Brevet FR2231372A1 — publié le 19741227

On 3 déjà décrit, en tant que produits chimiques, des N.N- ialkylamino-3' propionyl-2 alkyl-3 benzofurannes (Chimie Thérapeutique, 66, N 5-6, 1966 page 332). Il a été trouvé conformément à la présente invention faite dans les services de la demanderesse, que les ss-aminopropionyl-2 alkyl-3 benzofurannes et leurs dérivés N substitués possèdent des propriétés inhibitrices à l'égard de la xanthine oxydase, propriétes qui les rendent utiles comme médicaments antiuriques. Ces composés peuvent être représentes par la formule générale suivante : dans laquelle Y représente un groupe alkyle possédant 2 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant 2 à 4 atomes de carbone, , R' représentant des groupes alkyle pose dent 1 à 5 atomes de carbone, identiques ou différents, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. L'invention comprend en outre les sels des composés de formule (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Lomme hétérocycles de fo-mule -N(RR') on peut citer en particulier les groupes pipérazine et morpholino. Les composts selon l'invention peuvent être préparés, par exemple, suivant la réaction de annich, pa.r condensation en milieu solvant, de préférence en présence d'un acide, d'un composé de formule dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, avec la formaldéhyde ou un polymère du formaldéhyde tel que le trioxanne et une amine de formule Nb-R, R et R' ayant les mêmes signi #R' fications que ci-dessus. Les acyl-2 alkyl-2 benzofurannes peuvent être préparés suivant la réaction de Friedel et Crafts entre un chlorure d'acide aliphatique et un alkyl-3 benzofuranne. Les acétyl-2 alkyl-3 benzofurannes en particulier sont des composés décrits dans la littérature. Ils peuvent autre préparés par condensation de la chloroacétone avec des orthohydroxyacylbenzènes en présence d'un agent alcalin en milieu solvant (R.STOERMER, Berichte, 30, 1897). Les exemples suivants, dans lesquels les parties indiquées sont en poids, sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Exemole 1 PréDaration du NN diméthvlamino-3' ProPionvl-2 méthvl-3 benzofuranne On chauffe 4 heures à reflux un mélange de 34,8 parties d'acétpl-2 méthyl-3 benzofuranne, 19,5 parties de chlorhydrate de diméthylamine, 8,4 parties de trioxanne, 0,4 partie d'acide chlorhydrique concentré et 32 parties en volume d'alcool éthylique. On refroidit et précipite le composé de Mannich par addition d'éther éthylique. Après filtration et recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique et de méthyléthylcétone, on obtient al parties de NN diméthylamino-3' propionyl-2 méthyl-3 benzofuranne à l'état de chlorhydrate. Son point de fusion est de 2330C; l'analyse centésimale confirme sa pureté. Exemole 2 Préoaration du NN-diméthvlamino-3' éthvl-2' orooionyl-2 méthyl-'3 benzofuranne (chlorhvdrate) On opère comme à l'exemple 1 en remplaçant l'acétyl-2 méthyl-3 benzofuranne par le butyryl-2 méthyl-3 benzofuranne. Le chlorhydrate obtenu a un point de fusion de 1740. Le butyryl-2 méthyl-3 benzofuranne est préparé comme suit: 24 parties de chlorure stannique sont mis en suspension dans 450 parties en volume de sulfure de carbone. On ajoute au mélange 29 parties de méthyl-3 benzofuranne puis, peu à peu, 20,3 parties de chlorure de butyryle. On agite ensuite le mélange pendant 3 heures puis coule sur 200 parties de glace, neutralise au carbonate de sodium, chauffe 1/2 heure à 950C, extrait à l'éther, chasse le solvant et distille. On recueille 28 parties de produit brut de point d'ébullition : 1480C/0,05 T. Après recristallisation dans l'alcool dilué, on obtient 24 parties de butyryl-2 méthyl-3 benzofuranne, de point de fusion 800C, pur en chromatographie en phase vapeur. ExemDle 3 Préoaration du N. N.N-diméthvlamino-3' méthvl-2' orooionvl- 2 méthvl-3 benzofuranne (chlorhydrate) On opère comme à l'exemple 1 mais en remplaçant l'acétal 2 méthyl-3 benzofuranne par le propionyl-2 méthyl-3 benzofuranne (PF 800C). Le chlorhydrate obtenu a un point de fusion de 210 C. Le tableau suivant donne les points de fusion de produits répondant à la formule générale (I) obtenus à l'état de chlorhydrates. Exemple Y Z PF C2 H H pipéridino 2000C 25 5 C 2H5 H diméthylamino 2000C Propriétés toxicologiques et pharmacologiques 1 - Toxicité aigus chez la souris Les toxicité aiguës des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies intraveineuse et orale. Les DL 50 obtenues, calculées selon la méthode cumulative de REED J.J. et MUENCH, H.Am. J. Hyg., 27, 493 (1938), sont rassemblées dans le tableau suivant. Toxicité aiguë chez la Produit souris - DL 50 mg/kg i.v v0o Ex 1 chlorhydrate de N,N-diméthylamino-' propionyl-2 méthyl-3 benzofuranne 44 environ 400 Ex 2 chlorhydrate de N,N-diméthylamino-3' éthyl-2' propionyl-2 méthyl-3 benzo- 56 environ 200 furanne Produit Toxicité aiguë chez la souris - DL 50 mg/kg i.v. v.o Ex 3 chlorhydrate de N,N-diméthylamino 3' méthyl-2' propionyl-2 méthyl-3 environ 600 benzofuranne Ex 4 chlorhydrate de pipéridino-3' propionyl-2 éthyl-3 benzofuranne 35 environ 525 Ex 5 chlorhydrate de N,N-diméthylamino- 3' propionyl-2 éthyl-3 benzofuran- 41 environ^225 ne 2 - Propriétés inhibitrices de la biosynthèse de l'acide urique Les effets anti-uriques des composés selon l'invention ont été mis en évidence par l'action inhibitrice qu'ils exercent sur la xanthine-oxydase, enzyme qui transforme la xanthine ou l'hypoxanthine en acide urique. Le protocole utilisé est décrit ci-dessous 10)- Préparation de la solution d'enzyme : on utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'ammonium ; l'activité enzymatique est d'environ 3,5 U/ml. On dissout 0,1 ml de cette suspension dans 1 ml de solution tampon de pH 5. Le tampon est obtenu en ajoutant 410 ml de soude0,l N à 500 ml de solution 0,1 M de phosphate monopotassique. 20)- Préparation de l'essai témoin sans inhibiteur : 5 ml d'une solution de xanthine à 38 mg/l (pH 7,5) sont additionnés de 0,1 ml de la solution d'enzyme. 30)- Préparation de l'essai avec inhibiteur : 2,5 ml d'une solution de xanthine à 76 mg/l (pH 7,-5) sont additionnés successivement de 2,5 ml d'une solution de l'inhibiteur (pH 7,5) et de 0,1 ml de la solution d'enzyme. Pendant toute la durée de l'expérience, les essais sont maintenus à 250C et le taux d'acide urique formé est déterminé à des intervalles de temps réguliers par la méthode de BITTNER, D., HALL, S. et Mc CLEARY, M. - Path., 40, 423 (1963). Pour exprimer cette activité on calcule le coefficient A 30 = UT qui représente le rapport des taux de transformation 7 en acide urique de l'essai témoin (UT) et de l'essai en présence d 'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction. Quand l'activité est nulle ou très faible le coefficient A est Joisin de 1. Il est d'autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus. Produit de Activité inhibitrice l'exemple de la xanthine-oxydase Concentration Coefficient A 30 1 10-3 M 4,3 4 10-3 M 4,4 5 10-3 M 7,2 2.10 4 M 4,9 4.10 5 M 2,1 Le composé de 11 exemple 5 se signale comme un puissant inhibiteur même à très faible concentration. 3 - Prooriétés spasmolytiques Les propriétés spasmolytiques de type musculotrope des produits selon l'invention ont été mises en évidence sur le duodénum isolé de lapin dans la technique de MAGNUS, R. Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904) d'une part vis-à-vis du spasme provoqué par le chlorure de baryum, d'autre part vis-à-vis du spasme provoqué par l'acétylcholine. Le tableau suivant résume les résultats obtenus, exprimés en concentration efficace 50 % (CE 50). @@@@ isolé de lamine Produit de Effet spasmolytique (CE 50 mg/l) ltexemple Versus BaCl2 Versus acétylcholine 5 5 supérieur à 10 2 1,8 supérieur à 10 3 2,4 supérieur à 5 4 1,4 10 5 3,1 10 On constate que tous ces composés, en particulier ceux des exemples 4, 2 et 3 sont très actifs vis-à-vis des spasmes au chlorure de baryum et très peu vis-à-vis de ceux provoqués par l'atropine, ce qui souligne le caractère musculotrope de leur activité spasmolytique. Utilisations thérapeutiques Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des syndromes hyperuricémiques, en particulier de la goutte. Ils peuvent également être employés comme agents spasmolytiques. Ils- peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, emp@@ies injectables etc., seuls ou avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés, entre 10 et 500 mg et à des posologies quotidiennes comprises entre 50 et 1000 mg. REVENDICATIONS Médicaments pour le traitement des syndrômes de l'hyperu- ricémie de formule : dans laquelle Y représente un groupe alkyle possédant 2 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant 2 à d atomes de carbone, R,R' représentent des groupes alkyle possédant 1 à 5 atomes de carbone, identiques ou differents, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome, et leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables.