Brevet FR2224447A1 — publié le 19741031

La présente invention concerne une nouvelle méthode de préparation de 2-alcoxy 4-5 substitués benzamides, répondant à la formule générale suivante (V) de leurs sels addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels dtammonium quaternaires obtenus en faisant réagir ces benzamides avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique. Dans la formule cidessus R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Z est un radical alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène, un groupe nitro ou acylamino, Y est un atome dthydrogène, un atome dthalogène ou un groupe S02R2 où R2 est un groupe amino ou monoalkylamino ou dialkyl amino ou alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou halogénoalkyle, n est un nombre entier inférieur ou égal à 3, A peut être soit un radical de la forme et R4 étant des groupes alkyles de faible poids moléculaire identiques ou différents et pouvant former avec l'azote un hétérocycle, soit un radical hétérocyclique de formule (VI) : dans laquelle :: R est un radical alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier inférieur ou égal à 4. m ne peut prendre la valeur 1 que lorsque Y est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe S02R2 dans lequel R2 est un groupe monoalkylamino ou dialkylamino ou halogénoalkyle ou alkyle comportant au moins trois atomes de carbone. La méthode de préparation de l'invention consiste essentiellement en la réaction de l'acide 2-alcoxy 4-5 substitué benzoique de formule générale ( dans laquelle Z, X et Y ont les significations précitées, sur un ester d'acide halogénoformique de formule générale (II) MG02B dans laquelle M est un atome d'halogène et B un groupe alkyle, l'anhydride d'acide alkylcarbonique formé (ici) réagissant sur une diamine de formule générale (IV): dans laquelle R1, n et A ont les significations précitées, pour former le benzamide attendu (V). Le procédé, selon l'invention, est résumé par le schéma suivant L'acide 2-alcoxy 4-5 substitué benzoique (I), défini comme précédement, qui sert de matière première, a été décrit par la demanderesse dans le brevet américain 3.342.826, délivré le 19 septembre 196v, dont elle est cessionnaire. La réaction, selon l'invention, de l'acide benzoïque substitué (T sur l'ester de l'acide halogénoformique (il) peut être effectuée dans un solvant inerte, en présence d'une alkylamine. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'anhydride d'acide alkylcarbonique formé (III). Dans les formes de réalisation préférées de l'invention: Z peut être un groupement méthyle, X peut être un atome d'hydrogène, v peut être un groupement sulfamoyî, éthylsulfonyl, propyl sulfonyl, trifluorométhylsulfonyl, méthylsulfamoyl, R1 peut être un groupement méthyle et un atome d'hydrogène, n peut etre un entier égal à 0, -1, ?, A peut être un radical diéthylamino, un radical hétérocyclique tel que N-éthyl 2-pyrrolidyl, N-éthyl -pipéridyl, N-éthyl 2-pipéridyl, rn. peut être un entier égal à 1 et 2, R peut être un groupe éthyle. Les corps ainsi obtenus trouvent notamient application dans le domaine pharmaceutique comme antiémétiques, modificateurs du comportement digestif et psychotropes. our mieux faire comprendre les caractéristiques -techniques et les avantages de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leurs modes de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire E X E M P L E I N-(1-éthyl 2-pipéridylméthyl) 9-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide Dans un ballon tricol de @ litres, ont été introduits 810 ml de dioxanne, 58 g d'acide 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzoique et 40 ml de triéthylamine, puis, en refroidissant, 25 ml de chloroformiate d'éthyle. Le mélange a été laissé sous agitation pendant quarante minutes à la température ambiante, puis 46 g de l-éthyl 2-aminométhyl pipéridine ont été aboutés en maintenant la température à 20 C. Le mélange réactionnel -a été laissé sous agitation pendant cinq heures après la fin de l'introduction de l'amine. Après filtration, le solvant a été distillé sous vide. Après addition de 300 ml d'eau et de 50 ml d'ammoniaque au résidu, le benzamide attendu cristallise. Après essorage, lavage à l'eau et séchage à 50 C, 32 g du benzamide ont été obtenus (FF : 167-169 C). Par recristallisation dans de l'alcool à 95t, 25 g de N-(l-éthyl 2-pipéridylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus (F : 168-169 C). E X E M ? L E II Chlorhydrate de N-(1-éthyl 3-pipéridyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide Dans un ballon tricol dé 2 litres, ont été introduits 61 g d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzoique et 810 ml de dioxanne. Sous agitation, ont été ajoutés 35 ml de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 25 ml de chloroformiate d'éthyle. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant quarante minutes à température ambiante, puis 40 g de l-éthyl 3-aminopipéridine ont été ajoutés goutte à goutte, à une température de 200C. La formation d'un précipité a été observée. L'agitation a été maintenue pendant quatre heures à température ambiante, puis le précipité a été. essoré, lavé avec 50 ml d'alcool glacé. Le solvant du filtrat a été distillé sous vide et le résidu obtenu a été traité par 300 mi d'eau et 150 ml d'ammo- niaque à 30 % (pH = 10). Après avoir extrait le mélange avec 450 ml de chlorure de méthylène, les solvants d'extraction ont été séchés sur sulfate de magnésium, distillés sous vide. Le résidu obtenu a été dissous dans 25 ml d'alcool et une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol a été ajoutée jusqu'à pH = 1 Le chlorhydrate du benzamide attendu a cristallisé Après essorage, séchage en étuve à 50 C, 23 g de chlorhydrate de N-(l-éthyl 3-pipéridyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzamide ont été obtenus (PF : l870C). Analyses Calculé : N 7,17 % S 8,19 % HCl 9,35 % Trouvé : N 7,06 % s 8,01 % HCl 9,50 % E X E M p L E TII Chlorhydrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-propylsulfonylbenzamide D'une manière semblable à celle décrite précédemment, l'action de l'acide 2-méthoxy 5-propyleulfonylbenzotque sur le chloroformiate d éthyle, en présence de triéthylamine, puis du composé obtenu sur la 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine a conduit à l'obtention du chlorhydrate de N-(1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthyl 5-propylsulfonylbenzamide (PF : 150 C). EXEMPLE IV Oxalate de N-(1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-tritofluoro méthylsulfonylbenzamide Dans un ballon tricol de 2 litres, ont été introduits 634 ml de dioxanne, 50 g d'acide 2-méthoxy 5-trifluorométhylsul- fonyl, 27,4 ml de triéthylamine, puis goutte à goutte 20 ml de chloroformiate d'éthyle. A ce mélange, 32,6 g de N-éthyl 2-aminométhyl pyrrolidine ont été ajoutés à une température inférieure à 25 C. Le mélange a été laissé sous agitation pendant sept heures à température ambiante, puis filtré. Après avoir amené le filtrat à un pH alcalin par de l'ammoniaque, les solvants ont été distillés sous vide. L'huile obtenue a été traitée par 500 ml d'ammoniaque et le mélange laissé deux jours à 40C. Après essorage du précipité formé, lavage à l'eau et séchage en étuve à 40 C, 65 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-trifluorométhylbenzamide ont été obtenus (PF : 77 -780C, rendement : 93,8 %). A une solution de 60 g de ce benzamide dans I litre d'éther sulfurique, a été ajoutée une solution de 19 g d'acide oxalique dans 1500-ml d'éther. La couche éthérée a été séparée du précipité formé et 750 ml d'acétone ont été ajoutés. Les cristaux obtenus ont été essorés, séchés et 60 g d'oxalate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-trifluorométhylsulfonylbenzamide ont été obtenus (PF : 147-148 C, rendement : 81,4 %) EXEMPLE V N-(1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide mide Dans un ballon tricol de 2 litres, ont été introduits 61 g d'acide 2-méthoxy 5-méthylsulfamoylbenzoSque, 810 ml de dioxanne et, sous agitation, 35 ml de triéthylamine. A cette solution, refroidie par un mélange glace et eau, ont été ajoutés 25 ml de chloroformiate d'éthyle. La suspension obtenue a été laissée sous agitation pendant quarante minutes, puis après refroidissement, 40 g de N-éthyl 2-aminométhyl pyrrolidine ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation pendant cinq heures à 20oC. Après filtration du mélange, les solvants du filtrat ont été distillés sous vide. Le résidu a été dissous dans 300 ml d'eau et à la solution obtenue 50 ml d'ammoniaque à 30 % ont été ajoutés. Les cristaux formés ont été dissous dans 60 ml d'éthanol bouillant et la solution filtrée sur noir végétal. Après refroidissement, le précipité formé a été essoré, lavé avec de l'éthy- nol glacé, séché en étuve à 500C. 16 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) ?-méthoxy 5-méthylsulfamoylbenzamide ont été obtenus (PF : 1430C). Analyses Calculé : S 9,01 % N 11,83 % Trouvé : S 8,95 s N 11,77 % E X E M P L E VI N-(2-diéthylamino I -méthyléthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide Dans un ballon tricol de 2 litres, ont été introduits 58 g d'acide 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzosque, 810 ml de dioxanne et, sous agitation, 35 ml de triéthylamine. A ce mélange, refroidi entre 18 et 20 C. ont été ajoutés 25 ml de chloroformiate d'éthyle. La suspension obtenue a été laissée sous agitation pendant quarante minutes. A une température comprise entre 18 et 200C, 39 g de 2-diéthylamino l-méthyl- éthylamine ont été ajoutés. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant quatre heures. Après filtration, les solvants ont été distillés sous vide. Au résidu obtenu ont été ajoutés 400 ml d'eau, puis le mélange a été rendu alcalin par de l'ammoniaque à 34 %. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau et séchés. 25 g de N-(2-diéthylamino l-méthyléthyl) 2-méthoxy 5sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (PF : 191-1920C) Analyses Calculé : S 9,33 % Trouvé : 9,02 % REVENDICATIONS Nouvelle méthode de préparation de 2-alcoxy 4-5 substitués benzamides, répondant à la formule générale suivante (v) de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir ces benzamides avec un agent alcovlant aliphatique ou aromatique, formule dans laquelle Rî est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Z est un radical alkyle ou alkényle de 1 a 4 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène, un groupe nitro ou acylamino, est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe S02Rp où R2 est un groupe amino ou monoalkylamino ou dialkyl amino ou alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou halogénoalkyle, n est un nombre entier inférieur ou égal à 3, A peut être soit un radical de la forme R3 et R4 étant des groupes alkyles de faible poids moléculaire identiques ou différents et pouvant former avec l'azote un hétérocycle, soit un radical hétérocyclique de formule (VI) dans laquelle R est un radical alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier inférieur ou égal à 4, m ne pouvant prendre la valeur l que lorsque Y est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe SO2R2 dans lequel R2 est un groupe monosîkylamino ou dialkylamino ou halogénoalkyle ou alkyle comportant au moins trois atomes de carbone, caractériséeen la réaction de l'acide 2-alcoxy 4-5 substitué de formule générale (T) dans laquelle Z, X et Y ont les significations précitées, sur un ester d acide halogénoformique de formule générale (II! MC02B dans laquelle M est un atome d'halogène et 5 un groupe alkyle, l'anhydride d'acide alkylcarbonique formé (TIr) réagissant sur une diamine de formule générale (IV) : dans laquelle R1, n et A ont les significations précitées, pour former le benzamide attendu (V).