Brevet FR2230649A1 — publié le 19741220

La présente invention se ra@porte a des nouveaux dérivés de l'acide amino-6 p@nicillaniques caractérisés en ce qu'ils portent, en posision 6, un reste @-ylidène-amino phénacétamido et, en posi@ion 3, un reste alcanoyloxy-méthoxycarbonyle. On connaît des composés analogues à ceux-ci mais, ou bien ils n- portent pas de reste alcanoyloxy-méthoxycarbonyle comme, par exemple, le composé connu sous le norn de Métampicilline, ou bien, ils portent un reste &alpha;-aminé à la place du reste &alpha;-ylidène- aminé ; c'est par exemple, le cas de la Pivampicilline. Or on sait que les restes alcanoyloxy-méthoxycarbonyle et &alpha;-ylidène-amino apportent tous les deux aux pénicillines la possibilité d'une plus longue dur-e dans le tractus sanguin, une concentration sanguine plus grande en antibiotique et une meilleure résistance aux dégradations enzymatiques. Les composés faisant l'objet de la présente invention présentent toutes ses qualités reunies. L'invention vise donc des composés définis par la formule 1. dans laquelle R est un tome d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant 1 a 2 atomes de carbone ou un reste phénylalcoyle, ou un reste nitrofuryle, ou un reste nitrothiényle, ou un reste phényle portent facultativement un substituant choisi parmi les halogènes le reste hydroxy, et les restes alcoxy légers, R' étant un reste -CH2-O-CO-@" dans lequel R" est un reste alcoyle contenant un à sept atomes de carbone, X étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' étant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. L'invention vise aussi des procédés de fabrication des composés dfinis par la formule 1. Un premier procédé consiste dans l'action d'un ester de formule R"-CO-O-CH2-Y, Y étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un sel d'acide amidopénicillanique représenté par la formule I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R est un reste -CH2-O-CO-R" dans lequel R" est comte il a déjà été dit. La technique d préparation des ester de formule R"-CO-O-CH2-Y est connue (J. Amer.Chem.Soc. 1921, 43, 602) et consiste à faire agir le paraformaldéhyde sur un halogénure d'alcanoyle de formule R'-CO-Y. Parmi les sels convenables de l'acide amido-pénicillanique, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium de triméthylamine, de trièthylamine, de méthylmorpholine, dtéthyl- morpholine, de diméthylaniline, de pyridine et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. I1 n'est pas indispensable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être préparé, au moment de l'emploi, dans le milieu réactiormel. La réaction est, de préférence, conduite dans-un milieu liquide pouvant contenir un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un ther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, une cétone, l'eau et leurs manges. On opère, de préférence, à une température supérieure à celle de l'ambiante. Lorsque l'halogène Y de lester R"-CO-O-0H2-Y est autre que l'iode, on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, comme ltiodure de sodium, dans le milieu réactionnel ; cette addition facilite la réaction et réduit le délai d'achèvement. Un autre procédé de préparation des composes de formule I, virés par l'invention consiste à faire agir un aldehyde de formule R-CHO, dans laquelle R est comme il a déjà été dit, sur une a-aminopenicilline de formule II. dans laquelle R' est un reste -CH2-O-CO-R" tel que précédemment défini. L'aldehyde formique peut être remplace par son trimère, le trioxyméthylène. La réaction est conduite à une température préférablement comprise entre la température ambiante et 80 C. On peut utiliser un liquide diluant choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures, les ethers oxydes, les heteroxydes azotés, les N, N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes et les hydrocarbures chlorés. Quel que soit le procédé mis en oeuvre, la séparation du compos@ formé est obtenue par l'un des moyens connus, tels que l'évaporation du solvant et la précipitation par addition d'un liquide non solvant. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (@-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Dans 500 millilitres de méthyléthylcétone, on introduit 13,7 grammes (021 mole) de piv;-loate de chlorométhyle et 18 grammes (0,12 mole) d'iodure de sodium anhydre ;on porte pendant une heure au reflux puis ajoute 0 grammes (0,1 mole) de (@-méthiminophénylacétamido)-6 pénicillanate de potassium. On porte u reflux pendent quatre heures puis évapore le solvant sous pression réduite dans un evaporateur rotatif. Le résidu est repris par 500 millilitres de chloroforme et filtré. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 En opérant comme dnns l'exemple 1 et en remplaçant le pivaloato de chlorométhyle per r un autre alcanoate d'halogénométhyle de formule Y-CH2-O-CO-R", on peut obtenir notamment les composés suivants alcanoate utilisé composé obtenu R" CH3 (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle CH2-CH3 (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate de propionoxyméthyle CH2-CH2-CH3 (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de butyroxyméthyle CH(CH3)2 (&alpha; ;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate d'isobutyroxyméthyle CH2-CH2-CH2-CH3 (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate de valéroxyméthyle CH(CH3)-CH2-CH3 (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate d'isovaléroxyméthyle CH(CH2-CH3)2 (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de diéthylacétoxym@thyle C(CH3)2-CH2-CH3 (&alpha;;-méthimino phénylacéta@ido)-6 pénicillanate de diméthyl-2,2 b@tyroxyméthyle C(CH2-CH3)2-CH3 (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate d'éthyl-2 méthyl-2 @utyroxyméthyle C(CH2-CH3)3 (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de triéthylacétoxyméthyle Exemple 3 (&alpha;-méthimino hydroxy-4 phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Dans 500 millilitres d'éthanol, on introduit 46,5 grammes (0,1 mole) de (a-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxpnéthyle ; on refroidit vers +50C et ajoute une solution aqueuse concentrée contenant 3 grammes (0,1 mole) de formaldehyde ; on agite en laissant remonter à la te@pérature ambiante puis élimine l'éthanol et lsseau par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 En opérant conme dans l'exemple 3, et en remplaçant l'(&alpha;-aminohydroxy-4 phénylacétamido)-6 penicillanate dc pivaloyloxyméthyle par une autre a-aminopénicilline de formule II (R' étant un reste pivaloyloxyméthyle) on peut notamnent, obtenir les composés suivants &alpha;-aminopénicilline utilisée Composé obtenu X X' H Cl-4 (&alpha;-méthimino chloro-4 phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle OH-2 H (&alpha;;-méthimino hydroxy-2 phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle OH-3 H (&alpha;-méthimino hydroxy-3 phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle OH-4 Cl-3 (&alpha;-méthimino chloro-3 hydroxy-@ phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Exemple 5 [&alpha;;-(nitro-5 furyl-2) méthimino phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Dans un litre de méthylchloroforme, on introduit 4-,9 grammes (0,1 mole) de (a-anino phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle et 14,1 grammes (0,1 mole) de nitro-5 furfural On chauffe vers 50 C pendant deux beures puis élimine le méthylchloroforme dans un évaporateurrotatif sous pression réduite. On lave rvec un peu de pentane et sèche ds un courant d'air sec. Exemple 6 En opérant comme dans l'exemple 5, et en remplaçant le nitro-5 furfural peler un autre aldehyde de formule R-CHQ, on peut notamment obtenir les composés suivants Aldehyde utilisé Composé obtenu R Méthyl (&alpha;-éthylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle éthyl (&alpha;-propylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle propyl (&alpha;-butylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle isopropyl (&alpha;;-isobutylidène-aminophénylacétamido)-6 p@nicillanate de pivaloyloxyméthyle hexyl (&alpha;-héptylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle heptyl-3 [&alpha;-(éthyl-2 hexylidène-amino)phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle endecyl (&alpha;-dodécylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle phényl (&alpha;-benzylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle benzyl (&alpha;;-phén@thylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle hydroxy-2phényl [&alpha;-(hydroxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido] 6 pênicillanate de pivaloyloxyméthyle méthoxy-2 phényl [&alpha; ;-(méthoxy-2 benzylidène-amlno) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle éthoxy-2 phényl Êa- g éthoxy-2 benzylidène-amino) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle isepropoxy-2 [&alpha;-(isopropoxy-2 benzylidène-amino) phényl phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle nitro-5 thiényl-2 La-(nitro-5 thiényl-2 méthimino) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle R E V @ @ D I C A T I O X S 1. Produit industriel nouveau constitué par les composés définis @ar l@ formule I. dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone ou un reste phénylalcoyle, ou un reste nitrofuryle, ou un reste nitrothiényle ou un reste phényl portant facultativement un substituant choisi parmi les halogènes, le reste hydroxy, et les restes alcoxy légers, R' étnt un reste -CH2-O-CO-R" dans lequel R" est un reste alcoyle contenant un à sept atome. de carbone, X étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' étant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le (@-méthiminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle 3. Produi conforme à la revendication 1 constitué par le (&alpha;-méthiminohydroxy-4 phénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le [&alpha;-(@itro-5 furyl-2) méthimino phénylac@tamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 5. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composes suivants (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de propionoxyméthyle (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de butyroxyméthyle (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate d'isobutyroxyméthyle (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de valéroxyméthyle (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate d'isovaléroxyméthyle (&alpha;-méthimino phénylacétamido)-6 pénicillanate de liéthylacétoxyméthyle (&alpha;;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate de dim thyl-2,2 butyroxymé thyl e (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate d'éthyl-2 méthyl-2 butyroxy.mithyle (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanate de triéthylacétoxyméthyle 6.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composées suivants (&alpha;-éthylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (&alpha;-propylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxym@thyle (&alpha;-butylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (&alpha;-isobutylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (&alpha;-heptylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [&alpha;-(éthyl-2 hexylidène-amino) phénylac@tamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (&alpha;;-dodécylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (&alpha;-benzylidène-aminophénylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (&alpha;-phénéthylidène-aminophélacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [&alpha;-(hydroxy2 benzylidène-amino) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [&alpha;-(méthoxy-2 benzylidène-amino) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [&alpha;-(éthoxy-2 benzylidène-amino) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle g -(isopropoxy-2 benzylidène-amino) phénylacétamido7-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [&alpha;;-(nitro-5 thiényl-2 méthimino) phénylacétamido]-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle 7. Procédé de préparation de composés définis dans 1' revendication 1 caractérisé n ee qu'on fait agir un ester de formule R"-CO-O-CH2-Y, Y étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un sel d'acide amido-6 pénicillanique représenté par la formule I, dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce qu'il est ajouté un sel iodhydrique 9. Procédé de préparation de composés définis dans la revendication 1, caractérisé en ce quton fait agir un aldehyde de formule R-CHO, R étant comme il est dit dans la revendication 1, sur une &alpha;-aminopénicilline de formule II. dans laquelle R', X et X' sont comme il est dit dans la revendication l. 10. Procédé conforme à la reverdication 9 caractérisé en ce que l'aldehyde R-CHO est le formol ou son trimère, le trioxyméthylène.