Brevet FR2223006A1 — publié le 19741025

La présente invention, faite dans les services de la demanderesse, concerne de nouveaux esters nicotiniques, utilisables comme médicaments antiarythmiques et hypolipémiants. Ces composés repondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, alcoxy, alkyle, acétylamino ou méthylsulfonylamino, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des groupes alkyle ou forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, saturée ou non, comprenant éventuellement un hétéroatome. L'invention comprend en outre les sels des composés de formule (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle et alcoxy possèdent de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupes -NR1R2 dans lesquels R1 et R2 forment une chaîn-e hydrocarbonée comprenant éventuellement un hétéroatome, on peut citer plus particulièrement les groupes pipéridino, morpholino, pyrrolidinyle-1 Les composés selon l'invention peuvent être préparés, par exemple, par action du chlorure de nicotinoyle sur un composé de formule générale en présence d'un fixateur d'hydracide tel qutune base tertiaire, X, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus. Les composés de formule (Il) peuvent être préparés suivant des méthodes connues en soi, par exemple, par action du chloro-l époxy-2,3 propane sur un phénol de formule traitement par l'acide chlorhydrique du composé ainsi obtenu de formule et enfin action d'une amine HNR1R2 sur le composé obtenu de formule Les composés de formule (II) peuvent encore être obtenus directement par action de l'amine HNR1R2 sur un composé de formule (IV). Les exemples suivants, dans lesquels les parties s'entendent en poids, sauf mention contraire, illustrent la préparation des composés intermédiaires de formule (II) Exemple 1 : Préparation du morpholino-3 p.nitrophénoxy-1 propanol-2 a) On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 278 parties de nitro-4 phénol, 471 parties en volume dechloro-l époxy2,3 propane et 4 parties- de pipéridine. On chasse ensuite sous vide à 8O0C la chlorhydrine en excès, ajoute au résidu 390 parties en volume de chloroforme et 400 parties en volume d'acide chlorhydrique il N et laisse sous agitation pendant 6 heures à la température ambiante. On décante la couche chlaroformique, la lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis chasse le chloroforme sous vide.On obtient ainsi 460 parties d'une huile visqueuse contenant 94 % de chloro-l p.nitrophénoxy-3 propanol-2 d'après la chromatographie en phase gazeuse. Ce produit est utilisé tel quel dans l'étape suivante. b) On poste à reflux pendant 7 heures un mélange de 115,5 parties de chloro-l p.nitrophénoxy-3 propanol-2 à 94 %, 600 parties en volume de toluène et 87 parties en volume de morpholine. On refroidit, filtre, chasse sous vide le solvant, reprend le résidu par 90 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, ajoute 200 parties d'eau et extrait à l'éther. La couche aqueuse est rendue alcaline puis extrait à l'acétate d'éthyle. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, filtre le précipité formé (105 parties) et le recristallise dans 600 parties en volume de méthanol et 400 parties en volume d'éther sulfurique. On obtient ainsi 94 parties de morpholino-3 p.nitrophénoxy-1 propanol2 sous forme de chlorhydrate. Son point de fusion est de 1800C (Kofler). Exemple 2 : En opérant comme à l'exemple précédent à partir du nitro-2 phénol, on obtient le chlorhydrate de morpholino-3 o.nitrophénoxy-1 propanol-2 qui fond à 1760C (Kofler). Exemple 3 : Préparation du morpholino-3 o.tolyloxy-1 propanol-2 a) On introduit 108 parties d'c.crésal dans une solution de 40 parties d'hydroxyde de sodium dans 200 parties d'eau, chauffe à 800C et ajoute sous agitation 100 parties de chloro-1 époxy-2,3 propane. On chauffe ensuite pendant une heure à 1OOBC, extrait au benzène, chasse le solvant sous vide puis distille. On obtient ainsi 117partiesd'o.tolylaxy-1 époxy-2,3 propane qui bout à 1200C sous 0,01 mm de mercure. En opérant de la même façon on prépare le phénoxy-1 époxy-2,3 propane (Eb : 158DC/0,5 mm de mercure) et le p.méthoxy phénoxy-l époxy-2,3 propane (Eb : 175DC/0,001 mm de mercure) b) On chauffe à reflux pendant 5 heures 117 parties d'o.tolyloxy-1 époxy-2,3 propane, 250 parties en volume d'alcool isopropylique et 61,8 parties de morpholine. On chasse le solvant sous vide, reprend l'huile résiduelle par 250 parties d'eau, ajoute 60 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. La phase aqueuse est rendue alcaline puis extraite à l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant sous vide et obtient, après distillation, 150 parties de morpholino-3 o.tolyloxy-1 propanol-2 de point d'ébullition 139-1400C sous 1 mm de mercure. Suivant le procédé de l'exemple précédent, on a préparé les composés suivants - morpholino-3 p.méthoxyphénoxy-1 propanol-2 - pipéridino-3 p.méthoxyphénoxy-1 propanol-2 - pipéridino-3 o.tolyloxy-1 propanol-2 - N,N-diéthylamino-3 phénoxy-1 propanol-2 L'exemple suivant, dans lequel les parties indiquées sont en poids, sauf mention contraire, illustre la préparation des composés de formule (I) selon l'invention. Exemple 4 : Nicotinate de morpholino-3 o.nitrophénoxy-l propanal-2 A un mélange de 42 parties de morpholino-3 o.nitrophénoxy-1 propanol-2, 200 parties en volume de benzène sec et 21 parties de triéthylamine, on ajoute peu à peu 21,5 parties de chlorure d'acide nicotinique, en maintenant la température à 10ex. On chauffe ensuite une heure à 45-50DC, filtre, chasse le solvant, reprend par 200 parties d'eau, ajoute 12 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. La couche aqueuse est rendue alcaline ; on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, chasse le solvant et obtient 40 parties de produit brut qui, après recristallisation dans 75 parties en volume d'éthanol et 70 parties en volume d'éther de pétrole, donne 35 parties de nicotinate de morpholino-3 o.nitrophénoxy-1 propsnol-2 de point de fusion (Kofler) : 703C. Le tableau suivant rassemble d'autres exemples de composés de formule (I) préparés selon le procédé de l'exemple précédent. | s R2 Forme P.F. ou P.E. Rendement X R2 ($) nitro-4 morpholino base 118bic - 72,5 méthoxy-4 morpholino chlorhydrate 1630C - 91 méthoxy pipéridino base - 1300C/0,005 35 mm/Hg méthyl-2 morpholino dichlorhy- 1760C 66 drate dihy draté éthyle2 pipéridino base - 135 C/0,001 -55 mm/Hg H diéthylami- dichlorhy 13O0C - 52 no drate mono hydraté PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUE5 1 - Toxicité asque chez la souris Les toxicités aigües des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies orale et veineuse. Les DL 50 sont calculées par la méthode cumulative de REED J.J. et MUENCH, H., Am.. J. Hyg., 27, 493 (1938). Les DL 50 sont rassemblées dans le tableau suivant Toxicité aigüe chez la souris Composé Voie i.v. I Voie orale -DL 50 en mg/kg DL 50 en mg/kg A Nicotinate de morpholino-3 o.nitrophénoxy-1 propanol-2 180 atoxique à 900 B Nicotinate de morpholino-3 85 atoxique à 900 p.nitrophénoxy-1 propanol-2 C Nicotinate de morpholino-3 p.méthoxyphénoxy-1 propanol- 245 atoxique à 900 2 (chlorhydrate) D Nicotinate de morpholino-3 80 supérieurs à o.tolyloxy-t propanol-2 900 (dichlorhydrate dihydraté) E Nicotinate de pipéridino-3 30 environ 600 o.tolyloxy-1 propanol-2 F Nicotinate de N,N-diéthylamino 3 phénoxy-1 propanol-2 50 environ 600 (dichlorhydrate monohydraté) 2.- Propriétés hvpalioémiantes L'activité hypalipémiante des composés selon l'invention a été mise en évidence chez le rat C D (Charles RIVER) par voie orale. La triglycéridémie est déterminée 4 -heures après traitement, par la méthode de MINAIRE, Y., STUDIEVIC, C. et FOUCHERAND, F., Path.Biol., 13 , 17O (1965). Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de la triglycéridémie des animaux traités par rapport à celle des animaux témoins et l'on précise le degré de signification statistique entre la moyenne des témoins et celle des traités (+ + + = différence significative au niveau p = 0,001). Le tableau suivant résume les résultats obtenus. t Composé Dose en Variation de la triglycéridémie en fi; par mg/kg p.o. rapport aux témoins C 600 - 67 +++ D 800 - 62 +++ E 400 - 67 +++ F 400 ~ 70 3 - Propriétés béta-sympatholytiques Les propriétés béta-sympatholytiques des composés selon l'invention ont été mises en évidence chez le lapin par voie veineuse par les effets inhibiteurs qu'ils exercent vis-à-vis d'un réactif bétasympathostimulant comme l'isoprénaline. On opère sur le lapin de race commune anesthésié au carbamate d'éthyle. L'animal reçoit à 10 minutes d'intervalle trois administrations témoins de 0,010 mg/kg i.v. d'isoprénaline ; on injecte ensuite le produit à étudier et recommence les administrations d'isoprénaline toutes les 10 minutes. La tachycardie et l'hypotension obtenues avec le réactif béta-stimulant après administration du produit à étudier sont comparées à celles obtenues avant. On exprime finalement l'effet bétasympatholytique en pourcentage d'inhibition de la tachycardie et de l'hypotension engendrées par l'isopréneline. Par exemple, les composés A et D manifestent d'importantes activités bétasympatholytiques comme l'illustre le tableau ci-dessous: Activité bétasympatholytique chez le lapin anesth > - Dose en sié Composé mg/kg i.v. Inhibition de la tachy- Inhibition de l'hypoten cardie provoquée par 1 'i- sion provoquée par l'iso soprénaline (en %) prénaline (en %) A 4,5 15 60 9 50 4 30 67 D 8 22 100 4 - Propriétés anti-arythmiques cardiaques Les propriétés antiarythmiques des composés selon l'invention ont été mises en évidence chez la- souris CD 1 (Charles RIVER) par voie orale selon la technique de LAWSON, J.W., J.Phar- lacol., 160, 22 (1968). Par exemple, le composé A se montre actif chez 50 % des animaux (DA 50) à la dose de 400 mg/kg p.o. . 5 - Propriétés analqésiques Les propriétés analgésiques des composés selon l'invention ont été mises en évidence chez la souris CD 1 (Charles RIVER) dans le test de la torsion douloureuse abdominale à la phénylbenzoquinone selon SIEGMUND, E., CADMUS, R. et LU, G., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). Par exemple les composés B, D et A présentent des DA 50 respectives (dose active à 50 %) de 85, 135 et 170 mg/kg p.o. dans cette technique. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine à la fois comme hypolipémiants, inhibiteurs bétasympathiques, analgésiques, sédatifs et protecteurs cardiovasculaires. Ils peuvent être administrés avec un véhicule charma ceutiquement acceptable sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, ampoules injectables etc... à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés, entre 10 et 500 mg. La posologie quotidienne se situe entre 40 et 2.000 mg. R E V E N D I C A T I O N S 1. Les composés de formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, elcoxy, allyle, acétylamino ou méthylsulfonylamino, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent des groupes alkyle ou forment ensemble une chaîne hydrocarbonée saturée ou non, comprenant éventuellement un hétéroatome, ainsi que les sels de ces composés. 2. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le chlorure de nicotinoyle sur un composé de formule générale en présence d'un fixateur d'hydracide, X, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicaments,notamment utiles pour le traitement de l'hyperlipémie et de l'arythmie, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon la revendication 5 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.