Brevet FR2230349A1 — publié le 19741220

La présente invention a pour objets de nouvelles cétones d-éthyléni- ques dérivées du phenyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle Ar désigne - un radical phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements méthoxy, ou - un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : furyl et thiényl. Le procédé selon l'invention consiste à opérer une cétolisation du phenyl-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole de formule II et de la cétone de formule III où Ar a la même signification que dans la formule (I), puis à déshydrater le produit obtenu. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention.. Exemple : phenyl-1 methyl-2 (p. tolylcarbonylvinylène)-3 méthoxy-5 indole numéro de code : 72 197 On dissout dans 500 cm3 d'éthylèneglycol 0,4 mole de phenyl-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole et 0.65 mole de p.méthyl acétophénone. On porte la solution à 60 C, puis introduit 25 cm de pipéridine. Enfin on porte le milieu réactionnel à 1500 C pendant 2 heures, puis le filtre après refroidissement. Le produit obtenu brut est recristallisé dans le dioxanne. . Point de fusion : 1600 C . Rendement : 68 % . Formule brute : C26H23N 02 . Analyse élémentaire C H N Calcule (Z) 81,86 6,08 3,67 Trouvé (Z) 81,60 -6,04 3,72 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le meme mode opératoire. TABLEAU I Numéro Poids Point Randa- Analyse élémentaire de Ar Formule brute molé- de ment Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion (%) C H N C H N ( C) 72228 #- C25H21NO2 367,42 130 73 81,72 3,76 3,81 81,47 5,73 3,98 7252 Cl-# C25H20ClNO2 401,87 193 66 74,71 3,02 3,49 74,75 4,94 3,62 72235 F-# C25H20FNO2 385,41 170 34 77,90 5,23 3,63 77,70 5,03 3,71 H3CO # 72356 H3CO-#- C28H27NO5 457.50 170 87 73,50 5,97 3,06 73,59 5.88 3,07 # H3CO 71438 H3CO-# C26H23NO3 397,45 163 54 78,57 5,83 3,52 78,43 5,69 3,48 S 72440 #- C23H19NO2S 373,45 191 78 73,97 5,13 3,75 74,09 5,33 3,68 O 72593 #- C23H19NO3 357,39 137 26 77,29 5,36 3,92 77,22 5,34 4,05 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés sédatives, analeptiques cardiaques, antihypertensives, vasodilatatrices,protectrices des capillaires, analgésiques, diurétiques, antibronchoconstrictrices et antichloinergiques, et anti-inflammatoires. 10) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemples, par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule (I), on obtient les résultats répertoriés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code du composé 720228 720052 720356 710438 testé Pourcentage de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion (%) 30 30 20 40 20) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriées. Ainsi, les composés de numéros de code 720 228, 720 356 et 710 438 présentent une action inotrope positive à la concentration de 1 rg/ml, 1,ig/ml et 0,5 tg/ml, respectivement. 30) Propriétés anti-hypertensives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez le rat, hypertendu, sont capables d'abaisser la pression artérielle systolique. On note, à titre d'exemple, que l'administration de 200 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 720 052 permet de ramener à la normale la pression artérielle systolique du rat hypertendu chez 50 % des rats traités. 4 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les composés de numéros de code 720 052 et 720 197 à la concentration de IjigimI dans le liquide de perfusion, permettent d'augmenter le débit du coeur isolé de cobaye de 165 Z et 40 Z respectivement. 5 ) Action sur la perméabilité capillaire Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez le cobaye, sont capables de réduire l'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par injection intradermique d'histamine et appréciée par la diffusion au niveau de la papule ainsi créée d'un colorant tel que le bleu Evans ou le bleu Trypan injecté par voie générale. Ainsi, l'administration de 100 mg/kgjp.o. du composé de numéro de code 720 052 permet de réduire de 80 % la perméabilité capillaire chez le cobaye. 6 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique ou de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, le tableau III ci-dessous rapporte les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de forme (I). TABLEAU III Numéro de code du composé testé 720197 720356 720440 Pourcentage de réduction du nombre des étirements douloureux-(%) 70 65 30 70) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 25 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 720 197 entrain une augmentation de 30 % de l'élimination urinaire. 80) Proprietés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, chacun des composés de numéro de code 720 235 et 710 438 permet, à la dose de 100 mg/kg/i.d., d'inhiber de 70 % la bronchoconstriction consécutive à l'injection intraveineuse d'acétylcholine chez le cobaye. 9 ) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogene tel la carra génine chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Ainsi, le composé de numéro de code 710 438, administré à la dose de 25 mg/kg/p.o. permet de réduire de 33 Z l'oedème sous-plantaire. En outre, les composés de formule (I) sont peu toxiques, puisqu'aucun des composés de numéro de code 720 228, 720 052, 720 197, 720 235, 720 356 et 720 440, administré chez la souris à la dose de 2 g/kg/p.o., n'entrante la mort. On en déduit que, pour les composés de formule (I), l'écart entre les doses léthales et les doses pharmacologiquement actives, est suffisant pour permettre leur utilisation en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité, de l'hypertensions de l'insuffisance circulatoire, des douleurs inflammatoires, des douleurs d'origines diverses, des oedèmes, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et de l'insuffisance cardiaque. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 30 à 500 mg de principe actif (1 à 6 par jour), de gouttes contenant 1 à 6 Z de principe actif (10 à 100, 3 fois par jour), de suspension contenant 0,1 à 2 Z de principe actif (1 à 5 cuillerées à soupe par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 50 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les cétones O(-éthylé- niques dérivées du phenyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Ar désigne - un radical phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements méthoxy, ou - un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : furyl et thiényl. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, où Ar est choisi entre les radicaux phénol et p.tolyl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, où Ar est choisi entre les radicaux p.chlorophényl et p.fluorophényl. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, où Ar est choisi entre les radicaux p.méthoxyphényl et m., p., m.-triméthoxyphenyl. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, où Ar est choisi entre les radicaux 0( -thiényl et O(-furyl. 6.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire, des douleurs inflammatoires, des douleurs d'origines diverses, des oedèmes, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et de l'insuffisance cardiaque, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des dérivés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à opérer une cétolisation du phenyl-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole de formule (Il > et de la cétone de formule (III) où Ar a la même signification que dans la formule (I), puis à déshydrater le produit obtenu.