Brevet FR2235942A1 — publié le 19750131

La présente invention se rapporte à des nouveaux composes pénicillaniques dérivés des a-aminopenicillines et condensés avec les mitomycines de maçon à donner des amides. les composes visés par l'invention sont définis par la for mule I suivante : R - 0 - CHZ O CH3 O I 'd \CH 3 (i) dans laquelle R représente u@ atome d'hydrogène ou un reste carbamoyle, R' représente un reste méthoxy ou un reste amino, Y représente un reste amino ou un reste méthimino, z represente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, Z' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy Les composés ainsi définis possédent une activité antibactérienne sur un spectre particulièrement large. Ils eont facilement préparés par l'action d'une mitomycine de formule LL dans laquelle R et R' sont comme il a été dit pour la formule I, sur l@ dérivé activé d'une pénicilline de formule III dans laquelle Y, Z et Z' sont comme il a é@é dit pour la formule I, le dit dérivé activé étant obtenu par l'action d'un ester halogénoformique, d'un carbodiimide ; d'un chlorure de chlorocar- bonyloxy (ou chlorosulfinyloxy) N, M-diméthylformiminium sur une pénicilline de formule III ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de la pénicilline de formule II, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, dtAmmo- nium, de triméthylamine, de dimdthylaniline et, plus généralement ceux formés avec les Bases organiques azotées tertiaires. Le chlorure de chlorocarbanylxy N, N-diméthylformiminium est un composé connu obtenu par l'action du phosgéne sur le diméthylformamide. Le chlorure de chlorosulfinyloxy N, N-diméthylformiminium est un composé connu obtenu par l'action du chlorure de thionyle sur le diméthylformamide. On opère préférablement dans un milieu liquide anhydre contenant, par exemple, un hydrocar@ure, halogéné ou non, un éther-oxy de, un hétérocycle oxy?éné, une cétone, un N, -dialcoylamide ou un de îeus mélanges. La température du milieu réactionnel n'est pas critique ; on évitera toutefois d'opérer a une température élevée pour éviter la formation de sous produits génants. Le composé forme est séparé car un moyen conn@, comme, par exemple la dessication, la cristallisation par évaporation compléte ou partielle du solvant, la précipitation, la filtration ou l'es- sorage. On peut purifier par un moyen connu tel que, par exemple, la chromatographie, le passage sur un charbon actif et/ou la recristallisation. Quelques exemples de préparation sont donné@ ci-après pour per mettre une meilleure compréhension de ce qui précéde et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE I N - [ (&alpha;-méthimino phénylac tamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A Procéda A Dans 500 ml de chlorure de méthylène sec, on introduit 40 grammes (0,1 mole) de (&alpha;-méthimino phénylacétamido) - 6 pénioillanate de potassium ; on refroidit vers 0 C est ajoute doucement II grammes (O,I mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite pendant 30 minutes puis filtre pour éliminer le chlorure de potassium.On ajoute alors 33,3 grammes (0,1 r' mole) de mitomycine A (R = NH2 - CO - ,* a CH3 0 -) ; on agite à la température ambiailte pendant six heures puis élimine le chlorure de méthyléne et l'éthanol for mé dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite Procédé B Dans un litre de chloroforme, on introduit 20,4 grammes (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et 3-,2 grammes (û,î ole) d'acide (W-méthiminophénylacétamido) - 6 penicillanique ; on soumet le tout a' une bonne agitation et ajoute 33,3 grammes (0,1 mole) de mitomycine A.On agite pendant 8 heures à 2S C puis passe sur colonne de gel de silice en éluant à l'acétone. Le solvant est finement évaporé sous pression réduite. Procédé C Dans un litre de benzène anhydre contenant I7 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N, N-diméthyl formiminium provenant de la réaction du phosgéne sur le diméthylformamide, on introduit, en une heure environ, @8, - grammes (0,1 mole) de (@-mé- thimino phénylacétamido) - penicillanate de sodium ; on soumet le tout a une forte agitation pendant une heure puis filtre pour éliminer le chlorure de sodium , on ajoute alors 33,3 grammes (0,1 mole) de mitomycine A et agite à la température ambiante pendant deux heures. On élimine le benzène puis le diméthyl formamide formé par distillation sous vide dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant la mitomycine A par une autre mitomycine, on peut obtenir notamment, les composés suivants N - [ (&alpha;-méthimino phenylacetamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomyci- ne C N - [ (&alpha;-méthimino phenylacetamido) - 6 pénicillanoyl ] décarba- moylmitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino phenylacetamido) - 6 pénicillanoyl ] décarbamoylmitomycine C. EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant l'acide (a-methimino p:enylacétamidoj- 8 penicillanique ou ses sels par leur équivalent d'une autre pénicilline de formule III ou de l'un de leurs sels, on peut notamment, obtenir les composés suivants N - [ (&alpha;-amino phénylacétamido) - 6 penicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-amino hydroxy - 4 phenylacétamido) - 6 penicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-amino hydroxy - 2 phé@ylacétamido) - 6 penicillanoyl ] mitomyoine A N - [ (&alpha;-amino hydroxy - 3 phenylacétamido) - 6 penicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha; ;-amino ch@oro - 3 hydroxy - @ phenylacétamido) - 6 penicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino hydroxy - @ phénylacétamido) - 6 penicillan@- yl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino hydroxy - 2 phénylacétamido) - 6 penicillano- yl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino hydroxy - 3 phénylacétamido) - 6 penicillano yl 7 mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino chloro - 3 hydroxy - 4 phénylacétamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A. R E V E N D I~O A T I O N s I - Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste carbomoyle, R' rep ésente un reste mètlïoxy ou un reste amino, Y représente un reste amino ou un reste méthimino, Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, Z' représente un atome dthydrogene ou un reste hydroxy. 2 - Produit industriel conforme à la revendication I constitué par la N - [ (&alpha;-méthimino phé.nylacétamido)- 6 pénicillanoyl ] mitomycine A. 3 - Produits industriels conformes à la revendication I consti- tués par les composés suivants N - [ (&alpha;-méthimino phénylacétamido)- 6 pénicillanoyl ] mitomycine C N - [ (&alpha;-méthimino phénylacétamido)- 6 pénicillanoyl ] décarbamoylmitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino phénylacétamido)- 6 pénicillanoyl ] décarbamoylmitomycine C 4 - Produits industriels conformes à la revendication I constitués par les composés suivants N - [ (&alpha;-amino phénylacétamido)- 6 pénicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-amino hydroxy - 4 phénylacétamido)- 6 pénicillanoyl ] mitomy ine A N - [ (&alpha;-amino hydroxy - 2 phénylacétamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;;-amino hydroxy - 3 phénylacétamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-amino chloro - 3 hydroxy - r phénylacétamido) - 6 péni- cillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino hydroxy - 4 phénylacétamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino hydroxy - 2 phénylacétamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino hydroxy - 3 phénylacétamido) - 6 pénicillanoyl ] mitomycine A N - [ (&alpha;-méthimino chlore - 3 nydroxy - 4 phénylacétamido)- 6 pé nicillanoyl ] mitomycine A. 5 - Procédé de fabrication de composé déÇ'inis dans la revendication I consistant à faire agir une mitomycine de formule II dans laquelle R et R' sont comme il a été dit pour la formule I sur la dérivé activé d'une pénicilline de formule' III dans laquelle Y, Z et ZJr sont comme il est dit pour la-formule I; 6.- Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que la pénicilline de formule III est utilisée sous orme de sel forme avec le sodium, le potassium; de calcium ou une base orga nique azotée tertiaire. 7 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que la pénicilline de formule III est activée par l'action d'un es ter halogénoformique. 8 - Procédé conforme @ la revedication 5 caractérisé en ce que la pénicilline de formule III est activée par l'action d'un car b--diimide. 9 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que la pénicilline de formule III est activée par l'action du chlorure de chlorocarbonyloxy N, N-diméthyl formiminium. 10 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que la pénicilline de formule III est activee par l'action du ch@oru- re de chlorosulfinyloxy N, N-diméthylformiminium.