Brevet FR2262965A1 — publié le 19751003

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide P- t(nmino-4 methyl-6) pyrimidin-5yl] propionique, leur procédé de preparation et leur application en thérapeutique. Plus précisement, la présente demande est relative a des dérivés répondant a la formule générale (I) dans laquelle . R1 et R2 représentent un groupement alkyle inférieur comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants morpholino, pyrrolidino ; . Ar représente un noyau phényle substitué par un groupement trifluorométhyle et . Z représente un groupe hydroxy, alkoxy comportant au plus quatre atomes de carbone ou un groupe hydroxyamino. Le procédé selon l'invention consiste a condenser, dans le benzene au reflux, un ss-[(aryl-2 chloro-4 méthyl-6)pyrimidin-5yl]propionate d'éthyle repondant la formule (II) dans laquelle Ar a la mmme signification que dans la formule (I), sur une amine de formule (III) où R1 et t ont la même signification que dans la formule (I), puis eventuellement, a faire réagir sur le composé ainsi obtenu, un produit choisi entre . une solution aqueuse diluée de soude . le chlorhydrate dthydroxylamine de formule (IV) NH2 OH, HCl (1v) cette dernière réaction se faisant à reflux dans le méthanol et en présence de methylate de sodium. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : P -[(m. trifluorométhylphényl-2 N-pyrrolidino-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionate d'éthyle Numéro de code : 730 057 On porte a reflux pendant 4 heures une solution de 93,5 g (0,25 mole) dep - [(n. trifluorométhylphényl-2 chloro-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionate d'éthyle et de 53,4 g (0,75 mole) de pyrrolidine dans 350 ml de benzene. Puis on filtre à chaud, évapore le solvant, et on recristallise le résidu dans 400 nil d'éthanol. . Point de fusion : 870 C . Rendement : 86 % . Formule brute: C21H24F3N302 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 61,90 5,94 10,31 Trouvé (%) 61,70 6,00 10,50 EXEMPLE 2 : Acide ss - [(m. trifluorométhylphényl-2 N-pyrrolidino-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionique. Numéro de code : 730 089 On porte à reflux pendant 35 minutes une suspension de 39,5 g (0,1 mole) dep - t(m. trifluorométhylphényl-2 N-pyrrolidino-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionate d'éthyle selon l'exemple 1, dans une solution de 6,2 g de soude dans 155 ml d'eau. Le milieu réactionnel devient homogène. On dilue avec 400 ml d'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré de manière à porter le pH à environ 6, filtre et on recristallise le résidu obtenu dans 200 ml d'éther isopropylique. . Point de fusion : 140 C Rendement : 42 % . Formule brute : C19H20F3N302 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 60,15 5,31 11,08 Trouvé (%) 60,35 5,39 11,27 EXEMPLE 3 : Acide p - L (m. trifluorométhylphényl-2 N-pyrrolidino-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionhydroxamique Numéro de code : 730 067 A une solution de 4,6 g de sodium dans 180 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,95 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 125 ml de methanol. On filtre pour éliminer le chlorure de sodium formé.Au filtrat, on ajoute 39,5 g (0,1 mole) de ss - [(m. trifluorométhylphényl-2 N-pyrrolidino-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionate d'éthyle selon l'exemple 1, et on porte a reflux pendant 3 heures. Puis on dilue le milieu réactionnel avec deux litres d'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré et on revient a neutralité à l'aide de bicarbonate de sodium. On filtre et recristallise le résidu obtenu dans 100 lal d'éther. . Point de fusion : 1600 C Rendement : 51 Z Formule brute : C19H21F3N402 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,86 5,37 14,21 Trouvé (%) 57,68 5,37 14,27 Les dérivés de formule (I), répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés selon des modes opératoires analogues à ceux décrits dans les exemples ci-dessus. TABLEAU I Ar = m. CF3 - C6H4 Numéro #R1 Poids Point Analyse élémentaire de -N Z Formule molé- de Rendement code #R2 brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N #CH3 730129 -N -OH C17H18F3N3O2 353,31 107 45 57,78 5,14 11,89 57,53 5,07 11,83 #CH3 #CH3 730165 -N -NHOH C17H19F3N4O2 368,30 167 27 55,43 5,20 15,21 55,57 5,18 15,31 #CH3 730170 -N#O -OH C19H20F3N3O3 395,37 159 28 57,72 5,10 10,63 57,46 5,09 10,45 730157 -N#O -NHOH C19H21F3N4O3 410,38 203 17 55,60 5,16 13,65 55,67 5,18 13,51 730174 -N#O -OC2H5 C21H24F3N3O3 423,43 100 83 59,52 5,71 9,92 59,32 5,51 9,88 #CH3 730125 -N -OC2H5 C19H22F3N3O2 381,39 68 92 59,83 5,81 11,02 59,84 5,85 10,72 #CH3 Les dérivés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anti-ulcéreuses, antibronchqconstrictrices et anticholinergiques, hypotensives, diurétiques et vasodilatatrices. 1*) Propriétés anti-ulcéreuses Les dérivés de formule (I), administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcere de Shay). A titre d'exemples, le tableau II suivant rapporte les pourcentages de réduction de l'ulcère de Shay obtenus par administration de 50 mg/kg/i.d. de différents dérivés de formule (I). TABLEAU II Numéro de code Pourcentage de réduction du dérivé testé de l'ulcère de Shay - (Z) 730 067 40 730 157 78 730 165 42 2") Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les dérivés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. Ainsi, l'administration chez le cobaye de I00 mg/kg/i. d. des dérivés de numero de code 730 067 et 730 170, permet d'inhiber la bronchoconstriction de 48 Z et 40 % respectivement. 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les dérivés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration chez le rat anesthésié de 1 mg/kg/i.v. du dérivé de numéro de code 730 157 permet, pendant 30 minutes, uneréduction de la pression artérielle de l'ordrede 37 Z. 4 ) Propriétés diurétiques Les dérivés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport a des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. des dérivés de numéro de code 730 157 et 730 165 entraîne une augmentation de l'élimination urinaire de 54 Z et 75 Z respectivement. 5 ) Propriétés vasodilatatrices Les dérivés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Ainsi, le dérivé de numéro de code 730 157, ajouté à la concentration de 0,5 pg/ml dans le liquide de perfusion, augmente le débit du coeur isolé de cobaye d'un pourcentage égal à 143 %. De même, le dérivé de numéro de code 730 170, ajouté à la concentration de 1 Fg/ml dans le liquide de perfusion, augmente le débit du coeur isolé de cobaye de 50 %. Par ailleurs, comme il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau III suivant et les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des dérivés de formule (I). TABLEAU III Numéro Dose administrée Pourcentage de mortalité de code (mg/kg/p.o.) (Z) du dérivé testé 730 067 2 000 0 730 157 2 000 0 730 165 1 400 # 50 730 170 1 250 N 50 Les dérivés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des ulcères gastro-duodenaux, de l'asthme, des spasmes viscéraux, de l'hypertension, des oedèmes et des insuffisances circulatoires. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (20 à 50 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à;3 par jour). REVENDICATIONS I.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives de l'acide ss - [(amino-4 méthyl-6) pyrimidin-5yl] propionique répondant à la formule générale (I) : dans laquelle R Ri et R2 représentent un groupement alkyle inférieur comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants morpholino, pyrrolidino ; Ar représente un noyau phényle substitué par un groupement trifluorométhyl et . Z représente un groupe hydroxy, alkoxy comportant au plus quatre atomes de carbone ou un groupe hydroxydmino. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, où Ar représente le radical m.trifluorophényl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 2, où R1 et R2 représentent chacun un groupement méthyle. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 2 ou 3, où Z représente un groupement éthoxy. 5.- A titre de médicament, plus particulièrement utilisable dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux, de l'asthme, des spasmes viscéraux, de l'hypertension, des oedèmes et des insuffisances circulatoires, les dérivés répondant a la formule (I). 6.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste a condenser, dans le benzène au reflux, un P - [(aryl-2 chloro-4 méthyl-6) pyrimidi.5ylJ propionate d'éthyle répondant a la formule (II) dans laquelle Ar a la meme signification que dans la formule (I), sur une amine de formule (III) où R1 et R2 ont la meme signification que dans la formule (I), puis, éventuellement, à faire réagir sur le composé ainsi obtenu, un produit choisi entre une solution aqueuse diluée de soude le chlorhydrate d'hydroxylamine de formule (IV) NH2 OH, HCl (1v) cette dernière réaction se faisant à reflux dans le méthanol et en présence de méthylate de sodium.