Brevet FR2245634A1 — publié le 19750425

La présente invention est relative a des 4 -azido azétidinones et a Leur procédé de préparation. Les nouvelles ot-azido azétidinones vises par l'invention sont des composés de formule générale dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe carboxyle ou un de ses sels, un groupe -COOR4, R4 étant un groupe alcoyle en C1-C4 ou phénylalcoyle en C1-C4 ou un groupe méthoxy, ou un radical -N =CHR5, R5 étant un groupe alcoyle en C1-C4, phenyle ou phényle substitué. R2 représente un groupe alcoyle en C1 -C4 , un groupe phényl-alcoyle en Cl-C4 ; et R3 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe phényle ou un reste alcoyl (en Cl-C4)-thio R2 et R3 pouvant également former ensemble un cycle thiazine, en tièrement ou partiellement hydrogèné, selon l'une des formules générales II a IV dans lesquelles R6, R7, Ra et R9 représentent un groupe alcoyle en C1-C4 ;Rlo représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe benzyle ou le groupe tétrahydropyranyle ; R11 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe phényl-alcoyle en C1-C4 où benzhyfryle dont les cycles phényle peuvent être éventuellement substitués, ou le groupe-tétrahydropyranyle ; et R12 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe alcényle en C2-C4, un groupe phé nyl-alcoyle en C1-C4 dont le groupe phényle peut être éventuellement substitué, un groupe -COOR13 dans lequel R13 représente un groupe alcoyle en C1-C4 ou phényl-alcoyle en C1-C4 ou un reste -COR14 dans lequel R14 représente un groupe phényle ou phényle substitué. 3 Le procédé de préparation suivant l'invention des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule dans laquelle R1, R2 et R ont les significations précitées avec 3 une base de formule Me-A (VI) , dans laquelle A représente l'hy- drogène, un reste -OR18 dans lequel R18 représente un groupe alcoyle en C1-C4 éventuellement ramifié ou un reste dans lequel R15 et R16 représentent un groupe alcoyle en C1-C6, un groupe cycloalcoyle en C3-C6, ou le groupe triméthylsilyle, et Me représente un atome de métal alcalin, puis on fait réagir avec un azide d'acide sulfonique, de formule R17 -S02N3 (VII) dans laquelle R17 représente un groupe alcoyle en C1-C4, mais de préfé- rence un groupe aryle éventuellement substitué, et ensuite on fait réagir le sel formé de sulfonyltriazène de formule avec un mono-, di-, ou trihalogènure (chlorure de préférence) d'organosilicium. On peut obtenir les composés de départ de formule V par exemple d'aprés les brevets belges N 688,243 et 662,257 ou en se referait à Liebigs Ann. Chem. 661. 111 (1963) et 722 122 (1969), à la demande de brevet en France, déposée ce jour par Demanderesse sous le n de PV 74 25 720 pour "a2 Cephèmes 4,4 -disubstitués et leur procédé de pré paration",ainsi qu'aux publications en cours d'impresSion dans 'liebias Ann. Chem de D. Bormann et de K. Clauss, D. Grime et G. Prossel Les bases de formules VI sont également décrites dans la littérature, ou peuvent être obtenues par des procédés connus. Parmi les groupe alcoyle en C1-C4 pouvant constituer les groupes R2 à R13 et le groupe Rì7 les groupes méthyle et éthyle sont préférés, en particulier le groupe méthyle ; parmi les groupes alcényle en C2-C4 pouvant former le groupe R12 le groupe allyle est préféré ; comme groupe alcoxy en C1-C4 pour R4 le groupe méthoxy est préfér8 -; et on préfère le groupe benzyle pour constituer le groupe phényl-alcoyle en Cl-C4 des groupes R2, R4, et R R Dans les groupes R1 à R17 comportant un cycle phényle substitué il est préf érable de choisir des restes substitués sur ce cycle une fois ou deux, de préférence une seule fois, notamment par halogène, surtout par le chlore et/ou le brome, par un groupe alcoyle en C1-C4 , en particulier par le groupe méthyle, ou par un groupe alcoxy tel que méthoxy de préférence. Particu lièrement préféré est le groupe phényle non substitué, ou le benzyle-non substitué. Lorsque R15 , ou R16 représente un groupe alcoyle en C1-C6, on peut utiliser un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentylé, hexyle ou, de préférence, isopropyle, et, s'il s'agit d'un groupe cycloalcoyle en C3-C6, par exemple le groupe cyclopro pile, cyclobutyle, cyclopentyle, ou de préférence cyclohexyle. Parmi les métaux alcalins Me, en particulier lorsque A représente ou le groupe triméthylsilyle, on utilise avantageusement le lithim, le sodium ou le potassium, de préférence le lithium. Comme composés de formule VI on utilisera avantageusement le diisopropylåmide-lithium et l'hexaméthyldisilazane-lithium, et, lorsque A représente l'hydrogène ou un groupe -OR18, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium ou le tert.butylate de potassium. Comme composés de formule VII on citera par exemple 1' azide de l'acide ethylsufonique, de l'acide phénylsulfonique ou de l'acide naphtylsulfonique, de préférence le tosylazide. Lorsque le groupe R1 est le sel d'un reste carboxylique on choisit, pour salifier le groupe carboxyle, par exemple, une base organique ou minérale, comme un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou une amine primaire, secondaire, ou tertiaire comme la diéthylamine ou la triéthylamifle. La réaction de la base VI avec les composés de formule V, qui consiste en une déprotonation, est effectuée de façon convenable, en vue d'obtenir de bons rendements, à l'abri de l'air ou sous la protection d'un gaz inerte, et dans des conditions anhydres, en raison de la sensibilité à l'air et à l'humidité des bases et des carbanions formés. A ce titre, on utilise de préférence des solvants polaires aprotiques qui ont un pouvoir solvant encore suffisant aux températures assez basses et qui sont inertes dans les conditions de réaction. On peut éventuellement utiliser pour abaisser le point de congélation, des mélanges comprenant deux solvants ou davantage.On choisit de préférence des solvants comme des éthers, tels que l'éther diméthylique, diéthylique ou diisopropylique, le tétrahydrofuranne,l'éther diméthylique de glycol, l'éther diméthylique du diéthylène glycol, ou des amides comme le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, le diéthylacitamid, ou encore le toluène. On peut utiliser aussi des mélanges à bas joint de con gélation de ces solvants. Les proportions des solvants doivent être ajustées pour donner toujours des solutions homogènes. Les temperatures réactionnelles sont comprises entre Oo et -1O00C environ, de préférence entre -200 et -800C, en particulier entre -400 et -7O0C. D'une façon générale, dans le procédé selon l'invention on ajoute sous agitation à une solution refroidie une basse température de la base VI dans l'un des solvants mentionnés une solution de l'azétidinone de-formule V, de maniere à rester dans la gamme de température désirée. On peut également procéder de manière inverse. La déprotonation de l'azétidinone est en général terminée au bout d'environ 1 à 2 heures. Toutefois, avec des composés peu réactifs, ou renfermant des groupes Rg, R10 R11 et R12 à grand encombrement stérique (comme par exemple le groupe benzhydryle) la durée de la réaction peut aller jusqu'à 10 - 20 heures. On ajoute ensuite à la solution refroidie ainsi obtenue le sulfonylazide, en opérant de façon à maintenir le mélange dans la gamme-de température voulue malgrè la réaction exothermique. La réaction étant terminée, on ajoute 1 à 2 moles de tri méthylchlorosilane ou d'un autre organohàlosilane comme par exemple le triéthylchlorosilane, le triphénylchlorosilane, le diméthyldichlorosilane ou le vinyltrichlorosilane, puis on agite encore quelques heures, à une température de l'ordre de 200 à 1O00C, de préférence de 300 à 600C. L'addition de l'alcoylhalosilane a pour but de réaliser ou de terminer la séparation du produit intermé- diaire de formule VIII en un produit de formule I désiré et en sulfinate R17 S02Me, du fait que cette séparation ne se fait pas spontanèment. Une séparation spontanée se reconnait à l'apparition de la bande IR. azide vers 2100 cm 1 Dans ce cas il n'est pas né- céssaire d'effectuer l'addition de l'organohalosilane. Pour la suite des opérations, on peut, par exemple, chasser les parties volatiles du mélange par distillation à 200C, puis reprendre le résidu (principalement résineux) dans un solvant organique, comme le chlorure de méthylène, filtrer la solution sur gel de silice et concentrer le filtrat. On peut purifier l'azide obtenu d'une manière connue, par exemple par recristallisation ou chromatographie ou même par distillation dans certains cas. En raison de la possibilité offerte par sa structure, le produit final de formule I peut être un mélange d'isomères cistrans, dans lequel la forme trans est prédominante. Tla séparation peut se faire par chromatographie, par exemple, ou par recristallisation. La proportion des formes cis-trans peut être déterminée par spectroscopie de R.M.N. L'invention a donc pour objet les composés de formule I de préférence les composés bicycliques. Les composés selon l'invention, en particulier les compo sés bicycliques, sont des produits intermédiaires avantageux pour préparer des composés ayant une activité pharmacologique, en particulier des antibiotiques, et ils possèdent eux-mêmes des propriétés antibactêriennes. Les procédé selon l'invention est original et inattendu du fait qu'on devrait normalement escompter obt.enir par la réaction des sulfones et non pas des azides comme produits finaux. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. La structure des composés obtenus dans ces exemples a pu-être établie à l'aide des spectres I.R. et R.M.N. EXEMPLE I 1,4 - dimêthyl - 3 - azido - azétidinone A 0,2 mole de Li N(i C3 H7)2 dans 200 ml d'éther diéthylique refroidi à -500C on ajoute, tout en agitant, 19,8 g de 1,4 diméthylazétidinone, puis on agite pendant 24 heures et on ajoute finalement 39,4 g (0,2 mole) de tosylazide. On agite quelques heures à -500C puis on ajoute 36,2 g (0,4 mole) de triméthylchlorosilane et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures. Pour isoler l'azide, on filtre à l'abri de l'air et de l'humidité, on lave le résidu de filtration avec 200 ml d'éther et on évapore sous vide le filtrat purifié. On recueille 45 g d'une huile qu'on traite avec 100 ml d'eau.On neutralise la phase aqueuse avec NaH C03, on fait cinq extractions en utilisant chaque fois 100 ml de CH2Cl2, on sèche la solution de chlorure de méthylène et on concentre sous vide. Par distillation sous vide du résidu on obtient 11,0 g (39,3 % de la théorie) du composé désiré, sous forme d'un liquide incolore P.E.B. (0,2mm) = 63-640C , nD20 = 1,4850. Par R.M.N. le produit apparait formé d'un mélange cistrans (64 : 36). (cis : H3H4:4,7ppm, J34 = 5Hz ; trans: H3H4:4,18ppm, J3~4 = 1,5Hz) Formule : C5 H3 N40 P.M. = 140,2 C % H % N % calculé : 42,83 5,75 39,95 trouvé 1 42,3 6,0 39,3 EXEMPLE 2 1 - méthyl - 4 - éthylthio - 3 - azido - azétidinone On fait réagir comme à l'exemple 1, 0,2 mole de diisopropylamidure de lithium, 0,2 mole de 1-mEthyl-4-éthylthioazétidi- none, 0,2 mole de tosylazide et 0,4 mole de triméthylchlorosilane. La distillation donne 19,5 g (52,4 % de la théorie) d'une huile jaune (P.E.B0,4mm = 105-1100C) souillée d'un faible pourcentage de produit de départ. Formule : C6 H10 N4 05 P.M. = 186,2 C % H % N % S % calculé . 38,t;9 5,41 30,01 17,22 trouvé : 40,7 5,6 28,8 17,1 TEMPLE 3 3- méthyl - 4,4 - dicarbométhoxy - 7 - azido - ii 2 - céphéme A une solution refroidie-à -700C de 32 millimoles d'hexaméthyldisilazane-lithium dans 80 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 8,1 g (30 mmoles) de 3-méthyl-4 ,4-dicarbométhoxy- n2-cephéme dans 50 ml de tétrahydrofuranne ;; on agite pendant 5 heures à -70 puis on traite par 6,3 g (32 mmoles) de tosylazide Une fois la réaction exothermique terminée, on ajoute à -7O0C 3,5 g (32mmoles) de triméthylchlorosilane et on agite encore 1 heure à la température ordinaire. Pour isoler l'azide, on chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans environ 40 ml de méthanol. On filtre et on laisse cristalliser à -150C pour obtenir au bout de quelques heures 6,4 g (68,4 % de la théorie) du composé désiré ; P.F. = 99-101 C. Par R.M.N. du proton 1H on-cons- tate qu'il slagit du composé trans pur. La petite quantité de composé cis se trouve dans la solution mère. Formule : C11 H12 N4 O5 S P.M. = 312,3 C % H % N % S % calculé : 42,31 3,87 17,93 10,27 trouvé : 42,6 3,8 17,4 10,3 EXEMPLE 4 3 - méthyl - 4,4,7 - tricarbométhoxy - 7 - azido - 2 - cépheme A une solution refroidie à -700C de 3,75 g (11,4 mmoles) de 3-méthyI-4,4,7-tricarbométhoxy-#2-céphéme, dans 10 mi de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte sous agitation 11,4 ml d'une solution molaire 1M dlhexaméthyldisilazane-lithium dans le tétrahydrofuranne. Au bout de 5 minutes on ajoute 2,25 g (11,4 mmoles) de tosylazide et on réchauffe à la température ordinaire. On ajoute alors 2,0 g (12 mmoles} de triméthylchlorosi- lane et on continue d'agiter pendant 1 heure à 25 C. Pour isoler le produit, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans CH2Cl2 et on filtre à travers une couche de 10 cm de gel de silice. On évapore iTéluat sous vide et on reprend le résidu par de l'éther. Par cristallisation à -150C on obtient 1,6 g (43,3 * de la théorie) du produit cherché (point de décomposition : 109 110 C) Par une détermination de structure par rayons X on constate que la fonction azide est en position trans par rapport au soufre. Formule : C13 H14 N4 07 S P.M. = 370,3 C% H% N% S% calculé : 42,17 3,81 15,13 8,66 trouvé : 42,6 4,0 15,3 8,7 EXEMPLE 5 Ester benzhydrylique de l'acide 7-azido-7benzylidénamino-désasitoxy- céphalosporanique. A 10 ml d'une solution 0,5 M hexaéthyldisilazane- lithium dans le tétrahydrofuranne, refroidie à -1000C, on ajoute goutte à goutte sous agitation 10 ml d'une solution 0,5 M d'ester benzhydrylique de l'acide 7-benzylidénamino désacétoxy-céphalospora- nique. Au bout de 5 minutes on ajoute 5 ml d'une solution molaire 1M de tosylazide dans le tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à -700C on ajoute 0,54 g (5 mmoles) de triméthylchlorosilane et on continue d'agiter 2 heures à la température ordinaire.Pour isoler l'azide, on chasse le solvant sous vide, on-reprend le résidu dans le chlorure de méthylène on filtre à travers une couche de 10 cm de gel de silice, on évapore l'éluat et on le reprend dans 10 ml d'un mélange 1:1: 1 d'éthanol/éther isopropylique/pentane. Au bout de quelques jours on obtient 0,70 g de cristaux du composé désiré (point de décomposition = 130-1320C). Du fait que le signal du proton 6-H (5,Oppm) a la même position dans les exemples 5 et 7 on conclut à la dis position trans du soufre et du groupe azide dans la molécule. Formule : C28 H 23 N5 03 S P.M. = 509,6 C % H N% calculé : 65,99 4,55 13,74 6,29 trouvé 66,4 4,8 13,2 6,2 EXEMPLE 6 Ester méthylique de l'acide 7-azido-7-benzylidenamino-désacétoxy- céphalosproranique En opérant comme à l'exemple (5) on fait réagir 20 mmoles d'hexaméthyldisilazane-lithium, 20 mmoles (6,33g) d'ester méthylique de Placide 7-benzylidénamino-désacitoxy-céphalospora- nique, 20 mmoles de tosylazide et 25 mmoles de triméthylchlorosi- lane.Pour isoler l'azide, on chasse le solvant sous vide, on agite vigoureusement le résidu avec 50 ml d'eau et 8 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène ; on sèche l'extrait et on évapore le solvant sous vide. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d1éthyle/cyclohexanone 1:1. On chasse le solvant sous vide et on obtient 2,7g (37,6 6 de la théorie) de cristaux incolores (P.F. = 91-93 C). Formule : C16 H15 N5 03 S P.M. =357,4 C % H % N % S % calcule: 53,77 4,23 19,59 8,97 trouvé : 54,5 4,3 18,8 8,8 EXEMPLE 7 Ester p-méthoxybenzylique de l'acide 7-azido-7-benzylidEnamino- désacitoxy-céphalosporanique En opérant comme à l'exemple 5, on fait réagir 30 mmoles d'hexaméthyldisilazane-lithium, 12,6 g (30 mmoles) d'ester p-mEtho- xybenzylique d'acide- 7-benzylidénamino-désacitoxy-céphalospor 30 mmoles de tosylazide et 30 mmoles de triméthylchlorosilane. On opère ensuite comme à l'exemple 6. Rendement : 5,9 g (42,5 % de la théorie) de cristaux incolores Point de décomposition = 950C Par analyse aux rayons X on vérifie encore la disoposition relative trans du soufre et de la onction azide. Formule : C23 H21 N5 O4 S P.M. = 463,5 calculé : 59,59 4,56 15,19 6,92 trouvé : 59,1 4,6 14,6 7,2 EXEMPLE 8 Sel de diéthylammonium de l'acide 2,2,4-triméthyl-4-méthoxy-7-- azido-céphame-7 -carboxyl ique On fait réagir 3,3 g (10 mmoles) d'ester de triméthylsilyle de l'acide 2,2,4 -triméthyl-4-méthoxy-céphame-7 -carboxylique avec 10 ml de diméthylamine et 10 mmoles de tosylazide. On recueille au bout de 2 jours 0,5 g (13,4 % de la théorie) de l'azide désiré. Point de décomposition = 138-1420C Formule : C15 H27 O4 N5 S P.M. = 373,5 calculé : 48,24 7,28 trouvé : 48,7 7,2 REVEND ICAT IONS RR R3 1 .O(-azido azétidinones N3 o (I) R2 de formule générale dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe carboxyle ou un de ses sels, un groupe -COO R4, R4 étant un groupe alcoyle en C1- C4 ou phenyl-alcoyle en C1-C4 ou un groupe méthoxy, ou un radical -N = CHR5 , R5 étant un groupe alcoyle en C1-C4, phényle ou pheny- le substitué; R2 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe phényl-alcoyle en CI-C4; et R3 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe phényle ou un reste alcoyl en Cl-C4-thio ;R2 et R3 pouvant également former ensemble un cycle thiazine, entièrement ou partiellement hydrogéné, selon l'une des formules générales II à IV. dans lesquelles R6, R7, R8 et Rg représentent un groupe alcoyle en C1-C4 ; Rlo représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe benzyle ou le groupe tétrahydropyranyle ; R11 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe phényl-alcoyle en C1-C4 ou benzhydryle dont les cycles phényle peuvent être éventuellement substitués, ou le groupe tétrahydropyranyle ; et R12 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe alcinyle en C2-C4, un groupe phényl-alcoyle en C1-C4 dont le groupe phényle peut être éventuellement substitué, un groupe -COOR13 dans lequel R13 représente un groupe alcoyle en C1 C ou phényl-alcoyle en C1-C4 ou un reste -COR14 dans lequel R 4 14 représente un groupe phényle ou phényle substitué. 2 - Procédé depréparation des composés de formule I, selon la revendicationî,caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule dans laquelle R1 R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, avec une base de formule Me-A (VI), dans laquelle A représente l'hydrogène, un reste -OR18 dans lequel R18 représente un groupe alcoyle en C1-C4 éventuellement ramifié ou un reste dans lequel R15 et R16 représentent un groupe alcoyle en C1-C6, un groupe cycloalcoyle en C3-C6, ou le groupe triméthylsilyle, et Me représente un atome de métal alcalin, puis on fait réagir avec un azide d'acide sulfoniquet de formule R17-S02N3 (VII) dans laquelle R17 représente un groupe alcoyle en C1-C4, mais de préférence un groupe aryle éventuellement substitué, et ensuite, on fait réagir le sel formé de sulfonyl triazène de formule avec un mono-, di-, ou trihalogênure (chlorure de preférence) d' organosilicium. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on n'effectue pas le dernier traitement de séparation avec le composé d'organosilicium lorsque cette séparation se produit d' elle-même après la réaction avec les composés de formule VII.