Brevet FR2208902A1 — publié le 19740628

La présente invention a pour but de fournir un moyen synthétique pratique pour obtenir la 14-hydroxydihydronormorphinone à partir de laquelle on peut préparer d'utiles antagonistes aux narcotiques comme la Naloxone (1 -N-allyl-7 , 8-dihydro-14-hydroxy normorphinone). Ce procédé synthétique est indépendant de sources nat;- relles de matière de départ. La Naloxone est préparée couramment à partir de la thébaine qui est elle-Edme un constituant de l'opium. Le nouveau procédé décrit dans la présente demande de brevet est indépendant des sources naturelles, à savoir de l'opium, dont le commerce est Si fréquemment détourné vers une utilisation illégale. De plus, la production mondiale actuelle de thébaine est insuffisante pour satisfaire le besoin potentiel en Naloxone. Cela résulte de ce que le traitement actuel des toxicomanes aoz porte l'utilisation d'antagonistes aux narcotiques tels que la Naloxone plutôt que de la méthadone. De plus, contrairement au procédé actuel de préparation de la Naloxone décrit ci-dessus dans lequel on utilise le très dangereux bromure de cyanogène pour éliminer un groupe méthyle de la matière de départ d'origine naturelle, le présent procédé utilise un groupe de blocage facilement éliminable dans le cycle azoté. Le nouveau procédé décrit ici part de N-f ormyl (ou carboalcoxy)-l-halogénonorcodéinone qui est elle-même un produit intermédiaire dans la synthèse de la codéine. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention a pour objet un procédé pratique de préparation de la 14-hydroxydihydronormorphinone, représenté par les équations suivantes dans lesquelles X est du brome ou du chlore et Y est CHO, COOMe ou COOEt. On décrit brièvement ci-dessous les étapes que comporte ce procédé La première étape, à savoir l'oxydation des composés de formule I pour produire la N-formyl ou carboalcoxy-l-halogéno-14hydroxynorcodéinone peut être effectuée avec un agent oxydant tel qu'un chromate, en particulier le dichromate de sodium. Généralement, la quantité d'agent oxydant, en particulier le dichromate de sodium qu'on utilise peut varier depuis 3 moles jusqu'à 10 ou 20 moles par mole de la matière de départ, mais un excès modeste est généralement préféré. La réaction d'oxydation est généralement conduite dans un milieu servant de solvant, qui peut être un acide ou un autre solvant approprié quelconque. Généralement, l'acide acétique peut être utilisé comme solvant. De l'acide sulfurique dilué peut être substitué à l'acide acétique, mais tout acide concentré doit Stre évité en raison de l'instabilité aux acides de la matière de départ de Formule I. De plus, de l'acide phosphirique dilué peut être utilisé aussi. En tout cas, n'importe quel solvant organique non oxydable peut être utilisé à la place de l'acide acétique ou de l'acide sulfurique, par exemple le dioxane, le diméthoxyéthane, etc. La réaction d'oxydation décrite ci-dessus peut être conduite à des températures comprises entre 200C environ et la température de reflux du système particulier de solvant uti usé. Toutefois, des températures de 60-800C environ sont préférables pour cette réaction d'oxydation. On conduit la réaction pendant un temps suffisant pour que l'oxydation soit complète et, bien que ce temps puisse varier beaucoup, une période de 2 à 5 heures est généralement suffisante pour que l'oxydation soit complète.Pour isoler le produit intermédiaire de formule II du mélange de réaction, on peut utiliser une technique d'isolement bien connue quelconque et la technique d'isolement n'est pas critique du moment que la matière organique est séparée des sels chromates. Une technique d'isolement typique est présentée dans les exemples. Outre l'agent oxydant bichromate de sodium utilisé cidessus, d'autres dichromates peuvent être utilisés aussi Ils comprennent le dichromate de potassium et l'acide chromique dans la pyridine. D'autres agents oxydants tels que le réactif de Fenton qui est de l'eau oxygénée dans des sels ferreux typiques comme le sulfate ferreux ou l'acétate ferreux dans de l'acide acétique aqueux peuvent ttre utilisés aussi. De plus, des agents oxydants supplémentaires qui peuvent être utilisés dans la réaction ci-dessus sont, par exemple, de l'eau oxygénée (30 %) dans de l'acide acétique, des sels cériques comme le nitrate d'ammonium sérique, du dioxyde de sélénium, du vanadate de scdiua ou divers mélanges de perchioratea.- Une fois la N-foriyl ou carboalcoxy-l-halqno-14- hydroxynorcodéinone forée, elle est transformée en N-for yl ou carboalcoxy-14-hydroxydihydronorcodéinone par une réaction d'hydrogénation typique avec l'hydrogène.La réaction de réduction ou de déshalogénation peut entre effectuée avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs typiques de réduction, par exemple du palladium sur carbone. D'autres catalyseurs de réduction sont les métaux nobles, comme du palladium ou du platine sur un support typique tel que du carbone, du carbonate de calcium ou du sulfate de barres. Un catalyseur platine ou nickel de Raney peut être utilisé, mais la déehalogénation est plus médiocre que dans le cas du palladium sur carbone.On conduit généralement la réaction de déshalogénation en ajoutant à la matière de départ le catalyseur métal noble sur un support dans un solvant typique, comme par exemple de l'éthanol, du méthanol ou de l'acide acétique. Bien que la réaction paisse entre conduite sous La pression atmosphérique, il est préférable d'utiliser l'hydrogène sous une pression de 1 à 3 atmosphères environ. Des températures typiques pour ce type de déshalogénation sont comprises entre 25 et 10000. Il est idéal aussi d'avoir dans le mélange réactionnel un équivalent d'une base typique, comme sous la forme d'une certaine quantité d'acétate de sodium ou de triéthylamine, à utiliser pour neutraliser l'acide halogénhydrique formé dans le mélange réactionnel. La réaction est complète quand il ne se forme plus d'acide halogénhydrique et qu'il nty a plus d'hydrogène fixé et, une fois la réaction complète, le produit de réaction, à savoir le produit de formule III, peut être isolé par des techniques bien connues de l'homme de l'art, en particulier celle présentée dans les exemples. L'étape suivante de la présente invention comprend une hydrolyse de la N-formyl- ou carboalcoxy-1 4-hydroxydihydronor- codéinone en 14-hydroxydihydronormorphinone, de formule IV. Dans cette hydrolyse, le groupe méthoxy ainsi que le groupe pro tecteur de l'azote (N-formyle ou N-carboalcoxy) doivent être clivés. On a trouvé qu'on peut effectuer le clivage i la fois du groupe méthoxy et du groupe protecteur de l'azote en une seule étape en utilisant un acide halogénhydrique aqueux, en particulier de l'acide bromhydrique aqueux ou de l'acide chlorhydrique aqueux sous pression et en deux étapes en utilisant de l'acide chlorhy- driqne méthanolique pour cliver le groupe 19-formyle ou N-carbo alcoxy et ensuite du chlorhydrate de pyridine pour cliver le groupe méthoxy. Une manière commode d'effectuer l'hydrolyse avec l'acide broihydrique consiste à utiliser de l'acide, bromhydrique chaud avec un court temps de réaction dans un réacteur continu, soit dans un réacteur tubulaire chaud soit dans un système à cascade, de manière à éviter des périodes prolongées d'échauffement et de refroidissement. Ce système peut aussi être utilisé dans unehydrolyse-à l'acide chlorhydrique aqueux en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré (37 %) ou de l'acide chlorhydrique aqueux "fortifié't (45 % environ). L'hydrolyse utilisant ce système peut être effectué dans un réacteur tubulaire chaud sous pression. Quand on utilise l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide chlorhydrique aqueux "fortifié", la pression peut varier de manière quelconque èntre la pression atmosphérique et 10 atmos phères environ et la température de manière quelconque entre 100 et 1300C ; de préférence, la température est de 1300C. Le procédé à I'acide aqueux décrit ci-dessus est moins applicable aux composés N-carboalcoxy de formule III parce que l'hydrolyse de ce groupe protecteur pourrait etre trop lente. Pour remédier à cet inconvénient, on peut avantageusement hydro lyser d'abord le groupe N-carboalcoxy avec une base, par exemple de lthydroxyde de potassium méthanolique aqueux sous azote, recueillir ensuite le produit par neutralisation à l'acide chlo rhydrique, évaporer l'alcool et effectuer une extraction au chlorure de méthylène et ensuite effectuer un traitement à l'acide bromhydrique aqueux ou à l'acide chlorhydrique aqueux sous pression. Cela est représenté dans les formules V et VI de l'équation ci-dessous. 14-hydropydihydronorcodeinone Dans l'exécution de l'hydrolyse globale du composé III pour obtenir le Composé IV, on peut utiliser le procédé au chlorhydrate de pyridine pour cliver le groupe méthoxy, mais on ne peut pas compter sur ce procédé pour cliver le groupe protecteur de l'azote. Dans le cas de composés de formule III, dans lesquels il y a un groupe N-carboalcoxy, ce groupe porté par l'azote doit être clivé avant le clivage du groupe méthoxy, comme décrit cidessus, par utilisation d'une base aqueuse. Toutefois, quand il y a un groupe N-fortyle dans le composé de formule III, le clivage de ce groupe protecteur de l'azote peut être effectué avant (équations du groupe I) ou après (équations du groupe II) le traitement par le chlorhydrate de pyridine comme représenté ci-dessous. GROUPE I GROUPE II N-formyl-14-hydroxydihydro normorphinone MeOH/HC1 14-hydroxydihydronormor morphinone Dans l'utilisation du procédé d'hydrolyse à deux temps, on peut utiliser de l'acide chlorhydrique alcoolique ou alcoolique aqueux ou de l'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant miscible approprie quelconque. La portion de la réaction d'hydrolyse utilisant l'acide chlorhydrique alcoolique ou alcoolique aqueux est conduite à sa fin, ce qui peut demander un laps de temps quelconque de 1 à 24 heures. La température à laquelle la réaction est conduite peut varier d'une matière quelconque entre O et 50 C, bien que la température ambiante soit très commode. Les conditions du clivage par le chlorhydrate de pyridine soit telles que ce clivage peut être effectué à des températures comprises entre 100 et 2000C et généralement en un court laps de temps, à savoir de 2 à 15 minutes. Les quantités de chlorydrate de pyridine qu'on utilise peuvent varier de tanière quelconque entre 2 et 20 grammes par graille de matière de départ et avec tes températures de réaction de 180 à 250 C et un temps de 2 à 15 minutes, Une fois le clivage complet, le produit de réaction peut titre isolé du mélange de réaction par des technique. bien connnes de l'hoaae de l'art. Plusieurs de ces techniques sont présentées dans les exemples. Corme spécifié ci-dessus, une fois la 1 4-hydroxydihydro- normorphine obtenae (Composé IV), elle peut entre transformée en utiles antagonistes aux narcotiques, en particulier en naloxone par des procédés bien connus de l'homme de l'art. la transformation de composés de Formule IV en naloxone peut être effectuée en faisant réagir la 14-hydroxydihydronormorphinone avec du chlorure d'allyle et en isolant la naloxone du mélange de réaction. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien corsent la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple t Préparation de N-formyl-1-bromo-14-hydroxynorcodéinone On ajoute 3,9 g (10 macles) de N-formyl-l-broionorco- déinone à au moins 70 cm3 d'acide acétique glacial et 10 cx3 d'eau. Â ce mélange, on ajoute ensuite une solution de 1,68 g de dihydrate de dichromate de sodium (5,6 mmoles) dans 3 cm3 d'eau. On agite le mélange ou on le secoue énergiquement et on le chaud fe à 80 C jusqu'à ce qu'un échantillon du mélange de réaction examiné par chromatographie sur couche mince sur des plaques de gel de silice indique que la réaction est complète. Le mélange de réaction est refroidi, dilué avec 20 cm3 d'eau et traité par extraction avec 3 x 15 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de sodium, évaporés sous vide pour laisser un résidu huileux jaune qui est ensuite recristallisé à partir d'éthanol ou d'isopropanol pour donner de la N-formyl-l-bromo-14-hydroxynorcodéinone relativement pure. Selon le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant la N-f ormyl-l-bromonorc odé inone par de la N-c arbomé thoxy-l-bromo- norcodéinone, de la N-carboéthoxyl-bromonorcodéinone ou de la N-formyl-l-chloronorcodéinone, on obtient respectivement de la N-carbométhoxy-l-bromo-1 4-hydroxynorcodéinone, de la N-carbodthoxg 1-bromo-14-hydroxynorcodéinone et de la N-formyl-l-chloro-14 hydroxynorc odéinone e ExemPle 2 Préparation de N-famyl-t 4-hydroydihydronorcodéinone Â une solution de 5 g (12,3mmoles) de N-formyl-l-bromo14-hydroxynorcodéinone dans 100 cm3 d'éthanol contenant 1,01 g (12,3 mmoles d'acétate de sodium, on ajoute 5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone et fait arriver de l'hydrogène gazeux dans le milieu de réaction sous une pression de 3 atmosphères à la température ambiante et on agite'le mélange de réaction Jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène, à savoir 24,6 mmoles environ, ait été absorbée. Le mélange de réaction est filtré et évaporé à sec. Le résidu est ensuite repris dans du chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec pour donner de la N-f ormyl-1 4-hydroxydihydronorc odéinone sensiblement pure. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant de la N-formyl-l-chl9ro-1 4-hydroxynorc odéinone ou de la N-carboalcoxy-l-bromo-14-hydroxynorcodéinone à la place de la N-formyl-l-bromo-14-hydroxynorcodéinone, on obtient des quantités équivalentes de N-formyl-14-hydroxydihydronorcodéinone ou de N-carboalcoxy-14-hydroxydihydronorcodéinone. Exemple 3 Préparation de 1 4-bydroxydibydr onormohinone Â 5 g de N-f ormyl-1 4-hydroxydihydronorcodéinone, on ajoute 50 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48 ffi qui a été préchauffé à 90-100 C. Le mélange est chauffé et agité au reflux pendant 15 minutes, refroidi rapidement et dilué avec une quantité égale d'eau. Le mélange est ensuite alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et lavé plusieurs fois au chlorure de méthylène. La couche aqueuse est ensuite acidifiée avec un acide minéral, clarifiée au moyen de charbon de bois et le pH est ajusté à 9 avec de l'hydroxyde de sodium. Ce mélange est traité par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène combinés sont ensuite séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec sous vide pour donner comme résidu un produit solide. Ce résidu est ensuite cristallisé à partir d'isopropanol pour donner de la 14-hydroxy- dihydronormorphinone. Exemple 4 Préparation de 1 4-bydroxydihydronormorhinone Â 5 g de N-formyl-14-hydroxydihydronorcodéinone, on ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique à 5 % et le mélange est abandonné à lui-même pendant 15 heures environ. Au bout de ce temps, la solution de réaction est évaporée à sec pour donner du chlorhydrate de 1 4-hydroxydihydronorc odéinone qui est utilisé directement dans l'étape suivante. On-fait fondre ensemble sous azote 2 g du chlorhydrate de 14-hydroxydihydronorcodéinone formé ci-dessus et 6 g de chlorhydrate de pyridine dans un bain chaud qui est maintenu à 2200C. Après 6 minutes environ, le mélange est refroidi, repris dans 25 cm3 d'eau et alcalinisé à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. Le mélange de réaction est ensuite traité par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène et l'extrait au chlorure de méthylène est évaporé à sec pour récupération de la matière de départ n'ayant pas réagi qui peut ensuite être recyclée. La couche aqueuse est réglée au pH 8 et traitée par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont ensuite séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu qui reste est recristallisé à partir d'isopropanol pour donner de la 14-hydroxydihydronor- morphinone. REVENDICATIONS 1 - Un procédé pour préparer la 14-hydroxydihydronor- morphinone, caractérisé en ce que : a) on oxyde un composé de formule dans laquelle X est du chlore ou du brome et Y est CHO, -COOMe ou COOEt, nour former un c > aDo de formule dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus ; b) on réduit catalytiquement le composé formé dans l'étape a) pour former un composé de formule : dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus ; et c) on hydrolyse le composé formé dans l'étape b) pour préparer la 14-hydroxydihydronormorphinone. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en utilisant du dichromate de sodium. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en faisant réagir le composé de l'étape a) avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble. 4 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en faisant réagir le composé de l'étape b) avec Et aqueux, où X est du chlore ou du brome. 5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est CHO et qu'on effectue l'hydrolyse en faisant réagir le composé de l'étape b) avec de l'acide chlorhydrique méthanolique et ensuite avec du chlorhydrate de pyridine ou vice-versa. 6 - Un procédé. selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est COOMe ou C00t et qu'on effectue l'hydrolyse en faisant réagir le composé de l'étape b) avec une base et ensuite avec HI aqueux, où x est du chlore ou du brome. dans laquelle X est du brome, du chlore ou de l'hydrogène, Y est -CHO, -COOMe ou COOEt et A représente une liaison simple ou double. 8 - Un composé de formule : dans laquelle X est du chlore ou du brome et Y est CHO, COOMe, ou COOEt. 9 - Un composé de formule dans laquelle Y est CHO, COOMe ou COoEt. 10 - La 14-hydroxydihydronorcodéinone.