Brevet FR2232311A1 — publié le 19750103

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la khelline 1/ la (tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propylox-y)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo 3.2 - g tîi benzopyran-one-5 (formule I), nommée dans la suite l'éther tertio butylaminohydroxypropylîque du khelline-quinol, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement compatibles. 2/ la (diisopropylamino-2 éthyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo t3.2 - gj [îj benzopyran-one-5 (Formule II), nommée dans la suite l'éther diisopropylaminoéthylique du khelline-quinol, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement compatibles. La khelline ou la diméthoxy-4,9 méthyl-7 5 H furo 3.2 - g[ij benzopyran one-5 (formule III) est employée en thérapeutique en raison de ses propriétés spasmolytiques et coronaro-dilatatrices. Elle a cependant I'inconvénient d'tre insoluble dans l'eau. Pour la rendre soluble, on a préparé des mono-ethers basiques a partir du produit de la déméthylation de la khelline, nommée khelline-quinol (formule IV). Un tel mono-éther basique est le mono-éther diéthylaminoéthylique du khelline-quinol ou amikhelline dont le chlorhydrate est soluble dans liteau et injectable par voie intra-musculaire. La particularité essentielle des nouveaux dérivés mentionnés de la khelline consiste en ce qu t ils présentent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, différentes de celles de la khelline et de l'ami- khelline, En ce qui concerne la préparation des aminoêthers mentionnés, nous indiquerons ci-dessous des exemples non limitatifs des procédés employés. EXEMPLE 1 - Ether tertiobutylaminohydroxypropylique du khelline-quinol (I) a) on chauffe sous agitation le mélange de 21,6 g (0,075 mole) de (epoxy-2,3 propoxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo [3.2 - g tî] benzopyran-one-5 (corps connu préparé par condensation du khelline-quinol et de l'épichlorhydrine (V)) et de 40,82 g (0,25 mole) de N-benzyl tertiobutylamine, a 1200 pendant 3 heures et demi. On reprend par 900 ml d'acétate d'éthyle et on extrait avec HCl 3N. On alcalinise la solution chlorhydrique avec du carbonate de potassium en présence de 250 ml de chlorure de méthylène, on décante le chlorure de méthylène, on le lave avec de l'eau et on seche sur CaCl2. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise l'éther N-benzyltertiobutylaminohydroxy- propylique du khelline-quinol Rendement : 71 % Pf : 1380C Analyse % : C26 gN06 = 451,53 Calculé Z : C = 69,12 H = 6,47 N = 3,10 Trouvé % : C = 69,03 H = 6j 36 N = 2,93 On peut aussi faire réagir 1 mole de (N-benzyl tertio butylamino)-3 chloro-l propanol-2 avec 1 mole de khelline-quinol sodé en suspension dans l'alcool absolu et en chauffant à ébullition pendant 4 heures, et isoler l'éther N-benzyltertiobutylaminohydroxypropyligue du khelline-quinol, après concentration au vide, comme indiqué ci-dessus. b) On ajoute 4,8 g de charbon palladié à 10 % en suspension dans 35 ml d'acide acétique glacé à une solution de 47,25 g (0,105 mole) de VI dans 800 ml de méthanol et 55 ml d'acide acétique. On agite la solution à température ambiante (20-250C) sous atmosphère d'hydrogène jusqu a absorption de 2360 ml de gaz, on filtre et on élimine la majeure partie du solvant sous -pression réduite. On reprend le résidu obtenu par 100 ml d'eau et on alcalinise avec du carbonate de potassium. Le précipité formé, essoré et lavé avec de l'eau est séché sous pression réduite4 L'éther tertiobutyîaminohydroxypropylique du khelline-quinol ainsi obtenu (I) est recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 88 Z Pf. : 1500C Analyse X : C19 H23 N06 = 361,40 Calculé % : C = 63,14 H = 6,42 N = 3,83 Trouve % : C = 63,01 H = 6,51 N = 3,74 Soluble dans le chloroforme et l'acetone Peu soluble dans le méthanol, le benzène et l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 2 - Ether diisopropylaminoéthylique du khelline-quinol (II) On ajoute 14 g de khelline-quinol (0,06 mole) et 12 g de chlorhydrate de diisopropylamino chloro éthane (0,06 mole), sous courant d'azote, à une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 2,8 g de sodium (0,12 at.) dans 90 ml d'ethanol. On chauffe à reflux, sous courant d'azote, pendant 6 heures. On ajoute 65 ml de HC1 N et on concentre à sec sous vide. On reprend par l'eau, on filtre l'insoluble et on neutralise par du carbonate de potassium. On extrait à l'acétate d'éthyle et on distille après séchage sur Na2S04. On recristallise dans du cyclohexane. Rendement : 74 % Pf. : 700 Analyse = 359,43 Calculé Z : C = 66,83 H = 7,01 N = 3,90 Trouvé Z : C = 66,69 H = 7,12 N = 4,01 Soluble dans le méthanol, 1'éthano, le benzène, l'acétate d'éthyle et le chloroforme. EXEMPLE 3 - Mono-citrate de l'éther N-benzyltertiobutylaminohydroxypropyligue du khelline-quinol (VI). On dissout séparément 1 mole de VI et 1 mole d'acide citrique dans l'acétone chaude. On mélange les deux solutions d'acétone, on laisse reposer pendant 1 heure, on concentre pression réduite et on sèche. Pf. : 138 C environ Analyse C32 H37 NO13 = 643,65 Calculé Z : C = 59,71 H = 5,79 N = 2,18 Trouvé % : C = 59,88 H= 5,66 N = 2,01 EXEMPLE 4 - Chlorhydrate de l'éther tertiobutylaminohydroxypropylique du khelline-quinol - (I) 33 g de I sont dissous dans 1 000 ml d'éthanol chaud ; on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique concentré, on élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise dans du méthanol. Pf. : 2920C Analyse : C19 H24 CI N 06 397,86 Calculé Z : C = 57,36 H = 6,08 N = 3,52 C1 = 8,91 Trouvé Z : C = 57,03 H = 6,10 N t 3,79 Cl = 8,85 EXEMPLE 5 - Chlorhydrate de l'éther diisopropylaminoéthylique du khelline-quinol (II) 12 g de II sont dissous dans 500 ml d'éthanol. On ajoute 35 ml de HC1N et on concentre a sec. On recristallise dans un mélange d'éthanol-acétone (1 9). Rendement . 80 X Pf. : 2000C environ Analyse Calculé Z : C = 60,68 H = 6,62 N = 3,54 C1 = 8,95 Trouvé : C = 60,71 H = 6,53 N = 3,46 C1 = 8,97 PROPRIETES PRARMACOLOGIQUES A/ L'éther tertiobutylaminohydroxypropylique du khelline-quinol (I) sous forme de son chlorhydrate - Toxicité aigue par voie orale : 850 mg/kg (Souris) par voie intraveineuse : 36 mg/kg (Souris) Il est environ une fois et demie moins toxique que le propranolol - Toxicité chronique Administré à la dose de 50 mg/kg par jour au chien pendant 4 semaines, il ne provoque aucun signe d'intolérance. Du point de vue pharmacodynamique, I possède - une activité ss-lytique aux doses de 300 à 600 g par kg chez le Chien, du même ordre de grandeur que le propranolol ; - une activité anti-arythmique sur la Souris et le Cobaye, légèrement infé rieure à celle du propranolol ; - une activite anesthésique locale très inférieure à celle du propranolol. En conclusion, l'index therapeutique est très favorable. B/ L'éther diisopropylaminoéthylique du khelline-quinol (II) sous forme de son chlorhydrate - Toxicité aiguë par voie orale : 470 mg/kg (Souris) par voie intraveineuse : 31,5 mg/kg (Souris) Du point de vue pharmacodynamique, II possede une activité anti-arythmique étudiée a) par le test de fibrillation au chloroforme sur la Souris Administré par voie intra-péritonéale, son activite est du même ordre que celle de la-quinidine, et deux fois et demie plus forte que celle de la pro cainamide ; b) par le test anti-arythmique sur le Cobaye provoqué par l'adrénaline + éther de pétrole Administré par voie intra-veineuse, son activité est voisine de celle de la quinidine et une fois et demie plus forte que celle du procainamide. EXEMPLES D'APPLICATION THERAPEUTIQUE A/ Composé de formule I Monsieur BER ... Jean, 58 ans, présente depuis plusieurs années une insuffisance coronarienne, avec crises d'angine de poitrine journalières survenant surtout au froid, à l'effort et aux émotions. Les E.C.G. répétés ont confirmé une insuffisance coronarienne avec les modifications caracteristiques : sousdénivellation du ST, T négatif en D2 et D3, etc... Le malade, qui doit consommer plusieurs comprimés de trinitrine par jour, a reçu divers traitements (dipyridamole, prénylamine) qui n'ont pas réussi à modifier ni la fréquence de ses crises d'angine de poitrine, ni la consommation des comprimés de trinitrine. Les béta-bloqueurs (propranolol, pindolol) ont agi plus favorablement sur la fréquence des crises, mais ils ont été mal tolérés. On commence alors le traitement par le composé I : 3 comprimés à 50 mg par jour pendant 3 mois. Dès la première semaine, les crises d'angine de poitrine commencent à s'espacer, pour disparaître pendant toute la durée de la cure à partir du 2e mois de traitement. Très bonne tolérance digestive et générale du produit, pas de modifications tensionnelles, ni en orthostatisme ni en décubitus. B/ Composé de-formule II Monsieur CAR ... B., 49 ans, présente depuis plusieurs mois une arythmie avec palpitations. L'examen électrocardiographique a montré des extrasystoles polymorphes en salve, de type ventriculaire. A l'occasion de contrariétés ou d'émotions, il présente des crises de tachycardie paroxystique, peu sensibles aux manoeuvres d'excitation vagale (compression du sinus carotidien, etc...). Un traitement préventif et curatif à base de quinidine sulfate ou polygalacturonate stest montré peu efficace. On passe à ce moment, au cours d'une crise de tachycardie paroxystique, réfractaire aux traitements déjà mis en route (quinidine, puis ajmaline), au composé Il (éther diisopropylaminoéthylique de khelline-quinol), à- raison de 4 comprimés par jour, à 6 heures d'intervalle, la première prise étant de 2 comprimés à la fois. Trois heures après la première prise, la crise est maîtrisée. Le malade est ensuite soumis à un traitement d'entretien, à raison de 2 comprimés par jour, qui lui supprime ltextrasystolie pendant la durée (4 semaines)de de la cure. Très bonne tolérance digestive et générale. En resumé, extrasystolie ventriculaire, entrecoupée parfois de crises de tachycardie paroxystique, résistantes aux antiarythmiques usuels. Très bon résultat préventif et curatif, très bonne tolérance. REVENDICATIONS 1. - Le procédé de préparation de la (tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo 23.2 - g;?Lk benzopyran-one-5 (I), nommee l'éther tertiobutyîaminohydroxypropylique du khelline-quinol, en éliminant le groupe benzyle de l'éther benzyltertiobutylaminohydroxypropylique du khelline-quinol (VI) par hydrogénation. 2. - Le procédé de préparation de la (diisopropylamino-2 éthyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo [3.2 -g] [1] benzopyran-one-5 (II), nommée l'éther diisQ propylaminoéthylique du khelline-quinol en faisant réagir une mole de khelline-quinol sodée avec une mole de diisopropylamino chloro éthane. 3. - Les procédés de préparation de la (benzyl tertiobutylamine)-3 hydroxy-2 propyloxy -9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo [3,2 - gd |1] benzopyran-one-5 (VI), nommée l'éther benzyltertiobutylaminohydroxypropylique du khelline quinol, suivant lesquels on fait réagir a/ soit l'(époxy-2,3 propoxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo t3.2 - gg benzopyran-one-5 avec la benzyl tertiobtylamine, b/ soit le (benzyl tertiobutylamino)-3 époxy-1,2 propane avec le khelline quinol. 4. v A titre de produits nouveaux . la (tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo 03.2 - gd benzopyran-one-5 (I), nommée l'éther tertiobutylaminohydroxy propylique du killíne-quinol, ses sels pharmaceutiquement compatibles et notamment le chlorhydrate ; . la (diisopropylamino-2 éthyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo 03.2 1i;i benzopyran-one-5 (II), nommée l'éther diisopropylaminoéthylique du khelline-quinol, ses sels pharmaceutiquement compatibles et notamment le chlorhydrate ;; . la (benzyl tertiobutylamino)-3 hydroxy-2 propoxy -9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo L3.2 - gj benzopyran-one-5 (VI), nommée ltéther benzyltertio butylaminohydroxypropylique du khelline-quinol, ses sels pharmaceutique ment compatibles et notamment le mono-citrate. 5. - A titre de médicaments . la (tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo 53.2 - g] M benzopyran-one-5 (I), nommée l'éther tertiobutylamino hydroxypropylique du khelline-quinol, ses sels pharmaceutiquement compa tibles et notamment le chlorhydrate ; . la (diisopropylamino-2 éthyloxy)-9 hydroxy-4 méthyl-7 5 H furo F3.2 benzopyran-one-5 (II), nommée l'éther diisopropylaminoéthylique du khelline-quinol, ses sels pharmaceutiquement compatibles et notamment le chlorhydrate.