Brevet FR2266516A1 — publié le 19751031

La présente invention a pour objet des nouveaux peptides à activité biologique, leur procédé de préparation et leurs applications. Les peptides hypothalamiques TRH et LH-RH, dont la structure est connue, se distinguent par une spécifité de constitution élevée. De manière surprenante la Demanderesse a trouvé que ce nTest pas le cas pour un autre facteur hypothalamique qui n T a été découvert que récemment, à savoir la somatostatine (GIP, SRIP) répondant à la formule I (I) H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Il 12 13 14 Ainsi il est possible de modifier les amino acides 1-2, 4, 5, 9 et 14 dans ce peptide sans qu'il y ait une réduction de 11 effet biologiques des composés. Au moyen d'une substition appropriée on obtient même de nouveaux peptides à activité accrue et surtout prolongée. La présente invention a aussi pour objet des peptides répondant à la formule générale II X-CH-CO-W-V-Phe-Phe-Trp-W-Thr-Phe-Thr-Ser-NH-CH-Y (II) t ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ I CH2-S S-CH2 dans laquelle X désigne H, ss-Ala-NH, (a-méthyl)-Ala-NH, D-Ala-NH, D-Ala-Gly-NH, ss-Ala-Gly-NH, Ala-D-Ala-NH, les groupes a-amino présents pouvant porter un radical alcanoyle ou alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, v peut être l'asparagine ou l'alanine, W peut être la lysine ou l'ornithine, et Y représente H, COOH, CONH2, CONHR ou CONR2, R étant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et les deux substituants R pouvant représenter ensemble un radical tétraméthylène ou pentaméthylène. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques pour l'administration par voie parentérale ou intranasale des peptides répondant à la formule générale Il La présente invention a de..rlus pour objet un procédé de préparation de ces peptides, procédé caractérisé en ce que l'on condense un peptide protégé répondant à la formule III avec un peptide protégé répondant à la formule IV dans lesquelles B désigne un radical benzyle ou 4-methoxybenzyle, et un groupe carboxylique éventuellement présent est protégé par du benzyle, des groupes hydroxyliques sont protégés entièrement ou partiellement par des radicaux benzyle, et des groupes amino sont protégés par des radicaux benzyloxycarbonyle le cas échéant substitués par du chlore, on sépare les groupes protecteurs par traitement avec de l'acide fluorhydrique ou avec du sodium dans de l'ammoniaque liquide et l'on prépare, à partir du composé bismercapto formé, le disulfure cyclique répondant à la formule générale II par oxydation et/ou déshydrogénation avec de l'air, à pH alcalin ou avec du ferricyanure de potassium. Comme agent de condensation on utilise avantageusement du dicyclohexyl-carbodiimide (DCCI) en présence d'un composé N-hydroxylique. Conviennent, par exemple, le N-hydroxy-succinimide (HONSu), le l-hydroxybenzotriazole (HOBt) ou 3-hydroxy-4-oxo-3,4dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOOBt), mais d'autres composés N-hydroxyliques décrits dans la littérature des synthèses de peptides comme additifs au DCCI conviennent également. Comme solvants, on se sert, par exemple, du diméthylformamide, du diméthylacétamide, de la N-méthylpyrrolidone, de l'hexaméthyl phosphorotriamide ou du diméthylsulfoxyde. Pour effectuer la réaction, par exemple on dissout lesdeux peptides protégés dans un des solvants mentionnés, on ajoute alors environ 1 à 2 moles du composé N-hydroxylique et ensuite on ajoute de 1,0 à environ 1,5 mole de DCCI. La température réactionnelle n'est pas critique, cependant il est avantageux d'ajouter du DCCI de manière habituelle à température basse, de maintenir cette température pendant quelque temps et d'achever la réaction à la température ambiante ou à une température faiblement élevée. Lors de la préparation des peptides de l'invention, il est évidemment possible de préparer d'autres fragments et de les faire condenser l'un avec l'autre de manière connue. Le procédé de l'invention représente seulement une variante particu lièrement avantageuse et économique. On peut également appliquer les procédés répétitifs connus, dans lesquels l'amino acide Cterminal de cystéine ou le cas échéant de sérine est lié à un support de pplystyrène réticulé à la manière d'un ester benzylique ou est estérifié avec les groupes hydroxyliques d'un polyéthy lène glycol ou d'un polypropylène glycol.Après -la synthèse, la séparation du support est-effectuée en commun avec la séparation des autres groupes protecteurs, ou bien par une hydrolyse, une aminolyse ou le cas échéant une ammonolyse. Comme groupes protecteurs-N séparables dans le cas de la séparation avec de l'acide fluorhydrique on mentionnera des groupes protecteurs tert.alkyloxycarbonyle, spécialement des groupes protecteurs tert.butyloxycarbonyle.L'oxydation des composés bis-mercapto pour donner les disulfures cycliques répondant à la formule II est effectuée de manière connue autant que possible en solution diluée soit par de l'air que l'on fait passer pendant de 2 à 4 journées en milieu alcalin, de préférence à un pH environ 7,5 à 9, ou en milieu sensiblement neutre par du ferricyanure de potassium. Les deux méthodes sont déjà connues pour la synthèse de l'oxytocine. Dans le cas présent, on obtient également à côté des monomères des dimères et des polymères qui sont éliminés de manière connue par des méthodes chromatographiques, telles que sont décrites, par exemple, dans "Biochem. -Biophys. Res. Commun. 54" (1973), page 234. Les peptides de 1'invention inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance de l'hypophyse. Ils inhibent aussi dans une moindre mesure, la sécrétion d'autres hormones, par exemple de glucagon. Les peptides de l'invention ont environ le même spectre d'activité que la somatostatine naturelle. Comme l'hormone de croissance et aussi le glucagon sont des antagonistes de l'insuline, les peptides répondant à la formule générale II conviennent surtout au traitement du diabète dans des cas où il y a un niveau élevé d'hormone de croissance dans le sang. Les composés de l'invention présentent l'avantage par rapport à la somatostatine naturelle d'une activité accrue et surtout d'une durée d'activité prolongée. Cette supériorité se manifeste, par exemple, par le fait que l'on n'a besoin que de 20 à 60% du poids du peptide naturel afin d'obtenir le même effet biologique. Les compositions pharmaceutiques contiennent, selon le mode d'application, par dose environ 0,1 à 20 mg d'un des composés de l'invention. Des préparations pour l'administration par voie parentérale contiennent, en plus, un tampon, par exemple, un tampon de phosphate qui doit maintenir la valeur pH entre environ 3,5 et 7, et en outre du chlorure de sodium, du mannitol ou du sorbitol pour l'ajustage de l'isotonie. Les préparations peuvent être présentes sous la forme lyophilisée ou en solution. Des solutions cqntiennent un additif antibactérien, par exemple, de 0,2 à 0,3% d'ester d'acide 4-hydroxy-benzolque. Si l'on veut accroître encore l'activité déjà prolongée des composés de l'invention, on peut utiliser un additif à effet retard. Comme additif de cette sorte conviennent, par exemple, jusqu'à environ 5% en poids de phosphate de polyphlorétine préparé selon le brevet allemand NO 929 664, exemples 1, 4 et 5, par rapport au volume final de la solution. On peut également ajouter, le cas échéant, jusqu'a environ 5% en poids aussi d'un dérivé de gélatine préparé selon le brevet allemand nO 1 118 792 ou 1 155 134, exemple 1, qui a été mélangé avec du diisocyanate ++ d'hexaméthylène.Conviennent également de 0,1 à 1% de zinc en combinaison avec de 0,5 à 5% de protamine (par exemple sous forme de sulfate), la dernière préparation étant présente sous forme de solution d'un pH allant de 3,5 à environ 6,5 ou de suspension ayant un pH allant d'environ 7,5 à 8,0. On obtient une préparation à effet intranasal, par exemple, en dissolvant des peptides répondant à la formule II et/ ou leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables dans une solution aqueuse tampon ayant une valeur pH allant de 4 à 7,2 et en ajoutant alors une substance produisant l'isotonie. On ajoute à la solution aqueuse avantageusement un adhésif polymère et/ou un agent de conservation. Comme sels physiologiquement acceptables conviennent, par exemple, l'acétate, le citrate, les halogénures, le phosphate ou le sulfate. Comme tampons on peut utiliser, par exemple, des tam pons de phosphate, d'acétate ou de citrate. Des adhésifs polymè res convenables sont la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique ou l'éther de cellulose. En fonction du dosage de ces substances adhésives on obtient la préparation sous forme d'une solution aqueuse ou bien sous forme de gelée. La viscosité des gouttes à l'application nasale doit être entre 30 et 300 cP. On obtient une telle viscosité, par exemple, en ajoutant de 5 à 15% de poly vinylpyrrolidone avec une valeur K allant d'environ 85à 95 ou en ajoutant de 0,5 à 1,5% de méthylcellulose avec un degré de substitution moyen d'environ 1,5 et une viscosité allant de 2700 à 4000 cP.Si l'on veut obtenir la préparation aqueuse de peptides répondant à la formule II et/ou de leurs sels sous la forme d'une gelée, la teneur en méthylcellulose mentionnée ci-dessus, par exemple, est de 1,5 à 3%. Comme agents de conservation, on peut utiliser des composés d'ammonium quaternaires, du trichloroisobutanol, de l'alcool benzylique ou un ester de l'acide p-hydroxybenzoque, seuls ou en combinaison l'un avec l'autre. Comme dosage des agents de conservation, on peut utiliser une proportion allant de 1 à 2% pour l'alcool benzylique, d'environ 0,2 à 0,3% pour un ester d'acide p-hydroxybenzolque et 0,4% pour le chlorbutanol. Comme substances produisant l'isotonie conviennent, à côté des tampons, par exemple du mannitol, du sorbitol et du chlorure de sodium. Comme dose unitaire, on utilise de 0,1 mg à 20 mg de peptide, de préférence de 0,5 à 5 mg. Cette dose unitaire est contenue dans environ 0,05 ml pour les solutions aqueuses, et dans environ 0,05 g pour des gelées. On met les solutions aqueuses dans des petits flacons en verre ou en matière plastique garnis d'une pipette ou d'un compte-gouttes, ou dans des flacons pour pulvérisation. Une forme de présentation préférée est un récipient à gaz comprimé. Un petit récipient à air comprimé en verre ou en métal est rempli avec la préparation de l'invention, à raison de 10 à 80% de son volume, le récipient est fermé par une soupape appropriée de manière connue, et ensuite on introduit un gaz inerte, tel que l'azote ou l'argon, jusqu'à une pression d'environ 8 kg/cm2. Si l'on utilise comme soupape de prise une soupape de dosage, on peut obtenir, par chaque opération de la soupape, chaque fois une quantité déterminée constante. Pour une applica tion plus facile on peut munir la soupape d'un applicateur pour le nez et/ou d'une tuyère dite "mechanical break up". Des gelées sont mises, par exemple, dans des tubes en matière plastique ou dans des tubes en aluminium ou en étain pur qui sont revêtus en dedans par un vernis protecteur. Des petits récipients en matière plastique, par exmmple en polyéthylène, sont également rationnels pour contenir des doses unitaires des solutions ou des gelées. Des préparations à effet intranasal peuvent contenir les peptides de l'invention également sous la forme d'une suspension huileuse ou d'un onguent contenant de la graisse. On obtient ces préparations a) en mettant en suspension un peptide répondant à la formule II ou ses sels dans une huile, le cas échéant, en ajoutant des substances tensio-actives ayant une valeur BLH (BLH balance lipophile hydrophile) inférieure à 10 et, le cas échéant, en ajoutant du stéarate d'aluminium comme agent de gonflement, ou b) en mettant en suspens ion des peptides répondant à la formule II ou leurs sels dans une base de graisse étalable molle, le cas échéant, en ajoutant une substance tensio-active ayant une valeur BLH inférieure à 10, ou c) en préparant un onguent sous forme d'émulsion à partir d'une base de graisse étalable molle, d'une substance tensio-active ayant une valeur BLH inférieure à 10, et de la solution de peptides répondant à la formule II ou d'un de leurs sels dans de l'eau. Les préparations peuvent aussi contenir un agent de conservation. Comme sels physiologiquement acceptables on mentionnera, par exemple, l'acétate, les halogénures, le citrate, le phosphate et le sulfate. Comme véhicule pour des gouttes huileuses pour application nasale contenant des peptides de la formule II, on utilise des agents de mise en suspension non aqueux pharmacologiquement acceptables qui sont tolérés par la membrane pituitaire. Conviennent des esters d'acides gras saturés ou non-saturés ayant de 8 à 18 atomes de carbone avec des alcools -mono- et polyvalents, des alcools gras liquides et des esters d'alcools gras avec des acides gras, ainsi que des huiles végétales naturelles. On peut également utiliser des paraffines liquides. Comme substances tensio-actives ayant une valeur BLH inférieure à 10 on citera, par exemple, des esters d'acide gras de glycérine, de sorbitane ou de pentaérythritol. On peut améliorer la propriété adhésive des gouttes huileuses pour application nasale contenant des peptides de formule II sur la membrane pituitaire au moyen d'agents de gonflement, tel que du stéarate d'aluminium. La viscosité de ces gouttes à l'application nasale épaissies contenant des peptides de formule II doit être comprise entre 50 et 300 cP. On arrive à ce but, par exemple, en ajoutant de 2 à 5% d'un mélange de di- et mono-stéarates d'aluminium (par exemple, l'Alugel (R > 44 M, Barlocher GmbH, München). Des bases appropriées pour des onguents pour application nasale contenant des peptides répondant à la formule II sont des paraffines, des esters d'acides gras saturés et nonsaturés avec des alcools polyvalents, des alcools gras, des esters à base d'alcools gras avec des acides physiologiques, tels que l'acide citrique, et des cires, et leurs mélanges, ces substances étant anhydres pharmacologiquement acceptables et tolérées par la membrane pituitaire bien étalables, molles, et le cas échéant, sous la forme de mélanges-de composés solides et liquides. On peut également utiliser des graisses hydratées et acé tylées au sens le plus large.Dans ce cas, on a aussi obtenu de bons résultats en ajoutant des substances tensio-actives ayant une valeur BLH inférieure à 10, par exemple, un ester d'acide gras de sorbitane ou de la lanoline et ses dérivés. On prépare des onguents pour application nasale sous forme d'une émulsion- coiitenant des peptides appropriés de formule II en utilisant comme produits de départ les mêmes bases et émul- sifiants que pour les onguents gras anhydres. Cependant, ils contiennent jusqu'à 70% d'eau, de préférence jusqu'à 40%. Comme agents de conservation, on peut utiliser des composés d'ammonium quaternaires, de l'alcool benzylique ou des esters d'acide p-hydroxybenzoïque, seuls ou en combinaison l'un avec l'autre. Comme dosage des agents de conservation, on utilisera de 1 à 2% pour l'alcool benzylique et d'environ 0,1 à 0,3% pour les esters d'acide p-hydroxybenzolques. La dose unitaire de peptides répondant à la formule II est comprise entre 0,1 mg et 20 mg, de préférence entre 0,5 et 5 mg. Cette dose unitaire est contenue dans de 0,05 à 0,1 g de la préparation selon l'invention. On peut remplir les suspensions huileuses dans des flacons en verre ou en matière plastique. Des petits récipients en matière plastique ou des capsules en gélatine sont également rationnels pour contenir une dose unitaire. Une forme de présentation préférée pour une préparation huileuse pour l'application nasale- contenant des peptides de formule II est un récipient à gaz comprimé.On remplit de 0,5 à 5,0 g d'une suspension huileuse contenant des peptides de formule II dans un récipient à air comprimé ayant une capacité de 12 ml et on la mélange avec de 5,0 à 9,5 g d'un mélange de gaz propulseur liquéfié miscible avec le véhicule huileux, selon le procédé de remplissage à froid avant de fermer le récipient avec une soupape appropriée ou bien selon le procédé de remplissage sous pression. après avoir fermé le récipient-avec une soupape appropriée. Des agents propulseurs préférés sont le trichlorofluorométhane (Frigen(R)ll), le dichlorofluorométhane (Frigen (R) 12), le 1,1,2,2-tétrafluorodichloroéthane (Frigen (R)114) et le 1,2,2-trifluorotrichloroéthane (Frigen (R) 113). On ne peut pas utiliser le Frigen(R) 11 et li Frigen (R) 114 seuls. I1 faut ajouter du Frigen 12 afin d'augmenter la pression. Convient également le chlorodifluorométhane (Frigen (R) 22). Un mélange de gaz propulseur utilisé de préférence consiste en de 40 à 60 parties en poids de Frigen 12 et de 60 à 40 parties en poids de Frigen (R)114. Si l'on utilise comme soupape de prise une soupape de dosage, on peut obtenir par chaque opération de la soupape, chaque fois une même quantité déterminée. Afin d'obtenir une application plus facile, on munit la soupape d'un applicateur approprié pour le nez. On remplit les onguents dans des tubes en aluminium ou en étain pur, ou bien en une matière plastique appropriée, qui sont revêtus en dedans par un vernis protecteur. Les exemples qui suivent illustrent la préparation des peptides de l'invention et les compositions thérapeutiques pour l'administration par voie parentérale ou intranasale. EXEMPLES Pour les amino acides et les groupes protecteurs on utilise des abréviations habituelles dans la chimie des peptides. D'autres abréviations ont été spécifiées ci-dessous DCCI dicyclohexylcarbodiimide HOBt l-hydroxybenzotriazole HOOBt 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine Ibu acide a-aminoisobutyrique (a-méthyl-alanine) OPcp ester pentachlorophénylique OTcp ester trichlorophénylique EXEMPLE 1 ss-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 a) Z-Cys(Bzl) -ONb On chauffe à reflux, pendant 14 heures, tout en agitant, dans de l'acétate d'éthyle, 203 g (0,6 mole) de Z-Cys(Bzl)-OH, 194 g (0,9 mole) de bromure de 4-nitrobenzyle et 126 ml (0,9 mole) de triéthylamine, et on filtre la solution à l'état encore chaud. On lave le filtrat successivement avec de lleau, avec du HCl lN, KHCO3 2N et de l'eau, on le sèche sur du Na2 SO4 et on concentre sous vide. On ajoute alors 200 ml de ligroine, on sépare le pré cipité par filtration et on le recristallise dans du méthanol. Après le séchage sur du P205 on obtient un rendement de 164 g (57), point de fusion 98 - 990C. b) H-Cys(Bz1)-ONb HBr On dissout 48,15 g (Q,1 mole) de Z-Cys(Bzl)-ONb dans 350 ml de HBr/acide acétique glacial. Au bout d'environ 25 minutes, le produit précipite partiellement. On le précipite avec 1 litre d'éther au bout d'encore 30 minutes, on filtre les cristaux, on les lave avec de l'éther et on les sèche sur du P205. Rendement : 37,3 g (88%) ; point de fusion : 1560C. 20 [a] D = -24,9 (c = 1, méthanol) c) Boc-Ser(Bzl) -Cys (Bzl) -ONb On dissout 23,6 g (80 millimoles) de Boc-Ser(Bzl)-OH, 36,2 g (80 millimoles) de H-Cys(Bzl)-ONb HBr, 10,8 g (80 millimoles) de HOBt et 9,85 ml (80 millimoles) de N-éthylmorpholine dans 350 ml de diméthylformamide. On ajoute, à OOC, 16,6 g (80 millimoles) de DCCI, on chauffe le mélange à la température ambiante, et on sépare par filtration la solution au bout de 15 heures de l'urée précipitée.On concentre alors la solution sous vide jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec une solution de XHSO4 à 5% glacée, avec du KHCO3 2N et de l'eau, et on sèche le produit sur du Na2SO4, on l'évapore et recristallise le résidu dans du méthanol. Rendement : 40,5 (78%) - -20 a a D = - ' = 1, dioxanne) d) H-Ser(Bzl) -Cys (Bzl) -ONbHCl On dissout 7,0 g du composé Boc dans 50 ml de HCl 3N dans du dioxanne. Au bout d'une heure on précipite le produit réactionnel avec 500 ml d'éther et on le sépare par filtration. Après lavage avec de l'éther et séchage sous vide on obtient un rendement de 5,2 g. Le composé est presque chromatographiquement pur. e) Boc-Thr(Bzl) -Ser (Bzl) -Cys (Bzl) -ONb On mélange 5,1 g (9,1 millimoles) de H-Ser(Bzl)-Cys (Bzl)-ONb'HC1, 3,9 g (10 millimoles) de Boc-Thr(Bzl)-OH, 1,35 g (10 millimoles) de HOBt et 1,17 ml (9,1 millimoles) de N-éthylmorpholine dans 40 ml de diméthylformamide à OOC avec 2,2 g (10,6 millimoles) de DCCI. On agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante, et on le sépare de l'urée par filtration, on l'amène à siccité sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution successivement avec du KHSO4 à 5% (glacé), du NaHCO3 1N et de l'eau, on sèche le produit sur du Na2SO4, on le porte à siccité et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. Rendement : 6,4 g (87%), point de fusion : 1060C / a-/ 20 = 4,80 (c = 1, chloroforme) D f) H-Thr(Bzl)-Ser(Bzl) -Cys.(Bzl) -ONb.HCl On dissout 3,0 du composé Boc dans 30 ml de KC1 3N dans du dioxanne. Au bout d'une heure on précipite avec de l'éther, on filtre le précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide sur du P205. Rendement : 2,7 g , point de fusion : 179 à 1800C. chromatographiquement pur. g) Z-Thr-Phe-OMe On dissout 25,3 g (0,1 mole) de Z-Thr-OH, 21,6 g (0,1 mole) de H-Phe-OMe.HCl et 13,5 g de HOBt dans 500 ml de DMF. On ajoute 12,8 ml (0,1 mole) de N-éthylmorpholine et 22 g (1,06 mole) de DCCI, on agite le tout pendant 5 heures, on sépare de l'urée par filtration et concentre le produit sous vide jusqu'à siccité.On dissout la résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave comme il a été décrit ci-dessus, on le sèche sur du sulfate de sodium et on élimine l'acétate d' éthylepar distillation. On triture le résidu avec de l'éther. Rendement : 39,5 g (83%) ; point de fusion : 104 à 106 C. h) H-Thr-Phe-OMe-tosylate On hydrogène catalytiquement, en présence de palla dium,, à une valeur pH constante (4,5), 35 g du composé Z dans 350 ml de méthanol en ajoutant de l'acide toluène sulfonique méthanolique 2N. Après 11 hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration et on distille le méthanol sous vide. Résidu résineux. i) Boc-Lys(Z) -Thr-Phe-OMe On dissout 36 g (80 millimoles) de H-Thr-Phe-OMe-to- sylate, 30,5 g (80 millimolest de Boc-Lys(Z)-OH et 10,8 g (80 millimoles) de HOBt dans 350 mI de DMF. On ajoute 11 ml (86 millimoles) de N-éthylmorpholine et 17,6 g (86 millimoles) de DCCI et on agite le tout pendant la nuit à la température ambiante. On sépare alors l'urée par essorage et on distille le solvant sous vide. Le traitement ultérieur est effectué comme il a été décrit dans l'exemple le). Recristallisation dans 120 tal de méthanol + 100 ml d'eau. Rendement : 36,4 g (71%), point de fusion : 86 à 870C. k) H-Lys(Z) -Thr-Phe-OMeHCl On sépare le groupe Boc de 34,6 g de composé Z, comme à l'exemple ld. Rendement : 29,4 g. Presque- homogène chromatographiquement ; à côté d'un peu d'urée on trouve de 1 à 2% d'un composé ayant une valeur Rf inférieure, composé dans lequel aussi le groupe Z a peut être été séparé. 1) Boc-Trp-Lys(Z)-Thr-Phe-OMe On dissout 17,3 g (57 millimoles) de Boc-Trp-OH, 29,4 g (51 millimoles) e H-Lys(Z)-Thr-Phe-OMe.HCl et 7,7 g (57 millimoles) de HOBt dans 280 ml de DMF. On ajoute 7,25 ml (56 millimoles) de n-éthylmorpholine et 12,3 g (60 millimoles) de DCCI et on opère ensuite comme il a été décrit dans l'exemple li). Rendement après la recristallisation dans le mélange éthanol/eau 37,5 (89%), point de fusion ; 105 à 1150C. m) Boc-Trp-Lys(Z) -Thr-Phe-OH On dissout 16,6 g (20 millimoles) de l'ester méthylique dans un mélange constitué par 80 ml de dioxanne, 50 ml de méthanol et-20 ml d'eau. On ajoute alors, goutte à goutte, 21,9 ml de NaOH 1N en tout, à pH constant (12,5), ensuite on ajuste la valeur pH, après avoir fini la saponification, à 7,4 au moyen de HC1 1N, on filtre et distille les solvants sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau. On l'acidifie avec du HC1 1N à une valeur pH de 2,2, on filtre alors le précipité et on le lave avec de l'eau. Rendement après le séchage sous vide sur du P205 : 14,6 g (90%), presque homogène chromatographiquement, on ne trouve que 1-2% d'ester non saponifié. n) Boc-Trp-Lys (Z) -Thr-Phe-Thr(Bzl) -Ser(Bzl) -Cys (Bzl) -ONb On dissout 8,3 g (10 millimoles) de Boc-Trp-Lys(Z) Thr-Phe-OH, 7,5 g (10 millimoles) de H-Thr(Bzl)-Ser-(Bzl)-NB.HCl et 2,7 g (20 millimoles) de HOBt dans 50 ml de DMF. On ajoute 1,3 ml (10 millimoles) de N-éthylmorpholine et 3,1 g (15 millimoles) de DCCI et on agite le tout pendant la nuit à la temperature ambiante. Alors on sépare par essorage la solution de l'urée précipitée et on précipite le peptide du filtrat avec 500 ml d'éther. On le fait bouillir avec un peu d'éthanol, et après refroidissement on le sépare par filtration, on le lave alors avec un peu d'éthanol froid et on le sèche sous vide sur du P205. Rendement : 12 g (79%). Chromatographiquement homogène. o) Boc-Trp-Lys(Z) -Thr-Phe-Thr (Bzl) -Ser (Bzl) -Cys (Bzl) -NH2 On dissout 12 g de l'ester nitrobenzylique broyé finement dans 200 ml d'ammoniaque liquide et on conserve le mélange dans un récipient sous pression pendant la nuit. On laisse évaporer l'ammoniaque et on triture le résidu avec de l'éther. On reconnaît la conversion en l'amide à la réduction de 11 extinction polaire à 275 nm, à la valeur du tryptophane. p) H/Trp-Lys (Z) -Thr-Phe-Thr(Bzl) -Ser(Bzl) -Cys- (Bzl) -NH2. HCl On dissout 10 g du composé BOC + 3 g de thiophénol dans 80 ml de HCl 6N,/dioxanne et on distille le solvant après un séjour de 15 minutes à la température ambiante sous vide presque complètement. On mélange le résidu avec de l'éther isopropylique, on l'essore et on le lave avec de l'éther.' Rendement : 8,7 g. q) Z-Phe-Phe-OBut On ajoute, en refroidissant à OOC, 79,2 g (0,2 mole) de Z-Phe-ONSu à 48,6 g (0,22 mole) de H-Phe-OBut dans 300 ml de DMF. Après un séjour de 3 heures à la température ambiante on distille le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acé- tate d'éthyle, On le lave successivement avec du KHSO4 à 5% glacé, du NaHCO31 IN et de l'eau, on le sèche sur du Na2SO4 et on distille l'acétate d'éthyle. On sèche le résidu sur du P 205 sous vide. Rendement : 84,5 g (84%) - - 20= -17,30 (c = 1, méthanol) D a/ D r) H-Phe-Phe-OBut.HCl On hydrogène catalytiquement 49 g de Z-Phe-Phe-OBut dans 300 ml de méthanol, en présence de noir de palladium, à un pH de 5, en ajoutant, goutte à goutte, du HCl méthanolique. Au bout de 2 heures la réaction est finie. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le produit jusqu a siccité, et on triture le résidu avec de l'éther. Rendement : 35,8 g ; point de fusion 152 à 1540C (décomposition). s) Z-Asn-Phe-Phe-OBut On agite 40,5 g (0,1 mole) de H-Phe-Phe-OBut .HCl, 38,7 g (0,1 mole) de Z-Asn-ONp et 1,35 g (10 millimoles) de HOBt dans 250 ml de DMF pendant 5 heures. On concentre la solution sous vide jusqu'à siccité, on triture le résidu avec du KHS04 à 5% glacé, du NaHCO3 1N et de l'eau, on le fait bouillir avec de l'éther diisopropylique et on recristallise le produit dans du méthanol et de l'eau. Rendement ; 48 g (78%) ; point de fusion : 1840C. 20 [&alpha;] D = -6,60 (c = 1, acide acétique à 90%). t) H-Asn-Phe-Phe-OBu .HC1 On hydrogene 50 g du composé Z comme à l'exemple lr), et on obtient après le traitement ultérieur 39,8 g du composé chromatographiquement pur. u) Boc-Lys(Z) -Asn-Phe-Phe-OBut On mélange 20,3 g (55 millimoles) de Boc-Lys(Z)-OH, 25,9 g (50 millimoles) de H-Asn-Phe-Phe-OBu .HC1 et 8,4 g (55 mil- limoles) de HOBt dans 250 ml de DMF avec 6,4 ml (50 millimoles) de N-éthylmorpholine et avec 11,3 g de DCCI (50 millimoles). Après avoir agité le tout pendant la nuit, on sépare la solution de l'urée par filtration et on concentre le filtrat sous vide jusqu a siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave le produit successivement avec du KHSO4 à 5% glacé, du NaHCO3 1N et de l'eau, on le sèche sur du Na2 SO4 et pn distille le chlorure de méthylène. On recristallise le résidu solide dans du méthanol et de l'eau et on le sèche sous vide sur du P205. Rendement : 32,1 g (76%) ; point de fusion : 147 à 1490C. Y a 720= -4,90 (c = 1, CHC1-3). v) H-Lys(Z) -Asn-Phe-Phe-OH On dissout 25 g du composé obtenu selon l'exemple lu) dans 250 ml de HC1 fiN/ dioxanne et on précipite la solution avec de l'éther au bout d'une heure. On triture le précipité séché avec du NaHCO3 1H et de l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol à 80%. Rendement : 17 g (83%) ; point de fusion : 218 à 2200C (décomposition). w) Boc-Cys(BzlOMe) -Lys(Z) -Asn-Phe-Phe-OH On agite, à la température ambiante, pendant 2 heures, 15 g (21,7 millimoles) de H-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-OH, 12,8 g (24,6 millimoles) de Boc-Cys(BzlOMe)-OTcp (P. de f. : 124 à 1250C, g a 7D = -41,9 (c = 1, DMF), 3,12 g (24,6 millimoles) de HOBt et 2,78 ml (21,7 millimoles) de N-éthylmorpholine dans 200 ml de diméthylformamide. On acidifie alors le mélange, en refroidissant avec de la glace, ,avec une solution de KHSO4 à 5% et on dilue la solution avec de l'eau.On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau et le sèche sous vide sur du P 205. On fait bouillir le produit séché avec de l'acétate d'éthyle le et on le recristallise dans du méthanol et de l'eau. Rendement : 18,9 g (85,7%) ; point de fusion : 232 à 2350C (décomposition) Z a-7D = -16,9 (c = 1, DMF)* x) H-Cys(BzlOMe) -Lys(Z) -Asn-Phe-Phe-OH On dissout 17 g du composé Boc dans 25 ml d'acide trifluoroacetique, contenant 1% de mercapto-éthanol, tout en refroidissant et on agite le tout pendant 25 minutes à la température ambiante. Alors on précipite, en refroidissant avec de l'éther, un précipité qui est séparé par filtration et lavé avec de l'éther. Alors on le dissout dans un peu de diméthylformamide. On ajuste la valeur pH du produit jusqu a ce qu'il soit neutre au moyen de NaHCO3 1N et on le mélange avec de l'eau. On fait bouillir le précipité après le séchage avec de l'acétate d'éthyle le. Rendement : 13,6 g (88,7%). y) Z-ss-Ala-Gly-OPcp On dissout 2,8 g de Z-ss-Ala-Gly-OH (1 cM) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute à froid 2,9 g (1,1 cmole) de pentachlorophénol et 2,2 g de DCCI, et on agite le tout à 0 C pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 4 heures. On sépare la solution de l'urée par filtration, on la porte à siccité sdls vide, et on fait bouillir le résidu avec de l'isopropanol. Rendement après le séchage du résidu : 4,3 g ; point de fusion : 179 à 1800C. z) Z-8-Ala-Gly-Cys (BzlOMe) -Lys(Z) -Asn-Phe-Phe-OH On agite 5,0 g (5,5 millimoles) de H-Cys (BzlOMe)-Lys(Z)- Asn-Phe-Phe-OH, 3,17 g (6 millimolesl de Z-ss-Ala-Gly-OPcp, 0,74 g de HOBt et 0,71 ml de N-éthylmorpholine dans 40 ml de diméthyl formamide pendant 2 heures. On acidifie le mélange avec une solution de KHIS94 aqueuse à 5%, on précipite avec de l'eau, on filtre le précipité et le lave avec de l'eau. On fait bouillir le produit séché avec du méthanol/éthanol (1 : 1) et on le reprécipite dans du diméthylformamide/éther, on le lave alorsavec de l'éther. Rendement : 5,6 g (86,7%), point de fusion : 208 à 2100C (décomp.) aa) Z-ss-Ala-Gly-Cys(BzlOMe)-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys(Z)-Thr- Phe-Thr (Bzl) S(Bl) -Cys (Bzl) -NH2 On dissout 5,2 g (4,5 millimoles) de Z-B-Ala-Gly-Cys (BzlOMe)-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-OH, 6,0 g (4,55 millimoles) de H Trp-Lys(Z)-Thr-Phe-Thr(bzl)-Ser(Bzl)-Cys(Bzl)-NH2.HCl et 1,23 g (9,1 millimoles) de HOBt dans 150 ml de DMF. On ajoute 1,28 ml (10 millimoles) de N-éthylmorpholine et 1,0 g (4,8 millimoles) de DCCI, et on agite le tout pendant la nuit à la température ambiante. Alors on sépare par filtration la solution de l'urée précipitée, et on porte le filtrat à siccité sous vide.On triture le résidu avec de l'éther, avec du KHSO4 à 5%, du NaHCO3 1N et de l'eau, et on le fait bouillir avec 50 ml de méthanol. Rendement après le séchage : 8,25 g (74%). Le compose est homogène chromatographiquement. r bb) ss-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 triacétate On dissout 2,0 g du composé protégé dans 100 ml d'ami moniaque liquide et on ajoute, au point d'ébullition de l'ammoniaque, du sodium, tout en agitant fortement, en une quantité telle que la couleur bleue est maintenue pendant de 20 à 30 secondes. On décolore alors le produit en ajoutant du chlorure d'ammonium, et on évapore l'ammoniaque. La déshydrogénation et la purification sont effectuées de manière connue selon "Biochem. Biophys. Res. commun. 54" (1973), page 234. Après l'élimination du sel sur Séphadex G-15 on intercale un échange d'ions sur Amberlite IR-45 B sous forme d'acétate. Rendement après la lyophilisation : 0,24 g sous forme de triacétate ; Analyse des amino acides : Asp 1,08, Ser 0,83X), Thr 1,58x), Gly 1,00, Cys 1,57x), Phe 2,93, B-Ala 0,96, Lys 2,03, Trp (spectrophotométriquement) : 0,94. x) non corrigé. EXEMPLE 2 ss-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-n- bu tylamide a) Boc-Trp-Lys (Z) -Thr-Phe-Thr(BzI) -Ser(Bzl) -Cys (Bzl) -NH-C H On fait bouillir 3 g (2 millimoles) de 11 ester nitrobenzylique du Boc-heptapeptide préparé selon l'exemple ln) dans 50 ml de méthanol avec 0,6 ml de n-butylamine pendant 2 heures. On distille le méthanol, on triture le résidu à fond avec de l'éther et on le fait bouillir avec de l'éthanol. Rendement 2,4 g. Comme à l'exemple 10)- on contrôle la réaction par la réduction de l'extinction. b) H-Trp-lys(Z) -Thr-Phe-Thr(Bzl) -Ser(Bzl) -Cys (Bzl) -NH'CqHgHC1 On sépare le groupe Boc selon la méthode décrite dans l'exemple lp) de 2 g du composé Boc, et on obtient 1,67 g de chlorhydrate d'heptapeptide. c) H-ss-Ala-Gly-cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys- NH-C4Hg On fait réagir 5,2 g de Z-heptapeptide préparé selon l'exemple 1z), comme à l'exemple laa), avec 6,25 g de chlorhydrate de H-heptapeptide préparé selon l'exemple 2b), 1,23 g de HOBt et 1,0 g de DCCI dans 150 ml de diméthylformamide, en présence de 1,28 ml de N-éthylmorpholine, et on opère ensuite comme à l'exemple laa). Rendement : 8,38 g. On sépare les groupes protecteurs de manière connue par un séjour de 60 minutes dans du HF/anisol liquide ; la déshydrogénation est effectuée au moyen d'air et la purification au moyen d'une filtration sur gel de Séphadex G 15 et par la chromatographie de partage sur Séphadex G 25 avec un système n-butanol - acide acétique - eau (4 : 1 : 5), selon le "Biochem. Biophys. Res. Commun. 54" (1973), page 234. Rendement : 1,19 g de composé chromatographiquement pur après la.lyophilisation. Analyse des amino acides : Asp 1,07, Ser 0,79x), Thr 1,66x), Gly 1,00, Cys 1,68 , Phe 3,01, 0-Ala 0,98, Lys 1,99 Trp. (spectrophotométriquement) : 0,96. x) non corrigé EXEMPLE 3 Boc-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 a) Boc-Cys (BzlOMe) -Lys(Z) -Asn-Phe-Phe-Trp-Lys (Z)-Thr-Phe-Thr (Bzl)- Ser(Bzl)-Cys(Bzl)-NH2 On agite pendant la nuit 1,0 g (1 millimole) de Boc-pentapeptide préparé selon l'exemple 1w), 1,31 g (1 millimole) de chlorhydrate de H-heptapeptide préparé selon l'exemple zip), 270 mg (2 millimoles) de HOBt et 0,13 ml (1 millimole) de N-éthylmorpholine dans 20 ml de diméthylformamide en ajoutant 250 mg de DCCI. On précipite le mélange avec de l'éther et on fait digérer le précipité avec du méthanol chaud. Rendement ; 1,59 g (718). Le composé est homogène chromatographiquement et est exempt de composés de départ. b) Boc-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 On libère 1 g du dodécapeptide protégé comme à l'exem- ple 1 bb) des groupes protecteurs, on le déshydrogène pour obtenir le disulfure et on le purifie. Rendement : 124 mg sous forme de diacétate. Analyse des amino-acides : Asp 1,05, Ser 0,81x) T Thr 1,70x), Cys 1,72 , Phe 3,00, Lys 2,02. Trp (spectrophotométriquement) : 0,95. x) non corrigé. EXEMPLE 4 r H-D-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-T.hr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 a) Z-D-Ala-Gly-OTcp On mélange 28,0 g de Z-D-Ala-Gly-OH préparé selon "J. Biol. Chem. 109" (1935), page 325, et 19,7 g de 2,4,5-trichlorophénol dans 300 ml de diméthylformamide à OOC avec 20,6 g de DCCI. On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 18 heures, on filtre et on distille le solvant sous vide. Cristallisation dans de -l'isopropanol/ éthanol (1 : 1), rendement : 37,7 g (82%), point de fusion 160 à 1620C. b) Z-D-Ala-Gly-Cys (BzlOMe) -Lys (Z) -Asn-Phe-Phe-OH On agite, pendant 2 heures, 5,0 g de pentapeptide préparé selon l'exemple Ix), 2,8 g de Z-D-Ala-Gly-OTcp, 0,74 g de HOBt et 0,71 ml de N-éthylmorpholine dans 40 ml de dimethylformamide. Le traitement ultérieur et l'isolement se déroulent comme à l'exemple lz). Rendement ; 5,6 (87%), point de fusion : 208 à 2100C. c) Z-D-Ala-Gly-Cys(BzlOMe)-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys(Z)-Thr-Phe- Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-Cys(Bzl)-NH2 On fait réagir 5,2 g du 2-heptapeptide préparé selon b) avec 6,0 g de H-heptapeptide préparé selon l'exemple 1p), en ajoutant 1,23 g de HOBt, 1,28 ml de N-éthylmorpholine et 1,0 g de DCCI dans 150 ml de diméthylformamide comme à 1' exemple laa), et on effectue le traitement ultérieur comme il a été mentionné ci-dessus. Rendement : 8,5 g (76%). Le composé est chromatographiquement homogène et est exempt de produits de départ. d) H-D-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 On libère 1 g du peptide protégé préparé selon c) des groupes protecteurs comme à l'exemple lbb), on le déshydrogène pour obtenir le disulfure cyclique, et on le purifie. Rendement ; 132 mg sous forme de triacêtate. Analyse des amino acides : Asp 1,02, Ser 0,79x), Thr 1t66X) Gly 1,00, Ala 1,02, Cys 1,32 , Phe 2,99, Lys 2,02. Trp (spectrophotométriquement) : 0,96 x) non corrigé EXEMPLE 5 S-ÇH2 -CH2-CO-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Tlr-Plie-Thr-Ser-Cys-NH2 a) (S-BzlOMe) -8-acide mercapto-propionique-2 ,4,5-ester trichloro phénolique On fait réagir 4,52 g (20 millimoles) de (S-BzlOMe)-ss- acide mercaptopropionique et 3,94 g (20 millimoles) de 2,4,5trichlorophénol dans 15 ml de chlorure de méthylène avec 4,12 g (20 millimoles) de DCCI. Au bout de 4 heures on sépare par filtration le mélange de l'urée et on l'évapore. Le résidu cristallise après un séjour court.:Rbndement : 5,7 g t point de fusion : 44 à 460C. b) (BzlOMe)-S-CH2-CH2-CO-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-OH On fait réagir 2,6 g (6,4 millimoles) de l'ester tri chlorophénylique obtenu selon a) dans 10 ml de diméthylformamide avec 3,2 g (4,5 millimoles) de H-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-OH préparé selon l'exemple fiv), en présence de 0,85 g (6,4 millimoles) de HOBt et de 0,81 ml (6,4 millimoles) de N-éthylmorpholine. Au bout d'un temps réactionnel de 5 minutes on précipite le produit réactionnel en ajoutant une solution de KHSO4 à 5% et de l'eau, on le dissout et le reprecipite dans du diméthylformamide et de lteáu, et on le fait bouillir après le.séchage avec du méthanol et de l'éther. Rendement : 3,4 g ; point de fusion : 213 à 2180C (décomposition).. c) .(Bzl9Me) -S-CH2-CH2-CO-Lys (Z) -Asn-Phe-Phe-Trp-Lys (Z) -Thr-Phe- Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-Cys(Bzl)-NH2 On agite pendant la nuit 0,9 g (1 millimole) de tétrapeptide préparé selon b), 1,31 g (1 millimole) de chlorhydrate de H-heptapeptide préparé selon l'exemple lp), 270 mg (2 millimoles) de HOBt et 0,13 ml (1 millimole) de N-éthylmorpholine dans 20 ml de diméthylformamide, en ajoutant 250 mg de DCCI. On précipite le mélange avec de l'éther, et on le digère avec du méthanol chaud. Rendement ; 1,3 g. Le composé est homogène chromatographiquement et est exempt de produits de départ. d) S- (CH2) 2-CO-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-N112 On libère 1 g de l'untecapeptide protégé des groupes protecteurs comme à l'exemple 1bb), on le déshydrogène pour ob -tenir le disulfure et on le purifie. Rendement ; 119 mg sous forme de diacétate. Analyse des amino acides : Asp 0,99, Ser 0,79X), Thr 1,77x), Cys 0,87x),phe.3,00, Lys 1,97, Trp (spectrophotométriquement) !0,96. x) non corrigé. EXEMPLE 6 D-Ala-G1y-Cys-Orn-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH a) Z-Orn(Tos)-Asn-Phe-Phe-OBu On agite 3,0 g (5,8 millimoles) de H-Asn-Phe-Phe-Obut. HC1, 5,0 g (8,3 millimoles) de Z-Orn(Tos)-OTcp, 0,78 g (5,8 millimoles) de HOBt et 0,75 ml (5,8 millimoles) de N-éthylmorpholine pendant 1 heure dans 10 ml de diméthylformamide. On précipite le produit réactionnel avec de l'éther et on le dissout et le reprécipite dans du diméthyl-formamide contenant 1% d'acide acétique. Rendement : 3,4 g (67%) ; point de fusion : 169 à 1700C. b) Z-Orn(Tos)-Asn-Phe-Phe-OH On agite, à la température ambiante, pendant 1 heure, 3,0 g de l'ester tert.butylique préparé selon a) dans 15 ml d'acide trifluoroacétique. On précipite le mélange avec de l'éther, on lave le précipité avec de l'éther, et on dissout et reprécipite le produit dans du diméthylformamide et de l'éther et dans du diméthylformamide et de l'eau. Rendement : 2,6 g ; point de fusion : 173 à 178tu (décomposition). c) H-Orn(Tos) -Asn-Phe-Phe-OH On hydrogène catalytiquement 2,6 g du composé Z dans du diméthylformamide et du méthanol (1 s 1) en présence de palladium et de sulfate de baryum. On sépare par filtration le produit du catalyseur, on concentre le filtrat sous vide jusqu a siccité et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle. Rendement : 1,1 g ; point de fusion : 205au (décomposition). d) Boc-Cys(BzlOMe) -Orn (Tos) -Asn-Phe-Phe-OH On agite 4,0 g (5,8 millimoles) de H-Orn(Tos)-Asn-Phe Phe-OH, 3,5 g (6,7 millimoles) de Boc-Cys(BzlOMe)-OTcp, 0,8 g (5,9 millimoles) de HOBt et 0,8 ml (6,3 millimoles) de N-éthylmorpholine dans 20 ml de diméthylformamide pendant 2 heures. On précipite le mélange à OOC avec une solution de KHSO4 et de l'eau, on lave le précipité avec de l'eau et on le fait bouillir après le séchage avec de l'acétate d'éthyle et de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol. Rendement : 5,8 g ; point de fusion : 1950C (décomposition). e) H-Cys(BzlOMe) -Orn (Tos) -Asn-Phe-Phe-OH On agite 5,8 g du composé Boc, en présence de 1 ml de mercapto-éthanol, pendant 30 minutes dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. On précipite le mélange avec de l'éther, on dissout le résidu dans un peu de diméthylformamide et de l'eau, on ajuste le pH avec une solution de NaHCO3 jusqu'à la neutralité et on précipite avec de l'eau. On fait bouillir le résidu avec de l'éthanol. Rendement : 2,4 g ; point de fusion : 223 à 2240C (décomposition). f) Z-D-Ala-Gly-Cys (BzlOMe) -Orn (Tos) -Asn-Phe-Phe-OH On agite, à la température ambiante, pendant 3 heures, 2,0 g (2,2 millimoles) de pentapeptide préparé selon e), 1,12 g (2,4 millimoles) de Z-D-Ala-Gly-OTcp, 0,29 ml (2,3 millimoles) de N-éthylmorpholine et 0,32 g (2,4 millimoles) de HOBt dans 10 ml de diméthylformamide. On précipite le mélange avec une solution de KHIS04 et de l'eau, on lave le précipité avec de l'eau et on le fait 4 digérer avec du méthanol. Rendement : 2,02 g ; point de fusion : 211 à 2130C. g) H-Cys (BzlOMe) -OBzl.HCl On dissout 19,2 g (0,08 mole) de H-Cys(BzlOMe)-OH dans 160 ml de KOH 0,5 N méthanolique. On l'ajoute à 11,1 ml d'ester acétylacétique fraîchement distillé, on le fait bouillir pendant 10 minutes à reflux, et on élimine le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu solide séché dans du diméthylformamide. On ajoute 9,2 ml (0,08 mole) de chlorure de benzyle et on laisse séjourner le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute alors la solution, tout en agitant, dans un mélange de 400 ml de NaHCO3 N et 400 ml d'acétate d'éthyle, on extrait l'acétate d'éthyle encore deux fois avec une solution d'hydrogéno-carbonate, on lave le produit avec de l'eau, on le sèche sur du Na2 SO4 et on élimine le solvant par distillation.On dissout le résidu huileux dans 160 ml de HCl N méthanolique, on élimine le solvant par distillation sous vide, et on fait digérer le résidu avec de l'éther. Rendement : 17 g (58%) ; point de fusion : 1250 C. Z a 7D = -27,8 (c = 1, méthanol). h) Boc-Ser(Bzl) -Cys (BzlOMe) -OBzl On convertit 20,9 g (44 millimoles) de Boc-Ser-(Bzl)-OH sous forme de sel de dicyclohexylamine dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec une solution de KHSO4 aqueuse à 5% en l'acide libre. On sèche la phase d'acétate d'éthyle et on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 5,4 g (40 millimoles) du composéob- tenu selon g), on ajoute alors 1 équivalent de N-êthylmorpholine et ensuite 8,25 g de DCCI dans un peu de diméthylformamide. On effectue le traitement ultérieur au bout de 16 heures comme à l'exemple 1c) et on obtient 21,2 g du produit ayant un point de fusion de 93 à 940C. [&alpha;]D = 34,60 (c = 1, méthanol) i) H-Ser-(Bzl) -Cys (BzlOMe) -OBzl. HC1 On conserve 20 g du Boc-dipeptide obtenu selon h) pendant 20 minutes dans HCl 4N dans du dioxanne à la température ambiante. On élimine, par distillation, dans des conditions douces, le solvant sous vide et on fait digérer le solvant avec de l'éther et de l'éther de pétrole. Rendement : 16,8 g (93%) ; point de fusion : 1400C. k) Boc-Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-Cys(BzlOMe)-OBzl. On dissout 16,2 g (30 millimoles} du composé obtenu selon i), 8 g.(30 millimoles) de Boc-Thr(Bzl)-OH et 4,05 g (30 millimoles) de HOBt dans 100 ml de diméthylformamide. On ajoute 1 équivalent de N-éthyl-morpholine et 1,1 équivalent de DCCI et on effectue le traitement ultérieur au bout de 15 heures comme à l'exemple 1c), on obtient 22,6 g (95%) de composé ayant un point de fusion de 97 à 980C. Z a 7D = 22,80 (c = 1, méthanol) 1) H-Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-Cys(BzlOMe)-OBzl.HCl On traite 22 g du composé obtenu selon k) comme sous i). Rendement : 18 g (89%), point de fusion : 1650C. g a 7D = -36,30 (c = 1; méthanol). m) Boc-Trp-Lys(Z)-Thr-Phe-Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-Cys(BzlOMe)-OBzl On fait réagir comme à l'exemple 1n) 8,3 g (10 millimoles) du composé obtenu selon l'exemple 1m) avec 7,35 g (10 millimoles) du tripeptide obtenu selon 1) et on effectue le traitement comme il a été décrit dans cet exemple. Rendement : 11,45 g ; point de fusion : 190 à 1920C. La720 = -13,9 , (c = 1, acide acétique à 95%). n) H-Trp-Lys (Z) -Thr-Phe-Thr (Bzl) -Ser (Bzl) -Cys (BzlOe) -Ol.RCl -- On sépare le groupe protecteur Boc comme à l'exemple lp) de 10 g du composé Boc obtenu selon m), et on effectue le traitement ultérieur comme il a été décrit dans l'exemple zip). Rendement ; 9,1 g. o) Z-D-Ala-Gly-Cys (BzlOMe) -Orn (Tos) -Asn-Phe-Phe-Trp-Lys (Z)-Thr- Phe-Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-Cys(Bzl)-OBzl On fait réagir 1,17 g ( 1 millimole) de Z-heptapeptide préparé selon f) et 1,41 g (1 millimole) -d'esterbenzylique de-Hheptapeptide préparé selon n), comme à l'exemple 3aa) et on effectue le traitement ultérieur selon le même exemple. Rendement : 1,5 g (60%). Le produit était exempt de produits de départ lors de l'analyse chromatographique. I I p) D-Ala-Gly-Cys-Orn-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Phe-Thr-.Ser-Cys-OH On libère 1 g du tétradécapeptide protégé comme à l'exemple lbb) des groupes protecteurs, on le déshydrogène pour obtenir le disulfure et on le purifie. Rendement : 144 mg sous forme de triacétate. Analyse des amino-acides : Asp 1,01, Ser 0,83X), Thr 1,78x), Gly 1,00, Ala 1,02, Cys 1,72X) Phe 2,96, Lys 2,04 Trp (spectrophotometriquement) : 0,-95. x) non corrigé. EXEMPLE 7 a) Boc-Gly-Cys (BzlOMe) Lys (Z) -Asn-Phe-Phe-OH On dissout 9,13 g (10 millimoles) de pentapeptide préparé selon l'exemple lx) dans 80 ml de diméthylformamide, et on agite le mélange pendant 2 heures avec 3,9 g (11 millimoles) de Bc-Gly-OTcp, en présence de 1,35 g (10 millimoles) de HOBt et de 1,28 ml (10 millimoles) de N-éthylmorpholine. On effectue le traitement ultérieur selon l'exemple lz). Rendement : 8,24 g (77%), chromatographiquement homogène, point de fusion : 205 à 2100C (décomposition). b) H-Gly-Cys(BzlOMe)-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-OH.HCl On conserve 8,0 g du composé préparé selon a) pendant 45 minutes dans HC1 3N dans du dioxanne. On précipite le produit avec de l'éther et on lave le précipité avec ue l'éther. Rendement ; presque quantitatif. Selon le chromatogramme, le produit est exempt de produit de départ. c) Z-Ibu-Gly-Cys(BzlOMe)-Lys(Z)-Asn-Phe-Phe-OH On agite 7,05 g (70 millimoles) de l'hexapeptide préparé selon b) dans 50 ml de diméthylformamide avec du Z-Ibu-OTcp préparé à partir de 2,0 g de Z-IBu-OH comme à l'exemple 4a), en présence de 945 mg (7 millimoles) de HOBt et de 1,28 ml (10 millimoles) de N-éthylmorpholine pendant 4 heures. On effectue le traitement ultérieur comme à l'exemple lz). Rendement 6,47 g (80%) ; point de fusion 209 à 2150C (décomposition) ; chromatographiquement homogène. d) H2N-CH2-CH2-S-BzlOMe On dissout 11,3 g (0,1 mole) de custeamine.HCl dans 10 millilitres d'eau. On ajoute 5,6 g (0,1 mole) de KOH dans 100 ml de méthanol et 11,5 ml d'ester acétylacétique, et on fait bouillir le mélange pendant 10 minutes à reflux. Après la filtration, on porte le filtrat à siccité sous pression réduite, et on agite le résidu pendant la nuit dans 100 ml de diméthylformamide avec 15,6 g (0,1 mole) de chlorure de 4-méthoxy-benzyle. On élimine le solvant par distillation, et on partage le résidu entre de l'hydrogénocarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on élimine I'acétate d'éthyle par distillation sous vide. On laisse séjourner le residu avec 130 ml de HC1 1N dans du méthanol pendant 10 minutes, on chasse alors le méthanol par distillation sous pression réduite et partage le résidu entre une solution de soude et de l'acétate a1 éthyle. On sépare encore la phase d'acétate d'éthyle et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation. On obtient 15,3 g d'huile. e) Boc-Ser(BzI)-NH-CH2 -CH2-S-BzlOMe On fait réagir 12 g (60 millimoles) de l'amine préparée selon d) dans 30 ml de diméthylformamide avec 18 g (60 millimoles) de Boc-Ser(Bzl)-OH et la quantité équivalente de DCCI et de HOBt. Le lendemain, le mélange réactionnel est traité ultérieurement comme à l'exemple 1c), et on obtient 23,1 g d'huile qui correspond à une substance chromatographiquement presque ho mogène. f) H-Ser(Bzl)-NH-CH2-CH2-S-BzlOMe.HCl On conserve le composé obtenu selon e) pendant 20 minutes dans du HC1 4N dans du dioxanne, on chasse alors le solvant par distillation sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther. Rendement : 17,7 g, point de fusion : 910C, C 20= +9,60 (c = 1, méthanol). g) Boc-Thr (Bzl) -Ser (Bzl) -NH-CH2-CH2-S-BzlOMe On agite 8,7 g (28 millimoles) de Boc-Thr(Bzl)-OH et 11,6 g (28 millimoles) du composé préparé selon f), en présence de quantités équivalentes de N-éthylmorpholine, de HOBt et de DCCI dans 80 ml de diméthylformamide pendant 4 heures. On effectue le traitement ultérieur selon l'exemple 1c), et on obtient 17,5 g d'un composé huileux qui est presque chromatographiquement homogène. h) H-Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-NH-CH2CH2-S-BzlOMe.HCl On conserve la substance obtenue selon g) pendant 20 minutes dans 100 ml de HC1 4N dans du dioxanne, on élimine le solvant sous vide par distillation, et on triture le résidu avec de l'éther. Après avoir dissout et reprécipité le produit dans de l'isopropanol et de l'éther, on obtient 13 g d'un produit ayant un point de fusion entre 133 et 1350C (décomposition)-. g a / D20 = -29,7 (c = 1, méthanol). i) Boc-Trp-Lys (Z) -Thr-Phe-Thr (Bzl) -Ser (Bzl) -NH-CH2-CH2-S-BzlOMe On fait réagir 8,3 g (10 millimoles) de Boc-Trp-Lys(Z) Thr-Phe-OH et 5,95 g (10 millimoles) du composé préparé selon h) dans 80 ml de diméthylformamide en présence de 2,7 g de HOBt et 1,28 ml de N-éthylmorpholine avec 2,2 g de DCCI. On effectue le traitement ultérieur comme il a été décrit dans l'exemple 1n), et on obtient 9,8 g (71%) de l'hexapeptide protégé. Le composé est homogène chromatographiquement. k) H-Trp-Lys(Z)-Thr-Phe-Thr(Bzl)-Ser(Bzl)-NH-CH2-CH2-S-BzlOMe.HCl On conserve le composé obtenu selon i) pendant 20 minutes dans 80 ml de HC1 4N dans du dioxanne contenant 4 g de thiophênol, on chasse alors le solvant par distillation sous vide et on triture le résidu avec de l'éther. Rendement presque quantitatif. 1 H- Ibu-Gly-Cys -Lys -Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-NH I -CH2 On fait réagir, pendant la nuit, 5,75 g (5 millimoles) de Z-heptapeptide préparé selon c) et 7,05 g (5 millimoles) de chlorhydrate de H-hexapeptide préparé selon k), en présence de 1,35 g (-10 millimoles) de HOBt et de 0,64 ml (5 millimoles) de N-éthylmorpholine dans 100 ml de diméthylformamide avec 1,55 g (7,5 millimoles) de DCCI. On effectue le traitement ultérieur selon l'exemple laa) et on obtient 8,05 g (638) de tridécapeptide protégé. On effectue la séparation des groupes protecteurs ainsi que l'oxydation et la purification selon l'exemple lbb). Rendement : 980 mg du disulfure cyclique pur. Analyse des amino-acides : Asp 1,04, Ser 0,85x), Thr 169X), Gly 1,00, Cys 0,86 , Ibu 1,02, Phe 3,01, Lys 2,02. Trp (spectrophotoRétriquement) : 0,95. x) non corrigé. EXEMPLE 8 D-Ala-G-ly-Cys-Lys-Ala-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 a) Z-Ala-Phe-Phe-OMe On fait réagir 17,85 g (49 millimoles) de H-Phe-Phe OMe.HCl, 12,-2 g (55 millimoles) de Z-Ala et 12,2 g (59 millimoles) de DCCI dans 150 ml de diméthylformamide, en présence de 8,0 g (59 millimoles de HOBt et de 6,6 ml (51 millimoles) de N-ethyl- morpholine. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant la nuit, on sépare par filtration le mélange de l'urée, on concentre le filtrat à un petit volume, on le précipite avec de l'eau, on reprécipite alors le résidu dans l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole et on le cristallise dlns de l'éthanol. Rendement ; 25,9 g, point de fusion : 195 à 1960C. b) .H-Ala-Phe-Phe-OMe ..HC1 On hydrogène catalytiquement le compose obtenu selon a) comme à l'exemple lr)-. Rendement : presque quantitatif. Point de fusion : 212 à 2150C. c) Boc-Lys(Z)-Ala-Phe-Phe-OMe On agite pendant la nuit 11,0 g (29 millimoles) de Boc-Lys(Z)-OH et 11,3 g (26 millimoles) de H-Phe-Phe-OMe.HCl dans 100 ml de diméthylformamide, en présence de 3,35 ml (26 millimoles) de N-éthylmorpholine et de 3,85 g (29 millimoles) de HOBt avec 5,95 g (29 millimoles) de DCCI. On effectue le traitement ultérieur comme à l'exemple lc), et on isole le résidu qui est d'abord huileux en le précipitant dans un mélange méthanol/ éther. Rendement : 14,6, point de fusion : 137 à 1400C. d) Boc-Lys(Z) -Ala-Phe-Phe-OH On dissout 11,7 g de l'ester méthylique dans 150 ml de méthanol et on saponifie le mélange en ajoutant 18,5 ml de NaOH 1N. On élimine alors le méthanol par distillation sous vide, on mélange le résidu aqueux avec une solution d'acide citrique concentrée à OOC, on sépare le précipité cristallin par filtration et on le lave avec de l'eau. Rendement ; 10,8 g, point de fusion : 140 à 1440C. e) H-Lys(Z) -Ala-Phe-Phe-OH On agite 10,86 g du composé Boc, à la température ambiante, pendant 20 minutes, dans 50 ml d'acide trifluoroacétique. Après refroidissement, on précipite le mélange avec de l'éther, on dissout le précipité dans du méthanol, et on précipite le produit avec du NaHCO3 0,5N. On lave le produit réactionnel avec de l'eau et on le sèche. Rendement ; 8,59 g, point de fusion : 200 à 2020C (décomposition). f) Boc-Cys(BzkOMe) -Lys(Z) -Ala-Phe-Phe-OH On agite pendant 3 heures 7,0 g (10,9 millimoles) de H-Lys(Z)-Ala-Phe-Phe-OH et 6,3 g (12 millimoles) de Boc-Cys(BzlOMe) -OTcp dans 40 ml de diméthylformamide, en présence de 1,4 ml (10,9 millimoles) de N-éthylmorpholine et 1,47 g (10,9 millimoles) de HOBt. On acidifie le mélange avec du KHS04 à 5% et on précipite avec de l'eau. On fait bouillir le précipité séché avec de l'acétate d'éthyle et on le triture avec de llether. Rendement : 7,18 g, point de fusion ; 213 à 2150C. g) H-Cys(BzlOPfe)-Lys(Z)-Ala-Phe-Phe-OH, CF3COOH On agite, à la température ambiante, pendant 45 minutes, 6,7 g du composé Boc préparé selon f) dans 40 mi d'acide trifluoroacetique contenant 1 ml de mercapto-éthanol. En refroidissant avec de la glace, on précipite le mélange avec de I'éther, on essore le précipité et on le lave avec de l'éther. Rendement : 6,8 g, point de fusion : 200 à 210OC (décomposition). h) Z-D-Ala-Gly-Cys(BzlOMe)-Lys(Z)-Ala-Phe-Phe-OH On fait réagir 6,8 g (6,9 millimoles) du pentapeptide préparé selon g) dans 50 mlde diméthylformamide pendant 2 heures avec 3,55 g (7,7 millimole) de Z-D-Ala-Gly-OTcp préparé selon llexemple 4a), en présence de 1,98 ml (15,5 millimoles) de N-éthylmorpholine et de 0,94 g (6,9 millimoles) de HOBt. On précipite avec de l1éther un produit brut qui est dissout dans du diméthylformamide et précipité dans du KHSO4 à 5% et de l'eau. On lave le précipité avec de l'eau et on sèche Rendement : 6,5 g, point de fusion > 2130C (décomposition). i) H-D-Ala-Gly-Cys-Lys-Ala-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2 On fait réagir, à la température ambiante, pendant 18 heures, 2,3 g (2 millimoles) de l'heptapeptide préparé selon h) comme à l'exemple laa) avec 2,64 g d'heptapeptide préparé selon l'exemple zip), en présence de 2 équivalents chaque fois de N-éthylmorpholine, de HOBt et de 0,618 g (3 millimoles) de DCCI dans 45 ml de diméthylformamide. On effectue le traitement ultérieur comme à l'exemple laa). Rendement : 3,8 (78%). Chromatographiquement presque homogène. Comme à l'exemple Ibb) on libère le composé des groupes protecteurs, on le déshydrogène et le purifie. Rendement : 4,6 g sous forme de triacétate. Analyse des acides aminés : Ser 0,87x) , Thr 1,77x) , Gly 1,00, Cys 1,63 , Ala 2,01, Phe 2,98, Lys 2,02. Trp (spectrophotométriquement) : 0,95. x) non corrigé Exemples de compositions pour l'administration par voie parentérale EXEMPLE 9 On dissout 50 mg d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8 dans 50 ml d'eau bidistillée, et on ajoute 10 ml de tampon de phosphate 1N ayant un pH de 4,5, on ajoute alors la quantité calculée de NaCl pour produire l'isotonie et on ajoute de l'eau jusqu a un volume de 100 ml. Après une stérilisation par filtration, on met le mélange réactionnel dans des ampoules à 1 ou 2 ml et on le lyophilise. EXEMPLE 10 On prépare une solution selon l'exemple 9, cependant, avant de remplir la solution avec de l'eau, on ajoute 0,25 g d'ester méthylique d'acide 4-hydroxybenzoïque Après la stérilisation par filtration on met le mélange obtenu dans des ampoules à 1 ou 2 ml. EXEMPLE 11 On dissout 10 g de sulfate de zinc dans 100 ml d'acide acétique à 1%, dont le pH est ajusté à 5 avec de la lessive de soude caustique. On dissout séparément 50 g de sulfate de protamine et 2 g d'ester méthylique d'acide 4-hydroxybenzoïque dans 700 ml d'eau, et on ajuste le pH également à 5. On combine les deux solutions et on ajoute la solution de 1 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8 dans 100 ml d'eau, et on ajoute alors de l'eau jusqu'à un volume de 1,0 1. Après stérilisation par filtration on met le mélange obtenu dans des ampoules à 1 ou 2 ml. EXEMPLE 12 On prépare une solution selon l'exemple 11, cependant, on remplace l'ester d'acide 4-hydroxybenzoique par 15 g d'alcool benzylique, et avant le remplissage avec de l'eau après la sterilisation par filtration, on précipite une suspension en ajoutant, tout en agitant, de la lessive de soude caustique jusqu'à ce que le pH soit de 7,8. Alors on complète avec de l'eau jusqu a un volume de 1,0 1 et on met la suspension à des ampoules à 1 ou 2 ml. EXEMPLE 13 On dissout 3 g de phosphate de polyphlorétine, en ajustant le pH à 6,8, dans 50 ml d'eau au moyen de NaOH 2N. En même temps, on dissout 100 mg d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8, 200 mg de NaCl et 3 g de dérivé de gélatine préparé selon le brevet allemand NO 1 118 792, exemple 1 et ensuite lyophilisé, dans 40 ml d'eau, on combine les solutions et on ajoute de l'eau jusqu'à un volume de 100 ml. Après la stérilisation par filtration on met le mélange réactionnel dans des ampoules à 1 ou 2 ml et, le cas échéant, on le lyophilise. EXEMPLE 14 Comme à l'exemple 13, on prépare une solution qui contient, pour 100 ml, 5,Ogde phosphate de polyphiorétine, 5,0 g de dérivé de gélatine et 500 mg d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8. Exemples de compositions pour l'administration intranasale : EXEMPLE 15 On dissout dans 8 1 d'eau distillée, sans chauffer, 31,2 g de NaH2PO4. 2 H2O, 66,29 g de Na2HPO4, 25 g de chlorure de sodium et 100 g d'alcool benzélique. On ajoute alors 500 g de polyvinylpyrrolidone ayant une valeur K allant de 85 à 59 (par exemple, du Kollidon 90 de la société BASF) et on dissout cette substance, tout en agitant. Enfin on ajoute 200 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8 et on le dissout à froid. On complète le mélange à un volume de 10 1 au moyen d'eau distillée. On filtre alors la solution. EXEMPLE 16 On procède comme à l'exemple 15, cependant, au lieu de la polyvinylpyrrolidone on utilise de l'alcool polyvinylique ayant une valeur K d'environ 90 (par exemple, du Mowiol N 90 - 98 de la société Hoechst AG.). EXEMPLE 17 On chauffe à l'ébullition 9 1 d'eau distillée et on en dissout 20 g d'ester méthylique d'acide p-hydroxybenzoique. On refroidit la solution à une température d'environ 300C, ensuite on aioute~89,58 g de Na2HPO4, 35,44 g d'acide citrique, 10 g de chlorure de sodium et 250 g de mannitol, et on y dissout 100 -g- -~-- d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8. On complète le mélange avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 10 1, et on filtre la solutIon. EXEMPLE 18 Dans 9 1 d'eau distillée ayant une température d'environ 500C on met en suspension 50 g de méthylcellulose ayant un degré de substitution moyen d'environ 1,5 et une viscosité allant de 2700 à 4000 cP (Tylose MH 4000 p de la société Hoechst AG). On laisse refroidir la suspension jusqu'à la température ambiante. Dans cette opération la méthylcellulose est gonflée. Alors on ajoute un mélange constitué par 400 ml d'acide acétique N et 282 ml de lessive de soude caustique N, ensuite on dissout 359 g de mannitol, 500 mg de chlorure de benzalkonium et 200 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8, et on complète le mélange jusqu a un volume de 10 1 avec de l'eau distillée. On filtre la solution. EXEMPLE 19 On procède comme il a été décrit dans l'exemple 18, cependant, on utilise, au lieu de la méthylcellulose, de la hydroxyéthylcellulose. EXEMPLE 20 On procède comme il a été décrit dans l'exemple 18, cependant, on utilise, au lieu de la méthylcellulose, de l'hydroxypropryl-méthylcellulose. EXEMPLE 21 On dissout dans 9 1 d'eau-distillée, sans chauffer, 35,44 g d'acide citrique, 32,76 g de Na2HPO4, 400 g de sorbitol et 40 g de chlorobutanol. On dissout alors 400 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8. On complète le mélange avec de l'eau distillée jusqu a un volume de 10 1, et on filtre la solution. EXEMPLE 22 Dans 6 1 d'eau distillée d'une température d'environ 500C, on met en suspension 200 g de méthylcellulose ayant un degré de substitution moyen d'environ 1,5 et une viscosité comprise entre 2700 et 4000 cP (par exemple, Tylose (R)). On laisse refroidir la suspension à la température ambiante, tout en agitant. Dans cette opération la méthylcellulose est gonflée. Dans 3 1 d'eau distillée on dissout 400 ml d'acide acétique N, 282 ml de lessive de soude caustique N, 350 g de mannitol, 500 mg de chlorure de benzalkonium et enfin 100 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8. On filtre la solution et on la combine avec la solution de méthylcellulose. On complète le mélange à un volume de 10 1 avec de l'eau distillée. EXEMPLE 23 On ajoute à 9 1 d'eau distillée 400 ml d'acide acétique N, 282 ml de lessive de soude caustique N, 50 g de chlorure de sodium et 100 g d'alcool benzylique. Dans ce mélange on dissout 100 g d'un peptide préparé selon les exemples I à 8. On complète avec de l'eau distillée jusqu a un volume de 10 1. Alors on filtre la solution. EXEMPLE 24 On complète jusqu'à un volume de 1 1, 100 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8, au moyen de paraffine liquide, et on l'homogénéise. EXEMPLE 25 On complète 10 g d'alcool benzylique avec du 2-octyldodécanol (par exemple, de l1EutanolG, Henkel u. Cie, Düsseldorf) pour obtenir un volume de 0,990 1. On y ajoute alors 10 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8, et on homogénéise. EXEMPLE 26 On complète à 1 litre 40 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8 et 10 g d'alcool benzylique avec un mélange de triglycéride à base d'acides gras d'origine végétale saturés ayant une longueur de chaîne moyenne (par exemple, le Miglyol, Dynamit Nobel, Kola), et on homogénéise. EXEMPLE 27 On complète 20 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8, 10 g d'alcool benzylique et 40 g de sesquioléate de sorbitane (par exemple, l'Arlacel 83, Atlas Chemie GmbH, Essen), pour obtenir un volume de 1 1, avec un ester oléylique d'acide oléique (par exemple, le Cétiol, Henkel und Cie, Düsseldorf) et on homogénéise. EXEMPLE 28 On complète 10 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8 et 10 g d'alcool benzylique avec du myristate d'isopropyle pour obtenir un volume de 1 1 et on homogénéise. EXEMPLE 29 On met en suspension 20 g d'un mélange de di- et de monostéarates d'aluminium (par exemple, l'Alugel 44 M) dans 0,6 litre d'un mélange de triglycéride à base d'acides gras d'origine végétale saturés ayant une longueur de chaîne moyenne (par exemple, Miglyol 812). On chauffe la suspension à 1500C et on la maintient à cette température pendant 15 minutes. On laisse refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante. On met en suspension 60 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8 dans un mélange constitué par 0,3 1 du mélange de triglycéride mentionné ci-dessus et 10 g d'alcool benzylique. On combine les deux quantités partielles et on porte le volume final à 1 litre avec du mélange de triglycéride à base d'acides gras d'origine végétale saturés ayant une longueur de chaîne moyenne. EXEMPLE 30 On fond 100 g de lanoline anhydre et 440 g de vaseline. A la masse fondue refroidie on ajoute une suspension de 100 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8 dans 350 g de paraffine liquide. Enfin on ajoute 10 g d'alcool benzylique et on homogénéise l'onguent. EXEMPLE 31 On combine une suspension de 50 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8 dans 350 g de paraffine liquide avec 600 g de vaseline, et on homogénéise l'onguent. EXEMPLE 32 On fond 30 g d'alcool de cire de laine, 160 g de paras fine liquide, 40 g de paraffine solide et 370 g de vaseline à 750C jusqu' à ce que la masse fondue soit claire. On chauffe à l'ébullition 300 g d'eau distillée, et on y dissout 0,72 g dtes- ter méthylique d'acide p-hydroxybenzoique et 0,08 g d'ester propylique d'acide p-hydroxybenzoique. Après avoir refroidi la solution à 800C on l'ajoute, tout en agitant, dans la masse fondue grasse ayant une température de 750C. On agite l'émulsion obtenue jusqu'à ce qu'elle soit refroidie. On dissout 20 g d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8 dans 97,2gd'eau distillée. On introduit la solution dans l'émulsion, et on homogénéise l'émulsion. EXEMPLE 33 On fond 60 g de sesquioléate de sorbitane (par exemple, l'Arlacel 83), 130 g de paraffine liquide, 500 g de vaseline et 10 g d'alcool cétylique à une température de 75QC jusqu'à ce que la masse fondue soit claire. On chauffe à l'ébullition 200 g d'eau distillée, et on y dissout 0,54 g d'ester méthylique d'acide phydroxybenzolque et 0,06 g d'ester propylique d'acide p-hydroxybenzoïque. Après -avoir refroidi la solution à 80 C on 11 ajoute, tout en agitant, dans la masse fondue grasse ayant une température de 750C. On agite l'émulsion obtenue jusqu'à ce qu'elle soit refroidie. On dissout 10 g d'un peptide préparé selon les exemples I à 8 dans iB,4g d'eau distillée.On introduit la solution dans l'émulsion, et on homogénéise l'émulsion. EXEMPLE 34 On ajoute un mélange constitué par 60 mg de 1,2,2-trifluorotrichloroéthane (par exemple, Frigen 113), 120 mg de trichlorométhane (par exemple, Frigen 11) et 800 mg de dichlorodi fluorométhane-1,2,2-tétrafluoro-dichloroéthane (par exemple, Frigen 12/114), dans un rapport 60 : 40, à une suspension de 10 mg d'un peptide préparé selon les exemples 1 à 8 et 10 mg d'oléate de sorbitane, dans un récipient à air comprimé selon le procédé à remplissage à froid avant de fermer le récipient ou bien selon le procédé de remplissage sous pression après avoir fermé le récipient. EXEMPLE 35 On- fond 100 g de -lanoline anhydre et 500 g de vaseline. Dans la masse fondue refroidie, on introduit, tout en agitant, une suspension de 20 g de peptide à l'état microfin préparé selon les exemples 1 à 8 dans 380 g de-paraffine liquide. On homogénéise l'onguent. On peut préparer des compositions correspondantes pour tous les peptides tombant sous la formule générale II, en opérant selon les exemples 9 à 35. REVENDICATIONS 1. Peptides répondant à la formule générale Il dans laquelle X représente H, f3-Ala-NH, (a-méthyl)-Ala-NH, D-Ala NH, D-Ala-Gly-NH, 6-Ala-Gly-NH, Ala-D-Ala-NH, les groupes a-amino présents posant porter un radical alkanoyle ou alkyloxy-carboxyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, V peut être l'asparagine ou l'alanine, W peut être la lysine ou ltorni- thine, et Y désigne H, COOH, CONH2, CONHR ou CONR2, R étant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et les deux substituants R pouvant représenter ensemble un radical tétraméthylène ou pentaméthylène, et leurs sels physiologiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des peptides répondant à la formule générale II caractérisé en ce que l'on sépare les groupes protecteurs des peptides répondant à la formule générale V dans laquelle V, W, X, Y ont les significations mentionnées dans la revendication 1, et B désigne un radical benzyle ou 4-méthoxybenzyle, les groupes amino étant bloqués par des groupes protecteurs séparables, les groupes OH pouvant être éthérifiés avec des radicaux benzyle, un groupe carboxylique le cas échéant présent étant sous la forme d'ester benzylique, par traitement avec du sodium dans de l'ammoniaque liquide ou l'acide fluorhydrique et en ce que l'on prépare de manière habituelle le pont disulfure intramoléculaire par réaction avec de l'oxygène en milieu alcalin ou avec du ferricyanure de potassium. 3. Procédé de préparation de peptides répondant à la formule générale II procédé caractérisé en ce que l'on condense un amino acide Nterminal ou un peptide N-terminal correspondant à la séquence d'amino acide des peptides répondant à la formule générale V cependant raccourcis d'une ou plusieurs unités, avec le peptide C-terminal complémentaire correspondant à la formule V ou avec l'amino acide C-terminal, selon les méthodes connues dàns la chimie des peptides, formule dans laquelle V, W, X, Y et B ont les significations mentionnées dans les revendications 1 et 2, les groupes OH peuvent être éthérifiés avec des radicaux benzyle, les groupes amino étant bloqués par des groupes protecteurs séparables, et un groupe carboxylique le cas échéant présent étant sous la forme d'ester benzylique, l'on sépare alors les groupes protecteurs du peptide protégé répondant à la formule générale V par traitement avec du sodium dans de l'ammoniaque liquide ou de l'acide fluorhydrique, et l'on prépare, de manière connue, le pont disulfure intramoléculaire par une oxydation avec de l'oxygène en milieu alcalin ou avec du ferricyanure de potassium. 4. Procédé de préparation des peptides répondant à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un peptide protégé répondant à la formule III avec un peptide protégé répondant à la formule IV V, W, X, Y dans les formules III et IV ayant les significations mentionnées dans la revendication 1, B étant un radical benzyle ou 4-methoxy-benzyle, et un groupe carboxylique le cas échéant présent étant protégé par un radical benzyle, les groupes hydroxyliques étant protégés entièrement ou partiellement par des radicaux benzyle, et les groupes amino étant protégés par des radicaux benzyloxycarbonyle, le cas échéant substitués par du chlore, l'on sépare les groupes protecteurspartraitement avec de l'acide fluorhydrique ou avec du sodium dans de l'ammoniaque liquide, et l'on prépare, à partir du composé bis-mercapto formé, le disulfure cyclique répondant à la formule générale II par une oxydation et/ou déshydrogénation avec de l'air, à pH alcalin ou avec du ferricyanure de potassium. 5. Peptides répondant à la formule dans laquelle X désigne H, ss-Ala-NH, (&alpha;-méthyl)-Ala-NH, D-Ala-NH, D-Ala-Gly-NH, (3-Ala-Gly-NH, Ala-D-Ala-NH, les groupes a-amino présents pouvant porter un radical alkanoyle ou alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, V peut être l'asparagine ou l'alanine, W peut être la lysine ou l'ornithine, et Y représente H, COOH, CONH2, CONHR ou CONR2, R étant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et les deux substituants R pouvant représenter ensemble un radical tétraméthylène ou pentaméthylène. 6. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un peptide selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables. 7. Procédé de préparation d'une-composition thérapeutique selon la revendication 6, procédé caractérisé en ce que l'on met un peptide selon la revendication 1, le cas échéant, en commun avec des véhicules habituels en pharmacie, des solutions tampons et/ou des additifs à effet antibactérien, sous une forme d'administration convenant à des fins thérapeutiques. 8. Composiiion selon la revendication 6 pour application nasale, caractérisée en ce qu'elle contient a) un peptide selon la revendication I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, b) une solution tampon aqueuse ayant un pH compris entre 4 et 7,2 c) un additif d'isotonie, d) le cas échéant, un agent de conservation, e) le cas échéant, un adhésif polymère. 9. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 8, procédé caractérisé en ce que l'on ajoute à une solution tampon aqueuse un additif produisant l'isotonie, le cas Echeant un agent de conservation et/ou le cas échéant. un adhésif polymère, et on y dissout dans ce mélange un peptide selon~~l~a revendication 1, ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour application nasale, caractérisée en ce qu'elle contient un peptide selon la revendic,ation 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable à titre de substance active, sous la forme d'une suspension huileuse ou d'un onguent contenant de la graisse. 11. Composition selon la revendication 10, caractév risée en ce que la substance active est présente dans la forme d'une suspension huileuse qui peut contenir aussi un agent de conservation et/ou une substance tensio-active ayant une valeur BLH inférieure à 10 et/ou du (des) stéarate(s) d'aluminium comme agent de gonflement et/ou un agent propulseur du groupe des hydrocarbures halogénés. 12. Composition selon la revendication 10 ou la revendication 11, caractérisée en ce que l'on utilise comme agents pro -pulseurs des mélanges d'hydrocarbures chlorés fluorés. 13. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la substance active est présente dans un onguent gras qui contient, à côté d'un mélange de graisse anhydre, étalable mou, le cas échéant, un agent de conservation et/ou des substances tensio-actives ayant une valeur BLH inférieure à 10. 14. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la substance active est présente en solution ou en suspension dans un onguent aqueux étalable mou sous forme d'émul- sion, l'onguent contenant, le cas échéant, un agent de conservation et/ou des substances tensio-actives ayant une valeur BLH in férieure à 10. 15. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour application nasale, caractérisé en ce que a) l'on ajoute à une huile contenant, le cas échéant, un agent de conservation, une substance tensio-active ayant une valeur BLH inférieure à 10 et/ou des stéarates d'aluminium comme agent de gonflement, un peptide à l'état microfin selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, et que l'on remplit le mélange, le cas échéant avec un hydrocarbure halogéné, dans un récipient à gaz comprimé, ou en ce que b) l'on ajoute à un onguent à base de graisse étalable mou qui contient, le cas échéant, un agent de conservation et/ou une substance tensio-active ayant une valeur BLH inférieure à 10, un peptide à l'état microfin selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables et que l'on homogénéise le produit, c) l'on ajoute à un onguent étalable mou sous forme d'émulsion contenant, le cas échéant, un agent de conservation et/ou une substance tensio-active ayant une valeur BLH inférieu- re à 10, une solution aqueuse d'un peptide selon la revendication 1 ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables et l'on homogénéise le produit. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 à effet prolongé, caractérisée en ce qu'elle contient a) un peptide selon la revendication 1, b) une solution aqueuse d'un dérivé de gélatine réticulé par du diisocyanate, et c) du phosphate de polyphlorétine. 17. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 16 à effet prolongé, caractérisé en ce que l'on combine a) une solution aqueuse d"un peptide selon la revendication 1, b) une solution aqueuse d'un dérivé de gélatine réticulé avec du diisocyanate et c) une solution aqueuse de polyphlorétine-phosphate, et que l'on lyophilise la solution obtenue. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, à effet prolongé, caractérisée en ce quelle contient a) un peptide selon la revendication 1, b) une solution aqueuse de sel de zinc soluble dans l'eau, c) une solution aqueuse de protamine-sulfate. 19. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 18 à effet prolongé, procédé caractérisé en ce que l'on combine a) une solution aqueuse d'un peptide selon la revendication 1, b) une solution aqueuse de sel de zinc soluble dans l'eau, et c) une solution aqueuse de protamine-sulfate et que l'on ajuste la valeur pH de la solution obtenue entre 3,5 et 6,5. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on convertit la solution obtenue d'abord selon la revendication 19 à partir des trois composantes a) à c) en une suspension en ajustant la valeur pH entre 7,5 et 8.