Brevet FR2280364A1 — publié le 19760227

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique, en l'espèce les acides p-chlorophényl-2 oGn- ou p-) -trifluorométhylthiophénoxy-2 acétiques et leurs esters répondant à la formule générale (I), ainsi que le procédé de préparation de ces composés et les médicaments qui les renferment à titre de principes actifs. Dans cette formule le radical SCF3 peut être placé dans une position quelconque sur le noyau phényle et R représente : soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical acylaminoalkyle, RlCO-NH-C H2 s dans lequel R1 est un radical alkyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone et n un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire, notamment comme hypolipémiants et hypocholestérémiants. On peut les préparer par application de méthodes connues, en particulier selon le schéma réactionnel ci-dessous Dans les formules qui précèdent X représente un halogène, plus particulièrement le chlore ou le brome, M un atome de métal alcalin, R2 un radical alkyle et R3 un radical alkyle ou acylaminoalkyle. Les formules (II), (III) et (IV) sont donc des cas particuliers de la formule (I) et l'on arrête la synthèse au stade nécessaire pour obtenir le composé (I) désiré. Des variantes sont possibles. Ainsi ont peut transformer directement les composés (II) en composés (IV), par transestérification, sans passer par l'éta- pe de l'acide et de son halogénure. On peut également obtenir les composés (III) et (IV) en condensant directement les trifluorométhylthiophénates alcalins avec les halogénophénylacétates de formule La condensation des trifluorométhylthiophénates alcalins avec les halogéno-2 p-chlorophénylacétates d'alcoyle s'effectue de préférence à la température du reflux d'un solvant polaire, tel qu'un alcool, par exemple, le méthanol ou l'éthanol, en milieu alcalin. La saponification s'effectue de façon classique par traitement de l'ester avec un hydroxyde alcalin, puis acidification. Le passage à l'halogénure d'acide et l'estérification sont également effectués de façon habituelle. Pour l'estérification, il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant apolaire, comme le diméthylformamide, en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique, telle que la pyridine. Les exemples non limitatifs qui vont suivre illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : p-Chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle (R = CH3 ; SCF3-4 ; n de code : SLC 032) A 2,6 ml (0,0143 mole) d'une solution 5,5 N de méthylate de sodium on ajoute peu à peu 2,6 g (0,0134 mole) de p-trifluorométhylthiophénol dissous dans 5 ml de méthanol. Dans le mélange obtenu on introduit lentement, en agitant, une solution de 5,3 g (0,0134 mole) de bromo-2 p-chlorophényl-2 acétate de méthyle dans 10 ml de méthanol, et on chauffe le mélange à la température du reflux pendant huit heures. On évapore le méthanol sous pression réduite, et on ajoute au résidu 10 ml d'eau et 30 ml d'éther. On sépare la couche aqueuse, on lave la solution éthérée avec de l'eau, puis à plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche, on évapore l'éther, et on rectifie le résidu huileux sous pression réduite. On recueille ainsi 3,05 g (Rendement = 60Z) de p-chlorophényl-2 trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle passant à 1450/0,03 mm, sous forme d'une huile qui se solidifie ; P.F.= 60 . Analyse : C16H12ClF303S (376,78) Calc. % : C 51,00 H 3,20 C1 9,40 Tr. % : 50,88 3,16 9,65 EXEMPLE 2 : Acide p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique. (R = H ; SCF3-4 ; n" de code : SL C 031) On ajoute, en agitant, 2,64 g (0,007 mole) de p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle à une solution de 0,6 g (0,015 mole) d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau. On chauffe l'émulsion obtenue à la température du reflux jusqu'à l'obtention d'une solution limpide (durée : environ trois heures). On refroidit, on lave la solution avec de l'éther, et on acidifie la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique. L'acide se sépare sous forme d'une huile que l'on extrait par de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on chasse le solvant, et on triture le résidu dans le pentane jusqu'à cristallisation. On le recristallise dans un mélange de cyclohexane et de toluène. On recueille 2,05g (Rendement : 80,5%) d'acide p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique fondant à 130 . Analyse 3 C15H10C1F303 s (362,76) Calc 7 : C 49,66 H 2,77 C1 9,77 F 15,71 Tr % : 49,72 2,64 9,62 15,69 EXEMPLE 3 : pChlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle. (R = CH3 ; SCF3 -3 ; n" de code : SLC 067) En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en employant 5,22 g (0,0269 mole) de trifluorométhylthio-3 phénol, 5 ml (0,0275 mole) d'une solution de méthylate de sodium et 7,1 g (0,0269 mole) de bromo-2 p-chlorophényl-2 acétate de méthyle, on obtient 6,4 g (Rendement = 637) de p-chlorophényl-2 m-tri fluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle distillant à 148"/0,05 mm et fondant à 54 . Analyse C16H12ClF3O3S (376,78) Calc. % : C 51,00 H 3,20 C1 9,40 Tr. % : 51,01 3,39 9,57. EXEMPLE 4 : Acide p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique. (R = H ; SCF3-3 ; n -de code : SL C 066) En opérant comme il est décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,5 g (Opl4 mole) de p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle et une solution de 1,2 g (0,03 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, on obtient 4- g (Rendement = 76,6%) d'acide p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique qui, après recristallisation dans le cyclohexane, fond à 126". Analyse C15 C15H10ClF3O3S (362,76) Calc. % : C 49,66 H 2,77 C1 9,77 Tr. % : 49,87 2,78 9,95. EXEMPLE 5 : p-Chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate d'acétamido2 éthyle (R = -CH2-CH2-NH-COCH3 ; SCF3 -3 ; n de code : SL C 068) ai A une suspension de 18 g (0,049 mole) d'acide p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique dans 20 mol de chloroforme, on ajoute 7,37 g (0,062 mole) de chlorure de thionyle. On agite le mélange pendant trente minutes à la température ambiante, puis on le chauffe à la température du reflux jusqu'à l'obtention d'une solution homogène et limpide (environ six heures). On évapore à sec pour obtenir 18,9 g de chlorure de p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétyle sous forme d'une huile. bi A un mélange de 4,31 g (0,049 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) acétamide, 4,4 ml de pyridine et 50 ml de diméthylformamide on ajoute, goutte à goutte, en agitant et en maintenant la température du mélange à +5 , une solution du chlorure d'acide préparé en a/ dans 20 ml d'éther. Après la fin de l'addition on poursuit l'agitation à +5 pendant une heure, on laisse ensuite la température du mélange réactionnel revenir à +20 et on l'abandonne pendant huit heures. On le lave à l'eau, on extrait avec de l'éther, on sèche la solution éthérée et on chasse le solvant. On obtient ainsi un résidu huileux qui cristallise peu à peu. On le recristallise dans de l'hexane. On recueille finalement 12,75 g (Rendement = 58,2%) de p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate d'acétamido-2 éthyle fondant à 93 . Analyse : C19H17ClF3NO4S (447,86) Calc. % :C 50,95 H 3,82 N 3,12 C1 7,91 Tr. % : 51,10 3,80 3,11 8,09. EXEMPLE 6 : p-Chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate d'acétamido-2 éthyle. (R =-CH2-CH2NHCOCH3 ; SCF3 -4 ; n" de code : SLC 033) En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, mais en employant 6,8 g (0,0187 mole) d'acide p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy2 acétique, et 2,77 g (0,0233 mole) de chlorure de thionyle, on obtient 7,2 g de chlorure d'acide huileux. On le dissout dans 8 ml d'éther, et on l'ajoute à un mélange de 1,62 g (0,0187 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) acétamide, 1,68 mi de pyridine et 20 ml de diméthylformamide agité et maintenu à +5 . En continuant le traitement comme il est décrit dans l'exemple 5, on obfient un produit huileux qui se solidifie lentement. On le recristallise dans un mélange de cyclohexane et d'éther. On recueille finalement 4,4 g (Rendement = 52,4%) de p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate d'acétamido-2 éthyle fondant à 85". Analyse : C19H17ClF3NO4S (447,86) Calc. % : C 50,95 H 3,82 N 3,12 C1 7,91 Tr. % : 50,98 3,79 3,03 8,07. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques destinés à démontrer leurs effets sur les teneurs sanguines en lipides (triglycérides et cholestérol). Les substances de référence choisies ont été le clofibrate (p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle) et l'halofénate (p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylphénoxy-2 acétate d'acétamido-2 éthyle) La toxicité aiguë a été étudiée par voie orale chez les souris CDî des deux sexes. Les doses léthales 50% ont été déterminées graphiquement. L'action hypolipémiante a été déterminée sur des rats albinos mâles de race CD (Charles Rivers), pesant en moyenne 250 g et alimentés normalement, divisés en 22 lots de 10 animaux chacun. Le groupe témoin n'était pas traité. On administrait pendant 7 jours aux animaux des autres lots, par voie orale, des doses quotidiennes de l'un des composés étudiés (cf tableau I). On déterminait le 8ème jour les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides et on les comparait à ceux des témoins ce qui permettait d'établir un pourcentage de diminution de la lipémie par rapport à celle des rats non traités. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Ils montrent que les composés de l'invention possèdent un effet hypolipémiant et hypocholestérémiant très supérieur à celui du clofibrate et du même ordre de grandeur, bien qu'en général meilleur, que celui de l'halofénate. Dans l'ensemble, leur action est plus marquée sur la teneur sanguine en triglycérides que sur celle en cholestérol. Leur marge thérapeutique est très bonne : les composés les plus actifs ont une toxicité nettement inférieure à celle de l'halofénate. TABLEAU I Toxicité aiguë Effet hypolipémiant (rats) Voie orale Composé Souris DL 50 Dose Pourcentage de diminution de la mg/kg mg/kg lipémie par rapport à celle des témoins non traités. Cholestérol Triglycérides 20 6 39 SLC 031 #2000 60 29 39 100 33 35 20 23 35 SLC 032 # 2000 100 22 41 20 18 39 SLC 033 # 2000 60 23 39 100 28 37 16,7 li 7 SLC 066 1400 50 28 27 150 43 40 30 20 53 SLC 067 > 4000 120 33 63 16,7 18 10 SLC 068 2200 50 18 47 150 41 53 100 23 17 Clofibrate 1300 300 28 31 16,7 6 10 Halofénate 1800 150 47 58 Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention conviennent au traitement des troubles du métabolisme des lipides sanguins (cholestérol et triglycérides) conduisant aux hyperlipémies responsables de l'athérosclérose. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie endorectale, parentérale et, tout spécialement, orale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composes (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-a-dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, la prise unitaire de composé (I) pouvant variér entre 50 et 500 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 100 et 2000 mg. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 100 à 500 mg de composé (I) et administrés au malade à raison d'un à quatre par vingt quatre heures. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 10 à 250 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml pour administration par voie intramusculaire ou intraveineuse ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne administrée par voie parentérale peut varier entre 10 et 1000 mg. REVENDICATIONS 1) Dérivés de l'acide phénylacétique répondant à la formule générale (I) dans laquelle le radical SCF3 peut être placé dans une position quelconque sur le noyau phényle et R représente soit un atome d'hydrogène soit un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone soit un radical acylaminoalkyle, RlCO-NHCnH2n- dans lequel R1 est un radical alkyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone et n est un nombre en tier au moins égal à 1 et au plus égal à 4. 2) l'acide p -chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique. 3) L'acide p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétique. 4) Le p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle. 5) Le p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate de méthyle. 6) Le p-chlorophényl-2 p-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate d'acétamido-2 méthyle. 7) Le p-chlorophényl-2 m-trifluorométhylthiophénoxy-2 acétate d'acétamido-2 éthyle. 8) Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 7). 9) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 7). 10) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) comportant les étapes suivantes utilisées en totalité ou partiellement : condensation d'un tri fluorométhylthiophénate alcalin avec un acide halogéno-2 p-chlorophényl acétique ou l'un de ses esters, pour obtenir un composé de formule (I) ; dans le cas où le R de ce dernier n'est pas l'hydrogène, saponification de l'ester obtenu pour recueillir l'acideL(I) avec R=HJ ; transformation de cet acide, obtenu directement ou par saponification, en halogénure et estérification finale par traitement de l'halogénure d'acide avec l'alcool approprié R3OH ; dans ce qui précède, X représentant un halogène, R3 un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acylaminoalkyle R1-CO-NH-C H2 - et R, R1 et n possédant les significations déjà spécifiées dans la revendication 1). 11) Variante de la méthode de préparation selon la revendication 10) caractérisée par le fait que l'on passe directement d'un composé (I) pour lequel R représente un alkyle à un composé (I) pour lequel R est un acylaminoalkyle, par transestérification, sans les étapes intermédiaires de l'acide et de son halogénure.