Brevet FR2257270A1 — publié le 19750808

La présente invention concerne de nouveaux composés constitués par des acides et des sels N-acyl ( et 6)-aspartyl glutamiques, de configuration L ou D-L, et leur emploi dans la préparation de médicaments. Elle concerne notamment un procédé de préparation des acides N-acyl(a et ss-aspartyl glutamiques et de leurs sels. Les nouveaux composés selon l'invention sont constitués par les acides et les sels N-acyl (a et ss)-aspartyl glutamiques représentés par les formules respectives générales (I) et (II) Pour la forme isomère a: Pour la forme isomère ss: dans lesquelles - M représente un cation de valence n, pouvant être soit un cation métallique, notamment un cation d'un métal alcalin, tel que le lithium, le sodium, le potassium, ou un cation d'un métal alcalino-terreux, tel que le magnésium, le strontium, le calcium; soit un cation de composés organiques, au nombre de ceux-ci notamment : les amino-alcools tels que le diméthylaminoéthanol, le diéthylaminoéthanol, les ammoniums quaternaires du type des bétoines ou des choli nes, en carticalier la bétaïne ou la choline elles-mêmes ou les amino-acides tels que la lysine, l'ornithine, ou l'arginine -- R représente un groupement acyle, - La valeur de m varie de O à 3 selon le nombre de fonctions carboxyliques salifiées, mais n' est pas nulle lorsque R est un radical acétyle. Conformément à la présente invention, les acides et les sels peuvent se orésenter, soit sous la forme a correspondant à la pre mière formule précitée (I), soit sous la forme ffi représentée par la deuxième formule (II), soit sous la forme d'un mélange dans un rapport bien défini desdites formes a et B. Les composés de la présente invention sont des produits utiles du point de vue biologique. Ils permettent l'introduction dans l'organisme animal ou humain d'un peptide aspartyl glutamique dont la structure correspond à celle de certaines substances naturelles déjà mises en évidence dans les tissus animaux. Des composés préférés selon l'invention sont ceux où R est notamment un radical formyle, propionyle, isopropionyle, butyryle, isobutyryle, tertiobutyryle. D'autres composés préférés selon l'invention sont les sels où m n'est pas nul, R pouvant alors avantageusement être un radical acétyle. En effet, il est apparu que les propriétés pharmacologiques des acides N-acyl (a et 8-)-aspartyl glutamiques sont soutenues et renforcées par la présence de cations de métaux alcalins, ou alcalino-terreux, ou d'amino-alcools, ou d'amino-acides ou d'ammoniums quaternaires et plus particulièrement r les cations de ces différents types déjà indiqués. Les composés présentent une activité pharmacologique, sur le système nerveux central notamment, supérieure à celle des acides correspondants, et ceci sans présenter pour autant les inconvénients d'autres composés des mêmes cations, concernant la toxicité par exemple. Les composés selon l'invention agissent Clectivement au niveau du système nerveux central, leur action thérapeutique concerne le comportement général, et ils sont plus particulièrement utiles pour le traitement de la fatigue cérébrale, les états de choc, les états asthéniques, les états dépressifs, les difficultés de mémorisation, des difficultés d'adaptation consécutives aux efforts répétes èt éventuellement les déficits moteurs d'origine vasculaire cérébrale. A leurs propriétés se rapportant au système nerveux central, s' ajoutent d'autres propriétés, parmi lesquelles des propriétés cardiovasculaires. Par ces propriétés, les composés selon-l'invention se distinguent de l'acide N-acétyl-L-aspartyl glutamique dont il a déjà été fait état dans la littérature, de même que de quelques esters correspondants tels que l'ester diéthylique du N-acétyl 3-L-aspar- tyl L-glutamique. L'invention concerne d'autre part un procédé de préparation des acides N-acyl (a et ss)-aspartyl glutamiques, y compris les acides N-acétyl (a et B)-aspartyl glutamiques, et de leurs sels. Les procédés envisagés pour la préparation des composes connus font appel à des schémas applicables principalement à l'échelle du laboratoire. Ils nécessitent, en outre, la mise en oeuvre de solvants ou de couple de solvants onéreux. Ces donnees font apparaître des difficultéspresque insurmontables de transpo sition à l'échelle industrielle. Par contre, la présente invention décrit un procédé de fabrication industrielle avantageux, puisque se déroulant essentiellement en deux stades successifs réalisés au sein d'un solvant simple et classique tel que l'eau. De plus, on obtient directement le produit sous la forme en général plus avantageuse, la forme salifiée, évitant alors le passage par la forme intermédiaire acide ou ester. Le procédé selon l'invention consiste à- faire réagir en milieu solvant polaire tel que l'eau, un sel de l'acide glutamique sur l'anhydride de l'acide N-acyl-aspartique correspondant de façon à obtenir une solution aqueuse de sels de formules (I) ou (II), dont les cations sont ensuite éventuellement échangés pour de l'hydro gène pour former les acides correspondants. L'anhydride N-acyl-aspartique est de préférence lui-même préparé par réaction de l'anhydride correspondant du groupement acyle R du composé préparé, avec un sel de l'acide aspartique, séparation de l'acide N-acyl-aspartique formé et réaction de celui-ci avec une nouvelle quantité du même anhydride. Les conditions préférées pour la mise en oeuvre du procédé apparaîtront dans la description qui suit, qui apporte des préci sions utiles quant au mécanisme de la réaction fondamentale du procédé de la présente invention et quant à l'influence de divers paramètres tels que la température, le pH, les concentrations relativesdes réactants, l'ordre et la vitesse d'addition de ceux-ci. Selon l'invention, la préparation des composés de formules (I) et (II) s'effectue avantageusement en deux étapes, comme suit : Première étape : Anhydride N-acyl aspartique. représenté par la formule (III) dans laquelle le groupement R possède la signification précitée. Dans un premier temps, on fait réagir l'anhydride (A) correspondant au groupement acyle R sur un sel de l'acide aspartique, en particulier l'aspartate de calcium, en-milieu aqueux, puis dans un second temps l'acide N-acyl aspartique isolé du milieu réactionnel, est mis en présence d'une nouvelle quantité d'anhydride (A) conduisant à l'anhydride N-acyl-aspartique de formule (III). Deuxième étape : Formation des composés N-acyl (a et ss)-aspartyl glutamiques de formules I et II. La condensation peptidique, effectuée en milieu aqueux, a lieu entre l'anhydride N-acyl aspartique (III) et un sel de l'acide glutamique de formule (IV). dans laquelle M possède la signification précitée. Le schéma réactionnel pleut être représenté comme suit L'obtention de la forme &alpha; provient de l'ouverture du cycle de l'anhydride suivant "a" sur le schéma réactionnel ci-dessus, tandis que la forme ss provint de l'ouverture du cycle suivant "b". Selon un mode de mise en oeuvre préférentiel de l'invention, on opère de la façon suivante - La solution aqueuse de glutamate est préparée, soit en dissolvant directement le sel dans l'eau, soit en le formant in situ par addition de la base fournissant le cation M précité à une suspension aqueuse d'acide glutamique, en amenant le pH de la solution à une valeur comprise entre 5 et 9, de préférence entre 6 et 8. L'introduction de l'anhydride N-acyl aspartique dans le milieu réactionnel provoque une diminution presque instantanée du pH que l'on maintient dans l'intervalle précité par addition simultanée de la base salifiant l'acide glutamique. On fait de préférence intervenir pour cette réaction des proportions stoechiométriques d'acide glutamique salifié et d'anhydride N-acyl aspartique à des concentrations comprises entre 0,5 et 1,5 mole/litre, de préférence entre 0,7 et 1,1 mole/litre, l'écart maximal par rapport à la stoechiométrie étant de 10%. Le choix des intervalles de concentrations mentionnées cidessus est dicté par le fait que pour des concentrations supérieures à 1,5 mole/litre, la maîtrise des paramètres "température" et "pH" devient difficile, et pour des concentrations inférieures à 0,5 mole/litre, il se produit une augmentation de l'hydrolyse de l'anhydride (III) au détriment de la condensation peptidique. Cette hydrolyse depend egalement de l'augmentation de la température du milieu réactionnel. Selon la technique préparatoire préférentielle des produits de l'invention, la température du milieu réactionnel est comprise entre -50C et +250C et plus avantageusement la moins élevée possible, suivant la base utilisée. La condensation peptidique etant une réaction exothermique, on maintient la température dans l'intervalle ci-dessus, en utilisant un refroidissement extérieur adéquat et/ou en introduisant progressivement de laglace au sein du milieu réactionnel. Si l'on respecte les conditions indiquées précédemment, on évite pratiquement les réactions d'hydrolyse de l'anhydride (III): les teneurs en acide glutamique libre non condensé et en acide N-acyl aspartique peuvent être ainsi facilement maintenues à une faible valeur. En opérant dans les conditions des réactions précédemment mentionnées, on obtient un mélange des deux formes a et Ben solution aqueuse des sels précités dans des rapports dépendant des conditions choisies. Après concentration sous vide de la solution aqueuse finale, on peut isoler le mélange de ces sels sous forme solide, soit par lyophilisation, soit par atomisation, soit par d'autres procédés adéquats de séchage. Le mélange ainsi obtenu peut convenir pour diverses applications, notamment thérapeutiques, sans qu'il soit nécessaire d'effectuer la séparation desdites formes. Selon l'invention, le procédé de préparation des acides correspondants utilise comme produit de départ les sels correspondant aux formules générales (I) et (II). La solution de ces sels, qui peut être soit la solution finale du procédé décrit précédemment, soit le résultat d'une dissolution du mélange des composés ( +ss ) , isolés sous forme solide, dans l'eau déminéralisée, est traitée par percolation sur résine cationique du type arylsulfonique, qui retient les cations métalliques et l'acide glutamique n'ayant pas réagi. Ensuite, l'élimination par filtration moléculaire sur gel de dextran, de l'acide N-acyl-aspartique éventuellement présent, en faible quantité dans la solution aqueuse conduit aux acides-N-acyl (a et )-aspartyl glutamiques, dont le degré de pureté est très satisfaisant. La purification des sels selon l'invention peut être effectuée avantageusement par transformation de ces sels en acides correspondants en suivant la technique opératoire décrite ci-dessus. Les acides ainsi obtenus sont ensuite salifiés en solution aqueuse, sous contrôle d-'un pHmètre, par la base permettant de reformer le sel de départ. Ce procédé de purification par transformation de ces sels en acides correspondants peut être avantageusement utilisé pour l'obtention de nouveaux sels. Par cette technique de salification directe des acides, on prépare les sels formés avec des composés organiques tels que les amino-alcools, les ammoniums quaternaires, les amino-acides*.. Le pourcentage en forme a et ss des sels et des acides dans les mélanges obtenus par le procédé de l'invention décrit plus haut, peut être déterminé par les méthodes connues d'analyse physique, notamment par électrophorèse sur papier. L'enrichissement de ces mélanges en l'une des formes a ou ffi est effectué selon les nécessités des applications, préférentiel lement par cristallisations fractionnées, permettant ainsi d'obtenir les formes a ou ss séparément. Les nouveaux composés faisant l'obJet de l'invention présentent des activités pharmacologiques intéressantes, démontrées par les études réalisées sur l'animal de laboratoire. Ces composés ont donné des réponses encourageantes au niveau cérébral. De plus, il a été prouvé que l'efficacité des produits sus-mentionnes est d'autant plus grande que les animaux se trouvent placés dans des conditions pathologiques, ce qui est le cas, par exemple, au cours de l'amnésie provoquée par un électrochoc. Les produits selon l'invention, dénués d'effets toxiques généraux, présentent un intérêt évident, notamment par leurs pro priétés thymo-analeptiques, anti-amnésiques ainsi que par leurs propriétés cardiostimulantes Différentes compositions pharmaceutiques contenant un ou plu-sieurs produits, selon l'invention, à titre de principes actifs peuvent être présentées. Des compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale, parentérale, telles que les comprimés simples ou dragéifiés, enrobés ou non, en vue d'un délitement entérique ou retard, capsules, gélules, solutés, ampoules buvables ou injectables sont préparées selon l'art avec les excipients correspondant aux formes choisies. L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détail lée à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif. Afin d'uniformiser les résultats des essais pharmacologiques, présentés dans les exemples, les doses utilisées des produits selon l'invention ont été choisies en quantité équivalente de NAAGA (acides a et ss N-acétyl-aspartyl glutamiques). Elles sont exprimées en quantité de produit anhydre. EXEMPLE 1 N-acétyl ( a et ss ) L-aspartvl L-glutamates de sodium. a) Formation de l'anhydride N-acétyl-L-aspartique. Dans un réacteur de 1000 ml muni d'un- agitateur, d'un réfrigérant ascendant surmonté d'un tube à chlorure de calcium, on introduit une mole (175 g) d'acide N-ac-étyl-L-aspartique et 240 ml (soit environ 2,5 moles) d'anhydride acétique 'laintenirle mélange sous agitation à 600C pendant 30 mn, puis ramener à 200C et continuer pendant 6 heures l'agitation. Les cristaux d'anhydride N-acétyl-L-aspartique sont isolés du milieu réactionnel par filtration, lavés au dichloro-1,2-éthane puis séchés sous vide. Caractéristiques physiques du produit - F (Kofler) = 1800C - (a)20 = -480 (C = 2,5 dans l'anhydride acétique). b) Condensation peptidique. Dans un réacteur de 1000 ml muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome, d'un entonnoir à solide et d'une électrode reliée à un pHmètre, on introduit successivement 147 g (1 mole) d'acide L-glutamique, 900 ml3 d'eau déminéralisée sous bonne agitation, puis 82 g (1 mole) d'une solution de soude à 49% pour amener le pH du milieu à 7,7 environ. Le mélange réaction nel est refroidi à 0 C par un bain de saumure et on ajoute en 15 minutes, par petites portions, 157 g (1 mole) d'anhydride N-acétyl-L-aspartique cristallisé et, simultanément, par l'am poule à brome, 167 g d'une solution de soude à 49% avec 200 g de glace pour maintenir la température entre 0 C et +50C (l'addi tion des réactants doit etre effectuée de telle sorte que le pH soit maintenu entre 6 et 8), de façon à obtenir, en fin d'addition, un milieu réactionnel dont le pH avoisine 7,30. L'agitation du milieu réactionnel est continuée pendant 2 h. Concentrer ensuite la solution sous un vide de 20 mm de mercure a une température inférieure à 500C. Caractéristiques physiques de la solution aqueuse obtenue contenant 53% de produit - pH 200C = 7,40 -(&alpha;)20D=-11,6 (après acidification par HCl). Analyse : C11H13N2O 8Na3 H % N % Na théorie : 35,69 3,54 7,56 18,63 trouvé : 35,56 3,33 8,00 18,66 EXEMPLE 2 N-propionyl- ( a et R )-aspartyl glutamates de potassium. On opère selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant le glutamate de potassium. Celui-ci est obtenu en neutralisant, sous refroidissement, 486 g d'acide glutamique solubilisé dans 2750 ml d'eau déminéralisée, par 383,7 g de potasse en pastilles à 85%. Amener la température du mélange réactionnel à 0 C et ajouter sous bonne agitation et par petites portions, 510 g d'anhydride N-propionyl-aspartique. La température du milieu réactionnel est maintenue entre 00 et +20C pendant les 15 premières minutes par addition de glace. Le pH est maintenu entre 6 et 8 par addition progressive de 680 g d'une solution aqueuse de potasse à 50%. L'addition des réactants dure environ 30 minutes, le pH du milieu est de 7,50. Le rendement en produit peptidique N-acylé, calculé sur le produit lyophilisé, est de 97% par rapport à la quantité de glutamate de potassium de départ. Les N-propionyl- ( a et ) -aspartyl-glutamates de potassium isolés par lyophilisation se présentent sous forme d'une poudre blanche contenant 11% d'eau. Analyse: C12H15N208K3 H % N % théorie : 33,32 3,49 6,47 27,12 trouvé : 33,27 3,50 6,47 26,85 EXEMPLE 3 N-butyryl-(&alpha; et ss)-aspartyl-glutamates de lithium. Dans un réacteur de 5000 ml mnni d'une ampoule à brome, d'un dispositif d'agitation, d'un entonnoir à solide et d'une électrode reliée à un pHmètre, on introduit successivement 707,7 g d'acide glutamique, 625 ml d'eau déminéralisee et 407 g de lithine (Li OH, H20) (pH : 7,6). Refroidir à 0 C et ajouter sous agitàtion, 196,5 g d'anhydride N-butyryl-aspartique par petites portions en l'espace de 30 minutes et 250 g de glace. Le pH du milieu réactionnel est maintenu à 7,25 par addition progressive de 850 g de solution aqueuse de lithine à 15%. Par lyophilisation les N-butyryl- ( a et 8 ) -aspartyl-glutamates de lithium se présentent sous forme d'une poudre blanche contenant 13,40% d'eau. Analyse : C13H17N2O8Li3 C @ H % N % Li théorie : 44,60 4,89 8,00 5,95 trouvé : 44,98 4,73 8,22 5,98 EXEMPLE 4 N-acéthyl-(&alpha; et ss)-aspartyl-glutamates de lithium (composé n 1). Selon le procédé opératoire utilisé dans l'exemple 3, les N-acétyl- ( a et 8 ) -aspartyl-glutamates de lithium sont obtenus avec un rendement de 84% en utilisant l'anhydride N-acétyl-aspartique. La lyophilisation de la solution aqueuse des sels précités conduit à une poudre blanche contenant 11% d'eau. Analyse : C11H13N 20 8Li3 C % H % N % Li % théorie : 41,02 4,07 8,70 6,46 trouvé : 41,07 4,28 8,75 6,65 EXEMPLE 5 N-acétyl- ( a et ) -aspartyl-glutamates de calcium (composé n 2). On forme le glutamate de calcium à partir de 14,7 g d'acide glutamique (0,1 mole) dans 100 ml d'eau et 9,5 g de chaux anhydre. L'addition fractionnée de 15,7 g d'anhydride N-acétyl-aspartique se fait durant 15 minutes. Le pH 8,2 du milieu réactionnel reste pratiquement constant, en raison de la faible solubilité de la chaux à 0 C, température du milieu réactionnel. En fin d'addition, l'agitation est maintenue 15 minutes à OOC. Par lyophilisation, on obtient les N-acétyl-(a et ss )-aspartylglutamates de calcium sous forme d'une poudre blanche contenant 11,1% d'eau avec un rendement de 80%. Analyse : C22H26N016Ca3 C % H % N % Ca théorie : 36,45 3,62 7,73 16,59 trouve : 36,66 3,50 7,80 16,42 EXEMPLE 6 N-acétyl-(a etg )-aspartyl-glutamates de magnésium (composé n 3). Former le glutamate de magnésium en faisant réagir dans 2500 ml d'eau sous agitation 473 g d'acide glutamique avec 230 g de magnésie. En maintenant la température du mélange réactionnel à 250C, on ajoute ensuite 460 g d'anhydride N-acétyl-aspartique en l'espace de 30 minutes, par petites portions (la valeur du pH du milieu ne doit pas devenir inférieure à 8). L'agitation est continuée pendant 2 heures. Les N-acétyl-(a et ss )-aspartyl-glutamates de magnésium isolés du milieu réactionnel sont séchés à l'étuve sous vide à 60 C. Le rendement atteint 95%. Ils se présentent sous forme d'une poudre blanche cristalline contenant 26% d'eau. Analyse : C22H26N4016Mg3 C % H % N % Mg % théorie: 39,11 3,88 8,29 10,79 trouvé : 38,83 3,98 8,49 10,71 EXEMPLE 7 N-acétyl-(a et B)-L-aspartyl-L-glutamates de L-lysine. Une solution dans 3500 ml d'eau déminéralisée de N-acétyl-(a et B)-L-aspartyl-L-glutamates de sodium, préparée selon le procédé décrit dans 11 exemple 1, est percolée sur résine cationique IRC 120 à un débit de 2 volumes de solution par volume de résine et par heure. Après percolation, on effectue un lavage systématique de la resine. Les eaux de lavage, ajoutées à la solution aqueuse ayant traversé le lit de résine, sont filtrées sur gel Sephadex G-10 pour éliminer les traces d'acide N-acétyl-L-aspartique dues à une hydrolyse de l'anhydride au cours de la condensation peptidique. La solution obtenue peut être lyophilisée pour obtenir les acides a et ss N-acétyl-L-aspartyl-L-glutamiques sous forme d'une poudre blanche. Pouvoir rotatoire (C= 1% dans l'eau) : (&alpha;)20D = 300 Analyse: C11H16N2O8 C% H% théorie: 43,42 5,26 9,21 trouvé : 42,61 5,26 9,02 Le pourcentage en isomères a et ss est défini sur le produit lyophilisé par électrophorèse en comparant les spots de l'électro phorégramme avec ceux des produits de référence décrits dans la littérature. Les peptides isomères, en solution aqueuse à 1%, sont déposés sur du papier Whatman n 1 et soumis à l'électrophorèse en utilisant un voltage de 20 Volts par centimètre durant une heure, dans un tampon de pH = 3,4 et de composition : pyridine acide acétique, eau (1/10/189) en volume. Les peptides a et R sont révélés par le réactif de Schweppe, après pulvérisation et chauffage pendant 10 minutes à 1000C, sous formes de taches brunes. La solution aqueuse des acides a et R N-acétyl L-aspartyl L-glutamiques obtenue après purification par passage sur résinés cationiques et filtration moléculaire est ensuite concentrée sous un vide de 20 mm de mercure à une température inférieure à 50 C, de façon à obtenir un sirop de 50 Brix de densité d24 C = 1,269. 4 On forme le sel de L-lysine par addition contrôlée au pHmetre de l'amino-acide (en quantité stoechiométrique). La solution finale a un pH de 6,8 et un pourcentage d'azote de 7,6 qui correspond en une pureté en sel anhydre de 49,5%. La lyophilisation de cette solution conduit aux N-acétyl (a et 6) L-aspartyl L-glutamates de L-lysine. Ces produits se présentent sous forme de poudre. Analyse : C29H58N8014 C % H % théorie : 46,89 7,87 15,08 trouvé : 46,52 7,93 15,35 EXEMPLE 8 N-acétyl (a et )-L-aspartyl-L-glutamates de L-arginine. -Ces composés sont obtenus selon la méthode décrite dans l'exemple 7 en utilisant comme base salifiante la L-arginine. La salification complète du peptide donne une solution de pH=6,90. La solution aqueuse finale contient 51,3% de sel anhydre. Le produit isolé par lyophilisation se présente sous forme de poudre. Analyse: C29H58N14O14 C H% N théorie : 42,12 7,07 23,71 trouvé : 42,51 7,24 23,68 EXEMPLE 9 N-acétyl-(a et X)-L-aspartyl-L-glutamates de L-ornithine. Ces sels sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 7 par action de la L-ornithine sur la solution aqueuse des acides N-acétyl- (a et 3)-L-aspartyl-L-glutamiques. En fin de salification, le pH de la solution est de 6,90. La teneur en azote total égale à 8,27% correspond.à une solution contenant 52% de sel que l'on isole par lyophilisation. Analyse: C26H42N8O14 C% H% théorie : 45,21 6,13 16,22 trouvé : 45,18 6,28 15,90 EXEMPLE 10 Acides (&alpha; et ss) N-butyril-aspartyl-glutamiques. Leur préparation s'effectue selon le procédé décrit au début de l'exemple 7 par percolation sur résine cationique des sels de lithium préparés dans l'exemple 3. Ces acides isolés du milieu aqueux, soit par lyophilisation, soit par atomisation, se présentent sous forme de poudre. Analyse : C13H20N208 H % théorie : 46,99 6,07 8,43 trouvé : 46,12 6,10 8,07 EXEMPLE ll N-acétyl-(&alpha; et ss)-aspartyl-glutamates de diméthylaminoéthanol (composé n 4). Ces sels sont obtenus par salification, en présence de diméthylaminoéthanol à 0 C, du sirop de densité d420 = 1,269 obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7. On ajoute 24 g de diméthylaminoéthanol en solution dans 60 ml d'eau déminéralisée à 43,9 g de ce sirop. Le pH de la solution saline obtenue est 5,90, sa teneur en azote est égale à 5,90%, sa concentration en sel est de 48%. Pouvoir rotatoire (solution acidifiée de concentration 5%) : (&alpha;)20D = -7,20 . Analyse: C23H49O11N5 C% H% N% Théorie: 48,58 8,68 12,32 trouvé : 48,10 8,40 12,29 EXEMPLE 12 N-acétyl-(a et ss)-aspartyl-glutamates de diéthylaminoéthanol. On opère selon le procédé décrit dans l'exemple 11 en utilisant le diéthylaminoéthanol. La solution obtenue possède les caractéristiques suivantes : pH = 6,5 ; N% total = 5,50 Concentration = 51% de sel, que l'on isole par lyophilisation. Analyse: C29H61O11N5 C% H% N% théorie: 53,11 9,37 10,68 trouvé . 53,00 9,10 10,78 EXEMPLE 13 Recherche-des effets facilitateurs sur l'apprentissage répétitif chez le rat. Test du labyrinthe aquatique. Référence : C. GIURGEA et F. MOURAVIEFF - LESUISSE. J. Pharmac. (Paris) 1972, 3 (I), 17-30 Les effets sur la facilitation de l'apprentissage des composés de la présente invention ont été recherchés par le test du labyrinthe aquatique sur des rats normaux et sur des rats rendus amnésiques par un électrochoc. La substance de référence est constituée par 1' (oxo-2-pyrro- lidinyl-1)-2 acétamide ou PIRACETAM. Parallèlement, les effets des acides (a et )-N-acétyl-L-as- partyl-L-glutamiques, ou NAAGA, ont également été recherchés. Méthode L'expérience se déroule dans un labyrinthe rempli d'eau mainténue à 15 C. La sortie est constituée par une grille inclinée sur laquelle doivent grimper les rats pour sortir de l'eau. L'expérience est effectuée sur. des rats SPRAGUE DAWLEY males d'un poids moyen de 120 g. Une sélection préalable est opérée. Seuls sont retenus les rats qui ne réussissent pas à trouver la grille de sortie au bout de 5 minutes. L'expérience proprement dite se déroule sur trois jours. Les deux premiers jours, les produits à essayer sont administrés par voie intrapéritonéale à deux reprises. Le matin et dans l'après midi. Chaque fois, les animaux sont soumis au test du labyrinthe 30 minutes après l'administration du produit essayé. Le troisième jour, on soumet les animaux à un choc électroconvulsivant 30 minutes après l'administration du produit. C'est ensuite seulement que l'on procède au test du labyrinthe, à deux reprises, 15 minutes après, puis 60 minutes après le choc électrique. Dans tous les tests, on mesure le temps mis par les rats pour trouver la sortie du labyrinthe, et l'on calcule le pourcentage de diminution de ce temps de parcours par rapport aux animaux traités au soluté physiologique. Ce pourcentage de diminution du temps de parcours rend compte de la facilité d'-apprentissage. Les résultats sont réunis dans le tableau I. En conclusion, les produits selon l'invention facilitent l'apprentissage des animaux par rapport aux animaux témoins (expériences des ler et 2ème jours), et surtout, de façon très remarquable, favorisent une meilleure récupération après l'électro- choc le 3ème jour de l'expérience. Les effets antiamnésiques sont pour certains composés supérieurs a ceux obtenus avec le PIRACETAM. Les produits de l'invention présentent en outre l'davantage de-posséder une structure naturelle peptidique. EXEMPLE 14 Recherche d'effets neurotoxiques. On a cherché à mettre en évidence les effets stimulants ou dépresseurs que pourraient avoir sur le système nerveux central les produits selon l'invention en utilisant les tests suivants sur la souris - test de l'actimetre, suivant la technique de DEWS qui apprécie l'action sur la motilité spontanée. - test de la potentialisation de la narcose à l'hexobarbital. - test de la planche de BOISSIER, dite planche à trous, qui appré cie l'effet sur le réflexe de curiosité et d'exploration. I1 ressort des résultats réunis dans le tableau II que les composés de l'invention ne présentent que peu ou pas d'effets neurotoxiques selon les tests précités. L'activité sédative des composés 1 et 4 est inférieure à celle apportée par des doses équimoléculaires de lithium et de diméthylaminoéthanol, action allant dans le sens d'effets thymoanaleptiques et antidépresseurs. EXEMPLE 15 Recherche d 'effets cardio-vasculaires. Une étude chez le chien chloralosé a été effectuée en vue de rechercher les effets cardio-vasculaires des dérivés de llin- invention.' TABLEAU I doses en mg/kg de pro- % de diminution du temps de parcours Composés duit anhydre par rapport aux témoins par injection 1er jour 2ème jour 3ème jour après électrochoc matin soir matin soir 15 mn 1 h NAAGA 30 8 18 32 47 # 64 88 N 1 31,6 0 0 0 0 # 8 50 N 3 31,6 0 0 70 80 # 54 63 PIRACETAM 30 0 10 61 80 # 55 41 N 1: N-acétyl-(&alpha; et ss)-aspartyl-glutamates de lithium N 3: N-acétyl-(&alpha; et ss)-aspartyl-.glutamates de magnésium TABLEAU II Com- MOTILITÉ POTENTIALISATION NARCOSE PLANCHE A TROUS posés Doses Résultats Doses Résultats Doses Résultats #100 mg/kg Faible #100 mg/kg Nulle 5 et 25 mg/kg Réflexe d'explo I. P. diminution I. P. I. P. ration diminué. Comportement NAAGA 50 à 1000 mg/kg Pas de #300 mg/kg Nulle apparent non P. C. modification P. O. modifié N 1 26 et 105 mg/kg Faible 26 et 105 mg/kg Faible 5 et 26 mg/kg Diminution du I. P. diminution I. P. potentia- I. P. réflexe d'explo lisation ration comparable à celle du NAAGE à dose équimolé culaire 26 et 105 mg/kg Pas de 26 et 105 mg/kg Faible 6 et 28 mg/kg Diminution du I. P. modification I. P. Potentia- I. P. réflexe d'explo lisation ration comparable á celle du NAAGA N 3 170 à 105 mg/kg Pas de à dose équimole P. C. modification culaire N 4 46 et 185 mg/kg Faible action 128 et 256 mg/kg Peu d'effet 4,5 et 22 mg/kg Diminution du I. P. sédative I. P. I. P. réflexe d'exploration I. P.= par voie intrapéritonéale N 1: N-acétyl-(&alpha; et ss)-aspartyl-glutamates de lithium P.O.= par voie "per os" N 3: N-acétyl-(&alpha; et ss)-asapartyl-glutamates de magnssésium N 4: N-acétyl-(&alpha; et ss)-aspartyl-glutamates de diméthyl aminoéthanol Les paramètres suivants ont été enregistrés - la pression artérielle (cellule Statham); - la force contractile cardiaque (jauge de contrainte); - un électrocardiogramme en D II; - le débit artériel fémoral (capteur Physiométric); - la respiration (pneumographe). Les composés ont été administrés par voie intra-veineuse. Résultats - Le NAAGA seul n'a montré aucun effet significatif sur les para mètres étudiés, ni à la dose de 5 mg/kg, ni à 10 mg/kg. Aucune interférence avec les médiateurs chimiques n'a été mise en évidence. - Par contre, à la dose de 13,6 mg/kg, correspondant à 10 mg/kg de NAAGA, le composé nO 3 a montré une action inotrope impor tante objectivée par ses effets sur la force contractile car disque. De plus, à faible dose, le composé nO 3 a donné une potentialisation de l'action de la Noradrénaline et une vasodilatation fémorale importante. EXEMPLE 16 Recherche de la toxicité générale. Les toxicités aigles ont été déterminées chez la souris par voie intrapéritonéale et par voie orale. La mortalité est notée huit jours après l'administration des produits selon l'invention. Les résultats sont reproduits dans le tableau III. Toutes les doses sont exprimées en produit anhydre. TABLEAU III DOSES LETHALES EN mg/kg Composés Administration Administration intrapéritonéale orale NAAGA 700 4800 N0 1 1500 NO 3 1500 4200 NO 4 DL 0 > 2600 DL 50 > 6275 N 1 : N-acétyl-(a et ss)-aspartyl glutamate de lithium N 3 : N-acétyl-(a et ss)-aspartyl glutamate de magnésium N 4 : N-acétyl-(a et ss)-aspartyl glutamate de diméthylaminoéthanol. I1 apparaît que les composés nO 1 et NO 3 ont une toxicité comparable par voie intrapéritonéale. Ils sont moins toxiques que le NAAGA à dose équimoléculaire de NAAGA. Le composé n 1 a une toxicité inférieure à celle du carbonate de lithium à dose équimoléculaire de lithium. En effet, la teneur en lithium du composé n I étant voisine de 6,5% du produit anhydre, les doses léthales exprimées en quantité de lithium sont : 100 200 A titre de référence, le carbonate de lithium utilisé en thérapeutique dans le traitement et la prévention des manies dépressives (cf. SCHOU, "Encéphale", pages 281-295, 1971, 60 (4)) possède une DL 50 voisine de 260 mg/kg par la voie intrapéritonéale chez la souris, ce qui correspond à une dose de lithium de 50 mg/kg. Le composé n9 4 est beaucoup moins toxique que le diméthylaminoéthanol à dose équimoléculaire de diméthylaminoéthanol. En effet, la teneur en diméthylaminoéthanol du composé nO 4 est de 47%. La quantité de diméthylaminoéthanol apportée par 2600 mg de dérivé n 4 est de 1220 mg. Or la DL 50 du diméthylaminoéthanol par voie intrapéritonéale est comprise entre 150 et 300 mg/kg. EXEMPLE 17 Comprimés. On peut utiliser en thérapeutique hwaaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante - Composé n 3 0,100 g - Excipients q.s. pour 1 comprimé de 0,500 g Posologie . 2 à 6 comprimés par jour EXEMPLE 18 - Gélules. On peut utiliser des gélules ayant la composition suivante - Composé n 1 100 mg - Excipients q.s. pour 1 gélule de 240 mg Posologie : 2 à 6 gélules par jour. EXEMPLE 19 - Ampoules buvables. - Composé n 4 ......... 1 g - Excipients q.s. pour 1 ampoule buvable de 10 ml Posologie : 2 à 3 ampoules par jour. EXEMPLE 20 - Ampoules injectables. - Composé n 3 ......... 50 mg - Excipients q.s. pour une ampoule injectable de 5 > ml Posologie : 1 à 2 ampoules par jour. 1 à 3 fois par jour en injection intraveineuse très lente ou 1 à 2 fois par jour en injection intramusculaire. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés, notamment à usage pharmaceutique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les acides et les sels a et ss N-acyl-aspartyl glutamiques de configuration L ou D-L représentés par les formules générales respectives suivantes pour la forme isomère &alpha;: pour la forme isomère :: dans lesquelles - M représente un cation de valence n, pouvant être soit un cation métallique soit un cation de composé organique tel que un amino-alcool un amino-acide un composé à ammonium quaternaire tel une bétaïne ou une - R représente un groupement acyle - m peut varier de 0 à 3 selon le nombre de fonctions carboxyliques salifiées, mais m n'est pas nul lorsque R est un radical acétyle. 2.- Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical acyle précité est plus particulièrement un radical formyle, propionyle, isopropionyle, butyryle, isobutyryle, ou tertiobutyryle. 3.- Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, carac térisés en ce que, m n'étant pas nul, le cation du sel précité est un cation métallique choisi parmi les métaux alcalins, notamment le lithium, le sodium, le potassium, ou les métaux alcalinoterreux, notamment le magnésium, le calcium, le strontium, ou une base organique choisie parmi les amino-alcools tels que le diméthylaminoéthanol, le diéthylaminoéthanol, ou les amino-acides tels que la lysine, l'arginine, l'ornithine, ou les ammonium quaternaires tels que la bétaïne, la choline ou l'acétylcholine. 4.- Nouveaux composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R est un groupe acétyle. 5.- Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les formes isomères a et/ou R de configuration L ou D-L des composés suivants: - N-acétyl-aspartyl-glutamate de sodium, - N-acétyl-aspartyl-glutamate de lysine, - N-acétyl-aspartyl-glutamate a warginine, - N-acétyl-aspartyl-glutamate d'ornithine, - N-acétyl-aspartyl-glutamate de bétalne, N-acétyl-aspartyl-glutamate de diméthylaminoéthanol, - N-acetyl-aspartyl-glutamate de diéthylaminoéthanol, N-acetyl-aspartyl-glutamate de choline, - N-acetyl-aspartyl-glutamate de lithium, N-acétyl-aspartyl-tlutamate d'acétylcholiney - N-acetyl-aspartyl-gutamate de calcium, - N-acétyl-aspartyl-glutamate de magnésium, - N-propionyl-aspartyl-glutamate de potassium, - N-butyryl-aspartyl-glutamate de lithium, - Acide N-butyryl-aspartyl-glutamique. 6.- Application comme médicament des sels ou acides selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des composés présentant les formules I et II de la revendication 1, y compris les acides N-acétyl ( et R)-aspartyl-glutamiques, caractérisé en ce qu'il comporte la réaction, en milieu solvant polaire tel sue l'eau, d'un sel de l'acide glutamique sur l'anhydride de l'acide N-acyl-aspartique correspondant de façon à obtenir une solution aqueuse de sels de formule I ou II. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le sel de l'acide glutamique utilisé est un sel métallique, et de préférence un sel alcalin ou alcalino-terreux, notamment : glutamate de sodium, glutamate de potassium, glutamate de lithium, glutamate de magnésium, glutamate de calcium, glutamate de strontium. 9.- Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que la réaction précitée -est effectuée à un pH compris entre 5 et 9 et à une température comprise entre -5 et +250C, et plus préci sément un pH voisin de la neutralité compris entre 6 et 8 et une température voisine de OOC. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise des proportions sensiblement stoechiométriques d'acide glutamique sous forme de sel et d'anhydride N-acyl-aspartique, de préférence à des concentrations comprises entre 0,5 et 1,5 moles/litre pour chacun de ces réactants. 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce qu'on forme préalablement à l'addition de l'anhydride N-acyl-aspartique une solution aqueuse-du glutamate précité et en ce qu'on ajoute progressivement la base correspondante audit glutamate au fur et à mesure de l'addition dudit anhydride, de façon à obtenir et à maintenir le pH à une valeur comprise entre 6 et 8. 12.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce qu'on obtient le mélange des sels des acides N-acyl-a-aspartyl-glutamiques et des acides N-acyl-ss-aspartyl- glutamiques, en concentrant leur solution-par évaporation à sec sous vide ou par lyophilisation, ou par atomisation. 13.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce que le mélange des sels obtenus est purifié par un traitement sur résine échangeuse d'ions et/ou filtration sur gel moléculaire. 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 13, caractérisé en ce que l'on soumet les sels obtenus à un échange cationique pour obtenir les acides N-acyl-a-aspartyl glutamiques et N-acyl-ss-aspartyl-glutamiques. 15.- Procédé selon la revendication 14, pour la préparation des sels d'amino-alcools, d'amino-acsides, de betaïnes où de cholines, caractérisé en ce que l'on salifie les acides N-acyl-a-aspartyl-aluta- miques et N-acyl-ss-aspartyl-glutamiques par le cation de composé organique correspondant. 16.- Procédé selon lrune quelconque des revendications 7 à 15, caractérisé en ce que, pour obtenir une forme enrichie en isomère a ou ss des acides ou des sels préparés, on soumet leurs solutions à une cristallisation fractionnée. 17.- Composés tels qu'obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 16. 18.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 17, associé à un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable. 19.- Composition selon la r-evendication 18, présentant en particulier une action élective sur le système nerveux central, et éventuellement d'autres activités, notamment sur l'appareil cardio-vasculaire, destinée notamment au traitement de la fatigue cérébrale, des états de choc, des états asthéniques, des états dépressifs, des difficultés de mémorisation, des difficultés d'adaptation consécutives aux efforts répétés.