Brevet FR2271832A1 — publié le 19751219

La présente invention vise des compositions utilisables notamment comme implants et caractérisés en ce qu'elles contien nent au moins un composé a action hormonale et au moins un de ses esters. I1 est connu d'utiliser d es composés e action hormonale pour favoriser la croissance des animaux d'embouche; il est également connu de remplacer ces co.r..posés par leurs esters de façon à obtenir une action plus réguliere dans le temps. La Denanderesse a maintenant trouvé que l'utilisation de co-positions contenant a la fois de tels composés et leurs esters permettait d'obtenir des résultats nettement supérieurs à ceux enregistrés jusqu'ici en utilisant des hormones ou leurs esters séparément. C'est ainsi qu'on peut noter des efficacités durant de 20 à 60 pour cent plus longtemps, des augmentations de poids dans des proportions du même ordre. I1 a été constaté, en outre, cue les combinaisons préconi- sées par l'invention permettaient d'éviter tout déséquilibre hormonal grâce à leur absorption lente et régulière comme de prévenir tout stress d'adaptation ou de transport et, d'autre part, constituaient une défense cotre les agressions microbiennes et virales, qu'on constate souvent dans les élevages intensifs au moyen d'alimentes composés, et permettaient ainsi de réduire considérablement la mortalité ou bétail, en particulier des jeunes veaux. I1 résulte, en outre, de ceci une réelle économie dans les dépenses en médicaments. On a constaté aussi aue les compositions suivant l'invention amélioraient l'état du bétail en prévenant l'hypoplasie génitale et l'insuffisance ovarienne des animaux femelles aussi bien que le satyriasis des animaux mâles d'où, par exemple, une tranquillisation des taurillons en pâture. L'invention vise donc des compositions comprenant A - au moins un composé à action hormonale sexuelle choisi parni les oestrogènes, les g estagènes et les androènes et/ou anabolisants ayant au moins une fonction hydroxylée, B - au moins un ester formé entre au moins un des composés utili sés en A et un acide carboxylique, C - au moins un excipient solide pharmaceutiquement acceptable, D - facultativement, un composé à action hormonale exempt de fonction hydroxylée. les composés à action hormonale sexuelle A sont choisis parmi tous les composés connus pour avoir une telle action et possédant au moins une fonction hydroxylée. Comme exemples non limitatifs de tels composés, ilepeut être cité les suivants 1 - Androgènes et/ou anabolisants Testostérone Androstérone Méthyl-17 testostérone Déhydro-5,6 androstérone Déhydro-9,10 testostérone Andro stanolone Méthalone Chloro-4 testostérone bromostanolone Oxymétholone if ol 19-Nortestostérone Noréthandrolone Fluoxymestérone Méthandrosténolene (méthandiénone) Ethynyloestrénol Bolastérone Nandrolone Stanozolol Méthylandrosténolone Oxymestérone (Hexyn-l yl)-17 nortestostérone (19) Allyl-17 nortestostérone (19) (Butén-l yl-5)-17 nortestostérone (19) Néthallyl-17 nortestostérone (19) Hexényl-17 nortestostérone (19) IIétnyléthynyl-17 nortestostérone (19) Dehydro-9,10,11,12 nortestostérone (19) Trenbolone Phtanazolone Zéranol 2 - Oestrogènes Oestradiol Oestrone Déhydro-7,8 cestrone Déhydro-6,7,8,9 oestrone Oestriol Mestranol Doisynoestrol Methallénoestrol Ethynyloestradiol 3 - Gestagènes Ethistérone Médroxyprogestérone Hydroxyprogestérone (17) Chlormedinone Mégestrol Noréthidrone (Noréthistérone) Noréthinodrel Ethinyloestranol (lynoestrénol) Ethinodiol Allyloestrénol Norméthandrolone Médroxyprogestérone Dlchloro-9,ll méttyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 chloro-ll méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Chloro-ll fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 proges térone Dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 trifluoro-6-11-21 hydroxy-17 progestérone Chloro-11 difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone Méthyl-2 hydroxy-17 progestérone Eléthy1-2 hydroxy-ll progestérone Sluoro-6 hydroxy-11 progestérone Déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone Fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Chliro-16 hydroxy-ll progestérone Bromo-12 hydroxy-ll progestérone Chloro-12 hydroxy-11 progestérone Fluoro-12 hydroxy-ll -progestérone les acides carboxyliques entrant dans la formation des esters B sont choisis parmi tous ceux connus et pharmaceutiquement acceptables; tels sont, par exemple, les acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, pivalique, valérianique, isovalérique, caproique, isocaproique, heptanoique, caprylique, isocaprylique, pélargonique, caprique, undécanoique, undécénoïque, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique, margarique, arachidique, acétoxyacétique, propionoxyacétique, butoxyacétique, phénoxyacétique, chloracétique, dichloracétique, fluoracétique, difluoracétique, phénylacétique, diphénylacétique, méthoxyacétique, éthoxyacétique, méthylthioacétique, éthylthioacétique, méthyisulfinylacéti- que, éthylsulfinylacétique, propylsulfonylacétique, isopropylsulfonylacétique, cyclopentylsulfonylacétique, cyclohexylsulfonylacétique, phénylsulfonylacétique, phénoxyéthylsulfonylacétique, (méthoxy-4 phénoxy)-2 éthylsulfonylacétique, benzoique, hexahydrobenzoique, nitro-4 phénylacétique, acétamido-4 phénylacétique, trifluoracétamido-4 phénylacétique, phénylpropionique, succinique, glutarique, adipique, sébacique, nicotinique. Les composés á comportant plusieurs fonctions hydroxylées peuvent donner des composés B mono estérifés ou pluriéstérifiés à l'aide du m&num;ne' acide ou d'acides différents. les compositions suivant l'invention peuvent contenir un ou plusieurs esters d'un mEme composé A à côté de ce composé. On peut ainsi réaliser une composition dans laquelle plusieurs esters ont une vitesse différente de libération de façon à améliorer encore la régularité et la durée de l'efficacité. Les excipients solides C sont destinés à faciliter la mise en forme pharmaceutique de la composition. Ils peuvent être choisis parmi les liants comme, par exemple, les poylalkylène-glycols, les acides gras saturés ou éthyléniques, portant facultativement un reste hydroxy, les alcools gras saturés ou éthyléniques, le cholestérol, le lactose, l'éthylcellulose, l1hydroxyéthylcellu- lose, Ia propylcellulose, les stéarates métalliques et les gommes ou résines naturelles ou synthétiques et parmi les charges inertes telles que, par exemple, le talc et les autres poudres minérales non toxiques. Les polyaldyléne-glycols préférés sont choisis parmi les polyéthylène-glycols et les polypropylene-glycols ayant une masse moléculaire au moins égale à 1000. les stéarates métalliques préférés sont ceux de magnésium, d' aluminium et oe calcium. les composés D à action hormonale exempts de fonction hydroxylée, lorsqu'ils sont présents, sont, par exemple, la progestérone, la déhydro-6,7 progestérone et leurs dérivés halogénés ou alcoylés comme l'haloprogestérons, la chloro-16 progestérone, la bromo-16 progestérone, la fluoro-2 progestérone, la chloro-12 oxo-ll progestérone, la fluoro-12 oxo-ll progestérone, la méthyl -6 progestérone, l'iodo-21 progestérone, la méthyl-2 oxo-ll progestérone, la méthyl-2 progestérone, l'éthyl-2 progestérone, la butyl-2 progestérone, la benzyl-2 progestérone, la phényl-2 progestérone, la fluoro-6 oxo-ll progestérone et la déhydro-1,2 fluoro-6 oxo-11 progestérone Les compositions conformes à l'invention peuvent revêtir toutes les formes aésirables et, en particulier, celles dtim- plants à effet rerrd pour le traitem nt des animaux d'embouche de l'un ou l'autre sexe. Suivant un mode de mise en oeuvre de l'invention, on réalise un implant solide constitué par une pluralité de pellets destinés à être mis en place au sein de l'organisme d'une manière subcutanée au moyen d'un trocart. Dans le cas des animaux mâles, l'implant contient, à titre de produit action, un gestragène dans une ouantité comprise entre 150 et 500 milligrammes par dose et un oestrogène, comme l'oes- tradiol, dans une quantité comprise entre 15-et 30 milligrammes par dose, l'une au moins de ces hormones étant en mélange avec un de ses esters dans un rapport compris entre 0,1 et 9. Dans le cas d'implants pour animaux femelles, on utilise de préférence un androgéne, notamment le propionate de testostérone, ainsi qu'un cestrogéne, comme l'oestradiol, avec leurs esters dans les mêmes troportions qu'indiqué précédemment. Selon encore une autre formulation, on peut utiliser un implant sous forme de pellets multiples destiné à être ms en enlace au sein de l'organisme de l'animal par un trocart, l'implant contenant une dose passive de gestragéne, et de ses esters, comprise entre 250 t 350 milligrammes, ajoutée à une quantité d'oestrogène comprise entre 1 et 3 milligrammes. Dans cette dernière famulation, on utilise une dose massive d'hormones mâles et une quantité considérablement réduite d'oestrogène, les deux hormones conjuguées ayan un effet de développer considérablement les possibilités de croissance de l'animal en poids avec un minimum d'oestrogène. lies pellets unitaires sont généralement asserolés dans une cartouche, l'ensemble des pellets réunis au sein d une cartouche constituant une dose unitaire correspondant à une imtlantation pour un animal, le nombre des pellets réunis dans une cartouche étant compris entre 4 et 15. Chaque pellet a une forme genorale cylindriqe permettant son coulissement lonçitudinal ru sein de la cartouche sous l'action d'un poussoir et sa pénétration au sein du tissu cellulaire; chaque pellet est d'un diamètre compris entre 2 et 4 Irillimètres et d'une lonueur comprise entre 2 et 4 millimètres. De préférence, les pellets sont assemblés au sein d'une cartouche permettant leur implantation successive à l'aide d'un implanteur du type trocart, la cartouche étant caractoeisée en ce qu'elle est constituée d'un corps cylindrique en matériau plastique souple, la cartouche cylindrique comportant à chacune de ses extrémités des organes faisant saillie a l'intérieur de l'alé- sage cylindrique contenant les pellets, ces saillies constituant des organes assurant le maintient en place des pellets au sein de la cartouche et étant aptes à s'effacer par déformation du corps de la cartouche pour laisser passer les pellets lors de l'éjection de ces derniers sous la poussée d'un organe poussoir. De préférence encore, la cartouche comporte à son extrémité arrière, au moins un organe faisant saillie vers l'extérieur. et permettant l'immobilisation de la cartouche dans la chambre d'éjection d'un trocart, la cartouche étant apte à être pénétrée par le poussoir assurant l'éjection des pellets tandis que la cartouche est elle-même maintenue en place. Par exemple, la cartouche comporte à chaque extrérîté un retrécissement intérieur. Ce rétrécissement est obtenu sous forme de pincement des parois de la cartouche cylindrique, deux côtés opposes étant rapprochés l'un de l'autre. Selon une autre variante, le rétrécissement est obtenu par des saillies internes sous forme d'ailerons ou indentures disposés radialement et pénétrant dans l'alésage interne de la cartouche. Selon une variante de réalisation, la cartouche comporte une face arrière constituée d'une collerette faisant saillie vers l'extérieur et permettant l'immobilisation de la cartouche dans son logement ou chambre d'éjection prévu sur le trocart. Selon ancore une autre variante, la cartouche est obturée à son extrémité correspondant a la sortie des pellets par une matière dateuse tolymérisable et biodégradable. Cette matière d' d'obturation peut être, par exemple, une cire synthétique à base de polyéthylène glycol. Ces distositions faciiitent la mise en place des pellets par dose unitaire correspondant à une cartouche. Selon les technîques connues, la mise en place de l'implant est faite sensiblement au milieu et sur la face arrière de l'o- reille de 11 animal. De préférence, le composé A est au moins présent dans une proportion d'une partie pour neuf partie de son ou de ses esters B. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le but d'illus- ter l'invention sans qu'il en resulte une quelconque limitation. Exemple 1 Des lots de veaux males de deux mois ont subi une injection d'implants constitués d'une dose unitaire divisée en huit pellets. On a expérimenté ainsi plusieurs formulations dont la composition est donnée ci-après par dose unitaire constituants 1 a 1 b 1 c 1 d 1 e oestradiol 17,2 ag - 10 mg 10 mg benzate d'oestradiol lot - 23,5 mg 10 mg(a) 10 mg(a) progestérone témoin 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg méthylcellulose 5 mg 5 mg 5 mg polyétnyléne-glycol non (masse moléculare 6000) - - - 44 mg stéarate de magnésium traité 2 mg 2 mg 2 mg 6 mg talc - 2 mg 2 mg 2 mg cholestérol 15 mg 15 mg 15 mg (a) 10 mg de benzoate d'cestradiol 'contiennent 7,2 mg d'oestradiol et 10 mg d'oestradiol correspondant à 13,5 mg de benzoate d'oem- tradiol. Ces veaux ont été soumis à l'engraissement pendant une période de 66 jours. lies résultats sont donnés ci-après Poids moyen Poids moyen Gain absolu gain % au départ à la fin moyen traité/non traité Lot la 288 367 79 Lot lb 279 365 86 8,9 Lot lc 292 376 84 6,3 Lot ld 284 374 90 13,9 Lot le 281 373 92 16,4 Exemple 2 On a soumis des lots de génisses à un traitement d'implanstation de pellets correspondant aux doses unitaires suivantes par animal constituants 2a 2b 2c 2d 2e oestradiol 15,8 mg 5 mg 5 mg 5 mg benzoate d'oestradiol - 15 mg(b) 15 mg(b) 15 mg(b) testostérone Lot 00 mg 200 mg 00 mg 50 mg propionate de testos térone té- - - - 23,9 mg(c) phénylpropionate de testostérone moin - - - 49,6 mg(d) isocaproate de testos térone non - - - 50,9 mg(e) caprate de testostérone i - - 83,4 mg(f) chiestérol trai 20 mg 20 mg - - polypropyléne glycol (masse moléculaire 4000 té - - 45 mg 50 mg stéarate de magnésium 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg talc 2 mg 2 mg - - (b) 15 mg de benzoate d'oestradiol contiennent 10,8 mg d'oes tradiol. (c) 23,9 mg de propionate de testostérone contiennent 20 mg de testostérone. (d) 49,6 mg de phénylpropionate de tèstostérone contiennent 34 mg de testostérone (e) 50,5 mg dtisocaproate de testostérone contiennent 38 mg de testostérone (f) 83,4 mg de caprate de testostérone contiennent 58 mg de testostèrone. lie tableau ci-après reprend les indications des poids moyens au début et à la fin de la période (73 jours) d'engraissement et les gains constatés Poias moyen Poids moyen gain absolu gain 50 au sépart à la fin moyen traité/non traité Lot 2a 299 383 84 Lot 2b 304 394 Go 7,1 Lot 2c 253 386 93 10,7 Lot 2d 309 405 96 14,2 Lot Se 307 407 100 19,0 Exemple 3 On a soumis des lots de Jeunes veaux, en cours d'engraisse- ent, à l'action d'inolants correspondants aux doses unitaires suivantes par animal Constituants 3a 3b 3c oestradiol Lot 20 mg 10 mg nicotinate d'oestradiol témoin - 13,5 mg (g) déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19) non 140 mg 40 mg Phénylpropionate de déhydro-9,10, traité 11,12 nortestostérone (19) - - 148,9 mg(h) Polyéthyléne-glycol (masse moléculaire 6000) 40 mg 40 mg 40 mg Stéarate de magnésium 5 mg 5 mg 5 mg (g) 13,5 mg de nicotinate d'oestradiol contiennent 10 mg d'oes- tradiol. (h) 148,9 mg de phénylpropionate de déhydro-9,10,11,12 notrtestos térone contiennent 100 mg de déhydro-9,10, 11, 12 norstestos téone. Au bout de quarante jours, les -nimaux ont été abattus et on a noté les noies vifs au début et à la fin de l'essai et, celui des carcasses ainsi que la conformation (engraissement + couleur = total de 9): Poids moyen Poids moYen Gain moyen Poids moyen Conformation conforma au départ à la fin dës carcasses Lot 3a 45,3 140,1 94,8 6,6 Lot 3b 44,8 148,6 103,8 Q5,1 7,8 Lot 3c '5-,0 157,4 112,4 99,8 8,4 Exemple 4 On a soumis des lots de veaux impubéres à l'action d'implants correspondant aux doses unitaires suivantes par animal Constituants 4a 4b 4c benzoate d'oestradiol # 27 mg 27 mg Acétate de déhydro-9,10,11,12 Lot nortestostérone (19) 100 mg 17,3 mg(i) llexahydrobenzoate de déhydro- témoin 9,10,11,12 nortestostérone(19) - 42,3 mg(j) Laurate de déhydro-9,10,11,12 non nortestostérone (19) - 62,8 mg(k) Déhydro-9,10,11,12 nortestoté- traité rone (19) - 15 mg Polyéthylène glycol (masse moléculaire 6000) - 40 mg 40 mg Stéarate de magnésium -5 mg 5 mg (i) 17,3 mg d'acétate ae déhydro-9,10,11,12 nortestostérone con tiennent 15 mg de déhydro-9,10,11,12 nortestostérone. (j) 42,3 mg d'hexahydrobenzoate de déhydro-9,10,11,12 nortestos térone contiennent 30 mg de déhydro-9,10,11,12 nortestosté rone. (k) 62,8 mg de laurate dë déhydro-9,10,11,12 nortestostérone contiennent 40 m de déhydro-9,10,11,12 nortestostérone. Au bout ae 3 mois, les animaux ont été abattus et l'examen des modifications métaphasiques de la prostate a été effectué pour donner les résultats suivants Lot 4a aucune métaphasie : 10 animaux sur 10 Lot 4b forte métaphasie : 2 animaux sur 10 métaphasie moyenne : 3 amiraux sur 10 métaplasie faible : 4 animaux sur 10 aucune méthaphasie : 1 animal sur 10 Lot 4c forte métahasie : néant métaplsie moyenne : niant méthaphasie faible : 2 animaux sur 10 aucune méWabhasie : 8 animaux sur 10 D'autres formules sont données ci-après à titre de variantes susceptibles d'entre utilisées dans le cadre de l'invention exemple 5 Oestradiol 10 milligrammes 3enzoate d'oestradiol 10 milligrammes Acétate de trenbolone 200 milligrammes Stéarate de magnésium 6 milligrammes Acide palmitique 44 milligrammes Exemple 6 Oestradiol 1 milligramme Benzoate d'oestradiol 1 milligramme Progestérone 300 milligrammes Stéarate de magnésium 8 milligrammes Polyéthyléne-glycol (masse moléculai re 1000) 10 milligrammes Ethylcellulose 15 milligrammes Exemple 7 Oestradiol 5 milligrammes Phénylpropionate d'oestradiol 5 milligrammes Phtanazolone 150 milligrammes Stéarate d1 aluminium 5 milligrammes Ethylcellulose 15 milligrammes Alcool cétylique 30 milligrammes Exemple 8 Zéranol 12 milligrammes Propionate de zéranol 15 milligrammes Caprate de zéranol 20 milligrammes Polyéthyléne glycol (masse moléculai re 5000) 10 milligrammes Talc 3 milligrammes Exemple 9 Stanozolol 100 milligrammes Oestradiol 10 milligrammes Benzoate d'oestradiol 10 milligrammes Polyéthylène-glycol (masse moléculai re 4000) 35 milligrammes Stéarate de magnésium 10 milligrammes Exemple 10 Benzoate d'oestradiol 20 milligrammes Nortestostérone 100 milligrammes Isocaproate de nortestostérone 140 milligrammes Lactose 30 milligrammes Ethylcellulose N. 200 3 milligrammes Stéarate de magnésium 3 milligrammes Talc 5 milligramms 8 Exemple 11 Oestradiol 10 milligrammes Benzoate d'oestradiol 10 milligrammes Stanozolol 100 milligrammes Cholestérol 15 milligrammes Ethylcellulose N.200 1 milligramme Stéarate de calcium 1 milligramme Talc 2 milligrammes Exemple 12 Succinate double de zéranol et d'oestradiol 45 milligrammes Zéranol 80 milligrammes Lactose 15 milligrammes Stéarate de magnésium 5 milligrammes Polyproylène-glycol (masse molé culaire 6000) 20 milligrammes Exemple 13 Zéranol 4 milligrammes Benzoate de zéranol 4 milligrammes Benzoate d'estradiol 4 milligrammes Testostérone 40 milligrammes Propionate de testostérone 40 milligrammes Polyéthylène-glycol (masse molé- 40 milligrammes culaire 8000) Exemple 14 Oestradiol 0,2 milligramme Benzoate d'oestradiol 0,2 milligramme Progestérone 120 milligrammes Ethylcellulose 2 milligrammes Stéarate d'aluminium 5 milligrammes Polyéthyléne-glycol (masse molécu laire 7500) 15 milligrammes Exemple 15 Glutarate double de zéranol et d'oestradiol 0,5 milligramme Hydroxy-17 progestérone (alpha) 40 milligrammes Heptanoate d'hydroxy-17 progestérone (alpha) 80 milligrammes Acide stéarique 10 milligrammes Stéarate de magnésium 5 milligrammes R E V n N D I C A T I O N S 1. Composition comprenant A - au moins un composé à action hormonale sexuelle choisi parmi les oestrogénes, les gestagénes et les androgénes et/ou anabolisants ayant au moins une fonction hydroxylée, B - au moins un ester formé entre au moin un des cornposés utili sés en A et un acide carboxylique, C - au moins un excipient solide pharmaceutiquement acceptable, D - facultativement, un composé à action hormonale exempt de fonc tion hydroxylee. 2. Composition conforme à la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle contient au moins un composé androgéne et/ou anaboli.sant choisi parmi les suivants : Testostérone; androstérone; néthyl-17 testostéronde; déhydro-5,6 androstérone; déhydro-9,10 testostérone; androstanolone; méthalone; cliloro-4 testostérone; dromostanolone; oxymétholone; méthandriol; 19-nortestostérone; noréthandrolone; fluoxymestérone; méthandrosténolone (méthandiénone); éthynyloestrénol; bolastérone; nandrolone; stanozolol; méthylandrosténolone; oxymestérone; (hexyn-l yl)-17 nortestostérone (19); (butén-l yl-3) -17 nortestostérone (19); méthallyl-17 nortestostérone (19); hexényl-17 nortestostérone (19) méthyléthynyl-17 nortestostérone (lg) déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19); trenbolone; phtanazolone; zéranol. 3. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient au moine un composé oestrogène choisi parmi les suivants : Oestradiol; oestrone; déhydro-7,8 oestrone; déhydro-6, 7,8,9 oestrone; oestriol; mestranol; doisynoestrol; méthallénoestrol; ethynyloestradiol. 4. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé gestagéne choisi parmi les suivants: Ethistérone; médroxyprogestérons; hydroxyprogestérone (17); chlormadinone; mégestrol; noréthindrone (noréthistérone); norethinodrel; ethinyloestranol (hynoestrénol); éthinodiol; allyloestrénol; norméthandrolone; médrovypromestérone; dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-ll méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy17 progestérone; dichloro-9,11 iodo-2l méthyl-6 hydroxy-l7 progestérone; bromo-9 chloro-11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 protestérone; bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestéro ne; chloro-11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone; dichloro -9,11 difluoro-6,21 hydrosy-17 progestérone; bromo-9 trifluoro-6, 11,21 hydroxy-17 progestérone; chloro-ll difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-17 progestérone; mé- thyl-2 hydroxy-11 progestérone; fluoro-6 hydroxy-ll progestérone; déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-16 hydroxy-21 progestérone; bromo-12 hydroxy-11-progestérone; chloro-12 hydroxy-11 progesté rone; fluoro-12 hydroxy-11 progestérone. 5. Composition conforme à la revendicatiôn 1 caractérisée en ce que l'ester B est formé avec un acide choisi parmi les acides forrique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrisue, piva lique, valérianique, isovalérique, caproique, isocaproique, hep tanoique, caprylique, isocaprylique, pélargonique, caprique, un décanoique, undécénoique, laurique, pyristique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique, margarique, arachidique, acétoxyacétique, propionoxyacétique, butoxyacétique, phénoxyacétique, chloracétique, dichloracétique, fluoracétique, difluoracétique, phénylacétique, diphénylacétique, méthoxyacétique, éthoxyacétique, méthylthioacétique, éthylthioose'tiaue, méthylsulfinylacétique, éthylsulfinylacétique, méthylsulfenylacétique, éthylsulfonylacétique, propylsulfonylacétique, isopropyl sulfonylacétique, cyclopentylsulfonylacétique, cyclohexulsulfo nylacétique, phénylsulfonylacétique, phénoxyéthylsulfonylacétique, (méthoxy-4 phénoxy)-2 éthylsulfonylacétique, benzoique, hexahydrobenzoique, nitro-4 phénylacétique, acétamido-4 phénylacétique, trifluoracétamido-4 phénylacétique, phénylpropionique, succinique, glutarique, adipique, sébacique, nicotinique. 6. Composition conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 5 caractérisée en ce que 11 ester B est un mono ester de composé sé À ayant un seul groupe hydroxy. 7. Composition conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 5 caractérisée en ce que ltester B est un nono ester de composé A ayant plusieurs groupes hydroxy. 8. Composition conforme à ltune quelconque des revendications 1 et 5 caractérisée en ce que 11 ester B est un pluricater de com posé A ayant plusieurs groupes hydroxy. 9-s Composition conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 5 à 8 caractérisée en ce qu'elle contient plusieurs esters différents d'un meAme composé k. 10. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce que les excipients C sont choisis parmi les liants et les charges inertes. 11. Composition conforme à la revendicåtion 10 caractérisée en ce que les liants sont choisis parmi les polyalkyléne-glycols, les acides gras saturés ou éthyléniques portant facultativement un reste hydroxy, les alcools gras saturés ou éthyléniques, le cholestérol, le lactose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la propylcellulose, les stéarates métalliques et les gommes ou résines naturelles ou synthétiques. 12. - Composition conforme à la revendication ll caractérisée en ce que les liants sont choisis parmi les polyéthyléne-glycols et les polypropyléne-glycols ayant une masse moléculaire au moins égale à 1000. 13. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé D choisi parmi la progesté- rone, la déhydro-6,7 progestérone et leurs dérivés haiogén ou alcoylés comme l'haloprogestérone, la chloro-16 progestérone, la bromo-16 progestérone, la fluoro-2 progestérone, la chloro-12 oxo-11 progestérone, la fluoro-12 oxo-11 progestérone, la méthyl6 progestérone, l'iodo-21 progestérone, la méthyl-2 oxo-11 progestérone, la méthyl-2 progestérone, l'éthyl-2 progestérone, la butyl-2 progestérone, la benzyl-2 progestérone, la phényl-2 progestérone, la fluoro-6 oxo-11 progestérone et la déhydro-1,2 fluoro-6 oxo-11 progestérone. 14. Composition conforme à la revendication 1 caractérisés en ce que le composé A est présent dans une proportion d'au moins l partie pour 9 parties d'ester B. 15. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est mise en forme pour constituer un implant destiné au traiment du bétail.