Brevet FR2244529A1 — publié le 19750418

La présente invention concerne des éthers distérotdyliques nouveaux biologiquement actifs et des procédés pour leur obtention. Les éthers distéroïdyliques selon l'invention consistent en deux fragments stéroïdes St et St' réunis par un atome d'oxy- gène qui relie l'atome de carbone 17 du fragment stéroïde St avec l'atome de carbone 3 de l'autre fragment stéroïde St1, conformément à la structure partielle : dans laquelle la ligne pointillée indique la présence d'une double liaison en position 2t(3t) ou 3r(4'). Les positions du fragment stéroïde St' sont marquées de fa çon correspondante (c'est-à-dire C1', C2', C3', etc) pour les distinguer des positions correspondantes de l'autre fragment stéroi- de St. Les esters distéroïdyliques selon la présente invention sont des dérivés des stéroSdes 17bêta-hydroxy de la série des androstanes, 19-nor-androstanes, gonanes ou 13-éthyl-g4nanes avec les 3-cétostéroïdes de la série des androstanes ou des prégnanes, ainsi que leurs-dérivés 18-homo et 19-nor. En particulier, le fragment stéroïde St représente un dérivé d'androstane, 19-nor-androstane, gonane-ou 13-éthyl-gonane des séries 5alpha et 5bêta contenant facultativement une seule liait double entre les atomes de carbone dans les positions 1:2, 2:3, 4:5 ou 5:6 ou deux doubles liaisons entre les atomes de carbone dans les positions 1:2 et 4:5. Le fragment stéroMde contient un substituant en position C3, ce substituant pouvant être l'hydro- gène, un atome d'oxygène cétonique, un groupe alpha- ou bEta- hydroxy libre ou un ester d'un tel groupe avec un radical provenant d'un acide hydrocarboné mono ou dicarboxylique ou avec un radical issu d'un acide minéral oxygéné. L'autre fragment stéroïde St' contenu dans les éthers distéroïdyliques selon l'invention comprend (1') un dérivé d'androstane, de 19-nor-androstane, de gonane ou de 13-éthyl-gonane des séries 5alpha et 5bêta, ayant une structure # 2-énique,# 3-énique, #1,3-diénique ou # diénique contenant en position Cgalpha un atome d'hydrogène ou d'halogène, en position C11 un hydrogène, un groupe hydroxy ou méthyle et en position C17 au moins un substituant choisi parmi un groupe 17-céto, un groupe 17bêta-hydroxy, un éther du groupe 17beta-hydroxy avec un radical alcényle ou cycloalcényle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone on une combinaison d'un groupe 17beta- hydroxy avec un groupe 17alpha-alkyle inférieur, alcényle ou al cynyle, ledit groupe 17bêta-hydroxy substitué ou non substitué étant également estérifié avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné; ou (2') un 20-cétoprégnane des-aéries 5alpha et 5bêta ainsi qu'un dérivé correspondant 19-nor ou 18-homo, ayant une structure A 2-énique, B 3-énique, #3,5-diénique et 1'3,5-triénique contenant en position C6, un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de chlore ou de fluor; en position C9alpha un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor; en position C11 un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un oxygène cétonique ou un atome de chlore; en position C16 un atome d'hydrogène, un groupe alpha hddroxy, un groupe alpha-méthyle, un groupe bêta-méthyle ou un groupe méthylène; en position C17alpha un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy inférieur; et en position C21 un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, L'ester du groupe hydroxy est formé avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné. Les nouveaux éthers distéroïdyliques de l'invention possèdent des activités biologiques intéressantes et manifestent des propriétés hormonales améliorées et/ou renforcées par rapport aux propriétés correspondantes des composés parents qui forment les deux fragments stéroïdes. Les éthers distéroïdyliques préférés selon l'invention sont ceux des séries androstane-androstane et des séries androstaneprégnane, répondant aux formules générales II et III ci-après : dans lesquelles les lignes ondulées indiquent que l'atome d'hydro- gène, quand il est présent dans les positions 5 et 5' et le substituant facultatif en position 16' peuvent présenter une configu- ration alpha ou buta; R représente un atome d'hydrogène, un atome d'oxygène cétonique, un groupe alpha- ou bêta-hydroxy ou un ester de ce dernier formé avec un acide hydrocarboné mono ou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné; R1, R11 et R2 représen- tent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; R2, représente le radical méthyle ou éthyle;R3, représente, dans les com- pos@s de formule II, un atome d'hydrogène ou un radical bêta- hydroxy ou méthyle, et dans les composés de formule III, un atome d'hydrogène, un groupe beta-hydroxy, un atome d'oxygène cétonique ou un groupe chloro lorsque X représente également un groupe chloro; R4, représente un atome d'hydrogène, un groupe alphahydroxy libre ou estérifié avec un acide aliphatique inférieur, un groupe alpha-méthyle, un groupe bêta-méthyle ou un radical méthylène; R5, représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié avec un acide aliphatique inférieur;R6, représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un ester de celui-ci formé avec un acide hydrocarboné mono ou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné; X représente un atome d'hydrogène ou le radical fluoro ou chloro; l'atome de carbone en position C?7, peut représenter l'une des structures suivantes: dans lesquelles A représente un atome d'hydrogène ou un radical acide provenant d'un acide hydrocarboné mono-- ou dicarboxylique ou d'un acide minéral oxygéné et B représente un atome d'hydrogè ne ou un radical alkyle saturé ou insaturé contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, et leurs isomères, vinyle, allyle, allényle, éthynyle, propyhyle et butynyle. Tes cycles A et B peuvent être saturés ou peuvent présenter une insaturation entre les atomes de carbone dans les positions 1:2, 2:3, 4t5 ou 5:6 ou deux insaturations entre les.atomes de carbone dans les positions 1:2 et 4:5, alors que les cycles A' et B' peuvent avoir, dans les composés de formule II, l'une des structures (a), (b), (c) et (d), et, dans les composés de formule III, l'une des structures (a), (b) (d) et (e), définies ci-après. l'es composés de formule III peuvent contenir, en plus des substituants indiqués ci-dessus, un radical méthyle ou un atome d'halogène, surtout de fluor ou de chlore, en position 6' lorsque la structure (d) ou (e) est présente. Les radicaux acyloxy et acyles qui sont contenus dans les éthers distéroSdyliques selon l'invention, sont dérivés de préférence des acides hydrocarbonés mono- ou dicarboxyliques renfermant Jusqu'd 12 atomes de carbone. Ces acides peuvent entre saturés ou insaturés et peuvent contenir une channe aliphatique droite ou ramifiée ou peuvent outre constitués par un groupe cycloaliphatique, arylaliphatique ou aromatique qui est également subs- titué. Les esters représentatifs provenant des acides monocarboxyliques organiques sont s l'acétate, le propionate, le butyrate, le valérate, l'énanthate, le caproate, et leurs isomères, le triméthylacétate, l'aminoacétate, le phénoxyacétate, le pbényî- propionate, le phénylbutyrate, le cyclopentylacétate, le cyclopentylpropionate, le cyclohexylacétate, le bSta-cbloropropionate, le laurate, le benzoate, le-p-chloro- ou fluoro-benzoate et similaires. Parmi les hémiesters provenant des acides dicarboxyliques organiques, on préfère les hémisuccinates et hémiphtalates ainsi que leurs sels avec des bases organiques ou minérales. Les esters de polyacides minéraux tels que les sulfates, phosphates, et, sont également d'un intérêt particulier du fait qu'ils fournissent des esters hydrosolubles dont l'usage est répandu en théra- peutique stéroidique. Bien s & L'activité hormonale des composés selon l'inven- tion dépend des propriétés des stéroïdes parents, à partir desquels les composés sont obtenus, mais les composés distéroSdyli- ques possèdent un degré d'activité et un comportement biologique qui sont différents de ceux d'un simple mélange des deux été des parents. Plus précisément, les éthers distéroidyliques de formule II de la série androstane-androstane, dans-lesquels l'atome de carbone en C, présente la structure (B étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur), sont des agents androgéno-anaboliques présentant un rapport plus favorable entre les propriétés anaboliques et les propriétés androgènes ou ayant une plus forte activité anabolique que les deux stéroTdes parents. En conséquence, on peut utiliser avantageuse- ment les composés selon la présente invention pour remplacer les agents androgènes ou anaboliques connus dans les préparations pharmaceutiques usuelles administrables par voie orale ou par voie parentérale. l'es dérivés représentatifs de cette catégorie comprennent les composés suivants : la 17bêta-(17'bêta-propionoxy-19'-nor-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy) 19-norandrost-4-èn-3-one; la 17bêta-(17'bêta-benzoyloxy-19'-norandrosta-3',5'-dièn-3'-ylo xy) -1 9-norandro st-4-en-3-one; la 17bêta-(17'bêta-phénylpropionoxy-19'-norandrosta-3',5'-dién 3'-yloxy)-19-norandrost-4-èn-3-one; la 17bêta-(17'bêta-lauryloxy-19'-norandrosta-3' 2 5t -dién-3' -yloxy > la 17bêta-(17'bêta-@@@@@@@@@ @@ @@@@@@@@@@@@@ @@@@@ @@@@@@ @@@@@ 19-norandrost-4-én-3-one; la 17bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-norandrosta-3',5'-dién-3'-yloxy) 19-norandrost-4-én-3-one et les 17-hémisuccinates corres- pondants. Ces composés possèdent une activité anabolique élevée et prolongée mesme quand on les administre par voie orale. -Une comparaison entre la 17bêta-(17'bêta-propionoxy-19'- norandrosta-3'X5'-dièn-3'-ylo)-19-norandrostO-èn-3-one et le produit bien connu qui est le décanoate de 17bêta-hydroxy-oestr- 4-èn-3-one (l'un des agents anaboliques les plus actifs) a prouvé qu'à la même dose, le premier composé possède une activité anabolique plus élevée, comme on peut le constater par le poids du muscle "levator ani" et une activité androgène beaucoup plus faible, comme on peut le constater par le poids des vésicules séminales, que ie composé de référence. l'es éthers distéroidyliques selon la présente invention de formule II dans laquelle l'atome de carbone en C. a la structure 17' (B étant ou radical alcényle inférieur ou alcynyle, c'est-à-dire 17'alpha-viniyle, allyle, allyle, éthynyle, propynyle, etc) et les éthers distéroïdyliques provenant d'un fragment de progestérone ou de 17alpha-acyloy-progestérone (c'est-à-dire les composés de formule III dans laquelle R6, est un atome d'hy- drogène et R, est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou acyloxy) possèdent une activité progestative améliorée et/ou accrue et possèdent également des propriétés anticonceptionnelles, D'autre part, cette nouvelle catégorie de composés possède une certaine activité anti-utérotrophique, anti-hypophysaire et oes- trogène, mais ces activités secondaires, qui sont habituellement en rapport avec l'activité progestative, sont également manifestées à un moindre degré par les composés parents. Dans cette catégorie de composés, on citera notamment: la 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy) 5alpha-androstan-3-one; la 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn 20'-yn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one; l'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3', 5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestr-5-èn-3-ol; la 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3',5'-dièn 3'-yloxy)-19-nor-androst-4-èn-3-one, et la 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn 20'-yn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one. Ces composés manifestent une remarquable augmentation de l'activité protestative et pour cette raison, on peut les utiliser avantageusement pour le traitement de désordres physiologi ques chez les animaux du sexe féminin et chez les femmes de la même façon que les progestines connues, par exemple la progestérone, la 17alpha-acyloxy-progestérone, l'éthistérone, ect. D'un intérgt particulier sont les éthers distéroidyliques de formule III qui contiennent un fragment cortical provenant des 11bêta-hydroxy-cortico-stéroïdes et des analogues 11-céto correspondants, tels que l'hydrocortisone, la prednisolone, la prednisone, leurs dérivés 6alpha-halo et 6alpha-métbyliques, leurs analogues 9alpha-fluoro ou 9alpha-chloro-, leurs dérivés 16alpha- ou 16bêta-méthyliques. les analogues 16-méthyléniques et les esters en C17 et/ou en C21 correspondants. Les éthers distéroTdyliques selon la présente invention appartenant à cette catégorie de corticoïdes sont supérieurs aux hormones parents aussi bien du point de vue de l'activité antirhumatismale que l'activité anti-allergique, avec une diminution des effets secondaires indésirables, Ce sont des agents antiinflammatoires puissants et, en cette qualité, ils sont utiles pour le traitement des conditions inflammatoires au même titre que les corticoides connus.On peut les administrer par voie intracutanée ou-intramusGulaire, en suspension aqueuse on en solu- tion aqueuse, par exemple sous forme du sel de métal alcalin du 21'-hémisuccinate correspondant; ou bien on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés, capsules ou sirops Cen suspensions aqueuses ou non aqueuses) ou encore par voie locale ou topique, c' est-à-dire sous forme/crèmes, de lotions ou de sus- pensions ophtalmiques, Dans chaque cas, on prépare les produits pharmaceutiques par des techniques bien connues. Pour préparer les éthers distéroidyliques de formules :II et III, par le procédé de l'invention, on fait réagir dans des conditions appropriées un 17bêta-hydroxy-stéroïde de formule lv dans laquelle la ligne ondulée, les cycles Â et B et les substituants R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment sauf que R n'est Jamais un groupe hydroxy libre, avec nn éther énolique ou un acétal d'un 3-cétostéroTde de formule V ou VI dans laquelle les lignes ondulées sont telles que définies pré cédemment, l'atome de carbone C17, ayant la structure dans laquelle À et B sont tels que définis ci-dessus sauf que À ne peut Jamais entre un atome d'hydrogène; et les substituants R11 R2', R31, R4', R5', R6 et x sont tels que définis précédemment sauf que R6, n'est Jamais un groupe hydroxy libre... Dans les formules ci-dessus, les cycles A' et B' peuvent entre saturés ou peuvent contenir une seule double liaison entre les atomes de carbone dans les positions 1:2 ou 4s5 ou deux doubles liaisons entre les atomes de carbone dans les positions 1:2 et 4:5. Les composés selon l'invention peuvent également être préparés par un procédé différent qui consiste en une réaction directe d'un 3-cétostéroïde de formule V ou VI avec un éther 17-cyclo alcénylique correspondant (c'est-à-dire l'éther 17-cyclopenténylique) d'un 17bêta-hydroxystéroïde de formule IV. Dans les deux cas, on effectue la réaction de trans-éthérification dans des conditions anhydres au sein d'un diluant organique et en présence d'un catalyseur acide, à une température comprisse entre 50 et 2000C et, de préférence, à une température supérieure à 70 C. On peut utiliser comme diluants organiques du benzène, du toluène, du xylol, du diméthylformamide ou de l'iso- octane, alors que les catalyseurs acides peuvent être l'acide p toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfonique, le p-toluène- sulfonate de pyridine ou le chlorhydrate de pyridine. Quand le composé distéroidylique ainsi obtenu contient des groupes esters et qu'on désire obtenir des groupes hydroxy libres (A = H; R et R6, = OH), on peut soumettre l'éther distéroïdylique à une désacylation alcaline. Le procédé selon l'invention comprend ainsi l'étape supplémentaire qui est une hydrolyse alcaline en vue de convertir partiellement ou entièrement les groupes esters en groupes hydroxy libres. On peut soumettre ensuite l'éther distérotdylique à une acylation éventuelle par des procédés connus pour obtenir le composé estérifié désiré.Cette réaction est spécialement nécessaire quand un radical acide hémicarboxylique, tel que le radical hémisuccinyle ou hémiphtalyle, doit être introduit dans les positions 3, 17' ou 21' pour obtenir le 3,17t ou 211-hémisuccinate ou hémiphtalate correspondant. Le procédé selon l'invention consiste également en une éthé- rification éventuelle du groupe 17'bSta-hydroxy non substitué des composés des distéroSdyliques de la série des androstanes en vue d'obtenir les éthersi7'-cycloalcényliques correspondants, et on envisage également une réduction possible des groupes céto, quand ils sont présents en position 3 ou 11', en groupes hydroxy correspondants. Sa structure des cycles À, et B' dans les composés distéroï- dyliques selon l'invention dépend rigoureusement de la nature des 3-cétostéroïdes réactifs de départ. Comme on l'a déjà dit, les cycles A' et B' des 3-cétostéroïdes représentés par la formule V ou VI peuvent être saturés ou peuvent contenir deux doubles liaisons ou une seule double liaison dans les positions 1:2 et/ou 4:5. Quand on énolyse le 3-cétostéroïde (par exemple dans la matière première 3-énoléthe7 ou dans le composé distérofaylique résultant) les cycles A' et B', sous l'effet de lténolisation, prennent l'une des structures suivantes :: (a) 5alpha, ss 2-ène, quand le 3-cétostéroïde utilisé comme matière première est saturé et appartient aux séries 5alpha; (b) 5bêta, a 3-ène, quand le 3-cétostéroïde est un composé sa turbé des séries 5bêta; (c) 5alpha ou 5bêta,#1,3-diène quand le 3-cétostéroïde appar tient aux séries 5alpha ou 5bêta avec insaturation en # 1; @ @ 5 @ 4 (d) # 3'5-diène quand le 3-cétostéroïde est à insaturation (e) #1,3,5-triène quand le 3-cétostéroïde est à insaturation # 1,4. Les éthers oenoliques des 3-cétostéroïdes qu'on peut ut ser comme matière première dans le procédé selon l'invention sont en général des éthers énoliques alkyliques ou cycloalkyliques contenant jusqu'à 7 atomes de carbone dahs le radical alkyle ou cycloalkyle. Les éthers énoliques préférés sont les éthers méthyle méthyle, propyl- et butyl-énoliques et leurs isomères. Quand on fait réagir le 3-cétostéroTde par le procédé selon l'invention sous forme d'un acétal, on utilise de préférence comme Matière première le diméthyl- ou diéthylacétal. Tous ces composés sont faciles à préparer par des procédés connus dans l'industrie des stéroïdes. Le procédé pour l'obtention des éthers distéroidyliques selon l'invention est décrit plus en détail dans les exemples suiavants qui servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Pour faciliter la description de la préparation chimique des composés distéroïdyliques, les stéroïdes réactifs de départ (qu'on utilise dans les exemples), sont énumérés dans deux tableaux séparés A et B et sont désignés par des numéros qui suivent la lettre A ou B respectivement. Les 17-hydroxy-androstanes ou leurs dérivés activés sont énumérés dans le tableau A alors que les 3-cétostéroTdes ou leurs éthers énoliques correspondants ou leurs acétals sont énumérés dans le tableau B. TABI;EAU A A1 la 17bêta-hydroxy-5alpha-androstan-3-one A2 la ?7bêta-hydroxy-TSsgta-androstan-3-one A3 la 17bêta-hydroxy-5alpha-androst-1-èn-3-one A4 la 17bêta-hydroxyandrost-4-èn-3-one A5 la ?7b-ta-hydroxgandrosta-1,4-dièn-3-one A6 le 3-acétate de 5alpha-androstane-3bêta,17bêta-diol A7 le 3-acétate de 5alpha-androstane-3alpha-17bêta-diol À8 le 3-acétate de 5bêta-androstane-3alpha-17bêta-diol A9 le 3-acétate de 5alpha-androst-1-ène-3bêta, 17bêta-diol A10 le 3-acétate d'androst-5-ène-3bêta,77bta-diol A11 le 5alpha-androst-2-èn-17bêta-ol A12 la 17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one A13 le 3-acétate d'oestr-4-ène-3bêta,17bêta-diol A14 la 17bêta-hydroxy-5alpha-oestran A15 la 17bêta-hydroxygon-4-èn-3-one A16 la 17bêta-hydroxyoestra-1,4-dièn-3-one A17 l'acétate de 17bêta-cyclopent-1'-ényloxy-androst-5-èn-3bêta ol. TABLEAU B B1 l'acétate de 3,3-diméthoxy-5-alpha-androstan-17bêta-ol le le propionate de 3,3-diméthoxy-5-alpha-androstan-17bêta-ol B3 l'acétate de 1,3,3-triméthoxy-5alpha-androstan-17-bêta-ol B4 l'acétate de 3-méthoxy-5alpha-androsta-1,3-dièn-17bêta-ol B5 la 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17-one B6 l'acétate de 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17bêta-ol B7 le propionate de 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17bêta-ol B8 le bêta-cyclopentylpropionate de 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn 17bêta-ol Bg le benzoate de 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17bêta-ol B10 l'acétate de 3-éthoxy-17alpha-méthylandrosta-3,5-dièn-17bêta-ol B11 l'acétate de 3-éthoxy-9alpha-fluoro-17alpha-méthylandrosta 3,5-diène-11- bêta,17bêta-diol B12 la 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17-one B13 l'acétate de 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17bêta-ol B14 le propionate de 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17bêta-ol B15 le laurate de 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17bêta-ol B16 le bêta-phénylpropionate de 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17bêta-ol B17 le benzoate de 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17bêta-ol B18 la 3,3-diméthoxy-5alpha-prégnan-20-one B19 la 3,3-diméthoxy-5bêta-prégnan-20-one B20 la 3-éthoxy@ré@@@-3,5-dièn-@0-one B20 la 3-éthoxyprégna-3,5-dièn-20-one B21 l'acétate de 3-éthoxy-17alpha-hydroxyprégna- 3,5-dièn-20-one B22 l'acétate de 3-éthoxy-17alpha-hydroxy-6-méthylprégna-3,5-dièn 20-one B23 l'acetate de 3-éthoxy-17alpha-hydroxy-6-chloroprégna-3,5-dièn 20-one B24 l'acétate de 3-éthoxy-6alpha,21-diméthyl-17alpha-prégna-3,5 dièn-20-yn-17bêta-ol B25 la 3-éthoxy-19-norprégna-3,5-dièn-20-one B26 l'acétate de 3-éthoxy-17alpha-hydroxy-19 -norprégna-3,5-dièn- 20-one B27 l'acétate de 3-éthoxy-17alpha-méthyloestra-3,5-dièn-17bêta-ol B28 'acétate de 3-éthoxy-19-nor-17alpha-prégna-3,5-dièn-17bêta-ol B29 l'acétate de 3-éthoxy-19-nor-17alpha-prégna-3,5-dièn-20-yn-17 bêta-ol B30 l'acétate de 3-éthoxy-31-méthylène-19-nor-17alpha-prégna-3,5, 20-trièn-17bêta-ol B31 l'acétate de 3-éthoxy-21-éthynyl-19nor-17alpha-prégna-3,5 dièn-20-yn-17bêta-ol B32 l'acétate de 3-éthoxy-13bêta-éthyl-17alpha-éthynylgona-3,5 dièn-17bêta-ol B33 le 21-acétate de 3-éthoxy-17alpha,21-dihydroxyprégna-3,5 diène-11,20-dione le le 21-acétate de 3-éthoxy-11bêta,17alpha,21-trihydroxyprégna- 3,5-dièn-20-one B35 le 21-acétate de 3-éthoxy-9alpha-fluoro-11bêta,17alpha,21 trihydroxyprégna-3,5-dièn-20-one B36 le 21-acétate de 3-éthoxy-9alpha-fluoro-11bêta,17alpha,21 trihydroxy-16bêta-méthyl-prégna-3,5-dièn-20-one B37 le 21-acétate de 3-éthoxy-17alpha,21-dihydroxyprégna-3,5- diène-11,20-dione B38 le 21-acétate de 1alpha,3-diméthoxy-17alpha,21-dihydroxyprég- na-3, 5-diène-1 1, 20-dione 339 le 21-acétate de 3-méthoxy-9alpha-11bêta-dichloro-17alpha-,21 @@ dihydroxyprégna-1,3,5-trièn-20-one B40 le 21-acétate de 3-méthoxy-9alpha,11bêta-dichloro-17alpha,21 dihydroxy-16alpha-méthyl-prégna-1,3,5-trièn-20-one B41 le 21-acétate de 3-méthoxy-9alpha,11bêta-dichloro-17alpha,21 dihydroxy-16bêta-méthyl-prégna-1,3,5-trièn-20-one B42 le 21-acétate de 3-méthoxy-9alpha,fluoro-17alpha,21-dihydroxy 16alpha-méthylpregna-1,3,5-triène-11,20-dione B43 le 21-acétate de 3-méthoxy-9alpha-fluoro-17alpha,21-dihydroxy 16bêta-méthylpregna-1,3,5-triène-11,20-dione B44 le 17,21-diacétate de 3-méthoxy-9alpha-fluoro-17alpha-21-di hydroxy-16bêta-méthylpregna-1,3,5-triène-11,20-dione B45 le 21 acétate de 3-méthoxy-9alpha-fluoro-17,21-dihydroxy-16- méthylènepregna-1,3,5-triène-11,20-dione B46 le 21-acétate de 3-méthoxy6alpha,9alpha-difluro-17alpha 21 dihydroxyprégna-1,3,5-triène-11,20-dione 347 le 17-propionate de 3-méthoxy-6alpha,9alpha-difluoro-17alpha- hydroxyprégna-1,3,5-triène-11,20-dione 348 l'acétate de 3-éthoxy-21-hydroxyprégna-3,5-dièn-20-one B49 l'acétate de 3,3-diméthoxy-17alpha-hydroxy-5bêta-prégnan-20 one B50 le 3-éthoxy-11bêta-méthyl-19-nor-17alpha-prégna-3,5-dièn-20 yn-17bêta-ol B51 l'acétate de 17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one @ le @@@@i@@@te de 17bêta-hydroxy-5alpha-androstan-3-one B52 le propionate de 17bêta-hydroxy-5alpha-androstan-3-one. EXEMPLE 1 17bêta-(11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'-acétoxyprégna-3',5'- dièn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one À une solution bouillante de 5,5 g de testostérone (A4) et 60 mg de p-toluène-sulfonate de pyridine dans 5000 mi de toluène on a ajouté 5 g de l'éther 3-éthyl-énolique de 21-acétate de cortisone (337). On a soumis le mélange au reflux et on a distillé Xle solvant pendant 40 minutes environ, puis on a ajouté 0,6 mi de pyridine et on a éliminé entièrement le solvant sous pression réduite. Te résidu, repris dans du méthanol et filtré, a donné 6,g de 17bêta-(11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'acétoxyprégna-3',5' dièn-3'yloxy)-androst-4-èn-3-one, dont le point de fusion est de 250-2550 C. Par une recristallisation supplémentaire dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on a obtenu un produit dont le point de fusion est de 265-2680C; [&alpha;]D24 = +380 (c = 1 %, dioxanne). EXEMPLE 2 Acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androsta-1',3'-dièn3'-yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol 3 A une solution bouillante contenant 4 g de 3bêta-acétoxy- androst-5-èn-17bêta-ol (A10) et 120 mg de p-toluène-sulfonate de pyridine dans 1500 ml de benzène, on a ajouté 4 g dtacétate de 1alpha,3alpha-3bêta-triméthoxy-5alpha-androstan-17bêta-ol (B3). On a traité le mélange sous reflux et distillé le solvant pendant 150 minutes. On a ajouté quelques gouttes de pyridine et on a éliminé entièrement le solvant sous pression réduite. On a repris le résidu dans du méthanol, on lta filtré et on l'a cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 4,36 g d'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy- 5'alpha-androsta-1',3'-dièn-3'-yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol dont le point de fusion est 223-229 C Par une nouvelle recristallisation dans le même mélange de solvants, on a obtenu 3,7 g d'un produit qui fond entre 230 et 2330C ;; ò EXEMPLE 3 Acétate de 17bêta-(17'bêta-propionoxy-5'alpha-androst-2'-èn-3' yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol On a traité un mélange de 5 g d'androstanolone 17 propionate 3,3-diméthylacétal (B2) et 5 g de 3bêta-acétoxy-androst-5-èn- 17b8ta-ol (A10) dans 30 ml de diméthylformamide avec de l'acide p-toluène-sulfonique et on a chauffé ensuite sur un bain d'huile à 120-1500C pendant 40 minutes et à 180-200 O pendant 20 minutes. On a ajouté quelques gouttes de pyridine, on a éliminé entièrement le solvant sous pression réduite, on a repris le résidu dans du méthanol, on l'a filtré et on l'a cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol et on a obtenu ainsi 5 g de acétate de 17bêta-(17'bêta-propionoxy-5'alpha-androst-2'-en-3' yloxy)-androst-5-én-3bêta-ol, dont le point de fusion est 224 226 C;[&alpha;] D24 = +30 (c = 1 %, dioxanne). Par le même procédé que dans les exemples 1 à 3, on prépare les éthers distéroïdyliques suivants (tableau I ,voir pages suivantes EXEMPLE 30 17bêta-(17'bêta-propionoxyoestra-3',5'-dién-3'-yloxy)-oestra-4 én-3-one A une solution bouillante contenant 12 g de 19-nortestosté rone (A12) et 0,8 g de p-toluène-sulfonate de pyridine dans 9 litres de toluène, on a ajouté 12 g d'éther 3-éthyl-énolique de 17-propipnate de 19-nortestostérone (314). On a traité le mélan ge sous reflux et on a distillé le solvant pendant 55 minutes en virion On a ajouté 1 ml de pyridine et on a éliminé entièrement le solvant sous pression réduite.On a repris le résidu dans du méthanol et on l'a filtré, ce qui a donné 16,35 g de 17bêta-(17' bêta-propionoxyoestra-3',5'-dién-3'-yloxy)-oestra-4-én-3-one dont le point de fusion est 177-184 C. Par une nouvelle recristalli station dans un mélange de chlorure d'éthylène et d'éthanol, on a élevé le point de fusion à 185-188 C ; [@]@24 - -91X5 (c=1 % dioxanne). Par le meme procédé, on prépare les éthers distéroidyliques suivants (Tableau II voir page 18). TABLEAU I Ex. Point de Préparé à Ether distéroïdylique N fusion ( C) partir de 4 17bêta-(17'bêta-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'yloxy)androsta- 215-218 A5 + B14 1,4-dièn-3-one 5 17bêta-(17'bêta-benzoyloxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androsta- 229-232 A5 + B17 1,4-dièn-3-one 6 17bêta-[17'bêta-(3"-phénylpropionoxy)-oestra-3',5'-dièn-3'-ylo- 210-213 A5 + B16 xy]-androsta-1,4-dièn-3-one 7 17bêta- (17'bêta-propionoxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-an- 195-198 avec A4 + B7 drost-4-èn-3-one ramollissement à 175 8 17bêta[17'bêta-(3"-cyclopentylpropionoxy)-androsta-3',5'-dièn- 175-177 avec A4 + B8 3'-yloxy] - androst-4-én-3-one ramollissement à 170 9 17bêta-(17'bêta-benzoyloxyandrosta-3',5'-dièn-3'yloxy)-androst 265-268 avec A4 + B9 4-èn-3-one ramollissement à 250 10 17bêta-(17'bêta-acétoxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst- 210-213 A4 + B6 4-èn-3-one 11 Acétate de 17bêta-(17'bêta-benzoyloxyoestra-3',5'-dièn-3'-ylo- 241-243 A7 + B17 xy)-5alpha-androstan-3alpha-ol 12 17bêta-(20'-oxo-21'-acétoxyprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst- 215-218 avec A4 + B48 4-èn-3-one ramollissement à 210 13 Acétate de 17bêta-(17'-oxoandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-an- 208-212 A10 + B5 drost-5-en-3bêta-ol 14 17bêta-(17'bêta-acétoxy-17'alpha-méthylandrosta-3',5'-dièn- 202-204 A4 + B10 3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one 15 17bêta(17'alpha-acétoxy-20'oxo-6'-méthylpregna-3',5'-dièn-3' 240-243 A12 + B22 yloxy)-oestr-4-èn-3-one TABLEAU I (suite) Ex.Point de Préparé à Ether distéroïdylique N fusion ( C) partir de 16 17bêta-(11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'acétoxy-prégna- 272-274 avec A4 + B38 1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one ramollissement à 265 17 17bêta-(11'-20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'acétoxy-prégna- 252-255 avec A12 + B38 1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one ramollissement à 235 18 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androsta-1',3'-dièn-3'yloxy)- 208-211 A3 + B3 5alpha-androst-1-èn-3-one 19 Acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androsta-1',3'- 178-181 A9 + B3 dièn-3'yloxy)-5alpha-androst-1-èn-3bêta-ol 20 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)- 262-264 A1 + B21 5alpha-androstan-3-one 21 17bêta-(11'bêta,-17'alpha-dihydroxy-20'-oxo-21'acétoxy-prégna- 268-272 avec A12 + B34 3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one ramollissement à 255 22 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androst-2'-èn-3'yloxy)-5alpha- 217-220 A1 + B1 androstan-3-one 23 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androst-2'-èn-3'-yloxy)-5alpha- 201-205 A3 + B1 androst-1-en-3-one 24 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta,17'alpha-dihydroxy-20'-oxo-21'- 274-276 avec A12 + B36 acétoxy-16'bêta-méthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr- ramollissement 4-èn-3-one à 270 25 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21' 240-243 avec A12 + B43 acétoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trién-3'-yloxy)- ramollissement oestr-4-èn-3-one à 227 TABLEAU I (suite) Ex.Ether distéroïdylique Point de Préparé à N fusion ( C) partir de 26 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'-diacétoxy- 192-196 A12 + B44 16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4èn-3-one 27 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androst-2'-èn-3'-yloxy)- 240-243 A5 + B1 androsta-1,4-dièn-3-one 28 Acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'nor-17'alpha-prégna-3',5' 221-224 A10 + B29 dièn-20'-yn-3'yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol 29 17bêta-(17'bêta-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5alpha- 190-193 A11 + B14 androst-2-ène TABLEAU II Ex. Ether distéroïdylique Point de Préparé à N fusion ( C) partir de 31 17bêta-(17'bêta-benzoyloxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr- 255-258 avec A12 + B17 4-èn-3-one ramollissement à 245 32 17bêta- 17'bêta-(3"-phénylpropionoxy)-oestra-3',5'-dièn-3'- 207-210 A12 + B16 yloxy -oestr-4-èn-3-one 33 17bêta-(17'bêta-lauryloxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr- 121-123,5 avec A12 + B15 4-èn-3-one ramollissement à 115 34 17bêta--(17'bêta-propionoxyandroste-3',5'-dièn-3'-yloxy)- 178-180 A12 + B7 oestr-4-èn-3-one 35 17bêta-(17'bêta-propionoxyoestr-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst- 198-200 A4 + B14 4-èn-3-one 36 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn- 151-153 A4 + B29 20'-yn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one 37 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn- 194-197 avec A12 + B29 20'-yn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one ramollissement à 160 38 17bêta-(20'-oxo-19'-norprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4- 173-176 A12 + B25 en-3-one 39 17bêta-(17'bêta-acétoxy-17'alpha-méthyloestre-3',5'-dièn-3'- 213-215 avec A12 + B27 yloxy)-oester-4-èn-3-one ramollissement à 205 EXEMPLE 40 Acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxyoestra-3',5'-dién-3'-yloxy)androst-5-én-3bêta-ol On a traité un mélange de 2 g d'acétate de 17bêta-(cyclo- pent-1'-ényloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol (A17) et 2 g d'acétate de 19-nortestostérone (B51) dans 20 ml de diméthyl-formamide avec 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique et ona chauffé ensuite sur un bain d'huile à 120-1500C pendant 40 minutes, puis à 180-200 C pendant 30 minutes.Au cours de cette dernière période, on a fait barboter à travers le mélange un léger courant d'azote, puis on a ajouté quelques gouttes de pyridine, on a éliminé le solvant sous pression réduite, le résidu a été repris dansdu méthanol, et fil tré; on a obtenu 1,28 g d'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxyoestra- 3',5'-dién-3'-yloxy)-androst-5-én-3bêta-ol dont le point de fusion est de 220-226 C. Par une nouvelle recristallisation supplémentaire dans un mélange de chlorure de méthylène/et de méthanol, on a obtenu 1,1 g d'un produit dont le point de fusion est de 230233oC; [1D240= -113 (c = 1 %, dioxanne). De la même manière, on a préparé (à partir de (à partir de l'acétate de 17bêta-(17'bêta-propionoxy-5'alpha- A17 + B52) et androst-2'-èn-3'-yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol (point de fusion 224-226 C) l'acétate de 17bêta-(17'bêta-propionoxyandrosta- (à partir de 3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol A17 + B7) (P.F. 224-227 C) Par le procédé de trans-éthérification décrit dans les exemples précédents, on a préparé d'autres éthers distéroTdyliques représentatifs, et notamment les suivants CA partir de la 17bêta-(20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)- A4 + B20) androst-4-èn-3-one (A partir de la 17bêta-(17'bêta-acétoxy-13'bêta-éthyl-17'alpha- A4 + B32) éthynylgona -3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst 4-èn-3-one (A partir de l'acétate de 17bêta-(6'-chloro-17'alpha-acétoxy- A9 + B23) 20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5alpha androst-1-èn-3bêta-ol la 17bêta-(9'alpha,11'bêta-dichloro-17'alpha- (A partir de hydroxy-20'-oxo-21'-acétoxyprégna-1',3',5'- A5 + B39) trièn-3'-yloxy)-androsta-1,4-dièn-3-one la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta-hydroxy-17'bêta- (A partir de acétoxy-17'alpha-méthylandrosta-3',5'-dièn-3'- A12 + B11) yloxy)-oestr-4-èn-3-one la 17bêta-(20'-oxo-17'alpha-acétoxy-5'bêta-prégn-3'- (A partir cive en-3'-yloxy)-5bêta-androstan-3-one A2 + B49) la 17bêta-(17'alpha-acétoxy-19'-nor-20'-oxoprégna- (A partir de 3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one A12 + B26) la 17bêta-(17'bêta-acétoxy-17'alpha-éthyloestra-3', (A partir de 5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one A12 + B28) la 17bêta-(20'-oxo-5'bêta-prégn-3'-en-3'-yloxy)- (A partir de 5bêta-androstan-3-one A2 + B19) l'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-21'-méthylène- (A partir de 19'-nor-17'alpha-prégna-3',5',20'-trièn-3'-ylo- A8 + B30) xy)-5bêta-androstan-3alpha-ol l'acétate de 17bêta-(17'-oxoestra-3',5'-dièn-3'ylo- (A partir de xy)-oestr-4-èn-3bêta-ol A13 + B12) l'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-21'-éthynyl- (A partir de 19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- A8 + B31) yloxy)-5bêta-androstan-3alpha-ol l'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-6'alpha,21'- (A partir de diméthyl-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- A@@ + B@@) yloxy) -andro st-5-èn-3b et a-olla 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21' (A partir de diacétoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn- A12 + B44) 3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one la 17bêta-(6'alpha,9'alpha-difluoro-11',20'-dioxo- (A partir de 17'alpha-propionoxyprégna-1',3',5'-trièn-3' A12 + B47) yloxy)-oestr-4-èn-3-one l'acétate de 17bêta-(20'-oxo-5'alpha-prégn-2'-èn-3' (A partir de yloxy)-5bêta-androstan-3alpha-ol A8 + B18) la 17bêta-(6'alpha,9'alpha-difluoro-11',20'-dioxo- (A partir de 17'alpha-hydroxy-21'-acétoxyprégna-1',3',5'- A12 + B46) trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one la 17bêta-(9'alpha-11'bêta-dichloro-17'alpha-hydro- (A partir de xy-20'-oxo-21'-acétoxy-16'alpha-méthylprégna- A3 + B40) 1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-5alpha-androst-1-èn-3 one la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha- (A partir de hydroxy-21'-acétoxy-16'-méthylèneprégna-1',3', A12 + B45) 5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one l'acétate de 17bêta-(17'bêta-hydroxy-11'bêta-méthyl- (A partir de 19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- A10 + B50) yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol la 17bêta-(17'bêta-hydroxy-11'bêta-méthyl-19'-nor- (A partir de 17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)- A12 + oestr-4-èn-3-one la 17bêta-(17'bêta-acétoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy) (A partir de oestr-4-èn-3-one (P.F. 213-216 C) A12 + B13) la 17bebta-(9'alpha-fluoro-11'bêta,17'alpha-dihydroxy- (A partir de 20'-oxo-21'-acétoxy-16'bêta-méthylprégna-3',5'- A3 + B36) dièn-3'-yloxy)-5alpha-androst-1-èn-3-one (P.F. 281-2840C) l'acétate de 17bêta-(20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'ylo- (A xy)-5alpha-androstan-3bêta-ol (P.F.180-184 C) A6 + 20 EXEMPLE 41 17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3one A 7 ml d'une solution éthanolique à 5 % d'hydroxyde de potassium, on a ajouté 1 g de dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one- (exemple 30) dissoute dans 50 ml de méthanol et 25 ml de chlorure de méthylène et on a traité sous reflux pendant 4 heures environ sous atmosphère d'azote. Après concentration sous pression réduite, le mélange a été versé dans de l'eau et on a obtenu la 17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3', 5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one sous forme d'une matière solide blanche qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure d'éthylène et de méthanol, présentait un point de fusion de 250-253 C;[&alpha;]D24 = -95 (c= 1 %, dioxanne). On a utilisé le même procédé pour préparer les alcools dis téroidyliques libres suivants Ex. 42 17bêta-(17'bêta-hydroxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-an- drost-4-èn-3-one (P.F. 241-243 C) par désacylation alca line du composé de l'exemple 10; et Ex. 43 17bêta-(17'bêta-hydroxy-17'alpha-méthylandrosta-3',5' dièn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one (P.F. 180-182 C) par hydrolyse du composé de l'exemple 14 EXEMPLE 44 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'-dihydroxy-16' beta-méthylpregna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-en-3-one On a traité avec 1,86 ml d'une solution méthanolique 1M de méthylate de sodium une solution de 1,86 g 17bêta-(9'alpha-fluoro- 11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'-acétoxy-16'bêta-méthylprégna1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one (exemple 25) dans 90 ml de tétrahydrofuranne et 90 ml de méthanol -sous atmosphère d'azote Après agitation pendant 20 minutes à température ambiante, le solvant a été évaporé sous pression réduite et on a repris le résidu dans de l'eau, on l'a filtré et on l'a -cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir ainsi la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'-dihydroxy 16'bêta-méthylpregna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-én-3-one @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@ [&alpha;]D24 @@@@@@@ dont le point de fusion est 259-2620C; [&alpha;]D = 680 (c = @ %, dioxanne). Par le même procédé, on a préparé : Ex. 45 17bêta-(11'bêta,17'alpha,21'-trihydroxy-20'-oxoprégna 3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one (P.F. 173-175 C (décomposition) à partir du composé de l'exemple 21; et Ex. 46 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta,17'alpha,21'-trihydroxy 20'-oxo-16'bêta-méthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr 4-èn-3-one (P.F. 194-200 C) à partir du composé de l'e xemple 24 EXEMPLE 47 17bêta-(17'bêta-hydroxy-5'alpha-androst-2'-èn-3'yloxy)-5alphaandrostan-3-one (a) A une solution de 2 g de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha- androst-2'-èn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-3-one (exemple 22) dans 100 ml de méthanol et 50 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 7 ml d'une solution à 10 % de E2C03. On a maintenu le mélange sous reflux pendant 1 heure, le solvant a été éliminé sous pression réduite, on a ajouté de l'eau et on a recueilli le produit par filtration.La recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol a permis d'obtenir 1,5 g de 17bêta-(17'- bêta-hydroxy-5'alpha-androst-2'-èn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-3one, ayant un point de fusion de 257-260 C;[&alpha;]D24 = +63 (c= 1%, dioxanne). (b) Par le même procédé, on a obtenu la 17bêta-(17'bêta-hydroxy 5'alpha-androst-2'-èn-3'-yloxy)-5alpha-androst-1-èn-3-one (P.F. 243-2460C) à partir du composé distérotdylique de l'exemple 23. EXEMPLE 48 17bêta-(17'bêta-hydroxy-17'alpha-méthylandrosta-3',5'-dién-3-yloxy)-androst-5-én-3bêta-ol On a fait réagir de l'acétate de 3-éthoxy-17alpha-méthylandrosta-3,5-dièn-17bêta-ol (B10) avec du 3bêta-acétoxy-androst5-èn-17bêta-ol (A10) par le procédé de l'exemple 2 et on a obtenu ainsi l'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-17'alpha-méthyl- androsta-3,5-dièn-3'-yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol. Par des désacylations alcalines dans les conditions de l'exemple 47, on a obtenu 17bêta-(17'bêta-hydroxy-17'alpha-méthylandrosta-3',5'-dién3-yloxy)-androst-5-én-bêta-ol dont le point de fusion est 232-235 C ;[&alpha;]D24 = 74,50 (c = 1 %, dioxanne) EXEMPLE 49 17bêta-(17'bêta-hémisuccinoxyoestra-3',5'-dién-3'-yloxy)-oestr4-én-3-one On a traité 3 g de 17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3',5'- dièn-3'-yloxy)-oestr-Li--én-3-one (préparée comme dans l'exemple 4 avec 9 g d'anhydride succinique dans 60 mi de pyridine. On a maintenu le mélange de réaction à 60 C pendant 48 heures, puis on l'a versé dans de l'eau glacée puis on a précipité le produit par addition d'acide chlorhydrique dilué.Par extraction avec l'éther et élimination du solvant sous pression réduite, on a obtenu 2,85 g de 17bêta-(17'bêta-hémisuccinoxyoestra-3',5'-dién-3'-yloxy) oestr-4-én-3-one qui, après recristallisation dans l'éther, présen- tait un point de fusion de 175-1800C (décomposition);[&alpha;]D24 = -890 Cc = î %, dioxanne) . Par le meAme procédé, on a préparé l'hémisuccinate de 17bêta (17'bêta-hydroxy-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one (P.F. 227-23O0C, avec ramollissement à 132-134 C) en partant du composé de exemple 42. EXEMPLE 50 17bëta-(9' alpha-fluoro-11 ',20' -dioxo-17 '?lpha-hydroxy-21' -hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn 3-one On a maintenu pendant la nuit à température ambiante une solution contenant 1,4 g de 17bQta-(9' alpha-flnoro-l? ',20'-dioxo- 17'alpha,21'-dihydroxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3' yloxy)-oestr-4-èn-3-one (décrite dans exemple 44) et 4,? g d'anhydride succinique dans 42 ml de pyridine. On a versé le mélange dans 500 mi d'une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a extrait avec de l'éther, on a séparé la couche organique, on a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on a éliminé le solvant sous pression réduite.On a cristallisé le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol et on a obtenu 940 mg de cristaux de 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy21'-hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)oestr-4-èn-3-one dont le point de fusion est de 197-201 C (décom position);[&alpha;]D24 = -44 (c = 1 %, dioxanne) On conçoit que l'on peut remplacer l'anhydride succinique dans ce procédé par l'anhydride d'autres acides organiques mohoou dicarboxyliques, notamment les anhydrides acétique, propionique, butyrique, valérique, énanthique, caproique, benzoTque, malonique, phtalique, glutarique, etc, en obtenant ainsi les esters désirés du composé distéroïdylique correspondant. EXEMPLE 51 Sulfate de 17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3',5'-dién-3'-yloxy)oestr-4-én-3-one (sel sodique) I)ans un ballon muni d'un bouchon, on a ajouté 9,4 mi de pyridine anhydre et 0,42 ml d'anhydride acétique à 0,731 g de sulfate de pyridine anhydre et on a agité le mélange pendant 30 minutes. On a ajouté une solution de 1 g de 17bêta-(17'bêta- hydroxy-oestra-3 ,5'-dièn-3'-;yloxy)-oestr"4-èn-3-one dans 10 de pyridine et on a maintenu le mélange sous agitation pendant la nuit à la température ambiante.On a évaporé le contenu du ballon sous pression réduite à 40 C; le résidu a été repris dans de l'eau, on a réglé le pH à 11-12 à l'aide d'une solution aquee à 5 % d'hydroxyde de sodium et on l'a extrait avec plusieurs portions successives de n-butanol. Après élimination du solvant par chauffage de brève durée, le résidu a été repris dans de l'étbar et on a obtenu 1 g du sulfate de 17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra- 3',5'-dién-3'-yloxy)-oestr-4-én-3-one (sel sodique) sous la forme du sel sodique que l'on a purifié avec un mélange de méthanol et d'éther diéthylique; [&alpha;]D24 = -82,60 (c= 1 %, éthanol 95 ). EXEMPLE 52 17bêta-9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'-dihydroxy-16'bêta méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-5bêta-androst-1-èn-3-one (21 t-phosphate disodique) A une solution de 0,1 ml d'oxychlorure de phosphore redistillé dans 5 ml de pyridine, on a ajouté à -25 C et avec agita- tion une solution de 400 mg de 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'- dioxo-17'alpha,21'-dihydroxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn3'-yloxy)-5alpha-androst-1-èn-3-one dans 5 ml de pyridine anhydre.Au dichlorure ainsi formé, on a ajouté lentement 20 mi d'eau en maintenant la température de la réaction à environ -10 C. On a laissé le mélange au repos à température ambiante pendant 10 minutes et on a éliminé la pyridine sous vide sans chauffage ester ne. On a repris le résidu dans de l'eau et on a ajouté soigneusement une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à l'établissement de pli 7. Après extraction avec du chloroforme, on a concentré la phase aqueuse à siccité sous vide.On a dissous le résidu dans du méthanol et on a obtenu le composé recherché par addition à la solution méthanolique d'un mélange (1:1) d'éther anhydre et d'é- thanol absolu, EXEMPLE 53 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3',5'-dién-3'yloxy)-oestr-4-èn-3bêta-ol On a traité le composé de l'exemple 15, c'est-à-dire la 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20@oxo-6'-méthylprégna-3',5'dièn-3'- yloxy)-oestr-4-èn-3-one avec 0,4 g de borohydrure de sodium dans 30 ml de tétrahydrofuranne contenant 2 ml d'eau.Après maintien pendant la nuit à la température ambiante avec des agitations périodiques, on a éliminé le solvant sous pression réduite, puis on a ajouté de l'eau et on a récupéré le produit par filtration0 La recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre dudit exemple; [&alpha;]D24 = -128 (dioxanne). En soumettant à ce même procédé la 17bêta-(9'alpha-fluoro- 11',20'-dioxo-17'alpha,21'-diacétoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3', 5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one, on a obtenu le dérivé 3bêta hydroxy- correspondant en mélange avec le 17bta-(9'alpha-fluoro- 11'bêta,17'alpha,21'-trihydroxy-20'-oxo-16'bêta-méthylprégna-1, 3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3bêta-ol. EXEMPLE 54 17bêta-[17'bêta-(cyclohex-1"-ényloxy)-5'alpha-androst-2'-én-3'yloxy] - 5alpha-androstan-3-one A une solution anhydre bouillante de 2,5 ml de cyclohexaho ne-diéthylcétal et 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique dans 700 ml de benzène, on a ajouté 2 g de 17bêta-(17'bêta-hydroxy-5'alpha- androst-2'-èn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-3-one (décrite dans la partie (a) de l'exemple 47). Le mélange a été chauffé pendant 40 minutes environ avec une distillation rapide du solvant, puis on a ajouté 1 ml de pyridine et on a éliminé entièrement le solvant sous pression réduite. Le résidu a été repris dans un mélange de méthanol et d'éther, filtré, et recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol; on a obtenu 1,7 g du 17bêta- [17'bêta-(cyclohex-1"-ényloxy)-5'alpha-androst-2'-én-3'-yloxy] 5alpha-androstan-3-one dont le point de fusion est de 148-1530C (décomposition);[&alpha;]D24 = +100 (c = 1 %, dioxanne). Par le même procédé, on a préparé les dérivés d'éthers distéroTdyliques suivants (tableau III). TABLEAU III Préparé à partir Ex. Ether distérofdylique P. F. C de N 55 17bêta-[17'bêta-(1"-phénylprop-1"-ényloxy)-5'alpha-androst- 145-146 C composé de l'exemple 47 2'-èn-3-yloxy] -5alpha-androstan-3-one (partie a), par réaction avec le propiophénone-diéthylcétal 56 17bêta-[17'bêta-(n.hex-1"-ényloxy)-5'alpha-androst-2'-èn- 135-143 composé de l'exemple 47 3'-yloxy] -5alpha-androstan-3-one (partie a), par réaction avec le n.hexaldéhyde diéthyl-acétal 57 17bêta-[17'bêta-(2'-méthylbut-1"-ényloxy-5'alpha-androst- 168-170 composé de l'exemple 47, 2'-èn-3'-yloxy]-5alpha-androstan-3-one (partie a), par réaction avec le 2-méthylbutyraldéhyde-diéthylcétal 58 17bêta- [17'bêta(cyclopent-1"-ényloxy)-5'alpha-androst-2'- 163-171 composé de l'exemple 47, èn-3'-yloxy] -5alpha-androstan-3-one (partie a), par réaction avec le cyclopentanone-diéthylcétal 59 17bêta-[17'bêta-(cyclooct-1"-ényloxy)-5'alpha-androsta-1', 197-202 composé de l'exemple 47, 3'-dièn-3'-yloxy] -5alpha-androst-1-èn-3-one (partie b), par réaction avec le cyclooctanone diméthylcétal REVENDICATIONS 1. Ether distéroïdylique, caractérisé en ce qu'il est com- posé de deux fragments stérotdes St et St', réunis par un atome d'oxygène qui relie la position C17 du stéroïde St avec la posi tion C3, du stéroïde St', en ce que le fragment stéroïde St est un dérivé d'androstane, de 19-norandrostane, de gonane et de 13 éthyl-gonane des séries 5alpha-et 5bêta, contenant éventuellement une seule double liaison entre les atomes de carbone dans la position 1:2, 2:3, 4:5 ou 5:6 ou bien deux doubles liaisons entre les atomes de carbone dans les positions 1:2 et 4::5, en ce que ledit dérivé d'androstane, de 19-norandrostane, de gonane ou de 13éthyl- gonane porte en position C3 un substituant qui peut être un atome d'hydrogène, un oxygène cétonique on un groupe alpha-hydroxr ou bêta-hydroxy, libre ou estérifié par un acide hydrocarboné monoou dicarboxylique ou un acide mineral oxygéné, et en ce que le fragment stéroTde St' comprend (1') un dérivé d'androstane, de 19-norandrostane, de gonane ou de 13-éthyl-gonane des séries 5alpha- et 5b8ta, présentant une structure insaturée #2-énique, #3- énique, # 1,3-diénique, ou #3,5-diénique contenant dans la position C9 un atome d'hydrogène ou d'halogène, dans la position C11 un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthyle et dans la position C1 un substituant qui peut être un groupe 17- céto, un groupe 17bêta-hydroxy, un éther d'un tel groupe formé avec un radical alcényle ou cycloalcényle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un ester d'un tel groupe formé avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou un acide minéral oxygéné, ou bien une combinaison d'un groupe 17bêta-hydroxy avec un groupe 17alpha-alkyle inférieur, alcényle ou alcynyle, ledit groupe 17bêta-hydroxy étant également estérifié par un acide hydrocarbo- @né mono- ou dicarboxylique ou un acide minéral oxygéné; ou bien (2') un 20-cétoprégnane des séries 5alpha et 5bêta@ ou un dérivé 19-nor ou 18-homo correspondant présentant une structure insatu rée # 2-énique, # 3-énique, # 3,5-diénique ou #1,3,5-triénique, contenant en position C un atome d'hydrogène, un radical méthy lé ou un atolRe de chlore ou de fluor, en position C9&alpha;; , un ato- me d'hydrogène ou un groupe fluoro ou chloro, en position C11, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un oxygène cétonique ou un atome de chlore, en position C16s un atome d'hydrogène, un groupe alpha-hydroxy, alpha-méthyle, ou bêta-méthyle ou un radi cal méthylène, en position C17&alpha; s un atome d'hydrogène un grou pe hydroxy ou un groupe acyloxy inférieur, et en position C21 un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un ester- de celui-ci formé avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou un acide minéral oxygéné. 2. Ether distéroidylique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle la ligne ondulée indique que l'atome d'hydrogène, quand il est en positions 5 et 5' peut avoir une configuration alpha ou bêta; R représente un atome d'hydrogène, un oxygène cétonique, un groupe alpha- ou bêta-hydroxy gu un ester de celui-ci formé avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou un acide minéral oxygéné;R1, R11 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; R21 représente le radical méthyle ou éthyle; R3, représente un atome d'hydrogène, un grou- pe bêta-hydroxy ou le radical méthyle; X représente un atome d'hydrogène ou un groupe fluoro ou chloro; l'atome de carbone en C17, peut avoir l'une des structures suivantes dans lesquelles A représente un atome d'hydrogène, un radical acyle provenant d'un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou un résidu d'un acide minéral oxygéné et B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; les cycles A et B peuvent être éventuellement saturés ou présenter une insaturation éventuellement entre les atomes de carbone en position 1:2; 2:3, 4:5 ou 5:6 ou deux insaturations entre les atomes de carbone dans les positions 1:2 et 4:5 ;-et les cycles A' et B' présentent l'une des structures suivantes: 3.Ether distéroSdylique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle les lignes ondulées indiquent que atome d'hydrogène quand il est présent dans les positions 5 et 5' et le substituant éventuel en position 16' peuvent présenter une configuration alpha ou bêta;R représente un atome d'hydrogène, un oxygène cétonique un groupe alpha - ou beta-hydroxy ou un ester de celui-ei formé avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné ; R1' R1, et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R3 représente un ato me d'hydrogène, un groupe bêta-hydroxy , un oxygène cétonique ou un groupe chloro lorsque X représente également un groupe chlore; R4: représente un atome d'hydrogène,un groupe alpha-hydroxy libre ou estérifié avec un acide aliphatique inférieur, un groupe alpha-methyle, un groupe bêta-méthyle ou le radical méthylène R5î représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié avec un acide aliphatique inférieur; R61 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un ester de celui.oi formé avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou un acide minéral oxygéné;X représente un atome d'hydrogène ou un groupe fluoro ou chloro; les cycles A et 3 sont éventuellement saturés ou présentent éventuellement une insaturation entre les atomes de carbone en position 1:2,2:3,4:5 ou 5:6 ou deux insaturations entre les atomes de carbone dans les positions 1:2 et 4:5 et les cycles A' et B' sont représentés par l'une des structures suivantes: dans lesquelles si la structure (d) ou (e) est présente, la position 6' peut être substituée par un radical chlore, fluoro ou méthyle. 4. Ether distéroïdylique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est la 17 bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor- 17'alpha-prdgna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestr-4 et et les 17'-esters de cette dernière formés avec un acide hydrocarboné monoou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné. 5. Ether distéroïdylique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est: la 17bêta-(17'bêta-propionoxyestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr 4-èn-3-one; la 17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr-4èn-3-one; la 17bêta-(17'bêta-lauryloxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr- 4-èn-3-one; la 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3',5'-dién 3' -yloxy) -oestr-4-èn-3-one; la 17bêta-(20'-oxo-19'-norpregna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr 4-èn-3-one; la 17bêta-(17'bêta-propionoxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestr 4-èn-3-one; l'hémisuccinate de 17-bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3',5'-dièn 3'-yloxy)-oestr-4-ène-3-one; la 17 bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androsta-1',3'-dièn-3' yloxy)5-alpha-androst-1-èn-3-one;; l'acétate de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alphaprégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-androst-5-èn-3bêta-ol; la 17bêta-(17'bêta-hydroxy-17'alpha-méthylandrosta-3',5'dièn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one; la 17bêta-(17bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'dièn-20'-yn-3'-yloxy)-androst-4-èn-3-one; la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta, 17'alpha-dihydroxy-20'oxo-21'-acétoxy-16'bêta-méthylprégna-3',5'-dién-3'-yloxy)-oestr4-èn-3-one; la 17bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxoprégna-3,'5'-dièn-3'yloxy)-5alpha-androstan-3-one; la 17bêta-(17'bêta-hydroxyandrosta-3',5'-dién-3'-yloxy)androst-4-èn-3-one et son 17'-hemisuccinate; la 17bêta-(17tbêta-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-Tloxy)- androst-4-en-3-one; la 17bêta-(11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'-acétoxyprégna1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr-4-èn-3-one;; la 17bêta-(9'alpha-fluoro-17'alpha-hydroxy-11'20-dioxo21'-acétoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestr4-èn-3-one; la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'dihydroxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5-trièn-3'-yloxy)-oestr-4èn-3-one; la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'20'-dioxo-17'alpha-hydroxy21-hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy) oestr-4-èn-3-one; la 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta,17'alpha-dihydroxy-21'acétoxy-16'bêta-méthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5alpha-androst1-èn-3-one; ou le 17beta-(17'beta-prspiono:x:yoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5 alpha-androst-2-ène. 6. Procédé pour l'obtention d'éthers distéroïdyliques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 17bêta-hydroxy-stétrïde de la série des androstanes, des 19-nor-androstanes, des gonanes ou des 13-éthyl-gonanes avec un 3-cétostéroïde énolysé ou acétalysé de la série des androstanes ou des prégnanes et leurs dérivés 18-homo et 19-nor dans des conditions anhydres et en présence d'un catalyseur acide, à une température comprise entre 50 et 200 C 7.Procédé tour l'obtention d'éthers distéroTdyliques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire-réagir un éther 17-cycloalcénylique d'un 17bêta-hydroxy-stéroïde de la série des androstanes, des 19-nor-androstanes, des gonanes ou des 13-éthiylgonanes avec un 3-cétostéroTde de la série des androstanes ou des prégnanes ét leurs dérivés 18-homo et 19-nor, dans des conditions anhydres et en présence d'un catalyseur acide, à une température d'environ 50 à 200 C. 8. Procédé pour l'obtention d'éthers distéroidyliques selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 17bêta- hydroxy-stéroïde de formule: dans laquelle la ligne ondulée, la structure des cycles A et B et les substituants R,R1 et B2 sont tels que définis dans la reven- dication 2; sauf que @/n'est jamais un groupe hydroxy libre, avec un éther oenolique ou un acétal d'un 3-céto-stéroTde de formule ; dans laquelle la ligbe ondulée et les substituants Rlt, R2'' R3' et X sont tels que définis dans la revendication 2, les cycles A' et B' sont saturés ou présentent une ou deux insaturations dans les positions 1:2 et 425, et l'atome de carbone C17' a la structure re:: dans laquelle A et B sont tels que définis dans la revendication 2 sauf que A n'est jamais un atome d'hydrogène, ladite réaction étant effectuée dans un diluant organique, dans des conditions anhydres, en présence d'un catalyseur acide et à une température comprise entre 50 et 200 C. 9. Procédé pour l'obtention d'éthers distéroïdyliques selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 17bêta- bydroxy-stéroTde de formule dans laquelle la ligne ondulée, la structure des cycles A et B et les substituants R, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 3 sauf que R n'est jamais un groupe hydroxy libre, avec un éther énolique ou un acétal d'un 3-céto-stéroïde de for mule dans laquelle les cycles Al et B' sont saturés ou présentent une ou deux insaturations dans les positions 1:2 et 4:5; les lignes ondulées et les substituants R1', R3', R4', R5', R6' et X sont tels que définis dans la revendication 3, sauf que RGt n'est jamais un groupe hydroxy libre, ladite réaction étant effectuée dans un diluant organique, dans des conditions anhydres, en présence d'un catalyseur acide et à une température comprise entre 50 et 200 C. 10. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce qu'il comporte une étape supplémentaire consistant à soumettre 11 éther distérotaylique résultant à une désacylation alcaline pour convertir partiellement ou entièrement les groupes esters en groupe hydroxy libres. 11, Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce qu'il comporte une étape supplémentaire consistant à réduire un groupe céto, quand il est présent en position 3 ou 11t du composé distéroSdylique pour obtenir un groupe hydroxy correspondant. 12. Procédé selon l'une des revendications 10 on 11, carac térisé en ce qu'il comporte l'étape supplémentaire qui consiste à estérifier les groupes hydroxy acylables contènus dans les positions 3,17' ou 21' du composé distéroïdylique afin de former l'es- ter désiré avec un acide hydrocarboné mono- ou dicarboxylique ou avec un acide minéral oxygéné. 13. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qulel- les comprennent l'un des éthers distéroïdyliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,en association avec des véhicules pharmaceutiquement aeceptables pour administration par voie orale ou parentérale ou pour application locale. 14. Application des composés selon l'une quelconque des re vendications 1 à 5 et des compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 au traitement des divers états justifiant l'admi- nistration de stérordes ou de corticoïdes.