Brevet FR2251325A1 — publié le 19750613

La présente invention a pour objet de nouvelles cétones,leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les cétones répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de I à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et n signifie O ou I, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I peuvent exister également sous la forme tautomere représentée par la formule la dans laquelle R, R1, R2 et n ont les significations déjà données. Le déplacement de l'équilibre de tautomérie en faveur de l'une ou de l'autre des formes de formule I ou Ia dépend en grande partie de la nature du symbole R. Ainsi, lorsque R représente un groupe alkyle inférieur ramifié, comme par exemple le groupe isopropyle ou tert.-butyle, la forme tautomère de formule la prédomine. Lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite, la forme tautomère de formule I est prédominante. Dans un but de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule I ou au nom chimique correspondant. I1 va de soi cependant que l'invention n t est pas limitée aux composés ou à leur préparation sous la forme particulière représentée par la seule formule I ou définie par le nom chimique correspondant, mais comprend également les composés de formule Ia et leur préparation. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, dans un solvant organique inerte, un composé de formule II dans laquelle R et n ont les significations déjà données, avec un composé de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà donnees et X représente un atome de chlore ou de brome, puis on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu. Comme solvant organique inerte, on utilise de préférence un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, un alcane contenant de 6 à 12 atomes de carbone tel que l'hexane ou l'heptane, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, de préférence le benzène. On opère avantageusement à une température comprise entre 35 et 1500, de préférence à la temperature de reflux du mélange réactionnel. La durée de la réaction est comprise entre 2 et 10 heures, de préférence entre 4 et 6 heures. L'hydrolyse du produit de réaction est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple en présence d'acide sulfurique. On peut également obtenir les composés de formule I en faisant réagir, dans un solvant organique inerte, un composé de formule IV dans laquelle R1, R2 et n ont les significations déjà donnees et R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un composé de formule V 2 - R (V) dans laquelle R a la signification déjà donnée. Comme solvant organique inerte, on utilise de préfé- rence un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure aromatique tel que le benzine ou le toluène, ou un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ; on utilise de préférence le chloroforme. On effectue avantageusement la réaction- à une température comprise entre -20 et +île0, de préférence entre -10 et +500. La durée de la réaction peut varier de 10 à 48 heures, de préférence de 16 à 24 heures. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite entre isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le càs échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition acides ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule IV utilisés comme produit de départ on fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent accepteur d'acides, un composé de formule VI dans laquelle R1, R2 et n ont les significations aéja données, avec un chloroformiate d'alkyle de formule VII dans laquelle R3 a la signification déjà donnée. Comme agents accepteurs d'acides appropries, on peut utiliser une trialkylamine, comme par exemple la triméthylamine ou la triéthylamine, ou la pyridine, de préférence la triethylamine. Comme solvants organiques inertes préférés, on peut citer les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène, ou les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme; on utilise de préférence le chloroforme. On effectue avantageusement la réaction à des températures comprises entre -20 et 100 de préférence entre -10 et +500. La durée de.la réaction est comprise entre 1 et 8 heures,de préférence entre 2 et 3 heures. Les composés de formules Il, III, V, VI et VII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement en limlter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 5-hydroxy-1-methyl-5-(m-trifluoromethylphenyl)-2-pyrrolidone A un réactif de Grignard préparé à partir de 37 g (0,16 mole) de 3-bromo-l-trifluorométhyl-benzène et de 3,7 g (0,16 mole) de copeaux de magnésium dans 100 ml dtether diéthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes 12,2 g (O,11 mole) de N-méthylsuccinimide dans 100 ml de benzène anhydre. Toût en agitant le mélange ainsi obtenu, on le chauffe au reflux pendant environ 4 heures, puis on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On agite à nouveau le mélange réactionnel et on y ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide sulfurique à 50%, de manière à maintenir un reflux modéré.Après une demi-heure de réaction, on sépare la phase aqueuse et on la lave à2 reprises avec à chaque fois 50 ml de benzène. Après avoir réuni les phases organiques, on les lave d'abord avec 50 ml de carbonate de sodium, puis à 2 reprises avec à chaque fois 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On recristallise ensuite le résidu d'evaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, ce qui donne le composé du titre; il fond à 137-139 . Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple l,mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants a) la 5-hydroxy-l-méthyl-5- (4-chîoro-3-trifluorométhylphényl) -2- pyrrolidone, b) la 5-hydroxy-l-méthyl-5- (4-fluoro-3-trifluorométhylphényl) - 2-pyrrolidone, c) la 5-hydroxy-1-ethyl-5-(m-trifluoromethylphenyl)-2- pyrrolidone.;F = 117 -118 , d) la 5-hydroxy-5-(m-trifluoromethylphenyl)-2-pyrrolidone; F=130-1320, e) la 6-hydroxy-l-méthyl-6- (m-trifluorométhylphényl) -2- pipéridinone, f) la 6-hydroxy-6- (m-trifluorométhylphényl) -2-pipéridinone, g) la 5-hydroxy-1-methyl-5-(m-tolyl)-2-pyrrolidone; F=128-1300, h) la 5-hydroxy-1-ethyl-5-(m-tolyl)-2-pyrrolidone, i) la 6-hydroxy-l-méthyl-6-(m-tolyl)-2-pipéridinone, j) la 6-bydroxy-1-éthyl-6-(m-tolyl)-2-pipéridinone, k) la 5-hydroxy-1-methyl-5-(4-chloro-3-methylphenyl)-2- pyrrolidone, 1) la 5-hydroxy-1-méthyl-5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-pyrrolidone,et m) la 5-hydroxy-5-(m-to-lyl)-2-pyrrolidone. Exemple 3 5-hydroxy-l-méthyl-5- (m-trifluorométhylphényl) -2-pyrrolidone A un mélange refroidi à Oo et constitué de 24,5 g (0,1 mole) d'acide 3-(m-trifluorométhylbenzoyl)propionique et de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 250 ml de chloroforme, on ajoute goutte a goutte 10,8-g (0,10 mole) de chloroformiate d'éthyle de manière à maintenir la tempéra- ture au-dessous de- 100 et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et demie. On obtient ainsi le 3-(m-trifluoro méthylbenzoyl2propionate d'éthoxycarbonyle que l'on traite par 3,1 g (0,10 mole) de méthylamine dans 100 ml de chloroforme. Après avoir retiré le bain réfrigérant on agite le mélange réactionnel pendant environ 20 heures.On lave ensuite la phase chloroformique avec 50 ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dlévaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient le composé du titre; il fond à 137-139 . Exemple 4 En procédant comme décrit à 11 exemple 3, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés des exemples 2a) à 2m) à partir des composés correspondants de formule IV. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectues sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action dépressive sur le système nerveux central, et en particulier une action du type tranquillisant mineur et sédative-hypnotique, comme il ressort des essais suivants. On a étudié les modifications que présente le comportement spontané de la souris après administration par voie intrapéritonéale de la substance à essayer. Le principe dé cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Après administration par voie intrapéritonéale des composés de formule I à des doses comprises entre 25 et 200 mg/kg, on constate une activité du type tranquillisant mineur qui se traduit par une nette docilité.Pour la 5-hydroxy-l-méthyl- 5-(m-trifluorométhylphényl)-2-pyrrolidon par exemple, on constate cet effet à la dose de 93,8 mg/kg. On a également êtudié,chez la souris, l'action exercée par les composés de formule I sur le syndrome provoqué par la N-sulfamoylazépine. Administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 50 mg/kg, la N-sulfamoylazépine provoque des convulsions de plus en plus nombreuses pouvant entraîner la mort de l'animal. On administre la substance à essayer, par voie intrapéritonéale, 1 heure avant l'administration de la N-sulfamoylazépine. L'action inhibitrice des composés de formule I est déterminée par comparaison avec les animaux témoins. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 50 et 250 mg/kg les composés de formule I exercent, dans cet essai,une nette inhibition des convulsions.Pour la 5-hydroxy-l-methyl-5-(m-trifluoro méthylphényl) -2-pyrrolidone et la 5-hydroxy-l-éthyl-5-(m- trifluorométhylphényl)-2-pyrrolidone, par exemple, on constate cet effet respectivement à la dose de 8i,5 mg/kg et de 75 mg/kg. On a par ailleurs étudié, chez la souris, l'effet réinducteur que les composés de formule I exercent sur la narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A. Winter dans J.Pharmacol.exp.Therapeut. 94,. 7 (1948). On administre d'abord de l'hexobarbital par voie intrapéritonéale à une dose narcotique de 70 mg/kg, c'est-à-dire propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement ("righting reflex"), on lui administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale et l'on observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise du décubitus latéral.Après administration des composés de formule I à des doses comprises entre 25 et 200 mg/kg, on observe chez la souris une nette réinduction de la narcose barbiturique.Pour la 5-hydroxy-l methyl-5-(m-trifluoromethylphenyl)-2-pyrrolidone et la 5-hydroxy l-éthyl-5- (m-trifluorométhylphényl) -2-pyrrolidone, par exemple, on observe cet effet réinducteur après administration d'une dose respectivement de 45,1 mg/kg et 68,8 mg/kg. On a déterminé, chez le rat, l'effet exercé par les composés de formule I sur le comportement de l'animal face à un conflitsselon la méthode décrite par Irwing Geller et coll. dans Psychopharmacologia 1, 482(1960). Des rats mâles affamés et maintenus à 60% de leur poids initial, sont habitués à être récompensés par de la nourriture lorsqu'ils appuient sur un petit levier à l'appel d'un signal sonore. On répète les essais mais, en même temps qu'on les récompense avec de la nourriture, on les punit par une décharge électrique; face à ce conflit, l'animal doit choisir.On observe chez les rats traités par les composés de formule I, par comparaison avec des animaux témoins, une diminution du nombre des chocs. Pour la 5-hydroxy-î-méthyl-5- (m-trifluorométhylphényl) -2- pyrrolidone, par exemple, on observe cette diminution du nombre de chocs après administration par voie orale d'une dose de 15 mg/kg. On a étudié l'action des composés de formule I sur les états de sommeil chez des singes Cebus implantés chroniquement et fixés sur une chaise. L'enregistrement des tracés EEG, d'une durée de 13 heures et demie oar séance, est effectué à l'aide d'un polygraphe Grass à 10 ou 16 canaux et le comportement de l'animal est suivi par un circuit de télévision fermé. Le temps de pretraitement par la substance ou, pour les contrôles, par le liquide physiologique, est de o, 15 ou 30 minutes. Les contrôles portent sur 5 à 15 nuits dtenre gistrement. On analyse statistiquement les valeurs obtenues pendant les contrôles et après administration du composé à essayer.Les paramètres retenus lors de ltévaluation des tracés sont les suivants : éveil, sommeil léger, sommeil à ondes lentes, sommeil paradoxal (REM), sommeil "pseudo -paradoxal, latence du sommeil à ondes lentes et latence de l'apparition de la 1ère phase de sommeil paradoxal. Administrés par voie orale à des doses comprises entre environ 1,8 et 30 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une action centrale marquée, qui se traduit par une nette diminution de l'éveil. Avec la 5-hydroxy-l-méthyl-5-(m-trifluorométhyl phényl)-2-pyrrolidone, par exemple, on observe une nette diminution de ltéveil après administration par voie orale d'une dose de 15 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme sédatifs-hypnotiques et tranquilisants mineurs. En tant que sedatifs-hypnotiques, ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 150 et 1500 mg de substance active, à prendre avant le coucher. En tant que tranquilisantsmineurs, ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 75 et 1500 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 20 à 750 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Toxicite aiguë La toxicite aigus a été déterminée chez la souris. Pour la 5-hydroxy-l-méthyl-5- (m-trifluorométhylphényl) -2- pyrrolidone, la DL50 est de 366 mg/kg par voie intrapritonéale; pour la 5-hydroxy-5- (m-trifluorométhylphényl) -2-pyrrolidone, la DL50 est supérieure à 400 mg/kg par voie intrapéritonéale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres, peuvent être préparés par réaction de la base avec un acide approprié , par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stearique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, llalginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène,. le mono-oléate de polyoxyéthylènes orbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules. Les compositions pharmaceutiques contiendront par exemple de 1 à 90% de substance active. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemples de compositions Eharmaceutigues : capsules 5-hydroxy-l-méthyl-5-(m-trifluoro méthylphényl)-2-pyrrolidone 100 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin) 200 mg Pour une capsule pesant 300 mg Comme composés de formule I particulièrement intéressants du point de vue thérapeutique, on peut citer ceuxdans lesquels R2 représente le groupe trifluorométhyle, et ceux dans lesquels R représente un groupe alkyle, R1 un atome d'hydrogene et n est égal à 0, ainsi que leurs sels. Le composé particulièrement préféré est la 5-hydroxy-l-méLhyl- 5-(m-trifluorométhylphényl)-2-pyrrolidon à l'état de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. REVENDICATIONS 1.- Nouvelles cétones, caractérisées en ce quelles répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome dthydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente un groupe méthyle ou trifluoromêthyle, et n signifie O ou 1, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouvelles cétones, caractérisées en ce qutelles répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome dthydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente le groupe trifluorométhyle, et n signifie O ou 1, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouvelles cétones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et n signifie 0, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouvelles cétones, caractérisées en ce qute-lles répondent à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, R2 représente le groupe trifluorométhyle, et n signifie 0, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouvelles cétones, caractérisées, en ce qu'elles sont choisies parmi la 5-hydroxy-l-méthyl-5-(4-chloro-3- trifluorométhylphényl)-2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-l-méthyl 5- (4-fluoro-3-trifluorométhylphényl) -2-pyrrolidone, la 5hydroxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-2-pyrrolidone, la 6-hydroxy- -l-méthyl-6- (m-trifîuorométhylphényl > -2-pipé- ridinone, la 6-hydroxy-6-(m-trifluorométhyîphényl)-2-pipéridinone, la 5-hydroxy-1-methyl-5-(m-tolyl)-2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-1-éthyl-5- (m-tolyl)-2-pyrrolidone, la 6-hydroxy1-méthyl-6-(m-tolyl)-2-pipéridinone, la 6-hydroxy-1-ethyl-6- (m-tolylf-2-pipéri-dinone, la 5-hydroxy- l-méthy 1-5- (4-chloro- 3-méthylphényl)-2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-l-méthyl-5-(4- fluoro-3-méthylphényl)-2-pyrrolidone et la 5-hydroxy-5- (m- toîyl)-2-pyrrolidone,et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques 6.- La 5-hydroxy-l-méthyl-5-(m-trifluoromcthyl- phénylj-2-pyrrolidone et les selsqie ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- La 5-hydroxy-1-éthyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-2-pyrrolidone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et n signifie O ou 1. 9.- Un procédé de préparation des cétones de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de-carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et n signifie O ou 1, et de leurs sels, caractérise en ce que a) on fait réagir, dans un solvant organique inerte, un composé de formule II dans laquelle R et n ont les significations déjà données, avec un composé de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, puis on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu, ou b) on fait reagir, dans un solvant organique inerte, un composé de formule IV (formule IV voir page suivante) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations déjà données et R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un composé de formule V NH2 - R (V > dans laquelle R a la signification déjà donnée1 et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un procédé de préparation des composés répondant à la formule IV dans laquelle Rl signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et n signifie O ou 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent accepteur d'acides, un composé de formule VI (formule VI voir page suivante) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations déjà données, avec un chloroformiate d'alkyle de formule VII dans laquelle R3 a la signification déjà donnée. 11.- L'application en thérapeutique des cétones spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une cétone répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et n signifie ou 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une cetone répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R2 représente le groupe trifluorométhyle, et n signifie 0 ou 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, une cétone répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes dè carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et n signifie 0, à llétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point vue pharmaceutique. 15.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une cétone répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de là 4 atomes de carbonate, R1 signifie un atome d'hydrogène, R2 représente le groupe trifluorométhyle, et n signifie 0, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sedatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une cétone choisie parmi la 5-hydroxy-I-méthyl-5- (4-chloro-3-trifîuoro- méthylphényl)-2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-l-méthyl-f-(4- fluoro-3-trifîuorométhylphényl)-2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-5 (m-trifluorométhylphényl )-2-pyrrolidone, la 6-hydroxy-1- méthyl-6- (m-trifluorométhylphényl) -2-pipéridinone, la 6 hydroxy-6- (m-trifluorométhylphényl) -2-pipéridinone, la 5hydroxy-1-méthyl-5-(m-tolyl)-2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-léthyl-5-(m-tolyl)-2-pyrrolidone, la 6-hydroxy-1-méthyl-6- (m- tolyl) -2-pipéridinone, la 6-hydroxy-l-éthyl-6- (m-tolyl) -2- pipéridinone, la 5-hydroxy-1-méthyl-5-(4-chloro-3-methylphényl)2-pyrrolidone, la 5-hydroxy-1-méthyl-5-(4-fluoro-3-methylphenyl) 2-pyrrolidone et la 5-hydroxy-5- (m-tolyl) -2-pyrrolidone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de --- - principe actif, la 5-hydroxy-l-méthyî-5- (m-trifluorométhyl- phényl)-2-pyrroîidone, à ltétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament utilisable notamment comme tranquilisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 5-hydroxy l-ethyl-5-(m-trifluoromethylphenyl)-2-pyrrolidone, à l'état de base libre ou sous forme dlun sel acceptable du point de vue pharmaceutique 19.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 12 à 18, en association avec des excipients et vehicules acceptables du point de vue pharmaceutique.