Brevet FR2271226A1 — publié le 19751212

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de nouveaux acides amino-7 céphalosporaniques caractérisés en ce qu'un reste cyano-alcanoyle est fixé à l'atome d'azote de la position 7 ; l'invention se rapporte également aux composés ainsi préparés Ces composés présentent des propriétés antibactérienne remarquables gram-positives et gran-négatives. les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle et R' représente un reste - CH2 - O - CO - NH - R ou - CH = C(R ) - CO - CH3, R étant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger portant, facultativement, un atome de chlore. le procédé de fabrication visé par l'invention consiste dans l'action d'un amino-T céphème, ou de l'un de ses sels, de formule II : dans laquelle R' est comme il a été dit, sur un dérivé activé de formule R - CE(CR} - GO - Z dans laquelle Z est un atome de chlore ou de brome ou un reste - 0 - GO - 0 - R", dans lequel R" est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de safre. Les composés R - GH(CT) - GO - Z dans lesquels Z est un reste - 0 - GO i 0 - R" sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z' - CO O - R", dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide R - CH(Ch) - GOOR correspondant ou sur l'un de ses sels. Les composés-R - CH(CE) - CO-- Z dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide R - CH(CN3 - CQOE correspondant ou l'un de ses sels. les composés R - CH(CH) - CO - Z dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un hlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthyl- formiminium sur l'acide R - CH(CN) - COOH correspondant.ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'amino-7 céphéme de formule II, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d' ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, de diméthylaniline, d'éthylmorpholine et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Les sels convenables des acides R - CE(ON) - COOH permettant de préparer leur dérivé activé sont ceux formés avec les métaux et bases organiques azotées tertiaires comme ci-dessus. L'opération est effectuée dans un solvant inerte envers les réactifs, en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile; une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, à une température peu élevée- comme, par exemple, une température comprise entre - 50C et + 200C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but -d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation, Exemple 1 Cyanacétamido-7 carbamoyloxyméthyl-3 carboxy-4 cépbéme-q Dans 100 millilitres de benzène anhydre contenant 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarboxyloxy X,N-diméthylformimi- nium provenant de la réaction du phosgène sur le diméthylformamide, on introduit, en une heure environ, 10,7 grammes (0,1 mole} de cyanacétate de sodium; on soumet le tout à une forte agitation pendant une heure puis ajoute 500 millilitres de chloroforme et 29,5 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carbamoyloxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3, sel de sodium après avoir refroidi vers OOC; on laisse remonter la température à celle de l'ambiante au bout d'une heure et lave deux fois à l'eau froide; on sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le mélange solvant-sous pression réduite. Exemple 2 Cyanacétamido-7 carboxy-4 N-(chloro-2 éthyl) carbamoylxyméthyl-3 céphème-3 Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers - 5C, on introduit 8,5 grammes (0,1 mole) d'acide cyanacétique, 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthylamine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle; on agite pendant une heure en maintenant vers - 5 C puis ajoute 33,7 grammes (0,1 mole) d'acide amino-7 c arb oxy-4 N-' (chloro-2 éthyl) carbamoyloxyméthyl-3 céphème; on laisse progressivement remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On élimine l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 Alphacyanopropionamido-7 carboxy-4 (oxo-3 butène-1 yl)-3 céphème-3 Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers + 5 C, on introduit 54,8 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 (oxo-3 buténe-l yl)-3 céphéme, sel de sodium; on agite et introduit peu à peu 25,1 grammes (0,1 mole) de chlorure d'alphacyanopropionyle; on agite pendant une heure en laissant remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de sodium. L'acétone est éliminée par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 En remplaçant, dans la réaction de l'exemple 1, le cyana cétate de sodium par un sel d'un autre acide de formule R - CH(ON) - 0H, on peut, notamment, obtenir les composés suivants alphacyanopropionamido-7 carbamoyloxyméthyl-3 c arboxy-4 céphéme-3 alphacyanobutyramido-7 carbamoyloxyméthyl-3 c arboxy-4 céphéme-3 alphacyanovaléramido-7 carbamoyloxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 alphacyanocapronamido-7 carb amoyloxymé thyl-3 carboxy-4 c éphéme-3 alphacyanophenylacétamido-7 carbamoyloxyméthyl-3carboxy-4 céphème-3 (cyano-2 méthyl-3 butyrarnido)-7 carbamoyloxyméthyl-3 carboxy-4 c éphéme-3 Exemple 5 En remplaçant, dans la réaction de l'exemple 2, l'acide cyanacétique par un autre acide de formule R - CH(CN) - COOL, on peut, notamment, obtenir les composés suivants alphacyanopropionamido-7 carboxy-4 N-(chloro-2 éthyl) carbamoylo xyméthyl-3 céphéme-3 alphacyanobutyramido-7 carboxy-4 N- ( chlor o-2 éthyl) carbamoyloxyméthyl-3 c éphéme-3 alphacyanovaléramido-7 carboxy-4 N-(chloro-2 éthyl) carbamoyloxyméthyl-3 c éphéme-3 alphacyanocapronamido-7 carboxy-4 N-(chloro-2 éthyl) carbamoyloxyméthyl-3 cépheme-3 alphacyanophénylacétamido-7 carboxy-4 N-(chloro-2 éthyl) carba- moyloxyméthyl-3 céphéme-3 (cyano-2 méthyl-3 butyramido)-7 carboxy-4 N-(chloro-2 éthyl) carbamoyloxyméthyl-3 céphéme-3 Exemple 6 En remplaçant, dans les réactions des exemples 1 et 2, les céphémes utilisés par un autre céphéme de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants cyanacétamido-7 carboxy-4 (oxo-3 butène-l yl)-3 céphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 (oxo-3 méthyl-2 butène-l yl)-3 céphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 (oxo-3 éthyl-2 butène-l yl)-3 céphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 (oxo-3 isopropyl-2 butèle-l yl) -3 céphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 N-méthylcarbamoyloxyméthyl-3 céphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 N-éthylc arbamoyloxymé thyl-3 c éphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 N-isopropylcarbamoyloxymé thyl-3 céphéme-3 cyanacétamido-7 carboxy-4 (oxo-3 chlorométhyl-2 butène-l yl)-3 céphéme-3 REVBNI C AT ION 1. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle et R' représente un atome dthy- drogène ou un reste - CH2 - O - GO - NH - R ou - CH = C(R ) GO - CH3, R étant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger portant, facultativement, un atome de chlore. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le cyanacétamido-7 carbamoyloxyméthyl- 3 carboxy-4 céphème-3. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le cyanacétamido-7 carboxy-4 céphème-3. 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'alphacyanopropionamido-7 carboxy-4 (oxo-3 butène-l yl)-3 céphème-3. 5. Procédé de fabrication de composés définis dans la revendication 1 consistant dans l'action d'un amino-7 céphème, ou de l'un de ses sels, de formule II dans laquelle R' est comme il a été dit pour la formule I, sur un dérivé active de formule R - CH(CN) - CO - Z, dans laquelle Z représente un atone de chlore ou de brome ou un reste - O - CO O - R", dans lequl R" est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on utilise un sel dudit amino-7 céphéme choisi parmi ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de trizéthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, et de diméthylaniline. 7. Procédé conforme à la revendication 6 cáractérisé en ce qu'on utilise un sel de sodium. 8. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise un sel de triéthylamine. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à 8 caradtérisé en ce que l'opération est effectuée dans un solvant inerte choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halogénés etles N,N-dialcoylamides.