Brevet FR2264539A1 — publié le 19751017

La présente invention concerne an tant que produit industriel nouveau l'orotate de metformine, Elle concerne également le procédé de priparation de ce produit et son application en thérapeutique. Par orotate de metformine on entend ici le produit de salification équimoléculaire de l'acide orotique et de la metformine, c'est-à-dire le mono-orotate de mono-metformine qui répond å l'une des formules suivantes où n est un nombre entier supérieur 1; Le procédé de préparation de l'orotate de metformine consiste à faire réagir selon une méthode connue en soi l'acide orotique avec la metformine. Comme la base libre n'est pas un produit commercial, on préconise, selon l'invention, de partir du chlorhydrate de metformine. Le chlorhydrate de metformine en solution dans un alcool inférieur, notamment le méthanol à 2% d'eau est traité au moyen d'une résine anionique pour obtenir la metformine base. La metformine base est ensuite salifiée par l'acide orotique, de préférence la salification est effective dans de l'eau, le sel précipitant par addition d'acétone une fois que la solution aqueuse a été amenée a saturation par concentration appropriée. On a donné ci-après un exemple de préparation nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. Cet exemple concerne la fabrication d'environ 5 kg d'orotate de metformine. Example Orotate de metformine - Le matériel consiste en des cuves pour préparation et stockage des solutions, une colonne de 45 litres (hauteur utile : 1,75 m), un réacteur de 200 litres, le matériel de filtration et de séchage usuel. - Les matières d'oeuvre consistent en chlorhydrate de metformine 3 500 g (21,1 moles) acide orotique 3 300 g (21,1 moles) . méthanol 300 1 acétone 75 1 solution aqueuse de soude a 40 g/l 115 1 eau déminéralisée 630 1 . résine anionique (duolite A 101 D) 29 kg. - Le mode opératoire comprend les étapes successives suivantes Mise en place de la résine dans la colonne, å l'aide d'eau déminéralisée. Regénération de la résine (car commercialement la résine Duolte A 101 D est sous forme Cl) par passage de la solution de soude puis rinçage à l'eau déminéralisée jusqu'à ce que l'éluat devienne neutre (il faut utiliser environ 465 litres d'eau déminéralisée). Rinçage de la colonne par 115 litres de méthanol a 2% (en volume) d'eau qui s'est révélé être le solvant d'échange optimal. Dissolution du chlorhydrate de metformine dans 95 1 de méthanol à 2% d'eau. Passage de la solution ainsi obtenue sur la résine, avec contrale de la teneur en chlorures de l'éluat recueilli (#50 ppm par rapport a la solution). Rinçage de la colonne avec 70 litres de méthanol à 2% d'eau et réunion de l'éluat correspondant au précédent. Eluat total : 165 litres de solution de metformine base Concentration a sec de l'éluat total, sous vide et à température extérieure de 400C, pouvant monter jusqu'à 600C en fin de concentration pour éliminer entièrement l'eau. Cette concentration doit entre faite sans attendre en raison de l'instabilité de la metformine base, plus marquée encore en solution. Lorsque tout le solvant est éliminé, la metformine se concrétise sous la forme d'un solide de couleur jaune clair (rendement de l'ordre de 99% de la théorie). Cette metformine base seche sera également miseen salification immédiatement. Elle peut encore contenir 1% Cen poids) de chlorhydrate de metformine sans inconvénient ultérieur. Le méthanol est récupéré à partir du distillat. Rinçage de larésine avec 115 litres d'eau déminéralisée et récupération de méthanol entraîné par ce rinçage. A ce stade, la colonne est prête pour une nouvelle opé ration recommençant par la régénération Mise en solution de la metformine base, dans le réacteur de concentration, par 50 litres d'eau déminéralisée, sous agitation. Addition immédiate, sous agitation, de l'acide orotique à 11 état solide. Un léger excès d'acide, d'après nos expérimentations, est sans influence ni sur la qualité du produit final, ni sur son rendement. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures le liquide se clarifie par passage progressif de l'acide orotique en solution. Filtration pour éliminer une faible quantité d'acide orotique non passé en solution (2 a 3% en poids). Concentration du filtrat, sous vide et å température extérieure d'environ 700C, jusqu'à réduction du volume a environ 12 - 13 litres. On peut observer en fin de concentration, un début de cristallisation de ltorotate de metformine. Il est possi ble , si nécessaire, de faire repasser en solution cette première recristallisation en réchauffant vers 600C la solution concentrée. . Addition, sous agitation, de 75 1 d'acétone. La précipitation provoquée par l'acétone se produit des que 25 litres de ce réactif ont été ajoutés. Elle se complète par les 50 litres ajoutés ensuite. . Stockage en chambre froide de la solution contenant l'orotate de metformine précipité. . Filtration pour recueillir l'orotate de metformine, puis rinçage par 4 fois 5 litres d'acétone et essorage maximal. Récupération de l'acétone à partir du filtrat. . Lavage par 20 litres de méthanol à température ambiante (environ 20 C) éventuellement plusieurs fois successivement si l'élimination complète du chlorhydrate de metformine le néoessite. , Séchage en étuve ventilée régulée à 300 c On obtient ainsi 5 kg, ou un peu plus, d'orotate de metformine sous forme d'une fine poudre blanche, soit avec un rendement global d'environ 90% par rapport à la quantité théorique calculée à partir de la quantité de chlorhydrate de metformine mise en oeuvre. F F 2210C (en tube capillaire). Du point de vue physique, ce sel, qui est anhydre, a un point de fusion différent de celui de la metformine base (110 C, en tube capillaire), de l'acide orotique (3400C, en tube capillaire) et du mélange équimoléculaire de l'acide et de la base libre (ce mélange devient piteux vers 100 C et fond progressivement entre 100 et 250 C). Le spectre infrarouge est manifestement celui du sel, et est très différent des spectres de la metformine base, du chlorhydrate de metformine, de l'acide orotique et du mélange équimoléculaire acide orotique - metformine base. Le sel selon l'invention ne possède pas le pic à 1200 cm- de la metformine base, ni les pics à 1120 cm- et 1320 cm- de l'acide orotique. Il y a de très fortes présomptions, du fait des résultats analytiques, pour que le sel obtenu soit le sel équimoléculaîre c'est-à dire le mono-orotate de mono-metformine, et l'hypothèse d'un mélange de di-orotate de mono-metformine et de mono-orotate de di-metformine doit être très vraisemblablement écartée. Enfin l'orotate ae metformine est soluble dans l'eau à la température ambiante ( 1 g g dans 15 ml) et à chaud (1 g dans S ml); il est peu soluble à la température ambiante dans le méthanol et l'éthanol à 95% mais plus soluble à chaud (1 g dans 60 ml d'un de ces solvants pour obtenir une solution complète). Il est insoluble dans le banzène, le chloroforme, l'acétone, l'hexane, (C2H5)2O et CH3CO2C2H5. En ce qui concerne la solubilité dans l'eau, il convient de remarquer que le sel est rapidement solubilisé alors que la diasolution de l'acide orotique dans un mélange équi@oléculaire d'acide orotique et de metformine est. beaucoup plus lente Les résultats des essais pharmacologiques ont montré que le sel selon l'invention avait des propriétés aventageuses différentes de celles de la somme de 1 acide orotique et de la metformine En ee qui concerne la tonicité, on a obtenu, chez la souris de race Swiss, les valeurs suivantes : DL-50 par voie orale 1,30 g/kg DL-50 par voie intrapéritonéale 0,55 g/kg Le sel selon l'invention possède une action hypoglycémiante sur le diabète alloxanique du lapin, il diminue le taux d'acide urique et réduit la cholestérolémie. Il permet donc la régulation glycémique sans risque d'accidents hypoglycémiques, le traitement et la prévention des complications du diabète, notamment les troubles du métabolisme lipidique et du métabolisme de l'acide urique. Il permet également de traiter et de prévenir les manifestations de la goutte aiguë ou-chronique et ses conséquences, notamment la Ilthiase uratique, la goutte rénale et les formes articulaires de la goutte chez le sujet diabétique ou non. Selon l'invention, on préconise des compositions thXra- peutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, de l'orotate de metforminE. Ces compositions seront de préférence administrées par voie orale ou par voie parentérale, la dose quotidienne dépendant de l'état du patient selon que ce dernier est ou n'est pas diabétique. R E V E N D I C A T I O N Procédé de préparation d'orotate de metformine à partir de chlorhydrate de metformine et d'acide orotique, caractérisé en ce que a) on transforme le chlorhydrate de metformine en metformine base au moyen d'une résine anionique et d'un éluant, le méthancl à 2 % d'eau, puis, b) on fait réagir la metformine base et l'acide orotique en solution dans de l'eau.