Brevet FR2271841A1 — publié le 19751219

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmace tique associant la vitamine E et la Vincamine. L'utilisation des propriétés anti-oxydantes de certains produits en clinique humaine et en thérapeutique est à ce jour assez peu explorée. Biologiquement, les phénomènes d'oxydations sont essentiels au niveau cellulaire. Les lipides polyinsaturés jouent un rôle prépondérant dans la composition des membranes cellulaires du réticulum endoplasmique et des mitochondries qui contiennent ltensemble des transporteurs de la chaine respiratoire. La péroxydation constitue le processus d'oxydation qui détériore ces lipides insaturés ; les radicaux libres ainsi produits entrainent des lésions des membranes et des éléments intracellulaires, des protéines, des enzymes qui subissent des scissions ou des polvmérisations. En résumé, il existe au niveau cellulaire dans la plupart des tissus des antioxydants naturels qui veillent à l'équilibre cellulaire, institué entre la lipopéroxydation et l'antioxydation. La Vitamine E ou tocophérol est l'un des rares antioxydants pouvant entrer dans les cellules et participer à la régulation de ces processus ; elle constitue un anti-oxydant de grande valeur et correspond à 4 tocophérols (d) g . En particulier, l' -tocopherol est un des plus actifs et joue notamment un rôle sur la stabilité des membranes et leur perméabilité, le métabolisme du collagène par l'intermédiaire d'une action sur les liaisons intermoléculaires et intramoléculaires, les interconversions des acides gras et la biosynthèse du Co-enzyme Q (ubiquinone) qui a un rôle respiratoire. Les différentes propriétés pharmacologiques et la structure chimique de la vitamine E ont d'ailleurs fait l'objet de nombreuses publications et on se rapportera notamment à la revue "Nutrition Abstracts and Reviews", volume 39 nO 2, Avril 1969, pages 321-345. Toutefois, pour ce qui concerne plus particulièrement les affections cardiaques, on considère l'extension actuelle de l'infarctus du myocarde sous l'angle d'un déséquilibre entre les acides gras insaturés et la ration alimentaire humaine en antioxydants. Le déficit en antioxydants conduirait à la formation de lipopéroxydes et de radicaux libres entraînant de nombreuses modifications tissulaires au niveau du myocarde. Ainsi l'c(-tocophérol grâce à son pouvoir de conserver 1 oxygène dans les tissus, son action fibrinolytique et sa propriété d'empêcher la coagulation intravasculaire anormale, est unmédicament intéressant pour le traitement des affections cardio-vasculaires. En carcinogénèse expérimentale chez de nombreuses especes animales une diminution du nombre des tumeurs malignes induites par l'huile de croton est observée par l'utilisation d'antioxydants; en effet, dans les cellules cancéreuses, l'activité est orientée vers les réductions, les synthèses, les multiplications. La Vincamine est un alcaloïde extrait de la Vinca Minor répondant à la formule brute C21EI2603N2. Plusieurs publications concernant ce produit ont été réalisées dont celle de A. RAVINA dans "Presse Médicale" du 26 Février 1966. Les propriétés pharmacologiques de la Vincamine s'exercent avant tout sur les vaisseaux de petits et moyens calibres et sur les capillaires ; elle accot l'irrigation tissulaire et son effet vasodilatateur semble devoir être attribué à la réduction des résistances périphériques. Pharmacologiquement, dans la préparation de coeur de lapin, on observe la dilatation des -coronaires. Ainsi l'effet de la Vincamine prédomine au niveau des organes vitaux (coeur, cerveau) dont elle améliore la nutrition et l'oxygénation. Par conséquent, on a remarqué jusqu a présent que la Vitamine E et la Vincamine, pris séparément, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes vis-à-vis du système circulatoire. Par contre, on a découvert que d'une façon inattendue, la composition pharmaceutique selon la présente invention présente une action importante en tant que facteur d'épargne de la consommation d'oxygène au niveau cellulaire et qu'il existe une véritable synergie des propriétés des principes actifs constituant la composition aboutissant à une potentialisation de leur action. La présente invention concerne une composition pharmaceutique carac térisée en ce quelle est constituée d'une association d'un facteur d'épargne en oxygène cellulaire et d'un principe actif ayant un rôle d'oxygénateur de cellulaire. Plus précisément, le principe actif possèdant un rôle d'oxygénateur cellulaire est la Vincamine et le facteur d'épargne en oxygène cellulaire est la Vitamine E, et de préférence l'&alpha;-tocophérol. La présente invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 10 parties en poids de Vincamine et 10 à 50 parties en poids d'acétate d' -tocophérol. La composition selon l'invention est administrable par voie buccale ou parentérale sous forme de comprimés, gélules, gouttes, ampoules injectables, suppositoires, ou encore par voie percutanée. Selon un des modes préférés de réalisation de l'invention la composition se présente sous forme de gélules contenant 8 à 10 mg de Vincamine et 100 mg d'acétate d' On a découvert qu'il existe une véritable synergie des propriétés antioxydantes entre les deux principes actifs constituant les compositions selon l'invention. -En effet, les propriétés oxydoréductives de la Vitamine E sont potentialisées de façon surprenante par celles de la Vincamine. La démonstration de cet effet a été établie à l'aide des essais pharmacologiques et des essais cliniques qui suivent. I- ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Après avoir constaté que la toxicité aigre par voie digestive de la Vincamine ntest pas exaltée par la présence de Vitamine E, on a effectué des mesures de l'activité respiratoire de coupes de foie par la méthode de Warburg dont le principe est le suivant : Des coupes de foie d'environ 100 mg sont déposées dans des fioles de Warburg contenant 4 ml de milieu de Krebs-Ringer. Après un gazage d'une demi-heure par un mélange au C02 à 5%, des mesures de consommation d'oxygène sont effectuées toutes les quinze minutes, le C02 dégagé étant fixé par une solution de KOR à 20Z (0.2 ml dans la fiole centrale). L'activité respiratoire est mesurée pendant deux heures à température constante soit 370C. Les mesures de consommation d'oxygène sont exprimées enji 1 d'oxygène absorbés par heure et par 100 mg de coupe de foie. A. MESURES SUR CHAQUE PRINCIPE ACTIF La consommation d'oxygène a été mesurée sur des coupes de foie mises en présence de chacun des constituants, ainsi que des coupes de foie "Témoins". L'activité respiratoire de chaque coupe mise en présence d'un des constituants est comparée à l'activité des coupes témoins-et à l'activité d'un enzyme rouge, la "CYTOCHROME" Nous avons procédé aux essais suivants - Vitamine E 5 mg - Vincamine 0,4 mg - Cytochrome 2 mg - Cytochrome 5 mg B. MESURES DE LA CONSOMMATION D'OXYGENE SUR LES DEUX PRINCIPES ACTIFS. - Vincamine 0,40 mg -- Vitamine E 5 mg Les résultats sont consignés sur le tableau II. De l'étude des tableaux I et II, on en déduit que les résultats obtenus par la méthode de WARBURG sur la consommation d'oxygène ont confirmé les propriétés oxydoréductives de la Vitamine E, un des rares agents antioxydants à pouvoir pénétrer dans les cellules et à participer à la régulation des processus d'oxydation. par ailleurs, la Vincamine à elle seule a aussi des propriétés oxydoréductives. L'association de la Vincamine à la Vitamine E potentialise cette action. En effet, dans les memes conditions expérimentales, on obtient une réduction de la consommation d'oxygène de l'ordre de 12 % pour la Vincamine et de 40% pour la Vitamine E, tandis pu'avec l'association Vincamine-Vitamine E, dans les memes proportions, on réalise une économie sur la consommation d'oxygène de l'ordre de 63%. Les effets inattendus de la composition, objet de l'invention au niveau cellulaire permettent de conclure que les indications de la composition sont notamment les suivantes Sur le plan périphérique Angor, infarctus du myocarde, coronarites, artérites, artériosclérose, troubles trophiques, maladies thrombo-emboliques, troubles circulatoires du diabétique, protection vis-à-vis des radiations ionisantes. Sur le plan cérébral Insuffisance cérébrale progressive, sclérosecérébrale, accidents aigus de l'insuffisance cérébrale et séquelles, ramollissements, ictus. Sur le plan ophtalmologique Myopie évolutive, rétinopathies, sénescence cerebro-oculaire. 2. ESSAIS CLINIQUES A titre d'exemple, on décrit ci-après, parmi les essais cliniques effectués sur l'homme, le compte-rendu d'un essai significatif. Un homme de 66 ans, de taille lm68 et de poids 68kgs, vient consulter pour des douleurs importantes des membres inférieurs avec Angor d'effort depuis 3 ans, alors qu'il est actuellement sous anticoagulants. A l'examen les trajets arteriels des deux membres sont mal perçus et les oscillations sont-à droite 1 et à gauche 1.5. On remarque une claudication intermittènte à predominance droite. Un électrocardiogramme pratiqué montre une hypertrophie ventriculaire gauche eçetroubles de la repolarisation. Le fond d'oeil est au stade II fort et la T A B L E A U I Témoins Vincamine 0.40 mg Vitamine E 5 mg Cytochrome 2 mg Cytochrome 5 mg 81 mg 100 mg % 100 mg 100 mg % 78 mg 100 mg % 80 mg 100 mg % 68 mg 100 mg % 298 368 335 335 -9 15 194 -47 321 401 9 352 533 45 525 648 583 583 -10 335 429 -44 565 706 9 615 932 44 736 909 800 800 -12 438 562 -38 778 973 7 840 1273 40 895 1105 961 961 -13 528 677 -39 946 1182 7 1040 1376 43 1060 1309 1165 1165 -11 638 818 -38 1121 1401 7 1188 1800 38 1200 1481 1318 1318 -11 728 933 -37 1256 1570 6 1315 1992 35 1280 1560 1375 1375 -13 763 978 -38 1340 1675 6 1410 2136 35 1360 1679 1461 1461 -13 818 1048 -38 1438 1797 7 1505 2280 36 Moyenne an % 0 -12 -40 7 40 de la consommation d'O2 T A B L E A U II Témoin Vincamina 0.63 Vitamine % t' 118 mg 100 mg % 90 mg 100 mg % 15 334 283 97 108 -62 30 649 550 184 204 -63 45 868 736 232 258 -65 60 1126 954 309 343 -64 75 1283 1087 372 413 -62 90 1427 1209 413 459 -62 105 1545 1309 434 484 -63 120 1652 1400 479 532 -62 Moyenne en % 0 % -63% de la Composition d'O2 tension artérielle est de 17/9. Une Rhéopléthysmographie aortique pratiquée, telle que décrite par J. DEMANGE, J. COLIN et autres dans "La Nouvelle Revue médicale" du 16 décembre 1972, 1, N 45 (P. 3067 à 3069), montre les résultats suivants L = 3,8 cm Ro = 3,55 ohm G=5 A.I1m. 61 mm g : 2 h . 17 I.V.S. = 153 x 61 x 2 x 0,1 x 1,15 = 25,4 ml 5 17 Le Diagnostic est le suivant : Insuffisance coronarienne et artériopathies des membres inférieurs. Le traitement qui a été prescrit consiste en la prise de 6 gélules par jour de l'association médicamenteuse pendant 1 mois. Le malade est revu au bout d'un mois. L'électrocardiogr & irne montre une diminution des signes électriques de l'hypertrophie ventriculaire et une nette amélioration des signes de la repo- larisation. Le fond d'oeil est au stade II avec diminution des croisements et on constate la disparition des douleurs angineuses. La pléthysmographie aortique après traitement montre les résultats suivants L = 3,8 cm Ro = 3,45 ohm G = 5 A.11m. = 66 mm g = 2 h = 17 I.V.S. = 153 x 66 x 2 x 0.1 x 1.21 = 29 ml 5 17 L'amelioration de l'Indice du Volume d'éjection Systolique est de 14 %. On peut conclure que la tolérance du produit est excellente, que les effets secondaires sont absents et que les résultats sont très bons sur les plans pharmacologiques et cliniques. REVENDICATIONS 1) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une association d'un facteur d'épargne en oxygene cellulaire et d'un principe actif ayant un rôle d'oxygénateur cellulaire. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisé en ce que le facteur d'épargne en oxygène cellulaire est la Vitamine E. 3) Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que la Vitamine E est l'acétate d'out -tocophérol. 4) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le principe actif possédant un rôle d'oxygénateur cellulaire est la Vincamine. 5) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 et 4 précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 10 parties en poids de Vincamine et 10 à 50 parties en poids d'acétate d' -tocophérol. 6) Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle se présente sous forme de gélules, comprimés, gouttes, suppositoires et ampoules injectables contenant de 8 à 10 mg. de Vincamine et 50 mg. d'acétate d' -tocophérol par unité de prise.