Brevet FR2250519A1 — publié le 19750606

L'invention se rapporte à un nouveau médicament pour affections cardio-vasculaires, médicament exerçant plus particu liaremxent des effets spasmolytique, hypotenseur, antiarythmique et coronaro-dilatateur. Un grand nombre de compositions médicamenteuses sont faites à base de papavérine, dont l'action anti-spasmodique, vaso dilatatrice et hypotenseuse est bien connue et efficace e Seule, ou en mélange avec d'autres substances, la papavérine, généralement employée à ltétat de chlorhydrate, est indiquée pour combattre les spasmes des muscles lisses, des spasmes artériels, notamment dans les artérites oblitérantes, des spasmes rétiniens, etc. ; elle est utilise contre l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, lt embolie pulmonaire, et même contre des spasmes viscéraux.Cette substance médicamenteuse précieuse présente, cependant, quelques inconvénients : elle devient dangereuse dans le cas des troubles de la conductibilité intra-cardiaque et peut donner lieu à des troubles digestifs. Une autre classe de substances pharmacologiques très courantes sont les différents dérivés de l'acide barbiturique, qui, par leur action anti-spasmodique et plus ou moins hypnotique, ont trouvé des applications importantes dans le traitement des maladies cardio-vasculaires, en particulier dans celle de l'angor et, d'autre part, des troubles neurovégétatifs. Cependant, les barbituriques doivent être administres avec beaucoup de précautions, pour les raisons connues, et on-a de plus en plus tendance à les remplacer par des composés du type diazépine, hydrazide et phénothiazine, chaque fois que cela est possible.Dans certaines com-. positions, on mélange le chlorhydrate de papavérine avec des dérivés barbituriques, en particulier de phéno-barbital, pour améliorer l'action dans le cas de l'angine de poitrine, la papavérine agissant sur les manifestations spastiques, tandis que le barbiturique réduit l'excitation du système nerveux central, si fréquente dans les syndromes cardiaques. Dans ces mélanges, chacun des composants exerce son action habituelle, sans qutil y ait un effet nouveau. En fait, pour obtenir une action vraiment efficace, dans le cas de l'angor, on est obligé d'adjoindre, au mélange, une forte proportion d'un dérivé de la théophylline. La présente invention apporte un médicament, dans lequel la papavérine et 11 acide barbiturique sont combinés chimiquement, pour former un composé nouveau, jouissant de certaines propriétés renforcées par rapport à chacun des deux constituants. En parti collier, le nouveau complexe suivant l'invention, exerce, à dose égale, une action spasmolytique plus forte que chacun de ses constituants, l'effet hypnotique, par contre, étant considérablement réduit. Autre part, ce complexe présente une activité coronarodilatatrice accrue, alors qutil n'entraîne pas d'inconvénient dans le cas de troubles de la conductibilité intra-cardiaque. Le nouveau médicament suivant l'invention est caractérisé en ce qu'il contient un acide barbiturique substitué, dont un des atomes d'hydrogène mobiles du groupe méthylène est remplacé par un groupement papavérinium, c'bst-à-dire par du diméthoxy-6,7-vératryll-isoquinoléinium, le second atome d'hydrogène du groupe méthylène pouvant titre remplacé par un alkyle ou un aryle. Le principe actif du nouveau médicament répond ainsi à la formule : Dans cette formule, R est un alkyle, généralement en C1 à C6 et, de préférence, un phényle. D'ailleurs, il peut y avoir également des substitutions sur les atomes dtazote en position 1 ou/et 3. Les produits pratiquement les plus maniables sont ceux dont le groupe R est le phényle ou ltéthyle ; cependant, le dérivé de l'acide barbiturique non substitué, c'est-à-dire H, convient également. Les produits suivant l'invention peuvent titre préparés par l'action directe d'une molécule de papavérine base sur une molécule d'acide barbiturique ou une molécule d'acide mono-alkylou mono-phényl-barbiturique Cette opération peut entre réalisée dans un solvant tel qu'acétone, éther ou chloroforme, de préférence entre 400 et 700C ; par cristallisation subséquente et recristallisation, on obtient le composé cherché. Un autre mode opératoire consiste à faire réagir un dé rive mono-métallique de l t acide barbiturique, en particulier monosodique, mono-potassique ou mono-lithique, sur un sel de papavérine, par exemple le chlorhydrate. La détermination des propriétés pharmacologiques de l'acide phényl-5-papavérlnium-5-barbiturique, ctest-à-dire du barbiturate de phényle et de papavériniums conduit aux constatations suivantes. L'activité spasmolytique, par la méthode des contractions induites, dans le duodenum du rat, au moyen de chlorure de baryum, est 2,5 fois celle de la papavérine seule. Comparé à celui de la théophylline, prise comme témoin, l'effet coronaro-dilatateur est 1,8 fois plus élevé, la méthode appliquée étant celle du coeur isolé du lapin. La toxicité DL50 par voie orale, pour le rat, ressort à 800 mg/kg contre 750 pour la papavérine et 660 pour le phénobarbital. En ce qui concerne le dosage, le nouveau produit peut Q- tre administré de façon analogue à celle de la papavérine, per os, en gélules ou comprimés, par votes rectale ou parentérale, cette dernière pouvant être intra-musculaire, sous-cutanée ou intra-veineuse, selon les nécessités du traitement. Il est toutefois à noter qu'en général les doses peuvent entre inférieures à celles que leon administre habituellement dans le cas de la papavérine ; ainsi, des gélules peuvent être dosées à 0,06 à 0,08 g, pour entre administrées à l'adulte à raison de 2 à 4 par Jour. Un traitement efficace peut comporter, pour l'adulte, l'absorption de 4 à 8 comprimés de 0,02 à 0,04 g par 24 heures Bien entendu, ces doses peuvent Autre éventuellement doublées, si nécessaire, sauf complication constatée par le praticien. REVENDICATIONS 1. Médicament pour affections cardio-vasculaires, à base de papa vérine et de dérivé barbiturique, caractérisé en ce qu'il con tient une combinaison chimique de l'acide barbiturique avec de la papavérine. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans ladite combinaison un des atomes dthydrogène mobiles du groupe méthylène de l'acide barbiturique est remplacé par un groupement papavérinium. 3. Médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le second atome d'hydrogène de l'acide barbiturique est remplacé par un alkyle ou un aryle. 4. Médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce que les alkyles sont en C1 à C8 et surtout l'éthyle. 5. Médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'aryle est le groupe radical phényle. 6. Nouveau produit chimique pour la préparation du médicament sui vant une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qutil est constitué par la combinaison'chimique d'une molécule d'acide barbiturique, pouvant autre mono-substitué sur son groupe méthy mène, avec une molécule de papavérine base, dont atome d'azote est liée audit groupe méthylène. 7. Produit chimique suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le second atome d'hydrogène du groupe méthylène de l'acide barbiturique est remplacé par un alkyle en C1 à C6 ou par un aryle, plus particulièrement le phényle. 8. Procédé pour la préparation du produit suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir une molécule de papavérine base avec une mole d'acide barbiturique ou d'un acide barbiturique mono-substitué sur son groupe méthylène. 9. Procédé pour la préparation du produit suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir une mole d'acide barbiturique, dont un des atomes d'hydrogène mobiles a été rem placé par un atome métallique, en particulier métal-alcalin, avec une mole de sel de papavérine, plus particulièrement le chlorhydrate0