Brevet FR2254282A1 — publié le 19750711

La présente invention concerne des composés nouveaux qui. se réveulent particulièrement- in-téressants Par leurs propriétés édulcorantes. Les composés selon l'invention sont l'acide N-(cyclopentylméthyl) sulfamique (ou acide cyclopentylméthane amidosulfurique) et ses sels. -Plus particulièrement, les composés préparés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle X représente une espèce chimique cationique, inorganique ou organique, qui est illustrée, à titre d'exemples, par ltion hydrogène, l'ion sodium, l'ion calcium, l'ion magnésium, l'ion potassium, l'ion lithium, ou.par une base organique protonée (ion alkylammonium par exemple). Il a été trouvé que les composés de l'invention possèdent une intense saveur sucrée, ce qui est exceptionnel pour un groupe sulfamate non directement rattaché à un cycle. En effet, les sulfamates aliphatiques sont ordinairement peu ou pas sucrés P-ar ailleurs, le caractère sucré des composés de l'invention est remarquable puisque toute introduction d'un substituant dans la molécule (excepté au niveau de la partie X), a pour effet de fortement diminuer ou même de supprimer le pouvoir édulcorant. Les sels de l'acide cyclopentylméthylsulfamique ont un pouvoir édulcorant au moins aussi élevé que les sels correspondants de l'a- cide cyclohexylsulfamique (plus connus sous le nom de cyclamates, édulcorants classiques se caractérisant par un groupe sulfamate directement rattaché à un cycle). C'est ainsi par exemple que le cyclopentylméthylsulfamate de sodium, testé par la méthode d'évaluation sensorielle dite de comparaison par paire (SJOSTROM, dans Encyclopedia of Chemical Technology, KIRK et OTHMER, eds, Wiley, New-York, 1967, 14, 336-344) est, en solution aqueuse, environ 60 fois plus sucré sur une base pondérale (36 fois sur une base moléculaire) que le saccharose.Ces valeurs sont comparables à celles obtenues avec le cyclôhexylsulfamate de sodium. Mais, à la différence des cyclamates, 1 'acide --cyclopentylmé- thylsulfamique et - ses sels ne doivent pas présenter des propriétés cancérigènes chez l'animal. En effet, il apparaît que l'activité cancérigène des cyclamates (Rudali, Presse Méd., 1971, p. 569) est due à la libération métabolique (par élimination du groupe sulfate) d'une amine cyclique, la cyclohexylamine C6H11NH2 (KOJIMA et ICHIBA GASE, Chem. Pharm. Bull., Tokyo, 1966, 14, 971) qui semble à l'origi- ne de l'activité cancérigène (PRICE et collez Science, 1970, 167, 1131).Dans les mêmes conditions de scission métabolique, les cyclo pentylméthylsulfamates ne peuvent conduire qu'à une amine aliphatique (autrement dit à un composé dont le groupe amino n'est pas directement greffé sur un cycle), la cyclopentylméthylamine C5HgCH2NH2. 0, contrairement aux amines aromatiques et alicycliques qui développent souvent une activité cancérigène chez l'animal (en induisant notamment des cancers de la vessie), les amines aliphatiques n'ont jamais révélé de telles propriétés cancérigènes. L'acide cyclopentylméthylsulfamique et ses sels ont pour principal intérêt de pouvoir communiquer leur goût sucré à des substances comestibles (autrement dit à des substances non toxiques pouvant être consommées par l'homme ou les animaux sous forme solide ou liquide). A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les aliments (par exemple les produits à base de lait, de blé, de mais, de riz, d'oeufs, les assaisonnements, les fromages, les confitures, les pâtisseries, mélanges pour pâtisseries, flans, desserts à la gélatine, biscuits, crèmes, les glaces et sorbets, les fruits et salades de fruits, les plats préparés, les plats congelés), les boissons (par exemple les jus naturels ou artificiels de plantes comme les jus de fruits, de légumes ou de graines, les sirops, les boissons gazeuses, le café, la chicorée, le thé, le lait, les concentrés en poudre), les additifs alimentaires (comprenant l?s parfums, les agents colorants, les adjuvants de goût), les confiseries, les gommes à mâcher. Les composés selon l'invention ont également pour intérêt de pouvoir améliorer le goût de certains produits de toilette, cos- métiques et articles d'hygiène (comme par exemple, de pâtes dentifrices, de bains de bouche, de gargarismes, de rouges à lèvre, de désodorisants) et de certaines préparations à usage pharmaceutique ou vétérinaire (pour améliorer ie goût de la préparation ou pour masquer le goût déplaisant de certaines drogues). Les composés décrits dans la présente invention sont particulièrement intéressants par leur caractère non nutritif. De ce fait, ils peuvent être employés comme agent édulcorant artificiel pour apporter une saveur sucrée aux produits de régime basse calorie, aux prqduits de régime hypocalorique des obèses, mais aussi aux pro duits de régime hypoglucidique des diabétiques. L'emploi du cyclopentylméthylsulfamate de calcium est avantageux dans le cas où il est nécessaire d'associer un régime hyposodé aux précédents régimes. D'autre part, les composés selon l'invention ne sont pas fermentes cibles ; ils ne peuvent, en conséquence, favoriser les caries dentaires, ce qui présente un intérêt pour leur emploi dans des confi series, gommes à mâcher et dentifrices. Les composés décrits dans l'invention sont des-substances stables, solubles dans l'eau, qui peuvent être préparée sous diverses formes appropriées pour l'utilisation comme agent édulcorant. Les formes caractéristiques que l'on peut utiliser sont les comprimés, les poudres, les suspensions, les solutions et les sirops, ainsique d'autres formes couramment utilisées particulièrement appropriées pour la combinaison avec les substances comestibles, les produits de toilette ou les préparations à usage pharmaceutique ou vétérinaire. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés isolément, ou en association avec un support de l'agent édulcorant, ce support -pouvant être liquide (par exemple l'eau, l'alcool, le glycérol, un sirop) ou solide (par exemple l'acide,citrique, le bicarbonate de sodium, le fructose; la cellulose, l'amidon, le sulfate de calcium), ou en association avec une substance comestible, un produit de toilette ou une préparation à usage pharmaceutique ou vétérinaire. L'acide cyclopentylméthylsulfamique et ses sels sont préparés par sulfonation de la cyclopentylméthylamine, de préférence par action de l'acide chlorosulfonique suivant la méthode de AUDRIETU et SVEDA (J. Org. Chem., 1944, 9, 89-101), éventuellement en présence d'une base tertiaire. La sulfonation de la cyclopentylméthylamine peut être également effectuée par action de l'acide sulfamique et de ses sels, de l'acide sulfurique, d'imidosulfonates, d'hydroxylamine N, N-disulfonates, de nitrilosulfonates, de thionates, -de fluorosulfites, de triooxyde de soufre, ou de composés a 'addition dioxyde de -soufre-amine tertiaire ou dioxane. L'acide cyclopentylméthylsulfamique et ses sels peuvent encore se préparer par sulfonation du cyclopentyîmethylisocyanate (par action de 1 'acide sulfurique), de la cyclopentylméthylhydroxylamine (par action du dioxyde du soufre ou d'hydrogénosulfites), du cyclopentylnitrométhane(par action du -dioxyde de soufre, d'hydrogénosul- fites, de sulfites ou de dithionites) > de cyclopentylméthylurées (par action du dioxyde de soufre), de cyclopentylméthylsulfonamides (par action de l'acide chlorosulfonique ou par traitement thermique). La cyclopentylméthylamine, qui est le composé de départ particulièrement préféré, peut être avantageusement obtenue par réduction du cyanocyclopentane. Les exemples suivants illustrent un procédé de préparation de certains composés de la présente invention, s-ans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 - A une suspension de 9,5 g (0,25 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther éthyliquè anhydre, refroidie à OOC et mise sous-atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 23,75 g,(0,25 mole) de cyanocyclopentane dans 100 ml d'éther éthylique anhydre, la température du milieu réactionnel ne devant pas dépasser 100 C. On laisse le mélange, placé sous agitation, revenir à la température ambiante. Puis, après refroidissement 3 OOC, on ajoute lentement, sous forte agitationJd'abord 10 ml d'eau, puis 7,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 %, et finalement 35 ml d'eau.On élimine par filtration un précipité blanc, et le filtrat est-concentré sous vide. L'amine résiduelle est distillée. Gi obtient 16,1 g d'une fraction distillant entre 139 et 1400 C, soit un rendement de 65 % en cyclopentylméthylamine. A une solution refroidie à 00 de 9,9 g (0,10 mole) de cyclopentylméthylamine et due 20,2 g (0,20 mole) de triéthylamine dans 200 ml de chloroforme anhydre, on ajoute lentement (sur une durée de 30 mn) 11,7 g (0,-10 mole) d'une solution d'acide chlorosulfonique dans 50 m7 de chloroforme anhydre On laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante sous agitation (une heure). On évapore à sec (sous vide) le chloroforme. Le résidu est traité par une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau. Cette solution est placée 2 heures sous agitation. On évapore à sec (sous vide) la solution aqueuse. Le produit obtenu est séché à l'é- tuve, puis extrait par une solution d'alcool éthylique à 950 ; après refroidissement, le produit cristallisé est filtré, puis recristallisé dans l'alcool éthylique à 95. Après séchage à l'étuve, on obtient 13 g (rendement de 65 %) de N-cyclopentylméthylsulfamate de sodium fondant à 2650 C. Analyse Centésimale : C5H9CH2NHS03Na Calculé % : C 35,80 H 5,95 N 6,95 Na 11,45 Trouvé : 35,60 6,11 7,06 11,20 Le cyclopentylméthylsulfamate de sodium est un composé solide, se présentant sous forme de poudre blanche cristalline (F : 2650C), inodore, doté d'un intense goût sucré (sans arrière-goût amer), étant environ 60 fois plus sucré sur une base pondérale que le sac charose. Il est très soluble dans l'eau (1 g se dissout dans envi ron 6,6 ml d'eau à température ambiante). Il est très stable en so lution aqueuse (tant à' température ambiante qu'à l'ébullition). Ses solutions aqueuses sont neutres. Exemple 2 - On utilise le meme procédé que dans l'exemple 1, en rem plaçant simplement l'hydroxyde de sodium par lthydroxyde de calcium, pour aboutir au N-cyclopentylméthylsulfamate de calcium, qui cristallise avec une molécule d'eau (solvant de cristallisation : alcool à 950) et qui fond à 2900C. Analyse centésimale : (C5HgCH2NHS03)2Ca . H20 Calculé % : C 34,78 H 6,28 N 6,76 Trouvé : 34,91 6,36 6,91 Le cyclopentylméthylsulfamate de calcium est un composé solide, se présentant sous forme de poudre blanche cristalline (F : 2900C), inodore, doté d'un intense goût sucré. Il est très soluble dans l'eau (1 g se dissout dans environ 4,2 ml d'eau à température ambiante). Il est très stable en solution aqueuse (tant à température ambiante qu'à l'ébullition). Ses solutions aqueuses sont neutres. Exemple 3 - Une solution de 6 g (0,03 mole) de N-cyclopentylméthysulfamate de sodium,dans 100 ml d'eau distillée est passée sur-une colonne (2,5 cm x 40 cm) de résine échangeuse de cations (Amberlite IR 120). L'acide cyclopentylméthylsulfamique ainsi libéré est élué par 1 litre d'eau distillée. On concentre sous vide la solution aaqueuse ; après refroidissement, le produit est filtré, puis recristallisé dans l'alcool éthylique à 95 . On obtient 4,87 g (rendement de 91 t) d'acide N-cyclopentylméthylsulfamique, fondant à 2100 C. Analyse centésimale : C5H9CH2NHSO3H Calculé % : C 40,22 H 7,26 N 7,82 0 26,81 Trouvé : 40,08 7,38 7,77 26,57 L'acide cyclopentylméthylsulfamique est un composé solide, se présentant sous forme de poudre blanche cristalline (F : 210 C), inodore L'emploi de ce composé, qui possède à la fois un goût sucré et 'acide, est avantageux quand on désire simultanément ces deux sa veurs. Par suite du caractère acide de ce composé, son emploi est particulièrement intéressant pour les préparations effervescentes. Il est soluble dans l'eau (1 g se dissout dans environ 32 mol d'eau à température ambiante). Il est stable en solution aqueuse à température ambiante Il doit d'ailleurs être entendu que la description qui précède n'a été donnée qu'à titre d'exemple et qu'elle ne limite nullement le domaine de l'invention dont on ne sortirait pas en remplaçant les détails d'exécution décrits par tous autres équivalents. R E V E N D I é A T I O NS 1 - Composé à propriétés édulcorantes caractérisé en ce qutil répond à la formule dans'laquelle X représente une espèce chimique cationique. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X représente l'ion sodium. 3 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X représente l'ion calcium. 4 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X représente l'ion hydrogène. 5 - Compositions, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant 1 tune quelconque des revendications 1 à 3, en combinaison avec un support, tel qu'une substance comestible, un produit de toilette ou une préparation pharmaceutique ou vétérinaire. 6 - Procédé de préparation d'un compose suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à sulfoner, par un agent de sulfonation approprié, un composé du groupe de la cyclopentylmé thylamlne,-du cyclopentylméthylisocyanate, de la cyclopentylméthylhydroxylamine, du cyclopentylnitrométhane, des cyclopentylméthylurées et des cyclopentylméthylsulfonamides. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la sulfonation par un agent approprié, du groupe de l'acide chlorosulfonique, de l'acide sulfurique, de l'acide. sulfamique et de ses sels, des imidosulfonates, d 'hydroxylamine N, N-disulfonates, de nitrilosulfonates, d'hydrogénosulfites, de fluorosulfites, de sulfites, de dithionites, de thionates, de dioxyde ou de trioxyde de soufre, de composés d'addition trioxyde de soufre amine tertiaire ou dioxane et par traitement thermique. 8. Procédé suivant les revendications 6 et 7, caractérise en ce qu'on traite le produit de sulfonation par un agent basique de façon à obtenir un cyclopentylméthylsufamate correspondant. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu' on traite le cyclopentylméthylsulfamate par une résine échangeuse de cations pour obtenir 1 t acide correspondant.