Brevet FR2263758A1 — publié le 19751010

La présente invention concerne une huile polyinsaturée sulfurée destinée au traitement euratif ou préventif de l'alcoolisme ou à la réduction de ltîntoxication par 12 alcool chez des êtres humains. Des huiles pdlyinsaturées sulfurées, ou simplement huiles sulfurées, ont été décrites dans un ouvrage intitulé "RESEARCE IN PHYSIOPATHOLOGY AS BASIS OF GUIDED CHEMOTHERAPY" d'Emmarluel Revici, M.D., publié par la D. Van Nostrand Company, Inc., 1961, pages 334 et 335. Un procédé de préparation d'huiles polyinsaturées sulfurées, appelées hydropersulfures dans cet ouvrage, est décrit à la page 711 (remarque 7) de l'ouvrage en question. Cet ouvrage ne décrit pas l'utilisation des composés sulfurés pour le traitement de I'alcoolisme,pas plus que les compositions particulières qui font l'objet de la présente invention. B'invention concerne des compositions contenant des huiles polyinsaturées sulfurées1 destinées au traitement curatIf et préventif de l'alcoolisme ou à la réduction de llintoxica- tion par I1 alcool chez des êtres humains, par administration desdites compositions. lies huiles polyinsaturées sulfurées ou hydropersulfures peuvent Astre administrés å un patient par les divers modes connus dtinJection ou par voxe orale, sous la forme de capsules. Divers types diacides gras polyinsaturés ou huiles ou triglycérides peuvent être amenés à réagir ou combinés avec du soufre sublimé pour former une huile sulfurée conformément à la- présente invention. Ces acides gras polyinsaturés constituent une classe bien connue de composés et comprennent des acides gras tels que huile de sésame, l'acide linoléique conjugué, l'acide éléostéarique conjugué, l'huile de graines de coton- nier et des mélanges d'acides gras provenant de l'huile de foie de morue, de l'huile de poisson et d'autres sources de ce genre. lie soufre utilisé pour former les huiles sulfurées consiste en soufre sublimés parfois appelé fleur de soufre, c2est-à-dire du soufre qui est produit par sublimation ou par la sublimation de soufre élémentaire. On peut se procurer du soufre sublimé chez la plupart des fournisseurs de produits chimiques. lies huiles sulfurées ou acides gras sulfurés peuvent Qtre préparés par addition du soufre sublimé à de huile telle que l'huile -de sésame et chauffage du mélange sous agitation à une température n'excédant pas environ 1300C. Il est préférable ou avantageux de chauffer le mélange entre 120 et 12700. Un chauffage du mélange au-dessus d'environ 13000 entratne une de'coloration progressive et se révèle par ailleurs nuisible. lies températures indiquées ci-dessus concernent la réaction du soufre sublimé avec huile de sésame. lies gammes de températures que l'on peut utiliser pour produire l'huile sulfurée peuvent varier avec huile particulière que lson utilise, mais en général, une température de 1200C et notamment de 125 à 12700 est suffisante pour la plupart des huiles. Si l'huile et du soufre sont chauffés au-dessous d'environ 90 C, il est difficile d'incorporer le soufre dans l'huile par simples chauffage et agitation,les meilleurs résultats ont été obtenus jusqusà présent en maintenant la température utilisée dans la formation de l'huile sulfurée pendant une période prolongée de temps d'environ 90 à 60 minutes. L'agitation active la réaction et l'expérience acquise jusqutà présent démontre qu'une agitation très violente par injection d'air dans le mélange pendant le chauffage est préférable, notamment lorsque le mélange n'est pas soumis à un chauffage prolongé. Lorsque la réaction a eu lieu, le mélange réaction- nel est refroidi. Généralement, selon la quantité utilisée de soufre, quelques cristaux de soufre restent au fond du réacteur et peuvent & re aisément séparés par filtration. lie filtrat obtenu, après une stérilisation convenable, est pret à autre administré par injection ou incorporé dans des capsules telles que des capsules de gélatine, en vue d'une administration par voie orale. Il est parfois avantageux de prélever quelques-uns des cristaux qui restent après la séparation du liquide et de les réintroduire dans le liquide obtenu pour en accrottre la teneur en soufre. Ces cristaux se dissolvent lentement dans la solution. Il est préférable que tous les cristaux soient dissous avant l'injection du liquide à un patient. a quantité de soufre-incorporée dans huile est avantageusement comprise entre environ 0,1 et 2,5 % en poids sur la base de l'huile. On peut utiliser de plus fortes quantités de soufre ; toutefois, cela semble n'offrir aucun avantage, attendu que finalement, la dose administrée au patient est plus déterminante que rie l'est la quantité de-soufre contenue dans l'huile. lia quantité de soufre combinée avec l'huile peut atteindre au moins 4-5 %,par exemple, mais jusqu'à présent, il n'a pas semblé avantageux d'utiliser des quantités de soufre supé- meures à environ 1-2,5 %. Comme le fait apparaître l'exemple 2 ci-après, 11 incorporation du soufre dans l'huile semble être limitée à environ 1 % par le procedé utilisé conformément à l'invention pour produire les huiles insaturées sulfurées. Cette teneur en soufre peut tore élevee par réaddftion dans la solution des cristaux précipités de soufre qui sont saturés d'huile. Certains de ces cristaux se dissolvent lentement en augmentant la teneur en soufre. Lorsquton opère de la sorte, il est avantageux de réduire la grosseur des cristaux renfermant de 11 huile en agitant tout en refroidissant pour obtenir des cristaux microstopiques et pour les incorporer dans la solution. Une composés tion dans laquelle tous les cristaux ajoutes ne se dissolvent pas peut Btre encapsvlée et administrée par voie orale. lie cas échéant, la teneur en soufre peut être bien inférieure à environ 1 % et une teneur réduite en soufre est avantageuse dans le cas de l'administration par injection comme indiqué ci-après. lie fait de réduire la quantité de soufre audessous d'environ 1 % dans les huiles polyinsaturées sulfurées destinées à l'administration par voie orale ne fait qu'affecter le nombre des capsules qui doivent etre absorbées à un moment donné par un patient particulier. L'expérience acquise jusqu'à présent montre que la teneur optimale en soufre, sur la base du poids de l'huile, est d'environ 1 ffi pour l'administration par voie orale et dten- viron 0,1 à 0,3 %0 en poids pour l'administration par injection. Naturellement, la dose prescrite à un patient varie en fonction du patient particulier et du traitement qu'il nécessite. Pour un alcoolique, par exemple, il est avantageux que le patient absorbe cinq capsules contenant 1 ml d'huile sul furée renfermant environ 1 à 2 % de soufre pendant les trois premiers jours, et qu'il absorbe trois ou quatre capsules par jour pendant les quatre jours suivants. Cela suffit généralement pour éliminer ou réduire le désir ou le besoin d'alcool. En général, il faut 24 heures pour débarrasser le patient du désir ou du besoin dialcool. Ce simple traitement peut durer pendant des mois. Toutefois, on peut faire absorber au patient un supplément d'huile sulfurée encapsulée et l'amener à prendre une capsule s'il ressent tout désir ou tout besoin dialcool. Lorsque l'huile sulfurée est utilisée sous la forme injectable, par exemple par voie intramusculaire ou par voie intrapéritonéale, il est avantageux que le soufre qu'elle renferme soit en proportion inférieure à 0,5 % en poids et, notam ment,comprise entre environ 0,1 et 0,3 % en poids, et d'injecter 0,5 à 3 ml de cette solution dans l'organisme du patient. Dess expériences effectuées jusqu'à présent montrent que l1injec- tion d'huile sulfurée est un peu douloureuse lorsque cette huile contient plus~d'enniron 0,5 % de soufre. Naturellement, l'admisnistration par injection n'est pas nécessaire, mais elle peut déclencher une action plus rapide. Généralement, lorsquton injecte l'huile sulfurée à un patient, on peut aussi lui faire absorber des capsules orales et l'amener à prendre trois à quatre capsules par jour après l'injection, pendant une semaine. Pour supprimer ou réduire l'intoxication alcoolique, on fait absorber deux à cinq capsules au patient. li1intoxi- cation par ltalcool (lorsqu'on utilise des capsules contenant 1 mI d'huile à 1 ç de soufre) doit généralement disparattre en une période de 20 à 30 minutes. Pour prévenir une intoxication par alcool, on fait absorber une ou deux capsules (contenant 1 ml huile à 1 % de soufre) avant le début de la consommation de alcool ou avec la première prise. Exemple I On prépare une huile sulfurée en mélangeant 50 g de soufre sublimé (Fisher Scientific) avec un litre d'huile de sésame. On chauffe le mélange en l'agitant très rapidement à l'aide d'un jet d'air, à une température d'environ 1270C jus qu'à ce que tout le soufre se soit incorporé dans-lthuile de sésame On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, ce qui fait précipiter une petite quantité de cristaux de soufre au fond du réacteur. On sépare ensuite les cristaux du liquide par filtration et on remet environ la moitié des cristaux dans le liquide résultant, où ils se dissolvent lentement. L'huile sulfurée résultante est ensuite incorporés dans des capsules de gélatine, en quantité de 1 ml par capsule. On rapporte ci-après le cas d'un patient gé de 50 ans (3. G.,) se disant alcoolique depuis 20 ans et consommant trois quarts de litre à deux litres de liqueur forte par jour. Ce patient a prétendu entre fait hospitaliser et avoir essayé différents traitements sans succès. On lui a fait absorber cinq des capsules indiquées ci-dessus le premier jour et on lui a demandé d'absorber cinq capsules les deuxième et troisième jours et trois capsules pendant chacun des quatre jours restants de la semaine. Ce patient a déclaré qu'il--n'éprouvait pas le désir de boire de l'alcool après le premier jour et qu'il ne ressentait ni besoin, ni désir d'alcool les jours suivants. Il a fait état d'un blen-etre exceptionnel. Exemple 2 On pèse 4 g de soufre luron place dans uno fiole d'Erlenmeyer. On ajoute 200 mL d'huile de sésame ; on chauffe le contenu de la fiole à 1250C en l'agitant jusqu'à ce que le soufre se soit dissous. On éloigne la fiole de la source de chaleur et on la laisse se-refroidir à la température ambiante (5 heures). On filtre les cristaux de soufre sur un entonnoir de Buchner, on les lave correctement à lthexane pour enlever l'huile restante et on les pèse. On répète cette opération trois fois. Le précipité lavé de soufre est pesé dans chaque essai et la quantité de soufre dans huile de sésame est calculée par différence comme indiqué ci-après Poids initial de soufre : 4,00 g Poids de précipité de soufre Premier essai 2,05 g Deuxième essai 2,00 g Troisième essai 1,92 g en poids/volume de soufre dans l'huile de sésame Premier essai 1,02 % Deuxième essai 1,00 % Troisième essai 0,96 % Moyenne 0,99 % On en conclut que les solutions contiennent environ 1 % de soufre après filtration. En utilisant la composition préparée comme indiqué dans l'exemple 2, on a effectué une étude pour déterminer les effets exercés par l'administration de ces compositions à des rats, de manière à savoir si ces dernières modifiaient la consommation volontaire de l'alcool chez les rats. lies rats choisis dans cette étude sont des rats "Cobs" provenant des laboratoires Charles River Breeding Laboratories, Inc. de Wilmington, Massachusetts. On utilise deux cages contenant chacune cinq femelles de rat et deux cages con tenant chacune cinq miles et on présente aux animaux la meme mesure quotidienne d'eau pure de boisson, d'eau additionnée de 8 % d'éthanol et d'un aliment pour rat ("Purina"). On présente aux rats de deux autres cages dont l'une contient six femelles et l'autre six malles, la meme mesure quotidienne du meme aliment pour rat et d'eau pure de boisson, mais il n'y a pas de solution d'éthanol. lies cages ne présentant pas le choix de l'méthanol sont utilisées à des fins de comparaison. Après 23 jours d'exposition au choix entre liteau de boisson et la solution éthanolique, tous les rats des quatre cages ont adopté la solution éthanolique, qu'ils continuent de consommer. On intervient dans le régime alimentaire des rats d'une cage de femelles et d'une cage de meules prises au hasard, offrant le choix entre de l'eau pure de boisson et la solution éthanolique,en introduisant 1 ml de7composition de l'exemple 2 par 100 g d'aliment pour rat (groupe A). lies deux cages restantes (groupe B) sont laissées inchangées. On effectue des mesures quotidiennes de consommation d'eau, de solution éthanolique et de nourriture rapportées à un animal,pour les rats du groupe A et les rats du groupe B ainsi que pour le groupe a témoin qui ne dispose pas de solution d'éthanol. On remarque tout d'abord que les gains de poids, la consommation de nourriture et la consommation d'méthanol pendant la période qui précède l'introduction de la composition de Exemple 2ds l'alimentation des rats du groupe A sont très uniformes et que les- courbes de progression pour chaque cage ont à peu près la m8ne allure chez les rats des deux groupes A et B jusqu'à l'intervention de la composition de l'exemple 2 dans la nourriture des rats du groupe A. Pendant la période de choix de 23 jours, les rats des groupes A et B acquièrent 11 habitude de boire la solution éthanolique et la consommation d'alcool dans les groupes A et B ,vers la fin de la période, est à peu près identique. lies rats des groupes A et B absorbent en moyenne, par jour et. par rat, environ 22 ml de solution d'éthanol. Immédiatement après l'intervention de la composition de exemple 2 dans la nourriture des rats du groupe A, le 24ème jour, on voit apparattre chez les rats du groupe A une baisse volontaire nette et sensible de la consommation d'alcool.Pendant les huitième et neuvième jours après 12 intervention de la composition de exemple 2 chez les rats du groupe A, la consommation moyenne de solution dtéthanol n'est que de 10,5 ml. La baisse moyenne de consommation d'éthanol chez les femelles de rat du groupe A est de12 ml par rat t par jour et elle revet unegrande importance statistique. lia baisse observée pour les miles du groupe A est de 8 ml par rat et par jour et elle revit également une importance statistique. La baisse est plus forte chez les femelles simplement parce quelles ont une capacité sensiblement plus grande d'absorption de la solution d'éthanol. Aucune méthode particulière nta été utilisée pour attirer les rats vers la solution alcoolique ou pour les en écarter, ou encore pour réduire leur attraction une fois qu'ils ont commencé à boire. Aucun effet secondaire n'a été observé comme conséquence de l'utilisation de la composition de I'exemple 2 et tous les animaux ont survécu et ont suivi le gain de poids prévu par les laboratoires d'élevage Charles River Breeding Laboratories, Inc. Cette expérience démontre clairement que les composés de l'exemple 2 amènent les rats à réduire volontairement, en proportion sensible, leur consommation d'éthanol. REVENDICATIOmS 1. Médicament destiné au traitement de l'alcoolisme ou à supprimer ou prévenir une intoxication par l'alcool chez un autre humain, caractérisé par le fait qu'il contiens une huile polyinsaturée sulfurée au soufre sublimé, en quantité suffisante pour éliminer ou réduire le besoin d'alcool ou pour éliminer ou réduire une intoxication par l'alcool. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que lthuile sulfurée contient au moins environ 0,1 % en poids de soufre sur la base du poids de l'huile. 3. Médicament suivant l'une des revendications t et 2, caractérisé par le fait que huile consiste en une huile de sésame. 4. Procédé de préparation d'une huile ou drun acide gras polyinsaturé sulfuré, caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger du soufre sublimé avec une huile polyinsaturée et à chauffer le mélange à une température supérieure à environ 900C et inférieure à environ 13O0C pendant une période suffisante de temps pour que l'huile réagisse ou se combine avec le soufre. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que la quantité utilisée de soufre est suffisante pour produire une huile polyinsaturée sulfurée contenant au moins environ 0,1 zen en poids de soufre sur la base de son propre poids. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et l'huile sulfurée contenant des cristaux de soufre précipités pendant le refroidissement est séparée desdits cristaux. 7. Procédé suivant la revendication 6,caractérisé par le fait que les cristaux de soufre sont remis en partie ou en totalité dans le liquide dans lequel on les laisse se dis- soudre lentement. 8 A titre de produit industriel nouveau, le produit de réaction entre du soufre sublimé et une huile polyinsaturée. 9. Composition stérile, caractérisée par le fait qu'elle renferme une huile polyinsaturée sulfurée au soufre sublimé, contenant au moins environ 0,1 et notamment 1 % en poids de soufre sur la base du poids de l'huile, ladite composition étant avantageusement enfermée dans une capsule soluble qui convient pour l'administration par voie orale.