Brevet FR2266501A1 — publié le 19751031

La présente invention a pour objet des sels d'aluminium de la vitamine U, composes chimiques nouveaux en eux-mêmes,ainsi que leur procédé de préparation et leurs applications en médecine humaine en tant qulagentSanti-ulcereux. Avant d'être identifié en 1955 par ADAMI comme étant un halo gènure de S-méthyl méthionine sulfonium, la vitamine U a longtemps été connue sous l'appellation "facteur anti-ulcereux" du choux cru et étudiée en pharmacologie sous forme d'extrait sec en particulier par MARAZZI en 1955. L'identification de ce principe actif à un composé chimique défini,-connu par ailleurs depuis fort longtemps CF.P. MEYER et colt. J. Bact. 50 323-31 -1945-) a alors donné naissance à de nombreux travaux de recherche tendant, soit à produire de nouveaux sels de la vitamine U, tel par exemple le brevet français nO 1 394 705 de SUMITOMO, soit à masquer l'odeur désagréable de la vitamine U tel par exemple le brevet japonais nO 6 992/64 de TAISHO, soit enfin à trouver de nouvelles activités de la vitamine U tel par exemple la protection contre l'irradiation par rayons X (travaux de Kijiro Kojima - Igaku Kenkyu 30, 3820-30 - 1960 -). La présente invention provient des recherches du premier type qui ont conduit à la synthèse de deux sels basiques d'aluminium, qui peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle les indices x et y sont choisis chacun entre 1 et 2, l'un des deux indices x et y étant égal à 1 quand l'autre est égal à 2. Cette formule englobe donc les deux composés suivants et qui seront désignés dans la suite par Composé n" 1 et Composé n 2 respectivement. Ces composés sont nouveaux en eux-mêmes, l'état de la technique le pius proche qui mérite d'être mentionné étant constitué par un brevet Japonais-de SAPAI ( publié le 21-1-69 sous le n"1291/69) décrivant un complexe méthylméthionine sulfonium-silicate d'aluminium Ce produit connu est préparé par action sur la vitamine U d'un sulfate double d'aluminium et de potassium , puis d'un silicate de procurer une technique de synthèse Un autre but de l'invention est/ applicable aux composés n 1 et 2 ci-dessous, différente de ce procédé antérieur et consistant essentiellement à faire agir la vitamine U sur l'isopropylate d'aluminium en milieu isopropanol. En dernier lieu, l'invention vise également l'application de ces nouveaux composés en thérapeutique humaine pour leurs remarquables propriétés anti-ulcéreuses comparées à celles de la vitamine U e11e-miême, conme le montrera le compte-rendu des essais pharmacodynamiques résumé à la suite de la description détaillée des deux composés précédemment cités. EXEMPLE 1 - Sel d'aluminium monobasique de la vitamine U (compose n 1) Le processus de préparation correspond à la réaction Dans un réacteur muni d'une agitation, d'un thermomètre, d'une ampoule d'addition et d'un réfrigérant à reflux, ce réacteur pouvant être chauffé par l'intermédiaire d'un bain-marie, on introduit : 170 grammes de vitamine U et 700 ml d'eau. Sur ce mélange agité à T = 6O0C, on alimente en lO minutes, 71 g d'isopropylate d'aluminium mis en suspension dans 100 ml d'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant une heure à 60 - 650C. L'isopropanol est ensuite éliminé par distillation sous vide. La solution aqueuse est filtrée sur filtre à plis et concentrée jusqu'à sec en étuve ventilée à 600C. Le résidu ainsi obtenu est réempâté dans l'acétone, filtré, essoré, de nouveau réempâté dans l'acétone, essoré, et séché jusqu'à poids constant en étuve ventilée à 600C. I1 a ainsi été obtenu : 146 grammes de sel d'aluminium de la vitamine U ayant les caractéristiques suivantes Aspect : poudre blanche Solubilité : insoluble dans l'acétone solution aqueuse à 20% : très très léger louche. Dosage d'eau par S.F. : 0,15 % Aluminium/Produit sec : 98,8 % de la quantité théorique Brome ionisé : 100,5 % de la quantité théorique pH de la solution aqueuse à-5% : 4,3. EXEMPLE 2 Sel d'aluminium dibasique de la vitamine U ( Composé nO 2) Cette préparation correspond à la réaction A partir des quantités suivantes : 122 grammes de vitamine U, 500 ml d'eau, 102 grammes d'isopropylate d'aluminium et 100 ml d'isopropå- nol, on opère de la même manière que dans l'exemple nO 1. I1 a ainsi été obtenu 100 grammes de sel d'aluminium de la vitamine U, ayant les caractéristiques suivantes Aspect : poudre blanche Solubilité : insoluble dans l'acétone solution aqueuse à 20% : limpide Eau par K.F. : 0,45 % Aluminium/produit sec : 99,1 % de la quantité théorique Brome ionisé : 99,7 % de la quantité théorique pH de la solution aqueuse à 5% : 4,6. L'activité anti-ulcéreuse a été étudiée au moyen des deux tests pharmacologiques suivants - Méthode SHAY Expérimentation effectuée selonle protocole ddcrit dans " Gastro enterology" 1945, 5 43-61. - Ulcères provoqués par la contrainte associée à-l'administration d'indométhacine. Des rats Wistar ( 180 grammes) à jeun depuis 24 heures sont répartis, selon les lois du hasard, en lots de 8 à 12 individus. Après une légère anesthésie à l'éther, les animaux sont immobilisés dans des jaquettes métalliques selon la méthode de BONFILS. Au moment de cette immobilisation une solution d'indomethacine est administrée par voie orale à la dose de 20 mg/kg. Dans les deux cas, le groupe en traitement reçoit le produit à étudier par voie orale en suspension dans une solution mucilagineuse à 0,5%. ( 1 cm3/rat). Vingt quatre heures plus tard, les animaux sont sacrifiés au chloroforme, le péritoine est ouvert, l'estomac dégagé, découpé selon la grande courbure, rincé abondamment à l'eau et étalé sur une plaque de liège. Les lésions ulcéreuses avec ou sans traitement sont évaluées d'après la cotation suivante Cotation 1 : gastrite hémorragique Cotation 2 : ulcération d'un diamètre inférieur à3 mm Cotation 3 : ulcération d'un diamètre compris entre 3 et 5 mm Cotation 4 : ulcération d'un diamètre supérieur à 5 mm. Les cotations moyennes sont comparées pour chaque lot traité à celles du lot témoin par le test U de MANN-WHITNEY. Le tableau ci-après regroupe les résultats obtenus avec ces deux tests après administration du produit nO 1 et de la vitamine U à une dose correspondant à la quantité contenue dans le pro duit n 1. COTATION MOYENNE SIGNIFICATIVITE + ERREUR STANDARD DE LA DIFFERENCE (Nb d'animaux) 51,9 8,77 / Temoins (14) Produit n 1 3,00 2,30 METHODE 150 mg/rat P DE (6) SHAY Vitamine U 46,90 + 10,47 NS Z 138 mg/rat (7) Témoins 29,50 + 8,10 ULCERE DE (8) CONTRAINTE Produit n0l 6,38 + 3,13 300 mg/rat P INDOMETHACINE (8) Vitamine U 29,00 + 4,46 NS Z 138 mg/rat (8) X NS Z Cotations moyennes non significativement différentes entre elles. Ces résultats font ressortir la très nette supériorité du produit n 1 dans la protection de l'atteinte ulcéreuse provoquée expérimentalement chez le rat selon l'une ou l'autre méthode. La méthode de SHAY permet en outre la mesure d'autres paramètres classiques caractérisant la sécrétion gastrique. Sans rapporter l'intégralité des résultats, il est intéressant des noter que le produit n 1, à la dose de 150 mg/rat,diminue de façon très significative l'acidité libre alors que la vitamine U a tendance à augmenter cette acidité. Aux mêmes doses, on constate également une élévation très significative du pH après administration du produit n 1, alors que la vitamine U est sans influence sur ce paramètre. Les propriétés pharmacologiques du produit permettent donc d'envisager son utilisation en thérapeutique humaine pour le traitement de toutes les atteintes ulcéreuses du tractus digestif à des doses journalières de 500 mg à 2 g. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés chimiques a activité antiulcéreuse caractérisés en ce qu'ils consistent en les sels basiques d'aluminium de la vitamine U, de formule dans laquelle les indices x et y sont choisis chacun entre 1 et 2, l'un des deux indices x et y étant égal à 1 quand l'autre est égal à 2. 2 - Procédé pour la préparation des composés selon 1, caractérisé en ce que l'on provoque la réaction de la vitamine U sur l'isopropylate d'aluminium en milieu isopropanol. 3 - Application des composés selon 1, en thérapeutique humaine pour le traitement des affections ulcéreuses sous toute forme d'administration orale à des doses journalières de 0,5 à 2g.