Brevet FR2259588A1 — publié le 19750829

La présente invention est relative à des nouveaux dérivés d'acide salicylique, à la préparation de ces composés nouveaux, ainsi suraux applications thérapeutiques de ceux-ci. Depuis de nombreuses années, des tentatives ont été effectuées dans le but de remplacer l'acide acétylsalicylique en vue de rendre celui-ci soluble et d'améliorer sa stabilité au stockage aussi bien sous forme de poudre que sous forme de solutions, suspensions, etc... Parmi les produits ainsi synthétisés, citons, par exemple, l'acétylsalicylate de lithium, de sodium, de magnésium, de calcium, de l'urée, de l'amphétamine ; les éthyl-,phénl- acétylsalicylates ; i'acide o-sulfosalicylique et ses sels l'acide succinylsalicylique et succinyldisalicylique,etc... Si les produits énumérés ci-dessus résolvaient le problème de la solubilisation, neanmoins le problème de la stabilité des produits obtenus restait entier. L'importance de la stabilité est pourtant aisément mise en relief par le fait que la stérilisation de solutions injectables nécessite souvent un chauffage prolongé à 1150-1250C. D'autre part, l'usage très répandu des dérivés de l'acide salicylique et surtout l'abus inconsidéré de l'usage de ces différents dérivés,présentent un danger de toxicité non négligeable dont le bourdonnement d'oreilles constitue, par exemple, l'un des effets les plus connus. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à des dérivés de l'acide salicylique qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les produits visant au même but antérieurement connus notamment en ce qu'ils sont parfaitement solubles et stables pendant de longues durées de stockage. La présente invention a également pour but d'associer à l'action antipyrétique et analgésique de l'acide salicylique un produit du métabolisme énergétique cellulaire qui présente, outre ltavantage d'une innocuité totale, celui de favoriser la pénétration cellulaire au niveau de la lésion, ce qui favorise l'action anti-inflammatoire et décongestionnante de l'acide salicylique gracie à l'introduction dans la molécule d'un constituant du cycle tricarboxylique de Krebs. La présente invention a pour objet l'acide o-malylsalicylique et ses sels et esters, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après l OOR1 V A R20-C-CHOH-C -3-0 I dans laquelle : ovt R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents,représentent un atome d'hydrogène, ou des cations tels que des métaux alcalins ou alcalino-terreux, l'aluminium, des amines aliphatiques ou aromatiques substituées ou non, des ammoniums quaternaires, des aminoacides et des amino alcools substitués ou non. R2 peut représenter en outre, le reste d'acide salicylique: où 1 a la même signification que ci-dessus. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de l'acide o-malylsalicylique et de ses sels ou esters conformes à l'invention, qui est caractérisé en ce que l'on prépare, au cours d'une première étape, le monochlorure de l'acide malique, - en ce que l'on fait réagir, au cours d'une deuxième étape, le monochlorure de l'acide malique sur l'acide salicylique, - en ce que l'on procède, au cours d'une troisième étape, à la purification par recristallisations - et en ce que l'on transforme éventuellement, au cours d'une quatrième étape, l'acide o-malylsalicylique obtenu, en l'un de ses sels et/ou esters. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, l'action du monochlorure de l'acide malique sur l'acide salicylique a lieu à l'ébullition et dans un solvant de la famille qui comprend le benzène, le toluène et les xylènes. Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, la réaction avec le monochlorure de l'acide malique a lieu en présence d'un excès d'acide salicylique. La présente invention a en outre pour objet l'utilisa tion de l'acide o-malylsalicylique et de ses sels et esters en tant que médicaments. La présente invention a d'autre part pour objet des compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contien nent l'acide o-malylsalicylique et/ou ses sels et esters comme constituants actifs. Suivant un mode de réalisation avantageux des composi tions thérapeutiques objet de la présente invention, lesdites compositions se présentent sous forme solide,comme par exemple dragées ou gélules, ou de solutions telles qu'ampoules buvables ou injectables, ou de crèmes et pommades. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortent de la descrip tion qui va suivre. La présente invention vise particulièrement l'acide O-malylsalicylique et ses sels et esters décrits dans ce qui pré cède, ainsi que leurs procédés de préparation et les moyens pro pres à la mise en oeuvre de ces procédés et à l'obtention des produits susdits ; l'invention vise en outre les applications industrielles de l'acide et de ses sels et esters précités, et notamment leur application en thérapeutique. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui donne des exemples de ise en oeuvre-des procédés d'obtention de l'acide malylsali yliquW de ses sels et de ses esters conformes à la présente invention, ainsi qu'un compte-rèndu d'expérimentations pharmacologiques destinées à démontrer l'utilité des nouveaux composés conformes à la présente invention en thérapeutique. I1 doit être bien entendu toutefois que ces exemples et compte-rendu sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLES Exemple I. Préparation de l'acide o-malylsalicylique (monoester) a) On introduit dans un réacteur de 1 litre muni d'un tube à dégagement, 200 ml de chlorure de thionyle (SOC12), on porte à ébUllition douce puis l'on ajoute lentement 35 g d'aike mal2pe. A la fin de l'addition d'acide malique, on maintient l'ébulli- tion pendant encore 15 minutes. On concentre alors sous vide pour chasser le chlorure de thionyle en excès, on ajoute 100 ml de toluène, on agite vigoureusement pendant 5 à 10 minutes, puis l'on concentre de nouveau sous vide. b) Dans un réacteur identique on introduit 400 ml de toluène, 50 g d'acide salicylique et on porte à a ébullition douce, sous agitation. On ajoute ensuite lentement le contenu du réacteur a) dans le réacteur b) et on maintient lgébullition pendant 15 minâtes une fois l'addition terminée. On chasse ensuite le toluène sous vide, on ajoute 500 ml d'eau et l'on concentre sous vide à environ 200 ml. On ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation, une solution aqueuse de soude à 40 % jusqutà pH 5,5. On ajoute alors 5 g de charbon actif, on agite 15 minutes, on filtre sur buchner et on lave le charbon avec 20 ml d'eau. On ajoute ensuite au filtrat très lentement et sous agitation, une solution aqueuse d'acide sulfurique 5N. Quand un trouble persistant apparat, on ensemence la cristallisation avec quelques cristaux diacide malylsalicylique pur. Quand la cristallisation est bien amorcée on continue d'ajouter lentement la solution d'acide sulfurique 5 N jusqu'à pH 2,2. On filtre, on lave avec 50 ml d'eau et on sèche sous vide à 600 C. On obtient 50 g de cristaux bruts. Les cristaux bruts sont dissous dans 100 ml de méthanol et l'on décolore la solution par 5 g de charbon actif. On agite 10 à 20 minutes, on filtre et on lave avec 20 ml de méthanol que ltah joint au filtrat. On ajoute alors sous agitation goutte à goutte de l'eau jusqu'à trouble persistant. On ensemence alors avec quelques cristaux d'acide o-malylsalicylique pur et l'on continue l'addition d'eau jusqu'à un volume total ajouté de 500 ml. On laisse encore sous agitation pendant 10 à 20 heures, on filtre, on lave les cristaux avec 50 ml d'eau et on sèche sous vide à 500 C. On obtient 45 g de cristaux purs dont la formule, déterminée par potentiométrie en milieu anhydre, hydrolyse et potentiométrie en milieu aqueux, U.V. et RNM, est la suivante L'acide o-malylsalicylique obtenu se présente sous forme de cristaux blancs inodores dont le point de fusion, déterminé en capillaire, est de 1040 C. Solubilité : Soluble dans : - le méthanol - l'éthanol - l'isopropanol. Assez soluble dans : - l'acétone - le benzène - le toluène. Peu soluble dans : - l'eau - l'éther de pétrole - le CC14. Réactions d'identification On dissout 1 g d'acide o-malylsalicylique dans 5 ml d'une solution aqueuse de NaOH 5N, on fait bouillir pendant 10 minutes, on refroidit à la température ambiante puis on acidifie par H2SO4 5N à pH 1,8 - 2 , et on refroidit à 5 - 100 C. Il apparaît un précipité de longues aiguilles blanches d'acide salicylique (Point de fusion = 158 C). On filtre et on prélève : a) 1 ml de filtrat que l'on introduit dans un tube à essais, on évapore à sec et on ajoute 1 ml de réactif sulfonaphtolique (1 g de &alpha;-naphtol dissous dans 100 ç;d'acide sulfurique concentré). On obtient une coloration vert-jaune, puis jaune, virant à l'orange par dilution aqueuse b) 3 ml de filtrat que l'on introduit dans un tube à essais:et auquel on ajoute quelques gouttes l'une solution aqueuse de chlorure ferrique à 30 %. Il apparaît une coloration jaune. Exemple Il. Préparation de malylsalicylate inonosodique 30,8 g d'acide malylsalicylique obtenus suivant l'Exemple I sont mis en suspension dans 200 ml d'eau. On ajoute, tout en agitant, 4 g de soude pure. Quand la dissolution est totalè, on traite avec 2 g de charbon actif, on filtre et lave le charbon avec 20 ml d'eau que l'on joint au filtrat riche. Le filtrat est évaporé à sec sous vide. On obtient 33,5 g de malylsalicylate monosodique soluble dans l'eau (pH de la solution aqueuse: 4,4 - 4,6). Exemple III. Préparation du malylsalicylate disodique On met en suspension dans 100 ml d'eau 30,8 g d'acide malylsalicylique obtenu suivant l'Exemple I et on ajoute, en agitant, 8 g de soude pure. Quand la dissolution est totale, on ajoute du méthanol jusqu'à trouble persistant. On ensemence avec quelques cristaux de malylsalicylate disodique et l'on continue d'ajouter du méthanol jusqu'à ce que le volume ajouté soit d'environ 400 ml. On filtre, lave les cristaux avec 50 ml de méthanol et sèche sous vide à 60 C. On obtient 34 g de malylsalicylate disodique soluble dans l'eau (pH de la solution aqueuse : 6,8 à 7,2). Exemple Iv. PrEparation de i 'o-malylsalicylate di-arginique On met en suspension dans 100 ml d'eau 30,8 g d'acide malylsalicylique obtenu suivant l'Exemple I et on ajoute, sous agitation, 34,8 g d'arginine anhydre. On agite jusqu'à dissolution totale, puis on évapore à sec sous vide. On obtient 64 g de produit soluble dans l'eau (pH de a solution aqueuse : 6,8 - 7,2). PHARHACOLOGIE Lorsqu'il est administré par voie orale, parentérale ou rectale,l'acide o-malylsalicylique et ses dérivés exercent le même effet analgésique et antiphlogistique que les dérivés de l'acide acétylsalicylique. Notons toutefois que l'absorption digestive de médicaments conformes à la présente invention, exprimée par la constante d'invasion ru t1 est en relation avec leur constante de dissociation ionique pga, elle-même en rapport avec le pH du milieu biologique oh se passe l'absorption : muqueuse intestinale, sang (injection intraveineuse), muscles (injection intramusculaire). La vitesse d'absorption par voie orale est rapide, en injections intramusculaires et intraveineuses elle est immédiate et totale, en applications locales, sur lafpeau et les muqueuses, un peu plus réduite. Posologie moyenne : 300 mg à 8 g par jour, administrés sous différentes formes, orale, rectale, locale , parentérale, etc... REVENDICATIONS 10 - Acide 0-malylsalicylique, ses sels et esters, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après.: dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome dthydrogène,ou des cations tels que des métaux alcalins ou alcalinoterreux, 1 'aluminium, des amines aliphatiques ou aromatiques substituées ou non, des ammoniums quaternaires, des aminoacides et des aminoalcools substitués ou non ; R2 peut représenter en outre le reste d'acide salicylique où R1 a la même signification que ci-dessus. 2e - Procédé de préparation de l'acide o-malylsalicylique et de ses sels et esters, caractérisé en ce que l'on prépare au cours d'une première étape le monochlorure de l'acide malique, en ce que l'on fait réagir, au cours d'une deuxième étape, le monochlorure de l'acide malique sur l'acide salicylique, en ce que lton procède au cours d'une troisième étape à la purification par recristallisations et en ce que 1 'on transforme éventuelle ment au cours d'une quatrième étape l'acide o-malylsalicylique obtenu en l'un de ses sels et/ou esters. 30 - Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'action du monochlorure d'acide malique sur l'acide salicylique a lieu à l'ébullition et dans un solvant de la famille qui comprend le benzène, le toluène et les xylènes. 40 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la réaction avec le monochlorure d'acide malique a lieu en présence d'un excès d'acide salicyliqua 50 - Médicament nouveau caractérisé en ce qutil est essentiellement constitué par l'acide o-malylsalicylique et/ou ses sels et esters. 60 - Compositions thérapeutiques nouvelles, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'acide o-malylsalicylique et/ou ses sels et esters comme constituants actifs. 70 - Compositions thérapeutiques selon la Revendication 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme solide comme par exemple dragées ou gelules, de solutions telles qu'ampoules buvables ou injectables ou de crèmes ou pommades.