Brevet FR2244478A1 — publié le 19750418

La présente invention a pour objet de nouveaux (N-diarylméthylène imino) -2 diaryléthanols, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - Arl et Ar2 désignent chacun un radical phényl éventuellement substitué par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl ; - Ar3 est un radical aromatique choisi parmi les suivants : pyridyl-2, furyl-2, et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes dthalogene, ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone, et - Ar4 représente un radical choisi parmi les suivants : pipéronyl, furyl-2, thiényl-2 et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements méthoxy ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste à mettre en réaction dans ltamso niac liquide au reflux et en présence dsamidure de sodium, une imine de formule II, sous la forme IIa ou, éventuellement, sous sa forme tautomère IIb: avec un aldéhyde aromatique de formule III Arl, Ar2, Ar3 et Ar4 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I. En général, l'amidure de sodium est présent à raison d'un équivalent molaire des réactifs. Les composés de formule II, quant à eux, sont obtenus par deux méthodes distinctes, selon la signification de Ar1 et Ar2. Si Arl et Ar2 désignent chacun un radical phényl éventuellement substitué par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, les composés de formule II correspondant sont obtenus par simple chauffage d'une solution dans le benzene ou l'alcool absolu.: - d'une amine de formule IVa et d'une cétone aromatique de formule Va pour conduire à l'isomère lIa, ou - d'une amine de formule IVb et d'un aldéhyde aromatique de formulé Vb pour produire l'isomère de formule IIb, Ar3 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I. Si Arl et Ar2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl, le composé de formule II correspondant, répondant à la formule est obtenu par condensation dans l'éther anhydre et en présence de tétrachlorure de titane de la dibenzusubérone de formule VI et de l'amine de formule VII Ar3 ayant dans ces formules la même dignification que dans la formule I. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple : (dibenzosuberylidène imino)-2 phényl-2(méthoxy-4' phényl)-1 éthanol. Numéro de code : 730159 lère étape: dibenzosubérylidèniminobenzyle numéro de code : 72726 Dans un réacteur de 2 litres surmonté d'un réfrigérant à serpentin, on dissout 69 g (0,33 mole) de-dibenzosubérone et I07 g (1 mole) de benzylamine 3 dans 600 cm dtéther anhydre. Après refroidissement du mélange à 00 c, on ajoute goutte à goutte pendant 2 heures, en maintenant la température entre 0 et 5 C, 3 une solution de 31,7 g (0,16 mole) de tétrachlorure de titane dans 100 cm de benzène anhydre. Il se forme un précipité blanc d'oxyde de titane et de chlorhydrate de benzylamine. On laisse revenir à température ambiante pendant une heure, puis chauffe 2 heures au reflux. On laisse refroidir une nuit et filtre le précipité blanc gélatineux, puis le lave abondamment à l'éther.On évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 100 g d'un résidu liquide jaune. On dissout ce résidu dans 1,2 litre d'éther de pétrole au reflux, filtre le léger insoluble, refroidit, glace 3 heures, filtre et sèche. . Poids : 77 g . Rendement : 79 % Point de fusion : 96 G (cristaux blancs) Formule brute : C22H1 9N . Analyse élémentaire C R N Calcule (%) 88,85 6,44 4,71 Trouvé (%) 88,95 6,50 4,72 2ème étape - dibenzosubérylidene imino-2 phényl-2 (méthoxy-4' phényl)-1 éthanol numéro de code : 730159 Dans un réacteur de 1 litre muni d'un réfrigérant à C02 contenant 3 300 cm d'ammoniac liquide, on ajoute 2,3 g (0,1 atome gramme) de sodium ainsi que quelques cristaux de nitrate ferrique.A la suspension grise d'amidure de sodium ainsi obtenue, on ajoute 29,8 g (0,1 mole) de dibenzosubérylidèniminobenzyle préparé précédemment. Le mélange devient rouge. Après une heure de contact, on ajoute goutte à goutte 13,6 g (0,1 mole) d'anisaldéhyde, puis 3 heures après, on neutralise le mélange réactionnel par 5,4 g (0,1 mole) de chlorure d' ammonium, laisse évaporer l'ammoniac, ajoute 100 cm d'eau, filtre le précipité blanc obtenu, sèche sous vide. Poids 45 g. Après recristallisations dans l'éthanol absolu et dans acétate d'éthyle, on obtient 22 g de solide blanc cristallisé pur. , Point de fusion: 162 C Rendement : 50 % Formule brute : C301127N 02 , Analyse élémentaire C R Calculé (%) 83,11 6,28 3,23 Trouvé (%) 82,82 6,223,10 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été obtenus en partant d'imines de formule II convenables, préparées comme indiqué ci-dessus, auxquelles on a appliqué le mode opératoire selon la deuxième étape de l'exemple. TABLEAU I Point de fusion Numéro ( C) Rende- Analyse élémentaire de Ar3 Ar4 Formule Poids (solvent ment code brute moléculaire de recris- (%) C H N tallisation) 72207 #- #- C27H23NO 377,46 154 52 Calculé (%) 85,91 6,14 3,71 (a) Trouvé (%) 85,65 6,21 3,89 72208 #- CH3O-# C27H25NO2 407,45 137 45 Calculé (%) 82,53 6,18 3,44 (a) Trouvé (%) 82,36 6,30 3,62 #OCH3 72221 #- H3CO-#- C30H29NO4 467,54 159 64 Calculé (%) 77,06 6,25 3,00 #OCH3 (b) Trouvé (%) 76,82 6,24 2,94 72337 #- H3C-#- C28H25NO 391,49 122 30 Calculé (%) 85,90 6,44 3,58 (a) Trouvé (%) 86,04 6,24 3,79 #O# 72339 #- H2C #-CH2- C28H23NO3 421,47 159 51 Calculé (%) 79,79 5,50 3,32 #O# (b) Trouvé (%) 79,72 5,45 3,51 72340 #- #O C25H21NO2 367,43 190 35 Calculé (%) 81,71 5,76 3,81 # (c) Trouvé (%) 81,58 5,83 3,96 72678 #- #S C25H21NOS 383,49 174 40 Calculé (%) 78,29 5,52 3,65 # (d) Trouvé (%) 78,21 5,57 3,57 TABLEAU I (suite) Point de fusion Analyse élémentaire Numéro Ar3 Ar4 Formule Poide ( C) Renda de brute moléculaire (solvant ment code de recris- (%) C H N tallisation) 72458 Cl-#- #- C27H22ClNO 411,91 154 45 Calculé (%) 78,72 5,38 3,40 (a) Trouvé (%) 78,76 5,52 3,35 72342 CH3-#- #- C28H25NO 391,49 146 30 Calculé (%) 85,90 6,44 3,58 (e) Trouvé (%) 85,70 6,58 3,65 OCH3# 72597 CH3-#- H3CO-#- C31H31NO4 481,55 112 67 Calculé (%) 77,31 6,49 2,91 OCH3# (a) Trouvé (%) 77,11 6,69 3,07 72637 N#- #- C26H22N2O 378,45 140 31 Calculé (%) 82,51 5,86 7,18 (a) Trouvé (%) 82,78 6,01 7,25 OCH3# 72243 N#- H3CO-#- C29H28N2O4 468,53 158 41 Calculé (%) 74,34 6,02 5,97 OCH3# (a) Trouvé (%) 74,17 6,08 6,13 72396 O# #- C25H21NO2 367,43 127 56 Calculé (%) 81,71 5,76 3,81 # (f) Trouvé (%) 81,64 5,81 3,90 #O# 72338 O# H2C #-CH2 C26H20NO4 411,43 150 49 Calculé (%) 75,90 5,14 3,40 # #O# (c) Trouvé (%) 76,06 5,11 3,58 (a) : isopropanol - (b) : benzène-heptana - (c) : benzène - (d) : acétate d'éthyle - (e) : heptana - (f) : éthanol à 95 TABLEAU II Point de fusion Analyse élémentaire Numéro Ar3# Formule Poide ( C) Renda de C# Ar4 brute moléculaire (solvant ment code Ar2# de recris- (%) C H N tallisation) 72736 # C29H25NO 403,49 170 43 Calculé (%) 86,32 6,25 3,47 #- #- (a) Trouvé (%) 86,40 6,28 3,44 # 730160 " O-#-CH2 C30H25NO3 447,51 169 42 Calculé (%) 80,51 5,63 3,13 H2C# # (c) Trouvé (%) 80,75 5,62 3,22 #O# (a) : isopropanol - (b) : acétate d'éthyle Les composes de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés stimulantes du système nerveux central, antidépressives, vasodilatatrices, analgésiques, antiinflammatoire, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, analeptiques cardiaques, diurétiques, antiarythmiques, sédatives, hypotensives et antiulcéreuses. 1 ) Propriétés stimulantes du système nerveux central Les composés de formule I, adminitrés par voie orale chez la souris, provoquent une augmentation du nombre de sorties dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de code du 72 207 72 458 72 342 72 596 72 678. composé testé Pourcentage d'aug mentation du nombre 32 35 35 25 25 de sorties (%) 2 ) Propriétés antidépressives Les composés de formule I, administrés préventivement par voie orale chez la souris, sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemple, on note dans le tableau IV suivant les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I. TABLEAU IV Numéro de code Pourcentage de réduction du composé testé de la ptose - (%) 72207 40 72756 60 72 337 90 72 160 80 72 342 30 72 -596 100 72 340 90 72 678 100 72 339 70 3 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de eet organe. Ainsi, les composés de numéro de code 72 207 et 72 338, à la concentration de 1,ug/ml dans le liquide de perfusion, permettent d'augmenter le débit du coeur isolé de cobaye de 100 % et 170 Z respectivement. 4 )Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, le tableau V ci-dessous répertorie les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I. TABLEAU V Numéro de code Pourcentage de diminution du composé testé du nombre des étirements - douloureux - (Z) 72 756 65 72 337 55 730 160 60 72 458 45 72 243 60 72 637 50 72 596 40 72 340 70 72 678 55 5 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule I. On note, a titre d'exemples, dans le tableau VI suivant, les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I. TABLEAU VI Numéro de code Pourcentage de réduction du composé testé - de l'oedème sous-plantaire - (%) 72756 35 72337 70 730 160 60 72 458 45 72 2.43 75 72 637 65 72 596 75 72 338 55 72 340 65 72 678 65 6 ) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, le tableau VII ci-dessous rapporte les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I. TABLEAU VII Numéro de code Pourcentage d'inhibition de le bronchoconstricion du composé testé de la bronchoconstriction (%) 72 756 50 72 458 50 72 637 50 72 596 60 72 338 50 72 678 100 72 339 65 7 ) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriées. Ainsi, le composé de numéro de code 72 337 à la concentration de 1 Fg/ml, exerce une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye. 8 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, on répertorie dans le tableau VIII suivant les résultats obtenus par administration de 25 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I. TABLEAU VIII Numéro de code Pourcentage d'augmentation du composé testé de l'élimination urinaire (Z) 72 221 65 72 243 80 72 637 90 72 338 175 72 339 45 9 ) Propriétés antiarythmiques Administrés par voie intrapéritonéale, les composés de formule I sont capables de protéger la souris contre les fibrillations ventriculaires provoquées par l'inhalation de chloroforme. Ainsi, la DE 50 du composé de numéro de code 72 243 est de 125 mg/kg/ l.p. 10 ) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 72 637 entraîne une réduction de 25 Z du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. 11 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. Ainsi, l'administration de 1 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 72 338, provoque, pendant 70 mn, une réduction de la pression artérielle du rat anesthésié de l'ordre de 80 %. 120) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). A titre d'exemple, à la suite de l'administration de 50 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 72 338, on observe, chez le rat, une réduction de 45 Z de l'ulcère de Shay. En outre, les composés de formule I sont peu toxiques, puisqu'on ne relève aucun cas de mortalité à la suite de l'administration de 2 g/kg/p.o. des différents composés testés. L'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est donc suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique desdits composés de formule I. Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des asthénies, des dépressions, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des insuffisances circulatoires et cardiaques, de l'arythmie cardiaque, de l'hypertension, des oedèmes, de l'anxiété et de la nervosité. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), de suspension contenant 0,1 à 2 Z de principe actif (1 à 5 cuillerées à soupe par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 50 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les (N-diarylméthylène imino)-2 diaryléthanols de formule I dans laquelle - Ar1 et Ar2 désignent chacun un radical phényl éventuellement substitué par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, ou forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl - Ar3 est un radical aromatique choisi parmi les suivants : pyridyl-2, furyl-2, et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone, et - Ar4 représente un radical choisi parmi les suivants : pipéronyl, furyl-2, thiényl-2 et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements méthoxy, ou par une ou plusieurs chalnes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les (N-diarylméthylène imino)-2 diaryléthanols de formule I, où Ar et Ar2 désignent chacun un radical phényl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les (N-diarylméthylène imino)-2 diaryléthanols de formule I, où Arl et Ar2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les (N-diarylméthylène imino)-2 diaryléthanols selon la revendication 2 ou 3, où Ar3 estun noyau phényl. 5.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les dibenzosubérylidène- imines de formule où Ar3 a la même signification que dans la formule I. 6.- A titre d'intermédiaires de synthèse, la dibenzosubérylidènimine de benzylamine, répondant à la formule 7.- A titre de médicaments utilisables dans le traitement des asthénies, des dépressions, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des insuffisances circulatoires,et cardiaques, de l'arythmie cardiaque, de l'hypertension, des oedèmes, de l'anxiété et de la nervosité, les imines d'aminoéthanols selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8.- Procédé de préparation des imines d'aminoéthanols selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en réaction dans l'ammoniac liquide au reflux et en présence d'amidure de sodium, une imine de formule II, sous la forme IIa ou, éventuellement, sous sa forme tautomère IIb avec un aldéhyde aromatique de formule III Ar1, Ar2, Ar3 et Ar4 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I. 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'amidure de sodium est présent à raison d'un équivalent molaire des réactifs. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que l'on met en réaction une imine de formule IIb avec un aldéhyde aromatique de formule III Ar1 et Ar2 désignant chacun un radical phényl, tandis que Ar3 et Ar4 ont la même signification que dans la formule I. 11.- Procédé de préparation des intermédiaires de.synthèse selon les revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser dans l'éther anhydre et en présence de tétrachlorure de titane, la dibenzusubérone de formule et une amine de formule Ar3 ayant dans cette formule la même signification que dans la formule I.