Brevet FR2264017A1 — publié le 19751010

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo [2,1-b] thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents antherlminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 et JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cycliaation sous ltin- fluence d'un chauffage, dans un article du Journal of Medicinal ChemistrF (1966,9,545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazolinethione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge no 660274 de la firme Japonaise SANKYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUS TRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxy phénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur l'azi- ridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alpha hydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. I1 a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et beaucoup plus économique; ce procédé utilise comme point de départ une halogéno-2 imidazoline substituée sur laquelle on fait agir un halogéno-2 éthanethiol pour obtenir directement une imidazo [2,1-b] thiazolidine ou tétramisole. l'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir un halogéno-2 éthanethiol sur une imidazoline substituée de formule II dans laquelle R - est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène. L'action de l'balogéno-2 éthanethiol est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel que, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un nitrile, un dialcoylcarboxamide, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère préférablement en présence d'une base capable de fixer l'acide halohydrique formé comme, par exemple, un hydroxyde alcalin ou un carbonate alcalin ou une base azotée. Suivant une variante intéressante on remplace lthalogéno-2 éthanethiol par l'un de ses sels formés avec un métal ou une base azotée. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d' opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de 1' opération et/ou augmenter les rendements; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. L'halogène X, de meme que adui de l'halogéno-2 éthanethiol, peut etre choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un composé dans lequel l'halogène est un atome d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome à un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formés étant éliminés ou non; une variante intéressante de cette technique consiste à utiliser un composé chloré ou bromé en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium. On opère alors préfé rablement dans un solvant cétonique. les imidazolines de formule II sont facilement préparées à partir des éthylène-urées substituées (a. Org. Chem., 1962, 27, 5079) sur lesquelles nn fait agir un agent halogénant. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but dlillustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRAMI Dans un litre de méthyléthylcétone, on introduit 15 grammes d'iodure de sodium sec et 24,1 grammes (O,l mole) de bromo-2 phényl-4 dihydro-4, 5 imidazole; on ajoute 11,9 grammes de sel de sodium du chloro-2 éthanethiol. On soumet le tout à une bonne agitation en portant progressivement au reflux qu'on maintient pendant deux heures. On ajoute alors 30 grammes de carbonate de sodium anhydre et maintient le reflux pendant quatre heures. On refroidit à la température ambiante et filtre pour éliminer le chlorure de sodium. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif en terminant ous pression réduite.On reprend le résidu par le chloroforme, lave à liteau, seche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le chloroforme dans un évaporateur rotatif. On reprend le résidu par l'isopropanol à 800G et fait passer un courant de gaz chlorhydrique (3,6 grammes) dans la solution. On laisse refroidir et sépare, par filtration, le chlorkydrate de tétramisole formé. On lave à l'éther et sèche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétiaue aqueux -pour obtenir un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 En remplaçant le bromo-2 phényl-4 dihydro-4,5 imidazole de l'exemple 1 par ure autre imidazoline de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-) phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-E/ thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1 Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir un halogéno-2 éthanethiol sur une imidazoline substituée de formule Il dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogene. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que I'halegéne X de la formule Il et/ou l'halogène de 1'halogéno-2 éthanethiol sont choisis tarmi le brome et le chlore, le milieu réactionnel contenant un iodure alcalin. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que l'iodure alcalin est l'iodure de sodium. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un solvant cétonique. 5. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le milieu réactionnel renferme une base alcaline ou organique tertiaire 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce a,ue 1 'halogéno-2 éthanethiol est utilisé a l'état de sel formé avec un métal alcalin ou une base azotée.