Brevet FR2266502A1 — publié le 19751031

La présente invention a pour objets de nouveaux dérivés de la cystéine, leur procédé de fabrication et leur application en thérapeutique. On sait que la cystéine et certains de ses dérivés, notamment l'acétylcystéine et la S - carboxyméth ylcystéine, présentent des propriétés interessantes susceptibles de recevoir une application en thérapeutique dans les affections des voies respiratoires. Ainsi, l'acétylcystéine est utilisée comme agent mucolytique et la S - carboxyméthylcystéine, comme mucolytique et mucorégulateur. La demanderesse s'est fixé pour but de réaliser de nouveaux dérivés de la cystéine qui exercent une activité dans le meme domaine thérapeutique et qui manifestent des propriétés originales à l'égard des dérivés déià connus. A cet effet, elle a préparé des composes de formule dans laquelle R représente - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 8 atomes de carbone. Les composés de formule (1) sont préparés par réaction entre la cystéine ou un ester convenable de la cystéine de formule. dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I),avec le chlorure d'ot-thénoyle de formule Les composés de formule (Il), utilisés comme matière de départ dans la réaction ci-dessus, sont tous des composés connus. II en va de même du chlorure d's-thénoyle de formule (vil). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer I 'invention. Exemple 1 N - ( -thénoyl ) L - cystéine Dans un tri col de 500 ml muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 6-,05 g (0,05 mole) de L - cystéine, 150 ml de benzène et 43 g de carbonate de sodium dissous dans 200 ml d'eau. On fait refroidir le contenu du tricol dans un bain de glace, puis sous agitation, on ajoute, goutte à goutte, 5,5 ml (0,055 mole) de chlorure d' i -thénoyle. On agite pendant 1 à 2 heures dans le bain de glace, puis sépare la phase benzénique. On recueille la phase alcaline aqueuse, I'abaisse à p H 4 - 5 ce qui provoque la précipitation de la N - ( t -thénoyl ) L - cystéine formée, extrait ce composé à l'éther, sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et évapore l'éther au bain-marie. On sèche ensuite ce composé obtenu, sous vide à 400C, puis le recristallise dans le benzène. Après cette recristallisation, il fond entre 120 et 121 OC au banc Kofler (rendement: 85 %). Exemple 2 Ester méthylique de la N - (oc -thénoyl) L - cystéine. Dans un tricol de 500 ml muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 8,6 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'ester méthylique de L - cystéine, 150 ml de benzène et 43 g de carbonate de sodium dissous dans 200 ml d'eau. On refroidit le tricol et son contenu en l'immergeant dans un bain de glace, puis, sous agitation, on ajoute, goutte à goutte 5,5 ml (0,055 mole) de chlorure d' C -thénoyle. On enlève ensuite le bain de glace, puis agite le contenu du tricol pendant 2h30 à la température ambiante. On sépare alors la couche benzénique, la lave par du carbonate de sodium à 10 %, puis par de l'eau, et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore ensuite le benzène au bain-marie sous vide, obtient ainsi une huile que l'on triture par de l'éther de pétrole avant de la sécher sous vide à 50 C. On obtient ainsi 9,7 g (rendement 80 %) d'ester méthylique de la N - ( &alpha; -thénoyl) L - cystéine qui se présente sous la forme de cristaux incolores fondant à 82 - 84 C (banc Kofler), et à 85 - 860C après recristallisation dans le benzène. Le tableau I suivant expose les caractéristiques des composés préparés aux exemples 1 et 2 ci-dessus, ainsi que celles d'autres composés entrant dans le cadre de l'invention. Tableau I Masse Rende Point de compo R Formule molécu- ment Forme fusion e sé n brute laire % physique OC i (@@@@ @@@@) 1 -K C8H9N03S2 3 230 i 85 solide recristal- 120 - 1 lisé dans le benzène i i Il -CH3 C9H11NO3S2 245 80 soliderecristal- 87 - 8 t lisé dans le benzène III -CH2-CH3 C10H13NO3S2 259 70 solide recristal- 71-2 lisé dans l'éther V -(CH2)3-CH3 C 12H17NO3S2 287 78 huile VI -(CH2)4-CH3 C13H19NO3S2 03S2 301 95 huile VII -(CH2)5-CH3 C04H21N03S2 315 95 huile Les micro-analyses, ainsi que les spectres d'absorption dans l'infra rouge et de résonance magnétique nucléaire, confirment les formules et structures indiquées pour les différents composés ci-dessus. Afin d'évaluer l'intéret thérapeutique de ces composés, on a déterminé leurs propriétés mucolytiques - par comparaison à celles des composés antérieurement connus précités - et leur toxicité. 1 - Activité mucolytique Cette activité a été mesuré in vitro selon la technique de Scheffner décrite dans la rewe "Annals of the N.Y. Acad. Sci. 1963, 106,2'i. Acette fin, on utilise l'appareil à cylindres coaxiaux "Rotovisko" des frères Haacke. Le support visqueux est constitué par de la mucine gastrique de porc en solution à 8 % dans de l'eau distillée, dont on amène le pH à 8 par addition d'une solution de potasse, et à laquelle on ajoute le produit étudié. Pour un gradient de vitesse donné, on note l'abaissement de la viscosité apparente de la-solution de mucine sous l'effet des produits, après incubation à 370C, pendant une heure. Les résultats obtenus, en soumettant les composés selon l'invention et des composés antérieurement connus à cet essai,sont indiqués dans le tableau Il. A chaque fois, le composé testé était présent dans la solution de mucine à la concentration de 0,5 mole/l. Tableau II Pourcentage d'abaissement Composés testés de la viscosité Essais L - cystéine 37 comparatifs N-acétyl L-cystéine 38 S-corboxy méthyl L-cystéine 6 l 30 Composés selon Il 54 l'invention ici 58 IV 40 V 38 VI 41 Vll 40 Comme il ressort du tableau ci-dessus, les composés selon l'invention exercent une activité mucolytique nettement plus intense que celle de la S-carboxy méthyl - L-cystéine, et en général plus marquée que celle de la L - cystéine et de la N - acétyl L - cystéine. Vis-à-vis de ces deux derniers composés, les composés selon l'invention présentent outre l'intérêt d'exercer une activité mucolytique égale ou supérieure, celui d'être stables et dépourvus d'effets secondaires genants. On sait, en effet, que la L -cystéine est un produit très instable qui s'oxyde facilement à l'air, lorsqu'elle est en sol ution aqueuse neutre ou légèrement alcalines pour donner de la cystine,et que l'administration de l'acétylcystéine occasionne notamment des nausées, des stomatites et des bronchospasmes. 2 - Toxicité On a, par ailleurs, déterminé la toxicité aiguë, par voie orale, des composés selon l'invention chez la souris et le rat et l'on a constaté qu'ils sont très peu toxiques. A cette fin, on a dissous les composés dans de l'huile d'olive - car, hormis le composé nO 1, ils sont insolubles dans l'eau - et les a administrêsaux animaux, à l'aide d'une sonde gastrique. On a opéré sur des lots de souris maies d'un poids moyen de 20 g et de rats mâles pesant entre 150 et 180 g. Les animaux étaient à jeun de 18 heures et maintenus dans des locaux dont la température constante était de 200C pour les souris, 21 0C pour les rats. A titre d'exemple, le tableau suivant rapporte les résultats obtenus avec les composés Il et 111, résultats qui sont identiques pour les deux composés. Tableau Dose administrée I Pourcentage de (mg/kg) anima mortalité 1 000 souris 0 1500 souris 0 1 750 rat 0 2 000 souris 0 2 250 .rat O 2 500 souris 20 2 750 rat 0 3250 rat 0 3750 rat o Il apparat donc que la dose maximale tolérée est de 2 000 mg/kg chez la souris et qu'elle est supérieure à 3 750 mg/kg chez le rat. II ressort des résultats exposés ci-dessus que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique, notamment comme mucolytiqueset fluidifiants des secrétions nasales ou bronchiques. Ils peuvent donc être utilisés dans toutes les affections des voies respiratoires telles que sinusites, rhinites ou bronchites. A cette fin, ils pourront être administrés par voie orale (comprimés, sirop ou gélules) aux dosesjournali ères de 1 à 3 g, ou sous forme d'aérosol en solution de 1 à 3 %. REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule dans laquelle R représente - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 8 atomes de carbone. 2- N - ( 3- Ester méthylique de la N - ( 4- Ester éthylique de la N - -thénoyl)L-cysteine. 5- Ester n - propylique de la N - (4-thénoyl)L-cysteine. 6- Ester n-butylique de la N - (tt-thénoyl)L-cysteine. 7- Ester n - pentylique de la N - (X-thénoyl)L-cysteine. 8- Ester n - hexylique de la N - ( 9- Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la cysteine ou un ester convenable de la cysteine de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) avec le chlorure d' 10- A titre de médicaments, utilisables en particulier comme mucolytiques et fluidifiants des sécrétions nasales ou bronchiques les composés selon la revendication 1. 11- A titre médicaments, utilisables en particulier comme mucolytiques et fluidifiants des sécrétions nasales ou bronchiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 2 à 8