Brevet FR2272678A1 — publié le 19751226

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'adénosine N(6)-disubstitués de formule générale I dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un groupe cyclo-alcoyle ou bicyclo-alcoyle, R2 est un hydrogène ou un radical acyle, X est un atome d'oxygène ou de soufre et n est un des nombres 1 à 3, ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables, leurs procédés de préparation, leur utilisation pour la production de médicaments, ainsi que des préparations pharmaceutiques contenant des composés de formule générale I. Les groupes alcoyle R1 peuvent contenir de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcoyle cycliques de 3 à 9, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone et les radicaux alcoyle bicycliques de 7 à 10 atomes de carbone, de préférence 7 atomes de carbone. Comme radicaux acyle entrent en particulier en ligne de compte les restes R3-CO-, R3 étant un radical aliphatique inférieur, un radical aromatique ou hétérocyclique, par exemple un radical formyle, acétyle, propionyle, benzoyle et nicotinoyle. On a trouvé de manière surprenante que les composés de formule I ne présentent pas l'activité habituelle sur le coeur et la circulation, mais qu'ils possèdent une forte activité antilipolytique, antihyperlipémique et antihypercholestérolémique. Le procédé conforme à 11 invention pour la préparation des composés I est caractérisé en ce qu'on fait réagir des ribosides de purine de formule générale II dans laquelle Z est un radical réactif et R2 a la signification indiquée ci-dessus, avec des amines de formule générale III dans laquelle R1, X et n ont la signification indiquée ci-dessus, éventuellement en protégeant dans les stades intermédiaires les groupes hydroxyle du radical de sucre, et on effectue ensuite, si on le désire, dans le cas où R2 est un atome d'hydrogène, une acylation, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels pharmacologiquement acceptables. Comme radicaux réactifs Z dans les composés de formule générale II entrent par exemple en ligne de compte les atomes d'halogène, les groupes mercapto réactifs (en particulier les groupes méthylmercapto et benzylmercapto) et le groupe triméthylsilyloxy. Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention on fait réagir les ribosides de purine Il avec les amines III dans un solvant inerte (par exemple du n-propanol, de l'îsopropanol, du butanol, du tétrahydrofurane, du dioxane), de préférence en présence d'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) à température ambiante ou à une température légèrement supérieure. Dans le cas où pendant la réaction des radicaux acyle sont partiellement éliminés, ils peuvent être remplacés à nouveau subséquemment par une post-acylation. Comme agents d'acylation entrent en particulier en ligne de compte les dérivés réactifs d'acide carboxylique, comme par exemple les halogénures, les anhydrides, les azides, les imidazolides ou les esters activés. L'acylation a lieu par exemple dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann ou en présence d'une amine tertiaire comme par exemple la pyridine ou la diméthylaniline dans un solvant inerte; de préférence on utilise un excès de l'amine tertiaire. Dans le cas où l'on veut bloquer dans les stades intermédiaires les groupes hydroxyle des composés II, on utilise les groupes de protection habituels dans la chimie des sucres. Les groupes acyle (de préférence les radicaux acétyle ou benzoyle) sont appropriés à cette fin, ou bien on utilise des cétals, par exemple les composés de 2',3'-isopropylidène, qui peuvent être transformés facilement, après que la condensation ait eu lieu, avec des acides, par exemple avec de l'acide formique ou un acide minéral dilué, en composés 2',3'-dihydroxy libres; les radicaux acyle utilisés comme groupes de protection peuvent par contre être éliminés en milieu alcalin. Les ribosides de purine II utilisés comme produits de départ, dans lesquels Z est un atome d'halogène, sont décrits dans Coll. Czech.Chexa.Comm.30, 1880 (1965). Les composés Il dans lesquels Z est un groupe mercapto sont connus par Chem. Pharm. Bu11.12, 951, (1964). Les composés II dans lesquels Z est le radical triméthylsilyloxy, sont décrits dans Ang. Chem. 84, 347 (1972). Comme médicaments conformes à l'invention on peut utiliser toutes les formes d'administration orale et parentérale habituelles, par exemple les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions, les gouttes, les suppositoires, etc. A cette fin on mélange la substance active avec des substances de support solides ou liquides et on met ensuite sous la forme désirée. Comme exemples pour des substances de support solides on peut mentionner le lactose, la mannite, l'amidon, le talc, la méthylcellulose, l'acide silicique, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, l'agar-agar et la gélatine, auxquels on peut ajouter, Si on le désire, des colorants et des agents parfumants. Les substances de support liquides pour les solutions d'injection doivent etre stérilisées et on en remplit de préférence des arn- poules. Les sels pharmacologiquement acceptables sont obtenus de la manière habituelle par neutralisation de la base libre I avec des acides minéraux ou organiques non toxiques, par exemple un des acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, bromhydrique, acétique, lactique, citrique, oxalique, malique, salicylique, malonique ou succinique. EXPOSE PHARMACOLOGIQUE Les composés de l'invention sont utiles, comme indiqué ci-dessus pour faire décroître le taux des lipides dans le sérum des mammifères. L'efficacité des composés de l'-invention pour la réduction de la teneur en triglycérides du sérum sanguin a été déterminée suivant le mode opératoire de Kreutz et d'Eggstein, modifié par Schmidt et collaborateurs (Z.Klin. Chem u. klin. Biochem. 6, 1968, 156-159). Le mode opératoire a été mis en oeuvre en utilisant pour chaque composé 10 rats males Sprague-Dawley sains, chacun pesant de 180 à 220-g. Les animaux ont été laissés sans nourriture pendant 16 à 18 heures avant l'administration. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale (i.p.) ou orale (p.o.) (comme indiqué) dans une solution aqueuse tamponnée ou une suspension dans le tylose.Le groupe témoin n' a reçu dans chaque cas que le solvant ou le tylose, l'administration étant identique. 1 heure après l'administration des composés (ou du solvant uniquement pour l'établissement des valeurs témoins), on a tué les animaux par un coup sur le cou et on les a vidés de leur sang et on a déterminé enzymatiquement la teneur en triglycérides du sérum obtenu, conformément au procédé de Kreutz et Eggstein, modifié par Schmidt et collaborateurs, mentionné ci-dessus. Les résultats sont indiqués dans le Tableau ci-dessous et représentent le pourcentage de réduction des triglycérides dans le sérum des animaux traités par rapport aux animaux témoins. (Voir tableau page nO 5). Les résultats du Tableau démontrent une efficacité sensiblement supérieure des nouveaux composés en comparaison du produit de référence constitué par l'acide nicotinique; pour ce dernier il fallait administrer par une intrapéritonéale 10 mg/kg pour obtenir une diminution des triglycérides de 28 %. Les présents composés ont permis d'obtenir une diminution identique ou supérieure du taux de triglycérides à des doses beaucoup plus faibles, par exemple pour 0,050 mg/kg ou même 0,0125 mg/kg (50 ou 12,5 gZkg). Comme indiqué ci-dessous, les dérivés d'adénosine de l'invention sont aisément adaptables à l'utilisation thérapeutique comme agents agissant sur la teneur en lipides du sérum. La toxicité des composés de l'invention s'est révélée comme étant très faible ou pratiquement non existante lorsqu'ils sont administrés en des quantités suffis'antes pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. En outre on n'a observé aucun autre effet pharmacologique secondaire à la suite de leur administration. TABLEAU REDUCTION DES TRIGLYCERIDES CHEZ LES RATS Composé essayé Ex. de Dose Diminution des prépar. g/kg triglycérides en % N(6)-méthyl N(6)-furfuryl adénosine 1 50 25 N(6)-cyclopentyl N(6)-thényl (2}-adénosine 1 50 52 N(6)-(n-butyl) N(6)-thényî- (2)-adénosine 1 50 15 N(6)-(pentyl-3) N(6)-thényl (2)-adénosine 1 12,5 9 N(6)-cyclohexyl N(6)-furfuryl adénosine 1 50 30 N(6)-cyclohexyl N(6)-thényl (2)-adénosine -2 50 34 N(6)-isobutyl N(6)-furfuryl adénosine 4 50 18 N(6)-(pentyl-3) N(6)-furfuryl adénosine 1 12,5 9 N(6)-bicyclo[2,2,1]heptyl (2)-N(6)-(2-furyl-(2)-éthyl) adénosine 8 50 16 N(6)-bicyclo[2,2,1]heptyl-(2) N(6)-thényl-(2)-adénosine 8 50 13 N(6)-cyclohexyl N(6)-furyl (2)-éthyl)adénosine 8 50 13 N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryl adénosine 3 50 31 2',3',5'-tri-0-acétyl N(6)cyclopentyl N(6)-thényl (2)-adénosine # 5 100 19 2',3',5'-tri-0-acétyl N(6) cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine # 7 100 38 Acide nicotinique (composé témoin) 10.000 28 # Ces composés ont été administrés par voie orale; tous les autres par voie intrapéritonéale. En général, les composés thérapeutiquement efficaces sont présents dans les formes de posologie à des niveaux de concentration compris entre environ 0,01 et environ 90 % en poids de la composition totale, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour obtenir l'unité de posologie désirée. Sous la forme de l'unité de posologie, les composés décrits sont utilisés en des quantités de 0,1 à 50 mg d'ingrédient actifs par unité de posologie. De préférence, les compositions sont réalisées de telle manière que pour l'administration parentérale, une quantité de 0,5 à 5 mg de composé actif soit présente par unité de posologie et qu'une quantité de 2 à 10 mg de composé actif soit contenue dans l'unité de posologie pour l'administration orale. Les doses précises du composé devant être administrées à un patient donné dépendront d'un certain nombre de facteurs, mais en général une dose comprise entre 0,01 et 20 mg/kg par jour donnera les résultats efficaces pour l'administration par voie orale et parentérale, et on préfère une dose de 0,5 à 5 mg/kg par jour. L'invention sera maintenant décrite plus en détail au moyen des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 La N (6) -cvclopentvl N (6) -thényl- (2) -adénosine On chauffe à ébullition pendant 8 heures, 6,3 g de 2',3',5'tri-O-acétyl 6-chloro 9-(p-D-ribofuranosyl)purine et 8,1 g de N cyclopentyl-thényl-(2)-amine dans 50 ml de n-butanol. Ensuite on dilue avec 100 ml de ligroïne et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On lave trois fois la charge à l'eau, on sèche et on élimine le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 50 ml de méthanol et on chauffe à reflux la solution après addition de 10 ml d'une solution 2n de méthylate de sodium, pendant 10 minutes.On évapore le mélange, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave la solution chloroformique à l'acide acétique dilué, ainsi qu'à l'eau. Après séchage et évaporation de la solution on obtient une huile qu'on fait recristalliser dans un mélange éther/acétate d'éthyle (2:1). Pour une purification supplémentaire on fait recristalliser dans un mélange eau/ isopropanol en présence de charbon actif. On obtient 3,2 g (48,5% de la théorie) de N-(6)-cyclopentyl N(6)-thényl-(2)-adénosine F : 123 à 1250C. On obtient de manière analogue à partir de a) 2',3',5'-tri-0-acétyl N(6) 6-chloro 9- (p-D-ribofuranosyl) purine et de N-isobuthylthényl-(2)-amine la N(6)-isobutyl N(6)-thényl-(2)-adénosine F : 115 à 1200C (56 % de la théorie); b) 2' ,3',5 '-tri-0-acétyl 6-chloro 9-(ss-D-ribofuranosyl)purine et de N-(n-butyl)-thényl-(2)-amine la N(6)-(n-butyl)-N(6)-thényl-(2)-adénosine F : 137 à 138 C (51 % de la théorie); c) 2' ,3',5' -tri-O-acétyl 6-chloro 9-(ss-D-ribofuranosyl)purine et de N- (pentyl-3)thényl- (2)-amine la N(6)-(pentyl-3) N(6)-thényl-(2)-adénosine F : 168 à 170 C (40 % de la théorie); d) 2',3',5'-tri-0-acétyl 6-chloro 9-(ss-D-ribofuranosyl)purine et de N-méthylfurfurylamine la N(6)-méthyl N(6)-furfuryladénosine F : 124 à 1260C (40 % de la théorie; e) 2',3',5'-tri-0-acétyl 6-chloro 9-(ss-D-ribofuranosyl)purine et de N- (pentyl-3) -furfurylamine la N(6)-(pentyl-3) N(6)-furfuryladénosine F : 126 à 128 C (38 % de la théorie); f) 2',3',5'-tri-0-acétyl 6-chloro 9-(ss-D-ribofuranosyl)purine et de N-cyclohexylfurfurylamine la N (6) -cyclohexyl N (6) -furfurviadénosine F : 162 à 1640C (33 % de la théorie). EXEMPLE 2 La N(6)-cvclohexvl N(6)-thénvl- (2)-adénosine On chauffe à reflux pendant 3 à 4 heures, 6,3 g de 2',3',5' tri-O-acétyl 6-chloro 9-( -D-ribofuranosyl)purine et 9,0 g de N-cyclohexyl-thényl-(2)-amine dans 50 ml de n-butanol, Après addition de ligroine et d'acide chlorhydrique dans l'éther, on lave la solution trois fois à l'eau, on sèche ensuite et on évapore. On reprend le résidu-dans 50 ml de méthanol et on chauffe la solution à ébullition après addition de 10 ml d'une solution 2n de méthylate de sodium. On évapore le mélange, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave la solution à l'acide acétique dilué et à l'eau. Après séchage et concentration par évaporation de la phase chloroformique on obtient une huile que l'on fait cristalliser dans un mélange éther/acétate d'éthyle. Pour obtenir une meil-leure purification on recristallise encore deux fois dans un mélange éther/acétate d'éthyle (2:1) avec addition de charbon actif. On obtient 1,8 g (27 % de la théorie) de la N(6)-cyclohexyl N(6)-thényl-(2)-adénosine; F : 152 à 1540C. EXEMPLE 3 la N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine On chauffe à reflux pendant 3 à 4 heures 6,3 g de 2',3',5'-tri O-acétyl 6-chloro 9- (P-D-ribofuranosyl) purine et 7,5 g de N-cyclo- pentylfurfurylamine dans 50 ml de n-butanol. Le traitement ultérieur a lieu de manière analogue à celle des exemples précédents. L'huile obtenue cristallise après addition d'éther. On réussit à effectuer une purification supplémentaire par une double recristallisation, d'abord dans un mélange de cyclohexane et d'une petite quantité d'isopropanol en présence de charbon actif, et finalement dans l'eau. On obtient 1,8 g (29 % de la théorie) de N(6)cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine. F : 98 à 1000C. EXEMPLE 4 La N (6)-isobutyl N(6)-furfurvladénosine On chauffe à ébullition pendant 3 à 4 heures 6,3 g de 2',3',5'tri-O-acétyl 6-chloro 9- (p-D-ribofuranosyl) purine et 6,9 g de N-isobutylfurfurylamine dans 50 ml de n-butan9l. Le traitement ultérieur a lieu de manière analogue aux exemples précédents. On obtient le produit brut sous forme d'une huile non cristallisable. Pour une purification supplémentaire on effectue de ce fait une chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol 95:5). On réunit les fractions contenant de la substance et on évapore. On dissout le résidu huileux dans de l'éther en présence d'une petite quantité d'acétate d'éthyle et on verse goutte à goutte la solution dans de la ligroine. On essore rapidement le précipité obtenu et on sèche. On obtient 2,0 g (33 % de la théorie) de N(6)-isobutyl N(6)-furfuryladénosine amorphe qui subit un frittage à partir de 55 0C. EXEMPLE 5 La 2' 31, 5'-tri-O-acétvl N (6)-cyclopentyl N(6)-thényl-(2)- adénosine On chauffe à ébullition pendant 6 à 8 heures, 11,0 g de 2',3', 5'-tri-0-acétyl 6-chloro 9-(ss-D-ribofuranosyl)purine et 14,0 g de N-cyclopentyl-thényl-(2)-amine dans 75 ml de n-butanol. Après addition de ligroïne et d'acide chlorhydrique dans l'éther, on lave la solution à l'eau, on sèche ensuite et on évapore. On dissous 6,5 g du produit brut ainsi obtenu (13,0 g), lequel est faiblement et partiellement désacétylé conformément à un chromato gramme sur couche mince, dans 50 ml de pyridine absolue. Après avoir ajouté avec précaution 20 mi d'anhydride acétique, on laisse reposer le mélange pendant la nuit à température ambiante. Ensuite, on évapore sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme.On lave la solution à l'acide sulfurique dilué et à lteau, on sèche ensuite et on évapore. On fait précipiter le résidu qui nra pas cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/li groïne à -400C. On obtient 3,6 g (55 % de la théorie) de 2',3',5'tri-O-acétyl N(6)-cyclopentyl N (6) -thényl- (2) -adénosine, qui subit un frittage à partir de 500C. EXEMPLE 6 La 2',3',5'-tri-0-nicotinyl N(6)-cyclopentyl N(6)-thényl (2) -adénosine On dissout 4,0 g de N(6)-cyclopentyl N(6)-thényl-(2)-adénosine (voir exemple 1), 9,5 g de nicotinazide et 10 ml de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse séjourner le mélange pendant 3 jours à température ambiante. On élimine le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la phase d'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium et d'eau, on seche ensuite et on évapore sous vide. On soumet--le résidu à la chromatographie pour une purification supplémentaire sur une colonne de gel de silice (éluant d'abord un mélange de chlorure de méthylène/méthanol 98:2 pour ltélimination de nicotinazide en excès, ensuite les mêmes solvants dans le rapport de 1:1). On réunit les fractions contenant du produit et on évapore. On fait précipiter le résidu huileux dans un mélange d'acétate d'éthyle/ligroïne. On obtient 4,9 g (70 % de la théorie) de 2',3',5'-tri-0-nicotinoyl N(6)-cyclopentyl N(6)thényl-(2)-adénosine amorphe, qui subit un frittage à 7O0C. EXEMPLE 7 La 2',3',5'-tri-0-benzoyl N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine On ajoute avec précaution 6 ml de chlorure de benzoyle à une solution de 5,4 g de N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine (voir exemple 3) dans 50 mi de pyridine absolue. On laisse reposer la solution pendant une nuit à température ambiante, et on traite ensuite de manière analogue à l'exemple 5. On soumet ensuite le produit brut ainsi obtenu à la chromatographie pour sa purification ultérieure sur une colonne de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/méthanol 98:2). Après réunion et évaporation des fractions contenant du produit, on reprécipite le résidu qui ne cristallise pas dans un mélange acétate d'éthyle/ligroîne à - 400C. On obtient 4,4 g (46,5 % de la théorie) de 2',3',51-tri-O-benzoyl N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine amorphe qui subit un frittage à 600C. On obtient de manière analogue à partir de N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryladénosine et d'anhydride acétique la 2',3',5'-tri-0-acétyl N(6)-cvclopentvl N (6)-furfuryladénosine qui subit un frittage à 400C (40 % de la théorie). EXEMPLE 8 La N (6)-cyclohexyl N(6)-[2-thiényl- (2)-éthylladénosine On chauffe à reflux pendant 2 heures, 4,3 g de 6-chloro 9-( -D- ribofuranosyl)purine et 7,0 g de N-cyclohexyl-ss-thiényl-(2)-éthyl- amine dans 70 ml de butanol. On évapore alors le mélange réactionnel sous vide et on traite deux fois le sirop restant avec chaque fois 100 ml d'eau chaude qu'on jette. On fait recristalliser le résidu dans le méthanol; on obtient 4,2 g (61 % de la théorie) de N(6)-cyclohexyl N(6)-[2-thiényl-(2)-éthyl]adénosine. F : 177 à 1780C. On obtient de manière analogue à partir de 6-chloro 9-(ss-D-ribo- furanosyl) purine et a) de N-isobutyl ss-furyl-(2)-éthylamine la N(6)-isobutyl N(6)-[2-furyl-(2)-éthyl]adénosine F : 130 à 132 C (56 % de la théorie) b) de N-cyclopentyl ss-furyl-(2)-éthylamine la N(6)-cyclopentyl N(6)-[2-furyl-(2)-éthyl]adénosine F : 100 à 102 C (47 % de la théorie) c) de N-bicyclo[2,2,1]heptyl-(2) S-furyl-(2) -éthylamine la N(6)-bicyclo[2,2,1]heptyl-(2) N(6)-[2-furyl-(2)-éthyl]adénosine F : 77 à 800C (40 % de la théorie) d) de N-isobutyl ss-thiényl-(2)-éthylamine la N(6)-isobutyl N(6)-[2-thiényl-(2)-éthyl]adénosine F : 166 à 167 C (53 % de la théorie) e) de N-cyclopentyl ss-thiényl-(2)-éthylamine la N(G)-cyclopentyl-N (6)- CZ-thinyl-(2)-éthylladnosine F : 65 à 690C (26 % de la théorie) f) de N-bicyclo[2,2,1]heptyl-(2)-thényl-(2)-amine la N(6)-bicyclo[2,2,1]heptyl-(2) N(6)-thényl-(2)-adénosine F : 92 à 950C (35 % de la théorie) g) de N-cyclohexyl ss-furyl-(2)-éthylamine la N(6)-cyclohexyl N(6)-[2-furyl-(2)-éthyl]adénosine F : 160 à 1620C (62 % de la théorie). REVENDICATIONS 1 - Dérivés d'adénosine N(6)- disubstitués de formule générale dans laquelle RL est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un groupe cyclo-alcoyle ou bicyclo-alcoyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, X est un atome d'oxygène ou de soufre et n est un des nombres 1 à 3 ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des ribosides de purine de la-formule générale dans laquelle Z est un radical réactif et R2 a la signification indiquée ci-dessus, avec des amines de formule générale dans laquelle R1, X et n ont la signification indiquée ci-dessus, en protégeant éventuellement dans les stades intermédiaires les groupes hydroxyle du reste de sucre, et dans le cas où R2 est un atome d'hydrogène on effectue éventuellement une acylation et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels pharmacologiquement acceptables. 3 - Utilisation des composés définis dans la revendication 1 pour la fabrication de médicaments à activité antilipolytique, antihyperlipémique et antihypercholestérolémique. 4 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un des composés définis dans la revendication 1. 5 - La N(6)-cyclopentyl N(6)-thényl-(2)-adénosine. 6 - La N(6)-(pentyl-3) N(6)-thényl-(2)-adénosine. 7 - La N(6)-(pentyl-3) N(6)-furfuryladénosine. 8 - La N(6)-cyclohexyl N(6)-furfuryladénosine. 9 - La N(6}-cyclohexyl N(6)-thényl-(2)-adénosine. 10 - La N(6)-cyclopentyl N(6)-furfuryiadénosine