Brevet FR2281120A1 — publié le 19760305

La présente invention à la réalisation de laquelle a participé Monsieur René HEYMES concerne de nouveaux dérivés de l'acide céphèmecarboxylique ainsi qu'un procédé de préparation de ces produits. L'invention a pour objet les produits de formule générale se présentant sous forme racémique ou optiquement active, sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci, formule dans laquelle R représente un radical thiényle ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyles, Y représente un groupement amino ou Y', Y' représentant le radical NHCOOR1, R1 étant un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y' représentant un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou R'1, R'1 représentant le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogènolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, Rw représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou avec les bases, minéraux ou organiques, desdits produits de formule I, lorsque ces produits portent des fonctions salifiables, étant entendu que, quand Y représente un groupement amino, R' représente un atome d'hydrogène et que quand Y représente NHC00R1, R' représente R'1. Comme radical alcoyle que peuvent représenter R1, R'1 ou R", on peut citer par exemple le radical méthyle, le radical éthyle, le radical propyle, le radical isopropyle, le radical butyle ou le radical terbutyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R représente un radical phényle R' représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement amino et R" a la signification donnée ci-dessus ainsi que leurs sels et ceux dans laquelle R représente un radical thiényle, R' et Y représentent un atome d'hydrogène et R" a la signification donnée ci-dessus ainsi que leurs sels et notamment - l'acide 6RS,7RS 7-(D(-) i-amino phénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels, et - l'acide 6RS,7RS 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels. L'invention a de plus pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement compatibles. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances à titre de principe actif. Les produits de formule générale I et notamment ceux pour lesquels R' représente un atome d'hydrogène, Y. représente un groupement amino ou un atome d'hydrogène et R et R" ont la singification donnée ci-dessus, ainsi que leurs sels, produits parmi lesquels on citera plus particulièrement - l'acide 6RS,7RS 7-(D(-) o(-amino phénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels, et - l'acide 6RS,7RS 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels, possèdent une bonne activité antibiotique d'une part sur les bactéries Gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part sur certaines bactéries Gram (-) notamment sur les bactéries coliformes. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels thérapeutiquement compatibles à être utilisés comme médicaments dans le traitement des staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, staphyloccies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques et suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires et colibacilloses. Ces produits peuvent être utilisés par voie parentérale, buccale ou rectale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être présentés sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de poudres stériles. pour préparations injectables extemporanées, de comprimés, de comprimés enrobés, de gélules, de capsules, de sirops, dd suppositoires, de crème, de pommades et de préparations en aérosols. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés classiques de la pharmacotechnie. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être par exemple comprise entre 1 g et 4 g par jour par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à exemple 1. L'invention concerne également le procédé de préparation des produits de formule générale I ci-dessus et de leurs sels. Selon l'invention, ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du 4-hydroxy butanal de formule d ans laquelle Z représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle avec le formaldéhyde en présence d'un sel d'amine de formule HR,R. e (III) x dans laquelle R2 et R3 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée que l'on transforme par chauffage en dérivé correspondant du méthylène-2 butanal de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée que l'on traite par un cyanure de métal alcalin pour obtenir la cyanhydrine de formule générale d ans laquelle Z a la signification précitée, que l'on transforme, par l'intermédiaire d'un sel d'iminoéther à l'aide d'éthanol et d'un acide fort, en l'ester correspondant de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée, puis que l'on traite ce produit par un agent oxydant pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée, que l'on fait réagir avec un chlorure ou un anhydride d'un acide de formule générale R"-COOH, dans laquelle R" représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cette réaction étant effectuée en présence d'un acide fort, pour obtenir le produit de formule géné dans laquelle R" a la signification précitée, que l'on saponifie, si désiré, à l'aide d'hydroxyde de sodium ou de potassium pour obtenir l'acide correspondant que l'on transforme ensuite en ester de formu dans laquelle R" a la signification précitée et R'1 représente le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogènolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, produit de formule VIII ou IX que l'on traite, en présence d'une amine tertiaire faiblement basique, par un thioaminal de formule générale:: dans laquelle Y1 représente un groupe imido cyclique, un groupe benzoylamino ou thiobenzoylamino, R3 représente un reste alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, X1 étant un anion halogène, sulfurique ou sulfonique, ce thioaminal se présentant sous forme d'un mélange de deux isomères thréo et êrythro ou sous forme de 1 un de ceux-ci, pour obtenir un dérivé du 1,3-thiazane de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, formule dans laquelle Y1, R3, R'1 et R" ont la signification précitée, que l'on fait réagir avec un agent de déshydratation pour obtenir un dérivé de la 1,3thiazine de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, scinde le groupe Y1 par un échange de fonction à l'aide d'hydrazine ou par hydrolyse acide, obtient l'd-carbalcoxy aminoéthyl 1,3-thiazine correspondante de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, dont on saponifie sélectivement le groupe COOR3 par l'action d'un agent basique, obtient l'oÇ-carboxy aminométhyl 1,3-thiazine correspondante de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, que l'on traite par le chlorure de trityle, obtient l'$-carboxy tritylaminométhyl 1,3thiazine correspondante de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo ou érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, que l'on soumet à un agent de cyclisation pour obtenir un dérivé tritylaminé du groupe des céphalosporines de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci, puis que l'on traite le produit de formule générale XVI par un agent acide dans des conditions douces pour obtenir un dérivé aminé du cépham de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci, que l'on fait réagir avec un acide de formule générale dans laquelle R représente un radical thiényle ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyles et Y' représente un atome d'hydrogène ou le radical NHCOOR1, R1 étant un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle Y représente Y' et R' représente R'1, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogènolyse pour obtenir un produit de formule générale correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et Y représente un groupement amino ou un atome d'hydrogène et que, si désiré, on salifie les produits de formule générale I". Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, le cyanure de métal alcalin que l'on fait réagir sur le produit de formule générale IV' est le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium. Le sel d'iminoéther que lwon utilise pour passer du produit de formule générale V au produit de formule générale VI est de préférence le chlorhydrate mais on peut également utilisé le bromhydrate ou le sulfate. L'agent oxydant que l'on fait réagir sur le produit de formule générale VI est de préférence le bioxyde de manganèse mais on peut également utiliser d'autres agents oxydants tels que par exemple le permanganate de potassium, l'anhydride chromique en solution acétonique, le complexe anhydride chromique-pyridine ou le silicate d'argent. L'acide fort en présence duquel on fait réagir le chlorure ou l'anhydride de l'acide R"-COOH sur le produit de formule générale VII est de préférence l'acide perchlorique mais on peut également utiliser l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique gazeux. L'acide obtenu par saponification de l'ester de formule générale VIII est transformé en ester de formule générale IX, soit par estérification à l'aide d'un alcool de formule générale R' OH, soit par action d'un halogénure de formule générale R'lHal, dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un sel alcalin de l'acide, soit par action du sel alcalin de l'acide sur le carbure éthylènique correspondant au reste R'1 de l'ester désiré. L'amine tertiaire faiblement basique en présence de laquelle s'effectue la condensation du thioaminal de formule générale X avec l'ester de formule générale IX est de préférence la triéthylamine. On peut également effectuer cette condensation en présence d'autres amines tertiaires et également en présence d'amines aromatiques telles que par exemple, la pyridine, une picoline, une collidine ou une quinoléine. L'agent de déshydratation que l'on fait réagir sur le produit de formule générale XI est de préférence l'acide chlorhydrique mais on peut également utiliser d'autres acides comme par exemple l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluoracétique. Lors de la transformation du produit de formule générale XII en produit de formule générale XIII, lorsque Y1 représente un groupe imido cyclique, on effectue la réaction de préférence par échange de fonction avec l'hydrazine alors que dans le cas où Y1 représente un groupe benzoylamino ou un groupe thiobenzoylamino, ou procède de préférence à une hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium. L'agent basique que l'on utilise pour effectuer la saponification sélective du groupement COOR3 du produit de formule générale XIII est de préférence l'hydroxyde de sodium mais on peut également utiliser l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ; de plus la saponification par ces différents agents est effectuée de préférence à froid. On utilise de préférence comme agent de cyclisation du produit de formule générale XV un dicycloalcoylcarbodiimide ou un dialcoylcarbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le diisopropylcarbodiimide et la réaction s'effectue dans un solvant polaire tel que le nitrométhane, un amide disubstitué, un sulfoxyde, l'acétonitrile et en présence d'une amine tertiaire comme la pyridine, une collidine ou une dialcoylaniline, ce milieu pouvant com porter un solvant additionnel comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. L'agent acide, que l'on fait réagir dans des conditions douces sur le produit de formule générale XVI pour obtenir le produit de formule générale XVII peut être un acide minéral ou organique utilisé à froid, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide acétique ; on peut opérer au sein d'un solvant organique tel que le nitrométhane, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le méthanol. L'acide de formule générale XVIII que l'on fait réagir sur le produit de formule générale XVII est utilisé préférentiellement sous forme de l'un de ses dérivés fonctionnels tels que le chlorure d'acide ou l'anhydride d'acide formé in situ par action du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide mais on peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formes in situ par action notamment d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un dicycloalcoylcarbodiimide sur l'acide de formule générale XVIII ou utiliser d'autres dérivés d'acide tels que l'avide d'acide, l'amide d'acide ou un ester de l'acide.Dans le cas ou la réaction du produit de formule générale XVII s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale XVIII, on opère de préférence en présence d'un agent basique qu'on pourra choisir parmi les carbonates de métaux alcalins, la pyridine ou une trialcoylamine. L'agent d'hydrolyse acide que l'on peut faire réagir sur le produit de formule générale I' est par exemple l'acide trifluoracétique ou l'acide chlorhydrique ou bromhydrique notamment en mélange avec l'acide acétique, mais on peut utiliser aussi un agent d'hydrogènolyse comme par exemple le système zinc-acide acétique. Les produits de formule I" peuvent être estérifiés pour donner des produits de formule générale I dans laquelle R' repre- sente R' . Cette estérification a lieu par les méthodes usuelles, par exemple par action d'un alcool en présence d'un agent acide. Les produits de formule générale I" peuvent être salifiés à l'aide d'une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la diphénylènediamine ou la dibenzyléthylènediamine ou bien peuvent être salifiés, quand Y représente un groupement amine, par un acide minéral ou organique tel que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, un acide halohydrique, l'acide borique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique ou l'acide p-toluenesulfonique. Les salifications précédentes sont réalisées de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. Les thioaminals de formule générale X utilisés au cours du procédé décrit dans l'invention peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans le brevet français 2 130 800. L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des produits de formule générale I, les dérivés aminés du cépham de formule générale dans laquelle R'1 représente le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogènolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone et R" représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Acide 6RS,7RS 7-(2-thienyl acétamido) 3-actoxyethyle ceph-3 -éme 4- carboxylique Stade A : 4-benzZlSxZ 2-méthlène butyraldéhde A 109 g de 4-benzyloxy butyraldéhyde, on ajoute, sous agitation, 56 cm3 de formaldéhyde et 60 g de chlorhydrate de diméthyl amine. On chauffe le mélange à 9O0C pendant 20 minutes. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 120 ct3 doleau, lave avec 150 cm3 d'éther éthylique et décante. On recueille la phase aqueuse et la porte au reflux pendant 40 minutes.Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 150 cm3 d'éther, sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, agite et décan- te. On réextrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, filtre sous pression réduite et concentre à sec le filtrat. On obtient 65,4 g de 4-benzyloxy 2-méthylène butyraldéhyde. Stade B : (1R,S) 4-benzyloxy 1-cyano 2-methylène butanol A une suspens ion de 65 g de cyanure de potassium à 98 % dans 130 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, sous agitation et en 5 minutes, un mélange de 95,2 g de 4-benzyloxy 2-methylene butyraldéhyde, 55 cm3 d'acide acétique et 95 cm3 de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante, ajoute de l'éther isopropylique et filtre sous pression réduite. On lave le filtrat à l'eau, le sèche sur sulfate de magnésium, filtre sous pression réduite et concentre à sec. On obtient 106,2 g de (lR,S) 4-benzyloxy l-cyano 2-méthylène butanol. stade C : (2R,S)~5-benzyloxy~2-hydroEy~3-methylene~pentanoate d'éthyle : On agite pendant 1 heure à température ambiante, un mélange de 106,2 g de (1R,S) 4-benzyloxy l-cyano 2-méthylène butanol et 107 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique saturée dans l'étha- nol. Puis on ajoute progressivement 1 litre d'éther isopropylique, filtre sous pression réduite et obtient un résidu que l'on dissout dans 500 ml d'eau distillée. On porte le mélange réactionnel à 400C pendant 30 minutes. On refroidit à la température ambiante, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur sulfate de magné- sium, filtre sous pression réduite et concentre à sec. On obtient 89 g de (2R,S) 5-benzyloxy 2-hydroxy 3-méthylène pentanoate d'éthyle le. stade D : 5-benzyloxy 3-méthylène 2-oxo pentanoate d'éthyle : On agite pendant 30 minutes, une suspension de 72,6 g de (2R,S) 5-benzyloxy 2-hydroxy 3-méthylène pentanoate d'éthyle et 220 g de bioxyde de manganèse dans 1500 cm3 de chlorure de méthy lène. Puis on ajoute 140 g de bioxyde de manganèse en 2 fois, à 15 minutes d'intervalle tout en agitant. On sépare le précipité formé par filtration, rince ce précipité au chlorure de méthylène, concentre à sec le solvant et obtient 58,5 g de 5-benzyloxy 3-méthylène 2-oxo pentanoate d'éthyle. Stade E : 5-acétoxy 3-méthïlène 2-oxo pentanoate : d' éthïle On met sous agitation pendant 15 minutes, un mélange de 58,5 g de 5-benzyloxy 3-méthylène 2-oxo pentanoate d'éthyle, 230 cm3 d'anhydride acétique et 1,2 cm3 d'acide perchlorique. On refroidit à +10 C et ajoute 200 cm3 d'éthanol. On concentre sous pression réduite, reprend par de l'éther, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau. On sèche la solution obtenue sur sulfate de magnésium, filtre sous pression réduite et concentre à sec. On obtient 66,3 g de 5-acétoxy 3-méthy lène 2-oxo pentanoate d'éthyle. Stade F : 5-acétoxM 3-méthZlène 2-oxo pentanoate de terbutyle On introduit en 15 minutes, sous agitation, 54,2 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N dans un mélange de 66,3 g de 5-acétoxy 3-méthy lène 2-oxo pentanoate d'éthyle, 300 cm3 de dioxane et 30 cm3 d'eau. On laisse 10 minutes à OOC, puis on élimine le dioxane par concentration sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'eau et l'éther, décante, et concentre la phase aqueuse. Le résidu obtenu est introduit, sous agitation dans 445 cm3 d'isobutène liquide et on ajoute, goutte à goutte, à cette suspension, à -500C, 6 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. Après refroidissement du mélange réactionnel à -200C, on ajoute 400 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 160 cm3 d'éther. On laisse revenir à température ambiante, décante, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. On obtient 26,8 g de 5-acétoxy 3-méthylene 2-oxo pentanoate de terbutyle. Stade G : 2-(&alpha;-méthoxycarbonyl &alpha;-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycar- bonyl 5-acet~xyéthZl~2,3-d~hydro~1,3-t~iaz~ne-is~mere thréo On ajoute, sous agitation et en refroidissant, 27,7 g de chlorhydrate de thioaminal du phtalimidomalonaldéhydate de méthyle (isomère thréo) à une suspension de 35,5 g de 5-acétoxy 3-méthylène 2-oxo pentanoate de terbutyle dans 90 cm3 d'éthanol. Puis on ajoute, goutte à goutte, 13,7 cm3 de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 9 cm3 d'eau puis, goutte à goutte, 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et laisse en contact pendant 1 heure à température ambiante. On sépare le précipité formé par filtration, le lave à l'alcool éthylique, puis à l'éther-de pétrole.On obtient 17,2 g de 2-(&alpha;-méthoxy carbonyl &alpha;-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-acétoxyéthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, isomère thréo F = 1200C. stade H : Chlorhydrate de 2-(&alpha;-méthoxycarbonyl oÇ-aminométh) 4- terbutoxycarbonyl 5-acétoxyéthyl~2,3-dihydro 1,3-thiazine-isomère thréo On ajoute, sous agitation et à une température comprise entre 5 et 100C, 16,3 cm3 d'une solution 2M d'hydrate d'hydrazine dans le diméthyl formamide, à 14,9 g du composé obtenu au stade précédent. On laisse sous agitation pendant 45 minutes, laisse revenir à la température ambiante et ajoute 160 cm3 d'éther et 6 cm3 d'acide acétique. On agite encore pendant 2 heures à température ambiante. On élimine le précipité formé par filtration et lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et filtre.On ajoute au filtrat 3,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 10 N dans l'éthanol, agite à température ambiante pendant 20 minutes et filtre sous pression réduite. On obtient 11,3 g de chlorhydrate de 2-(&alpha;-méthoxycarbonyl A-amino méthyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-acétoxyéthyl 2,3-lihydro 1,3-thiazine, isomère thréo. stade I : 2-(&alpha;-carboxy &alpha;-aminométhyl) 4-terbutoxycarboynyl 5-acéto- xyéthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine-isomère thréo On met en suspension 10,27 g du produit obtenu au stade précédent dans 10 cm3 d'eau et 31 cm3 d'acétone. Après refroidissement à 100C, on introduit goutte à goutte 25 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N et laisse sous agitation pendant 10 minutes. On ajoute 2 cm3 d'acide acétique, laisse sous agitation pendant 1 heure à température ambiante, filtre sous pression réduite, lave à l'eau puis à l'éther et sèche. On obtient 4,35 g de 2-(&alpha;-carboxy &alpha;-amino- méthyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-acétoxyéthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, isomère thréo F = 1900C avec décomposition. Stade J : Sel de diéthylamine de la 2-(&alpha;-carboxy &alpha;-tritylaminomé- thyl) 4-terbutoxy carbonyl 5-acétoxyéthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine isomère thréo : A une suspension de 3,6 g du composé obtenu au stade précédent dans 36 cm3 de chloroforme, on ajoute, après refroidissement à -200C, 3,1 cm3 de triéthylamine. Puis en 20 minutes, on introduit goutte à goutte une solution de 3,1 g de chlorure de trityle dans 15 cm3 de chloroforme. On laisse en contact pendant 45 minutes à -200C, chasse le chloroforme par distillation et reprend le résidu dans 42 cm3 d'éther isopropylique et 16 cm3 d'acide chlorhy drique N. On décante, sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On ajoute au filtrat 1,1 cm3 de diéthylamine, filtre le précipité formé sous pression réduite et obtient 5,7 g de sel de diéthylamine de la 2-(i-carboxy i-tritylaminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-acétoxyéthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, isomère thréo F = 1600C avec décomposition. Stade K : Chlorhydrate~de (6RS,7RS) 7-amino 3-acétoxyéthyl ceph 3-ème --oxylate - de terbutyle On met en suspension 8,9 g du composé obtenu au stade précédent dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et un mélange de 60 cm3 d'eau et 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre. On reprend le résidu dans 18 cm3 de chloroforme et 450 cm3 de nitrométhane. Après refroidissement à +500C, on ajoute une solution de 3,7 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chloroforme, agite pendant 30 minutes et introduit 6 cm3 de pyridine. On laisse sous agitation 16 heures à température ambiante. On filtre sous pression réduite, concentre le filtrat à sec, reprend le résidu par un mélange chloroforme-éther. On élimine le précipité forme par filtration et concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dnas 17,4 cm3 de chloroforme et 2,9 cm3 d'acide chlorhydrique lON dans l'éthanol, et laisse sous agitation pendant 3 minutes à température ambiante. On ajoute alors 87 cm3 d'éther, filtre et obtient 3,36 g de chlorhydrate de (6RS,7RS) 7-amino 3acétoxyéthyl ceph-3-ème carboxylate de terbutyle, F = 2000C avec décomposition. Stade L : Acide (6RS,7RS) 7-(2-thiénZlacétamido) ~3-acétoxyéthyl èh-3-ème Lème4---Ligue On refroidit dans un bain de glace, un mélange de 1,5 g du composé obtenu au stade précédent, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'une solution molaire de chlorure de thiénylacétyle dans le chlorure de méthylène. On laisse en contact pendant 30 minutes, lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau et enfin avec de l'acide chlorhydrique N. On extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec. On reprend le résidu obtenu dans 12 cm3 d'acide trifluoroacétique, laisse en contact pendant 8 minutes à température ambiante, et élimine l'excès d'acide trifluoroacétique par distillation. On reprend le résidu dans le benzène, concentre à sec. On cristallise dans l'éther et obtient 820 mg d'acide (6RS,7RS) 7-(2-thienylacetamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, F = 16O0C. Analyse : (C17H18O6N2S2) C % H % N % S % Calculé : 49,76 4,42 6,83 15,59 Trouvé : 48,8 4,3 6,6 -15,7 Exemple 2 : Acide (6RS,7RS) 7-/D(-) -aminophénylacétamido/ 3acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique A une suspension de 1,520 g du composé obtenu au stade K de l'exemple 1 dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et 15 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, on ajoute une solution de 2,51 g d'acide D(-) o(-terbutoxycarbamido phénylacétique et 1,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 12,5 cm3 de chloroforme. Puis on introduit dans cette suspension 12,5 cm3 de chloroforme et 0,9 cm3 de pyridine. On agite pendant 30 minutes à température ambiante. On élimine le précipité forme par filtration, concentre le filtrat et le reprend par de l'éther. On lave la phase éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, à liteau, puis avec une solution d'acide chlorhydrique N/3, puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On reprend le résidu dans 20 cm3 d'acide trifluoroacétique, laisse en contact pendant 15 minutes sous agitation et chasse l'excès d'acide trifluoroacé- tique par distillation. On reprend le résidu dans 35 cm3 d'eau, ajoute 8,5 cm3 d'une solution molaire dans la méthylisobutylcétone de résine anionique de type amine secondaire mise sous forme acétate, agite 15 minutes et décante la résine.On lave la phase aqueuse avec de l'éther, concentre cette phase aqueuse sous pression réduite et reprend le résidu dans l'éthanol. On essore les cristaux et obtient 0,69 g d'acide (6RS,7RS) 7-/D(-) i-aminophe- nylacétamido/ 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, F = 2000C. Analyse : (C19H21O6N3 S) C % H % N % S % Calculé : 53,8 5,1 9,9 7,5 Trouvé : 53,8 5,07 9,5 7,06 Exemple 3 On a réalisé une préparation pour injection de formule - Acide (6RS,7RS) 7-/D(-) A-aminophénylacEtamido/ 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stérile..................... q.s.p. 5 cm3. Exemple 4 On a réalisé une préparation pour injection de formule - Acide (6RS,7RS) 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3. Exemple 5 On a préparé des gélules répondant à la formule - Acide (6RS,7RS) 7-/D(-) (-aminophénylacétamido/ 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique 250 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à............. 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention On désignera dans cette étude par "Produit A" l'acide 6RS, 7RS 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et par "Produit B" l'acide 6RS,7RS 7-/D(-) o(-aminophénylacétamido/ 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique. A) Activité antibactérienne in vitro Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation pendant vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en mcg/cm3. Le milieu nutritif étant un milieu liquide utilisé à pH = 7, les résultats suivants ont été obtenus ( : Produit A: Produit B ) c - --- --- --- . - ( Souches :24 H : 48 H:24 H : 48 H) ( . : : ) ( : : : ( Staphylococcus Oxford UC 1 061 : 0,4 : 1 : 5 : 40 ) penicillino-sensible : : . c : : : ( : : : : ) ( Staphylococcus aureus UC 1 128 : 5 : 10 : 20 : 100 ) ( penicillino-resistant : : : : ) ( : : : ( : : : ( Staphylococcus aureus 54 146....... : 20 ) ( : : : : ( Streptococcus faecalis 5 432 : 40 :) 40 > 100 : - ) ( : : : ) ( : : : : ) ( Streptococcus hemolyticus Bacto : : : : ( Todd-Hewitt Broth pH : 7,8 : 1 : 1 : 3 : 7 ) ( : : : ) ( : : : : ) ( Bacillus subtilis : 0,6 : 0,6 : 1 : 1 ( : ( Escherichia coli UC 1 020 > 200 : - : > 100 : ( . : : : s ) ( : : ( Escheridhia coli UC 1 261 : 40 : 100 : 40 > 100 ) ( : : ( Escherichia coli Taylor 026B6 : - : - : 60 > 100 ) ( : . . . ) Les produits de l'invention montrent donc une bonne activité vis-à-vis des micro-organismes pathogènes. B) Activité antibactérienne in vivo On a étudié l'action du produit B sur une staphylococcie expérimentale de la souris. On infecte des lots de 10 souris d'un poids moyen de 23 g par voie intrapéritonéale avec une culture de Staphylococcus aureus 54 146 en bouillon nutritif Pasteur dilué à 1/5 avec de l'eau distillée. On traite par administration souscutanée avec le produit B, en trois fois, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'infection. On note la mortalité pendant 7 jours. Les résultats ont été les suivants ( : Mortalité après : Souris ( : : survivantes ) ( : 6 H : 7 H : 9 H :22 H :30 H : après 7 jours ( : : ( Souris traitées: : : : : : ) (avec produit B : - : - : - : - : 1 : 9 ( (3x1 mg) : : : : : : ) ( : : : : : : ) ( Souris non : 1 : 1 : 4 : 4 : - : O ( traitées : : : : : : ) ( : : : : : : ) Cette expérience met en évidence une bonne activité du produit B administré par voie sous-cutanée sur la staphylococcie expérimentale étudiée. REVENDICATIONS 1. Les produits de formule générale s e présentant sous forme racémique ou optiquement active, sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci, formule dans laquelle R représente un radical thiényle ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyles, Y représente un groupement amino ou Y', Y' représentant le radical NHCOOR1, R1 étant un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y' représentant un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou R'1, R'1 représentant le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogènolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, Rn représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou avec les bases, minéraux ou organiques, desdits produits de formule I, lorsque ces produits portent des fonctions salifiables, étant entendu que, quand Y représente un groupement amino, R' représente un atome d'hydrogène et que quand Y représente NHCOOR1, R' représente R'1. 2. Les produits répondant à la formule I de la revendication 1 dans laquelle R représente un radical phényle, R' représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement amino et R" a la signification donnée dans ladite revendication 1 ainsi que leurs sels. 3. Les produits répondant à la formule I de la revendication 1 dans laquelle R représente un radical thiényle, Y et R' représentent un atome d'hydrogène et R" a la signification donnée dans ladite revendication 1 ainsi que leurs sels. 4. L'acide 6RS,7RS 7-/D(-) ck-amino phénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels. 5. L'acide 6RS,7RS 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels. 6. Procédé de préparation des produits de formule générale I tels que définis à la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du 4-hydroxy butanal de formule dans laquelle Z représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle avec le formaldéhyde en présence d'un sel d'amine de formule H2Q+R2R3 , x# (III) dans laquelle R2 et R3 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule générale :: dans laquelle Z a la signification précitée que l'on transforme par chauffage en dérivé correspondant du méthylène-2 butanal de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée que l'on traite par un cyanure de métal alcalin pour obtenir la cyanhydrine de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée, que l'on transforme, par l'intermédiaire d'un sel d'iminoéther à l'aide d'éthanol et d'un acide fort, en l'ester correspondant de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée, puis que l'on traite ce produit par un agent oxydant pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle Z a la signification précitée, que l'on fait réagir avec un chlorure ou un anhydride d'un acide de formule générale R"-COOH, dans laquelle R" représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cette réaction étant effectuée en présence d'un acide fort, pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle RW a la signification précitée, que l'on saponifie, si désiré, à l'aide d'hydroxyde de sodium ou de potassium pour obtenir l'acide correspondant que l'on transforme ensuite en ester de formule générale dans laquelle R" a la signification précitée et R'1 représente le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogènolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, produit de formule VIII ou IX que l'on traite, en présence d'une amine tertiaire faiblement basique, par un thioaminal de formule générale dans laquelle Y1 représente un groupe imido cyclique, un groupe benzoylamino ou thiobenzoylamino, R3 représente un reste alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, X1 étant un anion halogène, sulfurique ou sulfonique, ce thioaminal se présentant sous forme d'un mélange de deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, pour obtenir un dérivé du 1,3-thiazane de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, formule dans laquelle Y1, R31 R'1 et R" ont la signification précitée, que l'on fait réagir avec un agent de déshydratation pour obtenir un dérivé de la 1,3-thiazine de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, scinde le groupe Y1 par un échange de fonction à l'aide d'hydrazine ou par hydrolyse acide, obtient l' qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, dont on saponifie sélectivement le groupe COOR3 par l'action d'un agent basique, obtient l'4-carboxy aminométhyl 1,3-thiazine correspondante de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, que l'on traite par le chlorure de trityle, obtient 1'docarboxy tritylaminométhyl 1,3thiazine correspondante de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo ou érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, que l'on soumet à un agent de cyclisation pour obtenir un dérive tritylaminé du groupe des céphalosporines de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci, puis que l'on traite le produit de formule générale XVI par un agent acide dans des conditions douces pour obtenir un dérivé aminé du cépham de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci, que l'on fait réagir avec un acide de formule générale dans laquelle R représente un radical thiényle ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyles et Y' représente un atome d'hydrogène ou le radical NHCOOR1, R1 étant un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de I à 5 atomes de carbone, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle Y représente Y' et R' représente R'1, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogènolyse pour obtenir un produit de formule générale correspondant à un produit de formule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et Y représente un groupement amino ou un atome d'hydrogène et que, si désiré, on salifie les produits de formule générale I". 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent oxydant que l'on utilise pour transformer le produit de formule générale VI est le bioxyde de manganèse. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'amine tertiaire faiblement basique en présence de laquelle s'effectue la condensation du thioaminal de formule générale X avec l'ester de formule générale IX est la triéthylamine. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de cyclisation du dérivé tritylaminé de formule générale XV le dicyclohexylcarbodiimide. 10. Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits répondant à la formule I de la revendication 1 et par leurs sels thérapeutiquement compatibles. Il. Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule I tels que définis à la revendication 2 et par leurs sels thérapeutiquement compatibles. 12. Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule I tels que définis à la revendication 3 et par leurs sels therapeutique- ment compatibles. 13. Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'il sont constitués par l'acide 6RS,7RS 7-/D(-) i-amino phénylacétamido/ 3-acétoxyéthyl ceph-3-eme 4-carboxylique et ses sels thérapeutiquement compatibles. 14. Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide 6RS,7RS 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et ses sels thérapeutiquement compatibles. 15. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans l'une quelconque des revendications 10 à 14. 16. A titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des produits de formule générale I, les dérivés aminés du cépham de formule générale dans laquelle R'1 représente le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogènolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone et R" représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de I à 4 atomes de carbone.