Brevet FR2231369A1 — publié le 19741227

Cette invention concerne de nouveaux composés organiques ayant une activité pharmacologique intéressante et un procédé de préparation desdits composés. En particulier, l'invention concerne des dérives de pipérazine ayant la formule et leurs sels d'addition d'acide non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, où R et R' sont des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, des atomes d'halogène ou des groupements trifluorométhyle, et peuvent être identiques ou différents; R" est un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle ou phényle, et R''' est un atome d'hydrogène ou un groupement-alkyle inférieur, alcényle inférieur, carbo-alcoxy, carbo-alcoxy-alkyle, for;;'yle, phényle, halophényle, cinnamyle, benzyle ou benzhydryle. Les groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcényle inférieur peuvent entre à chaine droite ou ramifiée et contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupements cycloalkyle contiennent de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau qui peut également porter un substituant alkyle inférieur. Les groupements carbo-alcoxy contiennent des groupements alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et comprennent les groupements carbométhoxy, carbéthoxy, carbopropoxy, carbobutoxy, etc. De préférence, R et R' sont des groupements alkyle inférieur, de préférence méthyle, ou des atomes d'halogène, de préférence de chlore; R peut être un atome d'hydrogène et R' est alors un atome de chlore ou un groupement alkyle, de préférence méthyle, ou trifluorométhyle; R" est un groupement alkyle inférieur, de préférence isobutyle, et R"' est un groupement carbéthoxy. Selon le procédé de cette invention, on prépare les pipérazines en chauffant dans un solvant inerte un chlorure de benzimidoyle substitué de façon appropriée, de formule avec une pipérazine substituée de façon appropriée, de formule où R, R', R" et R''' sont les mêmes que precédemment. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent alcalin comme une amine tertiaire, un amidure alcalin, un alcoolate alcalin ou un hydrure alcalin. Les solvants inertes appropriés comprennent les hydrocarbures comme llhexane, l'heptane, le benzène, le toluène et le xylène, les nitriles comme l'acétonitrile, et le diméhyl- formamide. On prépare les chlorures de benzimidoyle en préparant d'abord un benzamide à partir d'un chlorure de benzoyle correspondant et une amine, selon le mode opératoire classique de Schotten-Baumann, et en transformant ensuite cet amide en chlorure de benzimidoyle par traitement avec du chlorure de thionyle ou du pentachlorure de phosphore selon le mode opératoire de Organic Syntheses, Collective Vol. 4, page 283 (1962). On prépare les N-alkylpipérazines en faisant réagir un halogénure d'alkyle avec la N-formylpipérazine en présence de triéthylamine pour former la N'-formyl-N4-alkylpipérazine. L'hydrolyse acide de ce composé fournit la N-alkylpipérazine désirée selon le mode opératoire de Archives Internat lales Pharmacodynamie et de Therepie, Vol. 128, pages 18-19 960). On prépare la W-formylpipérazine intermédiaire en trait ant la pipérazine avec de l'acide formique pour former la diformylpipérazine. La réaction du composé diformylé avec la piérazine fournit le dérivé mono-formylé, la N-formylpipérazine. On prépare les N-carbo-alcoxypipérazines intermédiaires en traitant la pipérazine avec une quantité équivalente d'un chlorocarbonate d'alkyle. on obtient quelquefois directement les chlorhydrates. Ces sels doivent être transformés en bases libres à partir desquelles on prépare les sels d'acide en traitant la base dans un solvant inerte avec la quantité désirée d'acide pour former soit le sel mono-acide soit le sel diacide. Les acides appropriés pour préparer ces sels comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, benzoSque, mandélique, cinnamique, acétique, propionique, lactique, citrique, tartrique, malique, malonique, succinique, maléique, et fumarique. L'invention est plus complètement illustrée dans les exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés dans un but illustratif et ne sont pas considérés comme limitatifs. EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de N-méthyl-N4-[3-méthyl-(N-isobutyliminobenzyl)]pipérazine A une solution de 5,0 g (0,05 mole) de N-méthylpipérazine et de 5,1 g (0,05 mole) de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute 10,4 g (0,05 mole) de chlorure de 3-méthyl-Nisobutylbenzimidoyle en 15 minutes. Puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures suppld- mentaires. Après élimination par filtration du chlorhydrate de triéthylamine, la concentration de la solution fournit un résidu huileux jaune que l'on traite ensuite avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et que l'on extrait ensuite par 250 ml d'éther.La concentration de la couche éthérée séchée et la distillation du résidu fournissent la N-méthyl-N4-[3-méthyl (N-isobutyliminobenzyl)]-pipérazine, p.e. 112-114 (0,4 mn) avec un rendement de 50 % (8,2 g). L'introduction de HC1 gazeux dans une solution éthérée de la base donne le dichlorhydrate correspondant. La recristallisation dans l'acétonitrile donne 8,9 g (57%) de produit, p.f. 235-2400C. EXEMPLE 2 Chlorhydate de N-carbéthoxy-N4-[3-méthyl-(N-isobutylimino benzyl ) 7-pipérazine A une solution de 7,5 g (0,05 mole) de carbéthoxypipérazine dans 100 ml de benzène sec on ajoute 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de 3-méthyl-N-isobutylbenzimidoyle, en 15 minutes. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure puis on le refroidit. La filtration fournit 14,3 g de produit brut. Deux recristallisations dans un mélange acétone-éther fournissent le chlorhydrate de N1-carbéthoxy-N4L3-méthyl- (N-isobutyl- iminobenzyli/-pipérazine, p.f. 182-1830, avec un rendement de 44% (8,3 g). EXEMPLE 3 N1-benzhydryl-N4-(N-cyclohexyliminobenzyl)-pipérazine A une solution de 6,1 g (0,024 mole) de N-benzhydrylpipérazine dans 120 ml de benzène sec, on ajoute 5,6 g (0,024 mole) de chlorure de B-cyclohexylbenzimidoyle en 15 minutes. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant encore 8 heures, La concentration du solvant fournit un résidu huileux jaune que l'on traite avec de l'hydroxyde de sodium dilué et que l'on extrait ensuite par 300 ml de chloroforme. La concentration de la couche chloroformique séchée fournit un solide jaune. Deux cristallisations du solide dans l'acétonitrile fournissent 5,0 g (48%) de substance blanche, p.f. 155-156 C. ExEM LE 4 Dimaléate de N-(n-hexyl)-N4-(N-isobutyliminobenzyl) pipérazine A une solution de 13,6 g (0,08 mole) de n-hexylpipérazine et 8,1 g (11,2 ml, 0,08 mole) de triéthylamine dans 120 ml de toluène, on ajoute 15,6 g (0,08 mole) de chlorure de Nisobutylbenzimidoyle en 15 minutes. on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre le filtrat sous vide. On lave la base huileuse résiduelle avec 20 mI d'eau, on l'extrait avec 150 ml d'éther et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Puis on ajoute la solution éthérée sèche à une solution de 18,6 g (0,16 mole) d'acide maléique dans 800 ml d'éther pour obtenir le dimaléate.Deux recristallisations dans l'éthanol fournissent 22,5 g (50,2%) de produit, p.f. 175-1760C. Selon les modes opératoires décrits précédemment dans les exemples, on prépare les composés du Tableau I ci-dessous. R R' R" R''' n PF C H H i-But Ne N 190-5 H o-Me " " 2 250-2 H p-Me " " 2 243-5 H o-MeO " " 2 233-5 H p-MeO " " 2- 251-3 H p-OH " " 24 242-4 H o-Cl " " 2 198-202 H p-Cl " " 2 > 300 2-C1 6-Cl " " 2 260-5 3-Cl P-Cl " " 2 > 300 H p-F " " 2 297-9 H p-CF3 " " 2 239-242 H p-CF3 n 9 2 > 300 H p-Me " " 2 243-5 H H n-Pr " 2 248-50 H H Allyle " 2 223-5 H H Cyclohex " 2 240-2 H o-Ne " " 2 252-5 H H i-Am " 2 235-243 H O-Me " " 2 20-4 H H n-Hex " 2 250-2 H o-Me Ne Et 2 239-244 H H n-Pr " 2 263-5 H H n-But " 2 279-81 H H Allyle " 2 278-80 H H i-But " 2 270-2 H o-Me " " 2 247-49 H p-MeO " " 2 252-3 H H Ne COOEt 1 227-8 H o-Me " " 1 214-5 H H Et " 1 237-8 R R' R" R''' n PF C H H Allyle COOEt 1 220-1 H H n-Pr " 1 229-232 H H n-But " 1 204-6 H H i-Am " 1 143-4 H H i-But " 1 196-8 H o-Me " " 1 180-1 H p-Me " " 1 170,5-171,5 2-Me 6-Me " " 1 186-8 H 0-Cl " " 1 197-8 2-Cl 6-Cl " " 1 132-3 H p-F " " 1 185-7 2-F 6-F " " 1 162-3 H o-CF3 " " 1 171-3 H H Cyclohex " 1 222-4 H o-Me Ph " 1 222-5 H p-F " 1 207-9 H o-Me i-But n-Hex 2## 142-3 H p-MeO " " 2## 162-3 H o-Cl " " 2## 131-2 H o-CF3 " " 2## 99-101 H H i-Am " 2## 167-8 H H n-Pr " 2## 157-8 H H Allyle " 2## 144-5 H H Cyclohex " 2## 168-9 H H Ph " 2## 169-170 H H 3,4-DiMePh " 2 223-5 H H i-But p-Cl-C6H4 1 273-5 H o-Me " " 1 254-6 H o-Cl " " 1 218-220 H p-CF3 " " 1 253-6 H H " Ph 2 218-221 H H i-But Benzhydryle -+++ 150-52 H H n-Pr " 1 230-32 H H Me " 1 216-19 H H Ph " -### 166-8 H H i-But Benzyle 2+ 168-9 H O-Me " " 2# 168-170 H H " 2,4-Di-Cl benzyle 2# 161-3 R R' R" R''' n PF C H H i-But 2,3,4-Tri (MeO)benzyle 2 226-7 H o-Me n CHO 1 230-231 H m-ME " " 1 194-6 2-Me 6-Me " n 1 254-6 H H N H 2 225-7 H o-Me n H 2 231-2 2-Me 6-Me " H 2 250-252 H o-Me 'a Allyle 2 190-5 # Iodhydrate ++ Maléate ### Le point de fusion est celui de la base libre Les composés de la présente invention sont des agents hypoglycémiants puissants, donnant jusqu'S 48% de réduction de la teneur en glucose du sang chez les rats chargés en glucose quand on les administre à raison de 100 mg/kg per os. Ainsi, ils seraient utiles dans le traitement du diabète. Dans le Tableau II sont indiquées les activités des composés préférés. TABLEAU II Pourcentage de réduction du glucose R R' R" R''' dans le sanq H H i-But CO2Et 31,5 orale as " 29, 4 " o-Cl " " 43,2 2-Me 6-Me " " 49 H o-CF3 o " 30,5 o-Me " Allyle 29 " " " Me 36 t, o-OMe " " " 35,8 H Ii-Am " 31,9 o-Me i-But CHO 33,7 o-Me Benzyle 33,9(1) 2-C1 6-C1 " CO2Et 30,8 (1) A 25 mg/kg p.o. En plus de leur activité hypoglycémiante, certains composés possèdent également une forte activité anti-arythmique qui les rend utiles dans le traitement de la fibrillation auriculaire et les autres états du coeur associés à l'arythmie. Ces composés comprennent la N1-méthyl-N4-[(N-cyclohexyl)-iminobenzyl]pipérazine, la N1-carbéthoxy-N4-[N-isomyl)-iminobenzyl]-pipérazine, la N1-p-chlorophényl-N4[(N-isobutyl)-iminobenzyl]pipérazine, la N1-(n-hexyl)-N4-(N-isobutyliminobenzyl)-pipérazine et la N1-(n-hexyl)-N4-(N-3,4-diméthylphényliminobenzyl)pipérazine. Les composés peuvent etre mélangés avec des supports pharmaceutiques solides ou liquides et transformés en comprimés, en poudres ou en capsules, pour une administration orale, ou dissous dans un solvant approprié pour une administration soit orale soit parentérale. REVENDICT IONS 1. Composé de formule dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxyle, des atomes d'halogène ou des groupements trifluorométhyle, et peuvent etre identiques ou différents; R" est un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle ou phényle; et est est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, carbo-alcoxy, formyle, phényle, halophényle, cinnamyle, benzyle ou benzhydryle; ou ses sels d'addition d'acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est un groupement méthyle en position ortho. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R" est un groupement isobutyle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R''' est un groupement carbo-éthoxy. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R' est un atome de chlore en position ortho, R" est un groupement i-butyle, et R''' est un groupement carbo-éthoxy. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement méthyle en position 2, R' est un groupement méthyle en position 6, Rta est un groupement i-butyle, et R''' est un groupement carbo-éthoxy. 7. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R" est un groupement i-butyle et R''' est un groupement méthyle , 8. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R" est un groupement i-butyle et R''' est un groupement benzyle. 9. Composé selon la revendicatiqn 2, caractérisé en ce que R" est un groupement i-butyle et R''' est un groupement formyle. 10. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R et R' sont des atomes d'hydrogène et R' s a est un-groupement n-hexyle. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' sont des atomes d'hydrogène, R" est le groupement 3,4-dimEthylphényle, et R''' est un groupement nhexyle. 12. Procédé de préparation des dérivés de pipérazine selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir en présence d'un solvant inerte un chlorure de benzimidoyle substitué de formule: avec une pipérazine substituée de formule: dans lesquelles R, R', R" et R"' sont tels que définis dans la revendication 1, et à récupérer le produit de réaction du mélange résultant de produits de réaction. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un agent alcalin. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent alcalin est une amine tertiaire, un amidure alcalin, un alcoolate alcalin ou un hydrure alcalin. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent alcalin est la triéthylamine. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 13, 14 et 15, caractérisé en ce que le solvant inerte est l'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène, le xylène, l'ac6- tonitrile ou le diméthylformamide. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que le produit de réaction réagit avec un acide pour former un sel d'addition d'acide. 18. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.