Brevet FR2244460A1 — publié le 19750418

la présente invention concerne la production industrielle de 1, 2, 3, 6-tétrahydro-1, 3-diméthyl-2, 6-dioxopurinyl-7-acétate de 2-[(2-diméthylaminoéthyl) (p-méthoxybenzyl)amino] pyridine. Ce composé, que l'on peut encore dénommer théophylline acétate de mé- pyramine et dont la formule développée plane est la suivante, présente un intérêt notoire comme antihistaminique, bronchodilatateur, stimulant cardiaque et diurétique. Le procédé général pour la synthèse de ce composé est fondé sur l'addition lente de la base dissoute dans un solvant approprié sur une suspension de l'acide dans le même solvant, avec chauffage éventuel. Aussitôt qu'on a dissous l'acide, on filtre soigneusement afin d'éliminer toute impureté insoluble, et on amène ensuite la solution à siccité. On a décrit ci-après un exemple, non limitatif, du procédé selon l'invention, dans lequel on utilise l'alcool comme solvant. Exemple : On a dissous 5,70 g (0,02 mole) de 2-[(2-diméthylaminoéthyl) (p-méthoxybenzyl)amino]pyridine dans 10 ml d'éthanol et on a ajouté lentement à une suspension chaude de 4,76 g (0,02 mole) d'acide 1, 2, 3, 6-tétrahydro-1, 3-diméthyl-2, 6-dioxopurinyl-7-acétique dans 50 ml d'alcool; on a agité pendant 10 nizintes, temps au bout duquel tout l'acide était pratiquement dissous. On a filtré la solution et on a amené le liquide filtré à siccité dans un évaporateur rotatif, en prenant soin que le bain ne dépassât pas 50 C. le solide incolore obtenu avait un aspect caramélisé et pouvait être dissous dans l'eau; en lyophilisant ensuite le produit on a obtenu un produit blanc cristallin, ayant un point de fusion de 650C (sans correction). I1 était soluble dans l'eau et dans l'alcool et était assez hygroscopique. Les rendements de la réaction sont pratiquèment quantitatifs. Analyse : Calculé pour C26H33N7O5 (en %3 C : 59,64; H : 6,35; N : 18,72 rouvé : C : 59s44; H : 6,53; N : 18,94. le produit qu'on a obtenu par ce procédé est un produit nouveau et, pour les applications spécifiques auxquelles il est destiné, il a les avantages de sa grande tolérance, de sa haute solubilité dans l'eau et de sa puissante activité pharmacologique. ACTIONS PHARMACOLOGIQUES DU THEOPHYLLINE ACETATE DE MEPY~ RAMINE. Le théophylline acétate de mépyramine est une nouvelle molécule de synthèse ayant d'intéressantes propriétés et des avantages certains par rapport à ses composants isolés. 1) Action Protectrice de la mort par les histamines. En administrant à des cobayes des doses égales d'histamine (1 mg, toutes les 5 minutes, par voie péritonéale), on a observé que les animaux mouraient après avoir reçu 17 mg d'histamine. Or, Si on leur administrait au préalable du théophylline acétate de mépyramine (1,5 mg/kg), il fallait que les animaux reçoivent trois fois la dose mortelle d'histamine pour que mort s'ensuive. 2) Action antihistaminique. , Par la technique de l'iléon du cobaye isolé, on a prouvé son action antihistaminique, en diminuant et arrivant à inhiber les réponses à l'histamine. 3) Action : anticholénergique. Par la technique de l'iléon du cobaye isolé, on a testé l'action inhibitrice des réponses à l'acétylcholine. 4) Action antisérotoninique. Par la technique de l'utérus du cobaye isolé, on a testé l'action inhibitrice des réponses à la sérotonine. 5) Action spasmolytique bronchique. C'est une action intéressante par trois motifs fondamentaux : a) Actif par toutes les voies (orale, rectale, parentérale). b) Actif par des petites doses (50 mg/kg i.v.). c) Durée d'action intense (au-delà de 5 heures) le composé selon ltinvention est une substance dont les effets sont plus durables que ceux de la mépyramine, à égalité de doses, et il est actif à 100 % à des concentrations qui seraient tout à fait insuffisantes s'il s'agissait de théophylline seule. Ses effets se prolongent davantage que ceux de la mépyramine et, en outre, tandis que la dose de théophylline qu'il faut pour qu'elle ait une action bronchodilatatrice est de 5 mg/kg i.v., celle du produit selon l'invention est de 50 g/kg (environ 100 fois plus faible). 6) Toxicité aiguë. On a testé la toxicité aiguë sur des rats albinos I.C.R. Swiss, d'un poids de 30 g. Le produit a été administré en solution aqueuse. la DL50 était, par voie orale de 234 mg/kg par voie intraveineuse de 42,7 mg/kg et par voie intrapéritonéale de 116,6 'g/kg. REVEWDICA2IONS. 1. Procédé pour l'obtention de 1, 2, 3, 6-tétrahydro-1, 3-di- méthyl-2, 6-dioxopurinyl-7-acétate de 2-[(2-diméthylaminoéthyl) (p-méthoxybenzyl)amino]pyridine, de formule : caractérisé en ce que l'on ajoute le composé basique dissous dans le solvant de la réaction sur une suspension de l'acide dans le m8me solvant, avec chauffage éventuel, on filtre et on amène la solution à siccité. 2. Procédas selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant qu'on utilise est le méthanol. 3. Le 1, 2, 3, 6-tétrahydro-1, 3-diméthyl-2, 6-dioxopurinyl-7acétate de 2-r (2-diméthylaminoéthyl)(p-méthoxybenzyl)amino] pyridine. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif le produit de la revendication 3.