Brevet FR2265409A1 — publié le 19751024

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, concerne de nouveaux céto-acides utilisables en thérapeutique. Ils sont utiles notamment comme médicamente possédant une action antalgique et anti-inflammatoire. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contennant ces nouveaux composes et leurs sels thérapeutiquement acceptables, administrables par voie orale, rectale et parentérale. Les nouveaux composés répondent à la formule générale R" = H, alcoyl, halogéno alcool, hydroxy alcool, glyceryl. R' est différent de H. Lorsque R' = CH3 une double liaison existe entre les carbones 1 et 2. Lorsque R' est un méthylène relié par une double liaison au carbone 2, il ne peut exister entre les carbones 1-2 qutune simple liaison. R = H, halogène, cyclohexyl, phényl, halogèno phényl, phénoxy, phénoxy substitués. A) Les molécules de formule sont obtenus par action de l'anhydride itaconique sur des substrats aromatiques en présence de catalyseur acide de Lewis ; il s'agit d'une réaction d'acylation du type Friedel et Crafts. Le schéma réactionnel est le suivant Les composé chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités a titre d'exemples non limitatifs (par commodité chacun est désigné par ur nom de code) 1) Acide (para cyclo hexyl phényl)-4 méthylène-2, oxo-4 butyrique. (R = cyclohexyl) (F 1353) Dans 500 cm de nitrobenzène une mole d'anhydride itaconique et une mole de phényl cyclohexane sont dissous. Le mélange réactionnel est refroidi å 0 environ. Une mole et demi de chlorure d'aluminium en solution dans du nitroben zène est ensuite ajoutée lentement. Après quelques heures, à température ambiante, le catalyseur est détruit par une solution concentrée d'acide chlorhydrique. Après élimination du nitrobenzène le résidu huileux non miscible à l'eau est récupéré. Ce résidu est cristallisé par traitement dans un mélange éther de pétrole Benzène. Ces cristaux peuvent être recristallisés dans de l'éthanol à 800 G.L. Filtrer et sécher. e produit obtenu a pour formule Formule brute : C17H2003 Poids moléculaire : 272,3 Point de fusion : 1500C Cristaux jaune paille Chromatographie sur plaque support : silice . solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 . révélation : lampe UV Rf : 0,43 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthauol, à 1 r0 dans l'eau par addition de bicarbonate de soude, à 20 % dans le diméthyl acétamide et à 1 % dans le propylène glycol. 2) Acide phényl-4, méthylène-2, oxo-4 butyrique (R = H) (F 13508 A partir d'anhydride itaconique traité par un large excès de benzène, en présence de chlorure d'aluminium, on récupère à 70 % environ le dérivé de formule Formule brute : C11 H O 10 3 Masse : 190,2 Cristaux blancs Point de fusion : 1630 Chromatographie sur plaque Support : gel de silice . Solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 Révélation lampe ultra-violets Rf : 0,48 Spectre infra-rouge : présence de bandes # c=0 acide et cétone à 1700 et 1680 cm-1 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % sous forme de sel de sodium, soluble à 3 % dans l'éthanol, 10 % dans le diméthyl acétamide, 25 % dans le diméthyl sulfoxyde et à 6 % dans l'acétone. 3) Acide (para chloro phényl)-4 méthylène-2, oxo-4 butyrique (R = Cl) (F 1352) En utilisant le chlorobenzène comme substrat aromatique et comme solvant, par action d'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium, on récupère après traitement habituel Formule brute : C11 H9 Cl O 3 Masse : 224,6 Cristaux jaunes Point de fusion : 180 C Chromatographie sur plaque . support : gel de silice . solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 . révélation : lampe à ultra-violets . Rf : 0,46 Spectre infra-rouge : bandes d'absorption # c=0 acide et cétone à 1700 et 1660 cm-1 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % sous forme de sel de sodium, soluble à 3 % dans l'éthanol, a 25 % dans la N-méthyl pyrrolidone. 4) Acide (para phénoxy phényl)-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique Le mélange réactionnel constitué par - 1 mole d'anhydride itaconique - 1 mole de diphényl oxyde - 2 moles de AlCl3 dans un litre de nitrobenzène est agité à température ambiante pendant 100 heures, le catalyseur est détruit par l'acide chlorhydrique concentré présence de glace. La phase qrganique est traitée par CO3Na2, extraire au chlorure-de méthylène, acidifier. Les cristaux blancs obtenus avec un rendement de l'ordre de 80 % ont pour formule Formule brute C17 H14 04 17 Masse : 282,3 Cristaux blancs Point de fusion : 1500 Chromatographie sur plaque , support : gel de silice solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 . révélation : lampe à ultra-violets , Rf : 0,45 Caractères de solubilité : le sel de sodium est soluble à 10 % dans l'eau, l'acide est insoluble, il est soluble à 3 % dans l'éthanol, à 1 % dans le propylène glycol, à 10 % dans l'acétone, à 5 % dans le chloroforme et 50 % dans le N N diméthyl formamide. 5) Acide (para bromo phényl-4' phényl)-41 -oxo-4 méthylène-2 butyrique En utilisant le tetrachloroethane comme solvant et le bromo-4 biphényle comme substrat, sur l'anhydride itaconique pendant 20 heures à température ambiante et 4 heures au reflux du solvant, après traitement habituel, on récupère quantitativement le dérivé: Formule brute : C17H13BRO3 Masse : 345,2 Cristaux beiges Point de décomposition : 190 C Chromatographie sur plaque . support : ge de silice solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 , révélation : lampe à ultra-violets . Rf : 0,41 (présence d'un isomère å 0,35) Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol, à 25 % dans la N-méthyl pyrrolidone. 6) Acide (ortho chloro phényl-4' phényl)-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique selon le cerne procédé que précédemment mais en utilisant comme substrat le chloro-2 biphényle, on obtient Formule brute : C17 H13 Cl 03 Masse : 300,7 Cristaux blancs Point de décomposition : 200 C Chromatographie sur plaque . support : gel de silice , solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 , révélation lampe a ultra-violets Rf Rf : 0,42 Caractères de solubilité . insoluble dans l'eau. Soluble à 25 go dans le NN diméthyl acétamide, à 20 % dans le diméthyl sulfoxyde et à 1 % dans l'éthanol. 7) Acide para fluoro phényl-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique (R = F) (F 1376) Le fluorobenzène est utilisé à la fois comme solvant et comme substrat. Avec un rendement de 80 %, on recueille Formule brute : C11H9FO3 Masse : 208,2 Cristaux beige clair. Point de fusion instantané au bloc Köfler , 1090C Chromatographie sur plaque support : gel de silice solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 , révélation : lampe à ultra-violets , Rf : 0,41 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol et à 10 X dans le propylène glycol. 8) Acide (para phényl phényl)-4 oxo-4, méthylène-2 butyrique Formule brute : C17H14=3 Masse : 266,3 Cristaux beige clair Point de fusion : 2080C Chromatographie sur plaque support : gel de silice . solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 . révélation : lampe à ultra-violets Rf : 0,43 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau meme sous forme de sel de sodium, insoluble dans l'éther et le propylène glycol. Soluble à 15 % dans la N-méthyl pyrrolidone et i 10 % dans le diméthyl sulfoxyde. B) Les dérivés de formule sont obtenus à partir des dérivés précédents par basculement de ladouble liaison en phase éthérée par exemple en présence de triéthylamine Nous décrirons i titre d'exemple non limitatif le dérivé pour lequel R = H : 9) L'acide phényl-4 méthyl-2, oxo-4, buten-2 olque (F 15515 Formule brute : C11 H10 O Masse : 190,2 Cristaux jaunes Point de fusion instantané : 1000C Chromatographie sur plaque : . support : gel de silice . solvant : acide acétique/Dioxane/Benzène 2/8/90 . révélation . lampe i ultra-violets .Rf : o,36 Caractères de solubilité : le sel de sodium est soluble å 1 % dans l'eau, l'acide est soluble i 5 % dans l'éthanol, 3 % dans le propylène glycol. Ont été également obtenus par transposition de la double liaison les acides - (p-phényl phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 oïque - pfluorophényl-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 olque - (0-chlorophényl-4, phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 olque - (p-bromo phényl-4' phényl)-4, oxo-4, méthyl-2-buten oïque - (p-cyclohexyl phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 oïque - (p-chlorophényl)-4, oxo-41 méthyl-2 buten-2 olque - (p-phénoxy phényl)-4, oxo-4, méthyl-2, buten-2 oïque Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis i des contrô- les de toxicité. La toxicité aigue de certains composés, déterminée par la dose léttale 50 est rapportée dans le tableau suivant . Toxicité aiguë chez la souris par voie orale Composés DL 50 en mg/kg (mortalité chiffrée 48 h après l'ad ministration) F 1350 composé n -2 page 2 2500 F 1351 composé n 9 page 7 1700 F 1352 composé n 3 page 3 1500 F 1353 composé n 1 page 2 3000 F 1376 composé n 7 page 6 1400 F 1377 composé n 8 page 6 2000 F 1378 composé n 5 page 4 1050 F 1379 composé n 6 page 5 1500 F 1380 composé n 4 page 4 700 Les essais pharmacologiques ont permis de révéler certaines activités des composés objet de l'invention Les propriétés antalgiques ont été mises en évidence chez la souris mâle d'un poids voisin de 22 g par la méthode du "writhing test" c'està-dire vis-à-vis des contorsions induites par l'acide acétique. L'administration des composés se fait par voie orale au temps t, elle est suivie par l'injection intrapéritonéale de 10 ml/kg d'acide acétique à 0,75 % au temps t + 50'. Le relevé des contorsions a--lieu de t + 60' à t + 70'.Le véhicule utilisé pour l'administration des produits est une solution de tween 80 à 5 % dans NaCl 9 %oqui servira de témoin. Les résultats ainsi obtenus sont rapportés dans le tableau suivant Doses Nombre Nombre de Ecart sur % de Composés mg/kg d'animaux contorsions la moyenne diminuti Témoin (vé- 25 ml/kg 15 44,6 4,8 hicule) F 1350 200 mg/kg 15 25,7 6,5 42,3 % F 1351 200 mg/kg 15 28,0 4,5 48,2 % F 1352 200 mg/kg 15 26,6 4,0 40,3 % F 1353 200 mg/kg 15 31,4 4,5 29,4 % Témoin (vé- 25 ml/kg 30 39,0 3,8 hicule) F 1379 200 mg/kg 20 31,8 2,7 18,4 % Acide acétyl- salicylique 200 mg/kg 30 24,7 Les propriétés antiinflammatoires ont été révélées par le test de l'oe- dème de la patte du rat provoqué par l'injection de carragénine. Les produits ont été administrés par voie orale, en suspension dans Tween + eau, 1 heure avant l'expérimentation. m = moyenne ; s2 = variance ; Em = écart sur la moyenne ; ; p = précision % variation Nombre % d'augmentation du vo- moyenne du Lots de Poids Para- lume de la patte à volume de la patte à rats moyen mètres + 3h + 4 h + 6 h 3 - 4 et 6 heures Témoins i m 50,1 49,7 46-,o 2 ml/100 g 10 185 s2 51,43 40,68 55,33 eau F 1350 m 34,3 39,7 46,1 300 mg/kg 10 185 a2 137,79 200,99 200,99 - 17 Em 3,7 3,6 4,5 Action - 31 % - 20 % 0 p p % variation Nombre % d'augmentation du vo- moyenne du Lots de Poids Para- lume de la patte à volume de la patte à rats moyen mètres + 3h + 4 h + 6 h 3 - 4 et 6 heures Témoins m 50,1 49,7 46,0 2 ml/100 g 10 185 a2 51,43 40,68 55,33 Tween +eau Em 2,3 2,0 2,3 F 1351 m 29,7 33,8 40,6 300 mg/kg 10 185 s2 47,79 63,07 195,16 -28 Em 2,2 2,5 4,4 Action - 41 % - 32 % - 12 % p p p > 0,05 F1352 m 38,5 37,9 37,3 300 mg/kg 9 190 s2 102,69 137,61 248,50 Em 3,4 3,9 5,2 - 23,6 Action - 28 % - 24 % - 19 % p p p > 0,05 Témoins m 61,6 60,4 57,1 2 ml/100 g 10 180 s2 43,60 50,26 41,87 Tween +eau Em 2,1 2,4 2,0 F 1376 m 50,8 51,5 54,8 300 mg/kg 10 175 s2 40,17 32,50 47,95 - 12 P.O.- 1 h Em 2,0 1,8 2,2 Action - 17 % - 15 % - 4 % p p p > 0,05 F 1378 m 45,4 47,9 52,4 300 mg/kg 10 180 s2 20,26 24,10 46,93 - 18,3 P.O.- i h Em 1,4 1,5 2,2 Action - 26 % - 21 % - 8 % p p p > 0,05 F 1380 m 50,3 52,8 55,6 200 mg/kg 10 175 s2 49,12 18,17 30,26 - 11 P.O.- l h Em 2,2 1,3 1,7 Action - 18 % - 12 % - 3 % p p p Nombre % d'augmentation du volu Lots de Poids Para- me de la patte à Cumuls rats moyen mètres + 3 h + 4 h + 6 h Témoins m 58,45 65,0 67,45 190,9 2cc/100 g 30 101 a2 159,313 132,315 100,155 (Tween + 20 191 Em 2,8 2,6 2,3 eau) F 1379 30 100 m 24,40 34,35 47,40 106,1 50 mg/kg 20 190 s2 72,042 128,239 129,200 Em 2,0 2,5 2,5 Action - 58,2% - 47,0% - 29,7% -- 44,4 % p p p F 1379 m 18,74 26,05 38,8 83,6 100 mg/kg 19 194 s2 66,538 120,274 233,286 Em 1,9 2,5 3,5 Action - 67,9 % - 59,9 % - 42,5 % -56,2 % p p p F 1379 20 198 m 19,6 25,1 32,8 77,5 200 mg/kg s2 118,357 157,463 241,642 Em 2,4 2,8 3,5 Action - 66,4% ~ 61,3 % - 51,3% - 59,4 % p p p m 70,-9 66,5 66,1 203,5 Témoins 10 180 s2 41,211 28,277 44,988 Es 2,0 1,7 2,1 F 1379 10 180 m 58,4 60,1 61,1 179,6 30 mg/kg s2 51,600 37,877 80,100 Es 2,3 1,0 2,8 Action - 17,6% - 9,6 % - 7 % - 11,7 % p p p Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thé rapeutique, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains com posés objets de l'invention.Ils ont été appliqués dans le domaine de la prévention et du traitement des syndromes inflammatoires qui se manifestent par exemple dans les cas de rhumatismes inflammatoires, polyarthrite rhumatoïdes, arthroses, lombalgies, traumastismes de l'appareil locomoteur. -Dans le cadre des essais cliniques réalisés en particulier en rhumato logie et en traumatologie, les composés ont été utilisés soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable iel de sodium, potassium, lithium, arginine, piperazine, diméthylaminoéthanol, etc...) Ils ont été administrés par la voie orale sous forme de comprimés gélules ou granulés dosés de 50 à 1 000 mgpar unité. D'autres formes peuvent être utilisées pour l'administration par voie générale et pour des applications locales. A titre indicatif et non limitatif sont données quelques formules de préparatiom pharmaceutiques contenant des composés objets de l'invention seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement complet de l'affection à traiter 1) Comprimés pelliculés F 1379 100 mg excipient qsp 1 comprimé à délitement entérique 2) Suppositoires F 1379 200 mg Bromure de N butylhyoscis 10 mg excipient qsp 1 suppositoire de 2 g 3) Crème F 1379 2 g Méphénésine 10 g excipient qsp 100 g 4) Comprimés F 1351 300 mg Méprobamate 250 mg excipient qsp 1 comprimé 5) Soluté injectable F 1379 sel de sodium 300 mg eau pour préparation injectable 2 ml REVENDICATIONS ) A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés ceto-acides aroma tiques répondant R la formule générale dans laquelle R" = H, halogéno alcoyl, hydroxy alcoyl, glycéryl. Rt est toujours différent de H. Lorsque R' = CH3 une double liaison existe entre les carbones l et 2. Lorsque R' est un méthylène relié par une double liaison au carbone 2, il ne peut exister entre les carbones 1-2 qu'une simple liaison. R = H, halogène cyclohexyl, phényl, halogéno phényl, phénoxy, phénoxy substitués et alcoxy phényl. Ainsi que les sels inorganiques et orga niques avec des bases thérapeutiquement acceptables des composés dans le cas où R" est H. 2) Dérivés selon la revendication l), ainsi définis - acide (p. cyclohexyl phényl)-4 méthylène-2, oxo-4 butyrique - acide phênyl-4, méthylene-2, oxo-4 butyrique - acide (para chloro phényl)-4 méthylène-2, oxo-4 butyrique - acide (para phénoxy phényl)-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique - acide (para bromo phényl 4' phényl)-4 oxo-4, méthylene-2 butyrique - acide (ortho chlore phényl 4' phényl)-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique - acide para fluoro phényl-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique - acide (para phényl phényl)-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique - acide phényl-4 méthyl-2, oxo-4, buten-2 oïque - acide (p-phényl phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 olque - acide p-fluorophényl-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 olque - acide (0-chlorophényl 4' phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 oïque - acide (p-bromo phényl 4' phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 oSque - acide (p-cyclohexyl phényl)-4, oxo-4, méthyl-2 buten-2 oïque - acide (p-chloro phényl)-4 oxo-4, méthyl-2 buten-2 orque - acide (p-phénoxy phényl)-4, oxo-4, méthyl-2, buten-2 oïque 3) Procédé de préparation des composés chimiques objets des revendicatiom l et 2 caractérisé en ce que l'anhydride itaconique est traité par un substrat aromatique substitué ou non dans un solvant en présence d'un catalyseur. 4 Procédé selon la revendication 3) caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur acide de Lexis, tel que le chlorure d'a1uminium. 5) Procédé selon les revendications 3) et 4) caractérisé en ce que la réaction peut être éventuellement effectuée dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, sulfure de carbone, nitre-benzène, etc.. 6) Les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé objet des re- vendications 3 à 5. 7) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des syndromes inflammatoires et douloureux, les produits objet des revendications 1, 2 et 6. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon l'une des revendications 1, 2 et 6. 9) Les compositions selon la revendication 8, administrables par voie orale, rectale, parenterale ou en application locale. 10) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 et 9, pouvant etre associées à d'autres principes actifs.