Brevet FR2272666A1 — publié le 19751226

La présente invention concerne des phénylmercapto-benzimidazo- les substitués répondant à la formule générale dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle en C1 à C4, et R2 désigne un groupe alkyle en C1 à C4, alcoxyalkyle en C2 à -4' alcoxy (C1-C4), carbonyle -alkyle (C1-C4) ou alcényle (C-C4) > les groupes alkyle ou alcényle pouvant être substitués chacun par un ou deux atomes d'halogènes, de préférence le chlore et/ou le brome, ainsi que des groupes phényl, phenylsulfonyl, phénoxysulfonyl, le reste phényle pouvant porter comme substituants un, deux ou trois atomes d'halogène, de préférence le chlore, le fluor ou le brome, ou un, deux ou trois groupes alkyle en C1 et C2, halogénoalkyles en C1 et C2, alcoxy en C1 et C2 et/ou halogénoalcoxy en C1 et C2, les groupes halogénoalkyle ou halogénoalcoxy pouvant porter un, deux, trois ou quatre atomes d' halogène, ou bien R2 désigne un reste hydrocarbure cyclique de formule ou un reste de formule dans laquelle x désigne un nombre entre 1 et 12. Parmi les phénylmercapto-benzimidazoles de formule générale (I) on préfère ceux, dans lesquels R1 désigne- un groupe méthyle ou éthyle, R2 désigne un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, méthoxyméthyle ou éthoxyéthyle, méthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyléthyle, méthoxycarbonylpropyle, méthoxycarbonylbutyle, éthoxycarbo- nylméthyle, éthoxycarbonyléthyle, éthoxycarbonylpropyle, éthoxycarbonylbutyle, propoxycarbonylméthyle, propoxycarbonyléthyle, propoxycarbonylpropyle, propoxycarbonylbutyle, butoxycarbonylméthyle, butoxycarbonyléthyle, butoxycarbonylpropyle, butoxycarbonylbutyle, méthoxycarbonylbutényle, phényle, phénylsulfonyle, tolylsulfonyle, phénoxysulfonyle, mono-, di- ou trichlorophényle, fluorophényle ou bromophényle, mono-, di- ou trichlorophénoxysulfonyle, trifluorométhylphényle, méthoxyphényle, diméthoxyphényle, difluorométhoxyphényle, trifluorochloroéthoxyphényle, $trifluorobromoéthoxyphényle, difluorodichloroéthoxyphényle, tétrafluoroéthoxyphényle, ou un reste de formule le symbole x dans le reste mentionné en dernier lieu pouvant repré sentez le nombre 4? 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, mais de préférence le nombre 6, 8, 10 ou 12. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, procédé qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzimidazole de formule générale II avantageusement en proportion à peu près molaire, avec un isocyanate de formule générale III R2 -NC0 (III) ou avec un halogénure d'un acide earbamique, de préférence le chlorure, de formule générale IIIa R2NH-COHal (IIIa) ou, avantageusement en une proportion molaire d'environ 2:1, avec un di-isocyanate de formule IV OCN -(CH2) -NCO (IV) ou avec un halogénure d'un acide-dicarbamique, de préférence le chlorure, de formule générale ITa HalCO-NH(CH2)x-NH-Coal (IVa) R1, R2 et x ayant les significations données ci-dessus. On effectue les réactions avec un chlorure d'un acide carbamique de formule IIIa ou IVa avantageusement en présence de bases telles que la pyridine, la triéthylamine ou des carbonates alcalins, de préférence en des proportions à peu près stoechiométriques. On réalise toutes les réactions avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrEle, le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, le chlorobenzène ou des solvants similaires. la température pendant la réaction peut être comprise entre -20 C et la température d'ébullition du solvant respectif. En général, on travaille entre 0 C et 800 C. la durée de la réaction est comprise entre 10 minutes et 20 heures. Dans le cas de réactions avec un isocyanate, la vitesse de la réaction peut être accélérée par l'addition de substances ayant un effet catalytique, par exemple la triéthylamine. les benzimidazoles de formule générale II utilisées comme substances de départ peuvent être obtenus à partir de 4-phényl- mercap- to-1,2-diaminobenzène et d'un ester d'un acide cyanamino-carboxylique de formule NC-NH-COOR1 par condensation dans un domaine de pH compris entre 1 et 6 (voir la DOS 2 164 690). Ires isocyanates mentionnés deformule générale III, les halogénures d'acides carbamiques de formule IIIa, les diisocyanates de formule IV et les chlorures d'acides dicarbamiques de formule IVa sont en partie connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. les esters d'acides 5-isocyanato-alcanolques de formule dans laquelle le reste R3 désigne un groupe alkyle en C1 à C4, les divers restes R3 étant indépendants les uns des autres s'obtiennent à partir des g -lactames correspondants de formule par ouverture du cycle et estérification dans R30H/HCl entre 0 C et 500 C pendant une on plusieurs heures en donnant les esters ou chlorhydrates correspondants d'acides ss-aminés et par traitement subséquent par du phosgène dans du toluène bouillant. Puisque, dans la formule II, la position de l'atome d'hydrogéne sur les atomes d'azote du noyau imidazole ne peut pas être ddterminée (2 formes tautomères), le groupe phénylmercapto dans le produit final de formule I peut être soit en position (5) soit en position (6), ce qui est indiqué par la formule. L'invention concerne donc les (5)- et (6)-phénylmercaptobenzimidazoles de formule I ainsi que les mélanges isomères formés lors du procédé de l'invention. Ires nouveaux benzimidazoles de formule générale I sont des agents chimiothérapeutiques intéressants et sont appropriés à la lutte contre des maladies parasitaires chez l'homme et l'animal. Ces produits ont une activité particulière contre des nématodes, par exemple les trichostrongyloldes et strongylosdes du tractus digestif des animaux domestiques. À cAté de cette activité marquée contre les nématodes de l'intestin, ils sont aussi fortement actifs contre des nématodes dont les stades de développement se déroulent transitoirement ou constamment dans d'autres tissus du corps. L'activité de ces substances est particulièrement prononcée, d'une part contre des strongyloides du tractus gastro-intestinal, maladie qui attaque surtout les ruminants, et, d'autrepart, contre des ankylostomes du duodénum, qui sont des parasites surtout chez l'homme et les carnivores. Ces deux genres de parasites causent des dommages à la santé et à l'économie, d'où l'intéret d'utiliser les substances de l'invention comme agents anthélmintiques en médecine humaine et vétérinaire. L'invention a donc aussi comme objet des compositions chimiothérapeutiques, qui contiennent des composés-de formule I comme substances actives, ainsi que leur utilisation pour la lutte contre des maladies parasitaires. Ires compositions de l'invention contiennent en général de 1 à 80 % en poids, de préférence de 3 à 70 %, de composés de formule I en mélange avec les solvants, véhicules et/ou additifs usuels. Les doses unitaires sont comprises entre 0,1 et 50 mg/kg, de préférence entre 0,5 et 20 mg/kg, de poids corporel. On administre les substances actives ou les compositions les contenant par la voie orale ou parentérale. Ires concentrations utilisées pour l'administration dépendent de la forme d'administration choisie. Ira dose de substance active dépend du genre des animaux à traiter et du degré et la nature de 1' infestation parasitaire. Pour le traitement péroral d'animaux assez grands, par exemple des porcs, des moutons ou deys bovins, conviennent surtout des suspensions de 1 à 80 %, de préférence de 3 à 15 %, ou des poudres à 1 à 80 %, de préférence de 40 à 70 %, qui peuvent être mises en suspension dans liteau. On peut aussi utiliser des bols, des pâtes ou des granulés avec des domaines de concentration similaires.Pour le traitement par voie parentérale, on utilise des préparations stériles liquides avec des concentrations comprises entre 0,5 à 50 %, de préférence entre 3 et 25 %. En ce qui concerne l'activité contre des nématodes, en partir culier contre les strongyloides gastro-intestinaux et les ankylostomes du duodénum, les nouveaux benzimidazoles sont supérieurs aux composés connus. leur dose efficace minimale est plus petite, ce qui ressort des Tableaux II et III Pour le traitement par la voie pérorale, en médecine humaine, on utilise surtout des comprimés, des dragées, des capsules, des poudres ou des granulés, qui contiennent les substances actives associées avec les agents auxiliaires et véhicules usuels, par exem ple l'amidon, la poudre de cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, le sucre, la gélatine, le carbonate de calcium, l'acide silicique finement dispersé, la carboxyméthylcellulose ou des substances similaires.Les concentrations des substances actives pour l'utilisation comme médicaments. pour l'homme est de préférence comprise entre 20 et 80 czar en poids. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemples de préparation Méthode générale 9n agite, à une température comprise entre 200 et 500 C environ, pendant 2 à 10 heures (suivant la réactivité de l'isocyanate), des quantités équivalentes de 2-méthoxy-carbonylamino-5-phénylmercaptobenzimidazole de formule I et d'un isocyanate de formule III ou d'un di-isocyanate de formule IV (le cas échéant avec un excès dtisocya- nate allant jusqu'à 10 %) dans environ un volume décuplé d'un solvant approprié (tel qu'indiqué précédemment). On isole ensuite le produit de réaction par filtration. Lorsque les produits sont solubles, on sépare le solvant par distillation, on ajoute au résidu le meame volume d'éther de pétrole et on essore le produit. Suivant ce procédé, on a préparé les substances suivantes TABLEAU I NO Produit de départ Produit réactionnel P.F. O C 70 1 CH3NCO O S -NH-COOCE3 17éc0 Déc. O CH3 2 n-CH7NC0 7 R2= R2 n-C3H7 - 178 3 n-C4HgNCO R2= n-04H9- 225 Déc, 4 CH30CH2Nco R2= CH,O-CH2, 209 5 CHDOCOCH2CH2NCO R2= CHgOCO-CH,CE, 105-106 Déc. TABlEAU I (suite) NO Produit de départ Produit réactionnel P.F. C 6 C4H9 OC OCH2CH2NC0 R2= C4HgOCOCH2CH2~ 108 Dc; 7 CH3OCO-CH2-CH-NC0 R2= CH3OCO-CH2-CH- 91-92 Déc. CH3 CH3 8 (CH3)2CH0CO-CH2--CH-NCO R2=(CH3)2CH0C0 - CH2-CH- 117-118 CH3 6H3 Déc. 9 C4E90CO-CE2-CH-NCO R2= C4H9OCO-CH2-CH 75-79 CH3 CH3 Déc. I CHOCO-C N -CH-NCO R2= CH30CO-CH2-CX- D0é7c. OH=CH2 CE; CH '3 Il CH3OCO-CH-CH-NCO R2= CH3OCO-CH-CH- 110 Déc. CH3 CH3 160 12 CH30CO-CH2-C-hCO R2= CH3OCO-CH2-C- Déc. CH3 1S O NCO R2 = 5 D2éc. 14 5 NCO R2 128 Cl Cl 15 C1 NCO R2= Cl 142-144 Cl Cl TABLEAU I (suite) NO Produit de départ Produit réactionnel P.F. C 16 Cl o NCO R2= Cl - Déc. C1 C Cl Cl 17 9 ~ NCO R2t 9 ~ 154 Cl Cl Cl Cl - Cl 18 C1 v NCO R2= Cl t4c0. 19 F o NCO R2- F ~ O ~ Déc. 20 bu nô R2=3r 4 D6éc5. \t t65 21 CH3O - S NCO R2= CH 0 - 140 Z - Déc. CH3 O CH3 O 22 CF2XO- > NCO 'CF2H0 O D8éc. CF HO CF HO 23 mco C NCO R2 - 2É- Déc. CH-ClF-CF2-0 CHOiF-CF2 O 24 /\NCO R Déc. 24 b NCO R2 9 D54c CH) CH 2.5 Cl2-CF20~ O -NCO R2 CHCl2-CF20~ c0. TABLEAU I (suite) NO Produit de départ Produit réactionnel P.F. O C CHBrF-CF20 CHBrF-CF2 O 26NCO 162-165 - R2= - Déc. CHF2-CF20 CEF 125 27 9 NCO R2= 2 O Déc. 28 CH - /\- 02-NC0 R2 CH O s02 162 - c Déc. DÉ X NCO R2 = Déc. 30 t CH2NCO R2~ t CH2 - Déc. g1 ClCCH2NCO R2= Cl CH2- 183-186 Déc Cl Cl Cl/\OSO2 NCO Déc. XCl XCl 33 OCN(CH2)6-NCO R2= 5S NHCOOCH3 1D78éc1.83 -(CH2)6-NH- CO 34 OCN-(CH2)8-NCO R2= t72-175 Déc. 8 Déc. -(CH2 )8-NH-CO TABLEAU I (suite) NO Produit de départ Produit réactionnel P.F. O C R = 9 97-101 35 OCN-(CH2)12-NC0 R2 = Déc. OOCH3 - (CH2)12-NH-CO Ire produit de départ pour le NO 4 est connu selon J. Amer. Chem. Soc., 46, 2518 (1924). Les produits de départ pour les N0 14, 16, 33, 34 et 35 sont connus selon W. Siefken, Liebigs Ann, Chem, 552, 76 (1949). Les produits de départ pour les N0 15 et 17 à 21 peuvent être préparés d'une manière analogue à celle décrite par W. Siefken. Le produit de départ pour le NO 28 est connu selon H. Ulrich, Chem Reviews 65, 369 (1965). Les produits de départ pour les N0 29 à 31 sont connus selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 304 167. Le produit de départ pour le N 32 est connu selon G. Lohaus, Chem. Ber, 105, 2791 (1972). Les produits de départ pour les N 22 à 27 s'obtiennent par addition de nitrophénols correspondants sur du difluorocarbène (NO 22 et 23) ou sur des fluorooléfines (NO 24 à 27) dans un solvant polaire en présence d'alkali à température élevée (voir G. Horlein et al., Z. Naturforsch, 28 c. 653 (1973). Le produit de départ pour le N 26 peut aussi être obtenu par addition de m-acétaminophénol sur le trifluorobromoéthylène dans du diméthylformamide avec une quantité molaire de carbonate de potassium à 600 - 800 C (voir G. Horlein et al., et aussi p.655. TABLEAU I A Produite de départ pour les N 22 à 27 Ex. Phénol Composant Fluoroalcoxy. Fluoroalcoxy- Produit de départ Point d'ébul N fluoré nitrophénol aniline fluoroalcoxy- lition phénylisocyanate 22 HO-#-NO2 HOClF2+NaOH F2HC-O-#-NO2 F2HC-O-#-NH2 F2HC-O-#-NCO Eb2,2 67 Eb2,6 99 Eb2,9 90 23 HO-#-NO2 HOClF2+NaOH F2HC-O- F2HC-O- F2HC-O #-NO2 #-NH2 #-NCO Eb2,0 71 Eb1,2 83 Eb0,1 73 24 HO- FClC#CF2 HClFC-CF2-O- HClFC-CF2-O- HClFC-CF2-O #-NO2 #-NO2 #-NH2 #-NCO Eb2,0 110 Eb0,3 89-90 Eb0,1 86 CH3 H3C H3C H3C 25 HO-#-NO2 Cl2C#CF2 HCl2C-CF2-O-#-NO2 HCl2C-CF2-O-#-NH2 HCl2C-CF2-O-#-NCO Eb0,4 107-112 Eb0,3 112-115 Eb0,3 111-114 HO- HBrFC-CF2-O- HBrFC-CF2-O- HBrFC-CF2-O26 #-NH BrFC#CF2 #-NH #-NH2 #-NCO Eb0,5 82-87 CO CO Eb0,1 79-85 CH3 P.F. 68 CH3 HO- F2C#CF2 HF2C-CF2-O- HF2C-CF2-O- H2C-CF2-O27 #-NO2 #-NO2 #-NH2 #-NCO Eb20 103-106 Eb2,0 93 Eb0,2 65 Les produits indiqués dans le Tableau I peuvent aussi être préparés par réaction d'un 2-méthoxy-carbonylamino-5-phénylmercapto- benzimidazole de formule II avec un halogénure d'un acide carbamique de formule IIIa ou un halogénure d'un acide dicarbamique de formule IVa. Exemple On agite 29,9 g (0,1 mole) de 2-méthoxycarbonylamino-5-phényl- mercapto-benzimidazole et 15,6 g (0,1 mole) de chlorure de l'acide N-phénylcarbamique*) à 300 C dans 200 ml de chloroforme. On ajoute, goutte à goutte, 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine. On fait bouillir le tout pendant 3 heures et on sépare par essorage la solution de chloroforme du chlorure de triéthylammonium précipité. Lorsqu'on concentre, on obtient 39 g de 1-phénylaminocarbonyl-2-méthoxy-car- bonylamino-5-phénylmercapto-benzimidazole (point de décomposition 1220 C). Préparable selon Gatewood, J. Am. Chem. Soc. 47, 410. Préparation des esters d'acides 3-isocyanato-alcanoques de formule III comme substances de départ des Exemples 5 à 12 Ester butylique de l'acide 3-isocyanato-propionique (matière de départ pour l'Exemple 6) On ajoute, goutte à goutte, 79 ml (1,1 mole) de chlorure de thionyle, en agitant et en refroidissant à 00 C, à 500 ml de butanol anhydre et on ajoute ensuite, à une température inférieure à -50 C, 89,1 g (1 mole) de ss -alanine. On chauffe lentement, ce qui provoque un dégagement intense d'anhydride sulfureux et d'acide chlorhydrique et l'acide aminé passe progressivement en solution. Après avoir agité pendant 3 heures, à 700 C, la réaction est terminée. On évapore sous pression réduite, on élimine le chlorure de thionyle et le butanol adhérant en distillant trois fois dans du benzène anhydre, on sèche le résidu pendant environ 1 heure à 700 C sur un évaporateur à circulation, et on recristallise le chlorhydrate de l'ester butylique de ss-aLanine dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Rendement : 176 g (97 %); P.F. 61 - 630 C C7H1BClK02 (P.N. 181,7) Analyse : Calculé C 46,3 %; H 8,9 %; Cl 19,5 %; N 7,7 % Trouvé C 46,5 %; H 8,8 %; Cl 19,7 %; N 8,7 % on met 175 g (0,96 mole) du chlorhydrate de l'ester de l'acide aminé en suspension dans 1 litre de toluène anhydre. on introduit dans le mélange, en faisant bouillir constamment au reflux, du phosgène gazeux. Après 3 heures, la réaction est terminee.On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et à l'abri d'humidité sur une colonne et on fractionne le résidu sous pression réduite Rendement : 150 g (91 %) ; Eb (13 Torr) 1080C C18H13NO3 P.M. 171,2 Analyse : Calculé C 56,1 % ; H 7,65 % ; N 8,2 % Trouve C 56,2 % ; H 7,6 % ; N 8,4 % De manière analogue, on obtient avec le méthanol, au lieu de n-butanol, avec un rendement total de 60 % l'ester méthylique de l'acide 3-isocyanato-propionique (Matiére de départ pour l'exemple 5) Eb. (12 Torr) 75 C. 5H7NO3 P.M. 129,1 Analyse : Calculé C 46,5 % ; H 5,46 % ; N 10,84 % Troué C 46,2 % ; H 5,5 %; N 10,9 % les autres esters d'acides 3-isocyanato-alcanoïques pour les exemples 7 à 12 ont été préparés à partir d'azétidine-2-ones. Ester méthylique de l'acide (D,L)-3-isocyanato-butyrique (mattière de départ pour l'Exemple 7) On introduit dans un récipient de réaction 200 ml de méthanol gui contient 1-2 moles d'acide chlorhydrique, et on y ajoute lentement. goutte à goutte, en agitant et en refroidissant avec de la glace, une solution de 85,1g (1 mole) de (R,S)4-méthyl-azétidine-2-one dans 200 ml de méthanol. On agite encore pendant 30 minu tes à la température ambiante et encore pendant 30 minutes à la témperature d'ébullition.Après avoir chasse le solvant par distillation dans un évaporateur rotatif et après séchage du résidu sous vide poussé, on peut recristalliser le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (D,L)-3-amnobutyrique dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther. : 152,7 g (99%) ; P.F. 82 C C5H12 ClNO2 P.M. 153,6 Analyse : Calculé C 39,1 % ; H 7,9 % ; Cl 23, 1 % ; N 9,1 % Trouvé C 38,8 % ; H 7,9 % ; Cl 23,0 % ; N 9,4 %. On phosgène, comme décrit dans l'Exemple précédent, 153, 6g ( 1 mole) de chlorhydrate de l'ester de l'acide aminé dans 1000 ini de toluène anhydre. Rendement : 125 g (87 %); Eb (29 Torr) 910 C C6H9NO3 P.M. 143,1 Analyse: Calculé C 50,3 %0; H 6,3 %; N 9,8 % Trouvé C 50,6 410; H 6,3 ; N 10,1 %. De manière analogue, on obtient à partir de la (R,S)-4-méthyl- azétidine-2-one et dtisopropanol au lieu de méthanol, l'ester isopropylique de l'acide (D,L)-3-isocyanato-butyrique (substance de départ pour l'Exemple 8) Eb (14 torr) 86-87 C à partir de (R.S.)-4-méthylazétidine-2-one et de butanol au lieu de méthanol, l'ester butylique de l'acide (D.Ir)-3-isocyanato-butyrique (substance de départ pour l'Exemple 9) Eb (13 torr) 1080 C à partir de (R,S)-4-vinylazétidine-2-one et de méthanol, l'ester méthylique de l'acide (D,L)-3-isocyanato-3-vinyLpropioniua (matière de départ pour l'Exemple 10), Eb (16 torr) 870 C à partir de 3,4-diméthylazétidine-2-one et de méthanol, l'ester méthylique de l'acide 3-isocyanato-2-méthyl-butyrique (pour l'Exemple 11) avec Eb (15 torr) de 79 -800 C, et à partir de 4,4-diméthylazétidine-2-one et de méthanol, l'ester méthylique de l'acide 3-isocyanato-isovalérique (pour l'Exemple 12) Eb (18 torr) 820 C. Exemples biologiques Pour déterminer l'activité biologique des composés de l'invention, on a effectué des essais chimiothérapeutiques sur des moutons et des chiens. Les moutons ont été infestés, à titre d'essai, avec des larves de Haemonchus contortus et en outre avec des larves de Trichostrongylus colubriformis; les chiens ont été infestés avec des larves d'Ankylostoma canîum. On a maintenu les animaux d'essai dans des cages carrelées, que l'on nettoyait soigneusement tous les jours, pour prévenir des infections secondaires. Après la fin de la période de prépatence (le temps entre l'infection et-la pubescence des parasites avec début d'excrétion des produits de prolifération), on a déterminé selon le procédé de MacMaster modifié le nombre d' oeufs pour un gramme d'excréments (OpG) voir Tierärztliche Umschau 6, 209 à 210 (1951).La période de prépatence terminée, on traite les animaux, en général 4 à 8 animaux, par groupe avec un minimum de 2 animaux, par la voie perorale ou parenterale, en administrant une suspension de 0,5 à 20,0 mg/kg de poids corporel dans 10 ml d'une suspension de tylose (suspension aqueuse à 1 %). Chaque fois au 7ème, 14ème et 28ème jour, après le traitement, on détermine de nouveau, selon le procédé indiqué, le nombre d'oeufs par gramme d'excréments et on détermine les variations en pour cents vis-à-vis de la valeur initiale avant traitement. Lorsqu'on trouve une activité significative, on sacrifie les animaux et on les soumet à l'autopsie et à un examen du tractus ali- mentaire et d'autres organes pour déterminer d'autres nématodes éventuellement présents ou leurs stades de développement. les Tableaux II et III suivants indiquent l'activité anthelmintique des nouveaux benzimidazoles de formule générale I, déterminée selon la méthode décrite ci-dessus. Aux fins de comparaison, on a aussi indiqué l'activité anthelmintique de deux composés connus. Exemples Biologiques TABLEAU II Activité de benzimidazoles substitués en position 1 sur 1' Ankylostome canium aomposition Dose mg/kg Effet selon exemple p.o. 3 10 100 % 5 10 > 90 % 7 10 > 90 % 8 10 100 % 12 10 100 % 13 tO 100 % 14 10 100 % 15 10 > 90 % 21 10 100 % 22 10 > 90 % 32 10 100 % 33 10 > 90 % 35 10 100% 34 10 > 90 % Thiabendazol1) 500 82 % Parbendazol2) 100-200 77-93 % 1) Thiabendazol : 2-(4-thiazolyl)-benzimidazol Novilla, MN. et al. (1967); Philipp. J. Vet. Med. 6 ; 135 2) Parbendazol : 5-(6-)-butyl-benzimidazol Theodorides, V.J. et al. (1968); Vet. Med. /Small Animal Clin. 63, 985. TABLEAU III Activité de benzimidazoles substitués en position I sur des Strongyloïdes gastro-intestins Composition Dose mg/kg Effet selon exemple p.o. 2,5 > 90 % 3 2,5 100 % 4 2,5 100 % 5 2,5 100 % 8 2,5 100 % 9 2,5 > 90 % 11 2,5 > 90 % 15 2,5 > 90 % 18 2,5 > 90 % 20 2,5 > 90 % 24 2,5 > 90 % 26 2,5 > 90 % 29 2,5 100 % 31 2,5 100 % 32 2,5 100 % 33 2,5 > 90 % Thiabendazolt) 50 > 90 % Parbendazol2) 15 100% 1) Thiabendazol : 2-(4-thiazolyl)-benzimidazol Eaton, L.G; et al (1969); Texas Report Biol. Med. 27; 693 Parbendazol : 5-(6-)-butyl-2-benzimidazolcarbamate Actor, P. et al. (1967); Nature 215 : 321. Revendications 1 - Phénylmercapto-benzimidazoles substitués répondant à la formule générale dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle en C1 à O4 et R2 désigne un groupe alkyle en C1 à C4, alcoxyalkyle en C2 à C4, alcoxy (C1 -C4) carbonyle-alkyle (Cf-C4) ou alcényle (a3-C4), les groupes alkyle ou alcényle pouvant être substitués chacun par un ou deux atomes d'halogènes, de préférence le chlore et/ou le brome, ainsi que des groupes phényle, phénylsulfonyle, phénoxysulfonyle;; le reste phényle pouvant porter comme substituants un, deux ou trois atomes d'halogène, de préférence le chlore, le fluore ou le brome, ou un, deux ou trois groupes alkyle en Cl et C2, halogénoalkyle en Cf et C2, alcoxy en C1 et C2 et/ou halogénoalcoxy en C1 et C2, les groupes halogénoalkyle ou halogénoalcoxy pouvant porter un, deux, -trois ou quatre atomes d'halogène, ou bien R2 désigne un reste hydrocarbure cyclique de formule ou un reste de formule dans laquelle x désigne un nombre entre 1 et 12. 2 - Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzimidazole de formule générale II avec un isocyanate de formule générale III R2-NCO (III) ou avec un halogénure d'un acide carbamique, de formule générale IIIa R2NH-COHal (IIIa) ou avec un di-isocyanate de formule IV OCN-(CH2)x-NCO (IV) ou avec un halogénure d'un acide dicarbamique, de formule générale IVa HalCO-NH(CH2)-NH-COHal (IVa) R1 ,R2 et x ayant les significations données ci-dessus. 7 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé de formule générale I selon la revendication 1 comme substance active. 4 - Application d'un composé de formule générale I selon la revendication 1 à la lutte contre les affections parasitaires.