Brevet FR2260580A1 — publié le 19750905

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de dérivés de benzodiazdpine répondant à la formule: et de leurs sels, R représentant un atome dthydrogène, un groupe alcanoyle, un groupe hydrocarboné ou un groupe alcoyle substitué, R' représentant un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe aryle, un groupe alcoyle substitué, un groupehydroxy ou acyloxy, X repré- sente un atome d'oxygène ou de soufre, ou deux atomes d'hydrogne, un atome d'hydrogène et un groupe hydrocarbonés ou deux groupes hydrocarbonés et chacun des radicaux Y, Y' et Y peut représenter us atome d'hydrog8ne ou dthalogène ou un groupe nitro, amino, alcoyle, alcoxy, alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, alcanoylamino ou trifluorométhyle. Ce groupe de composés est connu par lui-même et un grand nombre de ces composés sont décrits dans de nombreux brevets. À titre d'exemples de quelques uns de ces brevets, on citera: les brevets néer- landais 112.842, 120.864, 123.599, 123.746, 124y855, 127.413, 131.197 133.536 et 135.939, les demandes de brevets néerlandais 6407796 et 6710321, le brevet des E.U.A. 3.445.458 et le brevet allemand 1.745.904. Lorsque R représente un groupe hydrocarboné, il peut représenter un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle ou aryle. Lorsque R représente un groupe alcoyle substitué, le substituant peut être un groupe hydroxy, amino primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe céto, un groupe ester ou un reste amide. Lorsque R' représente un groupe alcoyle substitué, il peut représenter, par exemple, un groupe alcoxyalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, hydroxyaralcoyle ou hydroxy alcoyle. Dans la mesure où les divers substituants sont ou contiennent des groupes alcoyle, il est préférable que chacun de ces groupes alcoyle ne contienne pas plus de 8 atomes de carbone. On trouvera des exemples particuliers des divers substances dans les brevets précités. De nombreux procédés ont été décrits pour la préparation de ces composés, notamment dans les brevets précitées. On sait également que les composés de ce groupe ont des propriétés psychothérapeutiques et sont actifs, par exemple, comme tranquillisants, leur activité variant quelque peu suivant la nature des divers substituants. A cet égard, le Diazépam ou 7-chloro-1 -méthyl-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazé- pin-2(1H)-one et le Nitrazépam ou 7-nitro-1,3-dihydro-5-phényl-1,4- benzodiazépin-2-one sont particulièrement bien connus. On a particulièrement poursuivi des recherches pour la mise au point de nouveaux procédés de préparation de ces composés, procédés permettant de les obtenir de façon plus économique et avec de meilleurs rendements que les synthèses initialement mises au point et décrites dans les brevets néerlandais 112.842 et 120.864. Un procédé de préparation du Diazépam est décrit dans la demande de brevet néerlandais 6613087, suivant lequel on prépare la 2- azido-N-méthylacétamido)-5-chlorobenzophénone, par exemple à partir de la 2-(#-halo-N-méthylacétamido)-5-chlorobenzophénone correspondante et on soumet ce composé azido à une réaction de cyclisation réductnoe. Pour effectuer cette cyclisation réductrice, il est indiqué qu'on peut faire appel à une hydrogénation catalytique ou à une réduction à l'aide d'hydrazine et, en pratique, c'est ce dernier procédé qui parait le plus pratique. La Demanderesse est parvenue à perfectonner ce procédé, pour la pratique courante, de telle façon qu'on puisse obtenir de bons rendements. Toutefois, tout comme avec beaucoup de procédés de préparation de ces composés, le produit présente initialement une coloration jaune assez persistante qu'on ne peut faire disparaître que par des cristallisations répétées et des traitements au carbone activé. Du point de vue économique, il s'agit lk d'un facteur désavantageux de ce procédé. On ne peut non plus appliquer ce procédé tel quel à la préparation du Nitrazépam . On pourrait penser, à priori, que cette impossibilité pourrait être due b l'attaque du groupe nitro par la cyclisation réductrice, mais, au cours a' essais effectués par la Demanderesse avec l'hydrazine, il est apparu qu'il n'en était pas ainsi; toutefois, il est apparu que la cyclisation avec le dérivé de 5-nitrobenzophénone s'effectuait beaucoup plus difficilement qu'avec le dérivé de 5-chlorobenzophénone. Ce n'est qu' en choisissant tout spécialement le solvant et les conditions réactionnelles qu'il semble possible de préparer le Nitrazn-am de cette manière et, toutefois, seulement avec un rendement modéré. Il a déja été dit, par Staudinger et Hauser, dans Helvetica Chemica Acta 4, pages 861 et suivantes (1921), que les azides réagissent bien avec les phosphines à température ambiante. Si on représente 1' azide par la formule R1N3 et la phosphine par la formule P(R")3, on obtient tout d'abord un composé R'-N=N-N--P(R")3 qui libère spontanément de l'azote et donne une phosphinimine de formule R'-N=P(R")3. Ces phosphinimines sont particulièrement sensibles à 1' hydrolyse lorsque R' et R" représentent tous deux des radicaux aliphatiques, tandis que l'hydrolyse n'a lieu-qu'à l'ébullition avec un acide dilué lorsque Rl et R" représentent tous deuxdes radicaux aromatiques. En outre, les phosphinimines peuvent également réagir avec des composés contenant des groupes carbonyle réactifs en donnant des bases de Schiff, mais seulement après chauffage prolongé à une température égale ou supérieure à 1000C, De façon analogue, on peut faire réagir un azide avec un phosphite afin d'obtenir une imine correspondante, auquel cas R" est un groupe hydrocarbonoxy (cf. Chem.Abstr. 51, 1827 b.). En raison de ce que l'on sait, il ne semblait pas intéressant de modifier le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais 6613087 en un procédé plus complexe, en essayant de convertir I' azide en le produit final souhaité par la voie d'une phosphinimine ou d'un phosphite-imine qui devrait ensuite réagir avec le groupe carbonyle de l'autre partie de la molécule. On a découvert toutefois, de façon surprenante, qu'un tel procédé permet d'obtenir le Diazépam directement, avec un excellent rendement, sans apparition de la coloration jaune gênante, de sorte qu' après une recristallisation le produit est déjà suffisamment pur pour être utilisable en pharmacie. On a également découvert que le Nitrazépam pouvait être obtenu avec d'excellents rendements, malgré la présence du groupe nitro éventuellement gênant. il découle nettement de ces constatations que le procédé suivant l'invention peut être utilisé d'une façon générale pour la préparation des composés définis ci-dessus. En conséquence, l'invention a pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (1) telle que défi- nie ci-dessus, suivant lequel on fait reagir un composé répondant à la formule: dans laquelle R, R', X, Y, Y' et I" ont les significations préeitées, avec un composé répondant à la formule: P(R )3 dans laquelle RO est un groupe hydrocarboné ou hydrocarbonoxy, obtenant ainsi une imine répondant à la formule: et on soumet l'imine à une condensation intramoléculaire. Si on part du dérivé de 5-chlorobenzophénone, cette condensation intramoléculaire se produit déjà à température ambiante, dans un solvant approprié, Dans le cas du dérivé de 5-nitrobenzophénone, on peut accélérer la condensation en chauffant modérément. Le composé OP(R )3 se forme comme sous-produit au cours de la condensation. il est préférable, à titre de phosphine, d'utiliser une phosphine aromatique du fait de la sensibilité à l'hydrolyse de la phosphine nimine obtenue avec les phosphines aliphatiques. Le composé le plus simple est la triphényl phosphine, composé peu onéreux et aisément accessible. A titre d'exemples de phosphites utilisables, on citera tout d'abord les phosphites de trialcoyle simples, comme le phosphite de triméthyle et le phosphite de triéthyle. Toutefois, on peut également utiliser d'autres phosphines et phosphites et il va de soi qu'on peut également utiliser des composés dans lesquels les restes RO ne sont pas tous identiques. On peut effectuer la réaction dans divers solvants courants comme l'éther, le toluène, l'-éthanol ou le diméthylformamide. il peut parfois être avantageux d'ajouter un acide faible, par exemple l'acide acétique. Lorsqu'on utilise des phosphines ou phosphites liquides, ou si on effectue la réaction à l'état fondu, on peut également op- rer sans solvant. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il lustration de l'invention. EXEMPLE I On agite 3,28 g de 3-(N-méthyl- F azidoacétamido)-5-chlorobenzo- phénone et 2,64 g de triphénylphosphine avec 10 ml d'éthanol, à 200C, pendant 15 heures. Le précipité présent tout d'abord disparaît progressivement tandis que du gaz se dégage. Au bout de 5 heures, une nouvelle substance commence à cristalliser. Àu bout de 15 heures, on filtre le mélange et on lave le précipité à I'éthanol à -200C. On obtient 2,13 g de Diazépam presque incolore, ayant un point de fusion de 129,2-130,4 C. On recueille encore 0,31 g de produit à partir de la liqueur-mère, de sorte que le rendement total est de 86,7%. Après une recristallisation, le produit obtenu est déjà suffisamment pur pour être utilisable en pharmacie. EXEMPLE II Dans 5 ml de toluène, on mélange 1,65 g (5 millimoles) de azìdoacétamido)-5-nitrobenzophénone avec 1,328 g de triphénylphosphine. il y a spontanément production de chaleur et de gaz et, après avoir agité pendant 5 minutes, tout est dissous. On chauffe ensuite le mélange à une température de 80 à 820C pendant 2 heures et, vers la fin de ce laps de temps, on ensemence la solution à l'aide de cristaux de-Nitrazépaw . On retire le bain de chauffage et on continue à agiter le mélange pendant encore un peu de temps. On ajoute 1 ml d' éthanol absolu, afin de maintenir en solution l'oxyde de triphényl phosphine qui est peu soluble dans le toluène. Puis on laisse le mélange reposer au réfrigérateur pendant une nuit. On filtre le précipité et on le sèche. On obtient ainsi 959 mg (68,2) de Nitrazépam ayant un point de fusion de 225-2260C. Après une recristallisation, le produit est suffisamment pur pour être utilisable en pharmacie. On ajoute 1,7 ml d'acide nitrique 4,4N à la liqueur-mère, -ce qui fait cristalliser le nitrate du Nitrazépam . Après filtration et lavage au méthanol, on convertît à nouveau ce nitrate en Nitrazépai ,à l'aide dlune base. De cette manière, le rendement en Nitrazépani , fondant à 225-2260C, passe à 1,261 g, c'est-à-dire à 89,6%. EXEMPLE III On opère comme à l'exemple II, mais à cette différence près qu' on ne chauffe pas le mélange pour effectuer la cyclisation mais on le fait réagir à une température de 20 à-250C pendant 4 jours. On reprend ensuite comme à l'exemple Il. Après repos dans un réfrigéra teur, on obtient ce Nitrazépam avec un rendement de 75%. La liqueur mère contient encore une certaine quantité de produit que, dans le cas présent, on ne recueille pas. EXEMPLE IV On opère comme aux exemples II et III, mais on effectue la cycli- sation en chauffant le mélange à 5O0C pendant 22 heures. On obtient le Nitrazépam avec un rendement de 74,7% et on recueille encore 19,2 de produit à partir de la liqueur-mère, sous forme de chlorhydrate. EXEMPLE V On chauffe à 500C, pendant 12 heures, en agitant, un mélange de 1,64 g de 2-(N-méthyl-p-azidoacétamido)-5-chlorobenzophénone et 0,88 ml de phosphite de triéthyle. Après refroidissement, on ajoute un mélange d'acétone et d'acide chlorhydrique, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de Diazépam . On recueille ce chlorhydrate et on le neutralise à l'acétate de sodium. On obtient ainsi 1,06 g (74%) de Diazépam incolore ayant un point de fusion de 129 à 13O0C. RhvENI)ICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule: et de leurs sels, dans lesquels R représente de l'hydrogène, un groupe alcanoyle, un groupe hydrocarboné ou un groupe alcoyle substitué, R' représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe aryle, un groupe alcoyle substitué, un groupe hydroxy ou acyloxy, X représente de l'oxygène, du soufre, deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydro gène et un groupe hydrocarboné ou deux groupes hydrocarbonés et Y, I' et Y" représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, amino, alcoyle, alcoxy, alcoylmercapto, alcoylsulfinyh alcoylsulfonyle, hydroxy, alcanoylamino ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R, R', X, Y, Y' et Y" ont les significations précitées, avec un composé répondant à la formule: P(R0)3 dans laquelle RO est un groupe hydrocarboné ou hydrocarbonoxy, obtenant ainsi une imine répondant à la formule: et on cyclise l'imine ainsi obtenue. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer le Diazépam ou 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-3H-1,4- benzodiazépin-2(1ll)-one, le composé P(RO) est la triphényl phosphine 3 ou le phosphite de triéthyle. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer le Nitrazépam ou 7-nitro-1,3-dihydro-5-phényl-1,4- benzodiazépin-2-one, le composé P(RO)3 est la triphényl phosphine.