Brevet FR2220270A1 — publié le 19741004

L'invention concerne les préparations médicinales orales, et, plus particulièrement, des compositions pour empêcher ou réduire la formation des plaques dentaires et rendre les dents plus résistantes aux acides formés à partir des sucres par les bactéries adhérant aux dents. Il est généralement admis que les dépotes se formant sur les dents sont les agents principaux responsables à la fois des maladies périodontales et des caries dentaires. La pratique d'une bonne hygiène orale est considérée comme la base la plus importante pour réduire au minimum la formation de dépôts sur les dents0 Cependant, même si ces bonnes pratiques sont suivies, les plaques continuent à se développer sur les dents de la plupart des adultes. La plupart des enfants mangeant du sucre sont sujets au développement de caries dentaires sous les surfaces de leurs dents qui sont inaccessibles à ces traitements0 La présente invention concerne en conséquence un procédé pour empêcher ou réduire la formation des plaques dentaires qui contiennent de l'hydroxyapatite comme constituant le plus abondant et le plus fréquent.La présente invention vise également à protéger les dents, qui contiennent de l'hydroxyapatite comme constituant principal, contre les acides produits par les bactéries orales du sucre et dont on admet en général qu'elles produisent des caries dentaires0 Les compositions selon la présente invention sont bénéfiques pour le maintien de la santé périodontale et sont utiles pour réduire l'apparition du caries dentaireso La présente invention a en conséquence pour objet un procédé de traitement des dents, caractérisé par le fait quton applique aux dents un composé ayant des molécules suffisamment petites pour traverser tous les dépôts sur les dents et parvenir jusqu'aux dents, lesdites molécules possédant des groupes fonctionnels convenables pour posséder de 7'affinité vis-à-vis des dépôts calcifiés Bien que les polyphosphates soient des inhibiteurs de la croissance des cristaux dlhydroxyapatite, il est difficile de maintenir la quantité nécessaire de polyphosphates intacts dans le- système. Cependant, du fait de son instabilité hydrolytique, gui est augmentée par une température élevée, un faible pII et certaines enzymes, la concentration en polyphosphate diminue dans le temps in vitro, et son activité entant qu'inhibiteur disparaît. On s'est aperçu que des composés convenant à une utilisation selon la présente invention comprennent ceux possédant une structure cyclique contenant au moins un groupe acide carboxy ligue. On peut mentionner parmi ceux-ci les acides aromatiques tels que les acides benzoSque, phtalique, isophtalique, téréphtalique, benzènetricarboxylique, benzènepentacarbo-gylique et pyromellitique0 Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, on s'est aperçu que l'acide benzènehexacarboxylique (ctest-à-dire l'acide mellitique) empêche particulièrement la croissance cristalline de l'hydroxyapatite.Il réduit à la fois la vitesse de dissolution et la solubilité d'équilibre de l'hydroxyapatite dans l'acide On peut considérer qu'il réduit la solubilité de l'hydroxyapatite dans l'acide On s'est aperçu que les produits selon la présente invention empêchent la formation de précipités de phosphate de calcium se formant dans la salive. Il est possible d'utiliser ces produits sous toute forme convenable pour l'application orale. L'invention a également pour objet une préparation orale comprenant un composé possédant des molécules suffisamment petites pour traverser jusqu'aux dents tous les dépôts sur les dents, lesdites molécules ayant des groupes fonctionnels convenables pour qu'elles possèdent une affinité vis-à-vis des dépôts calcifiés, et un support, par exemple un support acceptable pharmaceutiquementO Les composés selon la présente invention peuvent par exemple être utilisés dans un bain de bouche, une pâte dentifrice, une poudre dentifrice, une pommade à friction, une gomme à mâcher, un aliment sucré, un aliment, une boisson ou un jet d'eau à grande vitesse utilisé pour laver les dents0 Une durée normale d'exposition est satisfaisante mais des durées plus longues sont avantageuses0 D'autres agents thérapeutiques peuvent être inclus dans la préparation tels que, par exemple, des fluorures comme le fluorure de sodium, le fluorure stanneux ou le fluorure d'indium, des fluorophosphates, tels que lé monofluorophosphate de sodium, des composés bactéricides à base de bis-biguanide (de préférence de la chlorhexidine), habituellement sous forme de sels tels qu'un digluconate ou un diacétateO La composition peut contenir 0,01 à 2 % en poids du com posé selon la présente invention et lorsqu'ils sont présents, 0,0025 à 5 h, habituellement 0,01 à 3 % en poids d'autres agents thérapeutiques0 Le pH de la composition est habituellement compris entre 4 et 10. On sait que les dents artificielles recueillent les dépôts qui se calcifient et durcissent comme c'este cas pour les dents naturelles0 Le produit selon la présente invention empêche ou réduit le durcissement du matériau sur les dents artificielles. La plupart des matériaux ne sont pas efficaces contre les maladies des gencives et des dents du fcit qu'ils n'ont pas d'affinité dans la bouche et s'en échappent en un temps très court. L'acide mellitique a une affinité pour l'hydroxyapatite et donc également pour les tissus dentaires dursO Il interdit efficacement la croissance de tels cristaux dans les dépôts dentaires qui autrement formeraient éventuellement des plaques. Les très petits cristaux de phosphate de calcium se mettent initialement sous forme de dépôts sur les dents, qui augmentent jusqu'à s'agréger suffisamment ensemble pour résister aux déforma tisons. C'est à ce stade qu'ils forment des plaques0 La croissance de ces cristaux jusqu'au stade de la plaque dentaire prend plusieurs jours.Une exposition brève mais régulière des petits cristaux initiaux à l'acide mellitique empêche efficacement leur croissance et empeche ou retarde ainsi le moment où les cristaux sont rassemblé sous forme de plaques dentaires0 Si on l'utilise dans une pâte dentifrice ou similaire, on utilise des additifs classiques comprenant un abrasif compatible. On va maintenant décrire l'invention par les exemples non limitatifs suivants Dans ces exemples, "" indique l'hydroxyapatite synthétique ayant une surface spécifique de 36 m2/g et un rapport molaire du calcium au phosphore égal à 1,63:1. Exemple I (absorption de l'acide mellitique - vitesse) On agite une suspension de H & à une concentration de 0,1 g de H & pour 10 cm3 dans 10 cm3 d'une solution contenant 100 ppm d'acide mellitique, 0,02 mole de véronal et 0,14 mole de chlorure de potassium et ayant un pH égal à 6,80 On prélève des échantillons et on les filtre sur un filtre "illipore" (maille de 0,45,lu). On élimine 65 ppm d'acide mellitique de la solution aussi vite que la filtration peut être effectuée; on élimine 75 ppm en une heure et 85 ppm entre 5 et 20 heures. Exemple 2 (absorption par l'émail pulvérisé - vitesse) On agite une suspension d'émail de dents humaines pulvérisé sain (passant la maille de 0,076 mm) à une concentration de 0,1 g pour 10 cm3 de solution, dans 10 cm3 d'une solution contenant 100 ppm d'acide mellitique, 0,02 mole de véronal et 0,14 mole de chlorure de potassium et ayant un PR égal à 6,8. On prélève des échantillons qu'on filtre sur un filtre "Millipore"-(maille de 0,45 ). On élimine de la solution 33 ppm d'acide mellitique aussi vite que la filtration peut etre effectuée, 39 ppm après 90 minutes et 50 ppm après 20 heures. ExemPle 3 (absorption - quantités)0 On répète l'essai de l'exemple i mais en utilisant différentes quantités de H & par 10 cm3 de solution. On s'aperçoit que 0,15 g de Ek, ou plus, séparent tout l'acide mellitique de la solution alors que 0,0075 g de H & sépare 25 ppm de l'acide mellitique de la solution et 0,05 g de HA sépare 68 ppm d'acide mellitique0 Exemple 4 (affinité - non déplacé par un phosphate) On agite une suspension de HA à une concentration de 0,05 g de EA par 10 cm3 de solution avec 100 ppm d'acide mellitique. On filtre le EL comme à l'exemple 1, on le lave à l'eau distillée et on le sèche.On continue l'exposition pendant 20 heures à une concentration de 0,05 g de H & par 10 cm3 de solution avec des solutions ayant des concentrations différentes en phosphate, à un pli de 6,8. On filtre les solutions (filtre "Millipore", 0,45 ) et on titre le filtrat en ce qui concerne l'acide mellitique.On ne trouve pas d'acide mellitique dans l'eau de lavage ne contenant pas de phosphate. 5 mmoles de phosphate libèrent 8 ppm d'acide mellitique alors que 10 et 25 mmoles de phosphate libèrent l'un et l'autre Il ppm d'acide mellitique0 Exemple 5 (affinité - absorption en présence de phosphate) On expose du Bk (0,05 g/10 cm3 de solution) à 100 ppm d'acide mellitique et un phosphate à diverses concentrations, à un pH'égal à 6,8.On filtre le produit et on examine sa teneur en acide mellitique comme à l'exemple 1. 50 ppm d'acide mellitique sont adsorbés en présence de 2 mmoles de phosphate, 40 ppm pour 5 mmoles de phosphate et 28 ppm à la fois pour 10 et pour 25 mmoles de phosphate0 Exemple 6 (empêche l'ensemencement pour des solutions métastables) On place une suspension de EA (0,2 g dans 20 cm3 d'eau) dans une colonne en verre ayant été prétraitée par un agent siliconant tel que du dichlorodiméthylsilane, sur un filtre 1,Nillipo- re" porté par une grille en PURE. On lave le produit à l'eau et on le laisse filtrer, puis on ajoute des portions successives de 10 cmD d'une solution métastable de phosphate de calcium ayant un produit Ca x P égal à 34 (mg%). Les filtrats perdent la plus grande partie de leur calcium et de leur phosphate lorsqu'ils sont "ensemencés" par l'apatite dans 1E colonne. On traite ensuite l'apatite par une solution contenant 100 ppm d'acide mellitique dans une solution tampo}et'oA vidange puis on lave à plusieurs reprises à l'eau distillée.On s'aperçoit que l'apatite résultante permet à la majeure partie du calcium et du phosphate dans la solution métastable de traverser la colonne sans être ensemencés, Exemple 7 (protège contre le dépôt des phosphates de calcium dans la salive)0 De la salive submandibulaire recueillie dans des conditions stériles reste claire lorscu'on ajoute 50 à 100 ppm d'acide mellitique, même lorsque la salive reste exposée à l'air pendant 24 heures, La même salive sans acide mellitique devient trouble du fait de la formation de phosphates de calcium0 Exemple 8 On ajoute à de la salive submandibulaire recueillie comme à l'exemple 7 une petite quantité de salive contaminée par des bactéries et provenant de la paroi inférieure de la bouche, Il se forme en une nuit à 370G un précipité floculant de substance protéique en même temps qu'une opalescence générale due à la formation d'une suspension de phosphates de calcium0 L'addition de 50 à 100 ppm d'acide mellitique empêche la formation de la suspension de phosphates de calcium pendant une période de 24 heures0 Exemple 9 Lorsqu'on expose à une solution tampon d'acide acétique 0,2 molaire à un pli égal à 5,0, du HA prétraité par de l'acide mellitique (0,1 g de HA dans 10 cm3 d'acide mellitique à 100 ppm, PH 6,8) et qu'on lave à l'eau, sa vitesse de dissolution et sa solubilité à l'équilibre diminuent par rapport à du XA prétraité par une solution tampon de 10 ml à un pH de 6,8 seule. Exemple 10 On agite une suspension de HA à une concentration de 0,05g de It pour 10 cm3 dans 10 cm3 d'une solution contenant 100 ppm d'acide pyromellitique, 0,02 mple de véronal et 0,14 mole de chlorure de potassium et ayant un pH de 6,8. On prélève des échantillons et on les filtre sur un filtre "PEillipore" (maille de 0,45/ ). On sépare 8 ppm d'acide pyromellitique de la solution aussi vite que la filtration peut être effectuée; on sépare 18 ppm en une heure et 22 ppm entre 5 et 20 heures, Exemple 11 On répète l'essai de l'exemple 10 mais en utilisant différentes quantités de BA pour 10 cm3 de solution. On trouve que 0,10 g de ES ou plus séparent 30 ppm d'acide pyromellitique de la solution tandis que 0,0075 g de HA sépare 7 ppm d'acide pyromellitique de la solution et 0,01 g de H sépare 14 ppm d'acide pyromellitique. Exemple 12 On expose du HA (0,10 g/10 cm3 de solution) à 100 ppm d'acide pyromellitique et différentes concentrations de phosphate à un pli de 6,8. On filtre le produit et on examine la teneur du filtrat en acide pyromellitique comme à exemple 100 30 ppm d'acide pyromellitique sont adsorbés en présence de 2 mmoles de phosphate et 7 ppm à la fois pour 10 et pour 25 mmoles de phosphatez REVEND I CT IONS 10- Préparation orale pour le traitement des dents, caractérisée par le fait gu'elle comprend un composé ayant des molécules suffisamment petites pour traverser tous les dépôts sur les dents et parvenir jusqu'aux dents, lesdites molécules possédant des groupes fonctionnels convenables pour posséder de l'affinité vis-à-vis des dépôts calcifiés. 2.- Préparation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé a une structure cyclique contenant au moins un groupe acide carboxylique. 30- Préparation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est un acide aromatique0 40- Préparation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est de l'acide mellitique* 50 Préparation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle existe également au moins un autre agent thérapeutique0 6.- Préparation selon la revendication 5, dans laquelle l'autre agent thérapeutique contient un fluorure ou un fluorophosphate. 7.- Préparation selon l'une des revendications 5 et 6, dans laquelle l'autre agent thérapeutique contient un bis-biguanide ou un sel de celui-ci. 8.- Préparation selon la revendication 7, dans laquelle le bis-biguanide est de la chlorhexidineO 90- Préparation selon l'une des revendications I à 8, dans laquelle ledit composé et, le cas échéant, ledit autre agent thérapeutique sont utilisés avec un support acceptable0 10.- Préparation selon la revendication 9, dans laquelle ledit composé, ledit agent subséquent et ledit support forment une pâte dentifrice ou un bain de bouche0 11e- Préparation orale selon ltune des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit composé est présent en proportion de 0,01 à 2 % en poids. 12.- Préparation orale selon l'une des revendications 5 à 11, dans laquelle l'autre agent thérapeutique ou les autres agents thérapeutiques sont présents en proportion de 0,0025 à 5 % en poids. 13.- Préparation orale selon la revendication 12, dans laquelle l'autre agent thérapeutique ou les autres agents thé rapeutiques sont présents en proportion de 0,01 à 3 % en poids. 14e- Préparation orale selon l'une des revendications 1 à 13, dans laquelle le pu est compris entre 4 et 10. 15d- Procédé de traitement des dents, caractérisé par le fait qu'on applique aux dents une préparation selon l'une des revendications 1 à 14.