Brevet FR2242083A1 — publié le 19750328

La présente invention est relative a de- nouveaux polyols doués de propriétés antibactériennes et antivirales. Elle est également relative A un procédé de préparation de ces polyols, ainsi qu'aulx compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés La présente invention a pour objet de nouveaux polyols, carac tersés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle :: R représente un groupement nitro-, méthylsulfonyle, méthylmercapto- ou acétyle, ainsi que les esters 'Qydrosolubles de ces composés Le Demandeur a pu mettre en évidence, de façon surprenante, que les nouveaux composés conformes à la présente invention possèdent une très grande activité antibactérienne et antivirale. La présente invention a égalent pour objet un procédé de préparation des nouveaux polyols de formule générale I conformes à la présente invention7 caractérisé en ce que 1 'on fait agir, au cours d'un premier stade, le glyoxal en milieu aqueux sur une CL -acétamido-acétophénone parasubstituée, pour obtenir une di Selon un mode de--réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la réaction du premier stade est réalisée en présence d'une base minérale faible. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procéda qui fait l'objet de la présente invention, lthydrolyse qui constitue le troisième stade du procédé, est réalisée en présence d'un acide minéral faible. Selon un troisième mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la séparation des composés obtenus au cours du troisième stade, en leurs isomères, qui constitue le quatrième stade du procédé, est réalisée en présence d'un acide organique approprié tel que l'acide D-tartrique ou l'acide Dcamphosulfonique par exemple. La présente invention a en outre pour objet des compositions thérapeutiques nouvelles caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé de formule générale I, comme constituant actif, avantageusement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention vise plus particulièrement les nouveaux polyols qui font l'objet de la présente invention, leurs procédés de préparation et les compositions thérapeutiques les contenant, ainsi que les moyens propres à la mise en oeuvre de ces procédés et à la'réalisation des composés et des compositions thérapeutiques ci-dessus L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme aux dispositions de la présente invention, de praration -des composés de formule générale I ci-dessus. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples qui vont suivre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 On mélange 89 g d'O Le rendement est de 85%. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'Exemple 1, en remplaçant toutefois l'&alpha; -acétamido p-nitro-acétophénone par - 1 l'i -acétamido p-méthylsulfonylacétophénone. Après recristallisation dans l'méthanol absolu, l'on obtient le produit de condensation avec un rendement de 90 %. EXEMPLE 3 100 g du produit de condensation obtenu selon ltExemple 1 sont ajoutés à une solution chaude de 122 g d'isopropylate -d'aluminium dans 1 litre d'isopropanol anhydre. On agite et distille l'acétone formée, on laisse refroidir,puis l'on ajoute de l'eau et l'on chauffe à reflux pendant 15 minutes. L'on filtre et le résidu est extrait à l'isopropanol à 80 %. On concentre sous vide et on reprend te résidu par de l'acétate d'méthyle chaud, puis on laisse refroidir, -on filtre et on sèche. On re cueille l'isomère DL thréo que l'on recristallise dans l'eau bouillante. Le rendement est de 50 %. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'Exemple 3, mais en utilisant le composé de condensation obtenu selon l'Exemple 2. Le rendement est de 50 %. EXEMPLE 5 Le dérivé N-acylé obtenu dans 1 'Exemple 3 est chauffe avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. La solution, alcalinisée et refroi die, fournit Lamine libre -que l'on recristallise dans l'eau et que l'on sépare ensuite en ses isomères optiques, à l'aide de l'acide D-camphosulfonique. Le rendement obtenu est de 90 %. EXEMPLE 6 On opère comme dans l'Exemple 51en utilisant le dérivé N-acylé obtenu selon l'Exemple 4. Le rendement est de 92 %. EXEMPLE 7 On chauffe au bain de vapeur pendant 1 heure et demie la base D obtenue dans l'Exemple 5, avec du dichloracétate de méthyle Le résidu, obtenu après élimination de ltexcès de dichloracé- tate de méthyle et lavage à l'éther de pétrole, est recristallisé dans l'eau. Le rendement obtenu est de 85 % EXEMPLE 8 On opère comme dans l'Exemple 7 en mettant en oeuvre le composé obtenu dans l'Exemple 6. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, 1 'on obtient de nouveaux polyols de formule général I doués d'une activité antibactérienne et antivirale. Cette activité a été mise en évidence- dans le cadre d'expérimentations pharma cologiques dont il sera brièvement rendu compte ci-après. Compte-rendu des propriétés pharmacoloqiques des nouveaux Polvols. Le spectre d'action de ces produits est large ; il embrasse 1. Les cocci Gram-positifs et négatifs +++ très actifs à l'égard du pneumocoque et du méningocoque + modérément actifs vis-à-vis du streptocoque hémolytique. 2. Les bacilles Gram-négatifs et Gram-positifs. 3. Miyagawanella : virus du trachome, de la lymphogranulomatose, de la psittacose et de l'ornithose. Par voie orale, l'absorption digestive est rapide, le taux sérique après les doses thérapeutiques (800 mg par jour) est maximum en deux à quatre heures (3 à 8 > ig par mil), puis décrott progressivement. La demi-vie plasmatique est d'environ 13 heures. Les taux tissulaires dans les poumons et les reins sont très supérieurs aux taux sériques (jusqu'à 100 fois). Dans le liquide céphalo-rachidien, la diffusion est bonne, d'environ 50 % par rapport au taux sérique. Dans les urines, on trouve des concentrations très élevées et persistantes après 24 heures (150 - 600 mcg/ml). L'élimination dans les urines est lente, elle représente dans une semaine 40 - 50 % de la dose administrée. La clearance urinaire est d'environ 42 - 70 ml/minute. REVENDICATIONS 10/ Nouveaux polyols, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un groupement nitro-, méthylsulfonyle, méthylmercapto- ou acétyle, ainsi que les esters hydrosolubles de ces composés. 2 / Nouveaux polyols de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des esters d'acides aminés salifiables, des composés de formule I. 30/ Procédé de préparation des nouveaux polyols de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir, au cours d'un premier stade, le glyoxal en milieu aqueux sur une a(-acétamido-acétophénone parasubstituée, pour obtenir une didZ -acétamido- B -hydroxy-propiophénone) parasubsti- tuée, qui donne, au cours d'un deuxième stade, par réduction sélective et séparation des isomères, un di-(D,L thréo-l-aryl parasubstitué-2-acétamido-propane-l,3-diol), qui est hydrolysé au cours d'un troisième stade, pour donner lieu aux amines libres, qui sont, au cours d'un quatrième stade, séparées en leurs formes D et L thréo, qui sont condensées, au cours d'un cinquième stade, avec du dichloracétate de méthyle pour donner les polyols de formule générale I conformes à 1 'invention, ainsi que leurs esters. 40/ Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que la réaction du premier stade est réalisée en présence d'une base minérale faible. 50/ Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse qui constitue le troisième stade du procédé, est réalisée en présence d'un acide minéral faible. 60/ Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que la séparation des composés obtenus au cours du troisième stade, en leurs isomères, qui constitue le quatrième stade du procédé, est réalisée en présence d'un acide organique approprié tel que 1 'acide D-tartrique ou 1 'acide D-camphosulfonique : - 70/ Compositions thérapeutiques nouvelles caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé de formule géné- rale I selon la Revendication 1, comme constituant actif, avantageusement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.