Brevet FR2243935A1 — publié le 19750411

La présente invention se rapporte à des sels mixtes formés entre un diacide, d'une part, et un ion lithium et une benzodiazépine basique, d'autre part. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle A représente un ensemble de deux chaînons défini par l'une des formules suivantes I - Nx - CO a Ib - NI - OS I - N = C(MIX)- c I représentant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste cycloalcoylmdthyle ; B représente un chainon = N - ou = NO - ; R représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ; R" représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ; Z représente un anion divalent provenant d'un acide divalent. Comme exemple d'acide divalent convenable, il peut etre cite des acides dicarboxyliques tels que les acides succinique, maléique, glutarique, adipique, azélaique et sébacique et leurs dérivés aminés comme les acides aspartique et glutamique ou hydrox -les comme l'acide tartrique et l'acide malique, des acides disulfoniques comme l'acide éthylène - disulfoni-ue et des acides minéraux comme l'acide sulfurique et l'acide phosphorique dont la troisième acidité peut être laissé libre ou être salifies avec une base azotée quelconque ou un métal quelconque tel que, notamment, le lithium. Les composés définis par la formule I sont aisément préparés par l'action consécutive, et dans un ordre non critique, sur un biacide de formule H - Z - H, d'un composé du lithium choisi parmi ltoxyde, l'hydroxyde, le carbonate et le bicarbonate et d'une benzodiazépine basique de formule II dans laquelle A, B, R, R1 et R" sont comme il est dit pour la formule I. On utilise des quantités stocchiométriques de réactifs, c'est à dire une molécule de diacide et une molécule de composé du lithium par molécule de benzodiazépine. L'opération est faite, de préférence, dans un milieu liquide choisi par exemple, parmi l'eau, les alcools, les cétones, les other oxydes, les hydrocarbures, halogénés ou non, les heterocycles oxygénés, les sulfoxydes les N, N-dialcoylamides et leurs mélanges. Le milieu liquide est ensuite éliminé par un procédé connu tel que la distillation ou la précipitation du sel formé. Les composés de l'invention possèdent des propriétés neuroplégiques permettant leur emploi dans le traitement des cas d'anxiété, de tension émotive et d'agitation psychomotrice. Quelques exemples sont donnés ci-ap^rès ; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. EXEMPLE 1 Succinate double de lithium et de chlordiazépoxyde Dans 250 millitres d'eau, on introduit 11,8 grammes (0,1 mole) d'acide succinique puis ajoute par petites portions 7,4 grammes (0,1 mole) de carbone de lithium ; on ajoute 30 grammes (0,1 mole) de chloro-7 méthylami no-2 phényl-5 3-H-benzodiazépine-1,4 oxyde-4 et porte à l'ébullition pendant dix minutes ; on ajoute 100 millitres de toluéne et encrine liteau par distillation azéotropique avec retour du toluéne ; lorsque toute l'eau est partie, en refroidit et filtre ; on lave avec un peu d'hoxane et sèche dans un courant d'air sec. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple 1, et en remplaçant l'acide succinique par son équivalent en un autre diacide, on peut notamment, préparer les composés suivants Succinate double de lithium et de chlordiazépoxyde Maléate double de lithium et de chlordiazépoxyde Adipate double de lithium et de chlordiazépoxyde Glutarate double de lithium et de chlordiazépoxyde Azélate double de lithium et de chlordiazépoxyde Sebaçate double de lithium et de chlordiazépoxyde Aspartate double de lithium et de chlordiazépoxyde Glutamate double de lithium et de chlordiazépoxyde Tartrate double de lithium et de chlordiazépoxyde galate double de lithium et de chlordiazépoxyde éthylène -disulfonate double de lithium et de chlordiazépoxyde Phosphate monoacide double de lithium et de chlordiazépoxyde wRKP;;E 3 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant le chlordiazépoxyde par son équivalent d'une autre benzodiazépine de formule II, on peut, notamment préparer les composés suivants succinate double de lithium et de diazépam succinate double de lithium et de sulazépam succinate double de lithium et de prazépam succinate double de lithium et de lorazépam succinate double de lithium et de cyclohéxylméthyl-1 dihydro-2,3 phényl-5 thioxo-2 2-H benzodiazépine-1,4 succinate double de lithium et de cyblopentylméthylamino-2 chloro-7 phényl -5 3-H benzodiazépine-1,4 oxyde-4 succinate double de lithium et d'éthyl-1 dihydro-2,3 hydroxy-3 oxo-2 phényl-5 2-H benzodiaz; ;épine-1,4 succinate double de lithium et de chloro-7 (chloro-4 phényl)-5 dihydro-2,3 thioxo-2 2-H benzodiazépine-1,4 succinate double de lithium et d'amino-2 (chloro-2 phényl)-5 3-H-benzodia zépine-1,4 oxyde-4 REVENDICATIONS 1 - Produits industriels nouveaux constitués par les sels définis par la formule I dans laquelle A représente un ensemble de deux chainons défini par l'une des formules suivantes a - NX - CO a 1b - NI - OS I - N - C(N11x) - c X représentant un atome d'hydrogène àu un reste alcoyle léger ou un reste cycloalcoylméthyle ; B représente un chainon = N - ou = NO - ; R représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ; R > représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ; R" représente un atome d~'hydrogène ou un atome de chlore ; Z représente un anion divalent provenant d'un acide divalent. 2 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par le succinate double de lithium et de chlordiazépoxyde 3 - Produits conformes à la revendication 1 constitués par les sels suivant Succinate double de lithium et de chlordiazépoxyde Maléate double de lithium et de chlordiazépoxyde Adipate double de lithium et de chlordiazépoxyde Glutarate double de lithium et de chlordiazépoxyde Azélate double de lithium et de chlordiazépoxyde Sebaçate double de lithium et de chlordiazépoxyde Aspartate double de lithium et de chlordiazépoxyde Glutamate double de lithium et de chlordiazépoxyde Tartrate double dé lithium et de chlordiazépoxyde Malate double de lithium et de chlordiazépoxyde Ethylène -disulfonate double de lithium et de chlordiazépoxyde Phosphate monoacide double de lithium et de chlordiazépoxyde 4 - Produits conformes à la revendication 1 constitués par les sels suivants Succinate double de lithium et de diazépam succinate double de lithium et de sulazépam succinate double de lithium et de prazépam succinate double de lithium et de lorazépam succinate double de lithium et de cyclohéxylméthyl-1 dihydro-2,3 phényl-5 thioxo-2 2-H benzodiazépine-1,4 succinate double de lithium et de cyclogentylméthylamino-2 chloro-7 phényl -5 3-H benzodiazépine-1,4 oxyde-4 succinate double de lithium et d'éthyl-t dihydro-2,3 hydroxy-3 oxo-2 phényl-5 2-i-benzodiazépine-1,4 succinate double de lithium et de chloro-7 (chloro-4 phényl)-5 dihydro-2,3 thioxo-2 2-H benzodiazépine-1,4 succinate double de lithium et d'amino-2 (chloro-2 phényl)-5 3-H benzodia zépine-1,4 oxyde-4 5 - Procédé de fabrication de composés de formule I telle qu'elle est dé- finie dans la revendication 1 consistant dans l'action consécutive, et dans un ordre non critique, sur un diacide de formule H - Z - H, d'un composé du lithium, choisi parmi l'oxyde, l'hydroxyde1 le carbonate et le bicarbonate, et d'une benzodiazépine basique de formule II A, B, R, Rt, R" et Z étant comme il est dit dans la revendication 1, en utilisant des quantités stoochiométriques de réactifs, c'est à dire une molécule de diacide et une molécule de composé du lithium par molécule de benzodiazépine. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que ltopération est effectuée dans un milieu liquide. 7 - Procédé conforme à la revendication 6~caractérisé en ce que le milieu liquide est choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones, les éthers-oxydes les sulfoxydes, les N, N-dialcoylamides et leurs mélanges.