Brevet FR2242092A1 — publié le 19750328

La présente invention a pour objet de nouveaux dérives i-substitués du méthyl-2 hydroxyméthyî-3 méthoxy-5 indole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle - X désigne un atome d'halogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, ou un groupement méthoxy, et - n est compris entre 0 et 3. Le procédé selon l'invention consiste à réduire par le borohydrure de sodium, les composés de formule générale II obtenus par la succession d'étapes suivantes - condensation de l'acétylacétate d'éthyle de formule III sur l'aniline substituée de formule IV pour produire le @-(anilino substitue crotonate d'éthyle de formule V puis - condensation du crotonate d'éthyle de formule V sur la p.benzoquinone de formule VI pour obtenir le méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole @-substitué, de formule VII suivie d'une - méthylation du composé de formule VII, par le bromure de méthyl de formule VIII, CH3 Br (VIII) d'où résulte le méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 methoxy-5 indole i-substitué de formule IX auquel on fait subir une réaction de - saponification pour obtenir l'acide méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique substitué en I de formule X suivie d'une - décarboxylation dont résulte le méthyl-2 méthoxy-5 indole substitué en l de formule XI que l'on transforme en méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole substitué en I de formule II, par une réaction de -carbonylation, par action du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore X et n prenant dans ces formules la même signification que dans la formule I. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple I (Fluoro-3' phényl)-l méthyl-2 hydroxymethyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code t 730 064 lere étape : (Fluoro-3' phényl)-1 méthyî-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole Numéro de code : 72 577 A une solution à reflux de 0,2 mole de ss (fluoro-3 anilino) crotonate d'éthyle dans 200cm3 de dichloréthane, on ajoute en 8 heures 0,26 mole de p.benzoquinone. L'eau formée est éliminée par décantation au fur et à mesure de la formation. Le produit brut obtenu par filtration est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 202 C Rendement : 33X- Formule brute : C18Hl6F N 03 Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 69,00 5,15 4,47 Trouvé (%) 69,18 5,21 4,58 2ème étape : (Fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 72 761 A une solution dans 2 litres de dioxanne de 1 mole de (f luoro-3' phényl)-1 méthyl-2 éthoxy9arbonyl-3 hydroxy-5 indole obtenu à l'étape précédente, on ajoute 2 moles de soude en solution dans 650 cm3 d'eau. Puis on introduit en 30 minutes une solution de 2 moles de bromure de méthyle dans 650 cm3 de dioxanne. Après un contact de 20 heures à froid, le produit brut obtenu par filtrationest purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 940C Rendement : 79% Formule brute : C19H18F N 03 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 69,71 5,54 4,28 Trouvé (%) 69,79 5,36 4,47 3ème étape : Acide (fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique Numéro de code : 72 781 A une solution de 0,4 mole de potasse dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,1 mole de (f luoro-3' phényl)-1 méthyl-2 ethoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole obtenu à l'étape précédente, puis on porte le mélange à reflux pendant 4 heures. Le sel de potassium de l'acide forme obtenu par concentration de l'éthanol est repris par I'eau; L'acide relargué à l'aide d'acide acétique est purifié par recristallisation dans le dioxanne. Point de fusion : 2280C Rendement : 69% Formule brute : C17H14F N 03 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 68,22 4,72 4,68 Trouvé (Z) 68,06 4,66 4,76 4ème étape : (Fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole Numéro de code : 730 044 Dans un ballon de 500 cm3 en atmosphère d'azote, on porte 45 minutes à 200 C acide (f luoro-3' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique obtenu à l'étape précédente. Le composé obtenu est purifié par distillation. Point d'ébullition : /0,1 mm de Hg : 1900C Rendement : 93% Formule brute : C16H14F N O Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 75,27 5,53 5,49 Trouvé (%) 75,43 5,57 5,67 5ème étape : (Fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 730 063 On ajoute en 1 heure et à OOC, 0,93 mole d'oxychlorue de phosphore à 600 cm3 de diméthylformamide. Puis on introduit en 3 heures 30 et à OOC, 0,3 mole de (fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole obtenu à l'étape précédente. La solution obtenue est versé sur 2 kg de glace. L'aldéhyde, libéré de son complexe à l'aide de lessive de soude, est filtré et purifié par. recristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 133 0C Rendement - 86% Formule brute : C17H14 F N 2 Analyse élémentaire C H N Calculé (X) 72,07 4,98 4,94 Trouvé (%) 72,13 4,94 5,13 6ème étape : (Fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 730 064 A une solution à reflux de 0,2 mole de (f luoro-3' phényl)-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole décrit à l'exemple 6, dans 600 cm3 d'alcool absolu, on ajoute eg 45 minutes, 0,4. mole de B Na H . Après refroidissement et concentration de ltethanol, le produit est repris dans l'éther et libéré de son complexe à l'aide de soude à 2Z. Le produit brut, après évaporation de l'éther est purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 83 C Rendement : 81% Formule brute : C17H16F N 02 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 71,56 5,65 4,91 Trouvé (%) 71,52 5,61 4,89 Exemple 2: (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 72 259 1ère étape : (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxyearbonyl-3 hydroxy-5 indole -ss (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate dtéthyle - numéro de code : 71 548 A une solution de 3,5 moles de triméthoxy-3,4,5 aniline et de 5,25 moles d'acétylacétate d'éthyle dans 4,5 litres de benzène à reflux, on ajoutes 41 cm3 d'acide acétique. L'eau formée durant la réaction est recueillie en totalité en 4 heures à l'aide d'un Dean stark. Après neutralisation de l'acide acétique, on évapore le benzène. Le p (trimethoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle est recristallisé dans le cyclohexane. Point de fusion : 680C Rendement : 60% - (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole Numéro de code : 71 549 A une solution de 0,93 mole de ss (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle dans 1,5 litre de dichloréthane à reflux, on ajoute en 6 heures, 1,2 mole de p.benzoquinone en solution dans 1,5 litre de dichloréthane. L'eau formée pendant la réaction est éliminée par décantation. On filtre après refroidissement. Point de fusion : 2020C Rendement : 57% 2ème étape : (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl -2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 71 555 On prépare le dérivé sodé du (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole obtenu à l'étape précédente en ajoutant à une solution de 0,73 mole de cet ester dans 1,4 litre de dioxanne, une solution de 1,45 mole de soude dans 500 ml d'eau. Après addition, à température ambiante, de 1,45 mole de bromure de méthyle en solution dans 500 ml de dioxanne, on laisse les réactifs en contact pendant 20 heures. Après évaporation, on recristallise le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole dans le méthanol. Point de fusion : 1330C Rendement : 64% 3ème étape : acide (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique Numéro de Code : 7 239 On porte à reflux pendant 5 heures une solution dans 1,3 litre d'éthanol de 2 moles de potasse et de 0,5 mole de (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole obtenue à l'étape précédente, puis on évapore le solvant. L'acide cristallise dans l'eau après neutralisation à l'acide acétique. Point de fusion : 2100C Rendement : 82% 4eme étape : (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole Numéro de code : 7 266 Dans un ballon de 500 cm3 et en atmosphère d'azote, on porte 30 minutes à 200 C l'acide (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5-indol-3-yl carboxylique obtenu à Itétape précédente. Le composé obtenu est purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 870C Rendement : 79D Formule brute : C19H21NO4 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 69 > 71 6,47 4,28 Trouvé (2) 69,62 6,52 4,40 5ème étape: (triméthoxy-3',4',5' phényl-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 72 259 On procède comme à la 5ème étape selon l'exemple 1. Le composé attendu présentant les caractéristiques suivantes est obtenu avec un rendement de 85% Point de fusion : 158 C Formule brute : C20H21N05 Analyse élémentaire t G H N Calculé (%) 67,59 5,96 3,94 Trouvé (2) 67,39 5,86 4,12 6ème étape : (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 hydroxymethyl-3 méthoxy-5 indole. Numéro de code : 72 290 On opère comme à la sixième étape selon l'exemple I. On obtient ainsi-le produit attendu avec un rendement de Le produit présente les caractéristiques suivantes Point de fusion : 1500C Formule brute : C20H23NO5 Analyse élémentaire : C H N Calculé (2) 67,21 6,49 3,92 Trouvé (X) 67,26 6,69 4,13 Les intermédiaires de synthèse de formule II répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés par le-mode opératoire de l'étape 5 selon l'exemple 1. Le tableau II, quant à lui, regroupe les caractéristiques des dérivés selon ltinvention, obtenus par le mode opératoire de l'étape 6 selon l'exemple 1. TABLEAU I Point Analyse élémentaire Numéro -# Poids de Rende de #(X)n Formule brute molécu- fusion ment Calculé Trouvé code laire ( C) (%) C H N C H N 730062 -#-Cl C17H14Cl N O2 299,75 202 85 68,11 4,71 4,67 68,30 4,66 4,50 730050 -#-CH3 C18H17N O2 279,32 130 88 77,39 6,13 5,02 77,19 6,11 5,14 71402 -# C17H15N O2 265,29 135 85 76,96 5,70 5,28 76,81 5,59 5,46 TABLEAU II Point Analyse élémentaire Numéro #(X)n Poids de Rende de -# Formule brute molécu- fusion ment Calculé Trouvé code laire ( C) (%) C H N C H N 71458 -# C17H17N O2 267,31 94 87 76,38 6,41 5,24 76,26 6,42 5,17 730052 -#-Cl C17H16Cl N O2 301,76 114 88 67,66 5,34 4,64 67,83 5,36 4,79 730065 -#-CH3 C18H19N O2 281,34 99 66 76,84 6,81 4,98 76,64 6,72 5,06 Point Analyse élémentaire Les dérivés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré Les propriétés analgésiques, antiinflammatoires, vasodilatatrices et diurétiques. 1) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injec- tion intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/P.0. du composé de numéro de code 730 052 permet de réduire de 55% le nombre des étirements douloureux. 2) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des dérivés de formule I. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/P.O. des composés de numéros de code 71 458 et 72 290, permet de réduire l'oedème local sous-plantaire à la carraghénine de 45 et 55%, respectivement. 3) Propriétés vasodilatatrices Les dérivés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, si l'on ajoute au liquide de perfusion 1/ug/ml des composés de numéros de code 730 052 et 730 064, on observe une augmentation du débit du coeur isolé de cobaye de 190% et 100% respectivement. 4) Propriétés diurétiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/P.O. du composé de numéro de code 730 065, entraîne une augmentation de la diurèse de 95%. Par ailleurs, les dérivés de formule I sont peu toxiques, puisqu'on n'observe aucune cas de mortalité à la suite de l'administration de 2 000 mg/kg/P.0. d'un dérivé de formule I. Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des insuffisances circulatoires et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant de 25 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 50 mg de principe actif (1 à 4 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle - X désigne un atome d'halogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, ou un groupement méthoxy, et - n est compris entre 0 et 3. 2. A titre de produit industriel nouveau, le phényl-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole. 3. A titre de produit industriel nouveau, le (méthyl-3' phényl)-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole. 4. A titre de produit industriel nouveau le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole. 5. A titre de produits industriels nouveaux, le (chloro-4' phényl)-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole et le (fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 hydroxyméthyl-3 méthoxy-5 indole. 6. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des insuffisances circulatoires et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule I, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par le borohydrure de sodium, les composés de formule générale Il obtenus par la succession d'étapes suivantes - condensation de l'acétylacétate d'éthyle de formule III sur l'aniline substituée de formule IV pour produire le- B-(anilino substitue crotonate d'éthyle de formule V puis - condensation du crotonate d'éthyle de formule V sur la p.benzoquinone de formule VI pour obtenir le méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole 1-substitué, de formule VII suivie d'une - méthylation du composé de formule VII, par le bromure de méthyl de formule VIII CH3Br (VIII) d'où résulte le méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 methoxy-5 indole 1-substitue de formule IX auquel on fait subir une réaction de - saponification, pour obtenir l'acide méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique substitue en ')de de formule X suivie d'une - décarboxylation dont résulte le métbyl-2 méthoxy-5 indole substitué en 1, de formule XI que l'on transforme en méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole substitué en 1, de formule II, par une réaction de - carbonylation, par action du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore X et n prenant dans ces formules la même signification que dans la formule I. 8. A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés répondant à la formule générale II où X et n prennent la même signification que dans la revendication 1. 9. A titre d'intermédiaires de synthèse, le (fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 Ethoxyearbonyl-3 hydroxy-5 indole, le (f luoro-3' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole, l'acide (f luoro-3' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique et le (fluoro-3' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole. 10. A titre d'intermédiaires de synthèse, le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole.