Brevet FR2263750A1 — publié le 19751010

La presente Invention est relative a de nouveaux N-phenyî N-(méthyl-6 pyrimidin-4yl) acides aminés, a leur procede de preparation et a leur application en therapeutique. Plus precisement, la presente demande a pour objet des composes répondant àla formule generale (I) dans laquelle . R désigne un atome d'hydrogene ou un groupement alkoxy comportant au plus quatre atomes de carbone,; . Z représente un groupement hydroxy, ùn groupement alkoxy comportant au plus quatre atomes de carbone ou un groupement hydroxyamino . Ar symbolise un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkoxy renfermant au plus quatre atomes de carbone ; et . n représente un nombre entier égal a I ou 2. Le procédé selon l'invention consiste a condenser dans l'acide acétique a une température comprise entre 80 et 900 C et en présente d'acide chlorhydrique une aryl-2 chloro-4 méthyl-6 pyrimidine de formule (II) où Ar a la même signification que dans la formule (I), sur un ester éthylique d'acide aminé répondant a la formule (III) où R a la même signification que dans la formule (I), puis puis éventuellement a faireréagir sur les composés obtenus un produit choisi entre . une solution aqueuse de soude, et . le chlorhydrate d'hydroxylamine de formule (EV) NH20H, H Cl (IV) cette derniere réaction se faisant à reflux dans le méthanol, en présence de méthylate de sodium. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : Chlorhydrate du N-phényl N-(phényl-2 méthyl-6 pyrimidin-4yl) glycinate d' éthyle Numéro de code : 730 274 On porte à une température comprise entre 80 et 90 C pendant 3 heures une suspension de 20,4 g (0,1 mole) de phényl-2 méthyl-6 chloro-4 pyrimidine, et de 18 g (0,1 mole) de N-phényl glycinate d'éthyle dans le mélange de 200 ml d'acide acétique et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis on dilue avec deux litres d'eau, et alcalinise par de l'ammoniaque. On extrait ensuite le mélange par l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, et évapore les solvants. On dissout l'huile brute obtenue dans l'acétone, et ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool. On recueille le précipité formé par filtration, et on lave le précipité à l'éther. . Point de fusion : 1730 C . Rendement : 63 % . Formule brute : C21H22Cl N302 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 65,70 5,78 10,95 Trouve (Z) 65,62 5,92 11,09 EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de la N-phényl N-(phényl-2 méthyl-6 pyrimidin-4yl) glycine Numéro de code : 730 280 On porte à reflux pendant 30 minutes une suspension de 17,1 g (0,05 mole) de N-phényl N-(phényl-2 méthyl-6 pyrimidin-4yl) glycinate d'éthyle, préparée selon l'exemple 1, dans 100 ml d'une solution aqueuse de soude à 10 %. Puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré de manière à porter le pH à environ 6, et extrait au chloroforme.On lave à l'eau la phase organique ainsi obtenue, évapore le solvant, dissout l'huile obtenue dans l'acétone et on y ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool. On recueille le précipité formé par filtration, et on le lave à l'éther sur le filtre. . Point de fusion : 260 C Rendement : 32 % Formule brute : C19Hl8Cl N3O2 Analyse élémentaire C H Calculé (%) 64,13 5,09 11,81 Trouvé (%) 64,14 5,29 11,61 EXEMPLE 3 : Acide N-p. méthoxyphényl N-(phényl-2 méthyl-6 pyrimidin-4yl) glycinhydroxamique Numéro de code : 730 156 A une solution de 4,6 g (0,2 mole) de sodium dans 180 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,9 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 120 ml de méthanol. On élimine le sel formé par filtration.Au filtrat, on ajoute 37,6 g (0,1 mole) de N-p.méthoxyphényl N-(phényl-2 méthyl-6 pyrimidin-4yl) glycinate d'éthyle preparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1. On porte le tout à reflux pendant 2 heures. Puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique de manière à amener le pH à environ 6 et on revient à la neutralité par addition d'une solution de bicarbonate de sodium. On filtre, et on recristallise le produit brut obtenu dans l'acétone. Point de fusion : 2010 C . Rendement: 50% Formule brute : C20H20N4 3 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 65,92 5,53 15,38 Trouvé (%) - 66,03 5,5615,41 Les dérivés de formule (I), répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés selon des modes opératoires analogues à ceux décrits dans les exemples ci-dessus. TABLEAU I Numéro Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire de Ar R n Z Forme brute molé- de ment code culaire fusion (%) C H N ( C) 730 315 #- H 2 -OC2H5 base C22H23N3O2 361,43 97 67 Calculé (%) 73,10 6,41 11,63 Trouvé (%) 73,30 6,41 11,69 730 330 #- H 2 -OH base C20H19N3O2 333,38 182 67 Calculé (%) 72,05 5,74 12,61 Trouvé (%) 72,03 5,89 12,81 730 345 #- H 2 -NHOH oxalate C22H22N4O6 438,42 186 69 Calculé (%) 60,27 5,06 12,78 Trouvé (%) 60,11 5,19 12,63 730 123 #- OCH3 1 -OC2H5 base C22H23N3O3 377,43 89 56 Calculé (%) 70,00 6,14 11,13 Trouvé (%) 70,29 6,01 11,06 730 202 #- OCH3 1 -OH chlor- C20H20ClN3O3 385,84 193 82 Calculé (%) 62,25 5,22 10,89 hydrate Trouvé (%) 62,36 5,20 10,89 TABLEAU I (suite) Numero Poids Point Rende- Analyse élémentaire de Ar R n Z Forme Formule molé- de ment code brute culaire fusion (%) C H N ( C) 730 122 #- OCH3 2 -OC2H5 base C23H25N3O3 391,45 98 77 Calculé (%) 70,57 6,44 10,74 Trouvé (%) 70,45 6,41 10,41 730 166 #- OCH3 2 -OH chlor- C12H22ClN3O3 399,87 206 52 Calculé (%) 63,07 5,55 10,51 hydrate Trouvé (%) 63,16 63,16 5,64 730 309 #- OCH3 2 -NHOH base C21H22N4O3 378,42 203 25 Calculé (%) 66,65 5,86 14,81 Trouvé (%) 66,64 66,64 15,01 OCH3 # 72 743 H3CO-#- OCH3 2 -OC2H5 base C26H31N3O6 481,53 128 72 Calculé (%) 64,71 6,48 8,55 # Trouvé (%) 64,63 64,63 8,71 OCH3 OCH3 # 72 738 H3OCO-#- OCH3 2 -OC2H5 base C24H28N4O6 468,49 208 44 Calculé (%) 61,52 6,02 11,96 # Trouvé (%) 61,09 6,07 11,76 OCH3 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analeptiques respiratoires, hypotensives, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, anti-ulcéreuses, analgésiques et anti-inflammatoires. 10) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Ainsi, à la suite de l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 122, on observe chez le cobaye anesthésié, un pourcentage d'augmentation de l'amplitude des mouvements respiratoires égal à 100 %. 2") Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule' (I) provoquent un abaissement de-la pression artérielle. A titre d'exemples, le tableau II ci-dessous rapporte les résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I). TABLEAU II Pourcentage Numéro de-code Dose de diminution de Durée du composé testé administrée la pression de l'effet artérielle (mg/kg/i.v.) (Z) (mn) 730 122 2 # 50 30 730 315 1 # 50 30 3 ) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Administrés par voie intraveineuse ou intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. Ainsi, l'administration chez le cobaye de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 330, permet d'inhiber la bronchoconstriction de 70 %. De même, l'administration chez le cobaye de 2 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 730 345, permet d'inhiber la bronchoconstriction de 50 %. 4 ) Propriétés anti-ulcéreuses Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, à la suite de l'administration de 50 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 72 738 on observe une réduction de l'ulcère de Shay égale à 55 %. 5 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, l'administration chez la souris, de 100 mg/kg/p.o. des composés -de numéros de code 730 280 et 730 345, entralne un pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux égal à 95 % et 70 7. respectivement. 6 ) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué chez le rat par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogàne, tel la carragénine, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I) Ainsi, l'administration du composé de numéro de code 730 345, administré à la dose de 100 mg/kg/p.o., provoque une diminution des oedèmes de 50 Z. Comme il ressort de la comparaison entre les doses pharmacologiquement actives mentionnées ci-dessus, et les doses léthales répertoriées dans le tableau III suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I) TABLEAU III Numéro de code Dose administrée Pourcentage du composé testé (mg/kg/p.o.) de mortalité (%) 730 122 2 000 0 730 330 1 500 # 50 730 280 1 400 ~~ 50 730 315 2 000 0 730 345 1 500 , ou 50 72 738 2 000 0 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des insuffisances respiratoires, des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, de l'asthme, des spasmes viscéraux et des ulcères gastro-duodénaux Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 40 à 300 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (15 à 40 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 20 à 150 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les N-phényl N-(méthyl-6 pyrimidin-4yl) acides aminés, répondant a la formule (I) & BR dans laquelle . R désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy comportant au plus quatre atomes de carbone, . Z représente un groupement hydroxy, un groupement alkoxy comportant au plus quatre atomes de carbone ou un groupement hydroxyamino, . Ar symbolise un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkoxy renfermant au plus quatre atomes de carbone, et . n représente un nombre entier égal a 1 ou 2. 2.- A titre de produits industriesl nouveaux, les composés selon la revendication 1, où Ar représente un radical phényle et R représente un atome d'hydrogène. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 2, où n prend la valeur 1 et Z représente un groupement choisi parmi les suivants : éthoxy ou hydroxyle. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 2, ou n prend la valeur 2 et Z représente un groupement choisi parmi les suivants : éthoxy, hydroxyle ou hydroxyamino. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où Ar représente un radical phényle et R représente un groupement méthoxy. 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 5, où n prend la valeur 1 et Z représente un groupement choisi parmi les suivants : éthoxy, hydroxyle, ou hydroxyamino. 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 5, où n prend la valeur 2, et Z représente un groupement choisi parmi les suivants : éthoxy, hydroxyle ou hydroxyamino. 8.--A titre de produits industriels nouveaux, lesscomposés selon la revendication 1, où Ar représente le groupement triméthoxy-3,4,5 phényle, R représente le groupement méthoxy, n prend la valeur 2 et Z représente soit un groupement éthoxy, soit un groupement hydroxyamino. 9.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances respiratoires, des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, de l'asthme, des spasmes viscéraux et des ulcères gastro-duodénaux, les composés de formule (I). 10.- Procédé de préparation des composés selon la revendication I, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser dans l'acide acétique à une température comprise entre 80 et 900 C et en présence d'acide chlorhydrique une aryl-2 chloro-4méthyl-6 pyrimidine de formule (II) où Ar a la même signification que dans la formule (I), sur un ester éthylique dIacide aminé répondant à formule (III) où R a la meme signification que dans la formule (I), puis éventuellement à faire réagir sur les composés obtenus un produit choisi entre une solution aqueuse de soude, et le chlorhydrate d'hydroxylamine de formule (IV) NH20H, H Cl (rv) cette dernière réaction se faisant à reflux dans le méthanol, en présence de méthylate de sodium.