Brevet FR2235928A1 — publié le 19750131

La présente invention se apporte des noJveaux esters dérivés des prostaglandines et des alcools alcanoyloxyméthylques. On sait -ue les esters alcoyle, tels que ceux de décyle, dérivés des prostaglandines ont une durée d'action thérapeutique supérieur à celle des prostaglandines acides correspondantes (voir les demandes de brevet n 2092047, 2092048 et 2160937 de ONO PHARMACEUTICAL Co) Cette plus longue durée dtaction présent toutefois comme vontrepartie une action plus faible au départ nécessitant genéralement ltaddition de composé acide pour équilibrer cette action. Il a été trouvé par la Demanderesse que les esters dérivés des alcaloyloxyméthanols ne présentaient pas ces inconvénients ces esters permettent d'obtenir une action suffisamment forte au départ en même temps qu'une durée d'action prolongée. L'invention vise donc des esters prostanoiques définis par la formule I suivante dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants CH2-CH2-CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle Rss' représente un reste alcoyle contenant uu c sept atomes de carbone Y représente un groupe carbone choisi parmi les suivants CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2(OH) # CH,- - CH2 - CO - Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants CH2-CH2 CH#CH-(cis ou trans) Le signe # représente une liaison orintée de façon à donner une structure ou ou L'invention vise aussi un procédeé de preparatio:; des compo- sés de formule I, procédé suivant lequel on fait agir un compos de formule R" - CO - O - CH2 - X, dans laquelle R" est comme dans la formule I et X est un atome halogène, sur le sel d'un Acide prostanoique de formule II dans laquelle A, X, R', Y, Z et le signe # sont comme dans la formule I. Parmi les sels convenables de l'acide prostanoique choisi, ont peut citer les sels de sodium, de potassium; de lithium, de calcium, de baryum, de strontium, de magnésium, de cadmium, de zinc, de mercure, de plomb et d'argent. Il n'est pas indispensable d'isoler le sel, celui-ci tou- vant être préparé, au moment de l'emploi dans le milicu réactionnel. La technique de préparation des composés de formule R" O-CH2-X est connue (J.Amer.Chem.Soc.1921, 43 602) et consiste a aire agir le paraformaldehyde sur un halogenure dtalcanoyle de formule & - CO - X. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide pouvant contenir un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un étheroxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, une cétone, l'eau et leurs mélanges. On opére, de préférence, à une température egale ou supérieure à celle de l'ambiante. Lorsque l'halogène X de l'ester R" - CO - O - CH2 X est autre que l'iode, on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, comme l'iodure de sodium, dans le milieu réactionnel ; cette addition facilite la réaction et réduit le délai d'achèvement. Quelques exemples sont donnés ci-après ; cés exemples n'ont d'autre but que d'illustrer l'invention et, ce, sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE I Pivaloyloxyméthyl-ester de PGA2 Dans un litre de méthyl-éthyl cétone, on introduit 30,6 grammes O,I mole) de sel d'argent de PGA2 et 18,I grammes mole) de pivaloate de bromométhyle. O maintient vers 400C pendant quatre heures puis filtre pour éliminer le bromure d'argent On distille le solvant sous press-ion réduite dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant le sel de PGA2 par so équivalent en sel d'un anti acide de formule 11, on peut, notamment, obtenir les comnosés suivants Pivaloyloxyméthyl - ester de PGAI Pivaloyloxyméthyl-ester de PGEI Pivaloyloxyméthyl-ester de PGE2 Pivaloyloxyméthyl-ester de PGF2 & BR Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - I6 PGaI Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Pivaoyloxyméthyl - ester de méthyl - I6 PGEI Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - Ic PGE2 Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - I6 PGF2 L Pivaloyloxyméthyl-ester de méthyl-I6 PGF2ss Pivaloyloxyméthyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGA1 Pivaloyloxyméthyl - ester de diméthyl - Ió,I6 PGA2 Pivaloyloxyméthyl-ester de diméthyl-16,16 PGEI Pivaloyloxyméthyl - ester de diméthyl - IÓ,I6 PGE2 Pivaloyloxymethyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGF2 rn. Pivaloyloxyméthyl-ester de diméthyl-I6, I6 PGF2ss Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - 16 PGA1 Pivaloyloxyméthyl-ester d'éthyl-I6 PGA2 Pivaloyloxyméthyl-ester d'éthyl-I6 PGE1 Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - I6 PGE2 Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - lu PGF2 a Pivaloyloxyméthyl - èster d'éthyl - I6 PGF2 ss Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGA1 Pivaloyloxyméthyl - ester de diéthyl - I6, I6 PGA2 Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGEI Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGE2 Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGF2 & BR Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGF2ss Pivaloyloxyméthyl - ester de dihydro - I3,I4 PGAI Pivaloyloxyméthyl - ester de tétrahydro - IO,II,I3fI4 PGA Pivaloyloxyméthyl-ester de dihydro-I3,I4 PGEI Pivaloyloxyméthyl - ester de l'acide prostanoique Pivaloyloxyméthyl - ester de l'acide hydroxy - II dioxo - 9,I5 prostanoique. Pivaloyloxyméthyl - ester de l'acide dihydroxy - II,15 oxo - 9 prostanoique. 3 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant le pivaloate de bromoéthyle par un autre alcanoate d'halogénométhyle de formule an - CO - O - CH2 - X, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Acétoxyméthyl-ester de PGA2 Propionoxyméthyl-ester de PGA2 Sut roxyméthyl-ester de PGA2 Isobutyroxyméthyl-ester de PGA2 Valéroxyméthyl - ester de Isovaléroxyméthyl-ester de PGA2 Diéthylacetoxyméthyl-ester de PGA2 Diméthyl-2,2-butyroxyméthyl-ester de PGA2 Ethyl-2méthyl-2butyroxyméthyl-ester de PGA2 Triéthylacétoxyméthyl-ester de PGA2 R E V E N D I C A T I O N S E - Produite industriels constitues par les composés définis par La formule I dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants - CH2 - CH2 - CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle R" represente un reste alcoyle contenant un à sept atomes de carbone Y représente un groupe carboné choisi parmi Les suivants -CH2 CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH (O)- CH2 - CH2 - CO Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants CH2-CH2 CH=CH-(cis ou trans) le signe représente une liaison orientée de façon à donner une structure a ou p 2-Produit industrial conforme à la revendication I constitué par le pivaloyloxyméthyl-ester de PGA2 3-Produit industriales conformes à la revendication I consti tues par les composés suivants Pivaloyloxyméthyl-ester de PGAI Pivaloyloxyméthyl-ester de PGEI Pivaloyloxyméthyl-ester de PGE2 Pivaloyloxyméthyl-ester de PGF2 & BR Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - I6 i-"GA1 Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - le PGA2 Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - I6 PGEI Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - 16 Pivaloyloxyméthyl - ester de méthyl - Ij PGF2 CL Pivaloyloxyméthyl-ester de méthyl-I6PGF2? Pivaloyloxyméthyl-ester de diméthyl I6, I6 PGA Pivaloyloxyméthyl - ester de diméthyl - I6, I6 PGA2 Pivaloyloxyméthyl-ester de I6, I6 PGEI Pivaloyloxyméthyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGE2 Pivaloyloxyméthyl-ester de diméthyl-I6, I6 PGF2 & BR Pivaloyloxyméthyl-ester de diméthyl-I6, I6 PGF2ss Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - 6 PGAI Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - I6PGA2 Pivaloyloxyméthyl-ester d'éthyl I6 PGEI Pivaloyloxyméthyl-ester d'éthyl I6 PGE2 Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - I6 GF2 a Pivaloyloxyméthyl - ester d'éthyl - 16 PGR2 P Pivaloyloxyméthyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGAI Pivaloyloxyméthyl - ester de diéthyl - I6, I6 PGA2 Pivaoyloxyméthyl - ester de diéthyl - I6, I6 PGEI Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGE2 Pivaloyloxyméthyl-ester de diéthyl-I6, I6 PGF2 Pivaloyloxyméthyl - ester de diethyl - I6, I6 PCF2 P Pivaloyloxyméthyl-ester de -ester de dihydro-13, 14 PGAI Pivaloyloxyméthyl-ester de tétrahydro-10, 11, 13, 14 PGAI Pivaloyloxyméthyl-ester de dihydro-13, 14 PGEI Pivaloyloxyméthyl-ester de l'acide prostanoique Pivaloyloxyméthyl-ester de l'acide hydroxy-II dioxo-9,15 prostanoique. Pivaloyloxyméthyl - ester de l'acide dihydro - II,I5 oxo - 9 prostanoique. 4 - Produits industriels conformes à 1 revendication I constitués par les composés suivants acétoxyméthyl-ester de PGA2 propionoxyméthyl - ester de PGA2 butyroxyméthyl - ester de isobutyroxyméthyl - ester de PGA2 valéroxyméthyl - ester de PGA2 isovaléroxyméthyl - ester de CA2 diéthylacétoxyméthyl - ester de PGA2 dimethyl - 2,2 butyroxyméthyl - ester de PGA2 - éthyl - 2 méthyl - 2 butyroxyméthyl - ester de PGA2 triéthylacétoxyméthyl - ester de PGA2 5 - Procédé de fabrication de composes définis dans la revendi- cation I consistant à faire agir un composé de formule R" CO - - CH2 - X, dans laquelle R" est comme dans la formule I et X est un atome halogfène. sur le sel d'un acide prostanoique de formule II dans laquelle A, R, R', Y, , et le signe# sont comme dans la formule I. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le sel diacide prostanoinue est choisi parmi ceux de sodium, potassium, lithium, calcium, baryum, strontium, magnesium, cadmium, zinc, mercure, plomb et argent. 7 - Procédé conforme à La revendication 9 caractérisé en ce-que lesel d'acide prostaroique est un sel d'argent. 8 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est ajouté un sel iodhydrique dans le milieu rèactionnel.