Brevet FR2212142A1 — publié le 19740726

La présente invention a pour objet de nouvelles amidrazones, leur préparation et leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les amidrazones répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un resteNR dans lequel R représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, Y représente un atome d'azote ou un reste vCH, et n signifie 0, 1, 2 ou 3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. A l'état de bases libres, les composés de formule I sont en équilibre avec la forme tautomère représentée par la formule Ia dans laquelle X, Y et n ont les significations déjà données. Sous forme de sels, les nouveaux composés se présentent exclusivement sous la forme représentée par la formule I. Dans un but de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule I ou au nom chimique correspondant. I1 va de soi cependant que l'invention n'est pas limitée aux composés ou à leur préparation sous la forme particulière représentée par la seule formule I ou définie par le nom chimique correspondant, mais comprend également les composés de formule Ia et leur prépara tion. Lorsque R représente ou contient un groupe alkyle, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et signifie en particulier un groupe méthyle ou éthyle. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule II dans laquelle X, Y et n ont les significations déjà données et Z représente un groupe -CHO ou -CH(OR')2 dans -lequel R' signifie un groupe alkyle inférieur, avec 11adamantane-l- carboxamidrazone de formule III Lorsque Z représente un groupe -CH(OR')2 dans les composés de formule II, le symbole R' signifie de préférenc.e ut groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et en particulier un groupe méthyle ou éthyle. On dissout par exemple le composé de formule II dans un solvant inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, on ajoute le composé de formule III et on laisse réagir le mélange ainsi obtenu à une température élevée, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'adamantane-l-carboxamidrazone de formule III peut être mise en jeu à l'état de base libre ou sous forme de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate. Le produit de la réaction peut ensuite être isolé et purifié selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formules II et III, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont.toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 N1 (5-nitro-2-thénylidene) adamantane-l-carboxamidrazone On chauffe pendant 2 heures au reflux 2,29 gde chlorhydrate d'adamantane-l-carboxamidrazone et 1,57 g de 5 nitrothophene-2-carbaldéhyde dans 40 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel de moitié, on ajoute un peu d'éther diéthylique et on filtre le précipité cristallin qui s'est forme. Le chlorhydrate du composé du titre fond à 2050 avec décomposition. En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés de formule I des exemples 2 à 4 suivants. Exemple 2 t 5-nitro- 2-furfurylidène) -adamantane-l-carboxamidrazone Le chlorhydrate fond à 2010 avec décomposition. Exemple 3 N1- (5-nitro-thiazole-2-yl-méthylene) -adamantane-l-carboxami- drazone Le chlorhydrate fonda 195-205 avec décomposition. Exemple 4 N1 - (1-méthyl-5-nitro-imidazole2-yl-méthylène)adamantane-1carboxamidrazone Le produit fond à 241-2430. Exemple 5 N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-2-propène-1-ylidene]-adamantane-1- carboxamidrazone A une solution de 2,29 g de chlorhydrate d'adamantanel-carboxamidrazone dans 30 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,67 g de 3-(5-nitro-2-furyl)acrylaldéhyde dans 50 ml de méthanol et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures au reflux. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le concentre par évaporation sous pression réduite a la moitié de son volume, on esspre le précipité cristallin qui s'est formé et on le lave avec un peu de méthanol. Le chlorhydrate du composé du titrefond à 2400 avec décomposition. En procédant comme décrit à l'exemple 5, on peut préparer les composés de formule I des exemples 6.à 10 suivants: Exemple 6 N-[3-(5-nitro-2-thiényl)-2-propène-1-ylidène]-adamantane-1- carboxamidrazone Le chlorhydrate fond à 220-222 avec décomposition Exemple 7 N1- [3- (5-nitro-thiazole -2 -yl) - 2-propène-l-ylidène] adamantane- l-carboxamidrazone Le chlorhydrate fond à 212-217 avec décomposition. Exemple 8 N1- [5- (l-métnyl-5-nitro-imidazole -2-yl) -2, 4-pentadiène-l- ylidène]-adamantane-1-carboxamidrazone Le chlorhydrate fond à 2330. Exemple 9 N1- [7-(5-nitro-furanne-2-yl)-2,4,6-heptatriène-1-ylidene]- adamantane-l-carboxamidrazone Exemple 10 N1-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-imidazole-2-yl-méthylène]- adamantane-l-carboxamidrazone Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'a présent dans la littéra- ture. Ils possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques tout en ayant une faible toxicité. Dans les essais effectués in vitro et in vivo, ils se signalent notamment par une action trichomonicide, amoebicide, bactéricide et antimycotique. L'action inhibitrice exercée par les composés de formule I et leurs sels contre les trichomonas a été mise en évidence "in vitro" dans les essais de dilution en série dans le milieu nutritif CACH [Müller et coll. Angew.Parasit. 11 170-176 (1970)]. On détermine, après 48 heures, la concentration létale minimale des composés de l'invention sur différentes variétés de trichomonas.Dans ces essais, on observe une inhibition des trichomonas à partir d'une concentration en composé de formule I comprise entre 0,4 et 1,6 ,ug/ml. C'est ainsi que la concentration létale minimale de la N1-[3-(5-nitrofuranne-2 yl)-2-propène-1-ylidène]-adamantane-1-carboxamidrazone est de 0,6 jug/ml sur Trichomonas vaginalis et de 0,5 ,ug/ml sur Trichomonas foetus. L'action trichomonicide exercée par les composés de l'invention a également été mise en évidence chez la souris. Pour ces essais, on utilise des souris infestées par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée. On leur administre le composé à essayer par voie orale pendant 3 jours consécutif s en une seule dose quotidienne, la première administration ayant lieu 2 heures apyres l'infestation. 4 jours après le dernier traitement, on dissèque les souris y compris celles déjà mortes, on rince leur cavité abdominale et on détermine sur ce liquide ou sur un prélevement d'abcès sous-cutanés la présence de trichomonas. Après administration par voie orale d'une dose quotidienne de 20 mg/kg ou plus de composé de formule I, on observe une guérison de tous les animaux infestés. L'action amoebicide des composés de l'invention a été mise en évidence "in vitro" dans des essais de dilution en série. On procède comme décrit précédemment mais en opérant dans le milieu nutritif TTY-SB [L.S. Diamond, J.Parasitol. 54, 715-719 (1968)]. Les composés de formule I exercent une action inhibitrice contre les amibes a partir d'une concentration comprise entre 1,6 et 12,5 pg/ml. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement chimiothérapeutique de différentes formes de trichomonase et d'amibiase; ils sont particulièrement appropriés pour le traitement ds trichomonases grâce å leur action systémique. Les composés de formule I seront prescrits a une dose quotidienne comprise entre 350 et 700 mg pendant 5 à 10 jours consécutifs, avantageusement sous forme de doses unitaires contenant de 10 à 500 mg de substance active, ou sous une forme retard. L'action anti-bactérienne des composés de formule I a été mise en évidence "in vitro" sur plaques d'agar-. On a déterminé la concentration inhibitrice minimale (CIM) des composés de l'invention sur différentes souches de bactéries, parmi lesquelles on peut mentionner Staph.aureus, Micrococcus oxford, Strept.faecalis, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella sonnei I, Neisseria perf lava, Staph.albus, Staph.aureus smith, Staph.aureus ATCC, Strept. lactis, Strept.pyogenes NCIB, Erysipelothrix, Staph.aureus SG 511 et Prhaem.Strept.Lancefield Gruppe A. On observe une inhibition des bactéries à partir d'une concentration en composés de formule I comprise entre 1,2 et 50 ,ug/ml. C'est ainsi que la concentration inhibitrice minimale de la N1- [3- (5-nitrofu- ranne-2-yl)-2-propène-1-ylidène]-adamantane-1-carboxamidrazone sur S.aureus smith est comprise entre 3,12 et 5 Sug/ml; la CIM de ce même composé sur Micrococcus oxford est comprise entre 2,5 et 3,12 pgXml. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme substances antibactériennes. Dans ce cas, ils seront prescrits a une dose quotidienne comprise entre 200 et 1000 mg, avantageusement sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 500 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. L'activité antimycotique des composés de formule I a été établie "in vitro" dans des essais de dilution en série. On a déterminé la concentration inhibitrice minimale des composés de l'invention sur différents mycètes, notamment Trichophyton quinckeanum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum et Aspergillus fumigatus. Dans ces essais, la concentration inhibitrice minimale des composés de l'invention est compriseentre 5 et 100 pg/ml. Les résultats obtenus avec certains composés de formule I sont indiqués dans le tableau suivant. Concentration inhibitrice minimale Souche examinée en pg/ml Composé de l'exemple 2|CoEposé de l'extase 51 Trichophyton quinckeanum 50 25 Microsporura canis 50 5 Epidermophyton floccosum 50 5 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés comme agents antimycotiques, par exemple pour le traitement de la candidiase de surface et systémique. Pour le traitement de la candidiase systémique, les composés de formule I peuvent être administrés comme indiqué ci-dessus pour l'application comme antibactériens; pour le traitement de la candidiase de surface, la quantité de composé à appliquer dépend de la substance.utilisée et de l'importance de l'infection. Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi b.ien à l'état de bases libres que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases correspondantes. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, 'telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules1 des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colozaI.s, des age;;ts de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption dé la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la methyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels.que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélangè avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et.suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de disper. sion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les compositions pharmaceutiques appropriées pour le traitement des trichomonases et de l'amibiase sont par exemple des compositions solides telles que des capsules ou des comprimés contenant de 10 à 500 mg de substance active par unité, ou des solutions injectables. En tant qu'agents bactéricides, leurs composés de l'invention pourront, par exemple, être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques solides telles que des comprimés ou des capsules contenant de 50 à 500-mg de substance active par unité. Les compositions pharmaceutiques appropriées pour le traitement des candidiases systémiques sont par exemple des comprimés ou des capsules contenant de 50 à 500 mg de substance active par unité; pour l'application topique, les composés de l'invention peuvent être utilisés par exemple sous forme de pommades contenant de 5 à 50 mg de substance active par gramme de pommade. REVENDICATIONS 1.- Nouvelles amidrazones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste ,NR dans lequel R représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, Y représente un atome d'azote ou un reste CH, et n signifie 0, 1, 2 ou 3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouvelles amidrazones, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi la Nl-(5-nitro-2-thénylidène)ada- mantane-l-carboxamidrazone, la N1-(5-nitro-thiazole-2-yl-méthy lène) -adamantane-l-carboxamidrazone, la N1- N1-(1-méthyl-5-nitro- imidazole-2-yl-méthylèneRadamantane-l-carboxamidrazone, la N1 [3- (5-nitro-2-thiényl)-2-propène-1-ylidène]-adamantane-1-carboxami- drazone, la N1- [3- (5-nitro-thiazole -2-yl)-2-propène-1-ylidène] adamantane-l-carboxamidrazone, la N1- [5-(l-méthyl-5-nitro- imidazole -2-yl)-2,4-pentadiène-1-ylidène]-adamantane-1-carbo- xamidrazone, la N1- [7- (5-nitro-furanne-2-yl) -2,4, 6-heptatriène- l-ylidène] -adamantane-l-carboxamidrazone, la N1- [1- (2-hydroxy- éthyl)-5-nitro-imidazole-2-yl-méthylène]-adamantane-1-carboxami- drazone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La N1- (5-nitro-2-furfurylidène) -adamantane-l- carboxamidrazone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La N1- [3- (5-nitro-furanne-2-yl) -2-propène-l- ylidène]-adamantane-l-carboxamidrazone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des amidrazones répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou-de soufre ou un reste.)NR dans lequel R représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, -Y représente un atome d'azote ou un reste CH, et n signifie 0, 1, 2 ou 3, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle X, Y et n ont les significations déjà données et Z représente un groupe -CHO ou -CH (OR')2 dans lequel R' signifie un groupe alkyle inférieur, avec l'adamantane-lcarboxamidrazone de formule III et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- L'application en thérapeutique des amidrazones spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principe actif de médicaments. 7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif Une amidrazone répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un reste > NR dans lequel R représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, Y représente un atome d'azote ou un reste CH, et n signifie 0, 1, 2 ou 3, à l'état de base. libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif, une amidrazone choisie parmi la N1 (5-nitro-2-thénylidène) adamantane-l-carboxamidrazone, la N1- (5- nitro-thiazole-2-yl-méthylène)-adamantane-1-carboxamidrazone, la N1- (1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-y1-méthylène) adamantane-l- carboxamidrazone, la N1-[3-(5-nitro-2-thiényl)-2-propène-1- ylidène] -adamantane-l-carboxamidrazone, la Nl-[3-(5-nitro- thiazole -2-yl) -2-propène-'l-ylidène] adamantane-l-carboxamidra- zone, la N1- [5- (l-méthyl-5-nitro-imidazole -2-yl)-2,4-penta diène-l-ylidène]-adamantane-l-carboxamidrazone, la N1- [7(5 nitro-furanne-2-yl)-2,4,6-heptatriène-1-ylidène]-adamantane-1- carboxamidrazone, la N1- [1- (2-hydroxy-éthyl) -5-nitro-imidazole- 2-yl-méthylènej-adamantane-l-carboxamidrazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la Nl-(5-nitro-2-furfurylidène)- adamantane-l-carboxamidrazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N1-[3-(5-nitro-furanne-2-yl)-2- propène-l-ylidène] -adamantane-l-carboxamidrazone à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.