Brevet FR2211218A1 — publié le 19740719

Cette invention concerne des imidazoles tetracycliques, et plus particulièrement une série de dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]- et dibenzoZ3,4,V,8g cycloocta ,2-dgimidazoles substitués en position 2 et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en tant que nouvelle famille d'agents anti-inflammatoires. On effectue la synthèse de ces composés par condensation de 1' -dicétone approprie's,et d'un aldéhyde et d'acétate d'ammonium. Il n'est pas courant de trouver dans la littérature chimique des références relatives aux imidazoles polycycliques; Steck et Day, J. Am. Cher. Soc., 65, 452 (1943), essayant de déterminer le cours de la réaction mise en jeu dans la formation d'imidazoles ont synthétisé une série de phénanthrimidazoles. Toutefois, aucune utilité n'a été décrite pour ces composés. Les agents anti-inflammatoires tétracycliques de cette invention sont représentés par-la formule de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, formule où A est un groupement -CH2CH2- ou un atone S; chacun de X et Y est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, méthoxy, un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupement méthylthio; et R est un groupement trifluorométhyle, pyridyle, naphtyle, ou phényle ou phényle substitué où le substituant est un groupement méthyle, méthoxy, ou un atome de fluor, de chlore ou de brome,ou un groupement diméthylamine, carboxy ou méthylthio. Les composés particulièrement intéressants sont ces dans lesquels Z est un groupement éthylène, X et Y sont des atomes d'hydrogène et R est un groupement phényle, 3-pyridyle ou trifluorométhyle et ceux dans lesquels Z est un atome de soufre, X et Y sont des atomes d'hydrogène et R est un groupement p-méthoxyphényle, 3-pyridyle, trifluorométhyle ou p-carboxyphényle. Selon le procédé de préparation des imidazoles tétracycliques de la présente invention, ayant la formule I dans laquelle Z, X, Y et R sont définis comme précédemment, on a le schéma illustratif suivant La réaction illustrée ci-dessus est effectuée dans des conditions réactionnelles qui sont pratiquement celles utilisées par Davidson et al., J. Orq. Chem., 2, 319 (1937), et cette réaction consiste à chauffer un mélange d'-dicétone, d'aldéhyde ou de dérivés de ceux-ci et d'acétate d'ammonium dans un solvant qui est l'acide acétique glacial. On peut utiliser un excès d'acétate d'ammonium cinq à dix fois. La quantité d'aldéhyde utilisée par rapport à celle de dicétone peut varier depuis une quantité équimolaire jusqu'à un excès de 100%. Généralement, on considère les températures de reflux comme appropriées bien que des températures plus basses avec des durées de réaction plus longues en conséquence pulssentêtre utilisées. Lorsqu'on utilise lesdites températures de reflux,des durées de réaction de 1-12 heures conviennent pour donner le produit désiré. Une méthode commode pour isoler le produit consiste à diluer le mélange de réaction avec de l'eau puis à neutraliser par l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à un pH d'approximativement 7. Le précipité résultant est alors filtré, séché et recristallisé dans un solvant approprié Les a-dicétones requises dans lesquelles X et Y sont tels que définis et Z est un groupement éthylène,sont synthétisées selon le procédé préconisé par Leonard et al., J. Am.Chem.' Soc., 77, 5078 (1955). En outre, les z-dicétones dans lesquelles X et Y sont tels qu'il a été indiqué et Z est le soufre,sont préparées par oxydation par la anhydride sélénieux des monocétones correspondantés qui, de leur cté,sont préparées selon le mode opératoire Jilek et al., Monatsh. Chem. 96, 201 (1965). Les aldéhydes appropriés sont soit disponibles dans le commerce soit aisément préparés par l'homme de l'art selon les procédés indiqués par Carnduff, Quart. Rez.,20, 169 (1966). Une caractéristique des composés de la présente invention est la nature acide de l'hydrogène de l'imidazole et la propriété. de former des sels avec les réactifs basiques tels que le hydroxydes, les alkylates ou 3sshydrures des métaux alcalins et les hydroxydes des métaux alcalino-terreux. Comme il a été indiqué- antérieurement, les composés de la présente invention, outre le pouvoir de former des sels avec les réactifs basiques, ont egalement, comme il a été indiqué antérieurement, le pouvoir de former des sels d'addition d'acide. Lesdits composés de la présente invention sont transformés en sels d'addition d'acide par interaction de-la base avec un acide soit dans un milieu aqueux soit dans un milieu non aqueux. De la meme manière, le traitement des sels d'addition d'acide par une quantité équivalente d'une solution aqueuse de base, par exemple d'hydroxydes de métaux alcalins, de carbonates de métaux alcalins et de bicarbonates de métaux alcalins, ou par une quantité équivalente d'un cation métallique qui forme un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, a pour résultat une régénération de la forme base libre.Pour effectuer ces transformations le mieux est d'opérer aussi rapidement que possible et dans des conditions de température et par une méthode dictées par la stabilité desdits produits basiques . Les bases ainsi régénérées peuvent être retransformées en sel.d'addition d'acide identique ou différent. Dans l'utilisation de l'activité chimiothérapeutique des composés de la présente invention qui forment des sels, il est préférable naturellement d'utiliser les sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que leur insolubilité dans l'eau, leur toxicité élevée, ou leur manque de cristallinité puissent rendre certaines espèces salines particulières inappropriées ou moins appropriées à être utilisées en tant que telles dans une application pharmaceutique donnée, il est possible de transformer les sels insolubles dans l'eau ou toxiques en bases correspondantes pharmaceutjquement acceptables en décomposant le sel comme il a été décrit prsscé- demment ou sinon en les transformant en un quelconque sel d'addition d'acide désiré pharmaceutiquement acceptable. Les exemples d'acides qui donnent des anions pharmac-eutiquement acceptables sont les acides chlorhydrique, bromhydrS.que, iodhydrique, nitrique, sulfurique ou sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique. Comme il a été indiqué précédemment, les imidazoles tétracycliques de la présente invention sont tous aisément adaptés à un usage thérapeutique comme agents anti-inflammatoires chez les mammifères. Les agents suivants sont remarquables pour leur efficacité de ce point de vue : 8,9-dihydro-2-phényldibenzo[3,4,7,8]- cycloocta[1,2-d]imidazole (I: Z =icHCH2-; X, Y = H et R - 8,9-dihydro-2-(3-pyridyl)-dibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d]imidazole (I:Z = -CH2CH2-; X, Y = H et R = 3-pyridyl); 8,9-dihydro-2trifluorométhyldibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d]imidazole (I. Z = -CH2CH2- X, Y = H et R = CF3); 2-trifluorométhyl- dibenzo4b,thiépin/, 5-d]imidazole (T: Z = S; X, Y = H et R = CF3); 2-(p-méthoxyphényl)dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole (I: Z = S; X, Y = H et R = p-CH30C6H4); 2-(3-pyridyl)dibenzo[b,f]- thiépin/4,5-dgimidazole (I: Z = S; X, Y = H et R = 3-pyridyl) et 2-(p-carboxyphényl)dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole (I: Z = S; X, Y = H et -R = p-H02CC H ). 64 -Un mode opératoire habituel de détection et de comparaison des activités anti-inflammatoires des composés de cette série et dans lequel il existe une excellente corrélation avec l'efficacité chez l'homme est le test de l'oedème de la patte de rat induit par la carraghénine Sinter, et al., Proc Soc. Exp. Biol., 111, 544 (1962)]; dans ce test on numérote des rats albinos adultes non anesthésiés dont le poids corporel est de 150-190 g, on les pèse et on les marque à l'encre sur la malléole latérale droite. Une heure après avoir administré le médicament par gavage, on induit un oedème en injectant 0,05 ml de solution à 1% de carraghénine dans le tissu plantaire des pattes marquées. Immédiatement après, on mesure le volume de la patte ayant reçu l'injection. L'augmentation de vclume trois heures après l'injection de la carraghénine, représente la réponse du rat. Les composés sont considérés actifs si la différence entre la réponse d'un témoin et celle donnée par le médicament à l'essai est significative. Les composés de référence sont la phénylbutazone à 33 mg/kg et l'acide acétylsalicyPAque à 100 mg/kg, tous deux administrés par voie orale. Les imidazoles tétracycliques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont des agents anti-inflammatoires utiles, peuvent être administrés soit sous forme d'agents thérapeutiques séparés soit sous forme de mélanges d'agents thérapeutiques. ILs peuvent être administrés seuls, mais sont généralement administrés avec un porteur pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique habituelle . Par exemple, ils peuvent être administrés par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que amidon, lactose ou certains types d'argile, etc. Ils peuvent être administrés par voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales avec les ingredients actifs associés à des agents émulsionnants et/ou de mise en srspension. Ils peuvent être injectés par voie parentérale, et dans ce cas ils peuvent, ainsi d'ailleurs que des dérivés appropriés, être préparés sous forme de solutions aqueuses stériles. Ces solutions aqueuses doivent etre convenablement tamponnées, si nécessaire, et doivent contenir d'autres solutés tels que composés salins ou glucose qui les rendent isotoniques. Bien que l'application de la présente invention soit orientée vers le traitement des mammifères en général, le sujet préféré est l'homme. Lorsqu'il s'agit de déterminer une dose efficace en thérapeutique humaine, on extrapole fréquemment les résultats obtenus dans les essais sur animaux et on considère qu'il existe une corrélation entre le comportement de l'animal dans l'essai sur animal et la dose posologique proposée pour l'homme. Lorsqu'on dispose d'une référence utilisée commercialement, on détermine fréquemment la dose du produit à examiner cliniquement chez lihomme en comparant sa performance avec le produit de référence dans un essai sur animal.Par exemple, on utilise la phénylbutazone comme agent anti-inflammatoire de référence et on l'administre à l'homme à raison de 100 à 400 mg par jour On suppose alors que si les composés de la présente invention ont une activité comparable à celle de la phénylbutazone dans l'essai, des doses similaires donneront des réponses comparables chez l'homme. C'est évidemment le médecin qui déterminera finalement la dose posologique qui sera la mieux appropriée à un individu donné, et cette dose variera avec l' ge, le poids et la réponse du patient donné de même qu'avec la-nature et le degré des symptômes ainsi que les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier à administrer. Généralement on administre initialement des petites doses, en augmentant progressivement la dose posologique jusqu'à ce que l'on ait déterminé le niveau optimal. On verra souvent que lorsque la composition est administrée par voie orale il est nécessaire d'utiliser de plus grandes quantités de l'ingrédient actif pour obtenir le même niveau que celui produit par une petite quantité administrée par voie parentérale. Compte tenu de tous les facteurs précédents, une-dose posologique quotidienne efficace des composés de la présente invention, chez l'homme, est approximativement de 0,1 à 1,0 g par jour, avec une gamme préférée et d'environ 0,2 à 0,8 g par jour en une seule dose ou en doses fractionnées, ou encore d'environ 3 à 10 mg/kg de poids corporel, et allège efficacement l'inflammation chez Les sujets humains enclins à ces troubles. Ces valeurs sont illustratives et il peut naturellement exister des cas individuels où des doses supérieures ou inférieures soient nécessaires. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme des limitations de cette invention, dont de nombreuses variantes sont possibles sans que l'on s'écarte de l'esprit ou du champ de ladite invention. EXEMPLE I 8,9-Dihydro-2-(p-métoxyphényl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d] imidazole (I: Z = -CH2CH2-; X, Y = H et R = P-CH3 H) A une solution de 1,5 g (6,4 mmoles) de 11,12-dihydrocycloocta a,eÇdibenzène-5,6-dione dans 50 ml d'acide acétique glacial sec contenu dans un ballon à trois tubulures et sous atmosphère d'azote on ajoute 3,0 g d'acétate d'ammonium. On ajoute goutte à goutte à la solution jaune foncée résultante 1,1 g (7,7 mmoles) de p-méthoxybenzaldéhyde dans 10 ml d'acide acétique glacial sec. On chauffe à reflux pendant une nuit le mélange réactionnel et ensuite on le refroidit, on le verse dans 300 ml d'eau glacée et on ajuste le pH à 7,0 en ajoutant une solution d'hydroxyde d'ammonium. On filtre le précipité résultant, on le sèche et on le recristallise dans le benzène, 385 mg, p.f. 318-3200C. Une seconde recristallisation dans le benzène donne l'échantillon analytique, p.f. 321-3230C. Analyse Calculé pour C24H20N20: C C = 81,8; H = 5,7; N = 8,0. Trouvé : C = 81,2; H = 5,9; N = 7,6. EXEMPLE Il En partant de la 11,12-dihydrocycloocta[a,e]dibenzène-5,6- dione et de l'aldéhyde nécessaire; et en reprenant le mode opératoire de l'Exemple I, on prépare les composés suivants 8,9-dihydro-2-phényldibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2,-d]imidazone, p.f. 334-3350C; 8,9-dihydro-2-(p-bromophényl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2 imidazole, p.f. 358-3690C; 8,9-dihydro-2-(p-chlorophényl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d] imidazole, p.f. 347-348 C; 8,9,dihydro-2-(3-@zridyl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d]- imidazole, p.f. 285-2860C; 8,9-dihydro-2-(p-méthylthiopény)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta [1,2-d]imidazole, p.f. 329-331 C; 8,9-dihydro-2-trifluorométyldibenzo[3,4,7,8]cycloocta [1,2-d]imidazole, p.f. 290-292 C; 8,9-dihydro-2-(p-carboxyphényl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta [1,2-d]imidazole, p.f. 340-342 C; ; 8,9-dihydro-2-(p-diméthylaminophényl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta [1,2-d]imidazole, p.f. 308-311 C; EXEMPLE III On répète encore le mode opératoire de l'Exemple I, en partant de l'aldéhyde et de l' -dicétone convenablement substitués, pour obtenir les composés suivants X .Y R X Y R H H 2-C5H4N H 7-CH3 m-BrC64 H H 4-C5H4N H 7-CH3 p-CH3SC6H4 H H &alpha;C10H7 H 7-CH3 m-CH3SC6H4 H H ss-C10H7 H 7-CH3 C H H H o-CH3C6H4 H 7-CH3 m-CH3OC6H4 H H m-CH C H H 7-CH3 o-FC6H4 H H p-CH3C6H4 H 7-CH3 p-FC6H4 H H m-CH3OC6H4 H 4-CH3O C6H H H o-FC6H4 H 4-CH3O P p-CH3C6H4 H H p-FC6H4 H 4-CH30 o-CH3OC6H4 H H m-ClC6H4 H 4-CH3O P p-CH3OC6H4 H H m-BrC6H4 H 4-CH3O p-HO2CC6H4 H H o-CH3SC6H4 H 5-CH3O C6H5 H H m-(CH3)2NC6H4 H 5-CH3O -CH3C6H4 H 5-CH3 C6H5 H 5-CH3O o-FC6H H 5-CH3 CF3 H 5-CH30 m-FC6H4 H 5-CH3 p-ClC6H4 .H 5-CH30 m-ClC6H4 H 5-CH3 p-CH3C6H4 H 5-CH3O p-ClC6H H 6-CH3 3-C5H4N H 5-CH30 p-BrC6H4 H 6-CH3 p-CH3OC6H4 H 5-CH3O p-(CH3)2NC6H4 F 6-CH3 p-FC6H4 H 5-CH3O o-CH3SC6H4 H 6-CH3 m-FC6H4 H 5-CH3O CF3 H 6-CH p-HO2CC6H4 H 6-CH3O C6H6 3 H 4-CH3 3-C5H4N H 6-CH3O p-CH3C6H4 H 4-CH3 p-CH3OC6H4 H 6-CH3O o-CH3OC6H4 H 4-CH3 p-FC6H4 H 6-CH3O p-CH3OC6H4 H 4-CH3 m-FC6H4 H 5-CH3O p-HO2CC6H4 H 4-CH3 p-HO2CC6H4 H -CH3O CF3 H 7-CH3 &alpha;-C10H7 H 7-CH3O o-FC6H X Y R X Y R H 7-CH3 2-C5H4N H 7-CH3O m-FC6H4 H 7-CH3O p-ClC6H4 H 7-CH3O p-C10H7 H 7-CH30 p-BrC6H4 H 4-C1 CF3 H 7-CH3O o-CH3SC6H4 H 4-Cl C6H5 H 7-CH3O 3-C5H4N H 4-Cl p-HO2CC6H4 H 7-CH3O o-HO2CC6H4 H 4-Cl p-CH3OC6H4 H 4-F CF3 H 5-Cl o-ClC6H4 H 4-F p-(CH3)2NC6H4 H 5-Cl m-ClC6H4 H 4-F p-CH3C6H4 H 5-Cl o-FC6H4 H 4-F m-CH3C6H4 H 5-C1 p-CH3OC6H4 H 4-F C6H5 H 5-C1 p-CH3SC6H4 H 5-F C H H 6-C1 CF3 H 5-F CF3 H 6-Cl C6H5 H 5-F 3-C5H4N H 6-Cl p-HO2CC6H4 H 5-F o-CH3OC6H4 H 6-C1 p-CH30C6Ht H 5-F p-CH3OC6H4 H 7-C1 CF3 H 5-F m-CH3OC6H4 H 7-Cl o-BrC6H4 H 5-F p-BrC6H4 H 7-Cl m-BrC6H4 H 5-F p-ClC6H4 H 7-Cl p-HO2CC6H4 H 5-F p-FC6H4 H 7-Cl C6H5 # 6-F CF3 H 4-Br CF3 H 6-F p-(CH3)2NC6H4 H 4-Br C H H 6-F p-CH3C6H4 H 4-Br p-CH3OC6H4 H 6-F m-CH C H H S-Br CF3 H 6-F C6H5 H 5-Br o-CH3SC6H4 H 7-F &alpha;;-C10H7 H 5-Br o-CH3OC6H4 H 7-F ss-C10H7 H 5-Br p-CH3OC6H4 H 7-F C6H5 H 5-Br p-(CH3)2Nc6H4 H 7-F m-CH SC6H4 H 5-Br p-FC6H4 X Y R X Y R H 7-F p-CH3OC6H4 H 6-Br CF3 H 7-F o-FC6H4 H 6-Br C6H5 H 7-F p-FC6H4 H 6-Br p-CH3OC6H4 H 7-Br CF3 H 6-CH3S p-CH3OC6H4 H 7-Br 3-C5H4N H 7-CH3S CF3 H 7-Br 4-C5H4N H 7-CH3S o-ClC6H H 7-Br C6H5 H 7-CH3 S p-ClC6H4 H 7-Br p-ClC6H4 H 7-CH3S p-BrC6H4 H 4-CH3S CF3 H 7-CH3S p-CH3C6H4 H 4-CH3S &alpha;-C10H7 H 7-CH3S 2-C5H4N H 4-CH3S ss-C10H7 H 7-CH3S 3-C5H4N H 4-CH3S p-CH3SC6H4 H 7-CH3S 4-C5H4N H 4-CH3S p-CH3OC6H4 H 5-CH3S C6H5 H 5-CH3S o-FC6H4 H 5-CH3 S m-FC H H 5-CH3S p-FC6H4 H 5-CH3S m-HO2CC6H4 H 5-CH3S p-(CH3)2NC6H4 H 6-CH3S CF3 H 6-CH3S &alpha;;-C10H7 H 6-CH3S P -C10H7 H 6-CH3S p-CH3SC H EXEMPLE IV 8,9-Dihydro-2-trifluorométhyl-5,12-dichlorodibenzo[3,4,7,8]cycloocta [1,2-d]imidazole (I: Z = -CH2CH2-; X, Y = Cl; R = CF3) On traite une solution de 3,04 g (10 mmoles) de 11,12-dihydro3,8-dichlorocycloocta[a,e]dibenzène-5,6-dione dans 100 ml d'acide acétique glacial anhydre, sous atmosphèred'azote, par 4,7 g d'acétate d'ammonium puis par 4,3 g (30 mmoles) d'hémiacétal éthylique de trifluoroacétaldéhyde dans 50 ml du même solvant. On chauffe la solution résultante à reflux pendant 3 heures, on y ajoute encore 4,3 g de l'hémiacétal et on continue à chauffer pendant encore 3 heures On refroidit le mélange de réaction1 on le verse dans un mélange d'eau et de glace et on ajuste le pH à 7 à l'aide d'une solution d'hydroxyde d'arnmonium concentrée.On filtre le produit brut, on le sèche et On le purifie par recris- tallisation en plusieurs fois dans le toluène. EXEMPLE V En partant de la 11,12-dihydrocycloocta[a,e]dibenzéne-5,6-dione et de l'aldéhyde nécessaires, et en suivant le mode opératoire de l'Exemple IV, on synthétise les composés imidazoles tétracyliques suivants X Y R X Y R 13-CH3 5-CH3 CF3 10-F 6-C1 p-CH3C6 H 13-CH3 5-CH3 p-CH3C6H4 10-F 6-C1 3 C H 13-CH3 5-CH3 p-CH30C6H4 10-F 6-C1 &alpha;-C10H7 13-CH3 5-CH3 o-CH3OC6H4 10-F 6-C1 CF3 13-CH3 5-CH3 p-FC6H4 13-Cl 6-Cl CF3 13-CH3 5-CH3 m-Fc6H4 13-Cl 6-Cl 3-C5H4N 13-CH3O 5-CH3 3-C5H4N 13-Cl 5-Br o-CH3C6H4 13-CH3O 5-CH3 4-C5H4N 13-Cl 5-Br m-CH3C6H4 13-CH30 5-CH3 C6H5 13-Cl 5-Br p-CH C H 13-CH3O 7-CH3 C6H5 11-Cl 5-Br p-CH3OC6H 13-CH3O 7-CH3 CF3 11-Cl 5-Br CF3 13-CH3O 7-CH3 p-(CH3)2NC6H4 11-Cl 5-CH3O CF3 12-CH3O 7-CH3 p-HO2CC6H4 11-Cl 5-CH3O C6H4 X Y R X Y R 12-CH3O 7-CH3 &alpha;;-C10H7 11-Cl 5-CH3O m-CH3SC6H4 12-CH3O 5-F CF3 11-Cl 5-CH3O p-CH3SC6H4 12-CH3O 5-F C6H5 10-Br 5-CH3O p-HO2CC6H4 11-CH3O 5-F 2-C5H4N 10-Br 5-CH3O CF3 11-CH3O 5-F 4-C5H4N 10-Br 5-CH3O p-(CH3)2NC6H4 11-CH3O 5-F p-BrC6H4 10-Br 5-CH3 p-(CH3)2NC6H4 11-CH3O 6-F p-CH3SC6H4 10-Br 5-CH3 CF3 11-CH3O 6-F p-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3 m-BrC6H4 12-CH3O 6-F o-FC6H4 10-Br 5-CH3 m-ClC6H4 13-F 6-F o-ClC6H4 13-CH3S 5-CH3 p-CH3SC6H4 13-F 6-F p-ClC6H4 13-CH3S 5-CH3 m-CH3SC6H4 13-F 6-Cl p-ClC6H4 13-CH3S 5-CH3 CF3 13-F 6-Cl m-ClC6H4 13-CH3S 7-F CF3 13-F 6-Cl p-CH3C6H4 13-CH3S 7-F C6H5 11-F 6-Cl ss-C10H7 13-CH3 7-F ss-C10H7 11-F 6-Cl o-(CH3)2NC6H4 13-CH3 7-F 3-C5H4N 11-F 6-Cl o-HO2CC6H4 13-CH3 7-F 4-C5H4N 11-F 6-Cl m-CH3OC6H4 13-CH3 7-F p-BrC6H4 13-CH3 5-Cl p-ClC6H4 11-CH3O 7-Br o-BrC6H4 13-CH3 5-Cl p-FC6H4 11-CH3O 7-Br p-BrC6H4 1'-CH3 5-C1 CF 11-CH3O 7-Br CF3 3 13-CH3 5-Cl C6H5 11-CH3O 5-CH3S CF3 13-CH3S 5-C1 C H 11-CH30 5-CH3S C H 13-CH3S 5-Cl CF3 11-CH3O 5-CH3S p-ClC6H4 13-CH3S 5-Cl p-(CH3)2NC6H4 11-CH3O 5-CH3S p-CH3OC6H4 13-CH3S 5-CH3S &alpha;-C10H7 11-CH3O 7-CH3O p-CH3OC6H4 13-CH3S 5-CH3S ss-C10H7 11-CH3O 7-CH3O m-CH3C6H4 13-CH3S 5-CH3S CF3 11-CH3O 7-CH3O o-CH3C6H4 10-Br 5-CH3S CF3 11-CH3O 7-CH3O o-CH3OC6H4 X Y R X Y R 10-Br 5-CH3S 2-C5H4N 11-F 7-Br o-FC6H4 10-Br 5-CH3S 4-C5H4N 11-F 7-Br p-FC6H4 10-Br 7-Br C6H5 10-Br 7-Br m-HO2CC6H4 10-Br 7-Br p-HO2CC6H4 11-F 7-Br p-CH3SC6H4 EXEMPLE VI 2-Trifluorométhyldibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole (I:Z = S; X, Y = H et R = CF3) On chauffe à la température de reflux pendant une heure un mélange de 170 mg (0,7 mmole) de 10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiépin- 10,11-dione, 300 mg (2,1 mmoles) d'hémiacétal éthylique de trifluoroacétaldéhyde et 4,0 g d'acétate d'ammonium dans 40 ml d'acide acétique glacial anhydride. On ajoute 170 mg supplémentaires de dicétone et 300 mg d'hémiacétal dans 5 ml du même solvant et l'on continue à chauffer au reflux pendant encore une heure. on répète une nouvelle fois cette addition, et on chauffe le mélange à-la température de reflux pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans un mélange glaceeau et on ajuste le pH à 7 avec de l'hydroxyde d'ammonium. On filtre le produit brut, on le sèche et on le recristallise dans le benzène, 300 mg, p.f. 255-257 C. Analyse. Calculé pour C16H9N2SF3 : C = 60,4; H = 2,8; N = 8,-8. Trouvé : C = 60,4; H = 3,1; N = 8,6. EXEMPLE VII En partant de la 10,11 dihyd3odibenzo~/b,f/thiépin-lO,ll-dione et de l'aldéhyde approprie, et en répétant le mode opératoire de l'Exemple VI, on prépare les composés suivants 2-Phényldibenzo[b,f]thiépin[4,5-3]imidazole, p. f. 312 0C avec décomposition; 2-(p-méthoxyphényl)dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole, p.f. 300 C avec décomposition; 2-(p-bromophényl)dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole, p.f. 3340C avec décomposition; 2-(p-chlorophényl)dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole, p.f. 3230C avec décomposition; 2-(3-pyridyl)dibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole,p.f. 230 C avec décomposition; 2-(p-carboxyphényl)dibenzoi /thiépini4,5-d7imidazole, p.f. 3600C; et 2-(p-diméthylaminophényl)dibenzoi ,7thiépini4,5-d7imidazole, p.f. 321 C avec décomposition. EXEMPLE VIII En partant de la lO,ll-dihydrodibenzo~/b,f/thiépin-lO,ll dione substituée de façon appropriée et l'aldéhyde nécessaire, et en utilisant le mode opératoire de l'Exemple VI, on prépare les composés R X Y R X Y R H H -C10H7 H 5-CH3O 2-C5H4N H H -C10H7 H 5-CH3O 4-C5H4N H H 2-C5H4N H 5-CH3O m-CH3C6H4 H H p-FC6H4 H 5-CH3O p-CH3C6H4 H H o-FC6H4 H 5-CH30 -C10H7 H H m-HO2CC6H4 H 7-CH3O CF3 H H o-CH3C6H4 H 7-CH3O m-BrC6H4 H H o-CH3OC6H4 H 7-CH3O p-BrC6H4 H H m-CH3OC6H4 H 7-CH30 o-ClC6H H H p-CH3SC6H4 H 7-CH3O o-FC6H4 H 4-CEI3 p-CH3SC6H4 H 4-F CF3 H 4-CH3 CF3 H 4-F C H H 4-CH3 C6H5 H 4-F 3-C 5H4N H 4-CH3 p-(CH3)2NC6H4 H 4-F 4-C H N H 4-CH3 p-FC6H4 H 4-F p-CH3SC6H4 H 5-CH3 p-FC6H4 H 6-F CF3 H 5-CH3 p-ClC6H4 H 6-F o-CH3OC6H4 H 5-CH3 p-BrC6H4 H 6-F m-CH3OC6H4 H 5-CH3 o-CH3OC6H4 H 6-F p-CH3OC6H4 H 5-CH3 m-CH3C6H4 H 6-F p-HO2CC6H4 H 7-CH3 m-HO2CC6H4 H 5-Cl p-HO2CC6H4 H 7-CH3 p-HO2CC6H4 H 5-Cl &alpha;-C10H7 X Y R X ' R H 7-CH3 p-CH3SC6H4 H 5-Cl ss-C10H7 H 7-CH3 &alpha;-C10H7 H 5-Cl C6H5 H 5-CH3O CF3 H 5-Cl CF3 H 5-CH3O C6H5 H 7-Cl CF3 H 7-Cl o-FC6H4 H 5-CH3S &alpha;;-C10H7 H 7-Cl m-FC6H4 H 5-CH3S ss-C10H7 H 7-Cl p-FC6H4 H 5-CH3S 3-C5H4N H 7-C1 p-(CH3)2NC6H4 H 5-CH3S 4-C5H4N H 7-C1 m-(CH3)2NC6H4 H 5-CH3S CF3 H 4-Br o-HO2CC6H4 H 5-CH3S o-CH3SC6H4 H 4-Br m-H02CC6H4 H 6-CH3 S o-BrC6H4 H 4-Br- CF3 H 6-CH3 S m-BrC H H 4-Br C6H5 H 6-CH3 S m-(CH3)2NC6H4 H 5-Br C H H 6-CH3 S p-HO2CC6H4 H 5-Br p-CH3OC6H4 H 7-CH3S p-HO2CC6H H 5-Br m-CH3OC6H4 H 7-CH3 S CF3 H 5-Br CF3 H 7-CH3S C6H5 h 5-Br p-(CH3)2NC6H4 H 7-CH3S o-ClC6H4 H 6-Br p-(CH3)2NC6H4 H 7-CH3S p-ClC6H4 H 6-Br CF3 H 7-CH3S p-CH3C6H4 H 6-Br o-ClC6H4 H 6-Br p-ClC6H4 H 5-CH3 S p-FC6H4 H 5-CH3S 2-C5H4N EXEMPLE IX 2-Phényl-5,11-dichlorodibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole (I :Z = S; X, Y = Cl; R=C6H5) On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange de 3.08 g (0,01 mole) de 2,8-dichloro-10,11-dihydrobenzo[b,f]thiépin-10,11dione, 7,0--g d'acétate d'ammonium et 1,28 g (0,012 mole) de henzaldéhyde dans 85 ml d'acide acétique glacial anhydre. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans un mélange eau-glace et on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à un pH de 7. On filtre sous vide le précipité et OI1 le sèche. La recristallisation dans le benzène fournit le produit désiré purifié. EXEMPLE X En suivant le mode opératoire décrit précédemme nt de l'Exemple IX et en partant de la cétone et de l'aldéhyde nécessaires, on synthétise les homologues suivants X Y R X Y R 12-CH3 4-CH3 CF3 12-Cl 4-Cl p-ClC6H4 12-CH3 4-CH3 C6H5 12-Cl 4-C1 p-FC6H4 12-CH3 4-CH3 3-C5H4N 12-Cl 4-Cl o-BrC6H4 12-CH3 4-CH3 4-C H N 10-C1 4-C1 3-C5H N 10-CH3 4-CH3 p-HO2CC6H4 10-Cl 4-Cl C6H5 10-CH3 4-CH3 p-CH3OC6H4 10-C1 5-C1 C H 10-CH3 5-CH3 p-CH3OC6H4 10-Cl 5-Cl m-HO2CC6H4 10-CH3 5-CH3 CF3 10-Cl 5-Cl p-HO2CC6H4 10-CH3 5-CH3 p-(CH3)2NC6H4 10-Br 5-Cl p-(CH3)2NC6H4 10-OCH3 5-CH3 &alpha;;-C10H7 10-Br 5-Cl m-BrC6H4 10-OCH3 5-CH3 ss-C10H7 10-Br 5-Cl CF3 10-OCH3 5-CH3 p-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3O CF3 10-OCH3 5-F m-CH3OC6H4 10-Br 5-CH3O C6H5 10-OCH3 5-F m-CH3C6H4 9-Br 5-CH3O m-FC6H4 10-OCH3 5-F o-FC6H4 9-Br 5-CH3O p-FC6H4 10-OCH3 5-F m-ClC6H4 9-Br 5-CH3O p-CH3SC6H4 X Y R X Y R 11-F 5-F p-BrC6H4 9-Br 7-CH3 CF3 ll-F 5-F CF3 9-Br 7-CH3 o-CH3SC H 11-F 5-CH3O CF3 10-CH3S 7-CH3 3-C5H4N 11-F 5-CH3O C6H5 10-CH3S 7-CH3 4-C5H4N 11-F 5-CH3O p-FC6H4 10-CH3S 7-CH3 &alpha;-C10H7 11-F 5-CH3O o-HO2CC6H4 10-CH3S 5-CH3 &alpha;;-C10H7 ll-F 5-CH30 o-(CH3)2NC6H4 10-CH3S 5-Br CF3 9-F 5-CH3O 2-C5H4N 10-CH3S 5-Br m-CH3OC6H4 9-F 5-CH3O 4-C5H4N 10-CH3S 5-Br o-CH3SC6H4 9-F 7-CH3O m-CH3OC6H4 9-F 5-Br p-CH3C6H4 9-F 7-CH3O p-CH3SC6H4 9-F 5-Br p-BrC6H4 9-F 7-CH30 p-BrC6H4 9-F 5-CH3 S m-FC H 12-Cl 7-CH3O m-BrC6H4 9-F 5-CH3S p-FC6H4 12-Cl 7-CH3O ss-C10H7 9-F 5-CH3S p-HO2CC6H4 12-Cl 7-CH3O CF3 9-F 5-CH3S p-CH3C6H4 11-CH3 5-F CF3 10-CH30 7-CH3S P p-CH3OC6H4 11-CH3 5-F C6H5 10-CH3O 7-CH3S m-CH3SC6H4 11-CH3 5-F p-CH3SC6H4 10-CH3O 7-CH3S p-CH3SC6H4 11-CH3 5-F p-CH3OC6H4 10-CH3O 7-CH3S o-HO2CC6H4 11-CH3 5-Cl CF3 10-CH3O 6-Br p-HO2CC6H4 11-CH3 5-Cl p-(CH3)2NC6H4 10-Br 6-Br CF3 11-CH3 5-Cl m-BrC6H4 10-Br 6-Br o-CH3C6H4 12-F 5-Cl p-BrC6H4 10-Br 6-Br m-CH3C6H4 12-F 5-Cl 2-C5H4N 10-Br 6-Br o-BrC6H4 12-F 5-Cl 3-C5H4N 10-Br 6-Br m-ClC6H4 10-CH3S 5-Cl 2-C5H4N 10-CH3S 5-Cl CF3 X Y R X Y R 10-CH3S 5-Cl C6H5 10-CH3S 7-CH3S C6H5 10-CH3 S 7-CH3 S CF3 10-CH3S 7-CH3S p-FC6H5 EXEMPLE XI En utilisant le test de l'oedème de la patte de rat induit par la carraghénine comme mesure de l'activité anti-inflammatoire, on trouve que les imidazoles tétracycliques représentatifs suivants ont l'activité indiquée à la dose indiquée Activité X Y Z R % Inhibition Dose mg/kg P.O. H H -CH2CH2 - C 6H5 46 33 H H -CH2CH2- p-ClC6H4 19 33 H H -CH2CH2- 3-C5H4N 21 33 H H -CH2CH2- p-CH3SC6H4 20 33 H H -CH2CH2- CF3 20 33 H H -CH2CH2- p-HO2CC6H4 11 33 H H S C6H5 19 33 H H S p-CH30C6H4 35 33 H H S p-BrC6H4 13 33 H H S 3-C5H4N 25 33 H S S CF3 36 33 H S S CF3 15 10 Activité X Y Z R % Inhibition Dose mg/kg P.O. H S S p-HO2CC6H4 28 33 Phénylbutazone 55 33 EXEMPLE XII Chlorhydrate de 8,9-dihydro-2-(p-méthoxyphényl)dibenzo[3,4,7,8] cycloocta[1,2-d]imidazole A une solution chaude de 3,5 g (0,01 mole) de 8,9-dihydro2-(p-méthoxylphényl)dibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d]imidazole dans 40 ml de méthanol absolu, on ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à la fin de la formation du précipité résultant de chlorhydrate. On refroidit la suspension dans de la glace et on filtre le précipité et on le sèche. On ajoute au filtrat un volume égal d'éther diéthylique, ce qui entrains la précipitation d'une seconde récolte du chlorhydrate désiré. On réunit les deux fractions et on les recristallise dans l'éthanol. D'une manière analogue, on transforme les composés de la présente invention en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. EXEMPLE XIII Suspension On prépare une suspension de 2-phényldibenzo[b,f]thiépin- /4,5-d?imidazoie avec la composition suivante . Ingrédient efficace 100,00 g Sorbitol aqueux à 70% 741,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme arabique (solution à 10%) 100,00 ml Polyvinylpyrrolidone 0,50 g Eau distillée en quantité suffisante pour faire 1 litre A cette suspension, on ajoute divers édulcorants et aromatisants pour améliorer le gout de la suspension. 1à suspension contient approximativement 100 mg d'agent efficace par millilitre. EXEMPLE XIV Dispersion solide On prépare une dispersion solide contenant 20% de 2-trifluoro- méthyldibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole et 80% de polyéthylèneglycol 6000 (PEG 6000) en ajoutant par petites portions et en agitant continuellement, 100 g de 1'imidazole à 500 g de PEG 6000 chauffé à 700C. Quand tout le composé est ajouté, le produit fondu est refroidi rapidement ("refroidissement éclair") en le refroidissant dans un bain de glace et on réduit le produit solidifié en une fine poudre que l'on fait passer sur un tamis d'ouverture de mailles 150 microns. Le refus du tamis est recyclé au procédé de fusion. EXEMPLE XV Comprimés on prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées Saccharose, U.S.P. 80,3 Amidon de tapioca 13,2 Stéarate de magnésium 6,5 Dans cette base pour comprimés, il y a suffisamment de 2trifluorométhyldibenzo[b,f]thiépin[4,5-d]imidazole pour donner des comprimés contenant 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif par comprimé. Les compositions sont chacune compriméesen comprimés, dont chacun pèse 360 mg, par des moyens classiques. EXEMPLE XVI Capsules on prépare un mélange contenant les ingrédients suivants Carbonate de calcium, U.S.p. 17,6 Phosphate bicalcique 18,8 Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2 Lactose, U.S.P. 5,2 Amidon de pomme de terre 5,2 Stéarate de magnésium A 0,8 Stéarate de magnésium B 0,35 A ce mélange on ajoute suffisamment de 8,9-dihydro-2- phényldibenzo[3,4,7,8]cycloocta[1,2-d]imidazole pour former des capsules contenant 50, 200 et 400 mg d'ingrédient actif par capsule. Les compositions sont introduites dans des capsules en gélatine dure classique à raison de 500 mg par capsule. Préparation A (a) 5,6,11,12-Tétrahydrodibenzo[a,e]cyclooctène-5,6-dione A une suspension de 23,2 g (0,209 mole) d'anhydride sélénieux dans 500 ml d'acide acétique glacial sec, sous atmosphère d'azote et chauffée à 80 C, on ajoute goutte à goutte 42,0 g (0,19 mole) de 5,6,11,12-tétrahydrodibenzo[a,e]cyclooctène-5-one dans 250 ml du même solvant. On élève la température de réaction à 1100C et on maintient cette température pendant 5 à 6 heures. On refroidit le mélange, on le verse lentement dans 2.500 ml d'un mélange glace-eau et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave de nouveau la couche organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de calcium. on filtre le sulfate de calcium et on évapore le filtrat à sec, ce qui laisse un semi-solide jaune, qui par cristallisation dans l'éthanol fournit le produit désiré en trois fractions de cristallisation, 3,8 g, 21,3 g et 3,5 g de points de fusion respectifs 130-132 C, l26-1290C et 130-1310C. On réunit ces trois récoltes et on les utilise sans autre purification. Leonard,et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 5078 (1955), indique un point de fusion de 131-1320C pour cette substance, préparée par un procédé différent. (b) On synthétise les 5,6,11,12-tétrahydrodibenzo[a,e]cyclo octène-5,6-diones, qui n'ont pas été indiquées jusqu'à présent dans la littérature chimique, par oxydation par l'anhydride sélénieux de la monocétone correspondante X Y X Y H 1-CH 7-CH3 3-CH3 3 H 2-CH3 7-CH30 3-CH3 H 3-CH3 7-CH30 1-CH3 H 4-CH3 8-CH30 1-CH3 H 1-CH3O 8-CH3O 3-F H 2-CH30 9-CH30 3-F H 3-CH30 9-CH30 2-F H 4-CH30 8-CH3O 2-F H 1-F 7-F 2-F H 2-F 7-F 2-C1 H 3-F 9-F 2-C1 H. 4-F 10-F 2-C1 H l-Cl 7-C1 2-C1 H 2-C1 7-C1 3-Br H 3-Cl --C1 3-Br H 4-C1 9-Cl 3-CH30 H 1-Br 10-Br 3-CH30 H 2-Br 10-Br 3-CH3 H 3-Br 7-CH3 S 3-CH3 H 4-Br 7-CH3 S 1-F H 1-CH3 S 7-CH3 1-F X Y X Y H 2-CH3S 7-CH3 3-C1 H 3-CH3S 7-CH3S 3-C1 H 4-CH3S 7-CH3S 3-CH3S 10-Br 3-CH3S 9-CH3O 1-Br 10-Br l-Br 9-CH30 3-CH3 S 9-F l-Br 9-CH30 1-CH30 Préparation B a) 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiépin-10,11-dione On chauffe à 80 C un mélange de 50 mg (0,22 mmole) de 10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiépin-10-one at 27 mg (0,24 mmole) d'anhydride sélénieux dans 15 ml d'acide acétique glacial anhydre, jusqu'à obtenir une solution. Puis on élève la température de réaction à 110 C et on la maintient pendant deux heures.On filtre le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre la couche organique à sec et on triture le semi-solide avec du benzène -chaud. L'élimination du benzène fournit le produit désiré sous forme d'un solide jaune, 38 mg, p.f. 116-126 C On triture l'échantillon analytique avec de l'éther diéthylique, p.f. 120-1260C. Analyse Calculé pour C14H802S : C = 70,0; H = 3,5. Trouvé : C = 70,0; H = 3,5. En suivant le mode opératoire d'oxydation décrit précédemment, on prépare les lo, ll-dihydrodibenzo, f7thiépin-lo, li-diones substitues suivantes qui n'ont pas été jusqu'à présent décrites dans la littérature X Y X Y H 1-CH3 6-F 2-CH30 X Y X Y H 2-CH3 9-C1 2-CH3O H 4-CH3 9-C1 l-Cl H 2-CH3O 7-Cl 1-Cl H 4-CH3O 7-Cl 2-Cl H 1-F 7-Br 2-C1 H 3-F 7-Br 2-CH3O H 2-Cl 6-Br 2-CH3O H 4-Cl 6-Br 4-CH3 H l-Br 7-CH3 S 4-CH3 H 2-Br 7-CH3S 2-Br H 3-Br 6-F .2-Br H 2-CH3S 6-F 2-CH3S H 3-CH3S 8-CH3 2-F H 4-CH3S 8-CH3 2-C1 9-CH3 1-CH3 9-F 2-Cl 7-CH3 1-CH3 7-CH3S 2-Cl 7-CH3 2-CH 7-CH3S 4-CH3S J 7-CH3O 2-CH3 7-CH3O 4-CH3S 7-CH30 2-F 7-CH3O 3-Br 8-F 2-F 7-Br 3-Br 8-F 2-CH30 Préparation C 11,12-Dihydrocycloocta[a,e]dibenzèn-5(6H)-ones On prépare les cycloocta[a,e]dibenzèn-5(6H)-ones suivantes qui'n'ont pas été decrites jusqu'à présent dans la littérature chimique, selon le mode opératoire tel que décrit par Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 5078 (1955), qui comprend la cyclisation de l'acide 2-phényléthylphénylacétique approprié à l'aide de l'acide polyphospho.rique aux températures du bain de vapeur pendant 5 à 6 heures X Y X Y H 1-CH3 H l-Br H 2-CH H 2-Br 3 H 3-CH3 H 3-Br H 4-CH3 H 4-Br H 1-CH3O H 1-CH3 S H 2-CH3O H 2-CH3S H 3-CH3O H 3-CH3S H 4-CH3O H 4-CH3S H 1-F 7-CH3 3-CH3 H 2-F 7-CH30 3-CH3 H 3-F 7-CH30 1-CH3 H 4-F 8-CH3O 1-CH3 H 1-Cl 8-CH3O 3-F H 2-C1 9-CH30 3-F H 3-C1 9-CH3O 2-F H 4-C1 8-CH3O 2-F 7-F 2-F 9-C1 3-CH30 7-F 2-Cl 10-Br 3-CH3O 9-F 2-C1 10-Br 3-CH3 10-F 2-C1 7-CH3 S 3-CH3 7-C1 2-C1 7-CH3S 1-F 7-C1 3-Br - 7-CH3 1-F 9-Cl 3-Br 7-CH3 3-C1 7-CH3S 3-CH3S 7-CH3S 3-Cl 10-Br 3-CH3S 9-CH3O 1-Br 10-Br 1-Br 9-CH3S 3-CH3S 9-F 1-Br 9-CH3O 1-CH3O Préparation D 10,11-Dihydrobenzo[b,f]thiépin-10-ones En utilisant le mode opératoire tel que décrit par Jilek et al., Monatsh.Chem., 96, 201 (1965), on prépare les dibenzo[b,f]thiépin- lo-ones suivantes par cyclisation de-l'acide 2-phénylthiophénylacétique nécessaire en utilisant l'acide polyphosphorique à 1250C pendant 1 à 2 heures x Y x y H 9-CH3 4-F 8- CH3 H 8-CH3 1-Cl 8-CH3 H 8-CH3O 1-Cl 9-Cl H 6-CH3O 3-Cl 9-Cl H 9-F 3-Cl 8-Cl H 7-F 3-Br 8-C1 3-Br 8-CH30 4-Br 8-CH3O H 9-Br 4-Br 6-CH3 3-CH3S 6-CH3 3-CH3S 8-Br H 7-Br 4-F 8-Br H 8-CH3 S 4-F 8-CH3 H 7-CH3 S 2-CH3 8-F H 6-CH3S 2-CH3 8-Cl 1-CH3 9-CH3 1-F 8-Cl 3-CH3 9-CH3 3-CH3S 8-Cl 3-CH3 8-CH3 3-CH3 S 6-CH3S 3-CH3O 8-CH3 3-CH3O 6-CH3S x Y x Y 3-CH30 8-F 3-CH30 7-Br 2-F 8-F 3-Br 7-Br 2-F 8-CH30 Préparation E Acides 2-phényléthylPhénylacétiques On synthétise les acides 2-phényléthylphénylacétiques susmentionnés selon la suite de réactions indiquée par Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 5078 (1955), où en partant de l'acide 2-phényléthylbenzoïque, on effectue les réactions suivantes Pour des raisons de commodité, on ne purifie pas et on ne caractérise pas les produits intermédiaires, mais on les utilise directement dans l'étape suivante de la suite de réactions. En utilisant la suite de réactions décrite précédemment, et en partant de l'acide benzoïque nécessaire, on prépare les acides 2-phényléthylphénylacétiques suivants qui n'ont pas été reportés précédemment: X Y X Y Y H 2-CH3 H 2-CH3 S H 3-CH3 H 3-CH3S H 4-CH3 H 4-CH3S H 2-CH30 6-CH3 4-CH3 H 3-CH3O 6-CH3O 4-CH3 H 4-CH3O 6-CH3O 2-CH3 H 2-F 5-CH3O 2-CH3 H 3-F 5-CH3O 4-F H 4-F 4-CH30 4-F H 2-Cl 4-CH3O 3-F H 3-C1 5-CH3O 3-F H 4-Cl 6-F 3-F H 2-Br 6-F 3-Cl H 3-Br 4-F 3-C1 H 4-Br 2-F 3-Cl 6-Cl 3-C1 6-CH3 4-C1 6-Cl 4-Br 6-CH3S 4-C1 4-C1 4-Br 6-CH3S 4-CH3S 4-C1 4-CH3O 2-Br 4-CH3 S 2-Br 4-CH3O 2-Br 2-Br 2-Br 4-CH3 4-F 2-Br X Y X Y 6-CH3 S 4-CH3 4-CH30 2-Br 6-CH3S 2-F 4-CH30 4-CH3S 6-CH3 2-F 4-CH3 O 2-CH30 Préparation F Acides 2-phénylthisphénylacétiques On prépare les acides 2-phénylthiophénylacétiques nécessaires comme intermédiaires conduisant aux produits de la présente invention, par la suite de réactions indiquée par Jilek et al., Monatsh. Chem., 96, 201 (1965) et Protiva et al., Brevet. tchécoslovaque 121.337 (C.A. 68, 105247t (1968)),qui comporte la transformation d'un acide 2-phénylthiobenzoïque en acide phénylacétique correspondant décrite ci-dessous. On ne purifie pas et on ne caractérise pas les produits intermédiaires mais on les utilise directement par la réaction suivante. On synthétise de la manière décrite précédemment les acides 2-phénylthiophénylacétiques suivants, qui n'ont pas été décrits précédemment dans la littérature chimique X Y X Y H 3-CH3 3-F 4-CH30 H 4-CH3 6-Cl 4-CH3O H 2-CH3 6-Cl 3-C1 H 4-CH3O 4-Cl 3-Cl H 2-CH3O 4-Cl 4-Cl H 3-F 4-Br 4-Cl H 4-CH3S 4-Br 4-CH30 3-Br 4-CH3O 3-Br 2-CH3 H 3-Br 4-CH35 2-CH3 H 3-CH3S 4-CH3 S 4-Br H 2-CH3S 3-F 4-Br 6-CH3 3-CH3 3-F 4-CH3 S 4-CH3 3-CH3 5-CH3 4-F 4-CH3 4-CH3 5-CH3 4-C1 4-CH3O 4-CH3 6-F 4-C1 4-CH30 4-F 4-CH3S 4-Cl 5-F 4-F 4-CH3S 2-CH3S 5-F 4-CH3O 4-CH3O 2-CH3S 4-CH3O 3-Br 4-Br 3-Br Préparation G Acides 2 -phényléthvlbenzoques On prépare les acides 2-phényléthylbenzoiques suivants qui n'ont pas été indiqués précédemment dans la littérature chimique, selon le mode opératoire de Cope et al., J.Am. Chem. Soc., 73, 1676 (1951) qui comporte la réduction par le mélange phosphore rouge - acide iodhydrique du benzalphtalide correspondant x Y X Y H 2-CH3 H 2-CH3 H 3-CH3 H 3-CH3S H 4-CH3 H 4-CH3S H 2-CH3 O 6-CH3 4-CH3 H 3-CH3O 6-CH3O 4-CH3 H 4-CH3O 6-CH30 O 2-CH3 H 3-F 5-CH30 2-CH3 H 4-F 5-CH30 4-F H 2-C1 4-CH3O 4-F H 3-C1 4-CH30 3-F H 4-C1 5-CH30 3-F H 2-Br 6-F 3-F H 3-Br 6-F 3-C1 H 4-Br 4-F 3-C1 6--Cl 3-C1 3-F 3-C1 6-C1 4-Br 6-CH3S 2-F 4-Cl 4-Br 6-CH3 2-F 6-CH3S 4-CH3S 6-CH3 4-C1 3-Br 4-CH3S 6-CH3 4-CI 3-Br 2-Br 4-CH30 2-Br 4-F 2-Br 4-CH3 O 4-CH3S 4-C1 4-CH O 4-CH O 2-CH O 3 3 3 X Y X Y 3-Br 4-CH30 3-Br 4-CH3 5-CH3S 4-CH3 Préparation H Acides 2-phénylthiobenzoiques On synthétise les acides 2-phénylthiobenzoïques suivants qui n'ont pas été indiqués auparavant dans la littérature chimique, à partir des thiophénols et des acides o-halobenzoïques disponibles dans le commerce ou connus, selon le procédé de Protiva et al., brevet tchécoslovaque n 121.337 (C.A. 68, 105247t; 1968), et de Mahishi et al., J. Karnatak Univ., 2, 50 (1957) (C.A., 53, 14101t; 1959). X Y X Y H 3-CH3 3-F 4-CH3O H 4-CH3 6-Cl 4-CH3O H 2-CH3 6-Cl 3-Cl H 4-CH3O 4-Cl 3-Cl H 2-CH3O 4-Cl 4-Cl H 3-F 4-Br 4-Cl 4-Br 4-CH3O 3-Br 4-CH3 H 3-Br 3-Br 2-CH3 H 4-CH3S 4-CH3S 2-CH3 H 3-CH3S 4-CH3S 4-Br H 2-CH3S 3-F 4-Br 6-CH3 3-CH3 3-F 4-CH3S X Y X Y 4-CH3 3-CH3 5-CH3 4-F 4-CH3 4-CH3 5-CH3 4-Cl 4-CH3 0 4-CH3 6-F 4-C1 4-CH3O 4-F 4-CH3S 4-C1 5-F 4-F 4-CH3 S 2-CH3 S 5-F 4-CH30 4-CH30 2-CH3S 4-CH30 3-Br 3-Br 3-Br Préparation I Benzalphtalides En utilisant les modes opératoires de Weiss, "Organic Syntheses", Coll. Vol. 2, John wiiey ss Sons, Inc., New York, N.Y., 1948, page 61, de Hrnciar et al., Chem. Zvesti., 21, 267 (1967) (C.A. 67, 73304v; 1967) et de Hrnciar, ibid., 16, 96 (1962) (C.A. 59, 2731; 1963),on synthétise les benzalphtalides suivants, qui n'ont pas été indiqués précédemment dans la littérature, par condensation d'acides phénylacétiques et d'anhydrides phtaliques ou de benzaldéhydes et de phtalides disponibles dans le commerce ou connus X Y X Y H 2-CH3S H 3-CH3S 7-CH3 4-CH3 7-Cl 3-Cl 7-CH3O 4-CH3 7-Cl 4-Br 7-CH3O 2-CH3 5-Cl 4-Br 6-CH3O 2-CH3 7-CH3S 4-CH3S 6-CH3O 4-F 4-Br 4-CH3S X Y X y 5-CH3O 4-F 4-Br 2-Br 5-CH3O 3-F 5-F 2-Br 6-CH3O 3-F 5-Cl 4-CH3O 7-F 3-F 4-Br 4-CH30 7-F 3-C1 4-Br 4-CH3 5-F 3-C1 7-CH3S 4-CH3 4-F 3-Cl 7-CH3S 2-F 7-CH3 2-F 7-CH3 4-Cl 7-CH3S 4-Cl 5-CH3O 2-Br 5-CH3 O 4-CH3 S 5-CH3O 2-CH30 REVENDICATIONS 1. Composé choisi parmi ceux ayant la formule et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, où Z est un radical éthylène ou un atome de soufre; X et Y sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement méthoxy, un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupement méthylthio;et R est un groupement trifluorométhyle, pyridyle, naphtyle, phényle ou phényle substitué où ledit substituant est un groupement méthyle, un groupement méthoxy un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupement diméthylamine, carboxyle ou méthylthio. 2, Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y sont chacun un atome d'hydrogèr.e et Z est un radical éthylène. 3. composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupement phényle, 3-pyridyle ou trifluorométhyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y sont chacun un atome d'hydrogène et que Z est un atome de soufre 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupement p-méthoxyphényle. 6. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupement 3-pyridyle. 7. composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupement trifluorométhyle. 8. Composé selon la revendication 4,caractérisé en ce que R est un groupement p-carboxyphényle. 9. Composition pharmaceutique comprenant un composé tzl que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 8,et un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une dicétone de formule où X, Y et Z soat tels que définis dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule RCHO où R est tel que défini dans la revendication 1, et avec de l'acétate d'ammonium, et, si on le désire, à préparer les sels pharmaceutiquement acceptables des produits obtenus.