Brevet FR2247206A1 — publié le 19750509

Cette invention concerne des compostions qui contiennent du paracétamol et qui conviennent a' la préparation directe de comprimés. Le paracétamol est un analgésique connu, dtutilisation générale, qui est normalement donné sous forme de comprimés contenant 500 mg de composé actif. Le volume apparent de cette substance seule est proche de la limite de dimension normalement acceptable pour des comprimés, et il est donc avantageux de réduire le plus possible les quantités des additifs qui sont utilisés pour la fabrication de comprimés. Dans 11 industrie phamarceutique, il est bien connu qu un très petit nombre de composés cristallisés ou en poudre peuvent être mis sous forme de comprimés avec un dispositif automatique lorsqutils sont sous leur forme originale cristal line ou en poudre. Le procédé habituel comprend d'abord la préparation de granulés du composé, les granulés ainsi formés convenant à la préparation de comprimés. Jusqu a présent on prépare habituellement les granulés de paracétamol destinés à la fabrication de comprimés par humidification de la poudre sèche, addtionnée ou non drun adhésif, Jusqutà ce que 11 ensemble soit transformé en une masse friable. Cette masse est ensuite tamisée sous pression pour Entre mise sous forme de petits granulés comprimés. Ce procédé de granulation n est pas avantageux car il constitue une étape supplémentaire et augmente le coût du produit final; le procédé est également difficile à régler et susceptible de provoquer des variations de la qualité du produit.Surtout, lorsque le parafé tamol est préparé par une société, puis vendu à une autre société qui en fait des comprimés, il est évidemment avantageux pour la première société de pouvoir livrer la composition sous une forme qui permet la préparation directe des comprimés. Le brevet britannique nO 1 287 431 décrit un procédé de transformation du paracétamol en une forme qui convient à la préparation directe de comprimés, ce- procédé ne présentant pas les inconvénients de la granulation à l'état humide et comportant la préparation d'une suspension qui contient des particules discrètes de paracétamol et 2 à 5% d'un agent de liaison, puis ltatomisation de cette suspension (pour séchage par pulvérisation). Ce procédé est plus simple que le procédé habituel de granulation-à l'étant humide et en conséquence plus avantageux mais la mise en suspension et l'atomisation sont néan moins des étapes supplémentaires coûteuses de préparation des comprimés de paracétamol.Le tableau comparatif suivant met en évidence la néc-essité- 'un procédé de préparation reativement peu élaboré des comprimés de paracétamol; dans chaque cas la matière première utilisée est une solution aqueuse de paracétamol (forme sous laquelle le paracétamol est d'abord obtenu). Granulation à ltetat Séchage par Cristallisation humide atomisation (habituelle) (brevet britannique (présente invention) n" 1 287 431) cristallisation cristallisation cristallisation avec un polymère séchage séchage séchage broyage broyage mélange mélange mise en suspension compression avec un liant humidification avec un atomisation liant granulation à l'état mélange humide séchage compression réduction des dimensions mélange avec un lubrifiant compression La présente invention comprend un procédé de préparation d'une composition qui contient du paracétamol et qui convient pour la préparation directe de comprimés, ce procédé-n'1mpliquant pas, ou du moins ne nécessitant pas, d'étapes autres que les stades habituels de la préparation du paraeé- tamol cristallisé, ainsi qu'une composition qui contient du paracétamol et convient à la préparation directe des comprimés, mais qui n' a pas été soumise à la granulation habituelle. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'une composition qui contient duparacétamol et qui convient pour la préparation directe de comprimés, ce procédé comprenant la préparation d'une solution aqueuse chaude de paracétamol qui-contient de 1 à 15% en poids (par rapport au poids du paracétamol) dtun polymère choisi parmi les homopolymères et les copolymères d'acétate de vinyle et de vtnylpyrrolidone, dissous dans la solution aqueuse chaude, puis le refroidissement de cette solution sous agitation modérée et la récupération de la matière solide qu'elle contient. Les caractéristiques du nouveau produit ainsi obtenu sont qu'il convient pour la préparation directe de comprimés et qu'il comprend des cristaux contenant un mélange de paracé- tamol et d'un polymère choisi parmi les homopolymères et les copolymères d'acétate de vinyle et de vinyl-pyrrolidone, le polymère représentant 1 à 15 du poids du paracétamol et étant reparti dans toute la masse de chaque cristal. Le paracétamol est habituellement obtenu d'abord sous forme d'une solution aqueuse chaude, et le polymère est de préférence ajouté à la solution de paracétamol sous forme d'une solution. Cette solution de polymère est avantageusement une solutionaqueuse, bien que des solutions hydro-alcooliques conviennent également, et elle peut être ajoutée à la solution de paracétamol soit chaude, soit froide. La solution de paracétamol est de préférence, utiliséeàaumoins 95 C,parexle à 980C environ, car la solubilité du paracétamol dépend beaucoup de la température. Lorsque la solution de polymère ajoutée est froide, le mélange obtenu est de préférence réchauffé à au moins 95 C,par exemple environ 980C. Selon l'invention, la solution de polymère ne doit pas être chauffée de façon excessive car dans ce cas, les caractéristiques de compression et l'aspect du produit peuvent être altérés. On pense qu'une surchauffe peut provoquer la réticulation du polymère ou sa dissociation. Des expériences de dialyse à l'équilibre montrent également qutil se forme une quantité notable d'un complexe du polymère et du paracétamol en solution, qui peut être modifiée par un chauffage excessif. Le mélange du polymère (en solution) avec une solution chaude de paracétamol, plutôt que le mélange avec une solution froide suivi d'un chauffage du mélange, évite avantageusement les surchauffes. Dans le cas où il faut chauffer le mélange, le chauffage doit être de préférence aussi rapide que possible. Un chauffage suffisamment rapide est facile à obtenir au laboratoire mais il est difficilement compatible avec un traitement à l'échelle industrielle. La solution obtenue par mélange du polymère et de la solution de paracétamolneeoitpas être maintenue à une température élevée pendant plus longtemps qu'il ntest nécessaire, mais doit Entre immédiatement refroidie. Comme indiqué précédemment, il peut tre nécessaire de réchauffer le mélange de solution Si celle-ci a été refroidie par addition d'une solution froide de polymère afin que tout le paracétamol soit dissous au départ, mais ce réchauffage est rendu aussi peu important que possible. La vitesse de refroidissement n'apparaît pas avoir une importance déterminante. Dans une fabrication à 11 échelle industrielle, il est sans doute avantageux d'accélérer le refroidissement avec un agent de refroidissement, mais au labooratoire, des produits parfaitement acceptables peuvent être obtenus en laissant simplement refroidir la solution. Des temps de refroidissement de l'ordre de 30 minutes à 12 heures convien- nent également dans le cas d'opérations industrielles. Une agitation est nécessaire pendant le refroidissement pour qu'il se forme de très nombreux petits cristaux ayant les propriétés physiques correctes. Cependant, la Demanderesse a trouvé qu'une agitation vigoureuse ou rapide est susceptible d'altérer l'aspect et les caractéristiques de compression du produit. (En partlculier, l'utilisation d'un agitateur à hélice ne convient généralement pas). On ne connais pas la raison de ce phénomène, mais il peut être dQ à la formation du tourbillon. Il est néanmoins nécessaire de refroidir sous agitation modérée, par exemple à la main, ou au moyen d'un dispositif tel qu'un agitateur à pales à faible vitesse. Dans les conditions indiquées, le paracétamol est obtenu sous forme de cristaux qui sont en moyenne plus petits que ceux obtenus en l'absence de polymère, et ces plus petits cristaux présentent l'avantage, par rapport aux cristaux habituels de paracétamol, de ne pas nécessiter un broyage avant la compression. La dimension et la forme des cristaux ne semblent pas être chacune déterminante, bien qu'un granulométrie particulière des cristaux, ainsi que leur forme et leur aspect cristallin, puissent favoriser la compression. On peut récupérer la matière solide de la liqueur surnageante par tous les procédés habituels par exemple par centrifugation.ou filtration > et les sécher, de préférence JusqutS une teneur en humidité de 0,4 à 1,4%, par exemple de 0,8 à 1% en poids avec tous les dispositifs habituels, par exemple par séchage sur plateau dans une étuve, ou par séchage en lit fluidisé. La matière polymère organique est un homopolymère ou un copolymère de vinyl-pyrrolidone ou d'acétate de vinyle. Les copolymères préférés sont ceux de vinyl-pyrrolidone et d'acétate de vinyle, dans lesquels le rapport pondéral de la vinyl-pyrrolidone à l'acétate de vinyle est compris entre 75 : 25 et 25 : 75, de préférence entre 70 : 30 et avantageusement 60 : 40. La solution de paracétamol contient généralement au maximum 15% du polymère organique de préférence 2 à 6% par rapport au poids du paracétamol. On obtient des améliorations importantes de la cohésion avec dè petites quatités, de l'ordre de 1 , du polymère, mais on obtient généralement des résultats supérieurs avec 3% ou plus de polymère. Les limites supérieures de la teneur en polymère sont imposées davantage par des facteurs économiques que par des facteurs d'amélioration de la formation des comprimés. Le polymère n' est pas associé en totalité avec les cristaux de paracétamol. En général, on récupère ainsi de 60 à 90% de polymère, de sorte qu' une composition solide préparée à partir d'une solution qui contient 3% de polymère (par rapport au poids de paracétamol) peut contenir 2 à 2,9 de polymère ou meme davantage si le procédé est mis en oeuvre avec des concentrations faibles de paracétamol qui , bien entendu, correspondent à une récupération réduite du paracétamol solide. Les compositions selon l'invention contiennent de 1 à 15% de polymère, de préférence de 1,5 à 5X, par rapport au poids du paracétamol.La teneur en polymère peut dtre mesurée par turbidimétrie avec de l'hydroxyde de sodium. La spectroscopie Raman, la microscopie électronique et l'analyse cristallographique aux rayons X du produit montrent que le polymère n'est pas exclusivement, ou même essentiellement à la surface des cristaux. On en déduit qu'il est réparti dans la masse de chaque cristal et, bien qu'on ne connaisse pas la nature de la combinaison du polymère et du paracétamol, on pense qu'il se forme un complexe éventuellement par liaison hydrogène. Cette supposition est confirmée par l'observations qu'un simple mélange à sec du paracétamol cristallisé et du polymère n'amélio- re pas les propriétés de formation de comprimés du paracétamol. Il est surprenant que le cristallisation du paracétamol en présence du polymère organique, selon le procédé de l'invention modifie les propriétés physiques du paracétamol en rendant possible la préparation directe de comprimés. on pense que la matière polymère joue un double rôle : elle modifie la cristallisation du paracétamol, puis elle modifie la liaison des agglomérats des cristaux au moment de la formation du comprimé. Des additifs connus pour la préparation de comprimes, par exemple des lubrifiants, des agents anti-friction, des agents de désagrégation et des agents tension-actifs peuvent être incor portes à la composition. Ces matières connues sont > par exemple, les suivantes Lubrifiants Stéarate de magnésium Acide stéarique Alcool stéarylique Paraffine liquide Polyéthylène-glycols Polytétrafluoro -éthylène Agents anti-friction Talc Silice colloïdale Agents de désagrégation Amidon Acide alginique et ses sels Amidons modifiés Certains dérivés de la cellulose dont celui vendu sous le nom "Solkafloc". Agents tensio-actifs Sulfate de lauryle et sodium Ces additifs peuvent être mélangés à la composition solide après isolement de la liqueur de cristallisation. La composition obtenue convient à la préparation de comprimés par compression directe, éventuellement après simple mélange avec les additifs habituels tels que ceux décrits ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention. Tous les pourcentages et les parties de matières sont exprimés en poids. Exemple 1. On dissout 60 g d'un copolymère 60 : 40 de vynilpyrrolidone et d'acétate de vynile ('gGAF S 630)" dans 200 cm3 d'eau et on ajoute 3 500 cm3 d'une solution aqueuse de 2 kg de paracétamol à 1000C, on agite la solution puis on la refroidit. on isole la composition qui cristallise par filtration et on la sèche dans une étuve à 600C, jusqu a ce que la teneur résiduelle en humidité soit de 0,6%. On prépare un mélange pour comprimés à partir de 1 000 g de cette composition, 20 g de "Solkafloc" et 2,5 g de stéarate de magnésium et on introduit ce melange dans un appareil alternatif de fabrication de comprimés du type "Manesty F" à un seul poinçon. On obtient des comprimés qui correspondent aux normes de la pharmacopoée britannique en ce qui concerne la dureté, la friabilité, la désagrégation et lsuniformlté du poids, On obtient des résultats pratiquement analogues avec un appareil rotatif habituel de fabrication de comprimés ("Manesty B3B"} ou un appareil rotatflf à grande vitesse ("Manesty Betapress") Un essai sur des sujets volontaires montre que les comprimés obtenus selon le procédé de l'invention donnent des concentrations dans le sang analogues à celles données par des comprimés de paracétamol préparés par granulation à l'état humide. Exemple 2. Dans chacune des expériences dont les résultats sont récapitulés dans le tableau suivant, on recristallise 50 g de paracétamol dans 87,5 cm de solution. On prépare des solutions de polymères en agitant une quantité pesée de polymère dans le volume nécessaire d'eau ou d'eau et dléthanol, dans un bécher , en chauffant légèrement si c'est nécessaire. On ajoute le paracétamol pur et on chauffe le mélange sous une agitation continue jusqu'à ce que tout le paracétamol soit dissous. On refroidit ensuite rapidement la solution dans une grande quantité d'eau, en agitant à la main, jusqu a ce que la matière solide se dépose pratiquement complètement, et on laisse le bêcher reposer au réfrigérateur pendant 1 heure. On récupère le produit sur un entonnoir de Büchner et ou le lave avec une petite quantité d'eau (25 cm on l'étale sur un papier filtre et on le sèche à 100 C pendant 1 à 2 heures, jusqu'à ce qu'il apparaisse sec. On élimine les grumeaux sur un tamis de 1 mm d'ouverture de maille et on conserve les granules dans des récipients bouchés. On détermine la capacité de fo formation de comprimés du produit obtenu avec un appareil à poinçon unique manoeuvré à la main qui est un poinçon tronqué de 13 mm. On règle l'appareil pour que les comprimés obtenus soient les meilleurs possibles et outils aient des dimensions analogues à celles des comprimés de paracétamol du commerce. On examine les comprimés pour évaluer leur cohésion et les caractéristiques de stratification.Le tableau I récapitule les résultats obtenus et les caractéristiques des cristaux de paracétamol (Voir tableau page suivante) Tableau 1 Polymère %en poids de Solution de polymère Cohésion Stratification Commentaires et Paracétamol (aqueuse/hydro-alcoolique) nature des cristaux Aucun - - Nulle - Gros cristeux Acétate de 2 aqueuse moyenne moyenne Polymère insoluble Polyvinyle 5 aqueuse moyenne moyenne cristaux soyeux 2 hydro-alcoolique moyenne faible difficiles à filtrer P.V.P.("Kellidom" 2 aqueuse bonne moyenne Petite cristaux Bayer) 3,5 aqueuse moyenne moyenne caractéristiques d'ecou 5 aqueuse bonne faible lement médiocres PVP K30 5 aqueuse moyenne moyenne ("Gap") K60 5 aqueuse moyenne moyenne K90 5 aqueuse moyenne moyenne PVP/VA 1635 2 hydro-alcoolique bonne faible 1635 3 hydro-alcoolique bonne très faible ("GAF") 1635 5 hydro-alcoolique bonne très faible Fins cristaux 1735 5 hydro-alcoolique bonne moyenne 1535 3 hydro-alcoolique bonne faible PVP = Polyvinylpyrolidone VA = Acétate de vinyle Exemple 3, Dans cet exemple comparatif, on utilise de nouveau le polymère 60/40 0 de vinyl-pyrrolidone et d'acétate de vinyle vendu par GAF Corporation sous le nom "GAF S 630". On réalise toutes les expériences dans des récipients à fond rond, de 5 litres de capacité et à collerette, sauf dans le cas b) ci-dessous, où on utilise une coupelle d'acier inoxydable. Dans toutes les expériences de cristallisation, les ingrédients de base restent constants Polymère ("GAF S 630") 30 g Paracétamol 1 000 g Eau 2 166 cm "Hydros" (antioxydant) 300 mg a) On disperse le polymère dans 166 cm d' d'eau froide, puis on dilue avec 2 000 cm) d'eau.On chauffe et on porte la température 980C (en 28 mn) avant d'ajouter le paracétamol et le produit "Hydros. On chauffe le mélange à 980C puis on arrête le chauffage. On laisse cristalliser par refroidissement à l'air pendant environ 45 mn en agitant. à la main, puis par immersion du récipient dans un bain glacé pendant 30 mn, ce qui abaisse la température à 25 C. On poursuit l'agitation à la main > on récupère la masse de cristaux par eentrifugation et on sèche sur un plateau à 600C. b) On répète le mode opératoire décrit en a), mais on chauffe la solution de polymère beaucoup plus rapidement, Jusqu'à 980C, dans une cuve à vapeur. On dissout le polymère dans 166 cm3 d'eau et on dilue avec 2 000 cm3. On fait bouillir la solution dans une cuve à vapeur (pendant 1 à 2 mn), avant d'ajouter le paracétamol et le produit "Hydros',. On agite le mélange à la main jusqu'à ce que la dissolution soit totale et on place la solution dans une coupelle d'acier inoxydable. On poursuit l'agitation à la main pendant encore 10 mn jusqu'à ce que la cristallisation soit bien avancée et on place ensuite la coupelle dans un grand volume d'eau froide. Après encore 1 heure, on filtre la matière et on la sèche dans une étuve à 60 C. c) On ajoute une solution chaude (98 C) de para3 d' cétamol et de Hydros dans 1 900 cm d d'eau, à une solution froide du polymère, on réchauffe le mélange à 98 C (en iOmn environ), puis on laisse oristalliser et on isole le produit comme en a). d) On répète le mode opératoire décrit en c) mais en agitant mécaniquement avec un agitateur à hélice. e) On répète le mode opératoire décrit en c) mais en refroidissant plus lentement. f) On répète le mode opératoire décrit en c) mais on ajoute le polymère à la solution chaude de paracétamol (comme il faut normalement le faire dans une fabrication industrielley Le tableau II ci-dessous récapitule les résultats de ces six expériences. Dans ce tableau, en ce qui concerne les propriétés des comprimés, l'indication "satisfaisante't correspond à des comprimés qui sont acceptables pour une fabrication du point de vue commerciale et l'évaluation 1,bonne1, est meilleure que "satisfaisante11. Le produit "Hydros" est un anti-oxydant (dithionite de sodium) ajouté pour éviter toute tendance du paracétamol à l'oxydation, cette oxydation du produit provoquant une coloration-rose de celui-ci. Tableau II (a) (b) (c) (d) (e) (f) Vitesse de refroi- (75mm) (40mm) (75mm) (150mm) (300mm) (60mm) dissement (989C-259C) Agitateur Agitation manuelle manuelle manuelle a manuelle manuelle hélice Produit solide Teneur en humidité après séchage 0,5 0,4 0,7 1,3 0,5 0,7 (en poids) Teneur en polymère en en poids) 2,5 2,2 2,5 2,1 2,6 2,8 Caractéristiques à très mé- bonnes bonnes très mé- satis- saais- la compression diocres diocres faisantes faisantes Comprimés satis- bon bon médiocre bon satis Aspect physique faisant faisant Dureté bonne satis faisante Qualité d'ensem- satis- satisble faisante faisante La comparaison des résultats des expériences a) et b) montre que la solution de polymère dans l'expérience a) est apparamment chauffée si lentement que les caractéristiques à la compression du produit solide en sont rendues plus mauvaises. Exemple 4. On ajoute une solution chaude (980C) de 1 000 g de paracétamol et de 300mg de "Hydros" à une solution aqueuse froide de différents polymères (30 g dans 166 cm d'eau) dans un récipient de réaction à fond rond, de 5 1 de capacité et à collerette et on réchauffe le mélange à 980C (pendant environ 10 mn) puis on laisse refroidir. La cristallisation est obtenue par refroidissement à l'air pendant environ 45 mn, avec agitation manuelle, puis par immersion du récipient pendant 30 mn dans un bain glacé qui abaisse la température jusqu'à 250C. On poursuit ensuite l'agitation manuelle, on récupère la masse cristallisée par centrifugation et on la sèche sur un plateau à 60 C. Le tableau III récapitule les résultats obtenus. Tableau III Polymère "Luviskol VA64" 1535 Vitesse de refroidis sement 80 90 (98 C-25 C) Produit solide Teneur en humidité 0,7 o,6 en en poids) Teneur en polymère en en poids) 2,4 2,9 Caractéristiques à la compression satisfaisantes satisfaisantes Comprimés Aspect physique bon satisfaisant Dureté bonne satisfaisante Qualité d'ensemble satisfaisante satisfaisante Exemple 5. Cet exemple illustre l'utilisation d'un agitateur mécanique du type à pales, dans le cas d'une fabrication à grande échelle. Dans cette expérience, on utilise un récipient en acier inoxydable de 40 1 de capacité, du type "Giusti", avec un agitateur en forme d'ancre et des dispositifs racleurs à chicanes, l'agitateur étant maintenu à la vitesse 2 (très lente) pendant l'opération. Le récipient a une double enveloppe dans laquelle on peut faire passer de la vapeur ou de l'eau froide selon les besoins Ingrédients de base. Polymère ("GAF S 630") 360 g Paracétamol 12 kg Eau 26 1 "Rydros" 3, 6 g Procédé On ajoute à une solution chaude (980C) de paracéta- mol et de "Hydres" dans 24 1 d'eau, une solution froide de polymère (360 g dans 2 1 d'eau), contenus dans un bêcher. On poursuit le chauffage sous agitation jusqu'à ce que la solution soit complètement réchauffée (980C), puis on arête le chauffage par interruption de l'alimentation en vapeur. La cristallisation est obtenue par refroidissement à l'air sous agitation (980C-250C en 5 heures). Caractéristiques de la fabrication des comprimés. Matière solide - Caractéristiques à la - satisfaisantes compression Comprimés - Aspect physique - satisfaisant Comprimés - Dureté - bonne - Qualité globale - satisfaisante Le tableau IV suivant donne une description détaillée des polymères utilisés dans ces exemples, ainsi que leurs noms de marque. La valeur K attribuée à chacun de ces polymère s est déterminée par la formule de Fikentscher; elle est en fonction du poids moléculaire moyen. Tableau page suivante. Tableau IV Nature des polymères : PVP et PVP/VA Référence du Fabricant Rapport Valeur Forme polymère ~ VP:VA K "S630" GAF 60 : 40 30-50 > 95% de solide "Luviskol V 64" BASF 60 : 40 28-40 > 95% de solide "1735" GAF 70 : 30 30-40 solution à 50% dans l'isopropa nol "E635 GAF 60 : 40 30-50 solution à 50% dans l'éthanol "1535 GAF 50 : 50 25-35 solution à 50% dans l'isopropa nol "K15" GAF 100 : 0 15-21 > 95% de solide "K30" GAF 100 : 0 26.35 > 95% de solide "K60" GAF 100 : 0 50-60 > solution à 45% dans l'eau "K90" GAF 100 : 0 80-100 > 95% de solide VA = Acétate de vinyle VP = Vinylpyrrolidone PVP = Polyvinylpyrrolidone REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'une composition contenant du paracétamol et convenant pour la fabrication directe de comprimés, caractérisé en ce que l'on forme une solution aqueuse chaude contenant le paracétamol et de 1 à 15%, du poids de paracétamol, d'un polymère choisi parmi les homopolymères et les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, dissous dans cette solution chaude, puis on refroidit la solution tout en l'agitant modérément et on récupère le produit solide. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme une solution aqueuse chaude de paracétamol, on dissout le polymère dans cette solutionpuis on la refroidit immédiatement sous agitation modérée. 3.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le polymère est utilisé à raison de 2 à 6% du poids de paracétamol. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère est un copolymère de vinyl-pyrrolidone et d'acétate de vinyle, dans un rapport pondéral compris entre 70 : 30 et 50 : 50. 5.- Procédé selon i une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la solution aqueuse chaude de paracétamol, à une température d'au moins 950C, est mélangée avec uné solution aqueuse chaude du polymère. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la solution aqueuse chaude de paracétamol, à une température d'au moins 950C, est mélangee avec une solution aqueuse du polymère à la température ambiante, et le mélange est chauffé à une température d'au moins 950C puis refroidi. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'agitation modérée pendant le refroidissement est réalisée au moyen d'un agitateur à pales à faible vitesse. 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le produit solide est récupéré par filtration ou centrifugation et il est séché à une teneur en humidité de 0,4 à 4,4g en poids. 9.- les compositions de paracétamol qui ont été obtenues par un procédé selon l'une quelconque des revendications î à 8. 10.- Composition pouvant servir directement à la fabrication de comprimés, caractérisée en ce qutelle comprend des cristaux contenant un mélange de paracétamol -et d'un polymère choisi parmi les homopolymères et les copolymères d'acétate de vinyle et de vinyl-pyrrolidone, le polymère étant présent à raison de 1 à 15% du poids du paracétamol et réparti dans la masse de chaque cristal. 11.- Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce que le polymère représente de 1,5 à 5% du poids du paracétamol. 12.- Composition selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisée en ce que le polymère est un copolymère de vinyl-pyrrolidone et d'acétate de vinyle dans un rapport pondéral compris entre 70 : 30 et 50 : 50. 13.- Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce qu'elle a une teneur en humidité de 0,4 à 1,4% en poids. 14.-- Composition selon Ivune quelconque des revendications 10 à 13, qui a été préparée par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 15.- Les comprimés qui ont été formés par compression directe d'une composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 14.