Brevet FR2207723A1 — publié le 19740621

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide prostanique possédant des propriétés pharmacologiques précieuses, des procédés pour les préparer, de nouveaux produits intermédiaires, des remèdes contenant les nouveaux dérivés et leur emploi. L'invention concerne des composés particuliers de formule générale dans laquelle l'un des groupes R1 et R2 est de l'hydrogène et l'autre est un groupe hyroxy libre ou modifié fonctionnellement, ou bien R1 avec R2 forme un groupe oxo libre ou modifié fonctionnellement, R est un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement,l'un des groupes R4 et R5 est un groupe trifluorométhyle et l'autre est un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement, R8 est un groupe lcoeÉ..e ou alcényle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, les radicaux R7 sont chacun un atome d'hydrogène ou les deux W forment ensemble une liaison et A est un groupe vinylène, leurs antipodes optiques et les racémates contenant ces compo tés optiquement actifs, ainsi que leurs esters et les sels des acides libres avec des bases. Par groupe hydroxy modifié fooctionnellemect, on entend un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié. Un groupe hydroxy estérifié est estérifié avec un acide anorganique ou organique. Des acides appropriés sont par exemple les semi-esters de l'acide carbonique, comme des esters d'alcoyle inférieur de l'acide carbonique éventuellement substitué par exemple par un halogène ou un phényle, comme les semi-esters des acides tert. butyl-, 2-méthylbutyl-, &alpha;,&alpha;;-diméthyl-p-phénylbenzyl-, 2,2,2trichloroéthyl-, 2-bromo- ou 2-iodoéthyl- ou phénacylcarbo- niques, les acides aliphatiques monocarboxyliques, par exemple les acides alcane(inférieur)carboxyliques, comme les acides acétique, propionique, butyrique, trifluoro- ou trichloroacétique, les acides dicarboxyliques aliphatiques, comme les acides oxalique ou malonique, les acides carboxyliques aromatiques qui peuvent éventuellement être substitués par exemple par des groupes alcoyle, alcoxy, phényle, nitro, ou halo, comme les acides benzoïque, p-méthylbenzoïque, p-nitrobenzoïque ou p-chloro benzolque, biphénylcarboxylique, comme p-phénylbenzoique ou les diacides dicarboxyliques aromatiques, comme l'acide phtalique. Un groupe hydroxy éthérifié peut être un groupe hydroxy éthérifié par un alcool aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, un des groupes méthylène dans l'alcool aliphatique ou cycloaliphatique pouvant être remplacé par des hétéroatomes, comme l'oxygène. Des alcools appropriés sont par exemple des alcanols inférieurs éventuellement su es, contenant par exemple un halogène, un alcoxy inférieur ou un phényle, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le sec.butanol, l'isobutanoX le tert.butanol, le 2-bromo- ou le 2-iodoéthanol, le 2,2,2-trichloroéthanol, le 1-méthoxy- ou 1-éthoxy-éthanol, l'alcool benzylique, le diphénylméthanol, le triphénylcarbinol, l'alcool 2-phénéthylique, les cycloalcanols contenant de préférence 5 - 7 atomes de carbone, comme le cyclopentanol ou le cyclohexanol, ou, dans le cas où un ou plusieurs groupes méthylène sont remplacés par des hétéroatomes, par exemple l'oxygène, de préférence le tétrahydrofuran2-ol ou le tétrahydropyran-2-ol, ou des phénols éventuellement substitués par exemple par un halogène ou un groupement nitro, comme le phénol, ou le p-chloro- ou p-nitro-phénol. Un groupe hydroxy éthérifié peut aussi être un groupe hydroxy éthérifié par un groupe trialcoyl(inférieur)silyle, comme un groupe triméthylsilyle ou diméthyl-tert.-butyl-silyle. Des groupes oxo modifiés fonctionnellement sont par exemple cétalisés ou acylalisés. Des groupes oxo cétalisés dans les composés selon l'invention peuvent par exemple représenter des groupes oxo cétalisés par les alcools cités ci-dessus, par exemple avec des alcanols inférieurs comme l'éthanol, mais aussi avec des diols, par exemple avec des alcane(inférieur)diols, comme l'éthylèneglycol. En outre, les groupes oxo peuvent aussi être acylalisés par exemple avec des acides alcane(inférieur)carboxy- tiques tu -dicartoxyliques, comme l'acide acétique.R6 en tant que groupe alcoyle contenant de 5-10 atomes de carbone est un groupe ramifié ou de préférence à chaîne droite, comme les groupes pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, ou décyle R6 en tant que groupe alcényle est également ramifié ou de préférence à chaîne droite, la double liaison étant de,préférence en position 2. De tels groupes sont par exemple les groupes o-pentényle, 2-hexenyie, 2-heptényle, -octényle, c-nonényle et 2-décenyle. h comme groupe vinylène peut avoir la configuration cis ou trans. Les esters de composés de formule I comportant des groupes carboxy libres et leurs racémates sont par exemple dérivés d'alcanols éventuellement substitués par un halogène ou un groupe alcoxy ou alcanosloxy inférieur, contenant au plus 1i atomes de carbone comme les esters d'éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyie, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et surtout méthyle, ou encore de 2,2,2-tri- chloroéthyle, --tromoéthyle, 2-iodoéthyle ou pivaloyloxyméthyle, ou de trialcoyl(inférieue)-hydroxysilanes, comme les esters de triméthyl- ou tert. -butyl-dimé thyl-silyle. A titre de sels des acides libres tombant sous la définition de l'invention avec des bases anorganiques ou organiques, il s'agit surtout de sels non toxiques avec des cautions, de préférence avec des ions ammonium quaternaires, ou des formes cationiques d'un métal, de l'ammoniac ou d'une amine. Gn préfère plus particulièrement les sels avec les cations de métaux alcalins, per exemple le lithium, le sodium; et le potassium, ainsi que des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, et aussi les sels avec des formes cationiques d'autres métaux; par exenple l'aluminium, le zinc et le fer. Les cations d'amines dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines appropriées sont la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexyl- amine, la décylamine, la dadécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'&alpha;;-phényléthylamine, la ss-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine et les amines aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques analogues, les amines hétérocycliques, par exemple la pipêridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leursdérivés d'alcoyle inférieur, par exemple 1-méthylpyrrolidine, 4-éthylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidine, $2-méthylpyrrolidine, 1,4-diméthylpipéra zine, a-méthylpipéridine et analogues, ainsi que des amines qui contiennent des groupes hydrophiles ou solubilisant dans l'eau, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyldiétha- nolamine, la W-butyléthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2 amino-2-éthyl-' ,3-propanedlol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris-(hydroxyméthyl)-amino-méthane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tert-amylphényl)-diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucasamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'adrénaline, la procaine et analogues. Des exemples pour les cations ammonium sont les ions tétraalcoylinférieur)-, phényl-trialcoyl(inférieur)- au ou phénylalcoyl (inférieur)-trialcoyl(inférieur)-ammonium, par exemple tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium et analogues. Le terme inférieur utilisé à propos des groupes organiques comme par exemple dans alcane inférieur, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoylène inférieur et analogues, signifie que le radical hydrocarboné correspondant contient jusqu'à 7 et depréférence jusqu'à 4 atomes de carbone. On sait que les prostaglandines, qui sont comprises comme dérivés de l'acide 7-(2ss-octyl-1&alpha;-cyclopentyl)-hepta- noique (acide prostanique) de formule sont des composés à activité biologique élevée. Comme prostaglandines existant dans la nature on mentionnera surtout les prostaglandines de la série E, par exemple PGE1 de formule PGE de formule PGE% de formule ainsi que les prostaglandines de la série F correspondantes, par exemple PGF1&alpha;, PGF2&alpha; et PGF3&alpha;. Ces dernières se distinguent des prostaglandines de la série E en ce que, au lieu d'un groupe oxo en position 9, elles ont un groupe &alpha;-hydroxy. Dans les formules qui précèdent et dans celles qui suivent, les lignes pointillées désignent des substituants qui se trouvent derrière le plan défini par le cycle cyclopentane; de tels substituants sont désignés par a. Les traits plein dé signent des substituants qui sont devant c.-rlân. Ils sont désignés par ss. Les lignes sinueuses désignent des substituants qui peuvent exister en configuration a ou ss. On emploie la numérotation de la prostaglandine comme elle est indiquée cidessus dans la formule de l'acide prostanique. Pour la nomenclature des prostaglandines voir encore S.Bergström, Science, 157, 382 (1967?, M.P-.L. Cartow, Progr. Med. Chem. 8, 317, (1971) et Niels Andersen, Annals of the New Yrok Academy of Sciences, Vol. 180, S. 14, April 30, 1971. Les prostaglandines sont précieuses dans des buts pharmacologiques et thérapeutiques parce quelles peuvent provoquer de nombreuses actions biologiques. Des exemples de cela sont l'action contre l'"adjuvant-polyarthritis", déterminée par exemple chez la ratte avec PGE1, l'inhibition de l'agglomération des globules sanguins par PGE1, qui indique un rôle important des prostaglandines pour s'opposer aux processus thrombotiques, et l'action sur la musculature lisse des bronches, en particulier l'action dilatatrice de PGE1 et PGE2, ce qui permet d'utiliser ces composés pour le traitement de l'asthme des bronches.Un autre exemple pour l'action biologique des prosta glandines est la stimulation de la musculature lisse, comme on peut l'observer par exemple sur l'iléon des cobayes, au duodenum des lapins, au colon de gerboises ou aux utérus et oviductes chez la femme ou les rattes. bur l'influence sur la motilité de l'utérus des prostaglandines des séries E et F, il est possible, surtout dans le premier tier de la grossesse, de provoquer un avortement thérapeutique, et, à la fin de la grossesse, l'accouchement. te plus, par application intraveineuse de, par exemple, PGE1 ou PGA1, on peut observer une diminution de la pression sanguine comme conséquence de la diminution de la résistance des vaisseaux sanguins périphérique et de la diminu- tion du volume du sang obtenue par un effet diurétique. t'autres actions biologiques des prostaglandines sont la diminution de la concentration du sang en progestérone, comme elle peut être démontrée avec les prostaglandines des sé- ries S et F dans des essais in vivo chez la ratte et le hamster, ce qui donne une possftilité d'agir sur le cours d'une grossesse déjà existante.L'inhibition de la sécrétion gastrique par exemple par PCE1 et PG qu'on peut observer chez le chien, dont la sécrétion été stimulée par àes aliments ou par une infusion d'histamine, conduit à une réduction ou à la suppression des ulcères de l'estomac. 'inhibition de la lypolyse, par exemple par PGE1 qui peut être mise en évidence par l'antago- nisme de la mobilisation induite par l'épinéphrine des acides gras libres ou l'inhibition de la libération spontanée de la glycérine des bcurrelets de graisse isolés chez les rattes, rend les prostaglandines utiles pour les recherches qui ont pour but de déceler, d'empêcher, de soigner les maladies, y compris la mobilisation anormale des lipides, le diabète mellitus, les maladies des vaisseaux ainsi que l'hypertrophie de la glande thyroïde, ou d'en adoucir les symptômes. Le défaut des prostaglandines connues à ce jour est toutefois leur faible stabilité chimique et biologique, princi- palement en solution aqueuse, par exemple dans les solutions pour injections ou infusions, en particulier leur faible stabilise dans l'organisme intact qui fixe des limites à leur utilisation. On go a maintenant trouvé que les composés selon la pré- sente invention possèdent ces inconvénients a un degré beaucoup plus faible. En premier lieu, leur stabilité chimique et/ou biologique est beaucoup plus grande que celle des prostaglandines existant à l'état naturel. Les composés de la présente invention sont, pour leur action, comparables aux prostaglandines naturelles. Elles conduisent par exemple, à des concentrations de 1 à 10 Tg/ml, à une contraction de la musculature lisse, comme par exemple dans l'ileum isolé du cobaye (selon Magnus) et dans le segment de trachée isolé du cobaye modifié selon G. Danko et coll. Fed. Proc. 27, (1968/1), -3501j. Ils peuvent donc servir aux mêmes usages que les prostaglandines naturel3es. Ils peuvent aussi servir de produits intermédiaires pour l'obtention de composés précieux pharmacologiquement actifs. Les composés de la présente invention peuvent, selon l'utilisation prévue, être administrés par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, nasale, intravaginale, rectale, sublinguale, topique ainsi que sous forme d'implants pour action retardée. Les composés de la présente invention utilisables en pharmacologie peuvent être employés pour l'obtention de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité active de la substance active seule ou en mélange avec des supports anorganiques ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables qui conviennent à l'administration entérale ou parentérale.Par exemple on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la-glycérine et des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des comprimés contiennent également des. liants, par exemple le silicate de magnésium et aluminium, des amidons, comme les amidons de mais, blé, riz ou arrow-root, de la gélatine, de la gomine adragante, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulase sadique et/ou de la polyvinylpyr rolidone, et, si on le désire, desagents d'éclatement, par exemple des amidons, de l'agar-agar, de l'acide alginique ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium et/ou des agents d'effervescence ou des adsorbants, des colorants, des aromatisants et des édulcorants.Les substances actives peuvent aussi etre administrées sous forme d'aérosols qui sont produits par pulvérisation de leurs solutions ou suspensions aqueuses éven tellement au moyen d'un propulseur usuel. Des préparations injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, les suppositoires en premier lieu des émulsions ou suspensions grasses. Pour leaimplants dans les tissus on emploie un comprimé stérile ou une capsule de caoutchouc silicone ou un autre matériau qui contient la substance ou qui en est imprégnée. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants, par exemple des agents de conservation ou de stabilisation, des mouillants et/ou émulsifiants, des solubilisants, des sels pour régler la pression osmotique etSou des tampons.Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres substances d'intérêt pharmacologique, sont préparées de façon en soi connue, par exemple au moyen des procédés classiques de mélange, granulation ou dragéification et contiennent d'environ 0,1 % à environ 75 %, en particulier d'environ 1 %, à environ 50 % de substance active. Parmi les composés de la présente invention, sont particulièrement précieux ceux qui peuvent être dérivés des prostaglandines des séries E et F par échange de l'hydrogène par le groupe trialuorométhyle en position 15, et leurs racémates, par exemple des composés de formule I dans lesquels R1 est de l'hydrogène et R est un groupe hydroxy libre ou R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo, R3 et R4 sont des groupes hydroxy libres, R5 est le groupe trifluorométhyle, R6 est le groupe pentyle au le groupe cis-2-pentényle, lesdeux R7 sont chacun de l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison cis et A est un groupe vinylène trans, leurs racémates ainsi que les sels des acides libres. Des composés individuels de la présente invention à signaler particulièrement sont l'acide DL-15L-trifluorométhyl-9a,11a,15-trihydroxy-5-cis-13~ trans-prostadiénique, l'acide DL-1Sa-trifluorométhyl-qa,lla, 15ss-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiènique et leurs mélanges diastéréomères, le DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-trans prostadiénate de méthyle, le DL-15&alpha;-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss- trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénate de méthyle et leurs mélanges diastéréomères, l'acide DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9-oxo-15ss-trifluorométhyl-5-cis 13-trans-prostadiénique, l'acide DL-11&alpha;,15ss-dihydroxy-9-oxo- 51&alpha;;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et leurs mélanges diastéréomères, le DL-11a,15a;-dihydroxy-9-oxo-15x-trifluorométhyl-5-cis-13- trans-prostadiénate de méthyle, le DL-11&alpha;,15ss-9-oxo- 15&alpha;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénate de méthyle et leurs mélanges diastéréomères, ainsi que les composés optiquement actifs qu'on peut en obtenir, correspondant aux prostaglandines naturelles. Les composés selon l'invention peuvent être obtenus de façon en soi connue. C'est ainsi qu'on peut les obtenir selon un premier procédé en condensant un composé de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et A ont la signification donnée pour la formule I et qui, au cas où R est un groupe hydroxy libre, peut se présenter sous la forme d'un hémiacétal cyclique de formule dans laquelle R3, li4, R3, R6 et h ont la siniication précédente, ou un racémate correspondant, avec un yliae obtenu en présence d'une base à partir d'un composé de formule X1 - (CH2)4 - COOH (IV) dans laquelle X1 est un groupe phosphonium, ou un de ses esters ou de ses sels et, si on le désire, en transformant un composé obtenu ou un racémate, dans l'intérieur du cadre défini en un autre composé de l'invention du en son racémate et/ou, si on le désire, en séparant en les antipodes optiques un acétate éventuellement obtenu. Comme produits de départ on préfère les composés de formules Il ou III, ou les racémates correspondants dans lesquels R1 est de l'hydrogène, R2 et l'un des groupes R4 et R5, en particulier le groupe 4 sont des groupes hydroxy libres et R5 un groupe hydroxyle modifié fonctionnellement, par exemple éthérifié par un groupe tétrahydropyrannyle ou un groupe t.-butyldimeéthylsilyle. Comme produits de départ de formule Il ou III on peut aussi utiliser des mélanges de diastéréomères qui consistent en un composé de formule Il ou ILlI, dans laquelle - est le groupe trifluorométhyle et d'un tel compos dans lequel r4 est le groupe trifluoromethyle. dans l'acide e formule IV, R1 représente par exemple un trialacyl inférieur)phosphonium, comme tributylphosphonium, mais r- particulier triarylphosphonium dans lequel le radical aryle est un . roupement phényle éventuellement substitue. Cn préfère pour 21 le groupe triphénylphosphonium. Les composés de phosphonium- sont présents sous forme de sels avec des anions, par exemple avec des anions organiques, comme des ions sulfonates, par exemple des ions benzène ou alcane(inférieur)sulfonate comme toluènesulfonate éventuellement substitués par un halogène, un radical nitra ou alcoyle, ou de préférence avec des anions anorganiques comme des ions halogène, en particulier brome ou iode. L'obtention de l'ylide partir des composés de formule IV et la condensation peuvent se faire simultanément. De préférence on opère en présence d'une base. Si on le désire, on peut d'abord faire réagir le composé de formule IV dans un solvant avec une base et faire ensuite réagir l'ylide qui s'est formé avec le composé de formule II ou III ou avec leur racémate.Comme base on emploie par exemple une base anorganique, comme un hydroxyde, alcanolate inférieur, hydrure ou amidure alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, le tert.-butylate de potassium, l'hydrure de odium ou l'amidure de lithium, ou une base organique, par exemple un composé organométallique, comme un alcali-aryle ou -alcoyle, par exemple le phényllithium ou le n-butyllithium, ou un alcoylène-imide de métal alcalin, comme le pipéridide de lithium, ou un sel de dialcoyl(inférieur)sulfinyle, par exemple un sel alcalin, par exemple le méthylsulfinylméthyl-sodium, ou encore une base azotée organique comme un alcanolate inférieur de tétraalcoyl(inférieur)-ammonium, par exemple le méthylate de tétraméthylammonium, ou une base hétérocyclique, comme le 1,5-diazabicyclot5.4.0]undéc-5-ène, dans un solvant. On peut employer par exemple des solvants du genre éther, par exemple les dialcoyl(inférieur)éthers, comme le diéthyl éther, les alcoyl(inférieur)éthers d'éthylène-glycol, comme le diméthyl éther de l'éthylène glycol, ou des éthers cycliques, comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou encore des alcools, par exemple des alcanols inférieurs, comme le tert.-butanol, des dialcoyl(inférieur)sulfoxydes comme le dimé thylsulfoxyde, des amides, comme des dialcoy(inférieur)amides d'acide alcanoiques inférieurs, par exemple le diméthylformamide. La condensation se produit dans les conditions de la réaction de kittig. Une base préférée est l'hydrure de sodium. Des solvants préférentiels sont le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. Dans cette condensation il se forme de préférence une double liaison cis. Lors de la réaction d'un composé de formule II ou de son hémiacétal cyclique de formule III, dans laquelle R3 est un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié par un radical trialcoyl (inférieur)silyle, avec un ylide, préparé à partir d'un composé de formule IV, le groupe acyle ou trialcoyl(inférieur)silyle peut éventuel]ement migrer du groupe 11-hydraxy au groupe 9-hydroxy. Selon un autre procédé, on peut produire les composés selon l'invention en réduisant, dans un composé de formule dans laquelle R1 à R7 ont la signification donnée pour la formule I, dansun ester de ce composé ou dans un racémate correspondant, la triple liaison en une double liaison et, si on le désire en transformant un composé obtenu ou un racémate obtenu, dans le cadre défini, en un autre composé de l'invention et/ou, si on le désire en séparant en les antipodes optiques un racémate éventuellement obtenu. On peut conduire la réaction par exemple avec un métal alcalin dans une amine, de préférence avec le lithium ou le sodium dans l'ammoniac liquide, ou avec un sel d'un métal de transition de degrw d'oxydation inférieur, par exemple avec un sel de chrome-(II), comme le sulfate, l'acétate ou le chlorure de chrome-(II). ;uand on travaille selon la dernière méthode, on opère dans un solvant, par exemple dans un dialcoyl(infé trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;;,15-trihydroxy-5-cis-prosten-13-yineque dans 10 ml de méthanol et on effectue l'hydrogéneration à l'aide de 8 mg du catalyseur êe Lindlar, sous pression normale et à la température ambiante jusqu' absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, et filtration par aspiration, on # vapore le filtre t sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, on le lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.On obtient par chromatographie sur gel de silice avec l'acétate de méthyle comme agent d'élution, un mélange d'acid DL-15&alpha;-trifluorométhyl- 9&alpha;,11&alpha;,15ss-trihydroxy-5-cis-13-cis-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15&alpha;-hydroxy-15ss-trifluorométhyle. Spectre IR 3350, 5, 1710 cm EXEMPLE 43 Ester métalique de l'acide 15-(1-éthoxyéthoxy)-9-oxo-11&alpha;- tétrahydroxypyranyloxy-15-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prosta diénione. On ajoute sous argon à la température ambiante 1,29 ml de tris-(diméthylamino)-phosphine à une suspension de 457 mg (3, millimoles) de n-pentine de cuivre-(I) dans 8 ml d'éther absolu et on agite le mélange jusqu'à ce que tout soit dissous. A -50C, on ajoute cette solution en agitant à une solution de DL-3-(1 -éthoxy-éthoxy)-3-trifluorométhyl-trans-1 octénvl-lithium préparé par traitement de 1,34 g (3,4 millimoles) de DL-3-(1--éthoxy-éthoxy)-1-iodo-3-trifluorométhyltrans-1-octène avec 2 équivalents d'une solution de t.-butyl- lithium dans le n-pentane. On agite pendant encore 15 minutes à -750C, on y ajoute une solution de 1,C43 g(3,2 millimoles) de 2-(7-carbométhoxy-trans-2-heptenyl)-4&alpha;-tétrahydropyranyloxy cyclopent-2-èn-1-one (J.H. Heather, R. Sood, P. Price, G.P. perzzotti, S.S. Lee, L.F.H. Lee, C.J. sih : Tetrahedron Letters 73, c313) dans 2 ml d'éther absolu et on agite pendant encore 30 minutes à -75 C. On porte le mélange réactionnel dans une solution de sulfate d'ammonium refroidie à la glace et on secoue avec de éther. On lave les phases organiques avec un mélange d'acide sulfurique dilue et de glace, on lave avec des solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium saturées, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silice, on obtient avec le mélange d1hexane/acé-tate de méthyle 70:30 comme agent d'élution, l'ester méthylique d'acide 15a-(1-êthoxyéthaxy)-9 oxo-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy-15ss-trifluorométhyl-5-cis-13- trans-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15f3-(1- éthoxyéthoxy)-15&alpha;-trifluorométhyle. On peut préparer comme suit le DL-3-(1-éthoxyéthoxy) 1-iodo-3-trifluororméthyl-trans-1-octén utilisé comme matière première. Cn ajoute une solution de 532 mg (2,0 millimoles) de DL-3-(1-éthoxyéthoxy)-3-trifluorométhyl-1-octine dans 1 ml de diglyme à 3,1 ml d'une solution 0,65 M de disiamylborane dans le diglyme à 0 C sous argon. On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que toute la matière première soit consommée (contrôlé par chromatogramme en phase gazeuse). Après avoir refroidi le mélange réactionnel à nouveau à G C, on ajoute 0,6 g (8 millimoles) d'oxyde de triméthylamine et on agite pendant encore nC minutes à la température ambiante. On porte ensuite le mélange dans EO ml d'une solution à 15 % de lessive de soude et on mélange avec une solution de 1,6 g d'iode dans 4 ml de tétrahydrofuranne.Après 30 autres minutes, on secoue le produit avec de l'éther, on lave les solutions organiques avec des solutions saturées de thiosulfate de sodium et de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 9:1 d'hexane/éther comme agent d'élution, on obtient le DL-3-(1- éthoxyéthoxy)-1-iodo-3-trifluorométhyl-trans-1-octène. EXEMPLE 44 Ester méthylique de l'acide 11&alpha;15-dihydroxy-9-oxo-15-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. On agite pendant 5 heures à 40 C une solution de 697 m (0,5 millimole) de l'ester méthylique d'acide 15-(1 thioxyéthoxy)-9-oxo-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy-15-trifluorométhyl- 5-cis-13-trans-prostadiénique dans 8 ml du mélange 1:2:1 d'acide acétique/tétrahydrofuranne/eau. Après avoir chassé le solvant sous vide, on reprend dans le toluène et on évapore à nouveau sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange de manganèse heptavalent, par exemple l'acide chromique, ses sels, ou des pernanganates, comme le permanganate de potassium, de préférence dans un solvant comme I'eau, une dialcoyl(inférieur)cétone, comme l'acétone, ou un acide alcoyl(inférieur)carboxylique, comme l'acide acétique.Pour l'oxydation on part avantageusement de composés de formule I dans lesquels les groupes hydroxy, dont on ne désire pas ltoxydation, sont éthé rifis ou estérifiés. Des cétones obtenues, par exemple des composés de formule I, dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo, ou les racémates correspondants peuvent être transformés par réduction en les composés hydroxy correspondants, par exemple par traitement avec l'un des réducteurs usuels, comme avec un métal alcalin, par exemple le sodium, dans un alcanol inférieur, comme l'éthanol ou de préférence avec un hydrure complexe du bore ou de l'aluminium, comme le borohydrure de sodium, par exemple en solution aqueuse ou alcoolique, par exemple méthanolique, ou encore l'hydrure de diisobutylaluminium ou de lithiumaluminium, de préférence dans un solvant du type éther, par exemple dans un dialcoyl(inférieur)éther, comme le diéthyl éther, ou un éther cyclique, comme le tétrahydrofuranne.Dans les composés non saturés obtenus, par exemple dans des composés de formule I, dans lesquels les deux groupes R7 forment ensemble une liaison et/ou R6 est un groupe alcényle, ou dans les racémates correspondants, on peut réduire une ou plusieurs doubles liaisons. On effectue la réduction par exemple au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple par un catalyseur en métal de transition, comme le palladium, dans un solvant, comme un alcanol inférieur, par exemple méthanol. On réduit de préférence les doubles liaisons cia. Dans les composés hydroxy obtenus, par exemple des composés de formule I et leurs racémates dans lesquels un ou plusieurs des groupes E1, R2, R3, R4 ou - représentent des groupes hydroxy, ceux-ci peuvent être estérifiés.L'estérifica- tion peut être accomplie par exemple par réaction avec les acides nommés dans la finition des groupes hydroxy estérifiés, de préférence en présence d'agents de déshydratation, comme les alcoyl- ou cycloalcoylcaroodiinies, par exemple le dicyclo hexylcarbodiimide, ou le diimidazolcarbonyle, ou de préférence avec des dérivés réactifs de ces acides, par exemple les anhydrides, par exemple des anhydrides d'acides alcane(inférieur)carboxyliques, comme l'anhydride acétique ou le cétène, y compris un anhydride mixte par exemple avec un semi-ester d'alcoyle inférieur de l'acide carbonique comme le seiester de carbonate méthyle, des halogénures, comme des chlorures, par exemple le chlorure de benzoyle éventuellement substitué, comme le chlorure de p-phnylbezoyle, des esters activés, par exemple des esters de phényle substitués par un ou plusieurs groupes nitre, par exemple des esters de p-nitrophényle.L'estérification avec ces dérivés d'acides se produit de préférence en présence d'une base, par exemple un sel alcalin d'un acide faible, comme l'acide carbonique, par exemple le carbonate de potassium, une amine, comme une trialcoyl(inférieur)amine, par exemple la triéthylamine ou de préférence une base azotée hétérocyclique, par exemple la pyridine, une alcoylpyridine ou la quinoléine. Les acides libres de formule I ou leurs racémates obtenus peuvent être estérifiés par exemple avec des alcools, comme des alcanols éventuellement substitués par un halogène ou un alcoxy, en présence d'agents d'estérification, comme des acides forts, par exemple des acides halohyariques, comme l'acide chlorhydrique, des acides oxygénés, comme l'acide sulfurique, des acides benzènesulfoniques éventuellement substitués, comme l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, ainsi que des agents de déshydratation, comme des dialcoyl(inférieur)- ou dicycloalcoylcarbodiimides, comme le dicyclohexylcarbodiimide, ou avec des composés diazo, comme des diazoalcanes inférieurs, par exemple le diazométhane, ou des diazophénylalcanes, par exemple le diphényldiazométhane. Pour estérifier les acides carboxyliques libres, on peut utiliser aussi les agents de silylation, comme le triméthylchlorosilane, le diméthyl-t.butyl-chlorosilane, l'hexaméthyldisilazane, la triméthylsilylamine, la triméthylsilyldiéthylamine, le triméthylsilyl imidazole f le N-triméthylsilylacétamide ou le bis-(triméthyl silyl)-acétamide. On silyle de préférence dans un solvant anhydre, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile, éventuellement en présence d'une base anhydre comme la triéthylamine, la pipéridine, la pyridine ou l'imidazole.De plus les esters obtenus, par exemple des composés de formule I, dans lesquels un ou plusieurs des groupes R1 à R5 sont des groupes hydroxy estérifiés et/ou dans lesquels le groupe carboxy est estérifié, ou leurs racémates, peuvent être scindés par hydrolyse en composés hydroxy ou en acides carbo- liques libres. On conduit avantageusement l'hydrolyse en milieu basique aqueux. Des bases appropriées sont par exemple des bases anorganiques, comme des carbonates alcalins, par exemple le carbonate de potassium, ou des bases organiques, comme des carbonates d'ammonium quaternaire, par exemple un carbonate d'al coyl(inférieur)ammonium, comme le carbonate de tétraméthylammonium, ou les bicarbonates correspondants. On conduit l'hydrolyse basique dans l'eau, avantageusement dans un mélange d'eau et d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction et miscible à l'eau. De tels solvants sont par exemple des liquides du type éther miscibles à 15eau, comme le dioxanne, les éthers d'alcoyle inférieur de l'éthylèneglycol, comme le mono- et le di-méthyl éther d'éthylène glycol, des alcanals inférieurs, par exemple le méthanol, ou des sulfoxydes, comme des dialcoyl(inférieur)sulfoxyde, par exemple le diméthylsulfoxyde. On conduit avantageusement l'hydrolyse acide en présence d'acides farts, par exemple d'acides anorganiques, comme les acides chlorhydrique ou sulfurique, ou d'acides organiques, comme des acides alcane(inférieur)- ou benzènesulfoniques éventuellement substitués, par exemple l'acide toluènesulfonique. Comme solvant on utilise avantageusement l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique ou l'un des liquides du type éther mentionnés cidessus. L'hydrolyse d'un groupe carboxy estérifié par exemple par un alcanol inférieur, comme 1'méthanol, peut aussi être réalisée par voie enzymatique, par exemple par traitement avec de la levure de boulanger. Des groupes carbaxy, qui sont estérifiés par des alcanols inférieurs à substituants halo appropriés, comme le ,2,2-trichloroéthanol ou le 2-iodaéthanol, ou les groupes hydroxy, qui sont estérifiés par des monoesters d'alcoyle infé rieur de l'acide carbonique, comme des semiesters carboniques de , ,2-trichloroéthyle ou de 2-iodoéthyle, peuvent être scindés réductivement dans des conditions douces. Cn opère de pré fêrence avec un métal non noble, comme le zinc, en présence d'un acide faible, comme un acide alcane(inférieur)carboxylique, par exemple l'acide acétique, de préférence en présence d'eau. Le groupe 2-iodoéthyle est obtenu à partir du groupe 2-bromo éthyle de préférence avant la réduction, par exemple par traitement avec un iodure. Les esters de silyle par un traitement particulièrement ménagé sont séparables, par exemple par traitement à I1 eau, dana un solvant comme le tétrahydrofuranne, si on le désire en présence d'un acide comme l'acide chlorhydrique ou acétique. Dans les composés hydroxy obtenus, par exemple dans des composés de formule I ou leurs racêmates, dans lesquels un ou plusieurs des groupes R1 à r5 sont des groupes hydroxy libres, ceux-ci. peuvent être transformés en groupes hydroxy éthérifiés correpsondants par éthérification. Pour l'étherification on fait réagir un de ces composés hydroxy, par exemple avec un alcool ou un ester réactif d'un alcool, par exemple d'un alcacol inférieur éventuellement substitué par un halogène ou un groupe phényle. Des esters réactifs de ces alcools sont par exemple ceux des acides forts, comme les acides halohydriques, par exemple l'acide iod- ou chlorhydrique, ou 'acides organiques farts, comme des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, par exemple des acides alcane(inférieur)sulfoniques à substituant halo éventuel, comme l'acide méthanesulfonique, ou des acides benzènesulfoniques éventuellement substitués par des radicaux alcoyles inférieurs, comme le radical méthyle, des radicaux phényle1 nitro ou halo, par exemple chlore ou brame, comme les acides benzènesulfonique, p-toluènesulfonigue ou p-bromobenzènesulfonique. On conduit avantageusement l'étherification en présence d'une base, par exemple d'un amidure ou hydrure de métal alcalin, comne l'amidure ou hydrure de sodium, ou d'un composé alcalin d'alcoyle inférieur, par exemple le butyllithium, ou encore d'une base organique azotée forte, par exemple d'une alcoyl (inférieur) amine tertiaire; comme l'éthyl-diisopropyl- amine, avantageusement en présence d'un solvant organique, par exemple d'un liquide du type éther, comme des dialcoyl(inférieur)éther, par exemple le diéthyl éther, les dialcoyl(infé rieur)ethers dlethylèneglycol, comme le diméthyléther de l'éthylèneglycol ou des éthers cycliques, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure, comme le benzène ou le toluène, un dialcoyltinférieur)amide d'un alcane(inférieur)carboxylique, comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Les composés des présentes inventions, dans lesquels un ou plusieurs des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 sont éthérifiés par des alcoxy(inférieur)alcanols inférieurs, comme le 1 -méthoxy ou 1-éthoxyéthanol ou par des cycloalcanols contenant de 5 à 7 atomes de carbone dans lesquels un ou plusieurs groupes méthylène, en particulier le groupe méthylène cyclique en position u, sont remplacés par des hétéroatomes, comme l'oxygène, de préférence avec dutétrahydropyran-2-ol, peuvent être obtenus à partir descomposés hydroxy correspondants, comme le méthyl- ou éthylvinyl éther, ou des cyclooléfines, par exemple le 2,3-dihydropyranne, et sous l'action d'un acide comme un acide de Lewis, par exemple le trifluorure de bore, ou un acide halohydrique, comme l'acide chlorhydrique, de préférence dans un solvant, comme un liquide du type éther, par exemple un alcoyl(inférieur)éther, comme le diéthyl éther, un hydrocarbure éventuellement chloré, comme le benzène ou le chlorure de méthylène dans des conditions ménagées. Les composés hydroxy éthérifiés par des groupes trialcoyl(inférieur)- comme triméthyl- ou diméthyl-t.-butyl-silyle selon la présente invention peuvent être obtenus par traitement des composés hydroxy correspondants avec un agent de silylation correspondant, comme le triméthylchlorosilane, le diméthyl t.-butyl-chlorosilane, l'hexaméthyldisilazane, la triméthyl- silylamine, la triméthylsilyldiéthylamine, le triméthylsilylimidazole, le -triméthylsilylacétamide ou le bis-(triméthylsilyl)- acétamide, dans un solvant anhydre, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile, éventuellement en présence d'une base anhydre, comme la trléthylamine, la pyridine, la pyridine ou l'imidazole. Dans les cétones obtenues, par exemple dans les composés de formule I ou leurs racémates, dans lesquels R1 et R forment ensemble un groupe oxo, ce dernier peut être transformé en un cétal ou acylal correspondant, par exemple en traitant les composés avec les alcools correspondants ou leurs dérivés, comme leurs orthoesters, par exemple avec des alcanols inférieurs, des orthoesters d'alcanols inférieurs, comme l'orthoformiate d'éthyle, mais aussi avec des dols, comme l'éthylèneglycol ou avec des acides comme les acides alcane(inférieur)mono- ou dîcarboxyliques, en présence de l'un des acides mentionnés cl- dessus, de préférence dans un solvant, par exemple dans un excès des alcools ou des acides utilisés pour la cétalisation ou l'acylalisation. Dans les éthers obtenus, par exemple dans des composés de formule I et leurs racémates, dan lesquels un ou plusieurs des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 sont des groupes hydroxy éthérifiés, ceux-ci peuvent être séparés en groupes hydroxy libres; par exemple par action d'un acide de Lewis, comme le chlorure d'aluminium ou le tribromure de bore, si on le désire dans un solvant, comme un hydrocarbure éventuellement chloré, par exemple le benzène ou le chlorure de méthylène.Des groupes éthers qui se séparent facilement sont les (1-alcoxy inférieur)alcoyle inférieur, comme les 1-éthoxy- ou l-méthoxg-éthyl éther et les 2-tétrahydropyrannyl éther, qui peuvent déjà être scindés par des solutions diluées d'acides forts et aussi d'acides faibles, comme des acides alcane(inférieur)carboxylique, par exemple l'acide acétique, dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique soluble dans l'eau comme le tétrahydrofuranne, l'acétone ou un alcanol inférieur, comme l'éthanol. De façon analogue, sont facilement-séparables les cétals, par exemple les composés de formule I, dans lesquels R1 et R2 forment simultanément des groupes hydroxy. Des alcoyl(inférieur)éthers à substituant phényle en 1, comme les benzyl éthers, peuvent aussi être scindés par voie hydrogénolytique, par exemple par action de l'hydrogène activé catalytiquement par exemple par un catalyseur en métal de transition, comme le palladium. La scission des acylals peut se produire de façon analogue à la scission des cétals. Dans les éthers de trialcoyl(inférieur)-, comme triméthyl- ou diméthyl-t.-butylsilyle, les groupes trialcoyl(inférieur)silyle, peuvent de nouveau être séparées facilement, par exemple par traitement à l'eau, éventuellement en présence d'un acide, comme l'acide chlorhydrique ou acétique, ou par traitement avec un sel de l'acide fluorhydrique, comme le fluorure de tétrabutylammonium, dans un solvant, comme le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile. Dans les composés obtenus qui contiennent une ou plusieurs doubles liaisons cis, par exemple dans des composés de formule I, leurs esters et racémates, dans lesquels A est un groupe vinylène cis, celui-ci peut être transposé en doubles liaisons trans. La transposition de la double liaison cis en double liaison trans, peut se produire par irradiation à la lumière visible ou ultra-violette et/ou en présence d'un catalyseur approprié, comme l'iode, par exemple dans un hydrocarbure éventuellement chloré, comme le pentanehu le chlorure de éthy lène. Les acides libres obtenus selon le procédé peuvent être transformés en des sels de préférence en des sels pharmacologiquement acceptables, par exemple par neutralisation avec des quantités équivalentes des bases anorganiques et organiques correspondantes, par exemple des cations et amines cités précédemment. Ces réactions peuvent être réalisées d'après des procédés en soi connus, qui sont utilisables d'une façon générale pour l'obtention de sels organiques ou anorganiques, c'està-dire de sels métalliques ou d'ammonium, des sels d'addition d'amines ou d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des propriétés de solubilité du sel à obtenir. Dans le cas des sels anorganiques, il convient en général de dissoudre les acides dans une solution aqueuse qui contient un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel anorganique désiré, en quantité stoechiométrique.Par exemple on obtient le sel de sodium en employant l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium. Par évaporation de l'eau ou addition d'un solvant de polarité moyenne miscible à l'eau, par exemple d'un alcanol inférieur ou d'une alcanone inférieure, on peut isoler le sel. four obtenir un sel d'amine, on ajoute à une solution dé l'acide dans un solvant de polarit moyenne approprié, par exemple dans l'éthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle ou de polarit encore plus faible, par exemple dans le diéthyl éther ou le benzène, une quantité au moins stoechiométrique de l'amine désirée. L'isolement est réalisé par évaporation du solvant, addition d'un solvant de plus basse polarité et centrifugation ou filtration. Les sels d'ammonium quaternaire peuvent être obtenus de la meme façon à partir des acides correspondants et de l'hy- droxyde d'ammonium quaternaire désiré. Les produits finals de formule I et les produits de départ de formules II, III, V à XII et XIV à XVI présentent chacun au moins un centre d'asymétrie et chacun des composes représentes par ces formules possède un antipode optique. La description qui précède et celte qui suit englobent en conse- quence la foiine racémicue dl et les formes d et 1 enantiomères optiquement actives. En employant des produits de départ optiquement actifs on peut obtenir directement un composé de formule I optiquement actif. Dans le cas où les produits de départ sont racémiques, on obtient un racémate consistant en un produit de formule I et en son énantiomère. La séparation des intemédiaires racémiques et produits finals en leurs antipodes optiques se produit selon des méthodes en soi connues. Une de ces méthodes consiste à faire réagir un racémate avec un adjuvant optiquement actif, à séparer le mélange de deux diastéréomères ainsi obtenu à l'aide de méthodes physico-chimiques appropries et à scinder alors les composés diastéréomères individuels en les produits de départ optique- ment actifs. Des racéments particulièrement appropriés pour la séparation en antipodes sont ceux qui possèdent un groupe- acyle. D'autres racemates décrits peuvent etre transformés par des réactions simples en des racates acides. Par exemple les aldéhydres réagissent avec un dérivé de l'hydrazine portant un groupe acide, par exemple le 4-(4-carboxyphenyl)-semicarbazide pour donner les dérivés d'hydrazone correspondants ou les alcools avec un anhydride d'acide dicarboxylique, par exemple l'anhydride-phtalique, en racémate d'un semiester acide. Ces racémates ac-ides peuvent régir avec des bases optiquement actives, par exemple des esters d'aminoaciees optiquement actifs, ou la (-)-brucine, la (+)-quinidine, la (-)quinine, la (+)-cinchonine, la (+)-déhydroabiétylamine, les (+)- et (-)-éphédrines, les (+)- et (-)-1-phényl-éthylamine ou leurs dérivés N-mono- ou dîalcoylés en donnant des mélanges de deux sels diastéréomères. Les racmates cités ci-dessus, qui contiennent des groupes hydroxy peuvent également être scindés en leurs antipodes optiques, les acides optiquement actifs ou leurs dérivés fonctionnels réactifs, qui forment des esters diastéréomères avec les alcools cités trouvant ici leur emploi. De tels acides sont par exemple les acides (-)-abiétique, D(+)- et L(-)-malique, acides amines N-acylés optiquement actifs, L(+)-ascorbique, (+)-camphorique, (+y-camphre-10-sulfo- nique, (+)- ou (-) D(-)-isoascorbique, D(-) et L(+)-mandélique, (+)-1-méthoxy- acétique, D(-) et L(+)-tartrique et leurs dérivés di-O-benzoyle et di-O-p-toluyle. Des racémates contenant des groupes aldéhydes peuvent par exemple être transformés avec des dérivés d'hydrazine optiquement actifs, comme la (-)-menthyl-hydrazine, la (+)amyl phényl-hydrazine, le (-)-mentyl-hydrazide, le-(-)-#-menthyl- semicarbazide, le (+)- ou (-)-#-(&alpha;-phényléthyl)-semicarbazide, le (+)-#-(&alpha;;-phénylpropyl)-semicarbazide, le (+)- ou phznyléthyl)-semioxamazide, le (+)-néomenthyl-glycinhydrazide, le (+)-mandelhydrazide, le (+)-tartramidhydrazide et le (+) citronellohydrazide, en un mélange d'hydrazones diastéréomères, ou avec un diol optiqurment actif, comme le D-(-)-butan-2,5- diol ou un dithiol comme le L-(+)butane-2,3-dithiol en un mélange d'acétals ou thioacétals diastéréomères. On peut aussi obtenir des amines racémiques partir des aldéhydes et les faire réagir avec les acides optiquement actifs énumérés cidessus pour obtenir des mélanges de sels diastéréomères. Des racémates contenant des doubles liaisons peuvent être transformés par exemple avec du platine et du (+)-1-phényl- c'-aminopropane en mélanges de sels complexes diastéréomères. Pour la séparation des mélanges de diastéréomères on peut utiliser les méthodes physicochimiques, en premier lieu la cristallisation fractionnée. On peut aussi utiliser des méthodes c.:romatographinues, surtout la chromatozraphie liquide-solide. Des mélanges de diastéréomères facilement volatils peuvent aussi être séparés par distiliation ou par chromatographie en phase gazeuse. fla scission des diastéréomères séparés en les produits de départ optiquement actifs s'effectue par les méthodes usuelles. A partir des els on libère les acides ou les bases par exemple par traitement avec des acides ou des bases plus forts que ceux mis précédeIament en oeuvre. A partir des esters et des dérivés des aldéhydes on obtient les composés optiquement actifs désirés par exemple par hydrolyse acide ou alcaline prudente. ne autre méthode pour la séparation des racémates consiste en la chromatographie sur des couches d'absorption optiquenent actives, par exemple sur du sucre de canne. D'après une troisième méthode les racmates sont dissous dans des solvants optiquement actifs et l'antipode optique le- plus difficilement soluble cristallise. D'après une quatrième méthode, on utilise les différences de réactivité des antipodes optiques par rapport à des matériaux biologiques, comme des microorganismes ou des enzymes isolées. D'après une cinquième méthode on dissout les racémates et on cristallise l'un des antipodes optiques par amorçage avec une petite quantité d'un produit optiquement actif obtenu par les méthodes ci-dessus. Le procédé englobe aussi les modes de réalisation selon lesquels des produits obtenus comme intermédiaires sont utilisés comme produits de départ, les opérations restantes étant effectuées à partir de ces produits, ou bien selon lesquels on interrompt le procédé. en un point quelconque; de plus les produits de départ peuvent être employés sous forme de dérivés ou être formés au cours de la réaction. De préférence on emploie les produits de départ et on choisit les conditions de la réaction de façon à arriver aux composés déjà'indiqués comme préférentiels. Les produits de départ de formule II, les semiacétals cyclique s de ces aldéhydes de formule III et les racémates sont également nouveaux et peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel I suivant EXEMPLE I Parmi les composés de formule VIII, dans lesquels R5 est un groupe hydroxy livre ou éthérifié et R' un groupe hydroxy éthérifié de préférence par un alcanol inférieur à substituant 1-phényle, et R'; un groupe hydroxy ou oxo libre ou modifié fonctionnellement, ou parmi leurs racémates, le DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyldiméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one est connu LVoir Corey et coll., J. Amer. Chem. oc. 94, 6190 (1972)3. D'autres composés de formule VIII et leurs racémates peuvent etre obtenus de façon analogue. Dans un tel composé, un groupe oxo R'l peut par exemple être réduit en un groupe hydroxy libre, ce qui donne par exemple le DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyldiméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol. On opère de préférence selon les méthodes déjà décrites pour la réduction des groupes carbonyle, par exemple avec un hydrure complexe du bore ou de l'aluminium, comme l'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant, comme un hydrocarbure, par exemple le toluène. Dans un composé de formule VIII, dans lequel R" est un groupe hydroxy, ou dans son racémate, ce dernier peut être transformé par exemple d'après les méthodes d'éthérification déjà décrites, par exemple avec un alcanol inférieur, comme le méthanol, en présence d'un acide comme le trifluorure de bore, être transformé en un groupe hydroxy éthérifié. Dans un composé de formule VIII dans lequel R' et R3 sont des groupes hydroxy éthérifiés et R" un groupe hydroxy éthérifié ou le groupe oxo, ou dans son racémate, R' peut, dans une première étape, être scindé en un groupe hydroxy libre, par exemple quand R' est un groupe alcoxy à substituant 1-phényle, comme le groupe benzyle, par hydrogénation. Cn conduit cette dernière de préférence par 'hydrogène activé catalytiquement, des catalyseurs à métaux de transition, comme des catalyseurs au palladium, pouvant être utilisés. On hydrogène de préférence dans un solvant, par exemple dans un alcanol inférieur, comme le méthanol, ou dans le tétrahydrofuranne. Un composé de formule IX ainsi obtenu, dans lequel est un groupe hydroxy éthérifié et R" est un groupe hydroxy éthérifié ou le groupe oxo, ou son acétate, par exemple le DL-7-endo-(t. -butyldiméthyîsilyloxy) -6-exo-hydroxyméthyl-5 méthoxy-2-oxobicylco[3.3.0]octane, ou le composé 3-oxo correspondant peut, dans une deuxième étape, être oxydé en un aldéhyde de formule X ou en son racémate, par exemple en le DL-endo-(t.butyldiméthylsilyloxy)-6-exo-formyl-3-méthoxy-2-oxybicyclo .5.0joctane ou en le composé 3-oxo correspondant. Cn effectue cette réaction selon les méthodes déjà décrites pour l'oxyda ticn de groupes hydroxy libres, par exemple par l'acide chromique en présence de pyridine, dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure chlore comme le chlorure de méthylène. Cn peut, dans une troisième étape faire réagir un aldéhyde de formule t ou son racémate avec un réactif de Wittig, préparé à partir d'un sel d'halométhyl-triphénylphosphonium, comme è partir du chlorure de chlorométhyl-triphénylphosphonium, avec une base, comme le butyllithium. On opère avantageusement dans les conditions déjà décrites pour la réaction de Wittig, c'est-à-dire en présence d'une base, comme le butyllithium, dans un solvant, comme un solvantdu type éther, par exemple le tétrahydrofuranne.Il se forme ainsi un composé de formule XI dans laquelle R , est un groupe hydroxy éthérifié, R't un groupe hydroxy éthérifié ou le groupe oxo et l'un des groupes Z1 et Z est un halogène, comme le chlore et l'autre est de l'hydrogène, ou son racémate, comme le DL-6-exo-chlorovinyl-7 endo-(t.-butyldiméthyldisilyloxy)-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0] octane ou le composé 3-oxo correspondant. On peut faire réagir l'aldéhyde de formule X ou son racémate également avec un tétrahalométhane, comme le tétrabromométhane, et une phosphine, par exemple une triarylphosphine, comme la triphénylphosphine et éventuellement en présence d'un métal non noble, comme le zinc et il se produit alors un composé de formule XI dans laquelle R3 et R" ont la signification donnée sous la formule XII et les deux groupes Z1 et Z2 sont des atomes d'halogène, ou son racémate, par exemple le DL-7-endo-(t.butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2;2-dibromovinyl)3-méthoxy-2-oxybicyclo[3.3.0]octane ou le composé 3-oxo correspondant. Cn opère dans cette réaction également dans les conditions de la réaction de '.ittig. Un composé de formule XI ou son racémate peut, dans une quatrième étape, être amené à réagir avec une base. Il se forme alors un composé de formule XII ou son racémate, par exemple le DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(diméthyl-t.-butylsilisTloXsr)- 3-méthoxy-2-oxabicycloi3.30joctane ou le composé 3-oxo correspondant. Comme base on emploie, dans le cas où R11 est un groupe hydroxy éthérifié, par exemple un alcoyl- ou aryllithium, dans le cas où R" est le groupe oxo, par exemple un dialcoyl(inférieur)amidure de métal alcalin, comme le diisopropylamidure de lithium, ou un amalgame de métal alcalin, comme l'amalgame de lithlum. On conduit la réaction de préférence dans un solvant, par exemple dans un solvant du type éther, comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne. Dans un composé de formule XII obtenu, dans lequel R" est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié, ce dernier peut être transformé en un groupe hydroxy libre selon l'un des procédés précédemment décrits. Un groupe méthoxy R' peut par exemple être séparé par exemple par un acide aqueux, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, un groupe tfléthyl- silyloxy R" par exemple par l'eau ou également avec un acide aqueux, pour donner un groupe hydroxy libre. Un groupe hydroxy R" peut, par exemple avec le réactif de Jones, être oxydé en un groupe oxo ou, de nouveau, être éthérifié ou estérifié par exemple avec le méthanol absolu et l'acide p-toluènesulfonique, ou triméthylsilylé par traitement avec le triméthylchlorosilane. Dans un composé de formule XII obtenu, dans lequel R" est un groupe oxo, ce dernier peut être-transformé par réduction en un groupe hydroxy libre. On effectue la réduction par exemple par l'une des méthodes décrites plus haut pour la réduction des groupes carbonyle, de préférence par exemple avec un hydrure complexe du bore ou de l'aluminium, en particulier avec l'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure, comme le toluène. Dans ces transformations de composés de formule XII, un groupe hydroxy R3 se trouve de préférence sous forme éthérifiée ou estérifiée, par exemple sous forme d'éther tétrahydropyrannyle, d'ester de p-phénylbenzoyle ou de préférence sous forme d'éther de t. -butyl-diméthylsilyle. Un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié R3 peut, comme on l'a déjà décrit, être transformé en un groupe hydroxy libre ou en un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié différemment. Dans un cinquième étape, un composé éthinyle de formule XII ou son racémate peut être amen à réagir, après changement de l'hydrogèn éthinylique en un radical métallique, comme lé lithium ou le sodium, avec une acétone de formule XIII dans laquelle Rb 9 la signification donnée pour la formule I, par exemple avec la 1,1,1-trifluoro-2-heptanone.Dans cette réaction, qu'on conctuit de préférence dan un solvant, par exemple nans un solvant du type éther, comme le diéthyl éther, ou encore dans l'ammoniac liquide, il se produit un mélange consistant en deux composés de formule XIV diastéréomères ou en les deux racémates correspondants. fies exemples pour un tel mélange de diastérémères sont la mélange de DL-7-endo-(t.-butyl dimethylsilyloxy)-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-1-octi- nyl)-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane et du composé 3ss hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyle correspondant ou le mélange des composés 3-oxo correspondants.Les diastéréomères individuels se distinguent du fait que dans l'un R4 est un hydroxy et R5 un groupe trifluorométhyle, dans l'autre R5 est un hydroxy et R4 un groupe trifluorométhyle. le mélange des diastéréomères peut être séparé par chromatographie ou utilisé tel quel. Dans un composé de formule .IV obtenu, un roupe R" ou R5 peut, comme décrit pour les composés de formule II, être transform en un autre groupe R" ou R3. Un composé de formule IV, un racémate correspondant ou un mélange de diastéréomères correspondant peut, dans une sixième étape, être transformé par réduction de la triple liaison en une double li vi son en un composé de formule XV, son raccmate ou un mélange de diastéréomères correspondants, par exemple en un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo (3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3-méthoxy-7- endo-2-oxabicyclo[3.3.0]octane et du composé 3ss-hydroxy-3&alpha;- trifluorométhyle correspondant, ou un composé 3-oxo correspondant. La réduction de la triple liaison en une oublie liaison trans peut être conduite selon l'une des méthodes décrites précédment pour la réduction de composés de formule VII, de préférence avec l'hydrure de lithiumaluminium ou encore un métal alcalin comme le sodium, dans l'ammoniac liquide, ou avec un sel de chrome(11), comme le suliate ce chrome(II) dans le diméthylformamide. Le composé de formule XV, son racémate ou le mélange des diastéréomères peut être utilisé, comme on l'a décrit précédemment. Dans un composé de formule XV obtenu un groupe R" peut être transformé en un autre groupe R", comme on l'a décrit pour les composés de formule XII.Un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié R3 # peut, comme,on l'a décrit précédemment, être transformé en un groupe hydroxy libre ou en un groupe hydroxy R différemment éthérifié ou estérifié. Par exemple un groupe t.-butyl-diméthylsilyloxy R3 peut être transformé, par exemple avec l'acide chlorhydrique dans l'acétonitrile, en un groupe hydroxy libre qui peut ensuite être transformé, par exemple avec le 2,3-dihydropyranne et l'acide p-toluènesulfonique, en l'éther tétrahydropyrannylé. De même un groupe hydroxy éthérifié R4 ou R5 peut être transformé en un groupe hydroxy libre, un groupe 1-éthoxy-éthoxy par exemple avec un agent acide comme l'éthérate de trifluorure de bore.Des esters de formule YV préférés sont ceux dans lesquels R3 est le groupe p-phénylbenzoyloxy. On peut les obtenir par exemple en traitant un composé de formule XV ayant un groupe hydroxy libre R3, avec le,chlorure'de p-phénylbenzoyle dans la pyridine, éventuellement en présence de quantités catalytiques de 4-diméthylamino-pyridine.Les esters p-phénylbenzoiques diastéréomères de formule XV, par exemple le mélange de diastéréomères consistant en la DL-6-exo-(3a-hydroxy-3f3-trifluorométhyl-trans-1 -octényl) -7- endo-p-phénylbenzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-one et en l'isomère 3f3-hydroxy-3u-trifluorométhyle correspondant, conviennent parfaitement pour la séparation en les diastéréomères individuels ou en les racémates diastéréomères, par exemple par chromatographie sur gel de silice avec l'éther/hexane comme éluant. Mais on peut aussi traiter le mélange tel quel et effectuer la séparation dans une étape ultérieure de la synthèse. A cette étape une double liaison cis éventuellement présente peut être changée en une double liaison trans. La transformation d'un composé de formule XV, dans lequel R" est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié ou un groupe oxo peut s'effectuer dans une septième étape selon les méthodes précédemment décrites et conduit aux produits de départ de formule III ou II. Egalement avec ces composés et les racémates et mélanges de diastéréomères correspondants, on peut, comme pour les modifications décrites pour les produits finals de formule I, effectuer l'estérification, l'éthérification ou l'oxydation de groupes hydroxy libres, la scission de groupes hydroxy estérifiés ou . thérifiés, la transposition cis-trans, ainsi que la séparation des diastéréomères. Une autre possibilité pour obtenir les produits intermédiaires deformule XV ou leurs racémates consiste à faire ra- gir un époxyde de formule dans laquelle R11 est un groupe hydroxy éthérifié, comme le groupe méthoxy, ou son racémate, avec un composé de formule VII ou avec un racémate correspondant et, si on le désire, en modifiant fonctionnellement le groupe hydroxy libre dans un composé de formule XV obtenu dans lequel R" est un groupe hydroxy éthérifié et R3 un groupe hydroxy libre ou dans son racémate. Dans les composés préférentiels de formule VII, l'un des groupes R4 et R5 est un groupe trifluorométhyle et l'autre un groupe hydroxy éthérifié, comme le groupe éthoxyéthoxy, c-tétrahydropyrannyloxy ou t.-butyldiméthylsilyloxy. On effectue la réaction de préférence dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure, comme le toluène, ou dans un solvant du type éther, comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne. On obtient le composé de formule XV sous forme de produit optiquement actif quand on-fait réagir le composé de formule XVI et celui de formule VII sous forme optiquement active.Si au moins un des composés de formule XVI et VII est présent sous forme de racémate, on obtient le produit de formule XV sous forme de mélange de diastéréomères, par exemple d'un mélange de DL-6-exo-L3Q-(1-éthoxyéthoxy)-3f3-trifluorométhyl-trans-1-octé nyl] -3-méthoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclol3 .3.0loctane et du composé 3f3-(1 -éthoxyéthoxy) -3a-trifluorométhyle correspondant. Ce mélange peut, comme déjà dit, être séparé ou utilisé tel quel. Le composé de formule XV obtenu selon l'une des variantes du procédé décrites ci-dessus ou son racémate peut, si on le désire, être modifié à l'intérieur du cadre défini et/ou un racémate ou mélange de diastéréomères éventuellement obtenu peut être séparé. Le produit de départ de formule XVI ou son racémate, dans lequel R" est le groupe méthoxy, à savoir le DL-6,7-endoépoxy-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane est décrit tcf. Corey et coll., Tetrahedron Letters 1970, 307]. D'autres composés de formule XVI ou leurs racémates peuvent être obtenus de façon analogue. Les produits de départ de formule IV et/ou les ylides de ceux-ci préparés in situ sont connus ou peuvent être obtenus comme des composés connus. Les produits intermédiaires de formule V, leurs esters et les racémates de ces composés sont nouveaux et peuvent être obtenus comme suit Dans un composé de formule XIV du schéma réactionnel I, dans lequel Rit est un groupe hydroxy éthérifié ou dans son racémate, ce groupe peut être transformé en un groupe hydroxg libre. La réaction peut être réalisée comme dans les méthodes de scission décrites précédemment, par exemple avec un acide aqueux.Le composé de formule XIV qui se forme, dans lequel R" est un groupe hydroxy libre, ou son racémate, peut aussi se présenter sous la forme ouverte de formule dans laquelle R5 est un groupe hydroxy éthérifié et R4 à R6 ont la signification donnée pour la formule I, ou son racémate. Celle-ci peut être condensée avec un composé de formule IV dans les conditions de la réaction de Wittig décrites précédemment. Cette réaction peut éventuellement se produire avec migration d'un groupe acyle ou trialcoyl(inférieur)silyle du groupe hydroxy en 4.1 au groupe nyàroxy en 9. Le composé de formule V qui se forme, dans lequel R1 est de l'hydrogène, R2 est un groupe hydroxy libre, les deux R7 forment ensemble une liaison et R à R6 ont-la sinnification donnée pour la formule I, son ester ou son racémate peuvent être transformés,à l'intérieur du cadre défini, en un autre composé de formule V, son ester ou racémate, par exemple par séparation de groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés en groupes hydroxy libres, ou par estérification, éthérification ou oxydation de groupes hydroxy libres selon les méthodes précédemment décrites. Les composés de formule V, leurs sels et esters, ainsi que les racémates de ces composés présentent une activité biologique analogue à celle des produits finals de formule I, leurs sels et esters et peuvent en conséquence trouver un emploi pharmaceutique analogue. Ils font partie de l'invention. Les composés préférentiels de formule V sont ceux qui peuvent être dérivés des prostaglandines des séries R et F existant dans la nature, par le remplacement de l'hydrogène par le groupe trifluorométhyleen position 15 et par l'introduction de la triple-liaison en position 13, et leurs racémates, par exemple des composés de formule V dans lesquels R1 est de l'hydrogène et R2 un groupe hydroxy libre, ou bien R1 et R2 forment ensemble le groupe oxo, K3 et R4 sont des groupes hydroxy libres, R5 est le groupe trifluorométhyle, R6 est le groupe pentyle ou le groupe cis-2-pentényle et les deux R7 sont chacun de l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison cis, leurs racémates et les sels de ces acides libres. Les composés de formule VI, et les esters et racémates correspondants sont connus ou peuvent être préparés comme des produisis connus. Les produits de départ de formule VII et leurs racé mates sont nouveaux et peuvent être obtenus par exemple à partir d'une cétone de formule XIII, dans laquelle R6 a la signification donnée pour la formule I, par exemple à partir de la 1,1,1-trifluorométhyl-2-heptanone.On peut faire réagir cette dernière avec un dérivé métallique de l'acétylène, comme le bromure d'éthinyl-magnésium ou l'éthinyllithium ou sodium pour donner un racémate de formule dans lequel l'un des groupes R4 et 5 est un groupe hydroxy libre, l'autre un groupe trifluorométhyle et R6 a la signification donnée pourra formule I, par exemple pour donner le DL-3 trifluorométhyl-1-octin-5-ol. La réaction est conduite de préférence dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure comme le toluène, ou dans un solvant du type éther, comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne, ou dans l'ammoniac liquide. Le mélange racémique peut ou bien être séparé ou bien être utilisé tel quel.On transforme ensuite le groupe hydroxy libre R4 ou en en un groupe hydroxy éthérifié, par exemple par réaction avec ltéthyl vinyl éther en présence d'un acide, comme l'acide toluènesulfonique, dans un solvant, comme dans un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène.Le composé éthinyle de formule XV ou son racémate peut, par réaction avec un hydrure de dialcoyl(inférieur)aluminium, comme l'hydrure de diisobutylaluminium et réaction subséquente avec un halogénure d'alcoyl- ou d'arylmagnésium, ou de préférence un alcoyl- ou aryllithium, comme le méthyllithium, être transformé en un composé de formule VII ou en son acétate, par exemple en le DL-3-(1-éthoxyéthoxy)-3-trifluorométhyl-trans-1-octèn-1-yl lithium. l'invention est mieux expliquée dans les exemples qui suivent. Ces exemples ne doivent limiter l'invention en aucune façon. Les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion ne sont pas corrigés. Les spectres infrarouges (spectres IR) ont été pris dans le chlorure de méthylène, les spectres de résonance magnétique nucléaires 19-fluor (19F N-R) dans le deutérochloroforme, avec l'acide trifluoroacétique comme standard externe. EXEMPLE 1 DL-6-exobenzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2oxabicylco[3.3.0]octan-3-ol. On ajoute sous azote et en agitant simultanément à -650C, 25 ml d'une solution d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans le toluène en un laps de 5 minutes à une solution de 6,1 g (1,c millimoles) de DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo- (t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-one dans 160 ml de toluène absolu. après 10 minutes d'agitation supplémentaire à -70C, on ajoute un mélange de O g de gel de silice et 8 ml d'eau, on agite pendant encore 15 minutes sans bain réfrigérant et on filtre le tout par aspiration sur kieselguhr (terre de diatomées).On obtient à partir du filtrat après évaporation et recristallisation dans le mélange éther/ pentane le DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyl-diméth;yl- silyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol comme cristallisat incolore de point de fusion 96-98 C. EXEMPLE 2 DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-3méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octane. On agite pendant 80 minutes en bain de glace une solution de 2,16 g (5,71 millimoles) de DT-6-exo-benzyloxy-méthyl- 7-endo-(t.-butyl-diméthvlsilyloxy)-2-oxabicycloL3.3.0Joctan-3- ol dans 30 ml de méthanol absolu avec addition de 5 gouttes de diéthyl-éthérate de trifluorure de bore. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium puis on mélange avec un grand excès d'eau et on extrait plusieurs fois à l'éther. Gn lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Après filtration en colonne courte de gel de silice avec le mange 5G:5C d'hexane et d'éther, on obtient le DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyl diméthylsilyloxy)-3-méthoxy-r-oxabicyclol3.5.G)-octane comme -1 huile incolore. Spectre IR : 1110, 1100, 840 cm . De façon analogue on peut obtenir aussi le dérivé 3-isopropyloxy et le 3-t.-butoxy, tous deux comme huile visqueuse incolore. EXEMPLE 3 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-h;ydroxyméthyl-3- méthoxy-2-oxabicylco[3.3.0]-octane On effectue l'hydrogénation d'une solution de 2,15 g (5,48 millimoles) de DL-6-exo-benzyloxy-méthyl-7-endo-(t. butyldiméthylsilyloxy)-3-méthoxy---oxabicycloL3.3.C]octane dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu avec addition de 5 gouttes d'acide chlorhydrique IN et 50C mg de palladium à 10 O/o sur charbon activé, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hy- drogène. On sépare le catalyseur par aspiration, on neutralise la solution avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on chasse le solvant sous vide.On filtre le produit brut en colonne courte de gel de silice d'abord avec un mélange 50:50 d'hexane et d'éther puis avec de l'éther seul. On obtient le DL-7-endo-(t.butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-hydroxyméthyl-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane comme huile incolore. Spectre IR : sCO, 3350, 840 cm-1. EXEMPLE 4 Dt-7-endo-(t. butyl-diméthylsilyloxy) 6-exo-formyl-3-méthoxy-2 oxa-bicyclo[3.3.0]octane On ajoute en une fois, en agitant et en l'absence d'humidité 3,01 g de trioxyde de chrome séché sur pentoxyde de phosphore à une solution refroidie à 0 C de 4,85 ml de pyridine absolue dans 90 ml de chlorure de méthylène absolu. Après 20 minutes à OOC, on ajoute d'abord 7,5 g de kieselguhr séché et 15 ml de chlorure de méthylène absolu, puis une solution de 910 mg (3,01 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy) 6-exo-hydroxyméthyl-3-méthoxy-L-oxa-bic;ycloL3.3.0zOctane dans 10 ml de chlorure de méthylène absolu, et on agite pendant encore 15 minutes à 000. On ajoute ensuite 7,5 g de bicarbonate de sodium (avec 1 mole d'eau de cristallisation).Après 15 minutes supplémentaires d'agitation à 0 C on filtre par aspiration le mélange réactionnel sur kieselguhr et on lave ensuite avec du chlorure de méthylène. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium et on évapore sous vide en dessous de 2500 On reprend le résidu dans l'éther, on le purifie avec du charbon activé et on évapore sous vide le filtrat incolore On obtient le DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-formyl-3-méthoxy 2-oxabicyclo[3.3.0]octane comme huile légèrement jaunâtre. Spectre IR : 1720, 840 cm-1 qu'on utilise directement dans l'è tape suivante: EXEMPLE 5 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2,2-dibromovinyl) 3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On ajoute en agitant et en l'absence 'humidité une solution de 2,79 g (10,68 millimoles) de triphényl-phosphine dans 10 ml de chlorure de méthylène absolu à 0 C à une solution de 1,765 g (5,33 millimoles) de tétrabromo-méthane dans 100 ml de chlorure de méthylène absolu. près 2 minutes, on fait arri ver rapidement goutte à goutte une solution de 800 mg (2,67 millimoles de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo formyl-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane dans 10 ml de chlo rure de méthylène absolu, on agite pendant 6 minutes encore à 0 C et on secoue aussitôt la solution réactionnelle résul-tante avec un grand excès d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.On lave encore la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On agite le résidu avec du pentane, on sépare par aspiration, o évapore le filtrat et on répète ce procédé encore avec le résidu. On obtient le DL-7-endo-(t. butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2,2-dibromovinyl)-3-méthoxy-2 oxabicyclo[3.3.0]octane comme huile jaune clair. Spectre IR : aucune absorption dans le domaine carbonyle en 840 cm EXEMPLE 6 DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-3-méthoxy 2-oxabicylco[3.3.0]octane. Cn ajoute goutte, à goutte en atmosphère a'argon en agitant à -70 C, 1,5 ml d'une solution 1,56 molaire de n-butyl lithium dans l'hexane à une solution de 530 ml (1,16 millimole) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylxilyloxy)-6-exo-2,2-dibromo vinyl)-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane dans 7 ml de tétra hydrofuranne absolu. Après une heure à -70 C et une heure à la température ambiante, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée et on extrait le produit formé à l'éther. On lave les extraits organiques avec une solution saturée de chlo rure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.On obtient par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 3:1 d'hexane et d'éther comme agent d'élution le Dr-6-exo-éthinyl-7-endo-(t. butyl-diméthylsilyloxy) -3-me'thoxy 2-oxabicyclo[3.3.0]octane comme huile incolore. Spectre IR 3350, 840 cm Le produit intermédiaire décrit à l'exemple 6 peut s'obtenir également selon les procédés décrits aux exemples 7 à 14. EXEMPLE 7 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-hydroxyméthyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On effectue l'hydrogénation d'une solution de 5,97 g (15,9 millimoles) de DL-6-exo-benzyloxyméthyl-7-endo-(t.-butyl- diméthylsilyloxy)-E-oxabicycloLs.3.0]octan-3-one dans 130 ml de tétrahydrofuranne absolu avec addition de 1,6 g de palladium à 1C % sur charbon activé et 10 gouttes d'acide chlorhydrique 1N à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. L'hydrogéneration très rapide demeure à la valeur théorique. On sépare le catalyseur par aspiration, on neutralise la solution avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on chasse le solvant -sous vide. On reprend le résidu dans l'éther et on lave avec une solution saturée ae chlorure de sodium.Après séchage de la solution sur sulfate de sodium et évaporation sous vide, le produit brut cristallise dans le mélange d'éther et de pentane et on obtient ainsi le DI-7-endo-(t.butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo hydroxiyméthyl- 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one comme plaquettes incolores. Point de fusion 9798oC. EXEMPLE 8 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-formyl-2-oxabicylco [3.3.0]octan-3-one. On ajoute en agitant et en l'absence d'humidité en une seule fois 1,9 g de trioxyde de chrome séché sur pentoxyde de phosphore à une solution refroidie à OOC de 19 ml de pyridine absolue dans 350 ml de chlorure de méthylène absolu. Après -O minutes à 10 C, on ajoute d'abord 50 g de kieselguhr séché puis 3,40 g (11,9 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthyl- silyloxy)-6-exo-hydroxyméthyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène absolu et on agite à 0 C pendant 15 minutes supplémentaires.Ensuite on ajoute 50 g de bicarbonate de sodium (avec 1 mole d'eau de cristallisation) et après encore 15 minutes à 0 C, on filtre le mélange réactionnel par aspiration sur kieselguhr et on lave avec du chlorure de méthylène. On sèche le filtrat sur sulfate de so dium et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, on purifie sur charbon activé et on concentre sous vide le filtrat incolore. Par addition de pentane on obtient le DL-7-endo- (t.butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-formyl-2-oxabicyclo[3.3.0]oc tan-3-one sous forme de cristaux incolores. Point de fusion 78- 80 C. EXEMPLE 9 Cis- et trans-DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2chlorovinyl)-2-oxabicyco[3.3.0]octan-3-one. a) On ajoute sous argon, goutte à goutte 24,4 ml d'une solution 1,53 L de butyl-lithium dans l'hexane à -70 C à une -solution de 3,18 g (37,4 millimoles) de pyridine dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu. On éloigne le réfrigérant et on continue d'agiter le mélange réactionnel husqu'à ce que le dépôt formé se soit totalement dissous (environ 0 C). b) On ajoute à -70 C sous argon et en agitant la solution décrite sous (a) de pipéridide de lithium, goutte à goutte à une suspension de 12,95 g (37,4 millimoles) de chlorure de chlorométhyl-triphényl-phosphonium dans 120 ml de tétrahydro- furanne absolu. On éloigne le réfrigérant et on continue l'agitation pendant 1 heure. Cn refroidit à nouveau la solution presque limpide jaune-rouge à -70 C, et on ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 8,48 g (:9,9 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-formyl-2-oxabicyclo [3.3.0]octan-3-one, dans 1 ml de tétrahydrofuranne absolu.On éloigne le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute à de l'acide chlorhydrique dilué la suspension jaune clair et on l'agite avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther. On lave les solutions -organiques avec des solutions saturées de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On sépare le produit brut en ses deux isomères par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 1:1 d'hexane et d'éther. On obtient ainsi le cis-DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2-chlorovinyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one de point de fusion 53-54 C et l'isomère trans correspondant. Point de fusion 88-89 C. EXEMPLE 10 DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0]octan-3-one. On ajoute à -750C une solution de 23,3 g (73,5 millimoles) de cis/trans-DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6 exo-chlorovinyl-r-oxa-bicyclol3.5.0]-octan-3-one dans 70 ml de tétrahydrofuranne absolu en agitant et en atmosphère d'argon, goutte à goutte à une solution à la même température de diisopropylamide-lithium, préparé par addition de 151 ml d'une solution 1,56 M' de butyl-lithium dans l'hexane à 23,8 g (c36 millimoles) de di-isopropylamine dans 360ml de tétrahydrofuranne absolu. Après 6 h 1/2 à -75 C, on verse la solution encore froide sur 250 ml d'acide chlorhydrique 2N et 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait trois fois avec du pentane.On lave les extraits organiques avec des solutions saturées de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. on obtient ainsi le DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthyl silyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one, qu'on cristallise dans le pentane. Point de fusion 83840C. On peut aussi obtenir le produit intermédiaire décrit à l'exemple 1C selon les exemples 11 et 12. Il DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2,2-dibromovinyl) 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On ajoute en agitant et en l'absence d'humidité une solution de 6,602 g (25,2 millimoles) de triphényl-phosphine dans 30 ml de chlorure de méthylène absolu à 000 à une solution de 4,178 g (12,6 millimoles) de tétrabromo-méthane dans 230 ml de chlorure de méthylène absolu. Après 2 minutes, on ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 1,79 g (6,3 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-formyl-2 oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one dans jO ml de chlorure de méthylène absolu, on agite pendant encore 6 minutes à CC et on secoue la solution réactionnelle ensuite immédiatement avec un grand excès d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Cn lave encore la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on seiche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Ci reprend le résidu dans éther, on agite soigneusement et on sépare par aspiration. Cn évapore le filtrat, on le dissout dans un peu de chlorure de méthylène et on le porte sur une colonne de gel de silice préparée à l'avance avec un mélange 5C:50 d'hexane et d'éther, l'éther fournit ensuite le DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(2 ,-- dibromovinyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-one pur. Point de fusion 129-131 C. EXEMPLE 12 DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On traite pendant 24 heures avec 7 g d'un amalgame de lithium à 1,5 % une solution de 860 mg (1,95 millimole) d DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)--exo-(2,2-dibromovinyl)2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau, on sépare le mercure déposé dans la solution par décantation et on extrait plusieurs fois à l'éther.On lave les extraits organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient ainsi le DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. Point de fusion 83-84 C. EXEMPLE 13 6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-åiméthylsilyloxy)-c-oxabi- cyclo[3.3.0]octan-3-ol. On ajoute sous argon et en agitant simultanément 7,5 ml d'une solution 1,2 M d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans le toluène lentement à une solution refroidie à -75 C de 1,40 g (5,0 millimoles) de DL-6-exo-éthynyl-7-endo-(t.-butyl- diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one dans 50 ml de toluène absolu. Après 18 minutes supplémentaires à -75 C on ajoute un mélange de 7,5 g de gel de silice et 5,1 ml d'eau. Après encore 5 mInutes, on éloigne le bain réfrigérant et on agite encore le mélange pendant O minutes. Après addition de sulfate de sodium on filtre le mélange réactionnel par aspiration sur kieselguhr et on lave à l'éther. On évapore le filtrat sous vide. On obtient par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/éther d'abord 3:1 puis 1:1, le DL-6-exo- éthynyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0] octan-3-ol, comme huile incolore qui cristallise au repos. Point de fusion 47-50 C. EXEMPLE 14 LL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t. butyl-diméthylsilyloxy)-3-méthoxy- 2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On dissout 4,80 g (17,0 millimoles) de DL-ó-exo- thinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0] octan-3-ol dans 30 ml de méthanol absolu et après addition de 19 mg d'acide p-toluène sulfonique, on agite pendant 50 minutes à la température ambiante. On mélange la solution avec du bicarbonate de sodium solide et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'éther, on filtre sur kieselguhr et on évapore. Par filtration sur gel de silice et élution avec le mélange hexaneiéther 3:1 on obtient le DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.butyl-diméthylsilyloxy)-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane comme huile incolore, constituée par deux épimères en C-3 d'après la chromatographie en couche mince (gel de silice, hexane, éther 3:1). Spectre IR : 3550, 840 cm-1. EXEMPLE 15 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On fait arriver goutte à goutte en atmosphère d'argon en agitant à -70 C, e,6 ml d'une solution 1,56 M de butyllithium dans l'hexane dans une solution de 3,817 g (12,9 millimoles) de DE-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)- 3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane (voir les exemples 6 et 14) dans 26 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après 2 minutes, on ajoute 2,3 g (13,7 millimoles) de 1,1,1-trifluoro-2-heptanone [L.S. Barkley S R. Levine, . Am. Ohem. Soc. 75, ':059 (1953)], dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne absolu.On éloigne le bain réfrigérant après 10 minutes et on ajoute encore au m- lange réactionnel après 5 autres minutes une solution diluée de chlorure de sodium. On secoue plusieurs fois le produit avec de l'éther, on lave les phases organiques avec une solution saturée ae chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Cn obtient par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/éther 3:1 le DL-7-enco-(t.-butyl- diméthyl-silyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl) -3-méthoxy-2-oxabicylco[3.3.0]octane comme huile incolore.Le produit est constitué par un mélange des isomères 3tx-hydroxy-3t- trifluorométhyle et 3ss-hydroxyx-3&alpha;-trifluorométhyle. Specte IR : 3560, 2235, 840 cm-1. E E 16 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-tri fluorométhyl-trans-4-octényl)-5-méthoxy-:'-oxabicycloL3.3.Q octane. On ajoute goutte à goutte en agitant à une suspension de 960 mg de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 150 ml de tétrahydrofuranne "absolu, une solution de 4,2G g (9,5 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-3-méthoxy-2-oxabicyclo [3.3.0]octane dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu, en prenant soin que la température ne dépasse pas 25 C. Après 20- mi- nutes d'agitation à la température ambiante, on ajoute encore 50 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit en bain de glace et de méthanol à 50 environ et on ajoute avec précaution goutte à goutte successivement 1 ml d'eau, 1 ml de lessive de soude 5N et 3 ml d'eau en agitant vigoureusement.On filtre le mélange par aspiration sur kieselguhr et on lave à éther. On évapore le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans l'éther et on traite avec du sulfate de sodium et du charbon activé. Après filtration sur kieselguhr et évaporation sous vide, on obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3&alpha;- hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3-méthoxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane et de l'isomère 3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluoro- méthyle correspondant comme huile incolore. Spectre IR : 3600, 840 cm EXEItPILE; 17 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluoro-méthyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. ON ajoute lentement goutte à goutte à la température ambiante et en agitant 5,5 ml d'une solution 2,67 M du réactif de Jones à une solution de 3,430 g (7,55 millimoles) de DE-7- endo-(t.butyl-diméthylsilyloxy) -6-exo-(3-hydroxy-3-trifluoro- méthyl-trans-1-octényl)-3-méthoxy-2-oxabicycloL5.3.0goctane dans 200 ml d'acétone. On agite pendant 5 minutes encore le mélange réactionnel et ensuite on le mélange avec de l'alcool iso-propylique jusqu'à ce que l'excès d'agent oxydant soit détruit. On filtre la solution par aspiration sur kieselguhr et on rince le résidu solide avec de l'éther.On dissout dans l'éther le résidu subsistant après évaporation sous vide, on le traite avec du sulfate de sodium et du charbon activé et après avoir filtré par aspiration sur kieselguhr, on évapore sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/éther 1:1 comme agent d'élution, on obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss- trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one et de l'isomère 3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyle correspondant comme huile incolore. Spectre IR : 3600, 1775, 840 cm-1. Le produit se prend vers OOC en une masse cireuse. On peut séparer les deux isomères par chromatographie sur gel de silice avec lé mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 99:1 comme agent d'élution. Point de fusion 105-1060C. Valeur Rf 0,45 et point de fusion 99-10C C, valeur Rf 0,35. La valeur Rf se rapporte au chromatogramme en couche mince sur gel de silice avec le mélange de chlorure de méthylène/ester acétique 95:5. EXEMPLE 18 DL-7-endo-hydroxy--exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans1 - octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On dissout 1,840 g (4,07 millimoles) de DL-7-endo (t.-butyldiméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl trans-1-octényl)-2-oxabicycloL.3.0]octan-3-one dans 40 ml du mélange 9:1 d'acétonitrile/acide chlorhydrique 1N et on agite pendant 27 heures à 400 C. On évapore la solution sous vide et on reprend le résidu dans l'éther, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silice d'abord avec le mélange hexane,éther 1:1 puis avec l'éther comme agents d1élution, on obtient un mélange de DL-7-endo-hydroxy-6- exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicy- clo[3.3.0]octan-3-one et de l'isomère 3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluoro- méthyle ccrrespondant comme huile visqueuse incolore.Spectre IR: 3350, 3400 (large), 1775 cm On peut préparer de façon analogue en partant de DL-2-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3&alpha;- hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one, le DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-tri- fluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one; en partant de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3ss- hydroxy-&alpha;-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0] octan-3-one, le DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluoro- méthyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-one. Les deux isomères se différentient par les propriétés physique suivantes: Point de fusion 78-80 C. Spectre de résonance magnétique nucléaire 19F: -2,61 ppm, Valeur Rf 0,26 ou huile, spectre de résonance magnétique nucléaire 19F: -2,26 ppm, valeur Rf C,3C. La valeur Rf se rapporte à la chromatographie en couche mince sur gel de silice avec de l'éther. On peut séparer comme suit les deux isomères a) DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl) 7-endo-p-phénylbenzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan 3-one. On ajoute sous azote en agitant à 0 C environ, goutte à goutte une solution de 128,5 mg (0,59 millimole) de chlorure de p-phényl-benzoyle dans la pyridine à une solution de 160 mg )0,48 millimole) d'un mélange de DL-7-endo-hydroxy-O-exo-(3a- hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0] octan-3-one et de l'iso.ôre 3-hydroxy-3a-trifluorométhyle correspondant (exemple 18) dans 1 ml de pyriaine absolue en pre- sence d'une quantité catalytique- de 4-diméthyl-amino-pyridine. Après 3 heures à la température. ambiante on reprend le mélange réactionnel dans 'le chlorure de méthylène successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium, d'acide chlorhydrique 1 N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/éther 1:4 comme agent d'élution on obtient le DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluoro- méthyl-trans-1 octényl) -7-endo-p-phénylbenzoyloxy-2-oxabicyclo- [3.3.0]octan-3-one et le DL-6-exo-(3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyl- trans-1 -octényl-7-endo-p-phénylbenzoyloxy-2-oxabicycloL3.3.O]- octan-3-one, qui se différentient llun de l'autre de la façon suivante : huile : 19F spectre de résonance magnétique nucléaire : -2,58 ppm, valeur Rf 0,45 ou point de fusion 151-152 C, 19F spectre de résonance magnétique nucléaire : -2,74, valeur Rf 0,36. Les valeurs Rf se rapportent à la chromatographie ei couche mince sur gel de silice avec l'éther-hexane 90:10. b) DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluoro- méthyl-trans-1 -octényl)-2-oxabicyclol3.3.0]octan-3- one. On mélange une solution de 258 mg (0,5 millimole) de DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7endo-p-phénylbenzoyloxy-2-oxabícyclo5.3.0goctan-3-one dans 5 ml de méthanol absolu avec 70 mg de carbonate de potassium pulvérisé. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h 1/2 à la température ambiante puis en refroidissant à la glace, on règle à pH 7 avec de l'acide acétique. On chasse le méthanol sous vide à environ 3000 et on reprend le résidu dans 5 ml doleau environ. On secoue le produit avec de l'éther, on lave les solutions organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silixe avec l'éther comme agent d'élution on obtient le DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3&alpha;- hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0] octan-3-one. D'une façon analogue, on obtient en partant de D-6- exo-(-hydroxy-3a-trifluorométhyl-trans-i-octényl)-7-endo-p- phényl-benzyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one, le DL-7-endo hydroxy-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)- 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. Les propriéts physiques des deux isomères sont les mêmes que celles données ci-dessus. Le mélange 1:1 des deux diastéréomères obtenu selon l'exemple 18 de D'.-'i-erld.c-hydroxy-6-exo-(3-hydroxy-5-trifluoro- méthyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one peut aussi s'obtenir conformément aux exemples 19 à 23. EXEMPLE 19 DL-6-exo-(3-éthoxy-éthoxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)3-méthoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On ajoute à une solution de 1,33 g (5 millimoles) de DL-3-(1-éthoxy-éthoxy) 3-3-trifluorométhyl-1-octine dans 5 ml de n-heptane, en refrdidissant (la température ne doit pas dépasser 40 C) et en agitant ,,'5 ml d'une solution à 20 % d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans le toluène. Après apaisement de la réaction exothermique, on chauffe pendant 2 heures à 50 C. ensuite on ajoute d'abord a la température ambiante 2,5 ml d'une solution 2 %' de méthyl-lithium dans l'éther et ensuite à -00, 780 mg (5 millimoles) de DL-6,7-endo-époxy-3-méthoxy-2 oxabicyclo[3.3.0]octane dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après 6 heures à -30 C, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on acidifie avec une solution étendue d'acide chlorhydrique et on extrait aussitôt à l'éther. On lave les solutions organiques avec une solution de bicarbonate de sodium 2N et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.On isole par chromatographie sur gel de silice le mélange de DL-6-exo-(3&alpha;-(1-éthoxy- éthoxy)-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3-méthoxy-7-endo- hydroxy-c-oxabicycloL.,.O]octane et de son isomère 3ss-(1- éthoxy-éthoxy)-3&alpha;-trifluorométhyle. On obtient comme suit le DL-3-(1-éthoxy-éthoxy)-3-trifluorométhyl-1-octine nécessaire comme matière premIère. a) Cn fait arriver goutte goutte 7G ml d'une solution de bromure d'éthyl-magnésium dans le tétrahydrofuranne absolu, préparée à partir de c,4 g de magnésium et 11,0 g de bromure d'éthyle, en agitant, en un laps de 40 minutes dans 40 ml d'une solution de tétrahydrofuranne absolu saturée d'acétylène. Si multanément, on fait arriver un courant d'acétylène dans le mélange réactionnel (acétylène prpalablement refroidi à -7C C par passage dans un piège cryogénique).Après achèvement de l'addition on fait passer l'acétylène pendant encore 30 minutes. Z3n- suite on fait arriver goutte à goutte en agitant 10,0 g (60 millimoles) de 1,1,1-trifluoro-2-heptanone et continue l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite on porte le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et on extrait au pentane. On lave deux fois les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à moins de ZO % sous le vide d'une trompe à eau. Le produit brut donne après distillation le DL-3-trifluorométhyl-1-octin-3-ol comme huile incolore. Point d'ébullition 51-530C/40mm Hg. b) Cn dissout 6,9 g (35,5 millimoles) de DL-3-trifluorométhyl-1-octin-3-ol et 10 ml d'éther d'éthyle et de vinyle récemment distillé dans 20 ml de chlorure de méthylène absolu, et on mélange en agitant sur un bain de glace avec 5 mg d'acide p-toluène sulfonique. Après apaisement de la réaction exothermique, on agite pendant encore une heure àla température ambiante. On agite la solution avec du carbonate de potassium solide pendant 10 minutes, on filtre par aspiration sur kieselguhr et on évapore le filtrat sous le vide d'une trompe à eau à température inférieure à 2000. Le résidu, le DL-3-(1-éthoxy éthoxy)-3-trifluorométhyl-1-octine est introduit sans autre purification sans la réaction suivante. EXEIELT; 20 DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3méthoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On dissout dans 4 ml de méthanol absolu, 424 mg (1 millimole) d'un mélange diastéréomère de DL-6-exo-L3cr- (1-éthoxy-êthoxy)-3p-triflucrométhYl-trans-1-octényl]-3-méthoxy- 7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane et de son isomère 3p- (l-éthoxy-éthoxy)-3a-trifluorométhyle, et avec addition d'une quantité catalytique de diéthyléthérate de trifluorure de bore, on agite pendant une heure à 1000. Après addition de quelques gouttes d'une solution 2N de carbonate de sodium, on évapore le mélange réactionnel sous vide.On reprend le résidu dans l'éther, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Cn obtient le DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3méthoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane comme mélange de racémates épimères. EXEMPLE 21 DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3-méthoxy7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On mélange une sulution de 218 mg (0,515 millimole) de DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-3méthoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane dans 5 ml de chlorure de méthylène absolu avec 6C mg de ,j-dihydropyrane et c mg d'acide p-toluène sulfonique. Cn laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 45 minutes, on le dilue avec de l'éther et on mélange avec du bicarbonate de sodium solide. après filtration par aspiration sur kieselguhr et eva- poration sous vide, on obtient le DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-tri- fluorométhyl-trans-1-octényl)-3-méthoxy-7-endo-tétrahydropyra nyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane et l'isomère correspondant 3ss-hydroxy-3&alpha;;-trifluorométhyle comme mélange. EXEMPLE 22 DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endotétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On ajoute lentement goutte à ouste à la température ambiante et en agitant 0,75 ml d'une solution ,67 m du réactif de Jones à une solution de 51 mg 1,0 millimole) de DL-6-exo (3-hydroxy-5-trifluorome'thyl-trans-1-octényl)-5-méthoxy-7-endo tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane dans 90 ml d'acétone. On continue d'agiter le mélange pendant 9 minutes et ensuite on mélange avec de l'alcool iso-propylicue jusqu'à ce que l'excès d'agent oxydant soit détruit. Cn filtre par aspiration la solution sur kieselguhr et on lave le résidu solide à l'éther.Le résidu subsistant après vaporation sous vide est dissous dans l'éther traité avec du sulfate de sodium et du charbon activé et apru filtration par aspiration sur kieselguhr, on vapore sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange haxane/éther 3:1 comme agent d'élution on obtient un mClanl e constitué par le DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy- 3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endo-tétrahydropyranyloxy 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one et par l'isomère 3ss-hydroxy-3&alpha;- trifluorométhyle correspondant.Spectre IR . 9550, 1775 cm 23 DL-7-endo-hydroxy-C-exo-(3-hydroexy-trifluorométhyl-trans-1 - octényl)2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On dissout dans 10 millilitres d'un mélange 9:1 d'acétonitrile et d'acide chlorhydrique 1N,-433 mg (0,85 millimole) de DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1 -octényl) - 7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one et on agite pendant 3 heures à 400 C. 'On évapore la solution sous vide et on reprend le résidu dans l'éther, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silice, d'abord avec le mélange hexane/éther 1:1 puis avec l'éther comme agent d'élution on obtient un mélange de DL-7-endo- hydroxy-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)- L-oxabicyclol.3.üjoctan-3-one et de l'isomère 3ss-hydroxy-3a- trifluorométhyle correspondant. Spectre IR : 3550, 340O, 1775 cm EXEMPLE 24 DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endotétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On mélange une solution de 1,72 g (5,1 millimoles) de DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one (voir les exemples 18 et 23) dans 10 ml de chlorure de méthylène absolu avec 450 mg de 2,3-dihydropyrane et 5 mg d'acide p-toluène sulfonique. On laisse reposer le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante, on le dilue avec de l'éther et on mélange avec du bicarbonate de sodium solide. Après filtration par aspiration sur kieselguhr et évaporation sous vide on obtient le DL-6-exo (3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endo-tétra- hydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one et l'isomère correspondant 3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyle comme mélange. Spectre IR : 355C, 1775 cm On peut obtenir de façon analogue en partant de DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluoro- ométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one et de 2,3-dihydropyrane, le DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl- trans-1-octényl)-7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0]octan-3-one; en partant de DL-7-endo-hydroxy-6-exo-(3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluoro méthyl-trans-1 -octényl;-' -oxabicyclolj.3.Cjoctan-5-one et de 2,3-dihydropyrane le DL-6-exo-(3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyl- trans-1-octényl)-7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0]octan-3-one. EXEMPLE 25 DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endotétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol. On injecte sous azote à -750C, 6,5 ml d'une solution 1,2 K d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène lentement dans une solution agitée de 900 mg (2,14 millimoles) de DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endo tétrahydropyranyloxy-^-oxabicycloL7.3.0Joctan-,-one dans 25 ml de toluène absolu. Après ':0 minutes supplémentaires à la même température, on mélange avec précaution le mélange réactionnel avec 6 g de gel de silice qui contient 2,3, g d'eau, et on agite pendant encore 10 minutes. On filtre le mélange réactionnel par aspiration sur kieselguhr et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'éther, on traite avec du sulfate de sodium et du charbon activé et on filtre par aspiration avec addition de kieselguhr. Après évaporation sous évaporation sous vide on obtient un mélange de DL-6-exo-(3a-hydroxy-3p-trifluoro- méthyl-trans-l-octényl)-7-endo-tétrahydr cyclo[3.3.0]octan-3-ol et de l'isomère correspondant 3-hydroxy- 3&alpha;-trifluorométhyle comme huile incolore.Spectre IR : 3550, 3350 cm-1 3350 cm On peut préparer d'une façon analogue en partant de DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans- 1-octényl)-7-endo-tétrahydropyranyloxy-':-oxabicyclo[5.3.0]- octan-3-one et hydrure de diisobutyl-aluminium, le DL-6-exo (3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endo-tétra- hydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol; en partant de DL-6-exo-(3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyl-trans- 1-octényl)-7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan3-one et de l'hydrure de diisobutyl-aluminium, le DL-6-exo-(3ss- hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7-endo-tétrahydro- pyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol. EXEMPLE 26 Acide DL-9a,15-dihydrox;y-11a-tétrahydropyranyloxy-15-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. On ajoute lentement sous argon à 200C environ, et en agitant 13,9 ml d'une solution 0,75 M d'hydrure de sodium dans le diméthyl-sulfoxyde à un mélange de 2,30 g (5,2 millimoles) de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium et 1 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute ensuite 630 mg (1,49 millimole) de DL-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-7endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol, dissous dans 8 ml de tétrahydrofuranne absolu, et on agite pendant 90 minutes à 400 O. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant sous vide poussé et on reprend le résidu dans l'eau. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on acidifie ensuite avec une solution saturée d'acide oxalique pour un pH de 2,5 environ.On secoue le produit formé avec de l'éther, on lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et charbon activé et on évapore. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 1:1 d'hexane et d'acétate de méthyle, comme agent délution, on obtient un mélange d'acide DL-9&alpha;,15&alpha;- dihydroxy-11-tétrahydropyranyloxy-I5-trifluorométhyl-5-cis 13-trans-prostadiénique et de L' l'isomère correspondant 15ss- hydroxy-15a-trifluorométhyle comme huile incolore. Spectre IR -1 355C7 2500, 1710 cm 1. D'une façon analogue on peut préparer en partant de DL-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans 1-octényl)-7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol, de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium et d'hydrure de sodium, l'acide DL-9,15-dihydroxy-11a-tétra hydropyranyloxy-15-trifluorométhyl-5-cis-I 3-trans-prostadié- nique en partant de DL-6-exo-(3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyl- trans-I -octényl) -7-endo-tétrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo- [3.3.0]octan-3-ol, de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphos- phonium et d'hydrure de sodium l'acide DL-9&alpha;,15ss-dihydroxy-11&alpha;- tétrahydropyranyloxy-15&alpha;;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prosta- diénique. EXEMPLE 27 Acide DL-15-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-trans- prostadiénlque. On agite une solution de 5C6 mg (1,0 ,0 millimole) d'acide DL-9&alpha;,15-dihydroxy-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy-15-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique, dans 3 ml du mélange acide acétique/tétrahydrofuranne, eau (5:1:1) à la température ambiante jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince n'indique plus la présence de la matière première.Après évaporation sous vide pousse, on reprend le produit dans l'éther, on le lave avec une solution sature de chlorure de sodium et on évapore. Cn obtient par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexaneiacétate de méthyle 40:60, un mlange d'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13-trans prostadiénique et de l'isomère correspondant 15p-hydroxy-15o; trifluorométhyle comme huile incolore.Spectre IR : 3550, 2500, 1710 cm On peut obtenir de façon analogue en parant de l'acide DL-9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-tétrahydropyranyl oxy-15p-trifluoromc thyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et du mélange acide acétique/tétrahydrofuranne/eau, l'acide DL-15ss trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadié nique; en partant -e l'acide DL-9&alpha;,15ss-dihydroxy-11&alpha;-tétrahydropyra- nyloxy-15ci-trifluoromc"thyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et du mélange acide acétique/tétrahydrofuranne/eau, l'acide DL-15&alpha;- trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadié nique. EXEMPLE 28 Ester méthylique de l'acide DL-15-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;- 15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique. On mélange une solution de 160 m (0,r8 millimole) d'acide DL-15-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13 trans-prostadiénique dans lC ml d'éther avec un léger excès d'une solution de diazométhane récemment préparée dans l'éther, en refroidissant. Après 5 minutes, on evapore le mélange réactionnel sous vie. Cn obtient par chromatographie sur gel de silice avec le mélange d'hexane/acétate de méthyle 25:75, en suite 5C::50, un mélange d'ester méthylique d'acide DI-15ss- trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13-trans-prosta- diénique et de l'isomère correspondant 15ss-hydroxy-15&alpha;-tri- fluorométhyle comme huile incolore.Spectre IR : 3550, c900, -1 1735 cm On peut préparer de façon analogue en partant de l'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;- trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique et de diazométhane l'ester méthylique de l'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique; en partant de l'acide DL-15&alpha;-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss- trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique et de diazométhane l'ester méthylique de l'acide DL-15a-trifluorométhyl-9a,11as 15ss-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique. EXEMPLE 29 Acide Di-15-hydroxy-9-oxo-11a-tétrahydropyranyloxy-15-tri- fluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. On mélange lentement une solution de 410 mg (0,81 millimole) d'acide DL-9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy 15-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique dans 6 ml d'acétone à -18 C avec 0,5 ml de réactif de Jones 2,67 X, sous azote. Après une durée totale de réaction de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte de l'isopropanol jusqu a ce que l'excès du réactif de Jones soit détruit. On reprend le mélange réactionnel dans l'eau et on secoue plusieurs fois avec de l'éther. On lave les solutions organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Après chromatographie sur gel de silice avec le mélange 50:50 d'hexane/acétate de méthyle on obtient un mélange d'acide DL-15&alpha;-hydroxy-9-oxo-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy-15ss- trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15p-hydroxy-15a-trifluorométhyle comme huile incolore.Spectre IR : 3550, 1745, 1710 -1 On peut préparer d'une façon analogue en partant de 1' acide DL-9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy- oxy-15D-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et du réactif de Jones, l'acide DL-15&alpha;-hydroxy-9-oxo-11&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy-15ss-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique; en partant de l'acide DL-9&alpha;,15ss-dihydroxy-11&alpha;-tétrahydropyranyl- oxy-1 5a-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et du réactif de Jones, l'acide DL-15ss-hydroxy-9-oxo-11&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy-15&alpha;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. EXEMPLE 30 Acide DL-11&alpha;,15-dihydroxy-9-oxo-15-trifluorométhyl-5-cis-13- trans-prostadiénique. On laisse reposer pendant 7 h 1/2 a 45 C et 7 heures -10 C une solution de 150 mg (G,29 millimole) d'acide DL-15 dihydroxy-9-oxo-11&alpha;-tétrahydropyranyloxy-15-trifluorométhyl-5-cis 13-trans-prostadiénique dans 4 ml du mélange (1:2:1) d'acide acétique/tétrahydrofuranne/eau. Après avoir chassé le solvant sous vide poussé, on reprend le résidu dans le toluène et on évapore encore sous vide.A la suite de la chromatographie sur el de silice avec le mélange 50/50 d'hexane/acétate de méthyle comme agent d'élution, on obtient un mélange d'acide DL-11&alpha;, 15Q-dihydroxy-9-oxo-15-trifluorométhyl-5-cis-3-trans-prosta- diénique et de l'isomère correspondant 15X-hydroxy-15a-trifluoro- méthyle comme huile incolore.Spectre IR : 3550, 2500, 1740, 1710 cm On peut préparer de façon analogue en partant de l'acide DL-15&alpha;-hydroxy-9-oxo-11&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy-15ss-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et du mélange (1:2:1) d'acide acétique/tétrahydrofuranne/eau, l'acide DL-11a,15-dihydroxy-9-oxo-15X-trifluorométhyl-5-cis- 13-trans-prostadiénique; en partant de l'acide DL-15ss-hydroxy-9-oxo-11&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy-15&alpha;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et du mélange (1:2:1: d'acide acétique/tétrahydrofuranne/eau, l'acide DL-11a,15p-dihydroxy-9-oxo-15a-trifluorométhyl-5-cis- 13-trans-prostadiénique. EXEMPLE 31 Ester méthylique de l'acide DL-11&alpha;,15-dihydroxy-9-oxo-15-tri fluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. On mélange en refroidissant une solution de 587 mg (1,35 illimole) d'acide DL-11&alpha;,15-dihydroxy-9-oxo-15-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique dans 40 ml d'éther avec un leger excès d'une solution de diazométhane récemment préparée dans l'éther. Après 5 minutes, on évapore le mélange réaction- nel sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 65:35 d'hexane/acétate de méthyle comme agent d'élution, on obtient un mélange d'ester méthylique d'acide DL-11&alpha;,15&alpha;- dihydroxy-9-oxo-15ss-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15D-hydroxy-15a-trifluoro- méthyle comme huile visqueuse. Spectre IR : 3550, 34GO, 1740, 1170 cm-1. En effectuant la chromatographie avec précaution, éventuellement répétée, on peut séparer les deux isomères. On peut préparer de façon analogue en partant de l'acide DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9-oxo-15ss-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et de diazométhane, l'es- ter méthylique de l'acide DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9-oxo-15ss-tri- fluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique; en partant de l'acide DL-11&alpha;,15ss-dihydroxy-9-oxo-15&alpha;-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et de diazométhane, l'ester méthylique de 1 'acide DL-lla,l SP-dihydroxy-9-oxo-'1 5û.--trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. EXE 32 DL-7-endo-(t. butyl-diméthylsilyloxy) 6-exo-(3-hydroxy-3-tri- fluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol. Cn ajoute sous argon et en agitant simultanément 15 ml d'une solution 1,2 X d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène, lentement à une solution refroidie à -750C de 2,327 g (5,17 millimoles) de DL--7-endo-(t.-butyl-diméthyl- silyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one (exemple 17) dans 55 ml de toluène absolu. Après 20 minutes supplémentaires à -750C, on ajoute un mélange de 15 g de gel de silice et 5 ml d'eau. On éloigne ensuite le bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes. On ajoute du sulfate de sodium, on filtre par aspiration sur kieselguhr et on évapore sous vide. On traite le résidu dissous dans l'éther avec du charbon activé et après évaporation sous vide on effectue la chromatographie sur gel de silice avec le mélange 1:2 d'hexane/ éther. Cn obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthyl silyloxy)-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-trans-1-octényl)- 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol et de l'isomère correspondant 3ss-hydroxy-3&alpha;-trifluorométhyle comme huile incolore qui cristallise par repos en réfrigérateur. On obtient par cristallisation dans le pentane de cristaux incolores de point de fusion 109-110 C. EXEMPLE 33 Acide DL-9&alpha;-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-11&alpha;,15-dihydroxy-15- trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. On aboute à 20 C environ en agitant et sous argon lentement 16,9 mi d'une solution G,54 M d'hydrure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à un mélange de 2,016 g (4,55 millimoles) de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium et : mi de diméthylsulfoxyde. On ajoute ensuite 588 mg (1,3 millimole) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy3-trifluorométhyl-trans-1-octényl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3ol, dissout dans 16 ml de tétrahydrofuranne absolu et on agite pendant 9C minutes à 40 C. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait à l'éther la solution aqueuse.On lave les solutions organique avec de l'acide sulfurique 0,1 N et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et charbon activé et on évapore sous viae. Cn obtient par chromatographie sur gel ae silice avec le mélange hexane/éther 1:1 puis 1:3 comme agent d'élution, un mélange d'acide DL-9&alpha;- (t.-butyl-diméthylsilyloxy)-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-trifluoro méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15ss-hydroxy-15&alpha;-triflurométhyle comme huile incolore. Spectre IR : 3550, 2500, 1710 cm-1. EXEMPLE 34 Acide D:L-15-trifluorométhyl-9a,11a,15-trihydroxy-5-cis-13~ traans-prostadiénique. On otite pendant 3 heures à 40 C une solution de 340 mg (0,65 millimole) d'acide DL-9&alpha;-(t.-butyl-diméthylsilyl- oxy)-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prosta- diénique dans un m lange de 7 ml d'acétonitrile et 0,7 mi d'acide chlorhydrique IN. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'éther, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate ae sodium et on évapore. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 40:6G d'hexane/acétate de méthyle, comme agent d'élution, on obtient un mélange d'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy- 5-cis-13-trans-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15ss-hydroxy-15&alpha;-trifluorométhyle comme huile incolore. Spectre IR : 3550, 2500, 1710 cm (identique au produit obtenu selon l'exemple ':7). EXEMPLE DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-3-triméthylsilyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. Cn ajoute a OOC en agitant 0,5 ml de triméthyl-chloro- silane à une solution de 511 mg (1,81 millimole) de DL-6-exo- éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0] octan-3-ol (exemple 13) dans 5 ml de pyridine absolue. Après une heure à la température ambiante, on allonge le mélange réactionnel avec de l'éther, on filtre par aspiration sur kieselguhr et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, on filtre encore par aspiration sur kieselguhr et on évapore. On obtient le DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyl- oxy)-3-triméthylsilyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane comme huile incolore. Spectre IR : 3270, 2900, 100, 840 cm EXEMPLE 36 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-3-triméthylsilyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane. On aoute sous atmosphère d'argon, en agitant à -750C -une solution d'amide de diisopropyl-lithium préparée par addition de 5,8 ml d'une solution 1,54 1f de butyl-lithium dans l'hexane à 910 mg de diisopropylamine dans 12 ml de tétrahydro- furanne absolu, à une solution de 1,77 g (5,0 millimoles) de DL-6-exo-éthinyl-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-3-triméthyl silyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octane dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après 5 minutes, on ajoute 1,85 g (11 milli- noles) de 1,1,1-trifluoro-2-heptanone dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne absolu.Après 15 minutes d'agitation à -75 C on ajoute le mélange réactionnel à 10C ml d'une solution tampon à ph 2 et on secoue plusieurs fois avec de l'éther. On lave les extraits organique s avec une e solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Cn obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)- 6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-1-octinyl)-3-triméthyl- silyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octane et de l'isomère correspondant 55-hydroxy-3a-trifluoromcthyle comme huile visqueuse. -1 plectre IR : 3550, 2900, ;24, 840 cm EXEMPLE 37 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one. On ajoute lentement goutte à goutte 2 ml d' une solution 2,67 M du réactif de Jones à une solution de 2,463 g (4,7 > millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6- exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-3-triméthylsilyloxy2-oxabicyclo[3.3.0]octane dans 20 ml d'acétone, en refroidissant et en agitant. Après 15 minutes supplémentaires sans refroidissement on ajoute un léger excès d'isopropanol et on verse le mélange réactionnel dans de liteau. On secoue le produit avec de éther, on lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/éther 2:1 puis 1:1 comme agent d'élution, on obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6- exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-1-octinyl)-2-oxabicyclo L5.3.O]octan-3-one et de l'isomère correspondant 3ss-hydroxy-3&alpha;- trifluorométhyle comme huile visqueuse. Spectre IR : 3550, -1 2240, 1775, 840 cm EXEMPLE 38 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol. On agite pendant une heure à 55 C 1,459 g (c,80 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3hydroxy-3-trifluorométhyl-1-octinyl)-3-triméthylsilyloxy-2-oxa bicyclo5.3.OJoctane dans un mélange de 30 ml de méthanol et 10 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on extrait' à l'éther, on lave les solutions organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographiesur gel de silice avec le mélange hexane/éther 3:1 puis 1:1 on obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3&alpha; hydroxy-3p-trifluorométhyl-1 -octi yl)-2-oxa-bicyclo 3.3.0] octan-3-ol et de l'isomère correspondant 3ss-hydroxy-3&alpha;-tri- fluorométhyle, comme huile incolore qui se prend au repos en cristaux incolores. Point de fusion 105-109 C. EXEMPLE 39 DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-tri fluorométhyl-1-octinyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]ctan-3-ol. On injecte lentement sous azote, à -750C, 16,2 ml d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène dans une solution agitée de 2,82 g (6,3 millimoles) de DL-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-tri fluorométhyl-1-octinyl)-2-oxabicycloL3.3.G]octan-3-one dans 45 ml de toluène absolu. Après 20 minutes supplémentaires à la même température, on mélange avec précaution au mélange réactionnel 17 g de gel de silice qui contient 7 ml d'eau, et on agite encore pendant 10 minutes. On filtre sur kieselgulir par aspiration le mélange, et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'éther, on le traite avec du sulfate de sodium et du charbon activé et on filtre sur kieselguhr par aspiration.Après évaporation sous vide et chromatographie sur gel de silice avec le mélange hexane/éther 3:1 puis 1:1 comme agent d'élution, on obtient un mélange de DL-7-endo-(t.-butyl- diméthylsilyloxy)-6-exo-(3&alpha;-hydroxy-3ss-trifluorométhyl-1-octi- nyl)-2-oxabicyclol3.3.0]octan-3-ol, et de l'isomère corresp.ondant 3ss-hydroxy-3a-trifluorométhyle comme huile incolore, qui cristallise au repos. Point de fusion 105-109 C. EX'P1E 40 Acide DI-11-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-9a,15-dihydroxy-15- trifluorométhyl-5-cis-prosten-13-ynique. On ajoute lentement à 20 C environ en agitant et sous argon, 16,7 ml d'une solution 1,26 M d'hydrure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à un mélange de 4,683 g (10,57 millimoles) de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium et 17 ml de diméthylsulfoxyde. Gn ajoute ensuite 1,358 g (3,02 millimoles) de DI-7-endo-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3- trifluorométhyl-1-octinyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol, dissous dans 18 ml de tétrahydrofuranne absolu et on agite pendant 90 minutes à la température ambiante.On mélange en refroidis sant le mélange réactionnel avec 5 ml d'eau et on évapore sous vide possée. Cn reprend la résidu avec une solution diluée de chlorure de sodium et on secoue avec de l'éther. Cn lave successivement les phases organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, un tampon à pH 2 et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et charbon activé et on vapore sous vide.Par chromatographie su el de silice avec le mélange hexane/éther 2:1 puis 1:1, on obtient un mélange d'acide DL-11&alpha;-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-9&alpha;,15&alpha; dihydroxy-15ss-trifluorométhyl-5-cis-prosten-13-ynique et de l'isomére correspondant 15ss-dihydroxy-15&alpha;-trifluorométhyle. Spectre IR : 3550, 2500, 2240, 1710, 840 cm-1. es premières fractions contiennent un mélange constitué par l'acide DL-9&alpha;-(t.-butyl-diméthylsilyloxy)-11&alpha;,15&alpha;- dihydroxy-15ss-trifluorométhyl-5-cis-prosten-13-ynique et de l'isomére correspondant 15&alpha;-dihydroxy-15ss-trifluorométhyle. EXEMPLE 41 Acide DL-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-15-trifluorométhyl-5-cis-prosten- 13-ynique. On agite pendant 2 heures à la tenpérature ambiante une solution de 170 mg (0,32 millimole) d'acide DL-11&alpha;-(t.- butyl-diméthylsilylox,)- ,15-dihydroxy-15-triflucrométtl-5- cis-prosten-13-ynique dans 3 ml d'un mélange 9:1 d'acétonitrile et d'acide chlorhydrique 1 N. Après un bref chauffage à 40 C, on ajoute le mélange réactionnel à une solution saturée de chlorure de sodium et on secoue avec de l'éther. Cn lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on vapore sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate de, mé- thyle comme agent d'élution, on obtient un mélange d'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-cis-prosten-13- ynique et de l'isomère correspondant 15ss-hydroxy-15&alpha;-trifluoro- méthyle. Spectre infrarouge : 3550, 2500, 2240, 1710, 1180 cm-1. EXEMPLE 42 Acide DL-15-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-cis- prostadiénique. On dissout 147 mg (0,35 millimole) d'acide DL-15 trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15-trihydroxy-5-cis-13-ynique dans 10 ml de méthanol et on effectue l'hydrogénation à l'aide de 8C mg du catalyseur de Lindlar, sous la pression normale et à la température ambiante jusqu'à absorption de la quantité calcule d'hydrogène. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, et filtration par aspiration, on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, on le lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.On obtient par chromatographie'sur gel de silice avec l'acétate de méthyle comme agent d1Olution, un mélange d'acide DL-15&alpha;-trifluorométhyl- 9&alpha;,11&alpha;,15ss-trihydroxy-5-cis-13-cis-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15&alpha;-hydroxy-15ss-trifluorométhyle. Spectre IR 55v, 5C;O, 1710 cm EXEMPLE 43 ster méthylique de l'acide 15-(1-éthoxtJéthoxy)-9-oxo-11a- tétrahydroxypyranyloxy-15-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prosta diénique. On ajoute sous argon à la température ambiante 1,29 ml de tris-(diméthylamino)-phosphine à une suspension de 457 mg (3,5 millimoles) de n-pentine de cuivre-(I) dans 8 ml d'éther absolu et on agite le mélange jusqu'à ce que tout soit dissous. A -750C, on ajoute cette solution en agitant à une solution de DL-3-(1 -éthoxy-éthox;y)-3-trifluorométhyl-trans-1- octényl-lithium préparé par traitement de 1,34 g (3,4 millimoles) des DL-3-(1-éthoxy-éthoxy)-1-iodo-3-trifluorométhyltrans-1-octène avec c équivalents d'une solution de t. -butyl- lithium dans le n-pentane. On agite pendant encore 15 minutes à -75 C, on y ajoute une solution de 1,043 g (3,2 millimoles) de 2-(7-carbométhoxy-trans-2-heptenyl) -4-tétrahydropyranyloxy cyclopent-2-èn-1-one (J.H. Heather, R. Sood, -P. Price, G.P. Perozzotti, S.S. Lee, L.F.H. Lee, C.J. Sih : Tetrahedron Letters 1973, 2313) dans 2 ml d'éther absolu et on agite pendant encore 30 minutes à -75 C. On porte le mélange réactionnel dans une solution de sulfate d'ammonium refroidie à la glace et on secoue avec de l'éther. On lave les phàses organiques avec un mélange d'acide sulfurique dilué et de glace, on lave avec des solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium saturées, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.Par chromatographie sur gel de silice, on obtient avec le mélange d'hexane/acétate de méthyle 70:30 comme agent d'élution, l'ester méthylique d'acide 15a-(1-êthoxyéthoxy)-9 oxo-11&alpha;-tétrahydroxypyranyloxy-15ss-trifluorométhyl-5-cis-13- trans-prostadiénique et de l'isomère correspondant 15ss-(1- éthoxyéthoxy)-15&alpha;-trifluorométhyle. On peut préparer comme suit le DL-3-(1-étghoxyéthoxy)- 1-iodo-3-trifluorométhyl-trans-1-octène utilisé comme matière première. On ajoute une solution de 532 mg (2,0 millimoles) de DL-3-(1-étghoxyéthoxy)-3-trifluorométhyl-1-octine dans 1 ml de diglyme à 3,1 ml d'une solution 0,65 M de disiamylborane dans le diglyme à OOC sous argon. On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que toute la matière première soit consommée (contrôlé par chromatogramme en phase gazeuse). Après avoir refroidi le mélange réactionnel à nouveau à OOC, on ajoute 0,6 g (8 millimoles) d'oxyde de triméthylamine et on agite pendant encore 3C minutes à la température ambiante.On porte ensuite le mélange dans cO ml d'une solution à 15 / de lessive de soude et on mélange avec une solution de 1,6 g d'iode dans 4 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 autres minutes, on secoue le produit avec de l'éther, on lave les solutions organiques avec des solutions saturées de thiosulfate de sodium et de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Par chromatographie sur gel de silice avec le mélange 9:1 d'hexane/éther comme agent d'élution, on obtient le DL-3-(1- éthoxyéthoxy)-1 -iodo-3-trifluorométhyl-trans-1 -octène. EXEMPLE 44 Ester méthylique de l'acide 11,&alpha;15-dihydroxy-9-oxo-15-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique. On agite pendant 5 heures à 40 C une solution de Spectre IR : 3550, 3400, 1740, 1170 -1 EXPIE 45 Sel de sodium de l'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;- trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique. On neutralise une solution de 420 mg (1,0 millimole) d'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13 trans-prostadiénique dans 5 ml de méthanol avec un équivalent de méthylate de sodium dans le méthanol. On allonge la solution avec 50 ml de benzène et on concentre sous vide. On sèche ensuite le résidu sous vide poussé à la température ambiante et on obtient le sel de sodium de l'acide DL-15ss-triSluorométhyl- 9W,11a,15-trthydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique comme poudre solide blanche soluble dans l'eau. EXEMPLE 46 Sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane et d'acide DL-15ss- trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadié- nique. On ajoute en agitant 121 mg (1,0 millimole) de trishydroxy-méthyl-aminométhane dissous dans 0,5 ml d'eau à une solution de 420 mg (1,0 millimole) d'acide DL-15ss-trifluoro- méthyl-9a,11a,15a-trihydroxy-5-cis-15-trans-prostadiénique dans 40 ml d'acétonitrile. On sépare par aspiration les cristaux formés après refroidissement, on lave avec un peu d'acétonitrile froid et d'éther et on sèche sous vide. On obtient le sel de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane et d'acide DL-15p-trîfluoro- méthyl-9x,11a,15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique comme poudre incolore soluble dans l'eau. E-AELiPLE 47 On prépare des aérosols qui contiennent 0,275 mg de substance active par pulvérisation en remplissant de la façon habituelle une dose de pulvérisateur avec soupape de pulvérisation qui permet de propulser 65 pl du. mélange d'aérosol par pulvérisation avec le mélange suivant Ethanol absolu 6,67 g Dichloro-tétrafluoroéthane/ dichlorodifluorométhane 60::40 3,33 g Substance active (par exemple acide DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9- oxo-15ss-trifluorométhyl-5-cis 13-trans-prostadiénique) 39,6 g EXEMPLE 48 On prépare des aérosols qui contiennent 27,5 g de substance active par pulvérisation, en remplissant de la façon habituelle une dose de pulverisateur avec soupape de pulvérisation qui permet de propulser 85 l du mélange d'aérosol par pulvérisation avec le mélange suivant méthanol absolu 6,67 g Dichloro-tétrafluoroéthane/ dichloro-difluorométhane 60::40 3,33 g substance active (par exemple acide DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9- oxo-15ss-trifluorométhyl-5-cis-13 trans-prostadiénique) 39,6 g EXEMPLE 49 Solutions aqueuses stériles contenant 30 mg de substance active par ml préparée par mélange des constituants suivants substance active : par exemple l'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;, 11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13-trans- prostadénique 30 mg Lactose contenant de l'eau 5C g Diphosphate de sodium anhydre 1,6 g Phosphate de sodium séché 17,5 g au pour injections pour faire 1000 ml On remplit des ampoules avec la solution et on stérilise. 50 On prépare des solutions aqueuses stériles contenant 50 in de substance active par m%lanr,e des constituants suivants: substance active : par exemple le sel de tris-(hydroxyméthyl)-amino- éthane et d'acide DL-15-trifluoro- méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis- 13-trans-prostadiénique 30 g caution aqueuse physiologique de chlorure de sodium pour 1000 ml Cn remplit des ampoules avec la solution et on stérilise. EXEMPLE 51 Cn prépare des comprimés en mélangeant intimement les constituants suivants et on presse pour 1000 comprimés Substance active : par exemple l'acide DL-15ss-trifluorométhyl 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13- trans-prostadiénique 50 g Polyéthylène glycol 4000 pulvérisé 150 g Polyéthylène glycol 6000 pulvérisé 75 g Les comprimés contiennent chacun 50 mg de substance active et sont appropriEs à l'administration sublinguale. PLE 52 On prépare 1000 suppositoires pour administration intra-vaginale à partir d'un mélange contenant les constituants suivants Substance active : par exemple l'acide DL-15ss-trifluorométhyl 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-5-cis-13- trans-prostadiénique finement broyé 250 g Polyéthylène glycol 6000 650 g Lactose 100 g Chaque suppositoire contient 250 mg de substance active. - REVENDICATIONS 1 - procédé pour l'obtention de composés de formule genérale dans laquelle l'un des groupes R1 et R est de l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo libre ou modifié fonctionnellement, R3 est un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement, l'un des groupes R4 et R5 est un groupe trifluorométhyle et l'autre un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement, R6 est un groupe alcoyle ou alcényle contenant de 5 à 1C atomes de carbone, les groupes R7 sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison et A est un groupe vinylène, de leurs antipodes optiques et des racémates contenant ces composés optiquement actifs, ainsi que leurs esters et les sels des acides libres avec des bases, caractérisé en ce que a) on condense un composé de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et A ont les significations indiquées pour la formule I et les significations données précédemment, au cas où R2 représente un groupe hydroxy libre, dans la forme semiacétal cyclique de formule dans laquelle R3, R4, R5, R6 et A ont les significations précé dentes, ou un racémate correspondant, avec un ylide, obtenu en présence d'une base à partir d'un composé de formule X1 - (CH2)4 - COOH (IV) dans laquelle X1 est un groupe phosphonium, ou avec un ester ou un sel de ce composé, ou b) dans un composé de formule dans lequel R1 à R7 ont la signification donnée sous la formule I, dans un ester de ce composé ou dans un racémate correspondant on réduit la triple liaison en une double liaison, ou c) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R3 et R7 ont la signification donnée sous la formule I, un de ses esters ou un racémate avec un composé de formule dans laquelle A, R4, R5 et k6 ont la signification donnée sous la formule I et i' est un radical métallique, ou avec un de ses racémates et, si on le désire on transforme un composé ou racémate obtenu en un autre conpos de l'invention à l'intérieur du cadre défini et/ou, si on le désire, on sépare en les antipodes optiques un racémate éventuellement obtenu. 2 - Composé de formule générale dans laquelle l'un des groupes R1 et R2 est de l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement, ou bien 1' et k forment ensemble un groupe oxo libre ou modi- fié fonctionnellement, R, est un groupe hydroxy libre ou modifi fonctionnellement, l'un des groupes h4 et R5 est un groupe trifluorométhvle et l'autre un groupe hydroxy libre ou modifié fonctionnellement, R6 est un groupe alcoyle ou alcényle ayant de 5 à 1G atomes de carbone, les groupes R7 sont chacun de lthydro- gène ou formentensemble une liaison, et A est un groupe vinylène, leurs antipodes optiques,- les racémates contenant ces composes optiquement actifs, ainsi que leurs esters et les sels des acides libres avec des bases. 3 - Composés de formule I selon la revendication 2, dans lesquels l'un des groupes R1 et R est de l'hydrogène, l'autre un groupe hydroxy libre, éthérifié avec un alcanol inférieur à substituant halo ou phényl éventuel, avec un cycloalcanol contenant 5 à 7 atomes de carbone, un ou plusieurs de ces derniers pouvant être remplacés par de l'oxygène, ou avec un trialcoyl(inferiéur)hydroxysilane, ou estérifié par un semiester d'alcoyle inférieur de l'acide carbonique à substituant halo ou phényle éventuel, avec un acide alcane(inférieur)carboxylique à substituant halo éventuel, avec un acide dicarboxylique aliphatique, un acide carboxylique aromatique à substituant alcoyle, phényle, nitro ou halo, ou avec un acide dicarboxylique aromatique, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo libre, cétalisé avec un alcanol inférieur ou un alcanediol inférieur, ou acylalisé avec un acide alcane(inférieur)carboxylique ou -dicarboxylique, R3 est un groupe hydroxy libre, ou éthérifié comme indiqué pour R1 et R2, l'un des groupes R4 et R5 est un groupe trifluorométhyle et l'autre un groupe hydroxy libre, ou éthérifié ou estérifié comme indiqué pour R1 et R, et R6, R7 et A ont la même signification qu'en la revendicstion 1, leurs esters alcoyliques à substituant halo ou alcoxy éventuel contenant au plus 12 atomes de carbone ou leurs esters de trialcoyl'(inférieur)silyle ou les sels des acides libres ainsi que les racémates correspondants. 4 - Composés de foreule I selon les revendications et 3, dans lesquels R1 est de l'hydroène et R2 un groupe hydro xy libre ou bien R1 et R2 forment ensemble le 2 groupe oxo, et 't4 sont des groupes hydroxy libres, R5 est le groupe trifluorométhyle, S le groupe pentyle ou cis-2-pentényle et les deux groupes R7 sont de l'hydrogène ou forment avec la liaison C-G existante te une double liaison cis, et A est le groupe trans vinylene, leurs racémates ou leurs sels. 5-L'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-tri- hydroxy-5-cis-15-trans-prostadiénique, l'acide DL-15&alpha;-trifluoro- méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique et leurs mélanges de diastéréomères, ainsi que leurs sels, selon ies revencications 2 et ). Le DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy- 5-cis-1j-trarls-prostadiénate de méthyle, le DL-15&alpha;-trifluoro- méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénate de méthyle ou leurs mélanges de diastéréomères, selon les revendications 2 et 3. 7-L'acide DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9-oxo-15ss-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénique, l'acide DL-11&alpha;,15ss-di- hydroxy-9-oxo-15&alpha;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénique et leurs mélanges de diastéréomères, ainsi que leurs sels, selon les revendications 2 et 5. 8 - Le DL-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-9-oxo-15ss-trifluoro- méthyl-5-cis-13-trans-prostadiénate de méthyle, le DL-11&alpha;,15ss- dihydroxy-9-oxo-15&alpha;-trifluorométhyl-5-cis-13-trans-prostadiénate de méthyle ou leurs mélanges de diastéréomères selon les revendications 2 et 3. 9 - L'acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-tri- hydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénique, l'acide DL-15&alpha;-trifluoro- méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss-trihydroxy-5-cis-13-cis-prostadiénique ou leurs mélanges de diastéréomères, ainsi que leurs sels, selon les revendications 2 et 3. 10 - Les composés optiquement actifs correspondant aux prostaglandines existant dans la nature pouvant être obtenus à partir des composés des revendications 5 à 9. - l"roc'$dé pour la préparation de composés de formule dans lesquels R5 est un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou estérifié et R" est un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou estérifié ou le groupe oxo, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans lequel R3 et R" ont la signification donnée dans la formule XII et l'un des groupes Z1 et Z; est halogène et l'autre de l'hydrogène ou un halogène, avec une base et, si on le d- sire, on transforme un composé'de formule XII obtenu par séparation d'éther, saponification, éthérification, estérification, oxydation ou réduction, en un autre composé de formule XII. 1 - Composés de formule XII dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou estérifié et R" un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou estérifié ou le groupe oxo. j - Composés de formule XII selon la revendication 12, dans lesquels R3 est le groupe t.-butyl-diméthylsilyloxy et R" le groupe hydroxy, méthoxy ou oxo. 14 - Procédé pour l'obtention de composés de formule dans lesquels R" est un groupe hydroxy lière ou éthérifié ou le groupe oxo et A, ainsi que R3 à R6 ont signification donnée dans la formule @, et de leurs racémates, caractérisé en ce que a) dans un composé de formule dans laquelle les symboles R3 à R6 ont la signification donnée dans la formule I dans la revendication 1 et R" est un groupe hydroxy éthérifié ou le groupe oxo, ou dans un racémate correspondant on réduit la triple liaison en une double liaison, ou b) on fait réagir un époxyde de formule dans lequel R" est un groupe hydroxy éthérifié, ou son racémate, avec un composé de la foule VII donnée dans la revendication I ou un racémate correspondant et, si on le désire, on transforme un-composé de formule XV obtenu ou son racémate, dans le cadre défini, en un autre composé de formule XV ou son racémate, et/ou on sépare un racémate éventuellement obtenu en les antipodes opticues. 15 - omcose's ce formule dans lesquels 1111 est un groupe hydroxy libre ou éthérifié ou le groupe oxo et A ainsi que R3 à R6 ont la signification don nXe pour la formule L, et leurs racémates. 16 - composés de formule selon la revendication 15, dans lesquels R" est un groupe hydroxy, 'méthoxy ou oxo, R3 est un groupe hydroxy, t.-butyldiméthylsilyloxy, tétrahydropyrannyloxy ou p-phénylbenzoyloxy, l'un des groupes R4 et R5 est un groupe hydroxy libre ou éthérifié par un groupe 1-éthoxyéthyle, A représente un groupe trans-vinyle et R6 un groupe n-pentyle. 17 - Procédé pour l'obtention de composés de formule dans lesquels X, à R7 ont la signification donnée pour la formule I, de leurs racémates, ainsi que de leur esters et des sels des acides libres avec des bases, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule dans lequel R" est un groupe hydroxy libre et R3 à R6 ont la signification donnée pour la formule I, ou son racémate qui peut aussi se trouver sous la forme ouverte de formule dans laquelle R3 est un groupe hydroxy éthérifié et R4 à R6 ont la signification donnée pour la formule I, ou son racémate, avec un ylide, obtenu à partir d'un composé de formule - (CH2)4 - COOH (IV) dans lequel X1 a la signification donnée pour la formule I, ou un ester ou un sel, si on le désire on- transforme un composé de formule V obtenu, à l'intérieur du cadre défini, en un autre composé de formule V et/ou on sépare en les antipodes optiques un racémate éventuellement obtenu. 18 - Composés de formule V dans lesquels R1 'à R7 ont la signification donnée pour la formule I, leurs racémates, ainsi que les esters et les sels des acides libres. 19 - Composés de formule V selon la revendication 18, dans lesquels R1 est de l'hydrogène et R est un groupe hydroxy libre, ou bien R1 et -tS forment ensemble le groupe oxo, R3 et 114 sont des groupes hydroxy libres, R5 estle groupe trifluorométhyle, R6 le groupe pentyle ou cis-2-pentényle et les deux R7 sont chacun de l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison cis, leurs racémates, ainsi que les sels de ces acides libres. 20 - Acide DL-15ss-trifluorométhyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-tri- hydroxy-5-cis-prostén-13-ynique, acide DL-15&alpha;-trifluorométhyl 9a,11ct,15ss-trihydrox;r-5-cis-prostén-13-ynique et leurs mélanges de diastéréomères, ainsi que leurs sels, selon la revendication 18 ou 19. - - Composés optiquement actifs pouvant être obtenus à partir des composés des revendications 1 & à 20 20, correspondant aux prostaglandines existant dans la nature.