Brevet FR2275209A1 — publié le 19760116

La présente invention a pour objet les composés répondant a la formule générale (I) ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans cette formule R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou R1 et R2 peuvent former conjointement une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent ; R3 et R4 identiques ou différents, représentent indépenda xent l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 représente un alLyle inférieur renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un méthyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces flou- veaux produits selon lequel on fait réagir l'acide vincaecLnique, désoxyvinca minique ou apovincaminique ou 1 l'un de leurs dérivés fonctionnels avec un dérivé cétonique approprié. Cette action s'effectue de préférence à une teipérature entre 75, et 1200 au sein d'un solvant apolaire, tel qu'un éther, un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, le diméthylformamide, ou un mélange de solvants de cette nature. Le dérivé fonctionnel peut être 1- un halogénure d'acide que l'on fait réagir avec une hydroxy-alcanone selon le schéma suivant Dans ce schéma R1, R2, R3, R4 et R5 ont la mEme signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène de préférence le chlore. La préparation des halogénures d'acide (II) est réalisée, par exemple, par transformation de l'acide en son halogénure à l'aide d'un halogénure d'oxalyle, d'un halogénure de thionyle ou d'un dérivé halogéné du phosphore. 2 - un sel d'acide alcalin que l'on fait régir avec une alcanone halogénée selon le schéma suivant Dans ce schéma R1, R2, R3, R4 et R5 ont' la même signification que dans la formule (I) et M représente un atome de métal alcalin de préférence le sodium. La préparation du sel (III) est effectuée à partir de l'acide, à laide d'une base alcaline par exemple un hydrure. Les exemples ci-après, qui n'ont pas un caractère limitatif, feront aisément comprendre comment l'invention peut-ttre réalisée. EXEMPLE 1 : Désoxyvincaminate de propanone-2 et son oxalate. [(I) ; R1 = R2 = R3 = R4 = H ; R5 = CH3 ; numéro de code : SL C l23] a)- A une suspension de 15 g (0,0463 mol/g) d'acide désoxyvincaminique, 300 ml de dichloro-1,2 éthane et 10 ml de pyridine, on ajoute 12 g (0,1 mol/g) de chlorure de thionyle. Ce mélange est agité pendant deux heures et la solution homogène obtenue est évaporée à siccité. On ajoute 300 ml de dichloro-1,2 éthane, 15 ml de pyridine et 15 g (0,2 mol/g) d'hydroxy-l propanone-2 et on porte le mélange a la température du reflux pendant six heures. La solution refroidie est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et filtrée. Le filtrat est traité par 3 g de noir décolorant puis filtré sur terre d'infusoire. Le filtrat obtenu est évaporé à siccité. On recueille ainsi 9 g (Rendement : 52Z) de désoxyvincaminate de propanone-2 sous forme d'une résine. b)- A une solution de Il g (0,029 mol/g) de désoxyvincaminate de propanone-2 dans 110 ml de benzène,on ajoute une solution de 3,65 g (0,029 mol/g) d'acide oxalique dans 50 ml de méthanol. On agite pendant 2 heures puis laisse reposer 15 heures. On évapore ensuite à siccité et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique 1 : 1. On essore, on lave une fois avec le mélange de solvants puis on sèche sous vide à 80 . On obtient ainsi 6,5 g (Rendement = 50%) d'oxalate de désoxyvincaminate de propanone-2. P.F. = 1600. Analyse : C25R3007N2 (470,50) Calc % : C 63,07 H 6,47 N 5,89 0 24,57 Tr % 62,67 6,30 5,95 24,80 EXEMPLE 2 : Apovincaminate de propanone-2 et son oxalate [(I) R1 et R2= double liaison, R3 = B4 = H ; R5 = CH3)] numéro de code : SL C 147 a)- A une suspension de 15 g (0,0463 mol/g) d'acide apovincaminique dans 150 ml de diméthylformamide2 on ajoute, peu à peu en présence d'un gaz inerte, 2,24 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans l'huile minérale. Lorsque le sel de sodium est totalement formé on filtre. Au filtrat on ajoute 5 g de chloro-l propanone-2 et on chauffe pendant 4 heures à 100 en agitant.On refroidit, on ajoute environ 150 ml d'acétate d'éthyle puis de l'eau jusqu'à la formation de deux phases. On décante la phase aqueuse et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on traite lé filtrat par 3 g de noir décolorant, on refiltre sur terre d'infusoire et on évapore la solution obtenue à siccité. On recueille ainsi 15 g (Rendement = 85Z) d'apovincaminate de propanone-2 sous forme d'une résine. b)- A une solution de 15 g d'apovincaminate de de propanone-2 dans 100 mi de benzène, on ajoute une solution de 5 g d'acide oxalique dans 60 il de métha- nol. On agite pendant 12 heures. On évapore à siccité, on redissout la résine obtenue dans 50 ml d'éthanol et on verse cette solution goutte à goutte en agitant dans 500 ml d'éther. On décante, on dissout le précipité à chaud dans 150 ml d'éthanol et on laisse cristalliser par refroidissement lent. On essore les cristaux les lave une fois à l'éthanol puis les sèche sous vide à 80 . On recueille ainsi 13,75 g (Rendement : 75Z) d'oxalate d'apovincaminate de propanone-2. P.F.= 1750C. Analyse C25H2807N2 (468,50) Calc % : C 62,89 H 6,12 N 5,87 0 25,12 Tr % 62,38 6,08 5,70 26,25 L'invention comprend enfin les usages industriels et notamment pharmaceutiques des produits concernés. En effet, les principaux composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des proprie- tés intéressantes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Epreuve d'anoxie hepobare chez la souris Des souris (souche CD1) sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 nn de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. Les effets obtenus avec les composés de l'invention ont été comparés à ceux de la vincamine. Les résultats de ces essais sont rassemblés dans le tableau I. Tableau I Composés Activité protectrice sur le test de l'anoxie hypobare DAM ag/ kg voie I.P. Valeur absolu équiv. - > 1. de vincamine SL C 123 5,3 4 SL C 147 5,0 4 Vincamine 8 8 D' après ces essais, les principaux composés de l'invention possèdent une activité anti-anoxique nettement supérieure à celle de la vincamine. Ces propriétés pharmacologiques leur confèrent donc un intérêt thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances cardiocirculatoires, cérébro-vasculaires ou respiratoires. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmacologiquement et thérapeutiquement compatibles. Font également partie de l'invention, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et/ou un de leurs sels, en association avec l'acide ascorbique, soit sous forme d'acide libre, soit sous forme d'un de ses sels connus, soit sous forme d'un complexe tel que le complexe équimoléculaire acide ascorbique-nicotinamide ou le complexe équimoléculaire acide ascorbique-pyridoxine, ces associations présentant l'avantage de permettre une meilleure résorption des composés (I) par le tube digestif. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 0,5 et 25 mg et la posologie quotidienne entre 0,5 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou exteporaneent, tamponnés à pH physiologique. Ces solutes renferment, sous un volume de 1 à 5 Ml, 0,5 à 20 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 å 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie paren térale peut varier entre 0,5 et 100 mg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la vincamine répondant à la formule générale (I) dans laquelle : R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle R2 représente un atome d'hydrogène ; R1 et R2 peuvent aussi former conjointement une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 représente un allyle inférieur renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un méthyle. 2) Sels d'addition des composés selon la revendication t aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) Le désoxyvincaminate de propanone-2 et son oxalate. 4) L'apovincaminate de propanone-2 et son oxalate. 5) Méthode de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications .1) à 4) selon laquelle on fait réagir l'acide vincaminique, désoxyvincaminique ou apovincaminique ou l'un de leurs dérivés fonctionnels avec une alcanone appropriée. 6) Nédicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4). 7) Nédicaments renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4). 8) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) associé à l'acide ascorbique libre. 9) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) associé à un des sels connus de l'acide ascorbique. 10) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) associé à un complexe contenant l'acide ascorbique. 11) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10) dans lesquelles le complexe est, soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de nicotinamide, soit le complexe équilloléculaire d'acide ascorbique et de pyri doxine, celui-ci étant utilisé sous sa forme anhydre ou sous celle de son monohydrate. 12) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs- l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) associé à l'ascorbate de la base considérée. 13) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 8) à 12) dans lesquelles les rapports entre les composés (I) et l'acide ascorbique, exprimés en poids de principes libres, sont compris entre 4/1 et 1/200. 14) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13) dans lesquelles ces rapports sont compris entre 2/1 inclus et 1/5 inclus.