Brevet FR2261754A1 — publié le 19750919

La présente invention concerne des 2-aminométhylphénols utiles dans le traitement de l'oedème et des inflammations, des procédés pour les préparer, des compositions et des procédés de traitement des inflammations. En particulier elle concerne des 2-aminométhyl-4-(alcoyl inférieur)-6-trihalogénométhylphénols, leurs sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables et des applications de ces composés. Des études pharmacoîoegiques utilisant des rats et des chiens comme animaux d'expériences indiquent que les produits et compositions contenant les produits actifs présentement décrits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces que l'on peut utiliser dans le traitement des états associés à la rétention d'électrolytes et de liquides. Lorsqu' on les administre en doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, les présents produits diminuent efficacement la quantité des ions sodium et chlorure dans le corps, abaissent les excès dangereux du taux de liquide à des niveaux acceptables et, en général soulagent les états habituellement associés à l'oedème. En outre, des études employant l'expérience sur l'oreille de la souris et ltexpérience du carraghène induisant l'oedème,-indiquent que ces composés sont des agents antiinflammatoires efficaces par voie à la fois topique et systé mique. Les composés selon la présente invention présentent la formule suivante dans laquelle xl représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C7 tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, l-méthylhexyle et analogues, cycloalcoyle, par exemple cycloalcoy le contenant 5 ou 6 atomes de carbone comme le cyclopentyle, le cyclohexyle et analogues ; et ss représente un groupe trihalogénométhyle tels que des groupes trifluorométhyle, trichlorométhyle et analogues. Sont également compris des sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, de préférence des sels d'addition avec des acides non-toxiques pharmaceutiquement acceptables provenant de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide iodhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide méthane sulfonique, de l'acide iséthionique et analogues, on peut aussi préparer des sels à partir des bases de métaux alcalins telles que l'hydroxyde de potassium, lthydroxyde de sodium et analogues. Une forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention concerne des composés et leur application, présentant la formule dans laquelle X3 représente un groupe alcoyle, en particulier tert. butyle ; et représente un groupe trifluorométhyle et leurs sels d'addition avec des acides non toxiques, pharmaceu tiquement acceptableso Des compositions, qui comprennent cette classe de composés présentent une activité diurétique, salurétique et anti-inflammatoire particulièrement bonne et représentent le sous-groupe préféré entrant dans le cadre de la présente invention. Les compositions qui contiennent les 2-aminométhyl- phénols (I) comme composant actif et aussi les 2-aminométhyl- phénols (I) eux-mêmes utiles comme agents diurétiques et sa lurétiques peuvent etre administrés sous une grande variété de doses thérapeutiques dans des véhicules classiques tels que, par exemple, pour l'administration orale, sous la forme dwun comprimé ou de capsules, pour l'injection intra-veineuse ou sous forme de solutions ou de suspensions orales. De même, les doses quotidiennes des produits peuvent varier dans de larges limites comprises entre 50 et 2000 mg.On administre de préférence le produit en doses subdivisées sous forme de comprimés encochés, contenant 5, 10, 25, 50, iode, 150 250 et 500 mg du composant actif pour le réglage symptomatique de la dose destinée au patient à traiter. Une quantité efficace du médicament est ordinairement fournie à un niveau de dose compris entre environ 1 mg et environ 50 mg/kg de poids corporel. La garnie est comprise de préférence entre environ 1 mg et 7 mg/kg de poids corporel. Ces doses sont bien inférieures auz doses toxiques ou léthales des produits. Une forme de dose unitaire du produit selon la présente invention, peut entre administrée en mélangeant 50 mg de 2-eminométhylphénol (I) ou l'un de -ses sels appropriés, avec 149 mg de de lactose et I ig de stéarate de magnésium et on porte les 200 mg du mélange en capsule de gélatine NO 1. De façon similaire, en utilisant une quantité supérieure du composant actif et moins de lactose, on peut Brber d'autres formes de doses dans des capsules en gélatine N 1, et s'il est nécessaire de mélanger plus de 200 mg de composants, on peut utiliser des capsules plus grandes.On peut préparer des comprimés par mélange du composant actif avec des composants habituels de pastillage tels que le phosphate de calcium, le lactose, l'amidon de mals ou le stéarate de magnésium. Les formes li quides dans lesquelles on peut incorporer les composants actifs comprennent des agents aromatisés appropriés, des agents de mise en suspension ou des dispersants comme les gommes synthétiques ou naturelles, par exemple la gomme adragante, la gomme arabique, la méthylcellulose et analogues. On peut utiliser d'autres agents dispersants comprenant la glycérine et analbgues. Pour l'administration parentérale, il est préférable d'employer des suspensions et des solutions stériles. Des préparations isotoniques qui contiennent généralement un stabilisant approprié sont utilisées si l'on désire une administration intra-veineuse. Les compositions contenant les 2-aminométhylphénols comme composant actif et les 2-amînométhylphénols eux-memes, utiles comme agent anti-inflammatoires topiques, sont particulièrement efficaces dans le traitement topique de troubles dermatologiques et d'états analogues tels que des dermatoses (actinique, atopique, par contact, eczématoides, séborrhéiques et stase), l'herpès, le lichen planus, la neurodermatose, l'intitrigo, le lichen simplex chronicus, le prurit et le psoriasis, aussi bien que le traitement topique des inflammations des muqueuses respiratoires et intestinales comme la rhinite allergique, la bronchite, l'asthme bronchique, la bronchectiase, le colite et analogue. On administre ordinairement ces 2-aminométhylphénols sous la forme de composition pharmaceutique comprenant le composé actif en combinaison avec un véhicule pharmacologiquement acceptable adapté à l'administration topique. Ces compositions pharmaceutiques topiques peuvent être sous la forme d'une crème, d'un onguent, d'un gel ou en formule d'aérosol adaptée à l'application sur la peau pour le traitement des dermatoses, ou bien elles peuvent être sous la forme d'une solution, d'une suspension, dlun aérosol adaptés à l'application par pulvérisation topique dans les voies respiratoires, pour le traitement des allergies nasales, des inflammations bronchiales et analogues, ou bien encore sous la forme de suppositoires ou dans des capsules entériques pour le traitement des inflammations intestinales. Pour le traitement des troubles dermatologiques, ces compositions pharmaceutiques topiques contiennent les présents 2-aminométhylphénols ordinairement entre environ 0,01% et 0,25%', de préférence environ O,1O'i' de composé actif, en mélange avec 99,75% à 99,99% (de préférence 99,9c) de véhicule en gel comprenant de 11 eau, au moins un solvant organique, et au moins un agent épaississant. L'eau constitue entre 8 et 18% environ du véhicule du gel, de préférence environ 13%. Le solvant organique constitue ordinairement environ 60 à 90 du véhicule du gel.Des solvants représentatifs sont l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le propylène- glycol, la glycérine, le 2-octyl-dodécanol, et la méthylpyrrolidine et de préférence italcool isopropylique, des mélanges de propylène-glycol en proportion de 0,5 à 0,6 partie d'alcool isopropylique pour 1,0 partie de Dropylene-glycol La solubilité du composé 2-aminométhylphényl dans le système solvant choisi doit être tel qu'on obtienne une répartition maximale du composé actif provenant du véhicule sur la peau. L'agent épaississant, de préférence l'hydroxyéthylcellulose, l'hydrox"propyl-cellulose et analogues, constitue ordinairement entre 0,5 et 4% du véhicule du gel.Facultativement, on peut utiliser si on le désire, un agent stabilisant comme l t é- déate disodique, le citrate de sodium, ltédéate dipotassique, l'acide citrique et analogues, dans la proportion d'environ 0,02 à 0,1% de véhicule de gel. On prépare une composition pharmaceutiaue topique préférée comme suit : On ajoute environ 2,60 g d'hydroxypropyl- cellulose à une solution de 0,05 g d'édéate disodique dans 13,00 g d'eau purifiée tout en agitant le mélange et en mainte nant la température à GOOO environ, et on continue d'agiter jusqu a ce que l'hydroxypropyl-cellulose soit complètement dispersée et mouillée. On ajoute au mélange dispersé résultant, en agitant, une solution contenant 0,1 g par exemple de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-t.-buty1-5-triSluorométhylphénol dispersé dans un mélange de 30,00 g d'alcool isopropylioue anhydre et 54,25 g de propylène-glycol.On agite vigoureusement le mélange de gel résultant à la température ambiante pendant une durée d'environ 15 minutes ce qui forme une composition pharmaceutique adaptée aux traitements topiques anti-inflamma toises0 Les compositions contenant les 2-aminométhylphénols comme composant actif et aussi les 2-aminométhylphénols euxmimes, utiles comme agents anti-inflammatoires systémiques, peuvent etre administrés oralement, par voie rectale ou paren térale, chez des patients, dans un véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule pharmaceutiaue non-toxique peut être par exemple soit un solide soit un liquide Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de mals, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le sulfate de calcium, le saccharose, la gélose, la pectine et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et lleauO De même, le véhicule et le diluant peuvent comporter une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou avec une cire. On peut utiliser plusieurs formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiquement utiles. Par exemple si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de tablettes, de pastilles, préparées par des techniques pharmaceutiques classiques. Si on utilie un véhicule liquide la préparation peut eAtre sous la forme d'une capsule en gélatine tendre, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires de la façon classique par melange des composés selon la présente invention, avec un excipient non-irritant qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale. Ces matières sont le beurre de cacao et le polyéthylène-glycol. Des gels et lotions pour les applications topiques peuvent être préparés de la façon classique. On administre les composés actifs en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c' est-à-dire pour la diminuer.Avantageusement, les compositions contiennent le composant actif en quantité comprise entre environ 0,1 mg et 50 mg par kg de poids corporel par jour (5 mg à 3,5 g par patient et par jour), de préférence entre environ 1 et 15 mg/kg de poids corporel par jour (50 ig à 1 g par patient et par jour). Divers essais ont été conduits pour montrer ltapti- tude des composés présentement décrits qui donnent des réac-tions qu'on peut apparenter à ltactivité anti-inflammatoire chez lXetre humain. L'un de ces essais est l'essai au carraghène,qui est connu pour bien s1 apparenter à l'activité anti inflammatoire chez l'être fusain et qui est un essai normalisé utilisé pour déterminer l'activité anti-inflammatoire. Cet essai montre l'aptitude des composés a inhiber l'oedème induit par injection d'un agent inflammatoire dans les tissus de la patte d'un rat, par rapport à des témoins non-enflammés. Cet essai est exposé de façon générale par C.A. Winter, Proc. Soc. Exptl. Biolog. & Med. 1962, III, 544. La corrélation a été démontrée par I1 activité de composés connus pour être cliniquement actifs, comprenant l'lndocine, l'Aspirine, la Butazolidine le Tandéril, la Cortone, l'Hydrocortone, le Décadron. Les exemples suivants illustrent la préparation des diverses compositions contenant les composants actifs -selon la présente invention. Toutefois, ces exemples sont purement illustratifs et ne doivent pas être considérés comme limi- tant le cadre de la présente invention - EXEMPLE 1 Comprimés contenant 100 mg de composé actif par comprimé. Par comprimé ChIorbydrate de 2-amino-méthyl-4-tert.- butyl-6-trifluorométhylphénol 100 mg Phosphate de calcium 40 mg Lactose 28 mg Amidon de mais 20 mg Stéarate de magnésium 2 mg 200 mg On mélange le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert.- butyl-6-trifluorométhylphénol avec la phosphate de calcium et le lactose pendant 10 minutes puis on passe le mélange au broyeur pour diminuer la dimension granulométrique. On remélange les composants combinés pendant 5 minutes et on fait passer l'amidon de maïs à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de mailles, dans les composants. Les composants combinés sont à nouveau remélangés pendant 5 minutes et on ajoute ensuite le stéarate de magnésium passé à travers le tamis de 0,25 mm d'ouverture de mailles.Après un remélange pendant 2 minutes, on presse les composants en comprimés. On peut préparer de façon similaire des capsules remplies à sec, des comprimés, des élixirs et des suspensions, en remplaçant le composé actif de l'exemple précédent par l'un quelconque des autres composés décrits dans la description générale précédente et l'exemple spécifique qui va suivre. - EXEaQzLE 2 On effectue la granulation d'un mélange de 250 parties de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert.-butyl-6-trifluo- rométhylphénol et de 25 parties de lactose, avec de l'eau appropriée, et on y ajoute 100 parties d'amidon de malus. On fait passer le mélange à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles, on sèche le granulé à température inférieure à 600C. On fait passer les granules sèches à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles, et on mélange avec 3,8 parties de stéarate de magnésium0 On presse ensuite en comprimés appropriés à l'administration orale. On peut utiliser 25, 100 ou 500 parties de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert o -butyl-6-trifluorométhylphénol à la place de 250 parties ci-dessus, pour produire des comprimés appropriés à l'administration orale selon le procédé de la présente invention. - EXi-SBPLE 3 On passe en broyeur à billes, un mélange de 50 parties de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-méthyl-6-trifluoromé- thylphénol, 3 parties du sel de calcium de l'acide lignine sulfonique et 237 parties d'eau, Jusqu'à ce que la dimension granulométrique soit pour toutes les particules pratiquement inférieure à 10 microns. On dilue la suspension avec une solution contenant 3 parties du sel de sodium de la carboxyméthyl- cellulose et 0,9 partie d'ester butylique de 11acide p-hydroxybenzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspen sion aqueuse appropriée à l'administration orale à des fins thérapeutique s. Le composé allylamino peut être utilisé à la place du chlorhydrate de 2- sminométhyl-4-t ert. -butyl trichloromé- thyl-phényle dans l'exemple précédent, pour obtenir une suspension appropriée à l'administration orale. - TEMPLE 4 (1) Comprimés : 10 000 comprimés sécables pour l'administra- tion orale, contenant chacun 500 mg de composant actif sont préparés à partir des composants suivants Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert. -butyl-6- trifluorométhylphénol 5 000 g Amidon de la Pharmacopée 350 g oealc de la Pharmacopée 250 g Stéarate de calcium 35 g On granule le composé de 2-aminométhylphénol avec une solution à 4% (poids/volume) de méthylcellulose de la Pharmacopée (1500 cp). On ajoute aux granules sèches le reste des composants et on presse le mélange final en comprimés de poids approprié. (2) Capsules - 10 000 capsules en gélatine dure en deux éléments pour l'utilisation orale, contenant chacune 250 mg de composant actif se préparent à partir des composants suivants Chlorhydrate de 2-amino-4-tert.-butyl-6-trifluoro- méthylphénol 2 500 g Lactose de la Pharmacopée 1 ooe g Amidon de la Pharmacopée 3Q g Dalc de la Pharmacopée 65 g Stéarate de calcium 25 g On mélange le composé de 2-aminométhylphénol avec le mélange de lactose et d'amidon, puis avec le talc et le stéarate de calcium. On encapsule ensuite le mélange final de la façon habituelle.On prépare également des capsules contenant 10, 25, 50 et 100 mg du composant actif en remplagant les 2500 g de la formule précédente par 7û0, 250, 500 et 10009 (3) Capsules élastiques tendres - On prépare des capsules élastiques tendres en un seul morceau pour l'utilis2tion orale, contenant chacune 500 mg de substance active, de la façon habituelle, en dispersant d'abord la substance active dens une quantité suffisante d'huile de mais pour rendre la substance encapsulableo (4) Suspension aqueuse - On prépare à partir des composants suivants une suspension aqueuse pour l'utilisation orale contenant pour 5 ml, 1 g de composant actif. Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert.-butyl-6- trifluorométhylphénol 2 000 g Méthylparabène de la Pharmacopée 7,5 g Propylparabène de la tharmacopée 2,5 g Sel sodique de saccharine 12,5 g Glycérine 3 g Poudre de gomme adragante 10 g Aromatisant à l'essence d'orange 10 g Colorant orangé alimentaire 7,5 g Eau déminéralisée Q.S.P. 10 litres - EXEMPLE 5 Formule de gel Edéate disodique 0,1 mg H20 purifiée 1,3 mg I soprop anol 300 mg Xydroxypropyl-cellulose 26 mg Propylène glycol Q.S.P. 1 g Chlorhydrate de 2- amin ométhyl -4-t ert . -butyl- 6-trifluoro-méthylphénol 1,O9mg EXEMELE 6 Formule dsonguent Alcools de lanoline de la Pharmacopée 50 mg michol C 150 mg Cire blanche 170 Bé/175 C 350 mg Myristate dtisopropyle Q.S.P. 1 g Chlorhydrate de 2-aminométhyl -4-tert. -butyl-6- trifluorométhylph énol 1,09 mg Acide citrioue anhydre 0,4% Phosphate de sodium dibasique anhydre 0,5 On peut préparer les 2-aminométhylphénols (I) décrits ci-dessus, par l'un des deux procédés qui comprennent 1) le traitement d'un N-(2-hydroybenzyl)carboxa- mide (II) avec une solution aqueuse en présence d'un acide ou d'une base, ou bien 2) en soumettant à une réduction un 2-hydroxybenzaldéhyde substitué (III). Le premier des procédés cités ci-dessus comporte le traitement d'un N-(2-hydroxybenzyl)carboxsmide (II, ci-après) avec une solution aqueuse en présence d'un acide, de préf éren- ce un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide iodhydrique et analogues en plus des acides minéraux, on peut également utiliser des bases par exemple des bases de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues. On peut utiliser des solvants quelconques qui sont inertes ou pratiquement inertes vis-à-vis des réactifs comme l1éthanols l'acide acétique et analogues. On peut conduire la réaction à température comprise entre environ 20 et 11000 pendant une durée comprise entre environ 15 minutes environ ; toutefois, on conduit généralement la réaction à la température du reflux du solvant particulier utilisé, pendant une durée d'environ 1 h 1/2. L'équation suivante illustre cette réaction en utilisant un acide minéral HRl, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique et analogues. Dans ces formules, X1 et ss sont tels que définis sous la formule I précédente, R représente un radical acyle par exemple alcanoyle en(C1 à C5), formyle, halogéno-acétyle, comme le groupe chloroacétyle et analogues, carbamoyle, aroyle mono-nucléaire comme le groupe benzoyle et analogues, aroyle mono-nucléaire substitué par un groupe hydroxyle tel que le groupe o-hydroxybenzoyle et analogues, ou trihalogénométhyl- carbonyle comme le groupe trichlorométhyl-carbonyle et analogue et R représente l'anion provenant d'un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique et analogue.On obtient généralement le produit sous la forme Q'un sel daddi- tion avec un acide et on peut engendrer l'amine libre par des procédés de neutralisation en eux-mêmes connus. Le second procédé de préparation des 2-aminométhyl phénols (I).consiste à soumettre à une réduction une 2-hydroxy benzaldosame substituée en 2 par un groupe hydroxyle (voir III ci-après), par exemple par hydrogénation telle que l'hydrogéna- tion catalytique en utilisant un métal noble comme le rhodium, le ruthénium et analogues, de préférence sur un support tel que le charbon et analogues. On conduit généralement la réduction en utilisant comme solvant un alcanol inférieur comme l'éthanol, le méthanol et analogues, en présence dtun acide minéral, comme l'acide sulfurique et analogues. Ltéquation suivante illustre ce procédé dans laquelle X1 et ss et R1 ont les significations données ci-dessus. On obtient généralement le produit sous la forme d'un sel d'addition avec un acide et on peut engendrer l'amine libre par des procédés de neutralisation connus en eux-memes. On peut préparer les N-(2-bydroxybenzyl)carboxamides (II, ci-dessus) utilisées comme matières premières dans la préparation des 2-aminométhylphénols (I) en traitant de façon appropriée un phénol substitué (IV, ci-dessous) avec un N-hydro- xyméthylcarboxamide, par exemple la N-hydroxyméthyl-urée, un 2-halogéno-N-hydroxyméthylacétamide comme le 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide et analogues, un N-hydroxyméthyl-( aryl mononucléaire)carboxamide, comme le N-hydroxFméthyl-benzamide et analogues, un N-hydroxyméthyl-(arylcarboxamide hydroxy substitué) comme le ID-hydroxy-méthylsalicylamide et analogues, ou un N-hydroxyméthyl-trihalogéno-acetamide comme le N-hydroxyméth tri-chloroacétamide et analogues, en présence d'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et analogues. On peut conduire la réaction en utilisant comme solvant un excès de l'acide minéral utilisé ou bien un solvant qui est inerte ou pratiquement inerte vis-à-vis des réactifs utilisés, par exemple un alcanol inférieur comme l'éthanol et analogues ou bien un acide alcano;que inférieur comme l'acide acétique et analogues. On peut isoler et purifier les N-(2-hydroxy benzyl)carboxamides (II), cependant, la Demanderesse a trouvé qu'en utilisant des N-(2-bydroxybenzyl)carboxamides bruts on obtenait des résultats satisfaisants.L'équation suivante illustre ce procédé dans laquelle X1, x2 et R sont tels que définis ci-dessus. On peut préparer les 2-hydroxy-benzaldoximes (III, cidessus) que l'on utilise, par traitement d'un phénol approprié avec du chloroforme en présence d'une base ou d'un mélange de bases comme le carbonate de sodium et l'hydroxyde di:calcium qui fournit le 2-hydroxybenzaldéhyde substitué de façon correspondante, puis on traite le 2-hydroxybenzaldéhyde (V, ci-dessous) avec un halogéno-hydrate d'bydroxylamine comme le chlorhydrate d'hydroxylamine et analogues, en présence d'une base comme lla- cétate de sodium et analogues. On conduit généralement cette réaction dans un alcanol inférieur comme solvant tel que 1'étha- nol et analogues.On conduit commodément la réaction au point dZébullition du solvant particulier utilisé. L'équation suivante illustre ce procédé dans laquelle i1 et x sont tels que définis ci-dessus. Les exemples suivants illustrent la préparation de 2-sminométhylphénols (I). Cependant, les exemples ne sont que purement illustratifs et il apparaîtra à l'homme de métier que l2on peut aussi préparer tous les produits englobés par la formule I ci-dessus, d'une façon analogue par substitution des matières premières appropriées à celles exposées dans les exemples. - wYxEELE 7 Préparation du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert.-butyl-6 fluorométhylphénol A.- - Préparation de 2-trifluorométhyl-4-teft.-butylphénol. On agite à 200C environ pendant 48 heures, un mélange de 25 g (0,15 mole) de 2-trifluorométhylphénol, 12 g (0,16 mole) d'alcool tert.-butylique, 100 ml d'acide trifluoro-aceti- que et 2 ml d'acide sulfurique à 96CDó On évapore ensuite le mélange aussi loin que possible sous pression réduite à 35-40 C. On dissout le résidu dans 500 ml de benzène et on lave la solution à l'eau, avec une solution saturée de NaHCO3 et une solution de saumure saturée et on sèche 'sur MgSO4 anhydre. On évapore la solution séchée à nouveau sous pression rédulte et on élève finalement la température à 140 - 150 C sous pression de 65 mm Hg pour chasser le 2-trifluorométhylphénol qui n'a pas été modifié. On distille le résidu sous 65 mm Hg après avoir recueilli un avant-coulant (75% de phénol de départ non modifié et 25% de produit), on recueille 13,6 g de 2-trifluorométhyl-4- tert.-butylphénol, à 120-132 C sous forme d'une huile rose pale qui est pure à 98% par analyse chromatographique gaz-liquide, et qu'on peut utiliser directement pour l'étape suivante. En suivant le mode opératoire précédent mais en utilisant une quantité équivalente d'alcool isopropylique, d'alcool sec.-birtylique ou d'alcool cyclohexylique à la place de l'alcool tert.-butylique, on produit une quantité équivalente de 2-trifluorométhyl-4-isopropylphénol, de 2-trifluorométhyl-4-sec. butylphénol, ou de 2-trifluorométhyl-4-cyclohexylphénol. B. - Préparation du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert.-butyl- -6-tri fluorométhyl-phénol On dissout 15,6 g (0,062 mole) de 2-trifluorométhyl 4-teft.-butylphénol dans un mélange de 200 ml d'acide acétique glacial et 150 ml d'acide sulfurique à 96%. On agite le mélange et on ajoute par petites portions à 20-25 C, 8 g (0,065 mole) de N-hydroxyméthyl-2-chloroacétamide fin ement pulvérisé. On con tinue d'agiter pendant 5 heures, après quoi on verse le mélange dans 3 litres d'eau. On recueille le 2-(9-chloroacétamidométhyl) -4-tert.-butyl-6-trifluorométhylphéncl qui se sépare et on sèche par aspiration pour obtenir un solide (19 g, point de fusion environ 85 - 10000). On dissout le solide, les dérivés 2-chloroacétyléss du chlorhydrat e de 2- aminométhyl-4-tert .-butyl-6-trifluoromé- thylphénol dans un mélange d'éthanol (75 ml) et d'acide chlorhydrique 12 N (25 ml). On porte le mélange au reflux pendant 5 heures, on refroidit à 2000 et on dilue avec 150 ml d'acide chlorhydrique 12 N. Par refroidissement à -200C, il se sépare 14 g de produit. On le cristallise dans un mélange d'éthanol- acide chlorhydrique 12 N 4) pour obtenir le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert. -butyl-6-trifluorométhylphéno I pur. Point de fusion 202-2040C. Analyse : Calculé : C = 50,80 ; R = 6,04 ; N = 4,94 Trouvé : C = 50,75 ; H = 6,01 : N = 4,72 En suivant le mode opératoire précédent, mais en utilisant une quantité équivalente de 2-trifluorométhyl-4-isopropylphénol, de 2-trifluorométhyl-4-sec.-butylphénol, ou de 2-trifluorométhyl-4-cyclohexylphénol à la place de 2-trifluoro méthyl-4-tert.-butylphénol, on obtient une quantité équivalente de chlorhydrate de 2-aminométbyl-4-isopropyl-6-trifluorométhyl- phénol, de chlorhydrate de 2-amino-méthy1-4-sec.-butyl-6-tri- fluorométhylphénol ou de chlorhydrate de 2-aminométhyl -4-cycl o- hexyl-6-trifluorométhylphénol. - EXEMPLE 8 - Chlortydrate de 2-aminométhyl-4-tert . -butyl-6-trifluorométhyl- phénol À.- 3-trifluorométhyl-5-teft.-butyl-salicyialdéhyde On dissout 0,1 mole de 2-trifluorométhyl-4-tert. butylphénoî et 0,1 mole d'hexaméthylène-tétramine dans 150 ml d'acide trifluoroacétique et on porte le mélange au reflux pen dant 8 heures. Après ce délai, on ajoute 150 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On porte ensuite ce mélange au reflux pendant 1/2 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on extrait à l'éther (5 x 50 ml) et on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium. On évapore l'éther et on cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le 3-trifluorométhyl-5 tert. -butyl- salicyl aldéhyde. B. - 3-trlfluorométhyl-5-tert .-butyl-salicylaldéhyde-oxime. On dissout 0,05 mole de l'aldéhyde de l'étape A, 0,12 mole dd chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,12 mole d'acétate de sodium dans un mélange de 100 ml d'éthanol et 30 ml d'eau. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures, on refroidit et on ajoute de l'eau jusque à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Le solide qui se sépare cristallise dans l'éthanol pour donner la 3-trifluorométhyl-5-tert-.-butyl-sali- cylaldéhyde-oxime. Co - Chlorhydrate de 2-aminométtyl-4-tert.-butyl-6-trifluorom & thylphénol On dissout l'oxime de l'étape B (0,02 mole) dans 200 ml d'éthanol et on y ajoute 0,05 mole de H2S04 concentré. On ajoute à cette solution 100 mg de ruthénium à 5% sur charbon. On effectue l'hydrogénation du mélange sous pression de 2,8 kg/cm environ jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sic cité donnant le sulfate du composé du titre. On net le sulfate en suspension dans l'eau et on neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium à 28%. On reprend la base libre dans 1' éthanol et on ajoute une quantité équivalente de HCl éthanolique 6 N. Par addition d'éther, on précipite le produit du titre. On recueille le précipité et on cristallise dans un mélange d'éthanol et de RCl concentré REVENDICATIONS CATI ONS 1) Composé de formule dans laquelle X représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C ou un groupe cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, représente un groupe trihalogénométhyle, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2) Composé de formule dans laquelle X représente représente un groupe alcoyle inférieur, 14 représente un groupe trifluorométhyle et ses sels d'addition avec des acides non-toxiques pharmaceutiquement acceptables. 3) Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que I3 représente un groupe tert.-butyle. 4) Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X1 représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C7 ou un groupe cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone et X représente un groupe trihalogénométhyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle îl et X2 sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupe acyle, avec une solution aqueuse en présence d'un acide ou d'une base. 5) Procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle X1 représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C? ou un groupe cycloalcoyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone et ss représente un groupe trihalogénométhyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle X1 et x2 sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupe formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle mononucléaire, aroyle mononucléaire substitué par un groupe hydroxyle ou trihalogénométhyl-carbonyle, avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que il représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C7 et X représente un groupe trifluorométhyle. 7) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que il représente un groupe tert.-butyle et I2 représente un groupe trifluorométhyle, ce qui permet de préparer le 2-amino méthyl-4-tert.butyl-6-trifluorométhylphénolO 8) Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle Xi représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C7 ou un groupe cycloalcoyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, x représente un groupe trihalogénométhyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle I1 et ss sont tels que définis ci-dessus, avec un agent réducteur. 9) Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X3 représente un groupe alcoyle inférieur, et représente un groupe trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle S et 14 sont tels que définis ci-dessus avec un agent réducteur. 10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que I3 représente un groupe tert.-butyle ce qui permet de préparer le 2-azinométhyl-4-tert.-butyl-6--trifluorométhy phénol. 11) Procédé de traitement d'un état présentant les symptômes d'inflammation, caractérisé en ce qu'on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule dans laquelle X1 représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C7 ou un groupe cycloalcoyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone ss représente un groupe trihalogénométhyle et ses sels non toxique s pharmaceutiquement acceptables. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que x représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C7 et ss représente un groupe trifluorométhyle. 13) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que îî représente le groupe teft.-butyle. 14) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule dans laquelle il représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à C ou un groupe cycloalcoyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, I représente un groupe trihalogénométhyle et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables dans un véhicule pharmaceu tiquement acceptable. 15) Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que X1 représente un groupe tert.-butyle et X2un groupe trifluorométhyle. 16) Composé anti-inflammatoire de formule dans laquelle I1 représente un groupe alcoyle inférieur en C1 à > ou un groupe cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, représente un groupe trihalogénométhyle et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et ses combinaisons avec un véhicule topique pharmaceutiquement acceptable. 17) Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que xl représente le groupe tert.-butyle et X représente le groupe trifluorométhyle.