Brevet FR2255884A1 — publié le 19750725

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de 3-benzazocine, à leur production et à leur utilisation. Par suite d'études importantes pour rechercher d'excellents analgésiques, la demanderesse a trouvé que les composés de 3-benzazocine suivants présentent une meilleure activité analgésique que les composés analgésiques classiques Dans cette formule > R1, R3, R4, R5 et R8 représentent chacun lthy- drogène ou un groupe alkyle inférieur5 R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle ou le groupe phényle et R6 et R7 représentent chacun un groupe alkyle inférieur. L'expression 1,alkyle inférieur1,, telle qu'utilisée ci-dessus, est destinée à signifier un groupe alkyle à channe droite ou ramifiée, ayant 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples spécifiques comprennent le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, t-butyle, pentyle, etc... La structure chimique des composés de 3-benzazocine (I) est entièrement nouvelle et peut être construite par l'application d'une réaction unique, précédemment inconnue. En conséquence, un objet principal de la présente invention est de réaliser les composés de 3-benzazocine (I) qui sont entièrement nouveaux. Un autre objet de la présente invention est de mettre en oeuvre un procédé de préparation des composés de 3-benzazocine (I) par l'utilisation d'une réaction entièrement nouvelle et unique. Un autre objet de la présente invention est de mettre en oeuvre une composition pharmaceutique comprenant les composés de 3benzazocine (I) en tant qu'ingrédients actifs. Ces objets et d'autres objets de la présente invention apparaStront aux personnes expérimentées dans la technique d'après la description précédente et la description ultérieure. Selon la présente invention, le composé de 3-benzazocine (I) et ses sels peuvent être préparés par réaction d'un composé de tétrahydropyridine ayant la formule où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son sel avec un acide de Lewis, et, si cela. est nécessa ire, suivi du traitement par un acide approprié. Les composés de tétrahydropyridine de départ (II) sont connus.Certaines des références décrivant ces composés sont les suivantes (1) J.Org.Chem., 19, 1432 (1954) (2) " 24, 1435 (1959) (3) " 27, 245 (1962) (4) " 27,- 2144 (1962) (5) " 28, 2470 (1963) (6) J.Med.Chem., 7, 410 (1964) (7). " 8, 563 (1965) (8) " 8, 694 (1965) La réaction indiquée ci-dessus passe par un composé de pyridine de formule où Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun tels que définis cidessus, qui peut astre considéré comme un intermédiaire. Le composé de 3-benzazocine (I) peut être produit directement à partir de la réaction du composé de tétrahydropyridine (II) avec un acide de Lewis, c'est-à-dire sans isolement du composé de pyridine intermédiaire (III) au cours de la réaction. Cependant, lorsqu'on le désire, le composé de pyridine intermédiaire (III) peut être d'abord séparé du mélange réactionnel et puis soumis à une autre réaction avec un acide de Lewis, pour donner le composé de 3-benzazocine (I). Comme acide de Lewis à employer pour la cyclisation dans le procédé de la présente invention, on indique, à titre d'exemple, l'acide bromhydrique (par exemple de l'acide bromhydrique à 48 %), de l'acide phosphorique (par exemple de l'acide phosphorique à 85 ), un mélange acide phosphorique-acide formique, du chlorure d'aluminium, du bromure d'aluminium, un mélange acide phosphorique-pentoxyde de phosphore, etc.. Le mélange acide phosphorique-pentoxyde de phosphore peut être obtenu en ajoutant du pentoxyde de phosphore à l'acide phosphorique et en chauffant le mélange résultant pour la dissolution.Dans ce cas, la quantité de pentoxyde de phosphore par rapport à l'acide phosphorique peut être comprise entre celle nécessaire pour obtenir presque de l'acide phosphorique anhydre, comme limite inférieure, et une quantité telle que l'on maintiendra la fluidité, quantité définie pour ne pas donner de difficulté dans la réaction, en tant que limite supérieure. Par exemple, lorsqu'on emploie de l'acide phosphorique à 85 %, la quantité de pentoxyde de phosphore est de préférence 1/2 à 2 fois le poids de l'acide phosphorique. La quantité d'acide de Lewis est normalement d'environ 1/2 à 30 indes, de préférence d'environ 1 à 10 moles pour 1 mole du composé de tétrahydropyridine (II). Dans le cas où l'on utilise le mélange acide phosphorique-pentoxyde de phosphore, la quantité est normalement d'environ l à 100 fois, de préférence environ 10 à 50 fois, le poids du composé de tétrahydropyridine (II). Lorsqu'on le désire, on peut employer n'importe quel solvant organique inerte, tel que du benzène, du toluène, de l'hexa- ne ou du sulfure de carbone. La quantité de solvant organique inerte peut être ordinairement dsenviron 10 à 100 fois, favorablement, d'environ 5 à 50 fois, le poids du composé de tétrahydropyridine (II). La température de réaction est ordinairement d'environ 10 à 200du. Spécialement, dans le cas où l'on utilise le mélange acide phosphorique-pentoxyde de phosphore, la réaction se déroule dans un intervalle d'environ 90 à 2000C, particulièrement d'environ 100 à 160 C Après que la réaction a été achevée, le mélange réactionnel peut astre soumis à un post-traitement par un mode opératoire classique en soi, pour donner un produit cristallin. Lorsqu'un produit huileux est obtenu, le mélange réactionnel peut être soumis à la distillation sous pression réduite ou à une chromatographie sur colonne. Ce produit huileux peut être traité par un acide minéral ou un acide organique, que l'on emploie généralement pour former un sel d'addition avec les acides, et recristallisé alors. Les sels du composé de 3-benzazocine (I) comprennent les sels pharmaceutiquement acceptables préparés, par exemple, par l'utilisation d'un acide organique, d'un acide minéral (comprenant un acide organique ayant un groupe minéral) ou d'un acide organométallique. Des acides à titre d'illustration pour la formation des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide nicotinique,l'acide cyclamique, l'acide cytidylique, l'acide guanylique, l'acide succinique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide inosiniquel l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glucolique, l'acide gluconique, l'acide saccharinique, l'acide ascorbique, l'acide pénicillanique, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoique, l'acide colique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide anthranilique, l'acide 3hydroxy-2-naphtalique, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, l'acide 3-indolylacétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfoniqueg l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, les résines acides, l'acide méthanephosphorique, l'acide butylarsonique, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide phosphotungstique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdsique, etc.. Les sels d'addition avec les acides peuvent être préparés par un mode opératoire classique en soi9 par exemple, en faisant réagir le composé de 3-benzazocine (I) avec un acide, dans l'eau ou dans un solvant organique convenable, à une température comprise entre environ 0.0C et la température ambiante. Quand la réaction n' est pas susceptible de se dérouler régulièrement, un léger chauffage est préférable. Dans la réaction, le composé de 3-benzazocine (I) et l'acide peuvent être en proportion équimolaire ou bien l'un des produits réagissants peut être en léger excès par rapport à l'autre. Dans le cas où le sel d'addition avec les acides ainsi préparé n'est pas soluble dans le solvant réactionnel, il peut être rassemblé par filtration.Quand le sel d'addition avec les acides est soluble, on peut l'obtenir comme résidu en retirant le solvant de réaction. Le composé de 3-benzazocine (I) et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie parentérale ou orale, sous n'importe laquelle des formes pharmaceutiques ordinaires, comprenant des tablettes, des capsules,des poudres, des suspensions, des solutions, des sirops et analogues. Des formulations de grande valeur comprennent des prépara tions à libération prolongée, qui peuvent être compoundées par n'importe quel mode opératoire classique. Les niveaux de doses varient généralement selon le sujet traité mais sont compris dans la gamme d'une dose quotidienne d'environ 1 mg à 50 mg. Des exemples spécifiques du composé de 3-benzazocine (I) sont les suivants : la l,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,11,12,12-pentaméthyl-2,5- méthano - 3,ll-propano-3-benzazocine; la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-12-triméthyl-12-éthyl-2,6- méthano-3,îl-propano - 3-benzazocine; la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12,13-pentaméthyl-2,5- méthano-3,11-propano-3-benzazocine; la l,2,3,4,5,6-hexahydro-6,12,12-triméthyl-2,6-méthano- 3,11-propano-3-benzazocine; la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-4,6,12,12-tétraméthyl-2,6- méthano-3,11-propano-3-benzazocineg la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-5,6,11,12,12-pentaméthylw295- méthano-3, ll-propano-3-benzazocine;; la l,2,3s4,5,6-hexahydro-5-phényl-12,12-diméthyl-2,6-mé- thano-3, ll-propano- 3-benzazocine, etc. Les nouveaux composés de benzazocines (I) selon la présente invention sont tous obtenus sous forme de racémates et chacun de ces racémates peut être séparé et purifié en antipodes optiques par un mode opératoire de dédoublement optique, classique en soi : par exemple, les bases racémiques, dissoutes dans un solvant inerte convenable, sont mises à réagir avec un acide optiquement actif, et les sels obtenus sont séparés en diastéréoisomères, par exemple par suite de leurs différentes solubilités, d'où l'on peut libérer les antipodes des nouvelles bases par l'action d'un agent alcalin.Les acides optiquement actifs produits utilisés sont l'acide det l-a-bromocamphosulfonique, l'acide d- et l-tartrique, l'acide det l-benzoyltartrique, l'acide d- et l-diacétyltartrique, le tartrate de d- et de l-monométhyle, l'acide d- et l-malique, l'acide d- et l-mandélique, l'acide quininique, l'acide glutamique, etc.. Les isomères optiques individuels sont inclus dans n'importe quelle formule ou nomenclature structurale générale utilisée ici. Les exemples suivants sont décrits pour illustrer la présente invention avec plus de précision, sans aucune limitation. EXEMPLE 1 Du pentoxyde de phosphore (20 g) a été dissous dans 25 g d'acide phosphorique à 85 % en chauffant, et on y a ajouté en agitant de la 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-p-méthylbenzyl-3,4-diméthyl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine (3 g). Ensuite, l'agitation a été poursuivie à 135-1400C pendant 20 heures de plus, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de glace et d'eau et rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 ss en refroidissant. Le mélange résultant a été extrait avec 150 ml d'éther. La solution éthérée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner un résidu jaune huileux qui a été distillé sous pression réduite pour donner la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,11,12,12-penta- méthyl-2,6-méthano-3,11-propanQ-3-benzazocine. Point d'ébullition homogene 148-1500C/0,2 mm Hg. IR i max 2800 - 3000, 1605, 1450 > 1400 1380 cm . "Homogène" signifie que le spécimen lui-même est soumis à la mesure sans utiliser de milieu de suspension. Dans une solution de 0,7 g de la base libre dans 5 ml d'acétones on a ajouté une solution de 0,22 g d'acide oxalique dans 4 ml d'acétone à la température ambiante, le mélange résultant a été agité pendant une heure et on l'a laissé reposer toute la nuit à OOC. Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé à l'acétone. La recristallisation dans le mélange acétone-méthanol (6 : 1) a donné l'oxalate de 152,3,4,5,5-hexahydro-6,8911,12,12-pentamé- thyli46-méthano 3fll-propano-3 benzazocine dont le point de fusion est 193-1.940C. EXEMPLE 2 Du pentoxyde de phosphore (25 g) a été dissous dans 30 g d'acide phosphorique à 85 % en chauffant2 et on y a ajouté en agitant de la 1-(2',3',3'-triméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine (3,5 g). Ensuite, l'agitation a été poursuivie à 135-1400C pendant 20 heures de plus, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de glace et d'eau et rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 . Le mélange résultant a été extrait avec 200 mol d'éther.La solution éthérée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner un résidu huileux jauneS qui a été distillé sous pression réduite pour donner de la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12-13-pentaméthyl-2,6-méthano- 3,11-propano-3-benzazocine dont le point d'ébullition est 148-1500C/ 0,02 mm Hg. TRhomogee'2800 - 3000, 1600, 1580 1460, 1400 cm max Dans le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on a obtenu l'oxalate de la base libre dont le point de fusion est 182 183 C. EXEMPLE 3 On a dissous du pentoxyde de phosphore (124 g) dans 156 g d'acide phosphorique à 85 % en chauffant, et on y a ajouté en agitant de la l-(3'-méthyl-3'-éthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-té- trahydropyridine (20 g). Ensuite, l'agitation a été poursuivie à 135-1400C pendant 20 heures de plus, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de glace et d'eau et rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 %. Le mélange résultant a été extrait avec 700 ml d'éther.La solution éthérée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium5 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner un résidu huileux jaune La chromatographie du résidu (5 g) sur 20 g de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, a donné de la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12-triméthyl-12-éthyl-2,6-métharo-3,11- propano-3-benzazocine. IR 9 homogène 700 cm1 Suivant mAeme max 2800 - 0O0, 148c, 144 c, ('2 Suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on a obtenu l'oxalate de la base libre dont le point d'ébullition est 174-176 C. EXEMPLE 4 Du pentoxyde de phosphore (197 g) a été dissous dans 247 g d'acide phosphorique à 85 % en chauffant, et on y a ajouté en agitant de la l-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-4-méthyl-1,2,3,5-tétra- hydropyridine (30 g). Ensuite, l'agitation a été poursuivie entre 130 et 140 C pendant 20 heures de plus, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de glace et d'eau et rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 %. Le -mélange résultant a été extrait avec 1.000 ml d'éther. La solution éthérée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner un résidu huileux jaune. La chromatographie du résidu (5-g) sur 30 g de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, a donné de la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,12,12-triméthyl-2,6-méthano-3,11-propa- no-3-benzazocine sous forme d'une huile blanche.IR i homogène 2800 3000, 15009 1450s 760, 740, 700 cm max Dans une solution de 0,6 g de la base libre dans 3 ml d'acétone, on a ajouté une solution de 0,51 g d'acide picrique dans 3 ml d'acétone à la température ambiante, et on a laissé le mélange résultant reposer toute la nuit à OOC. Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé à l'acétone. La recristallisation dans l'acétone a donné le picrate dont le point de fusion est 213-2150C. EXEMPLE 5 De la même manière que dans l'exemple 4, mais en rempla çant la 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine par une quantité équimolaire de l-(3',3'-diméthylallyl)-2benzyl-4,6-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, on a préparé la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-4,6,l2,12-tétraméthyl-2,6-méthano-3,11-propa- no 3-benzazocine sous forme d'une huile incolore.IR homoène 2800max sous -l max 3000, 1490, 14203 760, 740, 720, 700 cm EXEMPLE 6 De la même manière que dans l'exemple 4, mais en remplaçan la 1-(3,3'-diméthylallyl)-2-benzyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyri- dine par une quantité équimolaire de l-(3',3'-diméthylallyl)-2 benzyl-4-phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridl on a préparé de la 1,2,- 3,4,5,6-hexahydro-6-phényl-12,12-diméthyl-2,6-méthano-3,11-propano homogène 3-benzazocine sous forme d'une huile marron. IR #max 2800 max 3000, 1440, 740, 700 cm'l. EXEMPLE 7 Un mélange de 4 g de l-(3'-méthyl-3' -n-propylallyl)-2- benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine. et de 50 ml d'acide bromhydrique à 47 % a été chauffé à 130-1400C pendant 18 heures. Le mélange'réactionnel a été rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 % et extrait avec 150 ml d'éther. La solution éthérée a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour fournir un résidu huileux marron. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, a donné de la 1,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,-ll, 12-triméthyl-12-n- homogène propyl-2,6-méthano-3,11-propano-3-benzazocine. IR # max 2750 - 3000,1600 - 1630, 1450, 800 cm-1. EXEMPLE 8 Dans une solution de 3 g de l-(3',3'-diméthylallyl)-2- (p-méthylbenzyl)-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 15 ml de sulfure de carbone, on a ajouté peu à peu 5 g de bromure d'aluminium en-dessous de 2O0C, et le mélange résultant a été agité b la température ambiante pendant 3 heures de plus. Le mélange réactionnel a été déversé dans 100 ml d'eau et de glace et rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 %. Le mélange résultant a été extrait avec 150 ml d'éther, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. La solution éthérée a été concentrée pour donner un produit huileux jaune.Le résidu a été distillé sous pression réduite pour donner de la1,2,3.4,5,6-hexahydro-6,8,12,12-tétraméthyl-2,6- méthano-3,11-propano-3-benzazocine dont le point d'ébullition est 135-l380C/0,l3-0,14 mm Hg. IR $ homogène 2800 - 3000, 1500, 1440, 8005 740, 720 cm'l. EXEMPLE 9 Du pentoxyde de phosphore (20 g) a été dissous dans 25 g d'acide phosphorique à 85 % par chauffage, et on y a ajoute en agi tant de la 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine (3 g). Ensuite, l'agitation a été poursuivie à 125-1350C pendant 20 heures de plus, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de glace et d'eau et rendu basique avec de l'ammoniaque à 28 %. Le mélange résultant a été extrait avec 150 ml d'éther. La solution éthérée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner un résidu huileux jaune qui a été distillé sous pression réduite pour donner de la l,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12-tétraméthyl-2,6-méthano-3,11- propano-3-benzazocine dont le point d'ébullition est 117-125 C/0,06 homogène mm Hg. IR # max 1490, 760, 715, 695 cm-1. La base libre a été transformée en chlorhydrate en la mettant en contact avec de l'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé à l'éther. La recristallisation dans le mélange acétone-méthanol a donné le chlorhydrate de la base libre dont le point de fusion est 240-240,5 C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'hom- me de l'art. REVEND2CATIONS 1 - Composé de 3-benzazocine, caractérisé en ce qu'il a la formule où Rls R3 > R4, R5 et R8 représentent chacun llhydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe phényle et R6 et R7 représentent chacun un groupe alkyle inférieur et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - A titre de produits industriels nouveaux a) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,11,12,12-pentaméthyl-2,6-méthano- 3,ll-propano-3-benzazocine et son oxalate b) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12,13-pentaméthyl-2,6-méthano- 3,11-propano-3-benzazocine et son oxalate c) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12-triméthyl-12-éthyl-2,6-méthano- 3,11-propano-3-benzazocine et son oxalate d) la 1,2,3,4,5,5-hexahydro-6,12,12-triméthyl-2,6-méthano-3,11- propano-3-benzazocine et son picrate e) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-4,6,12,12;;tétraméthyl-2,6-méthano-3,11- propano-3 benzazocine f) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phényl-12,12-diméthyl-2,6-méthano-3,11 propano-3-benzazocine g) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12-triméthyl-12 n-propyl-2,5-métha- no-3,11-propano-3-benzazocine h) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,12,12-tétraméthyl-2,6-méthano-3,11- propano-3-benzazocine i) la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,12,12-tétraméthyl-2,5-méthano-3,11- propano-3-benzazocine et son chlorhydrate. 3 - Procédé de production de composés de 3-benzazocine ayant la formule où R19 R3, R4, R5 et R8 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe phényle et R6 et R7 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, et leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de tétrahydropyridine ayant la formule où R1, R2, R R3, R4 R5 R5, R R7 et R8 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son sel avec un acide de Lewis. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide phosphorique-acide formique, le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium ou le mélange acide phosphorique-pentoxyde de phosphore. 5 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température allant de 10 à 200"C. 6 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le mélange acide phosphorique-pentoxyde de phosphore. 7 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la quantité dlacide de Lewis est de 1/2 mole à 30 moles pour 1 mole du composé de tétrahydropyridine de départ. 8 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'el- le comprend, comme ingrédient efficace au moins un des composés de 3-benzazocine et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, selon la revendication 1, et un support pharmaceutiquement acceptable. 9 - Utilisation des composés de 3-benzazocine et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisée en ce que ces produits sont employés comme agents analgésiques.