Brevet FR2253507A1 — publié le 19750704

L'invention a trait à des medicaments à base de vincamine, et plus particulièrement à un perfectionnement à l'administra- tion de tels médicaments. La vincamine, alcalose principal de la petite pervenche (vinca minor, famille des Apocynacées), a trouvé des applications importantes en médecine, et a fait l'objet de nombreux travaux. Elle est surtout appliquée comme vasodilatateur général, et plus spécialement cérébral, en même temps qu'hypotenseur faible. Cette substance augmente le débit vasculaire, accroît l'oxygénation et la consommation d'oxygène au cerveau ; elle diminue le travail du coeur, mais augmente la fréquence cardiaque. Bien que l'action de la vincamine sur la tension artérielle soit assez modérée, la fonction hypotenseur de cette substance est/néanmoins très intéressante, comme l'a montré, par exemple, F.SOLTI, dans le compte rendu de la Première Clinique de Médecine Interne de la Faculté de Médecine de Budapest, intitulé "L'effet du Dévincan sur la circulation cérébrale et coronaires ; à la page 103, cet auteur a constaté que, contrairement à la plupart des hypotenseurs, qui exercent des ef- fets gênants sur l'état général psychique des malades, par une réduction de la circulation cérébrale, le dévincan (vincamine) ne présente pas cet inconvénient, mais, au contraire, augmente la masse sanguine irrigant le cerveau. et le coeur. (voir Therapia Hung. 13,101,1965). Un des prihcipaux avantages de la vincamine est son action très rapide, qui en fait un remède précieux lors de crises, notamment céphalalgiques, chez des malades présentant des atteintes de la circulation cérébrale. Ainsi, B.E.Votchal et G.E Tchapidzé, dns 11 article "Le comportement des vaisseaux péripheri- ques dans la maladie hypertensive sur les travaux effectués à la Deuxième clinique de Médicine de l'institut Central de Perfectionne- ment Médical de Moscou (Therapia Hung. 1965 13,91-94) à la page 92, ont montréque l'action de la vincamine devenait sensible 2 à 3 minutes après son administration ; iis ont également trouvé que les crises pouvaient entre surmontées en 10 à 15 minutes, par ltinjec- tion intraveineuse de vincamine. Des constations similaires, sur l'utilité de la vincamine dans le Cas de crises cérébrales, ont été faites par A.SZOBOR, au Service de Neurologie Organique de l'Ho- pital Municipal de Budapest,.dans son article "Contribution au traitement des affections cérébro-vasculairest (voir Therapia Hung. 1965 13, 105,108). On sait, d'autre part, à la suite d'injections intraveineuses de vincamine marquée au C, que cette substance est très rapidement métabolisée dans l'organisme et, qu'au bout d'une heure, elle se retrouve dans tous les organes, aux mimes concentrations. Ainsi donc, par son application spécifique dans des cas urgents, et vu la rapidité de ses effets, la vincamine devait naturellement être appliquée par doses uniques ou fractionnées, et il n'y avait aucun intérêt à ralentir son action. D'ailleurs, comme elle abaisse la tension artérielle, il peut être nécessaire - comme pour d'autres hypotenseurs - d'arrtter cette action à un moment donné : il étàit donc tout indiqué de l'administrer par doses fractionnées à effets limités dans le temps. Pour toutes ces raisons, ce médicament n'a jamais été utilisé sous une forme retard, qui paraissait plutôt à déconseiller. La-présente invention résulte de la découverte inattendue que la vincamine et ses dérivés donnent des résultats meilleurs, lorsqu'ils sont introduits dans l'organisme sous une forme à action prolongée. On a trouvé, en effet, que la mdme quantité totale de ces substances, administrée sous une forme retard, apporte des résultats bien meilleurs que si elle est appliquée en plusieurs prises réparties dans le mtme temps. D'autre part, le demandeur a constaté qu'en ce qui concerne l'éventualité de l'interruption nécessaire de l'action dépressive, il est possible de ltétablir au moyen d'agents antagonistes connus, comme par exemple des vasopresseurs et/ou remplissage vasculaire par perfusion de grosses molécules (Rhéomacrodex ou plasma). Le nouveau mode d'administration de la vincamine, ou de ses dérivés, suivant l'invention, consiste à mettre d'abord cette substance sous une forme à action prolongée, dite forme "ret-ard"-. Les moyens pour mettre un médicament sous la forme retard sont connus en soi, il nty a donc pas lieu de les indiquer ici. Les formules à employer avec la vincamine et ses dérivés doivent entre ajustées de façon à ce que le principe actif de chaque prise soit libéré dans l'organisme, en ltespace de 6 à 10 heures, de préférence en environ 8 heures.En particulier, il est avantageux que la libération progressive du principe actif dans ltorganisme suive sensiblement l'allure suivante : Temps (heures) O 2 4 6 8 % total de la dose administrée 0 20 40 60 10Q Grace à cette libération lente du principe actif, as sur rant une concentration sanguine pratiquement constante, l'activité thérapeutique de la vincamine est fortement améliorée.Cette amélioration peut être déterminée quantitativement sur l'animal, suivant la méthode décrite dans la demande rie brevet français 72 36735 (Publication nO 2 158 229), aux pages 5 à 4 ; on trou-ve alors que l'accroissement de la résistance vasculaire totale de l'organisme, de la consommation cérébrale de l'oxygène et de l'utilisation de ce dernier est d'au moins 10% plus élevé, lorsqu'an utilise la vincamine sous la forme retard, suivant l'invention, que l'accroissement correspondant à la mme dose horaire de vincamine administrée à la manière classique.De même, la diminution du travail cardiaque est d'au moins 10% plus forte que dans l'administration ordinaire. il en résulte que, si l'application de la vincamine, ou de ses dérivés, est précieuse dans les cas urgents, où la substance est administrée en doses uniques ou fractionnées, à la manière habituelle, le traitement suivant l'invention avec de la vincamine retard est extremement efficace dans les cas chroniques, alors que dans ces derniers, l'application classique ne donne qu'une amélioration passager. La vincamine ou ses dérivés, sous la forme retard, suivant l'invention, peuvent se présenter en comprimés, en gélules ou en soluté injectable ; la vincamine peut être utilisée pure, à l'é- tat d'un sel, en particulier de pamoate, ou bien fixse sur une r- sine cationique, changeuse d'ions ; il est à noter que dans ces deux derniers cas, l'activité retard est indépendante de llexci- pient employé, En cé qui concerne l'excipient retard, auquel est asso ciée la vincamine, suivant l'invention, il peut etre choisi parmi les excipients connus, convenant à la mise de médicaments sous la forme retard ; ainsi, peut-on employer, par exemple carboxypolymé- thylène (Carbopol), acétophtalate de cellulose, esters palmito stéariques du glycérol (Précirol), polyvinyl pyrrolidone (Subtosan) etc. Selon la nature et la gravité des cas à traiter, les doses de vincamine retard varient tout comme celles de l'administration classique de ce médicament. On peut, cependant, admettre comme doses moyennes 0,5 a 1 mg par 12 heures, par kg de poids corporel. Ces doses sont exprimées en vincaffline anhydre, il y a donc lieu de les recalculer en tenant compte du poids moléculaire du dérivé de la vincamine, lorsque celle-ci est employée sous la forme d'une de ses combinaisons. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans cepen dant la limiter. EXEMPLE 1 Des comprimés sont préparés par mélange de 40 mg de vincamine anhydre, en grains de 20 à 80 microns, avec-une quantité suffisante d'excipient retard, notamment du produit connu sous la dénomination "Précirol Gattefossé" (Esters palmito stéariques du glycérol) par comprimé. Le mélange est compressé 3 la maniera ha btuelle. EXEMPLE 2 Des gélules sont remplies avec des micro-granules retard renfermant de la vincamine anhydre, de granulométrie 20 à 80 microns (60 microns de moyenne), c'est-à-dire de grains de vincamine enrobés d'une couche de substance retard formant une membrane dialysante. Chaque gélule contient 40 mg de vincarnine anhydre. EXAMPLE 3 Un soluté pour injection intramusculaire est préparé par dissolution de 60 mg de chlorhydrate de vincamine dans 5 ml d'excipient retard Polyvinyl pyrrolidone (Subtosan) ; c'est la dose pour une ampoule. Expérimentation clinique (1) Des comprimés, suivant l'exemple t, sont appliqués dans le cas d'un homme de 50 ans, présentant un traumatisme cranien avec fracture du frontal droit, à la suite d1une chute, sans complication hémorragique de la botte cranienne. Les EEG post traumatismes aux 1er-8 ème jours et 1 mois sont normaux; par contre, le malade souffre de céphalées violentes, de tête lourde, d'une faiblesse de la tension et de la fatigabilité. A partir du 15ème jour, depuis sa chute, il prend chaque jour un seul comprimé de l'exemple 1. Au bout d'un mois et demi de ce traitement, les céphalées ont pratiquement disparu, l'entrain est sans aucun doute meilleur et le patient, un comptable, a pu reprendre son travail. (2) Application des gelules de l'exemple 2 Un homme de 63 ans, présentan-t une tension artérielle de 17/10 de puits 20 ans, a une tension périphérique diminuée, surtout de la jambe gauche ; pas de souffle carotidien ; un épisode hemiparétique droit, d'il y a 3 ans, totalement régressif ; examen neurologique normal, Cependant, le patient se plaint de la perte de mémoire, il cherche ses mots et dit "perdre la tête", au cours d'une consultation pour une pneumapathie. On diagnostique l'insuffisance circulatoire cérébrale de l'athérosclérose. Après un traitement de deux mois, à raison dtune gélule de l'exem- ple 2, par jour, -le malade déclare mieux se sentir ; aucun trouble neurologique n est survenu au cours de cette période, et l'examen neurologique ne montre aucune anomalie. (3) Application du soluté de l'exemple 3, dans le cas d'un accident vasculaire cérébral. Une femme de 64 ans, normotendue, obèse (81 kg), présente une hémiplégie gauche, brutale. Au moment où commence le traitement, la malade est dans le coma depuis 5 jours. Elle reçoit chaque joui$ine ampoule de l'exemple 3, en injection intramusculaire, ensuite pendant deux mois, une gélule par jour. Au cours du traitement, on constate une récupération suffisante de la motricité du coté gauche ; la cotation de cette motricité donne: 9 lors de l'accident 1 au 15ème jour 2 à 3 au 75'eme jour. La récupération est donc progressive et regulière et permet d'es- compter un retour à la normale. REVENDICATIONS 1. Perfectionnement aux applications médicales de la vincamine ou de ses dérivés, notamment dans les troubles de la circulation sanguine cérébrale et de lthypertension, caractérisé en ce que la substance active est administrée dans un excipient retard, en particulier un carboxypolyméthylène, un acéthophtalate de cellu lose, un ester palmito-stéarique du glycérol ou une vinyl-pyrro lidone, sous la forme de comprimés, gélules ou soluté injectable. 2. Perfectionnement suivant la revendication l, caractérisé en ce que la vincamine est fixée sur une résine échangeuse d > ions ca tioniques. 3. Perfectionnement suivant la revendication l ou 2, caractérisé en ce que la dose du comprimé, de la gelule ou de 1' ampoule de so luté est prévue pour la libération complète dans 1'organisme en 6 à 10 heures. 4. Perfectionnement suivant une des revendications précédentes, ca ractérisé en ce que la substance active étant de la vincamine anhydre, sa dose, par comprimé ou gélule, est de 20 à 60 mg. 5. Perfectionnement suivant une des revendications 1à 3, caractérisé en ce que la substance active étant du chlorhydrate de vincamine, sa dose, par ampoule de soluté, est de 40 à 80 mg.