Brevet FR2258380A1 — publié le 19750818

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo [2,1 - b7 thiazolidines. Ces composés sont connus et constituent actuellement les meilleurs agents anthe@minthiques dans la lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux. On connalt divers procédés de fabrication de ces corposés. Dans les brevets belges n 663591 de JANSSEN PHARMACEUTTCA et 674078 de A@ERICA@ CYANAMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné tar l'action du chlorure de tbionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Medicinal Chemistry (1966, 9, 545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé comsistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazoline-thione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL C@@ICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-aminophénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660 274 de la firme Japonaise SANKYO, on fait agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et @erme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur N-(alpha-hydroxyphénéthyl) éthandamine et termine par l'action de la thiourée ou de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxyphénétyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur l'azidirine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alphahydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide tiiiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. Il a été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus pur; ce procédé utilise comme point de départ une éthylène-thiourée substituée, qui est soumise aux actions successives de l'oxy- de d'éthylène, d'un agent halogénant puis d'une base pour obtenir une imidazo [2,1 -b] thiazolidine ou tétramisole. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tétrami- soles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit proccédé consistant à faire agir l'oxyde d'éthylène sur une éthylène-thiourée substituée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant suivie, de celle d'un agent d'halogénation et de celle d'une base. L'addition de l'oxyde d'éthylène est préférablement progressive et réglée de façon à ce que l'éthylène-thiourée substituée soit en excès juscue la fin de la réaction. On opère préférablement en prsence d'une base capable de forer un sel avec l'éthylène-t thiourée et utilisée en quantité comprise entre 0,01 et 1 mole par mole d'éthylène-thiourée. Une telle base peut être, de préférence, un hydroxyde alcalin. On opère préférablement danz un liquide inerte envers les réactifs en présence tel que, par exemple, un hyarocarbure, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. La température ambiante est généralement convenable mais l'emploi d'une température supérieure à celle-ci n'est pas 8 exclure. De même, on peut opérer sous la pression atmosphériqué, en veillant è ce que l'oxyde d'éthylène soit absorbé par le milieu réac-tionnel, ou sous une pression supérieure. La deuxième phase du procédé consiste à faire agir un agent halogénant. Celui-ci peut être choisi par@i les agents connus capables de remplacer un oxhydryle alcoolicue par un halogène; de tels agents sort, par exemple, les acides halohydriques, les halogénures de thionyle et les halogxnures de phosphore. Lorsqu'on utilise un acide halohydrique, on l'emploie le plus concentré possible soit dans l'eau soit dans un autre solvant. On peut favoriser la réaction en ajoutant dans le milieu réactionnel un agent déshydratant tel que, par exemple, l'acide sulfurique, le chlorure de zinc ou le chlorure de calcium. La base cui intervient dans la dernière ase du procédé peut être une base organique tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire mais il est toujours préférable d'utiliser une base alcaline comme, par exemple, un hydroxyde ou un carbonate de. métal alcalin. Il est généralement intéressant d'effectuer la troisième phase en présence d'un iodure alcalin, dans un solvant choisi parmi les composés cétoniques. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'inv-ention etsans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRAMI SOLE Première phase Dans un litre d'oxyde d'éthyle, on introduit 17,8 grammes (0,1 mole) de pkényl-4 thioxo-2 imidazolidine et 0,6 gramme de lessive concentrée de potasse caustique. On soumet le tout à une vive agitation et ajoute en 3 heures, par un tube plongeant dans le milieu réactionnel, 4,4 grammes (0,1 mole) d'oxyde d'éthylène. On agite encore pendant deux heures puis élimine l'oxyde d'éthyle dans un évaporateur rotatif. Deuxième phase Le résidu obtenu dans la première phase est repris par 500 millilitres de benzène et, après filtration, on ajoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on refroidit vers 20 C sous un courant d'eau; on fait couler, goutte à goutte, 12 grammes (0,1 mole) de chlorure de thionyle puis porte progressivement au reflux qu'on maintien pendant deux heures. On élimine le benzène par distillation dans un évaporateur rotatif. Troisième phase On reprend le résidu de la deu==dème phase par 750 millilitres de méthyl-éthylcétone et ajoute 30 grammes de carbonate de sodium anhydre et 15 grammes (0,1 mole) d'iodure de sodium; on porte au reflux pendant trois heures puis évapore le solvant. On reprend par le chloroforme et filtre pour éliminer les sels. On reprend le résidu par l'isopropanol à 800C et fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution (3,6 grammes) et laisse refroidir; on sépare par filtration le chlorhydrate de tétramisole formé qu'on lave à l'éther et sèche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 -En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la phényl-4 thioxo-2 imidazolidine par une autre éthylène-thiourée de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés savants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo /2,1-b7 thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo 2,1-b7 thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétranydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thienyle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir l'oxyde d'éthylène sur une ethylène-thiourée de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'un agent d'halogénation et de celle d'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le r' lien réactionnel convient une base, capable de former un sel avec l'éthylène-thiourée de formule Il, dans une proportion comprise entre 0,01 at 1 aole par role d'éthylène-thiourée. procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce eue la base est un hydroxyde de métal alcalin. 4. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est cFoisi armai les acides halohydriques, les halogénures de thi@@yle et les halogénures de phosphre. 5. Procédé conforme a la revendication 4 caractérisé en ce eue l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que l'halogénation est conduite en présence d'une base organique azote tertiaire. 7. Procédé conforme à l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'opération est ac@evée par l'action d'une base alcaline choisie parmi les hydroxydes et les carbonates des métaux alcalins. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le milieu réactionnel continent un ioduré alcalin. 9. Procédé conforme G la revendication 8 caractérisé en ce que ledit iodure est l'iodure de sodium. 10. Procédé conforme U la revendication 9 caracttrisé en ce que le milieu réactionnel comprend un solvant cétonique.