Brevet FR2254334A1 — publié le 19750711

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux et des procédés pour leur préparation. L'objet de l'invention est constitué par de nouveaux W-arylimides d'acides 3,6-dlthiacyclohexèn-1,2-dicarboxyliques de formule générale : dans laquelle les radicZux X independamment l'un de l'autre représentent des- radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle, R1 représente un halogène ou un radical trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcoyl(inférieur) sulfonyle, carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, hydroxy ou nitro, R2 est un halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou trifluorométhyle et R3 est un halogène ou de l'hydrogène, ainsi que des procédés pour les préparer. Dans ce qui précède et ce qui suit, il faut entendre par radicaux inférieurs des radicaux qui ne contiennent pas plus de 7, enparticulier pas plus de 4, atomes de carbone. Un halogène R1, R2 et R3 est par exemple un halogne de numéro atomique jusqu 'à 35,en particulier un numéro atomique 17 à35, comme le brome ou en particulier le chlore. Un radical inférieur R1et R2 contient par exemple de à à 7 en particulier de 1 à 4 atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou ramifiée et peut être fixé par un point quelconque ainsi les radicaux à chaîne droite ou ramifiée heptyle, hexyle ou pentyle fixé par une position quelconque, ou en particulier les radicaux n-, iso-, sec.- ou tert.-butyle, n- ou isopropyle, éthyle et surtout méthyle Un alcoxy inférieur R1 contient par exemple de I à 7, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone et peut être à chaine droite ou ramifiée, fixé par une position quelconque, comme les radicaux heptyloxy, hexyloxy, - pentyloxy, -butoxy à-chane droite ou ramifiée reliée en une position quelconque ou surtout isopropoxy, propoxy, éthoxy ou surtout méthoxy. Un radical alcanoyle inférieur R1 contient par exemple de 1 à 7, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, comme un radical valéroyle, isovaléroyle, pivaloyle, et en particulier butyryle, isob-tyryle, propionyle, formyle et surtout acétyle. radical alcoyl(inférieur) sulfonyl le contient dans la portion alcoyle inférieur l'un des radicaux alcoyle définis ci-dessus, en particulier l'un de ceux expressément cités, et est par exemple le radical méthyl- et surtout éthylsulfonyle. Un groupe carboxyle modifié fonctionnellement R1 est par exemple un groupe carboxyle estérifié ou amidifié ou cyans Un groupe carboxyle estérifié est par exemple un groupe carboxyle estérifié par un alcanol inférieur en particulier par un alcanol inférieur dérivé f' Xun des radicaux alcoyle inférieur R1 cités ci-dessus, comme un des groupes heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy, ou butyloxy isomères ou surtout un groupe isopropoxy-, propoxyou spécialement éthoxy- ou méthoxyearbonyle. Un groupe carboxyle amidifié est par exempleun radical carbamoyle ayant un ou deux substituants alcoyle inférieur, ces substituants étant surtout les groupes alcoyle inférieur cités ci-dessus et par exemple un groupe N-mono- ou N,N-dibutylaminocarbonyle, N-mono-, ou N,N-dipropyl- ou -isopropylaminocarbonyle ou surtout 1:-mono- ou N,Ii-diéthyl- ou -méthylaminocarbonyle. Dans les nouveaux composés de formule I, l'un des radicaux X est de préférence un thio et l'autre éventuellement un groupe sulfinyle ou surtout sulfonyle. Les N-arylimides d'acides 3,6-dithiacyclohexèn-l,2- dicarboxyliques possèdent des propriétés pharmacologiques pré cireuses, en particulier une action d'abaissement des lipides du serum. C'est ainsi qu'ils provoquent chez des rats mâles alimentés normalement par administration répétée de 1C à 100 mg/kg per os un abaissement important de la concentration de la cholestérine du serum et à des doses de 30- à 100 mg/kg p.o. un a.7aissement important de la concentration des triglycérides du serum.Les composés selon l'invention peuvent en conséquence être employés comme produits pharmaceutiques, surtout dans le traitement des affections nécessitant l'utilisation d'agents hypolipidémiques, comme les hyperlipidémies. L'invention concerne en particulier des composés de formule I, dans laquelle les radicaux X indépendamment I'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle, R1 est un halogène jusqu'au numéro atomique 35 ou un -radical alcoxy(inférieur)carbonyle, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)sulfonyle, carboxyle, trifluorométhyle, hydroxy ou nitro ou alcanoyle inférieur contenant par exemple l à 4 atomes de carbone, R2 est un halogene jusqu'au numéro atomique 35 ou groupe alcoyle inférieur ou trifluorométhyle et R3 est de lthydrogène ou du chlore. L'invention concerne surtout des composés de formule I danslaquelle les radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux trio, sulfinyle ou.sulfonyle, R1 est un halogène avec un numéro atomique de 19 à 35 comme le chlore ou le brome, un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur contenant l à 4 atomes de carbone, comme carboxyle ou méthoxy- ou éthoxycarbonyle, alcoyle ou alcoxy inférieur avec l à 4 atomes de carbone, comme méthyle ou méthoxy, ou alcoyl(inférieur)sulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, comme éthylesulfonyle, trifluorométhyle-ou nitro, R2 est du chlore ou un radical méthyle ou trifluorométhyle et R3 est de lthydrogène ou du chlore. L'invention concerne en premier lieu : (les composés de formule I dans laquelle les radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont aes radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle, R1 est du chlore ou du brome ou un radical trifluorométhyle, nitro, méthyle, méthoxy- ou éthoxycarbonyle, méthylou éthylsulfinyle, R2 est du chlore ou le radical méthyle ou trifluorométhyle et R3 est de l'hydrogène ou également du chlore si R2 est du chlore ou un méthyle. L'invention concerne en tout premier lieu : des composés de formule I dans laquelle des -radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle, R1 est un halogène ayant un numéro atomique 19 à 35, comme le chlore ou le brome, un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthyle, ou nitro en position 2 3 ou 4, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthoxy, alcoyl(inférieur)sulfonyle contenant Jusqu'à 4 atomes de carbone, comme dthylsulfonyle, ou alcoxy( inférieur) carbonyle contenant jusqu'à 9 atomes de carbone, comme méthoxycarbonyle, Qu carboxyle en position 2 ou trifluorométhyle, alcoxy(inférieur) carbonyle contenant jusqu'à 5 atomes de carbone comme méthoxy- ou éthoxycarbonyle, ou alcanoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme propionyle, ou du-brome en position 2 ou un groupe trifluorométhyle en 3, R2 est du chlore ou un groupe trifluorométhyle ou méthyle, en 4, 5 ou 6 et R3 est de l'hydrogène ou, pour autant que R1 est un alcoyle inférieur en 2 et R2 du chlore en 5 ou R1 un halogène en 4 et R2 du chlore en 6, R3 peut aussi être du chlore en 3 ou, pour autant que Rî est un alcoxy inférieur en 2 et R2 un méthyle en 5 ou R1 un carboxyle en 2 et R2 du chlore en 6, R3 peut aussi être du chlore en 4. L'invention concerne spécialement des composés de formule I cans lesquels les radicaux Xindépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfonyle ou en second lieu sulfinyle, R1 est un halogène de numéro atomique 19 à 35, comme le chlore ou le brome en 2, 3 ou 4, un groupe carboxyle en 2 ou alcoxy(inférieur) carbonyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone comme éthoxycarbonyle, alcanoyl inférieur ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme propionyle, ou trifluorométhyle en 3 et R2 est du chlore en 6 ou bien R1 est un alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone'en 2 ou 4, comme méthylène, un groupe carboxyle en 2,-un halogène ayant un numéro atomique 19 à 35, comme le chlore, en 3, ou un trifluorométhyle en 4 et R2 est du chlore en 5, ou bien Rl est un groupe nitro en 2 ou 3, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle ayant jusqu a 5 atomes de carbone, comme méthoxycarbonyle, .ou le groupe trifluorométhyle en 2, Qu un halogène ayant un numéro atomique 19 à 35 > comme le chlore, ou le groupe trifluorométhyle en 3 et R2 est du chlore en 4 ou R1 est un alcoxy inférieur comme méthoxy en 2 ét R2 est un méthyle en 5 et R3 est due l'hydrogène ou, pour autant que R1 est-un carboxyle en 2 ou un halogène en 3 et que R2 est du chlore en 6, R3 peut aussi être du chlore en 4 ou, pour autant que R1 est un alcoyle inférieur en 2 et.R2 du chlore en 5, R3 peut aussi être du chlore en 3. L'invention concerne spécialement de même des composés de formule I dans lesquels les radicaux t indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio ou sulfonyle ou en second lieu sulfînyle, R1 est un halogène ayant un numéro atomique 19 à 35, comme le chlore, ou un groupe nitro en 4 et R2 est un trifluorométhyle en 6 ou R1 est un triflurométhyle en 3, un groupe alcoyl(inférieurwsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme éthylsulfonyle, en 2, un halogène ayant un numéro atomique 19 à 35, comme le chlore, en 4 et R2 est le groupe trifluorométhyle en 5 ou R1 est un groupe nitro en 2 ou un halogène ayant un numéro atomique i9 à 35, comme le chlore, en 3 et R2 est le groupe trifluorométhyle en 4 et R3 est de l'hydrogène. L'invention concerne tout spécialement des composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe trifluorométhyle en 3 et R2 est le groupe trifluorométhyle en 5 ou R1 -est le groupe trifluorométhyle en 3 et W2 le chlore en 4 ou R1 le chlore en 3 et R2 le groupe trifluorométhyle en 4 et R3 est de lthydrogene, les radicaux X sont le radical thio ou, en particulier, pour autant que R1 est le groupe trifluorométhyle en 3 et R2 le chlore en 4, peuvent aussi être des radicaux sulfinyle ou surtout sulfonyle. L'invention concerne notamment les composés de formule I cités dans les exemples. Les nouveaux N-arylimides d'acides 3,6-dithiacyclohexèn- 1,2-dicarboxyliques peuvent être préparés par des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut par exemple cycliser un anilide d'un acide 3, 6-(lithiacyclohexèn-2-carboxy-carboxylique de formule générale II : dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations précédentes, ou un de ses dérivés carboxy fonctionnels appropriés Des dérivés fonctionnels appropriés d'acides carboxyliques de formule II sontpar exemple les anhydrides, comme les anhydrides avec les haloacides, par exemple les chlorures et bromures d'acides, avec des acides carboxyliquesj comme les acides alcanoSques inférieurs, par exemple les anhydrides mixtes avec l'acide acétique ou l'acide pivalique, ou avec des semi estèrs de l'acide carbonique, par exemple les anhydrides mixtes avec le carbonate de phényle, de 2,2,2-trichloro- ou 2,2,2tribromoéthyle,-ou surtoutleurs esters comme des esters alcoyliques inférieurs. La cyclisation peut tertre effectuée de façon en soi connue, par exemple par chauffage doux, par exemple à 50 - 1500(: de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel, avantageusement dans un solvant inerte comme un acide aliptatique carboxylique inférieur, par exemple dans l'acide acétique, dans un anhydride d'un acide aliphatique carboxylique inférieur, par exemple dans l'nhydride acétique, ou dans un hydrocarbure de préférence aromatique ou araliphatique, par exemple dansle benzène, le toluène ou un xylène ou en partant d'acides carboxyliques et d'esters de formule II, également dans un alcool inférieur, par exemple dans le méthanol, l'éthanol, un propanol, ou un butanol, le cas échéant en distillant l'eau produite et/ou en présence d'agents catalytiques, quand on part d'anhydrides de formule ;I, par exemple d'agents de condensation basiques, par exemple la pyridine, et quand on part d'acides carboxyliques de formule II, d'agents de séparation de l'eau. Mais on peut aussi cycliser intramoléculairement un N-arylamide d'acide maléique de forme III. dans laquelle l'un des radicaux Y1 et Y2 surtout Y1 est un groupe hydroxyle estérifié réactif et l'autre, surtout Y2, est un groupe mercapto libre ou en particulier sous forme de sel métallique et R1, R2 et R3 ont les significations indiquéesprécédemment. Un groupe hydroxyle estérifié réactif est par exemple un groupe hydroxyle estérifié par un acide inorganique, comme un acide halohydrique, par exemple par l'acide chlor-, brom- ou iodhydrique, ou en second lieupar un acide sulfonique organique, par exemple par acide benzène-, p-toluène-, p-bromobenzène-, méthane-, éthane- ou éthènesulfonique. Un groupe mercapto présent sous forme de sel métallique est par exemple un groupe de formule -SM, dans laquelle M est un atome de métal alcalin, parexemple de lithium, sodium ou ptassium. La cyclisation intramoléculaire peut être effectuée de façon usuelle, en particulier de façon connue par la littérature pour des réactions analogues, par exemple dans un solvant inerte, comme un alcanol, par exemple dans l'éthanol, le butanol, ou l'alcool-amylique, un dialcoylsulfoxyde, par exemple le diméthylsulfoxyde-, un N,N-dialcoylamide d'acide alcanoque, par exemple le diméthylformamide ou dans l'hexamêthylphosphotriamide. On opère avantageusement à l'abri de ltoxygène, par-exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote, en employant le principe de la dilution, par exemple en solution diluée et ai nécessaire à température élevée, par exemple à la température d'ébullition. Dans un mode de réalisation préférentiel on ajoute par exemple sous argon au moyen d'un dispositif de dilution très lentement une solution du mercaptan à cycliser dans l'alcool amylique absolu à une suspension bouillante de carbonate de potassium dans l'alcool amylique. Dans les N-arylamides d'acides 3,6-dithiacyclohexèn-l2- dicarboxyliques obtenus, on peut, dans le cadre de la définition des produits finals, introduire, modifier ou scinder des substituants. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans des composés obtenus remplacer un halogène R1 et/ou R2 par: le groupe trifluorométhyle, par exemplepar réaction avec le trifluoroiodométhane en présence d'un métal, comme la poudre de cuivre, en opérant avantageusement dans un solvant inerte, comme lapyridine, le diméthylformamide ou l'acétonitrile.Mais on peut aussi, de façon usuelle dans des composés obtenus transformer des groupes carboxyle contenant éventuellement des groupes'oxo, modifiés fonctionnellement, par exemple estérifiés R1 et/ou R2,.par exemple en groupe trifluorométhyle par exemple par réaction avecle trifluorure d'antimoine. n peut en outre remplacer l'iode, le brome ou le chlore R1, R2 et/ou R3 par du fluor par exemple au moyen de fluorure acide de potassium, par exemple dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, éventuellement en présence d'un catalyseur comme le tri- ou pentafluorure d'antimoine. On peut en outre dans des composés obtenus transformer des groupes carboxyle libres et modifiés fonctionnellement l'un dans l'autre. Les groupes carboxyle modifiés fonctionnellement, comme des groupes carboxyle estérifiés ou amidifiés ou des groupes cyano, peuvent de façon connue, par exemple par hydrolyse, de préférence en.présence de bases fortes ou d'acides forts, comme les hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, p-ar exemple l'hydroxyde ou le carbonate de potassium ou de sodium ou d'acides minéraux par exemple l'acide chlor- ou bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, être transformes en groupes carboxyle libres. Si on le désire, on peut, pour l'hydrolyse-de groupes carbamoyle, ajouter des agents d'oxydation comme l'acide nitreux. Des groupes carboxyle libres ou estérifiés peuvent aussi etre transformés en groupes carboxyles modifiés de façon connue, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou des amines contenant au moins un atome d'hydrogène à l'atome d'azote et éventuellement deshydratation du sel d'ammonium formé intermédiairement, par exemple avec le pentoxyde de phosphore. Des groupes carbamoyle non substitués peuvent entre transformés de façon usuelle en groupes cyano, par exemple par deshydatation, de préférence par réaction avec le chloroforme et une base comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, en présence d'un sel d'ammonium quaternaire, comme le chlorure de benzyltriméthyl ammonium, ou avec le: pentoxyde de phosphore. Bes groupes carboxyle libres peuvent être estérifiés de façon usuelle, par exemple par réaction avec un alcool orrespon- dant, avantageusement en présence d'un catalyseur, comme l'éthérate de trifluorure de bore ou un acide comme un acide minéral par exemple l'acide sulfurique ou chlorhydrique, ou en présence d'un deshydratant, comme le dicyclohexylcarbodiimide, ou par réaction avec un composé diazo, par exemple un diazoalcane. L'estérification peut aussi être effectuée par réaction d'un sel de l'acide, par exemple du sel de sodium, avec un alcool estérifié réactif, par exemple un halogénure, comme un chlorute. Les groupes carboxyles libres peuvent aussi être transformés de façon usuelle en groupes halogénures d'acide ou anhydrides d'acides, par exemple par réaction avec les halogénures du phosphore ou du soufre, comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore ou avec des halogénures d'acides, comme les esters chloroformiques. Les groupes anhydrides ou halogénures d'acides peuvent alors être transformés de façon usuelle, en groupes carboxyle estérifiés ou amidifiés par réaction avec les alcools correspondants, si on le désire en présence d'accepteurs d'acides, comme des bases organiques ou inorganiques, ou avec l'ammoniac ou des amines. Les N-arylimides d'acides 3,6-dithiacyclohexèn-l,2- dicarboxyliques dans lesquels X est un radical thio peuvent être oxydés en S-oxydes (sulfoxydes) ou en S-dioxydes (-sulfones). L'oxydation en sulfoxydes ou sulfones peut être effectuée de façon en soi connue, par exemple avec un agent d'oxydation du soufre, comme le peroxyde d'hydrogène, les peracides, en particulier l'acide peracéique, les acides perbenzoiques ou les acides monoperphtaliques, qui peuvent aussi être substitués par exemple par des atomes d'halogène, l'acide chromique, le permanganate de potassium, les hypohlaogénites, les halogénates, ler perhalogénates, par exemple les periodates, ou l'acide nitrique, les gaz nitreux et analogues ou par voie électrolytique.Dans ces réactions on obtient aux températures les plus basses, en particulier avec un fort refroidissement, ou en n'employant qu'un équivalent de l'agent oxydant, par exemple de periodate de sodium ou d'acide peracétique, les sulfoxydes, tandis qu'en chauffant et/ou en employant au moins deux équivalents molaires de l'agent oxydant, par exemple l'acide m-chloroperbenzorque, les sulfones. Les S-oxydes obtenus peuvent être transformés en les S-dioxydes. Cette oxydation peut se faire de façon en soi connue, par exemple comme on l'a décrit plus haut. Les S-oxydes obtenus peuvent être reluits en les composés correspondants de formule I non substitués au soufre, par exemple avec unagent réducteur, comme l'hydrogène naissant, par exemple le zinc et un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, ou avec des sulfites ou l'acide iodhydrique. Les réactions mentionnées peuvent éventuellement être effectuées simultanément ou successivement et dans un ordre quelconque. les réactions mentionnées sont conduites de façon usuelle en présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation etjou de catalyseurs, à température inférieure, égale ou supérieure à la température ambiante, éventuellement en vase clos. Suivant les conditions opératoires et les produits de départ, on obtient les produits finals formant des sels sous forme libre ou sous forme de leurs sels, qui peuvent être transformés les uns dans les autres de façon usuelle. C'est ainsi qu.'on obtient des produits finals, par exemple ceux dans lesquels se trouve un groupe carboxyle ou hydroxy sous formelibre ou sous forme de leurs sels avec des bases. Des composés libres obtenus peuvent de façon usuelle, par exemple par réaction avec des agents basiques appropriés, être transformés en des sels avec des bases, surtout en sels avec des bases thérapeutiquement utilisables, par exemple des sels avee des amines ou des sels métalliques.Comme sels métalliques il s'agit surtout de sels de métaux alcalins ou alcalinoterreux, comme des sels de sodium, potassium, magnesium ou calcium. A partir des sels les composés libres peuvent être mis en liberté de façon usuelle par exemple par réaction avec des agents acides. Ces sels et d'autres, par exemple les picrates, peuvent aussi être employés pour la purification des nouveaux composés, par exemple en transformant les composés libres. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous orme libre et sous forme de leurs sels il faut, dans ce qui précède et ce qui suit, quand on mentionne les composés libres, entendre également les sels, Les sels des composés de formule I sont de ce fait également un objet de l'invention. L'invention concerne aussi les modes de réalisations du procédé selon lesquels on part d'un produit pouvant être obtenu à une étape quelconque du procédé comme produit intermédiaire et on effectue les opérations manquants ou bien on interrompt le procédé a un moment quelconque, ou on forme un produit de départ dans les conditions de-la réaction, ou on fait réagir un des composants de la réaction sous forme d'un sel, d'un racémate, dtisomèFes ou d'antipodes optiques. On peut ainsi dans l'obtention des nouveaux composés partir de préférence d'un ester d'un acide 3,6-dithiacyclohexèn 1,2-dicarboxylique, par exemple d'un diester d'alcoyle inférieur, ou d'un anhydride. par exemple d'un chlorure bromure ou 11 de formule IV dans laquelle i a la signification indiquée et condenser ce dernier avec une aniline de -formule générale V dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées, ou avec un de ses sels.Il se forme intermediairement un anilide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-2-carboxy-carboxylique de formule II qui peut être employé comme mélange réactionnel brut et qu'on cyclise selon 'invention avec séparation d'eau. Pour la réaction ci-dessus, on opère de façon usuelle, par exemple en chauffant doucement, par exemple à 20-10005 si nécessaire en séparant l'eau, les réactifs, avantageusement dans un solvant inerte, par exemple dans le méthanol, l'éthanol un propanol ou un butanol, un acide carboxylique aliphatique inférieur, par exemple dans l'acide acétique, ou dansun hydrocarbure de préSé- rence aromatique ou araliphatique, par exemple dans le benzène, le toluène ou un xylène. Mais on peut aussi faire réagir un N-arylimide d'acide maléique de formule VI avec un composé de formule VII Y2- CH2CH2- Y2 VII R12 R2, R3, Y1 et Y2 ayant les significations données précédemment pour la cyclisation intramoléculaire de composés de formule III. Il se forme intermédiairement un N-atylamide d'acide maléique de formule III qui réagit ensuite selon l'invention. La réaction peut être effectuée de façon analogue à ce qui a été exposé plus haut pour la cyclisation de composés de formule III. Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des produits de départ et les modes opératoires se trouver sous la forme d'un ou plusieurs des isomères possibles, par exemple sous forme d'isomères de position et/ou suivant lenombfe des atomes de carbone asymétriques sous forme d'antipodes optiques, racémates ou mélanges de racémates. Des mélanges d'isomères obtenus, comme des mélanges d'isomères de position et/ou des mélanges de racémates peuvent titre séparés sur la base des différences physico-chimiques des constituants, de-fayon connue, en les isomères ou racémates purs, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. Des racémates obtenus peuvent être résolus selon des méthodes comtes les antipodes optiques, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de microorganismes, ou par réaction d'un acide libre avec une base optiquement active formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base de solubilités différentes, en les diastéréomères ; à partir de ces derniers les antipodes peuvent alors être mis en liberté par action d'agents appropriés.Des bases optiquement actives particulièrement utilisables sont par exemple les suivantes (-) brucine, (+)-quinidine, (-)-quinine, (+)cinchonine, (+) déhydroabiétylamine, (+)- et (-)-éphédrine, (+)- et (-)-l-phényléthylamine ou leurs dérivés N-mono ou ai-alcoylés. Avantageusement on isole le plus actif des deux antipodes. les produits de départ sont connus ou peuvent, quand ils sont nouveaux, être préparés par desméthodes en soi connues. Les anilines d'acides 3,6-dithiacyclohexèn-2-carboxy- carboxyliques de formule II et leurs dérivés fonctionnels peuvent par exemple être obtenus en condensant un anhydride d'un acide 3, 6- di thicyclhexèn-l, 2-dicarboxylique éventuellement S-m.ono- ou S,S-dioxydé avec une aniline de formule V de façon usuelle, en particulier de fa?on connue déjà pour cette réaction et modifiant fonctionnellement, par-exemple estérifiant de façon usuelle, si on le désire, l'acide carboxylique de formule II obtenue. les anilines de formule générale v citées comme produits de départ peuvent, de leur côté, entre préparées par exemple par réduction usuelle des composés nitro correspondants, par exemple avec le fer et un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, ou avec du bqrohydrure de sodium sauré, ou par introduction d'un ou plusieurs des substituants R1, R2 et/ou R3 dans l'aniline ou l'acétanilide corresPondant et éventuellement séparation, par exemple hydrolytique, du groupe N-acetyle De cette façon on peut ihtroduire par exemple : des atomes de chlore et de brome par réaction avec l'halogène correspondant, avantageusement en présence d'un halogénure métallique, comme le chlorure de fer-III, ou le chlore par exemple aussi au moyen de N-chlorosuccinimide, des groupes alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)sulfonyle et alcanoyle inférieur par réaction avec les halogénures correspondants d'alcoyle inférieur, d'acide alcoyl(inférieur)sulfonique ou d'alcanoyle inférieur ou les anhydrides d'acides en présence de catalyseurs comme des halogénures métalliques, par exemple le chlorure ou de bromue d'aluminium, et un groupe nitro R1 par nitration par exemple au moyen d'acide nitrique-acide sulfurique, Mais pour la préparation des anilines de formule V on peut aussi mettre en application les réactions exposées précédemment pour les transformations réciproques des composés selon l'invention, par exemple en échangeant dans des anilines appropriées ou dansles composés nitro correspondants le chlore ou le brome contre du fluor de fason usuelle, par exemple comme indique' plus haut, en transformant des groupes méthyle ou carboxyle en groupes trifluorométhyle, en transformant le chlore ou le brome avec le fluorure acide de potassium, par exemple dans le diméthylsulfoxyde ou le diméthylfo m amide, au besoin en présence d'halogénures d'antimoine, en fluor, ou en remplaçant un halogène par-l'hydrogone, par exemple au moyen dthydrure de triéthylétain et réduisant éventuellement le groupe nitro. Les N-arylamides d'acide maléique cités comme produits de départpeuvent être préparés en partant des anhydrides maléiques correspondants de façon analogue à celle qui a été décrite pour les N-arylimides d' acides 3, 6-dithiacyclohexn-l , 2-dicarboxyliques en partant d'anhydrides d'acides 3,6-dithiacyclohexèn-l, 2-dicarboxy- ligues Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent par exemple être employés pour l'obtention de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité effi cace de la substance active en même temps que, ou en mélange avec, des supports inorganiques ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables qui conviennent à l'administration entérale, parentérale ou topique. On emploie de préférence des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent la active avec des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, des lubrifiants, par exemple la terre d'infusoires, le talc, l'acide -stéarique ou ses sels comme le stéarate de calcium ou de magnesium et/ou du polyéthylèneglycol ; les comprimés contiennent des liants, par exemple le silicate de magnesium et d'aluminium, des amidons, comme les amidons de mais, de blé, de riz ou d'arrow-root, de la gélatine, de la comme adragante, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose sodique et/ou de la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des agents d'éclatement par exemple les amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou un de ses sels, comme ltalsinate de sodium, des enzymes des liants et/ou des mélanges effervescents, ou des adsorbants, des colorants, des aromatisants et des édulcorants. Leapréparations injectables -sont des solutions aqueuses de préférence isotoniques ou des suspensions, les suppositoires et les pommades sont en premier.lieu des émulsions ou des suspensions de graisses.Les prépartions pharmaceutiques peuvent titre stérilisées etXou contenir des adjuvants, par exemple des agents de conservation ou de stabilisation, des mouillants et des émulsionrmnts, des solubilisants, des sels pour régler la pression osmotique et/ou des tampons, Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent ênntenir d'autres substances de valeur pharmacologique, sont préparées de facon en soi connue, par exemple au moyen des procédés classiques de malangeage-, de granulation et de dragéification et contiennent d'environ 0,1 ,6 à environ 75 %0, en particulier d'environ 1 .;; à environ 50 % de substance active. Les exemples qui suivent servent à illustrer l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 18,8 g d'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclohexn-1,2- dicarboxylique sont chauffés avec 19,6 de 5-amino-2-chloro-benzotrifluorure dans 200 ml méthanol et 10 ml d'acide acétique pendant 2 heures à reflux. Apr.s refroidissement du mélange réactionnel à 0 , le N-(4-chloro-3-trifluorométhyl)-phényl-imide de l'acide 3,6-dithiacyclohexn-l,-dicarboxylique gristallise sous forme de cristaux jaunes fondant à 163-165 C. Exemple 2 18,8 g d'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclohexzn-1,2- dicarboxylique et 19,6 g de 3-amino-4-chloro-benzo-trifluorure sont mis en suspension dans 200 ml d'acide acétique et chauffés à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à la température ambiante la solution de couleur orange et versée dans lteau glace et le précipité formé est séparé par filtration. Be produit brut humide est recristallisé dans l'éthanol/ dioxanne. On obtient ainsi le W-(2-chloro-5-trifluorométhyl)- phényl-imide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique pur sous forme de cristaux jaunes brillants fondant à 203-2040u". Exemple 3 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo- hexèn-l, 2-dicarboxyli que e t la 4-chloro-2-trifluoromé thyl-aniline le N-(4-chloro-2-trifluorométhyl)-phénylimide de l'acide 3,6dithiacyclohexèh-1, 2-dicarboxylique fondant à 209-210 C. Exemple 4 34 g d'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclohexn-1,2- dicarboxylique et 32 g de 3-chloro-4-trifluorométhyl-aniline sont dissous dans un mélange de 80 ml d'acide acétique et 80 ml d'éthanol et chauffés pendant 4 heures à 800 j Après refroidissement cristallise le N-( 3-chloro-4-trifluorométhyl )-phényl-imide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 1841860C. Exemple 5 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo hexèn-1,2-dicarboxylique et de 3,5-bis-trifluorométhyl-aniline, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl)-phényl-imide de l'acide 3,6 dithiacyclohexzn-1,2-dicarboxylique fondant à 124-125 C. Exemple 6 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 on prépare, en partant de l'anhydride -de l'acide 3,5-dithiacyclo hexèn-1,3-dicarboxylique et de la 3,5-uichloroaniline, le N-(3,5dichloro)-phényl-imide de l'acide 3,6-dithia-cyclohexèn-1,2- dicarboxylique fondant à 196-1980C. Exemple 7 18,8 g d'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2- dicarboxydiqúe sont chauffés pendant 50 heures à reflux avec 16,2 g de 2,6-dichloroaniline dans 50 ml d'éthanol et 0,5 ml d'acide acétique. Après refroidissement à la température ambiante on chasse par distillation 30 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est refroidi à OO et le précipité est séparé par filtration. Xe produit brut est recristallisé dans l'acétoneZacide acétique. On obtient ainsi le N-(2,6-dichloro-phényl)-imide de l'acide 3,6-dithiacyclo hexèn-l,2-dicarboxylique sous forme de cristaux jaunes fondant à 208-2090C. Exemple 8 18,8 g d'anhydride de l.'acide 3,6-dithiacyclohexèn-l,2- dicarboxylique sont mis en suspension avec 17,2 g d'acide 4-ctloro- anthranilique dans 120 ml d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement à la température ambiaate le précipité jaune est filtré au vide et lavé avec 50 ml d'éthanol. be produit brut est recrislallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi le N-(2-carboxy-5-chloro)-phényl-imide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 226-228 C. Exemple 9 De façon analogue à ce qui est décrit dans 11 exemple 2 on prépare, en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo hexèn-1,2-dicarboxyliaue et de la 2-éthylsulfonyl-5-trifluoro méthyl-aniline, le N-(2-éthylsulfonyl-5-trifluorométhyl)-phényl- imide de acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 2450. Exemple 10 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare, en partant de l'anhydride de ltacide 3,6-dithiacyclo hexèn-1,2-dicarboxylique et de la 2-chloro-5-propionyl-aniline le N-(2-chloro-5-propionyl)-phényl-imide de l'acide 3,6-dithia cyclohexn-1,2-dicarboxylique fondant à 182 C. Exempîell De façon analogue à ce .qul est décrit dans l'exemple 2, on prépare, en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo hexn-1,2-dicarboxylique et de la 2-carbométhoxy-5-chloro-anillne, le N-(2-carbométhoxy-5-chloro)-phényl-imide de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 230 . 'Exemple 12 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare, en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo- hexèn-1,2-dicarboxylique et de la 2-nitro-4-trifluorométhyl-aniline le N-(2-nitro-4-trifluorométhyl)-phetnylthio de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 179 . Exemple 13 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare, en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo hexèn-l,2-dicarboxylique et de la 3-nitro-2-toluidine le N-(2 méthyl-5-nitro ) phénylimide de 1' acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2- dicarboxylique fondant à 210-2120. Exemple 14 De façon analogue à ce qui est décrit dans-l'exemple 1, on prépare en partant de l'anhydride de l'acide 3,6-dithiacyclo- hexèn-1,2-dicarboxylique et de la 2,4-dichloro-6-méthyl-aniline -le N-(2,4-dichloro-6-méthyl)-phénylimide de l'acide 3,6-dithia cyclohexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 174 . Exemple 15 73 g de N-(4-chloro-3-trifluorométhyl)-phényl-imide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique sont dissous dans 1000 ml de chlorure de méthylène et la solution est refroidie à 00. On ajoute alors en 4 heures 162 g d'acide m-chloroperbenzoïque dissous dans 1700 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à OC par refroidissement externe La solution réactionnelle est ensuite agitée pendant 24 heures à 00 puis encore 48 heures à la température ambiante. La solution est filtrée au -vide et le filtrat est lavé successivement avec 1000-ml d'eau et trois fois avec.chaque fois 1000 ml d'une solution de thiosulfate 2 N. Cette dernière opération est renouvelée jusqu'à ce que la réaction à l'ioduré d'amidon soit négative. On lave alors avec encore 500 ml de soude N et 1000 m d'eau et on sèche la solution sur sulfate de sodium. Le liquide surnageant est évaporé sous vide, le résidu est recristallisé dans 300 ml de chlorure de méthylène et les cristaux sont filtrés au vide. Le produit brut est recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle et deux fois dans le tétrahydrofuranne jusqu'à ce que le produit cristallisé soit trouvé pur par la chromatographie en couche mince. On obtient ainsisle N-(4-chloro-3-trifluorométhyl)phénylimide de l'acide 3,3-dioxo-3,6-dithiacyclohexèn-1,2- dicarboxylique, c'est-à-dire la monosulfure du N-(4-chloro-3trifluorométhyl)-phénylimides de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2- dicarboxylique fondant à 927-228 5. Exemple 16 7,7 g de N-(4-chloro-3-trifluorométhyl)-phénylimide de l'acide 3, -dithiacyclohexèn-1-,2-dicarboxylique sont dissous dans 300 rl d'acide acétique glacial et la- solution est refroidie- à 100. A la solution refroidie on aioute alors en 32 heures unesolution de 40,7 g de peroxyde d'hydrogène à 30 /2 dans 100 ml d'acide acétique. La solution réactionnelle est agitée à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis versée dans L'eau. La phase aqueuse est extraite au chloroforme. La phase organique est lavée avec de l'eau, une solution de thiosulfate de sodium 2 h- et de nouveau à l'ea, séchée sur sulfate de sodium, filtrée au vide et le filtrat est évaporé. Le produit brut obtenu est chromatographié sur 500 g de gel de silice.Les premières fractions éluées avec un litre d'un mélange de 19 parties de chloro forme et une partie de méthanol donnent après évaporation et cristallisation dans l'éthanol/eau le N-(4-chloro-3-trifluoro- méthyl)-phényl-imide de l'acide 3,6-dioxo-3,6-dithiacyclohexèn-1,2 - dicarboxylique pur, c'est-à-dire le bis-sulfoxyde du li-(4-chloro- 3-trifluorométhyl )-phényl-imide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn- 1,2-1,2-dicarboxylique pur, fondant à 203-204 . Exemple 17 De façon analogue à ce qui est décrit dans les exemples 1,2 et 4, on prépare en partant de l'anhydride de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique et de la 3,4-dichloroaniline le N-( 3 ,4-dichloro)-phényl-imide de l'acide 3 ,6-dithiacyclohexèn- 1,2-dicarboxylique fondant à 205-205,50 . Exemple 18 De façon analogue à ce qui est décrit dans les exemples 1, 2 et 4, on prépare en partant de l'anhydride de l'acide 3, 6-dithiacyclohexèn-1, 2-dicarboxylique et de la 2,4 ,5-trichloro- aniline, le N-(2,4,5-trichloro)-phényl-imide fondant à l95l960C. Exemple 19 De façon analogue à ce qui est décrit dans les exemples 1, 2 et 4 on obtient en partant de l'anhydride de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique et de la 4-bromo-3-chloro- aniline le N-(4-bromo-3-chloro)-phénylimide de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-l, 2-dicarboxylique fondant à 233-234 . Exemple 20 De façon analogue à ce qui est dédrit dans les exemples 1, 2 et 4, on prépare, et.partant del'anhydride de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique et de la 3-chloro-1-toluidine le N-(3-chloro-4-mé-thyl)-p$ényl-imide de acide 3, 6-dithiacyclo- hexèn-1,2-dicarboxylique fondant à 155-1560, Exemple 21 De façon analogue à ce qui est décrit dans les exemples 1, 2, et 4, on prépare en partant de l'anhydride de l'acide 3,6dithiacyclohexèn-1,3-dicarboxylique et de la 4-chloro-m-nitraniline le N-(3-chloro-4-méthyl)-phényl-pmide de l'acide 3,6-dithiacy- clohexèn-l , 2-dicarboxylique fondant à 155-156 . Exemple 22 Des comprimés contenant 0,05 g-de- substance active sont préparés comme suit Constituants (pour 1000 comprimés) N-( 4-chloro-3-trifluorométhyl-phénylimide de l'acide 3, 6-dithiacyclohexèn-l, 2-dicqrboxylique 50,0 g lactose 67,7 g amidon de mais 30,0 g acide stéarique 1,0 g stéarate de magnesium Ç,O g gel de silice 0,3 g eau purifiée q.s. Toutes les substances en poudre sont tamisées séparément à travers un tamis à mailles ze 0,3 mm de large et bien mélangées avec un tiers de l'amidon et une quantité d'eau appropriée du lactose et d'un tiers de l'amidon, en ajoutant éventuellement une nouvelle quantité d'eau, on prépare une pâte pour la granulation de la substance active. Le granulat est séché à 35 pendant 16 heures, forcé à travers un tamis à mailles de 2,2 mm de large, mélangé avec le restant de l'amidon, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et le gel de silice et pressé en comprimés de 0,15 g (diamètre 7,0 mm) présentant une rainure de rupture. La dose journalière recommandable pour unpatient à sang chaud pesant-environ 75 kg/de 200 à 2000 mg en une à trois prises. PVELI CATI ONS 1 - N-arylamide d'acide 3,6-dit:-iiacyclohexan-1,2- dicarboxylique de formule générale dans lequel les radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle R1 est un halogène ou un groupe tri-fluoromqthyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcoyl( inférieur'jsulfonyle, carboxyle, éventuellement modifié fonctionnellement, hydroxy ou nitro, R2 est un halogène ou un radical alcoyle inférieur ou trifluorométhyle et R3 est un halogène ou de l'hydrogène sous forme libre de leurs. sels. 2 - Composé de formule I dans lequel les radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle R1 est unhalogène jusqu'à un numéro atomique 35, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur) carbonyle, alcoyl(inférieur) sulfonyle, alcanoyle inférieur carboxyle, trifluorométnyle, hydroxy ou nitro, R2 est un halogène jusqu 'à un numéro atomique 35 ou un groupealcoyle inférieur ou trifluorométhyle et R3 est de lthydrogène ou du chlore. 3 - Composé de formule I, dans lequel les radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyie, R1 est du chlore, du brome ou un groupe trifluorométhyle, nitro, méthyle, méthoxy, carboxy, méthoxy- ou éthoxy- carbonyle, méthyl- ou éthylsulfonyle, R2 est du chlore ou le groupe méthyle ou trifluorométhyle et R3 est de l'hydrogène ou peut aussi pour autant que R2 est du chlore ou un méthyle, être du chlore. 4 - Composé de formule I, dans lequel les radicaux v indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle, R2 est du chlore en 6 et R1 du brome ou un groupe nitro en 4, du chlore en 2 ou 3 ou un groupe éthoxycarbonyle, méthyle ou trifluorométhyle en 3 ou R2 est du chlore en 5 et R1 un méthyle en 2, un groupe méthyle ou trifluorométhyle en 4, du chlore en 3 ou un groupe carboxyle en 2 ou R2 est du chlore en 4 et 'J1 un groupe methoxycarbonyle, trifluoromethyle ou nitro en 2, ou du chlore ou un groupe trifluorométhyle ou nitro sn 3 ou R1 est un méthoxy en 2 et R2 est un méthyle en -5 et R3 est de l'hydro gene ou, pour autant que R2 est du chlore en 6 et R1 du chlore ou un méthyle en 3 ou R2 est un méthyl en 5 et R1 est un méthoxy en 2, également du chlore en 3. 5 - Composé de formule I dans lequel au-moins des radicaux X est le radical thio et l'autre peut être aussi un radical sulfinyle ou sulfonyle, Ri est du chlore en 4 et R2 est le groupe trifluorométhyle en 2 ou R1 est du chlore en 6 et R2 est un groupe trifluorométhyle ou éthoxycarbonyle en 3 et R3 est de lthydrogène ou Ri est le groupe méthoxy en 6, R2 est le groupe m.étltyle, en 3 et R3 est du chlore en 4. 6 - Composé de formule I dans lequel les radicaux X indépendamment l'un del'autre ont des radicaux thio, sulfinyle ou sulfonyle, R1 est le groupe trifluorométhyle en 3 et R2 est du chlore en 4 ou le groupe trifluorométhyle en 5 ou R1 est du chlore er.. 3 et R2 le groupe trifluorométhyle en 4 et R3 est de l'hydrogène. 7 - Composé de formule I dans lequel X est le radical thio, R1 est le groupe trifluorométhyle en 3 et R2 est du chlore en 4 ou le radical trifluorométhyle en 5, ou R1 est du chlore en 3 et R2 et le grouse trifluorométhyle en 4 et R3 estde l'hydrogène. 8 - N-(4-chloro-3-trifluorométhyle)phénylimide de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique. 9 - @-(3,5)-bis-trifluorométhyle)phénylimide de l'acide 3, 6-dithiacyclohexèn-1, 2-dicarboxylique. 10 - 5N(3-chloro-4-trifluorométhyl)-phénylimide de l'acide 3,6-dithiacyclohexène de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn 1,2-earboxylique. . 11 - N-(4-chloro-3-trifluorométhyl)-phénylimide de l'acide 3,6-dioxo-3,6-dithiacyclohexrn-1,2-dicarboxylique. 12 - N-(4-chloro-3-trif'uorométhyl)-phénylimide de l'acide 3,3-dioxo-3,6-dithiacyclohexèn-1,2-diearboxytique. 13 - Procédé de préparation de N-arylimides de l'acide 3,6-dithiacyclohexèn-1,2-dicarboxylique de formule : dans laquelle les radicaux X indépendamment l'un de l'autre sont des radicaux thio,sulfinyle ou sulfonyle, % est un halogne ou un groupe trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcoyl(inférieur)sulfonyle, carboxyle (éventuellement modifié fonctionnellement, hydroxy ou nitro, R2 est un halogène, un groupe alcoyle inférieur ou trifluorométhyle et R3 est un halogène ou de l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on cyclise intramoléculairement un anolide d'un acide 3,6-dithiacyclohexèn-2-carboxy-carboxylique de formule générale II dans laquelle R1, R2 R3 et X ont les significations ci-dessus, ou un dérivé de carboxy fonctionnel approprié de ce composé, ou un N-arylimide d'acide maléique de formule III dans laquelle un des radicaux Y1 et Y2 surtout Y1 est un groupe hydroxyle estérifié réactif dt l'autre surtour Y2 est un groupe mercapto libre en particulier sous forme d'un sel métallique et R1, R2et R3 ont les significations ci-dessus, et que, si on le désire, dans les composes obtenus, on introduit, modifie ou scinde des substituants dans le cadre de la aéfinition des produits finals et/ou que, dans les mélanges d'isomères obtenus, on sépare les isomères purs et/ou qu'on résout des racémates obtenus en les antipodes purs et/ou qu'on transforme des sels obtenus en les composés libres ou des composés libres en leurs sels. 14 - Préparations pharmaceutiques contenant un produit revendiqué dans l'une des revendications 1 à 12 avec un support pharnlaceutique .