Brevet FR2244454A1 — publié le 19750418

La présente invention concerne des solutions aqueuses de pyrocatécholamines (dihydroxy-phénylalcoyl-amines) et plus spécialement d'adrénaline, aussi connue sous le nom épinéphrine, destinées à etre utilisées plus spécialement dans le traitement du glaucome à angle ouvert par application sous forme de gouttes ophtalmologiques. Elle concerne également un procédé de préparation de telles solutions. L'adrénaline et les pyrocatécholamines biologiquement actives similaires sont connues comme étant utilisables dans le trai- tement du glaucome à angle ouvert. Toutefois toute solution de celles-ci destinée à etre instillée dans l'oeil doit de préférence être voisine de la neutralité-pour- éviter l'irritation des tissus environnants. tes solutions simples d'adrénaline ont l'inconvénient que, pour un pli de 7 ou supérieur, la base adrénaline tend à préci- piter.En solution fortement acide l'adrénaline est plus stable envers l'oxydation mais lorsque le pH est relevé pour s'approcher de 7, l'adrénaline ou une pyro-catécholamine similaire, est facilement attaquée par l'oxygène en donnant progressivement des produits analogues à l'adrénochrome rouge et à la mélanine brune sous l'effet d'une oxydation supplémentaire. I1 a en conséquence déjà été proposé, par exemple dans le brevet britannique NO 930.452, de préparer des solutions aqueuses d'adrénaline réglées à un pH convenable (indiqué comme étant de 6,5 à 8,5) avec de l'hydroXyde de sodium, solutions qui contiennent également-du bisulfite de sodium, de l'acide borique et de lthydro- xy-8-quinoléine ainsi qu'un préservateur an-ti-bactérien conventionnel. l'anti-oxydant constitué par le bisulfite de sodium présente l'inconvénient de réagir avec l'adrénaline pour former un dérivé inactif mais l'utilisation de l'acide borique, en fait sous forme de borate de sodium, ralentit le taux de cette réaction latérale indésirable et aide à la mise an solution de l'adrénaline tandis que l'hydroxy-8-quinoléine stabilise le bisulfite de sodium contre l'oxydation. Une telle solution n'est pas particulièrement stable lors de son emmagasinage sous des conditions anaérobies et elle ne pré sente également pas une bonne stabilité après que le récipient la-contenant ait été ouvert pour des usages jourmaliers ultérieurs. Une Dropos-ition supplémentaire figurant dans la demande de brevet allemande N0 2.052.991 est d'utiliser comme anti-oxydant stable, au lieu du bisulfite de sodium et de lthydroxy-8-quinoléine, un mélange d'acide ascorbique et un agent de stabilisation thiolol- que toléré pharmaceutiquement et soluble à liteau et elle indique que l'on obtient une résistance à l'oxydation remarquablement améliorée.En pratique, le éomposé thiololque est habituellement de la N-acétyl-l-cystéine et le pH est habituellement de 5,5 à 8,5, de l'acide borique étant toujours présent et de l'hydroxyde de sodium ou du carbonate de sodium étant utilisés pour régler à volonté le pli. Toutefois sous des conditions anaérobies, la stabilite n'est pas particulièrement bonne. I1 a été découvert que des résultats améliorés par rapport à ceux de l'art antérieur discutés ci-dessus peuvent être obtenus notamment en ce qui concerne la stabilité soit sous des conditions anaérobies (avant que le flacon soit ouvert) soit sous des condi-tions aérobies (après ouverture), si on adopte une combinaison de deux moyens. Ces moyens sont (i) l'utilisation d'une forme purifiée de pyrocatécolamine et (ii) l'absence d'ions borates. De plus l'utilisation des seuls sels d'ammonium dans la formule, c'est-àdire le fait d'éviter les hydroxydes ou carbonates de sodium ou de potassium comme bases neutralisantes et tampons, est préférable. On suppose que la purification de la pyrocatécolamine réduit considérablement sa teneur en ions de métaux lourds, plus spécialement en ions ferriques, et que l'usage ultérieur préférentiel des seuls sels dtammonium dans la formule empeche leur réintroduction (c1est-à-dire sous forme des contaminants normalement à l'état de traces des sels ou hydroxydes de sodium ou de potassium) et on pense de plus que ceci favorise la stabilité de la formule. De plus l'absence d'ion borate paraît, dans une certaine mesure, au moins favoriser la stabilité à l'état anaérobie. Toutefois l'invention telle que définie ci-après ne doit pas être limitée du fait de ces hypothèses. I1 est de plus à noter que ni la pharmacopée Britannique, ni la pharmacopée US ne mentionnent les niveaux admissibles en le contaminant constitué par un ion métal dans l'adrénaline ou les autres pyrocatécholamines. En conséquence, la présente invention a pour objet une solution aqueuse pour application topique à des tissus vivants et principalement aux yeux pour le traitement du glaucome à angle ouvert, comprenant de 0,1 à 5 fio en poids d'une pyrocatécholamine biologiquement active sous une forme purifiée, de 0,5 à 5,0 % en poids d'un agent de stabilisation thioloïque soluble à l'eau toléré pharmacologiquement, au moins un composé acide ou à réaction acide, sauf si le composé thioloique lui-même est convenablement acide, ce par quoi la pyrocatécholamine est solubilisée et une base pour amener le pli dans la gamme comprise entre 6,0 et 7,5, la solution étant dépourvue d'ions borates. De préférence, le composé à réaction acide est un sel acide. La base peut être un sel d'ammonium ou de l'hydroxyde d'ammonium. De plus la formule est, de préférence, dépourvue d'ions de métaux alcalins. Quoique principalement la solution soit destinée à être appliquée aux yeux, elle peut également hêtre appliquée aux tissus -des fosses nasales, par exemple sous forme de gouttelettes inhalées. Habituellement, la solution contiendra un préservatif antibactérien de manière que, lorsque le flacon- est ouvert pour l'utilisation, elle ne puisse se trouver contaminée. Tous les agents antibactériens conventionnels tels le chlorure de benzalkonium etfou les autres composés d'ammonium quaternaire ou les composés biguadines peuvent être utilisés. T-a solution contiendra toutefois fréquemment un agent épaissississant qui est habituellement de nature cellulosique. B'hydroxyéthylcellulose est préférable dans ce but parce qu'elle donne une solution claire à l'aspect agréable qui ne précipite pas lors de la stérilisation thermique. La viscosité préférentielle est comprise entre 6 et 70 centipoises, par exemple d'environ 15 centipoises. On préfère utiliser de 0,1 à 2 %, typicuement environ 1 % en poids de la pyrocatécholamine. Le degré nécessaire de purification de la pyrocathécholamine est généralement tel que la base libre et les solutions aqueuses formées à partir de celle-ci soient incolores, au lieu du matériau impur légèrement coloré utilisé conventionnellement juaqu'ici. Ceci est toutefois mieux précisé en indiquant qu'une pyrocatécholamine type utilisée dans le cadre de la présente invention doit, de préférence, contenir moins d'une partie par million de métaux lourds, calculée sous forme de l'équi- valent ion ferrique. Ceci est atteint au mieux en préparant la solution par mélange sous atmosphère d'azote, en partant de la base brute conventionnelle, et en la purifiant ultérieurement par les techniques chimiques usuelles en une solution incolore présentant le niveau de pureté requis. De telles techniques peuvent comprendre, par exemple, l'absorption des impuretés de la solution acide sur du charbon actif avec une réprécipitation ultérieure de la pyrocatécholamine en utilisant l'hydroxyde d'ammonium. La pyrocatécholamine biologiquement active peut être une des catécholamines connues pour leurs activités biologiques. De tels composés peuvent etre représentés par la formule suivante dans laquelle R1 peut etre de l'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical oxo, R2 de 11 hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R3 de 1' hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou Les pyrocatécholamines utilisables de préférence sont généralement l'adrénaline, l'isoprénaline et la noradrénaline mais l'adrénaline est le composé préférentiel. En ce qui concerne le composé thioloique, on l'utilise de préférence à raison de 0,5 à 2 %, mais typiquement à raison de 1 % en poids ou moins. Les thiols convenables peuvent ê2;re choisis dans la classe des acides et esters carboxyliques substitués par un radical thiol et en particulier les dérivés thiols des ocaminoacides tels que la cystéine, ses esters et ses dérivés N-acylés ou les polyols substitués par un groupe thiol.Des exemples convenables sont la cystéine, le méthylcystéinate, la N-acétyl-cystéine, l'acide oc-mercaptol acétique, l'acide oc-mercaptol propionique, le thio-l-sorbitol, et le thio-l-glycérol. lie composé préférentiel est la N-acétyl-L-cystéine étant donné que celle-ci a une réaction acide et qu'elle peut de ce fait etre utilisée en l1absence d'un composé acide additionnel pour solubiliser et stabiliser la pyrocatécholamine. La base utilisée est normalement l'hydroxyde d'ammo- nium. Selon un mode de réalisation, l'acide éventuellement ajouté peut être de préférence constitué par I à 10 % en poids d'un acide hydroxycarboxylique simple, de préférence un Oc- ou t3- hydroxyacide tel que l'acide lactique, citrique, malique ou gluconique. L'acide préférentiel est l'acide lactique qui peut être utilisé sous des quantités de par exemple environ 2 %. Pour faciliter le maintien de la solution dans les valeurs supérieures de la gamme du pH allant du pH 6,0 au pH 7,0 du lactate d'ammonium peut être présent, ce lactate pouvant avoir été ajouté sous forme d'acide lactique qui réagit in situ avec l'excès de NH40H. Sous un autre mode de réalisation la solution contient comme constituant à réaction acide un phosphate, par exemple le di-hydrogénophosphate d'ammonium, ou un acide phosphorique, habituellement sous des quantités de 0,1 à 10 ffi en poids et, de préférence, de 0,1 à 0,5 %. Si la N-acétylcystéine est introduite pour jouer le rôle du composant acide, un tel phosphate peut avoir une fonction de tampon et, dans un tel cas, 4 % en poids constitueront la limite supérieure usuelle. Dans cette forme de réalisation de l'InventionS une gamme limitée pour le pH, allant du pH 6 au pH 7, de préférence du pH 6,2 au pH 6,7 et par exemple une valeur d'environ 6,5 est usuelle. Une caractéristique optionnelle très importante de la présente invention consiste a' incorporer dans la solution une quantité efficace d'un ou plusieurs agents de blocage des neurones adrénergiques qui accroît la sensibilité pharmacologique à l'adré- naline ou autre pyrocatécholamine semblable. La solution de l'in vention est particulièrement adaptée pour inclure à la fois la pyrocatécholamine et l'agent de blocage des neurones adrénergiques et on préfère utiliser des quantités de ce dernier comprises entre 2 et 10 %, de préférence entre 2 et 7 %, par exemple d'environ 5 %.Si l'agent de blocage est présent, il est possible de travail- ler avec des concentrations préférentielles en pyrocatécholamane comprises dans la zone inférieur e de la gamme donne, par exemple en dessous de 1% et il est possible de descendre jusqu'à 0,5 ou 0,25 % pour obtenir un degré d'activité utilisable --les agents de blocage des neurones adrénergiques typiques comprennent la béthanidine, mais la guanéthidine de et ses sels, spécialement son sulfate, sont plus particulièrement préférables. Quoiqu'il soit possible d'utiliser de tels agents de blocage des neurones adrénergiques quelle que soit la formule, il est généralement préférable d'utiliser un système à force ionique inférieure. Autrement une formule utilisant, par exemple, la guanéthidine peut être hypertonique si elle comporte une concentration élevée en tampon. I1 sera de ce fait apparent que deux formulations spécifiques sont particulièrement intéressantes conformément à l'invention. La première de celles-ci est une solution aqueuse contenant de 0,1 à 2 % en poids d'adrénaline, sous une forme purifiée comme décrit ci-dessus, de 0,5 à 2 % en poids de N-acétyl-L-cystéine, de 1,0 à 10 Xo en poids d'acide lactique, et une quantité suffisante d'hydroxyde d'ammonium pour neutraliser l'acide lactique et pour donner un pH compris dans la gamme de 6,0 à 7,5. La seconde composition préférentielle conforme à l'invention est une solution aqueuse contenant de Q,1 à 2 % en poids d'adrénaline purifiée, de 0,5 à 2 % en poids de N-acétyl-L-cystéine, de 0,1 à 0,5 ffi en poids de dihydrogénophosphate d'ammonium, de l'hydroxyde d'ammonium en quantité suffisante pour donner un pH de 6,2 à 6,7 et de 2 à 7 % de guanéthidine. Quoique l'invention concerne, selon sa caractéristique principale, des solutions aqueuses ayant les formules décrites cidessus, il sera clair que, selon d'autres caractéristiques, elle s'étend à (a) un procédé de traitement d'un malade souffrant de glaucome à angle ouvert dans lequel de telles solutions sont instillées dans l'oeil et également (b) un procédé de stabilisation d'une solution aqueuse de pyrocatécholamine contenant de 0,1 à 5 % d'une pyrocatécholamine biologiquement active, selon lequel la pyrocatêcholamine sous forme purifiée comme décrit ci-dessus est ajoutée à une solution aqueuse à 0,5-5 % en poids dans la solution aqueuse d'un agent de stabilisation thiolique soluble à lteau,tolé- ré pharmacologiquement dans une solution aqueuse, ladite solution contenant au moins un composé acide ou à réaction acide, sauf si le composé thiolique lui-meme est convenablement acide, ce par quoi la pyrocatécholamine est solubilisée et en ajoutant ensuite une base pour amener le pH dans la gamme de 6 à 7,5, une telle solution étant dépourvue d'ions borates. lit invention sera décrite plus en détail ci-après avec référence aux exemples suivants dans lesquels toutes les parties sont exprimées en poids, sauf si indiqué autrement. EXEMPLE 1 Purification de Itadrénaline par précipitation. Une suspension aqueuse d'adrénaline (10 % en poids/volume), d'acétate disodique (1 %) et de métabisulfite de sodium (1 %) a été réglèe au pH 4,5 sous une atmosphère d'azote. Du charbon actif a été ajouté, la bouillie a été brassée pendant 30 minutes et le charbon a été ensuite éliminé par filtration. l'adrénaline a été reprécipitée à partir du filtrat par addition d'hydroxyde ammonium au pH 7,0, lavée avec de l'eau et de l'isopropanol et finalement séchée sous vide à 50 C L'adrénaline purifiée a été emmagasinée d dans un récipient parfaitement fermé, sous azote, à 5 o. EXEMPLE 2 Une formulation a été préparée qui contenait : Adrénaline (purifiée) 1,0 N-acétyl-cystéine 1,0 NNatrozol 250 M"(Hercules) 0,4 Chlorure de benzalkonium 0,01 lactate d'ammonium 4,0 Hydroxyde d'ammonium pour pH 6,5 Eau distillée complément à 100 La solution a été préparée en dissolvant la N-acétyl-cys- téine, l'adrénaline, le composant antibactérien et le lactate dans moins de la moitié de la quantité d'eau prévue et sous atmosphère d'azote.Ensuite le "Natrozol 250 Art (un- épaississant à l'hydro- xyéthylcellulose) a été dissout dans la moitié restante de l'eau et ajouté, après quoi la solution a été réglée au pH requis avec de l'ammoniaque et le volume a été complété. Des échantillons de la solution ci-dessus ont été réglés à différentes valeurs du pH avec de l'hydroxyde d'ammonium et essayés par l'vessai au barbotage d'air en plaçant 100 ml de la solution dans un flacon de Drechsel, en plaçant celui-ci dans un bain d'eau à 250C et en faisant barboter de l'air saturé en vapeur d'eau à travers la solution. On a considéré avoir atteint le point final lorsque la solution est devenue intensément colorée. Résultats pH durée de barbotage en ours 7,5 7 7,0 14 6,5 20 6,0 20 Les formules de l'art antérieur utilisant du bisulfite de borate et de l'hydroxy-8-quinoline comme anti-oxydants se sont colorées en moins d'un jour sous ces conditions énergiques tandis que les formules de l'art antérieur utilisant un système N-acétylcystéine/acide ascorbique/borate entre le pH 5,5 et 8,5 se sont maintenues environ plus de 8 jours avant coloration. La formulation conforme à l'invention a ainsi présenté une amélioration marquée. Essai de vieillissement anaérobique Des échantillons des solutions ont été placés dans des ampoules sous azote et soumis à un vieillissement à 600C afin d'accélérer la dégradation possible. Les solutions ont été analysées en ce qui concerne la teneur en N-acétyl-cystéine et adrénaline en fonction du temps. Les résultats sont donnés pour des solutions réglées au pH 6,5. La formulation de l'Exemple 2 a donné les résultats suivants Vieillissement Adrénaline N-acétyl-cystéine en semaine 0 1,07 0,97 2 - 0,89 4 0,85 0,82 Meme après huit semaines la solution était claire et incolore. Une solution similaire, différente seulement en ce qu'elle contenaît 2,0 parties d'acide borique au lieu de 4,0 parties de lactate d'ammonium a donné les résultats suivants Vieillissement Teneur en N-Acétyl-cystéine en semaine Adrénaline % en O 0,99 0,98 2 - 0,85 4 0,60 0,66 8 0,46 0,48 Dans un autre essai, le produit de l'art antérieur utilisant de l'acide ascorbique et de la N-acétyl-cysténine, lorsqu'il a été emmagasiné à 600C, s'est coloré en quatre semaines. Ceci ne se produit pas avec les solutions ei-dessus. Il est connu que l'acide ascorbique peut se décomposer à l'état anaérobique en des produits de dégradation colorés et la décomposition est accélérée par les ions borates ; les produits de la présente invention ne présentent pas cet inconvénient. Des solutions préparées comme dans cet exemple et dans les exemples ci-après doivent être emballées de manière à empêcher l'accès de l'oxygène afin qu'elles restent incolores pendant toute la durée de stockage normale. EXEi 3 Une formule similaire à celle de exemple 2 contenant de la guanéthidine a été préparée avec la concentration ci-après, en parties en poids. Sulfate de guanéthidine 3,0 Adrénaline 0,5 N-acétyl-cystéine 0,5 Lactate d tammonium 4,0 "Natrosol 250 Mn 0,4 Chlorure de benzalkonium 0,01 Hydroxyde d'ammonium pour pH 7,0 Eau distillée complément à 100 EXEMPLE 4 Des formules ont été préparées contenant (Essai 1 2 3 4 comparatif)5 Adrénaline 1 1 1 1 1 (purifiée) N-acétyl cystéine (NAC) 1 1 1 0,5 1 "Natrosol 250 bW 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Chlorure de benzalkonium 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 Dihydrogénophosphate d'ammonium - 0,4 2,0 2,0 Hydroxyde d'ammonium pour : pH6-7 pH6-7 pH6-7 pH6-7 pH6-7 Eau distillée complément à : 100 100 100 100 100 Acide borique 2,0 De telles solutions ont été préparées et essayées comme décrit dans l'Exemple 2. Les résultats ont été les suivants (a) Essai aérobique (par barbotage d'air) Solution 4 pH Durée du barbotage (jours) Adrénaline + phosphate 2,0 + NtC (0,5) 7,0 15 6,5 18 6,0 18 Solution 1 Adrénaline +NAC (1,0) 7,0 14 6,5 23 6,0 23 (b) Essai anaérobigue Vieillissement Teneur en NAC en (en semaines) adrénaline en % Solution I Adrénaline + NAC (1,0) 0 0,99 0,97 4 0,85 0,80 8 0,67 0,64 Solution 5 (Adrénaline + NAC (1,0) + borate (2,0) ) 0 0,99 0,98 2 - 0,85 4 0,60 0,66 8 0,46 0,48 -rar comparaison des résultats obtenus avec la Solution 1 et la Solution 5, on verra que l'adrénaline + NAC sans aucun autre matériau a des caractéristiques de vieillissement anaéorbiques supérieures à la fois pour la teneur en adrénaline et la teneur en N-acétyl-cystéine. On peut de ce fait considérer que l'addition d'un autre matériau accroft le niveau en ion métalique ou autres agents de contamination. Les ions métalliques sont connus pour catalyser la vitesse de dégradation à la fois de 11 adrénaline et des thiols EXEMPLE 5 Une formule similaire mais contenant de la guanéthidine a été préparée sous la concentration suivante en parties en poids. Sulfate de guanéthidine 5,0 Adrénaline 0,5 N-Acétyl-cystéine 1,0 Dihydrogénophosphate d'ammonium 0,2 "Natrosol 250 M't 0,4 Chlorure de benzalkonium 0,01 Hydroxyde d'ammonium pour : pH 6,5 Eau distillée complément à : 100 Exemple 6 Une formulation a été préparée contenant 1 % d'adrénaline purifiée, l % de N-acétyl-cystéine et 2,0 % de lactate d'ammonium, le pH ayant été de plus réglé à différentes valeurs au moyen d'hy- droxyde d'ammonium. tes caractéristiques du vieillissement anaérobique sont données dans le Tableau 1. T A B L E A U I 60 C 40 C 20 C Vieillissement 0 1 4 8 12 1 4 8 12 26 1 12 26 (semaines) Adrénaline % 1,07 0,83 0,65 0,55 1,02 1,09 1,09 0,99 1,10 1,18 NAO % 1,01 0,83 0,62 0,50 0,40 0,89 0,86 0,81 0,77 0,79 0,93 0,92 0,88 pH 6,7 6,5 6,3 - 6,2 6,6 6,5 - 6,6 6,5 6,7 6,7 6,7 T A B L E A U II 60 C 40 C 20 C Vieillissement 0 2 4 8 12 12 26 12 26 (semaines) Adrénaline % 0,38 0,25 0,16 0,10 0,35 0,35 0,38 0,37 NAC % 0,92 0,84 0,8 0,66 0,60 0,9 0,89 0,84 0,91 Guanéthidine SO4 % 4,6 4,5 4,5 4,6 4,6 4,6 4,6 4,5 pH 6,6 6,6 6,6 6,7 6,6 6,6 6,6 6,6 Dans l'essai au barbotage d'air tel que décrit ci-dessus de telles solutions se sont maintenues plus de 400 heures sans coloration par comparaison à 16 heures pour la solution optalmologi que d'adrénaline neutre et de 192 heures pour le système de l'art antérieur comprenant de l'adrénaline, du borate-0,5 % de N-actéylcystéine et 0,5 fo d'acide ascorbique, de pH similaire. EXEMPLE 7 Une formulation a été préparée contenant 0,5- % a'adrénaline purifiée, 1 % de M-acétyl-cystéine, 5 % de sulfate de guanéthidine et une base constituée par du dihydrogénophosphate d'ammonium sous une quantité suffisante pour donner les valeurs de pH requises. Tes caractéristiques du vieillissement anaérobique sont données dans le tableau Il. Dans l'essai au barbotage de telles solutions se sont maintenues 240 heures avant la coloration. EXEMPLE 8 Activité biologique L'adrénaline a, à la fois, une action mydriatique et une action hypotensive sur l'oeil. L'effet mydriatique a été mesuré sur des yeux de lapin en mesurant le diamètre de la pupille après traitement avec le médicament. Des gouttes ophtalmologique d'adrénaline neutre (du codex Britannique) ont été utilisées comme contro- le. lies résultats sont donnés sous forme de la moyenne de huit observations. Durée en minutes 0 30 60 90 Diamètre moyen de la pupille 5,58 6,38 6,36 6,14 # Adrénaline + Erreurer standard moyenne 0,08 0,22 0,19 0,18 # lactate + NAC Diamètre moyen de @ la pupille 6,26 6,47 6,83 6 Gouttes ophtal Erreur standard # mologiques moyenne Q,C8 0,15 o,26 0,17 d'adrénaline neutre (codex Britannique) L'essai a montré que la formule au lactate ne differait pas d'une manière significative des gouttes ophtalmologiques d'adrénaline neutre (du codex Britannique; L'action hypotensive a été déterminée en mesurant la chute de pression dans les yeux de lapin traités. Des expériences préli minaires avaient indiqué que des formulations contenant 1 % d'adrénaline produisaient des réponses sensiblement maximales ; des solutions à 0,25 % ont été de ce fait préparées qui étaient autrement identiques aux solutions à 1 %. Les solutions ont été comparées avec du bitartrate d'adrénaline, à 2,5 %5 une concentration maximale standard.Les chutes de pression maximales moyennes observées sur 8 lapins ont été les suivantes 0,25 % d'adréna- 0,25 % a'dréna- 2,5 % de line dans une line dans une bitartrate base au phosphate base au lactate d'adrénaline Moyenne (mm Hg) 3,51 3,61 5,13 Erreur standard 0,38 0,26 X,52 moyenne -On en a conclu que les formules au phosphate et au lactate avaient des pouvoirs hypotensifs égaux La potentialisation de l'action hypotensive de l'adrénaline par la guanéthidine est plus apparente sur les lapins avec un prétraitement de sept jours de l'oeil du lapin avec une solution à 5 % de sulfate de guanéthidine suivie par l'instillation de l1adré- naline Traction de la guanéthidine est cumulative et le prétraitement assure une potentialisation maximale Les chutes de pression maximales moyennes observées sur huit lapins ont été les suivantes : 0,25 % de bitartrate d'adrénaline sans prétraitement 1,2 mm#0,4 0,25 % de bitartrate d'adrénaline avec prétraitement 4,0 mm -+0,8 REVEND I CA T TONS 1.- Une solution aqueuse pour application topique à des tissus vivants et principalement aux yeux dans le traitement du glaucome à angle ouvert, comprenant de 0,1 à 5,0 % en poids d'une pyrocatécholamine biologiquement active, caractérisée en ce que la pyrocatécholamine est utilisée sous forme purifiée avec 0,5 à 5,0 ffi en poids d'un agent de stabilisation thiolique soluble à l'eau toléré pharmacologiquement ensemble avec au moins un composé acide ou à réaction acide, sauf Si le composé thiolique lui-même est convenablement acide, ce par quoi la pyrocatécholamine est solubilisée ; une base étant présente pour amener le pH dans la gamme comprise entre 6,0 et 7,5 et caractérisée de plus en ce que la solution est dépourvue d'ions borates. 2.- Une solution aqueuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé à réaction acide est un sel acide. 3.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la base est de l'hydroxyde d'amnonium. 4.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications-l, 2 ou 3, caractérisée en ce quelle est dépourvue d'ions de métaux alcalins. 5.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce quelle contient un agent épaississant tel qu'un agent épaississant cellulosique dont la viscosité de la solution est comprise entre 6 et 70 centipoises. 6.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce quelle contient de 0,1 à 2,Q % de pyrocatécholamine. 7.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la pyrocatécholamine contient moins de 1 partie par million de métal lourd calculée sous forme d'ion ferrique. 8.- Une. solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que Ta pyrocatécholamine est de l'adrénaline. 9.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce au'elle contient de 0,5 à 2,0 % du composé thiolique. 10.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des reven dications 1 à 9, caractérisée en ce que le composé thiolique est la N-acétyl-L-cystéine. 11.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'acide est un acide cc ou P-hydroxy-carboxylique. 12.- Une solution aqueuse selon la revendication 11, caractérisée en ce que acide est de l'acide lactique. 13.- Une solution aqueuse selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient du lactate d'ammonium soit par suite de son addition en 11 état soit parce qu'il est formé par réaction de l'excès de l'hydroxyde d'ammonium avec l'acide lactique. 14.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le composant acide est un phosphate ou de l'acide phosphorique. 15.- Une solution aqueuse selon la revendication 14, caractérisée en ce que le phosphate est du dihydrogénophosphate d'ammonium. 16.- Une solution aqueuse selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'on utilise 0,1 à 4,0 ffi poids de phosphate d'ammonium pour donner une gamme de pH 6 à 7. 17.- Une solution aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comporte de plus au moins un agent de blocage des neurones adrénergiques. 18.- Une solution aqueuse selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle contient de 2 à 10 % en poids de l'agent de blocage des neurones adrénergiques. 19.- Une solution aqueuse selon l'une -quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisée en ce que l'agent de blocage est de la guanéthidine, ou un sel de celle-ci. 20,@ Une solution aqueuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 2 % en poids d'adrénaline sous forme purifiée ; 0,5 à 2 % en poids de N-acétyl-L-cystéine ; 1,0 à 10% en poids acide lactique ; et une quantité d'hydroxyde d'ammonium suffisante pour neutraliser l'acide lactique et donner un pH situé dans la gamme de 6,0 à 7,5. 21.- Une solution aqueuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 2 % en poids d'adrénaline purifiée ; 0,5 à 2 % de N-acétyl-L-cystéine, 0,1 à 0,5 % en poids de dihydrogénophosphate d'ammonium, une quantité suffisante d'hydro- xyde d'ammonium pour donner un pH de 6,2 à 6,7 et 2 à 7 % de guanéthidine.