Brevet FR2262966A1 — publié le 19751003

La présente invention a pour objet un nouveau benzamide substitué, le N(2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide de formule suivante ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ses formes lévogyre et dex trogyre, et son procédé de préparation. Le benzamide de la présente invention est un médicament utile comme antiémétique et modificateur du système nerveux central. La préparation du benzamide de l'invention consiste en la réaction d'un dérivé réactif de acide 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzoique, tel que ester alkylique, ou halogénure d'acide, ou anhydride d'acides. symétrique ou mixte de formule générale dans laquelle A peut être un groupe alkoxy de 1 à 4 ato mes de carbone, un atome dthalogène, ou un résidu d'acide organique de formule RlCOO-, dans laquelle R1 peut être un groupe alkvle tel que méthyle, éthyle, propyle, iso propyle, butyle, isobutyle ; ou un groupe alkoxy tel que mêthoxy, éthoxy, proproxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, ou un noyau phényle substitué ou non, sur une amine de formule générale (il) dans laquelle R2 est un groupe benzyle ou un atome d'hy drogène. Le procédé selon l'invention peut être résumé par le schéma suivant La réaction d'amidification de (I) par l'amine (II) conduit au benzamide (III). Dans le cas où R2 est l'hydrogène, le benzamide (III) a la même formule que le benzamide (IV). Dans le cas où Rp est un groupe benzyle, celui-ci est transformé en benzamide (IV) par réduction catalytique par de l'hydrogène en présence de catalyseurs tels que nickel de Raney, charbon palladié, noir de platine etc... La pression d'hydrogénation utilisée varie de la pression atmosphérique à 150 atmosphères. Dans ce cas, le composé (III) qui sert d'intermédiaire de réaction est un benzamide nouveau. Pour mieux illustrer les caractéristiques techniques et les avantages de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. EXEMoT,E 1 Chlorhydrate de N(2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide 1) Chlorhydrate de N(l-benzyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5 sul famoyl benzamide Dans un ballon de 4 litres, ont été introduits 571 g de 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzoate d'éthyle et 1 320 ml de glycol. La température du mélange a été amenée à 700 C, puis 420 g de Nbenzyl 2-aminométhyl pyrrolidine ont été ajoutés. Le mélange a été maintenu à 1200 C pendant quatre heures. Après refroidissement, la masse obtenue a été mise en suspension dans l'eau-; le précipité a été filtré, traité par une solution de 300 ml d'acide chlorhydrique à 36 % dans 5 litres d'eau et le mélange a été maintenu deux heures sous agitation. Le chlorhydrate formé a été essoré, lavé à l'eau, séché en étuve à 50" C. 900 g de chlorhydrate de N(l-benzyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus ( F : 232 - 2350 C : rendement 93 %). 2) Chlorhydrate de N(2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide Dans un autoclave de 5 litres, ont été introduits 400 g de chlorhydrate de N(l-benzyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5sulfamoyl benzamide, deux litres d'eau, environ 250 g de nickel de Raney et de l'hydrogène, pour obtenir une pression de 130 kg. Le mélange a été chauffé sous agitation à 100 - 1100 C pendant deux heures. Après refroidissement, le nickel a été filtré, lavé à l'eau. Le filtrat a été évaporé à sec sous pression réduite, et 2 litres d'éthanol ont été ajoutés au résidu. Le produit obtenu a été filtré, sèché en étuve à 500 C. Par recristallisation dans 1 200 ml d'éthanol aqueux (à 80 %), 123 g de chlorhydrate de N(2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (rendement 48 % ; F : 213 214 C). EXEIPLE 2 N(2-pyrrolidyiméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide Dans un ballon de l litre, ont été introduits 51,8 g de 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzoate d'éthyle, ?4 g de 2-aminométhyl pyrrolidine et 200 ml de butanol. Le mélange a été chauffé sept heures à la température de reflux. Après refroidissement, évaporation sous aride du solvant, le résidu a été recristallisé dans le dimethylformamide. 51 g de benzamide ont été obtenus (rendement 73 %). rTne seconde recristallisation a rourni 43 g de N(2- pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide (rendement 61,5%, F : 1P50 C). Le composé de la présente invention, le N(2-pyrrolidyl- méthyl) -méthoxy 5-sulfamoyl benzamide, a fait l'objet d'étudespharmacologiques en vue de déterminer son innocuité et son acti -=ité comme antiémétique et comme modificateur du système nerveux central. Les toxicités aigues oui ont été étudiées chez la souris ont montré aue le banzamide, obier de la présente invention, a une très faible toxicité, parfaitement compatible aec un emploi thérapeutique, Ces toxicités ont été résumées dans le tableau suivant (Tableau I), par détermination de la dose léthale 50 (DL50) DL50 - base mg/kg : IV : 91,3 - 93,1 : : IP : 437 - 442 : : SC : 1000 - 1030 : : PO : Pas de mortalité à : : : 3000 mg/kg : (Tableau I) t.'action antiémétique de ces composés sur les centres du vomissement a été étudiée chez le chien à l'aide de l'apomorphine suivant la technique de CHEN et ENSOR reprise par DUCROT et P. DECOURT. On a opéré sur des lots de 4 chiens. t'apomorphine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose de 0.10 mg/kg, Les composés à étudier sônt administrés 30 minutes auparavant, également par voie sous-cutanée. Les vomissements ont été dénombrés dans les 30 minutes suivant l'injection de l'apomorphine. Dans le tableau TI ci-dessous, sont rassemblés la Dose efficace 50 antiémétique par voie sous-cutanée (DL50 SC) ainsi que les index thérapeutiques approchés correspondant aux rapports d'une part de la dose léthale 50 par voie intraveineuse, d'autre part de la dose léthale 50 par voie sous-cutanée à la dose effi cace 50 antiémétique par voie sous-cutanée. Plus ces rapports sont élevés, meilleur est l'usage thérapeutique dans le domaine considéré. DE SC . 81 g/kg 50 DL TV 50 = 11.10 DE50 SC DL SC f SC SC DE50 Tableau II Dans le tableau III, nous comparons les résultats obtenus à ceux de COURVOISIER (A) pour les phénothiazines et à ceux de SCHALLEK (B) pour le triméthobenzamide.Pour chaque corps nous avons calculé l'index d'activité par voie sous-cutanée, en prenant comme corps de référence la chlorpromazine, Index P r o d u i t D.E. 50 S.C. d'activité g/kg S.C. N(2-pyrrolidylméthyl) ! 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide 81 6,2 : Chlorpromazine (A) : 500 : 1 : Prochlorpérazine (A) : 150 : 3,3 : Triméthobenzamide (B): 2500 : 0,2 On eonstate que le N(2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5sulfamoyl benzamide se comporte comme un puissant antiémétique expérimental. Il est six fois plus actif que la chlorpromazine par voie parentérale. En outre, le N(2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide possède une activité cataleptique chez le rat partlculièrement faible ; en effet, à la dose de 200 mg/kg pat voie souscutanée, l'effet cataleptique est nul. REVENDICATIONS 1) A titre de produit industriel nouveau, le N (2-PYRROLIDYLMETHYL) 2-METHOXY 5-SULFAMOYL BENZAMIDE ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou orga niques pharmaceutiquement acceptables, ses formes dextrogyre et lévogyre, 2) Procédé de préparation du composé suivant la revendication (I), caractérisé en ce qu'un dérivé réactif de l'acide 2-méthoxy 5sulfamoyl benzoique de formule générale (I) dans laquelle A est un groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un résidu d'acide organi que de formule R1COO- dans laquelle R1 peut être un grou pe allyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ou un groupe alkoxy tel que méwhoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, ou un noyau phényle substitué ou non, réagit sur une amine de formule générale (II) dans laquelle R2 est un groupe benzyle ou un atome dthy- drogène, pour donner le benzamide de formule (lIT) et en ce que, dans le cas où R2 est un groupe benzYle,le benzamide (III) est transformé en (IV) par.réduction. 3) A titre de médicament nouveau utile comme antiémétique et modificateur du systeme nerveux central, les formes pharmaceutiques contenant comme principe actif le N(2-pyrrolidylmethyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses formes lévogyre et dextrogyre, ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, décrits dansla revendication (1), 4) A titre de produit intermédiaire nouveau utile pour la synthèse du benzamide selon les revendications (1) et (2), le N(l-benzyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide.