Brevet FR2279385A1 — publié le 19760220

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique de formule générale I, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou en corser lorsque R2 et R3 ne désignent pas simultanément des atomes d'hydrogène, un radical méthyle. - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano. nitro ou amino, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par un groupe acyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R3 représente un atome dthydrogène ou dlhalogène. étant entendu qu'au moins l'un des substituants de R1 à R3 doit être différent d'un atome dthydrogène. et R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. ainsi que leurs sels avec des bases minérales et organiques. leurs esters avec des alcools aliphatiques inférieurs et leurs lactones. L'invention vise également des procédés de préparation des composés sus-indiqués. Les nouveaux composés présentent des propriétés pharmacologiques très précieuses ; ils exercent en particulier un très bon effet antiphlogistique et inhibiteur de prolifération. On peut également préparer les composés de formule générale I par réduction de composés dérivés d'acide 4-(4-biphénylyl)-4oxobutyrique de formule générale VI, dans laquelle R1 à R4 ont les significations sus-indiquées. Les acides 4-hydroxybutyriques et leurs esters de formule générale I > ces derniers en présence de faibles quantités d'un acide ou d'une base > se transforment. en particulier à l'état dissous > facilement par élimination spontanée d'eau. en leurs lactones de formule générale Ia (voir aussi H. Kroper dans Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie VI/2, page 571. Edition Thieme, Stuttgart (1963)). Inversement > il est facile de convertir les lactones de formule générale Ia en leurs acides de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe CHOH- ; par chauffage des lactones avec des quantités équivalentes d'hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux. on les ouvre rapidement. A partir des sels on forme, en les acidifiant avec précaution. les acides 4-hydroxybutyriques libres. On effectue la réduction de composés de formule générale VI au moyen d'hydrures complexes > comme par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium. le borohydrure de potassium et l'hydrure d'aluminium et de lithium. La réduction au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium ne convient que pour les acides carboxyliques de formule générale VI, dans laquelle le substituant R2 a les significations sus-indiquéest excepté celles d'un groupe nitro ou cyano > car les groupes nitro et cyano peuvent éventuellement. eux aussi > subir la réduction. On effectue la réduction au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant ou un agent de suspension approprié à cet effet. par exemple dans du tétrahydrofuranne > à des températures comprises entre -40 et OOC. Lorsqu'on effectue la réduction à l'aide de borohydrures alcalins. il est avantageux de mettre en oeuvre les sels des acides de formule générale VI ; on dissout dans ce cas les sels dans un solvant approprié. comme par exemple dans des alcools. dans des mélanges eau-alcools ou dans de l'eaux et on les réduit à des températures comprises entre -15 et 1000C, de préférence entre O et 45"C. On peut également réduire les composés de formule générale VI à l'aide d'un alcool primaire ou secondaire en présence d'un alcoolat. par exemple à l'aide d'isopropylate d'aluminium en présence dtisopropanol. à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé ; il est alors avantageux d'éliminer du mélange réactionnel par distillation continue la cétone formée. par exemple l'acétone. Le produit de réaction résultant consiste le plus souvent en un mélange des acides hydroxybutyriques de formule générale I et des lactones de formule générale la, ces dernières pouvant entre facilement isolées à partir du mélange ou converties en acides correspondants. Il est toutefois également possible de réduire les composés de formule générale VI au moyen d'hydrogène activé par catalyse, mais on doit alors tenir compte du fait que des groupes nitro, renfermés dans la molécule. subiront également la réduction. On effectue la réduction avec l'hydrogène activé par catalyse avantageusement en présence de sulfate de baryum palladié dans une solution aqueuse alcaline dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression de 0.1 à 5 atm. et à des températures comprises entre O et 500C, de préférence i la température ambiante.On peut également effectuer la réduction en présence de nickel Raney ou de cobalt Raney à des températures supérieures à 50 C et en utilisantt comme solvant, par exemple l'acétate d'éthyle, le méthanol. le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On peut également réduire des composés de formule générale VI à l'aide d'hydrogène naissant. Ainsi, on peut réduire des composés de formule générale VI, dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations sus-indiquées. excepté celles dtun atome de chlore ou de brome et d'un groupe cyano et nitro. par action de sodium métallique sur un alcool comme l'méthanol à des températures inférieures ou égales à la température d'ébullition de l'alcool utilisé. On peut encore réduire des composés de formule générale VI > dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations sus-indiquées à l'exception de celles d'un atome de brome et d'un groupe cyano et nitro > par exemple par action de copeaux de magnésium sur un alcool, par exemple sur le méthanol > à la température ambiante. Un autre procédé convenant à la préparation de composés de formule générale I > dans laquelle R2 ne représente pas un groupe nitro, consiste à réduire des acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxy- crotoniques ou leurs esters de formule générale X, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations sus-indiquées, et leurs sels avec des bases minérales ou organiques. On effectue la réduction au moyen d'hydrogène activé par catalyse dans des solvants appropriés, par exemple dans de l'alcool, dans de l'eau ou dans des mélanges eau-alcool. Des alcools particuliarement appropriés sont le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Comme catalyseurs, on utilise de préférence le nickel Raney, le cobalt Raney ou des catalyseurs au platine ou au palladium. On effectue la réduction à des températures comprises entre O et 80"C, de préférence à la température ambiante, et de préférence avec de 11 hydrogène sous une pression de 1 à 5 atmosphères. On prépare des composés de formule générale I, dans laquelle R2 représente le groupe amino libre, par réduction de composés de formule générale I, dans laquelle R2 représente le groupe ni tro, et R1, R3 et R4 ont les significations sus-indiquées. On effectue la réduction avantageusement au moyen d'hydrogène activé par catalyse, par exemple au moyen d'hydrogène sous une pression de 5 atm., à la température ambiante et en présence de catalyseurs tels que par exemple le nickel Raney ou le cobalt Raney. La réduction est également réalisable au moyen d'hydrogène naissant produit par 1'action d'un métal, comme par exemple le zinc, sur un acide, comme par exemple l'acide acétique. On peut, si on le désire, convertir selon des techniques en elles-mêmes connues les composés de formule I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène. résultant d'une des réactions précédentes, en leurs sels physiologiquement supportables. par exemple en leurs sels alcalins ou alcalinoterreux ou en leurs sels avec des bases organiques. Comme bases organiques. on peut utiliser par exemple la cyclohexylamine, l'isobutylamine, la morpholine. l'éthanolamine, la diéthanolamine et le diméthylaminoéthanol. On peut former, comme on l'a déjà indiqué, les substances initiales de formule générale VI, par exemple par acylation (selon Friedel-Crafts) de dérivés de biphényle de formule générale n substitués de façon correspondante, au moyen d'anhydride succinique en présence d'acides de Lewis, comme par exemple le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium anhydre. On peut ensuite, si on le désire, convertir selon des techniques connues, les acides ainsi formés de formule générale II en leurs esters. Les substances initiales de formule générale II sont connues dans la littérature ou sont accessibles par des méthodes analogues à celles décrites dans la littérature par exemple selon la méthode de Gomberg et Bachmann (voir publication récapitulative de W. Bachmann et R. Hoffmann, Organic Reactions Il, page 224 (1944)) à partir de sels de phényldiazonium substitués de façon correspondante et de benzène en présence de solutions d'hydroxydes alcalins, d'hydroxyde de calcium et d'acétates d'alcalins (voir également J. Elks, H. W. Haworth et D. H. Hey, J. Chem. Soc. (Londres] 1940. page 1284) ou selon la variante indiquée par J. Cadogan (J. Chem. Soc. (Londres] 1962, page 4257) à partir d'anilines substituées de façon correspondante et de benzène en présence d'esters d'acide nitreux avec des alcools aliphatiques. Selon la première de ces méthodes, on a produit les composés suivants le 2-chloro-biphényle, P.E.11 mm Hg 136-1380C le 4-chloro-biphényle, P.E.12 mm Hg 157-162-C. P.F. 71-72-C le 4-bromo-biphényle. P.F. 90-C le 2,4-difluoro-biphényle, P.F. 58-600C ; le 3,4-dichloro-biphénylet P.E.0,4 mm Hg 122-124-C (voir aussi G.H. Beaven et al., J. Chem. Soc. [Londres) 1961, 2749) le le 2X5-dichloro-biphénylew P.E.0,07 mm Hg (voir aussi H. Weingarten, J. Org. Chem. 27 2024 [1962] ) le 2,4-dichloro-biphényle, P,E'0106 mm Hg 97-98 C, (voir aussi G.H. Beaven et al., J.Chem. Soc. [Londres] 1961, 2749) le 2-nitro-biphényle, P.F. 370C le 3-nitro-biphényle, P.F. 610C le 2-nitro-4-chloro-biphényle, P.E.0,5 5 mm Hg 140-1410C, P.F 54-56; le 2-méthyl-4-chloro-biphényle, P.E.0, 3 mm Hg92.C, (voir aussi E.H. Huntress et M.K. Seikel, J. Amer. Chem. Soc. 61, 820 [1939) le 2 méthyl-5-chloro-biphényle, P.E.0,4 mm Hg 82-840C. Selon la seconde des méthodes sus-indiquées, on a produit les composés suivants 114-117 C le 2-nitro-4-méthylbiphényle, P.E.0,02 mm Hg le 2,4-difluoro-biphényle, P.F. 58-60 C. On peut cependant produire des biphényles substitués par des atomes d'halogènes également selon la méthode de T. Sandmeyer à partir d'aminobiphényle par diazotation et échange des groupes diazonium contre des atomes d'halogène (voir aussi C.S. Marvel et S.M. Mc. Elvain, Org. Synth. 3. 33 (1923)). De cette façon, on a fabriqué par exemple les composés suivants le 2-chlorobiphényle à partir de 2-aminobiphényle ; P.E./10 mm Hg: 150-1550C, et le 2-bromobiphényle à partir de 2-aminobiphényle ; p.E. /0,35 mmHg 100-102 C. Pour produire des biphényles substitués par des atomes de fluor, il est avantageux d'effectuer la décomposition thermique des tétrafluoroborates du composé diazoïque formé de façon intermédiaire à partir d'aminobiphénylène [voir aussi G. Schiemann et W. Roselius, Ber. dtsch. Chem. Ges. 62. 1805 (1929) ou la publication récapitulative de A. Roe, Org. Reactions V ; 193-228, J. Wiley and Sons, New York (1949)]. On a produit de cette façon par exemple les composés suivants le 2-fluoro-biphényle, P.F. 730C le 4-fluoro-biphényle, P.F. 75-760C le 2-fluoro-4-chloro-biphényle > P.F. 40-410C le 2-chloro-4-fluoro-biphényle, P.E.0,1 mm Hg 68-720C. On peut produire les substances initiales consistant en acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotoniques de formule générale X par réduction d'acides 4-oxocrotoniques de formule générale VII, dans laquelle les radicaux R1 à R4 ont les significations susindiquées. On effectue la réduction par exemple à l'aide d'un alcool primaire ou secondaire en présence d'un alcoolate, par exemple à l'aide d'isopropylate d'aluminium en présence dtiso- propanol, à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé. et, d'une façon avantageuse, en éliminant du mélange réactionnel par distillation continue la cétone formée, par exemple l'acétone. On peut former les composés initiaux de formule générale VII, par exemple par réaction de biphénylméthylcétones, substituées de façon correspondante, avec l'acide glyoxylique hydraté en pr- sence d'un agent de condensation acide, de préférence en présenced'acide formique ou acétique. On a formé de cette façon par exem- ple les composés suivants l'acide 4- (2' -fluoro-4-biphénylyl )-4-oxocrotonique, P F. 167-C ; l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphényly1)-4-oxocrotonique. P.F. 191,193 C l'acide 4-(2-chloro-4-biphénylyl) -4-oxocrotonique, p.F. 162, 5-164,5 C. On a formé selon cette méthode, par exemple les composés initiaux suivants l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)4-hydroxycrotonique, P.F. du sel sodique 230-2320C l'acide 4-( 2 v -chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique. P.F. du sel avec l'isobutylamine : 157-159eC l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique. P.F. 165-166 C ; 1acide 4-(4'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique. P.F. 185-186 C 1'acide 4- (2' 14' dichloro-4-biphénylyl )-4hydroxycrotoniqueî P.F. 113-115 C ; l'acide 4-(3',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine. 182-183-C l'acide 4-(4'-chloro-2'-cyano-4-biphenylyl)-4-hydroxycrotonique, P.F. du sel avec la cyclohexylamine 188-189eC. Comme on l'a déjà indiqué dans le préambule, les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, en particulier un effet antiphlogistique et antiprolifère, et se distinguent d'autres produits antiphlogisti ques connus par une intensité d'action constante de plus longue durée. Pour l'essai de l'effet antiphlogistique on a utilisé par exemple les composés suivants B = 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexyl amine, C = 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexyl amine, G , 4-(2X-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexyl amine, en déterminant, après les avoir administrés par voie orale, leur action antiexsudative par rapport à l'oedème au kaolin provoqué sur l'extrémité postérieure du rat (voir Hillebrecht dans Arzneimittelforschung 4, 607-614 - 1954). On aeffectué la mesure selon la méthode de Doepfner et Cerletti (Ont.Arch.Allergy.a. appl. Immun. 12, 89-97 - 1958) et on a déterminé graphiquement la dose qui provoque dans chaque cas une réduction du gonflement de 35% (DE35). On a calculé la toxicité aigue d'après les essais effectués sur le rat (temps d'observation 15 jours3. en partie à titre d'orientation, et la DL50 suivant le pourcentage des animaux morts durant la période d'observation après administration des différentes doses (voir J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99,1949). Les résultats obtenus sont représentés dans le tableau suivant Substance DE35 mg/kg per os DL50 mg/kg per os Animaux morts B j 30 > 500 O sur 5 C 66 1 340 G 27 > 1 000 . 1 sur 10 L'exemple suivant illustrera la fabrication des composés initiaux. EXEMPLE A. Le 4-(4' -fluoro4-biphénylyl~) -4-oxocrotonate d'éthyle. a) La 2-bromo-4'- (4-fluorophényl)-acétophénone. A une solution de 51,7 g (0,3 mole) de 4-fluorobiphényl et de 66,6 g (0.33 mole) de bromure de bromacétyle dans 150 ml de chlorure d'éthylène. on ajoute, par portions et en refroidissant avec un mélange de glace et de sel, 44 g (0,33 mole) de chlorure d'aluminium. Après agitation durant deux heures à la température ambiante, on ajoute de la glace et du chlorure de sodium, on sépare la phase organique. on la lave, on la sèche et on l'évapore. On recristallise le résidu dans 250 ml de tétrachlorure de carbone. Rendement 53 g (60% de la théorie) ; P.F. 102-1030C. b) Le 4- (4' -fluoro-4-biphényiyl ) -4-oxocrotonate d'éthyle. On chauffe, jusqu'à ébullition, un mélange de 18,5 g (0,0538 mole) de triphényl-carbéthoxy-méthylènephosphorane dans 260 mi de benzène absolu. On ajoute 7,6 g (0,026 mole) de 2-bromo4'-(4-fluorophényl)-acétophénone et on poursuit, en agitant, l'ébullition durant deux heures. On élimine ensuite par essorage le bromure de triphénylcarbéthoxyméthylphosphonium précipité on ajoute au filtrat limpide 4,35 g (0,026 mole) de bromacétate d'éthyle destiné à fixer la triphénylphosphine et on fait bouillir à nouveau durant 2 heures. Après refroidissement. on filtre, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu d'abord dans du méthanol et ensuite dans du cyclohexane. Rendement s 4,2 g (54% de la théorie) P.F. 115-117 C. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront la fabrication des produits finals. EXEMPLE 1. L'acide 4- (2' -fluoro-4-biphénylyl ) -4-hydroxy-butyrigue On dissout 45,9 g (0,169 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4biphénylyl)-4-oxobutyrique dans une solution de 11,2 g de potasse dans 450 ml d'eau chauffée à 35 C. On ajoute à cette solution, en agitant, une suspension de 6,4 g (0,169 mole) de fluoroborure de sodium dans de l'eau et on agite jusqu'à réduction complète qui est atteinte après 3 heures au plus tard. Pour isoler le produit de réaction on acidifie, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. on précipite dans la phase i l'acétate d'éthyle, après l'avoir lavée et séchée, l'acide hydroxybutyrique sous la forme de son sel avec la cyclohexylamine. qu'on recristallise dans de l'éthanol. P.F. : 174-1750C. Rendement : 41 g (65% de la théorie). P.F. de l'acide libre, recristallisé dans du benzène : 120-1220C. P.F. du sel avec l'isobutylamine, recristallisé dans de l'isopropanol : 125-1270C. P.F. du sel avec la morpholine, recristallisé dans de l'isopropanol : 108-110 C. P.F. du sel de sodium, recristallisé dans de l'méthanol : 222-2240C. EXEMPLE 2. L'acide 4- (2' -chloro-4-biphénylyl ) -4-hydroxybutyriue. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4(2'-chloro-4-biphénylyl)4oxobutyrique. Rendement 55% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau t 157-158 C. P.F. du sel avec l'isobutylaminei recristallisé dans de l'isopropanol : 131-1330C. P.F. double du sel de sodium, recristallisé dans de l'éthanol 90-95"C et 130-133 C. EXEMPLE 3. L'acide 4-(2'-bromo-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2'-bromo-4-biphénylyl-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 162-163 C. Rendement 53,4% de la théorie. EXEMPLE 4. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4- (4 '-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau: 175-177oC. Rendement : 54X de la théorie. EXEMPLE 5. L'acide 4- (4' -chloro-4-biphénylyl )-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1, à partir d'acide 4- (4' -chloro-4-biphénylyl ) -4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau : 185-186eC. Rendement : 61X de la théorie. EXEMPLE 6. L'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-hYdroxYbuterique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement 70% de la théorie. P.F.:127-C P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 1930C. EXEMPLE 7. L'acide 4-(2',4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4~(2'.4'-difluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. (après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4 : 1) : 111-112.5eC. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (recristallisé dans un mélange acétone/acétate d'éthyle = 1 : 2) : 160-161-C. EXEMPLE 8. L'acide 4-(2t-chloro-4t-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxYbutyrique- On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique.P.F. (après recristallisation dans un mélange benzène/éther de pétrole 5 3:2 > : 78-79 C. P.?. du sel avec la cyclohexylamine après re- cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol 1 t 1) : 161-162-C. EXEMPLE 9. L'acide 4- (2' -fluoro-4 '-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4~(2'-fluoro-4'-cbloro-4-biphinylyl)-4-oxobutyrique. Rendement 69X de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'isopropanol : 165-167eC. EXEMPLE 10. L'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à exemple 1 à partir d'acide 4-(2,-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 62,5X de la théorie. P.F. : 114-115-C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 170 C (avec décomposition). EXEMPLE 11. L'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybptyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(4-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 45X de la théorie. P.F. : 153eC (avec décomposition). P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 178-179-C (avec décomposition). EXEMPLE 12. L'acide 4-(4-chloro-2'-nitro-4-biphenylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(4'-chloro-2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine. recristallisé dans de l'isopropanol 171-172'C. Rendement : 46% de la théorie. EXEMPLE 13. L'acide 4-(2'-nitro-4'-méthyl-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4~(2'-nitro-4'-méthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement 68% de la théorie. PIF. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'isopropanol : 156-1570C. EXEMPLE 14. L'acide 4-(5'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-4-hydroxYbutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(5echloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement 90% de la théories P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'acétate d'éthyle : 114-115 C. EXEMPLE 15. L'acide 4- (3' -nitro-4-biphénylyl) -4-hydroxybutyrigue. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(3'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 41% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'isopropanol : 161-1620C. EXEMPLE 16. La &gamma;-(2'-fluoro-4-biphénylyl )-&gamma;-butyrolactone et l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hedroxYbutYrique- On chauffe avec reflux au bain-marie bouillant, en utilisant un réfrigérant descendant, un mélange de 9 g (0,03 mole) de 4-( 2' -fluoro-4-biphénylyl ) -4-oxobutyrate d 'éthyle dans 150 ml d'isopropanol absolu et de 6,2 g (0,03 mole) d'isopropylate d'aluminium, fraichement distillé, usqu'à ce que. dans le distillat, on ne puisse plus déceler de l'acétone. On évapore ensuite l'isopropanol sous vide, on recouvre le résidu subsistant d'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide. On sépare ensuite la solution éthérée et on la lave avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau. On recristallise le résidu solide, obtenu après évaporation du solvant dans du cyclohexane. On obtient ainsi 6 g (78% de la théorie) de iS'-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-/-butyrolactone incolore de P.F. : 74-75 C. On chauffe 1 g (0,0039 mole) de la lactone durant 10 minutes dans un bain-marie bouillant avec 10 ml d'éthanol et 10 ml d'une solution de soude à 20%, puis on dilue avec 200 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide formique à 20%. Il se sépare alors l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique, qui fond à 119-120C. Le point de fusion à l'épreuve de mélange avec l'acide fabriqué selon l'exemple 1 ne présente pas de dépression. Le sel de l'acide avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, fond à 173-1740C avec décomposition. EXEMPLE 17. La X-(4' -fluoro-4-biphénylyl- -butyrolactone, de P.F. 135-1370c, et à partir de cette lactone, l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique dont le sel avec la cyclohexylamine fond à 174-176 C. On fabrique ces deux substances conformément à l'exemple 16 à partit de 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de méthyle. EXEMPLE 18. L'acide 4- (4' -fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On dissout 5,0 g (0,0184 mole) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphé- nylyl)-4-oxobutyrique dans une solution de 0,81 g (0,0202 mole) de soude dans 200 ml d'eau et on effectue l'hydrogénation à la température ambiante sous une pression d'hydrogène de 5 atmosphères et en présence de 1,5 g de sulfate de baryum palladié à 5X. L'absorption hydrogène terminée, on dissout par chauffage le sel de sodium de l'acide hydroxybutyrique qui s'est séparé par cristallisation et on élimine le catalyseur par essorage. Par acidification du filtrat, on obtient l'acide libre, qu'on précipite à partir d'une solution acétonique, sous forme du sel avec la cyclohexylamine de P.F. 175-176 C. Rendement : 4,7 g (68,5X de la théorie). EXEMPLE 19. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Dans une suspension de 0,20 g (0,005 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 mi de tétrahydrofuranne absolu, on introduit goutte à goutte à la température de -20C et dans l'es- pace de 60 minutes, en agitant et en refroidissant, une solution de 2,75 g (0,01 mole) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxo- butyrique dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu. L'addition terminée, on continue à agiter d la température de -200C durant 4 heures, puis on verse le produit de réaction dans de l'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide sulfurique à 50%, on l'alcalinise ensuite au moyen d'une solution de soude à 20X et on ajoute de l'acide formique jusqu'a' réaction acide. Il se forme alors un précipité pâteux qu'on reprend dans de l'éther. On évapore l'éther et on dissout le résidu cristallin dans de l'acétone. Par addition de cyclohexylamine à cette solution, on précipite le sel de l'acide 4-(4t-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydr butyrique avec la cyclohexylamine qui, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol absolu fond à 17c-1770C avec décomposition. Rendement 2,2 g. EXEMPLE 20. L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Dans une solution de 3,14 g (0,01 mole) de 4-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-4-oxobutyrate de propyle dans 150 ml d'éthanol à 90%, chauffée à ébullition, on introduit par portions dans l'es- pace de 90 minutes, en agitant énergiquement, 0,69 g (0.03 atomegramme) de sodium. Quand la totalité de sodium est dissoute, on ajoute 400 ml d'eau, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On sèche la solution éthérée et on l'évapore. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'éthanol : 174-175"C. EXEMPLE 21. L'acide 4-(2' ,4'-dichloro-4-biphénylyl)-4--hydroxybutyrîque. On le fabrique conformément à l'exemple 18 à partir d'acide 4-(2' ,4 '-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 70X de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau : 168-1690C. EXEMPLE 22. L'acide 4-(4 '-chloro-2'-cyano-4-biphénylyl )-4-hydroxybutyrique. On dissout 9,90 g (0,0316 mole) d'acide 4-(4'-chloro-2'cyano-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique dans 500 ml d'acétate d'éthyle sec et on effectue l'hydrogénation en présence de 2,5C g de nickel Raney à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène. On filtre ensuite, on lave le filtrat avec deux portions d'acide chlorhydrique à 1% de 100 ml chacune, puis avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On dissout le résidu huileux de coloration jaunâtre dans de l'acétate d'éthyle on le convertit par traitement avec la quantité équimoléculaire de cyclohexylamine en sel correspondant.On obtient ainsi 6.15 g de cristaux incolores qui, après recristallisation dans un mélange acétone/acétate d'éthyle = 1 : 1, fondent à 168-169"C. EXEMPLE 23. L'acide 4-(3'.4'-dichloro-4-biphénelyl)-4-hvdroxYbutYrique. On le fabrique conformément à l'exemple 22 à partir du sel sodique de l'acide 4-(3'.4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxy- crotonique dans du méthanol. Rendement : 62% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau: 158-159"C. EXEMPLE 24. L'acide 4-(2-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 18 à partir d'acide 4-(2-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. (après recristallisation dans un mélange cyclohexane/éther) : 87-88 C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans un mé- lange acétone/acétate d'éthyle : 156-157 C. EXEMPLE 25. L'acide 4- (2'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyricue. On hydrogène 6 g (0,02 mole) d'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique (P.F.sll4-115 C), dissous dans 60 ml de méthanol, à la température ambiante et sous une pression normale en utilisant 0.6 g de dioxyde de platine comme catalyseur. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par évaporation le solvant. Le résidu se solidifie après un certain temps. On le recristallise dans du méthanol et on obtient ainsi l'acide 4-(2'-amino-4biphénylyl)-4-hydroxybutyrique de P.P. : 102-103 C. Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/ isopropanol, fond à 157-1580C avec décomposition. EXEMPLE 26. L'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutYrique et la T-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl)-%;butyrolactone. On travaille comme dans l'exemple 16, mais en mettant en oeuvre, comme produit initial, l'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4biphénylyl)-oxobutyrique. On obtient à côté de l'acide 4-(2'- fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl) 4-hydroxybutyrique qu'on isole. à partir de la solution du produit de réaction dans de l'acétate d'éthyle, par précipitation avec de la cyclohexylamine sous forme de son sel avec la cyclohexylamine de P.F: 152-1530C (avec décomposition), de la &gamma;-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl)-&gamma; butyrolactone de PIF : 940C qu'on obtient à l'état pur par évaporation du filtrat de la solution de là substance dans l'acétate d'éthyle et recristallisation du résidu obten dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. EXEMPLE 27. L'acide 4-(4 '-amino-4-biphénylyl) -4-hydroxybutyrique. On dissout 6 g (0,02 mole) d'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl) -4-hydroxybutyrique dans 200 ml de méthanol et on effectue l'hy drogénation à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères en utilisant, comme catalyseur. 3 g de nickel Raney. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. on élimine le catalyseur par essorage et le solvant par évaporation. L'acide 4- (4'-amino-4-biphénylyl )-4-hydroxybutyrique qui consti tue le résidu fond, après recristallisation dans du méthanol, à 145 C avec décomposition. Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol absolu, fond à 176 CC ac dé composition. Rendement : 5.5 g. EXEMPLE 28. L'acide 4-(3'.4'Xdifluoro-4-biDhénvlYl)-4-hYdroxYbutyriquee On le fabrique conformément à l'exemple 22 à partir du sel avec la morpholine de l'acide 4-(3' ,4'-difluoro-4-biphE'nylyl)-4 hydroxycrotonique dans du méthanol. P.F. du sel avec la cyclo hexylamine. recristallisé dans de l'eau : 170-171 C. Rendement: 44% de la théorie. EXEMPLE 29. L' acide 4- (2'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On saponifie 5.44 g (0,02 mole) de g-(2'-chloro-4-biphé- nylyl)-&gamma;-butyrolactone de P .E /0,3 mm Hg : 212-2130C en la fai sant bouillir durant 2 heures dans 50 ml de méthanol additionné d'une solution de 1 g de soude dans 2 ml d'eau. Ensuite, on éva- pore. on partage le résidu entre de l'acide chlorhydriqie dilué et de l'acétate d'éthyle et on précipite, dans la solution à l'acétate d'éthyle, après l'avoir lavé et séché, le sel avec la cyclohexylamine qui, après recristallisation dans de l'eau, fond à 158-159 C. Rendement : 5,8 g. EXEMPLE 30. L'acide 4-(4'-chloro-2'-méthel-4-biphénelyl)-4-hYdroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 par réduction d'acide 4-(4 '-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl )-4-oxobutyrique de P.F. : 153-1540C à l'aide de borohydrure de sodium avec un ren dement de 96%. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (recristallisé dans un mélange chlorure d'éthylène/acétate d'éthyle = 5 : 1) 139-140"C. EXEMPLE 31. L'acide 4- (4' -amino-3 ' -bromo-4-biphénylyl )-4-hydroxybutyrigue. On le fabrique conformément à l'exemple 1 par réduction d'acide 4-(4'-amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique avec un rendement de 67%. P.F. : 112-1130C (avec décomposition). P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 183 C. EXEMPLE 32. L'acide 4-(2'-cyano-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4- (2' -cyano-4-biphénylyl )-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle par addition de 15% de méthanol : 167-168 C. Rendement 94% de la théorie. EXEMPLE 33. L'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyriques Dn le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4- (3' -chloro-4-biphénylyl )-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle par addition de méthanol : 160-161 C. Rendement : 65% de la théorie. EXEMPLE 34* L'acide 4= (2',3'~dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2' ,3 '-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 75% de la théorie.P.F. : 134-1350C (avec décomposition). P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 158 C (avec décomposition). EXEMPLE 35. L'acide 4-(2'-acétamido-4-biphényly4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2'-acétamido-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de P F. 208-2i00C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 143 C. P.F. du sel avec l'isobutylamine : 125-1260C. Rendement : 60% de la théorie. EXEMPLE 36. L'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénelvl)-4-hydroxybutYrique. Dn le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement: 53% de la théorie. P.F. : 125-126 C, P.?. du sel avec la cyclohexylamine, après recristallisation dans de l'éthanol : 165-1670C. EXEMPLE 37. L'acide 4-(2-fluoro-4-b phénylyl)-4-hydroxybutyrique On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 74% de la théorie. P.F. après recristallisation dans du benzène : 133 135 C. EXEMPLE 38. Le 4-(2 '-fluoro-4-bîphénylyl)-4hydroxybutyrate d'éthyle. A une solution de 15 g (0, OS mole) de 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle dans 100 ml de méthanol, on ajoute, à une température comprise entre O et SOC et en agitant, 1,9 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium. L'addition terminée, on continue à agiter durant 15 minutes à la température de OOC, puis on verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On essore le précipité formé et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. Le résidu consiste en une huile qui passe à l'état cristallin en se solidifiant.La substance fond, après recristallisation. dans du cyclohexane. à 61-62 C. Rendement : 12 g (79% de la théorie). En vue de leur utilisation pharmaceutique. on peut faire entrer les nouveaux composés de formule générale I, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives, dans les modes de préparation pharmaceutiques habituels. Cn les administre en doses unitaires de 50 à 4CO mgs de préférence de 80 à 30C mg, en doses journalières de 100 à 1.000 mg. Les exemples suivants décriront la fabriotion de quelques formes de préparation pharmaceutique. EXEMPLE I. Draqées contenant 300 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4 hydroxybutyriue. Composition 1 noyau de dragée contient - substance active 300.0 mg - amidon de maIs 70,0 mg - gélatine 8.0 mg - talc 18,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de mals à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% à travers un tamis de 1,5 mm ; on sèche le produit formé à la température de 450C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le talc et le stéarate de magnésium et, à partir de ce mélange, on forme des noyaux de dragées par compression. Poids du noyau : 400,0 mg. Poinçon : il mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées, de la façon connue, d'un enrobage constitué essentiellement de sucre et talc, et on polit les dragées finies au moyen de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 580 mg. EXEMPLE II. Capsules de gélatine contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Composition 1 capsule de gélatine contient - substance active 200,0 mg - amidon de maSs 190,0 mg - aérosil 6,0 mg - stéarate de magnésium 4.0 mg 400.0 mg Procédé de fabrication On mélange les substances intimement et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'une capsule : 400 mg. EXEMPLE III. Ampoules contenant 50 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4- hydroxybutyrique. Composition 1 ampoule contient - substance active 50 mg - sorbitol 160,0 mg - NaOh 1N q.ssp.f. pH = 8,0 - eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication On met la susbstance active en suspension dans liteau et on la solubilise à l'aide de soude. Ensuite, on dissout dans cette solution le sorbitol, on amène le pH de la solution à 8 et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. Filtration stérile : filtre microporeux. Conditionnement : ampoule de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 1200C. EXEMPIE IV Tablettes contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biPhénylyl)-4- hydroxybutyrique. Composition 1 tablette contient - substance active 200,0 mg - p-éthoxy-acétanilide 200,0 mg - lactose 75,0 mg - amidon de mais 100,0 mg - polyvinylpyrrolidone 20,0 mg - stéarate de magnésium 5,0 mg 600,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active, de l'midon de mais, de lactose et de p-éthoxy-acétanilide à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone à 14 % à travers un tamis de 1,5 mm ; on sèche le produit formé à la température de 450 C, et on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 600 mg, poinçon : 13 mm, plat. Au lieu de la substance active sus-indiquée, on peut faire entrer dans la composition, de la même façon, n'importe quel autre acide butyrique de formule générale I. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique de formule générale I dans laquelle: -R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou encore, lorsque R2 et R3 ne désignent pas simultanément des atomes d'hydrogène, un radical méthyle, -R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, nitro ou amino, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par un groupe acyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, -R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, étant entendu qu'au moins l'un des substituants de R1 à R3 doit être différent d'un atome d'hydrogène, et -R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs -sels avec des bases minérales ou organiques, leurs esters et leurs lactones. 2.- Nouveaux acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyriques de formule générale I, leurs sels avec des bases minérales ou organiques physiologiquement supportables ainsi que leurs lactones correspondantes. 3.- Nouveaux composés de formule générale I, caractérisésen ce que R1 représente un atome d'halogène et R2, R3 et R4 ont les significations définies dans la revendication 1. 4.- Nouveaux composés de formule générale I, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'halogène et R1 un atome d'hydrogène et R3 et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1. 5.- Composés de formule générale I, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'halogène en position 2 du reste biphénylyle R1 représente un atome d'hydrogène et R3, et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1. 6.- L'acide 4-( 2 '-chloro-4-biphénylyl-4-hydroxybutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 7.- L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyi)-4-hydroxybutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 8.- Procédé de préparation de nouveaux acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyriques, de leurs sels avec des bases minérales ou organiques et de leurs esters de formule générale I, dans laquelle les radicaux R1 à R4 ont les significations sus indiquées et A représente le groupe )CHOH- , ainsi que de leurs lactones de formule générale la lequel procédé est caractérise par le fait qu'on réduit un acide 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de formule générale VI, dans laquelle R1 à Rq ont les significations susindiquées, ou, pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique ou ses esters de formule générale X, dans laquelle R1 à R4 ont les significations susindiquées, ou, pour préparer un composé de formule générale I dans laquelle le radicàl R2 représente le groupe amino libre et A désigne le groupe \ CHOH-, on réduit un composé de formule générale I dans laquelle R2 représente le groupe nitro, A représente le groupe > CHOH- et les substituants R1, R3 et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1, et en ce qu'on convertit ultérieurement, si on le désire, un tel composé de formule générale I en sa lactone de formule générale Ia ou, si l'on a obtenu une lactone de formule générale Ia, on hydrolyse celle-ci ultérieurement en l'acide correspondant de formule générale I, et/ou on hydrolyse ultérieurement, si on le désire, un composé correspondant de formule générale I, dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, en l'acide correspondant de formule générale I et/ou, si l'on a obtenu un composé de formule générale I, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène on convertit ce composé, si on le désire, soit en un sel physiologiquement supportable avec une base minérale ou organique, soit en un ester de formule générale I. 9.- Médicaments,notamment pour le traitement d'inflammations rhumatismales, contenant un dérivé d'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique de formule générale I conjointement avec un excipient courant inerte.