Brevet FR2260342A1 — publié le 19750905

a présente invention a pour objet de nouveaux composés, utilisables en thérapeutique comme anti-inflammatoires, à savoir les produits d'addition ou sels d'un composé anti-inflammatoire connu, l'o- xyphenbutazone ou 4-butyl-2-phényl-1-(p-hydroxyphényl3-3,5-pyrazoli- dinedione, et de la diéthylènediamine, ces composés présentant une activité anti-inflammatoire élevée, une faible toxicité et une bonne tolérance gastrique, et étant ainsi applicables à la préparation de médicaments utilisés au traitement de syndromes inflammatoires tant aigus que chroniques. lies nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule (I) ci-apres dans laquelle n peut être 1 ou 2. Ces nouveaux dérivés se différencient totalement de leurs constituants pris séparément, de même que du mélange de ces derniers, en présentant des caractéristiques physico-chimiques (point de fusion, solubilités, spectre infra-rouge, etc..) propres et distinctes de celles des produits de départ. Etant donné que l'on connatt la propriété des composés de 3,5-pyrazolidinedione de former des sels (énolates) avec des bases inorganiques ou organiques, on peut conclure que ces nouveaux dérivés sont de type salin, ou d'une matière concrète, des composés dladdition, étant donné que dans ce cas, la base est une amine organique. La diéthylènediamine étant une diamine, il est évident qu'il peut se former deux composés d'addition distincts, à savoir celui qui est formé par 1 mole d'oxyphenbutazone et 1 mole de diéthylènediamine, et celui qui contient 2 moles d'oxyphénbutazone pour 1 mole de diéthylnediamine, c'est-à-dire correspondant à n = 1 et n = 2 respectivement dans la formule I. Ces nouveaux dérivés peuvent Autre obtenus anhydres ou cristalli sés avec 1 ou plusieurs molécules d'eau. lies nouveaux composés selon l'invention, ainsi qu'on l'exposera d'une manière plus détaillée ci-après, présentent-une activité antiinflammatoire supérieure à 1'oxyphenbutazone de départ, en conservant une faible toxicité et une excellente tolérance gastrique, ce qui les rend particulièrement utiles dans le cas de traitements prolongés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Selon ce procédé, on fait réagir dans un milieu homogène, organique ou organique aqueux, le 4-butyl-2-phényl-l-(p-hydroxyphényl)- 3,5-pyrazolidinedione avec a diéthylènediamine, les produits formés étant isolés par des procédés courants dans la pratique chimique. Les milieux homogènes organiques ou aqueux-organiques utilisés sont principalement les alcools à bas poids moléculaires (méthanol, éthanol, isopropanol) ou des cétones, mélangés ou non à l'eau, avec une préférence particulière pour l'alcool éthylique à 95Q. La réaction est conduite avec des proportions stoechiométriques de 4-butyl-2-phényl-l-(p-hydroxyphényl)3, 5-pyrazolîdinedione, normalement sous forme de monohydrate, et de diéthylènediamine, (ou pipérazine), en ajoutant selon les cas un léger excès de l'un ou l'autre constituant. La température de réaction peut varier dans une large gamme, normalement entre + 15 et+40-0C, en évitant des températures supérieures à 60-70 C. La pipérazine utilisée pour la réaction peut btre anhydre ou hydratée, auquel cas on préfère l'hexahydrate, forme plus commode que l'on trouve sur le marché. On isole les nouveaux composés du milieu de réaction par filtration ou centrifugation du précipité cristallin formé. Si besoin est, ces produits peuvent être purifiés par recristallisation, de préférence dansl'acétone. Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans la limiter. EMPI;E 1 - Dans un matras de 1 OOOml, pourvu d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on dissout 85,6 g (0,25 mole) d'oxyphenbutazone monohydrate dans 375 mi d'alcool éthylique à 40-45 C et on ajoute ensuite 23,7 g (0,275 mole, excès de 10 %) de pipérazine anhydre. On maintient une agitation très énergique et il se forme ensuite une masse très épaisse, les conditions opératoires étant maintenues pendant 30 minutes. On met au réfrigérateur, et on filtre au bout de 4 heures environ. On sèche le solide obtenu dans une étuve sous vide à 35 C environ. On obtient de cette manière 81,4 g (76 ffi de rendement) du composé d'addition oxyphenbutazone : pipérazine 1 : 1, monohydrate 80- lide blanc, microcristallin de point de fusion 125 - 1270 G avec décomposition, soluble dans le méthanol, peu soluble dans l'isopro- panol et méthanol, très peu soluble dans 11 eau et le chloroforme, et insoluble dans l'acétone, le benzène, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Par analyse, on obtient les résultats suivants; teneur en pipérazine 19,86 % (théorique : 20,1 ), avec une teneur en oxyphenbutazone de 75,31 % (théorique : 75,7 %), teneur en eau (Karl Fiseher) 4,27 % (théorique : 4,2 %). le spectre infra-rouge (disque de BrK) présente les bandes caractéristiques suivantes : 1640, 1595, 1545 (très intehse), 1261, 1233, ll40, 1097, 873, 845 et 820 cm 1; on note la disparition des bandes à 3300-3400 et à 1740 et 1690, propres à l'oxyphenbutazone, ce qui met en évidence 1a formation d'un énolate. EXEMPLE 2 Dans un matras de 250 mi muni d'un agitateur et d un réfrigérant à reflux, on dissout 15,1 g (0,044 mole) d'oxyphenbutazone monohydrate dans 40 ml d'alcool isopropylique à environ 45OÇ et on ajoute ensuite 1,72 g (0,02 mole) de pipérazine anhydre. On maintient l'ensemble sous une agitation intense pendant 45 minutes. On met au réfrigarateur et on filtre au bout de 4-5 heures environ. On sèche le solide obtenu dans une étuve sous vide à 35QC environ. On obtient de cette manière 13,5 g (90 % de rendement) du composé d'addition oxyphenbutazone : pipérazine 2 : 1, monohydrate, solide blanc, microcristallin à point de fusion 115 - 118 C, soluble dans méthanol et l'isopropanol, très soluble dans le méthanol, peu soluble dans l'acétone et l'eau, et insoluble dans le chloroforme, l'éther éthylique et le benzène. Par analyse, on obtient les résultats suivants : teneur en pipérazine 11,15 % (théorique : 11,44 f) teneur en oxyphentubazone 85,93 % (théorique : 86,16 ), teneur en eau (Karl Fischer) : 2,21% (théorique : 2,39 %). lie spectre infra-rouge (disque de BrK) présente les bandes oa- ractéristiques suivantes : 1710, 1540 (large), 1420(épaulement)11163, 1095, 865, 760 et bande double à 609-630 omL; on observe de même la disparition des bandes à 3300 - 3400 et à 1740 et 1690 propres à lto- syphenbutazone. On donnera ci-dessous à titre purement illustratif et non limitatif les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur le composé d'addition oxyphenbutazone : pipérazine, 1/1, monohydrate, qu'on désignera dorénavant sous le nom de composé A, produit représentatif des composés obtenus suivant le procédé de l'invention. 1 - Essais toxicologiques A) Toxicité algUe En suivant la méthode de Reed-Muench (Am. J.Eyg. 27, 493; 1938), on a effectué le calcul de la DL50 par voie orale sur des souris, en obtenant une valeur de 520 + 86 mg/kg. Pour calculer l'erreur standard, on a suivi la méthode de Pizzi (Humen. Biol. 22, 151, 1960). B) Toxicité chronique On a traité des lots de 40 rats (20 mâles et 20 femelles) auxquels on a administré une dose journalière de 100 mg/kg pendant un an, en assurant un contrôle de la courbe pondérale, avec des analyses hématologiques et biochimiques périodiques, et en fin de traitement, on a procédé à de nouvelles analyses et des autopsies de tous les animaux avec étude macroscopique et histologiques des principaux organes. Pendant ladite période, on n'a pas observé de modifications dans le poids des animaux, ni dans les constantes hématiques étudiées. On n'a pas non plus rencontré d'anomalies significatives dans les études réalisées après l'autopsie. C) étude. tératologique On a traité deux générations successives de rats en état de procréer au moyen d'une dose journalière de 100 mg/kg deux mois avant l'accouplement jusqu a la fin de la période d'allaitement. Tant les mâles que les femelles ont fait l'objet de traitement et en aucun cas, on a observé des modifications de type tératogène dans les foetus, ni de différences entre les animaux traités et les animaux témoins en ce qui concerne la fertilité, c'est-à-dire le nombre de grossesses et de portées pour chacun d'eux. 2 - Etude de l'activité anti-inflammatoire On a suivi la méthode de Winter (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. -N.Y.- 111.544 (1962) basée sur la production d'un oedème sur la patte postérieure du rat par injection sous-cutanée d'une solution aqueuse de carragénine, en prenant à cet effet des rats Wistar. On a procédé à cette détermination en comparaison avec l'oxyphen- butazone, en obtenant les résultats portés dans le tableau suivant Produit Doses (voie orale) ffi d'inhibition (mmoles/kg) de 1'oedème. Oxyphenbutazone 0,0615 12,5 % Composé À 0,0615 27,8 % Oxyphenbutazone 0,1235 29,3 ffi Composé À 0,1235 36,2 ffi On a de même déterminé l'activité anti-inflammatoire lors de l'administration par voie rectale, en utilisant des suppositoires (9,2 mm de diamètre) fabriqués spécialement pour les rats, avec une teneur en composé A telle qu'en administrant 1 cm/200 g par poids de rat, on a administré une dose de 0,154 mmoles/kg. On a également effectué la détermination en comparaison avec 1'oxyphenbutazone administrée à la même dose. les résultats obtenus sont les suivants Produit % inhibition de l'oedème Oxyphenbutazone 20 ffi Composé À 24,5 % Par ailleurs, l'absorption du composé A est bonne ainsi qu'on peut le vérifier par les niveaux plasmatiques que l'on atteint après son administration par voie orale ou par voie rectale. On a comparé lesdits niveaux aux niveaux atteints par ltoxyphenbutazone dans les mêmes conditions. Dans tous les cas, on a déterminé les niveaux plasmatiques 4 1/2 heures après l'administration des produits. Les niveaux trouvés sont exprimés en mcg d'oxyphenbutazone/ml de plasma. Produit Voie d'adminis- Doses Niveau tration tration (mmoles/kg) plasmatique Oxyphenbutazone orale 0,0615 44 Composé À orale 0,0615 54 Oxyphenbutazone orale 0,1235 73 Composé À orale 0,1235 79,5 Oxyphenbutazone rectale 0,154 74 Composé A rectale 0,154 79 3 - Tolérance gastrique On a étudié cette dernière en suivant la technique de Wilhelmi et Nenassé-Gdymia (Pharmacology 8, 321, 1972) comparativement à la phénylbutazone en obtenant les résultats exprimés ci-après Produit I (miig) Intolérance mules ~~~~~~~~ msles femelles Phénylbutazone 100 2,17 2,27 Composé À 100 0s87 0,80 (le degré maximal d'intolérance est 4) Les nouveaux composés selon l'invention sont administrables en clinique de préférence par voie orale, rectale et topique, sous la forme de capsules, de comprimés, de dragées, de suppositoires, de pommades,etc... Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser les excipients suivants : amidons et dérivés, sucres, dérivés synthétiques de la cellulose, phosphate bicalcique, stéarates, talc, etc.. Pour les suppositoires, on peut utiliser des glycérides synthétiques d'acides gras saturés en C12 à C18, comme les produits connus sous les noms commerciaux IM-8 et Massa Estarinum-3, des produits de conservation, etc... La posologie moyenne quotidienne des nouveaux composés peut varier entre 250 et 1.000 mg. On donnera ci-dessous quelques exemples de préparations pharmaceutiques administrables par voies orale et rectale I - CAPSULES - Composé A...................... À 125 mg. - lactose 45 n - Amidon de blé.................. blé 30 - Primoåel (+)................ 10 " - Talc........................ 10 " - Stéarate de magnésium........ 5 " II - COMPRIMES- - Composé A...................... 125 mg. - lactose ..........................75 - Amidon de blé.....................60 - Primojel (+)..................... 15 - Talc............................. 12 " - Stéarate de magnésium ........... 4 " (+) sel sodique d'amidon carboxy-methylé, présentant un degré de substitution d'environ 0,25. III- SUPPOSITOIRES POUR ADULTES - Composé A....................... 0,300 g - Massa-Estarinum B..............B 2,125 n -t-Butyl-4-Hydroxyanisol ....... 0,0003" IV - SUPPOSITOIRES POUR ENFANTS -Composé A....................... A 0,125 g - tassa Estarinum B............... B 1,365 n t-Butyl-4-Hydroxyanisol . . . . . O, 0002" - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés constitués par les produits d'addition ou sels de la 4-butyl-2-phényl-1-(p-hydroxy-phényl)-),5-pirazolidi- nedione et de la diéthylènediamine, répondant à la formule dans laquelle n peut être 1 ou 2. 2 - Procédé de préparation des nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un milieu homogène organique ou aqueux organique, la 4-butyl-2-phényl-l- (p- hydroxy-phényl)-3,5-pirazolidinedione et la diéthylènediamine, dans un rapport stoechiométrique de 1 ; 1 ou 2 : 1, suivant le composé à obtenir, éventuellement avec un léger excès de l'un quelconque des réactifs, et on isole les produits formés, en particulier par filtration où centrifugation. 3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on emploie comme milieu de réaction des alcools à bas poids moléculaire, tel que le méthanol, méthanol, ou l'isopropanol ou des cé tones,mélangés ou non à l'eau, de préférence de l'alcool éthylique à 952 4 - Médicament, présentant notamment une activité anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1 ou préparé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3.