Brevet FR2269959A1 — publié le 19751205

La présente invention concerne des produits chimiques nouveaux, les complexes dits mégluminiques (c'est-à-dire N-méthyl - d - glucosaminiques) des antibiotiques polyéniques antifongiques, leurs procédés de préparation et des médicaments à base de ces corps. Suivant Invention les corps indiqués répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente le reste d'antibiotique polyénique antifongique, ou macrolide. Bes composés proposés nouveaux sont des substances hygroscopiques solides, des poudres amorphes de couleur jaune, solubles dans l'eau, le diméthylsulfoxyde7 faiblement solubles dans le diméthylformamide, pratiquement insolubles dans I 'éther diéthylique, l'acétone et dans leurs mélanges, très peu solubles dans le chloroforme et l'éthanol. Oes substances présentent une activité antifongique et antimicrobienne (protistocide) et peuvent trouver des applications thérapeutiques en tant que médicaments pour le traitement des candidiases et des aspergilloses, et certains d'entre eux pour le traitement des mycoses systémiques particulièrement graves, de la leshmaniose, de la schistosomiase, de la lambliose, de la trichomonase et de l'hypertrophie de la-prostate.On connait déjà des médicaments utilisés pour le traitement des affections indiquées, par exemple, des antibiotiques polyéniques constitués de macrolides, en particulier ceux appartenant au groupe des tétraènes biologiquement actifs (utiles) et physiologiquement accessibles, par exemple, la nystatine, la pimaricyne, et des heptaènes de la série non aromatique, par exemple la candidine l'amphothéricine B, la mycoheptine, et ceux de la série aromatique, par exemple la lévorine, la candicidine, la trichomycine, la gamycine, leurs sels de sodium et leurs complexes avec le désoxycholate de sodium. Cependant ces médicaments ont des inconvénients majeurs. Il est connu que les antibiotiques polyéniques antifongiques de départ - les macrolides - sont des substances pratiquement insolubles dans l'eau ; c'est pourquoi, bien que les particules à haute degré de dispersion aient une grande superficie spécifique, ces composés sont difficilement absorbés à partir de l'appareil gastro-intestinal apres introduction par voie orale et sont insuffisamment effectifs dans le cas de la mycose généralisée.De ce fait, l'amphothéricine B, par exemple, n'est pas du tout efficace dans le cas des mycoses systémiques chez l'homme quand elle est administrée par voie orale, malgré son effet chimio-thérapeutique obtenu chez l'animal, ce qui est dii évidemment à l'indicé d'hydrogène différent du suc gastrique (d peu prés neutre chez la souris, pH de 2 à3 chez l'homme), indice qui favorise l'inactivation par suite de l'ouverture du noyau lactonique (de la lactone) de l'amphothéricine et à cause de la présence du groupement hémi-cétal entre C13 et C17 dans le noyau macrolactonique, groupement qui détermine l'insolubilité de l'amphothéricine B. Bien que les sels de sodium des antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) présentent des avantages tels que la solubilité dans l'eau et la diminution de la tension superficielle de leurs solutions aqueuses, ce qui étend le champ de leur application pour le traitement des candidiases et des aspergilloses du naso-pharynx, des voies respiratoires et des poumons, par voie d'inhalations, et également des vulvo-vaginites, des cystites, des colpites, des urétrites dus à la candidiase, par voie d'instillations ; cependant, ces sels présentent un inconvénient majeur, qui est la diminution de l'activité biologique au cours de leur obtention en faisant agir les antibiotiques polyéniques labiles sur des composés fortement basiques, ainsi que pendant le stockage à cause de l'ouverture du noyau laconique de l'antibiotique polyénique (macrolide). Le complexe d'amphothéricine B et de désoxycholate de sodium est inutilisable par voie orale à cause de l'action irritante locale sur l'appareil gastro-intestinal, qui est propre à l'acide désoxycholique ; ce complexe est utilisé par voie d'inhalations sous forme d'un-aér.osol en tant que médicament de choix seulement, parce qu'il~possède une action indésirable provoquant la parésie de ltépithélium à cils vibratils . Les inconvénients majeurs du.complexe sont : la pyrogénéite élevée, la nephrotoxicité et la toxicité générale ; même en doses thérapeutiques-progressivement croissantes d'amphcthéricine B à raison de 0,25 à 1,5 mg7kg, en perfusion intraveineuse , ce complexe est un médicament de choix à cause de cette voie d'introduction compliquée réalisable seulement dans des conditions hospitalières. On connaRt des procédés de préparation des médicaments hydrosolubles contenant les antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides), procédés consistant à traiter une solution ou une suspension de ces antibiotiques dans des solvants organiques ou hydro-organiques, par exemple le méthànel, l'acétone aqueuse ou le diméthyl-formamide, avec des solutions de méthylate ou de butylate de sodium, de la soude caustique ou de désoxycholate de sodium. Les inconvénients principaux de ce traitement des solutions d'antibiotiques polyéniques labiles (de macrolides) par les composés fortement basiques indiqués sont la baisse du rendement en produits antibiotiques finals obtenus et la diminution de l'activité biologique, ce qui est lié à une réaction secondaire d'inactivation due à l'ouverture du noyau lactonique d'antibiotique polyénique (de macrolide). De ce fait, on n'avait pas réussi à obtenir Jusqu'à présent, par transformation chimique des antibiotiques polyeniques antifongiques (macrolides), des médicaments utilisables pour le traitement des mycoses, notamment des mycoses systémiques particulièrement graves, et actifs tant par voie orale que par inhalations. Les auteurs de la présente invention ont obtenu pour la première fois des complexes mégluminiques d'antibiotiques, répondant à la formule générale suivante dans aquelle R représente le reste ("antitiotique polyénîque antifongique (macrolide). Conformément à l'invention, le procédé de préparation des complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) consiste à faire agir l'antibiotique polyénique antifongique (macrolide de formule générale RCOOH, dans laquelle R désigne le reste d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide) sur la N-méthyl-d-glucosamine au sein de diméthylsulfoxyde, de diméthylformamide ou de leur mélange à une température de 50 à 65 C avec formation d'une masse réactionnelle et isolement subséquent du produit visé à partir de cette masse. Pour isoler le produit visé à partir de la masse réactionnelle il est recommandé de séparer les impuretés par filtration, d'ajouter au filtrat un volume, de 6 à 7 fois supérieur, d'un mélange d'éther diéthylique et d'acétone dans un rapport de 1:1 à 3:7 en volume, de séparer par filtration le précipité déposé, de laver à l'acétone ou avec un mélange d'acétone et d'éther diéthylque, et de sécher à une température de 200C et sous une pression résiduelle ne dépassant pas 10 mm de Rg. L'amino-alcool, méglumine 0 - déoxy - 1 - (méthylamino) glucit ou N - méthyl - d - glucosamine - est une substance biologiquement active et physiologiquement acceptable, donnant des complexes hydrosolubles d'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) étendant notablement et d'une manière inattendue le champ de leur application dans la pratique thérapeutique, et qui a été découverte par les auteurs de l'invention pour la première fois. On peut utiliser la méglumine telle quelle et sous forme d'une solution aqueuse à une concentration de 0,25 à i g/ml avec un excès allant jusqu à 5 moles par mole d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide) en vue d'une meilleure solubilisation du complexe obtenu. En tant qu'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) éntrant en réaction avec la méglumine, on peut utiliser tous les antibiotiques qui sont capables de former les complexes et contenant un groupement carboxyle libre cependant, on utilise de préférence, les composés qui ont trouvé ('es -applications thérapeutiques et ont été choisis parmi le groupe des tétraènes, par exemple, la nystatine, la pimaricyne, etc.. et également le sous-groupe des heptaènes de la série non aromatique, par exemple ltamphothéricine R, la mycoheptine,a candidine, etc, et ceux delta série aromatique, par exemple la lévorine, la candicidine, la trichomycine, la gamycine, etc. La formation des complexes indiques avec la méglumine provoque une modification notable des propriétés pharmacologiques des antibiotiques polyéniques antifongiques insolubles de départ (macrolides). les complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides )obtenus par le procédé propose présentent, c-omparativement aux antibiotiques de départ insolubles, des propriétés pharmacologiques nouvelles telles que : solubilité dans 1' eau, meilleure résorption à partir de l'appareil gastro-intestinal après l'introduction par voie orale, et aussi une meilleure tolérance et une nephrotoxicité diminuée par rapport à 1 amphothéricine B par exemple. Xe rendement en complexes mégluminiques ("antibiotiques antifongiques polyénique (macrolides) est de 85 à 96%, exprimé en activité des antibiotiques de départ. Les complexes -mégluminiques ("antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) de formule générale dans laquelle R désigne le reste d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide), sont des substances actives de médicaments qui peuvent trouver des applications thérapeutiques dans le traitement des mycoses telles que les candidiases, les aspergilloses de diverses localisations et, ce qui est particulièrement important, certains d'entre eux se sont avérés d'une façon inattendue très efficaces et non toxiques (par voie orale) dans le traitement des mycoses systémiques particulièrement graves, telles que la coccidioldomycose, la histoplasmose, la cryptoccocose, la blastomycose'nord- américaine, la sporotrichose, la chromonycose, les mycoses fongoldes, les formes chroniques de la candidiase granulomateuse et disséminée, et également des affections dues aux protozoaires. Ces produits médicamenteux seront désignés, deys ce qui va suivre, de la manière suivante 1. Le complexe mégluminique d'amphothéricîne B complexe 1. 2. Le complexe mégluminique de mycoheptine complexe II 3. Le complexe mégluminique de lévorine : complexe III. 4. Le complexe mégluminique de nystatine : complexe IV. On peut utiliser les produits médicamenteux sous forme d'une poudre encapsulée ou de comprimés contenant un excipient pharmaceutiquement convenable ou sou3 forme de solutions aqueuses, préparées extemporanément à partir d'une poudre stérile pour administrer par voie ("inhalations dans les cas de mycoses de la cavité buccale et naso-pharyngienne, des voies respiratoires et des poumons, et par voie ("instillations dans le cas des vulvo-vaginites, des colpites, des cystites et des urétrites dus à la candidiase. Le complexe I, résorbable par voie orale, srest avéré, d'une façon inattendue, non toxique dans les essais sur les animaux par cette voie d'administration. La dose tolérée der complexe I par voie orale est de 2000 mg/kg chez la souris blanche. Son activité biologique spécifique, déterminée par une méthode de diffusion en agar avec un test-microbe Candida utilis lIA-T-037, comparativement à l'étalon intèrnational d'amphothéricine B,- est d'au moins 250# g/mg unité La dose maximum tolérée de complexe I par voie mg intraveineuse est agale à 7,5-15 unités/souris. Administrée par voie orale à la souris, vingt-quatre heures après l'inoculation par voie intraveineuse de doses létales de Candida albicans 13 et Coccidiodes immitis 158 respectivement (agents de la candidiase et de la coccidioldo- mycose), la solution aqueuse de complexe I en ('oses, respectivement, de 2535 et 4750g/kg (Unité), une fois par kg Jour pendant 10 jours, n'a entraîné aucune mortalité ches les souris traitées, sans lesions spécifiques des organes internes, alors que les témoins infectés non traités ont succombé. L'administration du complexe I par inhalations à une concentration de 5000 g/kg (#####) pendant 5 à 7 jours dans les mêmes infections a donné 100% de survie desanimaux traités et a entraîné la mort de tous les témoins. La croissance de la majorité des fungus pathogenes est inhibée par le complexe I in vitro à une concentration de 0,5 à 6,25g/ml, c'est pourquoi on recommande d'utiliser ce produit pour le traitement par voie orale des mycoses profondes particulièrement graves telles que la coccidioldomycose, la histoplasmôse,- la cruptococcose, la blastomycose nordaméricaine, la sporotrichose, la chromomycose, les mycoses fongoldes, les candidiases viscérales, les formes chroniques de la candidiase granulomateuse et disséminée et également la candidiase de l'appareil gastro-intestinal et le porteur de candida candidaphore intestinal. L'action tératogène du complexe I a été étudiée (dans ltexpérience) sur 136 rats en gestation de la lignée Wistar. Dans les essais aigus, le complexe I en doses de 1t00 et 1000 mg/kg provoque une action toxique prononcée, qui se troduit par l'interruption de la gestation. Administrée en dose de 20 mg/kg, le complexe I n'a pas entrainé de vices de conformation des foetus. Il résulte de ce fait que le complexe I n'exerce aucune action tératogène. Administré aux animaux en dose de 50 mg/kg, le complexe I a été efficace à 74% dans le cas de la lamblose et à 88% dans celui de la trichomonase. Le complexe II en dose de 25 mg/kg a entrainé la guérison de 40% des animaux dans le cas de la lambliose et de 90% des animaux dans le cas de la trichomonase. Le complexe II a été essayé sur les animaux, dans le traitement de la candidiase généralisée, par introduction par voie orale une fois, pendant 10 jours, en doses de 50, 100, Unité Unité x 10 250 et 500 g/kg (kg).ED50 (kg) 12 jours après l'administration a été de 70 à 130 ; 21 jours après - de 240 à 270 ; 28 jours après - de 400 à 530 , au jour de la mort des témoins. Le complexe II-stest révélé efficace lors du traitement par voie intraveineuse de la candidiase généralisée. ED50 au jour de la mort de tous les animaux témoins -a été de 37 unités/kg, au bout de 3 semaines elle a été de 50 unités/kg et 5 semaines après de 62 unités/kg. L'effet thérapeutique du complexe II est analogue à celui de la mycoheptine sous forme d'une poudre hautement ,dispersée par voie orale, mais le complexe II étend le champ d'application de l'antibiotique par voie d'inhalations et d'instillations. Le complexe III s'est avéré affectif par voie intraveineuse dans la candidiase généralisée. Le complexe IV stest avéré effectif, de même que le sel sodique de nystatine, par voie intraveineuse en doses de 2000 unités/kg et 2800 unités/kg respectivement, pendant 7 jours, chez la souris blanche, la mortalité destémoins étant de '100% après l'infection intraveineuse en dose létale de Candida albicans 13. D.'après les données de l'étude pharmacologique et clinique, il est recommandé d'utiliser le complexe I sous forme de poudres, de capsules ou de comprimés, contenant 100 mg (100.000 unités) de principe actif, par voie orale, 2 fois par jour, après le repas, en doses uniques de 200 à 500 m ide 200.000 à 500.000 unités) pour l'adulte ; la posologie pour les enfants est la suivante : jusqu'à 2 ans à raison de 25 mg (25.000 unités, t/4 de comprimé), de 2 à 6 ans à raison de t00 mg (100.000 unités, 7 comprimé), de 6à 9 ans à raison de 150 mg (150.000 zulltés, 1 comprimé et demi) ; de 9 à 14 ans à raison de 200 mg (200.000 unités, 2 comprimés) ; après 14 ans comme pour l'adulte, pendant 10 à 14 Jours, dans des cas chroniques jusqu'à 3 à 4 semaines. La cure peut être reprise dans 5-7 jours. On peut également utiliser le-complexe I pour le traitement des candidiases et des aspergilloses des cavités buccale et naso-pharyngienne, des voies respiratoires et des poumons, par voie d'inhalations sous forme d'un aérosol préparé extemporanément à partir d'une solution aqueuse de complexe I, 1-2 fois par jour, en dose unique de 10 à e;6 mg (de 10.000 à 56.000 unités) dans 5-10 ml pour les adultes, pendant 10-12 jours, et également sous forme d'instillations et d'injections rectales. En raison de l'activité du complexe I vis-à-vis des protozoaires, les lamblias et les trichomonas, et de l'amphothéricine B lui-même vis-à-vis des leishmanias et schistosomes, on peut également utiliser le complexe I pour le traitement de la lambliose, de la trichomonase, de la leishmaniose et de la sohistosomiase par les voies dtintroduetion indiquées. On peut également utiliser le complexe II en doses uniques, à raison de 10 à 56 mg, 1-2 fois par jour pour les adultes, pour le traitement des candidiases et aspergilloses des poumons, par voie d'inhalation sous forme d'un aérosol, et pour le traitement des cystites, des urétrites, des vulvovaginites, des colpites t- de la tri3homoriase dus à ia candidiase, par voie d'instillations d'une solution aqueuse. On peut utiliser le complexe III en doses de 150.000 à 200.-000 unités et le complexe IV à raison de 150.000 unités, 1-2 fois par jour dans un volume de 5 à 10 ml,par voie orale etiectale pour le traitement des candidiases de l'appareil gastro-intestinal et des organes internes, du porteur de Candida intestinal, sous forme d'un aérosol aqueux par voie d'inhalations ou sous forme de lavements pour le traitement des candidiases et aspergilloses des cavités buccale et naso-pharyngienne, des voies respiratoires et des poumons. Vu l'efficacité des antibiotiques polyéniques (macrolides), en particulier de l'amphothéricine B ("Fungizone), dans le cas de l'hypertrophie de la prostate (C. Jamamoto et autres, "he Nipon University Journal of Medicine", 1971, 13, 291-304) en dose de 800 à 1200 mg par jour, en 4 prises à 200-300 mg, pendant 2 à 10 semaines, et de la lévorine en dose quotidiennede 200.000 unités, en 4 prises de 500.000 unités (Michaylets G.A. et autres, "Voprosy onkologuii", 1971, 5), on peut utiliser le complexe I et le complexe II en doses diminuées comparativement aux antibiotiques de départ insolubles et difficilement résorbables, pour le traitement de l'adénome de prostate. Le délai de capacité des complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) pendant le stockage dans un endroit sec à l'abri de la lumière, dans un emballage hermétique, à la température de +40, est d'un an (délai d'observation). les complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) sont fournis sous forme de poudres, de capsules et de comprimés, contenant des excipients pharmaceutiquement convenables, par exemple, le lactose, le glucose, et également sous forme de poudres stériles pour 1 t administration intra-péritoneale. Les contre-indications sont les suivantes : l'intolérance individuelle et les affections prononcées avec altemation fonctionnelle du foie, et dans le cas des complexes mégluminiques des heptanes de la série aromatique par voie orale - la grossesse. L'action bénéfique après l'administration des antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) comparativement aus antibiotiques de départ insolubles polyéniques et leurs complexes colloïdaux avec le désoxycholate de sodium, réside tout d'abord dans la possibilité du traitement des mycoses géneralisées par voie orale en vue de la meilleure résorption des complexes mégluminiques d'antibiotiques polvéniques antifongiques à partir de l'appareil gastro-intestinal, de leur meilleure tolérance, de la diminution de toxicité totale et de la nephrotoxicité comparativement, par exemple, au complexe d'amphothéricine B avec le désoxycholate de sodium.Cela permet d'effectuer le traitement non seulement dans les conditions hospitalières par voie de perfusion intraveineuse sous contre continu de l'azote résiduel dans le sang, mais aussi dans les conditions ambulatoires, y compris le traitement des enfants, et dans des cas d'urgence par voie d'inhalations et d'introduction intra-péritonéale. L'action bénéfique, par comparaison aux antibiotiques de départ insolubles, tient également à la diminution de la dose par voie orale, par exemple, dans le cas du complexe I à raison de 400 à 1002) mg par Jour au lieu de 800 à 1200 mg par jour d'amphothéricine E (fungisone), ce qui, outre la réduction du prix du traitement, diminue la fréquence et la gravité des incidences secondaires de cet antibiotique. Le procédé de production des complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques aftifongiques (macrolides) est mis en oeuvre de la manière suivante L'antibiotique polyénique antifongique (macrolide), choisi de préférence parmi des groupes utilisables de tetraènes et des sous-groupes de heptaènes- de la série aromatique et non aromatique, est dissous sous agitation dans une quantité indispensable de diméthylsulfoxyde, de diméthylformamide ou de leur mélange, pu il est chauffé à une température de 50 à 650C et additionné sous agitation continue d'une quantité ca.ealee de mtigiumine ou de sa solution aqueuse Q une concentration de 0,25 à 1 g/ml, ou à raison de son excès jusqu'à 5 moles par mole d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide). Les mélanges insoluble sont sépare par filtration. On précipite le produit visé, le complexe mégluminique d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide), à partir du filtrat transparent par adjonction d'un volume excédant 6-7 fois le volume du mélange d'éther diéthylique et d'acétone (de 1:1 à 3:7 en volume). Le précipité déposé est séparé par filtration, puis il est lavé à l'acétone et séché à une température de 2O0C sous vide, en, raison de l'hygroscopicité des médicaments, sous une pression résiduelle ne dépassant pas 10 mm de Hg. On obtient le complexe mégluminique d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide) soluble dans l'eau, avec un rendement de 85% à 96% exprimé en activité de l'antibiotique de départ. Pour préparer une poudre stérile, le complexe mégluminique d'antibiotique polyénique antifongique (macrolide) est dissous dans l'eau, la solution est séparée sur un filtre bactérien du type "Billipore", versée dans des flacons sous conditions aseptiques, congelée à -40 C et séchée par sublimation, après quoi les flacons contenant la poudre stérile sont hermétiquement bouchés avec des bouchons de caoutchouc et roulés avec des cloches d'aluminium. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description,. qui va suivre, de plusieurs exemples de réalisation non limitatifs. 1. Préparation des complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques (macrolides) à partir de heptaènes de la série non aromatique. EXEMPLE 1. Préparation de complexe I. On dissout 15 g d'amphothé- ricine B, possédant une activité biologique spécifique de 750 )jg/mg (unité/mg), dans 150 ml de diméthylsulfoxyde sous agitation, en chauffant à une température de 5Oà 65 C et sous agitation ccti-ie on ajoute 15 ml d'une solution aqueuse de méglumine à une concentration de t g/ml. On utilise la méglumine tt - déoxy - 1 - (méthylamino) glueitol C7H17N05, à qualité de pharmacopée (Pharmacopée USA d'édition XVIII, p. 291), contenant au- moins 99% de principe actif, la température de fusion étant de 128 à 132 C, CC320QC - 15,5 à 17,50. Les impuretés insolubles éventuelles sont séparées par filtration. On verse dans le filtrat transparent un volume 7 fois supérieur drun mélange d'éther diéthylique et d'acétone (3:7 en volume respectivement). Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché à une température de 200C sous vide et sous une pression résiduelle ne dépassant pas 10 mm de Hg. On obtient 22,36 g de complexe I à activité biologique spécifique de 440 g/mg (unité/mg) selon l'étalon international d'amphothéricine B, ce qui correspond à un rendement de complexe I de 91,3% exprimé en activité de l'amphothéricine B de départ.Le complexe mégluminique d'amphothéricine B, ou complexe I, de formule-brute C54H90N2O22, de poids moléculaire 1 1192,3, se forme suivant l'équation : et, ayant la formule ci-dessus, contient un excès de 3 moles de méglumine en tant que solubilisant. La solubilité du complexe I dans l'eau est de 100 mg/ml. On identifie le complexe I en calculant le facteur de retards = 3 - 3,8 dans le système de Borovsky : méthanol-chloroforme -tampon borate de pH = 8,2 (2:2:1) ; les indices d'absorption spécifique (d'extinction E11%cm) à des longueurs d'ondes de 363+2, 383+2, 406+2 nm étant d'au moins 390, 660, 700 respectivement en calculant sur le corps sec et en réalisant la réaction de la glace d'argent sur la N - méthyl - d glucosamine.La perte de poids pendant le séchage n'est pas supérieur à 5%. EXEMPLE 2. Préparation de complexe I. 19,7 g d'amphothéricine X, à activité biologique spécifique de 750 g/mg (unité/mg) et 14,7 de méglumine, contenant au moins 99% de 1 - déoxy - 1 (méthylamino) glucitol sont dissous dans 100 ml de diméthylsulfoxyde à une température de 50 à 600C et sont agités pendant 10 minutes. On verse dans la solution obtenue un volume 7 fois supérieur d'un mélange d'acétone et d'éther diéthylique (1 : 1 en volume). le précipité est séparé par filtration, lavé- avec le même mélange d'acétoneetd'éther diéthylique et séche à une température de 200C et sous une pression résiduelle de 10 mm de Eg. On obtient 32,7 g de complexe I possédant une activité biologique spécifique de 440/ g/mg (unité/mg), ce qui correspond à un rendement- de 96% de complexe I exprimé en activité de l'amphothéricine B de départ. EXEMPLE 3. Préparation de complexe II. 7 g de mycoheptine à activité biologique spécifique de 4509 g/mg d'après l'étalon international de mycoheptine, et 7 g de méglumine sont dissous dans- 40 mi de diméthylformamide à une température de 5-0 à 600C en agitant pendant 10 minutes. On verse dans la solution transparente obtenue un volume 7 fois supérieur d'acétone. Le précipité est séparé par filtration, lavé à 11 acétone et séché à une température de 200C et sous une pression résiduelle de 10 mm de Hg. On obtient 13,2 g de complexe Il à activité biologique spécifique de 212 g/mg d'après l'étalon de mycoheptine, ce qui correspond à un rendement de 89% de complexe II exprimé en activité de la mycoheptine de départ. Le complexe mégluminique de mycoheptine, ou complexe Il, de formule-brute C54H88N2O22 se forme suivant l'équation. II - Préparation des complexes mégluminiques d'antibiotiques poRt.éniques anti-fongiques (macrolides) à partir du sous-groupe aromatique des heptaènes. * EXEMPLE 4. Préparation de complexe III. 3 g de lévorine à activité biologique spécifique de 39200 unités/mg sont dissous sous agitation dans 50 ml de diméthyl-formamide, sont chauffés à 50 à 550C et sous agitation continue sont additionnés de 3,5 g de N - méthyl - d glucosamine. On sépare par filtration les impuretés insolubles et on verse dans le filtrat transparent un volume 7 fois supérieur d'un mélange d'éther diéthylique et d'acétone (3:7 en volume). Le précipité est séparé par filtration, lavé avec le meme mélange d'acétone et d'éther diéthylique et séché à une température de 200C et sous une pression résiduelle ne dépassant pas 10 mm de Hg.On obtient 4,2 gde complexe III, soluble dans l'eau à une concentration de 50 mg/ml , extinction E1cm1% = 520 - 560 (éthanol à 80%), activité biologique spécifique de 24000 unités/mg d'après ltétsion de lévorine, ce qui correspond à un rendement de 85,7 exprimé en activité d'antibiotique de départ. L'indice d'hydrogène (pH) d'une solution aqueuse à 0,1% de complexe III est de 9,5 à 10. La moitié de la dose létale 1D50 chez la souris blanche par voie intraveineuse est de 3,2 mg/kg, alors que pour le sel sodique de lévorine elle est de 1,6 + 0,09 mg/kg par voie d'introduction. La forme développée de la lévorine et par conséquent celle du complexe III n'est pas complètement constatée. III. Préparation du complexe mégluminique d'antibiotique polyénique antifongique à partir du groupe de tetraènes. EXEMPTE 5. Préparation de complexe IV. On dissout sous agitation 1 g de nystatine à activité biologique spécifique de 35000 unités/mg dans 8 ml de diméthylformamide en chauffant à 50-550C et sous agitation continue on verse 1 ml d'une solution aqueuse de N - méthyl q - glucosamine à une concentration de 0,255 g/ml. A la suite de l'interaction de la nystatine et la méglumine, il se forme le complexe IV de formule brute C54H92N2022 suivant l'équation : On sépare les impuretés insolubles éventuelles par filtration On verse dans le filtrat transparent sous agitation un volume 6 fois supérieur d'un mélange d'éther diéthylique et d'acétone (3:7 en volume) pour précipiter le complexe IV. On sépare le précipité par filtration, on lave avec un mélange d'acétone et d'éther diéthylique (1 : 1, en volume), et on sèche à une température de 200C sous une pression résiduelle ne dépassant pas 10 mm de Hg. On obtient 1,05 g de complexe IV, soluble dans l'eau, possédant une activité biologique spécifique de 3000 unités/mga ce qui correspond à un rendement de 90% exprimé en activité d'antibiotique de départ Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu a titre d'exemple En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des- revendications qui suivent. REVENDICATIOS 1.Complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques, ou macrolides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante dans laquelle R désigne le reste d'antibiotique polyénique antifongique, ou macrolide. 2. Complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongique,suiant la revendication 1, caractérisés en ce que lesdits antibiotiques polyéniques sont l'amphothéricine B, la mycoheptine, la lévorine et la nystatine. 3. Procédé de préparation des complexes mégluminiques d'antibiotiques polyéniques antifongiques, ou macrolides, faisant l'objet de l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'antibiotique polyénique antifongique, ou macrolide, de formule générale RCOOH, dans laquelle R représente le reste d'antibiotique polyénique antifongique, ou macrolide, avec la N - méthyl - d - glucosamine au sein de diméthylsulfoxyde, de diméthylformamide ou d'un mélange de ces derniers, à une température de 50 à 650C avec formation d'une masse réactionnelle et isolement subséquent du-produit visé à partir de cette masse. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on sépare de la masse réactionnelle, les impuretés par filtration, on ajoute au filtrat un volume de 6 à 7 fois superieur d'un mélange d'éther diéthylique et d'acétone dans un rapport allant de 1:1 à 3:7 en volume, on sépare par filtration le précipité déposé, on lave à l'acétone ou avec un mélange d'acétone et d'éther diéthylique et on sèche 'à la température de 200C sous une pression résiduelle ne dépassant pas 10 ma de Hg. 5. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on utilise en tant qu'antibiotique polyénique antifongique, ou macrolide, l'amphothéricine B, la mycoheptine, la lévorine, la nystatine. 6. Procédé suivant l'une des revendications 3, 4 et 5, caractérisé en cè que la N - méthyl - d - gincosamine est introduite avec un excès allant jusqu'à 5 moles par mole d'antibiotique polyénique antifongique ou macrolide. 7. Procédé suivant lVune des revendications 3, 4, 5 et 6, caractérisé en ce qu'on ut-ilise la N - méthyl - d glucosamine sous forme d'une solution aqueuse à une concentration de 0,25 à 1 g/ml. 8. Produit médicamenteux caractérisé en ce qu'il renferme, en tant que principe actif, un complexe mégluminique dtanti tiotique polyénique antifongique, ou macrolide, faisant l'objet de l'une des revendications 1 et2. 9. Produit médicamenteux suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif,, ledit complexe mégluminique d'amphothéricine B à raison de 100 mg (100.000 unités). 10. Produit médicamenteux suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, ledit complexe mégluminique de mycoheptine à raison de îO'à 56 mg. 11. Produit médicamenteux suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il-contient, en tant que principe actif, ledit complexe mégluminique de lévorine à raison de 150.000 à 200.000 unités. 12. Produit médicamenteux suivant la revendication 8, caractérisé en ce qutil contient,, en tant que principe actif, ledit complexe mégluminique de nystatine à raison de 150.000 unités. 13. Produit médicamenteux suivant l'une desarevendications 8-12, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif en association avec un excipient pharmaceutique sous forme de comprimés ou de capsule. 14. Produit médicamenteux suivant l'une des revendications 8 à 12, caractérisé en ce qu' il, se présente sous forme d'une poudre stérile.