Brevet FR2277589A1 — publié le 19760206

La demande de brevet allemand publiée avant examen nO 1.568.145 a pour objet des amino-alcools portant un substituant tricyclique présentant une importante activité cardiaque et sur la circulation; dans cette demande seuls les composés dans lesquels le groupe aminogène porte un atome d'hydrogène libre ont été décrits individuellement. On a maintenant trouvé qu'un groupe particulier de ces aminoalcools portant un substituant tricyclique, dans lesquels l'atome d'azote du groupe aminogène porte un groupe alcoyle en tant que troisième substituant, présente des propriétés très avantageuses, en particulier en ce qui concerne la durée de leur activité. Par conséquent, la présente invention est relative à des aminoalcools portant un substituant tricyclique de formule générale I dans laquelle X est un groupe éthylène ou vinylène, un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe oxaméthylène, A est une channe alcoylène, droite ou ramifiée ayant de 2 à 5 ato mes de carbone R1 est un reste alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 est un reste phényle éventuellement hydrogéné, ainsi que leurs sels physiologiquement compatibles. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule I, des préparations pharmaceutiques ayant une teneur en composés de formule I ou en leurs sels physiologiquement compatibles, ainsi que l'application des composés de formule I et de leurs sels physiologiquement compatibles pour la préparation de médicaments ayant une activité cardiaque et sur la circulation. Le procédé de l'invention pour la préparation des composés de formule I et de leurs sels physiologiquement compatibles est caractérisé en ce que l'on fait réagir de façon en soi connue des composés de formule générale Il avec des composés de formule générale III dans laquelle A, X et R2 ont la signification donnée ci-dessus, tandis que chaque fois l'un des restes Y ou Z est un groupe réactif et l'autre est le groupe -NH-R1, dans lequel R1 a la signification donnée cidessus et R3 est un atome d'hydrogène ou forme en combinaison avec Z un trait de valence, et ensuite on transforme éventuellement les composés obtenus de façon connue en soi en leurs sels physiologiquement compatibles. On peut obtenir la transformation des composés de formules II et III par simple échauffement des composants, en travaillant, si l'on désire, en présence d'un solvant inerte à point d'ébullition élevé. Dans le cas où l'on utilise à la place des époxydes de formule III les hydrines halogénées correspondantes, il est utile d'ajouter des bases pour lier l'hydracide halogéné libéré (par exemple un excès de l'amine correspondante de formule II). En tant que restes réactifs Y et Z des formules Il et III on peut choisir parmi les atomes d'halogène et les groupes mésyloxy et tosyloxy. On peut transformer les produits de réaction basiques à l'aide d'un acide organique ou minéral, de manière connue en leurs sels physiologiquement compatibles correspondants. Des acides minéraux appropriés sont par exemple les acides halogéno-hydriques, sulfurique, phosphorique et des acides organiques qui conviennent sont par exemple les acides acétique, lactique, maléique, fumarique, tartrique et citrique. Les nouvelles substances de l'invention de formule I et leurs sels peuvent être appliqués sous forme solide ou liquide par voie entérale ou parentérale. Comme milieu injectable on préfère de l'eau contenant les additifs habituels pour les solutions injectables tels que stabilisants, unisseurs ou tampons. On cite à titre d'exemple les tampons au tartrate ou au citrate, l'éthanol, les formateurs de complexe (tels les acides éthylènediamine té taacétiques et leurs sels non toxiques), des polymères à haut poids moléculaire (tel le polyoxyde d'éthylène) pocr la régulation de la viscosité.Des supports solides sont par exemple l'amidon, le lactose, la mannite, la méthylcellulose, le talc, des acides siliciques hautement dispersés, des acides gras à poids moléculaire élevé (tel l'acide stéarique) la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, des graisses animales et végétales, des polymères solides à haut poids moléculaire (tels les polyéthylèneglycols); les préparations destinées à l'application orale peuvent le cas échéant contenir des agents édulcorants et pour améliorer le goût. L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs ci-après. Exemples Le N-méthyl N- [2-(6,11-dihydro-dibenz [b,e) oxépine-ll-yl) éthyl) - 1-amino 3-phénoxypropanol-2 Procédé A On chauffe à reflux pendant six heures 27,15 g de l-phénoxy 2hydroxy 3-méthylaminopropane (0,15 mole) avec 47,7 g de ll-mésyl- oxyéthyl-6, 11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine (0,15 mole) dans 150 ml de dioxane en présence de 21,9 g d'éthyldiisopropylamine (0,17 mole). Ensuite on évapore jusqu'à siccité sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther avec addition d'un peu d'ester acétique, on secoue deux fois avec de l'eau, on sépare la couche organique et on la concentre sous vide.Le résidu se compose de 44,6 g (74 % de la théorie) du produit final presque pur à la chromatographie, que l'on reprend dans 50 ml d'alcool. On ajoute une solution alcoolique d'acide fumarique et on dilue avec de l'éther. On laisse reposer le mélange pendant une nuit et ensuite on peut essorer le précipité. On obtient le fumarate du N-méthyl N-(2-(6,ll-dihydro- dibenzLb, eioxépine-ll-yl) éthyl] l-amino 3-phénoxypropanol-2 avec un rendemen2?28,9 g (40,9 % de la théorie) et un point de fusion entre 131 et 132 C. Après recristallisation dans l'isopropanol avec addition d'un peu d'éther le point de fusion ne varie plus. On obtient les produits de départ de la manière suivante l'acide 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yl-acétique On chauffe à reflux pendant 8 heures, 30 g de 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépine-11-ylacétonitrile (0,128 mole) dans 300 ml d'alcool avec 40 g d'hydroxyde de sodium et 40 ml d'eau. Ensuite on concentre à haut degré sous vide, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse et on essore le précipité. Après séchage on obtient 30 g (92,5 % de la théorie) du produit recherché; F : 114 - 1150C. le 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-ylacétate d'éthyle Qn chauffe à reflux pendant 4 heures 29 g de l'acide indiqué ci-dessus dans 200 ml d'acide chlorhydrique alcoolique. Ensuite on concentre et on obtient l'ester désiré avec un rendement brut de 31,1 g (96,6 % de la théorie). Après distillation sous vide poussé il reste 27,4 g (85,1 % de la théorie). Eb0,1 : 170 à 1730C. le 6,11-dihodro-dibenz tb,eoxépine-ll-vléthanol On ajoute goutte à goutte 27 g de l'ester ci-dessus décrit (0,096 mole) en refroidissant à une suspension de 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,1 mole) dans 300 ml d'éther. Bnsuite on agite pendant deux heures. à la température ambiante, on décompose par addition d'une solution saturée de NaCl, on essore les hydroxydes et on concentre le filtrat. Le résidu est composé de 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yléthanol pratiquement pur. Rendement 22,4 g (97,5%de la théorie). On distille 10 g de ce produit sous vide poussé. Ebo 2 : 158 à 1590C. Rendement : 9,0 g. la 1-mésyloxyéthyl 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine On ajoute à.22 g de 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yléthanol (0,092 mole) dans 75 ml de pyridine à 0 C, 23,5 ml de sulfochlorure de méthane (0,3 mole). On agite ensuite pendant 30 minutes à OOC, 60 minutes à température ambiante et on verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace. On extrait avec de l'éther, on secoue la phase d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau et on sèche la couche organique et on la concentre. On obtient le mésylate recherché avec un rendement brut de 28,1 g (96,6 % de la théorie). Un échantillon que l'on triture avec de la ligroine montre un F: 64 à 660C. le l-phénoxv 2-hvdroxy 3-méthvlaminoproane on chauffe 50 g d'éther phénylglycidique (0,333 mole) dans 250 ml de tétrahydrofuranne (saturé avec de la méthylamine) dans une autoclave pendant 4 heures à 1000C. Ensuite on distille le tétrahydrofuranne et on obtient un résidu d'environ 60 g (rendement presque 100 %). Après distillation sous vide poussé on obtient le composé recherché. Eb0,2 : 120 à 1250C. Rendement 47,4 (78,57 % de la théorie). Procédé B On chauffe 4 g de ll-méthylaminoéthyl 6,11-dihydro-dibenzlb,e3 oxépine (0,0158 mole) et 2,6 g d'éther phénylglycidique (0,0173 mole) pendant 4 heures à 120 C, on dissout le mélange réactionnel après refroidissement dans de l'alcool et on ajoute une solution alcoolique d'acide fumarique. Après addition d'un peu d'éther il se cristallise 5,0 g de fumarate du N-méthyl N-t2-(6,lî-dihydro- dibenz[b,e]oxépine-11-yl)éthyl] l-amino 3-phénoxypropanol-2 (68,6 de la théorie). F. : 131 à 132 C. Après une recristallisation dans un mélange isopropanol/éther le point de fusion reste stable. On obtient les produits de départ de la manière suivante. la 11-formylaminoéthyl 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine On chauffe à reflux pendant 5 heures 23,9 g de ll-aminoéthyl 6,11-dihydro-HibenzLb,e]oxépine (0,1 mole) avec 80 ml de formiate d'éthyle après addition de 2 ml d'eau. Ensuite on évapore sous vide, on reprend le résidu dans l'éther que l'on secoue d'abord avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de l'eau. On concentre la couche organique après l'avoir séchée et on obtient comme résidu 25,4gducompo,sé recherché (95,1 % de la théorie). La substance est pure en chromatographie et on peut l'utiliser pour d'autre préparation sous cette forme. la 11-méthylaminoéthyl 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine On soumet 25,0 g de ll-formylaminoéthyl 6,11-dihydro-dibenz Ib, ei oxépine (0,094 mole) à une réduction par 7,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,187 mole) dans 500 ml d'éther absolu et 30 ml de tétrahydrofuranne pendant 2 1/2 heures à la température ambiante et sous agitation. On laisse la préparation au repos pendant une nuit, et on ajoute une solution saturée de NaCl et on essore la fraction organique. On secoue la couche organique avec de l'acide chlorhydrique In, puis on rend alcaline la couche aqueuse acide. L'huile qui se sépare est isolée par extraction avec de l'éther. On obtient le produit recherché avec un rendement brut de 21,1 g (89 ,0% de la théorie). Après distillation sous vide poussé il reste 18,2 g (77 % de la théorie). EbOll; 154 à 1610C. On obtient de manière analogue (selon le procédé A ou B): La N-méthyl N-(2-(xanthényl-9)éthyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de N-méthyl N-2-(xanthényl-9)éthylamine (chlorhydrate : F 241 à 242 0C; à partir de N-formyl N-2-(xanthényl-9) éthylamine (F120 à 121 C] avec de l'éther phénylglycidique. Rendement : 48 2, (de la théore), F du chlorhydrate : 241 à 242 C. Le N-méthyl N-[2-(thiaxanthényl-9)éthyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de N-méthyl N-2-(thiaxanthényl-9)éthylamine [Eb0,05:150 à 153 C; à partir de N-formyl N-2-(thiaxanthényl-9) éthylamine (F:92 - 94 C)] avec de l'éther phénylglycidique. Rendement : 76,7 %(e la théorie) F de 1'oxalate : 1210C. Le N-méthyl N-[2-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5yl)éthyl] 1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de 1-mésyloxy 2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] peyclo- heptène-5-yl)éthane (F : 77 à 80 C) avec du 1-phénoxy 2-hydroxy 3-méthylaminopropane. Rendement : 52%(de la théorie), F de l'oxalate : 130 à 13200. Le N--thyl N- El, 1-diméthyl 2-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène-5-yl)éthyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de N-éthyl N-1, 1-diméthyl 2-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène-5-yl)éthylamine [Eb0,05 : 136 à 1450C; à partir de N-acétyl N-1, 1-diméthyl 2-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)éthylamine (F : 139 à 1420C)]avec de l'éther phénylglycidique. Rendement : 76,2 % (de la théorie). F du chlorhydrate 165 à 1670C. Le N-méthyl N-[3-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5yl)propyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de l-mésyloxy 3-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepténe-5-yl)propane (F : 72 à 74 C) avec du l-phénoxy 2-hydroxy 3-méthylaminopropane. Rendement : 45,2 % (de la théorie); le composé est isolé sous la forme de citrate amorphe. Le N-éthyl N-(2-(6,11 -dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yl)éthyl] l-phénoxv 3-aminopropanol-2 par réaction de 1-mésyloxy 2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11yl)éthane (F : 64 à 66 C) avec du l-phénoxy 2-hydroxy 3-éthylaminopropane. Rendement : 50 % (de la théorie) F de l'oxalate 127 à 1280C. Le N-méthyl N-[3-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yl)propyl] 1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de l-mésyloxy 3-6(6,11-dihydr-dibenz[b,e]oxépine-11- yl)propane (F:88 à 90 C) avec du l-phénoxy 2-hydroxy 3-méthylaminopropane. Rendement 53 % (de la théorie) F de l'oxalate 100 à 103 C. Le N-méthyl N-[2-(6,11-dihydro-dibenz[be]oxépine-11-yl)propyl] 1-phénoxy 3-aminopropanol-2 par réaction de N-méthyl N-2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine 11-yl)propylamine-1[Eb0,05#158 à 160 C; à partir de N-formyl N-2 (6,11-dihydro-dibenz b,e oxépine-11-yl)propylamine-1 (produit hui leurs avec de l'éther phénylglycidique. Rendement : 41,5 % (de la théorie) F de l'oxalate : 136 à 1380C. Le N-méthyl N-[2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yl)éthyl] 1-cyclohexyloxy 3-aminopropanol-2 par réaction de N-méthyl N-2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11- yl)éthylamine (Eb0,1 : 154 à 1610C) avec de l'éther l-cyclohexylglycidique. Rendement : 64,5 % (de la théorie); le composé est isolé sous la forme d'oxalate amorphe. Le N-méthvl N-[2-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)éthyl l-phénoxv 3-aminopropanol-2 par réaction de N-méthyl N-2-(SH-dibnzola, dlcycloheptène-5-yl) éthylamine[Eb0,01: 145 - 150 C; à partir de N-formyl N-2-(5Hdibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)éthylamine(produit huileux) avec de l'éther phénylglycidique. Rendement : 74,5 % (de la théorie) F de l'oxalate : 134 à-1350C. Exposé pharmacologique L'efficacité pharmacologique des domposés de l'invention, no taroment dans les domaines cardiaque et de la circulation a été mesurée par augmentation du débit cardiaque. On a pris comme critère pour 1 'augmentation de 1' apport sanguin aux organes 1 'augmen- tation du débit circulaire mesurée dans l'aorte de chiens non anesthésiés après l'administration orale d'un médicament approprié. Les essais ont été réalisés sur des chiens non anesthésiés auxquels on avait implanté de manière permanente des débitmètres électromagnétiques dans l'aorte ascendante. Le point zéro mécanique a été déterminé à l'aide de rabats étanches implantés simultanément de manière permanente, ou par l'ajustement précis d'une grille électronique dans le débitmètre électromagnétique. On a administré les composés à essayer à l'animal à travers des tuyaux dans l'estomac. Tous les composés étaient dissous dans 10 ml d'eau distillée à laquelle on avait ajouté 5 % du " Lutrol 9 " (oxyde de polyéthylène; PM-400). Les composés suivants ont été utilisés dans les essais A -N-méthyl N-[2-(6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépine-11-yléthyl] l-amino 3-phénoxypropanol-2 B - N-méthyl N-[3-(6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépine-11-yl)propyl] l-phénoxy 3-aminopropanol-2 C - N-éthyl N-L2-(6, ll-dihydrodibenz b, eloxépine-ll-yl) éthyl 7 l-phénoxy 3-aminopropanol-2 D - N-méthyl N- L2- (10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5- yl)éthyl]1-phénoxy 3-aminopropanl-2 E- N-éthyl N-[1,1-diméthyl 2-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo heptène-5-yl)éthyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2 F - N-méthyl N-|3-(10,11-dihydro-5H-dibenzota,d3cycloheptène-5- yl)propylll-phénoxy 3-aminopropanol-2 G - N-méthyl N-[2-(6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépine-11-yl)propyl] l-phénoxy 3-aminopropanol-2 H - N-méthyl N-T2- (6,11-dihydrodibenz b, eloxépine-ll-yl) éthyl J l-cyclohexyloxy 3-aminopropanol-2 I - N-méthyl N-[2-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)éthyl]1-phéno- xy 3-aminopropanol-2 J - N-méthyl N-[2-(thiaxanthène-9-yl)éthyl]1-phénoxy 3-aminopro panol-2 - COMELAMIN xantinolnicotinate = 7-t2-hydroxy 3-(N-méthyl ss-hydroxyéthylamino)propyl]théophylline) L*-N-méthyl N-[2-(6,11-dihydrodibenz[b.e]oxépine-11-yl)éthyl] 1-(3-méthylphénoxy) 2-hydroxy 3-aminopropane *Composés témoins Les composés de l'invention manifestent des activités particulières dans les domaines cardiaque et de la circulation, et spécialement une stimulation de la circulation.Dans les essais on a employé la substance connue " COMPLAMIN " qui est la 7- E2-hydroxy 3-(N-méthyl ss-hydroxyéthylamino)propyl]théophylline (nicotinate de xantinol, composé K) et le N-méthyl N-E2-(6,ll-dihydrodibenz- (b, el oxépine-ll-yl) éthyli l-(3-méthylphénoxy) 2-hydroxy 3-aminopropane (composé L) en tant que témoins. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant (Voir tableau page n 9). TABLEAU Augmentation du débit cardiaque dans l'aorte de chiens non anes thésiés Composé Doses orales en Augmentation maximale du mg/kg débit cardiaque en % comparé au contrôle (100%) K 25,0 110 L 0,5 115 A 0,5 149 B 0,5. 140 C 0,5 167 D 0,5 125 E 0,5 137 F 0,5 135 G 0,5 128 H 0,5 123 I 0,5 120 J 0,5 133 Résultats Le tableau montre que 25,0 mg/kg de nicotinate de xantinol (voie orale) produit une augmentation du débit cardiaque de 10 % (110 % par rapport à 100 % au contrôle). Ce résultat était reproductible au moment voulu de manière qu'il a valeur de témoin. Les nouveaux composés de l'invention ont été administrés à des dosages de 0,5 mg/kg, ce qui représente 1/50 de la dose de nicotinate de xantinol.Cela prouve pour les composés de l'invention une supériorité remarquable quant à l'effet obtenu, c'est-à-dire une augmentation du débit cardiaque par rapport au nicotinate de xantinol et cela s'est révélé valable pour tous les autres composés soumis à l'essai. De plus, il est évident que tous les composés de l'invention sont plus efficaces que le N-méthyl N-i2-(6, ll-dihydrodibenzrb, e- oxépine-ll-yl)éthylll-(3-méthylphénoxy) 2-hydroxy 3-aminopropane. En résumé, on constate que les composés de l'invention, administrés en faibles doses (0,5 mg/kg, voie orale) provoque chez le chien non anesthésié une augmentation de la circulation périphérique dans les organes par une purge des dépôts de sang veineux, c'est-à-dire par une augmentation du débit cardiaque. Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus les composés de l'invention sont utiles lorsqu'il s'agit de cas de traitement de maladies du coeur accompagnées d'une circulation diminuée et on associe ces substances actives avec un support pharmaceutique acceptable pour obtenir une forme appropriée à l'administration orale ou parentérale. Le dosage des nouveaux composés de l'invention pour le traitement de cas comme cités ci-dessus dépend de I'âge, du poids et de la condition du malade traité. D'une manière générale on préfère pour l'administration orale aux adultes des dosages de 1 à 50 mg de substance active mélangée avec un diluant ou lubrifiant pharmaceutique approprié. REVENDICATIONS 1 - Amino-alcools portant un substituant tricyclique de formule générale dans laquelle X est un groupe éthylène ou vinylène, un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe oxaméthylène A est une chaîne alcoylène, droite ou ramifiée ayant de 2 à 5 atomes de carbone R1 est un reste alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 est un reste phényle éventuellement hydrogéné ainsi que leurs sels physiologiquement compatibles. 2 - Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir de façon en soi connue, des composés de formule avec des composés de formule générale dans laquelle A, X et R2 ont la signification donnée ci-dessus, tandis que chaque fois l'un des restes Y et Z est un groupe réactif et l'autre est le groupe -NH-R1, dans lequel R1 a la signification donnée ci-dessus et R3 est un atome d'hydrogène ou forme en combinaison avec Z un trait de valence, et ensuite on transforme éventuellement les composés obtenus de façon connue en soi en leurs sels physiologiquement compatibles. 3 - Application des composés définis dans la revendication 1 pour la fabrication de médicament exerçant une action sur le coeur et la circulation. 4 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles ont une teneur en un ou plusieurs composés définis dans la revendication 1 5 - N-méthyl N-[2-(6,11-dihydro-dibenz[b.e]oxépine-11-yl) éthyl]1-amino 3-phénoxypropanol-2; 6- N-éthyl N-[1,1-diméthyl 2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5-yl)éthyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2 7 - N-méthyl N-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène- 5-yl)propylll-phénoxy 3-aminopropanol-2. 8 - N-éthyl N-[2-(6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxépine-11-yl)éthyl] l-phénoxy 3-aminopropanol-2. 9 - N-méthyl N-|3-(6,11-dihydro-dibenzEb,eloxépine-11-yl)pro- pyl]1-phénoxy 3-aminopropanol-2.