Brevet FR2244516A1 — publié le 19750418

DERIVES DU BIS-(PHENYL-4 PIPERAZMYG1)-1,2 ETIIANE La présente invention concerne des dérivés du bis-(phényl-4 pipérazinyl-1) -1,2 éthane, leur procédé de préparation et leurs applications. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du bis-(phényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane de formule dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, un radical trifluorométhyle - à l'exclusion du bis (m-trifluorométhylphény1-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane - ou un radical alcoyle inférieur, et leurs sels d'ad- dition avec des acides. Par radical alcoyle inférieur dans la définition ci-dessus, on entend des radicaux ayant de t à 6 atomes de carbone à chape droite ou ramifiée. Ces radicaux ont de préférence de I à 4 atomes de carbone En outre, comme halogène, on préfère le chlore et tout particulièrement le fluor. Les composés selon la présente invention peuvent etre préparés en chauffant au reflux dans un solvant organique de point d'ébullition convenable, en particulier l'isopropanol, en présence dtun accepteur diacide, notamment le carbonate de potassium, un mélange dtune pipérazine de formule : dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, et dtun dérivé halogéné de formule dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et X est un halogène, notamment le chlore, ou, dans le cas de la préparation de composés dans lesquels R1 et R2 sont identiques, d'un dérivés halogéné de formule : tt - C dans laquelle X' est un halogène et notamment le brome.La réaction est effectuée avantageusement en utilisant des proportions stoechiométriques des réactifs On peut préparer les composés de. formule (III) à partir des composés hydroxylés correspondants par réaction avec un halogénure de thionyle dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. Les composés selon l'invention sont doués de propriétés Pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés bypolipémiantes mais également des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Ils sont en outre peu toxiques et peuvent etre utilisés en thérapeutique. La présente invention a donc également pour objet une composition thérapeutique ayant notamment une activité hypolipémiante qui contient un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition avec des acides thérapeutiquement acceptables et un véhicule thérapeutiquement acceptable. Les composés peuvent ttre administrés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, ou encore etre appliqués localement sur la peau et les muqueuses. Les produits peuvent entre utilisés sous forme de solutions ou de suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, ou sous forme de comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades La posologie utile des composés selon l'invention s'échelonne entre 5 mg et 500 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration et de l'ef- fet recherché. Les formes d'utilisation pharmaceutique telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés ou comprimés enrobés, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Bis(o-fluorophényl-4 pipérasinyl-1)-1,2 éthane On chauffe à reflux pendant seize heures le mélange hétérogène de 18 g (0,1 M) d'(o-fluorophényl)-I pipérazine, de 9,4 g (0,05 M) de dibromo-1,2 éthane et de 13,8 g (c,î M) de carbonate de potassium dans 100 ml d'isopropanolO On concentre ensuite à sec, reprend à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau jusqutà neutralité, séchés sur sulfate de sodium et concentrés ensuite à sec, On obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 15,5 g (80 0 de cristaux blancs F = 1360C (éthanol). Analyse : C2 C22H28F2N4 t 386,47 C% H% F% N% Calculé: 68,37 7,30 9,83 14,50 Trouvé S 68,04 7,26 9,58 14,44 EXEMPLE 2 Bis(m-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane On opère comme à l'exemple 1. Cristaux blancs F=140 C (éthanol) Analyse : C22H28F2N4 = 286,47 C% H% F% Calculé : 68,37 7,30 9,83 14,50 Trouvé : 68,46 7,30 9,56 14,52 EXEMPLE 3 Bis(p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane On opère comme à l'exemple le Cristaux blancs F=171 C (isopropanol) Analyse : C22H28F2N4 = 386,47 C% H% Calculé t 68,37 7a30 14,50 9,83 Trouvé : 68,09 7,23 14,44 9,50 EXEMPLE 4 Bis(m-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane On opère comme à l'exemple 1 Cristaux beiges F=138 C Analyse :C22H28Cl2N4 = 419,38 C% H% Cl% Calculé : 63,00 6,73 16,91 13,36 Trouvé 2 62,64 6,93 16,99 12,96 EXEMPLE 5 Bis(o-tolyl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane On opère comme à l'exemple t Cristaux blancs F t 98 C Analyse t C24H34N4 = 378,54 C% H% N% Calculé : 76,14 9,05 14,80 Trouvé g 76,09 9,06 14,68 EXEMPLE 6 Bis(m-tolyl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane On opère comme à l'exemple t Cristaux blancs F = 143 C Analyse :C24H34N4 = 378,54 C% H% N% Calculé : 76,14 9,05 14,80 Trouvé : 76,28 9,10 14,76 EXEMPLE 7 Bis(p-tolyl-4 pipératzinyl-1)-1,2 éthane On opère comme à l'exemple 1 Cristaux blancs F r 2026C Analyse : C24H34N4 = 378,54 Calculé : 76,14 9,05 14,80 Trouvé s 76,22 9,10 15,00 EXEMPLE 8 (o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1 (p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane On chauffe à reflux pendant seize heures le mélange hétérogène de 24,3 g (0,1 M} de (chloro-2 éthyl)-1 (o-fluorophényl)-4 pipérazine, 18 g (0,1 M) de (p-fluorophényl)-@ pipérazine et de 13,8 g (0,1 M) de carbonate de potassium dans 100 il d'isopropanol.On concentre ensuite à sec, reprend à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. la phase organique obtenue est lavée à lteau jusqutà neutralités séchée sur sulfate de sodium et concentrés à sec. On obtient des cristaux marrons que l'on recristallise dans l'acétate dtéthyle pour obtenir 18,0 g (47 %) de cristaux beiges F=132 C. Analyse : C22H28F2N4 = 386,47 C% H% F% N% Calculé : 68,37 7,30 9,83 14,50 Trouvé : 68,35 7,24 9,55 14,54 EXEMPLE 9 (o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1 (m-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à l'exemple 8 Cristaux beiges F - 112 C (acétate dtéthyle) Analyse : C22H28CIF N4 = 402,93 C % H % Cl % F % N % Calculé : 65,57 7,00 8,81 4,72 13,91 Trouvé : 65,47 7,00 8,91 4,72 13,75 EXEMPLE 10 (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (m-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyne On opère comme à l'exemple 8 Cristaux jeaunes-clairs F=87 C (isopropanol) Analyse : C23H28CIF3N4 = 452,94 C % H % Ci % F % N % Calculé z 60,99 6,23 7,83 12,58 12,37 Trouvé t 60,77 6,32 7,75 12,59 12,25 EXEMPLE 11 (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (o-tolyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à l'exemple 8 Cristaux jaunes-pâles F n 90'C (butanol-hexane 1-1) Analyse :C24H31F3N4 = 432,52 C% H% F% N% Calculé : 66,54 7,23 13,18 12,95 Trouvé 66,89 7,34 13,33 13,07 EXEMPLE 12 (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (m-toly-4 pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à l'exemple 8 Cristaux beiges-clais F = 100 C (butanol) Analyse : C24H31F3N4 = 432,52 C% H% F% N% Calculé : 66,64 7,23 13,18 12,95 Trouvé : 66,30 7,15 13,70 12,81 EXEMPLE 13 (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-l)-l (p-toly-4 pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à ltexemple 8 Cristaux beiges F = 131 C (benzène) Analyse :C24H31F3N4 = 432,52 C% H% F% N% Calculé : 66,64 7,23 13,18 12,95 Trouvé : 66,95 7,22- 13,38 12,66 EXEMPLE 14 (m-trifluoraméthy.phényl-4 pipérazinyl-1)-1 (p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à l'exemple 8 On isole le produit à l'état de difumarate.Cristaux jaunes-clairs F =238 C (éthanol) Analyse : C31H36F4N4O8 = 668,63 C% H% F% N% Calculé : 55,68 5,43 11,37 8,38 Trouvé : 55,47 5,31 11,64 8,64 EXEMPLE 15 (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (0-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à ltexemple 8 On isole le produit à l'état de difumarateO Cristaux blancs F = 228 C (éthanol) Analyse : C31H36F4N4O8 = 668,63 C% H% F% N% Calculé : 55,68 5,43 11,37 8,38 Trouvé : 55,44 5,39 11,47 8,39 On donnera ci-dessous des résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques mettant en évidence les propriétés très intéressantes des composés selon l'invention. I-- Détermination de la toxicité aiguë Les essais de toxicité aigu ont été effectués sur des lots de dix souris femelles de souche "Swiss" pesant de 19 à 21 g. La DL50 par voie orale a été déterminée par la méthode de KARBER et BEHRENS après quarante-huit heures dtob- servation. Tous les composés selon l'invention sont peu toxiques. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. 2-- Etude de l'activité hypolipémiante Cette activité hypolipémiante a été mise en évidence chez le rat adulte et normal après ingestion de chacun des produits pendant quatre jours consécutifs. Les doses utilisées sont relativement faibles. Les taux de triglycérides et du cholestérol sériques ont été déterminés selon la technique semi-automatique de KESSLER et LEDERER (Automation in Analytical Chemistry, ed. L.T. SKEGGS, New York, 1965, 341) et de J. LEVINE et B. ZAK (Clin. Chine Acta, 1964, 10, 381). Dans les mêmes conditions, le clofibrate (DL50 = 1600 malkg par voie buccale) à la dose de 100 mg/kg diminue les triglycérides de 33 % et le cholestérol de 10 %. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. 3-- Etude de l'activité analgésique Activité analgésique a été déterminée par le test de l'inhibition de la douleur péritonéale provoquée par l'injection d'acide acétique chez la souris. Cette épreuve est fondée sur l'observation de KOSTER et Coll. (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon laquelle l'injection intra-péritonéale de 0,2 ml/20 g d'une solution d'acide acétique à 6 # provoaue chez la souris des contorsions et étirements. Les substances à action analgésique atténuent ou suppriment ce syndrome, Des lots de dix souris reçoivent par voie buccale les différents composés à tester trente minutes avant l'injection de l'agent irritant. Les étirements sont comptés pendant quinze minutes et lteffet analgésique est exprimé en pourcentage de diminution du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. Dans les memes conditions, l'acide acétylsalicylique (DL50 ; 1500 mg/kg environ, par voie buccale) à la dose de 100 mg/kg par voie buccale a donné un pourcentage de protection de 50 %. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. 4'-Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été déterminée par le test de l'oedème podal à la carragénine chez le rat. On administre à des rats pesant 120 g environ, 0,1 ml dtune suspension de carragénine à 0,5 % (injection sous-aponévrotique plantaire) et ce une heure après traitement par voie buccale par les différents composés selon l'invention. Le volume des pattes postérieures est mesuré avant l'injection de l'agent inflammatoire, puis deux, trois et quatre heures après, L'activité anti-infla- matoire est exprimée en pourcentage de protection par rapport aux témoins. Dans les mimes conditions, l'indométacine (DL50 a 50 mg/kg, par voie buccale) à la dose de 5 mg/kg donne une urotection de 30 %. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. ACTIVITE DL50 ACTIVITE HYPOLIPEMIANTE ACTIVITE ANALGESIQUE ANTI-INFLAMATOIRE Dose Dose Dose Exemple mg/kg V.B. mg/kg V.B. Triglyc. Cholest. mg/kg V.B. Protection mg/kg V.B. Protection 10 3200 10 -40 % -48 % 40 59% 40 30 % 4 3200 10 -19 % -49,5 % 80 53% 80 32 % 15 1200 7 -17,5 % -34,5 % 55 68 % 110 14 % 14 1200 7 -19 % -50,5 % 14 65,5 % 55 22 % 9 1460 10 -31 % -29 % 73 64 % 146 26 % 8 2400 10 -33 % -47,5 % 15 58 5 240 50 % 1 880 10 -40 % -22,5 % 44 64 % 88 17 % 2 3200 10 -22 % -37 % 40 66 % 320 14 % 3 2500 10 -35,5 % -46,5 % 1 41 % 44 51 % 5 3200 10 + 5,5 % -15 % 40 55 % 320 25 % 6 2910 10 - 3,5 % -36 % 9 64 % 100 37 % 7 3200 10 -28 % -32,5 % 10 70 % 320 25 % 11 2910 10 -25 % -35 % 73 71 % 290 35 % 12 1200 10 -25 % -44 % 60 64 % 120 70 % 13 3200 10 -12 % -43,5 % 40 58 % 320 72 % REVEND ICA T IONS I -Dérivés du bis(phényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane de formule dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, un radical trifluorométhyle à l'exclusion du bis(m-trifluorométhylphényl-4 pipé razinyl-1)-1,2 éthane ou un radical alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition avec des acides. 2 - le bis(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 3-le bis(m-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 4 - le bis(m-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)s4,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 5 - le bis(m-chlorophényl-4 piperazinyl-I)-1,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 6 - le bisto-tolyl-1 pipérazinyl-1)-1,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 7 - le bis(m-tolyl-4 pipérazinyl-I)-I,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 8 - le bis(p-tolyl-4 pipérazinyl-I)-1,2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 9 - le (o-fluorophényl-4 pipérazinyl-l)-l (p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 10 - le (o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-1 (m-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides - le (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (m-chlorophényl-4 pipérazi nyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 12 - le (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (o-tolyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 13 - le (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (m-tolyl-4pipérazinyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 14 - le (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (p-tolyl-4pipérazinyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 15 - le (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-l)-l (p-fluorophényl-4 pipérazi- nyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 16 - le (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-1 (o-fluorophényl-4 pipera zinyl-1)-2 éthane et ses sels d'addition avec des acides 17 - Procédé de préparation de dérivés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe au reflux dans un solvant organique, en présence dtun accepteur d'acide, un mélange d'une pipérazine de formule : dans laquelle RI a la signification donnée à la revendication I et, pour préparer les composés dans lesquels RI et R2 sont identiques ou différents, dwun dérivé halogén6 de formule : : dans laquelle R2 à la signification donnée à la revendication 1, et X est un halogène ou, pour préparer les composés dans lesquels R1 et R2 sont identiques, dtun dérivé halogéné de formule : X' - CH? - CE - dans laquelle X' est un halogène. 18 Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans l'isopropanol. 19 an Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que X est le chlore 20 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que X' est le brome 21 - Composition thérapeutique ayant notamment une activité hypolipémiante qui contient un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 ou de ses sels thérapeutiquement acceptables et un vehicule thérapeutiquement acceptable.