Brevet FR2235938A1 — publié le 19750131

La presente invention se rapporte à des sels mixtes formes entre un diacide, d'une part, et un ion lithium et une phénothia- zine basique, d'autre part. Les composés ainsi visés par l'invention sont aéfinis par a formule I suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome salogène ou un reste cyano, trifluoromdthyle, méthoxy, méthylthio, éthoxy, éthylthio, méthylsulfiniyl, méthylsulfonyl, acétyle, propionyle, butyryle, diméthyl carbamoyle ou diméthyl sulfanoyle; A représente une liaison directe ou un groupe carboxyle ou carbonyle ; B représente un groupe hydrocarboné divalent saturé comprenant deux à quatre atomes de carbone ;Y representé est choisi parmi les restes dimétyhlamino, diéthylamirto, dipropylamino, pipéridino, N - méthylpipéridinyle, pyrrolidino, E - méthylpyrrolidi nylle, hydroxypiperidino, carbamoylpiperidino, hydroxyéthylpipéri dino, N - méthyldioxo - 2,5 pyrrolidinyl pipéridino, méthyl - 4, pipérazinyle - I, cyclopropyl - 4, pipérazinyle- I, hydroxyéthyl - 4 pipérazinyle - I,(trichloro - 2,2,2 hydroxy - I éthyl) - 4 pipérazinyle - I et (dioxarlne - I,3 yl - 2 éthyl) - 4 pipéraziny- le - I; Z représente le reste d'un acide divalent ; n représente le nombre I lorsque le radical Y est monobasique et le nombre 2 lorsque le radical Y est dibasique. Comme exemple d'acide divalent convenable, il peut être cité des acides dicarboxyliques tels que les acides succinique, maléique, glutarique, adipique, azélaique et sébacique et leurs dérivés aminés comme les acides aspartique et glutamique ou hydroxyles comme l'acide tartrique et l'acide malique, des acides disulfoniques comme l'acide éthylène - disulfonique et des acides minéraux comme l'acide sulfonique et l'acide phosphoriqu dont la troisieme acidité peut être laissé livre ou etre salifiée avec une base azotée quelconque ou un métal quelconque tel aune, notamni t, le lithium. Les composés définis par la formule I sont aisément préparés par l'action consécutive, et dans un ordre non critique, sur un diacide de formule H - - Ï, d'un composé du lithium choisi parmi l'oxyde, l'hydroxyde, le carbonate et le bicarbonate et d'une pheniothiazine basique de formule II on utilise des quantités stoechiométriques de réactifs, c'est à dire une molécule de diacide et une molécule de composé du lithium par molécule de phénothiazine, lorsque celle-ci est monobasique, ou par demi-molécule de phénothiazine, lorsque celle-ci est dibasique. L'opération est faite, de préférence, dans un milieu liquide choisi par exemple, parmi l'eau, les alcools, les cétones, les ether oxydes, les hydrocarbures, halogénés ou non, les heterocy cles oxygénés, les sulfoxydes, les N, N-dialcoylamides et leurs mélanges Le milieu liquide est ensuite éliminé par un procédé connu tel que la distillation ou la précipitation du sel formé. Les composés de l'invention possedent des propriétés neuroplégiques permettent leur emploi dans le traitement des cas d'anxiété, de tension émotive et d'agitation psichomotrice. Quelques exemples sont doniiés ci-a?rès ; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. EXEMPLE I Succinate double de lithium et de chlorpromazine Dans 250 millitres d'eau, on introduit 9, grammes (0,I mole) d'acide sulfurique puis ajoute par petites portions 7, grammes (0,I mole) de carbonate de lithium ; on ajoute 31,9 grammes de chloro-2 (diméthylamino-3 propyl) - IO phénothiazine et porte à l'ébullition pendant dix minutes ; on ajoute IOu millitres de toluène et entraine l'eau par distillation azéotropique avec retour du toluène ; lorsque toute l'eau est partie, on refroidit et filtre ; on lave avec un peu d'hexane et sèche dans un courant d'air sec. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple I, et en remplaçant l'acide sulfurique par son équivalent en un autre diacide, on pe-.-t notam- ment, préparer les comosés suivants Succinate double de lithium et de chlorpromazine Maléate double de lithium et de chlorpromazine Adipate double de lithium et de chlorpromazine Glutarate double de lithium et de chlorpro;;azine Azélate double de lithium et de chlorpromazine Sebaçate double de lithium et de chlorpromazine Aspartate double de lithium et de chlorpromazine Glutamate double de lithium et de chlorpromazine Tartrate double de lithium et de chlorpromazine Malate double de lithium et de chlorpromazine éthylène -disulfonate double de lithium et de chlorpromazine phosphate monoacide double de lithium et de chlorpromazine EXEMPLE 3 En operant comme dans l'exemple I et en remplaçant la chlorpromazine par on équivalent d'une autre phénothiazine monobasique de formule II, on peut, notamment, préparer les composés suivants Sulfate double de lithium et de prométhazine Sulfate double de lithium et de chlorproéthazine Sulfate double de lithium et de péricyazine Sulfate double de lithium et de dimétiotazine Sulfate double de lithiun et de dièthazine Sulfate double de lithium et de thioridazine Sulfate double de lithium et de triflupromazine Sulx'ate double de lithium et de isothazine Sulfate double de lithium et de pipéracétazine Sulfate double de lithium et de métopimazine Sulfate double de lithium et de perimetazine Sulfate double de lithium et de méthdila--ine Sulfate double de lithium et de (diéthylamino - éthoxy carbonyl) -IO phénothiazine Sulfate double de lithium et de (diméthylamino - 3 propionyl) - IO phénothiazine Sulfate double de lithium et de (diméthylamino - 3 propionyl)- 10 méthylsulfonyl - 3 phénothiazine Sulfate double de lithium et de [[ dioxo - 2,5 méthyl - I pyrrolidinyl-3)-4 pipéridino]-3 propyl]-IO diméthylcarbamoyl2 phénothiazine Sulfate double de lithium et d'éthoxy- 2[(méthyl- I pipéridinyl - 2) 2 éthyl] - IO phénothiazine EXEMPLE 4 Bis - succinate double de lithium et de fluphénazine Dans un litre d'éthanoi aqueux à 93 % d'éthanol, on introduit 23,6 grammes (v,2 mole) d'acide succinique et on agite jusqu'à dissolution compléte, on ajoute alors par petites portions, 43,7 grammes (0,I mole) de [[(hydroxy - 2 éthyl)- 4 pipérazinyl- I]- 3 propyl]-IO trifluorométhyl - 2 phénothiazine et on termine en neutralisant au moyen de 8,4 grammes (0,2 molej d'hydroxyde de lithium monohydraté. Ltéthanol est éliminé par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 5 En opérant comme dans l'exemple I et en -remplaçant l'acide succinique par son équivalent en un autre diacide, on peut-, notamment, préparer les composés suivants : Bis - sulfate double de lithium et-de fluphénazine Bis - maléate double de lithium et de fluphénazine Bis - glutarate double de lithium et de fluphénazine Bis - adipate double de lithium et de fluphénazine Bis - azélate double de lithium et de fiuphénazine Bis - sébaçate double de lithium et de fluphénazine Bis-aspartate double de lithium et de fluphénazine Bis - glutamate double de lithium et de fluphépazine Bis - tartrate double de lithium et de fluphénazine Bis -malate double de lithium et d fluphénazine Bis -(éthylène - disul-onate) double de lithium et de fluphéna- zine Bis- phosphate monoacide double de lithium et de fluphénazine. EXEMPLE 6 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant la fluphénazine par son énuivalent d'une autre phénothiazine dica- sique de formule II, on peut, notamment, préparer les composes suivants Bis - succinate double de lithium et d'oxofluomazine Bis - succinate double de lithium et de butapérazine Bis - succinate double de lithium et de triethylpéra--ine Bis - succinate double de lithium et de cyclophénazine R E V E N D I C A T I O N S I - Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène ou un reste cyano, tri~'luorométhyle, méthoxy, méthylthio, é- thoxy, éthylthio, méthylsulfinyl, méthylsulfonyl, acétyle, propio nyle, butyryle, dimethylcarbamoyle ou diméthylsulfamoyle A représente une liaison directe ou un groupe carboxyle ou carbonyle; B représente un groupe hydrocarboné divalent saturé comprenant deux à quatre atomes de carbone ;Y représenté est choisi parmi les restes diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, pipéridino, N-méthylpipéridinyle, pyrrolidino, N-méthylpyrrolidinyle, hydroxy pipéridino, carbamoylpiperidino, hydroxyéthylpipéridino, N-méthyldioxo-2,5 pyrrolidinyl pipéridino, méthyl - 4 pipérazinyle-I, cyclopropyl-4 ípérazinyle-I, hydroxyéthyl--. pipérazinyle -I, (trichoro-2,2,2 hydroxy-I éthyl)- 4 pipérazinyle-I et (dioxan ne-I,3 yl-2 éthyl)-4 pipérazinyle-I ; 2 représente le reste d'un acide divalent ; n représente le nombre I lorsque le radical Y est monobasique et le nombre 2 lorsque le radical Y est dibasique. 2 - Produit industriel conforme à la revendication I constitué par le sulfate double de lithium et de chlorpromazine. 3 - Produit industriel conforme à la revendication I constitué par le bis-succinate double de lith ium et de t'luphénazine. 4 - produits industriels conformes a la revendication I constitués par les composés suivants Succinate double de lithium et de chlorpromazine Maléate double de lithium et de chlorpromazine Glutarate double de lithium et de chlorpromazine Adipate double de lithium et de chlorpromazine Azélate double de lithium et de chlorpromazine Sébaçate double de lithium et de chlorpromazine Aspartate double de lithium et de chlorpromazine Glutamate double de lithium et de chlorpromazine Tartrate double de lithium et chlorpromazine Malate double de lithium et de chlorpromazine Ethylène-disulfonate double de lithium et de chlorpromazine Phosphate monoacide double de lithium et de chlorpromazine 5 - Produits industriels conformes à la revendication I constitués par les composés suivants Bis-sulfate double de lithium et .de fluphénazine Bis-maléate double de lithium et de fluphénazine Bis-glutarate double de lithium et de fluphénazine Bis-adipate double de lithium et de fluphénazine Bis-azélate doubl-e de lithium et de fluphénazine Bis-sébaçate double de lithium et de fluphénazine Bis-aspartat double de lithium et de luphénazine Bis-glutamate double de lithium et de luphénazine Bis-tartrate double de lithium et de fluphénazine Bis-malate double de lithium et de fluphénazine Bis(éthylèiïe-disulfonate) double de lithium et de fluphénazine Bis-phosphate monoacide double de lithium et de fluphénazine 6 - Produits industriels6conformes a la revendication I constitués par les composés suivants Sulfate double de lithium et de prométhazine Sulfate double de lithium et de chlorproéthazine Sulfate double de lithium et de péricyazine Sulfate double de lithium et de dimétiotazine Sulfate double de lithium et de diéthazine Sulfate double de lithium et de thioridazine Sulfate double de lithium et de triflupromazine Sulfate double de lithium et d'isothazine Sulfate double ae lithium et de pipéracétazine Sulfate double de lithium dt de métopimazine Sulfate double de lithium et de périmétazine Sulfate double de lithium et de methdilazine Sulfate double de lithium et de(diéthylamino-2 éthoxy carbonyl) -I0 phénothiazine Sulfate double de lithium et de (dir.léthylamino-3 propionyl)- 10 phénothiazine Sulfate double de lithium et due (diméthylamiîo-3 propionyl)-IO méthylsulfonyl- 3 phénothiazine Sulfate double de lithium et de [[dioxo-2,5 méthyl-I pyrrolidi nyl-3)-4 pipéridino]-3 propyl]-IO diméthylcarbamoyl-2 phénothiazine Sulfate double de lithium et d'éthoxy-2 [(méthyl-I pipéridinyl -2)-2 éthylJ -It phénothiazine. 7 - Produits industriels conformes à la revendication I constitués par les composés suivants Bis-succinate double de lithium et d'oxafluomazine Bis-succinate double de lithium et de butapérazine Bis-succinate double de lithium et de triéthylpérazine Bis-succinate double de lithium et de cyclophénazine 8 - Produits industriels conformes a la revendication I caractérisés en ce que le radical dérive d'un diacide choisi parmi les acides dicarboxyliques, les acides disulfoniques et les acides minéraux. 9 - Procédé de fabrication de composés de formule I telle qu'el- le est définie dans la revendication I consistant dans l'action consécutive, et dans un ordre non critique, sur un diacide -de formule H - Z - E, d'un composé du lithium choisi parmi l'oxyde, l'hydroxyde, le carbonate et le bicarbonate et d'une phéniothiazine basique de formule TI on utilise des quantités stoechiométriques de réactifs, c'est à dire une molécule de diacide et une molécule de composé du lithium par molécule de phénothiazine, lorsque celle-ci est monobasique, ou par demi molécule de phénOthiazine, lorsque celle-ci est basique. 10 - Procede conforme a la revendication 9 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un milieu liquide choisi parmi l'eau, les alcools; les cétones, les éthers-oxydes, les sulto- xydes, les N, N--dialcoylamides et lenrs mélanges.