera - par voie orale : 1 à 500 mg par unité de prise, la dose quotidienne étant comprise entre 5 et 3000 mg, sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutés buvables, etc... - par voie rectale : ces chiffres seront respectivement, de 10 à 500 mg et de 30 à 1500 mg, sous forme de suppositoires - par voie parentérale : ils seront respectivement, de 5 à 200 mg et de 5 à 600 mg, sous forme de solutés injectables tamponnés. REVENDICATIONS 1) Dérivés de la s-triazine répondant à la formule générale (I) dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène soit un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée saturée ou non saturée, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone éven tuellement substitué par 1 ou plusieurs atomes d'halogène soit un radical phényle éventuellement substitué. Y représente soit un groupe amino -NE2 soit un groupe aminé -NHR2, R2 désignant un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non s:ntilrée rpnfer mant de I à 5 atomes de carbone, ou une chaine où n = 2 ou 3 la chaine carbonée pouvant être éventuellement substituée par un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ounon saturée renfermant de 1 å 5 atomes de carbone, et R3 et R4 identiques ou différents pouvant être indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée saturée ou non saturée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien formant ensemble un cycle azoté de 5 à 7 chainons qui peut éventuellement renfermer un autre hétéroatome'tel que 0, S ou N, soit un groupe amino où R désigne un alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore présente un cycle pipérazine R5 désignant un groupe phényle, pyridyle, benzyle ou benzoyle dans lequel le noyau aromatique peut porter éventuellement 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les alcoyles, les mono ou polyhalogénoalcoyles, les alcoxyles, les mono ou polyhalogéno alcoyles, les alcoylthios, les mono ou poly halogénoalcoyithios et les alcoylènedioxyles ; les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux précédents renfermant de 1 h 5 atomes de carbone et pouvant être en chaine linéaire ou ramifiée saturée ou non saturée. et Z représente soit un atome d'halogène, soit un groupe hydrazino -NHNH2 soit une chaine -(CH2) n' R3 et R4 ayant la même signification que précédemment soit le groupe désignant R2, COOR2, ou R5, R2 et R5 ayant la même signification que pré cédemment 2) Sels d'addition de composés selon la revendication 1) aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) Composés selon la revendication 1) où dans la formule générale (I) R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle ou phényle Y représente un groupe amine, méthylamine ou diéthylamine; et Z représente un atome de chlore, un groupe hydrazine, une chaine diméthylamino-2 éthylamine, diéthylamino-2 éthylamine, diméthylamino-3 propylamine, ou diéthylamino-3 propylamine ; le groupe hydroxy-4 pipéridino ou une pipérazine substituée en position 4 par un groupe méthyle, allyle, carbéthoxy, diéthylamino-2 éthyle, phényle, os m- ou p- chlorophényle, m-fluorophényle, m-tri fluorométhylphényle , pipéronyle ou o-méthoxybenzoyle. 4) Composés selon la revendication 1) où dans la formule générale (I) R1 représente un groupe méthyle ou phényle, Y représente une chaine diéthylamino-2 éthylamine ou diéthylamino-3 propylamine, et Z est égal à Y ou représente un atome de chlore, un groupe hydroxy-4 pipéridino, une pîpérazîne substituée en position 4 par un groupe méthyle, allyle, carbéthoxy, phényle, m- ou p-chlorophényle, ou p-méthoxyphényle. 5) Composés selon la revendication 1) où dans la formule générale (I) R1 repré sente un groupe méthyle ou phényle. Y représente une pipérazine substituée en position 4 par un groupe phényle, m-chlorophényle, p-méthylphényle, m-trifluorométhylphényle ou pipéronyle et Z est égal à Y ou représente un atome de chlore une chaine diéthylamino-2 éthylamine, diéthylamino-3 propylamine, un groupe morpholino ou morpholinoéthylamine. 6) La méthyl-2 amino-4 (m-chlorophényl-4 pipérazino)-6 s-triazine. 7) Medicaments renfermant comme principe actif itun au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 6). 8) Médicaments renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des com- posés selon l'une quelconque des revendications 1) à 6). 9) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'on substitue successivement, dans un ordre indifférent les atomes d'halogène des dihalogéno s-triazines (If) selon le schéma suivant Dans ces formules X représentant un atome d'halogène, Rl, Y et Z possédant les significations indiquées dans la revendication 1). 10) Méthode de préparation de composés selon la revendication I) caractérisée par le fait que l'on cyclise les biguanides (IY) par des esters selon le schéma suivant Dans ces formules R' représentant un groupe méthyle ou éthyle, R1 Z et Y ayant la même signification que dans la revendication 1) et Y' égal à Y sauf pour Y = halogène.