Brevet FR2271211A1 — publié le 19751212

a présente invention se rapporte à un procédé de fabrica- tion d'imidazo [2,1-b] thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents anthelminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 et JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID O , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxyle qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous ltin- fluence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistre (1966,2,545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazolinethione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la firme Japonaise SANKYO, on fait agir un halogénue de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle p@rl'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUS TRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxyphénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou de 1'acide thiocyaniaue; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrene sur l'azi ratine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alpha-hydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. Il a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant a la fois un rendement meilleur et un produit plus pur; ce procédé utilise comme point de départ un isothiocyanate de phényl-l éthyle halogéné sur lequel on fait agir un amino-l halobéno-2 éthane en terminant par l' action d'une base pour obtenir une imidazo [2,1-b] thiazolidine ou tétramisole L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste piiényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazol-le, ledit procédé consistant à faire agir un isothiocyanate de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et 11 iode, sur un amino-l halogéno-2 éthane de formule X' - CH2 - CE2 - F dans laquelle X' est un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, l'opération étant achevée par l'action d'une base. La réaction est conduite, de préférence, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hé térocycle oxygéné, un alcool, une cétone, un dialcoylsulfoxyde, une base azotée tertiaire ou un N,N-di alco yloarbonxamide, La température n'est pas critique mais il est généralement intéressant de recourir à une température supérieure à celle de l'ambiante pour activer ou pour achever 1a réaction. Comme base convenable pour terminer l'opération, il peut être cité, par exemple, les hydroxydes alcalins comme la soude et la potasse, les carbonates alcalins comme ceux de sodium et de potassium, l'ammoniac et les bases organiques azotées. On peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de réaction et/ou d'accroître le rendement. Les halogènes X et X' peuvent être indifféremment le chlore, le brome et l'iode, mais on obtient généralement un meilleur résultat lorsque les halogènes sont l'iode. Suivant une variante intéressante, on utilise des composés dans lesquels X et/ou X' sont autres que l'iode et en ajoutant un iodure alcalin dans le milieu reactionnel. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRA@I- SOLE Dans deux litres de méthyl-éthyl-cétone anhydre, on dissout 242 grammes (l mole)de bromo-2 phényl-l isothiocyanato-l éthane puis, sous une bonne agitation, on ajoute goutte à goutte en deux heures environ, une solution de 79 grammes (l mole) d'amino-l chloro-2 éthane dans un litre de dioxanne; on continue d'agiter pendant deux heures à la température ambiante puis on chauffe progressivement pour maintenir au reflux pendant deux heures; on ajoute alors 30 grammes d'iodure de sodium anhydre puis, goutte à goutte, 80 grammes de soude caustique en solution dans 500 millilitres de méthanol; on maintient le reflux pendant une heure puis élimine les solvants sous pression réduite dGns un évapora- teur rotatif.On reprend par le chloroforme et filtre pour éliminer les sels; on évapore le chloroforme dans un evaporateur rotatif et reprend le résidu par l'isopropanol à 800C; on fait pas- ser un courant de gaz chlorhydrique (36 grammes) puis laisse refroidir; on sépare le chlorhydrate de tétramisole formé par filtration; on lave à l'éther et seche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un produit présentant un point de fusion cisin de 26000. Exemple 2 En remplaçant le mercapto-2 phényl-4 dihydro-4,5 thiazole de l'exemple 1 par un autre isothiocyanate de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,5 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro 2,3,5,6 imidazo [2,1-b]thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procéd consistant à faire agir un isothiocyanate de formule II dans.laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode,sur un amino-l halogéno-2 éthane de formule X' - CH2 - CH2 - IEq dans laquelle X' est un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, l'opération etant achevée par l'action 'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce oue les halogènes X et X' sont choisis parmi le chlore et le brome, l'opération étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que l'iodure alcalin est l'iodure de sodium. 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce .ue l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce cue le liquide est une cétone. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce cue la base est choisie parmi les hydroxydes et carbonates alcalins, l'ammoniac et les bases organiques azotées. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que la base est choisie pari les hydroxydes et carbonates de sodium ou de potassium. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'isothiocyanate est un halogéno-2 phényl-1 isothiocyanato-l éthane. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce cue l'isothiocyanate est le bromo-2 phényl-l isothiocyanato-l éthane.