Brevet FR2260994A1 — publié le 19750912

La présente invention a pour objet un milieu acide faible et anti-oxydant pour la stabilisation d'antibiotiques en suspension, son procédé de préparation et quelques applications. Il est communément admis que la perte d'activité antibiotique est de l'ordre de 10 a 15 Z par an dans les préparations pharmaceutiques. Cette proportion est meme souvent dépassée lorsqu on se trouve en milieu aqueux, ce qui est le cas des suspensions. De plus, cette perte d'activité s'accompagne de la formation de produits de dégradation toxiques. La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients. Pour ce faire, elle propose un milieu acide faible et anti-oxydant pour la stabilisation d'antibiotiques en suspension, caractérisé en ce qu'il comprend du carboxypolyméthylène, de la carboxyméthylcellulose et du sorbitol. Ce milieu s 'avère particulièrement efficace, puisqu 1on n'observe aucune perte d'activité des antibiotiques conservés un an en son sein. Le résultat obtenu s'explique de la manière suivante Il y a formation, dans ce milieu, d'une structure floculée par création de ponts entre les chaînes formées par le carboxypolyméthylène et la carboxyméthylcellulose, de sorte que les particules insolubles d'antibiotiques peuvent s'insérer et être retenues entre lesdites chaînes. Il en résulte une diminution de la sédimentation et de la solubilité des particules d'antibiotiques, ce qui entraille une certaine stabilisation de l'activité antibiotique. Ces effets sont encore augmentés par la présence du sorbitol qui agit de la manière suivante - d'une part, il augmente la densité du milieu de façon à la rendre le plus proche possible de celle des particules insolubles, ce dont résulte une réduc tion de la sédimentation desdites particules, et - d'autre part, il sert d'humectant enrobant les particules d'antibiotiques, ce dont résulte une réduction de la tension interfaciale entre l'eau inter stitielle et la surface des particules, et donc une réduction des liens physico-chimiques entre l'eau et les particules, ce qui se traduit finalement par une diminution de la solubilité de ces dernières dans le milieu. La stabilisation de l'activité antibiotique permise par la structure spécifique du milieu est donc parfaite par l'action du sorbitol. De préférence, le milieu selon l'invention comprend - de 0,5 à 0,6 % de carboxypolyméthylène, - de 0,4 à 0,5 Z de carboxyméthylcellulose, et - de 35 à 45 Z d'une solution à 70 Z de sorbitol. Il est particulièrement avantageux que le milieu selon l'invention comprenne également de la glycérine. Celle-ci, agissant comme le sorbitol, contribue également à stabiliser l'activité d'antibiotiques en suspension dans le milieu. De préférence, la glycérine est ajoutée au milieu à raison de 4 à 6 Z en poids. Le procédé selon l'invention pour la préparation dudit milieu acide faible et anti-oxydant pour la stabilisation d'antibiotiques en suspension consiste à incorporer successivement à un liquide anti-oxydant aqueux la carboxyméthylcellulose, le carboxypolyméthylène et le sorbitol, la glycérine étant, le cas échéant, préalablement mélangée audit liquide, puis à amener le pH à une valeur comprise entre 5 et 7. La carboxyméthylcellulose, le carboxypolyméthylène et le sorbitol sont incorporés audit liquide sous vide, dans une turbine. Le passage en turbine sert à procéder extemporanément à la gélification en provoquant le passage du gélifiant en poudre entre le rotor et le stator de la turbine, ce qui entraîne sa microdispersion immédiate dans la solution, et sert de plus à augmenter le "seuil de coulabilité plastique" par effet de cisaillement mesuré des chaînes de polymères. Le milieu selon l'invention peut être appliqué, en particulier, à la stabilisation de tétracycline et d'oxytétracycline en suspension. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. EXEMPLE : préparation d'un milieu pour la stabilisation de la tétracycline base en suspension. Pour obtenir 100 ml de milieu, on ajoute à 60 g d'eau contenant des traces d'anhydride sulfureux, 5 g de glycérine, puis on incorpore à ce liquide, sous agitation d'une turbine Ultra Turrax et sous vide - 0,5 g de carboxyméthylcellulose, - 0,6 g de carboxypolyméthylène , et enfin - 45 g d'une solution à 70 Z de sorbitol. L'agitation est contrôlée pour régler la thioxotropie du milieu. Lorsque la mise en suspension des matieres insolubles est terminée, on ajoute du sulfite de sodium pour amener le pll du milieu à une valeur comprise entre 5 et 7. La viscosité du gel sitôt après fabrication est de l'ordre de 33 000 centipoises, mesurée en déterminant le temps d'écoulement du liquide dans un tube de 15 cm de hauteur, de 3 cm de diamètre et ayant un orifice d'écoulement de 0,5 cm de diamètre. (La limite supérieure de viscosité pour une bonne coula bilité est de 50 000 centipoises, mesurée dans les mêmes conditions, au bout d'un mois). On procède ensuite à la mise en suspension de la tétracycline base, en mélangeant soigneusement. On constate que la suspens ion ainsi obtenue résiste à un beaucoup plus grand nombre de cycles gel-dégel que les suspensions dans les milieux classiques. De plus, après un an de conservation de la suspension, on n'a pas trouvé d'épi-tétracycline, d'épianhydro tétracycline, ni d'anhydro tétracycline, qui sont les produits de dégradation de la tétracycline, et dont la présence se manifeste par une augmentation de la densité optique à 430 nm. L'activité antibiotique de la suspension a donc été stabilisée. On a préparé de manière analogue un milieu pour la stabilisation de I'oxytétracycline en suspension. Après un an de conservation, il n'a pas été constaté d'augmentation de la densité optique à 430 et 490 nm, ce qui montre que l'oxytétracycline ne s'est pas dégradée. REVENDICATIONS 1. Milieu acide faible et antioxydant contenant du sorbitol pour la stabilisation d'antibiotiques en suspension, caractérisé en ce qu'il contient en outre du carboxypolyméthylène et de la carboxyméthylcellulose. 2. Milieu selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend en poids - de 0,5 à 0,6% de carboxypolyméthylène, - de 0,4 à 0,5Z de carboxyméthylcellulose, et - de 35 à 45% d'une solution à 70% de sorbitol. 3. Milieu selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend en outre de la glycérine. 4. Milieu selon la revendication 3, caractérisé en ce qutil comprend en poids 4 à 6% de glycérine. 5. Procédé de préparation du milieu selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu il consiste à incorporer suceessivement un liquide réducteur aqueux, la carboxyméthylcellulose, le carboxypolyméthylène, et le sorbitol, la glycérine étant préalablement mélangée audit liquide, le cas échéant, puis à amener le pE à une valeur comprise entre 5 et 7. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la carboxyméthylcellulose, le carboxypolyméthylène et le sorbitol sont incorporés audit liquide sous vide dans une turbine. 7. Application du milieu selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à la stabilisation de tétracycline et d'oxytétracycline en suspension.