Brevet FR2276044A1 — publié le 19760123

L'invention concerne des l-amino-isoindoles et leurs sels tolérables physiologiquement, des procédés pour leur obtention ainsi que des préparations pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés selon 11 invention peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques, en particulier dans les troubles du rythme cardiaque. On décrit, dans le brevet allemand, numéro 2.140.099, des isoindoles et leurs sels d'addition avec des acides, qui présentent des propriétés anti-bactériennes, anti-hypertensives et/ou anti-inflammatoires. Or, on a découvert avec surprise que des isoindoles répondant à la formule générale I, leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement tolérables et leurs dérivés d'ammonium quaternaire présentent des propriétés d'anesthésie locale et, en particulier, de remarquables propriétés anti-arythmiques. avec les significations suivantes Le radical R représente un hydrogène, un halogène, un dialcoylamino ou un alcoxy à 1-4 atomes de carbone dans le radical alcoyle, le radical R pouvant astre présent en plusieurs exemplaires semblables ou différents et, en cas de double substitution, deux radicaux R pouvant représenter ensemble des groupes méthylène-dioxy et éthylène-dioxy ; le radical R1 est un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, un hydroxy, un alcoxy à 1-4 atomes de carbone, un phényle, un phénylalcoyle à 7-10 atomes de carbone ou un benzhydryle, un noyau phényle présent pouvant être substitué par un halogène, un hydroxyle, un alcoyle ou un alcoxy à 1-4 atomes de carbone, le cas échéant à plusieurs reprises avec des radicaux semblables ou différents ; le radical R2 est un hydrogène ou un alcoyle à 1-4 atomes de carbone le radical R) est un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou le radical A représentant un radical alcoylène à channe droite ou ramifiée à 1-4 atomes de carbone R5 et R6 et n et qui peuvent Aetre semblable ou différents, repre'en-- tant un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, ou bien R5 et R6 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les lie, un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 termes qui contient éventuellement un atome supplémentaire d'oxygène ou d'azote et qui peut être substitué par un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, un phényle, un benzyle ou une benzoylamine ; le radical R4 est un système de noyaux aromatiques carbocyclique ou hétérocyclique à un ou deux noyaux : dans le cas d'un système à deux noyaux, l'un de ceux-ci peut être partiellement ou entièrement hydrogéné et le noyau aromatique peut être substitué, une à trois fois, le cas échéant avec des radicaux semblables ou différents, par un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, un halogène, un hydroxy, un alcoxy à 1-6 atomes de carbone, un hydroxyle éthérifié par un cycloalcoyle à 5-7 atomes de carbone dans le noyau, un trifluorométhyle, un alcanoyle ou un alcanoylamino à 1-4 atomes de carbone, un dialcoylamino à 1-4 atomes de carbone, un groupe CN, ou par un méthylène-dioxy ou un éthylènedioxy. Plus précisément, on mentionnera pour le radical R, outre l'hydrogène, un fluor, un chlore, un brome, un diméthylamino, un diéthylamino, un dipropylamino, un diisopropylamino, un dibutylamino, un méthoxy, un éthoxy, un propoxy, un butoxy ou, pour un ensemble de deux radicaux R, un méthylène-dioxy et un éthylène dioxy. En ce qui concerne les substituants de R, on préfèrera en particulier des substituants en position 5 ou 6, par exemple la 5- ou 6-chloro-, -diméthylamino- ou -métoxy-isoindolénine et, en cas de substitution multiple, les substituants en position 5,6, comme par exemple la 5,6-méthylène-dioxy- ou -éthylènedioxy-isoindolénine. Les radicaux alcoyles pour R1 sont en particulier le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'i-propyle, le butyle, le butyle sec.; les radicaux alcoyxy sont par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le butoxy ; les radicaux phénylalcoyles sont par exemple le benzyle, le phenyléthyle, le phénylpropyle. Les radicaux RI qui contiennent un noyau phényl-substitué sont les radicaux méthylphényle, chlorophényle, bromophényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle et > par exemple, les radicaux benzyl- et phényl-éthyles correspondants. Les radicaux substitués plusieurs fois sont par exemple le diméthylphényle, le dichlorophényle, le diméthoxyphényle, le diéthoxyphényle, le méthylene-dioxyphényle et l'éthylène-dioxyphényle. Les radicaux alcoyles R2 sont, de façon correspondante, le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'i-propyle, le butyle, le butyle sec. Les radicaux alcoyles R3 sont par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, l'i-propyle, le butyle sec. Pour le radical on mentionnera parexeple : diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, di-n-propylaminoéthyle, diisopropylaminoéthyle, l-méthyl-2-diméthylaminoéthyle, 2-diméthylaminopropyle, )-diméthylaminopropyle, 3-diéthylaminopropyle, 2-méthyl-diméthylaminopropyle. En tant que noyaux hétérocycliques saturés à 5 ou 6 6 termes, formés par R5 et R6 avec l'atome d'azote, on citera en particulier la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine. Les hétérocycles substitués sont par exemple 2,5-diméthylpyrrolidine, 2,6-diméthylpipéridine, 3,5-diméthylmorpholine, 2,2,5,5-tétraméthylpyrrolidine, 2,2,6,6-tétraméthyl- pipéridine, 4-méthylpipérazine, 4-phénylpipérazine, 4- (tolyl ) - pipérazine, 4- (chlorophényl) -pipérazine, 4-(méthoxyphényl)pipérazine, 4-(pyridyl-2)-pipérazine, 4-(trifluorométhyl)-pipérazine. Les systèmes de noyaux aromatiques carbocycliques ou hétérocycliques à un ou deux noyaux, en tant que radicaux R4, sont par exemple le phényle, le l-naphtyle, le 2-naphtyle, le pyridyle, en particulier le pyridyle-2 et le pyridyle-4, le furyle, notamment le furyle-2. En tant que système de noyaux hydrogéné, on mentionnera l'indanyle, en particulier l'indanyle-4 et l'indanyle-5, ainsi que le tétrahydronaphtyle, en particulier le 5,6,7,8-tétrahydronaphtyle-1 et le 5,6,7,8-tétrahydronaphtyle 2. Les radicaux alcoyles servant de substituants pour un noyau aromatique dans le radical R4 sont par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'i-propyle, le butyle ; les atomes dthalo- gène sont le fluor, le brome, le chlore ; les radicaux alcoxy, qui sont éventuellement substitués à leur tour, sont par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le i-propoxy, le butoxy, le pentoxy, l'hexoxy, des béta-aminoéthoxy N,N-disubstitués, comme le béta-diméthylaminoéthoxy, le béta-diéthylaminoéthoxy, le béta-pyrrolidinoéthoxy, le béta-pipéradinoéthoxy, des radicaux alcoyloxy, par exemple le cyclohexyloxy, le cyclpentoxy ; les radicaux alcanoyles sont par exemple l'acétyle, le propionyle les radicaux alcanoylamino sont par exemple l'acétylamino, le propionylamino ; en tant que radicaux dialcoymino, on citera par exemple le diméthylamino, le diéthylamino, le dipropylamino. Les radicaux aromatiques substitués plussieurs fois pour R4 sont par exemple le diméthylphényle, le diméthoxyphényle, le diéthoxyphényle, le dipropoxyphényle, le méthylène-dioxyphényle, l'éthylène-dioxyphényle, le dichlorophényle, le méthylchlorophényle, le triméthylphényle, le triméthoxyphényle, le triéthoxyphényle. Parmi les significations indiquées pour des différents radicaux, on citera comme préférées les suivantes Pour R, hydrogène, méthoxy, éthoxy, diméthoxy, diéthoxy, méthylène-dioxy, éthylène-dioxy ; pour R1, hydrogène, alcoyle à 1-4 atomes de carbone et phényle, qui peut Autre substitué par un à trois substituants, comme des atomes d'halogène, en particulier le chlore ou le brome, des radicaux alcoyles à 1-4 atomes de carbone comme le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, ou des radicaux alcoxy à 1-4 atomes de carbone, comme le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le butoxy ; ; pour R2, l'hydrogène ou un alcoyle à 1-4 atomes de carbone comme le méthyle, l'éthyle, l'i-propyle, le propyle, le butyle pour R3, l'hydrogène et, dans le radical pour A l'éthylène-l,2 et le propylène-1,2, R5 et Rb représentant un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou R5 et R6 représentant ensemble avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 termes qui contient éventuellement un autre atome d'azote qui peut être substitué par un méthyle ou un phényle, comme la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la N-méthylpipérazine ou la N-phénylpipérazine; pour R4, le phényle et le pyridyle, éventuellement substitués de la manière indiquée ci-dessus. En particulier, on mentionnera en tant que radicaux spécialement préférés : pour R, hydrogène, méthoxy, diméthoxy, méthylène-dioxy ; pour R1, hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-propyle, butyle sec. et, comme radicaux phénylsubstitués pour R1, 4-méthylphényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle ; pour R2, en particulier l'hydrogène et le méthyle. I1 convient de mentionner en particulier les radicaux phényl-substitués une à trois fois pour R4 : méthoxyphényle, éthoxyphényle, n-propoxyphényle, i-propoxyphényle, n-butoxyphényle, butyl sec.-oxyphényle, n-hexoxyphényle, chlorophényle, fluorophényle, méthylphényle, éthylphényle, hydroxyphényle, acétylaminophényle, diméthoxyphényle, triméthoxyphényle, diéthoxyphnyle, triéthoxyphényle, diméthylphényle, triméthylphényle, dipropoxyphényle, méthylène-dioxyphényle, éthylènedioxyphényle, chlorométhylphényle. Les sels d'addition avec un acide que l'on préfèrera sont les chlorhydrates ; les sels d'ammonium quaternaire préférés sont les méthyl-halogénures, comme les méthyl-iodures ou le méthosulfate. On notera que les composés de l'invention répondant à la formule générale I peuvent se présenter, en partie ou en totalité, sous une seconde forme tautomère correspondant à la formule Ib, lorsque R3 est un atome d'hydrogène et selon le type de la substitution supplémentaire. Les composés de l'invention répondant à la formule générale I peuvent être préparés par l'un des procédés suivants. 1. Par la mise en réaction d'une amine de formule générale TT où R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un dérivé de 1'isoindole ou l'un de ses sels de formule générale III où R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R7 est un radical alcoyle à 1-4 atomes de carbone, ou bien -Y-R7 représentent ensemble un atomes d'halogène, en particulier de chlore. En tant que sels conviennent, en particulier lorsque Y représente un oxygène, les tétrafluoroborates, hexachloroantimonates ou hexafluorophosphates et, quand Y représente un soufre, on préfèrera les alcoylsulfates à 1-3 atomes de carbone, comme les méthosulfates, éthylsulfates ou des hydrohalogénures, en particulier des iodures. La réaction de l'amine de formule II avec un isoindole de formule III ou 1'un de ses sels se déroule opportunément dans un solvant organique inerte et dans une gamme de température comprise entre -10 et 1800C, Les solvants organiques qui conviennent sont des alcools aliphatiques inférieurs, des éthers, des hydrocarbures aromatiques, des amides d'acides N,N-disubstitués ou des nitriles d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, des sulfoxydes comme l'éthariol, l'alcool amylique, l'éther monométhylique d'éthylène-glycol, le toluène, le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide le diméthyl-sulfoxyde ou 1 ' acétonitrile. De préférence, la réaction est menée à des températures élevées de 50 à 1500C, en procédant aux températures d'ébullition du solvant utilisé. I1 est particulièrement avantageux d'effectuer le chauffage dans une atmosphère inerte, par exemple en présence d'azote. La réaction est en général achevée au-bout de 1 à 24 h. Le cas échéant, la réaction peut être menée en présence d'excès d'amine de formule Il en tant que solvant. Si l'on utilise un isoindole selon la formule III sous forme de son sel, il est particulièrement avantageux d'utiliser un alcool comme solvant, par exemple l'méthanol ou l'éther monométhylique d'éthylène-glycol, à une température comprise entre 20 et 1300C. Des composés de départ de formule générale III que l'on préfèrera particulièrement sont ceux dans lesquels Y représente un oxygène et R7 un méthyle ou un éthyle et, parmi les sels, ceux de l'acide tétrafluoroborique. Les dérivés de l'isoindole de formule générale III, utilisés comme produits de départ, peuvent être par exemple préparés, pour Y = oxygène, d'après les procédés décrits par S. Petersen et E. Tietze, Liebigs Ann. 623, 166 (1959) et par R. Kreher et H. Hennige, Tetrahedron Letters 1969, 4695 et, pour Y = soufre, d'après les procédés décrits par M. Lora-Tamayo et ses collaborateurs, Tetrahedron, Suppl. nO 8 (partie 1), 303 (novembre 1966) 2. Par cyclodésulfuration de composés de formule générale IV où R, R1, R2, R3, R4 et R7 ont les significations indiquées cidessus. En règle générale, la cyclisation s'effectue par chauffage avec une quantité 1 à 5 rois molaire d'un sel de mercure servant d'agent de cyclodésulfuration.L'agent de cyclodésulfuration préféré est le chlorure mercurique. Mais on peut aussi utiliser d'autres sels de mercure ou de métaux lourds, comme l'acétate mercurique ou l'acétate cuivreux. La réaction est menée en général dans une gamme de température comprise entre 30 et 2000C, de préférence entre 80 et 1500C, dans un solvant inerte. Les solvants sont par exemple des hydrocarbures chlorés aliphatiques, des hydrocarbures aromatiques, des amides N,DJ-disubstitués d'acides carboxyliques alipha*-icues inférieurs ou des amides d'acide phosphorique substitués, notamment le chloroforme, le benzène, le N, N-diméthylformamide, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique. Un mode opératoire approprié consiste à chauffer à la température d'ébullition du solvant utilisé ; en général, la réaction est achevée en l'espace de 1 à 100 h. Les S-alcoylisothio-urées utilisées comme produits de départ de formule générale IV sont connues ou peuvent être préparées d'après les procédés décrits par A. Mohsen et Omar, Pharmazie ff2, 552 (1972). 3. Par réaction d'un ester réactif de formule générale V Z - R3 V, où R3 a les significations indiquées ci-dessus, en dehors de I'hydrogène, Z représente un atome d'halogène, notamment de chlore, ou un ester d'acide sulfurique ou sulfonique, avec un dérivé métallique d'un isoindole de formule générale VI où R > R1, R2 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans ces conditions, on utilise de préférence le composé d'isoindole de formule VI sous forme de dérivé de métal alcalin ou alcalinoterreux, notamment de composés du lithium, du sodium, du potassium ou du magnésium. La réaction, qui correspond à l'alcoylation connue d'amines, s'effectue opportunément dans un solvant organique inerte à une température de O à 1000C, notamment à la température d'ébullition du solvant utilisé. Les solvants que l'on emploie de préférence sont par exemple des cétones aliphatiques et des hydrocarbures aromatiques, comme l'acétone ou le benzène. Les composés selon l'invention de formule générale I peuvent être éventuellement purifiés par des procédés physiques, par exemple par distillation, cristallisation, chromatographie, ou par des procédés chimiques, par exemple par formation de sels, cristallisation de ceux-ci, suivie d'une décomposition dans un milieu alcalin. Le genre de l'anion du sel ne joue aucun rôle dans la purification, car il importe seulement que le sel soit bien défini et facilement cristallisable, Les composés selon l'invention peuvent être transformés, de façon usuelle en soi, en leurs sels d'addition avec des acides et en leurs dérivés d'ammonium quaternaire. Les sels d'addition peuvent être obtenus par réaction des bases libres avec des acides dans des solvants appropriés.En tant que solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des hydrocarbures chlorés. Le sel formé précipite, le cas échéant après concentration de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation. Les dérivés d'ammonium quaternaire peuvent astre préparés par réaction des bases libres avec des esters, le cas échéant dans un solvant organique, à la température ambiante ou, plus rapidement, sous chauffage modéré. A titre d'exemples de sels d'addition utilisables pharmaceutiquement, on peut par exemple citer les sels des acides suivantes, physiologiquement tolérables : hydracides halogénés, en particulier l'acide chlorhydrique, acide nitrique, acide sulfurique, acide orthophosphorique, acides alcanocarboxyliques, comme l'acide acétique, l'acide triméthylacétique, l'acide propionique ou l'acide cyclopentylpropionique, acides polybasiques, comme par exemple l'acide tartrique, l'acide succinique, acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique ou l'acide ascorbique, acides sulfoniques, comme l'acide méthane sulfonique, 1 Acide éthane-sulfonique, l'acide hydroxy-éthane- sulfonique, l'acide ethane-disulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique > l'acide naphtalène-l- ou 2sulfonique, l'acide naphtalène-l,5-disulfonique ou l'acide Ncyclohexylsulfaminique, acides carboxyliques aromatiques, comme l'acide benzorque, ou acides dont les sels provoquent le cas échéant une libération retardée du constituant actif, notamment des échangeurs d'ions fortement acides, l'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique ou l'acide 4,4' -méthylène-bis-(3-hydroxy- 2-naphtorque). Des acides dotés par exemple d'une action pharmacologique spécifique propre, comme par exemple l'acide nicoti nique, l'acide théophylline-7-acétique ou l'acide campho-l0-sulfo- nique, et qui peuvent renforcer par addition ou par activation effet des substances selon l'invention, sont également utilisables pharmaceutiqument avec avantage comme formateurs de sels. A titre d'exemples de dérivés d'ammonium quaternaire utilisables pharmaceutiquement, on peut mentionner les dérivés d'esters inorganiques ou organiques, par exemple le méthyle, l'éthylate, l'allylate ou le benzylate de chlore, de brome ou d'iode, les sulfates de méthyle ou d'éthyle, les benzène-sulfo- nates ou des produits de substitution de ces composés. Les isoindoles de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire présentent des propriétés pharmacodynamiques précieuses. En dehors de leurs propriétés d'anesthésie locale, ils possèdent surtout une remarquable propriété anti-arythmique qui peut être accompagnée, selon le type de la substitution complémentaire, d'une action inotrope positive sur le coeur. C'est ainsi que les composés de l'invention, utilisés in vitro à des concentrations comprises entre 1 et 50 mg/litre, se révèlent actifs au test du prolongement du temps réfractaire sur l'oreillette isolée de cobaye (G.S. Dawes ; 3rit. J. Pharmacol. 1, 90 (1946), modifié d'après G.A. Alles et Ch. H. Ellis, J. Pharmacol. 94, 416 (1948)). Au contrôle de l'influence sur l'amplitude de contraction (effet inotrope) dans le même test, on constate, dans la même gamme de doses, une action inotrope positive en fonction de la substitution des substances de l'invention. Dans le tableau suivant, l'activité de substances selon l'invention est comparée avec celle d'anti-arythmiques connus. La comparaison des doses efficaces montre que le composé de l'Exemple 1 est déjà au moins aussi efficace que les substances connues. Une augmentation nette de l'efficacité se produit par exemple par l'introduction d'au moins un substituant en position m du noyau phényle, la largeur thérapeutique (quotient de l'action inotrope négative/inhibition à 50 ss de la fréquence de répétition maximale) est égale ou supérieure à 8.Mais la substitution en position o du noyau phényle, comme par exemple dans le cas de la l-(2-éthoxyphénylamino)-isoindolénine (Exemple 4) peut aussi aboutir à une activité augmentée par rapport au composé non substitué. Substanoe Fréquence maximale Action inotrope Largeur thérapeutique de répétition négative quotient Action inctr. nég. Fr. max de repet. CE 30 m/ml CM50 CE30 g/ml CE50 f. 30% f. 50% 1-(3-méthylphénylamino) 2,0 6,4 52,0 62,0 26,0 9,7 isoindolénine (Exemple 15) 1-(3-clorophénylamino) isoindolénine (Exemple 29) 1,3 5,3 27,0 51,0 20,8 9,6 1-(3, 4-méthylène-dioxyphénylamino)-isoindolénine 4,3 > 10 76,0 97,0 17,7 9,7 (Exemple 23) 1-(3, 4-diéthoxyphénylamino)-isoindolénine 6,0 29,0 52,0 > 29 8,7 (Exemple 22) 1-(2,5-diméthylphénylamino)-isoindolénine (Exemple 33) 1,7 5,0 20,0 40,0 11,8 8,0 1-phénylamino-isoindolénine (Exemple 1) 5,0 35,0 > 50 #50 > 10 #1,4 Substances de comparaison Sulfate de quinidine 12,0 54,0 35,0 60,0 2,9 1,1 Ajamaline 5,0 > 50 14,0 36,0 2,8 Procaïnomide 72,0 > 100 #100 #100 > 1,4 > 1 Lidocaïne 6,2 32 > 100 #100 16,1 3,1 CE : Concentration efficace pour me inhibition à 30 et à 50 # respectivement de la fréquence maximale de répétition. In vivo , les nouveaux composés se sont révélés nettement actifs chez des rats contre des troubles produits par l'aconitine et décelables à L'ERG et, chez des cobayes, contre l'effet toxique de la g-strophantine sur le coeur (A. Sekiya et E.M. Vaughan Williams, Brit. J. Pharmacol. 21, 462 (1963)) à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg i.v. Dans le cas d'arythmies provoquées par l'aconitine, on constate aussi chez le rat, en cas d'administration p.o., une bonne action à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg. Les substances selon l'invention représentent donc des médicaments utiles, en particulier contre des troubles du rythme cardiaque, médicaments qui sont remarquable- ment actifs, non seulement par administration intra-veineuse, mais aussi par administration orale. La présente invention a donc aussi pour objet des préparations pharmaceutiques dotées en particulier d'une action antiarythmique, qui contiennent en tant que substance active un ou plusieurs indoles de formule générale I ou des sels d'addition avec un acide ou des dérivés d'ammonium quaternaire de ces isoindoles. Ces agents ou préparations pharmaceutiques peuvent être préparés par des procédés connus en soi du spécialiste, selon le genre d'application voulue. En règle générale, ils contiennent au moins un composé actif selon l'invention, en mélange ou en un autre mode d'association avec un excipient ou diluant pharmaceutiquement admissible et les adjuvants utilisés d'habitude dans la technique pharmaceutique. Les préparations pharmaceutiques contiennent, à titre de dose unitaire appropriée, 20 à 250 mg, en particulier 80 à 150 mg par dose. La dose administrée varie selon la nature et la gravité de la maladie. Pour le traitement d'un homme adulte, atteint par exemple de troubles cardiaques provoqués par excitation, la dose du composant actif d'un composé de formule générale I est en règle générale d'environ 0,01 à 50 mg/kg. Une préparation pharmaceutique préféré se présente sous une forme qui convient pour l'administration orale ou parentérale. Ces formes de présentation comprennent en particulier les comprimés, les comprimés sur film, les dragées, les cachets, les suppositoires et les préparations qui contiennent le constituant actif, en particulier un sel tolérable pharmacologiquement dans des suspensions aqueuses, de l'eau stérilisée, du sérum isotonique ou des solutions similaires. Les préparations se composent en règle générale du composant actif à utiliser selon l'invention avec un excipient, en dilution avec un véhicule ou sous forme enclose ou encapsulée dans un support sous forme de cachet, d'un sachet ou d'un autre contenant servant d'excipient, qui peut servir de médiateur, d'agent sapide ou d'agent de dilution pour le composant à action thérapeutique. Ce support peut être une matière solide, semi-solide ou liquide. A titre de support ou d'excipient, on peut utiliser par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol le mannitol, l'amidon, la gomme arabique, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de coprah, le beurre de cacao, 1'alginate, le trangath, la gélatine, le sirop d'invertase, la méthyl-cellulose, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitan, lthydroxybenzoate de méthyle et le propyle. Dans le cas de la fabrication de comprimés, on ajoute un lubrifiant pour éviter l'agglutination et l'accrochage des composants pulvérulents dans les moules à comprimés et les poinçons. En tant que lubrifiant, on utilise par exemple le talc, le stéarate d'aluminium, de magnésium ou de calcium. Des préparations pour une administration parentérale, par exemple pour le traitement de troubles du rythme cardiaque, peuvent être formulées de façon connue en soi, en introduisant une quantité efficace d'un composé de formule I en tant que substance active dans un excipient inerte usuel, une suspension ou un solvant, en mAeme temps que d'autres adjuvants, comme des agents dispersants, des agents gélifiants, des tampons ou d'autres éléments. Une solution qui convient pour l'administration intraveineuse contient par exemple 5 % en poids d'un composé de formule I, la quantité de chlorure de sodium nécessaire pour la formation d'une solution isotonique, une quantité de tampon nécessaire pour le réglage du pH > 10 à 20 $ en poids d'éthanol, 15 à 25 ffi en poids de propylène-glycol et 55 à 75 ffi en poids d'eau appropriée pour l'injection. Les préparations qui conviennent pour une administration parentérale ou orale peuvent contenir en général 1 à 90 ss en poids, de préférence 3 à 40 % en poids de substance active en association avec un excipient inerte. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention, sans la limiter. Exemple 1 24,9 g (o,î mole) de tétrafluoroborate de l-éthoxy-isoindolénine sont mélangés à 125 ml d'éthanol absolu, additionnés de 9,3 g (0,1 mole) d'aniline fraichement distillée et agités pendant 48 heures à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Le précipité formé est filtré à la trompe et le filtrat est mélangé par portions successives à de l'éther absolu et il se forme de nouvelles fractions cristallines. On obtient au total 24,3 g (81 % du chiffre théorique) de tétrafluoroborate de l-phénylaminoisoindolénine qui, après recristallisation à partir d'éthanol, a un point de fusion de 216 à 2190C. Pour sa transformation en la base libre, le fluoroborate est versé dans l'eau, mélangé à de la lessive de soude 2N jusqu'à un pH de 9, extrait à épuisement total par le chloroforme, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé sous vide. La base libre reste sous forme d'une huile qui est transformée en le chlorhydrate sans autre purification. A cet effet, le résidu est repris dans l'éthanol absolu, additionné d'acide chlorhydrique éthanolique sous refroidissement à la glace jusqu'au pH 3 et additionné d'éther absolu jusqu'à la précipitation quantitative. Le précipité est filtré à la trompe, lavé à l'éther et séché. On obtient 22,5 g (92 % du chiffre théorique) de chlorhydrate de 1-phénylaminoisoindolénine qui, après reprécipitation à partir d'éthanol/ éther et addition de charbon activé, a un point de fusion de 224 à 2260C. Exemples 2 à 26 D'après le procédé décrit dans l'Exemple 1, on a obtenu les composés suivants Chlorhydrate de l-(3-méthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 208,5 à 2100C ; chlorhydrate de l-(4-méthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 213 à 2i5 C; chlorhydrate de 1-(2-éthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 231 à 2330C; chlorhydrate de 1-(3-éthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 200 à 201,50C ; chlorhydrate de 1-(4-éthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 213 à 2140C ; chlorhydrate de 1-(4-n-propyloxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 208 à 2090C; chlorohydrate de 1-(4-isopropyloxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 205,5 à 2070C; chlorhydrate de 1- (4-n-butyloxyphénylamino ) -isoindolénine, point de fusion 209 à 210,50C; chlorhydrate de 1-(4-butyl sec.-oxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 194 à 196 C; chlorhydrate de 1- (4-n-hexyloxyphénylamino) -isoindolénine, point de fusion 173 à 175 C; chlorohydrate de 1-(4-cyclohexyloxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 224 à 2250C; chlorhydrate de 1-(4-chlorophénylamino)-isoindolénine, point de fusion 240 à 2420C; chlorhydrate de l-(4-fluorophénylamino)-isoindolénine, point de fusion > 250 C; chlorhydrate de l-(3-méthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 213 à 2150C; chlorhydrate de l-(4-méthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 224 à 2260 C; chlorhydrate de l-(4-éthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 214 à 216,50C; chlorhydrate de 1-(2-hydroxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 233,5 à 2350C; chlorhydrate de 1-(2,4-diméthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 228 à 2300C; chlorhydrate de 1-(3,4-diméthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 223 à 2250C ; chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 214 à 2150C; chlorhydrate de 1-(3,4-diméthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 202 à 2040C; chlorhydrate de 1-(3,4-méthylène-dioxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 207 à 2080C; chlorhydrate de 1-(3,4-diméthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 232 à 2340C; chlorhydrate de 1-(3,4-diméthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 224 à 2260C; chlorhydrate de 1-(3, 4, 5-triméthoxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 129 à 130 C; chlorhydrate de 1-(4-méthoxybenzylamino)-isoindolénine, point de fusion 199 à 202 C. D'autres composés sont par exemple les suivants 1-(3-éthylphénylamino)-isoindolénine, l-(3-n-proppxyphénylamino)-isoindolénine 1-(3-isopropoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(3-n-butoxphénylamino)-isoindolénine, l-(3-butyl sec.-oxyphénylamino)-isoindolénine, 1- (3-n-hexyloxyphénylamino) -isoindolénine, 1-(3-cyclochexyloxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(3, 4-di-n-propoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(3, 4-diisopropoxyphénylamino)-isoindolénine, 1- (3,4-di-n-butoxyphénylamino ) -isoindolénine, 1(2, 4-diéthoxyphénylamino ) -isoindolénine, 1-(3-éthoxy-4-n-propoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(3-méthoxy-4-éthoxyphénylamino)-isoindolénine, l-(2,3,4-triméthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(3, 5-diméthoxy-4-éthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(3,5-diméthoxy-4-n-propoxyphénylamino)-isoindolénine. Exemple 27 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on effectue la réaction pendant 8 heures à 600C au lieu de procéder à la température ambiante. A partir de quantités molaires de 2-méthylaniline et de tétrafluoroborate de l-éthoxy-isoindolénine, on obtient du chlorhydrate de l-(2-méthylphénylamino)isoindolénine, point de fusion 220 à 2220C. Exemples 28 à 40 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 27, on a préparé les composés suivants chlorhydrate de l-(3-chlorophénylamino)-isoindolénine, point de fusion 202 à 2050C chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion > 2500C; chlorhydrate de 1-(2,3-diméthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 218 à 2200C; chlorhydrate de 1-(2,4-diméthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 233 à 2360C; chlorhydrate de 1-(2,5-diméthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 221 à 2230C; chlorhydrate de 1-(2,4,5-triméthylphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 237 à 239 C; tétrafluoroborate de l-(4-hydroxyphénylamino)-isoindolénice, point de fusion 215 à 2180C; tétrafluoroborate de 1-(4-acétylaminophénylamino)-isoindolénine, point de fusion 230 à 2320C; tétrafluoroborate de l-(3-pyridylamino)-isoindolénine, point de fusion 214 à 2150C; tétrafluoroborate de 1-(4-pyridylamino)-isoindolénine, point de fusion 218 à 2200 C; chlorhydrate de 1-(3,4-dichlorophénylamino)- isoindolénine, point de fusion > 290 C; chlorhydrate de l-(3,4-4thylène-dioxyphénylamino)-isoindolénine, point de fusion 225 à 2270C. D'autre composés sont par exemple : 1-(2-méthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(2-chlorophénylamino)-isoindolénine, 1-(2-trifluorométhylphénylamino)-isoindolénine, 1-(3-trifluorométhylphénylamino)-isoindolénine, 1-(4-trifluorométhylphénylamino)-isoindolénine, 1-(3-hydroxyphénylaminophénylamino)-isoindolénine, 1-(3-bromophénylamino)-isoindolénine, 1-(4-diméthylaminophénylamino)-isoindolénine, 1-(4-acéthylphénylamino)-isoindolénine, 1-(4-propionylphénylamino)-isoindolénine, 1-(4-éthoxycarbonylphénylamino)-isoindolénine, 1-(3-cyanophénylamino)-isoindolénine, 1-(4-cyanophénylamino)-isoindolénine, 1-(2,3-diméthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(2-éthoxy-)-méthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(2,3-diéthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(2,3-di-n-propoxyphénylamino)-isoindolénine, 1- (2, 6-diméthylphénylamino) -isoindolénine, 1-(2,5-diméthyl-4-m-butoxyphénylamino)-isoindolénine, 1- (2,6-dichlorophénylamino)-isoindolénine, 1- (3, 5-dichlorophénylamino ) -isoindolénine, 1-(2-méthyl-4-méthoxyphénylamino)-isoindolénine, 1-(2-méthyl-3-chlorophénylamino)-isoindolénine, 1-(2-méthyl-4-chlorophénylamino)-isoindolénine, 1- (2-méthyl-5-chlorophénylamino)-isoindolénine, 1-(3-méthyl-5-chlorophénylamino)-isoindolénine, 1-(2-méthyl-6-chlorophénylamino) -isoindolénine, l-(2,3,5-triméthylphénylamino)-isoindolénine, l-(l-naphtylamino)-isoindolénine, 1-(2-naphtylamino)-isoindolénine, 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtylamino)-isoindolénine, 1-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtylamino)-isoindolénine, 1-(4-indanylamino)-isoindolénine, 1-(5-indanylamino)-isoindolénine, 1-(2-pyridylamino)-isoindolénine. Exemple 41 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on obtient, par la mise en réaction de quantités molaires d'aniline et de tétrafluoroborate de l-éthoxy-3-phényl-isoindolénine, après conversion en la base libre et mise en réaction avec l'acide chlorhydrique éthanolique, le chlorhydrate de l-phényl-amiono- 3-phényl-isoindolénine, point de fusion 216 à 2200C. Exemples 42 à 44 Selon ce qui est décrit dans l'Exemple 41, on obtient, à partir d'aniline et de tétrafluoroborate de l-éthoxy-3- (4-méthylphényl )-isoindoléni- ne : le chlorhydrate de l-phénylamino-3-(4-méthylphényl)isoindolénine, point de fusion > 240 C; de tétrafluoroborate de l-éthoxy-3-(4-chlorophényl)-isoindolé- nine : le chlorhydrate de l-phénylamino-3-(4-chlorophényl)isoindolénine, point de fusion 2500C; de tétrafluoroborate de l-éthoxy-,3-diméthyl-isoindolénine : le tétrafluoroborate de 1-phéhylamino-3,3-diméthyl-isoindolénine, point de fusion 212 C (décomposition). D'autres composés sont par exemple 1-phénylamino-3-(4-éthylphényl)-isoindolénine, 1-phénylamino-3-(4-hydroxyphényl)-isoindolénine, 1-phénylamino-3-(4-méthoxyphényl)-isoindolénine, 1-phénylamino-3-(3,4-diméthoxyphényl)-isoindolénine, l-phénylamino-)-(3vh-méthylène-dioxyphényl)-isoindolénine, l-phénylamino-3-()-chloro-4-méthylphényl)-isoindolénine, L-phénylamino-3-benzyl-isoindolénine, l-phénylamino-3-méthyl-isoindolénine, 1-phénylamino-3-isopropyl-isoindolénine, 1-(3-méthylphénylamino)-3-phényl-isoindolénine, l-()-chlorophénylamino)-3-phényl-isoindolénine, 1-(3,4-diéthoxyphénylamino)-3-phényl-isoindolénine, 1-(3,4-méthylène-dioxyphénylamino)-)-phényl-isoindolénine, 1-(2,5-diméthylphénylamino)-3-phénylamino-isoindolénine, 1-(phénylamino-6-diméthylamino-isoindolénine, l-phénylamino-6-chloro-isoindolénine, l-phénylamino-6-méthoxy-isoindolénine, l-phénylamino-5,6-méthylène-dioxy-isoindolénine, 1-(3-méthySphénylamino)-6-diméthylamino-isoindolénine, 1-(3-méthylphénylamino)-6-chloro-isoindolénine, 1-(3-méthylphénylamino)-6-méthoxy-isoindolénine, 1-(3-méthylphénylamino)-5,6-diméthoxy-isoindolénine, 1-(3-méthylphénylamino)-5,6-méthylbne-dioxy-isoindolénine, 1-(3-chlorophénylamino)-6-diméthylamino-isoindolénine, 1-(3-chlorophénylamino)-6-chloro-isoindolénine, l-()-chlorophénylamino)-6-méthoxy-isoindolénine, l -chlorophénylamino)-5,6-diméthoxy-isoindolénine, 1-(3-ehlorophénylamino)-5,6-méthylène-dioxy-isoindolénine, 1-(n,4-diméthoxyphénylamino)-5,6-diméthoxy-isoindolénine, 1-(3,4-diméthoxyphénylamino)-5,6-méthylene-dioxy-isoindolénine, 1-(D,4-dithoxyphénylamino)-5,6-diméthoxy-isoindolénine, l-(D,4-diéthoxyphénylamino)-5,6-méthylène-dioxy-isoindolénine, l-(D,4-méthylène-dioxyphénylamino)-5,6-diméthoxy-isoindolénine, 1-(D,4-méthylène-dioxyphénylamino)-5,6-méthylène-dioxy-isoindo- lénine, l-(D,4-éthylène-dioxyphénylamino)-5,6-diméthoxy-isoindolénine, l-(D,4-éthylene-dioxyphénylamino)-5,6-méthylène-dioxy-isoindo- lénine, 1-(2,5-diméthylphénylamino)-5,6-diméthoxy-isofndolénine, 1-(2,5-diméthylphénylamino)-5,6-méthylène-dioxy-isoindolénine. Exemple 45 A partir d'une solution, dans l'éthanol absolu de la l-phénylamino-isoindolénine obtenue d'après 1'Exemple 1, on obtient, par addition d'une solution éthanolique d'acide tartrique jusqu'au pH 5, un précipité que l'on filtre à la trompe après séjour au réfrigérateur et que l'on ecristallise à partir d'éthanol chaud. Le tartrate de l-phénylamino-isoindolénine obtenu a un point de fusion de 104 à 106 C. Exemples 46 à 52 D'après la méthode décrite dans l'Exemple 45, on peut préparer des sels, par exemple de la l-phénylamino-isoindolénine succinate : point de fusion 129 à 132 C; malate : point de fusion 137 à 139 C; tosylate : point de fusion 219 à 2200C; naphtalène-l-sulfonate : point de fusion 230 à 2310C; naphtalène-2-sulfonate : point de fusion 239,5 à 2410C; campho-10-sulfonate : point de fusion 215 à 216,50C; théophylline-7-acétate : point de fusion 197 à 198,50C. Les exemples suivants 53 à 58 concernent des préparations pharmaceutiques qui correspondent à l'utilisation selon l'invention pour le traitement de troubles du rythme cardiaque. Exemple 53 Une composition destinée à être administrée sous forme de comprimés contient les ingrédients suivants (par comprimé) Chlorhydrate de l-phénylamino-isoindolénine 100 > 0 mg Lactose 50,0 mg Nollidon 25 5 > 0 mg Carbométhyl-cellulose 19 > 0 mg Stéarate de magnésium 175,0 mg Substance active et lactose sont imprégnés simultanément d'une solution aqueuse de PVP. Tamisage à l'état humide : 1,5 mm Séchage : Etuve sèche à circulation d'air 500C Tamisage à sec : 1 mm Au granulé sont ajoutés les autres adjuvants et le mélange final est pressé sous forme de comprimés. Poids d'un comprimé : 175 mg Poinçon : 8 mm Exemple 54 Une composition destinée à astre administrée sous forme de dragées contient les ingrédients suivants (par dragée) Chlorhydrate de 1-(3,4-diéthoxyphénylamino)- isoindolénine 50,0 mg Amidon de maTs séché 20,0 mg Amidon soluble 2,0 mg Carboxyméthyl-cellulose 7,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 80,0 mg Substance active et amidon sont imprégnés simultanément avec une solution aqueuse de l'amidon soluble. Humidité : 1,0 mm Tamisage à sec : 1,0 mm Séchage : 50 C dans Itétuve sèche à circulation d'air. Le granulé et les autres adjuvants sont mélangés et l'ensemble est pressé sous forme d'amande. Poids d'une amande : 80 mg Poinçon : 6 mm Rayon de bombement : 5 mm Les amandes produites sont garnies selon le mode habituel d'un revAetement de sucre dans la bassine de dragéification. Poids d'une dragée : 120 mg. Exemple 55 Une composition destinée à astre administrée sous forme de cachets contient les ingrédients suivants (par cachet) Chlorhydrate de 1-(3,4-méthylène-dioxy- phénylamino)-isoindolénine 100 mg Lactose 120 mg Amidon de riz 40 mg Amidon de maTs 39 mg Anhydride d'acide silicique colloïdal 1 mg 300 mg Procédé de fabrication Substance active dans un mélange dtéthanol/eau distribuée uniformément sur le lactose. Séchage : 50 C dans l'étuve sèche à circulation d'air Tamisage à sec : 1 mm Les autres adjuvants sont ajoutés au granulé et le mélange final est introduit dans des cachets à la main ou à la machine. Quantité introduite : 300 mg Cachets de gélatine dure : nO 2 Exemple 56 Une composition destinée à être administrée sous forme de suppositoires contient les ingrédients suivants (par suppositoire l-(2,5-diméthylphényamino)-isoindolénin 200,0 mg Pâte à suppositoires (par exemple Witepsol H 19 et Witepsol W 45) 1500,0 mg 1700,0 mg Procédé de fabrication : La pate à suppositoires est fondue. A 380C, la substance active broyée est mise en dispersion homogène dans la fusion. On refroidit à 350C et on verse dans des moules à suppositoires préalablement refroidis. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. Exemple 57 Une composition destinée à être administrée sous forme de suspension contient les ingrédients suivants (250 mg de substance active pour 5 ml) 100 ml de suspension contiennent l-(méthylphénylamino)-isoindolénine 5,0 g Carboxyméthyl-cellulose 0,1 g ester méthylique d'acide p-hydroxybenzoSque 0,05 g ester propylique d'acide p-hydroxybenzoique 0,01 g Sucre de canne 10,0 g Glycérine 5,0 g Solution de sorbitol à 70 % 20,0 g Matière aromatique 0,3 g Eau distillée q.s.p. 100,0 ml Procédé de fabrication L'eau distillée est chauffée à 700C. On y dissout sous agitation 11 ester méthylique et l'ester propylique d'acide p-hydroxybenzoïque, ainsi que la glycérine et la carboxyméthyl-cellulose. On refroidit à la température ambiante, on ajoute la substance active sous agitation et on la met sous forme d'une dispersion homogène. Après addition et dissolution du sucre, de la solution de sorbitol et de la matière aromatique, la suspension est mise sous vide et agitée pour éliminer l'air. Exemple 58 Une composition destinée à être administrée sous forme de solution injectable contient les ingrédients suivants (50 mg de substance active par 10 ml) 10 ml de solution injectable contiennent Chlorhydrate de 1- (3-chlorophénylamino ) - isoindolénine 50 mg Tri-tampon 2,5 mg Eau pour injections q.s.p. 10 ml Procédé de fabrication La substance active est mise en solution dans de l'eau stérile et non pyrogène pour injections, qui contient le tri-tampon, et le tout est stérilisé par filtration à travers une membrane. La solution stérile est introduite dans des conditions aseptiques dans des ampoules de 10 ml. REVENDICATIONS 1. Les l-aminotsoindoles de formule générale I où R représente un hydrogène, un halogène, un dialcoylamino ou un alcoxy à 1-4 atomes de carbone dans l'alcoyle, le radical R pouvant astre présent en plusieurs exemplaires avec des significations semblables ou différentes et, en cas de double substitution, deux radicaux R pouvant représenter ensemble un méthylène-dioxy et un éthylène-dioxy ; R1 représente un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, un hydroxy, un alcoxy à 1-4 atomes de carbone, un phényle, un phénylalcoyle à 7-10 atomes de carbone ou un benzhydryle, un noyau phényle présent pouvant tre substitué, éventuellement plusieurs fois, par un halogène, un hydroxyle, un alcoyle ou un alcoxy à 1-4 atomes de carbone ;; R2 est un hydrogène ou un alcoyle à 1-4 atomes de carbone R3 est un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou le radical A représentant un radical alcoylène à channe droite ou ramifiée à 1-4 atomes de carbone et R' et R" étant semblables ou différents et représentant un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, ou R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les lie, un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 termes, qui contient éventuellement un autre atome d'oxygène ou d'azote et peut être substitué par un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, un phényle, un benzyle ou une benzoylamine; R4 est un système de noyaux aromatiques carbocyclique ou hétérocyclique à un ou deux noyaux ; dans le cas -d'un système à deux noyaux, l'un de ceux-ci peut être partiellement ou complètement hydrogéné, et le noyau aromatique peut être substitué, le cas échéant à plusieurs reprises, par un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, un halogène, unhyaroxy, un alcoxy à 1-6 atomes de carbone, un hydroxy éthérifié par un cycloalcoyle, un trifluorométhyle, un alcanoyle ou un aîcanoylamino à 1-4 atomes de carbone, un dialcoylamino à 1-4 atomes de carbone, un groupe CN, ou par un méthylène-dioxy ou un éthylène-dioxy; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. 2. Composés de formule I, dans lesquels R est un hydrogène, R1 un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou un phényle qui peut Aetre substitué une à trois fois par un halogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou un alcoxy à 1-4 atomes de carbone, R2 est un hydrogène ou un alcoyle à 1-4 atomes de carbone, R3 est un hydrogène ou le radical où A peut Aetre un éthylène-1,2 ou un propylène-1,2 et R et RD représentent un hydrogène, un alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou R5 et peuvent former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 termes qui contient éventuellement un autre atome d'azote et peut être substitué par un méthyle ou un phényle, et R4 représente un phényle ou un pyridyle, éventuellement substitué une à trois fois de la manière indiquée ci-dessus. 3. l-(3-méthylphénylamino)-isoindolénine et l'un de ses sels d'addition avec un acide et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 4. l-(3-chlorophénylamino)-isoindolénine et l'un de ses sels d'addition avec un acide et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 5. 1- (3, 4-méthylène-dioxyphénylamino) -isoindolénine et l'un de ses sels d'addition avec un acide et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 6. 1-(3,4-diéthoxyphénylamino)-isoindolénine et l'un de ses sels d'addition avec un acide et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 7. 1-(2,5-diméthylphénylamino)-isoindolénine et l'un de ses sels d'addition avec un acide et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 8. 1-phénylamino-isoindolénine et l'un de ses sels d'addition avec un acide et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 9. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule générale II où R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un dérivé de l'isoindole ou de l'un de ses sels de formule générale III où R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R7 est un radical alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou -Y-R7 représentent ensemble un atome d'halogène, dans un solvant organique inerte et à une température comprise entre -10 et 180 C. 10. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 > caractérisé en ce qu'on soumet à une réaction de cyclodésulfuration un composé de formule générale IV où R, R1, R2 > R , R4 et R7 ont les significations indiquées cidessus avec un sel de mercure ou de métal lourd. 11. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé alcalin ou alcalinoterreux d'un composé de formule VI où R, R, R et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un ester réactif de formule Z - R3, où R3 a, en dehors de l'hydrogène, les significations indiquées ci-dessus et Z est un atome dsshalogène, un ester d'acide sulfurique ou d'acide sulfonique. 12. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce quelle contient au moins un composé selon la revendication 1 en tant que substance active, outre les excipients et/ou diluants usuels et les adjuvants pharmaceutiques usuels.