Brevet FR2230620A1 — publié le 19741220

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'esters prostanoïques caractérisé en ce qu'il met en oeuvre des anhydrides mixtes, en position 1, de prostaglandines. On sait que la préparation des acides prostanoïques est maintenant tres aisde a partir des invertébrés marins Plexaura nomomalla qui renferment une proportion abondante du composé prostanoïque conn@ sous le désignation PGA2. A partir de ce cernier, il est facile d'obtenir les autres composés prostanoïques pharmaceutiquement actifs comme, par exemple le composé appelé PGE2. Des modes d'extraction et de transformation de ces composés ont éte décrits dans deux demandes de brevet précedémment déposées par la demanderesse. Il a été montré, d'autre part, que les esters formés en position 1 de ces composés possédaient une efficacité thérapeutique nettement supérieure a celle des acides correspondants en permettant, notamment, une durée d'action beaucoup plus longue (voir les demandes de brevet n 2092047, 2092046 et 2100 37 de ONO PHARMACETICAL Co, la demande de brevet no 2137712 de Impérial Chemical Industries et les demandes de brevet n 6042 M, 7145 M, 7244 M, 8250 M, 2106534 et 2132859 de UPJOHN CO). Dens les diverses demandes de brevet citées ci-dessus, le procédé d'obtention des esters consiste dans l'emploi des dérivés diezo du reste à fixer sur le radical carboxylique ou dans l'emploi de sels d'argent de l'acide prostanoïque choisi. Ces procédés sont tres onéreux et soavent délicats à mettre en oeuvre. Il a été trouve par la demanderesse un procédé beaucoup plus simple, facile mettre en oeuvre et particulièrement peu onéreux. Ce procedé utilise des anhydrides mixtes prostanoïque formés à partir du diméthylformamide et du chlorure de thionyle ou du pmosgene ou à partir d'esters halogénoformiques. Le chlorure de taionyle réagit facilement sur le diméthylformamide pour donner le chlorure de chlorosulfinyloxy N,Ndiméthylformiminium dont la formule chimique est la suivante De la même maniere, l'oxycalorure de carbone ou phosgène donne le chlorure de calorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium dont la formule chimique est la suivante : Ces composés agissent facilement sur les acides prostanoïques ou leurs sels pour donner des anhydrides mixtes ; de même les esters halogenoformiques donnent des anhydrides .mixtes ; ces anhydrides permettent d'atteindre économiquement les esters prostanoïques par simple action sur les alcools choisis. L'invention vise donc un procédé de préparation d'esters prostanoïques définis par la formule I suivante dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : R et R' représentent chacun un ztome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ;R" représente un reste carboné contenant au maximum onze atomes de carbone et choisi parmi les restes alcoyle @lcényle, cycloalcoyle, aralcoyle, ss - dialcoylaminoéthyle, # - dialcoylaminopropyle, ss - pyrrolidino, piperidino ou morpholimoéthyle et # - pyrrolidino, piperidino ou mornnolinopropyle ; Y représente un groupe carboné enoisi par les suivants : -CH2-CH2-CH2 Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants :: -CH2-CH2 -CH=CH Le sigiie M représentant une liaison orientée de façon tonner une structure # ou P ; procédé suivant lequel on fait agir, en présence d'un accepteur d'acide, un alcool de formule R" OH, dans laquelle R" est comme dans la formule I, sur un anhydride mixte de formule II. dans laquelle A, R, R', s et Z sont comme dans la formule I, x étant un reste suivant l'une des formules : R"' étant un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, 10 atomes de carbone. L'accepteur d'acide est choisi, préférablement, parmi les bases organiques azotées tertiaires telles que, par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine, le diméthylaniline, la pyri dine et la N- méthylmorpholine et les carbonates alcalins. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide tel qu'un hydrocarbure, halogéné ou non, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un , dialcoylcarboxamide ou leurs mélangea. On opère, de préférence, à une température inférieure à la température ambiante. Les composés de formule I dans laquelle ffi et/ou R' sont autres qu'un hydrogène et R" est autre qu'un reste alcoyle sont des composés nouveaux. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but dtillustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple I Diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGA2 A - Procédé utilisant le N-chlorodiméthyliminométhoxysulfinyl anhydride a) préparation du chlorure de chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium Dans un litre de benzène anhydre on introduit 11,9 grammes (0,1 mole) de chlorure de thionyle puis on ajoute, en quelques linut.s, 8 grammes (0,11 mole) de N,N-diméthylformamide. La température monte de 8 à 10 C puis un trouble se forme et un précipité blanc apparaît. On maintient à l'abri de l'air pendant teute l'opération. b) Préparation de l'anhydride mixte Dans le milieu réactionnel préparé en (a), on ajoute, en 90 minutes environ, et en refroidissant pour maintenir à 5 C environ, 31,6 grammes (0,1 mole) de sel de sodium de méthyl-16 PGA2 ; on agite pendant 30 minutes en laissant remonter la température à celle de l'ambiante. c) préparation de l'ester Pans le milieu réactionnel préparé en (b) et à nouveau refroidi vers +500, on ajoute peu à peu 10,3 grammes (0,1 mole) de diréthylamino-) propanol puis 20 grammes de carbonate de sodium en poudre fine ; on agite pendant deux heures en laissant 5 la température remonter à celle de l'ambiante puis filtra pour éliminer les sels de sodium. Le benzène est éliminé par distil- lation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. A - Procédé utilisant le calorodiméthyliminométhoxycarbonylanhydride On obère comme dans le procédé A en remplaçant les 11,9 Gramnes de chlorure de thionyle par 10 grammes d'oxychlorure de carbone ou phosgène. B - Procédé utilisant le benzyloxycarbonyl-anhydride a) préparation de l'anhydride mixte Dans 1 litre de benzene anhydre, on introduit 31,6 grammes (0,1 mole) de sel de sodium de méthyl-16 PGA2 ; on agite en refroidissant vers 0 C et ajoute, en 30 minutes environ, 17,1 grammes (0,1 mole) de chloroformiate de benzyle ; on agite encore pendant une heure en laissant la témperature remonter a celle de l'ambiante. c) préparation de l'ester Dans le cilieu réactionnel préparé en (a) et a nouveau refroidi, on ajoute le diméthylamino-3 propanol et on termine comme dans le procédé A. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçent le sel de sodium de méthyl-16 PGA2 par son équivalent en sel d'un autre acide prostanoïque, on peut, notamment, obtenir les composés suivants: Diméthylamino-3 propyl-ester de PGA1 Diméthylamino-3 propyl-ester de PGA2 Diméthylamino-3 propyl-ester de PGE1 Diméthylamino-3 propyl-ester de PGE2 Diméthylamino-3 propyl-ester de PGF2 Diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGA1 Diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGE1 Diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGE2 Diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGF2 # Diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGF2 ss Diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGA1 Diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGA2 Diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGE1 Diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGE2 Diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGF2 # diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGF2ss Diméthylamino-3 propyl-ester d'étnyl-16 PGA Diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 PGA2 Diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 PGE1 Diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 GE2 Diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 PGF2 # Diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 PGF2 ss Diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGA1 Diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGA2 Diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGE1 Diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGE2 Diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGF2 # Diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGF2 ss Diméthylamino-3 propyl-ester de dihydro-13,14 PGA1 Diméthylamino-3 propyl-ester de tétrahydro-10,11,13,14 PGA1 Diméthylamino-3 propyl-ester de dihydro-13,14 PGE1 Diméthylamino-3 propyl-ester de l'acide prostanoïque Diméthylamino-3 propyl-ester de l'acide hydroxy-ll dioio-9,15 prostanoïque Diméthylâmino-) uropyl-ester de l'acide dihydroxy-11,15 ozo-9 prosténe-12 oique Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant le diméthylamino-3 propanol par son équivalent d'un autre alcool de formule R" OH, on peut, notamment, obtenir les composés suivants:: Méthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Ethyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Isopropyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Butyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pentyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Hexyl-ester de Méthyl-15 PGA2 Méthyl-2 Butyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Ethyl-2 hexyl-ester de Méthyl-16 ::t?GÂ2 Octyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Décyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Allyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Méthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Endécényl-ester de Méthyl-16 PGA2 Cyclopentyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Méthyl-2 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Méthyl-) cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PSA2 Diméthyl-2,5 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Triméthyl-2,3,5 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Phényl-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Phényl-4 butyl-ester de Méthyl-16 PGA2 #-Naphtylméthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 ss-Naphtylméthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diméthylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diéthylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dipropylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diisopropylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dibutylanino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diéthylamino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dipropylamino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dibutylamino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pyrrolidino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pyrrolidino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pipéridino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pipéridino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Morpholino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Morpholino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 R E V E N D I C A T I O N 1. Procédé de préparation d'esters prostanoïque définis par la formule 1 dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2-CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ;R" représente un reste carboné au maximum onze atomes de carbone et choisi parmi les restes alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle, #-dialcoylaminoéthyle ss-dialcoylaminopropyle, #-pyrrolidino, piperidino ou morpholimoéthyle et ss-pyrrolidino, piperidino ou morpholinopropyle; Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : -CH2-CH2-CH2 -CH2-CH2-CH(OH) CH2-CH2-CO Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants -CH2- CH2 -CH=CH Le signe # représentant une liaison orientée de façon à donner une structure &alpha; ou ss ; procédé suivant lequel on fait agir, en présence d'un accepteur d'acide, un alocool de formuls R" OH, dans laquelle R" est comme dans la formule I, sur un anhydride mixte de formule II. dans laquelle A, R, R', Y et Z sont comme dans la formule I, X étant un reste suivant l'une des formules: R# étant un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, 10 atomes de carbone. 2. Procédé conforme à la revendicaion 1 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est choisi parmi les carbonates alcalina et les bases organiques szo#ées tertiaires. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'opération est faite un bilieu liquide. 4. Procédé conforme à- la revendication 3 caractérisé en ce que le milieu est choisi parmi les hydrocarbures, halo génés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés et les N,N-dialcoylcarboxamides. 5. Produits industriels nouveaux constitués par les composés défi nis par la formule I de la revendication 1, R étant choisi parmi l'hydrogéne et les restes méthyle ou éthyle, R' étant choisi entre les restes méthyle et éthyle et R" étant choisi parmi les restes alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle, #-dialcoy- laminoéthyle, ss-dialcoylaminopropyle, #-pyrrolidino, piperidi no ou morpholinoéthyle et ss-pyrrolidino, pipéridino ou morpholinopropyle. 6. Produit conforme à la revendication 5, constitué par le diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGA2. 7. Produits conformes a la revendication 5 constitués par les composés suivants: diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGA1 diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGE1 diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGE2 diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGF2 # diméthylamino-3 propyl-ester de méthyl-16 PGF2 ss diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PG diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGA2 diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGE1 diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGE2 diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGF2 # diméthylamino-3 propyl-ester de diméthyl-16,16 PGF2 ss diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 PGA1 diméthylamino-3 propyl-ester d'éthyl-16 PGA2 diméthylamino-3 propyl-ester de'éthyl-16 PGE1 diméthylamino-3 propyl-ester de'éthyl-16 PGE2 diméthylamino-3 propyl-ester de'éthyl-16 PGF2 # diméthylamino-3 propyl-ester de'éthyl-16 PGF2 ss diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGe diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGA2 diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGE1 diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGE2 diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGF2 # diméthylamino-3 propyl-ester de diéthyl-16,16 PGF2 ss 8.Produits conformes à la revendication 5, constitués par les composés suivants Allyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Méthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Endécényl-ester de Méthyl-16 PGA2 Cyclopentyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Méthyl-2 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 Méthyl-3 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diméthyl-2,5 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Triméthyl-2,3,5 cyclohexyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Phényl-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Phényl-4 butyl-ester de Méthyl-16 PGA2 #-Naphtylméthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 ss-Naphtylméthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diméthylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diéthylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dipropylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diisopropylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dibutylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Diéthylamino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dipropylamino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Dibutylamino-) propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pyrrolidino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pyrrolidino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pipéridino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Pipéridino-3 propyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Morpholino-2 éthyl-ester de Méthyl-16 PGA2 Morpholino-3 propyl-ester de Méthyl-16 EGA2