Brevet FR2268802A1 — publié le 19751121

La présente invention concerne un procédé de préparation de N,N'-dioxoquinazolines substituées qui correspondent à la formule #CH = N - NH - A dans laquelle Â peut avoir l'une des définitions suivantes -C (=NH) - NH2 (guanyle) -COO - CH3 (carboxyméthyle) - CO - CH3 (acétyle) Ces produits sont actuellement très appréciés pour leurs applications comme antibiotiques efficaces contre les bacilles Gram positifs et Gram négatifs et comme modificateurs du pouvoir nutritif des aliments. Le domaine d'application qui leur convient le mieux est l'élevage des porcins, où ils permettent d'enrayer les épidémies de dysenterie et d'entérite causées par le Salmonella Choleraesius. En raison de l'importance de ces produits, il est devenu indispensable de pouvoir disposer d'un procédé industriel pour leur obtention, procédé qui soit facile à mettre en oeuvre d'un rendement élevé, tant en quantité qu1en qualité. Après de nombreux essais portant sur diverses méthodes de synthèse, on a découvert un procédé qui assure un rendement industriel élevé tout en utilisant des matières de départ faciles à obtenir, comme la dicblorométhyl-2 N, N'-dioxoquinoxa- line. le procédé selon l'invention consiste essentiellement à partir de la dichlorométhyl-2 N,N' -dioxoquinoxaline et à la condenser avec un dérivé de l'hydrazine ayant pour formule -NH - A, ou un sel d'addition de ce dérivé, suivant la réaction et ceci, de manière que la réaction ait lieu dans un milieu hydro-alcoolique en présence d'une base apte à fixer les acides, par exemple la morpholine, en chauffant pendant deux heures à reflux, après quoi onrefroidit la niasse et on sépare par filtration le produit obtenu. La dichlorométhyl-2 N,N'-dioxoquinoxaline de départ peut être obtenue par chloration de la méthyl-2 N,N'-dioxoquinoxaline en utilisant des procédés courants. Un de ces procédés est la chloration directe avec du chlore gazeux en milieu d'acide acétique glacial à une température proche de 800 G. Le refroidissemant provoque la cristallisation du dérivé dichloro qu'on séparé alors par filtration. autre procédé consiste è utiliser comme agent de chloration le N-chlorosuccinimide en présence de peroxyde de benzoyle dans un solvant- approprié, comme le tétra- chlorure de carbone. De toute façon, l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples ci-après qui n'ont aucun caractère limitatif. Exemple I Obtention du carbométhoxyhydrazone du N,N'-dioxydo de la formyl-2 quinoxaline Un mélange de 4 parties en poids de dichlorométhyl-2 N,N'- dioxoquinoxaline, de 2 parties en poids de carbazate de méthyle (rapport molaire , 6/2,2) et de quatre parties en poids de morpholine est maintenu à reflux pendant environ deux heures dans un solvant constitué par 50 parties en poids d'éthanol et 25 parties en poids d'eau. Par refroidissement (température 50 C), on précipite 2,5 parties en poids du produit, dont le point de fusion est 2450 C (rendement 58 %) . Exemple II Obtention de l'acéthylhydrazone du N dioxyde de la form 1-2 quinoxaline Un mélange de 4 parties en poids de dichlorométhyl-2 N,N1- dioxoquinoxaline, de 1,5 partie en poids d'acétylhydrazine et de 4 parties en poids de morpholine est maintenu à reflux pendant environ deux heures dans un solvant constitué par un mélange de 40 parties en poids d'éthanol et 20 parties en poids d'eau. Par refroidissement (-température 50 C), on précipite 4 parties en poids du produit, dont le point de fusion est 2580 C (rendement 98 %). Exemple III Obtention du guanylhydrazone du N,N'-dioxyde de la formyl-2 quinoxallne Un mélange de 4 parties en poids de dichlorométhyl-2 N,N'dioxoquinoxaline, de 3 parties en poids de bicarbonate d'aminoguanidine et de 4 parties en poids de morpholine est maintenu à reflux pendant environ deux heures dans un solvant constitué par 80 parties en poids de méthanol et 40 parties en poids d'eau. Par refroidissement (température 50 C), on précipite 2,7 parties en poids du produit, dont le point de fusion est 2820 C (rendement 67%) Exemple IV Obtention de la dichloromét1iyl-2 N,N'-dioxoquinoxaline Un mélange de 30 parties en poids de méthyl-2 N,N'-dioso- quinoxaline, de 50 parties en poids de N-chlorosuccinimide et de 2 parties en poids de peroxyde de benzoyle est maintenu à reflux dans 1600 parties en poids de tétrachlorure de carbone. Le dérivé dichlorométhyle obtenu est séparé par filtration, la solution de tétrachlorure de carbone est évaporée à siccité et le résidu est dissous dans 300 parties en poids d'-éthanol. Par refroidissement, on précipite une nouvelle quantité de dérivé dichlorométhyle,dont le point de fusion est compris entre 1500 C et 1550 C. Le rendement est de 36 %. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour l'oDtention de N,N'-dioxoquinazolines substituées ayant pour formule générale dans laquelle A est choisi parmi les radicaux du groupe constitué par le guanyle (-C (=NE) - NE2), le carboxyméthyle ( - COO - CH3) et l'acétyle ( -CO - CH3), caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la dichlorométhyl-2 N,N'-diosoquinoxaline avec un dérivé de l'hydrazine ayant pour formule H2N - NH - A, ou un sel acide d'addition de ce dérivé, en effectuant la réaction dans un solvant hydro-alcoolique en présence d'une base organique apte à fixer les acides et à la température de reflux du mélange. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un excès du dérivé d'hydrazine dans une proportion compatible avec la rentabilité du procédé.