Brevet FR2271811A1 — publié le 19751219

La présente invention se rapporte d'une manière générale à des dérivés de méthylamine doués d'activités pharmacologiques, à leurs sels d' addition non toxiques ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques et vétérinaires les contenant. L'invention se rapporte également au procédé de préparation de ces dérivés de méthylamine ainsi qu'au procédé de préparation des compositions les contenant. Les composés pharmacologiquement actifs de l'invention peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 2 à 7 atomes de carbone à condition que lorsque R2 représente un radical alkényle de la forme CH=CH-R4 ou alkynyle de la forme C--G-R4 dans lesquels R4 représente hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, R1, R2 et R3 étant pris de façon que- le composé de formule I contienne au plus 13 atomes de carbone. L'invention se rapporte également aux sels d'addition non toxiques des composés de formule I tels que les sels d'addition dtun acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique dans lequel le radical carboxylique libre est attaché à un radical aliphatique saturé ou insaturé, aromatique ou aralkyle pouvant éventuellement comprendre un second groupement carboxylique tel que, par exemple, l'acide fumarique. La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant comme principe actif au moins un des dérivés de méthylamine tels que définis dans la formule I ou un des sels d'addition non toxiques de ce dérivé, en association avec un véhicule phar maceutique ou un excipient approprie. Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisé en ce que lton associe au moins un dérivé de méthylamine selon la formule I cidessus ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Comme on le décrira plus en détail par la suite, on a constaté que les dérivés de méthylamine de formule I et leurs sels d'addition non toxiques sont doués de propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre efficaces notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques. En conséquence, un autre objet de l'invention est de fournir une méthode pour traiter la maladie de Parkinson ainsi que pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, procédé qui comprend l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de la formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé. L'administration journalière sera de préférence de 10 à 60 mg de principe actif à un être humain de 60 kg. Parmi les composés de formule I, un certain nombre peut être considéré comme de nouveaux produits. L'invention se rapporte, en conséquence, aux nouveaux dérivés de méthylamine mentionnés ci-après, lesquels font partie de la formule I Diéthyl-1 ,1 n-butylamine Di-n-propyl-t, 1 n-propylamine Ethyl-1 isobutyl-1 n-butylamine Triméthyl-1,1,3 n-heptylamine Diméthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine Diméthyl-t,3 éthyl-1 n-hexylamine Diméthyl-1 ,3 n-propyl-1 n-pentylamine Méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine Méthyl-1 n-propyl-1 n-hexylamine n-Propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine Diisobutyl-1,1 n-butylamine Ethyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine Di-n-propyl-1 ,1 propyn-2 yl-1 amine Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine Di-n-propyl-t,t pentyn-2 yl-1 amine Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine Diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 y1-1 amine et les sels d'addition non toxiques de chacun de ces nouveaux dérivés de méthylamine ainsi qu'au fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. Cependant,un certain nombre de composés de l'invention sont connus: -la di(propèn-2 yl-1)-1,l butèn-3 yl-1 amine ou triallylméthylamine, la diallyl-111-n-butylamine et la diallyl-1,1-n-pentylamine lesquelles ont été décrites dans J. Amer. Chem. Soc. 65, 87 (1943), -la tétraméthyl-1,1,3,3 n-butylamine qui a été publiée dans J. Amer. Chem. Soc., 70, 4048 (1948), -la méthyl-1 éthyl-1 pentyn-2 yl-1 amine, la méthyl-1 éthyl-1 heptyn-2 yl -1 amine, la méthyl-1 éthyl-1 n-pentylamine, la méthyl-1 éthyl-1 n-propyl amine, la méthyl-1 éthyl-1 propèn-2 yl-1 amine qui ont été décrites dans J. Amer. Chem. Soc., 75, 4297 (1953) -la diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine, la diméthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine et la diéthyl-1,1 n-propylamine qui sont des produits commercialisés. Cependant, dans l'état actuel des connaissances, aucune activité thérapeutique n'a jamais été attribuée à ces produits connus. De même, la tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl-1,1 n-butylamine et la tri-n-butylamine ou di-n-butyl-1,1 n-pentylamine ont été décrites par SPERBER et Colt. dans J. Amer. Chem. Soc., 71, 3352 (1949) où elles sont présentées comme étant "moins spasmolytiques et plus toxiques que les trialkyléthylamines correspondantes". Il s'agit ici plutôt d'une activité antispasmodique musculotrope comme le mentionne la référence en question. Indépendamment du fait que les renseignements fournis par cette publication en ce qui concerne ces deux composés de formule I y cités sont absolument imprécis, il n'y a rien dans ce texte qui puisse suggérer même de façon indirecte les activités qui, à la lumière de la présente invention, peuvent être attribuées aux composés de la formule I, en général, et aux tri-n-propyl- et tri-n-butyl-méthylamines en particulier. En effet, la publication de cette activité spasmolytique attribuée aux deux dérivés de méthylamine en question ne comporte ni résultat chiffré d'activité, ni allusion à la manière avec laquelle cette activité spasmolytique a été mise en évidence, ni résultat chiffré de toxicité. Les données pharmacologiques publiees par SPERBER et Colt. sont donc trop imprécises pour déduire que les tri-n-propyl- et tri-n-butyl-méthylamines ont une activité spasmolytique suffisante à des doses non toxiques susceptible de leur attribuer la qualité de- médicaments. Au cours des essais pharmacologiques pratiqués avec les composés de formule I, on a d'ailleurs pu vérifier l'activité'spasmolytique"invitro" de la tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl-1,1 n-butylamine. On a pu constater, en accord avec SPEAKER et Coll., que l'activité spasmolytique de ce produit est faible et même pratiquement nulle étant donné qu'elle est 20.000 à 25.000 fois plus faible que celle de l'atropine. Ceci permet donc de supposer que l'activité spasmolytique de la tri-n-propylméthylamine devrait se situer "in vivo" à des doses largement toxiques. On a pu effectivement montrer lors d'essais pharmacologiques "in vivo" qu'aux doses où la tri-n-propylméthylamine peut être utilisée comme agent antiparkinsonien et correcteur des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, c'est-à-dire à des doses bien en deça de la dose toxique, l'activité spasmolytique de ce produit est nulle. Les composés définis par la formule I ci-dessus dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle et R2 représente un radical alkyle, un radical alkényle autre que de la forme CH=CH-R4 ou alkynyle autre que de la forme C=C-R4 peuvent etre préparés dans un milieu approprié en traitant par un acide fort, tels que par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique, un isocyanate ou une Nformyl amine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée ci-dessus et A représente le groupement N=C=O ou pour former le sel d'addition correspondant du composé désiré de formule I lequel peut être mis en réaction, Si on le désire, avec une base telle que par exemple l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule I sous forme de sa base libre que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent. Le traitement du composé de formule II par l'acide peut se faire en utilisant les réactifs en présence à une température comprise entre 15 C et 10000, de préférence entre 50 C et 900C, Les composés de formule I dans laquelle R1 et R3 représentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkynyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R2 représente un radical CR2-R5 dans lequel R5 représente un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkynyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R1, R3 et R5 étant pris de façon qu'ils soient identiques pourront également être préparés en chauffant dans un éther anhydre, tel que par exemple ltéther éthylique, un nitrile de formule R5-CH2-CN III dans laquelle R5 a la même signification que précédemment, avec un dérivé organo-magnésien de formule R5-CH2MgX IV dans laquelle R5 a la même signification que précédemment et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, puis en hydrolysant le complexe ainsi formé pour obtenir le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Comme agent d'hydrolyse, on utilisera, par exemple, une solution saturée de chlorure d'ammonium. Les composés de formule I ci-dessus dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle et R2 représente un radical alkynyle de la forme CC-R4 dans lequel R4 représente hydrogène, c'està-dire un radical éthynyle, peuvent être préparés dans l'ammoniac liquide en faisant réagir l'amidure de sodium et un halogénure de formule dans laquelle R1 et R3 ont la définition donnée ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Les composés de formule I dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle et R2 représente un radical alkynyle de la forme C-C-R4 dans lequel R4 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé métallique de formule : dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin, par exemple le sodium, et R1 et R3 ont la définition donnée ci-dessus, avec un halogénure de formule R4-Hal VII dans laquelle R4 a la définition donnée ci-dessus et Hal a la même signification que dans la formule V pour obtenir le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. Les composés de formule I dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle et R2 représente un radical alkényle de la forme CH=CH-R4 dans lequel R4 a la meme signification que dans la formule I peuvent être préparés en hydrogénant dans un solvant approprié, par exemple l'heptane, et en présence d'un catalyseur de LINDLAR, une amine de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont la définition donnée ci-dessus, pour obtenir le composé désiré de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addi- tion non toxique de ce dérivé. On effectuera l'hydrogénation de préférence entre 300C et 600C, généralement aux environs de 500 C. Les composés de formule II peuvent être préparés de différentes façons, à savoir a) lorsque A représente le radical N=C=O, -soit en faisant réagir un dérivé d'acétamide de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée pour les composés de la formuleII, avec du chlore ou du brome en milieu alcalin, par exemple, en solution aqueuse dthydroxyde de sodium ou de potassium. -soit en faisant réagir un dérivé d'acide acétique de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée pour les composés de formule II ci-dessus, avec un agent de chloration tels que par exemple le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, pour obtenir le chlorure d'acyle correspondant que lton traite, par la suite, avec un azothydrate de métal alcalin tel que par exemple l'azide de sodium, ce qui fournit finalement le composé désiré de formule II ou, d'une autre manière, en chauffant un composé de formule X directement avec l'acide azothydrique en milieu acide, par exemple acide sulfurique, pour obtenir le composé désiré de formule Il. Dans ce dernier cas, l'isocyanate ainsi formé se détruit immédiatement par hydrolyse en l'amine correspondante de formule I. b) lorsque A représente le- radical en chauffant un alcool tertiaire de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la définition donnée pour les composés de formule II ci-dessus, avec un cyanure alcalin tels que par exemple le cyanure de sodium ou de potassium en présence d'un acide, par exemple l'acide sulfurique. Les composés de formule IX peuvent être obtenus en faisant réagir l'ammoniac sur les acides correspondants de formule X on de préférence sur leurs halogénures, ces acides pouvant être préparés à partir des alcools de formule XI et d'acide formique en milieu acide sulfurique. Les composés de formule XI sont soit des produits connus, soit des produits pouvant être préparés par des méthodes connues, par exemple en faisant réagir un organo-lithien avec une cétone appropriée en milieu éther anhydre, tel que par exemple le tétrahydrofuranne. Les composés de formule V sont soit des produits connus, soit des produits pouvant être obtenus selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1961, 26, 725, c'est-à-dire en traitant un dialkyl-1,1 éthynyl-1 carbinol avec du chlorure cuivreux et de l'acide chlorhydrique en présence de poudre cuivre-bronze et de chlorure de calcium. Les dialkyl-1,1 éthynyl-1 carbinols dont question précédemment sont soit des produits connus, ayant été décrits dans Annales de Chimie 1924, 10 (I), p. 366, soit des produits pouvant être préparés par des procédés connus par exemple tel que décrit dans Organic Syntheses Collective vol III p. 416. Les produits de formule VI peuvent être préparés dans l'ammoniac liquide par action d'un métal alcalin, par exemple le sodium, sur une dialkyl-1,1 éthynyl-1 méthylamine correspondante qui est en fait un compo sé faisant partie de la formule I. Quant aux composés de formule VIII, il s'agit également de composés faisant partie de la formule I ci-dessus. On a découvert que les dérivés de méthylamine de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre utiles en médecine humaine et vétérinaire. En particulier, on a trouvé que les composés de l'invention présentent des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales, ces dernières se traduisant par une activité inhibitrice de la catatonie et de la catalepsie neuroleptique et réserpinique. Des tests pharmacologiques pratiqués avec les composés de l'invention ont permis de montrer que le chlorhydrate de tri-n-propylméthylamine ou de di-n-propyl-1,1 n-butylamine possède un degré d'activité remarquable. Cependant, on a constaté de façon tout à fait surprenante et inattendue que le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine possède un degré d'activité encore nettement supérieur au chlorhydrate correspondant. Ainsi, on a pu montrer que le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 nbutylamine est de 20 à 40 fois plus actif que le chlorhydrate correspondant dans les tests de catatonie neuroleptique et réserpinique. De plus, on a observé qu'aulx doses où ils suppriment complètement les effets catatonigènes et cataleptigènes des neuroleptiques, les composés de l'invention ne s'opposent en rien aux effets antiamphétamine des neuroleptiques chez le rat et à leurs effets antiapomorphine chez le chien. Par ailleurs, les composés de l'invention n'ont pas d'action émétisante chez le chien quelle que soit la dose administrée et ne sont pas cholinolytiques. L'ensemble de ces propriétés pharmacologiques est susceptible de rendre les composés de formule I utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques. La maladie de Parkinson est une affection chronique et progressive se traduisant notamment par un déficit en dopamine au niveau des noyaux gris centraux avec comme manifestations extérieures de l'akinésie, de la rigidité et du tremblement. On a déjà proposé de nombreuses drogues pouvant agir efficacement dans le traitement du syndrome parkinsonien. La plupart de ces produits qu'ils soient d'origine naturelle tels que l'atropine ou synthétique comme la diéthazine, la benztropine ou le trihexyphénidyl sont des anticholinergiques non seulement à activité centrale mais également périphérique. Ces produits ne sont pas sans présenter des effets secondaires dus pour la plupart à leurs propriétés anticholinergiques périphériques, par exemple sécheresse de la bouche, troubles d'accomodation, tachycardie, constipation et retention urinaire. Ces produits seront donc contre-indiqués dans les cas de glaucome et d'hypertrophie prostatique. On a également proposé l'utilisation de la L-dopa ou lévodopa, précurseur de la dopamine. Seulement, en raison de sa destruction partielle dans le système digestif, il est nécessaire d'administrer la L-dopa à de très fortes doses, ce qui provoque des effets secondaires extrêmement fréquents dont les plus importants sont d'ordre cardio-vasculaire, notamment des troubles du rythme cardiaque et de l'hypotension orthostatique. Les malades justiciables de la L-dopa seront donc sélectionnés notamment sur l'absence de contre-indications d'ordre cardio-vasculaires. Récemment, on a proposé l'emploi de l'amantadine, c'est-à-dire 1' amino-1 adamantane, dans la thérapeutique antiparkinsonienne. Ce produit, qui stimule la libération de dopamine, tout en étant très actif n'est pas sans présenter certains effets secondaires ainsi qu'un épuisement d'effet dans le temps. Comme on le voit, il est très difficile pour le praticien de choisir dans la gamme des drogues antiparkinsoniennes le médicament qui conviendra au cas à traiter. Chaque cas à traiter doit être considéré individuellement. Tous les traitements médicaux connus sont symptomatiques et malgré la médication utilisée, la maladie poursuit son évolution. L'affection parkinsonienne demande, pour son traitement, l'utilisation successive d'une ou de plusieurs substances médicamenteuses et il est souvent nécessaire d'instituer des cycles médicamenteux. Fréquemment, deux agents antiparkinsoniens, l'un considéré comme médicament de base, l'autre étant un médicament adjuvant ou complémentaire, doivent être administrés simultanément. Puisque, en général, le traitement est long, l'emploi alterné de différents produits s'impose. Il est donc incontestable que la recherche de nouveaux agents antiparkinsoniens demeure d'un puissant intérêt. Dans cette optique les composés de formule I constituent un apport précieux à la thérapeutique antiparkinsonienne étant donné que, à l'heure actuelle, aucun agent ne représente le traitement de choix de cette maladie comme explicité en détail précédemment. Les composés de l'invention serévèleront, par cpnséquent, d'une aide précieuse à la disposition du médecin. Celui-ci pourra donc remplacer utilement l'un ou l'autre agent devenu inefficace pour une raison quelconque tellesque modification de l'état du malade ou=accoutumance. Bien que le profil pharmacologique des composés de l'invention soit très semblable à celui de l'amantadine, des tests pharmacologiques, pratiqués avec les composés de formule I, ont permis de mettre en évidence des différences appréciables par rapport à l'amantadine. Par exemple, en comparant les doses des composés de l'invention et d'amantadine ayant une certaine valeur d'activité, on a constaté que l'éloignement entre la dose ac tive en question et la dose toxique est toujours proportionellement plus important dans le cas des composés de l'invention que dans le cas de l'amantadine. En d'autres termes, la marge de sécurité offerte par les composés de l'invention est supérieure à celle de l'amantadine.D'autres différences particulièrement évidentes ont été observées avec le composé préféré de l'invention, à savoir la tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl-1,1 n-butylamine considérée sous sa forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition non toxique, par exemple le chlorhydrate ou le fumarate acide. Sur le plan cardio-vasculaire, par exemple, il faut signaler que le composé préféré de l'invention ne présente pas d'activité néfaste sur 1' électrocardiogramme alors que I'amantadine déclenche une arythmie cardiaque due à l'apparition d'extrasystoles ventriculaires dès l'injection de 5 mg/kg chez le chien. On a également constaté que le composé préféré de l'invention ne potentialise pas les effets périphériques de la norépinéphrine et n'est pas ganglioplégique alors que dans les tests pratiqués l' amantadine a montré une potentialisation des effets adrénergiques périphériques et un effet ganglioplégique. Le composé préféré de l'invention ne présentant pas ces effets secondaires enregistrés avec l'amantadine n'entrainera donc pas de troubles cardiaques ni de la tension artérielle. Comme mentionné précédemment, des effets secondaires d'ordre anticholinergique périphérique (sécheresse de la bouche, troubles de l'accomodation...) se rencontrent fréquemment avec certaines catégories d'agents antiparkinsoniens tels que la diéthazine, la benztropine... . Le composé préféré de l'invention étant dénué d'activité anticholinergique ne présente pas ces inconvénients. De même, le composé préféré de l'invention étant dépourvu de propriétés émétisantes et d'activité néfaste sur l'électrocar- diogramme ne donnera pas naissance à des vomissements ou à des arythmies cardiaques lesquels sont des effets secondaires courants de la L-dopa. Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence les propriétés qui, prises dans leur ensemble, sont capables de rendre les composés de l'invention utiles dans le traitement de la maladie de-Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques. I. Actions inhibitrices de la catatonie réserpinique et neuroleptique (propriétés dopaminergiques) 1. Inhibition de la catatonie réserpinique Après administration de doses suffisantes de réserpine chez le rat, on assiste par suite de la vidange des granules de stockage des amines biogènes au niveau des terminaisons synaptiques à une série de symptômes qui sont en particulier le ptosis, la catatonie et la baisse de la température centrale. Les antidépresseurs du type tricyclique ainsi que les inhibiteurs de la monoamine oxydase (I.M.A.O.) s1 opposent principalement à ltappa- rition du ptosis et à la chute de la température centrale, alors que leur action sur la catatonie, sans être nulle, est toutefois beau coup moins nette. Par contre, les antiparkinsoniens de synthèse agissent au contraire principalement sur la catatonie, alors que leur activité sur le ptosis et l'hypothermie est nulle ou plus dis crète. Des lots de 10 rats mâles OFA d'un poids de 150 à 200 g re çoivent les composés à étudier par voie orale, en solution aqueuse, 30 minutes avant l'injection de 5 mg/kg de réserpine par voie intra péritonéale. L'importance de la catatonie est évaluée au test de la barre fixe 3 heures après l'injection de réserpine. A cet effet, on place les pattes antérieures de l'animal sur une barre fixe horizontale située à 15 cm du sol. 1'animal est jugé catatonique s'il maintient cette position pendant 30 secondes. Il est coté 0 s'il ne maintient pas cette position et 1 s'il la maintient. Le score maximum est donc de 10 par lot. On réalise un essai identique sur des animaux témoins qui ont reçu la réserpine mais pas de composé à étudier On a étudié les composés suivants de formule I en comparaison avec l'amantadine conformément au procédé indiqué ci-dessus. Ces composés ont été employés, de préférence, sous forme d'un sel d'addition non toxique tels que le chlorhydrate ou le fumarate. Di-n-propyl-1,1 n-butylamine (Composé 1) Ethyl-1 n-propyl-1 n-butylamine (Composé 2) Ethyl-1 isobutyl-1 n-butylamine (Composé 3) Ethyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine (Composé 4) n-Propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine (Composé 5) Diméthyl-1,3 n-propyl-1 n-pentylamine (Composé 6) Diméthyl-1,3 éthyl-1 n-hexylamine (Composé 7) Néthyl-1 i obutyl-1 n-pentylamine (Composé 8) Méthyl-1 n-propyl-1 n-hexylamine (Composé 9) Diméthyl-1,1 n-octylamine (Composé 10) Di(propèno-2 yl-1)-1,1 butèn-3 yl-1 amine (Composé 11) Di-n-butyl-1,1 n-pentylamine (Composé 12) Triméthyl-1,1,3 n-heptylamine (Composé 13) Diéthyl-1,1 n-butylamine (Composé 14) Diéthyl-1,1 n-propylamine (Composé 15) Diméthyl-1,1 n-propylamine (Composé 16) Diméthy1-1,1 éthyl-3 n-hexylamine (Composé 17) Diisobutyl-1,1 n-butylamine (Composé 18) n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine (Composé 19) n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine (Composé 20) Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine (Composé 21) Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine (Composé 22) Diéthyl-1,1 pentên2 yl-1 amine (Composé 23) Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine (Composé 24) Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine (Composé 25) Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine (Composé 26) Les résultats obtenus avec les composés de formule I énumérés cidessus ainsi qutavec l'amantadine sont consignés dans le Tableau I suivant. Ces résultats ont été exprimés de la façon suivante 0 : représente 0% d'inhibition de la catatonie par rapport aux té moins (c'est-à-dire un score de 10 pour le lot étudié) 1 : représente 20 à 30% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 7 et 8 pour le lot étudié) 2 : représente 50% d'inhibition de la catatonie par rapport aux té moins (c'est-à-dire un score de 5 pour le lot étudié) 3 : représente 70 à 80% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 2 et 3 pour le lot*tudié) 4 : représente 100% d'inhibition de la catatonie par rapport aux témoins (c'est-à-dire un score de 0 pour le lot étudié) TABLEAU I (voir page t3) Ces résultats montrent que le Composé 1, qui est le composé préféré de l'invention, est aussi actif que l'amantadine à une dose vingt fois inférieure à celle de l'amantadine. TABLEAU I Dose administrée Inhibition de la Composé en mg/kg : catatonie réserpinique :de la 1 5 4 2 5 1 3 20 3 4 20 3 : 5 20 2 6 20 1 7 20 1 8 20 1 9 20 1 10 20 : il 20 1 12 20 1 13 25 :: 14 50 3 15 50 1 16 50 : 17 11 : 18 12 2 19 6 3 20 6 2 21 : 30 2 22 : 60 1 23 60 : 24 20 1 25 6 3 : 26 30 1 Amantadine 100 4 Suite de la page 12 2.Inhibition de la catatonie neuroleptique Le blocage des récepteurs dopaminergiques par les agents neuroleptiques au niveau du système extra-pyramidal provoque chez le rat l'apparition de la catatonie que l'on différencie des propriétés sédatives par le test de la barre fixe que l'on cote de la même façon que précédemment. Des lots de 10 rats mâles OFA d'un poids de 150 à 200 g reçoivent les composés à étudier par voie orale, en solution aqueuse, 30 minutes avant l'administration de 12,5 mg/kg de prochlorpérazine par voie intrapéritonéale. L'importance de la catatonie est mesurée 3 heures après l'injection de cette dernière drogue. On réalise également un essai identique sur des animaux témoins qui ont reçu la prochlorpérazine mais pas de composé à étudier. Les résultats obtenus avec les composés énumérés précédemment en comparaison avec l'amantadine sont repris dans le Tableau II suivant la même échelle que celle utilisée dans le Tableau I précédent. TABLEAU II Composé Dose administrée : Inhibition de la en mg/kg : catatonie neuroleptique: 1 5 : 4 2 5 : 1 3 20 : 3 4 20 : 3 5 20 : 4 6 20 : 1 7 40 : 1 8 50 : 4 9 20 1 10 50 : 1 11 20 : 1 12 20 : 1 13 50 : 1 14 50 : 3 15 50 3 16 10 : 1 17 11 : 2 18 12 : 1 19 6 3 20 50 1 21 30 1 : 22 30 1 : 23 30 1 : 24 20 2 25 6 3 : 26 30 : 4 : Amantadine 100 4 Ces résultats montrent que sur ce test le Composé 1 est vingt fois plus actif que l'amantadine alors que les Composés 5 et 8 sont res pectivement cinq et deux fois plus actifs que ce produit. De plus, à la dose de 1 mg/kg le Composé 1 inhibe déjà 70% de la catatonie neuroleptique. En fait, les résultats mentionnés dans les Tableaux I et II précé- dents pour le Composé 1 ont été obtenus avec la di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de son chlorhydrate. Sous forme de son fumarate acide, la di-n-propyl-1,1 n-butylamine est de 20 à 40 fois plus active comme indiqué précédemment. Par exemple, on a obtenu des résultats égaux à 4 dans les tests de catatonie réserpinique et neuroleptique tels qu'exposés ci-dessus avec seulement 3 mg/kg de fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. II. Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë DL50 a été déterminée chez la souris par voie orale, en solution aqueuse, suivant la méthode de LICHFIBLD et WILCOXON (J. - Pharmacol. 1938, 2, 192-216). L'observation a été effectuée durant une période de 10 jours après l'administration du composé à étudier. On a enregistré les résultats suivants en comparaison avec l'amantadine : Composé DL50 (en mg/kg) 1 100 2 150 6 > 50o 9 1750 12 500 Amantadine 1050 Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont généralement plus toxiques que Itamantadine. Cependant, si l'on compare la DL50 ci-dessus avec la dose efficace pour-obtenir une inhibition des catatonies réserpinique et neuroleptique, on constate que ces index sont toujours plus favorables pour les composés de l'invention que pour l'aman~ tadine. On a ainsi effectué le rapport Dol50 DE20-30. Dans cet index le terme DE20~30 représente la dose efficace pour obtenir 20 à 304r: d'inhibition de la catatonie, cette valeur étant représentée dans les Tableaux I et II par le chiffre 1. On a obtenu les résultats suivants Composé Index 2 25 6 ) 25 9 87 12 25 L'index correspondant de l'amantadîne est de 1050 = 21 ce qui montre 50 que les composé de l'invention sont plus avantageux que l'amantadine. De même, on a effectué un rapport analogue DL50 , DE100 représen DE1 00 tant la dose efficace pour obtenir 100% d'inhibition de la catatonie. Cette dernière valeur est représentée dans les Tableaux I et II par le chiffre 4. On a obtenu les resultats suivants Composé Index 1 20 Amant-adine 10 Ces chiffres montrent que le Composé 1 présente une activité inhibitrice totale des catatonies réserpinique et neuroleptique à une dose proportionnellement deux fois plus éloignée de la dose toxique que dans le cas de l'amantadine, ce qui assure une marge de sécurité supérieure pour le Composé 1 par rapport à l'amantadine. Dans le cas du fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, la dose active est encore plus éloignée de la dose toxique que dans le cas du Composé 1 puisque l'index correspondant est de 10033. 3 Des tests complémentaires effectués avec le Composé 1 ont montré qu'à la dose de 5 mg/kg administrée, par voie orale, à des rats, 30 minutes avant l'administration intrapéritonéale de prochlorpérazine, on assiste 3 heures après l'injection de cette dernière drogue, à une inhibition complète de la catalepsie mise en évidence par le test du croisement des pattes homolatérales. En ce qui concerne l'amantadine, il faut atteindre 80 mg/kg pour observer une inhibition totale de la catalepsie. On a pu également montrer par des tests l'efficacité du Composé 7 dans des essais de traitement curatif. a) Suppression de la catatonie réserpinique Des lots de 5 rats mâles OFA d'un poids de 150 à 200 g reçoivent, par voie intrapéritonéale- une dose de 5 mg/kg de réserpine. On administre alors, par voie orale, sauf aux animaux témoins, une dose du composé à étudier en solution aqueuse, 1 h 45 minutes après l'injection de la réserpine, c'est-à-dire quand la catatonie s'est installée. On note alors l'évolution de cette catatonie suivant la même cotation que celle utilisée précédemment. Le score maximum sera donc de 5 par lot, c'est-à-dire quand tous les animaux du lot auront été jugés comme étant toujours catatoniques. On a ainsi obtenu les résultats suivants avec le Composé 1 en comparaison avec l'amantadine. TABLEAU III Temps après l'administration de réserpine : : 2 h : 2h15 : 2h30 : 3 h : 3h30 : 4 h : 5 h : :Témoins : 5 : 5 : 5 : 3 : 3 : 1 : 2 Composé 1: 2,5 mg/kg : 4 : 3 : 2 0 O : O : 0 Composé 1: 5 mg/kg : 5 1 O : 0 O : O O Amantadine: 80 mgXkg : 5 : 4 3 : 2 1 O O Ces résultats montrent qu'aux doses de 2,5 et 5 mg/kg, par voie orale, le Composé 1 lève la catatonie réserpinique d'une façon plus rapide que l'amantadine à la dose de 80 mg/kg administrée dans les mêmes conditions. Le Composé 1 est donc au moins 32 fois plus actif que l'amantadine vis-à-vis de la catatonie réserpinique en traitement curatif. b) Suppression de la catatonie neuroleptique Des lots de 5 rats mâles OFA reçoivent, par voie intrapéritonéale, 12,5 mg/kg de prochlorpérazine. On administre alors, 55 minutes plus tard, par voie orale, sauf aux témoins, une dose du composé à étudier en solution aqueuse. On juge alors l'évolution de la catatonie selon les mêmes critères que précédemment. On a enregistré les résultats suivants avec le Composé 1 ainsi qu' avec l'amantadine. TABLEAU IV : :Temps après l'administration de prochlorpérazine : . 1h30 : 2h30 : 3 h : 3h)0 : 4 h : 5 h :Témoins : 4 : 4 4 : 3 : 1 : 1 :Composé 1: 5 mg/kg : 3 : O : O : O : O : O Amantadine: 80 mg/kg : 5 2 : 1 : 0 O : O Ces résultats montrent que dans les conditions expérimentales d'un traitement curatif, le Composé 1 agit à la dose de 5 mg/kg, par voie orale, plus rapidement que 80 mg/kg d'amantadine dans les mêmes conditions. Visà-vis de ce test, le Composé 1 est donc au moins 16 fois plus actif que l'amantadine. De nouveau, 11 index toxico-pharmacologique DL50 est en faveur DE100 du Composé 1 avec une valeur de 20 alors que pour l'amantadjne il n'est que de 13. On a recherché également si le Composé 1 possède des propriétés cholinolytiques. On a pratiqué a cet effet le test de MAGNUS (Arch. gen. Physio1904, 102) qui consiste tout d'abord à rechercher la dose d'acétylcholine qui, additionnée au bain provoque une réponse contractile du duodénum isolé de rat. Ensuite, on détermine la dose du composé à étudier qui, additionnée au bain, 30 secondes avant l'acétylcholine, réduit le spasme. On a trouvé les résultats suivants avec le Composé 1 en comparaison avec l'atropine TABLEAU V : : Doses en g/ml de bain % d'inhibition du spasme: :Acétylcholine . 0,5 . 10-5 Atropine : 0,1 . 10-6 45 : 0,2 . 10 : 100 :Composé 1 : 0,2 . 10-6 O : 0,1 . 10 5 O : 0,1 . 10 : O : 0,1 . 10-3 O : 0,2 . 10 : 36 : 0,5 . 10-2 60 Ces résultats montrent que le Composé 1 est 20.000 à 25.000 fois moins actif que l'atropine. On peut donc considérer l'activité cholinolytique "in vitro" du Composé 1 comme virtuellement nulle par rapport à l'atropine. Cette faible activité cholinolytique du Composé 1 doit nécessairement s'enregistrer pour des doses toxiques. On a vérifié "in vivo" l'absence dé propriétés cholinolytiques du Composé 1 aux doses thérapeutiques. On a pratiqué à cet effet le test suivant en vue de mettre en évidence les propriétés antitrémorine du Composé 1. L'injection de trémorine induit chez la souris des symptômes périphériques (larmoiements, hypersalivation, sudation, diarrhée) et centraux (tremblements, akinésie). Du point de vue médiateurs chimiques, on assiste en particulier à une augmentation du taux intracérébral d'acétylcholine et également de sérotonine. Le test consiste à administrer, à des lots de 10 souris mêles OF1 de 22 g environ, une dose orale du composé à étudier en solution aqueuse, puis, trente minutes plus tard, 10 mg/kg de trémorine par voie intrapéritonéale. A différents temps après l'injection de trémorine, on note les manifestations cholinergiques sur chaque animal suivant l'échelle ci-des sous 0 . aucune action 1 : faible action 2 : action moyenne 3 : action forte 4 : action très intense Les résultats obtenus avec 5 mg/kg du Composé 1 et 40 xg/kg d'amantadine sont les suivants En ce qui concerne les réponses cholinergiques périphériques (salivation, sudation, larmoiement) on a enregistré la cote 4 pour les témoins, pour 5 mg/kg du Composé 1 et pour 40 mg/kg d'amantadine dans chaque cas aux temps 20, 30 et 40 minutes après l'injection de trémorine. Des résul- tats identiques ont été obtenus concernant les réponses cholinergiques centrales (tremblement normal et provoqué). Ces résultats montrent que le Composé 1 et l'amantadine sont dépourvus de propriétés antitrémorine, ce qui confirme l'absence de propriétés cholinolytiques pour le Composé 1 aux doses utilisées à des fins thérapeutiques. On a également pratiqué des tests avec le Composé 1 en vue d'étudier l'influence de ce composé sur les phénomènes noradrénergiques périphériques. On a pratiqué à cet effet le test suivant : On administre à un chat, anesthésié au pentobarbital, une dose de norépinéphrine suffisante pour provoquer une élévation de la tension artérielle mais non contracturante vis-à-vis de la membrane nictitante. On mesure la pression artérielle carotidienne immédiatement après l'administration de la dose de norépinéphrine puis on administre, par voie intraveineuse, toutes les 30 minutes des doses croissantes du Composé 1 en solution aqueuse.Après chaque nouvelle dose de Composé 1, on administre une nouvelle dose de norépinéphrine et on mesure l'aug entation de pression artérielle, la contraction de la membrane nictitante due à la norépinéphrine exogène ainsi que la contraction de cette même membrane due à la libération de norépinéphrine provoquée par la stimulation électrique sous-maximale du nerf sympathique cervical. On a enregistré les résultats suivants avec le Composé 1 et l'amantadine TABLEAU VI Doses Augmentation : Contraction de la cumulatives de la pression: membrane nictitante en mg/kg :artérielle en : (en mm :mm Hg après in- Sans stimula-: Avec stimula- jection denor-:tion électri-:tion électri : : zépinéphrine que que :Composé 1 : O : 26 : O : 17 : 0,1 : 18 : 0 : 15 : 1 : 25 : O : 16 : 3 : 29 : o : 17 : 25 : O : 16 : 10 : 22 : O : 12 Amantadine . O : 28 : 0 : 20 : 0,1 : 29 : O : 20 : 1 : 35 : 3 : 20 : 3 : 35 : 4,4 : 16 5 59 : 5,9 : 10 : 10 : 57 : 7,5 : 4 m Il s'agit de mm exprimant la hauteur de la contraction enregistrée graphiquement. Ces résultats montrent que le Composé 1 ne potentialise pas les effets de la norépinéphrine exogène ni ceux de la norépinéphrine endogène. Par contre, l'amantadine, à partir de 1 mg/kg, potentialise la norépinéphrine exogène puisqu'elle augmente l'intensité et la durée des effets hypertensifs de cette amine et qu'après son administration, une dose de norépinéphrine inefficace sur la membrane devient au contraire contracturante. Par ailleurs, l'amantadine stimule par elle-même la contraction de la membrane nictitante mais ne potentialise pas les effets de la stimulation électrique. Au contraire, elle manifeste, à partir de 5 mg/kg des propriétés ganglioplégiques. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, cellesci peuvent prendre la forme1 par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule ou d'une suspension ou un sirop pour 11 administration orale. L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 5 à 50 mg, de préférence de 5 à 10 mg, de principe actif Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent également être présentées sous forme d'un suppositoire contenant, par exemple, de 5 à 50 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 1 à 10 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de mais, kaolin, levulite, beurre de cacao. La préparation des composés de l'invention ainsi qu'une composition thérapeutique sont illustrées par les Exemples non limitatifs suivants EXEMPT$ 1 Préparation du chlorhydrate de di-n-propyi-1 il n-butylamine ou chlorhydrate de tri-n-propylméthylamine a) Di-n-propyl-1 '1 n-butylisocyanate Dans un ballon de 2 litres à trois tubulures muni d'un réfrigérant, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on place 144 g d'hydroxyde de sodium en pastilles et 1200 ml d'eau. On refroidit la solution à une température de 50C et, sous agitation, on ajoute progressivement 48 ml de brome. L'addition de brome s'effectue en deux heures puis, à une température de OOC, on ajoute à la solution colorée en jaune vert, 111 g de di-n-propyl-2,2 valéramide. On poursuit l'agitation du mélange à une température de l'ordre de OOC pendant 4 heures. On extrait, alors, la phase huileuse avec trois fois 300 ml d'éther, on lave la phase éthérée avec 2 fois 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On distille l'huile jaune claire obtenue sous une pression réduite de 5 mm Rg. De cette manière, on recueille 105 g de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate incolore. P.E. 78-790C sous 5 mm Hg. Rendement : 95,'. Suivant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants Composé Point d'ébullition OC Di-n-butyl-1,1 n-pentylisocyanate 92-93 (rendement : 80%) (0,5 mm Hg) n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylisocyanate 97 (15 mm Hg) b) Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine Dans un ballon à trois tubulures équipe d'un agitateur mécanique, d'une ampoule d'introduction, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 200 ml d'eau et 90 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). On porte la solution acide à une température de 90 C puis, sous vive agitation, on ajoute progressivement 105 g de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate préparé comme décrit précédemment. On réalise l'addition en une heure et on poursuit le chauffage du mélange réactionnel pendant 4 heures à une température comprise entre 95 et 100 C. On refroidit alors le mélange vers OOC, on filtre les cristaux incolores ainsi obtenus et on les sèche à l' air puis dans un dessicateur en présence d'hydroxyde de potassium. De cette manière, on isole 99 g de chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'une poudre cristalline blanche. Le produit ne fond pas mais se sublime à partir de 2200 C. Rendement : 90%. Suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé lescomposessuivants: Composé Chlorhydrate de di-n-butyl-1,1 n-pentylamine P.F. 68,10C (Rendement : 63,') Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-butylamine 180C (sublimation) Chlorhydrate d'éthyl-1 isobutyl-1 n-butylamine 230C (sublimation) Chlorhydrate de n-propyl-l isobutyl-1 n-butylamine P.F. 26000 Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine P.F. 2300C (décomposition) Chlorhydrate de n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine P.F. 2600C (décomposition) EXEMPLE 2 Préparation du fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine On ajoute progressivement à une solution de 1,16 g (0,01 mole) d' acide fumarique dans 20 ml d'acétone, 1,57 g (0,01 mole) de di-n-propyl1,1 n-batylamine (nu = 1,4349) en solution dans 10 ml d'acétone, cette amine ayant été préparée à partir de son chlorhydrate et d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On maintient le mélange sous agitation pendant une heure. On essore les cristaux ainsi obtenus, on les lave à I' acétone puis on les sèche sous vide. De cette manière, on obtient le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'une poudre blanche. P.F. 2160C avec sublimation. Rendement : 100%. EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate de n-prowyl-1 isobutyl-1 n-butylamine a) n-Propyl-1 isobutyl-1 n-butanol Dans un ballon à trois tubulures de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule d'introduction et d'un thermomètre, on introduit, sous atmosphère d'azote, 2,8 g (0,2 mole) de lithium en petits morceaux et 100 ml de tétrahydrofuranne purifié anhydre. On refroidit à -20 C la suspension de lithium dans le tétrahydrofuranne et l'on ajoute progressivement, sous agitation, un mélange de 22,8 g (0,2 mole) de di-n-propyl cétone et 30 g (0,2 mole)(plus un excès de 10%) de bromure d'isobutyle. L'addition demande environ 3 heures durant lesquelles on maintient le mélange à une température voisine de -200C. On abandonne pendant environ 12 heures à la température ambiante puis on concentre la solution. On reprend dans l'eau huile ainsi obtenue, on extrait avec de l'éther et on distille sous pression réduite. De cette manière on obtient 21 g de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butanol sous forme d'un liquide limpide légèrement jaune. P.E. 74-760C sous 5 mm Hg. Rendement : + 60%. En utilisant le même procédé que celui décrit prédédemment, on a préparé les composés suivants au départ des produits appropriés Composé Point d'ébullition OC Diéthyl-1,1 n-butanol (rendement : 50%) 62 (15 mm Hg) Ethyl-1 n-propyl-1 n-butanol (rendement -: 352) 178-179 (760 mm Rg) Ethyl-1 isobutyl-1 n-butanol (rendement : 40%) 78-79 (15 mm Hg) Dimethyl-1,1 n-octanol (rendement : 452) 93-95 (13 mm Hg) Triméthyl-1,1,3 n-heptanol rendement : 60%) décomposition Diméthyl-l,l éthyl-3 n-hexanol (rendement: 30%) décomposition Di-n-propyl-1,1 n-butanol (rendement:60$) 78-80 (0,15 mm Hg) n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butanol ' 81 (15 mm Hg) n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butanol 90-92 (14 mm Hg)- Diméthyl-1,3 éthyl-1 n-hexanol (rendement : 35,') décomposition Dåméthyl-1,3 n-propyl-1 n-pentanol (rendement:46,') décomposition Méthyl-1 isobutyl-1 n-pentanol (rendement : 33,') décomposition Méthyl-1 n-propyl-1 n-hexanol (rendement : 300 décomposition Diisobutyl-1,1 n-butanol (rendement : 60,') 75-76(4 mm Hg) Ethyl-1 n-propyl-1 n-pentanol (rendement : 35,') 87 (11 mm Hg) b) Chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine Dans un ballon à trois tubulures de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule d'introduction, d'un réfrigérant et d'un thermomètre plongeant, on introduit 6,5 g (0,1 mole) de cyanure de potassium sec en poudre, 14,4 g (0,083 mole) de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butanol et 12 ml d'acide acétique. Sous agitation, on ajoute progressivement un mélange de 25 g d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) et 12 ml d'acide acétique. L'addition dure environ 2 heures durant lesquelles on maintient le mélange réactionnel à une température voisine de 500C, puis on le porte à 700C pendant 2 heures. On verse alors lentement le mélange dans 100 ml d'eau glacée. On neutralise par une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther. On évapore l'éther et on recueille une huile constituée de Nformyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine. On porte au reflux pendant 2 heures en présence de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré l'amine N-formylée obtenue précédemment. Par refroidissement, le chlorhydrate de cette amine cristallise. Ensuite, on le filtre et on le lave à l'acétone. De cette manière, on recueille 11 g de chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine sous forme d'une poudre blanche. P.F. : > '260 C avec décomposition sans fusion vers 2800C. Rendement : 64,'. Sur un chromatogramme en couche mince obtenu sur plaque de gel de silice (provenance Merck HF 254) avec le système de solvants constitué par 79 parties de benzène, 14 parties de méthanol et 7 parties d'acide acêtique et en utilisant l'iode comme révélateur, on a enregistré un Rf. égal à 0,6. En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants Le Rf signalé pour chacun de ces composés a été déterminé par chromatographie sur couche mince en utilisant le même support, le même système de solvants et le même révélateur que ceux mentionnés dans l'Exemple décrit ci-dessus. Composé Chlorhydrate de diéthyl-1,1 n-propylamine 2100C (rendement : 40%) (sublimation) Rf = 0,49 Chlorhydrate de diéthyl-1,1 n-butylamine P.F. > 300 C (rendement : 60%) Rf = 0,59 Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-butylamine 100C (rendement : 25%) (sublimation) Rf = 0,64 Chlorhydrate dtéthyl-1 isobutyl-1 n-butylamine 23O0C (rendement : 30%) (sublimation) Rf = 0,60 Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine 2200C (sublimation) Chlorhydrate de n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine P.F. 260cC (décomposition) Chlorhydrate de diméthyl-1,1 n-octylamine P.F. 111,80C (rendement : 45%) Rf = 0,65 Chlorhydrate de diméthyl-1,3 éthyl-1 n-hexylamine P.F. 133,30C Rf = 0,56 Chlorhydrate de méthyl-1 n-propyl-1 n-hexylamine P.F. 174,70C (rendement : 60%) Rf = 0,60 Chlorhydrate d'éthyle n-propyl-1 n-pentylamine P.F. 2300C (rendement : 30%) (décomposition) Rf = 0,60 EXEMPTE 4 Préparation du fumarate acide de diméthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine a) Diméthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine On prépare tout d'abord la diméthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine sous forme de sa base libre par action dtune solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% sur le chlorhydrate de diméthyl-1 > 1 éthyl-3 n-hexylamine. On extrait ensuite avec de l'éther la base libre ainsi obtenue. b) Fumarate acide de diméthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine A une solution contenant 1,74 g (0,015 mole) d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone, on ajoute peu-à-peu 2,3 g (0,015 mole) de di-méthyl-1,1 éthyl-3 n-hexylamine, préparé comme précédemment dans 40 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 3 heures, on filtre le fumarate qui a cristallisé puis on le lave à l'acétone et on le sèche. De cette manière, on recueille 2 g de fumarate acide de diméthyl-1, 1 éthyl-3 n-hexylamine sous forme de cristaux incolores. P.F. 160,60C. Rendement : 50%. Sur un chromatogramme en couche mince obtenu sur plaque de gel de silice (provenance Merck HF 254) avec le système de solvants constitué par 79 parties de benzène, 14 parties de méthanol et 7 parties d'acide acétique et en utilisant l'iode comme révélateur, on a enregistré un Rf égal à 0,56. En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants. Le Rf signalé pour chacun de ces composés a été déterminé par chromatographie sur couche mince en utilisant le même support, le même système de solvants et le même révélateur que ceux mentionnés dans l'Exemple décrit ci-dessus Composé Fumarate acide de triméthyl-1,1,3 n-heptylamine P.F. 1400C Rf = 0,54 Fumarate acide de diméthyl-1,3 n-propyl-1 n-pentylamine P.F. 114,40C Rf = 0,56 Fumarate acide de diisobutyl-1,1 n-butylamine P.F. 1790C Rf = 0,66 Fumarate acide de n-propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine 1800C (sublimation) EXEMPLE 5 Préparation du fumarate neutre de méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine a) Méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine On prépare tout d'abord la méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine sous forme de sa base libre par action d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% sur le chlorhydrate de méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine précédent. On extrait ensuite avec de l'éther, la base libre ainsi obtenue. b) Fumarate neutre de méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine On ajoute, lentement, et sous agitation, à une solution de 2,32 g (0,02 mole) d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone, l'amine sous forme de sa base libre obtenue précédemment. Le fumarate cristallise lentement. On poursuit l'agitation pendant une heure, puis on filtre les cristaux formés, on les lave à l'acétone et on les sèche. De cette manière, on obtient 3,1 g de fumarate neutre de méthyl-1 isobutyl-1 n-pentylamine sous forme de cristaux incolores. P.F. 198,40C. Rendement : 70%. Rf = 0,58 (en chromatographie sur-couche mince avec même support, solvants et révélateur que dans les Exemples 2 et 3 précédents). EXEMPLE 6 Préparation du chlorhydrate d' éthvl-1 n-opyl-1 n-pentylamine a) Acide éthyl-2 n-propyl-2 hexanolque Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et de deux ampoules d'introduction, on place 204 g d' acide sulfurique à 96,' refroidi à 50C et 4 ml d'acide formique. En maintenant le mélange à une température voisine de ?OOC, on additionne simultanément 15,8 g (0,1 mole) d'éthyl-1 n-propyl-1 n-pentanol en solution dans 100 ml de pentane et 23 g (0,5 mole) d'acide formique. On effectue l' addition en 40 minutes1 puis on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante en 2 heures. On verse ensuite le mélange sur 100g de glace pilée. On extrait l'acide avec de l'éther et on le purifie par passage par son sel-de sodium à l'aide d'une solution aqueuse dthydroxyde de sodium à 20%. On acidifie la partie aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 50%. On extrait avec de l'éther, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide. De cette manière, on obtient l'acide éthyl-2 n-propyl-2 hexanolque sous forme d'un liquide incolore. P.E. 130-1320C sous 20 mm HG. Rendement : + 20%. De la même manière que celle décrite précédemment, on a obtenu le composé suivant Composé Acide éthyl-2 n-propyl-2 pentanoique P.E. 1220C (12 mm Hg) b) Ethyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 70 ml de chloroforme, 18 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) et 71 g (0,06 mole) d'acide éthyl-2 n-propyl-2 hexanoque préparé comme décrit précédemment. On chauffe le mélange à500C puis on y ajoute en 90 minutes environ et sous agitation, 7,5 g d'azothydrate de sodium en poudre.Dès que l'addition est terminée, on porte l'ensemble à 500C pendant 2 heures puis on neutralise par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% préalablement refroidie à 0 C. On extrait 1' amine avec de l'éther, on lave la phasé éthérée à i'eau puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore l'éther sous vide et on reprend par de l'éther sec l'huile ainsi obtenue qui correspond à l'éthyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine sous forme de sa base libre. De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a obtenu le composé suivant: Composé Di-n-propyl-1,1 n-butylamine PE. 190,5-195 C (742 - Hg) c) Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine On précipite le chlorhydrate de l'amine, obtenue précédemment, par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec. De cette manière, on obtient le chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-pentylamine sous forme de cristaux incolores se sublimant à partir de 2000C. Rendement : 45*. De la même manière que celle décrite précédemment on a obtenu les composés suivants Composé Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine 2200C (sublimation) Chlorhydrate d'éthyl-1 n-propyl-1 n-butylamine 1800C (sublimation) Chlorhydrate d'éthyl-1 isobutyl-1 n-butylamine 23000 (sublimation) Chlorhydrate de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine P.F. 2600C Chlorhydrate de n-propyl-î isopropyl-1 n-butylamine P.F. 2600C (décomposition) Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 butyn-) yl-1 amine 2620C (sublimation et décomposition) EXEMPLE 7 Préparation de l'oxalate de di(propèn"2 yl-1)-1,1 butèn-3 yl-1 aminé a) Di(propèn-2 yl-1)-1,1 butén-3 yl-1 amine (ou triallylméthylamine) A une solution de bromure d'allyle magnésium (0,4 mole), dans 350 ml d'éther, on ajoute, sous atmosphère d'azote 13,4 g (0,2 mole) de cyanure d'allyle en solution dans 20 ml d'éther sec. On réalise l'addition en une heure tout en maintenant un léger reflux de l'éther puis, on porte l' ensemble à ébullition pendant 4 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la partie éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium puis on évapore sous vide. On distille sous pression réduite l' huile obtenue. De cette manière, on recueille 14 g de di(propèn-2 yl-1)-1,1 butèn -3 yl-1 amine liquide qui est légèrement colorée en jaune. P.E. 79-800C (sous 15 mm Hg). Rendement : 46%. 46,'. En utilisant la même méthode que celle décrite précédemment, on a préparé le composé suivant Composé Di-n-propyl-1 ,1 n-butylamine 21 = 1,4349 nD b) Oxalate de di(propèn-2 yl-?)-?,l butèn-9 yl-? amine A une solution de 2,5 g (+ 0,02 mole) d'acide oxalique hydraté (2 molécules d'eau d'hydratation) dans 300 ml d'éther, on ajoute, sous agitation, 3 g (+ 0,02 mole) de di(propèn-2 yl-1)-1,1 butèn-3 yl-1 amine, préparée comme précédemment, dans 20 ml d'éther. On maintient l'agitation du mélange pendant 30 minutes puis on filtre les cristaux incolores qui ont précipité. On les lave à l'éther et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. De cette manière, on obtient 4 g d'oxalate de di(propèn-2 yl-1)-1,1 butèn-3 yl-1 amine. P.F. 96,2 G. Rendement:70%. En utilisant la même méthode que celle décrite précédemment mais en remplaçant l'acide oxalique par l'acide chlorhydrique on a obtenu le composé suivant Composé Chlorhyrate de Di-n-propyl-1,1 n-butylamine 220 C (sublimation) EXEMPT. 8 Préparation du chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine a) Di-n-propyl-1,1 propyn-2 ol-1 On dispose dans une hotte un ballon à 3 tubulures de 2 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant, d'un tube plongeant et d'une ampoule d'introduction. Dans le ballon refroidi par un bain de neige carbonique dans l'acétone, on introduit un litre d'ammoniac liquide et on fait barboter un courant d'acétylène purifié (passage dans un piège à neige carbonique, barbotage dans une solution d'acide sulfurique, puis séchage sur potasse). A la solution d'acétylène dans l'ammoniac on ajoute sous agitation 23 g de sodium décapé en petits morceaux. Le barbotage d'acétylène est poursuivi pendant 1 heure après l'introduction du sodium. On introduit ensuite 114 g (1 mole) de di-n-propylcétone. On maintient l'introduction d'acétylène pendant 1 heure, puis on ajoute 500 ml d' éther et on abandonne le mélange pendant 12 heures à la température ambiante. On effectue une hydrolyse du mélange par addition d'éther humide, puis par de la glace pilée. Après acidification avec de l'acide sulfurique à 10%, on sépare la partie éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. De cette manière, on recueille, après distillation, 45 g de di-n propyî-1,1 propyn-2 ol-1, ce qui représente un rendement de 32,'. P.E. 68-700C. b) Di-n-propyl-1,1 chloro-1 propyne-2 Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on place 6,5 g de chlorure cuivreux fraîchement préparé, 9,1 g de chlorure de calcium, 0,020 g de cuivre-bronze en poudre et 71 ml d'acide chlorhydrique concentré et glacé (d = 1,19). Sous agitation, on ajoute à ce mélange maintenu à 100C, 23 g de di n-propyl-l,l propyn-2 ol-1 préparé comme décrit précédemment. On réalise l'addition de l'alcool en 30 minutes puis on abandonne le mélange réactionnel pendant deux heures à température ambiante. On décante ensuite, dans une ampoule, la partie supérieure du mélange et on lave celle-ci avec deux fois 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et glacé puis avec trois fois 20 ml d'eau distillée. Après séchage sur carbonate de potassium, on distille pour recueillir le produit désiré. De cette manière, on obtient 17 g de di-n-propyl-1,1 chloro-1 propyne-2 sous forme d'un liquide limpide et incolore, ce qui représente un rendement de 65,'. P.E. 63-65 C sous 14 mm Hg. c) Di-n-propyl-1 ,1 propyn-2 yl-1 amine A une suspension d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, préparée à partir de 6,9 g de sodium et 250 ml d1ammoniac liquide, on ajoute 17 g de di-n-propyl-1,1 chloro-1 propyne-2 dans 50 ml d'éther éthylique anhydre. On effectue l'addition du dérivé chloré en une heure. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 heures, puis on ajoute 300 ml d'éther éthylique anhydre et on abandonne l'ensemble pendant 12 heures. Après évaporation de l'ammoniac, on ajoute 100 g de glace pilée et on sépare la phase éthérée.On extrait la partie basique avec 300 ml d'une solution aqueu- se d'acide chlorhydrique à 1096, On libère l'amine par addition de soude caustique concentrée et glacée puis on extrait à nouveau avec de 11 éther. De cette manière, on obtient la di-n-propyl-1 ,1 propyn-2 yl-1 amine sous forme de sa base libre. De la même manière que celle exposée précédemment, on a obtenu les composés suivants Composés Diméthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine P.F. 180C Diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine PE. 71-72 C (90 sm Kg) d) Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine On sèche sur du sulfate de magnésium la solution éthérée d'amine obtenue précédemment puis on y pr & ipite le chlorhydrate de cette amine en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec. On sépare les cristaux obtenus et on les sèche dans un dessicateur en présence de potasse caustique. De cette manière, on obtient 12 g de chlorhydrate de di-n-propyl-I, 1 propyn-2 yl-1 amine sous forme de cristaux incolores, ce qui représente un rendement de 68X. P.F. 2000C (avec décomposition). EXEMPIE 9 Préparation du chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine a) Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule a'introduction, on prépare une suspension d'amidure de sodium à partir de 150 lpl d'ammoniac liquide, 2,4 g de sodium et quelques cristaux de nitrate ferrique. A cette suspension, on ajoute en 30 minutes, une solution de 71 g de diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine, préparé comme décrit précédemment, et 20 ml d'éther éthylique anhydre. Lorsque l'addition est terminée on poursuit l'agitation du mélange pendant 30 minutes, puis on fait tomber, goutte à goutte, une solution de 15 g de bromure d'éthyle sec dans 30 ml d'éther éthylique anhydre. L'addition du bromure d'éthyle est réalisée en une heure après quoi on maintient l'agitation du mélange pendant 4 heures puis on laisse l'ammoniac s'évaporer par abandon pendant 12 heures. Après addition de 50 g de glace pilée, on sépare la partie éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium puis on 1'évapore sous pression réduite. De cette manière, on obtient, après distillation, 8 g de diéthyl-1, 1 pentyn-2 yl-1 amine sous forme d'un liquide incolore. P.E. 62-630C sous 15 mm Kg. Rendement : 57%. En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant Composé Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine PE. 92-940C (Rendement : 55,') (15 mm Eg) b) Chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine On prépare le chlorhydrate de l'amine obtenue précédemment en traitant une solution de cette amine dans l'éther anhydre par de acide chlorhydrique gazeux et sec. Par évaporation de l'éther puis séchage des cristaux obtenus dans un dessicateur en présence de potasse caustique, on obtient le chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine sous forme d'une poudre blanche. P.F. 85oC. Rendement : 100%. De la même manière que celle décrite précédemment on a préparé le composé suivant Composé Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine P.F. 1180C (Rendement : 100%) EXEMPLE 10 Préparation du chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine On soumet 3,5 g de diéthyl-1,1 pentyn-2 gel amine en solutiondans 40 ml d'heptane à une hydrogénation en présence de 50 mg de catalyseur type Lindlar (catalyseur formé de palladiumvde carbonate de sodium et d' oxyde de plomb). L'addition d'hydrogène sur la triple liaison est favorisée en maintenant le mélange sous agitation et en le portant à une température de 500C environ. L'absorption de 560 cm3 d'hydrogène est réalisée en 90 minutes. Après évaporation du solvant, on isole le chlorhydrate désiré par addition d'acide chlorhydrique gazeux et sec. On sèche les cristaux ainsi obtenus dans un dessicateur en présence de potasse caustique. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentèn2 y1-1 amine sous forme d'une poudre blanche. P.F 200 C avec sublimation. Rendement : 100%. En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a obtenu le composé suivant Composé Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 pentèn-2 y1-1 amine 2000C (Rendement : 10046) (sublimation) EXEMPLE 11 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants Ingrédients Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine 5 Lactose 45 50 REVENDICATIONS 1. Dérivés de méthylamine en tant qu'agents antiparkinsoniens et correc teurs des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical al kyle, alkényle ou aikynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alky nyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 2 à 7 atomes de carbone à con dit ion que lorsque R2 représente un radical alkényle de la forme CH=CE-R4 ou alkynyle de la forme C-C-R4 dans lesquels R4 représente hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, R1, R2 et R3 étant pris de façon que le composé de formule I contienne au plus 13 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition non toxi ques de ces dérivés. 2. Di-n-propyl-1,1 n-butylamine et ses sels d'addition non toxiques en tant qu'agent antiparkinsonien et correcteur des troubles extra-pyra midaux engendrés par les neuroleptiques. 3. Di-n-propyl-1,1 n-butylamine selon la Revendication 2 caractérisée en ce que le sel d'addition non toxique est le chlorhydrate ou le fumara te acide. 4. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant qu'agents antiparkinsoniens et correcteurs des troubles extra-pyramidaux engen drés par les neuroleptiques, lesdits dérivés correspondant à la formu le générale ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical aikyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié contenant de 2 à 7 atomes de carbone à condition que R2 soit autre qu'un radical alkényle de la forme CH=CH-R4 ou qu'un radical alkynyle de la forme C=C-R4 dans lesquels R4 représente hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 R2 et R3 étant pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort, dans un milieu approprié, un isocyanate ou une N-formyl amine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment et A représente le groupement N=C=O ou pour former le sel d'ad dition correspondant du composé désiré lequel peut être mis en réaction avec une base pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine sous forme de sa base libre que lton peut, par la suite, faire réagir avec un aci de organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent. 5. Procédé selon la Revendication 4 caractérisé en ce que le traitement s effectue à une température entre 150C et 1000C et de préférence entre 5000 et 90"C. 6. Procédé selon la Revendication 4 caractérisé en ce que l'acide fort est 1' acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 7. Procédé selon la Revendication 4 caractérisé en ce que la base est l' hydroxyde de sodium. 8. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant qu'agents an tiparkinsoniens et correcteurs des troubles engendrés par les neurolep tiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R1 et B3 représentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkynyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R2 représente un radical CH2-R5 dans lequel R5 représente un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkynyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, B1, R3 et R5 étant pris de façon qu'ils soient identiques, caractérisé en ce que l'on chauffe dans un éther anhydre, un nitrile de formule :: R5-CH2UN dans laquelle R5 a la même signification que précédemment, avec un dérivé organo-magnésien de formule R5-CH21igX dans laquelle R5 a la même signification que précédemment et X repré sente un atome de chlore, de brome ou d'iode, puis en hydrolysant le complexe ainsi formé pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inor ganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 9. Procédé selon la Revendication 8 caractérisé en ce que éther est 1' éther éthylique. 10. Procédé selon la Revendication 8 caractérisé en ce que l'on hydrolyse le complexe au moyen d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. 11. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant qu'agents an tiparkinsoniens et correcteurs des troubles engendrés par les neuro leptiques, lesdits dérivés correspondants à la formule générale ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R1 et R3 étant pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que, dans l'ammoniac liquide, on fait réagir l'amidure de sodium et un halogénure de formule dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé. 12. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant qu'agents an tiparkinsoniens et correcteurs des troubles engendrés par les neuro leptiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale : ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle,linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et R4 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, R1, R3 et R4 étant pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé métallique de formule dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin et R1 et R3 ont la même signification que donnée précédemment, avec un halogénure de formule R4-Hal dans laquelle R4 a la même signification que donnée précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine que lton peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel dssaddition non toxique de ce dérivé. 13. Procédé selon la Revendication 12 caractérisé en ce que le métal alca lin est le sodium. 14. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant qu'agents an tiparkinsoniens et correcteprs des troubles engendrés par les neuro leptiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radicalkyle, linéaire ou ra mifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et R4 représente hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, R1, R3 et R4 étant pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on hydrogène, dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur de Lindlar, une amine de formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont la même signification que donnée précédemment pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorgani que pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé, 15. Procédé selon la Revendication 14 caractérisé en ce que le solvant est l'heptane. 16. Procédé selon la Revendication 14 caractérisé en ce que l'hydrogéna- tion a lieu de préférence entre 3O0C et 600C. 17. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour le traitement de la ma ladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques comprenant comme principe actif au moins un dérivé de méthylamine de la formule générale dans laquelle R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical al kyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkyn-- yle, linéaires ou ramifiés, contenant de 2 à 7 atomes de carbone à condition que lorsque R2 représente un radical alkényle de la forme CH=CH-R4 ou alkynyle de la forme CC-R4 dans lesquels R4 représente hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, R1, R2 et R3 étant pris de façon que le composé de formule I contienne au plus 13 atomes de carbone ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 18. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour le traitement de la ma ladie de Parkinfh et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques comprenant comme principe actif la di n-propyl-l,i n-butylamine ou un de ses sels d'addition non toxiques, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appro prié. 19. Composition pharmaceutique ou vétérinaire selon la Revendication 18 caractérisée en ce que le sel d'addition non toxique est le chlorhy drate ou le fumarate acide. 20. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou vétérinai re selon la Revendication 17 caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé de méthylamine selon la Revendication 1, avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 21. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire selon les Revendications 18 et 19 caractérisé en ce que l'on associe un dérivé de méthylamine selon les Revendications 2 ou 3 avec un véhi cule pharmaceutique ou un excipient approprié. 22. Héthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les trou bles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caractérisée en ce que l'on administre au sujet atteint au moins un dérivé de métal amine de la formule générale ou un de ses sels d'addition non toxiques, dans laquelle R1 et R3 re présentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 repré sente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, contenant de 2 à 7 atomes de carbone à condition que lorsque R2 repré sente un radical alkényle de la forme CH=CH-R4 ou alkynyle de la forme CC-R4 dans lesquels R4 représente hydrogène ou un radical alkyle li néaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R1 et R3 représentent chacun hydrogène ou un radical alkyle, R1, R2 et R3 étant pris de fa çon que le composé de formule I contienne au plus 13 atomes de carbone. 23. Méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caractéri sée en ce que l'on administre au sujet atteint la di-n-propyl-1,1 n butylamine ou un de ses sels d'addition non toxiques. 24. Méthode selon la Revendication 23 caractérisée en ce que le sel d'ad dition non toxique est le chlorhydrate ou le fumarate acide. 25. Nouveaux dérivés de méthylamine correspondant à la formule générale ainsi que leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R'1 représente n-propyle et R'2 représente éthyle ou n-propyle, R'1, R'2 et R'3 étant tels que a) lorsque R'2 représente n-propyle, R'3 représente éthyle, isopropylh isobutyle ou tertiobutyle b) lorsque R'2 représente éthyle, R'3 représente n-butyle ouisobutyle. 26. Fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. 27. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de méthylamine correspon dant à la formule générale ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R'1 représente n-propyle et R'2 représente éthyle ou n-propyle, R'1, R'2 et R'3 étant tels que: a) lorsque R'2 représente n-propyle, R') représente éthyle, isopropyle, isobutyle ou tertiobutyle b) lorsque R'2 représente éthyle, R'3 représente n-butyle ou isobutyle. caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort, dans un milieu approprié, un isocyanate ou une N-formyl amine de formule dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment et A-représente le groupement N=C=O ou pour former le sel d'addition correspondant du composé désiré lequel peut être mis en ré action avec une base pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine sous forme de sa base libre que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent. 28. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que le traitement s'effectue à une température entre 150C et 100C et de préférence en tre 500C et 90 C. 29. Procédé selon la-Revendication 27 caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 30. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium. 31. Procédé de préparation du fumarate acide de di-n-propyl-1 ,1 n-butyl amine caractérisé en ce que l'on fait réagir un équivalent molaire de di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec un équivalent molaire d'acide fuma rique. 32. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé de méthylamine selon la Revendication 25, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 33. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n butylamine, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un exci pient approprié.