Brevet FR2271212A1 — publié le 19751212

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrica tion d'imidazo Ê2,l-W thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents anthelminthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 et JANSSEN JANSSEN PHARMACEUTICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID Co, on réduit une phénacyl-3 amino-2 tiliazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation-sous l'in fluence d'un chauffage; dans un article du Journal of Médicinal Chemistre (1966,2,545) on décrit un procédé consistant dans l'ac- tion d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidasolinethione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL.INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la firme Japonaise SAI4KYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n0 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUS TRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxy phénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYMiD C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de- tyrène sur l'azi ridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alpha bydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dan le brevet belge 674078. Il a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et beaucoup plus économique; ce procédé utilise comme point de départ une halogéno-2 imidazoline substituée sur laquelle on fait agir le thiiranne, ou sulfure d'éthylène, puis une base pour ob tenir directement une imidazo g ,1- ç thiazolidine ou tétramisole. Les imidazolines mises en oeuvre sont facilement préparées à partir des éthylène-urées substituées (J. Org. Chem. 1962, 27, 3079) par l'action d'un agent halogénant. Le thiiranne est facilement préparé par l'action de la thiou rée ou d'un thiocyanate sur ltoxiranne ou oxyde d'éthylène (J. Chem. Soc., 1946, p. 1050; J. lLemr. Chem. Soc., 1947, 69, 2674). L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir le thiiranne, ou sulfure d'éthylène, sur une imidazoline substituée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène et en terminant par l'action d'une base. L'action-du thiiranne est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel aue, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un nitrile, un dialcoylcarboxamide, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, 1' eau ou l'un de leurs mélanges. La base utilisée eîn d'opération est choisie, par exemple, parmi les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins et les bases organiques azotées. La température ambiante peut parfois convenir mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. L'halogène X peut être choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode mais il est généralement plus aisé-d'opérer avec un coin- posé dans lequel il est un atome d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome à un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formés étant éliminés ou non; une variante intéressante de cette technique consiste à utiliser un composé chloré ou bromé en présence d'un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium. Quelques exemples sont donnés ci-après dan l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 PhaaYl-6 tetrahwiro-2556 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRA- MISOLE Dans un litre d'acétone, on introduit 6 grammes (0,1 mole) de sulfure méthylène et 19,7 grammes (0,1 mole) de chloro-2 phényl-4 dihydro-4,5 imidazole. On soumet le tout à une bonne agitation pendant une heure à la température ambiante puis on porte progressivement à ébullition qu'on maintient pendant six heures; on ajoute 1,5 grammes d'ioduré de sodium et 15 grammes de carbonate de sodium anhydre et soumet le tout à l'ébullition pendant deux heures.On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et épuise le résidu par le chloroforme; on sèche la pha se organique sur sulfate de sodium anhydre et filtré; le chloro forme est éliminé dans un évaporateur rotatif. On reprend le ré sidu par l'isopropanol à 8000 et fait passer un courant de gaz chlorhydrique (3,6 grammes) dans la solution. On laisse refroi dir et sépare, par filtration, le chlorhydrate de tétramisole formé; on lave à l'éther et sèche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'a cide acétique aqueux pour obtenir un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 En remplaçant le chloro-2 phényl-4 di0iydro-4,5 imidazole de l'exemple 1 par une autre imidazoline de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,1-J thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo g ,1-b7 thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo/,l-b7 thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (thiényl-2)-6 tétrabydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (tniazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,1-b7 thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé corsis- tant à faire agir le thiiranne, ou sulfure d'éthylène, sur une -imidazoline substituée de formule Il dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène et en terminant par l'action d'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est une chloro-2 imidazoline, 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est une bromo-2 imidazoline. 4. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que le composé de formule II est le chloro-2 phényl-4 dihydro-4,5 imi- dazole. 5. Procédé conforme à l'une des revendications 2 à 4 caractérisé en ce qu'il est ajouté un iodure alcalin au milieu réactionnel. 6. Procédé conforme à l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la base utilisée en Sn d'opération est choisie parmi les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins et les bases organiques azotées. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que la base est le carbonate de sodium.