Brevet FR2260575A1 — publié le 19750905

La présente invention a pour objet un procedé de préparation de l'acide cyclohexyl thiényl-3 acétique de formule selon ltinvention on part du thiényl-3 acétate de méthyle (II) que l'on transforme en thiényl-3 malonate d'éthyle et de méthyle (III), on convertit ce composé en cyclohexyl thiényl-3 malonate de diéthyle (N) que lton hydrolyse et décarboxyle pour obtenir le composé I. Le schéma réactionnel est-le suivant Le composé de départ (II) est obtenu selon le procédé de Campaigne et Lesuer (Journal of Amerlo an Chemical Soclety, 1948, 70 p. 1555). La réaction de Claisen, rendue possible par la présence d'effets électro-attracteurs conjugués de l'hétérocycle et du groupement ester carboxylique permettant ainsi l'arrachement des protons du groupe méthylénique, est effectuée à. l'aide d1un alcoolate alcalin tel que le méthylate ou ltéthylate sodium ou de potassium. En présence de carbonate de diéthyle on obtient le thiényl-3 malonate d'éthyle et de méthyle (composé III). On effectue une condensation avec du bromure de cyclohexyle en présence du m?me agent alcalin et dans un solvant tel que le méthanol, ltéthanol ou le propanol ou un ester tel que le carbonate de diéthyle ou 11 acétate d'éthyle. Le cyclohexyl thiényl-3 malonate de diéthyle (IV) obtenu peut être ensuite hydrolysé et décarboxylé. La réaction est effectuée avec un agent alcalin usuel (hydroxyde de sodium ou de potassium) en milieux aqueux ou alcoolique. L'exemple suivant, non limitatif, illustre l'invention. EXEMPLE : a) Thiényl-3 malonate dléthyle et de méthyle composé III) On chauffe un mélange de 13,25 g de thiényl-3 acétate de méthyle et de 5,1 g d'éthylate de sodium dans 65 cl3 de carbonate de diéthyle pendant 5 heures, à 850C, dans un ballon tricol muni d'un agitateur et d'un réfrigérant descendant. Un vide de 300 mm est assuré au cours de la réaction, ce qui permet d'entraîner ltéthanol formé. Après refroidissement on verse le résidu de réaction dans un mélange d'eau et de' glace. On acidifie avec de 11 acide chlorhydrique et on extrait au benzène. On sèche sur du sulfate disodique et on rectifie sous vide.On obtient 17,5 g (rdt = 90 ) d'une huile jaune clair. E3 = 137-1420C. b) Cyclohexyl thiényl-3 malonate de diéthyle composé IV). On chauffe au reflux pendant 30 minutes sous agitation un mélange de 8,5 g de thiényl-3 malonate d'éthyle et de méthyle et de 2,5 g d'éthylate de sodium dans 46,5 cm3 de carbonate de diéthyle. On ajoute ensuite goutte à goutte tout en maintenant le chauffage au reflux 6,66 g de bromure de cyclohexyle. On chauffe ensuite au reflux pendant 60 heures. Après refroidissement on verse sur 200 cm3 d'eau glacée et on extrait au toluène. On sèche sur du sulfate disodique et on rectifie sous vide. On obtient ll,g (rdt = 90 %) d'une huile jaune clair, soluble dans l'éthanol. Eg = 197-2080C. c) Acide cyclohexyl thiényl-3 acétique (composé I). On chauffe au reflux, pendant 20 heures, une solution de 40 g de cyclohexyl thiényl-3 malonate de diéthyle et de 27,4 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 27 cm3 d'eau et de 110 cm3 d'éthanol à 95 . Après refroidissement, on évapore à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau. On acidifie et extrait à l'éther. On sèche sur du sulfate disodique et on évapore le solvant. Le résidu est chauffé à 1800C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate disodique à 20 %. On lave au benzène. On acidifie avec HC1, on dilue la phase aqueuse et on extrait au chloroforme. On sèche sur du sulfate disodique et on évapore le solvant. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther (1) et d'hexane (2). On obtient 24,8 g (rdt = 90 %) de cristaux blanes. F = 1280 C. L'acide cyclohexyl thiényl-3 acétique donne par estérification selon des méthodes classiques des composés répondant à la formule dans lesquels R1 et N désignent chacun H, CH3 ou C2H5 n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 et Am désigne le radical d' une mono ou d'une dialkyl amine (le ou les alkyles droits ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone) ou le radical d'une cylamine pouvant comporter un hétéro-atome supplé mentaire. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide cyclohexyl thiényl-3 acétique répondant à la formule procédé caractérisé en ce que l'on part du thiényl-3 acétate de méthyle (II) que l'on transforme en thiényl-3 malonate d'éthyle et de méthyle (III), on convertit ce composé en cyclohexyl thiényl-) malonate de diéthyle (IV) que l'on hydrolyse et décarboxyle pour obtenir le composé I. 2.- Procédé selon la revendication 1 > caractérisé en ce qu'on effectue la première étape à l'aide d'un alcoolate alcalin en présence de carbonate de diéthyle. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'alcoolate alcalin est le méthylate ou ltéthylate de sodium ou de potassium. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la seconde étape en faisant réagir le thiényl-3 malonate d'éthyle et de méthyle avec du bromure de cyclohexyle en présence d'un agent alcalin et dans un solvant. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'agent alcalin est l'éthylate ou le méthylate de sodium ou de potassium. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant est le méthanol, ltéthanol, le propanol, le carbonate de diéthyle ou l'acétate d'éthyle. 7. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse et décarboxyle le cyclohexyl thiényl-3 malonate de diéthyle à laide d'hydroxyde de sodium ou de potassium.