Brevet FR2273818A1 — publié le 19760102

La présente invention concerne des dérivés 9,3"-di-acylés et plus particulièrement les dérivés 9,3"-di-alcanoyliques de 1' antibiotique SF-837. L'invention concerne également un procédé de production de ces dérivés 9,3"-di-acylés de l'antibiotique SF-837. Les dérivés 9,3"-di-acylés de l'antibiotique SF-837 de l'invention sont nouveaux et utiles pour le traitement d'infections par les bactéries gram-négatives et gram-positives et n'ont pas la saveur amère désagréable de l'antibiotique SF-837. L'antibiotique SF-837 est un antibiotique utile connu de type macrolide qui est produit par un micro-organisme Streptomyces mycarofaciens (BTCG nO 21454) comme décrit dans le brevet japonais publié nO 28834/71 et le brevet britannique nQ 1 303 842. Cet antibiotique SF-837 est un composé renfermant trois radicaux hydroxy en positions 9, 2' et 3" de sa molécule et qui est repré- senté par la formule suivante comme indiqué dans le "Journal of Antibiotics" Vol. 24, page 460 (1971). Les radicaux 9-hydroxy et 2'-hydroxy de la molécule de 1' antibiotique SF-837 sont relativement réactifs tandis que le radical 3"-hydroxy tertiaire est moins réactif.Le 9,2'-di-acétyl SF-837 est décrit dans le brevet britannique nO 1303 842 et le 9-mono-acyl SF-837 est décrit dans le brevet britannique ne1325943. Bien que l'antibiotique SF-837 lui-meme ainsi que le dérivé 9,2' -di-acétylé et le dérivé 9-mono-acylé soient utiles comme agents thérapeutiques pour traiter les infections bactériennes ces composés présentent l'inconvénient de posséder une saveur amère per sistante caractéristique des antibiotiques de type macrolide et ne conviennent donc pas à la réalisation de préparations liquides destinées à l'administration orale à des enfants qui, souvent, ne sont pas capables d'avaler les préparations sous forme de comprimés ou de capsules. L'invention concerne un nouveau dérivé acylé de l'antibiotique SF-837 présentant un effet thérapeutique amélioré dans le traitement des infections bactériennes par rapport à l'antibiotique SF-837 lui-même et qui de plus est pratiquement dépourvu de la saveur amère gênante. L'invention concerne un tel dérivé 9,3" -di-acylé et plus particulièrement un dérivé 9,3"-di-alcanoylique de l'antibiotique SF-837 présentant les propriétés utiles précitées. L'invention concerne également un procédé de production d' un dérivé 9,3"-di-acylé de l'antibiotique SF-837 facile à mettre en oeuvre et à rendement élevé. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. La Demanderesse a étudié la réactivité des trois radicaux hydroxy, et en particulier du radical 3"-hydroxy de l'antibiotique SF-837 en ce qui concerne l'acylation. La Demanderesse a découvert que l'on peut acyler les radicaux 9- et 2'-hydroxy de l'antibiotique SF-837 avec un halogénure d'alcanoyle ou l'anhydride d'acide alcanoique correspondant à la température ambiante, tandis qu'on peut acyler le radical 3"-hydroxy avec un anhydride d'acide dérivant d'un acide alcanoique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone à une température élevée de 50 C à 12000 en obtenant le 9,2', 3"-tri-alcanoyl SF-837 avec un rendement élevé et qu'on peut de plus acyler le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 ainsi obtenu avec une nouvelle quantité d'anhydride d'acide à une température de 110 à 1200C pendant une durée prolongée en obtenant le dérivé 9,18,2', 3"-tétra-acylé de. l'antibiotique SF-837 dans lequel meme le radical aldéhyde en position 18 de l'antibiotique SF-837 a été acylé. De plus, la Demanderesse a découvert qu'on peut transformer le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 ou le 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 ou un de leurs mélanges en le 9,3"-di-acyl SF-837 par hydrolyse dans une solution aqueuse d'acétone ou dans une solution aqueuse d'un alcanol tel qu'un alcanol inférieur renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol renfermant de l'eau, en éliminant sélectivement le radical 2'-acyle et éventuellement, en éliminant sélectivement le radical 18-acyle.La Demanderesse a donc synthétisé le 9,3"-di-acétyl SF-837, le 9-acé tyl-3"-propionyl SF-837, le 9 -acétyl-3 -isobutyryl SF-837, le 9-acétyl-3"-n-butyryl SF-837, le 9-3"-di-propionyl SF-837 et le 9-propionyl-3"-acétyl SF-837 et a découvert que ces 9,3"-di-acyl SF-837 sont des nouveaux composés ayant un effet thérapeutique amélioré dans le traitement des infections bactériennespar rapport à l'antibiotique SF-837, ne présentent que peu ou pratiquement pas la saveur amère de l'antibiotique SF-837 d1 origine, et ont une toxicité aigue réduite par administration orale à la souris. Selon un premier aspect, l'invention concerne de nouveaux composés qui sont des 9,3"-di-acyl SF-837 de formule générale (II) où R1 représente un radical acétyle ou propionyle et R2 représente un radical acétyle, propionyle ou butyryle. Lorsque R1 représente le radical acétyle, R2 représente de préférence un radical acétyle, propionyle ou iso-butyryle. Lorsque R1 représente le radical propionyle, R2 représente de préférence le radical pro -pionyle. Le 9 ,3"-di-acétyl SF-837 Idans la formule générale (II) R1 et R2 représentent chacun un radical acétyle,7 est un composé cristallin incolore ayant un point de fusion de 228 à 230 C qui ne présente pratiquement pas de saveur amère. Le 9-acétyl-3"-propioniyl S?-837 Dans la formule générale (II) : R1 représente un radical acétyle et R2 représente un radical propionyiej est un composé cristallin incolore ayant un point de fusion de 222 à 224 C qui ne possède pratiquement pas de saveur amère. Le 9-acétyl-3"-iso-butyryl SF-837 [dans la formule générale (II) : R1 représente un radical acétyle et R2 représente un radical iso-butyryle] est un composé amorphe incolore ayant un point de fusion de 135-140 C (humidifié) qui n'a pratiquement pas de saveur amère. Le 9,3"-di-propionyl SF-837 [dans la formule générale (II) R1 et R2 représentent chacun un radical propionyle,7 est un compo- sé amorphe incolore rayant un point de fusion de 150 à 160 C (humidifié). Lorsqu'on le cristallise, il fournit un produit cristallin incolore ayant un point de fusion de 195 à 197 C. Le 9-acétyl-3"-n-hutyryl SF-837 [dans la formule générale (II) : R1 représente un radical acétyle et R2 représente un radical n-butyryle] est un composé amorphe incolore ayant un point de fusion de 140 à 14500 (humidifié). Le 9-propionyl-3"-acétyl SF-837 [dans la formule générale (II) : R1 représente un radical propionyle et R2 représente ut radical acétyle] est un composé cristaîlli incolore ayant us point de fusion de 205 à 208 C. La demanderesse a découvert que les 9,3"-di-acyl SF-837 de formule générale (II) de l'invention ont une activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries gram-négatives et gram-positives importante, aussi élevée que celle de l'antibiotique parent, c' est-à-dire l'antibiotique SF-837 sous forme de la base libre, et on peut les utiliser comme agents antibactériens de même que l' antibiotique SF-837. La demanderesse a également découvert que les 9,3"-di-acyl SF-837 de formule générale (11) ont un effet curatif supérieur à celui de l'antibiotique SF-837 de départ (sous forme de la base libre) lorsqu'on les administre par voie orale à la souris ayant. reçu une injection intrapéritonéale te Staphylococcus aureus. Le spectre d'activité antibactérienne du 9,3"-di-aoêtyl SF-837, du 9-acétyl-3"-propionyl SF-837, du 9-acétyl-3"-isobutyryl SF-837 et du 9 ,3"-di-propionyî SF-837 figure dans le tableau 1 ci-après, ainsi que le spectre d'activité antibactérienne de 1' antibiotique SF-837 d'origine. On détermine les concentrations minimales inhibitrices de ces composés vis-à-vis des divers microorganismes en opérant selon la méthode de dilution standard en série en utilisant du bouillon coeur-cervelle comme milieu d' incubation à 37 C, l'évaluation du développement du micro-organisme étant réalisée après 24 heures d'incubation. TABLEAU 1 Concentrations minimales inhibitrices ( g/ml) 9-acétyl- 9-acétyl SF-837 9,3"-di- 3"-propio- 3"-iso- 9,3"-di acétyl nyl butyryl propionyl (basse libre) Micro-organisme étudié SF-837 SF-837 SF-837 SF-837 Staphylococcus aureus 209P 1,56 1,56 3,12 0,78 0,78 " " Terajima 3,12 3,12 3,12 1,56 1,56 " " Smith 0,39 0,39 0,78 0,78 0,19 Staphylococcus albus 1200A 1,56 1,56 1,56 1,56 0,78 Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,78 0,78 1,56 0,78 1,56 Streptococcus hemolyticus Cook 0,19 0,19 0,19 0,19 0,09 Streptococcus hemolyticus D-90 0,78 0,78 1,56 1,56 1,56 Streptococcus pyogenes D-58 0,19 0,19 0,19 0,09 0,09 Diplococcus pneumoniae Type I 0,09 0,09 0,09 0,19 0,04 Diplococcus pneumoniae Type III 0,09 0,09 0,09 0,09 0,04 Bacillus subtilis PCI 219 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 " ATCC 6633 1,56 1,56 1,56 1,56 1,56 Bacillus anthracis No.119 0,78 0,78 1,56 0,78 0,78 Corynebacterium diphtheriae Type gravis 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19 Corynebacterium diphtheriae Type intermedius 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19 Sarcina lutea 0,09 0,09 0,09 0,09 0,09 On a déterminé l'effet curatif de49,3"-di-acyl SF-837 de formule générale (II) dans les infections par Staphylococcus aureus 209P chez la souris en opérant de la façon suivante : on injecte par voie intrapéritonéale à la souris une suspension aqueuse de Staphylococcus aureus 209P pathogène dans une solution aqueuse renfermant 5 * de mucine gastrique, l'inoculum étant 100 fois supérieur à la DL50 de la souche. On divise les souris en plusieurs groupes de 10.On administre par voie orale aux souris infectées immédiatement après l'inoculation 100 mg/kg ou 200 mgKkg d'un composé à étudier en suspension dans une solution aqueuse à 2 % de gomme arabique. On élève les souris ainsi traitées pendant 7 jours et le septième jour après l'administration du composé à étudier, on détermine le nombre de souris survivant dans chaque groupe. Les résultats obtenus figurent dans le Tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Survivants dans chaque groupe Composé étudié Posologie : 100 mg/kg 200 mg/kg 9 ,3"-di-acétyl SF-837 8/10 10/10 9-acétyl-3"-propionyl SF-837 6/10 10/10 9,3"-di-propionyl SF-837 5/10 10/10 9-acétyl-3"-iso-butyryl SF- 837 4/10 10/10 SF-837 (comparative) 0/10 6/10 9,2' -di-acétyl SF-837 0/10 6/10 (comparatif) On détermine la toxicité aigue par l'administration orale à plusieurs groupes de 5 souris en constatant que les 9,3"-di- acyl SF-837 de l'invention présentent une DLO supérieure à 3 200 mg/kg, tandis que l'antibiotique SF-837 d'origine (sous forme de la base libre) présente une DL50 de 3 200 mg/kg.De plus, les 9,3"-di-acyl SF-837 de l'invention ne présentent pas ou pratiquement pas la saveur amère que possèdent généralement les antibiotiques de type macrolide, si bien que les composés de l'invention peuvent de façon avantageuse, être incorporés à des préparations liquides destinées à l'administration par voie orale à l'enfant. Les propriétés microbiologiques et hiologiques précédemment indiquées des 9,3"-di-acyl SF-837 de l'invention montrent qu'ils présentent des propriétés nettement améliorées comme agents antibactériens par rapport à l'antibiotique SF-837 d'origine. On peut incorporer, en opérant comme il est habituel de le faire en phar macie les 9,3"-di-acyl SF-837 de l'invention à des solutions ou suspensions aqueuses destinées à l'administration par voie orale ou par injection et on peut, bien entendu, les incorporer à diverses compositions telles que des comprimés, des capsules, des poudres et des granulés en utilisant des supports ou véhicules connus convenant en pharmacie, tels que de l'amidon, du lactose, du carbonate de calcium et autres. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de production des 9,3"-di-acyl SF-837 de formule générale (II) précédemment indiqué e où R1 représente un radical acétyle ou propionyle et R2 représen- te un radical acétyle, propionyle ou butyryle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser sélectivement un 9,2',3"-tri-acyl SF437 de formule (III) Voir formule (III) page suivante où R1 représente un radical acétyle ou propionyle, R2 représente un radical acétyle, propionyle ou butyryle et R3 représente le même radical acétyle ou propionyle que le syibole R1 et/ou un 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 de formule (1V) où R1 représente un radical acétyle ou propionyle, R2 représente un radical acétyle, propionyle ou butyryle, R3 représente le même radical acétyle ou propionyle que le symbole R1 et R4 représente le meme radical acétyle, propionyle ou butyryle que le symbole RS, dans un alcanol aqueux ou de l'acétone aqueuse en obtenant le 9,3"-di-acyl SF-837 désiré. Dans le procédé de l'invention, on peut effectuer l'hydrolyse sélective du 9,2', 3"-tri-acyl SF-837 (III) pour obtenir le 9,3"-di-acyl Su837 (II) avec élimination préférentielle du radical 2,-acyle, en dissolvant le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 (III) dans un milieu aqueux tel qu'un alcanol aqueux, de préférence un alcanol renfermant de 1 à 4 atomes de carbone renfermant une certaine quantité d'eau, par exemple du méthanol aqueux, de l'éthanol aqueux, du propanol aqueux, du butanol aqueux ou de l'acétone aqueuse, puis en laissant reposer la solution obtenue à une température comprise entre la température ambiante et 1000C. Cette réaction d'hydrolyse peu t achever en deux à quatre jours à la température ambiante, bien qu'on puisse l'achever en 6 à 10 heures ou moins à une température élevée comprise entre 600C et le point d'ébullition du solvant utilisé. On peut effectuer l'hydrolyse sélective du 9,18,2'13"-tétra- acyl SF-837 (IV) en obtenant le 9,3"-di-acyl SF-837 (II) désiré, soit en laissant tout d'abord séjourner à la température ambiante une solution du 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 dans un milieu aqueux tel que de l'acétone aqueuse ou un alcanol aqueux,pour réaliser l'élimination préférentielle du radical 2'-acyle, puis en chauffant le mélange réactionnel partiellement hydrolysé à une température élevée de 60 à 1000C, soit en chauffant au départ la solution du 9,18,2'+3"-tétra-acyl SF-837 à une température élevée de 60 à 1000C en présence d'une petite quantité (par exemple 1 à 10% en poids) d'une base faible telle. qu'un bicarbonate de métal alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium, une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la N-méthylpipérazine, la N-méthylmorpholine et similaires, pour réaliser en une seule fois l'élimination préférentielle du radical 2'-acyle et du radical 18-acyle. On peut hydrolyser sélectivement un mélange du 9,2'3"-tri-acyl SF-837 (III) et du 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 (IV) en le 9,3"-di-acyl SF-837 (II) désiré en chauffant une solution de ce mélange dans un milieu aqueux à une température élevée de 60 à 10000 en présence d'une base faible telle que celles précédemment indiquées. L'alcanol aqueux ou l'acétone aqueuse peuvent renfermer de façon appropriée 10 à 30 % en volume d'eau On peut récupérer de façon pratique le 9,3"-di-acyl SF-837 désiré en extrayant le mélange réactionnel par un solvant organique tel que le benzène ou l'acétate d'éthyle en lavant à l'eau la solution extraite renfermant le produit désiré, puis en concentrant cette solution par évaporation du solvant organique pour provoquer le dépôt du produit désiré. Le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 (III) et le 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 (IV) qu'on utilise comme matières de départ dans le procédé de l'invention, sont de nouveaux composés et on peut les préparer directement à partir de l'antibiotique SF-837 (I) sous forme de la base libre, ou à partir du 9,2'-di-acétyl SF-837 et du 9,2'-dipropionyl SF-837 qui sont connus et décrits par exemple dans "Journal of Antibiotics" Vol.24, pages 457 et 473.On peut donc préparer le 9,2',3"-tri-acétyl SF-837 (III) (où R1, R2 et R3 représentent un radical acétyle) et le 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF837 (IV) (où R1, R2, R3, R4 représentent un radical acétyle) en acylant le SF-837 (I) par l'anhydride acétique à une température de 50 à 120"C dans un solvant organique en présence d'une base organique de type amine, par exemple la pyridine, la quinoléine, 1' -picoline, la di-éthylaniline, la N-éthylmorpholine et la tri-éthylamine. On préfère effectuer l'acylation en présence de pyridine et éventuellement, en présence également d'acétate de sodium.On peut préparer le 9,21,311-tri-propionyl SF-837 (III) (où R1, R2, R3 représentent un radical propionyle) et le 9,18,2', 3"-tétra-propionyl SF-837 (III) (où R1, R2, R3 et N représentent un radical propionyle) en acylant le SF-837 (I) avec l'anhydride propionique à une température de 50 à 1200C dans un solvant organique en présence d'une base organique de type amine précédemment indiquée Dan 4 'opération d'acylation de l'antibiotique SF-837 (I) par l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique, le solvant organique qu'on utilise comme milieu réactionnel peut, de fagon générale, être un solvant organique de point d'ébullition relativement élevé, inerte vis-à-vis.de la réaction d'acylation et on peut utiliser en pratique à cet effet le diglyme (c'est-à-dire l'éther bis-(2-méthoxyéthylique); l'éther diméthylique de 1 'éthylèneglycol et le toluène. Bien entendu, on peut utiliser un solvant organique de bas point d'ébullition tel que le benzène comme milieu réactionnel si la pression réactionnelle est plus élevée. L'excès de pyridine qu'on peut utiliser comme base organique peut, éventuellement, servir également de solvant réactionnel. D'autre part, on peut utiliser comme milieu réactionnel un excès de l'anhydride acétique ou propionique, à condition qu'une quantité suffisante de la base organique soit présente dans le milieu réactionnel. Dans l'opération de tri- ou de tétra-acylation de l'antibiotique SF-837 (I) avec l'anhydride acétique ou propionique, la température d'acylation peut de façon générale, être comprise dans une gamme de 50 à 120 C, mais on préfère effectuer la triacylation de l'antibiotique SF-837 (I) à une température de 80 à 100 C pendant une durée de 10 à 20 heures, car des réactions secondaires fournissant des sous-produits indésirables se produiraient à une température réactionnelle supérieure à 100 C, et du fait qu'une température réactionnelle inférieure à 50 C nécessiterait des durées réactionnelles prolongées d'environ 7 jours. Lorsqu'on effectue l'acylation de l'antibiotique SF-837 (I) avec l'anhydride acétique ou propionique à une température réactionnelk de 85 à 90 C pendant une durée réactionnelle de 10 à 15 heures en utilisant un rapport des équivalents de l'agent d'acylation à 1' antibiotique SF-837 de 1,5 à 2,0, il se forme essentiellement le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 avec une petite quantité du 9,18,2',3"tétra-acyl SF-837.La demanderesse a découvert qu'on peut former un mélange du dérivé 9X2',3"-tri-acylé et du dérivé 9,18,2',3"tétra-acylé de l'antibiotique SF-837 en réglant la température et la durée de la réaction dans le processus d'acylation. ainsi, lorsqu'on effectue l'acylation de l'antibiotique SF-837 avec 1' anhydride acétique ou propionique à une température réactionnelle relativement basse, par exemple 85 à 95 C, pendant une durée réactionnelle relativement courte, on forme le produit 9,2',3"-tri- acylé de formule (III) comme produit principal et lorsqu'on effectue 1'acylation de l'antibiotique SF-837 avec l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique à une température réactionnelle relativement élevée, par exemple de 110 à 120 C, pendant une durée re lativement prolongée, on peut acyler le radical aldéhyde en position 18 du cycle lactone de l'antibiotique SF-837 en obtenant une quantité importante du 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 (IV) en mélan- ge avel le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 (III). On peut préparer un 9,2'-di-acétyl-3"-acyl SF-837 ou un 9,2'di-propionyl-3"-acyl SF837 (III) dont le radical acyle en position 3W (R4) est un radical acétyle, propionyle ou butyryle en acylant le 9,2'-di-acétyl SF-837 connu ou le 9,2'-di-propionyl SF-837 connu par l'anhydride acétique, l'anhydride propionique ou l'anhydride butyrique à une température réactionnelle de 50 à 12O On peut récupérer dans le mélange de la réaction d'acylation le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 ou le 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 ou un mélange de ces antibiotiques SF-837 acylés préparés comme précédemment indiqué, en les séparant de l'excès des composés réagi sants, de la matière de départ n'ayant pas réagi et du solvant réactionnel.Pour cela, il est pratique de mélanger le mélange de la réaction d'acylation avec un volume égal ou supérieur de benzène, de toluène ou d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, d'agiter soigneusement le mélange ge obtenu pour faire passer les produits d'acylation de l'antibiotique SF-837 dans la couche de benzène, de toluène ou d'acétate d'éthyle, de séparer de la couche aqueuse du mélange cette couche de benzène, de toluène ou d'acétate d'éthyle renfermant en solution les produits d'acylation de l'antibiotique SF-837 puis de laver avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de 1' eau, puis de concentrer à sec en évaporant le solvant organique pour former un dépit des produits d'acylation de l'antibiotique SF-837. En opérant ainsi, on peut récupérer le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 et le 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 généralement sous forme d'un mélange que l'on peut utiliser immédiatement comme matière de départ dans l'hydrolyse sélective du procédé de l'invention, car le 9,2',3"-tri-acyl SF-837 et le 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 formentsstous deux le 9,3n-di-acyl SF-837 désiré par hydrolyse sélective selon le procédé de l'invention.Cependant, si on le désire ou si cela est nécessaire, on peut séparer le 9,2',3"-triacyl SF837 (III) du 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 (IV) en soumettant leur mélange à un traitement chromatographique classique sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant de développement, un mélange de benzène et d'acétone ou en soumettant le mélange à une séparation par distribution à contre-courant classique. Comme précédemment indiqué, les 9,2' ,3"-tri-acyl SF-837 de formule générale (III) ainsi que les 9,18,2'3"-tétra-acyl SF-837 de formule générale (IV) sont de nouveaux composés que lton peut utiliser comme matières premières dans le procédé constituant le premier aspect de l'invention. Selon son troisième aspect, l'invention concerne des 9,2',3"-tri-acyl SF-837 de formule générale (III) précitée et des 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 de formule générale (IV) précitée.Des exemples appropriés de 9,2',3"-triacyl SF-837 sont le 9,2',3"-tri-acétyl SF-837, le 9,21-di-acétyl- 3"-propionyl SF-837, le 9,2',3"-tri-propionyl S?-837, le 9,2'-di- acétyl-3"-isobutyryl SF-937 et le 9,2'-di-acétyl-3"-n-butyryl SF-837. Des exemples de 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 sont le 9,18,2'-3"-tétra-acétyl SF-837 et le 9,2' -di-acétyl-l8 ,3"-di- propionyl SF-837. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants Exemple 1 (a) On dissout 10 g de l'antibiotique SF-837 (sous forme de la base libre) dans un mélange de 70 ml de pyridine et 30 ml d' anhydride acétique et on chauffe la solution obtenue à 100 C pendant 10,5 heures, puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant un jour. La chromatographie en couche mince du mélange réactionnel (en utilisant une plaque de gel de silice, en développant avec un mélange 4/1 de benzène et d'acétone et en colorant par de l'acide sulfurique), montre que les produits d acylation ainsi obtenus sont constitués d'une proportion importante de 9,2',3"-tri-acétyl SF-837 et d'une petite proportion de 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837. On concentre le mélange réactionnel à sec en évaporant le solvant sous pression réduite, et on extrait le résidu par de 1' eau, puis du benzène. On concentre à nouveau à sec l'extrait benzénique, on reprend le résidu solide ainsi obtenu dans un petit volume de benzène et on chromatographie cette solution en la fai sant passer sur une colonne (6x15 cm) de gel de silice qu'on développe avec un mélange solvant 10/1 de benzène et d'acétone.On recueille l'élut par fractions de 12g, on combine les fractions n 45 à 50 et on les concentre à sec en obtenant 300 mg d'un produit en poudre constitué du 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 105 - 11000 Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 981 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on n'observe pas de signal du radical aldéhyde CHO Activité antibactérienne on n'en observe pratiquement pas. On concentre les autres fractions n 71 à 90 en obtenant 1,6 g d'un produit en poudre constitué de 9,2',3"-tri-acétyl S?-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 119 - 12100 Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 939 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on- observe le signal du radical CHO à 9,67 Activité antibactérienne Inférieure à celle du 93"-di-acétyl SF837 En concentrant d'autres fractions n 51 à 70 on obtient 3,1 g d'un mélange de 9,18,2',3"-tétra-acétyl SP-837 et de 9,2',3"-tri-acétyl SF-837. (b) On dissout 1,0 g de 9,2',3"-tri-acétyl SF-837 dans 50 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 90% (mélange de méthanol absolu et d'eau dans le rapport de 9/1 en volume) et on chauffe la solution à 60 C pendant 10 heures pour provoquer l'hydrolyse sélective. On mélange ensuite le mélange réactionnel avec un grand volume d'eau et un grand volume de benzène et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8 en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.On agite soigneusement le mélange, on sépare la couche benzénique, on lave à l'eau puis on concentre à sec en obtenant 0,7 g d'un produit cristallin constitué de 9,3"-di-acétyl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 228 - 2300C Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 897 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on observe le signal du radical CR0 à 9,67 (c) On dissout 3,0 g du mélange du 9,2',3n-tri-acétyl SF-837 et du 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837 obtenu en (a) ci-dessus dans 300 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 80 % (mélange d'éthanol et d'eau dans le rapport de 8/2 en volume), et on chauffe la solution à 800C pendant 20 heures pour effectuer l'hydrolyse sélective. On ajuste le pH du mélange réactionnel à 8,0 en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait par le benzène. On lave l'extrait benzénique à 11 eau et on concentre à sec en obtenant 2,0 g d'un produit cristallin constitué de 9s3"-di-acétyl SF-837. Exemple 2 (a) Dans un mélange de 25 ml de pyridine et 12,5 ml d'anhydride acétique, on dissout 5 g d'antibiotique SF-837 (base libre) et on laisse reposer la solution pendant une nuit à la température ordinaire, puis on verse dans la solution 150 il d'eau et de glace en obtenant un précipité. On laisse reposer le mélange jusqu'à ce que la glace ait fondu. On ajuste le pH du mélange à 9,0 en ajoutant une solution aqueuse dthydroxyde de sodium, on extrait par deux portions de 75 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à 1' eau, puis on déshydrate avec du sulfate de sodium.On distille sous pression réduite la solution séchée pour éliminer l'acétate d'éthyle et on sèche le résidu en obtenant 4,9 g de 9,2'-di-acétyl SF-837 sous forme d'unè poudre blanche. (b) On dissout 3 g du 9,2,-di-acétyl SF-837 dans 100 ml de pyridine puis on ajoute 50 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange à 10000 pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel qui est une solution noire dans un grand volume d'eau glacée et on ajuste le pH de la phase aqueuse du mélange à 8,0 en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange par le benzène, on lave 1' extrait benzénique à l'eau et on concentre à sec. On reprend le résidu dans un petit volume de benzène et on chromatographie la solution benzénique en la faisant passer sur une colonne de gel de silice (4 x 20 cm) en développant avec un mélange solvant 10/1 de benzène et d'acétone. On recueille l'éluat par fractions de 8 g, on combine les fractions n 46 à 52 et on les concentre à sec en obtenant 0,6 g de 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837. On concentre les fractions n 60 à 82 en obtenant une autre récolte constituée de 1,2 g de 9,2',3"-tri-acétyl SF-837. (c) On dissout 0,6 g de 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837 dans 100 ml de méthanol aqueux à 80 % et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant une nuit ; la chromatographie en couche mince sur gel de silice du mélange réactionnel ainsi obtenu montre qu'une proportion importante du dérivé tétra-acylé de l'antibiotique SF-837 a été transformée en 9,18,3"-tri-acétyl SF-837 ayant les propriérés suivantes Point de fusion 113 - 116 C Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 939 Activité antibactérienne non observée. On concentre à sec le mélange réactionnel ci-dessus et on dissout le résidu solide constitué de 9,18,3"-tri-acétyl SF-837 dans 15n1 d'une solution aqueuse d'éthanol à 80% renfermant 5% de triéthylamine. On chauffe la solution à reflux au bain-laarie pendant 10 heures, puis on concentre la solution réactionnelle à sec sous pression réduite. On récupère 0,4 g de 9,3"-di-acétyl SF-837. Exemple 3 (a) On chauffe à 100 C pendant 16 heures un mélange de 5 g de 9,2 ' -di-acétyl SF-837, 100 ml de pyridine et 40 il d' anhydride propionique. On traite le mélange réactionnel en opérant comme dans (b) de l'exemple 2.On concentre les fractions n 35 à 44 de l'éluat de la colonne chromatographique en gel de silice en obtenant 1,1 g de 9,2'-di-acétyl-18,3"-di-propionyl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 95 - 10100 (humidifié) Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 1009 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on n'observe pas de signal du radical CHO Activité antibactérienne on n'en observe pratiquement pas A partir des fractions n 47 à 58 de l'éluat, on récupère 1,0 g de 9,2'-di-acétyl-3"-propionyl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 106 - 10800 Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 953 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on observe le signal du radical CHO à 9,67 Activité antibactérienne inférieure à celle du 9-acétyl-3"-propionyl SF-837 (b) On dissout 0,5 g de 9,2'-di-acétyl-3"-propionyl SF-837 dans 100 ml d'une solution aqueuse à 90% de méthanol (mélange de méthanol et d'eau dans le rapport de 9/1 en volume) et on chauffe la solution à 600C pendant 8 heures pour effectuer l'hydrolyse sélective. On mélange le mélange réactionnel avec un grand volume d'eau, on neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on extrait par l'acétate d'éthyle.On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle obtenu avec de l'eau et on concentre à sec en obtenant 0,35 g de 9-acétyl-3"-propionyl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 222 - 224 C Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 911 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on observe le signal du radical CHO à 9,68. (c) On dissout 1,0 g de 4,2'-di-acétyl-18 ,3"-di-propionyl SF-837 dans 40 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 90 h, et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 jours. On concentre la solution réactionnelle à sec en obtenant 0,85 g d'un produit en poudre constitué de 9-acétyl-18,3"-di- propionyl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 103 - 1060C Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 967 Activité antibactérienne non observée. On dissout ce 9-acétyl-18,3"-di-propionyl SF-837 dans 60 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 80% renfermant 5% de tri-éthylamine et on chauffe la solution à 80 C pendant 10 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on extrait par le benzène. On lave l'extrait benzénique à l'eau et on concentre à sec en obtenant une seconde récolte constituée de 0,5 g de 9-acétyl-3"-propionyl SF-837 cristallin. Exemple 4 (a) On dissout 3,0 g d'antibiotique SF-837 dans un mélange de 50 ml de pyridine et 15 ml d'anhydride propionique et on chauffe le mélange ainsi obtenu à 100 C pendant 16 heures. On verse le mélange réactionnel dans un grand volume d'eau glacée pour précipiter les produits d'acylation de l'antibiotique SF-837 (mélange de 9,18,2',3"-tétra-propionyl SF-837 et de 9,2',3"-tri-propionyl SF-837) qu'on sépare par filtration puis qu'on lave à l'eau. (b) On dissout immédiatement les produits, d'acylation ainsi obtenus dans 100 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 80% et on ajoute à la solution obtenue 5,0 g de bicarbonate de sodium en poudre. On chauffe le mélange à 80 C pendant 16 heures pour provoquer l'hydrolyse. On fait passer le mélange réactionnel sur une colonne de 50 cm3 de charbon actif, puis on extrait par le benzène, on lave l'extrait benzénique à l'eau et on concentre à sec.On obtient 0,9 g d'un produit en poudre constitué de 9,3"-di-propio- nyl SF"837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 150 - 160 C (humidifié) Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 925 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) on observe le signal du radical CHO à 9,68 Exemple 5 On dissout 1,0- g de 9,2'-di-acétyî SF-837 dans 50 ml de pyridine et on ajoute à la solution obtenue 20 ml d'anhydride isobutyrique. On chauffe le mélange à 100 C pendant 48 heures pour provoquer l'acylation. On traite ensuite le mélange réactionnel en opérant comme dans l'exemple 4 en obtenant 0,2 g d'un produit en poudre constitué de 9-acétyl-3"-iso-butyryl SF-837 présentant les propriétés suivantes Point de fusion 135 - 14000 (humidifié) Poids moléculaire (par spectroscopie de masse) 925 Absorption en résonance magnétique nucléaire (dans le CDCl3) on observe le signal du radical CHO à 9,67. Exemple 6 (a) On dissout 1,0 g de 9,2'-di-acétyl SF-837 dans un mélange de 5 ml de pyridine et 3 ml d'anhydride acétique et on chauffe la solution obtenue à 105-110 C pendant 60 heures. On verse la solution réactionnelle dans un grand volume d'eau glacée et on extrait le mélange aqueux par deux portions de 100 ml de benzène. On combine les extraits benzéniques ainsi obtenus et on les lave avec une solution aqueuse de sulfate acide de potassium à 5 %, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis de l'eau. On concentre la solution benzénique à sec en obtenant 0,98 g d'un produit en poudre constitué de 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837. (b) On dissout 0,98 g de 9,18,2',3"-tétra-acétyl SF-837 dans 80 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 8096 renfermant 5 % de tri-éthylamine et on chauffe la solution à reflux pendant 8 heures On concentre le mélange réactionnel à sec en obtenant 0,8 g de 0,3"-di-acétyl SF-837. Exemple 7 On dissout 20 g de 9-propion;l SF-837 dans un mélange de 100 ml de pyridine et 25 nil d'anhydride acétique et on chauffe la solution obtenue à 100 C pendant 40 heures. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau renfermant 50 g de glace. On neutralise le mélange en ajoutant du bicarbonate de sodium puis on extrait par trois portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre par évaporation du solvant en obtenant 22 g d'un sirop.On reprend ce sirop résiduel dans 300 ml d' une solution aqueuse de méthanol à 90 * et on chauffe la solution à 65 C pendant 5 heures, puis on ajoute 6 nil de tri-éthylamine et on chauffe à nouveau à 650C pendant 10 heures. On concentre le mélange réactionnel à sec et on dissout le résidu dans 30 ml d' isopropanol. On laisse reposer la solution au froid, en obtenant un dépôt de 8 g d'un produit cristallin qu'on identifie comme étant le 9-propionyl-3"-acétyî SF-837 qui présente un point de fusion de 205-208 C et a un poids moléculaire déterminé par spectroscopie de masse de 911. Exemple 8 On dissout 1,0 g de 9,2'-di-acétyl SF-837 dans un mélange de 50 ml de pyridine et 20 ml d'anhydride butyrique normal et on chauffe la solution à 100 C pendant 48 heures. On traite le mélange réactionnel en opérant comme dans l'exemple 4, en obtenant 0,25 g d'un produit en poudre qu'on identifie comme étant le 9-acétyl-3"-n-butyryl SF-837 qui présente un point de fusion de 140-145 C (humidifié) et a un poids moléculaire déterminé par spectroscopie de masse de 925. Exemple 9 On dissout 100 mg de 9,2'-di-acétyl SF-837 dans un mélange de 1 ml de toluène et 3 ml d'anhydride acétique et on ajoute à la solution obtenue 1,0 ml de pyridine, 1,0 ml de pyridine additionnée de 500 mg d'acétate de sodium, 1,0 nil de quinoléine, 1,0 nil d'&alpha;-picoline, 1 ml de di-éthylaniline, 1 ml de N-éthylmorpholine ou 1 ml de tri-éthylamine. On chauffe le mélange à 90 C pendant 20 heures puis on soumet le mélange réactionnel à une chromatographie en couche mince sur une plaque de gel de silice (cornier- cialisé sous le nom de "Kiesel Gel 60 F254B, produit de E.Merci, Allemagne) en utilisant un mélange 9/2 de benzène et d'acétone comme solvant de développement et en colorant par l'acide sulfurique. On détermine le spot du 9,2',3"-tri-acétyl SF83? et le spot du 9,18, 2',3"-tétra-acétyl SF-837 ainsi que le spot du 9,2'-di-acétyl SF-837 n'ayant pas réagi en utilisant un densitomètre pour évaluer les pourcentages pondéraux du produit triacétylé et du produit tétra-acétylé par rapport au poids du 9,2'-di-acétyl SF-837 n'ayant pas réagi. Les résultats obtenus figurent dans le tableau suivant. Voir tableau 3 page suivante TABLEAU 3 Pourcentages des produits formés en présence d'une base Pyridine + Produits acétate Di-éthyl- N-éthyl- Tri-éthyld'acylation Pyridine de sodium Quinoléine &alpha;-picoline aniline morpholine amine 9,2',3"-tri acétyl 60 60 55 30 15 15 15 SF-837 9,18,2',3"tétra-acétyl 30 20 15 10 5 5 5 SF-837 Exemple 10 On dissout 0,5 g de 9,2',3"-tri-acétyl SF-837 dans 100 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 70 b (mélange d'acétone et d' eau dans un rapport de 7/3 en volume) et on chauffe la solution à 60 C pendant une nuit en agitant. On concentre le mélange réactionnel à sec en évaporant le solvant sous pression réduite, en obtenant 0,4 g de 9,3"-di-acétyl SF-837. On peut répéter les exemples précédents en obtenant le meme succès en remplaçant les composés réagissants et/ou les conditions opératoires utilisés dans les exemples précédents par ceux décrits de façon générale ou particulière relativement à l'invention. I1 est entendu que les dispositions décrites et exposées ci-dessus pourront faire l'objet de diverses modifications et variantes sans sortir, pour autant, du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. 9,3"-di-acyl SF-837, caractérisé en ce qu'il a pour formule où R1 représente un radical acétyle ou propionyle et R2 représente un radical acétyle, propionyle ou butyryle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 9,3"-di-acétyl SF-837, le 9-acétyl-3"-propionyl SF-837, le 9-acétyl-3"-iso-butyryl SF-837, le 9-acétyl-3"-nbutyryl SF-837, le 9,3"-di-propionyl SF-837 ou le 9-propionyl-3"acétyl SF-837. 3. Procédé de préparation de 9,3"-di-acyl SF-837 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser sélectivement un 9,2',3"-tri-acyl-SF-837 de formule où Rl représente un radical acétyle ou propionyle, R2-représente un radical acétyle, propionyle ou butyryle et R3 représente le même radical acétyle ou propionyle que le symbole R1, et/ou un 9,18,2',3"-tétra-acyl SF-837 de formule. où R1 représente un radical acétyle ou propionyle, R2 représente un radical acétyle, propionyle ou butyryle, R3 représente le même radical acétyle ou propionyle que le symbole R1 et R4 représente le même radical acétyle, propionyle ou butyryle que le symbole R2, dans un alcanol aqueux ou de l'acétone aqueuse cn ob, tenant le 9,3"-di-acyl SF-837 désiré. 4. procédé sel-on la revendication 3, caractérisé en ce que l'alcanol aqueux est un alcanol renfermant de 1 à 4 atomes de carbone contenant 10 à 30 % d'eau en volume. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'alcanol aqueux est du méthanol aqueux ou de 1 l'éthanol aqueux 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'alcanol aqueux renferme 1 à 10 % en poids de tri-éthylamine. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu' on effectue la réaction d'hydrolyse à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux de l' alcanol aqueux utilisé.