Brevet FR2254340A1 — publié le 19750711

L'invention concerne un nouveau médicament pour le traitement des maladies allergiques. Selon l'invention, le médicament pour le traitement des maladies allergiques comprend comme principe actif le chlorhydrate de (quinuclidyle-3) diphénylcarbinol de formule en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable ou un solvant pour les solutions dtinåection. Dans la pratique médicale, le médicament selon l'invention est utilisé pour le traitement des réactions allergiques dont la pathogénie est grandement influencée par l'histamine ; c'est le cas notamment des pollinoses, de l'urticaire, de l'oedème de Quincke, de la maladie du sérum, de la rhinite allergique, des dermatoses prurigineuses ainsi que des allergies alimentaires et des-réactions allergiques occasionnées par l'emploi de médicaments divers y compris les antibiotiques. Par son mécanisme d'action, le médicament selon l'invention est un antagoniste de l'histamine qui se libère au cours de la réaction antigène-anticorps.-- Dans l'expérience sur les cobayes anesthésiés (par la méthode de Concett-Rossler 1940), le médicam.ent selon l'invention introduit dans la veine à la dose de 0,t - 0,2 igzkg, atténue ou prévient l'effet bronchoconstricteur de l'histamine. Dans ces expériences, le médicament selon l'invention surpasse en activité et en durée d'action le dimédrol (ou chlorhydrate de diphnhydramine) de 1,5 à- 2 fois. Le médicament proposé a relativement peu d'influence sur le bronchospasme provoqué par la sérotonine (la 5oxytriptamine) ou par l'acétylcholine. Chez les chats anesthésiés, en introduisant le médicament dans la veine à la dose de 0,2-0,5 mgfkg, on prévient l'effet hypotensif de l'histamine (Ig/kg) introduite elle aussi dans la veine. Par administration intrastomacale du médicament (30-50 mg/kg), les cobayes non anesthésiés pendant 2-3 h étaient totalement préservés de l'intoxication (dyspnée, apnée, convulsions clonico-toniques) provoquée par l'aérosol des solutions d'histamine à 1,5% lors d'un amorçage continuel durant 300 sec.Dans des conditions analogues d'expérience et pour les mêmes doses, le dimédrol, une heure déjà après son administration, augmentait seulement la période latente de l'intoxication de 55 (58 à 52) secondes correspondant au cas du groupe témoin jusqu'à 173 (264à & ) secondes, correspondant au cas du groupe soumis à l'expérience (avec pD 0,05). Dane ces expériences, le dimédrol protège les animaux contre la mort provoquée par l'aérosol d'histamine pendant 4-5 h, tandis que l'action du médicament selon l'invention se prolonge 10-12h environ. L'introduction intrastomacale du médicament à la dose de 50 mg/kg pendant 12-18 h prévient ou atténue notablement la réaction ophtalmique (lthypérémie et ltoedème conjonctival) des cobayes provoquée par l'instillation dans le sac conjonctival de la solution à 2% d'histamine. L'action du dimédrol est moins prononcée et dure de 8 à 10 h dans les expériences analogues. Chez les cobayes sensibilisés activement par l'ovalbumine, le médicament, introduit intrapéritonéalement à la dose de 25 mg/kg et intrastomacalement à la dose de 50 mg/kg, produit une action antiallergique nette et augmente la période latente ou prévient totalement les manifestations de la réaction anaphylactique (troubles de la respiration, convulsions clonicotoniques), les animaux ayant été soumis auparavant à un irosol de solution à 25% d'ovalbumine durant 10 mn. Le médicament produit un effet antioedémat9ux antianaphylactoide indépendamment de son mode d'aministration. Chez les rats non anesthésiés, l'administration intrapéritonéale à la dose de 25 mg/kg et l'administration intrastomacale à la dose de 50 m i g de fait (p u o, os) atténuent plus de deux fois l'oedème du pied de l'extrémité postérieure provoqué par l'introduction sous-plantaire de la sérotonine ( 5p g) par rapport à la base) de la formaline (0,2 ml de solution à tg) et du dextrane (0,1 ml de solution à 60). De par ces indices, le médicament est nettement supérieur au dimédrol et surpasse la diprazine (la prométazine) du point de vue de son activité;; Le médicament (à la dose de 25 mg/kg introduite hypodermiquement) exerce une action antiphlogistique marquee lors d'une inflammation chronique aseptique provoquée par l'implatation de globules de poil ou analogues sous la peau des rats ; ici encore il est supérieur au dimédrol. Les diverses études pharmacologiques et toxicologiques du médicament ont montré qu'il agissait relativement peu sur le système cardio-vasculaire, le tractus gastro-intestinal et les organes sécrétoires. Une particularité importante du médicament est qu'il est sans action dépressive sur le système nerveux central, tandis que nombre de médicaments antihistaminiques modernes (le dimédrol, le pipolphène, la suprastine) ayant une action sédative forte, conviennent peu pour la cure su le traitement pratiqué au stade ambulatoire et, à forciori, pour les intellectuels et les individus dont la profession exige une rapidité des réactions psychiques et physiques (cas des conducteurs de transports). Le médicament proposé essayé sur les différentes espèces d'animaux de laboratoire (souris, rats, lapins, chats) et introduit selon des voies différentes ne nuit pas à leur activité motrice spontanée, ni à la capacité de sommation du système nerveux central ; il n'allonge pas l'action des somnifères, étant aussi sans influence sur lélectro-encéphalo- gramme et la période latente des réflexes conditionnés. L'administration, en une seule fois, (par voies différentes) du médicament aux souris, rats, cobayes, chats et chE ns affecte beaucoup moins l'état général et le comportement des animaux que le dimédrol (la diphénhydramine) et surtout que la diprazine (la prométazine). Le médicament proposé est relativement peu toxique ; pour les souris, sa dose létale moyenne (LD50) est dans le cas d'une seule introduction dans la veine, de 62 mg/kg tandis que, dans le cas de l'introduction dans l'estomac : elle est de 370 mg/kg ; pour le dimédrol on a respectivement LD50 = 39 et 210 mgZkg ; quant à la diprazine (la prométazine) introduite dans la veine à la dose de 25 mg/kg, elle provoque la mort de la moitié des animaux. Chez les rats, LD50 correspond à 440 mg/kg lors de l'introduction intrastomacale ; pour les cobayes, la dose absolument mortelle est de 500 mg/kg. les animaux supportaient bien le médicament lors des introductions répétées dans des doses relativement grandes. Chez les rats, la 22ème introduction intrastomacale dans une quantité égale à I/4 de LD50 n'affectait pas de manière visible l'état général et le comportement et laissait intacts l'image du sang périphérique et les indices biochimiques relatifs au sang et à l'urine. Dans les conditions d'expérience indiquées, le médicament n'entrainait pas non plus de modifications pathomorphologiques dans la région des viscères. Chez les rats, l'introduction unique du médicament à l'intérieur dans les différentes périodes de gravidité à une dose égale aux 3/4 de LD50 ne faisait apparatre aucune action embryotoxique et tératogène. Le médicament proposé a été essayé en clinique sur 250~malades entre 18 et 70 ans souffrant des maladies allergiques pour une période allant de 3 mois jusqu'à 10 ans et ayant antérieurement utilisé des médicaments antihistaminiques divers. Bu cure ou traitement au médicament selon l'invention se faisaitdansdes cabinets allergologiques (au stade ambulatolre) et dans les hôpitaux ou analogues. La plupart des malades soignés dans les hôpitaux présentaient, au moment où ils étaient hospitalisés, des réactions allergiques graves ou à évolution chronique avec, très souvent, des maladies concomitantes du système cardio-vasculaire et du tractus gastro-intestinal. On administrait le médicament dans le cas des maladies suivantes : urticaire aiguë et chronique, pollinosis, oedène de Quincke, prurit cutané, eczéma chronique et lors de phénomènes polysyndromiques d'insupportabilité (arthropatie, éosinophilie, hausse de température), des dermatoblépharoconjonctivites, de l'asthme bronchique. Vi i-vis de l'asthme bronchique le médicament était peu efficace. Dans le cas de dermatoblépharoconjonctivites et de certaines autres maladies allergiques des yeux, il- s'appliquait intérieurement (I pastille de 0,025 g, 3-4 fois par jour). On a constaté un effet curatif satisfaisant. Cet effet curatif était accentué considérablement et la durée de traitement était abrégée (de 18-20 jours jusqutà 12-15 jours) par application locale simultanée de corticostéroides (tel que le dexaméthazone). Le médicament était hautement efficace chez les malades souffrant de l'urticaire aiguë et chronique, du pollinosis, de la rhinite allergique, de l'oedème de Quincke, du prurit cutané, de l'eczéma chronique, des phénomènes polysyndromiques d' insupportabilité. Les maladies mentionnées ci-dessus avaient pour agents allergènes : pollen de végétaux, poussière ménagère, produits alimentaires, préparations médicinales artificielles, antibiotiques et sérums. Le médicament s'appliquait individuellement (sans thérapie désensibilisatrice complémentaire) p.o. à raison de 3 à 6 pastilles de 0,025 g par 24 h, ordinairement, aussitôt après le repas. Dès les premiers trois jours, on pouvait constater une amélioration de ltétat de atients, la diminution d'efflorescence et la mitigation ou diminution des démangeaisons. Le rétablissement total ou l'amélioration considérable de l'état étaient notés chez 65-85% des malades à la suite d'une application du médicament pendant 72-18 jours. On a aussi trouvé que le médicament s'était révélé efficace chez les malades ayant une accoutumance développée à d'autres préparations antihistaminiques. Selon l'invention, le médicament proposé a, en tant que principe actif, le chlorhydrate de (quinuclidyle-3) diphénylcarbinol en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable ou un solvant pour les solutions d'injections. Le support est constitué, de préférence, par l'amidon ou par du sucre en poudre. La teneur en substance active d'une pastille est de 0,01 à 0,05 g environ. En tant que solvant pharmaceutiquement acceptable pour les solutions d'injection, on peut utiliser le propylène-glycol. La teneur en substance active des solutions d'injection est de 1 à 2 en poids environ. De préférence, on obtient la substance active à savoir le chlorhydrate de (quinuclidyle-3) diphénylcarbinol de la façon suivante. Le quinuclidine- 3-carbonate d'éthyle est dissout dans un solvant organique, par exemple l'oxyde de diéthyle. I1 est refroidi ensuite vers -5 à + 100C et mis en réaction avec des aryl ou hétérylmtaux (par exemple, le phényl-lithium ou le bromure dé phényl magnesiun. On maintient le mélange à la température ambiante durant 20 h, refroidit vers O à100C, on isole le (quinuclidyle-3)-diphénylcarbinol et transf Les malades supportent bien le médicament qui n'a pas, comme indiqué plus haut, d'action dépressive sur le système nerveux central. Toutefois, on a relevé quelques exemples d'action sédative du médicament chez les malades âgés de plus de 60 ans ou qui étaient affaiblis par des maladies graves concomitantes. Les malades affectés de maladies graves concomitantes du tractus gastro-intestinal (gastrite, cholécystite, colite) ressentaient temporairement des phénomènes de disconfort, qui disparaissaient d'ailleurs rapidement (en I-2 jours) d'eux-mêmes sans annulation ou diminution de la dose curative du médicament. Des précautions doivent titre prises en administrant le médicament aux malades souffrant des maladies cardio-vasculaires concomitantes (hyperpiésie, insuffisance coronaire) ou des maladies rénales graves. Le médicament doit être stocké au frais à l'abri de la lumière (liste B). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutés suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement de maladies allergiques, caractérisé en ce qu'il- comprend, en tant que principe actif, le chlorhydrate de (quinuclidyle-3) de diphénylcarbinol de formule en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable ou un solvant pour les solutions d'injection. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amidon ou le sucre en poudre sont utilisés en tant que support pharmaceutiquement acceptable. 3. Médicament selon la revendication t ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de pastilles contenant de 0,01 à 0,05 g de substance active. 4. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient le propylène-glycol en tant que solvant pharmaceutiquement dcceptable pour les solutions d'inåections. 5. Médicament selon la revendication 1 ou 4, caractérisé en ce qu'il contient la substance active en quantité de 1 à 2% en poids environ.