Brevet FR2258372A1 — publié le 19750818

La présente Invention se rapporte à des amides hydroxylés dérivés des prostaglandines naturelles ou synthétiques. Ces composés possèdent de très intéressantes propriétés thérapeutiques telles que, notamment, antilipolitiques, gonadotropiques, inductrices des contractions utérines, lutéolytiques, activatrices des surrénales, hypotensives, bronchoconstritrices et vasodilatatrices. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle Â représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -R et.R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants R'tN étant un reste vinyle ou cyclopropyle ou un atome d'hydrogène. Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants R" et R''', semblables ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et le signe # représentant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés définis par la formule I, procédé selon lequel on fait agir une amine de formule SH2 - C(CH2OH)3 sur un composé prostanoique activé de formule II dans laquelle A, R, R', Y et Z sont comme dans la formule I, X étant un reste alcoyle léger ou un reste suivant l'une des formules R étant un reste alcoyle, alcénile, cycloalcoyle, cycloalcényle aryle ou aralcoyle contenant, au mamii-a, 10 atomes de carbone. Lorsque x est un reste 113 ou IIC, on opère préférablement en présence d'un accepteur d'acide. Ce dernier est choisi, de pré férence, parmi les bases organiques azótéestertiaires telles que par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine, la diméthylamine, la pyridine et le N-méthylmorpholine, et les carbonates alcalins. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide tel qu'un hydrocarbure, halogéné ou non, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylcarboxamide ou leurs mélanges. Lorsque, dans la formule II, X est un reste alcoyle on peut en outre, utiliser l'eau ou un alcool ou leurs mélanges comme milieu liquide. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGF2 alpha a) préparation du chlorure de chlorosulfinyloxy N,N-diméthyl f ormiminium Dans-un litre ce chlorure de méthylène anhydre, on introduit 11,9 grammes (0,1 mole) de chlorure de thionyle puis on ajoute, en quelques minutes, 8 grammes (0,11 mole) de N,N-diméthyl formamide. b) Préparation de l'anhydride mixte Dans le milieu réactionnel préparé en (a), on ajoute, en 30 minutes environ et en refroidissant pour maintenir vers + 3 C, 33,6 grammes (0,1 mole) de sel de sodium de PGF2alpha; on agite pendant 30 minutes en laissant remonter la température à celle de l'ambiante. c) préparation de 1' amide Dans le milieu réactionnel préparé en (b) et à nouveau refroidi vers + 5 C, on ajoute peu à peu 12,1 grammes (0,1 mole) hydroxy-3 bis(hydroxyméthyl)-2,2 éthanamine anhydre puis 20 grammes de carbonate de sodium anhydre en poudre fine; on agite pendant deux heures en laissant la température remonter à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer les sels de sodium. le solvant est éliminé par distillation dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le chlorure de thionyle par la phosgene fln obtient le même résultat. : emnle 3 N-[hydroxy-3 bis (hydroxymétbyl)-2,2 éthyy amide de PGE2 Dans un litre de trichloréthylène, on introduit 12,1 grammes (0,1 mole) d'hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthanamine anhydre, on ajoute peu à peu 38,4 grammes (0,1 mole) d'éthoxy carbonyl-anhydride de PGE2; on abandonne à la température ambiante pendant 3 heures puis élimine le trichloréthylène et l'éthanol formé par distillation dansùun évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. Exemple 4 En opérant comme dans les exemples 1 à 3 et en remplaçant les composés prostanoiques utilisés par leur équivalent d'un au- tre composé prostanoique de formule II, on peut, notamment, obtenir les amides suivants N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGF2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PG2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl-16,16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGF2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGF2 beta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diéthyl-16,16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diéthyl-16,16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diéthyl-16,16 PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diéthyl-16,16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diéthyl-16,16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diéthyl-16,16 PGF2 bêta N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-252 éthyl] amide de dihydro-13,14 PGÂ1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de tétrahydro10,11,13,14 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de dihydro-13,14 PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de l'acide prostanoique N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de l'acide hydroxy-ll dioxo-9,15 prostanoique N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de l'acide dihydroxy(11,15 oxo-9 prosténoique N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène)-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène)-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)- 2,2 éthyjl amide de vinyl-15 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de vinyl-15 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de vinyl-15 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de cyclopropyl PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de cyclopropyl PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de cyclopropyl PGF2 alpha N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de fluorométhano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de fluorométhano-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de chlorométhano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de chlorométhano-5,6 PGF1 alpha N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl7 amide de difluorométhano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de difluorométhanol-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de chlorofluorométhano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl7 amide de chlorofluorométhano-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyp amide de bis(méthylène)-5,6 méthyl-16 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène-5,6 vinyl-15 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène)-5,6 cyclopropyl-15 PGF1 alpha N-/hydroxy-3 bis (hydroxymethyl)-2,2 éthyl] amide de mêthano-5,6 méthyl-16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 vinyl-15 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyp amide de méthano-5,6 cyclopropyl-15 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyi7 amide de méthano-5,6 méthyl-16 vinyl-15 PGE1 REVENDICATIONS 1. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : R et -R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou -un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants R"" étant un-reste vinyle ou cycloproryle ou un atome d'hydrogène. Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants : R" et R"', semblables ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et le signe# représentant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou beta. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitués par le N-[hy- droxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGF2 alpha. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le N-[hy- droxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGE2 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGA1 N-/hydroxy-3 bis (hydroxymethyl)-2,2 éthyl] amide de PG4 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de PGF2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGÂ,2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthyl-16 PGF2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl7 amide de diméthyl16,16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de diméthyl16,16 PGP2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide d'éthyl-16 PGF2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide diéthyl-16,16 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide diéthyl16,16 PGA2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide diéthyl16,16 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide diéthyl16,16 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide diéthyl16,16 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide diéthyl16,16 PGF2 bêta N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide dihydro13,14 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide tétrahydro10,11,13,14 PGA1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide dihydro13,14 PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxaméthyl)-2,2 éthyl] amide de l'acide prostanoique N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de l'acide hydroxy-11 dioxo-9,15 prostanoique N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de l'acide dihydroxy-11,15 oxo-9 prosténoique N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthy lene)-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène)-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de vinyl-15 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de vinyl-15 PGF2 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de vinyl-15 PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl7 amide de cyclopropyl PGE1 N-hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthy 2 amide de cyclopropyl PGE2 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de cyclopropyl PGF2 alpha N-Lhydroxy-3 bis (hydroXyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 PGF1 alpha N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de fluorométhano-5,6 PGE1 N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de fluorométhano-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de chlorométhano-5,6 PGE N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de chlorométhano-5,6 PGF1 alpha N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de difluorométhano-5,6 PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthy 2 amide de difluorométhano-5,6 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de chlorofluorométhano-5,6 PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide-de chlorofluorométhano-5,6 PGF1 alpha N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène)-5,6 méthyl-16 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthylène)-5,6 vinyl-15 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de bis(méthy lene)-5,6 cyclopropyl-15 PGF1 alpha N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl7 amide de méthano-5,6 méthyl-16 PGR1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl/ amide de méthano-5,6 vinyl-15 PGE1 N-Lhydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 cyclopropyl-15 PGe N-[hydroxy-3 bis (hydroxyméthyl)-2,2 éthyl] amide de méthano-5,6 méthyl-16 vinyl-15 PGE1 5.Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 consistant à faire agir une amine de formule NH2-C(CH2OH)3 sur un composé prostanoique activé de formule Il. dans laquelle A, R, Ri, Y et Z sont comme dans la formule I, X étant un reste alcoyle léger ou un reste suivant l'une des formules R étant un reste alcoyle, alcéntle, cycloalcoyle, cycloalce- nyle, aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, 10 atomes de carbone. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le reste I est choisi parmi les restes 113 et IIC. 7. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le reste x est choisi parmi les restes IIA. 8. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le reste X est choisi parmi les restes alcoyles légers. 9. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases organiques azotées tertiaires et les carbonates alcalins. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à $ caractérisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide choisi parmi les hydrocarbures* halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les N,N-dialcoyl- carboxamides et leurs mélanges. 11. Procédé conforme à la revendication 8, earactérisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide choisi parmi l'eau, les alcools, et leurs mélanges.