Brevet FR2269951A1 — publié le 19751205

La présente invention est relative a des dérives du 2H, 4R-furo (2',3'5,6) benzo (1,2e) oxazine 1, 3, à leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Plus précisément, la présente demande a pour objet des dérivés répondant a la formule générale (I) dans laquelle - R1 représente soit un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un noyau phényl, et - N représente soit un groupement alkyle saturé ou insaturé, comportant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant éventuellement porter un groupement hydroxyle, soit un radical cycloalkyle, soit un groupement où R3 et R4 désignent un groupement alkyle comportant au plus quatre atomes de. carbone ou forment conjointement avec l'atomè d'azote auquel ils sont liés un radical morpholino, Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir, en présence de deux équivalents de formaldehyde, une amine primaire de formule (II) (II) où R2 a la même signification que dans la formule (I), avec un benzofuranne de formule (III) dans laquelle R1 a la meme signification que dans la formule (I). Cette réaction est effectuée en milieu éthanolique et à reflux. Les préparations suivantes sont données a titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : morpholinoéthyl-3 éthoxycarbonyl-5 phényl-6 2H, 4H-furo (2',3'-5,6) benzo (1,2e) oxazine 113. Numéro de code : 730 715 A une suspension de 0,3 mole de trioxyméthylène dans 150 ml d'éthanol, on ajoute un grain de potasse. Apres solubilisation, on ajoute entre 10 et 200 C 0,15 mole de morpholinoéthylamine. Après un contact de 25 minutes, on ajoute 0,15 mole de phényl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 benzofuranne. Apres un reflux de 3 heures, le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à précipitation. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. . Point de fusion : 890 C . Rendement : 77 Z . Formule brute : C25H28N205 .Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 68,79 6,47 6,42 Trouvé (%) 68,57 6,47 6,18 EXEMPLE 2 : Maléate de butyl-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-6 2H,4H-furo (2',3'-5,6) benzo (1,2e) oxazine 1,3. Numéro de code : 730 329 A une suspension de 0,6 mole de trioxyméthylène dans 200 mi d'éthanol, on ajoute un grain de potasse. Après solubilisation, on ajoute 0,3 mole de butylamine, puis 0,3 mole de méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 benzofuranne. Apres un reflux de 6 heures, le mélange réactionnel est concentre. Le composé brut obtenu est purifié en solvant acétonique, par salification à l'acide de 0,3 mole d'acide maléique. .Point de fusion : 150 C . Rendement : 40 Z . Formule brute : C22H27N08 Analyse élémentaire - C Calculé (Z) 60,96 Trouvé (%) 60,76 6,41 3 3,28 Les dérivés de formule (I), répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparées selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro R1 R2 Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de brute molé- de ment Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion (%) C H N C H N ( C) 730 314 -CH3 -CH2-CH2-OH C16H19NO5 305,32 134 52 62,94 6,27 4,59 63,14 6,35 4,66 730 281 -CH3 -CH2-CH-CH2 C17H19NO4 301,33 59 31 67,76 6,36 4,65 67,67 6,38 4,66 730 255 -CH3 # C20H25NO4 343,41 86 35 69,95 7,34 4,08 70,00 7,29 4,17 730 714 # # C25H27NO4 405,47 120 61 74,05 6,71 3,45 74,12 6,42 3,30 730 725 # -CH2CH2-N(CH3)2 C23H26N2O4 394,45 94 81 70,31 6,64 7,10 70,13 6,53 7,16 Les dérivés de formule (I) ont été testés chez 11 animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires, analeptiques cardiovasculaires, hypertensives ou hypotensives selon les cas, antiulcéreuses, diurétiques, spasmolytiques. 10) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs àl'injection intrapéritonéale d'acide acétique ou de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, le tableau II ci-dessous donne les résultats obtenus à la suite de l'administration de 100 mg/kg/p.o. de différents dérivés de formule (I). TABLEAU II Composé injecté pour Numéro de code Pourcentage de diminution produire des étiremente du dérivé testé du nombre des étirements douloureux du dérivé testé douloureux - (%) acide acétique 730 714 55 phénylbenzoquinone 730 255 70 acide acétique 730 281 45 2 ) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué chez le rat par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène, tel la carragénine, à la suite de l'administration orale des dérivés de formule (I). Ainsi, l'administration du derivé de numéro de code 730 255, à la dose de 100 mg/kg/p.o., provoque une réduction de l'oedème de 32 %. 0 ) Propriétés analeptiques cardiovasculaires Ces propriétésse traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemple, le dérivé de numéro de code 730 714, à la concentration de 1 g/ml dans le milieu de survie, permet d'augmenter de 245 % l'awpli- tude des battements sur le coeur isolé de cobaye. 40) Propriétés hypertensives L'administration par voie intraveineuse des dérivés de formule (I), provoque une élévation de la pression artéfielle chez le rat anesthésié. Ainsi, l'administration du dérivé de numéro de code 730 714, à la dose de 1 mgjkg/i.v., provoque une augmentation de la pression artérielle de 150 Z pendant une durée de l'ordre de 30 minutes. 5 ) Propriétés hypotensives Administres par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les dérivés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, l'administration des dérivés de numéro de code 730 725 et730 329, à la dose de 2 mg/kg/i.v., provoque une réduction de la pression artérielle de ltordre de 30 % pendant une durée de 25 minutes, et de l'ordre de 40 % pendant une durée de 40 minutes respectivement. 6 ) Propriétés anti-ulcéreuses Les dérivés de formule (I) administrés par voie intraduodénale réduisent la surface des ulcérations provoquées par la ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, à la suite de l'administration de 50 mg/kg/i.d. du dérivé de numéro de code 730 281, on observe un pourcentage de réduction de l'ulcère de Shay égal à 58 %. 7 ) Propiétés diurétiquee Les dérivés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 3 à 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, on répertorie dans le tableau III suivant, les pourcentages d'augmentation de l'élimination urinaire observés à la suite de l'administration de différents dérivés de formule (I). TABLEAU III Numéro de code Dose administrée Pourcentage d'augmentation du dérivé testé (mg/kg/p.o.) de l'élimination urinaire (%) 730 255 18 100 730 281 25 84 730 314 12 100 80) Propriétés spasmolytiques Les dérivés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour éthalon. Ainsi, les dérivés de numéro de code 730 281 et 730 329, présentent une activité spasmolytique équivalente respectivement à 10 fois et 2 fois celle de la papavérine. Par ailleurs, comme il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau IV suivant et les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des dérivés de formule (I). TABLEAU IV Numéro de.code Dose administrée (souris) Pourcentage de du dérivé testé (mg/kg/p.o.) mortalité - (%) 730 714 2 000 0 730 725 2 500 #50 730 255 2 000 O 730 281 2 000 30 730 314 1 300 N 50 730 329 1 OQO # 50 Les dérivés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses et des douleurs inflammatoires, des ulcères gastroduodénaux, des oedèmes, des spasmes viscéraux et selon les cas dans le traitement de l'hypotension ou de l'hypertension. Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant 30 à 300 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,3 à 3 Z de principe actif (20 à 60 gouttes - -à 3 fois par jour), par voie parentérale, sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 125 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 10 à 150 mg de principe actif (1 a 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés dù 2H,4H-furo l',3'-5,6) benzo (1,2e) oxazine 1,3 répondant à la formule générale (I) dans laquelle : - R1 représente soit un radical-alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un noyau phényl, et - R2 représente . soit un groupement alkyle saturé ou insaturé, comportant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant éventuellement porter un groupement hydroxyle, . soit un radical cycloalkyle, soit un groupement où R3 et R désignent un groupement alkyle comportant au pins 4 atomes de carbone ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholino. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 où R1 représente un groupement méthyle, R2 désignant un groupe- ment choisi parmi les suivants : hydroxy-2 ethyle, allyle, cyclohexyle, butyle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la reven- dication 1 où R1 représente un noyau phényl, R2 désignant un groupement choisi parmi les suivants : cyclohexyle, morpholinoéthyle, N,N-diméthylaminoéthyle. 4.- A titre de médicamente, plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses et des douleurs inflammatoires, des ulcères gastroduodénaux, des oedèmes, des spasmes viscéraux et selon les cas, dans le traitement de l'hypotension ou de l'hypertension,-les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- - Procédé dé préparation des dérivés selon I une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir en présence de deux équivalents de formaldéhyde une amine primaire de formule (II) R2 - NH2 (Il) où R2 a la- meme signification que dans la formule (I), avec un benzofurane de formule (III) dans laquelle R1 a la meme signification que dans la formule (I). 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on opère en milieu éthanolique et à reflux.