Brevet FR2246270A1 — publié le 19750502

La presente invention a pour objet de nouveaux derives de l'hydroxy- methyl-3 oxazolidin-1,3 one-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle - Z représente un atome d'hydrogène ou le groupement - X désigne un atome d'halogène ou une chalne aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, et - n symbolise un entier compris entre 0 et 3. Le procédé selon l'invention consiste à condenser, en présence de triéthylamine. une phényl-5 oxazolidin-1,3 one-2, répondant a la formule II où X et n ont la même signification que dans la formule I,avec l'aldéhyde formique de formule III et, éventuellement, a condenser dans le benzène à reflux le produit résultant avec l'isocyanate de méthyl de formule IV 113C - N = C = O (IV) Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE I : hydroxyméthyl-3 phényl-5 oxazolidin-1,3 one-2 Numéro de code : 72 175 On chauffe à 60 - 700 C pendant 4 heures, 82 g (0,5 mole) de phényl-5 oxazolidin-1,3 one-2 dans 75 cm3 de formol (solution à 40 X), 5 cm3 de triéthylamine et 425 cm d'éthanol. Après évaporation de l'alcool et de l'eau sous vide, on recristallise le produit obtenu dans le minimum d'alcool isopropylique nécessaire. . Point de fusion : 920 C . Rendement : 81 % . Formule brute : C1oHllN 03 . Analyse élémentaira C H N Calculé (%) 62,16 5,74 7,25 Trouvé (%) 62,06 5,96 7,31 EXEMPLE 2 :-méthyl aminocarb onyloxyméthyl-3 phényl-5 oxazolidin-1,3 one-2 Numéro de code : 72 343 On chauffe à ébullition pendant 5 heures une solution dans 200 cm3 de benzène anhydre de 20 g (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-3 phényl-5 oxazolidin-1,3 one-2 de numéro de code 72 175 préparé comme indiqué à l'exemple 1, et de 14 cm (0,2 mole) d'isocyanate de méthyle. On évapore le benzène sous pression réduite et recristallise le résidu d'évaporation dans de l'alcool isopropylique. . Point de fusion : 900 C . Rendement : 88 % . Formule brute : C121114N204 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,59 5,64 11,20 Trouvé (%) 57,75 5,83 11,11 Les dérivés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon les modes opératoires décrits aux exemples 1 et 2, respectivement. TABLEAU I Numéro Poids Point Analyse élémentaire de # Formule molé- de Rendement Calculé (%) Trouvé (%) code (X)n brute culaire fusion (%) C H N C H N ( C) 72354 # C10H10FNO3 211,19 76 60 56,87 4,78 6,63 58,80 4,73 6,78 F 72401 H3C-# C11H13NO3 207,22 90 72 63,75 6,32 6,76 63,78 6,12 6,76 72444 # C11H13NO3 207,22 77 72 63,75 6,32 6,76 63,55 6,36 6,85 CH3 TABLEAU II Numéro Poids Point Analyse élémentaire de # Formule molé- de Rendement Calculé (%) Trouvé (%) code (X)n brute culaire fusion (%) C H N C H N ( C) F 72470 # C12H13FN2O4 268,24 118 77 53,73 4,89 10,44 53,69 5,96 10,26 72542 H3C-# C13H16N2O4 264,27 115 30 59,09 6,10 10,16 58,89 6,04 10,43 72385 # C13H16N2O4 264,27 110 70 59,09 6,10 10,60 58,89 6,10 10,72 CH3 Les dérivés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont-montré des propriétés analgésiques, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, vasodilatatrices, antiinflammatoires, myorelaxantes, analeptiques cardiaques et antiulcéreuses. 1 ) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule I administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquione. A titre d'exemples, le tableau III suivant rapporte les résultats observés à la suite de l'administration de différents dérivés de formule I. TABLEAU III Numéro de code Dosa administrée Pourcentage de diminution du dérivé testé (mg/kg/p.o.) du nombre des étirements douloureux - (%) 72 175 50 50 72 354 100 65 72 385 100 60 2 ) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les dérivés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acéthylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/i.d. des dérivés de numéros de code 72 175 et 72 401, permet d'inhiber la bronchoconstriction de 65 Z et 50 % respectivement. 3 ) Propriétés vasodilatatrices Les dérivés de formule I sont capables d'augmenter le debit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, on consigne dans le tableau IV suivant les pourcentages d'augmentation du débit du coeur isolé de cobaye obtenus en ajoutant au liquide de perfusion 0,5 g/ml de différents dérivés de formule I. TABLEAU IV Numéro de code du dérivé testé 72 354 72 343 72 470 Pourcentage d'augmentation du débit du coeur isolé 80 75 85 (Z) 40) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des dérivés de formule I. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du dérivé de numéro de code 72 354 permet de réduire de 25 % l'oedème sous-plantaire à la carraghenine. 50) Propriétés myorelaxantes Les dérivés de formule I, administrés préventivement par voie orale chez la souris, réduisent la mortalité provoquée par l'injection sous-cutanée de strychnine. A titre d'exemples, le tableau V suivant rapporte les résultats obtenus par administration de différents dérivés de formule I; TABLEAU V Numéro de code Dosa administrée Pourcentage de diminution du dérivé testé (mg/kg/p.o.) vis-à-vis de la léthalité due à la strychnine - (%) 72 343 50 70 72 470 100 60 60) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. Ainsi, le dérivé de numéro de code 72 542, ajouté à la concentration de 0,5 jig/ml, présente une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye. 70) Propriétés antiulcéreuses Les dérivés de formule I, administrés par voie- orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, l'administration de 50 mg/kg/i.d. du dérivé de numéro de code 72 343 permet de réduire de 35 % l'ulcère de Shay chez le rat. Par ailleurs, comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus et les doses léthales répertoriées dans le tableau VI suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'application en thérapeutique des dérivés de formule I. TABLEAU VI Numéro de code Dosa administrée Pourcentage du dérivé testé (mg/kg/p.o.) de mortalité (%) 72 175 I 000 # 50 72 354 1 400 iv 50 72 401 2 000 0 72 343 2 000 N 50 72 385 2 000 0 72 470 2 000 0 72 542 2 000 0 Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de la contracture, des insuffisances circulatoires, des insuffisances cardiaques, de l'asthme, des spasmes viscéraux, et des ulcères gastro-duodénaux. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 300 mg de principe actif (2 à 6 par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 25 à 150 mg de principe actif (1 à 4 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle - Z représente un atome d'hydrogène ou le groupement - X désigne un atome d'halogène ou une chaîne aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, et - n symbolise un entier compris entre 0 et 3. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle le symbole désigne le radical phényl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle le symbole désigne le radical m.fluoro phényl. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle le symbole désigne un radical choisi parmi les suivants : m.tolyl et p.tolyl. 5.- A titre de médicaments particulièrement utiles dans le traitement des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de la contracture, des insuffisances circulatoires, des insuffisances cardiaques, de l'asthme, des spasmes viscéraux et des ulceres gastro-duodénaux, les dérivés selon l'une quelcqnque des revendications 1 à 4. 6.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en présence de triéthylamine une phényl-5 oxazolidin-1,3 one-2, répondant à la formule II où X et n ont la même signification que dans la formule I, avec l'aldéhyde formique de formule III et, éventuellement, à condenser dans le benzène à reflux le produit résultant avec l'isocyanate de méthyl de formule IV H3C - N = C = O (IV)