Brevet FR2277588A1 — publié le 19760206

L'invention concerne de nouveaux dérivés de sulfonamide, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation entre autres comme coagulants des albumines,comme absorbants de radiations,notamment dans le domaine de l'U.V.,et comme additifs pour agents de nettoyage de la peau ainsi que comme préparations cosmétiques et comme compositions de médicaments. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de sulfonamide répondant à la formule générale I: dans laquelle X désigne le groupe -CHuCH- ou -CH2-CH2 , Z un halogène,de préférence du chlore ou du brome, Me un cation non toxi que,de préférence un cation alcalin tel que le sodium, les reStes R1 et R1 11qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent l1hydrogène,un reste alcoyle,aralcoyle ou aryle, les restes R2 et R'2, qui peuvent également être identiques ou différents, désignent 1'hydrogène,un reste alcoyle,aralcoyle, aryle ou le 3,4-dihalogènobenzènesulfonyle, n et n' représentant des nombres entiers de 1 à 6,en particulier de 1 à 3.Parmi les composés de for mule I, on préfère ceux présentant dns leur molécule une structure imide, à savoir des composés dans lesquels l'un au moine des restes R2, et R21 ou R1 et R'1 , n'est pas un atome d'hydrogène. Les groupes alcoyles dans les restes R1 et R'1y ou R2 et R'2 T sont de préférence des restes alcoyles inférieurs avec 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemples de restes alcoyles appropriés, on citera les restes méthyle,éthyle,propyle et butyle. Comme restes aralcoyles, entrent essentiellement en ligne de compte ceux dont le reste alcoyle eomporte/ào 6 atomes de carbone,plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone.Des exemples de restes aralcoyles sont les restes benzyle,phényléthyle,phénylpro pyle et phénylbutyle. Dans l'invention,les combinaisons suivantes sont préférées: a) R1 = R1' = R2 = R2 = hydrogène b) R1 = R1 = hydrogène et R2 = R2 = alcoyle, aralcoyle, aryle c) R1 = R1 = hydrogène et R2 = R2 = 3,4-dihalogèn benzènesulfonyle d) R1 = R1 = alcoyle, aralcoyle,aryle et R2 = R2' =hydrogène e) R1 = R = alcoyle, alcoyle, aryle et R2 = R2 = 3,4-dSha.logènobenzènesulfonyle. La préparation des nouveaux dérivés de sulfonamide est effectuée par condensation en solution aqueuse de sels de l'acide 4,4'-diaminostilbènedisulfonique-2,2' (DASS)ou de ses dérivés N,N'-substitués, ou de sels de l'acide 4,4'-diaminodi- phényléthanedisulfonique-2,2' (DtFs;; ou de ses dérivés N,N-substi- tués avec, soit du 1-chlorosulfonyl-4-acétaminobenzène (CAB) ou son dérivé N-substitué, soit du 1-chlorosulfonyl-4-carbéthoxyaminobenzène (CCB) ou son dérivé N-substitué,par libération de la fonction amino prima.ire ou secondaire par élimination du reste acétyle ou carboxyéthyle au moyen utune hydrolyse ,.éventuellement par répétition (en vue de l'obtention des composés dans lesquels n > 1) de la condensation de l'amine primaire ou secondaire résultante avec CAB ou CCB ou leurs dérivés N-substitués,par libération de la fonction amino prima.ire ou secondaire et condensation finale avec du l-chlorosulronyl-5,4-dihalogènobenzène (DZBS) .En présence du brevet U.S. 2.580.234, on ne pouvait s'attendre que les réactions précitées puissent être réalisées avec succès en solution aqueuse. Les produits de départ de la réaction (DASS ou DAES) ou leurs dérivés N,N'-substitués sont tout d'abord transformés en sels solubles dans lteau,les sels de calcium étant préférés. Le processus de dissolution peut être accéléré par chauffage. Les sels solubles sont ensuite condensés avec CAB, ou CC3 ou leurs dérivés N-substitués. Par mole de DASS,ou de DAES,2 moles de CAB,ou de CCB, sont nécessaires à cet effet. On opère de préférence avec un léger excès de CAB ou de CCB. La condensation peut être accélérée et parfaite par chauffage. On saponifie ensuite pour éliminer le groupe acétyle, ou carboxyéthyle du produit de eondensation . La saponification peut s'opérer selon toutes méthodes connues,la saponification alcaline avec chauffage étant préférée. Pour la fixation de l'acide séparé au cours de la condensation,on peut ajouter un accepteur d'acide. A cet effet,un carbonate,tel que le carbonate de calcium qui est transformé en chlorure de calcium par l'acide chlorhydrique éliminé, convient plus particulièrement. Après élimination du groupe acétyle, ou carboxyethyle , y ~ le composé de départ II est précipité par addition d'aci-de,de préférence de l'acide sulfurique,après quoi le produit de réaction est lavé et séché. Le composé II précipite d'une manière pratiquement quantitativesavec un degré de pureté élevé. Pour la préparation des composés de formule I,les composés II sont retransformés en sels solubles. La dernibre étape de la réaction est alors la réaction avec du chlore de 3,4-dihalogènobenzènesulfonyle. Les produits finale I,dans le cas de Melia; sont obtenus à partir des sels de calcium solubles par réaction avec du carbonate ou du bicarbonate de sodium, le sel de sodium du produit de condensation entrant en solution et le calcium précipitant sous forme de carbonate. De la même manière, le sel de calcium soluble de I peut etre transformé en le sel d'ammonium correspondant avec précipitation dtoxalate de calcium par réaction avec la quantité équivalerte d'une solution d'oxalate dtammonium. Pour la préparation des dérivés de sulfonamide selon l'in- vention qui répondent à la formule I,on effectue tout d'abord la synthèse des produits de formule gérérale II. Dans cette formule II,les lettres X, R1, R1 , R2, R2' ont la même signification que dans la formule I. Les nouveaux dérivés de sulfonamide selon l'invention ont une forte action coagulante de l'albumine. Les produits manifestent en outre une forte absorption du rayonnement U.V. De ce fait, les dérivés de sulfonamide sclon l'invention sont remarquables comme additifs à des compositions cosmétiques en vue de l'améliora- tion de leur activité Pour la protection efficace de la peau, on recherche aussi bien ltabsorption du rayonnement que l'effet de coagulation de l'albumine. Grâce à leur effet coagulant de l'albumine, les dérivés de sulfonamide selon l'invention conviennent également cor'.rne médicament,par exemple dans les affections des muqueuses, telles que la gastrite. L'effet coagulant de l'albumine des nouveaux dérivés de sulfonamide peut être démontré comme suit : on mélange chaque fois 10 ml d'une solution tampon ayant des valeurs de pH de 3 à 9 avec 1,25 ml de plasma sanguin et en incorporant au mélange 1 ml d'une solution à 0,5 des nouveaux dérivés de sulfonamide. L'albumine précipite en fonction de la valeur du pH. On n'a pas pu établir une explication certaine d'une dépendance de l'effet précipitant dc l'albumine par rapport aux substituants R présents dans I, ou à X ou à Me. Les nouveaux dérivés de sulfonamide exercent un effet absorbant des radiations, en particulier la produit de l'exemple 7, donc la solution a-été traitée par séchage, par atomisation, exerce un effet d'absorption de l'UV". Le brevet DT 593.053 décrit un procédé de tannage des peaux d'animaux dans lequel peuvent être utilisés des composés qui partent certes de l'acide 4,4'-diaminostilbènedisulfonique-2,2' mais qui présentent comme différence fondamentale une structure m (méta),alors que les composés selon l'invention sont substitués en position p(para). Les composés p-substitués conduisent généralement à des irritations de la peau ou peuvent provoquer l'allergie dite "para". Il est cependant surprenant de constater que les produits selon l'invention sont,pour la peau vivante,des agents préventifs, ou cro- tecteurs,et curatifs efficaces, les groupements -S02-N =dépourvus de H obtenus par substitution -N s'étant révélés particulièrement efficaces. Il est particulièrement important que, dans la préparation des composés de l'invention, ces derniers puissent par rapport aux dérivés méta être techniquement élaborés d'une manière plus simple, être obtenus à l'état pur et avec un bon rendement et que,pour cette préparation, on puisse utiliser des substances de départ qui ne soient pas cancérigènes. On a décrit ci-après différents exemples du procédé de préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du composé de départ de formule II 0,5 mole de DASS, ou de DAES ou leurs dérivés N,Nt-alcoyl-, aralcoyl- ou aryl-substitués, a été transformée par chauffage dans de l'eau à 850C avec 0,5 mole de CaC03 en une solution à 10%. Après addition de 0,75 mole de CaCO3 supplémentaire,on a introduit sous agitation 1,2 mole de CAB, ou de CC3 ou leurs dérivés N-alcoyl-aralcoyl- ou aryl-substitués;on a poursuivi ensuite l'agitation pendant 1 heure en élevant la température jusque 95 C. Pour la saponification du groupe acétyle ou carboxyéthyle,on a ajouté 300g de NaOH ( à 45%) et fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures.Après filtration à chaud, le produit de réaction a été précipité dans le filtrat par addition de 380 g d'HCl ( à 3O%),agité à froid et séché entre 100 et 1200C après lavage minutieux et essorage énergique. Les produits ont été obtenus avec un rendement presque quantitatif at avec un degré de pureté élevé. La caractérisation ou identité des produits a été effectuée par spectroscopie IR et par détermination de N- et de S en liaison avec leur équivalent en alcali obtenu par titrage. Les produits résultaltsont servi à la synthèse des substances selon I dont la réaction est décrite dans les exemples suivants. EXEMPLES 2 à 6: On a opéré comme dans ltexemple l,sauf en ce que la phase 1 a été répétée deux, trois, quatre, einq ou six fois avant la phase 2. EXEMPLE 7 Préparation de composés de formule I avec X =-CH=CH-, R1 = R1 = R2 = R2' = H, Me Na, Z = C1, n = n' = 1. On a transformé 0,3 mole de II par chauffage dans de l'eau à 850c avec 0?3 mole de CaCO3,en une solution à 10%. Après addition de 0,5 mole supplémentaire de CaCO3, on a introduit sous agitation 0,66 mole dé chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle et poursuivi l'agitation pendant 1 heu-e à 950C. On a séparé le CaCO3 en excès par filtration à chaud et déterminé 11 équivalent Ca d.ns le filtrat. On a précipité la totalité du Ca par addition de la quantité équivalente de NaHCO3 (environ 61 g = 0,73 ole) et séparé du CaCO3 par filtration à chaud. Le filtrat a été additionné à chaud du même volume de solution de NaCl. le sel de Na de I se séparant sous forme d'une masse granuleuse plastique se solidifiant à froid qui a été rapidement lavée à l'eau froide et séchée. Le rendement s'est élevé à environ 76% de la théorie. Mise à part sa teneur très fai- ble en NaCl,le produit était pur; on peut au besoin le débarrasser du NaCI par recristallisation dans le méthanol. EXEMPLE 8 Préparation de composés de formule I avec X =-CH==CH-, R1= = R2 = R2' = H, Me = NH4, Z = Cl, n = n' = 1. On a opére comme dans l'exemple 7, à la différence que, après séparation par filtration du CaCO3 en excès et détermination du Ca dans le filtrat, celui-ci a été ajusté à pH = 8,5 avec de l'ammoniaque et mis à réagir avec la quantité équivalente d'une solution concentrée d'oxalate d'ammonium. On a séparé par filtration l'oxalate de Ca précipité et précipité le sel de NH4 du produit de réaction avec une solution de NH4C1 (à 25%). EXEMPLE 9 Préparation de composés de formule I avec X = -CH = CH-, R1= R1= R2 = R2 = méthyle, Me = Na, Z = Br, n = n' = 1. On a opéré comme dans l'exemple 7 en utilisant un composé II (R2 = R2' = méthyle) et du chlorure de 3,4-dibromobenzènesulfonyle. EXEMPLE 10 Préparation Qe composés de formule I avec X = -CH=CH-, R1 = R1' = H, R2 = R2' = 3,4-dichlorobenzènesulfonyle, n = n'1 = 1. On a opéré selon l'exemple 8 avec 1,1 mole de CaCO3 et 1,4 mole de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle ainsi qu'environ 135 g = 1,6 mole de NaHCO3. EXEi5PLE Préparation de composés de formule I avec X = -CH=CH-, R1 = R1' = benzyle, R2 = R2' = H, n' = 1 On a opéré comme dans l'exemple 9 avec utilisation du composé II (R1 = R'1 =benzyle) et dans l'exemple 7 avec mise en oeuvre de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle. EXEMPLE 12 Préparation de composés de formule I avec X = -CH = R1 = R1' = R2 = R2' = 3,4-dichlorobenzènesulfonyle, n = n' = 1. On a opéré comme dans l'exemple ll avec utilisation du composé II (R1 = R1' = butyle), et dans l'exemple 10. EXEMPLES 13 à 18: On a procédé comme dans les exemples 7à 12 avec utilisation du comnosé II et X = La caractérisation des nouveaux dérivés de sulfonaide obtenus suivant les exemples 7 à 18) ainsi que celle d'autres non décrits ici,est effectuée selon les méthodes décrites dans ltexem- ple 1 auxquelles sont soumises les substances cbtenues chaque fois avec un rendement élevé,éventuellement après recristallisation dans le méthanol en vue de 1 élimination du NaC1. Les exemples suivants décrivent l'utilisation des nouveaux dérivés de sulfonamide dans des compositions cosmétiques et des préparation pharmaceutiques. EXEMPLE lc 2 parties d'un dérivé de sulfonamide selon l'invention ont été dissoutes dans 98 parties d'une émulsion huile/eau. La préparation a montré un effet protecteur de la peau. EXEMPLE 20 Pour le traitement de la gastrite par une cure intermittente, on a utilisé une préparation constituée de 5 parties d'un dérivé de sulfonamide selon l'invention et 95 parties d'une solution aqueuse contenant des correctifs. EXEMPLE 21 Pour le traitement de brulures,on a utilisé un gel pouvant être obtenu par disolution de 10 partis d'un dérivé de sulfonamide selon l'invention et par exemple, de 5 parties dtun éther cellulosique dans 85 parties d'eau distillée. L'utilisation des nouveaux dérivés de sulfonamide n'est pas limitée par les exemples 19 à 21. Les nouveaux dérivés de ulfona- mide peuvent notamment être utilisés en mélange entre eux et/ou avec d'autres ingrédients actifs et/ou médicaments. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de sulfonamide de formule générale I dans laquelle X désigne le groupe -CH=CH- ou -CH2-CH2-, Z un halogène, de préférence du chlore ou du brome, Me un cation non toxique, de préférence un cation alcalin tel que le sodium les restes R1 et R1' qui peuvent être identiques ou différents représentent lthydrogène, un reste alcoyle, aralcoyle ou aryle, et les restes R2 et R'2 > qui peuvent également être identiques ou différents, désignent l'hydrogène, un reste alcoyle, alcoyle, aryle ou le 3,4-dihalogènobenzènesulfonyle, n et n' représentant des nombres entiers de 1 à 6. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des restes R1, R'1, R2 ou R'2 ne représente pas l'hydrogène. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense des sels de l'acide 4,4'-diaminostilbènesulfonique ou ses dérivés N,N'-substitués en solution aqueuse, soit avec du l-chlorosulfonyl-4-acétaminobenzène (CAB) ou ses dérivés N-substitués, soit avec du l-chlorosulfonyl4-carbéthoxyaminobenzène (CCB) ou ses dérivés N-substitués, qu'on libère ensuite par hydrolyse la fonction amino primaire ou secondaire, qu'on répète éventuellement la condensation de l'amine primaire ou secondaire résultante avec CAB ou CCI3 ou leurs dérivés N-substitués, qu'on libère la fonction amino primaire ou secondaire et qu'on fait finalement agir le 1-chlorosulfonyl-3,4-dihalogèno benzène (DZBS). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour la condensation, on utilise les sels de calcium des acides sulfoniques correspondants. 5. Compositions cosmétiques et pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés selon l'une des re vendications 1 et 2.