Brevet FR2234283A1 — publié le 19750117

La présente invention à la réalisation de laquelle on participé Messieurs Julien WARNANT et Jean JOLLY a pour objet un nouveau procédé de préparation de spirolactones stéroïdes de formule générale dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que les produits intermédiaires obtenus au cours de la réalisation du procédé. Il est connu que l'élimination d'une fonction ester fixée sur le-cycle d'une lactone se fait par hydrolyse en milieu acide ou en milieu basique suivie d'une décarboxylation (voir entre autres, J. FICINI et A. MAUJEAN, C.R. Acad., Sci., 1966, 263, 425 M. NEWMAN et C. VANDERWERF, J., Amer., Chem., Soc., 1945, 67, 233 E.B. REIS, J., Amer., Chem., Soc., 1959, 81, 4632) mais la littérature chimique ne mentionne pas une telle réaction en milieu neutre. L'art antérieur conduisait donc à penser que cette réaction n'était pas possible en milieu neutre. Or il a été trouvé de façon surprenante que cette opération est parfaitement réalisable et avec d'excellents rendements. La présente invention a pour objet l'application de cette réaction d'élimination à un procécé de préparation des produits de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on traite les produits de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogaie ou le radical méthyle, par un acide thioalcanoïque de formule générale R1COSH dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification précitée que l'on tr-ansforme en produits de formule générale I par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau. Le radical alcoyle que peut représenter R est par exemple un des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle butyle ou terbutyle. Le radical alcoyle que peut représenter R1 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle. le passage des produits de formule générale III aux produits de formule générale I se fait en présence d'eau et en milieu neutre et par conséquent dans le cas présent sans addition de substance acide ou alcaline et en opérant à une température d'au moins 80 C et plus avantageusement-à une température comprise entre 100 et 160 C. L'emploi de l'eau à ces températures fait qu'il est commode d'opérer dans des récipients clos, donc sous une légère pression. La transformation de ces produits de formule III en produits de formule I est inattendue pour les raisons suivantes : l'hydrolyse d'un ester de formule III nécessiterait d'après la littérature, des conditions acides ou alcalines qui conduiraient dans le cas de ces produits à des rendements médiocres ou nuls pour obtenir les produits de formule I: Il n'en est pas de même dans les conditions neutres employées selon l'invention.La demanderesse suppose que le mécanise de-cette réaction inattendue est le suivant : il y aurait ouverture hydrolytique de la Y-lactone avec apparition d'acide libre qui se décarboxylerait dès sa formation puis relactonisation intramoléculaire entre le radical hydroxyle en 17ss et le groupement ester de la chaste, relactonisation qui se produirait avec élimination d'alcanol. Le schéma suivant illustre cette transformation Dans le cadre dL procédé selon l'invention, celle-ci a notamment pour objet le procédé pour la préparation du produit de formule caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule : par 11 acide thioacétique CH3COSH pour obtenir le produit de formule que l'on transforme en produit de formule I' par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau. la transformation du produit de formule IIIA en produit de formule I' peut avoir lieu par chauffage entre 80 C et 160 C. Le procédé de l'invention permet donc de transformer les produits de formule générale III qui possèdent un groupe acylthio en position 7, groupe dont la labilité en milieu basique et même dans certaines conditions acides est très grande, en produits de formule générale I dans des conditions neutres donc très compatibles avec la présence de ce groupe acylthio et ceci avec d'excellents rendements. les produits de formule générale I sont connus pour être des produits intéressants dans le domaine de la thérapeutique (Cf. A. BURGER, 1970, Médicinal Chemistry, 3ème Edit., pages 1 001 à 1 003). C'est ainsi que le produit de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe méthyle, donc le produit de formule I' dénommé Spironolactone, peut être utilisé pour son action sur la diurèse; il trouve en particulier son application dans le traitement de certaines affections cardiaques.Dans une variante du procédé de l'invention, on peut également opérer selon un procédé caretérisé en ce que l'on traite les produits précédents de formule genérale II par hydrolyse alcaline suivie d'une acidification our obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 a la signification précitée, que l'on traite,soit par un acide thioalcanoTque de formule générale RiCOSH dans laquelle R1 a la signification précitée pôur obtenir les produits de formule générale dans laquelle R1 et R ont la signification précitée que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I,soit par une quantité équimoléculaire d'une base alcaline pour en obtenir le sel alcalin correspondant de formule générale dans laquelle R2 a la signification précitée et N représente un atome de métal alcalin que l'on traite par un acide thioalcanoSque de formule générale R1 C0SH pour obtenir les produits de formule générale III' te l'on transforme par chauffage en produit ie formule générale I, soit par un excès de base alcaline pour obtenir les produits de.formule générale dans laquelle R2 et M ont la signification précitée, que l'on traite par un acide thioalcanoïque de formule générale R1COSH pour obtenir les produits de formule générale III' que l'on transforme par chauffage en produits de formule générale I. L'hydrolyse alcaline que l'on effectue pour transformer les produits de formule générale II en produits de formule générale II' est effectuée de préférence à l'aide d'hydroxyde de sodium en milieu aqueux mais on pellet également utiliser d'autres réactifs alcalins tels que par exemple l'hydroxyde de potassium ou le bicarbonate de sodium, lthydrolyse étant conduite soit-en milieu aqueux soit en milieu hydroalcoolique. les bases alcalines que l'on peut utiliser pour transformer les produits de formule générale II' en sels alcalins de formule générale TV et V sont l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La transformation des produits de formule générale III' en produits de formule génrale I est effectuée par chauffage à partir de 80 C et plus avantageusement à une température comprise entre 100 C et 220 C. les produits de départ de formule générale II utilisés au départ du procédé et de sa variante peuvent être préparés selon une méthode décrite dans une demande de brevet déposée ce jour en Rance par la Société demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés diéniques de la série de l'androstane substitués el 17 et procédé de préparation", méthode caractérisée en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, sur un produit de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un halogénure de triméthylsulfonium de formule (CE3)3S X dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R2 et R3 ont la signification précitée, que l'on traite par un réactif de deshydrogénation pour obtenir un produit de formule'générale : dans laquelle R2 a la signification précitée, que l'on traite en présence d'un agent basique, par un malonate d'alcoyle de formule dans laquelle alc représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule générale correspondant à un produit de formule générale II dans laquelle R représente un radical alcoyle. Dans ce procédé, l'agent basique en présence duquel on fait réagir l'halogénure de triméthylsulfonium sur un produit de formule générale VI est de préférence un alcoolate alcalin tel que par exemple l'éthylate de sodium mais on peut également utiliser un hydrure alcalin qui peut être l'hydrure de sodium. Le réactif de deshydrogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule VII en produits de formule VIII est de préférence 1 chloralle mais on peut également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme par exemple la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. L'agent basique en présence duquel on fait réagir un malonate d'alcoyle de formule IX sur un produit de formule VIII est de préférenceun alcoolate alcalin tel que par exemple ltéthylate de sodium mais on peut également utiliser .... amidure alcalin qui peut être l'amidure de sodium ou un hydrure alcalin qui peut être hydrure de sodium. les époxydes de formule générale VII sont dans la conformation 17p ; la réaction utilisée pour leur préparation est stéréospécifique et donne cet isomère exclusivement. Les fonctions alcoxycarbonyle et hydroxycarbonyle fixées sur le cycle lactonique des différents produits précédents sont représentées lié à ce cycle par une liaison ondulée signifiant q.e les deux isomères et ss peuvent être obtenus et que l'on peut se trouver en présence de leur mélange. les produits de formule générale X dans laquelle R2 représente le radical méthyle peuvent également être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence d'un agent basique, les produits de formule générale- VII précitée dans laquelle R2 représente le radical méthyle avec un malonate d'alcoyle de formule générale IX précitée pour obtenir les produits de formule générale dans laquelle R3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone et alc représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, que l'on traite par un réactif de deshydrogénation pour obtenir les produits de formule générale X dans laquelle R2 représente la radical méthyle. L'agent basique en présence duquel on fait réagir le malonate d'alcoyle de formule IX sur les produits de-formule VII est de préférence un alcoolate alcalin tel que par exemple l'éthylate de sodium mais on peut également utiliser un amidure alcalin-qui peut être l'amidure de sodium ou un hydrure alcalin qui peut être l'hydrure de sodium. Le réactif de deshydrogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule XI en produits dut formule X est de préférence le chloranilè mais on peut également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme par exemple la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. L'invention a également pour objet les produits nouveaux r obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé,à savoir les produits de formule générale dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'l.ydrogène ou 1.e radical méthyle, produits qui sont obtenus au cours du procédé précédent ou de sa variante et qui correspondent aux produits de formule générale Il et II'. l'invention a aussi notamment pour objét le produit'dU formule le produit de formule et le produit de formule le procédé décrit dans la présente demande de brevet ainsi que les produits intermédiaires obtenus permettent donc de préparer des-produits thérapeutiquement intéressants de la série stéroïde ceci à partir de matières premières simples et en un faible nombre d'étapes, chacune de ces étapes ayant un bon rendement comme on le verra ci-après dans les exemples qui illustrent l'invention sans la limiter. Préparation 1. Spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxy carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: Stade A. 3-éthoxy spiro-17ss-oxira@yl 3,5-androstadiène : On met en suspension 45,2 g d'hydrure de sodium dans 1 500 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 60 C pendant deux heures et on laisse en contact à température ambiante pendant une nuit. On ajoute alors à la solution noire obtenue 1 200 cm3 de tétrahydrofurane, refroidit à 500 et ajoute 384 g d'iodure de triméthylsulfonium en suspension dans 1 350 cm3 de diméthylsulfoxyde. On introduit dans le mélange précédent, refroidi à -5 C, 150 g de 3-éthoxy 3,5-androstadiène 17-one (préparée à partir de la 4-androstène 3,17-dione selon A. SERINI et H. KOSTER, Ber., 1938, 71, 1766) dissous dans 1 200 cm3 de tétrahydrofurane.On laisse revenir à température ambiante et agite pendant dix-sept heures. On verse alors le mélange réactionnel dans 15 1 d'eau glacée et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recristallisation dans l'acétone,ce qui donne-139,7 g de 3-éthoxy spiro 17ss-oxiranyl 3,5-androstadiène sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 105 C. 20 = -161 (c = 1%, éthanol à 1 % de ~1yridine). Analyse : C22H32O2 Calculé : C % 80,44 H fa 9,82 Trouvé : 80,5 10,0 Stade B. Spiro 17ss-oxiranyl 4,6-androstadiène 3-one : On met en suspension 50 g du produit obtenu au stade précédent dans 750 om3 d'acétone contenant 5 ffi d'eau. On ajoute à cette suspension mise à l'abri de la lumière 37,5 g de chloranile et on agite pendant trois heures à température ordinaire. On verse alors le mélange réactionnel dans 2,5 1 d'eau contenant 100 cm3 de lessive de soude 360 Bé et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit dissous dans du chlorure de méthylène par filtration sur alumine. Après évaporation du solvant et trituration du résidu dans l'acétone, on obtient 39 g de spiro 17ss- oxiranyl 4,6-androstadiène 3-one sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 24000. /&alpha;/D20 = +39 (c = 0,5%,chloroforme). Analyse : C20H26O2) Calculé : C % 80,50 H % 8,78 Trouvé : 80,2 9,0 Stade C. Spiro /(3-éthoxy 3,5-androstadiène)-17ss,2'-(4'-éthoxy- carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: On prépare une solution éthanolique d'éthylate de sodium à partir de 3,15 g de sodium et 150 cm3 d'éthanol. On ajoute à cette solution 45,8 g de malonate d'éthyle et 30 g du produit préparé au stade A. On chauffe au reflux pendant cinq heures puis on refroidit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à 11 eau et on le sèche. On purifie -le produit par recristallisation dans l'éthanol absolu, ce qui donne 31,6 g de spiro /(3-éthoxy 3,5-androstadiène) 17,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 131 C. Analyse : s2rzH3805 Calculé : C % 73,27 H % 8,65 Trouvé : 73,0 8,8 Stade D. Spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: On prépare une solution éthanolique d'éthylate de sodium à partir de 5,39 g de sodium et 350 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à cette solution 46,9 g de malonate d'éthyle et 35 g du produit préparé au stade B. on chauffe au reflux pendant trois heures puis on refroidit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution de 175 g de chlorure dtammonium dans 875 cm3 d'eau glacée et agite pendant une heure. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recristallisation dans méthanol absolu, ce qui donne 41,3 g de spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss, 2'-(4'-éthoxycarbonyl l'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Le spectre RMN montre que le produit est constitué par un mélange en parties à peu près égales de chacun des isomères au niveau du sub3tituant éthoxycarbonyle. Point de fusion ; 149 C. /&alpha;/D20 = -25 (c = 0,5%,chloroforme). Spectre U.V. - Ethanol A Max. à 284 nm = 26 000 Analyse : C25H3205 Calculé :- C 72,78 H % 7,81 Trouvé : 72,7 7,7 Stade D'. Spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : On met en suspension 30 g du produit préparé au stade C dans 300 cm3 d'acétone contenant 5 % d'eau. On ajoute à cette suspension 18,2 g de chloranile et on agite pendant deux heures à température ambiante. On verse alors le mélange réactionnel dans 1 500 cm3 d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant d'extraction, on reprend le résidu par 280 cm3 de chlorure de méthylène, on filtre l'insoluble et on traite le filtrat par de l'alumine.Après élimination de l'alumine et évaporation du solvant, on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 15,1 g de spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-étho- xycarbonyl l'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de-fusion : 1490C. Spectre U. V. - Ethanol AMax. = 284 nm = 26 000 Le produit est identique à celui décrit au stade D. Préparation 2. Spiro / (4 ,6-androstadiène 3-one)-17ss,2'-(4'-carboxy l'-oxa cyclopentane 5'-one)/ On introduit 40 g du produit préparé au stade D de la préparation 1 dans 200 cm3 d'eau contenant 200 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2 N. On agite le mélange obtenu pendant quinze heures à température ambiante, ce qui donne une solution orangée que l'on refroidit à 50C et que l'on traite par 70 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6-N. On essore le précipité obtenu après une heure d'agitation, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par dissolution dans de la soude aqueuse normale et reprécipitation par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient 35,4 g de spiro /(4,6-androstadiène 3-one)-17,2'-(4'- carboxy l'-axa cyclopentane 5-one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : se décompose à partir de 130 C. 20 /&alpha;/D20 = - 35 (c = 1 %, chloroforme). Spectre U. v. - Ethanol #Max. à 283 nm i= 25 850 Analyse : C23H28O5 Calculé : C % 71,85 H % 7,34 Trouvé : 71,6 7,5 Préparation 3. Spiro /(4,6-estradiène 3-one)-17ss, 2' -(4'-éthoxy- carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/: Stade A. 3-éthoxy spiro-17ss-oxiranyl 3,5-estradiène On met en suspension 14,3 g de méthylate de sodium dans 125 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 600C pendant deux heures puis on ramène la suspension à 7 C. On ajoute 50 cm3 de tétrahydrofurane, 26 g de bromu@e de triméthylsulfonium et 25 g de 3-éthoxy 3,5estradiène 17-one (préparé selon C. DJERASSI, J.,Amer., Chem., Soc.., 1953, 75, 4117) dissous dans 150 cm3 de tétrahydrofurane.On laisse revenir à 20 C et on agite à cette température pendant deux heures. On ajoute alors 1 litre d'eau glacée puis essore le précipité formé qu'on lave à l'eau. On recristallise dans de méthanol, ce qui donne 22,7 g de 3-éthoxy spiro-1713-oxiranyl 3,5-estradiène sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 1600C. /&alpha;/D20 = -177 (c = 1%,pyridine). Analyse : C21H30O2 Calculé : C y0 80,21 H % 9,62 Trouvé : 79,9 9,7 Stade B. Spiro-17ss-oxiranyl 4,6-estradiène 3-one : En opérant comme au stade B de la préparation 1 mais en utilisant 20 g de 3-éthoxy spiro-17ss-oxiranyl 3,5-estradiène, on obtient après recristallisation darus l'acétone 12,3 g de spiro17ss-oxiranyl 4,6-estradiène 3-one sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 184 C. /&alpha;/D20 = -32,6 (c = 0,5%,chloroforme). Analyse : C19H2402 Calculé : C % 80,24 H % 8,51 Trouvé : 80,5 8,7 Stade C. Spiro /(4,6-estradiène 3-one)-17ss, 2'-(4'-éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : En opérant comme au stade D de la préparation 1 mais en utilisant 11 g de spiro-17ss-oxiranyl 4,6-estradiène 3-one, on obtient après recristalli@@tion asana l'éthanol 9 g de spiro /(4,6estradiène 3-one)-17ss, 2'-(4'-éthoxy@@@@ @@@@@ @ntane 5'-one)/ sous forme de cristaux @nco@ores. Le spectre RMN montre que le produit est formé par un mélange a 'isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle. Deux recristallisation supplémentaires dans l'éthanol donnent un produit unique. Point de fusion : 1850C-1860C. /&alpha;/D20 = -130 (c = 0,5%,chloroforme) Analyse : C24H3005 Calculé : C % 72,34 H % 7,59 Trouvé : 72,2 7,3 Préparation 4. Sel disodique de l'acide 2'-carboxv 3'-/17-(17ss- hydroxy 3-oxo 4,6-androstadiène)/ propionique On met en suspension dans 30 cm3 d'eau 5 g de spiro /(4,6androstadiène 3-one)-17ss, 2'-(4'-carboxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/. On ajoute 1,09 g de bicarbonate de sodium et agite pendant trois heures et demie à température ambiante. On refroidit la solution obtenue à 0 C et ajoute goutte à goutte 12,7 cm3 de soude aqueuse N on agite pendant une heure et demie à 0 C puis pendant vingt-quatre heures à température ambiante. On évapore alors l'eau sous vide à basse température et obtient un solide blanc que l'on recristallise par dissolution dans l'eau et précipitation par l'acétone. On obtient ainsi 4,28 g de sel disodique de l'acide 2'-carboxy 3'-/17-(17ss-hydroxy 3-oxo 4,6-androstadiène)/ propionique sous forme de cristaut crème. Point de fusion supérieur à 250 C. Spectre U.V. - Ethanol - Hol 0.1 N # Max. à 284 nm #= 25 600 Analyse : C23H28Na2O6 Calculé : C % 61,87 H % 6,32 Na % 10,3 Trouvé : 61,9 6,0 10,4 Exemple 1 : Stade A. Spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'- éthoxycarbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : On met en suspension 25 g du produit de la préparation 1 dans 50 cm3 d'éthanol contenant 6 cm3 d'acide thioacétique. On chauffe cette suspension vers 65 C, ce qui donne une solution jaune que l'on maintient à cette température pendant deux heures. Après refroidissement on essore le précipité obtenu et on le lave à l'éthanol froid.On obtient 25,5 g de spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'-carbéthoxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Le spectre RMN montre que le produit est constitué par un mélange en parties à peu près égales de chacun des isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle. Point de fusion : 2300C. /&alpha;/D20 = -16 (c = 1%,chloroforme) Spectre U.V. - Ethanol Max. à 239 nm #= 19 800 Analyse : C27H36O6S Calculé : S % 6,56 Trouvé : 6,5 Stade B. &gamma;-lactone de 1'acide 7-acétylthio 17ss-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique : On introduit dans un autoclave d'un litre, 10 g de spiro éthoxycarbonyl /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'-1'-oxa cyclopentane 5'-one)/, 200 cm3 de toluène et 20 cm3 dteau. On ferme l'autoclave et porte sous agitation à 130 C-140 C, la pression s'etablit à environ 4 kg/cm2. On poursuit le chauffage et l'agitation pendant seize heures.On évapore alors sous vide le milieu réactionnel et on obtient un résidu gommeux qui cristallise par addition d'un volume de méthanol. On essore les cristaux et on les recristallise deux fois dans le méthanol. On obtient ainsi 6,8 g de la Y-lactone de l'acide 7&alpha;-acetylthio 17ss-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique sous forme de cristaux incolores, fondant à 140 C puis après resolidification, à 2100C. /&alpha;/D20 = -35 (c = 1%,chloroforme). Sr-ectre U.V. - Ethanol # Max. à 239 nm # = 19 500 Exemple 2 : Stade A. Spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'carboxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : On dissout 5 g du produit préparé à la préparation 2 dans 10 cm3 d'acide thiôacétique et on chauffe au reflux pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute 10 cm3 de méthanol contenant 10 % d'eau et on verse la solution obtenue dans 100 cm3 d'eau. On agite pendant une demi-heure à température ambiante puis on essore le précipité obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On purifie le produit obten-l per dissolution dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, filtration et reprécipitation par de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient ainsi 4,2 g de spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'-carboxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : se décarboxyle au-dessus de 160 C. /&alpha;/D20 = -7 (c = 1%,chloroforme). Analyse : C25H320sS Calculé : C % 65,19 H % 7,00 S % 6,96 Trouvé : -64,9 7,1 7,1 Stade B. &gamma;-lactone de l'acide 7&alpha;-acétylthio 17ss-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique : On place dans un ballon 1 g de spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-androstène 3-one)-17ss, 2'-(4'-carboxy 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ et on chauffe le ballon à l'aide d'un bain maintenu à 1850C. On. observe une décarboxylation très nette et rapide. On refroidit et dissout le résidu gommeux obtenu dans du méthanol à reflux. Il y a cristallisation au refroidissement. On essore les cristaux et on les recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi 278 mg de &gamma; -laetone de l'acide 7a-actylthio 1713-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique sous forme de cristaux incolores fondant à 210 C. /a/2 = 340 (c = 1%,chloroforme). SPectre U.V. - Ethanol #Max. à 238 nm # = 18 900 Exemple 3 : Stade A. Spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-estrène 3-one)-17ss, 2'-(4'-éthoxy carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ : En opérant comme dans le stade A de l'exemple 1 mais à partir de 7 g de produit obtenu dans la préparation 3 on obtient 7,1 g de spiro /(7&alpha;-acétylthio 4-estrène 3-one)-17ss, 2'-(4'-éthoxy carbonyl 1'-oxa cyclopentane 5'-one)/ sous forme de cristaux incolores. le spectre RNN montre que le produit est constitué par un mélange d'isomères au niveau du substituant éthoxycarbonyle. Point de fusion : 2100C. Spectre U.V. - Ethanol Max. = 238 nm # = 20 700 Analyse : C26H34O6S Calculé : C 5E 65,80 H % 7,22 S % 6,76 Trouvé : 65,8 7,5 6,7 Stade B. &gamma;-lactone de l'acide 19-nor 7&alpha;-acétylthio 17ss-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique : En opérant comme dans le stade B de l'exemple 1 mais en partant de 2 g de produit préparé au stade A ci-dessus, on obtient 1,4 g de &gamma;-lactone de l'acide 19-nor 70C-acétylthio 17ss-hydroxy 4-pregnène 3-one 21-carboxylique sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 126 C-127 C puis après resolidification, 185 C. /&alpha;/D20 = -73,5 (c = 0,5%,chloroforme) Spectre U.V. - Ethanol # Max. = 237 nm # = 19 750 R E V E N D'I C A T I O N S 1. Produit de formule générale : O O R2 (in") COOZ o SCOR1 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 2. Le produit selon la revendication 1 de formule 3. Le produit selon la revendication 1 de formule 4. Le produit selon la revendication l de formule 5. Procédé de préparation des produits de formule générale II tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite les produits de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ou bien par un acide thioalcanoique de formule générale R1 COSH, dans laquelle Rl représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 a 4 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification précitée, correspondant a des produits de formule générale II" dans laquelle Z représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de I à 4 atomes de carbone ou bien par hydrolyse alcaline suivie d'une acidification pour obtenir des produits de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, produits que l'on traite, soit par un acide thioalcanolque de formule R1COSfl, R1 étant tel que défini à la revendication 1, pour obtenir les produits de formule générale correspondant à des produits de formule générale II" dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, soit par une quantité équimoléculaire d'une base alcaline pour en obtenir le sel alcalin correspondant de formule générale dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 et M représente un atome de métal alcalin, produits que l'on traite par un acide thioalcanolque de formule générale R1COSH pour obtenir les produits de formule générale III, soit par un excès de base alcaline pour obtenir les produits de formule générale dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 et M représente un atome de métal alcalin, produits que l'on traite par un acide thioalcanolque de formule générale R1COSH pour obtenir les produits de formule générale III'. 6. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation du produit, tel que défini à la revendication 2, de formule caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule par l'acide thioacétique CH3COSH pour obtenir le produit de formule IIIA désiré. 7. Application des produits de formule générale 1111, tels que définis à la revendication l pour lesquels Z représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à la préparation des produits de formule générale dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, caractérisée en ce que l'on traite les produits de formule générale II", dans laquelle Z représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau pour obtenir les produits de formule I désirés. 8. Application selon la revendication 7 du produit de formule à la préparation du produit de formule caractérisée en ce que l'on traite le produit de formule IIIA par chauffage en milieu neutre et en présence d'eau pour obtenir le produit de formule I'. 9.. Application selon la revendication 8,caractérisée en ce que l'on transforme le produit de formule IIIA en produit de formule I' par chauffage entre 800C et 1600C. 10. Application des.produits de formule générale II", tels que définis à la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène, à la préparation des produits de formule générale dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ayant de 1 a 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, caractérisée en ce que l'on traite les produits de formule générale II, dans laquelle Z représente un atome dthy drogène, par chauffage pour obtenir les produits de formule I désirés.