Brevet FR2259094A1 — publié le 19750822

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'acides acylamido-7 désacétoxycéphalosporaniques caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à partir d'acides acylamido-7 cé- phalosporaniques QA sont désacétoxylés au moyen d'un sel vanadeux. I1 existe des procédés de préparation de ces composés mais aucun n'est réellement satiseaisant. Pour la plupart, les modes connus opèrent l'oxydation d'une pénicilline et ne diffèrent entre eux que par le mode de déshydratation et réarrangement de l'oxyde obtenu.Dans le brevet français n 1589659 de Eli Lilly & C , on a recours au chauffage dans un solvant en milieu acide pour réaliser la déshydratation; dans le brevet français n 2035416 de Eli Lilly & CO, on utilise l'anhydride acétique comme agent déshydratant; dans le brevet américain n 3275626 ae Eli Lilly, on utilise un acide sulfonique; il en est de même dans les brevets français n0 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd qui préconisent aussi l'emploi de l'acide phosphorique; dans le brevet français n 2133761 de Toyama Chemical C , on opère en présence d'un acide de liewis. Dans le brevet allemand n 2064107 de Hoechst, on utilise un sel de triphénylphosphonium.Un autre inconvenient de ce type de procédé est qu'il exige que la pénicilline traitée soit sous la forme d'esters, ce qui entraîne la nécessité de désestérifier, le composé céphalosporanique obtenu. Pour toutes ces raisons, on a cherché une autre voie d'accès aux acides acylsmido-7 désacétoxycéphalosporaniques; cette autre voie consiste dans la désacétoxylation directe des acides acylamido-7 céphalosporaniques. Dans le brevet allemand n 2209020 de Eli Lilly, on forme un amidinothiométhyl-3 dérivé au'moyen de la thiourée et ce dérivé est réduit par le nickel de Raney; ce procédé présente l'inconvénient de la présence d'impuretés, provenant de la thiourée-, difficiles à éliminer.Dans le brevet allemand n 2160319 de Takeda Chemical Industries, on traite directement les acides acylamido-7 céphalosporaniques par un sel chromeux; ce procédé est très intéressant parce qu'il ne donne pas de sous-produit gênant mais la réduction est parfois incom plète de sorte que le dérivé désacétoxylé est souvent accompagné à dérivé acétoxylé de départ. - Il a été trouvé par la Demanderesse que les acides acylamido-7 désacétoxycéphalosporaniques pouvaient être plus complete- ment et plus facilement obtenus en effectuant la réduction des acides acylamido-7 céphalosporaniques par un sel vanadeux. Il se forme un isomère du dérivé désiré, lequel est obtenu par réarrangement au moyen d'une base azotée tertiaire dans un solvant polaire. dans laquelle k représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe méthyl-5 isoxazolylène-3,4 et ceux de formule - CH2 - , - 0 - CH2. - , - 0 - CH(CH3) - O - CH(C2H5) - , - O - CH(C6H5) - , CH(OCH3) - et - CH(NH2); R représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste méthoxy, procédé suivant lequel on fait agir un sel de vanadium II sur une céphalosporine de formule II cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. Somme sels de vanadium II, on peut citer, par exemple, le sulfate, le-chlorure et l'acétate; ces sels sont utilisés en solution dans un solvant convenable tel que l'eau, les acides minéraux dilués non oxydants, les acides carboxyliques non oxy4 dants dilués ou non et les alcools. Dans la deuxième partie de l'opération, la base azotée est choisie parmi les amines tertiaires coe la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine, la N-méthylpipé- ridine, la N-éthyl pipéridine, la N-méthylmorpholine et la N-éthylmorpholine. Le solvant polaire est choisi, préférablement, parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées, les imidazolidones N,N'-disubstituées et les trialcoylchlorosilanes. Comme exemples c1e tels solvants, il peut être cité le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diisopropylformamide, le N,N-dibutylformamide, le N,N-dipentylformamide, le N-méthyl-N-êthylformamide, le N-méthyl-N-phénylformamide, le N-éthyl N-(m-tolyl)for mamide, le N-propyl N-( diméthyl-3,5 phényl) formamide, le N,N-diphénylformamide, le N,N-bis(méthyl-4 phényl)formamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl)-N-méthylformamide, le N,N-bis-(diméthyl -2,4 phényl)formamide, le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diéthylacétamide, le N,N-diisopropylacétamide, le N,N-dibutylacétamide, le N,N-di-tert-butylacétamide, le N,N-diméthylpropionamide, le N,N-diéthylpropionamide, le N,N-dipentylpropionamide, le N,N-diméthylbutanamide, le N,N-diéthylbutanamide, le N,N-diméthyldécanamide, le N,N-diméthylbenzamide, le N,N-diéthylbenzamide, le N,N-dipropyl-m-toluamide, le N,N-dibutyl-p-toluamide, le N-phényl N-méthylacétamide, le N-(p-tolyl) N-éthylacétamide, le N-(diméthyl-3,5 lphényl) N-méthyl-propionamide, le tétraméthyl-N,N,3,5 benzamide, le N,N-dibutyl éthyl-4 benzamide, le N,N-diphénylacétamide, le N-(méthyl-3 phényl) N-éthylbenzamide, le N,N-bis (méthyl-2 phényl)propionamide, le N,N-bis (diméthyl-3,5 lphényl) propionamide, le N-formylpipéridine, la N-acétylpyrrolidine, la N-propionylmorpholine, la N-acétyl diméthyl-4,5 pyrrolidine, la N-butanoylpipérieine, la N-acétyl méthyl-6 pipéridine, la méthyl-1 pyrrolidone-2, la phenyl-1 pyrrolidone-2, la butyl-1 pipéridone-2, la pentyl-1 pipéridone-2, la (m-tolyl)-1 pipéridone-2, la éthyl-1 pipéridone-2, la méthyl-1 pipéridone-2 la phényl @1 pipéridone-2, la propyl-2 pipéridone-2, la isopropyl-1 pyrrolidond-2, la N-méthyl homopipéridone-2, la N-éthyl homopipéridone-2, la tétraméthylurée, la tétraéthylurée, la N,N-diméthyl N'nN'-diéthylurée, la N,N@-diméthylcarbanilide, la N(p-tolyl) N,N',N'-triméthylurée, la diméthyl-1,3 imidazolidone-2, la dipropyl-1,3 imidazolidone-2, la diisobutyl-1,3 imidazolidone-2, la méthyl-1 phényl-3 imidazolidone-2, la tétraméthyl-1,3,4,5 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 diéthyl-4,5 imidazolidone-2, la éthyl-1 p-tolyl-3 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 hexahydropyrimidone-2, la bis(hydroxyméthyl)-1,3 tétrahydropyrimidone-2, la isopropyl-1 tétrahydropyrimidone-2@ la dimorpholinocarbonyle, le dipyrrolidiniocarbonyle et le dipipéridinocarbonyle. Des exemples de préparation sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide[(méthyl-5(chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Dans 600 millilitres d'éthanol, on introduit 30 millilitres d'acide chlorhydrique concentré et 49,1 grammes (0,1 mole) d'acide [méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido] céphalosnoronìoue; on élimine l'air présent par un courant d'azote et ajoute, en quelques minutes, une solution de 51 grammes d'acétate vanadeux dans un litre d'éthanol; on abandonne pendant deur heures en agitant sous courant d'azote puis porte à léger reflux pendant 15 minutes; on fait passer un courant d'air jusqu'à décoloration de la solution et neutralise à pH 5 par addition dtarmoniaque concentrée; on élimine l'éthanol par distillation dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par un litre d'éther; on seche sur sulfate de sodium anhydre et élimine l'éther dans un évaporateur rotatif. lie résidu est repris par 300 grammes d'un mélange de pyridine et diméthylformamide (1:2) et maintenu à 60 C pendant 5 heures, on élimine ces deux derniers composés sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par 600 millilitres d'eau distillée et accorde le pE au voisinage de 6 par addition d'acide chlorhydrique. On extrait trois fois avec de l'éther, réunit les trois prodùits d'extraction, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 Acide alpha-aminopénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique ou CEPHALEXINE Dans 600 millilitres d'acide chlorhydrique N/2, on introduit 40,4 grammes (0,1 mole) d'acide alpha-aminophénylacétamido-7 céphalosporanique; on élimine l'air présent par un courant de gaz carbonique et ajoute, en quelques minutes, une solution aqueuse contenant 44 grammes (0,3 mole) de sulfate vanadeux dans 500 millilitres d'eau distlllee bouillie et saturée de gaz car borique. On abandonne pendant deux heures sous courant de gaz carbonique nuis verte à léger reflux; on ajoute 27 grammes (0,1 mole) de chlorure ferrique hexahydraté pour détruire l'excès de sulfate vanadeux puis de l'ammoniaque concentrée nour éliminer les sels métalliques sous forme d'hydroxyde On maintient l'ébu- llition encore quelques minutes puis refroidit et accorde le pH au voisinage de @ par addition d'acide phosphorique. On extrait le composé organique formé trois fois avec du chloroforme; les solutions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est éliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. lie résidu est repris par un mélange de 200 grammes de triéthylamine et 50 grammes de triméthyl- chlorosilane.On abandonne jusqu'au lendemain puis élimine, par ébullition, d'abord le triméthylchlorosilane et ensuite la triéthylamine, en terminant sous pression réduite; le résidu est repris par 500 millilitres d'eau distillée et le pH est accordé au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique;; on extrait trois fois avec du chloroforme, réunit les trois produits d'ex- traction, sèche et évapore le solvant sous pression réduite Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant les acides céphalosporaniques utilisés par une autre céphalos- porine de formule II, on peut, notamment, préparer les composés suivants Acide [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide [(méthyl-5 (.dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycaphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-2-pkénylacétamido)-7 dé sacétoxycépha- lorporanique Acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide phanylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide phénoxyacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 propionamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 butyramido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2phényl-2 acétamido) -7 désacétoxycéphalospora- nique Acide (diméthoxy-2,6 benzamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (dichloro-3,4 alpha-méthoxyphénylacétamido)-7 désacéto xycéphalosporanique R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de désacétoxycéphalosporines de formule I dans laquelle IL représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe méthyl-5 isoxazolylène-3,4 et ceux de formule - CH@-, -0 - CH2 - , - e - CH(CH3) - , - 0 - CH(C2H5)-, - O - CH(C6H5) - , - CH(OCH3) - et - CH(NH2); R représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atonies de chlore, le reste hydroxy et le reste méthoxy, procédé suivant lecuel on fait agir un sel de vanadium II sur une cépha- lospo-ize de formule II cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. 2. Procédé conforme à la revend cation 1 suivant lequel on utilise le sulfate, le chlorure ou l'acétate vanadeux. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que la première phase de l'opération est faite en milieu acide 4. procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce qu'on utilise de l'acide chlorhydrique. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées et les imidazolidones N,N'-disubstituées. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant polaire est le N,N-diméthylformamide. 7. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire est le N,N-diméthylformamide. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant polaire est le triméthylchlorosilane. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8appliqué à la préparation de la céphaléxine. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8 appliqué à la préparation de l'un des composés suivants Acide [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-) isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désa c étoxyc éphalosporanique Acide [(méthyl-5 (dichloro-2,-6 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-4 pyénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpharamino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphaq losporanique Acide (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 désacétoxycapha-( losporanique Acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide phénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide phénoxyacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 propionamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 butyramido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-S phényl-2 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (diméthoxy-2,6 benzamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (dichloro-5,4 alpha-méthoxyphénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique