Brevet FR2222382A1 — publié le 19741018

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des esters phosphoriques de la pyrimidine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 a 6 atomes de carbone, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alcényle contenant de 2 a 6 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 a 6 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste -NR5R6 dans lequel R5 et R6 signifient chacun l'hydrogène ou un groupe aikyle éventuellement ramifié contenant de 1 a 6 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, l'un des symboles R5 et R6 pouvant en outre représenter un reste - acyle ou encore R4 représente un reste -OR7 ou -SR7 où R7 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente un atome d t oxygène ou de soufre n signifie O ou le nombre 1, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et représente un reste -OR8 ou SR8 où R8 signifie un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un reste -NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement ramifie contenant de 1 a 6 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle. Par groupe acyle, on entend un reste répondant à la formule -CORíl dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant-de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitués par de l'halogène ou par des groupes alkyle, nitro ou alcoxy. Parmi les composés de formule I, certains sont connus et ont été décrits, entre autres, dans les brevets français n 2 057 897 et 2 104 014 et dans la demande de brevet français n 72 07358, de même que leur application comme produits antiparasitaires, notamment comme insecticides. On connaît également un procédé pour préparer les composés de formule I, procédé selon lequel on fait d'abord réagir des composés de formule IV dans laquelle R1 et Y ont les significations déjà données et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule V 2 (V) dans laquelle Z a la signification déjà donnée et M2 représente l'hydrogène ou, lorsque Z représente un reste -OR8 ou -SE8, éventuellement un cation métallique, c2rqui donne les composés de formule III dans laquelle R1, Y, Z et Hal ont les significations déjà données, qu'on fait ensuite réagir avec des composés de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R2, R3, R4, Q et n ont les significations déjà données et M1 représente l'hydrogène ou un cation métallique, la réaction étant effectuée en présence d'un agent accepteur d'acides inerte lorsque M1 signifie l'hydrogène dans le composé de formule II. Cependant, la mise en oeuvre de ce procéaé est liée à un certain nombre de difficultés dues aux réactions secondaires qui accompagnent la réaction du composé de formule IV avec le composé de formule V et rendent nécessaire la purification du composé de formule III avant la réaction avec le composé de formule II (pour la préparation des composés de formule III à partir des composés de formules IV et V, voir Organische Phosphorverbindungen, Houben-Weyl, volume XII/2, 2ème partie, pages 406, 608 et 755-756). Ces réactions secondaires, comme par exemple la formation d'halogénures d'alkyle, de diphosphates et de phosphorodihalogénidates d'alkyle, s'expliquent par la forte réactivité du dihalogénidate de formule IV.Même les composés de formule III dans laquelle OR1 et Z sont identiques, sont difficiles à obtenir sous forme pure. Une purification par distillation ne peut être envisagée que pour les phosphorochloridates de dlkyle (inférieur), et même dans ce cas, il est indispensable de prendre un certain nombre de précautions (voir à ce sujet l'ouvrage cité ci-dessus, pages 274-275). La purification des composés de formule III dans laquelle Z représente un reste alcoxy différent de OR1 s'avère encore plus difficile. La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé de préparation des composés de formule I, permettant d'éviter les inconvénients cités et présentant en outre de précieux avantages qui seront exposés au cours de-la présente description. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule II, représentée et définie ci-dessus, avec un composé de formule IV, représentée et définie ci-dessus, en présence d'un agent accepteur d'acides inerte lorsque M1 représente l'hydrogène dans la formule II, et on fait ensuite réagir le produit de la réaction avec un composé de formule V, représentée et définie ci-dessus. Dans le composé de formule II, M1 représente de préférence un cation métallique, en particulier le sodium ou le potassium. Lorsque, dans le composé de formule V, Z représente un reste -OR8 ou' -SR8, M2 signifie de préférence un cation métallique, en particulier le sodium ou le potassium; lorsque M2 signifie l'hydrogène, on opère de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides inerte. On peut par exemple opérer comme décrit ci-après A une solution ou suspension du composé de formulé II dans un solvant inerte on ajoute à l'abri de 11 humidité, de préférence en agitant et en refroidissant à une température comprise entre -5 et -700, le composé de formule IV de pré férence dans un solvant inerte. Comme solvants inertes appropriés, on peut citer par exemple des hydrocarbures tels que le toluène et le xylène, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, des nitriles tels que l'acétonitrile, des amides tels que le diméthylformamide ou des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant un certain temps à la température ambiante ou sous refroidissement, par exemple pendant 1 à 2 heures, puis, sans isoler au préalable le produit de la réaction, on ajoute le composé de formule V, de préférence sous agitation et dans l'un des solvants déjà cités.Dans les cas où, comme indiqué plus haut, il convient d'opérer en présence d'un agent accepteur d'acides inerte, on ajoute au mélange réactionnel par exemple de la triéthylamine; lorsque M2 représente l'hydrogène et Z -un reste -NR9 Rîo dans la formule V, on utilise avantageusement comme agent accepteur d'acides inerte un excès d'au moins un équivalent du composé de formule V. Or. continue ensuite d'agiter le mélange réactionnel pendant un certain temps, par exemple 2 à 20 heures, de préférence à la température ambiante, puis on en poursuit le traitement selon les méthodes habituelles. Au lieu d'ajouter le composé de formule IV au composé de formule II comme décrit ci-dessus, on peut aussi ajouter le composé de formule II au composé de formule IV. Le procédé de l'invention permet généralement de préparer les composés de formule I avec de bons rendements et une pureté exceptionnelle, ce qui est particulièrement important pour un produit antiparasitaire. L'inconvénient majeur du procédé connu, à savoir la nécessité de purifier le produit intermédiaire, est évité du fait que selon le nouveau procédé, il est inutile d'isoler le produit de la réaction du composé de formule II avec le composé de formule IV. Le procédé de l'invention permet également de préparer une gamme étendue de composés de formule I par un choix approprié du composé de formule V, donc seulement après la première étape du procédé, ce qui n1 est pas le cas avec le procédé connu où le composé intermédiaire de formule III détermine déjà la structure de la partie phosphorique du composé de formule I. L'intérêt du nouveau procédé réside par ailleurs dans le fait qu'on fait réagir le composé faiblement nucléophile de formule II, non plus avec le composé de formule III, mais avec le dihalogénidate de formule IV qui est un produit de départ facilement accessible et qui réagit bien plus facilement. Le procédé de l'invention est d'autant plus remarquable que l'estérification du composé de formule II par réaction avec le composé de formule IV était imprévisible. En effet, on sait que la réaction des composés polyhalogénés du phosphore avec des composés du type de ceux répondant à la formule II, conduit d'une façon générale à une substitution du groupe hydroxy énolique par un halogène. Les composés de formules Il, IV et V,utilisés comme produit de départ dans la présente description, sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus, à partir de produits connus, par exemple comme décrit ci-après Pour préparer les composés de formule II dans laquelle R2, R et R4 ont les significations déjà données, 3 Q représente un atome d'oxygène et n signifie 1, on fait réagir des composés de formule VI dans laquelle R2 et R4 ont les significations déjà données et M3 représente l'hydrogène ou un cation, de préférence le sodium ou le potassium, avec un équivalent d'un composé de formule VII R14-L (VII) dans laquelle R14 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et L représente un groupe -S03R15 où R15 représente un groupe phényle éventuel- lement substitué. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle R2 et R4 ont les significations déjà données, R3 représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, Q représente l'oxygène et n signifie 1, on fait réagir les composés de formule VI avec la quantité calculée de sulfate de diméthyle, de sulfate de diéthyle ou de sulfate de di-n-propyle. On opère sous les conditions d'une réaction d'alkylation, c'est-à-dire en présence d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin et à un pH compris entre 7,5 et 8,5. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle R2 et R4 ont les significations déjà données, Q représente un atome de soufre et n signifie 1, on fait réagir des composés de formule VIII (formule VIII voir page suivante) dans laquelle R2, R4 et Hal ont les significations déjà données, avec des composés de formule IX M4SR3 (IX) dans laquelle R3 a la signification déjà donnée et M4 représente le sodium ou le potassium. On peut ensuite traiter et isoler les-produits ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les produits de depart de formules VI, VII, VIII et IX sont conuus ou peuvent être préparés à partir de produits connus, selon des méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I selon le nouveau procédé, sans aucunement limiter la portée de l'invention; les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 N-méthyl-phosphoramidate d'O-méthyle et d'O- (2-diéthylamino-4- méthyl-pyrimidinyle- 6) Tout en agitant et en refroidissant à -100, on ajoute en l'espace de 15 a 30 minutes une solution de 161 g (1 mole) de phosphorodichioridate de méthyle dans 100 ml de chloroforme à une suspension de 203 g (1 mole) du sel sodique de la 2-diéthylamino-4-méthyl-6-hydroxy-pyrimidine dans environ 1000 ml de chloroforme anhydre. La suspension d'abord épaisse devient de plus en plus fluide. Lorsque l'addition est terminée, on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures.On refroidit à nouveau à -100 et on ajoute en l'espace de 30 minutes 650 ml d'une solution à 14,4% en poids de monomethylamine(3 moles) dans du chloroforme anhydre. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on le lave à 3 reprises avec chaque fois 1000 ml d'eau. On sépare la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropylique, on obtient le produit sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 66%; il fond à 93-940. Analyse : C11H21N403P Poids moléculaire : 288,3 CE H% N% calculé : 45,8 7,3 19,5 10,7 trouvé : 46,1 7,5 20,0 10,4 Exemple 2 Phosphate d'O-éthyle, d'O-méthyle et d'O-(2-diethylamino-4- méthy-pyrimidinyle-6) Tout en agitant et en refroidissant à -700, on ajoute en l'espace d'environ 30 minutes 16,3 g (0,1 mole) de phosphorodichloridate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 20,3g (0,1 mole) du sel sodique de la 2-diéthylamino-4-méthyl-6-hydroxy-pyrîmidine dans environ 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On continue d'agiter pendant une heure à -700, puis on ajoute assez rapidement, à cette température, 5,4 g (0,1 mole) de méthylate de sodium, on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures. On ajoute ensuite 500 ml d'éther et on extrait à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N et à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau froide. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on la traite éventuellement au noir animal, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On peut contrôler la pureté du produit par chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice traitées par une substance fluorescente, en utilisant comme liquide de développement un mélange de benzène et d'éther diéthylique dans le rapport 6:4. Analyse : C12H22N3 O 4p Poids moléculaire: 303,3 Ci HZ N% calculé : 47,5 7,3 13,9 10,2 trouvé : 47,9 7,4 13,7 9,8 Exemple 3 Thionophosphate d'O-éthyle, d'O-méthyle et d'O-(2-isopropyl-4 méthoxy-pyrimidinyle-6 Tout en agitant et en refroidissant à -100, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 16,5 g (0,1 mole) de thionophosphorodichloridate de méthyle dans 20 ml de xylène anhydre à 19 g (0,1 mole) du sel sodique de la 2-isopropyl-4-méthoxy-6-hydroxy-pyrimide dans 150 ml de xylène anhydre.Lorsque 11 addition est terminée, on laisse revenir la température à 200 et on agite pendant 2 heures à la température ambiante.- On ajoute ensuite 6,8 g (0,1 mole) d'éthylate de sodium, ce qui fait monter la température à environ 450. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le lave 2 fois avec 150 ml d'eau à 8 , 2 fois avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 80 et encore 4 fois avec chaque fois 150 ml d'eau à 80. On sèche alors immédiatement la phase xylénique sur sulfate de sodium; on peut éventuellement la traiter au noir animal et la filtrer sur un filtre à plis. On concentre ensuite la solution xylénique à 400 à l'évaporateur rotatif et on élimine complètement le solvant pendant 2 heures sous vide poussé à 400.Par distillation moléculaire avec une température du déphlegmateur de 700 et sous 10 3 mm Hg, on obtient le produit non décomposé avec un rendement d'environ 95%. Analyse : C11H19N204PS Poids moléculaire: 306,32 S% calculé : 43,1 6,3 9,1 10,1 10,5 trouve : 44,0 6,5 9,1 9,9 10,3 Exemple 4 N-méthyl-thionophosphoramidate d'O-méthyle et d'O- (2-isopropyl- 4-méthoxy-pyrimidinyle-6) A une solution encore chaude de 2,3 g (0,1 atomegramme) de sodium métallique dans 100 ml de méthanol anhydre, on ajoute sous agitation 16,8 g (0,1 mole) de 2-isopropyl4-méthoxy-6-hydroxy-pyrimidine et on agite la solution ainsi obtenue pendant 30 minutes a 500 On évapore ensuite le méthanol sous pression reduite et on sèche le résidu par distillation azéotrope avec du benzène anhydre.On met le sel de sodium ainsi obtenu en suspension dans 150 ml de xylène anhydre et, tout en agitant et en refroidissant à -100, on ajoute en l'espace d'environ 30 minutes une solution de 16,5 g (0,1 mole) de thionophosphorodichloridate de méthyle dans 20 ml de xylène anhydre. On laisse revenir la température à 200 et on agite encore pendant 2 heures. On ajoute ensuite à 200, en l'espace d'environ 30 minutes, 6,9 g (0,1 mole) de méthylamine sous forme d'une solution toluénique anhydre à 45%, et 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine anhydre dans 50 ml de xylène anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante et on le lave deux fois avec 150 ml d'eau à 80, trois fois avec 150 ml d'hydroxyde de sodium 1N et trois fois avec 150 ml d'eau froide, la dernière eau de lavage devant être neutre.On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la traite éventuellement au noir animal, on la filtre et on élimine le solvant sous pression réduite. On sèche le résidu sous vide poussé à 400, on ajoute 100 ml d'éther de pétrole anhydre et on refroidit, ce qui fait cristalliser le produit ; il fond à 40". Analyse: C10H18N3O3PS Poids moléculaire:291,3 C% H% N% P% S% calcué: 41,2 6,2 14,4 10,6 11,0 trouvé : 41,4 6,5 14,2 10,8 11,4 Exemple 5 N-méthyf-thionophosphoramidate d 'O-méthyle et d'O- (2-isopropyl- 4-éthoxy-pyrimidinyle-6) En procédant comme décrit à l'exemple 4, mais en remplaçant la 2-isopropyl-4-méthoxy-6-hydroxy-pyrimidine par une quantité à peu près équivalente dé 2-isopropyl-4-éthoxy6-hydroxy-pyrimidine, on obtient le N-méthyl-thionophosphoramidate d'O-méthyle et d'O- (2-isopropyl-4-éthoxy-pyrimidinyle-6) fondant à environ 400. Analyse : C11H20N3O3Ps Poids moléculaire : 305,3 H% N% calculé: 43,3 6,6 13,8 10,1 trouvé : 43,7 6,7 13,6 10,0 Exemple 6 Thionophosphate d'O-éthyle, d' 0-méthyle et d'O-- ( 2-diméthylamino- 4-éthoxy-pyrimidinyle-6) A une solution encore chaude de 1,15 g (0,05 atomegramme) de sodium métallique dans 150 ml de méthanol anhydre, on ajoute rapidement et sous agitation 9,15 g (0,05 mole) de 2-diméthylamino-4-éthoxy-6-hydroxy-pyrimidine, et on continue d'agiter à l'abri de l'humidité pendant 30 minutes à 600. On évapore ensuite le méthanol sous pression réduite et on sèche le résidu pendant 2 heures à 500, sous vide poussé.On met le sel sodique ainsi obtenu en suspension dans 300 ml de xylène anhydre, et tout en agitant bien et en refroidissant à -10 on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et à l'abri de l'humidité, 8,95 g (0,05 mole) de thionophosphorodichloridate d'éthyle dans 10 ml de xylène anhydre. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, puis on ajoute rapidement, à 200, 2,7 g (0,05 mole) de méthylate de sodium et on agite pendant encore 16 heures à la température ambiante. Dans une ampoule à décanter, on lave le mélange réactionnel une fois avec 300 ml doleau froide, 3 fois'avec 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis avec de l'eau froide, jusqu'à réaction neutre. On seche la phase xylénique sur sulfate de sodium, on la traite éventuellement par un peu de noir animal et on la filtre. On concentre le filtrat limpide, incolore, sous pression réduite à 5 et an sèche le résidu limpide, incolore, sous vide poussé à 500. On peut contrôler la pureté du produit par chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice, en utilisant comme liquide de développement un mélange de chloroforme, d'acétone, de méthanol et d'ammoniac aqueux à 25% dans le rapport 80:60:5:2,5, Rf=0,67. Analyse : C11H20N304P8 Poids moléculaire: 321,3 C% H% N% P% S% calculé: 41,1 6,3 13,1 9,6 10,0 trouvé : 40,5 6,0 13,0 9,3 9,9 En procédant comme décrit à l'exemple 6, on peut préparer les composés du tableau I suivant répondant à la formule I dans laquelle Z représente un reste -OR8, R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe -NR5R6, Q représente un atome d'oxygène et n signifie 1. (Tableau I voir page suivante) H ABL Poids Analyse: calculé molé- F trouvé Ex. R1 R8 R3 R5 R6 Y Formule brute culaire Rf* C% H% N% P% S% 7 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 CH3 S C12H22N3O4PS 335,3 huile 43,0 6,6 12,5 9,2 9,6 0,73 43,8 6,6 12,3 9,5 9,8 8 CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 S C10H18N3O4PS 307,3 39-40 39,1 5,9 13,7 10,1 10,4 0,70 38,1 6,1 13,8 10,5 10,5 9 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 S C14H26N3O4PS 363,4 huile 46,3 7,2 11,6 8,5 8,8 0,75 45,7 7,0 11,5 8,6 9,0 10 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 S C12H22N3O4PS 335,3 huile 43,0 6,6 12,5 9,2 9,6 0,74 42,6 6,7 12,5 9,2 9,9 11 C2H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 S C11H20N3O4PS 321,3 huile 41,1 6,3 13,1 9,6 10,0 0,70 41,1 6,4 12,9 9,9 10,3 12 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 S C9H16N3O4PS 293,3 33 36,9 5,5 14,3 10,6 10,9 0,69 36,7 5,6 14,2 10,5 10,9 13 C2H5 C2H5 CH3 C2H5 C2H5 S C13H24N3O4PS 349,4 huile 44,7 6,9 12,0 8,9 9,2 0,64 44,5 6,9 11,8 9,0 9,3 TABLEAU II (suite) 14 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 S C11H20N3O4PS 321,3 35 41,1 6,3 13,1 9,6 10,0 41,2 6,4 13,0 9,6 10,4 15 C2H5 C2H5 CH3 n-C3H7n-C3H7 S C15H28N3O4PS 377,4 huile 47,7 7,5 11,1 8,2 8,5 0,70 47,9 7,5 11,0 8,3 8,6 16 CH3 CH3 C2H5 n-C3H7-nC3H7 0 C14H26N3O5P 347,3 huile 48,4 7,5 12,1 8,9 0,64 48,7 7,7 12,0 8,8 * Chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice traitées par une substance fluorescente, en utilisant comme liquide de développement un mélange de chloroforme, d'acétone, de méthanol et d'ammoniac aqueux à 254, dans le rapport 80:60:5:2,5. Les produits de départ de formule II utilisés aux exemples 4 et 5 peuvent être préparés comme décrit aux exemples 17 et 18 suivants Exemple 17 2-isopropyl-4-méthoxy-6-hydroxy-pyrimidine A une solution encore chaude de 9,2 g (0,4 atomegramme) de sodium métallique dans 140 ml de methanol anhydre, on ajoute sous agitation 31,4 g (0,2 mole) de 2-isopropyl-4chloro-6-hydroxy-pyrimidine. Lorsque la solution réactionnelle est limpide, on la chauffe pendant 96 heures à 1300 dans un autoclave, puis on laisse refroidir et on évapore le solvant. On dissout le résidu' d'évaporation dans environ 200 ml d'eau et on ajuste la solution à pH 6 par addition d'acide acétique glacial sous bonne agitation. On refroidit ensuite à environ 40 et, après environ 10 minutes, on filtre le produit obtenu sous forme d'aiguilles incolores qu'on lave avec un peu d'eau glacée. Après recristallisation dans l'eau, il fond à 143-1440. Analyse : C8H12N2 02 Poids moléculaire : 168,2 C% H% celculé: 57,1 7,2 16,7 trouvé : 56,9 7,1 16,5 Exemple 18 2-isopropyl-4-éthoxy-6-hydroxy-pyrimidine En procédant comme décrit à l'exemple 17, mais en remplaçant la solution de méthylate de sodium par une solution d'éthylate de sodium, on obtient la 2-isopropyl-4-éthoxy-6hydroxy-pyrimidine fondant à 137-1380. Analyse: C9H14N2O2 Poids moléculaire: 182,2 C% H% N% calculé: 59,3 7,7 15,4 trouvé : 59,4 7,8 15,4 Les produits de depart de formule II utilisés aux exemples 6 à 16 peuvent etre préparés comme decrit aux exemples 19 à 24 suivants Exemple 19 2-diéthylamino-4-méthoxy-6-hydroxy-pyrimidine A 91,5 g (0,5 mole) de 2-diéthylaIno-4,6-dihydroxy- pyrimidine, on ajoute en agitant 500 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N.On agite la solution ainsi obtenue pendant un court moment à 500, on la laisse revenir à 200 et, en l'espace d'une heure, on ajoute goutte à goutte à cette solution limpide 63 g (0,5 mole) de-sulfate de diméthyle, tout en maintenant le pH à une valeur comprise entre 7,5 et 8 par addition d'hydroxyde de sodium 1N. On utilise- à cet effet environ 100 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante, on filtre à 50 le produit qui a cristallisé et on le lave avec de l'eau. On fait digérer le produit cristallin dans un vibreur par 1500 ml de tétrachlorure de carbone, on filtre à la trompe à eau le produit non dissout et on concentre la solution de tétrachlorure de carbone, ce qui fait cristalliser le produit.On ajoute 200 ml d'éther de pétrole, on essore le produit obtenu, on le lave avec de l'éther de pétrole et on le sèche à 800 sous vide poussé. On peut éventuellement recristalliser le produit dans du benzène. Il fond à 165-1660. Analyse : C9H15N3 02 Poids moléculaire: 197,2 C% H% N% 0% calculé: 54,8 7,7 21,3 16,2 trouvé : 54,5 7,4 21,1 16,3 Exemple 20 2-diméthylamino-4-méthoxy-6-hydroxy-pyrimidine En procédant comme décrit à l'exemple 19, mais en remplaçant la 2-diétnylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine par une quantité équivalente de 2-diméthylamino-4,6-dihydroxypyrimidine, on obtient le composé du titre; il fond à 215-2160. Analyse: C7H11N3O2 Poids moléculaire: 169,2 C% H% N% O% calculé: 49,7 6,6 24,8 18,9 trouvé : 49,7 6,4 24,7 19,0 Exemple 21 2-di-n-propylamino-4-mét-oxi~lG-hydroxy En procédant comme décrit à l'exemple 19, mais en remplaçant la 2-diéthylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine par une quantité équivalente de 2-ai-n-propylamino-4,6-dihydroxy- pyrimidine, on obtient le composé du titre; il fond à 116-117 . Analyse : CllHlgN302 Poids moléculaire . 225,3 Cg H% NZ 0% calculé : 58,6 8,5 18,7 14,2 trouvé : 59,3 8,6 18,2 14,4 Exemple 22 2-diméthylamino-4-éthoxy-6-hydroxy-pyrimidine On mélange sous agitation 155,2 g (1 mole) de 2diméthylamino-4,6-di-hydroxy-pyrimidine et 1000 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N et on chauffe le mélange pendant un bref moment à 500. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 11 espace de 2 heures et à une température comprise entre 40 et 450, 70 g (1 mole) de sulfate de diéthyle, tout en maintenant le pH entre 7,5 et 8,0 par addition d'hydroxyde de sodium 1N. On utilise à cet effet environ 500 ml d'hydroxyde de sodium 1N.On agite le mélange réactionnel pendant 6 heures à 400, on le filtre, on lave le résidu avec un peu d'eau et on le sèche sous vide poussé à 900. On peut recristalliser-le composé ainsi obtenu dans du benzène; il fond à 194-1950. Pour obtenir un meilleur rendement, on peut extraire la phase aqueuse avec du chloroforme; on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne un produit cristallin qu'on peut recristalliser dans du benzène. Analyse : C8H13N302 Poids moléculaire: 183,2 O% calculé : 52,4 7,2 22,9 17,5 trouvé : 52,4 7,0 22,9 17,8 Exemple 23 2-diméthylamino-4-éthoxy-6-hydroxy-pyrimidine En procédant comme décrit à l'exemple 22, mais en remplaçant la 2-diméthylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine par une quantité équivalente de 2-diéthylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine, on obtient le composé du titre ; il fond à 144-145 . Analyse : C10H17N3O2 Poids moléculaire: 211,26 C% H% N% 0% calculé: 57,0 8,1 19,9 15,1 trouvé : 57,5 8,2 19,8 15,3 Exemple 24 2-di-n-propylamino-4-éthoxy-6-hydroxy-pyrimidine En procédant comme décrit à l'exemple 22, mais en remplaçant la 2-diméthylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine par une quantité équivalente de 2-di-n-propylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine, on obtient le composé du titre ; il fond à 132-1330. Analyse : C12H21N302 Poids moléculaire: 239,32 C% H% 0% N% calculé: 60,2 8,8 13,4 17,6 trouvé : 60,1 8,6 13,5 17,4 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des esters phosphoriques de la pyrimidine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de I à 6 atomes de carbone ou alcényle contenant de 2-à 6 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R représente un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste -NR5R6 dans lequel R5 et R6 signifient chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, l'un des symboles R5 et R6 pouvant en outre représenter un reste acyle, ou R4 représente un reste -OR7 ou -SRt où R7 represente un groupe alkyle éventuellement ramifié conte nant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, n signifie O ou le nombre 1, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Z représente un reste -OR8 ou -SR8 où R8 signifie un groupe alkyle éventuellement ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un reste -NR9R10 dans lequel Rg et R10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, lthydro- gène ou un groupe alkyle éventuellement ramifie contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R2, R3, R4, Q et n ont les significations déjà données et M1 représente l'hydrogène ou un cation métallique, avec un composé de formule IV dans laquelle R1 et Y ont les significations déjà données et Hal représente un atome de chlore ou.de brome, en présence d'un agent accepteur d'acides inerte lorsque il représente l'hydro- gène dans la formule II, et on fait réagir le produit de la réaction avec un composé de formule V M2Z (V) dans laquelle Z a la signification déjà donnée et M2 représente l'hydrogène ou, lorsque Z-représente un reste -OR8 ou -SRss, un cation métallique. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II dans laquelle M1 représente un cation métallique. 3.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II dans laquelle M1 représente le sodium ou le potassium. 4.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule V dans laquelle M2 représente un cation métallique et Z signifie un reste alcoxy ou alkrlthio. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un compose de formule V dans laquelle M2 représente le sodium ou le potassium et Z signifie un reste alcoxy ou alkylthio. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule V avec le produit de la réaction des composés de formules Il et IV, sans isoler celui-ci du mélange réactionnel. 7.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'un agent accepteur d'acides inerte lorsque M2 signifie l'hydrogne dans le composé de formule V. 8.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'au moins un équivalent du composé de formule V comme agent accepteur d'acides inerte, lorsque dans la formule V, M2 représente l'hydrogène et Z signifie un reste -NR9R10 défini à la revendication 1. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on opère dans le xylène. 10.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce quton opère dans le chloroforme. 11.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on opère dans le tétra hydrofuranne.