Brevet FR2223025A1 — publié le 19741025

La présente invention concerne des composés se rapportant à la N-(3,3-diphénylpropyl)-méthylphénéthy1amine ayant la formule développée suivante et à un procédé pour les préparer. La N-(3,3-diphénylpropyl)-a-méthylphénéthylamine et ses sels d'addition avec les acides selon la présente invention (en particulier son sel d'addition avec l'acide lactique) sont des composés à utilité thérapeutique, qui présentent une activité de dilatation sur les vaisseaux sanguins coronaires. De nombreux procédés pour préparer les composés mentionnés ci-dessus et leurs dérivés ont jusqu'à présent été proposés (voir brevets allemands nO 1.111.642, 1.144.735 et 1.242.632, brevets britanniques nO 959.313, 1.000.789 et 1.001.828). Cependant, dans presque tous ces procédés, on utilise, comme matière de départ, le l-phényl-2-amino(ou halogéno)propane qui est préparé avec difficulté,si bien que ces procédés ne sont pas nécessairement considérés comme convenables pour l'application industrielle. Au contraire, la 2-méthyl-3-phénylaziridine, utilisée comme matière de départ dans le procédé de la présente invention, est produite à partir de la noréphédrine, cette noréphédrine pouvant autre facilement obtenue par extraction de matières naturelles ou par synthèse chimique. En outre, le présent procédé présente un avantage du fait que le produit final à pureté supérieure peut être industriellement préparé avec un rendement satisfaisant en passant par l'intermédiaire des nouveaux composés. Selon le procédé de la présente invention, le composé de formule [I] peut titre, comme illustré dans la suite de réactions chimiques suivantes, préparé en amenant d'abord la 2-méthyl-3-phénylaziridine [II] à réagir sur acide 3,3-diphénylpropionique ou son halogénure [III] pour former la l-(3,3-diphénylpropionyl)-2-méthyî 3-phénylaziridine [ivi, ce composé d'aziridine [IV] est alors réduit pour donner la 1-(3,3-diphénylpropyl)-2-méthyl-3-phénylaziridine suivi de coupure de noyau de ce composé d'aziridine [V]. Dans ces différents composés, X est un groupe hydroxy ou un halogène. Les interlédiaires mentionnds ci-dessus [IV] et [V] sont de nouveaux composés qui n'ont damais été décrits dans la littérature. La réaction de la matière de départ [II] avec l'acide 3,3 diphénylpropionique [III] dans la présente invention est favorablement réalisée dans un solvant convenable, en présence d'un agent de déshydratation. Quant i la matière [II], on peut distinguer deux genres de stéréoisomères, c'est-8-dire les types cis et trans; cependant, l'un quelconque de ces stéréoisomères, c'est-8-dire le composé de type cis, de type trans ou leur mélange, peut etre employé de la même manière dans la présente invention, pour fournir le composé désiré [I]. Quant au produit réagissant de déshydratation dans ce qui précède, on utilise convenablement les dérivés de carbodiimide tels que la N,N'-dicyclohexylearbodiimide, la N-éthyl-N'-diméthylaminopropylcarbodiimide et analogues. En outre,la réaction de la matière de départ [II] avec un ha halogénure de 3,3-diphdnylpropionyle [III] est favorablement réalisée dans un solvant convenable, en présence d'un composé basique. Des exemples de l'halogénure d'acide 3,3-dlphénylpropionique [III] sont le chlorure de 3,3-diphényîpropionyle, le bromure de 3,3-diphénylpropionyle et analogues. Quant au composé basique indiqué oi-dessus, on utilise convenablement un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude et la potasse, un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, la triéthylamine et l'acétate de sodium. Le solvant qui peut autre convenablement utilisé dans les deux cas mentionnés ci-dessus de la réaction, selon la présente invention, est l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène, le chloroforme ou analogues. La réaction se déroule favorablement à une température de O à 350C. La 1-(3,3-diphénylpropionyl)-2-méthyl-3-phénylaziridine [IV3, à former dans la solution ayant réagi dans la première étape de la réaction de la présente invention, tel que décrit ci-dessus, peut autre soumise à la réaction de réduction suivante de la seconde étape du présent procédé, dans l'état où elle est-contenue dans la solution ayant réagi telle quelle est, ou bien dans l'état où elle est isolée à partir de cette solution ayant réagi, pour former la 1- (3,3diphénylpropyl)-2-méthyl-3-phénylaziridine [V]. Dans le cas où l'on emploie le composé d'aziridine [IV] dans l'état où il est contenu dans la solution ayant réagi dans la première étape, dans la réaction de la seconde étape de la présente invention, on y ajoute un produit réagissant de réduction et le mélange est laissé à la température ambiante ou chauffé sous reflux. D'autre part, dans le cas ou l'on emploie le composé d'aziridine [IV] dans l'état où iL est isolé à partir de la solution ayant réagi dans la première étape, dans la réaction de la seconde étape, on ajoute un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène ou le toluène ainsi qu'un produit réagissant de réduction pour effectuer la réac- tion. Le produit réagissant de réduction que l'on peut employer dans la réaction de réduction indiquée ci-dessus dans la seconde étape est, par exemple, un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium et le borohydrure de potassium, l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le diborane, Dans l'utilisation du borohydrure de métal alcalin dans la réaction de la seconde étape, on aJoute de préférence, au système de réduction un acide de Lewis tel que 1'éthérate de trifluorure de bore, ou la pyridine. Le composé d'aziridine [v], obtenu dans la seconde étape décrite ci-dessus de la présente invention, est dissous dans un solvant convenable et hydrogéné par vote catalytique, en présence d'un catalyseur tel que du palladium-carbone ou du nickel de Raney, dans des conditions de pression normale ou augmentée, pour donner le com posd final [I] par coupure de noyau de ce composé d'aziridrne [V]. Le solvant convenable dans la troisième étape de réaction de la présente invention est, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane et analogues. La réaction d'hydrogéna tion se déroule raisonnablement m*me à la température ambiante, mais plus rapidement à des températures supérieures. La réaction dans cette troisième étape peut autre également effectuée en présence d'un acide organique afin de fournir immédiatement le sel d'addition correspondant du composé [I] avec l'acide organique. Comme acide organique, on peut utiliser l'acide formique, acétique ou lactique. Le composé d'aziridine [V] dans la présente invention est également préparé par réaction de 2-méthyl-3-phénylaziridine [II] avec un dérivé de 3,3-diphénylpropanol ayant un groupe actif ou un atome actif à la position de son groupe hvdroxy. En outre, dans le présent procédé, myome quand on emploie la matière de départ [II] optiquement active, qui a été préparée à partir de 1-noréphédrine, la (+)-N-(3,3-diphénylpropy1)&alpha;-méthylpné- néthylamine est toujours obtenue, indépendamment des types de stéréoisomères dans les intermédiaires du présent procédé. Les exemples suivants sont des illustrations de la présente invention, sans aucune limitation. ExEl 26,64 g de cis, trans-mixte-2-méthyl-3-phénylaziridine sont dissous dans 200 il d'éther et, dans cette solution, on ajoute 2,3 g de tridthylamine. Dans la solution résultante, on ajoute la solution qui a été préparée en dissolvant 48,95 g de chlorure de 3,3-diphénylpropionyle dans 200 ml d'éther, à 0-SOC. Ce mélange de liquide est agité pendant 5 heures à la température ambiante, et le sel de triéthylamine qui y est précipité est séparé par filtration. Le filtrat est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner une huile jaunâtre de cis, trans-mixte-1-(3,3-diphinylpropionyl)-2-méthyl-3- phénylaziridine. Le rendement est 67,o g, correspondant à 98 % de la quantité théorique. film -1 IR # max cm -1 : 1700, 1605, 1500 1140, 750, 700 RMN (CDC13,# ) : o,88, 1,32 (3H, d), 2,48 (1H, q) 3, 2,85, 3,05 (1H, d), 3,12 (2H, d) 4,65 (1H, t), 7,25 (15H, s) 10,24 g de 1-(3,3-diphénylpropionyl)-2-méthyl-D-phényl- aziridine, obtenue dans ce qui précède, sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane et, dans la solution, on ajoute 2,25 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, suivi du chauffage du mélange résultant au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement de la solution ayant réagi, on y ajoute une petite quantité d'eau et la substance insoluble formée est séparée par filtration. Le filtrat est évaporé pour donner une huile incolore de l-(3,3-diphénylpropyl)-2-méthyl 3-phénylaziridine.Le rendement est 9,27 g, ce qui correspond à 93 % de la théorie. IR : l'absorption du groupe carbonyle a disparu. RMN (CDCl3, 8 ) : o,88, 1,3(3H, d), 1-,65(1H, q) 2,1-2,6 (5H, m), 4,1 (1H, t) 7,25 (15H, s) 9,27 g de 1- (3,3-diphénylpropyl )-2-méthyl-3-phényîaziridi ne, obtenue dans ce qui précède, sont dissous dans 150 ml d'éthanol et, dans cette solution, on ajoute 1,0 g de palladium à 10 %-carbone. Le mélange résultant est placé dans un dispositif de Paal et soumis à une réaction d'hydrogénation, dans des conditions telles que la pression d'hydrogène gazeux soit de 3 kg/cm2 et que la température soit la température ambiante, pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, le catalyseur dans la solution ayant réagi est séparé par filtration et le filtrat est évaporé pour fournir un résidu huileux. Ce résidu huileux est dissous dans l'éther et, dans cette solution, on ajoute une solution méthanolique d'acide chlorhydrique pour fournir des cristaux de chlorhydrate de N-(3,5-diphénylpropyl)-a-méthyl- phénéthylamine, ces cristaux étant recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le rendement est 4,38 g, correspondant à 43 % de la théorie; point de fusion : 188-1900C. EXEMPLE 2 5,33 g de cis-2-méthyl-3-phénylaziridine sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane, et, dans cette solution, on ajoute 4,86 g de triéthylamine. Dans la solution résultante, on ajoute encore la solution qui a été préparée en dissolvant 10,43 g de chlorure de 3,3diphénylpropionyle dans 100 ml de tétrahydrofurane, à 0-5 C. Le mélange résultant est agité pendant 3 heures à la température ambiante et le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité est séparé par filtration. Dans le filtrat,- on ajoute 1,51 g de borohydrure de sodium et, en outre, dans le mélange résultant, on ajoute goutte à goutte 7,65 g d'éthérate de trifluorure de bore, en refroidissant par de la glace.Le mélange résultant est agité à la température ambiante pen dant une heure, suivi d'une autre agitation en chauffant au reflux pendant 1 heure. Dans la solution ayant réagi, on ajoute 100 ml d'eau tout en refroidissant, et la couche résultante de solvant organique est séparée. Après séchage, la solution de tétrahydrofurane est évaporée et le résidu est dissous dans une petite quantité d'acétone. La solution acétonique est chauffée au reflux pendant 2 heures. La solution ayant réagi est purifiée en la faisant s'écouler à travers une colonne de gel de silice, suivi d'évaporation du filtrat pour obtenir la cis-1-(3,3-diphénylpropyl)-2-mdthyl-3-phénylaziridine. Le rendement est 8,1 g, correspondant à 62 % de la théorie. Point de fusion 72-73 C. RMN (CDC13, 6 ) : o,88 (3H, d), 1,70 (1H, q) 2,1-2,6 (5H, m), 4,1 (1H, t) 7,25 (15H , S) 5,0 g de cis-1-(3,3-diphénylpropyl)-2-méthyl-3-phényla- ziridine sont dissous dans 70 ml de méthanol et, dans cette solution, on ajoute 1,5 g de nickel de Raney.Le mélange liquide est placé dans un autoclave et soumis à une réaction d'hydrogénation, dans des conditions d'une pression d'hydrogène gazeux égale à 20 kg/cm2 et d'une température de 50 à 60"C. Après achèvement de la réaction, le catalyseur est sépare par filtration et le filtrat est évaporé pour obtenir un résidu huileux incolore. 1,6 g de solution aqueuse d'acide lactique à 85 - 92 % et 50 ml d'éther sont ajoutés au résidu mentionné ci-dessus, et le résidu est laissé au repos pour séparer par cristallisation le lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-x-méthylphénéthyla- mine. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le rendement est 5,1 g, correspondant à 81 % de la théorie. Point de fusion : 134-1360C. EXEMPLE 3 13,3 g de cis, trans-mixte-2-méthyl-3-phénylaziridine sont dissous dans 80 ml de tétrahydrofurane et, dans cette solution, on ajoute 23,0 g d'acide 3,3-diphénylpropionique. Dans la solution résultante, on ajoute goutte à goutte la solution qui a été préparée en dissolvant 20 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 70 ml de tétrahydrofurane. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 3 heures, et le composé d'urée séparé par cristallisation dans la solution ayant réagi est retiré par filtration. Le filtrat est évaporé pour fournir une huile jaune pEle de cis,trans-mix- te-1-(3,3-diphénylpropionyl)-2-méthyl-3-phénylaziridine. Le rendement est 32,8 g, qui correspond à 97 % de la théorie.Les valeurs de IR et de RMN du composé de phénylaziridine ainsi obtenu sont identiques à celles du composé obtenu dans l'exemple 1. Ce composé de phénylaziridine est traité de la même maniez re que dans l'exemple 1 pour fournir le chlorhydrate de N- (3, 3-di- phénylpropyl)-&alpha;-méthylphénéthylamine. Rendement : 15,4 g (97 % de la théorie). Point de fusion ; 188-190 C. EXEMPLE 4 1,64 g de cis-1-(3,3-diphdnylpropyl)-2-mdthyl-3-phénylazi- ridine, ayant été préparée de la même manière que dans 1'exemple 2,est dissous dans 50 ml d'éthanol et, dans cette solution, on ajou- te 0,9 g d'une solution aqueuse à 50 % d'acide lactique et 0,2 g de palladium à 10 %-carbone. Le mélange liquide est placé dans le dispositif de Paal et soumis à une réaction d'hydrogénation, dans des conditions d'une pression d'hydrogène gazeux de 3 kg/cm2 et d'une température égale à la température ambiante, pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, le catalyseur est séparé par-filtra- tion et le filtrat est évaporé pour obtenir le lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-&alpha;-méthylphénéthylamine. Le rendement est 1,6 g (81 ffi de la théorie). Point de fusion : 134-l360C. EXD{P,LE 5 1,64 gramme de trans-1-(3,3-diphénylpropyl)-2-méthyl-3- phénylaziridine, qui a été obtenue de la même manière que dans l'exemple 2 sauf qu'on a utilisé la trans-2-mdthyl-3-phénylaziridine préparée à partir de l-noréphédrine à la place de cis-2-méthyl-3phénylaziridine, est-dissous dans 50 ml de méthanol et, dans cette solution, on aJoute o,76 g de nickel de Raney. Le mélange liquide résultant est ensuite traité de la même manière que dans l'exemple 2 pour donner le lactate de (+)-N-(3,3-diphénylpropyl)-&alpha;-méthylphé- néthylamine. Rendement : 1,57 g (75 % de la théorie) ; point de fusion : 134-l360C. a27+ 11,00 (C=1, MeOH). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - A titre de produit intermédiaire pour la préparation de N-(3,3-diphénylpropyl)-&alpha;-méthylphénéthylamine, 1- (3,3-diphényl propionyl)-2-méthyl-3-phénylaziridine ayant la formule 2 - A titre de produit intermédiaire pour la préparation de N-(3,3-diphénylpropyl)-&alpha;;-méthylphénéthylamine,1-(3,3-diphénylpro- pyl)-2-zdthyl-3-phénylaziridine ayant la formule 3- Procédé de préparation de 1-(3,3-diphdnylpropiony1)-2- 3Sthyl-D-phdnylaziridine ayant la formule caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 2-méthyl-3-phénylaziridine ayant la formule avec l'acide 3,3-diphénylpropionique ayant la formule où X est OH dans un solvant et en présence d'un agent de déshydratation, tel que la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou la N-éthyl-N'-dimFthylamino- propyîcarbodiimide. 4 - Procédé de préparation de l-(3,3-diphénylpropionyl)-2- méthyl-3-phénylaziridine ayant la formule caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 2-méthyl-3-phényla- ziridine ayant la formule avec un halogénure de 3,3-diphénylpropionyîe où X est un halogène dans un solvant et en présence d'un composé basique, tel qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin, la triéthylamine ou l'acétate de sodium. 5 - Procédé selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que, comme solvant, on utilise l'éther, le tFtra- hydrofurane, le dioxane, le benzène, le toluène ou le chloroforme. 6 - Procédé de préparation de 1-(3,3-diphénylpropyl)-2-m4- thyl-3-phénylaziridine ayant la formule caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter un produit réagissant de réduction à la solution ayant été obtenue par la réaction de la 2-méthyl-3-phénylaziridine ayant la formule et de l'acide 3,3-diphénylpropionique ou son halogénure, ayant la formule où X est OH ou un halogène et on laisse ensuite le mélange reposer à la température ambiante ou on chauffe le mélange au reflux. 7 - Procédé de préparation de l-(3,3-diphénylpropyl)-2méthyl-3-phénylaziridine ayant la formule caractérisé en ce qutil consiste- à ajouter un solvant et un produit réagissant de réduction à la 1-(3,3-diphénylpropionyl)-2-méthyl-3- phénylaziridine ayant la formule qui est isolée à partir de la solution ayant été obtenue par la réaction de 2-méthyl-3-phénylaziridine et de l'acide 3,3-diphénylpropionique ou de son halogénure ayant la formule où X est OH ou un halogène 8 - Procédé selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisé en ce que, comme produit réagissant de réduction, on utilise un borohydrure de métal alcalin, l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le diborane. 9 - Procédé de préparation de N-(3,3-diphénylpropyl)-a méthylphénéthylamine ayant la formule et de ses sels d addition avec les acides, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre la l-(3,3-diphénylpropyl )-2-méthyl-3-phénylazi ridine ayant la formule dans un solvant et à hydrogéner, par voie catalytique, ce composé pour-couper le noyau d'aziridine. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction d'hydrogénation est réalisée en présence d'un acide organique, pour fournir immédiatement le sel d'addition avec acide du composé indiqué dans le préambule de la revendication 9. 11 - Composition pharmaceutique à activité de dilatation des vaisseaux sanguins coronaires, caractérisée en ce quelle renferme, comme ingrédients aetifs,au moins un des produits choisis dans le groupe formé par la N-(3,3-diphénylpropyl)-a-méthylphénéthylamine et ses sels d'addition avec les acides.