Brevet FR2265371A1 — publié le 19751024

lia présente invention concerne, å.titre de composé nouveau, le thiazolidine-4-carboxylate d'arginine de formule ~ qui est doué d'une intéressante activité hépatoprotectrice. I1 est bien connu que l'acide thiazolidine-4-carbo- xylique est une substance physiologique qui, sous l'action d'un enzyme spécifique des mitochondries 7 à savoir acide thiazolidine- carboxylique-déhydrogénase, se transforme en N-formylcysteine, laquelle donne a son tour la cystéine par hydrolyse. Cet amino- acide sulfure est un élément essentiel de la fonction enzymatique du foie. I1 est connu de même que l'arginine est utilisée depuis longtemps pour prévenir Qu réduire les symptômes de l'ammo- niémie, que l'on observe souvent dans l'insuffisance hépatique. Cependant, on ne pouvait pas prevoir que le sel de formule I dérivé des deux composants en question exercerait un effet thérapeutique global supérieur a- celui de chacun des deux composants individuels. le nouveau sel de la présente invention est doué dtune très grande solubilité dans l'eau et peut donc être utilisé non seulement par voie orale, mais aussi par voie parentérale. Le composé I peut être obtenu en salifiant une mole d'acide thiazolidine-4-carboxylique avec une mole d'arginine dans les solvants polaires les plus courants tels que les alcools, les cétones, les amides aliphatiques simples, à une température comprise entre 20 et 70 C. Le produit, nul est peu soluble dans ces solvants, se sépare sous la fcrme d'une poudre cristalline blanche. Il est aussi possible d'utiliser l'eau comme solvant, auquel cas le produit peut dtre recueilll par concentration de la solution et élimination azéotropique des dernières traces d'eau à l'aide de solvants capables de former avec l'eau des systèmes binaires ou ternalres. La préparation du composé de l'invention est illus tree par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On met en suspension 4C g -(0,30 mole) d'acide thiazolidine-4-carboxylique et 53 g (0,32 mole) d'arginine à 200C dans 400 ml d'éthanol et 100 ml de méthanol. On chauffe le mélange à 670 pendant 6 heures sous agitation, puis on le refroidit à 200, on le filtre, on lave le produit avec de l'éthanol et on le sèche à 4000. On obtient 89 g (97 %) de composé fondant à 182-183 C. Poids équivalent déterminé avec l'acide perchlorique décinormal dans acide acétique anhydre = 104,6. Analyse élémentaire : C % E % N % Calculé pour C10H21N5O4S 39,07 6,88 22,78 Trouvé 39,30 6,70 23,00 Exemple 2 On dissout 20 g (0,15 mole) d'acide thiazolidine4-carboxylique et 26,5 g (0,16 mole) d'arginine dans 50 mi d'eau à la température ambiante. On ajoute à la solution 250 ml de toluène et, en agitant énergiquement, on chauffe le mélange au reflux en-utilisant un séparateur d'eau à action continue, jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau ait été recueillie. On refroidit la suspension, et après repos pendant quelques heures à la température ambiante, on filtre le produit, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche à 400C ; on obtient 46 g (98 %) de produit fondant à 182-183 C. REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau, le thiazolidine-4-carboxylate d'arginine de formule (I) 2. Procédé de préparation du composé de formule I suivant la revendication 1, caractérise par le fait qu'-il consiste à faire réagir à une température comprise entre environ 20 et environ 650C, des suspensions dquimolaires d'acide thiazolidine4-carboxylique et d'arginine dans des solvants non aqueux, de préférencepolaires, et à isoler par des opérations connues le sel ainsi obtenu Procédé de préparation du composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des solutions aqueuses équimolaires d'acide thiazo lidine-4-carboxylique et dlarginine et à isoler le sel des solutions ainsi obtenues, par des opérations cornues de séparation. 4. Médicament destiné au traitement d'affections hépatiques, caractérisé par le fait qu'il contient, comme principe actif, le composé de formule I suivant la revendication 1.