Brevet FR2228064A1 — publié le 19741129

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques ainsi que le procédé d'oùtention de ceux-ci. Elle vise en outre diverses applicatipns e ces nouveaux composés permettant l'obtention d'autres composés, eux-mebmes nouveaux, ainsi que l'obtention, par une voie différente, de composés connus, tels que par exemple la diamino-S,4 (triméthoxy-3', 4', 5') benzyl-1 pyrimidine utilisée pour ses propriétés pharmacologiques. Les nouveaux composés de la présente invention sont constitues par les amino-4 dihydroxy-2,6 (di- ou trialcoxy) benzyl-1 pyrimidines de formule où n est un nombre entier égal à 2 ou 3 et R est un radical alcoyle inférieur ayant de préférence t à 4 atomes de carbone. Ces composés peuvent être notamment prélarés par condensation de (di- ou trialcoxy)benzylmalonate d'alcoyle formule avec la guanidine R' étant un radical alcoyle inférieur ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé précité est constitué par l'amino-2 dihydroxy-2,6 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-1 pyrimidine de formule La réaction de condensation précitée s'effectue de préférence en milieu alcoolique, par exemple en solution dans l'éthanol. Une première application du composé de la présente invention consiste en la préparation des amino-4 dihalogéno-2,6 ou ou trialcoxy) benzyl-1 pyrimidines de formule où X représente un halogène, par action d'un agent d'halogénation approprié sur lesdits composés ; dans un mode de réalisation préféré X représente le chlore et les composés correspondants sont préparés par action d'un agent de chloration tel que par exemple l'oxychlorure de phosphore Pool3 ou le pentachlorure de phosphore P Cl5. Une autre application de la présente invention consiste en la préparation des diamino-2,4 halogéno-6 (di- ou trialcoxy) benzyl-1 pyrimidines de formule où X représente un halogène, en soumettant l'amino-4 dihalogéno2,6 (di- ou trialcoxy) benzyl-1 pyrimidine correspondante à une amination sélective, en utilisant par exemple de l'ammoniac liquide. Certains des produits ainsi obtenus sont déjà connus comme par exemple la diamino-9,4 chloro-6 (triméthoxy-3', 4', 5' benzyl-1 pyrimidine, celle-ci pouvant donner, par un processus de déchloration,la diamino-2,4 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-1pyrimidine douée de propriétés pharmacologiques. D'une manière analogue, il est possible de préparer n'importe quel représentant de la famille des diamino-2,4 (di- ou trialcoxy)benzyl-1 pyrimidines par deshalogénation des diamino-2,4 halogéno-6 (di- ou trialcoxy) benzyl-1 pyrimidines correspondantes. Le composé de départ du procédé principal de la présente invention, à savoir le (di- ou trialcoxy)benzylmalonate d'alcoyle, peut être préparé par condensation malonique, selon le processus en soi connu décrit par Nathan L. Drake et William B. Tuemmler, dans "Podophyllotoxin and Picropodophyllin. The Synthesis of an Open Chain Analog" (J. Amer. Chem. Soc. 77, 1206 ; 1955) pour la préparation du (triméthoxy-3,4, 5) benzylmalonate d'éthyle à partir du chlorure de (triméthoxy-3,4, 5) benzyle et du malonate d'éthyle.On rappelle à ce sujet que le chlorure de (triméthoxy3,4,5)benzyle peut lui-même être obtenu par action d'un agent de chloration approprié, par exemple le chlorure de thionyle SOC1 sur l'alcool (triméthoxy-3,4, 5) benzylique, préparé à son tour par exemple par action de l'hydrogène naissant (Na + alcool éthylique) sur un (triméthoxy-3,4,5)benzoåte d'alcoyle (réaction de Bouveault et Blanc; ou par action de l'hydrure de lithium aluminium LiAlH4 sur le chlorure de (triméthoxy-3,4,5) benzoyle. Ces réactions peuvent être effectuées, dans les mêmes conditions, en partant des dérivés diméthoxy au lieu de partir des dérivés triméthoxy et/ou en utilisant un malonate d'alcoyle inférieur autre que le malonate d'éthyle. les (di- ou trialcoxy)benzylmalonates ainsi obtenus constituent des composés nouveaux, à l'exception du (triméthoxy 3,4,5)benzylmalonate d'éthyle déjà décrit, qui sont visés comme tels par la présente invention. Sans sortir du cadre de la présente invention, on pourrait également préparer des composés de formule R et n ayant la signification précitée et m étant un nombre entier égal à 2,3 ou 4 ; on pourrait aussi préparer des composés analogues dans lesquels le groupe phényle porterait, au lieu de 2 ou 3 substituants alcoxy, un ou plusieurs radicaux aromatiques, alicycliques, aliphatiques saturés ou non, éventuellement halogénés, acyle, N02, NH2, halogène, etc. les composés obtenus par les processus de dihalogénation précités constituent également des produits nouveaux faisant partie de la présente invention. D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaStront au cours de la description qui va suivre, en référence aux exemples de réalisation ci-après, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE I Préparation de l'amino-4 dihydroxy-2,6 (triméthoxy-3' 4', 5') benzyl-1 pyrimidine par condensation de la guanidine sur le (triméthoxy-3,4, 5) benzylmalonate d'éthyle. Le (triméthoxy-3,4, 5) benzylmalonate d'éthyle se présente sous la forme de cristaux blanchâtres, fondant à 78-790C. Dans un ballon d'une capacité de t litre, muni de trois tubulures sur lesquelles sont respectivement adaptés un système de réfrigération, un système desséchant à base deCaCl2 et un dispositif d'agitation, on introduit 10 g (0,147 mole) d'éthylate de sodium, 250 ml d'éthanol anhydre, à la suite de quoi on dissout 50,0 g (0,147 mole) de (triméthoxy-3,4, 5)benzylmalonate éthyle dans la solution ainsi obtenue. On prépare à part une solution de 10 g (0,147 mole) d'éthylate de sodium dans 100 à 20Q ml d'éthanol anhydre et on ajoute à cette solution 14,2 g (0,149 mole) de chlorhydrate de guanidine. On filtre sous atmosphère d'azote le chlorure de sodium qui se forme et on le lave avec de petites quantités d'éthanol anhydre de telle sorte que le volume de la solution claire obtenue en réunissant le filtrat initial et le liquide de lavage ne contienne pas plus de 250 Ll d'éthanol. Cette solution claire est ajoutée à la solution du ballon à trois tubulures précité et l'ensemble est chauffé à reflux, le reflux étant maintenu pendant 12 à 18 heures, de préférence environ quinze heures. On chasse ensuite l'méthanol par distillation sous vide et on ajoute 300 ml d'eau, sous agitation, au résidu de la distillation. Le mélange est alors acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à obtention d'un pH de l'ordre de 4 à 5. il se forme alors un précipité blanc qui est séparé par filtration, puis lavé à l'eau et ensuite lavé avec un mélange eau-alcool (50/50). le solide est séché sous vide, à 500C, pendant toute la nuit. On obtient ainsi 31,5 g d'amino-4 dihydroxy-2,6 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-1 pyrimidine (rendement : 70%) qui fond à 312-3140C. EXEMPLE Il Préparation du (triméthoxy-3,4,5)benzylmalonate d'étUyle. Ce composé est préparé par condensation du chlorure de (triméthoxy-3,4,5)benzyle sur le malonate d'éthyle, selon un processus de condensation du type malonique. On va décrire ci-dessous cette condensation, après avoir rappelé la préparation du chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzyle. a) préparation de l'alcool (triméthoxy-3,4,5)benzylique. On prépare cet alcool par réduction catalytique, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium LiA1H,, du dérivé chlorocarbonylé correspondant, qui est un composé instable. On procede par exemple de la façon suivante : dans un ballon à trois tubulures, d'une capacité de 2 litres, on prépare, sous atmosphère d'azote, une suspension de 17,3 g de LiAlli4 dans 225 ml de tétrahydrofurane anhydre. A cette suspension, maintenue sous azote et sous agitation, on ajoute, en une heure et demie, une solution de tOO,O g de chlorure de (trirthoxy- 3,4, 5)benzoyle dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on maintient la température à reflux pendant deux heures et demie. On laisse refroidir et on détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium en ajoutant de l'eau goutte à goutte. le mélange réactionnel se prend alors en masse. Le composé intermédiaire organo-luminique obtenu est alors hydrolysé par addition de 500 ml d'une solution aqueuse à 10ijf d'acide sulfurique. Lorsque l'hydrolyse est terminée, on agite pendant encore 30 minutes, à la suite de quoi le mélange réactionnel redevient fluide. La phase aqueuse est extrnite au moyen de ,5 1 d'éther (volume ajouté en trois fois). La phase organique est séparée, puis elle est lavée avec environ 500 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium elle est ensuite lavée à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Cette phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de calcium anhydre, à la suite de quoi l'éther est séparé par évaporation sous vide. On recueille ainsi 48,6 g (rendement : 57) d'alcool (triméthoxy-3,4, 5)benzylique sous la forme d'une masse huileuse pratiquement incolore. le produit brut ainsi obtenu peut etre utilisé tel que pour l'étape b) ci-après. b) préparation du chlorure de (triméthoxy-3,4, 5)benzyle Ce composé est préparé par chloration, par exemple par le chlorure de thionyle SOC12, de l'alcool (triméthoxy-3,4, 5) benzylique. On peut procéder delta façon suivante: Dans un ballon à trois tubulures, d'une capacité de 1 litre, on prépare une solution de 48,6 g (0,246 mole) d'alcool (triméthoxy-3,4, 5)benzylique et de 30,3 (0,250 mole) de N, Naiméthylaniline dans 320 ml de benzène anhydre. A ce mélange, on ajoute lentement, sous agitation et après avoir porté le ballon dans un bain de glace, 29,4 g (0,247 mole) de chlorure de thionyle dans 75 ml de benzène anhydre. Lorsque cette addition est terminée, on éloigne le ballon du bain de glace et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On chauffe ensuite à reflux, en maintenant le reflux rendant environ une heure, à la suite de quoi on laisse refroidir à la température ambiante, puis on ajoute 100 ml c'acide chlorhydrique dilué au 1/5ième. On sépare la phase organique par décantation et on la lave à l'eau jusqu' neutralité des eaux de lavage. On chasse alors le benzène par distillation sous vide et lton recueille ainsi 49,8 g (rendement quantitatif) d'une masse blanchâtre, qui est constituée par du chlorure de (triréthoxy-3,4, 5)benzyle brut. Ce produit brut est recristallisé dans l'éther de pétrole et l'on obtient ainsi 44,75 g (rendement : 85ss) de chlorure de (triméthoxy-3,4, 5)benzyle pur, fondant à 59-61 C. c) condensation maloniaue La condensation du malonate d'éthyle sur le chlorure de (triméthoxy-3,4, 5)benzyle préparé selon le processus b) ci-dessus s'effectue par exemple de la façon suivante : Dans un ballon à trois tubulures, d'une capacité de î litre, on prépare une solution de 5,3 g de NaOH d'une pureté de 95-to (0,209 mole) dans 190 ml de malonate d'éthyle. On ajoute alors lentement,en une heure et sous agitation, une solution de 44,75 g (0,206 mole) de chlorure de (triméthoxy-3,4, 5) benzyle fraichement préparé (composé instable) dans 120 ml de malonate d'éthyle. On chauffe alors le mélange réactionnel à 105-110 C pendant 20 heures. On refroidit, puis on ajoute quelques gouttes d'acide acétique glacial, puis 17 ml d'eau. On décante la solution, puis on filtre sur de la laine de verre, puis sur du verre fritté. On élimine l'excès de malonate d'éthyle par distillation sous vide, à la suite de quoi on recristallise dans l'hexane le résidu pâteux obtenu par distillation. Après trois recristallisations, on obtient 56,0 g de (triméthoxy-3,4, 5)benzylmalonate d'éthyle pur (rendement : 80%) qui se présente sous la forme de cristaux blanchâtres fondant à 78-790C. EXRMPLE III Préparation de l'amino-4 dichloro-2,6 (triméthoxy-3', 4', 5') benzyl-1 pyrimidine. Ce composé est préparé par dichloration du dérivé dihydroxylé correspondant, à savoir l'amino-4-dihydroxy-2,6 (triméthoxy-3', 4', 5') benzyl-1 pyrimidine préparé dans 11 exemple I. Dans un ballon de 250 ml, equipé de trois tubulures dont l'une est munie d'un réfrigérant, une autre d'un dispositif d'agitation et la dernière d'un dispositif de dessication à base de CaCl2, on introduit successivement 30,0 g (0,098 mole) d'amino-4-dihydro-2,6 (triméthoxy-3', 4', 5' ) benzyl-1 pyrimidine, 125 ml (1,37 mole) de POCl3, soit un grand excès de cet agent de chloration, et 1 ml de N, N-diméthylaniline (catalyseur). On porte le mélange à la température de reflux et on maintient le reflux pendant 5 à 9 heures, de préférence pendant environ 7 heures. On chasse alors l'excès de POCl3 par distillation. On coule le résidu de distillation, qui se présente sous la forme d'une masse très visqueuse de couleur brune, dans un récipient contenant de la gla ce pilée. On agite fortement ce récipient pendant une demi-journee (la masse visqueuse se cristallise très difficilement). On alcalinise le mélange réactionnel jusqu'à un pli de l'ordre de 10, au moyen d'une solution saturée de Na2C03, pour former un précipité du produit recherché. On filtre alors le précipité brun-jaunâtre qui s'est formé, à B suite de quoi on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient ainsi 20 g du produit recherché (rendement 60%), qui fond à 182-184 C. EXEMPLE IV Préparation de la diamino-2.4 chloro-6 (triméthoxy-3', 4'. 5')benzyl-5 pyrimidine. Ce composé est préparé par amination sélective du composé préparé dans l'exemple III. Dans un autoclave d'une capacité de t litre, on introduit 10 g (0,029 mole) d'amino-4 dichloro-2,6 (triméthoxy-3', 4', 5') benzyl-1 pyrimidine. On ajoute ensuite 500 ml d'éthanol absolu et on sature, à une température inférieure à 50C, cette solution au moyen ae 100 ml d'ammoniac liquéfié. On ferme l'autoclave et on-chauffe à une température de l'ordre de 120 à 2000C, sous une pression de 20 à 60 atmosphères pendant une durée de l'ordre de 10 à 22 heures, par exemple à 160 C pendant 16 heures, de telle sorte que la pression monte à environ 40 atmosphères. On arrête alors le chauffage et on laisse la température et la pression reprendre leurs valeurs initiales, ce qui nécessite environ vingt heures supplémentaires. On chasse l'éthanol par distillation sous vide, puis on dissout le résidu solide de la distillation dans une solution aqueuse d'aeide acétique, à la suite de quoi on alcalinise jusqu'à un pH d'environ t2, par addition d'une solution concentrée de soude. Il se forme un précipité qui est filtré, puis lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 6,6 g de produit brut. Après recristallisation dans l'alcool, on obtient le produit recherché, qui fond à 212-2130C. BEnz V. Préparation de la diamino-2,4 -(triméthoxy-3', 4', 5') benzyl-1 pyrimidine. On prépare ce composé connu, qui constitue le principe actif de médicaments connus, par déchloration de la diamino-2,4 chloro-6 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-I pyrimidine obtenue dans l'exemple IV. Dans un ballon de 250 ml, on introduit successivement 5,0 g (0,0154 mole) de diamino-2,4 chloro-6 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-1 pyrimidine, 40 ml de NaOH 1N et 10 g de poudre de zinc. On chauffe le mélange à environ 400C pendant environ 14 heures, sous bonne agitation. On laisse refroidir à la température ambiante et l'on ajoute alors 150 ml d'acétate d'éthyle. On filtre ensuite l'excès de poudre de zinc et on lave le résidu de filtration avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de liteau. On sépare la phase organique de la phase aqueuse par décantation. On sèche la phase organique sur du sulfate de calcium anhydre. On chasse ensuite le solvant par distillation sous vide de ladite phase organique. On obtient ainsi 2,8 g d'un résidu jaune (rendement : 8076) qui est constitué par la diamino-2,4 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-1 pyrimidine impure. Après recristallisation dans un mélange de 25 ml d'éthanol,et de 5 ml d'eau, on obtient des cristaux fondant à 212-214 O que l'on caractérise comme étant la diamino-?,4 chloro-6 (triméthoxy-3', 4', 5') benzyl-1 pyrimidine, par dosage d'azote, dosage de chlore, étude du spectre infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire. La liqueur-mère de la recristallisation précitée laisse déposer des cristaux jaunes de diamino-2,4 (triméthoxy-3', 4', 5')benzyl-1 pyrimidine, fondant à 202-2040C (ce point de fusion étant identique à celui indiqué dans la littérature). Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation des amino-4 dihydoxy-2,6 (diou trialcoxy) benzyl-1-pyrimidines de formule : où n est un nombre entier égal à 2 ou 3 et R est un radial alcoyle inférieur ayant de préférence 1 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un (di-ou trialcoxy) benzylmalonate d'alcoyle de formule B (RO) O 9 CN2 Ç g - OR avec la guanidine R' étant un radical alcoyle inférieur, ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation précitée en milieu alcoolique, par exemple en solution dans l'éthanol, en chauffant à une température au plus égale à la température de reflux, par exem- ple à la température de reflux pendant une durée de 12 à 18 heures. 3. Procédé selon la revendication I nu 2, caractérisé en ce qu'on amène la guanidine sous I forme de son chlorhydrate et en ce qu'on traite préalablement ce ui-ci par un excès d' éthylate de sodium pour régénerer la base libre. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le produit est recueilli par distillation de l'alcool sous vide addition d'eau au résidu de la distillation, et addition @'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de l'@rdre de 4 à 5 pour destruction de l'éthylate de sodium en e@cès. 5. Produits obtenus par le procé@é selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,