Brevet FR2279395A1 — publié le 19760220

La présente invention se rapporte à des composés s hétérocycliques, plus particulièrement à des nouveaux dérivés du benzoEbJthiophène, à leurs procédés de préparation ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant. Les composes faisant un des objets de la présente invention sont des dérivés du benzorb]thiophène correspondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupement aIkyle,'linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement cyclohexyle, n est un nombre entier valant de 3 à 6 inclusivement, et As représente un groupe diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino ou di-n-butylaaino, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces dérivés tels que, par exemple, l'oxalate ou le chlorhydrate. Les composés de formule I peuvent être préparés en condensant, de préférence dans un milieu organique inerte tel que, par exemple, la diméthylformamide, un sel de métal alcalin, de préférence un sel de sodium ou de potassium, d'un dérivé convenablement substitué de benzo[b]thiophène représenté par la formule générale dans laquelle R a la même valeur que dans la formule I, avec un dibromoalcane de formule générale : Br-(CH2)m-Br III dans laquelle n a la même valeur que dans la formule I, pour former un bromoalkoxy-benzoyl-benzo[b]thiophène de formule générale dans laquelle R et n ont les memes valeurs que dans la formule I, et en condensant le composé de formule IV avec une amine de formule générale :: H-Am dans laquelle Am a ia même valeur que dans la formule I, la condensation s'effectuant de préférence dans un solvant inerte tel que, par exemple le benzène, pour former le dérivé voulu du benzorb]thiophène de formule I, lequel est, si désiré, mis à réagir avec un acide approprié pour obtenir un sel d'addition non toxique. Les composés de formule I, dans laquelle n représente 3, peuvent également être preparés en condensant, de préférence dans un milieu organique inerte tel que, par exemple : le benzène ou le dichloréthane, un sel de métal alcalin, de préférence un sel de sodium ou de potassium, d' un dérivé convenablement substitué du benzo[b]thiophène représenté par la formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, avec un dérivé alkylamino représenté par la formule générale Y-(CH2)3-Am V ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un radical tosyloxy et Am a la même signification que dans la formule I pour former le dérivé benzoCb]thiophénique correspondant de formule I, quton fait éventuellement réagir avec un acide approprié pour obtenir un sel d'addition non toxique. Les composés de formule II peuvent être préparés en condensant, suivant la réaction de FRIEDEL-CRAFT, diméthyl-2,6 anisole avec un chlorure d'acide carboxy-3benzoEbzthiophène de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, pour donner ltanisoyl-3benzoCbJthiophène correspondant de formule générale dans laquelle R a la signification ci-dessus. Les composés de formule VII sont alors déméthyles par du chlorhydrate de pyridine pour donner le composé correspondant de formule Il Le diméthyl-2,6 anisole est déjà connu, ayant été décrit par BALDWIN et ROBINSON dans le Journal of the Chemical Society 1264 (1934). Le composé de formule VI dans laquelle R représente le radical méthyl est connu, ayant été décrit par F. SAUTER, IX GOLSER et P. STUETZ dans Monatsh. Cher. 98, 2089 (196?). Les composés de formule VI dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié et contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle, peuvent être préparés par un procédé connu en soi, on faisant réagir un dérivé convenablement substitue d'acide benzo[b]thiophé- nique de formule générale dans laquelle R a la signification ci-dessus, avec par exemple le chlorure de thionyle. Les composés de formule VIII peuvent être obtenus par la réaction halo forme, décrite par F. SAUTER, L. GOLSER et P. STUETZ dans Monatsh. Chem. 98, 2089 (1967), appliquée aux dérivés convenablement substitués d'acétyl-3-benzo[b]thiophène de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule VIII. Les composés de formule Il sont soit connus, ayant été decrits par R. BOYER, P. DEMERSMAN et A. CHEURIN dans le Bull. Soc. Chim. Fr. 1534 (1961) et par P. FALLER dans le Bull. Soc. Chim. Fr. 934 (1969), ou peuvent être préparés par la méthode décrite dans ces publications. On a découvert que les composés de 11 invention possèdent des propri tés pharmacologiques utiles, susceptibles de leur conférer une valeur considerable pour le traitement des troubles pathologiques du coeur. Plus particulièrement on a découvert qu'ils possédaient des propriétés susceptibles de les rendre très utiles pour le traitement de l'angine de poitrine. Un autre objet de l'invention est donc une methode de traitement des troubles pathologiques du coeur et en particulier de l'angine de poitrine, consistant en l'administration aux patients qui en ressentent le besoin d'au moins un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition non toxiques. C'est un fait bien connu que les troubles pathologiques du coeur sont très difficiles à maitriser, et ceci est particulièrement vrai pour 1' angine de poitrine. Cette dernière maladie provient très vraisemblablement, en plus de déficiences cardiaques d'ordre physiologique, de l'influence psychosomatique de la personnalité mentale du patient. Ceci explique, en partie du moins, pourquoi cette maladie affecte principalement les personnes qui sont par nature très consciencieuses ou dont la vie professionnelle est liée au traitement de problèmes impliquant de hautes responsabilites et par conséquent de sérieuses agressions mentales et morales. Le traitement de la maladie est encore compliqué par le fait que tous les patients ne reagissent pas de la même façon à la même thérapie, tandis que dans certains cas un traitement particulier cesse, pour des raisons propres au patient, d'être efficace et doit être remplacé par un autre. On peut cependant faire beaucoup pour soulager la maladie non seulement en la traitant à l'endroit même où elle se manifeste, mais également en modifiant certains facteurs physiologiques qui, pris ensemble, contribuent au développement de ce type particulier d'état pathologique. Une quantité considérable de travaux ont été réalisés dans ce domaine et les responsables des recherches peuvent considérer avec fierté le nombre appreciable de résultats obtenus jusqu'à présent. I1 reste néanmoins beaucoup à faire et sans doute à un moment donne dans l'avenir cette forme particulière de dysfonctionnement cardiaque pourra être traitée de maniera raisonnablement efficace. Les inventeurs de la présente série de composés ne prétendent pas avoir trouve la réponse finale à cette maladie cardiaque qui est si repandue et si variée quant à ses manifestations. Ils affirment cependant avoir realisé un pas décisif vers cette dernière etape en fournissant des composés qui, d'une manière assez surprenante, offrent certains avantages sur les agents anti-angineux les plus utilises s jusqu'à present dans la pratique medicale courante. Un article très documenté publié par R. CHARLIER dans la Nouvelle Presse Medicale, 1974, 3, 2407-10, fournit une excellente synthèse des agents anti-angineux utilisés jusqu'à présent, énumerant leurs avantages. et inconvenients respectifs. L'auteur de cet article, qui travaille depuis longtemps sur les problêmes du traitement et des mécanismes de l'angine de poitrine et qui est l'auteur de nombreuses publications, dont deux livres, sur ce sujet, fournit une liste des conditions que, à la lumière des connaissances médicales actuelles, un agent anti-angineux idéal devrait remplir. Ces conditions peuvent être décrites comme suit : 1) Puisque durant une crise d'angine de poitrine le myocarde du patient consomme trop d'oxygène, il est conseillé de reduire les besoins en oxygène du myocarde. Ceci implique une réduction de la fréquence cardiaque et, autant que possible, une diminution de la pression arté ridelle 2) Pour la même raison, il est souhaitable d'accroître l'apport en oxy gène au myocarde ou, en d'autres mots, d'augmenter l'irrigation san guine du muscle cardiaque. 3) Puisque les attaques d'angine de poitrine sont provoquées par la sti nulation du système nerveux sympathique, ce qui conduit au relâchement dans la circulation sanguine de catécholamines tels que l'adrénaline et la nor-adrénaline, il est important qu'un agent anti-angineux pos- aède des propriétés anti-adrénergiques et combatte ainsi, du moins partiellement, la tachycardie et l'augmentation de la pression arté rielle qui proviennent de la stimulation du système nerveux sympathi- que. 4) La performance du muscle cardiaque ne doit pas non plus être déprimée pour ce qui est de son ralle hémodynamique, c'est-à-dire le débit car diaque. il doit en fait être stimulé dans une certaine mesure. L'auteur traite d'abord des-èrivés nitrés qui augmentent l'apport en oxygène au myocarde sans déprimer la performance cardiaque, mais ne réduisent pas la fréquence~cardiaque. Puis vient une discussion sur une série de composés comprenant la prénylamine, la benziodarone, l'imolamine, l'iprovératril, l'hexobendine, l'oxyfëdrine, la fenalcomine, le dipyridamole, le carbochromène et la lidoflazine, qui ont une valeur incontestable en tant que vasodilatateurs coronariens dépourvus de tout effet dépressif sur la performance du muscle cardiaque, mais qui ne réduisent pas les besoins du myocarde en oxygène et qui n'inhibent pas les manifestations cardiovasculaires d'origine adrénergique.L'attention est alors attirée sur les agents ss-bloquants tels que le propranolol,le practolol, l'oxpré- nolol, l'alprenolol, le pindolol et le sotalol. Ces agents sont sans nul doute valables pour le traitement de l'angor, puisqu'ils diminuent les besoins en oxygène du myocarde en réduisant considérablement la fréquence cardiaque. Ils exercent aussi un effet anti-adrénergique. Cependant ils diminuent l'apport en oxygène du myocarde et dépriment la performance cardiaque. Un autre agent plus recent, le maléate de perhexiline, est également discuté : non seulement il augmente l'apport en oxygène au myocarde mais en même temps il reduit la fréquence cardiaque et par cela diminue les besoins en oxygène du myocarde. De plus, le maléate de perhexiline ne semble pas déprimer la performance cardiaque. Cependant cette substance ne possède pas de propriétés anti-adrénergiques et, bien que l'on puisse la considérer comme un des agents anti-angineux les plus prometteurs, sa position exacte dans l'arsenal thérapeutique anti-angineux doit encore être determinée par des essais cliniques complets. Lnfin, l'article en question traite de l'amiodarone qui depuis quelques années est largement utilisé en tant qu'agent anti-angineux très efficace. Suivant l'auteur, cette substance possède ies quatre qualités qui sont actuellement reconnues comme étant nécessaires à un médicament anti-angineux utile et efficace. Parmi tous ces agents qui, pris ensemble, constituent un excellent résumé de l'état de la technique, la Demanderesse estime que l'amiodarone est le plus qualifié pour servir à des essais comparatifs. De prime abord cette substance est un exemple marquant de type de médicament couramment utilisé pour soulager les états anginaux et en second lieu, elle présente toutes les qualites qui, dans l'état actuel des connaissances médicales, sont requises pour combattre avec succès l' angor. Enfin, ce qui est peut-être encore plus important, l'amiodarone présente, chimiquement parlant, une similitude frappante avec la série de composés formant l'un des objets de la présente invention. En fonction de ces facteurs, des essais comparatifs ont été effectués avec le compose préféré de la présente invention, à savoir le Méthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3benzo[b]thio- phène, ci-après denomxe le Composé, sous forme d'un sel d'addition non toxique avec l'amiodarone dont la formule est n-Butyl-2-(diiodo-3,5-ss-N-diéthylaminoéthoxy-4-benzoyl)-3 benzofuranne, ci-après dénommé amiodarone, egalement sous forme d'un sel d'addition non toxique. Pour réaliser ces tests, le Composé et lamiodarone furent administrès à raison de 10 mg,/kg par injection intraveineuse. Dans les deux cas une solution aqueuse à 5% du chlorhydrate fut utilisée et l'injection dura 2 minutes. 1) Le premier test avait pour but de déterminer les capacites respectives des deux substances de réduire les besoins en oxygène du myocarde. Cette propriété fut mesurée par la méthode indirecte connue sous le nom "tension-time index qui fournit un index hémodynamique précis et largement utilise des besoins en oxygène du myocarde. Cette méthode exige la mesure simultanée de trois paramètres cardiovasculaires à savoir la pression sanguine systolique moyenne dans l'aorte, la fréquence cardiaque et la durée de l'éjection ventriculaire. Le chiffre représentant le ftension-time index" par minute est obtenu en multipliant la pression sanguine systolique moyenne dans l'aorte, exprimée en lavé de mercure, par la durée en secondes de l'e1ection ventriculaire et en multipliant le résultat obtenu par le nombre de battements du coeur par minute. On obtient ainsi un index de la quantité totale d'oxygène consommee par le myocarde pendant une minute. Comme cet index donne une indication précise de la consommation en oxygène du myocarde, toute diminution dudit "tension-time index" indique une chute correspondante de la consommation en oxygène du myocarde. La validité de ce système de mesure est clairement exposée par, par exemple, S.J. SARNOFF ET AL. dans le Am. J. Physiol., 192, 148 (1958). Le test a été effectué sur des chiens bâtards des deux sexes, pesant entre 14 et 26 kg, qui avaient été préalablement anesthésiés au pentobarbital (30 mg7kg par voie intraveineuse) et intubé par une sonde trachéale de Rüsch. La méthode utilisée pour mesurer les paramètres requis est celle décrite par R. CHARLIER et J. BAUDRIER dans Arzneimittel Forschung "Drug Research" 23, N 19, 1305-11 (1973) et implique l'utilisation tant pour le Composé que pour l'amiodarone de quelques 10 à 15 chiens. Les essais pharmacologiques ainsi réalisés ont montré que le Composé exerce approximativement le même effet que l'amiodarone en tant que réduc- teur de la consommation en oxygène du myocarde. A ce point de vue les deux composés peuvent être considérés comme équivalents. Dans un cas particulier, des essais ont été effectués sur deux chiens choisis au hasard, et ce afin de réaliser un rapide contrôle de la valeur comparée du Composé et de l'amiodarone à ce point de vue. les resultats obtenus dans cet essai particulier ont montré que le.Compose a exercé un effet nettement supérieur à celui de l'amiodarone en ce qui concerne la réduction de la consommation en oxygène du myocarde. Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau ci-dessous Consommation en oxygène Intervalle des mesures Le Composé Amiodarone (Chien n 6009) $(Chien n 6013) Avant l'administration du produit 100% 100% 2,5 min. après l'administ. 63,3% 76,5% 5 min. après l'administ. 68,g% 10 min. après l'administ. 74,3% 80,3% 20 min. après l'administ. 74,0% 78,6 > 30 min. après l'administ. 77,2% 74,9% 60 min. après l'administ. 77,t% 78,9% Ces chiffres sont uniquement cités pour prouver la supériorité mar quèe du Composé dans ce cas particulier. La Demanderesse admet volontiers, toutefois, que les essais pharmacologiques ne donnent Jamais de résultats rigoureusement reproductibles et que les resultats globaux obtenus dans des tests effectués sur un grand nombre d'animaux tendent à réduire à des limites assez faibles la différence d'activité entre les composés ainsi testés. Ceci s'explique évidemment par la différence, parfois très grande, entre la réaction d'un animal par rapport à celle d'un autre. Pour cette raison, la Demanderes. conclut qu'en ce qui concerne la diminution de la consommation d'oxygène du myocarde, le Composé et l'amiodarone peuvent raisonnablement être considérés comme étant dune valeur plus ou moins égale, la moyenne des résultats montrant une réduction comprise entre 15% et 20% après 60 minu- tes. 2) Une deuxième série de tests ont été effectués en vue de déterminer la capacité du Composé et de l'amiodarone d'accroître l'irrigation san- guine du myocarde et ainsi d'augmenter l'apport en oxygène à ce muscle. Ces tests ont été effectues suivant la technique décrite par R. CHAR LIER et J. BAUTHIER dans la revue Arzneimittel-Forschung "Drug Rose- arch" ci-avant cite, Ces tests nécessitent quelque 10 à 20 chiens dont chacun reçoit une dose de 10 mg/kg, par voie intraveineuse, de la substance à tester. Ici aussi, l'on a découvert que l'effet du Composé était approximati- voient égal à celui de l'amiodarone, ltaugmentation de l'irrigation sanguine du myocarde étant comprise entre 80% et 100% et revenant à sa valeur initiale après 20 à 30 minutes. Zn fait, les résultats montraient une légère supériorité de l'amio- darone, mais compte tenu des variations inévitables dans les résultats obtenus avec des tests de ce genre, la Demanderesse peut raisonnablement conclure à l'égalité de ces composés en ce qui concerne leur capacité d accroître l'irrigation sanguine du myocarde. 3) Dans la troisième série tests effectués en vue de comparer les capacites respectives du Composé et de l'amiodarone de réduire chez le chien atropine (1 ng/kg par voie intraveineuse), l'augmentation du tension-time index" c'est-à-dire de réduire l'augmentation des besoins du myocarde en oxygène provoquée soit par une dose de 3Agskg d'adrenaline soit par une dose de g/kg de nor-adrénaline, on a constaté que le Composé est nettement supérieur à l'amiodarone. La technique utilisée fut celle décrite par R. CHARLIER et J. BAU TRIER dans la revue Arzneimittel-Forschung "Drug Research" citée ci-des sus. Dans les tests effectués avec l'adrénaline, le "tension-time index" était considérablement augmente dans 5 chiens par la susdite dose de 3 g/kg qui fut administrée au temps 0 moins 20 minutes et à nouveau au temps O moins 10 minutes. La valeur moyenne des augmentations du "tension-time index" obtenues avec la susdite dose d'adrenaline d'abord à O moins 20 minutes et ensuite à O moins 10 minutes fut évaluée à 75%. Au temps O, lorsque le "tension-time index" e tait revenu à son niveau de de'part auquel on a attribué la valeur de 100%, une dose de 10 mg,kg du Compose fut adminis- trée par voie intraveineuse. Dix minutes plus tard la même dose d'adrénaline fut administrée et on-a constaté une augmentation du "tension-time index" ne dépassant pas 14%. La même dose d'adrénaline fut administrée d0, 30 et 60 minutes après l'unique injection du Composé qui avait té administrée au temps O.Ces trois doses d'adrénaline ont provoqué des augmentations du "tension-time index" de 35%, 31% et 33% respectivement. Le même test réalisé dans les mêmes conditions sur 5 chiens avec l'amiodarone ont montré que, à partir d'une augmentation moyenne de 75% du "tension-time index", les augmentations du ',tension-time index" 10, 20, 30 et 60 minutes après l'injection de 10 mg/kg d'amiodarone étaient de 39 > , 38%, 44 et 73% respectivement. De ceci il est clair que l'action anti-adrénergique du Composé à 1' encontre des effets néfastes de l'adrénaline est de loin supérieure a celle de l'amiodarone et de de plus a une durée beaucoup plus longue. Un résultat similaire fut obtenu avec 6 chiens atropinés à qui on a administré 2ug,kg de nor-adrénaline par voie intraveineuse au temps 0 moins 20 minutes et à nouveau au temps 0 moins 10 minutes. Dans le test effectué avec le Compose, ces deux doses de nor-adrénaline ont provoqué une augmentation moyenne du "tension-time index" de 43%. Au temps 0, lorsque le "tension-time index" était revenu à son niveau de départ auquel on a attribué la valeur de 100%, une dose de 10 mgZ kg du Composé fut donnée par voie intraveineuse et 10, 20, 30 et 60 minutes après cette unique dose du Composé une injection intraveineuse de 2ug/kg de nor-adrénaline fut administrée. Ces quatre doses de nor-adrénaline ont provoqué des augmentations du ntension-tixe index" de 10%, 19%, 21% et 22% respectivement. Dans le test effectué avec l'amiodarone dans les mêmes conditions, on a constaté que, à partir d'une augmentation moyenne du "tension-time index" de 40X, les augmentations du "tension-time index" à 10, 20, 30 et 60 minutes après l'administration intraveineuse de 10 mgZkg d'amiodarone, furent de 2251;, 25%, 30% et 42% respectivement. Ainsi, tandis que le Composé a produit et maintenu durant une période de 60 minutes une réduction appréciable de l'augmentation du 1,tension-time index", l'amiodarone dans les memes circonstances, a provoque une diminution moins importante de l'augmentation du "tension-time index" et en plus a permis la valeur du "tension-time index" de revenir après 60 minutes à un niveau légèrement superieur à l'augmentation moyenne de 40% enregistrée sur base des résultats obtenus avec les injections de nor-adrénaline données au temps 0 moins 20 minutes et au temps de 0 moins 10 minutes. Ceci prouve que le Composé, en tant que réducteur de l'augmentation du "tension-time index" induite par la nor-adrénaline, est non seulement beaucoup plus puissant que l'amiodarone mais également que son action dure beaucoup plus longtemps. 4) Dans le quatrième test relatif au débit cardiaque, des essais compara tifs ont été effectués en vue de déterminer la valeur relative du Com posé et de l'amiodarone dans ce domaine. Une dose de 10 mg/kg de chaque substance fut administrée par voie intraveineuse et la méthode utilisée fut celle decrite dans Arzneimittel Forschung "Recherches sur les Médicaments" 22, 1698-1703 (1972) par R. CHARLIER, G. DELAUNOIS ET J. BAUTHIER. On a utilisé pour chaque série d' essais 10 chiens bâtards. Ici il y a lieu de souligner que la connaissance du débit cardiaque lors de ltetude d'un médicament anti-angineux est particulièrement intéressante car il implique differents facteurs qui jouent en eux-mêmes un rôle important dans le soulagement de l'angine de poitrine. Les différents facteurs en question sont le débit systolique, c'està-dire la quantité de sang éjectée par le ventricule à chaque battement systolique et le nombre de battements du coeur par minute. Comme indiqué ci-dessus, il est conseillé de diminuer le nombre de battements du coeur par minute et en même temps d'augmenter le débit cardiaque. Cela signifie que le résultat recherché revient à augmenter le débit systolique. A l'heure actuelle il n'existe aucun moyen reconnu de mesurer le débit systolique, mais par contre le débit cardiaque peut être mesure avec précision. En conséquence, pour déterminer l'influence d'une substance quelconque sur le débit systolique, il suffit de diviser le débit cardiaque par le nombre de battements du coeur par minute. Par exemple, si le débit cardiaque initial d'un animal est de 2000 ml et la fréquence cardiaque 100, le débit systolique correspondant est 20 ml. Si le débit cardiaque est augmente jusqu'à 3000 ml, c'est-àdire une augmentation de 50%, et la fréquence cardiaque diminuée jusqu'à 80, c'est-à-dire une diminution de 20%, le débit systolique devient 3000 divisé par 80, ce qui donne 37,5. Ceci représente une augmentation de 17,5 sur les 20 ml de débit systolique de de'part où environ 90% d'augmentation. En ce qui concerne le débit cardiaque, les essais comparatifs effectués avec le Composé et l'amiodarone, ont montré que dans le cas du Composé les augmentations après 2,5 et 5 minutes étaient respectivement de 150% et 1412 tandis que pour l'amiodarone elles n'étaient que de 121,5% et 123%. On doit mentionner que, ainsi qu'il est dit dans Arzneimittel Forschung "Drug Research", Janvier 1975, page 47, les variations mesurées après l'expiration des 5 premières minutes ne sont pas statistiquement significatives lorsqu'on les compare aux résultats obtenus avec les animaux témoins, qui ont reçu uniquement un volume d'eau salée équivalent au volume de la substance étudiée. Lors des mesures de fréquence cardiaque, une valeur initiale de ,00% fut attribuée à chaque chien au temps 0, c'est-à-dire au moment où l'on a administré le Composé à étudier. Dans le cas du Composé, on a découvert que après 2, > et 5 minutes, la fréquence cardiaque avait accusé des diminutions respectivement de 80% et 74%, tandis que les chiffres correspondants pour l'amiodarone etaient respectivement de 92% et 87%. Ces chiffres donnent des augmentations de débit systolique de 90% et 93% pour le Composé après 2,5 et 5 minutes, contre 32,55 et 43m5% pour l' amiodarone après les mêmes périodes de temps. Les résultats ci-dessus montrent la supériorité manifeste du Composé sur l'amiodarone en ce qui concerne la phase d'augmentation du débit systolique et du de bit cardiaque, ce qui représente une stimulation de cet aspect extremement important du fonctionnement cardiaque. Dans les quatre tests ainsi effectués, on a constaté que le Compose était équivalent à l'amiodarone dans les deux premiers, et supérieur dans les deux derniers. De ceci on peut conclure que la valeur globale du Comme posé est plus grande que celle de l'amiodarone. La Demanderesse est consciente du fait que l'amiodarone, de par son efficacité thérapeutique et sa similitude chimique avec les composés de 1' invention, represente une excellente illustration de ltétat de la technique, mais qu'il pourrait également être utile de comparer le Composé au compost préféré du Brevet britannique n 1,382.742, lequel étant diméthylé sur le cycle benzoyle est également très proche, sur le plan chimique, du Composé. Ledit composé préféré du Brevet britannique n 1.382.742 est Ethyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzofuranne (ci-après dénommé L 8412). Ici aussi les quatre tests précédents ont ét effectues avec le L 8412 et les résultats suivants ont été obtenus. 1) 15 chiens bâtards ont été utilises en tout, chacun d'eux recevant 10 mg/kg de L 8412 par voie intraveineuse. Les résultats obtenus ont montré que l'activiste du L 8412 et du Composé en tant que réducteurs de la consommation d'oxygène du myocarde est la même, les deux substances étant équivalentes dans ce domaine à 1' amiodarone. 2) Le deuxième test, qui fut effectué sur 12 chiens en vue de déterminer la capacité du L 8412 d'augmenter l'irrigation sanguine du myocarde, a montré qu'une injection intraveineuse de 10 mg/kg de cette substance produisait une augmentation maximale de 55% après 3 minutes et retour nait à sa valeur initiale après 10 minutes. Dans ce test, le Composé se revéla nettement supérieur au L 8412, puis que l'augmentation maximale produite par le Composé était de 80% après 3 minutes et que l'irrigation sanguine du myocarde ne retourna à sa valeur initiale qu'après 20 minutes. 3) Le troisième test qui fut effectué en vue de déterminer la capacité du L 8412 de réduire chez le chien l'augmentation du "tension-time index" provoquée expérimentalement par l'adrénaline ou la nor-adrénaline a été divisé en deux parties, comme ci-dessus Pour la première partie on a utilisé 5 chiens dont chacun a reçu au temps O moins 30 minutes et au temps O moins 15 minutes une dose intraveineuse de 3Ag kg d'adrénaline. Ces deux doses d'adrénaline ont donné une augmentation moyenne du "tension-time index" de 72%. Au temps 0, lorsque le "tension-time index" était revenu à son niveau de de'part auquel on a attribué la valeur de 100%, une dose de 10 mg/kg du L 8412 fut donnée par voie intraveineuse.La même dose intraveineuse d'adrénaline que celle indiquée ci-dessus fut administrée 10, 20, 30 et 60 minutes après le temps O ce qui a provoqué des augmentations du 1,tension-time index" de 6%, 14%, 164: et 28% respectivement. Dans cette première partie du test, l'effet du L 8412 fut supérieur à celui du Composé lequel, à partir d'une augmentatrn moyenne du "tension-time index" de 75%, a donné des augmentations du "tension-time index" de 14%, 35%, 31% et 33% aux quatre temps indiqués. Pour la deuxième partie de ce test, on a utilisé 4 chiens dont chacun a reçu a temps 0 moins 30 minutes et au temps O moins 15 minutes une dose intraveineuse de 2ug/kg de nor-adrénaline. Ces deux doses de nor-adrénaline ont donné une augmentation moyenne du "tension-time index" de 66%. Au temps 0, lorsque le "tension-time index" était revenu à son niveau de départ auquel on a attribué la valeur de 100%, une dose de 10 mg/kg du L 8412 fut donnée par voie intraveineuse. La même dose intraveineuse de nor-adrénaline que celle indiquée ci-dessus fut administrée 10, 20, 30 et 60 minutes après le temps 0 ce qui a provoqué des augmentations du "tension-time index" de 11%, 214;, 22* et 25% respectivement. Dans cette deuxième partie du test le L 8412 s'est montré légèrement supérieur au Composé lequel, à partir d'une augmentation moyenne du "tension-time index" de 43%, a donné des augmentations du "tension-time index" de 10%, 19%, 21% et 22% aux quatre temps indiqués. 4) Le quatrième test, effectué en vue de déterminer le débit cardiaque dans les mêmes conditions expérimentales que ci-dessus, a montré qu'après 2,5 minutes et 5 minutes le débit cardiaque avec le L 8412 était res pectivement de t15 et 105% contre 130% et 141% avec le Composé. Comme dans le test précédent sur le débit cardiaque, on a attribué à chaque chien une valeur initiale de 100% au temps 0 en ce qui concerne la fréquence cardiaque. Dans le cas du Composé, et comme indiqué plus haut, la fréquence cardiaque tomba à 80t et 74% après 2,5 minutes et 5 minutes. Les chiffres correspondants pour le L 8412 furent de 82% et 74,5%. Ces chiffres correspondent à des augmentations du débit systolique de 92$ et 93% pour le Composé, contre 40% et 41% pour le L 8412. Ceci prouve que le Composé est nettement supérieur au L 8412 en ce qui concerne la phase d'augmentation du debit systolique et du débit cardiaque, ce qui représente une stimulation de cet aspect extrêmement important du fonctionnement cardiaque. Ainsi, sur quatre tests, on a trouvé que le Composé était équivalent au L 8412 dans le premier test, inférieur dans le troisième test et nettement supérieur dans les très importants deuxième et quatrième tests. A la lumière de ces constatations, la Demanderesse conclut que le Composé représente un progrès notable par rapport au L 8412. D'autres tests comparatifs ont été effectues avec des composés de I' invention. Bien que ces derniers tests pharmacologiques soient moins éla borés que ceux decrits ci-dessus, ils représentent néanmoins un moyen valable de sélectionner des substances susceptibles d'être utiles pour le traitement des troubles pathologiques du coeur et en particulier de 1' angine de poitrine. A cet égard, il y a lieu de souligner le fait que, comme dit plus haut, les troubles pathologiques du coeur et en particulier l'angine de poitrine sont très difficiles à traiter. Il est certain que pas un seul médicament parmi ceux qui pourraient être développés ne sera jamais efficace dans tous les cas. Ainsi, il est indispensable que les praticiens disposent d'une gamme de medicaments parmi lesquels ils peuvent choisir le plus approprié pour chaque cas particulier. Il arrive en fait très souvent que pour differentes raisons le praticien trouve avantageux de passer d'un médicament à un autre pour combattre plus efficacement une phase particulière de la maladie. Une des raisons pour cela pourrait être l'attitude mentale que développerait un patient envers un medicament particulier. D'autres raisons pourraient être une simple accoutumance à une certaine formule ou même une modification de l'état cardiaque du patient, nécessitant l'adoption d'un autre médicament aussi actif. C'est le but de la présente invention que de fournir de tels médicaments de substitution et d'ainsi mettre à la disposition du praticien la variété de remèdes dont il a besoin pour obtenir ou prolonger le soulagement dont son patient cardiaque a besoin. Les tests pharmacologiques comparatifs effectués dans le but de sélection ci-dessus mentionnés peuvent être decrits comme suit Ils sont au nombre de quatre en tout et portent les reférences A, B, C et D. Test A Une dose du compose à étudier a été administrée par voie intravei neuse à un chien normal, en vue de réduire la fréquence cardiaque. Cette réduction de la fréquence cardiaque est exprimée en pourcen tage de la fréquence initiale. Test B Le but de ce test est de déterminer la réduction de la pression artérielle obtenue en administrant par voie intraveineuse à un chien normal le composé à étudier. Cette réduction de la pression artérielle est exprimée en pourcentage de la pression initiale. Test C Le but de ce test est de déterminer le pourcentage de la réduction de l'accélèration de la fréquence cardiaque induite par l'isopré- naline, en administrant le composé à ltetude à un chien ayant reçu au préalable une dose intraveineuse de 1 mg,'kg de sulfate d'atro pine. La différence entre la fréquence cardiaque accélérée maxi male et la fréquence cardiaque initiale fut notée et exprimée en pourcentage de cette dernière. Pour plus de facilité ce pourcentage sera appelé X. Après dispa rition de l'effet de l'isoprenaline, une dose du composé à étudier fut administrée par voie intraveineuse. L'animal a reçu alors la même quantité d'isoprénaline qutauparavant et on a observé que l' accélération de la fréquence cardiaque etait moindre que celle enregistrée e au préalable. Cette nouvelle différence de fréquence cardiaque fut notée et convertie en pourcentage du chiffre de fre- quence cardiaque enregistrée avant la seconde administration d' isoprenaline. Ce dernier pourcentage sera appelé Y. Enfin, Y fut soustrait de I et le résultat fut exprimé en pourcentage de X. Test D Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de 1' invention de réduire l'augmentation de la pression artérielle provoquée par l'adrénaline dans des chiens ayant reçu au préalable une dose intraveineuse de 1 wg/kg de sulfate d'atropine. On a suivi le même processus que dans le Test C pour ce qui concerne le calcul du pourcentage de la réduction obtenue de la pression. En vue de présenter les resultats de ces tests, on a attribué aux deux composés de référence, à savoir l'amiodarone et le L 8412, les numé- ros respectifs 1 et 2 tandis que le Composé porte le numéro 3. De plus, les composés de l'invention ci-dessous furent également testés : n-propyl-2-(diméthyl-3,5,-&gamma;-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] thiophène (No. 4) éthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] thiophène (No. 5). Toutes ces substances furent employées sous forme de leur chlorhydrate. Les essais effectues avec chaque substance impliquèrent au moins 12 chiens et les résultats ci-dessous furent obtenus : Composé : : : : Ho, Dose : Test A : Test B : Test C : Test D : 1 : 10 mg/kg : 40% : 20% : 50% : 50% : 2 : 10 mg/kg : 40% : 20% : 50% : 50% : 2 : 5 mg/kg : 40% : 20% : 50% : 50% : 2 : 10 mg/kg : 40% : 20% : 50% : 50% : 2 : 10 mg/kg : 40% : 20% : 50% : 50% Les résultats ci-dessus montrent que dans les quatre tests effec tues les composés de l'invention ont exercé le même effet que les compo sés de référence, sauf le Composé qui a donné le même effet mais à une dose deux fois moindre. En outre, il doit être précisé que dans ces essais les chiffres de réduction doivent être considérés comme optimaux. Il est en effet évident qu'il existe une limite en dessous de laquelle il n'est pas conseillé de descendre lorsqu'il est question de réductions de pression artérielle et de fréquence cardiaque. De telles réductions sont, d'apres les connaissances médicales actuelles, essentielles lorsqu'il est nécessaire de diminuer le travail du coeur en vue de soulager les déficiences cardiaques mais comme dit plus haut, on ne peut aller en dessous d'une certaine limite sans provoquer des effets secondaires indésirables. Ainsi, on peut affirmer que dans ces tests les composés selon l' invention ont montré qu'ils possèdent à un point remarquable les qualités requises pour le but auquel ils sont destinés. Il y a lieu également d' attirer l'attention sur le fait que, à l'inverse de l'amiodarone, les composés de l'invention sont dépourvus d'iode, ce qui constitue un avantage appréciable en ce qui concerne le fonctionnement de la glande thyroIde du patient. Pour an usage thérapeutique, il est conseillé d'administrer les compostes s de l'invention à raison d'unités d'administration contenant de 50 mg à 300 mg de substance active, tandis que la dose quotidienne peut varier de 100 mg à 800 mg, suivant qu'il s'agit d'un traitement d'entretien ou d'un traitement d'attaque. Les composés selon l'invention seront utilisés en thérapeutique sous la forme de compositions pharmaceutiques convenant au mode d'administration désiré. Ainsi, l'unité d'administration peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gelule pour l'administration orale ou d'un suppositoire pour l'administration rectale. Quelle que soit la forme de la composition pharmaceutique, celle-ci comprendra au moins un composé de formule I ou un de ses sels d'addition non toxiques en association avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloidale ou un agent édulcorant. Les exemples ci-dessous illustrent de manière non limitative les procédés de préparation des composés de l'invention. EXEMPLE t Oxalate d'isopropyl-2-(dimétgyl-3,5-&gamma;-di-n-propoylaminopropoxy-4-benzoyl) 3 benzo[b]thiophène a) Préparation de l'isopropyl-2-(diméthyl-3,5&gamma;-bromopropoxy-4 benzoyl)-3 benzoEbjthîophène. Dans un ballon d'un demi-litre équipè d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brôme, on a introduit 32,5 g (0,1 mole) de isopropyl-t- (diméthyl-3,5-hydroxy-4 benzoyl)-3 benzobjthiophène et 28 g (0,2 mole) de carbonate de potassium anhydre ainsi que 200 ml de diméthylformamide. On a ajouté, tout en agitant, 53 nil (0,5 mole) de dibromo-i,3 propane et on a poursuivi l'agitation durant 20 heures à temperature ambiante. On a alors traité le mélange par un mélange d'eau et d'éther et après séparation des phases aqueuse et organique par décantation, on a séche la phase éthérée sur du sulfate de sodium anhydre, puis on a évaporé soigneusement la solution pour éliminer le dibromo-1,3 propane en excès. On a purifie le résidu huileux obtenu par chromatographie sur colonne sèche contenant de la silice comme absorbant et on a obtenu 42,7 g d' isopropyl-2--(diméthyl-3,5-Y-bromopropoxy-4-benzoyl)-3 benzoEb]thiophène. Rendemant : 96% Par le procédé décrit ci-dessus et en utilisant le produit de de- part approprié, on a préparé le composé suivant Ethyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-bromopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène (huileux, non recristallisé). b) Préparation de l'oxalate d'isopropyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n- propylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène. Dans un ballon de 250 ml équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule à brôme on a introduit une solution de 8,9 g (0,02 mole) d'isopropyl-2- (diméthyl-3,5-&gamma;-bromopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène dans 80 ml de benzène et 14 ml (0,7 mole) de di-n-propylamine. Le milieu reactionnel fut chauffé à reflux pendant 20 heures puis lavé avec de l'eau. La phase organique fut séchée et soigneusement éva- porée sous vide pour éliminer l'excès de di-n-propylamine. Le résidu huileux obtenu fut dissous dans de l'éther anhydre et on ajouta à la solution une solution d'acide oxalique dans l'éther, ce qui donna un précipité de 2,4 g d'oxalate d'isopropyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzo[b]thiophène. Rendement : 22,5%. Point de fusion : 860C (après recristallisation dans 1' acétate d'éthyle). En suivant le procédé ci-dessus mais en utilisant les produits de départ appropriés,- on a préparé les composés énumérés ci-dessous Composé Point de fusion Oxalate d'isopropyl-2-(dimethyl-3,5-Y- 1730C diméthylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate d'isopropyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;- 132 C diéthyl-aminpropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate de méthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;;-di-n- 128 C butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d' e1thyle) thiophène Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-Y-di-n- i27 butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzoEb] (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate de n-propyl-2-(diméthyl-3,5-Y-di-n- 119QC butylaminopropoxy-4-benzoyl) -3 benzoLbj (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate d'isopropyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;;-di-n- 130 C butylaminopropoxy-4-benzoyl9-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène EXEMPLE 2 Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-butylaminobutoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène a) Préparation de l'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-bromobutoxy-4-benzoyl)- 3 benzoCbJthiophène. On a introduit dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur meca nique et d'une ampoule à brôme 15,5 g (0,05 mole) d'éthyl-2-diméthyl-3,5- hydroxy-4-benzoyl)-3 benzoEbjthiophène et t4 g (0,1 mole) de carbonate de potassium anhydre ainsi que 150 il de diméthylformamide. Tout en agitant, on a ajoute 30 ml (0,25 mole) de dibromo-1,4-butane et on a continué à agiter pendant 20 heures à température ambiante. On y ajouta ensuite un mélange d'eau et d'éther et après séparation de la phase organique par décantation, on sécha la phase étheree sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapora soigneusement pour éliminer l'excès de dibromo-1,4-butane. Le résidu huileux obtenu fut purifié par chromatographie sur colonne sèche en utilisant de la silice comme absorbant. b) Préparation de l'oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-butylami- nobutoxy-4-benzoyl)-3 bensoEbJtaiophène. Dans un ballon de 250 ml, équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule à brôme, on a introduit une solution de 4,45 g (0,01 mole) d'éthyl-2-(dimé- thyl-3,5-#-bromobutoxy-4-benzoyl)-3 benzoEb]thiophène dans 60 ml de ben zène. A cette solution on a ajouté 6,4 g (0,05 mole) de di-n-butylamino et le milieu réactionnel fut alors chauffé au reflux durant 20 heures. La solution but alors lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. Le résidu huileux obtenu fut dissous dans éther anhydre et on y ajouta une solution éthérée d'acide oxalique, ce qui donna un précipité de 2,3 g d' oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-bromobutoxy-4-benzoyl)-3 $réactionnel $l'eau, benzocb]thiophène. Rendement : 40%. Point de fusion : 750C (après recristallisation dans le benzène). En suivant le meme procédé que ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous Composé Point de fusion Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-diéthylamino- 142 C butoxy-4-benzoyl)-3 benzoEb]thiophène (méthanol/acétone) Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-propyl- 66 C aminobutoxy-4-benzoyl)-3 benzoEbathiophène (benzène) EXEMPLE 3 Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-butylaminopentoxy-4-benzoyl)-3 benzoEbjthiouhène a) Préparation de l'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-bromopentoxy-4-benzoyl) -3 benzo[b]thiophène. Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brôme on a introduit 9,3 g (0,03 mole) de éthyl-2-(dimethyl-3,5 -hydroxy-4-benzoylJ-3 benzoEbjthiophéne et 10 g (0,06 mole) de carbonate de potassium anhydre ainsi que 100 ml de diméthylformamide. Tout en agitant on a ensuite ajouté 23 ml (0,15 mole) de dibromo-1,5 pentane et l'agitation fut poursuivie pendant 20 heures à température ambiante. Un mélange d'eau et d'éther fut ajouté au milieu réactionnel et après séparation par décantation, la phase organique fut séchée sur du sulfate de sodium anhydre et soigneusement évaporée pour éliminer l'excès de dibromo-1,5 pentane. On a alors obtenu un résidu huileux qui fut purifié par chromatographie sur colonne sèche en utilisant de la silice comme absorbant. b) Préparation de l'oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-butyl- aminopentoxy-4-benzoyl) -3 benzoEb]thiophène. Dans un ballon de 100 ml équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule à brôme on a introduit une solution de 3,4 g (0,0074 mole) de éthyl-2-(di méthyl-3,5-#-bromopentoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène dans 40 ml de benzène. A cette solution on a ajouté 6,5 ml de di-n-butylamine et le mélange fut chauffé au reflux pendant 24 heures. Le milieu reactionnel fut alors lavé à l'eau et la phase organique fut séchée et évaporée à sec. Le résidu huileux obtenu fut dissous dans de l'éther anhydre et on y ajouta une solution éthérée d'acide oxalique, ce qui donna un précipité de 0,97 g d'oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#- di-n-butylaminopentoxy-4-benzoyl) -3 benzoLbJthiophène. Rendement : 22%. Point de fusion : 730C après recristallisation dans le benzène. En suivant le même procédé que ci-dessus, mais en utilisant le produit de départ approprié, on a préparé le composé suivant Composé Point de fusion Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n- 108 C propylaminopentoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (benzène) thiophène EXEMPLE 4 Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n- propylaminohexyloxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène a) Préparation de l'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-bromohexyloxy-4-benzoyl) -3 benzo[b]thiophène. Dans un ballon de 250 ml equipé d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brôse on a introduit 9,33 g (0,03 sole) de éthyl-2-(diméthyl- 315-hydroxy-4-benzoyl)-3 benzoCb]thiophène et 10 g (0,06 mole) de carbonate de potassium anhydre ainsi que 100 ml de diméthylformamide. Tout en agitant on a ensuite ajoute 23 il (0,15 mole) de dibromo- 1,6 hexane et l'agitation fut poursuivie pendant 20 heures à température ambiante. On y ajouta alors un aélange d'eau et d'éther et, après séparation par décantation, la phase organique fut séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée soigneusement pour éliminer l'excès de dibromo1,6 hexane. Le résidu huileux obtenu fut purifié par chromatographie sur colonne sèche en utilisant la silice comme absorbant. b) Préparation de l'oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-propyl- aminohexyloxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène. Dans un ballon de 100 al équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on a introduit une solution de 3,9 g (0,0082 mole) d'éthyl-2-(dimé- thyl-3,5-#-bromohexyloxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène dans 40 ml de benzène, puis 6,1 il (0,041 sole) de di-n-propylamino et le mélange fut chauffé au reflux pendant 24 heures. On a alors lavé le milieu réaction nel avec de l'eau et la phase organique fut sechée et évaporée à sec. Le résidu huileux obtenu fut dissous dans de l'éther anhydre et on ajouta une solution éthérés d'acide oxalique, ce qui donna un précipité de 2 g d' oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n-propylaminohexyloxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiopène. Rendement : 54%. Point de fusion : 65oC. En suivant le procédé ci-dessus et en utilisant le produit de départ approprié, on a préparé le composé suivant Composé Point de fusion Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-#-di-n- 92 C butylaminohexyloxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (benzène) thiophène EXEMPLE 5 Oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n-butylaminopropxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène a) Préparation de l'éthyl-2 acetyl-3 benzobjthiophène. Dans un ballon d'un litre, équipé d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brôme, on a introduit 32,45 g (0,2 mole) d'éthyl-d benzo[b] thiophène et 14,3 ml de chlorure d'acétyle ainsi que 400 ml de dichloroéthane. On a refroidi la solution entre 5 et 10 C dans un bain de glace et on y ajouta 23,2 ml (0,2 mole) de chlorure stannique au moyen de 1' ampoule à brôme. On ramena le milieu réactionnel à température ambiante et on l'agita pendant 14 heures. On hydrolysa alors le complexe formé avec de l'acide chlorhydrique et on sépara les phases aqueuse et organique par décantation, la phase aqueuse fut extraite à l'éther et on ajouta la fraction éthérée à la phase organique. Le mélange organique fut alors lavé à l'eau et évaporé à sec pour donner, après distillation entre 124-1340C (0,01 mm/Hg), 31,3 g d'éthyl-2-acétyl-3 benzo[b]thiophène. Rendement : 76,5%. En suivant la méthode ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropries, on a préparé les composés énumérés ci-dessous composé Point de fusion Méthyl-2 acétyl-3 benzo[b]thiophène 68 C après recristalllsation dans de l'éther de pétrole boulant de 100 à 140 C) n-Propyl-2 acétyl-3 benzo[b]thiophène 600c (éther de pétrole 60, 800C) Isopropyl-2 acétyl-3 benzo[bjthiophène Huileux, non cristallise n-Butyl-2 acétyl-3 benzoCb]thiophène 590C (éther de pétrole 100/140 C) Cyclohexyl-2 acétyl-3 benzo[b]thiophène Point d'ebullition: 130-140 C (0,04 mm/Hg9 b) Préparation de l'éthyl-2 carboxy-3 benzoCbJthiophène. Dans un ballon d'un litre équipé d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brôme on a introduit 39 g (0,97 mole) d'hydroxyde de sodium et 270 il d'eau. La solution fut refroidie à 0 C dans un bain de glace et on y ajouta 20 ml (0,333 mole) de brôme au moyen de l'ampoule à brome, puis 190 ml de dioxanne, en prenant bien soin de maintenir la température à 0 C Enfin, et toujours à la même température, on ajouta goutte-à-goutte une solution de 22,6 g (0,11 mole) d'éthyl-2 acétyl-3 benzoCb]thiophène dans 25 ml de dioxanne. Le mélange fut alors amené à température ambiante et agité pendant deux heures. On y ajouta une solution de bisulfite de sodium et le milieu réactionnel fut acidifié et extrait à l'éther. La phase organique fut lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec pour donner 20,2 g d'éthyl-2 carboxy-3 benzo[b]thiophène. Rendement : 92%. Point de fusion : 136 C. Par le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous Composé Point de fusion Méthyl-2 carboxy-3 benzoCb3thiophène 196 C (après recristallisation dans le benzène) n-Propyl-2 carboxy-3 benzo[b] 138 C thiophène (éther de pétrole 100/140 C) Isopropyl-2 carboxy-3 benzo[b] 175 C thiophène (acide acétique - eau) b-Butyl-2 carboxy-3 benzo[b] 105 C thiophène (éther de pétrole 100,,1400C) Cyclohexyl-2 crboxy-3 benzo[b] 213 C thiophène (éthanol) c) Préparation de ltéthyl-2 chlorocarbonyl-3 benzo[b]thiophène. Dans un ballon de 250 il équipe d'un réirigérant on a introduit 27,2 g (0,128 mole) d'éthyl-d carboxy-3 benzoLb]thiophène et 100 ml de chlorure de thionyle. La solution fut chauffée au reflux pendant 3 heures et l'excès de chlorure de thionyle fut éliminé par distillation. Le résidu fut distillé et on a obtenu 27,1 g d'éthyl-2 chlorocarbonyl-3 benzotb] thiophène. Rendement : 91%. Point d'ébullition : 1101200C (0,05 mm,Hg). Par la méthode ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés ci-dessous Composé Point de fusion Méthyl-2 chlorocarbonyl-3 benzo[bj 730C thiophène (après recristallisation dans l'éther de pétrole 100/140 C) n-Propyl-2 chlorocarbonyl-3 benzoCb] 33 C thiophène n-Butyl-2 chlorocarbonyl-3 benzotbj 280C thiophène Cyclohexyl-2 chlorocarbonyl-3 benzo[b] Point d'ébullition thiophène 1700C (0,03 mm/Hg) d) Préparation de l'éthyl-2-(diméthyl-3,5-méthoxy-4-benzoyl)-3 benzoEbjthiophène. On a introduit dans un ballon d'un demi-litre, équipé d'un agitateur mécanique, 27,1 g (0,121 mole) d'éthyl-2 chlorocarbonyl-3 benzo[bjthio- phène, 16,5 g (0,121 mole) de diméthyl-2,6 anisole et 120 ml de dichloroéthane. On a refroidi le mélange à 50C dans un bain de glace et on a ajouté par petites portions en agitant, 24,2 g (0,181 mole) de chlorure d'aluminium. Le mélange fut alors ramené à température ambiante et l'agitation fut maintenue pendant 24 heures. La solution fut hydrolysée avec de l'acide chlorhydrique dilué et les phases organique et aqueuse furent séparées par décantation. La phase organique fut lavée à l'eau, puis avec une solution d' hydroxyde de sodium et finalement séchée et évaporée à sec. On a éliminé l'excès de diméthyl-2,6 anisole par chauffage sous léger vide et on a obtenu 27,8 g d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-méthoxy-4-benzoyl)-3 benzo [b]thiophène. Rendement : 71%. Huileux, non cristallisé. Par la méthode ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous Composé Point de fusion Méthyl-2-(diméthyl-3,5-méthoxy-4-benzoyl)- 87 C 3 benzo[b]thiophène (recristallisé dans l'éther de pétrole 40/800C) n-Propyl-2-(diméthyl-3,5-méthoxy-4-benzoyl) Huileux, -3 benzo[b]thiophène non cristallisé n-Butyl-3-(diméthyl-3,5-méthoxy-4-benzoyl) Huileux, -3 benzobjthiophène non cristallise Cyclohexyl-2-(diméthyl-3,6-méthoxy-4- Huileux, benzoyl)-3 -3 benzo[b]thiophène non cristallisé Isopropyl-2-(diméthyl-3,5-méthoxy-4- Huileux, benzoyl)-3 benzoLbjthiophêne non cristallise e) Preparation de l'éthyl-2-(dimétyl-3,5-hydroxy-4-benzoyl)-3 benzoEb)thiophène. Dans un ballon d'un demi-litre, équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule à brôme et d'un thermomètre, on a introduit 25 g (O, 777 mole) d' éthyl-2-(diméthyl-3,5-méthoxy-4-benzoyl)-3 benzoCb]thiophène avec 125 g de chlorhydrate de pyridine. La solution fut chauffée à 2100C pendant une heure, puis versée sur de la glace légèrement acidifiée. La fraction organique fut extraite à éther et la solution éthérée obtenue fut lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporée à sec pour donner, après deux recristallisations dans l'éther de pétrole 100/1200C, 12,1 g d'éthyl-2 (diméthyl-3,5-hydroxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène Rendement : 50%. Point de fusion :: 1290C Par le procédé ci-dessus,, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous Composé Point de fusion Méthyl-2-(diméthyl-3,5-hydroxy-4- 167-168 C benzoyl)-3 benzo[b]thiophène (après recristallisation dans l'acétone/éther de pétrole 100-1200C) n-Propyl-2-(diméthyl-3,5-hydroxy-4- 1480c benzoyl)-3 benzobjthiophène (acétone/éther de pétrole 100-120 C) n-Butyl-3-(diméthyl-3,5-hydroxy-4- 147 C benzoyl)-3 benzo[b]thiophène (éther de pétrole 100-140UC) Cyclohexyl-2-(diméthyl-3,5-hydroxy- 219 C 4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène (benzène) Isopropyl-2-(diméthyl-3,5-hydroxy- 198-199 C 4-benzoyl) -3 benzo(bjthiophène (benzène) f) Préparation de l'oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-Y-di-n-butyl aminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène. Dans un ballon de 250 ml équipé d'un réfrigérant et d'une ampoule à brôme on a introduit 4,75 g (0,15 mole) de éthyl-2-(diméthyl-3,5-hydroxy4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène, 4,15 g (0,05 mole) de carbonate de potassium anhydre, 90 ml de dichloro-1,2 éthane et 2 ml d'eau. Le mélange fut chauffé au reflux pendant 1 heure et on y ajouta 41,1 g (0,02 mole) de di-n-butylamino-3-chloro-2 propane, le reflux étant poursuivi pendant 8 heures. Le mélange fut alors lavé à l'eau, séché et évaporé à sec. Le résidu obtenu fut repris dans de l'éther et précipité par de l'acide oxalique. Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle, on a recueilli 5 g d'oxalate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-Y-di-n-butylaminopropoxy-4benzoyl)-3 benzo[b]thiophène. Rendement : 88%. Point de fusion : 1270C. Par le procédé ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés énumérés ci-dessous Composé Point de fusion Chlorhydrate de méthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;- 2080C diéthylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Chlorhydrate de méthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n- 1630C propoylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Chlorhydrate de méthyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n- 1280C butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Chlorhydrate d'éthyl-2-(diméthyl-3,5-di-n- 100 C propoylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle/éther thiophène de pétrole 80-1000C) Oxalate de n-propyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;;-di-n- 127 C proplyaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate de n-propyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n- 119 C butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Chlorhydrate de n-butyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;- 72-75 C diéthylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophêne Oxalate de n-butyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n- 1220C propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Chlorhydrate de cyclohexyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;- 98-100 C di-n-propylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate de cyclohexyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma; ;-di-n- 1560C butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène Oxalate de n-butyl-2-(diméthyl-3,5-&gamma;-di-n- 780C butylaxinopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b] (acétate d'éthyle) thiophène EXEMPLE 6 Chlorhydrate de n-propyl-2-(diméthyl-D,5-Y-diméthylaminopropoxy-4-benzoyl) -3 benzo[b]thiophène Dans un ballon de 250 ml équipé d'un réfrigérant on a introduit 3,7 g /0,011 mole) de n-propyl-2-(diméthyl-3,5-hydroxy-4-benzoyl)-3 benzo Eb]thiophène avec 5,1 g (0,037 mole) de carbonate de potassium anhydre, 3,5 g (0,011 mole) de diméthylamino-3 tosyloxy-1 propane et 120 ml de benzène. Le mélange fut chauffé au reflux pendant deux jours puis lavé à 1' eau. La phase organique fut alors séchée sur du sulfate de sodiumanhydre et évaporée à sec. Le résidu fut dissous dans de l'éther anhydre et misà réagir avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique pour donner 1,1 g de Chlorhydrate de n-propyl-2-(diméthyl-3,5-T-diméthylaminopropoxy-4- benzoyl)-3 benzo[b]thiophène. Rendement : 24,5%. Point de fusion : 134 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 7 On a préparé des comprimés en granulant et en comprimant les ingrédients suivants, et ce suivant des techniques pharmaceutiques bien connues Ingrédient mg par comprimé Chlorhydrate de méthyl-2-(diméthyl-3,5- 100 Y-di-n-butylaminopropoxy-4-b enzoyl) -3 benzo Eb]thiophène Amidon de mais 80 Polyvinylpyrrolidone 6 Talc 4 Amidon de carboxyméthyl sodium 8 Stéarate de magnésium 2 200 mg EXEMPLE 8 Des capsules contenant les ingrédients ci-dessous ont été préparées par des techniques pharmaceutiques connues. Ingrédient mg par capsule Chlorhydrate de méthyl-2-(diméthyl-3,5- 100 &gamma;-di-n-butylamiopropoxy-4-benzoyl)-3 benzo[b]thiophène STA-RX starch # 128 Silice colloïdale 2 230 mg Amidon fluide tel que fabriqué par STALEY, USA, également connu sous la marque de commerce "PRIMOGEL". REVENDICATIONS 1. Dérivés benzorb]thiophéniques représentés par la formule générale ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces dérivés, dans laquelle R représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de n à 4 atomes de carbone, ou un groupement cyclohexyle, n est un nombre entier valant de 3 à 6 inclusivement et Am représente un groupe dimé thylamino, diéthylamino, di-n-propylamino ou di-n-butylamino. 2. Héthyl-2-(diméthyl-35-y-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzoLb] thiophène et ses sels d'addition non toxiques. 3. n-Propyl-2-(diméthyl-3,5-Y-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl)-3 benzoCb] thiophène et ses sels d'addition non toxiques. 4. Ethyl-2-(diméthyl-3,5-1-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl) -3 benzo[bj thiophène et ses sels d'addition non toxiques. 5. Procédé de préparation d'un dérivé benzotb]thiophénique tel que défini dans la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense un bromo alkoxy-benzoyl-benzoCb]thiophène de formule générale dans laquelle R et n ont les mêmes valeurs que dans la Revendication 1, avec une amine de formule générale H-Am dans laquelle Am a la même valeur que dans la Revendication 1, pour former le dérivé voulu de la formule I de la Revendication 1 que l'on fait réagir éventuellement avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant. 6. Procédé suivant la Revendication 5 caractérisé en ce que I'opération de condensation est effectuée dans un solvant tel que, par exemple le benzène. 7. Procedé de préparation d'un dérivé benzo[b]thiophénique tel que défini dans la Revendication 1, dans lequel n vaut 3, caractérisé en ce que l' on condense un sel de métal alcalin d'un dérivé convenablesent substi tué du benzo[b]thiophène représenté par la formule générale dans laquelle R a la comme valeur que dans la Revendication 1 avec un dérivé alkylamino représenté par la formule générale Y-(CH2)3-Am V ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Y représente un atome d' halogène ou un radical tosyloxy et la a la iême valeur que dans la Be vendication 1 pour former le dérivé benzo[b]thiophénique correspondant que l'on fait réagir éventuellement avec un acide organique ou inorga nique approprié pour obtenir le sel d'addition non toxique correspon dant. 8. Procédé suivant la Revendication 7 caractérisé en ce que l'opération de condensation est effectuée dans un milieu organique inerte tel que, par exemple, le bonze ne ou le dichloréthane. 9. Procédé suivant la Revendication 7 caractérisé en ce que le sel de mé- tal alcalin est le sel de potassium ou de sodium. 10. Procédé suivant la Revendication 7 caractérisé en ce que l'atome d' halogène est le chlore. 11. Une méthode pour le traitement de troubles pathologiques du coeur et notamment de l'angine de poitrine chez un sujet ayant besoin d'un tel traitement, ladite méthode consistant à adainistrer audit sujet au moins un des dérivés benzo[b]thiopéniques de la Revendication 1 ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 12. Une méthode telle que revendiquée dans la Revendication 11 caractérisée en ce que le dérivé benzoEb)thiophénique est celui revendiqué à la Be vendication 2. 13. Une méthode telle que revendiquée dans la Revendication 11 caractérisée en ce que le dérivé benzoCbzthiophénique est celui revendiqué à la Re vendication 3. 14. Une méthode telle que revendiquée dans la Revendication 71 caractérisée en ce que le dérivé benzoEbithiophénique est celui revendiqué à la Re vendication 4. 15. Composition thérapeutique dont le principe actif est constitué par au moins un des dérivés benzoEb]thiophéniques de la Revendication 1 ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé en association avec un exci pient pharmaceutique approprié. 76. Composition thérapeutique telle que revendiquée dans la Revendication 15 caractérisée en ce que le dérivé benzo[b]thiophénique est celui revendiqué à la Revendication 2, 17. Composition thérapeutique telle que revendiquée dans la Revendication 15 caractérisée en ce que le dérivé benzocb]thiophénique est celui revendiqué à la Revendication 3. 18. Composition thérapeutique telle que revendiquée dans la Revendication 15 caractérisée en ce que le dérivé benzoCb]thiophénique est celui revendiqué à la Revendication 4.