Brevet FR2219777A1 — publié le 19740927

La présente invention, # la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Paul BRUNET et Ancré COMETTI; concerne de nouveaux dérives du dibenzo Ca,dl cycloheptène de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule génerale (I) peuvent être obtenus par cyclisation, suivie d'hydrolyse d'un produit de formule générale : dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment, Généralement la cyclisation s'effectue par chauffage du produit de formule générale (II) dans l'acide polyphosphorique à une température voisine de 100 C. Elle conduit alors à un produit de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont definis comme précédemment. La cyclisation d'un produit de formule générale (II) peut également autre effectuée par une réaction de Friedel-Crafts interne sur le chlorure d'acide correspondant, au moyen par exemple de chlorure d'aluminium dans un solvant tel que le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène ou le nitrobenzène ou de pentafluorure d'antimoine dans le nitrométhane ou le nitrobenzène en o'pérant à 50C environ. Elle conduit alors à un produit de formule générale dans laquelle X R1 et R2 sont définis comme précédemment. L'hydrolyse du produit de formule générale (III) ou (IV) obtenu par cyclisation s'effectue par chauffage dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique à une température voisine de 100 C. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un nitrile de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'acide benzoIque de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, selon la méthode de E.R. BIEHL, J. Orge Chem., 31,602 (1966). Généralement, la réaction s'effectue dans ltammoniac liquide anhydre en présence dlamidure de sodium et à une température voisine de -30 Ct L'action d'un nitrile de formule générale (V) sur un dérivé de l'acide benzoïque de formule générale (VI) peut conduire à un mélange du produit de formule générale (II) avec ses isomères, en particulier avec le produit de formule générale: dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment, Le produit de formule générale (II) peut être séparé de ces mélanges par application des méthodes habituelles de séparation des-constituants de tels mélanges, en particulier par cristallisation ou chromatographie. Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par action de l'acide chloro-4 ou bromo-4 phénylacétique sur un anhydride de formule générale : dans laquelle X est défini comme précédemment, suivie de la réduction et de l'hydrolyse du produit obtenu. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent- etre obtenus par action dune base alcaline ou alcalino-terreuses de l'ammoniaque ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau. Le sel formé précipites après concentration éventuelle do Sa solution et il est séparé par filtration ou décantation. les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont des analgésiques, des antipyrétiques et des anti-inflammatoires puissants. Chez le rat, les produits de formule générale (1) et leurs sels se sont montrés actifs par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 50 mgtkg, en particulier dans les tests suivants - suppression du phénomène douloureux provoqué par une compression mécanique au niveau d'un tissu enflammé selon la technique de Randall L.O. et Selitto J.J tArch. int. Pharmacodyn., 111, 409 (195J)] modifiée par Swingle K.F. et colle (Proc. Soc. Exp, Biol.Med., 137, 536 (1971)] - activité antipyrétique chez le rat rendu hyperthermique par injection souscutanée de levure de bière selon la technique de Domenjoz R., Ann, N.Y. Acad. Sci., -86, 263 (1960), et - activité anti-inflammatoire selon la technique de Benitz KOF. et Hall L.N., Arch. Inc. Pharmacodyn., 144, 185 (1963). Pour l'emploi en thérapeutique humaine, il peut être fait usage des nouveaux -composés soit à l'état de bases soit à l'état de sels pharma- ceutiquement acceptasles, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de zels pharmaceutiquement acceptables peuvent autre cités les sels des métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, alcaline-terreux tels que le calcium, les sels d'ammonium. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut autre mise en pratique. Exemple - A 135 g d'acide polyphosphorique, préparé à partir de 430 g d'acide orthophosphorique (d = 1,7) et de 500 g d'anhydride phosphorique, on ajoute 26 g de (carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrile et chauffe l'émulsion obtenue pendant 1 heure à 100 C- Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par 200 cm3 d'eau et 200 cm3 de chlorure de méthylène. La couche organique est décantée, lavée avec 2 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 2 fois 100 cm3 d'eau et enfin séchée sur 50 g de sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 an de mercure) à 60 C l'huile obtenue est reprise par 80 cn3 dtacétate d'éthyle. Le produit qui cristallise est separé par filtration. On obtient ainsi 6 g d'[oxo-5 dihydro-10, 11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionamide fondant à 175 C Après recristallisation dans l'éthanol, le produit fond à 181 C. Une suspension de 15 g d'[oxo-5 dihydro-10, 11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]~2 propionamide dans un mélange de 50 cm3 d'acide sulfurique. (d= 1,36) et de 60 cm3 d'eau est chauffée sous vive agitation pendant 3 heures à 110 C. Après refroidissement, le produit qui précipite est séparé par filtration puis ajouté à 55 cm3 de soude normale. La solution alcaline, clarlfiée par filtration, est acidifiée par addition de 60 cm3 d'acide chlorhydrique nomal. Le produit qui précipite est séparé par filtration, séché puis recristallisé dans 170 cm3 de tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi 7,4 g d'acide [oxo-5 dihydro-10, 11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]~2 propionique fondant à 122 C. Le [(carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrile peut être préparé de la manière suivante s A une suspension de 248 S dtamidure de sodium préparé à partir de 139,5 g de sodium dans 4 litres d'ammoniac liquide, on ajoute en 40 minutes et sous vive agitation 286,5 g de propionitrile, puis en 10 minutes 117 g de (carboxy-2 phénéthyl)-4 chlorobenzène. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. Le résidu brun est repris par 1 litre d'éther. anesthésique puis par 2 litres d'eau avec précaution. La solution aqueuse alcaline est décantée, extraite par 2 fois 400 cn3 d'éther anesthésique puis acidifiée par addition de 350 cr3 diacide sulfurique (d = 1,36) en refroidissant. L'huile qui décante est extraite 2 fois par 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés sur 100 g de sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 nin de mercure) à 600C. L'huile résiduellc obtenue est dissoute dans 120 cm3 dioxyde d'isopropyle chaud ; par refroidissement un produit cristallise que lton sépare par filtration. On obtient ainsi 55 g de E(carboxy-2 phénéthyl)-4 phényl]-2 propionitrile fondant à 73 C ; après trois recristallisations dans l'acétate d'éthyle le produit fond à 1290 Par concentration sous pression réduite (20 mn de mercure) à 600C des liqueurs mères d'oxyde dtisopropyle du produit précédent, on obtient 62 g dune huile constituée en majeure partie par du [(carboxy-2 phénéthyl)-3 phéaylj -2 propionitrile. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. Comte compositions solides pour administration orale peuvent autre utilisés des caprinés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans Ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent autre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Corme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, ou les esters organiques injectables tels que l'oléate dtéthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants, La stérilisation peut se faire de plusieurs fanons, par exemple à l'aide d'un filtre bacté riologiquet en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également autre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent ttre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles comne analgésiques. Elles peuvent autre utilisées dans le traitement des algies aigles ou chroniques d'origine rhumastismale, dentaire ou autres. D'une fanon générale, le médecin déterminera la posologie qutil estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids ct de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. l'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 250 mg de produit actif ayant la composition suivante - acide [oxo-5 dihydro-10, 11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 prop ionique ... 250 mg amidon o.. 190 mg - silice collotdale c.. 50 mg - stéarate de magnésium ... 10 mg R E V E B D I C A T I O LT S 1 - Un nouveau dérivé du dibenzo [a, d] cyclocheptèno caractérisé en ce qutil répond à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou trifluorométhyle, et R1 et R2 > identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels dladdition avec l'ammoniac ou une amine. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton cyclise puis hydrolyse un produit de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comte dans la revendication 1 puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel. - - Une composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique humaine caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ots plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.