Brevet FR2248827A1 — publié le 19750523

La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'acides diace- toxybenzoiques répondant å la formule générale (I), ainsi que les procédés de préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent å titre de principe actif. Dans cette formule -l'un des radicaux -O-C-CH3 se trouvant toujours en position 3 du noyau benzénique, le second peut occuper la position 4 ou 5 de ce même noyau. - R représente un radical hydroxy- ou polyhydroxy- alcoylique en chaine linéaire ou ramifiée, renfermant au moins 1 et au plus 8 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des radicaux hydroxyles peuvent être éthérifiés par un radical alcoyle droit ou ramifié renfermant de 1 å 5 atomes de carbone, ou bien deux d'entre eux peuvent être éthérifiés avec cyclisation pour obtenir la substitution dans laquelle n représente 0 ou un nombre entier égal à 1 ou 2 et A représente une chaine alcoylène linéaire ou ramifiée renfermant au moins 1 et au plus 5 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier, par estérification d'un acide diacétoxy benzotque ou de l'un de ses dérivés fonctionnels. Par exemple, on fait réagir un halogénure de l'acide avec un dérivé HO-R, R ayant la signification déja mentionnée. Cette synthèse s'effectue de préférence à faible température, en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique. Une variante consiste à faire réagir un sel métallique de l'acide, tel son sel de sodium ou de potassium, avec un composé X-R; X représentant un atome d'halogène et R ayant la signification déjà spécifiée. On peut également préparer les composés de formule générale (I), dans lesquels deux des radicaux hydroxyle portés par le radical R sont libres, en hydrolysant (avantageusement en milieu acide, à une température comprise entre 50 et 100 ) les esters renfermant une substitution en dérivés renfermant deux hydroxyles libres. Les exemples non limitatifs exposés ci-après feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : Diacétoxv-3,5 benzoate d'isopropylidène dioxv-2,3 propyle. le second CH3COO- se trouve en position 5 N" de code : SL 73-200 A une solution de 41,5 g (0,313 mole) d'hydroxyméthyl-4 diméthyl-2,2 dioxolane-1,3 dans 75 ml de pyridine anhydre, refroidie extérieurement par un bain d'eau glacée, on ajoute, goutte à goutte en agitant, une solution de 80 g (0,313 mole) de chlorure d'acide diacétoxy-3,5 benzotque (préparé selon R.HULS et A. HUBERT, Bulletin des Sociétés Chimiques Belges, 65, (1956), p. 596) dans 100 mi d'acétone, en ayant soin que la température du mélange ne dépasse pas 10 à 20 . Après la fin de l'addition on abandonne le mélange pendant deux heures à la température ambiante, on ajoute 500 ml d'éther anhydre, on agite pendant trente minutes, on essore le chlorhydrate de pyridine ainsi précipité, on lave le filtrat au moyen d'acide sulfurique 0,5 N jusqu'a ce que le p(H) des eaux de lavage soit d'environ 1, puis on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on chasse le solvant au bain-marie sous pression réduite, on solidifie le résidu huileux par grattage et on recristallise dans le cyclohexane. On recueille ainsi 94,3 g (Rendement = 85%) du diacétoxy-3,5 benzoate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle, sous forme d'un composé cristallisé blanc qui fond à 68". Analyse C17R2008 (352) Calc. 7 C 58,01 H 5,73 0 36,36 Tr. % 57,84 5,91 36,55. EXEMPLE 2 : Diacétoxy-3,5 benzoate de dihvdroxy-2,3 propyle. le second CH3COO- se trouve en position 5 n" de code : SL 73-196 A une suspension de 50 g (0,142 mole) de diacétoxy-3,5 benzoate d'iso propylidène dioxy-2,3 propyle dans un mélange de 500 ml d'eau et 100 ml d'acétone, on ajoute i ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte la température de ce mélange progressivement à 750, tout en agitant.Au bout d'environ quarante minutes de chauffage, lorsqu'il ne reste plus que 2 à 3 ml d'une huile en suspension, on refroidit brutalement par addition de morceaux de glace, on décante 11 huile n'ayant pas réagi, on extrait la couche aqueuse trois fois successivement par du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis au moyen d'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant au bainmarie sous pression réduite, on reprend le résidu huileux trois fois successivement par de l'alcool, que l'on évapore à chaque fois, puis finalement on sèche le composé pendant plusieurs jours dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 40 g (Rendement = 90%) de diacétoxy-3,5 benzoate de dihydroxy-2,3 propyle, sous forme d'une huile incristallisable et indistillable. Analyse C14H1608 (312) Calc. - C 53,90 H 5,17 Tr. % 53,60 5,19. EXEMPLE 3 : Diacétoxv-3,4 benzoate d'isopropglidène dioxy-2,3 propyle. le second CH3COO- se trouve en position 4 n" de code : SL 73-204 A une solution de 26 g (0,196 mole) d'hydroxyméthyl-4 diméthyl-2,2 dioxolane-1,3 dans 45 mi de pyridine anhydre, refroidie extérieurement par un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 50 g (0,196 mole) de chlorure d'acide diacétoxy-3,4 benzötque (préparé selon A. KOELIN, RelveticaChimica Acta, 30,(1947), p. 2132) dans 50 ml d'acétone, en reglant l'addition de façon à ce que la température du mélange ne dépasse pas 30". en abandonne ensuite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'éther, on agite pendant trente minutes, on essore le chlorhydrate de pyridine précipité, on lave le filtrat avec une solution d'acide sulfurique 0,5 N puis avec de l'eau jusqu'à neutrallté. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous pression réduite, on extrait le résidu trois fois successivement par 200 ml de cyclohexane bouillant et on abandonne les extraits cyclohexaniques réunis pendant une nuit à la température ambiante. On essore le précipité et on le sèche dans le vide. On recueille ainsi 43,6 g (Rendement = 63%) de diacétoxy-3,4 benzoate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle sous forme d'un composé cristallisé blanc qui fond à 80". Analyse C17H2008 (352) Calc. % C 58,01 H 5,73 0 36,36 Tr. % 57,96 5,76 36,59. EXEMPLE 4 : Diacétoxy-3,4 benzoate de dihydroxv-2,3 propyle. le second CH3COO- se trouve en position 4 n" de code : SL 73-205 A une suspension de 30 g (0,085 mole) de diacétoxy-3,4 benzoate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle dans un mélange de 300 ml d'eau et de 60 ml d'acétone, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On porte la tempéra- ture de ce mélange progressivement à 650 en agitant. Au bout de trente minutes de chauffage, lorsqu'il ne reste plus qu' 1 ml ou 2 ml d'une huile en suspension, on refroidit brutalement par addition de glace.On décante l'huile, on extrait la solution trois fois successivement par 100 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis au moyen d'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous pression réduite. On reprend le résidu huileux trois fois successivement par 100 ml d'alcool, que l'on évapore à chaque fois, puis finalement on sèche le composé huileux pendant plusieurs jours dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 23 g (Rendement = 86%) du diacétoxy-3,4 benzoate de dihydroxy-2,3 propyle sous forme d'une huile incristallisable et indistiliable. Analyse C14H1608 (312) Calc. % C 53,90 H 5,17 Tr. % 53,68 5,49. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'examens pharmacologiques et se sont révélés remarquables par l'activité antagoniste intense qu'ils exercent vis-a-vis de l'agrégation thrombocytaire. Actuellement, il est généralement admis que l'acide acétylsalicylique est l'un des médicaments les plus précieux, sinon le plus précieux, dans ce domaine thérapeutique, bien qu'il exerce simultanément d'autres effets (activités analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire) et qu'il présente quelques inconvénients importants, notamment son action irritante pour les muqueuses digestives. Or, on a trouvé que, pour les composés de l'invention, les propriétés antagonistes vis-a-vis de l'agrégation des plaquettes se trouvaient dissociées de l'activité anti-inflammatoire et analgésique et que la toxicité était fortement diminuée et le pouvoir ulcérogène pratiquement supprimé. Les divers composés de l'invention possèdent des activités très voisines dans ce domaine et sont donc également utilisables en médecine humaine et vétérinaire dans le traitement préventif des thromboses. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, rectale ou parentérale. Pour cette dernière voie d'administration, les composés possédant un ou plusieurs radicaux hydroxyles libres, plus hydrosolubles, sont particulièrement indiqués. Dans les compositions pharmaceutiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls, associés entre eux, ou associés avec d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles ils sont chimiquement, pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-ê-dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutés ou suspensions buvables, la prise unitaire pouvant varier entre 1 et 1000 mg et la dose quotidienne maximale étant de 5000 à 6000 mg. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 2 à 1500 mg de composé actif et la posologie journalière maximale étant de 6000 à 9000 mg. Pour l'administration parentérale, notamment intramusculaire, on présente le médicament sous forme de solution ou de suspension injectable, tamponnée à pH physiologiquement acceptable, pouvant contenir des émulsifiants et/ou des conservateurs. La dose par unité de prise est de 0,25 mg à 100 mg, la posologie maximale quotidienne étant alors de 500 mg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux esters d'acides diacétoxy benzoïques répondant à la formule générale (i) dans laquelle - l'un des radicaux se trouvant toujours en position 3 du.noyau benzénique, le second peut occuper la position 4 ou 5 de ce même noyau;; - R représente un radical hydroxy- ou polyhydroxy- alcoylique en chaine linéaire ou ramifiée renfermant au moins 1 et au plus 8 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des radicaux hydroxyle peuvent être éthérifiés par un radical alcoyle droit ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien deux d'entre eux peuvent être éthérifiés avec cyclisation pour obtenir la substitution dans laquelle n représente zéro ou un nombre entier égal à 1 ou 2 et A représente une chaine alcoylène linéaire ou ramifiée renfermant au moins 1 et au plus 5 atomes de carbone. 2) Le diacétoxy-3,4 benzoate de dihydroxy-2,3 propyle. 3) Le diacétoxy-3,5 benzoate de dihydroxy-2,3 propyle. 4) Le diacétoxy-3,4 benzoate d'isopropylidène dioxy-2,3.propyle. 5) Le diacétoxy-3,5 benzoate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle. 6) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 5). 7) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 5). 8) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1), comportant obligatoirement l'étape d'estérification d'un acide diacétoxy-benzotque ou de l'un de ses dérivés fonctionnels et, accessoirement, l'étape d'hydrolyse d'un substituant (n et A ayant les significations déjà spécifiées dans la revendication 1) pour obtenir deux hydroxyles libres. 9) Méthode de préparation selon la revendication 7) caractérisée par le fait que l'on fait réagir un halogénure de l'acide diacétoxy-benzoSque avec un composé HO-R, dans lequel R a la signification décrite dans la revendication 1). 10) Méthode de préparation selon la revendication 9) caractérisée par le fait que la réaction est effectuée à faible température en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique. 11) Méthode de préparation selon la revendication 8) caractérisée par le fait que l'on fait réagir un sel métallique de l'acide diacétoxy-benzoSque avec un composé X-R, dans lequel X représente un halogène et R possède la signification mentionnée dans la revendication 1). 12) Méthode de préparation selon la revendication 8) caractérisée par le fait que l'hydrolyse de en est réalisée à chaud dans un milieu acide.