Brevet FR2276031A1 — publié le 19760123

La présente invention concerne un médicament pour le traitement de la lithiase oxalique. On sait que la lithiase oxalique résulte de la précipitation dans les voies urinaires de cristaux d'oxalate de calcium. Divers traitements de cette affection ont été proposés ou utilisés. Dans la demande de brevet français nO 73 38900 du 31 Octobre 1973 au nom des Demandeurs, il a été montré que l'administration, notamment à titre préventif, d'acide oxaloacétique, d'un sel inorganique de cet acide ou du mélange de ces deux composés permet de réduire considérablement la quantité d'acide oxalique excrétée dans les voies urinaires. On limite ainsi, gracie au médicament conforme à l'invention, les risques de précipitation d'oxalate de calcium dans les voies urinaires. Selon la présente invention le médicament pour le traitement de la lithiase oxalique est caractérisé par l'association des substances actives suivantes A) l'acide oxaloacétique et/ou un sel de cet acide et d'une base inorganique B) l'acide malique et/ou un sel de cet acide et d'une base inorganique. On a constaté que l'acide malique et les sels inorganiques de cet acide étaient également efficaces pour le traiement de la lithiase oxalique et que de plus, les effets des substances actives précitées se potentialisaient mutuellement. Dans l'association précitée l'acide malique est de préférence, employé sous la forme d'un sel inorganique choisi parmi les composés suivants - malate neutre de magnésium - malate neutre de manganèse - malate acide de magnésium - malate acide de manganèse - malate d'aluminium. Les sels de l'acide oxaloacétique et de l'acide malique peuvent être obtenus selon les modes opératoires ci-apres. Pour obtenir ltoxaloacétate neutre de magnésium répondant à la formule on dissout par exemple 132 parties en poids d'acide oxaloacétique dans 20 parties d'eau, on chauffe à 600 C environ et on ajoute lentement et sous agitation 100 parties de carbonate de magnésium à 40 ffi en poids d'oxyde de magnésium. On évapore ensuite l'eau à 600 C. On obtient une poudre blanche qui est peu soluble dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'cool éthylique et dans l'acétone. Pour obtenir l'oxaloacétate acide de magnésium de formule on opère de la même façon, en utilisant 150 parties en poids de carbonate de magnésium à 40 % en poids d'oxyde de magnésium. Le sel acide obtenu est contrairement au sel neutre très soluble dans l'eau. Pour préparer le malate neutre de magnésium, on opère comme pour la préparation de l'oxalate neutre de magnésium, en partant de 134 parties en poids d'acide malique pour 20 parties d'eau. Pour préparer le malate acide de magnésium, on opère de la même façon, en utilisant 150 parties en poids de carbonate de magnésium à 40 % en poids d'oxyde de magnésium. Pour obtenir, l'oxaloacétate neutre de manganèse, de formule on réalise une double décomposition entre des quantités sensiblement équimoléculaires d'oxaloacétate de sodium et de chlorure de manganèse en solution aqueuse ou hydroalcoolique. On précipite l'oxaloacétate neutre de manganèse par l'alcool éthylique ou l'acétone. Le précipité est ensuite lavé à l'eau pour éliminer les ions chlore et sodium. L'oxaloacétate acide de manganèse peut également etre préparé de cette façon en partant d'une molécule-gramme de chlorure de manganèse pour deux molécule-grammes d'oxaloacétate de sodium. Le malate neutre et le malate acide de manganèse peuvent etre obtenus selon les mêmes modes opératoires donnés pour la préparation de I'oxabacétate neutre et de l'oxaloacétate acide de manganèse. La préparation de l'oxaloacétate d'aluminium de formule: peut etre réalisée en partant soit d'oxaloacétate de sodium et de chlorure d'aluminium, soit d'acide oxaloacétique et de carbonate d'aluminium. On va maintenant détailler les essais pharmacologiques effectués sur l'association des sels d'acide oxaloacétique et d'acide malique. On a créé chez des rats mâles adultes, une lithiase oxalique expérimentale aiguë par administration intra-péritonéale de glyoxylate de sodium, à la dose de 130 mg/kg. On peut constater dans ces conditions une lithiase oxalique typique en moins de 24 heures. L'action thérapeutique de l'association des substances actives conformes à l'invention a été déterminée en administrant à certains rats, per os, une heure avant l'administration du glyoxylate de sodium, un mélange d'oxalate et de malate de magné- sium, de manganèse ou d'aluminium. Les résultats des dosages d'acide oxalique contenu dans le tissu rénal effectues sur un ensemble de 20 rats, ayant subi le traitement précité, sont indiqués dans le tableau ci-après : Animaux non Animaux traités traités j (doses en mg/kg d'acide oxaloacétique ou malique) Oxaloacétate : Oxaloacétate : Oxaloacétate 250 500 1000 Malate : Malate : Malate 190 375 750 doses moyennes d'acide ( oxalique rénal par rat 1,26 | 0,784 0,288 0,302 - On constate par conséquent que l'action thérapeutique de l'association oxaloacétate-malate croit avec la dose administrée jusqu a une certaine limite, l'effet maximum étant obtenu pour une dose d'oxaloacétate et de malate respectivement égale à 500 et 375 mg/kg (exprimée en mg/kg d'acide oxaloacétique et malique). On a constaté de plus que, dans la zone où l'activité croit avec la dose administrée, que l'effet thérapeutique global de l'association était supérieur à la simple addition des effets des substances actives administrées isolément. L'effet thérapeutique de l'association oxaloacétatemalate a été déterminé, en administrant à trois malades atteints d'une lithiase oxalique évolutive avec hyperoxalurie permanente, des comprimés renfermant 0,25g d'oxaloacétate (exprimé en acide oxaloacétique) 0,25g de malate (exprimé en acide malique). L'oxalurie quotidienne de ces malades était, avant traitement, respectivement égale à 58, 64 et 70 mg en moyenne par 24 heures. Après une semaine de traitement à la dose quotidienne de îg, l'oxalurie du premier malade est revenue à la normale puis est demeurée constante pendant toute la durée du traitement. Pour les deux autres cas, la posologie a été portée, au cours de la seconde semaine de traitement à 1,50g pour le second malade et à 2g pour le troisième malade. L'oxalurie est revenue à la normale, dans les deux cas, au bout de quatre semaines de traitement. Dans tous les cas, le médicament a été parfaitement supporté. En vue de son usage, le médicament conforme à l'invention est de préférence dosé au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 1 et 2g de l'association oxaloacétate et malate. Mais la posologie quotidienne peut varier dans tous les cas entre 1 et 9g suivant l'åge et l'état du malade. De telles doses peuvent être administrées quotidiennement pendant de très longues durées, sans qu'apparaisse le moindre signe d'intolérance ou de modification du comportement général du patient. On donne ci-après quelques exemples de formes pharmaceutiques administrables per os du médicament conforme à l'invenion. EXEMPLE 1 ComPrimé : Oxaloacétate acide de magnésium 0,25 g Malate neutre de magnésium 0,25 g Talc 0,10 g Stéarate de magnésium 0,02 g Polyvinylpyrrolidone 0,001 g EXEMPLE 2 Granulés de Malate acide/magnésium 0,125 g Oxaloacétate neutre de magnésium 0,125 g Enrobage : Polymérisat anionique d'acide méthacrylique et d'ester méthacrylique du type Endragit L ou Endragit S, tel que commercialisé par la firme RHOM et HAIS. Temps de libération des principes actifs : 6 h EXEMPLE 3 Granulés Oxaloacétate de manganèse 0,125 g Malate neutre de manganèse 0,125 g Enrobage Temps de libération des principes voir actifs exemple 2 EXEMPLE 4 Gélules Malate acide manganèse 0,125 g Oxaloacétate neutre de manganèse 0,125 g Excipient pour granulation alcool éthyli que et polyvi nylpyrrol idone. REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement de la lithiase oxalique, caractérisé par l'association des substances actives suivantes A) acide oxaloacétique et/ou sel de cet acide et d'une base inorganique ; B) acide malique et/ou sel de cet acide et d'une base inorga nique. 2. Médicament conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que les substances actives A et B sont choisies parmi les composés suivants - oxaloacétate neutre de magnésium, - oxaloacétate neutre de manganèse, - oxaloacétate acide de magnésium, - oxaloacétate acide de manganèse, - oxaloacétate d'aluminium, - malate neutre de magnésium, - malate neutre de manganèse, - malate acide de magnésium, - malate acide de manganèse, - malate d'aluminium. 3. Médicament conforme à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme pharmaceutique administrable per os. 4. Médicament conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est dosé en vue de l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 1 et 9g exprimé en poids d'acide oxaloacétique et d'acide malique.