Brevet FR2230350A1 — publié le 19741220

La présente invention concerne une nouvelle substance, savoir le complexe N-méthyl t-glucosaminique de 4-méthyluracile, un procédé d'obtention dudit complexe, ainsi que les applications de celui-ci-. La substance indiquée, selon l'inventon, correspond à la formule suivante Le nouveau composé proposé se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre ayant une faible odeur particulière, solubleoans l'eau, hygroscopique. Be complexe N-méthyl-o Suivant l'invention, le complexe N-méthyl-z-glucosaminique de 4-méthyluracile est obtenu par intéraction du 4-méthyluracile avec une quantité équimolaire de N-méthyl- -glucosamine dans un milieu aqueux à une température de 20 à 50 C. Be produit visé qui se forme alors est séparé de la solution par cristallisation au cours du refroidissement de celle-ci, ou par voie de séchage par sublimation avec stérilisation mécanique préalable et congélation de ladite solution. Comme il a été mentionné plus haut, le complexe N-méthyl- leueopénies d'étiologies variées. On peut utiliser omette Feparation médicinale, sous forme d'une poudre de complexe N-méthyl-4 -glucosaminique de 4-méthyluracite, soit localement par saupoudrage, soit per os. Dans le premier cas, la préparation doit être stérile, ce qui est assuré, pendant l'obtention du complexe N-méthyl- glucosaminique de 4-méthyluracile, par la stérilisation mécanique de la solution aqueuse de cette substance, avec congélation subséquentede la solution et séchage par voie de sublimation. En cas d'administration per os, on peut utiliser la préparation médicinale sous forme de comprimés contenant de 0,25 à 0,5g de substance active en association avec une charge pharmaceutique pour comprimés. Pour les injections intramusculaires et intracavitaires, il est recommandé d'utiliser la préparation médicinale sous forme d'une solution à 5 % de substance active dans de l'eau pour injections. On peut alors préparer la solution à injecter immédiatement avant l'usage, en dissolvant la poudre stérile de complexe N-méthyl-5 -glucosaminique de 4-méthyluracile dans I'eau dinjection contenu dans des ampoules. L'étude de la préparation proposée, au cours des essais sur les animaux a permis d'établir que le complexe N-méthyl- rétablissemant complexe de la quantité de leucocites dans le sang périphérique des lapins soumis à l'action du benzène, inhibe l'action néphrotoxique de l'amphothéricine B sur les rats, stimule l'activité anti-virale du sérum du sang et des macrophages de la cavité abdominale chez les souris. La nouvelle préparation est peu toxique. En cas d'injection intraveineuse la 'lD50 de la w séparation est de 2120 mg/kg pour les souris blanches. les souris blanches supportent bien l'introduction sous-cutanée intra-abdominale, intraveineuse ou pérorale du complexe N-méthyl-o( -glucosaminique de 4-méthylu- racile en doses allant jusqu'à 1,25 g/kg, c'est-à-dire 500 fois supérieur à la dose theurapeutique. Lors des injections parentérales1 la préparation n'exerce pas d'action irritante sur les tissus. En cas d'utilisation de la préparation proposée sous forme de poudre ou de comprimés, il est recommandé de l'administrer aux adultes en doses de0,25 à 0,5 g trois ou quatre fois par jour. Les doses journalières pour les enfants sont les suivantes enfants â de moins de 12mois,03 g ; de 12 mois jusqu'a' 3 ans ; 0,05g de 7 à 8 ans ; 0,1 g ; de 8 à 12 ans ; 0,2 g ; pour les enfants de plus de 12 ans, la dose journalière correspond à celle des adultes. Be traitement est poursuivi pendant 10 ou 15 jours, tant donné que la préparation est peu toxique, le traitement peut être prolongé jusqu'à 1 ou 1,5 mois en fonction de la dynamique de la maladie. Si la préparation médicinale est employée sous forme d'une solution d'injection à 5 , il est recommandé de l'administrer par voie intramusculaire à raison de 5 ml de 2 ou 3 fois par jour. Cette même solution en doses identiques peut être employée pour guérir les ulcères trophiques et lesaies difficiles à cicatriser;eepeut aussi être employée en doses individuelles prescrites à des fins de rinçage ét de lavage. La solubilité suffisante du complexe N-méthyl-t -glucosaminique de 4-méthyluramne dans l'eau (de 50 à 70 mg/ml, ce qui correspond à une solution à 5 à 7 n permet de l'employer en médecine'en doses faibles mais efficaces, ce qui permet une économie sensible de la préparation médicinale. L'éventail thérapeutique de l'emploi de la préparation, gråce à cette propriété du complexe, est plus large que celui des préparations médicinales connues à destination analogue. Un autre avantage de la préparation médicinale- proposée est que contrairement aux anabolisants connus de la classe des stéroldes, elle n'exerce pas les effets secondaires propres à ceux-ci. 'les contre-indications de la nouvelle préparation conforme à l'invention sont les maladies malignes de la moelle des os et la lymphogranulomatose. La préparation médicinale proposée peut être stockée longtemps sous forme de poudre ou de comprimés (pendant 1 an) dans des bocaux en verre orange bien bouchés à l'aide d'une garniture de caoutchouc alimentaire. La préparation destinée aux injections est stockée sous forme d'une poudre stérile dans des flacons mis en boîtes de carton. Pendant le stockage, la préparation médicinale ne perd pas ses propriétés biostimulantes. he procédé d'obtention proposé du complexe N-méthyl- Y - glucosaminique de 4-méthyluracile est mi en oeuvre, de préférence, comme suit. On dissout la N-méthyl- -glucosamine dans l'eau tout en la mélangeant ; on chauffe ensuite la solution jusqu'à une température de 35 à 400C et, tout en l'agitant énergiquement, on ajoute par portions une quantité équimolaire de 4-méthyluracile. On filtre la solution obtenue pour la débarrasser des impuretés mécaniques, et on la stérilise ensuite à travers un filtre à bactéries, par exemple un filtre "illipore". La solution stérile de complexe N-méthyl- 0 l'aide. d'une machine à pipette, puis elle est refroidie dans les flacons à une température de -30 à -500C et est soumise à un séchage par sublimation. 'les flacons contenant la poudre séchée de complexe N-méthyl- { -glucosaminique de 4-méthylura- cile sont fermés au moyen de bouchons stériles en caoutchouc alimentaire, puis recouverts de capuchons d'aluminium avec rodage subséquent de ces capuchons pour rendre l'emballage. Après avoir contr8lé la stérilité du lot de produit obtenu, on place les flacons renfermant le produit dans des boutes en carton. 'les formes médicinales consistant en une poudre stérile dans des flacons ou en une solution obtenue à base de celle-ci, sont destinées aux injections intramusculaires et' à l'introduction intra-abdominale. En outre, la poudre stérile peut être employée localement pour saupoudrer des plaies, des brûlures, et des ulcères trophiques. Outre le procédé de séchage par sublimation, le complexe N-méthyl- -glucosaminique de 4-méthyluracile peut être isolé de la solution aqueuse par concentration de ceLe-ci, suivie d'une cristallisation par refroidissement. Le dépôt de complexe précité est séparé par filtration de la solution-mère et séché sous vide. La poudre obtenue peut être utilisée telle quelle pour l'introduction pérorale ou être comprimée avec une charge pharmaceutique pour le même mode d'introduction. Pour une meilleure compréhension de l'invention, deux exemples non limitatifs d'obtention du complexe N-méthyl- ( glucosaminique de 4-méthyluracile sont décrits ci-après. Exemple 1. On dissout 1,95 g (0,01 mole) de N-méthyl- o( -glucosaminique de 4-méthyluracile est augmentée de 2 fois, puis la solution est refroidie jusqu'à 10oC. Le dépôt de complexe précipité est séparé par filtration de la solution-mère et séché sous vide. On obtient 2,6 g de poudre de complexe N-méthyl- -glucosaminique de 4-méthyluracile, ce qui correspond à un rendement de 81,5 % par rapport au rendement théorique. Exemple 2. On dissout 19,5 g (0,1 mole) de N-méthyl-0( -glucosamine dans 250 ml d'eau et on ajoute par portions à la solution obtenue 12,6 g (0,1 mole) de 4-méthyluracile. On agite la masse réactionnelle à 350C jusqu'à dissolution complète du 4-méthyluracile. Si la solution est trouble, on la filtre pour la débarrasser des impuretés mécaniques. Ensuite, la solution de complexe N-méthyl- o( -glucosaminique de 4-méthyluracile est soumise à une stérilisation mécanique par filtration à travers un filtre à bactéries "Millipore". La solution stérile de complexe est versée dans des flacons/stérilisées, ensuite elle est refroidie à la température de -40CC et soumise à un séchage par sublimation. On obvient 31 ,5 g de poudre stérile de complexe N-méthyl- -glucosaminique de 4-méthyluracile, ce qui correspond à un rendement égal à 98 ffi du rendement théorique. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent REVENDICATIONS 1. - Complexe N-méthyl-o 2. - Procédé d'obtention du complexe N-méthyl- o(-glucosami- nique de 4-méthyluracile faisant l'objet de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 4-méthyluracile avec une quantité équimolaire de N-méthyl- -glucosamine dans un milieu aqueux à une témpérature de 20 à 500C, avec isolement subséquent du produit visé par cristallisation dans la solution auurs du refroidissement de ceLe-ci ou par voie de séchage par sublimation avec stérilisation mécanique préalable et congélation de ladite solution. 3. - Préparation médicinale utile notamment en tant que stimulant de l'immunité non spécifique et de la régénération réparative des tissus en cas d'ulcères, y compris les ulcères de l'estomac et du duodénum, de plaies et de brûlures difficilement guérissables, de fractures des os, de rectites radiales, de colpites, de cystites, de colites et de leucopénies d'étiologies. variées, caractérisée en ce qu'elle contient en qualité de substance active le complexe N-méthyl- -glucosaminique de 4-méthyluracile selon la revendication 1. 4. - Préparaton médicinale selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,25 à 0,5 g de substance active en association avec une charge pharmaceutique pour comprimés. 5. - Préparation médicinale selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution à 5 ffi de ladite substance active dans de l'eau pour injections.