Brevet FR2252343A1 — publié le 19750620

L'invention concerne un procéda nouveau pour l'obtention de dérivés de l'acide chlofibrinique ayant une action normolipémique et activatrice du métabolisme de la paroi artérielle et, par conséquent, agissant contre l'athé- rosclérose. Les composés obtenus par ce procédé nouveau, par leur action antioxydante et contre le vieillissement, préparent le tissu vasculaire contre les risques d'accidents vasculaires irréparables. L'obtention de ces composés, par leur action pharmacologique, est un progrès dans la thérapeutique de l'athérosclérose, car on a constaté qu'ils protègent la paroi artérielle de l'accumulation de lipoides et de l'infiltration d'autres substances plasmatiques, par la régularisation. d'une part, du métabolisme lipidique et, d'autre part, par l'accélération de ltexorétion des substances déposées sur la paroi, en réglant leur métabolisme et en renforçant la condition de perméabilisateur sélactif de l'endothélium vasculaire. Le procédé d'obtention se base principalement sur la réaction d'estérification du composé de formule I où R12 R2 et R3 peuvent être H ou CH3, dans leur forme D, dans leur forme L ou dans leur forme D-L par Itacide chlofibrinique. On obtient les composés de formule II : où R1, R2 et R3 peuvent être des radicaux -CH3 ou H par réaction du groupe phénolique des compsoés de formule I avec l'acide chiofibrinique en présence de catalyseurs et d'adjuvants tels quels la N-N'mdicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, etc., puisque la réaction d'estérification directe n'est réalisée que sous ces conditions. A titre illustratif mais non limitatif de l'essence de l'invention, on décrire quelques exemples concernant des moyens possibles d'obtention de composés de formule II dans la voie du procédé indiqué, procédé susceptible d'application industrielle naturellement, en employant des quantités plus grandes que celles indiquées. EXEMPLE A. On dissout 4,5 g (0,021 moles) d'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpropionique dans du tétrahydrofuranne. A cette solution on ajoute 3,4 g (0,021 moles) de carbonyldiimidazole; on voit alors une vive agitation de gaz. Dés que la formation de bulles d'air est finie, on ajoute 8,0 g (0,019 moles) de d,l-N'- tocophérol. On agite la nouvelle solution à la température ambiante pendant 2 à 4 heures, on verse ensuite dans de l'eau, et on sépare l'huile visqueuse qui est recueillie avec du n-hexane.La phase organique est séparée et on lave une fois avec de l'eau, encore trois fois avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, une fois avec une solution 6N de NaOH aqueux et, à la fin, deux fois avec de l'eau. La solution organique est séchée ensuite avec du sulfate de magnésium, on évapore à sec et on obtient ainsi le produit avec une pureté très élevée. La distillation à 10-4 mmHg cat facultative. EXEMPLE B. On réalise une solution de 8,0 g (0,019 moles) de d,l- &alpha; -tocophérol dans 50 ml de chlorure de méthylène et sous une atmosphère de nitrogène. On ajoute 4,5 g (0,20 moles) d'acide 2-(p-chlorophénoxy0-2-méthylpropionique avec 4,2 g (0,020 moles) de N, N'-dicyclohexylcarbodilmide. On maintient cette suspension sous agitation et à 400 C pendrnt 15 heures. On évapore le filtrat à sec, on dis-sout le residu dans du n-hexane et on le traite ensuite comme dans l'exemple cidessus. Parmi les composés obtenus, celui qui présente la plus grande activité normolipémique et accélératrice du métabolisme de la paroi artérielle est le chlofibrinate de d-l- &alpha; tocophérol (composé-de formule II, où R, R2 et R3 sont trois radicaux de méthyl). Ce composé dont la formule empirique est C39H59C1 04 et le poids moléculaire de 627,36 est un liquide transparent, jaune, visqueux, soluble dans des solvants organiques tels que ltéther, le chloroforme, le benzène, le tétrachlorure de carbone et il est insoluble dans l'eau. Il a une densité de 1,0004 et un indice de réfraction de N20D = 1,5142.L'E1% à 280 mu en n-hoxane est de 40,6- la révolution sp6cifique du composé est : [&alpha;] = + 2,5 Le spectre infrarouge (solution solide en Brk) présente des bandes caractéristiques à des fréquences de 2925 cm I , 1760 cm 1 , 1490 cm- et 1105 cm 1 L'analyse élémentaire du chlofibrinate de d-l -tocophérol obtenu donne les valeurs suivantes Calculé % Trouvé % C : 74,67 74,60 H : 9,48 9,10 N: 0,00 0,00 C1 : 5,65 5,47 L'étude de la toxicité aiguë du chlofibrinate de d-1-&alpha; -tocophérol a été réalisée sur la souris albinos par la voie orale, avec administration par un cathéter gastrique de la plus grande dose possible de 20 g/kg. 78 heures après l'administration, il n'a été observé aucune mort ni altération de l'état physique ou de la conduite des animaux traites L'administration intrapéritonéale à des souris albinos d'une dose de 60 g/kg, la plus grande dose administrable, n'a produit aucune mort chez les animaux. Afin de déterminer l'activité pharmacologique du chlofibrinate de d-l- i -tocophérol, plusieurs expériences 'in vivon ont été réalisées, en prenant comme standard le chlofibrinate d'éthyle (CLOFIBRATE). On a provoqué chez les animaux une augmentation des fractions lipoldiques du plasma par l'administration de Triton. Les résultats obtenus avec les drogues hypercholes térinémiantes ejt bypolipémiantes à essayer à des doses équivalontes en chlofibrinique sont indiqués dans le tableau suivant : : : .. : Chlofibri : Contrôle : Triton :CLOFIBRATE: nate de d : : : 1-&alpha;-toco : : phérol Cholestérol : 140,87 : 341,6 : 231,6 : 143,93 : : : Lip. totales : 432,52 : 1296,0 : 1037,8 : 748,59 mg . -. Le chlofibrinate de d-1-&alpha;-tocopbérol, administré par la voie orale, produit une diminution des niveaux sanguins de lipoïdes, un effet plus notable que celui provoqué par le chlofibrinate d'éthyle, Les valeurs des lipoïdes dans le sang des animaux traités avec du chlofibrinate de d-ltocophérol sont très proches de celles que l'on trouve chez les animaux de contrôle. Compte tenu des expérimentations cliniques qui ont confirmé les expériences pharmacologiques, il est évident que le chlofibrinate de d-1-&alpha; -tocophérol, administré dans les formes pharmaceutiques usuelles, telles que dragées, sirops, suspensions, comprimés, gélules, etc.., seul-ou associé avec d'autres produits pharmaceutiques, préparé avec les véhicules usuels qui ne soient pas susceptibles de diminuer son activité, il est un produit pharmaceutique de choix pour le traitement des hyperlipémies, et des hypercholestérinémies pour prévenir l'athérosclérose et d'autres acidents vasculaires. REVENDICATIONS i) - Procédé d'obtention de derivés de l'acide chlofibrinique de formule gén6rale où R1, R2, et R3 peuvent être H ou CH3 dans leur forme D, dans leur forme L ou dans leur forme D-L1caractérisé par la réaction d'esterification du composé de formule où R1, R2' et R3 peuvent être R ou CH3, dans leur forme D, dans leur forme L ou dans leur forme D-L par l'acide chlo- fibrinique. 2) - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par l'utilisation d'adjuvants de la réaction d'estérification tels que la N-N'-cyclohexylcarbodiimide, carbodiiali- dazole, et autres. 3) - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'une fois le produit obtenu, le snilieu de réaction est separé en utilisant sa propriété d'inselubilité dans I Eu et il est purifié par plusieurs lavages avec les solvants oppropriés.