Brevet FR2272669A1 — publié le 19751226

La présente invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer des imidoylaminoisoquinoléinones répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, aikylamino inférieur, di-(alkyl inférieur)-amino, acylamino, diacylamino, uréido, thiouréido, carbéthoxythiouréido, benzoylthiouréido, sulfhydryle, alkyle inférieur, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué, pyridyle, methyl- pyridyle ou diméthylpyridyle; R1 et R2 représent-ent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur. Dans toute la présente demande, l'expression "acyle"s'applique à des radicaux d'acides aliphatiques inférieurs en C1-C6, comme les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle, pivaloyle et hexanoyle. L'expression "phényle substitué" s'applique à des radicaux phényle portant de 1 à 3 substituants choisis, indépendamment les uns des autres, parmi les radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcynyloxy inférieurs, méthylène dioxy, les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, hydroxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, benzyloxy, carboxyméthoxy, carbo-(alcoxy inférieur)-methoxy, amino, alkylamino inférieur, di-(alkyl inférieur)-amino, acylamino, nitro. L'expression "alkyle inférieur", y compris dans le cas d'un groupe "alkylamino inférieur", s'applique à un groupe aliphatique linéaire ou ramifié en C1-C5, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, tert-pentyle, pentyle ou néopentyle. L'expression "alcoxy inférieur" s'applique à des radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés en C1-C5 et par exemple à des radicaux méthoxy, érhox-, propoxy, -isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isoamyloxy, 2-mmttyJbutoxv et néopentyloxy. L'expression "alcényloxy inférieur" s'applique à des radicaux alcényloxy linéaires ou ramifiés en C3-C3 et par exemple à des radicaux allyloxy, 2-btényloxy, l-méthyl-2-propényloxy, 1,1-diméthyl-2-propenyloxy, 3-méthyl-2-butényloxy, 2-pentényloxy, 3-pentényloxy, 4-pentényloxy. L'expression "alcynyloxy inférieur" s'applique à des radicaux alcynyloxy linéaires ou ramifiés en C3-C5 et par exemple propargyloxy, 2-butynyloxy, l-méthyl-2-propynyloxy, 1,1-diméthyl-2-propynyloxy, 3-methyl- 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 3-pentynyloxy, 4-pentynyloxy. Lorsqu'on parle d'atomes d'halogènes, il s'agit d'atomes de chlore, de brome ou de fluor. Le procédé selon l'invention peut être representé par le schéma suivant dans lequel R et R1 ont les significations indiquées plus haut et Z représente l'un des groupes dans lesquels R3 est un groupe alkyle en C1-C . Naturellement, les deux réactifs peuvent etre à l'état de bases libres ou à l'état de sels acides ou basiques correspondants. Ainsi, par exemple, le composé il peut être utilisé à l'état de chlorhydrate; le composé R-Z, lorsqu'il s'agit d'un acide thiocyanique, par exemple de HSCN, peut etre utilisé à l'état de sel de métal alcalin; lorsqu'il s'agit d'un imidoéther, il peut être utilisé à l'état de chlorhydrate. Les composés préparés selon l'invention peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation des s-triazolo r5,1-a /- isoquinoléines décrits dans la demande de brevet français nO 74 17 970 de la demanderesse. En outre, certains de ces composés présentent des propriétés intéressantes en tant qu'agents anti-inflammatoires, analgésiques et dépressifs du système nerveux central. En particulier, les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe phényle éventuellement substitué comme indiqué plus haut présentent de remarquables activités pharmacologiques. Dans la pratique, la réaction de condensation consiste en un traitement å 30 h A une température d'environ 60 à 1600C sur la 2-amino 3,4-dthydroisoquinoléine Il et un composé de formule R-Z. Quoique les proportions relatives des deux réactifs ne soient pas absolument critiques, dans la plupart des cas, on obtient des rendements élevés lorsqu'on utilise un excès du second réactif. En outre, des petites proportions de substances acides peuvent faciliter la réaction de condensation. En général, le catalyseur acide consiste en un halogénhydrate qu'on introduit dans le mélange de réaction; lorsque c'est possible, il s'agit d'un halogénhydrate du réactif R-Z.Ainsi par exemple, dans la pratique, on réalise la conden densation en chauffant une mole de 2-amino-3,4-dihydroisoquinoléinone II avec environ ls5 mole de ltester éthylique de ltacide benzimidique et 0,1 mole de chlorhydrate de cet ester. Le composé résultant de la condensation est la 2-benzimidoylamino-3,4-dihydro-l (2H) isoquinoléinone de formule I. Pour isoler le composé I, on lave le mélange obtenu au premier stade de réaction à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium puis à l'aide d'eau et on purifie le produit brut par cristallisation dans un solvant approprié. Les réactifs II qu'on peut utiliser dans le schéma de réaction ci-dessus sont préparés par le procédé décrit dans le brevet belge n" 780 885. Les composés de départ R-Z sont de préférence des imidates, des cyanamides, des dérivés de l'acide cyanique ou thiocyanique. L'activité anti-inflammatoire de certains composés de l'invention a été mise en évidence par le test à la carragheenine sur des rats. Des doses d'environ 20 à 100 mg/kg de ces composés inhibent efficacement l'oedème induit par la carragheenine. Les propriétés dépressives sur le système nerveux central ont été étudiées selon la méthode Irwin; en particulier, on a apprécié l'effet anxiolytique sur le base du test de réponse d'évitement, avec conditionnement secondaire. On a mis en évidence un effet anxiolytique spécifique en administrant à des rats conditionnés, par voie intrapéritonéale, des doses de 15 à 60 mg/kg de composés représentatifs selon l'invention. On a rapporté dans le tableau ci-après la proportion numérique d'animaux (rats) décanditionnés après administration de doses déterminées de certains composés selon l'invention. ComposEs Dose i.p. Animaux ToxicicB i. ~~~~~~~ ddcondition- DL50, mg/kg, nés/traités souris 2-benzimidoylamino-3,4-dihydro lt2H)-isoquinoléinone 60 10/10 C > 600 2-(m-nitrobanzimidoylamino)-3,4 60 1-0/10 du600 dihydro-1(2H)isoquinoléinone 30 6/10 Les composés de formule I ont une très faible toxicité; en général, leur valeur DL50 sur les souris est supérieure à 400 mg/kg par voie intrapéritonéale; ces composés sont bien tolérés aux doses possédant l'activité biologique. Les composés selon l'invention peuvent etre administrés par des voies variées; ainsi, par exemple, on peut les administrer par voie orale,sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. Pour l'administration orale, les composés actifs, sont mis sous la forme de comprimés, de poudres dispersables, de capsules, de granulés, de sirops, d'élixirs ou de solutions. Les compositions pour l'administration orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants de types classiques et par exemple des agents édulcorants, des agents aromatisants, des colorants, des matières de revêtement et des préservateurs, permettant une présentation élégante et agréable. Les comprimés peuvent contenir le constituant actif en mélange avec des excipients classiques pour l'usage pharmaceutique, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents auxiliaires pour la mise en granulés et la désintégration, par exemple de l'amidon, de l'acide alginique ou de la carboxyméthylcellulose sodique, des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique ou la polyvinylpyrrolidone et des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus par des techniques connues retardant la désintégration et l'absorption dans la voie gastro-intestinale et permettant de parvenir à des compositions à effets persistants. Les sirops, élixirs et les solutions sont formulés selon des modes opératoires classiques. Avec le composé actif, ils peuvent contenir des agents dispersants, par exemple de la méthylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de la gomme adragante et de l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que de la lécithine, des stéarates de polyoxyéthylène et du monooléate de sorbitane polyoxyéthyléné, avec les préservateurs, édulcorants et tampons usuels. Une capsule ou un comprimé peuvent contenir le constituant actif seul ou en mélange avec un diluant solide inerte tel que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin. Parmi les autres formes d'administration, on peut exploiter par exemple Iadmfnistration intraveineuse ou l'administration intramusculaire. Dans ce cas > le composant actif est mis sous la forme de produits injectables. Ces compositions sont préparées selon les modes opératoires usuels et peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants appropriés, des agents de mise en suspension ou des tampons identiques ou analogues à ceux mentionnés ci-dessus. Comme véhicules, lorsque les composés sont peu solubles en milieu aqueux, on peut utiliser lthuile de sésame, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, l'huile d'arachide et leurs mélanges. Les composés de l'invention peuvent également être administrés à l'état de sels formés par addition avec des acides non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces sels possedent le méme degré d'activité que les bases libres correspondantes; on les prépare facilement par réaction de -la base avec un acide approprié; ils entrent donc dans le cadre de la présente invention. On peut utiliser des sels d'acides minéraux et par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des phosphates et des sels analogues ou des sels organiques comme le succinate, le benzoate l'acétate, le p-toluenesulfonate, le benzènesulfonate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le cyclohexylsulfonate et des sels analogues. Les doses de composant actif administrées pour le traitement des troubles inflammatoires ou des états anxieux chez les mammifères, peuvent varier selon la nature du composé et la sévérité de l'état traité. En général, on obtient de bons résultats lorsqu'on administre les composés de formule I à une posologie quotidienne d'environ 0,8 à 50 mg/kg de poids. Les unités de dosage convenant à cet effet contiennent en général d'environ 10 à 600 mg du composant actif en mélange avec un vehicule ou diluant solide ou liquide acceptable pour l'usage pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On chauffe pendant~5 heures à 90 C/200 mm Hg et pendant 2 heures à 125 C/200 mm Hg un mélange de 16,2 g de 2-amino-3,4-dihydro-1-(2H)-isoquino- léinone (0,10 mole), 27 g de l'ester éthylique de l'acide m-méthoxybenzimidique (0,15 mole) et 2,15 g du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide m-méthoxybenzimidique. On ajoute ensuite 3,50 g. (0,02 mole) de lester éthylique de l'acide m-méthoxybenzimidique et on chauffe pendant encore 16 heures à 1250C sous vide. Toutes les fractions volatiles sont éliminées par distillation à 1250C/5 mu Hg.Le résidu solide peut être utilisé tel quel dans l'opération de cyclisation ou lavé au préalable avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau; il peut également être purifié par cristallisation dans l'éthanol ce qui permet d'isoler la 2-(m-méthoxybenzimidoylamino)-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinoléinone fondant à 176-1770C. Exemples 2 à 10 Lorsqu'on fait réagir la 2-amino-3,4-dihydro-1(2H)-isoquino- léinone avec l'aster éthylique d'acide imidique A en présence de sonchlorhydrate par un mode opératoire identique à celui de l'exemple 1, on obtient le composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène et R a les significations indiquées dans le tableau ci-après IABLEAU Exemple A R P.F. du n Ester éthylique de l'acide composé OC - 2 m-toluimidique 2-(m-tolyl)- 236-237 3 p-toluinidique 2-(p-tolyl)- 203-204 4 benzimidique 2-phényl- 206-207 5 m-chlorobenzimidique 2-(m-chlorophényl) 235-236 6 p-chlorobenzimidique 2-(p-chlorophényl)- 228-230 7 3,4-méthylènedioxybenzimidique 2-(3,4-méthylènedioxy- 246-248 phényl) 8 m-trifluorométhylbenzimidique 2-(m-trifluorométhyl- 197-198 phényle 9 m- f luorobenzimi di que 2-(m-fluorophényl)- 2081210 10 a-nitrobenzimidique 2-(n-nitrophényl)- 221-222 Exemple 11 On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 28 g, 0,142 mole, de chlorhydrate de la 2-amino-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinoléinone et 6,25 g, 0,149 mole, de cyanamide dans 270 ml d'acétonitrile anhydre puis, après refroidissement, on sépare le précipité par filtration. Un échantillon de ce produit, quiest le chlorhydrate de la 2-guanidino-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinoléinone, fond à 261 0C (décomposition) après recristallisation dans l'éthanoî Exemple 12 A 1,98 g, 0,01 mole, de chlorhydrate de la 2-amino-3,4dihydro-1(2H)-isoquinoléinone, on ajoute à température ambiante 0,97 g 0,01 mole, de thiocyanate de potassium dans 5 ml doleau et au bout de 5 mn on refroidit àC'C. On lave le précipite par l'eau froide puis on chauffe progressivement à 1400C dans un récipient ouvert. Au bout de 20 mn à cette température, on refroidit et on recristallise le résidu solide dans l'éthanol à 60%; rendement : 1,7 g, soit 81% de 2-thiouréido-3,4-dihydro-1(2H)-isoqui- noléinone fondant à 2250C. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, (alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)-amino, acylamino, diacylamino, uréido, thiouréido, carbéthoxythiouréido, benzoylthiouréido, sulhydryle, aîkyle inférieur, trifluorométhyle, phényle, pyridyle, méthylpyridyle, diméthylpyridyle ou phényle portant de 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcynyloxy inférieurs, méthylènedioxy, les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, hydroxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy,cyclohexyloxy, benzyloxy, carboxyméthoxy, carbo-(alcoxy inférieur)-méthoxy, amino, (alkyî inférieur)-amino, di(alkyl inférieur)-amino, acylamino, nitre; R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule R-Z dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et Z représente l'un des groupes dans lesquels R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, è une température d'environ 60 à 160 C, éventuellement en présence d'un catalyseur acide. 2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer un composé de formule I dans laquelle R est choisi parmi les groupes sulfhydryle, alkyle inférieur, trifluorométhyle, phényle, pyridyle, phényle portant de I à 3 substituants choisis indépendamment parmi les groupes alkyl inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcynyloxy inférieurs, méthylènedioxy, les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, benzyloxy, (alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)-amino ou nitro;; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule R-Z dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et Z représente un groupe dans lequel R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, à une température d'environ 60 à 1600C, éventuellement en présence d'un catalyseur acide 3.Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule I dans laquelle R est choisi parmi les groupes sulfhydryle, alkyle inférieur, trifluorométhyle, phényle, pyridyle, phényle portant de 1 à 3 substituantschoisis indépendamment parmi les groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcynyloxy inférieurs, méthylènedioxy, les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, benzyloxy, (alkyl inférieur)-aminoi di-(alkyl inférieur)-amino, et nitro; -R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur. 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 2-benzimidoylamino-3,4-dihydro-l(2H)-soquinoléinone, la 2-(m-nitrobenzimidolamino)-3,4-dihydro-l (2U)-isoquinoléinone. 5. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment- comme agents dépressifs du système nerveux central, analgésiques modérés, antiinflammatoires et agents contraceptifs, les composés préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4. 6. Compositions thérapeutiques contenant comme constituants actifs les composés préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4. 7. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 6.