Brevet FR2261267A1 — publié le 19750912

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'imidazo [2,1-b] thiazolidines. Ces composés sont connus et co@stituent actuelle@ent les meilleurs agents anthe@minthiques dans la lutte co@tre les vers parasites de l'hom@e et des a@i@aux. On connaît divers procéd s de fabrication de ces co@posés. Dans les brevets belges n 663591 de JAN@@@ PHAR@ACEU@IC@ et 674078 de AME@@CA@ CYANA@I@ C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transforme en dérivé halogéné par l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du J@urnal of @edici- nal Chemistry (1966, 9, 545) on décrit un pr@céd@ consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, o@ décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halog@no-acétal@éhyde sur une imidazoline-thione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL I@@U@TRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-aminophénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la firme japonaise SAHKYO, on f@it agir un halogénure de propargyle sur une amino-2 thiazoline et ferme le cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL IN@@STRI@@S Ltd, on fait agir un agentt halogénant sur N(alpha-hydroxyphénéthyl) étha nolamine et termine par l'action de la thiourée ou e l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de @@ERlCAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxyph@néthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur l'asiridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alpha-hydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. Il a ét@ trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et beaucoup plus économique; ce procédé utilise comme point de départ une halogéno-2 imidazoline substituée qui est soumise aux actions successives du morcapto-2 éthanol, d'un agent halogénant puis d'une base pour obtenir une imidazo [2,1-b] thia@oli@ine ou Tétra@@sole. Les halogin@-2 imidazolinez utilisées comme point de @épart @@nt @e@ @@@@@@@@ @@@@us @@cile@ @ pr@@arer par l'acti@@ d'un agent halogénant sur le@ @@hylène-ur@@@ subs@@tuée@, elles-mêmes connues (J. Org. Che@., 1962, 27, 3079). L'invention vise d@n@ un @rocédé de @@brication de t@tra- misoles de f@rmule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyrédyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir@le merca@to-2 éthanol sur une halog noimidazoli@re substituée de @ormule II dans laquelle 7 est un atome halogène et R est comme il est dit pour la formule I, cette action étant suivie de celle d'un agent d'halogénation et ae celle d'une base. L'action du mercapto-2 éthanol est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel cue, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un nitrile, un dialcoylcarboxamide, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, l'eau ou l'un de leurs @élanges. On opère en présence @'une base capable de fixer l'acide halohydrique formé com@e, par exemple, un hydroxyde alcalin, un carbonate @lcalin, une amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire. Suivant une variante, @n peut remplacer le mercapto-2 éthanol par l'un de ses sels formés avec un m@tal ou une base azotée. La temp@rature a@bisante peut parfois convenir mais il est généralement intéress@@@ @'op@rer à un@ t@@@@rature @upérieure telle que, car exemple, celle du reflu@ u liquide support. De même, on opère gén@ralement @@us la pressio@ @tmosphérique mais une pression différente, notamment supérieure, peut être utile pour faciliter l'opération. L'halogène X peut êtr@ @@oi@i p@rmi l@ chlore, le brome et l'iode mais il est gén@rale@@n@@@@us facile @'o@tenir un composé dans lequel X est un ato@e de chlore ou de brome. Dans ce cas on peut aider l@ reacti@@ en a@@utant un io@ure alcalin d@@@ le milieu réactionnel com@e, par exemple, l'io@ure de @odium. Celui ci peut être ajouté en quantité storchiométricue ou en quantité plus faible. Le solvant préféré est alors choisi parmi les composés cétoniques. L'addition de l'oxyde d'éthylène est préférablement progressive et réglée de façon à ce que 1'éthylène-thiourée substituée soit en excès jusque la fin de la réaction. On opère préférable- ment en présence d'une base capable de former un sel avec l'éthyl- lène-thiourée et utilisée en quantité comprise entre 0,01 et 1 mole par mole d'éthylène-thiourée. Une telle base peut être, de préférence, un hydroxyde alcalin. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence tel eue, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. La température ambiante est généralement convenable mais l'emploi d'une température suDérieure à celle-ci n'estt pas à exclure. De même, on peut opérer sous la pression atmosphérique, en veillant à ce que l'oxyde d'éthylène soit absorbé par le milieu réactionnel, ou sous une pression supérieure. La deuxième phase du procédé consiste à faire agir un agent halogénant. Celui-ci peut être choisi parmi les agents connus capables de rempoacer un oxhydryle alcoolique par un halogène; de tels agents sont, par exemple, les acides halohydriques, les halo grenures de thionyle et les halogénures de phosphore. Lorsqu'on utilise un acide halohydrique, on l'emploie le plus concentre possible soit dans l'eau soit dan un autre solvant. On peut favoriser la réaction en ajoutant dans le milieu réactionnel un agent déshydratant tel que, par exemple, l'acide sulfurique, le chlorure de zinc, OU le chlorure de calcium. Lorsqu'on utilise en halogénure de thionyle ou de phosphore, on opère, préférablement, en présence d'une base organique tertiaire. La base qui intervient dans la cernière phase du procédé peut être une base organique tertiaire ou un hotérocycle azoté tertiaire mais il est toujours préférable d'utiliser une base alcaline comme, par exemple, un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin. I1 est généralement intéressant d'opérer en présence d'un iodure alcalin corme il a été dit à propos de la première phase. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Phényl-6 tétrahydro-2;3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRA@I- SOLE Première phase Dans un litre de méthyléthylcétone, on introduit 1,5 grammes d'iodure de sodium et 19,7 grammes (0,1 mole) de chloro-2 phényl-4 dihydro-4,5 imidazole; on porte vers 400C puis, tout en agitant, on ajoute peu à peu 10 grammes de dérivé sodé du mercapto-2 éthanol; on agite pendant deux heures pui@ porte au reflux pendant une heure. On évapore le solvant dans un évaporateur ro tatif et reprend le résidu tar le benzène chaud (70/000); on filtre peur éliminer les sels. Deuxième phase On ajoute 10,1 grammes (G,1 mole) de triéthylamine et re froidit vers 20 C; on fait couler, goutte a goutte, 12 grammes (0,1 mole) de chlorure de thionyle puis porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant deu heures. On élimine le solvant par distillation dans un évaporateur rotatif. @roisième phase On reprend le résidu par 750 grammes de méthyléthylcétone et ajoute 30 grammes de carbonate de sodium anhydre et 15 grammes (0,1 mole d'iodure de sodium; on porte au reflux pendant trois heures puis évapore le solvant; on reprend par le chloroforme et filtre pour climiner les sels; on reprend le résidu par l'isopropanol à 80 C et fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution (3,6 grammes) puis laisse refroidir; on sépare par filtration le chlorhydrate de tétramisole formé qu'on lave à l'éther et s@che @ous vide. On peut recrlstalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux tour obtenir un point Qe fusion voisin de 260 C Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple mais en remplaçant le chloro-2 phényl-4 dihydro-4,5 imidazole par une autre halogénoimidazoline de @ormule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-5 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 t@tr@hy@r@-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-6 pyri@yl-3)-6 t@trahy@ro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-@ @@@r@@@@ro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thi@nyl-2)-6 t@tr@@ydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (t@iasolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiasolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiasolyl-5)-@ tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole REVENDT0ATI0N 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyrédyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir le mercapto-2 éthanol sur une halogénoimidazoline substituée de formule II dans laquelle X est un atome halogène et R est comme il est dit pour la formule I, cette action tant suivie de celle d'un agent d'halogénation et de celle d'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome dans la formule II, l'action de ce composé sur le mercapto-2 éthanol étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que l'iodure alcalin est l'iodure de sodium. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un solvant cétonique. 5. Procédé conforme à l'une ql elconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le milieu réactionnel renferme une base alcaline ou organique tertiaire. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le mercapto-2 -éthanol est utilisé à l'état de sel formé avec un métal alcalin ou une base azotée. 7. Procédé conforme à la revendication 1 caractérise en ce que l'agent d'haloénation est choisi parmi les acides halohydriques, les halogénures de thionyle et les halogénures de phosphore. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'axent d'halogénation est le chlorure de thionyle. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que l'halogénation est conduite en présence d'une base organique azotée tertiaire. 10. Procédé conforme à l'un@ quelco@que des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que l'opération est achevée par l'acti@n d'une base alcaline ch@isie parmi le@ hydroxydes et les carbonates alcalins.