Brevet FR2263767A1 — publié le 19751010

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés antibiotiques et, plus spécifiquement, à certains dérivés nouveaux de la tolypomycinone et à un procédé pour les préparer. Comme révélé dans le brevet américain-no 3 627 881, on prépare l'antibiotique Tolypomycine Y en cultivant le micro .organisme Streptomyces Tolypophorus (ATCC 21177) dans un milieu nutritif convenable. Le brevet japonais publié n 72.37199 dévoile un procédé suivant lequel on hydrolyse la Tolypomycine Y pour obtenir la tolypomycinone qui a la formule suivante (I) La Tolypomycine Y est connue comme étant un antibiotique très puissant, mais présentant l'inconvénient d'être extrêmement instable en milieu acide ; d'autre part, la tolypomycinone, dont la structure est très similaire à celle de la Tolypomycine Y, a une meilleure stabilité en présence d'acides, mais elle a aussi une activité antibiotique extrêmemeZE réduite.La demanderesse a maintenant découvert-certains dérivés nouveaux de la tolypomyci none, qui ont, de façon inattendue, une bonne activité antibiotique combinée avec une excellente stabilité aux acides. Ces dérivés sont les 3-(amino substitué)-tolypomycinones, les 3- (amino substitué) -16, 17-dihydrotolypomycinones, les3 ,16- di-(amino substitué)-16,17-dihydrotolypomycinones, les 3- (amino substitué)-1,4-dihydrotolypomycinones, les 3- (amino substitué) 1,4,16,17-tétrahydrotolypomycinones et les 3,16-di-(amino subs titué) -1,4,16, 17-tetrahydrotolypomycinones. La présente invention consiste donc en les composes ayant la formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné aliphatique, dont la chaîne d'atomes de carbone peut être interrompue par 1 ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou d'azote, et qui peut être substitué ou non substitué Q représente l'un des groupes suivants (R étant tel que défini ci-dessus) ; et les groupes Suivant un mode de réalisation de la présente invention7 les nouveaux composés antibiotiques sont les 3-(amino substitué)tolypomycinones, les 3-(amino substitué) -16, 17-dihydrotolypomycinones et les 3/16-di-(amino substitué)-16,17-dihydrotolypomy- cinones ayant la formule générale (III) (dans laquelle R et Q sont tels que définis ci-dessus). Suivant un autre mode de' réalisation de l'invention, les nouveaux composés antibiotiques sont les dérivés de 1,4-dihydrotolypomycinone de la formule générale (IV) suivante (dans laquelle R et Q sont tels que définis ci-dessus}. Si le groupe R est substitué, les substituants peuvent être l'un ou plusieurs des suivants : groupes cycloalkyle subs titués ou non substitués ; groupes cycloalcényle substitués ou non substitués ; groupes aryle substitués ou non substitués radicaux hétérocycliques substitués ou non substitués ; groupes hydroxy ; groupes alkoxy, aryloxy ou cycloalkoxy ; groupes carboxyliques et/ou sulfoniques, soit sous forme d'acides libres, soit sous forme d'esters ou d'amides ; atomes d'halogène groupes aldéhyde ou cétone ; groupes nitrile ; et groupes amino substitués ou non substitués.Les groupes cycloalkyle, les groupes cycloalcényle, les groupes aryle et les radicaux hétérocy cliques peuvent être eux-mêmes substitués, les substituants étant de préférence l'un ou plusieurs des suivants : groupes cycliques saturés ou non saturés, groupes aliphatiques à chaine droite ou ramifiée ; groupes~hydroxyalkyle ; groupes hydroxyalkylène ; groupes amino ou alkylamino ou dialkylaminoalkyle ou dialkylamino-alkylène ; groupes hydroxy ; groupes alkoxy ; groupes carboxyliques ou sulfoniques, soit sous forme d'acides libres, soit sous forme d'esters ou d'amides ; atomes d'halogène ; groupes haloalkyle ; groupes aldéhyde ou cétone groupes nitrile ; ou groupes amino substitués ou non substitués. Des exemples de groupes R sont les suivants : groupes alkyle ou alcényle, de préférance ayant de 1 à 10 atomes de carbone groupes cycloalkylalkyle ; groupes cycloalcénylalkyle ; groupes aylalkyleou groupes arylalcényle, tels que les groupes phenylalky- le dans lesquels le groupe phényle peut être non substitué ou peut porter un ou plusieurs substituants, pouvant être identiques ou différents, tels que des groupes alkyle inférieur, des groupes alkoxy inférieur, des groupes amino, des groupes alkylamino, des groupes dialkylamino, des atomes d'halogène, des groupes carboxyliques ou sulfoniques pouvant être sous forme d'acides libres, d'esters ou d'amides). Des exemples spécifiques sont les groupes méthyle, éthyle, 2-hydroxyethyle et 3-hydroxypropyle. Des exemples de groupes R dans lesquels une chaîne aliphatique d'atomes de carbone est interrompue par des atomes d'oxygène sont les suivants : groupes alkoxyalkyle tels que les groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxyéthyle, et éthoxyéthyle ; groupes aryloxyalkyle, tels que le groupe phénoxyméthyle ; et groupes hétérocyclyloxyalkyle. Des exemples de groupes R dans lesquels une chaîne aliphatique d'atomes de carbone est interrompue par un atome d'azote sont les suivants : groupes alkylaminoalkyle; groupes dialkylaminoalkyle, tels que les groupes diméthylaminométhyle, diéthylaminométhyle,diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, et diéthylaminopropyle ; groupes arylaminoalkyle, tels que le groupe phénylaminométhyle ; et groupes hétérocyclylaminoalkyle. Des exemples de groupes R ayant une chaîne aliphatique substituée par un groupe hétérocyclique sont les suivants groupes pyridylalkyle ; groupes pipéridylalkyle; groupes morpholinylalkyle ; groupes pipérazylalkyle ; groupes thiénylalkyle; groupes furylalkyle ; groupes tétrahydrofurylalkyle ; groupes imidazolylalkyle ; groupes oxazolylalkyle ; groupes pyrazolylalkyle ; groupes pyrrylalkyle ; groupes pyrrolidylalkyle ; et groupes triazolylalkyle. Des exemples de groupes R dans lesquels une chalne aliphatique est substituée par un groupe aryle sont les suivants benzyle ; chlorobenzyle ; méthoxybenzyle ; phényléthyle ; méthoxyphényléthyle ; chlorophényléthyle ; méthylaminobenzyle diméthylaminobenzyle ; éthylaminobenzyle ; diéthylaminobenzyle ; méthyléthylaminobenzyle ; méthylaminophényléthyle ; diméthylaminophényléthyle ; éthylaminophényléthyle ; et diethylaminophényléthyle. Une classe préférée de composés- suivant la présente invention est celle dans laquelle le groupe amino en position 3 est lie, à un groupe méthylène faisant partie du groupe R il s'agit donc de composés contenant la structure -NHCH2en position 3. Des exemples spécifiques de tels groupes sont les suivants : méthyle; éthyle; benzyle ; 4-(N,N-dimethylamino)benzyle ; N-morpholinomethyle ; 2-hydroxyethyle ; 3-hydroxypropyle ; 2-(N,N-diméthylamino)-éthyîe ; 3-(N,N-diméthylamino)propyle ; 4 pyridylmethyle ; 2-tétrahydrofurylméthyle ; 4-(Nméthyl)-pipéridylméthyle. Parmi les nouveaux composés selon la présente invention, il y a les suivants 1. 3-benzJlaminotolypomycinone . 2. 3,16-di-(benzylamino)-16,17-dihydrotolypomycinone. 3. 3-méthylaminotolypomycinone. 4 3, 16-di- (méth-lamino)-16, 17 -dihydrutolypomycinone. 5. 3-(2-morpholinoéthylamino)-tolypomycinone. 6. 3,16-bis-(2-morpholinoéthylamino)-16,17-dihydrotolypomycinone. 7. 3-(2-hydroxyéthylamino)-tolypomycinone. 8. 3-[3-(N,N-diméthylamino)-propylamino]-tolypomycinone. 9. 3-benzylamino-16, 17-dihydrotolypomycinone. 10. 3-[2-(diméthylamino)-éthylamino]-tolypomycinone. 11. 3-[4-(N-méthylpipéridyl)-méthylamino]-tolypomycinone. 12. 3-(3-hydroxypropylamino)-tolypomycinone. 13. 3-méthylamino-16,17-dihydrotolypomycinone. 14. 3-(4-pyridyl)-méthylamino-tolypomycinone. 15. 3 - (2 tétrahydrofuryl)-méthylamino-tolypomycinone. 16. 3-(pipéronylamino)-tolypomycinone. 17. 3-(p-diméthylamino-benzylamino)-tolypomycinone. 18. 3-[2-(4-imidazolyl)éthylamino]-tolypomycinone. 19. 3-[&gamma;-(4-méthylpipérazine-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. 20. 3-(2-thénylamino)-tolypomycinone. 21. 3- (#-imidazolid ine-2-one-l-yl-éthylamino) -tolypomycinone. 22. 3-[#-(p-hydroxyphényl)-éthilamino]-tolypomycinone. 23. 3-(4-hydroxy-3-méthoxybenzylamino)-tolypomycinone. 24. 3-[#-(2-pyridyl)-éthylamino]-tolypomycinone. 25. 3 - 3- (3-pyridylméthylamino) -tolypomycinone. 26. 3-(#-pipéridino-éthylamino)-tolypomycinone. 27. 3-[#-(5-nitro-pyridine-2-yl)-aminoéthylamino]-tolypomycinone 28. 3-(N-méthylpyrrolidine-2-yl-méthylamiono)-tolypomycinone. 29. 3-(N-méthylpyrrolidine-2-yl-méthylamino)-tolypomycinone. 30. 3-(pyrazinylméthylamino)-tolypomycinone. 31. 3-[#-(1,2,4-triazol-1-yl)-éthylamino]-tolypomycinone. 32. 3-[&gamma;-(1,2,4-triazol-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. 33. 3-[&gamma;-(1,2,3,4-tétrazol-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. 34. 3- (N- méthylpipérid ine-3 -yl-méthyl amino) -tolypomyc inonde. 35, 3- (pyrid ine- 2-yl-méthylamino) -tolypomycinone. 36. 3-(2-thénylamino)-1,4-dihydrotolypomycinone. 37. 3-[#-morpholinoéthyl-amino]-1,4-dihydrotolypomycinone. 38. 3-(N,N-diméthylaminoéthyl-amino)-1,4-dihydrotolypomycinone. 39. 3 - rne'thyiarnino -1,4-dihydrotolypomycinone. 40. 3-tétrahydrofurfurylamino-1,4-dihydrotolypomycinone. 41. 3-(3-hydroxypropylamino)-1,4-dihydrotolypomycinone. Les composés 1 à 35 sont de nouveaux composés répondant à la formule générale précédente (III), alors que les composés 36 à 41 sont de nouveaux composés répondant à la formule générale précédente (IV). Ces composés sont identifiés ci-après par les numéros indiqués dans la liste ci-dessus. On peut préparer les composés de la formule générale (III) en ajoutant une amine à la tolypomycinone et en ajoutant ensuite de préférence un agent oxydant, tel que le ferricyanure de potassium, le bioxyde de manganèse, le-persulfate d'ammonium ou le peroxyde d'hydrogène. On met habituellement le procédé en oeuvre en présence d'un solvant, par exemple le chloroforme, le benzène, le toluène ou le dioxanne. La température à laquelle on effectue la réaction n'est pas critique et, de ce fait, on opère de préférence à la température ambiante. Les réactifs, à- savoir l'amine et la tolypomycinone, sont utilisés de préférence en proportions stoechiométriques ou bien l'amine est employée en excès. Suivant la réactivité de l'amine, il est possible d'introduire le substituant amino soit seulement en position 3, soit à la fois en position 3 et en position 16, pour former la 3,16-di-(amino substitué)-16,17-dihydrotolypanycinone. Normalement, un grand excès de l'amine entralnera la substitution à la fois en position 3 et en position 16, alors que des proportions équimolaires des réactifs ou un excès modéré de l'amine feront prédominer la substitution en position 3. De petites quantités des dérivés 3,16-di-(amino substitué), qui se forment parfois durant la préparation des dérivés substitués en 3, peuvent être séparées par des techniques connues, par exemple par chromatographie. Les 3- (amino substitué) -16 ,17-dihydrotolypomycinones peuvent être préparées comme décrit ci-dessus, à partir de la 16, 17-dihydrotolypomycinone . Les 3-,16-di-(amino substitué) 16,17-dihydrotolypomycinones peuvent être préparées à partir soit de la tolypomycinone, soit de la 16,17-dihydrotolypomycinone. Les composés de la formule(IV), c'est-à-dire les 3- (amino substitué)-1,4-dihydrotolypomycinones, les 3- (amino substitué) -1,4,16 ,17-tétrahydrotolypomycinones, et les 3,16di-(amino substitué)-1,4,16,17-tétrahydrotolypomycinones, peuvent être, et sont de préférence, préparés par réduction, respectivement, des 3- (amino substitué) -tolypomycinones, 3-(amino asubstitué)-16,17-dihydrotolypomycinones ou 3,16-di (amino substitué)-16,17-dihydrotolypomycinones correspondantes. On peut utiliser pour la réduction n'importe lequel des agents réducteurs communément employés pour ce type de réaction, comme par exemple l'acide L(+)-ascorbique ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable, tel que le palladium sur charbon de bois ou le palladium sur sulfate de baryum On a constaté que là réaction est effectuée de la façon la plus convenable par emploi de l'acide L(+)-ascorbique ; cette réaction aura normalement lieu en présence d'un solvant (par exemple un alcanol, par exemple le méthanol ou l'ethanol) et, étant donné que la température de réaction 'est pas critique, à la température ambiante. Les composés suivant la présente invention / c'est-à- dire les composés de la formule (II),7 possèdent une activité antibiotique précieuse et, comme démontré par les données de concentration inhibitrice minimale, ils sont des agents antibactériens puissants contre les bactéries Gram-positives et lesbactéries Gram-négatives. Leur activité est bactéricide. Les composés suivant l'invention peuvent donc être employés pour combattre les infections à la fois chez l'animal et chez l'homme. En outre, les composés selon l'invention sont stables dans les conditions de pH, qui prévalent dans les liquides biologiques du système digestif ; en particulier, ils sont stables dans les conditions de pH existant dans l'estomac des animaux et des êtres humains. Ceci contraste avec la Tolypomycine Y et la tolypomycinone, étant donné que la première, bien qu'elle soit un agent antibiotique très puissant, est instable en présence des acides, tandis que la seconde, bien qu'elle ait une stabilité améliorée dans les conditions acides, a une activité antibiotique sensiblement diminuée. La stabilité des composés suivant l'invention dans les conditions acides, telles que celles qui existent dans l'estomac des animaux et des êtres humains, permet l'administration par la voie orale des composés, ce qui est un avantage substantiel, étant donné que l'administration parla voie orale est le mode d'administration généralement préferé pour les antibiotiques. Les composés selon l'invention sont également utiles comme produits intermédiaires stables dans la préparation d'autres composés pharmaceutiquement actifs. L'invention consiste donc en outre en une composition pharmaceutique comprenant un composé de la formule (II), (III) ou (IV) en mélange avec un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. La composition est formulée de préférence en vue de l'administration par la voie orale et elle peut être, par conséquent, sous forme, par exemple, d'un comprimé, d'une capsule, d'une dragée ou d'une poudre. Quelques applications thérapeutiques particulières des composés bactéricides suivant l'invention, pouvant être citées à titre d'exemples purement indicatifs et nullement limitatifs, sont le traitement des maladies suivantes blennorragie , pneumonie, infections de l'appareil digestif, diverses sortes d'abcès. L'invention est décrite plus en détail en référence aux exemples suivants. Les valeurs d Rf données dans les exemples sont en référence au.Rf de la tolypomycinone et elles sont calculées par la formule : Rf (one) = Rf du composé/Rf de la tolypomycinone. LesspectresU.V. sont déterminés dans le méthanol et A max est rapportée en nm dans les exemples, log g étant rapporté entre parenthèses. Les pourcentages sont en poids. Les dérivés-de la tolypomycinone suivant l'invention peuvent aussi être employés sous forme de sels pharmaceuti quement actifs formés par addition d'un acide, tel que, par exemple, HC1, l'acide citrique, l'acide oxalique. En outre, les composes de la formule générale (IV) peuvent être utilisés sous forme de sels formés par addition d'une base, par exemple sous forme de sels de métaux alcalins ou de bases organiques telles que la triéthylamine. EXEMPLE 1 Préparation de la 3-benzylaminotolypomycinone (Composé 1) On ajoute lentement en 1 heure, à 1 g de tolypomycinone dissous dans 30 ml de chloroforme,500 mg de benzylamine dissous dans 5 ml de chloroforme. On ajoute ensuite 1,25 g de bioxyde de manganèse. On agite le mélange pendant 20 h et on le filtre, après quoi on lui ajoute 10 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique. On sépare la phase organique, on la soumet à une extraction avec trois portions de 10 m-l d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant par évaporation. On dissout la substance solide résultante dans 2 ml d'acétate d'éthyle et on fait passer la solution à travers une colonne de chromatographie ayant un diamètre interne de 4,6 cm et une hauteur de 46 cm (volume 770 ml), cette colonne étant remplie de Silica Gel 60 Merck. On élue la colonne avec un mélange acétate d'éthyle/benzène dans le rapport 8Q/20 (v/v). Les fractions,de 10 ml chacune, qui, en chromato graphiesurcouche mince, CCM, (sur Silica Gel 60 Merck F254) présentent un composant violet ayant un Rf(one) = 1,36 (phase mobile acétate d'éthyle) sont recueillies, combinées, séchées, dissoutes dans 1,5 ml d'acétate d'éthyle et passées à travers une seconde colonne (diamètre interne 2,4 cm, hauteur 37 cm , volume 165 ml) remplie de Silica Gel 60 Merck.On élue la colonne avec un mélange dans le rapport 90/10 (v/v) acétate d'éthyle/métinolcontenant 1 z d'acide oxalique. Les fractions qui, dans la CCM effectuée comme ci-dessus, présentent un composant violet ayant un Rf (one) = 1,36 sont recueillies et combinées, le solvant -est chassé par évaporation et le résidu est dissous dans 100 ml de chloroforme. La solution organique est ensuite lavée avec trois portions de 20 ml d'eau, puis elle est séchée et le solvant est chassé par évaporation. Le rendement est de 68 %. Dn fait ensuite recristalliser trois fois dans le chloroforme le produit solide obtenu par addition de 15 volumes de n-hexane. On constate, à l'analyse, que la teneur en azote du produit est de 3,14 %, la valeur calculée étant de 3,44 %. Spectre W : 234 (4,43) ; 264 (4,33) ; 319 (4,13) ; 362 (3,37) 535 (3,28). Le bioxyde de manganèse employé est préparé comme suit : on dissout 10 g de MnSO4. H20 dans 200 ml d'eau, après quoi on ajoute 6,2 g de KMnO4. On ajoute une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et on chauffe le mélange à 80-900C pendant 3 h. On récupère la substance solide, on la lave à l'eau, on la filtre et on la sèche à 1200C pendant 4 h. EXEMPLE 2 Préparation de la 3, 16-di- (benzylamino) -16 ,17-dihydrotolypomy- cinone (Composé 2.) On dissout 300mg de tolypomycinone dans 6 ml de dioxanne et, tout en agitant la solution et en la refroidissant avec de l'eau glacée, on y ajoute 0,5 ml de benzylamine. On agite encore le mélange pendant 6 h à la température ambiante. On verse ensuite la solution violette dans 60 ml de chloroforme et on agite le mélange avec 60 ml d'une solution aqueuse à 2,5 % de ferricyanure de potassium. On élève ensuite le pH de la solution aqueuse à 7 en y ajoutant de l'acide chlorhydrique 1N, sous agitation. Après avoir séparé la couche organique, on soumet la couche aqueuse à une extraction avec 20 ml de chloroforme. On combine les solutions chloroformiques, on les lave avec 20 ml d'eau, on les sèche et on fait évaporer le chloroforme sous vide. En CCM (phase mobile acétate d'éthyle, Silica Gel 60 Merck F.254), le produit présente une tache unique à Rf(one) = 1,73. La substance est chromatographiée sur une colonne con tenant 25 g de Silica Gel 60 Merck et elle est éluée avec de l'acétate d'éthyle pour fournir 280 mg du produit recherché. On trouvé, à lranalyse,que la teneur en azote estde 4,77 %, la valeur calculée étant de 4,55 %. Spectre UV : 233 (4,37) ; 262 (4,3i) ; 315 (4,19) ; 377 (3,87) 522 (3,26). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) (dans CDCl3 , 60 Mc) du produit obtenu montre l'absence du signal de H(3) et la présence d'un signal à S = 7,42 ppm attribuable aux cinq protons aromatiques du groupe benzyle. EXEMPLE 3 Préparation de la 3-méthylaminotolypomycinone (Composé 3) et de la 3, 16-di-(méthylamino)-16,17-dihydrotolypomycinone (Composé 4) A 500 mg de tolypomycinone dissous dans 5 ml de dioxanne, on ajoute 0,12 ml d'une solution à 17,5 % de méthylamine dans le mélange eau/dioxanne (1:1 en volume) en 30 mn, tout en agitant et à une température inférieure à 100C. On agite encore le mélange pendant encore 1 h, après quoi on lui ajoute 600 mg de bioxyde de manganèse. On agite alors le mélange pendant 1 h, puis on le filtre et on lui ajoute 100 ml de chloroforme et 8 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'acide citrique. On sépare alors- la couche organique, on la lave avec trois portions de 10 mi d'eau et on la seche, le solvant étant ensuite chassé par évaporation. On dissout la substance solide obtenue dans un mélange benzène/acétate d'éthyle/méthanol (10:90:1 en volume) et on soumet la solution à une chromatographie à travers 100 volumes de Silica Gel 60 Merck imprégnés de 1 % d'acide oxalique. On effectue I'élution avec un mélange benzene/acétate d'éthyle/méthanol (10:90:1), l'acétate d d'éthyle contenant 1 % d'acide oxalique.Chaque fraction de 10 ml est chromatographiéepar CCM avec emploi, comme phase mobile, d'un mélange benzène/ acétate d'éthyle/méthanol (10:90:1). On recueille les fractions présentant un composant violet à Rf(one) = 0,86, on les combine et on les sèche, pour obtenir 110 mg de 3-méthylaminotolypomycinone. Teneur en azote du produit : trouvée 3,87 % ; calculée 3,79 %. Spectre W : 234(4,42); 264 (4,34) ; 319 (4,08) ; 362 (3,80) ; 533 (3,17). On poursuit l'élution en utilisant, comme éluant, un mélange méthanol/acétone (80/20) et les fractions présentant un composant brun-violet à Rf(one)=0,54 en CCM (dans les mêmes conditions que ci-dessus) sont recueillies, combinées et séchées pour fournir 120 mg de 3,16-di-(méthylamino)16,17-dihydrotolypomycinone. Spectre UV : 234 (4,30) ; 262 (4,26) ; 318 (4,08) ; 373 (3,97) ; 530 (3,39). On répète l'expérience en utilisant les mêmes quantités de réactifs et les mêmes conditions opératoires, sauf que l'on emploie du chloroforme comme solvant de la réaction. EXEMPLE 4 Préparation de la 3-(2-morpholinioéthyl amino)-tolypomycinone (Composé 5) et de la 3,16-bis-(2-morpholinoéthylamino)-16,17- dihydrotolypomycinone (Composé 6) On dissout 200 ml de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme et on ajoute. en 1 h, 1 ml d'une solution de N-(2 aminoéthyl) -morpholine à 8 % dans le chloroforme. On agite la solution pendant 30 mn, après quoi on ajoute 200 ml de bioxyde de manganese. On agite la solution pendant encore 45 mn et on la filtre, puis on y ajoute 30 ml de chloroforme. On lave la solution organique avec 4 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique, puis on la lave avec trois portions de 10 ml d'eau. On sèche la phase organique et on chasse le solvant par évaporation. On dissout le produit obtenu dans un mélange acétate d'éthyle/chloroforme/méthanc-dans le rapport en volume 60:37:5 et on soumet la solution à une chromatographie à travers 100 parties de Silica Gel 60 Merck, puis on l'élue avec le même mélange de solvants. On combine les fractions présentant un composant violet à Rf(one) = 0,58 en CCM (Silica Gel 60 Merck F254), en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/chloroforme/méthanol dans les proportions 60:37:5 et on chasse le solvant par évaporation, pour obtenir 0,120 g du Composé 5. Teneur en azote : calculée5,01 %- ; trouvée 4,94 %. Spectre UV : 230 (4,41); 264 (4,27) ; 318 (4,10) ; 362 (3,83) ; 533 (3,23). On élue ensuite la colonne avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol dans le rapport 50:50 (en volume) et l'on combine les fractions présentant un Rf(one) = 0,08 en CCM (dans les mêmes conditions que ci-dessus), on les sèche et on chasse les solvants par évaporation, pour obtenir 50 mg du Composé 6. EXEMPLE 5 Préparation de la 3-(2-hydroxyéthylamino)-tolypomycinone (Composé 7) A une solution de 180 mg de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme, on ajoute 15 mg d'éthanolamine dans 0,075 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant une heure, on ajoute encore 10 mg d'amine. On agite ensuite le mélange pendant 30 mn, après quoi on le lave cinq fois avec une solution aqueuse a 0,5 % d'acide citrique. On ajoute alors 5 ml d'une solution aqueuse à 5 * de ferricyanure de potassium. On sèche la couche organique et on fait évaporer le solvant sous vide. Le produit solide obtenu est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck et il est élué avec de l'acétate d'éthyle contenant 1 % d'acide oxalique. Les fractions présentant en CCM(Silica Gel 60 Merck F254), un composant violet a Rf(one) = 0,64 (phase mobile acétate d'éthyle) sont combinées, concentrées, lavées à l'eau, séchées et le-solvant est évaporé sous vide. EXEMPLE 6 Préparation de la 3-/ 3-(N,N-diméthylamino)-propylamino ]- tolypomycinone (Composé 8) A une solution de 318 mg de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme, on ajoute graduellement7 en 1 h753 mg de N,N diméthylpropylènediamine dissous dans 0,5 ml de chloroforme, tout en maintenant la température au-dessous de 100C et en agitant le mélange. On continue d'agiter pendant encore 1 h, on ajoute 310 mg de bioxyde de manganèse et, après encore 30 mn d'agitation, on filtre le mélange. On ajoute 50 ml de chloroforme et 5 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'acide citrique. On sépare la couche organique, on la lave trois fois, chaque fois avec 10 ml d' eau r on la sèche et on fait évaporer le solvant. On dissout la substance solide dans 1 ml de méthanol et on fait passer la solution à travers une colonne de Silica Gel 60 Merck, en utilisant comme éluant le mélange méthanol/ eau (80:20 en volume). On combine les fractions qui, en CCM (Silica Gel 60 Merck F254), présentent un composant violet à Rf(one) = 0,16 (phase mobile acétate d'éthyle/pyridine, 70:30 en volume). On fait évaporer le méthanol sous vide et on soumet la phase aqueuse résiduelle à une extraction un certain nombre de fois avec du chloroforme. On combine les extraits organiques, on les sèche et on fait évaporer le solvant, ce qui fournit 80 mg du Composé 8. Spectre UV : 234 (4,45) ; 264 (4,37) ; 319 (4,17) ; 362 (3,89) ; 535 (3,25). EXEMPLE 7 (a) Préparation de la 16,17-dihydrotolypomycinone On dissout 300 mg de tolypomycinone dans 25 ml d'éthanol et on hydrogène la solution à la température ambiante et à la pression atmosphérique en présence de 50 mg de palladium sur charbon de bois. Au cours d'une heure à 270C, 35 ml d'hydrogène sont consommés. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat jusqu'à un sixième de son volume initial, et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite alors longtemps la solution avec une solution à 3 % de chlorure ferrique (quatre portions, chacune de 30 ml).Ensuite,on lave deux fois à l'eau la phase organique, on la sèche et on chasse le solvant par évaporation.On obtient de la 16,17-dihydrotolypomycinone pratiquement pure ayant un Rf(one) = 0,98 (éluant acétate d'éthyle) en CCM (Silica Gel 60 Merck F254). (b) Préparation de la 3-benzvlamino-16,17-dihydrotolypomvcinone (Composé 9) On dissout 400 mg de 16, 17-dihydrotolypomycinone dans 8 ml de dioxanne et, tout en refroidissant avec de l'eau glacée, on ajoute graduellement 0,4 ml de benzylamine, sous agitation. On agite la solution pendant encore 40 mn tout en refroidissant. On ajoute alors 75 ml de chloroforme, suivis de 75 ml d'une solution aqueuse à 3 % de ferricyanure de potassium. On ajuste le pH à 7 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 0,5N. On sépare la couche organique et on soumet la couche aqueuse à une extraction avec 30 ml de chloroforme. On combine les extraits organiques, on les lave avec 20 ml d'eau, on les sèche et on chasse le solvant par evaporation sous vide. Une chromatographie sur couche mince de Silica Gel 60 Merck F254, avec emploi, comme phase mobile, du mélange acétate d'éthyle/méth=iol (96:4 en volume), montre une tache rouge à Rf(one) = 1,32. On soumet le produit à une chromatographie sur 30 g de Silica Gel en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/méthanol (98:2 en volume). On obtient ainsi 140 mg de 3-benzylamino-16,17- dihydrotolypomycinone. EXEMPLE 8 Préparation de la 3-Ï2-(diméthvlamino)-éthvlamino ]-tolypomy- cinone (Composé 10) A une solution de 100 mg de tolypomycinone dans 2,5 ml de chloroforme, on ajoute graduellement en une heure 12 mg de N,N-diméthyléthylènediamine dissous dans 0,170 ml de chloroforme, tout en maintenant la température au-dessous de 100C et en maintenant l'agitation On poursuit l'agitation pendant encore une heure, on ajoute 110 mg de bioxyde de manganèse et, après encore 30 mn d'agitation, on filtre le mélange. On ajoute alors 50 ml de chloroforme et 5 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'acide citrique. On sépare la couche organique, on la lave avec trois portions de 10 ml d'eau, on la sèche et on chasse le solvant par évaporation. On dissout le solide obtenu dans 1 ml de méthanol et on fait passer la solution à travers une colonne de Silica Gel 60 Merck en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/méthanol (60:40 en volume), l'acétate d'éthyle contenant 1 % (p/v) d'acide oxalique. On combine les fractions qui, en CCM (Silica Gel 60 Merck F254), présentent un composant violet à Rf(one) = 0,58 (phase mobile acétate d'éthyle/méthanol). On fait évaporer le méthanol sous vide et on soumet la phase aqueuse résiduelle à ùne extraction un certain nombre de fois avec du chloroforme. On combine les extraits organiques, on les sèche et on fait évaporer le chloroforme. On fait recristalliser le résidu dans un mélange chloroforme/n-hexane, ce qui fournit 80 mg de 3-/ 2- (diméthylamino) -éthylamino?-tolypomycinone. Spectre UV : 234 (4,40) ; 264 (4,31) ; 319 (4,13) ; 362 (3,85) ; 530 (3,20). EXEMPLE 9 Préparation de la 3-/ 4-(N-méthylpipéridyl)-méthylamino 2- tolypomycinone (Composé 11) A une solution de 300 mg de tolypomycinone dans 4 ml de chloroforme, on ajoute graduellement 200 mg de 4-aminométhyl N-méthylpipéridine dissous dans 2 ml de chloroforme. On agite la solution pendant 12 h à la température ambiante. Tout en maintenant l'agitation, on ajoute alors 40-ml de chloroforme, suivis de 20 ml d'une solution aqueuse à 3 % de ferricyanure de potassium. On abaisse à 7 le pH de la solution en y ajou- tant de l'acide chlorhydrique 0,5N. On sépare ensuite la couche organique, on la sèche et on la fait évaporer sous vide. En CCM (Silica Gel 60 Merck F254), avec emploi, comme éluant, d'un mélange méthanol/acide acétique (9:1 en volume), le résidu présente une unique tache violette à Rf(one) = 0,31. On soumet le produit à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck et on l'élue avec un mélange méthanol/acide acétique (9:1). On combine les fractions contenant le produit violet et on fait évaporer le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution deux fois avec de l'eau, on la sèche, puis on fait évaporer le chloroforme sous vide. EXEMPLE 10 Préparation de la 3- (3-hydroxypropylamino) -tolypomycinone Composé 12) A une solution de 200 ml de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme, on ajoute, sous agitation, une solution de 70 mg de 3-aminopropanol dans 1 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant une heure, on ajoute à nouveau 30 ml de chloroforme, puis 15 ml d'une solution aqueuse à 3 % de ferricyanure de potassium. On ajuste ensuite à 7 le pH de la solution aqueuse en y ajoutant de l'acide chlorhydrique 0,5N. On sépare la couche organique, on la sèche et on fait évaporer le solvant sous vide. Le produit présente, en CCM (Silica Gel 60 Merck F254), une tache à Rf(one) = 0,33 (éluant acétate d'éthyle). On soumet le résidu à une chromatographie sur Silica Gel 60 Merck en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle. EXEMPLE II Préparation de la 3-méthylamino-16,17-dihydrotolypomycinone (Composé 13) On ajoute 300 mg de méthylamine, à température réduite et tout en maintenant l'agitation, à 250 mg de 16,17dihydrotolypomycinone dissous dans 5 ml de dioxanne. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 10 mn. Ensuite, tout en maintenant l'agitation, on ajoute 50 ml de chloroforme, suivis de 50 ml d'une solution aqueuse à 2 % de ferricyanure de potassium. On ajuste soigneusement le pH de la solution à une valeur de 7 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 0,5N. On sépare ensuite la phase organique et on soumet la phase aqueuse à une extraction avec 20 ml de chloroforme. On combine l'extrait organique et la phase organique, puis on seche le mélange et on chasse le solvant par évaporation sous vide. La CCM montre un produit violet à Rf(one) = lp4 (éluant acétate d'éthyle/méthanol, 20:1) et de la 16,17-dihydrotolypomycinone n'ayant pas réagi. On soumet le produit à une chromatographie sur 25 g de Silica Gel 60 Merck et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 145 mg de produit. Le spectre RMN (dans CDCl3, 60 Mc) montre l'absence du signal de H(3). EXEMPLE 12 Préparation de la 3-(4-pyridyl)-méthylamino-tolypomycinone (Composé 14) 900 mg de 4-pyridylmethylamine sont ajoutés en deux heures, sous agitation, à 300 mg de tolypomycinone dissous dans 10 ml de chloroforme. On ajoute ensuite 150mg de bioxyde de manganèse, on agite le mélange pendant encore 10 h, puis on le filtre. On ajoute 70 ml de chloroforme et on lave la solution avec 5 ml dune solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et avec trois portions de 20 ml d'eau. On sèche la phase organique et on fait évaporer le solvant. En CCM (Silica Gel 60 Merck Merck F254), avec emploi, comme éluant, d'un mélangè acétate d'éthyle/benzène/méthanol (70:25:15 en volume), le résidu présente une tache à Rf(one) = 0,77. On soumet le produit à une chromatographie sur colonne de Silica Gel 60 Merck et on l'élue d'abord avec un mélange acétate d'éthyle/benzène/méthanol dans les proportions 88:10:2 en volume (l'acétate d'éthyle contenant 1 % p/v d'acide oxalique), pour séparer la substance de départ n'ayant pas réagi, puis avec un mélange acétate d'éthyle/benzèneméthanol dans les proportions 70:25:15(en volume) (l'acétate d'ét t le contenant 1 % P/v d'acide oxalique), pour éluer le produit désiré. On combine les fractions contenant le produit, on les concentre jusqu'à 1/3 de leur volume initial, on les mélange avec 70 ml de chloroforme et on les lave un certain nombre de fois avec des portions de 20 ml d'eau. On seche ensuite la phase organique et on chasse le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans 1 ml de chloroforme et on le précipite par l'addition graduelle, à froid, de 20 ml de n-hexane. On obtient 170 mde 3-(4-pyridyl)méthylamino-tolypomycinone. EXEMPLE 13 Préparation de la 3-(2-tétrahydrofuryl)-méthylamino-tolypo cinone (Composé 15) On ajoute graduellement, sous agitation, 260 mg de té trahydrofurfuryl amine dissous dans 2 ml de chloroforme à 300 mg-de tolypomycinone dissous dans 10 ml de chloroforme. Au bout d'une heure, on ajoute 150 mg de bioxyde de manganèse et on agite la suspension pendant encore 30 mn, après quoi on la filtre. On ajoute alors 80 ml de chloroforme et on lave la solution avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique, puis deux fois avec de l'eau. On sèche la phase organique et on fait évaporer le solvant. Une CCM sur Silica Gel 60 Merck F254, avec emploi, comme éluant, d'un mélange acétate d'éthyle/ benzène/méthanol (70:25:5 en volume), présente une tache à Rf(one) = 0,87. On dissout le produit dans 2 ml d'acétate d'éthyle et on soumet la solution à une chromatographie sur une colonne contenant 35 g de Silica Gel 60 Merck, en utilisant, comme éluant, de l'acétate d'éthyle contenant 1 % d'acide oxalique. On combine les fractions qui, en CCM, présentent une Rf(one) = 0,87, on les lave un certain nombre de fois avec de l'eau, on les sèche et on fait évaporer le solvant. On purifie davantage la substance solide par-chromatographie à travers 40 g de Silica Gel 60 Merck, en utilisant, comme éluant, un mélange acétate d'éthyle/benzène/acétone dans les proportions 49:49:5. On combine les fractions contenant le produit, on les lave à l'eau, on les sèche peton fait évaporer le solvant. On dissout le solide dans 1,5 ml de chloroforme et on le précipite avec 20 ml de n-hexane. On obtient 145 mg de produit, dont la teneur en azote est de 3,61 %, la valeur calculée étant de 3,46. %. Spectre UV : 234 (4,43) ; 264 (4,33); 319 (4,10) 362 (3,80) ; 535 (3,19). EXEMPLE 14 (Exemple comparatif) Préparation de la 3-cyclohexylamino-tolypomycinone A 300 mg de tolypomycinone dissous dans 6 ml de dioxanne, on ajoute, à basse température et sous agitation, 0,300 ml de cyclohexylamine dissous dans 6 ml de dioxanne. On agite ensuite la solution pendant 30 mn à la température ambiante. Tout en agitant la solution, on ajoute 60 ml de chloroforme suivis de 60 ml d'une solution aqueuse à 2 % de ferricyanure de potassium. On ajuste à 7 le pH de la solution en ajoutant de l'acide chlorhydrique 0,5N. On sépare la phase organique et on soumet la phase aqueuse à une extraction avec 20 ml de chloroforme. On sèche l'extrait organique et la phase organique combinés et on chasse le solvant par évaporation sous vide. En CCM (Silica Gel 60 Merck F254), le produit présente une tache violette principale à Rf(one) = 1,20. On soumet le produit à une chromatographie sur 30 g de Silica Gel 60 Merck et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 130 mg de produit. EXEMPLE 15 Préparation de la 3+ipéronylamino)-tolypomycinone (Composé 16) On ajoute lentement 150 mg de pipêronylamine dissous dans 1,5 ml de chloroforme, sous agitation, en deux heures, à 300 mg de tolypomycinone dissous dans 10 ml de chloroforme. On suit le progrès de la réaction par chromatographie sur couche mince de Silica Gel 60 F 254 Merck, en utilisant, comme éluant, un melange acétate d'éthyle/benzène/méthanol (70:25:5 en volume). Le produit a un Rf(one) = 1,20. Après 3 heures de réaction, la tolypomycinone a-disparu du mélange réactionnel. On ajoute 100 ml de chloroforme et une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique, puis on lave la phase organique plusieurs fois avec de l'eau et on la sèche, après quoi on sèche le solvant et on le chasse par évaporation. Ensuite, on reprend le solide résiduel par 2 ml d'un mélange acétate d'éthyle (contenant 1 % d'acide oxalique)/benzène/méthanol dans les proportions 70:25:5 en volume; et on soumet la solution à une chromatographie, en utilisant le même solvant, à travers une colonne de Silice gal 60 Merck (diamètre interne 2,4 cm, hauteur 9,5 cm). On combine les fractions contenant le produit désiré et on les lave un certain nombre de fois avec de l'eau.Après séchage de ces fractions, on fadt évaporer le solvant de la phase organique, ce qui fournit 115 mg de-3-(pipéronylamino)-tolypomycinone impus. On reprend le solide par de l'acétate d'éthyle et on soumet à nouveau la solution obtenue à une chromatographie à travers une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre interne 16 mm, hauteur 50 mm), en utilisant de l'acétate d'éthyle contenant 1 % d'acide oxalique, comme éluant. On lave à l'eau puis on sèche les fractions contenant le Composé désiré 16, après quoi on reprend-le résidu par 1 ml de chloroforme et on le précipite avec du n-hexane. On obtient 54 mg de produit pur. Spectre UV : 235 (4,49) ; 265 (4,32) ; 317 (4,20) ; 370 (3,83) ; 530 (3,23). EXEMPLE 16 Préparation de la 3-(p-diméthylamino-benzylamino)-tolypomycinone (Composé 17) On ajoute lentement, en deux heures, 210 mg de p-diméthylamino-benzylamine dans 1,5 ml de chloroforme à 300 mg de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme. On ajoute ensuite 100 mg de bioxyde de manganèse et on agite le mélange pendant 30 mn. On sépare alors par filtration la substance Ev7 ide et on ajoute au filtrat une solution aqueuse à 5 9s d'acide citrique On lave le mélange à l'eau et on le sèche, après quoi on chasse le solvant par évaporation. On reprend le solide résiduel par 1 ml d'un mélange acétate d'éthyle (contenant 1 g d'acide oxalique)/méthanol dans le rapport 97:3 en volume et, en utilisant le même solvant, on soumet la solution obtenue à une chromatographie à travers une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre interne 3 cm, hauteur 9 cm). On combine les fractions qui, par chromatographie sur couche mince de Silica Gel 60 F254 Merck, avec emploi d'un mélange chloroforme/méthanol dans le rapport 95:5 en volume, comme éluant, se révèlent contenir la 3-(p-diméthylamino-benzylamino)-tolypomycinone [Rf(one) = 0,82 , on les rend légèrement alcalines par addition de bicarbonate de sodium, puis on les lave à l'eau.On sèche la phasé organique et on chasse le solvant par évaporation, ce qui fournit 90 mg de produit pur. Spectre UV : 260 (4,60) ; 320 (4,22) ; 362 (3,98) ; 540 (3,33). EXEMPLE 17 Préparation de la 3-/2-(4-lmidazolyl)éthylamino 7-tolypomycinone (Composé 18) On ajoute lentement, pendant 1 heure,à 400 mg de tolypomycinone dans 10 ml de chloroforme, 190 mg d'histamine dans 1,6 ml d'un mélange chloroforme/méthanol (2:1 en volume). On ajoute 220 mg de bioxyde de manganèse, et ensuite,-au bout de 15 minutes, à nouveau 70 mg d'histamine dans 0,6 ml d'un mélange chloroforme/ méthanol (2 : l en volume). On soumet le mélange réactionnel à une chromatographie sur Silica Gel 60 F 254 Merck avec emploi d'un mélange acétate d'éthyle/méthanol (75:25 en volume) comme éluant ; le produit présente un Rf(one)de 0,46. On poursuit la réaction pendant 4 heures, après quoi on sépare par filtration le bioxyde de manganèse. On ajoute au filtrat 100 ml de chloroforme et 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique, après quoi on lave le mélange à l'eau, on le sèche et on fait évaporer le solvant. Le résidu est repris par 2 ml d'un mélange, dans le-rapport 75:25, d'acétate d'éthyle et d'une solution méthanolique à 1 % d'acide oxalique, et est soumis à une chromatographie, avec emploi du même solvant, sur une colonne dé Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur : 2,7 cm, hauteur : 6,5 cm). Les fractions contenant la 3-[2-(4-imidazolyl)- éthylamino7-tolypomycinone sont combies, évaporées jusqu'au quatt de leur volume initial,reprises par 100 ml de chloroforme, lavées a. l'eau contenant quelques gouttes d'hydroxyde de sodium 1 N, et ensuite à l'eau seulement, et séchées , le solvant est ensuite évaporé. Le résidu est dissous dans 1,5 ml de chloroforme et ensuite reprécipité avec 30 ml de n-hexane. 205 mg de produit pur sont obtenus. Spectre UV : 233 (4,51) ; 264 (4,36) ; 319 (4,16) ; 364 (3,89) 530 (3,24). EXEMPLE 18 Préparation de la 3-[&gamma;-(4-méthylpipérazine-1-yl)-propylamino]- tolypomycinone (Composé 19) On ajoutes sous agitation, pendant 90 mn > à 400 mg de tolypomycinone dans 3 ml de chloroforme, 428 mg de 1-(3-aminopropyl)-4-méthylpipérazine dans 3 ml de chloroforme. On ajoute ensuite 200 mg de bioxyde de manganèse et la réactionestpoursuivie pendant 30 mn. Ensuite, la solution est filtrée, 100 ml de chloroforme sont ajoutés et le mélange est agité avec 2 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique. Une petite quantité d'atétate de sodium est ajoutée à la phase aqueuse pour faciliter l'extraction du Composé 19 désiré par le chloroforme. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séchée et le solvant est évaporé. Le résidu solide est repris par 1 ml d'un mélange acétone/méthanol (25:75 en volume) contenant 1 % d'acide oxalique, et soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieun 2,4 cm, hauteur: 6,2 cm avec emploi du même solvant comme aluant. Les fractions qui se sont révélées par CCM sur Silica Gel 60 F 254 Merck (éluant: mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport de 90:10 en volume) contenir le Composé 19 désiré Rf[(one)= 0,84] sont combine~s, séchées, reprises par du chloroforme et lavées à l'eau. La phase organique est ensuite séchée et le solvant est éva- pore sous vide. Le résidu est repris par 2 ml de toluene et reprécipité avec 30 ml de n-hexane.On obtient 65 mg dé 3- p - 4-méthylpipérazine-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. Spectre UV : 228 (4,33); 267 (4,24) ; 316 (4,07) ; 365 (3,79) 535 (3,15). EXEMPLE 19 Préparation de la 3-(2-thénylamino)-tolypomycinone (Composé 20) On ajoute,sous agitation,pendant 2 h,à 400 mg de tolypomycinone dans 4 ml de chloroforme 260 mg de 2-thénylamine dans 1,3 ml de chloroforme. On ajoute ensuite 150 mg de bioxyde de manganèse, après quoi on laisse le mélange réagir pendant 30 mn et on sépare le bioxyde de manganèse par filtration. On-ajoute filtrat 100 ml de chloroforme et on lave la solution avec un mélange de 20 ml d'eau et de 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % en poids d'acide citrique, et ensuite trois fois avec de l'eau seulement . Puis, la solution est séchée et le solvant est évaporé. Le solide ainsi obtenu est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur:2,2 cm, hauteur : 10 cm) avec emploid'acétate d'éthyle contenant 1 % d'acide oxalique comme éluant. Les fractions qui se sont révélées par CCM, (éluées avec de l'acétate d'éthyle) contenir la 3-(2-thénylamino) rtolypomycinone ïRf(pne) = 1,07)] sont lavées à l'eau, séchées et le solvant est évaporé. Le solide ainsi obtenu est repris par 2 ml d'un mélange d'acétone et d'eau dans un rapport 50:50 (en volume) et soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck au silane (diamètre intérieur : 3 cm, hauteur : 5 cm) avec emploi de la même solution comme éluant. Les fractions contenant le dérivé substitué en position 3 sont combinées et l'acétone est évaporée. La solution est ensuite reprise par le chloroforme, lavée à l'eau, séchée et le solvant est évaporé. Le solide ainsi obtenu est repris par 1 mol de chloroforme, dans lequel il est reprécipité par addition de n-hexane. 120 mg de Composé 20 pur sont obtenus. Spectre UV : 233 (4,52) ; 263 (4,35) ; 317 (4,18) ; 370 (3,88) ; 530 (3,23). EXEMPLE 20 Préparation de la 3-(6 -imidazoline-2-one-1-yl-éthylamino)- tolypomycinone (Composé 21) On ajoute, sous agitation,pendantlheure et demie,,à 300 mg de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme,185 mg de aminoéthyl)-2-imidazolidone dans 3 ml de chloroforme. On ajoute ensuite à la solution 120 mg de bioxyde de manganèse. Après avoir agité le mélange pendant 30 mn, on ajoute 100 ml de chloroforme et on élimine le bioxyde de manganèse par filtration. 2 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique sont ajoutés, la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre ; le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le solide ainsi obtenu est repris par 1,5 ml dé chloroforme et la solution est répandue sur une plaque de 20 x 20 cm recouverte d'une couche de 2 mm d'épaisseur de Silica Gel 60 F 254 Merck, et soumise à une chromatographie avec emploi comme élùant d'un mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport 90:10 en volume. Puis, les fractions sont séparées, le Silica Gel est raclé et la fraction présentant un Rfbne) de 0,55, correspondant à la 3-(ss -imidazolidine-2-one-1 -yi-éthylamino) -tolypo- mycinone, est recueillie. Le Silica Gel raclé est ensuite traité deux fois avec 20 ml d'un mélange de méthanol et d'eau dans un rapport 9:1 en volume; le Composé 21 désiré est alors présent en solution dans le méthanol aqueux. Cette solution est concentrée jusqu'à un volume de 7 à 8 ml, rerprise par 100 ml de chloroforme et lavéeà l'eau. La phase chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre,puis le chloroforme est évaporé. Le résidu solide est dissous dans 1,5 ml de chloroforme, dans lequel il est reprécipité avec 30 ml de n-hexane. 150 mg de 3-(#- imidazolidi,ne-2-one- l-yl-éthylamino) -tolypomycinone sont obtenus. Spectre UV : 234 EXEMPLE 21 Préparation de la 3-[#-p-hydroxyphényl)-éthylamino]-tolypomy- cinone (Composé 22) On ajoute,pendant 1 heure,à 400 mg de tolypomycinone dans 5 ml de chloroforme,200 mg de tyramine dans 2,5 ml d'éthanol On agite le mélange pendant 30 mn et on ajoute 100 ml de chloroforme. La solution est ensuite lavée à plusieurs reprises avec de l'eau contenant 0,5 t d'acide citrique et ensuite traitée à l'eau seulement jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur 7. La phase chloroforme est ensuite séchée et le chloroforme est évaporé. Le solide est repris par 2 ml d'un mélange benzène/méthanol/acétate d'éthyle + 0,5 % d'acide oxalique (10:1:90 en volume) et soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur : 2,8 cm, hauteur : 10 cm) avec emploi du même mélange comme éluant. Les fractions qui sont révélées par CCM sur Silica Gel 60 F 254 Merck (éluées avec un mélange benzène/méthanol/acétate d'éthyle dans un rapport 10:1:90 en volume) présenter une tache au Rf(one) de 0,9, sont mélangées à 200 ml de benzène,et la solution est lavée à l'eau et séchée. Le benzène est ensuite évaporé. Le résidu solide est dissous dans 1,2 ml d'acétone et 0,7 mi d'eau sont ajoutés. Cette solution est soumise à une chromatographie sur une colonne (diamètre intérieur : 2,8 cm, hauteur : 4 cm), garnie de Silica Gel 60 Merck au silane,avec emploi comme éluant d'un mélange acétone/eau (60:40 en volume). En fait, la totalité du Composé 22 désiré reste au sommet de la colonne, tandis que les impuretés sont éluées. Après élimination des produits polluants, la 3-[#-(p-hydroxyphényl)-éthylamino)]- tolypomycinone est éluée avec un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle dans un rapport 80:20 (en volume). Les fractions contenant le composé désiré sont combinées et ensuite le solvant ést évaporé pratiquement en totalité ; le résidu est repris par du chloroforme et lavé à l'eau. La phase chloroforme est ensuite séchée et le chloroforme est évaporé. Le résidu solide est repris par 1 ml de chloroforme et reprécipité avec du n-hexane. 85 mg de hydroxyphényl)-éthylamino]-tolypomycinone sont obtenus. Spectre UV : 225 (4,52) ; 266 (4,37) ; 318 (4,15) ; 365 (3,88) 535 (3,24). EXEMPLE 22 Préparation de la 3-(4-hydroxy-3-méthoxybenzylamino)-tolypomy- cinone (Composé 23) On ajoute progressivement,pendant 1,5 h, à 360 mg detoly- pomycinone dans 3 ml de dioxanne, 2,5 mi de solution à 30 % de 4-hydroxy-3-méthoxy-benzylamine. Le mélange réactionnel est soumis à une chromatographie (sur couche de Silica Gel 60 F 254 Merck, aven emploi du mélange chloroforme/méthanol/acétate d'éthyle dans un rapport de 20:2,5:2,5 en volume, comme éluant). Le Composé 23 désiré présente un Rf (one) de 0,75. On fait réagir le mélange pendant 2h,puis on ajoute 100 ml de chloroforme, 2 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et 20 ml d'eau. La phase chloroforme est ensuite lavée à l'eau et séchée puis le chloroforme est évaporé. Le solide est repris par 2 ml de chloroforme, et la solution obtenue est soumise à une chromatographie sur une couche de Silica Gel 60 Merck de 2 mm d'épaisseur, et éluée avec un mélange chloroforme/méthanol dans un rapport 24:1 (en volume). La tache violette correspondant au Composé 23 désiré est raclée, mise en suspension dans 20 ml d'un mélange de méthanol et d'eau dans un rapport de 90:10 en volume et agitée pendant 15 mn. Après filtration, le Silica Gel est lavé à nouveau avec 20 ml du même mélange. Les filtrats combinés sont réduits par évaporation jusqu'à un faible volume et ensuite extraits avec 100 ml de chloroforme. La phase chloroforme est lavée à l'eau, séchée et concentrée jusqu'à un volume de 2 ml. La 3-(4-hydroxy-3 méthoxybenzylamino)-tolypomycinone est ensuite précipitée avec 30 ml de n-hexane ; ce composé est obtenu en une quan tité de 90 mg. Spectre W : 230 (4,54) ; 271 (4,37) ; 318 (4,23) ; 522 (3,27). EXEMPLE 23 Préparation de la 3-[#-(2-pyridyl)-éthylamino]-tolypomycinone (Compose 24) On ajoute, sous agitation, à température ambiante, pen dant 1 heure,à 220 mg de tolypomycinone dans 7 ml de chloroforme, 190 mg de 2-(2-aminoethyl)-pyridine dans 2 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 30 mn, et on ajoute 100 mg de bioxyde de manganèse. On laisse le mélange réagir pendant 20 mn, puis on élimine le bioxyde de manganèse par filtration et on ajoute au filtrat 100 ml de chloroforme. On lave ensuite la solution avec 20 ml d'eau contenant 0,5 g d'acide citriqueson sèche la phase organique et on fait évaporer le solvant. Le solide ainsi obtenu est soumis à une chromatogra phie sur une couche mince de Silica Gel 60 F 254 Merck (couche 20 x 20 cm, épaisseur : 2 mm) avec emploi d'un mélange chloroforme/méthanol (90:10 en volume) comme éluant. Le Composé 24 désiré est raclé de la plaque et le Silica Gel le contenant est lave plusieurs fois avec un mélange de méthanol et d'eau dans un rapport 90:10 (en volume). Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est repris par 100 ml de chloroforme et lave à l'eau et séche ; le chloroforme est ensuite évapore. Le résidu solide est repris par 4 ml d'un mélange eau/acétone/acétate d'éthyle (15:14:1, en volume) et soumis à une chromatographie sur colonne (diamètre intérieur : -2,8 cm, hauteur : 5 cm) de Silica Gel 60 Merck au silane, avec emploi du mélange eau/acétone/acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions qui se sont révélées par CCM sur Silica Gel 60 F 254 Merck (éluant : mélange chloroforme/acétone, dans un rapport 20:10 en volume) contenir le Composé 24 désiré [Rf(one)= 0,46 7 sont partiellement évaporées et ensuite reprises par du chloroforme, lavées à l'eau, séchées, réduites un un volume de 1-2 ml et ensuite le Composé 24 désire est précipité par addition de 30 ml de n-hexane. 50 mg de 3-[#-(2-pyridyl)-éthylamino]-tolypomycinone sont obtenus. Spectre UV : 233 (4,50) ; 261 (4,41) ; 317 (4,16) ; 370 (3,88) 533 (3,22). EXEMPLE 24 Préparation de la 3- (3-pyridylméthylamino) -tolypomycinone (Composé 25) On ajoute, sous- agitation, à température ambiante, à 300 mg de tolypomycinone dans 10 ml de chloroforme, 270 mg de 3-picolylamine dans 2 ml de chloroforme. On laisse le mélange réagir pendant 2 hrpuis on ajoute 150 mg de bioxyde de manganèse et on agite la solution pendant 30 mn encore. L'avancement de la réaction est suivi en CCM sur Silica Gel 60 F 254 Merck, avec emploi comme éluant d'un mélange chioroforme/méthanol (25:5 en volume) ; le Composé 25 désiré présente un Rf(one) de 0,79. Le bioxyde de manganèse est ensuite éliminé par filtration et la solution est lavée avec une solution aqueuse à 5 z d'acide citrique et avec de l'eau et ensuite séchée le solvant est ensuite évaporé. Le résidu solide est repris par 2 ml d'un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (contenant 0,5 % d'acide oxalique)/méthanol (15:13:2 en volume) et est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur :2,8 cm, hauteur:7,5 cm), avec emploidu mélange initial de solvntscomme éluant. La 3-(3-pyridylméthylamino)-tolypomycinone est absorbée au sommet de la colonne et fluée avec méthanol en une seule fraction.L'éthanol est évaporé et le résidu solide repris par du chloroforme et lavé l'eau. La phase organique est ensuite séchée et le chloroforme est évaporé. Le résidu est repris par 2 ml de chloroforme dans lequel il est reprécipité avec du n-hexane. 90 mg de 3-(3-pyridylméthylamino)-tolypomycinone sont obtenus. Spectre UV : 261 (4,55) ; 317 (4,23) ; 360 (3,90) ; 525 (3,23). EXEMPLE 25 Préparation d la 3-(#-pipéridinoéthylamino)-tolypomycinone (Composé 26) On ajoute lentement, sous agitation, pendant 1h 1/4, à 300 mg de tolypomycinone dans 13 ml de chloroforme,l54 mg de N-2-aminoéthyl)-pipêridine. Après avoir ajouté l'amine, on agite le mélange pendant 30 mn encore, après quoi on ajoute 160 mg debioxyde de manganèse et on continue l'agitation pendant 20 mn encore. Le mélange réactionnel est soumis à une chromatographie sur Silica Gel 60 F 254 Merck, avec emploi comme éluant d'un mélange acétate d'éthyle/acétone (15:15 en volume) ; le Composé 26 désiré présente un Rf (one) de 0,36. On sépare le bioxyde de manganèse par filtration et on ajoute au filtrat 100 ml de chloroforme. Ensuite, on lave la solution une fois avec 20 ml d'eau contenant 3-ml d'une so- lution aqueuse à 5 % d'acide citrique et ensuite plusieurs fois avec de l'eau seulement. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et ensuite le solvant est chassé. Le résidu solide est repris par 2 ml d'un mélange acétate d'éthyle/acétone/méthanol (200:175.25 en volume) et soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck avec emploi comme éluant d'un mélange acétate d'éthyle / (contenant 1 % d'acide oxalique p/v)/acétone/méthanol. Les fractions qui contiennent le Composé 26, présentant un Rf (one) de 0,36, sont combinées, le solvant est partiellement évaporé sous vide et ensuite, après addition de chloroforme, a phase organique est lavée à l'eau jusqu'à ce qu'elle présente un pH de 7. La phase organique est ensuite séchée et le solvant est évaporé.Le résidu est repris par 1 ml de chloroforme et 35 mg de 3-(#-pipéridinométhylamino)-tolypomycinone sont reprécipités par-addition de 30 ml de n-hexane EXEMPLE 26 Préparation de la 3/ - (5-nitro-pyridine-2-yl)-aminoéthylamino 7tolypomycinone (Composé 27) On ajoute, sous agitation,pendant 1,5 h,à 300 mg de tolypomycinone dans un mélange de 5 ml de chloroforme et de 1 ml de méthanol, 424 mg de 2-(2-aminoéthylamino)-5-nitropyridine dans 3 ml d'un mélange de méthanol et de chloroforme dans un rapport 1:2- en volume. On introduit ensuite 100 mg de bioxyde de manganèse et on poursuit l'agitation pendant 20 mn encore. Le mélange réactionnel est soumis à une chromatographie sur Silica Gel 60 F 254 Merck,(éluant :acétate d'éthyle/méthanol, 24:1 en volume). Le Composé 27 désiré présente un Rf (one) de 1,27. Ensuite, on sépare le bioxyde de manganèse par filtration et on ajoute au filtrat 100 ml de chloroforme. La phase organique est ensuite lavée, d'abord avec 2 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et 20 ml d'eau, et ensuite, avec de l'eau seulement. La phase chloroforme est séchée et le chloroforme est évaporé sous vide. Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silice Gel 60 Merck (diamètre intérieur : 2,8 cm, hauteur : 7 cm), avec emploi comme éluant d'un mélange acétate d'éthyle (contenant 1 % d'acide oxalique)/ benzène/méthanol (18:6:1 en volume). Les fractions contenant le Composé 27 désire qui se sont révélées en CCM présenter un Rf(one) de 1,27 / sont lavées à l'eau, séchées et le solvant est évaporé. Le ré sidu solide est ensuite soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel au silane, avec emploi comme éluant d'un mélange d'eau et d'acétone (60:80 en volume). Les fractions contenant le Composé 27 désiré sont concentrées jusqu'à un faible volume et 100 ml de chloroforme sont ajoutés ; la solution est lavée à l'eau et ensuite séchée. Le chloroforme est évaporé. Le solide résultant est repris par I mi de chloroforme, d'où 120 mg de 3-/ -(5-nitropyridine-2-yl)- aminoéthylamino]-tolypomycinone sont précipités avec du n-hexane. Spectre UV : 267 (4,41) ; 357 (4,37) ; 529 (3,27). Le composé est pratiquement insoluble dans l'eau. EXEMPLE 27 (A) Préparation du 2-aminométhyl-N-méthylpyrrole On ajoute 10 g d'acide N-méthyl-pyrrole-2-carboxylique, 30 ml de chlorure de thionyle. On porte le mélange au reflux pendant 2 h, après quoi on sépare le chlorure de thionyle par évaporation sous vide. On distille l'huile résiduelle sous atmosphère d'azote à 20 mm de mercure, ce qui fournit, à 105106 C, 8,5 g de chlorure d'acide N-méthyl-pyrrole-2-carboxylique. On fait dissoudre ce chlorure d'acide dans l'éthyléther et on fait passer à travers la solution un courant d'ammoniac gazeux sec jusqu'à ce que la précipitation de chlorure d'ammonium cesse. On sépare le solide par filtration et on fait évaporer le solvant sous vide à partir du filtrat. On obtient 6,3 g d'amide de l'acide N-méthyl-pyrrole- 2-carboxylique. On mélange cette substance avec une quantité egale de pentoxyde de phosphore et on chauffe le mélange ainsi obtenu dans un ballon sous vide. On obtient 5 g de. nitrile pur (I. R.: bande à 2210 cm-1). Le nitrile est dissous dans 20 ml d'éther anhydre et la solution est ajoutée goutte à goutte pendant 1 h à OOC, sous agitation, à une suspension de 2,5 g d'alumino-hydrure de lithium dans 100 ml d'éther anhydre. Le mélange est ensuite maintenu à température ambiante pendant 1-8 h ; après quoi il est porté au reflux pendant 2 h. On arrête ensuite la réaction et on ajoute au mélange 2,2 ml d'eau, puis 1,6 ml d'une solution aqueuse à 20 % de soude et finalement 7 ml d'eau. Le solide est séparé par filtration et le solvant estévaporé de la solution éthérée. L'huile résiduelle est distillée, ce qui donne 3,8 g de 2-aminométhyl-N-méthyl- pyrrole, point d'ébullition : 950/18 mm de mercure. (B) Préparation de la 3(N-méethylpyrrole-2-yl-méthylamino)- tolypomycinone (Compose 28) On ajoute, à 300 mg de tolypomycinonedans 3 ml de chloro forme,140 mg de 2-aminométhyl-N-méthyl-pyrolle dans 1,5 ml de chloroforme. Au bout d'Ih, on ajoute au mélange réactionnel 150 mg de bioxyde de manganèse.L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couchesminces sur Silica Gel 6G F 254 Merck, avec emploi comme éluant d'acétate d'éthyle h ie Composé 28 présente un Rf(one) de 1,2~/- Au bout de 2 h envi- ron, la reaction est terminée et le bioxyde de manganese est séparé par filtration. 100 ml de chloroforme sont ensuite ajoutés et la solution est lavée avec de l'eau contenant de l'acide citrique jusqu a ce qu'elle présente un pH de 7.Le solvant est ensuite chassé sous vide et le résidu solide est passe à travers une colonne (diamètre intérieur : 2 cm, hauteur 8,5 cm) de Silica Gel au silane avec emploi comme éluant d'un mélange eau/acétone/acétate d'éthyle (14:16:1 en volume). On combine les fractions contenant le composé 28, on ajoute deux fois leur volume de chloroforme et ensuite on lave la solution avec de l'eau. La solution lavée est séchée et le chloroforme est évaporé, ce qui donne 84 mg de 3-(N-méthyl-pyrrole-2-yl-mé thylamino)-tolypomycinone. EXEMPLE 28 (A) Préparation de la 2-aminométhyl-N-methyl-pyrrolidine On ajoute à une suspension de 2 g de bioxyde de platine dans 150 ml d'acide acétique, 6 g de 2-aminométhyl-N-me-thyl- pyrrole. Le mélange est ensuite agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 5 h de façon à réduire le-noyau-de pyrrole. L'acide acétique est ensuite chassé sous vide, le résidu est dissous dans le méthanol et l'acidité restante est neutralisée par le méthoxyde de sodium. Le solide précipité est ensuite séparé par filtration et le solvant est évaporé de la solution méthanolique. L'huile résiduelle est distillée, ce qui donne 5 g de 2-aminométhyl-N-méthyl-pyrrolidine pur (point d'ébullition : 98-100OC/18 mm de mercure). (B) Préparation de la 3-(N-méthylpyrrolidine-2-yl-méthylamino)- tolypomycinone (Composé 29) On ajoute, sous agitation, à 900 mg de tolypomycinone dans 5 ml d'acétonitrile, 1,5 g de 2-aminométhyl-N-méth;1 pyrrolidine dans 1,5 ml d'acétonitrile. On agite le mélange pendant 2 h, après quoi on ajoute 500 mg de bioxyde de manganèse. Au bout de 10 mn, on sépare le bioxyde de manganèse par filtration et on ajoute au filtrat 100 ml de chloroforme. On lave ensuite le mélange avec de l'eau pure et avec de l'eau contenant 5 % d'acide citrique, après quoi on sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé sous vide. Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur : 3 cm, hauteur : 10 cm),avec emploi de deux solvants différents. Le premier consiste en un mélange : chloroforme/acétate d'éthyle (contenant 1 % d'acide oxalique)/méthanol dans un rapport en volume de 40:5:5 . Ce solvant élue la tolypomycinone restante et quelques impuretés. Le second solvant, qui consiste en du méthanol seulement, élue le Composé 29. Les fractions contenant le Composé 29 [Rf(one) = 0,19 en CCM avec le Silica Gel 60 F 254 Merck, éluant : chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, rapport en volume : 40:5:5~ sont combinées et lavées à l'eau jusqu'à un pH de 7. Les fractions combinées sont ensuite séchées, après quoi le solvant est chassé sous vide. Let résidu solide est dissous dans 1,5 ml de chloroforme et reprécipité avec du n-hexane, ce qui donne 130 mg de 3-(N-méthylpyrrolidine2-yl-méthylamino)-tolypomycinone impure. EXEMPLE 29 iA) Préparation de l'aminométhylpyrazine On mélange et on chauffe sous vide 22 mg de pyrazinamide et 22 g de pentoxyde de phosphore, ce qui donne 7 g de cyanopyrazine (point d'ébullition : 920-940C/18 mm Hg, I.R : bande à 2240 cm-1). Cette cyanopyrazine est dissoute dans 30 ml d'éther anhydre et la solution est ajoutée à une suspension de 3,040 g d'alumino-hydrure de lithium dans 100 ml d'éther anhydre, sous agitation, à température ambiante. L'agitation est poursuivie pendant 18 h, après quoi le mélange est porté au reflux pendant 3 h.La réaction est arrêtée par refroidissement du mélange dans un bain de glace et par addition successivement de 3,2 ml d'eau, de 2,4 ml d'une solution aqueuse a 20 % de soude et de 11 ml d'eau. Le solide qui précipite est séparé par filtration et l'éther est évaporé sous vide du filtrat. L'huile résiduelle est distillée, ce qui donne 1,5 g d' aminométhylpyrazine(point d'ébullition : 970-990C/18 mm Hg). (B) Préparation de la 3-(pyrazinyl-méthylamino)-tolypomycinone (Composé 30) On ajoute lentement, sous agitation, à 500 mg de tolypomycinone dans 3,5 ml de chloroforme, à température ambiante, 560 mg d'aminométhylpyrazine dans 3 mi de chloroforme. L'avancement de la réaction est suivi parCCM (Silica Gel 60 F 254 Merck, éluant . acétate d'éthyle/méthanol, rapport en volume 23,5 : 1,5). Le Rf(one) du Composé 30 est de 0,78 Au bout de 2 h, on ajoute au mélange réactionnel 300 mg de bioxyde de manganèse qui sont séparés par filtration au bout de 10 mn. La phase chloroforme est ensuite lavée à l'eau avec un mélange d'eau et d'acide citrique, après quoi elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est chassé. Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur colonne de Silica Gel 60 Merck avec emploi comme éluant d'un mélange acétate d'éthyle (contenant 0,5 % d'acide oxalique)/méthanol dans un rapport en volume de 23,5:1,5 (colonne : diamètre intérieur : 3-cm, hauteur : 12 cm). Les fractions contenant le Composé 30 sont combinées et une partie du solvant est évaporée de ces fractions. 100 ml de chloroforme sont ensuite ajoutés, et la solution de chloroforme est lavée à l'eau. La solution de chloroforme lavée est ensuite séchée et le chloroforme est chassé. Le résidu solide est dissous dans 1,5 ml de chloroforme, d'où 110 mg de 3-(pyrazinyl-méthylamino)-tolypomycinone impure sont reprécipités avec du n-hexane. EXEMPLE 30 Préparation de la 3-[ss-(1,2,4-triazol-1-yl)-éthylamino]-toly- pomycinone (Composé 31) On ajoute à une solution de 300 mg de tolypomycinone dans 3 ml d'acétonitrile, 600 ms de 1-( C3 -aminoéthyl) -1,2,4- triazole Z obtenu par le procédé d' Ainsworth et Jones, J.Am. Chem. Soc., 77, 621-624 (1955)] dans 10 ml d'un mélange d'acétonitrile et de méthanol dans un rapport en volume de 2:1. Au bout de 12 h, on ajoute au mélange réactionnel 300 mg de bioxyde de manganèse. On laisse reposer le mélange pendant 30 mn et on sépare le bioxyde de manganèse par filtration. 100 ml de chloroforme sont ajoutés au filtrat, qui est lavé à l'eau. La phase organique est séchée et les solvants sont évaporés. Le solide est repris par 2 ml de chloroforme et soumis à une chromatographie sur une couche de Silica Gel 60 F 254 Merck, d'une épaisseur de 2 mm, avec emploi comme éluant d'un mélange chîoroforme/méthanpi (23 : 2 en volume). 45 mg de 3-[ss-(1,2,4- triazol-1-yl)-éthylamino]-tolypomycinone impure [Rf(one) = 0,58] sont obtenus. EXEMPLE 31 Préparation de la 3-/ -(1,2,4-triazol-1-yl)-propylamino]- tolypomycinone (Composé 32) On ajoute lentement à 400 mg de tolypomycinone dans 6 ml d'acétonitrile, 530 mg de 1-(&gamma;-aminopropyl)-1,2,4-triazole L obtenu par le procédé d' Ainsworth et Jones, J.Am. Chem. Soc., 77, 621-624 (1955) 7 dans 2 ml de méthanol et 0,1 ml de triéthyl amine. L'avancement de la réaction est suivipar CCM sur une couche de Silica Gel 60 F 254 Merck, avec emploi comme éluant d'un mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport en volume de 23:2. Le Rf(one) du Composé 32 est de 0,48. Au bout de 12 h, 400 mg de bioxyde de manganèse sont ajoutés et maintenus en contact avec le mélange réactionnel pendant 30 mn, après quoi le bioxyde de manganèse est séparé par filtration. Le filtrat est lavé avec un mélange d'eau et d'acide citrique et séché sur sulfate de sodium anhydre. Les solvants sont ensuite évaporés. Le résidu solide est passé à travers une colonne de chromatographie de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur : 2,4 cm, hauteur : 15 cm), avec emploi comme éluant d'un mélange d'acétate d'éthyle (contenant 1 % d'acide oxalique)/méthanol (23 : 2 en volume). Les fractions contenant le Composé 32 sont combinées, et après addition de 100 ml de chloroforme, lavées à l'eau. La phase organique est séchée et lessolvants sont chassés sous vide.Le solide est repris par du chloroforme, d'où 30 mg de 3-[&gamma;-(1,2,4- triazol -1-yl)-propylamino] -tolypomycinone pratlque- ment pure sont reprécipités avec du n-hexane. EXEMPLE 32 Préparation de la 3-/ - (1,2,3,4-tétrazole-1-yl)-propylamino]- tolypomycinone (Composé 33) On ajoute à 300 mg de tolypomycinone dissoute dans 4 ml d'acétonitrile, 200 mg de 1-(T -aminopropyl)-1,2,3,4 tétrazole [synthétisé par le procédé d 'Ainsworth et Jones, J. Am. Chem. Soc., 77, 621-624 (1955) ~7dans un mélange d'acétonitrile et de méthanol (2:1 en volume) et de deux gouttes de triéthylamine. La réaction est arrêtée au bout de 17 h. Le Rf(one) du Composé 33 est de 0,71 (ccm sur Silica Gel 60 F 254 Merck, éluant : acétate dtéthyle/mêthanol, 23 : 2 en volume). 100 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange, qui est ensuite lavé à l'eau, La phase chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et ensuite les solvants sont chasses. Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel (diamètre intérieur :2,4 cm, hauteur: 20 cm),avec emploi, comme éluant, d'un mélange : acétate d'éthyle (contenant 1 % d'acide oxalique)/méthanol, dans un rapport en volume de 23,5:1,5. Les fractions contenant le Composé 33 sont combinees et, après addition de 100 ml de chloroforme, sont lavées à l'eau. La phase organique est séchée et ensuite le solvant est chassé. Le résidu solide est dissous dans 1,5 ml de chloroforme et reprécipité avec da n-hexane. 60 mg de 3-[&gamma;- (1,2.3, 4-tétrazole-l-yl) -propylamino /-tolypomycinone impure sont obtenus. EXEMPLE 33 Préparation de la 3- (N-méthylpipéridine-3-yl-méthylamino) - tolypomycinone (Composé 34) On ajoute à une solution de 300 mg de tolypomycinone dans 2 ml de chloroforme, 210 mg de N-méthyl-3-aminométhyl- pipéridine [ [synthéthisée par le procédé de Villyams, Dmitriev, Dokl. Rossiisk et Sel'Skokhoz, Akad. 99, 553-7 (1964) 7 dissoute dans 2,5 ml de chloroforme. L'avancement de la réaction est suivi par CCM sur une plaque de Silica Gel 60 F 254 Merck avec emploi comme éluant d'un mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport en volume de 27:4. Le Rf(one) de Composé 34 est de 0,44. Au bout de deux heure, on ajoute 150 mg de bioxyde de manganèse et on laisse réagir le mélange pendant 30 mn. Ensuite, on sépare le solide par filtration et on lave le filtrat avec un mélange d'eau et d'acide citrique. La phase organique est séchée et les solvant sont évaporés. Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur une colonne de Silica Gel 60 Merck (diamètre intérieur 2,4 cm, hauteur: 12,5 cm) avec emploi comme solvant et éluant d'un mélange : chloroforme/methanol (contenant 0,2 % d'acide oxalique)dans un rapport en volume de 87,5:12,5. Les fractions contenant le Composé 34 sont combinées, lavées à l'eau et séchées, le solvant est ensuite chassé. Le résidu solide est repris par 1 ml de chloroforme, d'où il est reprécipité avec da n-hexane. 100 mg de 3-(N-méthypipéridine-3-yl-méthylamino)- tolypomycinone sont obtenus. EXEMPLE 34 Préparation de la 3-(pyridine-2-yl-méthylamino)-tolypomycinone (Composé 35) On ajoute lentement,à 400 mg de tolypomycinone dans 4 ml de chloroforme,270 mg de 2-aminométhylpyridine dans 1 ml de chloroforme. L'avancement de la réaction est suivi-par chromatographie sur une couche de Silica Gel 60 F 254 Merck avec emploi comme éluant d'un mélange chioroforme/méthanol dans un rapport en volume de 32:3. Le Rf(one) du-Composé 35 est de 0,78. Au bout d'l h, on ajoute 400 mg de bioxyde de manganèse et on agite le mélange pendant 30 mn ; ensuite, on sépare le bioxyde de manganèse par filtration. La phase chloroforme est lavée avec un mélange d'eau et d'acide citrique et ensuite séchée, après quoi le chloroforme est chassé sous vide.Le solide obtenu est repris par 2 ml de chloroforme et purifié sur une plaque de Silica Gel 60 F 254 Merck, d'une épaisseur de 2 mm, avec emploi comme éluant d'acétate d'éthyle. Le Composé 35 est élué du Silica Gel avec du méthanol, le solide est séparé par filtration, et le solvant est évaporé de la solution organique. Le résidu solide est repris par 1 ml de chloroforme, d'où 60 mg de 5-(pyridine- 2-yl-méthylamino)-tolypomycinone pure sont reprécipités avec du n-hexane. EXEMPLES 35 à 40 On ajoute, sous agitation, à température ambiante, à 500 mg respectivement de chacune des tolypomycinones substituées en position 3 par un groupement amino substitué, présentées dans le tableau 1, 5 ml d'acide L (+)-ascorbique dissous dans du méthanol (une solution à l0i). La solution vire progressivement du violet à ltorangerouge Au bout de 15 mn, on arrente l'agitation, on ajoute 100 ml de chloroforme et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à un pH de 7. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé. Le produit obtenu est repris par 2 ml de chloroforme, d'où il est reprécipité avec du n-hexane. Les 1,4-dihydrotolypomycinones substituées en position 3 par un groupement amino substitué,sont obtenues en quantités correspondant à des rendements supérieurs à gQfe du rendement théorique. Leurs spectres UV sont déterminés dans le méthanol et le-s résultats sont aussi rapportés dans le tableau 1. TABLEAU 1 Exemple Substituant amino SpEctre U.V. No en position 3 35 2-thénylamino 232 (4,39); 250 (4,30); 317 (4,22); (Composé 36) 360 (3,64); 455 (3,77). 36 (2-morpholino éthyl- 233 (4,30); 250 (4,26) 317 (4,22); amino (Composé 37) 260 (3,63); 455 (3,77). 37 N,N-diméthylamino- 230 (4,32); 312 (4,17); 442 (3,72). éthyl-amino (Composé 38) 38 méthylamino 230 (4,19); 316 (4,05); 365 (3,49); (Composé 39) 452 (3,63). 39 tétrahydrofurfuryl amino (Composé 40) 40 3-hydroxypropyl- amino 232 (4,24); 250 (4,20); 317 (4,12); (Composé 41) 360 (3,61); 454 (3,70). Les données de concentration inhibitrice minimale, pour les composés préparés ci-dessus, contre différentes souches de microorganismes sont ensuite déterminées. Les essais sont effectués sur des bouillons d'infusion de cervelle et de coeur, qui ont été inoculés avec 1 x 107 du microorganisme indiqué et soumis à une incubation pendant 18 heures. Les résultats sont déterminés après 24 h d'incubation à 370C. Dans des buts de comparaison, des essais analogues sont effectués avec la Tolypomycine Y et avec la tolypomycinone.Les concentrations inhibitrices minimales en mcg/ml pour les Composés 1, 2, 4, 6-9, 11, 14, 16-23 et 26-35 contre un nombre limité de microorganismes sont rapportées dans le tableau 2 ; les résultats pour les Composés 3, 5, 10, 12, 15, 24 et 25, ainsi que pour la Tolypomycine Y, contre un assez grand nombre de microorganismes, sont rapportés dans le tableau 3, et les résultats pour les Composés 36 à 41 et la Tplypomycine Y sont rapportés dans le tableau 4. TABLEAU 2 Composé Staph. aureus Staph. aureus Strept. pyogenes 209 P FDA 14/A ATCC 12380 1 0,005 0,005 - 0,005 0,025 0,025 2 0,1 - 0,25 - 4 0,005 - 6 - 7 0,005 - - 0,025 8 0,005 - - 0,025 9 0,1 - 0,25 - 11 0,025 - 13 0,25 - 0,5 - 14 - 16 - 17 - 18 0,05 - 0,025 - 19 0,005 - - 0,025 20 - 21 0,1 - 0,05 - 22 - TABLEAU 2 (suite) Composé Bacillus cereus Sarcina lutea Klebsiella pneumonice ATCC 9634 ATCC 9341 Ottaviani 1 0,1 - 0.25 25 - 50 2 4 6 - - > 100 7 - - 8 - - 25 - 50 9 - - 11 - - 25 13 - - 14 - - 50 - 100 16 i . > 100 17 - - 12,5 18 - - 12,5 19 - - 25 20 - - 100 - 50 21 - - 50 - 25 22 - - > 100 TABLEAU 2 (suite) Composé Escherichie coli Salmonella ML/35 p. tiphy B 0248 K Sclavo 1 50 - 100 50 - 100 2 - 4 - 6 100 25 - 50 7 - 8 6,25 - 12,5 6,25 - 12,5 9 - 11 12,5 - 25 12,5 - 25 13 - 14 25 12,5 16 > 100 100 - 50 17 25 12,5 18 50 - 25 12,5 19 12,5 3 20 12,5 - 6,25 12,5 - 6,25 21 100 100 - 50 22 > 100 50 TABLEAU 2 (suite) Composé Staph. aureus Staph. aureus Strept. pyogenes 209P FDA 14/A ATCC 12380 23 - 26 0,005 0,025 - 27 0,005 0,025 - 28 - 29 0,005 0,025 - 30 - 31 0,05 - 0,1 - 32 0,005 0,025 - 33 0,005 0,025 - 34 0,005 0,025 - 35 - Ex. comp. 14* 0,1 - 0,25 - Tolypomycine Y 0,025 0,05 0,5 - 1 Tolypomycinone 0,25 - 0,5 0,25 0,5 - 1 *3-cycIohexylamino- tol,vpomycinone TABLEAU 2 (suite) Composé Bacillus cereus Sarcina lutea Klebsiella ATCC 9634 ATCC 9341 pneumoniae Ottaviani 23 - - 100 26 - - 100 - 50 27 - - > 100 28 - - 6 - 12 29 - - 50 - 100 30 - - 50 - 100 31 - - > 100 32 - - #50 33 - - #50 34 - - #12 35 - - 12,5 Ex. comp. 14* - - Tolypomycine Y 0,1 - 0,25 50 - 100 Tolypomycinone - - TABLEAU 2 (suite) Composé Escherichia coli Salmonella ML/35 p. tiphy B 0248 K Sclavo 23 100 100 26 50 - 25 12,5 - 25 27 > 100 > 100 28 6 - 12 #12 29 12 - 25 12 - 25 30 50 - 100 50 - 100 31 > 100 > 100 32 #50 #50 33 25 - 50 25 - 50 34 #12 6 - 12 35 3 - 6 12,5 - 25 Ex. comp. 14* - Tolypomycine Y > 100 > 100 Tolypomycinone - T A B L E A U 3 COMPOSÉ SOUCHE TolypomycineY 3 5 10 Staph, aureus 209P. FDA 0,025 0,005 Staph, aureus Colliva 0,025 - 0,05 Staph, aureus 13/A 0,1 - 25 0,005 - 0,025 0,005 - 0,025 Staph, aureus 14/A 0,05 0,005 - 0,025 Staph, aureus ATCC 14154 0,05 - 0,1 0,005 - 0,025 0,005 - 0,025 Strept. pyogenes ATCC 12380 0,5 - 1 0,005 - 0,025 Bacillus cereus ATCC 9634 0,1 - 0,25 #0,05 0,005 - 0,025 0,025 - 0,05 Klebsiella pneumoniae Ottaviani 50 - 100 12,5 - 25 25 - 50 12,5 - 25 Klebsiella penumoniae 50 - 100 25 - 50 #25 #12 ATCC 10031 Esch. coli ML/35 > 100 25 - 50 0,25 - 12,5 3,125 - 6,25 Esch. coli ATCC 10586 50 - 100 25 - 50 6 - 12 #25 Salmonella p. tiphy B 0248 K Sclavo > 100 6,25 - 12,5 6,25 - 12,5 6,25 - 12,5 T A B L E A U 3 (suite) SOUCHE COMPOSÉ TolypomycineY 3 5 10 Shigella sonnei ATCC 9290 50 - 100 > 50 12 - 25 12 - 25 Shigella Flexneri Delli Carri 50 - 100 25 - 50 12 - 25 25 - 50 Shigella dissenteriae Shigue 90 25 - 50 6 - 12 #3 3 - 6 Brucella abortus 66/32 Bang ISM 6 - 12 #12 Proteus mirabilis OXK ATCC 15146 25 - 50 12 - 25 6 - 12 25 - 50 Proteus vulgaris OX2 ATCC 7829 12 - 25 3 - 6 6 - 12 25 - 50 T A B L E A U 3 (suite) Composé SOUCHE 12 15 24 25 Staph. aureus 209P FDA 0,005 - 0,025 0,005 Staph. aureus Colliva 0,005 Staph. aureus 13/A 0,005 - 0,025 0,005 - 0,025 Staph. aureus 14/A 0,005 -0,025 0,005 - 0,025 Staph. aureus ATCC 14154 0,025 - 0,05 #0,005 0,005 - 0,025 Strept. pyogenes ATCC 12380 #0,005 - Bacillus cereus ATCC 9634 0,05 - 0,1 0,005 - 0,025 - Klebsiella pneumoniae Ottaviani 12,5 - 25 12,5 - 25 12 - 25 12 - 25 Klebsiella penumoniae 12 - 25 #25 12 - 25 12 - 25 ATCC 10031 Esch. coli ML/35 6,25 - 12,5 6,25 3 4,5 Esch. coli ATCC 10586 12 - 25 #25 25 50 - 100 Salmonella p. tiphy B 0248 K Sclavo 6,25 - 12,5 6,25 - 12,5 6,25 - 12,5 6,25 - 12,5 T A B L E A U 3 (suite) SOUCHE COMPOSÉ 12 15 24 25 Shigella sonnei ATCC 9290 #12 #6 3 12,5 - 25 Shigella flexneri Delli Carri #50 #25 6 - 12 6 - 12 Shigella dissenteriae Shigae 90 1 - 3 3 - 6 - Brucella abortus 66/32 Bang ISM - Porteus mirabilis OXK ATCC 15146 3 - 6 #6 25 6 Porteus vulgaris OX2 ATCC 7829 3 - 6 6 - 12 25 6 - 12 T A B L E A U 4 Composé SOUCHE Tolypomycine Y 36 37 38 39 40 41 Staphylococcus aurous 209 P FDA 0,025 0,005 0,005 - 0,025 Staphylococcus aureus Colliva 0,025 - 0,05 - 0,005 Staphylococcus aureus 13/A 0,1 - 0,25 - 0,005 0,005 - 0,025 0,005 - 0,025 0,005 - 0,025 Staphylococcus aureus 14/A 0,05 - 0,025 - 0,05 0,005 0,005 - 0,025 Staphylococcus aureus ATCC 14154 0,05 - 0,1 - 0,005 0,025 0,025 - 0,05 0,005 0,005 - 0,025 Streptococcus pyogenes ATCC 12380 0,5 - 1 - 0,005 - 0,025 0,005 - 0,025 0,005 Bacillus cerous ATCC 9634 0,1 - 0,25 - 0,025 - 0,05 0,05 0,025 - 0,05 0,025 - 0,05 0,05 - 0,1 T A B L E A U 4 (suite) COMPOSÉ SOUCHE Tolypomycine 36 37 38 39 40 41 Y Klebsiella pneunioniae Ottaviani 50 - 100 50 - 100 25 - 50 12 - 25 25 - 50 25 - 50 25 - 50 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 50 - 100 - 25 - 50 12 - 25 25 - 50 25 - 50 25 - 50 Escherichia coli ML/35 > 100 12.5 6 - 12 6 12 - 25 6 - 12 6 - 12 Escherichia coli ATCC 10586 50 - 100 - 12 - 25 25 25 - 50 12 - 25 25 Salmonella para tiphy B 0248 K Sclavo > 100 25 6 - 12 6 - 12 25 12 - 25 12 - 25 Shigella sonnei 9290 ATCC 50 - 100 - 12 12 - 25 > 50 6 - 12 12 - 25 Shigella flexneri Delli Carri 50 - 100 - 12 - 25 25 - 50 25 - 50 25 50 Shigella dissenteriae Shigae 90 25 - 50 - 3 3 - 6 6 - 12 3 - 6 3 - 6 Brucella abortus 86/32 Ilang ISM 6 - 12 - 12 T A B L E A U 4 (suite) COMPOSÉ SOUCHE Tolypomycine Y 36 37 38 39 40 41 Proteus mirabilis OXK ATCC 15146 25 - 50 - 6 - 12 25 - 50 12 - 25 6 6 Proteus vulgaris OX2 ATCC 7829 12 - 25 - 12 - 25 25 - 50 3 - 6 6 - 12 6 - 12 Des souris sont infectées expérimentalement avec Staphylococcus aureus Colliva et la DP (dose protectrice) 50 est évaluée expérimentalement pour certains des composés précédents administrés par la voie orale. On trouve que laDP 50 du Composé 5 [3-(2-morpho- linoéthylamino)-tolypomycinone] est de 1,85 mg/kg et que celle du Composé 37 Z 3- (2-morpholinoéthylamino)-1,4-dihydrotolypomy- cinone~/ est de 5 mg/kg. La DL 50 est calculée pour l'administration par la voie intrapéritoléale à des souris et on trouve qu'elle est de 314,9 mg/kg tintervalle de sécurité : 203,2 - 488,2) pour le Composé 15 Z 3- (2-tétrahydrofuryl)-méthylamino tolypomycinone~/. I1 n'est pas possible de calculer la DL 50 pour l'administration par la voie orale, puisqu'il n'y a pas de mortalité même à très fortes doses, de l'ordre de 1000 mg/kg. REVENDICATIONS 1.-Composés de formule (II) dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné aliphatique, dont la chaîne d'atomes de carbone peut être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou d'azote, et qui peut être substitué ou non substitué ; Q représente l'un des groupes (R étant tel que défini ci-dessus) ; et les groupes 2.- Composés de la formule générale (III) dans laquelle R et Q sont tels que définis ci-dessus. 3.- Composés de la formule (IV) dans laquelle R et Q sont tels que définis ci-dessus. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, dans lesquels le groupe R contient un groupe méthylène lié au groupe amino en position 3. 5.- Composés suivant la revendication 4, dans lesquels R représente l'un des groupes suivants : méthyle ; éthyle benzyle ; 4-(N,N-diméthylamino)-benzyle ; N-morpholinométhyle 2-hydroxyéthyle ;- 3-hydroxypropyle ; 2-(N,N-diméthylamino)- éthyle ; 3-(N,N-diméthylamino)-propyle ; 4-pyridylméthyle ; 2tétrahydrofurylméthyle; et 4-(N-méthyl)-pipéridylméthyle. 6.- Composés 1 à 35 de la formule (III) suivant la revendication 2, qui sont les suivants 1. 3-benzylaminotolypomycinone 2. 3, 16-di-(benzylamino)-16,1 17-dihydrotolypomycinone. 3. 3-méthylaminotolypomycinone. 4. 3,16-di-(méthylamino)-16, 17-dihydrotolypomycinone. 5. 3-(2-morpholinoéthylamino)-tolypomycinone. 6. 3,16-bis-(2-morpholinoéthylamino)-16, 17-dihydrotolypomycinone, 7. 3-(2-hydroxyéthylamino)-tolypomycinone. 8. 3-[3-(N, N-diméthylamino)-propylamino]-tolypomycinone. 9. 3-benzylamino-16, 17-dihydrotolypomycinone. 10. 3-[2-(diméthylamino)-éthylamino]-tolypomycinone. 11. 3-[4-(N-méthylpipéridyl)-méthylamino]-tolypomycinone. 12. 3 - ( 3-hyd roxypropylamino) -tolypomycinone. 13. 3-méthylamino-16, 17-dihydrotolypomycinone. 14. 3- (4 -py ri dyl) - rn éthylamino- tolypomycinone. 15. 3-(2-tétrahydrofuryl)-méthylamino-tolypomycinone. 16. 3-(pipéronylamino)-tolypomycinone. 17. 3- (p- diméthyla mino-benzylamino) -tolypomycinone. 18. 3-[2-(4-imidazolyl)éthylamino]-tolypomycinone. 19. 3-[&gamma;-(4-méthylpipérazine-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. 20. 3-(2-thénylamino)-tolypomycinone. 21. 3-(ss-imidazolidine-2-one-1-yl-éthylamino)-tolypomycinone. 22. 3-[ss-(p-hydroxyphényl)-éthylamino]-tolypomycinone. 23. 3-(4-hydroxy-3-méthoxybenzylamino)-tolypomycinone. 24. 3-[ss-(2-pyridyl)-éthylamino]-tolypomycinone. 25. 3-(3-pyridylméthylamino)-tolypomycinone. 26. 3-(ss -pipsridino- éthylamino)-tolypamScinone. 27. 3-[ss- (5 -nitro-pyrid ine-2-yl) -aminoéthylamino] tolypomycinone 28. 3-(N-méthylpyrrol-2-yl-méthylamino)-tolypomycinone. 29. 3-(N-méthylpyrrolidine-2-yl-méthylamino)-tolypomycinone. 30. 3-(pyrazinylméthylamino)-tolypomycinone. 31. 3-[ss-(1, 2, 4-triazol-1-yl)-éthylamino]-tolypomycinone. 32. 3-[&gamma;-(1, 2, 4-triazol-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. 33. 3-[&gamma;-(1, 2, 3, 4-tétrazol-1-yl)-propylamino]-tolypomycinone. 34. 3-(N-méthylpipéridine-3-yl-méthylamino)-tolypomycinone. 35. 3-(pyridine-2-yl-méthylamino)-tolypomycinone. 7.- Composés 36 à 41 de la formule (IV) suivant la revendication 3, qui sont les suivants 36. 3-(2-thénylamino)-1, 4-dihydrotolypomycinone. 37. 3-[ss-morpholinoéthyl-amino]-1, 4-dihydrotolypomycinone. 38. 3- (N, N-diméthylaminoéthyl-amino)-1,4- dihydrotolypomycinone. 39. 3-méthylamino-1, 4-dihydrotolypomycinone. 40. 3-tétrahydrofurfurylamino-1, 4-dihydrotolypomycinone. 41. 3- ( 3 -hydroxypropylamino) 1,4 -dihydrotolypomycinone. 8.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est tel que défini dans la revendication 2 et Q représente le groupe caractérisé en ce que l'on fait réagit la tolypomycinone avec une amine correspondante. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l1on effectue la réaction en présence d'un agent oxydant. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que ledit agent oxydant est le ferricyanure de potassium, le bioxyde de manganèse, le persulfate d'ammonium ou le peroxyde d'hydrogène. Il.- Procédé suivant l1une quelconque des revendications 8, 9 et 10, caractérisé en ce que l'on fait- réagir une quantité équimolaire ou un excès modéré de l'amine avec ladite tolypomycinone, pour obtenir une 3-(amino substitué)-tolypomy- cinone. 12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8, 9 et 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir-un grand excès de ladite amine avec ladite tolypomycinone, pour obtenir une 3 ,16-di- (amino substitué) -16 ,17-dihydrotolypomycinone. 13.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est tel que défini dans la revendication 2 et Q représente l'un des groupes ou caractérisé en ce que l'on fait réagir la 16,17-dihydrotolypo- mycinone avec une amine correspondante. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction présence d'un agent oxydant. 15.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que ledit agent oxydant est le ferricyanure de potassium, le bioxyde de manganèse, le persulfate d'ammonium, ou le peroxyde d'hydrogène. 16.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on réduit un compose correspondant suivant la revendication 2. 17.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'acide L (+ ) -ascorbique ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur. 18.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un solvant en utilisant l'acide L(+)-ascorbique comme agent réducteur. 19.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que ledit solvant est le méthanol ou l'éthanol. 20.- Composés suivant la revendication 2, tels que préparés par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 15. 21.- Composés suivant la revendication 3, tels que préparés par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 19. 22.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1, en mélange avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 23.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 2, en mélange avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 24.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 3, en mélange avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 25.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 24, 23, 22, caractérisée en ce qu ' elle est formulée pour l'administration par la voie orale. 26.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une dragée ou d'une poudre.