Brevet FR2261268A1 — publié le 19750912

La présente invention se rapporte à des nouvelles uréides dérivés des céphalosporines et des acides p. aminosalicyliques. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes par ticulière@@@t remarquables, gram positives et négatives. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante : dans laquelle R représente un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger, R étant un atome d'hy- drogène, un reste méthyle ou un reste acétoxyméthyle. L'invention vise aussi des modes de fabrication des composés de formule I suivant lesquels on utilise comme point de départ un composé de formule R-H et un amino-7 céphème de formule III R et R étau comme il est dit pour la formule I. Suivant un premier mode de préparation, on fait agir un oxyhalogénure de carbone sur le composé azot@ R-H de façon à former un halogénure de carbanoyle substitué de te R-CO-X dans laquelle X représente un halo@ène; dans @@ @eu@lème temps, on fait agir l'a@ino-7 céphème sur cet halo@@nure. Suivant un deuxième mode de préparation, on fait agir l'oxyhalogénure de carbone sur l'amino-7 céphème puis, dans un deuxième temps, on fait agir le composé azoté R-E sur le composé formé. L'opération est effectuée dans un solvant comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogén ou un N,N-dialcoy- lamide. On opère, preféraolcment, en présence d'une base destluee à fixer l'acide halohydrique forné dans la réaction; cette ose est choisie, par exemple, parmi les carbonates métalliques ou les bases organiques azotées tertiaires. On peut aussi remplacer l'acide amino-6 pénicillaniaue par un de ses sels alcalins. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme par exemple une température comprise entre -5 C et +20 C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. Il n'est pas indispensable, mais no plus interdit, d'isoler le composé formé dans le premier temps de la réaction; les deux temps de la réaction peuvent être menés avantageusement dans le même appareil et en conservant le même solvant. Le composé ainsi préparé est séparé par un procédé connu tel uv la cristallisation ou la dessication par évaporation partielle ou totale du solvant. Quelques exemples de préparation sont donrés ci-après afin de mieux faire comprendre ce ci précède et sans ;u1il en rsulte de limitation. Exemple I [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 Mode I pans 300 millilitres de toluène sec, on introduit 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylioue et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on porte la tompérature au voisinage de +5 C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 grammes (0,1 mole) de phosgène dans 100 millilitres de toluène sec. On agite encore pendant 2 heures après l'introduction, en laissant ramonter la température à celle de l'ambiante; on essore pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine et épuise le résidu au tolu@ne sec @u'on ajeute au filtrat; on ajoute 21;4 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 @éthyl-3 c@@hème-3 puis, tout en agitant, on ajoute, @e@tt@@ @@@ te, une @olntion de 10,1 grammes (w,1 mole) de triéthylamine dans 50 millilitres de toluène sec.On coutinue d'agiter, après addition, pendant 30 minutes puis on porte progressivement, en 2 heures environ, à la température du reflu lu toluène; on filtre bouillant pour éliminer le cnlorhydrate de triéthylamine puis évapore le solvant sous pression réduite. On peut recristalliser dans un mélange hexaneacétone. Mode II Dans 500 millilitres de méthyl-isobutylcétone, on introduit 23,7 grammes (0,1 mole) d'amino-7 méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 de sodium en poudre fine, puis on agite fortement tout en faisant @asrer un courant de phosgène jusqu'à absorption de 10 grammes (0,1 mole); on continue à agiter pendant 2 heures puis ajoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine suivis de 15,3 grammes (0,1 mole) dlacide amino-4 salicylique qu'on introduit par petites portions.On agite encore pendant trois heures puis on lave deux fois à l'eau; on épuise les eaux à la méthylisobutylcétone et réunit les actions cétoniques; on sèche aur sulfate de magné- sium anhydre et passe ur charbon décolorant; le solvant est alors eliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide amino-4 salicylique par une quantité stoechiométrique d'un autre composé de formule R-il, on peut, notanment, obtenir les composés suivants Composé R-H utilisé Composé obtenu R' R" H H [(carboxy-4 phényl)-3 uréido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 méthyle H [(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 éthyle H [(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 phényle H [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido7-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 H méthoxy [(méthoxy-3 phényl)-3 uré@d@]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 H éthoxy [(éthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 H butoxy [(butoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 méthyle hydroxy [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido])-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 phényle hydroxy [(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 butyle hydroxy [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 méthyle méthoxy [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 phényle méthoxy [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 mais en remplaçant l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 par l'amino-7 carboxy-4 céphème-3, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Composé R-H utilisé Composé obtenu R' R" H H [(carboxy-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 méthyle H [(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 éthyle H [(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 phényle H [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 H méthoxy [(méthoxy-3 phényl)-3 ureido7-7 carboxy-4 céphéme-3 H éthoxy [(éthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 c éphôme-3 H butoxy [butoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 méthyle hydroxy [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 phényle hydroxy [(hydroxy-3 phonoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 butyle hydroxy [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 urei do]-7 carboxy-4 céphème-3 méthyle méthoxy [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 phényle méthoxy [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 H hydroxy [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 Exemple 4 in opérant comme dans les exemples 1 et 2 mais en replaçant l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 par l'amino-7 acétoxyméthyl -3 carboxy-4 céphème-3, on peut, notamment obtenir les composés suivants Composé R-H utillisé Composé obtenu R' R" H H [(carboxy-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxy méthyl-3 carboxy-4 céphème-3 méthyle H [(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 éthyle H [(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 phényle H [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 H méthoxy [(méthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 acétoxymé thyl-3 carboxy-4 céphème-3 H éthoxy ((éthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7acétoxymé thyl-3 carboxy-4 céphème-3 H butoxy [(butoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 acétoxymé thyl-3 carboxy-4 céphème-3 méthyle hydroxy [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyrèthyl-3 carboxy-4 céphème-3 phényle hydroxy [hydroxy-3 @hénoxyoarbonyl-4 phényl)-3 urei do]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 butyle hydroxy [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido] -7 acétoryméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 méthyle méthoxy [(méthoxy-3 méthorycarbonyl-4 phényl)-3 urei do]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 phénylo méthoxy [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 urei do]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 H hydroxy [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industri@ls constitués par les composés @éfinis tar la formule I suivante dans laquelle R représente un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogene ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger, R0 étant un atome dt y- drogene, un reste méthyle ou un reste acétoxyméthyle. 2. Produit industriel constitué par le [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido7-7 carboxy-4 méthyl-3 céph-me-3 . Produits industriels constitués par les composés suivants [(carboxy-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(phénoxycarbonyl04 phényl)-3 ureido7-7 carboxy-4 mé-thyl-3 c éphème-3 [(méthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(éthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(butoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phénym)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 4. Produits induetriels constitués par les composés suivants : [(carboxy-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(méthoxycarbonyl)4 p@ényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(éthoxycarbonyl-4 phényl-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 urcido]-7carboxy-4 céphème-3 [(méthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4céphème-3 [(éthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(butoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 cé-hème-3 [(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-5 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido]-7 carboxy-4 céphème-3 5. Produits industriels constitués par les composés suivants : [(carboxy-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(éthoxycarbonyl-4 phényl-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(méthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(éthoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(butoxy-3 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl -3 carboxy-4 céphème-3 [(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 cépnème-3 [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(méthoxy-3 phénpxycarbonyl-4 phényl)-3 ureido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 ureido]-7acétoxyméthyl-3 carcoxy-4 céphème-3 6. Procédé de fabrication consistant à faire agrr un oxyhalogénure de carbone sur un somposé de formule R-H, dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication, cette action étant suivie de celle d'un amino-7 carboxy-4 céphème-3 ou de l'un oe ses sels alcalins. 7. Procédé de fabrication consistant à faire agir un oxyhalogénure De carbone sur un a.wno-7 carboxy-4 céphème-3 ou l'un de ses sels alcal-ns, cette action étant suivie de celle d'un composé de formule R-E dans laquelle R est comme il est dit dans la preiriore revend-cetion. 8. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications o et 7 caractérisé en ce sur l'oxyhalogénure de carbone est le phosgène. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisé en ce cue le milieu réactionnel contient une base minérale ou une base organique azotée tertyiaire. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 à 9 carnctéris en ce eue le milieu réactionnel contient un solvant choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocyclos oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halo- génés et les N,N-dialcoylamides.