Brevet FR2276035A1 — publié le 19760123

La présente invention concerne des dérives nouveaux de l'Indane, leurs procédés de préparation et leurs applications, notamment à titre de médicaments. Elle est aussi relative à l'obtention de produits intermédiaires dans la synthèse de certains de ces nouveaux dérives. Les travaux de GUNTER dans J. PHARMCOL. 99, 465 (1950) mentionnent l'acide indanyl-5 butyrique comos cholérétique, de même le brome spécial de médicament n 6.995 N, du 4 fovrier 1966, au nom de la Societe' CLO ERBA décrit, éma- lement à titre de cholérétiques, des acides indane acétique non substitues en posi tion 2. Il a été découvert de nouveaux dérivés de 1' indane substitues en position 2 possédant une efficacité en tant qu'anti-inflammatoires, analgésiques et antipyré tiques. Les nouveaux dérivés de l'invention sont représentés par la formule : dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R2 est choisi parmi le groupe constitué par les radicaux alcoyle inférieur, phényle et benzoyle éventuellement substitues par au moins un halogène,hétérocyclique et cycloalcoyle; ou R1 et R2 forment ensemble un reste cycloylcoyle; Â est nul, un radical alcoyle inférieur 1inaire, ramifié, è insaturation éthylénique, éventuellement substitue par un oxygène ou un hydroxyles ou un radical cyclique. Les dérivés de ces acides sous forme de sels acceptables en thérapeutique, d'esters, diamides, d'acides hydroxamiques, etc... ayant une application thérapeutique font partie de l'invention. Les composés de type indanyl acétiques substitués en position alpha, de cette invention, possédant un atome de carbone asymétrique, se trouvent d'ordinaire présents sous forme d'un mélange racémique. On peut procéder au dédoublement de ces racémates par un très grand nombre de procédés connus. C'est ainsi qu'il est possible de précipiter certains mélanges racémiques sous forme d'eutectiques au lieu de cris taux mixtes et on peut ainsi les séparer rapidement et dans des cas semblables, on peut quelquefois les précipiter sélectivement. Le procédé plus courant de dédoublement chimique est cependant celui que l'on préfère de beaucoup. Par ce procédé, on forme des diastéréo-isomères à partir du nélange racémique, par réaction avec un agent de dédoublement optiquement actif. C'est ainsi que l'on fait réagir avec le groupe carboxyle une base optiquement active.La différence de solubilité entre les diastéréo-isomères formés permet de faire cristalliser sélectivement une forme et de régénérer l'acide optiquemant actif à partir du mélange. Les composés de l'invention peuvent être aisément obtenus par différentes méthodes. On peut préparer les composé ayant la formule générale I où la fonction acide est directement liée an cycle, R1 et R2 ayant lec mêmes significations que précédemment, à partir de la cétone convenablement substituée répondant à la formule générale III Ces cétones sont obtenues dans les conditions de FRISDEL et CRAFTS par réaction du chlorure d'acide correspondant sur un indane convenablement substitué. Un élément remarquable de l'invention est l'obtention d'acyl-5 indanes substitués en 2 même lorsque ce substituant en 2 est un cycle aromatique substitué ou non par un groupe électro-attracteur. On peut ensuite transformer ces cétones substituées d'une manière appropriée, et obtenues comme on lla décrit ci-dessus, en acide désiré répondant à la formule II où la fonction acide est liée au cycle par réaction avec un hypohalogénure alcalin ou alcalino-terreux, comme l'hypobromite de sodium, l'hypoclorite de potassium, etc... et en particulier avec l'hypobromite de sodium, avec ou sans solvant inerte, et à température appropriée (de la température ambiante jusqu'à celle du reflux), de préférence à la température de reflux du solvant ou prés de cette tempe- rature; on peut consommer l'excès d'hypohalogénure par un agent réducteur approprié, de préférence l'anhydride sulfureux, suivi d'acidification du mélange réactionnel avec un acide approprié, comme par exemple avec un acide minéral (hydracide, acide sulfurique, etc...) et de préférence avec l'acide chlorhydrique avec de l'acide chlorhydrique dilué; on effectue la réaction de préférence dans un solvant inerte; comme solvants pouvant convenir il y a le dioxanne, des éthers (diméthoxyéthane, tétrahydrofuranne), des alcools, etc et de préférence le dioxanne. On peut préparer les composés IV ayant la formule générale I où A est un groupe méthylène, et R1 et R2 ont les mêmes significations que précédement, à partir des cétones III dans les conditions de la réaction de WILLGERODT par action avec du polaysulfure ammonium dans un solvant inerte, comme du dioxanne ou de la pyridine, ceci à température élevée et sous pression pendant au moins quelques heures pour obtenir l'acide désiré.Dans une variante, on uréfère procéder à cette opération dans une amine avec du soufre à température élevée et hydrolyser ensuil te, à température appropriée, le thioamide formé à l'aide d'une base alcaline ou alcalino-terreuse. Les amines que l'on préfère utiliser comme solvants dans cette réaction sont en général la diméthylamine, la morpholine, la méthylamine, la pipéridine et l'ammoniac anhydre, mais plus particulièrement la morpholine. On peut effectuer la réaction à température élevée appropriée, et de préférence à la température de reflux ou près de la température de reflux du système. (Dans le cas d'amines à bas point d'ébullition, on opère dans ure bonbe). On peut aussi effectuer l'hydrolyse subséquente de préférence avec des bases comme l'hydroxyde de sodiu: ou l'hydroxyde de potassium, et à température élevée. On peut préparer les composés (V) ayant la formule générale I où À est un groupe méthylène substitué, R1, R2, R3 ont les mêmes significations que précé demment, inférieur, par différents procédés0 Procédé À : On transforme la cétone de formule générale III en ester d'acide glyci- dique de formule VI dans les conditions de la condensation de DARZENS par réaction avec un &alpha; - halogénoaacétate. On effectue la condensation en milieu anhydre en présence d'un agent de condensation alcalin et de préférence sous atmosphère inerte. L'halogénoacétate peut etre un bromo ou un chloro acétate d'alkyle inférieur de préférence éthyle. On peut utiliser tout agent de condensation normalement employé dans les condensations de DARZENS. On peut utiliser-un solvant si on le désire, de préférence on emploie l'isopropylate de sodium dans l'isopropanol. La température peut varier entre - 800C et la température de reflux du mélange, l'optimum variant selon les agents de condensation et solvants utilisés. Ces esters glycidioues sont transformés en aldéhydes VII où R1, R2 et R3 ont les mimes significations que précédemment, par hydrolyse alcaline, puis décarborylation qui peut s'effectuer par distillation à la vaneur d'une solution aqueuse du sel ou par traitement acide de ce sel et extraction0 On convertit finalement les aldéhydes en acides corespondente par oxy dation. Les oxydants appropriés comprennent le note. @m, l'acide chronique, les dichromates et l'eau oxigénée ou l'oxigène en présence d'un cataly seur approprié comme l'oxyde d'argent. Il est préférable l'effectuer l'oxidation dans l'éthanol aqueux à l'aide d'alcali et d'oxyde d'argent.Après avoir éliminé le matière insoluble et itéthanol, on isole l'acide désiré V er le précipitant r--,-" un acide. Procédé B De la même façon que l'on prépare les cétones III par réaction d'un chlorure d'acide approprié et dans les conditions de la réaction m de FRIEQEL et CRAFTS on prépare les céto esters VIII où R1, R2, R3 ont les mêmes significations que précédemment. Par réaction d'un halogénure d'alcoyle dans les conditions de la réaction de GRIGNARD, on prépare les alcools tertiaires IX où Rx a la même signification que précédemment. Par hydrolyse alcaline et aciddificationm nous obtenons les acides corres oondants. A partir de ces acides alcools, on prépare les acides V par deux voies différentes, soit a) par réduction directe ou soit b) par déshydratation et réduction Voie a : Réduction directe : elle peut être effectuée par des moyens bien connus dans l'art : hydrogénation en présence de palladium dans des conditions acides ou réduction par le phosphore et l'iode en milieu acide de préférence acide acétique. Voie b : Par déshydratation des composés IX en milieu acide, de préférence un acide fort, comme l'acide paratoluène sulfonique ou un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique, dans un solvant inerte comme un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène ou xylène) à température élevée. On obtient l'acide &alpha;-méthylène ou éthylidène que l'on réduit en acide &alpha;-méthyl ou &alpha;-éthyl correspondant par des méthodes bien connues dans l'art, en particulier, par réduction sur catalyseur comme le palladium, le platine ou le Rickel de Reney dans un solvant inerte comme un alkanol de bas poid moléculaire et sous une pression modérée d'hydrogene. Procédé C : On peut également pré parer les composés répondant à la formule générale V à partir des esters des acides de formule générale IV par action d'une base convenable, par exemple l'hydrure de sodium et en faisant réagir le mono- ou le di-anion formé avec un agent d'alcoylation convenable par exemple avec de l'iodure de méthyle dans un solvant éther comme le diméthoxy éthane. On obtient ainsi les esters d'acide &alpha;- aikyl acétique dont l'hydrolyse par reflux dans une solution basique donne après acidification les acides V recherchés. On peut obtenir les alcools de formule cette invention en faisant réagir le composé acide ou cétonique correspondant avec un hydrure de métal alcalin ou alcalino terreux et d'aluminium. On peut utiliser un solvant inerte vis-à-vls de l'hydrure et dans lequel les réactifs y sont jusqu'à un certain point solubles. Les solvants inertes préférés sont le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique. La température de cette réaction nt est pas impérative, par conséquent, dans ces conditions, des températures comprises entre -15 C et la température de reflux conviennent.Les hydrures métalliques complexes - comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, etc... utilisés peuvent se trouver en quantité inférieure à la quantité théorique, on préfère cependant utiliser un excès de 200 à 400 % de l'hydrure de lithium et d'aluminium préféré. Àprès la réaction, on décompose l'excès d'hydrure en ajoutant de l'acétate d'éthyle ou bien un réactif à hydrogène actif comme des alcools, de l'eau ou des acides minéraux dilués aqueux. Le-composé alcoolique obtenu à partir de cette réaction est sous la forme de son sel, et par conséquent, on a recours à un acide aqueux pour transformer le sel d'alcool en alcool libre, Ces acides peuvent etre l'acide chlorhydrique, le chlorure d'ammonium, l'acide sulfurique, etc... On effectue cette partie de la réaction de préférence entre OOC et la température ambiante en ajoutant d'abord de l'eau, puis de l'acide sulfurique dilué. Ces alcools X peuvent être utilisés comme intermédiaires de synthèse en les estérifiant réactivement, c'est-à-dire en les transformant en halogénures de formule LI ou. tosylates par. des procédés bien connus dans la technique, Par condensation de ce dérivé réactif (XI) par exemple un halogénure avec un cyanure de preicrence un cyanure alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant comme un alkanol, le diméthyl-formamide, le diméthylsufoxyde et à n'importe quelle température appropriée (de la température ambiante jusqu'à celle du reflux), de préférence à la température de reflux du olvant ou près de cette température, on obtient le nitrile correspondant de formule On peut faire réagir ultérieurement ce nitrile (XII) afin d'obtenir des composés selon l'invention. Par exemple, l'hydrolyne à l'aide d'un mélange d'acide scétique eau et acide sulfurique ou eu milieu alcalin dans un solvant à haut point d1 ébullition donne d'acide IV. L'alkylation de ce nitrile (XII) en &alpha; par des méthodes bien connues dans la technique, suivie d'une hydrolyse dans les conditions précédentes donne l'acide V, La condensation ru nitrile (XII) avec un azoture, de référence un azoture alcalin comme l'azoture de sodium en présence de chlorure d'ammonium dans un solvant approprié comme le diméthylformamide permet et 'obtenir un dérivé cyclique polyazoté de type tétrazol faisant partie intégrante de l'invention. Certains dérivés réactifs d'alcools (halogénures) (XI) précédemment préparés, de préférence des halogénures par condensation avec un méthane sulfinate alcalin dans un solvant approprié comme un alcanol et de préférence l'éthanol à une température voisine ou égale au reflux du solvant, donnent les sulfones faisant partie intégrante de l'invention. Certains dérivés réactifs d'alcools (XO) précédemment préparés, de pré- férence des halo-méthyl-5 indues par oxydation dans des conditions bien connues dans la technique en particulier par réaction avec de l'hexaméthylène tétramine suivie d'une hydrolyse acide de préférence l'acide chlorhydrique, permettent d'obtenir les aldéhydes de formule générale III ou R3 = H qui, au même titre que les cétones III où R3 = alcoyle de has poids moléculaire sont des intermédiaires de aynthèse impor- tants faisant partie intégrante de l'invention. En particulier comme les cétones III, Ces aldéhydes permettent de prépa- rer les acides I où À est un reste alcoyle non saturé. Ces Codes sont obtenus par des méthodes bien conrues dans la technique comme la réaction de RERKIN qui consiste à condenser un aldéhyde aromatique avec un enhydride d'acide en présence d'un sel alcalin de cet acide ou comme la réaction de CLAISEN qui consiste à condenser un aldéhyde aromatique avec un ester en présence de sodium ou mieux dans un procédé préféré de l'invention comme la réaction de KNOEVENAGEL modifiée par DOEHTER qui consiste à condenser un aldéhyde avec de l'acide malonique dans la pyridine en présence de pipéridine. Certains de ces acides non saoules sont obtenus à partir des cétones III par une réaction de REFORKATSKII suivie d'une déhydratation du ss- hydroxy ester formé. Dans la méthode préférée de l'invention, on condense la cétone III avec un halo-acétate d'éthyle, de préférence le bromocétate en présance de zinc préalablement traité dans un solvant comme le benzène, le toluène de préférence le benzéne et à l'ébullition du rolvant. On effectue ensiute la déshydratation du ss-hydroxy ester formé par dis tilation méotropique de l'eau à l'aide d'un appareil de IAR et STARK. L'acide est esuite obtenu de façon classique à partir de son ester par asponification alcaline et précipitation en milieu acide. Ces acides I où À est un reste alcoyle linéaire ou ramifié non permettant par hydrogénation catalytique d'obtenir des acides I où h est un reste alcoyle saturé. Dans une méthode préférée de l'invention, ces réductions sont effectuées en autoclave on présence de Palladium sur carbone. Certains dérivés réactifs d'alcool LI en particulier les halogénures par saponification perdent une molécule acide halohydrique donnent des produits non saturés de type vinyl-5 indene qui sont des matières premières dans la synthèse d'acides (I) où À est un reste cycloalcoylee Dans un mode préféré de l'invention, on condense un diazoacétate d'alkyle de préférence éthyle dans un solvant aromati- que de préférence le xylène et à une température voisine de 100 C de préférence à l'ébullition du solvant avec un vinyl 5 indane approprié.Par hydrolyse alcaline de l'ester précédemment préparé, on obtient l'acide (I) recherché où A = reste c-cloal- coyle. L'activité pharmacologique anti-inflamatoire, analgésique et antipyrétique des composés ae la série décrite peut entre démontrée chez l'animal. A. Les produits sont peu toxiques comme le montre le tableau I ci-dessous. il donne les D.L. 50 de trois composés de la série pris comme exemples non limitatifs. T A B L E A U I P R O D U T T # DL 50 P.O. Souris : Acide méthyl-2 indane acétique-5 : 3200 mg/kg : Acide [(méthyl-2' indanyl)-5']-2 : 3200 mg/kg : propionique : : Acide [(phéhyl-2' indanyl)-5']-2 : 1700 mg/kg : propionique : B. Ltactivité protectrice vis-à-vis de l'inflamation précode peut entre déterminée or le cobaye albinos selon la méthode de WINDER et cool. (Arch. Int Pharmacodyn. 19582 166, 261).On recherche ia Dose Active 50 de produit qui, adminis- trée P.O. à l'animal, diminue de 50 ss l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye. Le tableau II ci-dessous donne pour les trois composés choisis à titre d'exemple, cette Dose Active. T A B L E A U : P R O D U I T : Lors insiv@ 50 : Acide-méthyl-2 indane acétique-5 : 32 mg/kg : Acide [(méthyl-2' indanyl)5']-2 : 10 mg/kg : propionique : Acide [(phényl-2' indanyl)-5']-2 : 9 mg/kg : propionique C. L'activité anti-inflammatoire peut être montrée par le test de l'osdème à la carragénine selon WIETER et coll. (Proc. Exp. Biol. Hed. 111. 544,47). On recherche la protection que confère le traitement par le produit administré .0. au rat vis-à-vis d'un osdème déclencé par l'injection sous la voute lentaire d'une suspension de Carragénine. Le tableau III donne pour les trois composts choisis à titre d'exemple la dose active 50 de chacun d'eux, dose qui inhibe de 50 ss le déve- loppement de l'oedème. T A B L E A U III P R O D U I T # Dose Active 50 P.O. Acide méthyl-2 indane acétique-5 : 95 mg/kg Acide [(méthyl-2' indanyl)-5']-2 : 83 mg/kg propionique Acide [(phényl-2' indanyl)-5']-2 : 71 mg/kg propionique D. L'activité analgésique peut etre déterminée sur la Souris par la méthode de KOSTER et col. (Fed. Proc. 1959, 18. 412). On cherche la dose active 50 du produit qui administrée P.O. diminue de 50 , les contractions douloureuses provo- quées par l'injection intra-péritonéale d'une solution diluée d'acide acétique. Le tableau IV donne les doses actives pour les trois composés choisis à titre d'exemple. T A B L E A U IV : P R O D U I T : Dose Active 50 P.O. : Acide méthyl-2 indane acétique-5 : 180 mg/kg : Acide [(méthyl-2' indanyl-5']-2 : 140 mg/kg propionique : Acide [(phényl-2' indanyl-5']-2 : 89 mg/kg propionique r. E. L'activité antipyrétique peut être déterminée chez le rat par l'é- tablissement de la Dose qui, administrée P.O., empeche l'élévation de température que provoque normalement l'injection sous cutanée dune suspension de levure de bière à 25 do. Le tableau V donne pour les trois composés choisis à titre d'exemple les doses actives trouvées. T A B L E A U V P R O D U I T . Dose Active P.O. Acide méthyl-2 indane acétique-5 : 200 mg/kg Acide [(méthyl-2' indanyl-5']-2 : 160 mg/kg propi onique Acide [(phényl-2' indanyl-5']-2 : 110 mg/kg propionique Résultats cliniques obtenus avec l'acide [(phényl-2' indany) - 5'] - 2 propionique, dosé à 200 mg par comprimé. Observation n 1 - Madame C ...., 56 ans. Arthrose lombaire avec sciatalgie bilatérale. Traitement : 6 comprimés/jour pendant 10 sous. Tolérance parfaite. Très bon résultat. Observation n 2 - Madame V ..... 59 ans. Coxarthrose bilatérale; cervicarthrose avec raideur et douleurs. Traitement : 6 comprimés/jour pendant 10 jours. Tolérance parfaite. Effet antalgique très net. Très bon résultat. Observation n 3 - Madame T....., 78 ans. Gonarthrose bilatérale avec importante varicose. Traitement : 6 comprimés/jour pendant 10 jours. Tolérance parfaite. Excellent résultat ser la douleur et le ronflement du genou gauche Observation n 4 - Madame R , 52 anse Lombo-sciatalgie droite chronique par anomalie transitionnelle. Cervicalgie pénible par arthrose cervicale. traitement : 6 comprimés/jour pendant 10 jours. Tolérance excellente. Très bon résultat. Observation n 5 - Madame G ..., 60 ans. Gonarthrose gouche post-fracturaire avec varus. Traitement: 6 comprimés/jour pendant 10 jours. Bonne tolérance. Excellent résultat sur la douleur et l'inflammation. D-xer-ole de formulation Adide [(phényl-2' indanyl)-5'] 2 propionique .......................... 200 mg Excipients: - Lactose ............................................................. 30 mg - Amidon de blé ....................................................... 29 mg -Talc ................................................................. 10 mg - Gélatine 5 n - Acide alginique e , 2C mg - Fécule ............................................................. 5 ng - Stéarate de magnésium ................................... 1 mg un comprimé de ........ 300 n enrobé avec de l'hydroxypropylméthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose. Les compositions thérapeutiques contenant comme principe actif un dérivé de l'indane selon l'invention sont efficaces en tant qu'anti-inflamatoires, analgésiques, antipyrétiques, à des doses comprises entre 50 et 500 mg par dose unitaire, la posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse thérapeutique optimale. Les conpositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de l'invention et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, peuvent etre sous forme de comprimés, de solutions injectables, suppositoires et analogues. il est donné des exemples de préparation de composés de l'invention ainsl que des essais pharmacologiques et cliniques, qui illustrent l'invention à titre non limitatif. Exemple n 1: Phényl - 2 acétyl - 5 indane C17H16O M = 236,30 Dans un réacteur de 250 ml équipé d'un réfrigérant, d'une agitation, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit : 8,7 g (0,045 mole) de phényl - 2 indane, 50 ml de benzène et 3,53 g (0,045 mole) de chlorure d'acétyle. Puis, à température comprise entre O et 5 C, on ajoute par petites portions : 6 g (0,045 mole) de chlorure d'aluminium. Le mélange devient jaune, puis brun. On laisse revenir, à température ambiante et on agite 1 heure. On verse le mélange dans l'acide chlorhydrique dilué plus glace et extrait au benzène. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille la fraction Eb.0,18 torr. C 1260 - 127 C, 27 = 1,5982 F = 40 - 410C. Analyse centésimale: C % H % Calculé 86,40 6,83 Trouvé 86,32 7,00 Spectre infra-rouge : - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents: 815 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents: 755 - 695 cm-1 Spectre R.N.N.: - 1 doublet caractéristique des deux protons na. est du carbonyl à 7 ppm - 1 massif de 6 protons aromatiques vers 7,2 ppm. On retrouve ici le spectre caractéristique d'une substitution en 5 du cycle indanique qui confirme le spectre infra-rouge indiquant l'absence de substitu- tion sur le cycle phényl. - massif 5 protons indane vers 3,2 ppm - 1 pic 3 protons CE3 à 2,5 ppm. On prépare les composés suivants d'une manière analogue - Cyclohexyl-2 acétyl-5 indane C17H22O P.F. n 88 - 89 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1675 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 830 cm-1 - (Fuoro-4' phényl)-2 acétyl 5 indane C17H15FO E0,65-0,55 torr. = 154 - 156 C nD24 C = 1,5853 Spectre infra-rouge: - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacente: 825 cm-1 - (Chloro-4' phényl)-2 acétyl-5 indane C17H15ClO E0,7 torr = 168 - 17200 nD19 = 1,6125 F = 65-670C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 825 cm- - (Chloro-2' phényl)-2 acéthyl-5 indane C17H15ClO E0,4 tor. = 160 - 166 C nD25 = 1,6074 F = 67 - 68 C (tube capilaire). - (Chloro-3' phényl)-2 acéthyl-5 indane C17H15ClO E0,5-0,4 torr0 = 153 - 16600 -i Spectre infra-rouge :- CO : 1680 cm'l - (Dichloro-2'. 4' phényl)-2 acétyl-5 indane C17H14Cl2O E0,6-0,4 torr. = 180 - 185 C nD23 = 1,6145 Spectre infra-rouge : - CO : 1680 cm - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm-1 - (Pipéridyl-1')-2 acétyl-5 indane C16H21NO F = 89 - 90 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 825 cm-1 Le chlorhydrate fond à 249 - 250 C (tube capillaire). - Diméthyl-2,2 acétyl-5 indane C13H16O E0,5-0,8 = 85 - 900C 0,5 0,8 Spectre infra-rouge: - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm-1 - Isopropyl-2 acétyl-5 indane C14H18O F = 43 - 44 C (Tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1660 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm - Cyclohexyneeniro-2 acétyl-5 indane C16H20O E0,35-0,3 torr. = 121 - 12900 ~25 = 1,554 Spectre infra-rouge: - CO: 1685 cm-1 2 2 E aromatiques adjacents : 820 cm-1 - Benzyl-2 acétyl-5 indane C18H18O F = 62,5 - 63,5 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: - CO: 1670 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 755 et 700 cm-1 - (Chloro-4' benzyl)-2 acétyl-5 indane C18H17ClO F = 74,5 - 76 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge : - CO : 1665 cm1 2 H aromatiques adjacents : 830 cm - (Fluoro-4' benzyl)-2 acétyl-5 indane C18H17FO F = 65 - 66 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge : - CO : 1680 cm 2 H aromatiques adjacents : 815 cm-1 - (Dichloro-3', 4' benzzl)-2 acétyl-5 indge C18H16 C120 F = 67 - 580C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm-1 -[(Phényl-2' indanyl)-5']-2 oxo-2 acétate d'éthyle C19H18O3 F = 68 - 69 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1740 cm-1 - CO: 1680 cm-1 -2 H aromatiques adjacente: 813 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 760-700 cm -[(Chloro-4" phényl)-2' indanyl-5']-2 oxo-2 acétate d'éthyle C19H17ClO3 E0,3 = 195 - 205 C Spectre infra-rouge : - CO: 1740 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents t 820 cm-1 - [(Méthyl-2' indanyl)-5']-2 oxo-2 acétate d'éthyle C14H16O3 E0,53 = 118 - 120 C Spectre infra-rouge: - CO: 1740 cm-1 - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 825 cm-1 EXEMPLE n 2 Acide phényl - 2 indane carboxylique C16H14O2 P.N. = 238,27 Dans un réacteur de 2 1 équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit - 136 g (3,4 moles) de soude dans 1500 ml d'eau. On refroidit à 0-50C, puis additionne goutte à goutte : 203 g (1,27 mole) de brome. La solution jaunit Puis toujours à température comprise entre O et 5 C, on introduit 100 g (0,425 mole) de phényl - 2 acétyl - 5 indane dans 240 ml de dioxanne. On laisse 5 minutes à 0-5 C. On porte une heure à 40-500C, puis 0,75 heure à 75-800C. La solution prend une teinte brun-foncé. On refroidit, lave 2 fois au tétrachlorure de carbone, puis verse la phase aqueuse dans l'acide chlorhydrique dilué froid. Un solide pâteux précipite : on extrait au chloroforme, sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat.On obtient un solide brun qui, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - éthanol fond à 167 - 1690C (tube capillaire). Indice d'acidité t calculé : 235 trouvé : 241 Analyse centésimale: C % H % . Calculé 80,65 5,92 . Trouvé 80,56 5,85 Spectre infra-rouge - CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 840 cm -5 H aromatiques adjacente: 760 et 700 cm-1 Spectre R.LN. : - 1 proton acide : 11,8 ppn - doublet de 2 hydrogènes aromatiques en o( du carbonyle : 8,03 ppm - 6 protons aromatiques : 7,36 ppm - 5 protons indane : massif vers 3,33 ppm L'ester méthylique. obtenu par les méthodes usuelles d'estérification, est un solide de point de fusion 700 - 72 C (tubecapillaire). Spectre infra-rouge: - CO: 1720 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 800 ou 840 cm -5 H aromatiques adjacents: 760 et 700 cm-1 Spectre R.N.N. : doublet de 2 protons aromatiques : 7,9 ppm 5 protons aromatiques : 7,28 ppm 3 protons méthyl : 3,9 ppm 5 protons indane : massif vers 3,34 ppm. On prépare les composés suivants d'une manière analogue - Acide (pipéridyl-1')-2 indane carboxylique-5 C15H19NO2 Bromhydrate : F = 305 - 3070C (tube capillaire) Spectre infra-rouge : -yt CO : 1710 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 810 cm-1 -Acide-méthyl-2 indane carboxylique-5 C11H12O2 F = 134,5 - 1360C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: - CO: 1680 cm-1 Ester méthylique: E0,85 torr. = 95 C nD25 = 1,5305 Spectre infra-rouge: - CO: 1720 cm-1 EXEMPLE n 3: Méthyl - 2 (morpholinylthioxométhyl)-5 indane C16H21NOS N = 275,40 Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome, on introduit : - 4,8 g (0,15 mole) de soufre finement broyé, - 26 g (0,3 mole) de morpholine et - 17,4 g (0,1 mole) de méthyl - 2 acétyl - 5 indane. Le mélange devient rapidement très foncé. On chauffe 10 heures à reflux et verse le mélange encore chaud dans l'éthanoi s par grattage avec une baguette de verre, un solide précipite. On l'essore. Après recristallisation dans l'éthanol, le point de fusion se stabilise à 89 - 91 C. Analyse centésimale: C % H % N % S % Calculé 69,77 7,69 5,09 11,64 Trouvé 69,65 7,65 5,24 11,73 Spectre infra-rouge s - 2 H aromatiques adjacents t 795 cm-1 On prépare les composés suivants d'une manière analogue s - Phényl-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C21H23NOS F = 102 - 10500 (tube capillaire). Cyclohexyl-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C21H29NOS F = 138 - 13900 (tube capillaire)* - (Fluoro-4' phényl)-2 (morpholinylthioxométhyl)-5 indane C21H22FNOS F = 100,5 - 1020C (tube capillaire). - (Chloro-4' phényl)-2 (morpholinylthioxométhyl)-5 indane C21H22ClNOS F = 130 - 1310C (tube capillaire). - (Chloro-5' phényl)-2 (morpholinylthioxométhyl)-5 indane C21H22ClNOS F = 104 - 106 C (tube capillaire). - (Dichloro-2', 4' phényl)-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C21H21Cl2NOS F = 108 - 111 C (tube capillaire). - (Pipéridyl-1')-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C20H28N2OS F = 130 - 131 C (tube capillaire). - Ethyl-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C17H23NOS F = 77 - 79 C (tube capillaire). - Isopropyl-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C18H25NOS F = 110 - 11200 (tube capillaire). - (Chloro-4' benzyl)-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane C22H24ClNOS F = 140 - 1410C (tube capillaire). EXEMPLE n 4: Acide phényl - 2 indane acétique C17H16O2 P.N. = 252,)0 Dans un réacteur de 100 ml équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit : 3,5 g (0,012 mole) de phényl-2 (morpholinyl thioxométhyl)-5 indane, 2,7 g (0,048 mole) de potasse et 40 ml d'un mélange eau-alcool (1/1). On chauffe 8 heures à reflux. On reprend par l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin, passe en milieu acide sur la phase aqueuse : un solide précipite ; on l'essore. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane, on obtient de petites écailles beiges fondant à 106-1070C (tube capillaire). Indice d1 acidité : calculé : 222, trouvé : 230 Analyse centésimale: C % H % Calculé 80,93 6,39 Trouvé 80,73 6,28 Spectre infra-rouge '4 CO : 1705 cm - 2 R aromatiques adjacents : 825 cm - 5 H aromatiques adjacents : 740 - 595 cm-1 Spectre R.M.N. - 1 proton acide 10,60 ppn - 5 protons aromatiques 7,28 ppm - 3 protons aromatiques 7,17 ppm 2 2 protons méthylène 3,63 ppm - 5 protons indane massif vers 3,3 ppm. Son ester méthylique, préparé selon les techniques usuelles, est un liquide jaune claire. Eb.0,9 torr. = 172 C; nD21,5 = 1,5749 Spectre infra-rouge - frCO ester : 1740 Spectre R.M.N. - 5 protons aromatiques : 7,17 ppm - 3 protons aromatiques : 7,03 ppm - 3 protons méthyl : 3,6 ppm - 2 protons méthylène : 3,46 ppm - 5 protons indane : massif vers 3,2 ppm. On prépare les composés suivants d'une manière analogue : - Acide cyclohexyl-2 indane acétique-5 C17H22O2 F = 140 - 1410C Spectre infra-rouge: - CO: 1710 cm-1 -Acide (Fluoro-4' phényl)-2 indane acétique-5 C17H15FO2 F = 111,5 - 114 C Spectre infra-rouge: - CO: 1715 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents: 840 cm-1 Ester méthylique: E0,5 torr. = 157 C nD24 = 1,5594 Spectre infra-rouge: - CO = 1740 cm-1 -Acide (chloro-4' phényl)-2 indane acétique-5 C17H15ClO2 F = 113 - 114 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1700 cm-1 - 2 E aromatiques adjacents : 820 cm-1 Ester méthylique:E0,9-1 torr. = 175 - 180 C nD22 = 1,5825 Spectre infra-rouge: - CO: 1735 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents: 825 cm-1 - Acide (chloro-2' phényl)-2 indane acétique-5 C17H15ClO2 E0,3-0,6 torr. = 170 - 180 C Spectre infra-rouge: - CO: 1705 cm-1 - 4 H aromatiques adjacents s 750 cm Ester méthylique: E0,9-1 torr. = 174 C nD21,5 = 1,5830 Spectre infra-rouge: - CO: 1740 cm-1 - 4 H aromatiques adjacents : 760 cm-1 - Acide (chloro-3' phényl)-2 indane acétique-5 C17H15ClO2 F = 85 - 8605 (tube capillaire) Spectre infra-rouge : - -Jf CO : 1700 cm-1 - 3 H aromatiques adjacents s 775 Ester méthylique: E1,5 torr. = 190 - 200 C Spectre infra-rouge: - CO: 1740 cm-1 - Acide (dichloro-2', 4' phényl)-2 indane acétique-5 C17H14Cl2O2 F = 117 - 118 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1695 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm-1 Ester méthylique: F0,6 torr. = 185 C nD24 = 1,5890 Spectre infra-rouge: - CO: 1740 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents: 820 cm-1 - Acide (pipéridyl-1')-2 indane acétique-5 C16H21NO2 Chlorhydrate: F = 234 - 235 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1730 cm-1 - Acide méthyl-2 indane acétique-5 C12H14O2 F = 61 - 63 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1700 cm-1 Ester méthylique: E0,26 torr. = 79 C Spectre infra-rouge: - CO = 1740 cm-1 Amide : F = 158 - 160 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge : - NH2 : 3380 et 3180 cm-1 - CO: 1645 cm Acide acéthydroxanique : F = 134 - 1350C (tube capillaire) Spectre I.R.- NH - OH : 3.240 - CO : 1.690 cm-1 - Acide diméthyl-2,2 indane acétique-5 C13H16O2 F = 43 - 45 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: - CO: 1705 cm-1 Ester méthylique: E1,5 torr. = 98 - 100 C (tube capillaire) nD22 = 1,512 Spectre infra-rouge: - CO: 1740 cm-1 - Acide éthyl-2 indane acétique-5 C13H16O2 F = 54 - 56 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1700 cm-1 Ester méthylique: E0,5 torr. = 100 -102 C Spectre infra-rouge : CO : 1740 cm Acide acéthydroxamique : F = 136 - 13800 Spectre infra-rouge : -ff NH - OH : 3200 cm-1 - CO : 1640 cm-1 - Acide isopropyl-2 indane acétique C14H18O2 F = 82 - 840C (tube capillaire). Spectre infra-rouge : - CO : 1700 cm-1 - Acide isobutyl-2 indane acétique-5 C15H20O2 F = 68 - 69 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge : - CO : 1700 - Acide cyclohexane spiro-2 indane acétique-5 C16H20O2 E0,7-0,8 torr. = 173 -175 C nD30 = 1,5484 Spectre infra-rouge: CO: 1720 cm-1 Ester méthylique: E0,5 torr. = 130 - 141 C nD25 = 1,533 nD - Acide benzyl-2 indane acétique-5 C18H18O2 F = 76 - 78 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1700 cm-1 Ester méthylique: E0,5 torr. = 144 - 146 C nD23 = f1,5645 Spectre infra-rouge : - CO : 1740 cm - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm-1 - 5'H aromatiques adjacents : 740 et 700 cm-1 - Acide (chloro-4' benzyl)-2 indane acétique-5 C18H17ClO2 F = 110 - 11100 (tube capillaire) Spectre infra-rouge: CO: 1700 cm-1 Ester méthylique:E0,56-0,5 torr. = 188 -192 C nD20 = 1,5711 - Acide (chloro-2' benzyl)-2 indane acétique-5 C18H17ClO2 F = 63 - 64 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1690 cm-1 -1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 ci - 4 H aromatiques adjacents : 740 cm-1 Ester méthylique: E0,55-0,5 torr. = 187-190 C - Acide (fluoro-4' benzyl)-2 indane acétique-5 C18H17FO2 F = 86 - 88 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1710 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm-1 Ester méthylique:E1 torr. = 172 - 174 C nD21 = 1,555 - Acide (dichloro-3',4' benzyl)-2 indane acétique-5 C18H16Cl2O2 F = 76 - 78 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge: - CO: 1700 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 800 cm-1 EXEMPLE N 5: Acide [(phényl - 2' indanyl) - 5'] - 2 hydroxy-2 propionique C18H18O3 N= 282,32 10 - aster éthylique Dans un réacteur de 2 l avec agitation, réfrigérant, ampoule à broue et tube à dégagement d'azote, on introduit 6,75 g (0,255 mole + 10 %) de magnésium dans 350 ml d'éther anhydre.On additionne: 40,5 g (0,255 mole + 10 %) d'iodure de méthyle dans 150 ml d1 éther anhydre. Quand tout le magnésium est solubilisé, on ajoute au mélange : 75 g (0,255 mole) de [(phényl - 2' indalylO - 511 - 2 oxo-2 acétate d'éthyle dans 350 ml d'éther anhydre. L'addition est faite de façon à avoir un léger reflux de l'éther0 On poursuit le reflux 4 heures durant. On reprend par de l'eau acidulée pour détruire le complexe et fait une extraction à l'éther. L'extrait est lavé à l'eau légèrement sodée. On le sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. L'ester brut obtenu est utilisé pour passer à 11 acide correspondant. 20 - Acide : dans un réacteur de 250 ml avec agitation et réfrigérant, on introduit: 20 g (0,065 mole) d'ester brut précédemment obtenu dans 70 ml d'éthanol 10,4 g (0,250 mole) de soude dans 70 ml d'eau. On chauffe 4 heures à reflux. On concentre sous vide, reprend par l'eau, fait un lavage à! éther en milieu alcalin. On passe en milieu acide sur la phase aqueuse et extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat. Le résidu après recristallisation dans le tétrachlorure de carbone donne un solide de point de fusion 126 - 12800 (tube capillaire). Indice d'acidité : calculé : 198 trouvé 195 Analyse centésimale: C % H % Calculé 76,58 6,43 Trouvé 76,41 6,32 Spectre infra-rouge: - OH: 3400 cm-1 - CO: 1710 cm-1 - 2 g aromatiques adjacents : 825 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents: 740 - 695 cm-1 Spectre R.M.N.: O massif 8 crotons aromatiques vers 7,4 ppm massif très large te 2 protons (acide et alcool) vers 6,8 ppm massif de 5 protons indane : 3,26 ppm . 1 pic trois protons méthyl : 1,8 ppm On prépare les composés suivants d'une manière analogue : - Acide [(chloro-4' phényl)-2 indanyl-5 ] - 2 hydroxy-2 propionique C18H17ClO3 F = 133 - 136 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: - OH: 3430 cm-1 ofyCO : 1720 cm 2 H aromatiques adjacents : 820 cm - Acide [(méthyl-2 indanyl)-5 ]-2 hydroxy-2 propionique C13H16O3 F = 106 - 1080C (tube capillaire) -l Spectre infra-rouge : t/r OH : 3440 cm - CO: 1730 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm Ester éthylique:E0,45 = 105 - 107 C nD24 = 1,5180 Spectre infra-rouge t OH oh : 3520 cm CO: 1740 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm EXEMPLE n 6: Acide t(phényl - 2' indanyl) - 5' J - 2 propène - 2 oïque C18H16O2 M = 264,31 10 - Ester éthylique : dans un réacteur de 500 ml équipé d'une agitation, d'un réfrigérant muni d'un "Dean et Stark" et ampoule à brome, on introduit : 66,5 g (0,212 mole) de [(phényl - 2t indanyl) - 5'J - 2, hydroxy - 2 propionate d'éthyle le, 300 ml de benzène et 15 g d'acide paratoluène sulfonique. On chauffe 2 h à reflux jusqu'à cessation de l'élimination d'eau. On reprend par l'eau, extrait au benzène, lave l'extrait à l'eau sodée. On le sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. On distille le résidu et recueille la fraction E0,8 torr. = 180 C. Spectre infra-rouge: - CO: 1720 cm-1 - disparition de la bande OH - 2 H aromatiques adjacents: 815 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 745 - 690 -1 Spectre R.M.N O 8 protons aromatiques : 7,17 ppm doublet d'un proton CH2 : 6,2 ppm . doublet 2e proton CH2 : 5,77 ppm O quadruplet CH2 du groupe éthyl : 4,2 ppm massif 5 protons indane : 3,23 ppm triplet CH3 groupe éthyl : 1,3 ppm. 20 - Acide : dans un réacteur de 250 ml, avec agitation et réfrigérant, on introduit: 12 g (0,041 mole) d'ester décrit précédemment dans 60 ml d'éthanol et 6,5 grammes (0,16 mole) de soude dans 60 ml d'eau. On traite comme pour l'exemple n 5. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane, on obtient un solide jaune de point de fusion 128 - 1300C (tube capillaire). Analyse centésimale C% H% Calculé 81,79 6,10 Trouvé 81,67 6,23 Spectre infra-rouse CO: 1665 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 830 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 740 et 695 cm-1 Spectre R.M.N. . 1 proton acide : 10,4 ppm . 8 protons aromatiques : 7,26 ppm . 1 proton CH2 : 6,5 ppm O 1 proton CH2 : 6 ppm . massif 5 protons indane : 3,26 ppm. On prépare les composés suivants d'une manière analogue - Acide [(chloro-4' phényl)-2" indanyl-5"]-2 propène-2 oïque C18H15ClO2 F = 147 - 1490C (tube capillaire) -1 Spectre infra-rouge :Zq CO : 1680 cm 1 2 aromatiques adjacents : 830 cm-1 Ester éthylique: E0,7-1 torr. = 185 capillaire) Spectre infra-rouge: CO: 1720 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm-1 - Acide [(méthyl-2' indanyl)5']-2 propène-2 oïque C13H14O2 F = 103,5 - 105 C Spectre infra-rouge: CO: 1680 cm-1 Ester éthylique:E0,35 - 0,45 torr. = 92 - 96 C nD21 = 1,532 Spectre infra-rouge: CO: 1725 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm EXEMPLE n 7: [(Méthyl - 2' indanyl)-5'] - 2 propanol C13H16O M = 188,26 1.[(Méthyl - 2' indanyl) 5'] - 3 époxy-2,3 butyrate d'éthyle Dans un réacteur de 500 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome et ther momètre, on dissout en chauffant : 9,2 g (0,4 mole) de sodium dans 290 ml d'isopropanol. On refroidit à 10 C et additionne un mélange de : 50 g (0,4 mole) de chloracétate d'éthyle et 34,8 g (0,2 mole) de méthyl - 2 acétyl - 5 indane. On laisse se réchauffer à température ambiante, puis tourner sous agitation 5 heures à cette température. On chauffe ensuite une heure à reflux, concentre l'isopropanol et reprend le résidu par 500 ml d'eau et 500 ml de toluène. On agite, décante la phase toluénique, la lave à 11 eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. 2. Aldéhyde Dans un ballon tricol de 250 ml avec réfrigérant. on chauffe à reflux le résidu de la concentration de 1 avec 11,2 g de potasse dans 100 ml d'éthanol. Reflux 1/2 heure. On concentre l'éthanoi, le solide obtenu est repris par l'eau et lavé à l'éther. On fait un entraînement à la vapeur sur la phase aqueuse après une légère acidification à l'acide chlorhydrique. Le distillat est extrait à l'éther, l'extrait séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Par distillation du résidu, on recueille la fraction E0,16 torr. ~ 800C.On obtient ainsi une huile incolore. nD24: 1,5295 Analyse centésimale: C % H % Calculé 82,93 8,57 Trouvé 83,04 8,73 Spectre infra-rouge : -1 ^ CO : 1720 cm -l - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm Spectre R.M.N.: . 1 proton aldéhyde à 9,66 ppm massif de 7 protons aromatiques vers 7,1 ppm massif de 6 protons (indane + CH) vers 3 ppn doublet de 3 protons méthyl 1,4 ppm doublet de 3 protons méthyl 1,15 ppm On prépare le composé suivant d'une manière analogue -[(Phényl-2' indanyl)-5']-2 propanol C18H18O E0,3 torr. = 149 - 154 C nD25 = 1,585 Spectre infra-rouge : CO CO : 1720 cm -1 H - aromatiques adjacents : 815 cm 5 H aromatiques adjacents : 760 et 700 cm-1 EXEMPLE n 8: Acide [(méthyl-2 indanyl)-5]-2 propionique C13H16O2 M = 204,26 Dans un réacteur de 500 ml avec agitation et réfrigérant, on place : 7,2 g (0,033 mole) d'acide r (méthyl-2 indanyl)-5]-2 hydroxy-2 propionique, 200 ml d'acide acétique glacial, 1,6 g diode et 2,4 g de phosphore rouge. Reflux 12 heures. On filtre après avoir refroidi et jette dans l'eau. On pbtient un lait marron clair que l'on extrait à l'éther, sèche st sulfate et filtre. On distille le solvant. Le résidu est recristallisé dans l'hexane : poudre blanche. F = 64 650C (tube capillaire). Indice d'acidité : calculé : 274, trouvé : 271 Spectre infra-rouge - CO: 1710 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 825 cm-1 Analyse centésimale: C % H % Calculé 76,44 7,90 Trouvé 76,37 7,76 EXEMPLE n 9: Acide [(phényl - 21 indanyl) - 5' 72 propionique C18H18O2 M = 266,32 Méthode A 10 - Ester éthylique : dans un autoclave de 1000 ml, on introduit : 16 g (0,0545 mole) de [(phényl-2' indanyl)-5] 2 propénoate d'éthyle, 500 ml d'éthanol et 4 g de palladium sur carbone à 10 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur, concentre l'éthanol et distille le résidu. On recueille la fraction E0,55 torr. = 152 C. Spectre infra-rouge: - CO: 1720 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents: 820 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents: 755 - 700 cm-1 Spectre R.N.N. 5 5 protons aromatiques : 7,2 ppm . 3 protons aromatiques : 7,1 ppm O quadruplet CH2 groupe éthyl : 4,1 ppm massif de 6 protons (indane + CH) 2 3,25 ppm O massif de 6 protons (CH2 de C2H5 + CH3) : 1,4 ppm. 20 - Acide : selon la technique précédemment décrite en traitant l'ester ci-dessus par une solution hydro-alcoolique de soude à reflux Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - heptane, on obtient un solide blanc fondant à 85 890C (tube capillaire). Indice d'acidité : calculé : 210, trouvé : 205 Analyse centésimale: C % H % Calculé 81,17 6,81 Trouvé 81,10 6,59 Spectre infra rouge : - CO: 1700 cm-1 OH oh : 3400 cm -l " 2 H aromatiques adjacents : 815 cm 5 H aromatiques adjacents : 740 - 695 cm-1 Spectre R.LN. 8 8 protons aromatiques : 7,23 ppm massif de 6 protons (indane + CH) vers 3,4 ppm doublet du CH3 : 1,5 ppm Méthode B : 10 - Ester méthylique : dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome, thermomètre et tube à dégagement d'azote, on introduit : 1,13 g d'hydrure de sodium (soit 2,1 g de suspension huileuse à 55 ( préalablement lavée à l'hexane) et 68 ml de diglyme. On ajoute ensuite goutte à goutte, à une température d'environ 250C : 12 g (0,045 mole) de [(phényl - 2' indanyl) - 5'] acétate de méthyle. On laisse réagir environ 2 4 h. avant d'additionner goutte à goutte : 11,3 g (0,08 mole) d'iodure de méthyle. La température s'élève jusqu'à 380C puis redescend. On laisse tourner 2 heures à température ambiante, puis tiédir 1/2 heure à 40 - 450C. On détruit l'excès d'hydrure par un peu d'éthanol, puis de l'eau et extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau jusqu'à neutralité. On le sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. On distille le résidu et recueille la fraction E0,8 torr. = l470C ; n 23 = 1,56480 Spectre infra-rouge - CO: 1740 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 700 - 760 cm Spectre R.M.N. O 5 protons aromatiques : 7,23 ppm 3 3 protons aromatiques : 7,13 ppm 3 3 protons méthyl (de - COOCH3): 3,65 ppm massif de 6 protons : 3,4 ppm doublet de 3 protons méthyl : 1,5 ppm. 20 - Acide : à partir de l'ester précédent et solon les techniques déjà décrites, on obtient après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane, un solide blanc pulvérulent de point de fusion 93 - 960C (tube capillaire). Les spectres infra-rouge et R.M.N. sont identiques à ceux du produit obtenu par la méthode A. On prépare les composés suivants d'une manière analogue - Acide [(phényl-2' indanyl)-5']-2 butyrique C19H20O2 F = 121 - 123 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: CO: 1700 cm-1 2 H aromatiques adjacents: 820 cm-1 5 H aromatiques adjacents: 755 et 700 cm-1 Ester méthylique: E1 torr. = 113 - 120 C nD23 = 1,5589 Spectre infrarouge: CO: 1735 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm-1 5 H aromatiques adjacents : 760 et 700 cm - Acide t(phényl-2' indanyl)-5']-2 méthyl-3 butyrique C20H2202 F = 166 - 16800 (tube capillaire). Spectre infra-rouge: CO: 1695 cm-1 2 H aromatiques adjacents: 820 cm-1 5 H aromatiques adjacents: 760 et 700 cm-1 Ester méthylique: E1 torr. = 175 - 180 C nD21,5 = 1,5545 Spectre infra-rouge: - CO: 1735 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 760 et 700 cm - Acide [(chloro-4' phényl)-2 indanyl-5]-2 propionique C18H17ClO2 F = 113 - 115 C (tube capillaire) Spectre infra-rouge : - pCO : 1720 cm - 2 H aromatiques adjacents: 830 cm-1 Ester méthylique: E0,35 torr. = 125 C nD23 = 1,5747 Spectre infra-rouge: - CO: 1735 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 830 cm - Acide [(chloro-2' phényl)-2 indanyl-5]-2 propionique C18H17ClO2 F = 124 - 1260C (tube capillaire). Spectre I.R. : CO : 1705 cm Ester méthylique: E0,7 torr. = 162 - 170 C. - Acide [(méthyl-2' indanyl)-5'] - 2 butyrique C14H18O2 E0,65 torr. = 135 C. Ester méthylique: E1,2 torr. = 112 C. EXEMPLE n 10: [(Phényl - 2' indanyl)-5'] acétate de N,N-diéthylamino - 2 éthyle C23H29N02 P.N. = 351,47 Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant et ampoule à brome, on introduit successivemeht : 11,2 g (0,081 mole) de carbonate de potassium, 9,3 g (0,0539 mole) de chlorhydrate de chloroéthyldi8thylamine , 130 ml d'isopropanol, 13,5 g (0,539 mole) d'acide phényl - 2 indane acétique - 5 dans et 180 ml d'isopropanol. On chauffe 13 heures à reflux. On chasse le solvant, reprend par de l'eau acidulée, fait un lavage à l'éther, puis repasse en milieu alcalin sur la phase aqueuse avec une lessive de soude à 30 %. On extrait à l'éther, sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille la fraction E0,9-1 torr. 1 160 - 170 C. Oxalate : on obtient un solide F : 103 - 105 C (tube capillaire). Indice d'acidité : trouvé : 255 calculé : 254 Analyse centésimale C % H% Calculé 68,02 7,08 3,17 Trouvé 67,91 7,16 3,18 Spectre infra-rouge : (base) - CO: 1740 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 790 cm-1 - 5 H aromatiques adjacents : 755 - 700 cm On prépare les composés suivants d'une manière analogue - t(méthyl-2' indanyl)-5' J acétate de N,N-diéthylamino éthyle C18H27NO2 22 E0,45 = 135 - 140 C nD = 1,505 -1 Spectre infra-rouge : CO : 1740 cm Chlorhydrate : F = 130 - 13200 (tube capillaire). -[(méthyl-2' indanyl)-5' J-2 propionate de N,N-diéthylamino-2 éthyle C19H29NO2 E0,3 torr. = 122 - 125 C n22D = 1,5035 Spectre infra-rouge: CO: 1735 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm Chlorhydrate: F = 100 - 102 C (tube capiliaire). - [(méthyl-2' indanyl)-5']-2 butanoate de N,N-diéthylamino-2 éthyle C20H31NO2 Oxalate : F = 94 - 96 C Spectre infra-rouge: CO: 1740 cm-1 EXEMPLE n 11 Métkyl - 2 hydroxyméthyl - 5 lildane C11H14O M = 162,22 Dans un réacteur de 4 litres avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome, on introduit - 11,4 g (0,3 mole) d'hydrure de lithium et aluminium en suspension dans 700 ml d'éther anhydre. On additionne ensuite goutte à goutte : 46 g (0,24 mole) de méthyl - 2 indane carboxylate de méthyle en solution dans : 350 ml d'éther anhydre. L'addition est faite de façon à avoir un léger reflux de l'éther. On poursuit le reflux 4 heures durant. On refroidit et additionne avec précaution de l'eau puis de l'eau acidulée. On décante, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre et distille le filtrat. On obtient un résidu solide qui par recristallisation dans l'hexane donne des cristaux blancs fondant à 41 - 43 C. Analyse centésimale C% Calculé 81,44 8,70 Trouvé 81,31 8,52 Spectre infra-rouge - OH : 3300 cm-i - 1 H aromatique: 870 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents: 825 cm-1 On prépare les composés suivants d'une manière analogue -Phényl-2 bydroxy méthyl-5 indane C16H16O F = 87 - 89 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge : OH OH : 3300 cm -1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm -1 5 H aromatiques adjacents : 735 et 695 cm -[(méthyl-2' indanyl)-5']-1 éthanol C12H16O E0,75 torr. 9 900C Spectre infra-rouge: OH: 3350 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 820 cm - [(méthyl-2' indanyl)-5']-2 éthanol C12H16O E0,35 torr. = 89 - 90 C nD21,5 = 1,5394 Spectre infrarouge : OH : 3340 cm 2 H aromatiques adjacents : 810 cm -[(méthyl-2' indanyl)-5']-1 propanol C13H18O E0,3 torr. Spectre infra-rouge: OH: 3350 cm-1 2 H aromatiques adjacents : 815 cm EXEMPLE n 12: Méthyl - 2 chlorométhyl - 5 indane C11H13Cl M = 180,67 Dans un réacteur de 500 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome et thermomètre, on introduit - 34,6 g (0,22 mole) de méthyl-2 hydroxyméthyl-5 indane, 100 ml de benzène anhydre 20 g (0,25 mole) de pyridine en solution dans 20 ml de benzène et 33,5 g mole) de chlorure de thionyle. On maintient la température inférieure à 40 C durant l'addition. Reflux 3 heures, on refroidit et essore le chlorhydrate de pyridine formé, lave la phase benzénique à l'eau. la sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille le solvant . L'huile obtenue distille à 134 - 1360C sous 14-15 torr.Huile jaune clair nD25 = 1,546 Analyse centésimale: C % H % Cl % Calculé 73,12 7,25 19,63 Trouvé 73,00 7,43 19,48 Spectre infra-rouge absence de bande OH -1 2 2 H aromatiques adjacents à 820 cm On prépare les composés suivants d'une manière analogue s -Phényl-2 chlorométhyl-5 indane C16H15Cl -[Méthyl-2' indanyl)-5']-1 chloro-1 éthane C12H15Cl E0,33-0,42 torr. = 67 - 71 C nD21 = 1,5402 Spectre infra-rouge: - absence bande OH - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm -[(Méthyl-2' indanyl)-5']-2 chloro-1 éthane C12H15Cl E0,9-0,85 torr. = 76 - 77 C nD24,5 = 1,5377 Spectre infra-rouge : -absence bande OH - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm EXEMPLE n 13 Phényl - 2 indane acétonitrile - 5 C17H15N M = 233,30 Dans un réacteur de 500 ml avec agitation, réfrigérant et ampoule à brome, on introduit : 43 g (0,178 mole) de phényl - 2 chlorométhyl - 5 indane en solution dans 100 ml d'éthanol. On ajoute : 13,5 g (0,208 mole) de cyanure de potassium en solution dans 60 ml d'eau et 5 ml de diméthylformamide. On chauffe 4 heures à reflux, reprend par de l'eau, extrait à l'éther, lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On distille le résidu et recueille la fraction E0,7 torr. = 170 - 180 C; F = 38,5-40 ,5. Analyse centésimale: C % H % N % Calculé 87,52 6,48 6,00 Trouvé 87,48 6,35 5,99 Spectre infra-rouge : - CN: 2250 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 810 -1 - 5 H aromatiques adjacents: 760 et 700 cm-1 On prépare les composés suivants d'une manière analogue - Méthyl-2 indane acétonitrile-5 C12H13N E15 torr. = 154 C nD22 = 1,530 EXEMPLE 14 : [(Phényl - 2' indanyl) - 5'] - 2 isobutyronitrile C19H19N M = 261,35 Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant, tube à dégagement, 2 am- poules à brome et thermomètre, on introduit : 40 ml de diméthylsulfoxyde.On fait passer un courant de chlorure de méthyle pendant 15 minutes, puis, tout en maintenant le dégagement, on additionne sImultanément : il g de soude à 50 %, 8 g (0,0343 mole) de phényl - 2 indane acétonitrile - 5 dans le minimum de diméthylsulfoxyde. On maintient la température entre 45 et 500C. L'addition terminée, on poursuit le dégagement de chlorure de méthyle pendant une heure. On reprend par l'eau(un échauffement se produit) et extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. Par recristallisation du résidu dans un mélange hexane - acétate d'éthyle, on obtient un solide qui fond à 80 - 820C (tube capillaire). Analyse centésimale: C % H % N % Calculé 87,32 7,33 5,36 Trouvé 87,43 7,36 5,35 Spectre infra-rouge -Jf CN : 2130 cm -1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm - 5 H aromatiques adjacents : 760 - 700 cm-1 Spectre R.M.N. 8 protons aromatiques : 7,3 ppm 5 protons indane : 3,3 ppm 6 protons méthyl : 1,7 ppm On prépare le composé suivant d'une manière analogue -[(méthyl-2' indanyl)-5']-2 isobutyrinitrile C14H17N E0,42-0,47 = 91,5 - 93,5 C. EXEMPLE n 15: Acide [(Phényl - 2' indanyl) - 5'] - 2 isobutyrique C19H20O2 M = 280,35 Dans un réacteur de 100 ml avec agitation et réfrigérant, on introduit 8,5 g (0,0134 mole) de [ (phényl-2' indanyl) - 5iJ - 2 isobutyronitrile, 40 ml d'alcool benzylique, 1,5 g (0,0268 mole) de potasse dans 40 ml d'alcool benzylique. On chauffe 30 heures à reflux. On concentre l'alcool benzylique sous vide, reprend par 1' eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin, repasse en milieu acide sur la phase aqueuse, extrait à l'éther, sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre et concentre. Par recristallisation du résidu dans un mélange hexane - acétate d'éthyle, on obtient de fines aiguilles blanches fondant à 129 - 131 OC (tube capillaire). Analyse centésimale: C % H % Calculé 81,40 7,19 Trouvé 81,41 7,18 Spectre infra-roure : . CO: 1680 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents :815 cm - 5 H aromatiques adjacents : 750 - 695 cm Spectre R.M.N. 1 proton acide vers 10,8 ppm 5 protons aromatiques : 7,34 ppm 3 protons aromatiques : 7,28 ppm 5 protons indane : vers 3,3 ppm 6 protons méthyle : 1,63 ppm On prépare le composé suivant d'une manière analogue : - Acide [(méthyl-2' indanyl)-5']-2 isobutirique C14H18O2 F = 106 - 108 C (tube capillaire). Spectre infra-rouge: CO: 1700 cm-1 2 H aromatiques adjacents: 810 cm-1 EXEMPLE n 16 t [(phényl-2' indanyi)-S' ]- 2 isobutyrate de (pyridyl - 3) méthyle. C25H25NO2 M = 371,46 1 - Préparation du chlorure d'acie: dans un réacteur de 250 ml équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit : 7,7 g (0,0272 mole) d'acide [(phényl-2' indanyl)-5' ]-2 isobutyrique, 50 ml de benzène et 13,1 g (0,11 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe 3 heures à reflux, concentre le benzène et le chlorure de thionyle en excès. On obtient une huile que l'an utilise brute pour passer à l'ester. 20 - Ester t dans un réacteur de 250 mi avec agitation et réfrigérant, on introduit - 3,05 g (0,027 mole + 10 %) de triéthylemine, 110 ml de henzène, 3,13 g (0,027 mole + 5 %) de pyridyl - 3 méthanol, 8,05 g (0,027 mole) de chlorure d'acide décrit ci-dessus, dans 20 mi de benzène. On chauffe 8 heures à reflux, reprend par l'eau et extrait au benzène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient une huile. Oxalate t après recristallisation, on obtient un solide blanc fondant à 94 -97 C (tube capillaire). Indice d'acidité t . trouvé: 239 . calculé : 242,5 Analyse centésimale: C % H % N % Calculé 70,26 5,90 3,04 Trouvé 70,03 5,76 3,19 Spectre infra-rouge : CO: 1735 cm-1 On prépare le composé suivant d'une manière analogue : - [(méthyl-2' indanyl)-5' J-2 isobutyrate de (pyridyl-3) méthyle. C20H23NO2 Oxalate: F = 122 - 12300 (tube capillaire). Spectre infra-rouge: CO: 1730 2 H aromatiques adjacents : 830 cm EXEMPLE n 17: [(méthyl - 2 indanyl) - 5] diméthyl sulfone C12H16SO2 M = 224,31 Dans un réacteur de 500 ml avec agitation, réfrigérant et ampoule à brome, on introduit : 10,2 g (0,1 mole) de méthane sulfinate de sodiums 150 ml d'éthanol, 15 g (0,083 mole) de méthyl - 2 chlorométhyl - 5 indane et 50 ml d'éthanol. Reflux 2 heures. On concentre 1' éthanol et reprend le résidu par de l'eau. Après 2 jours au repos, un solide précipite. On le purifie par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle hexane. F = III - 113 C. Analyse centésimale: C % H % S % Calculé 64,25 7,19 14,29 Trouvé 64,27 7,11 14,46 Spectre infra-rouge: - 2 H aromatiques adjacents à 820 Spectre R.M.N.: - 2 protons CH2 à 4,2 ppm - massif 3 protons aromatiques à 7,3 ppm - doublet 3 protons CH3 - 2 indane à 1,15 ppm EXEMPLE n 18 Méthvl - 2 indane carboxaldéhyde - 5 C11H12O M = 160,21 Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant et ampoule à brome, on introduit : 28,3 g (0,2 mole) d'hexaméthylène tétramine, 42 ml d'eau, 42 ml d'acide acétique et 18 g (0,1 mole) de méthyl - 2 chlorométhyl - 5 indane. Reflux 2 heures. La solution est jaune clair. On refroidit et ajoute 33 ml d'acide chlorhydrique concentré et porte à nouveau à reflux 15 minutes. On refroidit, extrait à l'éther, lave la solution éthérée à l'eau bicarbonatée, puis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. Huile jaune clair: E15 = 136 C nD20 = 1,544 Analyse centésimale: C % H % Calculé 82,45 7,55 Trouvé 81,92 8,06 Spectre infra-rouge : - pic caractéristique des aldéhydes: 2730 cm-1 - CO: 1700 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 EXEMPLE n0 19 : Acide [(méthyl - 2' indanyl) - 5' J - 3 acrylique. C13H14O2 M = 202,24 Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome, on introduit : 17,4 g (0,168 mole) acide malonique, 50 ml de pyridine, 13,6 g (0,084 mole) de méthyl - 2 indane carboxaldéhyde - 5 et 1,5 ml de pipéridine. Reflux 3 heures. On jette dans l'eau acidulée, essore le précipité, le lave à l'eau. Par recristallisation dans l'acétate d1 éthyle, on obtient des cristaux blancs fondant à 147 - 148 5C. Indice d'acidité Calculé : 278 Trouvé : 286 Analyse centésimale: C % H % Calculé 77,22 6,98 Trouvé 77,14 6,87 Spectre infra-rouge t - CO : 1680 - - CH = CH - trans : 980 cml - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm EXEMPLE n 20: Acide [(méthyl - 2' indanyl) - 5' ] - 3 méthyl - 3 acrylique C14H16O2 M = 216,27 1. Ester éthylique Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant et ampoule à brome, on introduit : 10,1 g de poudre de zinc préalablement traitée à l'eau acidulée, puis lavée à l'acétone et à éther. 17,9 g (0,103 mole) de méthyl - 2 acétyl 5 indane en solution dans 50 ml de benzène.On ajoute : 12,3 g de bromacétate d1 éthyle dans 10 ml de benzène. On chauffe une heure à reflux, lave à l'eau acidulée, puis à l'eau. On décante la phase benzénique, élimine l'eau par distillation azéotropique au moyen d'un séparateur de Dean et Stark. On lave ensuite à 11 eau bicarbonatée, sèche la solution benzénique sur sulfate, la filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On obtien une huile jaune clair E0,5 torr. = 123 C. Spectre infra-rouge: CO ester: 1770 cm-1 2. Acide : obtenu par saponification de son ester éthylique selon les techniques habituelles. Cristaux jaunes : F = 115 - 117 C par recristallisation dans l'hexane. Indice d'acidité : . calculé : 258 0 trouvé : 257,5 Analyse centésimale: C % H % Calculé 77,75 7,46 Trouvé 77,66 7,50 Spectre infra-rouge: - CO acide: 1690 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm EXEMPLE n 21: Acide [(méthyl - 21 indanyl) - 5' 7 - 3 butyrique C14H1802 M = 218,28 1 Ester éthylique : par réduction catalytique en présence de palladium sur carbone à l'autoclave du [(méthyl - 2' indanyl) - 5' J - 3méthyl - 3 acrylate d'éthyle, on obtient par distillation une huile jaune clair EO, torr, = 93-95 C nD23 = 1,5054. Spectre infra-rouge: -Jr CO : 1780cm -1 - 2 H aromatiques adjacents : 815 cm 2. Acide : obtenu par saponification de son ester éthylique selon les techniques habituelles. Cristaux blancs. F n 88 - 89,5 C par recristallisation dans l'hexane. Indice d'acidité t Calculé : 257 Trouvé : 255 Analyse centésimale : C% H% Calculé 77,04 8,31 Trouvé 76,82 8,49 Spectre infra-rouge: - CO acide : 1690 cm-1 - 2H aromatiques adiacents : 820 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 820 cm EXEMPLE n 22: (Tétrazolyl - 5 )méthyl - 5 méthyl - 2 indans C12H14N4 M 214,26 Dans un réacteur de 250 1 avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome et thermomètre, on introduit t 9,4 g (0,055 mole) de méthyl - 2 indane acétonitrile - 5, 4,5 g (0,0695 mole) d'azoture de sodium, 3,7 g (0,0695 mole) de chlorure d'ammonium et 165 il de diméthylformamide. On chauffe 24 heures à ll80C. On distille le diméthylformamide, reprend par de l'eau sodée, lave à l'éther, passe en milieu acide : un solide précipité. On l'essore et le purifie par recristallisation dans le méthanol. F n 134 - 136 C. Analyse centésimale : O% H% N% Calculé 67,27 6,59 26,15 Trouvé 67,43 6,71 26,34 Spectre R.M.N.: - 3 protons aromatiques à 7,05 ppm - 2 protons CH2 à 4,26 ppm - 5 protons de 1'indane : massif vers 2,5 ppm - 3 protons CH3 sous forme de doublet à 1,09 ppm - 1 proton NH à 13 ppm. EXEMPLE n 23: Méthyl - 2 vinyl - 5 indane C12H14 M = 158,23 Par saponification du [(méthyl-2' indanyl)-5']-1 chloro-1 éthane, on obtient une huile qui distille à E0,39-0,45 torr. = 52 - 58 C. Spectre R.M.N.: - 3 protons aromatiques à 7,2 ppm - 1 proton CH de - CH = CH2 s massif de 4 pics à 6,7 ppm - 1 proton CH2 de - CH = CH2 : doublet dédoublé à 5,63 ppm - 1 proton CH2 de - CH = CH2 : doublet dédoublé à 5,1 ppm - 5 protons indane : massif vers 2,6 ppm - 3 protons CH3 (en 2 de l'indane) à 1,08 ppm. n 24 Acide [(méthyl - 2 indanyl)-5 J - 2 cyclopropane carboxylique C14H1602 M n 216,27 1. Son ester éthylique s Dans un réacteur de 250 mi avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome et thermomètre, on introduit avec précaution : 16,3 g de diazoacétate d'éthyle et 60 ml de xylène sec. On chauffe à 90 C et additionne goutte à goutte : 15 g (0,095 mole) de vinyl - 5 méthyl - 2 indane. Reflux 5 heures. On évapore le solvant sous vide et distille le résidu.On recueille la fraction E0,6 torr0 = 123 - 12500 Spectre infra, rouge : )fCO : 1730 cm-1 - 2 H aromatiques adjacents : 810 cm-1 Spectre R.M.N. : O 3 protons aromatiques à 6,94 ppm 3 3 protons (multiplet) à 4 ppm 6 6 protons : massif vers 2,6 ppm O 8 protons sous forme de multiplet à 1,3 ppm. 2. Acide : par saponification de l'ester précédent, on obtient un solide qui par recristallisation dans l'hexane donne des cristaux blancs fondant à 79 - 80 5C. Indice d'acidité : trouvé : 260,5 calculé : 258 Analyse centésimale : C% H% Calculé 77,75 7246 Trouvé 77,59 7,37 Spectre infra-rouge : -1 - 2 H aromatiques adjacents à 820 cm - CO acide : 1700 cm-1 Spectre R.M.N. O 3 protons aromatiques à 7,03 ppm O 1 proton acide à 10,1 ppm , massif de 6 protons vers 2,6 ppm multiplet de 3 protons vers 1,6 ppm doublet de 3 protons CH3 à 1,24 ppm. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés de l'indene caractérisés par la formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical aleoyle inférieur; R2 est choisi parmi l groupe constitué par les radicaux alcoyle inférieur, phényle et benzyle éventuellement substitués par au moins un halogène, hétérocyclique et cycloalcoyle; ou R1 et R2 forment ensemble un reste cycloalcoyle; À est nul, un radical alcoyle niérieur linéaire, ramifié, à insaturation éthylénique, éventuellement substitué par un oxygène ou un hydroxyle, ou un radical cyclique; leurs esters et sels dérivés de cas acides. 2. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, quand k est a de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone, de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment et R3 est un radical alcoyle inférieur, avec un hypohalogénure alcalin ou alcalino-terreux. 3. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, quand A est un radical méthylène, de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mornes significations que précédemment avec a) le polysilfure d'ammonium dans un solvant inerte, à température élevée et sous pression pendant au moins quelques heures; b) ou du soufre, dans une amine, à température élevée environ au reflux du système, ouls hydrolyse le thioamide formé à l'aide d'une base alcaline ou alc alino-terreuse. 4. Procédé de préparation des composée de la revendication 1, quand A est un groupe méthylène substitué, e formule dans laquelle R1, R2 et H ont les mazes sigrifications que précédemment, R4 étant lthydrogène ou un radical alcoyle inférieur, caractérisé a) en ce qu'on condense la cétone de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que précédemment avec un &alpha; - halogénoacétate d'alcoyle inférieur, puis transforme par hydrolyse alcaline et décarboxylation les esters glycidiques obtenus de formule dans laquelle R1 R2 et R3 ont les mimes significations que précédemment, en aldéhy- des de formule dans laquelle Rj > R2 et R3 ont les mimes sigoifications, les dits aldéhydes étant convertis par oxydation en acides correspondants. b) ou en ce qu'on réduit directement ou déshydrate,puis réduit les acides alcools de formule : @ dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations; la réduction directe étant mise en oeuvre par hydrogénation en présence de palladium ou réduction par le phosphore et l'iode en milieu acide; par déshydratation en milieu acide, on obtient les acides - méthylène ou éthylidène et par réduction les acides &alpha; - méthyl ou éthyl correspondants. c) ou en ce qu'on fait réagir des esters de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations, avec une base, telle l'hydrure de sodium,alcoyle le dérivé formé avec un agent d1 alcoylation convenable, tel l#iodure de méthyle, dans un solvant éther, puis hydrolyse par reflux dans solution basique les esters d'acide &alpha; - alcoylacétique contenus, 5.Procédé de préparation des composts de la revendications, par À est un radical alcoyle substitué par un groupe hydroxyle, de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations, caractérisé e ce qui partir des céto-esters de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations, par réaction d'un halogénure d'alcoyle dans les conditions de la réaction de GRIGHARD, on prépare les alcools tertiaires, de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations, obtient les acides alcools correspondants par hydrolyse. 6. indanyl acétates de N, N - diéthylamino-éthyle, caractérisés par la formule : dans laquelle A, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 10 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 6, carac térisé en ce qu'on condense un acide selon la revendication 1, avec un dérivé halogénoéthyldiéthylaminé. 8. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, quand A est un radical alcoyle, insaturé, caractérisé en ce que a) l'on condense l'aldéhyde correspondant avec l'acide malonique, dans la pyridine en présence de pipéridine. ou b) l'on condense la cétone correspondante avec un halo-acétate d'éthyle, en présence de zinc, déshydrate le ss - hydroxyester formé, puis isole l'acide par saponification alcaline et précipitation en milieu acide. 90 Procédé de préparation des composés de la revendication 1, quand A est un radical cycloalcoyle, caract-érisé en ce qu'on condense un vinyl-5 indane avec un diazoacétate d'alcoyle, en milieu solvant, puis par hydrolyse alcaline de l'ester formé, on obtient l'acide recherché. 10. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie réactivesient un alcool substitué de formule dans laquelleR1, R2 et A ont les mêmes significations que précédemment, en le transformant en halogénure de formule puis condense cet halogénure avec un cyanure pour obtenir le nitrile de formule qui est ensuite hydrolysé. 11. Médicament contenant comme principe actif un dérivé selon la revendication 1, caractérisé par la formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R2 est choisi pari le groupe constitué par les radicaux alcoyle inférieur, phényle et benzyle éventuellement substitués par au moins un halogène, hétérocyclique et cycloalcoyle; ou R1 et R2 forment ensemble un reste cycloalcoyle; A est nul ou un radical alcoyle inférieur linéaire, ramifié, à insa- turation éthylénique, éventuellement substitué par un oxygène ou un hydroxyle, ou cyclique, sous forme libre, d'ester, ou de sels acceptables en thérapeutique humaine. 12. Médicament selon la revendication 11 contenant comme principe actif un dérivé selon la formule dans laquelle Ri est l'hydrogène, R2 le radical phényle et A le radical