Brevet FR2244489A1 — publié le 19750418

la présente invention à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Jean METrR, concerne de nouveaux dérivés de 1'acide butyrique de formule générale dans laquelle Z représente soit le groupement -CN -CN - pouvant être substitué par un ou deux groupements alkyle,ayant t ou 2 atomes de carbone, et dans ce cas A est un atome d'hydrogène, soit le groupement =CH-CH2-, et dans ce cas A représente la seconde liaison entre C et Z, X représente un atcme d'oxygène ou de soufre, Ral représente un atome d'halogène, R1 représente un atome d'bydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les esters et les sels de ces composés. l'invention concerne également la préparation deces nouveaux dérivés ainsi que leur application en thérapeutique. L'invention concerne notamment les composés de formule I dans laquelle Z représente -(CH2)2-, G'est-à-dire les composés de formule IA : dans laquelle X, Hal et R1 sont définis comme précédemment, et Z' représente le groupement -CH2-CH2-, ce groupement pouvant être substitué par un ou deux groupements alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et leurs esters. L'invention concerne également les composés de formule l.pour lesquels Z représente le groupement =CH-CH2-, c'est-à-dire les composés de formule dans laquelle X, Hal et R1 sont définis comme précédemment, et Z" représente le groupement =CH-CH2-, ainsi que leurs sels et leurs esters. Dans les formules IA et Ig, X représente de préférence un atome d'oxygène, Hal représente un atome de brome ou de fluor, ou de préférence, un atome de chlore et R1 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. L'invention concerne en particulier les composés de formule t décrits ci-dessous dans les exemples I à 3, ainsi que leurs sels et leurs esters. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels et leurs esters, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité anti-inflammatoire. Ils peuvent trouver leur emploi en thérapeutique par exemple dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des affections rhumatismales, des arthroses, des lumbagos, des zonas, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. la présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule I, ainsi que leurs sels et leurs esters pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie parentérale, buccale ou rectale, ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. A cet.effet, elles peuvent être présentées sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de gélules, de solutés ou d'émulsions buvables, de suppositoires, de pommades, de crèmes ou de poudres topiques. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie varie notamment en fonction de la voie d1adminis- tration et de l'effet thérapeutique recherché. Par exemple, chez l'adulte, elle peut-varier entre 100 et 1 000 mg de principe actif par jour. les composés de formule IA pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle X est défini comme précédemment, avec un chlorure d'acide de formule (alk étant un radical alkyle inférieur et Il étant défini comme ci-dessus), en présence de chlorure d'aluminium pour former un composé de formule III saponifie ce dernier pour former le composé de formule IV traite celui-ci par un agent de nitration pour former un composé de formule V dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, soumet le produit obtenu à l'action d'un agent réducteur pour former un composé de formule VI et transforme ce dernier, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium, selon la réaction de SANDSEYER, en composé de formule (lA, avec Ri = E) que l'on soumet, si désiré, à une salification ou à une estérification. L'agent de nitration permettant de transformer le composé IV en composé V est l'acide nitrique, de préférence en présence d'acide sulfurique, L'agent réducteur permettant de transformer le composé V en composé VI est de préférence l'hydrogène en présence d'un catalyseur, on utilise notamment un catalyseur à base de palladium. Pour passer du composé. VI au composé IA, on peut par exemple former un sel de diazonium en faisant réagir VI avec un nitrite alcalin en présence d'un hydracide halogéné, puis ajouter un sel cuivreux pour obtenir le composé IA correspondant (avec R1 = H). On peut préparer les composés de formule Ig par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VII avec-un carbalcoxyméthylène triphényl phosphorane de formule dans laquelle alk représente un groupement alkyle inférieur et z représente un groupement =CH-, pour former après saponification du produit résultant, un composé correspondant de formule que l'on peut salifier ou estérifier si désiré. Les études spectrométriques montrent qute dans le produit obtenu, de formule 1B la double liaison est en position-conjuguée par rapport au noyau phényle. On peut également préparer les composés de formule IA par hydrogénation catalytique des composés de formule 1B le catalyseur est par exemple le nickel de Raney. les composés de formule VII peuvent entre obtenus selon le procédé décrit dans la demande de brevet n 6924537 publiée sous le n 2054501 les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Acide &gamma;-/4(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro4 phéaYl butyrique Stade A : Acide &gamma;-/4-(4' -tétrahydropyrannyl)/phényl &gamma;-oxo butyrique On dissout 22 g de 4-phényl tétrahydropyrsnne dans 150 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute, en agitant 23,5 g de chlorure de ss-carbométhoxy propionyle. On ajoute alors progressivement, en refroidissant dans un bain de glace, 61,5 g de chlorure d'aluminium.- On laisse ensuite sous agitation à température ambiante pendant cinq heures. On détruit l'excès de chlorure d'aluminium en ajoutant de la glace et de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à obtention d'un pH nettement acide. On extrait par le chlorure de méthylène, lave les extraits à 11 eau, les sèche, les traite au charbon actif et les évapore à sec sous pression réduite. le résidu, constitué par l'ester méthylique de l'acide &gamma; -/4-(4'-tétrahydropyrannyl)/ phényl -oxo butyrique, est dissous dans 120 cm3 de méthanol. On ajoute 150 cm3 de soude 2N et agite à chaud pendant quarante minutes. On élimine le méthanol par distillation. On refroidit la solution aqueuse restante et ajoute de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un précipité que l'on sépare par filtration. On obtient 32,4 g d'acide &gamma;-/4-(4'- tétrahydropyrannyl)/ phényl &gamma;-oxo butyrique. PF. = 134 C. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, le point de fusion est inchang4. Stade B : Acide '(-/4-(4'-tétrahYdrovrannYl 3-nitro/ phényl t-oxo butyrique On introduit 16 g de l'acide obtenu au stade A dans 80 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidi à -10 C. On ajoute goutte à goutte 16 cm3 d'acide nitrique, en maintenant à la même température, puis agite pendant une heure. le mélange réactionnel est alors versé sur 150 g de glace. On extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, et les sèche sur sulfate de sodium. On évapore à sec sous pression réduite. On obtient 15,7 g d'acide g-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-nitro/ phényl oxo butyrique brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Pour l'analyse, on dissout à chaud une partie du produit dans le méthanol, traite au charbon actif, concentre et refroidit à O C. On sépare le produit cristallisé fondant à 146 - 14700. Stade C : Acide &gamma;-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-amino/ phdnzl butyrique On mélange - 4 g de catalyseur à 10 % d'hydroxyde de palladium - 8 g de l'acide obtenu au stade précédent - 48 om3 d'acide acétique glacial - 2,8 g d'acide sulfurique. On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant quatre heures. On sépare le catalyseur par filtration, neutralise le mélange réactionnel par addition de carbonate de sodium, puis évapore à sec sous pression réduite. le résidu est repris par 80 cm3 d'eau. La partie insoluble est séparée par filtration et séchée sous pression réduite. On obtient 4,71 g d'acide g d'acide &gamma;/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-amino/ phényl butyrique que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Pour l'analyse, une partie du produit est dissoute a chaud dans le méthanol, traitée au charbon actif, puis concentrée et refroidie à 0 C. On sépare le produit cristallisé qui fond à 170 C. Stade D : Acide &gamma;-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl butyrique On mélange 7,5 g de l'acide obtenu au stade C avec 75 cm3 dtacide chlorhydrique concentré. On refroidit entre -20 C et -3O0C et ajoute goutte à goutte une solution de 2 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau. La suspension obtenue est versée dans un mélange de 8,25 g de chlorure cuivreux dans 160 cm3 d'acide chlorhydrique. On agite pendant quatre heures et demie. On sépare le précipité, le lave à l'eau et le sèche. le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange benzène-acide acétique 9 : 1) et recristallisé dans le toluène. On obtient l'acide -/4- (4t-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl butyrique. PF : 930G. Exemple 2 : Acide ;-méthyl /4-(4'-tétrahydrovrannv.l) 3-chloro) phénol but-5-ènoïque On mélange 2 g d'a-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl propanal, 2,8 g d'éthoxycarbo-i3;lméthylène triphényl phosphorane et 20 cm3 de benzène. On porte au reflux pendant deux heures puis évapore à sec. On reprend le résidu dans 20 cm3 d'hexane et élimine par filtration la partie insoluble-. On évapore à sec le filtrat. On dissout le résidu dans 30 cm3 de méthanol, ajoute 9 cm3 de soude 2N, et chauffe pendant une heure à 80 C. On évapore le méthanol, acidifie à OOC par addition de. 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On sépare le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche, et le recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 1,43 g d'acide &gamma;-méthyl &gamma;-/4-(4'-tétrahydro- pyrannyl) 3-chloro/ phényl but-3-ènolque. PF : 1050C. les spectres U.V., I.R. et R.M.N. indiquent que la double liaison est conjuguée avec le phényle. Exemple 3 : Acide &gamma;-méthyl &gamma;-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl butyrique On dissout 3,9 g d'acide &gamma;-méthyl t-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl but-D-ènolque dans 40 cm3 de méthanol. On ajoute 4 g de nickel de Raney et soumet le mélange à l'action de l'hydrogène. Après soixante-sept heures, 95 % du produit de départ sont hydrogénés. On élimine le catalyseur par filtration, évapore à sec, reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure de méthylène, traite au charbon actif et évapore à sec sous pression réduite. le résidu est trituré dans 15 cm3 d'hexane, essoré, séché, puis traité au charbon actif et recristallise) dans l'éther isopropylique.On obtient 2 g d'acide &gamma;-méthyl &gamma;-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chioro/ phényl butyrique. P. : 100 C environ. Etude pharmacologique : effet anti-inflammatoire : test à la naphtoylhéparamine Be principe du test employé est celui décrit par R. JEQUIER et Coll., Arch. Int. Pharmacodyn. 152, 15, 1964. I1 consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparamine dans une patte postérieure, de façon à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. les produits étudiés sont administrés par voie buccale une heure avant l'injection irritante. le volume de la patte est mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'augmentation du volume de la patte représente une mesure du degré d'inflammation. On détermine ensuite la DA40, c'est-à-dire la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 % par rapport aux témoins. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant Composé de l'exemple no DA40 en mg kg 4 2 30 REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale dans laquelle Z représente soit le groupement -CH2-CH2- pouvant être substitué par un ou deux groupements alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, et dans ce cas A est un atome d'hydrogène, soit le groupement =CH-CH2-, et dans ce cas A représente la seconde liaison entre C et Z, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Hal représente un atome d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les esters et les sels de ces composés. 2. les composés selon la revendication 1., de formule IA : dans laquelle X, ER1 et R1 sont définis comme dans la revendication; et Z' représente le groupement -CH2-CE2-,ce groupement pouvant -etre substitué par un ou deux groupements alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et leurs esters. 3. les composés selon la revendication 1., de formule dans laquelle X, Hal et R1 sont définis comme dans la revendication i, et Z" représente le groupement =CH-CH2, ainsi que leurs sels et leurs esters. 4. 'les composés selon la revendication 2. ou la revendication 3., caractérisés en ce que X est un atome d'oxygène, Hal est un atome de chlore et R1 est un atome dthydrogène ou un groupement méthyle. 5. l'acide r-/4-(4'-tétrahydropyrannyî) 3-chloro/ phényl butyrique, ainsi que ses sels et ses esters. 6. L'acide t-méthyl -/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl butyrique ainsi que ses sels et ses esters. 7. L'acide -méthyl t-/4-(4'-tétrahydropyrannyl) 3-chloro/ phényl but-3-ènoSque, ainsi que ses sels et ses esters. 8. A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un médicament selon la revendication 8. 10 Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 2., pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que lton fait réagir un composé de formule II dans laquelle X est défini comme précédemment, avec un chlorure d'acide de formule (alk étant un radical alkyle inférieur et Z' étant défini comme ci-dessus), en présence de chlorure d'aluminium pour former un composé de formule III saponifie ce dernier pour former-le composé de formule I7 traite celui-ci par un agent de nitration pour former un composé de formule V dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, soumet le produit obtenu à l'action d'un agent réducteur pour former un composé de formule VI : et transforme ce dernier, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium, selon la réaction de SADDMMYXK, en composé de formule (IA' avec Rt = H) que lton soumet, si désiré, à une salification ou à une estérification. 11. Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 3., caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VII : avec un carbalcoxyméthylène triphényl phosphorane de formule dans laquelle alk représente un groupement alkyle inférieur et Z"' représente un groupement =CH-, pour former, après saponification du produit résultant, un composé correspondant de formule que l'on peut salifier ou estérifier si désiré. 12. Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 2., caractérisé en ce que lton soumet à une hydrogénation catalytique un composé de formule dans laquelle X, Z" , Hal et R1 sont définis comme dans la revendication 3., pour obtenir le composé correspondant de formule IA.