Brevet FR2222375A1 — publié le 19741018

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide barbiturique, utilisables comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. Ces nouveaux dérivés peuvent être représentés par la formule générale: dans laquelle R1 représente un group alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle substitué ou non, X repr'-sente un atome dthydro- gène au un reste -CO-R2, -SO2-R2 ou , R2 représentant un groupe alkyle, cycicalkyle, araikyle ou aryle substitue ou non. Comme substituants éventuels de R1 et R2, on peut citer par exemple les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, nitro, alkyle, alkoxy. Les composés de fcrmule (I) peuvent être préparés en faisant réagir une cyanamide de formule : X - NH - CN (II) avec un uramile de formule X et R tant tels sue définis ci-dessus. On opère de préférence à reflux en milieu alcoolique ou hydro-alcoolique. Parmi les acyl-cyanamides de formule (II), certaines nt déjà été décrites dans la littérature. D'une façon générale, on peut t es préparer 7r exemple par condensation du chlorure d'acyle correspondant avec un sel métallique de la cyanamide. Certains uramiles de formule (III) sont déjà connus d'autres sont des produits nouveaux. D'une façon générale, ils peuvent être préparés par action de l'ammoniac sur le dérivé bromé correspondant de formule : ou par condensation de l'urée avec un acétylamino-malonate de diéthyle de formule et désacétylation subséquente. Les composes de formule (I) sont très sensibles à l'action des réactifs basiques. Ainsi, par exemple, l'action de l'hydroxyde de sodium en milieu hydro-alcoolique sur l'acide benzyl-5 (dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidino)-5 barbiturique conduit après acidification à la benzyl-5 dibenzyloxyphosphorylimino 2 oxo-4 imidazoline que l'on peut également obtenir suivant le procédé décrit dans le brevet français 1 .396.535 du 13 Mars 1964 par condensation de la dibenzyloxyphosphoryl-cyanamide sodée et du chlorhydrate de phényl-alaninate d'éthyle, hydrolyse alcaline et cyclisation de l'acide libre. Les exemples suivants, réalisés avec la collaboration de Monsieur Georges BOURDIAU, illustrent l'invention sans la limiter. Les parties indiquées sont en poids, sauf mention contraire. ExemPle 1 : Préparation de l'acide (dibenzvloxyphoshoryl-3 quanidino)-5 méthyl-5 barbiturique (R1= CH3 et Dans un récipient muni d'un système d'agitation et d'un réfrigérant, on introduit 27,5 parties de chlorhydrate de méthyl-5 uramile, 46 parties de dibenzyloxyphosphoryl-cyanamide sodée (brevet français 1.210.435 du 26 Septembre 1958) et 426 parties en volume d'Éthanol. La suspension obtenue est agitée et chauffée à reflux pendant 8 heures. Le solvant est ensuite chassé au bain-marie sous vide et le résidu obtenu est mis à digérer dans 100 parties d'eau pendant 24 heures.Les cristaux sont alors filtréS lavés deux fois avec à chaque fois 50 parties d'eau, puis séchés à l'étuve à 600C.Le produit obtenu (environ 56 parties) est recris tallisé dans 1000 parties en volume d'un mélange éthanol-eau (2 - 1). Après filtration, les cristaux sont lavés avec un peu du mélange éthanol-eau précédent, puis séchés jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 45,3 parties d'acide (dibenzyloxyphosphoryl-3 quanidino)-5 méthyl-5 barbiturique. Rendement : 71 % Pr (Köfler) 260 C (décomposition). Analyse C % H 5 N % P Calculé pour C2OH22N5O6P 52,30 4,82 15,25 6,74 Trouvé ... 52,50 4,90 14,95 6,62 52,58 4,96 15,28 6,62 Le chlorhydrate de méthyl-5 uramile utilisé dans cet exemple peut être préparé à partir du méthyl-5 uramile (E.FISCHER et A.DILTHEY; A.335, 359) lui-même préparé par action de l'ammo niac en solution alcoolique sur l'acide bromn-5 méthyl-5 barbiturique. Il peut également être préparé de la façon suivante Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation et d'un réfrigérant protégé de l'humidité par une garde de chlorure de calcium, on prépare une solution de néthylate de sodium à partir de 330 parties en volume de méthanol et de 16,8 parties de sodium.A cette solution encore chaude, on ajoute rapidement 32,85 parties d'urée pulvérisée. La dissolution est totale en 5 minutes. On ajoute alors 84 parties de méthyl acétamido malonate de diéthyle (Noel F. ALBERTSON, J. Am. Chem. Soc. 68, 450-4 (1946). La dissolution est immédiate puis il se forme un précipité blanc. La masse ractionnelle est chauffée à reflux pendant 4 heures, puis on distille le maximum de méthanol sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 275 parties d'eau froide, filtré sur papier et acidifié avec environ 50 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Après une nuit en glacière, le composé est bien cristallisé. il est filtré, lavé à l'eau et sch jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 59 parties d'acide acétylamino-5 méthyl-5 barbiturique, soit un rendement de 82 %. PF (Faquenne) : 307 C (décomp.) aprs recristallisation dans 7 volumes d'eau (rendement de cristallisation : 87 % Analyse C% H% N% Calculé pour C7H9N3O4 ... 42,21 4,52 21,15 Trouvé 42,32 4,64 20,90 42,21 4,57 21,01 Dans un récipient muni d'un réfrigérant, cn porte à reflux pendant 6 heures un mélange de '- parties d'acide acétyl- amino-5 méthyl-5 barbiturique dans 575 parties en volume d'une solution d'acide chlorhydrique 4N. Après concentration à sec au bain marie sous pression réduite, le résidu cristallisé est repris par 200 parties d'eau et concentré à nouveau à sec, repris à nouveau par 200 parties d'eau et concentré pour bien chasser l'acide chlorhydrique en excès.Le résidu cristallisé est ensuite mis à digérer dans 100 parties en volume d'acétone pendant une nuit, filtré et lavé d'abord deux fois à l'acétone puis quatre fois avec 50 parties en volume d'acétate de méthyle. Après séchage on obtient 30 parties de chlorhydrate de méthyl-5 uramile brut. Pour le purifier, on le dissout dans 100 parties d'eau bouillante, filtre la solution sur papier, refroidit et ajoute 400 parties en volume d'acétone. On laisse quelques heures en glacière, puis essore le précipité et le lave avec un peu d'acétone. Après séchage sous vide sur anhydride phosphorique, on obtient 23,22 parties (rendement : 52 %) de chlorhydrate de méthyl5 uramile. P.F inst. (Maquenne) : 3300C. Analyse c C H % N g Cl % Calcul pour C5HEN3C3vl ... 31,02 a,16 21,70 18,31 Trouvé ... 30,91 4,03 21,68 18,30 30,8 4,09 21,63 Exemple 2 : Préparation de l'acide quanidino-5 isobutvl-5 barbiturique (R3 = isobutyl et X = H) On chauffe à reflux pendant sept heures et demie un mélange de 47 parties de chlorhydrate d'isobutyl-5 uramile, 150 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19), 150 parties d'eau et 25 parties de cyanamide. Le solvant est évaporé sous vide à la température du bain-marie et le résidu est dissous dans 200 parties d'eau froide puis neutralisé par addition d'ammoniaque à 220 Bé. Après. quelques heures en glacière, on filtre un précipite cristallin blanc. Le filtrat concentré à moitié fournit un nouveau précipité qui est réuni au précédent. On sèche iusoutà poids constant sous vide et recristallise dans 500 parties en volume d'éthanol bouillant. Cn obtient ainsi 23 parties d'un produit fondant à 17800 (banc KCFLER) que l'on recristallise nouveau dans 8,5 volumes d'éthanol bouillant. On obtient ainsi 18,9 parties d'acide quanidinc-5 isobutyl-5 barbiturinue contenant environ 8% d'eau. PF = 184 C (banc Köfler). Analyse C% H% N% Calculé pour C9H15N5O3 avec 8% d'eau ... 41,22 5,66 26,71 Trouvé ... 41,21 6,58 26,64 11,34 6,60 26,84 Le structure du produit obtenu est confirmée par son spectre R.M.N. dans le diméthylsulfoxyde avec la tétraméthysilane comme référence interne. A 5,8 ppm on obtient un pic assez fin correspondent aux 4 protons du groupe guanidino et à 7 ppn un signal trés large correspondant aux protons du noyau barbiturique et de l'eau. Exemple 3 : Préparation de l'acide(dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidine)-5 isobutyl-5 barbiturique A une solution de 77,3 parties de chlorhydrate d'isobutyl-5 uramile dans 135 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute une solution de 37 parties de dibenzyloxyphosphorylcyanamide sodée dans 135 parties en volumes d'alcool éthylique. Il se forme aussitôt un précipité blanc de chlorure de sodium. Le mélange est chauffe 1 heures a reflux, puis concentré à sec au bain-marie sous vide après filtration du chlorure de sodium. Le résidu est dissous à chaud dans 125 parties en volume d'éthanol et additionné sous bonne agitation de 125 parties d'eau ce qui provoque une précipitation de fins cristaux blancs.Aprés essorage, lavage à l'eau froide et séchage sous vide en présence d'anhydride phosphorique, on obtient 41,7 parties (rendement : 76,8%) d'acide (dibenzyloxyphosphoryl-3-guanidine)-5 isobutyl-5 barbiturique que l'on recristallise dans 10 volumes d'un mélange alcooleau (3 - 1). PF (Köfler) : 205 C. Analyse C% H% N% P% Calculé pour C23H28N5C6P ... 55,08 5,63 13,96 6,18 Trouvé ... 55,06 5,70 13,87 6,15 54,94 5,73 13,89 6,34 Exemple : Préparation de l'acide isobutyl-5 (tosyl-3 guanidine)5 barbiturique On opère comme à l'exemple 3 à partir de 11,8 parties de chlorhydrate d'isobutyl-5 uramile, 10,9 parties de tosylcyanamide sodée (Z.BUDEZINSKY, V.LETOVSKY et E. ZIKMUND ; Ceskoslov. farm. 9 , 466-7G (1960) et 100 parties en volume d'éthanol.Après 12 heures de chauffage à reflux, refroidissement, filtration du chlorure de sodium, concentration a sec du filtrat et recristallisation du résidu dans 30 C parties d'eau bouillante, on obtient 5,85 parties d'acide isobutyl-5 (tosyl-3 guanidino)-5 barbiturique. Réndement : 29,5%. PF (Köfler) : 238 C. Analyse : C% H% N% S% Calculé pour C6H21N5O5S... 48,60 5,35 17,71 8,11 Trouvé ... 48,64 5,43 17,67 8,48 48,3 5,46 17,75 8,21 Exemple 5 : Préparation de l'acide (benzovl-3 guanidino)-5 sobutyl-5 barbiturique. Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation et d'un réfrigérant on introduit '1,8 parties de chlorhydrate d'isobutyl-5 uramile, 7,3 parties de benzoyl-cyanamide (Otto DIELS et Alfred WAGNER ; Berichte 45 ; 876 (1912), 50 parties en volume d'éthanol et 4 parties on volume de pyridine. rn chauffe le mélange pendant 6 heures à reflux, puis ajoute 6O parties d'eau et laIsse refroidir. Il se sépare de beaux cristaux blancs. Après filtration et séchage, on obtient 11,6 parties (rendement : 67,5 %) d'acide isobutyl-5 (benzoyl-3 guanidino)-5 barbiturique qui se décompose sans fondre à 260 C. Analyse C% H% N% Calculé pour C16H19N5O4 ... 55,64 5,55 20,28 Trouvé ... 55,58 5,61 20,15 55,34 5,54 20,07 Exemple 6 : Préparation de l'acide isobutyl-5 (p.méthylbenzoyl 3 guanidino)-5 barbiturique On opère comme à l'exemple 5 à partir de 11,8 parties de chlorhydrate d'isobutyl-5 uramile, 4 parties en volume de pyridine, 8 parties d para-méthylbenzoyl- cyanamide (John Charles HOWARD et Frederik E.YOUNGBLOOD ; J.Org. Chem. 31 (3), 959-61 (1956), et 20 parties en volume d'éthanol. AprLs 5 hures de chauffage à reflux, refroidissement, filtration d'un léger inso luble, concentration à sec, recristallisation du résidu obtenu dans 150 parties en volume d'un mélange éthanol-eau (2-1) en présence de noir de carbone, on obtient 8,29 parties d'acide isobutyl-5 (p.méthylbenzoyl-3 guanadino)-5 barbiturique. PF (Maquenne) : 281 C. Rendement : 46%. Analyse C% H% N% Calculé pour C17H21N5O4 56,81 5,a9 19,49 Trouvé ... 56,51 6,23 19,16 56,49 6,25 19,06 Exemple 7 : Préparation de l'acide isobutyl-5 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-3 guanidino /-5 barbiturique. On opère comme à l'exemple 5 mais en remplaçant les 7,3 parties de benzoyl-cyanamide par 11,13 parties de triméthoxy-3, 4, 5 benzoylcyanamide. Après 6 heures de chauffage à reflux, le mélange réactionnel est filtre chaud et laissé en glacière. Après un amorçage éventuel de la cristallisation, on obtient T3,2 parties d'acide isobutyl-5 [(triméthoxy-3, 4, 5 benzoyl)-3 guanidino]-5 barbiturique. PF = 229 C (banc Köfler). Rendement : 60%. Analyse : C% H% N% Calculé pour C19H25N5O7 ... 52,40 5,79 16,09 Trouvé ... 51,94 5,70 16,09 51,95 5,82 16,00 La triméthoxy-3, 4, 5 benzoyl-cyanamide utilisée dans cet exemple est un produit nouveau qui peut être obtenu de la façon suivante Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule d'introduction et d'un thermomètre, pn dissout 32,25 parties de cyanamide disodée- dans 95 parties d'eau.On refroidit jusqu'à 350C, puis sous bonne agitation on ajoute goutte à goutte e 30 minutes et en maintenant la température du mélange entra 35 et OC une solution de 57,56 parties de chlorure de triméthoxy-3, 4, 5 benzoyle dans 100 parties en volume d'acétone. On laisse ensuite sous agitation à 40 C pendant encore une heure et demie, puis chasse l'acétone sous vide, dissout le résidu dans 100 parties d'eau, filtre la solution sur laine de verre et acidifie le filtrat jusqu'à pH = 1 avec 85 parties d'acide chlorhydrique à 18%. Il se forme un précipité blanc que l'on filter, lave trois fois sur le filtre avec à chaque fois 60 parties d'eau, sèche et broie finement. On y ajoute 200 parties an volume d'éther, chauffe 30 minutes à reflux, refroidit, filtre, lave avec un peu d'éther et recristallise dans environ 15 volumes d'ethanol. On ontient finalement 40 parties de triméthoxy-3,4,5 benzoyl-cyanamide. PF inst.=22GaC ; PF lent : 2000C (banc Köfler). Analyse C % H Calculé pour C11H12N204 55,93 5,12 11,86 Trouvé ... 56,47 5,29 11,49 56,39 5,25 11,46 Exemple 8 : Préparation de l'acide isobutyl-5 (m. trifluorométhylbenzoyl-3 quanidino)-5 barbiturique Dans un récipient muni d'un réfrigérant, on introduit 11,8 parties de chlorhydrate d'isôbutyl-5 uramile, 10,7 parties de méta-trifluorométhyl-benzoyl-cyanamide, 100 parties en volume d'éthanol et 4 parties en volume de pyridine. On chauffe le mélange à reflux pendant six heures et demie, filtre la solution chaude sur papier, ajoute au filtrat 150 parties d'ea-u et laisse refroidir lentement. Après filtration du précipité formé et séchage au dessicateur sous vide en présence d'anhydride phosphorique, on obtient environ 13 parties d'un composé impur. Pour le purifier, on le fait digérer dans 100 parties d'éther bouillant pendant une demi-heure, laisse refroidir, filtre et lave sur le filtre à l'éther. On répète cette opération t obtient ainsi 5,68 parties d'acide isobutyl-5 (m.trifluorométhylbenzoyl-3 guanidino)-5 barbiturique. PF : 2500C (banc Köfler). Analyse C% H% N% F% Calculé pour C17H15N504F3 ... 49,39 4,3B 16,94 13,81 Trouvé ... 49,18 4,31 16,56 14,31 49,07 4,51 16,82 14,10 La m.trifluorométhylbenzoyl-cyanamide utilisée dans cet exemple est un produit nouveau que l'on peut préparer comme suit Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation, d'un thermomètre et de deux ampoules d'introduction, on dissout 10 parties de cyanamide dans 75 parties d'eau, refroidit au moyen d'un bain de glace et ajoute une solution de 9,6 parties d'hydroxyde de sodium dans 150 parties d'eau. On refroidit à 0-50C au moyen d'un bain glace-sel et introduit simultanément en l'espace de 30 minutes 4,94 parties de chlorure de méta-trifluorométhylbenzoyle et une solution de 9,6 parties d'hydroxyde de sodium dans 150 parties d'eau.On laisse sous agitation pendant encore une heure et demie en laissant revenir à la température ambiante, oui filtre sur laine de verre et acidifie le filtrat jusqu'à pH = : avec environ 45 parties en volume d'acide chlorhydrique à 19,6%. Il se forme un précipité blanc de m.trifluorométhylbenzoyl-cyanamide que l'on filtre, lave à l'eau et sèche. le chlorhydrate d'isobutyl-5 uramile utilisé dans les exemples ? 8 peut être obtenu de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 110 parties d'acide acéthylamino-5 isobutyl-5 barbiturique (Pritam Singh et Louis BERLINGUCT , Can. J. Chem. 42, 6C5-9 (1964), 400 parties d'eau et 40C parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). On concentre à sec à l'aide d'un évaporateur rotatif, reprend la résidu avec environ 100 parties en volume d'éthanol, concentre à nouveau, reprend encore une fois avec environ 100 00 parties en volume d'éthanol et concentre pour chasser l'eau et l'acide chlorhydrique en excès. Le résidu solide est ensuite recristallisé dans 650 parties en volume d'alcool absolu. Après refroidissement et essorage d'un premier jet, le filtrat est concentré à moitie de façon à obtenir un deuxième jet que l'on réunit au précédent. On obtient ainsi après séchage 70 parties de chlorhydrate d'isobutyl5 uramile. PF inst. : 220 C (banc Köfler). Rendement : 65%. Analyse : C% H% N% Cl% Calculé pour C9H11N3O3Cl... 46,77 5,99 17,83 15,05 Trouvé... 40,79 6,32 17,91 15,83 40,71 6,40 17,92 15,87 Exemple 9 Préparation de l'acide (dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidino)-5 n.hexyl-5 barbiturique On opère comme à l'exemple 3 à partir de 15,8 parties de chlorhydrate de n.hexyl-5 uramile, 19,4 parties de dibenzyloxyphosphoryl-cyanamide sodée et 225 parties en volume d'éthanol. Après 6 heures de chauffage à reflux, filtration à chaud du chlorure de sodium et concentration à sec, le résidu obtenu est dissous à l'ébullition dans 100 parties en volume diéthanol. On ajoute alors 150 parties d'eau chaude, filtre la solution obtenue, refroidit lentement le filtrat et le laisse quelque heures en glaciére. Le précipité formé est filtré et séché sous vide sur anhydride phosphorique jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 7 parties d'un produit blanc. Pour le purifier, on le dissout à chaud dans 60 parties en volume d'éthanol, ajoute 90 parties d'eau chaud et filtre la solution sur papier.Le filtrat est d'abord refroidi lentement sous agitation puis laissé quelques heures an glacière. Après filtration et séchage du précipité on obtient 5,04 parties d'acide (dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidino)-5 n.hexyl 5 barbiturique. PF : 160 C (banc Köfler). Analyse C% H% N% P% Calculé pour C25H32N5O6P ... 56,70 6,09 13,23 5,85 Trouvé ... 56,62 6,54 13,19 5,05 56,61 6,27 13,16 5,26 Exemple 10 : Préparation de l'acide n.hexyl-5 (tosyl-3 guanidino)5 barbituricue. On opère comme à l'exemple 3 3 partir de 13,2 parties de chlorhydrate de n.hexyl-5 uramile, 10,9 parties de tosylcyanamide sodée et 125 parties en volume d'éthanol. Après huit heures ot demie de chauffage 0 reflux et filtration p chaud du chlorure de sodium, on ajoute 100 parties d'eau chaude et laisse refroidir lentement sous agitation. Le précipité formé est essoré, séch, puis recristallisé dans 83 parties an volume d'cthanol. On obtient ainsi 7,15 parties d'acidc n.hexyl-5 (tosyl-3 guanidino)-5 barbiturique. PF inst. (Maquenne) : 310 C (décomp.). Analyse : C 9 H fi N % Calculé pour C18H25N5O5S 51,06 5,95 16,54 Trouvé ... 50,89 6,08 15,99 50,71 6,06 16,13 Exemple 11 : Préparation de l'acide n.hexyl-5 (benzoyl-3 guanidino)-5 barblturinue On opère comme à l'exemple 5 à partir de 17,6 parties de chlmrhydrate de n.hexyl-5 uramile, 9,7 parties de benzoylcyana- mide, 100 parties en volume éthanol et 8 parties en volume de pyridine. Après 6 heures de chauffage à reflux, refroidissement, filtration d'un flou d'insoluble et concentratirn sec, le résidu obtenu est recristallisé dans 225 parties en volume d'un mélange éthanol-sau (8 - 5). On obtient ainsi 15,6 partes d'acide n.hexyl5 (benzoyl-3 guanidino)-5 barbiturique. PF = 266 C (banc Köfler). Rendement : 63 ,. Analyse C H % N % Calculé pour C16H23N5O4 ... 57,90 6,21 18,76 Trouvé ... 57,59 6,20 18,95 57,50 6,14 19,04 Le chlorhydrate de n.hexyl-5 uramile utilisé dans les exemples 9 à Il peut être obtenu de la façon suivante Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation et d'un réfrigérant protégé de l'humidité par une garde remplie de chlorure de calcium, on prépare une solution de méthylate de sodium à partir de 830 parties en volume de méthanol anhydre et de 43 parties de sodium. A cette solution encore chaude on ajoute rapidement 83 parties d'urée. La dissolution est totale en 3 minutes. On ajoute alors 278 parties de n.hexyl acétamido- malonate de diéthyle (John Andrako, J. Doyle Smith et Walter H. Hartung, J. Pharmaceut. Sci. 50, 337-40 (1961); Noël F. Albertson, J. Am. Chem. Soc. 68, 450-4 (1946). On chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 18 heures, élimine le méthanol sous pression réduite et dissout le résidu dans 620 parties d'eau froide. Après filtration on acidifie la solution, refroidit et ajoute lentement sous agitation 170 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). il se forme un précipité abondant que l'on essore, lave avec un peu d'eau froide et recristallise dans 2400 parties en volume d'un mélange éthanol-eau (2- . Dn obtient ainsi 170 parties d'acide acétylamino-5 n.hexyl-5 barbiturique. Rendement : 68 %. Pr = 263 C (banc Kofler). Analyse C% Calculé pour C12H19N304 53,51 7,11 15,60 Trouvé 53,58 7,16 15,47 53,40 7,30 15,46 Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation et d'un réfrigérant, on introduit 125 parties d'acide acétylamino5 n.hexyl-5 barbiturique, 500 parties en volume d'éthanol, 500 parties d'eau et 690 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). On chauffe le mélange à reflux pendant 24 heures, laisse refroidir et obtient un précipité de chlorhydrate de n.hexyl-5 uramile, PF rxJ 220 C. Exemple 12 : Préparation de l'acide benzyl-5 (dibenzyloxyphos- phoryl-3 quanidino)-5 barbiturique. On opère comme à l'exemple 3 à partir de 10,8 parties de chlorhydrate de benzyl-5 uramile en solution dans 50 parties en volume d'éthanol et de 13 parties de dibenzyloxy phosphorylcyanamide sodée en solution dans 50 parties en volume d'éthanol. Après 6 heures de chauffage à reflux, filtration du chlorure de sodium et concentration à sec, le résidu obtenu est dissous à chaud dans 90 parties en volume d'éthanol et additionné de 45 parties d'eau. Le composé qui cristallise par refroidissement est filtré, lavé avec de l'alcool à 66 7 et séché. On obtient 10,8 partes d'acide benzyl-5 (dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidino)5 barbiturique que l'on recristallise dans 3,3 vclumes d'alcool absolu. PF inst. = 255 C (banc Köfler). Analyse C% H% N% Calculé pour C26H26N5 06P.... 58,31 4,P9 13,08 5,78 Trouvé ... 58,24 5,01 12,e4 6,0G 58,15 5,11 12,80 6,06 Le chlorhydrate de benzyl-5 uramile utilisé dans cet exemple peut être obtenu selon Pritan Singh et Louis Berlinguet Can. J. Chem. 42 , 605-9 (1964). Exemple 13 : Préparation de l'acide benzyl-5 (tosvl-3 quanidino)5 barbiturique. On opère comme à l'exemple 3 à partir de 16,2 parties de chlorhydrate de benzyl-5 uramile, 13,8 parties de tosylcyanamide sodée et 120 parties en volume d'éthanol. Après 4 heures de chauffage o reflux, refroidissement et filtration du chlorure de sodium, on chauffe le filtrat, ajoute parties d'eau et laisse refroidir. Le précipité est filtré, essore, séché, recristallis deux fois dans un mélange éthanol-eau (1 - 2) et séché à 110 C scus vide en présence d'anhydride phosphorique. On obtient ainsi 5,5 parties d'acide benzyl-5 (tcsyl-3 guanidino)-5 barbi- turique. PF = 254 C (banc Kofler). Analyse C % H % N % S % Calculé pour C19H19N5O5S ... 53,13 4,46 16,30 7,47 Trouvé ... 53,11 4,61 16,10 7,94 53,32 4,56 16,20 7,72 Exemple ,4 : Préparation de l'acide (benzoyl-3 guanidino)-5 benzyl-5 barbiturique Dans un récipient muni d'un réfrigérant, on introduit 12,1 partie de dihydrate de benzyl-5 uramile, 9 parties de benzoylcyanamide et 60 parties en volume de méthanol. On chauffe à reflux pendant cinq heures et demie, ajoute à chaud 90 parties d'eau, filtre un peu d'insoluble et laisse refroidir. Le précipité est filtré at séché sous vide en présence d'anhydride phosphorique à température ambiante puis à 80 C. On obtient 12,75 parties d'acide benzyl-5 (benzoyl-3 guanidino)-5 barbitu rique, PF = 277 C (Maquenne).Rendement : 66%. Analyse C % H % N% Calculé pour C19H17N5O4 ... 60,14 6,52 18,46 Trouvé ... 59,42 4,72 17,72 59,80 4,75 17,92 Le dihydrate de benzyl-5 uranile utilisé dans cet exemple peut être obtenu de la façon suivante : A 27 parties de chlorhydrate de benzyl-5 uramile dissous dans 250 parties d'eau bouillante, on ajoute 12 parties en volume de pyridine. Au refroidissement le dihydrate du benzyl-5 uramile précipite presque quantitativement ; il est recristallisé dans 7 volumes d'eau bouillante. PF : 175 C. Analyse C % H % N % Calculé pour C11H11N3O3 + 2H2O ... 49,07 5,57 15,61 Trouvé ... 49,08 6,12 15,30 Exemple 15 : Préparation de l'acide benzyl-5 (p.méthylbenzoyl-3 guanidino)-5 barbiturique. On opère comme à l'exemple 5 à partir de 13,5 parties de chlorhydrate de benzyl-5 uramile, 8 parties de p.méthylbenzoyl-cyanamide, 200 parties en volume d'éthanol et 4,5 parties de pyridine. Après 6 heures de chauffage à reflux, refroidissement, filtration d'un seu d'insoluble et concentration à sec, le résidu est dissous à chaud dans 150 parties en volume d'un mélange éthanol-eau (1 - 2) et traité qu noir de carbone. On filtre et laisse refroidir le filtrat. Le precipité est filtré, essoré, séché et recristallisé dans 160 parties en volume d'un mélange éthanol-eau (2 - 3). On obtient après séchage 7,5 parties d'acide benzyl-5 (para-méthylbenzoyl-3 guanidino)-5 barbiturique. PF = 291 C (Maquenne). Analyse C % H % N % Calculé pour C20H19N5O4 ... 61,06 4,67 17,90 Trouvé ... 61,22 4,88 17,46 61,00 4,90 17,73 Exemple 16: Préparation de l'acide benzyl-5 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-3 quanidino]-5 barbiturique. On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 5,4 parties de dihvdrate du benzyl-5 uramile, 4,7 parties de triméthoxy-3,4,5 benzoyl-cyanamide et 50 parties en volume d'rthanol. On refroidit, filtre le précipité et le sèche sous vide en présence d'anhydride phosphorique d'abord à température ambiante puis à 80 C. On obtient ainsi 8,1 parties d'acide benzyl-5 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-3 guanidino]-5 barbiturique. PF instantané = 277 C (Maquenne). Rendement: 80 %. Analyse C% H% N% Calculé pour C22H23N5O7 56,29 4,94 14,92 Trouvé ... 56,39 4,96 14,97 56,15 5,08 14,77 Exemple 17: Préparation de l'acide benzyl-5 (méta-trifluorométhylbenzoyl-3 guanidino)-5 barbiturique On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 13,5 parties de dihydrate du benzyl-5 uramile, 11,2 parties de méta-trifluorométhylbenzoyl-cyanamide et 100 parties en volume d'thanol, filtre la solution chaude et ajoute au filtrat 150 parties d'eau. On laisse refroidir la solution sous agitation, filtre le précipité obtenu et le sèche sous vide en présence d'anhydride phosphorique d'abord à température ambiante puis à 80 C. On obtient - 7,5 parties d'acide benzyl-5 (m.trifluorométhyl- benzyl-3 guanidine)-5 barbiturique. PF = 250 C (banc Köfler). Analyse C% H% N% F% Calculé pour C20H16N5O1F3 ... 53,69 3,58 15,65 12,74 Trouvé ... 53,97 3,76 14,99 12,65 53,65 3,84 14,97 12,96 Exemple 18: Préparation de l'acide p.chlorobenzyl-5 (dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidine)-5 barbiturique A un mélange de 16,1 parties de para-chlorobenzyl-5 uramile, 100 parties en volume d'éthanol et 5 parties en volume d'acide chlorhydrique conncentré (d = 1,19), on ajoute une solution de 19,144 parties de dibenzyloxyphosphoryloyanamide sodée dans 125 parties en volume d'éthanol, chauffe à reflux pendant sept heures et demie, refroidit, filtre le chlorure de sodium précipité et évapore l'éthanol au bain marie sous vide.On reprend le résidu à chaud par 5" parties en volume d'éthanol et 15 parties d'eau, filtra et laisse refroidir. Après filtration et séchage le produit obtenu est recristallisé dans 35 parties en volume d'éthanol. Après filtration et séchage on obtient 7,11 parties d'acide (dibenzyloxyphosphoryl-3 guanidino)-5 p.chlorobenzyl-5 barbiturique. PF inst = 232 C (banc Köfler). Analyse C% H% N% P% Cl% Calculé pour C26H25ClN5C6P ... 54,80 4,42 12,29 5,43 6,22 Trouvé ... 54,98 4,66 12,10 5,41 6,46 54,99 4,58 12,03 5,41 6,46 Le p.chlorobenzyl-5 uramile utilisé dans cet exemple peut être obtenu de la façon suivante Dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation et d'un réfrigérant protégé de l'humidit par une garde remplie de chicrure de calcium, on prépare une solution de méthylate de sodium à partir de 1650 parties en volume de méthanol anhydre et de 83,5 parties de sodium. A cette solution encore chaude, on ajoute rapidement 163 parties d'urée pulvérisée, puis 618 parties d'acétylamino para-chlorobenzylmalonate de diéthyle (J. H. Burckhalter et Verlin C. Stephens, J. Am. Chem. Soc. 73, 56-8 (1951); T.N. Gosh et Saktipade Dutte, J. Indian Chem. Soc. 32, 719-27 (1955). On maintient à reflux pendant cinq heures et demie, chasse ensuite le méthanol au bain-marie sous vide, dissout le résidu dans 1500 parties d'eau froide et acidifie jusqu'à pH = 1 en ajoutant goutte à goutte sous agitation environ 320 parties en volume d'acide chlorhydrine concentré (d = 1,19). Le précipité obtenu constitu par de l'acide acétylamino-5 p.chlorobenzyl-5 barbiturique brut est filtré et lavé à l'eau. On lui ajoute 1000 parties d'eau et 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19, chauffe le mélange à reflux pendant 17 heures, laisse refroidir, filtre le chlorhydrate de oarachlorobenzyl-5 uramile précipité, le lave avec un peu d'eau et le sèche l'étuve à 70 C. Ce produit (484 parties) est repris à l'ébullition par 2500 parties d'eau et 120 parties en volume de pyridine. On filtre sur papier, laisse refroidir le filtrait, filtre le précipité et le séche jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 305 parties de p. chlorobenzyl-5 uramile que l'on recristallise dans 20 volume d'eau bouillante. PF = 216 - 8 C (banc Köfler) R E V E N D I C A T I C N S 1. Les composés de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle substitué ou non, X représente un atome d'hydrogène ou un reste -CO-R2, -SO2-R2 ou R2 représentant un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle substitue ou non. 2. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une cyanamide de formule X - NH - ON (II) avec un uramile de formule X et R1 ayant les mêmes significations que dans la revendication