Brevet FR2258384A1 — publié le 19750818

L'invention concerne un procédé de préparation de l'acide 1II-tétrazole-1-acétique et ses sels de métal alcalines d'ammo- nium. L'invention fournit un pro cédé de préparation de acide 1H-tétrazole-1-acétique , ou de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium, qui comprend la réaction du clilorliydrate de glycinate d'alkyle avec la formamide dans un solvant organique pour donner le N-formylglycinate d'alkyle; la réaction du N-formylglycinate d'alkyle avec un agent de déshydration dans un solvent organique et en présence d'une amine tertiaire, pour donner l'isocyano- acétate d'alkyle; la réaction de l'isocyanoacétate d'alkyle avec l'acide hydrazoïque en milieu aqueux pour donner le 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle; et l'hydrolise du 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle ainsi obtenu. Parmi les dérivés significatifs de la céphalosporine C se trouve la céfazoline sodium. Du point de vue chimique, le produit antibiotique est le sel de sodium dc l'acide 3-(5-métllyl- 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-7[2-(1H-tétrazol-1-yl)acétami do]-3-céphem-4-carboxylique. En général, on prépare la céfazoline sodium en laissant d'abord réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique avec l'acide 1H-tétrazole-1-acétique (habituellement sous la forme de chlorure d'acide), puis en traitent le produit résultant par le 2-mercapto-4-méthyl-1,3,4-thiadiazole. [Voir K. Kariyone et coll. J. Antibiot., 23, 131 (1970); brevet- EUA 3.516.997]. Par conséquent, l'acide 1H-tétrazole-1-acétique est un intermédiaire nécessaire pour la préparation dc la céfazoline sodium On connait différents procédés de préparation de l'acide 1H-tétrazole-1-acétique. Par exemple, l'alkylation du 1H-tétrazole avec soit le bromoacétate d'éthyle ou le oliloroacétate de méthyle dans l'acétone donne un mélange d'esters 1- et 2-tétrazolylacétiques [Voir R.Raap, et coll., Can. J. Chem. 47. 813 (1969) et brevet EUA 3.468.874]. Cependant, ce mode opératoire nécessite la préparation séparée du 1H-tétrazole.En plus, la phase d'alkylation donne un mélange des isomères avec seulement un rendel)lcIlt d'isomètre 1 brut environ 55 pour cent. Dans ul second procédé de préparation de l'acide 1H-tétra- zole-1-acétique, on chauffe un mélange de glycine, d'azoture de sodium, d'orthoformiate de méthyle, et d'acide acétique. On acidifie ensuite le mélange réactionnel, on l'entraîne, on l'extrait, en l'entraîne à nouveau pour obtenir l'acide 1Htétrazole-1-acétique brut avec un rendement de 67 pour ceiit (Voir la demande de brevet japonais 72/47031 et le brevet EUA 3.767.667). Les procédés habituels de 1 ltart antérieur pour la prépa- ration des tétrazoles n'ont pas été apparemment appliqués à la préparation de l'acide 1H-tétrazole-1-acétique. En général, de tels procédés comprennent la condensation de l'acide hydrazoïque avec des nitriles ou des isonitriles. Voir, par exemple, R.Adame, Editeur en Chef, "Organie Reactions", Vol.III, John Wiley and Sons, lnc., New York, 1946, pages 318-324, et le brevet des EUA N 3.065.241. De tels procédés nécessitent souvent un excés d'acide hydrazoïque e-t sont réalisés dans des systèmes de solvents organiques. Les deux procédés de l'art antérieur de préparation de l'acide 1H-tétrazole-1-acétiques résumés ci-dessus nécessitent également des solvants organiques.Cependant, l'acétone en milieu aqueux est utilisçedans l'exemple 4 du brevet des EUA N 3.468.874. dans lequel on prépare le 3-N,N-diméthylaminométhyl-1-tétrazolylacétate de t-butyle en agitant un mélange de chloridrate de dimétylamine, de formaldéhide, d'azoture de sodium, d'isocyanoacétate de t-butyle dans l'acétone aqueuse comprenant environ 23 pour cent d'eau en volume, Cependant, dans cette préparation, il se produit simultanément à la réaction dJ cyclisation une réaction du type Mannich. Le terme "alkyle" utilisé dans la présente description signifie des groupements alkyle monovalents présentant LUz à environ quatre atomes de carbone, tels que les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, et t-butyle. Les groupements alkyle préférés contiennent entre un et trois atomes de carbone, c'est à dire, les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, et isopropyle, parmi lesquels on pré fère plus particulièrement les groupements méthyle et é thyl o La première étape dans le procédé comprend la réaction du chlorhydrate de glycinate d'alkyle avec la formamide pour donner le N-formylglycinate d'alkyle.On réalise normalement la réaction dans un solvant organique approprié, ou utilisant approximativemellt des quantités équimoléculaires des deux réactifs. Des solvants appropriés comprennent, parmi d'autres, l'éthanol, l'isopropanol, la N,N'-diméthylformamide, de la formamide en excès, et des produits semblables. Le solvant préféré est la formamide en excès. En général, on peut faire varier la quantité de formamide en excès environ deux fois à environ dix fois en excès. Normalement, un excès de cinq fois en formamide est suffisant pour permettre mie agitation appropriée. Les températures de réaction peuvent etre coen- prises entre environ 100 et environ 1600C; la température préféré rés est d'environ 140 C.A ces températures, on peut utiliser des temps de réaction relativement courts. La général, le temps de réaction varie environ 15 minutes à environ deux heures, 30 minutes étant mi temps typique. Lorsqu'on réalise la réaction dans un solvant autre que la formamide, la température de ré-action est normalement la température de reflux à la pression atmosphérique du solvant utilisé. Lian évidemment, des températures plus faibles peuvent nécessiter des temps de réaction plus longs. Cependant, les temps de réaction ne dépassent pas normalement environ 24 lieu- res. Indépendamment du solvant utilisé, le chlorure d'an- monium précipite au fur et à mesure que la réaction avance. Donc , après la fin de la réaction, OI1 peut refroidir ct filtrer le mélange réactionnel, et on peut distiller sous vide le filtrat pour obtenir le N-formylglycinate d'alkyle désiré. On transforme le N-formylglycinate d'alkyle ainsi obtenu en isocyanoacétate d'alkyle, esentiellement par le procédé de déshydration de I. Ugi et coll., Angew, Chem. Intern. Ed. eng., 4, 474 (1965). Dans un mode dc réalisation préféré, on déshydrate le N-formylglycinate d'alkyle par du phosgène dans ou chlorure de méthylène et en présence de triéthylamine. On peut ajoutcr le phosgène soit sous forme gazeuse soit sous forme liquide. Compte tenu du point d'ébullition faible du gène, il est recommandable d'utiliser un condenseur qui est refroidi à une température d'environ -40 C. En général, la température de réaction est la température de reflux du solvant à base de chlorure de méthylène. Cependant, on peut utiliser d'autres températures en utilisant des pressions inférieures ou supérieures à la pression atmosphérique. Normalelllellt les temps de réaction ne dépassent pas environ huit heures, et habituelle- ment sont dans l'intervalle allant d'environ deux à environ six heures. On peut utiliser des agents de déshydratation autres que le phosgène, des solvants autres que le chlorure de méthylène, et des amines tertiaires autres que la triéthylamine, si on le désire, bien que l'on obtienne habituellement des rendements inférieure en isocyanate dallcyle. Par exemple, d'autres agents de déshydratation comprennent, parmi d'autres, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, la triphénylphosphine, et des produits semblables; comme on l'a déjà indiqué, en préfère le phosgène comme agent de déshydration. D'autres solvants que l'on peut utiliser comprennent, parmi d'autres, la N,N-diméthylformamide, le 1,2,4-trichlorobenzène, 1'o-dichlorobenzène, le benzène, le toluène, et des produits semblables.Les solvants préférés sont le benzène et le chlorure de méthylène, le chlorure de méthylène étant plus particulièrement préféré. Enfin, on peut utiliser essentiellement toute amine tertiaire. Uieii que l'on préfère la triéthylamine, autres amine s tertiaires appropriées comprennent la triéthylamine, la méthyldiéthylamine, la N,N-diéthylcyclohexylamino, la diisopropyléthylamine, la N,N-diméthylbenzylamine, la N,N-diméthylaniline, la pyridine, la quinoléine, et des produits semblables. On peut traiter la solution de réaction par des procédés connus des techniciens. Par exemple, on peut concentrer la solution de réaction puis la diluer par l'éther éthylique. On filtre le mélange résultant et on concentre le filtrat et on le distille pour obtenir l'isocyanoacétate d'alkyle souhaité. Dans une autre variante, à la fin de la réaction, on peut laver la solution de réaction par de l'eau puis la concentrer et la distiller comme précédemment. L'étape suivante dais le procédé comprend la réaction de l'isocyanoacétate d'alkyle avec l'acide hydrazolique, en présence d'eau, pour donner le 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle. L'isocyanoacétate d'alkyle, qui est un liquide, est soluble à moins de mi pour cent dans l'eau. Par ailleurs, l'acide hydra- torque est solublc dans l'eau. Par conséquent, au cours de la réaction deux phases liquides sont présentes. Par conséquent, les résultats excellents obtenus sent relativement inattendus compte tenu de la nature hétérogène du iilicu réactionnel. On peut utiliser l'acide hydrazoïque lul-meme. Par exemple, on traite une solution aqueuse d'un azoture de métal alcalin avec un acide, comme par exemple, un acide minéral. On ex trait l'acide hydrazoïque résultant dans un solvant organique, tel que le benzène, le toluène, l'éther éthilique, et le chlorure de méthilène. On ajoute la solution d'acide hydrazoïque ainsi obtenu au mélange réactionnel. Cependant, de préférence, on prépare l'acide hydrazoïque in situ par un procédé essentiellement identique. C'est à dire, que l'on dissout un azoture de métal alcalin dans le milieu réactionnel aqueux. L'addition contrôlée de l'acide donne une apparition contrôlée de l'acide hydrazoïque. Des acides appropriée en général comprennent des acides minéraux, des acides (alkyl inférieur)carboxyliques, et des produits semblables. Ou préfère plus particulièrement l'utilisation de l'azoture de sodium et de l'acide acétique. Le rapport molaire de l'acide hydrazoïque (ou de ltazoture de. sodium) à l'lsocyanoacétate d'alkylc est Iiormalement, et de préférence, d'environ 1:1, bien que I 'on puisse utiliser si on le désire des rapports plus faibles Oit plus forts. En général, la quantité d'eau utilisée comme milieu réactionnel n'est pas critique. Cependant, pour assurer une agitation appropriée, la quantité d'eau utilise doit être de pré- férence d'au moins deux fois la quantité totale, en volume/poids, de tous les réactifs. Cependant, la quantité d'eau utiiisée habituellement ne doit pas dépasser environ 10 fois la quantité totale de tous les réactifs. On maintient normalement la température de réaction endessous d'environ 500C, et de préférence en-dessous d'environ 4000. On règle en général la température par tout moyen coiuiu des techniciens. Par exemple, si l'on fait apparaitre l'acide hydrazoique in situ à partir de l'azoture de sodium par action de l'acide acétique, on peut contrôler la température en règlant la vitesse d'addition de acide acétique. Lien entendu, on peut utiliser si on le désire un refroidissement externe. La réaction de colisation entre l'isocyanoacétate d'éthyle et l'acide hydrazoïque est normalement terminée au bout d'environ 24 heures, bien que l'on puisse utilisel cles temps de réaction plus longs, plus particulièrement si l'on utilise des températures cie réaction plus faibles. En général, on rsalise la réaction de cyclisation par des procédés bien connus des techniciens. Par exemple, si l'on utilise l'acide hydrazoique lui-même, on charge dans l'appareil de )réaction l'isocyanoacétate d'éthyle et l'eau; ensuite, on ajoute en discontinu l'acide hydrazoïque, dissous dans mi solvant organique et préparé comme il a été décrit ci-dessus.Si l'on forme 1 acide hydrazoïque in sîtu, on charge dans l'appareil de réaction l'isocyanoacétate d'éthyle, l'eau, et, par exemple, l'azoture de sodium, et ensuite on ajoute en disconti un l'acide, par exemple , l'acide acétique. Comme on l'a mentionné ci-dessus, deux phases liquides sont présentes pendant la réaction. Une phase comprend essentiellement l'isocyanoacétate d'éthyle et la seconde comprend une solution aqueuse de tous les autres constituants. Par conséquent, on doit agiter le mélange réactionnel au cours de la réaction. Cependant, le procédé d'agitation n'est pas déterminant. Lorsque la réaction est terminée, la reprise peut être réalisée par tout procédé connu, D'une manière typique, on extrait le mélange réactionnel par un solvant organique approprié, tel que le chlorure de méthylène. On concentre ensuite l'extrait et on hydrolyse le 1N-tétrazole-1-acétate d'alkyle brut résultant soit dans des conditions acides soit dans des conditions alcalines, selon des modes opératoires connus. Il est préférable d'isoler le produit d'hydrolyse sous orme acide libre. La demanderesse a découvert que les sels de potassium et de sodium de acide 1H-tétrazole-1-acétique sont relativement instables. Lorsqu'ils sont; exposés à des tem- pératures élevées, ces produits peuvent se décomposer rapidement et violemment. Cependant, on peut isoler les sels de po tassimn et de sodium et les manipuler si certaines précautions appropriées sont prises. fle préférence, on hydrolyse le 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle dans des conditions alcalines, généralement en utilisant un hydroxyde de métal alcalin ou l'hydroxyde d'ammonium, avec une préférence pour l'hydroxyde de sodium. L'extraction de la solution aqueuse ainsi obtenue élimine les constituants non acides. On acidifie ensuite la solution extraite à lui pH d'environ 0,5, ce qui entraîne la précipitation de diacide 1H-tétrazole-1-acétique que l'on peut isoler par filtration. On réalise en général l'hydrolyse du 1H-tétrazole-1- acétate d'alkyle dans des conditions acides en ajoutant le tètrazole à une solution aqueuse d'acide minéral. On chauffe le mélange, puis on e laisse refroidir ce qui entraîne la précipitation de l'acide 1H-tétrazole-1-acétique. Sauf- indication contraire donnée dans l'exemple, toutes les températures sont exprimées en C. Exemple 1 N-formylglycinate d' éthyle Dans un réacteur à fond rond d'une capacité de un litre, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'un condenseur, on charge 220 g de formamide et 140 g de chlorohydrate de glyci nate d'éthyle. On agite le mélange réactionneï et on le chauffe à 140 C pendant 30 minutes. Le chlorure d'ammonium précipite pendant la réaction. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre, et on distille le filtrat sous vide pour donner 91 g (70 pour cent) de N-formylglycinate dtéthyle, point d'ébul- lition: 128-130 /4 mm. Un autre procédé de préparation du H-formylglycinate d'éthyle est le suivant Dans un réacteur à fond rond d'une capacité de un litre, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'un condenseur, on charge 49,5 g de formamide, 140 g de chlorhydrate de glycinate d t éthyle, et 200 ml d'éthanol. On agite le mélange réactionnel et on chauffe à reflux pendant dix heures. On concentre et on filtre le mélange réactionnel. On distille le filtrat sous vide pour obtenir 115 g (88 pour cent) de N-formylglycinate d'éthyle, point d t ébullition : 128-130 /4mm. Isocyanoacétate d'éthyle Dans u réacteur à fond rond à trois tubulures d'une capacité de 22 litres-, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d un thermomètre, et dtune tubulure d'admission de liquide, on charge 1310 g de N-formylglycinate d'éthyle, 10 litres de chlorure de méthylène, et 3 litres de triéthylamine. On introduit ensuite 1150 g de phosgène liquide dans la solution réactionnelle en une période de deux heures, en maintenant le reflux de la solution de réaction par la vitesse dtaddition du phosgène.Lorsque l'addition est terminée, en maintient le mélange réactionnel sous agitation pelldallt deux heures au fur et à mesure que la température de réaction diminue progressivement à la température ambiante. On concentre la solution réac- tieiuîelle sous pression réduite, et on ajoute six litres d'éther éthylique. Un filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat, et on le distille précautionneusement potlr obteiîîr 970 G (Se pour cent) d'isocyanoacétate d'éthyle, point d'ébullition 74-75 /4 mm. 1H-tétrazole-1-acétate Dans un réacteur à fond rond d'une capacité do deux litrés, muni d'un agitateur, d'un thermometre, d'un condenseur, et plus ampoule à brome on charge 113 g d'isocyanoacéta- te d'éthyie, 500 ml d'eau, et 65 g d'azoture de sodium. On char- ge l'ampoule à brome avec 6O g d'acide acétique glacial. On ajoute l'acide acétique goutte à goutte sous agitation au mélange réactionnel sous un débit tel que la température réactionnelle soit maintenue en- dessous d'environ 35 . Lorsque l'addition de l'acide acétique est terminée, on agite le mélan- ge réactionnel à température ambiante peìdant 16 heures de plus. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'une solution 1 H de bicarbonate de sodium pour neutraliser tout excès d'acide hydra- zolque qui pourrait être présent. On extrait ensuite le mélange réactionnel trois fois- avec 150 ml de chlorure de méthylène. On concentre sous vide les extraits combinés. On ajoute un litre d'eau au résidu qui est ensuite alcalinisé par une solution 6 N d'hydroxyde de potassium pour hydrolyser lester brut. On extrait deux fois la solution alcaline à l'acétate d'éthyle pour éliminer des composés non-acides. On acidifie ensuite la solution aqueuse extraite par de l'acide chlorhydrique concentré à pH 0,5, ce qui provoque la précipitation de l'acide 111-tétra- zole-1-acétique. On isole le produit par filtration et on le sèche sous vide. Le rendement est de 90 g (54 pour cent). Un autre procédé d'hydrolyse du 1H-tétrazol-1-acétate d'éthyle brut est le suivant On ajoute à l'ester brut 1 litre d'hydroxyde de potassium méthanolique 1 N.- Il se forme rapidement mi précipité tandis que la solution réactionnelle s'échauf- fe légèrement dii à mie exothermicité modérée. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le filtre. On lave les cristaux blancs de sel potassium de l'acide 1H-tétrazole-1-acétique avec 100 ml de méthanol froid. On sèche le solide sous vide, ce qui donne 79 g (70 pour cent) du sel de potassium -@ l'acide 1H-tétrazole-1-acétique. Revendications 1. Procédé de préparation de l'acide 1H-tétrazole-1- acétique, ou de ses sels de métal alcalin ou de son sel d'ammo- nium, caractérisé en ce qutil comprend : la réaction du chlor- hydrate d'un glycinate d'alkyle avec la formamide dans un solvant orgalilque pour donner un N-formylglycinate d'alkyle; la réaction d'un N-formylglycinate d'alkyle avec un agent de dés- -lly dratatiosl dans un solvant organique et en présence d'une amine tertiaire, pour donner un isocyanoacétate d'alkyle; la réaction d'un isocyanoacétate d'alkyle avec l'acide hydrazoïque dans un milieu aqueux pour donner le 1H-tétrazole-1acétate d'alkyle; et l'hydrolyse du 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle ainsi obtenu. 2. Procédé selon la revendication dans lequel le pre- mier solvant organique comprend un excès de formamide d'environ deux fois à environ dix fois. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ledit solvant organique est l'éthanol. 4. Procédé selon la revendication 1, 2, ou 3, dans lequel l'agent de déshydratation est le phosgène. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le second solvant organique est soit le benzène soit le chlorure de méthylène. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'amine tertiaire est la triéthylamine 7. Procédé selon 1 tune quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'acide hydrazoïque est formé in situ à partir de l'azoture de sodium et de l'acide acétique. o. Procédé selon lire quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le iH-tétrazole-1-acétate d'alkyle est hydrolysé dans des conditions alcalines et la solution d'hydrolyse est acidifiée pour précipiter l'acide 1H-tétrazole-1-acétique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, dans lequel le 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle est hydrolysé par l'hydroxyde de potassiummétha':ique et le sel de potassium de l'acide 111-tétrazole-1-acétique est précipité. 10. Procédé de préparation de l'acide 111-tétrazole-1- acétique qui comprend les étapes de réaction d'un isocyanoacé- tate d'alkyle avec l'acide hydrazoïque en milieu aqueux et dlliy drolyse du 1H-tétrazole-1-acétate d'alkyle ainsi obtenu. 11. Procédé de préparation de l'acide 1H-tétrazole-1acétique qui comprend la réaction du chlorhydrate de glycinate d'éthyle avec la formamide pour donner le N-formylglycinate d'éthyle; la réaction du N-formylglycinate d'éthyle avec le phosgène en présence de chlorure de méthylène et de triéthylamine pour donner l'isocyanoacétate d'éthyle; la réaction de l'iso- cyanoacétate d'éthyle avec l'acide hydrazoïque en présence d'eau pour donner le 1H-tétrazole-1-acétate d'éthyle; et l'hydrolyse de l'acétate par l'hydroxyde de potassium aqueux. 12, -Procédé selon la revendication 11, dans lequel la formamide est en solution dans l'éthanol. 13. Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'lhydrolyse de l'acétate est réalisée par réaction avec l'hy- droxyde de potassium dans le mét3iaJiol pour donner le sel de potassium de l'acide 1H-tétrazole-1-acétique.