Brevet FR2261270A1 — publié le 19750912

La présente invention se rapporte à des nouvell s co@halospo- rines caractérisées en ce qu'elles comportant un groupe N-phénylcarbamique en position 3. Ces composés présentent des propriétés antibiotique@ très intéressantes. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R est un reste (thiényl-2 méthyle) ou un reste benzyle portant facultativement un ou deux atomes de chlore; R représente un reste de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger. L'invention vise aussi les modes de fabrication des composés de formule I, modes mettant en oeuvre un cor-pos azoté de formule R-H, un oxyhalogénure de carbone comme, par exemple, le phosgène, et une hydroxymethyl-3 céphalosporine de formule III R et R étant comme il a été dit pour la for@ule I. Suivant un premier mode de préparation, on f@it agit halogénure de carbone sur le composé azoté @-H de fa@om un halogénure de carbanoyle substitué de formule R-CO-X dans laquelle X représente un halo@ène; dans un deu@ieme temps, on fait agir l'hydroxy méthyl-3 céphalosporine sur cet halogénure. Suivant un deuxieme mode de préparation, on fait agir l'oxy @alogénure de carbone sur l'hydroxy@@thyl-3 cép@alosporine puis, dans un deuxiéme tomps, on fait agir le composé azoté R-H sur le composé formé. L'opération est effectuée dans un solvant comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle,oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou.un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, en présence d'une base destinée ?'.. fixer l'acide halohydrique formé dans la r@action; cette base estchoisie, par exemple, parmi les carbonates métalliques ou les bases organiques azotées tertiaires. On peut aussi remplacer l'hydroxy@éthyl-5 c@@@alosporine par un de ses sels alcalins. On opère, préférablement, à une température peu levée comme par exemple une température comprise entre -5 C et +20 C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. I1 n'est pas indispensable, mais non plus interdit d'isoler le composé formé dan le premier temps de la réaction; les deux temps de la réaction peuvent être menés avantageusement dans le même appareil et en conservant le meme solvant. lie composé ainsi préparé est séparé par un procéde connu tel que la cristallisation ou la dessication par évaporation partielle ou totale du solvant. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-apres afin de mieux fair@ comprendre ce qui précède et sans qu'il on résulte de limitation. Exemple 1 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 cé@hème-3 Mode I Dan 300 millilitres de tolu ne sec, on introduit 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylique et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylaL!ine; on porte la température au voisinage de +5 C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 grammes (0,1 mole) de phosgène dans 100 millilitres de toluene sec.On agite encore pendant 2 heures après l'i tro@@ction, on laissant remonter la température @ colle de l'a@biante; on ajoute 33,9 grammes (0,1 mole) de désacétylcéphalothine puis, tout en agitant, on ajoute, goutte à p@utte, une solution de 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine dans 50 millilitres de toluène sec. On continue d'agiter, après addition, pendant 30 minutes puis on ortie progressivement, en 2 heures environ, à la température du reflu@ À tolu ne; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis évapore le solvant sous trsssion réduite. Mode II Dans 500 millilitres de méthyl-isobutylcétone, on introduit 25,5 gram@es (0,1 mole) de sel de sodium de désacétylcéphalothine en poudre ine; on agite fortement tout en faisant passer un courant de phosgène jusqu'à absorption de 10 grammes (0,1 mole); on continue a agiter pendant 2 heures puis ajoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine suivis de 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylique qu'on introduit par petites portions. On agite encore pondant trois heures puis on lave deu@ fois â l'eau; on épuise le eaux å la méthylisobutylcétone et réunit les fractions cétoniques; on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et passe sur charbon décolorant; le solvant est alors éliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide amino-4 salicylique par une quantité stoechiométrique d'un autre composé de formule R-H, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Composé R-H utilisé Composé obtenu R' R" H H [N-(carboxy-4 phényl)carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-6 céphème-3 méthyle H [N-(méthoxycarbonyl-4 phényl)carbamoyloxy méthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 éthyle H [N-(éthoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxymé thyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-6 céphème-3 ph@nyle H [N-(phéno@ycarbonyl-4 p@ényl) carbamoyloxymethyl] -3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céph@me-3 H méthoxy [N-(méthoxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acéta@ido)-7 céphème-3 H éthoxy [N-(éthoxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thionyl-2 acétamido)-7 céphème-3 H butoxy [N-(butoxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 méthyle hydroxy [hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl) carbamoy loxyméthyl]-3 carboxy-4 (thionyl-2 acétamido)-7 céphème-3 phényle hydroxy [N-(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl) carba moyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétami do)-7 céphème-3 butyle hydroxy [N-(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) carba moyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acéta mido)-7 céphème-3 méthyle méthoxy [N-(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl) carba moyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétami do)-7 céphème-3 phényle méthoxy [N-(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl) carba moyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acéta mido)-7 céphème-3 Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la désacétylcéphalothine par une autre hydroxyméthyl-3 caphalosporine de forrule III, on cet, notamment, obtenir les composés suivants Hydroxyméthyl-3 céphalosporine utilisée Composé obtenu R benzyle [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carba@oyloxyméthyl]-3 carboxy-4 phénylacéta@ido-7 céphème-3 chloro-2 benzyle [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoy loxyméthyl]-3 carboxy-4 (chloro-2 phényla cétamido)-7 céthème-3 chloro-3 benzyle [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoy loxy@éthyl]-3 carboxy-4 (chloro-3 phényla cétamido)-7 céphème-3 chloro-4 benzyle [N-(carbox-4 hydroxy-3 phényl) carbamoy loxyméthyl]-3 carboxy-4 (chloro-4 phényla céta@i@o)-7 c@phème-3 dichloro-2,4 benzylo [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoy loxyméthyl]-3 carboxy-4 (dichloro-2,4 phénylacétamido)-7 céphème-3 dichloro-3,4 benzyle [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoy loxyméthyl]-3 carboxy-4 (dichloro-3,4 phénylacétamido)-7 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Proluits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante : dans laquelle R est un r@ste (thiényl-2 méthyle) ou un reste benzyle portant facultativement un ou deux atomes de chlore; R représente un reste de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger. 2. Produits industriels constitués par le [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 3. Produits i@dustriels constitués par les composés suivants : [N-(carboxy-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 c@phème-3 [N-(méthoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(éthoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(phénoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(phénoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(méthoxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamilo)-7 céphème-3 [N-(éthoxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(butoxy-3 phényl) carbamoyloxy@@thyl]-3 carboxy-4 (t@iényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl) carba@oyloxyméthyl]-7 carboxy-4 (thiényl-2 acéta@ido)-7 céphème-3 [N-(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-7 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphere-3 [N-(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-7 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-7 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl) carbamoyloxyméthyl]-7 carboxy-4 (thiényl-2 acétamido)-7 céphème-3 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 phénylacétamido-7 céphème-3 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (chloro-2 phénylacétamido)-7 céphèmo-3 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (chloro-3 phénylacétamido)-7 céphème-3 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carbxoy-4 (chloro-4 phénylacétamido)-7 céphème-3 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (dichloro-2,4 phénylacétamido)-7 céphème-3 [N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) carbamoyloxyméthyl]-3 carboxy-4 (dichloro-3,4 phénylacétamido)-7 céphème-3 4. Procédé de fabrication consistant à faire agir un oxyhalogénure de carbone sur un composé de formule R-H, dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication, cette action étant suivie de celle d'une hydroxyméthyl-3 céphalosporine de formule III ou de l'un de ses sels alcalins. dans laquelle R est comme il est dit dans la revendication 1. 5. Brocédé de fabrication comsistant à faire agir un oxyhalogénure de carbone sur une hyd@oxyméthyl-3 céphalosporine de formule III ou l'un de ses sels alcalins, cette action étant suivie de celle d'un composé de formule R-H dans laquelle R est comme il est dit @an@ le @remière revendication. 6. Procédé co@forme à l'une quelconque des revendications 4 et 5 caractérisé en ce que l'oxyhalogénure de carbone e@t le p@osgène. 7. Procédé conformé à l'une quelconque des revendications 4, 5 et 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel co@tient une base minérale ou une base organique azotée tertiaire. 8. Procédé confor@e à l'une quelconque des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un solvant choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxyg@nés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures @alogénés et les N,N-dialcoylamides.