Brevet FR2278338A1 — publié le 19760213

DERIVES DE LA DIHYDRO-1-2 TRIMETHYL-2-24 QUINOLEINE ET APPLICATION COMME MEDICAMENTS La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 quinoléine répondant à la formule générale (I) Dans cette formule R représente un radical méthyle ou un hydrogène et A représente soit une fonction -COOR1 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical estérifiant, soit une fonction -CH2 0 R2 dans laquelle R2 représente l'hy- drogène, un radical estérifiant ou un radical éthérifiant.Les radicaux R2 et R1 peuvent ttre du type aikyl inférieur, ratifié ou non, alcényl inférieur, ramifié ou non, araikyl substitué ou non, un radical hétérocyclique saturé ou non. Par inférieur on entend une chaïne linéaire ou ratifiée comprenant soins de 7 atones de carbone. En outre, R2 peut représenter un radical acyl. L'invention englobe aussi les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés correspondant à la formule générale (I). Les composée, objets de l'invention, sont préparés par les méthodes classiques, en particulier à partir des amines de formule (II) et d'acétone en présen ce d'iode selon la méthode de Craig. Les matières premières sont choisies selon la nature des radicaux A et R ; en particulier : R = H et A r CO2Me : on opère par réduction du 4-nitrophényl-acétate d'éthyle au moyen de Fe/HCl ou par hydrogénation catalytique. R ; CH3 et A ^ Co2Me : on utilise l'hydrogénation catalytique du (4-nitrophényl) -2 acrylate de méthyle R = H et A = Ch2OH : réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminiui du 4-aminophénylacétate d'éthyle. R = CH3 et A - CH2OH : réduction par l'hydrure double de lithium et d'alumi- nium du (4-aminophényl)-2 propionate de méthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer un caractère limitatif. EXEMPLE 1 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine L'appareillage pour cette réaction consiste en un ballon de Claisen muni dtun réfrigérant et d'un tube fin arrivant au fond du ballon surmonté d'une ampoule à introduction0 On place dans le ballon 100 parties de (4-aminophényl)-2 propionate de méthyle et 1 partie diode. La température est portée à 180' et on coule un mélange de 400 parties de toluène et de 600 parties d'acétone au moyen de l'ampoule, tout en éliminant l'eau formée par distillation azéotropique. Après 1 heure de réaction, la solution est concentrée à sec pour fournir une huile qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de 2000 parties de silice H Merck en employant le mélange benzène-acétate d'éthyle 9-1 comme éluant. On obtient ainsi 46 parties d'un produit qui est recristallisé dans lthexane. Fi = 68 = 69 Analyse : Cl6H21NO2 = 259,34 O% H% N% Calculé: 74,10 8,16 5,4 Trouvé : 74,07 8,23 5,39 EXEMPLE 2 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine On opère comme dans l'exemple 1 avec 125 parties d'(amino-4 phényl)-2 propanol. Après 1 heure de réaction le milieu est concentré à sec et extrait plusieurs fois au cyclohexane bouillant. Cette solution est décolorée au charbon animal et concentrée à sec. Le magma cristallisé obtenu est lavé à l'éther isopropylique et filtré. On obtient 112 parties d'un solide blanc que l'on purifie par recristallisation dans le cyclohexane. Fi = 100 - 101 Analyse : C15 H21 NO w 231,33 0% 11% % 0% Calculé : 77,87 9,15 6,06 6,92 Trouvé z 77,84 9,07 5,97 7,25 EXEMPLE 3 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxy-2 éthyl)-6 quinoléine On opère corme dans l'exemple 1 avec 120 parties dt(anino-4 phényl)-2 éthanol. Après 1 heure de réaction le ragea obtenu est concentré à sec et distillé sous pression réduite. En recueillant la fraction Eb 0,6 =152 155', on obtient 100 parties d'une huile qui cristallise peu après. Une purification plus poussée est obtenue par recristallisation dans le cyclohexane. Fi s 71 - 72, Analyse : Cl4H19NO = 217,31 O% H% N% O% Calculé : 77,37 8,82 6,45 7,36 Trouvé : 77,31 8,96 6,55 7,26 EXEMPLE $ Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (éthoxycarbonyl-méthyl)-6 quino lé On opère comte dans l'exemple 1 avec 60 parties d'amino-4 phényl-acétate méthyle. Après 1 heure 30 de réaction le produit brut est concentré à sec et distillé rapidement sous pression réduite sans séparation. On obtient ainsi une huile jaune qui est rectifiée soigneusement, En recueillant la fraction d'Eb 0,4 = 135 - 140', on obtient 45 parties de produit. On forme le chlorhydrate en coulant sous agitation une solution d'éther chlorhydrique dans une solution éthérée de 32 parties de cette huile. Après filtration et séchage, le produit est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol $8-2. On obtient ainsi 16 parties d'aiguilles grises. Fi = 145 - 150 Analyse : C16 H22 ClNO2 a 295,80 c a H % N k O % Cl % Calculé : 64,96 7,49 4,74 10,82 11,99 Trouvé : 65,09 7,51 5,15 10,23 12,53 EXEMPLE 5 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine, On laisse reposer 16 heures à la température ordinaire une solution de 35 parties de dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine, 500 parties de soude normale et 1000 parties de méthanol. On neutralise ensuite par 500 parties dtHCl N et élimine le méthanol à froid sous pression réduite. On obtient ainsi une huile qui se solidifie. Après filtration, lavage à lteau, séchage et deux recristallisations dans le cyclohexane, on obtient 11 parties d'un solide gris qui verdit à l'air. Fi = 120 Analyse : Cl5H19NO2 = 245,31 C% H% N% Calculé : 73,44 7,81 5,71 Trouvé t 73,51 7,91 5,79 EXEMPLE 6 Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxycarbonyl-méthyl)-6 quinoléine On laisse reposer 16 heures à la température ordinaire une solution de 100 parties de dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (éthoxycarbonyl-méthyl)-6 quinoléine 1000 parties de NaOH N et 4000 parties de méthanol. On neutralise ensuite par 1000 parties dtHCl N et chasse le méthanol à froid sous pression réduite. On obtient une huile qui est extraite à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée et concentrée, ce qui permet d'obtenir une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole, On obtient ainsi 45 parties d'un produit gris qui est recristallisé dans le cyclohexane avec un traitement au noir animal, Pour former le chlorhydrate, 30 parties de ce produit sont dissoutes dans 500 parties dtéther et on coule sous agitation 50 parties dtéther chlorhydrique 2,5 N. Le précipité gris obtenu est filtré, lavé à l'éther , séché et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol 60-40. On obtient 21 parties d'aiguilles grises. Fi#200 Analyse : C14 H18 ClN02 a 267,75 C % H % N % O % Cl % Calculé : 62,79 7,77 5,23 11,95 13,24 Trouvé : 63,02 6,88 5,03 11,81 13,08 EXEMPLE 7 Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine On coule sous agitation à température ambiante 60 parties d'éther chlorhydrique 2,3 N dans une solution de 30 parties de dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine dans 500 parties d'éther. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther et séché. On obtient 28 parties de produit qui est recristallisé dans l'acétate méthyle, Fi = 145 = 150 Analyse : C12 H 22 ClNO2 r 295,8 C % H % N % O X Cl % Calculé : 64,96 7,49 4,74 10,82 11,99 Trouvé : 64,74 7,44 4,74 10,81 12,08 EXEMPLE 8 Chlorhydrate de la dihydro-l- 9 triméthyl-2-2-4 [(éthoxycarbonyloxyméthyl)-1 éthyl]-6 quinoléine On porte 16 heures à l'ébullition 46 parties d'(hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 quinoléine, 500 parties de pyridine et 100 parties de chloroformiate méthyle. On concentre ensuite à sec sous pression réduite, dilue à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'HCl N puis à l'eau. Après séchage et concentration à sec, on récupère 40 parties d'une huile dont on forme le chlorhydrate au moyen d'éther chlorhydrique. On obtient ainsi 34 parties dtun produit qui est purifié par recristallisation dans l'acétate méthyle contenant un peu de méthanol. Fi#160 Analyse t C18 H26 ClN03 339,86 C % H % N % O % Cl % Calculé : 63,61 7,71 4,12 14,12 10,43 Trouvé : 63,73 7,51 4,38 14,15 10,33 EXEMPLE 9 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 [(benzoyloxyméthyl)-1 éthyl]-6 quinoléine On ajoute goutte à goutte sous agitation, à température ordinaire 3 parties de chlorure de benzoyle à une solution de 4,6 parties de dihydro-1-2 triméthyl2-2-4 (hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine dans 50 parties de pyridine. On laisse réagir 5 heures puis concentre à sec sous pression réduite, reprend par l'eau et extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à HCl N, puis à l'eau, séchée et concentrée. On obtient 5 parties d'une huile qui cristallise lentement. On purifie par recristallisation dans le cyclohexane. F i = 88' Analyse : C22H25NO2 = 335,43 C% H% N% O% Calculé : 78,77 7,51 4,17 9,54 Trouvé t 78,67 7,52 4,26 9,24 EXEMPLE 10 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (benzoyloxy-2 éthyl)-6 quinoléine On opère comme dans l'exemple 9 avec 6,5 parties de dihydro-1-2 triméthyl2-2-4 (hydroxy-2 éthyl)-6 quinoléine, 4,5 parties de chlorure de benzoyle et 50 parties de pyridine. On obtient 10,8 parties d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur 400 parties de silice Merck H avec le mélange benzène-acétate d'éthyle 9-1 comme éluant. On obtient ainsi 6 parties d'un solide blanc qui est recristallisé dans lthexane. Fi - 70- Analyse : C21 H23 N02 = 321,42 0% Calculé : 78,47 7,21 4,35 9,96 Trouvé : 78,75 7,35 4,53 9,77 EXEMPLE; 11 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 [(butyloxyméthyl)-1 éthyl]-6 quinoléine On ajoute goutte à goutte sous agitation, à température ambiante une solution de 9,2 parties de dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine dans 50 parties de diméthylformamide (D.M.F.) à une suspension de deux parties dthydrure de sodium à 50 % dans 50 parties de D.M.F. On laisse réagir 1 heure à température ordinaire. A la solution de l'oxanion ainsi formé , on ajoute 10 parties de bromure de butyle et chauffe 1 heure 30 mn à 70'. On élimine ensuite le D.M.F. par évaporation sous pression réduite, reprend par l'eau, extrait à l'éther La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée et concentrée ce qui permet d'obtenir 8 parties dtune huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 500 parties de silice H Merck, en employant le mélange benzène-acétate dtéthyle 9-1 comme éluant. On obtient 2,5 parties d'une huile jaune pâle. Analyse : Cl9H29NO = 287,43 C% H% N% O% Calculé : 79,39 10,17 4,87 5,57 Trouvé : 78,85 9,93 5,13 5,70 EXEMPLE 12 Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (allyloxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine On opère comme dans l'exemple 11 avec 4,6 parties de dihydro-1-2 triméthyl -2-2-4 (hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine, 1 partie d'hydrure de sodium à 50 % et 5 parties de bromure d'allyle. On obtient 3,5 parties d'huile jaune pale. Analyse : C18 H25 NO = 271,39 0% Calculé : 79,66 9,28 5,16 5,89 Trouvé : 78,42 9,54 5,08 5,99 EXEMPLE 13 Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (allyloxy-2 éthyl)-6 quinoléine On opère corse dans l'exemple 11 avec 6,5 parties de dihydro-1-2 triméthyl -2-2-4 (hydroxy-2 éthyl)-6 quinoléine, 1,45 parties d'hydrure de sodium à 50 % et 7,5 parties de bromure d'allyle. Après traitement on obtient 3,1 parties d'une huile jaune dont on fait le chlorhydrate avec de l'éther chlorhydrique. On purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle ce qui permet d'obtenir 2,8 parties de produit. Fi = 150 Analyse : Cl7H24ClNO = 293,85 C % H % N % O % Cl % Calculé s 69,48 8,24 4,76 5,44 12,07 Trouvé : 69,65 8,40 4,61 5,38 11,95 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES 1*-Détermination de la toxicité signé Les essais de toxicité signé ont été effectués sur des lots de 10 souris femelles de souche "Swiss" pesant de 19 à 21 g. La dose léthale moyenne (DL50) per voie orale a été déterminé par la méthode de BEHRENS et KARHER (Arch. Exp. Phare. Path., 1935, 177 379) après 48 h d'observation. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1. 2 -Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflanatoire a été déteriinée ches le rat par le test de l'oedème podal à la carragénine et par le test de l'arthrite expérimentale à l'adjuvant complet de Freund. a - oedème de la patte da rat selon la technique de C.A. WINTER et Coll. (Proc. Soc. Ixp. Biol. Hed. 1962, 111, 544). On adminstre à des rats pesant 120 g environ, 0,1 il d'une suspension de carragénine à 0,5 % (injection sous aponévrotique plantaire) et ce 1 h après traitement par voie buccale par les différents corps. Le volume des pattes postérieures est mesuré avant l'injection de ltagent inflanatoire, puis 2, 3 et 4 h après. La différence du volute des pattes des animaux traités et des témoins net en évidence l'action anti-inflam- matoire des diverses substances. b - Arthrite expérinentale à l'adjuvant de Freund selon la technique de DELBARKE, KAHAN et AMOR (C.R. Soc. Biol. 162, 58, 1968). L'injection d'adjuvant complet de Freund crée une maladie du rat qui colporte une période inflammatoire (lésious localisées au point dtinjection) suivie d'une polyarthrite se tradui- sant environ 12 jours après par des lésions nodulaires sur différentes parties du corps et diverses modifications des constantes biologiques.Les produits à tester sont administrés par voie orale quotidiennement pendant 5 jours et ce à partir dù 12è jour après l'injection de l'adjuvant (2 mg de Mycobacterium butyricum dans 0,05 ml d'adjuvant incomplet de Freund). La mesure de l'épaisseur de la patte injectée est faite au moyen d'un pied à coulisse avant l'injection d'adjuvant et quotidiennement pendant toute la durée du traitement. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 2. Une évaluation parallèle de l'indice d'arthrite selon GRAEME et Coll. (J. Pharm. Exp. Therap. 1966, 153, 373) et la détermination de la vitesse de sédimentation en fin de traitement ont démontré une nette régression des réactions arthritiques secondaires. L'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale (I) et notamment les cc-- posés suivants - Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine - Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine - Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxy-2 éthyl) 6 quinoléine - Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (éthoxycarbonrl-méthyl)-6 quinoléine -Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine - Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxycarbonyl-méthyl )-6 quinoléine - Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine - Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 [(éthoxycarbonyloxyméthyl)-1 éthyl]-6 quinoléine - Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 [(benzoyloxyméthyl)-1 éthyQ -6 quinoléine - Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (benzoyloxy-2 éthyl)-6 quinoléine - Dihydro-t-2 triméthyl-2-2-4[(butyloxyméthyl)-1 éthyl3 -6 quinoléine - Dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (allyloxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine - Chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (allyloxy-2 éthyl)-6 quinoléine Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Leur toxicité est généralement faible. Ils possèdent notamment des propriétés antiinflammatoires qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des affections rhumatismales : rhumatismes inflammatoires chroniques ou rhumatismes dégénératifs en poussée.Ils sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent entre présentés dans les différentes formes pharmaceu- tiques telles que solutions ou suspensions injectables conditionnées en ampou- les, en flacons à prises multiles, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires, pommades. La posologie quotidienne de ces composés s'échelonne entre 100 mg et 2 g chez l'adulte, en fonction de l'activité recherchée et de la voie d'administra- tion. Leurs formes d'utilisations pharmaceutique8 telles que solutions injectables, comprimés, sirops, suppositoires et pommades sont préparées selon les procédés usuels. L'invention s'étend également aux coMpositions pharmaceutiques comportant au moins un des coMposés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale (I), additionné éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs. DL 50 CHEZ LA SOURIS Tableau 1 Exemple DL 50 (g/kg V.B.) 1 > 3200 2 2910 3 880 4 1460 5 1200 6 600 7 2400 8 > 3200 9 > 3200 10 1780 11 > 3200 12 880 13 1200 Dans les même conditions les DL 50 de l'indométacine et du kétoprofène sont respectivement 50 mg/kg et 300 mg,kg. ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Tableau 2 Corps de Dose Protection en % Test t Dose Protection en %. Test l'exemple mg/kg de l'oedème à la mg/kg de la polyarthrite à carragémine l'adjuvant de Prend 1 80 44 50 39 2 145 61 50 43 3 88 39 50 36 4 146 60 50 27 5 60 40 6 60 26 7 240 57 8 160 60 50 25 9 320 25 50 29 10 178 54 50 23 11 320 51 50 32 12 88 46 13 120 37,5 50 37 Indométacine 5 37 2,5 39 Kétoprofène 10 58 10@ 40,5 3 animaux sur 7 sont morts. R E V E N D I C A T I O N S 1 Les nouveaux dérivés de la dibydro-1-2 triméthyl-2-2-4 quinoléine de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical méthyle ou un hydrogène et A représente soit une fonction -COOR1 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical estérifiant, soit une fonction -CH2 0 R2 dans laquelle R2 représente l'hydrogène, un radical estérifiant ou un radical éthérifiant. Les radicaux R2 et R1 peuvent etre du type alkyl inférieur, ramifié ou non, alcényl inférieur, ramifié ou non, aralkyl substitué ou non, un radical hétérocyclique saturé ou non. Par inférieur on entend une chaule linéaire ou ramifiée comprenant moins de 7 atomes de carbone.En outre, R2peut représenter un radical acyl. 2 1a dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthylcarbonyl-1 éthyl)-6 quinoléine 1a dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxy-2 éthyl)-6 quinoléine le chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (éthoxycarbonyl-néthyl)-6 quinoléine la dihydro-1-2 triméthyl-2-2 4 (hydroxycarbonyl-l éthyl)-6 quinoléine le chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (hydroxycarbonyl-méthyl)-6 quinoléine le chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (méthoxycarbonyl-1 éthyl) -6 quinoléine le chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4[(éthylcarbonyloxyméthyl) -1 éthyl]-6 quinoléine la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 [(benzoyloxyméthyl)-1 éthyli-6 quinoléine la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (benzoyloxy-2 éthyl)-6 quinoléine la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4[(butyloxyméthyl)-1 éthyl]-6 quinoléine la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (allyloxyméthyl-1 éthyl)-6 quinoléine le chlorhydrate de la dihydro-1-2 triméthyl-2-2-4 (allyloxy-2 éthyl)-6 quinoléine 3' A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule générale (I) et plus particulièrement les composés selon 20. 4 Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon la revendication 3'. 5 Les compositions pharmaceutiyues comportant au moins un des composés selon la revendication 3 et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire et/ou complémentaire.