Brevet FR2223001A1 — publié le 19741025

La présente invention concerne une composition à base d'enzyme du pancréas qui ne possède aucune pellicule protectrice résistant aux acides et à partir de laquelle la substance active est déjà libérée dans l'estomac. I1 est connu de munir des enzymes pancréatiques dans des préparations avec des couches résistantes aux acides afin de les protéger contre l'effet inactivant du suc gastrique. Ces couches sont destinées à se dissoudre dans la région alcaline de l'intestin grêle pour permettre aux enzymes de se libérer dans la zone de résorption afin d'y déployer leur activité. I1 existe différents procédés pour protéger les enzymes pancréatiques avec des agents formant des pellicules résistant aux acides. Dans le cas de quelques produits commerciaux importants le noyau de la dragée contenant les enzymes de la digestion est recouvert de laques résistant aux acides utilisées habituellement. Abstraction faite de la perte d'activité que subissent les enzymes pendant la préparation (compression, laquage des solvants organiques, dragéification avec une suspension aqueuse, etc) cette forme de médicament présente l'inconvénient suivant un bon laquage résistant au suc gastrique offre, certes, une protection suffisante contre les effets du suc gastrique, mais il conduit, en raison de l'épaisseur nécessaire de la pellicule, à une libération lente de l'enzyme après le passage dans l'estomac. A l'aide du test de désintégration selon U S P (Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique)XVIII on a mesuré des temps de désintégration atteignant plusieurs heures dans le suc intestinal artificiel. C'est ainsi qu'une utilisation complète des enzymes pancréatiques à l'endroit du processus digestif physiologique n'est plus assurée. Un effet optimal de compositions à base d'en zymes pancréatiques n'est assuré que si les enzymes, après avoir passé l'estomac, sont libérés immédiatement et complètement à la sortie de l'estomac ou bien si, après une libération complète, un contact intime avec le substrat est établi. L'exigence selon laquelle enzyme doit être libéré à temps et à l'endroit approprié sans perte d'activité, pose un grave problème pour la formulation de médicaments. La désintégration de préparations d'enzymes pancréatiques résistant au suc gastrique dans l'intestin grele est influencée par les facteurs suivants 1. L'épaisseur de la pellicule 2. Des propriétés spécifiques de la substance for mant la pellicule et assurant la résistance au suc gastrique 3. Dans le cas de préparations comprimées, par les caractéristiques de désintégration de la pièce pressée à base d'enzyme pancréatique qui dépen dent de la structure physique de l'enzyme (des temps de désintégration allant jusqu'à plusieurs heures dans le suc intestinal selon U S P XVIII ont été mesurés pour des compositions commercia les). Dans la recherche d'une forme galénique optimale pour une composition à base d'enzyme pancréatique on devrait tenir compte de ces trois facteurs. Cependant, selon l'état de la technique, il est absolument nécessaire que dans le cas de comprimés et de dragées l'enzyme pancréatique soit recouvert d'une couche résistant aux acides (influence négative des facteurs 1 à 3 sur la désintégration), ou bien que des capsules soient remplies avec l'enzyme pancréatique en tant que tel résistant aux acides (influence. négative des facteurs 1 et 2) ou bien que des granules ayant une couche résistant aux acides soient mis sous forme de comprimés ou dragées (demande allemande DAS nO 1 617 363, influence négative des facteurs 1 et 2). Tandis que l'influence négative du facteur 3 est éliminée dans la préparation de capsules et d'éléments pressé selon la DAS NO 1 617 363, les facteurs 1 et 2 subsistent en tant que facteurs limitatifs. Le problème de trouver un laquage résistant au suc gastrique et ne réduisant pas la désintégration n'a pu être solutionné jusqu ' a présent de manière satisfaisante, en raison des conditions physiologiques très variables dans le tractus digestif (Pharm. Acta Helv. Vol. 38 NO 3 page 129, 1963). Des examens radiographiques et des essais in vivo de préparations de pancréatine résistant au suc gastrique ont mené à la conclusion que les préparations ayant une couche protectrice résistant au suc gastrique ne représentent pas la forme galénique optimale pour un enzyme pancréatique. On a effectué des tentatives visant à améliorer l'activité digestive de compositions de pancréatine en accélérant la libération d'enzymes après avoir franchi l'estomac. C'est ainsi qu'on rapporte des essais in-vitro dans lesquels une composition de pancréatine, en raison de son effet "flash" s'est avérée supérieure à d'autres préparations examinées (K.H. Grôzinger et al. Arzneimittel-Forschung 22, NO 7 page 1152 (1972)). L'activité particulière de la composition est attribuée au fait que la couche des dragées protégeant contre l'acide éclate à une valeur pH croissante, libérant ainsi les substances actives du noyau. Une autre amélioration consiste à remplir des capsules de gélatine dure avec de la pancréatine non comprimée et à recouvrir ces capsules d'une pellicule pour obtenir la résistance au suc gastrique (G. Cordes, Deutsche Apothekerzeitung 111, N 44, page 1707 (1971)). Ce procédé a l'avantage que la pancréatine ne doit pas être comprimée et qu'ainsi elle ne subit pas d'inactivation d'enzyme pendant le traitement. Pourvu que l'ouverture de la capsule s'effectue à temps, le contact entre-l'enzyme et le substrat s'établit mieux et plus vite. Dans ce cas aussi, le facteur limitatif est la pellicule protectrice. I1 est vrai que les compositions décrites, par des améliorations galéniques, répondent dans une large mesure à ltexi- gence selon laquelle l'enzyme doit être libéré à temps à l'endroit convenable. Dans tous les cas, le facteur limitatif pour cette activité est la pellicule protectrice qui entoure le médicament, dont le comportement de dissolution dépend des conditions physiologiques changeantes dans le tractus gastro-intestinal (Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4ème nouvelle édition, vol. VII, partie A, page 776 (1971)). Des effets particulièrement négatifs sont provoqués par le passage accéléré dans l'intestin grele qui est caractéristique de l'insuffisance pancréatique (Pharmazeutische Zeitung 106, NO 20, page 597, 1961), de telle manière qu'une libération au moment convenable de l'enzyme ne peut souvent pas avoir lieu à cause de la dissolution retardée de la pellicule protectrice et qu'ainsi, une partie seulement du mélange d'enzyme appliqué est exploitée. La DAS NO 1 617 363 décrit un procédé de préparation d'une nouvelle forme d'administration selon lequel on granule à l'état humide les enzymes actifs dans l'intestin grêle à l'état de poudre sèche avec une solution d'une matière plastique insoluble dans l'acide et soluble dans les alcalis. Ensuite on forme des comprimés à partir des granulés séchés avec des granulés contenant un enzyme gastro-actif, le cas échéant, avec addition d'agents auxiliaires. L'avantage particulier est que les comprimés se désintègrent déjà dans le suc gastrique et que les enzymes pancréatiques sous forme de petits granulés protégés contre les sucs digestifs de l'estomac, sont introduits dans l'intestin grêle où le principe actif est libéré après dissolution de la pellicule protectrice. Dans ces compositions aussi le facteur limitatif est la couche protectrice. L'avantage décrit est limité par les facteurs de risque du laquage gastro-protecteur. Selon ce procédé une résistance au suc gastrique peut être atteinte avec d'autant plus de difficulté qu'il s'agit de granulés dont la géométrie est irrégulière et dont la répartition régulière est difficile. Certes, on décrit que les granulés protégés par le vernis s'agglomèrent mutuellement par compression et qu'ainsi les enzymes franchissent l'estomac sans perte d'activité. Mais ceci signifierait que, dans ce cas aussi, une disponibilité rapide des enzymes est discutable, à supposer qu'une protection efficace de l'estomac soit envisagée. A côté des inconvénients dus à la formulation, le procédé décrit dans la DAS NO 1 617 363 est coûteux du point de vue de l'équipement technique, étant donné que plusieurs granulés doivent être préparés séparément et qu'en outre, des solvants organiques sont nécessaires dans la granulation. Dans toutes les formes d'administration galéniques citées, l'exigence posée dans la littérature (par exemple Pharmazeutische Zeitung 106, NO 20, page 596, (1961)) d'une protection des enzymes pancréatiques très actifs par rapport à la pepsine-acide chlorhydrique est prise en considération, mais la libération des enzymes à l'endroit convenable précis n'est pas assurée. L'exigence d'une protection est prouve par des essais in-vitro qui sont adaptés dans une large mesure aux conditions physiologiques. Ainsi, pour juger la qualité de compositions de substitution d'enzymes pancréatiques, on a introduit le "pouvoir digestif", une mesure qui réunit en une seule grandeur l'activité de l'enzyme par dose unitaire ainsi que la vitesse de désintégration mesurée de la forme médicamenteuse.(W. Berndt et al. Medizinische Klinik 65, NO 52, page 2282 (1970)). Cependant, ces essais in-vitro ne permettent pas de tirer de conclusions sur l'activité in vivo. Ce n'est qu'un examen dans un organisme présentant une insuffisance de la secrétion exocrine du pancréas qui peut donner une image exacte de l'activité biologique. Or, la demanderesse a trouvé que des préparations d'enzyme pancréatique qui n'ont pas de pellicule protectrice résistant aux acides, c'est-à-dire qui libèrent la substance active déjà dans l'estomac, ont la meilleure cote de résorption dans un organisme ayant une insuffisance du pancréas. Ceci ne s'applique pas seulement au cas d'un vidage précipité, mais également au tractus gastro-intestinal par ailleurs normal du point de vue anatomique. Comme préparations, on considère par exemple des comprimés, des dragées ou, en particulier, des capsules, 1 enzyme pancréatique étant mis sous la forme d'administration soit après une granulation préalable soit directement, le cas échéant, en mélange avec d'autres substances actives et auxiliaires. Les essais en ce qui concerne la cote de résorption d'une composition selon l'invention par rapport à celle de quelques produits se trouvant partiellement dans le commerce (on a toujours comparé des quantités équivalentes de pancréatine) ont été effectués à l'aide de l'essai suivant sur des animaux Comme animaux d'essai, on se sert de beagles mâles ayant un poids corporel de 10 à 15 kg. On met hors fonction par une opération les conduits externes du pancréas (on les ligature et on les coupe) de manière que le suc pancreatique exocrin ne puisse plus passer dans le duodénum et qu'une oblitération intervienne au cours du temps.Après une période de reconvalescence d'environ 4 semaines les animaux peuvent être soumis à des essais de métabolisme où ils montrent l'image clinique d'une insuffisance complète de la secrétion exocrine du pancréas, (comparaison avec des animaux témoins). Dans l'essai de métabolisme les animaux reçoivent avec l'alimentation un substrat marqué avec une substance radioactive (I-131, C-14). Ensuite on détermine l'appa- rition de la radioactivité dans le sang périphérique à certains intervalles. Dans cet essai qui tient largement compte des conditions physiologiques, l'influence de compositions de substitution différentes sur la cote de résorption peut être mesurée. Des essais comparatifs, on peut tirer des conclusions en ce qui concerne la qualité de la composition comme agent thérapeutique. Les résultats des essais illustrés à la Fig. 1 du dessin annexé montrent que dans le cas de la composition II (capsules contenant 300 mg de granulés de pancréatine résistant aux acides par laquage solution à 10% de phtalate d'acétate de cellulose dans de l'acétone, 50 g de cette solution pour 100 g de granu lés/), les maxima de résorption sont, sur toute la période d'observation, inférieurs à ceux de la composition selon l'invention (composition I, contenant 300 mg de pancréatine dans une capsule de gélatine soluble dans le suc gastrique). Ces résultats d'essai, qui sont en contradiction avec les essais in vitro, peuvent être expliqués de la manière suivante Tandis que dans l'incubation in vitro de compositions d'enzyme pancréatique avec le suc gastrique on part d'une valeur de pH de 1 à 2, le pH dans l'estomac se situe, après la réception de la nourriture, dans le domaine de 4 à 5,5 pour tomber ensuite, après 1 heure et demie à 2 heures, à 1 à 2. Ce fait a été fondé en examinant les conditions de pH gastro-intestinales à l'aide d'une sonde électronique destinée à des tests gastro-intestinaux (cf. S. Buchs, Deutsche Medizinische Wochenschrift 96, 511 (1971) et K. L. Osmon et al. A.J. Gastroent 28, 432 (1957)). Ainsi, après la libération prompte de l'activité des enzymes à partir d'une capsule selon l'invention, une pré-digestion peut avoir lieu dans l'estomac à un pH de 4 à 5,5. Bien que l'activité de l'enzyme soit diminuée avec une acidification croissante du milieu gastrique, une partie de l'enzyme administré de l'extérieur étant même dénaturée, il peut y avoir une réactivation de l'enzyme inactivé réversiblement dans le pH neutre de l'intestin grêle, de sorte qu'à coté de la pré-digestion gastrique il y a encore une phase de digestion intestinale. La Fig. 2 du dessin annexé montre une opposition entre des compositions d'enzymes pancréatiques traditionnelles (II à VI, imprégnation résistant aux acides) et une composition selon l'invention (I, imprégnation ne résistant pas aux acides). Là aussi, on peut voir la supériorité nette de la composition de pancréatine ne résistant pas aux acides. La formulation des compositions est mentionnée dans le tableau 1 ci-apres. La supériorité de la composition d'enzymes pancréatiques préparée selon l'invention (selon l'exemple 2) par rapport à d'autres produits connus du commerce peut être déduite également de tests in vitro. La forme galénique, les constituants, la teneur en lipase et le comportement des compositions comparés les unes avec les autres, dans des sucs intestinaux artificiels sont réunis dans le tableau 1. Les résultats d'essai montrent que la forme pharmaceutique optimale pour une composition d'enzyme pancréatique est une capsule soluble dans le suc gastrique. Le cas échéant, on peut fabriquer des comprimés ou des dragées dans lesquels le mélange d'enzymes pancréatiques n'est pas-disponible sous une forme résistant à l'acide gastrique, La forme galénique doit assurer que l'enzyme est libéré immédiatement dans l'estomac et qu'il est réparti de manière égale. Ce résultat qui a été confirmé plusieurs fois par des résultats in-vivo, n'était pas prévisible et se trouve en contradiction avec l'exigence décrite dans la littérature d'une protection de compositinns d'enzyme pancréatique contre l'acide et est différent du traitement galénique usuel avec des produits commerciaux. Une activité digestive comparable avec celle des produits commerciaux examinés peut être atteinte dans la préparation de l'enzyme pancréatique selon l'invention avec une dose considérablement inférieure de poudre de pancréatine. A côté des enzymes pancréatiques, les compositions selon l'invention peuvent contenir d'autres substances actives, auxiliaires et excipients. La teneur en enzymes pancréatiques est de préférence de 100 à 800 mg par dose unitaire.D'autres substances actives sont par exemple le diméthyl-polysiloxane, le fiel de boeuf, l'hémi-cellulase, l'acide déhydro-cholique, la broméline et le D,L-lactate du 2-éthoxy-6,9-diamino-acridine (ou d'autres sels compatibles du point de vue physiologique). Comme auxiliaires et excipients on ajoute en particulier des mouillants tels que des esters polyglycoliques d'acide gras et des agents gonflants tels que par exemple des dérivés de cellulose. D'autre part, on peut mentionner comme autres auxiliaires l'acide silicique colloldal. Afin d'accélérer la désintégration de la composition on peut ajouter par exemple du chlorure de sodium. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invent ion. EXEMPLE 1 Des capsules en gélatine dure de taille O sont remplies avec un mélange d'enzymes pancréatiques de manière que chaque capsule contienne 400 mg de substance active. EXMPLE 2 On comprime un mélange d'enzymes pancréatiques sur une machine 6 comprimés ou sur un cylindre et on le concasse ensuite jusqu'à une dimension de grain d'environ 1,5 mm ; ensuite on l'introduit dans des capsules de gélatine dures de la taille O de manière que chaque capsule contienne 400 mg de substance active. EXEMPLE 3 Pour préparer 10 000 capsules, on imprègne 1. 4,0 kg d'un mélange d'enzymes pancréatiques avec 2. 0,2 kg d'ester polyglycolique d'acide gras (émulsionnant HOE S 1473 de Farbwerke Hoechst, Werk Gendorf) dans un mé lange rapide. On introduit 4,2 kg de la poudre mouillée de manière uniforme dans des cap sules de taille O. Une capsule contient Mélange d'enzymes pancréatiques 400 mg Ester polyglycolique d'acide gras 20 mg Contenu de la capsule 420 mg EXEMPLE 4 Pour préparer 10 000 capsules, on imprègne dans un mélangeur rapide 1. 0,2 kg d'acide silicique colloidal (Aerosil(R)) avec 2. 0,2 kg de diméthyl-polysiloxane. On mélange 0,4 kg de la poudre ainsi obtenue (1. et 2.) avec 3. 3,6 kg d'un mélange d'enzymes pancréatiques et on introduit le tout dans des capsules de gélatine dure de la taille 0. Une capsule contient Mélange d'enzymes pancréatiques 360 mg Diméthylpolysiloxane 20 mg Acide silicique colloidal 20 mg Contenu de la capsule 400 mg EXEMPLE 5 Pour préparer 10 000 comprimés revêtus d'une pellicule, on mélange 1. 4,0 kg du mélange d'enzymes pancréatiques 2. 0,4 kg d'acide silicique colloidal (Aerosil( )) 3. 0,4 kg de carboxyméthyl cellulose calcique (EGG 505 de la fir me Daicel Ltd., Osaka), on comprime le mélange sur une machine à comprimés ou un cylindre et ensuite on concasse le tout pour former un granulé d'une dimension d'environ 1,5 mm. On comprime 4,8 kg des granules ainsi préparés (1. à 3.) en comprimés ayant un poids final de 480 mg. Un comprimé contient Mélange d'enzymes pancréatiques 400 mg Acide silicique collodial 40 mg Carboxyméthylcellulose calcique 40 mg Poids du comprimé 480 mg On revêt les comprimés de manière usuelle dans une bassine à dragéification avec un vernis protecteur soluble dans le suc gastrique. EXEMPLE 6 Pour préparer 10 000 dragées, on prépare un mélange préalable de 1. 0,800 kg d'acide silicique colloidal (Aerosil(R)) et 2. 0,800 kg de diméthyl-polysiloxane On mélange ce mélange préalable (1. et 2.) avec 3. 2,800 kg d'un mélange d'enzymes pancréatiques 4. 0,333 kg d'acide déhydrocholique 5. 0,027 kg de hémicellulase 6. 0,840 kg de chlorure de sodium 7. 0,300 kg de D,L-lactate de 2-éthoxy-6,9-diamino-acridine (Ri vanol (R)) 8. 0,500 kg de broméline. On comprime le mélange 1. à 8. sur une machine àcomprimés ou sur un cylindre et ensuite on le concasse pour former des granulés ayant une dimension de grain d'environ 1,5 mm. On comprime les granulés (1. à 8.) pour former des noyaux d'un poids de 640 mg. Un noyau contient Mélange d'enzymes pancréatiques 280,0 mg Acide déshydro-cholique 33,3 mg Hémicellulase 2,7 mg Chlorure de sodium 84,0 mg D,L-lactate de 2-éthoxy-6,9-diamino- acridine 30,0 mg Diméthyl-polysiloxane 80,0 mg Acide silicique colloidal 80,0 mg Broméline 50,0 mg Poids du noyau 640,0 mg Pour protéger les noyaux on les revêt d'une manière usuelle d'un vernis de polyacrylate soluble dans le suc gastrique (Eudragit (R) -E) et ensuite on les dragéifie. EXEMPLE 7 Pour préparer 10 000 dragées on mélange 1. 7,0 kg d'un mélange d'enzymes pancréatiques 2. 0,4 kg d'acide silicique colloidal (Aerosil(R)) 3. 2,0 kg de carboxyméthylcellulose sodique (Tybose C 10 000 P) 4. 1,0 kg de cellulose micro-cristalline On comprime ce mélange sur une machine à comprimes ou cylindre et ensuite on le concasse pour former des granulés ayant une dimension de grain d'environ 1,5 mm. On comprime 10,4 kg des granulés (1. à 4.) pour for mer des noyaux de dragées ayant un poids final de 1 040 mg. Un noyau de dragée contient Mélange d'enzymes pancréatiques 700 mg Acide silicique colloidal 40 mg Carboxyméthylcellulose sodique 200 mg Cellulose micro-cristalline 200 mg 1040 mg Pour protéger les noyaux on les revêt d'un vernis de polyacrylate soluble dans le suc gastrique (Eudragit -E) et ensuite on les dragéifie. TABLEAU I Comparaison des compositions selon l'invention avec des compositions correspondant à l'état de la technique. Constituants Unités de lipase Examen selon la méthode Willstätter Compositions d'essai I capsule de gélatine dure Pancréatine 400 mg 30. U.W. (selon l'exemple 2) soluble dans le suc gas trique Composition V dragées résistant au suc gastrique dans le noyau de dragée Pancréatine 210 mg 15. U.W. soluble dans l'intestin Hémicellulase 50 mg grêle Fiel de boeuf 25 mg Composition III dragées résistant au suc gastrique dans le noyau de dragée Pancréatine 700 mg 47. U.W. soluble dans l'intestin Fiel de boeuf 75 mg grêle TABLEAU I (suite) Composition VI dragées résistant au suc gastrique dans l'enveloppe de dra- broméline 50 mg 14. U.W. gée soluble dans le suc gastrique dans le noyau de dragée Pancréatine 400 mg soluble dans l'intenstin Fiel de boeuf 10 mg grêle Composition II dragée échelonnée soluble dans l'intestin grêle Pancréatine 200 mg 14. U.W. avec effet de "flash" dans Fiel de boeuf 10 mg le revêtement du comprimé Aspergillusorycae 100 mg soluble dans l'intestin grêle Composition com- dragées dans lesquelles la parativs IV selon panoréatine est disponible l'exemple 1 de sous une forme résistant 17. U.W. Das 1 617 363 aux acides sous forme solu- Aspergillus peptidase 13 mg ble dans le suc gastrique Diméthylpolysiloxyne 20 mg Sous forme résistant au suc gastrique Pancréatine 300 mg Suite du tableau 1 Comportement dans des sucs digestifs artificiels: Examen dans l'appareil de désintégration selon U.S.P XVIII Composition d'essai I dans le suc gastrique artificiel, pH 1,5, 37 C: (selon l'exemple 2) après une minute les capsules éclatent aux extrémités et libèrent le conte nu en 10 minutes sous forme finement répartie, de manière qu'il soit dis ponible avec une répartition régulière Composition V dans le suc gastrique, pH 1,5, 37 C: noyaux de dragée maintenus après une durée de séjour de 2 heures dans le suc digestif artificiel, pH 7,5, 37 C: noyaux de dragée désintégrés après 50 minutes Composition III dans le suc gastrique artificiel, pH 1,5, 37 C: : noyaux de dragée maintenus après une durée de séjour de 2 heures dans le suc digestif artificiel, pH 7,5, 37 C: noyaux digestifs désintégrés après 2 à 3 heures Composition VI dans le suc gastrique artificiel, pH 1,5, 37 C: noyaux de dragée maintenus après une durée de séjour de 2 heures dans le suc intestinal artificiel, pH 7,5, 37 C: noyaux de dragée après une heure, désintégrés 20 minutes Composition II dans le suc gastrique artificiel, pH 1,5, 37 C: après 50 minutes toute la dragée revêtue est désintégrés Suite de tableau 1 Composition comparative IV dans le suc gastrique artificiel, pH 1,5, 37 C après 2 heures les noyaux de dragée sont maintenus trempés et sans perdre leur forme dans le suc digestif artificiel, pH 7,5, 37 C désintégrée complètement après une heure REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à base d'enzymes pan créatiques pour administration orale, caractérisée en ce celle ne possède aucune pellicule protectrice résistant au suc gastrique. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient à côté des enzymes pan créatiques d'autres substances actives, auxiliaires et excipients. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient les substances actives et/ou auxiliaires dans une capsule de gélatine dure soluble dans le suc gastrique. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient le mélange d'enzymes pancréatiques imprégné d'un agent mouillant. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 500 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1; 2 et 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 800 mg du mélange d'enzymes pancréatiques pris ensemble avec les auxiliaires nécessaires dans des dragées ou comprimés recouverts d'une pellicule protectrice soluble dans le suc gastrique. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques et de 20 à 100 mg de diméthylpolysiloxane. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques et de 10 à 100 mg de fiel de boeuf ou d'acide déhydrocholicue. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques et de 30 à 70 mg d'hémicellulase. 10. Composition pharmaceutique selon l'une cuelconque des revendications 1 à 4 et 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques, et de 20 à 50 mg de D,L-lactate de 2-éthoxy-6,9-diamino-acridine ou sels analogues. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, caractériée en ce qu'elle contient de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques et de 30 à 70 mg de broméline. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, contenant par dose unitaire de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques, de 30 à 70 mg d'hémicellulase et de 10 à 100 mg de fiel de boeuf ou d'acide déhydrocholique. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, contenant, par dose unitaire de 100 à 800 mg d'un mélange d'enzymes pancréatiques, de 30 à 70 mg d'hémicellulase, de 10 à 100 mg de fiel de boeuf ou d'acide déhydrocholique, de 20 à 100 mg de diméthylpolysiloxane, de 20 à 50 mg de D,L-lactate de 2-éthoxy-6,9-diamino-acridine et de 30 à 70 mg de borméline. 14. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on met le mélange d'enzymes pancréatiques sous une forme de dosage appropriée à l'administration orale, le cas échéant avec d'autres auxiliaires et substances actives.