Brevet FR2258376A1 — publié le 19750818

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés prostanoiques caractérisés en ce que la position 10 est occupée par un groupe azoté. Les corposés de l'invention possèdent des propriétés théra- peutiques intéressantes, en particulier pour le traitement des troubles de la pression sanguine et du Conctionnement gastro intestinal et dans les opérations préparatrices de l'accouche- ment. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R' et R", semblables ou différents, reorésentent chacun un reste éthyle ou méthyle; R représente un atome d'hy- drogène ou un reste alcoyle léger;Y représente un groupe - CH2 - CH2 - ou - CH = CE-; Z représente un chaînon - CO ou - CH(# OH) -, le signe # indiquant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta, l'invention vise aussi un procédé de préparation des composés de formule I suivant lequel on fait agir un composé de formule II dans laquelle R' et R" sont conne il a été dit pour la formule I, R''' étant un reste alcoyle leger, en présence d'un hydrure de métal alcalin, sur un composé de formule III dans laquelle R"" est un reste alcoyle léger et R0 est comme il a été dit pour la formule I On-opère, préférablement, dans un milieu liquide pouvant ~ contenir un hydrocarbure, -un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. On obtient ainsi des composés suivant la formule I dans laquelle Y est un groupe - CH = OH - et Z est un chaînon - CO Dans un deuxième stade, on obtient les composés de formule I dans laquelle Y est un groupe - CE = CH - et Z est un chaînon - CH(# OH) - par l'action d'un borohydrure métallique sur les composés obtenus dans le premier stade. Comme borohydrures métalliques convenables, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium, de zinc et d'aluminium. On opère, préférablement, dans un milieu liquide pouvant contenir un alcool léger. Dans un troisième stade, on obtient les composés de formule I dans laquelle Y est un groupe - CH2 - C - et Z est un chat- non - CH(#OH) - en faisant agir l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, sur les composés obtenus dans le deuxième stade. De la même façon, on obtient les composés de formule I dans laquelle Y est un groupe - CH2 - CH2 - et Z est un chaînon - CO - en faisant agir l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, sur les composés obtenus dans le premier stade. Gomme catalyseur convenable, il peut être cité les métaux de la mine du platine, à l'état réduit, comme, par exemple, le platine, son dioxyde, et le palladium. i tn opère, préférablement, dans un milieu liquide pouvant contenir un alcool léger et/ou de l'eau. Les composés obtenus dans le troisième stade, peuvent aussi être préparés par l'action d'un borohydrure étallique sur les derniers composés cités (Y = - CH2 - CH2 - ; Z = - CO -). Les composés ainsi obtenus correspondent à la formule I dans laquelle R est un reste alcoyle léger; ce sont des esters. On les transforme aisément en acides (R = H) par hydrolyse ou par saponification suivant les procédés connus mettant en oeuvre une base hydroxylique et/ou un acide fort. lies aldéhydes de formule III sont aisément obtenus à partir des chlorures d'acide correspondants, les acides dont ils découlent provenant de la décarboxylation des orthodiacides formés dans l'action du paraformaldéhyde sur le produit de condensation des esters-monoamides alpha-halogénoazélaïques avec les esters maloniques. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après; ces exemples n'ont d'autre but que d'illustrer l'invention et, ce, sans qu'il en rsulte de limitation Exemple 1 Dioxo-9,15 diméthyl-10,16 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dans 500 millilitres ae dioxanne anhydre, on introduit 23,6 grammes (o,l mole) de (méthyl-3 oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle et une quantité d'hydrure de sodium titrant 2,4 grammes (0,1 mole); on maintient sous atmosphère d'azote en agitant énergiquement; on ajoute 300 millilitres de dioxanne anhydre contenant 26,9 grammes (0,1 mole) de formyl-bêta 4 (méthoxycarbonyl-6 hexyl)- alpha-3 méthyl-1 oxo-2 pyrrolidine; on continue à agiter pendant deux heures à la température ambiante.On concentre à 150 millilitres dans un évaporateur rotatif sous pression réduite et ajoute 500 millilitres d'oxyde d'éthyle; on lave deux fois @ l'eau glacée, seche sur sulfate de calcium anhydre et élimine l'oxyde d'éthyle dans un évaporateur rotatif. On peut purifier par passage sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (1 : 2). De la meme manière, en remplaçant la formyl-bêta 4 (méwho- xycarbonyl-6 hexy)-alpha 3 méthyl-1 oxo-2 pyrrolidine par son équivalent d'un autre composé de formule III,- on peut obtenir les composes suivants dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-lO aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 trimethyl-10,16,16 aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 diéthyl-16,16 méthyl-10 aza-10 prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 éthyl-16 diméthyl-lO,16 aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 méthyl-10 aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxa-9,15 éthyl-10 aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 propyl-lO aza-lO prostène-13 oate de méthyle dioxo-9,15 isobutyl-lO aza-10 prostène-13 oate de méthyle Exemple 2 Hydroxy-15 diméthyl-10,16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Dans 5 litres de méthanol anhydre, on introduit 37,9 gram- mes (0,1 mole) de composé obtenu dans 11 exemple 1; on refroidit vers - 100C et ajoute 5,7 grammes (0,15 mole) de borohydrure de sodium en agitant; au bout de 30 minutes, -on erse dan un mélan- ge d'eau et de lace puis neutralise par addition d'acide chlo rhydrique; on sature de chlorure d'ammonium et extrait a l'éther; la phase étérée est lave à l'eau glacée pui- séchée sur sulfate de calcium anhydre. On élimine l'éther dam un évaporateur rotatif. On peut purifier sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (1:1). De la même maniere peuvent etre obtenus les composés sul- vants: Hydroxy-15 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-17 aza-lO oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 triméthyl-10, 16, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-16,16 méthyl-10 aza-lO oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 isopropyl-10 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Exemple 3 Hydroxy-15 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Dans 2 litres d'éthanol, on introduit 38,1 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 2; on aboute 15 grammes de catalyseur constitué par du sulfate de baryum supportant ,75 gramme de palladium réduit; on introduit de l'hydrogène en maintenant une légère pression de 0,05 bar jusqu'à refus; on élimine le cataly- seur par filtration et l'méthanol par distillation sous pression réduite. De la même mani-re peuvent être obtenus les composés suivants Hydroxy-15 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-lO aza-lO oxo-9 prostanoate de méthale Hydroxy-15 triméthyl-10, 16, 16 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 butyl-10 aza-lO oxo-9 prostanoate Ce méthyle Exemple 4 Dioxo-9415 diméthyl-10, 16 aza-lO prostanoate de méthyle On opère comme dans l'exemple 3 en utilisant 37,9 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 1. De la même manière peuvent être obtenus les composés suivants Dioxo-9,15 méthyl-lO aza-10 prostanoate de méthyle Diox-9,l5 aza-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9, 15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9, 15 triméthyl-10, 16, 16 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9, 15 diéthyl-10, 16 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9, 15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9, 15 propyl-10 aza-10 prostanoate de méthyle Exemple 5 Hydroxy-15 diméthyl-10, 16 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant 78,1 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 4. Exemple 6 Acide Hydroxy-15 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oique Dans 2 litres de méthanol, on introduit 20 grammes de potasse en solution dans 100 millilitres d'eau; on ajoute 38,1 grammes (0,1 mole) de compose obtenu dans l'exemple 2 et agite pendant 24 heures. On ajoute une solution aqueuse titrant 13 grammes d'acide chlorhydrique et on élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. On reprend le résidu à l'acétate d'éthy- le, sèche sur sulfate de sodium anhydre et passe sur colonne de gel de silice On élimine l'acétate d'éthyle dans un évaporateur rotatif. De la même maniere peuvent être obtenus les acides suivants Hydroxy-15 éthyl-16 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 diéthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prosténe -13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-10 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Dioxo-9,15 méthyl-16 aza-lO prostène-13 oique Dioxo-9,15 éthyl-16 aza-lO prostènel'5 oique Dioxo-9,15 aza-lO prostène-13 oique Dioxo-9, 15 diméthyl-10, 16 aza-10 prostène-13 oique Dioxo-9, 15 diéthyl-10, 16 aza-10 prostène-13 oique Dioxo-9,15 é.thyl-16 méthyl-10 aza-lO prostène-13 oioue Hydroxy-15 méthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 méthyl-16 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 butyl-10 aza-lO oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 aza-lO oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyo-10 aza-10 oxo-9 prostanoique Dioxo-9,15 méthyl-16 aza-lO prostanoique Dioxo-9, 15 aza-10 prostanoique Dioxo-9, 15 diméthyl-10, 16 aza-10 prostanoique Dioxo-9, 15 diéthyl-10, 16 aza-10 prostanoique Dioxo-9, 15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 prostanoique Dioxo-9,15 propyl-l0 aza-lO prostanoique R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R' et R", semblables ou différents, représentent chacun un reste éthyle ou méthyle; R représente un atome d'hy drogène ou un reste alcoyle léger; Y représente un roupe - CH2 - CH2 - ou - CH = CH -; Z représente un chînon - CO - ou - CH(#CH) -, le signe# indiquant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta. 2. Produits coformes à la- revendication 1 constitués tar les composes suivants Dioxo-9, 15 diméthyl-10, 16 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 diméthyl-10, 16, 16 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 méthyl-10 aza-lO prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 méthyl-10 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 éthyl-10 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 propyl-10 aza-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9, 15 isobutyl-10 aza-10 prostène-13 oate de méthyle 3.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants : Hydroxy-15 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 diméthyl-10 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 triméthyl-10, 16, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-l5 diéthyl-16,16 méthyl-lO aza-lO oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 isopropyl-l0 aza-lO oxo-9 prostène-13 oate de méthyle 4.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants ,Hydroxy-15 diméthyl-10,16 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 méthyl-10 aza-lO oxo-9 trostanoate de méthyle Hydroxy-15 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 triméthyl-10, 16, 16 aza-10 oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-10,16 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 butyl-l0 aza-lO oxo-9 prostanoate de méthyle 5.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Dioxo-9,15 diméthyl-lO,16 aza-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 méthyl-10 aza-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 aza-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 triméthyl-10, 16, 16 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 diethyl-10,16 aza-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 diméthyl-10, 16 aza-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 propyl-l0 aza-lO prostanoate de méthyle 6.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Hydroxy-15 diméthyl-10, 16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 aza-10 oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 diethyl-10,16 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostène-13 oique Hydroxy-15 aza-lO oxo-9 prostène-13 oique Dioxo-9,15 méthyl-16 aza-lO prostène-13 oique Dioxo-9, 15 éthyl-16 aza-10 prostène-13 oique Dioxo-9, 15 aza-lO prostène-13 oique Dioxo-9, 15 diméthyl-10, 16 aza-10 prostène-13 oique Dioxo-9, 15 diéthyl-10, 16 aza-10 prostène-13 oique Dioxo-9, 15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 prostène-13 oique Hydroxy-15 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 méthyl-16 aza-lO oxo- prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 butyl-10 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 aza-10 oxo-9 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 oxo-9 prostanoique Dioxo-9, 15 méthyl-16 aza-10 prostanoique Dioxo-9, 15 aza-10 prostanoique Dioxo-9,15 diméthyl-10, 16 aza-lO prostanolque Dioxo-9, 15 diéthyl-10, 16 aza-10 prostanoique Dioxo-9, 15 éthyl-16 méthyl-10 aza-10 prostanoique Dioxo-9, 15 propyl-10 aza-10 prostanoique 7.Procédé de fabrication des composés définis pan la formule I (revendication) dans laquelle X est un groupe - CH = CE -, Y est un chainon - CO - et R est un reste alcoyle léger consistant dans l'action d'un composé de formule II dans lacuelle Rl et R" sont comme dans la revendication 1, R' étant un reste alcoyle léger, en présence d'un hycrure de métal alcalin, sur un composé de formule III dans laquelle R"" est un reste alcoyle léger et R" est comme il a été dit dans la revendication 1. 8. Procédé de fabrication des composés définis par la formule I (revendication 1) dans laquelle Y est un groupe - CE = CE -, Z est un chaînon - CE (#OH) - et R est un reste alcoyle léger consistant dans l'action d'un borohydrure métallique sur les composés obtenus, suivant la revendication 7. 9. Procédé de fabrication des composés défini par la formule 1 (revendication 1) dans laquelle X est un groupe - CH2 - CH2 -, Y est un cheînon -CH(# OH) - et R est un reste alcoyle léger consistant dans l'action de l'hydrogèns, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, sur les composés obtenus suivant la revendication 8. 10. Procédé de fabrication de composés définis par la formule I (revendication 1) dans laquelle X est un groupe - CH2 - CH2 -, Y est un groupe - GO - et R est un reste alcoyle léger suivant lequel on fait agir l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, sur les composés obtenus sivant la revendication 7. 11. Procédé de fabrication de composes définis par la formule I (revendicationl) dans laquelle X est un groupe - CH2 - CH2 -, Y est un groupe - CH( OH) - et R est un reste alcoyle léger suivant lequel on fait agir un borokydrure métallique sur les composés obtenus suivant la revendication 10. 12. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 8 et Il caractérise en ce que le borohydrure métallique est choisi parmi les borohydrures de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium, de zinc et d'aluminium. 13. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 9 et 10 caractérisé en ce Que le catalyseur d'hydrogénation est vhoisi parmi les métaux, a l'état réduit, de la mine de platine. 14. Procédé conforme à la revendication 13 caractérisé en ce que .le catalyseur est choisi parmi le platine ou son dioxyde et le palladium. 15. Procédé de fabrication des composés définis par la formule I (revendication1) dans laquelle R est un atome d'hydrogène consistant à soumettre un composé de formule I dans laquelle R est un reste alcoyle léger à l'action d'un acide fort ou à l'action d'une base hydroxylique suivie de celle d'un acide fort.