Brevet FR2244481A1 — publié le 19750418

La présente invention concerne une composition thérapeutique pour le traitement du diabète par voie orale et son procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition thérapeutique constituée d'une association de N-412-(5-chloro-2- méthoxybenzRmido)-éthyl2-phényl-sulfonyl-N'-cyclohexylurée (dé- nommée Glibenclsmide) et de chlorhydrate de 1-(2-phényléthyl)biguanide (dénommé chlorhydrate de Phenforaine) ou d'un autre sel pharmaceutiquement acceptable. Le diabétique, qui ne nécessite pas de l'insuline, mais qui répond insuffisamment au seul régime, est traité additionnellement avec des médicaments administrés par voie orale. A cette fin, on utilise des sulfonyl-urées, dont le mécanisme d'action principal consiste dans la libération d'insuline endogène, ou des eompositions à base de bi-guanides qui abaissent le taux de sucre sanguin du diabétique essentiellement par une inhibition de la gluco-néo génèse, par une augmentation du métabolisme anaérobie du glucose et par une inhibition de la résorption intestinale de glucose. La combinaison libre, à savoir l'administration séparée de sulfonyl-urée et de préparations de bi-guanides a été éprouvé depuis des années dans la thérapie de diabétiques, qui ne répondent pas à une mono-thérapie avec des sulfonyl-urées. Dans un fort pourcentage de cas, le métabolisme de carbo-hydrates peut etre re-compensé par une thérapie de Bombinaison. En raison de leur mécanisme d'action différent, les substances béta-zytotropes et les bi-guani- des se complètent en ce qui concerne l'effet anti-diabétique. Par une thérapie avec les deux substances en combinaison libre, on obtient un effet additif sur l'abaissement de la glycémie. On a à plusieurs reprises signalé l'avantage d'une telle thérapie combinée; elle a particulièrement bien éprouvé dans le cas de non réponse à une mono-thérapie avec des sulfonyl-urées. Ainsi, on a indiqué que le traitement combiné rendait possible chez 50 % de cas donnant une non-réponse, la poursuite pendant plus de deux ans d'un traitement avec des comprimés. Bien qu'on ne s4 attendait pas à des avantages essentiels d'une associationpar rapport à une combinaison libre, on a constaté, et cela était surprenant, que l'association selon l'invention de sel de Phenformine et de Glibenclamide non seulement présente les avantages de la combinaison libre, mais aussi que l'activité de l'association est supérieure à celle obtenue par une administration séparée des deux constituants. D'une association ayant une telle activité synergétique, le Glibenclamide doit être libéré immédiatement dans l'estomac et le sel de rhenformine doit être libéré de manière re,tardée. On obtient cela en combinant les deux substances actives en une dose unitaire, dans laquelle le sel de Phenformine est présent sous une forme à libération retardée et le Glibenclamide est présent sous une forme soluble dans le suc gastrique. On préfère, en particulier, des comprimés à deux couches, des dragées ou des comprimés enrobés, chez les deux derniers les noyaux étant constituéspar le sel de phenformine sous une forme à libération retardée, qui sont munis d'une couche de Glibenclamide ou que 'on enrobe avec le Mibenclamide. tes compositions de l'invention sont préparées selon des méthodes connues. De préférence, on enrobe le sel de Phenformine dans une matrice de cire avec des véhicules usuels et des substances régulant la libération, par exemple le chlorure de sodium, le citrate de sodium, le phosphate de sodium ou de potassium, ou, en particulier, le lactose. Comme cires, conviennent des cires naturelles ou synthétiques, par exemple la cire d'abeilles ou la cire d'ester de lignite. Parmi les véhicules utilisables, on mentionnera, par exemple le phosphate ou le sulfate de calcium ou l'oxyde d'aluminium ainsi que, en particulier, l'hydroxyde d'aluminium. La proportion des constituants individuels Glibenclamide: sel de Phenformine est, de préférence, de 1 à 10. On préfère des compositions qui contiennent de 2,5 à 5,0 mg de Glibenclamide et de 25 à 50 mg de chlorhydrate de -thenformine. Dans le cas d'une dose élevée de substance active, lé comprimé à deux couches est particulièrement avantageux. t'effet synergétique des deux substances actives dans la composition selon l'invention a été mis en évidence à l'aide des essais suivants Le comprimé à deux couches utilisé dans les essais contenait par unité 2,5 mg de Glibenclamide à libération immédiate et 25 mg de chlorhydrate de Phenformine enrobé dans une couche à libération retardée (selon l'exemple i). Donc, on calcula d'abord quelle dose de Gibenclamide et d'une bi-guanide (100 mg de Buformine et 500 mg de Metformine ont été prises égaux à 50 mg de Phenformine) correspond à une certaine qualité de stabilisation avant le passage à l'association. Puis on établit pour tous les patients les doses ayant la même qualité de stabilisation, on calcula la dose totale et on la divisa par le nombre respectif de cas. L'essai clinique de la composition de l'invention conduisit au résultat surprenant suivant: dans le cas de diabétiques, qui présentaient dans le cas de la thérapie préalable par une combination libre des qualités de stabilisation très bonnes ou bonnes, on pouvait réaliser une économie de doses. Donc, avez l'administration des deux substances actives associées sous une forme thérapeutique, une synergie pharmacologique se réalise. L'avantage particu'ier de cette composition réside donc dans le fait, qu'on obtient l'effet thérapeutique désiré avec des doses qui sont inférieures à celles requises dans un traitement avec les constituants --individuels. Le Tableau 1 montre la réduction nette des deux constituants (environ 1/3) chez les patients présentant une très bonne à bonne stabilisation. TABLEAU 1 Comparaison des quantités de substance active dans le cas d'une combinaison libre et dans le cas d'une thérapie avec la composi tion selon l'invention à qualité de stabilisation égale (économie de dose) Qualité de Nombre de Combinaison libre Composition de l'invention stabilisation patients (dose moyenne) (dose moyenne) Biguanide* Glibenclamide Phenformine Glibenclamide mg mg mg mg très bonne 23 89 10,6 64 6,4 bonne 24 85 12,5 84 8,4 * par rapport à : 50 mg de phenformine = 100 mg de Buformine = 500 mg de Metformine (n=129) Un autre avantage de l'association sur l'administration se- parée des constituan*s individuels est sue le nombre de diabétiques présentant une stabilisation modérée pu qui ne répondent pas au traitement a été réduit. Aussi dans le cas de diabétiques, qui présentaient pendant la thérapie précédente une stabilisation meilleure que modérée, la condition du métabolisme s'améliorait après passage à la composition de l'invention. Quelques patients soumis à l'insuline pouvaient aussi passer à l'association de Glibenclamide et de phenformine. La composition est particulièrement avantageuse pour des patients âgés (souvent oublieux). Pour eux, l'association est particulièrement avantageuse, car elle réduit le risque de ltoubli ou d'une prise erronée de deux constituants prescrits séparément, ce qui doit être toujours pris en considération lors d'une médication permanente. Des effets désavantageux de cette association n'ont pas été observés. En ce qui concerne la phenformine, on ait qu'à partir d'une certaine dose individuelle, elle peut provoquer des effets secondaires, surtout gastro-intestinaux, la forme d'application galénique de l'invention a l'avantage particulier que la proportion de chlorhydrate de Phenformine enrobée dans une matrice de cire est libérée de manière retardée, de sorte que les incompatibilités gastro-intestinales sont réduites au minimum. Contrairement à cela, une libération rapide du Glibenclamide est désirée. Ces deux exigences sont satisfaites par la préparation de l'invention. les exemples suivants, qui décrivent la composition selon ' invention et sa-préparation, illustrent l'invention. Exemple 1 (comprimés à deux couches) 3osposition s Couche de bLibenclamide 1 comprimé 100 000 comprimai 1 - Glibenclamide 2,50 mg 0,250 kg 2 - lactose 39,50 mg 3,950 kg 3 - amidon de mals 35,25 mg 3,525 kg 4 - talc 1,50 mg 0,150 kg 5 - acide silicique colloïdal (p.e. Aerosil 200) 1,00 mg 0,100 kg 6 - stéarate de magnésium 0,25 mg 0,025 kg 80,00 mg 8,000 kg Couche de Phenformine à libération retardée 1 comprimé 100 000 comprimés 7 -chlorhydrate de Phenformine 25,00 mg 2,500 kg 8 - colorant jaune 2 pour aliments (International : ZD & Yellow 5) comme laque à base d'alumine PO ex.Lebensmittelgelblack ZIST 2 de la Société Siegle) 0,50 mg 0,050 kg 9 - gel d'hydroxyde d'aluminium 40,00 mg 4,000 kg 10 - Cire d'ester de lignite (p.ex. Hoechstwachs E) 20,00 mg 2,000 kg Il - lactose 16,25 mg 1,625 kg 12 - acide silicique colloïdal (p.ex. Aérosil 200) 2,25 mg 0,225 kg 13 - stéarate de magnésium 1,00 mg 0,100 kg 105,00 mg 10,500 kg Préparation de la couche de deglibenclamide (100 000 comprimés) On prépare un mélange homogène à partir des constituants 1 à 3, et on le malaxe pour obtenir une pâte à l'aide d'empois drami- don de mas ( = 0,5 kg de l'amidon de mais comme partie de 3), et on met le tout sous forme de granulés selon la manière habituelle. Aux granulés séchés, on ajoute en mélangeant 0,275 kg d'amidon de mais (comme partie de 3) et les composants 4, 5 et 6. Préparation de la couche de Phenformine à libération retardée (100 000 comprimés) On mélange les constituants 7, 8, 9 et 11 jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène et on imprègne avec une solution de la cire (10) sur un appareil de mélangeage ou de pétrissage. Comme solvants pour la cire conviennent des hydrocarbures chlorés. On sèche de la manière habituelle la masse uniformément mouillée, on granule et on mélange ensuite avec les constituants 12 et 13. On comprime ensuite les granulés de Glibenclamide et les granules de phenformanine à libération retardée en des comprimés à deux couches. Exemple 2 (comprimés enrobés) Composition Couche d'enrobage de Glibenclamide 1 comprimé 100 000 comprimés 1 - Glibenclamide 2,5 mg 0,25 kg 2 - lactose 136,0 mg 13,60 kg 3 - amidon de maïs 122,0 mg 12,20 kg 4 - talc 5,0 mg 0,50 kg 5 - acide silicique colloïdal (p.e. Aerosil 200) 3,5 mg 0,35 kg 6 - stéarate de magnésium 1,0 mg 0,10 kg 270,0 mg 27,00 kg Noyau de Phenformine à libération retardée 7 - chlorhydrate de Phenformine 25,0 mg 2,50 kg 8 - lactose 36,0 mg 3,60 kg 9 - gel d'hydroxyde d'aluminium 46,0 mg 4,60 kg 10 - cire d'ester de lignite (p.e. Hoechstwachs E) 20,Q mg 2,00 kg Il - acide silicique colloïdal (p.ex. Aérosil 200) 2,0 mg 0,20 kg 12 - stéarate de magnésium 1,0 mg 0,10 kg 130,0 mg 13,00 kg Preparation des granulés de Glibenclamide comme décrite à l'exemple 1. Pour faire une pâte du mélange-de 1 à 3, on utilise de l'empois d'amidon de mais, préparée à partir de 1,7 kg d'amidon de maïs (partie de 3). La proportion d'amidon de maïs ajoutée aux granulés séchés est de 1 kg (partie de 3). Préparation des granulés de Phenformine à libération retardée On imprègne le mélange des constituants 7, 8 et 9, comme décrit à l'exemple 1, avec la solution de la cire et on mélange les granulés secs préparés à partir de ce mélange avec les constituants Il et 12. On comprime les granulés de Glibenclamide et les granulés de Phenformine retard sur un Press-coater en comprimés enrobés. On comprime d'abord~un noyau des granulés de Phenformine retard et on probe ce noyau avec les granulés de Glibenclamide. Exemple 3 (comprimés à deux couches) Composition Couche de Glibenclamide 1 comprimé 100 000 comprimés I - Glibenclamide 5,0 mg 0,50 kg 2 - lactose 79,0 mg 7,90 kg 1 comprimé 100 000 comprimés 3 - amidon de mais 70,5 mg 7,05 kg 4 - talc 3,0 mg 0,30 kg 5 - acide silicique colloïdal (p.ex.Aérosil 200) 2,0 mg 0,20 kg 6 - stéarate de magnésium 0,5 mg 0,05 kg 160,0 mg 16,00 kg Couche de phenformide retard 7 - chlorhydrate de Phenformine 50,9 mg 5,00 kg 8 - jaune pour aliments 2 (FD & C Yellow 5) comme laque à base d'alumine (p.ex. tebens- mittelgelblack ZTL 2, Société Siegle) 1,0 mg 0,10 kg 9 - gel d'hydroxyde d'aluminium 80,0 mg 8,00 kg 10 - cire d'ester de lignite (p.ex. Hoechstwachs E) 30,0 mg 3,00 kg 11 - lactose 42,5 mg 4,25 kg 12 - acide silicique colloïdal (p. ex. Aérosil 200) 4,5 mg 0,45 kg 13 - stéarate de magnésium 2,0 mg 0,20 kg 210,0 mg 21,00 kg Préparation de la couche de Glibenclamide (100 000 comprimés) belon l'exemple 1. On peut comprimer les granulés décrits à l'exemple 1 avec un poids final double. Préparation de la couche de Phenformine retard (100 000 comprimés) selon l'exemple 1. On comprime les granulés de GLibenclamide et les granulés de Phenformine retard en comprimés à deux couches. Exemple 4 (dragées) On comprime des noyaux biconvexes de Phenformine retard ayant la composition décrite à l'exemple 2 (1 noyau contenant 25 mg de chlorhydrate de Phenformine'- ). On enrobe de manière habituelle les noyaux de Phenformine retard tout en incorporant dans la couche enrobante 2,5 mg de Gliben- clamide. A cet effet, on disperse le Glibenclamide dans la suspension d'enrobage et on le distribue uniformément par pulvérisation sur les noyaux. Un autre procédé consiste à mouiller uniformément les noyaux de- dragées avec une solution adhésive ayant la composition suivante : saccharose 1,000 kg gélatine 0,050 kg sirop d'amidon 0,375 kg eau distillée 0,500 kg On pulvérise le Glibenclamide en mélange avec des agents au xiliaires sur les noyaux mouillés uniformément avec la solution adhésive et on sèche par de l'air soufflé. On répète ce procédé jusqu'à ce que la quantité totale de substance active soit distribuée uniformément sur la surface des noyaux. Composition du mélange de pulvérisatiorl contenant le Glibenclamide 1 - Glibenclamide 2,8 mg 0,28 kg (contenant 12% d'addition) 2 - sucre pulvérise 22,7 mg 2,27 kg 3 - amidon de maïs 3,0 mg 0,30 kg 4 - talc 1,5 mg 0,15 kg 30,0 mg 3,00 kg On enrobe ultérieurement de manière habituelle les noyaux des dragées recouvert de Glibenclamide. Revendications 1 - Composition thérapeutique pour le traitement du diabète par voie orale, caractérisé en ce qu'elle contient une association de N-4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl]-phényl-sulfonyl-N'cyclohexyl-urée et de chlorhydrate de 1-(2-phényl-éthyl)-bigua-nide ou d'un autre sel pharmaceutiquement acceptable. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérsée en ce qu'elle contient, à côté de l'association de N-4g2-(5-chloro-2- méthoxybenzamido)-éthyE-phényl-sulfonyl-N'-cyclohexyl-urée et du sel de 1-(2-phényl-éthyl)-biguanide, encore d'autres substances actives, adjuvants ou véhicules. 3 - Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le rapport de dose entre le Glibencla- mide et le sel Se Phenformine est de 1:-10. 4 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient 2,5 à 5,0 mg de Glibenclamide et 25 à 50 mg de chlorhydrate de Phenformine par unité de dosage. 5 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le CTibenclamide est présent sous une forme soluble dans le suc gastrique et le chlorhydrate de henformine est présent sous une forme à libération retardée. 6 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est formée d'un comprimé à deux couches, d'une dragée ou d'un comprimé enrobé. 7 - Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le sel de Phenformine est enrobé dans une matrice de cire avec addition de véhicules et de substances régulant la libération et mis avec la Glibenclamide sous forme de doses unitaire. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare un comprimé à deux couches, une dragée ou un comprimé enrobé.