Brevet FR2269933A1 — publié le 19751205

L'invention a pour objet des 3,5-diméthylbenzamides substitués , leur obtention industrielle et leur application comme antiinflammatoires, anti-convulsNads et psycho-médicaments. Ces produits exercent par exemple une activité de freinage de l'activité spontanée des souris. Les nouveaux composés répondent à la formule: où R est un hétérocycle, tel que la pyridine. Le procédé général de synthèse de ces produits se fonde sur la réaction d'un dérivé actif de ltacide, tel que l'un de ses halogénures ou anhydrides,avec l'amine correspondante, directement ou en présence d'une base organique ou inorganique, en isolant le sel qui est obtenu comme tel, par réaction direete ou en le traitant par une base de caractéristiques semblables a celles ci-dessus mentionnées, pour libérer le eomposé, et en purifiant les produits qui ont été obtenus par cristallisation au sein d'un solvant approprié. L'invention sera illustrée sans être-limitée par les exemples suivants EXEMPLE 1 Dans un matras à deux cols, ayant une capacité de 100 ml, pourvu d'un agitateur électro-magnétique et d'un réfrigérant à reflux; avec une tubulure remplie de chlorure calcique et un entonnoir à robinet, on place 5g (0,03 mole) de chlorure de 3,5-diméthylbenzol dissous dans 20 ml de benzène sec. Par l'entonnoir, on ajoute à cet- te solution, goutte à goutte et en agitant, 3,4g(0,03 mole) de 2 picolylamine, dissoutedans 10 ml de benzène sec. La réaction est exothermique et pendant la réaction se forme un précipité blanc. Après cette réaction, on poursuit l'agitation pendant deux heures.Ce temps écoulé, on filtre le solide qui 5 test formé et on le dissout dans de lteau. On alcalinise la solution aqueuse au moyen de soude à 10%. Il se forme alors une huile qui se fige lors du refroidissement, le N-(2-picolyl)-3, 5-diméthylbenzamibe est un solide blanc de P.-F. = 730C (sans correction). Analyse Calculé pour C13H16N20 C. - 74,97 H.- 6,71 N. - 11,65 Trouvé C.- 75,09 H. - 6,84 N.- 11,82 Chlorhydrate F = 178 - 80 C. EXEMPLE 2 Dans un matras à deux cols, ayant une capacité de 100 ml, pourvu d'un agitateur électro-magnétique, d'un réfrigérant à reflux avec une tubulure de chlorure calcique et un entonnoir à robinet, on place 5g (0,03 mole) de chlorure de 3,5-diméthylbenzol dissous dans 20 ml de chloroforme sec.Par l'entonnoir on ajoute à cette solution, goutte à goutte et en agitant 3,4g (0,03 mole) de 3-pi colylamine dissout dans 10 ml de chloroforme sec. La réaction est exothermique et pendant la réaction se rorme un précipité blanc jaunbatre. Après cette réaction, on poursuit l'agitation pendant deux heures, on filtre le solide qui s'est formé et on le dissout dans de l'eau. On alcalinise la solution aqueuse au moyen de soude à 10%. I1 se forme alors une huile qui se fige lors du refroidissement.On filtre le solide qui s'est formé et on le cristallise dans un mélange benzène-éther de pétrole de façon usuelle. Le N-(3-pico- lyl)-3,5-diméthylbenzamide est un solide blanc de P.F. = 91-20C (sans correction). Analyse Calculé pour C15Hl6N20 C.- 74,97 ; H. -6,71 ; N.- 11,65 Trouvé C.-74,92 ; H.- 6,73; N.-ll,69 EXEMPLE 3 Dans un matras à deux cols ayant une capacité de 250 ml, pourvu d'un agitateur électro-magnétique, d'un thermomètre, d'une tubulure de chlorure calcique et d'un bain réfrigérant (glace-sel), on place 7,5g (0,05 mole) d'acide 3,5-diméthylbenzoïque dissous dans 50 ml d'acétone sèche et 5g (0,05 mole) de triethylamine. On commence l'agitation et, lorsque la temperature atteint - 10 C, on y ajou- te lentement 5,4g (0,05 mole) de chlorocarbonate d'éthyle en veillant à ce que la température ne dépasse pas 0 C.Ausitôt l'addition terminée,on poursuit l'agitation à - 100C pendant une heure et, ce temps écoulé, won ajoute d'un.seul coup' 5,4g (0,05 mole) de 3-picolylamine dans 25 ml d'eau. On laisse une heure supplémentaire, on évapore l'acétone, e t une huile, mélange de deux bases, apparats. La triéthylamine est chassée par distillation dans un évaporateur rotatif sous vide et le résidu, après cristallisation, possède des constantes physiques correspondant à celles qui ont été décrites dans l'exemple précédent. EXEMPLE 4 Dans un matras ayant une capacité de 100 ml, pourvu d'un ré- frigérant ayant une tubulure de chlorure calcique, on place 1,0g (0,01 mole) de 3-picolylamine, 2,8g (0,01 mole) d'anhydride 3,5 diméthylbenzoique et 20-ml de chloroforme sec et on porte le tout à reflux pendant une heure. Ce temps écoulé,on refroidit, on lave le chloroforme avec une solution de bicarbonate sodique à 5% dans l'eau et on le sèche enfin au moyen de sulfate de magnésium anky- dre Après avoir chassé le solvant, on obtient un solide dont les constantes physiques, après cristallisation, correspondent à celles décrites dans l'exemple 3. EXEMPLE 5 Dans un matras à deux cols ayant une capacité de 100 ml, ppurvu d'un agitateur électro-magnétique, d'un réfrigérant avec tubulure de chlorure calcique et un entonnoir à robinet, on place 5g (0,03 mole) de chlorure de 3,-diméthylbenzol dissous dans 20 ml d'acétone sèche. Par ltentonnoir on ajoute à cette solution, goutte à goutte et en agitant 3,4g(0,03 mole) de 4- piçolylamine dissoute dans 10 ml d'acétone sèche. La réaction est exothermique et pendant l'addition se forme un précipité blanc-jaunâtre. Cette réaction finie, on poursuit l'agitation pendant deux heures. Au bout de ce temps, on filtre le solide qui s s'est formé et on le dissout dans de lleau. On alcalinise la solution aqueuse au moyen de soude à 10%. Il se forme ainsi un composé pâteux qu'on filtre et cristallise au moyen d'un mélange benzène-étherde pétrole de manière usuelle. Le N-(4-pico lyl)-3,5-diméthyl benzamide est un solide blanc de P.F. = 104-6 C. Analyse Calculé pour C15H16N2O C.- 74,97; H. -6,71 ; N.-11-65 Trouvé C. -74, 71; H.-6,52; N.-11,75 Etude pharmacologique L'étude a porté sur trois dérivés de l'acide 3,5--diméthyl- benzoïque, respectivement à substitution N-2 picolyl, N-3 picolylet N-4 picolyl. Dans ce qui - suit, les composés seront désignés par les abréviations N-2 picolyl, N-3 picolyl et N-4 picolyl ou, plus simplement encore, par les abréviations N-2, N-) et N-4. 1) Toxicité aiguë En suivant la méthode de Lichtfield-Wilcoxon on a fait l'es- sai de la toxicité aiguë sur souris albinos Composé DI50 N-2 picolyl 383 mg/kg N-3 picolyl 296,3 mg/kg N-4 picolyl 266 mg/kg 2) Schème d'Irving l'es médicaments ont été administrés par voie intra-péritonéale à des doses de 2,5 g. Sur les souris albinos I.C.R. Swiss, on n'a observé avec le N-2 picolyl aucune modification des paramètres qut- on étudie selon le schème d'Irving. Par ailleurs, le N-3 picolyl et le N-4 picolyl montrent une inhibition de l'activité mo-trice et, en particulier, de la motilité spontanée et de la réactivité.L'ac- tion est plus intense et, en même temps, plus fugace avec le N-4 picolyl Pression artérielle du rat Sur le rat anesthésié par le penthobarbital sodique, le N-2, à raison de 30 mg/kg, ne cause aucune modification des réponses préhenseurs à l'adrénaline ni à la noradréline. Le n-3 et le N-4 toutefois, quoique ne modifiant pas la réponse à la noradréline, provoquent une inhibition intense des réponses à l'adrénaline. 4) Action analgésique L'action analgésique a été essayée d'après le test de la plaque chauffée à 550C sur des souris albinos I.C.R. Swiss. Les produits de synthèse ont été administrés à raison de 60 mg/kg de. poids et par voie intra-péritonéale. Aucune action analgésique n'a été découvérte en aucun des produits essayés. 5) Etude de l'action anticonvulsivante L'action des trois produits de synthèse a été essayée sur les convulsions de la souris, provoquées par la strychnine (1,5 mg/kg i.p.) le cardiazol (40,5 mg/kg î.p.) et le glutarimide (20,1 mg/kg i.p.) Les produits de synthèse ont été administrés à raison de 60 mg/kg de poids et, 30 minutes après,on a injecté les médicaments anticonvulsivante. Le nombre des animaux protégés contre les convulsions a été évalué, de même que le nombre des animaux morts. Les médicaments essayés n'ont modifié aucun' paramètre parmi ceux étudiés 6) Elévation de l'action hypnotique des barbituriques Les souris I.C.R. Swiss ont été réparties en quatre lots, cha- cun de 20 animaux.Les N-2, N-3 et N-4 ont été injectés à raison de 60 mg/kg par voie intra-péritonéale et, 30 minutes plus tard, le penthobarbital sodique (50 mg/kg i.p.) a été administré au lot d'animaux témoin, auxquels on n'administrait que le penthobarbital sodique. Les trois médicaments de synthèse élèvent l'action hypnotique du penthobarbital et I'action est d'autant plus intense qu'on sépare le noyau N-pyridinique du groupe amide. 7) Etude de l'action anti-inflammatoire La méthode pletysmographique a été suivie pour les inflammations provoquées par l1ovo-albumine et la carragénine. On a employé des rats Wistar pesant. 200 g. Les substances qui ont provoqué l'in- flammation (ltovo-albumine et la carragénine) ont été injectées par la voie sous-cutanée, à un volume de 0,1 ml. Les produits essayés ont été injectés par voie i.p. à raison de 50 mg/kg, Le N-2 et le N-3 n1 ont pas d'activité anti-inflammatoire, mais le N-4 inhibe, et très notoirement, l'oedème plantaire provoqué par la carrégénine et l'ovo-albumine. 8) Iléum du cobaye isolé En employant du liquide nourricier de Tyrode à 37C, le N-2 et le N-3 produisent une discrète inhibition des reponses à 1 t acétyl- choline et à l'histamine Lorsqu'on utilise des doses de 100 mcg/ml. le N-4 ne possède pas cette action. I1 faut remarquer que la gran- deur de cette inhibition estÉfaible. 9) Activité spasmolytique Destpasmes ont été provoqués avec 0,08 mg/ml de chlorure de baryum dans le jéjunum du lapin et l'iléum du cobaye. Ces deux organes ont été disséqués et montés d'après la technique habituelle, au moyen du liquide nourricier Tyrode à 37 C. Le N-2 ne possède aucune action. Les N-3 et N-4 inhibent les spasmes aussi bien par l'une que par l'autre technique qu'on a suives. Avec le N-4 l'action est plus intense que dans le jéjunum du lapin isolé et, à la dose de 10 mcg/ml, l'activité spasmolytique est la même que celle du bromure de pyridine à des doses égales. REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention de 3,5-diméthylbenzamides substitués, répondant à la formule générale où R représente un système hétérocyclique,'tel que la pyridine, caractérisé sur ce qu'on fait réagir un dérivé actif de l'acide, tel que l'un de ses halogénures ou anhydrides, avec l'amine correspondante, directement ou en présence d'une base organique ou inorganique, en isolant le sel obtenu par réaction directe ou en le traitant par unie base de caractéristiques semblables à celles ci-dessus mentionnées, pour libérer le composé, et en purifiant les produits obtenus par cristallisation au sein d'un solvant approprié. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide est le chlorure d'acide. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérive de l'acide est l'anhydride 3,5-diméthylbenz-éthoxy formique ou l'anhydride 3,5-diméthylbenzoSque. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'amine est la 2-picolylamine, la 3-picolyla- mine ou la 4-picolylamine. 5. A titre de nouveaux produits les 3,5-diméthylbenzamides substitués de formule générale où R est un hétérocycle tel que la pyridine et,- en particulier, le N-(2-picolyl)-3,5-diméthylbenzamide, le N-(D-picolyl)-),5-diméthyl- benzamide et le N-(4-picolyl)-3,5-diméthylbenzamide. 6. Compositions. pharmaceutiques comprenant, à titre d'agent actif, l'un quelconque des 3,5-diméthylbenzylamides substitués selon la revendication 8 et qui sont pourvues de propriétés tranquillisantes, adrénolitiques, anti-inflammatoires et spasmolytiques.