Brevet FR2282866A1 — publié le 19760326

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide 4- ( 4-biphénylyl) -butyrique de formule générale I, dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou encore, lorsque R2 et R3 ne désignent pas simultanément des atomes d'hydro- gène, un radical méthyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe eyano, nitro ou amino, ce dernier pouvant être substitué, le cas échéant, par un groupe acyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, étant entendu qu'au moins l'un des substituants de R1 à R3 doit être différent d'un atome d'hydrogène, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des bases minérales et organiques, leurs esters avec des alcools aliphatiques inférieurs. L'invention vise également des procédés de préparation des composés sus-indiqués. tes nouveaux composés présentent des propriétés pharmaac- logiques très précieuses ; ils exercent en particulier un très boa effet antiphlogistique et inhibiteur de prolifération. La préparation de composés de formule générale I s'effectue avantageusement par réduction des acides carboxyliques ou dérivés d'acides carboxyliques suivants tes acides 4-(4-biphénylyl)-butanoïque ou -buténoSque substitués en position # par un groupe hydroxy ou oxo, par exemple les acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyriques ou leurs esters de formule générale VI ou les acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxocrotoniques ou leurs esters de formule générale VII ou les acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyriques ou leurs esters de formule générale VIII dans lesquelles R1, R2' R3 et R4 ont les significations susindiquées. On effectue la réduction de préférence au moyen d'hydrogène activé par catalyse et avantageusement dans un solvant polaire, comme l'acide acétique cristallisable, en présence d'un acide fort, par exemple l'acide perchlorique ou l'acide orthophosphorique, à des températures comprises entre 0 et 50 C, mais de préférence à la température ambiante, et sous une pression d'environ 1 à 1,5 atmosphère ; mais on peut faire également agir l'hydrogène sous une pression plus élevée. les catalyseurs qui se sont révélés particulièrement avantageux pour cette réduction sont le sulfate de baryum palladié et le charbon animal palladié. 'lorsque R2, dans l'un des composés de formules générales Vl à VIII, représente un groupe nitro, celui-ci est réduit sous les conditions de réaction en groupe amino. On peut réduire également des composés de formules générales VI à VIII au moyen d'hydrogène naissant. la méthode qui s'est révélée particulièrement avantageuse à cet effet est celle de Clemmensen, c 'est-à-dire la réduction à l'aide de zinc amalgamé en présence d'acide chlorhydrique aqueux, par exemple l'acide chlorhy drique concentré, à des températures inférieures ou égales au point d'ébullition du solvant utilisé. Il est dans ce cas avantageux d'ajouter au mélange réactionnel un solvant organique, par exemple du toluène ou du tétrahydrofuranne. 'lorsque R2 dans l'un des com posés à groupes carbonyle en position 4 de formules générales VI à VIII représente un groupe nitro, celui-ci est réduit sous les conditions de réaction en groupe amino. les composés de formule générale VI peuvent être également réduits selon la méthode de Wolff-Kishner dont la variante décou- verte par Huang-Minlon convient d'une façon toute particulière : oa chauffe un composé de formule générale VI avec de l'hydrate dthy- drazine dans un solvant approprié, corme lè diéthylène glycol, en présence d'un hydroxyde alcalin, comme la soude, à des températures comprises entre 70 et 250 C ; on peut alors isoler à partir du mélange réactionnel un sel alcalin ou, après acidification, un acide libre de formule générale I. Un autre agent réducteur entrant en ligne de compte pour des composés de formules générales VI à VIII est l'acide iodhydri que. On effectue la réaction dans un solvant polaire, comme l'aci- de acétique cristallisable, en présence d'acide ioddydrique et, le cas échéant, en présence de phosphore rouge à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la tempéra- ture d'ébullition du solvant utilisé. la réaction terminée, on élimine, par exemple au moyen de thiosulfate de sodium, l'iode éventuellement formé. Pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée, R3 représente un atome d'hydrogène et R2 représente le groupe nitro en position 4', il faut donc procéder d'une façon différente. Dans ce cas, on effectue la nitration d'un composé de formule générale IX, dansa laquelle R1 et R4 ont les significations sus-indiquées. On effectue la nitration de préférence avec de l'acide nitrique fumant à des températures comprises entre O et 50 C, de préférence à des températures comprises entre 25 et 300C, en utilisant comme solvant par exemple l'acide acétique cristallisable; mais on peut également utiliser pour la réaction des mélanges acide nitrique/acide sulfurique ou acide nitrique/anhydride acétique. On peut ensuite convertir, si on le désire, les acides de formule générale I, préparés selon l'un des procédés susindiqués, en leurs esters de formule générale I. On effectue l'estérification selon l'une des méthodes d'estérification habituelles, avec un alcool correspondant de préférence présence dan acide fort, par exemple en présence d'acide sulfurique concentré. Au contraire, lorsqu'on obtient des composés de formule générale I, dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, on peut éliminer ce dernier par saponification avec des acides ou avec des bases, On peut par exemple effectuer la saponification par un bref chauffage dans une solution méthanolique de potasse et précipiter ensuite l'acide libre par acidification. On peut, si on le désire, convertir selon des techniques en elles-memes connues les composés de formule I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, résultant d'une des réactions précédentes, en leurs sels physiologiquement supportables, par exemple en leurs sels alcalins ou alcalinoterreux ou en leurs sels avec des bases organiques. Comme bases organiques, on peut utiliser par exemple la cyclohexylamine, l'isobutylamine, la morpholine, l'éthanolamine, la diéthanolamine et le diméthyl-aminoéthanol. On peut former, comme on l'a déjà indiqué, les substances initiales de formule générale VI, par exemple par acylation (selon Priedel-Crafts) de dérivés de biphényle de formule générale II substitués de façon correspondante, au moyen dinhydride succinique en présence d'acides de Lewis, comme par exemple le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium anhydre. On peut ensuite, si on le désire, convertir selon des techniques connues, les acides ainsi formés de formule générale VI en leurs esters. Les substances initiales de formule générale II sont connues dans la littérature ou sont accessibles par des méthodes analogues à celles décrites dans la littérature, par exemple selon la méthode de Gomberg et Bachmann (voir publication récapitulative de W. Bachmann et R. Hoffmann, Organic Reactions II, page 224 (1944)) à partir de sels de phényldiazonium substitués de façon correspondante et de benzène en présence de solution d'hydroxydes alcalins, d'hydroxyde de calcium et d'acétates d'alcalins (voir égélement J. Elks, H. W. Haworth et D. H. Hey, J. Chem. Soc. [Londres] 1940, page 1284) ou selon la variante indiquée par J. Cadogan (J. Chem. Soc. [Londres] t962, page 4257) à partir d'anilines substituées de façon correspondante et de benzène en présence d'esters d'acide nitreux avec des alcools aliphatiques. Selon la première de ces méthodes, on a produit les composés suivants le 2-chloro-biphényle, P.E.11 mm Hg 136-138 C le 4-chloro-biphényle, P.E.12 n Hg 157-162 C, P.F. 71-72 C le 4-bromo-biphényle, P.F. 90 C le 2,4-difluoro-biphényle, P.F. 58-60 C le 3,4-dichloro-biphényle, P.E.0,4 mm Hg 122-124 C (voir aussi G.H. Beaven et al, J. Chem. Soc. [Londres] 1961, 2749) le 0,07 mm Hg (voir aussi H. Weingarten, J. Org. Chem. 27, 2024 [1962]) le 2,4-dichloro-biphényle, P.E.0,06 mm Hg 97-98 C, (voir aussi G.H. Beaven et al., J. Chem.Soc. [Londres] 1961, 2749) le 2-nitro-biphényle, P.F. 370C le 3-nitro-biphényle, P.F. 6100 le 2-nitro-4-chloro-biphényle, P.E.0,5mm Hg 140-141 C, P.F. 54-56 C; le 2-méthyl-4-chloro-biphényle, P.F.0,3 mm Hg 920C, (voir aussi E.H. Huntress et M.K. Seikel, J. Amer. Chem. Soc. 61, 820 [1939]); le 2-méthyl-5-chloro-biphényle, P.E.0,4 mm Hg 82-84 C. Selon la seconde des méthodes susindiquées, on a produit les composés suivants le 2-nitro-4-méthylbiphényle, P. E.0,02 mm Hg 114-117 C le 2,4-difluoro-biphényle, P.F. 58-6000. On peut cependant produire des biphényles substitués par des atomes d'halogènes également selon la méthode de T. Sandmeyer à partir d'aminobiphényle par diazotation et échange des groupes diazonium contre des atomes d'halogène (voir aussi C.S. Marvel et S.M. Mc. Elvain, Org. Synth. 3,33 (1923)). De cette façon, on a fabriqué par exemple les composés suivants le 2-chlorobiphényle à partir de 2-aminobiphényle ; P.E./10 mm Hg 150-1550C, et le 2-bromobiphényle à partir de 2-aminobiphényle ; P.E./0,35 n Hg 100-10200. Pour produire des biphényles substitués par des atomes de fluor, il est avantageux d'effectuer la décomposition thermique des tétrafluoroborates du composé diazoïque formé de façon intermédiaire à partir d'aminobiphénylène tvoir aussi G.Schiemann et W. Rosellus, Ber. dtsch. Chem. Ges. 62, 1805 (1929) ou la publication récapitulative de A. Roe, Org. Reactions V ; 193-228, J. Wiley and Sons, Nev-York (1949) . On a produit de cette façon par exemple les composés suivants le 2-fluoro-biphényle, P.F. 73 C ; le 4-fluoro-biphényle, P.F. 75-76 C le 2-fluoro-4-chloro-biphényle, P.F. 40-410C le 2-chloro-4-fluoro-biphényle, P.E.0,1 mm Hg 68-7200. On peut former les composés initiaux de formule générale VII, par exemple par réaction de biphénylméthylcétones, substituées de façon correspondante, avec l'acide glyoxylique hydraté en présence d'un agent de condensation acide, de préférence en présence d'acide formique ou acétique. On a formé de cette façon par exemple les composés suivants l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxocrotonique, P.F. 167 C ; l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxocrotonique, P.F. 191-193 C ; l'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxocrotonique, P.F. 162,5-164,5 C. Pour la préparation des composés initiaux de. formule générale VIII, on peut utiliser par exemple les procédés suivants on réduit à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre, à l'aide d'un alcool primaire ou secondaire et en présence d'un alcoolate, par exemple au moyen d'isopropylate d'aluminium et d'isopropanol, des acides 4-(4'-biphénylyl)-4-oxobutyriques; il est avantageux d' éliminer dans ce cas du mélange réactionnel, par distillation continue, la cétone formée, par exemple l'acétone. On a préparé de cette façon, par exemple les composés suivants le 4-(2'-chloro4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de sodium, P.F. double : 90-950C et 130-133cC (recristallisé dans de l'éthanol) le 4-(2'-4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclo hexylamine, P.F. 157-1590C (recristallisé dans de l'eau) le 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexylamine, P.F. 175-177 C. Comme on l'a déjà indiqué dans le préambule, les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, en particulier un effet antiphlogistique et antiprolifère, et se distinguent d'autres produits antiphlogistiques connus par une intensité d'action constante de plus longue durée. Pour l'essai de l'effet antiphlogistique on a utilisé par exemple les composés suivants E = 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-butyrate de cyclohexylamine, F = 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de cyclohexylamine, H = 4-(2'-chloro4-biphénylyl)-butyrate de cyclohexylamine, et I = 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-4-butyrate de cyclohexylamine, en déterminant, après les avoir administrés par voie orale, leur action antiexsudative par rapport à l'oedème au kaolin provoqué sur l'extrémité postérieure du rat (voir Hillebrecht dans Arznei- mittelforschung 4, 607-614 - 1954). On a effectué la mesure selon la méthode de Doepfner et Cerletti (Ont. Ârch. Allergy.a. appl. Immun. 12, 89-97 - 1958) et on a déterminé graphiquement la dose qui provoque dans chaque cas une réduction du gonflement de 35 (DE35). On a calculé la toxicité aiguë d'après les essais effectués sur le rat (temps d'observation 15 jours), en partie à titre d'orientation, et la Deo suivant le pourcentage des animaux morts durant la période d'observation après administration des différentes doses (voir J. Phariacol. exper. Therap. 96, 99 - 1949). les résultats obtenus sont représentés dans le tableau suivant Substance DE35 mg/kg per os DL50 mg/kg per os Animaux morts E 66 > 1 000 3 sur 10 F 37 > 500 O sur 10 H 50 > 1 000 2 sur 10 I 30 5 1 000 0 sur 10 Lexemple suivant illustrera la fabrication des composés initiaux. EXEMPLE A Le 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxocrotonate d'éthyle. a) La 2-bromo-4'-(4-fluorophényl)-acétophénone. À une solution de 51,7 g (0,3 mole) de 4-fluorobiphényl et de 66,6 g (0,33 mole) de bromure de bromacétyle dans 150 ml de chlorure d'éthylène, on ajoute, par portions et en refroidissant avec un mélange de glace et de sel, 44 g (0,33 mole) de chlorure d'aluminium. Après agitation durant deux heures à la température ambiante, on ajoute de la glace et du chlorure de sodium, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore. On recristallise le résidu dans 250 ml de tétrachlorure de carbone. Rendement 53 g (60% de la théorie) ; P.F. 102-103 C. b) le 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxocrotonate d' éthyle. chauffe, jusqu'à ébullition, un mélange de 18,5 g (0,0538 mole) de triphényl-carbéthoxy-méthylènephoshorane dans 260 ml de benzène absolu. On ajoute 7,6 g (0,026 mole) de 2-bromo-4' (4-fluorophényl)-acétophénone et on poursuit, en agitant, l'ébullition durant deux heures. On élimine ensuite par essorage le bromure de triphénylcarbéthoxyléthylphosphonium précipité ; on ajoute au filtrat limpide 4,35 g (0,026 mole) de bromacétate d'éthyle destiné à fixer la triphénylphosphine et on fait bouillir à nouveau durant 2 heures. Après refroidissement, on filtre, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu d'abord dans du méthanol et ensuite dans du cyclohexane. Rendement : 4,2 g (54% de la théorie) ; P.F. 115-117 C. les exemples suivants, non limitatifs, décriront la fabrication des produits finals. EXEMPLE 1. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène dans un autoclave de Parr à la température ambiante et sous une pression de 5 atmospheres 5,0 g (0,018 mole) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 50 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 1,5 ml d'acide perchlorique en utilisant, comme catalyseur, 1,5 g de sulfate de baryum palladié à 5%. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par distillation sous vide le solvant. On ajoute de l'eau au résidu, on sépare ce dernier par essorage et on le lave avec de l'eau. On purifie l'acide ainsi formé en le dissolvant dans de l'éther, en filtrant la solution sur du charbon animal, en séchant le filtrat et en évaporant le solvant. Après recristallisation dans du cyclohexane, l'acide 4-(4'-flaoro-4- biphénylyl)-butyrique fond à 119-120 C. le rendement est de 4,0 g (62,2,' de la théorie). le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/ éthanol, fond à 175-176 C. EXEMPLE 2. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. À une solution de 12,3 g (42,7 Moles) d'acide 4-(4'chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute 4 ml d'acide orthophosphorique à 89* et on effectue l'hydrogénation à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères en présence de 4 g de sulfate de baryum palladié à 5%. On élimine ensuite par filtration le catalyseur et par évaporation le solvant, puis on dissout le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de liteau, on la sèche, on l'évapore jusqu'à siccité. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle on clarifie la solution par filtration et on ajoute un léger excès de cyclohexylamine. On obtient ainsi 9,5 g du sel avec la cyclohexylamine de P.F. : 187-190 C. L'acide libre fond à 136-137 C. Rendement 62,5,' de la théorie, L'acide 4-(2'-4'-difluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2',4'-ditluoro-4-biphénylyl)-4-osobutyrique. Rendement : 39% de la théorie ; P.F. (après recristallisation dans du cyclohexane) : 76-77 C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9 : 1):127-128 C. EXEMPLE 3. L'acide 4-(2'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple i à partir d'acide de 4-(2-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-ozobutyrique. Rendement 84% de la théorie. P.F. (après recristallisation dans un mélange éther de pétrole/cyclohexane) : 81-820C, P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 148-149 C (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9:1). 1ZENPIE 5. L'acide 4-(2'-fluoro-4'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(2'-fluoro-4'-chloro-4-biphénylyl)-4-osobutyrique. Rendement 60% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'isopropanol) : 134-135 C. EXEMPLE 6. L'acide 4-(3',4'-dichloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir d'acide 4-(3',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 62,' de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'isopropanol) : 167-168 C. EXEMPLE 7. L'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène dans un autoclave de Parr à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères, 6 g (0,02 mole) d'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dissous dans 60 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 2,5 ml d'acide perchlorique en présence de 2,5 g de sulfate de baryum palladié à 5% en tant que catalyseur. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par évaporation le solvant, on dissout le résidu dans de l'eau et on recouvre cette solution d'une couche d'éther. On amène ensuite, par addition d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, le pH de la solution aqueuse à environ 5, puis on sépare la solution éthérée, on lave avec de l'eau et on l'évapore. Le résidu consiste en acide 4-(2'-nmino-4-biphény- lyl)-butyrique que l'on convertit dans de l'éther en son sel avec la cyclohexylamine. Ce sel, recristallisé dans du chlorure de méthylène et ensuite dans un mélange acétone/éther, fond à 123-126 C. EXEMPLE 8. L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. À une solution de 17,8 g (59 mmoles) de 4-(2'-chloro-4biphénylyl)-4-oxobutyrate de méthyle dans 150 ml d'acide acétique anhydre, on ajoute 4 ml d'acide perchlorique d'environ 70* et on effectue l'hydrogénation en traitant le mélange à la température ambiante durant 8 heures avec de l'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères en présence de 4 g de sulfate de baryum palladié à 5%. On élimine ensuite le catalyseur, on évapore la solution avec précaution sous vide, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait avec du chlorure d'éthylène. De la phase organique, on extrait l'acide carboxylique avec du carbonate de potassium et on le libère par acidification.On le reprend dans de l'éther, on sèche la solution éthérée et on distille sous un vide élevé (P.E./0,08 mm ag : 186-1900C ; rendement : 62,' de la théorie). L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique présente, après recristallisation dans un mélange cyclohexane/benzine, P.F. de 61,5-63 C. Son sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'isopropanol, fond à 140oc. ( A partir de la partie neutre de la solution au chlorure d'éthylène, on isole le 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrate de méthyle de P.E./0,06 mm Hg : 153 C, qu'on peut convertir par saponification avec un hydroxyde alcalin en acide carboxylique libre susindiqué). EXEMPLE 9. L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères et en présence de sulfate de baryum palladié à 5% 18,6 g d'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4 hydroxybutyrique (obtenu à partir de 20 g du sel sodique par acidification et extraction avec de l'acétate d'éthyle) dissous dans 200 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 2 ml d'acide perchlorique. Après filtration, on évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On essore l'acide cristallin et on le sèche. P.F., après recristallisation dans de l'éther de pétrole : 60-610C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, après recristallisation dans de l'eau : 143-1440C. Rendement : 70% de la théorie. EXEMPLE 10.- L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène 13,7 g (0,05 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4biphénylyl)-4-oxocrotonique dissous dans 100 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 2 ml d'acide perchlorique, en présence de 4 g de sulfate de baryum palladié à la température ambiante et sous pression normale jusqu'à ce que, après absorption de 3 moles d'hydrogène, la réaction s'arrête. Après filtration, on évapore la solution sous vide, on partage le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle et on évapore la phase à l'acétate d'éthyle. Traité avec du cyclohexane, le résidu devient cristallin. P.F. : 6566oO. Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, fond à 130-132 C. Rendement : 11,1 g (61,4% de la théorie). P.F. du sel sodique : 139-141 C. P.F. du sel avec l'isobutylamine, après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle : 92-93 C. EXEMPLE 11. L'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 9 à partir d'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Rendement 50% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, après recristallisa tion dans de l'eau : 154-155 C. EXEMPLE 12. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. À 20 g de zinc amalgamé (Org. Syntheses, Coll. Vol. III, 786), on ajoute 15 mi d'eau, 35 mi d'acide chlorhydrique concentré, 50 ml de toluène et 10 g d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénglgl)-4-oxo- butyrique et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 3 heures, puis on ajoute encore 10 ml d'acide chlorhydrique et on continue l'ébullition sous les conditions susindiquées durant encore 3 heures. On élimine ensuite par essorage le zinc non attaqué et on extrait le filtrat avec de l'éther. Le résidu obtenu après évaporation de l'éther consiste, après recristallisation dans du cyclohemanb en 7,5 (79,' de la théorie) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl) butyrique incolore de P.F. : 118-120 C. EXENP 13.- L'acide 4-(2'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. On chauffe en agitant un mélange de 6,6 g (0,018 mole) de 4-(2'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle (P.F. : 61-62 C), de 3 g d'hydrate d'hydrazine à 100k et de 100 ml de diéthylèneglycol à 100 C durant 20 minutes, puis on ajoute 5 g de potasse pulvérisée et on continue à agiter et à chauffer à faible reflux durant 5 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend le précipité formé dans de 11 éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et on élimine le solvant. On dissout le résidu obtenu dans de l'acétone et, par addition de cyclohexylamine, on précipite le sel correspondant de l'acide 4-(2'-bromo-4-biphénylyl) butyrique qui, après recristallisation dans de l'acétone, fond à 148-149 C. Le P.F. de l'acide libre se situe, après recristallisation dans du cyclohexane, à 630. EXEMPLE 14. L'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 13 à partir de 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle de P.F. : 116-1170C. P.F. de l'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. 1400C. Rendement : 86% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 1870 C. EXEMPLE 15. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénglyl)-butgriaue. Dans 15 mi d'acide acétique cristallisable, on fait bouillir à reflux durant 10 heures 1,50 g (0,005 mole) de sel sodique de l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique et 25 ml d'acide iodhydrique (d = 2,00), puis on verse le mélange réactionnel dans une solution de 5 g d'hydrogénosulfite de sodium dans 400 ml d'eau et on essore le produit incolore précipité. L'acide 4-(4'fluoro-4-biphénylyl)-butyrique ainsi obtenu fond, après recristallisation dans du cyclohexane, à 119-120 C. Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, fond à 17700. le rendement est de 1,3 g. EXEMPLE 16. L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On fait bouillir à reflux durant 12 heures, en agitant, une solution de 1,10 g (0,004 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl).- 4-oxocrotonique dans un mélange de 10 ml d'acide acétique cristallisable et de 20 ml d'acide iodhydrique, puis on verse la solution dans 200 ml d'eau, on décolore avec de l'hydrogénosulfite de sodium et on extrait avec deux portions d'éther de 100 ml chacune. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on évapore le solvant. On fait bouillir le résidu solide obtenu dans 150 ml de cyclohexane. On élimine le produit de départ non attaqué par filtration et on évapore la solution au cyclohexane jusqu'à siccité.On dissout le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et, par addition de cyclohexylamine, on précipite le sel de l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique avec la cyclohexylamine qui, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol, fond à 132-134 C. Rendement : 0,60 g. EXEMPLE 17. L'acide 4-(2'-fluoro-4'-amino-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 7 à partir d'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl-4-oxobutyrique. P.F. du chlorhydrate : 1700C (avec décomposition). EXEMPTE 18. L'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-butyrique. Dans une suspension de 14,4 g d'acide 4-(4-biphénylyl)butyrique dans 72 ml d'acide acétique cristallisable, on fait tomber goutte à goutte et en agitant à la température de 24 à 270C, 24 ml d'acide nitrique fumant (d=1,52), opération au cours delaquelle l'acide de départ se dissout. On continue à agiter durant 5 minutes,pais on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait avec du benzène. On lave la phase benzénique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone et on ajoute 6,8 ml de cyclohexylamine. le sel avec la cyclohexylamine se sépare par cristallisation et fond à 159-161 C. On le recristallise dans 200 ml d'isopropanol. P.F. : 160-161 C. P.F. de l'acide libre, recristallisé dans du tétrachlorure de carbone : 124 C. EXEMPLE 19.- L'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène à la température de 400C et sous une pression de 5 atmosphères 4 g d'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyri- que dissous dans un mélange de 240 ml d'acide acétique cristallisable et de 1 mi d'acide perchlorique en utilisant comme catalyseur 1 g de sulfate de baryum palladié. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par distillation sous vide le solvant. On dissout le résidu formé, en chauffant légèrement, dans de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la solution à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche et on lave le solvant. On obtient ainsi l'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)butyrique qu'on convertit dans de l'acétate d'éthyle par addition de cyclohexylamine en son sel avec la cyclohexylamine.Ce sel fond, après recristallisation dans de l'isopropanol, à 188-190 C. le rendement est de 4 g. EXEMPLE 20. L'acide 4-(4'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 par réduction de l'acide 4-(4'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique avec un rendement de 76%. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle) : 145,5-147 C. EXEMPLE 21. L'acide 4-(4'-amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. À 8 g de zinc amalgamé, on ajoute 6 ml d'eau, 14 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml de toluène et 4 g d'acide 4-(4'amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 6 heures. On ajoute alors 10 il de dioxanne et on sépare la couche constituée par le mélange toluène/dioxanne. On élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On recouvre le mélange aqueux d'une couche d'éther et on amène, à l'aide d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, le pH de la solution aqueuse à 6. Puis, on sépare la solution éthérée, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On dissout le résidu constitué par de l'acide 4-(4'amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. dans de l'acétate d'éthyle et, par addition de cyclohexylamine, on le convertit en son sel avec la cyclohexylamine. Rendement : 25% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 18200 (avec décomposition). EXEMPLE 22. L'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphéxylYl)-but.vrique. À 10 g de zinc amalgamé, on ajoute 7,5 ml d'eau, 17,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 50 ml de toluène, 30 ml de dioxanne et 5 g d'acide 4-(4 ' -acétamido-3 ' -bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et on fait bouillir le mélange à reflux, en agitant 4 heures. On le laisse ensuite reposer durant environ 15 heures à la température ambiante, puis on essore les cristaux formés et on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle. L'acide 4-(4'-acétanido-3'-bromo-4- biphénylyl)-butyrique ainsi obtenu fond à 155-156 C. Rendement 35% de la théorie. Le sel avec de la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, présente un P.F. : 179-180 C. EXEMPLE 23. L'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 9 à partir d'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 147-148 C. Rendement : 41% de la théorie. EXEMPLE 24. L'acide 4-(2',3'-dichloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 12 à partir d'acide 4-(2',3'-dichloro-4-biphénylyl)-oxobutyrique. Rendement : 97% de la théorie. P,F. (après recristallisation dans un mélange éther de pétrole/cyclohexane) : 70-71 C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine 63-i 650. EXEMPLE 25. Be 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de méthyle. On hydrogène, à la température ambiante et sous pression atmosphérique, 13,3 g (0,049 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl4-hydroxycrotonique dans 100 mide méthanol en présence de I g de charbon animal palladié à 10%. Après filtration, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu huileux sur 360 g de silicagel (Merck, granulométrie : 0,05-0,2 mm, degré d'activité : 1) au moyen de benzène/acétate d'éthyle = 2 : 1. On obtient avec les premières fractions 5,4 g d'ester sous forme d'une huile présentant la valeur Rf : 0,8 (plaques de silicagel du commerce, benzène/ acétate d'éthyle - 2 : 1). En vue de leur utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les nouveaux composés de formule générale I, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives, dans les modes de préparation pharmaceutiques habituels. On les administre en doses unitaires de 50 à 400 mg, de préférence de 80 à 300 mg, en doses journalières de 100 à 1.000 mg. les exemples suivants décriront la fabrication de quelques formes de préparation pharmaceutique. ELXpLE I Tablettes contenant 200 mg d'acide 4-(2'-luoro-4-binhéxvQvl)-4- butyrique. Composition 1 tablette contient substance active 200,0 mg - amidon de maïs 97,0 mg - polyvinylpyrrolidone 10,0 mg - stéarate de magnésium 3,0 mg 310,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active et de l'amidon de maIs à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone à 14% à travers un tamis de 1,5 mm ; on sèche le produit formé à la température de 450C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 310 mg. Poinçon : 10 mm, plat. EXEMPLE Il - Dragées contenant 300 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4- butyrique. Composition 1 noyau de dragée contient - substance active 300,0 mg - amidon de maTs 70,0 mg - gélatine 8,0 mg - talc 18,0 mg - stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de maTs à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% à travers un tamis de 1,5 mm ; on sèche le produit formé à la température de 450C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le talc et le stéarate de magnésium et, à partir de ce mélange, on forme des noyaux de dragées par compression. Poids du noyau : 400,0 mg. Poinçon : 11 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées, de la façon connue, d'un enrobage constitué essentiellement de sucre et talc, et on polit les dragées finies au moyen de cire d'abeilles. Poids d'une dragée 580 mg. EXEMPLE III Capsules de gélatine contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4biphénylyl)-butyrique. Composition 1 capsule de gélatine contient - substance active 200,0 mg -amidon de maTs 190,0 mg - Aérosol 6,0 mg - Stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg Procédé de fabrication On mélange les substances intimement et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'une capsule : 400 mg. EXEMPLE IV SupPositoires contenant 300 mg d'acide 4-(2'-!luoro-4-biphénylyl)- butyrique. Composition : 1 suppositoire contient - substance active 300,0 mg - masse pour suppositoire (par 1.450,0 mg exemple celle connue sous la ~~~~~~~~~~~~~ marque Witepsol W 45) 1.750,0 mg Procédé de fabrication On incorpore, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance active finement broyée à la masse pour suppositoires, fondue et refroidie jusqu'à 400C, et on verse la masse résultante dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,75 g. EXEMPLE V Ampoules contenant 150 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4 butyrique. Composition 1 ampoule contient - substance active 150,0 mg - NaOH 1N q.s.p.f. pH = 9,0 - - eau distillée q.s.p.f. 3,0 mi Procédé de fabrication On met la substance en suspension dans l'eau et on la fait entrer en solution par addition de soude. On amène la solution au pH 9 et on complète le volume. Filtration stérile : filtre microporeux. Conditionnement : ampoule de 3 mi. Stérilisation : 20 minutes à 12O0C. EXEMPLE VI Suspension contenant, par 5 ml, mg d'acide 4-(2'-fluoro-4biphénylyl)-butyrique. Composition : - substance active 4,0 g - sulfosuccinate de dioctyle sodique 0,02 g - acide benzolque 0,1 g -- cyclamate de sodium 0,2 g - acide silicique commercialisé sous la marque Aérosil 1,0 g - polyvinylpyrrolidone 0,1 g - glycérine 25,0 g - arme de pamplemousse 0,1 g - eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : Dans l'eau chauffée à 700 C, on dissout successivement le sulfosuccinate de dioctyle sodique, l'acide benzolque, le cyclamate de sodium et la polyvinylpyrrolidone. On ajoute ensuite la glycérine et l'Aérosil, puis on refroidit jusqu'à la température ambiante et, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, on met en suspension dans ce mélange la substance active finement pulvérisée. Finalement, on aromatise et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. 5 mi de la suspension contiennent 200 mg de substance active. EXEMPIE VII Dragées contenant 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyl2riue Composition 1 noyau de dragée contient - substance active 25,0 mg - lactose 55,0 mg - amidon de maIs 37,0 mg - polyvinylpyrrolidone 2,0 mg - stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active et de l'ami- don de maTs à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 8 % à travers un tamis de 1,5 mm, on sèche le granulé à la température de 450C, puis on le fait passer par un tamis de 1,0 mm. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et, à partir de ce mélange, on forme des noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau : 120 mg. Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi fabriqués, selon des techniques connues, d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 170 mg. EXEMPLE VIII Suppositoires contenant 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)butyrique Composition I suppositoire contient - substance active 25,0 mg - masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la marque Witepsol W 45) 1.675,0 mg 1.700,0 mg Procédé de fabrication On incorpore à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance active finement broyée à la masse pour suppositoires, fondue et refroidie jusqu'à 400C, et on verse la masse résultante à 360C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. EXEMPLE IX Ampoules contenant 50 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butyrique. 1 ampoule contient - substance active 50 mg - - sorbitol 160,0 mg - Na0H 1N q.s.p.f. pH = 8,0 - eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication On met la substance active en suspension dans l'eau et on la solubilise à l'aide de soude. Ensuite, on dissout dans cette solution le sorbitol, on amène le pH de la solution à 8 et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. Filtration stérile : filtre microporeux. Conditionnement : ampoule de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 1200C. EXEMPLE X Capsules de gélatine contenant 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4biphénylyl)butyrique. Composition 1 capsule contient - substance active 25,0 mg - amidon de maTs séché 175,0 mg 200,0 mg Procédé de fabrication On mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine, grandeur 4. Contenu d'une capsule : 200 mg. EXEMPLE XI Suspension contenant. Par 5 ml. 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4biphénylyl)-butyrique. Composition : - substance active 0,5 g - sulfosuccinate de dioctyle sodique 0,01 g - acide benzoïque 0,1 g - cyclamate de sodium 0,2 g - silicate d'aluminium et de magnésium collordal tel que celui commercialisé sous la marque Veegum 0,5 g - acide silicique tel que celui commercialisé sous la marque Àérosil 0,5 g - polyvinylpyrrolidone 0,1 g - glycérine 10,0 g - arôme de bananes 0,1 g - eau distillée qOs.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication Dans environ 15% de la quantité nécessaire d'eau, on dissout le sulfosuccinate de dioctyle sodique, puis on met en suspension dans cette solution la substance active finement pulvérisée.Dans le reste de l'eau, chauffée à 800C, on met-en suspension le Veegum et l'Aérosil, puis on introduit dans cette suspension successivement l'acide benzoSque, le cyclamate de sodium, la polyvinylpyrrolidone et la glycérine. On refroidit le mélange jusqu' la température ambiante, on l'aromatise et on y introduit, en agitant, la suspension de la substance active. Finalement, on homogénéise la préparation. 5 ml de la suspension contiennent 25 mg de substance active. EXEMPLE XII Tablettes contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyrique. Composition : 1 tablette contient - substance active 200,0 mg - p-éthoxy-acétanilide 200,0 mg - lactose 75,0 mg - amidon de maTs 100,0 mg - polyvinylpyrrolidone 20,0 mg - stéarate de magnésium 5,0 mg 600,0 mg Procédé de fabrication La fabrication s'effectue de la même façon que celle de l'exemple I. Poids d'une tablette . 600 mg. Poinçon : 13 M, plat. Au lieu de la substance active susindiquée, on peut faire entrer dans la composition de la même façon n'importe quel autre acide butyrique de formule générale I. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique de formule générale I dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou encore, lorsque R2 et R3 ne désignent pas simultanément des atomes d'hydrogène, un radical méthyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, nitro ou amino, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par un groupe acyle comportant de 1 à 4 ato mes de carbone - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, étant enten du qu'au moins l'un des substituants de R1 à R3 doit être différent d'un atome d'hydrogène , et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle com portant de l à 4 atomes de carbone ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques et leurs esters. 2. Nouveaux acides 4-(4-biphénylyl)-butyriques de formule générale I et leurs sels avec des bases minérales ou organiques physiologiquement supportables. 3. Nouveaux composés de formule générale I, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'halogène et R2, R3 et R4 ont les significations définies dans la revendication 1. 4. Nouveaux composés de formule générale I, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'halogène et R1 un atome d'hydrogène et R3 et R4 ont les significations indiquées dans la revendication l 5. Composés de formule générale I, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'halogène en position 2 du reste biphénylyle, R1 représente un atome d'hydrogène et R3 et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1. 6* L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 7. Acide 4-(4-nitro-4-biphénylyl)-butyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 8. Ltacide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 9. Procédé de préparation de nouveaux acides 4-(4-biphénylyl)-butyriques et de leurs esters ou de leurs sels avec des bases minérales ou organiques de formule générale I, dans laquelle les radicaux R1 à R4 ont les significations mdi- quées dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé par le fait que a) on réduit dans un solvant un acide 4-(4-biphénylyl)-4oxobutyrique ou ses esters de formule générale VI ou un acide 4-(4-biphénylyl)-4-oxocrotonique ou ses esters de formule générale VII ou un acide 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique ou ses esters de formule générale VIII dans lesquelles R1, R2 , R3 et R4 ont les significations susindiquées ou que b) pour préparer des composés de formule générale I dans laquelle R, et R4 ont les significations sus-indiquées, R2 représente le groupe nitro en position 4' et R3 représente un atome d'hydrogène, on effectue la nitration d'un composé de formule générale IX dans laquelle R1 et R4 ont les significations sus-indiquées, et que, lorsque dans le composé de formule I obtenu K; représente 4 un radical alcoyle, on élimine celui-ci ultérieurement, si on le désire, par hydrolyse alcaline ou acide et/ou, lorsque dans le composé de formule I obtenu R4 représente un atome d'hydrogène, on convertit ce composé, si on le désire, en un sel physiologiquement supportable, avec une base minérale ou organique, ou en un ester de formule générale I 10. Médicaments, notamment pour le traitement d'inflammations rhumatismales, contenant un dérivé d'acide 4- ( 4-biphény- lyl)-butyrique de formule générale I conjointement avec un excipient courant inerte.