Brevet FR2266506A1 — publié le 19751031

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyridine possédant des propriétés pharmacologiques de valeur. Les nouveaux dérivés de pyridine peuvent être représentés par la formule suivante: dans laquelle R1, qui peut occuper soit la position 3, soit la position 5, représente un groupe choisi parmi ceux des formules: dans lesquelles R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 qui peut être substitué par un groupe alcoxy en C1-C2 ou par un groupe méthylpipérazinyle où R3 et R4 forment en associa tion avec l'atome d'azote un noyau pyrrolidinyle, pipéridyle, méthylpipéridyle, morpholinyle, méthylpipérazinyle ou homopipéridyle, et R2 qui peut occuper la position 2, 4, ou 6 représente un groupe alkyl (C1-C3) pipérazinyle ou hydroxyéthylpipérazinyle. L'invention est en outre relative à des sels dl addition avec des acides des composés de la formule (I). Ltinvention est encore relative à un procédé nour la préparation des nouveaux dérivés de pyridine de la formule (I) Suivent l'invention, ces composés de la formule (I) sont préparés en faisant réagir un composé de la formule dans laquelle Fi, qui peut occuper a nosition 3 ou 5 et est comme défini plus haut, et X, cul peut occuDer la position 2, 4, ou 6 et représente un halogène, de préférence le chlore, avec une alkyl (C1-C3) pipérazine ou l'hydroxyéthylpipérazine. Les composés obtenus de la formule (I) peuvent être convertis en sels d'addition avec de acides, de préfé- rence, en chlorhydrate, nar un procédé classicue. Les composes de l'invention ont d'intéressantes propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et cardiovasculaires. Les propriétés anti-inflammatoires sont déterminées comme suit Les composes à l'essai sont administres comme eo- lutions ou suspensions fraîchement préparées, par voie buccale, à des rats, une heure evant l'injection dans une natte de carrageenine, un agEnt inflammatoire connu. L'agent inflammatoire, soit en solution anueuse, soit en suspension, est ensuite injecté dans le tissu plantaire de la patte arrière droite de chaque rat, la natte gauche restant non traite et servant de témoin. Chaque animal reçoit, par exemple, 0,05 ml d'une solution aqueuse contenant 1 % de carrageenine et 0,9 i de chlorure de sodium. Quatre heures après l'injection, l'importance du gonflement est déterminée par pléthysmographie et il est exprimé comme pourcentage du volume de la patte témoin. L'effet anti-inflammatoire, exprimé comme % d' inhibition, est obtenu par comparaison entre des rats traits au moyen de l'agent anti-inflammatoire et un .groupe trmoin de rats. Les résultats de l'essai d'activité anti-inflammatoire sont donnés dans le tableau I. Dans chaque cas, une dose de 100 mg/kg d'un composé de la formule (I) a été administrée. TABLEAU I Réf. N Composé de l'exemple Oedème ainsi provoqué par le carrageanine d'inhibition LT 137 1 51,2 139 3 44,4 141 4 40,0 TABLEAU I(suite) LT 150 9 32,0 155 14 44,8 174 7 28,8 290 5 48,8 333 24 60,8 334 25 55,2 335 26 60,0 Phénylbutazone 41 Acide méthiazinique 46 Acide acétosalicyclique 0 Acide flufénamique 34 Acide niflumique 32 Certains composés de l'invention possèdent également d'intéressantes propriétés cardiovasculaires, de sorte qu'ils peuvent être utilisés comme agents vasodilatateurs et hypotensifs cérébraux, coronaires et périphériques, l'activité hypotensive pouvant se manifester de façon primaire ou secondaire relativement à la vasodilatation périphérique. Après administration du composé aux doses indiquées loin, les paramètres qui suivent ont été mesurés sur l'animal à l'essai (chiens): l'électrocardiogramme, la pression ventriculaire gauche, la pression télédiastolique amplifiée, la dérivée de la pression ventriculaire relativement au temps (dp/dt), la tension aortique, le débit moyen et pulsatoire du sang dans la carotide gauche et dans l'artère fémorale. Les principales propriétés cardiovasculaires typiques ont été trouvées être les suivantes: TABLEAU II Accroissement du débit artériel Code du Exemple Dose (@) Action sur le Composé N mg/kg pression sanqui Carotide Fémorale ne LT 333 24 4 à 8 100 100 LT 149 15 4 300 200 LT 164 11 2 80 Légères modifi cations 4 120 80 10 300 LT 155 14 2 60 Chute (150 à 75 mm Hg) 4 Chute prolongée (135 à 65 mm Hg) LT 335 26 2 300 50 Pas de variation Chute (150 à 90 mm H) LT 334 25 2 75 Chute brutale (130 à 90 mm Hg) 4 50 Chute hrutale (130 à 40 mm Hg) LT 147 10 2 150 100 Chute (160 à 100 mm Hg) 4 Chute prolongée (160 à 70 mm Hg) 8 Chute prolongée (160 à 70 mm Hg) L'invention est également relative à des compositions pharmaceutiques renfermant comme ingrédient actif au moins un composé de la formule (I), en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. Les compositions sont généralement destinées à l'administration par voie buccale, rectale ou parentérale et également à l'usage externe. Les compositions pharmaceutiques à administrer par voie buccale peuvent, par exemple, se présenter sous forme de doses unitaires telles que des comprimes, des dragées ou des cansules dans lesquelles au moins un des composante suivant l'invention est mélangé avec un véhicule ou excipient pharmaceutique solide. Les compositions suivant l'invention peuvent également être utilisées sous la forme de préparations liquides, spécialement, de sirops, élixirs, dispersions ou solutions aqueuses, à administrer nar voie buccale Les compositions suivant l'invention peuvent également avoir la forme de solutions à administrer par voie parentérale. Des solutions ou suspensions pour injections peuvent être préparées en utilisant, nar exemple, de l'eau distillée dans laquelle au moins un ingrédient actif fait d'un composé de la formule (I) est dissous ou mis en suspension, si souhaité, en présence d'un axent solubilisant. Les compositions suivant l'invention peuvent également être formulées pour l'administration nar vcie rectale per incorporation de l'inerédient actif dans tme base pour suppositoires Les compositions anti-inflammatoires suivant l' invention peuvent également être applliquées par voie externe, par exemple, en incorporant l'ingrédient actif dans un onguent de base. Les composés de la formule (I) employés comme ingrédients actifs dans les comnositions suivant l'invention peuvent être administrés à des doses variables qui sont fonction du composé particulier utilisé, de ltétat du patient et de lp voie d'administration. Cenendant, en général, les composés peuvent être administrés par voie buccale ou par voie rectale à des doses de 50 à 1000 mg à prendre une à quatre fois par Pour ou par voie parentérale sous la forme d'une unique dose de 20 à 500 mg par tour. Les exemples 1 à 42 qui suivent illustrent la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLES 1 - 4 Ces exemples illustrent la préparation des composés qui suivent : 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthylcarboxamide (exemple 1) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diméthylcarboyamide (exemple 2) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-éthylcarboyamide (exemple 3) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-isopronylcarboyamide (exemple 4) Ces composés sont préparés par le procédé général qui suit: Un mélange de 10 g d'un composé chloré de la formule (II), 30-40 ml de toluène et 10 g de N-méthylpipérazine est chauffé et laissé bouillir au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, la solution est évaporée sous pression réduite pour obtenir une huile. 20 ml d'eau et 20 ml de NaOH sont ajoutés et le mélange est extrait avec du chloroforme. La solution d'extraction est ensuite déshydratée et distillée. Des particularités des composés obtenus sont données dans le tableau III qui suit: TABLEAU III Produits da départ de Obtenu Point d' Rende- Point de la formule (II) le com- ébullition ment fusion P.? nosé d (o C/mm) !" o 1 l'ozemnle O sN rr R1 R COliHCHX 1f ) 184-187/0,5 60 95-97 CON (c}i ! 2(2) 185-190/1 60 235 3'2 (1)(3) 185-190/0,8 60 69 CoNHC2zgi 85-1 gn Zo, 8 6e C0NhtH(CH3)2 4(1? 187-192/0,5 70 81 (1) cristallise au renos (2) précipité comme chlorhydrate à nartir d'une solution dans l'acétone au moyen d'acide chlorhydrique gazeux (3) distillé sou atmosnhère d'azote EXEMPLES 5 - 9 Ces exemples illustrent le préparation des corposés qui suivent 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-5-cyanopyridine (exemple 5) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-méthylcarboxymide (exemple 6) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-diméthylcarboxamide (exemple 7) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-éthylcarboxamide (exemple 8) 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-5-isopropylcarboxamide (exemple 9) Ces composés sont préparés par le procédé général qui suit Un mélange de 10 g du composé de départ chlore de la formule (II), 70 à 40 ml de toluène et 10 g de N-méthyl pipérazine est chauffe et laissé à l'ébullition au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, la solution obtenue est évaporée sous pression réduite. 20 ml d'eau et 20 ml de NaOH (à 10 %) sont ajoutés et le mélange résultant est extrait avec du CHCl3. La solution d'extraction est déshydratée et est ensuite évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'éther de pétrole et on agite jusqu'à à cristallisation. La produit solide est filtré et est ensuite cristallisé à partir d'éther de pétrole. Des particularités des composés obtenus sont données dans le tableau oui suit TABLEAU IV Composés de départ de l? formule (II) Obtenu le ,2sK le com- Point de Rende P . - posé de fusion ment 4analyse I' exem- (OC) (lo) t (0c) ple CI pie R C H Pv R C H CN 5 61-62,5 75 55 ,34(I) 6,95 27,72 65,05 7ss12 27,61 CQNHCH 6 112-113 60 61,54 7,69 23,93 61,48 7,71 25,75 CON (CH3)2 7 86,5-87,5 60 62,90 8,06 22,58 62,70 2 62,70 8,?5 22,65 COIEC H 8 85-97 70 62,90 8,o6 22,58 2 5 62,75 8,15 22,75 COi-;;HC H iso 9 145-146 70 4,12 8,4G 21,37 37 64,03 8,39 21,50 (1) calculé (2) trouvé EXEMPLES 10-26 Les composés de départ de la formule (II) sont d'abord préparés par le procédé qui suit: Un mélange de 10 g d'acide 4-hydroxy-pyridine-3sulfonique, 40 g de PCl5 et 40 ml de OPCl3 est chauffé à 125130 C pendant 2 heures. Après refroidissement, l'OPCl n'ayant pas réagi est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec 100 ml d'éther et versé dans 100 g de glace. Le mélange ainsi obtenu est vigoureusement agité jusqu'à ce que l'excès de PCl5 et d'OPCl3, s'il en est, soit décomposé. L' acidité est neutralisée au moyen de NaHCO3 et la solution est extraite trois fois avec 100 ml d'éther. La solution éthérés est déshydratés au moyen de sulfate de sodium anhydre et est évaporée sous pression réduite.Le sulfochlorure restant est ensuite dissous dans 30-50 ml de dioxanne et versé goutte à goutte, avec agitation constante, dans 200 ml d'une solution aqueuse froide de l'amine appropriée. Après addition du sulfochlorure, on attend encore 10 minutes et ensuite, si nécessaire, on concentre la solution sous pression réduite. Le produit cristallin est récupéré par filtration, lavé et recristallisé à partir du solvant approprié. Dans certains cas, le produit est extrait avec du CHCl3 et distillé sous vide. Des particularités des composés de départ de la formule (III) ainsi obtenus sont données dans la tableau qui S7 7 ' r . P1 TART F! - 71J C,O V ffr oSr-o; A de ia formule (TT) N Ford - Point Hf lvart r - Ut e r'ent fx.c; ^ict.a7 1; F:l dans i or ti n :znreronl e r0 -R - 'JH 70 10 - tTH? 70{ 175,5-177 - HO P7 7p7,-1p9 a 11 - o ?o ) 70(1) i (00 / ,/\ -NI-rC 1 7-0-1 ! . , I ~ P - N(C?H 9 65 91,5 92 b 14 -- ( 1 PJO -) - nHCsH7iar 75 1Q7-109 a 15 3 6,5-41,5 c - 75' LL (î ,5-47,5 c - N 75 ' 86-88 c 17 - N 0 7 126-127,5 c 19 - N---\ 75 1S7-14E o 90 CHX H7 75 22 7;i ~ r 22 ~ N CHz 75 7s-74,5 e - NHCHnCH20CHz 76 OC 7c; 118-119 c - 25 - NHH9UX2 C2H5 75 1Q1,5-102,5 c (1) travaillé à 0 C (a) eau-alcool (b) distillé sous vide, puis cristallisé par repos (c) éther de pétrole (P.E. 100-140 C) En utilisant les composés de la formule (II) préparés comme décrit plus haut, les composés de la formule (I) qui suivent sont préparés: 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-sulfonamide (exemple 10) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthylsulfonamide (exemple 11) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diméthylsulfonamide (exemple 12) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-éthylsulfonamide (exemple 13) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diéthylsulfonamide (exemple 14) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-isopropylsulfonamide (exemple 15) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-pyrrolidinosulfone (exemple 16) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-pipéridinosulfone (exemple 17) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(4"-méthyl-1"-pipérazinyl)-sulfone (exemple 18) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-morpholinosulfone (exemple 19) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(2'-méthylpipéridino)sulfone (exemple 20) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(3'-méthylpipéridino) sulfone (exemple 21) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(4'-methypipéridino) sulfone (exemple 22) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-homopipéridylsulfone (exemple 23) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(4"-méthyl-1"-pipérazinyl)-éthylsulfonamide (exemple 24) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthoxyéthyl-sulfonamide (exemple 25) 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-éthoxyéthyl-sulfonamide (exemple 26) Ces composés sont préparés par le procédé oui suit : 10 g des composés chlores ce départ de la formule (II) sont placés dans un ballon avec 30-40 ml de toluène et 15 ml de N-méthylpipérazine. Le mélange est chauffé à l'ébullition au reflux pendant 4 heures.Après refroidissement, la solution est évaporée sous pression réduite 20 ml d'eau et 20 ml de NaOH (à 10 %) sont ajoutés et le mélange résultant est extrait avec du CHCl3. La solution chloroformique est déshydratée et est ensuite évaporée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir d solvant approprié. TABLEAU VI Composé de l' Rendement Point de Solvent de reexemple % fusion cristallisation C 10 70 185 a 11 70 180-181, 5 b 12 70 116,5-118 a 13 75 132,5-134 a 14 65 76,5-78 a 15 80 116 a 16 75 111-112 c 17 80 112-113 18 70 287-288,5 d 19 80 127-128 n 20 (HCl) 65 > 250 (déc) a 21 (2 HCl) 60 > 220 (déc) d 22 (H2SO4) 65 > 250 (déc) d 23 (2 HCl) 60 223,5-225 d 24 65 109,5-111 c 25 80 118-119,5 c 26 80 90-91,5 c (a) benzène - éther de pétrole (b) benzène - méthanol (c) éther de pétrole (100-140 C) (d) précipitation du chlorhydrate à partir d'une solution dans l'acétone. EXEMPLES 27-35 Ces exemples illustrent la préparation des composés qui suivent: 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-sulfonamide (exemple 27) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthylsulfonamide (exemple 28) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diméthylsulfonamide (exemple 29) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-éthylsulfonamide (exemple 30) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diéthylsulfonamide (exemple 31) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-pyrrolidinosulfone (exemple 32) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-pipéridinosulfone (exemple 33) 4-(41-isopropyl-1 '-pipérazirnyl)-pyridine-3-morpholinosulfone (exemple 34) 4-(4'-isopropyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(N-méthylpipérazinyl) -sulfone (exemple 35) Ces composés sont préparés par le même procédé que les composés des exemples 10 à 26, en utilisant de la N isopropylpipérazine à la place de la N-méthylpipérazine. Les composés obtenus, recristallisés à partir d' éther de pétrole, présentent les points de fusion qui suivent TABLEAU VII Composé de l'exemple Point de fusion ( C) 27 (HCl) 283-284 28 97-98,5 29 114-115 30 84-85,5 31 60-61 32 73-74 33 68,5-69,5 34 130,5-131,5 35 90-91 EXEMPLES 36-42 Ces exemples illustrent la préparation des composés qui suivent 4(4'-hydroxyéthvl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-sulfonsmide (exemple 36) 4-( 4' -hydroxyéthyl-1 '-pipérazinyl ) pyridine-3-éthyl sulònamide (exemple 37) 4-(4'-hydroxyéthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-diéthylsulfonamide (exemple 38) 4-( 4' -hydroxyéthyl-1 1-pipérazinyl )-pyridine-3-i sopropylsulfo- namide (exemple 39) 4-(4'-hydroxyéthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-pipéridinosulfone (exemple 40) 4-(4'-hydroxyéthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-morpholinosulfone (exemple 41) 4-(4'-hydroxyéthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-pyrrolidinosulfone (exemple 42) Les composés précités sont préparés par le même procédé que celui des exemples 10 à 26, en utilisant de la Nhydroxyéthylpipérazine à la place de la N-méthylpipérazine Des particularités de ces composés sont données dans le tableau qui suit TABLEAU VIII Composé Point de Solvant de de l' Rendement fusion recristalliexemple % C sation 36 60 222,5 a 37 80 119-120 b 38 60 c (285-290 /0,1mm) 39 75 93 b 40 75 116-117,5 b 41 75 82,5-84 d 42 75 95-96,5 b (a) eau-alcool (b) éther de pétrole - P.E. 100-140 C (c) distillé sous vide (d) benzène-hexane Des exemples de compositions à utiliser suivant l'invention sont donnés comme suit EXEMPLE 43 Dragées Noyau Composé de la formule (I) 50,0 mg Silice colloïdale 5,0 mg Lactose 42,5 mg Polyvidone 3,5 mg Glycérol 0,5 m Amidon de mais 8,0 mg Talc 10,0 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Enrobage Gomme laque 2,0 mg Gomme arabique 5,4 mg Néo-Coccine 0,1 mg Talc 13,0 mg Silice colloldale 9,5 mg Saccharose 50,0 mg Pour une dragée EXEMPLE 44 Comprimés Composé de la formule (I) 200,0 mg Silice colloïdale 17,0 ma Acide stéarique 4,0 mg Gélatine 4,0 mg Glycérol 1,6 mg Amidon de mais 52,0 mg Stéarate de magnésium 1,4 mg Pour un comprimé EXEMPLE 45 Capsules Composé de la formule (I) 100,0 mg Lactose 120,0 mg Amidon de riz 30,.0 mg Amidon de mals 30,0 mg Stéarate de magnésium 5,0 mg Gélatine ) 78,0 mg Tartrazine ) enveloppe 0,2 mg Pour une capsule EXEMPLE 46 Suppositoires Composé de la formule (I) 300 mg Nasse Witepsol H 12 (*) 600 mg Pour un suppositoire (*) un mélange de triglycérides et de glycérides partiels d'acides gras saturés (en C12-C18) d'origine végétale, fourni par la Dynamit Nobel AG, Cologne-MUlheim, Allemagne Occidentale. EXEMPLE 47 Fioles Composé de la formule (I) 20,0 nmg Chlorure de sodium 85,0 mg Eau distillée, pour faire 10,0 ml Pour une fiole REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de pyridine représentés par la formule qui suit dans laquelle R1, qui peut être soit en position 3, soit en position 5, représente un groupe choisi parmi ceux des formules dans lesquelles R3 et R4, qui peuvent être identiawues ou diffé R4, rents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe allyle en C1 C3 qui peut être substitué par un groupe alcoxy en C1 -C2 ou par un groupe méthylpipérazinyle, ou R3 et R4 forment, en association avec l'atome dtazote, un noyau pyrrolidinyle, pipéridyle, méthylpipéridyle, morpholinyle, méthylpipérazinyle, ou homopipéridyle, et R2, qui peut être en position 2, 4, ou 6, représente un groupe alkyl (C1-C5) pipérazinyle ou hydroxyéthylpipérazinyle, aussi bien que les sels d'addition avec des acides des composes de la formule (I). 2. 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-(4" méthyl-1"-pipérazinyl)-éthylsulfonamide. 4. 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthoxyéthylsulfonamide. 4. 4-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-éthoxyéthylsulfonamide. 5. 2-(4'-méthyl-1'-pipérazinyl)-pyridine-3-méthylcarboxamide. 6. 2-( 4 ' -méthyl-1 ' pipérazinyl ) -5-cynnopridine . 7. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de pyridine de la formule qui suit dans laquelle R1, qui peut être soit en position 3, sont on position 5, représente un groupe choisi rearmi ceux des for mules dans lesquelles R3 et R4, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 qui peut être substitué par un groupe alcoxy en C1-C2 ou par un groupe méthylpipérazinyle, ou R3 et R4 forment en association avec l'atome d'azote un noyau pyrrolidinyle, pipé- ridyle, méthylpipéridyle, morpholinyle, méthylpipérazinyle ou homopipéridyle, et R2, qui peut être en position 2, 4 ou 6, représente un groupe alkyl tC1-C3) pipérazinyle ou hydroxyéthyl- pipérazinyle, procédé caractérisé en ce au'il consiste à faire réagir un composé de la formule dans laquelle R1 est comme défini plus haut et X, qui peut occuper la position 2, 4 ou 6, représente un atome dthalogène, avec une alkylpipérazine ou une hydroxyéthylpipérazine, le composé obtenu de la formule (I) étant converti,si souhaité, en sel d'addition avec un acide. 8. Composition pharmaceutique contenant un composé suivant l'une auelconque des revendications 1 à 7, en association avec un véhicule pharmaceutique.