Brevet FR2271814A1 — publié le 19751219

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés utilisables comme médicaments et constitués p.r les sels formés entre un dérivé d'acide benzothiénopyrone-2 carboxylique et une phénéthylamine. Les composés ainsi formés présentent une activité spasmolytique et sont très intéressants pour le traitement du mal asthmatique. L'invention vise donc, à titre de médicaments et produits industriels nouveaux, les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes méthyle, méthoxy, nitro et trifluorométhyle et les atomes de chlore et de fluor; R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou éthyle; R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. Comme exemples de phénéthylamines pouvant être engagées dans les sels de l'invention, il peut etre cité les suivants Méthylamino-2 phényl-l phédrine) Isléthylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-l éthanol (Adrénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phényl)-l éthanol (Orciprénaline) Néthyl amino -2 (méthoxy-2 phényl)-l propane (Néthoxyphénamine) Amino-2 phényl-l propanol (Propadrine) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-l éthanol (Isoprénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-l butanol (Isoétharine) Iséthylamino-2 (hydroxy-4 phényl)-l éthanol (Synéphrine) ertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-l éthanol (Salbutamol). Comme exemples 'acides benzothiénopyrone-2 carboxyliques pouvant être engagés dans les sels de l'invention, il peut etre cité les suivants Carboxy-2 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 Carboxy-2 chloro-6 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyranonne-4 Carboxy-2 chloro-? 4 H-benzothiéno g ,2-b7 pyranonne-4 Carboxy-2 dichloro-5,7 4 H-benzothéno ,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 fluoro-6 4 H-benzothiéno ,2-b7 pyrannnne-4 Carboxy-2 fluoro-7 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 Carboxy-2 métnyl-6 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 Carboxy-2 méthyl-7 4 H-benzothiéno g ,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 diméthyl-6,7 4 H-benzothiéno /3,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 méthoxy-6 4 H-benzothiéno /3,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 nitro-7 4 H-benzothiéno g ,2-b3 pyrannone-4 Carboxy-2 trifluoro méthyl-6 4 H-benzothiéno ,2-b7 pyrannone-4 les composés visés par l'invention sont préparés par l'action d'une carboxy-2 benzothiénopyrani0:one sur une phényléthylamine telles qu'elles résultent des définitions précédentes. L'opération est effectuée, de préférence, dans un liquide solvant des réactifs mis en présence comme, par exemple, l'eau, les alcools, leshydrocarbures aromatiques, les éthers-oxydes, les dialcoylamides et les hétérocycles oxygénés. Une telle préparation est décrite ci-après comme exemple et sans qu'il en résulte de limitation. Carboxy-2 4 R-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4, sel d'isopropyla- mino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-l éthanol Dans 500 millilitres de méthanol anhydre, on introduit 23,1 grammes (0,1 mole) de carboxy-2 4 H benzothiéno L3,2-b7 pyrannone-4; d'autre part, on dissout 21,1 grammes (0,1 mole) d' isopropylamino-2 (aihydroxy-3,4- phényl)-l éthanol dans 500 millilitres de méthanol. On réunit les deux solutions, porte au reflux pendant quelques minutes puis évapore le méthanol, dans un évaporateur rotatif, sous pression réduite. l'invention vise aussi toutes les formes pnarmaceutiques connues contenant au moins un des composés précédemment définis. De telles formes, sont , par exemple, des poudres, granulés, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. Pour la réalisation de cés formes pharmaceutiques, il peut etre ajouté aux composés suivant l'invention out adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, lactose, amidon, saccharose, glucose, graisses animales ou végétales, liants et colorants. Une forme particulièrement intéressante consiste dans une poudre très fine pouvant être administrée par inhalation; une telle poudre est constituée d'un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou accompagnés d'une charge solubles telle que le lactose ou le glucose. La finesse de la poudre doit être préférablement telle que les gras soient d'une taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie présente une taille comprise entre 1 et 5 microns. les doses journalières sont comprises entre 0,005 et 1 gramme, et, de préférence, entre 0,01 et 0,3 gramme. Les doses unitaires d'administration sont comprises entre 1 et 100 milligrammes et, de préférence, entre 5 et 50 milligrammes. REVENDICATIONS 1. Produits industriels nouveaux constitués par les sels formés entre une carboxy-2 4 H-benzothiéno 3,2-b7 pyrannone-4 et une phénéthylamine et définis par la formule suivante dans laquelle A représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les rester méthyle, méthoxy, nitro et trifluorométhyle et les atomes chlore et de fluor; R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou éthyle; R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2. Produits conformes à la revendicationl caractérisés en ce que la partie cationique (lesdits sels est choisie parmi les phénéthylamines suivantes Méthylamino-2 phényl-l propanol (Ephédrine) Méthylamino-2 (dihydroxy-34 phényl)-l éthanol (Adrénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phényl)-l éthanol (Orciprénaline) Méthylamino-2 (méthoxy-2 phényl)-l propane (Méthoxyphénamine) Amino-2 phényl-l propanol (Propadrine) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-l éthanol (Isoprénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-l butanol (Isoétharine) Méthylamino-2 (dihydroxy-3 phényl)-l éthanol (Synéphrine) ertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-l éthanol (Salbutamol). 3. Produits conformes à la revendication 1 caractérisés en ce que la partie anionique desdits sels est choisie parmi les acides suivants Carboxy-2 4 H-benzothiéno 5 ,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 chloro-6 4 H-benzothiéno Z3,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 chloro-7 4 H-benzothiéno g ,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 dichloro-5,7 4 t'-benzothiéno/3,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 fluoro-6 4 H-benzothiéno /3,2-bWpyrannone-4 Carboxy-2 fluoro-7 4 H-benzothiéno /3,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 méthyle-6 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 Carboxy-2 méthyl-7 4 H-benzothiéno /3,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 diméthyl-6,7 4 H-benzothiéno ,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 méthoxy-6 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 Carboxy-2 nitro-7 4 t'-benzothiéno /5,2-b7 pyrannone-4 Carboxy-2 trifluorométhyl-6 4 H-benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 4. Procédé de fabrication de sels conformes à l'une quelconque des revendications 1 c? 3 consistant à faire agir une carboxy-2 4 H benzothiéno [3,2-b] pyrannone-4 sur une phénéthylamine. 5. Procédé conforme à la revendication 4 utilisant un liquide solvant des réactifs mis en présence. 6. Médicament comprenant au moins un des composés définis dans l'une quelconque de revendications 1 à 3 et, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'in- dustrie pharmaceutique. 7. Médicament conforme à la revendication 6-présentée sous une forme pharmaceutique connue. 8. Médicament conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la forme est choisie parmi les poudres, les granules, les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les solutés inhalables. 9. Médicament conforme à la revendication 8 constitué par une poutre fine utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille inférieure à 20 microns. 10. Médicament conforme à l'une quelconque des revendications 7 à 9 présenté en dose unitaire de poids compris entre 1 et 100 milligrammes.