Brevet FR2239241A1 — publié le 19750228

les composés de la présente invention sont des dérivés ou des analogues d'une classe de compositions chimiques naturelles connues sous le nom de prostaglandines. les prostaglandines naturelles sont des composés alios cycliques, ayant 20 atomes de carbone, apparentés à acide prostanoïque qui est représenté par la formule suivante de structure (I) Par convention, on numérote successivement les atomes de carbone de (I) à partir de atome de carbone carboxulique. Une caractéristique stéréochimique importante de (I) est ltorien- tation en trans des chaînes latérales C1-C7 et C13-C20 Dans la formule (I), comme partout ailleurs dans le présent mémoIre, une ligne en pointillés (.....) indique une projection de la liaison de covalence au-dessous du plan d'un atome de carbone de référence (ce qui constitue la configuration alpha, alors qu'une ligne en forme de pointe ou de coin (#) représente une direction audessus de ce plan (ce qui constitue la configuration bêta). Ces notations sont applicables à tous les composés étudiés dans la suite du présent mémoire. les 12 prostaglsndiiles naturelles qui ont été isolées jusqu'à présent ont la formule de -structure (il) dans laquelle L et M peuvent être des radicaux éthylène ou vinylèrne et le noyau pentagonal peut être (type F) (type E); (type A) ; ou (type B). les prostaglandines naturelles représentées par la for- mule (II) sont classées selon les groupes fonctionnels présents dans la structure du noyau pentagonal et selon la présence de doubles liaisons dans le noyau ou dans - les chaînes. lès prostaglandines de la classe F (PGF) se caractérisent par des groupes hydroxyles orientés en alpha sur C9 et C11 ; les prostaglandines du type E (PGE) ont un groupe carbonyle en C9 et un groupe hydro zTle orienté en alpha en C11 ; les composés de la série A (PGA) contiennent ur groupe carbonyle en C9 et une double liaison en C10 (# 10, 11) , et les membres de la classe B (PGB) ont un groupe carbonyle en C9 et une liaison insaturée entre C8 et C12 A 8, 12).A l'intérieur de chacune des classes F, E, A et B de prostaglandines, il y a des sous-classifications fondées sur la présence de doubles liaisons dans les channes latérales en C5; C13 ou, 91 70 La présence d'une seule liaison insaturée en trans sur C13 est indiquée par l'indice 1. ainsi, par exemple, PGE1 indique une prostaglandine du type E (carbonyle en C9 et un hydroxyle en alpha en C11) avec une double liaison en trans sur 13 La présence d'une liaison double en trans sur C13 et dXune liaison insatu- rée en cis sur C5 est indiquée par l'indice 2, par exemple PGE2' Enfin, la pràsence simultanée d'une double liaison en trans sur C@ d'une double liaison en cie sur C5 et d'une double liaison en cie sur C17 est indiquée par llindice 3, par exemple PGE3 les notaitons ci-dessus s'appliquent également aux prostaglandines des séries A, B et F. Cependant, dans cette dernière, l'orienta tion en alpha du groupe hydroxyle en C9 est indiquée par la lettre grecque alpha placée en indice après l'indice numérique.Ainsi PGF3 alpha représente l'acide 9 alpha, Il alpha, 15 alpha-tri-- hydroxy-5,17-cis, 1 3-trans-prostatriénoique (lorsque r on utilise une nomenclature basée sur acide prostanoïque). Il est important de noter que dans toutes les-prosta- glandines naturelles, il y a sur C15 un groupe hydroxyle orienté en alpha. Dans le système Cahn-Ingold-Preog de définition de la stéréochimie7 ce groupe hydroxyle en C15 se trouve en configuration S. les dérivés de type 11-désoxy des molécules de PGE et de PCF ne se trouvent pas dans la nature, mais constituent -une classe de composés qui possèdent une activité biologique apparentée à celle des composés dont ils dérivent formellement. La formule (II) représente des 11-désoxy-PGE et des 11-désoxy-PGF lorsque représente respectivement. La nomenclature des prostaglandines selon lrUnion Internationale de Chimie Pure et Appliquée désigne la chaîne e latérale carboxylique comme constituant le composé générateur théori- que ou de départ théorique. Par exemple, PGF3 alpha est acide 7-(3-alpha, 5-alpha-dihydroxy-2 bêta-((3S)-3-hydroxy-trans-1, cis-5-octényl)-1 -alpha-cyclopentyl)-cis-5-hepténolque0 Des recherches récentes. ont indigué que les prostaglandines se trouvent partout dans les tissus animaux et que les prostaglandines, aussi bien que leurs analogues ou leurs dérivés, ont d'importants effets biochimiques et physiologiques dans les systèmes endocriniens, de reproduction, dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique, le système sensoriel, l'appareil gastro-intestinai, le système hématique, l'appareil respiratoire, l'appareil cardio-vasculaire et le système rénal des mammifères Dans les systèmes endocriniens des mammifères, des signes expérimentaux indiquent que les prostaglandines sont impliquées dans le contrôle de réglage de la synthèse des hormones et dans la libération des hormones par les glandes qui les sécrètent. Chez les rats, par exemple, PGE1 et PGE2 augmentent la libération d'une hormone de croissance cependant que PGA1 augmente la synthèse dtune hormone de croissance0 Chez les ovins, PGE1 et PGFla inhibent la sécrétion ovarienne de la progestérone . Chez divers mammifères, PGBI alpha et PGF2 alpha sont impliquées comme des facteurs lutéolytiques. Chez les souris, PaE1, PGE2' PGF1 alpha et PGE1 bêta augmentent 12 activité de la glande thy- roide.Chez des rats hypophysectomisés, NE1, PGE2 et NF1 alpha stimulent la stéroîdogénèse dans les glandes surrénales, Dans l'appareil reproducteur des mammifères mâles, PGE1 contrtacte le muscle lisse du canal déférent. Dans l'ppareil reproducteur de la femelle, les composés de type PGE et PGF contractent le muscle lisse utérin. En général, les composés de type PGE, NB et PGA provoquent in vitro un relâchement de lambeaux de muscles utérins humains, alors que les composés de type PGF alpha provoquent la contractio de ces préparations iso lées. les composés du type PGE favorisent eh général la fécondité de l'appareil reproducteur féminin ou femelle, alors que PGF2 alpha exerce des effets anti-fécondité.On pense également que PGF2 alpha est impliquée dans le mécanisme de la menstruation. En général, PGE2 exerce de puissants effets oxytociques provoquant un accou chement, alors que PGF2 alpha provoque des avortements spontanés au début de la grossesse. On a isolé des composés du type PGR alpha et du type PGE de divers tissus nerveux, et l'on a supposé. que ces composés jouent un rôle de tranismission nerveuse. PGE1 retarde, alors que PGF2 alpha facilite, la transmission dans les trajets moteurs du syustème nerveux central. Il a été indiqué que PGE1 et PGE2 inhibent la libération de transmetteurs ou de messagers des extrémités norveuses surrénales du cobaye. les prostaglandines stimulent, in vivo et in vitro, la contraction du muscle lisse gastrointestinal0 Chez les chiens, NA1, PGE1 et PGE2 inhibent la sécrétion gastrique. PGA1 inhibe une activité semblable chez l'être humain, Dans la plupart des voies respiratoires des mammifères. les composés du type PGE et PGF alpha provoquent in vitro le relâchement d'une préparation de muscles lisses de la trachée. Dans les préparations in vitro, PGE1 et PGE2 relâchent le muscle lisse humain alors que NF2 alpha contracte de telles préparations. On trouve normalement les composés du type NE et PGF dans le poumon humain, et il a été supposé que certains cas dtasthmes bronchiques impliquent un déséquilibre de la production ou du métabolisme de ces composés. On a montré que les prostaglandines sont impliquées dans certains mécanismes hématiques chez les mammifères. PGE1' par exemple, inhibe la thrombogénèse in vitro grâce à ses effets sur les plaquettes sanguines. Dasn divers systèmes cardiovasculaires de mammifères, les composés du type PGE et PGA sont des vasodilatateurs, alors que les composés du type PGf alpha songt des vasoconstricteurs, en raison de leur action sur le muscle lisse vasoulaire. On trouve naturellement des prostaglandines dans le rein et elles s1 opposent à une hypertension rénoprivale expérimentale et elinique. les implications cliniques des prostaglandines, de leurs drivés ou de leurs analognes, couvrent un large domaine et comprennent, sans que cette liste. soit limitative, les domaines suivants : en obstétrique et en gynécologie, elles peuvent être utiles pour le réglage de la fécondité, le traitement de troubles menstruels, pour amorcer un accouchement et pour traiter des troubles hormonaux ; en gastroentéroligie, elles peuvent être utiles pour le traitement des ulcères peptiques et de divers troubles impliquant la motilité, la sécrétion et l'absorption du tube gastrointestinal ; dans le domaine respiratoire, elles peuvent être bénéfiques dans le traitement de l'asthme bronchique -et d'autres maladies impliquant une bronchoconstriction ; en hématologie, elles peuvent être utiles comme des agents anticoagulatio dasn des malaides comme la thrombose veieuse, l'occlusion thrombotique des coronaires et dSautres maladies impliquant des thromboses ; dans les maladies de la circulation, elles peu ent avoir une utilité thérapeutique se l'hypertension, les vasopathies périphériques et les troubles cardiaques. Fn général, les prostaglandines naturelles influent sur le muscle lisse, quelle qu'en solt l'origine, dans les appareils et systèmes des mammifères, aussi bien in vivo que in vitro0 Cette activité permet un titrage biologique rapide des dérivés ou analogues des prostaglandines par utilisation de lambeaux musculiaires isolés i vitro (voir bergstrom et ses collaborateurs, Pharmacol. Rev., 20:1 (1958) ; Ferreira et Vane, Nature, 216:868 (1961).). Le domaine que la présente invention concerne est étudié dans les références suivantes : The Prostaglandins, Vol. I., P. Ramwell, Ed. New York, Plenum Press, 1973 ; Anno N. Y. Y. Acad. Sci., 180:1-568 (1971); et Higgine et braunwald, J. Am. Med. Assn., 53:92-112 (1972). Le brevet français N 2 112 390 décrit notamment des composés de formule (IiI) : où J est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; K est un groupe carbonyle ou carbinol ; L est un groupe éthylène ou vinylène ; - est un nombre entier valant 0 à 10 ; et W est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, Les composés de formule (III) se distinguent facilement des composés de la présente invention (voir la formule (v) ciaprès) en ce que les composés (III) comportent une liaison insaturée en C13 et un groupe hydroxyle en C alors que la formule (v) contient un groupe hydroxyle en C13 et une double liaison C14, et représente donc un analogue, obtenu par transposition allylique, des prostaglandines des classes E et F. R. L. Spraggins (tetrahedron Letters, N 42, pages 43434346 (1972)) a indiqué la synthèse de dérivés de la PGA9 ayant la structure (IV) : où Y est un groupe hydroxyle ou méthyle. Les composés (IV) sont des dérivés de la PGA2 qui possèdent une double liaison en C14 (plutôt qu'en C13), qui contiennent un groupe hydroxyle ou méthyle en C13 et qui possèdent un fragment pentyle linéaire en C150 Par ailler, les composés de la présente invention sont des dérivés de PC-F et de PGE (voir la formule (V), ci-après), qui se caractérisent par la présence dtun fragment arényie en C15 La présente invention concerne des analogues ou des dérivés des prostaglandines, ayant la formule suivante (V) de structure où J est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle (en configuration alpha) ; K est un groupe carbonyle ou carbinol (dans ce dernier cas, le groupe hydroxyle peut être en configuration alpha ou bêta) ; L est un groupe éthylène ou vinylène ;Q est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation acceptable du point de vue pharmaceutique ; R est un groupe phényle, p- ou m- alkyl-phényle dont le groupe alkyle est inférieur, pm- alcoxy-phényle dont le groupe alcoxy est inférieur, p- ou m phénoxy-phdnyle, biphénylyle, naphtyle, anthryle, ou fluorényle et le terme "inférieur" indique un radical ayant 1 à 4 atomes de carbones Dans la formule (V), une - ligne en pointillés (...) ind7- que une liaison de covalence se projetant au-dessous d1un atome de carbone de référence (configuration alpha) et une ligne pointue ou en coin représente une liaison de covalence orientée au-dessus (en configuration bêta) de ltatome de carbone de référence. Une ligne tortueuse désigne la possibilité de la configuration alpha ou de la configuration bêta. Des analogues ou des dérivés des prostaglandines du type E et du type F sont représentés par la formule (V) dans laquelle J est un groupe hydroxyle et K est un groupe carbonyle ou carbinol, respectivement0 De meme, des analogues ou dés dérivés des 11-désoxy-prostaglandines de la série E et de la série F sont reprersentés par la formule (V) dans laquelle J est un atome dthy- drogène. On effectue la synthèse des composés (V) par la méthode générale décrite par Sih et ses collaborateurs (J. Am. Chem. Soc. 95: 1676 (1973)). Cette méthode peut être résumée par la suite des réactions présentée ci-après, où les symboles J, K, t et R ont les mômes sens que ceux indiqués pour la formule (V) On prépare les composés (VI) selon des modes opératoires bien connus de synthèse (Fohland et Benson, Chem. Rev., 66:161 (1966)) : où R peut être un radical phényle, p-tertiobutyle-phényle, mméthyl-phényle, p-méthoxy-phényle, o-éthoxy-phényle, naphtyle, anthryl-e ou fluorényle. En variante, on prepare par le procédé suivant La matière de départ (VII) est bien connue et disponible à l'échelle commerciale. On prépare comme suit le composé (VIII) : (i) on ajoute 18,39 g de CuI purifié (Inorg. Synth., 1:9 (1963)) à 177 g de KI dans 135 ml,de 1120 et l'on agite avec du charbon actif ("Norite"); (2) on filtre la solution sur de la terre d'infusoires ("Celite") et l'on ajoute 14,5 g (0,089 mole) drhexaméthyltriamide phospho reux (disponible à 11 échelle comnerciale) en atmosphère d'argon (3) on filtre, on lave avec une solution aqueuse de Ki et avec de l'eau ; (4) on dissout le produit dans de l'éther anhydre, on filtre, on élimine l'éther sous vide-pour obtenir 13,85 g drhexa méthyltriamide phosphoreux/iodure de cuivre-(I) ; spectre de résonance magnétique des noyaux (COCI3) : singulet, delta 2,65. On effectue la synthèse de la matière- de départ (I ) selon le procédé de Sih et ses collaborateurs (J.Am. Chem. Soc., 95,5 (1973). On introduit le groupe éthoxyéthoxy du composé (X) par le mode opératoire de Sin et ses collaborateurs (Tetrahedron Letters, NO 24, 2435 (1972)). Les conditions des réactions (VI) #(X) et (X) # (V) sont décrites par Sih et ses collaboratueurs dans la référence citée en dernier lieu. Dans la réaction (X) # (v) ,- les stades (3) et (4) concernent l'enlèvement du groupe éthoxyéthoxy et du groupe ester, respectivement. Dans les formules (It) et (X) les symboles L et M ont le mgme sens que pour la formule (v) ci-dessus L'abréviation THF désigne le tétrahydrofuranne. Dans la réaction (X) 3 (V) , le composé (V) se forme par une transposition d'un ion carbonium au cours du clivage du groupe éthoxyéthoxy dans des conditions acides Un autre procédé pour préparer les composés (V) , dans lesquels K est un groupe carbinol (XII), implique une réduction des composés correspondants dans lesquels K est un groupe carbonyle (XI) avec NaBH4 dans du méthanol. La réaction (XI)#(XII) est une réaction bien connue pour la transformation des PGE en PGF (Andersen, Ann. N.Y. Acad. Sci., 180:14 (1968)). Les analogues des prostaglandines de formule (V) stimulent in vitro des préparations de muscles lisses provenant d'animaux d'expérience, dans des essais décrits par Bergstrom et ses colla- borateurs (Pharmacol. Rév., 20:1 (1968)) et Ferreira et Vane (Nature, 216:868 (1967))o Des détails sur cette activité sont étudiés dans l'exemple 3 ci-après. Les exemples non limitatifs suivants décriront des modes préférés de réalisation de la présente invention. Exemple 1 Acides 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-arényl-trans-1-propényl)5-oxo-cyclopentyl)-et 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-arényl-trans-1propény)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïques et -cis 5-hepténoiques, A) Synthèse de la 2-(6-carboxyhexyl)-3-styryl-hydroxyméthyl-cyclopentanone. On aj-oute 14,70 ml d'une solution 1,35 M de tertiobutyl-lithium dans du pentane (19,8 mmoles) à une solution, soumi- se- à agitation, de 5,32 g (10,0 mmoles) de 3-phényl-3-éthoxyéthoxy1-iodo-1-propène dans 60,0 ml d'éther anhydre à -780C. On agite le mélange réactionnel à cette température durant 2 heures et demie puis on l'ajoute à une solution de 1,29 g de 1~pentynure cuivreux (9,90 mmoles) dans 33 ml d'éther et 2,64 ml d'hexaméthyl triamide phosphoreux (14,3 mmoles) à -780C.On agite le complexe résultant, de couleur orange, à -780C durant 15 minutes, puis l'on ajoute goutte à goutte 2,08 g de 2-(6-carbométhoxyhexyl)cyclopent-2-ène-1-one dans 24,0 ml d'éther. On agite le mélange à -780C durant 40 minutes puis on le réchauffe lentement jusqu'à OOC, en une période d'une heure et demie, par application externe drun bain de glace et d-e sel. On agite le mélange à 0 C durant 30 minutes puis 200C durant une période supplémentaire dé 30 minutes. On verse le mélange dans une solution aqueuse froide à 20 ?,o de (NH4)2 SO4' et l'on extrait trois fois à l'éther.On lave les extraits éthérés avec une solution froide à 2 % (volume/ volume) de H2SO4 dans de l'eau et l'on filtre sur de la terre d'unfusoires ("Celite"). On lave le filtrat avec une solution à 5% de NaHCO3 puis on le déshydrate sur Mg2SO4' ce qui donne 4,02g d'une huile verte. Le spectre de résonance magnétique. des noyaux (RMN) COCI3) de cette huile indique : delta 3,48, singulet, CO2CH3 ; delta 7,32, singulet large, H de phényle. On enlève le groupe protecteur éthoxyéthoxy-par traite-. ment avec 77 ml d'un mélange 65/35 d'acide acétique et d'eau et 7,7 ml de tétrahydrofurnne durant 19 heures à 33 C. On élimine les solvants sous vide pour obtenir 4p56 g d'un solide blanc X,ui- leux que l'on traite par 50 mi d'une solution NaOH lN, 22 mi d'eau et 110 ml-de tétrahydrofuranne durant 18 heures à 250C. Or enlève le tétrahydrofuranne par évaporation à 350C, et l'on verse le ré- sidu dans 50 ml d'eau. On extrait ce mélange trois fois avec 50 mi d'un mélange 1/1 d'éther/ acétate d'éthyle. On combine les couches organiques et on les extrait trois fois à l'eau.On combine les couches aqueuses, on acidifie par HCl concentré et l'on extrait à. ltéther. Or, combine les couchés éthérées, on les lave avec une solution aqueuse saturée de NaCI, on les déshydrate sur Mg2SO4 anhydre et l'on filtre. On obtient après enlèvement des solvants 1,44 g d'un solide huileux de couleur orange. Une chromatographie en couches minces indique l'absence de la 2-(6-carbométhoxyhexyl) cyclopent-2-ène-1-one. Une chromatographie sur un mélange, 85/15 diacide silici- que et de "Celite" aboutit à 11 isolement de 201 mg dtune huile limpide, la 2-(6-carboxyhexyl)-3-styrylhydroxyméthylcyclopenta none, Analvse Infrarouge CHCI3 5,85 g 6,75 2,78 max RMN (COCI3) : delta 4,42, doublet, CHOR ; delta 6,28 double doublet J=16,0 O Hz, 6,0 Hz, delta 6,75, doublet, J=16,0 Hz edelta 7,42, singulet, phéyl-H. Ultraviolet : CH3OH 2510 A (epsilon = 17840), max 265G A (epsilon = 2040), 2480 A (epsilon = 3590), 2830 A (epsilon = 563), 2920 À (epsilon = 493) Spectrométrie de masse : 344 (ion moléculaire), 326, 309. la région oléfinique du spectre de résonance magnétique des noyaux (RMN) ainsi que du spectre ultraviolet est très semblable à celle de l'alcool $trans-cinnamylique B) On prépare le-dérivé de type acide hepténoïque du composé ci-dessus en remplaçant dans le mode opératoire (A), cidessus, la 2-(6-carbométhoxyhexyl)-cyclopent-2-ène-1-one, par la 2-(6-carbométhoxy-cis-4-hexényl)-cyclopent-2-ène-1-one, ce qui donne acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-phényl-trans-1-propényl)-5- oxo-cyclopoentyl)-cis-5-hepténoïque C) Lorsque lton utilise la 2-(6-carbométhoxyhexyl)-3 alpha-hydroxy-cyclopent-2-ène-1-one et la 2-(6-carbométhoxy-cis 4-hexényl)-3 alpha-hydroxy-cyclopent-2-ène-1-one au lieu de l'intermédiaire correspondant en (A) et en (B) ci-dessus, respective mer on obtient ltacide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-phényl-trans-1- propényl3-) bêta-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque et -cis 5-hepténo'ique : où L est un groupe éthylène ou vinylène. D) Lorsque l'on remplace le 3-phényl-3-éthoxyàthoxy-1- iodo-1-propène par où R est un groupe p-tertio-butyle-phényle, m-méthyl-phényle, m-éthoxy-phényle, p-méthoxy-phényle, naphtyle, anthryle ou fluorényle dans (A) (B) ou (o) ci-dessus, on obtient où J est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle orienté en alpha, et L et R ont le mme serXs que ci-dessus. De cette façon, on peut effectuer la synthèse des composés suivants 1. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-t-butyl) phényl-trans-1-propényl)5-oxo-cyclopentyl)-hyptanoïque, 2 acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-méthyl) phényl-ttans-1-a propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 3. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-méthoxy) phényl-trans-1- propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 4. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-éthoxy) phényl-trans-1- propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 5. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(1'-naphtyl)-trans-1 propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 6, acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(2'-naphtyl)-trans-1propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 7. acide '7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(1'-anthryl)-trans-1-propényl)- 5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 8. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(2'anthryl)-trans-1-propényl)- 5-oxo-cyclopentyl) heptanoïque, 90 acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(9'-anthryl)-trans-1-propényl) 5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 10. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(1'-fluorényl)-trans-1-propényl)- 5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 11. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(2'-fluorényl)-trans-1-propényl) 5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 12. acide 7-(2-bêta-(3-hydroxy-1-(3'-fluorényl)-trans-1-propényl)5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 13. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(4'-fluorényl)-trans-1-propényl)5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 14. acide 7-(2 bêta-(3 hydroxy-1-(p-t-butyl) phényl-trans-1- propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 15. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-méthyl) phényl-trans-1- propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 16. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-méthoxy) phényl-trans-1propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 1 7o acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-éthoxy) phényl-trans-1- propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 18. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-naphtyl)trans-1-propényl)-5- oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 19e acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-anthryl-trans-1-propényl)-5 oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 20. acide 7-(2 b8ta-(3-hydroxy-1-fluorényl-trans-1-propényl)-5- oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 21. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-t-butyl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 22. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-méthyl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 23. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-méthoxy) phényl-trans-1propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 24. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-éthoxy) phényl-trans-1propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 25, acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-naphtyl-trans-1-propényl)- 3 alpha-k'yroy-5-oxo-cclopenyl)-hepa 26. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-anthryl-tans-1-propényl)3 aipha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 27. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1 luorényl--trans-1 propényl)- 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 28. acide 7-(2 bêta-(3 hydroxy-1-biphényl-tans-1-propényl) 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 29. aclde 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-phényl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque, 30. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-t-butyl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-ozo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 31. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-méthyl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque 32. acide 7- (2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-méthoxy) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 33. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-éthoxy) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 34. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(1'naphtyl)-trans-1-propényl)- 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 35e acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(2'-naphtyl)-trans-1-propényl) 3 alpha-hydroxy-5-ozo-cyclopentyl)-cis-5-hepténolque, 36. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(1'-anthryl)-trans-1-propényl)- 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclppentyl)-cis-5-hepténioïque, 37. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(2'-ahthryl)-trans-1-propényl)- 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 38. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(9'-anthryl)-trans-1-propényl)- 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 38. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(1'-fluorényl)-trans-1-propényl) 3 aIpha-hydroxy-5-ozo-cyclopentyl)-cis-5-hepténolque, 40. acide 7-(2 bêta-3-hydroxy-(2'-fluorényl)-trans-1-propényl)- 3 alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 41. acide 7-(2 bêta-3-hydroxy-(3'-fluorényl)-trans-1-propényl)- 9 alpha-hydroxy-5-oso-cyclopentyl)-cis-5-hepténoSque, 42. acide 7-(2 bêta-3-hydroxy-(4'-fluorényl)-trans-1-propényl)3 alapha-hydroxy-5-oxo-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 43. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-(p-phényl) phényl)trans-1-propényl)- 3-alpha-hydroxy-5-oxo-cyclopentXl)-cis-5-heptonoSque, 44. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-biphényl-trans-1-propényl)-3 alpha hydroxy-5-oxo-cyclopentyl ) -cîs-5-hepténoique . Exemple 2 Acides 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-arényl-trans-1-propényl)3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-heptanoïque et -cis-5 hepténoiques e En-faisant réagir les composés de l'exeple 1 avec NaBH4 dans du méthanol, on obtient les composés suivants où L et R ont la meme définition que c-i-dessus.- .De cette façon, l'on peut préparer les composés suivants 1. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-phényl-trans-1-propényl)3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-heptanoïque, 2. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(p-t-butyl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl) heptanoïque, 3. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-méthyl) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-eyclopentyl)-heptanoque 4. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(I-méthoxy) phényl-trans-1- propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclpentyl)-heptanoïque, 5. acide 7-(2 b8ta-(3 hydroxy-1-(m-éthoxy)phényl-trans-1propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-heptanoïque, 6. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-naphtyl-trans-1-propényl)-3 alpha, 5 almha-dihydroxy-cyclopentyl)-heptanoïque, 7e acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-anthryl-trans-1-propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydoxy-cycolpentyl)-heptanoïque, 8. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-fluorényl-trans-1-propényl)3 alpha-5 alpha-dihydroxy-cyclpentyl)-hetpanoïque, 9. acide 7-(2. bêta-(3-hydroxy-1-phényl)-trans-1-propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 10. acide 7-(2 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, propényl)-3 alpha, 5 bêta-(3-hydroxy-1-(m-méthyl) 114 acide 7-(2 phényl-trans-1- propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 12. acide 7-(bêta-(3-hydroxy-1-(p-méthoxyphényl-trans-1-propényl)3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 13. aicde 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-(m-éthoxy) phényl-trans-1-propé .nyl ) -3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-heptànoïque, 14. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-naphtyl-trans-1-propényl)-3 alpha, 5 alpha-dihyroxy-cyclopentyl)-cia-5-hepténoïque, 15, acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-anthryl-trans-1-propényl) 3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, 16. acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-1-fluorényl-trans-1-propényl)- 3 alpha, 5 alpha-dihydroxy-cyclopentyl)-cis-5-hepténoïque, Exemple 3 Activité des prostaglandines dans le système des essais et titrage en cascade. La technique de superinfusion ou de surinfusion, introduite par Gaddum (Brit. J. Pharmacol. 6:321 (1953) > consisté à baigner un tissu isolé en l'arrosant goutte à goutte dune solution nutritive au lieu de maintenir ce tissu dans une chambre remplie du fluide. Ce mode opératoire permet une plus grande sensibilité pour des essais de titrage biologique, puisque les composés d'essai sont moins dilués que dans les systèmes usuels. Un avantage supplémentaire réside dans le fait que l'on peut essayer- un composé simultanément sur plusieurs structures en disposant les tissus en succession verticale pour permettre un contact successif avec la mtière d'essai. Ce mode opératoire a été appelé le système en cascade et il a été particulièrement utile pour la détermination de l'activité des prostagladines (Ferreira et Vane, Nature, 2t6:868 (1967)) ; Bergstrom et ses collaborateurs, Pharmacol. Rev., 20:1 (1968)). Préparation des tissus Fond d'estomac du rat : Après sacrifice de l'animal, on enlève l'estomac, on coupe l'antre transversalement et l'on coupe le fond afin de conserver le muscle longitudinal, comme décrit par Vanc (Brit. J. Pharmacil., 12:344 (1959)). Colon du rat : On sacrifie l'animal et l'on obtient le segment de colon ascendant (2,0-2,5 cm de longueur) selon le mode opératoire de Regoli et Vane (Brit. J. Pharmacol., 23:351,359 (1964)). Rectum de poussin : On anesthésie à l'éther des poussins de 3 à 10 jours et l'on enlève le rectum complet comme décrit par Mann et West (Brit. J. Pharmacol., 2:173 (1950)). On fixe une extrémité des préparations au tas d'une chambre pour tIssus et l'on fixe l'autre extrémité à un transducteur indiquant le déplacement d'une force pour enregistrer la tension. On équipe les chambres d'une enveloppe externe dans la quelle on fait circuler de l'eau a 370C0 On place les préparations l'une au-dessous de l'autre et l'on s'arrange pour baigner les trois tissus successivement avec le même fluide. Fluide pour la superinfusion ou la surinfusion : On applique goutte à goutte sur les préparations, à raison de 10 mi par minute, de la solution bicarbonatée de Krebs, dans laquelle on a fait barboter W1 mélange de 95 ffi de 02 et 5 % de CO2 et que l'on a maintenue à 370C. On ajoute à la solution les antagonistes suivants : atropine (0,1 mcg/mi), phénoxybenzamine (0,1 mcg/ ml), propranolol (3,0 mcg/ml), méthysergide (0,2 mcg/ml) et bromphéniramine (0,1 mcg/ml). l'utilisation de ces antagonistes dans la solution nutritive élimine la possibilité que les réponses du muscle lisse soient dues à-une stimulation de récepteurs choli- nergiques, adrenergiques, de la sérotonine ou de l'histamine. Produits soumis aux essais : On dilue les dérivés des prostaglandines afin d'administrer des concentrations comprises entre 0,001 ng et 100 mcg. On applique ces concentrations en un volume de 0,5 mi goutte à goutte sur la première structure. La position relative des trois tissus utilisés n'influence pas l'amplitude ou le type des réponses. On détermine le pouvoir des dérivés des prostaglandines dans chaque tissu par rapport à la prostaglandine naturelle apparentée, en comparant leurs doses efficaces DE50 (doses nécessaires pour produire une réponse correspondant à 50 % de la réponse maximale). Voici les résultats obtenus Le tableau suivant montre les résultats de l'essai en cascade de la 2-(6-carboxyhexyl)-3-styrylhydroxyméthylo-cyclopentanone (désignée comme étant le composé A dans le tableau), par comparaison avec la PGE1 : TABLEAU Composé A Tension du fond Tension du colon Tension du rec (mcg) de lt-estomac du rat (g) tvm de poussin = du rat (g) (g) 0,1 0,5 O 1,0 3,0 o C 10 6,2 0 à 100 7,4 3,6 0,75 PGE1 (31 mg) 4,0 2,4 2,70 REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule: où J est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe hydroxyle ; K est choisi parmi un groupe carbonyle et un groupe carbinol; L est choisi parmi un groupe éthylène et un groupe vinylène ;Q est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant l à 3 atomes- de carbone, et un cation acceptable du point de vue pharmacologique ; et R est choisi parmi un radical phényle, alkyl-phényle dont le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, alooxy-phényle dont le groupe alcoxy comporte 1 à 4 atomes de carbone, phénoxy-phényle, biphénylyle, napthyle, anthryle et fluorényle ; une ligne en pointillés (....) indiquant une liaison de covalence au-dessous dtun atome de carbone de référence (configuration alpha) ; une ligne en coin représente une liaison de covalence se situant au-dessus de l'atome de carbone de référence (configuration bêta), et une ligne ondulée indiquant la possibilité de la configuration alpha ou de la configuration bêta. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce quXil s'agit de la 2-(6-carboxyhoxyl)-3-styrylhydroxyméthyl- cyclopentanone 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-3-(p-t-butyl) phényltrans-1-propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la'cide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-3-(m-méthyl) phényltrans-1-propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque. 5. Composé selon la revendication i, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 7-(2-bêta-(3-hydroxy-3-(m-éthoxyéthoxy)phényl-trans-1-propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoïque. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 7-(2 bêta-(3-hydroxy-3-(p-méthoxy) phényl- trans-1-propényl)-5-oxo-cyclopentyl)-heptanoique. 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.