Brevet FR2252090A1 — publié le 19750620

La présente invention concerne des composes chimiques nouveaux et un procédé pour leur préparation. Les composés faisant l'objet de la présente invention, sont des dérivés de la 3,3-diphénol-2-indolinono de formule générale dans laquelle le substituant R est choisi parmi les radicaux hydroxy, acétoxy et sulfopropoxy et le substituant M est choisi parmi les cations des métaux alcalins et alcalino-terreux. Les composés de l'invention sont utiles dans le do- maine pharmaceutique. En particulier, les sels de sodium des deux composes de la formule générale dans laquelle R est un radical hydroxy ou acétoxy, pro sentent des propriétés pharmacologiques intéres- santes. La 3s3-diphënol-2-indolinone est connue comme étant un laxatif puissant mais qui présente toutefois le grave incon véniel d'être irritant pour la muqueuse gastro-intestinale. Les deux composés précités permettent précisement d'éviter cet inconvénient, étant donné qu'ils possèdent des propriétés laxatives tout en ne provoquant aucune irritation de la muqueuse gastro-intestinale. Il semble que l'on puisse attribuer cette absence dtirritation à l'éthérification d'un groupement hydroxy, de la 3,3-diphénol-2-indolinone, évitant ainsi toute possibilité de chélation entre les deux groupements hydroxy d'une même molécule. Les dérivés de l'invention pour lesquels R représente un radical hydroxy ou sulfopropoxy peuvent etre obtenus directement en éthérifiant respectivement un ou les deux groupements hydroxy de la 3,3-diphénol-2-indolinone au moyen de la 1,3 propanesltone. Cette éthérification conduit généralement à la formation simultanée du moneéther et du diéther. On a pu remarquer cependant que, lorsque la proportion molaire de la 3,3-diphénol-2-indolinone par rapport à la 1,3propanesultone est de 2:1, le rendement de l'éthérification est de 88 O/o, la quantité de diéther obtenue étant alors pratiquement nulle. Le monoéther ainsi obtenu est soluble dans l'eau, ce qui le rend treks intéressant du point de vue galénique. Le composé de l'invention pour lequel R représente un radical acétoxy peut être obtenu à partir du dérive monoéther en le soumettant à l'action de l'anhydride acétique et en catalysant la réaction avec de l'acide sulfurique ou bien de l'acétate de sodium anhydre. La préparation des dérivés monoéther et diéthor de l'invention se fait en présence de solvants hydroxylés comme le méthanol, méthanol, l'isopropanol, etc... On a toutefois constaté que le méthanol était le solvant le plus approprié. La préparation des sels de sodium de ces deux dérivés de l'invention s'effectue conformément aux réactions précitées en présence de méthylate de sodium comme agent de condensation. La préparation de quelques uns des composés préférés de la présente invention sera décrite daiis les exemples suivants, étant bien entendu que ces exemples sont purement illustratifs et non limitatifs do l'invention. Exemple 1 Sel de sodium de la 3-(p-hydroxyphényl)-3-(p-(#-sulfopropoxyl) phé nyl ) -2 -indo linone On ajoute une solution de 1,08 g (0,02 mole) de méthylate de sodium dans 15 mi de méthanol à une solution de 1,8 g (0,0 mole) de 3,3-diphénol-2-indolinone dans 50 ml de méthanol. On agite pendant deux heures dans un bain de glace. On ajoute ensuite 2,7 g (0,022 mole) de 1,3-propanesultone et on maintient l'agitation pendant 12 heures. On élimine le mdtha- nol, on suspend le solide obtenu dans un mélange mAthanol-éther (1:2) et on agite pendant une heure. On filtre et on lave deux fois avec de l'éther sec. On obtient 9,2 g de dérivé moneéther sous forme de sel de sodium de point de fusion supérieur à 3000C. Le spectre infra-rouge enregistré en pastille de KBr donne des maximums aux fréquences suivantes : 3490, 3210, -i 1715, 1230 1040, 820 et 720 cm 1. Exemple 2 Sel de sodium de la 3-(p-acétoxyphényl)-3-(p-(w-sulfopropoxy phényl ) -2-indolinone On-traite 1,0 g (0,002 mole) du sel de sodium de la 3-(p-hydroxyphényl)-3-(p-(#-sulfopropoxy)phényl)-2-indolinone, avec 10 ml d'anhydride acétique et une goutte diacide sulfurique pendant 36 heures à température ambiante avec agitation et ensuite on évapore à sec. On recueille le précipité par filtration, on le recristallise dans l'éthanol-éther et on obtient 1,0 g d'un produit de point de fusion 1850C.Le spectre infra-rouge enregistré en pastille de KBr donne des maximums aux fréquences -1 suivantes : 3410, 1760, 1715, 1610, 1500, 1200, 1050 et 750cm Exemple 3 Sel de sodium de la 3,3-bis-(p-(#-sulfopropoxy)phényl)-2-indo- linone On ajoute une solution de 4,32 g (0,08 mole) de méthylate de sodium dans 40 mu de méthanol à une solution de 12,8 g (0;04 mole) de 3,3-dîphénol-2-indolinone dans 50 ml de méthanol, On agite pendant deux heures dans un bain de glace. On ajoute ensuite 10,8 g (0s088 mole) de 1,3-propanesultone et on maintient l'agitation pendant 12 heures. On élimine le méthanol et on suspend le solide obtenu dans l'éther. On filtre, on sèche à l'étuve et on obtient 21,3 g de dérivé diéther sous forme de sel de disodium de point de fusion supérieur à 3000C. Le spectre infra-rouge enregistré en pastille de KBr donne des maximums aux fréquences suivantes : 3420, 2970, 1705, 1610, 1505, 1470, 1175, 1040, 820 et 740 cm Les propriétés pharmacodynamiques du sel de sodium de la 3-(p-hydroxyphényl) -3-(p- (-sulfopropoxy)phényl) -2-indolinone (exemple 1) et du sel de sodium de la 3-(p-acétoxypényl)-3-(p- (-sulfopropoxy)phényl)-2-indolinone (exemple 2) sont données ciaprès. 1) Toxicité aiguë chez la souris Pour déterminer la toxicité aiguë, nous avons utilisé des souris albinos des deux sexes d'un poids compris entre 20 et 25 g. Le composé actif a été administré par voie orale dissous dans une solution de gomme arabique à 10 e/; de façon que le volume administré soit de 25 ml/kg de poids. Nous avons utilisé différentes doses et nous avons observé la mortalité au bout- de 72 heures. Nous avons calculé la DL-50 et ses limites fiducielles par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99, 1949). 2) Détermination de l'activité laxative Les expériences ont été effectuées sur des rats Sprague-Dawley d'un poids compris entre 120 et 200 g. Les animaux ont été placés dans des cages individuelles en polycarbonate ou bien dans des cages métalliques munies d'un grillage dans leur partie inférieure pour ramasser les excréments. Les expériences ont été menées dans une chambre dont la température a été maintenue constante à 24 + 10C. Pour étudier l'action laxative, nous avons utilisé fondamentalement trois procédés a-) Production de diarrhées dans un intervalle de 21; heures Le procédé utilisé a été décrit par Schmidt et Seeger (Arzneim. Forsch., 6, 22, 1956). Les rats sont mainte nus à jeun pendant les 24 heures qui précèdent l'expérience - tout en pouvant boire de l'eau à volonté.On leur administre le produit par voie orale dissous dans une solution de gomine arabique à 10 50, de façon que le volume administré soit de 10 ml/kg. On place chaque rat dans une cage metallique indi viduelle munie en dessous d'un plateau recouvert de papier filtre blanc. On met 10 g de-nourriture et de leau "ad libitum. On observe les excréments au bout de 24 heures. On considère qu'un rat présente des diarrhées lorsque les excréments sont amorphes et liquides. On exprime les résul tats en pourcentages de rats qui présentent des diarrhées à une dose déterminée. La DE-50 est calculée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther., , 99 191;9) . b) Temps d'évacuation On utilise un essai similaire à celui décrit par Hackenthal et col. (Arzneim. Forsch., 13, 657, 1963). Les rats sont maintenus à jeun pendant les 24 heures qui précè- dent l'expérience. On administre le produit dissous dans une solution de gomme arabique à 10 p à différentes doses et une heure après, on administre 10 ml/kg d'une solution à 0,5 ch de pamoate de pirvinium, colorant rouge non absorbé par le rat. On détermine le pourcentage d'animaux qui élimi nent des excréments de couleur rouge à un temps donné avec des doses variables ou bien avec une dose fixe de produit et le temps nécessaire pour que 50 CtOl des animaux éliminent des excréments de couleur rouge. c) Dure de l'effet laxatif On administre 100 micromoles/kg~du produit par voie orale. On place les animaux dans des cages individuelles avec de la nourriture et de l-teau. On observe si les excré ments sont amorphes ou liquides. Ce procédé a été décrit par Pala et col. (Arch. Int. Pharmacodyn., 164, 356, 1966). Résultats Les résultats de la toxicité aiguë et des différents essais d'activité pharmacologique sont rassemblés dans le tableau ci-après. Tableau Essais Sel de sodium de la Sel de sodium de la pharmacodynamiques 3- ( p-droxyphényl ) - 3-(p-acétoxyphényl)- 3-(p-(X-sulfopropoxy) 3-(p-(#-sulfopropoxy) phényl)-2-indolinone phényl)-2-indolinone DL-50 16,7 millimoles/kg 12,5 millimoles/kg (13,4 - 20,9) (9,3 - 15,7) DE-50 en 24 heures 2,6 micromoles/kg 3,1 micromoles/kg (2,0 - 3,38) (2,50 - 3,68) Temps d'évacuation 3 heures 45 minutes 4 heures 25 minutes Durée de l'effet 24 heures 24 heures laxatif La dose humaine proposée est de 2 à 10 mg par jour. Les formules pharmaceutiques proposées sont-les suivantes Exemple de formule par gouttes Sel de sodium de la 3-(p-hydroxypllényl )-3-(p-(W - sulfopropoxy)phényl)-2-indolinone ou sel de sodium de la 3-(p-acétoxyphényl)-3-(p-(#-sulfopropoxy)phényl)- 2-indolinone 0,75 g p-oxybenzoate de méthyle 0,18 g Sorbitol 35,0 g Eau distillée q.s.p. 100,0 ml Exemple de formule par suppositoire Sel de sodium de la 3-(p-l-lydroxyphényl)-3-(p-(w- sulfopropoxy)phényl)-2-indolinone ou sel de sodium de la 3-(p-acétoxyphonyl)-3-(#-sulfopropoxy) phényl)-2-indolinone 0,015 g Aérosil 200 0,02 g .Monolène q.s.pO 2 g Exemple de formule par dragée a) Comprimé - Sel de sodium de la 3-(p-hydroxyphényl)-3-(p-(o- sulfopropoxy)phényl)-2-indolinone ou sel de sodium de la 3-(p-acétoxyphényl)-3-(p-(#-sulfopropoxy) phényl)-2-indolinone 0,0075 g - Phosphate de calcium bibasique 0,090 g - Amidon de riz 0,027 g - Avicel-pII (cellulose microcristalline) 0,010 g - Plasdone (polyvinylpyrolidone) 0,003 g - Jaune A-2 (Tartrazine) 0,0001 g - Talc 0,003 g b) Recouvrement - Saccharose 0,040 g. - Gomme arabique 0,005 g - Gélatine 0,005 g - Talc 0,004 g - Bioxyde de titane 0,004 g - Nipagin 0,0001 g - Plasdone 0,001 g - Colorant (tartrazine) 0,0001 g REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale dans laquelle le substituant R est choisi parmi les radicaux hydroxy, acétoxy et sulfopropoxy, et le substituant N est choisi parmi les cations des métaux alcalins et alcalino-terreux et notamment le sodium. 2. Composé selon la revendication-t, caractérisé en ce qui est le sel de sodium de la 3-(p-hydroxyphényl)-3-(p-(w- sulfopropoxy)-phényl)-2-indolinone. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium de la 3-(p-acétoxyphényl) -3-(p-(W- sulfopropoxy)-phenyl)-2-indolinone. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil est le sel de sodium de la 3,3-bis-(p-(W-sulfopropoxy) phényl) -2-indolinone. 5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisé en ce quton fait réagir la 3,3-diphénol-2-indolinone avec la 1,3-propanesultone, en présence d'un catalyseur et d'un solvant hydroxylé. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant hydroxylé est le méthanol. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur est le méthylate de sodium. 8. Procédé de préparation du composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le sel de sodium de la 3(phydroxy-phényl)-3-(p (-sulfopropoxy)phényl)-2-indo linone avec un réactif acylant. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le réactif acylant est l'anhydride acétique. 10. A titre de médicament nouveau, utile notamment comme laxatif, un composé selon l'une des revendications 2 et 3. 11. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration l'administration par voie orale ou rectale, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif un composé selon l'une des revendications 2 et 3.