Brevet FR2271213A1 — publié le 19751212

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo [2,1-b] thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents anthelminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 et JANSSEN PHAMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxyle qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'in- fluence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistry (1966,g,545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazolinethione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procede a' la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-) amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la firme Japonaise SANEYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUS- URINES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxy phénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'onde de styrène sur l'azi- ridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (al- pha-hydroxyphénéthy1)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiacyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. Il a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus pur; ce procédé utilise comme point de départ une éthylène-thiourée substituée sur laquelle on fait agir un halogénure de vinyle puis une base pour obtenir directement une imidazo g ,1- thiazolidine ou tétramisole. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, pidolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consis tant à faire agir un halogénure de vinyle de formule X - CE = = dans laquelle X est un atome halogène, sur une éthylène-thiourée substituée de formule Il dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'une base; L'action de l'halogénure de vinyle est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel que, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un nitrile, un dialcoylcarboxamide, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, l'eau ou l'un de leurs mélanges. De préférence, on ajoute au milieu réactionnel un catalyseur choisi parmi ceux connus pour favoriser l'addition des mercaptans aux composés éthyléniques comme, par exemple, les bases tertiaires azotées telles que la pyridine et les picolines, les sels carboxyliques de cuivre ou de mercure, les peroxydes et les sels de peracides. On termine en présence d'une base capable de fixer l'acide halohydrique formé comme, par exemple, une hydroxyle alcalin, un carbonate alcalin, une amine tertiaire ou un hétérocygle azoté tertiaire. Suivant une variante, on peut remplacer l'ethylène- thiourée de formule II par l'un de ses sels formés avec un métal ou une base azotée. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. L'halogène X peut etre choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un composé dans lequel cet halogène est un atome d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome à un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formés étant éliminés ou non; une variante intéressante de cette technique consiste à agir avec le chlorure ou le bromure de vinyle en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium0 Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phéxyl-6 tétrahydro-2*3,5*6 imidazo Ê2,l-b7 thiazole ou TETRAMI- SOLE Dans un réacteur autoclave, on introduit un litre de chlorure de méthylène, 17,8 grammes de mercapto-2 phényl ~4 dihydro-4,5 thiazole et 0,2 grammes de péracétate mercurique; on met en agitation et refroidit vers 0 C. On ajoute alors peu à peu, sans dépasser + 5 C, une solution de 10,7 grammes (0,1 mole) de bromure de vinyle stabilisé dans 100 millilitres de chlorure de mé thylêne. - On laisse ensuite la température remonter progressivement jusqu'à l'ambiante puis on chauffe à 400C pendant 24 heures. On élimine alors de chlorure de méthylène dans un évaporateur roatif et reprend le résidu par un litre de méthyléthylcétone et ajoute 1,5 grammes d'iodure de sodium anhydre et 15 grammes de carbonate de sodium anhydre. On porte au reflux pendant quatre heures, élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et reprend par le chloroforme. On filtre pour éliminer les sels et évapore le chloroforme jusqu'à siccité. On reprend le résidu par l'isopropanol chaud (8000) et fait passer un courant de gaz chlorhydrique (3,6 grammes); on laisse refroidir et sépare le chlorhydrate de tétramisole formé qu'on lave à l'éther et sèche sous vide. On peut~recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un produit présentant un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 Suivant une variante de 1' exemple 1, on peut remplacer le bromure de vinyle par 6,3 grammes de chlorure de vinyle stabilisé; le chargement est effectué à une température comprise entre - 25 et - 300C qu'on maintient pendant toute la durée de l'addi tion de la solution de chlorure de vinyle. L'autoclave est alors fermé et on chauffe à 40 C. La réaction est terminée lorsque, à la température ambiante; la pression est retombée à celle de l'extérieur. Exemple 3 En remplaçant le mercapto-2 phényl-4 dihydro-4,5 thiazole de l'exemple 1 par une aure éthylène-thiourée de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,l-b7 thiazole (méthy1-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo t2,l-b7 thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo g ,1-b7 thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo L2,l-b7 thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazoly1-2;-6 tétrahydro -2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2;3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,1-b7 thiazole REVENDI CÀ1ONS 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir un halogénure de vinyle de formule X - CH = dans laquelle x est un atome halogène, sur une éthylène-thiourée substituée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'halogénure de vinyle est l'iodure de vinyle. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'halogénure de vinyle est choisi parmi le chlorure et le bromure de vinyle, l'action étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que l'iodure alcalin est l'iodure de sodium. 5. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 3 et 4 caractérisé en ce que ltopération est effectuée dans un solvant cétonique. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'action de l'halogénure de vinyle est effectuée en présence d'un catalyseur connu pour favoriser l'addition des mercaptans aux composés éthyléniques. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caracirîsé en ce que le catalyseur est choisi parmi les bases tertiaires azotées, les sels carboxyliques de cuivre et de mercure, les peroxydes et les sels de peracides. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le catalyseur est le peracétate mercurique. 9. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les composés azotés tertiaires. 10. Procédé conforme à la revendication 1 c actérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et les carbonates alcalins.