Brevet FR2238479A1 — publié le 19750221

La presente invention, à laquelle ont participe M. Michel MARTIN pour les synthèses chimiques et M. Philippe LINEE pour les essais pharmacologiques, concerne des nouveaux esters, amides et esters-amides de l'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique, dont la formule développée est la suivante R COE4POSE CORRESPUSDANT R COMPOSE .~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~ CORRESPONDANT I) O-CH2-CH2OH -chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(hydroxy-2 éthyle) ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ - -- ------ 'w- Il) O-CH2-CH2-O-C-CH3 E-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate O dttacétoxy-2 éthyle) CH III) O-CH2-CH2-NH--Ç1- O -Cl -chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate CH3 de (-chlorophenoxy-2 méthyl-2 propio 3 namido)-2 ethyle IV) -HN-OH - - - N-(hydrexy-4 phényl) p-chlorphénoxy-2 -OH méthyl-2 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~, ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ . propionamide v) -HN- O -O-C-CH3 N-(acetoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 O - - - méthyl-2 propionamide Les composés de la présente invention sont des corps nouveaux présentant une activité hypocholestérémiante supérieure à celle de l'agent hypocholestérémiant connu, dit "clofibrat", c'est-à-dire le p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle, tout en étant moins toxiques. On prépare les dits composés selon des procédés connus en faisant par exemple réagir du halogénure de l'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique, par exemple le chlorure avec 1) l'éthylène glycol 2) le monoacétate de l'éthylèneglycol 3) l'amino-2 éthanol 4) le p-amino-phénol 5) le O-acéthyl-p-aminophénol. La réaction s'effectue de préférence en présence d'une base tertiaire comme la pyridine, diluée ou non avec un solvant non polaire comme le benzène ou l1ether, en refroidissant et en maintenant, après l'introduction de l'halo génure, le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures et en agitant. On peut aussi préparer le N-(acetoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide tV) en faisant réagir le N-(hydroxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle dans un milieu alcalin. Les exemples suivants exposent les détails de l'invention présente. Exemple 1 : p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(hydroxy-2 éthyle) (Formule I) On ajoute successivement dans un ballon tricol de 2 000 cm3, 83,8 g (1,35 mole) d'éthylène glycol, 250 cm3 de pyridine anhydre et 650 cm3 d'éther anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation 52,45 g (0,225 mole) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique en solution dans 100 cm3 d'éther anhydre. On laisse revenir à température ambiante (20 - 50 C) et maintient ainsi sous agitation pendant 19 heures. On élimine la pyridine sous pression réduite et on reprend en solution dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 54,3 g d'une huile que lton distille sous vide. On obtient 45,6 g (rendement 79 %) de produit Eb 0,01mm = 122 - 60 C. Analyse : C12 H15 C1 04 = 258.7 C H C1 -% calculé 55,71 5,80 13,70 % trouvé 55,54 5,81 13,56 Exemple 2 : p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(acétoxy-2 éthyle) (Formule II) 3 On ajoute successivement dans un ballon tricol de 250 cm 6, 25 g (0,006 mole) de mono acétate d'éthylène glycol, 4,80 g (0,06 mole) de pyridine anhydre et 80 cm3 d'éther anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation 14 g (0,06 mole) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique en solution dans 20 cm3 d'éther anhydre. On laisse revenir à température ambiante (20 - 50 C) et maintient ainsi sous agitation pendant 17 heures. On ajoute 100 cm3 d'éther, on lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche la solution d'éther sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant sous pression réduitè et on distille l'huile résiduelle. On obtient 6,12 g de produit (rendement 34 %) EB 0,005mm = 120 - 300 C. Analyse : C14 H17 C1 5 = 300.7 C H C1 % calculé 55,91 5,70 11,78 % trouvé 55,54 5,75 11,22 Exemple 3 : p-chlorophénoxy-2 methyl-2 propionate de (p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamido)-2 éthyle (Formule III) On introduit dans un erlen-meyer de 500 cm3 6,10 g (0,10 mole) d'aminoéthanol en solution dans cm3 de pyridine anhydre. On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation 46,62 g (0,20 mole) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique. On laisse revenir à température ambiante (20 - 50 C) et maintient ainsi pendant 3 heures. On élimine la pyridine sous pression réduite et on reprend en solution dans 400 cm3 d'acétate déthyle. On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On délite le résidu obtenu dans 40 cm3 d'éther isopropylique, on lave 3 fois avec 100 cm3 d'éther de pétrole (Eb = 40 -65 C) 3 et on recristallise dans 80 cm d'éther isopropylique. On obtient 33,50 g de produit (Rendement 84,5 %) Fk = 78 C Analyse : C22 H25 Cl2 N O = 454,4 S C H N C1 % calculé 58,38 5,55 3,08 15,61 % trouvé 58,55 5,56 3,07 15,50 Exemple 4 : N-(hydroxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide (Formule IV) On ajoute successivement dans un ballon tricol de 4 litres 21,82 g (0,20 mole) de p-aminophénol et 2 litres de mélange anhydre, benzène-pyridine (75 - 25). On refroidit avec un bain de glace-eau et on ajoute goutte à goutte sous agitation èn 3 heures, 34 g (0,15 mole) de chlorure d'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique. On laisse revenir à température ambiante (20 - 50 C) et maintient ainsi pendant 14 heures, On élimine sous pression réduite le solvant et on reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave avec de 11 eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N > avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant 3 sous pression réduite et on recristallise le résidu obtenu dans 160 cm du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-70). On obtient 28 g de produit (rendement 61,2 %), F k 1400 C. Analyse : C16 H16 C1 N 03 = 305,8 C H N C1 % calculé 62,86 5,27 4,58 11,59 % trouvé 62,96 5,36 4,47 11,67 Exemple 5 : N-(acétoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide (Formule V) On introduit dans un ballon tricol de 250 cm3, 20 g (0,655 mole) de N-(hydroxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide en solution dans 3 100 cm de pyridine anhydre, On ajoute goutte à goutte sous agitation, 5,65 g (0,072 mole) de chlorure d'acétyle en solution dans 10 cm3 éther anhydre eton maintient ensuite l'agitation pendant 3 heures, la température restant à 20 - 50 C. On élimine le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle.On lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On recristallise le 3 solide obtenu dans 250 cm de cyclohexane et on obtient 19,3 g de produit (Rendement 85 %), F k = 1180 C. Analyse : C18 H18 Cl N O4 = 347,8 C H N Cl % calculé 62,16 5,22 4,03 10,16 % trouve 62,31 5,30 3,98 10,20 PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES A/ - La toxicité aigue est déterminée chez la Souris SWISS, C.O.B.S., CD1 mâle, 20 à 24 grammes, en calculant la dose léthale 50 p. 100 (DL 50) selon BEHRENS et KÄRBER. Les produits sont administrés par gavage en suspension dans l'eau gommeuse à 10 p. 100 à raison de 10 animaux par dose. La DL 50 est calculée 5 jours après administration. Tous les produits étudiés sont moins toxiques que le clofibrate (Tableau 1). Tableau 1 PRODUTT DOSE LETHALE 50 p. 100 TOXICTTE PAR RAPPORT AU (mg/kg p.o.) CLOFIBRATE (Clofibrate = 100) I 1620 83 II 1800 75 III > 3000 45 IV > 3000 45 V > 3000 45 B/ - L'activité hypocholestérolémiante est étudiée au moyen de deux tests 1 / Hypercholestérolémie provoguée chez le Rar C.O.B.S., CD, mâle 250 à 300 grammes par injection intraveineuse de 300 mg/kg de Triton W.R. 1339 Le cholestérol total est dosé dans le sang prélevé au sinus rétro-orbitaire par la technique de LIEBERMANN avant et 8 heures après 1' l'injection de Triton. Les produits à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale juste avant l'injection de Triton. Pour chaque lot de 5 rats, on détermine l'hyper- cholestérolémie provoquée par le Triton (différence de taux de cholestérol total après et avant Triton) et on calcule le pourcentage de diminution due au traitement par les produits. Tous les produits étudiés sont aussi ou plus actifs que le clofibrate vis à vis de l'hypercholestérolémie provoquée par le Triton (Tableau 2). Tableau 2 PRODUIT DOSE ADMINISTREE ACTIVITE RELATIVE (mg/kg, i.p.) (clofibrate à 250mg/kg = 100) I 125 100 II 250 97 III 250 120 IV 250 143 V 250 127 L'activité relative des produits est déterminée dans chaque essai par rapport à l'activité du clofibrate administré à 250 mg/kg i.p. 2 / Hypercholestérolémie provoquée chez le Rat C.O.B.S., CK, mâle, 120 à 150 grammes par administration pendant 4 jours consécutifs d'un régime hyperlipidique (Régime U,A.R. n 214) Le cholestérol total est dosé dans le sang prélevé au sinus rétro-orbitaire avant et après 4 jours de régime. Les produits à étudier sont administrés par voie orale à raison d'un gavage journalier pendant 5 jours. Pour chaque lot de 5 rats, on calcule les variations de cholestérolémie comme pour le test précédent ainsi que l'activiste relative par rapport au clofibrate. Les produits étudiés présentent vis à vis de 1' hypercholestérolémie due au régime hyperlipidique chez le Rat, une activité voisine ou supérieure à celle du clofibrate (Tableau 3). Tableau 3 PRODUTT DOSE ADMINISTREE ACTIVITE RELATIVE QUOTIDIENNEMENT (Clofibrate à 125 mg/kg = (mg/kg p.o.) 100) I 125 150 II 125 100 III 125 120 IV 125 90 V 125 100 APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Les composés ci-dessus décrits sont destines au traitement des perturbations pathologiques lipidiques : hypercholestérolémies et hyperlipidémies mixtes, ainsi qu'aux manifestations athérosclérauses liées à de telles perturbattions La posologie courante est de 0,50 g à 2 g par jour suivant la gravité de l'affection et les résultats des examens de laboratoire. Ces composés sont administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés nus ou enrobés ou sous forme de capsules dures ou molles, sans que ces exemples puissent etre considérés comme limitatifs. -chlorophénoxy-2 methyl-2 propionate d'hydroxy-2 éthyle 0,50 g Huile d'arachide 0,10 g pour une capsule molle N-(acétoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide 0,50 g Excipient (linilite, Talc, amidon, gélatine, sucre) q.s. pour un comprimé dragéifié TABLE Formule I Formule II Formule III Formule IV Formule V REVENDICATIONS 1/- Le procédé de préparation du - p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(hydroxy-2 éthyle)(Formule I) - p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(acétoxy-2 éthyle)(Formule II) - p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate de (p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamido)-2 éthyle (Formule III) - N-(hydroxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide (Formule IV) - N-(acétoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide (Formule V) en faisant, par exemple, réagir un halogénure de l'acide p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionique, par exemple, le chlorure, avec a) l'éthylèneglycol b) le mono-acétate d'éthylèneglycol c) l'amino-2 éthanol d) le p-amino-phénol e) le O-acétyl-p-aminophénol de préférence en présence d'une base tertiaire comme la pyridine, diluée ou non avec un solvant non polaire comme le benzène ou l'éther, en refroidissant et en maintenant, après l'introduction du halogénure, le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures en agitant. 2/- Le procédé de préparation du - N-(acétoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide (Formule V) en faisant réagir, en agitant, le N-(hydroxy-4 phénol) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide avec l'anhydride acétique ou avec le chlorure d'acétyle dans un milieu alcalin, de préférence en présence d'une base tertiaire comme la pyridine et en maintenant la température à 20-250C pendant plusieurs heures en agitant. 3/- A titre de produits nouveaux - le -chlorophenoxy-2 méthyl-2 propionate d'(hydroxy-2 éthyle) - le p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(acétoxy-2 éthyle) - le p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate de (p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamido )-2 éthyle - le N-(hydroxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide - le N-(acétoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide 4/- A titre de médicaments - le p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d' (hydroxy-2 éthyle) - le p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'(acàtoxy-2 éthyle) - le p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate de (p-xhlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamido)-2 éthyle - le N-(hydroxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide - le N-(acétoxy-4 phényl) p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionamide.