Brevet FR2258171A1 — publié le 19750818

La présente J. nvention se rapporte à des compositions pharmaceutiques utilisables oar voie orale pour inhiber l'action fécondante du sperme humain et caractérisé en ce qu'elle contiennent, comme principes actifs, un progestogène associé à un composé hydroxybenzoique. I1 existe incontestablement un besoin ce moyen anticonceptionnels applicables a--l'homme; les moyens mécaniques sont peu prisés par celui-ci et ont une action psychlogique néfaste sur certains individus. tes méthodes chirurgicales sont très efficaces mais nécessitent une intervention laborieuse et présentent l'inconvénient d'empêcher toute fertilité désirée sauf nouvelle intervention chirurgicale. Ppur ces raisons, on a recherché des moyens chimiques, naturels ou synthétiques, pour provoquer une azoospermie réversible; des composés ont été proposés aui agissent, soit par aspermatocytose primaire, soit par décapitation du spermatozoide, soit par-blocage du flagellum de celui-ci avec immobilisation consécutive. les sels de cadmium ont été préconisés mais on sait maintenant qu'ils entraînent une nécrose testiculaire irréversible tes esters méthane-sulfoniques ont également été preconisés mais des risques graves d'altération du matériel génétique ont été constatés. Les diamines et leurs dérivés acylés, comme la Fertilysine (IIN 18446) ou bis(di chloracétamido)-1,8 octane, ont été utilisés pendant plusieurs années avec un certain succès, mais ces compo- sés présentent le grave inconvénient d'occasionner le blocage de la dégradation des alcools au niveau aldéhyde avec, comme conséquence, des troubles cardiovasculaires, cérbraux et digestifs. Divers dérivés du thiophéne ou du dinitropyrrole ont une bonne action azoospermiante mais, agissant au niveau du spermatocyte primaire, leur efficacité n'apparat qu'après un délai de l'ordre de trois semaines ce qui est un désavantage considérable. Les dithiocarbamoylhydrazines bloquent complytement la production du sperme, mais son emploi régulier entraine une atrophie testiculaire irréversible et provoque des troubles de la fonction thyroïdienne. La Nafoxidine ou chlorhydrate de N-[((dihydro-3,4 méthoxy-6 phényl-2 naphtyl-1)-4 phénoxy)-2 éthyl] pyrrolidine inhibe la spermatogénése mais procure une chute de libido ce oui est un autre inconvénient important. I1 eriste toutefois deux composés capables de provoquer l'arrêt de la spermatogénése sans déclencher d'effet secondaire; ces composés appartiennent à la classe des progestogènes. Leur principal inconvénient réside danJ leur prix de revient trucs élevé, de sorte que @out procédé pouvant leur conserver la même activité en rc-dulsant leur dose serait conomiquement particulièrement intéressant.Un tel procédé a été trouvé par la Demanderesse oui a découvert que l'action de ces progestogènes lutait considérablement amplifiée par l'addition de composés hydroxybenzoiques tels que les acides salicyliques et gentiziques et leurs dérivés. t'invention vise donc des compositions anticonceptionnelles destinées au male humain et contenant A - au moins un des deux progestagènes suivants A' : acétoxy-17 alpha méthyl-6 alpha prégnéne-4 dione-3,20 A" : éthynyle-19 alpha nor-testostérone,énol cyclopentylacé tate, B : au moins un composé choisi parmi les acides salicylique, O-acétylsalicylique, gentisique, di-0,0-acétylgentisique et leurs sels formés avec les métaux et les bases azotées pharmaceutiquement acceptables, C : un adjuvant choisi parmi ceux utilisés par l'industrie pharmaceutique pour l'administration par vois orale. Parmi les sels métalliques convenables- des composés B, il peut être cité ceux de sodium, de potassium, de lithium, de strontium, de calcium, de baryum, de magnésium, d'aluminium, de fer, de bismuth et de manganèse. Parmi les sels azotés des composés B il peut être cité ceux formés avec l'ammoniac, la diméthylamine, la triéthylamine, la diéthylamine, la tricthylamine, la diméthyléthanolamine, la diéthyléthanolamine, la monoéthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine, la Néthylmorpholine, la N-(hydroxy-2 éthyl) morpholine et la pipérazine. Parmi les adjuvants utilisés par l'industrie pharmaceutique, il peut être cité l'eau, le saccarose, le glucose et les diverses autres espèces de sucres, les p p@udres inertes telles que le talc, le kaolin, la silice, les silicates métalliques et les carbonates métalliques, les stéarates de magnésium, de calcium ou d'aluminium, les liants tels que la gomme laque, la gomme arabique l'agar-agar, l'acide alginique et ses sels et les résines synthétiques. Les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous toutes les formes d'administration orale connues telles que, par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de cachets, de glules, de granulés et de soluté buvable. La teneur en progestagene À dans les formes pharmaceutiques suivant l'invention est calculée de façon à pouvoir administrer une dose de progestagène comprise entre 0,05 et 1 milligramme et une dose de composé 3 comprise entre 2 et 25 grammes par indivi- du, la dose étant prise en une ou plusieurs fois dans un espace de temps maximal de six heures. De préférence, la dose de progestagène A est comprise entre 0,1 et 0,5 milligrammes et celle de composé B est comprise entre 7 et 6 grammes. Dans tous les cas, le rapport B sur A au poids dan la composition est au moins égal à 5 000 et au plus égal à 100 000; de préférence, ce rapport est compris entre 10 000 et 50 000. Quelques exemples de composition conformes à l'invention sont donnés ci-après à titre purement illustratif de celle-ci et sans qu'il en résulte de limitation. I - Composition pour un comprimé Acide acétylsalicylique 400-mg Progestagène A' 0,02 mg Progestagène A" 0,03 mg Amidon QSP 500 mg II - Composition pour un comprimé Gentisate de sodium 300 mg Progestagène A' 0,03 mg Amidon QSP 400 mg III - Composition pour une capsule Salicylate de sodium 400 mg Progestagène A' 0,01 mg Progestagène A" 0,01 mg Silice légère QSP 420 mg IV - Composition pour une capsule Gentisate de sodium dihydrate 300 mg Progestagène 0,06 mg Silice légère QSP 315 mg V - Dragée A-Noyau acide acétylsalicylique 200 mg Acide diacétylgentisique 100 mg Progestagène A' 0,01 mg Progestagène A" 0,01 mg Carbonate de magnésium 60 mg Glucose 60 mg B - Revêtement Kaolin + pigment 6 mg Stéarate de magnésium 2 mg Saccarose 12 mg VI - Granulé effervescent Acide salicylique 50 % Progestagène A' 0,002 % Progestagène A" 0,003 % Bicarbonate de sodium 25 % Colorant 0,2% Arome orange 0,2% Glucose QSP 100 % VII - Soluté buvable Salicylate de diméthylaminoéthanol 2 % Salicylate de sodium 20 % Progestagène A' 0,001 % Progestagène A" 0,001 % Glycérine 15% Safran 0,2 % Glucose 10 % Arome cerise 0,2% Eau distillée QSP 100 * R V E N D I A À I I O N S 1. Composition anticonceptionnelle destinée au male humain et contenant : À - Àu moins un des deux progestagènes suivants: A' : acétoxy-17 alpha méthyl-6 alpha prégnène-4 dione-3,20 A" : éthynyle-19 alpha nor-testostérone, éno cyclopentylacé tate, B - au moins un composé choisi parmi les acides salicylique, O-acétylsalicylique, gentisique, di-0,0-acétylgentisique et leurs sels formés avec les métaux et les bases azotées tharmaceutique- ment acceptables, C - un adjuvant choisi parmi ceux utilisés par l'industrie pharmaceutique pour l'administration tar voie orale. 2. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce que le comp3sé B est choisi parmi les sels de sodium, de lithium, de strontium, de calcium, de baryum, e magnésium, daluminium, de fer, de bismuth et de manganèse. 3. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce que le composé B est choisi parmi les sels formés avsc une base azotée choisie parmi l'ammoniac, la diméthylamine, la triéthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la diméthyléthynolamine, la diéthyléthanolamine, la monoéthanolamine, la diéthanolamine, la triéthynolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine, la N-éthylmorpholine, la N-(hydroxy-2 éthyl) morpholine et la pipérazine. 4. Composition conforme à la revendication 1 caracterisée en ce que l'adjuvant B est choisi parmi l'eau, le -saccarose, le glucose et les diverses autres espèces de sucres, les poudres inertes telles que le talc, le kaolin, la silice, les silIcates métalliques et les carbonates métalliques, les stéarates de magnésium, de calcium ou d'aluminium, les liants tels que la gomma laque, la gomme arabique, l'agar-agar, l'acide alginique et ses sels et les résines synthétiques. 5. Conposition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est presentée sous une forre pharmaceutique orale connue. 6. Composition conforme à la revendication 5 caractérisée en ce que la forme pharmaceutique est choisis parmi les comprimés, les dragées, les capsules, les cachets, les gélules, les granulés et les solutés buvables. 7. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 5 caractéri- sée en ce qu'elle permet d'administrer une dose comprise entre 0,05 et 1 milligramme de progestagène A et 2 et 25 grammes de composé B par individu, en une ou plusieurs fois. 8. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 7 caractérisée en ce Que ladite dose est comprise entre 0,1 et C,5 milli- gramme de progestagène A et 3 et 6 grammes de composé B. 9. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 5 caractérisée en ce que le rapport des poids de composé sur le poids de progestagène À est compris entre 5 000 et 100 000. 10. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 9 caracté- risée en ce que ledit rapport est compris entre 10 000 et 50 000.