Brevet FR2275199A1 — publié le 19760116

La présente invention concerne - un produit nouveau qui est le (chloro-4 phénoxy)isobutyrate de diméthyl biguanide, - un procédé de préparation dudit produit nouveau, - les médicaments contenant, comme principe actif, ledit produit nouveau. Le diméthyltiguanide de formule est un produit connu dont les propriétés ont été décrites ; il en est de même de l'acide chloro-4 phénoxy-isobutyrique de formule Il a été trouvé maintenant que le sel d'addition d'une molécule d'acide (chloro-4 phénoxy)isobutyrique sur une molécule de diméthylbiguanide, sel ayant pour formule se présentait sous forme d'un produit bien cristallisé ayant des proprié tés, notaient pharmacologiques, intéressantes. La présente invention concerne donc en tant que produit nouveau le (chloro-4 phénoxy)isobutyrate de diméthylbiguanide de formule (I). La présente invention concerne également la préparation de ce (chloro-4 phénoxy)isobutyrate de dixéthylbiguanide. Cette préparation peut s'effectuer par un procédé de salification de l'acide chloro-4 phénoxy-isobutyrique par le diméthyl biguanide ; cette salification est obtenue par chauffage vers 8O0C d'une solution contenant, en quantité sensiblement équimoléculaire, les deux composants du sel. Mais cette préparation peut également s'effectuer en préparant le sel de diméthylamine de l'acide chloro-4 phénoxy-isobutyrique et en faisant réagir ce sel avec de la dicyandiamide. La présente invention concerne également les médicaments contenant en tant que principe actif du (chloro-4 phénoxy)isobutyrate de diméthylbiguanide. Ces médicaments sont utilisables en particulier pour le traitement des hyperlipémies, de l'obésité, du diabète obèse et de 1'athérosclérose ; la posologie quotidienne desdits médicaments, administrables per os, se fera de préférence sous forme d'une ou plusieurs prises d'un produit contenant environ 0,5 g du produit selon lSnvention. Bien entendu lesdits médicaments peuvent comporter d'autres principes actifs et les excipients nécessaires. L'invention est illustrée, de façon non limitative, ci-après. Exemple 1. Préparation par salification directe, du produit selon l'invention. On dissout séparément dans 200 cm3 d'éthanol absolu 100 g d'acide chloro-4 phénoxy-isobutyrique et 63 g de diméthylbiguanide. Les deux solutions obtenues sont mélangées, portées à reflux et maintenues pendant 30 mn à cette température. On concentre ensuite le volume de moitit et on laisse précipiter le sel en refroidissant à 40C.Les cristaux obtenus sont essorés et recristallisés dans l'isopropanol. On obtienty après séchage, 120 g du produit (I). Son point de fusion au banc Kofler est de 167-168 C. Exemple 2. Preparation du produit selon l'invention par l'intermediake du sel de diméthylamine de l'acide chloro-4 phénoxy-isobutyrique. Le sel de diméthylamine de l'acide chloro-4 phénoxyisobutyrique est préparé en agitant, pendant 15 mn, 105 8 d'acide dans 75 cm3 d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40 % et en concentrant à sec. On obtient ainsi 125 g de (chloro-4 phénoxy)isobutyrate de diméthylamine. On ajoute 43 g de dicyandiamide et porte le mélange à 1200C. On maintient à cette température pendant 2 h 30 mn (en ne dépassant pas la température de 1300C). On peut également conduire cette réaction en présence d'un solvant tel le xylène, l'alcool isoamylique ou le méthylcellosolve que l'on élimine avant de passer à la phase suivante. 3 L'huile visqueuse que l'on obtient est dissoute dans 500 cm d'isopropanol à l'ébullition, traitée au charbon activé et filtrée. On y 3 ajoute 200 cm d'éther isopropylique et on laisse précipiter à froid sous agitation. Les cristaux formés sont essorés et séchés à l'étuve. On obtient 75 g (45X) de produit fondant à 164-1660C au banc Kofler. Après recristallisation dans l'isopropanol, F. 1670C. Le sel préparé est une poudre blanche cristallisée, soluble dans l'eau, assez soluble dans l'alcool, insoluble dans l'acétone, le benzène et le chloroforme. Analyse Calculé Trouvé C% 48,91 48,94 H% 6,45 6,22 Ni 20,37 20,53 C1% 10,32 10,38 Spectre de RMN (DMS-d6) : #-C(CH3)2 = 1,42 ppm ; # -N(CH3)2 = 2,96 ppm #protons aromtiques = 6,92 ppm et 7,26 ppm, J = 9 Hz #-NH = 7,51 ppm (l'intégration correspond à 6 protons, ce qui confire la formation d'un sel). Propriétés toxicologiques et pharmacologiques du produit nouveau selon l'invention. Le nouveau sel(que l'on désignera par son nom de code ANP 4324) a fait l'objet d'une étude toxicologique et phariacologique cowparative avec les activités connues, d'une part, avec le dipéthylbiguanide (chlorhydrate), d'autre part, avec celles du "clofibrate" ou ester éthylique de l'acide (chloro-4 phénoxy)isobutyrique. A) TOXICOLOGIE Les études de toxicologie aigus avec recherche de DL50 ont été renées chez la souris et le rat. Chez ces deux espèces, le produit a été administré ou injecté, selon le cas, à des lots successifs de dix animaux mâles, la DL50 étant calculée 4 jours après le début de l'expé riementation par la méthode de Litchfield et Wilcoxon "A simplified method of evaluating dose effect experiment" (J. Pharm. and Exp. Therap., 1949, 96, pages 99-113). Le produit à tester a été administré dans un volume de 1 ml pour 100 g de poids corporel à des rats d'un poids moyen de 200 g, alors que chez la souris, le volume administré était de 0,5-ml pour 20 g de poids corporel d'animal, pesant en moyenne 20-22 g. Le tableau I ci-dessous réunit les valeurs comparées des DL50 de 1'ANP 4324, du clofibrate et du chlorhydrate de diméthylbigua nide. TABLEAU I DL50 comparées de l'ANP 4324, du diméthylbigua nide et du clofibrate chez la souris et le rat. Code Voie DL50 mg/kg - souris DL50 mg/kg - rat I.V. 300 (270-330) I.P. | 1100 (909-1331) ANP 4324 S.C. 1270 (1350-1430) P.O. 2350 (2170-2540) 4900 (4516-5316) Clofibrate P.O. 2800 (2410-3250) 2400 Diméthyl- biguanide P.O. 3000 3000 chlorhydrate L'ANP 4324 présente une toxicité aigue extrêment faible chez le rat et la souris par les diverses voies d'administration.Si elle est relativement équivalente à celle du clofibrate et à celle du diméthyl biguanide chez la souris, elle est deux fois plus faible que celle du clofibrate chez le rat ce qui est extremement important au regard des propriétés pharmacologiques de l'ANP 4324. B) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 1 - Activité hypolipémiante de l'ANP 4324, du clofibrate et du diméthyl biguanide chez le rat soumis à un régime gras. Les produites, sous forme d'une solution ou d'une suspension effectuée dans une solution de gonfle arabique à 5%,sont administrés quo tidiennement par sondage gastrique à raison de 1 ml/lOO g de poids corpo rel à des lots homogènes de 10 rats males soumis à un régime gras ad libitum. Après huiL jours de régime et de traitement, des prélèvements sanguins sont effectués au niveau du sinus caverneux sous-orbitaire pour permettre le dosage des divers paramètres (lipides totaux, cholestérol, ss-lipoprotéines, triglycérides). Le tableau II réunit les résultats comparés de 1'ANP 4324 et clofibrate. Dans le tableau II ci-apres, on constate que pour une dose équivalente de 400 mg/kg/jour, 1'ANP 4324 et le clofibrate possèdent une activité hypolipémiante isportante et statistiquement significative sur les divers dosages effectués : lipides totaux, cholestérol ss-lipoprotéines, triglycérides. Cependant, l1ANP 4324 se signale par un ensemble de résul tats qui le distinguent nettement du clofibrate a) - A une dose correspondant au 1/12e de la DL50, il abaisse deux fois plus le taux des triglycérides que ne le fait le clofibrate au 1/6e de sa DL50, ce qui revient à quadrupler l'indice thérapeutique. b) - Dans les mes conditions, le taux du cholestérol chute deux fois plus qu'avec le clofibrate. c) - Les taux sanguins de lipides totaux et de p-lipoprotéines sont plus atteints par l'administration d'ANP 4324 que par celle de clofi brate, ceci se concrétisant par des résultats statistiques nettement plus significatifs. TABLEAU II Activités hypolipémiantes comparées de l'ANP 4324 et du clofibrate chez le rat hyperlipémié. Nombre Poids Durée Dose Rapport Lipides Cholestérol ss-lipo- Triglycérides de rats Sexe de trai- code mg/kg dose totaux protéines par lot tement par DL50 mg % % mg % %# mg % %# mg % %# mg % %# en jours jour P.O. 10 # 180 8 Témoins - - 295#54 - 141#19 - 144#59 - 121#31 contrôles 10 # 180 8 Témoins - - 1758#447 - 1503#213 - 2710#387 - 309#92 régime hyperlipémiant 10 # 180 8 Clofi- 400 1/6e 1066#256 -39% 702#149 -53% 2069#487 -23% 234#39 -24% brate ** *** ** * 10 # 180 8 ANP 4324 400 1/12e 904#355 -53% 371#106 -75% 1961#204 -28% 138#47 -55% *** *** *** *** * &alpha; A la dose quotidienne de 1,5 mole/kg, l'ANP 4324, pour une toxicité nettement plus faible que celle du clofibrate et du diméthylbiguanide, montre une activité hypocholestérolémiante deux fois plus puis sante. A dose équivalente le chlorydrate de diméthylbiguanide possede une activité nettement inférieure à celle du clofibrate et les variations lipidiques engendrées par son administration quotidienne reste le plus souvent en dessous du niveau sinim de signification. 2) Autres propriétés pharmacologiques. L'ANP 4324 est dénué d'activité sur le système nerveux central, sur le système autonome et l'injection intraveineuse de 20 à 50 mg/kg chez le chien anesthésié ne provoque aucune variation de l'hémodynamique cardiaque, révélant ainsi une parfaite tolérance à tous les niveaux. Par ailleurs, et dans les mêmes proportions que le clofibrate, l'ANP 4324 potentialise les effets antivitamines K de la phénylindanedione administrée à raison de 100 mg/kg par voie buccale chez le rat. De même, une légère augmentation de poids du foie est constatée apres 8 jours de traitement chez le rat, sans qu'on ait pu mettre en évidence, comme pour le clofibrate, une quelconque activité hépatotoxique. REVENDICATIONS 1 - Produit nouveau qui est le (chloro-4 phénoxy)isobutyrate de diméthylbiguanide. 2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe,à environ 8O0C, une solution sensibleoent équimoléculaire d'acide chloro-4 phénoxy-isobutyrique et de diméthylbiguanide. 3 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans un premier temps, on fait réagir l'acide chloro-4 phénoxyisobutyrique avec de la diméthylamine, de façon à former le sel correspondant, puis l'on fait réagir ledit sel à une tempéra- ture de l'ordre de 1200C avec du dicyandiamide. 4 - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent un principe actif qui est le produit selon la revendication 1. 5 - Médicaments selon la revendication 4, caractérisés an ce qu'ils sont conditionnés pour une administration par voie orale et contiennent chacun environ 0,5 g du produit selon le revendication 1.