Brevet FR2244495A1 — publié le 19750418

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés aminés du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentane, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Les dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle X représente (a) R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun lthydrogene ou un groupe alcoyle, ou bien, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, formant un hétérocycle saturé à cinq ou six chainons pouvant contenir un autre héteroatome, ou (b) - NH - COR", R" représentant un groupe alcoyle éventuellement .substitué, un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique éve-ntuellement substitué. Les groupes alcoyle ont notamment de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, méthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec.butyle, isobutyle, etc; parmi les groupes alcoyle substitués de R" on citera notamment des groupes halosubstitues tels que chlorométhyle, dichlorométhyle, bromométhyle, etc; parmi les groupes hétérocycliques de R et R', on citera notamment pyrrolidino, pipéridino, morpholino, etc; parmi les groupes aryle de R", on citera notamment phényle et chiorophenyle; et parmi les groupes hétérocycliques de R", on citera notamment le groupe 2-benzofuranyle. L'invention comprend aussi les sels d'addition des dérives de formule (I) formés àvec des acides minéraux (chlorhydrique, sulfurique, etc) et organiques (citrique, maléique, acétique, etc). L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des drivés de formule (I) précitée, caractérisé en ce qu'on réduit la bis- (méthylénedioxy-3, 4 phényl)-15 pentanone-5, soit directement en présence d'ammoniac ou d'une amine secondaire de formule obtenant ainsi un dérivé de formule (I) dans lequel X = soit en faisant d'abord réagir la pentanone avec du chlorhydrate d'hydroxylamine, obtenant ainsi l'oxime de la bis (méthylènedioxy-3,4 phényl)-15 pentanone-3 que l'on réduit pour obtenir le dérivé de formule (I) dans lequel X = que, si on le désire, on alcoyle pour obtenir les amines secondaires et tertiaires de formule (I) (R et/ou R' * H) ou que lton fait réagir avec un halogenure d'acyle de formule R" - CO Hal dans laquelle R" est tel que défini ci-dessus et Hal est un halogène (de préférence le chlore), obtenant ainsi les amides de formule (I) (X = - NH - CO - R"). Le procédé de l'invention peut être représenté schématiquement comme suit # R3 N = amine secondaire ou ammoniac La réduction directe de la pentanone peut être effectuée soit par hydrogénation catalytique en présence de Nickel Raney et d'ammoniac ou d'amine secondaire, soit par réduction à l'acide formique en présence d'ammoniac ou d'amine secondaire suivant la réaction de Leuckardt-Wallach. La réduction de l'oxime peut être effectuée également par hy drogénation catalytique ou avec du sodium en milieu alcoolique. Les agents et les modes opératoires d'alcoylation des amines sont bien connus; on citera notamment parmi les agents alcoylants les sulfates de di-alcoyle comme le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle; les halogénures d'alcoyle comme le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure de méthyle, le bromure de butyle, etc, utilisés en milieu alealin. Les amines ainsi obtenues sont facilement isolées sous forme de leurs sels avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, citrique, maléique, etc. L'acylation des amines primaires s'effectue avantageusement dans le chloroforme en présence d'un agent de fixation des acides, tel qu'une amine secondaire ou tertiaire, notamment la pyridine. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de dérivés de formule (I). EXEMPLE 1. Préparation de l'oxime de la bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentanone-3. 28 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentanone-3 sont dissous dans 600 ml d'alcool'et 150 ml d'eau. On ajoute 12 g de bicarbonate de sodium, puis 10 g de chlorhy- drate d'hydroxylamine. On fait bouillir au reflux pendant six heures; au bout de ce temps, on évapore l'alcool sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau. L'oxime obtenue est filtrée. Point de fusion : 82-860C. Analyse pour C19H1gN05 P.M. = 341 % C cp H % Calculé ; 66,86 5,57 4,1 Trouvé : 67 5,48 3,9 EXEMPLE 2. Préparation du bis-(me'thyle'nedioxy-3, 4 phenyl)-1,5 amino-3 pentane. L'oxime obtenue à l'exemple 1 est hydrogénée dans l'alcool avec du nickel Raney (50 % en poids) à 500C et sous 80 atmosphères pendant trois heures. On filtre le catalyseur et on évapore l'alcool. Le résidu est dissous dans ltéther sulfurique et agité avec de l'acide chlorhydrique dilué à l'eau. On sépare les phases et on élimine la phase organique. La phase aqueuse, alcalinisée, est agitée avec une nouvelle quantité d'éther sulfurique. La solution éthérée, séchée sur Na2SO4, est additionnée d'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate du composé nommé dans le titre précipite tout de suite. Le produit ainsi obtenu est filtré et recristallisé dans l'alcool n. butylique. Point de fusion : t76-177 C. Analyse pour C19H2104N.HCl P.M. = 363ç5 % C C % H % N ci Calculé : 62,8 6,05 3,86 9,76 Trouvé r 62,78 5,78 3,86 9,76 EXEMPLE 3. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl) -1,5 p.chlorobenzamido-3 pentane. t6 g du composé de l'exemple 2 sont dissous dans 100 ml de chloroforme et on les fait réagir avec 10 g de chlorure de p.chlorobenzyle et 10 ml de pyridine. On agite pendant quelques heures à température ambiante et ensuite on verse le mélange de réaction dans de l'acide chlorhydrique dilué avec de l'eau glacée. On sépare la phase organique qui, séchée sur Na2S04, est évaporée. Le résidu est recristallisé dans l'alcool n.butylique. Point de fusion : 137 - 1390C. Analyse pour C26H24N05C1 P.M. = 465,5 % C % H % N % Cl Calculé : 67,02 5,16 3,01 7,63 Trouvé : 67,28 5,24 2,82 7,61 EXEMPLE 4. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 coumarylamido-3 pentane. On fait réagir 10 g du composé de l'exemple 2 dissous dans le chloroforme, avec 10 g de pyridine et 5 g de chlorure de 11 acide coumarilique. On agite à-température ambiante pendant quelques heures et ensuite on verse dans de l'acide chlorhydrique dilué avec de l'eau glacée. Après séparation des phases, on évapore la phase organique. Le résidu beige obtenu est recristallisé dans l'acétone. Point de fusion : 145 - 14800. Analyse pour C28H25N06 P.M. = 471 % C % H % N Calculé 5 71,3 5,3 2,97 Trouvé : 71,4 5,31 2,97 EXEMPLE 5. Préparation du bi s-(mé thylènedioxy-9 ,4 phényl) -1,5 chloroacetamido-3 pentane. On fait réagir 5 g du composé de l'exemple 2 avec 2,8 g de pyridine et 2 g de chlorure de chloracétyle dans 70 ml de chloroforme. Après quelques heures d'agitation à température ambiante, on verse dans de l'acide chlorhydrique dilué avec de l'eau glacée. La phase organique, séchée sur Na2SO4, est évaporée et le résidu est recristallisé dans le n-hexane. Point de fusion : 103 - 1050C. Analyse pour C21H22NO5Cl P.M. = 403,5 % C % H % N % Cl Calculé : 62,45 5,45 3,47 8,80 Trouvé : 62,70 5,70 3,38 8,65 EXEMPLE 6. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 diméthylamino-3 pentane. On fait bouillir au reflux 45 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentanone-3 dissous dans 250 ml de N,N-diméthylformamide pendant trente-six heures. Au bout de ce temps, le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué à l'eau. La solution aqueuse filtrée est alcalinisée et agitée avec de l'éther sulfurique. La phase organique, séchée sur Na2SO4, est mélangée avec 20 g d'acide citrique dissous dans 100 ml d'acétone. Le citrate du produit nommé dans le titre précipite immédiatement. Le produit est recristallisé dans l'alcool. Point de fusion : 106 - 1070C. Analyse pour C27H33N 11 P.M. = 547 Calculé : 59,2 6,03 2,56 Trouvé : 59,39 6,3 2,8 EXEMPLE 7. Préparation du bis- (méthylène aioxy-3,4 phényl ) -1 ,5 diméthylamino-3 pentane. On fait bouillir au reflux pendant quatre heures 32,7 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 amino-3 pentane, dissous dans l'alcool, avec 28 g d'iodure de méthyle et 16,8 g de bicarbonate de sodium. On évapore le solvant et le résidu est dissous dans l!éther sulfurique. La solution organique filtrée est mélangée avec 19 g d'acide citrique dissous dans 50 ml d'acétone. On obtient un précipité blanc qui est recristallisé plusieurs fois dans l'alcool. Point de-fusion : 104 - 106 C; il n'y'a pas d'abaissement du point de fusion en mélange avec le produit obtenu suivant ltemem- ple 6. EXEMPLE 8. Préparation du bis- (méthylènedioxy-3,4 phényl)-7,5 pipéridino-3 pentane. 10 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1S5 pentanone-3 sont hydrogénés, en solution alcoolique, avec du nickel Raney en présence d'une quantité équimoléculaire de pipéridine. On effectue l'hy- drogénation à 650C sous 90 atmosphères pendant ix-huit heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. Le résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué à l'eau; la solution, alcalinisée avec NaOH, est agitée avec de l'éther sulfurique. La phase organique, séchée sur Na2S04, est additionnée de 5 g d'acide citrique. Le citrate du composé nommé dans le titre qui précipite immédiatement est filtré et recristallisé dans l'alcool. Point de fusion : 95 - 960C. Analyse pour C30H37N011 P.M. = 587 M C Calculé : 61,4 6,31 2,39 Trouvé : 61,10 6,50 2,49 EXEMPLE 9. Préparation du bi s-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pipéridino-3 pentane. On fait bouillir au reflux 30 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentanone-3 avec 123 ml d'acide formique et 140 g de pipéridine pendant quarante heures. On refroidit le mélange de réaction, on le dilue avec de 1'eau, l'alcalinise et l'agite avec de l'éther sulfurique. La phase organique, séchée sur Na2SO4, est évaporée. Le résidu est dissous dans l'acétone et additionné de 20 g d'acide citrique. Au bout de peu de temps, le citrate du produit nomme dans le titre précipite. Le produit est recristallisé dans l'alcool. Point de fusion : 95 - 960C. En mélange avec le produit obtenu suivant l'exemple 8, il n > y a pas d'abaissement du point de fusion. EXEMPLE 10. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 morpholino-3 pentane. La préparation est effectuée selon le mode opératoire de l'ex- emple 9, en utilisant dans ce cas 143 g de morpholine. Le produit obtenu est isolé sous forme de sel avec l'acide citrique. Point de fusion : 105 - 1070C. Analyse pour C H NO12 P.M. = 589 29 35 Cia' c U N Calculé : 59,1 5,94 2,38 Trouvé : 58,80 6,02 2,32 EXEMPLE 11. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)- 1,5 diéthylamino-3 pentane. On fait bouillir au reflux 20 g de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentanone-3 avec 200 mlde N,N-diéthylformamide pendant quinze heures. On évapore le solvant et le résidu est traité de la même manière qu'à l'exemple 6. Le produit est isolé sous forme de sel de l'acide citrique. Point de fusion : 100 - 1020C. Analyse pour C29H37N011 P.M. = 575 M M M Calculé : 60,55 6,44 2,44 Trouvé : 60,90 6,70 2,42 EXEMPLE 12. Préparation du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl) -1,5 pyrrolidino-3 pentane. La préparation est effectuée selon le mode opératoire de l'ex- emple 9, en utilisant dans ce cas 117 g de pyrrolidine. Le produit obtenu est isolé sous forme de sel de l'acide citrique. Point de fusion : 98 - 1030C. Analyse pour C29H35No11 P.M. = 573 M C H M Calculé : 60,75 6,11 2,43 Trouvé : 60,90 6,40 2,62 Les résultats de l'étude pharmacologique effectuée sur les dérivés de l'invention ont montré que ceux-ci ont une activité myolytique remarquable, en général plus élevée que celle de la papavérine. Ils présentent aussi une activité parasympathicolytique, antihistaminique, antisérotonine et anesthésique locale. On donnera ci-après, à titre d'exemple, quelques résultats d'essais effectués sur le chlorhydrate de bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 amino-3 pentane, parfaitement représentatif de la famille des dérivés de formule (I). Les DE50 capables d'inhiber "in vitro" la contraction provoquée par BaCl2, l'acétylcholine ou l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye sont DE50 Contraction provoquée par & ml BaCl2 2,80 (papavérine.HCî=6,4 /mî) Acétylcholine 5,8 Histamine 4,35 La DL50 par voie intrapéritonéale chez la souris est 98,3 mg/ kg (papavérine.HCl = 127,4 mg/kg). Les produits de l'invention ont une faible toxicité et sont bien tolérés. Ils sont utilisables en thérapeutique en particulier pour le traitement des états spasmodiques de la musculature lisse. L'invention a-donc encore pour objet un médicament ayant notamment une action myolytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) précitée ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci formé avec un acide minéral ou organique. Le principe actif est généralement associé à un véhicule thérapeutiquement acceptable. Le médicament est administrable par voie orale sous forme de comprimés, gélules, capsules, dragées, sirop ou gouttes; par voie rectale sous forme de suppositoires; par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables; par voie locale sous forme de pommades, collyres, gouttes nasales et otologiques; et enfin par voie inhalatoire sous forme d'aérosol. - REVENDICATIONS. 1 - Dérivés aminés du bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentane de formule dans laquelle X représente (a) R et R', qui peuvent etre identiques ou différents, représentant chacun lthydrogène ou un groupe alcoyle, ou bien, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, formant un hétérocycle saturé à cinq ou six chainons pouvant contenir un autre hétéroatome, ou (b) - NH - COR", R" représentant un groupe alcoyle éventuellement substitués un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organique s. 2 - Un composé suivant la revendication 1 choisi parmi le bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 amino-3 pentane, le bis (méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 diméthylamino-3 pentane, le bis (méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pipéridino-3 pentane, le bis (méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pyrrolidino-3 pentane, le bis (méthylènedioxy-3 , 4 phényl)-1 , 5 morpholino-3 pentane, le bis (méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 chloroacétamido-3 pentane, le bis (méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 p.chlorobenzamido-3 pentane et le bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 coumarylamido-3 pentane, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 3 - Procédé de préparation des dérivés de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit la bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl)-1,5 pentanone-3, soit directement en présence d'ammoniac ou d'une amine secondaire de formule obtenant ainsi un dérivé de formule (I) dans lequel soit en faisant d'abord réagir la pentanone avec du chlorhydrate dthydro xylamine, obtenant ainsi l'oxime de la bis-(méthylènedioxy-3,4 q phényl)-1,5 pentanone-3 que l'on réduit pour obtenir le dérivé de formule (I) dans lequel que, si on le désire, on alcoyle pour obtenir les amines secondaires et tertiaires de formule (I) (R et/ou R' * H) ou que l'on fait réagir avec un halogénure d'acyle de formule Rn - CO - Hal dans laquelle R" est tel que défini à la revendication 1 et Hal est un halogène (de préférence le chlore), obtenant ainsi les amides de formule (I) (X = - NH - CO - R"). 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction directe de la bis-(méthylènedioxy-3,4 phényl}-1,5 pentanone-3 par hydrogénation catalytique en présence de Nickel Raney et d'ammoniac ou de l-'amine secondaire. 5 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction directe de la bis-(méthylènedioxy3,4 phényl)-1,5 pentanone-3 au moyen d'acide formique en présence d'ammoniac ou de l'amine secondaire. 6 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction de l'oxime par hydrogénation catalytique ou avec du sodium en milieu alcoolique. 7 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'an effectue la réaction avec l'halogénure d'acyle dans le chloroforme en présence d'un agent de fixation des acides, notamment la pyridine. 8 - Médicament ayant notamment une action myolytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 ou 2, ou un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci formé avec un acide minéral ou organique.