Brevet FR2247213A1 — publié le 19750509

La présente invention a pour objet de nouveaux N-tertiaire aminocarbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadiazoles-1,2,4, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino, pipéridino et hexaméthylène imino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir à reflux les amidoximes de formule générale II ou R1 et R2 ont la meme signification que dans la formule I, avec lTanhydride acétique de formule III Les amidoximes de formule II, quant à eux, sont obtenus par la succession d'étapes suivante - condensation en milieu alcoolique à reflux d'une amine de formule IV :: où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, sur le cyanacétate d'éthyle de formule V pour donner le dérivé nitrilé de formule VI que l'on transforme ensuite par - réaction avec le chlorhydrate d'hydroxylamine de formule VII NH2 OH, HCl (VII) en milieu alcoolique à reflux. La préparation suivante est donnée à titre exemple, pour illustrer l'invention. EXEMPLE : pyrrolidinocarbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadiazole-1,2,4 numéro de code : 72 744 . lère étape : pyrrolidinocarbonyl acétamidoxime numéro de code : 72 590 A une solution d'éthanolate, préparée à partir de 2,9 g de sodium dans 100 cm d'éthanol, on ajoute 8,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et filtre le sel formé. Au filtrat, on ajoute 11,3 g de pyrrolidino carbonyl acétonitrile et porte 8 heures à reflux. On évapore l'alcool, cristallise le résidu dans l'acétone et recristallise dans le butanol. . Point de fusion : 131 C . Rendement : 66 % . Formule brute : C7H13N302 . Analyse élémentaire I H N - Calculé (%) 49,11 7,65 24,55 Trouvé (%) 48,91 7,46 24,75 . 2ème étape : pyrrolidino carbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadizole-1,2,4 numéro de code : 72 744 3 acétique et de 51,3 grammes (0,3 mole) de pyrrolidinocarbonyl acétamidoxime obtenue à l'étape précédente. On distille sous vide l'anhydride acétique en exces, puis distille le résidu. Point d'ébullition sous 0,05 mm de mercure 164-166 C. On cristallise ensuite lthuile obtenue dans l'éther isopropylique. , Point de fusion : 900 C , Rendement : 39 % , Formule brute : C9H13N302 . Analyse élémentaire Calculé (%) 55,37 6,71 21,53 Trouvé (Z) 55,21 6,70 21,62 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon les modes opératoires des première et seconde étapes de 1' exemple. TABLEAU I Point Analyse élémentaire Numéro R1 Poids Formule de Rendement de -N molé- Calculé (%) Trouvé (%) brute fusion (%) culaire coda R2 ( C) C H N C H N 730164 # C5H11N3O2 145,16 119 90 41,37 7,64 28,75 41,37 7,60 28,95 730029 # C7H13N3O3 187,20 154 62 44,91 7,00 22,45 44,91 7,20 22,37 72 831 # C8H15N3O2 185,22 199 71 51,87 8,16 22,69 51,86 8,22 22,70 72 821 # C9H17N3O2 199,25 162 59 54,25 8,60 21,09 54,18 8,67 21,14 TABLEAU II Numéro R1 Poids F : point de fusion ( C) Analyse élémentaire de Formule molé- E/0,05 : point d'ébullition Rendement code -N brute culaire sous 0,05 mm de Hg ( C) C H N R2 Calculé (%) 49,69 6,55 24,84 730230 # C7H11N3O2 169,18 E/0,05 : 115 23 Trouvé (%) 49,83 6,73 24,77 Calculé (%) 51,17 6,20 19,89 730088 # C9H13N3O3 211,22 F : 119 12 Trouvé (%) 51,32 6,15 19,91 Calculé (%) 57,40 7,23 20,08 730120 # C10H15N3O2 209,24 F : 63 14 Trouvé (%) 57,46 7,28 20,25 Calculé (%) 59,17 7,68 18,82 730080 # C11H17N3O2 223,27 F : 176 24 Trouvé (%) 58,97 7,71 18,74 Les composés de formule I ont été testés chez 1'animal de laboratoire -et ont montré des propriétés diurétiques, antihistaminiques, sédatives, analgésiques et antiulcéreuses. 1") Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 730 080, administré à la dose de 25 mg/kg/p.o., entraîne une augnentation de 40 Z de l'élimination urinaire. 20) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante de l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. Cette activité est appréciée en prenant la prométhazine pour étalon. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 730 080 présente une activité équivalente à 1/30ème de prométhazine, et le composé de numéro de code 730 088 une activité équivalente à 1/20ème de prométhazine. 3 ) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. Ainsi, l'administration de 50 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 730 088 chez la souris, entraîne une réduction de 25 % du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. 40) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, on observe une diminution de 75 Z du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, à la suite de l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 730 088. 50) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, le composé de numéro de code 730 120, administré à la dose de 50 mg/kg/i.d. permet de réduire de 30 Z l'ulcère de Shay chez le rat. En outre, comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives citées cidessus et les doses léthales répertoriées dans le tableau III suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre ltutiîisation en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU III Numéro de code Dose administrée Pourcentage du composé testé (mg/kg/P.o.) de mortalité (%) 730 080 1 250 ~ 50 730 088 2 000 0 730 120 2 000 O Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des allergies, de l'anxiété, des ulceres gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses et des oedemes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 250 mg de principe actif (1 à 6 par jour) par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 50 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les N-tertiaire aminocarbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadiazoles-1 ,2,4 -répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino, pipéridino et hexaméthylàne imino. 2.- A titre de produit industriel nouveau, le N-tertiaire aminocarbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadiazole répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un radical méthyl. 3.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les amidoximes de formule générale II où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I. 4.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des allergies, de l'anxiété, des ulcères gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses et des oedèmes, les N-tertiaire aminocarbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadiazoles-1,2,4 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5.- Procéde de préparation des N-tertiaire aminocarbonylméthyl-3 méthyl-5 oxadiazoles-1,2,4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir à reflux les amidoximes de formule générale II où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, avec l'anhydride acétique de formule III 6.- Procédé de préparation des intermédiaires de synthèse de formule générale II, caractérisé en ce qu'il consiste en la succession d'étapes suivante - condensation en milieu alcoolique à reflux d'une amine de formule IV : : où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I sur le cyanacétate d'éthyle de formule V pour donner le dérivé nitrilé de formule VI que l'on transforme ensuite par - réaction avec le chlorhydrate d'hydroxylamine de formule VII NH2 OH, HCl (VII) en milieu alcoolique à reflux.