Brevet FR2262997A1 — publié le 19751003

La présente invention est relative à des produits pharmaceutiques constitués en partie ou entièrement par une association au tripeptide pyro-Glu-Xis-Pro-hll2 (TRH), ou de ses analogues, avec des produits psychotropes. L'action anti dépressive des thymoleptiques du type désipramine, imipramine, chiorimipramine, opipramol, amitriptyline, protriptyline, prothiadène, ainsi que les inhibiteurs de la mono-ammo-oxydase (L6AO du type tranylcypromine, pargyline, phénolzine, etc..) est connue d'une façon générale. Egalement connu est l'effet stimulant sur l'humeur de l'hormone d'origine hypothalamique TRR, qui est un tripeptide .constitué c'une chaise d'amino-acides pyro-Glu-His-Pro-amide, susceptible également d'être obtenu par synthèse. Un inconvénient des composés cités en premier tient à la manifestation tardive de leur action - la plupart du temps seulement au bout de 10-20 jours après le début du traitement - ce qui pose des problèmes particulièrement avec des patients ayant tendance au suicide. l'hormone TRH, par contre, manifeste son effet anti dépressif déjà au bout de quelques heures, mais cet effet est souvent insuffisant, n'apparat que dans une certaine proportion des cas, ou devient progressivement atténué après application renouvelée. Par administration simultanée de TRH et de thynoleptiques, on constate d'une façon inattendue un renforcement de l'effet des deux constituants. La capacité d'action antipsychotique des neuroleptiques (phéno thiamine; butyrophénone, etc..) est également connue. D'après de récentes recherches, l'hormone d'origine hypothalamique TRH, constituée par un tripeptide de type pyro-Glu-His-Pro-lCi2, a aussi une action favorable dans les schizophrénies. Un inconvénient de la plupart des neuroleptiques usuels tient à ce qu'ils provoquent des troubles moteurs de type extrapyramidal sous forme d'un syndrome parkinsonnien. On fait cesser ces effets secondaires par administration simultanée de dérivés de l'atropine comme Yh benzotropine. la capacité des antipsychotiques d'augmenter chez les animaux le transfert ae dopamine dans le subcortex est en corrélation positive avec leur tendance à provoquer chez l'homme des troubles ae type extrapyramidal. Il a été maintenant découvert que l'hormone Tr, qui possède elle-même une action antipsychotique, a pour effet de réduire de façon significative le taux d'acide honovanillique augmente prala- blement dans le corps strié de rats par un traitement à la chiorpromazine et, par conséquent, de diminuer les effets secondaires de nature extrapyramidale dus aux neuroleptiques. La combinaison de TRH et de neuroleptiques constitue donc un progrès dans les zossi- milités de traitement des schizophrénies et des psychoses, du fait que les effets antipsychotiques des neuroleptiques sont renforcés Far l'hormone TRH tandis que leurs effets secondaires de nature ex trapyramîdale se trouvent atténués. En conséquence, la combinaison de l'hormone TRF ou de ses analogues, avec des produits psychotropes, en particulier, d'une part, avec des thymoleptiques ou des inhibiteurs de la mono amino oxydase (Ir AO) et, d'autre part, avec des neuroleptiques se révèle, d'une façon tout à fait inattendue, remarquablement avantageuse. Comme analogues de l'hormone TRIS, ayant une action anti dépressive similaire à cette hormone, on peut citer par exemple, des alcoylamide de TRH en C1-C6, le dipeptide pyro-Glu-His-OH, son amide ou alcoylamide en 01-C6, la pyro-Glu-His-pyrrolidine, l'acide pyro Glu-4-amir.o-butyrique et d'autres dérivés et analogues de l'acide pyroglutamique, comme l'acide pyrrolidone-N-acétique ou son amide. les thymoleptiques au sens de l'invention sont des composes ayant des effets antidépressifs, stimulants et anxiolytiques ainsi que des composés à action neuroleptique, anti cholinique, anti histaminique et anti sérotoninique qui peuvent être plus ou moins fortement marquées, et qui sont caractéristiques par exemple les médicaments suivants : Imipramine, Désimipramine, Chlorimipramine, Amitriptyline, Protriptyline, Prothiadène, Doxepine, Nomifensine, ou Mianserine. Comme produits IoAC on peut citer par exemple des médicaments Tranylcypromine, Pargyline, Phenelzine ou Nialamide. Les doses cliniques de TL sont comprises pour l'administration parentérale entre 3,2 et 2 mg, de préférence entre 0,2 et 0,8 mg, et pour l'administration orale entre 20 et 100 mg, de préférence entre 40 et 60 mp. Bu fait que l'hormone TRH n'est pas toxique, il n'y a pas d'inconvénient à utiliser des doses plus fortes. Avec les dérivés eut analogues de l'hormone TRH on doit généralement employer des doses un peu plus fortes, de l'ordre ae 5 à 10 fois supsrieures aux doses indiquées pour l'hormone. Les doses de thymoleptiques employés dans chaque cas sont connues selon le traitement clinique. Elles sont par exemple ae 10 à 50 mg/jour pour l'Imipramine en début de traitement et ae 10 à 30 mg/jour pour la Tranylcypromine. les neuroleptiques au sens de l'invention sont des substances à action antipsychotique et des constituants cataleptogènes et sédatifs à effet plus ou moins marqué, comme par exemple la Chlorpromazine, la Thioridazine, la Perphénazine, le Chlorprothixène, l'Halo- péridol,la Réserpine, la Clozapine et le Sulpiride. rour chacun des neuroleptiques employés la dose est connue d' après le traitement clinique, et la dose en TER correspond à celle qui a été mentionnée en combinaison avec les antidépressifs. Elle varie de 50 à 800 mg/jour pour des médicaments du type Chlorpromazine et Thioridazine. la proportion entre TER (ou ses analogues et produits psychotropes peut donc varier dans de larges limites et être comprise, ap proximativement, dans la gamme de 1-50, de préférence 1-20 parties de TRH pour 1 partie de produit psychotrope (par voie orale) et dans la gamme 1-50, de préférence 1-20 parties de TRH pour 100 parties de produit psychotrope (par voie parentérale). Les compositions peuvent être sous forme de comprimés, gellules, pilules et solutions ou suspensions stériles, en milieu aqueux ou non. Pour l'administration orale on ajoute des substances inertes du point de vue thérapeutique telles que liants, charges, ou agents correcteurs de goût, connus dans les différentes pharmacopées. Pour l'administration parentérale les solutions aqueuses sont éventuellement additionnées d'agents facilitant la dissolution, de tampons ou de stabilisateurs. Les préparations selon l'invention servent pour le traitement des dépressions et des états dépressifs de toute nature, y compris les humeurs dépressives accompagnant les psychoses et la maladie de Parkinson. les exemples non limitatifs de préparations ci-après illustrent l'invention. Exemple 1 Avec les ingrédients ci-après on prépare des gellules suivant le procédé connu en pharmacie galénique. TRH 20 g chlorhydrate dthmitriptyline 28,3 g Amidon de pomme de terre 15 g lactose 100 g stéarate de magnésium 2 g Aérosil 2g On obtient 1 000 gellules renfermant comme produits actifs 20 mg de TRH et 25 mg d'Amitriptyline. Exemple 2 On prépare de même 1 000 gellules avec les ingrédients ci-après: TRH 2G g sulfate de Phenelzine 26,3 g Amidon 15 g lactose 110 g Stéarate de magnésium 2 g aérosol 2g chaque gellule renferme 20 mg de TRH et 15 mg de Phénelzine. Exemple 3 En procédant de façon usuelle en pharmacie galénique on prépare 1 000 ampoules à l'aide des constituants ci-après: TRH 0,6 g chlorhydrate d Imipramine 28,3 g Acide ascorbique 5 g pyrosulfite de sodium 2 g Naos, 2N Q.S.P. pH 4,7 Eau pour injections W.S.P. 2 litres chaque ampoule renferme dans 2 ml de solution 0,6 mg de TPJi et 25 mg d'Imipramine. Exemple 4 En procédant de façon usuelle en pharmacie galénique, on prépare 1 000 gellules avec les ingrédients suivants TRH 20 g chlorhydrate de Thioridazine 55 g Amidon 15 g Lactose 100 g Aérosil 2g stéarate de magnésium 2 g chaque gellule renferme 20 mg de TRH et 50 mgde Thioridazine. Exemple 5 En procédant de façon usuelle en pharmacie galénique on prépare 1 000 ampoules avec les constituants ci-après TRH 0,6 g chlorhydrate de Chlorpromazine 28 g Acide phosphorique 25 g NaOH, 2N Q.S.P. pH 5,4 Eau pour injection Q.S.P. 5 litres chaque ampoule contient dans 5 ml de solution 0,5 mg de IRE et 25 mg de Chlorpromazine. Revendications 1 - Composition pharmaceutique à action psychotrope caractérisée en ce qu'elle comprend une association du tripeptide pyro-Glu His-Pro-NH2 hormone TRIl), ou de ses analogues, avec des produits psychotropes. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, destinée au traitement d'états dépressifs, caractérisée en ce que les produits psychotropes associés à l'hormone TRR ou a ses analogues sont des thymoleptiques, ou des inhibiteurs de la mono amino oxydase. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 destinée au traitement de la schizophrénie, caractérisée en ce que les produits psychotropes associés à l'hormone T-kH ou à ses analogues sont des neuroleptiques.