Brevet FR2240741A1 — publié le 19750314

D'après le brevet allemand DBP 1 071 289, le SJ2-diméthyl- 4-hydroxyméthyl-1,)-dioxolanne (en abrégé DOD. ) convient à la préparation d'extraits galéniques à teneur particulièrement élevée en proazulène. Le DOD est un liquide pratiquement inodore et insipide, bien toléré localement et intérieurement aux doses et concentrations thérapeutiques. Le DOD a un bon pouvoir dissolvant et permet d'abaisser nettement le coût des extraits contenant du proazulène par rapport à celui des extraits éthanoliques usuels. On extrait généralement le proazulène à l'aide d'un mélange de DOD et d'eau. On a avantage à employer une solution aqueuse de DOD à 10-90 %, de préférence à 30-60 %. On peut aJouter à ces solutions d'autres solvants usuels physiologiquement tolérés, tels que l'éthanol. Les plantes qui contiennent du proazulène sont par exemple la matricaire camomille (Matricaria Chamomilla L.), la camomille romaine (Anthemis nobilis L.); l'achillée millefeuille (Achillea millefolium L ), l'absinthe officinale (Artemisia absinthium L.). Les médicaments à base de proazulene sont des extraits de ces plantes employées isolément ou en mélange de plusieur d'entre elles. Les- extraits obtenus suivant le brevet allemand DBP 1 071 289 sont amenés à un pH faiblement alcalin (généralement inférieur à 8)par addition de bases ou tampons physiologiquement tolérés L'inconvénient des procédés connus est la stabilité insuffi- sante des extraits : ceux-ci dégagent souvent une odeur irritante peu après leur préparation et se troublent par précipitation. On a découvert qu'on pouvait améliorer d'une manière décisive la stabilité des extraits médicamenteux contenant du -proazu lène obtenus à ltaide du DOD par addition de sels d'ammonium de formule où R1 et R2 peuvent. être identiques ou différents et représentent chacun un radical allyle linéaire ou ramifié en C1-C6 éventuellement hydroxylé, ou un radical alcényle lineaire ou ramifié en C3 C6, R1 ou R.Rpouvant aussi représenter un radical benzyle, R3 représente un radical alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié en C8 ou plus, dont la chatne peut aussi contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH, et qui peut porter un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amine ou un groupe alcoxyle en C1 -C6, R4 représente un radical phényle ou benzyle éventuellement chloré ou dichloré, et X représente l'anion d'un acide minéral ou organique physiologiquement toléré. te radical R3 peut autre en C8-C25, en particulier en C8-C18, et est de préférence saturé ou contient une, deux ou trois doubles liaisons non conjuguées. R2 et R3 représentent de préférence des radicaux allyle linéaires en C1-CX, en particulier des groupes méthyle ou éthyle, tandis que R4 peut représenter en particulier un radical benzyle.L'anion XI peut être l'anion dfun acide halohydrique (C1-, Br-, I , F ), d'un acide sulfonique aliphatique inférieur (en C1-C6), d'un acide sulfonique aromatique (benzènesulfonique, toluènesulfonique), de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, ou d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzorque, l'acide salicylique. On peut par exemple utiliser les composés de formule I décrits dans le brevet américain 2 108 765. Les composés employés suivant l'invention sont souvent introduits en mélange, R2, R3, R4 et X ayant une des significations indiquées et R3 ayant un nombre variable d'atomes de carbone, compris entre 8 et 25 par vexez ple. I1 s'agit en particulier de mélanges de composés de formule I où R1, R2, R4 et X ont une des significations indiquées et où R3 est le radical d'un des acides gras d'un mélange obtenu par sa ponfrication d'une graisse ou résine naturelle (huile de noix de coco, huile de palme, huile de coprah,graiss e palme, huile de graine de coton, huile d'arachides, beurre de cacao, huile de lin, huile d'olive, huile de ricin, huile de soya, huile de colza, colophane, copal, dammar). On emploie par exemple les mélanges formés à partir d'amines grasses (Rompps Chemielexikon, 7e édition, vol. 2, p. 1101) par-dialkylation (diméthylation par exemple) et réaction sur le chlorure de benzyle, ou à partir des mélanges d'alcools gras obtenus par des procédés connus (cf. Ullmanns Encyklo- padine der technischen Chemie, vol. 7, pp. 737-753) par estérification par un acide halohydrique (Ullmanns EncyklopSdie der te ch- nischen Chemie, vol. 5, p. 493 ; Chemiker-Zeitung 58 (1934), 877) et réaction sur une dialkylbenzylamine à radicaux alkyle en C1-C6, de préférence en C1-C4.On peut obtenir ces amines grasses dialkylées (diméthylées par exemple) par hydrogénation des nitriles d'acides gras en présence de diamines aliphatiques inférieures (diméthylamine par exemple)(cf.-Ullmanns Encyklopädie der technis chenChemie, vol. 3, p. 309 ; brevets allemands DRP 637 431 et 650 664). La réaction des amines grasses dialkylées sur le chlorure de benzyle ou la réaction du mélange d'alcools gras estérifiés sur uné dialkylbenzylamine peut se faire comme il est indiqué dans Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, E III 12, pp. 2211 et 2212, pour le chlorure de diméthyl-dodécyl-benzylammonium ou le chlorure de diméthyl-octadécyl-benzylammonium. On emploie de préférence un produit du commerce constitué par un mélange de chlorures de diméthyl-alkyl-benzylammonium de formule où R) représente des radicaux alkyle en C8-C25, de préférence en C8-C18, de préférence saturés. Il est fréquent que R3 représente principalement le radical C12H25. On emploie par exemple le "chlorure de benzalconium" du commerce, où le radical benzyle peut autre chloré ou chloré sur le noyau benzénique (cf. Römpps Chemielexikon, 7e édition, vol 1, p. 329). Tes composés employés suivant l'invention sont connus-par eux mebmes. tes mélanges où R3 a des significations différentes, dans la mesure où ils ne sort pas déjà connus, peuvent être obtenus en mélangeant des composés à R3 différents, en proportions quelconques. Dans les produits du commerce, plus de 50 % des-R3 sont souvent des radicaux C12H25. I1 est bon que le pH initial de l'extrait soit de 8,5 au moins. Le pH initial de l'extrait doit par exemple autre compris entre 8,5 et 9,5 ou entre 8,5 et 9. On peut régler le pH par addition de composés basiques connus tels que l-a soude caustique ou les amines, ou de composés tampons tels que l'acétate de sodium, le bicarbonate de sodium, le phosphate disodique,le phosphate dipotassique, le phtalate monopotassique, le citrate de sodium, l'ascorbate de sodium, le borax, le glycocole etc. On peut par exemple mélanger la solution alcaline ou la solution tampon soit directement au liquide.extracteur, soit à i'extrait après extraction. On peut aussi traiter le produit à extraire par une base ou une solution tampon, ou ajouter la base ou la solution tampon pendant l'extraction. On a avantage à faire l'addition à l'extrait aussitôt après ltextraction. On peut cependant aussi régler le pH après un temps de conservation ne dépassant pas six mois. On emploie comme liquide d'extraction (additionné de DOD) l'eau, un alcool, diol ou polyol inférieur tel que I'éthanol, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, le glycérol, ou des mélanges de ces liquides. La teneur en DOD du liquide extracteur peut aller de 10 % à 90 % par exemple. On a avantage- à employer les composés de formule I à une concentration comprise entre 0,005 % et 0,1 %, de préférence entre 0,01 % et 0,05 %. L'addition peut se faire avant ou après l'extrac- tion. On a avantage a' répartir uniformément le composé par agitation ou secouage. t'action des adjuvants de l'invention ressort du tableau ci-après, qvi permet de comparer-la durée de conservation d'extraits de camomille contenant du DOD, -avec et sans addition dé composés de formule I. Tous les extraits des essais nos. 1à 7 ont été préparés à partir de la mEme substance avec une solution aqueuse de DOD à 25 %. On règlait le pH à l'aide d'un mélange de 13 parties de soude caustique et 15 parties de bicarbonate de sodium par 300 parties de camomille. Essai no. pH Chlorure de benzalconium (0,01%) Précipitation au bout de trois mois 1 8,55 - forte 2 8,60 - forte 3 8,35 ~ forte 4 9,05 + nulle 5 9,10 + nulle 6 8,95- + nulle 7 9,00 + nulle Ce tableau montre qu'après addition d'un composé de formule I, l'extrait est exempt de précipité au bout de-trois mois, tandis que sans addition d'un tel compose, il se produit une forte précipitation dans le meme temps. Les adjuvants de l'invention conviennent particulièrement aux extraits de camomille obtenus à partir de la camomille (Matricaria chamomilla), de la camomille romaine (Anthemis nobilis), de l'achillée millefeuille (Achillea millefolium) ou de l'absinthe officinale (Artemisia absinthium). Exemple Dans un mélangeur Erweka, on extrait pendant quatre heures 300 g de fleurs de camomille avec une solution de 15 g de ticar- bonate de sodium et 13 g de soude cautique dans un mélange de 618 g de DOD et 1862 g d'eau. On presse ensuite le résidu. On obtient 2200 ml d'extrait (pH = 8,95). On ajoute une solution de 0,2 g de chlorure de benzalconium dans 10 ml d'eau et on filtre. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'extraits galéniques à stabilité améliorée à l'aide de 2,2-diméthyî-4-hydroxyméthyl-l,3-dioxolanne, caractérisé par addition à ces extraits de sels d'ammonium de formule générale où Rlet R2 peuvent être identiques ou différents- et représentent chacun un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 éventuellement hydroxylé ou un radical alcényle linéaire ou ramifié en C3 C6, R1 ou R2 pouvant aussi représenter un radical benzyle, R représente un radical alkyle-ou alcényle linéaire ou ramifi C8 au moins, dont la channe peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH, éventuellement substitué par un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amine ou un groupe alcoxyle en C1-C6 > R4 représente un radical benzyle ou phényle éventuellement chloré ou dichlorë, et X représente l'anion d'un acide miné ral ou organique usuel physiologiquement toléré. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par l'emploi d'un mélange de chlorures de diméthyl-alkylSbenzylammonium de formule ou R3 représente différents radicaux hydrocarbonés en C8-C25. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par l'emploi d'un chlorure de benzalconium dans. lequel le radical benzyle peut autre chloré ou dichloré. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le réglage du pH de l'extrait à stabiliser entre 8,5 et 9,5.