Brevet FR2272994A1 — publié le 19751226

L'invention concerne un procédé de préparation du /(p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionate/-l nicotinate-2 d'éthylèneglycol de formume (I). En utilisant ce schéma de réaction, on parvient å obtenir de façon très avantageuse le composé (I) avec un haut rendement final. La première phase consiste à faire réagir un sel de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique de formule (II), dans laquelle Me peut représenter Lie Na ou K, avec la chlorhydrine d'éthylèneglycol qui sert à la fois de réactif et de solvant. Cette réaction donne comme résultat le (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthylène glycol de formule (ici), avec un rendement de 91Z, La seconde phase consiste à faire réagir l'ester (III) avec le chlorure de l'acide nicotinique au sein d'un solvant inerte, tel que le chloroforme et en présence d'une base, telle que la triéthylamine.La purification du produit final (I) se fait avantageusement par lavages successifs avec de l'eau et des solutions diluées d'acide chlorhydrique, ce qui permet d'obtenir ainsi un produit analytiquement pur, avec un rendement final de 75,1%. Bien entendu, le -solvant et la base employés ont été indiqués à titre purement illustratif. Le produit final (I) qui est obtenu par le procédé de l'invention est efficace comme agent hypolipémiant. EXEMPLE Obtention du /Tp-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate7-l nicotinate-2 d'éthylèneglycol. A. Préparation du (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthylèneglycol. Une solution de 64,2 g d'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique dans 300 ml d'hydroxyde de soude 1N est évaporée sous vide à sec. Le sel sodique ainsi obtenu est mis en suspension dans 300 ml de chlorhydrine d'éthylèneglycol et on fait bouillir au reflux durant 3 h, et ensuite on élimine sous vide ltexcds de chlorhydrine, ce qui permet de récupérer presque totalement ce réactif. On ajoute à l'huile résultante 200 ml d'eau et on extrait plusieurs fois successivement avec du chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, on obtient par rectification du résidu 70 g (91%) de (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthylèneglycol qui bout à 123-1250C sous 0,3 mm Hg. B. Préparation de l'ester mixte. A 25,85 g de l'ester (p-chlorophenoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyleneglycol, on ajoute lentement une solution de 15 g de chlorure de l'acide nicotinique dans 60 ml de chloroforme. On chauffe le mélange pendant 30 mn à 50 C et ensuite on ajoute 16 ml de triéthylamine et on élève la température à 600C, en la maintenant durant 2 h. Le mélange est refroidi et lavé successivement avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium 1N, de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué. Après évaporation totale du solvant sous vide, on obtient 29,9 g (82,5%) de l'ester mixte /(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate7-l nicotinate-2 d'éthylèneglycol, caractérisé par chromatographie en couche fine, IR, RMN et analyse élémentaire. Le produit distille à 214 C à 0,3 tnm Hg avec décomposition. Analyse élémentaire pour C18H18ClNO5 : Calculé : C =59,43 ; H = 4,99 ; N = 3,85% Trouvé : C = 59,18 ; H = 5,08 ; N = 3,572 REVENDICÀTIONS 1. Procédé de préparation du /(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate)-l nicotinate-2 d'éthylèneglycol, de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique de formule (II) dans laquelle Me représente Li, Na ou K, avec la chlorhydrine de ltéthylèneglycol, ce qui permet d'obtenir le (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthylèneglycol de formule (III) qui réagit à son tour avec le chlorure d'acide nicotinique au sein d'un solvant inerte et en présence d'une base, en formant le produit final (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique est le sel de sodium. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le solvant de réaction est la chlorhydrine d'éthylèneglycol qui, à son tour, sert de réactif. 4. Procédé selon les revendica-tions 1, 2 et 3, caractérisé en ce que le solvant employé dans la réaction de l'ester (III) et du chlorure de l'acide nicotinique est le chloroforme. 5. Procédé selon les revendications 1, 2, 3 et 4, caractérisé en ce que, dans la réaction de l'ester (III) et du chlorure de l'acide nicotinique, la base employée est la triéthylamine. 6. Procédé selon les revendications 1, 2, 3 et 4, caractérisé en ce que la purification du composé (I) est réalisée par des lavages successifs avec de l'eau, de L'hydroxyde de sodium 1N, de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué.