Brevet FR2215208A1 — publié le 19740823

La présente invention concerne, à titre de composés nouveaux, les esters basiques d'acides 2-phényl-4-alcoyi-4- hexènoiques de la formule dans laquelle R est un radical alcoyle contenant de I à 4 atomes de carbone; X est l'hydrogène ou le radical benzyle; et-Y est soit (où n est 2 ou 3 et R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alcoyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone chacun), soit (où R"' est un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) et leurs sels d'addition non toxiques avec des acides organiques et inorganiques. De préférence, R dans la formule I est un radical méthyle ou isopropyle. Les esters de formule I sont des agents spasmolytiques. L'activité pharmacologique des composés de formule I a été testée sur la souris après administration intrapéritonéale. On a utilisé le sulfate d'atropine pour comparaison. On a mesuré les paramètres suivants : toxicité aigue-, exprimée par la DL50 en mg/kg; activité spasmolytique in vivo sous la forme du pourcentage de diminution de la vitesse de passage du sulfate de baryum à travers l'appareil digestif, déterminée après administration de la dose tolérable maximale (MTD), c'est-à-dire la dose maximale exempte d'effets secondaires indésirables.Les résultats peuvent eAtre résumés comme suit s DL50 de l'atropine, 220 mg/kg; DL50 des composés dans lesquels R est un radical méthyle et X est l'hydrogène ou un radical benzyle, de 100 à 195 mg/kg, sauf les composés dans lesquels Y est -(CH2)2-N(iso-03117)2 dont les DL50 sont de 315 mg/kg et 425 mg/kg; la DL50 des composés, dans lesquels R est un radical isopropyle et X est l'hydrogène ou un radical benzyle, va de 80 à 385 mg/kg.Le /0 de diminution de la vitesse de transit intestinal à la dose sED : atropine, 550/o'; composés dans lesquels R est un radical méthyle et X est l'hydrogène, 55% en moyenne; composés dans lesquels R est un radical méthyle et X est un radical benzyle, de 50 à 6%; composés dans lesquels R est un radical isopropyle et X est l'hydrogène ou un radical benzyle, de 25 à 35%, sauf le composé dans lequel X est un radical benzyle et Y est -(CH2)- N(iso-CfH7)2, dont l'activité atteint 60%. 3 72' L'invention comprend aussi les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un ester basique de la formule I ou un sel d'addition non toxique avec un acide d'un tel composé en association avec un véhicule pharmaceutique compatible, par exemple un véhicule solide ou semi-solide, un sirop, un élixir ou un liquide injectable stérile. Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement de coliques nephrétiques ou de spasmes de l'appareil digestif. Selon l'invention, on obtient les esters de la formule I en faisant réagir un acide de formule avec un chlorure d'aminoalcoyle de la formule Cl - Y III ou en faisant réagir un chlorure d'acide de la formule avec un amino-alcool de la formule HO-Y V où R, X et Y sont tels que définis plus haut. La première réaction est de préférence conduite dans des solvants protiques, spécialement l'isopropanol, à des températures comprises entre OOC et 100 C, de préférence à la température d'ébullition de-la solution dans l'isopropanol. Le produit peut être isolé sous la forme du chlorhydrate par évaporation du solvant,ou obtenu sous la forme d'une base libre en traitant le résidu avec un agent alcalin aqueux et en effectuant une distillation sous pression réduite. La seconde réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte, tel que du benzène ou du toluène, à une température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange. Le produit est isolé par extraction avec un acide aqueux dilué. La solution aqueuse est ensuite alcalinisée et l'ester séparé est purifié par distillation sous pression réduite. Les acides de formule II dans lesquels X est l'hydrogène peuvent être préparés en alcoylant du phénylacétonitrile avec un bromure de la formule en présence de sodium dans de l'ammoniac liquide et en hydrolysant ensuite le nitrile obtenu. A partir de ce dernier, par nouvelle alcoylation avec du chlorure de benzyle en présence d'amidure de sodium, on peut obtenir les nitriles a,a, a-trisubstitués, qui donnent par hydrolyse les acides correspondants de formule II dans lesquels X est le radical benzyle. L'hydrolyse de ces nitriles est de préférence effectuée avec des agents alcalins dans un alcool aqueux, ou de préférence avec de l'hydroxyde de potassium dans de l'éthylène- glycol bouillant. Les acides de formule II sont isolés par acidification du mélange, extraction avec un solvant non miscible avec l'eau, évaporation du solvant et distillation sous pression réduite. Les exemples non limitatifs suivants illustrent 1' invention. EXEMPLE I (a) On refroidit 150 g de 2-isopropyl-2-butèn-1-ol à -10 C et on ajoute goutte à goutte 118 g de tribromure de phosphore, en agitant, tout en maintenant la température à -10 C ou au-dessous. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. La distillation donne 142 g de 1-bromo-2-isopropyl-2-butène bouillant à 67-70 C sous 25 mm de Hg; n22 = 1,4651. (b) On ajoute lentement 31 g de sodium å 500 cm d'ammoniac liquide tout en maintenant la température entre -40 C et 50O. On amorce la réaction de salification en- ajoutant quelques cristaux de nitrate ferrique.On ajoute ensuite goutte à goutte 152 g de phénylacétonitrile en agitant à -50 C et on agite encore le mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte 238 g de 1-bromo-2-isopropyl 2-butène tout en maintenant le mélange entre -40 C et -50 O et en continuant à agiter pendant 3 à 4 heures. Après évapo ration de l'ammoniac, on dissout le résidu dans de l'eau et on l'extrait à l'oxyde d'éthyle Les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. La distillation donne 89 g de 2-phényl-4-isopropyl-4-hexènonitrile bouillant à 165-167 C sous 0,2 mm de Hg. (c) 112 g du nitrile préparé en (b) sont ajoutés à une solution de 115 g d'hydroxyde de potassium dans 400 cm3 d'éthylène-glycol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 12 heures, puis refroidi, dilué avec 4 litres d'eau et-traité par extraction à l'oxyde d'éthyle. t'extrait éthéré est lavé deux fois à l'eau et on s'en débarrasse. Les phases aqueuses combinées sont acidifiées au rouge Congo avec de l'acide chlorhydrique concentré et traitées de nouveau par extraction à l'oxyde d'éthyle. Les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de sodium, évaporés et distillés pour donner 101 g d'acide 2-phényl-4-isopropyl-4-hexénoïque, point d'ébullition 175-178 C sous 0,2 mm de Hg. (d) 1DO g de l'acide préparé en (c) sont dissous dans 100 cm3 d'isopropanol, on ajoute 10 g de chlorure de 3-(N,N diméthylamino) propyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est redissous dans de l'eau, alcalinisé avec une solution à 20p de NaOH et extrait à l'oxyde d'éthyle t'extrait éthéré est séché sur du sulfate de sodium, évaporé et le résidu est distillé sous pression réduite pour donner 12 g de 2-phényl-4-isèpropyl-4- hexénoate de 3-N,N-diméthylaminopropyle, point d'ébullition 132-135 C sous 0,1 mm de Hg. Analyse Calculé pour 020H31N02 N = 4,41 (Masse moléculaire 317,47) Trouvé N = 4,45 EXEMPTE II (a) On répète le mode opératoire de l'Exemple I(b), à ceci près qu'on utilise du 1-broo-2-méthyl-2-butène (voir Edeison et autres, J. Amer Chem. Soc. 81, 5150) au lieu du 1-bromo-2-isopropyl-2-butène, pour obtenir du 2-phényl-4méthyl-4-hexénonitrile, point d'ébullition 120-125 C sous 0,2 mm de Hg. (b) L'acide 2-phényl-4-méthyl-4-hexénoïque, point d'ébullition 147-150 C sous 0,2 mm de Hg, est préparé de la même manière que décrit dans l'Exemple I(c) par hydrolyse alcaline du nitrile préparé en II(a). (c) Le 2-phényl-4-méthyl-4-hexénoate de 2- (N ,N-diéthyl- amino)-éthyle, point d'ébullition 124-126 C sous 0,15 mm de Hg, est préparé par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple I(d) à partir du produit de II(b). Analyse Calculé pour C19H29N02 N = 4,62'o (masse moléculaire 303,45) Trouvé N = 4,59% EXEMPLE III (a) On délaie 87,5 g d'amidure de sodium à 80jç soigneusement broyé dans 1500 cm3 de benzène anhydre en agitant énergiquement et on règle la température à 400 C. On ajoute goutte à goutte 338 g de 2-phényl-4-méthyl-4-hexénonitrile (préparé comme dans l'Exemple II(a)) et on maintient la température à 60 c pendant 3 heures. On ajoute ensuite goutte à goutte 400 g de chlorure de benzyle à 2000 et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 8 heures, versé dans de l'eau et extrait à l'oxyde d'éthyle.Les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de sodium, évaporés et distillés pour donner 390 g de 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl-4 hexénonitrile, point d'ébullition 140-142 C sous 0,2 mm de Hg. (b) On répète le mode opératoire de l'Exemple 1(c), à ceci près qu'on utilise le nitrile préparé en III(a) et que le mélange est chauffé au reflux pendant 40 heures. On obtient de l'acide 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl-4-hexénoïque, point d'ébullition 187-190 C sous 0,4 mm de Hg. (c) A 15 g d'acide 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl~4- hexénolque dissous dans 100 cm3 de benzène anhydre, on ajoute 15 cm3 de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et redissous dans du benzène anhydre, ce processus étant repété plusieurs- fois. Le résidu est dissous dans 50 cm3 de benzene anhydre et la solution est fil trée avec du charbon de bois. On ajoute 9 g de N-méthyl-4pipéridin-ol et le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures.Après addition d'oxyde d'éthyle et de charbon de bois, filtration, extraction avec du HCl 0,1 N, lavage des extraits avec de ltoxyde d'éthyle, alcalinisation avec du carbonate de potassium, extraction au benzène, séchage des extraits benzéniques avec du sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, la distillation fractionnée du résidu donne 5 g de 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl-4-hexénoate de N-méthyl-4 pipéridyle, point d'ébullition 187-190 C sous 0,2 mm de Hgo Analyse : - Calcule pour C26H3NO2 N= 3,58% (masse moléculaire 391,56) Trouvé N = 3,61% EXEMPLE IV (a) On prépare du 2-phényl-2-benzyl-4-isopropyl-4- hexénonitrile, point d'ébullition 170-172 C sous 0,8 mm de Hg, de la même manière que décrit dans l'Exemple III(a) en utilisant le nitrile préparé comme dans l'Exemple I(b). (b) On prépare de-l'acide 2-phényl-2-benzyl-4-isopropyl4-hexénolque, point d'ébullition 193-1950C sous 0,3 mm de Hg, en hydrolysant de la ineme manière que décrit dans l'Exemple III(b) le nitrile préparé sous IV(a). (c) Du 2-phényl-2-benzyl-4-isopropyl-4-hexénoate de N-méthyl4-pipéridyle, point d'ébullition 167-170 C sous 0,1 mm de Hg, est préparé comme dans l'Exemple III(c) à partir du produit de l'Exemple IV(b)-o Analyse Calculé pour C28H37NO2 N = 3,34 % (masse moléculaire 419,61) Trouvé N = 3,31% On prépare d'autres esters basiques dé la formule I en utilisant des modes opératoires similaires à ceux décrits ci-dessus. Les tableaux suivants résument les caractéristiques des produits préparés selon l'invention. TABLEAU Point d'ébul lition, Masse Analyse (+) R X Y C/mm de Hg Formule Moléculaire % de N C2H5 / i-C3H7 H -CH2-CH2N 149-152/0,1 C21H33NO2 331,50 4,23 \ 4,21 C2H5 i-C3H7 -CH2# " 180-185/0,1 C28H39NO2 421,63 3,32 3,39 i-C3H7 / i-C3H7 H -CH2-CH2N 144-147/0,1 C23H37NO2 359,58 3,90 \ 3,78 i-C3H7 i-C3H7 -CH2# " 187-190/0,1 C30H48NO2 449,68 3,12 3,11 CH3 / i-C3H7 H -CH2-CH2-CH2-N 132-135/0,1 C20H31NO2 317,47 4,41 \ 4,46 CH3 i-C3H7 -CH2# " 177-180/0,1 C27H37NO2 407,60 3,44 4,46 C2H5 / i-C3H7 H -CH2-CH2-CH2-N 137-140/0,3 C22H35NO2 345,53 4,05 \ 4,10 C2H5 TABLEAU (suite) Point d'ébul lition, Masse Analyse (+) R X Y C/mm de Hg Formule Moléculaire % de N C2H5 / i-C3H7 -CH2# -CH2-CH2-CH2-N 183-185/0,1 C29H41NO2 435,65 3,22 \ 2,17 C2H5 i-C3H7 H #N-CH3 149-152/0,1 C21H31NO2 329,48 4,25 4,21 i-C3H7 -CH2# " 167-170/0,1 C28H37NO2 419,61 3,34 3,31 (+) La ligne supérieure indique le pourcentage calculé, la ligne inférieure le pourcentage trouvé. TABLEAU Point de Point d'ébul- Masse fusion du lition, molécu- Analyse (+) chlorhy R X Y C/mm de Hg Formule laire % de N drate, C C2H5 / CH3 H -CH2-CH2N 124-126/0,15 C19H29NO2 303,45 4,62 \ 4,59 C2H5 CH3 -CH2# " 187-190/0,15 C26H35NO2 393,57 3,56 149-51 3,48 i-C3H7 / CH3 H -CH2-CH2N 112-114/0,15 C21H33NO2 331,50 4,23 \ 4,18 i-C3H7 CH3 -CH2# " 183-185/0,3 C28H39NO2 421,63 3,32 120-23 3,29 C2H5 / CH3 H -CH2-CH2-CH2N 103-105/0,2 C18H27NO2 289,42 4,84 \ 4,78 C2H5 CH3 -CH2# " 183-185/0,5 C25H33NO2 317,55 3,69 3,58 C2H5 / CH3 H -CH2-CH2-CH2N 115-117/0,2 C20H31NO2 317,48 4,41 \ 4,39 C2H5 TABLEAU Point de Point d'ébul- Masse fusion du lition, molécu- Analyse (+) chlorhy R X Y C/mm de Hg Formule laire % de N drate, C C2H5 / CH3 -CH2# -CH2-CH2-CH2N 190-195/0,4 C27H37NO2 407,60 3,44 128-31 \ 3,41 C2H5 CH3 H #N-CH3 126-129/0,2 C19H27NO2 301,43 4,65 4,58 CH3 -CH2# " 187-190/0,2 C26H33NO2 391,56 3,58 3,61 (+) Le pourcentage calculé est indiqué à ligne supérieure, le pourcentage trouvé à la ligne inférieure. REVENDICATIONS 1. Les esters basiques d'acides 2-phényl-4-alcoyl 4-hexénolques de la formule dans laquelle R est un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; X est l'hydrogène ou le radical benzyle; et Y est soit où n est 2 ou 3 et R' et R", qui peuvent etre identiques ou différents, sont des radicaux alcoyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone chacun soit où R"' est un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels non toxiques d'addition avec un acide. 2. Les esters selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 2-phényl-4-isopropyl-4-hexénoate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle, le 2phényl-4-isopropyl-4-hexénoate de 2- (N,N-diisopropylamino)-éthy- le, le 2-phényl-4-isopropyl-4-hexénoate de 3-(N,-diméthyl- amino)-propyle, le 2-phényl-4-isopropyl-4-hexénoate de 3-(N,Ndiéthylamino)-propyle, le 2-phényl-4-isopropyl-4-hexénoate de N-méthyl-4-pipéridyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-isopropyl-4- hexénoate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle, le 2-phényl-2-benzyl4-isopropyl-4-hexénoate de 2-(N, N-diisopropylamino)-éthyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-isopropyl-4-hexénoate de 3-(S,N- diméthylamino)-propyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-isoprpyl-4-hexénoate de 3-(N,-diéthylamino)-propyle, le 2-phényl-2-benzyl-4- isopropyl-4-hexénoate de N-méthyl-4-pipéridyle, le 2-phényl4-méthyl-4-hexénoate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle, le 2phényl-4-méthyl-4-hexénoate de 2-(N ,N-diisopropylamino)-éthyle, le 2-phényl-4-méthyl-4-hexénoate de 3-(N,N-diméthylamino)- propyle, le 2-phényl-4-méthyl-4-hexénoate de 3-(N,N-diéthyl- amino)-propyle, le 2-phényl-4-méthyl-4-hexénoate de N-méthyl-4pipéridyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl-4-hexénoate de 2 (N,N-diéthylamino)-éthyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-mé.thyl-4- hexénoate de 2-(N,N-diisopropylamino)-éthyle, le 2-phényl-2- benzyl-4-méthyl-4-hexénoate de 3-(N -d-iméthylamino)-propyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl-4-hexénoate de 3- (N ,N-diéthyl- amino)-propyle, le 2-phényl-2-benzyl-4-méthyl-4-hexénoate de N-méthyl-4-pipéridyle, et leurs sels non toxiques d'addition avec des acides0 3. Un procédé pour préparer un ester basique tel que spécifié dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'cn fait réagir un acide de la formule avec un chlorure d'aminoalcoyle de la formule Cl - Y où R, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant protique, à une température comprise entre 0 C et 100 C. 4. Un procédé pour préparer un ester basique tel que spécifié dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un chlorure d'acide de la formule avec un aminoalcool de formule HO - Y où R, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant inerte, à température élevée. 5. Les esters basiques selon la revendication 1 et leurs sels non toxiques d'addition avec des acides préparés par un procédé selon l'une quelconoue des revendications 3 et 4 6. Les compositions pharmaceutiques comprenant, en àssociation avec un véhicule pharmaceutique compatible, au moins un ester basique selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 5 ou un sel d'addition non toxique avec un acide d'un tel composé.