Brevet FR2276046A1 — publié le 19760123

Ta présente invention concerne les sels du 9-imidazolyl (I)-9-(2-méthylphényl)-fluorène, un procédé pour leur production ainsi que leur application comme médicament, en particulier comme agent anti-mycose ayant de bonnes propriétés pharmacocinétiques et thérapeuticue . On a déjà fait connaître la possibilité d'utiliser les dérivés du fluorène pour la régulation de la croissance des plantes supérieures (voir les brevets français N0 1 455 554 et N 1 475 530, le brevet de la République Démocratique Allemande NO 34 214, le brevet autrichien N 241 498)o On a fait connaître en outre la possiblité utiliser des dérivés de l'azolyl - fluorène à titre de médicament (voir les demandes de brevet de la République Fédérale d2A11emagne publiées sous les N DOS 2 004 697 et N 2 053 080). L'action anti-mycose ou anti-mycotique du 9-imidazolyl (1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène et les composés analogues a déjà, également, été décrite (voir le brevet britannique N0 1 244 798 et le brevet belge N0 742 389). Mais leur action, surtout à de faibles concentrations n'est pas toujours satisfaisante, en particulier en cas d'adminis- tration oraLe et parentérale. En outre, pour la plupart de ces composés, le spectre dtapplication est très étroit. il vient d2tre trouvé que les nouveaux sels du 9-imidazolyl-(1)-9-(2~méthylphényl)-fluorène de formule (I) : (où S est un acide acceptable ou tolérable du point de vue physiologique ; n est un nombre entier valant 1 à 8 ; et m est un nombre entier valant O à 12) présentent de fortes propriétés anti-myco-tiques ainsi que des propriétés pharmacocinétiques particulièrement favorables et donc, également, de bonnes propriétés thérapeutiques. il a été trouvé en outre que l'on obtient les sels de 9-imidazolyl-(1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène de formule (I) en faisant réagir le 9-imidazolyl-(1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène de formule (II) : avec des acides tolérables du point de vue physiologique, éventuellement en présence de solvants inertes0 De façon surprenante, les sels des 9-imidazolyî-(1)-9 (2-méthylphényl)-fluorènes selon l'invention montrent, en plus d'une bonne action anti-mycotique, des propriétés pharmacocinétiques et thérapeutiques nettement meilleures que celles de la base libre et des dérivés comparables de l'imidazolyl-(1)-fluorène connu dans l'état actuel de la technique les substances selon ltin- vention constituent donc un agrandissement du domaine de la thérapie des infections dues à des champignons (infection fongique)0 Si l'on utilise le 9-imidazolyl-(1)-9-(2-méthylphényl) fluorène et l'acide nitrique comme substances de départ, on peut représenter le déroulement de la réaction par le schéma suivant des formules :: Comme acides tolérables du point de vue physiologique et auxquels on peut faire appel pour la réaction selon l'invention, on peut citer par exemple les hydracides halogénés, en particulier l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, divers acides phosphoriques, l'acide nitrique, des acides carboxyliques et hydroxy carboxyliques mono-fonctionnels et bi-fonctionnels comme, par exemple, l'acide acétique, l'acide maléfique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartriqueS l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, l'acide lactique, l'acide 1,5 naphtalène-disulfoniqueO Comme diluants, on peut utiliser tous les solvants organiques inertes0 Appartiellnent à cette catégorie, de préférence, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène, des éthers coe, par exemple, ltéthgx éthylique et le tétrahydro furanne , les hydrocarbures halogénés comme par exemple le di chlorométhane et le chloroforme, des nitriles aikyliques inférieurs comme par exemple l'acétonitrile, ainsi que l'acétate d' éthyle. On peut faire varier dans un large domaine les températures de la réaction. On travaille en général entre environ -200 et environ -1900C, de préférence entre -10 C et +600C, Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir pour une mole du 9-imidazolyl-(1)-9-(2-méthylphény Le traitement d'élaboration et l'isolement des sels selon l'invention s'effectuert selon des méthodes usuelles (voir les exemples décrivant la préparation des composés). Les nouvelles substances de formule (I) présentent de fortes activités anti-mycotiques. Elles présentent un large spectre d'action, par exemple contre les levures comme par exemple Candida, Cryptococcus ; des moisissures comme par exemple Aspergillus ; des dermatophytes, comme par exemple Trichophyton ; des micro-spores ainsi que contre des champignons à deux phases. On peut donc les utiliser avec un bon succès contre des infections fongiques de I'être humain et des animaux. Comme domaines d'indications en médecine humaine, on peut citer par exemple des dermatomycoses et des mycoses systémiques par Trichophyton mentagrophytes et par d'autres genres de Trichophyton, des genres de micro-spores, Epidermatophyton flocnosum, des champignons à deux phases ainsi que des moisissures. Comme domaines dtindications en médecine vétérinaire, on peut citer par exemple toutes les dermatomycoses et les mycoses systémiques ou générales, en particulier celles produites par les agents pathogènes précités. Les sels de formule (I) selon l'invention ont une grande importance, due en particulier à leurs propriétés pharmacocinétiques favorables et à la bonne activité thérapeutique qui en résulte. C'est ainsi, par exemple, que divers sels donnent lors dtune ad nistration orale à des souris des concentrations dans le sérum qui se situent à des valeurs supériellres de plus de 30 % à celles que l'on rencontre lors de l'utilisation de la base.Par suite de la meilleure résorption entérale, les sels montrent, lors dune zdni- nistration orale à un animal d'essai infecté, une meilleure activité thérapeuti(lueO Cet effet dtune plus grande vitesse de résorption et d'une plus grande concentration de la substance active dans le sérum, après administration des sels de formule (I), que l'on observe dans le cas des souris, peut également s'observer chez les chiens, les singes et les êtres humains. L'élargissement du spectre dtapplication souligne ltimportance des sels selon ltinvention. La présente invention comprend des préparations pharmaceutiques qui, en plus d'excipients ou supports inertes, pharma ceutiquement acceptables et non toxiques, contiennent une ou plusieurs substances actives selon l'invention ou consistent en une ou plusieurs substances actives selon l'invention, ainsi qu'un procédé pour préparer ces préparations. La présente invention comprend également des préparations pharmaceutiques en unités dosées.Cela signifie que les préparations se présentent sous forme de parties séparées, par exemple des tablettes ou comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des suppositoires et des ampoules, dont la teneur en substance active correspond à une fraction ou à un multiple d'une dose uni taisre, Les unités dosées peuvent contenir par exemple, une, deux, trois ou quatre doses unitaires ou bien la moitié, le tiers ou le quart d'une dose unitaire Une dose unitaire contient de préférence la quantité de substance active que lton administre lors d'une application et qui correspond ordinairement à une dose quotidienne complète, à une demi-dose quotidienne, à un tiers ou à un quart de dose quotidienne. Par des excipients ou supports inertes, acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques, on doit entendre des diluants, des produits de remplissage (excipients) et des adjuvants de formulation solides, semi-solides ou liquides de toute nature. Comme préparations pharmaceutiques préférées, on peut citer des tablettes, des comprimés, des dragées, des capsules, des pillules, des granules, des suppositoires, des solutions, des suspensions et des émulsions, des pites , des pommades, des gels, des crèmes, des lotions, de la poudre et des produits à projeter par pulvérisation (''Spray'')O En plus de la ou des substances actives, les tablettes, les comprimés, les dragées, les capsules, les pilules et les granules peuvent contenir les supports ou excipients usuels comme (a) des agents d'allongement, par exemple des amidons, du sucre de lait, du sucre de canne, du glucose, du mannitol et de l'acide silicique ; (b) des liants, par exemple de la carboxyméthyl-cellulose, des alginates, des gélatines, de la polyvinyl-pyrrolidone ; (c) un agent conservant I'humidité, par exemple la glycérine ; (d) un agent de désagrégation, par exemple de la gélose ou Agar-Agar, du carbonate de calcium et du bicarbonate de sodium ; (e) un agent retardant la dissolution, comme par exemple de la paraffine ; et (f) un accélérateur de la résorption, par exemple des composés d'ammonium quaternaire ; (g) un agent de mouillage, par exemple l'alcool cétylique, le mono-stéarate de glycérol ; (h) un agent d'adsorption, par exemple du kaolin et de la bentonite ; et (i) un lubrifiant, par exemple le talc, le stéarate de calcium et le stéarate de magnésium, et des polyéthylène-glycols solides ou des mélanges des substances indiquées sous (a) à (i). Les tablettes, comprimés, dragées, capsules, pilules et granules peuvent comporter les revêtements et enrobages usuels, contenant éventuellement un agent d'opacification, et la composition de ces produits peut être telle que la ou les substances actives ne sont libérées, éventuellement de façon retardée, que dans une partie bien déterminée du circuit intestinal ou de préférence dans une telle partie bien déterminée, et l'on peut alors utiliser comme masse d'enrobage, par exemple, des substances polymères et des cires. La ou les substances actives peuvent se trouver également sous forme de micro-capsules, éventuellement avec un ou plusieurs des excipients précités. En plus de la ou des substances actives, les suppositoires peuventAcontenir les excipients usuels solubles ou insolubles dans l'eau, par exemple des polyéthylène-glycols, des matières grasses, par exemple du beurre de cacao et des esters supérieurs (par exemple un ester dtun acide gras en C16 et d'un alcool en C14) ou des mélanges de ces substances. En plus de la ou des substandes actives, les baumes, les putes, les crèmes et les gels peuvent contenir les excipients usuels, par exemple des matières grasses animales ou végétales, des cires, des paraffines, de l'amidon, de la gomme adragante, des dérivés de la cellulose, des polyéthylène-glycols, des silicones, des bentonites, de l'acide silicique, du talc et de ltoxyde de zinc, ou des mélanges de ces substances. son plus de la ou des substances actives, les poudres et produits à projeter par pulvérisation ("Spray") peuvent contenir les excipients usuels comme par exemple du sucre de lait, du talc, de l'acide silicique, de lrhydroxyde d'aluminium, des silicates de calcium et de la poudre de polyamide ou des mélanges de ces substances0 Les produits à pulvériser ("Spray") peuvent ccntenir en outre les agents usuels de propulsion comme par exemple les hydrocarbures chlorofluorésO En plus de la ou des substances actives, les solutions et émulsions peuvent contenir les excipients ueuels comme des solvants, des tiers-solvants et des émulsionnants, comme l1eau, l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylène-glycol, le 1,5-butylène-glycol, le diméthyl-formamide des huiles, en particulier de l'huile de graine de coton, de l'huile d'arachide, de l1huile de germe de mais, de l'huile d'olive, de l'huile de ricin et de l'huile de Sésame, de la glycérine du glycéryl-formal, de l'alcool tétrahydrofurfurylique, des polyéthylène-glycols et des esters d'acide gras dérivant du sorbitannet ainsi que des mélanges de ces substances Pour une administration parentérale, les solutions et émulsions peuvent également se présenter sous forme stérile et isotonique avec le sangs En plus de la ou des substances actives, les suspensions peuvent contenir les excipients usuels comme des diluants liquides, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le.propylène-glycol, un agent de maintien en suspension comme par exemple des alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters polyoxyéthyléniques du sorbitol et du sorbitanne, de la cellulose micro-cristalline, du métahydroxyde d'aluminium de la bentonite, de la gélose ou Agar-Agar et de la gomme adragante, ou des mélanges de ces substances0 Les formulations précitées peuvent contenir également des colorants, des agents de conservation ainsi que des agents d'amélioration de. .11 odeur et du dont, par exemple de 11 essence de pepermint et de l'huile d'Eucalyptus, et des agents d'~édulcoration comme par exemple la saccharine0 Les composés à action thérapeut aue doivent être de préférence présents dans les préparations pharmaceutiues précitees en une concentration comprise entre environ 0,1 et 99,5 % en poids, de préférence entre 0,5 et 95 % du poids du mélange total. En plus des substances actives selon l'invention, les préparations pharmaceutiques précitées peuvent contenir également d'autres substances pharmaceutiquement actives La production des préparations pharmaceutiques précitées s1 effectue de façon usuelle selon les méthodes connues, par exemple par mélange de la ou des substances actives avec le ou les excipients. La présente invention comprend également l'application de substances actives, ainsi que des préparations pharmaceutiques selon l'invention, qui contiennent une ou plusieurs substances actives selon l'invention, en médecine humaine et en médecine vétérinaire pour un effet de prévention, d'amélioration et/ou de guérison des maladies précitées. On peut appliquer les substances actives ou les préparations pharmaceutiques par voie locale, orale, parentérale, intrapéritonéale et/ou rectale, de préférence par voie parentérale, en particulier par voie intraveineuse. En général, il s'est avéré avantageux, aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire d'administrer la ou les substances actives selon l'invention en des quantités totales comprises entre environ 10 et environ 000, de préférence entre environ 20 et environ 50 milligrammes par kg de poids du corps et par 24 heures, éventuellement sous forme de plusieurs prises individuelles, pour ltobtention des résultats souhaités. il peut cependant s'avérer nécessaire de s'écarter de la posologie ainsi indiquée, selon la nature du sujet et son poids et selon la gravité de la maladie, le genre de préparation et le mode d'administration du médicament ainsi que la période de temps ou l'intervalle de temps au cours duquel s1 effectue l'administration. C'est ainsi qutil peut suffire dans certains cas utiliser moins que la quantité précitée de substance active alors que, dans d'autres cas, on devra excéder la quantité précitée de substance active. La détermination de la dose optimale et du mode dtadminis- tration des substances actives, nécessaires dans chaque cas, peut être facilement réalisée par chaque homme de l'art qui se fonde sur son expérience en ce domaine. La bonne activité micro-biologique en particilier les bonnes propriétés pharmacocinétiques et thérapeutiques, ressortent des essais in vitro et in vivo suivants Les sels selon l'invention montrent in vltro le meme bon spectre d'activité et la meme intensité d'action que la base libre.Le tableau A ci-après montre les valeurs de la concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) : TABLEAU A EsPèce de~champignon Valeur de C.I.M0 Dermatophytes 0,5 - 1&gamma;/ml Levures 1 - 4/ml Cryptocoques 0,5 - 2&gamma;/ml Champignons à deux phases (Coccidioides, Histoplasma, Sporothrix) 0,1 - 0,5- 1t/ml Aspergillus 0,1 - Autres moisissures 1 - 4&gamma;;/ml Par rapport aux dérivés de l'imidazolyl(1)-fluorène, connu d'après la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne N DOS 1 811 654, les sels de l'invention montrent une plus grande activité, en particulier contre les levures, par exemple Candida, et contre les moisissures, par exemple Aspergillus, pour lesquelles il y a des valeurs de la concentration inhibitrice minimale allant jusqutà 100 gamma par mlO On trouve les différences entre les sels et les bases dans l'efficacité in vivo et dans les possibilités d'application. La base libre est pratiquement insolublé dans l'eau. Les sels d'acides minéraux (par exemple le chlorhydrate, le phosphate, le nitrate) sont, au contraire, bien à très bien solubles dans l'eau0 Ces sels se caractérisent donc, en comparaison de la base, par des propriétés pharmacocinétiques nettement plus favorables que l'on voit se réfléter par de meilleurs résultats thérapeutiques lors des essais sur les animaux. Les meilleures propriétés pharmacocinétiques sont, en bref : 1) Une résorption plus rapide lors d'une administration orale, que lton peut reconnaître, en comparaison de la base, par des maxima des concentrations dans le sérum apparaissant beaucoup plus t8t ; 2) Une plus grande disponibilité ("Bioavailability") à partir du tube digestif. Les intégrales planes des courbes de concentration des sels dans le sérum sont supérieures de 30 à 50 % à celles de la base ; 3) Une résorption régulière, et par conséquent de moindres différences, entre les individus, pour les concentrations dans le sérum ;; 4) La possibilité d'une administration parentérale, permettant un traitement même en cas de troubles de résorption dûs à une maladie ou à l'âge. Après une administration intraveineuse de 5 mg ou de 10 mg de diphosphate de 9-imidazolyl-(I)-9-(2 méthylphényl)-fluorène, on peut, un quart dtheure après l'adminis- tration à un chien Beagle, atteindre dans le sérum des concentrations de 3 à 4 micro-grammes par litre ou de 7 à 11 micro-grammes par litre (méthode chimique de détermination), Le naphtalène-1,5-disulfonate, peu soluble dans lteau, conduit à des concentrations en substance active qui durent longtemps, car ce sel, en raison de son peu de solubilité et donc de sa lente libération de la substance active, joue le rtle d'un dépôt de la base libre dans le tube digestif. les données indiquées dans les tableaux B à E qui suivent ont été obtenues par une méthode chimique (densitométrique), qui est absolument spécifique pour la base libre. TABLEAU B Substances Domaine de concentration du sérum (Ag/ml) chez la souris, agrès administration orale de 100 mg de base libre ou d'un sel en une dose équimo -laire par kg de poids du corps. Nombre d'heures après ltadministration 1/4 1/2 ~ 1 2 4 6 8 10 Base libre 2-3 3-4 4-5 5-6 5 4 3 2-3 Chlorhydrate 6 7-8 6 5-6 5 4 3 2-3 Phosphate 7-8 11-12 9-10 8-9 5 4-5 4 3-4 Nitrate 7 6-7 5-6 6 5-6 5 4-5 4 Naphtalène-1, 5- 2-3 4-7 5-6 5-6 4-5 4-5 4-5 4-5 disulfonate TABLEAU C Substance Concentrations dans le sérum (pg/mi) du chien Beagle après administration orale de 25 mg/kg de la base libre ou du phosphate en dose équimolaire. Valeur moyenne ( n = 4) Heures après l?administration I 2 4 6 Base libre 0,06 0,08 0,07 0,06 Phosphate 0,13 0,17 0,18 0,12 TABLEAU D Substance Concentrations dans le sérum (pg/ml) chez des singes rhésus après administration perorale de 25 mg de la base libre par kg ou de phos 'phate en une dose équimolaire (valeur moyenne; n = 3) Heures agrès l'administration 1 2 4 6 Base libre 0,14 017 0,15 0,11 Phosphate 0,16 1,11 0,65 0,41 TABLEAU E Substance Concentrations dans le sérum (Ug/ml) après administration orale à des êtres humains de 5 mg de base libre par kg de poids du corps ou de phosphate en une dose équimolaire (valeur moyenne ; n = 3) Heures après 11 administration I 1 2 4 Base libre 0,32 0,39 0,24 Phosphate 0,36 0,92 0,43 Les dérivés connus de l'imidazolylw fluorène ne montrent absolument pas ce spectre favorable d'application. Par suite de leur meilleure résorption entérale, les sels montrent, après administration orale à un animal d'essai infecté, une meilleure efficacité thérapeutique que la base. Dans le tableau F suivant, on indique par exemple les taux de survie de souris infectée par Candida albicans, après traitement par certains sels et par la base à une même dose, le cinquième jour suivant l'infection : TABLEAU F Produit Taux de survie en %,au Sème jour après l'infection, après des doses orales de 2x12,5 2x25 2x50 2x100 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Témoin 5 % 5 ffi 3-5 % 5-6 % Base - 30 40 80 100 Chlorhydrate 70 90 100 100 nitrate 70 80 100 100 Phosphate 80 90 100 100 Desoxycholate 60 70 90 100 Naphtalène- 30 50 75 95 disulfonate les dérivés connus de l1imidazolyl(1)-fluorène ne montrent qu'après des administratiorsde 50 à 100 mg par kg de poids du corps un taux de survie, au 5ème jour après l'infection, de 80 à 100 ffi au maximum. On trouvera ci-après des exemples décrivant la préparation des sels selon l'invention. Exemple 1 On dissout 32,2 g (0,1 mole) de 9-imidazolyl(1)-9-(2méthylphényl)-fluorène dans 150 ml de chloroforme. On ajoute ensuite goutte à goutte 7 g d'acide nitrique à 50 %, dissous dans 2550 ml de chloroforme, en refroidissant à la glace. Tout en continuant à refroidir, on ajoute à la solution 250 ml d'éther absolu. Le nitrate précipite alors sous forme d'une substance cristalline blanche. On l'essore sous vide et la lave à l'éther. On obtient 26t5 g (66 ffi de la théoriej de mono-hydrate de nitrate de 9 imidazolyl(1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène, dont le point de =u- sion se situe à 1930C (avec décomposition). Produit de départ : A une solution de 81,6 g (1,2 mole) dtimidazole dans 400 ml d'acétonitrile absolu, on ajoute par portions 105 g (0 36 mole) de 9-chloro-9-(2-méthylphényl)-fluorène. On agite ensuite en chauffant au reflux. Au bout de 2 heures environ, la réaction est achevée (contrôle par chromatographie en couche mince). On verse ensuite le mélange dans 3 litres d'eau et l'on agite durant 18 heures environ. On obtient un produit solide blanc que l'on sépare par essorage sous vide, quton lave bien à l'eau et qu'on sèche, Pour sa purification, on le fait re ristalliser dans du toluène.On obtient 109 g (94 ffi de la théorie) de 9-imidazolyl(1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène dont le point de fusion se situe à 167O170OC. Production du 9-chloro-9-(2-méthylphényl)-fluorène : On dissout 108 g (0,4 mole) de 9-(2-méthylphényl)fluorénol-9 dans 200 ml de chlorure de méthylène, On y ajoute goutte à goutte et lentement, à la température ambiante, 53,5 g (0,45 mole) de chlorure de thionyle. On agite ensuite en chauffant au reflux jusqu'à achèvement du dégagement de gaz (il faut 2 heures environ). Après avoir chassé le solvant par distillation, on concentre, On reprend le résidu dans de l'acétone et l'on concentre à nouveau. On obtient un produit solide que l'on triture avec de l'acétonitrile et que l'on peut alors bien séparer par essorage sous vide puis laver.On obtient 105 g (90 % de la théorie) de 9-chloro-9-(2-méthylphényl)-fluorène dont le point de fusion se situe à 112o113oC. Production du 9-(2-méthylphényl)- On place 24,3 g (1 mole) de copeaux de magnésium dans 250 ml environ d'éther deshydraté, on ajoute environ 0,5 ml d'iodure de méthyle et l'on chauffe à l'ébullition. A la solution bouillante, on ajoute lentement 171 g (I mole) d'o-bromotoluène de façon que la vitesse du reflux corresponde environ à une vitesse de goutte à goutte. On maintient encore sous agitation durant 2 à 3 heures. On place 90 g (0,5 mole) de fluorénone dans 1,5 litre d'éther et l'on ajoute goutte à goutte la solution de Grignard à la température ambiante jusqu'à la température du reflux.On laisse sous agitation durant 18 heures environ à la température ambiante On obtient une dispersion blanche que l'on verse dans un mélange de glace et d'eau. On ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit égal à 6. n extrait ensuite par agitation la phase ethérée avec de liteau jusqu'à coque la phase aqueuse reste neutre. On deshydrate la phase éthérée sur le sulfate de sodium, on la concentre et on la triture avec de 1'éther de pétrole. On sépare par essorage sous vide, puis on lave les cristaux blancs obtenus. On obtient 105 g (78 ffi de la théorie) de 9-(2-méthyl phényl)-fluorénol-9 dont le point de fusion se situe entre 1150 et 1180C. exemple 2 On dissout 966,0 g (3,0 moles) de 9-imidazolyl(1)-9 (2-méthylphényl)-fluorène dans 3 litres de chlorure de méthylène. Dans la solution filtrée, on fait couler à la température ambiante, sous agitation, 691,8 g (6,0 moles) dracide phosphorique à 85,0 . L'acide phosphorique se dissout tout d'abord sans dégagement notable de chaleur, jusqu'à ce que l'on ait ajouté environ le tiers de la quantité totale. La cristallisation commence alors après ensemencement. Gracie à la chaleur libérée par la cristallisation, la solution s'échauffe jusqu'à l'ébullition. Lorsque la totalité de l'acide phosphorique a été ajoutée, on agite durant une demi-heure encore, on sépare par essorage sous vide et on lave avec du chlorure de méthylène. On sèche le produit cristallin dans une armoire de séchage sous vide durant 24 heures, tout d'abord à 600C puis on élève la température jusqu'à 105 C. On obtient 1517 g (97,6 % de la théorie) de diphosphate de 9-imidazolyl(1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène, dont le point de fusion se situe à 1640-1660C. Bxeme 3 On dissout 32,2 g (0,1 mole) de 9-imidazolyl(1)-9-(2 méthylphényl)-fluorène dans 350 ml d'acétate d'éthyle anhydre. On y introduit du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation, on sépare ensuite par essorage sous vide le sel précipité, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et l-ton sèche sur de l'hydroxyde de potassium dans un exsiccateur sous vide.On obtient 29,0 g (77 % de la théorie) de mono-hydrate de chlorhydrate de 9-imidazoly-(I) 9-(2-méthylphényl)-fluorène, dont le point de fusion se situe à 214 -216 C, Selon les exemples 1 à 3, on obtient les sels indiqués au tableau I : TABLEAU I Exemple Z Z P*Pe ( C) 4 1/2 SO3H K 235-237 SQH 5 4 2 7 2 6 acide 3alpha-12alpha dihydroxy-5beta-cho lanique 70 7 OOOH aHOH = H 0 90-98 dHOHH20 aOOH OH OH 8 M x HaO 94 (déc.) CH-CH2 o: : OH 9 CH2COOH HO-C-COOH xH,O 110 (déc.) ssH2COOH 2 10 CH2COOH 150 (déc.) CH2COOH 11 H2S04 211-213 REVENDICATIONS 1. Sels du 9-imidazolyl(1 )-9-( 2-méthylphényl)-fluorère caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où S est un acide acceptable ou tolérable du point de vue physiologique ; n est un nombre entier valant 1 à 8 ; m est un nombre entier valant O à 12. 2. Procédé pour produire des sels du 9-imidazolyl(1)-9 (2-méthylphényl)-fluorène de formule (où S est un acide tolérable du point de vue physiologique ; n est un nombre entier valant 1 à 8 ; m est un nombre entier valant 0 à 12), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir le 9-imidazolyl(1)-9-(2-méthylphényl)-fluorène avec des acides tolérables du point de vue physiologique, éventuellement en présence de solvants inertes. 30 Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un sel selon la revendication lo 4. Procédé pour produire des agents anti-mycotiques, caractérisé en ce quton mélange des sels selon la revendication 1 avec des excipients ou supports inertes non toxiques et convenables du point de vue pharmaceutique. 5. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qutil peut notamment servir au traitement des mycoses chez l'être humain ou des animaux.