Brevet FR2277581A1 — publié le 19760206

La présente invention concerne des 4-/3-(aminosubstitué) 2-acyloxypropyl-I,2,5-thjadiazoles qui sont éventuellement substitués dans la position 3 du noyau de thiadiazole. Ces comPosés présentent des propriétés de blocage bêta-adrénergique et ont les avantages marqués de présenter une longue durée d'action et d'être efficaces à de très faibles doses. Les 1 ,2,5-thiadiazoles comportant sur l'atome de carbone de la position 4 un groupe 3-(amino substitué)-2-hydroxypropoxy dans lequel le groupe hydroxy est présent sous la forme d'un groupe ester sont particulièrement intéressants.Les composés, en particulier quand ils sont en outre substitués dans la position 3 du noyau de 1,2,5-thiadiazole, présentent des propriétés de blocage bêta-adrénergique particulièrement avantageuses. Les nouveaux agents de blocage bêta-adrénergique selon l'invention ont la structure suivante, dans laquelle les atomes du noyau de thiadiazole ont été numérotés, et l'identification de tous les produits dans la présente description et les revendications annexées sera effectuée d'après cette structure et comprennent aussi les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, R dans la formule représentant (1) de I'hydrogène, (2) un halogène, de préférence du chlore ou du brome, (3) un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone et à chaine droite ou ramifiée tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-, sec- ou tert-butyle et amyle, y compris toutes ses configurations à chaîne ramifiée, (4) un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone et à channe droite ou ramifiée et comprenant les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et pentoxy, ces derniers existant en configuration droite ou ramifiée, (5) un groupe N-C1 5 alcoylcarbamoyle, (6) un groupe phényle, (7) un grou-pe phényle. alcoyle, (8) un groupe morpholino, (9) un groupe pipéridino, (10) un groupe hydroxypipéridino et (11) un groupe N-alcoyl inférieur-pipéridino ; P3 est choisi parmi un groupe alcoyle inférieur mono- ou poly-substitué dans lequel Le groupe alcoyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et les groupes substituants sont choisis parmi un halogène, de préférence du chlore, un grou-pe phényle, phénoxy, carboxy ou un groupe ester de ce dernier ;R1 repré- sente de lthydrogène, un groupe alcoyle inférieur ayant une channe droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou alcanoyle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone ; R2 représente (1) un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone environ, mais de préférence un grou-pe alcoyle à channe ramifiée ayant de q à 6 atomes de carbone tel que isopropyle, tert-butyle, 2,2-diméthylpropyle, etc, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, (2) un groupe alcényle ou alcynyle ayant de préférence de 2 à 6 atomes de carbone tel que allyle, butynyle, propargyle, etc. ; et quand R1 et R2 représentent séparément un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ils peuvent être reliés ensemble directement ou par un atome d'oxygène ou d'azote pour former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'azote sur lequel ils sont fixés de manière à former, par exemple, les groupes pyrrolidyle, pipéridino, morpholino, etc. Des sels pharmacologiquement convenables du produit I sont des sels d'addition d'acide dérivés d'acides inorganiques, par exemple des chlorhydrates, bromhydrates, phosphates ou sulfates, ou des sels dérivés d'acides organiques, par exemple des oxalates, lactates, malates, maléates, formiates, acétates, succinates, tartrates, salicylates, citrates, phénylacétates, benzoates, p-toluènesulfonates et d'autres sels comme ceux qui donnent des produits relativement insolubles permettant une libération lente de la ratière active, par exemple un 1,1'-méthylène-bis(2-hydroxy-3naphtoate) et des sels du même genre. Les nouveaux 4-/3-(amino substitué)-2-acyloxypropoxz7- 1 ,2,5-thiadiazoles de structure I ainsi que leurs produits intermédiaires qui contiennent un atome de carbone asymétrique dans la channe de propylène seront obtenus sous la forme de composés racémiques qui peuvent titre séparés en isomères optiquement actifs par des techniques connues, par exemple par formation d'un sel avec un acide optiquement actif, dont beaucoup sont connus de l'homme de l'art, comme les acides tartrique, mandélique, cholique, 0,0-di-ptoluyl tartrique, 0,0-dibenzoyS tartrique optiquement actifs ou d'autres acides utilisés de manière classique à cet effet. Idéate- ment les produits optiquement actifs sont préparés par acylation de la substance de départ optiquement active.Les revendications devront donc être comprises comme englobant les produits sous la forme de composés racémiques aussi bien que sous la forme des isomères optiquement actifs quand ils sont appropriés. L'application clinique des agents de blocage bêta-adréner- gique est bien connue des médecins. Une utilisation des nouveaux produits de la présente invention, qui constitue le meilleur mode d'utilisation des produits actuellement connus par la demanderesse, concerne la lutte contre la tachycardie qui peut titre provoquée par un médicament (comme par l'isoprotérénol) ou causée par des conditions physiologiques.Compte tenu de la quantité considérable d'informations qui ont été publiées concernant l'utilisation des agents de blocage bêta-adrénergique, les médecins utiliseront les produits de la présente invention dans ltune quelconque des conditions connues où un agent à action courte et à action longue est nécessaire, comme dans le traitement de l'angine de poitrine. Les produits peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques utilisables pour administration orale ou parentérale, de préférence sous la forme de comprimés, de solutions, de suspensions et d'émulsions. Les 1 ,2,5-thiadiazoles peuvent être présentés sous le forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels con Jointement ou en mélange avec des excipients pharmaceutiques solides ou liquides organiques et/ou inorganiques. Aucun problème spécial ne se pose dans la préparation de compositions appropriées de ces produits et les techniques généralement utilisées à cet effet, qui sont connues de l'homme de l'art, sont entièrement utilisables.Si on le désire, les composés peuvent être administrés en mSme temps que d'autres ingrédients actifs ou incorporés dans des compositions en même temps que d'autres ingrédients actifs. Des unités de dosage allant de 2 mg à 10 mg environ peuvent titre prévues pour réglage symptomatique des doses par le médecin suivant lage et l'état du patient. Les nouveaux produits thiadiazole I de la présente invention peuvent être préparés par la réaction d'un 4-/2-(amino substitué)-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole avec l'anhydride ou le chlorure d'acide désiré à la température ambiante ou avec un chauffage de courte durée à 1000C environ, le produit I désiré se formant alors avec un bon rendement. Quant R1 dans la substance de départ est de l'hydrogène et si on ne désire pas introduire un substituant acyle sur l'azote, on conduit la réaction dans des conditions acides, en utilisant de préférence un acide aliphatique, commodément l'acide acétique. Les exemples non limitatifs suivants illustrent des produits représentatifs de la présente invention préparés par le procédé décrit ci-dessus. Les exemples suivants, toutefois, ne doivent pas être considérés comme limitant la préparation dtun composé particulier quelconque au procédé décrit dans l'exemple, car les exemples sont donnés uniquement pour illustrer le meilleur mode de préparation des nouveaux thiadiazoles selon l'invention actuellement connue de la demanderesse. Exemple 1 Maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-succinyl- oxy:propoxy)-1,?,5-thiadiazole A une solution de maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert butylamino-2-hydroxypropoxy-1,2,5-thiadiazole (8,64 g, 0,02 mole) dans de l'acide acétique (4Q cm3), on ajoute de l'anhydride d'acide succinique (4,01 g, 0,04 mole). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant toute une nuit. On ajoute ensuite de l'éther (200 cm3) et on continue l'agitation pendant une demiheure supplémentaire.Les cristaux formés sont séparés par filtration à la trompe, lavés à ltéther et séchés sous vide, donnant un rendement de 59% en produit acylé, point de fusion 128-1320C, Exemple 2 Maléate acide de S-(-)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-succi- nyloxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole On prépare ce produit comme décrit ci-dessus en reninla- çant le maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydro xypropoxy)-1,2,5-thiadiazole par une quantité équivalente de liiso mère optiquement actif, le maléate acide de S-(-)-3-morrholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Le tableau suivant identifie d'autres produits préparés sensiblement par le meme mode opératoire que décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant les corps en réaction par des quantités équivalentes de la thiadiazoloxypropanolamine et de l'agent d'acylation identifiés dans le tableau. Les variables R, R1, R2 et R3 dans les corps en réaction A et B restent inaltérées jusque dans le produit final I. On utilise Le mélange racémique du corps en réaction A, sauf si l'isomère lévogyre est indiqué en faisant précéder L'iden- tification de R par la lettre S.Les produits finaux seront racémiques ou lévogyres suivant le corps en réaction A utilisé. TABLEAU 1 OH OCOR3 # # R-#####-O-CH2-CH-CH2-NR1RHO2C-CH=CH-CO2H R-#####-OCH2-CH-CH2NR1R#HO2C-CH=CH-CO2H # # # # N N + (R3CO)2=### N N \ / \ / S A B S C R R1 R R3 S-morpholino H t.-butyl dichlorométhyl S-morpholino H t.-butyl benzyl S-morpholino H t.-butyl phénoxyméthyl S-morpholino H t.-butyl carboxypropyl S-morpholino H t.-butyl 2-carboxyléthylène s-chloro H t.-butyl 2-carboxyéthyl chloro H isopropyl dichlorométhyl éthyl H isopropyl 2-carboxyéthyl éthyl H t.-butyl 2-carboxyéthylène éthoxy H isopropyl 2-carboxyéthyl éthoxy H t.-butyl dichlorométhyl éthoxy H 2,2-diméthylpropyl phénoxyméthyl benzyl H t.-butyl benzyl TABLEAU 1 (suite) OH OCOR3 # # R-#####-O-CH2-CH-CH2-NR1RHO2C-CH=CH-CO2H R-#####-OCH2-CH-CH2NR1R#HO2C-CH=CH-CO2H # # # # N N + (R3CO)2=### N N \ / \ / S A B S C R R1 R R3 éthoxy H 3-(3,3-diméthylpropargyl 2-carboxyéthyl hydrogen H 2-(2,2-diméthyléthanol) benzyl éthyl H 2-(2,2-diméthyléthanol) phénoxyméthyl hydrogen # diéthylénether # 3-carboxypropyl éthoxy # diéthylénether # dichlorométhyl morpholino H isopropyl 2-carboxyéthyl N-t.-butylcarbamoyl H t.-butyl 2-carboxyéthyl N-isopropylcarbamoyl H isopropyl benzyl pipéridino H t.-butyl 2-carboxyéthyl 4-méthylpipérazinyl H t.-butyl dichlorométhyl 4-hydroxypipéridino H t.-butyl 2-carboxyéthyl phényl H t.-butyl 2-carboxyéthyl phényl H isopropyl benzyl pipéridino H isopropyl 2-carboxyéthylène En retlaçant le maléate acide comme acide formant les sels des substances de départ utilisées dans les Exemples 1, 2 et les corps en réaction dans le Tableau I par un sel d'addition d'acide dérivé d'un acide inorganique, par exemple un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate ou des sulfates ou des sels dérivés d'un acide organique, par exemple un oxalate, lactate, maléate, formiate, acétate, succinate, tartrate, salicylate, citrate, phénylacétate, benzoate ou p-toluène-sulfonate, le sel d'addition d'acide correspondant du produit I est formé. REVENDICATIONS 1 - Un procédé selon lequel un composé ayant la structure À ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé est acylé par réaction avec un composé ayant la structure B pour former des produits ayant la structure I où dans chacune des structures précédentes R représente de l'hy- drogène, du chlore, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, benzyle, N-alcoyl inférieur -carbamoyle, morpholino, pipéridino, hydroxypipéridino, pipérazinyle, N-alcoyl inférieurpipérazinyle, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-5 ;R2 représente un groupe alcoyle en C1-10, hydroxyalcoyle en C-10, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, le radical NP P peut représenter un groupe morpholino ; et R représente un groupe alcoyle inférieur mono- ou poly-substitué dans lequel le groupe alcoyle contient de 1 à6 atomes de carbone et les groupes substituants sont choisis parmi les halogènes, un groupe phényle, phénoxy, carboxy ou ester de ce dernier. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le corps en réaction B est de l'anhydride succinique. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le corps en réaction A est le 3-morpholino-4-(3-P1P2N-2-hy- droxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 4 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les corps en réaction sont du maléate acide de 3-morpholino4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et de l'anhydride d'acide succinique, formant ainsi du maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-succinyloxypropOxy)-1,2,5- thiadiazole. 5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le corps en réaction A est du S-(-)-3-morpholino-4-(3-R1R2 N-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 6 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les corps en réaction sont du maléate acide de S-(-)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et de l'anhydride d'acide succinique, formant ainsi du maléate acide de S-(-)-3-morpholino-4-(3-tert-butyl-amino-2-succinylOxypro- poxy)-1,2,5-thiediazole. 7 - Un produit racémique ou un isomère actif de ce produit ayant la structure ou un sel d'addition d'acide correspondant, où R représente de l'hydrogène, du chlore, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, benzyle, N-alcoyl inférieur-carbamoyle, morpholino, piperidino, hydroxypipéridino, pipérazinyle, N-alcoyl inférieur pipérazinyle ; 1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C15 R2 R2 représente un groupe alcoyle en C110, hydroxyalcoyle en C 10 alcenyle inférieur, alcynyle inférieur ; le radical NR1R peut représenter un groupe morpholino ; et R3 représente un groupe alcoyle inférieur mono- ou poly-substitué dans lequel le groupe alcoyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et les groupes substituants sont choisis parmi les halogènes ou un groupe phényle, phénoxy, carboxy ou ester de ce dernier. 8 - Un produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe morpholino. 9 - Un isomère lévogyre du produit selon la revendication 7. 10 - Un isomère lévogyre du produit selon la revendication 8. 11 - Un produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe morpholino, R1 est de l'hydrogène et P2 et P3 ont la signification indiquée dans la revendication 7. 12 - Un isomère lévogyre d'un produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe morpholino, R1 est de lthydrogène, R2 est un groupe alcoyle en C1 10 et R3 a la 8i- gnification indiquée dans la revendication 7. 13 - Un produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe morpholino, R1 est de l'hydrogène, R2 est un groupe tert-butyle et P3 a la signification indiquée dans la revendication 7. 14 - Un isomère lévogyre d'un produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe morpholino, R1 est de l'hydrogène, Ra est un groupe tert-butyle et R3 est un groupe carboxyéthyle. 15 - A titre de médicament nouveau, un composé selon lune des revendications 7 à 14. 16 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle comprend à titre de produit actif au moins un composé selon l'une des revendications 7 à 14 et un rapport pharmaceutique.