Brevet FR2282873A1 — publié le 19760326

La présente invention concerne une composition utilisable en thérapeutique humaine, qui contient comme principes actifs du mome- oléate de sorbitan-polyxéthylène associé à de l'acide oléique sous forme d'cléate, et du chlorhydrate de diphenhydramine comme agent antihistaminique. La composition selon l'invention s'applique en particulier au traitement des veines variqueuses. Les inventeurs ont mis au point la formule de la composition , médicamentause selon l'invention à la suite de très nombreux travaux de recherche médicale dans le domaine de la pathologie des varices et de la thérapie correspondante0 Dernièrement, des essais sclérosants ont été effectues avec la composition de l'invention pendant une durée de trois ans sur plus d. 3 000 patients, par les Docteurs Natalio CASSIS, Jaime SAS, Seul ROMERO, Fernando KIRA et Hane D. VOGT; ces essais cliniques ont démontré l'efficacité et l'absence de réactions secondaires à travers le temps de la composition selon l'invention. La médecine s1 est toujours préoccupée du problème des veines variqueuses. Ainsi les premiers essais pour scléroser les varices veineuses ont été faits en 1813, année où Montaggin essayait ddii tes solutions de chlorure ferrique. Eh 1875, la littérature médicale montre l'emploi de solutions préparées avec du tennian et de l'iode ; des solutions d'hydrate de chloral h solutions d'iode dans du iodure de potassium (solution Lugol). En 1910, on teste des solutions de salicylate de sodium t de teinture diode slooolique ; d'acide carbolique t de nouveau, das solutions de chlorure ferrique. On essaie aussi des solutions à 0,5% et à 1% de sublimé de mercure. Vers 1920, on essaie des solutions alcalines d'hydroxyde de sodium 1 de nouveau, on utilise des solutions à 20 et à 40% de salicylate de sodium. En t92t, la littérature médicale montre des essais avec de la quinine-uréthane ; avec des solutions sursaturées de chlorure de sodium. Ce fut vers 1930 que l'on commença à tester des savons sodique de l'huile de foie de morue et le moruate de sodium en solution aqueuse. Un peu plus tard, on emploie l'oléate de mono-éthanolamine en solution aqueuse t ensuite, on fait des essais avec le reeino- léate de sodium et l'oléate de mono-éthanolamine en solution aqueuse. Vers 1941, on utilise le tetradécylsulfate de sodium en solutions aqueuses de 1 b 5%. Plus tard, on essaie des solutions d'hydroxy-polyéthoxydodé- cane. Puis on utilise de nouveau des solutions iodo-lodurées. Ainsi, le monde médical s'est toujours montré préoccupé par la recherche permanente d'une formule apte à entre utilisée avec succbs dans le traitement et ne présentant pas de réactions secondaires allergiques, dont certaines peuvent etre graves et meme de conséquence iatale, comme le met en évidence la vaste littérature médicale consultée au cours de l'étude bibliographique réalisée en vue des travaux de recherche. Les travaux publiés jusqu'à ce jour permettent d'établir que, mEme parmi les produits considérés comme les plus modernes, il n'existe pas de produit qui passade toutes les qualités requises pour ce genre de médicaments ; en effet, lorsque l'action selérosante est effective, des réactions secondaires se produisent et, en outre, la nécrose de tissus a lieu quand le produit est injecté en dehors de la veine ; dans d'autres cas, on arrive à diminuer les réactions secondaires, au détriment de l'activité thérapeutique spécifique du produit sclérosant. Par ailleurs, aucun des produits décrits ci-dessus ne couvre toutes les gammes pathologiques des varices et ils ne présentent de propriétés ouratsses que pour certaines formes de cette maladie. La présente invention propose pour la première fois, l'utili- sation du mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylne comme agent sclérosant dans les varices, l'action de ce produit étant renforcés par l'addition d'oléate de sodium0 De façon à obtenir une composition idéale qui réunisse, d'une part, la propriété d'avoir une action efficace dans le traitement des varices veineuses, dans les nombreuses formes différentes dans lesquelles celles-ci se présentent, et, d'autre part, l'assurance de l'absence de réactions secondaires allergiques, les inventeurs ont trouvé qu'il est avantageux d'ajouter aux deux agents pharmacologiques ci-dessus un troisième agent qui est un antihistaminique, le chlorhydrate de diphenhydramine. La présente invention concerne donc une moavelle composition médicamenteuse qui est une association de mono-oléate de sorbitan polyo2réthyline, d'acide oléique - éventuellement sous forme d'oléate de sodium - et de chlorhydrate de diphenhydramineO Dans un mode de mise en oeuvre préférentiel de l'invention, le nouveau médicament se présente sous-la forme d'une solution dans l'eau bidistillée, contenant 5 à 20% en volume d'alcool éthylique, des constituants ci-dessus, selon les détails suivants - Mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthy- 17,50 à 25,00 g le ne, Ph. A. 0 - Acide oléique, Ph.A. O 2,50 à 5,00 g - Hydroxyde de sodium très pur 0,35 à 0,70 g - Chlorhydrate de diphenhydramine, Ph. A.0 0,50 à 0,75 g - Alcool éthylique, Ph. A. O 5,00 à 20,00 mi - Eau bidistillée, q. s. p. 100,00 ml . Ph.A. : selon la pharmacopée Argentine .. q. s. p.quantité suffisante pour La composition est présentée ici sous différentes concentrations basées sur la même formule ci-dessus pour couvrir les différents besoins ; c'est un liquide de couleur ambre pale stable, et dont l'activité n'est pas altérée avec le temps dans les conditions normales de conservation des médicaments0 Le conditionnement se fait, par exemple, sous forme de solutions stériles en ampoules de verre ou en flacons multidosesO La composition nouvelle selon l'invention résulte d'une association de deux agents sclérosants qui sont le mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylène et l'oléate de sodium et d'un produit à action antihistaminique qui est le chlorhydrate de diphenhydramine ; dans le mode de mise en oeuvre préférentiel de l'invention ci-dessus on utilise un véhicule hydroalcoolique. Le mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylène est une combinaison complexe d'ester et d'éther - esters de polyoxyéthylène unis en partie à l'-acide oléique et au sorbitol anhydre, enregistrée sous le nom commercial de "tween 80" et dont l'utilisation principale et pratiquement unique est celle d'agent émulsionnant dans des préparations pharmaceutiques ou industrielles. Dans les pharmacopées des Etats-Unis d'Amérique du Nord et d'Argentine, ce produit est appelé polysorbate 80.Il est classé comme émulsionnant non ionique, Les groupes hydroxyle libre de sa structure moléculaire, ainsi que les groupes oxyéthylène, sont ceux qui lui donnent son caractère hydrophile, tandis que sa longue chaine d'acide gras lui donne son caractère lipophile ; il s'agit, par conséquent, d'une substance tensio-active Les inventeurs ont trouvé que l'action de ce produit a lieu sur la substance lipoïde de la surface cellulaire de i'endothéli-m veineux a partie lipophile, de haut poids moléculaire, agit sur la paroi intérieure vasculaire de façon hautement s'lective. Ensuite, la partie hydrophile agit sur le protoplasme des cellules, parvenant ainsi à produire un effet sclérosant.Ce produit ne provoque aucune action secondaire d'allergie. Cette action sclérosante fut mise en évidence par des observations histologiques ; mais ces observations et ces tunes poussèrent les inventeurs à chercher l'action synergique d'une autre substance. Ceci conduisit à l'addition à la formule d'un oléate de sodium préparé à partir d'acide oléique Ph. IL et d'hydroxyde de sodium très pur, moyen qui permit d'obtenir un renforcement suprenant de l'action sclérosante et, comme conséquence évidente, une diminution de la dose des deux produits actifs par rapport à la dose nécessaire 'ils étaient employés séparément0 L'oléate de sodium, que l'on obtient directement par neutralisation de l'acide oléique avec l'hydroxyde de sodium de la ormule ci-dessus, est connu sous le nom de "Eunatrol" ; sa formule est C17 H33 COONaO Il ne contient pratiquement aucun sel de sodium d'autres acides gras car l'acide oléique d'origine est raffiné pour avoir un médicament absolument pur. En solution aqueuse, il a une réaction alcaline à cause de son hydrolyse , ce qui ne se produit pas en solution alcoolique0 C'est un produit chimique bien defini, sa solution a une couleur ambre pâle, qui est stable avec le temps et dont l'activité thérapeutique est également stable. Outre son action synergique sur le mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylène comme agent pharmacologique sclérosant, l'oléate de sodium permet aussi d'obtenir des solutions moins visqueuses, d'un usage approprié pour les types de varices appelées balayettes ou "Hair Pain". La fluidité de la spécialité selon la formule préférée cidessus permet son emploi sous forme injectable dans la sclérose de veines pathologiques périphériques de degrés de lumière différents (de capillaires veineux à grandes veines). Les inventeurs entendent avoir incoporé dans la thérapeutique l'utilisation, pour la première fois dans l'histoire de la médecine, du mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylène comme agent sclérosant dans les varices ; en outre, ce produit et l'oléate de sodium, tout en étant connus individuellement, n'avaient jamais été associés en vue de leur utilisation comme sclérosants ; enfin, ils ont réussi à introduire dans la nouvelle spécialité un antihis- taminique pour couvrir le risque de réactions allergiques, ce qui n'a jamais été essayé jusqu'à présent, le tout formant ainsi une nouveauté qui marque un progrès thérapeutique évident. La formule de la spécialité selon l'invention applicable à la thérapie des veines variqueuses répond aux besoins thérapeutiques actuels. 1Ze présente un intdrêt sanitaire et social, vu l'augmentation importante de la pathologie variqueuse dans de ts nombreux pays comme conséquence des positions de travail ; en effet, ladite composition conduit à la guérison plus rapide des varices, presque sans aucun risque pour les malades. R E V E N D I C A T I O N 9 1.- Composition utilisable en thérapeutique humaine, caractérisée en ce qu'elle contient comme agents pharmacologiques une association de mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylène, produit appelé "polysorbate 80" dans les pharmacopées des USA et d'Argentine, d'acide oléique éventuellement sous forme d'oléate, et de chlorhydrate de diphenhydramine. 2.- Médicament selon la revendication 1, applicable au traitement des veines variqueuses, ayant la composition suivante - Mono-cléate de sorbitan-polyoxyéthy- 17,50 à 25,00 g lène, Ph. A. O - Acide oléique, Pho A. O 2,50 à 5,00 g - Hydroxyde de sodium très pur 0,35 à 0,70 g - Chlorhydrate de diphenhydramine, Ph. A. 0,50 à 0,75 g - Alcool éthylique, Ph. A. 5,00 à 20,00 ml -Eau bidistillée, g. s. p. 100,00 ml Ph. A. t selon la pharmacopée Argentine q. s. p. : quantité suffisante pour. 3.- Application thérapeutique nouvelle du mono-oléate de sorbitan-polyoxyéthylène, produit dit "polysorbate 80" dans les pharmacopées des USA et d'Argentine, caractérisée en ce que ledit produit est utilisé pour le traitement des varices, éventuellement en association avec d'autres produits.