Brevet FR2258362A1 — publié le 19750818

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation dthydroxy-9 prostaglandines à partir d'oxo-9 prostaglandines, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on utilise un dihydrure de bis alcoxy aluminium-sodium comme agent réducteur. les hydroxy-9 prostaglandines appartiennent au groupe F et sont connues en raison de leurs nombreuses applications thérapeutiques. La synthèse de ces composés à partir des prostaglandines du type PGA2 a été développée lorsqu'il a été trouvé-que certains invertébrés marins, de l'espèce Plexaura homomalla, contenaient des proportions abondantes de PGA2 sous forme libre et sous forme d'esters et de sels. les procédés mis en oeuvre passent par un ester de PGE2 qui est soumis à une réduction; le brevet français 2106463 de UPJOHN C préconise l'emploi des borohydrures métalliques comme agents réducteurs, le brevet français 2106464 de UPJOBlD C préconise, non seulement les borobydrures métalliques mais aussi les hydrures de lithium ou d'aluminium et leurs dérivés. Un inconvénient de l'emploi de ces hydrures et borohydrures métalliques réside dans leur insolubilité dans les liquides organiques de sorte que leur contact avec le composé à réduire est nécessairement imparfait et donc peur réduction incomplète. Il a été trouvé par la Damanderesse que cet inconvénient pouvait être évité en remplaçant les agents réducteurs classiques par un dihydrure de bis alcoxy aluminium-sodium. l'invention vise donc un procédé de fabrication de prostaglandines de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, R' et R", semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogàne ou un reste acétyle ou un reste trialcoyl (léger) sibyle, Z représente une liaison simple ou une liaison double, procédé selon lequel on fait agir un dihydrure de formule II (II) (R - O )2 Al Na H2 dans laquelle R est un reste alcoyle léger ou un reste tétra hydrofuryle ou un reste tétrahydropyrannyle ou un reste alcoxy (léger) alcoyle (léger) sur une ozo-9 prostablanaine de formule III dans laquelle R, R', R" et Z sont comme il a été dit pour la formule I, l'opération étant achevée par une hydrolyse. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. La température de la réaction n'est pas critique, celle de l'ambiante pouvant généralement convenir. Il se forme, transitoirement, un produit d'addition entre les composés de formules Il et III. Ce produit est composé de deux molécules de prostaglandine réunies en positions 9 parun groupe - O - [(R - O)2 Al Na] - O - Par un traitement à l'eau, on libère le composé de formule I avec formation de soude, dElumine et d'alcool R' - OH. On a généralement intérêt G faire l'hydrolyse en milieu acide de façon à neutraliser la soude et l'alumine au fur et à mesure de leur formation. Comme acides convenables, il peut être cité, par exemple, les acies chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphrique et acétique. le composé de formule I formé est ensuite isolé par neutralisation et extraction ou cristallisation. les dihydrures de formule Il sont connus et de préparation facile brevet français n 1515582 de la Ceskoslovenska Akademie Ved.). Certains d'entre eux sont commercialisés. les oxo-9 prostaglandines de formule I sont préparées, par exemple, à partir de lester méthylique d'acétate-15 PGA2 extrait de Plexaura homomalla ou du dérivé silylé de P h . On époxyde ce composé et réduit car le zinc ou l'amalgame de mercure suivant un procédé connu. Quelques exemples sont donnes ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Ester méthylique d'acétate-15 de PSB2 Dans 60 millilitres de tétrabydrofuranne, on introduit 4,08 grammes (0,01 mole) d'ester méthylique d'acétate-15 de PGE2; on refroidit vers OOC en agitant à l'abri de l'air et on ajoute, peu a peu, une solution de 1,1 gramme (0,01 mole) de triméthylchloro- silane dans 20 millilitres d'hexaméthyldisilazane; on laisse remonter la température à celle de l'ambiante et continue à agiter pendant trois heures à l'abri de l'air. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif; on termine en ajoutant un peu de toluène qu'on élimine de la même façon. le résidu est repris par 50 millilitres d'un mélange benzène/ éthanol (1:1) et on ajoute, en agitant et refroidissant extérieurement par un courant doleau, une solution de ,86 grammes (0,005 mole) de dihydrure de bis(méthoxy-2 éthoxyXaluminium-sodium dans 10 millilitres de benzène anhydre; on agite pendant une heure à 11 abri de l'air puis ajoute 5 millilitres d'acide acétique et 20 millilitres d'eau; on agite pendant 24 heures à 250C puis élimine le mélange solvant dans un évaporateur rotatif sous pression réduite; le résidu est repris avec 50 millilitres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; on extrait trois fois avec 40 millilitres d'acétate d'éthyle; on agite pendant 30 minutes avec du bicarbonate de sodium puis avec du sulfate de sodium anhydre et filtre. En évaporant l'acétate d'éthyle, on obtient un mélande d'esters méthyliques d1acétate-15 de PGF2 alpha et bêta. On peut séparer les formes alpha ---et becta, avant évaporation, en chromatographiant la solution sur 350 grammes de gel de silice imprégné d'un mélange (50:50)' d'hexane et d'acétate d'éthyle; on élue successivement avec 4 litres du meme mélange (50:50) puis avec 4 litres de mélange (40:60) puis avec 5 litres de mélange (75:25); on élimine les 1550 premiers millilitres qui viennent puis recueille les 1850 millilitres suivants qui, évaporés, donnent environ 2,4 grammes d'ester de forme alpha; on élimine les 2300 millilitres suivants et recueille les 2250 millilitres qui viennent-ensuite, lesquels, évaporés, donnent environ 1,25 gramme d'ester de forme bêta. Exemple 2 PGF2 alpha Dans 15 millilitres de soude caustique en solution aqueuse à 10 %, on ajoute 20 millilitres de méthanol; on refroidit à 0C et ajoute 2,1 grammes (0,005 mole) d'ester méthylique d'acétate-15 de PGF2 alpha. On abandonne à la température ambiante pendant 4 heures puis élimine le méthanol dans un évaporateur rotatif sous pression:réduite. On lave la résidu avec un mélange chlorure de méthylène/oxyde d'éthyle (1:1) puis l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4 N juscu'à pH2; on sature de chlorure de Sodium et extraittbois fois avec 40 millilitres d'acétate d'éthyle, lave les extraits avec 5 millilitres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et sèche sur sulfate de sodium anhydre.On élimine 11 acétate d'éthyle sous pression réduite dans un évaporateur rotatif pour obtenir 1,80 à 1,85 gramme de PGF2 alpha. Exemple 3 PffF2 bêta On opère comme dans l'exemple 2 en remplaçant l'ester de -GE2 alpha par la même quantité d'ester de PGF2 bêta. Exemple 4 PGF2 alpha et bêta Dans 60 millilitres de tétrahydrofuranne, on introduit 3,34 grammes (0,01 mole) de PG; on refroidit vers 0 C en agitant à l'abri de l'humidité et ajoute peu à peu une solution de 1,1 gramme (0,01 mole) de triméthylchlorosilane dans 20 millilitres d'hexaméthyldisilazane; on laisse la température remonter à celle de l'ambiante et continue à agiter pendant trois heures. le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. le résidu est dissout dans lOOmillilitres d'isopropanol et le tout est refroidi entre - 30 et - 400C; on ajoute alors 6 millilitres d'eau oxygénée à 30 % puis, goutte à goutte, on maintient vers - 3000 pendant huit heures puis on neutralise en ajoutant 25 millilitres d'acide chlorhydrique en solution aqueuse normale. l'isopropanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 100 millilitres d'acétate d'éthyle; on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 millllitres d'éthanol contenant 0,93 gramme (0,005 mole) de dihydrure de bis(éthoxy-2 éthoxy) aluminium-sodium, on agite pendant une heure à l'abri de l'air puis ajoute 100 millilitres d'acide chlorhydrique normal; on agite pendant 30 minutes puis sature de chlorure de sodium et extrait 4 fois avec 100 millilitres d'acétate dtamyle; on sèche sur sulfate de sodium et élimine le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif On peut séparer les constituants alpha et bêta par ckromato- graphie comme tidiqué dans l'exemple 1. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé fabrication de prostaglandines de formule i dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, R' et R", semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste acétyle ou un reste trialcoyl (léger) silyle, Z représente une liaison simple ou une liaison double, procédé selon lequel on fait agit un digydrure de formule II (II) (R - O)2 Al Na H2 dans laquelle R0 est un reste alcoyle léger ou un reste têtrahy- drofuryle ou un reste tétrahydropyrannyle ou un reste alcool (léger) alcoyle (léger), sur une oxo-9 prostaglandine de formule III dans laquelle R, R', R't et Z sont comme il a été dit pour la formule I, l'opération étant achevée par une hydrolyse. 2. Procédé conforme à la revendication-1 caractérisé en ce que l'opération est menée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que le liquide inerte est choisi parmi les hydrocarbures, les alcools, les éthers-oxydes et les hétérocycles oxygénés: 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'hydrolyse est faite en milieu acide. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce cu'on emploie une quantité stoechimétrique a'acide. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 et 5 caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, brombydrique, sulfurique., phosphorique et acétique. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6 utilisé pour la production de prostaglandines du groupe PGF. 8. Procédé conforme à la revendication 7 utilisé pour la proauction de prostaglandine PGF2 alpha.