Brevet FR2273533A1 — publié le 19760102

La presente invention a pour objet les dérives d'acides pyrrolidones-2car50xyliques-5 N-substituês repondant à la formule gênêrale dans laquelle - R represente un groupement -OR2, -NR3R4 ou [-OH,HNR3R4]; R2 peut être un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou dialkyl aminoalkyle, un hétérocycle tel que le méthyl-2-chromone ou le méthyl-4 (fi mêthyl-2,2 dioxolanne-1,3); R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représenter un atome d'hydrogène, un radical phenylalkyle, un radical alkyle inférieur, un radical chromonyle, un radical phenyle, substitué de préférence par CF3; - n peut prendre les valeurs 0, 1, 2, 3;; - R1 peut être un noyau aromatique simple ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogene, par un groupement méthoxy, par un groupement trifluoro méthyle; R1 peut représenter -COR5 ou R5 peut être un radical amino ou dialkylamino, ou si n=0, R5 peut être un groupement carbonyl amino-2 chromone; Dans la description de la présente invention, le terme "inférieur" se rapportant à un groupe allyle, alcenyle, alcoxy ou acyle signifie que ce groupe comporte 1 à 6-atomes de carbone et le nom d'halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Les dérivés selon l'invention seront désignés indifféremment par les termes de derives N-substitues d'acides pyroglutamiques ou dérives N-substitués d'acides pyrrolidones-2 carboxyl i ques -5. Parmi les dérivés de l'invention définis ci-dessus, certains peuvent exister sous forme de sels d'addition formés, selon leur nature chimique, à partir de bases ou d'acides organiques pharmacologiquement acceptables. Les composés objet de la présente invention sont des produits utiles du point de vue thérapeutique, du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés normolipémiantes. Certains dérivés présentent également des propriétés psychosédatives, analgésiques et cardiovasculaires. La présente invention a, d'autre part, pour objet les différentes compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des dérivés de l'invention a titre de principes actifs. Les compositions pharmaceutiques, dosées au poids médicinal, fournissent des médicaments utilisables en thérapeutique humaine dans diverses affections correspondantes, suivant les principes actifs. Ils pourront être utilisés notamment comme agents normolipémiants. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés ci-dessus définis, selon lequel le produit de depart est le pyroglutamate de méthyle, lui-même obtenu selon la méthode decrite dans la litterature. De façon générale, on fait réagir un substituant comportant une channe halogénée de formule X(CH2)nR1 où X est un halogène tel le chlore, sur le derivé N.sodé du pyroglutamate de méthyle. La reaction se deroule selon le schéma suivant Le dérivé N.sodé du pyroglutamate de méthyle est obtenu notamment en incorporant le pyroglutamate de méthyle à une suspension de sodium finement pulvérisé dans le toluene, et en portant le mélange à 40-50"C jusqu'à réaction complète du sodium. La condensation avec la chaîne halogénée peut avantageusement être effectuée en portant à la température de reflux le mélange forme par le dérivé N-sodé au sein du toluène et le dérivé halogéné en solution dans le diméthyl formawii de. Par hydrolyse alcaline, puis acidification du pyroglutamate de méthyle N-substitue ainsi préparé, on obtient les acides pyroglutamiques N-substitués. Les sels, les esters ou les amides sont préparés à partir des acides correspondants, par action d'un alcool, d'ammoniac, ou d'une amine, de formule R20H ou HNR3R4. L'invention est décrite ci-dessous à l'aide de quelques exemples qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif. Les formules et compositions des composés prépares sont rassemblées dans le tableau I. EXEMPLE 1 N-(parafluorobenzyl)pyroglutamate de méthyle (Produit n 1 - Tableau I). Dans un réacteur de 250 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on introduit successivement une suspension de 2,3 g (0,1 mole) de sodium finement pulvérisé dans 50 ml de toluène anhydre, puis goutte & goutte, sous agitation, à la température ambiante, une solution de 14,3 g (0,1 mole) de pyroglutamate de méthyle dans 50 ml de toluène anhydre. L'addition terminée, on porte le mélange à une température de 40 à 50 C juaqu'à disparition complète du sodium. On ajoute ensuite lentement 14,45 g (0,1 mole) de chlorure de P-fluorobenzyle dissous dans 50 mi de diméthylformamide et on chauffe le mélange à reflux pendant 15 minutes, tout en maintenant l'agitation. Le précipité de chlorure de sodium est éliminé par filtration et le filtrat, concentré sous vide, conduit à un résidu qui cristallise au contact d'un melange éthanol-éther de pétrole. F 110 C. Le rendement est de 57%. EXEMPLE 2 N-(parachlorobenzyl)pyroglutamate de méthyle (Composé n 2 - tableau I). A une suspension de 2,3 g (0,1 mole) de sodium finement pulvérisé dans 50 mi de toluène anhydre, on ajoute lentement, sous agitation, à la température ambiante, 14,3 g (0,1 mole) de pyroglutamate de methyle solubilisé dans 50 ml de toluène anhydre. La réaction terminée, on élève la température du mélange réactionnel à 800C pendant quelques minutes et l'on ajoute lentement 16,1 g (0,1 mole) de chlorure de p.chlorobenzyle solubilisé dans 50 mi de diméthyl formamide. On porte à reflux pendant 1 heure le mélange réactionnel; on laisse revenir à la température ambiante et on filtre. Par concentration sous vide du filtrat, on isole le N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de méthyle avec un rendement de 71%. F = 115 C. On obtient de façon analogue, en faisant réagir dans les mêmes conditions les chlorures de benzyle correspondants, le N-(dichloro-3',4'-benzyl)pyro- glutamate de méthyle (compose n 3), le N-(dichloro-2', 6'-benzyl)pyroglutamate de méthyle (compose n 4) et le N-benzyl pyroglutamate de méthyle (composé n0 5). EXEMPLE 3 Acide N-(parafluorobenzyl)pyroglutamique (composé n 6 - Tableau 1). A une solution de 4,4 g (0,11 mole) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau on ajoute 25,1 g (0,10 mole) de N-(parafluorobenzyl)pyroglutamate de méthyle préparé selon l'exemple 1; on porte à reflux le mélange réactionnel pendant 30 mn. On laisse revenir à temperature ambiante et l'on acidifie lentement par 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est isolé par filtration, lave à l'eau et séché sous vide sur P205. L'acide N-(parafluorobenzyl)pyroglutamique est obtenu avec un rendement de 86%. Son point de fusion est de 130 C. On obtient de façon analogue, à partir des esters correspondants, qui sont eux-mêmes préparés selon l'exemple 2 ou de manière analogue : - l'acide N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamique (composé n 7); - l'acide N-(dichloro-3', 4'-benzyl)pyroglutamique (composé n 8); - l'acide N-(dichloro-2',6' benzyl)pyroglutamique (compose n 9); - l'acide N-(dichloro-2',4' benzyl)pyroglutamique (compose n 10); - l'acide N-(méthoxy-2' benzyl)pyroglutamique (composé n 11); - l'acide N-(méta trifluorométhylbenzyl)pyroglutamique (composé n 12). EXEMPLE 4 N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate d'ammonium (composé n 13). On met en solution dans 250 ml d'acétone anhydre, 11,85 g (0,05 mole) d'acide N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamique obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3. On fait barboter à température ambiante, pendant 5 minutes, dans i a solution, un courant d'ammoniac. Le précipité obtenu est recueilli par filtra tion, lave l'acetone, puis à l'éther et séché sous vide (F = 1300C). On prépare de façon analogue, à partir de l'acide correspondant la N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate d'ammonium (composé n 14). EXEMPLE 5 N-(parafluorobenzyl)pyroglutamate de N'-isopropylbenzylamine (compose n 15, tableau 1). On ajoute, sous agitation et à température ambiante, à une solution de 5,9 g (0,025 mole) d'acide N-(parafluorobenzyl)pyroglutamique dans 100 ml d'acétone anhydre, 4 g (0,026 mole) de N-i sopropylbenzyi amine. On laisse cristalliser à température ambiante. Le précipité est filtré, lavé à l'acétone et séché sous vide en présence de P205. On obtient ainsi avec un rendement de 80% le N-(parafluorobenzyl )pyroglutamate de N'-isopropylbenzylamine. En suivant une technique operatoire semblable, on prépare les dérivés suivants : - N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (compose n 16); - N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de diéthylamine (compose n 17); -N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de diéthylamine (composé n 18); -N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (composé n 19); -N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de N'-isopropylbenzylamine (composé n 20); -N-(dichloro-3', 4' benzyl)pyroglutamate d'isopropylamine (composé n 21); - N-(dichloro-3',4' benzyl )pyroglutamate de diisopropylamine (compose n 22); - N-(dichioro-2',6' benzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (composé n 23); - N-(dichloro-2',6' benzyl)pyroglutamate d'isopropylamine (composé nd 24). EXEMPLE 6 N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de (diméthyl-2, 2 dioxolanne-1, 3-yl-4)-méthyle (composé n 25 - Tableau 1). Dans un réacteur de 500 mi, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant, d'une ampoule à brome, on pèse 13,2 g (0,1 mole) d'isopropylidène glycé- rol, 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine frafchement distillée et l'on introduit 200 ml de benzène anhydre. A ce mélange, on ajoute, sous agitation, à température ambiante, 25,55 g (0,1 mole) de chlorure de l'acide N-(parafluorobenzyl)pyroglutamique fraNchement préparé (voir exemple 9, paragraphe a) en solution dans 200 ml de benzène anhydre. Dès la fin de l'addition, on porte le mélange à la température de reflux pendant 2 heures. Le chlorhydrate de trièthylamine est éliminé par filtration, le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris par 150 mi d'éther anhydre puis traité au noir animal. Après séjour au congélateur, le produit cristallise. On isole ainsi le N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de (diméthyl-2,2 dioxolanne1, 3-yl-4)méthyle que l'on recristallise dans l'éther. Le rendement est de 49%. EXEMPLE 7 Maléata de N-(parafluorobenzyl)pyroglutamate de diméthylaminoéthyle (composé n 26 - Tableau I). Dans un ballon de 250 mi surmonté d'un séparateur d'eau de type "Dean Stark", on chauffe à reflux 23,7 g (0,1 mole) d'acide N-(parafluorobenzylpyro- glutamique et 17,8 g (0,2 mole) de diméthylaminoéthanol dans 150 ml de xylène. Apres élimination de l'eau formée au cours de la réaction (ce qui nécessite environ 10 heures),on distille le xylène sous un vide de 0,1 mm de mercure. Le résidu est solubilisé dans l'acétone à chaud et l'on ajoute à la solution 11,6 g (0,1 mole) d'acide maléique. Après un séjour de quelques heures au congélateur, le maléate de N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de diméthylamino- éthyle cristallise avec un rendement de 65%. De la même façon, on prépare le maléate de N-(p.chlorobenzyl)pyrogluta- mata de diméthylaminoéthyle (composé n 27). EXEMPLE 8 N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de chromonyl-2 méthyle (composé n 28 tableau 1). On chauffe à reflux pendant 24 heures 8,8 g (0,05 mole) d'hydroxy méthyl-2-chromone, 12,77 g (0,05 mole) du chlorure de l'acide N-(p.fluoro benzyl)pyroglutamique (préparé selon l'exemple 9a), 5,05 g (0,05 mole) de tri ethylamine et 70 ml de benzene, on filtre le mélange pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine formé au cours de la réaction. Le filtrat est concentre à sec puis repris successivement par l'éther anhydre et l'oxyde d'isopropyle. Le N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de chromonyi-2-méthyle que l'on isole est recristallisé dans l'éthanol absolu. F = 144 C. EXEMPLE 9 N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamide (composé n 29- tableau 1). a) Chlorure de l'acide N-(p.fluorobenzyl )pyroglutamique. On chauffe au bain-marie, sous agitation, à une température comprise entre 50-600C, pendant une heure, une suspension de 23,7 g (0,1 mole) d'acide N-(p.fluotorbenzyl)pyroglutamique dans 150 ml de chlorure de thionyle; on distille sous vide le chlorure de thionyle et on lave le residu huileux à plusieurs reprises avec du chloroforme anhydre. Après élimination de chloroforme, on isole le chlorure d'acide qui cristallise à température ambiante. b) N-p.fluorobenzyl)pyroglutamide. On introduit lentement 12,77 g (0,05 mole) de chlorure d'acide N-(p.fluo- robenzyl)pyroglutamique dans 100 ml d'acétone dans un mélange formé de 100 ml d'ammoniaque et de 150 g de.glace. Le précipite qui se forme est isole par filtration, puis lavé à l'eau et recristallisé dans l'acétone en présence de noir de carbone. Le rendement est de 61%. EXEMPLE 10 -(carbamoyl-méthyl)pyrrolidone-2 carboxamide-5 (composé n 30 - Tableau 1). Dans un reacteur de 25C m équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on prépare une suspension de 2,3 g (O,1 mole) de sodium finement pulvérisé dans 50 ri de toluène anhydre. On ajoute alors goutte à goutte à cette suspension 14,3 g (0,1 mole) de pyrrolidone-2 carboxy- , de méthyle-5 que l'on a préalablement solubilise dans 50 ml de toluène anhydre. Lorsque le sodium ne réagit plus, on ajoute en une seule fois 12,25 g (0,1 mole) de monochloracétate d'éthyle et 50 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant ? heures, on filtre le preci- pité de chlorure de sodium qui s'est formé, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On traite le résidu par 250 mi d'ammoniaque concentrée au bain-marie à 70 C pendant 2 heures. On élimine l'ammoniaque en excès et on triture le résidu huileux avec 50 mi d'éthanol absolu. Par cristallisation au congélateur, on récupère le produit attendu avec un renderent de 49%. Apyres recristallisation dans l'éthanol absolu, le point de fusion est de 180 C. EXEMPLE 11 N-(N'-N'-diméthylcarbamoylméthyl)pyrrolidone-2 carboxamide-5 (composé n 31 Tableau 1). Dans un réacteur de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on prépare une suspension de 2,3 g (0,1 mole) de sodium finement pulvérisé dans 50 ml de toluène anhydre. On ajoute alors goutte à goutte à cette suspension 14,3 g (0,1 mole) de pyrrolidone-2 carboxylate de méthyle-5 que l'on a préalablement solubilisé dans 50 ml de toluene anhydre. Lorsque le sodium ne réagit plus, on ajoute en une seule fois 12,15 g (0,1 mole) de N,N-dimethyl chloracétamide et 50 ml de diméthylformamide. On chauffe le melange réactionnel à reflux pendant 1 heure, on filtre le précipité de chlorure de sodium qui s'est formé, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On traite le résidu par 100 ml d'ammoniaque concentrée au bain-marie à 500C pendant 1 heure. La solution ammoniacale est concentrée sous pression réduite et le résidu huileux trituré avec 50 ml d'éthanol absolu. Par cristallisation au congélateur, on récupère le produit attendu avec un rendement de 53%. Après recristallisation dans l'méthanol absolu, le point de fusion est de 169 . EXEMPLE 12 N-p.fluorobenzyl#(chromonyl-2 amino)-carbonyl#-5 pyrrolidone-2 (composé n 33 Tableau 1). On prépare une suspension de 7,1 g (0,03 mole) d'azide-2 chromone dans 100 ml de benzène anhydre, et on porte 3 heures à la température de reflux; on laisse refroidir. On ajoute ensuite à cette suspension 7,9 g (0,03 mole) d'acide N-(parafluorobenzyl)pyrrolidone-2 carboxylique-5. On chauffe pendant 13 heures à reflux. On laisse refroidir, puis on filtre le mélange réactionnel, on lave le précipité avec du benzène anhydre et on sèche. On obtient de cette façon-le N-p.fluorobenzyl#(chromonyl-2 amino)-carbo nyl!-5 pyrrolidone-2 avec un rendement-de 78g. Le point de fusion est de 216 C. On prépare le N-(carbonamido-2 chromone)-1#(chromonyl amino)-2 carbonyl I -5 pyrrolidone-2 (compose n 32) en remplaçant dans la préparation ci-dessus l'acide N-(p.fluorobenzyl)pyrrolidone-2 carboxylique-5 (7,9 g) par l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 (2,15 g soit 0,015 mole). EXEMPLE 13 N-p.fluorobenzyl#(m-trifluorométhylanilino)carbonyl#-5 pyrrolidone-2 (composé n 34). Dans un réacteur de 250 mi muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant ascendant, on introduit successivement une solution de 8,05 g (0,05 mole) de m-trifluorométhylaniline en solution dans 100 ml de pyridine anhydre, puis lentement, sous agitation, 12,8 g (0,05 mole) de chlorure d'acide N-(p.fluorobenzyl)pyrogiutamique (préparé selon l'exemple 9, paragraphe a), en solution dans 50 ml d'acétone anhydre. L'addition terminée, on porte la température de 60 C pendant 1 heure, puis on distille la pyridine sous vide. Le résidu, repris par un mélange eauglace, cristallise. On l'isole par filtration, puis on le lave & l'éthano1 à 950 et à l'hexane. On sèche, sous vide, jusqu'à poids constant. On obtient avec un rendement de 45% environ le N-(p.fluorobenzyll (m-trifluorométhyl) ani'linocarbonyll-5 pyrro iidone-2. Le point de fusion est de 146"C. EXEMPLE 14 Activité normol i pémi ante. L'activité normolipidemiante des composés a été mise en évidence par le test de l'intoxication au Triton WR 1339 d'après Garattini (Garattini S.Morpugo Paoletti P. et Paoletti R. Arzneimittelforsch. 1959, 9, 206-207). L'administration intraveineuse de Triton WR 1339 chez le rat provoque une hypercholestérolémie et une hyperlipidémie très significatives. Le test consiste à évaluer l'inhibition par les produits à étudier de l'augmentation des taux sériques de cholestérol et des lipides totaux provoques par le Triton WR 1339. Les composés sont étudiés par rapport au Clofibrate pris comme normolipidémiant de référence. Les animaux sont répartis en quatre lots lot A : rats normaux; lot B : rats recevant le Triton WR 1339 (250 mg/kg I.V.); lot C : rats recevant le Triton WR 1339 plus le Clofibrate (250 mg/kg I.P.); lot D : rats recevant le Triton WR 1339 plus le produit selon l'invention (250 mg/kg I.P.). Les dosages sont effectués sur le sérum obtenu par centrifugation du sang prélevé dix-huit heures apres l'intoxication. TABLEAU 1 COMPOSES SELON L'INVENTION Formule générale: Pro- F C Analyse élémentaire Exemduit R1 n R Formule brute Kofler Calculé Trouvé ple n C % H % N % C % H % N % n 1 #-F 1 -OCH3 C13H14NO3F 110 62,14 5,62 5,58 61,83 5,66 6,03 1 2 #-Cl 1 -OCH3 C13H14NO3Cl 115 58,32 5,27 5,23 58,56 5,15 5,21 2 3 #-Cl 1 -OCH3 C13H13NO3Cl2 80 51,67 4,34 4,64 51,42 4,38 4,69 2 #Cl Cl# 4 # 1 -OCH3 C13H13NO3Cl2 146 51,67 4,34 4,64 51,45 4,52 4,48 2 Cl# 5 # 1 -OCH3 C13H15NO3 61 66,94 6,48 6,01 66,77 6,52 6,11 2 6 #-F 1 -OH C12H12NO3F 130 60,75 5,10 5,90 60,81 5,16 5,72 3 TABLEAU 1 (suite) Pro- F C Analyse élémentaire Exemduit R1 n R Formule brute Kofler Calculé Trouvé ple n C % H % N % C % H % N % n 7 #-Cl 1 -OH C12H12NO3Cl 135 56,81 4,77 5,52 55,66 4,62 6,05 3 8 #-Cl 1 -OH C12H11NO3Cl2 160 50,02 3,85 4,85 49,88 4,07 4,90 3 #Cl Cl# 9 # 1 -OH C12H11NO3Cl2 170 50,02 3,85 4,85 50,00 3,99 4,61 3 Cl# 10 #-Cl 1 -OH C12H11NO3Cl2 166 50,02 3,85 4,85 50,58 4,28 4,58 3 Cl# 11 # 1 -OH C13H15NO4 155 62,64 6,07 5,62 62,70 6,14 5,50 3 OCH3 12 #CF3 1 -OH C13H12F3NO3 119 54,36 4,21 4,88 54,37 4,48 5,06 3 TABLEAU 1 (suite) Pro- F C Analyse élémentaire Exemduit R1 n R Formule brute Kofler Calculé Trouvé ple n C % H % N % C % H % N % n 13 #-F 1 -OH,NH3 C12H15NO3F 130 56,65 5,97 11,02 65,67 5,89 11,34 4 14 #-Cl 1 -OH,NH3 C12H15NO3Cl 150 53,20 5,60 10,35 53,36 5,60 10,33 4 #HC(CH3)2 15 #-F 1 -OH,HN C22H27N2O3F 140 68,37 7,04 7,25 68,88 6,90 7,18 5 #CH2# #CH(CH3)2 16 #-F 1 -OH,HN C18H27N2O3F 110 63,88 8,04 8,28 64,29 8,07 8,08 5 #CH(CH3)2 #C2H5 17 #-F 1 -OH,HN C16H23N2O3F 95 61,92 7,47 9,03 61,32 7,38 8,92 5 #C2H5 #C2H5 18 #-Cl 1 -OH,HN C16H23N2O3Cl 110 58,80 7,09 8,57 58,37 7,08 8,82 5 #C2H5 #CH(CH3)2 19 #-Cl 1 -OH,HN C18H27N2O3Cl 125 60,91 7,67 7,89 60,51 7,68 8,38 5 #CH(CH3)2 TABLEAU 1 (suite) Pro- Analyse elémentaire Exemduit R1 n R Formule brute F C Calculé Trouvé ple n Kofler C % H % N % C % H % N % n #CH(CH3)2 20 -#-Cl 1 -OH,HN C22H27N2O3Cl 160 65,58 6,75 6,95 65,40 6,70 6,99 5 #CH(CH3)2 #CH3 21 -#-Cl 1 -OH,H2N-CH C15H20N2O3Cl2 130 51,88 5,81 8,07 51,66 6,90 7,99 5 #Cl #CH3 #CH(CH3)2 22 -#-Cl 1 -OH,HN C18H26N2O3Cl2 110 55,53 6,73 7,20 55,00 6,78 7,24 5 #Cl #CH(CH3)2 Cl# #CH(CH3)2 23 -# 1 -OH,HN C18H26N2O3Cl2 120 55,53 6,73 7,20 55,50 6,62 7,54 5 Cl# #CH(CH3)2 Cl# #CH3 24 -# 1 -OH,H2N-CH C15H20N2O3Cl2 110 51,88 5,81 8,07 52,02 5,77 8,21 5 Cl# #CH3 TABLEAU 1 (suite) Pro- Analyse elémentaire Exemduit R1 n R Formule brute F C Calculé Trouvé ple n Kofler C % H % N % C % H % N % n -O-CH2-CH-O# #CH3 25 -#-F 1 # C C18H22NO6F 80 61,53 6,31 3,99 60,92 6,36 3,96 6 CH2-O# #CH3 #CH3 26 -#-F 1 -O-CH2-CH2-N C20H25N2O7F 130 56,60 5,94 6,60 56,73 6,13 6,49 7 #CH3 ,HOOC-CH=CH-COOH #CH3 27 -#-Cl 1 -O-CH2-CH2-N C20H25N2O7Cl 110 54,49 5,72 6,35 54,25 5,68 6,51 7 #CH3 ,HOOC-CH=CH-COOH #O 28 -#-F 1 -O-CH2-## C22H18NO5F 144 66,80 4,58 3,54 66,55 4,63 3,73 8 #O 29 -#-F 1 -NH2 C12H13N2O2F 182 61,01 5,55 11,86 61,63 5.34 11,17 9 30 -CO-NH2 1 -NH2 C7H11O3N3 180 45,40 6,00 22,70 44,93 5,98 22,35 10 #CH3 31 -CO-N 1 -NH2 C9H15O3N3 169 50,69 7,09 19,71 50,19 7,22 20,14 11 #CH3 TABLEAU 1 (fin) Pro- R1 n R Formule brute F C Analyse élémentaire Exemduit Kofler Calculé Trouvé ple n C% H% N% C% H% N% n O O # # 32 -CO-NH## 0 -NH-## C24H17N3O4 236 62,80 3,72 9,13 63,66 3,77 8,43 12 # # O O O # 33 #-F 1 -NH-## C21H16N2O4F 202 66,49 4,26 7,38 66,42 4,66 7,09 12 # O 34 #-F 1 -NH-# C19H16N2O2F4 146 60,00 4,24 7,37 59,46 4,32 7,20 13 # CF3 - le cholestérol est dose en utilisant la réaction de Liebermann-Burchard, selon la méthode de Watson; - les lipides totaux, par la méthode sulfo-phosphovanillique de Chabrol et Charonnat; - les triglycérides par dosage enzymatique du glycérol libéré après saponifi cation du sérum. Une activité normolipidémiante a eté démontrée ainsi pour de nombreux dérivés présentant la formule générale des composés selon l'invention. A titre d'exemple, les résultats obtenus avec le composé n 2 sont résumés dans le tableau suivant (Tableau 2). Tableau 2 - Activité normolipémiante du composé n 2 Lots Nombre Cholestérol total Triclycérides Lipides totaux d'animaux g/l # g/l # g/l # A 10 1,08 0,56 3,65 B 21 2,29 6,82 13,59 C 22 2,05 7,74 13,25 D 23 1,69 4,22 9,36 a Les valeurs moyennes sont affectées des limites de confiance de la moyenne au seuil de 5%. Ce tableau montre que l'inhibition des effets du Triton par le composé n 2 est hautement significative et qu'elle est nettement supérieure à celle obtenue dose égale et dans les mêmes conditions avec le clofibrate. EXEMPLE 15 Toxicité aigüe. La toxicité des composés selon l'invention a éte étudiée chez la souris. Les doses léthales par voie orale sont supérieures à 1200 mg/kg pour tous les composés de la série. EXEMPLE 16 On peut utiliser, en thérapeutique humaine, des comprimés dragéifiés présentant avantageusement la composition suivante - N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de méthyle ..... 0,250 g - excipient q.s.p. 1 comprimé dragéifié. La posologie quotidienne est de 1 à 5 comprimés dragéifiés. EXEMPLE 17 On peut utiliser, en thérapeutique humaine, des granulés présentant avantageusement la composition suivante - -(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de méthyle ... 0,250 g - excipient q.s.p. 1 sachet de granulés. La posologie quotidienne est de 1 à 6 sachets. C'une manière generale, les médicaments sont avantageusement sous la forme de comprimés dragéifiés, de préférence doses à environ 100 mg à 500 mg de composé actif ou de granulés à la concentration de 0,5 à 10% en substance active. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreu'ses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de ltesprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, dérivés dlacides pyrrolidones-2 carboxyliques-5 N-substitués, répondant à la formule générale dans laquelle - R représente un groupement -OR2; [-OH, HNR3R; , ou -NR3R4 ; où R2 peut Autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou dialkyl-amino alkyle, un hétérocycle tel que le méthyl-2 chromone ou le méthyl-4(diméthyl-2,2 dioxolanne-l,3) ;R3 et R4 peuvent Astre identiques ou différents et représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phénylaîkyle, un radical chromonyle, un radical phényle substitué de préférence par CF3 - n peut prendre les valeurs O, 1, 2, 3 ; et - R1 peut être un noyau aromatique simple ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupements méthoxy, par un groupement trifluorométhyle, ou R1 peut représenter un reste -COR5 dans lequel R5 peut être un radical amino ou dialkylamino ou lorsque n=O, R5 peut être un groupement carbonyl amino-2 chromons. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de sels d'addition avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R représente un groupement -OR2 dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 4. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R représente un groupement -NR R où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 5. Nouveaux composés selon l'uns quelconque des revendications I à 4, caractérisés en ce que n a la valeur 1. 6. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R1 est un noyau aromatique substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor ou de chlore, par un ou plusieurs groupements méthoxy, ou par un groupement trifluorométhyl e. 7.- Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R1 est un groupement -COR5 dans lequel R5 représente un radical amino ou dialkylamino. 8.- Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils sont constitues par les dérivés suivants - N-(p-fluorobenzyl)pyroglutamate de méthyle (n 1); - N-(p-chlorobenzyl)pyroglutamate de méthyle (n 2); - N-(dichloro-3',4' benzyl)pyroglutamate de méthyle (n 3); - N-(dichloro-2',6' benzyl)pyroglutamate de méthyle (n 4); - N-benzyl pyroglutamate de méthyle (n 5); - Acide N-(parafluorobenzyl)pyroglutamique (n 6); - acide N-(parachlorobenzyl )pyroglutamique (n 7); - acide N-(dichloro-3,',4'benzyl)pyrogluatamique (n 8); - acide N-(dichloro-2',6' benzyl)pyroglutamique (n 9); - acide N-(dichloro-2',4' benzyl)pyroglutamique (n 10);; - acide N-(methoxy-2' benzyl)pyroglutamique (n 11); - acide N-(trifluoro méthyl-3' benzyl)pyroglutamique (n 12); - N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate d'ammonium (n 13); - N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate d'ammonium (n 14).; - N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de N'-isopropylbenzylamine (n 15); -N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (n 16); -N-(p.fluorobenzyl)pyroglutamate de diéthylamine (n 17); -N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de diéthylamine (n 18); -N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (n 19); -N-(p.chlorobenzyl)pyroglutamate de N'-benzyl isopropylamine (n 20); - N-(dichloro-3',4' benzyl)pyroglutamate d'isopropylamine (n 21);; -N-(dichloro-3',4'benzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (n 22); -N-(dichloro-2',6'benzyl)pyroglutamate de diisopropylamine (n 23); - N-(dichloro-2' ,6' benzyl)pyroglutamate d'isopropylamine (n 24); -N-(p-fluorobenzyl)pyroglutamate de (diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3-yl-4)méthyle (n 25); -maléate de -N-(p-fluorobenzyl)pyroglutamate de diméthylaminoéthyle (n 26); - maleate de -N-(p-chlorobenzyl)pyroglutamate de dimjthylaminoéthyle (n 27); -N-(p-fluorobenzyl)pyroglutamate de chromonyl-2 méthyle (n 28); -N-(p-fluorobenzyl)pyroglutamide (n 29); -N-(carbamoyl-méthyl)pyrrolidone-2 carboxamide-5 (n 30); -N-(N'N'-diméthylcarbamoyl-méthyl)pyrrolidone-2 carboxamide-5 (n 31); -N-p fluorobenzyl[(chromonyl-2 amino)-carbonyl]-5 pyrrolidone-2 (n 33);; -N-(carbonamido-2 chromone)-1[(chromonyl amino-2)-carbonyl]-5 pyrrolidone-2 (n 32); -N-(p.fluorobenzyl)[(-trifluoro méthyl)anilino carbonyl]-5 pyrrolidone-2 (n 34). 9.- Nouveaux médicaments, notamment à activité normolipémiante, caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications I à 8. 10.- Procédé de préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le dérive N-sodé du pyroglutamate de méthyle une channe X(CH2)nRl portant un substituant halogéne X au sein d'un solvant tel que le toluène, que l'on hydrolyse éventuellement l'ester méthylique obtenu et que l'on fait éventuellement réagir l'acide pyroglutamique N-substitué ou, de préférence, son chlorure d'acide, sur un alcool ou une amine de formule R20H ou HNR3R4. 11.- Procédé suivant la revendication 10 pour la préparation des composés selon la formule générale où R est un reste amino-2 chromone, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide pyroglutamique N-substitue sur l'azide-2 chromone en suspension dans un solvant tel que le benzène. 12.- Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de comprimés dragéifiés, de préférence dosés à environ 100 mg à 500 mg de compose actif, ou de granulés à la concentration de 0,5 à 10% en substance active.