Brevet FR2277575A1 — publié le 19760206

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dihydroxy3,4 phénylalanine répondant è la formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent en tant que principes actifs. Dans cette formule - R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle en chatne linéaire ou ramifiée, saturée ou non, renfermant de 1 å 8 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle saturé ou non, renfermant de 3 9 9 atomes de carbone, soit un radical phényle, soit un radical phényl alcoyle renfermant de 7 å 11 atomes de carbone, R2 et R3, qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent l'un, soit un radical alcoyle en channe linéaire ou ramifiée, saturée ou non, renfermant de 1 å 8 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle, saturé ou non, renfermant de 3 a 9 atomes de -carbone, soit un radical phényle, soit un radical phényl alcoyle renfermant de 7 9 11 atomes de carbone et l'autre un radical aminoalcoyle dans lequel n est un nombre entier au moins égal å 1 et au plus égal å 8 et R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée. saturée ou non, renfermant de 1 å 4 atomes de carbone, ou bien forme un cycle azoté de 5 å 7 chainons qui peut renfermer un autre hétéroatome, tel que 0, S ou N et éventuellement porter un ou plusieurs substituants. Etant donné l'existence d'un carbone asymétrique dans la molécule des composés (I), on entend par composts (I) selon l'invention, les racémates et leurs antipodes optiques. Les produits de l'invention sont des médicaments utilisables en médecines humaine et vétérinaire et notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson. Leur. caractéristique essentielle est de représenter des formes plus lipophiles de la dihydroxy-3,4 phénylalanine susceptibles de traverser plus facilement les membranes biologiques et, en particulier, la barrière hémoencéphalique, et de régénérer a nouveau la dihydroxy-3,4 phénylalanine ou l'un de ses dérivés biologiquement actifs susceptibles d'agir sur les récepteurs dopaminergiques cérébraux par exemple. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon diverses synthèses et, avantageusement, par les réactions présentées dans le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, les symboles R1, R2, R3, R4, R5 et n possèdent les significations déjl spécifiées ; R6 ou R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et l'autre représente soit un radical alcoyle en chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée renfermant de 1 å 8 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle, saturé ou non, renfermant de 3 å 9 atomes de carbone, soit un radical phényle, soit un radical phénylalcoyle renfermant de 7 å 11 atomes de carbone, R8 représente un radical alcoyle renfermant de 1 å 5 atomes de carbone et X représente un halogène. On prépare l'oxazoline 2 par condensation d'un aldéhyde-diphénol monoéthérifié 1 avec l'acide hippurique, de préférence au sein de l'anhydride acétique et en présence d'un acétate alcalin anhydre. L'hydrolyse de l'oxazoline 2 en dérivé 3 de l'acide cinnamique est effectuée en milieu alcalin. La réduction sélective du dérivé d'acide cinnamique 3 en dérivé d'acide phénylpropionique 4 est réalisé de façon chimique ou catalytique et, en particulier, par hydrogénation sous pression atmosphérique en présence de palla dlum, L'estérification de ce dernier acide 4 en ester 5 est effectuée de façon classique par ébullition dans un alceol en milieu acide. Par traitement de l'ester 5 avec le dérivé halogéno-aminé en présence d'un métal alcalin, tel que le sodium, cn éthérifié le OH libre et l'on obtient le dérivé 6. Celui-ci est alors hydrolysé en acide libre 7 (I avec R1 = R > que l'on re-estérifie éventuellement de façon å obtenir les composés (I) dans lequel R1 possède les diverses significations voulues différentes de H. Les exemples non limitatifs ci-après feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : Ester éthylique de la méthoxy-3 diéthylamino-éthoxy-4 D L-phénvlala- nine et son dichlorhydrate. (I , R1 5 C2R5 2 3 CH3 , R3 = -CR2-oe2-N (C2H5)2 ; n de code: SLB 862) 2 5 2 a) Oxo-5 phényl-2 (méthoxy-3 acétoxy-4 benzal)-4 oxazoline ( 2 avec R6 = CH3 et R7 = COCR3 > On chauffe å 650 un mélange de 79 g (0,52 mole) de vanilline de 76 g (0,92 mole) d'acétate de sodium anhydre et de 300 ml d'anhydride acétique. On ajoute, en 3 portions 114 g (0,64 mole) d'acide hippurique et on porte le mélange réactionnel à 90-95 pendant trente minutes. On laisse refroidir a 30-40 , on détruit l'excès d'anhydride acétique par de l'eau chaude, puis on refroidit. On essore l'azalactone cristallisée, on la sèche å 60-70 > et on la lave par de l'oxyde d'isopropyle ; P.F. = 192 # 1. b) Acide méthoxy-3 hydroxy-4 &alpha;-benzoylamino cinnamique (3, R6 = CH3 et R7 = H) On chauffe à 90-95 , dans un bain-marie, une solution de 92g de soude caustique dans 1200 ml d'eau. On ajoute sous courant d'azote et en agitant, en 10 minutes environ, 154 g de l'oxazoline précédente. On maintient le mélange à 95 jusqu'à l'obtention d'une solution limpide (approximativement 30 minutes). Après refroidissement on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique dilué de moitié, on essore le précipité blanc qui se forme, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans l'acide acétique. On recueille ainsi 114 g (rendement 80%) d'acide méthoxy-3 hydroxy-4 benzoylaminocinnamique sous forme de cristaux brillants de couleur crème qui fondent à 2030. c) Acide~&alpha;-benzoylamino ss-(méthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique (4 ; R6 = CH3 , R7 = H) On hydrogène à température ambiante et sous pression atmosphérique une solution de 50 g d'acide méthoxy-3 hydroxy-4 a-benzoylaminocinnamique dans 750 ml de méthanol, en présence de 5 g de palladium à 10% sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration et l'on évapore à siccité. On obtient un précipité blanc que l'on recristallise dans un mélange acide acétique-eau On recueille ainsi 43 g (Rendement = 86%) d'acide &alpha;-benzoylamino ss-(méthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique qui fond à 1640 - 1. d) Ester éthylique de l'acide -benzoylamino -(méthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique (5 , R6 = CR3, R7 = R, R8=C2H5) On chauffe à la température du reflux pendant 4 heures un mélange de 17,3g (0,055 mole) d'acide z-benzoylamino ss-(méthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique, 40 ml d'éthanol absolu, 11 ml de toluène et 550mg d'acide p-toluènesulfonique. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle tiède, on lave la solution au moins trois fois avec une solution à 10% de carbonate acide de potassium, ensuite une fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et l'on évapore à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'hexane. On recueille ainsi de l'ester éthylique de l'acide &alpha;-benzoylamino ss-(mé- thoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique sous forme de cristaux d'aspect velouté qui fondent å 134 C. Rendement : 90%. On dissout 1,15 g (0,05 at/gr) de sodium dans 50 ml d'alcool absolu, on évapore le solvant et on ajoute 50 ml de diméthylformamide et 17,2 g (0,05 mole). d'ester éthylique de l'acide a-benzoylamino (ss-méthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique. On chauffe à l'ébullition, on laisse refroidir, on ajoute d la solution refroidie 9,4 g (0,055 mole) de chlorhydrate du diéthylamino-l chloro-2 éthane, on agite magnétiquement et on chauffe pendant 2 heures a 90 . On évapore å siccité sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on décante, on lave la fraction organique 3 fois successivement par de la soude caustique glacée (concentration 5%), on lave ensuite avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore å siccité. On recristallise le résidu dans de l'hexane additionné de quelques gouttes d'oxyde d'isopropyle. On recueille ainsi avec un rendement de 59 X l'ester éthylique de l'acide a-benzylamino -(méthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 phényl) propionique sous forme de cristaux blancs qui fondent a 68 + 1. f) - Dichlorhydrate de la méthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 DL-phénylalanine. ( 7 avec R1 R R2 = CH3, R3 = CH2-CH2-N (C2H5)2) On chauffe à la température du reflux pendant 15 heures un mélange de 12,5 g de l'ester précédent et de 140 ml d'acide chlorhydrique 3N. On lave la solution refroidie a deux reprises, avec de l'éther et on évapore la fraction acide sous pression réduite. On obtient un précipité semicristallin que l'on reprend avec de l'isopropanol et évapore de nouveau. On recueille dés cristaux de couleur crème, qu'on lave avec de l'éther et que l'on recristallise dans un mélange alcool à 95 -éther. Rendement = 74% ; P.F. = 2160. g) Dichlorhydrate de l'ester éthylique de la méthoxy-3 diéthylamino éthoxy-4 DL-phénylalanine . (I ; R1 = CH3, R2=CR3, R3= CH2-CH2-N (C2H ) ) On estérifie l'acide précédent par l'éthanol absolu en présence d'acide chlorhydrique gazeux. On recristallise 2 fois dans l'isopropanol. Rendement 80% ; P.F. = 166 - 1 EXEMPLE 2 : Ester éthylique de la méthoxy-4 pyrrolidinoéthoxy-3 DL-phénylalanine et son dimaléate. Dans des conditions similaires à celles décrites dans l'exemple 1, on obtient successivement, a partir d'isovanilline et d'acide hippurique - l'oxo-5 phényl-2 (méthoxy-4 acétoxy-3 benzal)-4 oxazoline ( 2, avec R6= COCH3 et R7 = CH3) avec un rendement de 84% ; P.F. = 1410. - l'acide méthoxy-4 hydroxy-3 a-benzoylamino-cinnamique (3 avec R = H et R7= CR3) avec un rendement de 80% ; P.F. = 214 . - l'acide X-benzoylamino ss (méthoxy-4 hydroxy-3 ) phényl propionique (4 avec R6 = H et R7 = CH3) Rendement = 80% ; P.F. = 182 > . 3 - L'ester éthylique de l'acide précédent (5 avec R6 = H R7 = CH3 et R8 = C2H5) Rendement = 86% ; P.F. = 102 . - L'ester éthylique de l'acide -benzoylamino ss (méthoxv-4 Dvrrolidino éthoxv-3 - Le dichlorhydrate de méthoxy-4 pyrrolidino éthoxy-3 DL phényl alanine (7 ou (I) avec R1 = CH3 , R2= CH2-CH2-N# et R3= CH ) 3 et finalement le produit en référence avec un rendement de 44% sous forme de son dimaléate qui fond a 124 . EXEMPLE 3 : Ester éthylique de l'éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 D L-phénylalanine et son dioxalate. I, R1 = C2H5, R2 = C2H5, R3 = CH2-CH2N-(C2R5)2 ; numéro de code: SLB 88@] a) Oxo-5 phényl-2 (éthoxy-3 acétoxy-4 benzal)-4 oxazoline ( 2 , R6 C2R5, R7 = COCH3) Dans un réacteur on introduit 86,4 g (0,52 mole) d'éthoxy-3 hydroxy-4 benzaldéhyde, 76 g (0,92 mole) d'acétate de sodium anhydre et 300 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange à 65 et, å cette température on ajoute, en 3 fractions, tout en agitant, 114 g (0,64 mole) d'acide hippurique. I1 se forme un précipité très épais, et en continuant l'agitation on chauffe à 9095 pendant 30 minutes. On ajoute 400 ml d'eau pour détruire l'excès d'anhydride acétique et après 10 minutes on essore le précipité.On lave et on sèche l'oxazoline à l'étuve à 60-70 , et on la lave à nouveau avec de l'oxyde d'isopropyle. Elle est alors suffisamment pure pour la suite des opérations. On en recueille 162 g (Rendement 89%3. Après une recristallisation dans le benzène elle se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 172 . b) Acide éthoxy-3 hydroxy-4 &alpha;-benzoylaminocinnamique. (3, R6 = C2H5, R7= 7 ) On chauffe a 90-95 , dans un bain-marie, une solution de 92 g de soude caustique dans 1200 ml d'eau. En agitant et en faisant passer un courant d'azote on ajoute en 10 minutes 155 g de ltoxazoline préparée précédemment. On poursuit le chauffage jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, ce qui demande environ 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on l'acidifie à l'aide d'une solution refroidie d'acide chlorhydrique diluée de son volume d'eau. On essore le précipité crème qui se forme, on le lave avec de l'eau, et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique et d'eau. On obtient 118 g (Rendement : 82Z) d'acide éthoxy-3 hydroxy-4 -benzoyl- aminocinnamique sous forme de cristaux brillants de couleur crème, fondant å 190 . c) Acide &alpha;-benzoylamino ss-(éthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique. (4, R6 = C2H5, R7 = H) On introduit très lentement, en agitant magnétiquement, 5 g de charbon palladié à 10% dans 750 ml de méthanol, on ajoute 50 g d'acide éthoxy-3 hydroxy-4 W-benzoylamino cinnamique et on hydrogène le mélange a la pression atmosphérique et à la température ambiante jusqu'a cessation de l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sec. on obtient un produit blanc qu'on recristallise dans un mélange de propanol-2 et d'hexane. On recueille 40 g (Rendement : 80%) d'acide -benzoylamino -(éthoxy-3 hydroxy-4 phényl)-propionique, cristaux blancs fondant a 163 > d) Ester éthylique de l'acide &alpha;-benzoylamino ss-(éthoxy-3 hydroxy-4 phé- nyl) propionique. ( 5, R6 = C2H5, R7 = H , R8 2 = C2H5) A l'aide d'un bain d'huile on chauffe pendant 4 heures a la température du reflux un mélange de 59,3 g (0,18 mole) d'acide a-benzoylamino ss-(éthoxy-3 hydroxy-4 phényl)-propionique, 130 mi d'éthanol absolu, 36 ml de toluène et 1,8 g d'acide p-toluène sulfonique. On évapore à siccité et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle tiède. On lave la solution à 3 reprises avec une solution à 10% de carbonate acide de potassium, on la lave ensuite avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de propanol-2 et d'hexane. On recueille 53,2 g (Rendement 83%) d'ester éthylique de l'acide -benzoyl- amino ss-(éthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique, cristaux blancs fondant à 106 . e) Ester ethyligue de l'acide a-benzoylamino ss-(éthoxy-3 diethylamino- ethoxy-I4~phenrl > reropionisue. ) , R2 = C2H5 , R3 = CH2-CH2 N -(C2H5)2 R8 = C2H5] On prépare une solution d'éthylate de sodium en faisant réagir 1,15 g (0,05 atome/g) de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu et on évapore à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu, 50 ml de diméthylformamide et 17,9 g (0,05 mole) d'ester éthylique de l'acide &alpha;-benzoylamino ss-(éthoxy-3 hydroxy-4 phényl) propionique. On chauffe à l'ébullition et on laisse refroidir. A la solution refroidie, on ajoute alors 9,5 g (0,055 mole) de diéthylamino-l chloro-2 éthane. On agite magnétiquement et on chauffe à 90 pendant 2 heures. On évapore à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On décante la phase organique, on la lave 3 fois avec une solution glacée de soude à 5%, puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant. On obtient la base huileuse impure. Pour la purifier, on la dissout dans l'éthanol et on ajoute la quantité nécessaire d'acide oxalique en solution dans le même solvant. On évapore à sec et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi l'oxalate pur. On le dissout dans de l'eau distillée et on libère la base par du carbonate de potassium. On l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, on la sèche et on évapore le solvant.Au refroidissement, l'ester éthylique de l'acide a-benzoylamino ss-(éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 phényl) propionique cristallise. On recueille 5,5 g (Rendement 24%) de cristaux blancs fondant à 60 t 1 . f) Dichlorhydrate de 1 'éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 D,L-phénylalanine. [î R1 = H, R2 = C2H5, R3 = CR2-CR2 N-(C2H5)2] On chauffe à la température du reflux, pendant 15 heures, un mélange de 5,02 g (0,011 mole) de lester éthylique de l'acide &alpha;-benzoylamino -(éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 phényl) propionique et de 50 ml de solution 3N d'acide chlorhydrique. On refroidit la solution obtenue, on la lave avec de l'éther et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu plusieurs fois par du propanol-2 et on évapore å nouveau å sec. On recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol å 95% et d'éther. On obtient 3,3 g (Rendement 75%) de cristaux blancs de dichlorhydrate de l'éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 D,L-phénylalanine fondant à 242 > + I > . g) Dioxalate de l'ester éthylique de l'éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4, DXL-phénylalanine . ( I, R1 1 C2H5, R2 C2H5, R3= CH2-CH2N-(C2H5)2 ) On chauffe pendant 12 heures å la température du reflux 3,3 g (0,083 molli de dichlorhydrate de l'éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 D,L-phénylalanine et 50 ml d'éthanol contenant 3% d'acide chlorhydrique gazeux. On évapore å sec sous pression réduite et on reprend le résidu par 25 ml d'eau. On rend la solution alcaline par addition de carbonate de potassium et on extrait la base avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les fractions organiques sur du sulfate de magnésium. On évapore b siccité et on dissout le résidu basique dans de l'éthanol. On ajoute la quantité nécessaire d'acide oxalique en solution dans l'éthanol et on évapore a sec sous pression réduite. On recristallise le sel obtenu dans un mélange d'éthanol 9 95Z et d'éther. On recueille 2,1 g (Rendement 47%) de dioxalate de l'ester éthylique de 1'éthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 D,L-phénylalanine fondant å 156 - 1". Analyse : C23R36012N2 i 532,54 Calc. % anhydre : C 51,87 H 6,81 0 36,06 N 5,26 Calc. avec 0,55% : 51,58 6,83 36,36 5,23 H20 Tr. % : 51,55 6,99 36,32 5,37 Les divers composés de la série ont été préparés de façon tout å fait similaire å ce qui précède, avec des rendements satisfaisants. Le tableau I rassemble les principaux d'entre eux avec leurs numéros de code et leurs caractéristiques physiques. Tableau I Numéro- de R1 R2 R3 Points de fusion code (Sels divers) SL A 866 C2H5 CH3 0 (CH2)3-D C Dichlorhydrate 123 > m SL B 858 R CH3 (CH ) C Dichlorhydrate 1960 22 SL B 859 2 5 CH3 (cn2)2- Dichlorhydrate 115 SL B 860 R CH3 (CH ) -N O Dichlorhydrate 231 > SL B 861 CZH5 CH3 (CH2)2-N 3 Dichlorhydrate 145 CH3 Dioxalate 136 > + 1 SL B 879 CH3 CH3 (CH2)2-N Dichlorhydrate de CH3 1' acide 2290 SL B 880 C2H5 (CHa)3-N 3 CH3 DiChlOrhYdralt3elo+ 1 (CH2)3NCH Dichlorhydrate de l'acide 136 SL B 882 C2H5 CH3 (CH2)3-N O Dichlorhydrate 186 > Dichlorhydrate de l'acide 120 > SL B 883 C2H5 C H (CH )-N Dichlorhydrate 192 > 25 .23 H C H C2Hg CR, (CA2)3C2H5 Dichlorhydrate 78,5 SL B 884 C2 CH3 (CH2)3-N 2 5 C H 25 CH SL B 885 H CH3 (CH ) -N2 Dichlorhydrate 5 2 3 C2H5 (CH2)3. Dioxalate acide 15 SL B 886 C2Hg C2Hs -N J Dichlorhydrate 15f C,H Dioxalate 156"f 1 2 5 l'acide 242 > ( -C2E5 Dioxalate hygrosco SL B 888 C H 2)2 s C H CH3 pique 2 5 2 2 C CH2)2 H 3 2 5 Dichlorhydrate de l'acide 198 > SL B 889 C H 2 3 C CH3 Dioxalate 140"f 1 Dichlorhydrate de l'acide 155 > SL B 857 C H CH3 (CH ) -CR=CH Chlorhydrate 1220 25 3 23 2 SL B 892 1 (CH2)3-CH CH3 (CH2)2-N(C2 5)2 Dichlorhydrate 81 + 1 SL C 850 (CH2)2-CH3 CH3 (CH2)2-N(C2H5)2 Dioxalate 116 + 1 SL C 851 H -CH=CH CR (CR ) -N(C H ) Dioxalate 97- 1 2 2 3 22 252 SL C 862 C H C H CH ) -N(C H ) Dichlorhydrate 156 > 25 49 22 252 SL C 863 C2H5 CH2)2-N(C2H5)2 C4H9n Dichlorhydrate 152,5' Les divers produits étudiés possédant des propriétés similaires, on se bornera ci-après à exposer les résultats obtenus avec ceux possédant Les numéros de code SL B 862, SL B 881 et SL B 883, en comparaison de la L-Dopa choisie comme substance de référence. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris Swiss de souche CDî des deux sexes, pesant environ 20 g. Les composés ont été administrés par voie orale. Les doses léthales 50% ont été calculées graphiquement. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. Test du trémor å la trémorine. Ce test classique d'activité anti-parkinsonienne a été réalisé sur des souris mâles de souche CFLP pesant 20-23 g. Le protocole expérimental choisi a été celui de Rodriguez (life Sciences 1972, 11, part 1, 535-544). Le critère de l'expérience est le nombre d'animaux qui, pendant 1 minute d'observatison, 30 mn après l'injection de trémorine (20 mg/kg, voie l.P.) n'ont pas présenté les mouvements caractéristiques de hochement de la tête. Les substances étudiées ont été administrées par voie orale 9 deux doses (qui sont égales à 1/10 et å 1/20 de la DL 50), à diverses périodes (1h à 4h) avant l'injection de trémorine. Les résultats sont présentés dans le tableau II. Tableau Il Toxicité Produits aiguë Test à la Trémorine DL 50 Dose mg/kg Pourcentage d'animaux protégés après avoir per os mg/kg per os reçu le composé étudié à diverses périodes avant la trémorine. 1h avant 2h avant 3h avant 4h avant 360 40 25 O O L-dopa 3650 720 65 35 25 250 65 50 35 25 SL B 862 2500 500 85 75 65 55 320 55 40 25 SL B 881 3200 640 75 60 40 25 360 50 25 o. SL B 882 3000 720 50 60 30 25 35 30 25 15 SL B 886 500 50 55 45 40 25 Tableau II (suite) 18 18 70 65 40 40 SL B 887 360 36 85 75 70 55 Ces résultats montrent que les composés de l'invention ont un effet supérieur å celui de la L-DOPA. La supériorité porte selon les composés soit sur l'activité pondérale, soit sur la durée de l'action, soit sur les deux paramètres å la fois. Les composés SL B 886 et SL B 887, en particulier, sont tout å fait remarquables par leur très forte activité pondérale (environ 40 fois supérieure å celle de la L-WPA pour le SL B 887) et par la plus grande durée de leur effet. Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire et, notamment, dans le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés a leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et .thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par vaie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions buvables la prise unitaire de composé actif pouvant varier entre 50 mg et 3 g et la dose quotidienne étant comprise entre 100 mg et 15 g. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 50 mg å 4 g de composé (I) et la dose quotidienne va de 100 mg 9 20 g. Pour l'administration parentérale, voie I.M. ou I.V. on utilise des solutés tamponnés à pH physiologique, la dose par unité de prise étant de 10 mg å 100 mg et la posologie quotidienne pouvant varier entre 10 mg et 300 mg. REVENDICATIONS 1) Dérivés de la dihydroxy-3,4 phénylalanine répondant à la formule générale(I) dans laquelle - R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle en chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou. non, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle, saturé ou non, renfermant de 3 a 9 atomes de carbone, soit un radical phényle, soit un radical phénylalcoyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone. - R2 et R3, qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent - l'un, soit un radical alcoyle en channe droite ou ramifiée, saturée ou non, renfermant de 1 9 8 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle, saturé ou non, renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, soit un radical phényle, soit un radical phénylalcoyle renfermant de 7 å 11 atomes de carbone, - et l'autre un radical amino-alcoyle dans lequel n est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal å 8 et R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atomé d'hydrogène-ou un radical alcoyle en channe linéaire ou ramifiée saturée ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien forme un cycle azoté de 5 a 7 chaînons qui peut renfermer un autre hétéroatome tel que 0, S ou N et éventuellement porter un ou plusieurs substituants. 2) Composés selon la revendication 1) qu'ils soient sous forme de leur racémate ou de leurs antipodes optiques. 3) Sels d'addition des composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 4) L'ester éthylique de la méthoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 DL phényl-alanine, ses antipodes optiques et leurs dichlorhydrates. 5) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) 9 3), pour lesquels R1 représente C2H5 et R2 représente CH3, R3 représente (CH2)2-N(CH3)23 (CH2) 3-N(C2H5) 2 6) L'ester éthylique de la méthoxy-4 pyrrolidino-éthoxy-3 DL phénylalanine, ses antipodes optiques et leurs dimaléates. 7) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) å 3) pour lesquels R1 représentant C2H5 et R3 représentant CH3, R2 représente (CH2)3-N(CH3)2, (CH2)2-N(C2H5)2 ou 8) L'ester éthylique de l'éthoxy-3 morpholino-propoxy-4 D L phénylalanine, ses antipodes optiques et leurs dichlorhydrates. 9) Composés selon lune quelconque des revendications 1) 9 3) caractérisés par le fait que R1 et R2 représentant tous deux C2R5, R3 représente ou (CH2)3-N(C2R5)2 10) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) caractérisés par le fait que R1 représentant H, R2 représente CH3 et R3 représente 11) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) caractérisés par le fait que R1 représente H, R2 représente C2H5 et R3 représente (CH2)2-N(C2H5)2. 12) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) å 3) pour lesquels R1 représentant H et R3 CH3 R2 représente 13) L'ester éthylique de la méthoxy-3 pentényl-4 DL phénylalanine, ses antipodes optiques et leurs dichlorhydrates. 14) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) å 3) caractérisée par le fait que R1 reprEsenterC3H7 ,nC4Hg , allyle, R2 représente CH3 et R3 représente (c2R5) 2NCH2CH2. 15) L'ester éthylique de la n-butoxy-3 diéthylaminoéthoxy-4 DL phénylalanine, ses antipodes optiques et leurs dichlorhydrates. 16) L'ester éthylique de la diéthylaminoéthoxy-3 n-butoxy-4 DL phénylalanine, ses antipodes optiques et leurs dichlorhydrates. 17) Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) å 16). 18) Médicaments renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon lune quelconque des revendications 1) à 16). 19)Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) caractérisée qui est hydrolysée en dérivé d'acide cinnamique et éventuellement reestérifié pour obtenir les composés (I) avec R1# H, dans toutes les formules qui précèdent, R1 R2 R3 R4 R5 et n possédant les significations spécifiées dans la revendication 1), R6 ou R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et l'autre représentant soit un radical alcoyle en channe linéaire ou ramifiée, saturée ou non, renfermant de 1 å 8 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle, saturé ou non, renfermant de 3 A 9 atomes de carbone, soit un radical phényle, soit un radical phénylalcoyle renfermant de 7 9 11 atomes de carbone, R8 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone et X représentant un halogène.