Brevet FR2254315A1 — publié le 19750711

L'infarctus, on Ie sait, est une maladie pluriceusa- le. Parmi les causes principales de ce syndrome se trouvent les états hyperlipémiques qui produisent des lésions du tissu artériel et les agressions dues au stress qui par l'intermédiaire du syste- me g sympathique provoquent le déclenchement de spasmes artériels particulièrement au niveau coronaire. Il peut entre très utile en thérapeutique de disposer d'un médicament qui agisse à la fois sur l'hyperlipémie et sur les conséquences cardiaques du stress. La présente invention, faite dans les services de la demanderesse, concerne des produits nouveaux répondant à ce besoin. Ce sont des nicotinates d'(-naphtoxy-l amino-3) propyl-2 N-substitues. Ces esters sont utilisables comme médicaments antiarythmi ques et hypolipémiants. Ils répondent à la formule générale suivante dans laquelle R et R' representent un groupe aryle de faible poids moléculaire ou forment avec 11 atome d'azote un héterocycle, saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome. Comme tels, on peut citer, en particulier, les groupes morpholino et pipéridino. Par groupe alkyle de faible poids moléculaire, on entend les groupes alkyle qui possèdent 1 è 4 atomes de carbone. L'invention comprend, en outre, les sels des composés de formule I avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon 11 invention peuvent être préparés, par exemple, par action du chlorure de nicotinoyle sur un composé de formule générale dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que ci-dessus en présence d'un agent fixant les acides tel qu'une base tertiaire. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter, EXEMPLE 1 - Préparati.on du nieotinate d'(-naohtoxv-1 NN-diéthvl amino-3) Pronvl-2 A un mélange comprenant 51,5 grammes de NN-diéthylamino-3 a-naphtoxy-1 propanol-2, 400 cm3 de benzène sec et 26,3 grammes de triéthylamine, on ajoute peu à peu 27 grammes de chlorure d'acide nicotinique, en maintenant la température à iO0C. On chauffe ensuite 4 heures à 500C, filtre, chasse le solvant, reprend par 250 cm3 d'eau, ajoute 20 cm3 acide chlorhydrique coneen- tré et extrait à l'éther.La couche aqueuse est rendue alcaline ; on extrait de nouveau à l'éther, sèche la couche éthérée et précipite par passage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec, 64 grammes de chlorhydrate de nicotinate d'(-naphtoxy-1 NN-diéthylamino-3) propyl-2 hygroscopique. Ce produit est repris par 1 litre d'eau puis 15 cm3 de soude 10 N. On extrait à l'éther, sèche la couche éthérée, chasse le solvant et obtint 46 grammes de nicotinate d' (-naphtoxy-1 NN-dié.thylamino-3) propyl-2. Analyse : C % H % N % Calculé . 72,99 6,9? 7,40 Trouvé : 73,58 7,08 7,06 Par le procédé de l'exemple précédent, ont été préparés d'autres composés de formule I. R Exemple Nz Rendement Aspect physique 2 morpholino 77 % huile indistillable 3 - pipéridino 62 % huile indistillable Analyses C % H % N % Exemple 2 Calculé 70,39 6,16 7,17 Trouvé 70,34 6,68 6,58 Exemple 3 Calculé 73,B2 6,71 7,17 Trouvé 74,10 6,99 6,96 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon ltinvention ont été étudié-es chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par la voie orale. La DL 50 du produit de l'exemple 1 a-été calculée par la méthode cumulative de REED, J. J. et MUENCH, H. Am. J. Hyg., 27, 493 (1938). Les produits des exemples 2 et 3 sont atoxiques et ne font apparattre aucune symptomatologie particulière jusqu la forte dose à 900 mg/kg. Le produit de l'exemple 1 présente une DL 50 de 1250 mg/kg p.o. La symptomatologie observée consiste en excitation, catatonus et convulsions cloniques. PROPRIETES PHARMACOLOG.IQUES 1 - Activité hysolinémiante Les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention ont été mises en évidence sur la triglycéridémie du rat CD (Charles RIVER1 en administration orale. Les animaux, répartis par groupes de 10, sont traités par sondage gastrique, Quatre heures après, on les sacrifie et on détermine le taux sérique des triglycérides par la méthode de KESSLER, G. et LEDERER, H. in "Automation in Analytical Chemistry", SKEGGS,.L. T. Ed., NEW-YORK (1965), p. 341. L'effet des produits est évalué en calculant le pourcentage de variation du taux moyen des triglycérides des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Ainsi le produit de l'exemple 1 abaisse la triglycéridémie de 70 % à la dose de 800 mg/kg p.o. de façon statistiquement très hautement significative (P = 0,001). 2 - Activité anti-arvthmioue Les propriétésanti-arythmiques des composés selon l'invention ontété mises en évidence chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par voie orale à l'aide de la technique de LAWSON, J. W. J. Pharmacol. Exp. Therap., 160, 22 (1968). Cette technique consiste à rechercher l'effet protecteur exercé par les produits étudiés vis-à-vis de l'arythmie et des fibrillations cardiaques induites par l'inhalation de chloroforme poursuivie jusqu'à l'apnée. Les résultats sont exprimés an % d'animaux totalement protégés. Les composés des exemples 1 et 3 à 400 mg/kg p.o., protègent respectivement 20 et 60 % des souris soumises à l'effet toxique cardiaque du chloroforme. 3 - Activité béta-svmpatholvtique Les effets béta-sympatholytiques. des produits selon l'invention ont été mis en évidence chez le rat CD (Charles RIVER) par la voie orale. A cet effet on recherche la protection exercée par les produits étudiés vis-à-vis de l'apparition de l'oedème cardiaque et des lésions ventriculaires infarctoldes provoquées par un agent -béta-sympathostimulant : l'isoprénaline. Les effets protecteurs sqnt appréciés en calculant en par rapport à des témoins la réduction moyenne de ltoedème cardiaque et la diminution moyenne de l'intensité des lésions ventriculaires. Le tableau ci-après rassemble les résultats obtenus Effet anti-isoprénaline chez le rat Produit Dose en de mg/kg Protection en % contre Protection en % vis l'exemple p.o. ltapparition de à-vis des lésions l'oedème cardiaque ventriculaires 1 100 39 47 400 58 91 2 400 42 42 3 400 13 36 Le produit de l'exemple 1 montre ltactivité préventive la plus puissante à l'égard des effets toxiques cardiaques de la stimulation béta-sympathique isoprénalinique. Il faut remarquer en particulier la protection importante qu'il exerce vis-à-vis des lésions infarctoldes. APPLICATION-THERAPEUTIQUE Les composes suivant l'invention peuvent entre utilisés chez lthomme comme hypolipémiants, anti-arythmiques, béta-sympatholytiques, en particulier dans les thérapeutiques visant à la protection du coeur contre les divers effets nocifs du stress et.des. troubles du métabolisme lipidique. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, gouttes, ampoules etc... à des doses unitaires comprises entre 10 et 1000 mg, selon une posologie journalière pouvant aller jusqu'à 3000 mg. R E V E N D I C A T I O N S 1. Les composés de formule générale dans laquelle R et R' représentent un groupe alkyle de faible poids moléculaire. 2. Procédé pour la préparation de composés définis sous 1. qui consiste à faire réagir le chlorure de nicotinoyle avec un composé de formule générale dans laquelle R et R' ont les mêmes significations que ci-dessus en présence d'un agent absorbant les acides. 3. Médicaments particulièrement utiles en thérapeutique en tant quthypolipémiants, antiarythmiqu- et protecteur cardiovasculaires.