Brevet FR2247465A1 — publié le 19750509

La présente invention concerne un procédé perfectionné d'acylation de l'acide 7-amino-désoxy-céphalosporanique (ADCA). Cette acylation selon l'invention se fait avec de très bons rendements et conduit à l'obtention de produits tres purs. Selon l'un de ses aspects; l'invention concerne un procédé de préparation de la céphalexine, qui consiste à faire réagir 1'ADCA ou un dérivé de cet acide avec un anhydride mixte qui répond à la formule générale ci-après dans laquelle X représente un groupement -OCOR' dans lequel R' est un radical alcoyle inférieur et R est un groupement protecteur de l'amine. Cet anhydride est obtenu à partir d'un acide et d'un ester approprié d'un acide chlorocarbonigue, comme l'ester éthylique ou isobutylique. Le produit ainsi obtenu conduit, par des réactions appropriées, à la céphalexine. Le groupement protecteur de l'amine sera de préférence susceptible d'être éliminé par hydrolyse sans toucher ai reste de IL molécule. Ce groupe protecteur et, éventuellement le groupe qui estérifie 1'ADCh peuvent Ce faire éliminés à l'aide du même réactif. Ilestavanta- geux d'éliminer ces deux groupes au dernier stade la préparation. Un autre mode de réalisation du procédé de préparation conforme à l'invention consiste à faire réagir l'acide et un sel de 1'ADCA en présence de dicyclohéxylcarbodiimide comme agent de condensation. La réaction se fait en milieu solvant organique miscible à I 'eau, comme le tétrahydrofuranne. L'intérêt est que la réaction se fait à la température ambiante. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE I On ajoute goutte à goutte, à une température de + 50 C environ, une solution de 1 g de chloroformiate d'isobutyle dans 4 ml de dioxanne, à une solution refroidie de 2 g d'acide i-acétylamino- phénylacêtique dans 10 ml de dioxanne et 1 ml de pyridine. On agite le mélange pendant 1/2 heure à + 50 C et on ajoute 1,5 g d'ADCA dans 10 ml d'eau et 1,5 ml de pyridine déjà refroidie. On agite encore pendant 1/2 heure vers +5 C, puis on laisse monter la température. Le mélange réactionnel est ensuite additionné d'eau glacée et extrait à l'éther. La couche-aqueuse est ensuite acidifiée tout en refroidissant et sous agitation. On extrait ensuite à l'éther. La solution éthérée, lavée et séchée, est ensuite filtrée. On évapore ensuite le solvant et, après hydrolyse ménagée, on obtient la céphalexine, ou acide t7 -aminophénylacétylamino) - désoxy-3 -céphalosporaniqueJ. EXEMPLE 2 On dissout 2 g d'acideD(-acétylaminophénylacétique dans 10 mi de tétrahydrofuranne et on ajoute une solution de 2 g de dicyclo hexyicarbodiimide dans 6 ml de tétrahydrofuranne. Ce mélange est ajouté à une solution de 2,5 g de sel de sodium de l'ADCA dans 16 mi d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On essore la dicyclohexylurée, puis on acidifie le filtrat jusqu'à pH 2 et on extrait à l'acétate de butyle (60 ml). On sépare la couche organique, ou sèche et on fait précipiter la céphalosporine par addition d'une solution saturée d'acétate de potassium dans l'alcool h-butylique. On essore, puis on lave à l'éthanol absolu et on sèche. EXEMPLE 3 On dissout 2 g d'ADCA dans 10 ml d'eau, puis on ajoute 0,8 g de carbonate acide de sodium. On fait ensuite réagir, sous agitation, avec un mélange de 2 g d'acide i-aminophénylacétique et de 2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 mi de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation pendant 1/2 heure, puis on dilue avec 20 ml d'eau. On essore ensuite et on extrait deux fois avec 30 ml d'éther. On acidifie ensuite la phase aqueuse avec 4 g d'acide citrique. La céphalexine est isolée sous forme d'acide. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de la céphalexine, ou acide [7 (-aminophénylacétylamino) désoxy-3-céphalosporaniqueJ , caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 'acide 7-amino-désoxycéphalosporanique (ADCA) à l'état libre ou sous la forme de l'un de ses sels, avec l'acide -amino-phénylacétique qui répond à la formule I ciaprès : ou avec un anhydride mixte de l'acide -aminophénylacétique et d'un chiorocarbonate d'alcoyle, qui répond à la formule générale II ci-après : dans laquelle X est un groupement -OCOR' dans lequel R' représente un radical aLcoyle inférieur et R est un groupement protecteur de l'amine. 2 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'anhydride mixte de formule II est obtenu à pair d'un acide qui répond à la formule III ci-après dans laquelle R a la meme signification que ci-dessus, et d'un ester approprié d'un acide chlorocarbonique, tel que l'ester éthylique ouisobutylique. 30 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la réaction se deroule en présence d'un agent de condensation. 40 - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de condensation est le dicyclohexylcarbodiimide. 50 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un solvant organique miscible à l'eau