Brevet FR2220269A1 — publié le 19741004

L'invention a pour objet de nouvelles 1,4-benzodiazépines de formule générale I dans laquelle : - R1 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro - R2 représente un radical alcoyle inférieur, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène, ou un groupe dialcoylamino alcoyle - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et - R représente un atome d'hydrogène, un reste acyle aliphatique, 4 substitué le cas échéant par un groupe carboxy ou carbalcoxy, ou un reste acyle aromatique, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène Elle vise également les sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques de ces dérivés ou, lorsque R représente un reste acyle aliphatique substitué par un groupe carboxy, leurs sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. Elle vise en outre des procédés de préparation des susdits dérivés. Les composés de formule générale I susindiquée présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt, notamment des effets sédatif , tranquillisant, de relaxation musculaire, anxiolytique et anticonvulsif. On peut obtenir ces derniers en mettant en oeuvre les procédés suivants a) Pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, avec du formaldéhyde On effectue la réaction avec le formaldéhyde en présence d'une base, comme la soude ou la potasse, avantageusement dans un solvant approprié, comme méthanol ou l'isopropanol, à des températures au-dessus de 1 ambiante, par exemple à des températures comprises entre 40 et 100 CS mais de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé. b) Pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, on réduit un composé de formule générale III dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées et R5 représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin On effectue la réduction de préférence au moyen d'un hydrure de métal complexe, comme le borohydrure de sodium, et dans un solvant approprié, comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le chloroforme, ou dans un mélange d'au moins deux de ces solvants, avantageusement en milieu faiblement acide ou faiblement alcalin, et à des températures comprises entre -10 et +50 0C, mais de nréférence a des temobratures comprises entre 0 et 10 0C. c) Pour Préparer des composes de formule générale I, dans laauelle Ra représente un atome d'hvdro no, on fait réagir, en nrésence d'une base, un composé de formule générale Il dans laquelle R1 et R3 ont les significations sus-indiquées, avec un composé de formule générale V R2 - Hal (V) dans laquelle R2 a la signification sus-indiquée, et Hal représente un atome de chlore , de brome ou d'iode . On effectue la réaction en présence d'une base, comme la soude, le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, avantageusement dans un solvant, comme le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et, de préférence à des températures comprises entre O et 25"C. On peut convertir, si on le désire, un composé de formule générale I, dans laquelle Rq représente un atome d'hydrogène, produit selon les procédés a, b, ou c, en son dérivé acylé correspondant de formule générale I en le traitant, en présence d'un-agent déshydratant, comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, avec l'acide carboxylique correspondant, ou en le traitant, avantageusement ,en présence d'une base, comme le carbonate de sodium, la triéthylamine ou la pyridine, avec un dérivé réactif de l'acide carboxylique correspondant, par exemple avec un halogénure ou l'anhydride de l'acide carboxylique correspondant.Oneffectue ces réactions avantageusement dans un solvant inerte, comme le benzène, le chloroforme ou lediméthylformamide, ou dans un excès du dérivé d'acide réactif utilisé, ou dans un excès de la base organique tertiaire utilisée et, avantageusement, à des températures comprises entre -10 et +80"C, mais de préférence à la température ambiante. On peut convertir les composés de formule générale I ainsi formés en leurs sels physiologiquement supportables en les traitant avec les solutions anhydres d'acides minéraux ou organiques par exemple dans du tétrahydrofuranne, dans de l'éther, dans du dioxanne ou dans de l'éthanol. Parmi les acides appropriés, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, lactique, tartrique et maléique. On peut les convertir cependant aussi, lorsque R4 représente un reste acyle substitué par un groupe carboxy, à l'aide d'une base minérale ou organique en sel d'acide carboxylique correspondant. Comme bases minérales ou organiques, on peut utiliser par exemple la soude, la cyclohexylamine, la morpholine, le diméthylaminoéthanol ou la triéthylamine. On prépare un composé de formule générale II, utilisé comme produit initial, par exemple par réaction d'une 2-aminobenzophénone correspondante avec un halogénure d'un acide halogéno-acétique, suivie d'une cyclisation avec de l'ammoniac. On peut convertir ensuite un composé ainsi forme de formule générale II, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, en composé correspondant de formule générale II en le traitant avec un halogénure d'alcoyle (voir Chem. Reviews 86, 747-785 (1968) et J. Pharm.Sci. 53, 577-590 (1966)) On peut préparer les produits initiaux de formule générale III par hydrolyse (voir demande de brevet allemand publiée avant examen sous le n" 2 304 095) d'un composé de formule générale VI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées et R6 et R7 représentent des radicaux alcoyle quelconqu (voir demande de brevet allemand publiée avant examen sous le nO 1 134 150). Un produit initial de formule générale IV peut être obtenu par réaction d'un composé de formule générale II, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, avec du formaldéhyde en présence d'une base. Comme on l'a déjà indiqué plus haut, les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt, notamment des effets sédatif, tranduillisant, de relaxation musculaire, anxiolytique et anticonvulsif. A titre d'exemples, on rapporte ci-après les résultats ob tenus à l'aide des substances suivantes A = la 7-chloro--5-( 2-chîoro-phényl) -1, 3-dihydro-3-hydroxyméthyl- l-méthyl-2H-l, B = la 7-chloro-M,3-dihydro-5-(2-fluoro-phény1)-3-hydroxyméthyl- 1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one , C = la 7-bromo-5-(2-chloro-phényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl- 1-méthyl -2H-1, , D = la 3-(acétoxy-méthy 7-bromo-5-(2-chlorophény 1,3-dihydro -méthyl-2H-1,4-beniodiazépine-2-one et E = la 7-bromo-S,3-dihydro-5-(2-fluoro-phényl)-3-hydroxyméthyl- -méthyl-2H-1,J-benzodiazépine-2-one . 1) L'effet de relaxation musculaire et l'effet sédatif chez la souris On effectue cet essai selon la méthode de Young et Lewis (Science 105, 368 (19ç7)) sur des souris N}TRI femelles élevées au laboratoire, d'un poids de 20 à 26 g, qu'on a disposées dans des cylindres en treillis métallique (longueur : 43 cm ; diamètre : 22 cm ; ouverture de mailles du treillis : 0,6 cm) tournant lentement autour d'un axe incliné de 30 par rapport à la verticale. Après avoir administré par voie buccale la substance étudiée sous forme d'une suspension à 1 % dans du tylose à des groupes de dix souris par dose, on compare l'aptitude de ces souris à se maintenir dans les cylindres tournant lentement (2 tours/ minute) à celle de souris témoin.On détermine graphiquement la dose (DE50) , à laquelle, à différents temps, 50 Cia des animaux tombent hors des cylindres. Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant DE50 mg/kg p.o. Substance 30-60 90-120 210-2s0 270-300 minutes A 2, 2,9 2,1 6,0 B 2,0 3,4 20,0 C 0,6 0, 1,1 0,7 D 1,8 2,6 2, G 3,5 E 0,7 0,3 1,2 0,9 2) Effet anticonvulsif chez la souris . On a étudié l'effet anticonvulsif en déterminant l'effet de protection contre le spasme maximal provoqué chez des souris RiRI mâles élevées au laboratoire d'un poids de 20 à 26 g, par électrochoc, conformément à la méthode de Swinyard, Brown et Goodman (J. Pharmacol. exp. Therap. 106, 319 (li52)). On expose à cet effet les animaux à un courant alternatif de 50 Hz et de 50 mA avec une durée d'excitation de 0,2 seconde et on considère comme positive l'apparition de I'opisthotonos, Après administration par voie buccale des substances étudiées sous forme d'une suspension à 1 % dans du tylose, on détermine graphiquement la dose (DE50) à laquelle, après différents temps, 50 % des animaux sont protgés contre le composant tonique du spasme du muscle extenseur de l'extrémité postérieure. Les résultats de cet essai sont rassemblés dans le tableau suivant DE50 mg/kg p.o. Substance 30 150 300 minutes A 15 16 32 B 6,2 Il 23 C 12,8 9,8 33 D 3,0 7,5 16,5 E 4,3 9,1 10 3) La toxicité aiguë . On a déterminé la toxicité aiguë des substances étudiées sur la souris (temps d'observation : 15 jours) après administration par voie buccale. On a calculé la DL50 à partir du pourcentage des animaux morts dans l'espace de 15 jours après administration de différentes doses (voir J. Pharmacol. exper. therap. 96, 99 (1949)). Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau ci-dessous. Substance DL50 mg/kg p.o. A > 6 400 (animaux morts: 1/10) B 1 700 C > 6 400 (animaux morts: 3/10) D 5 100 E 1 930 Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les nouveaux composés de formule générale I dans les modes de préparation pharmaceutique habituels, comme les tablettes, dragées, capsules et suppositoires, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives. La dose unitaire est alors de 2 à 20 mg, de préférence de 5 à 10 mg, et la dose journalière de 5 à 80 mg, de préférence de 10 à 40 mg. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention de façon plus détaillée. Exemple 1- La 7-chloro-5-(2-chlorophény 1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl- 1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one . On chauffe à reflux durant 12 heures une suspension de 4,8g de 7-chloro-5-( 2-chiorophényl) -1 ,3-dihydro-1-méthyl-2H-1 ,4- benzodiazépine-2-one, de 270 mg de paraformaldéhyde et de 30 mg de soude dans 80 ml d'éthanol à 95 %. Lors du chauffage, la suspension se transforme en une solution limpide, de- laquelle se sépare, après refroidissement et repos durant environ 15- heures, une petite quantité de cristaux incolores qu'on élimine par essorage. On évapore ensuite le filtrat sous vide jusqu'à siccité et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silicagel avec le mélange benzène/acétone = 40/1 comme éluant. On réunit les fractions contenant la substance désirée et on en élimine le solvant par distillation sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange éther/éther de pétrole. P.F. 182-1840C. P.F. du chlorhydrate : 1760C (avec décomposition). Exemple 2 La 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one . On met en suspension, en agitant, 130 g de sel sodique de 7-chloro-5- (2-fluorophényl ) -1 ,3-dihydro-3-hydroxyméthylène-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans un mélange de 1,5 litre de chloroforme et 1,5 litre d'eau, puis on ajoute, à une tempéture intérieure de 150C, en continuant à agiter, 10 g de borohydrure de sodium et on poursuit l'agitation, à la température susindiquée, durant 6 heures durant lesquelles on ajoute de 2 heures en 2 heures chaaue fois de nouvelles portions de 2 qrammes de borohydrure de sodium. Ensuite, on essore la suspension et on réduit le précipité rouge à nouveau en le traitant, après mise en suspension dans un mélange d'un litre de chloroforme et un litre d'eau, sous les conditions sus-indiquees, avec une nouvelle quantite de lO g de borohydrure de sodium ; après 6 heures, on obtient ainsi un système constitué de deux phases limpides. On réunit les phases chloroformiques provenant de la pre mière et de la seconde réductions, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les evapore dans un evaporateur rotatif jusqu'à siccité. On fait passer le résidu, qui se présente sous la forme d'une résine jaune-pâle, à l'état oristallin en le traitant avec 100 ml de toluène, on essore les cristaux et on les lave avec une faible quantité de toluène. P.F. 141-1430C .P.F. du chlorhydrate 202-204"C (avec décomposition). Exemple 3 La 7-chloro-1?3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4- benzodiazépine-2-one. A une solution de 6,7 g de sel sodique de 7-chloro-1,3-di hydro-3-hydroxyméthylène-1-méthyl-5-phényl-2H-n,4-benzOdiazépine- 2-one dans un mélange de 200 ml d'eau et 20 ml dtisopropanol, on ajoute à la température ambiante et en agitant, dans l'espace de 2 heures et par portions, 1 g de borohydrure de sodium. Il se sépare alors une huile brune visqueuse qu'on isole par décantation et qu'on dissout, après l'avoir abondamment lavée avec de l'eau, dans de l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité.On dissout le résidu, qui se présente sous la forme d'une écume, dans 40 ml d'isopropanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique dans de l'éther jusqu'à réaction faiblement acide. Après addition d'une faible quantité d'éther, la substance se sépare sous la forme de cristaux, qu'on essore et qu'on recristallise dans de méthanol absolu. P.F. du chlorhydrate : 214-2170C (avec décomposition). Exemple 4 -- La 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-métho1-7- nitro-2H-?,4-benzodiazépine-2-one . On dissout 3,5 g de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 35 ml de diméthylformamide absolu et on ajoute 2,5 g d'une solution méthanolique de méthylate de sodium à 30 %. On refroidit le mélange jusqu'à la température d'environ iOOC et, après addition de 4,2 g d'iodure de méthyle, on agite à la température ambiante durant 3 heures, puis on ajoute de l'eau, on extrait le mélange avec de l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on la filtre sur du charbon, on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de l'acétone. P.F. 229-2310C. Exemple 5 La 3-acétoxyméthyl-7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On dissout 4 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3- hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans un mélange de 15 ml de pyridine et de 7 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer la solution à la température ambiante durant 2 heures. On la dilue ensuite avec 200 mi d'éther et on la lave successivement avec de liteau, avec de l'acide acétique 1 N et à nouveau avec de lteau. Après sechage sur du sulfate de sodium, on la concentre jusqu'à environ 40 mi, qu'on laisse reposer durant environ 15 heures à la température de +5 C. On essore ensuite les cristaux qui se sont sépares et on les lave avec de l'éther. P.F. 168-170 C. Exemple 6 La 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1s3-dihydro-3-hydroxymeth méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 4, à partir de 7-chloro5-(2-chlorophénl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethyl-2H-1,4-benzodia- zepine-2-one et d'iodure de méthyle. P.F. 162-1840C. Exemple 7 La 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxyméthyl-l- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquee, conformement à l'exemple 1, à partir de 7-chloro1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one, de paraformaldehyde et de soude. P.F. i4i-i4J0C. Exemple 8 La 7-chloro-1 ,3-dihydro-5- (2-fluorophényl ) -3-hydroxyméthyl-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple , à partir de 7-chloro1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-2H-1,4-benzodia- zépine-2-one et d'iodure de méthyle. P.F. 141-1430C. Exemple 9 La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément aux exemples 2 et 3, à partir du sel sodique de 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy- méthylène-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de borohydrure de sodium. P.F. 182-14 C. Exemple 10 .- 10 La 3-acétoxyméthyl-7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 5, à partir de 7-chloro5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H1,4- benzodiazépine-2-one, d'anhydride acétique et de pyridine. Ecume incolore. C19HC12N203 (391,267) calculé : C 58,36 H 4,12 Cl 18,12 N 7,16 trouvé : 58,40 4,16 18,04 7,12 Exemple il La 3-benzoxyméthyl-7-chloro-1 ,3-dihydro-5-(2-fluorophényl) -1- méthyl-2H-1 . Fabriquée, conformément à l'exemple 5, à partir de 7-chloro1,3- dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4benzodiazépine-2-one, de chlorure de benzoyle et de pyridine. P.F. 120-1230C. Exemple 12 La 7-chloro-3-(4-chlorobenzoxyméthyl)-1,3-dihydro-5-(2-iluoro- phényl)-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 5, a partir de 7-chloro1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4- benzodiazépine-2-one, de chlorure de 4-chlorobenzoyle et de pyridine . P.F. 160-1630C. Exemple 13 La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée conformément à l'exemple 1, à partir de 7-bromo5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one, de paraformaldéhyde et de soude. P.F. 198-2010C. Exemple 14 . La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihadro -3-hydroxyméthyl- 1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 3, à partir de 7-bromo5-(2 -chlorophényl)-1 ,3-dihydro-3-hydroxyméthylène-1-méthyl-2H- 1,4-benzodiazépine-2-one, ou du sel sodique de ce composé et de borohydrure de sodium dans du méthanol. P.F. 198-201 C. Exemple La 7-bro o-5-(2-chlorophénYS 3-dihvdro-3-hadroxyméthyl-1- méthyl-2H-1 4-benzodiazéine-2-one Fabriquée, conformément à l'exemple 4, à partir de 7-bromo-5 (2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-2H-1,4-benzodiazé- pine-2-one et d'iodure de méthyle. P.F. 198-2010C. Exemple 16 . La 7-bromo-I ,3-dihydro-5-(2--fluorophényl) -3-hydroxyméthyl-i- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 3, à partir du sel sodique de 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxy- méthylène-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de borohydrure de sodium dans du méthanol. P.F. 152-155 C. Exemple 17 . La 7-bromo-1 ,3-dihydro-5- (2-fluorophényl) -3-hydroxyméthyl-i- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one . Fabriquée, conformément à l'exemple 4, à partir de 7-bromo 1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-2H-1,4-benzodia- zépine-2-one et d'iodure de méthyle. P.F. 152-1550C. Exemple 18 La 7-bromo-5-(2-ch:LoroPhényl)-1(diéthylamino-éthyl)-1,3-dihydro- 3-hydroxyméthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 3, à partir du sel sodique de 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1(diéthylaminoéthyl)-1,3- dihydro-3-hydroxyméthylène-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de borohydrure de sodium dans du méthanol. Substance amorphe. C22H25BrC1N302 (78 ,8) calculé : C 55,20 H 5,26 Br 16,69 C1 7,41 N 8,78 trouvé : 55,10 5,39 16,85 7,54 8,81 Exemple 19 . La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à Exemple 3, à partir du chlorhydrate de 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxymé- thylène-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de borohydrure de sodium dans du méthanol. Substance amorphe. C18H13BrC1F3N202 (461,7) calculé : C 56,83 H 2,84 N 6,07 trouvé : 46,30 3,03 5,94 Exemple 20 La 3-(acétoxy-méthyl)-7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one Fabriquée, conformément à l'exemple 5, à partir de 7-bromo 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4- benzodiazépine-2-one, d'anhydride acétique et de pyridine. P.F. 121-1230C C19H16BrClN2O3 (435,7) calculé ; C 52,37 H 3,71 Br 18,34 C1 8,14 N 6,43 trouvé : 52,50 3,80 18,10 8,03 6,48 Exemple 21 . La 7-bromo-5-(2-chloroPhényl)-1,3-dihydro-3-(hémisuccinoyloxy- méthyl)-l-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée,conformément à l'exemple 5, à partir de 7-bromo-5- (2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4- benzodiazépine-2-one, d'anhydride succinique et de pyridine. P.F. 175-177 C (avec décomposition). Exemple 22 . La 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-7- nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 5, à partir de 5-(2 chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzOdiazépine- 2-one, de paraformaldéhyde et de soude. P.F. 229-2310C. Exemple 23 La 5-( 2-chlorophényl ) -1 ,3-dihydro-7-fluaro-3-hydroxyméthyl-1- méthyl-2H-1,4-beneodiazépirYj-2-one -one Fabriquée, conformément à l'exemple 3, à partir du sel sodique de 5-(2-chlorophényl )-1,3-dihydra-7-fluara-3-hydraxy méthylène-1-méthyl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one et de borohydrure de sodium. P.F. 202-2040C. Exemple 24 La S-t2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthyl-7-iodo-1- méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabriquée, conformément à l'exemple 3, à partir du sel sodique de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxyméthylène-7-iodo l-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de borohydrure de sodium. P.F. 192-196 (avec décomposition). Exemple 25 La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-(hémifumaroYloxy- méthyl)-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2 Fabriquée, conformément à exemple 5, avec regroupement atomique à partir de 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-l méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, d'anhydride maléique et de pyridine. P.F. du sel avec le diméthylaminoéthanol: 133-135 C. Les exemples suivants décriront la fabrication de préparations pharmaceutiques contenant, comme substance active, un composé selon l'invention Exemple 26 .- Tablettes contenant 5 mg de 7 chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluoro phényl)-3-hydroxyméthyl-l-méthyl-2.H-1,4-benzOdiazépine-2-one. Composition : Une tablette contient substance active 5 mg lactose 75 mg amidon de mais 37 mg gélatine 2 mg stéarate de magnésium 1 mg 120 mg Fabrication On granule le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse à 8 % de gélatine à travers un tamis de 1,5 mm, on sèche le granulé à la température de;Q5 C, on le granule à travers un tamis de 1,0 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 120 mg ; poinçon : 7 mm Exemple 27 Tablettes contenant 10 my de 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3- dihydro-3-hydroxyméthyl-l-méthyl-2H-1,4-benzodia2épine-2-one. Composition Une tablette contient substance active 10 mg lactose 70 mg amidon de mais 37 mg gélatine 2 mg stéarate de magnésium 1 mq 120 mg Fabrication : Conformément à l'exemple 26 . Poids d'une tablette 120 mç ; poinçon : 7 mm Exemple 28 Drapées contenant 5 mg de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On recouvre, de façon connue, les tablettes formées selon l'exemple 26, d'un enrobage constitué essentiellement de sucre et de talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 170 mg. Exemple 29 Dragées contenant 10 mg de 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihy dro-3-hydroxy-méthyl-l-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Fabrication : Conformément à l'exemple * Poids d'une dragée : 170 mg. Exemple 30 Suppositoires contenant 30 mg de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2 fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-1-méthyl-2H-1,4-benzidiazépine-2- one. Composition Un suppositoire contient substance active 30 mg masse pour suppositoires (par exemple celle commercialisée sous la dénomination Witepsol W 45) 1670 mg 1700 mg Fabrication On incorpore la substance active finement broyée, a l'aide d'un homogénéisateur plongeant, à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à la température de O"C et on verse la masse à la température de 379C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g Exemple 31 Capsules contenant 5 mg de 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihy- dro-3-hydroxy-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Composition Une capsule contient substance active 5 mg amidon de mais séché 174 mg stéarate de magnésium 1 mg 180 mg Fabrication : On mélange les substance intimement et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 4 Exemple 32 Capsules -contenant 10 mg de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluoro phényl)-3-hydroxy-méthyl-1-méthyl-2H-1,4-benzOdiazépine-2-one. Composition Une capsule contient substance active 10- mg amidon de mais séché 169 mg stéarate de magnésium 1 mg 180 mg Fabrication Conformément à l'exemple 31. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,4-benzodiazépines de formule générale I dans laquelle - R1 représente un atome d'halogène ou un groupe nitre - R2 représente un radical alcoyle inférieur, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène, ou un groupe dialcoyl aminoalcoyle - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et - Rw représente un atome d'hydrogène, un reste acyle aliphatique, substitué le cas échéant par un groupe carboxy ou carbalcoxy, ou un reste acyle aromatique, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène, et les sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques de ces dérivés ou, lorsque R4 représente un reste acyle aliphatique substitué par un groupe carboxy, leurs sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. 2. Nouvelles 1,4-benzodiazépines de formule générale I sus-indiquée dans laquelle - R1 représente un atome de chlore ou de brome, - R2 représente le radical méthyle, - R3 représente un atome de fluor ou de chlore , et - R4 représente un atome d'hydrogène ou le reste acétyle, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques. 3. La 7-chloro-5-(2-chloro-phényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy- méthyl-l-méthl-2H-i,4-benzodiazépine-3- 4. La 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxy- méthyl-l-méthyl-2H-14-benzodiazémine-2-one. 5. La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-1,3-hydroxyméthyl-1-mé thyi2H-l,4-benzodiazépine-2-one. Z. La 3-(acétoxy-méthyl)-7-bromo-5-(2-chloro-phényl)-1,3 dihydro-l-méthyl-2H-1ff4-benzodiazépine-2-one. 7. La 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-3-hydroxyméthyll-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 8. Les sels d'addition avec des acides des composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 7. 9. Hédicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active au moins un composé de formule générale I sus-indiquée, associé, le cas échéant, à un ou plusieurs excipients inertes. 10. Procédé de préparation de nouvelles ,4-benzodiazépines de formule générale : dans laquelle - R1 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, - R2 représente un radical alcoyle inférieur, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène, ou un groupe dialcoyl aminoalcoyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un reste acyle aliphatique, substitué le cas échéant par un groupe carboxy ou carbalcoxy, ou un reste acyle aromatique, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène, - R4 représente un atome d'hydrogène, un reste acyle aliphatique, substitué le cas échéant par un groupe carboxy ou carbalcoxy, ou un reste acyle aromatique, substitué le cas échéant par des atomes d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques ou, lorsque RG représente un reste acyle aliphatique substitué,par un groupe carboxy, de leurs sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques, lequel procédé est caractérisé par le fait que a) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule générale Il dans laquelle Rl, R2 et R3 ont les significations sus-indiquées, avec du formaldéhyde , ou b > pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle R4 represente un atome d'hydrogène, on réduit un composé de formule générale III dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations sus-indiqueeset R5 représente un atome d'hydrogène ou un metal alcalin, ou c) pour préparer des composés de formule genérale I, dans laquel le R représente un atome d'hydrogène, on fait reagir un composé 4 de formule générale IV dans laquelle R et R3 ont les significations sus-indiquées, avec un composé de formule générale V R2 - Hal (V) dans laquelle R2 a la signification sus-indiquée, et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode > et qu'on convertit ultérieurement, si on le désire, le composé de formule générale I, préparé selon les voies a), b) ou c), dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, en un composé acyle correspondant, et/ou en un sel d'addition physiologiquement acceptable avec un acide minéral ou organique ou, lorsque Ro représente un reste acyle aliphatique substitué par un groupe carboxy, en un sel physiologiquement supportable avec une base minérale ou organique.