Brevet FR2219146A1 — publié le 19740920

La présente invention est relative à des composés nouveaux, à des nouveaux procédés permettant la préparation de ces nouveaux produits, ainsi qu'aux divers produits et composés intermédiaires utilisés dans ces procédés. La présente invention est plus particulièrement relative à de nouveaux procédés de préparation des dérivés d'acide prostoïque, à savoir les prostaglandines, composés qui répondent à la formule I ci-après La liaison indique qu'il peut y avoir 2 substitutions a) au-dessous du plan du noyau de cyclopentane configuration &alpha; b) au-dessus du plan du noyau de cyclopentane configuration f La présente invention a pour objet un procédé de préparation des prostaglandines et produits analogues qui répondent à la formule I ci-dessus dans laquelle le signe indique une liaison &alpha; ou ss et R1 et R2, identiques ou différents, sont de l'oxygène ou le groupement hydroxyle, à partir du composé de formule II ci-après dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et A représente le groupement de formeoCou > , substitué ou non, composé qui est un produit extrait à partir de colonies de Plexaura homomalla, par réduction de la fonction cétone en Cg et par hydroxylation du carbone C11. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, les fonctions -COOH et/ou -OH peuvent être ou non substituées. Dans le Tableau I ci-après sont réunies les différentes prostaglandines auxquelles on peut aboutir par le procédé objet de la présente invention. TABLEAU I N R1 Configuration R2 Configuration Configuration C.15 Configuration PROSTAGLAN R1 # R2 # H # OH # DINE (PG) par rapport au par rapport au par rapport au plan par rapport au obtenue plan plan plan 1 O= OH &alpha; ss &alpha; PGE2 2 O= Double ss &alpha; PGA2 liaison CIO-C1,1 3 O= H ss &alpha; PGB2 4 OH &alpha; OH &alpha; ss &alpha; PGF2# 5 O= OH &alpha; &alpha; ss 15 # PGE2 ou "épi" 6 OH ss OH &alpha; ss &alpha; PGF2# TABLEAU I (Suite) N R1 Configuration R2 Configuration Configuration C.15 Configuration PROSTAGLANDINE R1 # R2 # H # OH # (PG) par rapport au par rapport au par rapport au par rapport au obtenue plan plan plan plan 7 OH ss OH ss ss &alpha; Produit "U" 8 O= OH ss ss &alpha; Produit "V" 9 OH ss OH ss &alpha; ss Produit "X" 10 O= OH ss &alpha; ss Produit "Z" 11 OH &alpha; OH &alpha; &alpha; ss Produit "Y" 12 OH &alpha; OH ss &alpha; ss Produit "W" 13 OH &alpha; OH ss ss &alpha; Produit "Q" 14 OH ss OH &alpha; &alpha; ss Produit "P" La formule I fait apparaître (cf.la double-liaison carbone-carbone C5-C6) la possibilité de l'existence de 2 formes, cis et trans, que l'on peut séparer en utilisant la méthode décrite dans la Demande de Brevet n072 44300. I1 est bien évident que les différentes molécules dont il est fait mention au Tableau I ont chacune plusieurs centres d'asymétrie et peuvent par conséquent exister aussi bien sous forme racémique que sous forme optiquement active, dextrogyre ou lévogyre. La présente invention a également pour objet les derivés des différentes prostaglandines représentées dans le Tableau I, aussi bien les dérivés de la fonction COOH (carbone n0l), que de la fonction OH en C15 et que de la fonction OH des radicaux R1 et/ou R2, ainsi que les procédés de préparation de ces dérivés. Le dérivé d'acide prostanoique constituant la matière première de base et permettant d'aboutir aux molécules représentées au Tableau I, à savoir où R représente l'bydrogène ou un radical alkyle et forme ou P substitué ou non est connu et extrait par des méthodes décrites dans des publications antérieures (cf.entre autres les Demandes de Brevet français n072 44300 et de Certificat d'Addition n 73 04086), à partir de colonies de Plexaura homomalla, coraux de l'ordre des Gorgonacea.Les colonies de Plexaura homomalla abondent sur les récifs océaniques et surtout dans les régions tropicales et subtropicales de la partie occidentale de l'Océan Atlantique (Brésil, Vénézuela, Bermudes, Floride, Carabes, etc...) ; l'on pourra consulter sur ce sujet en particulier 1 'ouvrage de BAYER: "The Shallow-Water Octocorallia of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, La Haye, Pays-Bas (1961). Les colonies de Plexaura homomalla sont faciles à identifier par les spécialistes en la matière.Elles se présentent sous deux formes - 1 'une riche surtout en épimère "OC" du groupement OH sur le carbone C15 (voir Tableau I et la formule TIr - l'autre dans laquelle prédomine l'épimère S , que l'on dési gne sous le nom de 15- -prostaglandines. Suivant que le composé représenté par la formule II est extrait de 1 'une ou de l'autre forme de Plexaura homomalla (ESPER), 1792, l'on obtiendra les composés 1,2,3,4,6,7,8 et 13 du Tableau I pour la variétés et les composés 5,9,10,11,12 et 14 pour la variété ss, ou encore des esters, éthers et sels des dérivés OC et des esters, éthers et sels des dérivés Ces dérivés peuvent être classés en 3 catégories a) les produits de substitution sur le groupement COOH en Cl, notamment les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'amine (aliphatique ou aromatique, primaire, secondaire ou tertiaire), les chlorures d'acides, ainsi que les esters (alkyliques substitués-ou non, aryliques substitués ou non, aryl alkyliques substitués ou non, cyclo-alkyliques substitués ou non, silyliques, phényliques et phényliques substituéi, etc. b) les produits de substitution sur le groupement OH en C15, dans lesquels 1 'hydrogène peut être remplacé par un groupement formyle, acétyle, propionyle, triméthylène carboxyle, silyle, etc. c) les produits de substitution sur les groupements OH en Cg et Cll, dans lesquels l'hydrogène peut être remplacé par un groupement alkanoyle, silyle, etc... ainsi que les différentes combinaisons possibles des dérivés classés en a), b) et c) entre eux. Les différentes transformations chimiques du composé de départ qui répond à la formule II, qui constituent l'essentiel du procédé de préparation des prostaglandines et analogues, objet de la présente invention, peuvent être classées de la manière suivante - Réduction de la fonction cétonique O=C en OH du Cg. Pour opérer cette réduction, on aura recours à des agents connus pour la réduction du groupement cétonique, mais ne réduisant ni le groupement carbonyle de la fonction ester, ou acide, ni les double-liaisons carbone-carbone. Parmi de tels agents, l'on compte, : les borohydrures métalliques, les trialkoxyborohydrures métalliques, les hydrures métalliques, les trialkoxyhydrures métalliques. - Hydroxylation en C11 . Elle s'opère en deux étapes - ouverture de la double-liaison C10- C11 par la fixation d'oxygène, puis - transformation de 1'époxyde ainsi obtenu en groupement hydroxyle. En ce qui concerne la première étape, elle peut être faite par tout réactif connu pour époxyder une cétone à insaturation OC, ss , sans réagir avec les double-liaisons carbonecarbone. Une méthode préférentielle consiste à employer de l'eau oxygénée en présence de soude, de potasse ou d'ammoniaque. Mais d'autres péro-xydes et d'autres bases conviennent également (voir, par exemple, "Steroid Reactions" de Carl DJERASSI,1963). En ce qui concerne la deuxième étape, à savoir la transformation de l'époxyde en groupement hydroxyle, elle peut avoir lieu soit à l'aide d'ions chrome Cr (voir "Journal of Org. Chem. 19, p.l31 (1954) par COLE et al.), soit avantageusement à l'aide des hydrures ou borohydrures métalliques. Cette transformation peut avantageusement avoir lieu en même temps que la réduction de la fonction cétone en fonction hydroxyle du Cg. - Formation de la configuration &alpha; ou ss en C11. La configuration Oc (au-dessous du plan du noyau de cyclopentane) ou la configuration B (au-dessus du plan du noyau de cyclopentane) de la fonction OH, se forme au moment de la formation de l'époxyde. Celui-ci sera alpha ou bêta suivant la température de la réaction, le solvant, la durée de la réaction, la base et bien entendu suivant l'agent d'époxydation. Par la combinaison de tous ces moyens l'on peut orienter la réaction pratiquement complètement dans l'un ou l'autre sens. Par exemple, les facteurs favorables à l'orientation de la réaction dans le sens &alpha;, sont les suivants - péroxyde de t-alkyle comme agent d'époxydation - hydroxyde de lithium comme base - tétrahydrofurånne comme solvant - température comprise entre -60 C-et -40 C - 5 à 8 heures de réaction - Formation de la configuration &alpha; ou ss en C9 En ce qui concerne la formation des composés 90C-hydroxy- ou 9B-hydroxy- pendant la réduction de la fonction cétonique, elle dépend de l'agent réducteur mis en oeuvre et surtout de la substitution R et de la substitution sur l'OH dans le groupement A (voir formule Il). Ainsi si R est de l'hvdroqène, si le groupement A est silylé par exemple et si l'agent réducteur est du borohydrure de sodium, c'est surtout la configuration 9Ocqui a lieu. - Formation de la configuration 150C. ou 15 k Celle-ci dépend de la forme même de la colonie de Plexaura homomalla (ESPER) 1972. La séparation est décrite en détail dans les demandes de Brevet français n072 44300 et de Certificat d'Addition n"73 04086. C'est cette méthode qui peut également servir pour la séparation etla purification à chaque étape décrite dans la présente Demande. - Formation des dérivés : sels, éthers ou esters. Elle s'opère de manière classique, telle que celle décrite, par exemple, dans l'"Organic Synthesis. De même pour l'hydrolyse des esters obtenus soit pendant la formation des produits intermédiaires, soit sur la matière première de départ : on fait appel à des procédés classiques ou parfois on opère par hydrolyse enzymatique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui va suivre et qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention, dans ses différentes étapes. Il doit être bien entendu, toutefois, que les exemples de mise en oeuvre qui seront décrits ci-après sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES Exemple 1 - Préparation de la PGA2 (formule II) L'extraction de la PGA2 à partir de Plexaura homomalla est obtenue par des méthodes faisant appel aux solvants, comme par exemple celles décrites dans la Demande de Brevet français n072 44300 et dans la Demande de Certificat d'Addition en France n073 04086 On obtient ainsi, suivant les colonies de Plexaura dont on dispose, de la PGA2 épimère 15 &alpha; ou épimère 15 Exemple 2 - Préparation du produit "V" (composé 8, Tableau I) A une solution alcoolique contenant 400 mg de PGA2, l'on ajoute, en agitant modérément, 7 ml d'eau oxygénée à 10 volumes. Le mélange est refroidi à -250C, puis, tout en agitant modérément, l'on ajoute 1,5 ml de soude N. Au bout de 2 heures d'agitation, tout en maintenant la température entre -2O0C et -250C, l'on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique N; puis tout le mélange est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'amyle, resséché sur du sulfate de sodium anhydre, puis traité par une solution de sel de chrome divalent. Lorsque la réduction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'acétate d'amyle et un peu d'acide chlorhydrique normal. On sépare la phase solvant riche, que l'on déshydrate par du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore. Exemple 3 - Préparation de la PGE2 (composé 1 du Tableau I On opère comme indiqué dans Exemple 2, avec les quatre changements suivants - Agent d'époxydation : Péroxyde de t-butyle - Base : Li OH - Solvant : Tétrahydrofuranne - Température : - 400C Exemple 4 - Préparation du produit "Z" (composé 10 du Tableau I) L'on utilise les mêmes conditions et les mêmes réactifs que ceux employés dans l'Exemple 3, la seule différence étant que le produit de départ, à savoir la PGA2 , est l'épimère ss. Exemple 5 -Préparation de la 15 ss PGE2 (composé 5 du Tableau I) L'on met en oeuvre les mêmes conditions opératoires et les mêmes réactifs que ceux employés dans l'Exemple 2, mais le produit de départ, comme pour l'Exemple 4, est la PGA2, épimère / . Exemple 6 - Préparation de la PGE2 &alpha; (composé 4 du Tableau I) On agite sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures à la température ambiante, un mélange contenant 700 mg de PGA2 (épimère &alpha;), 4 ml de tétrahydrofuranne et 1 ml de solution de triméthylchlorosilane (à 5% dans l'hexaméthyldisilazane). A la fin de l'opération de silylation, on refroidit la solution à -400C et on y ajoute du péroxyde de t-butyle, puis goutte à goutte 1,5 ml de la solution de LiOH 3N. Lorsque la réaction est terminée (5 heures environ), on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique normal, puis l'on concentre le mélange sous vide.Le résidu sec obtenu est lavé soigneusement à l'acétate d'éthyle, puis à l'acide chlorhydrique 0,2 N, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'époxyde sec est ensuite dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol. On ajoute à cette solution 4 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis sous une bonne agitation et par petites portions, du borohydrure de sodium. A la fin de l'opération, on oncentre et cn reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On filtre et sépare l'insoluble et l'on extrait la PGF2Cc du solvant organique par une solution aqueuse de HCl 0,5 N. Exemple 7 - Prépara ion du produit "Y" (composé 11 du Tableau fl ON suit scrupuleusement les conditions indiquées à l'Exemple 6, mais la matière première de départ, sur laquelle l'on réalise la silylation, est la 15 ss-PGA2. En combinant de façon appropriée les différents stades décrits dans les exemples qui précèdent, ainsi que dans la partie descriptive de la présente invention, l'on aboutit aux différents dérivés qui figurent au Tableau I ci-dessus. Tous les produits obtenus dans ce qui précède, de même que leurs esters, éthers et sels pharmacologiquement compatibles, sont des facteurs biologiques puissants dans un très grand nombre d'applications. Quelques-unes de leurs utilisations sont - l'abaissement de la pression sanguine artérielle (en particulier la PGE2 et la PGF2ss); - le traitement de l'asthme (en particulier la PGE2, la PGF2&alpha; et PGA1) - la réduction de la secrétion gastrique (en particulier la PGE2 et la PGA2): la réduction ou l'empêchement de l'agglomération des plaquettes du sang (en particulier les PGE2, PGF2&alpha; et PGF2ss); certains d'entre eux sont également utilisés comme produits de substitu tion ou additifs pour le sang, comme agents de stimulation des muscles lisses (en particulier la PGE2), pour le traitement des troubles de la circulation sanguine dans les reins des mammi fères (en particulier les PGE2, PGA2 et PGF2#), pour la stimu lotion du travail des femmes enceintes (en particulier les éries PGF), pour le contrôle du cycle de reproduction et d'ovulation, pour le contrôle de l'activité antilipolytique, pour l'accroissement de la croissance des cellules épidermiques et de la kératine (en particulier les PGE2 et les PGB2), etc.... etc...