Brevet FR2275458A1 — publié le 19760116

La présente invention à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et des aminophényloxadiozoles. On connaît l'excellente efficacité antibiotique de la rifamycine SV contre les germes gram positifs tels que les staphylocoques, les trentocoques et les pneumocoques (Expericutia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) qui en a fait un médicament de coi des les cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus énéralement, dan; tous les cas d'infectIons par germes gram positifs résistants aux autres antibiotiques. Une autre caractéristioue intéressante de ce composé reside dans son activié inhibitrice des ADN-polymèrases qui premet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption or la voie digestive et on élimination rapide rar la voie bi- liaire avec possibilites de troubles de cette fonction. Pour cette raison, o a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl-4 pipérazinyliminométhylique-3 maintenant connu sous les nome de RIFAMPICIDE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLINE" et "RIHACTAN" (brevets français n 5518 M et 1457435; Arzn. Forsch. 1967, 17, 525, 529 et 534; Tuberole, 1967, 48, 144; Schweiz. ned. wochenschr. 1967, 92, 2217: Amer. J. Med. Sci., 1968, 256, 247 et 265; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 245; Appl. Microbiol., 1969, 17, 202, New Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J., 1970, July, 243; Ampli. Dis. 1971 124, *; Amer. Rev. Resp. Dis., 1971, 103, 461 et 1C4, 272; Can. Med. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Arch. Roum. Pathol. Ex p. Microbiol., 1973, 32, 277). Plus récemment, dans le brevet français n 2186231 de Gruppo Lenttit, on a décrit des dérivés bis-iminométhylique-3. Les composés revendiqués par la présente invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonction imine provient d'un amino-4 phényloxadiazole. On connaît l'efficacité des amino-4 phényloxadiazoles dans ia lutte contre la tuberculose; celle-ci est supérieure a celle de l'acide aminosalicylique, plus régulière et plus durable nar suite de la stabilité plus grande de la molécule in vivo (Arzn. Forsh., 1962, 12, 22; Acta Tuberc. Scand., l-64, 5, 231). Des dérivés de ces composés ont été décrits corme, par exemple, ceux formés avec les hydrazides isonicotiniques (brevet fran çais n 4064 Iyt des laboratoires du dr. Debat), mais les composés provenant de la condensation des amino-4 phényloxadiyzoles sur la formyl-4 ryfanycine bV n'ont jamais été décrits dans la littérature. Ce sont ces derniers dérivés oui sont visés par la présente invention. l'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux, les rifamycines SV, et leurs dérivés hexahydro-16,17,18, 19,28,29, portant, en position 3, un reste de formule I dans laquelle R représente un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger et R' représente un reste hydroxy ou mercapto ou un reste alcoxy léger ou alcoylthio léger. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdites rifamycines suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur une aniline de formule II dans laquelle R et R' sont comme il a été dit pour la formule I. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N;-Ndialcoylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère â une température préférablement compsise entre 10 et 80 C La séparation du composé formé est obtenue nar l'un des moyens connus tels cue l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'esso rae ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu il cn résulte de limitation. Exemple 1 [(hydroxy-5oxadiosol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV Dans lQv millilitres de tétrahydrofuranne, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agitant constamment, on ajoute 1,93 grammes (0,01 mole) d'(hydroxy-5 oxadiyzol-1,3,4, yl-2)-4 hydroxy-3 aniline; on chauffe vers 50 C pendant trois heures puis ortie au reflux pendant 30 minutes. On élimine le tétrahydrofuranne par distillation dans un évaporateur rotatif; on peut recristalliser dans le méthanol. On sèche sous pression réduite. Exemple 2 Hexahydro-16,17,18,28,29 [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la formyl-3 fifamyoine o.7. par 7,32 graines (0,01 mole) d'hexahydro-16,17,18, 19,28,29 formyl-3 rifamycine SV. Exemple 3 [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV On opere comme dans l'exemple 1 en remplaçant l'(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 aniline par 2,09 grammes (0,01 mole) de (mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 aniline. De la ineme façon peuvent être préparés, en utilisant une aniline de formule II, les composés suivants [(méthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(éthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine oV [(isopropy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(propoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(butoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifagcine oV [(isobutoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(méthylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-5 phényliminomé thyl]-3 rifamycine SV g éthylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-5 phényliminomé thy17-3 rifamycine SV [(isopropylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-5 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(propylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-5 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(buthylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-5 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(isobuthylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-5 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 éthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 propoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isopropoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 butoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isobutoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 sec.butoxy-3 phényliminomé thyl7-3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(marcapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 éthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 propoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isopropoxy-3 phényliminomé thyl7-3 rifamycine sv [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 butoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isobutoxy-3 phényliminométhy17-3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 sec.butoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(méthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(méthylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(méthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 éthoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV R E V E N D I C A T I O N 1. Produits industriels constitutés par les eifamycines SV, et lers dérivés hexahydro-16,17,18,19,28,29, portant en position 3, un reste de formule I dans laquelle R représente un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger et R' représente un reste hydroxy ou mercapto ou un reste alcoxy léger ou alcoyltliio léger. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'[(hydroxy- 5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine of. 3. Produit conforme e la revendication 1 constitué par l'hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV. 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la [(mercap- to-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl7-3 rifamycine SV. 5. Produits conformes a' la revendication 1 constitués par les composés suivants [(méthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(éthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(isopropoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(prpopoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(butoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV 7isobutoxy-5 oxadiazol-1 ,3 ,4 yl-2)-4 hydro::ry-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(méthythio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(éthythio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(isopropylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(propylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(butylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(isobutylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 hydroxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 éthoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 propoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isopropoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 butoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isobutoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(hydroxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 sec.butoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 éthoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 propoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isopropoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 butoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 isobutoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(mercapto-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 sec.butoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(méthoxy-5 osadiazol-1,3,4 yl-2)-4 m thoxy-3 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [(méthylthio-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 méthoxy-3 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [(éthoxy-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2)-4 éthoxy-3 phénylminométhyl]-3 fifamycine SV 6. Procédé de fabrication des rifamycines définies dans la revendication 1 suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur une aniline de formule II dans laquelle R et 2' sont comme il a été dit pour laformule I. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocarbures halogénés, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertiaires, les N,N dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, l'eau et leurs mélanges. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que ledit liquide est un hétérocycle oxygané. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que 'hétérocycle oxygéné est le tétrahydrofuranne.