Brevet FR2205314A1 — publié le 19740531

La présente invention est relative à de nouveaux médicaments à activité antiinflammatoire et à leur procédé de préparation. Lton connaît depuis une dizaine d'années des dérivés d'acides anthraniliques qui jouissent d'une activité analgésique CE antiinflammatoire remarquable. Ainsi les acides MEFENAMIQUE FLUFENAMIQUE CLOF,ENAMIQUE MECLOF ENAMIQUE sont largement utilisés pour leurs propriétés antiinflammatoires. Toutefois leur administration ne doit pas dépasser sept à huit jours consécutifs par suite de leurs effets secondaires apparition de diarrhées, pouvant être accompagnées d'une hémorragie gastro-intestinale. La présente invention a pour but de pourvoir à de nouveaux dérivés d'acides anthraniliques, ainsi qu'au procédé de préparation de ces nouveaux dérivés, qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les composés précédemment connus, notamment en ce qu'ils permettent une administration prolongée des excellents antiinflammatoires que constituent ces dérivés d'acides anthraniliques, pratiquement sans risque d'hémorragie ou de forte diarrhée. La présente ivention a pour objet des sels d'aluminium des acides méfénamique, flufénamique, clofénamique et méclo fénamique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R-C00 23 Al où R représente les restes d'acide méfénamique ou flufénamique ou clofénamique ou méclofénamique La présente invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation de méfénamate, flufénamate, clofénamate et méclofénamate d'aluminium, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé d'acide anthranilique en solution alcoolique avec le chlorure d'aluminium (hexahydrate) en solution aqueuse. La présente invention a en outre pour objet l'utilisation de sels d'aluminium des acides méfénamique, flufénamique, clofénamique et méclofénamique en tant que médicaments. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description quivasuivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé de préparation de ces nouveaux sels et plus particulièrement des sels d'aluminium des acides méfénamique, flufénamique, clofénamique et méclofénamique conformes à la présente invention, ainsi qu'un Compte-Rendu d'une expérimentation clinique. Il doit être bien entendu toutefois que ces Exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de 11 objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1. Préparation du méfénamate d'aluminium On dissout dans 1 1 d'eau déminéralisée 241 ,5 g d'AlC13, 6H20 (1 mol/g). On verse ensuite dans cette solution très lentement et sous bonne agitation, 723,8 g (soit 3 mol/g) d'acide méfénamique en solution dans 12 1 d'éthanol. Le précipité formé est essoré, lavé et séché à l'étuve sous vide. On obtient 701,2 g du méfénamate d'aluminium, soit un rende Ment de 94%. EXEMPLE 2. Préparation du flufénamate d'aluminium On dissout dans 1 l d'eau déminéralisée 241,5 g d'AlCl3, 6H2O (1 Mol/g). On verse ensuite dans cette solution très lentement et sous une bonne agitation 840,8 g (soit 3 Mol/g) d'acide flufénamique en solution dans 15 1 d'éthanol. Le précipité formé est essoré, lavé et séché à l'étuve sous vide. On obtient 802,5 g du flufénamate d'aluminium, soit un rendement de 93,2%. EXEMPLE 3. Préparation du clofénanate d'aluminium On dissout dans 1 1 d'eau déminarilisée 241,5 g d'AlCl3, 6H20 (1 aol/g), On verse ensuite dans cette solution très' lente- ment et sous une bonne agitation 843,8 g (soit 3 Mol/g) d'acide clofénamique en solution dans 15 1 d'éthanol. Le précipité formé est essoré, lavé et séché à l'étuve sous vide. On obtient 801 g du clofénamate d'aluminium, soit un rendement de 93%. EXEMPLE 4.- Priparation du méclofénamate d' aluminium On dissout dans 1 1 d'eau déminarilisée 241,5 g d'AlCI3,CH2O (1 Moi/g). Cm verse ensuite dans cette solution très lentement et sous une bonne agitation @@@,8 g (soit 3 Mol/g) d'acide mécloféna- mique en solution dans 16 1 d'éthanol. Le ;précipité formé est essoré, lavé et séché à l'étuve sous vide. On obtient 820,5 g du ciofénamate d'aluminium, soit un rendement de 90%. Les propriétés pharmacologiques des nouveaux dérivés d'acides anthraniliques conformes à la présente invention sont identiques à celles qui ont été décrites en liaison avec les acides méfénaaique, flufénamique, clofénamique et méclofénamique connus dans l'Art antérieur, notamment en ce qui concerne leurs effets anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrrhétiques. C'est l'expérimentation clinique qui est la plus apte à met- tre en évidence l'absence des effets secondaires des nouveaux composés anti-inflammatoires conformes à la présente invention et elle a mis en évidence l'absence de toute hémorragie gastro intestinale 5 groupes de 20 sujets en observation clinique ont été traités pendant 20 jours avec 6 capsules par jour, chaque capsule contenant 500 ig du principe actif. Groupe I : a recu le dérivé d'acide anthranilique du commerce Groupe II : a reçu le méfénamate d'aluminium Groupe III : a reçu le flufénamate d'aluminium Groupe IV : a reçu le clofénamate d'aluminium Groupe V : a reçu le méclofénamate d'aluminium Présence d'hémorragie digestive Après 10 jours de traitement Après 20 jours de traite ment Groupe I 2 sujets 6 sujets Groupe II o 1 sujet Groupe III O 1 sujet Groupe IV 1 sujet 2 sujets Groupe V 0 0 REVENDICATIONS 1/ Nouveaux dérivés d'acides anthraniliques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des sels d'aluminium de dérivés d'acides anthraniliques. 2/ Sels d'aluminium des dérivés d'acides anthraniliques selon la revendication 1, caractérisés en ce qutils sont des sels d'aluminium des acides méfénamique, flufénamique, clofénamique et méclofénamique répondant à la formule générale SR-Coo-S3 Al ou R représente les restes d'acide méfénaiique ou flufénamique ou clofénamique ou méciofênamique 3/ Procédé de préparation de sels d'aluminium des dérivés d'acides anthraniliques selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé d'acide anthranilique en solution alcoolique avec le chlorure d'aluminium hexadrydaté en solution aqueuse. 4/ Utilisation de nouveaux sels de dérivés d'acides anthraniliques selon la revendication 1 et 2 en tant que médicaments.