Brevet FR2272656A1 — publié le 19751226

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé d'active phénoxyalcanecarboxylique, à savoir le sel que forme le 4(p-chlorophénoxyacétylamino)-benzoate de diéthyl-aminoéthyle avec l'acide p-chlorophdnoxyisobutyrique- On peut donner à cette substance nouvelle la formule de constitution suivante L'invention concerne en outre un procédé de préparation do ce nouveau dérivé d'acide phénoxyalcanecarboxylique, qui est caractérisé en ce que l'on fait réagir ltacide p-chlorophénoxyacétique ou un dérivé réactif de cet acide avec le 4-aminobenzoate de diéthylaminoéthyle ou un dérivé réactif de ce composé et en ce que l'on fait encore réagir le produit de réaction basique ainsi obtenu avec l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique pour obtenir le sel correspondant. On effectue de préférence l'amidation en ajoutant un catalyseur approprié, comme l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le dicycîohexylcarbodiimide ou un imide similaire. Des dérivés appropriés de l'acide p-chlorophénoxyacé- tique sont, par exemple, le chlorure, l'anhydride ou un ester. La réaction directe de l'acide p-chlorophénoxyacétique avec le composé aminé ou un dérivé réactif de celui-ci a lieu de préférence dans des hydrocarbures aromatiques, à des températures comprises entre 100 et 1500C. La réaction peut. aussi titre effectuée dans d'autres solvants indifférents convenables ou en l'absence de solvant. Dans tous les cas, le solvant est employé de préfé- rence sous forme aliydre. Le rapport molaire de l'acide p-chlorophénoxyacétique au composé aminé - dans le système réactionnel est de préférence de 1:1 à 2:1. Le temps nécessaire pour que la réaction soit complète est d'environ 2-10 heures. Après l'élimination des résidus d'acide et de solvant, on peut préparer sous une forme pure les amides obte nuo par une cristallisation appropriée. Il est avantageux ensuite de dissoudre le 4-(p-chloro- phénoxyacétylamino)-benzoate de diéthylamincéthyle dans de l'acétone ou de l'isopropanol et de le faire réagir avec une quantité équimolaire d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, également dissoute dans de l'acétone ou de l'isopropanol. La réaction a lieu de préférence par chauffage des solutions réunies jusqu'au reflux, après quoi le sel suivant l'invention précipite lors du refroidissement, Le p-chlorophénoxyisobutyrate de 4-(p-chlorophénoxyacé- tylamino)-benzoate de diéthylaminoéthyle a une excellente action d'abaissement du taux de cholestérol et de lipides tout en étant parfaitement bien toléré. Il est connu par le brevet français 1 552.793 que certains dérivés de l'acide phénoxyacétique et parmi eux le le 4(p-chlorophénoxyacétylamino)-benzoate de diéthylaminoéthyle et les sels de celui-ci ont une action sur le métabolisme des lipides chez l'homme. Il est toutefois surprenant que le sel de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique suivant l'invention de ce composé connu ait une action très supérieure à celle de son constituant fondamental basique et des autres sels et que, contrairement à ce constituant basique fondamental, il abaisse non seulement le taux de cholestérol mais encore celui de triglycérides. L'efficacité thérapeutique du sel suivant l'invention ("Clofibrinate") ainsi que celle du composant fondamental basique connu ("substsance de base"), à savoir le 4-(p-chlorophénoxyacétylamino)-benzoate de diéthylaminoéthyle, et que celle du Clofibrate ("Clofibrate"), qui est le clofibrinate d'éthyle, ont été testees sur des rats Wistar-SPF. A cet effet, les composés ou los préparations ont été administres par la voie ora le pendant t4 jour, . 24 heures après la dernière adminis- traction, d Dans une première série, on a examiné l'efficacité sur des rats à lipémie normale, soumis à un régime gras 1 spécial hyperlipémiant. Ce régime gras 1 riche en cholestérol correspondait aux données de Berger et. al, Proc. Soc. Ex. Biol. (1969), 132. 293. La deuxième série se composait de jeunes rats moles d'un poids de 80 - 90 g, qui ont été soumis à un régime enrichi en matières grasses et en cholestérol (régime gras 2). Les résultats de ces deux séries d'essais sot rassemblés dans le tableau suivant. La signification statistique 2 des résultats est indiquée sur le tableau. T A B L E A U Efficacité antilipémique dans le cas du régime gras 1 hypercholestérolémique ainsi que dans le cas du régime gras 2 enrichi en cholestérol et en beurre Régime gras 1 Régime gras 2 Teneur Diminu- Teneur Diminu- Teneur fi- Diminu- Teneur Diminu Groupe Dose finale en tion finale en tion nale en tion finale en tion d'essai mg/kg cholestér. % triglycérides % cholestér. % triglycérides % mg % mg % Témoin - 358,6 - 86,4 - 123,1 - 135,7 Substance 100 330,6 7,8 114,9 +++ de base 250 269,4 24,9 101,6 ++ Clofibri- 100 102,6 16,3 88,0 35,2 nate + Clofibrate 250 374,9 3,0 75,6 12,5 133,3 - 107,7 20,6 1) +++ 1000 245,4 31,6 120,3 + p Commo le montrent ces résultats, le sel suivant l'in Invention est particulièrement actif contre 11 élévation des taux de cholestérol ainsi que contre l'élévation des taux de trigly- cérides. Déjà avec une dose de 100 mg/kg, l'efficacité, comparée à celle de 250 mg/kg de Clofibrate, est plusieurs fois supérieure, si bien que compte tenu également de la toxicité nettement plus faible que celle du Clofibrate, on obtient un coefficient thérapeutique nettement plus élevé. Le Ohlofibrate a une activité faible-ou nulle dans des conditions d'hyperlipémie; en particulierw les taux éloges de chôlestérol ne diminuent piust En comparaison avec le 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrate d'éthyle (Clofibrate) connu, le sel suivant l'invention présente une toxicité nettement plus faible. Composé Animal DL 50 mg / kg Sel suivant l'inven- Souris 2508 tion Clofibrate Souris 1150 Les médicaments suivant l'invention contiennent la substance active suivant l'invention éventuellement on mélange avec les supports et adjuvants pharmaceutiques usuels, comme par exemple le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, etc. L'utilisation a lieu de préférence par la voie orale, par exemple sous forme de capsules ou de comprimés. On administre la substance suivant l'invention, sui vant le cas1 par la voie orale ou par la voie rectale, en doses journalièrcs de 100 à 1000 m, de préférence de 100 à 500 mg, sous les formes pharmaceutiques usuelles. Exemple 1 On met en suspension sous agitation 84,9 g (0,455 mole) d'acide p-chlorophénoxyacétique en ajoutant 20,8 g (0,152 mole) de PC13 dans 200 mi de toluène et, après addition do 71,6 g (0,303 mole) de 4-aminobenzoate-de diéthylami- noéthyle, on chauffe à reflux pendant 4 heures, l'acide chlo hydrique engendré s'échappant par le réfrigérant. On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml de chloroforme, on le lave avec de la lessive de soude diluée, puis avec de l'eau, puis on le concentre par évaporation dans ur évaporateur rotatif. On recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 88,7 g (72,2 % de la théorie) de 4-(p-chlorophénoxyacétylamino) benzoate de diméthylaminoéthyle sous forme de cristaux incolores de point de fusion 132-133 C: Analyse élémentaire : C H N Cl C21H25ClN2O4 Calculé 62,29 6,22 6,92 8,75 (404,9) Trouvé 62,11 6,19 7,10 8,61 TR (ICBr) : 3490/cm (-NH); 1705/cm (carbonyle d'ester), - 1674/cm (carbonyle d'amide) On dissout dans l'acétone l'ester obtenu et l'on chauffe à reflux la solution avec une solution d'acide p-chloro- phénoxyisobutyrique également dans l'acétone. Lors du refroi dissement, le p-chlorophénoxyisobutyrate se sépare. Point de fusion 124 - 1250C. Analyse élémentaire C H N Cl C31H36Cl2N2O7 Calculé : 60,10 5,85 4,52 11,44 (619,55) Trouvé 60,07 5,98 4,52 11,28 Exemple 2 : Comprimés Substance active suivant l'exemple 1 150 mg Cellulose microfine 80 mg Lactos e 80 mg Amidon de pomme de terre 90 mg Talc 14 mg Stéarate de magnésium 6 mg Exemple 3 Capsules Substance active suivant l'exemple 1 200 mg Amidon de maïs 15 mg Lactose 30 mg Exemple 4 : Liquide Substance active suivant l'exemple 1 20 g Propylèneglycol 20 ml Ethanol 25 ml Arme 0,1 g Eau quantité suffisante pour 100 ml Exemle 5 : Solution pour ampoules Substance active suivant l'exemple 1 50 mg Eau (avec tiers solvant) q.s.p. 1,0 ml Exemple 6 : : Suppositoires Substance active suivant l'exemple 1 150 mg Glycéride partiel semi-synthétique à environ 5 % de monostéarate de glycérine environ 1950 mg REVENDICATIONS 10 p-chlorophénoxyisobutyrate de 4(p-chlorophénoxy acétYXamino)-benzoate de diéthylaminoéthyle. 20 Procédé de préparation du p-chlorophénoxyisobuty- rate de 4-(p-chlorophénoxyacétylamino)-benzoate de diéthylaminoéthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide p-chlore- phénoxyacétique ou un dérivé réactif de cet acide avec le 4-aminobenzoate de diéthylaminoéthyle ou un dérivé réactif de ce compo sd et en ce que l'on fait réagir le produit de réaction basique ainsi obtenu avec l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique pour le transformer en le sel correspondant. 30 Médicament caractérisé en ce qu'il contient le p-chlorophénoxyisobutyrate de 4-(p-chlorophénoxyacétylamino)-benzoate de diéthylaminoéthyle comme substance active, éventuellement conjointement avec les supports et adjuvants pharmaceutiques usuels.