Brevet FR2207914A1 — publié le 19740621

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés de benzènesulfonamides de formule générale dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radicalaikyle de faible poids moléculaire, R2 est un radical aikyle de faible poids moléculaire, W1 et W2 sont des radicaux allyle'ne de faible poids moléculaire, connus pour leurs excellentes propriétés antiémétiques et psychotropes. Ils étaient Jusqu'à présent préparés par action des déri vés activés d'acides sulfamoylbenzoiques sur des amines hétérocy cliques correspondantes (Japanese patent publication 23 496/69). Le procédé de l'invention consiste à traiter un salicylamide de formule générale où R1, R2, W1 et W2 ont les valeurs indiquées précédemment, par l'acide sulfurique ou par un acide halogénosulfonique pour obtenir un acide benzènesulfonique ou son dérivé halogéné de formule générale dans laquelle X est l'hydrogène ou un halogène, et R1, R2, W1 et W2 ont les valeurs indiquées précédemment, qui est lui-même traité par l'ammoniaque ou un de ses dérivés acti vés. Les salicylamides de départ sont connus et leur préparation est décrite par exemple dans le brevet Japonais 23 496/69. Leur formule générale est illustrée par les exemples suivants non limitatifs l-méthyl-2-(2-hydroxybenzamidométhyl)pyrrolidine l-méthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pyrrolidine l-méthyl-2-(2-éthoxybenzamidométhyl)pyrrolidine l-méthyl-2-[2-(2-méthoxybenzamidoéthyl)] pyrrolidine l-éthyl-2-( 2-méthoxybenzamidométhyl )pyrrolidine l-éthyl-2- E2-( 2-méthoxybenzamidoéthyl )pyrrolid ine l-éthyl-2-El-( 2-éthoxybenzamidoéthyl pyrrol id Ine l-éthyl-2-E2-( 2-méthoxybenzamidopropyl )3 pyrrolid ine l-éthyl-2- 2 2-méthoxybenzamidopropyl)]pyrrolidine 1-éthyl-3-(2-méthoxybenzamidométhyl)pyrrolidine 1-propyl-3-(2-méthoxybenzamidométhyl)pyrrolidine 1,4-diéthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pyrrolidine l-méthyl-2-(2-hydroxybenzamidométhyl)pipéridine l-méthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pipdridine l-méthyl-2- E2-( 2-méthoxybenzamidoéthyl )pipérid ine l-éthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pipéridine 1-éthyl-2-C2-( 2-méthoxybenzamidoéthyl pipérid ine 1-éthyl-3-[2-(2-méthoxybenzamidopropyl)]pipdridine 1-éthyl-4-(2-méthoxybenzamidométhyl)pipéridine 1-éthyl-2-[2-(2-méthoxybenzamidoéthyl)]-5-méthylpipérid ine 1,5-diméthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pipnéridine l-propyl-2-( 2-méthoxybenzamidométhyl )pipérid ine L'acide sulfurique utilisé dans le procédé de l'inven- tion est soit de l'acide sulfurique concentré,soit de l'acide sulfurique fumant. Les acides halogénosulfoniques sont l'acide chlorosulfonique, l'acide bromosulfonique... La réaction d'halogénosulfonation se fait par les méthodes classiques et plus particulièrement par chauffage en milieu anhydre en présence ou non de solvants. On obtient en quantité maJeure soit un composé de formule III où X est l'hydrogène, si on utilise acide sulfurique ou une quantité d'acide halogénosulfonique inférieure à la quantité équimoléculaire, soit un composé de formule III où X est un halogène, si la quantité d'acide halogénosulfonique est en excès. Les solvants les plus couramment utilisés sont : l'éther, le chloroforme, le dioxane... En outre, la réaction peut se faire à partir d'un sel minéral ou organique de salicylamide tel que chlorhydrate, sulfate, acétate, tartrate... Les composés de formule III, isolés ou non, purifiés, sont alors traités soit par l'ammoniac, gazeux ou en solution, dans des solvants tels que eau, benzène, toluène, chloroforme..., soit par l'un de ses dérivés actifs. Ces dérivés actifs sont par exemple obtenus en faisant réagir l'ammoniac avec le trichlorure de phosphore, l'oxychîorure de phosphore... Quand la réaction s'applique à des acides benzènesulfoniques halogénés, on peut travailler en présence d'amines tertiaires triméthylamine, pyridine... Les meilleurs rendements sont obtenus en utilisant une solution aqueuse d'ammoniaque en large excès. Lorsque la réaction s'applique à des acides benzènesulfoniques, il est intéressant de travailler en présence d'un agent de condensation halogéné tel que chlorure de thionyle, pentachlorure de phosphore, tribromure de phosphore, ... ou d'un agent déshydratant tel que pentoxyde de phosphore, chlorure de zinc, chlorure d 'aluminium... Les conditions de réaction énoncées ci-dessus ne sont pas limitatives. Les composés de formule I obtenus peuvent être transformés en sels minéraux ou organiques tels que : chlorhydrate, sulfate, acétate, tartrate.. Les exemples suivants illustrent, sans la limiter, la présente invention. EXEMPLE 1 On introduit dans un ballon 4 ml d'acide chlorosulfonique. On verse lentement une solution de 1,7 g de l-éthyl-2-(2-méthoxybenzamido- méthyl)pyrrolidine dissous dans 3 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 20C C pendant une-heure ; la température s'élève lentement à 60 - 800 C et on maintient la réaction à cette température pendant deux heures. Le chloroforme est évaporé au cours de la réaction. On refroidit le ballon et l'excès d'acide chlorosulfonique est détruit par addition d'eau et glace au mélange réactionnel. On obtient une solution brun foncé qui est alcalinisée par une solution concentrée d'ammoniaque. On chauffe au bain-marie. Le précipité obtenu est dissous dans le chloroforme. Après séchage sur carbonate de potassium anhydre, le chloroforme est distillé. On obtient la l-éthyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenzarni dométhyl)pyrrolidine qui, par recristallisation dans le méthanol, donne un composé bien cristallisé (F : 181 - 183 C). La chromatographie en couche mince (solvants : chloroforme, acétone, diéthylamine 5, 4, 1), le spectre de résonnance magnétique nucléaire, et le spectre infrarouge sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. EXEMPLE 2 On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à 1,3 g de 1-éthyl 2-( 2-méthoxybenzamidométhyl )pyrrolidine. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. On reprend par 15 ml de chloroforme. La solution chlo- roformique est ajoutée peu à peu à 4 ml d'acide chlorosulfonique, maintenue sous agitation et refroidie au bain de glace. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 200 C, puis la température s'élève lentement à 60 - 80" C et le mélange est maintenu encore une heure à cette température. Le chloroforme est chassé au cours de la réaction. Lorsque la température s'est abaissée, on détruit l'excès d'acide chlorosulfonique au moyen de 25 ml d'eau glacée. Le mélange réactionnel est alcalinisé par une solution d 'am- moniaque concentrée. La suspension blanche obtenue est chauffée au bain-marie pendant 20 minutes. On filtre le précipité. On obtient 1,1 g de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoyl- benzamidométhyl)pyrrolidine qui, après recristallisation dans le méthanol, donne un produit cristallisé (F : 181 - 1830 C). EXEMPLE 3 On ajoute 1,761 g de 1-éthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pyrroli- dine à 10 ml d'acide sulfurique fumant à 30 % sous agitation et bain de glace. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant une nuit. On verse la solution dans la glace fondante et alcalinise avec une solution aqueuse de chaux. Le précipité est filtré. Les eaux mères sont passées en chromatographie couche mince. Solvant : éthanol - ammoniaque dans le rapport de 8 à 2 (Rf = o,65). Le Rf de la substance de départ est o,67. Les eaux-mères sont passées sur résines échangeuses d'ions (Amberlite IR - 120, H type). On évapore à sec sous pression réduite à 600 C. On obtient la l-éthyl-2-(--méthoxy-5-sulfobenzami- dométhyl)pyrrolidine sous forme d'une huile. On aJoute à cette huile 6 ml de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux trois heures. On distille l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On obtient le l-éthyl-2 (2-méthoxy-5-chlorosulfonylbenzamidométhyl)pyrrolidine sous forme d'un solide difficilement soluble dans les solvants organiques. On aJoute à o,855 g de ce composé 5 ml d'ammoniaque concentrée et on chauffe à 600 C pendant 30 minutes. On extrait au chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est distillé. On obtient le l-éthyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenza- midométhyl)pyrrolidine. EXEMPLE 4 On aJoute 6 ml d'acide chlorhydrique concentré à 1J761 g de l-éthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhylzpyrrolidine. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 5 ml de chloroforme. La solution chloroformique est aJoutée goutte à goutte à 8 ml d'acide chlorosulfonique maintenu au bain de glace. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et l'agitation est maintenue pendant une heure à cette température. Le chloroforme est chassé au cours de la réaction. On refroidit et détruit l'excès d'acide chlorosulfonique au moyen d'eau glacée. On alcalinise au bicarbonate de sodium et extrait par le chloroforme. On sèche la solution chîoroformique sur sulfate de sodium anhydre et distille le chloroforme. On obtient 1,6 g de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-5-chlorosuî- fonylbenzamidométhyl)pyrrolidine. On aJoute à o,430 g de cette huile 100 ml d'ammoniaque concentrée et on chauffe à 600 C pendant 20 minutes. Après filtration et séchage, on obtient un précipité de l-éthyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamidométhyl)pyrrolidine REVEND ICAT ION Nouveau procédé de préparation de dérivés de benzènesulfonamides de formule générale dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle de faible poids moléculaire, R2 est un radical alkyle de faible poids moléculaire, W1 et W2 sont des radicaux alkylènes de faible poids moléculaire, qui consiste à traiter un saiicylamide de formule générale où R1, R2, W1 et W2 ont les valeurs indiquées précédemment, par l'acide sulfurique ou par un acide halogénosulfonique pour obtenir un acide benzènesulfonique ou son dérivé halogéné de formule générale suivante dans laquelle X est lthydrogène ou un halogène, R1, R2, W1 et W2 ont les valeurs indiquées précédemment qui est 1uimeAme traité par l'ammoniaque ou un de ses dérivés activés.