Brevet FR2259093A1 — publié le 19750822

La présente invention se rapporte à des nouvelles alpha aldiminocéphalosporines et alpha-aldiminopénicillines caractérisées par la présence d'un reste pyrazinyle dans la fonction aldimine. On connaSt un certain nombre d'alpha-aldiminopénicillinet et céphalosporines; dans le brevet français n 2052992 (PHARKEM), on décrit de tels composés dans lesquels le reste aldimine n'est pas substitué ou porte un reste hydrocarboné (alcoyle, cscloal- coyle, aryle); dans le brevet français n 2062872 (ERASME), le reste aldimine n'est pas substitué; dans le brevet français n 2091319 (ERASME), le reste aldimine porte un reste hydrocarboné (alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle). On sait aussi que l'avantage de ces composés est de nrésen- ter une résistance aux dégradations enzymatiques et une concentration sanguine en antibiotique plus grandes que celles obtenues avec l'alpha-aminopénicilline ou céphalosporine corresrondante. Or il a été trouvé par la Demanderesse que les alpha-aldimino-céphalosporines et pénicillines, dans lesquelles le reste aldimine contenait un reste pyrazinyle, possédaient ces qualités et présentaient, en outre, une action bactéricide plus large et plus profonde que celle présentée par les composés cités. L'invention vise donc des composés définis par la formule I: dans laquelle A représente un reste -C(CH3)2-CH(COOH)- ou -CH2-C(CH2X) = C(COOH)-, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogene, et R représente un ou deux-substituants facultatifs choisis parmi le chlore et le reste hydroxy; R' représente un reste pyrazinyl-2 portant, en position 5, un reste alcoxy léger facultatif. L'invention vise aussi -un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel on fait agir un pyrazinaldéhyde de formule II-: dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoxy léger, sur un alpha-aminopenane ou cépée de formule III dans laquelle h et R sont comme il a déjà été dit. La réaction est conduite à une température préférablement comprise entre la température ambiante et 80 C. On peut utiliser un liauide diluant choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures, les éthers oxydes, les hétérocycles azotés, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes et les hydrocarbures chlorés. La séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus tels que l'évaporation du solvant et la precipita- tion par addition d'un liquide non solvant. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino)phènylacétamido]-6 pénicillanique Dans un litre de méthylchloroforme, on introduit 35 grammes (0,1 mole) d'acide (alpha-aminophènylacétamido)-6 pénicillanique et 10,8 grammes (0,1 mole) formyl-2 pyràzine. On chauffe vers 50 C pendant deux heures puis élimine le méthylchloroforme dans unévaporateur rotatif sous pression réduite. On lave avec un peu de pentane et sèche dans un courant d'air sec. Exemple 2 Acide [alpha-(méthoxy-5 pyrazinyl-2) méthimino) phènylacétamido] -6 pénicillanique On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant les 10,8 grammes de formyl-2 pyrazine par 13,8 grammes de formyl-2 méthoxy -5 pyrazine. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 mais en rempla çant l'acide (alpha-aminophènylacétamido)-6 pénicillanique par un autre acide de formule III, on peut, notamment obtenir,les composés suivants : 1. Cas ou A est un reste -C(CH3)2 - CH(COOH) Acide utilisé Compos obtenu R chloro-2 Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino)alpha (chloro-2 phènyl)acétamido]-6 pénicillanique chloro-4 Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha (chloro-4 phényl)acétamido]-6 pénicillanique Hydroxy-4 Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha (hydroxy-4 phényl)acétamido]-6 pénicillanique Hydroxy-3 Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha (hydroxy-3 phényl)acétamido]-6 pénicillanique Chloro-3 hydroxy-4 Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha (chloro-3 hydroxy-4 phényl)acétamido]-6 pénicillanique 2. Cas où A est un reste - CH2 - C(CH3) = C(COOH) Acide utilisé Composé obtenu R H Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 Hydroxy-4 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 méthyl-3 (hydroxy-4 phénylacétamido)-7 céphème-3 Chloro-2 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 méthyl -3 (chloro-2 phénylacétamido)-7 céphème-3 Chloro-3 hydroxy-4 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 méthyl -3 (chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 céphème-3 3. Cas où A est un reste - CE2 - O(CH20 COCH3) = C(COOH) - Acide utilisé Composé obtenu R H alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 Hydroxy-4 alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 (hydroxy-4 phénylacétamido)-7 eéphème-3 Chloro-2 alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 (chloro-2 phénylacétamido)-7 céphème-3 chloro-3 hydroxy-4 alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 (chloro-3 hydroxy-4 phényla cétamido)-7 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S l. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A représente un reste -C(CH3)2 - CH(COOH) - ou -CH2 - C(CH2X) = C(COOH) -, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogène, et R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parr.i le chlore et le reste hydroxy; Rl représente un reste pyrazinyl-2 sortant, en position 5, un reste alcoxy léger facultatif. 2. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'acide [alpha-nitro-5 furyl-2)méthimino phénylacétamido]-6 pénicillanique . 3. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino)phénylacétamido]-6 pénicillanique. 4. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'acide [alpha-((méthoxy-5 pyrazinyl-2)méthimino) phénylacétamido]-6 pénicillanique. 5. Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composes suivants Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino)alpha-(chloro-2 phényl) acétamido]-6 pénicilanique Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha-(chloro-4 phényl) acétamido]-6 pénicilanique Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha-(chloro-4 phényl) acétamido]-6 pénicilanique Acide [alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) alpha-(chloro-3 phényl) acétamido]-6 pénicilanique Acide Z alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) altha-(chloro-3 hydroxy-4 phényl)acétamido]-6 pénicillanique 6.Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Alpha-(pZrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 métnyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4-méthyl-3 (hydroxy-4 Phénylacétamido)-7 céphème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 méthyl-3 (chloro-2 Phénylacétamido)-7 céphème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 méthyl-3 (chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 céphème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 (hydroxy-4 phénylacétamido)-7 céphème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 (chloro-2 phénylacétamido)-7 cé::çhème-3 Alpha-(pyrazinyl-2 méthimino) carboxy-4 acétoxyméthyl-3 (chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 céphème-3 7. Procédé de fabrication des- composés définis dans la revendi- cation 1 consistant à faire agir un pyrazinaldéhyde de formule II dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un reste alcoxy léger, sur un alpha-aminopénane ou céphème de formule III dans laquelle A et R sont comme il a déjà été dit. 8. Procédé conforme â la revendication 7 caractérisé en ce que la température de la réaction est comprise entre la température ambiante et 80 C. 9. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la réaction a lieu dau un liquide diluant. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que le liquide diluant est choisi parmi les hydrocarbures, les éthers oxydes, les hétérocycles azotés, les N,N-dialcoylcarboxa- mides, les dialcoylsulfoxydes et les hydrocarbures chlorés.