Brevet FR2271214A1 — publié le 19751212

La présente invention se rapporte à des nouveaux antibiotiques de la série des céphalosporines caractérisés en ce cue la position 7 est occupée par un groupe N-cyanamidino. On connaît déjà, par le brevet français n 2183892 de Barb- werke Hoechst, des céphalosporines portant en position 7 un substituant acyle lui-même substitué par un groupe amîdino. On connaît aussi des pénicillines portant en position 6 un groupe N-hydroxy amidino (brevet américain n 3322781 de Bristol tiers C ), ou un groupe formamidino (Nature, 1972, 236, 135; Léo Pharmaceutical Products), ou un groupe N-cyanamidinn (J Med. Chem., 1974, 71, 101; Léo Pharmaceutical Products). les céphalosporines portant un groupe N-cyanamidîno en position 7 ne semblent pas avoir fait l'objet de travaux en dehors de ceux de la Demanderesse, laquelle a trouvé que ces composés possédaient des propriétés antibactériennes particulièrement remarquables sur de nombreuses espèces de bactéries. L'invention vise donc des nouveaux composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste phényle facultativement substitué par un atome halogène ou un reste de formule Ia dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène ou un groupe azido; Y représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle facultativement substitué par un atome halogène ou un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste acétoxyméthyle; R" représente un reste alcoyle léger. l'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés de formule I, procédé suivant lequel on fait agir un N-cyano imidate dlalcoyle de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, A étant un reste alcoyle léger, sur un aminocépLéme de formule III dans laquelle R' et R" sont comme il est dit pour la formule I. les N-cyanoiniidates de formule II sot des composés connus facilement obtenus par l'action d'un ortho-ester sur le cyanamide dans l'anhydride acétique (J. Org. Chem., 1963, 28, 1816) ou par l'action des imidates correspondant sur le cyanamide en milieu tamponné (Synthésis, 1971, p. 263). Le procédé suivant l'invention est mis en oeuvre, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un éther-oe ou un hétérocycle oxygéné. La température ambiante peut convenir mais il est généralement préférable d'opérer à une température inférieure à celle-ci. La pression atmosphérique convient en général mais l'invention n'exclue pas une pression différente dans le but, par exemple, de réduire la durée de l'opération. En fin de réaction, le composé formé est isolé par un moyen connu tel que, par exemple, la cristallisation par évaporation du liquide support ou l'addition d'un agent de précipitation suivie d'une filtration ou d'une centrifugation ou d'un essorage. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyoxymétho xycarbonyl-4 céphéme-3 Dans 250 millilitres d'oxyde d'éthyle anhydre, on introduit 32,6 grammes (0,1 mole) d'amino-7 méthyl-3 pivaloyloxyrnéthoxycar- bonyl-4 céphéme-3; on refroidit à OOC et tout en agitant et continuant à refroidir, on ajoute 19 grammes (0,1 mole) de N-cyano phénylacétimidate de méthyle; on continue à agiter pendant @ heures en laissant remonter la température à celle de l'ambiante pendant la dernière heure. On élimine l'oxyde d'éthyle et le méthanol formé par distillation dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. On peut recristalliser dans l'éthanol aqueux ou dans l'acétone aqueuse. Exemple 2 En remplaçant le N-cyano phénylacétimidate de méthyle par un autre ester N-cyano imidique de formule II dans la réaction de l'exemple I, on peut notamment obtenir les composés suivants Cyano-imidate utilisé Composé obtenu R H [(N-cyano formimidoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxyearbonyl-4 céphéme-3 méthyle LTN-cyano acétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 éthyle [(N-cyano propionimidoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxymé thoxycarbonyl-4 céphéme-3 isobutyle [(N-cyano isopentanimidoyl) amino]-7 méthyl -3 pivaloyloxymé thoxycarbonyl-4 céphéme-3 phényle [(N-cyano benzimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 chloro-4 phényle [(N-cyano chloro-4 benzimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyzethoxycarbonyl-4 céphéme-3 chlorométhyle [(N-cyano chloracétimidoyl) amino]-7 méthyl -3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 alpha-chlorobenzyle [(N-cyano alpha-chlorophénylacétimidoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbo nyl-4 céphéme-3 alpha-chlorobutyle [(N-cyano alpha-chlorovalérimidoyl) amino] -7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 azidométhyle [(N-cyano azidoacétimidoyl) amino7-7 méthyl -3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 alpha-azidobenzyle [(N-cyano alpha-azidophénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbo nyl-4 cépéme-3 alpha-azidopropyle [(N-cyano alpha-azidobutyrimidoyl) amino7 -7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 alpha-azido méthyl-4 benzyle [(N-cyano alpha-azido méthyl-4 phénylacéti midoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxymétho- xycarbonyl-4 céphéme-3 alpha-azido t-butyi -4 benzyle [(N-cyano alpha-azido t-butyl-4 phénylacé timidoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxymé thoxycarbonyl-4 céphéme-3 alpha-azido chloro-4 benzyle [(N-cyano alpha-azido chloro-4-phénylacéti midoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthyl -4 cépnéme-3 Exemple 3 En remplaçant l'amino-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl -4 céphéme-3 par un autre aminocéphéme de formule III dans la réaction de l'exemple 1, on peut notamment obtenir les composés suivants : : aminocéphéme utilisé Composé obtenu R' R" R' R" R t-butyle LtN-cyano phénylacétimidoyl) amino7-7 piva loyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 éthyle t-butyle [(N-cyano phénylacétimidoyl)amino]-7 éthyl -3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 propyle t-butyle [(N-cyano phénylacétimidoyl)amino7-7 pro pyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphé me-3 acétoxymé- t-butyle [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 acé thyle toxyméthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 méthyle éthyla [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl -3 acétoxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 méthyle isopropyle [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino7-7 méthyl -3 isobutyroxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 méthyle isobutyle g N-cyano phénylacétimidoyl3 amino7-7 méthyl -3 isopentanoyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme -3 méthyle méthyle [(N-cyano phénylacétimîdoyl) amino7-7 méthyl -3 acétoxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 R E V E N D I C A T i O N S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste phényle facultativement substitué par un atome halogène ou un reste de formule Ia dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène ou un groupe azido; Y représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle facultativement substitué par un atome halogène ou un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste acétoxyméthyle; R" représente un reste alcoyle léger. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le [(N- cyano phénylacétimidoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycar- bonyl-4 céphéme-3 3. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants [(N-cyano formimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano acétimidoyl=) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano propionimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano isopentamimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 TR-cyano benzimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxymétnoxyearbo- nyl-4 céphéme-3 [(N-cyano chloro-4 benzimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 LTN-cyano chloracétimidoyl) amino/-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxy- ca@bonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano alpha-chlorophénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloy loxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [N-cyano alpha-chlorovalérimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano azidoacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycar bonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano alpha-azidophénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano aîpha-azidobutyrimidoyl) amino7-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano alpha-azido méthyl-4 phénylacétimidoyl) amino7-7 méthyl -3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano alpha-azido t-butyl-4 phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano alpha-azido chloro-4 phénylacétimidoyl) amino/-7 méthyl -3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 4.Produits conformes à la revendication 1 constitues par les composés suivants tN-cyano phénylacétimidoyl) amino7-7 pival o yloxyméthoxycarb onyl -4 céphéme-3 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 éthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino7-7 propyl-3 pivaloyloxyméthoxy c arbonyl-4 céphéme-3 TR-cyano phénylacétimidoyl) amino7-7 acétoxyméthyl-3 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 acétoxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 isobutyroxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 isopentanoyloxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 [(N-cyano phénylacétimidoyl) amino]-7 méthyl-3 acétoxyméthoxycarbonyl-4 céphéme-3 5. Procédé de fabrication de composés conformes à la revendication 1 suivant lequel on fait agir un N-cyanoimidate d'alcoyle de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, A étant un reste alcoyle léger, sur un aminocéphéme de formule III dans laquelle R' et R" sont- comme il est dit pour la formule I. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé dans 1' em- ploi d'un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le liquide inerte est choisi parmi les hydrocarbures, les alcools, les éthers oxydes et les hétéroxydes oxygénés. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le liquide inerte est l'oxyde d'éthyle.