Brevet FR2215204A1 — publié le 19740823

La présente invention concerne de nouveaux stéroldes présentant, après administration en médecine humaine et vétérinaire, une activité anti-inflammatoire générale prolongée. On a largement utilisé pendant de nombreuses années divers stéroldes anti-inflammatoires pour le traitement de troubles inflammatoires généraux, qui consiste en général à administrer ces composés par voie orale ou parentérale. Beaucoup de ces corticostéroides ont en général une action de relativement courte durée dans le corps et, en conséquence, ils ne conviennent pas particulièrement aux traitements dans lesquels on désire obtenir une action générale prolongée. Pour.solutionner ce problème, on a incorporé des corticostéroides à action relativement rapide dans des compositions pharmaceutiques à libération lente pour que la durée de l'activité du stérolde dans le corps se trouve ainsi prolongée. Cependant, pour une question de commodité d'administration thérapeutique, des stéroldes anti-inflammatoires ayant par eux-mêmes une action systémique prolongée sont nettement souhaitables. La Demanderesse a maintenant découvert de nouveaux 21-esters de stéroïde anti-inflammatoires de la série du prégname ayant des pro priétés intéressantes et inattendues, comme on le décrira plus particulièrement ci-après. Selon une de ses caractéristiques, la présente invention fournit le dexaméthasone 21-adamantane-1'-carboxylate qu'on désignera ci-après plus amplement "adamantoate de dexaméthasone", et son analogue 9 X -chloro. les nouveaux composés selon la présente invention présentent après administration interge, en particulier par injection, une durée prolongée d'action anti-inflammatoire. En outre, grâce à ces nouveaux composés, il est possible d'obtenir une action anti-inflammatoire importante avec seulement une inhibition partielle des glandes surrénales. Une administration interne des stéroldes anti-inflammatoires bien connus jusqu'à présent aux doses requises pour obtenir une action anti-inflammatoire importante donne lieu en général à une inhibition totale des glandes surrénales ce qui se traduit par un abaissement important de la résistance du malade au stress.Bien que l'inconvénient mentionné en dernier lieu des stéroïdes antiinflammatoires bien connus puisse être dans une certaine mesure réduit par un dosage soigneusement réglé, ceci est difficile en pratique, car les effets du stérolde varient d'un sujet à un autre et un examen individuel de chaque malade est souvent nécessaire. les nouveaux composés selon la présente Invention qui ne provoquent qu'une inhibition partielle des glandes surrénales peuvent ainsi être utilisés plus commodément en médecine pour obtenir une importante action anti-inflammatoire pendant une période prolongée de temps sans nécessiter un dosage réglé critique. les nouveaux composés présentent également une activité immunosuppressive particulièrement utile. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques renfermant comme ingrédient actif de l'adamantoate de dexaméthasone ou son analogue 9 A -chloro en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique. Du fait que les nouveaux esters stéroldes selon l'invention présentent une durée d'action très prolongée par eux-mêmes, ils présentent en outre l'avantage de pouvoir être administrés par injection dans des véhicules aqueux injectables, ce qui évite l'utilisation des véhicules huileux et les inconvénients qui leur sont associés. Ainsi, une caractéristique importante de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique destinée à l'injection, en particulier par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-articulaire ou intraveineuse, renfermant comme ingrédient actif de l'adamantoate de dexaméthasone ou son analogue 9 N -chloro dans un véhicule aqueux injectable. Ces compositions sont habituellement formulées sous forme de suspensions pour injection, par exemple, comme cela est courant, avec des agents de dispersion, de mise en suspension, de stabilisation, etc.. de façon bien connue dans la pratique. Dans de telles suspensions, l'adamantoate de dexaméthasone ou son analogue 9 i -chloro peut avoir de façon appropriée une granulométrie compri- se entre 1 et 40 microns, de préférence entre 1 et 30 microns. Bes compositions pharmaceutiques susmentionnées selon l'invention renferment de préférence de 1 mg/ml à 30 mg/ml d'adamantoate de dexaméthasone ou de son analogue 9 s/ m-chloro, des exemples de con- centrations appropriées étant 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml et 20 mg/ml. Si l'on désire présenter le composé selon l'invention en vue d' une administration orale ou rectale, on peut préparer des formulations appropriées d'une manière classique, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de granulés ou de suppositoires. Si l'on désire obtenir une action particulièrement prolongée, les composés peuvent être incorporés dans des compositions à réserve par exemple des formulations à base d'huile pour injection. L'adamantoate de dexaméthasone ou son analogue 9 K -chloro peut également être formulé avec un autre stérolde anti-inflammatoire présentant une action anti-inflammatoire non retardée, par exemple le 21-acétate d'un stéroïde anti-inflammatoire, mais de préférence un dérivé hydrosoluble, par exemple un 21-phosphate. Ces compositions offrent une diminution des inflammations rapide et de longue durée. Cependant, on peut se rendre compte qu'en utilisant ces compositions, il peut en résulter une inhibition notable des glandes surrénales en raison de l'action de l'autre stérolde, bien que ce phénomène puisse être réduit dans une certaine mesurë en maintenant relativement basse la proportion de l'autre stéroïde présent. Dans des compositions mixtes du type décrit, l'autre stéroïde est de préférence le stéroïde apparenté du 21-adamantoate ou un de son analogue 9 les compositions selon l'invention sont de préférence sous la forme de doses unitaires, chaque dose renfermant de 1 à 50 mg, et de préférence de 10 à 40 mg d'adamantoate de dexaméthasone ou de son analogue 9 4 -chloro. En général, une dose unitaire de 20 mg environ convient. Dans le cas de compositions en doses unitaires renfermant un second stéroïde à action anti-inflammatoire non retardée, ces doses unitaires renferment de préférence de 0,25 à 12 mg et de préférence de 2 à 10 mg de ce second stérolde, 5 mg environ étant une quantité particulièrement appropriée. les formes de doses unitaires sont par exemple des ampoules pour injection, des comprimés, des capsules, des suppositoires, etc.. Beys doses auxquelles les stéroïdes selon l'invention peuvent être administrés pour une thérapie anti-inflammatoire humaine dépendent en général, entre autres, de l'état à traiter et de la sensibilité du malade au médicament. Cependant, en-général, les stéroïdes selon l'invention peuvent être administrés par exemple par voie intramusculaire à une dose de 5 à 40 mg, de préférence de 10 à 20 mg de stérorde; tous les 14 jours ou plus. Par voie intra-articulaire, les stéràides selon l'invention peuvent être administrés par exemple à une dose de 1 à 20 mg, de préférence de 3 à 6 mg de stéroïde tous les 14 jours ou plus. l'administration orale est également possible: en général, cette dose est égale à 4 fois la dose pour injection in tramusculaire. Pour une thérapie anti-inflammatoire en médecine vétérinaire, la dose à laquelle le stéroïde peut être administré dépend généralement non seulement de l'état à traiter et de la sensibilité du sujet au médicament, mais également du genre et de la taille de l'animal. Cependant, en général, on peut utiliser une dose de 0,1 à 0,5 mg de stéroïde par kilogramme de poids corporel de l'animal, ces quantités de stéroïde étant administrées tous les 7 à 21 jours. L'adamantoate de dexaméthasone ou son analogue 9 Y -chloro peut être préparé par divers procédés, comme apparaîtra aux spécialistes. Ainsi, par exemple, le composé peut être préparé par réaction de l'alcool dexaméthasone ou son analogue 9 i -chloro avec un halogénure d'adamantane-1-carbonyle, de préférence le chlorure ou l'anhydride de l'acide adamantane-l-carboxylique. La réaction du procédé ci-dessus s'effectue de façon appropriée en présence d'un agent de fixation des acides, de préférence une amine tertiaire comme la pyridine, la diméthylaniline ou la N-méthylmorpholine. La réaction est effectuée également de façon appropriée dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou l'éther diéthylique et avantageusement à température élevée, par exemple au point d'ébullition du solvant utilisé. Selon un autre mode de préparation, on fait réagir l'alcool dexaméthasone ou son analogue 9 r Lorsque l'alcool est mis en réaction avec un mélange d'acide adamantane-1-carboxylique et d'anhydride trifluoracétique, la réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide sulfosalicylique. Selon encore un autre procédé particulièrement avantageux pour la préparation d'adamantoate de dexaméthasone, on fait réagir le 21iodure de dexaméthasone ou son analogue 9 a -chloro avec l'acide adamantane-1-carboxylique sous forme de sel, par exemple un sel de métal alcalin comme le sel de sodium ou de potassium, ou bien un sel d'une amine tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline ou la N-méthylmorpholine, de préférence dans un solvant organique inerte comme l'acétone, l'acétate d'éthyle, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. le composé 21-iodo peut être facilement préparé de façon classique par exemple par traitement d'un composé 21-hydrocarbosulfonyloxy, par exemple le 21-méthane-sulfonate, avec l'iodure de potassium, de préférence à température élevée, et, de façon appropriée, en présence d'un solvant, par exemple l'acétone, l'acétate d'éthyle, la méthyléthyl-cétone, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Le 21-sulfonate susmentionné peut être obtenu par traitement d'un composé 21-hydroxy correspondant avec un chlorure d'hydrocarbosulfonyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, avantageusement en présence d1une amine tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine. Dans une variante de mode opératoire, on peut faire réagir une 21-hydrocarbosulfonyloxy (par exemple méthanesulfonyloxy)- dexaméthasone ou son analogue 9N -chloro avec un sel d'acide adamantane-l-carboxylique, de préférence en présence d'une source d'ions iodure, le sel étant de préférence du type indiqué plus haut au sujet de l'iodure. Cette réaction est effectuée de préférence dans un splvant telque l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. la source d'ions iodure est convenablement constituée par un iodure de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, et peut être présente en quantités très variables, par exemple en quantités catalytiques ou en exeès. La réaction est de plus effectuée en général à température élevée. les procédés ci-dessus de préparation de l'adamantoate de dexaméthasone impliquent l'introduction du groupe 21-adamantoyle dans un composé correspondant dans lequel la structure caractéristique du stérolde anti-inflammatoire apparenté est présent (excepté dans le cas du substituant 21-iodo). Cependant, si on le désire, la formation du groupe 21-adamantoyle peut être réalisée à un stade intermédiaire de la synthèse de la structure du stérolde concerné.Par exemple, la 17-hydroxy-21-iodo-16alpha-méthyl-prégna-1,4,9 (1l)-triène-3,20-dione (préparée par exemple à partir de la 17,21-dihydrxy-16alpha-méthyl-- prégna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione correspondante par le procédé décrit ci-dessus) peut être transformé en 21-adamantoate correspondant que l'on peut ensuite transformer directement ou indirectement d'une menière connue en le composé 9 -chloro ou 9-alpha-fluoro-11 bêta hydroxylé voulu. les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 Dexaméthasone 21-adamantane-l'-carbolsylate On traite 3 g d'une solution de dexaméthasone dans 10 ml de té trahydrofuranne anhydre par 7,6 g de chlorure d'adamantane-c d ' adamantane-carbonyle dans 35 ml de tétrahydrofuranne et 7 ml de pyridine, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5,5 heures. On filtre la solution refroidie pour en séparer la matière solide et on évapore sous vide pour obtenir une petite masse de matière. En diluant avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on obtient une huile que l'on extrait à l'acdtate d'éthyle. On évapore sous vide les extraits lavés et séchés pour obtenir l'ester brut contaminé par du chlorure d' adamantane-carbonyle.On chauffe ce solide sur un bain-marie bouillant dans 36 ml de pyridine et 6 ml d'eau pendant 2,5 heures. Une dilution à l'eau donne l'adamantane carboxylate que l'on fait cristalliser deux fois dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le dexaméthasone 21-adamantane-1 '-carboxylate ayant un point de fusion de 285 - 289 C avec décomposition, i7D + 850 (C, 1 ,0,dioxanne) À max 239 nm ( i 15 540). (Trouvé: C, 71,7; H, 7,7. Calculé pour C33H43F06 C, 71,5; H, 7,8 %) L'analogue 9 -chloro peut être préparé de manière similaire. Exemple 2 Préparations injectables renfermant le dexaméthasone 21-adaman tane-1'-carboxylate a) Composition Dexaméthasone 21-adamantane-1 '-carboxylate 0,20 % pds/vol (stérile, recristallisé, granulométrie moyenne 15 microns) Chlorure de benzalkonium(équivalent anhydre) 0,02 "Tween 81" f 0,01 Hydroxyéthylcellulose 0,10 Alcool benzylique 1,00 vol/vol Chlorure de sodium 0,71 pds/pds Phosphate disodique (anhydre) 0,017 Phosphate sodique dihydraté 0,043 Eau pour injection jusqu'à 100 pH 6,0 - 6,5 "Tween 81" est un mono-oléate de polyoxyéthylène (5)sorbitan. Préparation du dexaméthasone 21 -adoeiiantane-1 '-carboxylate recristallisé On dissout 100 g de dexaméthasone 21-adamantane-1'-carboxylate dans un mélange de 1100 ml de diméthyl-acétamide avec 21,6 g de "Tween 80". On ajoute cette solution, en agitant, à 7,5 litres d'une solution aqueuse à 1 % volume/volume d'alcool benzylique. On centrifuge la suspension obtenue, on retire le liquide surnageant, on lave la matière en suspension à l'eau et on la centrifuge à nouveau. On élimine encore le liquide susnageant et on complète la suspension à 2,0 litres avec de l'eau. On fait passer la suspension à travers un tamis à mailles de 0,076 mm pour séparer le dexaméthasone 21-adaman tane-1 '-carboxylate recristallisé. PréParation d'une suspension in:iectable On mélange le chlorure et les phosphates de sodium avec l'hydro syéthyl-cellulose, en dissolution dans l'eau avec addition d'alcool benzylique, on fait passer la solution à travers un tamis ou un filtre et on la stérilise. à l'autoclave pour obtenir le véhicule pour la suspension. On dissout ensemble le "Tween" et le chlorure de benzalkonium ou on les disperse.dans une faible portion de l'eau disponible, on mélange avec le dexaméthasone 21 -adamantane-1 '-carboxylate et on stérilise la suspension à l'autoclave à une pression de 0,7 bar pendant 1 heure. On mélange ensuite de façon aseptique le véhicule stérile et le dexaméthasone 21 -adamantane-1-' -carboxylate et on soumet le mélange à une agitation à fort cisaillement. On complète le volume de la suspension avec de l'eau, on la tamise et on en remplit des ampoules de 2 ml contenant 4 mg de dexaméthasone 21-adamantane-1'-carboxylate. b) Composition Dexaméthasone 21-adamantane-1 '-carboxylate 2,00 % pds/vol (stérile, recristallisé, granulométrie moyenne 20 microns) Chlorure de benzalkonium (équivalent anhydre} 0,015 n "Tween 80" (mono-oléate de polyoxyéthylbne- 0,010 (20)-sorbitan) "Tween 81n 0,005 n Hydroxyéthylcellulose 0,100 % pds/vol Phosphate monosodique (dihydraté) 0,017 Phosphate disodique (anhydre) 0,043 Chlorure de sodium 0,710 Alcool benzylique 1,00 vol/vol Eau pour injection jusqu'à 100 pH 6,0 - 6,5 La- préparation est telle que celle décrite pour la composition (a) excepté que l'on utilise "Tween 80" avec "Tween 81" et que la préparation finale sert à remplir des ampoules de 1 ml contenant chacune 20 mg de dexaméthasone 21 -adamantane-1--carboxylate. On remplit des ampoules de 1 ml mais contenant 0,25%, 0,5 % et 3,00 % en poids/volume de stérolde actif, à l'aide de préparations analogues. Revendications 1 - Dexaméthasone 21 -adamantane-1 '-carboxylate et son analogue 9 a-chloro. 2 - Procédé de préparation de dexaméthasone 24-adamantane-1 '- carboxylate et son analogue 9 -chloro, caractérisé en ce que (a) on fait réagir la dexaméthasone ou son analogue 9 O( -chloro avec un halogènure d'adamantane-t-carbonyle ou l'anhydride de l'acide adamantane-1-carboxylique; (b) on fait réagir la dexaméthasone ou son analogue 9 4 -chloro avec l'anhydride mixte d 'acide adamantane-l - carboxylique et d'acide trifluoracétique; (c) on fait réagir le 21iodure de dexaméthasone ou son analogue 9 Oc -chloro avec un sel d' acide adamantane-1-carboxylique; ou (d) on fait réagir une 21-hydrocarbosulfonyloxy dexaméthasone ou son analogue 9 # -chloro avec un sel d'acide adamantane-1 -carboxylique. 3 - Procédé suivant la revendication 2, dans lequel le sel mentionné en (c) et (d) est formé avec une amine tertiaire. 4 - Procédé suivant la revendication 2(d) ou 3, dans lequel la réaction est effectuée en présence d'une source d 1ions iodure. 5 - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel suivant une variante, les réactions sont effectuées sur la 17-hydroxy-21--iodo- 16alpha-mdthylprégna-1,4,9 (11)-triène-3,20-dione et le produit obtenu est transformé en adamantoate de dexaméthasone. 6 - Composition thérapeutique à activité anti-inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, du dexaméthasone 21 -adamantane-1 '-carboxylate ou son analogue 9 Y -chlo- ro. 7 - 9&alpha;-chloro-16&alpha; -méthyl-11 /4 ,17,21 -trihydroxy-prégna- 1,4diène-3,20-dione.