Brevet FR2211249A1 — publié le 19740719

La présente invention concerne des 2- (ou 5-)cyclopropylindoles comportant un radical d'acide acétique, d'un éEhanol ou d'une éthylamine en position 3, ainsi que des procédés pour les préparer. Elle concerne aussi une méthode de traitement de l'inflammation , de la douleur et de la fièvre avec ces nouveaux indoles. Les nouveaux composés de la présente invention sont représentés par la formule suivante : R5 étant un radical p le ou styryle non substitué ou substitué par un halogène, tel que le chlore ou le fluor, ou par un groupe alcoyle (inférieur)- thio en C1-3, alcoyle (inférieur) sulfonyle en C1-3, alcoyl (in férieur) sulfinyle en C1-3 halogéno-alocyl inférieur en C1-3, alcoyle inférieur en C1-3 alcoxy inférieuren C1~3, aminE̲ alcoyl (inférieur) amino en C1-3, di-alcoyl (inférieur) amino, chacun des groupes alcoyle ayant 1-3 atomes de carbone, ou nitro; R représente un radical alcoyle inférieur en C1-3 ou cyclopro L pile;; R3 représente un es groupes dans lesquels R6 et R7 représentent de l'hydrogène ou un grou pe alcoyle en C1-3; R4 représente de lthydrogène, un groupe alcoyle en C1-3, cyclo- propyle, alcoxy inférieur en C1-3, un halogène comme le chlore ou le fluor, un groupe di [alcoyl(inférieur) en C1-3]amino, ou cyans; R8 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; et quand. R8 est un groupe alcoyle inférieur, les composés existent sous 8 forme d, 1, ou d,l, sous réserve que R2 ou R4 soit un groupe cyclopropyle. Dans les aspects plus particulièrement préférées de la O présente invention, R3 représente -C-OH, de sorte que les compo sés sont des acides indole-3-acétiques. Dans les aspects encore O plus particulièrement préférés, R3 représente -C-OH et R1 repré sente R5-C-, et dans les aspects auxquels on donne tout particu O O # # lièrement, la préférence R3 est -C-OH, R1 est R5-C- et R4 est un groupe alcoxy inférieur, ou fluoro quand R2 est un radical cyclo propyle, ou R2 est un alcoyle inférieur quand R4 est un cyclopro pyle. Les nouveaux composés selon l'invention pouvant être préparés par un certain nombre de procédés différents bien connus dans le domaine de la @@@@ie de l'indole. Ltun de ces procédés est représenté parle schéma de réaction qui suit: Le schéma ci-dessus fournit les nouveaux-eomposés dans lesquels R1 est de l'hydrogène La dernière opération du schéma comporte le chauffage d'un mélange de 2-R5-5-R4-indole avec l'aci de bromoacétique et un acétate de métal alcalin comme l'acétate de sodium dans l'acide acétique aqueux.On emploie des temperatures d'environ 50 C jusqu'à la température de reflux du mélange pendant une durée de 3 à -environ 6 heures Lorsque R1 est on emploie les réactions suivantes La préparation de l'ester t-butylique (composé V) comporte d'abord la formation d'un ester d'alcoyle inférieur, de pré férence l'ester méthylique, en agitant l'acide indole-3-acétique dans un alcanol inférieur avec une petite quantité d'un acide mi néral fort comme l'acide sulfurique.L'ester t-butylique est alors préparé par transestérification qui consiste à chauffer à reflux l'ester d'alcoyle inférieur dans l'acétate de t-butyle en ~présence d'une base forte, de préférence un alcoylate de matal alcalin dans lequel la portion alcoylate est la même que la por tion alcoyle des esters, tandis qu'on élimine par distillation descendante l'alcanol produit par la transestérification.- Le composé VI est préparé en formant d'abord un sel de métal alcalin du composé ester t-butylique, par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin, puis traitement du sel avec un chlorure d'acide de formule L'ensemble du procédé est conduit au mieux à de basses températures comme entre -5 C et +IO0C et sous atmosphère d'azote pour réduire. au minimum les effets contraires du milieu fortement alcalin.L'étape suivante, la préparation du composé VII, comporte le chauffage du composé'VI, l'ester tp y- lique, de préférence, mais non obligatoirement, avec une quantité catalytique d'un acide organique fort, comme l'acide p-toluènesulfonique. Des températures comprises entre la température ambiante -et environ IOO0C sont satisfaisantes et peuvent facilement être réalisées en conduisant la réaction au reflux d'un solvant organique inerte comme le benzène. En variante les acides 2- (ou 5-)-cyclopropyl indole-3-acétiques sont préparés selon l'équation suivante Cette synthèse comporte le chauffage d'un mélange des composés VII(a) et VIII dans un solvant organique inerte comme le toluène, le xylène ou-analogue entre 50"C et environ 200"C pendant 0,5 à environ 3 heures en présence d'acide phosphorique. Le procédé pour la préparation des.composés selon l'invention dans lesquels R3 est -CH2OH est analogue à la réaction cidessus et peut être représenté comme suit Les mêmes-conditions de réaction s'appliquent. Pour les composés selon la présente invention dans lesquels R3 est plusieurs procédés sont indiqués ci-après La séquence réactionnelle III # XII passant par XV est décrite dans les exemples et comporte comme dernière étape la réduction du composé nitro XIV. Pour le composé. XV, dans lequel les substi tuants R6 sur l'azote sont de l'hydrogène, le groupe nitro est réduit, de préférence catalytiquement, et de préférence sur un membre.des métaux du groupe du platine ou leurs oxydes. La réac- on est effectuée commod-ément dans un alcanol inférieur comme solvant à la température ambiante et une pression de départ de l'ordre de 2,100 à 3,500 Kg/cm d'hydrogène.Toutefois le solvant, la température et la pression cildessus ne sont pas critiques ;ce sont simplement ceux qui sont les plus commodes et le plus comunement employés dans la technique. Pour le composé XV, dans lequel les substituants R6 sont des alcoyle inférieurs, le groupe nitro du composé XIV est réduit caralytiquement en présence d'acide acétique et d'un alcanal infé rieur comme le formaldéhyde ou l'acétaldéhyde. Le catalyseur est de préférence le nickel Raney. - Les cyclopropylindoles de la présente invention possèdent à un haut degré un activité antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique. Ils sont précieux dans le traitement des affec-. tions arthritiques et dermatologiques ou des états analogues jus ticiables des médicaments antiinflammatoires. En général, ils sont indiqués pour une grandie variété d'états ou de manifestent un ou plusieurs des symptomes d'infaammation, de fièvre et de-douleur. Sont comprises dans cette catégorie, des maladies telles que l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse, la fièvre rhumatismale et les états inflammatoires du système oculaire. Comme indiqué précédemment les composés uti lisés selon l'invention possèdent un degré intéressant d'activité analgésique et-antipyrétique. Pour ces usages les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, topique, parentérale, par inhala tion ou par voie rectale dans des formulations contenant les sup ports, adjuvants et véhicules classiques non toxiques, pharmaceu tiquement acceptables. Le terme parentéral tel qu'il est utilisé ici comprend les injections sous-cutanées. Les techniques d'injec tion intraveineuse, intramusculaire,intra-sternale, ou d'infusion. En plus du traitement .des animaux à sang chaud, comme les souris, les rats, les chevaux, les chiens, les chats etc., les composés selon l'invention sont également efficaces pour le traitement des êtres humains. Les compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif peuvent être sous une forme convenant à l'emploi oral, par exemple sous forme de comprimés, trichisques, pastilles, suspensions- aqueuses ou huileuses, poudres dispersibles ou granulés, émulsions, capsules de gél.atine molles ou dures, sirops ou élixirs. Les compositions destinées à l'usage oral peuvent être préparées selon .toute méthode connue pour la préparation des compositions pharmaceutiques et de telles compositions -peuvent contenir -un ou plusieurs agents choisis dans le groupe des agénts édulcorants, aromatisants1 colorants et de préservation de façon à obtenir une préparation élégante et agréable au goût. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables-qui conviennent à la préparation des comprimés.Ces excipients peuvent être par exemple des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon de mais ou l'acide alginique, des liants, par exemple l'amidon, la gélatine ou la gomme acacia, et des agents lubrifilants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent être tels quels ou enrobés pour en retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastrointestinal et assurer ainsi une action retardée pendant une plus longue période. Par exemple, on peut employer un matériau retard comme le monostéarate et le distéarate de glycéryle. Des formulations pour usage oral peuvent aussi être présentées sous forme de capsules de gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin, ou sous forme de capsules de gélatine.molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé à un milieu huileux, par exemple l'huile d'arachide, la paraffine liquide.ou l'huile d'olives. Les suspensions aqueuses contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients convenant à la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents suspensifs, par exemple la carboxyméthylcellulose sodique, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme acacia ; les agents dispersants et mouillants peuvent être un phosphatide existant dans la nature, par exemple la lécithine, ou des produits se condensation de l'oxyde d'éthylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, par exemple l'heptadécaéthylèneoxycétanol, ou des produits de condensation de ltoxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol, comme le monootéate de polyoxyéthylène sorbitol, ou des produits de condensation de l'oxyde déthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, par exemple le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan.Lesdites suspensions aqueuses peuvent aussi contenir un ou plusieurs agents de préservation, par exemple le p-hydroxybenzoae d'éthyle ou de n-propyle, on ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents a Les suspensions huileuses peuvent être formulées en mettant l'ingrédient actif en suspension dans une huile végétale, par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olives, l'huile de sésame ou l'huile de coco, ou dans une huile minérale comme l'huile de paraffine. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple la cire d'abeilles, la paraffine dure ou l'alcool cétylique. Un agent édulcorant, comme ceux qu'on a indiqués ci-dessus, et des agents aromatisants peuvent être ajoutés pour donner une préparation orale de goût agréable. Ces .compositions peuvent être préservées par addition d'un antioxydant comme l'acide ascorbique. Les poudres dispersibles et les granulés convenant à la préparation d'une suspension aqueuse par addition d'eau contenant nent l'ingrédient actif en mélange aveç un agent dispersant ou mouillant, un agent de suspension et un ou plusieurs agents de préservation. Des agents de dispersion, de mouillage et de suspen sion sont exemplifiés par cuux qu'on a déjà mentionnés. Des exci pients additionnels, par exemple des édulcorants, des aromatisants et des colorants peuvent aussi être présents. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi être sous la forme d'émulsions du type huile-dans-l'eau La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple l'hui- Ie d'olives ou d'arachide, ou une huile minérale, par exemple de la paraffine liquide ou des mélanges. Des émulsionnants appropriés peuvent être des gommes naturelles, par exemple la gomme acacia ou la gomme adragante, des phosphatides naturels, par exemple la lécithine de soya, et des esters ou esters partiels dérivés d'aci des gras et d'anhydrides d'hexitol, par exemple le monooleate de ~ sorbitan et des produits de condensation desdits esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, par exemple le monooléate de polyoxyéthy lène sorbitan. Les émulsions peuvent aussi contenir des édulcorants et des aromatisants. Les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des édulcorants par exemple le glycérol, le sorbitol ou le sucrose. De telles formulations peuvent aussi contenir un démulcent, un agent de préservation et des aromatisants et des colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation injectable stérile, par exemple sous forme d'une suspension aqueuse ou huileuse injectable stérile. Cette suspension peut être formulée de façon connue en utilisant les agents dispersants -mouillants ou suspensifs appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparatiop injectable stérile peut aussi être une solu tion ou suspension stérile dans un diluant non toxique parentéra lement acceptable, par exemple une suspension dans un 1,3--butane diol-1,3. Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être employés sont l'eau, la solution de Ringer et une solution isotonique de chlorure de sodium. En outre, des huiles stériles sont employées comme solvant ou agent de suspension. Dans ce but, toute huile peut être employée, y compris les mono- et diglycéri nes synthétiques. De plus, des acides gras comme l'acide oléique sont employés dans la préparation des injectables. Les composés selon l'invention peuvent aussi être admi nistrés sous forme de suppositoires pour l'administration rectale du médicament. Ces compositions peuvent être préparés en mélangeant le principe actif avec un excipient non irritant convenable qui est solide aux températurés ordinaires mais liquide à la température rectale et fondra ainsi dans le rectum en libérant le principe actif. De telles substances sont le beurre de cacao et les polyéthylène glycol. Pour l'usage topique, on emploie des crèmes, des pommades, des gelées, des solutions, des suspensions etc., contenant lss agents antiinflammatoires. Des dosages de l'ordre de 0,5 mg à 140 mg par kg de poids sont utilisables dans le traitement des états indiqués cidessus (25 mg - 7 g par parient par jour). Par exemple, lwinflam- mation est traitée -efficacement et l'activité antipyrétique et analgésique est manifestée par l'administration d'environ 1,0 à 50 mg de composé par kg de poids par jour (50 mg à 3,5 g par patient par jour). Avanatageusement, un dosage journalier d'environ 1 mg à environ 15 mg par kg de poids produit des résultats hautement efficaces (50 mg à 1 g par patient par jour). La quantité d'ingrédient actif qui peut être combinée avec les substances de support pour une forme unitaire varie selon l'être traité et le mode particulier d'administration. Par exemple une formulation destinée à l'admin.istration orale peut contenir de 5 mg à 5 g de substance active associée à une quantité appropriée et convenable de support qui peut varier d'environ 5 à environ 95% de la composition totale. Les formes de dosage unitaire contiennent en général d'environ 25 à environ 500 mg d'ingrédientactif. On comprendra toutefois que la dose spécifique pour un patient particulier dépendra d'un certain nombre de facteurs comprenant l'activité du composé spécifique employé, l'âge, le poids, l'état général, le sexe, le régime, la durée d'administration, la voie d'administration, la vitesse d'excrétion, l'association de remèdes et la gravité de la maladie traitée. Exemple 1 Acide l-benzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique Etape A : N-cvclopropylcarbonyl-2-méthyl-4-méthoxy aniline On ajoute du chlorure de cyclopropanecarbonyle (41,5 g) goutte à goutte en agitant à un mélange refroidi à la glace de 54g de 2-méthyl-4-méthoxyaniline, 500 ml de chloroforme et 31,4 g de pyridine. On chauffe le mélange à reflux pendant une demi-heure, refroidit quelque peu et extrait à l'eau chaude. La phase chloro formique est refroidie et diluée à l'éther de pétrole. Le préci pité est recueilli, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthy le-hexane pour donner la N-cyclpropylcarbonyl-2-méthyl-4-métho- xyaniline. Etape B : 2-cyclopropyl-5-méthoxyindole A une suspension de 43 g de N-cyclopropylcarbonyl-2 méthyl 4-méthoxyaniline dans 300 ml d'éther on ajoute 13 g d'hy- drure de sodium. On chasse alors l'éther par distillation et chauf fe le résidu à 230 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, la masse est concassée et mise en suspension dans l'eau. Le produit insoluble est recueilli sur un filtre et lavé à l'éther. Les ex traits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de magnesium anhy dride et concentrés à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en employantl'éther-hexane (1:9 v/v) comme éluant pour avoir le 2-cyclopropyl-5-méthoxyindoLe. Etape C : Acide 2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique Un mélange de 2,0 g de 2-cyclopropyl-5-méthoxyindole, 15ml d'acide acétique-eau (3:2 v/v) et 3,1 g d'acide bromoacétique est chauffé à reflux pendant une heure. On continue lé reflux pendant encore 4 heures et pendant ce-temps, on ajoute par portions i,5 g d'acétate de sodium. Le mélange est évaporé à sec et le rési du est dissous dans le chlorure de méthylène. La solution est lavée à l'eau et extraite avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Les extraits à l'droxyde de sodium sont lavés à l'éther, acidi fiés à l'acide chlorhydrique dilué et extraits à l'éther. Les ex traits éthérés sont séchés sur sulfate de magnesium anhydre et concentrée en un résidu huileux d'acide 2-cyclo-propyl-5-méthoxy indole-3-acétique. Etape D : 2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétate de t-butyle Un mélange de 2,0 g d'acide 2-cyclopropyl-5-éthoxyindo- le-3-acétique, 25 ml de méthanol et 0,25 ml d'acide sulfurique concentré est agité pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'éther, lavé à l'eau, avec une solution de carbonate de potassium, séché sur sulfate de magnesium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est mélangé avec 30 ml d'acétate de t-butyle et chauffé à reflux. Le solvant est distillé jusqu'à ce que la température de reflux soit celle de l'acétate de t-butyle. Après léger refroidissement, on ajoute 100 mg de méthoxyde de sodium et on concentre le mélange à 15 ml environ. On ajoute encore 10 ml d'acétate de t-butyle et on concentre le mélange à 10 ml environ. Le mélange est dilué avec 50 ml d'éther, lavé à l'eau et avec une solution de carbonate de potassium, séché sur sulfate de magnesium anhydre et concentré pour donner un résidu huileux de 2-cyclopro pyl-5-méthoxyindole-3-acétate de t-butyle. Etape E : 1-benzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétate de t-butyle A une solution de 2,0 g d'ester de l'étape D dans 15 ml de diméthylformamide refroidie à 0 C on ajoute sous azote 0,3 g d'hydrure de sodium. On ajoute alors 0,7 g de chlorure de benzoyle dans 10 ml de benzène. On continue à agiter à 0 C pendant 15 minutes. On ajoute de l'éther sec (100 ml) et on filtre le mélange. Le filtrat est lavé à liteau, séché sur sulfate de magnesium anhydre et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant l'éther-hexane comme éluant pour donner le l-benzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétate de t-butyle sous forme d'une huile. Etape F : Acide 1-benzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique Un mélange de 0,8 q de l'ester de l'étape E, 20 ml de benzène et 60 mg d'acide p-toluènesulfonique est chauffé à reflux pendant une heure et refroidi. Le mélange est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnesium anhydre et concentré en une huile qui est passée à travers une colonne de gel de silice avec de l'éther. La concentration de l'éluat en une huile et la trituration avec de l'hexane donnent un solide qui est recristallisé dans l'hexaneéther pour donner l'acide 1-benzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole- 3-acétique fondant à 160-162 C. En employant le procédé de l'exemple 1, mais en rempla çant la 2-méthy1-4-méthoxy aniline employée dans étape A, l'aci- de bromoacéìque-employé dans l'étape C et le chlorure de benzoyle employé dans l'étape E par des quantités equivalentes de 2-méthyl4-R4-aniline, d'acides 2-R8-bromoacétlques et de chlorures d'acides de formule R5-COOCl décrits dans le tableau I, respectivement, on obtient les acides l-R5-carbonyb-2-cyclopropyl-5-R4-indole-3-acé- tiques également décrits dans le tableau I, selon le schéma de réaction suivant TABLEAU I Exemple R5 R4 R8 2 01 e OH30- H 3 CH3S M cR3o CR3 E F O CR30- H CR30 6 C1 H- cH3 7 01 C CH3- I 8 O Cl- B 9 01 9 1.0 CHS O F- H TABLEAU I (Suite) Exemple R5 R4 R8 11 CH,SOF- CR3 12 - e CH3.0- H 13 F- CH3 CE:: 14 E Cl H 15 CRSO, X (CH3)2 CR3 16 02N À CH O- H M 17 F3C CCH3)2N- CR3 18 C2H5 CR30- H 19 Cl30 e F- CR3 20 Cl CH=CH- CX30- . H TABLEAU I (Suite) Exemple R5 R4 R8 21 3 CH=CH- CH30- 0113 22 F CH= CH- 0H30- H 23 aEso C - CH=CH- CH30- cx3 24 È CH=CH- H- H Cl CH=CH- CX=CX- CX3- CH3 26 O CH=CH- Cl- H 27 Cl CH=CH- F- 0113 28 01133 CH=CH- F- H 29 CHSO O CH=CH- F- CH=CH 3 30 9 H=CH- OH3 0 H F TABLEAU I (Suite) Exemple R5 R4 R8 31 n CH=CH- F- CR3 / 3 32 CH=CH- Cl- H F 33 3 2 9 CH=CH- ( 3)2 C % r CH--CH- (CH)2N P3C 35 C2H5 e CH=CH- CH30- 0113 36 CH38 e 0H=CH- ?- H Exemple 37 Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique Etape A : a-cyclopropyl-l-piperidinoéthène A un mélange de 10 g de cyclopropylméthyl cétone, 35,0 g de pipéridine et 500 ml d'éther refroidis à 0 C, on ajoute sous azote 12 g de tétrachlorure de titane et 100 ml de benzène. Le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante, filtré et concentré à sec.Le résidu est distillé pour donner le 1cyclopropyl-1-piperdinioéthène bouillant à 35-40 C sous 0,2 mm. Etape B : Acide 3-(cyclopropylcarboRyl)propionique A une-solution de 11 g de bromoacétate de méthyle dans 100 ml d'éther on ajoute 11 g de cyclopropylpipéridionéthène et le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange est concentré à sec et l'huile résiduaure est chauffée à 70 C pendant 30 minutes, puis on ajoute 30 ml d'acide chlrohy- drique 2,5 N. Le mélange est agité à 70 C pendant 30 minutes, puis on ajoute 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N. Après agitation à 70 C pendant 30 minutes, le mélange est refroidi, ex- trait à l'éther, acidifié à l'acide chlorhydrique dilué et extrait de nouveau à l'éther. L'extrait éthérée séché sur sulfate de magnesium anhydre et concentré à sec pour donner l'acide 3-(cyclo propylcarbonyl)propionique fondant à 62-64 C. Etape C : N'-4-méthoxyphényl-N'-4-chlorobenzoylhydrazinz - En employant le mode opératoire décrit dans l'exemple 73, étapes C à E, mais en employant comme produit.de départ le 4- méthoxynitrobenzène, on produit la N' -4-méthoxyphényl-N'4-chlorobenzoylhydrazine Etape D : Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole- 3-acétique Un mélange de 6,7 g d , méthoxyphényl-N'-4-chloro- benzoylhydrazine, 8,0 g d'acide phosphorique à 85 % et 150 ml de toluène est chauffé à 60 C et additionné de 3,5 g d'acide 3-(cyclopropylcarbonyl)propionique. Le mélange est chauffé à la température du reflux pendant une heure. La solution toluénique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate-de magnésium anhydri et concentrée en une huile jaune.Ce résidu est cristallisé dans l'éther- hexane pour donner l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-cyclopropyl-5- méthoxyïndole-3-acétique fondant à 145-147 C. En employant le mode opératoire de l'exemple 37, étapes C et D, on obtient les acides 2-cyclopropylindole-3-acétiques décrits dans le tableau II selon l'équation suivante TABLEAU II Exemple R4 38 Cl e CH30 39 CHaS O CE3o 40 ! e CH3 O 41 C%SO M 42 X H Cl 43 ClÉ CR3 44 À 45 cl 46 01135 F 47 CK,SSO-( Exemple R R4 5 Exemple R5 R4 ÉF f À CF 50 À' Cl 51 CE3SO2 U (CR3. )2N 52 À (0113 )2N 53 P3C e ( 3)2 lr À CR3054 02113 M 55 01130 F 56 Cl Mi CH-OH- 01130 57 CH3S 011=CH- CH30 TABLEAU II (Suite) Exemple R5 R4 58 F t CE=CH- CH0 59 CR35O CE=GH- - CH30- 60 I 60 OH-OH- H Cl 61 CI SÉ OH-OH- CR3 6a 9 CHzCH- Cl 63 Cl 43 CH=CH- F 64 CR35 CH=OH- F 65 CH3 50 CH-CII- F TABLEAU II (Suite) Exemple R5 R 4 66 CH=CH- GH 0 CH=CR- P CF3 68 X CH=CH- Cl 68 69 Cor3502 CH=CH- ( 3)2 70 F3C CH=CH- ( 3)2 71 C2H5 CR3 O 72 CH30 -CH=CH- B Exemple 73 Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-cyclopropylindole-3-acétique Etape A : 4-(3-bromopropyl)nitrobnezène A une solution de (3-bromopropyl)benzène dans 400 ml d'acide sulfurique concentré à 1000 on ajoute 55 g de nitrate de potassium par petites portions en agitant et maintenant la température au-dessous de 15 C. lie mélange est agité pendant une heure dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est vérsé dans un excès d'eau glacée et extrait à l'éther.L'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnesium et concentré à sec. lie résidu est distillé pour donner le 4-(3-bromopropyl)nitrobenzène bouillant à 120-139 C sous 1 mn. Etape B: 4-(cyclopropyl)nitrobenzène A une suspension de 15,0 g d'hydrure de sodium dans 250 ml de diméthylformamide on ajoute 51 1 g- de 4-(3-bromopropyl)nitrobenzi- ne et on chauffe le mélange à 100 C pendant 20 minutes. Après refroidissement à la température ambiante le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchée sur sulfate de magnesium anhydre et concentrée à -sec. Le résidu est distillé pour donner le 4-(cyclopropyl)nitrobenzène bouillant à 104-106 C sous 0,1 mi. Etape C: 4-(cyclopropyl)aniline A une suspension de 10 g d'hydrure de lithium aluminium dans 250 ml d'éther sous azote on ajoute goutte à goutte 6,2 g de 4-(cyclopropyl)nitrobenzène dans 50 ml d'éther. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante, puis traité avec 40 mi d'eau et 20 mi de solution d'hydroxyde de sodium à 30% (p/v). La phase éthérée est séparée, séchée sur -sulfate de magnesium et concentrée à sec. Le résidu est trituré avec de l'éthanol. La solution éthérée est décantée des insolubles et diluée à l'éther. La solution éthérée est extraite à l'acide chlorhydrique dilué et ltex- trait acide est lavé à l'éther, alcaninisé par addition d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de magnesium anhydre et évaporée en une huile consistant en 4ccyclopropyl)aniline. EtaPe D : 4-(cyclopropyl)phényl hydrazine sulfonate de sodium A une solution de 1 ,17 g de 4((cyclopropyl)aniline dans 15 ml d'eau contenant 2 ml d'acide chlorhydrique concentré à 50C on ajoute goutte à goutte en agitant 0,69 g de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau. Le mélange est agité à 5 C pendant 10 minutes, puis versé dans une solution de 2,2 g de sulfite de sodium et 0,5g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau à 5 C.Après 25 minutes à froid, le mélange est chauffé à 4oOC et on ajoute par petites portions 2,7 g d'hydrosulfite de sodium en même temps qu'une solution diluée d'hydroxyde de sodium pour maintenir le pH de la solution à 8 environ. Le mélange est chauffé à 78 C et filtré à travers un tampon de laine de verre.Le filtrat est refroidi et le précipité résultant est recueilli et lavé avec une solution saturée froide de chlorure de sodium et une petite quantité d'eau pour donner 1,5 g de 4-(cyclopropyl)phényl hydrazine sulfate de sodium0 Etape E: N'-4-(cyclopropyl)phényl-N'-4.chlorobenzoyl hydrazine Une suspension de 20 g de sulfonate humide de l'étape D dans 70 ml d'eau et 30 mi de butanol tertiaire est refroidi à 0 C et on ajoute 8,0 g de chlorure de p-chloro-benzoyle. Le mélange est agité à 0 C pebdant 2eux heures, puis à 70 C pendant 30 minutes. Le mélange est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium et on continue à chauffer à 70 C pendant encore 15 minutes. Après refroidissement la solution basique est extraite avec trois fois 200 ml d'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés et concentrés environ au tiers de leur volume et refroidis. Le précipité résultant est recueilli et séché pour donner la N'-4-(cyclopropyl) phényl-N'-p-chlorobenzy 1 hydrazine fondant à 135-136 C. Etape F: Acide 1-p-(chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-cyclopropylindole 3-acétique A un mélange de 100 ml de toulène et 3,1 g d'acide phosphorique à 85%, on ajoute 3,0 g de l'hydrazine de l'etape E. On chauffe le mélange à 70 C et on ajoute 1 ,3 g d'acide lévulinique dans 25 ml de toluène. Ce mélange est chauffé à reflux pendant une demi-heure. La couche toluénique est décantée et lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnesium et évaporée en une huile jaune. L'huile est cristallisée dans l'éther-hexane et l'hexane-tétrachlorure de carbone pour donner l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5- cyclopropylindole-3-acétique fondant à 155-160 C. En employant le mode opératoire de l'exemple 73; mais en remplaçant le chlorure de p-chlorobenzoyle utilisé dans l'étape F par des quantités équivalentes des chlorures d'acides de structure. o R5-C-C1 et les acides 2-R8 lévuliniques identifiés dans le tableau III, on prépare les acides indole acétiques, également Identifiés dans le Tableau III selon l'équation suivante t TABLEAU III Exemple R5 R4 74 Cl C2H5 75 Cor35 CR3 76 F O H 77 CE3SO CR3 78 e H rs 79 À H 80 \ Cl \ CR3 81 CR3S H 82 CH3SO H TABLEAU III (Suite) Exemple R5 R8 83 02N 3 1 H 84 (3 84 CF È CH3 85 3É 56 CR3 S CR3 87 F3C CR3 88- C2Ag U H 89 CH30 4~3 CR3 90 Cl CH-OH- H 91 CHIPS 49 CRICH- CR3 TABLEAU III (Suite) Exemple R5 R8 92 F CH=CE- H 93 CR3SO 1 CH=CH- CR3 94 % cH-CE- H C1 95 C1 O CH=CH- CH3 96 % CH=CH- H 97 s CR35 M CH=CH- H 98 CR3SO CH-OH- H TABLEAU III (Suite) Exemple ES 99 C CH=CH- H -100- X CH-OH- C QF3 10t - X CHICHE CR3 102 c% S 2 O CH-OH- CR3 t0"3 a ~pC CH=CH- CR3 104 C2H5 CH--CH- H 105 C 4 O CR3O CH-OH- CR3 Exemple 106 1-(chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(2-aminopropyl)-5-cyclopropylindole Etape A : 5-cyclopropyl-2-méthylindole Un mélange de 60-ml d'eau, 20 ml d'acétone, 20 ml de solution aqueuse saturée d'acétate de sodium et 20 g de p-cyclopropylphénylhydrazine est fortement agité pendant une heure dans un ettonnoir à séparation (atmosphère inerte). On ajoute de éther (100 ml) et agite le mélange de nouveau. La couche éthérée est séparée, séchée sur chlorure de calcium anhydre et concentrée sous vide. L'hydrazone brute est mélangée avec 20 g de chlorure de zinc anhydre pulvérisé (fraîchement fondu) et 75 mi de cumène sec et le mélange résultant est agité et chauffé au reflux en -atmosphè- re d'azote pendant une heure et demie. Après refroidissement le mélange est filtré, le cumène est chassé sous vide entre résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (1 kg) en employant comme éluant un système éther-éther de pétrole 82-50% d'éther v/v) pour donner le 6-cyclopropyl-2-méthylindole. Etape B : 5-cyclopropyl-2-méthylgramine A 13,5 g de diméthylamine à 35% à 50C on ajoute 14,0 d'acide acétique glacial. Le mélange sst refroidi à 50C et on ajoute 7,6 g de solution de formaldéhyde à 40% à 5 C. Le mélange est agité doucement et versé dans une fiole contenant 17,1 g de 5-cyclopropyl-2-méthylindole en agitant. On agite le mélange pendant la nuit et on l'ajoute lentement à uns solution agitée de 14,0-g d'hydroxy- de de sodium dans 100 ml f1 eau. La 5-cyclopropyl-2-méthylgramine est recueillie sur un filtre, lavée à liteau et utilisée dans l'éta- pe suivante. Etape C: 5-cyclopropyl-3-méthyl-3-(2-nitropropyl)indole Un mélange sous azote de 12 g de 5-cyclopropyl-2-méthylgramine, 50 ml de nitroéthane fraîchement distillé et 2,6 g d'hydroxyde de sodium solide est chauffé à reflux jusqu'à ce que le dégagement de diméthylamine soit terminé (8 à 12 heures). le mélange est alors refroidi et acidifié avec 50 ml d'acide acétique aqueux à 105. Le mélange résultant est dilué avec 250 ml d'éther et lavé quatre fois avec des portions de j00 ml-d'eau. La concentration de la solution éthérée, puis la chromatographie colonne de gel de silice, éther-éther de pétrole (5~50 % d'éther v/v) comme éluant donnent le 5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-nitropropyl)in- dole. Etape D: 1-(4-chlorobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-nitropro pyl)indole A une solution de 1,72 g de 5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2nitropropyl)indole dans 15 ml de diméthylformamide, refroidie à 0 C sous azote on ajoute 0,3 g d'hydrure de sodium et on abandonne au repos pendant 10-15 minutes. On ajoute alors 0,8 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 10 ml de benzène. On continue à agiter à 0 C pendant 15 minutes. On ajoute 100 ml d'éther sec et on filtre le mélange. Le filtrat est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnesium anhydre et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant l'éther-hexane comme éluant pour donner le 1-(4-chloro-benzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-nitro- propyl)indole. EtaPe E : 1-(4-chlorobenzoyl)-2-méthy1-3-(2-aminopro y1)-5-cyclo- propylindole Un mélange de 0,01 mole de 1-(4-chlorobenzoyl)-5-cyclopro- pyl-2-saéthyl-3-(2-nitropropyl)indole, 150 ml d'éthanol et 0,4 g d'oxyde de platine est soumis à une atmosphère de 2,8 kg/cm2 d'hydrogène à la température ambiante jusqu'à ce qu'on ait absorbé la quantité théorique d'hydrogène. lie mélange est filtré, le catalyseur lavé avec de l'éther nol frais et l'éthanol est chassé sous vide pour donner le 1-(4chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(2-aminopropyl)-5-cyclopropyl indole. Exemple 107 1-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-(2-diméthylaminopropyl)-5-cyclopropylindole A 0,01 vole de 1-(4-chlorobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl- 3-(2-nitropropyl)indole dans 300 ml & de 1,2-diméthoxyéthane on ajou- te 20 ml d'acide acétique glacial et 9 ml de solution de dormaldé- hyde à 37%. On ajoute du nickel Raney (une demi cuillerée à café) et on hydrogène le mélange sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/ cm2. Quand la réduction est terminée, le mélange est filtré, le gl- teau est lavé avec du 1-2-diméthoxyéthane et les solvants sont chassés sous vide, laissant le 1-(4-chlorobenzoyl)2-méthyl-3-(2- diméthylaminopropyl)-5-cyclopropylindole brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant des mélanges d'éther et hexane. En employant le mode opératoire de l'exemple 106, étape D, mais en remplaçant le chlorure de 4-chlorobenzoyle qui y est employé par des quantités équivalentes des chlorures d'acides de formule R5-COCl décrits dans le tableau IV et réduisant les composés nitro intermédiaires comme décrit dans l'exemple 106, étape E, et comme décrit dans l'exemple 107, on produit les 1-(R5-CO-)-2-méthyl-3-(2 aminopropyl)-S-cyclopropylindoles et les 1 -(R,-C 0-)-2-méthyl-3-(2- diméthylaminopropyl)-5-cyclopropylindoles, respectivement, décrits également dans le tableau IV, selon les schémas de réaction suivants TABLEAU IV Exemple R5 108 CES 109 110 À 111 C 112 C % SO e 113 114 sC 115 CH,,S02 116 C F3C 117 C2H5 L5 118 CH30\ Exemple 119 1-(4-chlorobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxy-3-(2-aminopropyl)indole Etape A: 2-cyclopropyl-5-méthoxyindole A une suspension de 43 g de N-cyclopropylcarbonyl-2-méthyl- 4-méthoxyanlline dans 300 ml d'éther on ajoute 13 g d'hydrure de sodium. L'éther est alors distillé et le résidu est chauffé à 2300C pendant 30 minutes. Après refroidissement, la masse est concassée et mise en suspension dans l'eau.Le matériau insoluble est recueilli sur un filtre lavé à l'éther. Le filtrat est extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de magnesium anhydre et concentrés à sec. IF résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant,l'éther-hexane (1:9 v/v) pour donner le 2cyclopropyl-5-méthoxyindole. En employant le mode opératoire de l'exemple 106, étapes B à E, mais en remplaçant le 5-cyclopropyl-2-méthylindole utilisé dans l'étape B par une quantité équivalente de 2-cyclopropyl-5 méthoxyindole, on produit successivement les produits suivants : Etape B : 2-cyclopropyl-5-méthoxygramine, Etape C : 2-cyclopropyl-5-méthoxy-3-(2-nitropropyl)indole, Etape D s - C 1-(4-chlorobenzoyl)-2-cyclopropyl-5méthoxy-3-(2-nitro- propyl)indole, Etape E : 1-(4-chlorobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-mdthoxy-3-(2-amino- propyl)indole. Exemple 120 1-54-chlorobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxy-3-(2-diméthylaminopropyl)indole En employant le mode opératoire de l'exemple 107, mais en remplaçant le 1-(4-chlorobenzoyl)-4-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-nitro propyl)indole par une quantité équivalente de 1-(4-chlorobenzoyl)- 2-cyclopropyl-5-méthoxy-3-(2-nitropropyl)indole, on obtient le 1 (4-chlorobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxy-3-(2-diméthylsminopro pyl)indole. En employant le mode opératoire de l'exemple 119, étape D, mais en remplaçant le chlorure de 4-chlorobenzoyle qui y est utilisé par des quantités équivalentes des chlorures d'acides de formule R5-CCC1, décrits dans le tableau V, puis réduisant les composés nitro intermédiaires comme décrit dans l'exemple 119, étape E, et comme décrit dans l'exemple 120, on produit les 1-(R5-CO-)2-cy clopropyl-5-méthoxy-3-(2-aminopropyl)-indoles et les 1-(R5-CO-)-2- cyclopropyl-5-méthoxy-3-(2-diméthylaminopropyl)indoles, respectivement, également décrits dans le tableau V, selon les schémas de réaction suivants TABLEAU V Exemple R5 121 CH3S 122 123 O 124A 125 CHc3SO 126 À 27 À 128 ' CHaS02 e 129 F3 O 130 C2H5 3 CH30 ExemPle 132 1-(4-chlorobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-hydroxyéthyl)indole A un mélange de 100 ml de toluène et 3,1 g d'acide phosphorique à 85% on ajoute 3,0 g de N'-(4-cycloprppylphényl)-N'-(4- chlorobenzoyl)hydrazine. Le'mélange est chauffé à 700C et on ajou- te 1,3 g de 3-acétylpropanol dans 25 mi de toluène. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et demie.La couche toluénique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnesium anhydre et concentrée à sec. Le résidu est cristallisé pour donner le 1 (4-chlorobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-hydrozyéthyl)Indo- le. En employant le mode opératoire de l'exemple-t32, mais en remplaçant le N'-t4-cyclopropylphényl)-N'-(4-chlorobenzoylthydrazine qui y est utilisée, par les N'-(4-cycloprppylphényl)-N'-(R5-CO-)- hydrazines décrites dans le tableau VI, on produit les 5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-hydroxyéthyl)indoles, également décrits dans le tableau VI, selon le schéma de réaction suivant t TABLEAU VI Exemple R5 R8 133 3 e CH3 134 F C H 135 CH3SO 9 CH3 136 ÀCl 137 Cl 138 H 139 CH3S H 140 dH3SO 9 H 141 H 142 CH F3C e CH3 F TABLEAU VI (Suite) Exemple R5 N 144 CH3SOa 145 02N H 746 !3C CH3 147 C2H H 148 CHQ 149 Cl C CH-OH- H 150 cs - CH=CH 151 F -(r-CH=CH- H 152 CSO M CH-OH 153 e CHsCN N cl 154 l CH-OH- CH3 TABLEAU VI (Suite) Exemple R5 R8 155 e CH=CH- H 156 CES CH=CH- H 157 3 C CH-CH- H 158 e CH=CH H 159 X CH=CH- CH3 CF3 160 3 e CH=GH 161 C % S02 CH-OH 162 F3C e CH=CH- CH3 163 C2H5 O CH=CH- H 164 Cl30 4 CH=::H- C % Exemple 165 Acide 1-benzoyl-2-cyclopropyl-5-cyanoindole-3-acétique Un mélange désaéré de 1-benzoyl-5-chloro-2-cyclopropylin- dole-3-acétate de méthyle (0,01 mole), cyanure cuivreux (0,018 mole) et N-méthylpyrrolidinone (15 ml) est chauffé à 173 # 2 C (tem pérature du bain), maintenu pendant 6 heures et refroidi. Le mélange est ajouté à 50 ml d'une solution agitée d'acide chlorhydrique dilué (à partir de 7 il d'acide chlorhydrique concentre)? On agite encore pendant quelque temps et filtre le mélange. Le filtrat est extrait au chlorure de méthylène. Le résidu de la filtration est combiné avec la solution chlorométhylénique et le mélange est concentré à sec.Le résidu est recristallisé pour donner le t-ben- zoyl-2-cyclopropyl-5-cyanoindole-3-acétate de méthyle. La saponifioption par les techniques usuelles dinne l'acide 1-benzoyl-2-cyclo- propyl-5-cyanoindole-3-acétique. Exemple 166 Acide 1-(4-aminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique Un mélange de 0,01 mole d'acide 1-(4-nitrobenzayl)-2-cy- clopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique (de l'exemple 16), 150 ml d'éthanol et 0,4 g d'oxyde de platine est soumis à une pression de 2,8 kg/cm d'hydrogène à la température ambiante jusqu'à ce qu'on ait absorbé la quantité théorique d'hydrogène. Le mélange est filtré, le catalyseur est lavé à fond avec de l'éthanol frais et l'éthanol est chassé sous vide pour donner l'acide 1-(4-asinoben- zoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique. En employant le mode opératoire substantiellement comme décrit dans l'exemple 166, mais en remplaçant l'acide t-(4-nitro- benzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique qui y est employé, par une quantité équimolaire des indoles décrits dans les exemples 52, 83 et 1+5, on produit respectivement : l(acide 1-(4~asinoben- zoyl)-2-cylopropyl-5-divethyleminoindole-3-acétique, l'acide 1-( 4-aminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-indole-3-acétique et le 1-( 4-aminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3-(2-hydroxyéthyl)indole. Exemple 167 Acide 1-(4-diméthylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique A o,01 mole d'acide 1-(4-nitrobenzoyl)-2-cyclopropyl-5- méthoxyindole-3-acétique dans 300 ml de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute 20 il d'acide acétique glacial et 9 il de solution de formaldéhyde à 37%.On ajoute ensuite du nickel Raney (une demi cuil lerée à café) et on hydrogène le mélange sous une pression d'hydro- gène de 2,8 kg/cm2. Quand la réduction est terminée, le mélange est filtré, le gateau est lavé avec du 1,2-diméthoxyéthane frais et les solvants sont chassés sous vide, laissant l'acide 1-(4-dimétyhl- aminobenzoyl)-2-cyclipropyl-5-méthoxyindole-3-acétique brut, qui CBt purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant cci- me éluants des mélange8 d'éther et hexane. En employant le mode opératoire substantiellement dosage décrit dans l'exemple 167, mais en remplaçant l'acide 1-(4-nitro- benzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétique qui y est utilisé par une quantité dquinolaire des indoles décrits dans les exemples 52, 53 et 145, on produit respectivement l'acide 1-(4-diméthylami- nobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-diméthylaminoindole-3-acétique; l'acide 1-(4-diméthylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthylindole-3-acétique; et le 1-(4-diméthylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3(2-hydroxyéthyl)-indole. Exemple 168 Acide 1-(4-méthlyaminobenzoyl)-2-cyclipropyl-5-méthylindole-3 acétique Un mélange de 0,015 mole de 1-(4-aminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétate de benzyle, 0,015 mole de phtalamide, 1,5 il de formaldéhyde et 30 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 3 heures. lie dérivé phtalamidométhyle intermédiaire est recueilli sur un filtre, lavé à l'éthanol et séché. lie dérivé phtalamidométhyle (0,007 mole) est mélangé avec 60 ml d'éthanol et 0,4 g de nickel Raney et sous à une pression d'hydrogène de 42 kg/cm à 60 C.pendant 8 heures. Le mélange refroidi est filtré et le catalyseur est lavé à l'éthanol. Les solutions éthanoliques réunies sont concentrées à sec et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec l'éther-éther de pétrole. Les fractions désirées sont recueillies et concentrées à sec. lie résidu est traité par l'hydrogène sous l'influence catalytique du palladium sur noir pour hydrogénolyser le Jroupe ester de benzyle selon les procédés de l'art antérieur pour donner' l'acide 1-(4-méthylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3acétique. En employant le mode opératoire substantiellement comme décrit dans l'exemple 168, mais en remplaçant le 1-(4-aminobenzoyl)2-cyclopropyl-5-méthoxyindole-3-acétate de benzyle qui y est employé par une quantité équimolaire des esters benzyliques des indoles décrits dans l'exemple 166, on produit respectivement : l'acide 1-(4- méthylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-diméthylaminoindole-3-acétique; l'acide 1-(4-méthylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthylindole-3 acétique ; et le 1-(4-méthylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-méthyl-3- (2-hydroxyéthyl)indole. Exemple 169 Un mélange de 250 parties d'acide 1-benzoyl-2-cyclopropyl 5-iéthoxyindoîe-3-acétique et 25 parties de lactose est granulé avec une quantité appropriée d'eau et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs. La masse est passée à travers un tamis de 16 mesh. Les granulés sont séchés à une température inférieure à 60 C Les granul lés secs sont passés à travers un tamis de 16 mesh et mélangés avec 3,8 parties de stéarate de magnesium. Ils sont alors formés en comprimés convenant à l'administration orale. Le cyclopropylindole spécifique employé dans l'exemple précédent peut être remplacé par 25, 100, 250 ou 500 parties d'autres cyclopropylindoles selon l'invention pour produire des comprimés convenant à l'administration orale comme antiinflammatoire, antipyrétique et/ou analgésique selon la méthode de la présente invention. Exemple 170 Un mélange de 50 parties d'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-2- cyclopropyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, 3 parties du sel de calcium.de l'acide lignine sulfonique et 277 parties d'eau est passé au broyeur à boulet jusqu'à ce que la taille de substantiellement toutes les particules de l'acide soient inférieures à 10 microns. La suspension est diluée avec une solution contenant 3 parties de carboxyméthylcellulose sodique et 0,9 partie de l'ester butylique de l'acide p-hydroxybenzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueux convenant à l'administration pour des buts thérapeutiques. Exemple 17: Un mélange de 250 parties d'acide 1-(4-chlorobenzoyl)(2méthyl-5-cyclopropylindole-3-acétique, 200 parties d'amidon de mats et 30 parties d'acide alginique est mélangé avec une quantité suf fisante d'une patte aqueuse à 10%7d'amidon de mais et granulé. Les granulés sont séchés dans un courant d'air chaud et les granulés secs sont alors passés à travers un tamis de 16 mesh, mélangés avec 6 parties de stéarate de magnesium et présenté en comprimés conve nant à l'administration orale. Exemple 172 Un mélange de. 500 parties d'acide 1-benzoyl-2-cyclopropyl 5-méthoxyindole-3-acétique, 60 parties d'amidon de mais et 20 par ties de gomme acicia est granulé avec une quantité suffisante d'eau La masse est-passde à travers un tamis de 12 mesh et les granulés sont séchés-dans un courant d'air chaud. Les granulés secs sont pas sés à travers un tamis de 16 mesh, mélangés avec 5 parties de sté arate de magnesium et mis sous forme de comprimés convenant à l'ad ministration corale. Exemple 173 (1) Comprimés 10.000 comprimés rainurés pour usage oral, contenant chacun 500 mg d'ingrédient actif sont préparés à partir des ingrédients suivants: Acide 1-(4-chlorobenzoyl)-2-cyclopropyl- g 5-méthoxyindole-3-ac étique 5000 amidon, U.S.P. 350 talc, U.S.. 250 stéarate de calcium 35 Le cyclopropylindole en poudre est granulé avec une solution aqueuse à 4% (p/v) de méthylcellulose U.S.P. (1500 cps). On ajoute aux granulés séchés un mélange du reste des ingrédients et le mélange final est pressé en comprilés de poids approprié. (2) Capsules 10.000 capsules en deux morceaux en gélatine dure pour usage oral, contenant chacune 250 mg de cyclopropylindole sont préparées à partir des ingrédients suivants Acide 1-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-cyclopropy- g lindole-3-acétique 2500 lactose U.S.P. 1000 amidond U.S.P. 300 talc U.S.P. 65 stéarate de calcium 25 Le cyclopropylindole en poudre est mélangé avec le mélange amidon-lactose, puis avec le talc et le stéarate de calcium. Le mélange est alors encapsulé de la façon habituelle. Des capsules contenant 10, 25, 50 et 100 mg de cyclopropylindole sont préparées en remplaçant dans la formulation ci-dessus 2500 g par 100, 250, 500 et 1000 g. (3) Capsules en gélatine molle - Des capsules élastiques molles pour usage oral contenant chacune 200 mg de cyclopropylindole sont préparées de façon usuelle en dispersant d'abord le produit actif en poudre dans l'huile de maIs pour rendre le produit encapsulable. (4) Suspension aqueuse - Une suspension aqueuse pour usage oral contenant pour 5 ml 1 g de cyclopropylindole est préparée à partir des ingrédients suivants : Acide 1-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-cyclopropylindole 3-acétique 2000 g Méthylparabène U.S.P. 7,5 g propylparabène U.S.P. 2,5 g saccharinate de sodium 12,5 g glycérine 3000 ml gomme adragante en poudre 10 g arome d'essence d'orange 10 g colorant-orange F.D. et C. 7,5 g eau désionisée q.s. pour 10 000 mg. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle RI est (a) de l'hydrogène ou Q (b) R5-C-, R5 étant un radical (1) phényle (2) halogénophényle, (3) alcoyl(inférieur)thiophényle, (4) alcoyl(inférieur)sulfinylphényle, (5) alcoyl(inférieur)sulfonylphényle, (6) halog8noalcoyl(inférieur)phényle, (7) alcoyl(inférieur)phényle, (8) alcoyl(inférieur)phényle, (9) nitrophényle (10 > aminophényle, (11) alcoyl(inférieur)aminophényle, (12) di alcoylCinférieur) aminophényle, (13) styryle (14) halogénostyryle (15) alcoyl(inférieur)thiostyryle (16) alcoyl(inférieur)sulfinylstyryle (17) alcoyl(inférieur)sulfinylstyryle (18) halogéno-alcoyl(inférieur)styryle, (19) alcoyl(inférieur)styryle, (20) alcoyl(inférieur)styryle, est (a) un alcoyle intérieur ou (b) un radical cyclopropyle ; ou R6 et R7 étant (1) de l'hydrogène ou (2) un alcoyle inférieur; R4 est (a) de l'hydrogène (b) un alcoyle inférieur, (c) un alcoyl inférieur, (d) un halogène, (e) un radical cyclopropyle (f) un radical cyano ou (g).un radical di-alcoyl(inférieur)amino ; et R8 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; sous réserve que l'un des symboles R2 et R4 doit toujours être un radical cyclopropyle ; procédé caractérisé en ce que : (A) quand R3 est -C -O et R1 est de l'hydrogène, on traite un composé de formule : abec un acide -bromoalcanoïque (B) quand R3 est -C-OH et R1 est on chauffe un on traite un composé de formule avec un second composé de formule en présence d'acide phosphorique ; et (D) quand R3 est on réduit un composé de formule en presence d'un sicanal inférieur quand R6 est un alcoyle infje- rieur ; et en l'absence de l'alcanal inférieur quand R6, est de l'hydrogène. 2.- Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du 1 benzoyl-2-cyclopropyl-S-méthoxyindole. 3.- Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du 1-p-chlorobenzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole. 4.- Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide, 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-cyclopropylindole-3-acXtS- que. 5.- Composé de formule dans laauelle R est (a) de l'hydrogène ou , R5 étant un radical (1) phényle (2) halogénophényle (3) alcoyl(inférieur)thiophény le, (4) alcoyl(inférieur)sulfinyl phényle, (5) alcoyl(inférieur)sulfonyl phényle, (6) halogénoalcoyl(inférieur) phényle, (7) alcoyl(inférieur)phényle, (8) alcoxy(inférieur)phényle, (9) nitrophényle (10) aminophényle, ((1) alcoyl(inférieur)aminophé- nyle, (12) di alcoyl(inférieur)amino phényle, (13) styryle, (14) halogénostyryle, (15) alcoyl(inférieur)thiosty ryle, (16) alcoylCinférieur)sulfinyl- styryle (17) alcoyl(inférieur)sulfonyl styryle (18) halogénoalcoyl(inférieur) styryle (19) alcoyl(inférieur)styryle, (20) alcoxy(inférieur)styryle, R2 est (a) un alcoyl(inférieur) ou (b) un radical cyclopropyle; R3 est R6 et R7 étant (1) de l'hydrogène ou (2) un alcoyle inférieur R4 est (a) de l'hydrogène (b) un alcoyle inférieur (c) un alcoxy inférieur, (d) un halogène (e) un radical xyclopropyîe, (f) un radical cyano ou (g) un radical di-alcoyl(inférieur)amino ; et R9 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; sous réserve que l'un des symboles R2 et R4 doit toujours être un radical cyclopropyle. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 est 7.- Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 est 8.- Composé selon la revendication 5; caractérisé en ce que que R3 est 9.- 1-benzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole. 10.- 1-p-chlorobenzoyl-2-cyclopropyl-5-méthoxyindole. 11.- Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-cyclopropylindole 3-acétique. 12.- A titre de médicament nouveau convenant au traitement de l'inflammation, de la fièvre ou.de la douleur un composé de formule dans laquelle RI est (a) de l'hydrogène ou (t) R5-C-, R5 étant un radical (;= phényle (2) halogénophényle (3) alcoyl(inférieur)thiophényle, (4) alcoyl(inférieur)sulfinylphényle (5) alcoyl(inférieur)sulfonylphényle, (6) halogénoalcoyl(inférieur)phényle (7) alcoyl(inférieur)phényle (8) alcoxy( inférieur)phényle (9) nitrophényle (10) aminophényle (11) alcoyl(inférieur)aminophényle, (12) di alcoyl(inférieur) aminophényle, (13 > styryle (14) halogénostyryle, (15) alcoyl(inférieur)thiostyryle, (16) alcoyl(inférieur)sulfinylstyryle, (17) alcoyl(inférieur)sulfonylstyryle, (18) halogénoalcoyl(inférieur)styryle, (19) alcoylCinférieur)styryle (20) alcoyl(inférieur)styryle, R2 est (a) un alcoyle inférieur ou (b) un radical cyclopropyle; R3 R6 et R7 étant (1) de l'hydrogène ou (2) un alcoyle inférieur R4 est (a) de l'hydrogène, (b) un alcoyle inférieur (c) un alcoxy inférieur, (a) un halogène, (e) un radical cyclopropyle (f) un radical cyano ou (g) un radical di-alcoyl(inférieur)amino ; et s est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; sous réserve que l'un des symboles R2 et R4 doit toujours dtre un radical cyclopropyle. 13.- A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 9 à 11.