Brevet FR2276034A1 — publié le 19760123

La presente invention, à la réalisation de laquelle ont participe Messieurs André Henri PASSEDOURT et Robert PIPON, concerne les nouveaux sels d'aluminium et/ou de magnésium de la diacetyllysine de formule générale : leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), la diacetyllysine est sous la forme D, L ou DL et les indices a, b, c et d sont des nombres entiers, l'indice a etant supérieur à O. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les produits de formule générale (i) dans laquelle a + d=3 b + 2 c et, de préférence : - c étant égal à O, les indices a, b et d ont respectivement les valeurs i, i et 2 ou 6, 7 et 15 - b et c étant ensemble supérieurs à à O, les indices a, b, c et d ont respec tienent les valeurs 4, 2, i et 4. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent etre préparés selon un des procédés suivants i) Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'indice c est jugal à O peuvent être obtenus par action d'un dérive réactif de l'aluminium tel qu'un alcoolate sur la diacetyllysine en solution aqueuse. Les alcoolates d'aluminium qui conviennent particulièrement bian sont ceux qui sont obtenus a partir des alcools aliphatiques contenant 1 à 3 atomes de carbone tels que le méthylate, l'éthylate ou l'isopropylate d'aluminium. De préférence on fait réagir l'isopropylate d'aluminium en suspension dans l'isopropanol sur une solution aqueuse de diacétyllysine à une temperature comprise entre 50 et 80 C. 2) Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'indice b est égal à O peuvent être obtenus par action d'un dérivé réactif du magné- siun tel que l'oxydes l'hydroxyde ou un alcoolate sur la diacétyllysine en solution aqueuse. De préférence on fait réagir l'hydroxyde de magnésium en solution aqueuse sur la diacétyllysine en solution aqueuse à une température comprise entre 50 et 80 C. 3) les produits de formule génrale (I) dans laquelle b et c sont graux ou supérieurs à 1 peuvent etre obtenus par action d'un dérivé reactif du magnésium tel que l'oxyde, l'hydroxyde ou un alcoolate puis d'un derive réactif de l'aluminium tel qu'un alcoolate, sur la diacetyllysine en solution aqueuse. De préférence on fait réagir l'hydroxyde de magnésium en solution aqueuse puis ltisopropylate d'aluminium en suspension dans l'isopropanol sur la diacetyllysine en solution aqueuse à une température comprise entre 50 et 80 C. Les produits de formule générale (I) qui sont obtenus selon les procédés de la présente invention peuvent btre séparés du milieu réactionnel apres concentration de ce dernier sous pression réduite et éventuellement traitement du résidu obtenu par un mauvais solvant tel que l'acétone. La composition des produits de formule générale (I) obtenus melon les procédés de la présente invention sera fonction des proportions moléculaires entre la diacétyllysine, et le composé de l'aluminiun et/ou de magnésium mis en jeu. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques remarquables associées à une faible toxicité. Ils sont particulièrement interessants comme anti-ulcères et comme agents protecteurs de la muqueuse gastro-intestinale. Ils possèdent aussi une bonne activité cicatrisante. Chez l'animal les produits se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,25 et 1 g/kg par voie orale sur les ulcères gastriques induits expérimentalement, chez le rat, selon la technique de Shay H. et coll., Gastroenterology, S > 5* 43-(1945), ou, chez le cobayes par l'administration dthistamine selon la technique de Anderson W. et Watt J., J. Physiol. (Londres), 147, 52 P (1959) Les exemples suivants, donnes à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut gtre mise en pratique Exemple 1 A une solution de 90s5 g (0,394 mole) de diacétyl L-lysine dans 350 cm3 d'eaux on ajoute en 15 minutest sous agitation et à 60 C, une suspension de 80,4 g (0,394 mole) d'ispropylate dans 80 cm d'isopropanol anhydre. Apres la fin de ltaddition, le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures a 60 C. On élimine alors l'isopropanol par distillation sous pression réduite, filtre et concentre le filtrat à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé par de l'acétone, filtre et séché sous pression réduite.On obtient ainsi 102,6 g de sel d'aluminium de diacetyl L-lysine sous forme d'une poudre blanche qui répond a la formule t Al % = 9,25 (théorie = 9,31) Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple i, mais à partir de 100 g (0,435 mole) de diacétyl L-lysine en solution dans 400 cm3 d'eau et de 103,5 g (0,507 nole) dtisopropylate d'aluminium en suspension dans 105 cm3 d'isopropanol, on obtient 110 g de sel d'aluminium de diacétyl L-lysine sous forme d'une poudre blanche qui répond è la formule Al%=10,5 (théorie=10,4%) Exemple 3 A une solution chauffée à 609G de 55,2 g de diacétyl L lysine et 360 cm3 d'eau, on ajoute 3,5 g d'hydroxyde de magnésium dans 6 cm3 d'eau puis maintient le mélange réactionnel à 60 C pendant 30 minutes sous agitation. On ajoute ensuite, sous agitation et en maintenant la tempé- rature à 60 C, une suspension de 24,5 g d'isopropylate d'aluminium dans 30 cm3 dtisopropanol. On élimine l'isopropanol par distillation sous vide (25 mm de mercure), filtre le mélange réactionnel pour éliminer un insoluble, et concentre à sec le filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50 C. Le residu pâteux obtenu est trituré trois fois dans de l'acétone puis séché sous pression réduite (25 nia de mercure), On obtient ainsi un solide que l'on lave par filtration par 3 fois 150 cm3 d'acétone. Après séchage, on obtient ainsi 60,35 g de sel mixte d'aluminium et de magnésium de diacétyl L lysine qui repend à la formule Analyse: Calc.% = C 45,18 H 6,03 N 10,54 Al 5,07 Mg 2,29 Tr. = = 44, 6,9 9,95 4,5 2,4 Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs dérives de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant su d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être mises sous forme approprie a la voie orale, rectales parentérale ou topique, notamment dermique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés des pilules, des poudres ou des granules. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent galement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon llinvention pour administration parentérale peuvent eAtre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies médicamenteuses et diverses et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcère gastrique ou duodénal, ulcère peptique). Les compositions qui contiennent un ou plusieurs produits de formule generale (I) dans laquelle l'indice c est supérieur à zéro sont utiles dans le traitement des désordres créés par les deficits magnésiens (troubles neuromusculaires). En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 1 et 5 g par jour par voie orale pour un adulte D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention: Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante s - sel d'aluminium de la diacétyllysine selon l'exemple 2 ... 0,500 g - amidon ... 0,150 g - silice précipitée ... 0,095 g -stéarate de magnésium ... 0,005 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - Un nouveau sel d'aluminium et/ou de magnésium de la diacétyllysine, caractérisé en ce qu'il répond a la formule générale dans laquelle la diacetyllysine est sous la forme D, L ou DL et les indices a, b, c et d sont des nombres entiers lies par la relation a + d r 3 b + 2 c a étant supérieur à O. 2 - Un nouveau sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que, l'indice c etant égal a O, les indices as b et d sont respectivement égaux à 6 7 et 15. 3 - Un nouveau sel selon la revendication i, caractérisé en ce que, l'indice c étant égal à 0 les indices a, b et d sont respectivement égaux a 1, 1 et 2. 4 - Un nouveau sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que, l'indice c étant égal a t les indices a, b et d sont respectivement égaux 4 4, 2 et 4. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel l'indice c est égal a O, caractérisé en ce que l'on fait reagir un dérivé réactif de l'aluminium sur la diacetyllysine en solution aqueusa. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel l'indice b est égal å 0 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif du magnésium sur la diacétyllysine en solution aqueuse. 7 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i pour lequel les indices b et c sont égaux ou supérieurs à 10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif du magnésium puis un dérivé réactif de l'aluminium sur la diacétyllysine en solution aqueuse. 8 - Procédé selon les revendications 5 ou 7, caractérisé an ce que le dérivé réactif de l'aluminium est l'isopropylate d'aluminium, 9 - Procédé selon les revendications 6 ou 7, caractérise en ce que le dérive réactif du magnésium est l'hydroxyde de magnésium. 10 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient au moins un produit selon la revendication t en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants.