Brevet FR2244514A1 — publié le 19750418

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Mlles ROUSSEAU Geneviève et IElLLRURET Odile a pour objet de nouveaux dérivés de la 12-dihydroquinoléine, leur application comme médicaments et leur procédé de préparation. t1 invention a plus précisément pour objet les composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle ayant de 1 C 5 atomes de carbone ou un radical phényl pouvant être lui-même substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R1 et R2 représentent ensemble un radical polyméthylene ayant de 2 à 5 atomes de carbone. R3 représente un radical alcoyle ayant de 1 a' 5 atomes de carbone R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone R5 représente un radical alcoyloxy ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R5 comportant toutefois au moins 2 atomes de carbone lorsque R1 = R2 = méthyle en même temps que R4 = H, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Dans la formule générale I lorsque R1, R2, R3 ou R5 représentent un radical alcoyle ils représentent par exemple un radical amyle, isoamyle, tertioamyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, propyle, isopropyle, éthyle, ou de préférence méthyle. Lorsque R1 ou R2 représentent un radical phényle,ce dernier peut être substitué par des atomes d'halogènes, tels que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, des radicaux alcoyles tels que les radicaux, amyle, isoamyle, tertioamyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, propyle, isopropyle, éthyle ou de préférence méthyle, des radicaux alcoyloxy tels que les radicaux, amyloxy, isoamyloxy, tertioamyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tertiobutyloxy , propyloxy, isopropyloxy, éthoxy, ou de préférence méthoxy. Lorsque R1 et R2 représentent un radical polyméthylène ils représentent par exemple un radical, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène. Pans la formule générale I, lorsque R4 ou R5 représente. un radical alcoyloxy, il peut représenter par exemple un radical amyloxy, isoamyloxy, tertioamyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tertiobutyloxy , propyloxy, isopropyloy, éthoxy ou de préférence un radical métho. concerne en partioulier les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone et R2 un radical phényle pouvant titre lui-même substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou de préférence un radical phényle non substitué, de même que - les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition ou f et R5 représentent des radicaux alcoyloxy semblables et de préférenc-e méthoxy, ou différents, et de même que - les composés de formule I, ainsi que leurs sels d1addition, décrits ci-dessous dans les exemples I à VII. Les composés de formule-I, ainsi que leurs sels d'addition, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité anti-inflammatoire que l'on peut mettre en évidence, à laide par exemple, du test de l'arthrite à l'adjuvant, comme il est indiqué dans la partie expérimentale. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Ces produits peuvent trouver leur emploi en thérapeutique dans le traitement des maladies inflammatoires,chroniques,notamment des affections rhumatismales et des arthroses. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie parentérale, buccale ou rectale ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. À cet effet, elles peuvent entre présentées sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de gélules, de solutés ou d'émulsions buvables, de suppositoires, de pommades, de crèmes ou de poudres topiques. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'adminis- tration et de l'effet thérapeutique recherché. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 50 et 1 000 mg de principe actif par jour par voie orale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, et de leurs sels caractérisé en ce que l'on condense un produit de formule II : avec un produit de formule III formules dans lesquelles R1' R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment pour obtenir un produit de formule I et qu'éventuellement on fait réagir le dit produit de formule I avec un acide pour en former le sel. Les produits de formule II et III sont condensés de préférence par chauffage en présence d'un catalyseur, qui peut être , soit un halogène, soit un acide sulfonique. L'acide sulfonique utilisé peut être par exemple de l'acide paratoluènesulfonique (A. P. T. S.) La condensation peut s'effeotuer dans un carbure benzénique tel que le benzène, le toluène, l'éthylvbenzène, le propylbenzène, le cumène ou de préférence le xylène. Si R3 = R2 et R1 = CH3 les produits de formule III peuvent être préparés "in situ" selon la réaction suivante s R étantg R2 ou R3 Les sels d'addition des composés de formule I sont préparés, par action des acides correspondants sur lesdits composés. Ces sels d'addition peuvent être par exemple, ceux formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou des acides sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. exemple 1 : 2,4-diméthyl-7-méthoxy 2-phényl 1,2-dihydroquinoléine et son chlorhydrate 16 g de 4-phényl 3-pentène 2-one et 55,4 g de métaanisidine sont chauffés au reflux pendant cinq heures dans 360 cm3 de xylène en présence de 0,36 g d'acide paratoluène sulfonique et sous azote. On élimine par azéotropie l'eau formée. La phase organique est lavée par 350 cm3 d'acide chlorhydrique X, puis à l'eau distillée jusqu'à neutralité puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation on obtient une masse de 22 g d'huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène comme éluant. On obtient ainsi 12 g de 2,4-diméthyl 7-méthoxy 2-phényl 1,2dihydroquinoléine avec un rendement de 45 p.cent. F : 95 C. analves : C18 H19 NO: 265,4 Calculé : C % 81,5 H % 7,2 N % 5,3 Trouvé : 81,5 7,2 5,0 Le chlorhydrate est préparé de la facon suivante : 11,7 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 300 cm3 d'éther sec. On ajoute en agitant, 14 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,35 N. Le chlorhydrate précipite. il est essoré, lavé par de l'éther sec. On obtient 9 g de cristaux incolores.F : 1250 - 1300C. Analve: C18 H19 NO, HCI : 301,8 Caloulé : C% 71,6 H% 6,7 N% 4,6 CI $ 11,75 Trouvé : 71,3 6,7 4,4 11,5 Exemple 2 : 5.7-diméthozv 2,2,4-triméthyl 1.2-dihydropuinoléine et son chlorhydrate : 98 g de 3,5 diméthoxyaniline et 13,93 g d'oxyde de mésityle sont chauffés au reflux pendant cinq heures dans 520 cm3 de xylène en présence de 0,5 10g d'A. p. T. S. et sous azote, en éliminant par azéotropie l'éau formée. Après avoir refreidi, on reprend par 200 cm3 de benzène. La phase organique est lavée par 570 cm3 d'acide chlorhydrique N, 100 cm3 d'eau à 5 p.cent de bicarbonate de sodium puis à l'eau Jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation on obtient 31,9 g de cristaux marron qui sont purifiés par lavage à l'éther puis par recristallisation dans ltéthanol. On obtient ainsi 24,6 g de 5,7-diméthoxy 2,2,4-triméthyl 1,2dihydroquinoléine. B : 1400C. Analyse : C14 H19 NO2 : 233,313 Calculé : C % 72,07 H % 8,21 N % 6,00 Trouvé : 72,2 8,4 5,8 Le chlorhvdrate est préparé de la facon suivante : 8,5 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 600 cm3 d'éther sec. On ajoute en agitant, 11,67 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,74 N. Le chlorhydrate précipite puis est essoré. II est recristallisé dans 1250 cm3 d'acétate-d'éthyle. On obtient 5,6 g du chlorhydrate désiré. F : 160 - 1650C. Exemple 3: 7-éthoxy 2,24-triméthyl 1,2-dihydroxyinoléine et son chlorhydrate 40 g de métaéthoxyaniline et 8,72 cm3 d'acétone anhydre sont chauf- fés pendant vingt-huit heures à 1200 - 12500 et en présence de 0,26 g d'iode. On reprend par 200 cm3 d'éther, lave par 10 cm3 d'eau, 60 cm3 de thiosulfate de sodium 0,5 N puis de nouveau à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif et évapore à sec On obtient 45 g d'huile/qui est purifiée par distillation (EbC, 1 mmHg = 115 - 120 C). On obtient ainsi 6,6 g de 7-éthoxy 2,2,4-triméthyl 1,2-dihydroquinoléine : F: 69 C. Le chlorhydrate est préparé de la facon suivante : 6,6 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 30 cm3 d'éthanol. On ajoute en agitant, 8,9 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,74 N, le chlorhydrate est obtenu après évaporation du solvant. II est cristallisé dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle et recristallise dans 80 cm3 d'un mélangé acétate d'éthyle éthanol (2/1), on obtient 4,5 g du chlorhydrate désiré. F : 1700 - 17500. Analyse ; C14 H19 NO, 1101 : 253,758 Calculé : C % 66,25 H % 7,94 N % 5,52 Cl % 13,97 Trouvé : 66,1 8,1 5,4 14,1 Exemple 4 : 7-méthoxy 2-méthyl- 2,4-di-n-butyl l,2-dihydroxuinoléine et son chlorhvdrate 61,5 g de méta anisidine et 23 g de mérthyl-n-butylcétone sont chauf- fés pendant vingt-huit heures à 1200 - 1 250C en présence de 0,6 g d'iode. On refroidit et reprend par 500 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par 25 cm3 d'eau puis par 100 cm3 de thiosulfate de sodium 0,5 N et enfin à liteau, séchée sur sulfate de magnésium et traitée au charbon actif. Après évaporation, on obtient 79,2 g d'une huile qui est purifiée par distillation Eb0,2mm Hg = 149 - 15200 puis par chromatographie sur silice avec un mélange cyclohexane-chlorure de méthylène (5-5/45) comme éluant. On obtient ainsi 11 g de 7-méthoxy 2-méthyl 2,4-di-n-butyl 1,2-ihydroquinoléine '(Rf : 0,23). Le chlorhydrate est préparé de la facon suivante : 11 g de la base synthétisé ci-dessus sont dissous dans 25 cm3 d'éthanol. On ajoute en agitant, 11,25 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,74 N, le chlorhydrate est obtenu par évaporation. il est cristallise dans l'éther puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 7,5 g de chlorhydrate. F ; 1100 - 1150C. Analyse : C19 H30 CINO : 323,893 Calculé : C % 70,45 H % 9,33 Cl % 10,94 N % 4,32 Trouvé : 70,2 9,6 10,9 4,5 Exemple 5 : 7-pentyl 2,2.4-triméthyl 1.2-dihvdroauinoléine et son chlorhydrate 30 g de 3n-pentylani:Lineet 3,9 g d'oxyde de mésityle sont chauffés au reflux pendant cinq heures dans 150 cm3 de xylène en présence de 0,3 g d'acide paratoluènesulfonique et sous azote, on élimine l'eau par azéotropie. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et traitée au charbon actif. Après évaporation on obtient 33 g d'une huile brune que l'in distille pour éliminer l'excès de 3-n-pentylaniline. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène comme éluant. On obtient ainsi 6,1 g de 7-pentyl 2,2,4-triméthyl 1,2 dihydroqueinoléine, Rf : 0,72. Le chlorhydrate est préparé de la facon suivante : 6,1 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 75 cm3 d'éther, on ajoute en agitant, 8,9 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,34 N. Le chlorhydrate précipite par évaporation. Il est cristallisé dans 70 cm3 d'éther sec. On obtient 4,7 g de chlorhydrate de 7-n-pentyl 2,2,4-triméthyl 1,2-dihydroquinoléine. F : 120 peu net. Analyse : C17 H26 NCI : 279,84 Calculé: C% 72,95 H% 9,36 N% 5,00 CI % 12,6 Trouvé 73,1 9,6 5,0 12,7 Exemle 6 : 2,2,4-triméthyl 7-éthyl 1,2-dihydroquinoléine et son chlorhydrate 65,2 g de 3-éthylaniline et 14,25 g d'acétone anhydre sont chauffés au reflux au bain d'huile pendant vingt-huit heures, en présence de 0,56 g d'iode bisublimé. Puis on reprend par 200 cm3 d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis au thiosulfate de sodium 0,5 N puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation on obtient une huile qui est purifiée par distillation. On obtient ainsi 14,76 g de 2,2,4-triméthyl 7-éthyl t,2dihydroquinoléine avec un rendement de 60 p.cant, E0,1mm Hg : 96 - 98 C. Le chlorhydrate est préparé de la facon suivante : 14,7 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 d' éthanol absolu On ajoute en agitant, 20,6 cm3 d'éthanol chlorhydrique 3,74 N, le chlorhydrate précipite spontanément;le mélange réactionnel est refroidi dans la glace. Après essorage, on obtient 12,92 g de chlorhydrate de 2,2, 4-triméthyl 7-éthyl 1, 2-dihydroquinoléine. F : 208 - 210 C. Analyse : C16 H20 CIN : 237,77 Calculé C % 70,72 H % 8,48 N % 5,89 Cl % 14,91 Trouvé 70,7 8,4 6,0 14,7 Exemple 7 : 7'-méthoxy 4'-méthyl 1',2'-dihydrospiro/ cyclohexane-1 2'-quinoléine/ et son chlorhydrate : 10,8 g de cyclohexylidène acétone et 14,4 g de méta anisidine sont chauffés au reflux pendant trois heures dans 260 cm3 de xylène en présence de 0,2 g d'acide paratoluènesulfonique et sous zaote. La phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique 0,1 N, puis à l'eau, traitée au charbon actif, séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation on obtient une huile qui est purifiée par cristallisation dans l'éther de pétrole puis par recristallisa-- tion dans l'isopropanol, on obtient ainsi 6 g de 7'-méthoxy 4'méthyl 1',2'-dihydrospiro / cyclohexane-1 2'-quinoléine/. F : 85 C. Analvse : C16 H21 NO: 243,3 Calculé : C % 79,0 H % 8,70 N % 5,76 Trouvé 78,70 9,0 5,6 Spectre: R.M.N., I.R., U.V., en accord avec la structure proposée. Le chlorhydrate est préparé de la facon suivante : 6 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 100 cm3 d'éther sec. On ajoute en agitant, 5 cm3 d'éthanol chlorhydrique 5,4 N. Le chlorhydrate précipite, il est filtré puis lavé C l'éther sec, on obtient 6,25 g de chlorhydrate de 7'-méthoxy 4'-méthyl 1',2'-dihydrospiro/ cyclohexane-1 2'-quinoléine/. F: 170 C. Analyse : C16H22CINO : 279,8 Calculé t C % 68,7 H % 7,92 N % 5,01 Cl % 12,7 Trouvé : 68,7 8,1 4,7 12,6 Etude pharmacologique des médicaments obietsde l'invention : Effet anti-inflammatoire : test de l'arthrite à l'aiuvant (trai- tement~Eréventif). L'injection d'adjuvant type Freund dans une patte postérieure provoque chez le rat l'apparition d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de l'ordre de 13 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant l'autre patte postérieure ainsi que les pattes antérieures, la queue et les oreilles. Au jour zéro de l'expérience, des rats mâles âgés de 42 à 50 jours reçoivent une injection, dans une patte postérieure, de 0,1 cm3 d'adjuvant (suspension à 6 mg/cm3 de mycobactérium butyricum tué dans l'huile minérale). Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour zéro au jour seize. Il existe deux séries de témoins : les témoins arthritiques ayant reçu l'injection d'adjuvant et les témoins "normaux" ne l'ayant pas reçue. Au jour dix-sept - on effectue la mesure de l'augmentation de volume des pattes postérieures injectée et non injectée par rapport aux témoins "normaux" - on effectue le dosage de l'a 2 M, glyooprotéino sérique absente chez le rat normal, mais apparaissant notamment dans les états inflammatoires o note la présence ou l'absence de lésions arthritiques pour les oreilles, la queue et les pattes antérieures. Toutes ces données sont exprimées au moyen d'une notation conventionnelle et l'addition des notes obtenues constitùe un index arthritique". Les résultats de l'étude sont finalement exprimés au moyen de la DA40' c'est-à-dire la dose qui permet une diminution de 40 p.cent de l'index arthritique des témoins arthritiques. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau suivant : Composé de l'exemple DA40 i 74 50 mg H 8 mg VI 45mg On voit ainsi que les composés des exemples I, II, VI présentent une activité anti-arthritique particulièrement remarquable. R E V E N D I C A T O N S 1. Les composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl pouvant être lui-même substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R1 et ro présentent ensemble un radical polyméthylène ayant de 2 a 5 atomes de carbone R3 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone R5 représente un radical alcoyloxy ou un alcoyle ayant de 7 a 5 atomes de carbone, R5 comportant toutefois au moins deux atmoes de carbone lorsque R1 = R2 = méthyle en mêms temps que R4 = , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques 2.Les composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényl pouvant être lui-même substitué par un atome dthalogène, un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R1 ou R2 représentant un radical phényle éventuel- lement substitué, ou R1 et R2 représentent ensemble un radical polyméthylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone ; R3 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ;; R5 représente un radical alcoyloxy ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3. Les composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R1 représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone et R2 un radical phényle pouvant entre lui-même substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone. 4. Les composés selon la revendication 1 ou. 2 caractérisés en ce que R4 et R5 représentent des radicaux alcoyloxy semblables ou différents. 5.- Les composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que R4 et R5 représentent deux radicaux méthoxy. 6. La 2,4-diméthyl 2-phényl 7-méthoxy 1,2-dihydroquinoléine,ainsi que son chlorhydrate. 7. La 2,2,4-triméthyl 5, 7-diméthoxy 1,2-dihydroquinoléine,ainsi que son chlorhydrate. 8. La 2-méthyl 2,4-di-n-butyl 7-méthoxy 1,2-dihydroquinoléine, ainsi que son chlorhydrate. 9. La 2,2,4-triméthyl 7-éthoxy 1,2-dihydroquinoléine,ainsi que son chlorhydrate. 10. La 2,2,4-triméthyl 7-n-pentyS 1,2-dihydroquinoléine,ainsi que son chlorhydrate. 11. La 2,2,4-triméthyl 7-éthyl 1,2-dihydroquinoléine, ainsi que son chlorhydrate. 12. A titre de médicaments les produits tels que décritsà l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 8 à 11. 13. A titre de médicaments les produits tels- que décrits à la revendication 2. 14. A titre de médicaments la 2,4-diméthyl 2-phényl 7-méthoxy 1,2-dihydroquinoléine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 15. A titre de médicaments la 2,2,4-triméthyl 5,7-diméthoxy 1,2dihydroquinoléine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 16. Bes compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 12 à 15. 17. Un procédé de préparation des composés de la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on condense un produit de formule Il avec un produit de formule III: dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1 ou 2,pour obtenir un produit de formule I que lton fait éventuellement réagir avec un acide pour en former le sel. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la condensation s'effectue par chauffage en présence d'un catalyseur qui peut titre soit un halogène, soit un acide sulfonique. 19. Un procédé de préparation selon la revendication 17, caractérisé en ce que le catalyseur est de l'acide paratoluènesulfonique.