Brevet FR2236494A1 — publié le 19750207

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la guanidine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés axe la guanidine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste -CHR4R5 dans lequel R4 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe phénylaîkyle contenant de 7 a 9 atomes de carbone et dont le noyau benzenique est éventuellement subs titué par des atom.esd'halogène ou pardes groupg trifluoromé- thyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 6 atomes de carbone, un groupe allyle, hydroxy, amino ou -NR6R7 où R6 et R7 représentent chacun un groupe alkyle inférieur,ou encore R3 signifie un groupe phénylalkyle contenant de 7 a 9 atomes de carbone fixé sur l'atome d'azote par l'inter médiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être substitué par desatomesd'halo gène ou par des groupes trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, les symboles R1, R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, et R2 représentant un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie un groupe allyle, aikyle, cycloal kyle ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Par alkyle et alcoxy inférieurs, on entend un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone, de préférence un ou deux atomes de carbone. Lorsque R1 représente un groupe -CHR4R5, celui contient en particulier de 1 à 3 atomes de carbone et signifie de préférence le groupe méthyle. Le symbole R2 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R3 représente un groupe cycloalkyle, il s'agit de préférence du groupe cyclopropyle. Lorsque R2 et /ou R3 représentent un groupe phénylalkyle, il s'agit d'un groupe phénylalkyle dont le noyau benzénique porte, comme substituants alkyle et alcoxy, de préférence des groupes méthyle et methoxy et, comme halogene, le fluor, le chlore et le brome, de préférence le chlore et le brome, en particulier le chlore. Lorsque R2 représente un groupe phénylalkyle dont le reste phényle est substitué, celui-ci ne porte de préférence qu'un seul substituant. Lorsque R3 représente un gr.oupe phénylaikyle dont le reste phényle est substitué, il s'agit de préférence d'un groupe portant un ou deux substituants. Les composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, et R8 représente un groupe alkylev inférieur avec des composés de formule III H N-R (III) dans laquelle R3 a la signification déjà donnée. Dans les composés de formule II, R8 représente de préférence un groupe méthyle. On effectue la réaction selon les méthodes habituel lement utilisées pour la préparation des dérivés de la guanidine On opère avantageusement en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique ou sulfurique. On utilise de préférence au moins un équivalent d'acide minéral calculé par rapport au composé de formule II; toutefois, il est préférable que les composés de formules II et III ne se trouvent pas sous une forme entierement protonée. La réaction peut etre effectuée par exemple en faisant réagir le composé de formule II, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acides, avec le composé de formule III. On opère de préférence à une température élevée; avantageusement dans un autoclave; cependant, on peut également effectuer la réaction dans un solvant polaire inerte tel qu'un mélange d'eau et de diméthylformamide ou d'un alcanol inférieur, sous pression normale et à température ambiante ou une température élevée. Lorsqu'on effectue la réaction en absence de solvant et qu'on met en jeu un composé de formule III ayant un point d'ebulli- tion élevé, on peut opérer sous pression réduite, par exemple environ 12 torr, de manière a éliminer plus rapidement le thiol qui se forme au cours de la réaction. La durée de la réaction dépend des conditions de température et de pression. On obtient les composés de formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire, un groupe allyle, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone fixé sur l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuellement etre substitué par des atomes d'halogène ou par des groupes trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, les symboles R1, R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultanément un atome d'hydrogene et R2 représentant un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie un groupe allyle, alkyle ou cycloalkyle ou un groupe phenylalkyle éventuelle- rient substitué, en faisant réagir des composés de formule IV dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V dans laquelle R2 et R3I ont les significations déjà données et R10 représente un groupe alkyle inférieur. Dans les composés de formule V, R10 représente de préférence un groupe méthyle. On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation des dérivés de la guanidine. On opère avantageusement en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique ou sulfurique. On utilise de préférence au moins un équivalent d'acide minéral calculé par rapport au composé de formule IV; toutefois, il est préférable que les composés de formules IV et V ne se trouvent pas sous une forme entièrement protonée. La réaction est effectuée, par exemple1 en faisant réagir le composé de formule IV avec un sel d'addition d'acides du composé de formule V, de préférence l'iodhydrate, le bromhydrate ou le chlorhydrate. On opère dans un solvant inerte, comme par exemple-un alcanol inférieur tel que l'isopropanol, avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, par exemple 150-160 . On élimine le thiol qui se forme au cours de la réaction en faisant passer, dans le milieu réactionnel un courant de gaz inerte, par exemple un courant d'azote. Selon une autre variante de ce procédé, on effectue la réaction en absence de solvant, par simple fusion des produits de départ en présence d'un équivalent d'un acide minéral, éventuellement dans un autoclave. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés par exemple de la manière indiquée ci-après. Pour préparer les composés de formule IIa (formule IIa voir page suivante) dans laquelle R1 et R8 ont les significations déià données et R2 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 a 9 atomes de carbone dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par des atomesd'halogène ou par des groupestrifluorométhyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, on fait réagir les composés de formule IV avec des composés de formule VI R2I-N#C#S (VI) dans laquelle R2I a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule VII dans laquelle R1 et R1 ont les significations déjà données, 2 puis on traite les composés de formule VII ainsi obtenus avec un iodure d'alkyle approprié, selon les méthodes connues. On prépare les composés de formule IIb dans laquelle R1 et R8 ont les significations déjà données, en faisant réagir les composés de formule IV avec l'isothiocyana- te de benzoyle ou avec un mélange de thiocyanate d'ammonium et de chlorure de benzoyle, ce qui donne les composés de formule VIII dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. On hydrolyse ensuite les composés de formule VIII selon les méthodes connues, ce qui donne les composés de formule IX dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, et on traite ces derniers par un iodure d'alkyle selon les méthodes habituelles. On obtient le composé de formule IXa en faisant réagir le l-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo (c,dlindole de formule IVa (formule IVa voir page suivante) avec la thio-urée, selon les méthodes connues. Les produits de départ de formule IV peuvent être préparés par exemple de la manière indiquée ci-aprs. On obtient le l-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,d]indole de formule IVa par réduction du 1-nitroso-1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-benzo[c,d]indole avec, par exemple, du zinc en présence d'acide formique. Le 1-méthylamino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d] indole de formule IVb peut être obtenu, par exemple, par réduction selon les méthodes connues des composés de formule X dans laquelle Rg représente un groupe alkyle inférieur. -Le composé de formule X peut être préparé par réaction du 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole avec un chloroformiate d'allyle inférieur. Les composés de formule IVc dans laquelle R4 a la signification déjà donnée et R5 repré R5 sente un groupe alkyle inférieur, peuvent être préparés, par exemple, par condensation du l-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro benzoUc,d]indole avec un aldéhyde ou une cétone appropriés puis réduction de l'hydrazone ainsi obtenue. Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus par exemple par réaction des thio-urées de formule XI dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, 3 avec un halogénure d'alkyle de formule XII R10-Hal (XII) dans laquelle R10 a la signification déjà donnée et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode. Lorsque la préparation des composés de départ n-'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple l N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N-méthylguanidine Tout en chauffant légèrement, on introduit 8 g d'iodhydrate de la 1-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)- 1,2-diméthyl-isothio-urée dans 250 ml d'isopropanol saturé en ammoniac. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé et on chauffe le filtrat limpide dans un autoclave pendant 6 heures sur un bain d'huile porté å 1500. Après refroidissement et évaporation du solvant sous pression réduite, on reprend le résidu de filtration avec de 1'éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à pH acide et on fait bouillir le mélange réactionnel en présence de charbon actif.On élimine ensuite le charbon par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite, on extrait le résidu d'évapo- ration à chaud avec de l'acide chlorhydrique 1N et on alcali- nise cet extrait chaud avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Après refroidissement à la température ambiante, on extrait a plusieurs reprises avec du chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques, on les sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu d'évapora- tion dans l'eau tout en chauffant et en y ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'a pH 6, on filtre et on laisse reposer le filtrat pour la cristallisation.On obtient ainsi le composé du titre sous forme de chlorhydrate; il fond à 295-296 avec décomposition. Les produits de départ sont préparés de la manière suivante: a) on réduit le 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-nitroso-benzo[c,d] indole avec du zinc en présence d'acide formique, ce qui donne le 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole fondant à 60-62 * b) On fait réagir le dérivé préparé sous a) avec du chloro -formiate d'éthyle et on réduit le 1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benzo[c,d]indole-1-yl-carbamate d'éthyle obtenu (F = 163 1650) avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne; on obtient ainsi le 1,2,6,7,8,8a-hexahy- dro-l-méthylamino-benzo[c,d]indole qui, sous forme de sel neutre de naphtalène-1,5-dis;lfonate, fond à 262-264 . c) On fait réagir le composé préparé sous b) avec un mélange de thiocyanate d'ammonium et de chlorure de benzoyle dans du tétrahydrofuranne, ce qui donne la 1-benzoyl-3-(1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-1-méthylamino-benzotc,d]indole-1-yl)-thio- urée; cette dernière, après saponification avec de l'hydro- xyde de sodium suivie d'un traitement avec l'iodure de méthyle, est transformée en iodhydrate de la 1-(1,2,6,7,8,8a- hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-1,2-diméthyl-isothio-urée qui est utilisée à l'état brut. Exemple 2 N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-hydroxyguanidine On chauffe à ébullition au reflux pendant une heure et sous atmosphere d'azote, un mélange de 5,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 3,33 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'isopropanol. On élimine ensuite le chlorure de sodium par filtration du mélange préalablement refroidi, on met le filtrat dans un ballon de sulfonation, on y ajoute sous atmosphère d'azote 6,26 g d'iodhydrate de la 1-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benzo[c,d]indole-1-yl)-2-méthyl-isothio-urée et on chauffe le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 heures à ébullition au reflux.Après avoir évaporé le solvant, on dissout le résidu d'évaporation dans 20 ml d'éthanol et on ajoute environ 15 ml d'une solution d'acide iodhydrique 2N, jusqulà pH faiblement acide. On traite la solution à ébullition avec du charbon actif pour la décolorer, on ajoute environ 20 ml d'eau et on la laisse reposer pour la cristallisation. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'iodhydrate; il fond à 2002020 avec décomposition. Pour préparer l'iodhydrate de la 1-(1,2,6,7,8,8a- hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-2-méthyl-isothio-urée, utilisé comme produit de départ, on procède de la manière suivante: Par réaction du 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,d]indole avec la thio-ur-6e, on obtient la 1-(1,2,6,7,8,8ahexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-thio-urée fondant à 240-258 et présentant en spectographie infrarouge des bandes caracté ristiques vers 1520 et 1580 cm . Le traitement de ce composé avec l'iodure de méthyle donne l'iodhydrate de la l-(l,2,6,7, 8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-uree fondant à 220-222 avec décomposition. Exemple 3 N- (1,2,6,7,8, 8a-hexahdro-benzo Cc,d3 indole-l-yl) -N' -méthyl-N"- hydroxy-guanidine En procédant comme décrit S l'exemple 2 et en utilisant, comme produit de départ, l'iodhydrate de la 1-(1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-2,3-diméthyl-isothio-urée, on obtient le composé du titre; il fond à 155-157 après recristallisation dans l'isopropanol. On prépare le produit de départ en procédant de la manière suivante: Par réaction du 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,dgindole avec de llisothiocyanate de méthyle, on obtient la 1-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-3-méthylthio-urée fondant à 181-183 avec décomposition. Le traitement de ce composé par l'ioduré de méthyle donne la 1-(1,2,6,7,8,8a- hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-2,3-diméthyl-isothio-urée qui, sous forme d'iodhydrate, fond à 120-122 . Exemple 4 N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d] indole-1-yl)-N'-benzyl-N"hydroxy-guanidine On procède comme décrit à l'exemple 2 en utilisant, comme produit de départ, l'iodhydrate de la 3-benzyl-1-(1,2,6, 7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-2-méthyl-isothio-urée. On obtient ainsi le composé du titre qui, sous forme de sel neutre de naphtalène-1,5-disulfonate, fond à 168-170 après recristallisation dans l'éthanol. On prépare le produit de départ en procédant de la manière suivante: a) par réaction du 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d] indole avec l'isothiocyanate de benzyle, on obtient la 3 benzyl-1-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl) thio-urée fondant à 167-1710 après recristallisation dans le méthanol. b) Le traitement du composé obtenu sous a) avec de l'iodure de méthyle donne l'iodhydrate de la 3-benzyl-l-(l,2,6,7,8,8a- hexahydro-benzo[c,d]inaole-l-yl)-2-méthyl-isothio-uree sous une forme amorphe. Exemple 5 N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-cyclopropylguanidine -Dans un ballon de sulfonation, on chauffe sous atmosphère d'azote, à ébullition au reflux pendant 19 heures, un mélange composé de 1,88 g d'iodhydrate de la 1-(1,2,6,7,8,8a hexahydro-benzo c,d indole-l-yl)- 2-méthyl-isotfiio-urée et de 0,35 ml de cyclopropylamine dans 20 ml d d'isopropanol, tout en ajoutant à chaque fois 0,35 ml de cyclopropylamine après 4,8 et 12 heures de réaction.On évapore ensuite le solvant, on répartit le résidu d'évaporation entre une solution d'hydroxyde de sodium 2N et de l'éther, on lave les solutions éthérées avec de l'eau, on les réunit, on sèche la solution globale sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Après avoir dissous le résidu d'évaporation dans de l'éthanol, on ajoute avec précaution une solution molaire d'acide naphtalene-1,5-disulfonique dans l'eau jusqu'à pH acide et on laisse reposer la solution. On filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de naphtalène-1,5-disulfonate neutre fondant à 280-282 avec décomposition. Sous forme d'iodhydrate, le composé du titre fond à 182-1840. En procédant comme décrit à l'exemple 5 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés de formule I indiqués dans le tableau I suivant. TABLEAU I Exemple Composés de formule I R1 R2 R3 Sel Point de fusion H H NH2 iodhydrate 188-190 6 7 H - N(CH3)2 I naphtalene-1,5-di- - 263-265 sulfonate neutre (décomposition) 8 H H p-Cl-benzyl chlorhydrate 185-187 9 H H benyzl iodhydrate 170-171 10 H H 3,4-dichloro- iodhydrate 174 benzyl (décomposition) 11 H H allyl iodhydrate 158-160 12 H H p-CH3-benzyl iodhydrate 206 (décomposition) 13 H H p-F-benzyl iodhydrate 172-174 (décomposition) 14 H H 2,4-dichloro- iodhydrate 214-216 benzyl (décomposition) Exemple 15 N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-(3,4diméthoxyphénéthyl)-guanidine On chauffe sur un bain d'huile porté à 1000 un mélange composé de 9,38 g d'iodhydrate de la 1-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benzo[c,d]indole-1-yl)-2-méthyl-isothio-urée et de 4,53 g de 3,4-diméthoxyphénéthyl-amine. En l'espace de 2 heures, on augmente la température à 1500 puis on crée un vide de 15 mm de Hg pendant 30 minutes.On reprend le résidu par 50 ml d'éthanol, on traite à ébullition avec du charbon actif 1 on concentre à environ 25 ml et on-ajoute 60 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 508. Le produit qui a précipité est extrait à trois reprises avec de l'éther; on sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à pH acide, on traite à ébullition par du charbon actif, on concentre un peu et on ajoute de l'éther anhydre jusqu'à la formation d'un trouble. On filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther anhydre, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 183-185 . En procédant comme décrit à l'exemple 15 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés de formule I indiqués dans le tableau II suivant TABLEAU II Exemple Composés de formule I R1 R2 R3 Sel Point de fusion 16 H H phénéthyl iodhydrate 155-157 17 H H p-CH3O- . iodhydrate 155-157 phénethyl 18 H H p-Cl-phénétyhl j iodhydrate 178-180 19 H H H o-Cl-benzyl iodhydrate 188-190 (décomposition) 20 H H CH3 naphtalène-1,5-di- 259-261 sulfonate neutre (décomposition) 21 H H p-CH3O- chlorhydrate 1220 benzyl (décomposition) Exemple 22 N- (1,2,6 ,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d] indole-1-yl) -N"-benzyl- guanidine Dans un ballon rond, on chauffe un mélange homogène composé de 1,74 g de 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,dJ indole et de 3,08 g d'iodhydrate de la l-benzyl-2-méthylisothio-urée à l'aide d'un bain d'huile porté à 150-160 , tout en créant le vide de temps à autre jusqu a ce qu'il ne se forme plus de méthanethiol. Après refroidissement, on dissout le résidu dans de ltethanol, on traite à ébullition avec du charbon actif, on élimine le charbon par filtration et, au filtrat on ajoute avec précaution de l'éther de pétrole. Après un certain temps, on filtre les cristaux qui se sont formés, on les recristallise à plusieurs reprises dans un mélange d'étha- nol et d'éther de pétrole et on les sèche pendant 16 heures à 700 sous vide poussé. Qn obtient ainsi l'iodhydrate du composé du titre; il fond à 170-1710. En-procédant comme décrit-à l'exemple 22 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés de formule I figurant au tableau III suivant. TABLEAU III Exemple Composés de formule I R1 R2 R3 Sel Point de fusion 23 H H CH3 naphthalène-1,5-disul- 259-261 fonate neutre (décomposition) 24 H H p-CH3-benzyl iodhydrate 206 25 H H cyclopropyl naphtalène-1,5-disul 280-282 e t fonate neutre 26 H H p-Cl-benzyl chlorhydrate 185-187 27 H H 3,4-dichloro- iodhydrate 174 benzyl (décomposition) 28 H H allyl iodhydrate 158-160 29 H H 3,4-diméthoxy- chlorhydrate 183-185 phénéthyl 30 H H phénéthyl iodhydrate 155-157 31 H H p-CH3O- iodhydrate 155-157 phénéthyl 32 H H p-Cl-phénéthyl iodhydrate 178-180 33 H H o-Cl-benzyl iodhydrate 188-190 (décomposition) 34 CH3 H H chlorhydrate 295-296 35 H H p-F-benzyl iodhydrate 172-174 (décomposition) 36 H H p-CH3O- chlorhydrate 122 benzyl (décomposition) 37 H H 2,4-dichloro- iodhydrate 214-216 benzyl (décomposition) 1benyî Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à present dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par une action salidiurétique. On a déterminé, chez le rat, l'action salidiurétique exercée par les composés de l'invention. On opère selon la méthode décrite par E. Fluckiger et coll., dans Schweiz.med. Wschr., 93, 1232-1237 (1963). On hydrate les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau/lOO g de poids corporel. 2 heures plus tard, on administre par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium/ 100 g de poids corporel. Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et lateneur en sodium, en potassium et en ion chlorure de l'urine et on compare ces résultats avec ceux obtenus avec des animaux non traités. Dans cet essai, on observe une nette action salidiurétique après administration par voie orale des composés de formule I à des doses comprises entre environ 1 et 10 mg/kg se traduisant par une augmentation du volume d'urine- et de la teneur en électrolytes par rapport aux valeurs obtenues avec des animaux témoins. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant de 1 à 20 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Toxicite aiguë La toxicité aigus des composés de formule I a été déterminée chez la souris. Pour la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro- berrzo tc,al indole-l-yl) -N "-cyclopropyl-guanidine , par exemple, la DL50 est supérieure à 1000 mg/kg par voie orale. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Iodhydrate de la -(1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-hydroxy-guanidine 7,95 mg *) Stéarate de magnésium 1,00 mg Polyvinylpyrrolidone 4,00 mg Talc 5,00 mg Amidon de maSs 10,00 mg Lactose 170,05 mg Huile de diméthylsilicone 0,50 mg Polyéthylèneglycol 6000 1,50 mg Pour un comprimé pesant 200 mg *) Ce qui correspond à 5 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du melange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active (calculée comme base libre). Les composés de l'invention particulièrement intéressants du point de vue de leur activité thérapeutique sont les composés de formule Ib dans laquelle R2 représente un atome 'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Il R3 signifie un atome dthydrogène, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylaikyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone fixé sur l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, méthoxy et trifluorométhyle, Il Il R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultanément. un atome d'hydrogène, et R2II représentant un atome d'hydrogène lorsque R3II signifie un groupe-alkyle, cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I particulièrement préférés sont la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"cyclopropyl-guanidine, la N- (1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-benzo [c ,d) indole-1-yl)-N"-(4-méthoxy-phénéthyl)-guanidine et leurs sels d'addition d'acides. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la guanidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste -CHR4R5 dans lequel R4 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d t hydrogène ou un groupe allyle inférieur, R2 represente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes-de carbone et dont le.noyau benzénique est éventuellement subs titué par des atomes d'halogène ou par des groupes trifluoromé thyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, hydroxy, amino ou -MR6R7 ou R6 et R7 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou encore R3 signifie un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone fixé sur l'atome d'azote par l'inter médiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome a t hydrogene, le noyau benzénique de ce groupe phénylaikyle pouvant éventuellement etre substitué par des atomesd'halo- gène on par des groupes trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, les symboles R1, R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultané- ment un atome d'hydrogène, et R2 représentant un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie un groupe allyle, alkyle, cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la guanidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib dans laquelle Il R2 représente un atome organiques ou un groupe alkyle inférieur, et Il R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de.carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone fixé sur 11 atome d'azote par l'Intermédiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouant éventuel- lement porter un ou deux substituants choisis parmi. le chlore et les groupes méthyle, méthoxy et trifluorométhyle, Il Il R2 et R ne pouvant pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, et RII représentant un atome d'hydrogène lorsque R2II signifie un groupe aikyle, cycloalkyle ou un groupe phenylalkyle éventuellement substitué, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la guanidine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benzo[c,d]indole-1-yl)-N-méthyl-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8ahexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-hydroxy-guanidine, la N-(1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N'-méthyl-N"-hydroxy guanidine, la N- (l,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d)indole-l-yl)-:: N'-benzyl-N"-hydroxy-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzo[c,d]indole-1-yl)-N"-amino-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8ahexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-diméthylamino-guanidine, la N- (l,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,dindole-l-yl) -N"- (p- chlorobenzyl)-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo [c,d]indole-1-yl)-N"-benzyl-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a hexahydro-benzo[c ,d]indole-l-yl) -N"-(3 ,4-dichlarobenzyl)- guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl) N"-allyl-guanidine, la N- (1,2,6 ,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d1 indole-1-yl)-N"-(p-méthylbenzyl)-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8ahexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-(p-fluorobenzyl)-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-(3,4diméthoxyphénéthyl)-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzo[c,d]indole-1-yl)-N"-(2,4-dichlorobenzyl)-guanidine, la N- (l,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-l-yl)-N"-phénéthyl- guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl) N"-(p-chlorophénéthyl)-guanidine, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzo[c,d]indole-1-yl)-N"-(o-chlorobenzyl)-guanidine, la N-(1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1-yl)-N"-méthyl-guanidine, et la N- (1,2,6,7 ,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-l-yl)-N11- (p- methoxy-benzyl)-guanidine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole l-yl)-N"-cyclopronyl-guanidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole-1 yl)-N"-(p-méthoxy-phénéthyl)-guanidine et les sels-que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la guanidine de formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste -CH4R5 dans lequel R4 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dthydrogene ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 5 cu 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement subs titué par des atomes d'halogène ou par des groupes trifluoromé thyle, alkyle ou alcoxy inf2rieurs, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, hydroxy, amino ou -NR6R7 où R6 et R7 représentant chacun un groupe alkyle inférieur, ou encore R3 signifie un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone fixé sur l'atome dlazote par l'inter médiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être substitué par des atomesd'halo- gène ou par des groupes trifluorométhyl, alkyle ou alcoxy inférieurs, les symboles R1, R2 t R3 ne pouvant pas représenter simultané- ment un atome d'hydrogène, et R2 représentant un atome d'hydro- gène lorsque R3 signifie un groupe allyle, aikyle, cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, et de leurs sels, caractérisés en ce que a) on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, et R8 représente un groupe alkyle inférieur avec des composés de formule III H2N-R3 (III) dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, ou b) on fait réagir des composés de formule IV dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, RI représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire, un groupe allyle, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylaîkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone fixé sur l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogene, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être substitué par des atomesd'halogène ou pardes groupes trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy inférieurs, et R10 représente un groupe alkyle inférieur, les symboles R1, R2 et R3I ne pouvant pas représenter simul tanément un atome d'hydrogène, et R2 représentant un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie un groupe allyle, alkyle ou cycloalkyle ou un groupe phe-nyl- alkyle éventuellement substitué, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R1, R2 et R3I ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractbrisé en ce qu'cn opère en présence d'au moins un équivalent d'acide minéral par rapport au composé de formule II ou au composé de formule IV. 8.- L'application en thérapeutique des nouveaux dérivés de la guanidine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 9.- Un médicament exerçant notamment une action salidiurétique, caractérisé entre qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la guanidine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste -CHR4R5 dans lequel R4 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe phénylåikyle contenant de 7 a 9 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement subs titué par des atomes d'halogène ou par des groups trifluorome- thyle1 alkyle ou alcoxy inférieurs, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe allyLe, hydroxy, ami-no ou -NR6R7 où R6 et R7 representent chacun un groupe aikyle inferieur, ou encore R3 signifie un groupe phénylaikyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone e fixé sur l'atome d'azote par l'inter médiaire d'un atome de carbone comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être substitué par des atomesd'halo- gène ou par des groupes trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy inférieurs les symboles Rb, R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultané- ment un atome d'hydrogène, et R2 représentant un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie un groupe allyle, alkyle-, cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, à l'état de base fibre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action salidiurétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la guanidine répondant à la formule Ib (formule Ib voir page suivante) dans laquelle IT R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R311 signifie un atome d'hydrogdne, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes -de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone - fixé sur l'atome azote Par l'intermédiaire d'un atome de -carbbne comportant au moins un atome d'hydrogène, le noyau benzénique de ce groupe phénylalkyle pouvant éventuel lement porter un ou deux substituants choisis parmi. lue chlore et les groupes méthyle, méthoxy et trifluorométhyle, R2II et R3II ne pouvant pas répresenter simultanément un atome d'hydrogène, et R2II représentant un atome d'hydrogène lorsque R3II signifie un groupe alkyle, cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action salidiurétique, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action salidiurétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole- l-yl) -N"-cyclopropyl-guanidine , à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action salidiurétique, caractérisé en ce -qu'il contient-, à titre de principe actif1 la N-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-benzo[c,d]indole- l-yl)-N"-(p-méthoxy-phénéthyl)-guanidine, à ltétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 â 13, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.