Brevet FR2248847A1 — publié le 19750523

La présente invention concerne de nouveaux composés à activité thérapeutique ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables.Les nouveaux composés selon l'invention,~qui sont des dérivés pyridiniques de l'acide salicylique, manifestent des propriétés d'abaissement du taux de lipides sériques particulièrement avantageuses en combinaison avec de faibles effets secondaires. L'invention concerne également des procédés pour l'obtention de ces nouveaux composésetde compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés elle concerne également l'application desdits composés au traitement de certaines maladies par administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de l'invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les facteurs responsables de l'artériosclérose et de plusieurs autres maladies du système vasculaire sont nombreux et extr8mement compliqués. I1 semble cependant tout à fait évident qu'unie augmentation de la concentration des lipides sériques soit fortement liée aux mécanismes pathogènes fondamentaux et qu'un abaissement de la concentration des lipides sériques exerce une influence positive sur le traitement de ces maladies vasculaires. On a constaté que l'acide nicotinique et certains de ses dérivés, dont on sait depuis un certain temps qu'ils manifestent un effet dilatateur satisfaisant sur les vaisseaux sanguins périphériques,présentent une aptitude prononcée à abaisser la teneur en lipides du sérum, c'est-à-dire du cholestérol, des phospholi p;des, des triglycérides et des acides gras libres. Cependant, les doses nécessaires sont telles qu'il se produit facilement des effets secondaires. Un tel effet secondaire est l'effet vaso-dilatateur, lequel, dans ce cas, est généralement indésirable et qui, sous forme d'une rougeur, peut être extrêmement gênant. A titre d'exemple de ces composés déjà connus, on peut citer l'ester de l'acide salicyclique et de la 3-hydroxyméthyl- pyridine, décrit dans le brevet GB 1.079.726 répondant à la formule Outre ses propriétés vaso-dilatatrices satisfaisantes, ce composé (désigné ci-dessous par "I") s'est avéré posséder une très bonne activité en ce qui concerne l'abaissement du taux de cholestérol dans le plasma. Cependant, aux fortes doses nécessaires pour abaisser le taux de cholestérol dans le sérum, le composé I provoque de fortes rougeurs de la face (ou bouffées de chaleur) ainsi qu'une fréquence élevée d'érosions dans l'esto- mac. On a trouvé à présent, de façon surprenante,que que des composés répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à 1 ou 2; R est, lorsque n est égal à 1, choisi parmi les groupes alkyle ramifiés ayant 3 à 7 atomes de carbone ou les radicaux où p est égal à O ou 1; et R est,lorsque n est égal à 2, choisi parmi les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant 1 à 7 atomes de carbone et l'un des radicaux où 2 peut Outre égal à O ou 1, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquepent acceptables, présentent une relation considérablement améliorée entre l'effet principal souhaité, ctest-à- dire la réduction du taux de cholestérol dans le sérum, et les effets secondaires, à savoir les bouffées de ehaleur et l'action nuisible sur l'estomac. A titre de composés illustratifs de l'invention, on peut citer Les composés suivants, répondant à la formule générale II ci-dessus,sont des composés préférés selon l'invention L'ester 3-pyridylméthylique de l'acide alpha-(pchlorophénoxy)-isobutyrylsalicylique l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsalicylique On peut préparer les nouveaux composés selon l'in- invention, répondant à la formule II, au moyen de procédés généralement connus tels que,par par exemple, par a) réaction d'un composé répondant à la formule générale avec un composé répondant à la formule générale où n et R sont tels que définis ci-dessus et où X représente un groupe carboxy ou un dérivé fonctionnel de celui-ci,- tel que, par exemple un sel métallique, un halogénure d'acide, un es ter, un anhydride d'acide, un anhydride mixtes et où Y est le radical hydroxy,un atome d'halogène, les radicaux alkylsulfonyloxy ou arylsulfonoloxy b) réaction d'uncomposé répondant à la formule générale avec un composé répondant à la formule générale R-X (VI) où R, n et X sont tels que définis ci-dessus et Z représente Hp un métal alcalin ou un ion ammonium quaternaire. On peut préparer les composés utilisés en tant que matières de départ selon des procédés connus. On peut effectuer les réactions décrites ci-dessus dans des solvants aqueux ou dans des solvants non aqueux organiques.Dans le cas où l'on effectue la réaction entre un halogénure d'acide et un composé hydroxylé, on peut neutraliser l'hy- dracide libéré au cours de la réaction et catalyser la réaction par une base, telle que, par exemple, une amine tertiaire comme la pyridine ét la triéthylamine. En pratique clinique, on administre habituellement les composés de la présente invention par voie orale ou par in jection, sous forme d'une compbsition pharmaceutique comprenant le constituant actif, sous forme du composé lui-même ou éventuellement sous forme d'une base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, habituellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, qui peut être un diluant solide, semi-solide ou liquide ou une gélule susceptible d'être ingérée; ces compositions pharmaceutiqies font partie du cadre de la présente invention.D'ordinaire, la substance active constitue environ 0,1 à 99 en poids de la composition pharmaceutique, par exemple 0,5 à 20;% lorsqu il s'agit de compositions administrables par injection et environ 0,1 à 50! lorsqu'il s a- git de compositions administrables par voie orale. Pour fabriquer les compositions pharmaceutiques, sous forme de doses unitaires pour une administration par voie orale, contenant un composé de l'invention, le constituant actif peut Etr + élangé avec un véhicule solide,pulvérulent, tel que par exemple le lactose, le saccharose,le sorbitol, le mannitol, un amidon, tel que l'amidon de pomme de terre, l'amidon de mais, l'amylopectine,la poudre de laminarine ou la poudre de pulpe de citron, un dérivé cellulosique, ou la gélatine, ces compositions pouvant également comprendre des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium, ou des produits conne sous la dénomination commerciale "Carbowax" ou d'autres cires de polyéthylène glycol, après quoi il est comprimé en vue de former des comprimés ou des noyaux pour dragées. Lorsque l'on désire réaliser des dragées, on peut revêtir les noyaux, par exemple, de so lutions concentrées de sucre pouvant contenir de la gomme arabique, du talc etXou du bioxyde de titane ou, alternativement, avec une laque dissoute dans des solvants ou mélanges de solvants organiques facilement volatils. On peut ajouter des colorants à ces revêtements, par exemple pour permettre la distinction entre diverses teneurs de la substance active. Pour la fabrication de gélules de gélatine molle (gélules fermées en forme de perles) constituées par de la gélatine et, par exemple, de gélules à la glycérine ou similaires, on peut mélanger la substance avec le produit connu sous la dénomination commerciale "Carbowax". Les gélules de gélatine dure peuvent contenir des granules de la substance active avec des véhicules solides, pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons(par exemple de l'amidon de pomme de terre, de l'amidon de maTs ou de l'amylopectine) des dérivés cellulosiques ou de la gélatine, et peuvent également contenir du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique. En utilisant plusieurs couehes du médicament actif, séparées par des revêtements se dissolvantLentement, on obtient des comprimés à action retard. Un autre procédé pour obtenir des comprimés à action retard consiste à diviser la dose du médieament actif en granules comportant des revêtements d'épaisseurs différentes et à comprimer les granules en comprimés conjointement avec la substance utilisée en tant que véhicule. On peut également incorporer la substance active dans des comprimés se dissolvant lentement constitués, par exemple, de substances grasses et cireuses ou la distribuer uniformément dans un comprimé de substance insoluble, telle qu'une substance en matière plastique physiologiquement inerte. On prépare des poudres effervescentes en mélangeant le constituant actif avec des carbonates ou bicarbonates non toxiques, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de potassium et le bicarbonate de potassium, des acides solides non toxi quels, tels que l'acide tartrique et l'acide citriqueJet par -exem- ple des armes. Les compositions liquides pour l'administration par voie orale peuvent se présenter sous forme de sirops ou de suspensions, par exemple sous forme de solutions contenant envi ron 0,1 à 20% en poids de substance active, du sucre et un mélange d'éthanol, d'eau, de glycérine et de propylène glycol et éventuellement un ar8me, de la saccharine et/ou de la carboxyméthylcellulose en tant qu'agent de dispersion. Pour une application parentérale par injection, les compositions peuvent comprendre une solution aqueuse d'un sel pharmaceutiquement acceptable soluble dans l'eau des acides actifs selon l'inventionss de préférence à la concentration de 0,5 à 10%, et éventuellement aussi un agent stabilisant et/ou une substance tampon en solution aqueuse. Les doses unitaires de la solution peuvent avantageusement Aetre enfermées dans des ampoules. Comme agents de formation de sels, on peut utiliser, par exemple, des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou des acides organiquels, tels que l'acide acétique, l'acide lactiques l'acide citrique et plusieurs autres acides qui permettent d'obtenir des sels d'addition physiologiquement acceptables. L'administration par voie orale est la forme d'administration principale envisagée en usage clinique. La posologie utilisée est fonction des exigences individuelles de chaque malade,mais on peut indiquer qu'une administration peut être d'environ 0,5-2g de substance active 3 fois par jour pour le traitement thérapeutique de l'hypercholestérolémie chez l'homme. Ladite posologie vise principalement l'admi- nistration orale. L'invention sera illustrée d'une façon supplémentaire par les exemples ci-après non limitatifs. Outre les données physiques et chimiques présentées ci-dessous, des spectres de RMN et IR ont été enregistrés pour tous les produits finals selon 1'invention Ces spectres sont en bon accord avec les structures données ci-après. EXEMPLE 1 Ester 3-pyridylméthylique de l'acide alpha-(p-chloroPhénoxy) isobutyrylsalicylique. On a dissous du salicylate de 3-pyridylméthyle (239g) et de la triéthylamine (104g) dans 2,5 1 de toluène. On a refroidi la solution dans un bain glacé et on a ajouté du chlo rure d'alpha-(p-chlorophénoxy)-isobutyryle (239g) tout en agitant, dans un espace de temps de 3 heures. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante et on a chauffé finalement au reflux pendant une heure. Après refroidissement, on a séparé par filtration le chlorhydrate de triéthylamine formé et on a traité la solution par du charbon actif, on a filtré et évaporé le solvant.On a recristallisé le résidu dans de l'é- ther éthylique et on a obtenu 305g (71%) d'une substance presque blanche.Point de fusion :83,5-84,5 C ; Analyse, Calculé C 64,87%, H 4,73Q, Cl 8,33%, N 3,295g. Trouvé : C 65,0, H 4,8%, Cl 8,4%, N ),2%. EXEMPLE 2 Ester-3-pyridylméthylique de 1' acide pivalylsalicylique On a fait réagir du chlorure de pivalyle (24,lg) avec du salicylate de 3-pyridylméthyle (45,8g) sous les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1. Après la séparation du chlorhydrate de triéthylamine, on a lavé la solution deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (l%))et ensuite une fois avec de liteau, après quoi on l'a traitée avec du charbon actif et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant a donné une huile brune claire quel'on a dissoute dans 200 ml d'éther anhydre. L'addition goutte à goutte d'éther saturé par de l'acide chlorhydrique a donné lieu à la précipitation d'un produit que l'on a recristallisé dans 60 ml d'acétone anhydre On a agité le chlorhydrate dans 250 ml de benzène anhydre et on a neutralisé avec de la triéthylamine. Après séparation du chlorhydrate de triéthylamine et évaporation sous vide, on a obtenu 36J5g (58%) d'un liquide de couleur jaune clair. nD2 = 5382 Analyse, calculé : C 68,99%, H 6, 11 X, N 4,47 Trouvé : C 69,1% , H 6,2%, N 4,5%. EXEMPLE 3 Ester 3-pyridylméthylique de l'acide nicotinylsalicylique On a agité de l'acide nicotinylsalicylique (12,2g) et du chlorure de thionyle (15 ml) dans 150 ml de benzène anhydre à la température ambiante pendant une nuit. On a évaporé sous vide le benzène et l'excès de chlorure de thionyle. On a ajouté du benzène et on a répété l'évaporation. On a dissous le résidu poudreux. dans 150 ml de pyridine anhydre et on a refroidi dans un bain glacé, après quoi on a ajouté du 3-pyridylméthanol (6g) goutte à goutte, tout en agitant. On a laissé le mélange réactionnel atteindre la température ambiante et on l'a abandonné pendant une nuit. On a évaporé la pyridine sous vide, après quoi on a versé le résidu dans de l'eau glacée.Lors de la neutralisationpar une solution de bicarbonate de sodium, il s'est séparé une huile, laquelle, après refroidissement et séparation, a cristallisé. La recristallisation dans 35 ml de toluène et 15 ml de ligroine a donné 9 g (545S) d'un produit blanc. Point de fusion : 74,5-75,5 C. Analyse, calculé : C 68,26%, H 4,22%, N 8,38% Trouvé : C 68,4, H 4,3, N 8,3 EXEMPLE 4 Ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsalicylique On a ajouté, goutte à goutte, dans un espace de temps d'une heure, à une solution glacée de chlorure d'acide acétylsalicylique (9,5g) dans 100 ml de toluène, une solution de 3-pyridyléthanol (5,9g) et de triéthylamine (4,9g) dans 100 ml de toluène. On a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant une nuit après quoi on a chauffé le mélange au reflux pendant une heure. Après refroidissement et séparation du chlorhydrate de 3-éthylamine précipité, on a lavé le mélange deux fois avec une solution de carbonate de sodium et finalement avec de l'eau. Le séchage sur du sulfate de magnésium et l'éva- poration du solvantontdonné une huile que l'on a dissoute dans 175 ml d'éther anhydre.On a précipité le chlorhydrate à l'aide d'éther saturé en acide chlorhydrique et on l'a lavé complètement avec de l'éther. Après dissolution dans de l'eau glacée et neutralisation par du carbonate de sodium, on a extrait la base libérée par de l'éther. On a séché la solution éthérée sur du sulfate de magnésium et on a évaporé. On a obtenu un résidu de 9g (66%) d'un liquide presque incolore. n22 = 1,5520 Analyse, calculé : C 67,36%, H 5,)0f, N 4,91 ffi Trouvé : C 67,3X, H 5,2%, N 4,9 EXEMPLE 5 Ester 3-pyridglméthglique de l'acide 3-pyridylacétylsalicylique On a refroidi de l'acide 3-pyridylacétique (75g) et du salicylate de 3-pyridylméthyle (42g) dans 500 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à -25 C, après quoi on a ajouté, goutte à goutte, une solution de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (113g) dans 200 ml d'acétate d'éthyle dans un espace de temps d'une heure tout en agitant.Après encore 4 heures de refroidissement, on a laissé le mélange réactionnel atteindre la température ambiante pendant une nuit.On a séparé le précipité formé et on a lavé la solution d'abord avec une solution'de bicarbonate de sodium et ensuite avec de liteau après quoi on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on a évaporé le solvant. On a mélangé le résidu, une huile brunâtre, avec un mélange acétate d'éthyle-ligrolne (1:4) chaud. On a obtenu, par refroidissement, un précipité jaune, le- quel, après recristallisation dans l'éther, a donné 31g (49%) d'un produit blanc. Point de fusion 72,0-73,0 C. Analyse, calculé : C 68,96%, H 4,63$, N 8,04 Trouvé : C 68,8k, H 4,5k, N 8,1%. Les exemples suivants illustrent la façon d'incorporer les composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques. EXEMPLE 6 Préparation de gélules de gélatine molle On a mélangé 500g de 11 ester 3-pyridylméthylique de l'acide alpha(p-chlorophénoxy) -isobutyrylsalicylique avec 500g d'huile de mags, après quoi on a introduit le mélange dans des gélules de gélatine molle, chaque gélule contenant 500 mg du mélange (c'est-à-dire 250 mg de substance active). EXEMPLE 7 Préparation de gélules de gélatine molle On a mélangé 500g de l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsalicylique avec 750 g d'huile d'arachideJaprès quoi on a introduit le mélange dans des gélules de gélatine molle, chaque gélule contenant 500 mg du mélange (c'est-à-dire 200 mg de substance active). EXEMPLE 8 Préparation de comprimés On a mélangé 5 kg de l'ester 3-pyridylméthylique de l'acide alpha-(p-chlorophenoxy)-isobutyrylsalicylique avec 2 kg de bioxyde de silicium connu sous la dénomination commerciale "Aerosil", après quoi on a introduit par mélange 4,5 kg d'amidon de pomme de terre et 5 kg de lactose et on a humidifié le mélange à l'aide d'une pâte d'amidon préparée à partir de 0,5kg d'amidon de pomme de terres et d'eau distillée, après quoi on a mis le mélange sous forme de granules à l'aide d'un tamis. On a séché les granules et on les a tamisésjaprès quoi on a introduit par mélange 0,2 kg de stéarate de magnésium. Finalement,on a pressé le mélange en comprimés, lesquels présentaient chacun un poids de 688 mg. EXEMPLE 9 Préparation d'une émulsion On a dissous 100 g de l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsacylique dans 2500 g d'huile d'arachide. On a pré paré une émulsion, à partir de la solution ainsi obtenue,de 90g de gomme arabiqued'un agent aromatique d'un colorant (q.s.) et de 2500 g d'eau. EXEMPLE 10 Prdparation d'un sirop On a dissous 100g de l'ester 5-pyridylméthylique de 1 'acide alpha- (p-chlorophénoxy) -isobutyrylsalicylique dans 300g d'éthanol à 95% et on a introduit par mélange 300g de glycérine, un agent aromatique et un colorant en quantité suffisante, ainsi que 1000 ml d'eau. On a ainsi obtenu un sirop. EXEMPLE 11 Préparation de comprimés effervescents On a mélangé 100 g de l'ester 3-pyridylméthylique de l'acide alpha-(p-chlorophénoxy)-isobutyrylsalicylique, 140g d'acide citrique en poudre, lOOg de bicarbonate de sodium en poudre, 3,5g de stéarate de magnésium et un agent aromatique (q.s.)après quoi on a pressé le mélange en comprimés, lesquels contenaient chacun 200 mg de substance active. EXEMPLE 12 Préparation d'un comprimé à action retard On a fait fondre 200 g de l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsalicylique conjointement avec 50g d'acide stéa rique et 50g de cire de carnauba. On a refroidi le mélange ainsi obyenu et l'a broyé jusqu'à une granulométrie maximale de 1 mm. On a mélangé la masse ainsi obtenue avec 5g de stéarate de magnésium et on l'a pressée en comprimés qui pesaient chacun 610 mg. Chaque comprimé contenait ainsi 400 mg de substance active. Tests pharmacologiques On a évalué les effets pharmacologiques des composés selon l'invention par les protocoles d'essais suivants Réduction du taux de cholestérol du plasma On a privé de nourriture pendant 2,5 jours des rats femelles, d'un poids corporel de 160-19Og, ce qui a provoqué une légère hypercholestérolémie. Au cours de cette période de temps, on a administré aux animaux cinq fois, par sonde, les compositions selon 11 invention, constituées par des suspensions des divers composés à tester dans des solutions aqueuses à 1% du sel sodique de la carboxyméthylcellulose (CMC-Na).Un groupe témoin de rats à reçu le traitement correspondant uniquement à base de CMC-Na.Deux heures après l'administration finale, on a reeueilli du plasma en vue d'ef fectuer l'analyse de la teneur totale en cholestérol. La quantité de composé à tester administré était de 100 mg/kg à chaque administration.On a testé 5 à 10 rats par groupe. En tant que substances de référence, on a utilisé l'acide nicotinique, le produit connu sous la dénomination commerciale "Perycit", c'est-à-dire le tétranicotinate de penta-érythritol et le composé désigné par "I" ci-dessus.Les résultats obtenus sont portés dans le tableau 1 ci-dessous. On a calculé la réduction du taux de cholestérol dans le plasma en pourcentage par rapport au taux de cholestérol dans le plasma du groupe témoin. Effets secondaires rougeurs chez le cobaye On a administré les composés selon l'invention par sonde à des cobayes blancs, ayant été privés de nourriture, à la dose de 10 mg/kg. Normalement, cette dose d'acide nicotinique provoque une réaction de rougeur sur les oreilles et sur le cou des cobayes. On a administré les compositions à tester aux animaux sousune désignation codée. On a estimé l'intensité de la réaction de rougeur en utilisant une échelle de points 1/2 > 1 2 et 3 points respectivement, toutes les cinq minutes. On a addi tionné ensuite ces valeurs obtenues au cours d'une heure. On a testé 12 cobayes pour chaque composition .On a estimé l'effet secondaire des composés testés en ce qui concerne le développement d'une rougeur, selon l'échelle suivante +++ correspond à 288-432 points =rougeur prononcée ++ " à 144-287 " = rougeur modérée + " à 72-143 " = rougeur mineure 0 " à 0-7-1 " = pas de rougeur On a déterminé également lafréquence des manifestations de rougeur chez les animaux en prenant comme critère le fait que l'on considère comme manirestations de rougeur l'attribution d'au moins un point à l'animal, sur l'échelle utilisée, lors d'au moins trois lectures successives. Les résultats sont portés dans le tableau 1 ci-après. Effets secondaires des composés à base de salicylate : effet irritant sur l'estomac On a effectué ce test selon G. Aberg et K.S. Larsson, Acta Pharmacol. et toxicol., 1970, 28, 249. On a administré par sonde, à des rats privés de nourriture, des suspensions d'un volume de 0,5 ml/lOog de poids corporel. La dose administrée de chaque substance étant de 100 mg/kg et on a préparé la suspension sous forme de solutions aqueuses à 1 de CMC-Na. On a sacrifié les animaux trois heures après l'administration de la substance et on a étudié leur estomac à l'aide d'un stéréo-microscope en recherchant de petites micro-érosions saignantes. On a étudié au moins 10 animaux par groupe et on a exprimé le résultat en fréquence de cobayes présentant des érosions de l'estomac.Ce test a mis en évidence l'effet irritant des composés à base de salicylate sur l'estomac, par opposition à l'acide nicotinique ou ses esters apparentés, tels que le produit connu sous la dénomination commerciale "Perycit" qui ne provoquent aucun dommage dans l'estomac sous ces conditions. En tant que substances de référence dans ce test, on a utilisé le CMC-Na, l'acide salicylique,l'acide acétylsalicylique et le composé "I" susmentionné. Les résultats sont portés dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 1 Activité des composés en ce qui concerne l'abaissement du taux de cholestérol dans le plasma et leur effet de développement des rougeurs :Substance : Réduction du cholesté- : Rougeurs :testée : rol dans le plasma :%(Moyenne : Nombre d'a-:fréquence : note : + maximum : nimaux u : : d'erreur) : tilisés : : : : : : :Substances :de reféren-: :ce Acide nico-: :tinique : 35 + 8 : 10 : 11/12 : :Tétranico- : :tinate de : vpenta-éry- : :thritol : 35 + 9 : 10 : 9/12 : ++ :Composé"I": 54 + 6 : 10 9,/12 : ++ :Composé se-: :lon l'inven: tion N : 1 : 50 t 10 : 10 : 3/12 : + : 4 : 50 + 11 : 5 : 0/12 : O : 2 : 35 + 7 : 5 : 7/12 : + TABLEAU 2 Effets secondaires : effet irritant sur l'estomac Substance testée Fréquence des cobayes pré sentant une érosion dans l'estomac :Substances de référence CMC-Na : 2/25 Acide salicylique : 23/25 : Acide acétylsalicylique : 22/25 : Composé "I" : 9/10 TABLEAU 2 (suite) Effets secondaires: effet irritant sur l'estomac Substance testée :Fréquence des cobayes pré :sentant une érosion dans l'estomac Composé selon l'exemple N 1 : 6/18 3 . 5/15 I1 est évident, à ltexamen des tableaux, que les nouveaux composés selon l'invention manifestent un effet réduc ne teur du taux de cholestérol très satisfaisant tout en/provoquant simultanément que des effets secondaires nettement moins forts que ceux que 1'on associe aux composés connus antérieurement. REVENDICATIONS 1. A titre de produit nouveau, le composé à activité thérapeutique répondant à la formule générale dans laquelle n est égal à 1 ou 2 ; R, lorsque n est égal à 1, est un groupe alkyle à chaîne ramifiée renfermant 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe de formule où p peut Outre égal à O ou à 1; et où R, lorsque n est égal à 2, est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 7 atomes de carbonate, ou un groupe de formule où p peut être égal à O ou 1; et leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés suivants : l'ester 3-pyridylméthylique de 1 'acide alpha-(p-chlorophénoxy)-isobutyrylsalicylique répondant à la formule: lester 3-pyridylméthylique de l'acide pivalylsalicylique répondant à la formule. 1 ester 3-pyridylméthylique de l'acide nicotinylsalicylique répondant à la formule: l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsalicylique répondant à la formuler l'ester 3-pyridylméthylique de l'acide 3-pyridylacétylsalicylique répondant à la formule: l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide alpha-(p-chlorophénoxyJiso- butyrylsalicylique répondant à la formule et les sels d'addition acide pharmaceutique acceptables de l'un d'eux. 3. Procédé pour 11 obtention d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2,caracterisé en ce qu'il consiste à faire réagir : a) un composé répondant à la formule générale avec un composé répondant à la formule générale dans lesquelles n et R sont tels que définis dans la revendication 1, X représente un groupe carboxy ou un dérivé fonctionnel de celui-ci et Y est le radical hydroxy, un atome dthalogène, des radicaux alkylsulfonyloxy et arylsulfonyloxy, après quoi, le composé obtenu est éventuellement transformé en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable.)ou à faire réagir b) un composé répondant à.la formule générale avec un composé répondant à la formule générale : R-X, dans S3quel:1es R, n et X sont tels que définis ci-dessus et Z représente H, un métal alcalin ou un ion ammonium quaternaire, après quoi le composé obtenu est éventuellement transformé en un sel d'addition physiologiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient en-tant que constituant actif une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient l'ester 3-pyridylméthylique de l'acide alpha-(p-chlorophénoxy)-isobutyrylsalicylique, l'ester 3-pyridyléthylique de l'acide acétylsalicylique ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de l'un de ces esters. 6. Application des composés selon l'une des revendications 1 ou 2 pour abaisser le taux de lipides dans le sérum chez les mammifères, y compris l'homme, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer à un haute dont l'état nécessite un tel traitement une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2. 7. Application des composés selon l'une des reven dications 1 ou 2 pour abaisser le taux de cholestérol dans le sérum chez les-mannifèresJy compris l'homme, caractériséeen ce qu'elle consiste à administrer à un hôte, dont l'état nécessite un tel traitement, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.