Brevet FR2270879A1 — publié le 19751212

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de di-N-oxydes de quinoxaline, un procédé de préparation de ces dérivés, et les médicaments renferment au moins l'un de ces dérivés à titre de de' substance active Les dérivés conformes à l'invention sont consitutés par des semi-esters de di-N-cxydes de quinoxaline et. répondent à la formule dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle nor mal ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène, atome d'halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe trifluorométhy le, amino, mercapto, hydroxyle, ou un radical alcoyle ou alco xy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et - n est un nombre entier de 1 à 6. Lt invention vise egalement les sels physiologiquement acceptables de ces dérivés, obtenus par salification de leur fonc- tion acIde carboxylique. Les dérivés de di-N-oxydes de quinoxaline et leurs sels selon l'invention sont doués de remarquables propriétés théra peutiques, et présentent notamment une activité très importante vis-à-vis de nombreux agents infectieux. L'invention a donc pour objet des médIcaments renfermant dans leur substance active au moins 1 un ces susdits dérivés. Ces dérivés constituent en outre des facteurs de croissance de grand intérêt, et peuvent, de ce fait, être avantageusement. mis en oeuvre dans des compositions alimentaires pour animaux, pour favoriser leur croissance et améliorer le rendement alimentaire. L'invention vise donc également des compositions alimentaire pour animaux comprenant une quantité efficace d'au moins i'un des dérivés selon l'invention, ainsi qu'un procédé p3ur favoriser la croissance des animaux, selon lequel on soumet les animaux à un régime alluentaire comprenant l'administration d'au moins l'un des susdits dérivés. L'invention a en outre pour objet un procédé pour préparer les nouveaux dérivés de di-N-oxydes de quinoxaline, ce procédé comprenant essentiellement les étapes successives suivantes, à savoir - la condensation d'un dérivé de 2-hydroxyméthyl-quinoxaline de formule avec un acide dicarboxylique de formule HOOC - (CH2)n - COOH (III) mis en oeuvre sous forme d'anhydride ou de chlorure d'acide, ce qui conduit au semi-ester de quinoxaline de formule les substituants R1 et R, et l'indice n présentant dans ces formules les significations sus-indiquées, - l'oxydation en di-N-oxyde du semi-ester de formule IV à l'aide d'agents d'oxydation pour obtenir les dérivés de formule I. Des caractéristiques supplémentaires de l'invention apparattront encore au cours de la description qui suit. Les travaux des demandeurs ont permis de mettre en évidence les précieuses propriétés des dérivés de di-N-oxydes de quinoxaline définis ci-dessus. Ces travaux ont permis de montrer que les dérivés selon l'invention présentent de remarquables propriétés thérapeutiques, et manifestent notamment un large spectre d'activité vis-à-vis des agents infectieux, aussi bien des bactéries Grampositives que des bactéries Gram-négakives, ainsi que des microorganismes du type du mycoplasme mycoides. il a également été mis en évidence par les demandeurs que ces dérivés présentaient en outre une activité de grand intérêt en tant que facteurs de croissance. Ils sont-de ce fait utilisables comme additifs dans des rations alimentaires pour animaux > tels les animaux domestiques et le Jeune bétail1 eut sont avantageusement utilisés à cet effet au cours de la croissance de ces derniers. Dans ce qui suit, on décrit tout d'abord les résultats d'essais montrant l'activité de dérivés selon l'invention vis-àvis d'agents bactériens, et on indique ensuite les résultats d'expérimentations mettant en évidence l'action de dérivés selon l'invention sur la consommation alimentaire et la vitesse de croissance des animaux. 1.- Activité anti-bactérienne On a étudié l'activité anti-bactérienne du semi-succinate du di-N-oxyde dihydroxyméthyl-2 quinoxaline, du semi-succinate du di-N-oxyde dthydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline, du semi-malonate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline, et du semi-glutarate du di-N-oxyde dthydroxyméthyl-2, éthyl-3 quinoxaline, appelés respectivement ci-après A, B, C et E, en procédant comme suit : On dispose de lots constitués chacun par 10 souris fenielles du type albinos IOPS, souche OF 1 (origine Swiss), âgées de plus de 7 semaines et d'un poids moyen de 24 g. On contamine ces animaux par injection intraveineuse de 0,5 ml d'un bouillon, incubé pendant 24 heures, contenant des germes du genre Pseudomonas aeruginosa (test A1), des germes du genre Escherichia coli (test B1), et des germes du genre Staphylococcus aureus ATCC (test C1). Un jour après l'injection des germes, on donne aux animaux des aliments dans lesquels on a incorporé, suivant différen- tes proportions, les susdits dérivés de quinoxaline. On poursuit le traitement pendant cinq jours, et on note le taux de mortalité des animaux. Comme témoin, on utilise les aliments auxquels on n'a pas ajouté de dérivés. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Test-N Composé % en poids de composé % de mortalité de l'essai dans les aliments A1 1 témoin -------------- 20 2 A 0,025 0 0,050 O 3 B 0,025 0 0,050 0 4 C 0,025 0 0,050 0 5 E 0,025 0 0,050 O B1 1 témoin ~~~~~ 35 2 A 0,025 0' 0,050 O 3 B 0,025 0 0,050 O 4 c 0,025 O 0,050 O 5 E 0,025 5 0,050 0 C1 1 témoin ~~~~~ 50 2 A 0,025 O 0,050 O 3 B 0,025 0 0,050 o 4 c 0,025 5 0,050 O 5 E 0,025 10 0,050 5 L'examen de ces résultats montre l'efficacité remarquable des dérivés selon l'invention. Le taux de mortalité des souris contaminées devient en effet pratiquement nul lorsqu'elles sont traitées à l'aide des produits selon l'invention. De plus, il a été constaté, au cours de ces différents essais, que les souris traitées ne présentaient aucun trouble physiologique et consommaient la totalité des aliments renfermant ces produits. Par contre, si l'on réalise les susdits essais à l'aide de produits antibactériens connus, à savoir le di-N-oxyde de méthyl-2 quflnoxaline, le di-N-oxyde de formyl-2 quinoxaline, le di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline et le di-N- oxyde de diméthyl-2,3 quinoxaline, même en les incorporant à raison de 0,5 % aux aliments donnés aux souris, on constate que celles-ci apparaissent déprimées dès les premiers jours suivant le traitement. Les dérivés selon l'invention présentent donc un grand intérêt par rapport aux produits déjà connus. 2.- Activité en tant que facteurs de croissance On a comparé l'action sur la consommation alimentaire et sur l'augmentation en poids de porcelets de dérivés selon l'invention à celle d'antibiotiques connus. On a effectué ces essais sur des groupes de 70 porcelets de race Pietrain comme suit : on incorpore les dérivés raison de 20 g/tonne, à la ration alimentaire donnée aux animaux, cette ration alimentaire étant équilibrée au point de vue nutritif et ne contenant pas d'antibiotiques autres que les produits soumis aux essais.-Comme témoin on se sert de la nourriture seule. On a étudié, durant trois périodes successives, la consommation alimentaire des animaux traités avec des dérivés selon l'invention à savoir A et B, et avec un dérivé selon l'état de la technique, à savoir le di-N-oxyde de 2-méthyl quinoxaline, appelé ci-après Q. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau Il ci-après. TABLEAU II Consommation alimentaire moyenne par porcelet (en kg par jour) Dérivés de la 3 à la de la 40 à la de la 60 à la 8 4 semaine 69 semaine semaine A 0,600 1,190 1,400 B 0,625 1,200 1,450 Q 0,590 1,050 1,210 témoin 0,500 1,100 1,)00 Il ressort de ce tableau que les dérivés selon l'invention stimulent dava-ntage la consommation alimentaire des animaux que le dérivé selon l'état de la technique. Les résultats obtenus sont particulièrement avantageux à partir de la 6ème semaine. Au cours de ces essais, on a également constaté qutà partir de la 6ème semaines la consommation alimentaire des animaux traits avec les dérivés selon l'invention reste constante dans le temps alors qu'elle diminue lorsque le traitement est effectué avec le produit connu. En opérant dans les mêmes conditions que sus-lndiqué, on étudie l'évolution de la croissance des porcelets avec B et Q, ainsi qu'un autre dérivé, selon l'état de la technique, à savoir la carboxyméthoxyhydrazone du di-N-oxyde de formyl-2 quinoxaline ou R. On rapporte dans le tableau III ci-après les résultats obtenus à divers âges des animaux. TABLEAU III Poids moyen en kg Dérivés à la à 1 l'âge de 5 semaines 6 semaines 8 semait à la a 1 âge de 5 semaines 6 semaines 8 semaines naissance 3 semaines B 1,550 5,980 9,515 12,080 16,212 Q 1,530 5,325 7,775 9,525 12,810 R 1,540 5,675 8,225 10,090 13,510 témoin 1,535 4,200 7,010 7,825 11,570 L'examen de ce tableau montre que le dérivé selon l'invention donne à tous les âges de meilleurs résultats que les produits connus. On observe que l'évolution de la croissance des animaux devient particulièrement rapide dès la cinquième semaine en administrant aux animaux une composition alimentaire renfermant en tant qu'additif un dérivé selon l'invention. En considérant l'ensemble des résultats rassemblés dans les tableaux II et III, on eonstate que les dérivés selon l'in- vention exercent sur la consommation alimentaire des animaux une action plus avantageuse que les produits connus et, qu'en meme temps, ils favorisent une croissance nettement plus rapide des animaux. Ces résultats permettent donc de conclure que les dérivés selon l'invention augmentent l'indice alimentaire, c'est- à-dire le rapport entre la quantité de nourriture assimilée et le gain en poids, ce qui présente un grand intérêt du point de vue économique. L'intérêt des dérivés selon ltinvention est encore accru du fait de leur faible toxicité. Les essais toxicologiques ont été réalisés chez la souris et le rat. On a déterminé que la dose léthale moyenne DL50 est de l'ordre de 500 à 3 000 mg/kg chez la souris après une seule administration per os. Ces dérivés ne présentent donc qu'une faible toxicité. Dans le cadre des essais réalisés sur le rat on a administré les dérivés par voie orale, deux fois par jour, à raison de 80 mg/kg, durant 17 jours. Les dérivés se sont avérés d'une totale innocuité. L'ensemble de ces résultats montre les propriétés avantageuses des dérivés selon l'invention qui peuvent Autre utilisés, notamment, dans des traitements anti-infeetieux, et également à des fins prophylactiques et comme facteurs de croissance. Les médicaments selon l'invention sont administrés,de préférence,sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, par vole orale, ou par voie parentérale par injections sous-cutanées ou intra-musculaires. La dose posologique unitaire en substance active est, en mg par kg de poids vif, de 10 à 250, de préférence de 25 à 200, pour des administrations par voie orale, et de 5 à 150, de préférence de 5 à 100,dans le cas d'administration par voie parentérale. Pour les volailles, elle est par exemple respectivement de 1 à 100 mg/kg de poids vif et de 5 à 60 mg/kg de poids vif. Quant à la dose posologique quotidienne en substance active,. elle varie suivant les animaux à traiter, leur poids et la nature de l'infection dont ils sont atteints. Dans les formulations pharmaceutiques, les dérivés selon l'invention, qui constituent le principe actif des médicaments, peuvent entre associés aux excipients pharmaceutiques et supports habituels, ainsi qu'à d'autres substances actives comme les agents anthelmintiques, coccidio-statiques, antidiarrhérques, anti-mycosiques ou vitaminiques, ou encore les antibiotiques. On donne ci-après des exemples de telles formulations; s excipients et supports inertes associés aux principes actifs dans ces formulations sont ceux habituellement utilisés et ne sont pas indiqués. - Formulation à effet anthelmintique . Dérivé selon l'invention 4 % . chlorhydrate de dl tétramisole 10 ffi - Formulation à effet polyminthique dérivé selon l'invention 4 ç . chlorhydrate de dl tétramisole 8% . sulfoxyde de bithionol 12 % - Formulation à effet coccidiostatique . dérivé selon l'invention 4 fi . bromure de 2-éthyl,4-amino, 5-pyrimidylméthyl pyridinium 3 % - Formulation à effet antidiarrhéique . dérivé selon l'invention 5% . attapulgite 50% . poudre de belladone 0,2 % - Formulation à effet antibiotique . dérivé selon l'invention 8 % . trihydrate d'ampicilline 4 % - Formulation à effet antibiotique . dérivé selon l'invention 8 % . trihydrate d'ampicilline 4% . thiocyanate d'érythromycine 2% On peut également avoir recours aux modes d'administration sus-indiqués lorsqu'on utilise les dérivés selon l'invention plus particulièrement à des fins prophylactiques et comme facteurs de croissance. Toutefois, il est alors plus avantageux d'administrer les dérivés associés à un véhicule comestible, solide ou liquide. On incorpore les dérivés en question aux aliments, eau de boisson, mélange de composés minéraux, ou tout mélange constituant la ration alimentaire des animaux. Les compositions alimentaires selon l'invention renferment avantageusement de 0,0001 à 0,025 X en poids, de préférence de 0,005 à 0,010, d'au moins l'un des susdits dérivés de quinoxaline. De telles compositions peuvent renfermer en outre d'autres substances actives. Pour des raisons pratiques, il peut être plus avanta geux de préparer les susdites compositions alimentaires sous forme dtun melange concentré. On associe alors les dérivés selon Itinvention, à raison de 0,2 à 30 % en poids, de préférence de à à 10 %, à un véhicule alimentaire. De telles compositions concentrées -sont ensuite mélan- gées aux aliments elassiques donnés aux animaux, de manière à obtenir dans les compositions résultantes les susdites proportions en dérivés de quinoxaline- On donne ci-après des exemples de compositions alimentaires et de concentrés conformes à l'invention. COMPOSITIONS ALIMENTAIRES - Pour volailles . dérivé selon l'invention 0,0025 ç . mais moulu 71% . farine de poisson 25 % . acides aminés 1 ç . concentré vitaminé 1 % . sels minéraux 2 % - Pour Porcs . dérivé selon l'invention 0,005 % . poudre de lait écrémé 12,5 % . lactosérum 12,5% . orge 20 % . mais 22 % . millet 15% . soja grillé 12% farine de hareng 3 X . éléments minéraux 2% . concentré vitaminé 1% CONCENTRES DESTINES A L'ALIMENTATION DE - Volailles . dérivé selon l'invention 2,5 ç . farine de maïs 97,5% - Porcs . dérivé selon l'invention 5 % . tourteaux de soja grillé 95% Les effets bénéfiques des compositions alimentaires selon l'invention sont mis à profit pour favoriser la croissance des animaux. comme indiqué ci-dessus, les dérivés selon l'invention sont préparés à l'aide d'un procédé comprenant une étape de condensation et une étape d'oxydation. Conformément à la première étape, on fait réagir le susdit dérivé de quinoxaline de formule Il avec au moins une quantité équimoléculaire du susdit acide dicarboxylique de formule III sous forme d'un dérivé réactif tel qu'un anhydride QU un chlorure. La réaction de condensation est effectuée à basse tem pératureXplus particulièrement à une température comprise entre -20 C et o0c, et dans un solvant organique inerte. Parmilessolvants decetype on peut citer notamment le benzène, le toluène, la pyridine, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et le diméthyl sulfoxyde. La deuxième étape est réalisée à l'aide d'agents oxydants tels que les peroxydes, par exemple l'eau oxygénée, ou les peracides, par exemple les acides performique, peracétique, parachlorobenzoïque, monoperphtalique. On opère dans un solvant inerte tel que le chloroforme en chauffant à la température de reflux du solvant. Selon une variante du procédé selon l'invention on réalise l'étape de condensation en mettant en oeuvre le dérivé de quinoxaline sous la forme du di-N-oxyde correspondant. A l'issue de cette réaction de condensation on obtient donc directement le dérivé de quinoxaline de formule I. Ci-après, on décrit des exemples de préparation de dérivés selon l'invention. EXEMPLE 1. PréParation du semi-succinate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2 quinoxaline,ou A > de formule a) Condensation. Dans une enceinte réactionelle de deux litres, pourvue de, moyens d'agitation mécanique, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant à eau et d'une entréede courant d'azote, on introduit 160 g (1 mole) d'hydroxyméthyl-2 quinoxaline, dissoute dans un mélange de 200 ml de pyridine et de 600 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à une température de 0 C au moyen d'un bain de glace puis on ajoute, par petites quantités et sous agitation, pendant 50 minutes, 120 g (1,2 mole) d'anhydride succinique.On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution du produit, puis on laisse reposer 48 heures à température ambiante, et on neutralise l'anhydride succinique en excès,à l'aide d'un pH mètre.,en utilisant environ de 50 à 80 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,-1 N. On extrait par filtration le précipité obtenu puis on lave plusieurs fois à l'eau glacée. Après recristallisation dans de l'alcool, on obtient 200,2 g,soit 77 % de rendement, d'une poudre de couleur jaune qui fond en se décomposant à 72-74 C. Analyse élémentaire: C H12N204 Calculé (%): C = 60,00 ; H = 4,64 ; N = 10,76 Trouvé (%) : C = 59, 3 ; H = 4,6 ; N = 10,8 b) Oxydation. On dissout à température ambiante 13 g (0,05 mole) de semi-succinate d'hydroxyméthyl-2 quinoxaline obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de chloroforme anhydre ; on ajoute 42 g (0,24 mole) d'acide métachloroperbenzoïque. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et sous agitation pendant 12 heures. On neutralise l'escès de peracide par un mélange de glace et de carbonate de sodium. On extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. on le sèche sur du sulfate de sodium, puis on évapore le solvant, Le produit obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole). On obtient 10,22 g (soit 70 t; de rendement) de semi-succinate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2 quinoxaline qui fond en se décomposant à 68-70 C. Analyse élémentaire: C 13H12N2 06 Calculé () : C = 53,42 ; H = 4,10 ; N = 9,58 Trouvé (%) : C = 53,1 ; H = 3,9 ; N = 9,6 EXEMPLE 2. Préparation du semi-succinate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline,ou B,de formule a') Oxydation. On traite 43,50 g (0,25 mole) d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline, dissoute dans 500 ml de chloroforme anhydre, par 95 g (0,55 mole) d'acide métachloroperbenzoï- que. On laisse reposer le mélange réactionnel 3 jours à température ambiante. Après neutralisation par un mélange glace-carbonate de sodium, on sépare l'acide métachlorobenzoIque formé par filtration. Après évaporation du solvant, on obtient 43,8 g (soit 85 % de rendement) de di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline. Après recristallisation dans l acétone, le produit fond en se décomposant à 178-1790C. Analysed élémentaire: C10H10N2O3 Calculé (%) : C = 58,25 ; H = 4,85 ; N = 13,59 Trouvé (%): C = 5S,00 ; H = 4,8 ; N = 14,0 b') Condensation. On dissout 206 g (1 mole) de di-Noxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline dans 600 ml d'un mélange diméthylformamide-pyridine (5 : 1). On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à +5 C à l'aide d'un bain de glace, et on ajoute, par petites quantités et sous agitation, 120 g d'anhydride succinique (soit 1,2 mole). On laisse sous agitation jusqu'à ce que la totalité du produit soit dissout et on laisse reposer 72 heures à température ambiante. Après neutralisation, filtration, recristallisation, on obtient 169 g (soit 65 % de rendement) de semi-succinate du di N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline , de P.F. : 7475 C (avec décomposition). Analyse élémentaire: : C14H 14N206 Calculé (%): C = 81,55 ; H = 6,79 ; N = 13,59 Trouvé (%) : C = 81,1 ; H = 6,6 ; N - 13,9 EXEMPLE 3. Préparation du semi-succinate du di-N-oxyde d'hydroxy- méthyl-2, méthyl-3 quinoxalineou B. On répète le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant à la place de l'hydroxyméthyl-2 quinoxaline, une quantité stoechiométrique équivalente d'hydroxyméthyl-2, méthyl-3 quinoxaline, on obtient 211 g de produit de P.F. 74-75 C; rendement: 69%. En opérant de la même façon, on obtient les composés suivants : dérivés de la quinoxaline Composé P.F. en oC (avec décomposition) T c C 73-74 C \cH, CCFI,COH N CH2 OC1 1C11211 O O O mN\ CH2CH2CH3 CR2 CH20C;;(CH2 )SCgOH II LII CI2CH7j E - 1O7-io8 cR2OCi1(cH)3CIÈH o O o o HSOIl(CH2)2Cl COC(CH,),COH fi il O O o ot CH N CH G 3 G 103-105 C CF H OC(CH ) COI 2 rj 2 211 O O 0 N CH2CH;2CH3 gY^ CH,OCCH,COH IC II O CH3 f C H2 CH1 CH3 CHsOg0(CH2 )2COH si "II HC CH z;;C J 125-1260C CH2CH2C10H o O O CH Go C( K CH CH2olCf (cl2 ) COH 2 2 0 N o Go GH2CH2CH3 L CH20g(CH2)4COH O O O O ÉÉÉÉH2 cH3 M 127-l28oC * H2 I(CN )48QH O. O O o X x N 67-700c Il 211 O COH O O Comme il va de soi et comme il résulte railleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de di-N-oxydes de quinoxalines, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule I dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle nor mal ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome dthalogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe trifluorométhyle, amino, mercapto, hydroxyle, ou un radical alcoyle ou alcoxy renfermant de i à 4 atomes de carbone et - n est un nombre entier de i à 6. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est choisi dans le groupe comprenant un atome dthydro- gène, un radical méthyle, propyle, éthyle, isopropyle ou isobutyle. 3. Le semi-succinate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl3 quinoxaline. 4. Le semi-succinate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2 quinoxaline. 5. Le semi-malonate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, méthyl , quinoxaline. 6. Le semi-glutarate du di-N-oxyde d'hydroxyméthyl-2, éthyl3 quinoxaline. 7. Les sels avec des acides physiologiquement acceptables des dérivés selon l'une quelconque des revendications i à 6. 8. Médicament caractérisé par le fait qu'il renferme dans sa substance active une quantité efficace d'au moins un dérivé selon l1une quelconque des revendications i a 7. 9. Médicament, notamment à activité antibactérienne, caractérisé par le fait qu'il est administré à une dose posologique unitaire de i à 250 mg en substance active. 10. Composition alimentaire caractérisée par le fait @ elle renferme une quantité efficace d'au moins un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 11. Composition alimentaire selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle renferme de 0,0001 à 0,025 % en poids d'au moins un dérive selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12. Composition alimentaire selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle renferme de 0,2 à 30 % en poids d'au moins un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 13 Procédé pour favoriser la croissance des animaux, caractérisé par le fait quton soumet les animaux à un régime alimentaire comprenant l'administration d'au moins l'un des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 14. Procédé de préparation de dérivés de di-N-oxydes de quinoxaline présentant a formule I - R1 représente un atome d'hydrogène, ou unradical alcoyle normal ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, -T2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, ou le brome, un groupe trifluorome- thyle, amine, mercapto, hydroxyle, ou un radical alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et - n est un nombre entier de 1 à 6, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'il comprend essentiellement les étapes successives suivantes, à savoir - la condensation d'un dérivé de 2-hydroxyméthyl-quino- xaline de formule avec un acide dicarboxylique de formule HOOC - (CH2)n - COOH (III) sous une forme réactive telle que l'anhydride ou le chlorure, ce qui conduit au semi-ester de quinoxaline de formule les substituants R1 et R2 et l'indice n présentant dans ces formules les signifAcations sus-indiquées, - l'oxydation en di-N-oxyde du semi-ester de formule IV à l'aide d'agents d'oxydation. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le dérivé de quinoxaline de formule II avec au moins des quantités équimoléculaires de l anhydride ou du chlorure de l'acide dicarboxylique de formule III. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 15, caractérisé par le fait qu'on effectue l'étape de condensation en mettant en oeuvre un dérivé de 2-hydroxyméthylquinoxaline préalablement oxydé, ce qui conduit directement à l'issue de cette étape, au dérivé désiré.