Brevet FR2256757A1 — publié le 19750801

La présente invention concerne le nouveau composé spasmolytique ester cis-3,5,5-trim6thyl-cyclohexylique d'acide DL- - nicotinoyloxyphénylacétique et son procédé de fabrication. On sait que l'ester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique est un bon spasmolytique (.3.H. Funcke et al., Arzneim. Forsch. 3, 505 (1953)). On sait également que de nombreux dérivés de ce produit ont été préparés et, en parti culier, un nombre considérable de ses esters, afin d'en éprouver activité spasmolytique. En réalité, il a été constaté que l'élimination de l'oxhydrylode lester 3,3,5-triméthylcyclo hexylique de l'acide mandélique ou sa transformation en une fonction différente (éther ou ester) aboutissait à des produits dont l'activité spasmolytique est nulle ou égale seulement à un faible pourcentage de l'activité du produit de départ. En tout cas, on obtient des produits qui n'ont aucun intérêt en thérapeutique humaine. C'est donc un fait acquis des spécialistes en la matière que le groupe oxhydryle libre est un élément structurel essen tiel, du point de vue de l'activité, dans les spasmolytiques non azotés et en particulier dans l'ester 3,3,5-triméthylcyclo hexylique de l'acide mandélique (A.B.H. Buncke et aI., Arzneim. Forsch. 8, 492-494 (1958)). Or, la Demanderesse a découvert avec surprise et préparé pour la première fois un dérivé de lester 3,3,5-triméthyl cyclohexylique de l'acide mandélique dans lequel le groupe oxhydryle du radical de l'acide mandélique a été estérifié et qui présente toutefois une activité dix fois supérieure à celle de lester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique. En outre, et contre toute connaissance commune dans le domaine de la pharmacie, ce dérivé présente, à côté d'une activité aussi supérieure, une toxicité nettement plus faible que celle de l'ester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique. Ce nouveau composé, qui représente un progrès décisif dans le domaine des spasmolytiques, est l'ester cis-3,3,5-triméthyl- cyclohexylique de 1'acide DL-&alpha;-nicotinoyloxyphénylaoétique, de formule : Le nouveau composé selon l'invention est préparé en faisant réagir l'ester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique avec une quantité stoechiométriquement équivalente ou légèrement supérieure à la stoechiométrie de chlorure de nicotinoyle, dans un solvant organique, à température élevée. De préférence, la réaction est menée dans la pyridine à 100 C. A partir du mélange de produits qui se forme dans ces conditions, on isole l'ester cis-3,3,5-triméthylcyclohexylique d'acide DE-oc-nicotinoyloxyphénylacétique en le précipitant sous forme de pOtoluène-sulfonate. Le sel cristallin ainsi obtenu est traité par une base alcaline dans un milieu composé d'eau et d'un solvant organique non miscible à liteau, de manière à séparer directement dans la phase organique l'ester libre qui est récupéré par évaporation du solvant. De préférence, la précipitation du p.toluène-sulfonate est effectuée dans l'acétone, tandis que l'élimination du radical de l'acide p.toluène-sulfonique est effectuée de préférence avec le carbonate de sodium dans un milieu solvant se composant d'un mélange d'eau et de chlorure de méthylène. Il est évident que de nombreuses variantes peuvent être introduites dans le mode opératoire décrit ci-dessus, en ce qui concerne les solvants mis en oeuvre, la température et les rapports entre les réactifs, sans que l'on 'écarte pour autant du cadre de l'invention. Selon ce qui a été indiqué dans le préambule, le nouveau composé de l'invention possède une activité spasmolytique qui est plus élevée, dans une mesure surprenanté, que celle' due l'ester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique. Cette activité a été éprouvée par des méthodes qui sont largement décrite dans la littérature et qui consistent à évaluer- l'importance de la contraction d'artères de rat, isolées de l'animal et perfusées, au moyen d'une pompe péristaltique, avec une solution de Xrebs bicarbonatée ou de Krebs-Hucovic et oxygénées avec-un mélange gazeux composé de 2 = 95 % et CD2 = 5 %. Les méthodes appliquées sont décrites en particulier dans les documents suivants : 1) European JO Sharmacol. 1, 99-108 (1967); 2) Je Pharm. Pharmac. 19, 667-673 (1967); 3) J. Pharm. Pharmes. 18, 259-260 (1966); 4) J. Pharm. Pyharmac. 21, 776 (1969). Ces techniques offrent l'avantage de maintenir intacte la configuration anatomique des fibres musculaires et elles per mettent de mesurer la variation du tonus des vaisseaux d'une manière plus semblable aux conditions in situ. Dans le cas particulier, on a adopté des solutions de perfusion contenant, dans 1 litre de solution de Krebs bicarbo natée ou de wrebss-Hucovic, 12 mg de composé actif sous la forme d'oster 3,3,5-trim6thylcyclohexylique de l'acide mandélique. Les essais ont été menés, non seulement à l'égard de ce dernier produit, mais aussi à l'égard de son hémisuccinate qui, sur la base des données de la technique connue [A.B.H. Funcke et al., Arzneim. Forzch.8, 492-494 (1958)], 6tait, parmi ses dérivés, celui qui possédait la plus grande activité. En donnant la valeur 1 à l'activité de l'ester 3,3,5-tri méthylcyclohexylique de l'acide mandélique, on obtient les résultats suivants : - Ester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique (A) 1 - Hémisuccinate de (A) 0,25 - Ester cis-3,3,5-trim6thylcyolchoxylique d'acide DL-&alpha;-nicotinoyloxyphénylacétique 10 La toxicité du nouveau composé a été déterminée, tant par voie intra-veineuse que par voie orale,, sur le rat. Pour la détermination par voie intra-veineuse, on a utilisé un solvant ayant la composition suivante : Diéthylacétamide 0-,2 ml. Tween 80 1,0 ml H2O 3,8 ml pour un volume total de 5 ml. les résultats ont été les suivants : DL 50 i.v. per os mg/kg g - Ester 3,3,5-triméthylcyclo hexylique de l'acide mandélique 15 3-4 - Ester cis-3,3,5-triméthylcyclo hexylique de l'acide DL-OC- nicotinoyloxyphénylacétique 40 5 On trouvera ci-après un exemple de procédé de préparation du nouveau composé, destiné à illustrer plus clairement l'invention et à en faciliter la mise en pratique, mais sans la limiter aucunement. iExemnle 2,76 kg d'ester 33,5-triméthylcyclohexylique d'acide mandélique sont dissous dans la pyridine anhydre, puis additionnés sous agitation de 1,966 kg de chlorure de nicotinoyle chlorhydraté. A la fin de l'addition, on chauffe à 1000C pendant 5-6 h. Au bout de ce temps, la réaction est achevée; on refroidit et on verse dans 20 litres d'eau sous agitation; l'huile qui se forme est séparée de l'eau et dissoute dans le chlorure de méthylène. Le'mélange obtenu est ensuite lavé à l'eau, à l'acide acétique à 10 % et-une nouvelle fois à l'eau, puis il est séché sur du sulfate de sodium. On évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est-repris à l'acétone et additionné sous-agitation d'une solution d'acide p. toluène-sulfonique dans l'acétone. Dans ces conditions, le sel cristallin précipite et il est recueilli par centrifufation et lavé à l'acétone. Ce sel est versé sous agitation dans un mélange composé de 700 g de carbonate de sodium dans 7 litres d'eau et 5 ka de chlorure de méthylène. On élimine la phase aqueuse et la phase organique est lavée, d'abord avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après purification et séchage pendant 24 h à 600C et sous 1 mm Hg, on obtient 3,16 kg de produit, ce qui correspond à un rendement de 81 %. Le produit obtenu a les caracteristiques suivantes : - Aspect : huile épaisse, incolore, qui tend à cristalliser sous forme d'aiguilles blanches cireuses. - Solubilité : très soluble dans tous les solvants organiques, insoluble dans l'eau. - Analyse élémentaire: C R N calc. 72,41 7,13 3,67 trouvé 72,52 7,15 3,58 - Spectre U.V. (cf. fig. 1) - Dans l'éthanol absolu max 263 E1% 1cm 90,6 max 218 " 420 - speotre I.R. dlans KBR (cf. fig. 2). Chromatographie - Substrat: gel de silice G. Merck épaisseur 0,25 mm Indic. W 254 Eluant : benzène/acétate d'éthyle 1:1 Solution pour l'ensemencement: 1 % dans CHCI3 Rf : 0,67 ca Détection : lumière UV 254 Point d'ébullition : 2240C/0,8 mm avec décomposition. - Point de fusion : 60-65 C. - Chromatographie en phase gazeuse (cf,.fig.3). Titre: 2 g de produit au reflux pendant 1 h avec 50 ml de KOH alcoolique N/2. On titre l'excès de KOH par H2SO4 N/2 en présence de 2 ml de phénolphtaléine (sol. à 0,1 %) = 100 %. 0,4 g de produit pesés avec exactitude sont mis en solution dans 100 ml d'acide acétique glacial préalablement neutralisé par HCIO4 N/10 dans l'acide acétique (indicateur, violet cristal, sol. à 0,5 % dans l'acide acétique glacial). Lorsque la solubilisation est effectuée, on titre avec HC104 N/10 jusqu'au vert vif = 100 7s. Les applications thérapeutiques du nouveau médicament sont celles usuelles des spasmolytiques et notamment celles du mandélate de 3,3,5-trim6thylcyclohexyle. - REVENDICATIONS 1.- L'ester cis-3,3,5-triméthylcyclohexylique d'acide DL- -nicotinoyl-oxyphénylacétique de formule 2.- Procédé pour la préparation d'ester cis-3,3,5triméthylcyclohexylique d'acide DL-a-nicotinoyloxyphénylacétique de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester 3,3,5-triméthylcyclo hexylique de l'acide mandélique et le chlorure de nicotinoyle chlorhydraté dans des proportions stoechiomgtriques ou avec un léger excès de ce dernier produit, en solution dans un solvant organique et à température élevée, et en ce que le produit formé est séparé du. mélange réactionnel par. précipitation par l'acide p. toluène-sulfonique, puis est libéré à partir de son p.toluène-sulfonate avec une base alcaline. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction de l'ester 3,3,5-triméthylcyclohexylique de l'acide mandélique avec le chlorure de nicotinoyle est effectuée dans la pyridine à l000C. 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la précipitation par l'acide p. toluène-sulfonique est effectuée dans l'acétone. 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le produit est libéré à partir de son p.toluène-sulfonate dans un milieu composé d?eau et d'un solvant organique non miscible à liteau, au moyende carbonate de sodium. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant organique est le chlorure de méthylène. 7.- Composition térapeutique caractérisée en ce qu' elle contient comme principe actif des doses efficaces d'ester cis-3,3,5-triméthylcyclohexylique d'acide DL-&alpha;-nicotinoyloxyphényla- cétique. 8.- Application du composé suivant la revendication i comme médicament spasmolytique.