Brevet FR2270847A1 — publié le 19751212

L'invention concerne un pefectionnement aux médicaments vasodilateurs ; elle se rapporte à des nouvelles compositions mS dicamenteuse, améloriées, renfermant une ou plusieurs substances cholinergiques. Plus particulièrement, l'invention s'applique aux médicaments pour intensifier l'irrigation sanguine et l'oxygènation cérébrales, t1 emploi de substances cholinomimétiques s'étend de plus en plus à l'heure actuelle, surtout dans les domaines de la théra- peutique visant le cerveau; elles rendent, en effet, de grands services en gériatrie, puisqu'elles permettent du lutter contre les troubles dûs à la sénilité, qui se manifestent notamment par la perte de mémoire ou les difficultés d'idéation.Parmi les substances actives, les plus courantes sont par exemple acétyl-choli- ne, acide nicotinique, choline, dialkyl-aminoéthanole, notamment diméthyl-aminoéthanol (DMAE), diéthyl-aminoéthanol (DEAE), diméthylaminopropanol (DMAP) ou diméthyl-phényl-pipérazine (DMPP), supinidine. Ces composés provoquent une amélioration de l'influx nerveux au niveau cérébral, en améliorant la transmission par stimulation de la synthèse de l'acéthyl-choline qui est le médiateur chimique du système parasymphatique. On sait, par exemple, que le DMAE provoque la synthèse de l'acéthylcholine qui stimule les récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du cortex cérébral et du thalamus ("The Pharamceutical Basis of Therapeutics" - 4ème Ed. - GOODMAN et GILMAN - p. 432).Cependant, cette action sur la transmission présente un certain danger, car, si on l'intensifie trop,- on arrive à la saturation des récepteurs et il s'en suit une dépression secondaire. C'est l'inconvénient bien connu, auquel avait conduit l'administration de l'amphétamine. Or, avec les médicaments cholinergiques connus, il n'est pas aisé de prévoir et fixer exactement le degré de transmission, pour éviter cet inconvénient. La présente invention permet de corriger l'insuffisance, susindiquée, des me'dications classiques, utilisant des substances cholinomimétiques; elle rend possible, en même temps, une accentuation très sensible de l'action de ces substances. Le perfectionnement suivant l'invention consiste à adjoindre, à un médicament cholinergique, au moins une substance b6ta adrénergique. Ainsi, un médicament, perfectionné suivant l'invention, à base d'une substanca vasodilatatrice stimulant des récepteurs nicontiniques, est caractérisé en ce qu'il contient, en outre, une ou plusieurs substances adrénomimdtiques, en une proportion suffisan- te pour accentuer la réceptibilité des cellules corticales. Cette amélioration est dûe à une meilleure irrigation sanguine au niveau du cortex, à une meilleure oxygdnation cellulaire et à une meilleu- re assimilation de cet oxygène par les cellules. De plus l'élimi- nation des ddchets et du CO2 est accélérée. La substance bêta sti- mulante améliore ainsi les échanges au niveau des celiu2s cérébrales. En tant que substances adrénomimétiques, on peut appliquer, suivant l'invention, des produits tels que; adrénaline, buphénine (ou nylidrin), c'est-à-dire (p-hydroxyphényl)-1-(méthyl-1'phénylpropyl-amino-3')-2-propanol-1, baméthane, c'est-à-dire butylamino-2-p-hydroxy-1-phényl-éthanol, Vincamine, théophylline ou iso@- suprine, c'est-à-dire (phénoxy-3-propylamine-2)-2(p-hydroxyphényl) 1-propanol-1. A titre d'exemple non limitatif, un médicament, suivant l'invention, qui améliore bien l'irrigation et l'oxygénation cé- rdbrales, renferme, comme principes actifs, à la fois du DMAE et de la buphénine. Comme déjà rappelé plus haut, le DMAE exerce une action au niveau de la transmission sur le système parasymphathique, surtout au niveau du cortex cérébral et du thalamus ; quant à la buphénine, son action vasodilatatrice, au niveau de la vascularisa- tion cérébrale, se manifeste à la suite de la stimulation du système sympathique, notamment des béta récepteurs adrénergiques ; cette vaso- dilatation amène une meilleure oxygénation et une meilleure assimilation de cet oxygène. L'association, suivant l'invention, évite la vasoconstriction réactionnelle dûe au système sympathique, qui peut se produire avec du DMAE seul. Une forme d'exécution encore améliorée de l'invention consiste à utiliser la substance adrénomimétique sous la forme de son nicotinate : la fixation du radical nicotinique favorise la stimulation de récepteurs adrénergiques cérébraux, tout en diminuant celle des autres organes, en particulier coeur, jambes, poumons. C'est ainsi qu'il est avantageux d'employer les nicotinates de buphénine, de baméthane ou d'isoxsuprine. Bien entendu, la substance adrénomimétique peut être, de façon générale, employée en combinaison avec tous autres composés pharmacologiquement acceptables. En ce qui concerne la ou les substances cholinomiméti- ques, présentes dans le médicament suivant l'invention, elles peuvent également être prises sous toutes formes pharmacologiques con nues en soi : par exemple le DMAE est avantageusement utilisé sous la forme de son bitartrate, dérivé cristallisé, qui convient particulièrement aux formes sèches du médicament. Dans les médicaments suivant l'invention, la quantité en poids de la substance adrénomimétique est généralement très inférieure 'a celle de l'agent cholinomimétique. Il est évident que les quantités e > aleur absolue dépendent du poids moléculaire des substances et dérivés concernés ; pour les calculer, dans les différents cas qui peuvent se présenter, on peut se guider par les associations particulières suivantes : pour 20 à 300 mg de diméthylamino-éthanol, on emploie respectivement : 2 à 10 mg de buphénine, 5 à 50 mg de baméthane, 2 à 10 mg d'isoxsuprine, 5 à 50 mg de vincamine ou 2à 10 mg de dérivés de l'ergot de seigle. Les quantités sus-indiquées constituent d'ailleurs des doses moyennes d'administration du nouveau médicament, suivant 1' invention. Le médicament perfectionné peut se présenter sous toutes les formes classiques, notamment en gélules, microgranules retard, comprimés, soluté injectable ou suppositoires. Une forme particulièrement intéressante, pour l'applica- tion du nouveau médicament, est celle des microgranules retard. Il est alors bon-que la libération des principes actifs soit lente, en particulier d'environ 30% durant la première heure, 25 à 55% pendant les 2ème et 3ème heures, 20 à 75% aux 4ème et 5ème heures, 15 à 90% durant les 6ème à 8ème heures. A titre d'exemple non limitatif, on donne, ci-après, les résultats de ltexpérimentation clinique effectuée avec des microgranules retard, à raison de 150-mg de bitartrate de DA et 8 mg de nicotinate de buphénine par gélule. Cette expérimentation a été réalisée comparativement avec celle des gélules de ême taille et de même couleur, contenant également 150 mg de bitartrate de DMAE, mais sans nicotinate de buphénine. Seul le laboratoire fabricant connaimait la répartition des deux fabrications ; on a ainsi éliminé tout facteur psychologique ou idée préconçue des expérimentateurs et des sujets. Les essais ont porté sur des sujets âgés, sur le surmenage profes sionnel et la fatigue sensorielle, surtout visuelle, ahe à la télévision. Les malades, 59% de femmes et 41% dthommes, ont été répartis corne suit : sujets âgés .................. 18 surmenage professionnel . 16 fatigue visuelle .............. 16 RESULTATS I II Bitartrate de DMAE Bitartrate de DbE seul + nicotinate de buphénine TB B AB N TB B AB N Sujets âgés (9 dans chacune des séries I et II)... 1 4 3 1 2 6 1 0 Surmenage profession nel (8 dans chaque série) ............. 0 4 4 0 1 5 2 0 Fatigue visuelle (8 dans chaque série) 2 2 3 1 3 3 2 0 Total 25 sujets dans chaque série ...... 3 10 10 2 6 14 5 0 Total des résultats TB et B ......... 13 20 TB # très bon ; B = bon ; AB = assez bon ; N = nul. On voit que l'association suivant l'invention (série II) se traduit par une amélioration de plus de 50% des résultats très bons et bons. Les critères d'étude, dans cette expérimentation, étaienipsychosen- soriels. Une étude vérifiant l'action du médicament, suivant l'invention, sur la circulation sanguine et sur l'oxygénation cérébrales, prouve que ces deux facteurs sont très nettement améliorés; notamment la circulation cérébrale augmente de 43% après 20 Jours de traitement. REVENDICATIONS 1. Médicament vasodilatateur, améliorant l'irrigation et l'oxygéna tion cérébrales, qui renferme à la fois une substance cholino mimétique et une substance adrénomimétique, caractérisé en ce que le poids de la substance cbolinomimétique est au moins 4 fois, et de préférence au moins 6 fois, plus grand que celui de la substance adrénomimétique. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'à une ou à plusieurs des substances cholinomimetiques, notamment acétyl-choline, acide nicotinique, choline, dialkyl-amino- alcanol, dialkyl-phényl-pipérazine ou supinidine, est associé 1/40 à 1/4 de leur poids d'une ou de plusieurs des substances adrénomimétiques constituées par les adrénaline, buphénine, baméthane, vincamine, théophylline ou isoxsuprine. 3. Médicament suivant une des revendications l ou 2, caractérisé en ce que ladite substance adrénomimétique est sous la forme d'un dérivé avec un composé pharmacologiquement acceptable, en particulier sous celle de nicotinate. 4. Médicament suivant une des revendications précédentes, caracté risé en ce que la proportion de la substance adrénomimétique, par rapport à celle de la substance cholinomimétique, suivant le poids moléculaire de ces substances ou de leurs dérivés uti lisés, est équivalente à celle de 2 à 10 mg de buphénine pour respectivement 20 à 300 mg de diméthyl-amino-éthanol. 5. Médicament suivant une des revendications précédentes, caracté risé en ce qu'il se présente sous une quelconque des formes ga léniques connues et, plus pzarticulièrement, de microgranules retard ou comprimés retard. 6. Médicament suivant une des revendications précédentes, caracté risé en ce que ses substances actives sont constituées par du bitartrate de diméthyl-amino-éthanol et du nicotinate de buphé nine.