Brevet FR2270849A1 — publié le 19751212

La présente invention se rapporte à des polymères constitués par une chaîne polyalcénoique estérifiée avec un composés hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle. Les polymères ainsi constitués possèdent les propriétés hormonales du composé hydroxylé de base avec, en entre, ure très longue persistance d'effet dans l'organisme. Les composés visés par l'invention sont des polyméres dont chaque séquence est définie par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atomes de carbone; R' représente un atome d'hy- drogéne ou un reste alcoyle ayant un à six atomes de carbone; R" représente le reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les cestrogénes, les gestagénes et les androgénes et/ou anabolisants. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits polymères suivant lequel on soumet à la polymérisation un ester monomère insaturé de formule II dans laquelle R, R' et R" sont comme il a été dit pour la formule I. La polymérisation est effectuée par un des moyens généraux connus de l'homme de l'art coe, rar exemple, le chauffage, l'in- radiation et/ou l'adjonction de catalyseur. Un catalyseur convenable est, de préférence, un agent de formation de radicaux libre comme, par exemple, un composé péroxydé ou un composé azoique aliphatique. Parmi les composés péroxydés convenables, il eut être cité, par exemple, les péroxdes de lauroyle, de benzoyle, de pivaloyle, dde tertiobutyle, d'isopropylbenzène, d'éthoxy-2 benzoyle, de dibutyryle, de dicaproyle et de méthyl-2 tétrahydrofuranne, l'hydro péroee de cuméne, le persulfate de sodium, ou de potassium, les acides eernhtalicue et permaléique et leurs sels, les perbenzoate et pertoluates de tertiobutyle ou de tertioamyle, les péroxalate et permaléate de -Lertiobutyle et le peroxydicarbonate de di-isopropyle. Comme composé aoique aliphatique convenable, il peut etre cité, par exemple l'azo bis-isobutyronitrile. Comme radiation convenable on peut citer les radiations lumineuses comprises entre 1800 et 7000 angstroms, l'ultraviolet, les rayons ganrma, les rayons cathodiques préférablement Q-e plus de 200 000 électrons-volts et les neutrons rapides p-ovenant, par exemple, d'un tube au radium-glucinium ou d'un cyclotron. Suivant le procédé choisi on opère à une température pouvant varier, par exemple, entre 10 et 13500 et, préférablement, entre 20 et 100 C. On procède suivant le principe de la polymérisation en masse, en suspension ou en émulsion. I)ans le cas de la polymérisation en masse, on opère dans un appareil à agitation ou à rotation lente pouvant contenir des corps inertes, tels que des boulets et des barres, destinés à faciliter la fluidification de la masse et l'homogénéisation de sa température et de sa composition. Dans le cas de la polymérisation en suspension, on choisit le liquide support parmi toua ceux non solvants de l'ester monomére; le support préféré est l'eau pure ou chargée de sels solubles; d'éthanol, de méthanol ou d'un éther méthylique de Doly- saccharide; l'ester monomère peut aussi être utilisé en solution dans un solvant convenable, ladite solution étant mise en suspension dans l'eau. Dans le cas de la polymérisation en émulsion, on opère comme dans le cas de la suspension mais en ajoutant un agent émulsionnant connu comme, par exemple, un alcool polyvinylique. un polyacrylate alcalin ou d'amine, les polymères de sulfo-esters d'acides carboxyliques éthyléniques, les esters gras de penta érytirol, les esters sulphophtaliques, les méthoxyhydroxypropyl- celluloses, les monophtalates d'alcools gras et les sels alcalins des diesters phosphoriques. La polymérisation peut être ralentie, si on le désire, au moyen d'un agent de régulation choisi, par exemple, parmi les sels de cuivre utilisés à l'état de traces (0,01 à 2 ppm). Les acides entrant dans la composition de l'ester monomère sont des acides alpha-éthyléniques de la forme R - Gv = C(R') GO0H; parmi ceux-ci, il peut être cité les suivants comme exemples non limitatifs R R' H H acide acrylique H méthyle acide méthacrylique H éthyle acide étnacrylique H propyle acide propyl-2 acrylique H butyle acide butyl-2 acrylique H hexyle acide hexyl-2 acrylique H isopropyle acide isopropyl-2 acrylique méthyle H acides crotoni-es et isocrotonique éthyle E acide penténe-2 oique propyle H acide hexéne-2 oique pentyle H acide octène-2 oique hexyle H acide nonène-2 oique isopropye H acide méthyl-4 penténe- 2 oique isobutyle H acide méthyl-5 hexéne-2 oioue méthyle méthyle acides trigliques et angélique éthyle méthyle acide méthyl-2 penténe-2 oique isobutyle méthyle acide dimethyl-2,5 hexène-2 oique Comme composés hydroxylés ayant une activité hormonale sexuelle entrant dans la composition de l'ester monomère, il peut être cité non limitativement les suivants 1 - Oestrogènes Oestradiol Oestrone Déhydro-7,8 oestrone Déhydro-6,7,8,9 oestrone Oestriol Mestranol Doisynoestrol Méthallénoestrol Ethynyloestradiol 2 - Gestragènes Ethistérone Médroxyprogestérone Hydroxyprogestérone (17) Chlormadinone Mégestrol Noréthindrone (Noréthistérone) Noréthinodrel Ethinyloestranol (Lynoestrénol) Ethinodiol Allyloe strénol Norméthandrolone Nédroxyprogestérone Dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 chloro-ll méthyl-6 hydrox-17 progestérone Dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone chloro-ll fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,ll difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone Bromo- trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone Chloro-ll difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone Méthyl-2 hydroxy-17 progestérone Méthy1-2 hydroxy-ll progestérone Fluoro-6 hydroxy-11 progestérone Déhydro-l,2 fluoro-6 hydroxy progestérone Fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Chloro-16 hydroxy-21 progestérone Bromo-12 hydroxy-ll progestérone chloro-12 hydroxy-11 progestérone Fluoro-12 hydroxy-11 progestérone 3 - Androgénes et/ou anabolisants Testostérone Androstérone Méthyl-17 testostérone Déhydro-5,6 androstérone Déhydro-9,10 testostérone Androstanolone Méthalone Chloro-4 testostérone Dromostanolone Oxymétholone Méthandriol 19-Nortes tos térone Noréthandrolone Fluoxymestérone Méthandrosténolone (méthandiénone) Ethynyloestrénol Bolastérone Nandrolone Stanzolol Méthylandrosténolone Oxymestérone (Hexyn-1 yl)-17 nortestostérone (19) Allyl-17 nontostérone (19) (3utén-1 yl-3)-17- nortestostérone (19) Méthyllyl-17 nortestostérone (19) Hexényl-17 nortestostérone (19) Méthyléthynyl-17 nortestostérone (19) Déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19) Trenb olone Phtanazolone Zéranol Les polymères suivant l'invention se présentent sous une forme huileuse, pâteuse, cireuse ou dure en fonction de leur degré de polymérisation et de la nature des monomères mis en oeuvre. Ils sont particulièrement utiles pour la réalisation d'implants pour les animaux ou pour l'homme. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Polyvacrylate d'androstanolone Dans 30 parties de benzène anhydre, on introduit 8 parties d'acrylate d'androstanolone et 0,O4 partie de péroxyde de benzoyle; on chauffe à 600C pendant 6 heures. On refroidit et évapore le benzène dns un evaporateur sous pression réduite. On lave avec un peu de pentane et seche sous pression réduite. Exemple 2 Polyméthacrylate d'androstérone Dans 250 parties d'éthanol, on introduit 10 parties de méthacrylate d'androstérone puis ajoute 1250 parties d'eau distillée, 5 parties de persulfate de potassium. On agite énergiquement pour mélanger les phases aqueuses et organiques et chauffe progressivement, tout en continuant à agiter, de façon à atteindre 700C en sels heures. On laisse reposer et élimine la phase aqueuse par centrifugation; on lave à l'eau distillée et sous pression réduite. Exemple 3 Polyméthacrylate de monobenzoate d'oestradiol Dans 100 parties de dioxanne, on introduit 5 parties de méthacrylate de monobenzoate d'oestradiol et 0,03 partie de péro- xyde de lauroyle. On porte à 600C pendant 5 heures en agitant. On refroidit et évapore 90 parties de dioxanne sous pression réduite. On lave à l'eau deux fois et sèche sous pression réduite. Exemple 4 Polyéthacrylate de médroxyprogestérone Dans 100 parties d'acétone, on introduit 5 parties de médroxyprogestérone et 0,02 partie de peroxyde de pivaloyle. On abandonne, en agitant doucement, à la ambiante pendant 6 jours puis on élimine l'acétone par évaporation sous pression réduite. On lave à l'eau et sèche sous pression réduite. D * v n . D I G A T I o O N S 1. Produits industriels constitués par des polymères dont chaque séquence est défInie par la formule I da-ns laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un å six atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atome de carbone; R" représente le reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé yant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les gestragènes, et les androgènes et/ou anabolnsants. 2. Produit corforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé oestrogène choisi parmi les suivants oestradiol; oestrone; déhydro-7,8 oestrone; déhydro-6,7,8,9 oestrone; cestriol; mestranol; doisynoestrol; méthallénoestrol; éthynyloestradiol. 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé gestagéne choisi parmi les suivants éthistérone; médroxyprogestérione; hydroxyprogestérone (17); chlormadinone; mégestrol; noréthindrone (norethnstérone); noréthinodrel; éthinyloestranol (Iynoestrénol); éthinodiol; allyloestrénol; norméthandrolone; médroxyprogestérone; dichloro-9,11 méthyl6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,l1 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone; chloro-ll difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-11 progestérone; fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-16 hydroxy-21 progestérone; bromo-12 hydroxy-11 progestérone; chloro-12 hydroxy-11 progestérone; fluoro-12 hydroxy-11 progestérone. 4. Produit conforme à la revendication 1 caractérisa en ce nue le reste R" provient d'un composé androgéne et/ou anabolisant choisi parmi les suivants testostérone; androstérone; méthyl-17 testostérone; déhydro-5,6 androstérone; déhydro-9,10 testostérone; androstanolone; méthalone; chloro-4 testostérone; dromostanolone; oxymétholone; méthandriol; 19-nortestrostérone; noréthandrolone; fluoxymestérone; méthandrosténolone (méthandiénolone), éthynyloestrénol; bolastérone; nandrolone; stanozolol; méthylandrosténolone; oxymestérone; (hexyn-1 yl)-17 nortestostérone (19), allyl-17 nortestostérone (19); (butén-1 yl-3)-17 nortestostérone (19), méthallyl17 nortestostérone (19), hexényl-16 nortestostérone (19); méthyléthynyl-17 nortestostérone (19); déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19); trenbolone-; phtanazolone; zéranol. 5. Procédé de fabrication de polymères conformes à l'une quelcon- que des revendications 1 â 4 constant à soumettre Ç la polymérisation un ester monomère insaturé de formule II dans laquelle R, R' et R" soit comme il est dit dans la revendi- cation 1. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que la polymérisation est facilitée pr le chauffage, l'irradiation et/ou 11 adjonction de catalyseur. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un catalyseur choisi parmi les cOUpOSOS péroxydés et les composés azoiques aliphatiques. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce cu'il met en oeuvre un composé péroxydé choisi parmi les péroxydes de lauroyle, de benzoyle, de pivaloyle, de tertiobutyle, de ispropylbenzéne, d'éthoxy-2 benzoyle, de dibutyryl, de dicaproyle et de méthyl-2 tétrhydrofuranne, d'hydropéroxyde de cuméne, le persulfate de sodium ou de potassium, les acides perphtalique et permaléique et leurs sels, les perbenzoates et pertoluates de tertiobutyle ou de tertioamyle, les péroxalate de permaléate de tertiobutyle et le péroxydicarbonate de di-isopropyle. 5. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que l'opération a lieu en masse, en suspension ou en émulsion. 10. Produit industriel conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4-utilisé comme implant pour le traitement des animaux ou de l'homme.