Brevet FR2213067A1 — publié le 19740802

La présente invention concerne des composés nouveaux, leur procédé de préparation et des compositions qui les contiennent. Les composés de ltinvention répondent à la formule dans laquelle l'un des symboles Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et Rg représente un groupe de formule II ou III les autres symboles, de meme que les symboles Rh, Ri, Rj, Rk, Ri et Rm, pouvant autre identiques ou différents et représenter chacun de lthydrogène, un groupe alkyle, un halogène, un groupe hydroxy, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy ou phénylalkoxy les groupes alkyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy et phénylalkoxy étant éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy ou halogéno ou par un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant du carbone et de ltoxygène X représente un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à channe droite ou ramifiée, qui peut autre interrompu par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un atome dtoxygène ou un groupe carbonyle et qui peut être substitué par un atome halogène ou un groupe hydroxy ou alkoxy ; et chacun des symboles E, qui peuvent autre identiques ou différents, représente un groupe acide carboxylique ou 5-[1H]tétrazole (ou un groupe qui peut entre transformé en un groupe acide carboxylique ou 5-[1H]-tétrazole) ces composés existent également sous la forme de dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I (ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé) ; le procédé consiste (a) à faire réagir un composé de formule IV ou V (dans laquelle Rh, Ri, Rj, Rk, R1, Rm et E ont les définitions données ci-dessus), avec (i) un composé de formule VI (dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus, Itun des symboles Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Rs et Rt représente un groupe hydroxy et les autres ont les mimes définitions que Rh à Rm ci dessus) et (ii) un composé de formule VII A - X' - B VII dans laquelle A et B sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe capable de réagir avec un groupe hydroxy pour former une liaison éther et xr est choisi de manière que, après réaction de A et B avec un groupe hydroxy, le résidu -A'-X'-B'- dans lequel At et B' sont les restes de A et B, ait la mEme définition que X, (b) à cycliser un composé de formule dans laquelle X a les définitions données ci-dessus, Ru, Rv, Rx, Ry, Rz, RA, RB, R1 ,R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les dé- finitions données pour Rh à Rm ci-dessus, à la différence que ltun des symboles Ru à RB et lrun des symboles R1 à R7 représentent un groupe E, et chaque paire de groupes La, Lb représente une paire de groupes -H et -COOH, (c) à produire un composé de formule I,dans laquelle E est un groupe -COOg,par hydrolyse ou oxydation sélective d'un composé de formule X (dans laquelle lrun des symboles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R14 représente un groupe de formule XI ou XII les autres symboles et les symboles R15, R16, R17, R18, R19 et R20, qui peuvent entre identiques ou différents, ayant la définition donnée pour Rh à Rm ci-dessus, Xa les définitions données ci-dessus et D est un groupe qui peut autre hydrolysé ou oxydé en un groupe -COOH, ou (d) à produire un composé de formule I dans laquelle E est un groupe 5-[lE]-tétrazole, par (i) réaction drun composé de formule X ,dans laquelle D est un groupe -CN, avec un azide dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, ou (ii) élimination d'un groupe Z drun composé de formule XIV:: (dans laquelle ltun des symboles Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, 1 et Rg représente . un groupe de formule XV ou XVI (dans laquelle Rh, Ri, Rj, Rk, Rl et Rm ont les définitions données ci-dessus) et les autres ont les mimes définitions que Rh, Ri, Rj, Rk, Rl et Rm ci-dessus, et Z représente un groupe qui peut entre remplacé par de lthydrogène),et le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique. L'opération (a) peut autre conduite en une ou plusieurs étapes. Ainsi, lorsque les deux portions de xanthone du composé de formule I sont les mêmes, on peut faire réagir un composé de formule 'VI avec un composé de formule VII. A titre de variante, et, de préférence lorsque les deux portions de xanthone du composé de formule I ne sont pas les mêmes, le composé de formule VI peut autre amené à réagir avec un composé de formule VII pour former un composé intermédiaire que lton peut faire ensuite réagir avec un composé de formule IV ou V. Les composés de formule IV, V et VI peuvent autre utilisés avantageusement sous la forme de sels de leurs groupes hydroxyphénoliques,par exemple un sel de métal alcalin (sodium ou de thallium.Des-exemples de groupes A et B comprennent des groupes brès labiles, par exemple des groupes anionogènes tels qutun atome dthalogène, notamment un atome de brome ou un groupe sulfonate, par exemple un groupe méthylsulfonate ou paratoluène-sulfonate. lorsque A et B représentent un atome dthalogène, la réaction peut être conduite en présence d'un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'acétone, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium. La réaction est également conduite de préférence dans des conditions anhydres et en présence d'un catalyseur convenable, par exemple l'iodure de potassium.Lorsque le groupe X contient un groupe hydroxy en ffi par rapport à la liaison éther formée ultérieurement, le groupe A ou B peut représenter un groupe époxyde. Des réactions impliquant un groupe époxyde peuvent entre conduites à une température élevée dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le dioxanne ou le diméthylformamide, et en présence d'un catalyseur convenable tel que l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium. La cyclisation, dans l'opération (b),peut 8tre conduite par des techniques classiques, par exemple à température élevée (60-100 C) en présence d'un agent de condensation tel que l'acide sulfurique, l'oxychlorure de phosphore ou un acide polyphosphorique. Dans l'opération (c), le groupe D peut entre, par exemple, un groupe ester tel qu'un groupe ester allylique en C1 à Oit, un groupe amide ou un groupe nitrile qui peut entre hydrolysé en un groupe carboxylique. L'hydrolyse peut être conduite en utilisant des techniques classiques, par exemple dans des conditions légèrement basiques que l'on peut réaliser en utilisant le bicarbonate de sodium, ou dans des conditions acides, que l'on peut réaliser en utilisant l'acide bromhydrique en solution dans l'acide acétique. On peut conduire l'hydrolyse à une température d'environ 25 à 1 200C. A titre de variante, le groupe D peut autre un groupe allyle inférieur tel que méthyle, ou un groupe phénylalcényle inférieur, par exemple styryle, qui peut être oxydé en un groupe -COOH. On peut conduire l'oxydation en utilisant des techniques classiques qui n'apportent aucune autre modification de la molécule, par exemple des groupes allyliques peuvent entre oxydés en utilisant le bioxyde de sélénium ou l'acide chromique. On peut oxyder des groupes phénylalcényle en utilisant le permanganate de potassium en milieu neutre ou alcalin. Les solvants convenables qui sont inertes dans les conditions réactionnelles du procédé (d)(i) comprennent ceux dans lesquels les deux corps réactionnels sont solubles, par exemple le X,N-diméthylformamide. D'autres solvants que l'on peut mentionner comprennent le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le diéthyl-glycol et l'éthylméthylglycol. La réaction est de préférence conduite à une température d'environ 20 à 13000 pendant environ une à vingt heures.L'azide utilisé dans la réaction est de préférence l'azide d'ammonium ou un azide de métal alcalin, par exemple l'azide de sodium ou de lithium, mais on peut aussi utiliser, le cas échéant, d'autres azides, par exemple L'avide d'aluminium ou les azides de bases azotées, par exemple les azides de mono-, tri- et tétra-méthylammonium, anilinium, morpholinium et pipéridinium. Lorsqu'on utilise un azide autre que celui d'un métal alcalin, on peut le préparer dans le mélange réactionnel par double décomposition.Le cas échéant, la réaction peut entre conduite en présence dtun accepteur d'électrons, par exemple le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, l'acide éthylsulfonique ou l'acide benzène-sulfonique. h titre de variante des conditions réactionnelles indiquées ci-dessus, la réaction peut entre conduite en utilisant l'acide hydrazoique (acide azothydrique) à une température d'environ 20 à 1500G dans un solvant convenable, sous pression supérieure à la pression atmosphérique. Lorsqu'on utilise un azide autre que l'acide hydrazolque, par par exemple l'azide de sodium, le produit de la réaction est le sel tétrazolique correspondant. Ce sel peut entre aisément transformé en acide libre par traitement avec un acide fort tel que Itacide chlorhydrique. Dans le procédé (d)(ii), le groupe Z peut entre par exemple un groupe araikyle tel que benzyle, p-méthoxybenzyle, triphénylméthyle ou diphénylméthyle ; un groupe aroylalkyle tel que phénacyle; un groupe acyle, par exemple le groupe acétyle ; un groupe amino ; ou un groupe -(CHg)2G dans lequel G est un radical attirant les électrons, par exemple un groupe nitrile, un groupe ester carboxylique, par exemple ester dtal- canol inférieur, ou un groupe acyle, par exemple acétyle. Lorsque Z représente un groupe aralkyle, ce groupe peut entre éliminé en utilisant un acide halogénhydrique, par exemple Heur, en solution dans l'acide acétique, ou par hydrogénation catalytique, en utilisant, par exemple, un catalyseur au palladium dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'acide acétique, ou en utilisant le sodium dans 1 t ammoniac liquide. Lorsque Z représente un groupe acyle ou un groupe -CH2CH2G, ce groupe peut autre éliminé dans les conditions basiques, par exemple avec l'hydroxyde de sodium. Lorsque Z représente un groupe amino, ce groupe peut entre éliminé par désamination par voie de réduction, par exemple avec l'acide hypophosphoreux, le chlorure stanneux ou le sodium dans l'ammoniac liquide. Les composés de formules IV, V et VI sont des composés connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus par des techniques classiques. Les composés de formule VIII peuvent wetre obtenus par liaison de composés de formulesXIII et IX (dans lesquelles Ru à RB, R1 à R7, La et Lb ont les définitions données ci-dessus) par des techniques analogues à celles du procédé (a) ci-dessus. Les composés de formule X peuvent aussi etre produits par un procédé analogue au procédé (a) ci-dessus. Les composés de formule XIV peuvent entre obtenus par réaction d'un composé de formule X, dans laquelle D est un groupe -C(Cl)=NZ, où Z a la définition donnée ci-dessus, avec un azide dans les conditions indiquées dans ce qui précède pour le procédé (d). Des composés de formule X, dans laquelle D est un groupe -z(Cl)=NZ,peuvent être obtenus par réaction d'un composé correspondant dans lequel D est un groupe -CONHZ, avec le pen tachlorure de phosphore. Les composés de formule XIV peuvent aussi entre obtenus à partir de composés de formule I dans laquelle E est un groupe 5-[1H]-tétrazole, en utilisant des techniques connues, par exemple par réaction avec un composé Z-Hal dans lequel Z a la définition donnée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Des composés de formule XIV, dans laquelle Z est un groupe anino,peuvent entre obtenus par réaction d'un composé de formule I, dans laquelle E est un groupe 5-E1HI-tétrazole, avec l'acide hydroxylamine-O-sulfonique en solution aqueuse faiblement al caline, et des composés de formule XIV, dans laquelle Z est un groupe -CH2CH2G,peuvent aussi autre obtenus par addition de Michael d'un composé CH2=sHO à un composé de formule I, dans laquelle E est un groupe 5-[1H]-tétrazole. Certains des groupes Ha à Rl et X peuvent être affectés par les conditions réactionnelles décrites ci-dessus. Par con séquent, la réaction peut entre conduite, le cas échéant,en utilisant des dérivés protégés des corps réactionnels. Le procédé' décrit ci-dessus permet drobtenir le composé de formule I ou un dérivé de ce composé. Conformément à l'in vent ion, il est également possible de traiter tout dérivé ainsi produit pour libérer le composé libre de formule I ou pour transformer un dérivé en un autre. Des dérivés convenables com prennent des sels et notamment des sels hydrosolubles. Des sels que l'on peut mentionner comprennent les sels de métaux alcalines et alcalino-terreux, notamment le sel de sodium. Lorsque E repré sente un groupe acide carboxylique, des dérivés convenables com prennent également des esters alkyliques inférieurs et des amides simples dérivés de l'ammoniac. Les composés de formule I, dans laquelle E représente un groupe acide carboxylique ou 5-[1H]-tétrazole, et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique, sont intéressants à utiliser parc-e qu'ils sont doués d'une activité pharmacologique outils exercent chez les animaux ; en particulier, ils sont intéressants à utiliser parce qu'ils inhibent la libération et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et de l'antigène spécifique, par exemple l'association d'un anticorps du type réagine avec l'antigène spécifique (voir exemple A donné plus loin). Chez l'homme, des modifications subjectives et objectives qui résultent de l'inhalation de l'antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées dès l'administration des nouveaux composés. Ainsi, l'utilisation des nouveaux composés est préconisée dans le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Il est également indiqué de les utiliser pour le traitement de l'asthme dit "intrinsèque"(dans lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut autre mise en évidence).Les nouveaux composés peuvent aussi autre utilisés dans le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps sont responsables d'un état pathologique, par exemple la rhinite allergique ; certains troubles oculaires, par exemple le trachome; l'urticaire ; l'allergie gastro-intestinale, notamment chez les enfants, par exemple l'allergie au lait ; et d'autres troubles des voies gastrointestinales et du pharynx à composante imunologique. Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose administrée dépend naturellement du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants lorsquton administre les composés à la dose de 0,1 à 50 mg/kg de-poiFs corporel de l'ani- mal dans l'essai indiqué dans l'exemple A. Chez l'homme, la quantité totale administrée par jour se situe dans la gamme dtenviron 1 mg à 3500 mg et peut autre administrée en dosegivisées une à six fois par jour ou sous une forme à libération soutenue. Ainsi, des formes posologiques qui conviennent pour l'administra tion par inhalation ou par voie oesophagienne-contie=nent environ 0,17 à 600 mg de composé en mélange avec un diluant ou support solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant (de préférence en quantité secondaire) un composé de formule I ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un adjuvant, diluant ou supporfacceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples d'adjuvants, diluants ou supports convenables comprennent, pour des comprimés et des dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique ; pour des capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour des suppositoires et des pommades, des huiles ou cires naturelles ou durcies ; pour des compositions à administrer par inhalation, du lactose en particules grossières.Dans des compositions administrées par inhalation (et autres compositions), les composés de formule I ou leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique, se présentent, de préférence,en particules de 0,01 à 10 microns et peuvent, le cas échéant, autre utilisés en association avec un bronchodilatateur tel que l'isoprénaline. Le composé peut entre transformé en fines particules, par exemple par broyage. Les compositions peuvent aussi contenir des formes convenables d'agents de conservation, d'agents stabilisants et d'agents mouillants, d'agents solubilisants, dtédul- corants et de colorants,ainsi que de substances aromatiques. Le cas échéant, les compositions peuvent entre préparées sous une forme à libération soutenue. Des compositions destinées à l'inhalation peuvent aussi contenir une solution, par exemple une solution aqueuse, du composé de formule I ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé elles peuvent aussi consister en un mélange du composé avec un gaz liquéfiable sous pression, le mélange etant chargé dans un récipient équipé d'une valve qui permet la distribution d'une dose mesurée. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique dtun composé de formule I, procédé qui consiste à traiter un composé de formule I ou un sel, ester ou amide de ce composé avec un composa co:tçnanç un a-+ion disponible acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple une base,ou avec un sel approprié en utilisant un procédé de métathèse. Dans les composés de formule I, il est préférable que Ha à Rm contiennent chacun moins de 8 atomes de carbone. Les symboles Ha à Rm peuvent représenter notamment un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un atome de chlore, un groupe hydroxy, allyle, phényle, méthoxy, allyloxy, benzyloxyS hydroxypropoxy, hydroxyéthoxy, éthoxyéthoxy, chloréthoxy ou tétrahydrofurfuryloxy. Le noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal est de préférence saturé et ne renferme de préférence que du carbone et de l:oxygène On préfère que chaque noyau de xanthone contienne au maximum un substituant en plus du groupe -OXO- et/ou du groupe E. On préfère notamment que les autres substituants Ha à Rg et Rh à Rm désignent de l'hydrogène. X est de préférence un groupe hydrocarboné en C3 à 0 éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe hydroxy ou alkoxy en C1 à C6. X doit être notamment un groupe alkylène à channe droite en CD à C7, éventuellement substitué par un groupe -OH. Il est préférable que le groupe -OXO- relie les deux noyaux de xanthone en positions 7 et 7'. Il est également préférable que les groupes E soient en positions 2 et 2'. Les groupes E sont de préférence tous deux des groupes acide carboxylique. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 7,7'-[(2-hydrogytriméthylènediogy]bis[9-oso-9H-2an- thène-2-carboxylate] disodique 7-hydroxv-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxvlat e d éthyle Un mélange de 5,0 g d'acide 7-hydroxy-9-oso-9E-xanthène- 2-carboxylique, 200 ml d'éthanol et 5 ml d'acide sulfurique concentré est chauffé sous agitation au reflux jusqu'à dissolution complète, puis pendant encore une heure. La solution est refroidie dans la glace et la substance solide est filtrée. Cette substance solide est cristallisée dans l'méthanol en donnant le 7-hydroxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylate éthylique sous la forme d'aiguilles de couleur jaune pale fondant à 250-2510C (3,7 g ou 62 %). 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[9-oxo-9H- xanthène-2-carboxylate] diéthylique On ajoute goutte à goutte une solution de 1,15 g (0,021M) d'hydroxyde de potassium dans un petit volume d'eau, à une solution à l'ébullition de 14,2 g (0,05 mole) de 7-hydroxy-9-oxo9H-xanthène-2-carboxylate éthylique et 2,31 g (0,025 mole) d'épichlorhydrine dans 1 litre d'éthanol. On agite le mélange au reflux pendant 24 heures. On le refroidit et on sépare par filtration la matière insoluble. Cette matière solide est cristallisée deux fois dans le diméthylformamide en donnant en un rendement de 70 % le 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]- bis[9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylate] diéthylique sous la forme d'une poudre blanche fondant à 228-230 C. Analyse C % H % Calculé pour C35H2801l : 67,3 4,5 Trouvé : 67,25 4,6 Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucléaire dansl'hexadeutérodiméthylsulfoxyde présente un triplet et un quadruplet pour les groupes éthyliques et donne le diagramme auquel on s'attend pour une xanthone disubstituée en positions 2 et 7. Les groupes carbonyle de l'ester apparaissent à 1720 cm dans le spectre infrarouge. 7-,7' -t ( 2-hydrowtriméthylène1aiowxbise 9-020-gE- xanthène-2-carboxylate]disodique. On chauffe sous agitation au reflux un mélange de 7,7 g de 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[9-oxo-9H-xan- thène-2-carboxylateJdiéthylique et de 4,9 g dthydroxyde de sodium dans 700 ml d'eau et de 100 ml d'éthanol, jusqu'à ce luron obtienne une solution de couleur jaune claire. On refroidit cette solution dans la glace et on filtre la substance solide ; on la-lave correctement à l'eau froide et on la sèche sous vide à 80 C pour obtenir le 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)- dioxy]bis[9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylate] disodique sous la forme dtune poudre jaune pâle (96 o). Analyse C % H % Calculé pour CD1H18011Na2 (avec une teneur en eau de 13,8 %) : 52,45 4,0 Trouvé : 52,5 4,1 Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde présente le diagramme usuel pour un noyau de xanthone et un large singulet pour la chatne de liaison à 5,8 # .La région carbonylique du spectre infrarouge est caractéristique d'un sel sodique d'un acide carboxylique aromatique à large bande à 1670 cm Acide 7,7t-[(2-hydroxytriméthylènedioxy]bist9-oso-9H xanthène-2-carboxylique] On ajoute à une solution de 1,9 g de 7,7'-[(2-hydroxy triméthylènedioxygbis[9-oso-9E-santhène-2-earboxylate] disodique dans 50 ml d'eau chaude,une quantité suffisante d'acide chlorhydrique concentré pour provoquer une précipitation totale. On filtre la substance solide, on la lave à l'eau et on la sèche pour obtenir l'acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]-bis- [9-oxo-9H-xanthène-2-carbozylique] sous la forme du monohydrate (0,9 g, 97 %) fondant à plus de 280 C. Analyse -C L H % Calculé pour C31H20O11.H2O : 63,4 3,75 Trouvé : 63,1 3,7 Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucldaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde présente le diagramme requis pour les noyaux de xanthone : 1,41 ,2H, J = 3Hz pour les protons en 1 et 1'. 1,7T= , 2H, J = 3Hz et 10 Hz pour les protons en 3 et 3'. Les protons de la channe de liaison apparaissent à 5,8 #. Exemple 2 En suivant le mode opératoire de ltexemple 1 ou d'autres modes opératoires décrits ci-dessus, on peut aussi ob tenir les composés indiqués ci-après (a) 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[9-oxo- 9H-xanthène-2-(5H-tétrazole? J (b) Acide 5,5'-[(triméthylène)dioxy]bis(8-chloro- 9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique) ; (c) Acide 6,6'-(1,4-but-2-ényloxy)bis(7-éthyl-9- oxo-9H-xanthène-2-carboxylius). (d) Acide 8,8'- 1,5-(3-chloropentyloxy)]bis(5-hydroxy- 6-allyl-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique) (e) Acide 7,7'-[(2-éthoxytriméthylènedioxy]bis[9- oxo-9H-xanthène-2-carboxylique] (f) Acide 8,8'-[15-(3-chloropentyloxy)]bis(5-allylo- xy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique) (g) Acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[4- benzyloxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique] ; (h) Acide 7,7'[(2-hydroxytriméthylènedioxy]bis[6- hydroxypropoxy-9-oso-9H-xanthène-2-carboxylique ] (i) Acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxygbis[8- éthoxyéthoxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique] ; (j) Acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylènedioxy]bis- [8-chloroéthoxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique] ;; (k) Acide 7, 7'- L ( 2-hydroxytriméthylène)dioxyJ-bis- [8-tétranydrofurfuryloxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxyliqueJ Exemple A Le mode opératoire décrit ci-après peut être utilisé pour déterminer l'efficacité d'un composé dans l'inhibition de la libération des médiateurs pharmacologiques de l'anaphylaxie. Dans ce test, on détermine l'efficacité des composés dans l'inhibition de la réaction anaphylactique cutanée passive chez le rat. Il a été démontré que cette forme de test donne des indications qualitatives fiables sur inaptitude des composés expérimentés à inhiber des réactions anticorps-antigène chez l'homme Dans ce test, on infeste des rats de souche Charles River Srance/Fisons (mâles ou femelles) pesant 100 à 150 g, par voie sous-cutanée, à des intervalles d'une semaine, de larves de N. brasiliensis à des doses augmentant d'environ 2000 à 12 000 larves par animal, pour établir l'infestation. Au bout de 8 semaines, on saigne les rats par ponction cardiaque et on recueille 15 à 20 ml de sang pour chaque animal. Les échantillons de sang sont ensuite centrifugés à 3500 tr/mn pendant 30 mn pour séparer les cellules sanguines du plasma sanguin. Le sérum est recueilli et utilisé pour préparer un sérum ren fermant l'anticorps de N. brasiliensis. Un essai témoin de sensibilité est effectué pour déterminer la quantité minimale de sérum requise pour former chez les animaux témoins, une tache épidermique de 2 cm de diamètre dans l'essai décrit ci-après. On a constaté que la sensibilité optimale des rats dans la gamme de poids corporels de 100 à 170 g s'obtint lorsqu'on utilise un sérum dilué avec 8 parties de solution saline physiologique. Cette solution diluée contenant l'anticorps est appelé sérum A. L'antigène destiné à réagir avec l'anticorps du sérum A est préparé en prélevant des vers adultes de l'espèce N. brasiliensis dans l'intestin des rats infestés, en centrifugeant le produit dthomogénéisation et en recueillant la liqueur surnageante. On dilue cette liqueur avec la solution de sel pour obtenir une teneur en protéine de 1 mg/ml ; cette solution est appelée solution B. Des rats de souche Charles River France/Fisons pesant 100 à 130 g sont sensibilisés par injection intradermique de 0,1 ml de sérum A dans le flanc droit. On laisse la sensibilité se développer pendant -24 heures puis on traite les rats par injection intraveineuse de 1 mi/100 g de poids corporel, d'un mélange de 0,25 ml de solution 3, 0,25 ml de solution de bleu Evans et des portions de 0,5 ml de la solution du composé soumis à essai (renfermant des pourcentages variables de substance active). Les composés insolubles sont administrés par injection intrapéritonéale séparée, 5 minutes avant l'administration intra veineuse de solution B et de bléu Evans.Pour chaque pourcentag de substance active dans la solution expérimentée, on traite 5 rats par injection. On utilise cinq rats comme-témoins dans chaque essai. Les doses du composé expérimenté sont choisi de manière à obtenir une gamme de valeurs drinhibitir sacrifie les rats, on les dépouille et on retourne leur peau. On détermine l'intensité de la réaction anaphylactique en comparant ltétendue-de la tache bleue caractéristique produite par étalement du bleu Evans à partir du site de sensibilisation, avec ltétendue de la tache formée chez les animaux témoins. L'étendue de la tache est évaluée d'après une échelle de notation allant de O (aucune tache décelée, ctest-à-dire inhibition à 100 ) à 4 (aucune différence dans ltétendue des taches, c'est-àdire aucune inhibition) et on calcule le pourcentage d'inhibition pour chaque taux de dose d'après la relation (Note attribuée au groupe témoin - note Inhibition % = attribuée au groupe traité) x 100 note attribuée au groupe témoin Les pourcentages d'inhibition pour les divers taux de dose sont représentés graphiquement pour chaque composé. Les graphiques obtenus permettent de déterminer la dose requise pour obtenir une inhibition à 50 ffi de la réaction anaphylactique (dol50). Les composés ont aussi été évalués de la manière indiquée ci-dessus, par administration intestinale et gastrique. REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule I (dans laquelle l'un des symboles Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et Rg représente un groupe de formule II ou III les autres symboles, de même que les symboles Rh, Hi, Rj, Rk, Rl et Rm, pouvant autre identiques ou différents et représenter chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle, un halogène, un groupe hydroxy, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy ou phénylalkoxy les groupes allyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy et phénylalkoxy étant éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy ou halogéno ou par un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant du carbone et de Itoxygène X représente un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chatne droite ou ramifiée, qui peut être interrompu par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, un atome d'oxygène ou un groupe carbonyle et qui peut être substitué par un atome d'halogène ou un groupe hydroxy ou alkoxy ; et chacun des symboles Et qui peuvent autre identiques ou différents, représente un groupe acide carboxylique ou 5-[1H]- tétrazole (ou un groupe qui peut autre transformé en un groupe acide carboxylique ou 5-[iHJ-tétrazole)) ou dtun dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé caractérisé par le fait qutil consiste (a) à faire réagir un composé de formule IV ou V (dans laquelle Rh, Ri, Rj, Rk, Hl, Rm et E ont les définitions données ci-dessus), avec (i) un composé de formule VI dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus, l'un des symboles Rn, Ro, Rp, Rq, Rr, Hs et Rt représente un groupe hydroxy et les autres ont les nomes définitions que Rh à Rm cidessus) et (ii) un composé de formule VII A-X'-B VII dans laquelle A et B sont identiques ou différents et repré pour former une liaison éther et X' est choisi de manière que, après réaction de A et B avec un groupe hydroxy, le résidu -A'-X'-B'- dans lequel A' et B' sont les restes de A et B, ait la même définition que X, (b) à cycliser un composé de formule VIII:: dans laquelle X a les définitions données ci-dessus, Ru, Rv, Rx, Hy, Hz, RA, RB, R1, H2, R3, H4, R5, R6 et H7 ont les définitions données pour Rh à Rm ci-dessus, à la différence que l'un des symboles Ru à RB et l'un des symboles R1 à R7 représentent un groupe E, et chaque paire de groupes la, Lb représente une paire de groupes -H et -COOH, (c) à produire un composé de formule I, dans laquelle E est un groupe -COOH, par hydrolyse ou oxydation sélective d'un composé de formule X dans laquelle l'un des symboles R8, R9, R10, H11, R12, R13 et R14 représente un groupe de formule XI ou XII les autres symboles et les symboles R15, R16, R17, R18, R19 et H20, qui peuvent être identiques ou différents, ayant la définition donnée pour Rh à Rm ci-dessus, X a les définitions données ci-dessus et D est un groupe qui peut entre hydrolysé ou oxydé en un groupe -COOH, ou (d) à produire un composé de formule I dans laquelle E est un groupe 5-[1H]-tétrazole, par (i) réaction d'un composé de formule X, dans laquelle D est un groupe -CN, avec un azide dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, ou (ii) élimination d'un groupe Z d'un composé de formule XIV (dans laquelle l'un des symboles Ra1, Rb1, Hc1, Rd1, Re1, Rf1 et Rg représente un groupe de formule XV ou XVI (dans laquelle Rh, Ri, Hj, Rk, R1 et Rm ont les définitions données ci-dessus) et les autres ont les mimes définitions que Rh, Ri, Rj, Rk, Rl et Rm ci-dessus, et Z représente un groupe qui peut autre remplacé par de l'hydrogène), et le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Un composé de formule I suivant la revendication 1, ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 7. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que Ra à Rm contiennent chacun moins de 8 atomes de carbone. 4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que Ra à Rm sont choisis entre de l'hydrogène et des radicaux éthyle, chloro, hydroxy, allyle, phényle, méthoxy, allyloxy, benzyloxy, hydroxypropoxy, hydroxyéthoxy, éthoxyéthoxy, chloréthoxy et tétrahydrofurfuryloxy. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que chaque noyau de xanthone contient au maximum un substituant en plus du groupe oxo ou du groupe E ou des deux. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que chaque noyau de xanthone ne contient pas dtautre substituant que le groupe -OXO- et le groupe E. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait que X est un groupe hydrocarboné contenant 3 à 10 atomes de carbone, ce groupe étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe hydroxy ou alkoxy en C1 à C6. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait que X est un groupe alkylène à chatne droite en C3 à C7, éventuellement substitué par un groupe-OH. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que le groupe -OXO- attache les deux noyaux de xanthone en positions 7 et 7'. 10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que les groupes E sont en positions 2 et 2'. 11. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que les deux groupes E sont des groupes acide carboxylique. 12. L'acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis- [9-oxo-9H-7-xanthène-2-carboxylique], le 7,7'--[ (2-hydroxytriméthylène)dioxyJbis[9-oxo- 9H-xanthène-2-(5H-tétrazole) J, l'acide 5,5'-[(triméthylène)dioxy]bis(8-chloro- 9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique), l'acide 6,6'-(1,4-but-2-6nyloxywbis(7-éthyl-9-oto- 9II-xanthène-2-carboxylique ), l'acide 8,8'-[ 1 ,5-(3-chloropentyloxy)JÙis(5 hydroxy-6-allyl-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique w, l'acide 7,7'-[(2-éthoxytriméthylène)dioxy)bis[9oxo-9H-xanthène-2-c arboxylique J, l'acide 8,8'-[1,5-(3-chloropentyloxy)]bis(5-allyl- oxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique), l'acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[4- benzyloxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique], l'acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[6- hydroxypropoxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxyliqus J, l'acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[8- éthoxyéthoxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxylique J, l'acide 7,7'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[8- chloréthoxy-9-oxo-9H-xanthène-2-carboxyliqueJ, ou l'acide 7,7 '-[ ( 2-hydroxytriméthylène )dioxyJbis[8- tétrahydrofurfuryloxy-9-oso-9H-xanthène-2-carboxylique] ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 13. Un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 12, sous la forme d'un sel de sodium. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait tutelle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 13 , comme ingrédient actif, en association avec un adjuvant, diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. Composition suivant la revendication t4, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,17 à 600 mg d'ingrédient actif sous la forme posologique unitaire. 16. Des composés de formules VIII, X et XIV suivant la revendication 1