Brevet FR2274285A1 — publié le 19760109

L'invention est relative à des compositions destinées au traitement prophylactique, chez les mammifères, d'allergi- es humorales d'un type réaginique ou non réaginique. On traite les états allergiques des mammifères dlun certain nombre de manières. On utilise couramment une désensibilisation, qui est une technique qui tend à gêner l'interaction antigène-anticorps. On a utilisé de manière efficace des bronchodilatateurs et des corticostéroides contre l'asthme. Récemment, on a commencé à utiliser pour le traitement d'états allergiques, un nouveau médicament formé par la chromolyne sodium, qui est le sel disodique de 1,3-bis (2-carboxychromon-5-yloxy) -2-hydroxypropa- ne et qui est aussi connue sous le nom de chromoglycate disodique. On désignera ce médicament ci-après par DSCG. Ce médicament, qui est administré à des fins prophylactiques, apporte un soulagement dans les états allergiques et les états anaphylactiques. A titre d'exemple, avant d'entrer dans une zone où existe une concentration élevée de pollen transporté par l'air, un individu asthmatique prend une dose de DSCG. Ce médicament s'est avéré si efficace que de nombreuses publications ont mentionné que la dépendance des patients vis- & vis de corticostéroldes ou d'autres médicaments anti-allergique est notablement réduite ou est même éliminée. Cependant, pour un nombre important d'individus,l'administration de ce médicament semble soulever un problème.Bien que la ou les premières doses de DSCG semblent créer une inhibition des manifestations allergiques, qui est satisfaisante du point de vue clinique, la poursuite de l'administration du médicament à la même dose peut amener des taux inférieurs d' inhibition, qui peuvent être inefficace du point de vue clinique. On n'a avancé jusqu'à ce jour aucune explication satisfaisante de ce phénomène. On a maintenant découvert une posologie qui constitue un moyen d'obtenir des niveaux élevés d'inhibition des allergies mais avec une dose nettement inférieure à celle utilisée précédemment. Un avantage évident d'une telle posologie est que le mammifère traité sera moins sujet à devenir réfractaire au médicament et qu'il y aura moins de réactions secondaires néfastes, puisqu'on utilise une quantité moindre du médicament. Suivant l'invention, on a découvert une manière nouvelle d'administrer le DSCG et les biologues de DSCG à des mammi fères en vue d'un traitement prophylactique d'allergies humorales d'une nature favorisée ou non par une réagine, et, à cet effet, on administre à un mammifère, une dose secondaire, efficace contre les allergies1 de DSCG ou d'un biologue de DSCG, la quantité de cette dose secondaire assurant une plus grande inhibition des manifestations allergiques dans ce cas de dose secondaire par rapport au cas de dose primaire, cette dose secondaire étant précédée par une dose primaire de DSCG ou d'un biologue de DSCG, qui n'apporte pas d'inhibitiooéfficace des manifestations allergiques. Le DSCG est une espèce de bis-chromone du genre des composés décrits par le brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3.419.578. Ces composés présentent l'aptitude de protéger, de manière prophylactique, un mammifère contre les manifestations allergiques provoquées par une interaction antigène-anticorps. Des composés d'une structure analogue à celle du DSCG, décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique no.3.519.652, 3.673.218 et 3.484.445 présentent cette même aptitude.Des composés qui ne sont pas d'une structure analogue à celle du DSCG, par exemple les sels de tris (hydroxyméthyl)aminométhane d'acide lo-chloro-1,4,6,9-tétra- hydro-4 ,6-dioxopyrido [3 ,2-g]quinoléine-2 ,8-dicarboxylique et d'acide 1,4,6,9-tétrahydro-10-méthyl-4,6-dioxopyrido [3,2-g]quinolé- ine-2,8-dicarboxylique, ainsi que le sel de tris(hydroxyméthyl) aminométhane d'acide 1,1' ,4,4' -tétrahydro-4,4' -dioxo [6,6'-biquinoléine]-2,2'-dicarboxylique, présentent également cette capacité d'assurer une protection, de manière prophylactique, contre les manifestations allergiques. Le mode d'action pharmacologique de ces médicaments semble se développer par une inhibition de la libération des médiateurs d'anaphylaxie.Pour les besoins de la présente description et des revendications, les médicaments qui présentent cette capacité à assurer une protection, de manière prophylactique, contre des manifestations allergiques par inhibition de la libération des médiateurs d'anaphylaxie seront désignés ci-après par "biologues de DSCG". Un biologue de DSCG est caractérisé et déterminé par les essais biologiques suivants et par leurs résultats. Le composé envisagé est d'abord essayé par le système d'essai d'anaphylaxie cutané passif sur le rat. On utilise cet essai pour déterminer si le composé inhibe effectivement des mani festations allergiques. Un biologue de DSCG inhibera de telles manifestations. L'action antiallergique des biologues de DSCG varie. Cependant, si le composé envisagé ne montre pas d'inhibition significative des manifestations allergiques à raison de 20mg/kg dans le péritoine ou par voie intraveineuse au cours de l'essai cutané passif sur le rat, son activité est généralement trop faible pour une utilisation pratique. Comme cet essai d'anaphylaxie cutané passif sur le rat ne montre pas à lui seul quel mode d'action pharmacologique est exercé , il faut divers autres essais biologiques pour démontrer que le composé présente son activité anti-allergique en tant quXin- hibiteur de la libération de médiateurs d'anaphylaxie, lorsqu'on l'administre à cette dose plutôt que d'une manière pharmacologique différente, c'est-à-dire comme antagoniste pour les organes extrêmes, comme agent cholinergique ou anti-cholinergique et comme stimulateur de l'adényl cyclase. Par conséquent, on utilise des essais pour voir si le composé entrave l'effet de l'histamine, de la sérotonine et d'une substance d'anaphylaxie à réaction lente, c'est-à-dire si le composé est un antagonisme des médiateurs pour les organes extrêmes.Il s'agit de l'un quelconque des essais biologiques classiques bien connus, tels que la contraction de 1'iléon chez le cobaye en présence de mépyramine pour l'activité de la substance d'anaphylaxie à réaction lente, et la contraction de l'iléon du cobaye en présence de méthylsergide, parfois appelé Desernil, pour ce qui concerne l'activité de la sérotinine. Si on observe encore une activité dans de tels systèmes, elle est due à l'action de l'histamine. Une autre vérification en ce qui concerne l'histamine se fait par un essai spectrofluorimétrique, décrit par Shore, Burkhalter et Cohn, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 127, page 182. On peut également procéder à des essais pour ce qui concerne l'activité contre la bradykinine, bien que les résultats puissent ne pas être aussi significatifs car le rôle de la bradykinine comme médiateur d'anaphylaxie est équivoque. Un biologue de DSCG ne sera pas un antagonisme pour les organes extrèmes. Si les résultats de ces essais montrent que le composé n'est pas un antagonisme des médiateurs pour les organes extrèmes, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une "antihistamine", d'autres tests devraient alors être réalisés pour monter que le composé n'assure pas son activité par une action cholinergique ou anticholinergique, par exemple par l'annulation des contractions de la trachée artère du cobaye, provoquées par l'acétylcholine. Un biologue de DSCG ne sera pas un agent cholinergique ou anticholinergique. Un tel biologue ne devrait pas non plus être un stimulateur de l'activité de l'adényl cyclase, bien que ceci puisse être quelque peu équivoque, car le rôle des taux de monophosphate d'adénosine cyclique dans l'asthme n'a pas encore été très bien établi à l'heure actuelle. Les composés qui donnent des résultats valables au cours des essais précédents sont des biologues de DSCG et sont inclus dans la posologie à dose primaire et à dose secondaire, que l'on envisage suivant la présente invention. Des exemples de composés qui sont des biologues de DSCG ont déjà été décrits. Des exemples de-composés qui ne sont pas des bjdogues de DSCG mais qui répondent de façon appropriée à certains des essais, mais pas à tous, sont les diverses prostaglandifles, comme la prostaglandine E1 et la prostaglandine E2. Un autre élément qui est significatif pour déterminer si le composé envisagé est un biologue de DSCG ou non est sa durée en sérum. Des composés qui montrent cette activité ont habituellement de courtes durées en sérum. La demi-durée de sérum de DSCG chez l'homme est dlmviron 2 à 8 minutes. Les essais biologiques précédents ne peuvent pas avoir une précision de 100% pour caractériser des composés dont l'efficacité est épargnée ou économisée grâce à la posologie à dose primaire et à dose secondaire, faisant l'objet de la présente invention. S'il existe un doute concernant un composé particulier, on peut essayer la posologie suivant l'invention dans l'essai d'anaphylaxie cutané passif sur le rat. Si les résultats sont positifs, le composé est un biologue de DSCG valable pour les besoins de la présente invention. Comme on l'a déjà mentionné, on peut réduire de façon importante la quantité du DSCG ou du biologue de DSCG, nécessaire pour entretenir, chez un mammifère, un état valable de prophylaxie contre les allergies, et ce lorsqu'on utilise une posologie suivant l'invention. Après que le mammifère a reçu une dose primaire de DSCG ou de biologue de DSCG, on arrive à une inhibition efficace des allergies grâce à une dose d'entretien de DSCG ou de biologue de DSCG, qui équivaut fréquemment à 1/500 ou même moins encore par rapport au dosage utilisé jusqu' à présent. I1 est important de noter qu'il n'est pas essentiel que le composé employé pour la dose primaire et le composé employé pour la dose secondaire soient identiques. On obtient l'effet d'épargne si le composé primaire est le DSCG et si le composé secondaire est un biologue de DSCG, ou encore dans les cas suivants le composé primaire est un biologue de DSCG et le composé secondai re est le DSCG ; le composé primaire est un biologue de DSCG et le composé secondaire est un biologue différent de DSCG; ou bien le composé primaire et le composé secondaire peuvent bien entendu être aussi constitués par le même biologue de DSCG. La sensibilité thérapeutique remarquable est apparamment due au fait qu'une dose primaire ou des doses primaires successives de DSCG ou de biologue de DSCG sont administrées au départ. Pour une raison inconnue, la ou les doses primaires initiales semblent permettre d'économiser la quantité de la ou des doses secondaires ultérieures. La ou les doses primaires iretiales devraient être d'une quantité telle que l'on n'obtient pas de taux efficace d'inhibition des manifestations allergiques. La quantité de dose primaire variera évidemment d'un composé à l'autre, d'une famille de mammifères à l'autre, et aussi d'un mammifère à l'autre. Cependant, il est évident que les valeurs les plus élevées de la quantité de la dose primaire se situent à un niveau immédiatement en-dessous de la quantité la plus basse de médicament, qui aSsure une inhibition efficace des manifestations allergiques. Les quantités les plus basses de la dose primaire sont celles qui sont suffisantes pour amener une dose secondaire à assurer une plus grande inhibition des manifestations allergiques dans ce cas de dose secondaire par rapport au cas de la dose primaire.Le cas dit de dose primaire se rapporte à celui d'un mammifère essentiellement non traité ou d'un mammifère pour lequel une période de temps suffisante s'est écoulée après son dernier traitement ou qui peut être considéré comme n'ayant pas reçu de dose. D'une manière gé nérale, la limite inférieure de la dose primaire est d'environ 1/500 de la quantité la plus basse du composé qui assure un taux efficace d'inhibition dans le cas de dose primaire. Une autre limite inférieure se situe à environ 1/100 et une autre encore à environ 1/50. Après que le mammifère a reçu une ou des doses primaires de DSCG ou de biologue de DSCG, on lui administre une dose secondaire de DSCG ou d'un biologue de celui-ci. On peut administrer la dose secondaire suivant une séquence de temps similaire à celle prévue pour la dose primaire, par exemple quatre à six heures, et, dans certains cas, il est possible d'avoir un intervalle de temps de dix à douze heures. La quantité de composé utilisée pour la dose secondaire est directement proportionnelle à l'effet d'épargne.On peut employer toute quantité quelconque de dose secondaire, qui assurera une sensibilité thérapeutique, c'est-à-dire sera efficace pour l'inhibition des allergies et assurera une inhibition plus grande de celles-ci, lors d'une administration dans le cas de dose secondaire que dans le cas de dose primaire, en économisant ainsi la dose totale de médicament. D'une manière générale, on peut employer une dose secondaire en une quantité qui peut s'étendre depuis le même niveau que celui de la dose primaire jusqu'à environ 25% de la quantité de dose qui assurera un taux maximum d'efficacité dans le cas de la dose primaire. De façon plus particulière, la portion supérieure de la gamme des doses secondaires peut être d'environ 20% de la quantité de dose qui provoquera un taux maximum d'efficacité dans le cas de dose primaire. Une autre limite en ce qui concerne la portion supérieure de la gamme des doses secondaires est le niveau immédiatement inférieur à la quantité minimum de médicament, qui assure un taux efficace d'inhibition contre les allergies dans le cas de dose primaire. Les pourcentages ci-dessus sont donnés sur une base molaire. Lorsque les composés primaire et secondaire diffèrent, la dose secondaire est calculée comme si le composé de la dose primaire était le même que celui de la dose secondaire. La dose secondaire effective à administrer est décidée par le médecin car les sensibilités des individus peuvent différer. On désire évidemment arriver à une sensibilité thérapeutique aussi élevée que possible pour les doses secondaires d'entretien. La posologie suivant la présente invention offre l'avantage supplémentaire de réduire fortement le nombre des mammifères qui deviennent moins sensibles à une administration poursuivie de DSCG, comme dans le cas des dosages employés antérieurement. Si les mammifères se trouvent dans cet état de sensibilité moindre, dû à un dosage de DSCG administré comme antérieurement, des doses secondaires de DSCG ou de biologue de DSCG peuvent être efficaces pour empêcher les manifesations allergiques. Les exemples suivant illustreront encore l'invention, sans pour autant limiter le cadre de celle-ci. i:XEMPIE 1. On utilise les procédés dont il a été question précédemment au cours des essais d'anaphylaxie cutanés passifs sur le rat. On sensibilise la peau de rats Sprague-Dawley, pesant 250g, par un anticorps homocytotropique anti-ovalbumine, qui est labile à chaud et a un titre d'anaphylaxie cutané passif de (1:128). Après une période transitaire de 72 heures, les animaux sont "attaqués" par voie intraveineuse en utilisant 4mg d'ovalbumine + 5mg du colorant bleu d'Evans. Après trente minutes, on examine le bleuissement se produisant à l'endroit de la peau et résultant de la combinaison antigène-anticorps. On utilise des dilutions d'anticorps de manière telle que, sur les animaux témoins, une tache de 4mm est la plus petite tache pouvant être décelée, et on utilise 4 ou 5 dilutions inférieures pour assurer une gamme d'anticorps aux animaux. On emploie 4 ou 5 animaux pour chaque variable de l'expérience.Le pourcentage d'inhibition à l'essai d'anaphy laxiè cutané passif est calculé en comparant les comptes de taches de rats traités par DSCG avec les comptes de taches des rats témoins. Le compte de taches est le nombre total des taches pouvant être décelées, divisé par le nombre d'animaux. Pour le traitement primaire par le DSCG, des rats sensibilisés de façorXassive ont reçu une injection par voie intraveineuse 2,0 heures avant l'attaque par antigène. Deux heures après une dose primaire intraveineuse de lOmg/kg de DSCG, les rats sont attaqués par l'antigène seul. On n'observe aucun effet in}i3r. EXEMPLE 2. Les temps de vie effective du DSCG pour les rats sont donnés par le Tableau I. On a administré ce DSCG dans le péritoine et on a fait suivre cette administration par une attaque intraveineuse en utilisant 4mg d'ovalbumine et 5mg de bleu d'Evans. Le score des taches a été calculé 30 minutes après sur un total de quatre animaux pour chaque intervalle de temps. TABLEAU I Durée d'intervalle DSCG entre injection i.p. Compte 10 mg./kg. et traitement i.v. des ta ches inhibition O - 2,25 + i.p. et attaque 0 100 + 5 min. 1,67 26 + 7 min. 1,67 26 + 10 min. 0,66 73 + 15 min. 1,00 51 + 18 min. 1,25 44 + 20 min. 1,50 33 + 25 min. 1,67 26 + 30 min. 2,0 11 + 60 min. 2,0 Il i.p. dans le péritoine ; i.v. intraveineuse. Ces résultats montrent que l'effet du DSCG ne persiste pas dans l'animal sur des périodes prolongées de temps. En trente minutes, la plus grande partie de l'effet inhibiteur du DSCG a disparu. EXEMPLE 3. Le Tableau suivant montre l'effet d'épargne du médicament obtenu par le traitement préalable avec DSCG, sur les doses ultérieures au cours de l'essai d'anaphylaxie cutané passif sur le rat. On a laissé les animaux reposer pendant deux heures entre l'injection primaire intraveineuse de DSCG et l'attaque intraveineuse par antigène comprenant la dose secondaire de DSCG. Etant donné le Tableau I, cette période d'intervalle est d'une longueur telle que l'effet issu de la dose initiale de DSCG ne constitue pas un facteur important. Les doses suivantes de DSCG administrées dans le cas de dose primaire assurent les taux indiqués d'inhibition dans l'essai d'anaphylaxie sur le rat 10 mg/kg 63% 1 mg/kg 25% 0,1 mg/kg 0% TABLEAU II % inhibition dans l'essai d'anaphylaxie cutané passif sur le rat Traitement primaire de DSCG, Traitement secondaire de DSCG, pas d'antigène, avec 4mg OA et Smg de bleu Concentration en d'Evans, Concentration en mg/kg. mg/kg 10 1.0 0.1 o 10 50 50 33 - 1,0 83 41 25 0,1 91 33 25 OA = ovalbumine. Les résultats de ce Tableau II démontrent qu'il faut une quantité nettement inférieure de DSCG pour arriver à une inhibition significative, lorsque cette quantité est administrée après une dose primaire de DSCG. En fait, une quantité de 0,1 mg de DSCG ne donne pas d'inhibition du tout dans le cas de dose primaire mais assure une inhibition de 25% dans un cas de dose secondaire. De plus, il est évident que des doses élevées de DSCG dans le cas de dose primaire entvert l'action de doses élevées de DSCG dans le cas de dose secondaire. EXEMPLE 4. On a répété le procédé de l'Exemple 1, sauf que l'on a utilisé la voie orale à titre de voie d'administration pour les traitements primaire et secondaire. Un délai de deux heures entre la dose primaire et la dose secondaire permet d'arriver à un effet inhibiteur minimum de la dose primaire. Trois minutes après la dose primaire ou la dose secondaire, on assure l'attaque par antigène par voie intraveineuse. Trente minutes après la dose secondaire, on examine les taches des animaux. On obtient des résultats similaires par traitement avec le sel de di-tris(hy droxyméthylaminométhane d'acide N,N'-(2-chloro-5-cyano-m-phényè- ne)dioxamique. Lorsqu'on met en oeuvre les procédés des exemples précédents avec diverses combinaisons de DSCG et de biologues de DSCG, on arrive à des effets similaires d'épargne du médicament dans le cas de dose secondaire. Des exemples de combinaisons de médicaments entrant ainsi dans le cadre de l'invention sont les suivants : la dose primaire est le DSCG et la dose secondaire est le sel de tris (hydroxytnéthyl) aminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9- tétrahydro-4,6-dioxopyrido [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique la dose primaire est le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide lO-chloro-1,4 6 ,9-tétrahydro-4 ,6-dioxopyrido [3 ,2-gjquino- léine-2,8-dicarboxylique et la dose secondaire est du DSCG ; les doses primaire et secondaire sont formées par le sel de tris (hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 1,1',4,4'-tétrahydro-4,4'-dioxo [6,6'-biquinoléine)-2,2'-dicarboxylique ; la dose primaire est le sel de tris (hydroxyméthyl) aminométhane d'acide 1,4,6,9-tétrahydro 10-méthyl-4,6-dioxopyrido [3 2-g]quînoléine-2 ,8-dicarboxylique et la dose secondaire est le sel sodique d'acide l,1',4,4'-tétrahydro- 4,4' -dioxo [6,6' -biquinoléine -2,2' -dicarboxylique. Les compositions dans lesquelles on utilise le DSCG ou un biologue de DSCG suivant la présente invention sont les compositions habituelles employées dans le traitement des allergies et des réactions anaphylactiques avec de tels composés. Les compositions de DSCG sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no.3.419.578. Des compositions de composés analogues au DSCG du point de vue structural sont décrites dans les brevets cités précédemment. Des compositions de composés qui ne sont pas analogues au DSCG du point de vue structural ont également déjà été décrites. Des exemples de compositions de ce genre sont des compositions à administrer par voie orale, par voie parentérale, par inhalation et par insufflation, par exemple par inhalatation d'une poudre ou d'une pulvérisation. Comme on l'a déjà signalé, l'administration des doses primaire et secondaire suivant l'invention avec intervalle de temps entre les doses s fait de la même manière que dans le cas des traitements antérieurs avec le DSCG ou un biologue de celui-ci. EXEMPLE 5 - Dose primaire. On a préparé un lot de 10.000 comprimés contenant chacun 2mg de DSCG, en partant des types et des quantités suivants d'ingrédients DSCG 20 g. Phosphate dicalcique 1.500 g. Méthylcellulose, US P. (15 centipoises) 60 g. Talc 150 g. Amidon de mais 200 g. Stéarate de magnésium 12 g. On mélange convenablement le composé DSCG et le phosphate dicalcique, on granule avec une solution à 7,5% de méthylcellulose dans de l'eau, on fait passer au tamis no.8 et on sèche avec soin. On fait passer les granulés séchés au tamis no.l2, on mélange à fond avec le talc, l'amidon et la stéarate de magnésium, et on transforme en comprimés destinés à une administration par voie orale. Dose secondaire. On a préparé un lot de 10.000 comprimés, contenant chacun O,2mg d )SCG, en partant des types et des quantités suivants d'ingrédients DSCG 2 g. Phosphate dicalcique 1.500 g. Méthylcellulose, U.S.P. (15 centipoises) 60 g. Talc 150 g. Amidon de mais 200 g. Stéarate de magnésium 12 g. On mélange convenablement le composé DSCG et le phosphate dicalcique, on granule avec une solution à 7,5% de méthylcellulose dans de l'eau, on fait passer au tamis no. 8 et on sèche avec soin. On fait ensuite passer les granulés séchés au tamis no.l2, on mélange à fond avec le talc, l'amidon et le stéarate de magnésium, et on transforme en comprimés pour administration par voie orale. Ces comprimés sont intéressants pour prévenir les attaques d'allergies alimentaires chez les êtres humains à raison d'un comprimé de dose primaire, que l'on fait suivre par un comprimé de dose secondaire toutes les quatre heures, ces comprimés étant administrés par voie orale. EXEMPLE 6 - Dose primaire. On a préparé 1000 capsules en gélatine dure, en deux pièces, contenant chacune O,05mg du sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide N,N' - (2-chloro-5-cyano-m-phénylène) - dioxamique en partant des ingrédients suivants Sel de tris (hydroxyméthyl) aminométhane d'acide N,N'-(2-chloro-5-cyano-m-phénylène)dioxamique 0,05 g. Talc 180 g. Stéarate de magnésium 1 g. On mélange convenablement les ingrédients et on les introduit dans des capsules ayant les dimensions appropriées en vue d'une administration par voie orale. Dose secondaire. On prépare 1000 capsulés en gélatine dure en deuxpièces, contenant chacune 0,05mg du sel de tris(hydroxyméthyl)ami- nométhane d'acide N,N'-(2-chloro-5-cyano-m-phénylène) dioxamique, en partant des types et des quantités suivants d'ingrédients Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide N,N' -(2-chloro-5-cyano-m-phénylène)dioxamique 0,05 g. Talc 200 g. Stéarate de magnésium 1 g. On mélange convenablement les ingrédients et on les place dans des capsules de dimensions appropriées en vue d'une administration par voie orale. Les capsules ainsi préparées sont utiles pour traiter des attaques d'allergies alimentaires chez les êtres humains à raison de deux doses primaires espacées de quatre à six heures, avec ensuite une capsule de dosage secondaire toutes les quatre à six heures. EXEMPLE 7 - Dose primaire. On fabrique une préparation stérile convenant pour injection intramusculaire et contenant 0,1 mg du sel de tris(hy droxyméthylXaminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6- dioxopyrido [3,2-g)quindéine-2 ,8-dicarboxylique par millilitre, en utilisant les ingrédients suivants Sel de tris (hydroxyméthyl) aminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido- [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique 0,1 g. Benzoate de benzyle 200 ml. Méthylparaben 1,5 g. Propylparaben 0,5 g. Huile de graines de coton, quantité pour faire 1.000 ml. Dose secondaire. On fabrique une préparation stérile convenant pour injection intraveineuse et contenant 0,05mg du sel de tris(hydroxu méthylaminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxo- pyrido [3 2 -gjquinoléine-2 , 8-dicarboxylique par millilitre en utilisant les ingrédients suivants Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide lo-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopy [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique 0,05 g. Benzoate de benzyle 200 ml. Méthylparaben 1,5 g. Propylparaben 0,5 g. Huile de graines de coton, quantité pour faire 1.000 m. On administre un millilitre de la dose primaire dans le péritoine, puis un millilitre de dose secondaire toutes les quatre à douze heures, en vue du traitement prophylactique de la rhinite allergique chez les humains. EXEMPLE 8 - Dose primaire. On soumet à micropulvérisation un mélange pulsréru- lent contenant 0,2g de DSCG et une quantité suffisante de lactose pour former 5g de mélange, et on place 50mg de la poudrv6btenue dans une capsule conçue pour être placée dans un insufflateur débitant 50mg de poudre par dose. Dose secondaire. On soumet à micropulvérisation un mélange pulvérulent comprenant O,lg de DSCG et une quantité suffisante de lactose pour former 5g de mélange, et on place 50mg de poudre dans une capsule conçue pour etre mise en place dans un insufflateur débitant 50mg de poudre par dose. On administre d'abord une capsule de dose primaire, et ensuite on administre une capsule de dose secondaire toutes les quatre à six heures pour prévenir les attaques d'asthme chez les humains. EXEMPLE 9 - Dose primaire. On prépare 600 millilitres d'une solution aqueuse contenant 0,02mg du sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide N,N'-(2-chloro-5-cyano-m-phénylène) dioxamique par ml, en utilisant les ingrédients suivants Sel de tris (hydroxyméthyl) aminométhane d'acide N,N' - (2 -chloro-5-cyano-m-phénylène) dioxamique 0,012 g. Chlorure de sodium 5 g. Eau. pour injection, quantité pour faire 600 ml. On dissout le composé et le chlorure de sodium dans une quantité suffisante d'eau pour former 600ml, puis on filtre pour rendre stérile. On place la solution dans des nébuliseurs capables de débiter 0,25ml de solution par nébulisation. Dose secondaire. On utilise la même dose que la dose primaire, quatre à six heures plus tard, par inhalation dans les poumons en vue du traitement de l'asthme chez les humains. REVENDICATIONS 1. Procédé pour adminstrer du chromoglycate disodique et des biologues de chromoglycate disodique à des mammifères en vue du traitement prophylactique d'allergies humorales d'une nature réaginique ou non réaginique, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à un mammifère, une dose secondaire entre allergique efficace de chromoglycate disodique ou d'un biologue de chromoglycate disodique, la quantité de cette dose secondaire assurant une plus forte inhibition des manifestations allergiques dans le cas de dose secondaire que dans le cas de dose primaire cette dose secondaire étant précédée par une dose primaire de ehromoglycate disodique ou d'un biologue de chromoglycate disodique, qui n'assure pas d'inhibition effective des manifestations allergiques 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de la dose primaire peut aller d'environ 0,29G de la dose la plus basse qui est suffisante pour assurer un taux efficace d'inhibition des allergies dans le cas de dose primaire jusqu'à une quantité de composé qui est inférieure à la quantité la plus basse qui assure une inhibition efficace des manifestations allergiques dans le cas de dose primaire. 3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la quantité de la dose secondaire peut aller d'environ 0,2% de la dose la plus basse qui est suffisante pour assurer un taux- efficace d' inhibition des allergies dans le cas de dose primaire jusqu' à environ 25% de la quan tité qui provoque un taux maximum d'efficacité dans ce cas de dose primaire. 4-. Procédé suivant l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que le composé formant la dose primaire et le composé formant la dose secondaire sont des composés identiques. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de la dose primaire et le composé de la dose secondaire sont différents. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le composé est l'acide lo-chloTo-1,4,6,9-éétrahydro-4,6-dl- otopyridob,2-g}quinoléine-2,23-dicarboxylique ou son sel de di tris (hydroxyméthyl) aminométhane. 7. Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce que le composé est l'acide N,N'-(2-chloro-5-cyano-m-phény lènedioxamique ou son sel de di-tris (hydroxyméthyl)aminométhane. 8. Compositions à base de chromoglycate disodique ou d'un biologue de celui-ci, caractérisées en ce qu'on les administre sous forme d'une dose primaire et sous forme d'une dose secondaire, cette dernière étant administrée un certain temps après la dose primaire.