Brevet FR2215209A1 — publié le 19740823

La présente invention concerne de composé, carbonés qui sont doués de propriétés pharmacologiques et de propriétés affectant des processus biologiques, ainsi que des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention a trait, en particulier, à des 10-imidoylphénothiazines et à leurs sels non toxiques d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, qui sont efficaces en tant qu'agents de relaxation intestinale. les imidoylphénothiazines sont également intéressantes à utiliser comme agents antithrombogéniques, du fait qu'elles inhibent l'agglutination des plaquettes. les nouvelles imidoylphénothiazines de l'invention et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent sont utilisées en thérapeu- tique pour produire des effets de relaxation intestinale et des effets antithrombogéniques chez z des mammifères. On connaît déjà des 1-formimidoy-lindolines intéressantes à utiliser comme agents analeptiques et agents analgésiques (voir Y.H. Wu et W.G. Lobeck, Jr., "J. Med. Chem." 13, 975 (1970). On vient de découvrir qu'une autre classe d'amidines, à savoir les lQ-imidoylphénothiazines et leurs sels, est douée d'activité de relaxation intestinale et d'activité antithrombogénique. les 10-imidoylphénothiazines de la présente invention répondent à la formule suivante (appelée quelquefois ci-après formule I) dans laquelle E. et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthylthio ou trifluorométhyle, ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, ou encore un groupe alkoxy inférieur en C1 à C4 ; et A est l'un des groupes suivants : dans la formule desquels R1 est un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe di(alkyle inférieur)-amino ayant 2, 4, 6 ou 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, R3 et R4 représentent, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 et n est un nombre entier égal à 3-5 . Le procédé conforme à la présente invention pour la préparation des 10-imidoylphénothiazines définies ei-dessus consiste à faire réagir en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant inerte convenable (a) une phénothiazine de formule (appelée parfois formule II) : avec (b) la 3-thiomorpholinone ou un carboxamide de formule (formules dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, R4 et n ont les définitions données ci-dessus). Il y a lieu de remarquer que les expressions 11alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisées dans le présent mémoire signifient que la chaîne carbone constituant ces groupes et renferme à la fois des radicaux carbonés à chaine droite/à chaîne ramifiée en C1 à C Des exemples de ces radicaux à chaîne carbonée comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et tertiobutyle. L'expression "choisi indépendamment", utilisée dans le présent mémoire, signifie que les substituants R3 et R4 peuvent entre identiques ou-différents. les composés de formule I sont des composés basiques et généralement cristallins qui sont pratiquement insolubles dans l'eau mais assez solubles ou très solubles dans la plupart des solvants organiques et dans les solutions aqueuses d'acides organiques ou minéraux. La transformation des bases imidoylphénothiasiniques de formule I en sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique correspondants steffectue par mélange de ia base avec un acide choisi dans un solvant organique inerte tel que ltéthanol, le benzène, l'acétate d'éthyle, l'éther, des hydrocarbures halogénés, etc. Il y a lieu de remarquer que l'expression "sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceu- tique" utilisée dans le présent mémoire désigne une combinaison des composes de formule I avec des acides minéraux ou organiques relativement non toxiques dont les anions sont efficaces du point de vue pharmaceutique aux doses usuelles. Quelques exemples d'acides minéraux ou organiques que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique des amidines de formule I comprennent les acides sulfurique, phos- phorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamique, acétique, lactique, maléique,succinique, malique, fumarique, tartrique, citrique, gluconique, glutarique, ascorbique, benzoïque,cinnamique, iséthionique et les acides apparentés. Un mode opératoire que l'on préfère utilise pour la préparation de sels consiste à traiter la base avec sensiblement un équivalent chimique de gaz chlorhydrique en solution dans ltéthanol. le sel d'imidoylphénothiazine précipite dans la solution éthanolique par addition d'éther anhydre ou par refroidissement. Les produits de formule I sont intéressants tant sous la forme de la base libre que sous la forme d'un sel aux fins de l'invention, bien qu'on préfère particulièrement les sels du fait qu'ils sont généralement solubles dans l'eau. les imidoylphénothiazines de la présente invention ré- pondant à la formule I s'obtisn,nent au moyen d'un procédé qui consiste à faire réagir une phénothiazine de formule Il Formule II avec un corps réactionnel choisi entre la 3-tliiomorpholinone et des carboxamides de formules en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant organique inerte convenable. Dans ces formules, les symboles X et Y du corps réactionnel phénothiazinique et R1, R2, R3, R4 et n du corps réactionnel carboxamidique ont les définitions données ci-dessus à propos de la formule I. les carboxamides réactionnels qui convient d'utiliser sont, à titre d'exemples, des N-slkylformamides tels que le N-méthylformamide, le N.- éthylformamide, le N-n-propylformamide, le N-isopropylformamide, le N-n-butylformamide, le N-tertiobutylformamide ; des N-alkylcarboxamides tels que le N-méthylacétamide, le N-méthyl-2-méthyl-propionamide, le N-méthylvaléramide, le N-isopropyl acétamide ; des N-cycloal@@lformamider tels que le N-cyclopropy formamide, la N-cyclob@@@lformamide, le N-cyclopentylformamide, le N-cyclohexyformamide ; des N-cycloalkylcarpoxamides tels que le N-cyclopropylacétamide, le N-cyclohexylacétamide, le N-cyclopentyl-2-méthylpropionamide ; des 2,2-dialkyl-1-formylhydrazines telles que la 1-formyl-2,2-di-n-butylhydrazine, la 1-formyl-2,2-diisopropylhydrazine, la 1-formyl-2-méthyl2-propylhydrazine; des 2,2-dialkyl-1-alcanoylhydrazines telles que la 1-acétyl-2,2-di-n-butylhydrazine, la 1-acétyl-2,2diisopropylhydrazine, la 1-acétyl-2-méthyl-2-propylhydrazine, la 1-butyryl-2,2-diméthylhydrazine ; etc.En outre, on peut aussi utiliser des carboxamides cycliques (lactames) tels que, par exemple, la 3-thiomorpholinone, la 2-pyrrolidinone, la 5-méthyl-2-pyrrolidinone, la 5,5-diméthyl-2-pyrrolidinone, la 3-méthyl-2-pyrrolidinone, la 4-méthyl-2-pyrrolidinone, la 5,5di-n-butyl-2-pyrrolidinone, la 2-oxohexaméthylène-imine, la 2-pipéridone, la6-méthyl-2-pipéridone et la 6,6-diméthyl-2- pipéridone.Des phénothiazines réactionnelles convenables sont, par exemple, la phénothiazine, la 2-trifluorométhyl-2-phénothiazine, la 2-fluorophénothiazine, la 2-chlorophénothiazine, la 2-bromophénothiazine, la 2-iodophénothiazine, la 2-méthoxyphénothiazine, la 2-éthoxyphénothiazine, la 2-n-propoxyphénothiazine, la 2-isopropoxyphénothiazine, la 2-n-butoxyphéno- thiazine, la 2-isobutoxyphénothiazine, la 2-sec -butoxyphéno- thiazine, la 4-trifluorométhylphénothiazine, la 4-chlorophénothiazine, la 4-méthoxyphénothiazine, la 4-n-butoxyphénothiazine, la 2,4-dibromophénothiazine, la 2-méthoxy-4-chlorophénothiazine, la 2-n-butoxy-4-chlorophénothiazine, la 2méthylthiophénothiazine, la 4-méthylthiophénothiazine, la 2méthylphénothiazine, la 2-isopropylphénothiazine, la 4-méthylphénothiazine, la 2-méthyl-4-chlorophénothiazine,la 4-méthyl-2chlorophénothiazine, etc. Dans la mice en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule I, o@ mélange ensemble dans un solvant aprotique inerte des quantités à peu près stoechiométrique de la p@énothiazine et du carboxamide approprié et d'oxychlorure de phosphore. D'autres solvents convenables que l'on préfère utiliser pour la mise en oeuvre du procédé comprennent le 1 1,2- dichloréthane et le benzène. D'autres solvants convenables que l'on peut utiliser de façon satisfaisante comprennent le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,1-dichloréthane,le toluène, l'hexane, etc. Le mode d'addition des corps réactionnels n'est pas déterminant pour la mise en oeuvre du procédé.Par exemple, on peut ajouter une solution ou suspension d1une phéno- thiazine et d'un carboxamide dans le 1,2-dichloréthane à une solution d'oxychlorure de phosphore, ou bien on peut inverser l'ordre d'addition et on peut ajouter une solution d'cxyehlorure de phosphore dans le 1,2-dichloréthane à une solution du carboxamide et de la phénothiazine. A titre de variante, ltoxychlo- rure de phosphore peut être ajouté en premier lieu à la phéncthiazine réactionnelle et le carboxamide réactionnel peut être ajouté ensuite. Une-autre adaptation convenable du procédé consiste à mélanger l'oxychlorure-de phosphore avec un carboxamide et à ajouter ce mélange à la phénothiazine réactlonnelle. La mise en présence des corps réactionnels s'accompagne dune réaction exothermique,et un refroidissement externe peut être utilisé pour modérer la réaction. Toutefois, ceci n'est pas nécessaire pcur le succès de la conduite de la réaction. la réaction d'un carboxamide avec la phénothiazine réactionnelle a lieu aisément lorsque les corps réactionnels sont mis en presence et, généralement, elle ne requiert pas un chauffage prolongé pour la formation des composés amidiniques de pheno- thiazine de formule I. Bien que la réaction puisse être conduite à une température allant d'environ -35 à 1000C on préfère généralement ajouter lentement l'oxychlorure de phosphore à la phénothiazine et au carboxamide réactionnels à une température comprise dans la gamme d'environ 25 à 35 C, en agitant énergiquement, puis en continuant d'agiter le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante avant d'isoler le produit, La durée de la réaction n'est pas déterminante et, à une température choisie dans la gamme préférée, la réaction est essentiellement terminée en dcux à seize heures environ. Un exemple de mode opératoire préféré pour la prépara- tison des composés de formule I consiste à ajouter l'oxychlorure de phosphore dans le 1 , 2-dichloréthane a un mélange de phdno- thiazine et de 5-méthyl-2-pyrrolidinone dans le 1,2-dichloréthane à 25 C, ce qui donne, après agitation pendant 16 heures, la 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine. les composés de l'invention sont de nouvelles substances chimiques intéressantes à utiliser comme agents pharmacologiques A ce titre, elles exercent un effet de relaxation intestinale analogue à celui de la papavérine. Outre l'activité de relaxa- tion intestinale, les phénothiazines de formule i sont douées de propriétés antithrombogéniques mises en évidence par leur aptitude à inhiber l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'addition de diphosphate d'adénosine à un plasma riche en plaquettes. B'activité de relaxation intestinale des composés de la présente invention peut êre mesurée dans des tests pharmacologiques normalisés et admis, in vitro et in vivo. L'un de ces tests est conduit, essentiellement, de la façon suivants un segment dtiléum de lapin est suspendu dans une solution oxygénée de Tyrode et fixé à un organe transmettant la tension en vue de l'enregistrement électronique des contractions isométriques.Après que des réponses témoins à une dose normalisée d'un spasmogène tel que le chlorure de baryum (0,25 mg/ml) ont été établies, on ajoute l'imidoylphénothiazine et on détermine de noaiveau la réponse au spasmogène en présence de l'imidoylphénothiazine. On exprime l'effet du conposé d'essai par le pourcentage de réduction de la réponse au spasmogène en présence du composé d'essai, par rapport à la moyenne des réponses témoins. On effectue un minimum de trois mesures avec chacune de deux à cinq concentrations différentes du composé d'essai. les résultats sont utilisés pour construire des courbes logarithmiques de réponse aux doses, et on dét-ermine i'après les- courbes la dose CE50 (concentration produisant une réduction de 50 % de la réponse du tissu au spastogène). La papavérine, qui est un agent bien connu de-relaxation de la musculature lisse, a ure dose CE50 de 12,2 microgrammes par millilitres dans ce test. En général, les imidoeylphe'no- thiazines de la présente invention sont plus puissantes que la paparérine. Ccmme on nourrait s'y attendre, certains des composés sont plus actifs que d'autres. Par exemple, le chlorhy- drate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine est 1,7 fois plus puissant que la papavérine.Un autre composé, le chlorhydrate de 2-méthoxy-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine a une dose CE50 de 5,6 microgrammes par millilitre et il est 2,2 fois plus puissent que ne l'est la papavérine. Un autre représentant de ces imidoylphénothiazines, à savoir le chlorhydrate de 4-chloro-10-[2-(5-méthyl-1-pyrro- linyl)]phénothiazine, est 3,1 fois plus puissant que ne l'est la papavérine - l'activité de relaxation intestinale des amidines peut aussi être mesurée dans un test effectué in vivo chez le chat. Dans ce test, on insère un ballon par une petite incision pratiquée dans l'estomac d'un chat anesthésié en un point situé à environ 10 cm au-dessous du duodénum et on enregistre les variations de la pression intestinale dans l'intestin même. On administre des solutions ou suspensions des imidoyîphéno- thiazines d'essai par voie intraduodénale à environ 2 cm audelà du ballon mis en place pour l'enregistrement de la pression intra-duodénale, à des doses de 1 mg/kg de poids corporel. Ce mode d'administration reproduit l'administration par voie orale. On administre diverses doses de l'agent dressai et on détermine la dose inhibitrice qui supprime la relaxation intestinale à 50 o de la valeur maximale. La valeur déterminée est appelée dose DI50. De nombreuses imidoylphénothiazines de la présente invention déploient dans cet essai une activité de relaxation intestinale. Par exemple, des composés qui sont plus puissants que la papavérine et que l'on préfère particulièrement pour leur forte activité de relaxation intestinale sont le chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-phénothiazine et le chlorhydrate de 10-[2-(5,5-diméthyl-1-pyrrolinyl)]-phénothia zine qui ont des doses LI50 respectives de 0,15 et 0,4 milligramme par kilogramme de poids corporel. La papavérine a une dose DI50 de 2.6 milligrammes par kilogramme. L'activité antithrombogénique des amidines de la présente invention se mesure dans un test normalisé que l'on met en oeuvre de la manière essentiellement décrite par Born dans "Nature" 124, 927 (1962) et O'Brien,"J. Clin. Path.", 15, 446 (19@2). Ge test est une méthode néphélométrique dans laquelle on mesure la variation de la turbidité d'un échantillon de plasma sanguin riche en plaquettes, par agglutination des plaquettes sous l'effet de l'addition dtun agent thrombogénique tel cue le diphosphate d'adénosine, l'épinéphrine ou le collagène. les amidines de la pré serte invention sont des agents antithrombogéniques efficaces dans ce test à des concentrations de l'ordre de 30 à 200 g/0,5 ml de plasma riche en plaquettes. lorsque cette mesure est effectuée sur des écha-ntillons de sang d'un animal sain, prélevés avant et après traitement avec l'un des composés d'essai, on peut observer aisément l'effet anti-thrombcgénique. les amidines de formule I et leurs sels peuvent dtre administrés à des mammifères, soit individuellement, soit en association avec d'autres ingrédients doués d'activité pharmacologique. Les voies d administration comprennent les voies parentérales de même que la voie orale. les effets pharmacologiques tels que 11 effet antithrombogénique et en particulier l'effet de relaxation intestinale sont obtenus à des doses efficaces non toxiques des composés de formule I, d'environ 0,01 à 10 mg de poids corporel.Il y a lieu de remarquer que l'expression "dose efficace non toxique" utilisée dans le présent mémoire désigne la quantité d'ingrédient actif nécessaire pour produire l'effet thérapeutique désiré sans provoquer d'effets secondaires nuisibles. les composés de l'invention, individuellement ou en association, peuvent être utilisés sous les formes ph@rmaceutiques usuelles. les valeurs de toxicité par voie orale (DL50) des subs tanc@s de formule I chez les curis vont d'environ 200 à 1000 mg par kilogramme de poids corporel. Par exemple, la 10-[2-(5méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine, la 10-[2-(5,5-diméthyl-1pyrrolinyl)]phénothiazine, la 4-chloro-10-[2-(5-méthyl-1pyrrolinyl)]phénothiazine et la 2-méthoxy-10-[2-(5-méthyl1-pyrrolinyl)]phénothiazine ont des valeurs DL50 de 258, 238, 477 et respectivement 204 mg par kilogramme. Les compositions pharmaceutiques peuvent être, par exem- ple, des préparations solides qui conviennent pour l'adminis- tration par voie orale, par exemple des comprimés, des capsules, des poudres, des granulés, des émulsions, des suspensions, ete les préparations solides peuvent renfermer un véhicule minéral, par exemple du talc, ou un véhicule organique, par exemple du lactose ou de l'amidon. On peut aussi ajouter des additifs tels que le stéarate de magnésium (qui est un lubrifiant). les préparations liquides qui conviennent pour l'administration par voie parentérale comprennent des solutions, suspensions ou émulsions des composés de formule I en association avec le diluant usuel tel que l'eau, la vaseline, etc., un milieu de mise en suspension tel que les polyoxyéthylène-glycols, les huiles végétales, etc. les compositions col1tiennent aussi d'autres ingrédients tels que des agents absorbants, des agents stabilisants, des charges et des tampons. l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-phénothiazine On ajoute, goutte à goutte en 1,5 heure, 15,3 g (0,1 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de 1,2-dichloréthane à un mélange sous agitation de 19,9 g (0,1 mole) de phénothiazine et de 9,9 g (0,1 mole) de 5-méthyl-2-pyrrolidinone dans 100 ml de 1,2-dichloréthane à 25-35 C. On continue d'agiter pendant 15 heures à la température ambiante puis on verse le mélange dans 200 g de glace pilée et 100 ml d'hydroxyde de sodium à 20 %. On sépare la phase de dichîcréthane et on l'-extrait avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N puisairec deux portions de 100 ml d'eau.On rassemble l'extrait acide et l'eau de lavage on les alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 40 % et on les extrait au chloroforme. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, cn concentre l'extrait chîcroformique et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite dans une colonne de 5 cm pourobtenir 10,1 g (rendement 28 i de 10-[2-(5- méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine (base libre) sous la forme d'une huile visqueuse bouillant à 165-175 C sous pression de 0,2 mm de mercure. On reprend la base dans de l1éthanol et on l'acidifie avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique. Par addition d'éther à cette solution, on obtient le chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine analytiquement pur, fondant à 264,5-267,5 C (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Cl % Calculé pour C17H18N2S.HCl : 64,44 5,41 8,84 10,12 11,19 Trouvé : 64,31 5,45 8,98 10,05 11,52 Exemple 2 10-(tertiobutyliminométhyl)phénothiazine On ajoute goutte à goutte en 0,5 heure, 7,67 g (0,05 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 25 ml de 1,2-dichloréthane à une solution de 9,9 g (0,05 mole) de phénothiazine et de 5,06 g (0,05 mole) de N-tertiobutylformamide dans 100 ml de 1,2-dichloréthane à une température de 25-35 C. On continue d'agiter pendant 16 heures à la température ambiante puis on verse le mélange dans 100 ml a 'hydroxyde de sodium à 20 % et 200 g de glace pilée.On sépare la phase de f,2-dichloréthane et on l'extrait, d'abord avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1,5N,puis avec de-x portions de 100 ml d'eau. On rassemble l'extrait acide et l'extrait aqueux et on les extrait à l'éther puis on alcalinise l'extrait avec de lthydroxyde de sodium à 40 %, ce qui donne un précipité qu'on reprend dans l'éther. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on concentre la phase d'extraction à l'éther pour obtenir un résidu solide. Par cristallisation de cette substance dans l'éthanol, on obtient la 10-(tertiobutyliminométhyl)phénothiazine analytique- nient pure ; rendement 7,2 g (51 %) ; point de fusion 122,5- 124 C (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Calculé pour C17H18N2S : 72,30 6,42 9,92 11,36 Trouvé : 72,21 6,47 9,96 11,40 Exemple 3 10-(isopropyliminométhyl)phénothiazine Par réaction du N-isopropylformamide, de la phénothiazine et d'oxychlorure de phosphore conformément au mode opéoratoire de l'exemple 2, on obtient la 10-(isopropyliminomé- thyl)phénothiazire, qui, après cristallisation dans l'éthanol, a une pureté analytique et fond à 122,5-124 C (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S Calculé pour C16H16N28 71,60 6,01 10,44 11,95 Trouve : 71,74 5,94 10,36 11,93 Exemple 4 Chlorhydrate de 10-[7-(3,4,5,6-tétrahydro-2H-azépinyl)]phénothiazine Par réaction de 2-oxohexaméthylène-imine, de phénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1,2-dichloré- thane, conformément au mode opératoire de l'exemple 2, on obtient la base libre sous la forme d'une huile qui, par agitation avec une quantité minimale de n-heptane, se solidifie et fond à 104-1060C. On transforme la base en chlorhydrate de la manière usuelle, et, par cristallisation du produit dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de 10- [7- (3,4,5, 6-tétrahydro-2H-azépinyl) ]phénothiazine analytiquement pur, fondant à 209,5-211,5 C (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Cl % Calculé pour C18H18N2S.HCl: 65,34 5,79 8,47 9,69 10,71 Trouvé : 65,60 5,85 8,61 9,77 10,75 Exemple 5 Chlorhydrate de 10-[2-(5,5-diméthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine Par réaction de 5,5-diméthyl-2-pyrrolidinone, de phénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1,2dichloréthane, conformément au mode opératoire de exemple 2, @@ obtion@ l@ 10-[2-(5,5-diméthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine (base libre) sous la for@e d'une substance solide ayant un point de fusion de 143-145 C.On transforme la base en chlorhydrate de 10-[2-(5,5-diméthyl-1-pyrrolinyl)]phénothazine de la manière usuelle, et, après cristallisation dans un mélange d'méthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate analytique pur fondant à 280-281,5 C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse : C E H % N % S % Cl % Calculé pour C18H18N2S.HCl : 65,34 5,79 8,47 9,69 10,7 Trouvé : 65,25 5,75 8,44 9,75 10,89 Exemple 6 Chlorhydrate de 10-[5,6-dihydro-3-(2H-thiazinyl)]phénothiazine Par réaction de 3-thiomorpholinone, de phénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1,2-dichloréthane, conformément au mode opératoire de exemple 2, on obtient la base libre, qui, après cristallisation dans l'éthanol fond à 84-86 C. On transforme la base en chlorhydrate de la manière usuelle et on purifie le sel par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le chlorhydrate de 10-[5,6-dihydro-3 (2H-thiazinyl)]phénothiazine analytiquement pur a un point de fusion de 214,5-216,5 C (décomposition) (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Cl % Calculé pour C16H14N2S2.HCl: 57,38 4,51 8,37 19,15 10,59 Trouvé : 57,25 4,72 8,24 18,86 10,42 Exemple 7 Chlorhydrate de 10-(3,4,5,6-tétrahydro-2-pyridyl)phénothiazine Par réaction de 2-plpéridone, de phénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1 ,2-dichloréthane, conformément au mode opératoire de l'exemple 2, on obtient une huile résiduelle qui ,après trituration avec une quantité minimale de n-hexane, donne la base libre sous la forme d tune substance solide ayant un point de fusion de 90-93 C. On tra@sforme la base en chlorhydrate de la manière usuelle et on pur@fie le sel par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le chlorhydrate de 10-(3,4,5,6-tétrahydro-2-py ri@yl)phé@ot@iazine analytiquement pur a un point de fusion de 243,5-247,5 C (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Cl % Calculé pour C17H16N2S.HCl: 64,44 5,41 8,84 10,12 11,19 Trouvé : 64,46 5,43 8,73 10,35 11,26 Exemple 8 Chlorhydrate de 10-[(diméthylhydrazono)méthyl]phénothiazine Par réaction de phénothiazine, de 1-formyl-2,2-diméthylhydrazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1 ,2-di- chloréthane conformément au mode opératoire de l'exemple 2, on obtient la base libre sous la forme d'une substance solide fondant à 92-950C. On transforme la base libre en chlorhydrate de la manière usuelle. On obtient le chlorhydrate de 10-[(di- méthylhydrazono)méthyl]phénothiazine analytiquement pur par cristallIsation du se dans un mélange d'éthanol et d'éther il fond à 214,5-216,5 C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Cl % Calculé pour C15H15N3S.HCl: 58,91 5,27 13,74 10,48 1,00 Trouve : 58,77 5,41 13,63 10,35 11,45 Exemple q 1-(cyclopentyliminométhyl)phénothiazine Par réaction de cyclopentylformamide, de phénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1,2-dichloréthane, conformément au mode opératoire de l'exemple 2,- on obtient la base-libre qui se solidifie au repos et que l'on purifie par cristallisation dans le n-hexane. La 1-(cyclopentylimino- méthyl)phénothiazine analytiquement pure a un point de fusion de 77-790C (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Calculé pour C18H18N2S : -73,43 6,16 9,52 10,89 Trouve : 73,59 6,14 9,50 11,05 Exemple 10 Chlorhydrato de 2-méthoxy-10-[(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine On ajoute 4,6 g (0,03 mole) d'oxychlorure de phosphore en une seule portion a un mélange de 3,0 g (0,03 mole) de 5-méthyl-2-pyrrolidinone et de 6,88 g (0,03 mole) de 2-méthoxy phénothiazine dans 100 ml de benzène. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 16 heures puis on le verse dans 200 ml d'hydroxyde de sodium glacé. On sépare la phase benzé nique et on extrait la portion aqueuse avec un supplément de 100 ml de benzène.On rassemble les extraits benzéniques et on les- extrait, d'abord avec 2.00 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N pis avec 100 ml d'eau. On rassemble les extraits aqueux et acide et on les lave avec 100 ml d'éther puis on les alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %. On extrait à l'éther la solution alcalinisée, on déshydrate la solution dans l'éther sur du sulfate de magnésium, et on la concentre. L'huile résiduelle ainsi obtenue donne par distillation sur une colonne de 6 cm sous pression réduite 5,6 g (60 0) de base libre bouil. lant à 174-183 C sous un vide de 0,08 mm de mercure. On dissout la- base libre distillée dans du 2-proparol et on acidifie la solution avec du gaz chlorhydrique en solu tion éthanolique. Par addition d'éther à la solution acidifiée, on obtient le chlorhydrate de 2-méthoxy-10-[2-(5-méthyl-1 pyrrolinyl)]phénothiazine qui donne par cristallisation dans le 2-propanol le produit analytiquement pur fondant à 227,5 228,5 C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % Cl % Calculé pour C18H18N2OS.HCl: 62,32 5,52 8,08 10,23 Trouvé : 62,17 5,60 7,88 10,33 Exemple 21 Chlorhydrate de 4-chloro-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)] phénothiazine Par réaction de 5-méthyl-2-pyrrolidinone, de 4 chlorophénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le benzène, conformément au mode opératoire de l'exemple 10, on obtient la base libre bouillant à 180-190 C sous un vide de 0,15 mm dc mercure, qui se solidifie et qui fond à 162 164 C après cristallisation dans le n-hexane. On prépare le chlorhydrate à partir de la base dans le 2-propanol, de la manière usuelle. On obtient le chlorhy drate de 4-chloro-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-phénothiazine analytiquement pur par cristallisation dans un mélange de 2 propancl- et d'éther ; ce chîorhydrate a un point de fusion de 258,5-260,5 C (décomposition) (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % Cl Va Calculé pour C17H15ClN2S. HCl : 58,'2 4,59 7,98 10,09 Trouvé : 58,37 4,73 7,GC 10,24 Exemple 12 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-2-trifluorométhylphénothiazine Par réaction de 5-méthyl-2-pyrrolidinone, de 2-trifluo- rométhylphénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le benzène, conformément au mode opératoire de, l'exemple 10, on obtient la base libre bouillant à 170-180 C sous un vide de 0,15 mm de mercure. Cette fraction donne par redistillation la 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-2-trifluorométhylphénothiazine analytiquement pure bouillant à 180-185 C sous vn vide de 0,15 mm de mercure. Analyse : C Vo H % N % S Vo Calculé pour C18H15F3N2S : 62,05 4,34 8,04 9,21 Trouvé : 62,16 4,46 8,13 9,22 Exemple 13 Chlorhydrate de 10-[2-(1-pyrrolinyl)]phénothiazine On ajoute 38,3 g (0,25 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de 1,2-dichloréthane en une seule portion à un mélange sous agitation de 49,8 g (0,25 mole)/de phénothiazine et de 42,6 g (0,5 mole) de 2-pyrrolidinone dans 250 ml de 1,2dichloréthane. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le verse dans un mélange de 200 ml d'hydroxyde de sodium 5N et de 200 g de glace pilée.On sépare la phase de 1,2-dichloréthane et on l'extrait avec deux portions de 150 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N puis avec 200 ml d'eau On lave à4'éther les extraits acides et aqueux rassemblés, on les alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on les extrait au chloroforme. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium,on concentre 1a solution chloroformique et on a@@its le résidu ainsi obtenu avec 100 ml d'acétone, on filtre et on répète le traitement à l'acétone sur le résidu de fil t@@tion. Par concentration des filtrats acétoniques, on obtient un résidu au on extrait avec deux portions de 250 ml de n-hexane chaud.Au repos, la 10-[2-(1-pyrrolinyl)]phénothiazine (point de fusion (80-120 C) se sépare de la solution. On purifie encore cette matière par cristallisation dans le n-hexane et on obtient la base libre ayant un point de fusion de 87-89 C. On transforme la base en chlorhydrate de la manière usuelle, et le chlorhydrate de 10-[2-(1-pyrrolinyl)]phénothiazinc cristallise dans un mélange de 2-propanol et d'éther en donnant le composé analytiquement pur fondant à 253-2550C (décomposition (valeurs corrigées). Analyse : C % H % N % S % Cl % Calculé pour C16H14S.HCl : 63,46 4,99 9,25 10,59 11,71 Trouvé : 63,50 4,95 9,28 10,70 11,87 Exemples 14-64 Le tableau I suivant donne d'autres exemples de 10-imidoylphénothiazines de la présente invention. Ces composés, qui illustrent encore la nature de la présente invention, s'obtiennent à partir de la phénothiazine et du carboYamide i@diqués en tant que corps réactionnels, conformément aux modes opératoires décrits dans les exemples 1 å 13. TABLEAU I 10-imidoylphénothiazines Numéro Produit de l'exem- X Y A Corps réactionnels ple Nk rl al k 3 aFi O B k =iplR a, h o O r1 Pi O P, O D o + > H 7d e O a Pt 7d t ,0 O C\l a ,1 I w I 15 6 H 7d ,d 610 m::m cu a e I o H r( I i6 H H Phnothiazine et 6 cu I cu cu R (C T1 H H CH=N-N(n-C4H9)2 hnothIazine et b h % ,o EI a A 0 O k k o o 8 o 3 4; 9 I I + > + 4 Q,P > P) b)Q > (U O O O a H H =/CHa hnothiazine et d -forniyi-2-mthy1-2-isopropy1 z hydrazine 7d 71 ,1 S S N S S N f X O D Q D 77 74 4 ,1 X 4S + + S4 4 40 +o o h O C S A A S AS Pi A fE . N tel o h) F 52 V V .t :2 g. &verbar; g. g, f g. C) V V U V V .- O ,Fw n ,4 ,d r1 ,4 H H TABLEAU I (suite) Numéro Produit de l'exemple X Y A Corps réactionnels k o A d % cu rl 9, Pg 'I a a > a > d 3 ct a R t adaI aa t =I =f t a 6 o ri 20 5 H ,d & d cu cu P 1 cu I I I ,d 1 4 al Id rluurtrl b t. 1 4?, h E 5i , t P -P O O I I, O I z Z $ M tn d S ,4 r4 22 zH H nfl:C:H5s notiazine et 5 h : o o o o o o S 5l 23 H o o o vo &commat; et d E ,k k 7d 78 td ,d 74 74 0 0 0 N N S S N N h h S 4 W W W W W o o, 24 H H v4 5? Rd 1 et, ,d 0 0 0 0 0 O rl rl O F: F: F: ka, kk m H H O m 7? Ienothazine et 6, h CH3 26 CF H > 4 2-trifiuorone'thyiphnothiazine et Hd w A X E N A mide 27 CF3 H H ox 3 Zip pyrrolidinorje rp[$ VM S rs X 03 4 01 s z 0 F TABLEAU I (suite) Numéro de Produit l'exemple X Y A Corps réactionnels I I I a o " o I I 6 R F4 28 C3 H 2-triiuorophnothiazine et h 2 r4 h % d ?k*%-C:: o +&num;1 08 29 40 H 2-fluorophnothiazine ka et 5-mtbyi-2-pyrro cu o I rn IIYU a, u\,u BM O, (U I +r O O 30 3r H > O N a > Q f > a) N o 45 o N R s o o R as 4 N w gX O s4 74 N w 4 sd g O N t w 4 31 d g H ay 'h: 2-iodophnothazine et 5-mthyi-2-pyrroiidi 3 s I a 0 32 cH3o H R et R t 3-thiomorphoiinone -I o a) sO X kB çI 0 d a, o a a 33 (cw3)2cwo H Pl opropoxypbnothiazine et R ls I O O P1 m Pe O e o o +? 0 r4 0 h R O Pt o h d + > R a R oo p, 6 0 ,I rf X d ,0 > R o o Sd + > 0 o ~ ,n p 0 e h r4 r4 d h R o c: 2-n-butoxyphnothiazine et 5-mthyi-2-pyrro CU% Ya P, N 4? 2CHCH2O H cv 2roiiSiObiUntonOZeYPhflOthiifl et P, cv ,4 cx h C? C) C) V x o ]04 u U O t) 111 0 N O t Fq H V w co O r4 TABLEAU I (suite) Numéro de Produit l'exemple X Y A Corps réactionnels I a ;= fi . a n o a B k I I t .F1 O si z ,4 h I I +z O O h o ol ^&commat; h H 36 I I EY CH3 4inOhoeOOPhflOthZiflS et -a A I L "k X -t f; a a 7 -1 r4 F F jTL,- +OS 2 ,4-diiuorophnothiazins et rf BB - a ;: I I 0. o U 4 U rolidinone N 8 k O O 4 w w o w 38 Ci 4 CH 2, 4-dio'iioropboothiazine et I > roliditone o H r O O A ;; m (d (d uv 11 M M M O w w w w O O Cl 7L CH3 2-sthoxy-4-chidrophnothiazin9 * E E e 2-pyrrolidinone F1 k H sO Ci d 2-zthocy-4-chiorophnothazine et tylforsarnido u k ,a ,, .rl 6 oa > oo Ac N 5 0 O o o I e I wH S N S Ps ss R r4 R PH h E w U w 41 H rl H -C=N-CH3 iì'nothiazine et O X 4 X N -H H :4 k Pca a. O O H H er H ;: h h f? fa f? CH3 51 0 1 H I * D P, * 4 P P P O R t r4 v rd E A E4 r4 O w) O 42 H ; -C=N-CH3 C4 4 lg fii et N-mthy1-2-mthyipropionamide CH3 U s, -CH-CH3 43 H H C=N-CH3 Phnothiasine et N-tntbyivairamide u u u 6 o dl (CH3) 3-CH3 t A 4 Zl 11 z 1- I z rJ PL : ?o &verbar; 11 X 1 > 11 34 ~f C C) O-C) C)-C) cl-v V r4 r4 rj r4 x > X O O a, C) V V = X w 9 O O O ot X n e re a TABLEAU I (suite) Numéro de Produit l'exemple X Y A Corps réactionnels I 44 H A Cl -C=N-CH 4-ohiorophnothiazine et S CH3 45 H H vo &commat; E g E EH OM(Vrl ria yl) (d0 ia ar CH3 , t o gl sw ru g 46 H H O -C---N Ibnothiazine et g ,d CH3 a, rl'loyUR oo o R sso cl w- w CH3 7 narnide 5 0 0 0 0 0 0 43 H H -C=N-N(n-C4H9) Ph4nothiazine et R R R VO H H H ÇH H *, p, NN NN CH3 O H H H S4 P H P r i:: 49 H H 0 51 'N t 4 +7 et rl O O oa od CH3 - 3 H g: h ao o rf; H c=N-N(cH3)2 h et i-butyryl-2,2-dizthyi N N N > N N V U V Z e) Z X Z e Z; S Z o Z o Z a It S' 11 S ,1 S' 11 S 11 :o 11 S 11 = y - C) C) C) tD C) y C) C) - C) V - C) Cl C) C) S' x P: S' S S' S' S' :n O TABLEAU I (suite) Numéro de Produit l'exemple X Y A Corps réactionnels 51 CH3S H ---N-CH3 2tntbylthiophnothazine et N-mthyl .4 1 h 'h 4 R b , f; H CH3S p + fa fz 4? o 8 "a B d Lnda ss ffi s h & 1 4 53 CH3 H f -C=N-CH3fez t Q in ti - In $ " P R fo O f: R fa .4 H o 4 r4 0 S N O S e4 w w o g; H 2-n-butylphnothiszins et N q a, I a JU z N q-d 5: .R H +z 2-mthyipropionataide O E: O -Pg n R H tc: w gl P H 55 CH3S z fo 2-nthylthiophe'nothiaius et U fN CH3 2-pyrrolidinore Ffl da 14 a s: p J J P. h n e s: : 56 z +7 H pt ,4 su CH3S CH3 4-mthylthiophnothiezine et a ,4 e ,4 e H P H H r4 ,4 qs ,4 sd pyrrolidinone f'd PYD %W C2à cu rd I CH3 2-rnthyiphnothiazins et h 5-dimthyi-2 El El mso El Rl d f P El h e, h CH3 pyrrolidinone n x X p Vs V V V xt x 1 Z t vE t v 54 v x v x c, v s s v TABLEAU I (suite) Numéro de l'exemple X Y A Corps réactionnels a rl4 g é h ft r4 59 H3 4v h r4 I f? ì O &commat; f? h CH3 2-pyrrolidinone %s ml rl o a n a, f) e f) ad P. O Ps 60 CH3 > 2mtbyi-ohlorophnothiazine et 0 iA ", Tt O 2-pyrrolidinone J LT\ F: al EI O I H r4 1 1 o m H N, h Z u l ~ o w P, K a H Q 4 f O .t p4 0 0 f' CH3 P, O 0 Q > a > D 1 w 4 > 2-mthozyphnot11iasine H et N-mtiyiaotatnide aç s 4 25:1 P4 E5i aJ w N CH3 U o h + m .'t H 4 g: O O o O f? f' Xt t O st r4 P O O 63 Cw30 H -C,=N 2a0ttalml0iXYPehfl0thiZifl t O 0 st g Oet -cyoiopenty1 o 9 ' o d 6 d I: 0 P gt r4 74 1 4 74 Lt Xt w) CH3 MO Eh f, u a or( 20 8 s %a, r4 e h o h 0 st O O H h H 64 H Cl 5F h f' 4-oh1orophnohiazine et ;;1 4 0 E Ok 8 C= CH3 vo h 4 P4 E P4 so E E vo o o E h t I cu C4 54 J C4 sl 8 X Vn 4 m0 A v y S r4 S' S' > V Ct N zq O O x C' C > t V V :n 20 o t4 5g Exemple @@ Co@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Les 10-imidoyl@@énothiazines caractérisées par la formule I do@@ent par la formulation avec des véhicules acceptables du point de vue pharmacologique des compositions conformes à l'invention.On donne ci-après des exemples des compositions pharmaceutiques : (a) Comprimés Les amidixes de formule I sont formulées en comprimés, conformément à l'exemple suivant Ingrédients Quantités Chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl1 -pyrrolinyl) ]phénothiazine 56,5 g Stéarate de magnésium 1,3 g Amidon de mals 12,4 g Amidcn de mais prégélatinisé 1,3 g lactose 178,5 g les ingrédients mentionnés ci-dessus sont agités dans un mélangeur à double enveloppe puis granulés et transformés en comprimés de 250 mg chacun. Chaque comprimé contient 50 mil:Ligrammes d'ingrédient actif. Le comprimé peut être réalisé sous une forme sécable et divisé en quatre parties,en sorte qu'on obtient aisément une dose unitaire de 12,5 mg d'ingrédient actif. (b) Capsules les amidines de formule I sont formulées en oap- sules, conformément au mode opératoire suivant : Ingrédients Quantité Ingrédient actif 125,0 mg L@@tose 146,0 mg Stéarate de magnésium 4.0 mg Les ingrédients mentionnés ci-dessus sont agités dans un mélangeur à double enteloppe puis introduits dans des capsules de clarine dure N dito 1 Chaque capsule contient 125 mg d'ingrédiont actif. (c) @culti@@ pour l'administration par voie orale ou par@@t@@@@@@ On prép@@ une sclution equeuse stérile contenant 40 mg/kg de chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrol@@yl)]- phénothiazine en dissolvant 400 g de substance dans 9 litres d'eau pour injectables (U.S.P.), en ajustant le pH à 5,5 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et en diluant ensuite à 10 litres. On clarifie cette solution par filtration, on l'introduit dans des ampoules de verre de 2 ml et on scelle les am- poules. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y entre apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 10-imidoylphénothiazines, de formule [dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, de l'hydro- gène ou un halogène ou un groupe- méthylthio ou trifluorométhyle, ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 ou un groupe alkoxy inférieur en C1 à-C4 ; et A est l'un des groupes suivants : (dans la formule desquels R1 est un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe di(alkyle inférieur)-amino ayant 2, 4, 6 ou 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, R3 et R4 représentent, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 et n est un nombre entier égal à 3-5)], procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, en préserice d'oxychlorure de phosphore dans un solvant inerte convenable (a) une phénothiazine de formule avec (b) la 3-thiomorpholinone ou un carboxamide de formule (dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4 et n ont les définitions données ci-dessus). 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant aprotique inerte tel que le 1,2-dichloréthane ou le benzène. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température comprise entre environ -35 et environ 100 C, de préférence entre environ 25 et environ 350C. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la 10-imidoylphénothiazi- ne obtenue comme produit est la 10-[2-(1-pyrrolinyl)]-phéno- thiazine ; la 10-[7-(3,4,5,6-tétrahydro-2H-azépinyl)]-phéno- thiazine ; la 10-(5,6-dihydro-(2H-thiazinyl)]-phénothiazine la 10-(3,4,5,6-tétrahydro-2-pyridyl)phénothiazine ; la 10-[diméthylhydrazono)méthyl]-phénothiazine; la 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-2 trifluorométhyl-phénothiazine ; la 10- [2-(5-méthyl-1 -pyrroli- nyl)]phénothiazine ; la 10-[2-(5,5-diméthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine ; la 2-méthoxy-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]- phénothiaz ine ou la 4-chloro-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]- 5.Procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à transformen le produit suivant l'une quelconque des revendi cations 1 j 4 en un sel d'addition acceptable du point de vue pharmacoutique par réaction du produit avec un acide minéral ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique; en présence d'un solvant organique inerte. . Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que l'acide acceptable du point de vue pharmaceutique est au Poins l'un des acides suivants : acides sulfamique, acétique, lactique, maléique, succinique, malique, fumarique, tartrique, citrique, gluconique, glutarique, ascorbique, benzoï que; cinnamique, isothionlque, et les acides apparentés. 7. Procédé auivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que le solvant organique inerte est l'éthanol, le benzène, l'acétate d'éthyle, l'éther ou un hydrocarbure halogéné. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérise par le fait que le sel d'addition de 10 imidoylphénothiazine est le chlorhydrate de 10-[2-(1-pyrroli nyl)]phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[7-(3,4,5,6-tétrahy dro-2H-azépinyl)]phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[5,6 dihydro-3-(2H-thiazinyl)]phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-(3,4,5,6-tétrahydro-2-pyridyl)phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[(diméthylhydrazono)méthyl]phénothiazine ;- le chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-2-trifluoro méthl-phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl 1-pyrrolinyl)]-phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[2-(5,5 diméthyl-1-pyrrolinyl)]phéno@@iazine ; le chlorhydrate de 2-méthoxy-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-phénothiazine ou le chlorhydrate de 4-chloro-10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)] phénothiazine. 9. Procédé de prépa@ation d'une composition pharmaceu tique sour la forme posologique unitaire destinée à l'adminis t@ation à un @@maif@@re, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à ajouter à un véhicule pharmaceutique une quantité d'un ingrédient actif suffisacte pour produire und dose efficace de ce composé d'erviron 0,01 à environ 10 mg par kilogramme de poids corporel de l'hôte, l'ingrédient actif étant préparé notamment au moyen d'un procédé suivant l'une quelcon- que des revelldications 1. à 4. 10. Nouvelle 10-imidoylphénothiazine, caractérisée par le fait qu'elle répond d à la formv.le (et se présente également sous la forme de ses sels d'addition d'acides), formule dans laquelle X et Yreprésentent, indépendamment, de l'hydrogène ou un halogène, ou un groupe méthylthio ou trifluorométhyle.ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, ou un groupe alkoxy inférieur en C1 à C4 ; et A est l'un des groupes suivants (dans la formule desquels R1 est un groupe aikyle en C1 à C4, un groupe di-(alkyle inférieur)-amino ayant 2, 4, 6 ou 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à C atomes de carbone ;R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, R3 et R4 représentent, indépendamment, de l'hy drogène, ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, et n est un nombre entier égal à 3-5). 11. La 10-[2-(1-pyrrolinyl)]phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[2-(1-pyrrolinyl)]phénothiazine ; la 10-[7- (5,4,5,6-tétrahydro-2H-azepinyl)}phénothiåzine ; le chlorhydraye de 10-t7-(3,4,5,6-tétrahydro-2F-azépinyl)}phénothiazine la 10-[5,6-dihydro-3-(2H-thiazinyl)]phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[5,6-dihydro-3-(2H-thiazinyl)]-phénothiazine la 10-[3,4,5,6-tétrahydro-2-pyridyl)phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-(3,4,5,6-tétrahydro-2-pyridyl)phénothiazine ; la 10-[(diméthylhydrazono)méthyle]phénothiazine le chlorhydrate de 10-[(diméthylhydrazone)méthyl]phénothiazine ; la 1Q-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-2-trifluorométhyl-phénothia- zine ; le chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-2- trifluorométhyl-phénothiazine ; la 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine ; le chlorhydrate de 10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]- phénothiazine ; la 10-[2-(5,5-diméthyl-1-pyrrolinyl)]-phéno- thiazine ; le chlorhydrate de 10-[2-(5,5-diméthyl-2-pyrrolinyl)]- phénothiazine ; la 2-méthoxy-10-[2-(5-méthl-1-pyrrolinyl)]- phénothiazine ; le chlorhydrate de 2-méthoxy-îO-[2-(5-méthyl 1-pyrrolinyl)Jphénothiazine ; la 4-cliloro-lO- [2- ( 5-méthyl- 1-pyrrolinyl)]-phénothiazine ; ou le chlorhydrate de 4-chloro10-[2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]-phénothiazine suivant la revendication 10. 12. Composé suivant l'une des revendications 10 et Il, caractérisé par le fait qu'il se présente sous une forme ou sous un emballage convenable pour le traitement de mammifères.