Brevet FR2258379A1 — publié le 19750818

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo [ 2,1 - b] thiazolidines. Ces com@osés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents anthelminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connalt divers procédés de fabrication ce ces composés. Dans les brevets belges n 663591 de JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistry (1966, 9, 545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogénophénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce meme article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un thione; dan le brevet français n 2147214 kde IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660 274 de la firme japonaise SAKKYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxy phénéthyl) éthanolanine et terrine Bar l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet auéricain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue tar l'action de l'oiyde de styrène sur l'azi- ridine, corne point de départ; ce composé e-t transformé en (alpha-hydroxy phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue conne dans le brevet belge 674078. Il a été trouvé par la Demanderésse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus nur; ce procédé utilise corme point de départ une éthlène-thiourée substituée sur laquelle on fait axis une halohydrine du glycol; après halogénation et action d'une base, on obtient une imidazo [2,1-b] thiazolidine ou tétranisole. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir un halogéno-2 éthanol de formule X - CH2- CH2-OH, dans laquelle X est un halogène, sur une éthylène-thiourée subs tituée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'un agent d'halogénation et de celle d'une base. L'action de l'halogéno-2 éthanol est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel que, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un nitrite, un dialcoylcarboxamide, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère, de préférence, en présence d'une base capable de fixer l'acide halohydrique formé comme, par exemple, un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin, une amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire. Suivant une variante, on peut remplacer l'éthylène-thiourée de formule II par l'un de ses sels formés avec un métal ou une base azotée. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendemonts; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou aous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. L'halogène X peut être le chlore, le brome ou l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un corposé dans lequel X est un atome d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome e chlore à un composé contenant un atome d'iode en faisant ai un iodure alcalin, le chlorure alcalin formé étant éliminé ou non; une variante inté ressante de cette technique consiste à faire agir le chloro-2 éthanol en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium. La deuxieme phase du procédé consiste à faire agir un agent halogénant. Gelui-ci peut entre choisi parmi les agents connus capables de remplacer un oxhydryle alcoolique par un halogène. De tels agents sont, par exemple, les acides halohydriques, les halogénures de thionyle et les halogénures de phosphore. Lorsqu1 on utilise un acide halohydrique, on l'emploie le plus concentré possible soit dans l'eau soit aman; un autre sol- vant. On peut favoriser la réaction en ajoutent dans le milieu réactionnel un agent déshydratant tel que, par exemple, l'acide sulfurique, le chlorure de zinc ou le chlorure de calcium. Lorsqu'on utilise un halogenure de thionyle ou de phosphore, on opère, préférablement, en présence d'une base organique tertiaire. La base qui intervient dans la dernitre phase du Procédé peut être la base organique tertiaire ci-oessus citée ou une base alcaline. Il est généralement intéressant d'opérer la troième phase en présence d'un iodure alcalin comme il a été dit pour la première phase. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [ 2.1-b ] thiazole ou TETRA MISOLE Première phase Dans un litre de méthylisobutylcétone, on introduit 15 grammes (0,1 mole) d'iodure de sodium et 8,1 grammes (0,1 mole) de chloro-2 éthanol; on porte à ébullition tendant une heure puis, tout en maintenant le reflux, on ajoute peu à peu 17,8 grammes (0,1 mole) de phényl-4 thioxo-2 iridazolidène; on termine par l'addition, par petites portions, de 8,4 grammes de bicarbonate de sodium anhydre tout en continuant à maintenir le reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par le benzène chaud; on filtre pour éliminer les sels. Deuxième phase On ajoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine et re froidit vers 200C; on fait couler, goutte a goutte, 12 grammes (0,1 mole) de chlorure de thionyle puis porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant deux heures.On élimine le solvant par distillation dans un évaporateur rotatif. Troisième phase On reprend par 750 millilitres de méthyléthylcétone et ajoute 30 grammes de carbonate de sodium anhydre et 15 grammes (0,1 mole) d'iodure de sodium; on porte au reflux pendant trois heures puis évapore le solvant; on reprend par le chloroforme et filtre pour éliminer les sels; on reprend le résidu par l'iso- propanol à 800C et fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution (3,6 grammes) et laisse refroidir; on sé-pare par filtration le chlorhydrate de tétramisole formé qu'on lave à i'éther et sèche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un point de fusion voisin de 260 C. temple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la phényl-4 thioxo-2 imidazolidine par une autre éthylène-thiourée de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés auivants: (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthy1-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3X5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo z2,1-b7 thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo g ,1-b7 thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant a faire agir un halogéno-2 méthanol de formule X-CH2-CH2-CH, dans laquelle X est un halogène, sur une éthylène-thiourée substituée de formule Il dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant su vie de celle d'un agent d'halogénation et de celle d'une base. 2. Procédé conforme à la revendicationl, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome dans la formule X - CH2 - CH2 - OH, l'action de composé sur l'éthylène-thiourée substituée étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce aue l'iodure alcalin est l'iodure de sodium. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que 11 opération est effectuée dans un solvant cétonique. 5. Procédé conforme à l@une quelconque des revendications 1 à 4 caractérise en ce cue le milieu réactionnel renferme une base alcaline ou organique tertiaire. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérise en ce que l'éthylène-thiourée de formule Il est uti lisée & à l' état de sel formé avec un métal alcalin ou une base azotée 7. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est choisi parmi les acides halohydriques, les halogénures de thionyle et les halogénures de phosphre. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle. 9. Procédé conforme a' la revendication 8 caractérisé en ce que l'halogénation est conduite en présence d'une base organique azotée tertiaire. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que l'opération est achevée par l'action d'une base alcaline choisie parmi@les hydroxydes et les carbonates alcalins.