Brevet FR2231371A1 — publié le 19741227

On a déjà décrit comme susceptibles de posséder des propriétés analgésiques des amino-3' hydroxy-2' propionyl-2 benzofurannes (Chimie Thérapeutique, 1966, NO 5-6, pages 332-333). L'invention a pour objet de nouveaux composés drivés du benzofuranne, utilisables comme médicaments antiuriques. Ils peuvent-être représentés par la formule générale : dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe aikyle, alcoxy, hydroxy ou nitro, Y représente un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aryle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone, R,R' représentent des groupes alkyle possédant 1 à 5 atomes de carbone, identiques ou différents, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. L'invention comprend en outre les sels des composés de formule (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de groupe -N(R R') constituant un hitdrocycle, on peut citer les groupes morpholino et pipéridino. Les composés selon l'invention peuvent être préparés, par exemple, suivant la réaction de Mannich, par condensation en milieu solvant, de préférence en présence d'un acide, d'un composé de formule générale dans laquelle X, Y, Z ont les mêmes significations que ci-dessus, avec le formaldéhyde ou un polymère de formldéhvde. tel que le trioxanne, et une amine de formule R, R' ayant les mêmes significations que ci-dessus. Certains acyi-2 benzofurannes substitués sur le noyau aromatique sont durits dans la littérature Ils peuvent etre préparés par condensation de la chloracétone avec des ortho hydroxy acyl benzènes substitués, en présence d'un agent alcalin en milieu solvant (R. STOEMER, Berichte, 1711, 30 (1897). Ils peuvent être également préparés par réaction de Friedel et Crafts entre un chlorure d'acide aliphatique et un alkyl-3 benzofuranne substitué sur le noyau aromatique, obtenu par les méthodes usuelles. Les acyl-2, alkyl-3 benzofurannes substitués sur le noyau aromatique par un groupe hydroxy peuvent être préparés par déméthylation des méthoxy-5 ou 6 alkyl-3 acyl-2 benzofurannes. Les exemples suivants, dans lesquels les parties indiquées s'entendent en poids, sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Exemple . PréParation du morpholino-3' oroionvl-2 méthvl-3 fluoro-5 benzofuranne (chlorhvdrate). On chauffe 4 heures à reflux un mélange de 9,6 parties de fluoro-5 méthyl-3 acétyl-2 benzofuranne, 6,4 parties de chlorhydrate de morpholine, 2,1 parties de trioxanne, 0,1 partie en volume d'acide chlorhydrique concentré et 3 parties en volume d'alcool éthylique. On refroidit et précipite le composé de Mannich par addition d'éther éthylique. Le produit est filtré puis recristallisé dans l'alcool éthylique. On obtient ainsi 10,1 parties du chlorhydrate désigné ci-dessus. L'analyse centésimale (+ 0,3 %) confire sa pureté. PF Kofler : 21 ,50C. Le fluoro-5 méthyl-3 acétyl-2 benzofuranne peut être préparé comme suit On chauffe à l'ébullition un mélange de 30,8 parties de fluoro-5 hydroxy-2 acétophénone, 20 parties de carbonate de potassium anhydre et 70 parties en volume de diméthylformamide sèche ; on coule peu à peu dans le mélange 21,6 parties de chloracétone puis chauffe quatre heures à reflux. On refroidit, filtre et élimine le solvant sous vide. On distille le résidu et recueille la fraction passant entre 92 et 1000C sous 0,1 Torr; cette fraction cristallise en refroidissant. Après lavage à la soude et recristallisation dans ltéthanol, on obtient 15 parties de fluoro-5 méthyl-3 acétyl-2 benzofuranne dont la chromatographie en phase vapeur confirme la pureté.PF (Kofler) ; 460 C. Exemples 2. 3, 4, 5, 6 Suivant le procédé décrit à l'exemple 1 pour la préparation du fluoro-5 néthyl-3 acétyl-2 benzofuranne, on prépare les composés de formule (II), dont les caractéristiques sont donnes dans le tableau ci-dessous. Exemples x Y Z Constantes physiques 2 Cl (5) CH3 H Point de fusion : IIBOC 3 CH3(5) CH3 H " " : 640C 4 N02(5) CH3 H n " : 1550C 5 OCH3(6) C65 H Eb: 155 C/0,1 Torr 6 OCH3(6) CH3 H Eb: 110 C/0,1 Torr Suivant le procédé décrit à l'exemple 1 pour la préparation du chlorhydrate de morpholino-3' propionyl-2 méthyl-3 fluoro-5 benzofuranne, on prépare les chlorhydrates des composés de formule (I) dont les caractéristiques sont données dans le tableau ci-dessous Exemple X Y Z ,, R PF R' 2 Cl(s) CH3 H pipéridino 2110C 3 CH3(5) CH3 H diméthylamino 2100C 4 N02(5) CH3 H diméthylamino 2200C 5 OCH3(6) C6H5 H diméthylamino 185du OCH3(6) CH3 H diméthylamino 2210C Exemple 7 On opère comme à l'exemple 1 (première partie) en utilisant le butyryl-2 méthyl-3 méthoxy-6 benzofuranne et la diméthylamine. On obtient le chlorhydrate de N,N diméthylamino-3' éthyl-2' propionyl-2 méthyl-3 méthoxy-6 benzofuranne P.F. 196 C. Le butyryl-2 méthyl-3 méthoxy-6 benzofuranne peut être préparé comme suit 24 parties de chlorure stannique sont mis en suspension dans 450 parties en volume de sulfure de carbone. On ajoute au mélange 24 parties de méthyl-3 méthoxy-6 benzofuranne puis peu à peu 17 parties de chlorure de butyryle. On agite ensuite le mélange pendant 3 heures puis coule sur 200 parties de glace, neutralise au carbonate de sodium, chauffe une demi-heure à 950C, extrait à l'éther, chasse le solvant et distille. On recueille 18 parties de produit brut de point d'ébullition : 1200C/0,05 Torr. Après recristallisation dans l'alcool dilué, on obtient 12 parties de butyryl-2 méthyl-3 méthoxy-6 benzofuranne, de point de fusion : 840 C, pur en chromatographie en phase vapeur. Exemple 8 On opère comme à exemple 1 (premier paragraphe) en utilisant l'hydroxy-6 méthyl-3 acétyl-2 benzofuranne et la diméthylamine. On obtient le chlorhydrate de N,N-diméthylamino-3 r propionyl-2 méthyl-3 hydroxy-6 benzofuranne. PF 205go. L'hydroxy-6 méthyl-3 actyl-2 benzofuranne peut être préparé comme suit 24 parties de méthoxy-6 méthyl-3 acétyl-2 benzofuranne sont ajoutées à 175 parties en volume de chlorbenzène et 44 parties de chlorure d'aluminium. On chauffe 1 h.30 à reflux et coule sur glace. Le produit cristallise ; après filtration et recristallisation dans de l'alcool éthylique dilué, on obtient 7 parties d'hydroxy-6 méthyl-3 acétyl-2 benzofuranne, dont la chromatographie en phase vapeur confirme la pureté. PF Kofler : 1780C. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES 1 - TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS Les toxicités aiguës dés composés selon l'invention ont été déterminées chez-la souris CD 1 (Charles RIVER ) par les voies intraveineuse et orale. Les DL 50 obtenues, calculées selon le méthode cumulative de REED J.J. et MUENCH, H. Am. J. Hyg., 27, 493 (1938), sont rassemblées dans le tableau suivant. Toxicité aiguë chez Exemple Produit la souris-DL 50 mg/kg i.v. vo. 1 chlorhydrate de morpholino-3' propionyl-2 méthyl-3 fluoro-5 - environ 600 benzofuranne 2 chlorhydrate de pipéridino-3' propionyl-2 méthyl-3 chloro-5 - environ 200 benzofuranne 3 chlorhydrate de N,N.diméthylamino- 3' propionyl-2 diméthyl-3,5 - environ 675 benzofuranne 5 chlorhydrate de N,N.diméthylamino- 3' propionyl-2 phényl-3 méthoxy-6 - environ 525 benzofuranne 6 chlorhydrate de N,N.diméthylamino 3 prapionyl-2 méthyl-3 méthoxy-6 - environ 600 benzofuranne Exemple Produit Toxicité aiguë chez la souris-DL 50 mg/kg i.v. v.o. chlorhydrate de N,N-diméthylamino 3' propionyl-2 méthyl-3 hydroxy-6 73 supérieur benzofuranne à 900 2 - PROPRIETES INHIBITRICES DE LA BIOSYNTHESE DE L'ACIDE URIQUE Les effets anti-uriques des composés selon l'invention ont été mis en évidence par l'action inhibitrice qu'ils exercent sur la xanthine-oxydase, enzyme qui transforme la xanthine ou lthypcxanthine en acide urique.- Le protocole utilisé est décrit ci-dessous 10)- Préparation de la solution d'enzyme : on utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'ammonium ; l'activité enzymatique est d'environ 3,5 U/ml. On dissout 0,1 ml de cette suspension dans 1 ml de solution tampon de pH 5. Le tampon est obtenu en ajoutant 410 ml de soude 0,1 N à 500 ml de solution 0,1 M de phosphate monopotassique. 20) Préparation de l'essai témoin sans inhibiteur : 5 ml d'une solution de xanthine à-38 mg/l (pH 7,5), sont additionnés de 0,1 ml de la solution d'enzyme. 30) Préparation de l'essai avec inhibiteur : 2,5 ml d'une solution de xanthine à 76 mg/l (pH 7,5) sont additionnés successivement de 2,5 ml d'une solution de l'inhibiteur (pH 7,5) et de 0,1 ml de la solution d'enzyme. Pendant toute la durée de l'expérience, les essais sont maintenus à 250C et le taux d'acide urique formé est déterminé à des intervalles de temps réguliers par la méthode de BITTNER, D. HALL, S. et Mc CLEARY, M. - Path., 40, 423 (1963), Pour exprimer cette activité on calcule le coefficient A 30 = UT qui représente le rapport des taux de transformation tw en acide urique de l'essai témoin (UT) et de l'essai en présence d'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction, Quand l'activité est nulle ou très faible le coefficient A est voisin de 1. Il est d'autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus. chlorhydrate Activité inhibitrice d l exemple de la xanthine-oxydase Concentration Coefficient A 30 -3 10 M 8,9 3 2.10 4 M 3,6 10'3 M 7,9 8 2,t014 M 2,8 4.10 5 M 1,6 Ces composés possèdent un puissant pouvoir inhibiteur de la xanthine-oxydase et restent actifs même à très faible concentration. 3 - PROPRIETES 5PASMOLYTIQUES Les propriétés spasmolytiques de type musculotrope des produits selon l'invention ont été mises en évidence sur le duodénum isolé de lapin dans la technique de MAGNUS, R. Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (19C4) d'une part vis-à-vis du spasme provoqué par le chlorure de baryum, autre part vis-à-vis du spasme provoqué par l'acétylcholine. Le tableau suivant résume les résultats obtenus, exprimés en concentration efficace 50 % (CE 50). On constate en particulier que le composé de l'exemple 5 est très actif vis-à-vis des spasmes au chlorure de baryum et très peu vis-à-vis de ceux provoqués par l'atropine, ce qui souligne le caractère musculotrope de son activité spasmolytique. Duodénum isolé de lapin chlorhydrate Effet spasmolytique (CE 50 mg/l) de l'exemple Versus baCJ2 Versus acétylcholine Exemple 1 8 supérieur à 10 Exemple 5 1,8 supérieur à 10 UTILISATIONS THERAPEUTI DUES Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des syndromes hyperuricémiques, en particulier de la goutte. Ils peuvent également entre employés comme agents spasmolytiques. Ils peuvent titre administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, ampoules injectables etc..., seuls ou avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés, entre 10 et 500 mg et à des posologies quotidiennes comprises entre 50 et 1000 mg. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe aikyle, alcoxy, hydroxy ou nitro, Y représente un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aryle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone, R, R' représentent des groupes alkyle possédant 1 à 5 atomes de carbone, identiques ou différents, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. 2) Procédé pour la préparation des composés définis sous 1) caractérisé en ce que l'on condense en milieu solvant un composé de formule générale : avec le formaldéhyde ou un polymère du formaldéhyde et une amine de formule HN (RR'), R, R', X, Y, Z ayant les mêmes significations que sous 1). 3) Médicaments particulièrement utiles pour le traitement des syndromes hyperuricémiques contenant un composé tel que défini sous 1) ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.