Brevet FR2267769A1 — publié le 19751114

La présente invention a pour objet de nouvelles amidrazones, leur préparation et leur application en thérapeutique titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les amidrazones répondant à la formule I dans laquelle les symboles X et X' représentent chacun, indépendamment 1'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste zNR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les symboles Y et Y' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un reste > CH, Y devant représenter le reste #CH lorsque X signifie l'oxyqène, ou un atome d'azote lorsque X signifie le reste zNR1, et Y' devant représenter le reste CH lorsque X' signifie l'oxygène ou le soufre, ou un atome d'azote lorsque X' signifie le reste Les composés de formule I peuvent également exister sous la forme tautomère représentée par la formule Ia dans laquelle X, X', Y et Y' ont les significations déjà données. Dans un but de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule I ou au nom chimique correspondant. Il va de soi cependant que l'invention ntest pas limitée aux composés ou à leur préparation sous la forme particulière représentée par la seule formule I ou définie par le nom chimique correspondant, mais comprend également les composés de formule Ia et leur préparation. Lorsque R1 représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et signifie en particulier un groupe méthyle. Lorsque X ou X' représente un reste -NR1-, il s'agit de préférence d'un reste -NH- ou -NCH3-, en particulier d'un reste -NCH3-. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule II dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, avec un composé de formule III dans laquelle X' et Y' ont les significations déjà données et R représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, comme par exemple un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne, ou un éther acyclique tel que l'éther diéthylique, à une température comprise entre 200 et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence entre 20 et 300. I1 est recommandé dlopérer en milieu anhydre. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les composés de formules II et III, utilisés comme produits de départ, sont connus. Ils peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule II existent également sous la forme tautomère représentée par la formule lia (formule IIa voir page suivante) dans laquelle X et Y ont les significations déjà données. I1 est entendu que le procédé de l'invention n'est pas limité à la préparation des composés de formule I à partir des amidrazones sous la forme particulière représentée par la seule formule II mais comprend 0également la préparation des composés de formule I à partir des amidrazones de formule lia. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]-5-nitro-furanne-2carboxamidrazone On dissout 40 g de chlorure de 5-nitro-2-furylacryloyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on ajoute goutte à goutte cette solution, sous agitation à la température ambiante, à une suspension de 34 g de 5-nitrofuranne-2-carboxamidrazone dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante et on le laisse reposer pendant une nuit. On filtre ensuite les cristaux qui se sont formés et on les lave avec une petite quantité d'un mélange à parts égales de tétrahydrofuranne et d'éther.Par recristallisation -de ce produit brut dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient la N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]-5-nitro- furanne-2-carboxamidrazone fondant à 246-249 . En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés suivants de formule I (exemples 2 à 6): Exemple 2 N1-[3-(5-nitro-2-thienyl)-acryloyl]-5-nitro-thiophene-2-car- boxamidrazone Le produit fond à 2420. Exemple 3 N -[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]-S-nitro-thiochène-2- carboxamidrazone Le produit fond à 255-2560. Exemple 4 N1-[3-(5-nitro-2-thiényl)-acryloyl]-5-nitro-furanne-2- carboxamidrazone Le produit fond à 243-2440. Exemple 5 N 3- (5-nitro- furanne-2-yl) -acrylovl] - 1-méthyl- 5-ni tro- imidazole-2-carboxamidrazone Le produit fond à 167-1690 (avec décomposition). Exemple 6 N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]-5-nitro-thiazole-2- carboxamidrazone Le produit fond à 283-2850 (avec décomposition). Exemple 7 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants de formule I a) la N1- [3- (l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) -acryloyll -5-nitro- furanne-2-carboxamidrazone b) la N1-[3-(l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-acryloyl]-5- nitrothiophène-2-carboxamidrazone c) la N1-[3-(5-nitro-2-thiényl)-acryloyl]-1-méthyl-5-nitro- imidazole - 2 -carboxamidrazone; d) la N1-[3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-acryloyl)-1- méthyl-5-nitro-imidazole - 2 - carboxamidrazone; e) la Nl-[3-(5-nitro-2-thiényl)-acryloyl]-5-nitro-thiazole- 2-carboxamidrazone, et f) la N1-[3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-acryloyl]-5-nitro- thiazole-2-carboxamidrazone. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu' présent dans la littérature. Ils possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques tout en ayant une faible toxicité. Dans les essais effectués in vitro et in vivo, ils se signalent notamment par une action inhibitrice contre les bactéries et les protozoaires. L'action anti-bactérienne des composés de formule I a été mise en évidence "in vitro" sur plaques d'agar. On a déterminé la concentration inhibitrice minimale (CIM) des composés de l'invention sur différentes souches de bactéries, parmi lesquelles on peut mentionner par exemple Staph.aureus, Micrococcus Oxford, Strept.faecalis, Shigella flexneri, E. Coli, Klebsiella Pneum. et Salmonella typhimurium. On observe une inhibition des bactéries à partir d'une concentration en composés de formule I comprise entre 0,04 et 50 lug/ml. Dans le tableau I suivant on a rassemblé les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TALBEAU I Concentration inhibitrice minimale en ,ug/ml Souche examinée Composé de Composé de Composé de Composé de l'exemple I l'exemple 2 l'exemple 3 l'exemple 4 Micrococcus Oxford Q,62-5,0 5,0 0,625-0,78 0,125-0,156 Shigella flexneri}\65 1,56-2,50 2,5-3,12 1,25-1,56 2,5-3,12 Kiebsiella pneumo- 2,50-3,12 6,25-10 3,12-5,0 3,12-5,0 niae#62 Staph.aureusAl62 0,62-1,25 2,5-3,12 0,312-0,78 0,125-0,156 E. Coli#120 5,00-6,25 - 6,25-10 25 Strept.faecalis249 1,25-5,0 - 1,25-1,56 0,25-0,312 Salmonella typhimurium 10-12,5 - 5-6,25 #119 L'action anti-bactérienne excercée par les composés de formule I est particulièrement remarquable dans le cas des infections intestinales, comme il ressort des essais suivants effectués chez la souris.Lorsqu'on traite par de la streptomycine des souris infectées per os avec une souche de Escherichia Coli streptomycino-résistants, on déplace l'équilibre de leur flore intestinale en faveur de ces derniers. Au cours de ce traitement à la streptomycine, la multiplication de ces E. Coli étrangers (dans ce cas, il s'agit de bactéries streptomycino-résistantes) peut être favorisée par l'élimination--des colihacilles de l'intestin de la souris. Lorsqu'à partir des matières fécales on extrait régulièrement pendant au moins 3 semaines les E. Coli étrangers établis dans l'intestin, on constate que 10 jours après l'infection l'élimination des germes étrangers est pratiquement constante. On administre per os à des souris, 0,2 ml d'un inoculum dilué, préparé selon des méthodes connues, et contenant, pour 0,2 ml, 1 x 107 germes de E. Coli 01110125. Le jour de l'infection et les quatre jours suivants, ces animaux reçoivent per os une dose quotidienne comprise entre 300 et 750 mg/kg de substance active administrée en trois fois. Un groupe d'animaux infectés servent de témoins et reçoivent des excipients à la place de la substance active. Le 8ème jour après l'infection, on recueille les fèces de chaque souris, on détermine leur poids et on les met en suspension dans une solution stérile de chlorure de sodium. Après avoir effectué une série de dilution, on ensemence des plaques d'agar contenant 20 pg/ml de streptomycine respectivement avec 0,1 ml de chaque suspension et on incube pendant 24 heures à 37 . On dénombre ensuite les colonies de E. Coli 0111 L1125, on détermine le nombre de germes pour 1 g de matières fécales et on compare les résultats avec ceux obtenus avec les animaux témoins. A chaque essai on vérifie que les colonies de bactéries obtenues correspondent effectivement à E. Coli souche 0111; pour cela, on effectue un essai sérologique en utilisant le O-sérum spécifique.Administrés par voie buccale à des doses comprises entre 300 et 750 mg/kg, les composés de formule I exercent, dans cet essai, une action anti-bactérienne prononcée; par rapport aux animaux témoins, on constate une nette diminution du nombre de germes E. Coli 0111 A125 pouvant aller jusqu'à une disparition de-s germes dans les matières fécales. Avec la Nl-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acry- loyl]-5-nitro-furanne-2-carboxamidrazone, par exemple on observe une très nette diminution du nombre de germes E. Coli Olll125 après administration par voie buccale d'une dose quotidienne totale de 500 mg/kg pendant les 5 jours suivant 1' infection. On obtient des résultats identiques lorsqu'on traite des souris infectées par Shigella flexneri avec les composés de formule I, selon la méthode décrite ci-dessus. En particulier, on constate une importante diminution du nombre de germes Shigella flexneri dans les fèces des souris lorsque celles-ci ont reçu per os une dose quotidienne totale de 750 mg/kg de N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]- 5-nitro-furanne-2-carboxamidrazone le jour de l'infection et les quatre jours suivants. L'action inhibitrice exercée par les composés de formule I contre des protozoaires tels que les trichomonas et lesamibes, a été mise en evidence "in vitro" et "in vivo" comme indiqué ci-après. a) Action trichomonicide L'action trichomonicide exercée par les composés de formule I a été établie "in vitro" a partir des essais de dilution en série dans le milieu nutritif CACH [Müller et coll. Angew.Parasit. 11,170-176 (1960)]. On détermine, après 48 heures, la concentration létale minimale (CLM) des composés de l'invention sur T.vaginalis. Dans ces essais, on observe une inhibition des trichomonas à partir d'une concentration en composé de formule I comprise entre environ 3,1 et 6,3 gg/ml. La CLM de la N1-[3-(5-nitro-2-thiényl)-acryloyl]-5-nitrofuranne-2- carboxamidrazone, par exemple est de 3,1 g/ml. L'action trichomonicide exercée par les composés de ltinvention a également été mise en évidence in vivo chez la souris.Pour ces essais, on utilise des souris infestées par voie sous-cutanée et on procède selon la méthode décrite par '.E. Lynch et ccll. dans Antibiotics and Chemotherapy, 5, 508 (1955). b) Action amoebicide L'action amoebicide des composés de l'invention a été mise en évidence "in vitro" sur des cultures de Entamoeba histolytica monoxênes dans le milieu nutritif TTY-SB [L.S.Diamond, J.Parasitol. 54, 715-719 (1968)]. On procède selon la méthode des essais de dilution en série. Les composés de formule I exercent, dans ces essais, une action inhibitrice contre les amibes à partir d'une concentration comprise par exemple entre 0,8 et 6,3 pg/ml. Dans le tableau II suivant, on a rassemblé les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sur E. histolytica. TABLEAU II Substance Concentration létale minimale en g/ml en E.zg/ml Composé de l'exemple 1 6,3 Composé de l'exemple 2 12,5 Composé de l'exemple 4 1,6 L'action amoebicide exercée par les composés de l'invention a également été mise en évidence chez le rat selon la méthode décrite par W.R. Jones dans Ann. Trop. Med. Parasitol., 40, 130 (1946). Pour ces essais, on utilise des rats âgés de 3 à 4 semaines, pesant de 2P à 33 g et infestés avec E. histolytica par voie intracaecale après laparotomie. Le lendemain et les 4 jours suivants, on leur administre le composé à essayer per os ou par voie sous-cutanée. 6 jours après l'infestation, on dissèque les rats, on examine le caecum de chaque animal, on détermine le degré d'infestation et on compare les résultats avec ceux obtenus avec les animaux moins. Après administration d'une dose quotidienne comprise entre 450 et environ 1000 mg/kg de compose de formule I, sous forme-de 3 doses unitaires, on observe la guérison d'un fort pourcentage d'animaux infestés. Avec la N1- [3- (5-nitrofuranne-2-yl) -acryloyl] -5-nitrofuranne- 2-carboxamidrazone, par exemple, on constate la guérison des 2/3 des animaux infestés, après administration quotidiennement de 3 doses de 333 mg/kg chacune. On obtient des résultats analogues lorsqu'on traite, par les composés de formule I,le hamster infesté par E. histolytica [voir à ce sujet, J.W. Reinerston et P.E Thompson, Proc.Soc.Exper.Biol.Med., 2fi5 518 (1951)]. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés comme substances antibactériennes, en particulier pour le traitement des infections intestinales. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 200 et 1500 mg, avantageusement sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 800 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. Toxicite aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. Pour la N1- [3- (5-nitrofuranne- 2-y 1) - acryloylj -5-nitro- furanne-2-carboxamidrazone, par exemple, la Dho est superieure à 1000 mg/kg per os. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie buccale, rectale ou parentérale.Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés, des capsules, des granulés et des dragées le lactose, -l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : liteau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des edulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemcle de comEosition Eharmaceutique : comprimés Nl-[3-(5-nitrofuranne-2-yl)-acryloyl]- 5-nitrofuranne- 2-carboxamidrazone 100 -mg Lactose 70 mg Amidon de maTs 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg Le composé de formule I particulièrement intéressant du point de vue de son activité thérapeutique est la N1-[3-(5-nitrofuranne-2-yl)-acryloyl]-5-nitrofuranne-2-carboxamidrazone. REVENDICATIONS 1.- Nouvelles amidrazones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle les symboles X et X' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste ,NR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les symboles Y et Y' signifient chacun7 indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un reste # CH, Y devant représenter le reste #CH lorsque X signifie l'oxygène, ou un atome d'azote lorsque X signifie le reste # NR1, et Y' devant représenter le reste # CH lorsque X' signifie l'oxygène ou le soufre, ou un atome d'azote lorsque XI signifie le reste ,,NR1. 2.- Nouvelles amidrazones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle -les symboles X et X' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste ,NH ou / NCH3, et les symboles Y et Y' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un reste # CH, Y devant représenter le reste # CH lorsque X signifie l'oxygène, ou un atome d'azote lorsque X signifie le reste--NH ou # NCH3,et Y' devant représenter le reste # CH lorsque X' signifie l'oxygène ou le soufre, ou un atome d'azote lorsque X'signifie le reste NH ou NCH3. 3.- Nouvelles amidrazones, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi la N1-[3- acryloyl] -5-nitro-thiophène-2-carboxamidrazone, la N1- [3- (5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]-5-nitro-thiophdne-2- carboxamidrazone, la N1-[3-(5-nitro-2-thiényl)-acryloyl]-5- nitro-furanne-2-carboxamidrazone, la N1- [3- (5-nitro-furanne-2-- yl)-acryloyl]-1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxamidrazone, la N1-[3- (5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl)-5-nitro-thiazole-2carboxamidrazone, la N1-[3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)acryloyl]-5-nitro-furanne-2-carboxamidrazone, la N1-[3- (5-nitro-2-thiényl) -acryloyl] -l-méthyl-5-nitro-imidazole- 2-carboxamidrazone, la N1- [3- (l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) - acryloyl] -l-méthyl-5-nitro-imidazole - 2 - carboxamidrazone, la N1-[3-(5-nitro-2-thiényl)-acryloyl]-5-nitro-thiazole- 2-carboxamidrazone7 et la N1-[3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)- acryloyl] -5-nitro-thiazole-2-carboxamidrazone. 4.- La N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-acryloyl]-5- nitro-furanne-2-carboxamidrazone. 5.- Un procédé de préparation des amidrazones répondant à la formule I dans laquelle les symboles X et X' représentent chacun, Indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste NR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les symboles Y et Y' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un reste # CH, Y devant représenter le reste*CH lorsque X signifie l'oxygène, ou un atome d'azote lorsque X signifie le reste # NR1, et Y' devant représenter le reste # CH lorsque X' signifie l'oxygène ou le soufre, ou un atome d'azote lorsque X' signifie le reste ,,NRl, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, avec un composé de formule III dans laquelle X' et Y' ont les significations déjà données et R représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. 6.- L'application en thérapeutique des amidrazones spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une amidrazone répondant à la formule I dans laquelle les symboles X et X' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste oNR1 dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les symboles Y et Y' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un resteCH, Y devant représenter le reste CH lorsque X signifie l'oxygène, ou un atome azote lorsque X signifie le reste, NRl, et Y' devant représenter le reste*CH lorsque X' signifie l'oxygène ou le soufre, ou un atome d'azote lorsque X' signifie le reste # NR1. 8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une amidrazone répondant à la formule I dans laquelle les symboles X et X' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste # NH ou / NCH3, et les symboles Y et Y' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un reste # CH, Y devant représenter le reste fCH lorsque X signifie l'oxygène, ou un atome d'azote lorsque X signifie le reste # NH ou # NCH3,et Y' devant représenter le reste*CH lorsque Xt signifie l'oxygène ou le soufre, ou un atome d'azote lorsque X'signifie le reste =NH ou # NCH3. 9.- Un médicament,caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'une au moins des amidrazones spécifiées à la revendication 3. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N1-[3-(5-nitro- furanne-2-yl)-acryloyl]-5-nitro-furanne-2-carbamidrazone. Il.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.