Brevet FR2252103A1 — publié le 19750620

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzodiazépine qui portent un groupe hydroxyamino, un groupe hydroxyamino alcoylé, un groupe hydroxyamino acylé, un groupe azote ou un groupe nitroso dans la position 7 de la portion benzodiazépine. L'invention comprend aussi des procédés pour préparer ces nouveaux drivés de benzodiazépine. Plus particulièrement, les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale dans laquelle A représente le groupe B représente le groupe ou, dans le cas où A représente 3 peut aussi représenter le groupe R1 représente un groupe ou nitroso, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle infé rieur, hydroxyalcoyle inférieur, cycloalcoyl alcoyle inférieur, (alc oxy inférieur)-alcoyle in férieur ou di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle infé rieur, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 représente de l'hydrogène ou un halogèné, R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R7 représente de l'hydrogène ou le groupe -COR10, R8 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R9 représente un groupe alcoyle inférieur et R10 représente un groupe alcoyle inférieur ou halogéno alcoyle inférieur, et les sels d'addition, d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" isolément ou en combinaison désigne des groupes d'hydrocarbures à chaine droite et ramifiée contenant de 1 à 7, de préférence de I à 4 atomes de carbone tels que par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, butyle, etco. Le terme "halogène" désigne les quatre espèces d'halogènes, c'est- & dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des groupes hydroxycarbyloxy saturés à chat- ne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy etc... Le terme "cycloalcoyle" désigne les groupes cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomesbde carbone tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, etco. Le terme "halo- géno-alcoyle inférieur" désigne des groupes alcoyle halogénés tels que chlorométhyle, di-chlorométhyle, trifluorométhyle, etc. Une classe particulière de composés répondant à la formule I ci-dessus est constituée par ceux dans lesquels A est le groupe , on R3 représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl dans laquelle R11 représente 'un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur) (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur et R2, R5, R7 et R8 sont tels que décrits ci-dessus, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parsi les composés représentés par la formule la cidessus, on préfère ceux dans lesquels R7 et R8 représentent de l'hydrogène, c'est-à-dire des composés de la formule inférieur)amino-alcoyle inférieur, B est le groupe , 7 C et R1 est le groupe -N-QR8, c'est-à-dire des composés de la formule générale dans laquelle R11, R2 et R5 sont tels que décrit ci-denaus ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables de ces composés. On préfère aussi parmi les composés de formule Ia ci-dessus ceux dans lesquels R8 représente de l'hydrogène et R7 représente le groupe COR10, R10 étant tel que défini cidessus, c'est-à-dire des composés de la formule dans laquelle R1, R2, R5, R10 et R11 sont tels que décrit cidessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Une autre classe préférée de composés représentés par la formule Ia ci-dessus est constituée par ceux dans les- quels R8 représente un groupe alcoyle inférieur et R7 repré- sente le groupe COR10, R10 étant tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire des composés de la formule dans laquelle R'8 représente un groupe alcoyle inférieur et R2, R5, R7 et R11 sont tels que décrit ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.-- Une autre classe de composes représentés par la formule Ia est constituée par ceux dans lesquels R8 représente un groupe alcoyle inférieur -et R7 est de l'hydrogène, c'est-àdire des composés de formule dans laquelle R1, RS, R5, R11 et R8 sont tels que décrit cidessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables Quand dans les formules Ia, Iaa, Iab, Iac et Iad le substituant R11 est un groupe alcoyle inférieur, on préfère que ce soit un groupe méthyle ; quand R11 est un groupe hydro alcoyle inférieur, on préfère que ce soit un groupe hydroxy- éthyle ; quand R11 est un groupe (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur, on préfère que ce soit un groupe méthoxyméthyle quand R11 est un groupe cycloalcoyl-alcoyle inférieur, on préfère que ce soit un groupe cyclopropylméthyle et quand R11 est un groupe di(alcoyl intérieur)amino-alcoyle inférieur, on préfère que ce soit un groupe diéthylamino éthyle. quand le substituant R5 est un halogène, il est de préférence situé dans la position ortho du noyau 5-phényle et le chlore et le fluor sont les halogènes préférés. Le groupe alcoyle inférieur préféré pour les substituants 28 et R10 est un groupe méthyle, tandis que le groupe halogêno-alcoyle inférieur préféré pour le substituant R10 est un groupe trifluorométhyle. Une autre classe particulière de composés représentés par la formule générale I ci-dessus est constituée par ceux dans lesquels A est le groupe R3 , B est le groupe 9 N-C0 N-Cts R5 et R1 est le groupe -N=ffi-R9 c c'est-à-dire les composés de la o formule générale dans laquelle R2, R3, R5 et R9 sont tels que décrit ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Des composes préférés parmi ceux représentés par la formule Ib ci-dessus sont ceux dans lesquels R2 représente de l'hydrogène et R5 est situé à la position ortho du noyau 5phényle, c'est-à-dire les composés de la formule dans laquelle R3, R5 et R9 sont tels que décrit ci-dessus. Quand dans les formules Ib et Iba le substituant R3 est un groupe alcoyle inférieur, on préfère que ce soit le groupe méthyle ; quand R3 est un groupe hydroxy-alcoyle inférieur, on préfère le groupe hydroxyéthyle ; quand R3 est un groupe (alco inférieur)-alcoyle inférieur, on préfère le groupe méthoxyméthyle ; quand R3 est un groupe cycloalcoylalcoyle inférieur, on préfère le groupe cyclopropylméthyle et quand R3 est un groupe di(alcoyl inférieur)amino alcoyle inférieur, on préfère le groupe diéthylaminoéthyle. Quand le substi tuant R5 est un halogène, on préfère le chlore et le fluor. Une autre classe particulière de composés représentés par la formule générale I ci-dessus est constituée par ceux dans lesquels Â est le groupe R4 , B est le groupe N---C? C-N , h est de lthydrogène et Ri est le groupe - es de -N-0 où R7 et R8 sont de l'hydrogène, ou le groupe c'està-dire des composés de la formule générale dans laquelle R4 et R5 sont tels que décrit ci-dessus et R12 est le groupe -NH-OH ou ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Parai les composés représentés par la formule Ic cidessus, on préfère ceux dans lesquels R12 est un groupe hydroxy- amino, c'est-à-dire des composés de la formule dans laquelle R4 et R5 sont tels que décrit ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. On préfère aussi parmi les composés représentés par la formule Ic ci-dessus ceux dans lesquels le substituant R12 est un groupe azoxy, c 'est-à-dire des composés de la formule dans laquelle R3, R4 et N sont tels que décrit ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Quand dans les formules Ic, Ica et Icb le substituant R4 est un groupe alcoyle, on préfère le groupe méthyle Quand le substituant R5 est un halogène, on préfère le chlore et le fluor et ce substituant est de préférence situé à la position ortho du noyau 6-phényleO Le groupe alcoyle inférieur préféré pour le substituant N est le groupe méthyle. Une autre classe particulière encore de composés représentés par la formule générale I ci-dessul est constitués par ceux dans lesquels A est le groupe n est le groupe et Ri est le groupe où R7 et RR représentent de l'hydrogène, c'est-à-dire les composés de la formule générale dans laquelle R2, R3, R5 et R6 sont tels que décrit ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Un groupe préféré de composés représentés par la formule générale Id est constitué par ceux dans lesquels R3 est un groupe alcoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur et R2 et R6 sont de l'hydrogène, c'est-à-dire des composés de la formule dans laquelle R12 est un groupe alcoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur et R5 est tel que décrit ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptablesO Quand dans les formules Id et Ida le substituant R5 est un halogène, ce substituant est de préférence du chlore ou du fluor et il est situé dans la position ortho du noyau phényle.Quand le substituant R3 ou R12 est un groupe alcoyle inférieur, c'est de préférence un groupe méthyle, tandis que si R3 ou R12 est un groupe (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur, c'est de préférence un groupe méthoxyméthyle. Une autre classe particulière encore de composés représentés par la formule générale I est constituée par ceux dans lesquels A est le groupe R3 , B est le groupe ,N-CO, est / et R1 est un groupe nitroso, c'est-à-dire des a R5 composés de la formule générale dans laquelle , R3 et R5 sont tels que décrit ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables Encore une autre classe particulière de composés représentés par la formule générale I est constituée par ceux dans lesquels A est le groupe R4-C = N , B est le groupe N N R2 es 3R , R2 est de l 'hydrogène et R1 est un groupe nitroso c'est-à-dire les composés de la formule générale dans laquelle R4 et R5 sont tels que décrit ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta bleus. Des exemples représentatifs des composés de formule I ci-dessus sont les suivants 1,3-dihydro-7-hydroxyamino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-hydroxyacétamino)-1méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-méthoxyacétamino)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4benzodiazepin-2-one ; 1,3-dihydro-7-méthoxyamino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(Nméthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazepin2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthyl-5-phéDyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-xyazo)1-méthoxyméthyl-5-(orthofluorophényl)-2H-1,4-benzodiazepin-2 on. ; 1,3-dihydro-7-(X-=éthyl-N-oyyazo)-1-méthoxyméthy1-5-(or- thochlorophényl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ; 1,3-dihydro-7 (N-éthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ; 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1-m*thyl-4H-Striazolo[4,3-a]benzodiazepine ; 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8 (N-méthyl-N-oxyazo)4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine ; 11b-(2-chlorophényl)-10-hydroxyamino-7-méthoxyméthyl-2,3,5, 11btétrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-one ; 1,3dihydro-1-méthoxyméthyl-7-nitroso-5-phényl-2H-1,4-benzodiazepin2-one et S(2-chlorophén;srl)-1-séthyl-8-nitroso4E-s~triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepine. Le procédé de la présente invention comprend a) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe -NH-OH, la réduction sélective d'un composé nitré correspondant de la formule générale dans laquelle A, B et R2 sont tels que décrit ci-dessus, ou b) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe , où R10 est tel que décrit ci-dessus, l'acylation d-'un composé de formule I dans lequel R1 est -NE-OH et, si on obtient un produit diacylé, la transformation de ce produit en produit monoacylé désiré par clivage sélectif du groupe acyle, ou c) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe , où R'8 est un groupe alcoyle inférieur et R10 est tel que décrit ci-dessus, l'alcoyle lation d'un composé de formule I, oU R1 est le groupe -N-OH CO-R10 dans lequel R10 est tel que décrit ci-dessous, ou d) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe -NH-OR'8, où 28 est tel que décrit ci-dessus, le clivage sélectif d'un composé de formule I dans lequel R1 est le groupe où R8' et R10 sont tels que décrit ci-dessus, ou e > pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe nitroso, l'oxydation d'un composé de formule I dans lequel R1 est le groupe -NH-OH, ou f) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe oU R9 est tel que décrit ci dessus, le traitement d'un composé de formule I, dans lequel R1 est un groupe nitroso, par une (alcoyl inférieur)hydroxyla- mine de la formule générale R9 - NH - CE III dans laquelle R9 est tel que décrit ci-dessus, ou g) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels A est le groupe R3 dans lequel R3 est un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inferieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inferieur)amino-alcoyle inférieur, la substitution appropriée d'un composé de formule I dans lebel A est le groupe où R3 est de l'hydrogène et éventuellement h) la transformation du composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiouement acceptable o La réduction du groupe nitro en groupe hydroxyamino désiré selon l'aspect a) du procédé est effectuée par des systèmes de réduction sélective chimique ou catalytique. Des systèmes appropriés de réduction à cet effet comprennent du zinc dans du chlorure d'ammonium et du chlorure stanneux dans un système tamponné. Des tampons acétate, citrate ou phosphate sont utilisables, l'acétate de sodium étant préféré.Cette ré- duction est de préférence effectuée en présence d'un solvant organique inerte Des exemples représentatifs des solvants qui peuvent être utilisés sont des alcools comme le méthanol, l'éthanol, etc.. l'eau, des éthers comme le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures comme l'hexane et les composés du meme genre, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc.., l'acétone, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. La température nJa pas une importance critique pour cet aspect du procédé, de sorte que des températures audessus ou au-dessous de la température ambiante peuvent être utilisées, la température ambiante étant préférée. Selon l'aspect b) du procédé, des composés hydroxys- mino peuvent être acylés pour donner les composés hydroxysmino acylés correspondantso On peut effectuer cette acylation en chauffant le composé hydroxyamino avec un agent d'acylation approprié Des exemples représentatifs des agents d'acylation qui peuvent être utilisés pour les buts de la présente invention sont des anhydrides d'acide ; comme l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoroacétique et les anhydrides du même genre et des halogénures d'acide comme le chlorure d'acétyle.Cette réaction d'acylation est de préférence effectuée en présence d'un accepteur d'acides tel qu'une base inorganique ou organique, par exemple la pyridine ou le carbonate de sodiums Il est préférable aussi de conduire cette réaction en présence d'un solvant organique inerte. Les solvants utilisables comprennent des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, des hydrocarbures comme l'hexane et les hydrocarbures du même genre, des éthers comme le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'acétate d'éthyle. La température n'a pas une importance critique pour ce procédé, de sorte que des températures au-dessus ou au-dessous de la température ambiante peuvent etre utilisées, la température ambiante étant préférée. La réaction du composé hydroxyamino avec un agent d'acylation telle que décrite ci-dessus conduit habituellement à la formation du produit di-acylé de la formule dans laquelle A, B, R2 et R10 sont tels que décrits ci-dessus. Si on obtient le produit diacylé, il peut être transformé facilement en produit monoacylé désiré par le clivage sélectif du groupe O-acyle pour donner le groupe hydroxy. On effectue le clivage sélectif par hydrolyse sélective, par exemple en traitant le produit di-acylé avec Un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1 'hydroxyde de sodium L'alcoylation selon l'aspect c) du procédé est effec tuée en utilisant des techniques normales d'alcoylation. Des exemples représentatifs des agents d'alcoylation qui peuvent être utilisés sont des halogénures d'alcoyle comme le chlorure de méthyle ou l'iodure de méthyle, des sulfates d'alcoyle comme le sulfate de méthyle, etc.., et des diazoalcanes comme le diazométhane et les composés-du même genre.Pour effectuer cette réaction d'alcoylation, il est préférable de former d'abord le sel de sodium de ltacide hydroxamique de départ. Cela peut s'effectuer en traitant l'acide hydroxamique avec un réactif comme de l'hydroxyde de sodium, de l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium, etc.. Il est commode de conduire cette réaction d'alcoylation en présence d'un solvant organique inerte. Des exemples représentatifs des solvants qui peuvent eAtre utilisés sont des hydrocarbures comme l'hexane, des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, etc... des éthers comme le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxydeO La température n'a pas une importance critique pour cet aspect du procédé, de sorte que des températures au-dessus ou audessous de la température ambiante peuvent être utilisées, la température ambiante étant préférées Le clivage du groupe acyle selon l'aspect d) du procédé peut être effectué en utilisant des techniques normales d'hydrolyse Par exemple, si R10 est un groupe halogéno-alcoyle inférieur tel que trifluorométhyle, le clivage du groupe acyle peut etre effectué par solvolyse, c'est-à-dire en dissolvant le composé de départ co-substitué dans un alcool, comme du méthanol, et en chauffant la solution. Ce clivage peut aussi être effectué en traitant le composé de départ avec une base, par exemple une base organique ou inorganique dans de l'eau ou dans un alcool comme le méthanol. Les bases utilisables comprennent la triéthylamine et la pyridines Si le clivage est effectué par traitement par une base du dérivé acylé, il peut être effectué à la température ambiante ou à une température au-dessus de la température ambiante, la température de reflux du milieu de réaction étant préférée ; il est commode aussi de conduire cette réaction en présence d'un solvant inerte comme de l'eau, des alcools, par exemple du méthanol, de I'éthanol, etc.. des éthers comme le tétrahydrofurannes le diméthylformamide, des hydrocarbures comme l'hexane ou des mélanges de ces solvants, par exemple de méthanol et d'eau. L'oxydation du composé hydroxyamino selon l'aspect e) du procédé est effectuée en traitant les composés avec un agent oxydant Des agents oxydants utilisables pour cet aspect du procédé sont par exemple le chlorure ferrique, le dioxyde de manganèse, le chlorure cuivrique, etc.., le dioxyde de manganèse étant préféré. Cette oxydation est de préférence effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants utilisables sont par exemple des hydrocarbures comme l'hexane, des éthers comme le tétrahydrofuranne et des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme et le chlorure de méthylène. La température n a pas une importance critique pour cet aspect du procédé et ainsi la réaction est conduite commodément à la température ambiante. La réaction du composé nitroso avec l'(alcoyl inférieur)-hydroxylamine de formule III selon l'aspect f) du procédé est effectuée de préférence en présence d'un solvant orgtni- que inerte. Des solvants utilisables pour cette réaction-sont par exemple des hydrocarbures comme l'hexane, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme et le chlorure de méthylène, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc.. des éthers comme le tétrahydrofuranne et le diméthylformamide.La température n"a-pas une importance critique pour cet aspect du procédé et ainsi des températures comprises entre la température ambiante et la température du reflux du milieu de réactionpeuvent être utilisées, la température de reflux étant préférée Des exemples représentatifs des composés de formule III utilisables pour les buts de la présente invention sont la mé thylhydroxylamine, 1 'éthylhydroxylamine, la propylhydroxylamine, etc... Dans l'aspect g) du procédé de la présente invention, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur peut être intro duit comme substituant R3 dans un composé de la formule I cidessus dans lequel R3 est de l'hydrogène en faisant réagir ce composé avec un agent d'alcoylation approprié. On effectue commodément cette alcoylation en préparant d'abord le dérivé N sodio du composé non substitué dans la position 1 st, sans isolement, en faisant réagir le dérivé N-sodio avec un agent d'alcoylation approprié.Des agents d'alcoylation qui peuvent être utilisés à cet effet sont par exemple des halogénures d'alcoyle, des halogéno-alcanols inférieurs, des halogéno-oxydes d'alcoyle inférieur et des halogénures de di(alcoyl inférieur)amineo Des exemples représentatifs de ces agents d'alcoylation sont le 2-bromoéthanol, l'oxyde de chlorodiméthyle, l'iodure de méthyle, le chlorure de cyclopropyl méthyle et la (2-bromoéthyl)-diéthyl- amines le dérivé N-sodio du composé non substitué dans la position 1 peut etre préparé en traitant ce composé avec un alcool a te inférieur de sodium comme le méthylate de sodium ou avec le l'hydrure de sodium0 Cette réaction est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte comme le dimé thylformamide et des hydrocarbures aromatiques, par exemple du benzène, du toluène, etc... Des températures au-dessus et audessous de la température ambiante peuvent Autre utilisées, des températures comprises entre -2O0C et la température ambiante étant préférées. Les composés intermédiaires des formules II et III sont connus ou peuvent être préparés d'une manière en ellemême connue. Les composés de formule I ci-dessus forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec des acides organiques et inorganiques. Ainsi, les composés de la présente invention forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec des acides inorganiques comme les acides halogénhydriques, par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, et avec des acides organiques comme les acides tartrique , citrique, camphosulfonique, éthane sulfonique, toluènesulfonique, salicylique, ascorbique, maléique, succinique, formique, acétique, etc. Les composés.de formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme anticonvulsivants pour le traitement des convul- sions, comme agents de relâchement des muscles et sédatifs. Ainsi, les composés selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments. Par exemple, ils peuvent être utilisés sous la forme de préparationspharmaceutiques qui contiennent ces composés ou leurs sels en mélange avec un véhicule pharmaceutique organique ou inorganique convenable pour application intestinale ou parentérale comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, etc... La préparation pharmaceutique peut être préparée à l'état solide (par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules) ou à l'état liquide (par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou d'emulsions).Les préparations peuvent être stérilisées et/ou contenir des additifs tels que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes Les composés de formule I ci-dessus ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés å des doses ajustées aux besoins individuels et adaptées aux exigences pharmaceutiques de la situation. Des doses pharmaceutiques commodes sont comprises entre 2 et 200 mg environ par jours L'activité anticonvulsivante des composés de formule I ci-dessus est montrée chez les animaux à sang chaud en utillsant l'essai normalisé antimétrazole. Cet essai a été effecuté en utilisant la méthode d'Everett et Richard (J0P0E.T0, 81:402', 1944). La dose ED50 a été calculée comme la dose qui empêche les convulsions chez 50% des souris soumises à l'essai après administration de 125 mg/kg de pentylènetétrazole par la voie sous-cutanéeO D'après ces techniques d'essai, les composés suivants :: 1, 3-dihydro- 7-hydroxy- ami n o-' méthoxy-méthyl-5-phé- nyl-21-1,4-benzodiazépin-2-one (Composé A), 1,Sdihydro-7-(N- hydroxyacétamino)-1-méthoxy-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzoiazépin-2-one (Composé B), 1,3-dihydro-1-méthoxyméthyl-7-(N-méthoxy- trifluoroacétamino)-5-phényl-ZH-1,4-benzodiazépiD-n-oDe (Composé C), i, 3-dihydro-?-(N-méthyl-N oxyazo)-1-méthoxyméthyl-5- phényl-2H-1 ,4-benzodiazépin-2-one (Composé D), 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1-méthyl-4H-S-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine (Composé F), 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-(N-méthyl-Noxyazo)-4H-s-triazolo[4,4-a][1,4]benzodiazépine (Composé G) et 11b-(2-chlorophényl)-10-hydroxyamino-7-méthoxyméthyl-2,3,511b-tétrahydrooxazolo/3,2-d//1,4/benzodiazépin-6(7H)-one (Composé H) présentent une ED, de 1,57 + 0,17, 2,25+0,47, 2,8+0,4, 60+14, 74+15, 4,0+1,3, 1,65+0,2 et 3,1+3 mg/kg, respectivement, ce qui indique que ces composés sont utiles comme anticonvulsivant. On montre l'activité sédative et de relâchement des muscles des composés de formule I en utilisant 11 essai normalisé de choc sur les pattes Dans cet essai, on enferme une paire de souris sous un bécher de i litre placé sur une grille qui donne des coups aux pattes. On provoque au moins cinq épisodes de lutte en une période de deux minutes. Des paires de souris sont marquées et prétraitées 1 heure avant un' deuxième choc. On utilise des doses variant de manière logarithmique jusqu'à un maximum de 100 mg/kg. A la dose de 100% de blocage, trois paires sur trois doivent être empêchées de lutter.On effectue les mesures au niveau de dosage auquel on observe 100% de blocage et les résultats sont exprimés sous la forme de la dose en mg/kg (PD50) qui bloque la réponse de lutte pendant 1 heure. D'après cette technique d'essai, on trouve les valeurs suivantes de PD50 Composé À 5,0, Composé B RO, Composé C 5,0, Composé D O, Composé E 10, Composé F 10, Composé G 5, Composé H 25 et la 1,3-dihydro-7-méthoxyamino-2-méthoxyméthyl-5-phényl-2H1,4-benzodiazépin-2-one (Composé I) 100 mg/kg. Cela indique que ces composés possèdent une activité sédative et de relâchement des muscles. les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. - EXEMPLE I Un mélange de 33 g (0,1 mole) de 1,3-dihydro-1-té- thoxy-méthyl-?-nitro-5-phényl-2E-1 , 4-ben zodi azépin-2-one, de i litre de tétrahydrofuranne, de 1 litre de méthanol, de 113 g (0,5 mole) de dihydrate de chlorure stanneux et de 136 g (-1 mole) de trihydrate d'acétate de sodium est agité à la température ambiante pendant 6 heures sous une atmosphère d'azote. Les sels inorganiques sont séparés par filtration sur de la célite. Le filtrat est évaporé et le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution 1N d'hydroxyde de sodium. La couche de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La cristallisation du résidu à partir de chlorure de méthylène/éther donne de la 1,3-dihydro-7-hydro xyamin o-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1 ,4-ben zodiazépin-2-one sous la forme de cristaux jaune pâle, point de fusion 168-170 C. Pour analyse, on recristallise le produit à partir des mêmes solvants, point de fusion 168-171 C. - EXEMPLE 2 Un mélange de 15 g (0,05 mole) de 1,3-dihydro-1- méthyl-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, de 250 cm3 de tétrahydrofuranne, de 250 cm3 de méthanol, de 56 g de dihydrate de chlorure stanneux et de 68 g de trihydrate d'acéta- te de sodium est agité sous azote pendant 3 heures, on ajoute 1 litre de chlorure de méthylène et 15 cm3 de solution concentrée d'ammoniac. La matière inorganique est séparée par filtration sur de ,la célite. Le filtrat est lavé avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, séché sur du sulfate de sodium et évaporé.La cristallisation du résidu à partir de chlorure de méthylène et la recristallisation à partir d'éthanol/chlorure de méthylène donnent de la 1,3-dihydro-7-hydroxyamino-1-méthyl- 5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'un produit jaune pâle, d'un point de fusion de 211-213 C. - EXEMPLE 3 Un mélange de 16 g (0,05 mole) de 1,3-dihydro-5-(2 fluorophényl)-1-méthyl-7-nitro-2E-1,4-benzodiazépin-2-one, de 500 cm3 de tétrahydrofuranne, de 250 cm3 de méthanol, de 68 g de trihydrate d'acétate de sodium et de 56 g de dihydrate de chlorure stanneux est agité sous azote pendant 5 heures. On ajoute 25 cm3 de solution concentrée d'ammoniac et les sels inorganiques sont éliminés par filtration à travers de la célite. Le filtrat est bien lavé avec 2 litres de tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat et le résidu solide est dissous dans un mélange éthanol/tétrahydrofuranne La solution est filtrée de nouveau avec de la célite et concentrée Les cristaux séparés sont recueillis pour donner de la 1,3-dihydro-5 (2-fluorophényl)-7-hydroxyamino-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépin2-one sous la forme d'un produit jaune pâle.Pour analyse, on recristallise ce produit à partir d'éthanol/tétrahydrofuranne, point de fusion 228-2300C, aéco - EXEMEE 4 Un mélange de 3,6 g (0,01 mole) de 5-(2-chlorophényl) -dihydro-1-méthoxyméthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépiD-2- one, de 100 cm3 de tétrahydrofuranne, de 50 cm3 de méthanol, de 13,6 g de tribydrate d'acétate, de'sodium et de 11,25 g de dihydrate de chlorure stanneux est agité sous azote pendant 5 heures On' ajoute 500 cm3 de chlorure de méthylène et 10 cm3 de solution concentrée d'ammoniac La matière inorganique est séparée par filtration. Le filtrat est lavé avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La cristallisation du résidu à partir de chlorure de méthylène/éther donne de la 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-7- hydroxyamino-1-méthoxyméthyl-2X-1,4-benzodiazépin-2-one, un produit jaune pâle d'un point de fusion de 205-2080C, déc. Pour analyse, on recristallise ce produit à partir de 2-propanol/ tétrahydrofuranne. - Exemple 5 Un mélange de 16,8 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl 2H-1,4-benzodiazépin-2-one, de 500 cm3 de tétrahydrofuranne, de 250 cm3 de méthanol, de 56 g de dihydrate de chlorure stanneux et de 68 g de trihydrate d'acétate de sodium est agité à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. On ajoute ensuite 1 litre de tétrahydrofuranne et 15 cm3 de solution concentrée d'ammoniac. Les sels inorganiques sont éliminés par filtration à travers de la célite. On évapore le filtrat. Le résidu solide est agité avec 100 cm3 de chlorure de méthylène et 250 cm3 d'eau pendant 20 minutes sous azote. On recueille les cristaux insolubles pour laisser de la 1,3 dihydro-7-hydroxyamino-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'une matière jaune pâleo Pour analyse, on re crîstallise ce produit à partir d'éthanol/chlorure de méthylène, point de fusion 186-187 C. EXEMPLE 6 Un mélange de 3,55 g -0,01 mole) de 6-(2-chlorophényl) -1-méthyl-8-nitro-4X-s-triazolo/,3-a7/5,47benzodiazépine, de 200 cm3 de tétrahydrofuranne, de 100 cm3 de méthanol, de 13,6 g de trihydrate d'acétate de sodium et de 12 g de dihydrate de chlorure stanneux est agité à la température ambiante pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. Après addition de 5 cm3 de solution aqueuse concentrée d'ammoniac, la matière inorganique est séparée par filtration sur de la célite. Le gâteau de filtration est lavé avec 500 cm3 de chlorure de méthylène contenant o' d'éthanol. On évapore le filtrat et le résidu est agité avec 100 cm3 d'eau et 30 cm3 de chlorure de méthylène.La matière cristalline est recueillie et lavée successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther pour donner de la 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1-méthyl-4H-S-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Pour analyse, on recristallise le produit à partir de tétrahydrofuranne/méthanol, point de fusion 276-278 C, déc. - EXEMPLE 7 Une solution de 5,2 g (0,02 M) de chlorure stannique dans 60 cm3 de dichlorure d'éthylène anhydre sous azote est traitée par 2,9 g (0,0091 M) de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro- 7-nitro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. On refroidit le mélange de réaction dans un bain de glace et on ajoute 2,6 g (0,06 X) d'oxyde d'éthylène dans 10 cm3 de dichlorure d'éthylène en agitant en une période de 8 minutes. Après 18 heures à la température ambiante, la solution est rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et filtrée.Les filtrats sont lavés avec une solution saturée de saumure, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à seco Le résidu est cristallisé à partir d'un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'éther de pétrole pour donner de la 11b-(2-chlorophényl)- 10 nitro-2,3,5,11b-tétrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazépin 6(7)-one sous la forme de bâtonnets blancs, fondant à 201-203 C. On ajoute 1,25 g (0,011 mole) de t-butylate de potassium à une solution de 3,6 g (0,01 mole) de ,11b-(2-chlorophé- nyl)-10-nitro-2,3,5,11b-tétrahydrooxazolo/3,3-d//1,4/benzodia zépin-6(7E)-one dans 50 cm3 de diméthylformamide refroidi à -200C0Àprès agitation pendant 5 minutes sous azote, le mélange est encore refroidi à -400C et on ajoute 1 cm3 (0,0125 mole) d'oxyde de chlorodiméthyleO On permet à la température d'atteindre -20 C. On ajoute de l'eau et les cristaux précipités sont recueillis et recristallisés à partir d'éthanol pour laisser de la 11b-(2-chlorophényl)-7-méthoxyméthy1-10-nitro-2,3,5fi11b- tétrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4] benzodiazépin-6(7H)-one d'un point de fusion de 139-1410C. Un mélange de 4 g (0,01 mole) de 11b-(2-chlorophényl)- 7-méthoxyméthyl-10-nitro-2,3,5,11b-tétrahydrooxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazépin-6(7H)-one, de 100 cm3 de tétrahydrofuranne, de 50 cm3 de méthanol, de 13,6 g de trihydrate d'acétate de sodium et de 11,3 g de dihydrate de chlorure stanneux est agité sous azote pendant 4 heures. On ajoute 300 cm3, de chlorure de méthylène et 15 cm3 de solution concentrée d'ammoniac. La ma tière inorganique est éliminée par filtration à travers de la célite. Le filtrat est lavé avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, séché et évaporé.Le résidu est chromatographié sur 75 g de gel de silice avec un mélange 1/1 acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène La cristallisation à partir d'éther les fractions propres combinées donne de la 11b-(2-chlorophényl)- 10-hydroxy-amino-7-méthoxyméthyl-2,3,5,11b-tétrahydrooxazolo [3,2-d][1,4]benzodiazépin-6(7H)-one d'un point de fusion de 160L162C, déc. - EXEMPLE 8 Un mélange de 9,3 g (0,03 mole) de 1,3-dihydro-7hydroxy-amino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one, de 100 cm3 de pyridine et de 15 cm3 d'anhydride acétique est abandonné à la température ambiante pendant 16 heures. Les corps en réaction sont évaporés, à la fin azéotropiquement avec du xylène. On dissout le résidu dans 100 cm3 de méthanol. La solution est refroidie dans de l'eau glacée et on ajoute 100 cm3 de solution 1N d'hydroxyde de sodium. Après abandon à la température ambiante pendant 10 minutes, le mélange de réaction est acidifié avec de l'anhydride carbonique solide et traité par extraction au chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés et évaporés.La cristallisation du résidu à partir d'éther donne de la 1,3-dihydro-7-(N-hydroxyacétamino-1- méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, produit jaune d'un point de fusion de 205-208 C, déca Pour analyse, on recristallise ce produit à partir de chlorure de méthylène/2 propanolO - EXEMPLE 9 e On ajoute 10 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et 20 cm3 de pyridine à une solution de 9,3 g (0,07 mole) de 1,5 dihydro-7-hydroxyamino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzoliazépin-2-one dans 500 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à 5000. On arrete le refroidissement et on agite le mélange pendant 5 minutes. Quand la température monte à -300C, on arrête brusquement la réaction avec 20 cm3 de méthanol et on secoue le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium0 On sépare la phase organique, on la sèche et on l'éva- pore. La cristallisation du résidu à partir d'éther/éther de pétrole donne de la 1,3-dihydro-?-(N-hydroxy trifluoro-acétami no)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2E-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'un produit couleur de tan d'un point de fusion de 175-1780C, déc. La recristallisation à partir de chlorure de méthylène/méthanol/éther donne le produit sous la forme de cristaux d'un blanc légèrement sale d'un point de fusion de 183-185 C, déc. - EXEMPLE 10 - on ajoute 1,2 g (0,0106 mole) de t-butylate de potassium à une solution de 3,6 g (0,01 mole) de 1,3-dihydro-7- (N-hydroxyacétamino)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 40 cm3 de diméthylformamide refroidi à -10 Co Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 1,5 g (0,0106 mole) d'iodure de méthyle et on continue l'agitation pendant 15 minutes à la température ambiante0 Le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite.La solution chaude restante est partiellement' diluée avec de liteau et cristalliése par ensemencement et refroidissement0 Les germes sont obtenus par purification chromatographique préalable sur gel de silice en tuilisant 20% d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthy-lè- ne Les cristaux sont recueillis et recristallisés deux fois à partir de chlorure de méthylène/éther/hexane pour donner de la 1,3-dihydro-7-(N-méthoxyacétamino)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'un produit jaune pâle d'un point de fusion de 125-128 C. - EXEMPLE Il Bu diazométhane éthéré est ajouté à une solution de 2 g (0,005 mole) de 1,3-dihydro-7-(N-hydroxy trifluoroacétami do)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 de méthanol truand on ne note plus de dégagement de gaz (après 15 minutes), on évapore le mélange et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice en utilisant 10% d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions pures à partir d'éther/hexane donne de la 1,3-dihydro-1-méthoxyméthyl- 7-(N-méthoxytrifluoroacétamino)-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin2-one d'un point de fusion de 110-112 C. - EXEMPLE 12 On ajoutez cm3 de triéthylamine à une solution de 1 g de 1,3-dihydro-1-méthoxyméthyl-7-(N-méthoxytrifluoroacétamino)-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 20 cm3 de mthanol. Après chauffage au reflux pendant 10 minutes, les solvants sont éliminés sous pression réduite et le résidu est cristallisé à partir d'éther pour donner de la 1,3-dihydro-7méthoxyamino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one sous la forme d'un produit jaune pâle d'un point de fusion de 147-149 C. - EXEMPLE 13 On ajoute 30 g de dioxyde de manganèse à une solution de 3,1 g (0,01 mole) de 1,3-dihydro-7-hydroxyamino-1-méthoxy- éthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 200 cm3 de chlorure de méthylène0 Après agitation pendant 10 minutes à la température ambiante, la matière organique est éliminée par filtration et le filtrat est évaporé pour laisser de la 1,3-dihy dro-1-méthoxyméthyl-7-nitro so-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépin-2- one sous la forme d'une huile d'une teinte verdâtre. Comme des tentatives de cristallisation sont inefficaces, la matière est purifiée par chromatographie sur 50 g de gel de silice en utilisant 5% d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylèneo Les fractions pures obtenues par chromatographie sur couches minces ne cristallisent toujours pas. - EwoMPLE 14 On ajoute 20 g de dioxyde de manganèse à une suspen- sion de 2 g de 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1-méthyl-4H-s- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine dans 1 litre de chlorure de méthylène0 Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, le dioxyde de manganèse est séparé par filtration sur de la céliteo On évapore le filtrat et le résidu est cristallisé à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner de la 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-nitroso-4H-s-triazolo F,3- a7/5,47benzodiazépine d'un point de fusion de 190-195 C, déc. Pour analyse, le produit est recristallisé à partir d'éthanol/ éthers - E3E"PLE 15 Un mélange de 9,3 g (0,03 mole) de 1,3-dihydro-7hydroxy-amino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one, de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 10Q g de dioxyde de manganèse est agité pendant 10 minutes à la température ambiante. Le mélange de réaction est filtré à travers de la célite dans un mélange de 7,5 g (0,09 mole) de chlorhydrate de méthylhydroxyamine, de 15 g d'acétate de sodium et de ioe cS d'éthanol. Le chlorure de méthylène est partiellement évaporé sous pression réduite et la solution restante est chauffée au bain-marie bouillant pendant 10 minutes.Le résidu obtenu après évaporation complète est partagé entre du chlorure de méthylène et une. solution agueuse de bicarbonate de sodium. ha couche organique est séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 250 g de gel de silice avec 10% d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène La cristallisation des fractions pures à partir d'éther/hexane donne de la 1,3-dihydro-7-(N-méthyl N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'un produit incolore d'un point de fusion de 110-1150C0 - EXEMPLE 16 Un mélange de 1 g de 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8- nitroso-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine, de 1 g de méthylhydroxyamine, de 1,5 g d'acétate de sodium et/de 30 cm3 d'éthanol est chauffé à 40-50 C pendant 5 minutes. L'éthanol est éliminé sous pression réduite et le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 1046 de carbonate de sodium. La couche organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chr-omatographié sur 30 g de gel de silice (Merck, particules de 0,062 à 0,21 mm) en utilisant 10% (en vol) d'éthanol dans du chlorure de méthylène. les fractions pures sont combinées et évaporées. La cristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne de la 6-(2 chlorophényl)-1-méthyl-8-(N-méthyl-N-oxyazo)-4H-s-triazolo i,3-a7 ,47tenzodiazépine. Comme on n'obtient pas de cristaux exempts de solvant en utilisant divers solvants, le produit est caractérisé comme étant un solvate. La recristallisation à partir de 2-propanol donne des cristaux contenant un quart de mole de solvant, d'un point de fusion de 160-165 C. - EXEMPLE 17 Composition en capsules Par capsule 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1méthyl-4H-S-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine 50 mg Lactose 125 mg Amidon de mais 30 mg Talc smg Poids 210 mg Mode opératoire On mélange le médicament avec le lactose et l'amidon de mais dans un mélangeur approprié. On continue l'opération de mélange par passage dans une machine de broyage. La poudre mélangée est ramenée dans le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange soigneusement. On utilise le mélange pour remplir des capsules, en gélatine dure en utilisant une capsuleuse. - EXEMPLE 18 Composition en capsules Par capsule 6-(2-chlorophényl)-9-hydroxyamino-1-méthyl4H-S-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine 10 mg Lactose 158 mg Amidon de maïs 37 mg Talc 5 mg Poids 210 mg Mode opératoire On mélange le médicament avec le lactose et l'amidon de malus dans un mélangeur approprié. On continue l'opératIon de mélange par passage dans une machine de broyages La poudre mélangée est ramenée au mélangeur, on ajoute le talc et on mélange soigneusement.On utilise ensuite le mélange pour remplir des capsules en gélatine dure dans une capsuleuseO - EXEMPLE 19 Composition en comprimés Par comprimé 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1-méthyl 4H-S-triazolo, 3-a][1,4]-benzodiazépine 25,00 mg lactose 64,50 mg Amidon de mais 10,00 mg Stéarate de magnésium 0,50 mg Poids total 100,00 mg - EXEMPLE 20 Composition en comprimés Par comprimé 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1méthyl-4H-S-triazolo/4,3-a//1,4/benzodiazépine 10,0 mg Lactose 113,5 mg Amidon de maïs 70,5 mg Amidon de mals prégélifié 8,0 mg Stéarate de calcium 3,0 mg Poids total 205,0 mg Mode opératoire On mélange le médicament avec le lactose, l'amidon de mais et l'amidon de mais prégélifié dans un mélangeur de dimensions appropriées.Le mélange est passé dans une machine de broyages On ramène le mélange dans le mélangeur et on l'humidifie avec de l'eau de manière à former unepâte épaisse. La masse humide est passée à travers un tamis et les granules humides sont séchés sur des plateaux revêtus de papier. Les granules séchés sont ramenés dans le mélangeur, on ajoute le stéarate de calcium et on mélange bieno Les granules sont comprimés à un poids par comprimé de 200 mgo - EXEXPIE 21 On prépare des capsules et des comprimés selon le mode opératoire décrit dans les Exemples 17, 18, 19 et 20, respectivement, en utilisant comme substance active-les composés suivants : oxazolo/3,2-d//1,4/benzodiazepin-6(7H)-one ou 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H 1,4-benzodiazepin-2-one, respectivement. REVENDICATIONS t Un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle À représente le groupe B représente le groupe NI v h R3 ou, dans le cas où A reprEsente~ oe B peut aussi représenter le groupe R1 représente ou un groupe nitroso, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle infé rieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur ou dinalcoyl infé- rieur)amino-alcoyle inférieur, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 représente de l'hydrogène ou un halogène, représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, -R7 représente de l'hydrogène ou le groupe -COR10, R8 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R9 représente un groupe alcoyle inférieur, et R10 représente un groupe alcoyle inférieur ou halogénoalcoyle inférieur ainsi que de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, selon lequel a) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe -NIE-OH, on réduit sélectivement un composé nitré de la formule générale dans laquelle A, B et R2 sont tels que décrits ci-dessus, ou b) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe où R10 est tel que dé- crit ci-dessus, on acyle un composé de formule I dans lequel R1 est -NH-OH et, si on obtient un produit diacylé, on trans- forme ce produit en produit monoacylé désiré en clivant sé- lectivément le groupe O-acyle, ou c) pour la préparation de composés de formule I dampa lesquels R1 est le groupe , où R8' est un groupe alcoyle inférieur et R10 est tel que décrit ci-dessus, on alcoyle un composé de formule I dans lequel R1 est le groupe -N-OH où R10 est tel que décrit ci-dessus, ou CO-R10 d) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe -zE-OR98, où R'8 est tel que décrit ci-dessus, on clive sélectivement un composé de formule I dans lequel R1 est le groupe où R'8 et R10 sont tels que décrit ci-dessus, ou e) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe nitroso, on oxyde un composé de formule I dans lequel R1 est le groupe -NH-OH, ou f) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R1 est le groupe où R9 est tel que décrit ci-dessus, on traite un composé de formule I dans lequel R1 est un groupe nitroso avec um (alcoyl inférieur)hydroxylamine de la formule générale R9 - @H - OH (III) dans laquelle R9 est tel que décrit ci-dessus, ou g) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels A est le groupe où R3 est un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalc oyl e inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, on substitue d'une manière appropriée un composé de formule I dans lequel A est le groupe où R3 est de l'hydrogène et éventuellement h) on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 2) Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule générale dans laquelle R11 est un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur, ou di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur et R2, R5, RI et R8 sont tels que décrit dans la revendication l. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule générale dans laquelle R2, R3, R5 et N sont tels que décrit dans la revendication 1. 4 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule générale dans laquelle R est le groupe -NH-OH oh ou 12 et R4, R5 et R9 sont tels que décrit dans la revendication 1. 5 - Un procédé selon la revendication l, caractérisé en ce qu'on prépare un composé sse la formule générale HN N dans laquelle R2, R3, E et R6 sont tels que décrit dans la revendication 1. 6 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce au' on prépare un composé de la formule générale dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que décrit dans la revendication 1. 7 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule générale dans laquelle R4 et R5 sont tels que décrit dans la revendication 1. 8 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 1,3-dihydro-7-hydroxyamino-1-méthoxy-méthyl- 5-phényl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-hydroxyacétamino)-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro-7-méthoxyamino-1-méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1méthoxyméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one ; l,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-l-méthoxyméthyl-5- (orthofluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro-7 (N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl-5-(orthochlorophényl)-2H1,4-benzodiazépin-2-one ; 1,3-dihydro-7-(N-éthyl-N-oxyazo)-l- méthoxyméthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one ; 6(2-chloro (phényl)-8-hydroxyamino-1-méthyl-4H-S-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine ; 6-( 2-chloro-phényl)-l-méthyl-8-(N-méthyl-N oxyazo)-4H-S-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine; 11b-(2chlorophényl)-10-hydroxyamino-7-méthoxyméthyl-2,3,5,11b-tétrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazépin-6(7H)-one ; 1,3-dihydro1-méthoxyméthyl-7-nitroso-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ; 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-nitroso-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. 9 - Un procédé pour la préparation de compositions ayant des propriétés anticonvulsivantes, de relâchement des muscles et sédatives, caractérisé en ce qu'un dérivé de benzodiézépine obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8, est mélangé comme substance active, avec des véhicules inertes non toxiques solides ou liquides thérapeutiquement compatibles couramment utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 10 - Des compositions ayant des propriétés anticonvulsivantes, de relâchement des muscles et sédatives, contenant un dérivé de benzodiazépine obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 8 et un véhicule. 11 - Des dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle A représente le groupe B représente le groupe \C=rN 0 B, ou, dans le cas où A '3 ou, dans cas oû A représente N - CO B peut aussi représenter le groupe R541 R6 6 R R1 représente -N-OR8, -N=N-Rg ou un groupe nitroso, 3 R9 O R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 représente de l'hydrogène ou un halogène, R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R7 représente de l'hydrogène ou le groupe -COR10, R8 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R9 représente un groupe alcoyle inférieur et R10 représente un groupe alcoyle inférieur ou halogéno-alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables qui sont préparés par un procédé selon la revendication I ou par un équivalent chimique évident. ;12) Des dérivés de benzodiazépine de la formule géné dans laquelle À représente le groupe B représente le groupe No ÈRS 33 ou, dans le cas où A représente ~ N - COo B peut aussi représenter le groupe R1 représente -N-OR8, ou un groupe nitroso, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alccyle inférieur, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle infe- rieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloaleoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 représente de l'hydrogène ou un halogène, R6 représente' de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R7 représente de l'hydrogène ou le groupe -COR10, R8 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R9 représente un groupe alcoyle inférieur et R10 représente un groupe alcoyle inférieur ou halogéno-alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 43) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R11 représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)-aminoalcoyle inférieur et R2, R5, R7 et R8 sont tels que décrit dansa revendication -12. 14) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 13, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R2 et R5 sont tels que décrit dans la revendication 12 et R11 est tel que décrit dans la revendication 13. ;15) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendica- tion 13, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R1, R2, R5 et R10 sont tels que décrit dans la revendication 12 et R11 est tel que décrit dans la revendication 13. .16) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendica tion 13 > caractérisés en ce qu'ils sont de 'a formul@ générale dans laquelle R2, R5, R7 sont tels que décrits dans la revendi cation 12 et Rt8 est un radical alcoyle, et R11 est tel que décrit dans la revendication 13. 17) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendica tion 13, caractérisés en @ ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R1, R2, R5 sont tels que décrits dans la revendication 12 et R'8 est un radical alcoyle, et R11 est tel que décrit dans la revendication 13. 18) Des dérivés de benzodiazépine selon l'une des revendications .13 à 1.7, caractérisés en ce que R11 est un groupe méthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, cyclopropylméthyle ou diéthylaminoéthyle, R,r est situé dans la position ortho du noyau 5-phényle et représente du chlore ou du fluor, R8 est un groupe méthyle et Rio est un groupe méthyle ou trifluoro- méthyle. 19) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication -12, caractérisés en ce qu'ils sont de ia formule générale dans laquelle R2, R3, R5 et R9 sont telle que décrit dans la revendication 12. 20) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication .12, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R3, R5 et R9 sont tels que décrit dans la revendication 12. 21) Des dérivés de benzodiazépine selon les revendications 19 et 20, caractérisés en ce que R3 est un groupe méthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, cyclopropylméthyle ou diéthylaminoéthyle et R5 est du chlore ou du fluor0 22) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R12 est le groupe -NE-OH ou et R4 R5 et R9 sont tels que décrit dans la revendication T2. 23) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 22, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule géné rale dans laquelle R4 et R5 sont tels que décrit dans la revendication 12. 24) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 22, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule génS rale dans laquelle R5, R4 et R9 sont tels que décrit dans la reven dication 12. 25) Des dérivés de benzodiazépine selon les revendications 22 à R6, caractérisés en ce que R4 est un groupe mé thyle, R5 est dans la position ortho du noyau 6-phényle et représente du chlore ou du fluor et R9 est un groupe méthyle. 26) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R2, R3, R5 et R6 sont tels que décrit dans la revendication 1i 27) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 26, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R12 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur alcoyl inférieur et R5 est tel que décrit dans la revendication :2. 28) Des dérivés de benzodiazépine selon l'une des revendications 26 et 27, caractérisés en ce que R5 est situé dans la position ortho du noyau et désigne du chlore ou du fluor et R3 ou R12, respectivement, est un groupe méthyle ou méthoxy-méthyle. 29) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R2, R3 et R5 sont tels que décrit dans la revendication 26 3a) Des dérivés de benzodiazépine selon la revendic'a- tion 12, caractérisés en ce qu'ils sont de la formule générale dans laquelle R4 et R5 sont tels que décrit dans la revendication 22. 31)la 1,3-dihydro-7-hydroxyamino-1-méthoxyméthyl-5phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-(N-hydroxyacétamino)-1-méthoxy méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-(N-méthoxyacétamino)-1-méthoxymé thyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-méthoxyamino-1-méthoxyméthyl-5 phényl-2H-1 ,4-ben zodiazépin-2-one0 la 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthyl-5phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl5-(orthofluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-(N-méthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl5-(orthochlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 1,3-dihydro-7-(N-éthyl-N-oxyazo)-1-méthoxyméthyl5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 6-(2-chlorophényl)-8-hydroxyamino-1-méthyl-4H-Striazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazépine. la 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-(N-méthyl-N-oxyazo)4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine. la 11b-(2-chlorophényl)-10-hydroxyamino-7-méthoxyméthyl-2,3,5,11b-tétrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazépin-6 (7H)-one@ la 1,3-dihydro-1-méthoxyméthyl-7-nitroso-5-phényl2H-1,4-benzodiazépin-2-one. la 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-nitroso-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 32) A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 11 à 31