Brevet FR2262976A1 — publié le 19751003

La présente invention est relative à des N-acyl-N"-(3-amino -2-cyano-acryloyl)-formamidrazones substituées, qui sont des composés précieux du point de vue thérapeutique, et qui présentent, en particulier, une activité inhibitrice de la xanthine-oxydase. L'on connatt depuis longtemps des dérivés de la pyrazolo r3,4- 7 pyrimidine, qui possèdent des propriétés inhibitrices d'enzymes. C'est ainsi que la 4-hydroxy-lH-pyrazolo 3 ,4-dJ pyrimidine, qui est connue sous la dénomination commerciale d'"Allopurinol", inhibe 1'action de la xanthine-oxydase, qui est une enzyme bien connue. Cette enzyme catalyse in vivo l'oxydation des dérivés de la purine en acide urique. De la meme manière, 1 t "Allopurinol" empêche 1' oxydation de la 6-mercapto-purine en acide 6-thiourique (cf. la Demande de Brevet Allemand publiée avant examen ò.s. 7 nO 1 904 894). Comme 1 "'Allopurinol11 réduit considérablement les quantités d'acide urique formées dans le métabolisme de la purine, il est utilisé en thérapeutique pour le traitement de la goutte. L' incon- dénient majeur de l"'Allopurinol" réside toutefois dans le fait qu' il présente une toxicité aiguë relativement élevée et qu'il doit autre utilisé en doses relativement élevées, comprises entre 100 et 800 mg par personne et par jour, comparativement à sa toxicité. C'est la raison pour laquelle il s'est avéré souhaitable de mettre au point des produits qui inhibent également la xanthineoxydase tout en présentant une toxicité sensiblement plus faible, et qui peuvent être utilisées pour le traitement de la goutte. La présente invention a pour objet des N-acyl-N1,- (3-amino- 2-cyano-acryloyl) -formamidrazones substituées, qui répondent à la formule générale I ci-après ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux , dans cette formule et R2, qui sont identiques ou différents, représentent R chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle à channe droite ou ramifiée, comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, cependant que, lorsque l'un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, 1 'autre radical a une signification différente, ou bien R et R peuvent former conjointement un groupement akène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel un grou pement méthylène peut éventuellement être remplacé par un atome de -0-, -S- ou par le groupement -NR7-, par exemple un groupement 3-aza- pentaméthylène, 3-thia-pentaméthylène, 3-oxa-pentaméthylène et le groupement pentaméthylène, R et R représentant plus particulièrement chacun un grou pement méthyle ou formant conjointement un groupement 3-oxa-pentaméthylène, et R représentant l'un des radicaux suivants 4- [N,N-dipropyl-sulfamoyl) -phényle, pyridyle-(3), pyridyle-(4), 3, ,3, 5-triphényl-pyrazolyl- (4)J -méthyle, 1,2,3, 6-tétrahydro-2, 6-dioxo-pyrimidinyle-(4), thiazolidinyle-(4), l-6-métboxy-naphtyl- (2j3 -éthyle, l-méthyle-l-(4-tl,2,3,4-tétrahydro-naphtyle-(1)g-phénoxy)- éthyle, (3-trifluorométhyl-phénoxy)-(4-chloro-phényl)-méthyle, 3-acétyl-thiazolidinyle-(4) et plus particulièrement l-méthyl -l-(4-chloro-phénoxy)-éthyle. R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 5, atomes de carbone. Parmi les groupements alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, comportant jusqu'à 7 atomes de carbone, l'on compte, par exemple, des groupements méthyle, éthyle, prspyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, isopentyle, l-méthyl-butyle ou 2-méthyl-butyle, pentyle tertiaire, hexyle, isohexyle, l-méthyl-pentyle, 2-méthyl-pentyle ou 3-méthyl-pentyle, l-éthyl-butyle, 2-éthyl-butyle ou 3-éthyl-butyle, 1,2-diméthylbutyle, 1,3-diméthyl-butyle ou 2,3-diméthyl-butyle, heptyle ou isaheptyle , ils peuvent cependant également être insaturés, il s'agit alors, par exemple, de groupements vinyle, allyle, 2-méthyl-allyle, propène-l-yle, butène-l-yle ou butène-2-yle, 2-méthyl-propène-1-yle, propyne-l-yle ou propyne-2-yle, pentène-l-yle, pentène-2-yle, pentène-3-yle, ou pentène-4-yle, hexène-l-yle, hexène-2-yle, hexène-3-yle, hexène-4-yle ou hexène-5-yle, heptène-l-yle, heptène-2-yle, heptène-3-yle, heptène-4-yle, heptène-5-yle ou heptène-6-yle, ou des groupements pentadiène-1,4-yle, pentadiène-1,3-yle ou,pentadiène-2, 4-yle. Parmi les groupements alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, et qui sont' a chaîne droite ou ramifiée, qui sont formés à partir des radicaux R1 et R2, l'on compte, par exemple, les groupements éthylène, triméthylène, l-méthyl-éthylène ou 2-méthyléthylène, tétraméthylène, l-méthyl-triméthylène, 2-méthyl-tri- méthylène, ou 3-méthyl-triméthylène, l-éthyl-éthylène ou 2-éthyléthylène ou pentaméthylène. Les composés de formule générale I conformes à la présente invention, leurs formes tautomères et leurs sels pharmacologiquement compatibles, avec des acides organiques et minéraux, possèdent des propriétés pharmacologiques de grande valeur et peuvent, en conséquence, être utilisés en tant que médicaments. ils présentent en particulier une activité inhibitrice d'un type nouveau pour un tel groupe de substances, à l'égard de la xanthine-oxydase et présentent une toxicité extraordinairement faible. Les nouveaux composés provoquent, lorsqu'ils sont administrés à des rats par voie orale, à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg, un abaissement marqué du taux d'acide urique présent dans le sang. Les composés de formule générale I conformes à la présente invention, et leurs sels pharmacologiquement compatibles, avec des acides organiques et minéraux, peuvent, de ce fait, être utilisés en tant que médicaments de grande valeur, de préférence pour le traitement de la goutte, ainsi que comme agents de traitement de l'insuffisance coronarienne, exerçant une action antiarythmique. De plus les composés conformes à la présente invention possèdent d'autres propriétés pharmacologiques de grande valeur qui dépendent essentiellement de la nature du radical R . C'est ainsi que les composés conformes à la présente invention, dans lesquels R3 représente un radical pyridyl-(3), pyridyl-(4) , l-méthyl-l- (4- 11,2,3. 4-tétrahydro-naphtyl- (1 )I- phnoxy) -éthyle, (3-trifluorométhyl-phénoxy) - (4-chloro-phényl)- méthyle, l-méthyl-l-(4-chloro-phénoxy)-éthyle et 1,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4), possèdent, à coté de leur action inhibitrice sur la xanthine-oxydase, en particulier également une activité d'abaissement du taux des lipides, tandis que les composés dans lesquels R3 représente un radical 4-N1N-dipropyl-sulfamoylJ-phényle ou 1,2,3,6-tétrahydro-2,6dioxo-pyrimidinyl-(4)possèdent une activité uricosurique, et les composés dans lesquels R3 représente un radical ll,3,5-triphé- nyl-pyrazolyl-(4)1-méthyle ou 1-t6-méthoxy-naphtyl-(2)3-éthyle, possèdent une action antiphlogistique, en particulier antirhumatismale, et les composés dans lesquels R3 représente un radical thiazolidinyl-(4), 3-acétyl-thiazolidinyl-(4) et 1,2,3,6-tétrahy- dro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4) possèdent une activité hépatoprotectrice. Les composés conformes à la présente invention peuvent en outre être utilisés en tant que produits intermédiaires de valeur, pour la préparation d'autres composés, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. L'on peut préparer, par exemple, à partir des composés conformes à la présente invention, des 4 (lH)-pyrimidinones, telles que celles qui sont décrites dans la Demande de Brevet déposée au même instant que la présente Demande, au nom de la Demanderesse, pour des "nouveaux composés de 4(1H)-pyrimidinone, procédé de préparation de ces composés et médicaments contenant ces derniers":: L'on peut préparer des composés de 4(1H)-pyrimidinone de formule générale et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, dans lesquels R3 a les memes significations que celles indiquées en liaison avec les composés de formule I, à partir des composés conformes à la présente invention, en chauffant un composé de formule I ou une de ses formes tautomères ou l'un de ses sels avec un acide organique ou minéral et/ou en le traitant par des acides organiques ou minéraux et en transformant, si on le désire, lorsque l'on a obtenu un composé comportant un groupement salifiable, un composé libre en l'un de ses sels, en particulier en un de ses sels pharmacologiquement compatibles, ou un sel en le composé libre ou en un autre sel, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible. Les composés de formule générale I sont alors chauffés en présence ou en l'absence de solvants organiques iner tes, ou de mélanges de solvants, de préférence à des températures comprises entre 100 et 1800C; mais ils peuvent également etre traités par des acides organiques ou minéraux, en présence ou en la ab- sence de solvants organiques ou de mélanges de solvants organiques, en assurant le refroidissement du mélange réactionnel, ou à des températures élevées, de préférence à des températures comprises entre OOC et 1000 C, et plus particulièrement comprises entre 700C et 1000C, et avantageusement dans des conditions anhydres. Parmi les solvants organiques qui conviennent particuliè- rement bien à l'usage dans le cadre de la présente invention l'on citera, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène et 1 'o-dichlorobenzène. Parmi les acides organiques ou minéraux qui peuvent avantageusement-être utilisés dans le cadre de la présente invention, l'on compte, par exemple : les hydracides, de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique, avec une préférence pour l'acide acétique. Si l'on réalise la réaction de cyclisation en présence d'acides, ces derniers doivent être présents en quantités au moins catalytiques.Les 4 (1H)-pyri- midinones précitées, et leurs sels pharmacologiquement compatibles avec des acides organiques ou minéraux, présentent des propriétés pharmacologiques comparables à celles des composés de formule I, et en particulier une action d'inhibition vis-à-vis de la xanthine-oxydase, en sorte qu'ils peuvent être utilisés en tant que médicaments de grande valeur, de préférence pour le traitement de la goutte. La présente invention a également pour objet des procédés de préparation de composés de formule générale I, de leurs formes tautomères et de leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, lesquels procédés sont caractérisés en ce que a) l'on fait réagir un composé de 4 (lii) -pyrimidinone qui répond à la formule générale II ci-après dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec une amine qui répond à la formule générale III ci-après dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus b) ou bien l'on fait réagir un composé de formule générale IV ci-après dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un ester trialcoylorthoformique (HC(OR)3) ou avec un dialcoxyméthylester d'un acide carboxylique aliphatique (R'COOCH(OR)2), en présence d'un anhydride d'acide, et l'on fait réagir le produit obtenu à la suite de cette réaction, avec un dérivé de l'hydrazine qui répond à la formule V ci-après h N - NH - CO - R3 (V) dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus. Si on le souhaite, l'on transforme le composé obtenu selon a) ou b), en un sel, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible, s'il s'agissait d'un composé libre,ou en le composé libre ou en un autre sel, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible, s'il s'agissait d'un sel. Lors de la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III, conformément au procédé a) ci-dessus, l'on opère de préférence dans un solvant, ou dans un mélange-de solvants, organique inerte, notamment, par exemple, dans du benzène, du toluène, du xylène, du dioxane, de l'acétate d'éthyle, du chloroforme, du diméthylformamide, de l'acétonitrile ou dans des alcools, notamment, par exemple, dans de 1' méthanol ou de l'isopropanol et, de préférence, dans du méthanol, soit en assurant le refroidissement, soit à température élevée, et de préférence à des températures comprises entre O et 1000 C, et plus particulier rement comprises entre 20 et 300C. Conformément au procédé b) ci-dessus, l'on fait réagir un composé de formule IV avec un ester trialcoylorthoformique ou avec un dialcoxyméthylester d'un acide carboxylique organique, en présence ou, de préférence, en l'absence de solvants organiques inertes, tels que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'o-dichlorobenzène, en opérant soit à la température ambiante, soit, de préférence, à des températures comprises entre 50 et 150oC, et plus particulièrement comprises entre 80 et 1200C, ou bien encore à la température d'ébullition du solvant.En outre, lorsque l'on fait réagir un composé de formule IV avec des esters trialcoylorthoformiques, l'on a avantage à opérer en présence d'au moins des quantités équimoléculaires d'anhydride,tandis que lorsque l'on fait réagir un composé de formule IV avec des dialcoxyméthylesters, l'on a avantage à opérer en présence d'au moins des quantités catalytiques d'anhydride, l'ester orthoformique ou le dialcoxyméthylester étant de préférence mis en oeuvre en excès, en particulier en quantités 2 à 4 fois molaires, par rapport au composé de formule IV. La réaction du produit obtenu en faisant réagir un composé de formule IV avec un ester trialcoylorthoformique ou un dialcoxyméthylester d'un acide carboxylique organique, avec le dérivé d'hydrazine qui répond à la formule V, est entreprise de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans du chloroforme, du benzène, du toluène, du xylène, du dioxane, du diméthylformamide et, plus particulièrement, dans un ester acétique, soit en assurant le refroidissement, soit à la température ambiante, soit, de préférence, à des températures élevées, en particulier comprises entre 50 et 1500 C, soit encore à la température d'ébullition du solvant. Les esters trialcoylorthoformiques HC (OR)3 sont choisis, de préférence, parmi ceux dans lesquels R représente un groupement alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, et sont, en particulier, l'ester triméthylorthofor- mique ou l'ester triéthylorthoformique. Les dialcoxyméthylesters d'acides carboxyliques organiques R'COOCH (OR)2 sont, de préférence, choisis parmi ceux dans lesquels R' représente un radical organique, par exemple, un radical aryle, aralcoyle,cycloalcoyle et, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence, de 1 à 4, atomes de carbone, et dans lesquels, R représente un groupement alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence, de 1 à 4, atomes de carbone, et sont, de préférence, le (diméthoxyméthyl)-acétate ou le (diéthoxyméthyl)-acétate. Les anhydrides d'acides sont des anhydrides ou des anhydri des mixtes d'acides carboxyliques organiques, qui comportent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, notamment, par exemple, l'anhydride propionique ou l'anhydride butyrique, et, plus particulièrement, l'anhydride acétique ou l'anhydride mixte de l'acide formique et de l'acide acétique. I1 peut en outre s'avérer avantageux d'ajouter en plus de l'anhydride (tout au moins lorsqu'il s'agit d'un anhydride différent de l'anhydride mixte qui contient de l'acide formique), une quantité au moins catalytique d'acide formique, ce qui a pour effet de réduire la durée de la réaction. Les conditions dans lesquelles ont lieu les réactions qui ont été décrites plus haut, sont en outre choisies en tenant compte de tous les substituants que comportent les participants à ces réactions. La présente invention se rapporte également aux modes de réalisation des procédés conformes à l'invention, dans lesquels l'on part d'un composé isolé du mélange réactionnel, que l'on peut obtenir en tant que produit intermédiaire au cours de l'un quelconque des stades dù procédé, ou bien l'on interrompt l'un des procédés conformes à la présente invention, à l'un quelconque de ses stades, ou bien l'on forme un composé utilisé comme substance de départ, dans les conditions de la réaction, ou bien on l'utilise sous la forme d'un dérivé réactif, de l'une de ses formes tautomères, ou de l'un de ses sels. Les nouveaux composés conformes à la présente invention, porteurs de groupements basiques salifiables, peuvent être obtenus à l'état libre ou sous la forme de l'un de leurs sels, en fonction des conditions de la réaction, ces formes pouvant être transformées d'une manière connue les unes dans les autres. Les sels des composés conformes à la présente invention peuvent être aisément ou difficilement solubles dans l'eau, les sels difficilement solubles pouvanttre utilisés, en particulier, pour la préparation de formes-retard des composés conformes à la présente invention. L'on utilise de préférence comme substances de départ pour les procédés qui font l'objet de la présente invention, les substances qui conduisent aux composés mentionnés plus haut comme présentant une valeur particulièrement grande. Les composés de formule II sont décrits dans la Demande de Brevet déposée simultanément avec la présente Demande, au nom de la Demanderesse, pour des "nouveaux composés de 4(1H > pyrimidinone, procédés de préparation de ces composés et médicaments contenant ces derniers" : les 4tlH pyrimidinones de formule II sont obtenues, par exemple1 en traitant un 3-chloro 2-hydrazonométhyl-4-aza-2, 4-pentadiène-nitrile substitué , qui répond à la formule générale ou l'une de ses formes tautomères ou l'un de ses sels, par un acide organique ou minéral, les radicaux R, R et R ayant les mêmes significations que celles qui ont été données précédemment.L'on opère, en pareil cas, en l'absence ou, de préférence, en présence de solvants, ou de mélange de solvants, organiques, notamment, par exemple, dans du benzène, du toluène, du xylène, du dioxane, du diméthylformamide, de l'ester acétique ou du chloroforme, et de préférence dans des alcools, en particulier dans du méthanol, soit en assurant le refroidissement, soit à des températures élevées, de préférence comprises entre OOC et 600 C, et en particulier à 200 C. L'on prépare les 3-cbloro-2-hydrazonométhyl-4-aza-2, 4- pentadiène-nitriles et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, en faisant réagir des formylazapentadiène-nitriles qui répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé R3-Co-NE-N N dans lequel R3 a les mêmes significations que ci-dessus, et en transformant, si on le désire, lorsque l'on a obtenu un produit comportant un groupement salifiable, un composé libre en l'un de ses sels, en particulier en l'un de ses sels pharmacologiquement compatible, ou un sel en le composé libre ou en un autre sel, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible. L'on opère, en pareil cas, de préférence dans un solvant, ou dans un mélange de solvants, organique inerte, notamment, par exemple, dans du benzène, du toluène, du xylène, du dioxane, de l'acétate d'éthyle, du chloroforme, du diméthylformamide, ou dans des alcools, notamment, par exemple, dans de méthanol ou dans de l'isopropanol, soit en assurant le refroi dissement, soit à température élevée, de préférence à des températures comprises entre O et 1000 C, soit encore à la température d'ébullition du solvant, en particulier entre 20 et 60 C. Les formylazapentadiène-nitriles utilisés comme matières de départ, sont décrits dans la Demande de Brevet déposée en France sous le n 73 32261 le 7 Septembre 1973 au nom de la Demanderesse pour : "Formylazapentadiène-nitriles substitués et procédé de préparation de ces composés".Ces composés sont obtenus en hydrolysant un sel d'azapentadiènylidèVe-ammonium qui répond à la formule générale dans laquelle R1', R2', R3' et R4', qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, ou bien dans laquelle R forme conjointement avec R2', et/ou R3' forme conjointement avec R un groupement alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel un groupement méthylène est remplacé, le cas échéant, par un atome de -O-, -Sou par le groupement-NR7-, par exemple un groupement 3-azapentaméthylène, 3-thia-pentaméthylène, ou 3-oxa-pentaméthylène, et plus particulièrement encore un groupement pentaméthylène, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle comportant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, et x# représente un équivalent d'un anion d'un acide organique ou minéral, après quoi l'on transforme, si on le désire, un composé libre obtenu, en l'un de ses sels, ou un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel. L'hydrolyse est réalisée, de préférence, dans un milieu hydro-organique, c' est-à-dire en présence de solvants organiques solubles dans l'eau ou miscibles à l'eau, soit en assurant le refroidissement, soit à la température ambiante, soit encore à température élevée, de préférence à des températures comprises entre -2O0C et + 500C et notamment à des températures comprises entre 200C et 3O0C ; il est avantageux d'opérer, dans ce cas, en présence d'un agent stabilisant approprié, de préférence en présence de pyrogallol.Le rapporteau/solvant organique peut varier dans des limites étendues, étant entendu qu'il est particulièrement avantageux de réaliser l'hydrolyse avec un rapport eau/solvant organique compris entre 1 : 10 et 10 : 1. Parmi les solvants organiques présents dans le milieu réactionnel hydroorganique, l'on compte des solvants solubles dans l'eau ou miscibles à l'eau tels que, par exemple, des alcools, notamment, par exemple, le méthanol, l'isopropanol, le butanol, des glycols, notamment, par exemple, le triéthylèneglycol ou le 1,2-propanediol, le dioxane, les éthers glycoliques, notamment, par exemple, le diméthyléther de diéthylèneglycol, des cétones, notamment, par exemple, l'acétone ou la méthyléthylcétone, le formamide, le diméthylformamide ou la diméthylsulfone, un ou plusieurs de ses solvants pouvant être utilisés conjointement avec de l'eau, et notamment méthanol ou l'acétonitrile. Dans la formule des sels d'azapentadiènylìdène-ammonium qui a été donnée plus haut,X G représente de préférence, un équivalent d'un anion d'un acide organique ou minéral fort, et en particulier, pour des raisons de technologie du procédé, un anion qui forme avec le cation de la formule ci-dessus, un sel difficilement soluble dans l'eau, par exemple un équivalent d'un anion de l'acide picrique, de l'acide styphnique, de l'acide picrolonique, de l'acide hexachioroplatinique, de l'acide iodhydrique ou de 1' acide tétrafluoroborique, et principalement du perchlorate.Les sels dlazapentadiènylidène-ammonium qui présentent la formule ci-dessus, sont connus ou peuvent etre préparés dlune manière connue, par formylation conformément à la méthode de Vilsmeyer, à partir de dinitrile de l'acide malonique, d'ester cyano-acétique ou d'amide cyano-acétique (cf. le Brevet Belge nO 739 243). Les composés de formule IV peuvent être obtenus en faisant réagir, par exemple par chauffage à 500 C, du cyanacétamide avec des formamide-acétals de formule R R N-CH(OR)2 dans laquelle R, R1 et R2 ont les memes significations que ci-dessus. Conformément au Brevet Belge nO 727 754, ces composés de formule IV peuvent également être obtenus en chauffant, par exemple, de la morpholine avec de l'ester triéthylorthoformique et du cyanacétamide. Les dialcoxymêthylesters d'un acide carboxylique organique peuvent être préparés, par exemple, conformément au procédé décrit par J.W. Scheeren et W. Stevens, Rec. 85 p19663 ,793. Les composés de formule I sont connus ou peuvent être préparés d'une manière connue à partir des alcoylesters d'acides carboxyliques correspondants, que l'on fait réagir avec de l'hy- drate d'hydrazine. L'hydrazide de l'acide 01,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo- pyrimidine-(4)3-carboxylique est décrit par L.O. Ross et alia dans J. Org. Chem. 25 l960, 1950-1953. L'hydrazide de l'acide C1,3,5-triphényl-pyrazolyl-(4 ,7 acétique (qui fond à 183-1850C avec 0,5 mole d'H20) est préparé, par exemple, à partir du méthylester de l'acide acétique correspondant (cf. le Brevet Belge n 755 924) et l'hydrate d'hydrazine; l'hydrazide de l'acide 4- N,N-dipropyl-sulfamoyl) -benzolque ( qui fond à 113-1150C) est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. le Brevet Américain 2 608 507) ; l'hydrazide de l'acide diméthyl-(4-chloro-phénoxy)-acétique (qui fond à 79 8O0C) est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. le Brevet Britannique n 860 303) ; l'hydrazide de l'acide ot-t 6-méthoxy-naphtyl-(2)3-propionique (qui fond à 125-1270C) est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. I.T. Harrison et alia, J.Med.Chem. 13 t19703 203); l'hydrazide de l'acide (3-trifluorométhyl-phénoxy) -(4-chloro-phényl)-acétique (qui fond à 140-1420C) est préparé à partir du méthylester correspondant (cf. le Brevet Belge 704 574) ; l'hydrazide de l'acide thiazolidinyl-(4)-carboxylique et l'hydrazide de l'acide 3-acétyl thiazolidinyld4)-carboxylique sont obtenus à partir des méthylesters correspondants (cf.S.Ratner, H. T. Clarke, J.Am. Chem. Soc. 59, t19370 200)et l'hydrazide de l'acide diméthyl-(4-[1,2,3,4 tétrahydro-naphtyl-(1)]-phénoxy)-acétique est préparé à partir de l'éthylester correspondant (cf. la Demande de Brevet Néerlandais n 64 13268). Les composés conformes à la présente invention peuvent être présents, le cas échéant, sous la forme de leurs mélanges isomères, notamment leurs racémates, ou sous la forme de leurs isomères purs, en particulier sous la forme de leurs isomères optiquement actifs. Si l'on obtient des mélanges d'isomères, la séparation en les isomères optiquement actifs peut avoir lieu à l'aide de méthodes connues en elles-mêmes.Les racémates peuvent être séparés en les antipodes optiquement actifs, par exemple en fonction de différences physiqo-chimiques, notamment en raison des propriétés différentes de solubilité de sels diastéréomères, ou par cristallisation fractionnée à partir d'un solvant optiquement actif, ou par chromatographie, en particulier par chromatographie en couche mince sur un support optiquement actif, qui permet d'isoler en particulier l'antipode pur le plus actif sur le plan pharmacologique et/ou le moins toxique. L'on peut préparer des médicaments qui contiennent en tant que constituants actifs, un ou plusieurs des composés conformes à la présente invention, soit à l'état libre, soit sous la forme de l'un de leurs sels d'addition avec un acide, pharmacologiquement compatible, éventuellement également en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives. Ces médicaments peuvent être préparés à la manière usuelle, en combinant le constituant actif avec un véhicule pharmaceutique, tel qu'une charge, un diluant, un agent correctif et/ou d'autres constituants usuels pour la réalisation de médicaments. Les médicaments peuvent être préparés par exemple à l'état solide, sous forme de comprimés ou de capsules, ou bien sous forme liquide, en solutions ou en suspensions.Le véhicule pharmaceutique peut également contenir les additifs usuels de dilution ou de fabrication de comprimés, en particulier de la poudre de cellulose, de l'amidon de mais, du lactose et du talc, ainsi qu'il est usuel de les-mettre en oeuvre dans les buts précités. La fabrication des préparations pharmaceutiques a lieu d'une manière connue en elle-même, par exemple en mettant en oeuvre les procédés classiques de mélange, de granulation ou de dragéification. Les préparations pharmaceutiques contiennent de 0,1 à 75 % environ, et de préférence de 1% à 50% environ, du constituant actif. L'administration de ces préparations pharmaceutiques peut avoir lieu par voie entérale, par exemple par voie orale, ou par voie parentérale, les doses unitaires étant comprises entre 10 et 1000 mg, et de préférence entre 50 et 500 mg de constituant actif. Les doses indiquées peuvent être administrées de 1 à 4 fois par jour, par exemple aux repas et/ou le soir avant le coucher. La dose unitaire, la fréquence d'administration et la durée du traitement sont en outre fonction de la nature et de la gravité de la maladie. La présente invention a en conséquence également pour objet des médicaments, en particulier pour le traitement de la goutte, lesquels médicaments sont caractérisés par leur teneur en un ou en plusieurs des composés de formule générale I, à l'état libre ou sous la forme de l'un de leurs sels pharmacologiquement compatibles, ainsi que la préparation de ces médicaments. Exemple d'une charge pour la fabrication de 75 000 compri més contenant 100 mq de constituant actif Constituants 7,500 kg de N-isonicotinoyl-N"-(3-morpholino-2-cyano-acryloyl) formamidrazone 4,875 kg d'amidon de mais 0,225 kg de silice amorphe 0,300 kg de laurylsulfate de sodium 0, 3 75 kg de polyvinylpyrrolidone 1,200 kg de pectine 0,375 kg de talc 0,150 kq de stéarate de magnésium 15,000 kg L'on mélange le constituant actif, l'amidon de mais, la silice amorphe et le laurylsulfate de sodium, et l'on tamise ce mélange. L'on humecte ensuite le mélange obtenu, d'une solution de la polyvinylpyrrolidone dans 2,4 litres d'éthanol, et on le granule en le faisant passer à travers un tamis dont la largeur de maille est d'l,25 mm.L'on sèche le granulat à 400C et on le mélange avec la pectine, le talc et le stéarate de magnésium. Ce mélange est aggloméré sous pression sur une pastilleuse rota tive, pour donner lieu à des comprimés de 8 mm de diamètre, qui pèsent 200 mg. Exemple d'une charge pour la fabrication de 200 000 capsules contenant chacune 100 mq de- constituant actif. Constituants 20,000 kg de N-isonicotinoyl-N"- (3-morpholino-2-cyano-acryloyl) formamidrazone 0,050 kq de silice amorphe 20,050 kg L'on mélange intimement le constituant actif sous une for me finement pulvérisée, et la silice amorphe non comprimée, et l'on introduit ce mélange dans des capsules en gélatine dure de taille 4. Les exemples qui vont suivre sont donnés à titre d'illus tration de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES Exemple 1 L'on chauffe durant 2 heures à 1000C, sous agitation, 15 g de 2-cyano-3-morpholino-acrylamide, 40 g d'ester triéthylorthoformique, 25,4 g d'anhydride acétique et 7,4 g d'acide formique, puis l'on concentre le mélange réactionnel à 55-6O0C, dans un évaporateur rotatif. Le résidu est dissous dans 100 ml zester acétique et on lui ajoute une solution de 14 g d'hydrazide de l'acide isonicotinique dans 100 ml d'acide acétique glacial. L'on soumet ce mélange à agitation durant 1 heure à la température ambiante, puis l'on sépare le précipité par essorage et on le mélange avec de l'acétonitrile chaud, pour le purifier.L'on obtient 17,9 g (68 % de la théorie) de N-isonicotinoyl-N"- (3-morpholino-2-cyano- acryloyl)-formamidrazone qui fond à 161-1640C (en se transfor mant) L'on peut obtenir de la même manière, à partir de 2-cyano-3-morpholino-acrylamide et d'un hydrazide d'acide de formule R -CO-NH-NH2, les composé s suivants, qui répondent à la formule I (dans laquelle R1R2N- = morpholino-) Point de fusion g Rendement R i (en 0C) (en %) ------------------------------r-- I N I W 1 168-169 1 82 r o I I I 1 202-204 (décom- X 86,6 I 0 H sl X I I H5C CI x 1/2 H2O 1 184-186 (décom- X 77,3 l H I position) CH I I T'-----"""""'--,---L O t I.' CH C N 179-181 1 70 S -----------------------------J--------- CH 184-186 89 ÀÉHH3 184-186 89 CÉ I 190-191 i ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ n ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ J ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 50 I CH C CF3 Exemple 2 L'on soumet à agitation durant 2 heures à la température ambiante, dans du méthanol, des quantités équimoléculaires de I-isonicotinoylamino-5-cyano-4L3 -oxo-pyrimidine et de morpho line.L'on sépare ensuite par essorage et l'on obtient la N-isonicotlnoyl-N"- (3-morpholino-2-cyano-acryoyl) -formamidrazone qui fond à 161-1640C (en se transformant). L'on peut obtenir de la même façon, en mettant en oeuvre les matériaux de départ appropriés, les autres composés de formule I (R R N- = morpholino) décrits à l'exemple 1 ci-dessus. Les propriétés thérapeutiques des composés de formule générale I conformes à la présente invention ont été mises en évidence dans le cadre d'expérimentations pharmacologiques dont il sera rendu compte dans les Tableaux qui vont suivre, dont le premier-fait ressortir l'action d'inhibition exercée in-vitro par les composés conformes à la présente invention sur la xanthineoxydase, tandis que le Tableau II montre l'influence exercée par les composés conformes à la présente invention sur le taux dlaci- de urique présent dans le sang des rats, et que le Tableau III met en évidence l'action anti-inflammatoire qu'exercent les composés conformes à l'invention sur l'oedème induit par la carragheenine chez le rat. TABLEAU I Action inhibitrice (in vitro) exercée par les composés de formule générale I, à l'égard de la xanthine-oxydase. i I R3 R1 R2 I Concentration ≈ d' inhibi I I I i en moles/litrel tion de l'en i S I zyme XOD i I i l ss (valeur obte I i ≈ nue sur 24 h) I 1 T Ll,3,5-triphényl- ≈ - 7 X pyrazolyl-(4)0 -méthyle i 1 (10 l I I I I pyridyl-(4) U X 5 5 1 81 1O I I I I X X 10 iff l I I 1,2,3,6-tétrahydro- j I 2, 6-dioxo-pyrimidinyl- : o j lo 5 1 92 (4) 1- 6-méthoxy-naphtyl- j (2))-éthyle 1 O k 10 1 67 iioei -5 pyridyl -(3) I CH3\ 0 ( 10 r 81 i i i i I | CH3/ i I I =====================F=p=========== I I I I Composé expérimenté à | I X i i titre comparatif : i I I I Allopurinol ; i -5 1 i I 10 i 85-90 i I l l I I I TABLEAU II Influence exercée par des composés de formule générale I administrés par voie orale à des rats, sur le taux d'acide urique du sang de ceux-ci. Dose administrée : 0,367 mmole/kg R3 - 2 R3 X R1 R2 j Acide urique (mg/100 ml de a I I I sérum après I I I I o 1 3 7 heures I I J I î a I I I I I I I I ::0.93 10.94C I 1,3,5-triphényl- g i 0,92 1o,g3 10,94 10,80 laction I I pyrazolyl-(4)-méthYle! O +0,12 40 05 !-+ - !tar Idée i i I I a1dée a I I I I pyridyl-(4) g / 1 0,86 10,53 t0,47 10,3gui i +0,091+0,06l+0,07i O,05î a O I - I- I- I i I I I I I I a I I I I I a I I I I I a I I f0,45 fo,48 1 I pyridyl-(3) +0, 1 0,85 îO,45 in,48 10,50 i I O I +o,11 L+ , 071+0,091+0,131 E I I i I I I I I ! i i, a I I I I i I i a î I 1,2.3, 1 o, 0,90 t0,69 in,48 10,51 2,6-dioXo-pyr3mid I i +0,071+0,09 +0,o6a+o,o4I 2,6-di6xo-pyrimidinyî4 O o - r a- i- I I I I I i I =' I (4) X %J81î9s 10,89 i I ait 1-26-méthoxy-naphtyl- R i 0,89 ilOo lot89 10,70 action 0 1+0,12 O -, 15 Lrol3 toll2'-n. 07 re (2)-éthyle a i +0,15i+0,131+0,12i+0,07 tardée a a i a \ J a a I i I I I a 0,85 idyl CH3\ 1 0,85 p,84 10,71 in,61 | CH3/ I CH3\ +0,141+0,07 1+0,201+0,0711 i CH3/ F F i- I I I I I I I I I ~====== c - t t a i I I a Composé expérimenté à titre I t t i i i I I I a I i I I I comparatif : I I t I I i I i I Allopurinol ) 0,85 p,39 10,36 10,36 I I +0,11 1+0,05 a+0, 07 1+0,041 I - I- I- I I I I I I t I I I I I I I i TABLEAU III Action anti- inflammato ire exercée par des composés de formule générale I sur l'oedème induit par la carrhageenine,sur les pattes de derrière de rats CWinter, Risley et Nuss, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) R I R R | Dose en Inhibition de I | mg/kg per os i l'oedème i i (exprimée | | 0 I en % s) T 3,5-tril?hényl-pyrazolyll I -méthyle i 0 -50 i 27 l--méthoxy-naphtyl (2 -éthyle 10 i 100 W 2 i / i (3-trifluorométhyl phénoxy)-(4-chlorophényl)-jo j 100 l 10 méthyle tîmil ================================= =n Composé expérimenté à titre comparatif : j j Acide acétylsalicylique 1 50 i 18 i 100 i 35 # Valeur moyenne de l'inhibition de l'oedème (exprimée en respectivement 3 et 5 heures après l'administration de la substance. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et dlappli- cation adoptés, l'on obtient de nouvelles N-acyl-N"- (3-amino- 2-cyano-acryloyl)-formamidrazones substituées douées de propriétés thérapeutiques de grande valeur, auxquelles vient s ajouter une faible toxicité. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d2être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire, toutes les variantes et toutes les applications qui peuvent venir à l'es- prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - N-acyl-N"- (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale I ci-après ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, danslesquelles : R et R, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, comportant de 1 à 7, et de préfé rence de 1 à 4, atomes de carbone, étant entendu que lors que l'un des radicaux R ou R représente un atome d'hydrogène, l'autre radical est différent d'un atome d'hydrogène, ou bien dans lesquels R et R forment con jointement un groupement alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel un groupement méthylène peut éventuellement être remplacé par un atome de -o-, -S- ou par un groupement -NR7 -, par exemple un groupement 3-aza-pentaméthylène, un groupement 3-thia-pentaméthylène un groupement 3-oxa-pentaméthylène ou un groupement pentaméthylène, et dans lesquels R et R2 représentent en particulier chacun un groupement méthyle ou forment conjointement un groupement 3-oxa-pentaméthylène, R7 re présente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle com portant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 5, atomes de carbone et R représente l'un des radicaux suivants 4-N,N-dipropyl-sulfamoyl-phényle, pyridyle-(3), pyridyle -(4), 1,3, 5-triphényl-pyrazolyl-(4)J -méthyle, 1,2,3, 6-tétrahydro-2, 6 dioxo-pyrimidinyl- (4), thiazolidinyl- (4), l-/6-méthoxy-naphtyl- (2)g-éthyle, 1-méthyl-1-(4-z1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-(1)g- pbénoxy) -éthyle, (3-trifluorométhyl-phénoxy) - (4-chloro-phényl) - méthyle, 3-acétyl-thiazolidinyl-(4) et en particulier 1-méthyl-1-(4-chloro-phénoxy)-éthyle. 2 - N-acyl-N"- (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones de formule générale I selon la Revendication 1, ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, caractérisées en ce que dans ces composés R et R, qui sont identiques ou différents, représentent un groupement alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et plus particulièrement un radical méthyle, et R3 a la mu signification que celle indiquée dans la Revendication 1. 30 - N-acyl-N"-(3-amùlo-2-cyano-acryloyl) formamidrazones de formule générale I selon la Revendication 1, ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, caractérisées en ce que dans ces composés1 R et R forment conjointement un groupement 3-oxa-pentaméthylène et R3 a la même signification que celle qui a été indiquée dans la Revendication 1. 40- Procédé de préparation de N-acyl-N"-(3-amino-2-cyano- acryloyl)-formamidrazones qui répond à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de 4(1H)-pyrimidinone qui répond à la formule générale II ci-après dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec une amine qui répond à la formule générale III ci-après dans laquelle R1 et R ont la même signification que ci-dessus. 5 - Procédé de préparation de N-acyl-N"-(3-amino-2-cyano- acryloyl) -formamidrazones de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale IV ci-après dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, avec un ester trialcoylorthoformique ou avec un dialcoxyméthylester d'un acide carboxylique aliphatique, en présence d'un anhydride d'acide et l'on fait réagir le produit obtenu à l'issue de cette réaction,avec un dérivé d'hydrazine qui répond à la formule V ci-après - - NH-CO-R3 (V) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. 60- Procédé de préparation de N-acyl-N"-(3-amino-2-cyanoacryloyl)-formamidrazones de formule générale I selon la Revendication 1, ainsi que de leurs formes tautomères et de leurs sels avec des acides organiques ou minéraux1 caractérisés en ce que l'on transforme les composés obtenus selon l'une quelconque des Revendications 4 ou 5, en un sel, lorsqu'il s'agit du composé libre, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible, ou en un composé libre, lorsque l'on a obtenu un sel, ou en un autre sel, en particulier en un sel pharmacologiquement compatible. 70- Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que l'on opère, lorsque l'on fait réagir des composés de formule générale IV avec un ester trialcoylorthoformique, en présence de quantités au moins équimoléculaires d'anhydride. 80- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, caractérisé en ce qu'en plus de l'anhydride, l'on opère en présence d'une quantité au moins catalytique d'acide formique, pour autant que l'anhydride que l'on a mis en oeuvre n'est pas un anhydride mixte contenant de l'acide formique. 90- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 4 à 8, caractérisé en ce que l'on part d'un composé isolé à partir du milieu réactionnel, qui peut être obtenu à l'un quelconque des stades du procédé, en tant que produit intermédiaire, et l'on réalise les stades complémentaires du procédé, ou bien l'on interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades. 10 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 4 à 9, caractérisé en ce que l'on forme un composé utilisé comme substance de départ, dans lescronditions de la réaction, ou bien on l'utilise sous la forme d'un dérivé réactif, de l'une de ses formes tautomères ou de l'un de ses sels. 110 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 4 à 10, caractérisé en ce que l'on prépare des N-acyl-N"-(3-amino 2-cyano-acryîoyl) -formamidrazones qui répondent à la formule géné rale I selon la Revendication 1, ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ounanéraux, dans lesquelles R et R sont identiques ou différents et représentent un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et plus particulièrement un groupement 3 méthyle, et R3 a la signification indiquée à la Revendication 1. 120 Procédé selon l'une quelconque des Revendications 4 à 10, caractérisé en ce que l'on prépare des N-acyl-N"-(3-amino 2-cyano-acryloyl) -formamidrazones qui répondent à la formule générale I selon la Revendication 1, ainsi que leurs formes tautomères et leurs sels avec des acides organiques ou minéraux, dans lesquelles R1 et R2 forment conjointement un groupement 3-oxa-pentaméthylène et R a la même signification que celle indiquée à la Revendication 1. 130- Médicaments, en particulier pour le traitement de la goutte, caractérisés par leur teneur en une ou en plusieurs des N-acyl-N11- (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones substituées, conformes à la Revendication 1, ou de leurs tautomères ou de leurs sels pharmacologiquement compatibles. 140- Médicaments, en particulier pour le traitement de la goutte, caractérisés par leur teneur en une ou en plusieurs des N-acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazones substituées, conformes à la Revendication 2, ou de leurs tautomères ou de leurs sels pharmacologiquement compatibles. 150- Médicaments, en particulier pour le traitement de la goutte, caractérisés par leur teneur en une ou en plusieurs des N-acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones substituées, conformes à la Revendication 3, ou de leurs tautomères ou de leurs sels pharmacologiquement compatibles. 160- Médicaments, selon l'une quelconque des Revendications 13 à 15, caractérisés en ce qu'ils contiennent de 0,1 % à 75 % environ, et de préférence de 1 % à 50 s environ, d'un ou de plusieurs des composés selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3. 170- Procédé de préparation de médicaments, caractérisé en ce que l'on utilise comme constituants actifs, une ou plusieurs des N-acyl-N"(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazones substituées, selon les Revendications 1 à 3, leurs formes tautomères ou leurs sels pharmacologiquement compatibles. 180- Procédé selon la Revendication 17, caractérisé en ce que l'on prépare des médicaments qui contiennent de 0,1 % à 75 /0 environ, et en particulier de 1 % à 50 % environ,d'un ou de plusieurs des consituants actifs selon la Revendication 17.