Brevet FR2211217A1 — publié le 19740719

L'invention se rapporte à un nouveau procédé pour la synthèse de rutosides hyaroxy-alkylés, plus spécialement en position 7,3',4' ; elle comprend. en particulier la préparation de tri-0-ss-hydroxyéthyl-7,3',4' rutosides. L'importance des rutosides en oéneral, et de leurs dérivés hydroxy-alkylés en particulier, est bien connue en pharmacologie : on connaît les nombreuses compositions médicamenteuses, à base de ces substances, notarnment pour le traitement de diverses affections vasculaires. Pour cette raison, il est important de pouvoir produire les drivés en question d'une façon pratique, à l'état de pureté convenable. Parmi les procédés connus de préparation de dérivés hydroxy-éthylés de la quercétine ou de ses glycosides figure le traitement du rutoside par de la chlorhydrine de glycol en présence d'alcali ; un autre procédé consiste à traiter le rutoside par un excès d'oxyde d'éthylène en milieu alcalin ; ces procédés connus présentent l'inconvénient de conduire à des mélanges d'au moins 5 dérivés hydroxy-éthylés difficiles à séparer les uns des autres. Un certain progrès a été réalisé, dans cette voie, par l'utilisation de l'oxyde d'éthylène, éventuellement substitué, en milieu aqueux, à des températures supérieures à 500C, et en général entre 80 et 900C ; cependant, même dans ces conditions, il est difficile d'obtenir seulement le dérivé tri-0-ss-hydroxyéthyl-7,3',4', particulièrement interessant ; il se forme en même temps des dérivés hydroxy-éthylés en 7, en 7,4', en 5,7,3',4', en 3,7,3',4', en 3,5,7,3',4', etc. La présente invention remédie à cet état de chose : elle permet d'obtenir pratiquement seul le dérivé hydroxy-alkylé en 7'3''4'. Le nouveau procédé suivant l'invention consiste à traiter la rutine ou un rutoside par un halogéno-formiate d'un halogénoalkyle, de façon à transformer la molécule de rutine en un tricarbonate de rutine et d'halogéno-al..kyle ; ce dernier est ensuite traité par une base forte pour éliminer l'halogène du groupe alkyle et le remplacer par un hydroxyle. I1 est avéré que l'halogéno-formiate d'halogéno-alkyle ne réait qu'avec les hydroxyles en 7,3' et 4' de la molécule de rutine. Les équations suivantes représentent les ceux étapes successives du procède suivant l'invention. Dans ce qui précède, I désigne la molécule de rutine ou de rutoside de départ. Dans cette formule, R est un atome dthydro gène lorsque le corps de départ est de la rutine, ou bien un groupe hydrocarboné, lorsqu'on utilise un glucoside de la rutine, c'est à-dire un rutoside. Le groupe hydrocarboné R, en position 3, peut provenir par exemple du glucose, du xylose, du polyglucose, du rhamnose, de l'arabinose, du rutinose, etc. Le réactif II, représenté ci-dessus, est le chloroformiate de ss-chloroéthyle (appelé également chlorocarbonate de ss-chloroéthyle). C'est le premier des homologues utilisables, donné à titre d'exemple particulièrement important, vu la valeur des rutosides hydroxy-éthylés ; cependant d'autres halogéno-formiates de divers halogéno-alkyles peuvent être employés, pour aboutir à des rutosides hydroxy-alkylés avec divers alkyles ; ainsi, par exemple, peuton utiliser des chloro-formiates ou bromo-formiates (chloro-carbonates ou bromo-carbonates) de chloro-, bromo-, ou iodo-pr9pyle, butyle, isobutyle, pentyles, hexyles, etc. L'halogène, dans l'alkyle, est de préférence en position B par rapport à l'atome de carbone du groupe halogéno-formique. La formule III représente le tricarbonate double en 7,3' et 4' de la molécule de rutine et de I'halogéno-alkyle correspondant. Le tricarbonate, représenté à titre d'exemple, dont l'halogéno-al- kyle est un ss-chloroéthyle, est un produit chimique nouveau, fai s-nt oartie de la présente invention, en tant que produit intermé- diaire pour la fabrication des rutosides hydroxy-éthylés; son point de fusion est de 121 C. En TV, on a indiqué, N titre d'exemple pratique, la soude comme réactif pour le remplacement des halogénes par des hydroxyles. Bien entendu, d'autres hases fortes peuvent être emDlo- y'es, en nartîculier potasse, chaux, baryte, etc. En V est reorésenté le rutoside hydroxy-éthylé en 7, 3' et 4', obtenu par le nouveau procédé ; dans ce composé, les grounes -OCH2CH2OH peuvent être remplacés par d'autres groupes alkyliques du type -OR'CH2CH2OH, dans lesquels R' est un reste alkylique, en général en C1 à C4. Les exemples suivants illustrent, non limitativement, l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de tricarbonate en 7,3t ,4t de rutoside et de ss-chloro- éthyle. 183,15 g de rutoside, dont le radical R est du rutinose, soit 0,3 mole, sont dissous dans 200 ml de dioxane. La solution est additionnée de 66 g de carbonate de calcium (0,66 mole) et portée à 80 C. On ajoute alors peu à peu 133 g (0,93 mole) de chloroformiate de ss-chloroéthyle, et l'on chauffe pendant 3 heures. Le milieu bouillant est ensuite filtré. On laisse refroidir jusqu'à la température ambiante, et l'on sépare, par filtration, le produit forme. Anrs recristallisation dans de l'éthanol, du produit de réaction, suivie d'un séchage, on obtient le tricarbonate corresoondant à la formule ITI, dont le noint de fusion est de 121 C. EXEMPLE 2 Prénaration de tri-0-ss-hydroxyéthyl-7,3' ,4'-rutoside. A 100 ml d'une solution de soude 4N, on ajoute 27,9 g, soit 0,03 mole, de tricarbonate obtenu selon l'exemple 1. Le mélange est porté à 80 C sous une atmosphère d'azote, et maintenu à cette température pendant 2 heures, On refroidit le mélange réactionnel, et on l'acidifie l'aide d'une solution chlorhydrique 5N, jusqu'à pH 5. Après essorage du produit qui prfcipite, on le recristallise dans l'alcool, ce qui conduit à une noudre jaune de Doint de fusion de 178 -180 C. Ce produit présente un spectre UV, dans l'eau distillée, à 350 et 254 nm. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la rutosides hydroxy-alkylés, plus spécialement en positions 7,3' et 4t, caractérisé en ce que la rutine,ou un rutoside, est traitée par un halogéno-forniate d'un halogéno-alkyle, de facon ) transforner la molécule de rutine en un tricarbonate de rutine et d'haloo4no-alkyle, et a replacer l'halogène de l'alkyle par un hydroxyle, par l'action dune base forte. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1' halogéno-formiate est du chloroformiate de ss-chloro-éthyle, le produit obtenu étant un tri-0-ss-hydroxyéthyl-7,3' ,4' rutoside. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le traitement à l'halogéno-formiate a lieu à une température de l'ordre de 80 C, pendant plusieurs heures, et l'action de la ba se forte, en particulier de soude, à une température du même or dre. 4. Nouveau sroduit chimique, utile comme intermédiaire dans la pré paration suivant une des revendications 1 à 3, constitué par un tricarbonate double, en 7,3' et 4' de la molécule de rutine et d'un halogéno-alkyle. 5. Produit suivant la revendication 4, constitué par du tricarbona- te de rutoside en 7,3' ,4t et de ss-chloroéthyle,