Brevet FR2282885A1 — publié le 19760326

La présente invention concerne certaines pyridylthioures ayant un effet avantageux sur les taux de sécrétion gastrique. La classe des composés de formule (I) dans laquelle A1 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, A2 est de l'hydrogène, un groupe méthyle, du brome ou du chlore, A3 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, A4 est de l'hydrogène, un groupe méthyle, du brome ou du chlore, et A5 est de l'hydrogène ou un groupe benzoyle, est décrite d'une façon générale dans le brevet britannique n" 1 267 433, dans lequel il est indiqué que ces composés constituent des intermediaires convenables pour la préparation de certaines imidazolines pharmaceutiquement actives. On pensait alors que les composés de formule (I) n'avaient pas d'activité pharmacologique.Les recherches qui ont abouti à cette invention onrmontré que certaines des thiourées de formule (I) et les thiourées dérivées possèdent des propriétés pharmacologiques avantageuses, et en particulier réduisent le taux de sécrétion d'acide gastrique et la probabilité d'ulcéra- tion gastrique. L'invention est matérialisée en conséquence dans une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (II): dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R2 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R4 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe R7 ou CO.R7, dans lequel R7 est un groupe méthyle, éthyle, propyle, phényle, benzyle ou un groupe de ce type substitué par un groupe hydroxyle ;R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien est conjugué à R5 de telle sorte que le groupe NR5R6 soit un groupe cyclique ayant de 3 à 6 éléments, et les sels d'addition avec les acides de celui-ci, conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutique classique. Le plus judicieusement, R1 est un atome d'hydrogène R3 est un atome d'hydrogène, et l1un au moins des substituants R2 et R4 est un atome d'halogène. De préférence R2, est un atome d'halogène. Commes groupes cycliques NR5R6 convenables, on peut citer les groupes pyrollidine, pipéridine, morpholine, pipérazine ou N-méthyl-pipérazine. Le plus judicieusement, R5 est un atome d'hydrogène ou bien un groupe méthyle ou éthyle. Le plus avantageusement, R6 est un atome d'hydrogène ou bien un groupe méthyle ou éthyle. Un groupe particulièrement préféré de composés utilisables dans les compositions suivant l'invention sont ceux de formule (III) et les sels d'addition avec les acides de ceux-ci, formule dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ; R8 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ; Rg est un atome dthydrogène ou bien un groupe méthyle ou éthyle et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Le plus judicieusement, R7 est un atome de chlore ou de brome. Le plus judicieusement, R8 est un atome d'hydrogène ou de chlore. De préférence, R7 et R8 sont tous deux des atomes de chlore. Le plus judicieusement Rg est un atome d'hydrogène. Les composés préférés en vue d'une incorporation aux compositions suivant l'invention sont la 1-(3,5-dichloro-2- pyridyl)-3-méthyl-2-thiourée et la (3,5-dichloro-2-pyridyl)thiourée, ou bien un sel de celles-ci. Si désiré, le composé de formule (II) peut être présent sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable classique, tel que l'a- cide chlorhydrique, broihydrique, phosphonique, acétique, fumarique, salicylique, citrique, lactique, mandélique, tartrique, méthyl-sulfonique, etc..., mais il est souvent préférable que le composé actif soit présent sous forme de la base libre. Les compositions suivant l'invention peuvent se présenter sous une forme convenant d une administration orale ou parentérale, bien que les formes pouvant tre administrées par voie orale soient genéralement préférés. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides et se présenter sous la forme de comprimés, de pilules, de dragées, de suppositoires et de capsules, ou bien liquides, par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Les véhicules ou excipients peuvent être des substances organiques ou inorganiques classiques, telles que de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la stéarine, de l'eau, des polyalcoylene-glycols et du carbonate de magnésium. Les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer des additifs tels que des agents émulsionnants, stabilisants, désintégrants et mouillants. Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention peuvent être prépares par les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique, connues en soi, en mélangeant l'ingrédient actif avec les véhicules et (ou) excipients pharmaceutiques organiques ou inorganiques convenables, solides ou liquides, et si désiré avec d'autres composés ayant une activité thérapeutique. Les compositions suivant l'invention peuvent être administrées aux mammifères pour réduire la sécrétion d'acide gastrique et pour éviter la formation des ulcères gastriques ou pour participer à leur guérison. Des posologies quotidiennes convenables vont de 1 à 50 ng par'kg, de préférence en plusieurs doses. Des formes posologiques orales individuel les convenables renferment de 10 à 800 mg de substance active par exemple de 25 à 500 mg. Certains composés de formule (II) sont nouveaux, et comme tels ils font partie de l'invention. Ces composés comprennent ceux de formule (II) dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, et R6 ont la signification indiquée pour la formule (II), sauf que (a) R6 n'est pas de l'hydrogène quand R5 est de l'hydrogène ou un groupe bêta-hydroxy-éthyle, et (b) R1, R2, R3 et R4 ne sont pas tous de l'hydrogène. Les composés nouveaux les plus judicieux et d'ailleurs préférés sont ceux qui entrent dans la définition des composés les plus judicieux et préférés en vue d'une incorporation aux compositions suivant l'invention. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réaction d'une amine de formule HNR5R6 sur un isothiocyanate de formule s- a, X est NaC=S b, X est NH.CS.NH c, X est NH.CS.NH.CO.C6H5 d, X est NH2 e, X est NH.CS.SCH2Ph dans un solvant inerte à une température non extrême. A titre de solvants convenables, on peut citer le chloroforme, méthanol, le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène? l'acétate d'éthyle et les solvants analogues. La réaction peut être effectuée entre -20' et +2000C, mais des températures allant de 5 à 1000C sont généralement suffisantes et les températures ambiantes sont préférées. Les isothiocyanates de formule (IVa) peuvent titre préparés par décomposition thermique de la thiourée non substituée correspondante de formule (IVb) d'une façon classique, par exemple par chauffage dans le chlorobenzène. Les thiourées de formule (IVb) peuvent être préparées par les processus généraux décrits dans le brevet britannique n" -1 267 433, par exemple par débenzoylation de la N-benzoylthiourEe de formule (IVc) formée par réaction d'isothiocyanate de benzoyle et de la 2 minowpyridine appropriée de formule (IVd). Cl désiré la io thiourée de formule (Il) peut entre pré- parée à partir de la thiourée correspondante de formule (IVb), par chauffage de ce composé en présence d'une amine HNR5R6. Une telle réaction a lieu généralement dans un solvant à point d'ébullition élevé, tel que le chlorobenzène, ou dans une bombe si l'amine HNR5R6 a un point d'ébullition inférieur à llO"C environ. On suppose que la réaction évolue en passant par les isothiocyanates de formule (IVa). Les composés de formule (II) dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réaction d'une 2-amino-pyridine de formule (IVa) avec un isothiocyanate de formule R6NCS. Les conditions de réaction permettant une telle condensation vont être analogues à celles décrites pour la réaction de l'isothiocyanate de pyridyle (IVc) et d'une amine HNR R Une méthode avantageuse pour la préparation des isothiocyanates de formule (IVa) consiste à faire réagir la pyridine correspondante (IVd) avec du thiophosgène dans un solvant inerte tel que le toluène. Une autre méthode convenable pour la production des composés de formule (II) consiste à effectuer la réaction d'une amine HNR5R6 et d'un dithiocarbamate de formule (IVe). Une telle réaction est normalement effectuée en solution éthanolique à la température ambiante ou au reflux. Cette réaction ne donne pas habituellement de bons rendements lorsque R2 et R4 sont tous deux des atomes d'halogène. Les exemples ci-après, donnés à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 1- (3,5 -Dichloro-2-pyridyl ) -3-méthyl-2-thiourée (a) Isothiocyanate de 3,5-dichloro-2-pyridyle On traite de la 3,5-dichloro-2-amino-pyridine (8,15 g 0,05 mole) avec du thiophosgène (solution à 10% dans le toluène, 55 ml). On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire et jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de dégagement d'acide chlorhydrique. On refroidit le mélange et on élimine le solide cristallisé par filtration. Après évaporation et cristallisation de l'huile résiduelle, les liqueursmères donnent 5,5 g(55) de l'isothiocyanate requis sous forme d'aiguilles de couleur jaune pale, Fp. 45-6 C. (b) 1-(3,5-Dichloro-2-pyridyl)-3-méthyl-2-thiourée On ajoute une solution d'isothiocyanate de 3,5-dichloro- pyridyle (5,13 g) dans le benzène (20 ml) à une solution de méthylamine dans l'méthanol (5ml, 33%) et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On ajoute de l'éther de pétrole (60-800C, 30 ml), on sépare le précipité résultant par filtration et on le recristallise dans le benzène-pétrole léger, ce qui donne des micro-cristaux incolores de 1-(3,5dichloro-2-pyridyl)-3-méthyl-2-thiourée (4,18 g), Fp. 105-109"C. EXEMPLES 2-15 En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on peut préparer les composés ci-après de formule (II) : R1 R2 R4 R3 NR5R6 Fp,OC H H H H NHCH2C6H5 160 H H H H 101 H Br H H NHCH3 224 H Cl H H NHCH3 214 H C1 H H NHC2H5 177 H Cl H H N(CH3)2 130 H Cl H H NH2 234 H H CH3 H NHCH3 175 H CH3 H H NHCH3 161 CH3 H H H NHCH3 201-2 /CH2 H CH3 H H N I 52 CH2 H C1 C1 H NHC6H5 131 H C1 Cl H NHCH2C6H5 84 CH3 H CH3 H NHCH3 172 EXEMPLE 16 Lors d'une administration avec ligature pylorique du composé de l'exemple 1 selon une dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou de moins de 10 mg/kg par voie intra-duodénale, on constate que l'on obtient une réduction du volume de la secrétion gastrique d'environ 50%. A la dose orale de 25mg/kg, ce composé inhibe également la formation d'un ulcère induit par une contrainte pendant 6 heures chez le rat / Méthode de Takagi et Okabe, Jap. J. Pharmacol., 18, 9-18 (1968) -7. EXEMPLE 17 On broie les ingrédients ci-après, on les tamise, on les mélange et on en remplit des capsules de gélatine dure 1-(3,5-Dichloro-2-pyridyl)-3-méthyl-2-thiourée 100 mg Saccharose 120 mg Amidon 28 mg Stéarate de magnésium 2 mg EXEMPLE 18 On broie les ingrédients ci-dessous, on les tamise on les mélange et on en remplit des capsules de gélatine dure s- 3, 5-Dichloro-2-pyridylthiourée 50 ng Lactose 50 mg EXEMPLE 19 1-(5-Méthyl-2-pyridyl)-3-méthylthiourée (a) (5-Méthyl-2-pyridyl)dithiocarbamate de benzyle On met de la 2-amino-5-méthylpyridine (21,6 g, 0,2 mole) en suspension dans la triéthylamine Après lavage avec de l'eau et de l'éther de pétrole (40-60-C) le produit pèse 33,8 g (Fp, 141'C). (b) 1-(5-Méthyl-2-pyridyl)-3-méthylthiourée On met. du (5-méthyl-2-pyridyl)dithiocarbamate de benzyle (3g) en suspension dans l'éthanol (30 ml). On ajoute de la méthyle lamine (solution éthanolique à 33X 10 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Lors de l'addition d'eau, la thiourée se-sépare et est recueillie par filtration, séchée et recristallisée dans l'éthanol-éther de pétrole. Rendement 2,5 g, Fp 161'C. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme un composé de formule- (III) ou des sels d'addition avec des acides de ce composé, formule dans -laquelle R7 désigne un atome de chlore ou de brome, R8 est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou de brome, R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, conjointement à un véhicule pharmaceutique classique. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R7 est un atome de chlore et R8 est un atome de chlore. 3.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que Rg est un atome d'hydrogène. 4.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de la 1-(3,5-dichloro-2-pyridyl)-3-méthyl -2-thiourée. 5.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de la 3 ,-5-dichloro-2-pyridyl-thiourée. 6.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est adaptée en vue d'une administration orale. 7.- Composé de formule (III) et sels d'addition avec des~acIdes de ce composé, formule dans laquelle R7 est un atome de chlore ou ê brome, R8 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et R10 est un groupe méthyle ou éthyle. 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R7 est un atome de chlore et R8 est un atome de chlore. 9.- Composé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que R9 est un atome d'hydrogène. 10.- 1-( 3, 5-dichloro-2-pyridyl)-3-méthyl-2-thiouree. 11.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine HNR9R10 avec un isothiocyanate de formule (IVa) dans laquelle R7 et R8 ont la même signification que dans la revendication 7