Brevet FR2272080A1 — publié le 19751219

La présente invention se rapporte à des nouveaux sufamides dérivés de la phénylpyrimidine et caractérisés en ce qu'ils comportent deux restes sulfanilamido. On connaît diverses sulfapyrimidines utiles contre les infestations parasitaires comme, par exemple, la sulfadiazine, dans laquelle le cycle pyrimidinique n'est pas substitué autrement aue par le reste sulfanilamido, la sulfamérazine oui porte un reste méthyle, la sulfamidine et la sulfisainidine qui portent deux restes méthyle, la sulfadiréthoxine et a sulfadoxine qui portent deux restes méthoxy et la sulfabromo-méthazine qui porte un atome de brome et eun restes méthyle. On a décrit aussi, dans le brevet français n 1514738 de JR. GEIGY S.A., des sulfapyrimidines portant un à trois substituants divers. I1 n'a jamais été cité, à la connaissance de la Demanderes- se, de dérivé de la phénylpyrimidine portant deux restes sulfanilamido. Les diamino-2,4- phényl-5 pyrimidines possèdent une activité anti infectieuse utile, dans les cas c'infestation par les for- mes érythrocytiques et exo-étythrocytiques parasitaires. L'une d'elles, la diamino-2,4 étnyl-6 (chloro-4 phényl-5 pyrimidine est connue sous le nom de pyriméthamine et est utilisée dans les cas de malaria et comme potentialiseur des ulfamides dans les cas de coccidiose. Ces composés sont faciles à préparer (J. Amer Chem. Soc., 1951, 22, 3753; Ber., 1954, 87, 435). Les dérivés aminoazobenzène-sulfonylés de ces composés ne sont pas connus. Ce sot ces dérivés qui ont l'objet de l'invention. I1 a été trouvé pour ceux-ci une très forte activité antiparasitaire utile dans les cas d'infestations par les bactéries, les protozoaires et les coccidies. L'invention vise donc les sulfanilamide définis par la dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R' représente un atone d'hydrogène ou un atome halogène; Y représente un atone d'hydrogène ou un reste acétyle. L'invention vise aussi un procédé de fabrication desdits sulfamilamides suivant lequel on fait agir un halogénure d'acétamido-4 benzène-sulfonyle de formule II dans laquelle Z représente un atome de colore ou de srore, sur une diamino-2,4 phényl-5 pyrazine de formule III dans laquelle R et R' sont comme il est dit pour la formule I. Dans un deuxième temps, on peut remplacer le reste acétyle par un atome d'hydrogène par l'action d'un agent d'hydrolyse. La première phase du procédé, qui conduit a des osmoses de formule I dans laquelle Y est un reste acétyle, est préférable- ment conduite en présence d'un agent accepteur d'acide tel qu'une base azotée tertiaire ou un hydroxyde o carbonate alcalin ou alcalinoterreux. On opère, préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, une base azotée tertiaire, un sulfoxyde ou un H,N-dialcoylcarboxamide. Pour l'hydrolyse, deuxième phase de l'opération, on utilise un acde minéral fort, en solution aqueuse ou alcoolique, comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. On peut aussi réaliser l'hyd'olyse par une base alcaline forte, elle eue la soude ou la potasse, en neutralisant ensuite celle-ci par addition d'un acide. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après de l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Bis (K-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrmidine Dans 5 litres de chlorure de méthylène anhydre, on introduit 124,5 grammes (0,5 mole) de diamino-2,4 éthyl-6 (chloro-4 phényl) -5pyrimidine et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine; on ajoute 234 grammes (I mole) de chlorure d'acétamido-4 benzène-sulfonyle et~abandonne, en agitant à la température ambiante, jusqu'au lendemain. On porte alors au reflux qu'on maintient pendant ouate heures puis on élimine le chlorure de méthyle ne dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite.On lave le ré sidu plusieurs fois à l'eau froide pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis seche dans une étuve ventilée. On peut recristalliser dans ltéthanol aqueux. Exemple 2 Bis (sulfanilamido)-2q4 éthyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine A 2 litres d'éthanol absolu, on ajoute 400 millilitres d'acide chlorhydrique concentré et 100 grammés de bis (N-acétyl- sulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (chloro-4 phényl)-5psimidine. On porte au reflux pendant 3 heures, refroidit et neutralise par addition d'ammoniaque. On distille environ 2 litres et laisse refroidir. On sépare le composé formé par filtration; on lave à l'eau froide et sèche dans une étuve ventilée. On peut recristalliser dans l'éthanol aqueux. En opérant successivement comme dans les exemples 1 et 2 et en utilisant une autre diamino-2,4 phénylpyrimidine de formule III, on peut, notamment-, obtenir les composés suivants Bis (N-acetylsulfanilamido)-2,4 phényl-5 pyrimidine Bis-(N-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétysulfanilamido)-2,4 propyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 isopropyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 butyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 butyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (fluoro-4 phenyl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 (fluoro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 (flouro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composes d finis o to la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène; -Y représente un atome a'hwYdpo~ène ouun reste acétyle. 2. Produit indistruel conforme à la revendication 1 constitué par la Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine j. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par la Bis (sulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine. 4. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par les composés suivants Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 phényl-5 pyriziidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 isopropyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 butyl-6 phényl-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (bromo-4 phényl)-5 pyiriidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (fluoro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 butyl-6 (chloro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (fluoro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 (fluoro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (H-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 (fluoro-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (H-acétylsulfanilamido)-2,4 éthyl-6 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (H-acétylsulfanilamido)-2,4 méthyl-6 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine Bis (H-acétylsulfanilamido)-2,4 propyl-6 (bromo-4 phényl)-5 pyrimidine 5. Procédé de fabrication des composés conformes à la revendication 1 consistant à faire agir un halogénure d'acétamino-4 benzène-sulfonyle de formule II dans laquelle Z représente un atore de clore ou de brome, sur une diamino-2,4 phényl-5 pyrazine de formule III dans laquelle R et R' sont comme il lit pour la formule I. Dans un deuxième temps, on peut remplacer le reste acétyle par un atome d'hydrogène par l'action d'un agent d'hydrolyse. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est ajouté un accepteur d'acide dans le milieu réactionnel au cours de la première phase. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérise en ce que l'accepteur d'acide est choisi parmi les bases azoties tertiaires et les hydroxydes et carionates alcaline et alcalinoterraux. 8. Procédé conforme la revendication 7 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 9. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est un acide minéral fort, celui-ci étant ensuite neutralisé. 10. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est une base alcaline forte, celle-ci étant ensuite neutralisée.