Brevet FR2279748A1 — publié le 19760220

La présente invention, qui est dûe à Monsieur Jean LE MEN, Madame LE MEN-OLIVIER, tous deux 139, boulevard Pomnery à Reims (France), Monsieur Jean LEVY, Madame LEVY-APPERT-COLLIN, tous deux Il ter, rue Houzeau Muiron à Reims (France), Madame EUGEh-FEUERSTEIN, rue Paul Langevin à Cormontreuil (France), se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation de la déhydro-14,15 vincamine et de l'épi-16 déhydro-14,15 vincamine naturelles à partir de la tabersonine, ainsi qu'à la préparation de dérivés de la déhydro-14,15 vincamine et de l'épi-16 déhydro-14,15 vincamine porteurs d'un groupement méthcxyle sur le noyau aromatique à partir de dérivés de la tabersonine porteurs d'un groupement méthoxyle sur le noyau aromatique. Cette invention constitue une extension des brevets français 71 47731 et 72 32033 du 31 décembre 1971i 72 12181 du 6 avril 1972 et 72 12638 du 12 avril l972 de la demanderesse. La déhydro-14,15 vincamine et ses dérivés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques utilisables en thé- rapeutique, mais ces composés naturels sont peu abondants dans les sources végétales actuellement connues et sont par conséquent d'un prix élevé. La présente invention permet une préparation facile, avec des rendements élevés, de ces composés. L'invention se caractérise en ce que la tabersonine (Ia,R=H) (voir planches de formules annexées), ou un dérivé de la tabersonine méthoxylé sur le noyau aromatique (Ia, R=OK), dans un premier stade, est traité rapidement par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde ou d'un peracide organique pour la transformer en N-oxyde (IIa). Dans un deuxième stade, le N-oxyde (IIa) est traité de manière prolongée par un équivalent supplémentaire de peroxyde ou de peracide organique pour donner l'hydroxyindolénine N-oxyde (IIIa). Dans un troisième stade, l'hydroxyindolénine N-oxyde (III a), traitée par un réactif réducteur des groupements N-oxydestel que la triphénylphosphine - en milieu acide se réarrange en déhydro-14,15 vincamine (IVa) et en épi-16 déhydro-14,15 vincamine (Va), qui sont séparées par cristallisation fractionnée et par chromatographie. Dans les formules (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) et (Va), R représente un atome d'hydrogène, ou un groupement méthoxyle OCH3 en position 9,10,11 ou 12. Selon une variante de l'invention, il est possible d'obtenir directement l'hydroxyindolénine N-oxyde (IIIa) sans isoler le stade N-oxyde (lia) en traitant de manière prolongée une molécule de tabersonine avec deux molécules de peroxyde ou de peracide organique. Les formules (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) et (Va) sont relatives aux dérivés préparés en série (-)-tabersonine. Par des procédés identiques, la (+)-tabersonine (Ib, R=H) et ses dérivés méthoxyiés sur le noyau aromatique (Ib, R=OCH3) conduisent aux dérivés (IIb), (IIIb), (IVb) et (Va), dans lesquels R a même signification que précédemment. Les exemples suivants illustrent de manière non limitative les caractéristiques de l'invention 1. (+)-déhvdro-14,15 vincamine et (+)-épi-16 déhvdro-14,15 vincamine à partir de (-)-tabersonine 1g de (-)-tabersonine base (Ia, R = H) est dissous dans 150 ml de benzène anhydre et additionné de 1,zig d'acide métachloroper benzolque. Après un contact de 24 h à 250C sous agitation, le benzène est évaporé. Le résidu est dissous dans 50ml d'un mélange acide acétique eau 9:1 contenant 1g de triphénylphosphine, qu'on maintient sous agitation pendant 72 h à 250C. On ajoute 100 ml d'eau, on extrait par 200 ml d'éther, et la phase aqueuse, alcalinisée par du carbonate de sodium, est épuisée systématiquement par 300 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à siccité laissent un résidu (0,97g), qui est soumis à une chromatographie préparative sur couche épaisse de silice (éluant, chloroforme-méthanol 95:5). Par cristallisation dans le léthanol, on isole d'une fraction peu polaire un composé identifié par ses constantes physiques et ses spectres à la déhydro14,15 vincamine (IVa, R = H) ( ACAVE, A. BOUQUET et B.C.DAS, Compt. Rend. Acad. Sci. Paris, 1971, 272, 1367) et, d'une fraction plus polaire, un composé identifié par ses constantes physiques et ses spectres à l'épi-16 déhydro-14,15 vincamine (Va, R = H) (A.CAVE, A.BOUQUET et B.C.DAS, Compt. Rend.Acad.Sci. Paris, 1971, 272,1367). 2. DehYdro-14,15 vincine et éni-16 déhydro-14,15 vincine à partir de méthoxv-ll tabersonine. Dans les memes conditions réactionnelles, 1g de méthoxy 11 tabersonine (Ia, R = 11-OCH3) fournit deux composés identifiés respectivement à la méthoxy-ll déhydro-14, 15 vincamine, ou déhydro 14,15 vincine (IVa, R = 11-OCH3) et à l'épi-16 méthoxy-11 déhydro14,15 vincamine ou épi-16 déhydro-14,15 vincine (Va, R = 11-OCH3) (C.KAN-FAN, R. BASSE-LIEVRE A. CAVE, B.C.DAS, et P. POTIER, Compt. Rend. Acad. Sci. Paris, 1971, 272, 1431.) Bien entendu diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'étire décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation de la déhydro-14,15 vincamine, de l'épi-16 déhvdro-^4}t5 vincamine et de leurs dérivés méthoxylés sur le noyau aromatique caractérisé en ce que dans un premier stade : la tabersonine (Ia, R = H) ou un dérivé de la tabersonine méthoxylé sur le noyau aromatique (Ia, R = OCH3) est traité rapidement par une quantité équimolécu iaire d'un peroxyde ou d'un peracide organique pour la transformer en N-oxyde (IIa); dans un deuxième stade le N-oxyde (lia) est traité d'une manière prolongée par un équivalent supplémentaire de peroxyde ou de peracide organique pour donner l'hydroxyindolénine N-oxyde (IIIa);; dans un troisième stade l'hydroxyindolénine N-oxyde (IIIa) est traitée par un réactif réducteur des groupements N-oxydes - tel que la triphénylphosphine - en milieu acide et se réarrange en déhydro-14,15 vincamine (IVa) et en épi-16 déhydro14,15 vincamine (Va) lesquels sont séparés par cristallisation fractionnée et par chromatographie. 2. Variante du procédé suivant la revendication 1 caractérisée en ce que l'hydroxyindolénine N-oxyde (Illa) est obtenue sans isoler le stade N-oxyde (IIa) en traitant de manière prolongée une molécule de tabersonine avec deux molécules de peroxyde ou de peracide organique. 3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que les traitements définis dans ces revendications peuvent être utilisés pour conduire à partir de la (+)-tabersonine (lob, R = H) et de ses dérivés méthoxylés sur le noyau aromatique (Ib, R = OCH3) à des dérivés (IIb), (IIIb), (IVb) et (Vb) dans lesquels R a la même signification.