Brevet FR2231398A1 — publié le 19741227

La présente invention concerne des agents anti-inflammatoires pour produits cosmétiques, en particulier pour les produits antisolaires. Ces agents anti-inflammatoires sont des benzhydrazides portant un substituant benzoxazole-2-yle. La demanderesse a donc trouvé que des benzhydrazides portant un substituant benzoxazole-2-yle et répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe nitro, amino, carboxyle, ester carboxylique ou carboxamide éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aryle, anilinocarbonyle, carbamidine, ou alcoxycarbonyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur ou bien encore R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylidène qui peut lui-mEme être substitué par des groupes aryle, et dans lesquels la fonction hydrazide se trouve en position para ou méta par rapport au système benzoxazole, convenaient remarquablement à l'utilisation comme agents anti-inflammatoires dans des produits cosmétiques. En particulier, ces composés possèdent un très grand in béret en tant qu'agents anti-inflammatoires dans des produits antisolaires car en dehors de leur excellente activité anti-inflammatoire, ils possèdent également un bon pouvoir d'absorption vis-à-vis des radiations uit t-i- violettes. Les benzhydrazides portant un substituant benzoxazole-2-yle peuvent hêtre préparés par des procédés connus. Ainsi par exemple, le-s hydrazides non substitués ou alkylés sur l'azote N', répondant à la formule générale: dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalkyle inférieur,,peuvent etre obtenus par hydrazinolyse des esters de formule générale dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et R5 représente un radical alkyle inférieur, par les hydrazines correspondantes. Les N'-arylhydrazides peuvent etre obtenus par réaction d'une arylhydrazine avec un chlorure d'acide de formule générale dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus. D'autres hydrazides présentant des modifications fonctionnelles peuvent etre obtenus selon le schéma de réactions ci-après Dans ce schéma de réaction, A représente le reste dans lequel R1 a la signification indiquée ci-dessus. Les composés utilisables conformément à l'invention sont par exemple : le p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le p-(5-méthoxybenzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le p-(5-éthyl-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le p-(5-nitro-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide le p-(6-nitro benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le p-(5-amino-benzoxazole-2-yl)-benzhy- drazide, le p-(5-carboxy-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le p-(5-carboxyméthyl-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide-, le p-(5-carbamoyl-benzoxazole-2-yl)- benzhydrazide, le p-E5-(N--hydroxyéthyl-carbamoyl)benzoxazole-2-yl7- benzhydrazide, le p-(benzoxazole-2-yl)-benzo-(N'-p-hydroxyéthyl)-hydrazide, la p-[5-(N-ss-hydroxyméthyl-carbamoyl)-benzoxazole-2-y1]-benzo-(N'-ss-hydroxy éthyl)-hydrazide, le N' -benzyloxycarbonyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, la 1-[p-(benzoxazole-2-yl)-benzoyl]-4-phényl-semicarbazide, la N'-acétyl1-p (benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N,N-diacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)benzhydrazide, le N,N'-diacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N,N,N'-triacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N'-guanyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N'-(2-propylidène)-p-(benzoxazole-2-yl)- benzhydrazide, le N' -salicylidène-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N'-anisylidàna-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazine, la N'-(p-méthoxy-phényl)p'-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, la m-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le m- (5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le m-(5-carbamoyl-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide. Les composés utilisables selon l'invention sont des substances cristallines incolores à jaunâtres qui possèdent une bonne activité anti-inflammatoire et sont bien tolérées. Comme les maxima d'absorption des composés se situent avantageusement dans la région de l'ultraviolet qui cause l'érythème, c'est-à-dire entre 280 et 320 millimicrons, leur activité antiinflamsatoire s'accompagne d'un effet de filtre solaire exploitable dans des produits cosmétiques tels que les produits de protection contre les coups de soleil. Les benzhydrazides portant un substituant benzoxazole-2yle selon l'invention peuvent être utilisés comme substances anti-inflammatoires dans des produits cosmétiques liquides, pâteux ou solides, par exemple des solutions aqueuses, des suspensions aqueuses, des émulsions, des solutions dans des solvants organiques, des huiles, des pommades, des crèmes des batons ou des poudres.Ces produits cosmétiques peuvent être utilisés dans les applications les plus variées, par exemple sous forme de lotions générales à effet anti-inflammatoire pour les soins de la peau, sous forme de lotions de rasage, de lotions, de bâtons ou d'eaux de protection contre les piqûres d'insectes, de de poudres à raser, de poudres, de crèmes ou de lotions pour les bébés, mais plus particulièrement sous forme de produits aqueux, en émulsion, huileux ou pateux pour la protection contre le soleil et ses brûlures. Pour l'utilisation comme agents anti-inflammatoires, les composés selon l'invention sont incorporés en quantité de 0,01 à 107 du poids total du produit cosmétique. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. Exemple i Dans cet exemple, on décrit d'abord la préparation de quelques esters benzoxazole-2-yle-benzotques qui constituent des produits intermédiaires de la préparation des composés utilisés selon l'invention. p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle, On met en suspension 46,2 grammes, environ 0,2 mole, de chlorhydrate de 2-amino-4-méthoxy-phénol encore légèrement humide et partiellement oxydé dans 360 ml de p-cymène et on chauffe lentement à 1400C. L'eau résiduelle distille. Après chauffage à 16600 (début de dégagement d'HCl), on refroidit à 80 C, on ajoute 41,5 g, 0,21 mole, du monochlorureester monométhylique de l'acide téréphtalique dans 100 ml de mésitylâne, on chauffe à nouveau lentement à 160 C jusqu'à la fin du dégagement d'HCl.- On ajoute alors 2 g d'acide p-toluène sulfonique et un peu d'agent antimousse à base de silicone. On chauffele mélange avec séparateur d'eau à l'ébullition (175) jusqu'à ce que toute l'eau se soit séparée, on filtre la solution à chaud, on refroidit et on lave le précipité de couleur brune par de l'éther de pétrole. A partir des liqueurs de lavage concentrées et refroidies, il précipite 1,0 g de p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle fondant à 155-162 C. On extrait le précipité de couleur brune (37,4 g) par du cyclohexane bouillant duquel, après concentration et refroidissement, on obtient par cristallisation 16,4 g (soit encore environ 307. de la théorie)de p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle jaune clair fondant à 160-164 C. La recristallisation dans l'acétonitrile donne un échantillon analytique fondant à 166-169"C. p-benzoxazole-2-yl-benzoate d'éthyle. Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui observé ci-dessus pour le p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle; on obtient un produit cristallin blanc jaunâtre fondant à 152-1550C. p-(5-carboxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle, Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour le %p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle; il fond à 288 C(décomposition). Le rendement est quantitatif (liquide de réaction : mésitylène; recristallisation dans le vératrole). Le produit brut fritte à 2400C. Ce frittage doit être attribué à la présence en impureté du téréphtalate de monométhyle. - p-(5-carbamoyl-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle. On met en suspension 10,0 g, 33,7 millimoles, de p-(5carboxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle dans 150 ml de toluène et 30 ml de chlorure de thionyle. On chauffe au bouillon jusqu'à la fin du dégagement d'HCl, on évapore la solution à sec et on reprend le résidu dans 200 ml de dioxanne. On ajoute goutte à goutte à 100C, sous agitation, 10 ml, 0,136 mole, d'ammoniaque concentrée. Après 45 mn d'agitation à 2000, on essore le précipité et on le lave à l'eau. Rendement : 4,0 g (40'- de la théorie) de p-(5-carbamoyl-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle brut qu'on n'a pas purifié plus complètement car il est pratiquement insoluble dans les solvants organiques usuels. P- {5-[N-(ss-hydroxyéthyl)-carbamoyl]-benzoxazole-2-yl} -benzoate de méthyle. On convertit en chlorure d'acide comme décrit plus haut 38,2 g, 0,129 mole, de p-(5-carboxy-benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle. On redissout dans 750 ml de dioxanne et on ajoute à 10 C sous agitation 31,2 g, 0,51 mole, d'éthanolamine; on agite 1 heure à 2000. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le n-butanol. On obtient 15,0 g du composé recherché (34 % dela théorie) fondant à 248-253 C. Une nouvelle recristallisation porte le point de fusion à 253-256 C. Spectre infra-rouge (KBr) : 1 723, 1 640 cm-1 (CO). Exemple 2 p-(benzoxazole-2-yl) -benzhydrazide, composé A. On chauffe pendant 1 h 30 mn à ltébullition un mélange de 300 g, 0,112 mole5 de p-(benzoxazole -2-yl)-benzoate d'éthyle, 90 ml d'hydrate d'hydrazine et 300 ml d'éthanol, on refroidit à 20 C et on essore le précipité. Après lavage à l'éthanol et séchage, on obtient 26,0 g (92% de la théorie) du composé recherché fondant à 280-283 C. Une recris tallisation dans le dioxanne ne modifie plus le point de fusion. p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-benzhydrazine, composé B. Ce composé est préparé avec un rendement de 93% de la théorie par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour le composé précédent. Le point de fusion du produit cristallin est de 251-2540C. p-(benzoxazole-2-yl)-benzo-(N'-ss-hydroxyéthyl)-hydrazyne, composé C. On chauffe 45 mn à 130 C 30,0 g (0,116 mole), d'un mélange de p-(benzoxazole-2-yl)-benzoate de méthyle et d'éthyle (3:2) et 100 ml d'hydrazinoéthanol (il y a dégagement de NH3). On refroidit la solution, on la coule dans l'eau, on essore le précipité et on lave à l'thanol. On obtient 14,0 g, (37% de la théorie) du composé recherché fondant à 1960C. Une recristallisation dans l'acétonitrile porte le point de fusion à 200oC. p-{5-[N-(ss-hydroxyéthy)-carboxyl]-benzoxazole-2-yl}-benzo-(N'-ss-hydroxy éthyl)-hydrazide, composé D. Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour le composé C. I1 fond à 249-2540C; le rendement s'élève à 36% (recristallisation dans le dioxanne, conditions de réaction : 124 C, addition de dioxanne). N' -benzylaxycarbonyl-p- (benzoxazole-2-yl) -benzhydrazide, composé E. Dans une suspension de 20,0 g, 79 millimoles, de p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide dans 125 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte sous agitation à O - 50C, 13,5 g, 79 millimoles, de chloroformiate de benzyle. On laisse reposer le mélange pendant une nuit à 200C, on ajoute encore 1,3 g de chloroformiate de benzyle, on chauffe 1 heure à 80 C et 1 heure à 1000C. Après refroidissement à 200C, on filtre le p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide non converti (7g) on coule les liqueurs mères dans un mélange eau-glace, on acidifie par HC1 concentré et on essore le précipité. Le lavage au méthanol et la recristallisation dans un mélange chloroforme-éther de pétrole avec traitement au charbon actif donnent 10,5 g (53% de la théorie, par rapport au p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide qui a réagi, de N'-benzyloxycarbonyl-p (benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide fondant à 213-2150C. Une nouvelle recristallisation ne modifie plus le point de fusion. N,N-diacétyl-p- (benzoxazole-2-yl) -benzhydrazide ou N,N'-discétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazine, composé F On chauffe deux heures à lOO4C sous agitation une suspension de 10,5 g, 41,5 millimoles, de p-(benzoxàzole-2-yl)-benzhydrazide dans 125 ml d'anhydride acétique. A partir de la solution obtenue, on obtient par refroidissement, essorage du précipité et lavage à l'éther de pétrole, 1,55 g (14Z de la théorie) de y-[p-(benzoxyzole-2-yl)-phényl]-5- méthyl-1,3,4-oxadiazole fondant à 2300C. La recristallisation dans le benzène puis dans l'acétonitrile porte le point de fusion à 242-244 C. On évapore les liqueurs mères d'anhydride acétique sous le vide de la trompeà eau et on extrait le résidu par 500 ml de benzène bouillant. Le résidu non dissous (3,0 g, 23% de la théorie) fondant à 150153 C donne après recristallisation dans un mélange chloroforme/éther de pétrole du N,N(N,N') -diacétyl-p- (benzoxaiole-2-yl) -benzhydrazide pur fondant à 168-1710C. A partir de la solution benzénique chaude on isole encore par refroidissement, filtration et recristallisation dans le mélange chloroforme/éther de pétrole 3,2 g (au total 27% de la théorie) de N,N(N,N')diacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide fondant à 147-153 C. N, N, N'-triacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé G. La solution benzénique restant de l'exemple précédent est fortement concentrée et chromatographiée sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme. Les premières fractions (identiques en DC) sont combinées. Après distillation du chloroforme, la recristallisation du résidu (2,1 g, 13% de la théorie , point de fusion 145-1490C) dans le cyclohexane donne 1,4 g du compose recherché pur fondant à 155-1580C. La réaction du p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide avec de l'anhydride acétique bouillant pendant 4 heures donne le N,N,N'-triacétyl- p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide avec un rendement de 42%. 1-[p-(benzoxazole-2-yl)-benzoyl]-4-phényl-semicarbazide, composé N. On refroidit de 80 à 23 C sous agitation une solution de 20,0 g, 79 millimoles, de p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide dans 120 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte 10,3 g, 87 millimoles, d'isocyanate de phényle puis on agite pendant 30 mn à 5O0C. Après traitement par du charbon actif, on ajoute de la glace, on essore le précipité et on lave à l'eau. On obtient 25,6 g (87% de la théorie) du composé recherché fondant à 3260C (frittage à 252 C). Après recristallisation dans le diméL:hyl- formamide, l'échantillon analytique fond à 234 C. N'-acétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé J. A une suspension de 20,0 g, 79 millimoles, de p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide dans 200 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte sous agitation à 20 C 12,4 g, 0, 158 mole, de chlorure d'acétyle. On chauffe ensuite la suspension pendant 3 heures à l'ébullition, on filtre le précipité à chaud et on le lave au benzène. On obtient 11,8 g (51% de la théorie) du composé recherché fondant à 253-2560C. La recristallisation dans le dioxanne porte le point de fusion à 255-2580C. N'-guanyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé K On dissout 4,0 g, 15,8 millimoles, de p-(benzoxazole-2yl)-benzhydrazide dans -170 ml de diméthylformamide à 900C. On refroidit à température ambiante, on ajoute 2,2 g, 15,8 millimoles, de sulfate de S-méthylisothiourée et 0,64 g, 16 millimoles, d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau et on agite la solution pendant 2 heures à 90 C. On ajoute encore 2,2 g et, au bout de 2 heures, encore 0,7 g de sulfate de S-méthylisothiourée. On pourauit l'agitation pendant encore 30 mn à 90 C et on filtre à chaud. On obtient 2,9 g (62% de la théorie) du composé recherché, à l'état brut, fondant à 350 C (décomposition). Pour purifier, on fait d'abord digérer le produit avec une lessive de soude très diluée chaude puis avec de l'acide acétique dilué chaud et on lave à neutralité. Après ce traitement, le produit commence à fritter à 340-350 C et ne fond pas à 3600C. N'-(2-propylidène)-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé L On chauffe à l'ébullition pendant 3 heures après addition de 5 gouttes d'acide perchlorique à 70% une suspension de 15 g, 59,3 millimoles, de p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide dans 120 ml d'acétone. Après refroidissement à température ambiante et filtration, on obtient 13 g, soit 75% de la théorie, de N'-(2-propylidène)-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide fondant à 222-2250C. La recristallisation dans l'acétonitrile ne modifie plus le point de fusion. N'-salicylidène-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé M On chauffe pendant 4 heures à l'ébullition un mélange de 15 g, 59,3 millimoles, de p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, 14,5 g, 0,119 mole, d'aldéhyde salicylique et 120 ml de dioxanne. On essore le précipité à chaud et on le lave au dioxanne. On obtient 19,4 g, soit 91% de la théorie, du composé recherché fondant à 282-2840C. La recristallisation dans 1'ortho-dichlorobenzène ne modifie plus le point de fusion. N'-anisylidène-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé M Ce composé fondant à 253-2550C est obtenu avec un rendement de 79Z de la théorie par un-mode opératoire analogue à celui utilisé pour le composé M. N'-(p-méthoxy-phényl)-p'-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé O On met en suspension 14,4 g, 82 millimoles, de p-méthoxyphénylhydrazide dans 150 ml de dioxanne et on ajoute à 500C sous agitation 6,6 g, 0,164 mole, d'hydroxyde de sodium dans 35 ml d'eau. On ajoute à la solution, goutte à goutte, une solution de 21 g, 82 millimoles, de chlorure de p-(benzoxazole-2-yl)-benzoyle dans 200 nil de dioxanne chaud (500C). On chauffe deux heures à 50-600C sous agitation puis on filtre à chaud. On concentre les liqueurs mères et on recristallise le résidu, après traitement par l'acide chlorhydrique dilué, dans un mélange dioxanne/éthar de pétrole. On obtient 17 g, soit 58% de la théorie, du composé recherché fondant à 193-1970C. La recristallisation dans un mélange chloroforme/ éther de pétrole donne l'échantillon analytique fondant à 199-202 C. m-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, composé F Pour la préparation du m-benzoxazole-2-yl benzoate de méthyle qui sert de produit intermédiaire, on chauffe pendant 3/4 d'heure à l'ébullition 30 g de l'ester monométhylique de l'acide isophtalique et 150 ml de chlorure de thionyle. Le dégagement de chlorure d'hydrogène cesse au bout de 30 minutes. Après évaporation sous vide, on ajoute au résidu, à deux reprises, du tétrachlorure de carbone qu'on évapore.On chauffe le chlorure d'acide obtenu avec 18,15 g d'oaminophénoî dans 300 ml de mésitylène à 152 C A partir de 145 C il se produit un dégagement gazeux vers la fin duquel on ajoute deux grammes d'acide p-toluène sulfonique et 0,6 ml d'alcool isoamylique et on chauffe à nouveau jusqu'à 158 C.On aioute 50 8!l de toluène la température d'ébullition se fixe à 1530C; on poursuit La réaction jusqu'à séparation de 3 ml d'eau On refroidit, on filtre et on concentre la solution. On lave le résidu avec de l'éther de pétrole et on le repend dans le cyclohexane. On évapore; on obtient 10,5 g d'ester méthylique qu'on utilise dans les réactions subséquentes. On chauffe à l'éoullf- tion pendant 1 heure 30 mn, 10,1 g de l'ester méthylique, 10,0 g d'hydrate d'hydrazine et 150 ml d'éthanol. On ajoute encore 30 g d'hydrate d'hydrate ne et on porte au bouillon pendant l h 1/4.Après refroidissement, on filtre le précipité, on lave avec un mélange éthanol/éther de pétrole et on recristallise dans un mélange dioxanne/éther de pétrole. On obtient le m-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide fondant à 231-233 C avec un rendement de 85%. La plupart des dérivés de benzoxazole énumérés ci-dessus n'ont jamais été décrits dans la littérature technique antérieure. Il a été procédé à des essais permettant de mettre en évidence les propriétés anti-inflammatoires des composés utilisés selon l'invention et leurs possibilités d'utilisation dans des produits cosmétiques, en particulier des produits antisolaires. Dans les essais décrits ci-après, on a étudié les propriétés anti-inflammatoires des benzhydrazides portant un substituant benzoxazole-2-yle selon l'invention. Auparavant, on a procédé à des études de toxicité permettant de déterminer les doses utilisables. Pour apprécier les propriétés d'inhibition des composés vis-à-vis des inflammations provoquées par une brûlure solaire, on s'est servi de l'essai à la patte du rat, tel que décrit par P. Kemper dans "Arzneimittelforschung", 10, (1960), page 777. L'oedème a été provoqué chez les animaux de laboratoire par injection} dans la patte postérieure droite, à une profondeur d'environ 5 mm entre le 2ème et le 3ème orteil, de 0,1 ml d'une solution de dextranne à 6%. Les animaux témoins n'ont pas subi d'autre traitement; sur les autres animaux, 30 minutes avant l'injection de la solution de dextranne, on a injecté ou administré per os les différentes substances étudiées à la dose indiquée dans le tableau ci-après. Le volume de la patte a été déterminé à l'aide du dispositif de mesure électrique décrit plus en détail par F. Kemper et G. Ameln dans "Zéitschrift fur die gesamte experimentelle Medizin", 131 (1959), page 407. Les mesures ont été faites -30 mn avant injection de la solution de dextranne, c'est-àdire au moment où l'on a administré les substances étudiées dans le cas des animaux traités, et 30 mn après injection de la solution de dextranne A titre de comparaison, on a mesuré en mimez temps le volume de la patte gauche non traitée.A partir des valeurs ôbtenues pour le gonflement de la patte chez les animaux traités par la substance selon l'invention et chez les animaux non traités 30 minutes après l'injection de dextranne, on calcule le taux d'inhibition de l'oedème en % du gonflement observé chez les animaux non traités. L'expérience générale montre que les résultats obtenus dans l'essai à la patte du rat peuvent servir de base d'appréciation de la valeor d'un composé comme produit antisolaire. On a également procédé à un essai d'exposition aux rayons ultraviolets sur des souris rasées; les résultats de cet essai constituent également une indication sur les possibilités d'utilisation des substances étudiées comme produits antisolaires. Les souris ont été exposées sur le dos rasé à une lampe à lumière ultraviolette à une distance de 60 cm pendant 30 minutes, ce qui a provoqué une inflammation de la peau. Les animaux témoins n'ont pas subi d'autre traitement, aux autres animaux, après l'irradiation, on a administré les substances étudiées par injection intrapéritonéale ou per os. Les doses des substances étudiées étaient les mimes que dans l'essai à la patte du rat. On a déterminé le degré de formation d'oedème par mesure de l'épaisseur des plis du derme au bout de 30 h. En comparant la variation de l'épaisseur des plis du derme chez les animaux irradiés et non traités et chez les animaux irradiés mais traités par les substances selon l'invention, on a déterminé le taux d'inhibition % de l'érythème, les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après. On a en outre indiqué dans le tableau ci-après les maxima d'absorption des substances selon l'invention dans la région ultraviolette du spectre. Comme les maxima d'absorption se situent avantageusenuent, pour quelques-unes des substances étudiées, dans la région qui cause l'érythème et qui s'étend de 280 à 320 millimicrons, cessubstances particulières possèdent non seulement des propriétés anti-inflammatoires mais également des propriétés de filtre solaire exploitables dans les produits antisolaires. Les résultats obtenus dans les essais décrits cl-dessus sont rapportés dans le tableau ci-apres. VOIR TABLEAU PAGE 13 On donne ci-après quelques formulations de produits cosmétiques contenant des substances selon l'invention. Exemple 3 Pour la préparation d'une huile antisolaire,on met à l'état de suspension extrèmement fine à chaud 20 g de p-(benzoxazole-2-yl)benzhydraxide dans 100 g d'huile de paraffine; on mélange ensuite intimement à 25 C environ avec les constituants suivants 300 g d'huile végétale contenant de la lécithine 00 g d'huile d'olive 00 g de myristate d'isopropyle 100 g d 'huile de glande uropygienne de canard Exemple 4 Pour la préparation d'une poudre contre les coups de soleil, on mélange énergiquement jusqu'à homogénéité 40 g de p-(5-méthoxy- benzoxazole-7-yl)-benzhydraxide dans un mélangeur à poudre avec 4 environ de riz 400 g g d'argile collotdale 100 g de lycopode 100 g de talc. Exemple 5 Pour la préparation d'une lotion de rasage protégeant contre les inflammations, on mélange 30 g de p-(benzoxazole-2-yl)-benzo (N'-,l!-hydroxyéthyl)-hydrazide avec une solution de 5 g d'acide citrique 30 g de glycérine dans 100 g d'eau d'hamamélis, sous forme d'une lotion parfumée, à 80% d'alcool, à poids final de 1 kg. Exemple 6 Pour la préparation d'une crème antisolaire, on fond ensemble à 650C 40 g de monostéarate de glycérine, 160 g de cire d'abeille 420 g d'huile minérale, 50 g de cérésine, 50 g d'une base absorbante à base de cholestérol, de cire d'abeille, d'alcool stéarylique et de vaseline, et 30 g de p-(5-méthoxy-benzoxazole-2-yl)-betnzhydrazide. Dans le mélange chaud, on incorpore sous forte agitation un mélange de 247 g d'eau, 13 g de borax et 2 g de para-hydroxybenzoate de méthyle chauffé à la méme température et on agite la crème jusqu'à refroidissement à température ambiante. Exemple 7 Pour la préparation d'une émulsion antisolaire, on introduit un mélange de 20 g de monostéarate de glycérine, 70 g d'acide stéarique, 30 g d'acide oléique, 20 g d'alcool cétylique et 40 g de p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide chauffé à 80 C environ, dans un mélange de 800 g d'eau, lÒ g de glycérine et 9 g de triéthanolamine. On agite ensuite la lotion à froid. L'émulsion décrite ci-dessus peut être mise en emballage aérosol par utilisation d'un gaz propulseur dans des proportions relatives de 80 parties de la lotion pour 20 parties de gaz propulseur. T A B L E A U Substance Toxicité approximative Oedème de la parte du rat Irradiation UV, Spectre UV étudiée DL50 30 mm, souris rasée, #max g/kg Dose mg/kg Inhibition % Inhibition % m(log #) A 1,56 150 ip 50,5 500 pe 34,1 300 (4,46) 310 (4,47) B > 2,5 1000 pe 16,7 1000 pe 32,2 300 (4,22) C 0,30 350 pe 32,3 150 pe 40,0 300 (4,46) 310 (4,48) D 0,75 500 pe 12,3 300 pe 25,0 312 (4,50) E > 2,5 1000 pe 10,0 - - 300 (4,47) 309 (4,48) G 1,75 750 pe 16,6 500 pe 23,5 309 (4,45) H > 1,0 1000 pe 17,7 500 pe 24,2 310 (4,51) J 0,75 750 pe 11,1 - - 310 (4,48) M > 1,0 1000 pe 10,5 1000 pe 30,4 314 (4,58) N > 1,0 1000 pe 9,0 - - 310 (4,52) P 0,68 750 pe 13,0 300 pe 27,1 300 (4,37) -: essai non effectué REVENDICATIONS 1 - Utilisation des benzhydrazides portant un substituant benzoxazole-2-yle et répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe nitro, amino, carboxyle, ester carboxylique ou carboxamide éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, un radical acyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aryle, anilinocarbonyle, carbamidine ou alcoxycarbonyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylidène qui peut encore être substitué par des groupes aryle, et dans lesquels la fonction hydrazide se trouve en position para ou méta par rapport au système benzoxazole, comme agents anti-inflammatoires pour des produits cosmétiques. 2 - Utilisation des composés selon la revendication 1 comme agents anti-inflammatoires dans des produits antisolaires. 3 - Utilisation selon les revendications 1 et 2, en tant qu'agents anti-inflammatoires dans des produits cosmétiques, en particulier des produits antisolaires, en proportions de 0,01 à l0%,de préférence 0,1 à 5% du poids du produit total. 4 - Agent anti-inflammatoire pour produits cosmétiques, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le p-(5-méthoxy-benzoxazole2-yl) benzhydrazide, le p-(benzoxazol-2-yl)-benzo (N'-ss-hydroxyethyl)-hydrazide, le p- 5-(N-B -hydroxyéthyl)-carbamoyl-benzoxazole-2-y /-benzo- (N '--hydroxy- éthyl)-hydrazide, le N'-benzyloxyearbonyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N, N-diacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, le N,N'-diacétyl-p- (benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N,N,N'-triacétyl-p-(benzoxazole-2-yl)benzhydraxide, le 1-[p-(benzoxazole-2-yl)-benzoyl]-4-phényl-semicarboxide, le N'-acétyl-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le NJ-guanyl-p-(benzoxazole- 2-yl)-benzhydrazide, le N'-(2-propylidène)-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N'-salicylidène-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide, le N'-anisylidène-p-(benzoxazole-2-yl)-benzhydraxide, la N'-(p-méthoxy.phényl)-p' (benzoxazole-2-yl)-benzhydrazide.