Brevet FR2215419A1 — publié le 19740823

L'invention a pour objet la production d'un dérivé d'azétidine 1,3-disubstituée de formule générale dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un grou dans lequel 2' représente un atome dthy- ou un groupe donneur d'électrons et n est un nombre compris entre t et 3 et R représente un groupe ai- kyle ou aralkyle. L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés d'azétidine I, 3-disubstîtuée exprimés par la formule générale suivante : dans laquelle R', n et R sont tels que définis ci-dessus, qui consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle x représente un atome d'halogène ou un reste ester réactif, et R' et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule N2N-R (IV) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. Dans les dérivés d'azétidine tertiaire représentés par la formule (II) ci-dessus, on préfère que le groupe R soit un groupe alkyle contenant jusqu'à 13 atomes de carbone, et particulièrement jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un groupe araikyle de 7 à 9 atomes de carbone. Comme groupe Rl donneur d'électrons, on peut mentionner, par exemple, un groupe alcoxy comportant jusqu'à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy et propoxy; un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle, un atome d'halogène tel que du chlore et du brome et un groupe alkyle halogéné tel qu'un groupe trifluorométhyle.Dans le cas ot le noyau benzène est substitué par un groupe donneur dtéleetrons, on préfè re que le substituant soit en position para- ou ortho Des exemples de tels dérivés d'azétidine tertiaire utilisables dans l'invention sont la 3-benzyloxy-1 -méthylazétidine, la 3- (éthoxybenzyloxy) -i - méthylazétidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-1-méthylazétidine, la 3-(p-méthylbenzyloxy)-1-méthylazétidine, la 3-(p-éthylbenzyloxy)1-méthylazétidine, la 3-(p-chlorobenzyloxy)-1-méthylazétidine, la 3-benzyloxy-1-éthyl-azétidine, la 3-(p-méthoxybenzyloxy)-I - é thylazé tidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3 (p-méthylbenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3-(p-éthylbenzyloxy)1-éthylazétidine, la 3-(p-chlorobenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3-(o-méthoxybenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3-benzyloxy-1-propylazétidine, la 3-benzyloxy-1-(iso-propyl)azétidine, la 3-(p-méthoxybenzyloxy)-1-(iso-propyl)azétidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-1-(iso-propyl)azétidine, la 3-(p-méthylbenzyloxy)-I -(isopropyl)azétidine, la 3-(p-éthylbenzyloxy)-1-(iso-propyl)-azétidine, la 3-p-chlorobenzyloxy)-1-(isoporpyl)azétidine, la 3- benzyloxy-1-(tert.-butyl)azétidine, la 3-(p-méthoxybenzyloxy) 1-(tert.-butyl)azétidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-1-(tert. butyl)azétidine, la 3-(p-éthyibenzyloxy)-1 -( tert.-butyl)azéti- dine, la 3-(p-chloro-benzyloxy)-1-(tert.-butyl)azétidine, la 3benzyloxy-1-benyzlazétidine, la 3-benzyloxy-1-phénétylamétidine. Les composés de formule (III) ci-dessus, pouvant être utilisés comme composés de départ dans l'invention sont par exemple: le 1,3-dichloro-2-(benzyloxy)propane, le 1,3-dibromo-2-(benzyl oxy) propane, le 1,3-dichloro-2-(p-méthoxybenzyloxy)propane, le 1,3-dichloro-2-(p-méthoxybenzyloxy)propane, le 1,3-dichloro-2 (p-éthoxybenzyloxy)propane, le I , 3-dibromo-2- ( p-éthoxybenzyloxy) propane, le 1,3-dichloro-2-(o-méthoxybenzyloxy)-propane, le 1,3dibromo-2-(o-méthoxybenzyloxy)propane, le 1,3-dichloro-2-(éthoxybenzyloxy)propane, le 1,3-dibromo-2-(o-éthoxybenzyloxy)propane, le 1 , 3-dichloro-2-(p-méthylbenzyloxy) propane, le 1, 3-dibromo-2- p-(méthylbenzyloxy)propane, le 1,3-dichloro-2-(p-éthylbenzyloxy) propane, le 1,3-dibromo-2-(p-éthylbenzyloxy)propane, le 1,3-di- chloro-2-(p-iso-propylbenzyloxy)propane, le 1,3-dichloro-2-(p chlorobenzyloxy) propane et le 1,3-dibromo-2-(p-chlorobenzyloxy) propane. Comme amines primaires de formule (IV), on peut utiliser des alkylamines primaires et des arylamines primaires. On préfère que dans la formule (IV), le groupe R soit un groupe allyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle et tert.-butyle, ou un groupe araîkyle tel qu'un groupe benzyle et phénétyle. On peut utiliser de façon identique dans invention soit des amines primaires de faible empe- chement stérique telles que la méthylamrne et l'éthylamine ou des amines primaires d'empêchement stérique plus important telles que la tert.-butylamine, l'isopropylamine et la benzylamine, et on peut obtenir avec de bons rendements les dérivés d'azétidine de formule(II) à partir de chacune de ces amines. Ceci constitue l'un des avantages importants de l'invention. On peut conduire la réaction entre le composé de formule (III) et l'amine primaire de formule (IV) en l'absence d'un solvant, mais pour obtenir avec des rendements élevés les dérivés d'azétidine de formule (II), en évitant la formation comme produits secondaires de diamines et de polymères, on préfère conduire la réaction dans un milieu liquide inerte. On utilise surtout l'eau comme milieu liquide inerte.L'utilisation de l'eau comme milieu réactionnel inerte conduit à des rendements très élevés de dérivés d'azétidine de formule (II). Â la place de l'eau, on peut utiliser un liquide mixte constitué d'eau et d'un solvant organique miscible à 11 eau tel qu'un alcool, par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique et l'éthylèneglycol, et le tétrahydrofu- ranne. On peut également utiliser des solvants aromatiques tels que des solutions de benzène, de toluène et d'alcools aromatiques, nais la durée de réaction est très longue. On peut ajouter les amines primaires de formule (IV) au système réactionnel sous forme d'une solution aqueuse, et on peut faire progresser la réaction alors que les composés de formule (III) sont dispersés dans une telle solution aqueuse. En général, on préfère utiliser l'amine primaire de formule (IV) en une quantité supérieure à la quantité steechiométrique, par exemple 2 à 5 moles par mole de composé de formule (III). Dans ce cas, de façon surprenante, la formation de diamines comme produits secondaires est extremement faiblie. On récupère 11 excès d'amine selon un procédé habituel. Dans le cas où on utilise l'amine primaire de tor- mule (IV) en excès, il n'est pas nécessaire d'ajouter spécialement un produit fixant les acides au système réactionnel, mais on peut ajouter un produit fixant les acides tel qu'une amine tertiaire, la pyridine et une base minérale. La température de réaction n'est pas impérative, mnis pour réduire la durée réactionnelle, il est préférable de conduire la réaction à une température comprise entre 60 et 1000C. Â une telle température, la réaction se termine généralement en 10 à 50 h. On prépare selon le procédé de l'invention des dérivés dsa- zétidinol de formule suivante: dans laquelle R est un groupe alkyle, en réduisant un dérivé d'azétidine de formule suivante, qui est préparé selon la réaction précitée, dans laquelle R et R' et n sont définis comme ci-dessus, par de l'hydrogène. On peut conduire la réduction par l'hydrogène à une température comprise entre la température de la pièce et 100 C, sous une pression d'hydrogène de 1 à 100 atm. avec un catalyseur m6- tallique tel que du nickel de Raney, du cobalt de Raney, du nic kel-U, du palladium et du platine. Dans les composés de formule (II), il n'est pas toujours facile d'isoler sélectivement le groupe benzyle seul en raison de la réactivité du noyau azétidine te de l'empêchement stérique du aux groupes benzyle et alkyle. Par conséquent, il est difficile d'éliminer le groupe benzyle par un acide minéral. Dans le cas où on utilise un catalyseur palladium sur carbone, si on conduit la réaction à la température de la pièce et sous pression atmosphéri- que, on récupère pratiauement les produits de départ. Par conséquent, dans le cas d'un catalyseur au palladium sur carbone, il est nécessaire d'utiliser des conditions de réaction particulièrement sévères.Les catalyseurs qui permettent une bonne marche de la réduction par l'hydrogène dans des conditions relativement modérées sont le nickel de Raney et le nickel-U. Pour une meilleure compréhension, on peut citer, comme exem ples typiques de dérivés d'azétidinol de formule générale (V) cidessus, les exemples suivants @ - les dérivés de N-alkyl-(secondaire)-azétidinols tertiaires de formule suivante dans laquelle R1 et R2, qui peuvent Qtre semblables ou différents, représentent un atome dthydrogène ou un groupe allyle ayant 1 à 4 atomes de carbone par exemple, le 1-(isopropyl)-3-azétidinol, le 1 (sec.-butyl)-3-azétidinol et le 1-(sec.-amyl)-3-azétidinol; - les dérivés de N-alkyl-tertiaires-azétidinol tertiaire de formule suivante :: dans laquelle RJ R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents représentent un groupe allyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel que le 1 -tert-butyl-3-azétidinol et le 1-tert-amyl-azétidinol. En plus de ces azétidinols tertiaires comportant un groupe s1- kyle ramifié, on peut utiliser le 1-éthyl-3-azétidinol et la 1-ben zyl-3-azétidinol. Parmi les composés de l'invention, ceux qui comportent un groupe hydroxyle libre, en particulier les dérivés correspondant à la formule suivante : dans laquelle Ar représente un groupe aryle substitué ou non et R est tel que défini plus haut, possèdent un pouvoir bloquant la fonction ss-adrénergique. De plus, les nouveaux composés de la formule dans laquelle Ar, R, R' et n sont tels que définis plus haut, ont un pouvoir régulateur de la sécrétion du suc gastrique. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre purement explicatif mais nullement limitatif. Exemple I : On place dans un autoclave 21,9 parties de 2 benzyloxy-t ,13-dichloropropane et 77,5 parties de monométhylamine (solution aqueuse à 40 %) et on les chauffe à 900C pendant 48 h en les agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute 120 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe alors le mélange pour chasser par distillation 11 excès de monométhylamine.On extrait deux fois le liquide restant par 200 parties d'éther, et on lave l'extrait par 100 parties d'eau, on l'extrait par 100 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et ensuite par 50 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On mélange les couches aqueuses, on les lave avec 50 parties d'éther et on les alcalinise par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait deux fois le liquide par 100 parties d'éther, et on lave l'extrait éthéré par 50 parties d'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on distille le résidu pour obtenir 8,3 parties de 3-benzoyloxy-1-méthylazétidine bouillant à 80 - 820C. Le rendement est de 47 %.Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : IR (CCl4) # cm-1: 2940, 2825, 1445, 1350, 1195 1180, 1100, 695 RMN (CCl4) ppm : 22,28; 3H(S), 2,72; 2R(t), 3,46; 2R(t), 3,99; 1H (m) 4,30; 2H (S), 7,18; 5H(S), Le 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane utilisé comme composé de départ est décrit dane Zh. Org. thym. 3(1), 74 - 78 (1967). Exemple 2 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane, 45,1 parties de mono-ethylamine et 45,1 parties d'eau et on chauffe le mélange à 900C pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la m8me façon que dans l'exemple 1, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 11,6 parties de 3-benzyloxy-1-éthyl- azétidine (p.éb. 73 - 74 C sous 2 mm Hg). Le rendement est de 61 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : IR (CCl4) # cm-1: 2950, 2850, 1450, 1390, 1360 1210, 1195, 1130, 1020, 700. RMN (CCl4) ppm: 0,88; 3H(t), -CH3; 2,36; 2H(g), 2,67; 2H(t), 3,44; 2H(t), 4,20; 1H (m), 4,31; 2H (s), 7,18; 5E(S), Exemple 3 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2benzyloxy-1,3-dichloropropane, 59,1 parties de n-propylamine et 59,1 parties d'eau et on chauffe le mélange à 90 C pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la m!me façon que dans l'exemple 1, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 13,7 parties de 3-benzyloxy-1-(n-propyl)- azétidine (p.éb. 101 - 103 C sous 2 mm Hg). Le rendement est de 67%. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants 'R (CCl4) 9 cm-1 : 2925, 1450, 1380, 1355, 1200 1110, 1000, 695. RMN (CCl4) ppm: 0,84; 3H (t), -CH3; 1,20; 2H (m), -CH2-; 2,30; 3H(t), 2,68; 2H (t), 3,45; 2H (t), 4,02; 1B(m), 4,31; 2H (S), 7,17; 5H (S), Exemple 4 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane, 59,1 parties d'isopropylamine et 59,t parties d'eau et on chauffe le mélange à 900C pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 1, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 17,4 parties de 3-benzyloxy-1 -( isopro- pyl)-azétidine (p.éb. 105 - 1070C sous 2 mm Hg). Le rendement est de 85 %.Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants s IR (CCl4) # cm-1 : 2960, 2825, 1450, 1555, 1185 1130, 1050, 1010, 700. RMN (CCl4) ppm; 0,85; 6H (d), -CH3; 2,20; 1H (m), 2,70; 2H (t), 3,43; 2H(t), 4,00; 1H (m), 4,32; 2H (S), 7,18; 5E(S), Exemple 5 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1 ,3-dichloropropane, 71 ,3 parties de tert.-butylamine et 50 parties d'eau et on chauffe le mélange à 900C pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 1, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 17,5 parties de 3-benzyloxy-1-(tert.- butyl)azétidine (p.éb. 94 - 960C sous 2 mm Hg). Le rendement est de 80 %.Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire sont les suivants 'R (CCl4) 9 cm-1 : 2950, 1450, 1360, 1225, 1150, 1060, 690. RMN (CCl4) ppm; 0,89, 9H (S), -CH3; 2,95; 2H (t), 3,33; 2H (t), 4,00; 1H (m), 4,30; 2H (S), -CH27,17, 5E(S), Exemple 6 : On introduit une solution de 4,1 parties de 3-benzyloxy-1-(isopropyl)azétidine dans 30 parties d'éthanol dans un autoclave avec 2 parties de nickel de Raney comme catalyseur, et on agite le mélange à 400C pendant 15 h sous une pression dthy- drogène de 100 atm. pour réaliser la réduction. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre à sec la solution dans l'éthanol. On obtient une substance huileuse qu'on distille sous pression réduite, ou qu'on dissout dans le n-hexane et qu'on refroidit. On obtient ainsi 1,9 partie de 1-(isopropyl)-3-azétidinol sous forme de cristaux blancs (p.f. 56 - 57 C; p.éb. 75-76 C sous 3 mm Hg).Le rendement est de 82 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : 'R (XBr) 9 cm-1 : 3100, 2960, 2825, 1465, 1410, 1340, 1210, 1160, 745. RMN (CCl4) ppm: 0,90; 6H (d), -CH3 2,28; 1H (m), 3,73; 2H(t), 3,46; 2H (t), 4,20; tH(m), 5,75; 1H(S), Exemple 7 : On introduit une solution de 4,4 parties de 3benzyloxy-1-(tert.-butyl)azétidine dans 30 parties d'éthanol dans un autoclave avec 2 parties de nickel de Raney comme catalyseur. On aite le mélange à 400C pendant 15 h sous une pression d'hydrogène de 100 atm. pour réaliser la réduction. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre à sec la solution dans l'étha- nol. On dissout la substance huileuse obtenue dans le n-hexane et on la refroidit. On obtient ainsi 2,0 parties de 1-(tert.-butyl)-3- azétidinol fondant à 42 - 43 C. Le rendement est de 76 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magné- tique nucléaire du produit sont les suivants : IR (KBr) #cm-1: 3200, 2925, 1460, 1360, 1225, 1145, 1100, 980, 730. REN (CCl4) ppm : 0,97; 9H(s), - + ; 3,04; 2H (t), 3s38; 2E(t), 4,37; 1H (m), 6,30; 1H (S), -OH Exemple 8 : On introduit dans un autoclave 33,7 parties de 2-(p-méthoxybenzyloxy)-1,3-dibromopropane, 70 parties de monométhylamine et 70 parties d'eau, et on chauffe le mélange à 90 C pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 1, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 11,7 parties de 5-(p- méthoxybenzyloxy)-1-méthylazétidine (p.éb. 85 - 870C sous 2 mm Rg). Exemple 9 : On introduit dans un autoclave en acier inoxydable il parties de 2-benzyloxy-1,3-dibromopropane, 30 parties d'i- sopropylamine et 30 parties d'eau et on chauffe le mélange à 800C pendant 2 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la mdme façon que dans l'exemple 1, puis on distille sous pression réduite. On obtient ainsi 18 parties de 3-benzyloxy1-(isopropyl)-azétidine (p.éb. 104 - 107 C sous 2 mm Hg). Exemple comparatif 1 : On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de potassium à un mélange de 6,5 parties de I-(tert.-butyl)-3-azétidi- nol et 6,7 parties de 2,3-syldnol, et on chauffe le mélange à 155 C pendant 20 h. On refroidit le mélange réactionnel puis on le dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution 3 fois avec 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 211 et on l'extrait 3 fois par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N.On lave l t extrait par 50 parties d'éther puis on l'alcalinise par addition progressive d'une solution d'hydroxyde de sodiuia 2N.Ensuite, on extrait trois fois par l'éther et on condense l'extrait et on le laisse reposer dans un endroit frais. Il se forme ainsi des cristaux que l'on recristallise deux fois dans l'éther pour obtenir 8,3 parties de 1-(2',3'-diméthylphényloxy)-3-(tert.-butylamino)-2- propanol (p.f. 570C). Les résultats du spectre infra-rouge et de l'analyse par absorption des rayons ultraviolets du produit sont les suivants : IR # KBr (cm-1): 3400, 3250, 2960, 2910, 1455, max 1100, 770 UV # EtOH (m (#): 271,2(1,08x10 ) 274(1,07x10 ) max 279,3(1,11x10 ) Exemple comparatif 2: Om ajoute 1,5 partie d'hydroxyde de sodium à un mélange de 6,2 parties de 1-(isopropyl)-3-benzyloxyazéti- dine et 43 parties d'a-naphtol, et on chauffe le mélange à 2000C pendant 16 h. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute 100 parties d'éther. On élimine l'excès d'a-naphtol par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On lave la couche éthérée restante par de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après distillation de éther, on distille le résidu pour obtenir 8,3 parties de 1-C a-naphtoxy)-2-benzyloxy-3-( isopropylamino ) -propa- ne bouillant à 192 - 1950C. Le rendement est de 79 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'azétidine 1,3-digub- stituée de formule générale dans laquelle R représente un groupe allyle ou aralky1sm et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe don neur d'électrons et E est un nombre entier compris entre 1 et 3, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé dé formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un reste ester réactif et R' et n ont la mdme significa tion que ci-dessus, avec un composé de formule générale: dans laouelle R a la même signification que ci-dessus pour obtenir le composé de formule générale :: puis dans le cas où Z représente un atome d'hydrogène on réduit l'azétidine 1,3-disubstituée et l'on obtient un dérivé d'azétidinol substitué de formule générale dans laquelle R a la même signification que précédem ment. 2. Dérivé d'azétidine 1,3-disubstituée de formule générale : dans laauelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe où R', R et n ont la même signification que précédemment. 3. I -méthyl-3-azétidinol. 4. 1-éthyl-3-azétidinol. 5. 1-(n-propyl)-3-azétidinol. 6. 1-(n-butyl)-3-azétidinol. 7. 1-(iso-butyl)-3-azétidinol. 8. 1-(sec.-butyl)-3-azétidinol. 9. 3-benzyloxy-1-tert-butyl azétidine. I 0. 3-benzyloxy-1 -iso-propyl azétidine. 11. 3-benzyloxy-1-iso-butyl azétidine. 12. 3-benzyloxy-1 -sec-butyl azétidine. 13. 3-p-méthoxybenzyloxy-1-méthyl azétidine.