Brevet FR2277592A1 — publié le 19760206

On sait que-la résorption orale de glucosides qui agissent sur le coeur par blocage d'un ou plusieurs groupes hydroxyle est influencée favorablement par l'acylation, la formation de cétals ou l'éthérification. Parmi ces types de réaction, l'éthérification s'est avérée particulièrement avantageuse, tant dans la série des cardénolides que dans celle des bufadiénolides. Dans ces deux classes de composés, de nombreux exemples des dérivés glucosidiques agissant sur le coeur mentionnés en dernier lieu sont connus dans la littérature scientifique. C'est ainsi que, dans la série des cardénolides, il est connu de fabriquer, aussi bien à partir de l'helvéticoside qu'à partir de l'helvéticosol, l'éther 3', 4'-diméthylique (brevet autrichien 274 247, Boehringer Mannheim GmbH), les 3 "-'- et 8"'-O-méthyldi- goxines (brevet autrichien 304 544, brevet canadien 909 207, brevet U.S. 3 538 078), les éthers acovinosid-A-2'- et 4'-monoalcoyliques (demande de brevet allemand publié avant examen 1 905 725, Boehringer Mannheim GmbH). Comme agents d'alkylation, on a utilisé, dans les brevets ci-dessus cités, deshalogénures d'alkyle, dessulfates de dialkyle en présence de bases faibles ou un diazoalcane en présence de catalyseurs faiblement acidifiants. Dans la série des bufatriénolides, on a déjà fabriqué les éthers 4,20,22-bufatriénolidrhamnosidiques (brevet britannique 1 266 251) et l'éther 3-méthylique de 3-hydroxy-4,5-époxy-14-hydro xy-bufa-20,22-diénolide (demande de brevet allemand publiée avant examen 2 132 488) ainsi que des 4,5-époxyéthers d'aglycones cardénolidiques et bufadiénolidiques, (Knoll AG, demande de brevet allemand publiée avant examen : 2 132 489). Dans le cas des bufadiénolides et des bufatriénolides, on utilise exclusivement des halogénures alkyliques en présence d'une base dans un solvant inerte. On obtient ainsi toujours un mélange des différents éthers mono- et dialcoyliques, qui ne peuventêtre purifiés que par le procédécoûteux de la distribution de Craig ou par chromatographie sur colonne. Compte tenu de ce qui précède, la présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'éthers bufadiénolidiques et bufatriénolidiques de formule générale où X représente une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5 ou un groupe époxyde, ot R' est un groupe méthyle, formyle ou méthylol et où R désigne de l'hydrogène; un radical alkyle linéaire ou-ramifié ayant de 1 à 16 atomes de carbone; un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant 2 à 6 atomes de carbone; un radical éthinyle; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié ayant de 2 à 11 atomes de carbone; un radical cyclo-aliphatique, le groupe CH rattaché à R formant avec R une chaîne ayant de 6 à 12 atomes de carbone; un radical aromatique ou aliphatique-aromatique tel que par exemple un radical phényle, phénylméthyle, 2-phényléthyle ou 3-phénylpropyle; ou un radical dialkylaminoalkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone, l'azote étant tertiaire et pouvant porter deux radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; tandis que les diverses chaînes aliphatiques linéaires ou ramifiées peuvent être substituées par des hétérocycles azotés ou oxygénés, tels que, par exemple, des groupes pyridines, pipérazine, pyrrolidine, furyle, tétrahydrofuryle ou morpholine ou par des halogènes tels que le chlore ou le bronze; cependant que, si X désigne une double liai son et R' un groupe méthyle, R ne peut pas être un atome d'hydrogène; tous ces composés étant nouveaux aux deux exceptions suivantes près : Rl = méthyle, X = double liaison, R = alkyle à 4 ou 5 atomes de carbone; et R' = formyle, X = double liaison, R = H ou alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Suivant l'invention, on a trouvé qu'on obtientles 3'-éthers ci-dessus avec un rendement de plus de 90 % si l'on fait réagir un glucoside bufadienoiidique ou bufatriénolidique de formule générale où X et R' ont la signification ci-dessus, avec un diazo-alcane de formule générale R CH N2 (III) où R a la signification ci-dessus, dans un solvant inerte et en présence d'un catalyseur faiblement acide. Des composés de la formule générale (I), où R' désigne un groupe méthyle, X une double liaison et R un groupe alkyle à 4 ou 5 atomes de carbone, ou bien ob R' représente un groupeformyle, X une double liaison et R un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, sont connus d'après le brevet autrichien 299. 456; toutefois, dans ce document, il est proposé, pour la fabrication de ces composés un procédé dans lequel on obtient un mélange des divers éthers qui doivent être séparés, ensuite seulement, par chromatographie sur colonne. Le rendement maximal atteint, d'après les exemples donnés, environ 58 % du rendement théorique. Par contre, le procédé suivant l'invention fournit les monoéthers désirés directement et sélectivement avec un rendement d'environ 90 % de la théorie. Avantageusement, on utilise un solvant à constante diélectrique élevée, tel que par exemple l'acétonitrile, le propionitrile, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le dioxane, ou un mélange de ces solvants. Comme catalyseurs faiblement acides, on peut utiliser, par exemple, du chlorure de fer (III) dans de l'éther, du trifluorure.de bore-diéthérate, de l'ester borique, du chlorure d'aluminium dans de l'éther, de l'isopropylate d'aluminium, de l'acide p-toluène sulfonique, de l'acide polyphosphorique dans de l'éther et du trioxyde d'arsenic, mais de préférence de l'acide borique ou de l'acide métaborique dans du dioxane. Dans cette réaction, l'acétonitrile comme solvant et l'acide borique dans du dioxane comme catalyseur se sont avérés particulièrement avantageux.Dans ce contexte, le dioxane ne doit être considéré que comme un tiers solvant de l'acide borique. Dans le cas des. époxybufadiénolides peu solubles, on peut utiliser également des mélanges d'acétonitrile et de tétrahydrofuranne comme solvants. En ce qui concerne la quantité de catalyseur il est avantageux, par exemple dans le cas de l'acide borique, d'utiliser le 1/10 à /5 de la masse molaire du glucoside employé. L'utilisationde quantités de catalyseur plus réduites dégrade le rendement et des quantités plus grandes ne l'améliorent pas. La transformation du-bufatriénolide en époxybufatriénolide peut s'effectuer d'une manière connue en soi (brevet autrichien 280 487) avant ou après l'alkylation, en faisant réagir le glucoside dans un solvant inerte, à la température ambiante, avec un peracide organique tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoi- que, l'acide mono-perphtalique ou l'acide m-chloroperbenzoique. La réaction est de préférence effectuée à environ 200C mais, dans le cas des diazoalcanes de support de réaction, il est avantageux d'élever la température à environ 300C. D'une manière plus gé nérale, on peut utiliser des températures de 10 à 30cC. L'alkylation avec des diazoalcanes est spécifique à deux points de vue différents : tout d'abord, dans le cas des glucosides sté roidiques rhamnosidiques, l'alkylation s'effectue exclusivement en position 3' et, en second lieu, lors de l'alkylation, la chaîne époxyde n'est pas attaquée, ce qui est surprenant en ce sens qu'on sait que, dans les époxydes, la chaîne est ouverte par des réactifs électrophiles. Par ailleurs, il est également remarquable que,lors du blocage en 2', 3' des rhamnoses, comme c'est le cas dans les cétals, le groupe hydroxyle encore libre en position 4' ne soit pas attaqué. Cette réaction est par conséquent spécifique pour une mono-alkylation en position 3' des rhamnoses et ne peut pas être obtenue avec cette grande sélectivité au moyen d'halogenures d'alkyle et de catalyseurs basiques.L'aglycone n'est pas estérifié lors de cette reaction. Les glucosides comportant un mono-saccharide autre qu'un rhamnose donnent, lors de cette réaction, une multiplicité de produits d'alkylation qui sont très difficiles à séparer. La constitution des glucosides rhamnosidiques alcoyles peut être déterminée de façon actaine par voie chimique en recourant à une réaction au periodate et à la cétalisation et est confirmée par les spectres de R. Par ailleurs, les éthers éthyliques homologues présentent également des différences types de Rf lors de la chromatographie sur couche mince, de sorte qu'un Rf déterminé peut être associé à une longueur de chaîne déterminée du radical alkyle. Tableau 1 Propriétés physico-chimiques Exemple Substance Formule Point Rf dans les éluants suivants de éthylméthylcétone- Ester fusion toluène-eau- acétique C méthanol-acide saturé acétique glacial d'eau 70/20/6/5/2 - 3ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5- C30H42O9 235-240 0,27 0,11 epoxy-bufa-20,22-dienolide 1 3ss-O-(&alpha;,L-3'-méthylrhamnosido)-14- C31H44O9 220-232 0,35 0,23 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 2 3ss-O-(&alpha;,L-3'-éthylrhamnosido)-14- C32H46O9 136-143 0,55 0,35 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 3 3ss-O-(&alpha;;,L-3"-propylrhamnosido)-14- C33H48O9 230-255 0,62 0,49 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 4 3ss-O-(&alpha;,L-3'-butylrhamnosido)-14- C34H50O9 245-260 0,65 0,54 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 5 3ss-O-(&alpha;,L-3'-pentylrhamnosido)-14- C35H52O9 250-256 0,70 0,60 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide - 3ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy- C30H42O8 226-228 0,36 0,23 bufa-4,20,22-triénolide 6 3ss-O-(&alpha;,L-3'-éthylrhamnosido)-14- C32H46O8 199-207 0,60 0,46 hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 7 3ss-O-(&alpha;,L-3'-propylrhamnosido)-14- C33H48O8 115-124 0,61 0,55 hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 8 3ss-O-(&alpha;;,L-3'-butylrhamnosido)-14- C34H50O8 135-141 0,69 0,62 hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 9 3ss-O-(&alpha;,L-3'-pentylrhamnosido)-14- C36H52O8 147-153 0,75 0,68 hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide Tableau 1 14 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-méthoxyéthyl)-rhamnosido]- C33H48O10 215-221 0,42 0,16 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 12 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-méthoxypropyl)-rhamnosido] C34H50O8 225-240 0,52 0,23 -14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 30 3ss-O-[&alpha;,L-propin-3"-rhamnosido)-14]- C33H44O8 170-175 0,70 0,65 hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 31 3ss-O-[&alpha;;,L-3'-(3"-bromopropyl)-rhamnosido]- C33H47O8Br 180-185 0,60 0,55 14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 32 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-chloroéthyl)-rhamnosido]- C32H45O9Cl 210-215 0,50 0,45 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 33 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-bromopropyl)-rhamnosido]- C33H47O9Br 220-225 0,52 0,47 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 34 3ss-O-[&alpha;;,L-3'-allylrhamnosido)]-14-hydroxy- C33H46O9 192-197 0,72 0,63 4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 35 3ss-O-[3'-(3"-phénylpropyl)-rhamnosido]-14- C39H52O9 225-230 0,60 0,52 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 36 3ss-O-[3'-(3"-phénylpropyl)-rhamnosido]- C39H52O8 165-170 0,62 0,60 14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 37 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(1",3",diméthyl-n-pentyl)- C37H56O8 240-245 0,75 0,65 rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22triénolide 38 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(1",3"-diméthyl-n-pentyl)- C37H46O9 255-260 0,72 0,70 rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa20,22-diénolide 39 3ss-O-[&alpha;;,L-(3'-méthylrhamnosido]-14,19- C31H42O9 168-172 0,55 0,42 dihydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 40 3ss-O-[&alpha;,L-(3'-éthylrhamnosido)]-14,19- C32H44O9 170-176 0,61 0,58 dihydroxy-bufa-4,20,22-triénolide La préparation des diazoalcanes est décrite en détail dans la littérature scientifique (Houben-Weyl, volume X/4, pages 482 à 610) et l'on reviendra sur cette fabrication plus. loin dans la partie de la description relative aux exemples pratiques. Les nouveaux composés font preuve d'une activité cardiotonique plus intense que celle des substances de départ et, surtout, leur résorption orale est améliorée et il est bon de souligner que l'activité croît tout d'abord à mesure que la longueur de la chaîne de l'éther alkylique augmente, puis reste constante, bien que la toxicité diminue. Dans le tableau ci-après, on a indiqué les activités sur le coeur en mg/kg sur des cochons d'Inde ainsi que la résorption entérale chez le chat. Tableau 2 Données pharmacologiques Exemple Substances Toxicité Quotient Durée de aiguë de résorp- demi DL 100 mg/kg tion résorption cochons d'In- (chat) (minutes) de (communs) - 3ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22- 0,53 14,8 226 triénolide 6 3ss-O-(&alpha;,L-3'-éthylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa- 0,37 4,20,22-triénolide 7 3ss-O-(&alpha;,L-3'-propylrhamnosido)-14-hydroxy- 0,36 47,0 117 bufa-4,20,22-triénolide 8 3ss-O-(&alpha;,L-3'-butylrhamnosido)-14-hydroxy- 0,38 bufa-4,20,22-triénolide - 3ss-O-(&alpha;;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy- 0,41 10,6 257 bufa-20,22-diénolide 1 3ss-O-(&alpha;,L-3'-méthylrhamnosido)-14-hydroxy- 0,53 31,4 67 4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 2 3ss-O-(&alpha;,L-3'-éthylrhamnosido)-14-hydroxy- 0,55 31,5 155 4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 3 3ss-O-(&alpha;,L-3'-propylrhamnosido) 14-hydroxy- 0,74 4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 4 3ss-O-(&alpha;L-3'-butylrhamnosido)-14-hydroxy- 0,77 4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide Tableau 2 12 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-méthoxypropyl)-rhamnosido]- 0,57 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 14 3ss-O-[&alpha;;,L-3'-(2"-méthoxyéthyl)-rhamnosido]- 0,36 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide 13 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-méthoxypropyl)-rhamnosido]- 0,40 14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 15 3ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-méthoxyéthyl)-rhamnosido]- 0,37 14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide L'accroissement de la résorbabilite entérale à mesure que la longueur de la chaîne augmente et, par conséquent, une bonne solubilité dans' les lipoïdes permettant de franchir les barrières limite du tractus intestinal sont en outre conformes aux travaux de REPKE (Pharmacie 27, Tome 11 (1972) page 693). Les nouveaux composés peuvent être administrés notamment pour le traitement des insuffisances cardiaques sous la forme usuelle pour les glucosides cardiotoniques, par exemple en comprimés, en gélules ou en solutions contenant la substance active pure ou mélangée à des dérivés xanthiniques. Les exemples qui vont suivre sont destinés à décrire l'invention de manière plus précise, sans toutefois présenter aucun caractère limitatif. On va tout d'abord décrire de façon détaillée la fabrication des substances de départ utilisées pour la mise en oeuvre de l'invention. La série homologue du diazométhane au diazo-n-pentane ainsi que les composés diazoïques aliphatiques ramifiés sont fabriquées en passant par les dérivés.N-nitroso-N-alkyluréiques correspondants et ceci suivant les prescriptions de E.A. Werner, Chem.Soc 115, 1098(1919) et Chem. Soc (1952); 3701. Le diazométhane et le diazoéthane peuvent également être préparés à partir de sulfate de diméthyle ou de sulfate de diéthyle en passant par les dérivés nitroso-uréiques d'après F. Arnd, L. Loewe et S. Avan, rapport 73, 606 (1940). Les n-diazopropane, -butane et -pentane peuvent également êtré fabriqués par scission alcaline des N-nitroso-N"-nitro-N-alkylguanidines (Houben-Weyl, volume X/4, 40 édition, page 543). Les composés diazoïques aromatiques-aliphatiques peuvent également être préparés d'après ces prescriptions. Les alcoxydiazoalcanes peuvent être produits, soit à partir des dérivés N-nitroso-N-alcoxyalkyluréiques soit par scission alcaline des N- (alcoxyalkyl) -p-toluolsulfonamides correspondants d'après C. Grot, E. Pfeil, E. Weinrich, volume annuel 679 (1964), page 42. Les diazoalcènes et les diazoalcynes sont fabriqués comme indiqué par J. Marx et L. Marx-Moll, rapport 87, 1499 (1954) à par tir des dérivésuréiques. Les composés diazolques cycloaliphatiques sont préparés d'après les prescriptions de Bruchhausen et Hoffmann, rapport 74, 1588 (1941) ou d'après K. Heyns et A. Heins, volume annuel 604 (1957) page 133. Les diazoalcanes, dans lesquels le radical aliphatique est substitué par des hétérocycles oxygénés ou azotés sont également préparés en passant par les dérivésuréiques. La détermination de la teneur des composés diazoïques s'effectue dans tous les cas de la même manière, comme suit : on fait passer une partie aliquote du composé diazoïque dans de l'éther sur une quantité exactement dosée d'acide benzoïque et, une fois que le dégagement de gaz est terminé, on dilue à l'eau et l'on titre en retour l'excès d'acide benzolque par rapport à ade la phénolphtaléine avec une solution décinormale de soude caustique. (Marshall et Acree, rapport 43, 2324 (1910). La formation d'acétonides dans les produits finals qui, conjointement à la réaction au periodate, peut servir à confirmer la constitution de la 3'-alkylation des rhamnoses s'effectue comme suit : on agite 0,05 mM de la substance dans une solution de 5 ml d'acide sulfurique à 0,05 % dans de l'acétone pendant 2 h à 200C et l'on suit le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince. L'oxydation au periodate est effectuée comme suit : on agite 0,05 mM du composé alcoylé avec 15 mg de periodate de sodium, 50 mg d'acétate de sodium, trihydrate et 5 ml d'acide acétique à 50 % pendant 2 h à 200C et on contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince. Aucun 3'-éther des rhamnosides ne donne de réaction à l'acétonide ni au periodate. Exemple 1 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-méthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5- époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et 1' on mélange avec le produit ainsi obtenu 2 ml d'une solution de 620 mg d'acide borique dans 10b ml de dioxane (0,1 mM/ml), puis on ajoute une solution de 70 ml de diazométhane dans de l'éther (0,1 mM/ml). On laisse reposer la solution pendant 2 h à une température de 20 à 250C. On détruit l'excès de diazométhane avec quelques gouttes d'acide acétique, en évaporant sous vide avec ménagement et l'on recueille le résidu dans 100 ml de chloroforme.La solution est ensuite extraite par agitation avec 30 ml d'une solution de carbonate de sodium à 2 % puis trois fois de suite avec 20 ml d'eau, d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu produit, après recristallisation à partir d'eauméthanol, 1,9 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-méthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5 -époxy-bufa-diénolide analytiquement pur (93 %), point de fusion 220 à 2320C. Exemple 2 : 3 ss-O-( On dissout 6 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide en chauffant dans 5.40 ml-d'acétonitrile et 60 ml de tétrahydrofuranne et l'on mélange avec le produit obtenu 10 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Ensuite on ajoute 200 ml d'une solution de diazoéthane éthérique (0,3 =M/ml). Après avoir laissé reposer pendant 2 h à une température de 20 à 250C on procède comme dans l'exemple 1. Après recristallisation à partir d'eau-méthanol, on obtient 6 g de 3 (3-O-(oe,L- 3'-éthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (92 %), point de fusion 136 à 1430C. Exemple 3 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-propylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5- époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 6 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide en chauffant dans 540 ml d'acétonitrile et 60 ml de tétrahydrofurane et l'on mélange avec le produit obtenu 10 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après addition d'une solution de 200 ml de diazo-propane dans de l'éther (0,1 mM/ml) on laisse reposer la solution pendant 2 h à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'un mélange eau-éthanol, on obtient 6,1 g de 3 ss-O-(,L-3'-propylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-épOxy-bufa- 20,22-diénolide analytiquement pur (95 %) , point de fusion 230 à 2550C. Exemple 4 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-butylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-é- poxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 B-O-(a,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-épox bufa-20,22-diénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et 1' on ajoute 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Ensuite, on ajoute une solution de 25 ml de diazo-n-butane (0,3 mM/ml) et on laisse reposer pendant 2 h à une température de 20 à250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-butyl-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22 -diénolide, analytiquement pur (91 %), point de fusion 245 à 2600C. Exemple 5 : 3 S-O-( ,L-3'-pentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5- époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 140 ml d'acêtonitrile et dans 10 ml de tétrahydrofuranne en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ ml). Après addition de 35 ml (0,2 mM/ml) de diazo-n-pentane dans de l'éther, on laisse reposer la solution pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,02 g de 3 ss-O-( ,L-3'-pentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa- 20,22-diénolide analytiquement pur (91 %), point de fusion 250 à 2560C. Exemple 6 : 3 ss-O-( ,L-3'-ethylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,2 2-triénolide. On dissout 1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 50 ml d'acétonitrile et l'on mélange avec le produit obtenu 1 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane, puis on laisse reposer le tout en même temps que 20 ml d'une solution de diazoéthane dans de l'éther (0,2 mM/ml) pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 1,05 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-éthyl-rhamnosido)-14-hydroxy- bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (94 %), point de fusion 199 à 2070C. Exemple 7 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-propylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa 4,20,22-triénolide. On dissout 4 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,22-triénolide dans 300 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 5 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Ensuite, on ajoute 50 ml d'une solution de diazo-propane éthérique (0,3 mM/ml) et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 4,1 g de 3 ss-O-( ,L-3'-propylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolide analytiquement pur (95 %), point de fusion 115 à 1240C. Exemple 8 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3-butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa- 4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,22,triénolide dans 150 ml dlacétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après addition de 35 ml d'une solu tion de diazo-n-butane (0,2 mM/ml) et après avoir laissé reposer lasolution ainsi obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 250C, on la traite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle 2 g de 3 ss-O-( ,L-3'- butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (90 %), point de fusion 135 à 1410C. Exemple 9 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-pentylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa- 4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile et l'on mélange avec le produit obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Ensuite, on ajoute 35 ml d'une solution de diazo-npentane (0,2 mM/ml? et on laisse reposer le tout pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation àpartir d'acétate d'éthyle, on obtient 2,1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-pentyl-rhamnosido)-14-hydroxy- bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (92 %), point de fusion 147 à 1530C. Exemple 10 : 3 ss-O-( ,L-3'-isobutylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5- époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 140 ml d'acétonitrile et 10 ml de tétrahydrofuranne en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu une solution de 2 ml d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après addition de 35 ml de diazo-isobutane dans de l'éther (0,2 mM/ ml) on laisse reposer la solution pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dansl'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2,1 g de 3ss -O-(&alpha;,L-3'-isobutylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20, 22-diénolide, analytiquement pur (95 %), point de fusion 235 à 2410C. Exemple 11 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-isopentylrhamnosido)-14-hydroxy- 4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 100 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 0,2 ml d'une solution d'acide métaborique dans du dioxane (4,38 g d'acide métaborique sont dissous dans 100 ml de dioxane, ce qui correspond à 0,1 mole dans 100 ml. La variante III de l'acide borique, point de fusion 1760C, a été préparée d'après les prescriptions de F.C. Kracet, G.W. Morey et H.F. Merwin, Am. Journ. of Science 351, (1938), page 143. Ensuite, on ajoute 35 ml d'une solution de diazo-isopentane (0,1 mM/ml) et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 2 h 'à une température de 20 à 250C.Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-isopentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5- epoxy-bufa-20,22 diénolide analytiquement pur (89 %), point de fusion 258 à 2610C. Exemple 12 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3méthoxypropyl)-rhamnosido]-14- hydroxy-4, 5-époxy-bufa-20 ,22-diénolide. On dissout 4 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 270 ml d'acétonitrile et 30 ml de tétrahydrofuranne en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 1 ml d'une solution d'acide métaborique dans du dioxane (1 mM/ml). Ensuite, on ajoute une solution de 50 ml de 3-méthoxydiazopropane dans de l'éther (0,2 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 3 h à une température de 20 à 250C, on traite la solution de la manière décrite dans l'exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir d'eau-ethanol, 4,1 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'- (3"-méthoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (91 %) point de fusion 225 à 2400C.- Exemple 13 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-méthoxypropyl)-rhamnosido]-14- hydroxy,bufa,4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on ajoute 0,4 ml d'une solution 0,1 M d'isopropylate d'aluminium dans du dioxane (20,4 g d'isopropylate d'aluminium sont dissous dans 100 ml de dioxane; l'isopropylate d'aluminium est fabriqué d'après Organicum, 60 édition, page 617. Point de fusion 118 C, Point d'ébullition (7 mm de mercure) 130 à 1400C ainsi que 35 ml d'une solution de 3-méthoxydiazopropane dans de l'éther (0,2 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 2 h à une température de 20 à 250C, on procède comme décrit dans l'exemple 1.On obtient, après recristallisation à partir d'eau-méthanol, 2 g de 3 ss-6-(&alpha;,L-3'- 3"-méthoxypropyl)-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (88 %), point de fusion 145 à 1520C. Exemple 14 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-méthoxyéthyl)-rhamnosido]-14- hydroxy- 4,5- époxy-bufa-2 0,2 2-diénolide. On dissout 3 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 180 ml d'acétonitrile et 20 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 5 ml d'une solution d'acide métaborique dans du dioxane (1 mM/ml) plus 50 ml d'une solution de 2-méthoxy- diazoéthane dans de l'éther (0,2 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 3 h à une températurede 20 à 250C, on traite la solution comme décrit dansl'exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir d'eau-méthanol 3,1 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"- méthoxyéthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (91 %), point de fusion 215 à 2210C. Exemple 15 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-2"-méthoxyéthyl)-rhamnosido]-14- hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 2 ml d'une solution 0,1 M de borate de triéthyle dans de l'acétonitrile. On ajoute 40 ml d'une solution de 2-methoxydiazoethane (0,2 mM/ml) dans de l'éther et on laisse la solution reposer pendant 3 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'eau-ethanol, on obtient 2 g de 3 ss-O-[&alpha;,L- 3'-(2"-méthoxyéthyl)-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénoli de analytiquement pur (90 %), point de fusion 138 à 145 C. Exemple 16 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-N-morpholinopropyl)-rhamnosido] -14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5- époxy-bufa-20,22-diénolide dans 80 ml d'acétonitrile et 20 ml de tétrahydrofuranne et l'on mélange avec le produit obtenu 1 ml d' une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Ensuite, on ajoute une solution de 20 ml de 3-N-morpholinodiazo-propane (0,2 mM/ml) et on laisse la solution obtenue reposer pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 1,1 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-N-morpholinopropyl)-rhamnosi- do]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolide, analytiquement pur (90 %), point de fusion 248 à 2560C. Exemple 17 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-N-morpholinopropyl)-rhamnosido] -14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on ajoute 2 ml d'une solution 0,1 M de borate de triméthyle dans de l'acétonitrile. On ajoute encore 70 ml d'une solution de 3-N-morpholinodiazopropane éthérique (0,1 mM/ml) et on laisse reposer la solution obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2,15 g de 3 ss-O-[ ,L- 3'-(3"-N-morpholinopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22triénolide analytiquement pur (85 %), point de fusion 156 à 1630C. Exemple 18 : 3 ss-O-(&alpha;,L-3'-propargylrhamnosido)-14-hydroxy, 4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 120 ml d'acétonitrile en chauffant et 1' on mélange avec le produit obtenu 0,2 ml d'une solution d'acide métaborique dans du dioxane (1 mM/ml). Puis, on ajoute une solution de 20 ml d'éthinyldiazométhane (0,2 mM/ml) et on laisse reposer la solution obtenue pendant 3 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 0,95 g de 3 ss-O-(- , L-3'-propargylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (90 %), point de fusion 228 à 237 C. Exemple 19 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-diméthylaminoéthyl)-rhamnosido] -14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 3 g de 3-ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14)hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 200 ml d'acétonitrile et l'on mélange avec le produit obtenu 3 ml d'une solution de borate de triphényle dans de l'acétonitrile (0,1 mM/ml). Après addition de 60 ml d'une solution de diméthylaminodiazoéthane (0,2 mM/ml) dans de l'éther, on laisse reposer la solution pendant 3 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et \recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 3 g de 3 (3-O- [&alpha;,L-3'-(2"-diméthylaminoéthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20- 22-triénolide analytiquement pur (88 %), point de fusion 148 à 155oC. Exemple 20 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-diméthylaminopropyl)-rhamnosi- do]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 3 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,22-triénolide dans 200 mol d'acêtonitrile et l'on mélange avec le produit obtenu 3 ml d'une solution 0,1 M de borate de triméthyle dans de l'acétonitrile. Après addition de 60 ml d'une solution de 3-diméthylaminodiazopropane (0,2 mM/ml) on laisse la solution obtenue reposer pendant 3 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 3 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-dimé- thylaminopropyl-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (86 %), point de fusion 135 à 1460C. Exemple 21 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-chloréthyl)-rhamnosido]-14-hy- droxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 0,4 ml d'une solution 0,1 M d'isopropylate d'aluminium dans du dioxane. Ensuite, on ajoute encore 20 ml d'une solution de 2-chlorodiazoéthane (0,4 mM/ml) dans de l'éther. Après avoir laissé reposer pendant 3 h à une température de 20 à 250C, on traite la solution de la manière décrite dans l'exemplel et l'on obtient, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle le 2 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-chloroéthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy- bufa-4,20-22-triénolide analytiquement pur (89 %), point de fusion 168 à 175 C. Exemple 22 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-diéthylaminopropyl)-rhamnosido] 14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 1 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 120 ml d'acétonitrile en chauffant et 1' on mélange avec le produit obtenu 1 ml d'une solution 0,1 M d'acide borique dans du dioxane. On ajoute ensuite 20 ml d'une solution de 3-diéthylaminodiazopropane (0,2 mM/ml) dans de l'éther et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 3 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et après recristallisation à partir d'eau-méthanol, on obtient 1 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-diéthylaminopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (83 %), point de fusion 138 à 1450C. Example 23 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-tétrahydrofurfuryl)-rhamnosido]-14- hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 B-O-(,L-rhamnosida)-14-hydroxy-bufa-4,2 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 0,4 ml d'une solution de borate de triméthyle dans de l'acétonitrile (0,1 mM/ml). On ajoute ensuite 20 ml d'une solution de tétrahydrofuryldiazo-méthane (0,4 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 3 h à une température de 20 à 250C, et après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1, puis recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient I g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-tétrahydrofurfuryl)-rhamnosido]-14-hydroxy- bufa-4,20;22-triénolide analytiquement pur (89 %), point de fusion 125 à 1370C. Exemple 24 : 3 ss-O-(&alpha;,-3'-allylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa- 4,20-22-trienolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,4 mM/ml). Ensuite, on ajoute 35 ml d'une solution de vinyldiazométhane (0,4 mM/ml) et on laisse reposer le tout pendant 3 h à 390C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2 g de 3 ss-O-( ,L-3'-allyl rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triéno- lide analytiquement pur (93 %), point de fusion 113 à 1200C. Exemple 25 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-phényléthyl-rhamnosido]-14- hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit obtenu 0,4 ml d'une solution d'acide métaborique dans du dioxane (1 mM/ml). Ensuite, on ajoute 20 ml d'une solution de 2-phényldiazoéthane (0,4 mM/ml) dans de l'éther et on laisse reposer la solution pendant 3 h à 300C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2,1 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-phényl- éthyl)-rhamnosido)]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (90 %) point de fusion 180 à 195 C. Exemple 26 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-éthoxy)-rhamnosido)]-14-hydroxy- bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22- triénolide dans 150 ml d'acétonitrile et l'on mélange le produit obtenu avec 2 ml d'une solution d d'acide métaborique dans de l'acé- tonitrile (0,1 mM/ml). Ensuite, on ajoute 35 ml d'une solution de 2-ethoxydiazoethane dans de l'éther (0,2 mM/ml) et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'eau-éthanol, on obtient 2,1 g de 3 ss- O-[&alpha;,L-3'-(2"-éthoxyéthyl)rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trié- nolide analytiquement pur (92 %), point de fusion 140 à 156 C. Exemple 27 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-éthoxypropyl)-rhamnosido)]-14- hydroxy-bufa-4 , 20, 22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile et on mélange avec le produit obtenu 2 ml d'une solution d'acide métaborique dans de l'acé- tonitrile (0,1 mM/ml). On ajoute ensuite 35 ml d'une solution de 3éthoxydiazopropane dans de l'éther (0,2 mM/ml) et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'eau-éthanol, on obtient 2,15 g de 3 ss-O-[&alpha;,L- 3'-(3"-éthoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (92 %), point de fusion 160 à 1680C. Exemple 28 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(2"-éthoxyéthyl)rhamnosido]-14-hy- droxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 200 ml d'acétonitrile en chauffant et on mélange avec le produit ainsi obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). On ajoute ensuite 35 ml d'une solution de 2-éthoxydiazoéthane dans de l'éther (0,2 mM/ml) et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans 1' exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2,1 g de 3 B-0-lcc,L-3'-(2 "-éthoxyéthyl) -rhamnosido ]-14-hydro- xy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (90 %), point de fusion 232 à 2400C. Exemple 29 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-éthoxypropyl)-rhamnosido]-14- hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22 diénolide dans 200 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit ainsi obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Ensuite, on ajoute 35 ml d'une solution de 3-ethoxydiazopropane dans de l'éther (0,2 mM/ml) et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant 2 h à une température de 20 à 25 C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 2,2 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-éthoxypropyl)-rhamnosido]-14- hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (89 %), point de fusion 237 à 2450C. Exemple 30 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(propin-3"-rhamnosido]-14-hydroxy- bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant, on ajoute 2 mi d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml) et l'on ajoute ensuite une solution de 70 ml de diazopropine dans de l'éther (0,1 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 3 h à la température ambiante, on procede de la manière décrite dans l'exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir d'eauméthanol 1,8 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(propin-3"-rhamnosido]-14-hydroxy- bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (84 %), point de fusion 170 à 1750C. Exemple 31 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3"-(3"-bromopropyl)-rhamnosido]-14 hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 6 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide en chauffant dans 600 ml d'acétonitrile-tétrahydrofuranne (rapport des volumes respectifs 8/2), on ajoute 6 ml d'aci- de borique dissous dans du dioxane (0,1 mM/ml3 et, après refroidissement, on ajoute 100 ml d'une solution de diazo-3-bromopropane é thérique (0,6 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 12 h dans une glacière, on procède de la manière décrite dans 1' exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle 3 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3"-(3"-bromopropyl)-rhamnosido)]- 14 -hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide, analytiquement pur (41 %), point de fusion 180 à 1850C. Exemple 32 : 3B-0- Car,L-3'- (2"-chlorOéthyl) -rhamnosido 1-14-hy- droxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et 1' on ajoute 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après refroidissement de la solution ainsi obtenue, on ajoute encore 2,5 ml d'une solution de 2-chlorodiazoéthane (0,3 mM/ml) et on laisse reposer pendant 17 h dans une glacière. Après traitement c de la manière décrite dans l'exemple 1 et après une triple recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 0,8 g de 3 (3-O- [&alpha;,L-3'-(2"-chloroéthyl)rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22- diénolide analytiquement pur (36 %), point de fusion 210 à 215 C. Exemple 33 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(3"-bromopropyl)-rhamnosido]-14- hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 1 g de 3 8-O-(a,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-épox bufa-20,22-diénolide en chauffant dans 80 ml d'acétonitrile-tétrahydrofuranne (rapport des volumes respectifs 8/2) on ajoute 1 ml d'acide borique dissous dans du dioxane (0,1 mM/ml) et, après refroidissement de la solution ainsi obtenue, on ajoute encore 12 ml d'une solution de 3-bromodiazo-propane (0,3 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 17 h dans une glacière, on procède de la manière décrite dans l'exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir d'acétate d'méthyle 0,9 g de 3 8-O-[Q,L- 3'-(3"-bromopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22 diénolide, analytiquement pur (73 %), point de fusion 220 à 2250C. Exemple 34 : 3 ss-Of &alpha;,L-3'-(allylrhamnosido]-14-hydroxy-4,5- époxy-bufa-20,22-diénqlide. On dissout 2 g de 3 B-O-(",L-rhamnosido)14-hydroxy-4,5-époxy bufa-20,22-diénolide dans 1.40 ml d'acétonitrile et 10 ml de tétrahydrofuranne et l'ofr mélange avec le produit ainsi obtenu 2 ml d' une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après addition de 35 ml (0,2 mM/ml) de vinyldiazo-méthane dans de l'éther, on laisse reposer pendant 2 h à la température ambiante. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 1,9 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(allyl- rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (89 %), point de fusion 192 à 1970C. Exemple 35 : 3 ss-O-[3'-(3"phénylpropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 4 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 300 ml d'acétonitrile-tétrahydrofuranne (rapport des volumes respectifs 8/2) et l'on ajoute 4 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après refroidissement, on ajoute 17 ml (0,6 mM/ml) de 3-phényldiazopropane. Après avoir laissé reposer la solution de réaction pendant 4 h, on la traite de la manière décrite dans l'exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, 2,8 g de 3 ss- O-[3'-(3"-phénylpropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20, 22-diénolide analytiquement pur (57 %), point de fusion 225 à 2300C. Exemple 36 : 3 ss-O-[3'-(3"-phénylpropyl)-rhamnosido]-14 (3- hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 4 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20, 22-triénolide dans 300 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit ainsi obtenu 5 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). On ajoute ensuite 50 ml d'une solution éthérique de 3-phényldiazo-propane (0,3 mM/ml) et on laisse reposer la solution pendant 2 h à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 4 g de 3 (3-O- [3'-(3"-phényl-propyl)-rhamnosido]-14 ss-hydroxy-bufa-4,20,22-trié nolide analytiquement pur (82 %), point de fusion 165 à 1700C. Exemple 37 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(1",3"-diméthyl-n-pentyl)-rhamno- sido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4, 20,22-triénolide dans 150 ml d'acétonitrile en chauffant et l'on mélange avec le produit ainsi obtenu 0,4 ml d'une solution 0,1 M d'isopropylate d'aluminium dans du dioxane. On ajoute ensuite 20 ml d'une solution éthénque de 1,3-diméthyl-diazopropane (0,4 mM/ml). Après avoir laissé reposer le tout pendant 3 h à une température de 20 à 250C, on procède de la manière décrite dans l'exemple 1 et 1-' on obtient , après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, 2 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(1',3"-diméthyl-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hy- droxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (89 %), point de fusion 240 à 2450C. Exemple 38 : 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(1", 3"-diméthyl-n-pentyl)-rhamno- sido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide. On dissout 3 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-époxy- bufa-20,22-diénolide dans 200 ml d'acétonitrile et llon mélange avec le produit ainsi obtenu 23 ml d'une solution 0,1 N de borate de triméthyle dans de l'acétonitrile. Après addition de 60 ml d'une solution de 1,3-diméthyldiazo-pentane on laisse reposer la solution ainsi obtenue à une température de 20 à 250C. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'iso-propanol, on obtient 2,2 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-3'-(1",3"-diméthyl- n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-époxy-bufa-20,22-diénolide analytiquement pur (61,8 %), point de fusion 255 à 2600C. Exemple 39 : 3 ss-O-[&alpha;,L-(3'-méthylrhamnosido)]-14,19-dihydro- xy-bufa-4, 20, 22-triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14,19-dihydroxy-bufa- 4,20,22-triénolide dans 100 ml d'acétonitrile et l'on mélange avec le produit ainsi obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après refroidissement, on ajoute une solution de 10 ml de diazométhane (0,7 mM/ml) et on laisse 'reposer la solution ainsi obtenue pendant 12 h dans une glacière. Après traitement de la manière décrite dans l'exemple 1 et recristallisation à partir d'iso-propanol, on obtient 2 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-(3'-éthylrhamno- sido)-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (97 %), point de fusion 168 à 172 OC. Exemple 40 : 3 ss-O-[&alpha;,L-(3'-éthylrhamnosido]-14,19-dihydro- xy-bufa- 4,20,22 -triénolide. On dissout 2 g de 3 ss-O-(&alpha;,L-rhamnosido)-14,19-dihydroxy-bufa- 4,20,22-triénolide dans 100 ml d'acétonitrile et l'on mélange avec le produit ainsi obtenu 2 ml d'une solution d'acide borique dans du dioxane (0,1 mM/ml). Après refroidissement de la solution, on mélange avec celle-ci 15 ml d'une solution de diazoéthane (0,4 mM/ml) dans de l'éther. Après avoir laissé reposer pendant 2 h à une température de 20 à 250C, on procède de la manière décrite dans l'exemple 1 et l'on obtient, après recristallisation à partir de l'isopropanol, 1,5 g de 3 ss-O-[&alpha;,L-(3'-éthylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy- bufa-4,20,22-triénolide analytiquement pur (71 %), point de fusion 170 à 1760C. REVEND ICAT IONS 1.- Procédé de fabrication d'éthers bufadiénolidiques et bufatriénolidiques de formule générale où X représente une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5 ou un groupe époxyde, où R' est un groupe méthyle, formyle ou méthylol et ou R désigne de l'hydrogène; un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 16 atomes de carbone; un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant 2 à 6 atomes de carbone; un radical éthinyle, un groupe alcoxyle linéaire ou ramifié ayant 2 à 11 atomes de carbone; un radical cyclo-aliphatique, le groupe CH rattaché à R formant avec R une chaîne ayant 6 à 12 atomes de carbone; un radical aromatique ou aliphatique-aromatique, tel que par exemple un radical phényle, phénylméthyle, 2-phçenyléthyle ou 3-phénylpropyle; un radical dialkylaminoalkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone, l'azote étant tertiaire et pouvant porter deux radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; tandis que les diverses chaînes aliphatiques linéaires ou ramifiées peuvent être substituées par des hétérocycles azotés ou oxygénés, tels que par exemple des groupes pyridine, pipérazine, pyrrolidine, furyle, tétrahydro furyle ou morpholine ou par des halogènes tels que le chlore ou le brome; cependant que, si X désigne une double liaison et R' un groupe méthyle, R ne peut pas être un atome d'hydrogène; tous ces composés étant nouveaux à l'exception des deux suivants :R' = méthyle, X = double liaison, R = alkyle à 4 ou 5 atomes de carbone; et R' = formyle, X - double liaison, R = H ou alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé de fabrication étant caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un-solvant inerte, un glucoside bufadiénolidique ou bufatriénolidique de formule générale où X et R' ont la signification ci-dessus, avec un diazo-alcane de formule générale R CH N2 (III) où R a la signification ci-dessus. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on utilise, comme solvant inerte, un solvant à constante diélectrique élevée, tel que par exemple de l'acétonitrile, du propionitrile, du tétrahydrofuranne, du diméthylformamide, du dioxane, ou un mélange de ces solvants. 3.- Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur faiblement acide du chlorure de fer (IL) dans de l'éther, du trifluorure de bore-diéthérate, de l'ester borique, du chlorure d'aluminium dans de l'éther, de l'isopropylate d'aluminium, de l'acide p-toluène-sulfonique, de 1' acide polyphosphorique dans de l'éther et du trioxyde d'arsenic, mais de préférence de l'acide borique ou de l'acide métaborique dans du dioxane. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant, de l'acétonitrile et comme catalyseur de l'acide borique dans du dioxane. 5.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise le catalyseur, à raison d'une masse molaire correspondant à 1/5 de la masse molaire du glucoside mis en réaction. 6.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température de 20 à 300C. 7.- A titre de composé industriel nouveau un composé de formule où X représente une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5 ou un groupe époxyde, où R' est un groupe méthyle, formyle ou méthylol et où R désigne de l'hydrogène; un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 16 atomes de carbone; un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant 2 à 6 atomes de carbone; un radical éthinyle, un groupe alcoxyle linéaire ou ramifié ayant 2 à 11 atomes de carbone; un radical cyclo-aliphatique, le groupe CH rattaché à R formant avec R une chaîne ayant 6 à 12 atomes de carbone; un radical aromatique ou aliphatique-aromatique, tel que par exemple un radical phényle, phénylméthyle, 2-phenylethyle ou 3-phénylpropyle; un radical dialkylaminoalkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 7 atomes de carbone, l'azote étant tertiaire et pouvant porter deux radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; tandis que les diverses chaînes aliphatiques linéaires ou ramifiées peuvent être sub stituées par des hétérocycles azotés ou oxygénés, tels que par exemple des groupes pyridine, pipérazine, pyrrolidine, furyle, tétrahydrofuryle ou morpholine ou par des halogènes tels que le chlore ou le brome; cependant que, si X désigne une double liaison et R' un groupe méthyle, R ne peut pas être un atome d'hydrogène; tous ces composés étant nouveaux, à l'exception des deux suivants R' = méthyle, X = double liaison, R = alkyle à 4 ou 5 atomes de carbone; et R' = formyle, X = double liaison, R = H ou alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. 8.- A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 7.