Brevet FR2258363A1 — publié le 19750818

La présente invention vise un procédé de préparation de dérivés prostanoîques du type PGA caractérisé en ce qu'il permet d'obtenir sélectivement le composé PGA2 par extraction à partir de l'invertébré marin Plexaura homomalla. Il est connu que les invertébrés marins Plexaura homomalla, espèce appartenant à l'ordre des Gorgonacea et connue sous le nom de fouet de mer, contiennent une poportion abondante de composés prostanoSaues du type PGA2 sous forme libre (fonctions acide et alcool non esteriffés) et sous forme d'esters 1 et/ou 15 et de diester 1-15. Ces composés existent sous deux formes R et S ne différant entre elles que par ltorientation de la substitution sur atome de carbone en position 15 : la forme S correspond à celle rencontrée chez les mammifères et est donc la plus intéressante, la forme R étant épimérique.Chacune de ces formes stéréochimique est spécifique d'une forme biologique de Plexaura homommalla qui porte la même lettre de différenciation. La richesse en l'une ou l'autre des deux formes R et S de colonies de Plexaura dépend principalement du lieu de récolte; la forme R prédomine nettement, par exemple, dans les mers qui bordent la Floride et les Iles Bahama septentrionales alors cue la forme S se trouve principalement dans la mer des antilles. Divers procédés d'extraction des principes actifs contenus dans ces invertébrés marins ont été décrits. Suivant les procédés connus, on utilise des solvants organiques de diverses familles comme, par exemple, des alcools mais il a été reconnu aue ces derniers étaient particulic-rement impropres pour ce travail parce que, par suite de leur miscibilité avec 1' eau, les principes actifs étaient incomplètement séparés; en outre ce type de solvant entraîne des impuretés très gênantes tels que des sucres qui y sont solubles. On a aussi recommandé de transformer les esters de présents en acide, par hydrolyse, avant leur extraction mais il a été trouvé que l'action des acides, utilisés pour provoquer l'hydrolyse, entrainaient l'isomérisation des PGA2 en PGB2 qui sont beaucoup moins intéressantes. Pour ces raisons, les modes dtextraction, décrits dans la littérature, utilisant ltacide acétique ne sont pas convenables. I1 en est de même pour les procédés utilisant des esters, tels que l'acétate d'éthyle, qui, en milieu aqueux, donnent toujours une quantité négligeable d'acide carboxylique. Les procédés utilisant l'acétaldéhyde présentent des inconvénients du même ordre. L'emploi du chlorure de méthylène doit également être condamné en raison de l'acide chlorhydrique qu'il est capable de former en milieu aqueux. I1 a été trouvé par la Demanderesse nue tous ces inconvénients étaient évités lorsqu'on procédait à l'extraction, en milieu neutre, au moyen d'un éther-oxyde non miscible a l'eau. En opérant de la sorte, on multiplie le rendement de l'opération par un facteur de 2 à 4. L'invention vise donc un procédé de production de prostaglandines de la catégorie PGA2 définies par la formule I dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène ou un reste méthyle et R peut être un atome d'hydrogène ou un reste acétyle, procédé suivant lequel on extrait ces prostaglandines, après récolte, de l'invertébré marin Plexaura homomalla au moyen d'un solvant organique choisi parmi les éthers-oxydes de formule R'-O-R" dans laquelle R' et R", semblables ou différents représentent chacun un reste alcoyle ayant au maximum huit atomes de carbone et telle que le nombre total d'atomes de carbone de l'éther-oxyde soit compris entre quatre et dix, lesdites prostaglandines étant isolées ensuite par élimination de l'éther-oxyde. Comme exemples d'éthers-oxydes convenables, il peut être cité les suivants diéthyloxyde ou éthoxy éthane dipropyloxyde ou propoxyti propane diisobutyloxyde ou isobutpxy-'l isobutane dibutyloxyde ou butoxy-1 butane dipentyloxyde ou pentoxyrl pentane diisopentyloxyde ou isotentoxy-l isopentane méthoxyl propane méthoxy-2 propane méthoxy-l butane méthoxy-2 butane méthoxy-l isobutane méthoxy-1 pentane méthoxy-2 pentane métnoxy-l isopentane méthoxy-1 hexane méthoxy-2 hexane méthoxy-4 méthyl-2 pentane méthoxy-1 octane méthoxy-2 octane méthoxy-4 diméthyl-2,6 heptane méthoxy-1 heptane éthoxy-l propane éthoxy-2 propane éthoxy-l butane étnoxy-2 butane éthoxy-1 isobutane éthoxy-1 pentane ethoxy-2 pentane éthoxy-l isopentane éthoxy-1 hexane éthoxy-2 hexane éthoxy-4 méthyl-2 pentane éthoxy-1 heptane éthoxy-l octane éthoxy-2 octane isopropoxy-1 propane isopropoxy-l butane isopropoxy-2 butane isopropoxy-l isobutane isopropoxy-1 pentane isopropoxy-2 pentane isopropoxy-l isopentane isopropoxy-1 hexane isopropoxy-2 hexane isopropoxy-2 méthyl-2 pentane isopropoxy-l pentane propoxy-l butane propoxy-2 butane propoxy-l isobutane propoty-l pentane propoxy-2 pentane propoxy-l isopentane propoxy-l hexane propoxy-4 méthyl-2 pentane propoxy-l heptane isobutoxy-l butane isobutoxy-2 butane isobutoxy-l pentane isobutoxy-2 pentane isobutoxy-l hexane isobutoxy-2 hexane butoxy-2 butane butoxy-2 pentane butoxy-l hexane butoxy-2 hexane I1 peut etre intéressant d'ajouter a' l'invertébré marin, du chlorure de sodium de façon à faciliter l'extraction. Les proportions convenables de chlorure de sodium sont généralement comprises entre 40 et 120 Kg de sel par tonne d'invertébré. Le sel est préférablement ajouté à l'invertébré immédiatement après sa récolte de façon à en assurer la conservation et donner le temps au sel de pénétrer dans 1'eau contenue dans les tissus de l'inverté- bré. Les quantités d'éther-oxyde à mettre en oeuvre sons préférablement comprises entre une et dix fois le poids d'invertébré à traiter. L'extraction se fait, de préférence, en plusieurs fois, par exemple en daux à six fois. L'éther-oxyde est ensuite éliminé par un moyen connu tel que la pulvérisation dans le vide ou une simple évaporation sous pression normale ou réduite. Les exemples ci-après sont donnés pour permettre une meilleure compréhension de ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. Extraction des composés totaux de PA2 (forme S) Des colonies de Plexaura homomalla de forme S sont récoltées dans la Mer des Mantilles, entre les Iles des Saintes et la Guadeloupe, et sont aussitôt passées au hachoir mécanique en mélange abec du chlorure de sodium à raison de 60 Kg de sel par tonne de produit récolté. Le mélange résultant est stocké dans des barils pendant 24 heures. Au bout de ce laps de temps, ledit mélange est transferré dans un malaxeur et est additionné de diisopropyloxyde à raison de 1000 litres par tonne; après une heure de malaxage, on soumet le tout à une centrifugation pour séparer la phase liquide de la pulpe solide; on recommence cinq fois le traitement avec 1000 litres de diisopropyloxyde suivi d'une centrifugation.Les fractions liquides sont réunies et séchées sur-sulfate de sodium anhydre puis filtrées sur silice; en évaporant le diisopropyîoxyde, on obtient 39 Kg d'un produit contenant un peu plus de 34 Kg de PGh2 sous forme d'acide d'esters et un peu de PGE2. En acidifiant le résidu d'invertébrés marins par addition de 50 Kg d'acide chlorhyarique 220Bé et en procédant à trois nouvelles extractions d'une évaporation comme il a été dit plus haut, on sépare à nouveau les acides qui étaient contenus à l'état de sels et obtent II Kg d'un mélange renfermant un peu plus de 6 Kg de PGA2 le reste étant constitué par des acides PGB et PGE. Extraction des composés totaux de PGk (forme R) En opérant comme il est dit dans l'exemple précédent mais en utilisant des colonies de Plexaura homomalla de forme R récoltées, par exemple, au large de Biscayne Key (Floride), on obtient à peu près 28 Kg de PGh2 sous forme d'acide et d'esters, sous leur forme epimérique, au cours des premières extractions et environ 4,5 Kg de PGA2 acide après acidification. Si on veut séparer les composés PGA2 des autres composés, on peut opérer par chromatographie sur colonne de silice avec éluant à base d'hexane et diisopropyloxyde, mais les dérivés de PGÂ2 étant généralement destinés à la préparation de PGE2, il est alors plus éoonomique d'utiliser un produit brut REVENDICATIONS 1. Procédé de production de prostaglandines de la catégorie PG définies par la formule I dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène ou un reste méthyle et R peut être un atome d'hydrogène ou un reste acétyle, procédé suivant lequel on extrait ces prostaglandines, après récolte, de l'invertébré marin Plexaura homomalla au moyen d'un solvant organique choisi parmi les éthers-oxydes de formule R'-0-R" dans laquelle R' et R", semblables ou différents représentent chacun un reste alcoyle ayant au maxiumu huit atomes de carbone et telle que le nombre total d'atomes de carbone de l'éther-oxyde soit compris entre quatre et dix, lesdites prostaglandines étant isolées ensuite par élimination de ltéther-oxyde. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'éther-oxyde utilisé est le diisopropyloxyde ou isopropoxy-2 propane. 3. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce qudll est ajouté chlorure de sodium avant extraction. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que la quantité de chlorure de sodium est comprise entre 40 et 120 Kg par tonne d'invertébré marin. 5. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il est fait deux à six extractions. 6. Procédé co-nforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est utilisé au total une quantité d'étheroxyde comprise entre une et dix fois le poids d'invertébré marin. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est suivi d'une nouvelle extraction ou série d'extractions- après acidification.