Brevet FR2262521A1 — publié le 19750926

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N- [(trime- thoxy-3', 4', 5' phényl)-3 propionyî] pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I: dans laquelle R représente - un groupement alcoxy contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un groupement amino de formule ou R1 et R2 désignent chacun an atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, ou un noyau phényl, R1 et R2 ne pouvant signifier simultanément un atome d'hydrogène, ou forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radi cal hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino et pyrrolidino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir l'acide (trimé- thoxy-3',4',5' phényl)-3 propionique de formule II sur une pipérazine de formule III où R a la même signification que dans la formule I. On opère au sein de l'acétone, à l'aide de chloroformiate dtisobutyle et en présence de triéthylamine. On prépare ensuite des sels d'addition d'acides des dérivés ainsi obtenus. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple : Maléate de la N-[(triméthoxy-3',4',5'. phényl)-3 propionyl] N'-(anilino carbonyl methyl) pipérazine. Numéro de code : 72 563 3 Dans 600 cm d'acétone, on dissout 0,15 mole d'acide (triméthoxy-3',4', 5' phényl)-3 propionique et 0,15 mole de triéthylamine. On introduit alors à -5 C, 0,15 mole de chloroformiate d'isobutyle, puis 0,15 mole de N'-(anilino carbonyl methyl) pipérazine. On laisse ensuite en contact 22 heures. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore l'acétone. La base brute est salifiée à l'aide de 0,15 mole d'acide maléique. . Point de fusion : 156 C . Rendement : 74 % . Formule brute : C28H35N3 0 9 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 60,31 6,33 7,54 Trouvé (%) 60,31 6,29 7,68 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro Poids Point Rende- Analyse élémentaire de R Forme Formule molé- de ment code brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 6849 -OC2H5 maléate C24H34N2O10 510,52 114 50 56,58 6,74 5,61 56,39 6,55 5,78 72 362 -NH CH3 maléate C23H33N3O9 495,51 135 56 55,75 6,71 8,41 55,95 6,83 8,28 72 363 -NHC3H7(i) maléate C25H37N3O9 523,57 114 61 57,35 7,12 8,03 57,20 7,09 7,93 72 399 -N# maléate C26H37N3O9 536,58 103 50 58,30 6,96 7,85 58,26 7,01 8,01 72 501 -N#O maléate C26H37N3O10 551,58 156 51 56,61 6,76 7,62 56,41 6,71 7,64 72 504 -N(CH3)2 maléate C24H35N3O9 509,54 152 62 56,57 6,92 8,25 56,65 6,95 8,34 72 694 -NHC3H7(n) oxalate C23H35N3O9 497,53 145 40 55,52 7,09 8,45 55,47 7,23 8,59 Les dériv es de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés coronarodilatatrices, hypotensives, antiinflammatoires, antidépressives, vasodilatatrices périphériques, analgésiques, hypertensives, analeptiques cardiaques et antiulcéreuses. 1 ) Propriétés coronarodilatatrices Les dérivés de formule I sont capables, en perfusion intraveineuse, d'augmenter le débit du sinus veineux coronaire chez le chien anesthésié. A titre d'exemples, le tableau II suivant répertorie les résultats obtenus par administration de 30 mg/kg/i.v. de différents dérivés de formule I. TABLEAU II Numéro de code Pourcentage d'augmentation du débit du dérivé testé du sinus veineux coronaire - (%) 72 362 45 72 363 100 72 694 100 2 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le chien anesthésié, les dérivés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. Ainsi, l'administration de 30 mg/kg/i.v. des dérivés de numéros de code 72 363 et 72 694 entraîne une réduction de 30 % de la pression artérielle diastolique du chien anesthésié. 30) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogene tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des dérivés de formule I. On indique, à titre d'exemple, que l'administration de 100 mg/kg/p.o. du dérivé de numéro de code 72 399 entraîne une réduction de 70 % de l'oedème sous-plantaire à la carraghénine. 4 ) Propriétés antidépressives Les dérivés de formule I, administrés préventivement par voie orale chez la souris, sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemple, l'administration de 50 mg/kg/p.o. du dérivé de numéro de code 72 504, permet de réduire de 35 % la ptose provoquée par la réserpine chez la souris. 5 ) Propriétés vasodilatatrices périphériques Les dérivés de formule I, administrés par voie intraartérielle à des doses ne modifiant pas la pression artérielle, provoquent une augmentation du débit de l'artère fémorale au niveau de laquelle est effectuée l'injection chez le chien anesthésié avec anastomose carotido fémorale, la mesure étant effectuée au moyen d'un rotamètre placé au niveau de la dérivation. Ainsi, l'administration de 7,5 Fg/kg/i.a. du dérivé de numéro de code 72 694, entralne pendant 2 mn une augmentation de 60 Z du débit fémoral. 60) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. On note, à titre d'exemple, que l'administration de 100 mg/kg/p.o. du dérivé de numéro de code 72 504 entraîne une diminution de 75 % du nombre des étirements douloureux consécutifs à 11 injection intrapéritonéale d'acide acétique. 7 ) Propriétés hypertensives Administrés par voie intraveineuse, les dérivés de formule I provoquent une élévation de la pression artérielle chez le chien anesthésié. A titre d'exemple, à la suite de l'administration de 30 mg/kg/i.v. du dérivé de numéro de code 72 504, on observe, pendant 5 mn, une augmentation de 25 % de la pression artérielle du chien anesthésié. 8 ) Propriétés analeptiques cardiaques Les dérivés de formule I, administrés par voie intraveineuse chez le chien anesthésié, augmentent la force contractile du ventricule gauche, estimée au moyen d'une jauge de contrainte. A titre d'exemple, l'administration de 30 mg/kg/i.v. du dérivé de numéro de code 72 504 permet une augmentation de 35 Z de la force contractile myocardique chez le chien anesthésie. 9 ) Propriétés antiulcéreuses Les dérivés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, l'administration de 50 mg/kg/i.d du dérivé de numéro de code 72 504 entraîne une réduction de 35 % de l'ulcère de Shay. Comme il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau III suivant et les doses pharmacologiquement actives'citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisa- tion en thérapeutique des dérivés de formule I. TABLEAU III VOIE ORALE VOIE INTRAVEINEUSE Numéro - ------ de code Dose Pourcentage Dose Pourcentage du administrée de mortalité administrée de mortalité composé (mg/kg) (%) (mg/kg) (%) testé 72 362 2000 0 72 363 2 000 0 975 30 72 399 2 000 0 - 72 504 2 000 0 - 72 694 - - 335 # 50 Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement de l'angor, de l'insuffisance circulatoire périphérique,de l'hypertension, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des dépressions, de l'insuffisance cardiaque et de l'hypotension. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (2 à 6 par jour) et par voie parentérale, sous forme d'ampoules injectables contenant 25 à 250 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la N-L(triméthoxy-3',4',5' phényl)-3 propionyl] pipérazine, de formule générale I: dans laquelle R représente - un groupement alcoxy contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un groupement amino de formule où R1 et R2: . désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, ou un noyau phényl, Rl et R2 ne pouvant signifier simultanément un atome d'hydrogène, ou . forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radi cal hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino et pyrrolidino. ainsi que leurs sels d'additioed'acides. 2.- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé de formule I dans laquelle R représente un groupement éthoxy, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 3, dans lesquels R représente un radical choisi parmi les suivants nethyl, i-propyl, n-propyl et phényl, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 5.- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé de formule I dans laquelle R1 et R2 désignent un radical méthyl, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'angor, de l'insuffisance circulatoire périphérique, de l'hyper- tension, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des dépressions, de l'insuffisance cardiaque et de l'hypotension, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide (triméthoxy-3',4',5' phényl) -3 propionique de formule II : sur une pipérazine de formule III où R a la même signification que dans la formule I. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on opère au sein de l'acétone, à l'aide de chloroformiate d'isobutyle et en présence de triéthylamine.