Brevet FR2253500A1 — publié le 19750704

La présente invention, à laquelle ont participé M Michel HARTIN pour les synthèses chimiques et M. Philippe LINEE pour les essais pharmacologiques, concerne de nouveaux esters et amides de l'acide di-p-chlorophénoxy-2,2 acétique de formule générale où R représente l R Compose correspondant CH OH N-(dihydroxy-1,3 hydroxyméthyl-2 /2 - HN - C - CH20H propyl-2) di-p-chlorophéno y-2,2 acétamide (I) -- N N - CH2 -- CH OH N-(di--chlorophero-2,2 ~ ~~~ N' -No Chia CHZOH 2 (hydroxy-2 éthyl) pipérazine (II) (hydroxy-2 ethyl) piperazîne (Il) - O - CH2 - CL OH di-2-chlorophénoxy-2,2 acétate d'hydroxy-2 éthyle (III) CH OH M -(hydroxy-i hydroxylIthyl-2 /2 - HN - C - CH2 - CH3 j butyl-2) di-E-chlorophénoxy-2,2 I CH22OH ,~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~, acetamide (1V) - HN - CH2 - CH2 - O - C - CH3 N-(acetoxy-2 éthyl) di-2-chlorophé II O noxy-2,2 acétamide) (V) - OH2C - CHOH - CH2OH di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate de dihydroxy-2,3 propyle (v') Les composés de la presente invention sont des corps nouveaux présentant une activité hypocholestérémiante supérieure à celle de l'agent hypocholestérémiant connu, dit "clofibrate". le -chlorophenoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle. On prépare les dits composés selon des procédés connus soit en faisant réagir un halogénure de l'acide di-p-chlorophénoxy-2,2 acétique, par exemple le chlorure avec 1) l'amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 (ler exemple) 2) la N-(hydroxy-2 éthyl) pipéraz-ine (2e exemple) 3) l'éthylène glycol (3e exemple) 4) l'amino-2 hydroxyméthyl-2 butanol (4e exemple) de préférence en présence d'une base tertiaire comme la pyridine, diluée ou non avec un solvant comme le benzène ou l1ether, en refroidissant et en maintenant, après introduction de l'halogénure, le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures et en agitant soit en acetylant le N-(hydroxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide (Formule VII - 5e exemple) ; soit en hydrolysant lester di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-l,3)-4 méthyle (Formule VIII) avec un acide (6e exemple). Les exemples suivants exposent les détails de la présente invention. Exemple 1. - N-(dihydroxy-l,3 hydroxyméthyl-2 propyl)-2 di--chlorophenoxy-2,2 acétamide (Composé I) On introduit successivement dans un erlenmeyer de 1 litre, 40,0 g (0,330 mo'le)d'amino-? hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 et 400 cm3 de pyridine anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation 27,3 g (0,0825 mole) de chlorure de l'acide di-p-chlorophénoxy-2,2 acétique en solution dans 30 cm3 d'éther anhydre. On maintient sous agitation pendant 3 heures 1/2 à OOC, puis on laisse revenir à température ambiante (20-250C) et maintient ainsi pendant 24 heures. On élimine la pyridine sous pression réduite et reprend en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.On sèche sur sulfate de sodium, on élimine le solvant sous pression réduite et on recritallise le solide obtenu dans 40 cm3 d'éthanol. On obtient 18,96 g de produit (rendement 48 %) F = 1310C (instantanée) Microanalyse C18 H19 Cl2 N O6 = 16,3 C H N C1 Calculé % 51,94 4,60 3,37 17,03 Trouvé % 52,14 4,80 3,33 17,-21 EXEMPLE ": - N-(dip-chlorophénoxy-2,2 acéthyl) N'-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine (Composé II) On introduit successivement dans un erlenmeyer de 1 litre, 39,1 g (0,39 nole) de N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine et 400 cm3 de pyridine anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation 25,0 g (0,075 mole) de chlorure de l'acide di-p-chlorophénoxy-2,2 acétique en solution dans 25 cm3 d'éther anhydre.On poursuit l'agitation pendant 3 heures à 0 C puis on laisse revenir à température ambiante (20-25 C) et maintient ainsi pendant 30 heures. On élimine la pyridine sous pression réduite et reprend en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (0,004 mole), et avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec de l'acetate d'éthyle puis de l'acétone et en recristallisant dans 55 cm3 d'éthynol. On obtient 13,0 g (rendement 41 %) de produit. F = 1230 C (instatané ). Microanalyse : C20 H22 Cl2 N2 O4 = 425,3 C H N C1 Calculé % : 56,48 5,21 6,58 16,67 Trouvé % : 56,72 5,36 6,83 16,44 Exemple 3. - di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate d'hydroxy-2 éthyle (covFosé III) On introduit successivement dans un erlenmeyer de 500 cm3, 39,7 g (0,64 mole) d'éthylène glycol, 120 cm3 de pyridine anhydre et 100 cm3 d'éther anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation 26,5 g (0,080 mole) de chlorure de l'acide di-p-chlorophénoxy- 2,2 acétique en solution dans 10 cm3 d'éther anhydre. On laisse revenir à température ambiante (20-250C) et maintient ainsi pendant 36 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et reprend dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de liteau. On sèche sur sulfate de magnésium et élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant le mélange hexane-acétate d'éthyle (1,5 - 1). On obtient 16 g (rendement 56 t) de produit oui cristallise lentement. F = 550C (capillaire). Microanalyse : C16 H 14 Cl2 O5 = 357.2 C H C1 Calculé : 53,80 3,95 19,P5 Trouvé %: 54,15 4,15 19,47 Exemple 4. - N-(hydroxy-l hydroxyméthyl-2 butyl-2) di-p-chlorophénoxy-2, 2 acétamide (composé IV) On introduit successivement dans un erlenmeyer de 500 cm3 28,6 g -(0,24 mole) d'amino-2 hydroxyméthyl-2 butanol et 300 cm3 de pyridine anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et cn ajoute goutte à goutte 19,8 g (C,06 mole) de chlorure de l'acide di-E-chlorophénoxy-2,2 acétique en solution dans20 cm3 d'éther anhydre. On maintient sous agitation pendant 3 h 1/2 à 0 C puis on laisse revenir a température ambiante (20-250C) et maintient ainsi pendant 24 heures.On élimine la pyridine sous pression réduite et reprend en solution dans acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. ON sèche sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant sous pression réduite et on obtient 22,5 g d'huile quton purifie par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant le mélange chloroforme-acétone (8 - 2) puis en recristallisant dans 30 cm3 du mélange cyclohexane-éther isopropylique à 50 %. On obtient 11,8 g de produit (Rendement 47,5 %). F = 95 C (instantané. Microanalyse : C19 H21 Cl2 N O5 = 414,3 C H N Cl Calculé @ o 55,08 5,11 3,38 17,12 Trouvé % 54,87 5,01 3,47 17,12 Exemple 5. -N-(acétoxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide (composé V) On introduit successivement dans un erlenmeyer de 250 cm3, 9,30 g (C,026 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide (décrit par M.A.- BRUNET, A. BADINAND et A. BOUCHERLE (Bull Soc chim. 1964, p. 383) et 70 cm3 de pyridine anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte 2,35 g (0,03 mole) de chlorure d'acétyle en solution dans 10 cm3 d'éther.On laisse revenir -a température ambiante (20-250C)- sous agitas tion magnétique et maintient ainsi pendant 26 heures. On élimine les solvants sous pression réduite et reprend dans 300 cm3 d'acétate d'étyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de liteau. On sèche sur sulfate de magnésium et élimine le solvant sous pression réduite. On obtient une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique et on recristallise dans 50 cm3 d'éther isopropylique puis dans 15 cm3 d'éthanol. On obtient 6,04 g de produit (rendement 58 %). F = 86 C (instantané). Microanalyse : C18 H17 Cl2 N O5 = 398.25 C H N C1 Calculé % : 54,29 4,30 3,52 17,80 Trouvé % : 54,43 4,40 3,45 18,10 Exemple 6. - di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate de dihydroxv-2,3 propyle (Composé VI) On introduit successivement dans un erlenmeyer 100 cm3 de pyridine anhydre, 8,26 g (0,0625 mole) d'hydroxyméthyl-4 diméthyl-2,2 dioxalanne-1,3. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte une soluton -de 24,87 g (0,75 mole) de chlorure de l'acide di-p-chlorophénoxy-2,2 acétique dans 25 cm3 d'éther anhydre. On laisse revenir à température ambiante (20-25 C) sous agitation magnétique et maintient ainsi pendant 24 heures.On élimine les solvants sous pression réduite et reprend dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu huileux obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (1,S - 1) et on obtient 10 g d'huile, On reprend dans un erlenmeyer de 100 cm3 8,70 g d'huile obtenue en solution dans 30 cm3 d'éther. On refroidit la solution à - 30C et ajoute lentement 3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 12,5 N préalablement refroidi a 0 C. On maintient 1 heure sous agitation wagné- tique à OOC, on ajoute 100 cm3 d'éther et décante le, solvant.On lave l'éther avec de liteau, avec une solution aqueuse de bicarbonate et avec de l'eau. On seche sur sulfate de magnésium et élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 7,7 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme-acétone (7 - 3). On obtient 4,68 g de produit (rendement 19,5 %) sous forme d'une huile incolore. Microanalyse : C17 H16 Cl2 O6 = 387,2 C H C1 Calculé % : 52,73 4,16 18,31 Trouvé % : 52,70 4,31 18,29 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES AL La toxicité aigue est déterminée par voie orale chez la Souris Swiss, E..O.P.S., CD1, mole, 5 jours après administration, en calculant la dose Iléthale 50 p. 100 (DL 50) selon Behrens et Barber (Tableau I). TABLEAU I Produit Dose léthale 50 p. cent Toxicité par rapport au (mg/kg p.o.) clofibrate (clofibrate = 100) I > 2 000 67 II > 2 000 > 67 III 475 283 IV > 2 000 67 V 600 225 VI 750 179 B/ L'activité hypocholestérémiante est étudiée au moyen du test de l'hypercholestérémie provoquée chez le Rat E.O.P.S., CD1, mâles par injection intraveneuse de 300 mg/kg de Triton W.R. 1339. Le cholestérol total est dosé dans le sang avant l'injection de Triton et 8 heures après. Les produits a étudier sont administrés par voie intrapéritonéale juste avant l'injection de Triton; on calcule le pourcentage de diminution due au traitement par les produits (Tableau II) Tableau II Produit Dose administrée Activité relative (mg/kg, i.p.) (clofibrate à 250 mg/kg = 100) I 250 93 II 250 165 III j 125 250 IV 250 235 V 250 167 VI 75 1 200 APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Les composés ci-dessus décrits sont destinés au traitement des perturba ticfls pathologiques lipidiques : hypocholestérolémie et hyperlipidémies mixtes, ainsi qu' sux manifestations athèroscléreuses liées à de telles perturbations. La posologie courante est de 0,50 2 g par jour suivant la gravité de l'affection et les résultats des examens de laboratoie. Ces composés sont administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés nus ou enrobés ou sous forme de capsules dures ou molles, sans que ces exemples puissent Être considérés comme limitatifs. REVENDICATIONS 1/ e procédé de préparation de nouveaux esters et arides de l'acide di-p- chlorophénoxy-2,2 acétique de formule générale où R représente le groupement (dihydroxy-1,3 hydroxyméthyl-2 propyl-2) amino, le groupement N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazino, le groupement hydroxy-2 éthyl, le groupement (hydroxy-l hydroxyméthyl-2 butyl-2)amino, le groupement N-(acétoxy-2 éthyl) amino ou le groupement dihydroxy-2,3 propyle, par réaction d'un halogénure de l'acide di-p-chlorophénoxy-2,2 acétique, par exemple le chlorure avec - 1'amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 - la N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine - l'éthylène glycol - 1'amino-2 hyàrox5rméthyl-2 butanol, de préférence en présence d'une base tertiaire comme la pyridine, diluée ou non avec un solvant comme le benzène ou l'éther, en refroidissant et. en maintenant, après introduction de l'halogénure, le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures et en agitant ; 2/ Le procédé de préparation du N-(acétoxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide par acétylation du N-(hydroxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide. 3/Le procédé de préparation du di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate de dihydroxy-2,3 proply par hydrolyse acide du di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-1,3)-4 méthyle 4/ A titre de produits nouveaux, les - N-(dihydroxy-1,3 hydroxyméthyl-2 propyl-2) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide - N-(di-p-chloropnénoxy-2,2 acétyl) N'-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine - di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate d'hydroxy-2 éthyle - N-(hydroxy-hydroxyméthyl-2 Lutyl-2) di-p-chlorophénoxy-1,2 acétamide - N-(acétoxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide - di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate de dihydroxy-2,3 propyle 5/ A titre de médicaments, les - N-(dihydroxy-1,3 hydroxyméthyl-2 propyl-2) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide - N-(di-p-chlorophénoxy-2,2 acétyl) .N'-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine - di-p-chlorophénoxy-2,2 acétate dthydroxy-2 éthyle - N-(hydroxy-l hydroxyméthyl-2 butyl-2) (di-p-chlorophénoxy)-2,2 acétamide - N-(acétoxy-2 éthyl) di-p-chlorophénoxy-2,2 acétamide - di-p-chlorophénoxy-2 acétate de dihydroxy-2,3 propyle.