Brevet FR2207695A1 — publié le 19740621

lia présente invention concerne un procédé de préparation de 6-alkoxy-6-acylamidopénicillines, et les nouveaux acides obtenus. Elle concerne en particulier un procédé de transformation de sulfoxydes de 6-acylamidopénicillines en 6-aikoxy-6-acylamido- pénicillines ou en 7-alkoxy-7-acylamidodéacétoxycéphalosporines et les nouveaux composés obtenus. Depuis la découverte des antibiotiques de la classe de la pénicilline et, plus récemment, des antibiotiques de la classe des céphalosporines, de très nombreux travaux ont été effectués par les chercheurs en chimie organique, en microbiologie et en biochimie pour la synthèse de nouvelles pénicillines et céphalosporines antibiotiques de meilleure activité microbiologique. Dans le cas des pénicillines, les variations structurales qui ont conduit à une amélioration de l'activité microbiologique ont porté sur la channe latérale 6-acylamido. De même dans le cas des céphalosporines, une variation structurale considérable a été effectuée dans la chatne latérale 7-acylamido. Toutefois, récemment, R. Nagarajan et Collaborateurs, "Amer. Chem. Soc. , 2308 (4971) ont décrit l'isolement de deux antibiotiques/nouveaux du type de la céphalosporine, qui portent un substituant méthoxy sur l'atome de carbone en position 7 du noyau de f3-lactame. J.L. Strominger et D. J. Tipper, "Amer J. Med.", 2i, 708 (1965), avaient déjà proposé acide 6-méthylpénicillanique. Dans/le procédé de la présente invention, des 6-alkoxypénicillines et des 6-alkoxy-anhydropénicillines sont formées par réaction d'un sulfoxyde de 6-acylaminopénicilline ou de 6acylamino-anhydropénicillines avec un composé halogéné positif en présénce dtune base faible ou d'un tampon pour remplacer un atome d'hydrogène par un atome halogène On fait ensuite réagir la pénicilline halogénée avec un alcanol en C1 à G4 pour remplacer ltatome d'halogène par un groupe alkoxy. la réaction a lieu d'après le schéma I suivant R x+base R (O)m R C = R20F1 R dans lequel R, R1, R2, Y1, m et Z ont les définitions données en détail dans ce qui suit.Avant 11 halogénation, tous groupes portés par la pénicilline réactionnelle et susceptibles d'être halogénés de préférence à un atome d'hydrogène, sont bloqués par un radical protecteur d'une manière bien connue en pratique et les radicaux protecteurs étant éliminés après 11 addition du radical alkoxy. Le sulfoxyde de pénicilline est réduit pour former une pénicilline après l'addition du groupe alkoxy et l'anhydro-pénicilline est transposée après cette modification. lies céphalosporines sont fprmées à partir des pénicillines alkoxylées par extension du noyau dans des conditions modérément acides. Les composés de la présente invention comprennent les sulfoxydes de pénicillines alkoxylées intermédiaires, les pénicillines alkoxylées et les céphalosporines alkoxylées, qui sont douées d'activité microbiologiques ou qui peuvent être transformées en pénicillines ou céphalosporines douées d'activité microbiologique, et qui sont représentées par les formules I et II suivantes.Les sulfoxydes de pénicillines alkoxylées et les pénicillines alkoxylées sont représentés par la formule I suivante R2 I f o n t (O)p o I il j s R-- C N M 1 N El o z Formu * I dans laquelle Y1 represente Formule Ia ou Formule Ib R est un radical alkyle en C1, à C7, phényle, halogénophényle, (alkyle inférieur)-phényle, (alkoxy inférieur)-phényle, hydroxyphényle, alkylthiométhyle, 5'-(amino protégé)-5lcarboxyvaléramide, 5'-amino-5'-carboxyvaléramide ; ou un groupe de formule dans laquelle P est un radical phényle, halogénophényle,(alkyle inférieur)-phényle,- (alkoxy inférieur)-phényle, nitrophényle, hydroxyphényle, cyanophényle, carboxyphényle, (alkoxy inférieur)- carbonylphényle, carboxyidophényle, aminophényle à groupe amino protégé, - aminophényle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénhylméthyle, 2furylméthyle ou 3-furylméthyle m est égal à O ou 1 n est égal à 0, 1 ou 2 a est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3 b est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylhydroxy- -amino inférieur en C1 à C3 ou amino protégé;; R1 peut être un groupe protégeant la fonction carboxyle, par exemple un groupe alkyle en C1 à C4, benzyle, diphénylméthyle, 4-méthoxydiphénylméthyle, 3,5-diméthoxybenzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, ou, dan le cas de la pénicil line active, l'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique, Z est un atome dthydrogène, un groupe alkoxy en C2 à C4 ou alkyle en C1 à C4 et p est égal à O ou 1. Les céphalosporines alkoxylées sont représentées par le formule Il Formule II dans laquelle Y2 est un groupe de formule Formule IIa Formule IIb Formule IIc Formule IId R3 est un radical @vridinvle alk@le inférieur @u alcanovle in férieur tel qu'acétyle, @ est égal à 0, 1 ou 2 et R, R1, R2 et Z ont le définitions données ci-dessus.Comme le fait res sortir ce qui précède, l'invention concerne non seulement les pénicillines et céphalosporines alkoxylécs douées d'activité microbiologique, mais aussi les précurseurs alkoxylés qui peuvent titre transformés aisément en pénicillines et céphalospo rines alkoxylées par réduction du radical sulfoxyde et/ou par élimination des radicaux carboxyle et/ou amino protecteurs. Conformément à la présente invention, l'halogéna- tion suivie dtune alkoxyation de la pénicilline n'est conduite qu'après que l'atome de soufre du noyau de thiazolidine de la pénicilline a été transformé en sulfoxyde pour empocher l'halo- génation de l'atome de soufre du noyau de préférence au rempla cement de l'atome d'hydrogène par un halogène. On peut utiliser un moyen classique de transformer cet atome de soufre en sulfoxy de. Au contraire, lorsqu'on effectue l'halogénation d'une anhy dropénicilline, l'atome de soufre du noyau de thiolactone ne nécessite pas autre transformé en sulfoxyde, parce qu'il n'est pas halogéné.Avec l'une ou l'autre des matières premières, tous radicaux carboxyle ou amino sont substitués avec des radi caux protecteurs de toute manière classique. La pénicilline réactionnelle est amenée à réagir avec un agent oxydant, par exemple le métapériodate de sodium, le peroxyde d'hydrogène ou un peracide organique tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque et de préférence l'acide m-chloroperbenzoique, pour obtenir le sulfoxyde correspondant. On fait réagir le sulfoxyde de pénicilline à une température d'environ O à environ 450Cavec un composé portant un halogène positif, par exemple N-chlorosuccinimide, N-bromo succinimide, chlorure cyanurique ou hypochlorite de tertiobutyle, en présence d'une base minérale faible. A des températures infé rieures à environ OOC, la réaction est indésirablement lente ou nta pas du tout lieu. A des températures supérieures à environ 45 Cs un échange indésirable entre esters s'effectue entre. le groupe protecteur de la fonction carboxyle et le groupe alkoxy qui est ajouté à la molécule. La pénicilline halogénée peut titre séparée puis amenée à réagir avec un alcanol.Toutefois, il est préférable que l'halogénation et lralkoxylation scient conduites successivement dans la même étape réactionnelle par mélange de la pénicilline avec le réactif d'halogénation et lalcanol da~s les conditions de pH et de température indiquées ci-dessus. Les bases minérales faibles que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention sont celles qui se comportent comme des tampons dans ce procédé, de manière à maintenir le pH du mélange réactionnel entre environ 6,0 et 7,5. Des exemples de bases de ce type que l'on peut utiliser comprennent le bicarbonate de sodium, le borate de sodium, le phosphate de sodium, etc. Le borate de sodium est une base minérale faible avantageuse. Le composé porteur d'un halogène positif est utilisé en quantité qui correspond à environ 2-) équivalents de l'ester de sulfoxyde de pénicilline de départ. La base minérale faible, par exemple le borate de sodium, est utilisée en quantité qui équivaut à la quantité de composé porteur d'un halogène positif. Le procédé d'halogénation et d'alkoxylation simultanées est mis en oeuvre de la façon suivante: le sulfoxyde de pénicilline ou lsanhydro-pénicilline est dissous dans un faible volume dtun solvant inerte, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme et la solution est refroidie à la température de réaction. On ajoute à la solution refroidie une solution d'un équivalent de borate de sodium ou dune autre base minérale faible en excès par rapport à l'alcool.On agite le mélange réactionnel, puis on y ajoute un équivalent du composé porteur d'halogène positif, par exemple l'hypochlorite de tertiobutyle On agite brièvement le mélange réactionnel, généralement pendant environ 10 à 15 mn avant l'addition drun autre équivalent de borate de sodium, immédiatement suivie de l'addition d'un autre équivalent du composé porteur d'un halogène positif. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant environ 15 mn à la température de réaction, puis on le verse dans une solution diluée froide de thiosulfate de sodium pour neutraliser l'halogène libre. Le sulfoxyde de pénicilline alkcxylée est séparé du mélange dilué par extraction avec un solvant convenable tel que ltacétate d'éthyle. Comme ou l'a indiqué ci-dessus, le procédé d'alkoxy lation de l'invention peut entre mis en oeuvre à une température comprise entre environ O et 45 C ; toutefois, la gamme préférée de température semble varier d'environ 5 à 150. Dans les formules données ci-dessus, llexpression "alkyle en C1 à C7" désigne des groupes hydrocarbonés à chatte droite ou à chaîne ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-amyle, sec. amyle, n-hexyle, n-heptyle, etc. L'expression "alkyle inférieur en C1 à C4" désigne les groupes hydrocarbonés mentionnés ci dessus et contenant f à 4 atomes de carbone. Le terme "halogéno phényle" désigne un groupe phényle mono- ou di-halogéné, par exemple 4-chlorophényle, 3-chlorophénylef 2-chlorophényle, 2,4 dichlorophényle, 4-bromophényle,4-iodophényle, 4-fluorophényle, 3-fluorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2,6-difluorophényle, 2,6 dichlorophényle, etc.L'expression "(alkyle~inférieur)-phényle" désigne un groupe phényle substitué par 1 ou 2 groupes alkyle inférieur en C1 à C4, par exemple 4-méthylphényl, 4-isopropyl phényle, 2,4-diméthylphényle, 3-n-propylphényle, 4-n-butyl phényle, 4-tertiobutylphényle, 2, 6-diméthylphényle, etc.; l'expression "(alkoxy inférieur en C1 à C4)-phényle" désigne des groupes éther de phényle et de mono- ou di-alkyle infé rieur en C1 à C4, par exemple 4-méthoxyphényle, 4-isopropoxyphényle, 2,6-diméthoxyphényle, 3-éthoxy-4-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 4-n-butoxyphényle, etc. Le terme "nitro phényle11 désigne les groupes phényle mono-nitrés tels que 4-nitrophényle. Le terme "hydroxyphényle" désigne les groupes 4-hydroxyphényle, 2,4-dihydroxyphényle, 3-hydroxyphényle, etc. lie terme "cyanophényle" désigne les groupes phényle portant un substituant cyano, par exemple 4-carboxyphényle, 3-carboxyphény le, etc, Le terme "(alkoxy inférieur)-carbonylphényle"désigne les esters allyliques inférieurs en Ct -à C4 du groupe "carboxy- phényle", par exemple 4-méthoxycarbonylphéyle, 4-éthoxycar bonylphényle, 3-isopropoxycarbonylphényle, etc. Le terme "carbo xamidophényle" désigne les amides formés avec le groupe carboxy phényle, par exemple 4-earboxyamidophényle. L'expression amino protégé" utilisée dans le présent mémoire, par exemple "aminophényle à groupe amino protég désigne une fonction amino substituée dont le groupe substituant est l'un des groupes généralement utilisés comme groupes pro tégeant la fonction amino, par exemple chloracétyle, phtaloyle, tertiobutyloxycarbonyle, 2,2,2-trichlorocarbéthoxy, etc. Des exemples de groupes acylamido représentés par les formules données ci-dessus comprennent les groupes acétamido, propionamido, phénylacétamido, phénoxyacétamido, 2-thiénylacétamido, 2-furylacétamido, 2,6-diméthoxybenzamido, 3-thiénylacétamido, 3-hydroxybenzamido, 4-nitrophénylacétamido, 4-chlorophénylacétamido, 3,4-dichlorobenzamido, phénylglycylamido, mandélamido, 4-méthylphénoxyacétamido, etc. Des exemples d'alcools que lton peut utiliser comme agents dtalkoxylation dans le procédé de l'invention comprennent le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, etc. Comme on l'a déjà mentionné, l'alcool est utilisé en excès. La quantité de cet excès test pas déterminante, et, habituellement, on utilise une quantité suffisante d'alcool pour favoriser la mobilité du mélange réactionnel, notamment aux basses températures. En général, il convient d'utiliser entre 20 et 50 parties d'alcool par partie de sulfoxyde de pénicilline ou d' anhydropénicilline. Comme indiqué dans ce qui précède, l'alkoxylation selon l'invention progresse rapidement. Lorsque le procédé de l'invention est mis en oeuvre à des températures très supérieures à la gamme préférée de températures, la réaction d'alkoxylation s'accompagne d'un échange entre esters, impliquant l'échange de la fonction ester R1 du sulfoxyde d'acide pénicillanique contre l'alcool utilisé comme agent dlalkoxylation. L'échange entre esters a lieu plus rapidement aux températures élevées qutaux températures préférées De même, ltéchange entre esters a lieu lorsqu'on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une période appréciable de temps avant le traitement0 il est donc désirable dans le procédé de l'invention de séparer le produit alkoxylé du mélange réactionnel aussi tôt que possible après la fin de la réaction. Les sulfoEydes de pénicillines aikoxylées sont par exemple séparés du milieu réactionnel de la façon suivante le mélange réactionnel est versé dans une solution diluée de thiosulfate de sodium, sous agitaticn, et le produit réactionnel est extrait du mélange dilué avec un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle. Le procédé de l'invention est mis en oeuvre dans. les conditions avantageuses suivantes : la base minérale la comme tampon plus avantageuse à utiliser dans le procédé de l'invention est le borate de sodium, l'agent d'halogénation préféré étant l'hypochlorite de tertiobutyle. Le produit réactionnel, à savoir le sulfoxyde de pénicilline 6-alkoxylé, est transformé en 6-alkoxypénicilline, de préférence par réduction au tribromure de phosphore dans le diméthylformamide à une température d'environ -78 à -100C, conformément aux conditions décrites dans le brevet des Etats Unis dtAmérique NO 3 641 014. En conséquence, la réduction est conduite par dissolution préalable du sulfoxyde alkoxylé dans du diméthylformamide, puis refroidissement de la solution dans un mélange de neige carbonique et d'acétone. On ajoute au mélange froid une solution benzénique de tribromure de phosphore. Au bout d'environ 5 à 10 mn, on laisse le mélange réactionnel froid se réchauffer à une température d'environ -100C. Après avoir maintenu le mélange réactionnel à cette température pendant environ 5 à 10 mn, on le traite pour obtenir la 6-alkoxy 6-acylamidopénicilaine. La réduction des sulfoxydes de pénicil line peut etre effectuée avant ou après l'élimination des groupes protégeant la fonction amino ou la fonction carboxyle. lie radical ester R1, dans les formules données ci dessus, peut Castre éliminé par des procédés connus pour former l'acide pénicillanique 6-aikoxylé antibiotique. Lorsque R1 représente le groupe p-nïtrobenzyle, benzyle, diphénylméthyle, ou un groupe benzyle méthoxylé, la fonction ester peut être éliminée par hydrogénolyse catalytique. Lorsque le groupe R1 est un groupe tertiobutyle, l'ester peut être éliminé par hydrolyse dans des conditions modérément basiques. Selon un autre aspect de la présente invention, le sulfoxyde de 6-alkoxypénicilline ou la 6-aLçoxy-anhydropénicilli- ne que l'on obtient par le procédé décrit ci-dessus peut & re transposé dans certaines conditions réactionnelles pour former une 7-alkoxy-7-acylamido-déacétoxycéphalosporine, comme représenté par la formule II ci-dessus. Selon cet aspect de ltin- vention, le sulfoxyde d'alkoxypénicilline ou l'anhydropénicilline est chauffé dans un solvant inerte en présence de phosphate de dipyridine à une température d'environ 75 à 1350C. Les solvants inertes que l'on peut utiliser sont ceux qui ne réagissent pas avec les matières premières et les produits à la température de transposition.Les solvants inertes que l'on peut utiliser sont, par exemple, le dioxanne, l'éther de n-butyle, l'éther dtisobutyle et d'autres solvants inertes. La réaction de transformation est conduite par exempie par chauffage drune solution du sulfoxyde dans un solvant inerte et de préférence le dioxanne, contenant entre 0,5 et 2,5 équivalents de phosphate de dipyridine. La température préférée de la transposition selon.ltinvention se situe entre environ 90 et 1000C. Par exemple, le sulfoxyde de l'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 6-méthoxt-6-phénylacétamido-pénicillanique est dissous dans du dioxanne contenant 2 équivalents de phosphate de dipyridine et la solution est chauffée au reflux pendant 24 heures pour former l'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 7-méthoxy7-phénylacétamidodéacétoxtcéphalosporanique. L'élimination du groupe ester conformément aux procédés décrits ci-dessus pour les esters d'acide pénicillanique donne l'acide déacétoxycéphalosporanique antibiotique. Lorsque, dans le procédé décrit ci-dessus, la matière première porte un groupe amino protégé, par exemple lorsque la channe latérale 6-acylamido est un groupe 5t- (amino protégé)-5'-carboxyvaléramido, les groupes protecteurs sont éliminés conformément à des opérations connues en pratique. Comme mentionné ci-dessus, les produits du procédé de l'invention, c'est-à-dire les sulfoxydes d'esters d'acides 6-alkoxy-6-acylamido-pénicillaniques, sont réduits par le procédé connu en sulfures d'esters, la réduction étant suivie de l'élimination du groupe ester pour former les acides 6-alkoxy 6-acylamidopérlicillaniques antibiotiques. A titre d'exemples d1 acides 6-alkoxypénicillaniques, obtenus au moyen du procédé de l'invention, on mentionne les acides suivants acide 6-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanique acide 6-méthoxy-6-phénoxyacétamidopénicillanique acide 6-acétamido-6-méthoxypénicillanique acide 6-mandélamido-6-méthoxypénicillanique acide 6-méthoxy-6-(D-&alpha;-phénylglycylamido)pénicillanique acide 6-éthoxy-phénylacétamidopénicillanique acide 6-f2-(2'-thiényl)-acétamido]-6-méthoxypénicillanique acide 6-[2-(2'-furyl)-acétamido]-6-méthoxypénicillanique acide 6-propionamido-6-isopropoxypénicillanique acide 6-22,6-diméthoxybenzamido)-6-méthoxypénicillanique acide 6-(p-chlorophénylacétamido)-6-méthoxypénicillanique acide 6-(&alpha;-phénoxy-&alpha;,&alpha;;-diméthylacétamido)-6-méthoxypénicil lanique acide 6-(p-hydroxyphénylacétamido )-6-méthoxypénicillanique leurs esters et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sulfoxydes de 6-alkoxy-6-acylamidopénicillines peuvent aussi être transformés par la transposition connue de sulfoxydes de pénicillines en acides 7-alkoxy-7-acylamido déacétoxycéphalosporaniques. Des exemples diacides déacétoxycéphalosporaniques que l'on peut préparer avec les produits du procédé de l'invention comprennent les acides suivants acide 7-acétamido-7-méthoxydéacétoxycéphalosporanique acide 7-phénoxyacétamido-7-méthoxydéacétoxycéphalosporanique acide 7-phénylacétamido-7-méthoxydéacétoxycéphalosporanique acide 7-mandélamido-7-méthoxydéacétoxycéphalosporanique acide 7-(D-&alpha; ;-phénylglycylamido)-7-méthoxydéacétoxycéphalo- sporanique acide 7-(2,6-diméthoxybenzamido)-7-méthoxydéacétoxycéphalo sporanique acide 7-propionamido-7-méthoxydéacétoxycéphalosporanique acide 7-[2-(2-thiényl)-acétamido]-7-éthoxydéacétoxycéphalo sporanique acide 7-[2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxydéacétoxycépha- losporanique acide 7-phénylacétamido-7-isopropoxydéacétoxycéphalospo raniquc acide 7-(4-chlorophénoxyacétamido)-7-méthoxydéacétoxycéphalo sporanique leurs esters et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les pénicillines et céphalosporines de la présente invention sont intéressantes à utiliser pour la destruction ou ltinhibition de la croissance de nombreux micro-organismes tels que staphylocoques, streptocoques et bacilles, et peuvent être administrées sous toute forme pratique, par exemple sous la forme de compositions stérilisantes locales. Des doses convenables vont de 5 à 500 mg/kg de poids corporel. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 5 On ajoute sous agitation, à une solution de 0,2 g de 6-(phénoxyacétamido)-anhydropénicilline dans 100 ml d'éther, une solution de 0,34 g de borate de sodium dans 40 ml de méthanol, puis, sans interrompre ltagitation, on ajoute 0,5 ml d'hypochlorite de tertiobutyle. On maintient le mélange réactionnel à 0 C pendant environ une heure en continuant d'agiter. On sépare le produit de réaction consistant en 6méthoxy-6-(phénoxyacétamido)-anhydropénicilline en un rendement pratiquement quantitatif à ltétat brut, par isolement de la phase d'éther. On purifie le produit par lavage à l'eau puis déshydratation sur du sulfate de sodium. Cet exemple démontre que lorsqu'on utilise une anhydropénlcilline comme matière première, la transformation en sulfoxyde avant l'halogénation n'est pas nécessaire. Exemple 2 On ajoute sous agitation une solution de 380 mg de borate de sodium dans 30 ml de méthanol à une solution de 485 mg de sulfoxyde de p-nitrobenzyl-6-(phénylacétamidopénicillanate) dans 5 ml de dichloromtthane, et, sans interrompre l'agitation. on ajoute 1 ml d'hypochlorite de tertiobutyle. Ôn agite le mélange réactionnel pendant. ure heure et on ajoute un supplément de 380 mg de borate de sodium et d'un millilitre d'hypoc'liorite de tertiobutyle. Après avoir agité pendant encore une heure, on ajoute un supplément de 380 mg de borate de sodium et d'un millilitre d'hypochlorite de tertiobutyle au mélange réactionnel. On agite encore ce dernier pendant une heure puis on le verse dans une solution diluée froide de thiosulfate de sodium. On extrait le produit de réaction du mélange froid avec de l'acétate dtéthyle et on lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et avec de l'eau, avant de le déshydrater.L'extrait déshydr & é est évaporé sous vide en donnant 306 mg de sulfoxyde de p-nitrobenzyl-6-méthoxy 6-(phénylacétamidopénicillanate) sous la forme d'un résidu solide, en un rendement de 60 %. Exemple 3 On dissout le sulfoxyde de p-nitrobenzyl-6-méthoxy6-(phénylacétamidopénicillanate) préparé et décrit dans l'exemple 2, dans un mélange refroidi de 25 ml de diehlorométhane et de 25 ml de diméthylformamide.et on refroidit la solution dans un bain de neige carbonique et d'acétone. On ajoute à la solution froide une solution de 270 mg de tribromure de phosphore dans le benzène, et, au bout de 5 mn, on élève à environ -100C la température de la solution. L'analyse du mélange réactionnel montre que le sulfoxyde a été transformé en pénicilline correspondante.La pénicilline obtenue comme produit est séparée -par addition au mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml de bicarbonate de sodium, agitation par secousses du mélange résultant puis séparation de la phase d'acétate d'éthyle. On lave l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodiuzT,puis de l'eau et on le déshydrate ensuite puis on l'évapore sous vide. On obtient 180 mg de p-nitrobenzyl-6-méthoxy 6-phénylacétamidopénicilline. Exemple 4 L'ester de p-nitrobenzyle préparé comme décrit dans l'exemple 3 est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml de méthanol contenant trois gouttes d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute à cette solution 250 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone ct on hydrogène le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante sous pression dthydrogène de 3,5 bars. On filtre le catalyseur et on le lave au tétrahydrofuranne. On rassemble le filtrat et la liqueur de lavage et on concentre le mélange sous vide pour chasser les solvants volatils. lic résidu aqueux est délayé à l'acétate d'éthyle et le pH du mélange est momentanément ajusté à 10 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. La phase aqueuse est immédiatement extraite à la- cétate d'éthyle et l'extrait est lavé à l'eau puis déshydraté sur du sulfate de magnésium. L'extrait déshydraté est ensuite évaporé à sec en donnant l'acide 6-méthoxy-6-phénylacétamido- pénillanique. Exemple 5 lie composé obtenu par le mode opératoire de l'exemple 4 est transformé en céphalosporine correspondante en opérant de la façon suivante On chauffe au reflux 395 mg de sulfoxyde de 6-méthoxy 6-(phénylacétamido)pénicillanate de méthyle avec 100 mg de phosphate de monopyridium et 35 ml de dioxane pendant 24 heures. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide et on dissout dans de l'acétate d'éthyle le résidu collant obtenu, puis on lave la solution plusieurs fois avec de l'eau. Le produit est ensuite déshydraté et évaporé sous vide, et on obtient 513 mg de 7-méthoxy-7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphèm-4carboxylate de méthyle. Exemple 6 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on fait réagir la sulfone de 6-phénoxyacétamidopénicillanate de méthyle dans une solution méthanolique de borate de sodium (1,5 équivalent) et d'hypochlorite de tertiobutyle (1,5 équivalent) à OOC pendant environ deux heures. On purifie le mélange réactionnel sur du gel de silice par élution avec 5 % d'acé- tate d'éthyle dans l'éther, et on obtient en un rendement de 56 ffi la sulfone de 6-méthoxy-6-(phénoxyacétamido)pénicillanate de méthyle. Exemple 7 On traite du 6-(phénoxyacétamido)pénicillanate de benzyle avec de I'aide m-chloropcrbenzoîque (1 équivalent) dans le chloroformc N 0 C pendant une heure. La solution chloroformique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse à 5 5 % de bi carbonate de sodium, et finalemerlt; avec de l'eau, puis déshydratée. lie produit est cristallisé dans l'éther et consiste en sulfoxyde de 6-(phlénoxyacétamido)pénicillanate de benzyle. On traite le sulfoxyde (0,3 g, 0,66 mole) en solution méthanolique (50 ml) en présence de borate de sodium (0,328 g, 0,86 mmole) avec 0,12 ml d'hypochlorite de tertiobutyle, pendant deux heures à la température ambiante. On ajoute à la solution 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante quatre fois avec de l'eau, puis on la déshydrate. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on purifie sur gel de silice avec 3 % d'acétate d'éthyle dans l'éther: on obtient 124 ml de sulfoxyde de 6-méthoxy-6-(phénoxyacétamido)pénicillanate de benzyle. Exemple 8 En suivant le mode opératoire de l 'exemple 2, on produit le sulfoxyde dc 6-méthoxy-6-(phénoxyacétamido)pénicilla- nate de benzyle à partir de sulfoxyde de 6-méthoxy-6-(phénoxyacéta mido)pénicillanate de benzyle. Exemple 9 On met en suspension 2,5 g (0,0116 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 ml d'eau et 100ml d'acétone avec 3,1 g (0,037 mole) de bicarbonate de sodium à OOC, tout en ajoutant 2,5 g (0,0116 mole) de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle dans 40 ml d1acétone. Après agitation pendant trois heures à 0 , on chasse l'acétone soùs vide et on extrait la solution deux fois à l'acétate d'éthyle. On refroidit la solution aqueuse à OOC, et on l'acidifie à un pH égal, à 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N puis on l'@xtrait trois fois à l'acétate d'éthyle.On lave à l'eau les solutions dans l'acétate méthyle, puis on les déshydrate uur du sulfate de sodium. On obtient par évaporation l'acide 6-(2,2,2-trichlorocarbéthoxyamido)-pénicillanique sous la forme d'une huile (4 g, rendement de 89 %). On dissout l'acide dans de ltéther et on traite la solution avec un excès de diazométhane dans l'éther pour obtenir en un rendeme@t de 95 %, le 6-(2,2,2-trichlorocarboxyamido) pénicillariate de méthyle. L'ester de pénicilline dans le chloroforme est traité à l'acide m-chloroperbenzoïque à 00 pendant une heure. La solution est lavée au bicarbonate de sodium et déshydratée (Na2SO4). On obtient par évaporation, en un rendement de 90 %, le sulfoxyde de 6-(2,2,2-trichlorocarbéthoxyamido)pénicillanate de méthyle sous la forme dtune substance solide brillante. La solution du sulfoxyde (0,3 g, 0,71 mmole) dans 50 ml de méthanol en présence de 0,352 g (0,923 mmole) de borate de sodium est traitée à l'hypochlorite de tertiobutyle (0,104 rnl, 0,923 mmole) pendant deux heures à la température ambiante. lie mélange réactionnel est traité comme indiqué ci-dessus, puis purifié par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec de ltéther, en donnant 90 mg (rendement de 71 %) de sulfoxyde de 6-méthoxy-6-(2,2,2,-trichlorocarbéthoxyamido)pénicil lanate de méthyle. Bien que la présente invention ait été décrite cidessus dans le cas de l'utilisation de sulfoxyde de pénicilline et d'anhydropénicilline comme matière première dans la réaction d'halogénation et d'alkoxylation, il y a lieu de remarquer qu'une pénicilline-sulfone peut etre utilisée comme matière première en donnant les myes résultats, c'est-à-dire en effectuant l2al- koxylation avec protection de l'atome de soufre du noyau de thiolactame. Toutefois, il n'est pas avantageux d'utiliser les sulfones comme matières premières, parce que leur réduction en pénicilline ou céphalosporine correspondante n'a pas été réussie. lies matières premières du type de sulfones peuvent être produites par réaction de la pénicilline avec un oxydant fort tel que le permanganate de potassium. REVE@DICATION 1. Procédé de préparation d'une pénicilline douée d'activité microbiologique ou d'un précurseur de cette pénicilline de formule I B2 O o'\2 H O R C t NM$MMYl IY1 Formule I (dans laquelle Y1 est un groupe de formule Formule Ia Formule Ib R est un groupe alkyle en C1 à C7, phényle, halogénophényle, (alkyle inférieur)phényle, (alkoxy inférieur)-phényle, hydroxyphényle, alkylthiométhyle, 5'-(amino protégé)-5'-carboxyvalé ramido, 5'-amino-5'-carboxy-valéramido ; ou un groupe de formule dans laquelle P est un radical phényle, halogénophényle, (alkyle inférieur)phényle,(alkoxy inférieur)phényle, nitriophényle, hydroxyphényle, cyanophényle, carboxyphényle, (alkoxy inférieur)carbonylphényle, carboxamidophényle, (amino protégé)-phényle, aminophényle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2-furylméthyle ou 3-furylméthyle ; n est égal à O ou 1, m est égal à 0, 1 ou 2 ; a est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3 ; b est un atome d'hydrogène, un groupe (alkyle inférieur en C1 à C3)-hydroxyamino ou amino protégé;R1 est un groupe protégeant la fonction carboxyle, un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique, Z est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C2 à C4 ou alkyle en C1à C4 et p est égal à O lorsque Y1 est le radical de formule Ib, et égal à 1 lorsque Y1 est le radical de formule Ia), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec un agent d'halogénation direct pour remplacer un atome dthydrogène par un atome d'halogène, de manière à former une pénicilline halogénée qu'on fait ensuite réagir avec un alcool en C1 à C 2.Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu?il consiste en outre à faire réagir le composé de formule I avec un agent réducteur pour former le composé 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil consiste en outre à transposer le composé de formule I pour former une céphalosporine. 4. Nouvelle pénicilline douée d'activité microbio logique (ou son précurseur), caractérisée par le fait qu'elle répond à la formule I (o)p O il 0 I i; r-s ~~~~~~~~~~~~ > C l ~ N- Formule I dans laquelle Y1 est un groupe de formule Formule Ia ou Formule Ib R est un groupe alkyle en C1 à C7, phényle, halogénophényle, (alkyle inférieur)phényle, (alkoxy inférieur)phényle, hydroxyphéyle, alkylthiométhyle, 5'-(amino protégé)-5'-carboxyvaléramido, 5'-amino-5'-carboxyvaléramido ; ou un groupe de formule dans laquelle P est un radical phényle, halogénophényle, (alkyle inférieur)phényle,(alkoxy inférieur)phényle, nitrophényle, hydroxyphényle, cyanophényle, carboxyphényle, (alkoxy inférieur)-carbonylphényle, carboxamidophényle, (amino protégé) phényle, aminophényle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2furylméthyle ou 3-furylméthyle m est égal à O ou 1 n est égal à Q, 1 ou 2 ; a est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C b est un atome d'hydrogène, un groupe. (alkyle inférieur en C1 à C)-hydroxy-amino ou amino protégé R est un groupe protégeant la fonction carboxyle, un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique;; Z est un atome dthydrogene, un groupe alkoxy en C2 à C4 ou alkyle en C1 à C4 et p est égal à O ou 1. 5. Céphalosporine douée d'activité microbiologique (ou son précurseur), caractérisée par le fait quelle répond à la formule R2 R 0 Formule II dans laquelle Y2 est un groupe de formule Formule IIa Formule IIb Formule IIc ou Formule Ild R est un groupe alkyle en C1 à C7, phényle, halogène phényle (alkyle inférieur)-phényle, (alkoxy inférieur)-phényle, hydroxyphényle, alkylthiométhyle, 5'-(amino protégé)-5'carboxyvaléramido, 5-amino-5'-carboxyvaléramido ; ou un groupe de formule dans laquelle P est un radical phényle, halogénophényle, (alkyle inférieur)phényle, (alkoxy inférieur)phényle, nitrophényle, hydroxyphényle, cyanophényle, carboxyphényle, (alkoxy inférieur)carbonylphényle, carboxamidophényle, (amino protégé) - phényle, aminophényle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2-furylméthyle ou 3-furlylméthyle; m est égal à O ou 1 ; n est égal à O , 1 ou 2 a est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3 ; @ b est un atome d'hydrogène, un groupe (alkyle inférieur en C1 à C3)-hydroxyamino ou amino protégé R1 est m groupe protégeant la fonction carboxyle, un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique, Z est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C2 à C4 ou alkyle en C1 à C4 ; R3 est un groupe pyridinyle , alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur et g est égal à 0, 1 ou 2. 6. Composé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que R1 est un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique. 7. Composé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que Z est un atome d'hydrogène et R1 est un atome dthydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Composé suivant l:une des revendications 6 et 7, caractérisé par le fait que R2 est un groupe méthyle. 9. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'alcane est le méthanol.