Brevet FR2249082A1 — publié le 19750523

La préscute inventi@n se re@@orte à un nouveau procédé de fahrication d'al@@@-aminocéphelosporines telles que celle connue s@@s le lo nom de c6p@alexine, procéd@ caractérisé en ce qu'on fait agir un acide alp@a-@@logéné activé sur un amino-7 carboxy-4 céphème, l'halogène @tant cnsuite facilement remplacé par un reste amino. Les alphs-aminocéphalosporines sont des antibictiques particulièrement intéressants par leur large spectre antibactérien; parmi celles-ci, la@cd @alexine (Appl. Microbiol., 1967, 15, 765), est maintenant utilisée couramment en thérapeutique humeine et @nimale. Les procédés cennus de préparation de ces composée sont nombreux mais aucun n'est réellement satisfaisant. Suivant les brevets français n 1589659 et 2035416 et le brevet américain n 3273626 de Eli Lilly @ C , on pout obtenir la céphalexine par oxydation et réarrangement de l'ampicilline; il en et de même dans les brevets français n 2037857, 2037858 3t 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd; riais ce type de procédé donne des rendements généralement faibles et, en outre, utilise, comme matière de départ, l'ampicilline qui est un produit très cher; Pour ces raisons, on a cherché des méthodes d'accès à la céphalexine par acylation du noyau amino-7 céphème cenvenable au moyen du chlorure ou d'un anhydride mixte de l'acide alpha-aminophénylacétique.Par exemple, dan le brevet français no 2089870 de Takeda Chemical Industries Ltd, on utilise le chlorure t acide aidé par le diméthoxydichlorosilane; dan- le brevet français n 2074139 de Glaxo Laboratories Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé d'un époxyde; dans le brevet français nP 1585093 et dans les brevets britanniques n 985747 et 1123333 de Eli Lilly & C , on uitlise un anhydride mixte; il en est de même dans le brevet britannique n 1054806 de Glaxo Laboratoires Ltd; or retrouve le même procédé dans le brevet français n 1603618 de Eristol @ers C concernnt des dérivés para hydrovylés de l@ céphalexine. Tous ces procédés nécessitent la pr@tection du groupe NH2 de l'acide alpha-aminophènylacétique par un reste trityle, bensylaxycarbonyle, bêta-dicarbonyle ou autre qui doit ens@its être éliminé, ce qui complique beaucoup l'opération et fait baisser les rendements; en outre, les composés obtenus sont souvent impurs et ceci explique la profusion de brovets de purification (brevets français n 2055565, 2055566, 2055598 et 2084422 de Glaxo Laboratories Ltd); ce @enre d'opération est décrit en détail dans J. Med. Chem., 1966 (9) 746. Dans le brevet français n 2132271 de Takeda Chemical Industries Ltd, on évite la protection du groupe NH2 en confiant l'acylation à l'action enzymatique de microorganismes; mais il est connu que ce mode de fabrication est très onéreux par les volunes mis en couvre et donc par l'importance du matériel nécessaire et par celle es extractions. Il a été trouvé par la Demanderesse que ces inconvénients pouvaient être évités en utilisant un procédé ne nécessitant aucune protection particulière. ne procédé consiste dans l'utilisation des acides alpha-@@logénophénylacétiques, sous une de leurs formes activées, l'halogène, étant, en dernier lieu, remplacé par un reste amino. L'invention vise donc un procédé de fabrication de cé-ha- léxines définies par la formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un r@ste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé sui- vant lequel on fait agir, dans un premier temps, l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, ou l'un de ces sels caboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle X et X' sont comme dans la formule I, Y étant un atome de chlore, de brome ou d'iode et Z étont un atome de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R' dans le-uel P.' est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste III dans lequel Â est un atome de carbone ou de soufre; dans un deu-ième temps, on obtint le composé de ferirule I par llaction de l'ammoniac ou d'un composé générateur d'ammoniac. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste -O-CO-O-R' sont facilement préparés par l'action d1un ester halogénoformique de formule Z'-CO-O-R', dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide alpha-halogénophényl- acé-tique correspondant ou sur l'un dises sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thiényle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide alpha-halogénophé- nylacétique correspondant. les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur 1' acide alpha-hälogénc-aminophénylacétique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'amino-7 carboyx-4 méthyl-3 céphème-3, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et, plus généralement, les sels formes avec les bases organiques azotées tertiaires. La réaction qui a lieu dan le premier temps du procédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide choisi, oar exemple, parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthersoxydes et les hétérocycles oxygénés. On opère de préférence, à une température inférieure à celle de l'ambiante. Les chlorures de chlorocarbonyloxy ou de chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium peuvent être préparés, si on n'en dispose pas, en faisant agir le phosgène ou le chlorure de thionyle sur le diméthylformamide dans le milieu liquide choisi. Le remplacement de l'halogène Y par un groupe NH2 est obtenu p?.r l'action de l'ammoniac gazeux ou en solution dans un milieu liquide tels.que ceux qui ont été indiqués ou, aussi, dans les alcools et l'eau. On peut aussi utiliser un composé génerfteur d'ammoniac comme, par exemple, l'hexaméthylène tétramine. On peut opérer à la pression atmosphérique ou à une pressier cupérieure à celle-ci. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (alpha-aminophénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 ou céphaléxine A. Préparation du chlorure de chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium Dans 500 millilitres de benzène anhydre on dissout 119 grammes (1 mole) de chlorure de thionyle puis on ajoute, en quelques minutes, 80 grammes (1,1 mole) de N,N-diméthylformamide. On coListate une légère augmentation de la température et le chlorure se forme rapidement. On maintient à l'abri de l'air pendant toute l'opération. B. Préparation du chlorure de (alpha-bromo phényl) acétyloxysulfinyloxy N,N-diméthylformiminium Dans le milieu réactionnel prépare en A, on ajoute, en 30 minutes environ et en refroidissant pour maintènir à 20 C environ, 238 grammes (1 mole) de alpha-brome pnénylacétate de sodium. On agite encore pendant 30 minutes. C. Préparation de l'(alpha-bromophénylacétamido)-7 caboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (première phase du procédé) Dans 5 litres de chloroforme anhydre, on introduit 236 grammes (1 mole) d'amino-7 carboxy-4- méthyl-3 céehème-3, sel de sodium; on refroidit vers OOG et ajoute, en 60 minutes et en~ agitant fortement, le milieu réactionnel obtenu en B et refroidi vers 0 C. On continue à agiter en laissant remonter la tempéra- ture à celle de l'ambiante et lave deux fois avec un litre d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant sous pression réduite. Suivant une variante, on remplace le milieu réactionnel obtenu en B par 235 grammes de chlorure d'alpha-bromophénylacé- tyle. D. Préparation de la céphaléxine (deuxième phase du procédé) On reprend le résidu obtenu dans l'opération C par 5 litres d'ammoniaque de densité 0,9; on maintient pendant 24 heures à la température ambiante puis élimine denx litres d'ammoniaque par évaroration sous @ression r@duite dan@ un @vaporateur rotatif; on extrait doun foit @u chloroforme, sèche la solution chlo roforni@ue sur ulfate de sodium et évarore le chloroforme sous vide. Exemple 2 En opérant commo dans l'exemple 1, mais en remplaçant le @el de l'ocide alpha-promophenylacétique (ou sur chlorure d'acide dans la variante en phase C) par un cel (ou un halogènure) d'un autro acide bromophénylacétique convenable, on peut notamment obtenir les composés suivants :: Composé bromophénylac@tique utilisé Composé obtenu X X' Hydroxy-3 H (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétami do)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème Hydroxy-2 H (alphe-amino hydroxy-2 phénylacétami do)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème Hydroxy-4 H (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétami do)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème Hydroxy-4 Chbro-3 (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phé nylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème H Chloro-4 (alpha-amino chloro-4 phénylacétami do)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème H Chloro-2 (alpha-amino chloro-2 phénylacétami do)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème R E V E R D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de c@phaléxines définies par la formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' est un atone d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait agir, dans un premier temps, l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle X et X' sont comme dans la formule I, Y étantun atome de chlore, de brome ou d'iode et Z étant un atone de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R' dans lequel ss' est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre; dans un deuxième temps, on obtient le composé de formule I par l'action de l'emmoniac ou d'un composé générateur d'ammoniac. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3 se trouve sous la forme de l'un de ses sels formés avec le sodium, le potassium ou le calcium. 3. Procédé conforme a la revendication 7 caractérisé en ce que l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 se trouve sous le forme de l'un de ses sels formés avec l'a@@oni@c ou svec une base organique azotée tertiaire. 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce oue la première phase est conduite dans un milieu liquide anhydre. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le milieu liquide comprend un hydrocarbure, halogéné ou non, un éther-oxyde et/ou un hétérocycle oxygéné. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'ammoniac est utilisé en solution aqueuse. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce cue l'ammoniac est utilisé sous la forme d'he- xaméthylène-tétramine.