Brevet FR2259589A1 — publié le 19750829

L'invention concerne de nouveaux composés N-carbonylés d'amino2-chromones, ainsi que leur procédé de préparation et les médicaments comportant de tels composés comme substances actives. Les dérivés N-carbonyles d'amino-2-chromones qui font l'objet de la présente invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente 1) soit un groupement oa R1 peut être un atome d'hydrogere ou un radical alkyle inférieur, R2 peut être - soit un radical.alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, - soit un groupement carboxy, - soit un radical phényle ou phénoxy, substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 peut être - soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un radical alkyle inférieur ou phényle, 2) soit un groupement astyryle pouvant être substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieurs, ou par un groupement méthylènedioxy formant avec le noyau aromatique un radical benzodioxole-1,3-yle-5, 3) soit un radical phényle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux hydroxy, alcoxy inférieurs ou acyloxy inférieur, ou 4) soit un radical ''oxyde-pyridyl'e /thiazolidinyle dont la salenee llbre est situé sur un atome de carbone pouvant être substitué par un radical carboxy, 5) soit un groupement -o-R4 dans lequel R4 représente un reste aliphatique linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou non, substitué:: - soit par un radical amino, alkylamino, ou dialkylamino, - soit par un radical hydroxy, - soit par un radical carboxy, - soit par un radical phényle ou phénoxy, substitués ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy ou alcoxy inférieurs, - soit par un reste hétérocyclique tel que isoxazolyle, tétrahydro pyrannyle, pipéridino;; morpholino, N-alkyl-(ou N-aryl)-pipérazino, pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, acétamido, ou par un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements aiccxy inférieurs1 6) soit un groupement dans lequel R5 peut être a) soit un groupement -A-R7 A désignant un radical alkylène ramifié ou non, et v représen- tant - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical dialkylamino, - soit un radical carboxy éventuellement estérifie par un alcool aliphatique ou hétérocyclique, - soit un radical carbamoyle N- substitué par un ou deux radicaux alkyle ou dialkyl-aminoalkyle, - soit un radical hétérocyclique tel que imidazolyle, b? soit un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement trifluorométhyle, ou carboxy éventuelle ment estérifié par un alcool aliphatique ou hétérocyclique, peut être, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, ou bien forme avec R5 et l'atome d'azote un radical pipéridino ou pipérazino, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle, halogénophényle, carboxy ou alcoxycarbonyle, R' et R", identiques ou non, occupant l'une des positions 5, 6, 7 ou 8 du noyau benzopyrannique, représentent - soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, - soit un groupe hydroxy ou acyloxy inférieur, - soit un radical alcoxy inférieur. Parmi les dérivés de l'invention décrits ci-dessus, certains peuvent exister snus forme de sels d'addition formés selon leur nature chimique, à partir de bases ou d'acides organiques ou miné- raux, pharmaceutiquement acceptables. Dans la desription de la présente invention, le terme "inférieur" se rapportant à un groupe alkyle, alcényle, alcoxy ou acyle, signifie que ce groupe comporte 1 à 6 atomes de carbone, et le nom de "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, Dans les composés selon la formule générale (I) ou R est un groupement de préférence R1 et R3 ne sont pas tous deux l'hydrogène si R2 est un radical alkyle. D'autres composés préfér sont ceux pour lesquels R2 est un radical cyclohexyle. Parmi les composés de type carbamates où le radical R de la formule générale (I) est un groupement -oR4 tel que déjà défini, des composés préférés sont ceux pour lesquels R4 est un radical aminoalkyle, de préférence ramifié. Dans le cas ou R est un groupement -oR4 où R4 est un reste aliphatique substitué par un radical phényle, le reste aliphatique comporte de préférence au moins deux atomes de carbone. Dans les composés du type uréides où R est un groupement est de préférence soit un radical phényle tel que déjà défini, soit un groupement -A-R7 tel que défini où R7 est autre qu'un atome d'hydrogène, soit encore un radical tertiobutyle, Les composés faisant l'objet de ce brevet sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés analgésiques, antiinll La présente invention a d'autre part pour objet les différentes compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des dérivés selon l'invention à titre de principes actifs. Ces dites composition pharmaceutiques, dosées au poids médicinal, fournissent des médicaments utilisables en thérapeutique humaine dans diverses affec tions, suivant les principes actifs. Ils pourront être indiqués en particulier dans les syndromes algiques, ou comme analeptique cardio-vasculaire, avec toutes les applications propres à ce type de médicament. Tous les composés décrits dans ce brevet peuvent être obtenus à partir d'azotures de formule générale dans laquelle R' a la signification déjà mentionnée. Les composés de formule ; sont préparés selon une méthode connue qui consiste à faire réagir l'azoture de sodium sur le chlorure d'acide de formule générale Les dérivés de l'invention sont obtenus en deux stades principaux. Le premier stade consiste à chauffer à reflux pendant une durée généralement de 3 à 5 heures un azoture de formule (II) mis en suspension au sein d'un solvant organique anhydre tel que le benzène. Cette phase réactionnelle dite de Curtius a pour but de transformer l'azoture en l'isocyanate correspondant de formule générale La seconde étape du procédé d'obtention des dérivés de l'invention fait appel à trois variantes possibles suivant que, dans la molécule des dérivés de l'invention de formule (I), la liaison entre le radical R et le reste C=O est 1) une liaison entre deux atomes de carbone On fait alors réagir sur l'isocyanate un acide de formule générale R-COO Hf R étant un groupement -CR1R2R3, un radical styryle, un radical phényle, uu un radical hétérocyclique lié par un atome de carbone, tels que définis précédemment.La réaction s'effectue suivant le schéma réactionnel cidessous L'acide est ajouté lentement et sous agitation à la suspension d'isocyanate obtenue à l'étape précédente. Pour rendre la réaction complète, le mélange réactionnel est avantageusement chauffé à reflux pendant 15 heures. Les dérivés de l'invention ainsi obtenus correspondent à des amides. 2) une liaison entre un atome de carbone et un atome d'oxygène On fait réagir sur 1'isocyanate mis en suspension un alcool de formule générale R4-OH, R4 ayant la signification indiquée plus haut. La réaction est effectuée dans les mêmes conditions opératoires que pour le cas précédent. Elle est représentée par le schéma réactionnel suivant Les dérivés de l'inventlon correspondent à des carbamates. 3) une liaison entre un atome de carbone et un atome d'azote On fait réagir sur l'isocyanate mis en suspension une amine de formule générale R5 et R6 possédant l!une des significations déjà indiquées. Le schéma réactionnel est alors Les conditions opératoires sont égalemen-t les mêmes que celles du premier cas. On obtien-t ainsi des uréides correspondant à la formule (I! dans laquelle R désigne le groupement L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détaillée à l'aide de quelles exemples de réalisation qui ne sont donné qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif. Les numéros attribués aux composés font référence aux tableaux I, II, III. EXEMPLE 1 C(p-chlorophenoxy-2-méthyl-2-propionXl)-aminoS -2-chromone. (Composé n 8). A- Azoture de l'acide chromone - carboxylique - 2. Dans un réacteur de 500 ml, on solubilise 7,5 g (0,115 M) d'azoture de sodium dans 30 ml d'eau. On refroidit cette solution au bain de glace, et on introduit goutte à gnutte une solution de 20,6 g t0,1 M) de chlorure d'acide chromone -carboxylique - 2 dans 100 ml de dioxane anhydre A la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant, puis pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. On filtre le mélange obtenu. Le précipité blanc est séché sur de l'anhydride phosphorique, dans un dessicateur sous vide. (F = 1500C; rendement = 86%). Analyse élémentaire : C10H5N3O3 C% H% théorie : 55,82 2,34 19,55 trouvé : 55,98 2,81 19,24 B - Dans un réacteur, on introduit 7,1 g (0,033 M) d'azoture d'acide chromone -carboxylique -2 que l'on met en suspension dans 100 ml de benzène anhydre On porte à reflux pendant 3 heures pour effectuer la transformation en isocyanato-2-chromone. On laisse refroidir, puis on introduit lentement 7,1 g (0,033M) d'acide (p-chlorophénoxy)-2-méthyl-2-propionique, et on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 15 heures. On laisse refroidir et on filtre. Le précipité est lavé avec du benzène anhydre. (F = 2080C ; rendement = 81%). Analyse élémentaire : C19H16NO4Cl C % H % N % théorie : 63,73 4,50 3,93 trouvé : 63,85 4,61 4,27 Les composés figurant au tableau I ont été préparés selon la technique opératoire décrite ci-dessus. TABLEAU I Composé | R R' R'' FOC Rendit 1 -CH2-COOH H H 196 94 2 -CHC1-CH3. H H 226 37. 3 -(CH2)12 CH3 H H 176 16 4 -CH2 H H 254 42 5 -CH2--F H H > 260 95 6 CH2 H H > 260 93 7 H3 H H 216 87 CH 8 f -/ -C1 H H dec. 20 g 74,5 CH3 9 -CH2-O--Cl H H > 260 89 10 -CH2-o-9F H H 254 90 11 H H > 2 5 0 9 2 3 12 -CH=CH-6B OCH3 H H > 250 91 TABLEAU I (suite) Composé R R' R" FoC Rendnt n0 13 -CH -OCH H H > 300 95 =CH\1/3 J OCH3 14 -CH=CH-n /j-q H H J > 300 97 15 1 CH=CH- H H > 300 95 OCH3 16 i3 H H dec.186 73 OCH OCH3 H H 218 85,5 OCH3 OCH 18 - QOH H E 202 97 OCH3 19 * H H dec.240 94 O -COOH 20 = , H H 234 85 EXEMPLE 2 Chlorhydrate d' [(amino-5-diméthyl-1,1-hexyloxy)-carbonylamino)-2chromone (composé n 31). On opère selon une technique opératoire semblable à celle décrite dans l'exemple 1. 7,2 g (0,033 M) d'azoture d'acide chromone-carboxylique-2 sont mis en suspension dans 100 ml de benzène. On chauffe à reflux pendant 3 heures, puis on laisse refroidir. On ajoute ensuite 6 g (0,03 mole) de chlorhydrate d'heptaminol. Le mélange réactionnel est porté à la température de reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, on filtre puis on lave le précipité au benzène anhydre. Le produit attendu est ainsi obtenu sous forme de chlorhydrate (F = 210 C ; rendement = 80%). Analyse élémentaire : C18H24N204,HCl C % H % N % théorie : 58,62 6,81 7,60 trouvé : 58,91 6,90 7,60 Les composés figurant au tableau Il ont etc préparés selon la technique opératoire décrite ci-dessus. TABLEAU II -*-- c L 7 17 1- n+ Composé R I R' Rn FQC Rendflt . . . - I 21 OCH2% iI;-(a OCH3 | H H 207 84 N-O . . . 22 O-CH#1H H H 158 86 COOLS CH 23 -O-CH2-CH2-N H H 184 70 CH3 3 24 |~O~CH 4 . H F 134 84 HO NH-CO-CH3 '- I TABLEAU Il (suite) Composé R R" F C FOC Rend nt o R,rR,F ~ . . ~ . ~ w 25 -O-CH2-CH H H 1 150 71 HH 26 -O-CH2-CH2-N O H H 174 73 -27 -O-(CH2)3 H H H 170 83 28 -O-CH2-CH2-O H H 216 87 29 H3 H H 202 80 CH3 CH3 CH3 30 -o-t ~ C - CH H H 170 84 CH2-CH3 CH 31 -O--(CH2) 3-1H-NH2,HCl H H 210 80 CH3 CH3 CH, 32 -O-0 (CH2)yfH -NH2,HC1 6-C1 H 208 70 H3 CH3 EXEMPLE 3 (Trifluorométhyl-3-phényl) -carbamoylamino-2-chromone (composé 35). On porte à reflux pendant trois heures une suspension de 7,15 g d'azoture d'acide chromone-carboxylique-2 dans 100 ml de benzène. Après refroidissement, on ajoute 5,3 g de trifluorométhyl-3-aniline, et on chauffe de nouveau à reflux pendant 17 h. On laisse refroidir, on filtre et on lave le précipité au benzène anhydre. On obtient 9,9 g du produit attendu (F > 2600C). Analyse élémentaire : C17H11N2O3F3 C% H% théorie : 58,63 3,18 8,04 trouvé : 58,98 3,50 8,30 Les composés figurant au tableau III ont été préparés selon la technique opératoire décrite ci-dessus. TABLEAU III t Composé R R' R'l FOC Rendnt ~~ 33 -NCOÔH H H 20784 34 -NH-(CH2)5-COOH H H 126 85 35 -NHq H H > 260 85 3 H3 36 -NH- - CH, H H > 260 92 3 37 -NHt H H > 260 69 EXE:PLE 4 Activité cardiostimulante chez le chien. La contractilité de la fibre musculaire cardiaque, évaluée par une jauge de contrainte ventriculaire, a été étudiée chez le chien après l'administration par voie intraduodénale de composés de l'invention. Les doses utilisées ont été de 25 et 50 mg/kg. Une action inotrope positive importante a été mise en évidence. Le tableau ci-dessous donne les pourcentages d'augmentation de la force des contractions cardiaques pour le composé nO 31, et pour le chlorhydrate d'heptaminol choisi comme substance de référence. TABLEAU IV Composé Dose Augmentation de la Durée n0 Voie intra-duodénale force contractile d'action cardiaque 25 mg/kg 70% supérieure à 60 mn 31 50 mg/kg 100% 90 mn chlorhy drate 25 mg/kg 30% 60 mn d'hepta minol EXEMPLE 5 Activité analgésique. Cette activité a été mise en évidence par le test de Siegmund (SIEGMUND E.A. et coll. Pro, Soc. Exp. Biol. 1957, 95, 729-731). L'injection de phénylbenzoquinone, agent irritant, en solution à 0,02%, dans le péritoine de la souris, provoque des mouvements d'étirement ou de torsion. La fréquence de ceux-ci a été nettement diminuée chez les animaux ayant reçu, per os, des composés de l'invention 30 minutes avant l'injection de l'agent irritant. On calcule le pourcentage d'animaux protégés; une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de 5 étirements en 5 minuties. Les composes n 4 et 20 administrés à 100 mg/kg ont présenté une protection respective de 50 et de 60%. EXEMPLE 6 Toxicité aigüe. La toxicité des composés selon l'invention a été étudiée chez la souris. La dose léthale 50, notamment pour les composés n 4, 20 et 31, est supérieure à 1200 mg/kg per os. EXEMPLE 7 On peut utiliser en thérapeutique humaine des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante - chlorhydrate d' [(amino-5-diméthyl-1,1-hexyloxy)-carbonyl- amino0-2-chromone (composé n 31) ..... 0,50 g excipients q.s. un suppositoire Les doses quotidiennes sont de 1 à 4 suppositoires. EXEMPLE 8 On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante - cyclohexylacétylamino-2-chromone x a x i OO'g excipients q.s. un comprimé. Les doses quotidiennes sont de 5 à 15 comprimés. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVEND ICAT IONS 1.- Nouveaux dérivés d'amino-chromorles N-carbonylees, de formule dans laquelle R représente 1) soit un groupement dans lequel R1 peut être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 peut être - soit un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, - soit un groupement carboxy, - soit un radical phényle ou phénoxy, substitués ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène. R3 peut être - soit un atome d'hydrogène, - soit un atome d'halogène, - soit un radical alkyle inférieur, - soit un radical phényle. 2) soit un groupement a-styryle pouvant être substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieurs, ou par un groupement méthylènedioxy formant avec le noyau aromatique qui le porte un radical benzodioxole-1,3-yle-5, 3) soit un radical phényle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux hydroxy, alcoxy inférieurs ou acyloxy inférieurs, ou 4) soit un radical N-oxyde-pyridyle 7thiazolidinyle dont la valence libre est située sur un atome de carbone et pouvant être substitué par un radical carbOxy 5) soit un groupement -O-R4 dans lequel R4 représente un reste aliphatique linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou non, substitué:: - soit par un radical amino, dialkylamino, - soit par un groupement hydroxy, carboxy, - soit par un radical phényle ou phénoxy, substitués ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy ou alcoxy inférieurs, - soit par un reste hétérocyclique tel qu'isoxazolyle, tétrahydro pyrannyle, pipéridino, morpholino, N-alkyl (ou N-aryl)-pipérazino, pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, acétamido, ou par un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atones d'halogène ou groupements alcoxy inférieurs, 6) soit un groupement dans lequel R5 peut être a) un groupement -A-R7, où A désigne un radical alkcilene, ramifié ou non, et R7 repré sente - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical dialkylamino, - soit un radical carboxy éventuellement estérifié, - soit un radical carbamoyle N-substitué par un ou deux radicaux alkyle ou dialkylaminoalkyle, - soit un radical hétérocyclique, tel qu'imidazolyle, b) soit un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement trifluorométhyle, ou carboxy éventuel lement estérifié, R6 peut être soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, ou bien R6 forme avec R5 et l'atome d'azote un radical ou pipéridino/ pipérazino, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle, halogénophényle, carboxy ou alcoxycarbonyle, - R' et R", identiques ou non, occupant l'une des positions 5, 6, 7 ou 8 du noyau benzopyrannique, représentent - soit un atome d'hydrogène, d'halogène, - soit un groupement hydroxy, acyloxy inférieur, - soit un radical alcoxy inférieur. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont des sels d'addition de bases ou d'acides des amino-2 chromones N-carbonylées. 3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R est un radical -OR4 dans lequel R4 est un radical aminoalkyle, de préférence ramifié. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe comprenant Acide LN- (chromonyl-2)-carbamoyl] -acétique lichloro- 2-propionyl) -amino ]-2-chromone, Myristoylamino-2-chromone, Cyclohexylacétylamino-2-chromone, p-fluorophénylacétylamino-2-chromone, Diphénylacétylamino-2-hromone, kphényl-2-propionyl) -aminoJ -2-chromone [(-chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionyl)-amino] -2-chromone, p-chlorophénoxyacétylamino-2-chromone, p-fluorophénoxyacétylamino-2-chromone, iTrimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-amin|-2-chromone, p-méthoxycinnamoylamino-2-chromone, [(Diméthoxy-2,4-cinnamoyl)-amino] -2-chromone, [(Méthylènedioxy-3,4-cinnamoyl)-amino] -2-chromone, o-méthoxycinnamoylamino-2-chrornone , o-acétyloxybenzoylamino-2-chromone, [(Triméthoxy-3,4,5-benzoyl)-amino] -2-chromone, [(Diméthoxy-3,5-hydroxy-4-benzoyl)-amino]-2-chromone, N-oxyde-nicotinoyl) - amino~l - 2 -chromone , Acide rN-(chromonyl-2)--carbamoyl1-2-thiazolidinyl-4-carboxylique, [(p-méthoxyphényl-5-isoxazolyl-3-méthoxycarbonylamino]-2-chromone, Acide EN- (chromonyl-2) -carbamoyloxyJ-3-phényl-2-propionique, Diméthylaminoéthoxycarbonylamino-2-chromone, r(Acétamido-4-trihydroxy-3,5,6-tétrahydropyrannyl-2)-méthOxy- carbonylaminoJ -2-chromone, [(Pipéridino-2-éthoxy)-carbonylamino]-2-chromone, L(A4orpholino-2-éthoxy)-carbonylamino2-2-chromone [(Phényl-3-propoxy)-carbonylamino]-2-chromone, [(Phénoxy-2-éthoxy)-carbonylamino]-2-chromone, r(Triméthyl-3,5,5-cyclohexyloxy)-carbonylaminol-2-chromone, r(Ethynyl-l-méthyl-l-propoxy)-carbonylamino-2-chromonet Chlorhydrate d' [(amino-5-diméthyl-1,1-hexyloxy)-carbonylamino]2-chromone, Acide N- EN'-- (chromonyl-2 > -carbamoy -pipéridinyl-4-carboxylique, Acide [N-(chromonyl-2) -carbamoylamino]-6-hexanoïque, [(Trifluorométhyl-3-phényl)-carbamoylamino]-2-chromone, Tertio-Butylcarbamoylamino-2-chromone, S(Dichloro-2,6-phényl)-carbamoylamino-2-chromonet Chlorhydrate dEr(amino-5-diméthyl-1,1-hexyloxy)-carbonylaminoU-2- chloro-6-chromone. 5.- Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on prépare au préalable une suspension dans un solvant organique anhydre d'un isocyanate de formule générale que l'on fait ensuite réagir soit avec un acide R-COOH, soit avec un alcool R4OH, soit avec une amine R, R4, R51 R6, R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1. 6.- Procédé de préparation suivant la revendication 5, carac térisé en ce que le solvant utilisé est le benzène. 7.- Procédé selon la revendication 5 ou 6, pour la préparation des composés dans lesquels R est un radical styryle éventuellement substitué, phényle, de préférence substitue, ou hétérocyclique lié par un atome de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un isocyanate de formule IV en suspension avec un acide de formule R-COOH à la température de reflux pendant 15 heures à 17 heures. 8.- Procédé selon la revendication 5 ou 6, pour la préparation des composés dans lesquels R est un groupement -o-R4, ou caracterisé en ce qu'on fait réagir un isocyanate de formule IV en suspension avec un alcool de formule R4-oH ou avec une amine de formule au reflux pendant 15 heures 9.- Médicaments, notamment à activité analgésique, antiinflammatoire et cardiostimulante, caractérisés en ce qu'ils renferment comme substance active au moins un composé suivant lgune quelconque des revendications 1 à 4.