Brevet FR2265354A1 — publié le 19751024

La présente invention se réfère à une composition médicamenteuse nouvelle, efficace dans le traitement des maladies aigues, létales et chroniques causées par les irradiations et de leurs effets antagonistes chez les rats, les porcs et 1 'homme. Le succès de l'administration des médicaments de cette composition est basé sur son action pharmacodynamique au niveau de l'effet radiobiologique indirect, conçu comme une chaîne de réactions déclenchées par les effets moléculaires, cellulaires, etc ..., des radicaux libres et des électrons excités, qui introdui- sent dans les système biologiques irradiés le "bruit" de cette énergie supplémentaire de transfert. Dans ce sens, la maladie causée par les irradiations commence par une douzaine de syndromes infracliniques - cliniquement non exprimés - moléculaires, cellulaires qui se développent successivement en une dizaine de syndromes cliniques -fonctionnels et létaux - (organiques, tissulaires, homéostatiques, etc ...). Les substances de la composition médicamenteuse mentionnée sont capables d'arrêter la progression des syndromes fonctionnels initiaux vers des syndromes létaux, permettant la restauration spécifique de chacun des syndromes à risque létal (par exemple le "wasting syndrome" médullaire, le syndrome hémorragique, etc...). On connaît de nombreux essais de traitements médicamenteux de la maladie causée par les irradiations. On a ainsi utilisé des préparations au soufre, aminoéthylisothiouranium, mercaptoéthylguanidine, différentes amines, tranquilisants, anesthésiques, ACTH, adrénaline, testostérone, hexoestrol, corticoldes, ATP, vitamines, etc Toutes ces substances ont des inconvénients : les unes ne sont pas efficaces dans des doses sous-toxiques, ou elles ont une certaine efficience à des doses ayant une toxicité tardive ; d'autres produisent une accoutumance et deviennent inefficaces après 2 ou 3 administrations. D'autre part, les plus importants des médicaments mentionnés (du type AET) sont efficaces seulement s'ils sont administrés à une période exacte avant l'irradiation (30 minutes) pour être présents à une concentration maximum dans le sang pendant l'irradiation ; ils sont complètement inefficacesen application après irradiation. C'est pour ce motif que tous Les traitements médicamenteux actuels ayant une et tous les traitements à caractère prophylactique efficacité significative ont un caractere purement prophylactique impliquent obli- gatoirement la connaissance préalable du moment de la future irradiation. Actuellement, les seuls traitements efficaces effectués après l'irradiation sont les différents modèles de perfusion de moelle osseuse autogénique récoltée avant l'irradiation, préparée et maintenue à - 1800C, réchauffée et-réinoculée immédiatement ou 24 heures après l'irradiation. Mais l'organisation des banques de moelle osseuse, les conditions pour la récolte et l'administration en nasse, sont extrêmement coûteuses et nécessitent un grand nombre de spécialistes (au moins un pour 20 patients) et la méthode ne presente pas encore assez de securité. Le risque de l'altération des tissus cellulaires après 6 mois est très grand. La durée d'une administration de moelle osseuse est d'approximativement une heure et nécessité des conditions spéciales de stérilité. Tous ces inconvénients rendent l'administration en masse de la moelle osseuse pratiquement impossible. La présente invention pallie aux inconvénients mentionnés en associant (dans une certaine succession) un complexe 3 glycoprotéique, un complexe lipopro téique (les deux préparés à l'institut Oncologique de Bucarest), un polypeptide inhibiteur de la kalikréine, le thiaminediphosphate, le L triptophane et la L arginine, qui sont administres le plus tôt possible dans les quatre premières heures après l'irradiation et n'exclatpas les traitements courants déjà connus. Trois exemples de réalisation de l'invention sont présentes. Exemple l : 1 mg du complexe lipoprotéique et 5 x 103 104 UIK du polypeptide inhibiteur de la kalikréine + 4 mg de thiaminediphosphate et 4 mg de L tryptophane et 4 mg de L arginine sont inoculés à.des rats Wistar communs ou R inbred (330 gr + 5 gr) irradiés à dose létale (DL 100/30 - 950 R Co60), immédiatement et 4 heures après l'irradiation, pendant les quatre à quinze premiers jours. Exemple 2 : 30 mg du complexe lipoprocéique et 5 x 10 UIK du polypeptide inhibiteur de la kalikréine + 150 mg de thiaminediphosphate + 100 mg de L tryptophane + 100 mg de L arginine sont inoculés à des porcs de souche York (70 kg - 3 kg), immédiatement et 4 heures après l'irradiation pendant les quatre à quinze premiers j ours. Exemple 3 : Dans les ulcérations chroniques (apparaissant de 1 à 2 ans après surdosage en radiothérapie) chez l'homme, on injecte 0,8 mg/kg poids de thiaminediphosphate tous les deux ou trois jours par voie intraveinesue ; on associe le L tryptophane (1 mg/kg corps) au complexe lipoprotéique (0,5 mg/kg corps) et au polypeptide inhibiteur de la kalikréine (105 - 2 x 105 UIK) pendant 10-15 jours chaque mois jusqu'à la disparition complète de.l'ulceration ; un traitement local peut être ajouté. Cette association médicamenteuse est administrée pendant 2-30 jours ; le traitement se propose de mettre en accord les propriétés pharmacodynamique de certaines des substance administrées, par exemple la demi-période biologique du polypeptide (après administration intraveineuse) est de 2 heures et dans certains de ces schémas d'administration il a une action antagoniste au thiaminediphosphate. Le thiaminediphosphate~associé au L tryptophane et/ou à la L arginine détermine dans les 3 heures suivantes la réponse très active de l'ADN cellulaire et la mitose à un pourcentage important (2 - 20 x par comparaison aux témoins) dans le foie, le thymus et la rate des rats Wistar communs et R inbred. Après avoir atteint la diminution maximale du nombre des leucocytes périphériques (en fonction de la dose reçue) le traitement doit être continué par l'association thiaminediphosphate / L tryptophane et/ou L arginine jusqu'à la restaura- tion leucocytaire périphérique. Les dces de radiations sont calculées comme suit 1/ Des rats Wistar communs ou R inbred (130 gr - 5 gr) subissent une Go60 irradiation totale à 950 R Co (representant une, DL 100130), et reçoivent immédia- tement après l'irradiation et à la même heure chaque jour, pendant 2-30 jours la composition médicamenteuse décrite plus haut. Porcs adultes (70 kg t 3 kg) de souche York, ayant subi une 'téléirradiation totale à 340 rads Co (DL 80/30) reçoivent 2-30 jours après l'irradiation la composition médicamenteuse décrite plus haut. La quantité des substances administrees varie d'une espèce animale à l'autre et d'après la réponse aux radiations. La composition médicamenteuse s'applique efficacement et produit la restauration dans la maladie aiguë, létale ou chronique causée par les irradiations, dans les irradiations militaires, professionnelles et la maladie cytostatique. La composition médicamenteuse proposée, conErmement a l'invention, agit sur l'effet radiobiologique indirect, n'est pas toxique dans les doses efficientes sur les mammifères, est efficace lorsqu'elle est administrée exclusivement après l'irradiation, peut être effectuée par n'importe quel médecin ou personnel sanitaire par injection des substances qui peuvent être facilement disponibles dans leur forme utilisable. La composition médicamenteuse peut aussi être administrée individuellement ou en groupe. L'application pratique de cette invention présente les avantages suivants - une efficacité, optimum est obtenue avec la composition médicamenteuse en l'administrat dans la première heure après l'irradiation, éliminarit la nécessite de la connaissance préalable. du moment de l'irradiation - la composition médicamenteuse proposée n'est pas toxique et n'a pas d'effets secondaires adverses sur les sujets traites - les substances comprises dans la composition médicamenteuse sont stables (jusqu'à 3 ans), sans conditions spéciales de température ou autres ; elles peuvent aussi être gardées individuellement - la composition médicamenteuse n, a pas de spécificité d'espèce ou de sache et agit spécialement sur le syndrome hémorragique, le plusgrave pour le porc et l'homme ; - la composition médicamenteuse proposée peut être administrée individuellement pour chaque sujet irradié ; l'administration dure environ 5 minutes - le prix de la composition médicamenteuse est relativement bas (autour de 10 Z du prix d'une perfusion de moelle osseuse propre conservée à - 1800C, qui a une efficacité similaire). REVENDICATIONS I. Composition médicamenteuse applicable totalement ou partiellement pour le traitement de la maladie aiguë, létale ou chronique causée par les irradiations et de ses effets antagonistes, caractériséeen ce qu'elle comprend pour une dose journalière : 103 - 8 x 105 UIK d'un polypeptide inhibiteur de la kalikréine, I mg - 2 x 102 mg de thiaminediphosphate, 0,3 mg 302 mg d'un complexeo( 2 glycoprotéique (préparé a l'institut Oncologique de Bucarest), 3 mg - 2 x 10 mg 2 L tryptophane et/ou 1 mg ~ 2 x 2 de L tryptophane et/ou 3 mg - 2 x 10 de L arginine et 0,3 - 102 mg d'un complexe lipoprotéique (préparé à l'institut Oncologique de Bucarest). 2. Composition médicamenteuse selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle permet 60 % à 70 % de survies d'au moins 30 jours chez les rats Wistar communs et les rats R inbred irradiés à doses létales 100 % a 30 jours (950 R Co60) ainsi qu'une survie d'au moins 30 jours de 50 % à 60 % chez les porcs de souche York (70 kg - 3 kg), lorsqu'elle est appliquée après une irradiation totale de 340 rads Co60 (DL 80/30), la connaissance préalable du moment de l'irradiation n'étant pas nécessaire.