Brevet FR2273529A1 — publié le 19760102

L'objet de l'invention est constitué par de nouveaux esters de 2-phénylalcoyle de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical 1-cycloalcényle, R2 représente de lthydrogène, un halogène ou un radical alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, R3 représente un radical alcoyle et R4 un radical hydrocarboné éventuellement substitué, sous forme libre ou sous forme de sels, un procédé pour préparer les substances selon l'in vention, des préparations pharmaceutiques contenant ces dernières, et leur application. Un radical 1-cycloalcényle R1 a par exemple 5 à 8, en particulier 6 ou 7 chainons et peut être ramifié, ce qui signifie substitué par des groupes alcoyle, en particulier des groupes alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, mais surtout est non ramifié. Comme exemples on peut citer les radicaux 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ainsi que 1-cyclooctényle et 1cyclopentényle éventuellement ramifiés, mais de préférence non ra modifiés. Dans ce qui précède et ce qui suit, on appelle "inférieurs" des composés, et les radicaux qui en dérivent, ne contenant pas plus de 7, en particulier pas plus de 4, atomes de carbone. Un radical alcoyle est par exemple un radical alcoyle inférieur contenant jusqu 7, en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou ramifiée et relié en une position quelconque. Commeexemples on peut citer les groupes heptyle, hexyle et en particulier n-, iso-, sec.- et tert.-butyle, propyle, isopropyle, éthyle et spécialement méthyle, à chaine droite ou ramifiée et reliés en une position quelconque. Un groupe alcoxy est par exemple un groupe alcoxy infé rieur contenant jusqu'à 7, en particulier jusqu'à 4, atomes de carbone, la portion alcoyle pouvant être à chaîne droite ou ramifiée et reliée en une position quelconque au groupe oxy. Comme exemples on peut citer les groupes heptyloxy et hexyloxy isomères et en particulier les groupes n-, iso-, sec.- et tert.-butoxy, propoxy, isopropoxy, éthyloxy et spécialement méthoxy. Un halogène R2 est par exemple un halogène ayant un numéro atomique jusqu'à 35, comme le brome, le fluor ou en particulier le chlore0 Le radical hydrocarboné éventuellement substitué R4 est par exemple un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique éventuellement substitué. Les radicaux hydrocarbonés aliphatiques R4 sont par exemple des radicaux hydrocarbonés aliphatiques inférieurs, contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, comme alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, alcényle inférieur contenant jusqu'à 4, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone ou alcinyle inférieur contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Comme exemples pour les radicaux hydrocarbonés aliphatiques R4 on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, vinyle, allyle, 1-propényle, éthinyle et 1-propinyle. Des radicaux hydrocarbonés cycloaliphatiques R4 sont par exemple des radicaux aliphatiques ramifiés, c'est à dire substitués par un alcoyle, en particulier alcoyle inférieur en C1 à C4, mais surtout non substitué, contenant 5 à 8, en particulier 5 à 7, chaî- nons, comme cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Des radicaux hydrocarbonés aromatiques éventuellement substitués sont par exemple des groupes aryle éventuellement substitués par un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthyle ou méthoxy, halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, comme le chlore, hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 7, en particulier jusqu'à 4, atomes de carbone, par exemple par l'acide acétique et/ou trifluorométhyle contenant jusqu'à 10, en particulier jusqutà 6, atomes de carbone cycliques. Comme exemple pour des radicaux hydrocarbonés aromatiques éventuel lement substitués, on mentionnera le groupe phényle en particulier éventuellement substitué comme indiqué, mais surtout non substitué. Les nouveaux esters de 2-phénylalcoyle possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qutils ont une activité antiinflammatoire, comme on peut le mettre en évidence dans le test de l'oedème des pattes au kaolin chez le rat par administration orale à des doses de 3 à 100 mg/kg, ainsi qu'une activité antinociceptive, comme on peut le montrer dans le test de Writhing à la phényl-p-benzoquinone chez la souris par administration orale à des doses de 10 à 100 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent de ce fait être utilisés en particulier comme antiphlogistiques et antirhumatismaux, comme antipyrétiques ou comme analgésiques dans des états douloureux d'intensité faible à moyenne. Mais les nouveaux esters de 2-phényl-alcoyle sont aussi des intermédiaires de valeur pour l'obtention d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. L'invention concerne en premier lieu des esters de 2-phénylalcoyle de formule I, dans laquelle Ri représente un radical 1-cycloalcényle de 5 à 8 chaînons éventuellement substitué, R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, un halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, comme le chlore, ou un radical trifluorométhyle, R3 est un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone et R4 est un radical hydrocarboné aliphatique ou cycloaliphatique ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, comme le chlore, un radical hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et/ou trifluorométhyle, le radical aryle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone. L'invention concerne en particulier des esters de 2-phénylalcoyle de formule I, dans laquelle R1 représente un groupe 1 cycloalcényle contenant 5 à 8 atomes de carbone non ramifié R2 est de l'hydrogène ou, de préférence en position ortho de R1, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthyle ou méthoxy, un halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, comme le chlore, ou un radical trifluorométhyle, R3 est un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthyle et R4 est un radical hydrocarboné aliphatique inférieur ou cycloaliphatique contenant jusqutà 7 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène jusqu un numéro atomique de 35, comme le chlore, un radical hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et/ou trifluorométhyle. L'invention concerne surtout les esters de 2-phénylalcoyle de formule I, dans laquelle R1 est un radical 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle ou 1-cycloheptényle, R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthyle, alcoxy inférieur contenant jusqu 4 atomes de carbone, comme méthoxy, un halogène jusqu un numéro atomique de 35, comme le chlore, ou un radical trifluorométhyle, R3 est un groupe alcoyle inférieur, contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme méthyle et R4 est un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle ou pentyle, alcényle inférieur contenant jusqu 4 atomes de carbone, comme 1-propényle, cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, comme cyclohexyle, ou phényle substitué par un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. L'invention concerne spécialement les esters de 2-phénylalcoyle de formule générale I nommés dans les exemples. Les nouveaux esters de 2-phénylalcoyle peuvent être obtenus selon des procédés en soi connus. C'est ainsi qu'on peut obtenir les nouveaux esters de 2-phénylalcoyle par exemple en faisant réagir un 2-phénylalcanol éventuellement modifié fonctionnellement de formule générale II dans laquelle Rî, R2 et R3 ont les significations indiquées, avec un acide carboxylique de formule générale R4-COOR, (III) éventuellement modifié fonctionnellement, R4 ayant la signification indi quée. Des dérivés fonctionnels de 2-phénylalcools de formule II sont par exemple des esters de ces alcools avec des acides inorganiques, comme avec les acides halohydriques, par exemple avec l'acide iod-, brom- ou chlorhydrique, avec des acides oxygénés du bore, du soufre ou du phosphore, par exemple avec l'acide sulfurique, l'a- cide sulfureux, l'acide phosphorique ou l'acide borique, ou avec un semi-ester de l'acide carbonique, c'est à dire les carbonates, les pyrocarbonates ou les carbonates mixtes de ces alcools avec un alcool volatil, par exemple le méthanol ou ltéthanol, avec des aci- des organiques sulfoniques par exemple avec l'acide p-bromobenzène-, p-toluène- ou benzènesulfonique, méthane-, éthane- ou éthènesulfonique, ou avec des acides pyridinecarboxyliques, par exemple avec l'acide nicotinique, isonicotinique ou picolinique. Des dérivés fonctionnels acides carboxyliques de formule III sont par exemple leurs anhydrides, comme les anhydrides ou les cétènes en dérivant, ou leurs anhydrides avec des acides inorganiques ou organiques forts, par exemple avec l'acide chlor-, bromou iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide sulfureux, l'acide fluorosulfonique ou des acides organiques sulfoniques comme avec l'acide p-bromobenzène-, p-toluène-,benzène-, méthane-, éthane- ou éthènesulfonique,les esters de ces alcools avec des structures capteuses d'électrons dans la portion alcool, par exemple leurs esters de phényle, de p-nitrophényle ou de cyanométhyle, ou d'amides réactifs en dérivant, par exemple N-R4CO-imi- dazoles ou -3,5-diméthylpyrazoles. La réaction peut être conduite de façon usuelle, en particulier connue par la littérature. Pour la réaction d'alcools de formule II avec des acides de formule III, on opère par exemple en présence d'un catalyseur d-estérification, comme un acide de Lewis, par exemple l'éthérate de trifluorure de bore ou l'acide borique, ou un acide protonique fort par exemple l'acide chlor-, brom- ou iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide fluorosulfonique ou p-toluènesulfonique, au besoin dans un solvant approprié comme un excès de l'acide de formule III, ou un solvant inerte, par exemple le diéthyl éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un hydrocarbure en particulier aromatique ou araliphatique, par exemple dans le benzène, le toluène, un xylène ou un mélange de ces solvants, avantageusement à température élevée, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel, et/ou en éliminant l'eau de la réaction par voie chimique, par exemple au moyen de dicyclohexylcarbodiimide, ou par voie physique, par exemple par absorption sur des tamis moléculaires, des zéolithes et analogues, ou par distillation, de préférence azéotropique. Pour la réaction d'alcools de formule II avec des acides carboxyliques modifiés fonctionnellement, on opère par exemple en présence d'un agent de condensation basique, comme une amine tertiaire, par exemple la pyridine, une picoline, la 2,6-lutidine, une collidine, la 4-pyrrolidino- ou la 4-diéthylaminopyridine, la quinoléine, la triéthylamine ou la diméthylaniline, dans un solvant approprié comme un excès de l'acide de formule III modifié fonctionnellement ou un solvant inerte, comme un hydrocarbure éventuellement halogéné, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène ou un xylène, ou un mélange de tels solvants, au besoin à haute ou basse température, par exemple entre -25'C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour la réaction d'alcools modifiés fonctionnellement de formule II on met en oeuvre l'acide de formule III de préférence sous forme de sel, comme un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, et on opère avantageusement dans un solvant approprié, comme un excès de l'acide de formule III, ou un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone, la butanone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'hexaméthylphosphotriamide, si nécessaire à température élevée, par exemple à la température d'ébullition. Les nouveaux esters de 2-phénylalcoyle peuvent encore être obtenus lorsque, dans un composé de formule IV dans-laquelle R2, R3 et t ont les significations indiquées et R, représente un radical cycloalcoyle éventuellement substitué, qui porte en chacune des positions 1 et 2 un radical séparable Y", on sépare les deux radicaux ylt en formant une double liaison 1 ,2. Les radicaux Y" peuvent être identiques ou différents. Des radicaux identiques Y" sont en particulier des atomes d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode. Si les radicaux Y" sont différents, l'un d'eux, en particulier en position 2, est en particulier un atome d'hydrogène et l'autre, en particulier en position 1, un groupe hydroxyle libre ou estérifié ou éthérifié réactif, un groupe ammonium quaternisé, par exemple un groupe triméthylammonium, un groupe alcoylsulfonyle, par exemple un groupe méthylsulfonyle, un groupe sulfonium ternaire, par exemple un groupe diméthylsulfonium, ou un groupe oxyde de dialcoylamino, par exemple un groupe oxyde de diéthylamino.Un groupe hydroxyle estérifié réactif est par exemple un groupe hydroxyle estérifié avec un acide organique ou inorganique fort, par exemple un atome dthalogène, comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe arylsulfonyloxy, comme p-toluènesulfonyloxy, ou un groupe xanthogényle, ou encore un groupe acyloxy, en particulier un groupe acétoxy. Un groupe hydroxyle éthérifié est en particulier un groupe alcoxy inférieur-, par exemple un groupe méthoxy. La scission s'effectue de façon usuelle, en partant dtun composé de formule IV,dans lequel un yBt est un groupe hydroxyle libre ou éthérifié, par exemple en présence d'acides forts, comme des acides minéraux, par exemple l'acide sulfurique, ou des acides halohydriques, comme l'acide chlor- ou bromhydrique. Si un radical Y" est un groupe hydroxyle estérifié réactif, on opère de préférence en milieu basique, par exemple en présence de bases inorganiques, comme des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple lthy- droxyde de sodium ou de potassium, ou de carbonates, comme le carbo nate de sodium ou de potassium, ou d'amines organiques, comme par exemple la pyridine, et éventuellement à température élevée. Si un radical Y" est un groupe xanthogényle, la scission peut être conduite surtout sans solvant ou dans un solvant à point dtébulli- tion élevée, comme le diméthyl éther du di- ou du triéthylèneglycol, et à température élevée, de préférence sous pression réduite. Si un radical Y" est un groupe ammonium quaternisé, en particulier un groupe triméthylammonium, un groupe alcoylsulfonyle, sulfonium ternaire ou oxyde de dialcoylamino, la scission des radicaux Y" peut être réalisée de préférence par voie thermique, par exemple par chauffage sans solvant, de préférence sous pression réduite, ou dans un solvant à point d'ébullition élevé, par exemple, le diméthyl éther de di ou tri-éthylèneglycol. S'il y a en positions 1 et-2 deux radicaux Y" identiques, par exemple deux atomes de brome, la scission des radicaux Y" peut être effectuée avant tout par réduction métallique. Comme agents réducteurs, on emploie de préférence le zinc et un acide, par exemple l'acide acétique. La scission peut en outre être réalisée avec un iodure alcalin, par exemple avec l'iodure de sodium, et un alcool par -exemple l'éthanol. Dans les esters de 2-phénylalcoyle obtenus, on peut, dans le cadre de la définition des produits finals, introduire, modifier et scinder des substituants. C'est ainsi qu'on peut, dans des esters de 2-phénylalcoyle obtenus, dans lesquels R2 est de l'hydrogène et/ou dans lesquels R4 est un radical aryle non substitué, en particulier phényle, intraduire un halogène, par exemple du chlore ou du brome, de façon usuelle, par exemple par réaction avec le N-chlorosuccinimide ou avec le chlore ou le brome libre, éventuellement en présence de catalyseurs d'halogénation, comme des métaux ou des halogénures métalliques, par exemple en présence de fer ou de chlorure de fer (III) ou de bromure de fer-(III). On peut en outre nitrer des esters de 2-phénylalcoyle obtenus, de façon usuelle, par exemple par réaction avec l'acide nitrique, de préférence en mélange avec l'acide sulfurique. On peut encore introduire un groupe tri fluor ométhyle dans une portion aryle dresters de 2-phénylalcoyle obtenus, par exemple avec l'iodure de trifluorométhyle en présence de cuivre. On peut encore, dans des esters de 2-phénylalcoyle obtenus, dans lesquels R4 est un radical aryle substitué par un hydroxyle, estérifier le groupe hydroxyle de façon usuelle, par exemple comme on la décrit plus haut pour la réaction alcools de formule II avec des acides carboxyliques de formule III éventuellement modifiés fonctionnellement. On peut de plus transestérifier de façon usuelle des esters de 2-phénylalcoyle obtenus, par exemple par réaction avec un autre acide carboxylique de formule R4-COOH (III), avantageusement en présence d'un catalyseur de transestérification, comme un acide de Lexis, par exemple d'éthérate de trifluorure de bore, ou d'un acide protonique fort, par exemple d'acide chlor-, brom- ou iodhydrique, sulfurique, fluorosulfonique ou p-toluènesulfonique, dans un solvant approprié, comme un excès de l'acide de formule III utilisé, au besoin en mélange avec un solvant inerte, comme un éther, par exemple en présence de diéthyl éther, de tétrahydrofuranne ou de dioxanne, ou d'un hydrocarbure, en particulier aromatique ou araliphatique, par exemple dans le benzène, le toluène ou un xylène, à température normale ou élevée, par exemple à la température d'ébullition, de préférence en séparant par distillation les composants acides à déplacer. Les réactions citées peuvent éventuellement être effectuées simultanément ou successivement et dans un ordre quelconque. Les réactions citées sont conduites de façon usuelle en présence ou en l'absence de diluants, agents de condensation et/ou catalyseurs, à température inférieure, égale ou supérieure à la température ambiante, éventuellement en vase clos. Suivant les conditions de la réaction et les produits de départ, on obtient les produits finals formant éventuellement des sels sous forme libre ou sous forme de leurs sels, qui peuvent être transformés les uns dans les autres ou en d'autres sels de façon usuelle. C'est ainsi qu'on obtient des produits finals acides, comme ceux dans lesquels R4 est un groupe aryle hydroxylé, sous forme libre ou sous forme de leurs sels avec des bases. Des composés acides libres obtenus peuvent entre transformés de façon usuelle, par exemple par réaction avec des agents basiques correspondants, en les sels métalliques avec des bases. Comme sels métalliques, il s'agit surtout de sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme les sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium. A partir des sels les acides peuvent être mis en liberté de façon usuelle, par exemple par réaction avec des agents acides. Ces sels ainsi que d'autres peuvent aussi servir à la purification des nouveaux composés, par exemple en transformant les composés libres en leurs sels, isolant ces derniers et les retransformant en les composés libres. En raison des étroits rapports existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de sels, il faut, dans ce qui précède et ce qui suit, comprendre, quand on parle des composés libres, aussi leurs sels. L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé selon lesquels on part d'un composé obtenu comme intermédiaire à une étape quelconque du procédé et on effectue les opérations manquantes, ou dans lesquels on emploie un produit de départ sous forme dcun sel et/ou d'un racémate ou d'antipodes, ou en particulier on le forme dans les conditions de la réaction. Les nouveaux esters de 2-phénylalcoyle peuvent, suivant le nombre des atomes de carbone asymétrique, se trouver sous forme isomères optiques purs, par exemple d' antipodes optiques, ou sous forme de mélanges d'isomères, comme des racémates, des mélanges de diastéréomères ou des mélanges de racémates. Des mélanges de stéréoisomères obtenus, comme des mélanges de diastéréomères ou des mélanges d'isomères de position et/ou des mélanges de racémates peuvent être séparés de façon connue, sur la base de différences physicochimiques des constituants, en les isomères purs, comme des isomères de position ou des diastéréomères ou des racémates, par exemple par chromatographie ou cristallisation fractionnée. Des racémates obtenus peuvent être résolus en les antipodes optiques par des procédés connus, par recristallisation dans un solvant optiquement actif, ou à l'aide de microorganismes. Il convient, pour effectuer les réactions selon l'inven- tion, remployer des produits de départ conduisant à des groupes de produits finals déjà spécialement mentionnés et en particulier aux produits finals spécialement décrits ou signalés. Les produits de départ sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, autre obtenus par des procédés en soi connus. C'est ainsi qu'on peut préparer des produits de départ de formule générale II par exemple lorsque, dans un composé de formule V dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées et X représente un groupe formyle éventuellement sous forme dthydrate, un groupe halocarbonyle, par exemple le groupe chloro- ou bromocarbonyle, ou surtout un groupe carboxyle estérifié par exemple par le méthanol ou un autre alcanol inférieur, on réduit X en le groupe hydroxyméthyle. La réduction peut être effectuée de façon en soi connue, par exemple au moyen d'un réducteur pour les aldéhydes ou les esters carboxyliques éventuellement modifiés fonctionnellement comme indiqué, par exemple au moyen d thydrogène naissant, obtenu par exemple par action dtun acide fort, comme un acide inorganique ou organique fort, par exemple un acide halohydrique, surtout l'acide chlorhydrique, dtacide sulfurique o dlun acide alcane(inférieur)carboxylique, surtout d'acide acetique, sur des métaux non nobles comme le fer ou le zinc, ou par action d'eau sur des métaux légers, par exemple sur l'amalgame de sodium, le magnésium ou 1 t aluminium, avantageusement sous forme amalgamée, et si nécessaire en présence d'une base forte; comme un hydroxyde de métal alcalin, surtout l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou par réaction avec l'hydrure d'un métal léger, comme l'hydrure de bore, avantageusement sous forme complexée, par exemple sous forme d'un éthérate par exemple borohydrure-tétrahydrofuranne, ou avec un dihydrure de métaux légers dans un solvant inerte, par exemple avec un borohydrure de métal alcalin, comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-triisobutyle, dans un alcanol inférieur, comme méthanol ou le méthanol, ou dans un éther, comme le diéthyl éther, le diisopropyl éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, comme l'hydrure de lithium-aluminium, dans un éther, comme un de ceux nommés, ou par réaction avec un alcool, surtout un alcanol inférieur secondaire, comme l'isopropanol ou l'isobutanol, un cycloalcanol, comme le cyclohexanol, en présence d'un catalyseur approprié, comme un sel métallique, en particulier un sel d'aluminium, d'un alcool, comme un alcool secondaire, surtout un de ceux nommés, de préférence dans un excès de l'alcool employé et en éliminant la cétone formée à partir de l'alcool employé de façon appropriée, par exemple par distillation ou par hydrogénation, c'est à dire par réaction avec hydrogène en présence dtun catalyseur d'hydrogénation, par exemple un catalyseur au platine, au nickel ou surtout au palladium, comme en présence d'oxyde de platine, de nickel Raney ou de préférence de palladium sur noir, dans un solvant inerte, comme un acide carboxylique aliphatique inférieur, ou surtout un alcanol inférieur, comme méthanol ou de préférence le méthanol, sous la pression normale ou tout au plus légèrement supérieure à la normale et à des températures comprises entre -25 et +75P, de préférence de O à 50pu. Dans un mode de réalisation préférentiel du procédé d'obtention des 2-phénylalcanols de formule générale II, on fait réagir un ester d'alcoyle inférieur, par exemple un ester méthylique, de formule V à température élevée, par exemple à 50-150PC, de préférence à 80-1OoeC, dans un éther cyclique, par exemple dans le dioxanne, avec un des hydrures d'aluminium complexes nommés, par exemple avec l'hydrure de lithium-aluminium, hydroylse entre -25 et +25 C, par exemple à oe, par addition d'eau et on traite de façon usuelle, par exemple par filtration, évaporation du filtrat et distillation du résidu. Les 2-phénylalcanols de formule générale II présentent aussi de précieuses propriétés pharmacologiques. Ctest ainsi qu'ils ont comme les esters de formule générale I une activité antiinflammatoire, comme on peut le mettre en évidence dans le test de l'oe- dème des pattes au kaolin chez le rat par administration orale à des doses de 3 à 100 m mg/kg, g, ainsi qu'une activité antinociceptive, comme on peut le mettre en évidence dans le test de Writhing à la phényl-p-benzoquinone chez la souris par administration orale à des doses de 10 à 100 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent de ce fait être employés comme antiphlogistiques ainsi que comme antirhumatismaux, antipyrétiques et comme analgésiques dans des états douloureux d'intensité faible à moyenne. La présente invention concerne en conséquence aussi les préparations pharmaceutiques contenant des 2-phénylalcanols de formule générale II. Parmi ces préparations pharmaceutiques l'invention concerne en premier lieu les 2-phénylalcanols de formule II, dans laquelle R1 est un radical 1-cycloheptényle, 1-cyclohexényle ou 1-cyclopentényle, R2 est de l'hydrogène et R3 est un radical n-alcoyle inférieur contenant jusqu 4 atomes de carbone, comme méthyle, en particulier toutefois la préparation pharmaceutique contenant le 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n-propanol. Les composés de la présente invention pharmacologiquement utilisables peuvent être employés par exemple pour obtenir des préparations pharmaceutiques, par exemple pour le traitement de la fièvre, pour le traitement des affections rhumatismales, pour le traitement des états inflammatoires non infectieux et/ou d'états douloureux moyennement faibles ou forts, qui contiennent une quantité efficace de la substance active en même temps que, ou avec, des supports pharmaceutiquement utilisables, solides ou liquides, inorganiques ou organiques qui conviennent à l'administration entérale, par exemple orale, parentérale ou topique. De préférence on emploie des comprimés ou des capsules de gélatine, qui contiennent la substance active avec des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants, par exemple la terre d'infusoires, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylèneglycol ; les comprimés contiennent aussi des liants, par exemple le silicate de magnésium, des amidons, comme l'amidon de mats, de froment, de riz ou d'arrow-root, de la gélatine, de la gomme adragante, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose sodique et/ou de la polyvinylpyrrolidone, et, si on le désire, des agents d'éclatement, par exemple des amidons, de lwagar-agar, de l'acide alginique ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium, des enzymes des liants et/ou des mélanges effervescents, ou des absorbants, des colorants, des aromatisants et des édulcorants. Des préparations injectables sont des solutions ou suspensions de préférence isotoniques, des suppositoires ou des pommades en premier lieu des émulsions ou suspensions de graisses.Les préparations pharmacologiques peuvent autre stérilisées et/ou contenir des adjuvants, par exemple des agents de conservation et de stabilisation, des mouillants et/ou des émulsionnants, des solubilisants, des sels pour régler la pression osmotique et/ou des tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres composés de valeur pharmacologique, sont préparées de fagon en soi connue, par exemple au moyen des procédés classiques de mélange, de granulation ou de dragéification et contiennent d'environ 0,1 % à environ 75 %, en particulier d'environ 1 % à environ 50% de substance active. L'invention est mieux décrite dans les exemples qui suivent. Les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 A une solution de 8,5 g de 2-/p-t1-cyclohexényl)-phényl7- n-propanol dans 200 ml de benzène absolu et 3,8 g de pyridine, on ajoute lentement sous agitation et en atmosphère anhydre à 10 - 15 3,5 g de chlorure d'acétyle dans 10 ml de benzène absolu. Quand l'addition est terminée, on agite encore pendant une nuit à la température ambiante. On extrait ensuite la solution réactionnelle 2 fois avec chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 2 fois avec chaque fois 50 ml de solution glacée de bicarbonate de sodium, on lave la phase organique à neutralité, la sèche sur sulfate de sodium et l'évapore à sec sous vide.Pour la purification, on chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice avec le chloroforme comme agent dsélution, on évapore et on distille le résidu sous vide élevé, et on obtient à P.E.0,1 = 13oye 8,0 g d'acétate de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n-propyle sous forme d'une huile incolore. Le produit de départ peut autre obtenu comme suit : A une suspension de 4 g d hydrure de lithim-aluminium dans 400 ml de dixoanne absolu on ajoute lentement goutte à goutte en agitant en atmosphère anhydre une solution de 12 g cyclohexényl)-phényl7-propionate de méthyle dans 100 ml de dioxanne absolu. Quand addition est terminée on continue à agiter pendant encore 180 minutes à 9C . On refroidit alors à 100, décompose l'excès dthydrure de lithium-aluminium en ajoutant goutte à goutte 10 ml d'eau, sépare par filtration l'hydroxyde dtaluminium formé et évapore le filtrat à sec sous vide.La distillation du résidu d'évaporation donne dans la fraction bouillant à 140-1600 sous 0,01 mm Hg 8,5 g de 2-~-$-(l-cyclohexényl)-phéng~l;7-n-prop fondant à 46470 (recrist. dans 11 éther de pétrole). Exemple 2 En opérant de façon analogue au procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient en partant de 6,5 g de 2- > p-(1- cyclohexényl) phényl7-n-propanol et 3,1 g de chlorure de propionyle 7,5 g de propionate de 2-[p-(cyclohexényl)-phényl]-n-propyle bouillant à 130140 sous 0,1 mm Hg. Exemple 3 En opérant de façon analogue au procédé décrit dans l'e- xemple 1, on obtient en partant de 6,5 g de 2-/p-(1-cyclohexényl)phényl]-n-propanol et 4,4 g de chlorure de n-hexanoyle, 7,8 g dwhe- xanoate de 2- [p-(1-cyclohexényl)-phényl]-n-propyle, bouillant à 160-1700 sous 0,05 mm Hg. Exemple 4 En partant de 6,5 g de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n- propanol et 4,8 g de chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique, on obtient en opérant de façon analogue au procédé décrit dans l'exemple 1 8,8 g de cyclohexanecarboxylate de 2-/p-(1-cyclohexényl) phényl7-n-propyle, bouillant à 1700 sous 0,05 mm Hg. Exemple 5 En partant de 6,5 g de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n- propanol et 3,5 g de chlorure de crotonyle on obtient en opérant de façon analogue au procédé décrit dans l'exemple 1 un mélange des cis et trans -crotonates de 2-[p-(1-cyclohexén-1-yl)-phényl]-n-pro- pyle bouillant à 160-1700 sous 0,05 mm Hg, qui peut ere partiellement séparé par chromatographie sur 100 fois son poids de gel de silice avec le chloroforme comme agent d'élution, Pour ltisomère élué d'abord dans le chromatogramme, il s'agit de l'isomère cis, l'isomère élué ensuite correspond à l'isomère trans, Exemple 6 En partant de 6,5 g de 2- > p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n- propanol et 4,7 g de chlorure de benzoyle on obtient en opérant de façon analogue au procédé décrit dans l'exemple 1 8,5 g de benzoate de 2-[p-(1-cyclohexényl)-phényl]-n-propyle bouillant à 170 sous 0,1 mm Hg et fondant à 50-54 . Exemple 7 A une solution de 10 g de 2-/5-t1-cyclohexényl3-phény g- propanol dans un mélange de 75 ml de pyridine absolue et 75 ml de chlorure de méthylène absolu, on ajoute lentement goutte à goutte à 50 en atmosphère anhydre une solution de 13,9 g de chlorure dta cide acétylsalicylique dans 30 ml de chlorure de méthylène absolu. Quand l'addition est terminée on agite à la température ambiante pendant encore une nuit. On évapore alors à sec sous vide et on partage le résidu d'évaporation entre 3 fois 150 ml de chlorure de méthylène et 2 fois 200 ml d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. La chromatographie du résidu d'évaporation sur 400 g de gel de silice avec le chloroforme comme agent d'élution donne 9,3 g d1o-acétoxybenzoate de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n-propyle bouillant à 1900 sous 0,05 mm Hg. Exemple 8 Des comprimés contenant 60 mg de substance active peuvent être préparés par exemple comme suit Composition Substance active, par exemple acétate de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n-propyle ou 2-/p-(1 -cyclohexényl)- phényl7-n-propanol 60 mg Amidon de froment 59 mg Lactose 60 mg Acide silicique colloidal 10 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg 200 mg Préparation La substance active est mélangée avec une partie de l'amidon de froment, avec le lactose et l'acide silicique colloidal et le mélange est passé à travers un tamis. Une autre partie de l'amidon de froment est empâtée au bain-marie avec 5 fois son poids d'eau et le mélange des poudres est malaxé avec cette pâte jusqu'à ce qu'il se soit produit une masse faiblement plastique. La masse plastique est forcée à travers un tamis à mailles environ 3 mm de c8té et le granulé sec obtenu est passé encore une fois à travers un tamis. On ajoute alors le restant de ltamidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium, et on presse le mélange en comprimés pesant 200 mg et comportant une rai- nure de rupture. La dose journalière est d'environ 1/2 comprimé à 4 comprimés dans le cas d'un sujet à sang chaud pesant environ 75 kg, la dose correspondante de substance active pouvant aussi être administrée sous forme d'un comprimé unique formulé de façon corres pondante. REVENDICATIONS 1 - Esters de 2-phénylalcoyle de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical 1-cycloalcényle, R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, R3 représente un radical alcoyle et R4 un radical hydrocarboné éventuellement substitué, sous forme libre ou sous forme de sels. 2 - Esters de 2-phénylalcoyle de formule I, dans laquelle R1 représente un radical 1-cycloalcényle de 5 à 8 chaînons éventuellement ramifié, R2 représente de lthydrogène, un radical alcoyle, un radical alcoxy contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un halogêne jusqu un numéro atomique de 35, R3 est un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone et R est un radi 4 cal aliphatique ou cycloaliphatique ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène jusqu un numéro atomique de 35, un radical hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et/ou trifluorométhyle, le radical aryle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone. 3 - Esters de 2-phénylalcoyle de formule I, dans laquelle Rî représente un radical 1-cycloalcényle non ramifié contenant 5 à 8 atomes de carbone, R2 représente de l'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, ou un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et R4 représente un radicalÎhydro carboné aliphatique ou cycloaliphatique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène jusqutà un numéro atomique de 35, un radical hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane (inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et/ ou trifluorométhyle. 4 - Esters de 2-phényalcoyle de formule I, dans laquelle R1 représente un radical 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle ou 1cycloheptényle, R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène jusqu'à un numéro atomique de 35 ou un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, alcényle inférieur contenant jusqu 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. 5 - L'acétate de 2-tp-(1-cyclohexényl)-phényl7-n-propyle. 6 - Le propionate de 2-5p-(1-cyclohexéLyl)-phényl7-n-pro- pyle. 7 - Le n-hexanoate de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n- propyle. 8 - Le cyclohexanecarboxylate de 2-/p-(1-cyclohexényl)phényl7-n-propyle. 9 - Le benzoate de 2-/p-(1-cyclohexényl)-phényl7-n-propy- le. 10 - Les cis et trans-crotonates de 2-/p-(1-cyclohexényl)phényl7-n-propyle. il - Une des substances revendiquées dans l'une des revendications 1 à 10, sous forme d'un mélange de racémates, dtun racémate, d'antipodes optiques, sous forme libre ou sous forme d1un sel thérapeutiquement utilisable. 12 - Préparations pharmaceutiques contenant l'une des substances revendiquées dans l'une des revendications 1 à 11 ainsi qu un support pharmaceutique. 13 - Procédé de préparation de nouveaux esters de 2-phénylalcoyle de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical 1-cycloalcényle, R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ou trifluorométhyle, R3 représente un groupe alcoyle et R4 représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, sous forme libre ou sous forme de sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-phénylalcanol éventuellement modifié fonctionnellement de formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées, avec un acide carboxylique de formule générale III : R4-COOH (III) éventuellement modifié fonctionnellement, dans lequel R4 a la signification indiquée, ou que, dans un composé de formule IV dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations indiquées et R; représente un radical cycloalcoyle, qui porte sur chacun des atomes de carbone en positions 1 et 2 un radical Y" séparable, on scinde les deux radicaux Y" en introduisant une double liaison 1,2 et que, Si on le désire, on introduit, modifie ou scinde des substituants dans les composés obtenus dans le cadre de la définition des produits finals et/ou qu'on sépare des mélanges d'isomères (mélanges de racémates) obtenus en les isomères (racémates) purs, et/ou on scinde des racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou on transforme des sels obtenus en les composés libres ou des composés libres obtenus en leurs sels,