Brevet FR2272104A1 — publié le 19751219

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et de l'éry- thromycine. On connait l'excellente efficacité antibiotique de la rifamycine SV contre les germes gram positifs tels que les staphylo coques, les streptocoques et le -pneumocoques (Experientia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) qui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus généralement, dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résistants aux antres antibiotiques. Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases qui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843, 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide par la voie biliaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl-4 pipérauninyliminoéthylique-3 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RI MACTAN" (Arzneimittel-Forsch. 1967, 17, 523, 529 et 534 ; Tubercle, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wochenschr. 1967, 92, 2217; Amer. J. Med. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 92, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 243; Appl. Micro- biol., 1969, 17, 202; New Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J., 1970, 3, 24; J. Infect. Dis., 1971.124, 39; Amer. Rev. Resp. Dis., 1971, 103,461 et 104, 272; Can. Med. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181). Plus récemment, dans le brevet français n 2186231 de Gruppo tepetit, on a décrit des dérivés bis-iminométhylique-3. tes composés revendiqués par la présente invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de lirifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonction imine provient de l'éry- thromycyî amine -9. On connaît l'efficacité antibiotique particulièrement intéressante sur les germes gram positifs de l'érythromycylamine-9 dont la préparation à partir de l'érythromycine est très aisée (brevet allemand n 1966310; Tetrahedron Letters, 1970, p. 157; brevet américain nb 3652577). Divers dérivés arylidéniques de ce composé ont été décrits et leur efficacité s'est montrée généralement supérieure à celle de l'érythromycinamine (brevets américains n 36O0376 et 3o81322; J. Ned. Chem., lC?4, 17, 105). Ces derniers composés présentent une certaine analogie chi- mique avec les composés visés par la presente invention mais ceux-ci n'ont jamais été préparés à la connaissance de la Demanderesse. Ils présentent une activité antibiotique remarquable plus spécialement contre les germes gram positifs; L'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux, l'(érythro- mycyl-9) iminométhyl-3 rifamycine SV sous ses formes R et S et son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29. L'invention vise aussi un procédé de prénaration de ces composés suivant lequel on fait agir l'érythromycylamine-9, sous l'une de ses formes R ou S, sur la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16 ,17,18,19,28,29. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hy- drocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dial- coylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 20 et 80 C. ta séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus tels que l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'essorage ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le'seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (Erythromycyl-9) iminométhyl-3 rifamycine SVv forme S Dans 300 millilitres de méthanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agitant constamment, on ajoute 7,35 grammes (0,01 mole) d'érythromycylamine- 9, forme S. On chauffe vers 500C pendant trois heures puis porte au reflux pendant 30 minutés. On élimine le méthanol par distillation dans un évaporateur rotatif; on peut recristalliser dans l'isopropanol aqueux. On sèche sous pression réduite. Exemple 2 (Brythroxycyl-9) iminométhyl-3 rifargycine SV, forme R On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant l'érythromy- cylamine-9, forme S par la forme R. Exemple 3 (Erythromycyl-9) iminométhyl-3 hexahydro-16, 17, 18, 19, 28, 29 rifamycyne SV, forme S Dans 400 millilitres d'éthanol absolu, on introduit 7,32 grammes (0,01 mole) de formyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV puis, tout en agitant constamment, on ajoute 7,35 grammes '(0,01 mole) d'érythromycylamine-9, forme S. On porte au reflux pendant-deux heures puis distille 350 millilitres d'éthanol et ajoute 500 millilitres d'eau en 30 minutes environ. On refroidit à 50C pendant une nuit puis sépare le composé formé par essorage. On sèche vers 40/500C sous pression réduite. On peut recristalli s er dans tétrahydrofuranne aqueux. Exemple 4 (Erythromycyl-9) iminoéthyl-3 hexahydro-16, 17, 18, 19, 28, 29 rifamycine SV, forme R On opère comme dans l'exemple 3 en remplaçant la forme S de l'érythromycylamine par la forme R. R E V E N 3 I C A 2 I 0 N S 1. ProduIts industriels nouveaux constitués par l'(érythromycyl-9) iminométhyl-3 rifamycine SV et leurs dérivés hexahydro-16, 17, 18, 19,28, 29. 2. Produit industriel nouveau constitué par l'(érythromycyl-9) iminométhyl-3 rifamycine SV, forme S. 3. Produit industriel nouveau constitué par l'(érythromycyl-9) iminométhyl-3 rifamycine SV, forme R. 4. Produit industriel nouveau constitué par l'(érythromycyl-9) iminométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV, forme S. 5. Produit industriel nouveau constitué par l'(érythromycyl-9) iminométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV, forme R. 6. Procédé de fabrication des composés de l'une quelconque des revendications 1 à 5 consistant à faire agir l'érythromycyl-9 sous l'une de ses formes R ou S, sur la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29. 7 Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocarbures halogénés, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertiaireg, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, l'eau et ieurs mélanges. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que ledit liquide est un alcool léger.