Brevet FR2229416A1 — publié le 19741213

La présente invention se rapport à une compostior thérapeutique lyophilisée à base de 2,2'-anhydro-1-ss-D-arabinofuranesylcytosine (appelée ci-après pour des raisons de co:maté et de simplicité "cyclocytidine") présentant une solubilité améliorée et à son çiOcE- dé de préparation. Plus précisément, l'invention concerne n procédé de préparation d'une composition thérapeutique lyophilise à base de cyclocytidine, possédant une solubilté améliorée, et la composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine obtenue par ce procédé. On a constaté récemment que la cycioctidine présentait une certaine activité sur la leucémie des snuris (voir par exemple, A. Hoschi et col., Gann (Cancer), 62, 145(1971) ; d'autre part a cyclocytidine présente, comparativement à la l--D-arabInofuranosylcytosine qui a également été utilisée dans le même but (voir par exemple, H.Hirayama et col., Pharmacometrics, 6, 1259 (1972)), une faible toxicité pour les animaux. On espère donc que la cyclocytidine pourra être utilisée comme agent thérapeutique dans le traitement de la leucémie.On a en outre signalé que la cyclocytidine présentait d'excellents effets antitumeurs vis-à-vis de la tumeur L1210 et d'autres tumeurs expérimentales (voir par exemple Y. Sakai et col., Jan. J. Clin. Oncol.1972, 6(2) 57-64). Cependant, la cyclocytidine présente certains inconvénients en général, elle n'est pas suffisamment stable en solut- > n aqueuse ; en particulier, lorsqu'elle est en solution aqueuse alcaline, on constate facilement une coupure de la liaison 2-2' avec formation de l-ss-D-arabino- furanosylcytosine. En raison de cette instabilité en solution aqueuse, on utilise habituellement pour la préparation d'une composition thérapeutique de cyclocytidine, une forme pulvérulente lyophilisée. En particulier, lorsqu'on désire des compositions stériles, par exemple, des compositions pour injections la fabrication industrielle de la composition thérapeutique sous forme d'un produit lyophilisé présente des avantages. Lorsqu'on lyophilise la cyclocytidine de la manière habituelle en vue d'obtenir des compositions thérapeutiques utilisables par exemple en injections, on constate que lorsqu'on dissout le produit lyophilisé dans l'eau, certaines particules restent non dissoutes: la solution est légèrement trouble. La demanderesse a procédé à des recherches visant à éliminer cet inconvénient du produit lyophilisé ; à la suite de ces recherches, elle a constaté que lorsqu'on dissolvait dans l'eau à une concentration par exemple de 10 % en poids un produit sec à une teneur en humidité inférieure à 2-3 X en poids environ, la solution restait trouble. On a également constaté que lorsqu'on dissolvait dans l'eau un produit sec présentant une teneur en humidité supérieure à environ 3 7 en poids, la solution était claire. Mais à une telle teneur en humidité, le produit pulvérulent n'est pas stable.Par ailleurs, on a également constaté que lorsqu'on effectuait la lyophilisation à une température relativement basse, en diminuant les quantités de chaleur fournies et par exemple lorsqu'on effectuait le séchage à une température d'environ OOC sur la plaque de support, le produit donnait des solutions claires même à des teneurs en humidité inférieures à 1 % en poids environ. Mais pour lyophiliser à une température aussi basse, il faut une durée très longue, inacceptable dans la pratique. A ia suite de recherches variées visant à remédier aux difficultés mentionnées ci-dessus, la demanderesse a trouvé un procédé permettant d'obtenir une composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine, possédant une solubilité améliorée. L'invention concerne en conséquence une composition lyophilisée à base de cyclocytidine, qui possède une solubilité améliorée et qui convient pour l'administration parentérale. L'invention comprend également un procédé de prépara tion d'une composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine convenant pour l'administration parentérale et en particulier pour. l'in- jection sous-cutanée, l'injection intramusculaire et l'injection intra veineuse. La composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine selon l'invention comprend un produit de lyophilisation drune solution aqueuse de cyclocytidine et d'au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, la proportion des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à 5 % du poids de la cyclocytidine, la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 % du poids de la cyclocytidine. L'invention comprend également un procédé de préparation d'une composi tion thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine, ce procédé se caractérisant en ce que l'on prépare une solution aqueuse contenant de la cyclocytidine et au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensionactif non ionique, la proportion des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à 5 % du poids de la cyclocytidine et la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 % du poids de la cyclocytidine, après quoi on lyophilise la solution aqueuse. L'expression "solubilité améliorée" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, implique qu'il ne reste pratiquement pas de substance solide non dissoute lorsqu'on dissout 1 g de la composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine dans 10 ml d'eau. On notera que lorsqu'on parle de solution aqueuse, le solvant peut consister effectivement en eau mais également en autres liquides convenant pour l'administration parentérale et par exemple un sérum physiologique} u n e solution aqueuse de glucose ou une solution de Ringer. Pour des raisons de simplicité, on décrira ci-après l'invention en référence à des solutions aqueuses. On prépare la composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine selon l'invention en dissolvant uniformément dans l'eau un mélange de cyclocytidine et d'au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique, chacun de ces constituants en proportion d'environ 0,1 % à 5 X du poids de la cyclocytidine, et (4) un agent tensioactif non ionique en proportion d'environ 0,01 à 0,05 X du poids de la cyclocytidine; on coule ensuite une quantité appropriée de la solution de cyclocytidine dans un récipient de liquide pour injection, par exemple une ampoule, une fiole, etc., et on lyophilise la cyclocytidine. Les saccharides que l'on peut utiliser dans-l'invention sont entre autres des monosaccharides, des disaccharides, des polysaccharides tels que les pentoses et les hexoses, ou encore les alcools correspondant à ces saccharides. On apprécie plus particulièrement les monosaccharides comme le levulose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le dextrose, etc. ; les disaccharides comme le lactose, etc. ; et un dextranne présentant un poids moléculaire moyen d'environ 20000 à 250000. En fait, le saccharide préféré dans l'invention est le sorbitol. Parmi les agents tensioactifs non ioniques, qu'on peut utiliser dans 11invention, on citera : (1) des dérivés polyoxyéthylénés d'esters de sorbitane et d'acides gras comme le monooléate de sorbitane condensé avec 20 moles d'oxyde d'éthylène, par exemple le Polysorbate 80 de la pharmacopée américaine et le produit vendu sous la marque commerciale Tween 80(par la firme I.C.I en Amérique), des condensats de 20 moles d'oxyde d'éthylène sur le monolaurate de sorbitane et par exemple le produit vendu sous la marque commerciale NIKKOL TL-10 (par la firme NIKKO CHEMICALS Co., Japon) ; (2) des dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin hydrogénée comme les produits vendus sous les marques commerciales NIKKOL HCO-40, -50 et -60(par la firme NIKKO CHEMICALS Co., Japon, dans lesquels le nombre de molesd'oxyde d'éthylène est de 40, 50 et 60, respectivement, et (3) des copolymères séquencés de l'oxyde d'éthylène et de l'oxyde de propylène, par exemple les produits vendus sous les marques commerciales, Pluronic L44, L62, L64 et L68 (par la firme Wyandotte, des Etats-Unis d'Amérique). Ces agents tensioactifs sont bien connus et peuvent être trouvés dans le commerce. Comme on l'a indiqué ci-dessus, le saccharide, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique et l'agent tensioactif non ionique peuvent être utilisés individuellement ou en mélange à deux ou plusieurs composants. On trouve dans le commerce une polyvinylpyrrolidone qui convient sous la marque Plasdon de la firme General Dyestuff, et la carboxyméthylcellulose, qualité XVIII de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amerique constitue un exemple de produits utilisables selon l'invention. Lorsqu'on utilise des mélanges des constituants spécifiés, on peut par exemple introduire de la polyvinylpyrrolidone, du dextrose, du sorbitol et un agent tensioactif non ionique.La proportion de ces additifs représente d'environ 0,1 à 5 X du poids de la cyclocytidine, qu'il y en ait un seul ou qu'ils soient utilisés en mélange ; on notera cependant que la meilleure proportion du ou des composants dépend dans une certaine mesure de leur nature. Ainsi par exemple, dans le cas du saccharide, la proportion préférée est de 2 à 5 Z en poids ; dans le cas de la polyvinylpyrrolidone la proportion préférée est de 0,1 à 5 X ou mieux encore de 0,3 à 5 % en poids ; dans le cas de la carboxyméthylcellulose sodique, la proportion préférée est de 0,1 à 2 7. en poids, et dans le cas de l'agent tensioactif non ionique, la proportion désirée est de 0,01 à 0,05 % en poids. Lorsqu'on utilise par exemple un mélange de polyvinylpyrrolidone et de dextrose, la proportion de polyvinylpyrrolidone est de préférence de 0,3 à 4 X en poids et la proportion de dextrose de 1 à 4 % en poids. Conformément à l'invention, on dissout d'abord un mélange de cyclocytidine et d'au moins un des additifs spécifiés cidessus, dans l'eau. La quantité d'eau utilisée représente habituellement d'environ 8 à 20 fois la quantité de cyclocytidine ; elle est de préfé- rence environ 10 ml par gramme de cyclocytidine. Naturellement, -on peut travailler avec des quantités d'eau sortant de la gamme spécifiée ci- dessus mais lorsqu'on utilise liteau en quantité supérieure à 20 fois environ la quantité de cyclocytidine, il y a renchérissement désirable de l'opération subséquente de lyophilisation ; lorsqu'on utilise une quantité d'eau inférieure à 8 fois environ la quantité de cyclocytidine, on se heurte quelquefois à des difficultés de dissolution du mélange. Les composants sont de préférence dissous dans l'eau à température ambiante et il est inutile de refroidir. Cependant, comme la cyclocytidine a tendance à se décomposer aux températures supérieures à 600C environ, on peut en fait opérer aux températures inférieures à 600C environ les températures inférieures au point de congélation de l'eau ne conviennent pas. La cyclocytidine et le ou les additifs peuvent être dissous dans l'eau dans un ordre quelconque, et on peut les dissoudre séparément ou simultanément. L'eau utilisée dans l'invention est habituellement de l'eau distillée convenant pour injection. La solution est habituellement filtrée sur un filtre bactérien, par exemple un filtre Millipore (0,22 /u) de la firme Millipore Corp., Ashby Road, Etats-Unis d'Amérique ou un filtre Seitz, de la firme Seitz Werke GmbH, République Fédérale d'Allemagne. On introduit ensuite le filtrat dans une fiole stérile ou une ampoule stérile ordinaires. I1 est préférable d'introduire dans chaque fiole ou ampoule une dose unitaire de cyclocytidine ; par conséquent, la quantité de cyclocytidine introduite par ampoule ou par fiole va d'environ 100 à 500 mg. La solution contenue dans la fiole ou l'ampoule est ensuite séchée par des techniques classiques de lyophilisation. Les ampoules ou fioles contenant la solution sont placées,directement ou sur des plateaux, sur l'étagère d'une chambre de lyophilisation. On ferme la chambre et on refroidit les ampoules ou fioles à pression normale. La température de refroidissement dépend dans une certaine mesure de la température ambiante et de la température du réfrigérateur mais habituellement on refroidit jusqu'à une température d'environ -40 à -45 C. Après vérification à l'aide d'un dispositif de mesure approprié que la température du contenu de l'ampoule ou de la fiole s'est abaissée à ce niveau et que la conductivité électrique est nulle, ce qui montre que la matière est complètement congelée, on fait progressivement le vide dans la chambre pour provoquer le séchage. On peut établir un vide d'environ 0,01 mmHg ou moins en une durée de quelques minutes ; cependant, cette durée dépend de l'appareillage, du volume de la chambre, etc. Comme la température du contenu des ampoules ou fioles est abaissée par la chaleur latente de sublimation, on chauffe de manière que la température de l'étagère reste entre 20 et 30pu. Dans le cas présent, il est souhaitable de maintenir l'appareil à une température d'environ 300C au début du séchageeNlorsque la courbe de séchage commence à monter, d'abaisser la température. La température est contrôlée en fonction de la courbe de séchage de l'enregistreur et lorsque la température du contenu des ampoules ou fioles coincide avec la température de l'étagère, le séchage est terminé.On ramène alors la pression dans la chambre de lyophilisation à une atmosphere absolue par introduction d'air stérile, on retire les ampoules ou fioles de la chambre et on les ferme par soudure dans le cas des ampoules ou à l'aide de bouchons de caoutchouc stériles dans le cas des fioles, en complétant l'herméticité par des fixations métalliques. La teneur en humidité du produit contenu dans les ampoules ou fioles est inférieure à environ 3 % en poids et en gent^ ral de 0,8 à 3 % en poids. Les spécialistes en la matière savent qu'il faut conduire toutes les opérations dans des conditions de stérilité et que la cyclocytidine et les additifs utilisés ne doivent pas contenir de substances pyrogènes. Les compositions thérapeutiques lyophilisées obtenues dans ces conditons sont habituellement diluées immédiatement avant administration par de l'eau distillée stérile en ampoule, ce qui donne instantanément la solution de cyclocytidine recherchée. Néme lorsque la dimension de particule de la composition thérapeutique lyophilisée de cyclocytidine,obtenue conformément à l'invention,est relativement forte par rapport à la dimension de particule obtenue d'une manière générale dans des opérations classiques de lyophilisation, on observe une dissolution très rapide, ne laissant aucune turbidité, et on obtient une solution d'une parfaite stabilité lorsqu'on dissout la composition selon l'invention dans un milieu aqueux à forte concentration, par exemple pour procéder à des injections. Par exemple, la vitesse de dissolution et la transparence d'une composition lyophilisée à base de cyclocytidine selon la technique antérieure sont respectivement de 45,8 s et 80,3 %; la vitesse de dissolution et la transparence de la composition lyophilisée à base de cyclocytidine selon l'invention, à 1 % de cyclocytidine dans la solution et 2 % de sorbitol par rapport à la cyclocytidine sont respectivement de 7,4 s et 94,7 X. Ces chiffres mettent clairement en évidence la supériorité des compositions selon l'invention. On a préparé des compositions lyophilisées variées à base de cyclocytidine avec et sans les additifs spécifiés dans des conditions conduisant normalement à la formation de matières insolubles, c'est-à-dire à une température d'étagère d'environ 20 à 30 C ; on a mesuré la transparence et la vitesse de dissolution des compositions obtenues dans ces conditions. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. Le chiffre exprimant la transparence est le coefficient de transmission pour cent d'une solution aqueuse à 10 % en poids de la composition lyophilisée à une longueur d'onde de 400 m/u (l'étalon est le coefficient de transmission pour cent de l'eau distillée, égal à 100 %). La vitesse de dissolution est exprimée par la durée en secondoenécessaire pour la dissolution pratiquement complète de la composition dans l'eau ajoutée à la composition sèche en proportion d'environ 10 parties en poids par partie en poids, sous agitation modérée. Les résultats rapportés dans le tableau ci-apres mettent clairement en évidence l'effet des additifs selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1. Dans-de l'eau distillée pour injections, on dissout 50 g de cyclocytidine et 1 g de sorbitol, à volume final de 500 ml de solution aqueuse; on filtre la solution sur un filtre à membrane (0,22 /u) dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de solution dans des fioles de 20 ml, toujours dans des conditions stériles ; on place les fioles sur un plateau qu'on dépose sur l'étagère d'une chambre de lyophilisation. Le dispositif de mesure de la résistance électrique et le dispositif de mesure de la température sont insérés dans des fioles séparées.On abaisse progressivement la température à -400C environ ; lorsque la température de la solution congelée atteint -40 C et que la résistance électrique du produit congelé devient infinie, on fait progressivement le vide et on maintient simultanément la température de l'étagère à 300C environ par fourniture de chaleur. On abaisse ensuite progressivement la température de ltétagère à 200C environ au fur et à mesure que le produit sèche et, lorsque la température du produit lyophilisé est la même que celle de l'étagère, on maintient pendant 1 h dans les mêmes conditions pour compléter la lyophilisation. Exemple 2. Dans de l'eau distillée pour injections, on dissout 50 g de cyclocytidine et 1 g de dextrose à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre la solution sur filtre à membrane dans des conditons stériles et on introduit 5 ml de solution aqueuse dans chaque fiole, toujours dans des conditons stériles ; on lyophilise la solution à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 3. Dans de l'eau distillée pour injections, on dissout 50 g de cyclocytidine et 1 g de polyvinylpyrrolidone à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 4. On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de cyclocytidine et 1,5 g de sorbitol à volume final de 500 ml de de solution aqueuse ; on filtre la solution sur filtre à membrane dans des conditons stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 5. On dissout dans de l'eau distillée pour injections, 50 g de cyclocytidine et 2 g de sorbitol à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre la solution sur un filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 mI de solution aqueuse dans des fioles1 toujours dans des conditions stériles on lyophilise à une température d'étagère de 300C selon le mode opéra toire de l'exemple 1. Exemple 6. On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de cyclocytidine et 0,02 g du composé tensioactif NIKKOL HCG-50, à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane stérile et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles ; on soumet à lyophilisation à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 7. On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de cyclocytidine et 2 g de polyvinylpyrrolidone, à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre & membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 8. On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de cyclocytidine et 2 g de dextrose à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution dans des fioles1 toujours dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 9. On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de cyclocytidine et 2 g de xylitol à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des conditions stériles ; on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles, et on soumet à la lyophilisation à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 10. On prépare diverses compositions lyophilisées comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant des additifs différents en quantités variables, comme indiqué dans le tableau ci-après..Les résultats obtenus sont rapportés dans le même tableau, comparativement aux résultats obtenus sans additif (témoin). TABLEAU Additif Proportion Transparence Vitesse de dis- Exemple (Z.) (%) solution,(s) n0 Sorbitol 1 89,6 9,5 10 2 94,7 7,4 1 3 98,3 14,0 4 4 97,9 17,9 5 5 85,2 20,2 10 6 82,3 24,6 10 Mannitol 1 90,1 17,8 10 4 92,0 20,1 10 Polyvinylpyrrolidone (PVP) d,4 93,8 16,4 10 1 94,4 - 10 2 95,3 - 3 4 95,0 11,5 7 Xylitol 1 94,3 7,9 10 4 96,0 11,8 9 Lactose 1 92,0 26,6 10 4 95,0 30,1 10 Dextrose 1 94,1 32,0 10 2 94,9 35,0 2 4 96,3 40,0 8 Lévulose 1 90,3 19,4 10 4 91,0 21,4 10 5 87,5 24,3 10 6 83,3 26,6 10 Dextranne 2'0 1 84; ;8 11,5 10 t 85,1 14,8 10 81,3 17,1 10 Dextranne 20 1 91,3 9,8 10 4 79,0 20,2 10 TABLEAU (suite) Additif Proportion Transparence Vitesse de dis- Exemple (%) (%) solution, (s) n0 NIKKOL HCO-50 0,04 96,5 7,4 6 0,004 86,4 14,9 10 CMC-Na 1 91,6 15,3 10 Sorbitol 1 7 > 9 10 NIKKOL HCO-50 0,04 PVP 1 Dextrose 1 94,1 29,4 10 Néant 0 80,3 45,8 témoin Nota : 1) Proportion pour cent : pour cent en poids par rapport à la cyclocytidine. 2) NIKKOL HCO-50 : dérivé polyoxyéthyléné d'huile de ricin hydro gênée. 3) Dextranne 250 : dextranne présentant un poids moléculaire d'environ 250000. Dextranne 20 : dextranne présentant un poids moléculaire d'environ 20000. R E V E N D I C A T I O-N S 1. Composition thérapeutique lyophilisée base de cyclocytidine, caractérisée en ce qu'elle consiste en un produit de lyophilisation d'une solution aqueuse de cyclocytidine et d'au moins un constituent choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, les proportions des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à5 % du poids de la cyclocytidine et la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 Z du poids de la cyclocytidine. 2. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le saccharide est le lévulose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le dextrose, le lactose ou le dextranne. 3. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensioactif non ionique est un dérivé polyoxyéthyléné d'un ester- de sorbitol et d' acide gras, un dérivé poly oxyéthyîéné d'huile de ricin hydrogénée ou un polymère par addition d'un polymère d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène. 4. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient-environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 1 à 2,5 parties en poids de sorbitol en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 5. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 0,15 à 2,5 parties en poids de polyvinylpyrrolidone en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 0,05 à 1 partie en poids de carboxyméthylcellulose sodique en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 7. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 0,005 à 0,025 partie en poids d'un dérivé polyoxyéthyléné de l'huile de ricin hydrogénée en solution dans l'eau distillée stérilisée. 8. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine, environ 0,15 à 2 parties en poids de poly vinylpyrrolidone et environ 0,5 à 2 parties en poids de dextrose en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 9. Formes d'administration de la composition thérapeu tique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Forme d'administration selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle consiste en une solution aqueuse pour iniec- tions d'une composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique lyophilisée à base de cyclocytidine, le procédé se caractérisant en ce que l'on prépare une solution aqueuse contenant de la cyclocytidine et au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, la proportion des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à 5 % du poids de la cyclocytidine et la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 % du poids de la cyclocytidine, apres quoi on lyophilise cette solution aqueuse. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le saccharide est le lévulose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le dextrose, le lactose ou le dextranne. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent tensioactif non ionique est un dérivé polyoxyéthyléné d'un ester d'acide gras et de sorbitol, un dérivé polyoxyéthyléné d'huile de ricin hydrogénée ou un polymère par addition de l'oxyde d'éthylène sur un polymère d'oxyde de propylène. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la lyophilisation est effectuée à une température d'étagère d'environ 20 à 300C. 15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 1 à 2,5 parties en poids de sorbitol dans de l'eau distillée stérilisée. 16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 0,15 à 2,5 parties en poids de polyvinylpyrrolidone dans de l'eau distillée stérilisée. 17. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 0,05 à 1 partie en poids de carboxyméthylcellulose sodique dans de l'eau distillée stérilisée. 18. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine et environ 0,005 à 0,025 partie en poids d'un dérivé polyoxyéthyléné de l'huile de ricin hydrogénée dans de l'eau distillée stérilisée. 19. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de cyclocytidine, environ 0,15 à 2 parties en poids de polyvinylpyrrolidone et environ 0,5 à 2 parties en poids de dextrose dans de l'eau distillée stérilisée.