Brevet FR2226166A1 — publié le 19741115

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs NEDELEC lucien et FRECHET Daniel, a pour objet de nouveaux dérivés du 5,10-époxy /5H/ dibenzo/a,d/ cycloheptène, leurs sels, le procédé de préparation et ltapplica- tion à titre de médicaments de ces dérivés. Elle a plus particulièrement pour objet les dérivés du 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, racémiques ou optiquement actifs, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit le terme atome d'halogène peut désigner par exemple un atome de chlore, de brome ou de fluor, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou isopentyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, peuvent être,par exempla,les sels formés avec les acides chlorhydrgpe, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques et arylsulfoniques. Parmi les composés, objet de l'invention, on citera notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition vec les acides minéraux ou organiques, dérivés caractérisés en ce que X, X' et Z représentent un atome d'hydrogène, Y représente un radical hydroxyle, R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. Parmi les composés, objet de l'invention, on citera également les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, dérivés caractérisés en ce que X et X' représentent un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. On retiendra plus particulièrement les composés décrits dans les exemples ci-après. Selon l'invention, les dérivés répondant à la formule généraleI ci-dessus, dans laquelle Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée,peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé répondant à la formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, à l'action du méthyllithium, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, fait agir le produit de formule III obtenu, avec un agent déshydratant pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, soumet ce dernier à l'action d'un agent oxydant pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, fait agir le dérivé de formule V obtenu, avec un carbalcoxy méthylène triphénylphosphorane de formule (C6H5)3-P=CH-CO2-R' (VI) dans laquelle R' représente un radical alcoyle inférieur, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X, X' et R' ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à l'action d'un agent de saponification puis d'un acide, pour obtenir un acide de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, soumet cet acide de formule VIII à l'action d'un agent de chloruration pour obtenir le chlorure d'acide puis fait réagir ce dernier avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, soumet ce dérivé de formule X à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, X, X', R1 et R2 ayant la signification indiquée, et que, soit on isole ledit produit de formule I obtenu, soit on soumet ce dernier à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le produit de formule I dans laquelle Y et Z représeztent chacun un atome d'hydrogène, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. Ce procédé est illustré par le schéma nO 1 annexe. Dans une mise en oeuvre préférentielle du procédé de préparation ci-dessus décrit, on opère comme suit a) L'agent déshydratant est un acide minéral fort ou un acide arylsulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide benzène sulfonique. b) L'agent oxydant est formé par le mélange diméthylsulfoxide anhydre acétique, le mélange sulfochromique ou par l'acide chromique dans la pyridine. c) le carbalkoxyméthylène triphényl phosphorane est le carbéthoxy méthylène triphényl phosphorane. d) l'agent de saponification est un hydroxyde de métal alcalin, l'acide est un acide minéral fort. e) l'agent de chloruration est le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le chlorure d'oxalyle, le pentachlorure de phosphore. f) L'hydrure mixte de métal alcalin est l'hydrure de lithium aluminium. g) le catalyseur utilisé est un catalyseur à base de palladium ou de platine. les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle Y représente un radical hydroxyle et Z un atome d'hydrqgène, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée, sont obtenus, selon l'invention, par le procédé illustré par le schéma nO 2 annexé.Ce procédé, qui consiste à préparer d'abord un dérivé de formule V selon le procédé décrit ci-dessus, est caractérisé en ce que l'on soumet ledit dérivé de formule V dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un complexe zincique d'un halogénoalcanoate d'alcoyle de formule Hal-Zn-CH2-C00-R' (XI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène autre que le fluor, R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir le dérivé de formule dans laquelle X, X'et R' ont la signification déjà indiquée, traite ce dernier par un agent réducteur, pour obtenir l'alcool de formule: : dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à l'action d'un halogénure d'acide arylsulfoniqe, puis fait réagir l'arylsulfonate obtenu avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Y représente un radical hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, X, X',-R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. Dans une mise en oeuvre préférentielle du procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle Y représente un radical hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, ci-dessus décrit, on opère comme suit a) le complexe zincique d'un halogénoalcanoate d'alcoyle est un complexe formé entre le zinc et un halogénoalcanoate d'alcoyle inférieur tel que le chloroacétate ou le bromoacétate d'éthyle. b) L'agent réducteur est un hydrure mixte de métal alcalin tel que l'hydrure de lithium aluminium. c) L'halogénure d'acide arylsulfonique est le chlorure de tosyle. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X' ayant la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on prépare d'abord, selon le procédé indiqué ci-dessus, un dérivé de formule I dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, R1 et R2, identiques, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X' ayant la signification déjà indiquée, puis soumet ce dérivé à l'action d'un chloroformiate d'alcoyle pour obtenir un dérivé de formule danq laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée et fait réagir ce dernier avec une amine de formule dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X' ayant la signification déjà indiquée. Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides des dérivés définis par la formule générale I ci-dessus peuvent 8tre préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait agir, sur lesdits dérivés de formule I, les acides minéraux ou organiques correspondants. Les dérivés racémiques du 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène peuvent être,si désiré,dédoublés en dérivés optiquement actifs par les réactifs usuels de dédoublement. Les produits,objet de la présente demande, sont doués de propriétés pharmacologiques très intéréssantes, ils possèdent notamment de remarquables propriétés anti-dépressives qui justifient leur application à titre de médicaments. Les dérivés--du 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène tels que définis ci-dessus, ainsi qge les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés, objet de la présente demande, constituent ainsi des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des mélancolies, des psychoses maniacodépressives, des dépressions névrotiques et dans tous les états dépressifs. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause,peut être par exemple de 25 à 250 mg par jour, par voie orale chez lthomme. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies orale, rectale ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale I - les produits de formule V et notamment la 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-one. - les produits de formule VII et notamment le 11-(Sthozyearbonyl- méthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a, d/ cycloheptène, - Les acides de formule VIII et notamment le 11-(carboxyméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène. - les produits de formule X et notamment le 11-(N,N-diméthylcarbamoylméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,1 0-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène. - les produits de formule III et notamment le 11-hydroxy 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a, d/ cycloheptène 11-éthoxy carbowlméthyle. - les alcools de formule XIII et notamment le t1-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dyhydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène. - les dérivés de formule XIV et notamment le 11-(ss-chloroéthylidène) 5-méthyl 10,t1-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptbne. Le dérivé de formule II dans laquelle X et X' représentent un atome d'hydrogène est décrit notamment dans l'article de J. RIGAUDY et L. NEDELEC, Bull., Soo., Chim., France, 400 (1960). Les dérivés de formule II dans laquelle l'un au moins des substituants X ou X' représente un atome d'halogene, peuvent être préparés à partir des dérivés X, I' de la /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 5-one, en utilisant un procédé identique à celui qui figure dans l'article de J. RIGÂUDY et L. ENDELEC précité, ou dans l'article de G.L. BUCHMAN et D.B. JHAVERI, J., Org., Chem., 26, 4295-4299 (1961). Il va être donné maintenant, à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1: Chlorhydrate de 11-8-(diméthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène Stade A: 5-méthyl 5,10,11-trihydroxy 10,11-dihydro /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On ajoute, sous atmosphère d'azote en quinze minutes environ, goutte à goutte, 25 g de cis 10,11-dihydroxy 10,11-dihydro /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 5-one en solution dans 250 cm3 de tétrahydrofurane anhydre à une solution de 230 cm3 de méthyl lithium dans l'éther. On agite la solution ainsi obtenue pendant trente minutes, à température ambiante, puis verse sous atmosphère d'azote, sur 1 litre d'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide.On recueille 22,5 g de 5-méthyl 5,10,11-trihydroxy 10,11-dShydro /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B : 5-méthzl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-ol On introduit 25,5 g de 5-méthyl 5,10,11-trihydroxy 10,11dihydro /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène dans 450 cm3 de méthanol et ajoute 22,5 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. On maintient la solution ainsi obtenue une heure au reflux. On refroidit, concentre sous vide à environ 80 cm3, ajoute 400 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique par une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 N puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 13 g de 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-ol, fondant à 180 C. Stade : 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-one On introduit 32 g de 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-ol dans 192 cm de diméthylsulfoxyde et 128 cm3 d'anhydride acétique. On chauffe progressivement le mélange à 800C et maintient à cette température pendant trente minutes. On refroidit, puis verse le mélange sur 2 litres d'eau. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous vide. On ajoute au résidu > 0 cm3 d'eau et 50 cm3 de lessive de soude 360 Bé puis porte au reflux pendant une heure. On refroidit, essore le précipité formé et lave à l'eau. Le produit obtenu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est séchée sur sulfate de magnésium et passée sur charbon actif. On distille le chlorure de méthylène et cristallise le résidu dans 100 cm3 d'éther isopropylique. On recueille 25,1 g de 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-one, fondant à 117 C. Analyse : C16H1202 = 236,26 Calculé: Ck 81,34 H% % 5,12 Trouvé : 81,4 5,2 Stade D: 11-(éthoxycarbonylméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On dissout 3 g de 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5E/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-one dans 60 cm3 de dioxane anhydre et ajoute 9 g de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane. On agite seize heures au reflux puis concentre sous vide. On chromatographie le produit brut obtenu, sur gel de silice en éluant par le benzène, cristallise le produit obtenu, dans 16 cm3 d'éther isopropylique et obtient 2,75 g de 11-(éthoxycarbonyl- méthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5E/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de cristaux incolores, fondant à 1180C. Pour l'analyse, on ercristallise le produit dans ltéther isopropylique ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C20H1803 = 306,34 Calculé: C% 78,41 H% 5,92 trouvé: 78,6 5,9 Stade E: 11-(carboxyméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cyclohepténe On agite une heure au reflux sous azote 500 mg de 11-(éthoxy carbonylméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, 5 cm3 d'éthanol, 0,5 cm3 d'eau et 0,5 cm3 de lessive de soude. On à refroidit à 20 C, ajoute 50 cm3 d'eau, élimine la fraction neutreJltéther, acidifie les eaux mères alcalines par 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On reprend le résidu cristallisé dans de l'éther isopropylique et essore. On recueille 400 mg de 11-(carboxymétbylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,1 0-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de cristaux incolores, fondant à 2500C. Pour l'analyse, on reéristallise le produit dans l'éther, le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C18H1403 = 278,29 Calculé : C % 77,68 H % 5,07 Trouvé : 77,5 5,2 Stade F : 11-(N,N-diméthylcarbamoylméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 1) Chlorure d'acide: On dissout 200 mg de 11-(carboxyméthylène) 5-méthyl 10,11dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène dans 4 cm3 de chlorure de thionyle. On agite trente minutes au reflux et distille à sec sous vide. On obtient le chlorure d'acide cristallisé. 2) Condensation de la diméthylamine On refroidit à +5 C, 20 cm3 d'une solution de diméthylamine à 10 % dans l'éther et ajoute, en cinq minutes, entre 50C et 1000, le chlorure d'acide obtenu ci-dessus, en solution dans 4 cm3 de chlorure de méthylène. On agite quinze minutes à température ambiante, distille l'éther, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 180 mg de 11-(N,N-diméthylcarbamoylméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène que l'on cristallise dans l'éther. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 220 C. Analyse : C20H1gN02 = 305,36 Calculé : C % 78,66 H % 6,27 N % 4,59 Trouvé : 78,4 6,2 4,8 Stade G: Chlorhydrate du 11-ss-(diméthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On introduit, aous atmosphère d'azote, 4 g de 11-(N,5- diméthylcarbamoylméthylene) 5-méthyl 10,11-dyhydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène dans 40 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à -200C et ajoute, en cinq minutes, 2,7 g d'hydrure de lithium-aluminium. On laisse sous agitation une heure trente minutes à -20 C, puis en deux heures, ramène la température à SOC. On refroidit alors à -40 C et ajoute goutte à goutte, en maintenant cette température, 60 cm3 de tétranydrofurane à 20 % d'eau. On filtre, distille sous vide, extrait le résidu à l'éther et lave la solution à l'acide chlorhydrique N. On réunit les phases acides, alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène et lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 2,7 g dtune huile que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange chloroforme-méthanol (9-1) et obtient 2,2 g de 11-/-ss-(diméthylamino) éthylidéne/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5, 10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme d'une huile incolore. On dissout cette huile dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle puis ajoute,goutte à goutte,3 cm3 d'une solution d'acétate d'éthyle saturée par de l'acide chlorhydrique. On essore et lave à l'éther les cristaux formés. On obtient 2,2 g de chlorhydrate de 11-/ss- (diméthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,1 0-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène. le produit se présente sous forme de cristaux incolores fondant vers 30000. Analyse: C02H22Cl N O = 327,85 Calculé : C % 73,27 H % 6,76 N % 4,28 Cl % 10,81 Trouvé : 73,2 6,7 4,6 10,6 Exemple 2 : Chlorhydrate de 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène trans On ajoute à 3 g de 11-/ss-(diméthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de chlorhydrate en solution dans 60 cm3 de méthanol, 600 mg de palladium à 10 % sur charbon. On absorbe 232 cm3 d'hydrogène en trente minutes. fait/ On filtre, distille à sec sous vide et/cristalliser le produit dans 1 cm3 de chlorure de méthylène. On essore, lave à l'éther et obtient 2,9 g de chlorhydrate de 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène trans fondant à 2150C. On recristallise ce produit dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (2-1), obtient 2,5 g de produit fondant à 21700. Analyse: C20H24Cl N O = 329,86 Calculé : C % 72,82 H % 7,33 N % 4,25 Cl % 10,75 Trouvé : 72,5 7,4 4,3 10,7 Exemple 3: 11-/ss-(méthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène Stade A : 11-(ss-chloroéthylidène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On maintient au reflux pendant deux heures, sous agitation et sous atmosphère d'azote, 2,2 g de chlorhydrate de 11-/ss-(diméthyl- amino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,1O-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène et 66 cm3 de chloroformiate d'éthyle. On concentre, ajoute 30 cm3 de benzène et distille à sec sous vide. On extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 1,8 g d'un produit que l'on cristallise dans éther isopropylique. On recueille, après essorage 1,75 g de 11-(ss-chloroéthylidène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de cristaux incolores, fondant à 930C-950C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. Le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C18H15C1 O = 282,76 Calculé : C % 76,45 H % 5,35 Cl % 12,54 Trouvé : 76,6 5,3 12,2 Stade B : 11-/ss-(méthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On introduit, sous atmosphère d'azote, 1,75 g de 11-(ss-chloroéthylidène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène dans 17,5 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute goutte à goutte à cette suspension, 14 cm3 d'une solution de monométhylamine dans le chlorure de méthylène (250 g/l). On agite quatre heures à température ambiante, filtre, distille le filtrat à sec et ajoute au résidu 30 cm3 d'eau. On extrait à éther et lave à l'acide chlorhydrique N. On élimine la fraction neutre éthérée, réunit les phases aqueuses acides que l'on alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène et lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On obtient 1,6g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient, après élution par le mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (80-15-5), 1,3 g d'un produit que l'on cristallise dans l'éther.On essore et recueille, après lavage par l'éther isopropylique,1,2 g de 11-ss-(méthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de cristaux incolores, fondant à 11500. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans 11 éther, le point de fusion demeure inchangé. Analyse: C19H19 N O = 277,34 Calculé : C % 82,28 H % 6,91 N % 5,05 Trouvé : 82,1 6,9 5,0 Exemple 4: 11-hydroxy 11- (ss-méthylaminocéthyl) 5-méthyl 10,11dihydro 5.10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène Stade A: 11-hydroxy 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-éthoxycarbonylméthyle On dissout 708 mg de 5-méthyl 10,11-dihydro 5,1O-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-one dans 7 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. On abaisse la température à +13 C et ajoute, sous azote, 6 cm3 d'une solution 0,9 N d'organozincique (Br-Zn-CH2-COO-C2-H5) dans le méthylal. On agite quelques minutes à +13 C puis à 26 C et verse sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther et obtient 840 mg de 11-hydroxy 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-éthoxycarbonylméthyle, fondant à 1260C. Pour l'analyse on recristallise le produit dans l'éther isopropylique F. = 126 C-130 C. Analyse : C20H20O4 = 324,36 Calculé : C % 74,05 H % 6,22 Trouvé : 74,3 6,4 Stade B: 11-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On ajoute en vingt minutes environ à +50C, sous atmosphère d'azote, 3 g d'hydrure de lithium aluminium à 6 g de 11-hydroxy 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,dt cycloheptène Il -éthoxycarbonylméthyle dans 250 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. On agite une heure dix minutes à température ambiante, abaisse la température à +10 C et ajoute, goutte à gouttez 40 cm3 de tétrahydrofurane à 10 % d'eau. On filtre, distille le filtrat à sec, extrait le résidu au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec. Après cristallisation du résidu dans l'éther isopropylique et essorage, on obtient : 4,3 g de 11-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10, 11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, fondant à 150 C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle, le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C18H18O3 = 282,32 Calculé : C % 76,57 H % 5,43 0 % 17,00 Trouvé : 75,0 6,5 18,1 (% calculés pour une solvatation par 1/3 de molécule d'eau C % 75,04 H % 6,52 0 % 18,44) Stade C: Paratoluène sulfonate de 11-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On introduit, sous atmosphère d'azote, 4,3 g de 11-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5E/ dibenzo /a,d/ cycloheptène dans 43 cm de pyridine anhydre et 3,2 g de chlorure de tosyle. On agite deux heures à température ambiante, verse sur 60 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave à l'acide chlorhydrique N et à l'eau.On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et essore. On obtient 6 g de paratoluène sulfonate de 11-hydroxy 11-(ss-hidroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /511/ dibenzo /a,d/ cycloheptène,fondant à 140 C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique, le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C25H2405S = 436,5 Calculé: C% 68,79 H% 5,54 S% 7,35 Trouvé: 68,8 5,6 7,4 Stade D: 11-hydroxy 11-(ss-méthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On met en solution, sous atmosphère d'azote, 9 g de paratoluène sulfonate de 11-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène dans 90 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 100 cm3 d'une solution de monométhylamine dans le chlorure de méthylène. Qn agite la solution ainsi obtenue cinq heures à température ambiante puis fait barboter un léger courant de monométhylamine dans la solution pendant une heure. On agite seize heures à température ambiante, distille à sec sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau puis à l'acide chlorhydrique N. On élimine la phase organique, réunit les phases acides que l'on alcalinise par de la lessive de soude. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient après cristallisation dans l'éther et essorage, 4,5 g de produit que l'on recristallise dans l'éther. On recueille 2,2 g de 11-hydroxy 11-(-méthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5E/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de cristaux incolores fondant à 1670C. Analyse : C19H21N 2 = 295,37 Calculé : C % 77,26 H % 7,17 N % 4,74 Trouvé : 77,1 7,3 4,7 Exemple 5 : 11-hvdroxy 11-( ss-diméthvlaminoéthvl) 5-méthvl 10.11dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène On introduit, sous atmosphère d'azote, 6 g de paratoluène sulfonate de il -hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11 -dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute, goutte à goutte, 30 cm3 de diméthylamine pure anhydre. On agite la solution obtenue quatre heures à température ambiante en ajoutant 10 cm3 de diméthylamine toutes les quarante minutes.On distille à sec sous vide, reprend le résidu par de l'éther, lave à l'eau puis à l'acide chlorhydriqu.? N. On élimine la phase organique, réunit les phases acides-que I'on alcalinise par de la lessive de soude. On extrait le précipité au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther, essore et obtient 3,2 g de produit que l'on recristallise dans l'éther. On recueille 2,2 g de 11-hydroxy Il -( -diméthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène sous forme de cristaux incolores, fondant à 1600C puis à 1700C. Analyse : C20H23N 02 = 309,39 Calculé : C % 77,64 H % 7,49 N % 4,53 Trouvé : 77,6 7,5 4,3 Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 11-/i3-(diméthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................... 200 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 7 On a préparé des comprimés répondant à la formule - 11-/ss-(méthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène ............................. 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .................. 200 mg (détail de l'excipient: : lactose, amidon, talc, stéarate .de magnésium). Etude pharmacologique des composés objet de l'invention: 1) Activité antidépressive L'activité antidépressive est déterminée par l'antagonisme qu'exercent les composés vis-à-vis de l'effet dépresseur de la réserpine. Cet effet est mesuré par le test de la ptôse des paupières codifié par RUBIN J. Pharm., Exp., Ther., 1957, 120, 125. le test de la ptôse des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de 11 état de l'animal, mais l'antagonisme s'exerce egalement sur tous les symptômes neuro-dépressifs de la réserpine : immobilité, adynamie, hypothermie, myosis La lecture est effectuée toutes les heures pendant six heures après l'injection intra-péritonéale de 1 mg/kg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intrapéritonéale, une heure auparavant} des doses variables des produits étudiés. La ptôse provoquée par l'injection de réserpine est atténuée par l'injection préalable des produits étudiés, d'autant plus que la dose est plus élevée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport aux témoins n'ayant reçu que la réserpine. Produit décrit Pourcentage de protection à l'exemple 1 mg/kg 2 mg/kg 5 mg/kg i O mg/kg 20 mg/kg O O t8 35 48 3 6 70 26- 60 70- 5 O 5 54 59 II I I I On constate, d'après ces résultats, que la dose qui réduit de 50 % la ptôse des paupières provoquée par la réserpine (DA50) est comprise entre 5 et 10 mg/kg pour le produit decrit à l'exemple 3. 2) Test~anti-tétrabénazine ~ La tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la ptôse des paupières. L'administration préalable d'un antidépresseur, antagonise, empêche, retarde ou diminue ce symptôme. On utilise des groupes de rats femelles pesant de tOO à 110 g. On administre les produits à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/kg de tétrabénazine, également par voie intrapéritoné le. les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après l'injection de tétrabénazine. Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptôse passive des paupières et on totalise les valeurs obtenues pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection. Produit décrit à Doses administrées % de protection l'exemple I.P. ptôse 2 mg/kg 23 5 5 mg/kg 90 10 mg/kg 98 20 mg/kg 100 1 mg/kg 9 2 2 mg/kg 33 2 10 mg/kg 49 20 mg/kg 100 1 mg/kg 67 2 2 mg/kg 95 3 10 mg/kg 100 20 mg/kg 100 2 mg/kg 33 5 mg/kg tOO 5 10 mg/kg 100 20 mg/kg 100 Ces résultats montrent que la dose qui réduit de 50 % la ptose des paupières provoquée par la tétrabénazine (DA50) est comprise entre 2 et 5 mg/kg pour les produits décrits aux exemples t à 5 et inférieure à 1 mg/kg pour le produit décrit à l'exemple 3. 3) Détermination de la toxicité aiguë: La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris de souche Swiss,pesant 20 g environ, auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours. La dose létale moyenne DL50 est de 150 mg/kg environ pour. les produits décrits aux exemples 1, 2, 7 et 5 et de 200 mg/kg environ pour le produit décrit à l'exemple 4. REVENDICATIONS 1. Dérivés du 5,10-époxy /511/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, racémiques ou optiquement actifs, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome dthydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 2. Dérivés répondant à la formule I de la revendication t, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X, X' et Z représentent-un atome d'hydrogène, Y représente un radical hydroxyle, R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. 3. Dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X et X' représentent un atome dthydrogène, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R1 et R2 ayarlt la signification déjà indiquée. 4. Dérivés répondant à la formule I de la revendication t, racémiques ou optiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils sont constitués peur: - le t1-(ss-diméthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène trans - le t1-/ss-(méthylamino) éthylidène/ 5-méthyl l0,11-dihydro 5,îO-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène - le 11-hydroxy 11-(ss-méthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène - le 11-hydroxy 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, ainsi que leurs sels d'addition. 5. Dérivé répondant à la formule I de la revendication 1 racémique ou optiquement actif, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1 1 -/-( diméthylamino) éthylidène/ 5-méthyl 10,11 -dihydro 5,1 0-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, ainsi que ses sels d'addition. 6. Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale I de la revendication 1, dans laquelle Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'cn soumet un dérivé répondant à la formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, à l'action du méthyllithium, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, fait agir le produit de formule III obtenu, avec un agent déshydratant pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, soumet ce dernier à l'action d'un agent oxydant pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, fait agir le dérivé de formule V obtenu, avec un carbaly méthylènetriphénylphosphorane de formule (C6H5 )3-P=CH-C02-R' (VI) dans laquelle R' représente un radical alcoyle inférieur, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X, X' et R' ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à l'action d'un agent de saponification puis d'un acide, pour obtenir un acide de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, soumet cet acide de formule VIII à l'action d'un agent de chloruration pour obtenir le chlorure d'acide puis fait réagir ce dernier avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, soumet ce dérivé de formule X à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, X, X', R1 et R2 ayant la signification indiquée et que, soit on isole ledit produit de formule I obtenu, soit on soumet ce dernier à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le produit de formule I dans laquelle Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. 7. Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale I de la revendication 1, dans laquelle Y représente un radical hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée, qui consiste à préparer un dérivé de formule V selon le procédé de la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet ledit dérivé de formule V dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un complexe zincique, d'un halogénoalcanoate alcoyle de formule Hal-Zn-CH2-COO-R' (XI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène autre que le fluor, R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 7 atomes de carbone, pour obtenir le dérivé de formule dans laquelle X, X' et R' ont la signification déjà indiquée, traite ce dernier par un agent réducteur, pour obtenir l'alcool de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à l'action d'un halogénure'd'acide arylsulfonique, puis fait réagir l'arylsulfonate obtenu avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Y représente un radical hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, X, X', R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. 8. Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale I de la revendication 1, dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X' ayant la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on prépare, selon le procédé de la revendication 6, un dérivé de formule I dans laquelle Y et Z forment ensemble une double liaison carbone-carbone, R1 et R2, identiques, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X' ayant la signification déjà indiquée, puis soumet ce dérivé à l'action d'un chloroformiate d'alcoyle pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X et X' ont la signification déjà indiquée et fait réagir ce dernier, avec une amine de formule dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle r et Z forment ensemble une double liaison carbonecarbone, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X et X' ayant la signification déjà indiquée. 9. Procédé de préparation des sels d'addition avec les acides des dérivés définis par la formule I de la revendication I, caractérisé en ce que lton fait agir sur lesdits dérivés de formule I les acides minéraux ou organiques correspondants. 10. Médicaments, caractérisés en ce qu ils sont constitués par les dérivés du 5,10-époxy /511/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, racémiques ou optiquement actifs, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmacoutiquement acceptables, desdits dérivés. 11. Médicaments, caractérisés en ce qutils sont constitués par les dérivés du 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, racémiques ou optiquement actifs, tels que définis dans l'une ou l'autre des revendications 2, 3 ou 4, ainsi que par les sels addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dérivé.du 5,10-époxy /5X/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, racémique ou optiquement actif, tel que défini à la revendication 5. 13. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis dans les revendications 10, il ou 12. 14. A titre de produits industriels nouveaux, utiles pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1 - les produits de formule V et notamment la 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5R/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-one; - les produits de formule VII et notamment le 11-(éthoxycarbonyl- méthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,1O-époxy /5E/ dibenzo /a,d/ cycloheptène - les acides de formule VIII et notamment le 11-(carboxyméthylène) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène ; ; - les produits de formule X et notamment le 11-(N,N-diméthyl carbamoylméthylène) 4-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène; - les produits de formule XII et notamment le 11-hydronr 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène 11-éthoxy carbonyl méthyle; - les alcools de formule XIII et notamment le 11-hydroxy 11-(ss-hydroxyéthyl) 5-méthyl 10,11-dihydro 5,10-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène - les dérivés de formule XIV et notamment le 11-(ss-chloroéthylidène) 5-méthyl 10,11-dinydro 5,1O-époxy /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène.