Brevet FR2275439A1 — publié le 19760116

L'invention, due à Gùnther ENGELHARDT, a pour objet de nouveaux dérivés de biphényle de formule générale I leurs sels t lorsque B représente le groupe hydroxy1 avec des bases minérales ou organiques physiologiquement acceptables, et des procédés pour les fabriquer. Les composés de formule générale I présentent des propriétés d'une grande valeur pharmacologique, notamment un effet antiphlogistique. Dans la formule I susindiquée, R1 représente un atome d'halogène et B représente le groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ou aralcoxy ou un groupe de formule dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogène, le groupe carboxyméthyle, des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux phényle, substitués le cas échéant par des groupes hydroxyle ou par des radicaux méthyle. On peut fabriquer les composés de formule générale I selon les procédés suivants: 1) Pour fabriquer des composés de formule générale I,dans laquelle B représente le groupe hydroxyle, on fait réagir dans de l'acide sulfurique contenant, avantageusement, du trifluorure de bore, des composés de formule générale II dans laquelle R1 a la signification susAndiquée et X désigne le groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe acyloxy quelconque, avec un 1,1-dihalogéno-éthylène, de préférence avec du 1,1-dichloro-éthylène, et on hydrolyse subséquemment par addition d'eau le produit intermédiaire forme. 2) Pour fabriquer dos composes de formule générale I,dans laquelle B a la signification susindiquée, on réduit des composas de formule générale III dans laquelle R, et B ont les sianifications susindiauées et A représente l'un des groupes On effectue la réduction par exemple au moyen d'hydrogène activé par catalyse. Comme catalyseurs, on utilise, par exemple, des oxydes de métaux nobles, comme oxyde de platine, mais aussi des métaux de la série des métaux Raney, comme le nickel Raney ou le cobalt Raney.La réduction s'effectue dans un solvant par exemple dans un carbinol, comme le méthanol ou l'éthanol,à des températures comprises entre 0 et 100"C et sous une pression d'hydrogène comprise entre l et 100 atmosphères, de préférence entre 2 et 10 atmosphères. On peut effectuer la réduction également en traitant les composés sus-indiqués avec de l'acide iodhydrique, le cas échéant en présence d'une faible quantité de phosphore rouge et, le cas échéant, en présence d'un solvant polaire, comme par exemple l'acide acétique cristallisable, à des températures supérieures à l'ambiante. On produit ainsi des composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe hydroxyle. On peut effectuer la réduction encore au moyen d'hydrogène naissant qu'on produit, par exemple, par réaction de magnésium sur un carbinol, par exemple le méthanol. 3) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy ou un groupe alcoxy,on réduit des composés de formule générale III, dans laquelle A désigne le groupe On peut effet'cuver la réduction par exemple au moyen d'hydrogène activé par catalyse, Comme catalyseurs, on utilise, par exemple des oxydes de métaux nobles, comme l'oxyde de platine, mais aussi des métaux de Raney, comme le nickel Raney ou le cobalt R3ney la réaction s 'effectue dans un solvant, par exem- ple dans un carbinol, comme le méthanol ou méthanol, à des tem pératures comprises entre 0 et 100 C, de préférence entre 20 et 80 C, et sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 100 atmosphères, de préférence entre 2 et 10 atmosphères. On peut effectuer la réduction encore au moyen d'acide iodhydrique à des températures supérieures à l'ambiante, le cas échéant en présence d'une faible quantité de phosphore rouge,et, le cas échéant en présence d'un solvant polaire, comme par exemple l'acide acétique cristallisable; on produit de cette façon les acides libres. 4) On fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe hydroxyle, avantageusement et avec un très bon rendement, en faisant réagir un composé de formule générale IIa dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et Hal représente un atone d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un sel alcalin ou alcoxymagnésien d'un ester d'acide malonique, en saponifiant ensuite l'ester d'acide malonique résultant de formule générale IV dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et les radicaux R5 sont-des alcoyles inférieurs, pour former l'acide libre, et en -transformant ensuite celui-ci, par décarboecylation avec élimination d'une mole de dioxyde de carbone, en un acide de formule générale I. Comme sel alcalin de l'ester d'acide malonique, de préférence de l'ester diméthylique ou diét} lique on utilise surtout le sel sodique ou potassique, mais, au lieu du sel alcalin, on peut mettre en oeuvre aussi un sel magnésien, par exemple le sel éthoxymagnésien. On effectue la réaction d'un halogénure de formule IIa avec un sel de lester d'acide malonique de préférence dans un solvant, par exemple dans un alcanol inférieur, en particulier dans l'alcanol constituant la partie alcoolique de l'ester utilisa notamment dans de l'éthanol ou dans du méthanol. Pour éviter l'aMoolyse , il peut cependant être avantageux d'utiliser, comme solvant, un ester d'acide carbonique, par exemple le carbonate de diéthyle. Lorsqu'on utilise, pour la préparation du sel alcalin de l'ester d'acide malonique, un alcoolate alcalin,il est souhaitable, avant la reaction avec l'halogénure de formule IIa, d'éliminer par distillation 11 alcool formé. La température de réaction se situe entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé; elle est fonction en particulier de la nature de l'halogénure de formule -lIa mis en oeuvre. Lorsque Hal désigne un atome de brome, on peut effectuer la réaction a' la température ambiante, mais lorsque Hal désigne un atome de chlore, il est en général nécessaire de chauffer le mélange, de préférence jusqu'à la température d1ébul- lition du solvant. On élimine ensuit par filtration l'halogénure d'alcali formé par la réaction; on peut saponifier et décarboxyler l'ester d'acide malonique de formule IV, formé par la réaction, sans l'isoler an préalable, mais on peut aussi, bien entendu, l'isoler et le purifier préalablement par distillation. Les nouveaux esters de formule IV, dans laquelle R5 représente des radicaux alcoyle inférieurs, ainsi que les nouveaux acides maloniques correspondants, dans lesquels R5 représente des atomes d'hydrogène et qui cristallisent très bien, sont des composés nouveaux qui consti- tuent des produits intermédiaires importants pour la fabrication de dérivés de biphényle de grande valeur thérapeutique. On effectue la saponification des esters d'acide malonique de préférence en milieu alcalin, En ajoutant à une solution de. l'ester purifié de formule IV ou au mélange résultant de la réaction une solution d'un hydroxyde alcalin et en chauffant légèrement, on forme le sel alcalin de l'acide malonique libre, à partir duquel, par addition d'un acide plus fort, par exemple l'acide chlorhydrique, on libère l'acide [1-(4-biphényl)-1-éthyl]-malo- nique correspondant.On décarboxyle ensuite cet acide malonique par chauffage à une température d'environ 10 à 209C supérieure au point de fusion, de préférence à la tompérature de 200 C; la réaction est terminée apres un bref laps de temps On peut cependant effectuer la décarboxylation également à des Lei-rpCr.a tures plus faibles, par exemple par chauffage à 130-1400C, dans un solvant à température d'ébullition relativement élevée, comme le diméthylformamide, l'odichlorobenzène, le xylène, l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ou un solvant analogue. On peut ultérieurement, si on le désire, transformer, selon les techniques connues, les acides de formule générale I ainsi obtenus en leurs esters ou en leurs amides. On peut aussi toutefois fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe alcoxy, directement par décarboxylation de composés de formule générale IV, dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et R5 représente un radical alcoyle. On chauffe à cet effet, à des températures comprises entre 130 et 1900C et en présence de chlorure de sodium, un composé de formule générale IV dans du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide ou du diméthylacétamide avec de l'eau ou dans un autre solvant neutre dipolaire semblable.Au lieu du chlorure de sodium, on peut aussi mettre en oeuvre d'autres halogénures alcalins par exemple le fluorure de potassium ou le bromure de sodium, ainsi que le cyanure de sodium ou le phosphate de sodium, 5) On peut fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le grr"1pe hydroxyle, par saponification de 3-(4-biphênylyl)-butyronitriles de formule générale V dans laquelle R1 a la signification susindiquée. On effectue la saponification en présence d'une base ou d'un acide, avantageusentent en présence d'un solvant, à des températures comprises entre 100 et 2000C. Comme solvant, ai utilise par exemple l-'éthylèneglycol, l'éthanol, le butanol, le pentanol ou le propylèneglycol, comme bases, des solutions concentrées, aqueuses ou alcooliques, d'hydroxydes alcalins ou alcalinoL-erreux, comme l'hydroxyde de potassium ou l'hydro- xyde de sodiuï,et, comme acides, des acides mineraux aqueux, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, surtout dans un solvant polaire, comme l'acide acétique cristallisable. La transformation en leurs acides libres des sels qu'on obtient lorsqu'on utilise des buses, s'effectue par acidi-fication, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique. On vient par ailleurs de découvrir qu'on obtient les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxyle, avantageusement et avec de bons rendements, lorsqu'on saponifie et carboxyle un butyronitrile de formule générale Va dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et Q représente le groupe cyano.ou carboxamide ou un groupe carboxyle qui peut être estérifié, le cas échéant, avec un alcool aliphatique ou araliphatique ou avec un phénol. On peut effectuer aussi la saponification et la décarboxylation en un seul processus opératoire. Il n'y a pas lieu de déterminer à ce sujet s'il se produit d'abord une saponification, éventuellement partielle, du groupe cyano ou une élimination de dioxyde de carbone, avec formation des produits intermédiaires des formules V, Vb et Vc Il s'est rèvélé avantageux d'effectuer la saponificaLion dans ce cas au moyen d'une solution aqueuse ou alcoolique concentré d'un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux ou d'un acide minéral aqueux; ainsi, en chauffant par exemple des nitriles de formule générale Va avec des hydroxydes alcalins dans de l'Chanol, dans des alcools supérieurs ou dans de l'éthylèneglycol ou avec des hydracides halogénés concentrés dans un solvant polaire, comme l'acide acétique cristallisable, on produit-direc- tement les composés de formule générale I. On obtient les composés de formule générale I également par réduction et saponification et décarboxylation simultanées de nitriles de formule générale Vd dans laquelle Ri représente un atome d'halogène et Q représente le groupe cyano ou carboxamide ou un groupe carboxyle qui peut etre estérifié, le cas échéant, avec un alcool aliphatique ou araliphatique ou avec un phénol. On effectue la réduction au moyen d'acide iodhydrique sous l'action de la chaleur, à des températures allant jusqu'à la température de reflux du solvant utilisé, lu cas éch nt dans un solvant polaire approprié, comme par exemple 11 acide acétique cristallisable. Les différentes phases opératoires, dont la succession n'est en rien discutée ici, comprennent la transformation de la liaison insaturée de la chaine latérale en une liaison saturée, la saponification du groupe Q, pour autant que celuiwci ne soit pas déjà le groupe carboxyle, et celle du groupe cyano, ainsi que l'élimination de dioxyde de carbone, et conduisent directement et sans isolement de produits interme- diaires à la formation d'un composé de formule générale I. 6) Pour fabriquer des composés de formule générale I,dans laquelle B représente le groupe hydroxyle, on oxyde des carbinols de formule générale VI dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée. On effectue l'oxydation au moyen d1oxydants forts comme par exemple un permanganate alcalin, l'oxyde de chrome-VI ou un chromate ou un bichromate alcalin. On effectue l'oxydation à des températures comprises entre -10 et + & C, avec du permanganate de potassium, de préférence.dans une solution neutre ou alcaline, et avec de l'oxyde de chrome-VI, dans une solution aqueuse ou dans une solution d'acide minéral, de préférence d'acide sulfurique. 7) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxyle, on fait réagir avec du dioxyde de carbone un composé de Grignard de formule générale VII dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. Comme solvant pour le composé de Grignard de formule générale VII, on utilise de préférence un éther, comme par exemple l'éther de diéthyle. On. opère de préférence en versant la solution éthérée, débarrassée des restes de magnésium, sur le dioxyde de carbone solide broyé. Après évaporation de l'excès de dioxyde de carbone, on décompose le produit à l'aide d'un acide minéral, on sépare la phase éthérée et on isole dans celle-ci l'acide de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxyle. 8) On fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy ou un groupe alcoxy, par solvolyse de composés de formule générale VIII dans laquelle R1 a la signification susindiquée et Y représente un radical bivalent d'hydrocarbure saturé à 2 ou 3 chaînons, qui peut être en outre substitue, -le cas échéant, par d'vautres radicaux alcoyle. Si le solvant consiste en un alcool, on obtient, en pr- sence d 'acides minéraux concen c rés , par exemple en présence d'acide sulfurique concentré ou d'acide chlorhydrique anhydre, et à des températures allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, des composés de formule générale I, dans laquelle PJ represexlte le groupe alcoxy correspondant. Lorsque, au contraire, on fait réagir des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique 3 N, avec un composé de formule générale VIII, on obtient des composés de for-mule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxyle. 9) On obtient des composés de formule générale I, dans laquelle B représente un radical alcoyle tertiaire, lorsqu'on fait réagir des halogénures de formule générale IIa avec des acétates métallisés d'alcoyle tertiaire de formule générale IX e'- CH2 - C02 - tert-alcoyle (IX) dans laquelle lie représente un atome de lithium ou de sodium et tertalcoyle représente un radical alcoyle tertiaire comportant de 4 à 10 atomes de carbone.On prépare les énolates des acétates d'alcoyle tertiaire nécessaires, par exemple l'énolate de lithium de l'acétate tert.-butylique, in situ à partir d'acétates d'al- coyle tertiaires et d'amidures de métaux alcalins, comme par exemple des dialcoylamidures de lithium, et de préférence le Nisopropylcyclohexylamidure de lithium, dans du tétra'nydrofuranne à la température de 780c ou, encore mieux, par réaction d'amidure de lithium dans de l'ammoniac liquéfié. On obtient des résultats particulièrement avantageux, lorsqu'on met en oeuvre 2 moles d'amidure alcalin et 2 moles d'acétate d'alcoyle tertiaire par mole d'halogénure de formule générale IIa. Lorsqu'on désire fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy, à partir des composés sus-indiqués de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe alcoyle tertiaire, on soumet ces derniers par exemple à une pyrolyse. On effectue la pyrolyse, par laquelle on met en liberté un isoalcoylène, à des températures comprises entre 150 et 250 C. 10) Les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy peuvent également être obtenus par hydrolyse de cét4ne-thioacétals de formule générale X dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle inférieurs ou forment, conjointement avec le groupe un noyau penta-, hexa- ou heptagonal qui peut en outre être ïnterrompu, le cas échéant, par un autre atome de soufre. Les cétène-thioacétals de formule générale X sont hydrolysables au moven d'acides. Lorsqu'on hvdrolvse des composés de formule.générale X, dans laquelle le groupe représente le radical à à l'aide d'un acide re :lativement faible, par exemple l'acide formique, on peut isoler, comme produit inter médiaire"un composé de formule générale XI qu'on peut transformer, avantageusement à l'aide d'une solution dshydroxyde de sodium, en le sel d'un acide carboxylique de formule générale I. Nais lorsqu'on fait bouillir un composé de formule générale X avec des acides concentrés, par exemple avec de l'acide chlorhydrique concentré en présence d'acide acétique cristallisable, on obtient directement l'acide libre de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy. 11) On peut fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe alcoxy, également par désulfuration de composés de formule générale XII dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et R6 représente n radical alcoyle, de préférence le radical méthyle, éthyle ou propyle. Pour la désulfuration de composés de formule générale XII, il stest révélé avantageux d'utili.ser l'action de sels de mercure ou d'argent, surtout celle du chlorure de mercure-II dans des alcools à des températures supérieures à l'ambiante.On effectue la désulfuration d'une façon préférentielle à l'aide de nickel fine.xent divisé, par exemple le nickel Raney, ou à l'aide de borure de nickel qu'on prépare par réduction de sels de nickel -II au moyen de borohydrure de sodium. On effectue la désulfura- tion dans des solvants appropriés, de préférence dans des alcools inférieurs, comme l'éthanol ou le propanol, et à des tempèratu- res allant jusqu'à point d'ébullition du solvant utilise. 1c) On peut fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou le radical de formule ,également par transposition d'une diazocétone de tormule générale XIII dans laquelle R1 a la signification susindiquée. Par transposition d'une diazocétone de formule générale XlII, on obtient, selon qu'on opère en présence d'eau, d'alcools ou d'amines primaires ou secons-res, les acides carboxyliques correspondants de formule générale I ou leurs esters ou leurs amides. On catalyse la transposition au moyen d'oxyde d ' argent, de thiosulfate de sodium ou d'hydroxyde de potassium dans un mélange méthanol/eau, au moyen d'amides tertiaires dans de l'alcool benzylique ou simplement par exposition à la lumière. Le catalyseur homogène le plus approprié consiste en benzoate d'argent dans la triéthylamine, de préférence en présence de tert.-butanol. 13)- Cn a découvert en outre qu'on peut fabriquer de, composes de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe hydroxy, alcoxy ou aralcoxy, également d'une façon avantageuse et avec de très bons rendements, en commençant par faire réagir un composé de formule générale IIa dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un sel alcalin d'un ester d'acide acétoZ acétique pour former un composé de formule générale XIV dans laquelle R7 représente un radical alcoyle ou aralcoyle quelconque. Les sels alcalins de la forme énolique des esters d'acide acétoacétique constituent des composés connus. On les prépare en faisant réagir, de façon en soi connue, un ester d'acide acétoacétique avec la solution d'un alcoolate alcalin. On utilise de préférence l'acétoacétate d'éthyle sous la forme de dérivé spdique,qui constitue un produit bon marché du commerce. On effectue la réaction des composés de formule IIa-en général en utilisant, comme solvant, un carbinol et, de façon avantageuse, le carbinol qui constitue la partie alcoolique de l'ester d'acide acétoacétique. On active la réaction en chauffant et on élimine par filtration, après refroidissement, l'halogénure alcalin qui se sépare au cours de la réaction. Le filtrat contient les nouveaux esters d'acide-ss-cétocarboxylique de formule XIV qui sont distillables. On convertit ensuite par décomposition les esters d'acide p-cétocarboxylique de formule XIV en les esters de formule gené- rale I. Cette décomposition se produit sous l'influence d'alcalis forts. Mais on utilise de préférence la méthode de l'alcoolyse. On opère alors de préférence en présence de quantités catalytiques d'un alcoxyde, comme par exemple ltéthylate de sodium, dans un carbinol anhydre, comme méthanol, en chauffant le mélange et en éliminanE par distillation continue sous forme d'azéotrope, du mélange d'acétate d'éthyle et decarbinol fqrrné. On obtiert ainsi les esters de formule générale I. En opérant de cette façon, on évite pratiquement complete- ment la formation de cétones cui, dans le cas de la décomposition de l'es ber cie formule générale XIV au moyen d'hydroxyde clcalin, se forment en tant que produits seccndtaires, et on obtient les esters de formule générale I avec un excellent rendement. Les esters d'acide -cetocarboxylique de formule XIV sont nouveaux et constituent des composés à effet antiphlogistique. Les esters de formule générale I sont convertibles par saponifi catlon alcaline cu acide en les acides libres de formule générales 14) Les composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe hydroxy, alcoxy ou aralcoxy, sont accessibles également, de façon avantageuse et avec de bons rendements, par reaction d'un composé de formule générale IIa. dans laquelle R1 et Hal représentent des atomes d'halogène et dans laquelle Hal désigne de préférence un atome de chlore ou de brome, avec un composé de formule générale Xv dans laquelle R7 représente un radical alcoyle ou aralcoyle, avec formation d'un composé de formule générale XVI dans laquelle R1 et R7 ont les significations sus-indiquées, et conversion ultérieure de ce composé en un cor,lposé de formule géné- rale I. Les radicaux alcoyle des formules XV et XVI sont de préférence des radicaux méthyle, éthyle1 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et pentyle, et les radicaux aralcoyle comprennent surtout les radicaux benzyle, 2-phényléthyle, 4-biphénylylméthyle et 2-(4-biphénylyl)-éthyle. On effectue la réaction d'un composé de formule générale IIa avec un composé de formule générale XV pour former un composé de formule générale XVI par chauffage dans un solvant anhydre inerte, par exemple dans de l'acétated'éthyle, dans du tétrahydrofuranne ou dans du toluène, avantageusement à des températures comprises entre 60 et 12o C Il est avantageux de mettre en oeuvre dans cette réaction le composé de formule XV en une quantité molaire double de celle du composé de formule IIa. Au cours de la réaction, l'ester de l'halogénure de carboxyméthyl-triphényl-phosphonium de formule générale XVII se sépare sous forme d'un précipité qu'on élimine ensuite par essorage. Le composé de formule générale XVI se trouve dans le filtra t. On concentre le filtrat, on le chauffe avec une base forte, de préférence avec une solution d'un hydroxyde alcalin puis on l'acidifie.On obtient ainsi un composé de formule générale I dans laquelle B représente le groupe hydroxy. ss, lorsqu'on chauffe le composé de formule générale XVI avec de l'eau, au lieu de le chauffer avec une base, on isole un composé de formule générale I dans laquelle B représente un radical alcoxy ou aralcoxy, selon la natur du radical R7 dans le composé de formule générale XV. 15) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle B repré-sente le groupe hydroxy, on traite avec des oxydants des alelchydes de formule générale XXXII Comme oxydants, on utilise par exemple un permanganate alcalin, des chromates-(VI), des ses de chrom?-III ou de cuivre-II, par exemple des halogénures ou des sulfates, l'oxyde de mercure-II, de manganèse-IV ou d'argent, ainsi que l'eau oxygénée. Le permanganate de potassium, de préférence en solution aqueuse neutre ou alcaline, et l'oxyde de chrome-VI, de préférence en solution aqueuse sulfurique, utilisés à des températures comprises entre -10 et +80 C, se sont révélés très avantageux.L'oxydation s'effectue d'une façon particulièrement efficace à l'aide d'oxyde d'argent en solution aqueuse alcaline, à des températures-comprises entre 40 et 100 C. On obtient les composés ue formule générale I, à moins qu'ils soient fabriqués à partir de produits intermédiatres optiquement actifs, sous la forme de racémates qui, par cristallisation fractionnée de leurs sels avec des bases optiquement acties, se laissent facilement dédoubler en leurs deux composants optiquement actifs. Cn a utilisé à cet effet avec un succès particulier le dédoublement des racémates au moyen de quinine. Lorsqu'on obtient selon les procédés sus-indiqués des composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe alcoxy, on peut les convertir ultérieurement, si on le désire, par saponification, par exemple au moyen d'une solution d'un hydroxyde alcalin en les acides correspondants (B = hydroxy) ou en les sels correspondants de formul-e générale I. A partir des sels qu'on obtint, le cas échéant, de cette façon, on peut mettre en liberté les acides libres par acidification avec un acide minéral. Cn peut effectuer la saponification également au moyen d'un acide. Lorsqu'on obtient selon l'un des procédés sus-indiqués un acide a formule générale I (dans laquelle B représente le groupe hydroxy) on peut convertir celui-ci, si on le désire, de façon en soi connue en ses esters. On peut convertir, si on le désire, les acides de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy, en leurs sels, par exemple en leurs sels avec des bases minérales ou organiques. Parmi les bases organiques, la diéthanolamine, la morpho- line, la cyclohexylamine -et la pipérazine se sont révélées particulièrement avantageuses. Lorsqu'on désire fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle B représente le radical ,on fait réagir un ester de formule générale I, dans laquelle B représente un grou pa alcoxy avec une amine primaire ou secondaire. On effectue la réaction avantageusement dans un solvant inerte, de préférence dans un alcool ou dans un hydrocarbure aromatique, à chaud et sous pression.Mais on peut former les amides de formule générale I également en faisant réagir un composé de formule générale I, dans laquelle B représente un atome dthalogène, c'est-à-dire un halogénure d'acide, avec une amine correspondante de formule On peut fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe -NH2, également par saponification partielle, acide ou alcaline, des nitriles de formule générale V. Le chauffage avec l'acide polyphosphorique par exemple s'est avéré particulièrement efficace. Les composés initiaux de formule générale Il, dans laquelle X représente le groupe hydroxy, dont quelques uns sont connus par la littérature, sont facilement accessibles par réduction de cétones de formule générale XVIII au moyen d'hydrures métalliques complexes, en particulier au moyen de borohydrure de sodium.Les composés de formule générale II, dans laquelle X représente un atome d'halogène (formule IIa) "ou un groupe acyloxy, se laissent facilement préparer, de façon en soi connue, à partir des coposs correspondants de formule générale Il, dans laquelle :( représente le groupe hydroxy, par exemple par traitement avec des hydracides halogénés, avec un halogénure de phosphore ou avec un halogénure de thionyle ou par acylation. Les cétones de formule générale XVIII sont accessibles d'une façon très simple par réaction d'un biphényle substitué de façon correspondante avec du chlorure d'acétyle en présen- ce de chlorure d'aluminium anhydre. On obtient les composés initiaux de formule générale III, dans laquelle A représente l'un des groupes par exemple en commençant par produire, par réaction d'ne cétone de formule générale XVIII avec le composé zincique d'un ester d'acide halogénoacétique. un composé de formule générale III. dans laquelle A représente le groupe -, lequel composé constitue le produit initial du procede 4 et en eliminant en- suite du composé ainsi formé une molécule d'eau. On effectue la réaction conduisant à un composé de formule générale III. dans laquelle A représente le groupe dans un solvant organique, par exemple dans un éther, comme l'éther de diéthyle, le diméthoxyéthyne, le diéthoxyéthane, le dioxanne ou le tétrahydrofurane, dans des mélanges de ces solvants, ou dans des solvants indifférents, comme le benzène ou le toluène, à des températures comprises entre 15 et 120 C, de préférence entre 20 et 60 C. On élimine l'eau d'un composé de formule générale III, dans laquelle A représente le groupe en présence d'un agent déshydratant, de préférence en présence d'un solvant inerte non miscible à l'eau et, avantageusement, en mettant en oeuvre un séparateur d'eau, par chauffage du mélange à des tem pératures allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. Comme agents déshydratants, on peut utiliser des sels à réaction acide, par exemple des sels de pyridine ou d'alcoylpyridines avec des hydracides halogénés ou l'hydrogénosulfate de potassium, mais aussi des sels métalliques, comme le chlorure de zinc, -ou en outre, des acides, comme l'acide p-toluènesulfonique > 11-acide phosphorique ou l'acide sulfurique ou, lorsque B représente un groupe alcox, de préférence des halogénures d'acides organiques, comme par exemple des oxyhalogénures de phosphore. Comme solvants inertes, cn peut utiliser par exemple le benzene, le toluène ou le xylène; mais on peut aussi effectuer la réaction en l'absence de tout solvant On obtient les nouveaux produits initiaux de formule gêné- rale Va par exemple par réduction de nitriles de formule générale Vd. On effectue cette réduction par action de zinc amalgamé sur un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, avantageusement en présence d'un solvant; par exemple en présence d'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, comme le benzène ou le toluène. Mais on peut aussi effectuer la réduction par voie catalytique avec de l'hydrogène.Comme catalyseurs, on utilise surtout des catalyseurs choisis parmi les métaux nobles, comme par exemple l'oxyde de platine ou le charbon palladié. Les solvants mis en oeuvre sont de préférence des carbinols, comme le méthanol et l'éthanol, des hydrocarbures, comme le benzène, des éthers, comme le dioxanne, ou des mélanges de ces solvants. On opere à la température ambiante ou à des températures allant jusqu 100 C et sous une pression de 1 à 50 atmosphères, de préférence de 1 à 5 atmosphères. On obtient les nouveaux composés initiaux de formule générale Vd en faisant réagir, à des températures allant jusqu'au point d'ébullition du solvant et en mettant en oeuvre un sépara teur d'eau, une cétone de formule générale XVIII dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, avec de l'acide cyanoacétique ou avec l'un de ses dérivés de formule générale XIX N-C CH2 - Q (XIX) dans laquelle Q représente le groupe cyano, le groupe carboxamide ou un groupe carboxyle, estérifié, le cas échéant avec un alcool aliphatique ou araliphatique.ou avec un phénol, en présence d'un solvant inerte, par exemple dans un carbinol, comme méthanol, l'isopropanol ou le butanol, mais de préférence dans un solvant non miscible à l'eau, par exemple dans un hydrocarbure aromatique; comme le benzène, et en présence d'ammoniac, de sels d'ammonium ou d'amines, de préférence en présence d'amines tertiaires, comme la triéthylamine, ou la pipéridine, ou de leurs sels et, avantageusement, en présence d'acide acétique. On obtient les composés initiaux de formule générale V par exemple par décarboxylation de composés de formule générale Va, dans laquelle Q représente un groupe carboxyle. La decarboxy- lation comrnence lorsqu'on chauffe ces composés à une température supérieure à leurs points de fusion. On continue le chauffage jusqu'à cessation du dégagement de dioxyde de carbone. On peut aussi préparer les composés initiaux de formule générale V directement à partir de composés de formule générale Va, dans laquelle Q représente un groupe carboxyle estérifié. On effectue la décarboxylation par exemple en présence de diméthyl- sulfoxyde aqueux, en présence de zen chlorure de sodium, à des tempe- ratures comprises entre 130 et 1900C. On peut encore préparer les composés initiaux de formule générale V à partir des halogénures de formule générale XX par réaction avec un cyanure alcalin dans un solvant, comme le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'éthanol ou un solvant analogue. Or. obtient les -composés initiaux de formule générale VI par conversion d'un halogénure de 2-(4-biphénylyl)-1-propyle de formule générale XX dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode ou de brome, ou un composé de Grignard et réaction subséquente avec du paraformaldéhyde. On effectue la réaction dans un éther, comme l'éther de diéthyle ou le dioxanne, à des températures allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé.On peut produire les composés de formule XX, par exemple de la façon suivante: On obtient, par réaction d'un biphé Elle, substitué de façon correspondante, avec du chlorure d'oxalate de monoéthyle et du chlorure d'aluminium anhydre, l'ester de l'acide 2 - (4-biphénylyl)-ylyoxylique correspondant, qui forme, avec une mole de bromure de méthylmagnésium, un acide 2-(4- biphénylyl)-2-hydroxypropionique.A partir de cet acide, on obtient, selon des méthodes de réduction en elles-mêmes connues, par exemple au moyen d'acide iodhydrique dans de l'acide acétique, i' acide 2-(4-biphénylyl)-2-propionique correspondant; la réduction de cet acide avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther conduit ensuite à un 2-(4-biphénylyl) propanol de formule générale XXI qu'on peut convertir par chauffage avec un trihalogénure de phosphore, par exemple avec du tribromure de phosphore, en le composé correspondant de formule générale XX. Les composés de formule générale XXI peuvent être préparés également à partir d'hydratropaaldéhydes substitues de formule générale XXII par réduction au moyen de borohydrure de sodium daus un solvant, par exemple dans un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol. Les hydratropaaldéhydes s,ubståtués de formule générale XXII de leur côté sont accessibles par exemple à partir d'esters de l'acide 4-biphénylyl-&alpha;,ss-époxy-ss-méthylhydrocinnamique de formule générale XXIII par chauffage de leur solution alcoolique à des températures allant jusqu'au point d'ébullition du solvant, en présence d'une solution d'hydroxyde alcalin.Les composés de formule gé- générale XXIII peuvent être préparés de leur côté à partir de 4'-phénylacétophénones, connues dans la littérature, par l'action d'un ester de l'acide chloroacétique en présence d'amidure de sodium- dans une solution benzènique à des températures comprises entre 0 et- 100 C, de préférence entre 10 et 20 C. On obtient les composés initiaux de formule générale VIII par réaction d'halogénures de formule générale II, dans laquelle X représente un atome dthalogène, avec des hétérocycles métallisés de formule générale XXI dans laquelle Ne représente un-atome de métal alcalin, de préfé once un atome de lithium. On effectue la réaction dans un solvant, de préférence dans de l'éther ou dans du tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre -100 C et la température ambiante et en opérant dans une atmosphère d'un gaz,de protection exempt d'oxygène et de dioxyde de carbone, de préférence dans une atmosphère d'argon ou d'azote les plus purs. Cn produit les hétérocycles métallisés de formule générale XXIV, de leur côté, en faisant agir des agents de métallisa- tion, comme les composés organométalliques de formule générale XXXIII . Ne - aryle (XXXIII) ou XXXIV. Me - alcoyle (XXXIV) ou des diaîcoylamidures ae métaux alcalins de formule générale XXXV dans lesquelles formules Me représente un atome d'un métal alca lin et R3' et R4, représentent des radicaux alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence le lithium-n--butyle, le lithium-tert.-butyle, le diisopropylamidure de lithium cu le cyclohexylisopropylamidure de lithium1 sur des hétérocycles de formule générale XXV c'est-à-dire sur des 2-méthyl-2-oxazolines ou 2-méthyl-5,6dihydro-1, 3-oxazines, le cas échéant substituées. Pour la suite des opérations, on utilise les composés organométalliques sans les isoler. Les composés de formule générale XXV sont connus par la littérature (voir P.Allen jr., J. Ginos, J, org.Chem. 28, 2761 [1963] et A.I. Meyers et collaborateurs, J. org.Chem. 38, 49 [1973]. Four produire les composés initiaux de formule générale X, on peut procéder de la façon suivante: Des thioacétals de formule générale XXVI sont facilement accessibles à partir de composés carbonylés appropriés et de mercaptan ou de l'hydrogène sulfuré (voir Weygand Uilgetag, Org.-chem. Experimentierkunst, pages 698-701, Edition Joh. Ambrosius Barth, Leipzig 1964 et D. Seebach, Synthesis 1, pages 19 et suivantes et 32 et suivantes,[1969]). Les 1,3-dithiane et-1,3,5-trithiane sont des produits courants du commerce.Paraction de lithium-alcoyles sur les thioacétals, on obtient des thioacétals métallisés de formule générale XXVIII Le lithium-n-butyle s'est avéré particulièrement avantageux pour cette réaction, qu'on effectue à des températures comprises entre -80 C et la température ambiante, de préférence entre -40 et-20 C, en utilisant des solvants inertes anhydres, généralement des solvants du genre des éthers, de préférence le tétrahydrofuranne. Au lieu des thioacétals métallisés par du lithium, on peut utiliser aussi.les dérivés halogénomagnésiens correspondants qu'on obtient par addition de bromure ou de chlorure de magnésium anhydres à des solutions de lithium-dithioacétals de formule générale XXVIII. On fait réagir ensuite les composés de formule générale XXVIII avec des aldéhydes de formule générale XXII. Cette hydroxyalcoylation se développe rapidement, meme à la température de -78 C. Elle conduit à des composés de formule générale XXIX qui se laissent déshydrater par chauffage en présence de solvants inertes et de quantités catalytiques d'un acide minéral,comme par exemple l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique ou un acide sulfonique, en les cétène-dithioacétals de formule générale X. Parmi les solvants appropriés à cet effet, on peut nommer par exemple le benzène, le toluène, le xylène et des homoloques supérieurs, le chlorobenzène, l'o-dichlorobenzène, le tétrachlorométhane et ie trich9-rrc'-Lhyiène; le chauffage dans le benzène en présence diacide p-toluènesulfonique sous un séparateur d'eau stest révélé particulièrement avantageux. On obtient les composés initiaux de formule générale XII, qui constituent des produits nouveaux en eux-mêmes, par alcoylation de 1,3-dithiane-2-carboxylates de.formule générale XXX dans laquelle R7 représente un radical alcoyle, avec des composés halogénés de formule générale II (X = halogène en présence d'agents de métallisation. Comme agents de métallisation, on peut utiliser des composés organométalliques et des hydrures métalliques de métaux des premier et second groupes principaux, et des dialcoylamidures alcalins.Comme solvants, on utilise des solvants neutres dipolaires, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique, le cas échéant en mélange avec des é thers ou avec des hydrocarbures tels que le pentane, le benzine ou le xylène. On effectue la réaction à des températures comprises entre -50 et+100 C, de préférence entre la température ambiante et + lOOQC. Il s'est avéré particulièrement avantageux d'u-tiliser, comme agent de métallisation, l'hydrure de sodium et d'opérer dans un mélange de dimèthylformamide anhydre et de benzène. Les esters de l'acide 1,3-dithiane-2-carboxylique de formule générale XXX, utilisés pour cette réaction, sont facilement accessibles selon la méthode de E.L.Eliel et collaborateurs, J. Org. Chem. 37, 505 (1972) à partir de 1,3-propanedi- thiol et d'un ester d'acide dialcoxyacétique. On prépare les diazocétones de formule générale XIII à partir d'halogénures d'acide carboxyliques de formule géné- rale XXXI dans laquelle Hal représente un atone de chlore, de brome ou d'iode, et de diazométhane, de préférence à des températures basses et en présence de solvants, comme par exemple l'éther de diéthyle,et en outre en présence d'une amine tertiaire aliphatique ou aromatique. On obtient les halogénures d'acides carboxyliques de formule générale XXXI à partir des acides 2-(4-biphénylyl)-pro pioniques substitués de façon correspondante, qui sont connus par la littérature, par exemple par réaction avec un halogénure de thionyle, avec un halogénure de phosphore, comme le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, ou avec le chlorure d'oxalyle. On-obtient les aldéhydes de formule générale XXXII- de façon en soi connue, par exemple par réduction d'un nitrile de formule générale V. On réduit ce nitrile, par exemple avec la quantité équivalente d'un hydrure complexe, comme par exemple l'hydrure de tri-tert.-butoxyaiuminium et lithium, dans des solvants, par exemple dans du tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre -70 et +200C, puis on libère l'aldéhyde par hydrolyse avec de l'eau ou avec un acide dilué (voir H.C. Brown et collaborateurs, Tetrah. Letters 3,9 [1959]). Les composés initiaux de formule générale XV sont décrits dans la littérature ou sont accessibles suivant des méthodes décrites dans la littérature (voir Isier et collaborateurs,Helv. chim Acta 40, 1243 [19573). Les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur; ils se distinguent en particulier par leur excellent effet antiphlogistique. Compte tenu de leur efficacité antiphlogistique absolue et de leur faible toxicité, on a essayé, à titre d'exemples, les substances suivantes: L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique = A L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique = B et Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide = C. On a déterminé, et on a cornparé avec les résultats correspondants obtenus avec la phénylbutazone, leur effet antiexsudatif à l'égard de l'oedème au kaolin et de l'oedème à la carraghénine sur l'extrémité postérieure du rat ainsi que leur toxicité aiguë chez le rat après administration par voie buccale. a) L'effet sur l'oedème au kaolin à l'extrémité postérieure du rat. On a provoqué l'oedème, conformément aux indications de HILLI-BRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 [19543), par injection sous-plantaire de 0,05 ml d'une suspension de kaolin à 10% dans une solution de NaCl à 0,85%. On a mesuré le volume de l'extré- mité du rat suivant la technique indiquée par DOEPFNER et CERLET- TI (Int. Arch.Allergy Immunol. 12, 89 [19583). On a administré par sonde oesophagienne à des rats maies de la souche FW 49 d'un poids de 120-150 g, la substance à essayer, 30 minutes avant la provocation de l'oedème. 5 heures après la provocation de l'oedème, on a comparé les valeurs de gonflement moyennes, constatées chez les animaux traités avec les substances à essayer, avec les valeurs correspondantes, trouvées chez les animaux témoin traités avec un placebo. A partir des valeurs d'inhibition, exprimées en %, résultant de l'administration des différentes doses, on a déterminé par extrapolation graphique la dose (DE35) ayant conduit à une diminution du gonflement de 35%. b) L'effet sur l'oedème à la carraghénine à l'extrémité postérieure du rat. On a provoqué l'oedène, conformément aux indications de TINTER et collaborateurs (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 [1962]) par injection sous plantaire de 0,05 ml d'une solution de carraghénine à 1X dans une solution de NaCl à 0,85%. On a administré les substances à essayer, 60 minutes avant la provocation de l'oedème. On a déterminé l'effet d'inhibition sur l'oedème en se basant sur le gonflement mesuré- 3 heures après la provoca tison de l'oedème. Les autres conditions de l'essai étaient identiques à celles décrites à propos de l'oedème au kaolin. c) La détermination de la toxicité absolue. On a déterminé la DL50 après administration des substan ces à des rats maies et femelles (en nombre égal) de la souche FW 49 d'un poids moyen de 135 g. On a administré les substances sous la forme d'une suspension, obtenue par malaxage dans du tylose. On a calculé la DL50, dans les cas où c'était possible, selon LITCHFIELD et WILCOXON à partir du pourcentage d'animaux morts dans l'espace de 15 jours. d) La détermination de l'indice thérapeutique. On a déterminé l'indice thérapeutique, en tant que mesure du spectre thérapeutique, en formant le quotient de la DL50 chez le rat après administration buccale e-t de la DE35 (valeur roycnne des essais relatifs aux oedèmes au kaolin et à la carraghénine) obtenue dans les essais de l'effet antiexsudatif chez le rat. Les résultats de ces essais sont représentés sur le tableau ci-dessous. L'effet antiphlogistique désiré des composés selon l'invention est supérieur à celui de la phénylbutazone connue. Du fait que la toxicité n'augmente pas parallèlement à l'effet antiphlogistique, les composés selon l'invention en ce qui cocrne leur indice thérapeutique surpassent la phénylbuta zone au moins d'un facteur 2. Substance Oedème Toxicité aiquë chez le rat Indice thérapoutique valeur au kaolin à la carraghénine moyenne mg/kg limite de tolérance Rapport des effets DE 35 per os DE35 per os DE 35 avec probabilité de toxique et antiexsudamg/kg mg/kg mg/kg 95% tif DL50 / DE35 Phénylbutazone 58 69 63,5 864 793 - 942 13,6 A 19 10,5 14,8 540 422 - 691 36,5 B 18,5 15 16,8 745 596 - 931 44,3 C 21 16,5 18,8 587 462 - 745 31,2 Les exemples suivants décrivent l'invention de façon plus détaillée. Les exemples A - E sont relatifs aux produits initiaux, les exemples 1 - 51 sont relatifs aux produits finals et les exemples I - VI-cohcernent des préparations pharmaceutiques. EXEMPLE A. Le 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane. Dans une solution de 151 g (0,7 mole) de 1-(2'-fluoro-4biphénylyl)-1-éthanol (P.F., après recristallisation dans de l'éther de pétrole: 890C) dans 1 litre de benzène, on fait passer, à la température ambiante et en agitant, un courant de gaz chlorhydrique en contrôlant la progression de la réaction par chromatographie en couche mince. Quand la totalité du carbinol est transformée, on distille le solvant et on obtient le 1-(2'- fluoro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane avec un rendement quantitatif. Lorsque, sous les mêmes conditions, on fait passer, dans le carbinol un courant de gaz bromhydrique, on obtient, également avec un rendement quantitatif, le 1-(2'-fluoro-4-viphénylyl)- 1-bromoéthane. CP.F., après recristallisation dans du cyclohexane: 420c]. EXEMPLE D.- Le 1-(2 '-chloro-4-biphé-nylyl)-1-chloroéthane. Dans une solution de 23 g (P,1 mole) de 1-(2'-chloro-4 biphé-nylyl)-1-éthanol (P.E/0,05 mm: 121-1220C) dans du benzène, additionné de 14 g de sulfate de sodium anhydre, on fait passer, à la température ambiante, durant 2,5 heures, un courant de gaz chlorhydrique en contrôlant la progression par chromatographie en couche mince. Quand la totalité du carbinol est transformée, on élimine le solvant par distillation et on obtient, avec un rendement quantitatif, le 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane qui se solidifie lors du refroidissement et qui fond alors à 43-45 C. EXEMPLE C. Le 1-( 3'-fluoro-4-biphénylyl)-1-bromoéthane. Dans une solution de 21,6 g (0,1 mole) de 1-(4'-fluoro 4-biphénylyl)-1-ethanol (P.F:101w102 C) dans 200 ml de benzène, additionné de 14 g de sulfate de sodium anhydre, on fait passer durant 3 heures, à la température ambiante et en agitant, un courant de gaz bromhydrique en contrôlant la progression de la réaction. par chromatographie en couche mince. Lorsclue la totalité du carbinol est entrée en réaction, on élimine le solvant par distillation et on obtient, avec un rendement quantitatif, le 1 (4'-fluoro-4-biphénylyl)-1-bromoéthane qui, après. recristallisation dans de l'éther de pétrole, fond à 56-57 C. EXEMPLE D. Le 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-iodoéthane. A une solution de 16,4 g (0,11 mole) d'iodure de sodium dans 150 ml d'acétone absolue, on ajoute, à la température ambiante, goutte à goutte et en agitant, une solution de 23,4 g (0,1 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane dans 50 ml d'acétone absolue, puis on chauffe le mélange à reflux durant 2 heures. Ensuite, on le refroidit, on élimine par essorage le chlorure de sodium formé, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation. Le résidu consiste en 25 g de 1- (2'fluoro-4-biphénylyl)-1-iodoéthane qu'on utilise sans autre purification pour les réactions ultérieures. -Analyse : Calcule: I= 38,9%; Trouvé: I = 39,9%. EXEMPLE E. Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile. On chauffe, en agitant durant 2,5 heures, au bain d'huile à la température de 150 C, un mélange de 6,22 g (0,02 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d 'éthyle, de 1,2 g (0,022 mole) de chlorure de sodium, de .0,3 ml (0,02 mole)d'eau et de 10 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on verse le mélange,en agitant, dans de l'eau et on reprend l'huile, qui se sépare alors, dans de éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on élimine le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. On obtient ainsi 1,8 g (38% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile de P.F: 71-724C. EXEMPLE 1. L'acide 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. A une solution de 8% de trifluorure de bore dans 540 g d'acide sulfurique à 90%, on ajoute, à la température de 0 C, goutte à gouLte et en agitant, une solution de 58,1 g (0,25 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthanol (P.E/0,3 mm:140 C) dans 2d2 g ( 2,5 moles) de 1,1-dichioréthylène. L'addition terminée, on continue à agiter durant encore 2 heures à la température ambiante, puis on verse le produit de réaction dans un mélange de glace et d'eau et on reprend l'huile, qui se sépare, dans de l'éther.On extrait la solution éthérée avec 500 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%, on acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique à 15%, on reprend le précipité, qui se sépare alors, dans de l'éther, on sèche la solution éthérée avec du sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation. On obtient ainsi 39-g (57% de la théorie) d'acide 3 (2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique dé P.F., après recristallisation dans du cyclohexane: 128-1290C. Le sel de-lt-acide avec la cyclohexylamine fond àl79- 1800C. On fabrique de la même façon: L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique, de P.F: 97-99 C (P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 162 1630C) avec un rendement de 42% de la théorie à partir de 1- (2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthanol de P.F: 86-87 C. EXEMPLE 2. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On dissout 28,4 g 1 ,1 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) -2-buténate d'éthyle (PaF: 52-53 C) dans 220 ml d'méthanol et, après addition de 1 g d'oxyde de platine comme catalyseur, on effectue l'hydrogénation à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par essorage et le solvant par distillation et on obtient 22 g (77% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P.E/0,1 mm: 1540C et de P.P. 32-340C. En saponifiant lester de facon habituelle au moyen d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium, on obtient l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 98-99 C. P.F.de son sel avec la morpholine: 119-121oC. Exemple 3.-Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle. On dissout 65 g (0,229 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) -2-buténate éthyle (P.F.:52-53QC) dans 700 ml d'éthanol et, après addition de 10 g- de nickel Raney comme catalyseur, on effectue l'hydrogénation à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par esso rage et le solvant par distillation et on obtient 52,5 g (79% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P.E/0, 1mm: 1540C et de P.F: 32-340C, On fabrique de la même façon: Le 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P.F. après recristallisation dans de l'éther de pétrole: 42-43eC avec un rendement de 86% à partir de 3-(4Z-fluoro-4-biphénylyl)-2- buténate d'éthyle de P.F:60-62 C. EXEMPLE 4. Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe durant 1 heure dans un bain d'huile à la température de 150 C, en agitant, 38,4 g (0,14 mole) d'acide 3 (2'-fluoro-4-biphénylyl)-3-hydroxybutyrique dans un mélange de 200 ml d'acide acétique cristallisable et de 100 ml d'açide iodhydrique (d: 2,00). puis on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau et on décolore au moyen de bisulfite de sodium. ensuite, on extrait le mélange avec de l'éther, on lave la solution éthérée ave-c de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On recristallise l'acide, qui constitue le résidu, dans du cyclohexane. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique, qu'on obtient avec un rendement de 18,5 g (51% de la théorie) fond à 98-990C. EXEMPLE 5. L'acide 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. Dans un mélange de 200 ml d'acide acétique cristallisable et de 2 mi d'acide perchlorique, auquel on ajoute, comme catalyseur, 5 g de charbon palladié à 10%, on hydrogène 27,4 g (0,1 mole) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-3-hydroxy-butyrique (PF.108 C) à la température de 450C et sous une pression de 5 atmosphères. Après absorption de la quantité calculée d!hydrogène, on élimine le catalyseur par essorage, on verse le filtrat dans 1 litre d'eau, on essore le précipité formé, on le lave avec de l'eau et on le dissout dans d l'éther. Après séchage de la solution éthérée, on évapore le solvant. Le résidu solide fond, apres recristallisation dans du cyclohexane à 98-99oC. Le rendement est de 20 g (77,5% de la théorie). In sel de acide avec la cyclohexylamine, qu'on obtient par précipitation dans de 11 acétone, fond à 163-164 C. EXEMPLE 6. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe, en agitant, un mélange de 2,56 g (0,01 mole) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténique (P.F:177-178 C), de 2,9g (0,12 équivalent-gramme) de copeaux de magnésium et de 100 mi de méthanol jusqu'à une température d'environ 30 C, à laquelle il se produit un vif dégagement d'hydrogène et une élévation de la température jusqu'à 40 C. On poursuit l'agitation à cette température jusqu'à dissolution de la totalité du magnésium, puis on verse le mélange dans 400 ml d'eau glacée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait ensuite avec 200 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant et on recristallise le résidu solide dans du cyclohexane. On obtient ainsi 2,5 g (97% de la théorie) d'acide 3-(2' fluoro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 98-99 C. EXEMPLE 7. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl -butyrique. On chauffe à reflux durant 2,5 heures 4 g (0,0156 mole) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténique dans un mélange de 50 ml d'aride acétique cristallisable et de 75 ml d'acide iodhydrique (d:2,00), puis on verse le mélange1 en agitant, dans300 ml d'eau, on décolore avec du bisulfite de sodium, on essore le précipité formé et on le dissout dans de l'éther. Dans la solution éthérée, on précipite, par addition de cyclohexylamine, le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butyrique de P.F: 160-1620C. Rendement: 4 g (72% de la théorie). L'acide, mis en liberté à partir du sel; fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 97-98 C. EXEMPLE 8.- Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide. On chauffe à reflux durant 60 minutes un mélange de 24g (0,093 mole) d'acide 3-(2' -fluoro-4-biphénylyl )-butyrique (P.F: 97-99 C) et de 45 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de ben ozène. Après évaporation du solvant et de l'excès de chlorure de thionyle, on dissout le chlorure-dwacide brut, qui constitue le résidu, dans 90 ml de 1,-2-diméthoxyé thane et on introduit cette solution, goutte à goutte, en agitant et en refroidiss-ant, dans 200 ml de 1,2-diméthoxyéthane saturée d'ammoniac gazeux. L'addition terminée, on continue à agiter durant encore 30 minutes, puis on verse le mélange dans 1500 ml d'eau et on essore le préci: pité formé, On obtient ainsi 15 g(67,5% de la théorie)de 3-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-butyramide de P.F.,après recristallisation dans du méthanol:151-152 C. EXEMPLE 9. Le N-carboxyméthyl-3 (2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide. Dans une solution de 3,75g(0,05 mole)de glycine dans 15 ml d'eau,on introduit, goutte à goutte et simultanément, à partir de deux ampoules à brome différentes 13,8 g(0,05 mole) de chlorure d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl-butyrique et une solution de 4g (0,1 mole) d'hydroxyde de sodium dans 7 ml d'eau. L'addition ter minée, on continue à agiter durant encore 1 heure à la température ambiante, puis on verse le mélange dans 500 ml d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrzque dilué, on essore le précipité formé et on le recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 7g (44,6% de la théorie) de l'acide sus-indiqué de P.F:153-154 C. EXEMPLE 10. Le N-(4-hydroxyphényl)-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide. On chauffe à reflux durant 1 heure un mélange de 9,5g (0,035 mole) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique (P.F:98-99 C), dans 50 ml de benzène et de 16,7g (0,14mole) de chlorure de thiony- le,puis on évapore le solvant.Le résidu consiste en 9,6 g de chlorure d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique qu'on dissout sans autre purification dans 40 ml de diméthoxyéthane.On introduit cette solution, goutte à goutte et en agit:ant,dans une suspension de 7,7g(0,07mole)de p-aminophénol dans 70 ml de diméthoxyéthane. L'addition terminée,on continue à agiter à la température ambiante durant encore 1 heure,puis on introduit le mélange dans environ 1 lite d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'ex- trait à l'acétate d'éthyle,en secouant,avec de l'acide chlorhydrique dilué, ensuite avec de l'eau et finalement avec de l'ammoniac afin d'en éliminer les produits initiaux inaltérés. On débarrasse ensuite la solution à l'acétate d'éthyle du solvant par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther de diisopropyle. On obtient ainsi 3,3g de N-(4-hydroxyphényl)-3-(2'fluoro-4-biphénylyl)-butyramide de P.F:164 C. On fabrique de la même façon: Le N-(4-hydroxyphényl)-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide de P.F., après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle:129-131 C, à partir de chlorure d'acide 3-(2'-fluoro-4biphénylyl)-butyrique et d'o-aminophénol. Rendement:49% de la théorie, et le N-(2-méthylphényl)-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide de P.F., après recristallisation dans un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle; 117-118 C, à partir de chlorure d'acide P.F., 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) -butyrique et d'o-toluidine. Rendement: 46% de la théorie. EXEMPLE il. Le N-méthyl-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide. On ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution de ;3 g (0 > 047 mole) de chlorure d'acide 3-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-butyrique dans 50 ml de diméthoxyéthane à 200 ml de diméthoxyé-thane, saturé de méthylamine à l'état gazeux, tout en continuant à introduire, durant cette addition, de la méthylamine dans le mélange. L'addition terminée, on continue à agiter durant 30 minutes à-la température ambiante, puis on verse le mélange dans 1,5 litre d'eau, on essore le précipité formé et on le recristallise dans un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 7 g (55 de la théorie) de W-méthyl-3 (2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide de P.F: 112-113 C. EXEMPLE 12. L'acide 3-(3'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène, à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 50 atmosphères, en présence de nickel Raney. 19,5 g (0,065 mole) de 2-(3'-chloro-4-biphénylyl)-2-buténate d'éthyle (P.E O 06 mm: 152-155 C) dissous dans de l'éthanol. On élimine ensuite le catalyseur par filtration. on évapore le filtrat et on distille le résidu sous vide. On obtient 17,6 g (89,6% de la théorie) de 3-(3'-chloro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P.E/0,05 mm: 148-151 C. On chauffe à reflux durant 2,5 heures un mélange de 8,5 g (0,028 mole) de cet ester d'acide carboxylique de 6,6 g (0s1 mole) d'hydroxyde de potassium à 85%, de 7 ml d'eau et de 5Q ml d'éthanol, puis on concentre le mélange, on l'extrait avec de l'éther, on acidifie la partie aqueuse et on recristallise dans du cyclohexane l'acide précipité. On obtient ainsi 6,6 g (85,6% de la théorie) d'acide 3-(3'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 106-108 C. EXEMPLE 13. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) L'acide [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique. On dissout, en agitant, 16,1 g de sodium dans 500 ml d'éthane nol absolu. A cette solution chaude (40 C), on ajoute 123 g (0,77 mole) de malonate de diéthyle, on agite le mélange durant 30 minutes, puis on ajoute 164 g (0 > 7 mole) de 1-(2'-fluoro-4 biphénylyl)-1-chloroé-thane en produit brut, on chauffe le mélange à relu durant 1 heure, on le refroidit et on élimine par essorage le chlorure de sodium formé.Le filtrat contient le [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonate de diéthyle qu'on chauffe durant 15 minutes avec 400 ml d'une solution d'hy- droxyde de sodium à 20% au bain-marie bouillant ; l'acide [î- (2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique se sépare alors sous la forme de son sel sodique. Par addition de 2 litres d'eaut on obtient une solution qu'on extrait avec 800 ml d'éther Après élimination de la couche éthérée, on acidifie la solution aqueuse alcaline par addition d'acide chlorhydrique dilué, on reprend l'acide dicarboxylique dans de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant et on extrait le résidu avec du benzène bouillant. On obtient 147 g t70% de la théorie) d'acide [1-(2'-fluoro- 4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique incolore de P.F: 169-170 C (avec décomposition). On peut également préparer et isoler le [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonate de diéthyle de la façon suivante A une solution de 36 g de méthylate de sodium (solution méthanolique à 30%) dans 70 ml d'méthanol absolut on ajoute, à la température ambiante et en agitant, 35 > 2 g (0,22 mole) de malonate de diéthyle, on continue à agiter, on ajoute > après 15 minutes, 46,8 g (0,2 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-chlo roéthane'en produit brut et on chauffe le mélange à reflux durant 3 heures.Après refroidissement, on élimine par essorage le chlorure de sodium formé, on débarrasse le filtrat du solvant, on ajoute au résidu 500 ml d'eau, on extrait le mélange avec de l'éther et on lave la solution éthérée à nouveau avec de l'eau, pis on évapore le solvant et on distille le résidu huileux sous vide. On obtient ainsi 50 g (7C% de la théorie) de diester de P.E./0,1 mm: 164-165 C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe au bain d'huile à une température de 180-190 C durant 10 minutes, dans un ballon, 147 g d'acide [1-(2'-fluoro4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique. On obtient un produit de réaction liquide qui, lors du refroidissement, se solidifie. On le recristallise dans du cyclohexane. rendement : 117 g (93% de la théorie) d'acide 3-(2'-fluoro4-biphénylyl)-butyrique de P.F: iOO-101 C. EXEMPLE 14. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique a) C-n chauffe, en agitant, au bain d'huile a la température de 140 C (température intérieure) durant 75 minutes 10 g (C,033 mo le) d'acide [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique dans 50 ml d'o-dichlorobenzène, puis on évapore le solvant sous vide. On recristallise le résidu solide dans du cyclohexane et on obtient 7 g (82% de la théorie) de l'acide de P.F: 99-1000C. b) On chauffe à reflux et en agitant durant 2 heures au bain d'huile 10 g (0 > 033 mole) d'acide [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl) 1-éthyl]-malonique dans 50 ml de xylène, puis on évapore le solvant sous vide. On recristallise le résidu solide dans du cyclohexane et on obtient 5 > 4 g (63% de la théorie) d'acide de P.F: 990C. c) Cn chauffe, en agitant, au bain d'huile à la température de 135 C (température intérieure) durant 5 minutes 5 g (0,016 mole) d'acide [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique, puis on évapore le solvant sous vide aussi complètement que possible. On ajoute au résidu 50 mi d'eau, on essore les cristaux précipi- tés, on les lave sur filtre avec de l'eau et on les recristallise dans du cyclohexane. On obtient ainsi 3,2 g (75,2% de la théorie) d'acide de P.F: 99-100 C. EXEMPLE 15. a) L'acide [1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique. On dissout, en agitant, 2 > 3 g de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu et on ajoute à cette solution chaude (400C) 17,3 g (0,11 mole) de malonate de diéthyle. On continue agiter durant encore 30 minutes, puis on ajoute au mélange 25,1 g (0,1 mole) de 1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane en produit brut. On chauffe le mélange à reflux durant 1 heure, puis on le refroidit et on élimine par essorage le chlorure de sodium formé. Le filtrat contient le C1-(2'-chloro--biphenyly)-i-éthylf- malonate de diéthyle qu'on obtient, après évaporation du solvant puis distillation (P.E/0,1 mm: 175-177 C), avec un rendement de 27 g (72,2% de la théorie). On dissout 23 g de ce diester dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 150 mi d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20-S et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant durant 15 minutes durant lesquelles l'acide [1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]- malonique se sépare sous la forme de son sel disodique. Par addition de 250 ml d'eau, on forrne une solution qu'on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique dilué. On essore l'acide dicarboxylique qui s'est séparé et on l'extrait avec 100 mi de benzène bouillant. On obtient ainsi 19 g (97% de la théorie) d'acide [1-(2'- chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique qui présente, après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle, un point de décomposition de 1920C. b) L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe dans un ballon au bain d'huile à la température de 200 C durant 10 minutes 16 g d'acide [1-(2'-chloro-4-biphény- lyl)-1-éthyl]-malonique et on obtient une masse fondue qui se solidifie lors du refroidissement. On la recristallise dans du cyclohexane et on obtient 11,7 g (85% de la théorie) d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F.: 128-129 C. EXEMPLE 16. L'acide 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) L'acide [1-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-malonique. On dissout, en agitant, 2,3 g de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu. A la solution, qui s'est échauffée jusqu'à environ 40 C, on ajoute 17,6 g (0,11 mole) de malonate de diéthyle, on continue à agiter durant 30 minutes, puis on ajoute 27,9 g (0,1 mole) de 1-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-1-bromoéthane en produit brut. on chauffe le mélange à reflux durant 1 heure, on le refroidit et on en élimine par essorage le chlorure de sodium formé. Le filtrat -contient le [1-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]- malonate de diéthyle qu'on isole, après évaporation du solvant, par distillation (P.E/0,1 mm: 1720C) avec un rendement de 22 g (61,5% de la théorie).P.F:, après recristallisation dans de l'éther de pétrole : 56-57 C. On dissout ce diester dans 100 ml d'éthanol et on chauffe la solution avec 50 mi d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 30% durant 15 minutes au bain-marie bouillants puis on ajoute 400 ml d'eau et on extrait la solution avec de l'éther. Après élimination de la solution éthérée, on acidifie la solution aqueuse au moyen d'acide chlbrhydrique dilué et on extrait le précipité formé avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange cyclo hexane/acétate d 'éthyle. On obtient 13 g (86% de la théorie) diacide E1-(41-fluro-4- biphénylyl)-1-éthyl]-malonique qui présente un point de décompose sition de 179-180 C. b) L'acide 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe durant 10 minutes, dans un ballon au bain d'huile à la température de 1900C 10 g d-'acide [1-(4'-fluoro-4-biphény- lyl)-1-éthyl]-malonique. La masse fondue ainsi formée se solidifie lors du refroidissement ; on la recristallise dans de l'éthanol. Rendement : 7 g (81,6% de la théorie) d'acide 3-(4'-fluoro-4- biphénylyl)-butyrique de P.F: 142-143 C. EXEMPLE 17. a) Le 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-azéboacétate d t éthyle. A une solution de 2,53 g de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu, on ajoute, goutte à goutte et en agitant. 14,3 g (O,li mole) d'acétoacétate d'éthyle, on poursuit l'agitation durant encore 3Q minutes > puis on ajoute au mélange, goutte à goutte, 27,9 g (0,1 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-bromométhane (produit brut) et on le chauffe ensuite à reflux durant 30 minutes. Après refroidissement, on élimine par essorage le bromure de sodium formé et on débarrasse le filtrat du solvant par distillation sous vide. On ajoute au résidu 2-50 ml d'eau, puis on le reprend dans de l'éther. On lave la solution éthérée avéc de l'eau, on la sèche, on évapore le solvant et l'on obtient un résidu liquide que l'on distille sous vide. On obtient l'ester sus-indiqué sous la forme d'un liquide incolore de P.E/0,2 mm: 1650C avec un rendement de 24,5 g (75% de la théorie). b) Le 3-(2'-fluoro-4-biphé-nylyl)-butyrate d' éthyle. A une solution de 75 mg de sodium dans 4 g (0 > 088 mole) d'éthanol absolu, on ajoute 11,8 g (0,036 mole) de 2-[1-(2'- fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle et on chauffe le mélange de manière à faire passer goutte à goutte le mélange éthanol/acétate d'éthyle formé à travers une colonne de Vigreux de 10 cm. Après environ 2,5 heures, on ajoute à nouveau 4g d'éthanol absolu. La réaction est terminée au bout de 5 heures. On élimine alors l'excès d'méthanol par distillation, on ajoute au résidu 150 mi d'acide chlorhydrique à 5% et on le reprend dans de éther. Après avoir lavé la solution éthérée avec- de l'eau, on l'évapore, on distille le résidu sous vide et on obtient 9 g (8Z; de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-buty rate d'éthyle de P.E/0,15 mm: 139-1400C et de P.F: 32-33 C. c) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyriyue. On dissout 9 g (0,0314 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butyrate d'éthyle dans 150 ml de méthanol, on ajoute de l'hydroxyde de potassium sous forme d'une solution aqueuse à 30% jusqu t à réaction fortement alcaline et on chauffe le mélange à reflux durant 30 minutes. Ensuite, on évapore le solvant. on dissout le résidu solide dans de l'eau, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, on essore l'acide précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans du cyclohexane. L'acide 3-(2'-fluoro-biphénylyl)-butyrique fond à 100-101 C, son sel avec la cyclohexylamine fond à 165 C. Le rendement est de 6,9 g (85% de la théorie). EXEMPLE 18. a) Le 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle. On dissout, en agitant, 42,6 g (0,28 mole) de sel sodique de l'acétoacétate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute goutte à goutte 59 > 5 g (0,254 mole) de 1-(2'-fluoro- 4-biphénylyl)-1-chloroéthane (produit brut) et on chauffe le mélange à reflux durant 30 minutes Après refroidissement, on élimi-ne-par essorage le chlorure de sodium formé et on débar- rasse le filtrat du solvant par distillation sous vide. On ajoute au résidu 300 ml d'eau, puis on le reprend dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on evapore le solvant et on obtient un résidu liquide que l'on distille sous ide. On obtient l'ester sus-indiqué sous la forme d'un liquide incolore de P.E/0,2 mm: 165-167 C avec un rendement de 61,5 g (73,8% de la tiiéorie). b) Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle. A une solution de 450 mg d'éthylate de sodium dans 8 g (0,175 mole) d'méthanol absolu, on ajoute 16,4 g (0,05 mole) de 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle, puis on chauffe le mélange de manière à faire passer goutte à goutte le mélange éthanol/acétate d'éthyle formé à travers une colonne de Vitreux de 10 cm. Après environ 2,5 heures, on ajoute à nouveau 8 g d'méthanol absolu. Après 5 heures, la réaction est terminée. On évapore alors l'excès d'éthanol, on ajoute au résidu 200 ml d'acide chlorhydrique à 5% et on le reprend dans de l'éther. On extrait la solution éthérée avec de liteau, puis ( évapore le solvant.Le résidu consiste én le 3-(2'fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle c) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On dissout le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle, formé selon b) > dans 300 ml de méthanol, on aJoute une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 30% jusqu'à réaction fortement alcaline et on chauffe le mélange à reflux durant 30 minutes, puis on évapore le solvant, on dissout le résidu solide dans de l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlo- rhydrique dilué. -On essore l'acide précipité, on le lave'avec de l'eau et on le dissout dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution à l'acétate d'éthyle. -En ajoutant à cette solution de la cyclohexylamine, on précipite le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-fluoro-4- biphènylyl)-butyrique qui fond à 164-165 C. Rendement : 14 g (78,% de la théorie)-. EXEMPLE 19. a) Le 2-[1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle. A une solution de 2,53 g de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu,-on ajoute, goutte à goutte.et en agitant, 14,3 g (O,li mole) d'acétoacétate d'éthyle, on poursuit l'agitation-durant encore 30 minutes, puis on ajoute, goutte à goutte, 25,1 g (0,1 mole) de 1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane (produit brut) et on chauffe le mélange à reflux dur-ant 30 minutes. Après refroidissement, on élimine par essorage le chlorure de sodium formé et on débarrasse le filtrat du solvant par dis tii- lation sous vide. On ajoute au résidu 250 ml d'eau, puis on le reprend dans de l'éther. On lave ensuite la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on l'évapore et on obtient un resi- du liquide qu'on distille sous vide. On obtient l'ester sus-indiqué sous la forme d'un liquide incolore de P.E/0,1 mm: 166-168 C avec un rendement de 24,3 g (70,5 de la théorie). b) L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. A une solution de 140 mg de sodium dans 8 g (0,177 mole) d'méthanol absolue on ajoute 17,3 g (0,05 mole) de 2-[1-(2'chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle et on chauffe lo mélange de manière à faire passer goutte à goutte le mélange éthanol/acétate d'éthyle formé à travers une colonne do Vigreux de lO cm. Après environ 2,5 heures, on ajoute à nouveau 8 g d'éthanol absolu. Après 5 heures, la réaction est terminée. On ajoute alors 250 ml de méthanol et ensuite une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% jusqu'à réaction fortement alcaline. On chauffe le mélange à reflux durant 30 minutes, puis on évapore le solvant. Au résidu, on ajoute 250 m d'eau et on extrait avec de l'éther. Après élimination de la solution éthérée, on acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'-acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et on 1 'évapore. On dissout le résidu solide dans 200 ml d'un mélange acétone/acétate d'éthyle (1 : 1), on ajoute à la solution de la cyclohexylamine jusqu'à réaction alcaline, on essore le pré cipité formé et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. Le sel avec la cyclohexylamine (15 g - 80% de la théorie3 fond à 180-182 C. L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique, obtenu à partir de ce sel, fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 128-130 C. EXEMPLE 20. a) Le 2-E1-(4'-fluoro-4-biphénylyl)~1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle. A une solution de 22,8 g (0,15 mole) d'acétoacétate d'éthyle sodique dans 70 ml d'méthanol absolu, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de 23,4 g (0,1 mole) de 1-(4'-fluoro- 4-biphénylyl)-1-chloroéthane (produit brut) dans 60 ml de ben zène et on chauffe le mélange à reflux durant 30 minutes. Après refroidissement, on élimine par essorage le chlorure de sodium formé et on débarrasse le filtrat du solvant par distillation. On ajoute au résidu 250 ml d'eau et on le reprend dans de l'éther. On lave ensuite la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on l'évapore et on obtient 28 g (85 > 5% de la théorie) de produit brut. Le 2-[1-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle incolore distille sous une pression de 0,15 mm à 1720C. b) L'acide 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On opère comme ddns l'exemple 19b, mais en utilisant 16,4 g (0,05 mole) de 2-[1-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacéta- te d'éthyle. On obtient 14 g (78 > 5% de la théorie) du sel de cyclohexylamine de P.F: 182-1840C. -L'acide 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)butyrique1 libéré à partir de ce sel, fond, après recristallisation dans de l'éthanol, à 141-1430C. EXEMPLE 21. a) Le [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-(triphénylphosphoranylidène)-acétate d'éthyle. On chauffe à reflux et en agitant durant 54 heures un. me- lange de 69,7 g (0,2 mole) de triphénylphosphoranylidèneacétate d'éthyle (P.F: 123-1250C) et de 27 > 9 g (0,1 mole) de 1-(2'- fluoro-4-biphénylyl)-1-bromométhane dans 300 ml d'acétate d'éthyle absolu. Après ce laps de temps, on élimine, par essorage, le bromure de carbéthoxyméthyltriphénylphosphonium précipité (27 g), on débarrasse le filtrat du solvant par distillation sous vide et on obtient le [1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-(triphényl phosphoranylidène)-acé-tate d'éthyle sous la forme d'un liquide épais qu'on utilise sans autre purification pour la suite de l'opération. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-acétique. On dissout l'ester brut, obtenu selon 21a) dans 5CO mi de méthanol, on ajoute 150 mi d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 20% et on chauffe le mélange à reflux durant 1 heure. Ensuite, on évapore le méthanol, on ajoute au résidu 600 ml d'eau et on extrait le mélange 2 fois avec chaque fois 200 ml d'éther. Après élimination des solutions éthérées, on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend le précipité formé dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi 12 g (46,5% de la théorie) d'acide 3-(2'fluoro-4-biphénylyl)-butyrique ; son sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétone, fond à 161-1630C-avec décomposition; l'acide libéré à partir de ce sel fond à 100 C. EXEMPLE 22. a) Le [1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-(triphénylphosphor anylidène)-acétate d'éthyle. On chauffe à reflux durant 84 heures un mélange de 7,55 g (0 > 025 mole) de 1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-bromoéthane et de 17,4 g (0,05 mole) de triphénylphosphoranylidèneacétate d'éthyle dans 100 mi d'acétate d'éthyle absolu, puis on poursuit le trai tément de la façon décrite dans l'exemple 21a)et on obtient l'ester susindiqué sous la forme d'un produit pâteux qu'on utilise pour l'opération suivante sans autre purification. b) L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On met en oeuvre l'ester brut préparé selon l'exemple 22a) et on poursuit le traitement de la façon décrite dans l'exemple 21b). On obtient ainsi le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 179-181 C avec un rendement de 39,3% de la théorie. L'acide libre fond à 128-1290C. EXEMPLE. 23. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) L'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténique. On chauffe à reflux durant 40 heures, en agitant et en mettant en oeuvre un séparateur d'eau. un mélange constitué de 107 g (0 > 5 mcle) de 4'-(2-fluorophényl)-acétophénone (P.F: 84-85 C), de 42,5 g (0,5 mole) d'acide cyanacétique, de 7,5 g d'acétate d'ammonium, de 12,5 ml d'acide acétique cristallisable et de -lOO ml dc benzène, pis on refroidit, on essore le précipité solide formé et on le lave soigneusement avec de l'eau. On obtient ainsi l'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténique de P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol): 202 C (avec décomposition) avec un rendement de 65 g (46,3% de la théorie). Le sel de cet acide avec la cyclohexylamine,' qu'on précipite dans de l'acétone, fond, avec décomposition, à 168-169 C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux, en agitant, au bain d'huile durant 3 heures 5 g d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buté nique dans 20 ml d'acide acétique cristallisable avec 40 ml d'acide iodhydrique (densité: 2,0). On verse ensuite le mélange dans de liteau et on reprend l'huile, qui se sépare > dans de l'éther. On décolore la solution éthérée au moyen d'une solution d'hydrogénosulfite de sodium, on la lave plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche et on la débarrasse du solvant. On dissout le résidu, qui cristallise en se solidifiant, dans de l'acétate d'éthyle et on précipite dans cette solutions par addition de cyclohexylamine, le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'- fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. L'acide libre présente un P.F. de 99-101 C. Le rendement est de 2,2 g (47,8% de la théorie). EXEMPLE 24. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butrique. a) Le 2-cyåno-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténate d'éthyle. On chauffe à reflux durant 9 heures en agitant et en mettant en oeuvre un séparateur d'eau, un mélange constitué de 1G7 g (0,5 mole) de 4-(2-fluorophényl)-acétophénone, de 56,5 g (0,5 mole) d'acide cyanacétique, de 200 ml de benzène, de 7,7 g (0,1 mole) d'acétate d'ammonium et de 24 g (0,4 mole) d'acide acétique cristallisable. Après le temps sus-indiqué, an refroidit le mélange, on extrait la solution benzénique 2 fois avec de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On distille le résidu sous vide et on obtient 80 g (51,7% de la théorie) de l'ester sus-indiqué de P.E/0,1 mm : 177-178 C qui se solidifie après un certain temps en devenant cristallin et qui, après recristallisation dans un mélange éther de pétrole/cyclohexane > présente un P.F. de 56-570C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On traite l'ester, préparé selon 24a) de la façon décrite dans l'exemple 23b) et on obtient le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 162-163 C avec un rendement de 86% de la théorie. L'acide libre fond à 100 C. EXEMPLE 25. L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. a) L'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténique. On chauffe à reflux durant 12 heures, en agitant et en mettant en oeuvre un séparateur d'eau, un mélange de 23 g (0,1 mole) de 4'-(2-chlorophényl)-acétophénone (P.F: 60-62 C), de 8,5 g (0,1 mole) d'acide cyanacétique, de 1,5 g d'acétate d'ammonium, de 2,5 ml d'acide acétique cristallisable et de 50 ml de benzène. La suite des opérations est identique à celle décrite dans l'exemple 21a). On obtient 12 g d'acide 2-cyano-3-(2' chioro-4-biph énylyl) ) 2-buténique qui, après recristallisation dans de l'éthanol, fond-à 198 - 200 C avec décomposition. b) L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On traite l'acide, formé selon 25a), de la façon décrite dans l'exemple 23b) et on obtient le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 1800C avec un rendement de 50% de la théorie. L'acide libre fond à 128129 C. EXEMPLE 26. L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-2-buténate d'éthyle. On chauffe à reflux durant 9 heures, en agitant et en mettant en oeuvre un séparateur d'eau, un mélange de 57,7 g (0 > 25 mole) de 4'-(2-chlorophényl)-acétophénone, de 28,25 g (0,25 mole) de cyanacétate d'éthyle, de 3,85 g d'acétate d'amracnium, de 12 ml d'acide acétique cristallisable et de 100 ml de benzène. Cn poursuit le traitement de la façon décrite dans l'exemple 24a) et on obtient le 2-cyano-3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-2- buténate d'éthyle de P.E/0,1 mm : 190-192 C avec un rendement de 53 g (65% de la théorie). b) L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On traite l'ester formé selon 26a) de la façon décrite dans l'exemple 23b) et on obtient le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 179-181 C avec un rendement de 60% de la théorie. L'acide libre fond à 128-1290C. EXEMPLE 27. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) L'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. A 20 g de poudre de zinc amalgamé (Org. Synth. Coll. Volume II, page 499), on ajoute successivement 70 ml de toluène, 15 ml d'eau, 35 ml d'acide chlorhydrique concentré et 10 g (0,0356 mole) d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténique et oii chauffe ce mélange a reflux et en agitant pendant une durée totale de 3,5 heures en ajoutant, après environ 1 > 5 heure, à nouveau 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, on le refroidit > on élimine la poudre de zinc par décantation et on extrait avec de l'éther.On lave la solution éthérée avec de l'eau, on évapore le solvant et on obtient, comme résidu, 6 g (60% de la théorie) d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyrique de P.F: 168-170 C. Lorsqu'on utilise du xylène au lieu du toluène. on obtient l'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique avec le dmé rendement. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux un mélange de 1 g (0,0038 mole) d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique, de 5 ml d' acide acétique cristallisable et de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant une durée de 8 heures, durant laquelle on ajoute encore, après 2 et après 4 heures, chaque fois 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on. extrait le mélange avec de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, an évapore le solvant et on obtint, comme résidu, l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphényiyl)-butyrique, Pour purifier celui-ct, on le convertit en son sel avec la cyclohexylamine, lequel, après recristallisation dans de l'acétone fond à 161-162 C.Le rendement est de 0,7 g (76,8% de la théorie). L'acide libéré à partir du sel, fond à 99-1.010C. EXEMPLE 28. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux durant 8 heures, en agitant, un mélange de 2,5 g (0,009 mole) d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyrique et de 7 mi d'acide iodhydrique (d: 2,00) dans 10 ml d'acide acétique cristallisable. Après refroidissement, on extrait le produit de réaction avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydrogénosulfite de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche, on évapore le solvant et on convertit l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique brut, qui constitue le résidu, en son sel avec la cyclohexylamine. L'a- cide libéré à partir de ce sel, fond à 99-101 C. Le rendement est de 1,6 g (G95 de la théorie). EXEMPLE 29. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle. A 20 g de poudre de zinc amalgamé, on ajoute successivement 70 ml de toluène, 15 ml d'eau, 35 ml d'acide chlorhydrique concentré et 10 g (0,0323 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphé nylyl)-2-buténate d'éthyle et on chauffe. ce mélange à reflux, en agitant, pendant une durée totale de 5 heures puis on poursuit le traitement comme dans l'exemple 27a). On obtent ainsi 3,5 g (34,8% de la théorie) de 2-cyano-3 (2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P.E/0,15 mm : 170 :172 C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe en agitant durant 8 heures à la température. mesurée à l'extérieur du récipient, de 160 C un mélange de 9 g (0,0289 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténate d'éthyle et de 3;4 g (0,0612 mole) d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthyleneglycol. Après refroidissement. on ajoute de l'eau et on extrait avec de l'éther.On acidifie ensuite la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend le précipité dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèches on la filtre sur du charbon actif et on évapore le solvant, puis on dissout le résidu dans de l'acétate a'éthyle > on ajoute de la cyclohexylamine et on obtient le sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-fluoro-4biphénylyl)-butyrique de P.F: 160-162 C. Rendement 3,2 g (43% de la théorie) L'-acide libéré fond à 99-1000C. EXEMPLE 30. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylayl3-2-butènenitrile. On chauffe à reflux, en agitant. et en mettant en oeuvre un séparateur d'eau, durant 5 heures un mélange de 21 > 4 g (0 > 1 mole) de 4'-(2-fluorophényl)-acétophénone, de 6,6 g (0,1 mole) de dinitrile de l'acide malonique et de 1,5 g d'acétate d'ammonium dans 70 ml de benzène additionné de 2,5 ml d'acide acétique cristallisable. On filtre la solution chaude sur du charbon actif et on ajoute au filtrat 150 ml d'éther de pétrole. On essore le précipité qui se forme, alors on le recristallise dans du mé- thanol et on obtient 8 g (30,3% de la théorie) de 2-cyano-3 (2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-butènenitrile de P.F: 145-146 C b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. Qi chauffe à reflux durant 5 heures un mélange de 1 g (0,0038 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butènenitrile, de 8 ml d'acide iodhydrique (d: 2,00) et de 4 ml d'acide acéti que cristallisable et on poursuit le traitement de la même façon que dans l'exemple z3b). On obtient 0,28 g (20,6% de de la théorie) de sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)butyrique de P.F: 160-162 C. L'acide libéré à partir de ce sel fond à 99-100 C. EXEMPLE 31. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-buténamide. On chauffe à reflux et en agitant durant 8 heures, en mettant en oeuvre un séparateur d'eau, un mélange de 21,4 g (0,1 mole) de 4'-(2-fluorophényl)-acétophénone, de 8,4 g (0,1 mole) de cyanacétamide, de 1,5 g d'acétate d'ammonium, de 2,5 ml d'acide acétique cristallisable et de 50 ml de benzène. Après refroidissement, on essore le précipité formé et on le lave sur filtre. d'abord avec du benzène et ensuite avec de l'eau. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient 8,4 g (30% de la théorie) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buténa- mide de P.F: 196-1980C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 0,2 g (0,000714 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buté- namide,- de .6 ml d'acide iodhydrique (d: 2,00) et de 3 ml d'acide acétique cristallisable et on poursuit le traitement comme dans l'exemple 23b). Après purification par l'intermédiaire du sel avec la cyclohexylamine, on obtient 0,1 g (54,5% de la théorie) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 99-100 C. EXEMPLE 32. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide. A 4 g de poudre de zinc amalgamé, on ajoute successivement 25 ml de toluène, 6,5 ml d'eau, 12 mi d'acide chlorhydrique concentré et 2 g de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-buté- namide et on chauffe le mélange à reflux, en agitant, pendant une durée totale de 3 heures. On poursuit ensuite le traitement de la même façon que dans l'exemple 27a) et on obtient 1,8 g (89% de la théorie) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-buty- ramide de P.F: i55-157 C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe, en agitant, à la température de 1600C, mesurée à l'extérieur du récipient, durant 3 heures un mélange de 1,4 g (0,05 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide de 0,5 g (0,01 mole) d'hydroxyde de potassium et de 10 mi d'éthy- lèneglycol et on poursuit le traitement de la même façon que dans l'exemple 2)b). On obtient ainsi 0 > 5 g (28% de la théorie) de sel de cyclohexylamine de l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyrique de P.F: 1610C. L'acide libre, obtenu à partir de ce sel > fond à 99-100 C. EXEMPLE 33. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle. On hydrogène 6,2 g (0,02 mole) de 2-cyano-3--C2'-fluoro-4- biphénylyl)-2-buténate d'éthyle dans 50 ml d'un mélange benzène/ méthanol (1 : 1) en présence de 0 > 5 g d'oxyde de platine à la température ambiante en faisant-passer dans le mélange de l'hy- drogène sous une pression de 2 atmosphères. Après absorption de -la quantité calculée d'hydrogène, on élimine le catalyseur par essorage et le solvant par distillation sous vide, puis on distille le résidu sous vide. On obtient 4,5 g (72,5X de la théorie) de 2-cyano-3-C2' fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P.E/0,3 mm : 179-180 C sous la forme d'un liquide incolore. En utilisant, comme catalyseur, du charbon palladié et, comme solvant, du dioxanne, on obtient le meme résultat. b) L'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe brièvement à la température de 40 C un mélange de 2,5 g (0,008 mole) de 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyrate d'éthyle, de 10 ml d'méthanol et de 15 ml d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on le laisse reposer durant 4 heures à la température ambiante ; on ajoute ensuite de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on essore le précipité formé, on le dissout dans de l'éther et > après séchage de cette solution, on évapore le solvant. On obtient ainsi 2 g (83,5% de la théorie) d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique de P.F: 168-169 C. c) Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile. On chauffe 1 g (0,0035 mole) d'acide 2-cyano-3-(2'-fluoro4-biphénylyl)-butyrique à une température supérieure à scn point de fusion jusqu'à cessation du dégagement de dioxyde de carbone. Le produit, qui constitue le résidu, se solidifie ; on le dis sout dans de l'éther de diisopropyle. On filtre la solution sur du charbon, puis on la concentre. Lors du refroidissement, il se sépare, par cristillisation, 0 > 5 g (59% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-diphénylyl)-butyronitrile de P.F: 744C. d) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe, en agitant, durant 3 heures à la température de 160 C, 4 g (0,017 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyro nitrile dans 20 ml d'éthylèneglycol, additionné de 2 g (0,036 mole) d'hydroxyde de potassium, puis on dilue le produit de réaction avec de l'eau, on extrait le -mélange avec de l'éther et, après élimination de la phase éthérée on acidifie la phase. avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend le précipité formé dans de l'éther. On filtre cette solution sur du charbon et onévapore le solvant. On obtient 3,4 g (77,5% de la théorie) d'acide 3-(2'-fluoro- 4-biphénylyl)-butyrique qui, après recristallisation dans du- cyclohexane, fond -à 100-101 C. EXEMPLE 34. L'acide. 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-cyano-3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle 1) On hydrogène catalytiquement, -en présence de 2,5 gde charbon palladié (à environ 10%) 8,15 g (0,025 mole) de 2-cyano3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-2-buténate d 'éthyle (préparé selon l'exemple 26a) dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 4 atmosphères. On élimine en-suite le catalyseur, on- évapore la solution sous vide et on distille le résidu dans le vide poussé. On obtient ainsi 5,7 g (69% de la théorie) de 2-cyano-3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-buty rate d'éthyle sous la forme d'Une huile incolore, visqueuse, de P.E/0,07 mm : 170-172 C. 2) On obtient le même ester par réaction de bromule de 1-(2'chloro-4-biphénylyl)-1-éthyle (préparé à partir de 1-[2'-chloro4-biphénylyl]-1-éthanol de P.E/0,08 mm : 124-125 C et d'acide bromhydrique) avec une quantité équivalente du sel sodique du cyanacétate d'éthyle dans de l'éthanol absolu à des températures comprises entre 40 et 45 C. (Rendement: 52% de la théorie) b) Le 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyronitrile. On agite, à la température de 60 C, durant 2,5 heures, 54,0 g (0,165 mole) de 2-cyano-3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-buty rate d'éthyle dans 300 ml méthanol avec 200 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% (0,25 mole), puis on élimine méthanol par distillation, on acidifie la solution aqueuse et on l'extrait plusieurs fcis avec de l'éther. On concentre les extraits éthérés et on obtient 40,0 g d'acide 2-cyano-3-(21 chloro-4-biphénylyl)-butyrique qu'on décarboxyle sous vide (environ 15 mm) à une température du bain comprise entre 150 et 180 C. Par distillation du produit résultant (P.E/0,05 mm : 145-148 C) on obtient 26,5 gi correspondant à 62,8% de la théorie, de 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyronitrile qui, après recristallisation dans de l'éthanol, fond à 65-67 C. c) L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à une température comprise entre 190 et 200 C durant 6 heures 5,0 g (0,195 mole) de 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)- butyronitrile dans 120 ml de glycol avec 32,5 g (environ 0,39 mole) d'hydroxyde de potassium (à 85%). Après refroidissements on ajoute à la solution 250 ml d'eau, on l'acidifie avec de . l'acide sulfurique dilué et on l'extrait avec de éther. Après évaporation de la solution éthérée jusqu'à siccité. on recristallise le résidu dans du cyclohexane et on obtient 4,6 g, correspondant à 83% du rendement théorique, d'acide 3-(2'-chloro-4biphénylyl)-butyrique de P.F: 129-130 C. EXEMPLE 35. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 4-(2-fluorophényl-&alpha;,ss-époxy-ss-méthylhydrocinnamate d t éthyle. A une solution de 214 g (1 mole)- de 4'-(2-fluorophényl)- acétophénone (P.F: 86-88 C) et de 124 g (1 mole) de chloroacétate d'éthyle dans 700 ml de benzène absolu, on ajoute, à une tempé- rature comprise entre 15 et 200C., par portions, en agitant- et en refroidissant, 48 g (1,2 mole) d'amidure de sodium. L'addition terminée, on continue à agiter durant encore 3 heures à la température ambiante, puis on verse le produit de réaction dans de l'eau glacée et on dilue le mélange avec 2 litres d'éther. On sépare ensuite la phase organique, on la lave avec de i'eau* on- la sèche et on en élimine le solvant. Le résidu consiste en un liquide huileux qui cristallise en se solidifiant et qui peut être recristallisé dans du méthanol. P.F: 82-83 C ; rendement: 221 g (73,6% de la théorie). b) Le 4-(2-fluorophényl)-hydratropaaldéhyde. On chauffe à reflux et en agitant durant 1 heure un mélange de 230 g (Ot72 mole) de 4-(2-fluorophényl)-&alpha;-ss-époxy-ss-méthyl- hydrocinnaluate d'éthyle, de 320 g (1,6 mole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et de 500 ml d'éthanol, puis on dilue le mélange avec de l'eau jusqu'au volume de 1,2 litre ct on extrait avec de l'éther. Après élininacion de la phase éthérée, on concentre la solution aqueuse alcaline sous vide au bain-marie jusqu'à la moitié de son volume et on la refroidit. Il se sépare alors un précipité solide qu'on essore et qu'on introduit par portions et en agitant dans 450 ml d'acide chlorhy drique à 15%. On chauffe le mélange durant 2 heures au bain d'huile à la température de 110 C, puis on le refroidit et on l'extrait avec du benzène. On lave-la solution benzénique avec de l'eau, on la sèche, on la filtre sur du charbon actif et on en élimine, le solvant par distillation. Il reste un résidu liquide que l'on soumet à une distillation sous vide et on obtient 89 g (54% de la théorie) de 4-(2-fluorophényl)-hydratropaaldéhyde de P.E/0,5 mm : 136 C. c) Le 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-propanol. A une solution de 88,5 g (0,38 mole) de 4-(2-fluorophényl)- hydratropaaldéhyde dans 500 ml de méthanol, on ajoute1 à une tem pérature comprise entre 10 et 15 15 C, par portions et en agitant 16,0 g (0,41 mole) de borohydrure de sodium3 on continue ensuite à agiter durant encore 30 minutes, puis on verse le produit de réaction dans de l'eau et on extrait le mélange avec de l'éther. On sèche la solution éthérée, on en élimine le solvant et on recristallise le résidu obtenu dans 400 ml de cyclohexane. On obtient le 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-propanol de P.F: 72-73 C avec un rendement de 7.1 g (81,5% de la théorie). d) Le 1-bromo-2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propane A une solution de, 14 g (0,06 mcle) de 2-(2'-fluoro-4-biphé- nylyl)-1-propanol dans 10 ml de tétrachlorure de carbone anhydre on ajoute. à la. température de -8 C, goutte à goutte et en agitant, une solution de 5,5 g (0.02 mole) de tribromure de phases phore dans 40 ml de tétrachlorure de carbone anhydre.L'addition terminée, on continue à agiter à la température sus-indiquée durant encore 1 heure, puis on chauffe lentement jusqu'à une température comprise entre 25 et 30 C, on agite à nouveau durant 1 heure, on évapore ensuite le solvant sous vide au bain-marie et on obtient 16 g de 1-bromo-2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propane liquide brut. e) Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile On chauffe à la température de 105 C en agitant1 durant 90 minutes, 16 g du produit brut, préparé selon d), dans 40 ml de diméthylsulfoxyde absolu avec 3,5 g de-cyanure de sodium, puis on verse le produit résultant sur un mélange de glace et d'eau et on extrait 3 fois avec de l'éther. On lave les solutions éthérées avec de l'eau, on les sèche, on les filtre sur du charbon actif et on en élimine le solvant. On recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole et on obtient Sg d 3 (2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile de P.F: 74-75 C. f) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à la température de 1600C durant 3 heures et en agitant 4 g (0,017 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile dans une solution de 2 g (0 > 036 mole) d'hydroxyde de potassium dans 20-ml d'éthylèneglycol. Après refroidissement, on di- lue le produit de réaction avec de l'eau et on extrait avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend le précipité qui se forme alors dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sè- che > on la filtre sur du charbon actif et on élimine le solvant. On recristallise l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique, qui constitue le résidu, dans du cyclohexane. I1 fond à 99-100 C. Rendement: 3,4 g (77 > 58 de la théorie). Lorsqu'on saponifie le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyro nitrile avec de l'acide acétique cristallisable et de acide chlorhydrique concentré (par chauffage à reflux durant 24 heures on obtient l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique avec un rendement de 50% de la théorie. EXEMPLE 36. Dédoublement de l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butyrique racémique en ses composants optiquement actifs. On dissout 77,5 g (0 > 3 mole) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphé- nylyl)-butyrique dans 1,5 litre d'éthanol et on ajoute une so- lution de 97,2 g (0,3 mole) de quinine (produit "Merck" pour dédoublement de racémates) dans 1,5 litre d'éthanol. On obtient un précipité incolore A, qu'on sépare par essorage, et le filtrat B. On recristallise le précipité A 15 fois dans de l'éthanol, dont on utilise une quantité totale de 30 litres, et -on obtient l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique dextrogyre de P.F. (après recristallisation dans du cyclohexane): 87-88 C ; 20 : + 34,5 . Rendement: 5,5 g. D On élimine le solvant du filtrat B et on reprend le résidu dans 500 mi de méthanol chaud. Lors du refroioisserent, il se sépare un précipité qu'on élimine par essorage. On traite le filtrat encore 4 fois de la même façon avec du méthanol, puis on évapore le méthanol et:: on dissout le résidu dans 500 ml d'ace- tate d'éthyle chaud, on laisse reposer cette solution- durant un certain laps de temps, on essore alors le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans environ 500 ml d'acétate d'éthyle. On obtient l'acide 3-(2 > -fluoro-4-biphénylyl)-butyrique lévogyre. de P.F: 85-87 C (après recristallisation dans du cyclohexane) , /&alpha;/D20:- 33,5, avec un rendement de 2,3 g. EXEMPLE 37. Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle. On chauffe à la température de 1500C durant 5 heures et en agitant un mélange de 7 g (0,02 mole) de [1-(2'-fluoro-4-biphé- nylyl)-1-éthyl]-malonate de diéthyle, de 1,2 g (0,022 mole) de chlorure de sodium, de 0 > 3 ml -(0,02 mole) d'eau et de 10 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on verse le produit de réaction, en agitant, dans de l'eau et on reprend l'huile qui se sépare alors dans de l'éther. On lave la solution éthérée, on la sèche et on en élimine le solvant. On distille le résidu sous vide et on obtient le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate d'éthyle de P. P.E/0,09 mm: 135-137 C avec un rendement de 2 g (35% de la théorie). EXEMPLE 38. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) La 4,4-diméthyl-2-[2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-propyl]-2 oxazoline. On introduit 150 ml d'éther absolu dans un ballon à 3 tubulures d) une contenance de 1000 ml, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre pour basses températures et d'une ampoule à brome, puis on remplit l'appareil d'azote sec exempt d'oxygène et de dioxyde de carbone et, tout en maintenant le courant d'azote, on introduit 2,29 g (0,33 mole) de lithium dans le ballon à réaction en le coupant en morceaux.Ensuite, on ajoute à l'aide de l'ampoule à brome et en agitant, environ 30 gouttes d'une solution de 41,0 g (0,299 mole) de bromure de n-butyle -dans 80 mi d'éther et on refroidit le mélange jusqu'à la température de -10 C à l'aide d'un bain de glace carbonique et deméthanol dont la température est comprise entre -30 et -400Ca Le commencement de la réaction se traduit par un léger trouble de la solution et par des taches claires apparaissant à la surface du lithium ; on ajoute alors le -reste du bromure de nbutyle par portions égales en 30 minutes, durant lesquelles on maintient la température intérieure à -10 C.L'addition termi- née, on laisse monteur la température en 90 minutes, jusqu'à 0 C en continuant à agiter puis on ajoute, en maintenant cette température, la solution de 30,4 g (0,302 mole) de di.sopropyiamine anhydre dans 100 ml de tétrahydrofuranne, fraîchement distillé sur de l'hydrure d'aluminium et de lithium et on maintient le mélange, enccntinuant à agiter, durant encore 30 minutes à la températùre de 0 C.En opérant de la même façon, on ajoute ensuite la solution de 34.0 g (0,30 mole) de 2,4,4-triméthyl-2- oxazoline dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et, enfin, la solution de 48,2 g (0,173 mole) de 1-bromo-2-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-éthane dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Finalement, on maintient le mélange durant encore 90 minutes à la température de 0 C, puis on le filtre sur de la ouate de verre, on évapore le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu sur 2-kg de silicagel en I'éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (8 parties en volume : 2 parties en volume additionné de quelques gouttes d'ammoniaque concentrée, en contrôlant continuellement par chromatographie en couche mince la progression de la purification réalisée à l'aide de la chromatographie sur colonne. Par évaporation des éluats > -on obtient 15 > 5 g (29% de la théorie) d'une huile incolore très visqueuse. C20H22FNO (311,40) calculé : C 77,14 H 7,12 N 4,50 trouve : 77,00 7,14 4,54 IR (dans du CH2C12) : C = N 1670/cm RMN (CDCl3/CD3OD): = 2,3 - 3,0 (8H-m; H aromat.); 6,11 (2H-s); 6,5 - 7,1 (1H-m); 7,45 (2Hd); 8,64 (3H-t); 8,78 (3H-s); 8,89 (3H-s). b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On dissout 2,00 g (0,00643 mole) de 2-[2-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-1-propyl]-2-oxazoline dans 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N et on fait bouillir la solution à reflux durant 30 minutes. Après refroidissement. on la dilue avec 100 ml d'eau et on l'épuise avec de l'éther. On lave les extraits éthéres à nouveau avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On fait cristalliser l'huile > qui constitue le résidu, en la malaxant avec du cyclohexane et on recristallise les cristaux 2 fois dans du cyclohexane. P.F: 990C, rendement: 1,21 g (73% de la théorie). EXEMPLE 39. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de tert.-butyle. A une suspension d'amidure de lithium dans 320 ml d'ammo- n:ac liquéfié, préparée par action d'une pincée de nitrate de fer-III nonahydraté sur une solution de 1,11 g (0,16 mole) de lithium dans de l'ammoniac, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température de réaction à -40 C, 18,6 g (0,16 mole) d'acétate-de tert.-butyle anhydre.On continue à agiter à la température sus-indiquée durant encore 45 minutes, puis on ajou te, goutte à goutte et en maintenant toujours la température intérieure de -400C, la solution de 23,6 g (0,085 mole) de 1-bromo-1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-éthane dans 30 ml d'éther anhydre, et enfin, on maintent le mélange, en continuant à agiter, durant encore 2 heures à la température de -40 C. On effectue toutes ces opérations7 avantageusement, sous une atmosphère dtazote pur sec. On effectue la décomposition par addition, par portions, de 10,7 g (0,2 mole) de chlorure d'ammonium, puis on dilue le produit de réaction avec 200 ml d'éther et on laisse pendant une nuit l'ammoniac s'évaporer. On verse ensuite le mélange, en agitant, dans 300 ml d'eau, on sépare les phases et on épuise la phase aqueuse avec de l'éther. On lave les phases éthérées réunies 3 fois avec chaque fois 100 mi d'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et.on les évapore.On purifie le produit brut ainsi obtenu (18 > 0 g) par chromatographie sur colonne sur une quantité totale de 1 kg de silicagel en utilisant, comme éluant, un mélange benzene/éther de pétrole suivant la proportion volumique de.1 : 1 et on le recristallise finalement 2 fois dans de l'éther de pétrole On obtient ainsi 8,0 g (30% de la théorie) du 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de tert.-butyle désiré de P.F: 87-880C. b) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux durant 5 heures on mélange de 1500 mg (0,00477 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de tert.- butyle, de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 6 ml de dioxanne, puis on le laisse refroidir, on le dilue avec 50 ml d'eau et on l'épuise avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis 2 fois avec une faible quantité d'eau, on les sèche sur du suite de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans de l'acétone chaude et on le convertit, par traitement avec une quantité équimoléculaire de cyclohexylamine, en le sel correspondant de P.F: 162-163 C. L'acide libéré à partir du sel de cyclohexylammonium fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 98-994C. Ce point de fusion ne subit pas de depres- sion après mélange avec le produit fabriqué dans l'exemple 5. Rendement: 900 mg (73% de la théorie). c) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe 2000 mg (O,C0636 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphé- nylyl)-butyrate de tert.-butyle durant 2 heures à la température de 2000C. Un échantillon prélevé après ce laps de temps ne contient, d'après l'analyse par chromatographie en couche mince, plus de produit initial. Après refroidissement, on reprend le produit de réaction dans 50 ml d'éther, on lave la solution 1 fois avec 20 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu, comme précédemment, par l'intermédiaire du sel de cyclohexylammonium. (P.F: 163-164 C). L'acide libre fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 98-99 C, et il est, d'après le point de fusion en mélange et le chromatogramme en couche mince, identique avec le produit fabriqué dans l'exemple 5. Le rendement est de 1300 mg (79% de la théorie). EXEMPLE 40. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 2-[2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-hydroxy-1-propyl]-1,3ditiane. A une solution de 12,5 g (0,106 mole) de 1,3-dithiane dans 105 ml de tétrahydrofuranne absolu, refroidie jusqu'à la température de -30 C, on ajoute. en 15 minutes et sous azote, une solution de lithium.-n-butyle dans de l'hexane (34,8 ml d'une solution 3,13 molaire = 0,109 mole) et on poursuit l'agitation durant 5 heures à une température comprise entre -20 et -30QC. On ajoute ensuite au mélange, refroidi jusqu'à la température de -78 C, la solution de 23,8 g (0,104 mole) de 2-(2'-fluoro 4-hiphénylyl)-propionaldéhyde dans 30 mi de tétrahydrofuranne et on le laisse revenir progressivement à la température ambiantes à laquelle on le laisse reposer une nuit. Après dilution avec 5 fois son volume d'eau, on l'extrait avec de l'éther à épuisement total, on lave les extraits éthérés réunis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et avec de l'eau, on les sèche sur du fulfate de sodium et on les évapore.Le produit brut, qu'on obtient avec un rendement de 32,5 g (90% de la théorie) présente à la chromatographie (plaques pretes à l'usage pour chromatographie en couche mince de "Merck" > silicagel F-254, éluant: benzène) présente un Rf = 0,271 g on le met en oeuvre sans astre purification. b) Le 2-[2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propylidène]-1,3-dithiane. On dissout 32,0 g (0,092 mole) de 2-[2-(2'-fluoro-4-biphé- nylyl)-1-hydroxy-1-propyl]-1,3-dithiane dans 400 ml de benzène et > après addition de 3,5 g d'acide p-toluènesulfonique, on fait bouillir le mélange durant 2 heures sous un séparateur d'eau. L'élimination d'eau terminée, on laisse refroidir le mélange réactionnel, on le lave successivement avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. et avec une. solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide.On purifie l'huile brun-rouge résultante par chromatographie sur une colonne contenant 1 kg de silicagel. en utilisant du benzène comme éludant, et on isole, avec un rendement de 6 > 7 g (21% de la théorie) une huile jaune non cristallisable qui, selon l'examen spectroscopique, n'est pas absolument pure, mais qui, du fait que le composé indiqué par le titre constitue son composant principal. peut etre mise en oeuvre pour l'opération suivante sans purification complémentaire. c) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique On fait bouillir à reflux durant 7 heures un mélange de 6,7 g (0,0197 mole) de 2-[2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propylidène] 1,3-dithiane, de 105 ml d'acide acétique cristallisable et de 35 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre le mélange sous vide, on le verse, en agitant. dans 200 mi d'eau et on reprend le produit dans de l'éther. On lave la phase éthérée plusieurs fois avec de l'eau > on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu par conversion en son sel de cyclohexyiammonium. P.F: 163-1640C. A partir de ce sel on libère l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique désiré qui, après recristallisation dans du cyclohexane, fond à. 98-990C. Selon le chromatogramme en couche mince et selon le point de fusion en mélange > le-produit est identique avec celui fabriqué selon l'exemple 5. Rendement: 2,65 g (52% de la théorie). EXEMPLE 41. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le chlorure de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionyle. Sur 25,1 g (0 > 103 mole) d'acide 2-(2(-fluoro-4-biphénylyl)- propionique, on verse 110 ml (1 > 53 mole) de chlorure de thionyle et on fait bouillir le mélange à reflux et à l'abri de llhumidi- té jusqu'à cessation du dégagement de gaz, puis on élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation au bain--marie, on ajoute au résidu deux portions de benzène anhydre de 10 mi chacune, en évaporant, après chaque addition, sous vide. On uti- lise le produit brut, qu'pn obtient avec un rendement de 24,5 g (91% de la théorie) sans autre purification pour l'opération suivante. b) La diazométhyl-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-cétone. A une solution de 0,26 mole de diazométhane (préparé à partir de N-méthyl-N-nitroso-p-toluènesulfonamide) dans 490 ml d'éther, séchée sur de la potasse caustiquet on ajoute, goutte à goutte > une solution de 31,1 g (0 > 118 mole) de chlorure de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionyle dans 100 ml de benzène en maintenant le mélange à une température comprise entre -22 et -20 C par réfrigération extérieure à l'aide d'un bain de glace carbonique et de méthanol. A la température indiquée, on continue à agiter durant encore 30 minutes puis on enlève le bain réfrigérant et on laisse pendant une nuit le mélange revenir à la température ambiante.On évapore ensuite les solvants sous vide et on utilise le résidu, qui consiste en 31,6 g (99% de la théorie) de 1-diazo-3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-butanone brute, sans autre purifi.cation pour l'opération suivante. c) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de méthyle. A une solution de 31,0 g (0,115 mole) de 1-diazo-3-(2'- fluoro-4-biphénylyl)-2-butanone dissoute dans du méthanol chaud, on ajoute, par petites portions et en agitant, en 3 heures, une quantité totale de 5,0 g d'oxyde d'argent -I fraîchement préparé en réglant la température de manière à ce qu'elle soit maintenue entre 50 et 55 C. On maintiens le mélange durant encore 3 heures à cette température, puis on le filtre et on évapore le filtrat.On reprend le résidu dans de l'éther. on filtre ia solution et on l'évapore à nouveau jusqu'à siccité. On distille le résidu dans le vide poussé (P.E/0,05 mm: 125-1270C) et on fait passer le distillat à l'état cristallin en le malaxant avec une faible quantité d'éther de pétrole P.F, après recristallisation dans du n-hexane: 49-500C; rendement: 4,6 g ode la théorie). d) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On dissout 4,5 g (0,0165 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butyrate de m4thyle dans 150 ml de méthanol et, après addition de 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, on chauffe le mélange durant 30 minutes au bain-marie. On élimine ensuite envi ron quatre cinquièmes du méthanol par distillation sous vide, on dilue le résidu avec 200 ml d'eau et on acidifie la solution avec de l-'acide chlorhydrique jusqu'à- pH 3 en utilisant d'abord de l'acide concentré et ensuite de l'acide à 5%. On reprend dans de l'éther l'acide carboxylique précipité, on lave la solution éthérée 2 fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore.Le résidu fond, après deux recristallisations dans du cyclohexane, à 98-99 C; le rendement est de 4,05 g (95% de la théorie)-. EXEMPLE 42. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. A-une suspension de 7,3 g (0,03 mole) de 3-(2'-fluoro-4biphénylyl)-1-butanol dans une solution de 2,4 g (0,04 mole) d'hydroxyde de potassium à 85% dans 150 ml d'eau, on ajoute dans l'espace d'une heure, goutte à goutte à la température d'environ + 10 C, une solution de 7,9 g (0,05 mole) de permanganate de potassium dans 600 ml d'eau, puis on agite le mélange durant 2 heures à la température ambiante et, ensuite, durant 4 heures à la température de 60 C. Après refroidissement, on élimine le précipité par filtration et on le lave sur filtre avec de l'eau chaude. On extrait la partie aqueuse, exempte de permanganate, avec de l'éther, on acidifie la solution aqueuse et on obtient, par extraction avec de l'éther et avec du chlorure d'éthylène. l'acide carboxylique brut qu'on purifie par chromatographie sur du silicagel. Après recristallisation dans du cyclohexane, l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique pur fond à 97-98 C. EXEMPLE 43. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On prépare un réactif de Grignard en faisant réagir à une température comprise entre 30 et 35"C, 2,1 g (0,086 atome-gramme) de magnésium avec une solution de 24,6 g (0 > 084 mole) de bromure de 2(2'-fluoro-4-biphénylyl)-l-propyle [préparé à partir de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-propanol (P.F: 72-73 C) avec du tribromure de phosphore] dansez 400 ml d'éther anhydre. Après refroidissement, on élimine de la solution les restes de magnésium par décantation e-t on la verse, par petites portions et en agi tant1 sur environ 50 g de dioxyde de carbone solide sous forme divisée.Après évaporation de l'excès de dioxyde de carbone; on décompose avec de l'acide chlorhydrique, on sépare la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse à épuiceme-nt avec de l'éther. Après évaporation jusqu'à siccité des solutions ét-hé- rées réunies, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute de la cyclohexylamine ; on obtient 14,4 g (47% de la théorie) du sel de cyclohexylamine de P.F: 97-98 C. EXEMPLE 44. Le 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyramide. On opère de la même façon que dans l'exemple 8 et on obtient à partir de l'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique l'amide de PF: 116-117 C avec un rendement de 68% de la théorie. EXEMPLE 45. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. A 200 g d'acide sulfurique à 9o' contenant 8% de trifluorure de bore, refroidi jusqu'à la température de 00C > on ajoute en 2 heures, goutte à goutte et en agitant énergiquement. un mélange de 23,5 g (0 > 1 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-chloro- éthane (P.F: 420C) et de 14,55 g (0,15 mole) de 1,1-dichloréthyl- ène. L'addition terminée. on poursuit l'agitation à la température ambiante durant encore 1,5 heures puis on verse le mélanges en agitant, dans de l'eau glacée et on extrait l'huile, qui se sépare, avec 400 mi d'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on la filtre sur du charbon actif et on l'évapore.On dissout le résidu dans 400 ml d'un mélange acétate d'éthyle/acétone et on précipite dans cette solution. par addition de cyclohexylamine, le sel de l'acide 3-(2'-fluoro-4-biphé- nylyl)-butyrique avec la cyclohexylamine. On obtient 15,5 g (43,4% de la théorie) de ce sel de P.F: 160-162 C. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique libéré à partir de ce sel fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 99-100 C. EXEMPLE 46. L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On opère comme dans l'exemple précédent, mais en mettant en oeuvre du 1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-chloroéthane (P.F: 4245 C) et on obtient 11,5 g (30,8% de la théorie) du sel de l'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique avec la cyclohexylamine de P.F: 179-1800C. L'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique libéré à partir de ce sel fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 127-128 C. EXEMPLE 47. J'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. A une suspension d'oxyde d'argent > fraîchement préparée par précipitation de 4,5 g (0,026 mole) de nitrate d'argent avec 2 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 mi d'eau, on ajoute une solution de 2,7 g (0,011 mole) de 3-(2'-fluxro-4-biphénylyl)- butyraldéhyde (P.E/0,04 mm : 112-114 C) dans 25 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux durant 8 heures, puis on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat, après re froidissement, avec de l'acide nitrique 2 N. On isole le précipité formé par filtration et on le lave avec de l'eau. On obtient ainsi 2,7 g (95% de la théorie) d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphény- lyl)-butyrique de P.F: 99-1000C. EXEMPLE 48. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. a) Le 1,3-dithiane-2-carboxylate de méthyle. A une solution bouillante de 140 g (0,988 mole) de diéthérate de trifluorure de bore dans 100 ml de chloroforme anhydre, on ajoute dans l'espace de 15 minutes > goutte à goutte > une so luticn de 53,8 g (0,498 mole) de 1,3-propanedithiol et de 67,0 g (0,499 mole) de diméthoxyacétate de méthyle dans 300 ml de chloroforme anhydre, puis on fait bouillir le mélange à reflux durant encore 2 heures. Après refroidissement, on verse le produit de réaction, en agitant, dans 400 mi d'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave 2 fois avec chaque fois 200 mi d'eau, puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On distille le résidu dans le vide poussé. P.E/0,9 mm: 96-98 C ; P.F., après recristallisation dans de l'éther de pétrole: 35 C, rendement: 35,0 g (39% de la théorie). b) L'acide 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-1,3-dithiane carboxylique. A une suspension de 2 > 76 g (0,115 mole) d'hydrure de sodium (= 3 > 45 g d'une suspension à 80% dans de l'huile minérale) dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute dans l'espace d'environ 30 minutes, goutte à goutte et en maintenant la température de réaction constamment à +50C > une solution de 20,0 g (0 > 112 mole) de 1 > 3,dithiane-2-carboxylate de méthyle et de 35 > 0 g (0,125 mole) de 1-bromo-1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-éthane dans 90 ml de diméthylformamide absolu, puis on agite le mélange durant 1 heure à la température de 10 C et durant 12 heures à la température ambiante, ensuite on élimine par distillation sous pression réduite le benzène de la façon la plus complète et, après addition d'une nouvelle quantité de 100 ml de diméthylformamide absolu, on chauffe le mélange durant 1 heure à la température de 30 C. On le verse ensuite > en agitant, dans 500 ml d'eau glacée, on acidifie avec de 17acide chlorhydrique dilué et on reprend le produit cristallin précipité dans de l'acétate d'éthyle le. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle réunis successivement avec de l'eau, avec une solution saturée dlhydrogénocarbo- nate de sodium et à nouveau avec de l'ean, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore.On peut recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle ; il fond à 151-1520C. Le ren- dement est de 33,0 g (78% de la théorie). c) L'acide 2-L1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthxyl3^1,3-dithiane- 2-carboxylique. On fait bouillir à reflux durant 15 heures un mélange de 20,0 g (0,0533 mole) de 1-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]1,3-dithiane-2-carboxylate de méthyle, de 8,9 g (0,16 mole) d'hydroxyde de potassium et de 200 mi d'éthanol, puis on élimine par distillation environ deux tiers du solvant, on verse le reste du mélange, en agitant dans environ i litre deau et on extrait la solution formée plusieurs fois avec de l'éther. Après élimination des phases éthérées on amène, par addition d'acide chlorhydrique dilué, la phase aqueuse alcaline au pEI 3 et on l'extrait à épuisement avec de l'acétate d'éthyle.On lave les extraits à l'acétate d'éthyle réunis plusieurs fois avec de lreau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. Le résidu consiste en une huile jaunâtre qu'on amène à l'état cristallinpar malaxace avec de l'éther -de-pétrole. Le produit, qu'on obtient avec un rendement de 16 > 0 g (83% de la théorie) fond, après recristallisation dans un mélange cyclohexane/chlorure de méthylène dans la proportion volumique de 8 : 2, à 157-158 CX d) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux durant 16 heures une solution de 7,20 g (0,0198 mole) d'acide 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éhtyl]- 1,3-dithiane-2-carboxylique dans 200 ml d'éthanol additionné de 48 g (environ 0 > 82 mole) de nickel Raney, puis on élimine par filtration le nickel Raney, on évapore le filtrat sous vide, on reprend 1 ' l'huile verdâtre qui constitue le résidu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait plusieurs fois avec de l'éther9 Après élimination des phases éthérées, on acidifie la phase aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué, on reprend le produit précipité dans de l'éther, on lave cette solution éthérée avec de liteau, on la sèche sur du sulfate de sodium et:: on l'évapore. Cn purifie le résidu par l'intermé- diaire du sel de cyclohexylammonium (P.F: 163-164 C). L'acide libre fond > après recristallisation dans du cyclohexane > à 98 99 C. D'après le point de fusion en mélange, selon le chromatogramme en couche mince, les spectres et l'analyse élémentaires il est identique au produit fabriqué selon l'exemple 14. Le rendement est de 2,95 g (58S de la théorie). EXEMPLE 49. Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de méthyle. A une solution de 48 > 0 g (0 > 202 mole) de chlorure de nickel hexahydraté dans 180 ml d'éthanol, on ajoute, en agitant et par petites portions, 15,2 g (0,4 mcle) de borohydrure de sodium, puis on continue à agiter la suspension noire qui s'est formée durant encore 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 7,5 g (0,199 mole) de 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1 éthyl]-1,3-dithianecarboxylate de éthyle et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 70 minutes.Après refroi dissement > on filtre le .mélange, on l'évapore, on distille le résidu dans le vide poussé (P.E/0,05 mm: 124-1304C). on amène le distillat à l'état cristallin par malaxage avec une faible quants té d'éther de pétrole et on recristallise le produit dans du n-hexane. On obtient ainsi 3,75 g (59'h de la théorie) de cristaux incolores de P.F: 49-50 C. EXEMPLE 50. Le 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyramide. a) Le chlorure d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe à reflux durant 1 heure, en agitant, 13,7 g (0,05 OS mole) d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-8utyrique avec 23 > 9 g (0 > 2 mole) de chlorure de thionyle dans 100 ml de benzène, puis on évapore le solvant sous vide. On met en oeuvre le chlorure d'acide, qui constitue le résidu, sans autre purification. b) Le 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyramide, On ajoute, goutte à goutte et en agitant. une solution du chlorure d'acide, préparé selon a), dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane à 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane saturé, à basse tentpéra- ture, d'ammoniac gazeux en faisant passer dans le mélange, durant l'addition goutte à goutte, de l'ammoniac gazeux pendant encore 30 minutes. Ensuite, on verse le produit résultant dans 1 litre d'eau, on essore le précipité formé et on le recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 8 g (58,5% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyramide de P.F: 116-1170C. EXEMPLE 51. Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide. A l'acide polyphosphorique (préparé à partir de 9,4 g d'acide orthophosphorique et de 12 g de pentoxyde de phosphore) on ajoute 1,2 g (0,005 mole) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyronitrile-. On chauffe le mélange durant 1 heure à la température de 110 C, puis on ajoute 200 ml d'eau glacée, on essore le précipité formé et on le recristallise dans du méthanol à 70%. On obtient ainsi 1,1 g (88% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyramide de P.F: 148-1490C. On peut faire entrer les nouveaux composés de formule générale It en vue de leur utilisation pharmaceutique, dans les modes de préparation pharmaceutique habituels, le cas échéant en combinaison avec d'autres,substances actives de formule générale I. La dose unitaire est de 50 - 400 mg > de préférence de 100 300 mg et la dose journalière de 100 - 1000 mg > de préférence de 150 - 600 mg. EXEMPLE I, Tablettes contenant 50 mg d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyrique. Composition 1 tablette contient substance active 50,0 mg amidon de maïs 247,0 mg polyvinylpyrrolidone 10 > 0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg 310,0 mg Procédé de fabrication : on granule le mélange de la substance active avec l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 14% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à la température de 45 C, on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-Indiqué, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une -tablette : 310 mg; poinçon : 10 mm, plat. EXEMPLE II. Dragées contenant 100 mg d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)butyrique. Composition : 1 noyau de dragée contient substance active 100,0 mg amidon de- mais 170,0 mg gélatine 8 > 0 mg talc 18 > 0-mg stéarate de magnésium 4.0 mg 300,0 mg Procédé de fabrication : on granule le mélange de la substance active avec l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à la température de 450C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué. puis on le mélange avec le talc et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau : 300,0 mg; poinçon : 10 mm, concave. On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de dragées d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 580 mg. EXEMPLE III. Capsules de gélatine contenant 200 mg d'acide 3-(2'-fluoro-4biphénylyl)-butyrique. Composition 1 capsule de gélatine contient : substance active 200,0 mg amidon de mais 190,0 mg aérosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 400 > 0 mg Procédé de fabrication : on mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'une capsule : 400 mg. EXEMPLE IV. Suppositoires contenant 200 mg d'acide 3-(2'-fluoro-4-biphény lyl)-butyrique. Composition : 1 suppositoire contient substance active 200,0 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W#45) 1 ;50,0 mg 1 '350,0 mg Procédé de fabrication : au moyen d'un homogénéisateur immergé on incorpore ia substance finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à la température de 40 C, puis on coule la masse. à la température de 380C > dans des moules légzrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,65 g. EXEMPLE V. Suspension à 200 mg d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. Composition: substance active 4 > 0 g sulfosuccinate de dioctyle sodique (SSDS) 0,02 g. acide benzoïque 0,1 g cyclamate de sodium 0,2 g aérosil 1,0 g polyvinylpyrrolidone 0,1 g glycérine 25,0 g arême de grapefruit 0,1 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : dans l'eau, chauffée à 70 C, on dissout successivement le SSDS, l'acide benzoïque, le cyclamate de sodium et la polyvinylpyrrolidone, puis on ajoute la glycérine et l'aérosil, on refroidit jusqu'à la température ambiante et. à l'aide d'un homogénéisateur immergé, on introduit dans le mélange la substance active finement pulvérisée. Enfin, on aroma- tise la suspension et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. 5 ml de suspension contiennent 2e0 mg de substance active. EXEMPLE VI. Dragées contenant 100 mg d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl) butyrique. Composition substance active 100,0 mg lactose 55 > 0 mg amidon de maïs 42,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 1 > 0 mg 200 0 mg Procédé do fabrication : on granule le mélange de la substance acclie avec le lactose et l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 6% à travers un tamis de 1,5 m:^. d'ouverture de maille, on sèche le granulé à la tempé rature de 45 C, puis on le fait passer à travers un tamis de 1 mm d'ouverture. de maille, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragée. Poids d'un noyau : 200 mg; poinçon : 8 mrn, concave. On recouvre. selon la technique connues noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 290 mg. Comme il v de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède. l'invention ne se linite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spé- cialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux acides maloniques et leurs esters de formule générale IV dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et R5 représente des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs. 2. Nouveaux esters d'acides ss-cétocarboxyliques de formule générale XIV dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et R7 represen- te un radical alcoyle ou aralcoyle. 3. Le 2-E1-(2-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl3-acétoacéta- te d'éthyle. 4. Le 2-C1-(2'-chloro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-acétoacétate d'éthyle. 5. Procédé de fabrication de nouveaux acides maloniques et de leurs esters de formule générale IV dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et R5 représente te des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale IIa dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et Hal représente un atome d'halogène, avec un sel alcalin ou alcoxymagnésien d'un ester d'acide malonique. 6. Procédé de fabrication de nouveaux esters d'acides p-cétocarboxyliques de formule générale XIV dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et R7 représente un radical alcoyle ou aralcoyle, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale IIa dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée et Hal représente un atome d'halogène, avec un sel alcalin d'un ester a' acide acétoacétique.