Brevet FR2252089A1 — publié le 19750620

L'invention est relative à de nouveaux dérivés de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentane, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R~et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun I'hydrogène ou un groupe alcoyle ou bien, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un hétérocycle saturé a cinq ou six chainons pouvant contenir un autre hétéroatome; R" est I'hydrogène ou un groupe méthyle; et n est un nombre entier de 1 à 3. L'invention comprend aussi les sels d'addition des composés de formule (I) formés avec des acides minéraux (chlorhydrique, sulfurique, etc) ou organiques (citrique, maléique, acétique, etc). Les groupes alcoyle de R et R' sont, par exemple, des groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n.butyle, sec.butyle, isobutyle, etc. Parmi les groupes hétérocycliques, on citera par exemple les groupes pyrrolidino, pipéridino et morpholino. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précitée, caractérisé en ce qu'on fait réagir, suivant la réaction de Grignard, de la bis-(méthylènedioxy 3,4--phényl)-1,5 pentanone-3 avec un halogénure de dialcoylaminoalcoyle de formule dans laquelle R, R', R" et n ont les significatiors données cidessus et Hal est un halogene, et on déshydrate le carbinol qui se forme obtenant ainsi le produit dé déshydratation correspondant que l'on hydrogène ensuite pour obtenir le dérivé de formule (I). Pour la réaction de Grignard ci-dessus, on utilise de préfé rence un dérivé de formule (II) dans laquelle Hal est le Chlore. Les carbinols peuvent être déshydratés au moyen d'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, de bisulfate de potassium ou d'acides sulfoniques; il est toutefois préférable d'effectuer la réaction au moyen d'acide chlorhydrique en solution hydroalcoolique. Les produits ainsi obtenus sont facilement isolés et purifiés en préparant leurs sels avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, citrique, maléique ou acé- tique. Pour obtenir les produits de déshydratation, il n'est pas nécessaire d'isoler d'abord les carbinols correspondants; on peut effectuer la déshydratation directement sur le mélange obtenu à partir de la réaction de Grignard. Les réactions mises en oeuvre peuvent être schématisées comme suit Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation des dérivés de l'invention. EXEMPLE 1; Préparation de la bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl) 1,5 pentanone-3 Une solution de 137 g de dipipéronylidèneacétone dans 1,5 1 d'acétone est hydrogénée en présence de 25 g de catalyseur au palladium à la température et la pression ambiantes, pendant deux heures. On filtre le catalyseur et on évapore l'acétone sous vide. Le résidu est lavé avec de l'éther de pétrole et filtré. Le produit obtenu est blanc; son point de fusion est de 59 C. EXEMPLE 2. Préparation du bis- (méthylènedioxy-3 '4 phényi)-1,5 hydroxy-3 dlméthylaminoPropyl-3 pentane. On prépare d'abord le composé de Grignard avec 1,5 g de magnésium et 7 g de chlorure de diméthylaminopropyle dans 100 ml d'éther sulfurique anhydre La réaction est démarrée à l'aide de deux gouttes de bromure d'éthyle; on agite le mélange pendant trois heures jusqu'à ce que presque tout le magnésium soit consommé. Après, on ajoute goutte à goutte une solution de 19,6 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényi)-1,5 pentanone-3 anhydre dans 100 ml d'éther sulfurique anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on agite pendant trois heures à 40-500C; le mélange est refroidi et versé dans 300 ml d'une solution saturée de NH4Cl. On sépare les deux phases et on évapore la phase organique, séchée sur Na2S04 anhydre. Le résidu obtenu est dissous dans l'acétone, filtré et additionné de iO g d'acide citrique. Au bout de peu de temps, le citrate du produit nommé dans le titre précipite sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 143-1450C. Analyse pour C30H39N012 P.M. = 605 C % H % N % Calculé : 59 > 50 6,45 2,31 Trouvé : 59,45 6,43 2,27 EXEMPLE 3. Préparation du bis- (méthylènedioxv-3 ,4 phényl)-1,5 diméthylaminopropyl-3 pentane. On a fait bouillir au reflux 18 g du produit obtenu à l'exem- ple 2 avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant deux heures. On refroidit, dilue avec de l'eau, alcalinise avec NaOH et enfin agite avec de l'éther sulfurique. Après la séparation des phases, la phase organique, séchée sur Na2S04, est évaporée. Le résidu est dissous dans 100 ml d'alcool éthylique; on ajoute 3 g de catalyseur au palladium et le mélange est hydrogéné à 40oC et à pression ambiante pendant trois heures. On filtre le catalyseur et on évapore l'alcool; le résidu est dissous dans 100 ml d'éther sulfurique et additionné de 10 g d'acide de citrique dissous dans 50 ml d'acétone. Il se forme tout de suite un produit blanc qu'on recristallise dans l'alcool éthylique. On recueille ainsi le citrate du produit nommé dans le titre sous forme d'une poudre blanche ayant un poin-t de fusion de 117 il 90C. Analyse pour C30H30N 11 P.M. = 589 C % H H jwGb Calculé : 61,12 6,62 2,38 Trouvé : 61,15 6,51 2,32 EXEMPLE 4. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl )-i, 5 pipéridinopropyl-3 pentane. On prépare d'abord le composé de Grignard avec 1,5 g de magnésium et 9,4 g de chlorure de pipéridinopropyle dans 100 ml d'éther sulfurique anhydre. Après, on ajoute une solution de 19,6 g de bis-(méthylènedioxy -3,4 phényl)-1,5 pentanone-3 anhydre dans 100 ml d'éther sulfurique anhydre et on agite pendant trois heures à 40-500C. Le mélange est refroidi et versé dans 200 ml d'acide chlorhydrique à 10 cw. On sépare les deux phases et on fait bouillir la phase aqueuse pendant trois heures -et ensuite on la dilue avec de l'eau, ou l'alcalinise, et on l'agite avec de l'éther sulfurique. Après la séparation des phases, la phase organique, séchée sur Na2S04, est évaporée. Le résidu est hydrogéné selon le mode opératoire de l'exemple 3 Le citrate du produit nommé dans le titre fond à 64-660C. Analyse pour C33H43N011 P.M. = 629 C % H % H ', N % Calculé : 62,96 6,84 2,23 Trouvé : 62,73 6,86 2,21 EXEMPLE 5. Préparation du bis- (méthylènedioxy-3, 4 phényl ) 1,5 diéthylaminopropyl-3 pentane La préparation est effectuée selon le meme mode opératoire que dans les exemples précédents en utilisant le chlorure de diéthylaminopropyle. Le produit obtenu après la réaction de Grignard, non purifié, est déshydraté et hydrogéné selon le mode décrit. Le citrate du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)diéthylamino- propyl-3 pentane a un point de fusion de 98-990C. Analyse pour C32H43N011 P.91. = 617 C % H N % Calculé : 62,24 6,97 2,27 Trouvé : 62,31 7,13 2,28 EXEMPLE 6. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 Cdiméthylamino-3 méthyl-2 proPyl)-3 pentane Le citrate de ce produit, obtenu selon le mode opératoire des exemples précédents, a un point de fusion de 74-760C. Analyse pour C31II41N011 P.M. = 603 C % H % N % Calculé : 61,69 6,79 2,32 Trouvé : 61,63 6,81 2,32 Les résultats de l'étude pharmacologique effectuée sur les dérivés de l'invention ont montré que ceux-ci ont une activite myolytique remarquable, en général plus élevée que celle de la papavérine. Ils présentent aussi une activité parasympathicolytique, antihistaminique, antisérotonine et anesthésique locale. On donnera ci-après, à titre d'exemple, quelques résultats dt- essais effectués sur le produit de l'exemple 3, parfaitement représentatif de la famille des dérivés de formule (I). Les DEfo capables d'inhiber "in vitro" la contraction provoquée par BaCl2, l'acétylcholine ou l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye sont Contraction provoquée par DE50 # /ml 2,75 BaCl2 (papavérine .HCl=6 , 4 #/ml) (papavérine.HCl=6,4 #/ml) Acétylcholine 2,25 Histamine 1,65 5-hydroxytriptamine 2,25 La DL50 par voie intrapéritonéale chez la souris est 121,7 mg/ kg (papavérine.HCl = 127,4 mg/kg). Les produits de l'invention ont une faible toxicité etv sont bien tolérés. Ils sont utilisåbles en thérapeutique en particulier pour le traitement des états spasmodiques de la musculature lisse. L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant notamment une action myolytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) précitée ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci formé avec un acide minéral ou organique. Le principe actif est généralement associé à un véhicule thérapeutiquement acceptable. Le médicament est administrable par voie orale sous forme de comprimés, gélules, capsules, dragées, sirop ou gouttes; par voie rectale sous forme de suppositoires; par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables; par voie locale sous forme de pommades, collyres, gouttes nasales et otologiques; et enfin par voie inhalatoire sous forme d'aérosol. - REVENDICATIONS. 1 - Dérivés de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentane de formule dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou bien, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un hétérocycle saturé à cinq ou six chainons pouvant contenir un autre hétéroatome; R" est l'hydrogène ou un groupe méthyle-; et n est un nombre entier de 1 à 3; et leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques. 2 - Bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1 ,5 diméthylaminopropyl-3 pentane et ses sels d'addition avec des acides. 3 - flis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 diéthylaminopropyl-3 pentane et ses sels d'addition avec des acides. 4 - Bis- (méthylènedioxy-3, 4 phényl)-1,5 pipéridinopropyl-3 pentane et ses sels d'addition avec des acides. 5 - Bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1 ,5(diméthylamino-3 méthyl-2 propyl)-3 pentane et ses sels d'addition avec des acides. 6 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, suivant la réaction de Grignard, de la bis-(méthylènedioxy-34 phényl)-1,5 pentanone-3 avec un halogénure de dialcoylaminoalcoyle de formule dans laquelle R, R', R" et n ont les significations données à la revendication 1, et Hal est un halogène, de préférence le chlore, et on déshydrate le carbinol qui se forme, obtenant ainsi le produit de déshydratation correspondant que l'on hydrogène ensuite pour obtenir le dérivé de formule (I). 7 Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation au moyen d'acide chlorhydrique, diacide sulfurique, d'acide phosphorique, de bisulfate de potassium ou d'un acide sulfouique. 8 - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation directement sur le mélange provenant de la réaction de Grignard. 9 g - Médicament ayant notamment une action myolytique, caracté- risé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci formé avec un acide minéral ou organique.