Brevet FR2210388A1 — publié le 19740712

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des 4-phénoxy-3-hydroxy-butyramidines et leurs dérivés qui résultent de substitutions sur les atomes d'zote de la fonction amidines. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides desdits produits, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Selon l'invention on propose des composés-utiles notamment dans le traitement des maladies du rythme cardiaque. Lesdits composés sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les butyramidines de formule générale dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur en C1-C5, un au moins de-s R1, R2 pouvant représenter l'atome d'hydrogene; et R3 représente l'atome d'hydro gène, un groupe OH, un groupe NH2, ou un groupe alkyle inférieur; et b) leurs sels d'addition d'acides. Les composés selon l'invention sont préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule NH2R3 (II) dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus avec un imino-alkyl-éther -de formule où R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et A représente un groupe alkyle, de préférence éthyle ou méthyle. En général la réaction est effectué en solution dans un alcool aliphatique inférieur, tel que méthanol ou le méthanol, l'imino- alkyl-éther étant utilisé à l'état de chlorhydrate. Les sels d'addition d'acides des composés de formule I sont obtenus selon une méthode connue en soi par mise en contact de la base libre avec un acide minéral ou organique. parmi les acides minéraux et organiques utilisables à cet effet on peut notamment signaler les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, phosphoriques, formique, acétique, propionique, oxalique, tartrique, succinique, maléique, fumarique, cinnamique, benzoïque3 lactique, malique, ascorbique, aspartique, glutamique, p-toluène-sulfonique, nicotinique, isonicotinique et salicylique. Selon l'invention on propose des compositions thérapeutiques renfermantj en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques, comme ingrédient actif. Les composés selon l'invention et leurs sels d'addition d'acides non toxiques sont utiles notamment dans le traitement des troubles du rythme cardiaque. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris å la lecture qui va suivre d'un exemple nullement limitatif de préparation. EXEMPLE Chlorhydrate de 4-(3 ,5-diméthylphénoxy) -3-hydroxy-butyrami doxime. On forme 1' imino-alkyl-éther in situ en procédant comme indiqué ci-après. Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée et en présence d'une atmosphère d'azote, on introduit 51 g (0,25 mole) de 4-(3,5-diméthyiphénoxy)-3 hyroxy-butyronitrile, 21,4 g (0,325 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine- et 150 ml de méthanol. Par l'intermédiaire d'un chauffe-ballon, on amène la tempéra- ture au reflux du méthanol, puis on ajoute goutte à goutte sous azote en 25mn environ une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 6,9g (0,3mole) de sodium et 150 ml de méthanol. L'addition terminée, on laisse 1 heure à doux reflux, puis évapore la solution méthanolique à sec. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble, puis passe en milieu acide la solution organique par addition d'éther chlorhydrique. La solution est filtrée de nouveau, puis après amorçage l'amidoxime précipite. On filtre et sèche. On obtient 18,5 g de chlorhydrate de 4-(3,5-diméthylphénoxy)-3-hydroxy-butyrami- doxime brut. Purification' Le produit obtenu est purifié par passage à la base qui cristallise après alcalinisation du chlorhydrate en solution aqueuse par le bicarbonate de sodium. La base est filtrée puis lavée abondamment à l'eau. Le chlorhydrate est de nouveau préparé par dissolution de la base dans l'acétate d'éthyle, puis acidification par l'éther chlorhydrique. On obtient ainsi après filtration 11,2g de produit avec un rendement de 14% par rapport au 3,5 diméthylphénol de départ. Point de fusion (Ktsfler) : 1440C Solubilité dans l'eau ffi 500 g/l Solubilité dans l'alcool aj 250 g/l Dosage de l'azote melon Kjedahl) N % calculé = 10,2% N % trouvé = 10,45% (produit brut) 10,3 x0 (produit purifié) On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacoiogiques entrepris avec le produit de l'exemple unique. a) Toxicité Chez la souris par voie intraveineuse la DL-50 est de 360 + 7 mg/kg, chez - le rat, par voie buccale la DL-50 est de 2000 ± 151 mg/kg b) Fréquence cardiaque La fréquence cardiaque a été mesurée chez les animaux soumis à une étude de toxicité subaigus. Dans un premier stade 10 rats maIes et 10 rats femelles ont reçu successivement, par voie buccale, 200 mg/kg/j de produit pendant 4 jours, 400 mg/kg/j pendant 4 jours, 800 mg/kg/j pendant 4 jours puis 400 mg/kg/j pendant 2 jours. Les animaux ont ensuite reçu 1600mg/kg de produit par voie buccale et leur fréquence cardiaque a été prise 1 heure à 4 heures après cette administration; 1) La baisse de fréquence cardiaque chez les animaux traités rPr le produit depuis 14 jours par rapport à la fréquence cardiaque des animaux témoins est statistiquement significative (0,02 2) La diminution de la fréquence cardiaque après administration du produit, 1600 mg/kg par voie buccale, est hautement significative (a c) Action antiarytmisante Chez la souris, le produit est injecté par voie intrapéritonéale, 10 mn avant introduction des animaux en atmosphère saturée de chloroforme A la dose de référence couramment utilisée (2/10e DL 50 par voie intraveineuse) 72 mg/kg par voie intrapéritonéale, l'action protectrice du produit reste modérée. Chez le cobaye (test à l'ouabaine), le produit est injecté par voie intraveineuse aux doses de 9, 18 et 36 mg/kg (1/40 e à 1/10 e de la DL 50 par voie intraveineuse), 5 mn avant la première injection d'ouabaine. Dès la dose de 9mg/kg, on observe une protection contre les troubles provoqués par ltouabaine. Cette protection n'est pas proportionnelle à la dose pour la fibrillation et la mort mais elle est proportionnelle à la dose pour les extrasystoles et la tachycardie. I1 convient par ailleurs de noter que le produit de l'exemple unique n'a pas de propriétés ss-bloquantes En effet, le produit étudié,. a ux concentrations de 1, 10 et 100/ug/mle ne diminue pas l'action inotrope et chronotrope positive-de lrlsopré- naline sur l'oreillette isolée de cobaye. I1 ne s'agit donc pas d'un produit ss-bloquant. Aux doses de 1 et 10/ug/ml, le produit ne modifie pas les battements de l'oreillette, à la dose de 100/ug/ml, il exerce un effet inotrope et chronotrope négatif modéré. Chez l'homme le produit a été utilisé à la dose de 50 mg en ampoule injectable par voie intraveineuse, deux à quatre fois par jour; en gelules dosées à 100 mg, 4 par jour, pendant deux à quatre semaines avec de bons résultats chez 14 malades sur 20 dans le traitement des troubles du rythme cardiaque. REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de la butyramidine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les butyramidines de formule- générale dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un grtupe allyle inférieur en C1-C5, un au moins des R1, R2 pouvant représenter l'atome d'hydrogène; et R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe NH2, ou un groupe alkyle inférieur; et, b) leurs sels d'addition d'acides. 2. 4-(3 ,5-diméthylphénoxy) -3-hydroxy-butyramidoxime et ses sels d'addition d'acides. 3. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule NH2R3 (il) où R3 est défini comme ci-dessus avec un chlorhydrate d'imino-alkyl-éther de formule où Rt et R2 sont définis comme ci-dessus et A représente un groupe alkyle, de préférence éthyle ou méthyle.