Brevet FR2248024A1 — publié le 19750516

la présente invention concerne le traitement de certaines affections animales, telles que les mammites bovines, par des rifamycines, telles que la rifamycine SV utilisée seule ou en association avec d'autres antibiotiques,connue dans le domaine de la médecine humaine et de formule : Bien entendu, les nombreuses autres rifamycines sont également utilisables 9 un~degré plus ou moins semblable. Dans le traitement des mammites bovines il a été trou vé par la demanderesse que la rifamycine était plus active contre l'ensemble des germes Gram-positifs et présentait moins dfincon- vénients à l'usage que les autres antibiotiques utilises, notamment la cloxacilline. En effet les antibiotiques habituellement utilisés pour le traitement des mammites, notamment la cloxacilline suscitent des résistances transmissibles des germes, notamment dans le cas de mammites staphylococciques rebelles. De plus il est à noter que ces mêmes antibiotiques n'offrent pas toutes les garanties nécessaires pour éviter toute pollution du lait, du fait qu'ils ne sont pas éliminés très rapi dement. ta rifamycine présente alors des améliorations tant sur le plan d'absence de résistance des germes, que sur le plan d'une élimination rapide (moins de deux jours après le traitement). La rifamycine est mieux tolérée que la cloxacîlline par exemple car elle n'entraine pas de microlésions ou de baisse de lait. Actuellement, en France, les pertes dues aux mammites s'élèvent h 2 % environ du chiffre d'affaire annuel de lait et peuvent atteindre 6 % aans certaines exploitations. Quant aux mammites subcliniques, elles peuvent atteindre la moitié du troupeau laitier et réduire ainsi jusqu'à 25 % de la production laitière. 90 % des marmites sont dues aux développements des streptocoques et des staphylococues (Gram-Positifs). les autres germes sont t. Coli, Pseudomonas, Cycloplasmes ... les pénicillines et notamment la cloxacilline ont été longtemps utilisées dans le traitement curatif. Mais le fait que les staphvlocoques présentent un phénomène de résistance à ces antibiotiques, le fait que la coloration des préparations à base de pénicilline est malaisée, rendent ces produits moyennement efficaces La rifamycine, dont l'efficacité dans le traitement de a tuberculose humaine est bien connue, présente une activité très accrue sur un spectre étendu contre les germes Gram-positifs, en particulier contre les termes responsables des mammites contagieuses, tels que les streptocoques, les staphylocoques et les microcoques, comme l'ont montré les travaux de G. Ziv, W. Wehrli et M.Staehelin ("Actions of the Rifamycins" Bact. Reviews, Sept. 1971, 35, 3) et de Redaelli (Arch. vet. it. 1964, 15). les travaux menés par Redaelli ont déterminé les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.), quantité minimale de produit qui doit entrer en contact avec le site d'action bactérien pour que l'effet inhibiteur ou lytique se produise vis à vis des staphylocoques et des streptocoques responsables des mammites bovines. Ainsi les C1 correspondantes aux staphylocoques varient de 0,01 1 0,04 g/ml pour la rifamycine, même lorsque les souches examinées sont résistentes à 1 g/ml de différents antibiotiques, par exemple la cloxacilline à des taux variants de 64 à 18% (pour la cloxacilline qui est l'antibiotique le plus employé). L'étude de l'activité antibactérienne "in vitro" de la rifamycine, en comparaison avec d'autres antibiotiques, portant sur 30 couches de staphylocoques, permet de constater que l'action de la rifamycine est totale à des concentrations de 0,04 g/ml alors que celle-ci peut atteindre 0,1 g/ml pour la plupart des autres antibiotiques, notamment la cloxacilline, la pénicilline, la tétracycline ou le chloramphénicol, par exemple. L'activité 1e la rifamycine Tf sur les streptocoques est également excellente et supérieure la plupart des résultats obtenue avec d'autres antibiotiques. Les formulations de la demanderesse de la rifamycine seule on en association avec un ou plusieurs antibiotiques, exposées dans l'invention, permettent d'obtenir un traitement curatif de la mammite bovine très supérieur à ceux existants. Selon une première caractéristique l'invention concerne un injecteur destiné à être introduit dans le quart infesté du bovin et contenant à titre de produit actif la rifamycine SV ou un de ses sels, par exemple son sel sodique pour une quantité variant de 50 r 200 mg par injecteur ; l'excipient doit être toujours dépourvu de sels de métaux, de telle façon que l'excré tion en soit ranide, il peut être également lactomiscible. Selon une autre caractéristique, l'invention concerne un injecteur contentant n titre de produits actifs la rifamycine en composition avec un ou plusieurs antibiotiques. En effet il a été trouvé par la demanderesse que des mélanges tels que la rifamycine SV ou l'un de ses sels et un antibiotique tel que le chloramphénicol, la néomycine, la kanamy cine, permettent un traitement efficace à la fois contre les germes à Gram-positifs et ceux à gram-négatifs. La rifamycine ou un de ses sels et le chloramphénicol par exemple, sont utilisés en proportion variant de 10% à 50% de chloramphénicol. Associée à un antibiotique qui agit principalement sur le ribosome comprenant dans son spectre les gram-négatifs, la rifamycine qui agit sur le noyau de la bactérie en bloquant l'enzyme A.R.N. polymérase a alors une action très étendue qui permet de lutter également contre l'apparation de Gram-négatifs. Selon une autre formulation, on utilise un mélange de rifamycine ou l'un de ses sels avec une pénicilline semi- synthétique dont l'action orincinale sur la bactérie est d'inhi- ber la biosynthèse de la paroi de la bactérie. On peut utiliser par exemple en association la rifamy- cine ou un sel sodique de la rifamycine avec la cloxacilline pure ou un de ses sels par exemple la cloxacilline sodique. Le sel de cloxacilline utilisé est généralement un sel insoluble dans un excipient dépourvu totalement de minéraux qui peut autre à activité retard. les proportions varient de 10 a 50 % pour la pénicilline semi-synthétique associée. Selon enfin une autre fo-rmulation, d'après l'invention, on utilise un mélange de rifamycine SV ou l'un de ses sels, par exemple un sel sodique, une pénicilline semi-synthétique, par exemple la cloxacilline ou l'un de ses sels et le chloramphénicol, ou la néomycine ou l'un de leurs sels0 Ce mélange dont les proportions peuvent varier de 10 30% pour le chloramphénicol, de 10 à 40% pour la cloxacilline ou l'un de ses sels par exemple et de 30 à 80 ? pour la rifamycine SV ou l'un de ses sels, permet des traitements efficaces, à des doses réduites, pour des germes gram-positifs et gram-négatifs. On précisera ci-après quelques exemples d'utilisation et essais auxquels il a été procédé dans le cadre de l'invention. S MIE I Des essais ont été renés en France dans une étable où les mammites staphylococciques et streptococciques étaient très fréquentes. Le traitement utilisé a été la rifamycine 8V sel sodique en association avec le chloramphénicol en proportion 50 % - 50 %0 Chaque injecteur contenait : - 100 mg rifamycine sv sel sodique - 100 mg chloramphénicol - 16 g excipient lectomiseiole Les essais ont porté sur b4 quarts sur une durée de 9 mois. Grâce au traitement associé de chloramphénicol, on a pu eviter la prolifération de germes gram négatifs. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant et laissent apparaître une guérison totale des mammites streptococciques. Un seul quart reste infecté après le traitement dans le cas des mammites staphylococciques. G E R M E S Staphylo- Streptococcus E. Coli coccus agalactiae aux eus Nombre de Situation quarts 33 48 9 initials infectés % d'infec- 51,5% 75% 7,1% tion Nombre de quarts I O o Guérison infectés % de gué- Q7% 100% 100% rison EXEMPLE II le traitement utilisé était composé pour un injecteur -:: - 100 mg rifamycine SV sel sodique - 16 g excipient lactomiscible qsp res examens ont été des examens cytologiques et bactériologi- ques. Type d'infec- Germes Nombre % de guérison tion de quarts Cytologie Bactério logie Streptococcus 108 89,0 96,4 Nouvelles agalactiae infections Staphylococcus 96 82,4 92,6 aureus Microcoques 54 100 100 Infections Streptococcus 104 78,8 86,5 à caractère agalactiae persistant Staphylococcus 89 58,5 82,0 aureus Total 193 74% 84,5% Infections Streptococcus 64 56,2 64 avec lésions agalactiae cliniquement Staphylococcus 52 59,6 6Z,8 observables aureus Total 126 58% 63,5% EXEMPLE III Le traitement comprenait des injecteurs de composition appliqués deux fois à 24 heures d'intervalle 50 mg rifamycine SV sel sodique 8 mg excipient qsp en solution aqueuse ou véhicule hydromiscible non irritant. Au cours de cet essai des examens bactériologiques et cytologiques ont été réalisés Agent causal isolé Streptococcus Staphylococcus agalactiae aureus Nombre de quartiers 596 423 Systolo- traités Résultats gie % guéri après son 81,8 75,2 Traité- Nombre de ment Tracté- quartiers 696 423 riologie traités % guéri- 92,0 81,2 son EXEMPLE IV Le traitément utilisé consistait pour un injecteur à :: 50 mg rifumacyne SV sel sodique 50 mg cloracilline sel sodique excipient qsp Type de mammite Germes Nombre % Guérison de quarts Cytologie Bactérologie Infections Streptocoques 22 91 % 91 % nouvelles Staphylococcues 17 82,4 % 88 % Total 39 87 % 89,6 % Infections à Streptocoques 15 86,6 % 86,6 % caractère Staphylocoques 10 80 % 80 % persistant Total 25 84 % 84 % mammites aigües Streptocoques 26 92 % 96 % (lésions cli- Staphylocoques 17 88,4 % 94,4 % niques) Microcoques 7 100 % 100 % Total 50 92 % 96 % Ce traitement est plus efficace que l'utilisation de la rifamycine seule ou son sel sodique, notamment dans le cas de mammites aigües. L'association rifamycine-cloxacilline a un effet synergique notable. 92 à 96 % des infections aises sont traitées avec succès. Par ailleurs 84 % d'infections à caractère persistant traitées jusque-la sans résultat avec d'autres antibiotiques sont guéries. Enfin la rifamycine seule ou en association avec d'autres antibiotiques est bien tolérée par la mamelle et ne détermine aucun phénomène toxico-réactif de tyne local ou général chez les animaux traités pendant le tarissement ou pendant la période de lactation. REVENDICATIONS 1 - Utilisation des rifamycines en thérapeutique vétérinaire, notamment pour le traitement curatif des mammites bovines. 2 - L'usage selon 1 de la rifamycine SV 3 - Utilisation des rifamycines selon la revendication 1 caractérisée par le fait quelles sont utilisées sous forme de sels dans un excipient lactomiscible. 4 - Utilisation de la rifamycine SV, selon la revendication 3 caractérisée par le fait qu'elle est utilisée sous forme de son sel sodique. 5 - Utilisation de la rifamycine 8V, selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle est-utilisée en mélange avec un ou plusieurs antibiotiques. 6 - Utilisation de la rifamycine SV selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle est utilisée avec un antibiotique efficace contre les germes gram-négatifs tels que le chloramphénicol et la néomycine dans des proportions autre antibiotique/rifamycine de 0,1 à 0,5. 7 - Utilisation de la rifamycine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée par le fait qu'elle est utilisée en mélange avec une pénicilline semi-synthetique ou son sel telle que la cloxacilline dans des proportions pénicilline/ rifamycine variant de 0,1 à 0,9. 8 - Utilisation de la rifamycine suivant les revendications 1 à 7 incluse caractérisée par le fait qu'elle est constituée par un mélange comprenant la rifamycine, un autre antibiotique tel que le chloramphénicol, la néomycine et une pénicilline semi-synthétique telle que la cloxacilline ou un de ses sels dans des proportions pour la rifamycine de 40 à 80-% du total, de 10 à 30 do pour l'antibiotique et de 10 à 30 % pour la pénicilline semi-synthétique telle que la cloxacilline ou dicloxacilline. 9 - Injecteur destine à un traitement des mamelles contenant un mélange d'antibiotiques suivant l'une des revendications 1 à 8, les produits actifs étant en quantité variant de 20 1000 mg. 10 - Procédé de traitement des mammites bovines consistant dans l'utilisation des compositions et produits indiqués dans l'une quelconque des revendications 1 à 9.