Brevet FR2267781A1 — publié le 19751114

La présente invention a pour ohjet de nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Ltinvention concerne plus particulièrement les dérivés de l'ergoline répondant à la formule I dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 ou R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I existent sous forme d'isomères 8S de formule Ia et d'isomères 8R de formule Ib dans lesquelles R a la signification déjà donnée, et sous forme de mélanges de ces isomères. Bien entendu, toutes ces formes et ces mélanges font partie de la présente invention. Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs présents dans le reste R contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Pour préparer les composés de formule I conforment au procédé de l'invention, on réduit le composé de formule II en présence d'une amine de formule III H2NR (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée. On effectue avantageusement la réduction par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur métallique, de préférence le palladium, éventuellement utilisé sur un support tel que le charbon actif. On opère de préférence dans un solvant organique approprié, comme par exemple un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol ou un acide carboxylique aliphatique inférieur tel que l'acide acétique, sous des conditions de température et de pression normales. Selon une variante du procédé de l'invention, on réduit les bases de'Schiff obtenues par réaction, en présence d'un agent de condensation, du composé de formule II avec les composés de formule III. On effectue par exemple la réduction des bases de Schiff au moyen d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium ou le cyano-borohydrure de sodium, à une température d'environ 00. On peut opérer in situ, c'est-a-dire sans isoler préalablement du mélange réactionnel la base de Schiff formée par réaction du composé de formule II avec le compose de formule III. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés sleon les méthodes habituelles. Ils sont obtenus sous forme d'un mélange des isomères de formules Ia et Ib qu'on peut, si on le désire, dédoubler selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie. On effectue par exemple la chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de solvants a.spropriE ,comme par exemple un mélange d'un-hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène et de quantités croissantes d'un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formules I, Ia ou Ib en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. A la température ambiante, les composés de formule I ainsi que leurs isomères sont des substances cristallines. Leurs sels d'addition d'acides sont stables et cristallisables a la température ambiante. Le composé de formule II, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu par réaction du composé de formule V avec un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique. On effectue la réaction en chauffant le mélange réactionnel jusqu'à ce que le dégagement d'azote soit terminé. On obtient le composé de formule V en faisant réagir dans un solvant anhydre inerte un dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule IV avec un azidure de métal alcalin. Comme dérivé fonctionnel réactif du composé de formule IV, on utilise par exemple le produit d'addition de cet acide avec un complexe formé à partir d'un N-dialkyl (inférieur)amide d'un acide monocarboxylique aliphatique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence le diméthylformamide, et d'un agent d1halogé- nation tel que le chlorure d'oxalyle, le phosgène ou le chlorure de thionyle. On peut également utiliser le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule IV, le produit d'addition avec le carbodiimide ou l'anhydride mixte formé entre l'acide de formule IV et l'acide sulfurique ou trifluoroacétique.On effectue la réaction à une température comprise entre -20 et +20 . Les produits de départ dont la préparation n'est pas decrite sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description,à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 6-méthyl-8- (3-pyridylamino) -ergoline On chauffe à 1500, sous atmosphère d'azote, 24,0 g de 6-méthyl-8-oxo-ergoline, 34,0 g de 3-aminopyridine et 4,0 g de carbonate de potassium,et on laisse reposer le mélange réactionnel à cette température pendant 6 heures. On dissout ensuite dans 400 ml d'un mélange à parts égales de méthanol et de dioxanne la base de Schiff obtenue sous forme d'une bouillie noire, on refroidit à Oc et, en l'espace d'une heure, on réduit la base en ajoutant par portions, à Oc et sous agitation, 18,9 g de borohydrure de sodium. On évapore le mélange réactionnel à siccité dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans 2,5 litres de chlorure de méthylène et on lave à 6 reprises avec un litre d'eau. On extrait successivement les phases aqueuses avec 1 litre de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on les traite par 3 g de charbon actif, on les filtre sur du talc et on les evapore. Afin de la purifier, on dissout la mousse brune ainsi obtenue dans 500 ml d'éthanol, puis on fait précipiter le produit sous forme de tartrate par addition d'une solution de 22,5 g d'acide L(+)-tartrique dans 1 litre d'éthanol. On filtre le tartrate, on le lave avec 200 ml d'éther et on le sèche. On dissout à chaud dans 1,5 litre d'eau le sel ainsi obtenu, on ajuste le pH de cette solution à 7 au moyen d'hydroxyde de potassium 2N et on extrait à 3 reprises avec à chaque fois 2 litres de chlorure de méthylène On sèche les phases de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium, on les filtre dur du talc et on les évppore.On chromatographie la base brute ainsi obtenue sur 800 g de gel de silice (Merck 0,05-0,2mm) en utilisant,ccmme éluant, un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 98:2.0n obtient ainsi la base à l'état pur sous forme d'une mousse. On la dissout dans 20 ml de méthanol et on ajoute 3 ml d'eau distillée, ce qui fait cristalliser la 6-methyl-8-(3-pyridyl- amino)-ergoline; elle fond à 128-131 ; [&alpha;]D20 = + 70,1 (c=0,998 dans la pyridine); [&alpha;]D20 = + 100,4 (c = 0,954 dans le chloroforme). Tritartrate de bis[6-méthyl-8-(3-pyridylamino)-ergoline] A une solution de 14,5 g de 6-méthyl-8-(3-pyridyl aminokergoline dans 300 ml d'êthanol, on ajoute une solution chaude de 10,2 g d'acide L(+)-tartrique dans 300 ml méthanol. Le tritartrate précipite aussitôt. On maintient le mélange à 0 pendant une heure, puis on le filtre. On lave les cristaux avec 30 ml d'éthanol et on les seche à 800 sous vide poussé. On obtient ainsi le tritartrate de bis[6-méthyl-8- (3-pytidylamino)-ergoline]; il fond à 151-153 ; [&alpha;]20 = -57,9 (c = 0,342 dans l'éthanol). D Exemple 2 6-méthyl-8-(3-pyridylamino)-ergoline On hydrogène sous les conditions normales 17,8 g d'hydrogénomaléate de 6-méthyl-8-oxo-ergoline et 23,5 g de 3-amino-pyridine dans 500 ml de méthanol en présence de 12 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée(après environ 120 heures), on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite au bain-marie à 600. On chromatographie le résidu d'évaporation sur 30 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes de méthanol. La séparation chromatographique des isomères est effectuée comme suit Par élution avec du chlorure de méthylène contenant 2 ou 3% de méthanol, on obtient la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) F = 160-161 (après recristallisation dans l'acétone); D20= +70 # 3 (c = 0,58 dans la pyridine); [&alpha;]D20 = + 41 # 2 (c = 0,56 dans le méthanol).Le dichlorhydrate cristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther et fond à partir de 220 (avec décomposition, sous pression réduite); [&alpha;]D20 = -38 (c = 0,48 dans l'éthanol à 50%). En continuant d'éluer avec du chlorure de méthylène contenant de 3 à 5% de méthanol, on obtient d'abord des mélanges, puis, à l'état pur, la 6-méthyl-8R-(3-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) F = 230 - 2320 (après recristallisation dans l'acétone); [&alpha;]D20 = -82 # 3 (c = 0,52 dans la pyridine); [&alpha;]D20=-40 # 2 (c = 0,52 dans le méthanol). Exemple 3 6-méthyl-8-(2-méthoxy-5-pyridylamino)-ergoline Tout en hydrogénant soustles conditions normales, on ajoute goutte à goutte, pendant environ 7 heures, une solution de 35,6 g de 6-méthyl-8-oxo-ergoline dans 1,4 litre d'acide acétique glacial à un mélange de 35 g de palladium à 10% sur charbon et de 18,6 g de 2-méthoxy-5-amino-pyridine dans 400 ml d'acide acétique glacial.Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène contenant 15% d'isopropanol et on le lave avec de l'ammoniaque glacée et de l'eau.On sèche les phases organiques réunies, on les évapore et on chromatographie le résidu d'evaporation sur 80 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorurede méthylène contenant des quantités croissantes de méthanol. Par élution avec du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, on obtient la 6-méthyl-8S-(2-méthoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) le dichlorhydrate fond à partir de 225 (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone; [&alpha;]D20 = -78 # 3 (c = 0,5 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). En continuant d'éluer avec du chlorure de méthylène contenant 4% de méthanol, on obtient la 6-méthyl-8R-(2-méthoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) elle fond à partir de 265 (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone; D20 = -78 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine). Le dichlorhydrate fond à partir de 2200 (avec décomposition), après recristallisation dans l'isopropanol; [&alpha;]D20 = -38 # 3 (c = 0,5 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemple 4 6-méthyl-8-(2-éthoxy-5-pyridylamino)-ergoline En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-éthoxy-5-aminopyridine, on obtient la 6-méthyl-8S-(2-éthoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) F = 148-150 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther ; [&alpha;]D20 = +68 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine), et la 6-méthyl-8R-(2-éthoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) elle fond à partir de 2700 (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther; 20 + [a] D = 79 - 30 (c = 0,5 dans la pyridine). Exemple 5 6-méthyl-8- (2-isopropoxy-5-pyridylamino)-ergoline En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-isopropoxy-5- amino-pyridine, on obtient la 6-méthyl-8S-(2-isopropoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) F = 104-105 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther; [&alpha;]D20 = +65 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine), et la 6-méthyl-8R-(2-isopropoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) F = 243 -2440 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther; [&alpha;]D20 = -77 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine). Exemple 6 6-méthyl-8-(2-n-butoxy-5-pyridylamino)-ergoline En procédant comme décrit à 1' exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-nbutoxy-5-amino-pyridine, on obtient la 6-méthyl-8S-(2-n-butoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) F = 81-82 après recristallisation dans un mélange d'éther 20 + et d'éther de pétrole ; [&alpha;]D20 = + 67 - 30 (c = 0,5 dans la pyridine) ; le dibromhydrate fond à partir de 2050 (avec décomposition); [&alpha;]D20 = - 37 # 3 (c = 0,5 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau), et la 6-méthyl-8R-(2-n-butoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) F = 185-187 après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther; [&alpha;;]D20 = -67 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine) ; le dibromhydrate fond à partir de 225 (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther; [&alpha;]D20 = -35 # 3 (c = 0,5 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemple 7 6-methyl-8-(2-tert.-butoxy-5-Pyridylamino)-ergoline En procédant comme décrit à 11 exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-tert.-butoxy-5amino-pyridine, on obtient la 6-méthyl-8S-(2-tert.-butoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) l'hydrogénomaléate hydraté fond à 112-114 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther ; [&alpha;]D20 = -35 # 3 (c = 0,5 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau), et la 6-methyl-8R-(2-tert.-butoxv-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) F = 244-246 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther ; [&alpha;]D20 = -78 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine). Exemple 8 6-méthyl-8-(2-phénoxy-5-pyridylamino)-ergoline En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-phénoxy 5-amino-pyridine, on obtient la 6-méthyl-8S-(2-phénoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ia) F = 186-188 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle; [&alpha;]D20 = + 64 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine),. et la 6-méthyl-8R-(2-phénoxy-5-pyridylamino)-ergoline (isomère de formule Ib) F = 240-241 après recristalisation dans un mélange de méthanol et d'acétone; [&alpha;]D20 = -70 # 3 (c = 0,5 dans la pyridine). En procédant comme décrit aux exemples 2 a 8 et en utilisant les amines correspondantes, on peut préparer les composés du tableau I suivant et leurs isomères: TABLEAU I Exemple Composé 9 6-méthyl-8-(2-méthyl-5-pyridylamino)-ergoline 10 6-méthyl-8-(2-hydroxy-5-pyridylamino)-ergoline 11 6-méthyl-8-(2-chloro-5-pyridylamino)-ergoline 12 6-méthyl-8-(2,6-diméthoxy-3-pyridylamino)-ergoline 13 6-méthyl-8-(2-diméthylamino-5-pyridylamino)-ergoline Exemple 14 6-méthyl-8-(2-méthyl-5-pyridylamino)-ergoline En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme composé de formule III la 2-méthylthio- 5-amino-pyridine, on peut préparer les composés suivants 6-méthyl-8S-(2-méthylthio-5-pyridylamino)-ergoline le tartrate hémihydraté fond à partir de 2180 (avec décompo- sition) après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone; [&gamma;;]D20 = Pour préparer la 6-méthyl-8-oxo-ergoline utilisée comme produit de départ dans les exemples précédents, on procédé comme décrit ci-après a) Chlorhydrate de 6-méthyl-#8,9-ergoline-8-carboxiazide On introduit dans un ballon sous atmosphère d'azote 23 ml de diméthylformamide anhydre dans 100 ml de chloroforme anhydre et on refroidit à -200. On ajoute sous agitation,en 11 espace de 15 à 20 minutes,une solution de 10,4 ml de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de chloroforme anhydre et on continue d'agiter pendant environ 20 minutes. On ajoute sous atmosphère d'azote 77 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension de 26,8 g d'acide 6-méthyl-#8,9-er- golène-8-carboxylique dans 200 ml de chloroforme anhydre et on refroidit le mélange réactionnel à -300, On ajoute au mélange ainsi obtenu, sous atmosphère d'azote, la solution préparée plus haut. La température monte légèrement et la couleur du mélange réactionnel passe du brun-gris au violet. On ajoute le mélange réactionnel à -200, sous atmosphère d'azote et sous vive agitation, à une suspension de 14,3 g d'azidure de sodium pulvérisé dans 300 ml de chloroforme anhydre, puis on le rince avec un peu de chloroforme anhydre. On agite pendant encore une heure sans refroidir ; la température monte à environ +150 et le mélange réactionnel se colore en noir-vert. On centrifuge à 3.000 t/min. pendant 20 minutes, on décante la solution noir-vert, on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme et on le filtre sur un filtre en verre fritté (dimension des pores :3). On met le résidu de filtration à trois reprises en suspension dans 200 mL d'eau glacée, on essore à chaque fois, puis on lave avec 300 ml d'éther diéthylique.On obtient ainsi le chlorhydrate de 6-méthyEn8'9-ergolène-8-carboxazide sous forme d'un produit vert foncé ; on l'utilise sans le sécher pour la réaction suivante. b) 6-méthyl-oxo-ergoline Sur le chlorhydrate de 6-méthyl-8,9-ergolène-8- carboxazide brut non séché, obtenu sous a), on verse 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N bouillant. I1 se forme aussitôt un intense dégagement d'azote. On continue de chauffer au bain d'huile à 150-160 , jusqu'à ce que le dégagement d'azote ait cessé et que la suspension brun-noir se soit clarifiée. On refroidit le mélange réactionnel à la tempéra- ture ambiante, on y verse 2000 ml d'éther diéthylique et,tout en agitant, on alcalinise à pH 8 avec environ 150 ml de bicarbonate de sodium 1N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à 3 reprises avec à chaque fois 500 ml d'éther diéthylique, puis on lave les phases éthérées à 2 reprises avec à chaque fois 200 ml d'eau.On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium, on y ajoute 2 g de charbon actif, on agite pendant 3 minutes, puis on filtre sur hyflo. On evapore le filtrat sous pression réduite à environ 50 ml; la 6-méthyl-8-oxo-ergoline cristallise alors sous forme d'un composé jaune à brun clair fondant à 2060 (avec décom- position), ou à 228 sous vide poussé (avec décomposition); [&alpha;]D20 = -78 (c = 0,5 dans la pyridine). Les composes de formule I et leurs sels n'ont pas té décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une inhibition de la sécrétîon de l'hormone lutéotrope (prolactine), comme il ressort des essais décrits ci-après. Cette action est particulièrement prononcée avec les isomères de formule Ia, comme par exemple la 6 methyl-8S- (3-pyridylamino)ergoline. L'action inhibitrice des composés de formule I sur la sécrétion de la prolactine a été mise en évidence chez la rate par l'inhibition qu'ils provoquent sur la déplétion de la prolactine hypophysaire. On sépare momentanément de sa portée une rate qui allaite, ce qui provoque chez celle-ci une accumulation de prolactine dans l'hypophyse. Lorsqu'on remet ensuite la femelle et ses petits en présence, la prolactine ainsi accumulée est libérée en une laps de temps relativement court [voir à ce sujet Grosvenor et coll., J.Endocr. 52, 11 (1972)1. Cette déplétion de la prolactine hypophysaire est inhibée par les composés de formule I.On observe par exemple une inhibition de 100% deux heures après administration par voie sous-cutanée d'une dose de 0,34 mg/kg de dichlorhydrate de 6-méthyl-8S- (3-pyridylamino) ergoline D'une façon générale, les composés de formule Ia administrés par voie sous-cutanée à la dose de 5 mg/kg inhibent totalement la déplétion de la prolactine hypophysaire et provoquent même une légère augmentation de la teneur en prolactine de l'hypophyse. On a également déterminé l'action des composés de formule I sur le taux de prolactine dans le sérum chez le rat mâle. On administre la substance à essayer par voie souscutanée et, après un temps donné, on décapiteles animaux, on recueille du sang et on détermine la teneur en prolactine dans le sérum par radio-immuno-assay. On appelle DE50 la dose qui abaisse de 508 le taux de prolactine. Les composés de formule I abaissent le taux de prolactine dans le sérum chez le rat mâle. Les résultats obtenus avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)-ergoline et le tritartrate de la 6-méthyl-8-(3-pyridylamino)ergoline (isomère (melange des isomères 8S et 8R) sont rassemblés dans le tableau II suivant. T A B L E A U II Inhibition de la sécrétion de la prolactine Substance DE50 en mg/kg (voie sous-cutanée) Détermination après 2 heures 4 heures 8 heures 24 heures dichlorhydrate de la 6 méthyl-8S-(3-pyridyl- 0,005 0,010 0,063 1,0 amino)ergoline tritartrate de la 6 methyl-8- (3-pyridyi- 0,030 0,010 10,10 2,5 amino)ergoline Les composes de formule I exercent également une inhibition de la lactation, mise en évidence chez la rate dans l'essai suivant. Juste avant la mise bas, on isole des rates gravides dans des cages séparées. On ne laisse à chaque mère que 8 petits par portée. A partir du 6ème jour après la naissance et jusqu'au llème jour, on pèse quotidiennement les portées à 1 gramme près. Le 8ème jour, on administre le composé a étudier à la mère par voie sous-cutanée. On considère que la quantité donne la mesure de l'inhibition de la lactation; #g(8-9) représente l'augmentation de poids du 8ème au 9ème jour, c'est-à-dire après l'administration de la substance à étudier, et t #g(8-9) représente l'augmentation de poids du 7ème au Sème jour, c'est-à-dire avant l'administration de la substance à essayer.Les composés de formule I exercent dans cet essai une nette inhibition de la lactation. Avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)ergoline, on a obtenu les résultats rassemblés dans le tableau III suivant, TABLEAU III Dose administrée en Inhibition de la lactation mg/kg (voie sous-cutanée) (100 g) Contrôle s -5,89 1,0 33,03 2,5 43,81 6,3 49,78 15,9 56,83 Les composés de formule I exercent par ailleurs une action inhibitrice sur les tumeurs des glandes mammaires, mise en évidence chez la rate dans l'essai suivant On provoque chez des rates l'apparition de tumeurs cancéreuses des mamelles par administration orale de 7,12-dimethyl-benzo ta anthracène. On administre ensuite pendant 4 semaines le composé à essayer mélangé à la nourriture, puis on compare le nombre, l'étendue et le poids des tumeurs des animaux traités et des animaux témoins. Administrés à des doses comprises entre 5 et 15 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette inhibition des tumeurs mammaires. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique, entre autres, pour la prophylaxie et le traitement de la lactation physiologique, de la galactorrhee et du cancer du sein, pour le traitement des néphropathies et des inflammations rénales chroniques, pour la régulation du bilan hydrique et électrolytique, pour le traitement des oedèmes, de l'hypertension essentielle et rénale, et d'états critiques tels que les crises de migraine et le syndrome prémenstruel. Les composés de formule I se signalent également par ure activité sur le système nerveux central, comme il ressort des essais suivants effectués chez le rat. On a étudié notamment l'action des composés de formule I sur la catalepsie provoquée par la tétrabénazine chez lerat. La tétrabénazine, à la dose de 3 mg/kg par voie sous-cutanée, provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue a celui de la réserpine. On évalue l'intensité de la catalepsie selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur la catalepsie provoquée par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée à ce symptôme diminue; par contre, lorsqu'elle renforce la catalepsie, cette valeur numérique augmente. Le composé à essayer est administré par voie intrapéritonéale, en même temps que la tétrabénazine. Administres à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent une nette inhibition sur la catalepsie provoquée par la tétrabénazine chez le rat. Avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)-ergoline, par exemple, la valeur numérique attribuée a la catalepsie diminue de 80% après administration d'une dose de 16 mg/kg. On a également étudié l'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux chez le rat, selon la méthode décrite par U. Ungerstedt dans Acta physiol.scand.Suppl. 367, 49-93 (1971). On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire, ce qui entraîne, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotation contralatérale à la lésion. Administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,5 et 5 mg/kgw les composés de formule I induisent dans cet essai une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.Avec le dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S (3-pyridylamino)ergoline et le tritartrate de la 6-méthyl-8 (3-pyridylamino)ergoline (mélange des isomères 8S et 8R), par exemple, on observe un intense comportement de rotations contralatérales après administration par voie sous-cutanée d'une dose de 3 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilises en thérapeutique comme anti-parkinsoniens. Pour les différentes indications mentionnées cidessus, les composés de formule I seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 50 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez le rat. Pour le dichlorhydrate de la 6-méthyl 8S-(3-pyridylamino)ergoline et le tritartrate de la 6-méthyl 8-(3-pyridylamino)ergoline, la DL50 est supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: liteau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropries. Exemple de composition pharmacetique: comprimés Dichlorhydrate de la 6-méthyl-8S- (3-pyridylamino)ergoline 0,0061 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon de maSs 0,0100 g Lactose 0,1719 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Ce qui correspond à 5 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active (calculée comme base libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de ltergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de llergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éven- tuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs -et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe allyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de 1 ' ergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de l'ergoîine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 6-méthyl-8- (3-pyridylamino) ergoline, la 6-méthyl-8-(2-méthoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8S-(2-éthoxy-5-pyridylamino)ergoline, la o-méthyl8-(2-isopropoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8- (2-n- butoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-tert.- butoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyî-8- (2-phénoxy-5- pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-méthyl-5-pyridylamino) ergoline, la 6-méthyl-8-(2-hydroxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2-chloro-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl8-(2,6-diméthoxy-3-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2diméthylamino-5-pyridylamino)ergoline et la 6-méthyl-8-(2- méthylthio-5-pyridylamino)ergoline, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un dérivé de l'ergoline spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce qu'il se trouve sous-forme d'isomère 8S, d'isomère 8R ou de mélange de ces isomères. 6.- La 6-méthyl-8S-(3-pyridylamino)ergoline et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des dérivés de llergoline répondant à la formule I dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule II en présence d'une amine de formule III H2NR ( dans laquelle R a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'ergoline répondant à la formule I dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit les bases de Schiff obtenues par réaction, en présence d'un agent de condensation, du composé de formule II avec des composés de formule III H2NR (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendi cations 7 et 8, caractérisé en ce qu'on dédouble selon les méthodes connues les composés deformule I en leurs isomères 8S et 8R de formules Ia et Ib dans lesquelles R a la signification donnée aux revendications 7 et 8. 10.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'ergoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 a 6; à titre de principes actifs de médicaments. 11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline répondant à la formule I dans laquelle R represente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérive de l'ergoline répondant à la formule Ia dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes allyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou. un groupe alkyle inférieur; à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérive de l'ergoline répondant a la formule Ib dans laquelle R représente un reste 3-pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy et phénoxy, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs et les restes de formule -NR1R2 où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique 14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline choisi parmi la 6-méthyl-8- (3-pyridylamino) - ergoline, la 6-méthyl-8-(2-méthoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8- (2-éthoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl 8- (2-isopropoxy-5-pyridylamino) ergoline1 la 6-méthyl-8- (2-n- butoxy-5-pyridylamino) ergoline, la 6-méthyl-8- (2-tert.- butoxy-5-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8- (2-phénoxy-5- pyridylamino)ergoine, la 6-méthyl-8-(2-méthyl-5-pyridylamino) ergoline, la 6-methyl-8- (2-hydroxy-5-pyridylamino) ergoline, la 6-méthyl-8-(2-chloro-5-pyridylamino)ergoline la 6-me-thyl- 8-(2,6-diméthoxy-3-pyridylamino)ergoline, la 6-méthyl-8-(2diméthylamino-5-pyridylamino)ergoline et la 6-méthyl-8-(2méthylthio-5-pyridylamino)ergoline, et les sels pharmaceutiquement acceptables formés par ces composés. 15.- Un médicament selon la revendication 14, caractérisé en ce que le principe actif se trouve sous forme d'isomère 8S, d'isomère 8R ou de mélange de ces isomères. 16.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-methyl-8S-(3-pyridylamino} ergoline, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.