Brevet FR2244531A1 — publié le 19750418

On sait que l'on peut utiliser des stéroides par voie topique et que cette utilisation est plus ou moins intéressante. I1 existe un besoin en stérides plus puissants utilisables par voie topique. La demanderesse a découvert selon la présente invention que le 21-valérate d'acétonide de triamcinolone, utilisé comme dérivé actif dans une composition topique, est un agent anti-inflammatoire tres efficace. Ce dérivé nouveau est plus efficace que de nombreux composés utilisés dans le passé,y compris 1 'acétonide de triamcinolone comme agent anti-inflammatoire topique, comme le montre l'essai de vaso-constriction. On peut préparer le dérivé actif selon l'invention1 c'est-à-dire le 21-valérate d'acétonide de triamcinolone, par addition de chlorure de n-valéryle à une solution froide agitée d'acétonide de triamcinolone. On chauffe ensuite le mélange å la température de reflux et on le laisse refroidir à température ambiante. On dilue le mélange à l'eau glacée et on extrait avec un solvant tel que le chloroforme. On traite l'extrait dans le chloroforme à l'eau, å l'acide chlorhydrique dilué, au bicarbonate de sodium dilué et enfin par une solution saline saturée. On évapore cet extrait sous pression réduite. On met en suspension le produit dans un mélange d'acétone/ n-hexane (1:19). Par filtration, on obtient le 21-valérate de fluoro-9a dihydroxy-11ss,21-isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;-pregna-diène-1,4-dione-3,20, appelé dans la présente demande 21-valérate d'acétonide de triamcinolone. On peut incorporer ce stéroïde dans diverses formulations pharmaceutiques permettant d'obtenir des préparations topiques, à des concentrations de 0,01 à- 0,5 % par exemple, des onguents topiques à des concentrations analogues ou dans des lotions, etc. Les compositions contenant le dérivé actif selonrinvention peuvent être n'importe lesquelles des préparations topiques pharmaceutiques usuelles solutions, suspensions, lotions, onguents, crèmes, pommades, pulvérisations, poudres, mousses, etc. Les excipients utilisés dans de telles préparations comprennent les tampons tels que les tampons au phosphate, citrate ou tartrate, les agents de surface tels que le monooléate de polyoxyéthylene (20)-sorbitane (polysorbate 80) qui est en fait un mélange complexe de polyoxyéthylène-éthers d'esters oléiques partiels mixtes d'anhydrides de sorbitol et d'un- polymère d'octyl-phénol-formaldéhyde tertiaire hydroxylé, cet agent réduisant la tension superficielle.On peut également utiliser des conservateurs tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle (méthyl- ou propyl- parabène), le sorbate de potassium, l'alcool benzylique et analogues. On peut également introduire comme émollients des huiles, cires, graisses, etc. et utiliser des bases pour pommades ou émulsions telles que vaseline , graisse de lait (lanoline anhydre), squalane, spermaceti et analogues. On peut encore se servir de stabilisants tels que talc, argiles, colloïdes végétaux, carboxy méthylcellulose ,-carboxypolyméthylène et analogues et des parfums ou arômes tels que lavande, citron, gardénia, etc.Ces préparations peuvent être conditionnées dans des récipients résistant à la pression dans lesquels on introduit des agents propulseurs appropriés tels que trichloro-fluoromé thane, dichlorodifluorométhane ou dichloro-1,2-tétrafluoro-1,1,2,2-éthane couramment utilisés. On compare le 21-valérate d'acétonide de triamcinolone avec divers autres stéroYdes ayant une activité anti-inflammatoire topique connue, en se servant de la méthode de mesure de la vaso-constriction. Cet essai est décrit dans les publications suivantes : "Topical Activities of Betamethasone Esters in Man", A.W. McKenzie et R. M. Atkinson, Archives of Dermatology 89, 741-746 (1964). "Méthod for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids", A.W. NcKenzie et R. B. Stoughton, Archives of Dermatology 86, 608-610 (1962). "Percutaneous Absorption of Steroids", A.W. McKenie, Archieves of Dermatology 86, 611-614 (1962). Pour l'essai, on prépare des dilutions en série des divers composés dans de l'alcool d 95 X pour obtenir des-concentrations de 1 : 10.000 a 1 : 6.250.000 en 5 paliers. On applique 200 mol de chaque solution diluée sur la face palmaire de l'avant-bras de 10 sujets humains normaux. On applique sur l'autre avant-bras de l'acétonide de triamcinolone aux mêmes concentrations. -On enferme les zones d'application pendant 16 à 20 heures puis on observe pour déterminer s'il y a ou non vaso-constriction, l'intensité de la vaso Constriction n'étant pas notée. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-dessous,, dans lequel on représente les activités relatives des stéroïdes par rapport å l'acétonide de triamcinolone. TABLEAU Activités relatives des stéroïdes (par rapport à llacetonide de triamcinolone) dans ltessai de vaso-constriction réalisé sur des humains. Activité relative (Acétonide de Composé triamcinolone=l,O) 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 2,6 21-valérate de triamcinolone 0,105 16-acétate-21-valérate de triamcinolone 0,01 16-valérate de triamcinolone 0,021 16-acétate-17-21-méthylorthovalérate de triamcinolone 0,040 16317,21-orthovalérate de triamcinolone 0,089 21-valérate d'acétonide de dihydro-1,2-triamcinolone 1,6 21-tertio-butylacétate d'acétonide de triamcinolone 0,021 2-1-éther-tétrahydropyrannylique d 'acétonide de triamcinolone 0,72 16,17-carbonate cyclique-21-éthylcarbonate de triamcinolone 0,03 Les résultats ci-dessus montrent qu'en comparaison avec l'acétonide de triamcinolone, le 21-valérate d'acétonide de triamcinolone est 2,6 fois plus puissant.Tous les autres stérol des essayés ont une activité nettement inférieure et seul l'un de ces stéroides a une activité supérieure à l'acétonide de triamcinolone. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les parties sont exprimées en poids en l'absence d'autres indications. EXEMPLE 1 Préparation du 21-valérate de fluoro-a-dihydroxy-llB ,21- isopropylidènedioxy-16&alpha;,17&alpha;-pregnadiène-1,4-dione-3,21. A une solution agitée de 3,0 g (6,9 millimoles) d'acétonide de triamcinolone dans 50 ml de pyridine, refroidie dans un bain de glace et d'eau, on ajoute goutte a goutte 1,68 ml (14,1 millimoles) de chlorure de n-valEryle. On enlève le bain de refroidissement lorsque l'addition est achevée. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, on le laisse refroidir à température ambiante et on le conserve a cette température pendant une nuit. verse le mélange réactionnel dans 1,5 1 environ de glace et d'eau, en agitant. On extrait la solution aqueuse par quatre portions de 100 ml de chloroforme. On traite l'extrait dans le chloroforme à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué, au bicarbonate de sodium dilué et enfin 9 l'aide d'une solution saline saturée On sèche ensuite cet extrait sur sulfate de magnésium anhydte pendant une nuit puis on l'évapore sous pression réduite jusqu'a obtention d'un solide. On met en suspension ce solide dans 25 ml d'un mélange d'acétone/n-hexane (1:19). On sépare le produit par filtration, ce qui permet d'obtenir 3,03 g (rendement 84,5 %) d'un produit incolore. Par évaporation du filtrat, on obtient O,33 g d'une seconde récolte (rendement total 93,5 %). Par cristallisation dans un mélange d'acétone et de n-hexane, on obtient un échantillon présentant les caractéristiques suivantes F 262,5 - 263.5 C (bloc Kofler , valeur corrigée ) ; analyse thermique différentielle, endotherme simple, 2640C (valeur corrigée). Analyse par spectroscopie infrarouge (dans #KB r) : 3390, 1754, 1733, 1672, 1626, 1166 et 1058 cm-1 ; /&alpha;/D25 C + 93 max (c=0,408, CHC13 1 dm ) ; # max CH3OH 238 m -y 16.600). Pureté d'après chromatographie de partage sur colonne 99 %. Analyse élémentaire:calculé pour C29u3907F : C 67,16 H, 7,58 ; F, 3,66 % Trouvé : C, 67,15 ; H, 7,75 ; F, 3,82 %. EXEMPLE 2 Formulations pour crames topiques contenant des quantités variables de 21-valérate d'acétonide de triamcinolone. Ingrédient % en poids 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 0,01 - 0,5 Monostéarate de glycéryle NF 1 - 5 Squalane (#) 1 - 5 Polysorbate 60 (##) 1-5 Polysorbate 80 U.S.P. (n) 1 - 5 Spermacéti 5 - 20 Alcool stéarylique U.S.P. 5 - 20 Solution de sorbitol U.S.P. 1 - 10 Conservateurs 3 - 5 Eau distillée q.s; pour 100 (*) Squalane : hexaméthy 1-2,6,10,15,19,23-tétracosane (##) Polysorbate = monooléate de polyoxyéthylène - sorbitane. NF : National Formulary de l'American Pharmaceutical Association. USP : conforme aux normes de la US Pharmacopeia On mélange des ingrédients selon la technique utilisée habituellement pour préparer une crème topique pharmaceutique et on obtient ainsi une crème blanche pouvant contenir par exemple, en fonction des pourcentages choisis d'ingrédients, le stéroïde selon l'invention n quantité de 0,01, 0,025, 0,1 ou 0,5 %. EXEMPLE 3 Formulations pour pommades topiques contenant des quantités variables de 21-valérate d'acétonide de triamcinolone Ingrédient % en poids 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 0,01 - 0,5 Vaseline blanche U.S.P., q.s.p. 100 On mélange les ingrédients selon une technique usuelle, ce qui permet d'obtenir une pommade topique incolore contenant par exemple le stéroïde selon l'invention en quantités de 0,01, 0,025, 0,10 ou 0,50 %. Si- on le désire, on peut ajouter à la formulation un agent antibactérien tel que la néomycine, en quantité comprise entre 0,1 et 3 % en poids , sous forme de sulfate à l'état micronisé. EXEMPLE 4 Formulations pour mousses topiques contenant du 21-valérate d'acétonide de triamcinolone. Ingredient Quantités en poids (mg par récipient) 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 0,5 - 50 Arlacel 60 (*) 20 - 50 Myrj 59 (n) 300 - 500 Monostéarate de glycéryle 100 - 300 Alcool cétylique 70 - 100 Sorbitol à 70 % 300 - 400 Propylparabène 3 - 5 Méthylparabène 10 - 15 Veegum Neural 15 - 20 Eau distillée 6 - 10 (g par récipient) Fréon 12/144 (40/60) ()i+) 1,3 - 2,0 (g par récipient) (#) Arlacel = monostéarate de sorbitane (##) Myrj = Dérivé polyoxyéthyléné d'acides gras formant les graisses (###) Dichlorodifluorométhane/dichloro-1,2-tétrafluoro-1,1,2,2-éthane On mélange les ingrédients selon une technique usuelle, on les introduit dans des récipients puis on les met sous pression en présence du Fréon. EXEMPLE 5 Pommade ophtalmique contenant des quantités variables de 21-valérate d'acétonide de triamcinolone. Ingrédient . en poids 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 0,Ol- 0,50 Huile minérale légère, N.F. 1 - 5 Vaseline blanche U.S.P. q.s.p. 100 On mélange les ingrédients selon une technique usuelle ce qui permet d'obtenir une préparation à usage auriculaire ou ophtalmique d'un blanc légèrement sale. On peut ajouter de la néomycine sous forme de sulfate micronisé si on désire introduire un agent antibactérien. EXEMPLE 6 Formulation pour lotions topiques contenant des quantités variables de 21-valérate d'acétonide de triamcinolone. Ingrédient % en poids 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 0,01 - 0,5 Polawax PD 34 (##) 3 - 5 Volpo 20 (t) 0,5 - 2 Alcool oléique 1 - 5 Méthylparabène 0,12 - 0,2 Pr opylparabène 0,02 - 0,06 Squalane 1-5 Sorbate de potassium -0,05 - 0,25 Sorbitol à 70 % en solution 5 - 10 Eau distillée q.s.p. 100 (t) Volpo 20 : Polyoxyéthylène-éther d'alcool oléique (n) Polawax = Produits de réaction d'alcools gras supérieurs et d'oxyde d'éthylène. On mélange les ingrédients selon une technique usuelle pour obtenir une lotion crémeuse opaque. EXEMPLE 7 Formulation pour pommades topiques Ingrédient % en poids 21-valérate d'acétonide de triamcinolone 0,01 - 0,5 Polyéthylène- glycol 400 U.S.P. 5 - 20 % Vaseline blanche U.S.P. q,s.p. 100 % On mélange les ingrédients pour obtenir une pommade topique incolore. Si on le désire, on peut ajouter à la formulation un agent antibactérien tel que la néomycine en quantité comprise entre 0,1 et 3 % en poids, sous forme de sulfate l'état micronisé. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé caractérisé en ce qu'il consiste en 21-valérate de fluoro-9 -dihydroxy-llss,21-isopropylidènedioxy-16q,17a- pregnadiène-l, 4-dione-3, 20. 2. Nouveau médicament utile notamment comme agent anti-inflammatoire par voie topique caracterisé en ce qu'il consiste en le composé selon la revendication 1. 3. Compositions therapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 2. 4. Formes pharmaceutiques appropriées a l'administration des compositions selon la revendication 3 caractérisées en ce quelles contiennent 0,01 a 0,50 Z du médicament selon la revendication 2.