Brevet FR2215211A1 — publié le 19740823

La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'acides phénols acylés, répondant à la formule générale (li, ainsi que les procédés de préparation de ces-composés et les médicaments qui les contiennent à titre de principe actif. Dans cette formule - l'un des radicaux -OCOCH3 se trouvant toujours en position 2 du noyau benz nique, le second peut occuper l'une quelconque des positions 3, 4, 5 ou 6 de ce même noyau, - R représente un radical hydroxy-ou polyhydroxy-alcoylique en chaîne linéaire ou ramifiée renfermant au moins 1 et au plus 8 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs radicaux hydroxyle peuvent être éthérifiés par un radical alcoyle droit ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien deux d'entre eux peuvent être éthérifiés avec cyclisation pour obtenir la substitution dans laquelle n représente zéro ou un nombre entier égal à 1 ou 2 et A représente une chaîne alcoyle linéaire ou ramifiée renfer- mant au moins 1 et au plus 5 atomes de carbone. Les composés selon- l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme inhibiteurs de l'agrégation thrombocytaire. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier par estérification d'un acide diacétoxybenzoîque ou de l'un de ses dérivés fonctionnels. Par exemple, on fait réagir un halogénure de l'acide avec un dérivé HO-R, R ayant la signification déjà mentionnée. Cette synthèse s'eff-ectue de préférence à froid, en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halogenhydrique On peut également préparer es composés de formule générale (I) en hydrolysant (en milieu acide, à une température comprise entre 500 et 1000) les esters renfermant une substitution en dérivés renfermant deux hydroxyle libres. Une variante du premier procédé consiste à faire réagir un sel métallique de l'acide, de préférence son sel de sodium ou de potassium, avec un composé X-R, X représentant un atome d'halogène. Les exemples non limitatifs exposés ci-après feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 Diacétylentisate d'isopropylidène dioxy-2,3-propyle (I ; R le second CH3COO- se trouve en position 5 ; numéro de code SL 72-426) A une solution de 132 g (1 molej d'hydroxyméthyl-4 diméthyl-2,2 dioxolane1,3 dans 100 ml de pyridine anhydre, refroidie extérieurement par un bain d'eau glacée, on ajoute par petites quantités 256,5 g (1 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique (préparé selon Milton, J. Org. Chem. 1955, 20, p. 38), en ayant soin que la température ne dépasse pas 350. Après la fin de l'addition, on abandonne le mélange sous agitation pendant deux heures à la température ambiante, et on ajoute un important volume d'éther pour précipiter le chlorhydrate de pyridine formé au cours de la réaction. On essore ce dernier, on lave le filtrat successivement avec une solution d'acide sulfurique 0,5 N, avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis avec de l'eau. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre celui-ci, on chasse le solvant du filtrat au bain-marie sous pression réduite et on triture le résidu huileux, plusieurs fois, dans du cyclohexane bouillant en décantant chaque fois. La solution de cyclohexane abandonne à froid 194,5 g (rendement 55 %) de diacétylgentisate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle, sous forme de cristaux blancs, qui fondent à 68". Analyse : C17H2008 (352) Calc. % C:58,01 H:5,73 0 : 36,36 Tr. % 58,31 S22 36,05 EXEMPLE 2. Diacétylgentisate de dihydroxy-2,3 propyle (I le second CH3COO- se trouve en position 5 ; numéro de code : SL 72-427) On dissout 50 g (0,142 mole) de diacétylgentisate d'isopropylidène dioxy2,3 propyle dans un mélange de 500 ml d'eau, 250 ml d'alcool et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe cette solution, sous atmosphère d'azote et en l'agitant, à 80" pendant une heure. On chasse l'acétone formée, l'alcool et l'eau au bain-marie sous pression réduite.On dissout le résidu dans de l'acé- tate d'éthyle, on lave cette dernière solution successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium puis, de nouveau, avec de l'eau. On la sèche sur du sulfate de sodium anhydre qu'on filtre ensuite ; on évapore le solvant du filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'héxane 2 : 8. On recueille finalement 20 g (rendement 45 %) de diacétylgentisate de dihydroxy-2,3 propyle, sous forme d'un composé cristallisé blanc qui fond à 82". Analyse : C14H16?8 (312) Calc. % C : 53,90 H : 5,17 0 : 41,02 Tr. % 53,78 4,96 41,23 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'examens pharmacologiques et se sont révélés remarquables par l'activité antagoniste intense qu'ils exercent vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire. Actuellement, il est généralement admis que l'acide acétylsalicylique est l'un des médicaments les plus précieux, sinon le plus précieux, dans ce domaine thérapeutique, bien qu'il exerce simultanément d'autres effets (activités analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire) et qu'il présente quelques inconvénients importants, notamment son action irritante pour les muqueuses digestives. Or on a trouvé que, pour les composés de l'invention, les propriétés antagonistes vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes se trouvaient dissociées de l'activité anti-inflammatoire et analgésique et que la toxicité était fortement diminuée et le pouvoir ulcérogène pratiquement supprimé. Les divers composés de l'invention possèdant des activités très voisines dans ce domaine, on donnera ci-après à titre d'exemple les résultats obtenus avec le SL.72-427. Activité inhibitrice de l'agrégation des thrombocytes Cette activité est mise en évidence chez le Lapin de race fauve de Bourgo gne,-d'un poids moyen de 3 kgs. Les animaux reçoivent quotidiennement, par voie orale, pendant 3 jours consécutifs, 70 mg/kg du composé SL 72-427 ou d'acide acétylsalicylique, substance de référence, en suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (0,25 %) et de polysorbate 80 (0,20 %J. Les témoins ne reçoivent que cet excipient. Vingt-quatre heures après la troisième administration, on effectue un prélèvement sanguin par ponction cardiaque et l'on recueille le sang sur une solution aqueuse citratée sodique. Une centrifugation à très faible vitesse permet d'obtenir un plasma riche en plaquettes. On provoque l'agrégation par l'addition, in vitro, de 100 g d'adrénaline par ml de plasma. Quinze minutes plus tard, on traite ce plasma suivant la méthode de K. Breddin (Die Trombozyten Funktion, éditeur F.K. Schattauer Verlag, Stuttgart - New-York). Par observation au microscope des lames sanguines obtenues, on peut attribuer une note 1 à 5, 1 représentant l'index d'un plasma à plaquettes bien individualisées, sans agrégation, et 5 celui d'un plasma à agrégation maximale.Dans ces conditions expérimentales, les plasmas d'animaux ne recevant pas de produits antagonistes de l'agrégation des thrombocytes présentent tous un index hautement pathologique (4 ou 5r. On estime que les animaux sont protégés lorsque l'index est égal ou inférieur à 2. Le SL.72-427 exerce une action antagoniste vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire supérieure à celle de l'acide acétyl-salicylique. A la dose administrée : Le SL.72-427 protège 70 % des animaux. L'acide acétylsalicylique protège 40 à 50 % des animaux. Activités anti-inflammatoire et analgésique On a recherché si les composés de l'invention exerçaient un effet antiinflammatoire chez le Rat Sherman Oedème à la carragénine selon le protocole de C.A. Winter (Non steroidal anti-inflammatory Drugs, Milan, 1964, p. 190)3 et une activité analgésique chez la Souris Swiss contorsions provoquées par l'injection par voie intrapéritonéale d'acide acétique d'après la méthode de R. Koster et coll. (Fed.Proc. 1959, 18, 4l2) et on a constaté que ces effets sont nuls ou très faibles.Les résultats sont les suivants Activité anti-inflammatoire SL.72-427 DE40 > 729 mg/kg Acide acétylsalicylique DE40 = 100 mg/kg Activité analgésique SL.72-427 DE50 = 750 mg/kg Acide acétylsalicylique DE50 = 50 mg/kg Toutes les doses s'entendent par voie orale. Toxicité aigue La DL50 par voie orale a été calculée par essais sur des Souris Swiss des eux sexes, pesant en moyenne 20 g, selon la méthode de J.T. Litchfield t J.R. et F. Wilsoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, 99). Les composés de l'invention sont nettement moins toxiques que l'acide acétylsalicylique. En particulier SL 72-427 DL 50 = 3,8-(3,05 - 4,85)g/kg. Acide acétylsalicylique DL 50 = 1,5 g/kg Effet ulcérogène Les composés de l'invention possèdent la propriété remarquable d'être pra -tiquement dénués d'action ulcérogène. Une étude a été effectuée sur le Rat Sherman selon la technique de J.M. Lwoff (J. de Pharmacologie, Paris, 1971, 2, 81). Ainsi, alors que la- dose efficace 50 de l'acide acétylsalicylique est 170 mg/kg per os, celle du SL 72-427 n'a pu être déterminée, l'action ulcérogène de ce composé étant pratiquement nulle à la dose de 2000 mg/kg per os. Les résultats des expériences pharmacologiques qui viennent d'être exposés montrent que les composés de l'invention, très actifs comme inhibiteurs de l'agrégation thrombocytaire, pratiquement atoxiques et dépourvus d'effetssecon- daires nocifs (effet ulcérogène) ou parallèles (actions anti-inflammatoire et analgésique), sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, dans le traitement préventif des thromboses.- Ils pourront être administrés par voie orale, endorectale ou parentérale. Pour cette dernière voie d'administration, les composés possèdant un ou plusieurs radicaux hydroxyle libres, bien hydrosolubles, sont particulièrement indiqués.Dans les médicaments, les composés de l'invention pourront être utilisés seuls, associés entre eux, ou avec d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles ils sont chimiquement, pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Par voie orale, la dose par unité de prise pourra varier entre 1 et îOOOmg, la posologie quotidienne maximale étant de 500Q à 6000 mi. La présentation sera faite sous toute forme pharmaceutique appropriée à cette voie, c'est-à-dire comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutés ou suspensions buvables, en association avec les excipients usuels. La dose endorectale par unité de prise pourra varier entre 2 et 1500 mg, la posologie maximale étant de 6000 à 9000 mg/jour. Les principes aetifs seront dispersés au sein d'un excipient,d'origine naturelle ou artifi-cielle, pour suppositoires. REVENDICATIONS 1) Nouveaux esters diacides phénols acylés répondant à la formule (I > dans laquelle - l'un des radicaux -OCOCH3 se trouvant toujours en position 2 du noyau ben zénique, le second peut occuper l'une quelconque des positions 3, 4, 5 ou 6 de ce même noyau - R représente un radical hydroxy- ou polyhydroxy-alcoylique, en chaîne linéaire ou ramifiée renfermant au moins l et au plus 8 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des radicaux hydroxyle peuvent être éthérifiés par un radical alcoyle droit ou ramifié renfermant de I à 5 atomes de carbone, ou bien. deux d'entre eux peuvent être éthérifiés avec cyclisation pour obtenir la substitution dans laquelle n représente zéro ou un nombre entier égal à 1 ou 2 et A représente une chaîne alcoyle droite ou ramifiée renfermant au moins 1 et au plus 5 atomes de carbone. 2) Composés selon la revendication lj dans lesquels l'acide phénol acylé est l'acide diacétylgentisique. 3) Le diacétyl-gentisate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle. 4) Le diacetyl-gentisate de dihydroxy-2,3 propyle. 5) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4). 6) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un. au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4). 72 Méthode de préparation des composés selon la revendication 1), comportant obligatoirement I'étape d'estérification d'un acide diacétoxy-benzoSque ou de l'un de ses dérivés fonctionnels et, accessoirement, l'étape d'hydrolyse d'un substituant (n et A ayant les significations déjà spécifiées dans la revendication 1) pour obtenir deux OH libres. Par voie parentérale, notamment intramusculaire, la dose par unité de prise sera de 0,25 à 100 mg, la posologie maximale quotidienne étant de 500 mg. La présentation sera faite sous forme de solution ou de suspension injectable, tamponnée à pH physiologiquement acceptable et pouvant contenir des émulsifiants et/ou des conservateurs. 82 Méthode de préparation selon la revendication 72, caractérisée par le fàit que l'on fait réagir un halogénure de l'acide diacétoxy-benzorque avec un composé HO-R, dans lequel R a la signification décrite dans la revendication 1). 9j Méthode de préparation selon la revendication 8), caractérisée par le fait que la réaction est effectuée à froid en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halogenhydrique. 10) Méthode de préparation selon la revendication 7), caractérisée par le fait que l'hydrolyse de est réalisée à chaud dans un milieu acide. 11) Méthode de préparation selon la revendication 7) caractérisée par le fait que l'on fait réagir un sel métallique de l'acide diacétoxy-benzoSque avec un composé X-R, dans lequel X représente un halogène et R possède la signification mentionnée dans la revendication l).