Brevet FR2204406A1 — publié le 19740524

La présente invention a pour objet de nouvelles phényl-l aminocarbonyl-3 propanone-l oximes ,les carbamates correspondants , leur procédé de préparation et l'application en thérapeutique desdits carbamates. Les nouveaux dérives selon l'invention répondent a la formule générale I dans laquelle - N s R représente R2 . un radical dialkylamino où chaque chaîne alkyle contient au plus quatre atomes de carbone, ou . un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, morpholi no, pipéridino, hexamathylènimino, phényl-4 pipérazino ou méthyl-4 pipé razino, et - R désigne . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupement où - lorsque, dans ltensemble des significations indiquées ci-dessus, est choisi parmi les radicaux dialkylamino et les radicaux hétérocycliques non substitués, R' symbolise un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un groupement alkoxy contenantau plus quatre atomes de carbone, - lorsque est choisi entre le radical phényl-4 pipérazino et méthyl-4 pipérazino, R' symbolise un radical méthyle ou allyle. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à faire réagir, en milieu méthanolique maintenu au reflux, une phényl-l aminocarbonyl3 propanone 1 de formule Il dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, - sur l'hydroxylamine, afin de former une phényl-1 amino-carbonyl-3 propanone-l oxime de formule III puis, éventuellement, dans le cas où le radical R de formule I représente une autre valeur que l'hydrogène, à faire réagir en milieu chloroformique, maintenu au reflux, le composé de formule III isolé de son milieu de synthèse, Sur un isocyanate de formule IV R' - N = C = O (1v > où R' a la même signification que dans la formule I. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. Exemple 1 Phényl-l (N-pipéridinocarbonyl) -3 propanone-1 oxime Numéro de code 71 39R A une solution de 0,4 mole de methanolate de sodium dans 400 ml de méthanol, on ajoute une solution de 0,14 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 400 ml de méthanol. On sépare le sel formé, on ajoute au filtrat 0,2 mole de phényle (N-pipéridinocarbonyl) -3 propanone-1 en poudre. On maintient au reflux pendant 5 heures. On évapore le solvant, on obtient une huile qu'on reprend dans le chloroforme et lave à l'eau. On sèche, évapore et recristallise le produite dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 1170C Rendement : 53 % Formule brute : C15H20N202 Analyse élémentaire C H - N Calculé (%) ....... 69,20 7,74 10,76 Trouvé (%) ........ 68,99 7,55 10,57 Exemple 2 N-(chloro-4' phényl) carbamate de la phényl-1 (N-pipéridinocarbonyl) -3 propanone-1 oxime Numéro de code 7 291 A une solution de 0,155 mole de phényl-1 (N-piperidinocarbonyl)-3 propano ne-I oxime, obtenue à l'exemple 1 et placée dana 150 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 0,155 ml d'isocyanate de chloro-4 phényle dans 150 ml de chloroforme. On laisse sous agitation pendant 5 minutes, puis au repos pendant une heure. On dilue alors par 900 ml de chloroforme, on maintient I heure 30 au reflux.On chasse le solvant sous pression réduite, on obtient une huile qui est cristallisée dans l'éther. On recristallise le produit dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 110 C Rendement : 61 Z Formule brute : C22H24N3O3Cl Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) ....... 63,84 5,84 10,15 Trouvé (Z) ....... 63,64 5,87 9,95 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II ont été préparés selon les modes opératoires décrits aux exemples 1 et 2 respectivement. TABLEAU I R1 Analyse élémentaire Numero de code - N Rendement Point Formule Poids molé- Calculé (%) Trouvé (%) R2 (%) de brute culaire C H N C H N fusion (g) ( C) CH3 72241 - N 72 121 C12H16N2O2 220,26 65,43 7,32 12,72 65,41 7,49 12,63 CH9 C2H5 72298 - N 81 85 C14H20N2O2 248,32 67,71 8,12 11,28 67,51 7,92 11,44 C2H5 71531 - N# 70 120 C14H18N2O2 246,30 68,27 7,37 11,37 68,14 7,38 11,19 7268 - N#O 43 79 C14H18N2O3 262,30 64,10 6,92 10,68 63,90 6,96 10,54 7211 - N# 60 94 C16H22N2O2 274,35 70,04 8,08 10,21 69,98 8,17 10,00 72158 -N#N-# 60 118 C20H23N3O2 337,41 71,19 6,87 12,46 71,32 7,03 12,38 72375 -N#N-CH3 59 117 C13H21O2N3 275,34 65,43 7,69 15,26 65,58 7,71 15,08 TABLEAU II R1 Analyse élémentaire Numéro - N R' Rende- Point Formule Poids Calculé (%) Trouvé (%) de code R2 ment de brute molé- C H N C H N (%) fusion culaire ( C) (g) 71465 - N#O #-Cl 54 140 C21H22CIN3O4 415,87 60,65 5,33 10,17 60,58 5,45 10,02 71520 - N#O # 50 138 C21H23N3O4 381,42 66,12 6,08 11,02 66,22 6,24 10,93 72185 - N#O #-OCH3 + 62 83 C22H26N3Cl1/2 420,45 62,84 6,23 9,99 62,82 6,34 10,14 1/2H2O 71556 - N# # 91 132 C21H23N3O3 365,42 69,02 6,34 11,50 69,03 6,47 11,36 7210 - N# #-OCH3 89 102 C22H25N3O4 395,44 66,82 6,37 10,63 66,67 6,43 10,51 7228 - N# #-Cl 74 150 C21H22CIN3O3 399,87 63,07 5,55 10,51 63,30 5,44 10,37 72201 - N# # 52 84 C22H25N3O3 379,44 69,63 6,64 11,08 69,84 7,12 10,95 7292 - N# #-OCH3 53 123 C23H27N3O4 409,47 67,46 6,65 10,26 69,44 6,85 10,06 7235 - N# # 51 97 C23H27N3O3 393,47 70,20 6,92 10,68 70,08 6,76 10,65 7236 - N# #-Cl 43 96 C23H26CIN3O3 427,92 64,55 6,12 9,82 64,66 5,92 9,66 7229 - N# #-OCH3 64 110 C24H29N3O4 423,49 68,06 6,90 9,92 68,22 6,70 9,79 CH3 72230 - N # 45 105 C19H21N3O3 339,38 67,24 6,24 12,38 67,28 6,39 12,44 CH3 TABLEAU II (suite) R1 Analyse élémentaire Numéro - N R' Rende- Point Formule Poids Calculé (%) Trouvé (%) de code R2 ment de brute molé- C H N C H N (%) fusion culaire ( C) (g) CH3 72231 - N# #-Cl 38 144 C19H20CIN3O3 373,83 61,04 5,39 11,24 61,12 5,39 11,17 CH3 CH3 72246 - N# #-OCH3 41 130 C20H23N3O4 369,41 65,02 6,28 11,38 64,86 6,30 11,38 CH3 C2H5 72310 - N# # 63 100 C21H25N3O3 367,43 68,64 6,86 11,44 68,49 6,79 11,49 C2H5 C2H5 72352 - N# #-Cl 46 107 C21H24CIN3O3 401,88 62,76 6,02 10,46 62,68 6,19 10,64 C2H5 C2H5 72295 - N# #-OCH3 58 106 C22H27N3O4 397,46 66,48 6,85 10,57 66,42 6,65 10,68 C2H5 C3H7 iso 72323 - N# # 53 115 C23H29N3O3 395,49 69,85 7,39 10,63 69,76 7,40 10,64 C3H7 iso C3H7 iso 72334 - N# #-Cl 58 130 C23H28CIN3O3 429,93 64,25 6,56 9,77 64,12 6,48 9,59 C3H7 iso C3H7 iso 72353 - N# #-OCH3 37 140 C24H31N3O4 425,51 67,74 7,34 9,88 67,55 7,44 10,08 C3H7 iso 72159 - N#N# -CH3 64 137 C22H26N4O3 394,46 66,98 6,64 14,20 66,77 6,71 14,30 72216 - N#N#, HCl -CH2-CH-CH2 58 130 C24H29CIN4O3 456,96 63,08 6,40 12,26 63,09 6,60 12,32 72304 - N#-N-CH3, citrate -CH3 27 148 C23H32N4O10 524,52 52,66 6,15 10,68 52,46 6,28 10,52 D - N#-N-CH3, citrate CH2-CH-CH2 31 150 C23H34N4O10 550,55 54,24 6,23 10,18 54,23 6,43 10,29 Les carbamates selon l'invention ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, tranquillisantes, sédatives, antidépressives, hypotensives, vasodilatatrices; analeptiques, cardiovasculaires, anticholinergiques, spasmolytiques et antiulcéreuses 1 ) Propriétés analgésiques Les carbamates de formule I, administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, par administration orale de 100 mg/kg de différents composés de formule I, on obtient les résultats consignés dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de code du composé Pourcentage de réduction du nombre testé des étirements douloureux 71520 70 71556 60 7235 .55 72310 60 72304 45 72185 40 7292 50 71465 60 72159 40 72231 50 2 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent pas une diminution de goedèe local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogene tel la carragénine chez I e rat, : la suite de ltadministration orale des carbamates de formule I. A titre d'exemples, en administrant à la souris 100 wgXkgSPO de différents c eés de formule I, on obtient les résultats rapportés dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV Numéro de code du composé Pourcentage de réduction de l'oedène tasté (%) 71465 45 72159 60 72230 70 72231 45 30) Propriétés tranquillisantes Les carbamates de formule I, administres préventivement par voie orale chez la souris, réduisent la mortalité provoquée par l'inJection sous cutanée de cardiazol. A titre d'exemples, le tableau V suivant indique les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/P0 de differents composés de formule I. TABLEAU V Numéro de code du composé Protection vis-àvis de la léthalité testé due au cardiazol (%) 71556 40 71465 40 7291 70 72295 60 7210 40 7236 50 40) Propriétés sédatives Les carbamates de formule I, administrés par voie orale chez la souris réduisent le nombre d'explorations dans ltenceinte-de l'évasion. A titre d'exemple, on observe une réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'evasion, égale à 45 Z, par administration de 100 mg/kg/P0 du cos- posé de numéro de code : 71465. 5t) Propriétés antidépressives Les carbamates de formule I, administrés préventivement par voie orale chez le rat sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemple, l'administration de 50 mg/kg/P0 du composé de numéro de code 72185, entraîne un pourcentage de réduction de la ptose égal à 70 Z 60) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les carbamates de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration intraveineuse de différents composés de formule I, sont rapportés dans le tableau VI suivant. TABLEAU VI Numéro de code # Dose administrée Pourcentage de réduc- Durée de du composé testé (mg/kg/I.V.) tion de la pression l'effet artérielle (%) (mn) 7228 1 # 38 tv 30 7235 1 # 40 # 30 72310 1 # 35 # 30 72304 1 # 35 # 30 72185 0,5 # 35 # 30 7292 2 HS 45 N 30 7229 2 N 30 # 30 72159 2 N 60 - 50 70) Proprietés vasodilatatrices Les carbamates de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye, lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, on donne dans le tableau VII suivant, les résultats obtenus en introduisant dans le liquide de perfusion du coeur isolé de cobaye différents composés de formule I. TABLEAU VII Numéro de code Concentration introduite Pourcentage d'augmenta du composé testé dans le liquide de per- tion du débit du coeur fusion ( > ig/ml) isolé de cobaye (%) 7228 0,1 48 71556 0,5 35 7235 0,5 90 72304 0,5 115 71465 0,5 50 72295 0,5 ~ # 40 72230 0,1 75 72231 1 60 8 ) Propriétés analeptiques cardiovasculaires Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemple, une concentration de 20 sg/ml du composé de numéro de code 72304 entralne une augmentation de l'amplitude des battements égale à 40%. 90) Propriétés anticholinergiques Administrés par voie intraduodenale, les carbamates de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode Konzett. A titre d'exemple, l'administration au cobaye de 2mg/Kg/i.d. du composé de numéro de code 7235 ou de 100 mg/kg du composé de numéro de code 72230 entralne une inhibition de la bronchoconstriction due à l'acétylcholine égale à 70% et à 50 % respectivement. 10 ) Propriétés spasmolytiques Les carbamates de formule I, introduits dans le milieu de survie,sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activite est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemple, l'activité du composé de numéro de code 7210, est équivalente à celle de la papavérine. 11 ) Propriétés antiulcéreuses Les carbasates de formule I, administrés par voie intraduodénaletrédui- sent l'importance des ulcères gastriques provoqués chez le rat par ligature du pylore (ulcère de Shay). A titre d'exemple l'administration de 50mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 72216 permet de réduire l'ulcère de Shay de 40% De la comparaison entre les doses pharmacologiquement actives mentionnées cidessus et les doses lethales répertoriées dans le tableau VIII suivant, il ressort que l'écart entre lesdite doses est suffisant pour permettre lutilisa- tion en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU VIII Numéro de code Dose administrée Pourcentage de mortalité du composé testé (mg/kg/PO) (X) 7228 2 000 # 0 71520 2 000 0 71,556 2 000 O 7235. 2 000 Q 72310 2 000 0 72304 2 000 0 72185 2 000 O 7292 2 000 O 71465 2 000 0 7291 2 000 O 72295 2 000 O 7210 2 000 o 7236 2 000 O 7229 2 000 O 72159 2 000 o 72216 720 # 50 72230 2 000 0 72231 # 2 000 . Les carbamates de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses,des douleurs inflammatoires, des rhumatismes, de l'anxiété, de la nervosite, des contractures, de la depression, des insuffisances circulatoires, des hypotensions, des spasmes viscéraux et des ulcères gastro duodénaux. Ils sont administres par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 a 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule génerale I dans laquelle représente . un radical dialkylamino où chaque chaîne alkyle contient au plus quatre atomes de carbone, ou . un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, morpholi no, pipéridino, hexaméthylènimino, phényl-4 pipérazino ou méthyl-4 pipérazi no, et - R désigne . soit un atome d'hydrogene, . soit un groupement où: - lorsque, dans l'ensemble des significations indiquées ci-dessus, est choisi parmi les radicaux dialkylamino et les radicaux hétérocycliques non substitués, R' symbolise un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un groupement alkoxy contenant au plus quatre atomes est choisi entre le radical phényl-4 pipérazino et méthyl4 pipérazino, R' symbolise un radical méthyle ou alLyle. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, dans lesquels est choisi parmi les radicaux dialkylamino où chaque chaîne alkyle contient au plus quatre atomes de carbone. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives selon la revendication 2, dans, lesquels désigne un radical diméthylamino, diéthylamino ou diisopropylamino. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, dans lesquels désigne un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, mropholino, pipéridino et hexaméthylènimino. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, dans lesquels est choisi parmi les radicaux méthyl-4 pipérazino et phényl-4 pipérazino. 6'- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène. 7.-A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 dans lesquels R représente un groupement où R' symbolise un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un groupement alkoxy contenant au plus quatre atomes de carbone. 8.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lesquels R represente un groupement où R' est choisi parmi les radicaux phényle, chloro-4 phényle et methoxy-4 phényle. 9.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives selon la revendication 5, dans lesquels R représente un groupement où R' est choisi parmi les radicaux méthyle et alkyle. 10.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des rhumatismes, de l'anxiété, de la nervosité, des contractures, de la dépression, des insuffisances circulatoires, des hypotensions, des spasmes viscéraux et des ulcères gastro-duodénaux, les dérivés selon l'une quelconque des revendications7 à 9. 11.- Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir, en milieu méthanolique maintenu au reflux/une phényle1 aminocarbonyl-3 propanone-1 de formule II dans laquelle R1, et R2 ont la même signification que dans la formule I, - aux l'hydroxylamine, afin de former une phényle aminocarbonyl-3 propanone-1 oxime de formule III puis, éventuellement, dansle cas où le radical R de la formule I représente une autre valeur que l'hydrogène, à faire réagir en milieu chloroformique maintenu au reflux, le compose de formule III isolé de son milieu de synthèse, sur un isocyanate de formule IV R' - N = C = 0 (IV) où R' à la même signification que dans la formule I.