Brevet FR2267090A1 — publié le 19751107

La présente invention concerne une solution d'amorçage circulante constituée de maltose pour système circulatoire extra-corporel. Les operations cardiaques provoquent une agression supérieure å celle des opérations chirurgicales en général. En particulier, les opérations 9 coeur ouvert utilisant une circulation extra-corporelle ont des effets importants sur l'organisme par rapport aux opérations plus courantes et des complications postopératoires inattendues se produisent souvent du fait d'un déséquilibre de l'eau ou des electrolytes dans l'organisme. Dans le cas des opérations à coeur fermé (sténose mitrale, diverses opérations de shuntage, opérations portant sur les gros vaisseaux) et dans le cas des opérations à coeur ouvert utilisant un coeur-poumon artificiel (communication interventricula ire communication interauricula ire tétralogie de Fallot, greffe de l'aorte ou de la valvule mitrale)5 la quantité d'eau excrétée après l'opération diminue comme dans les opérations générales. En ce qui concerne les électrolytes, la quantité d'ions a excrétée diminue. Il est donc nécessaire de comprendre parfaitement ces phénomènes pour réaliser les transfusions de liquides pendant et après l'opération. Dans les opérations à coeur ouvert utilisant un système circulatoire extra-corporel5 on a utilisé comme liquide d'amorçage du sang total (tel que du sang héparine ou du sang acidifié, citraté, glucosé), mais on s'est heurté à des difficultés d'utilisation par suite des faibles quantités de sang dont on dispose et d'effets secondaires, tels que lesyndrome du sérum homologue ou l'hépatite sérique postopératoire. Donc, on a réalisé ces dernières années, des circulations extra-corporelles en utilisant, comme solution d'amorçage5 du sang dilué ou un liquide ne renfermant pas de sang5 tel qu'une solution glucosée à 5 X Pour éviter l'agrégation sanguine et améliorer la circulation périphérique, on a également utilisé une solution de dextrane 40. On utilise généralement une solution de dextrane 40 pour améliorer l'écoulement. Il semble qu'on puisse utiliser des combinaisons appropriées dune solution collosdale dlRemacell par exemple5 et une solution d'un cristallotde, telle qu'une solution de glucose à 5 % une solution de Ringer ou une solution de Ringer additionnée de lactate, selon des problèmes, tels que l'hémolyse5 l'importance de la dilution ou des electrolytes et la durée prévue de la circulation extra-corporelle. La chirurgie intracardiaque en vision directe a été envisagée pour la première fois par Gibbon et la première expérience a été réalisée en 1937. En avril 1950, Dennis et ses collaborateurs ont utilisé pour la première fois en clinique un coeur-poumon artificiel. Depuis la publication d'un exemple clinique par Gibbon en 1953, de nombreuses observations cliniques couronnées de succès ont été signalées par de nombreux auteurs, par exemple Lillehei et Kirklin. Ceci a conduit à une étude importante et un développement rapide des coeurs-poumons artificiels. La circulation extra-corporelle remplace la fonction physiologique du coeur et des poumons de l'organisme mais n'est pas encore totalement satisfaisante. Pour augmenter les possibilités des opérations intracardiaques en vision directe, il est nécessaire que la circulation extra-corporelle reproduise pratiquement la circulation physiologique de l'organisme vivant. Dans la transfusion de quantités importantes de sang, il se produit un syndrome du sang homologue, des isolements-sanguins ou une agrégation qui provoque des difficultés de circulation périphérique. On a tenté de résoudre ces difficultés en diluant le sang par des plasmas artificiels ou des solutions de cristallotde ou en réalisant la circulation extra-corporelle sans utiliser de sang et on a signalé des essais cliniques couronnés de succès. Depuis, on a réalisé des circulations extra-corporelles avec du sang dilué et également des circulations extra-corporelles n'utilisant pas de sang pour pallier le manque de sang disponible ou économiser ce sang, et ces méthodes ont contribué à généraliser ces opérations. Les études portant sur les plasmas artificiels ont débuté en laboratoire en 1894 avec des solutions collotdales et, depuis la première utilisation de solutions de collotde (gélatine) chez l'homme, de nombreux diluants colloïdaux du plasma ont été mis au point. Cependant, ces succédanés du plasma sanguin laissent encore à désirer en ce qui concerne leur potentiel antigénique, leur instabilité physique et chimique, leur accumulation à long terme dans les tissus, leurs effets sur la coagulation sanguine et l'hépatite postopératoire. En 1940, on a mis au point comme succédanés du plasma. des matières de poids moléculaire élevé, telles que le dextrane et la polyvinylpyrrolidone, ou des dérivés de gélatine, que l'on a utilisés chez l'homme L'oxyéthylamidon, qui est un dérivé de l'amidon, a été signalé en 1957 et l'hydroxyéthylamidon, qui présente des effets secondaires réduits et des propriétés convenables comme succédané du plasma, a été signalé ensuite ~-R. Okabe et coll., New Drugs and Clinics, 20, nO 12, 1949 (1971)7. Depuis l'utilisation, couronnée de succès, de dextrane de bas poids moléculaire dans la circulation extra-corporelle utilisant du sang dilué en 1961, l'utilisation de succédanés du plasma comme liquide d'amorçage dans la circulation extra-corporelle avec du sang dilué s'est généralisée, ce qui a permis de prolonger la durée de circulation extra-corporelle et d'améliorer les résultats des opérations à coeur ouvert /-S. Sato, Application of Substitute Plasma in Extracorporeal Circulation, Nippon Kyobu Gakkaishi, 15 : 825 (1967) ;Long, D.M. et coll. , The use of low molecular weight dextrati and serum albumine as plasma extenders in extracorporeal circulation, Surg. 50 : 1 (1961)7 On a étudié et pratiqué la circulation extra-corporelle arec du sang dilué pour résoudre des problèmes médicaux, tels que le syndrome du sang homologue, les réactions immunologiques, l'hémolyse ou l'hépatite sérique et également le manque de sang disponible et le désir de l'économiser, et l'utilisation de la circulation extra-corporelle avec du sang dilué ou avec une solution d'amorçage ne renfermant pas de sang, s'est généralisée. D'autre part, des études sur les liquides d'amorçage, utilisés en circulation extra-corporelle avec du sang dilué ou sans sang, ont été réalisées et l'on a mis au point un procédé de circulation extra-corporelle avec du sang dilué, et un procédé de circulation extra-corporelle sans sang dans lesquels une partie du liquide d'amorçage est constitué d'un succédané de plasma. I1 est nécessaire qu'un liquide d'amorçage utilisé dans la circulation extra-corporelle avec du sang dilué dans un coeur poumon artificiel présente les propriétés suivantes 1) Le liquide d'amorçage doit atre capable de conserver la composition du sang, c'est-8-dire de maintenir 11 équilibre de l'eau et des électrolytes. 2) Le liquide d'amorçage doit autre capable de diluer le plasma. 3) Le liquide d'amorçage doit avoir une viscosité convenant à l'administration intraveineuse. 4) Le liquide d'amorçage doit entre stable vis-à-vis des changements de température. 5) Le liquide d'amorçage ne doit pas provoquer de difficultés au niveau des tissus de l'organisme, mais doit etre métabolisé et excrété. 6) Le liquide d'amorçage ne doit pas 'avoir de potentiel antigénique. 7) Le liquide d'amorçage doit être facile à stériliser. 8) Le liquide d'amorçage doit entre liquide à une température de OOC ou plus. 9) Le liquide d'amorçage doit pouvoir entre produit à un prix raisonnable. 10) Le liquide d'amorçage doit renfermer une source de constituants nutritifs. On a précédemment utilisé diverses solutions comme liquide de circulation extra-corporelle. Parmi ces solutions, on utilise essentiellement des solutions de dextrane et d'hydroxyéthylamidon par suite de leur aptitude à diluer le plasma, et une solution de glucose à 5 % comme constituant nutritif. On a utilisé pour la première fois une solution de glucose à 5 % comme liquide de circulation extra-corporelle utilisant du sang dilué (ce liquide étant constitué d'environ 80 % de sang et de 20 % de diluant), et on l'utilise couramment car cette solution constitue une source nutritive. Cependant, une solution de glucose provoque une augmentation de glucose sanguin lorsqu'on-l'utilise pendant une opération. Lorsqu'on utilise une solution de glucose, on consouneunequantité importante d'insuline. Ceci conduit finalement à une diminution considérable de la teneur en ions K+ du sang et provoque un phénomène grave qui est l'hypokaliémie. La teneur sanguine en glucose augmente car l'insuline n'est pas excrétée en quantité correspondant à l'augmentation de la teneur sanguine en glucose et, par conséquent, l'excrétion du glucose dans l'urine augmente, et le passage du glucose dans les cellules diminue. Ces défauts rendent difficile l'utilisation de solutions de glucose dans un liquide de circulation extra-corporelle à sang dilué. On trouvera des références relatives à l'art antérieur dans les publications suivantes Ichiro Fujikura et coll., Extracorporeal Circulation by Blood Dilution., Lung and Heart, Japon, 11:35 (1964, ; Gadboys, H. et coll., The homologous blood Syndrome, Preliminary Observations of its relationship to clinical, cardiopulmonary bypass, Ann. Szrg. 156:793 (1962) ; S. Yamaguchi, Study on Diluted Extracorporeal Circulation, Journal of Japan Thorecic Surgery Association, Vol. 15, nO 1185 (1967) ; M.Shikata, Study on Diluted Extracorporeal Circulation, Nippon Gakkaishi, 14 : 1026 (1966) ; H. Kamishiro, Experimental and Clinical Study on Extracorporeal Circulation, Nippon Kakkaishi, 18:1067 (1970) ; Zuhdi, N.etcoU.,Double helical reservoir heart lung machine, Arch. Surg., 82:320 (1961) ; DeWall, R.'A. et coll., Hemodilution perfusion for open, heart surgery, Use of five per cent dextrose in water for the priming, New Engl. J. Med., 266:1078 (1962). La demanderesse a poursuivi des études poussées concernant les fluctuations de la teneur en sucre d'un liquide circulatoire, ainsi que les fluctuations de l'insuline et des électrolytes (en particulier du potassium) en utilisant une solution à 10 X de maltose comme liquide circulatoire, au lieu d'une solution de glucose à 5 70, et a découvert que le maltose, qui est une variété de disaccharide, est supérieur comme liquide de circulation extra-corporelle avec du sang dilué. L'invention concerne donc une solution d'amorçage circulante d'un système circulatoire extra-corporel renfermant du maltose. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation et en se référant aux dessins annexés dans lesquels - la figure L représente les variations de la teneur sanguine en sucre pendant la circulation, la teneur étant exprimée en mg/100 ml et représentée en ordonnées, le temps en minutes étant représenté en abscisses - la figure 2 représente la variation de la teneur en maltose du liquide circulatoire, la teneur étant exprimée en mg/100 ml et représentée en ordonnées et le temps en minutes étant représenté en abscisses - la figure 3 représente la variation de la teneur en glucose -de l'urine, la teneur étant exprimée en mg/100 ml et représentéeen ordonnées, le temps en minutes étant représenté en abscisses - la figure 4 représente la variation des ions K+ dans le liquide circulatoire, la teneur étant exprimée en mEq/l et représentée en ordonnées, le temps en minutes étant représenté en abscisses - la figure 5 représente la variation des ions K dans l'urine, la teneur étant exprimée en mEqil et représentée en ordonnées, le temps en minutes étant représenté en abscisses - la figure 6 représente la variation de la teneur en insuline, la teneur étant exprimée en /uU/ml et représentée en ordonnées, le temps en minutes étant représenté en abscisses ; et - la figure 7 représente la variation du débit urinaire, le débit urinaire étant exprimé en ml/kg/mn et représenté en ordonnées, le temps en minutes étant représenté en abscisses. Sur les figures, les courbes en traits pleins correspondent au maltose, et les courbes en traits discontinus correspondent au glucose, le symbole t correspondant aux valeurs avant administration. Les courbes ont été obtenues chez des malades subissant une intervention chirurgicale intracardiaque en vision directe avec un système de circulation extra corporelle comportant comme liquide circulatoire une solution de maltose ou une solution de glucose. Comme le sang humain ne renferme pas de maltase (qui est une enzyme hydrolysant le maltose en glucose), le maltose présent dans le sang n'est pas hydrolysé en glucose mais peut traverser les membranes cellulaires sanssubir l'action de l'insuline. A l'extérieur des cellules, le maltose ne participe pas à la glycolyse,mais,à l'intérieur des cellules, il est hydrolysé en deux molécules de glucose sous l'effet de la maltase. Donc, le maltose ne change pratiquement pas la teneur en ions K du sang. Comme le maltose se comporte comme un constituant alimentaire, indépendant de l'insuline, il présente beaucoup d'avantages comme liquide de circulation extra-corporelle avec du sang dilué, en particulier lorsque le traumatisme opératoire est important. L'utilisation clinique du maltose dans d'autres domaines a été signalée, mais on ne connaît pas d'exemple d'utilisation du maltose comme liquide circulatoire extra-corporel. Dans une expérience comparative, indiquée ci-après, on constate que le maltose ne provoque pas de changement brusque du système métabolique circulatoire et il fournit des liquides d'amorçage supérieurs à ceux fournis par le glucose. Dans les exemples et l'exemple comparatif suivants, les parties, pourcentages, rapports et similaires sont exprimés en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On réalise une intervention chirurgicale intracardiaque à coeur ouvert en vision directe. Le malade est un homme de 44 ans, pesant 59 kg, présentant une communication interauriculaire. Le coeur-poumon artificiel utilisé est une machine TW-L du type Tokyo Women's Medical Collage, et la durée de circulation extra-corporelle est de 162 mn. Le liquide d'amorçage du circuit du coeur-poumon artificiel est constitué de 650 ml de maltose à 10 %, de 1.800 ml de sang acidifié citraté glucosé, de 500 ml de solution de Ringer additionnée de lactate et de 250 ml de mannitol à 20 %. Le taux de dilution est de 20 %. On utilise 3 mg/kg d'héparine sodique.On ajoute du THAM [trishydroxyméthyl)aminométhane], à raison de 10 ml pour 100 mi de liquide d'amorçage On alimente en oxygène le circuit du coeur-poumon artificiel à raison de 1,5 à 2,5 1/m2/mn en utilisant un mélange à 95 7 d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone. La quantité totale de liquide d'amorçage du circuit extracorporel est de 3.200 ml. EXEMPLE 2 On réalise une intervention intracardiaque en vision directe chez une femme agée de 20 ans, peaant 50 kg et présentant une communication interventriculaire congénitale. Le coeur-poumon artificiel utilisé est la machine TW-L de. type TqkyoWomen's Medical College, et la durée de circulation extra-corporelle est de 70 mn. Le liquide d'amorçage est constitué de 500 ml de maltose à 10 %, 500 ml de solution de Ringer additionnée de lactate, 800 mi de sang acidifié citraté glucosé et 200 ml de mannitol. On ajoute 3 mg/kg d'héparine sodique et 10 ml de THAM 0,3 M pour 300 ml de liquide d'amorçage.Le débit d'alimentation en oxygene du circuit du coeur-poumon artificiel est de 2,0 l/m2/mn. La quantité totale de liquide d'amorçage du circuit extra-corporel est de 1.265 ml. Le taux de dilution est de 20 7. EXEMPLES 3 à 5 On réalise des interventions chirurgicales à coeur ouvert en vision directe chez des malades présentant diverses anomalies cardiaques congénitales avec un coeur-poumon artificiel TW-L de type Tokyo Women's Medical College. Le débit d'oxygène est de 1,5 à 2,5 l/m2/mn. On ajoute de l'héparine à raison de 3 mg/kg et 10 ml de THAM 0,3 M pour 100 ml de liquide d'amorçage.La composition du liquide d'amorçage et les autres conditions figurent dans le tableau suivant : Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Malade Sexe feminin féminin masculin Age 11 46 37 Poids 27,5 kg 35 kg- 56 kg Sang acidifié, cétraté, glucosé 600 mi 2000 ml 300 mi Maltose à 10 % (MI-70) 400 ml 470 ml 1050 ml Mannitol à 20 Z 100 ml 160 ml 350 ml Solution de Ringer additionnée de lactate 400 ml 470 ml -1000 ml Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Maladie cosunication inter- Insuffisance Insuffisance auriculaire aortique, sténose aortique, sténose mitrale, insuffi- mitrale, insuffi sance mitrale sance mitrale Taux de dilution 20 % 20 % 20 7 Durée de circulant10 t 76 mn 150 mn 365 mn Exemple comparatif On choisit au hasard des malades devant subir une intervention chirurgicale intracardiaque- en vision directe à l"'Institute of Heart and Bloom" du Tokyo Women's Medical College, et on les divise en un groupe pour lequel on utilise du glucose à 5 7 et un groupe pour lequel on utilise du maltose à 10 %. On compare les deux groupes relativement aux variations de la teneur en sucre du sang pendant la circulation, la variation de la teneur en maltose du liquide circulatoire, la variation de la teneur en glucose de l'urine, la variation de la teneur en ions K du liquide circulatoire, la variation de la teneur en ions K de l'urine, la variation de la teneur en insuline et la variation du débit urinaire. Les résultats sont illustrés par les figures 1 à 7. Dans le groupe pour lequel on utilise du glucose à 5 7, la teneur en glucose du liquide circulatoire présente une diminution brusque immédiatement après la réalisation de la circulation, par suite de la dilution, puis diminue progressivement. D'autre part, dans le groupe pour lequel on utilise le maltose, la diminution de la teneur en glucose est très lente et progressive (figure 1). Dans la courbe de variation de la teneur en maltose illustrée par la figure 2, le maltose disparatt rapidement du liquide circulatoire.La figure 3 montre la variation de ia teneur en glucose de l'urine excrétee pendant la circulation exlra-corporelle Les variations de la teneur en potassium du plasma pendant et après l'opération ne presentent pas de différences significatives entre les deux groupes, comme le montre la figure 4 car on administre du potassium au groupe recevant du glucose pendant la circulation, de façon à maintenir constante la teneur en potassium, mais, dans le groupe recevant du maltose, il est inutile de réaliser cette recharge en potassium. La teneur norma-le en ions K+ est de 3,5 à 4,0 mEq/l. Lorsqu'on ne réalise pas la recharge en potassium dans le groupe recevant du glucose, la teneur en ions K s'abaisse à environ 1,5 mEq/l. Si l'on ne prend pas les mesures appropriées, cette diminution est fatale pour le malade. La teneur en ions K+ de l'urine des malades recevant le glucose présente une variation considérable par rapport à celle des malades recevant le maltose (figure 5). Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de 1' invention. REVEND I CATI ON Forme d'administration du maltose, caractérisée en ce qu'elle consiste en une solution d'amorçage circulante d'un système circulatoire extra-corporel.