Brevet FR2254283A1 — publié le 19750711

La présente invention concerne des composés nouveaux qui se révèlent particulièrement intéressants par leurs propriétés édulcorantes. Les composés selon l'invention sont le L-alanine tert-butyl amide et ses sels. Plus particulièrement, les composés préparés selon 1 invention répondent à la formule générale dans laquelle XH représente un acide inorganique ou organique susceptible de salifier la base aminée qu'est le L-alanine tert-butyl amide. Cet acide est illustre, à titre d'exemple, par le chlorure d'hydrogène et par l'acide sulfurique. Il a été trouvé que les composés de l'invention possèdent. une intense saveur sucrée. C'est ainsi, par exemple, que le chlorhydrate de L-alanine tert-butyl amide, testé par la méthode d'évaluation sensorielle dite de comparaison parfaire, est, en solution aqueuse, environ 210 fois plus sucré sur une base pondérale (125 fois -plus sucré sur une base moléculaire) que le saccharose. Il est environ 3,9 fois plus sucré sur une base pondérale (3,6 fois plus sucré sur une base moléculaire) que le cyclohexylsulfamate de sodium, agent édulcorant classique.Il est environ 167 fois plus sucré que la L-alanine, amino-acide de saveur faiblement sucrée Par ailleurs, le caractère sucré des composés de ltinvention est remarquable puisque toute modification de la molécule (excepté au niveau de'la partie XH) a pour effet de fortement -diminuer ou même de supprimer le pouvoir édulcorant. C'est ainsi que le remplacement du résidu L-alanyle par sa forme énantiomère D ou par d'autres résidus D ou L d'amino-acides usuels (glycine, isoleucine, leucine, valine, phénylalanine...) en trame la disparition du goût sucré. I1 en est de même en ce qui concerne le groupe tert-butyle, dont toute modification (notamment par allongement de la chaise) annihile le goût sucré. Les composés decrits dans l'invention ne sont pas toxiques, puisqutils dérivent d'un composé naturel, la L-alanine, qui est normalement utilisée par l'organisme humain pour la synthèse des protéines essentielles. Le L-alanine tert-butyl amide et ses sels ont pour principal in térêt de pouvoir communiquer leur goût sucré à des substances comestibles (autrement dit à des substances non toxiques pouvant être consommées par l'homme ou les animaux sous forme solide ou liquide). A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les aliments -(par exemple-les produits à base de lait, de blé, de mais, de riz, d'oeufs, les assaisonnements, les fromages, les confitures, les pâtisseries, mélanges pour pâtisserie, flans, desserts à la gélatine, biscuits, crèmes, les glaces et sorbets, les fruits et salades de fruits, les plats préparés, les plats congelés), les boissons (par exemple les jus naturels ou artificiels de plantes comme les jus de fruits, de légumes ou de graines, les sirops,-les boissons gazeuses, le café, la chicorée, le thé, le lait, les concentrés en poudre), les additifs alimentaires (comprenant les parfums, les agents colo -rants, les adjuvants de goût), les confiseries; les gommes à mâcher. Les composés selon l'invention ont également pour intérêt de pouvoir améliorer le goût de certains produits de toilette, cosmétiques et articles a'hygiène (comme, par exemple, de pâtes dentifrices, de bains de bouche, de gargarismes, de rouges à lèvre, de désodorisants) et de certaines préparations à usage pharmaceutique ou vétérinaire (pour améliorer le goût de la préparation ou pour masquer le goût déplaisant de certaines drogues). Les composés décrits dans la présente invention sont particulièrement intéressants par leur caractère non nutritif. De ce fait, ils peuvent être employés comme agents édulcorants pour apporter une saveur sucrée aux-produits de régime basse calorie, aux produits de regime hypocalorique des obèses, mais aussi aux produits de régime hypoglucidique des diabétiques. Les composés décrits dans l'invention sont des substances stables, solubles dans l'eau, qui peuvent être préparées sous diverses formes appropriées pour l'utilisation comme agent édulcorant. Les formes caractéristiques que lton peut utiliser sont les comprimés, les poudres, les suspensions, les solutions et les sirops, ainsi que d'autres formes couramment utilisés particulièrement appropriées pour la combinaison avec les substances comestibles, les produits de toilette et les préparations à usage pharmaceutique ou vétérinaire.Les composés selon l'invention peuvent être utilisés isolément, ou en association avec un support de l'agent édulcorant, ce support pouvant être liquide (par exemple l'eau, l'alcool, le glycérol, un sirop) ou solide (par exemple l'acide citrique, le bicarbonate de sodium, le fructose, la cellulose, 1! amidon, le sulfate de calcium), ou en association avec une substance comestible, un produit de toi volette ou une préparation à usage pharmaceutique ou vétérinaire. Le L-alanine tert-butyl amide et ses sels sont de préférence préparés à partir d'alanine (sous forme L ou racémique) à groupe amino protégé et à groupe carboxyle éventuellement activé. Le groupe protecteur du groupe amino peut être, à titre d'exemples non limitatifs, le groupe phtaloyle, le groupe benzy-loxycarbo- nyle ou ses dérivés de substitution (comme, par exemple, les dérivés p-bromés, p-chlorés, p-nitrés, p-méthoxylés, etc...), un groupe alcoxyearbonyle (comme le groupe tert-butoxycarbonyle), un groupe mono-, di- ou tri-phénylméthyle, le groupe trifluoroacétyle, le groupe p-toluène sulfonyle, le groupe formyle. Le groupe carboxyle de l'alanine peut éventuellement être activé, sous forme par exemple de chlorure d'acide, d'azide, d'anhydride, d'ester, d'amide. La liaison amidique est créée par réaction de l'alanine-proté- gée ( à groupe carboxyle activé) avec la tert-butyl amine. La liaison amidique peut également être formée par condensation de 1 'alani- ne protégée soit avec la tert-butyl amine en présence d'un agent déshydratant convenable (comme par exemple, les carbodiimides et leurs dérivés, les alkylaminoacétylènes, les sels d'isoxazolium), soit avec un dérivé activé de la tert-butyl amine (sous forme, par exemple, d'isocyanate ou de dérivé phosphazo). Enfin, le groupe protecteur est éliminé par une réaction appropriée, comme, par exemple, par hydrasinolyse pour le groupe phtaloyle, par hydrolyse pour le groupe tert-butoxycarbonyle,- par hydrogénolyse pour le groupe benzyloxycarbonyle. Dans le cas où le composé de départ est la DL-alanine (à groupe amino protégé et éventuellement à groupe carboxyle activé), il faut effectuer à ce stade la résolution du racémique. -L'exemple suivant illustre un procédé de préparation d'un des composés de la présente invention. Exemple - On verse dans 500 cm3 d'eau 13,3 g (0,15 mole) de L-alanine et 43 g (0,15 mole) de Na2C03.10H2 0, puis, sous agitation, 33,1 g (0,15 mole de N-carboéthoxyphtalimide préparé suivant la méthode de NEFKENS (Rec. Trav. Chim., Pays-Bas, 196Q,-79, 688). On maintient l'agitation jusqu'à dissolution presque totale des réactifs. On filtrie, puis on ajoute au filtrat 150 cm d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est redissous dans la solution par chauffage, puis, après refroidissement, le précipité nouvellement formé est séparé par -filtration. -On obtient 57,6. g (rendement : 82 %) de N-phtaloyl L-alanine fondant à 146-147 C. On met en suspension, dans 350 cm3 de tétrachlorure de carbone, 48g (0,23-mole) de pentachlorure de phosphore et 53,7 g (0,24 mole) de N-phtaloyl L-alanine. On maintient durant 2 h le chauffage (à 6O0C) et l'agitation, puis on concentre sous vide. L'huile incolore obtenue cristallise après addition d'hexane et refroidissement. Le lavage à l'hexane et la recristallisation dans le tétrachlorure de carbone permettent d'obtenir 47g (rendement 87 t) d'un solide blanc qui est le chlorure de N-phtaloyl L-alanine, dont-le point de fusion est 60-61 C. A une solution (préalablement refroidie à 0 C) de 7,6 g (0,03 mole) de chlorure de N-phtaloyl L-alanine dans 100 cm3 d'éther éthylique, on ajoute, sous agitation, 4,4 g (0,06 mole) de tert-butylamine dans 50 cm3 d'éther. En fin d'addition, on élève la température de la solution à 250C (1 h.), puis à 35-4O0C (30min.). Le précipité formé est éliminé par filtration. Après concentration du filtrat, le solide obtenu est recristallisé dans ltéther-éthylique anhydre. On obtient 5 g (rendement 61 w) d'un solide blanc fondant à 139-1410C qui est le N-phtaloyl L-alanine tert-butyl amide. A une suspension de 4 g (0,014 mole) de N-phtaloyl L-alanine tert-butyl amide dans 25 cm3 d'éthanol, est ajouté. 0,68 g (0,013 mole) d'hydrazine hydratée. On porte le milieu réactionnel à ltébul- lition durant 2 h, on ajoute 15 cm3 d'acide chlorhydrique N et on maintient ltébullition durant 15 min. Après refroidissement à -50C et élimination du précipité obtenu, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans le mélange chloroforme-éthanol absolu-éther éthylique. On obtient finalement 3,2 g (rendement 66 t) d'un solide blanc, qui est le chlorhydrate de L-alanine tert-butyl amide, qui fond à 1840C (avec décomposition). Analyse centésimale : C7ll7N2OCl Calculé % : C 46,53 H 9,42 N 15-,51 0 8,86 Trouvé : 46,18 9,28 15,59 8,97 Le chlorhydrate de L-alanine tert-butyl amide est un composé solide, en poudre cristalline (F . 1840C), inodore, doté d'un intense goût sucré (sans arrière-goût amer), étant en solution aqueuse environ 210 fois plus sucré sur une base pondérale que le saccharose. I1 est très soluble dans l'eau (1 g se dissout dans environ 40 ml d'eau à température ambiante), ainsi que dans ltéthanol. I1 est très stable en solution aqueuse (tant en température ambiante qu > à l'ébullition) ; il est un peu plus instable à pH acide (pH = 1), mais uniquement à des températures voisines de l'ébullition. Ses solutions aqueuses sont neutres. Son pouvoir rotatoire spécifique (raie D du sodium) en solution dans cl 0,5 N est le suivant [&alpha;]21 C = +18,6 (C = 18,2 g/l) D Il doit d'ailleurs être entendu que la description qui précède n'a été donnée qu'à titre d'exemple et qu'elle ne limite nullement le domaine de l'invention dont on ne sortirait pas en remplaçant les détails d'exécution décrits par tous autres équivalents. REVENDICATIONS 1. Composé à propriétés édulcorantes, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle XH représente un acide organique ou inorganique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que XH correspond à l'acide chlorhydrique. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que XH correspond à l'acide sulfurique. 4. Compositions caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, en combinaison avec un support tel qu'une substance comestible, un produit de toilette ou une préparation pharmaceutique ou vétérinaire. 5. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste - à pré-traiter l'alanine L ou racémique pour lui incorporer un groupe protecteur propre à protéger son groupe amino - à traiter éventuellement l'alanine protégée pour activer son groupe carboxyle - à condenser l'alanine à groupe amino protégé et à groupe carboxyle éventuellement activé avec la tert-butyl amine - à condenser éventuellement l'alanine à groupe amino protégézavec un dérivé activé de la tert-butyl amine - à séparer le groupe protecteur à partir du produit de condensation - et à effectuer éventuellement la résolution de l'amide racémique si le composé de départ est l'alanine racémique. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe protecteur est choisi parmi ceux ci-après : groupes phtaloyle, benzyloxycarbonyle, alcoxycarbonyle, mono-, di- ou triphénylméthyle, trifluoroacétyle,-p-toluène sulfonyle, formyle. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce-que le groupe carboxyle peut éventuellement être activé sous forme de chlorure d'acide, d'azide, d'anhydride, d'ester, d'amide. 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la tert-butyl amine peut eventuellement être activée sous la forme dtisocyanate ou d'un dérivé phosphazo. 9 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu' on opère la condensation en utilisant l'alanine protégée et la tertbutyl amine en présence d'un agent déshydratant. 10 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu' on élimine le groupe protecteur par hydrazinolyse, hydrolyse ou hydrogénolyse.