Brevet FR2215954A1 — publié le 19740830

L'invention concerne, en tant que composés nouveaux, les 2-hydroxy-2-phénqYléthylamines substituées répondant à la formule dans laquelle R représente -H, -Oli ou -OCX3, R' représente -H, -OH ou -C6H5, I représente -H ou -CE3, et R3 représente -(CE2)20H, -CH2CH3, -nC+Hg, -isoC4H9, -nC3H7, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques formés avec des acides organiques et minéraux. Les composés de formule I ont une activité vasculaire. Plus précisément, une sélection pharmacologique a montré que certains d'entre eux sont des vasopresseurs et d'autres sont des vasodepresseurs (c'està-dire des substances induisant de l'hypotension).Leur toxicité aiguë (exprimée par la DL50 en mgXkg) a été mesurée chez la souris après administration intraveineuse. On a testé l'activité vasculaire des composés de formule I chez le chat anesthésié par le chloraloseuréthane en mesurant les variations du niveau de tension à la carotide après administration intraveineuse de doses correspondant à 1/10 de la DL50. On a utilisé la l-noradrénaline et la phényléphrine à des fins de comparaison, après administration de doses correspondant à 1/1000 de la DL50 respective; on a aussi utilisé la dl-isoprénaline à des fins de comparaison à raison de 1/1 OCO 000 de la DL50. Les résultats sont récapitulés au Tableau 1 ci-après: TABLEAU 1 Composé Réponse moyenne n (+) DL50, mg/kg de la tension (#%) I 140 + 13 II 262 + 8 III 124 + 29 TABLEAU I (suite) Composé Réponse moyenne de la n (+) DL50w mg/kg tension, (%) IV 176 - 18 V 210 + 66 VI 267 - 15 VII 247 - 30 VIII 91 - 34 IX 622 - 26 X 125 + 46 XI 209 - 50 XII 173 + 76 XIII 92 - 55 XIV 55 - 17 XV 155 - 23 XVI 128 + 25 XVII 35 - 25 XVIII 115 - 42 XIX 88 - 44 XX 44 - 51 XXI 54 - 16 l-nor-adrénaline 1 + 44 Phényléphrine 10 + 49 dl-Isoprénaline 135 - 15 (+) Voir Tableau 2. Les composés hypertensifs de l'invention sont utiles, par exemple pour le traitement de l'hypotension essentielle, post-infective, post-opératoire ou orthostatique et de l'asthénie cardio-circulatoire, ainsi qu'au cours de la convalescence suivant des maladies débilitantes0 Les composés hypotensifs de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de l'hypertension essentielle ou secondaire ainsi que des crises hypertensives. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques comprenant au moins une amine de formule I ou un sel d'addition non toxique avec un acide de celle-ci, en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Selon l'invention, on obtient les composés de formule I en réduisant un sel d'a-aminoacétophénone- répondant à la formule dans laquelle R, R cidessus et X est un anion non toxique. On conduit de préférence la réaction en hydrogénant catalytiquement un composé de la formule II à la température ambiante et à la pression atmosphérique en présence d'un catalyseur comprenant un métal du groupe VIII de la Classification Périodique On peut préparer les composés de formule II de façon connue, par exemple en chlorant au moyen de SOCl2 un acide benzoioue substitué répondant à la formule puis en traitant le chlorure de benzoyle obtenu par CH2N2 Dour obtenir une diazoacétophénone de formule On convertit cette dernière, en présence de HCI, en #-chloro- acétophénone correspondante que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule NHRR (V) pour obtenir un composé de formule Il. En variante, on peut traiter une acétophénone de formule par exemple avec du CuBr2 pour obtenir une #-bromo acéto- phénone de formule que l'on fait alors réagir avec une amine de formule (V) pour obtenir un composé de formule II. Ce procédé convient particulièrement quand R est un groupe phényle. Dans les formules ci-dessus, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et X représente un anion d'acide non toxique. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple (a) 2,3-diacétoxy-diazoacétophénone Dans un récipient de réaction refroidi exté rieurement, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux avec piège à chlorure de calcium, onintroduit une solution éthérée de diazométhane (préparée à partir de 237 g de potasse dans 400 ml d'eau, de 1390 ml d'éther monoéthylique d'éthylène-glycol, de 400 ml d'éther diéthylique et de 850 g de N-méthyl-N-nitroso-p-toluènesulfonamide dans 4,0 litres d'éther diéthylique)O On maintient la température entre -10 et -5 C pendant toute l'addition goutte à goutte d'une solution de 300 g de chlorure de 3,5diacétylrésorcyle dans 1500 ml de benzène anhydre.On laisse reposer le mélange une nuit et on sépare par filtration la diazoacétophénone précipitée que l'on sèche sous vide. Rendement : 240 g. Point de fusion : 105 Co (b) cl -chloro-3,5-dihydroxyacétophénone On ajoute 240 g de 3,5-diacétoxy-diazoacétophénone à un mélange de 235 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18), de 235 ml d'eau et de 500 ml de méthanol. Ii se produit une réaction exothermique avec dégagement de gaz. Au bout d'environ 1/2 heure, la réaction se calme et on chauffe le mélange au reflux pendant 1/2 heure. On evapore le méthanol sous vide et on refroidit le mélanges on le laisse reposer une nuit et on le filtre On obtient un solide cristallin blanc qu'on lave à l'eau glacée et qu'on sèche sous pression reluite. Rendement 165 g. Point de fusion Il 700. (c) sulfate de # -n-butylamino-3,5-dihydroxyacétophénone On agite pendant 1/2 heure un mélange de 165 g d' #-caloro-3,5-dihydroxyacétophénone, de 330 ml d'éthanol, de 660 ml d'eau et de 590 ml de n-butylamine pour achever la réaction faiblement exothermiaue, puis on refroidit dans un bain de place et on acidifie avec précaution au moyen acide sulfurique à 50 On sépare par filtration le précipité obtenu, on le lave à l'acétone et on le cristallise par un mélange 2:1 de méthanol et d'eau. Rendement 95 g. Point de fusion 24000 (d) Sulfate de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-n-butylaminoéthanol On réduit par de l'hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique une suspension de 95 g d'W-n-butylamino-3,5-dihydroxyacétophénone dans 1000 mi de méthanol en présence de 5 g de PtO2. Il se produit une dissolution graduelle du solide. uand la quantité théorique d'hydrogène a été obsorbée (6 heures), on filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat jusqu'à siccité au bain-marie sous pression réduite. On délaie soigneusement le résidu dans 150 ml d'acétone, on filtre et on sèche. Rendement 85 g. Point de fusion 16500. EXEMPLE II (a) #-bromo-4-phénylacétophénone Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique, d'un condenseur à reflux et de moyens de chauffage, on met 100 g de 4-phénylacétophénone (commercial), 420 ml d'acétate d'éthyle, 420 ml de chloroforme et 189 g de bromure cuivrique en particules (finement pulvérisé dans un mortier). On fait bouillir le mélange en agitant vigoureusement, puis on chauffe au reflux pendant 4 heures jusqu a ce que le dégagement d'aciae bromhydrique cesse. Aprés avoir filtré à chaud pour éliminer le précipité de bromure cuivreux, avoir décoloré le filtrat sur du charbon activé et avoir refroidi dans un bain ae place et de sel, on sépare par filtration le précipité cristallin formé, on le lave avec un peu d'éthanol et on le sèche. Rendement 8G g. Point de fusion 126 C. (b) chlorhydrate de #-(N-méthyl)-éthanolamino-4-phényl acétophénone On met 80 g d'#-bromo-4-phénylacétophénone et 400 ml de N-méthyl-étnanolamine dans un bécher de 3 litres muni d'un agitateur mécanique. La cétone se dissout complètement en 20 minutes avec une réaction légèrement exothermique. On refrcidit soigneusement la solution au bain de glace et on la dilue avec de l'eau pour causer la séparation complète d1un semi-solide; on lave alors celuici à l'eau à deux reprises et on le dissout dans de l'éther diéthylique.On lave la solution éthérée à trois reprises avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium Quand on neutralise prudemment au moyen d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol, il se précipite une huile rouge qui se convertit en une poudre rose après agitation en présence de sa liqueur-mère. On lave soigneusement à l'éther diéthylique la poudre rose et on la filtre à nouveau. Rendement 56 gO Point de fusion 143 Co (c) Chlorhydrate de 1-p-biphénylyl-2-(N-méthyl)-éthanolamino- éthanol On dissout 56 g de chlorhydrate d'#-(N-méthyl)- éthanolamino-4-phényl-acétophénone dans 700 ml de méthanol et on kydrogène à la pression atmosphérique et à la température ambiante en presence de 3 g d'oxyde de platine.Quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On délaie soigneusement dans de l'acétone le résidu solide blanc et on filtre. Rendement 55 g. Point de fusion 1240G. On prépare-d'autres amines de formule I en utilisant des procédés similaires à ceux qui sont décrits plus haut. Le Tableau 2 ci-après récapitule les produits préparés selon l'invention. Com- Point Poids posé de molé- Analyse: % (+) R R R R fusion Formule culaire C H N Cl S I -OCH3 -OH H -nC4H9 175 C14H24O4NCl 305,80 55,05 7,81 4,59 11,60 54,70 8,10 4,43 11,50 II -OCH3 -OH H -CH2-CH2OH 155 C12H20O5NCl 293,74 49,10 6,87 4,77 12,07 49,30 7,46 4,65 12,27 III -OCH3 -OH H -CH2-#O# 165 C15H20O5NCl 329,77 54,80 6,08 4,25 10,75 54,10 6,40 4,10 10,80 IV -OCH3 -OH H -CH2-#O# 166 C15H24O5NCl 333,87 53,60 7,53 4,18 10,59 53,77 6,60 4,20 10,62 V -OCH3 -OH H -C2H5 185 C12H20O4NCl 277,75 51,89 7,26 5,04 12,77 51,32 7,19 5,02 12,82 VI -OCH3 -OH H -nC3H7 172 C13H22O4NCl 291,77 53,51 7,60 4,80 12,15 53,25 7,66 4,65 11,95 VII -OCH3 -OH H -isoC4H9 175 C14H24O4NCl 305,80 55,05 7,81 4,59 11,60 55,13 8,04 4,62 11,38 VIII -OH H H -nC4H9 165 C12H20O5NS0,5 274,32 52,70 7,35 5,10 - 5,84 52,80 7,02 4,72 5,40 IX -OH H H -CH2CH2OH 105 C10H16O6NS0,5 262,27 45,79 6,15 5,34 - 6,11 45,50 6,11 5,10 - 6,03 TABLEAU 2 (suite) Com- Point Poids posé de molé- Analyse: % (+) R R R R fusion Formule culaire C H N Cl S X -OH H H -CH2-#O# 168 C13H16O6NS0,5 298,30 52,30 5,45 4,70 5,37 52,11 5,25 4,58 - 5,86 XI -OH H H -CH2-#O# 125 C13H20O6NS0,5 302,33 51,64 6,67 4,63 - 5,30 51,80 7,17 4,26 5,77 XII -OH H H -C2H5 92 C10H16O5NS0,5 246,27 48,77 6,55 5,69 - 6,51 48,74 7,08 5,10 6,17 XIII -OH H H -isoC4H9 220 C12H20O5NS0,5 274,32 52,70 7,35 5,10 - 5,84 52,56 7,67 5,02 5,40 XIV -OCH3 H H -nOC4H9 147 C14H24O3NCl 289,80 58,02 8,35 4,83 12,24 57,74 8,85 4,86 12,70 XV -OCH3 H -CH3 -CH2-CH2OH huile C13H22O4NCl 291,77 53,51 7,60 4,80 12,25 53,37 8,01 4,97 12,10 XVI -OCH3 H H -CH2-#O# huile C15H20O4NCl 313,78 57,41 6,42 4,46 11,33 57,72 5,99 4,49 11,40 XVII H -C6H5 H -nC4H9 250 C18H24ONCl 305,84 70,68 7,91 4,58 11,59 71,03 8,16 4,58 12,07 XVIII H -C6H5 H -CH2CH2OH 175 C16H20O2NCl 293,79 65,41 6,86 4,77 12,07 65,88 6,41 4,78 12,37 XXI H -C6H5 -CH3 -CH2CH2OH 124 C17H22O2NCl 307,81 66,33 7,20 4,55 11,52 66,43 6,69 4,46 11,77 TABLEAU 2 (suite) Com- Point Poids posé de molé- Analyse: % (+) R R R R fusion Formule culaire C H N Cl S XX H -C6H5 H -CH2-#O# 201 C19H20O2NCl 329,82 69,19 6,11 4,25 10,75 68,75 6,69 4,21 10,62 XXI H -C6H5 H -CH2-#O# 195 C19H24O2NCl 333,85 68,35 7,25 4,20 10,62 68,28 6,78 3,98 10,70 (+) Pour chaque composé, les valeurs calculées sont indiquées à la première ligne et les valeurs effectives à la deuxième ligne. Les aminocétones de formule II utilisées comme intermédiaires dans la préparation des composés I à XVI ont été préparées par le premier procédé mentionné plus haut, c'est-à-dire à partir de composés de formule III, tandis que les aminocétones utilisées comme intermédiaires dans la préparation des composés XVII à XXI ont été préparées par le deuxième procédé à partir de composés de formule VI. REVENDICATIONS 1. 2-hydroxy-2-phényléthylamines répond3nt à la formule: dans laquelle R représente -H, -OH ou -OCH3, R1 représente -H, -OH ou C6H5, Rc représente -H ou -CH3, et R3 représente (0112)2011, -CH2H3, -nC3H7, -nC4H9, -iso-C4X9, sous réserve que (a) lorsque R est -OH et R1 et R2 sont -H, R3 n'est pas -n-C4119, (b) lorsque R1 est OH, R n'est pas H; et (c) R et R1 ne sont pas -H en même temps; ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec des acides. 2. Composés selon la revendication 1 que sont le 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2-n-butylaminoéthanol, le 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2-ss-hydroxyéthylaminoéthanol, le 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2-(2'-furylméthylamino) éthanol, le 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2-(2'-tétrahydrofurylméthylamino)-éthanol, le 1-(3,5-diméthoxy-4hydroxyphényl)-2-éthylaminoéthanol, le 1-(3 ,5-diméthoxy-4-hy- droxyphényl)-2-n-propylaminoéthanol, le 1-(3,5-diméthoxy-4- hydroxyphényl)-2-isobutylaminoéthanol, le 1-(3,5-dihydroxyphényl) 2-B-nydroxy-éthylamino-éthanol, le 1- (3, 5-dihydroxyphényl) 2-(2'-furyl-méthylamino)-éthanol, le 1-(3 ,5-dihydroxyphényl)- 2-(2'-tétrahydrofurylméthylamino)-éthanol, le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-éthylamino-éthanol, le 1-(3,5-dihydroxyphényl)2-isobutylamino-éthanol, le 1-(3 5-diméthoxyphényl)--n- butylamino-éthanol, le l-(3,3-diméthoxyphényl)-2-(N-méthyl-- ss-hydroxyéthylamino)-éthanol, le 1-(3,5-diméthoxyphényl)-2 (2'-furyl-méthylamino)-éthanol, le 1-(phénylphényl)-2-n-butylamino-éthanol, le 1-(4-phényl-phényl)-2-ss-hydroxyéthylaminoéthanol, le 1-(4-phényl-phényl)-2-(N-méthyl-N-ss-hydroxyéthylamino)-éthanolm, le 1-(4-phénylphényl)-2-(2'furyl-méthylamino)éthanol, le 1-(4-phényl-phényl)-2-(2'-tétrahydrofurylméthylamino)-éthanol, et les sels d'addition non toxiques de ceuxci avec des acides. 3. Procédé de préparation d'une amine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un sel d' UZ - aminoacétophénone répondant à la formule dans laquelle R, R, définis à la revendication 1 et X représente un anion non toxique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réauction par hydrogénation catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique en présence d'un catalyseur comprenant un métal du groupe VIII de la Classification Périodique. 5. Amines selon la revendication 1, préparées par un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4 et leurs sels d'addition non toxiques avec des acides. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un véhicule pharmaceutique compatible, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 5.