Brevet FR2270246A1 — publié le 19751205

La présente invention concerne un procédé pour la synthèse de 2-cyanométhyl tétrahydro-1,4-oxazines substituées, ainsi que les composés obtenus par ce procédé. On connaît déjà des tétrahydro-1,4-oxazines substituées sur la position 2 par une channe latérale et les procédés décrits pour les obtenir mettent géneralement en oeuvre des époxydes de formules plus ou moins complexes. L'époxyde est le plus souvent condensé avec un amino-alcool approprié et la cyclisation en tétrahydro-1,4-oxa- zines correspondantes de l'aminodiol résultant s'effectue au moyen d'un agent déshydratant, choisi parmi ceux connus de lthomme de l'art, tel que par exemple H2S04,HBr, ou l'acide polyphosphorique. Des procédés conformes à ce schéma général sont décrits dans un certain nombre de documents de la technique, parmi lesquels on peut citer le brevet britannique 851.311, où est décrite la préparation de 2-dialkylaminométhyl tétrahydro-l,4-oxazines à partir d'époxydes du type et la publication de demande de brevet néerlandais n 67.03.912, où lton décrit la préparation, à partir de l'époxyde de formule de 2-(tétrahydro-1,4-oxazine)acétates d t éthyle. Tous ces procédés connus font appel à des agents de déshydrastation, qui permettent la cyclisation, mais peuvent également avoir une action défavorable sur des groupements fonctionnels sensibles, ce qui interdit de préparer directement par ces procédés des tétra hydro-î4-oxazines porteuses de tels groupements fonctionnels. On a également déjà décrit (voir Easton N.R. et coll., J. Org. Chem. 28 p. 448 (1963) et Eottini A.T. et coll., J. Org Chem. 29 p. 373 (1964) un procédé pour la préparation de 1,4oxazines substituées selon la réaction Mais ce procédé outre qu'il nécessite la préparation préliminaire d'une N-propargyl éthanolamine, ne permet de synthétiser que des 2-méthylène tétranydro.l,4-oxazines. On a maintenant trouvé un procédé pour ltobtention de 2 - cyanométhyl tétrahydro-1,4-oxazines subatituées,-selon lequel on fait réagir, dans un solvant pro tique polaire, avec du 4 - chlorocrotononitrile de formule ClCH2 - CH = CH - C - N, un alpha-amino-alcool de formule dans laquelle R1 > , R , R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, substitué ou non, R5 et R3 ou R4 pouvant en outre former un hétérocycle avec l'atome d'azote porté par R5. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, R1 > R2, R3, R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, arylalkyle, ou arylalcoxy, R5 et R3 ou R4 pouvant en outre former un hétérocycle avec l'atome d'azote porté par R5 après quoi on chasse le solvant, on reprend le résidu de façon classique, et on distille ou rectifie sous vide, obtenant ainsi le produit désiré, sensiblement pur. Les groupes R1 à R5 peuvent être des groupes quelconques choisis notamment parmi ceux mentionnés ci-dessus, et notamment l'un ou plusieurs d'entre-eux peut être, outre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle tel que phényle, un groupe arylalkyle tel que benzyle ou un groupe arylalcoxy tel -que benzyloxy. Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre en faisant réagir le 4 - chloro- crotononitrile et 1' L'acide chlorhydrique formé dans la réaction est de préférence fixé par une amine, telle que par exemple la triéthylamine, ou par - - amino - alcool réagissant lui-même, ce dernier étant alors introduit en un excès eorrespondant. Les durées de réactioqpour la mise en oeuvre du procédé de l'invention varient avec chaque cas d'espèce-et sont fonction des rdactifs eux-mêmes et de la température de réaction, qui dépend du solvant utilisé; l'homme de l'art est en mesure de déterminer les conditions opératoires les mieux appropriées dans chaqucas, compte tenu de ce qui vient d'être dit, et de déterminer la fin de la réaction en suivant celle-ci par exemple par chromatographie en phase gazeuse. Oe procédé ne conduit pas à la formation d'amino-diols intermédiaires et présente l'avantage incontestable de permettre d'obtenir, en un seul stade opératoire, par chauffage au reflux des composés réagissants, dans un solvant protique polaire ou un mélange de solvants protiques polaires, les 2 - cyanométhyl tétrahydro - 1,4 oxazines désirées, selon le schéma réactionnel ci-après On obtient ainsi directement et de façon inattendue des composés de structure tétrahydro - 1,4 - oxazine portant sur la position 2 du cycle une channe latérale cyanométhyle. De tels composés n'ont jamais encore été décrits et constituent par conséquent l'un des objets de la présente invention. Sous un autre aspect, l'invention concerne par conséquent également les 2 - cyanométhyl tétrahydro-1,4 - oxazines substituées de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène; un groupe alkyle, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle arylalkyle, ou arylalcoxy, R5 et R3 ou R4 pouvant en outre former un hétérocycle avec atome azote porté par R5 Les amino-alcools mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention sont des composés connus.Parmi ces composés, on peut citer à titre d'exemples le N - méthyl aminoéthanol,le N-benzyl aminoéthanol, le N-n-butyl aminoéthanol, le l-(N-méthyl amino) - 3 - benzyloxypropane-2-ol, l'éphédrine, la 2 - hydroxyméthyl pipéridine et autres. Le 4 - chlorocrotononitrile-est un composé polyfonctionnel aisément accessible, par-simple déshydratation du 4-chloro 3-hydro- xy butyronitrile, par exemple selon la méthode décrite par H. Cristol et coll. dans Bull. Soc. Chim., p, 1315 ( 1966 ). Il est important de-mettre en oeuvre le procédé de l'invention au sein d'un solvant protique polaire, tel que par exemple de l'eau ou des mélanges en toutes proportions d'eau et d'alcools. On a en effet pu établir que l'utilisation de solvants non polaires ou de solvants polaires mais aprotiques conduisait dans tous les cas à l'obtention du produit désiré dans des conditions délicates et avec un très faible rendement, ce qui rendait le procédé inapplicable industriellement. Selon l'invention par contre, on obtint, au sein d'un solvant protique polaire ou d'un mélange de solvants protiques polaires, un produit toujours très pur et avec un très bon rendement. Le procédé de l'invention ne nécessite l'utilisation d'aucun agent de déshydratation particulier, et au contraire il peut même être réalisé en milieu aqueux ; on peut ainsi faire réagir des amino-alcools porteurs de channes hydrocarbonées comportant des groupes fonctionnels réputés fragiles ou sensibles, tels que par exemple les groupes éther - oxydes. Les nouvelles 2 - cyanométhyl tétrahydro-1,4 - oxazines substituées, selon l'invention, se sont en outre avérées être des intermédiaires de synthèse utiles, en particulier et à titre d'exemples pour la préparation, par application de réactions bien connues de la chimie organique portant sur le groupe réactif nitrile, (Voir entre autres le Traité de Chimie Organique de Grignard, ainsi que " Organische Chemie ", Verlag Chemise, 1965, pp. 428 - 429) d'esters, d'amides, de cétones, dtiminoesters, d'amidines, d'amidoxines, ainsi que de composés comportant un hétérocycle, tels que les imidazolines, les benzimidazoles, les 1,2,4-oxadiazoles ou autres. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ciaprès, qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 - Préparation de la 2 - cyanométhyl 4 - méthyl tétra hydro - 1,4 - oxazine. A une solution aqueuse de 45g ( 0,6 M ) de N - méthyl amino ethanol dans 250 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte et en agitant fortement 25 g ( 0,25 M ) de 4 - chlorocrotononitrile. On a chauffé à reflux pendant 2 heures et, après avoir évaporé 'eau sous pression réduite, on a repris le résidu d'évaporation par du benzène. On a séparé le chlorhydrate de méthylaminoéthanol, on a chassé le benzène et on a distillé le résidu sous vide, obtenant ainsi 21 g de produit répondant à la formule 1 de la planche unique de dessins annexée ( Rendement : 60 ffi de la théorie ) ayant un indice de ré fraction n 23 = 1,4637 et un point dSébullition 5 ( sous 3 mm de D E3 mercure ) de 85 C, qui était la 2 - cyanométhyl 4 - méthyl tétrahydro - 1,4 - oxazine. Afin de vérifier la pureté du produit, on en a préparé le fumarate, par addition avec de l'acide fumarique dans méthanol absolu. On a trouvé pour ce fumarate un point de fusion de 1670 C et l'analyse élémentaire, sur la base de la formule brute C11H12N205 correspondant à une masse moléculaire de 256,26, a donné les résultats suivants C% H% N% Calculé 51,55 6,29 10,93 Trouvé 51,44 6,36 11,02 EXEMPLE 2 - Préparation de la 2 - cyanométhyl 4 - n - butyl tétra hydro - 1,4 - oxazine. En opérant comme indiqué dans l'exemple 1, mais en faisant réagir 23,4 g ( 0,2 M ) de n - butylaminoéthanol avec 10,1 g (0,1 M ) de 4 - chlorocrotononitrile, on a obtenu, après avoir chauffé pendant 6 heures à reflux, évaporé le solvant et repris le résidu de façon classique, 10 g ( Rendement : 61 ffi de la théorie ) de produit de formule 2, ayant un point d'ébullition E 2 ( sous 2 mm de mercure) de 97 C et un indice de réfraction n 27 = 1, 4620. D On en a préparé le fumarate ( C14 H 22 N2 5 298,34 ) qui avait un point de fusion de 1210 C et dont l'analyse élémentaire a donné les résultats suivants C% H% N% Calculé 56,36 7,43 9,39 Trouvé 56,56 7,15 9,31 EXEMPLE 3 - Préparation de la 2 - cyanométhyl 6 -benzyloxyméthyl 4 - méthyl tétrahydro - 1,4 - oxazine. A une solution de 19,5 g ( 0,1 M ) de 1 - (N - méthyîamino)3 benzyloxy propane - 2 - ol et de 14 ml de triéthylamine dans 75 ml de méthanol et 75 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte et en agitant 10, 2 g ( 0,1 M ) de 4 - chlorocrotononitrile. On a chauffé à reflux pendant 12 heures et, après avoir chassé les solvants, on a repris le résidu à l'éther et on a ensuite effectué une distillation, obtenant ainsi 15,7 g ( Rendement : 60 X de la théorie ) de produit de formule 3 ayant un point d'ébullition E3 = 177 C et un indice de réfraction n 23 = 1,5200. D On en a préparé le fumarate, qui avait un point de fusion de 113 C et dont l'analyse élémentaire a donné les résultats suivants: C % H % N % Calculé X 60,60 6,42 7,44 Trouvé 60,90 6,37 7,63 X sur la base de la formule C19 H24 N2 6 et de la masse moléculaire 360,41. EXEMPLE 4 - Préparation de la 2 - cyanométhyl 4 - benzyl tétra hydro - 1,4 - oxazine. A une solution de 38 g ( 0,25 M ) de N - benzylamino-éthanol et de 25 ml de triéthylamine, dans 250 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte et en agitant 25 g ( 0,25 M ) de 4 - chlorocrotononitrile. On a chauffé à reflux pendant 5 heures, on a chassé l'eau sous vide, on a repris le résidu par du benzène et on a séparé par filtration le chlorohydrate de triéthylamine formé. On a ensuite chassé le benzène et on a rectifié sous vide, obtenant ainsi 30 g ( Rendement : 60 % de la théorie ) de produit de formule 4, ayant un point dtébullition E2 = 154 C et un indice de réfraction n 23 - 1 5340. D On en a préparé le fumarate ( de masse moléculaire 332,36 pour la formule C17 H20N205 ) qui avait un point de fusion de 150 C et dont l'analyse élémentaire a donné les résultats suivants C % H % N % Calculé 61,43 6,06 8,43 Trouvé 60,80 5,29 8,46 EXEMPLE 5 - Préparation de la 2 - cyanométhyl 6 - phényl 4,5 diméthyl tétrahydro - 1,4 - oxazine. A une solution de 41,25g ( 0,25 M ) d'éphédrine et 35 ml de triéthylamine dans 200 ml d'un mélange de proportions égales dteau et de méthanol, on a ajouté goutte à goutte et en agitant 33 g (O,33M) de 4 - chiorocrotononitrile. On a chauffé à reflux pendant 12 heures et on a chassé les solvants sous vide. On a ensuite repris le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué environ 4 N. On a lavé la phase aqueuse à l'éther et on l'a alcalinisée par NaOH à 50 %. On a ensuite extrait la base NaOH à l'éther. On a chassé ce solvant et on a repris le résidu par de l1étha- nol absolu ; on a ensuite traité par du HCl anhydre, pour obtenir le ehlorhydrate que l'on a recristallisé dans méthanol absolu, obtenant ainsi 28, 3 g ( Rendement : 42,5 % de la théorie ) d'un produit cristallin fondant à 275 C G et de formule 5. L'analyse élémentaire de ce produit (C14H19N2C10 2 226,77 ) a donné les résultat suivants C% H% N% Calculé 63,03 7,18 10,50 Trouvé 62,89 7,07 10,55 EXEMPLE 6 - Préparation du 1 - aza 4 - oxa 3 - cyanométhyl bicyclo ( 4,4,0 ) décane. A une solution de 11,5 g (O,lM) de 2 - hydroxyméthyl pipéridine et de 21 il de triéthylamine dans 60 ml de méthanol et 40 ml doleau, on a ajouté goutte à goutte et en agitant 10,1 g ( 0,1 M ) de 4 chlorocrotononitrile. Après 8 heures de chauffage à reflux, on a chassé les solvants sous vide et on a repris le résidu par du benzène,êon a filtré le chlorhydrate de triéthylamine. On a ensuite chassé le benzène et on a distillé sous vide, obtenant 9 g ( Rendement : 50 ffi de la théorie) de produit de formule 6, ayant un point d'ébullition E de 1160 C et un indice de réfraction n 23 1, 4902 L'analyse élémentaire de ce produit ( M = 180, 25 ) a donné les résultats suivants C% H% N% Calculé 66,63 8,94 15,54 Trouvé 66,48 9,10 15,90 R-.VI2ffDICinIONS 1. Procédé pour l'obtention d'une 2-cyanométhyl tetrahydro-1,4-oxazine substitue caractérisé en ce qutil consiste à faire réagir, dans un solvant protique polaire avec du 4-chlorocrotononitrile de formule C1 CH2-CH = CH-C-N, un alpha-aminoalcool de dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe hydrocarboné, substitué ou non, R5 et R3 ou R4 pouvant en outre former un hétérocycle avec l'atome d'azote porté par R5, à chasser le solvant, à reprendre le résidu de façon classique, et à distiller ou rectifier sous vide, obtenant ainsi le produit désiré sensiblement pur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R2, R3, R4, et R5 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle, arylalkyle, ou arylalcoxy, R5 et R3 ou R4 pouvant en outre former un hétérocycle avec l'atome d'azote port par R5. 3. Procédé selon l'une des revendications 7 oi 2 caractérisé en ce que ledit solvant protique polaire est de l'eau ou un mélange en toutes proportions d'eau et d'au moins un alcool, en particulier d'eau et d'éthanol ou d'eau et de méthanol. 4. 2-cyanométhyl tétrahydro-1,4-oxazine substituée, caractérisée en ce qu'eî dans laquelle R1 , R2, R3, R. et R5 qui peuvent entre identiques ou différents, représentent un atome l'hydrogène, un groupe aryle, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle, arylalkyle, ou arylalcoxy, R5 et R3 ou R4 pouvant en outre former un hétérocycle avec l'atome dizote porté par R5. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 à R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R est tel que précédemment défini à l'exception d'un atome d'hydrogène. 6. composé selon la revendication 'rs caractérisé en ce que R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, R1et R5 étant tels que précédemment définis, R5 n'étant cependant pas un atome d'hydrogène 7. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène R1, R4 et R5 étant tels que précédemment définis, R5 n'étant cependant, pas un atome d'hydrogène. 8. Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce ledit hétérocycle est un cycle pipéridine, 9. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il répond à l'une quelconque des fornules suivantes 2-cyanométhyl 4-méthyl tétrahydro-1 , 4-oxazine, 2-cyanométhyl 4-n-butyl tétrahydro-1 ,4-oxazine, 2-cyanométhyl 4-benzyl tétrahydro-1,4-oxazine, 2-cyanométhyl 6-benzyloxyméthyl 4-méthyl tétrahydro 1 ,4-oxazine, 2-cyanométhyl 6-phény; 4,5-diméthyl tétrahydro-1,4 oxazine et l-aza 4-oxa 5-cyanométhyl bicyclo [4,4,0]décane.