Brevet FR2272990A1 — publié le 19751226

La présente invention a pour objet une nouvelle méthode de préparation industrielle des composés de formule (I), a partir des anilines substituées. Dans cette formule R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent soit un atome dt-hydrogènel soit un reste alcoyle å chaîne droite ou ramifiée renfermant l å 5 atomes de carbone ; R1 et R2 et l'atome d'azote peuvent former ensemble un radical dthétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, par exemple les radicaux pipéridino, morpholino, thiomorpholino etc... A représente soit un atome de soufre, soit un atome d'hydrogène. Cette synthèse est un perfectionnement et une simplification de celle décrite dans la demande de brevet n" 72-19515, déposée le 31 mai 1972 par la demanderesse. Elle est moins coûteuse que la méthode revendiquée dans le brevet antérieur sus-désigné et s'adapte donc parfaitement å une production industrielle. On peut résumer cette préparation par le schéma réactionnel ci-dessous La transformation de l'aniline substituée en benzaldéhyde substitué est effectuée par diazotation de l'amine et traitement du sel de diazonium par le formaldoxyme. Les deux stades suivants, aboutissant à ltobtention d'une phénylpropanone substituée sur le noyau aromatique, sont réalisées de façon voisine de celle décrite dans la demande de brevet nO 72-19515. Par contre, le passage de la cétone au composé (I) se fait par traitement de celle-ci avec une amine 5 ssn présence de chlorure mercurique et de tournures d'aluminium. On a donc formation d'une imine substituée, puis sa réduction quasi-simultanée en amine. L'exemple non limitatif qui va suivre illustre la réalisation de l'invention. Préparation du (trif luorométhylthio-3' phénsl)-l éthvlamino-2 propane et de son chlorhvdrate (I ; A = S ; SCF3-3, R1 = H, R2 = C2H5). 1ère étape : Trifluorométhylthio-3 benzaldéhyde. A/- Solution de formaldoxyme On chauffe jusqu'à obtention d'une solution limpide 1,250 kg de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,590 kg de polyoxyméthylène et 3,6 litres d'eau. On neutralise alors le mélange à chaud, jusqu'à pH 5, par introduction de 2,4 kg d'acétate de sodium technique trihydraté. On maintient une légère ébullition pendant 15 minutes, on laisse la solution revenir à une température de 500 environ et on la verse sur de la glace pilée mélangée à 11,5 kg d'acétate de sodium, 0,600 kg de sulfate cuivrique et 0,200 kg de sulfite de sodium. B/- Solution du sel de diazonium On prépare le chlorhydrate finement divisé de trifluorométhylthio-3 aniline par réaction de li890 kg de la base avec 2,7 litres d'acide chlorhydrique concentré en présence de 18 kg de glace pilée, sous forte agitation. La température de la masse réactionnelle doit rester voisine de -10 pendant cette opération. On introduit ensuite lentement, par une ampoule à brome, une solution de 0,690 kg de nitrite de sodium dans 3 litres d'eau glacée, de façon à ce que la température reste aux environs de -5 . Après la fin de l'introduction, on continue à agiter le mélange refroidi pendant 30 minutes, puis on le neutralise, à froid, jusqu'a pH 5 par 2,4 kg d'acétate de sodium. On filtre rapidement la solution de sel de diazonium obtenue de façon à éliminer des impuretés oranges insolubles. On doit utiliser préférablement cette solution dès qu1on l'a préparée. Cl - Aldéhyde Dans le mélange de formaldoxyme préparé selon AI et refroidi à -10 , on introduit, par une ampoule à brome, la solution du sel de diazonium préparée selon B/, en réglant le débit pour que la masse réactionnelle reste à une température inférieure à 0". Quand l'introduction est terminée, on poursuit l'agitation à froid pendant une heure. On acidifie alors, sous agitation, le mélange réactionnel avec 9 litres d'acide chlorhydrique concentré. On porte ce mélange au reflux que l'on maintient pendant 1 heure 30 minutes. On distille la solution et l'huile recueillie est extraite par 15 litres de benzène. On lave la phase benzénique avec de l'eau jusqu'a neutralité, puis avec une solution de carbonate de sodium pour éliminer les phénols entraînés, et on rince finalement avec de l'eau jusqu'à neutralité. On fractionne ensuite l'extrait, et l'on recueille 1 kg (Rendement : 52X) de trifluorométhylthio-3 benzaldéhyde, passant à 108-1110/30-38 mm. 2ème étape : (Trifluorométhylthio-3' phényl)-l nitro-2 propène-l Dans un réacteur de 60 litres équipé d'un tube à reflux, on introduit successivement 45 litres de nitro-éthane, 13,200 kg de trifluorométhylthio-3 benzaldéhyde et 0,75 1 de n-butylamine, et l'on chauffe le mélange jusqu'à ce que la masse réactionnelle atteigne la température de 1110. A cette température, on distille lentement l'azéotrope eau-nitroéthane qui se forme, puis l'on chauffe le mélange jusqu'à ce que la température atteigne 118", et on le maintient 3h 30 à cette température. On distille alors l'excès de nitroéthane sous pression réduite, on refroidit l'huile résiduelle jusqu'à la température ambiante et on ajoute le même volume d'éther de pétrole.On agite fortement sous refroidissement, on amorce la cristallisation par quelques cristaux de trifluorométhylthio-3 phényl)-l nitro-2 propène-l et on maintient une nuit en glacière. le lendemain, on essore rapidement le (trifluorométhylthio-3' phényl) -l nitro-2 propène-l cristallisé, on le rince avec un peu d'éther de pétrole et ongle sèche à basse température. On recueille ainsi 10 kg (Rendement : 60%) de ce composé qui fond à 48 . 3ème étape : (Trifluorométhvlthio-3' phénvl)-l propanone-2 Dans un réacteur de 60 litres équipé d'un tube à reflux, on introduit successivement, sous agitation, 12 litres d'éthanol, de l'eau, 2,680 kg de (trifluorométhylthio-3' phényl)-l nitro-2 propène-l et 2,400 kg de fer en poudre. Tout en maintenant une agitation suffisante pour que le fer reste en suspension, on porte le mélange à la température du reflux que l'on maintient pendant 6 heures. Dès le début du reflux, on commence à introduire par l'ampoule à brome 24 1 d'acide chlorhydrique avec un rythme d'introduction de 4 litres à l'heure. Après la fin de cette addition, on poursuit le chauffage au reflux pendant encore une heure. On distille alors fractionnellement le mélange. Après une tète de 15 litres environ, on recueille une huile à laquelle on ajoute l'extrait benzénique de la tete de distillation. On agite l'ensemble, on sépare la phase benzénique, on la rince avec de l'eau jusqu'a neutralité et l'on concentre l'extrait. On recueille ainsi 2,050 kg (Rendement = 87%) de (trifluorométhylthio-3' phényl)-l propanone-2, passant à 138-146 125-30mm. 4ème étape : (Trifluorométholthio-3' phényl)-l éthylamino-2 propane. Dans un réacteur de 60 1, muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 35 litres d'eau et 15 litres d'éthanol, puis 2 kg 600 de (trifluorométhylthio3' phényl)-l propanone-2. On ajoute ensuite 0,300 kg de chlorure mercurique et 0,600 kg de tournures d'aluminium et on agite le mélange. La réaction démarre d'elle-même et la température du mélange réactionnel s'élève à 70" environ en une heure. On ajoute alors 2,200 kg de tournures d'aluminium au rythme de 200 g par heure. A chaque addition, la température remonte jusqu'à ébullition de ltéthanol. L'opération totale dure à peu près 6 heures.Après la fin de l'addition de l'aluminium, on maintient le chauffage au reflux pendant une heure, puis on laisse le mélange refroidir jusqu'a 40". On essore sur BUchner, on reprend le gâteau sur filtre par 10 litres de benzène, on filtre de nouveau et on renouvelle finalement encore deux fois cette opération. Le filtrat du premier essorage et les extraits benzéniques sont réunis, dilués par 50 litres d'eau et on agite l'ensemble avant de le laisser décanter. On sépare la phase.benzénique, qu'on lave jusqu'a neutralité avec de l'eau, et on concentre jusqu'a obtention d'une huile. On recueille ainsi 2,450 kg de (trifluorométhylthio-3 phényl)-l éthylamino-2 propane brut. -- La base est transformée en son chlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique gazeux, en solution dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi un premier jet du chlorhydrate de (trifluorométhylthio-3' phényl)-l éthylamino-2 propane racémique qui pèse 2,500 kg. Ceci représente un rendement de 80%, que l'on peut augmenter par récupération d'autres jets ultérieurs. P.F. : 1300. Le composé racémique obtenu peut être dédoublé en ses antipodes optiques par les méthodes classiques, notamment par préparation du sel d'acide d-dibenzoyl tartrique de la base. REVENDICATIONS 1) Méthode de préparation des dérivés-de la phényléthylamine répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et réprésentent soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone ;R1 et R2 et l'atome d'azote peuvent former ensemble un radical d'hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, par exemple les radicaux pipéridino, morpholino, thiomorpholino etc,.. A représente soit un atome de soufre, soit atome d'oxygène. préparation qui consiste à transformer les anilines substituées en composés de formule (I) selon le schéma réactionnel suivant -2) Méthode de préparation selon la revendication 1) caractérisée par le fait que la transformation d'aniline substituée en benzaldéhyde substitué est réaIisée par diazotation de l'amine et traitement du sel de diazonium par le formaldoxyme. 3) Méthode de préparation selon la revendication 1) caractérisée par le fait que la transformation de cétone substituée en composé de formule (I) est réalisée par traitement de la cétone avec une amine en présence de chlorure mercurique et de tournures d'aluminium. 4) Composés de formule générale (I) quand ils sont préparés selon une méthode conforme à l'une quelconque des revendications 1) à 3).