Brevet FR2206089A1 — publié le 19740607

La présente invention concerne une nouvelle famille de composts chimiques utilisables en thérapeutique et constituée par les 8-amino-alkyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro(4,5)décanes et leurs dérivés dont la formule générale est la suivante ainsi que leurs sels d'addition d'acide et que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique. Dans la formule citée ci-dessus, X représente 4S-, -SO-, -SO2- ou -O-i chaque radical R1 et R2 représente un atome d'hydro gtne, un groupe alkyl inférieur ( par exemple du méthyle, de 1 éthyle, du prropyle ou du butyle] un groupe cycloalkyle (par exemple du cyclopentyle, du cyclohexyle ou du cycloheptyle) un groupe aryle ( par exemple du phényle, du chlorophenyle. du métho- xy-phényle. du tolyle ou du trifluorométhylphényle), un groupe aralkyle (par exemple du benzyle, du phénéthyle, du chlorobenzyle ou du méthoxybenzyle) un groupe alkyl-furyle inférieur, [ par exemple du furfuryle du 3-furyl-méthyle ou du 2- (2-pyridyl)éthy- un groupe pyridyle C 2,3- ou 4-pyridyle) ou un groupe alkyl-pyridyle inférieur (par exemple du 2-pyridyl-méthyle, du 2-(2-pyridyl)éthyle, du 3-pyridyl-méthyle ou du 2-(4-pyridyl)éthyle). ou alors R1 et R2 ainsi que l'atome N adjacent forment entre eux un hétérocy- ole ( par exemple une pyrrolidine. une pipéridine. une morpholine, une N'-alkyl-pipérazine inférieure, une N'-aryl-pipérazine, une N'-arakyl-pipérazine, ou une N'f(2-hydroxyBthyl)pipérazinell chaque radical R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène , un groupe alkyl inférieur ou un groupe aryle le gedical R5 représente un atome d'hydrogène au groupe alkyl inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe alkyl-furyl inférieur, le terme alk représente un groupe alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone par exemple du méthylène, de l'éthylène, du propylène, du triméthylène ou du 2-méthyl-triméthylène), et N est soit zéro, soit 1; dans ces définitions le terme " inférieur " dans chaque cas signifie que le groupe alkyle ne possède pas plus de 4 atomes de carbone. Les composés ayant un groupe dont la formule est ou chaque symbole est défini comme ci-dessus, sont connus par exemple dans les brevets US NOs 3574204, 3577425 et 3661902, ou dans le brevet britannique n 1203430, pour utiles comme agents anti-psychotiques ou comme vasodilatateurs. La presente invention concerne des composés nouveaux repré- sentés par la formule I utiles en temps que produits pharmaceutiques pour être utilisés dans les affections du foie. Les composés de formule générale I peuvent être produits par l'une des méthodes suivantes (i) et (11) METHODE (i) Réaction d'un composé de formule avec un composé de forrrule où l'un des deux radicaux Q1 ou Q2 est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe de formula :-alk-Y# étant un atome réactif ou un grcupe tel qu'un atome d'halogène ou un aikyl - ou un aryl-sulfonyloxy c par exemple du méthyl-sulfonyloxy ou du p-tolyl-sulfonyloxy)7, et les, autres symboles sont définis comme ci-dessus. Plus particulièrement la méthode (i) comprend deux alternatives l'une comprenant la réaction d'un composé de formule avec un composé de formule et l'autre comprenant la réaction d'un composé de formule où chaque symbole est défini comme ci-dessus. On effectue habituellement la réaction de la méthode (i) dans un solvant inerte tel que du méthanol, de l'éthanol, du 2-propanol, de l'acétone, de la méthyl-éthyl-cétone, du benzène, du toluène, du xylène, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, de l'acétate d'éthyle, de a diméthyl-formamide, du diméthylsulfo oxyde ou un de leurs mélanges en présence d'un accepteur d'acide tel que du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, du carbonate acide de sodium, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, du méthoxyde de sodium, de l'éthoxyde de sodium, de la triéthylamine , de la diéthylamine ou de la pyridine, etsi on le désire, on peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium. On effectue habituellement la réaction à une température de reflux du solvant utilisé mais dans ce cas on utilise un solvant polaire neutre tel que de la diméthyl-formamide ou du diméthylsulfoxyde qui varie entre 30 et 1000C. Les composés (IV) et [V] de départ peuvent être utilisés sous la forme d'halogenhydrate ( par exemple un chlorhydrate ou un bromhydrate). Les composés de départ CIV) peuvent être préparés pa--- la méthode décrite dans le brevet belge n 708051 ou une modi- fication de ladite méthode. Les composés de départ CVI) peuvent etre préparés par exemple soit (a) par réaction d'un composé de formule CIV) sur un composé de formule Cl-alk-OH (VIII) et ensuite en faisant réagir le composé qui en résulte et dont la formule est sur un agent d'halogénation C par exemple du chlorure de thionyle. du trichlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, du penta-chlorure de phosphore) --ou sur un halogénure d'alkyle ou d'arylsulfonyle ( par exemple du chlorure de méthyle ou de phényle ou encore du p-tolyl-sulfonyle), soit (b) dans ce cas où Y de la formule VI est un atome d'halogène par réaciton d'un composé de formule IV sur un composé de formule Y1 -lak-Y2 [X] où chaque radical Y1, Y représente un atome d'halogène. 2 Dans le cas ou lamine de formule VII a un point d'ébullition relativement bas tel que de l'ammoniaque.de la méthylamine, de l'éthylamine, de la diéthylamine ou de la diméthylamine est utilisée comme matière de départ, le réactifkst effectué de façon avantageuse sous pression par exemple en autoclave, -à une température variant entre 50 et 120 C. METHODE (ii) Cette méthode, destinée à être appliquée à la production de composés de formule I où X représsnte -S- ou -0-, comprend la réaction d'un composé de formule sur un composé de formule et un composé de formule : R5-NH" [XIII] où X' représente -S- ou -O- et les autres symboles sont définis comme ci-dessus. Dans le cas où R5 de la formule XIII est un atome d'hydrogène, il est préférable d'utiliser le composé XIII sous forme de carbonate, c'est-à-dire du carbonate d'ammonium. La méthode Cii) comprend deux modifications, la première étant une réaction d'un composé de formule XI sur un composé de formule XIII et ensuite la réaction du composé résultant de formule sur un composé de formule XII, et la deuxième comprend une réaction d'un composé de formule XI sur un composé de formule où chaque symbole est défini comme ci-dessus. Les composés XV peuvent être préparés, par exemple, en faisant agir un ester ( par exemple un ester de méthyle, d'éthyle ou de propyle) d'un composé XII sur un composé XIII. On effectue habituellement la réaction de la méthode [ii) dans un solvant inerte comme du benzène, du toluène, du xylène, du chloroforme ou du chlorure de méthylène, en présence d'un ca ta lyse u r acide tel que du p-toluène sulfonique, du benzène sufo- nique ou de l'acide phosphorique à une température de reflux tout en éliminant l'veau formée ou alors dans un solvant inerte comme de méthanol. du chloroforme, du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du benzène. du toluène ou du xylène en présence d'un agent de deshydratation tel que de l'oxyde de calcium, du sulfate anhydre de magnésium, du chlorure anhydre de zinc ou des filtres moléculaires à une température variant de la température ambiante jusqu'à une température élevée. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition d'acide correspondants de façon conventionnelle en traitant les composés avec différents acides inorganiques et organiques par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique, de lJacide nitrique , de l'acide oxalique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide O-Ep-hydroxybenzoyleGbenzzique et de l'acide alpha-p chlorophenoxy-isobutyrique. Les composés de formule I et les sels acides d'addition qui en proviennent et que l'on peut admettre du point de vue pharma ceutique ont un effet important dans les troubles que l'on provoque expérimentalement dans le foie du rat comme on le montre par exemple dans les tests suivants I - METHODES On met des rats mâles de type Wistar (160-240g) sous les conditions normales de régime et de milieu ambiant. Les animaux peuvent être nourris et abreuvés grâce à l'administration du tétrachlorure de carbone mais jeûnent durant 20 heures avant d'être sacrifiés. Le tétrachlorure de carbone est dissous dans l'huile d'olive et injecté par voie intra-péritonéale à une dose de 0,67 ml par kg en poids d'animal considéré. On injecte par voie intraveineuse le vert d'indocyanine (ICI) à une dose de 100 mg par litre 40 heures après l'administration dL tétrachlorure de carbone et on décapite les animaux 15 minutes plus tard et l'on obtient des échantillons de sérum à analyser. On analyse la teneur en sérum de ICG d'après la méthode de CHERRICK et all. [Journal of Clinical Investigation Vol. 39 pp 592, 1960) et l'on détermine l'activité de la transaminase glutamic-pyruvique selon la méthode de REITMAN ( American Journal of Clinical Pathology, Vol. 28, pp 59. 1957). On administre par voie orale le composé du test [0,5% de solution de methyl-cellulose) avant et après l'injection du tétrachlorure de carbone. On traite les animaux d'un une groupe comparatif avec le véhicule. On exprime l'activité protectrice contre les lésions du foie comme suit : réduction en teneur d'ICS et activité GPT, calculés en pourcentage d'après les valeurs de contrôle : plus de 60% de réduction : 3, entre 30 et 60% = 2, moins de 15% = O. II - RESULTATS Composé Dose Effet protecteur contre les lésions du foie chez le rat du Test mg/kg ICS GPT A 10 3 3 50 3 3 B 10 2 2 50 3 3 C 10 2 2 50 3 3 D 50 3 3 E 50 3 3 F 50 3 3 G 50 3 3 H 50 3 3 On identifie ci-dessous les composés de A à H A : le dichlorhydrate de 8-[2-diméthylaminoéthyl]-4-m-trifluoromé- thylphényl-3-oxo-1-thio-4.8-diazaspiro/4,5/décane B : le dimaléate de 8-[2-diméthylaminoéthyl]-4-m-trifluorométhylphe- nyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane C : le maléate de 8-[2-dibenzylaminoéthyl]-2-phényl-3oxo-thio- 4, 6-diazaspiro/W. 5/-décane O : le maléate de 8-[2-dibenzylaminoéthyl]-4-m-trifluorométhyl- phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane E : le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl]-2,2-dimEthyl-4-m-tri- fluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane F : le dichlorhydrate de 8-[2-méthylaminoéthyl]-4-m-trifluoromé- thylphényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4.5/décane G : le dibromhydrate de 8-[2-aminoéthyl]-4-m-trifluorométhylphe- nyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro-/4,S/décane H : le maléate de 8-[2-anilinoéthyl]-2-phényl-3-oxo-1-thio-4,8- diazaspiro/4,5/decane D'après différents tests, comprenant ceux mentionnés ci-dessus, les composés de l'invention représentés par la formule I et les sels acides d'addition qui en dérivent et que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés de façon sûre dans le traitement des lésions du foie, par exemple dans'les hépatites aigues et chroniques, dans les cyrroses du foie, dans les foies hypertrophiés, dans les arthériscléroses, dans les hépatites toxiques produites par l'éthanol des insecticides organo-phosphoreux, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.. sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule convenable et que l'on peut admettre de façon conventionnelle du point de vue pharmaceutique, sans que les patients subissent de réaction défavorable. Les préparations pharmaceutiques peuvent avoir n'importe quelle forme usuelle telle que des comprimés, des capsules, des poudres ou des injections. Par exemple, chaque comprimé qui contient 10 mg d'un ingrédient actif est préparé selon la composition suivante Composé CI) ou son sel 10 mg Lactose 60,5 Cellulose microcristalline 7 Amidon de blé 19 Méthylcellulose 0,8 Talc 2 Stéarate de magnésium 0,7 100 mg La dose quotidienne d'un composé [I] ou de son sel, pour des adultes, s'échelonne habituellement entre environ 60 mg et 120mg c'est-à-dire de 6 à 12 comprimés, chaque comprimé comprenant lomg de composé I en dose simple ou multiple, mais cette dose peut varier selon l'âge, le poids du corps et Cou) la gravité de la maladie qui seront traités suivant la prescription médicale. On comprendra mieux la présente invention d'après les exemples suivants qui sont donnés à titre indicatif mais non limitatif EXEMPLE 1 On agite à la température ambiante pendant une heure un mélange de lOOg de bromhydrate de 4-m-trifluoro-méthylphényl-3 oxo-l-thio-4,B-diazaspiro/4.87décane, 46g de chlorhydrate de 2 diméthylaminoéthylchlorure, 130g de carbonate de sodium, 1 gramme de iodure de potassium, 400 ml de diméthylformamide et 500 ml de toluène et ensuite on reflue le mélange pendant 13 heures. Après refroidissement, la matière insoluble est filtrée et le filtrat est concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et l'on extrait le mélange aqueux résultant avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'ex trait avec une solution de chlorure de sodium aqueux, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre ensuite. Le produit brut est recristallisé à partir de l'éther d'isopropyl pour donner 70g de 6- (2-diméthylamino-éthyl ) -4-m-trifluoro-méthylphényle-3- oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane sous forme de cristaux blancs fondant à 1280C. L'e dichlorhydrate correspondant montre un point de fusion de 2720C avec'décomposition et le maléate se décompose avec un point de fusion de 2260C. EXEMPLE 2 On ajoute 5,7g de chlorure de 2-diéthylamino-éthyle à une suspension de 6,9 g de 3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/ décane et lOg de carbonate de potassium dans 100 ml d'éthanol et on reflue le mélange résultant sous agitation pendant 20 heures. Ensuite, on filtre la matière insoluble et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique au résidu brun pâle. On recueille les cristaux blancs précipités par filtration et on recristallise deux fois avec du méthanol pour obtenir 3,8 g de dichlorhydrate de 8-(2- diéthylaminoéthyl)-3-oxo-l-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane sous forme de cristaux blancs fondant à 272 2740C avec décomposition. EXEMPLE 3 On ajoute 7,5 g de chlorure de 2-dibenzylamino-éthyle à une suspension de 8,2 grammes de bromhydrate de 2-phényl-3-oxo l-thio-4,6-diazaspirc/4,S7décane et 15g de carbonate de potassium dans un mélange de 80 ml de diméthylformamide et 80 ml d'éthanol et on reflue le mélange résultant sous agitation pendant 12 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu brun-rouge est dissous dans le chloroforme et la solution est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acétone et l'on ajoute à la solution une solution de 3 g d'acide maléique dans 100 ml d'acétone. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans l'méthanol aqueux pour obtenir 4,5 g de maléate de 8-[2-dibenzylamino-éthyl]-2-phényl-3-oxo-1- thio-4,8-diazaspiro/4,5/-décane , fondant à 204-2050C. EXEMPLE 4 On reflue sous agitation pendant 13 heures un mélange de llg de 4-p-chlorophényl-8-([3-chloropropyl]-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspi ro/4,8/décane, 5,5g de cyclohexylamine, lOg de carbonate de sodium, 60g de diméthylformamide et 100 m de toluène. Tant qu'il est chaud le mélange de la réaction est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. On lave blanc avec de l'eau et l'on recristallise dans l'méthanol pour obtenir 8.5g de 4-p-chlorophényl-8-[3-cyclohexylaminopropyl]-3- oxo-l-thio-4,8-diazaspiro/4,57décane sous forme de cristaux blancs fondant à 1730C.Le dimaléate. correspondant montre un point de fusion de 2230C avec décomposition, EXEMPLE 5 On reflue sous agitation pendant 15 heures un mélange de 13,7g de 8-[3-chloropropyl]-3-oxo-4-m-trifluoro-méthylphenyl-1-thio-4,8 diazaspiro[4,5] décane, 4g de pyrrolidine, 10g de carbonate de sodium, 50 ml de diméthylformamide et 60 ml de toluène. Après refroidissement, on filtre la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans le toluène et on lave trois fois la solution avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de magnésium st on concentre.On recristallise le solide brun-clair deux fois avec de l'isopropyl d'éther pour obtenir 6g de 8-[3-pyrrolidino-propyl]-4-m-trifluorométhyl- phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5] décane sous forme de cristaux blancs fondant à 143 C. Le dima léate correspondant montre un point de fusion de 2260C avec décomposition. EXEMPLE 6 On chauffe à 1200C dans un autoclave pendant six heures une solution de 17,3g de 4-p-chlorophényl-8-[2-chloroéthyl]-3-oxo- l)thio-4,8-diazaspiro/4,57 décane et 12g de diéthylamine dans 150 ml d'éthanol. Après refroidissement on élimine le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave deux fois la solution avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et l'on concentre ensuite. On recristallise le solide restant dans du propanol-2- pour obtenir llg de 4-p chlorophényl-16-C2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo-l)thio-4,8-diazaspi- ro/4,5/décane sous forme de cristaux blancs fondant à 106-1070C. Le dimaléate correspondant montre un point de fusion de 192 C. EXEMPLE 7 On reflue sous agitation pendant 15 heures dans un ballon pourvu d'un appareil d'évacuation d'eau. un mélange de 18,4g de 1-(3- diméthylaminoéthyl]-4-oxopiperidine. 14,5 g de carbonate d'ammonium, llg d'acide thioglycolique et 400 ml de benzène. Après refroidissement à la température ambiante on ajoute environ 300ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave la solution avec une solution à 5% de carbonate acide de sodium aqueux et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on concentre sous pression réduite.On dissout le résidu brun dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanoli que tout en refroidissant. On recueille les cristaux précipités par filtration et l'on recristallise deux fois avec du méthanol pour obtenir 14g de dichlorhydrate de 8-c3-diméthylaminopropyl)-3 -oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane sous forme de cristaux blancs fondant à plus de 300 C. EXEMPLE 8 On reflue sous agitation pendant 10 heures dans un ballon muni d'un appareil à évacuation d'eau une solution de 17g de 1-(2- diméthylaminopropyl)-4-oxopipéridine, 13g de p-chloroaniline et 0,5g d'acide p-toluènesulfonique dans 400 ml de toluène. Après refroidissement à la température ambiante on ajoute l-lg d'acide thioglycolique. et on reflue sous agitaiton pendant 8 heures la solution résultante. Après refroidissement à la température am biante, on ajoute environ 300ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave la solution avec une solution à 5% de carbonate acide de sodium aqueux et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on con centre sous pression réduite.On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanclique tout en refroidissant. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise deux fois avec du méthanol pour obtenir lOg de dichlorhydrate de 8-(2- diméthylaminoéthyl]-4-p-chlorophényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro /4,5/décane sous forme de cristaux blancs, fondant à 269-2710C avec décomposition. EXEMPLE 9 On reflue sous agitation pendant 15 heures dans un ballon muni d'un appareil à évacuation d'eau un mélange de 10,7g de 1-(2- dibenzylaminoéthyl3-4-oxopiperidine, 4,0g de carbonate d'ammonium, 5,7g d'acide thiomandelique et 400 ml de benzène. Après refroidis sement à la température ambiante, on ajoute environ 300 ml de chloroforme au mélange réactionnel, et on lave le mélange résultant avec une solution à 5% de carbonate acide de sodium et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu brun dans l'acétone, et on ajoute à la solution une solution de 4g d'acide maléique dans 100 ml d'acétone.On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir 7,6g de maléate de 8-C2- dibenzylaminoéthyl]-2-phenylt3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/ décane, fondant à 204-2050C EXEMPLE 10 On reflue sous agitation pendant 15 heures dans un ballon muni d'un appareil à évacuation d'eau un mélange de lO,6g de 1-C2- dibenzylaminoéthyl)-4-oxopiperidine, 3,0g de lactamide, û,5g d'acide p-toluènesulfonique et 150 ml de toluène. Après refroidissement à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite.On dissout le résidu brun dans l'acétone et on ajoute à la solution une solution de 7,6g d'acide maléique dans lOOml d'acétone. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans du 2-propanol pour obtenir 7,0g de dimaléate de 8-(2-dibenzylaminoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazas- piro/4,5/décane, fondant à 1440-1450C . Le produit de base libéré montre un point de fusion de 109-1100C. Si on utilise le procédé exposé dans les exemples cités cidessus, mais en changeant les quantités équivalentes des matières voulues de départ, on peut produire aussi les composés suivants Cl) dibromhydrate de 6-C2-aminoéthyl)-4-m-trifluorométhylphenyl-3- oxo-1-1-thio-4,8-dizaspiro[4,5]decane, fondant à 199-2000C avec décomposition. (2) Dimaléate de 8-[2-aminoéthylà-2-phenyl-3-oxo-1-thio-4,8- diazaspiro[4,5] décane, fondant à 184-1850C. (3) Bromhydrate de 8-[2-diméthylaminoéthyl]-4-m-trifluorométhylphe- 3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]decane, fondant à 261-262 C avec décomposition. (4) Maléate de 8-[2-anilinoéthyl]-4-m-trifluorométhylphenyl-3-oxo- l-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane, fondant à 201-2030C avec décom position. [5] la 8-[3-anilinopropyl]-4-m-trifluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio 4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 83-850C et son dimaléate fondant à 186 C avec décomposition. [6] la 8-[2-anilinoéthyl]-2-phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro [4,5]décane, fondant à 1690C, et son maléate fondant à 201 C avec décomposition; [7] la 8-[2-p-chloroanilinoéthyl]-4-m-trifluorométhylphenyl-3-oxo et 1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 68-69 C,/son meldate fondant à 2010C avec décomposition [8] la dimaléate de 8-[2-benzylaminoéthyl]-4-m-trifluorométhyl phenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4.5/décane, fondan-t à 205 DC avec décomposition; (9) le dimaléate de 8-[2-(2-(2-pyridyl)éthylamino)éthyl]-4-m-tri- fluorométhylphényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5] décane, fondant à-2040C avec décomposition; (10) le dimaléate de 8-[3-furfurylaminopropyl]-4-m-trifluorométhyl- phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5] décane fondant à 188 C avec décomposition;; (11) le dimaléate de 9-[3-diméthylaminopropyl]-4-oxo-1-thio-5,8- diazaspiro/5,5/undécane, fondant à 2050C avec décomposition. (12) dichlorohydrate de 8-(diéthylaminoéthyl)-4-m-trifluorométhyl phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 2570C avec décomposition et son dimaléate fondant à 211-2120C avec décomposition, son di(alpha-p-chlorophénoxyisobutyrate). fondant 68-900C. (13) le dimaléate de 8-(3-diéthylaminopropil)-4-m-trifluorométhylphényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 2170C avec décomposition; (14) le dimaléate de 4-benzyl-8-(2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo-1- thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane fondant à 183 C avec décomposition, (15) la dimaléate de 4-furfuryl-8-(2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo1-thio-4,8-diazaspiro-[4,5]décane, fondant à 148 C (18) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-4-(2-pyridyl)-3 oxo-l-thio-4;8ldiazaspiro-/4,5/décane fondant à 1680C (17) le dimaléate de 8-(3-diéthylaminopropyl)-4-p-tolyl-3-oxo1-thio-4,8-diazaspiro-[4,5]décane, fondant à 207-208 C avec décomposition (18) le dichlorhydrate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-4-p-méthoxy phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro~4,5/déeane, fondant à 236-2390C avec décomposition; ; (18) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-4-m-trifluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 138-140 C. (20) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthyl-4-phényl3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 139-1400C t213 le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthyl-4-m-trifluo- rométhylphényl-3-oxo-1-thio-4.B-diazaspiro/4,5/décane, fondant à 185 C (22) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-3-oxo-1thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane, fondant à 163-16S0C; (23) le 4-p-chlorophényl-8-(2-diéthylaminoéthyl)-2.2-diphenyl-3- oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 148 C,son dimaléate fondant à 151-1520C. (24) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2,2-diméthyl-4-m- trifluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane fondant à 1530C (25) le maléate de 8-(3-diphenylaminopropylo-4-m-trifluométhyl- phenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 211 C avec décomposition (26) le maléate de 8-(3-N-méthylanilinopropyl)-4-m-trifluorométhyl- phényl-,3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane fondant à 206 0C avec décomposition t27) le B-t3-N-méthylanilinopropyl)-2-phenyl-3-oxo-1-thio-4,8- diazaspiro-[4,5]décane, fondant à 113-115 C, son maléate, fondant à 200 C avec décomposition (28) le 8-dicyclohexylaminopropyl)-4-m-trifluorométhylphenyl-3oxo-1-thio-4,5-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 1450C (28) le 8-(2-dibenzylaminoéthyl)-3-oxo-1-thio-4,5-diazaspiro[4,5] décane dimaléate, fondant à 176-1790C (30) le B-c2-dibenzylaminoéthyl]-4-m-trifluorométhylphenyl-3-oXo- 1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, fondant à 105 C, son maléate fondant à 212 C avec décomposition [31) le o-tp-hydroxybenzoylZbenzoate de 6-C2)dibenzylaminoéthyl)2- phenyl-4-m-trifluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5] décane fondant à 146-1470C (32) le l-dxyde dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phenyl-3- oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane fondant à 134 C (33) le l,l-dioxyde dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthyl- 4-phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5] décane, fondant à 1610C (34) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo-1-thio-4,8- diazaspiro/4,5/décane fondant à 164-1650C (35) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminométhyl)-2,2-diméthyl-3-oxo-1 thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane , fondant à 182-1830C (36) le 8-(2-dibenzylaminoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/-décane fondant à 109-1100C . et son dimaléate > fondant à 144- 1450C (37) le maléate de 8-(2-dibenzylaminoéthyl)-2-phenyl-3-oxo-1-oxo4,8-diazaspiro/4.5/-décane, fondant à 185-198 [383 le dimaléate de 8-(2)dicycöphexylaminoéthyl)-2-méthyl-2-phenyl- 3-oxo-l-thio-4,8-iazaspiro/4::5/ decane, fondant à 155-1580C (39) le dichlorhydrate de 8-(3-piperidinopropyl)-3-oxo-1-thio-4,8- diazaspiro[4,5]décane, fondant à 284 C avec décomposition (40) le 8-(2-piperidinoéthyl)-4-m-trifluorométhyl-3-oxo-1thio-4,8-diazaspiro[4,5] décane, fondant à 1740C, son dichlorhydrate fondant à 287 C avec décomposition (41) le dichlorhydrate de 8-(2-piperidinoéthyl)-2-phenyl-3-oxo1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane, fondant au-dessus de 280 C (42) le dimaléate de 8-(3-morpholinopropyl)-3-oxo-1-thio-4,8- diazaspiro[4,5] décane . fondant à 1940C (43) le trimaléate de 4-ethyl-8-[3-(4-méthyl-1-piperazinyl)propyl]3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane , fondant à 1690C. (44) le dimaléate de 8-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-3-oxo-1thio-4,8-diazaspiro-[4,5]décane, fondant à 202 C (45) le dimaléate de 2-méthyl-2-phenyl-8-(2-piperidinoéthyl)-3-oxo1-thio-4,8-diazaspiro-[4,5]décane, fondant à 204-2050C (46) le 8-(2-morpholinoéthyl)-2.2-diphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazas- piro/4,5/-décane, fondant à 207-208 C (47) le dimaléate de 2-phenyl-8-[3-(4-m-trifluoromethylphenyl-1- piperazinylZpropyl/-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane. fondant à 204-2050C. (48) le 1,1-dioxyde dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-4-mtrifluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane fondant à 137-1380C Bien que la présente invention ait été examinée en détail dans la description précédente et les exemples qui y sont inclus, on peut y apporter des variantes sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de ladite invention. ENUMERATION DES COMPOSES 3 1 - alk - N S ~ C R4 - alk - N (CH ) 2n NC=O R EXEM- REV. 1 2 3 4 5 PLE N0 (R 0CR )N- R R R X alk n NO 1 2 Me2N- H H m-CF3-Ph -S- -(CH2)2 - O 2 Et2N- H H H -S- -tCH232- O 3 3 3 tPhCH232N- H Ph H -S- ,-(CH232 - O 4 4 C6H11NH- H H p-C1-Ph -S- -(CH2)3- O 5 B- H H m-CF3-Ph -S- -tCH233- O 6 5 2 H H p-Cl-Ph -S- -(CH2)2 - O 7 Me2N- H H H -S- -(CH2)3- 0 L 3 8 Me2N H H p-Cl-Ph -S- -(CH2)3 2 3 9 3 tPhCH232N- H Ph H -S- -(CH 0 - 0 22 22 10 CPhCH2)2N- H Me H -O- -tCH232- 0 Cl) 6 H2N- H H m-CF3-Ph -S-. -tCH2)2- 0 3 t2) H2N- H Ph H -S- -(CH2)2 0 t33 7 MeNH- H H m-CF3-Ph -S- -(CH2 0 3 t43 PhNH- H H m-CF3-Ph -S- -tCH232- O (5) PhNH- H H m-CF3-Ph 3 -S- -S- -(CH2) 3- 0 t63 8 PhNH- H Ph H -S- -(CH2)2 2 t73 p-Cl-PhNH- H H m-CF3-Ph -S- -(CH2)2 - O (8) PhCH2NH- 2 H H m-CF3-Ph -S- -(CH2)2- 0 (9) -CH -CH2CH2NH- H H m-CF3-Ph -S- -tCH2) - O -CH2CH2NH- 22 (io) 9 I7-CH2NH- H H m-CF3 Ph -S- -tCH2)3- O (11) 2 H H H -S- -(CH2)3- 1 (12) 10 Et2N- H H m-CF3-Ph -S- -(CH2)2- O (13) 11 Et2N H H m-CF3-Ph 3 -S- -S- -(CH2-3- O EXEM- REV. tRlGtR2]N- R3 R4 R5 X alk n PLE nO NO C43 Et2N- H H PhCH2 - -S- etCH212- 0 (15) Et2N- H H -CHz- S -8CH2)2- Q (16) Et2N- H H -S- -CCH2) û (17) Et2N- H H p-Me-Ph -S- -dCH2)3 (18) 2 H H p-MeO-Ph -S- -1CH232- 0 tel9) Et2N- H Ph m-CF3-Ph -S- -ICHz)2- t20) Et2N- H Me Ph -S- -(CH2)2 t21) Et2N H Me m-CF3-Ph -S- -tCH232 t223 Et2N- H Ph H -S- -(CH2) 2 t233 Et2N- Ph Ph- p-Cl-Ph -S- -(CH2)2 - O t243 12 Et2N- Me Me m-CF3-Ph -S- -(CH 22 e t253 Ph2N- H H m-CFg-Ph -S- -dCH2)3 - O t263 (Me) CPh)N- H H m-CFg-Ph -S- -(CH2) 3- o t273 tMetPhtN- H Ph H -S- -(CH2) 3- 13 t283 CC 6H11 ) 2N- H H m-CF3-Ph -S- -(CH ) O t29) tPhCH2)2N- H H H -S- -(CH2) 2 t303 13 CPhCH 2)2N- H H m-CF3-Ph -S- -(CH2) 2 t313 (PhCH2)2N- H. Ph m-CFg-Ph -S- -ItCH 3 - O t323 Et2N- H H Ph -50- -(CH2)2- O t333 Et2N- H Me Ph -S02- -tCH232 o t343 Et2N- H H H -O- -(CH2)2- n t353 Et2N- Me Me H -O- -(CH 22 2 t363 CPhCH2)2 H H Me H -O- -(CH2)2 - O (37) tPhCH232N- H Ph H -O- -tCH2)2- 0 t383 CC6H11 ) 2N- Me Ph H -O- -(CH2)2- O (39) CN- H H H -S- -(CH2)3- O t40) O N H H m-CF3-Ph -S- -(CH2)2 t413 CN- H Ph H -S- -tCH232- n [42) OCN- H H H -S- -(CH ) - n 23 t43) Me-Nx ~ H H Et -S- t 2 3 t443 Me-N H H H H ~S~ 2 3 vJ H H 23 (44) ON- Me N H H -S- t 2 (45) N- Me Ph H -0- -(CH 22 (46) O'nN- Ph Ph H -O- -ECH2)2- 0 u (47) m-CF -Ph-"N- H - H Ph H -O- -(CH ) - 0 3 23 t48) Et2N- H H m-CF3-Ph -SO - -(CH2 - O Me = méthyle, Et = éthyle, Ph = Phenyle, PhCH2 = benzoyle, C6H11- Cyclohexyle REVENDICATIONS 1- Nouveaux composés chimiques, caractérisés par la formule générale ou X repésente un élément choisi dans le groupe -S-, -SO-, -S02 - et -0- chaque radical R1 et R2 est un élément choisi dans le groupe qui comprend un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe alkyl-furyle inférieur, un groupe pyridyle et un groupe alkyl-pyridyl inférieur, ou alors-R1 et R2 ainsi que l'atome N adjacent forment un hétérocycle choisi entre le pyrrolidinyle, le piperidino, le morpholino, le 4-alkyle-inférieur-lpiperazinyle, le 4-aryl-l-piperazinyle, le 4-aralkyle-l-piperazinyle et le 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyle; chaque radical R et R4 est un élément choisi dans le groupe qui comprend un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur et un groupe aryle : R5 est un élément choisi dans le groupe qui comprend un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe alkyle-furyle inférieur et un groupe pyridyle le terme alk est un groupe alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; Fet n est un élément choisi de O à- 1 dans ces définitions le terme "inférieur" signifie à chaque cas que le groupe alkyle ne possède pas plus de 4 atomes de carbones ; et b) les sels acides d'addition qui en dérivent et que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique. 2- Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8- (2-diméthylaminoéthyl) -4-m-trifluorométhylphényl- 3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane 3- Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-p-chlorophenyl-8- (3-cyclohexylaminopropyl) -3-oxo- 1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane, 4 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-p-chlorophenyl-8-(3-cyclohexylaminopropyl) -3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]-décane 5 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 4-p-chlorophenyl-8-(2-diéthylaminoéthyl)-3- oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane. 6 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(2-aminoéthyl)-4-m-trifluorométhylphenyl- 3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane. 7 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(2-méthylaminoéthyl)-4-m-trifluorométhyl phenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro-[4,5]décane. 8- Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(2-anilinoéthyl)-2-phényl-3-oxo-1-thio- 4,5-diazaspiro[4,5]décane. 9 - Le composé de la revendication 1. caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(3-furfurylaminopropyl)4-m-trifluorométhyl- phényl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane. 10 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(2-diéthylaminoéthyl)-4-m-trifluorométhyl phenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro-[4,5]décane. 11 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(3-diéthylaminopropyl)-4-m-trifluorométhyl phenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane. 12 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-[2-diéthylaminoéthyll-212-diméthyl-4-m trifluorométhylphenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro/4,5/décane. 13 - Le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-(2-dibenzylaminoéthyl)-4-m-trifluorométhyl- phenyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro[4,5]décane, 14 - Procédé pour la préparation des composés de formule : et les sels acides d'addition qui en dérivent et que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique, méthode qui comprend (1) la réaction d'un composé de formule : sur un composé de formule où [ii) la réaction d'un composé de formule sur un composé de formule et sur un composé de formule R5-NH2 où X, R, R, R , R4, R5, alk et n sont expliqués dans la revendication 1, l'un des deux radicaux Q1 et Q2 est un atome d'hydrogène, l'autre est un groupe de formule : - alk-Y (Y étant un atome réactif ou un groupe) et X' represente -S- ou -0-. 15 - Compositions pharmaceutiques caraCtérisées en ce qu ' elles comprennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 en association avec un véhicule inerte que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique, ledit composé étant présent en quantité efficace de façon therapeutique.