Brevet FR2208901A1 — publié le 19740628

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Georges GOBRON, André, Henri PASSEDOURT et Robert PIPON, concerne de nouveaux sels d'aluminium quaternaires de formule générale dans laquelle t R repris ente un radical alcoyle, en particulier méthyle ou éthyles aralcoyleg en particulier benzyle, ou aryle, en particulier phinyle, x# représente un ion halogénure, en particulier bromure, ainsi que leur préparation et leur utilisation pour la préparation de dérivés de l'(hydroxy-4 phényl)-1 pipéridino-2 propanol-1. Les produits de formule générale (I) peuvent autre obtenus par action d'une pyridine substituée de formule générale dans laquelle R est defini comme précédement, sur une p-benzyloxy-&alpha;-halo- propiophénone de formula générale: dans laquelle X représente un atome d'halogène, en particulier de broie0 Gralement la réaction est effectuée au sein d'un diluant dans lequel les produits de formules générales (II) et (III) sont solubles alors que les produits de formule générale (I) y sont peu ou pas solubles.Ce diluant peut entre par exemple une cétone aliphatique saturée contenant 3 à 5 atomes de carbone telle que l'acétone ou la méthylacétone. Mais on peut également utiliser un diluant constitué par un alcool aliphatique sature à bas point d'ébullition, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Les produits de formule générale (t) peuvent être séparés du mélange réactionnel par les méthodes habituelles en chimie organique ainsi lorsque le produit forme précipite dans le milieu réactionnel, on peut le séparer de celui-ci par filtration, éventuellement après concentration préalable du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (I) pewent ttre utilisés pour la préparation des dérives de l'(hydroxy-4 phinyl)-l pipéridino-2 propanol.l de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux on organiques, tels que les hydracides halogénés, en particulier l'acide bromhydrique, et l'acide tartrique. Ces produits de formule générale (IV) sont connus g ils possèdent des propriétés pharmacologiques les rendant utilisables en particulier dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. Selon l'invention l'utilisation des produits de formule géné- rale (I) pour la preparation des produits de formule générale (IV) est caractérisée par le fait que l'on hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydre génation, un produit de formule générale (I) puis éventuellement transforme l'halohydrate du produit de formule générale (IV) ainsi obtenu en la base libre correspondante ou en un autre sel d'addition avec un acide. Comme catalyseur d'hydrogénation, on utilise de préférence un catalyseur à base dtun métal noble du groupe VIII de la classification prio- dique des élémente telle que définie par l'édition de janvier 1966 du Bulletin de la Société Chimique de France. De préférence, les conditions opératoires mises en oeuvre lors de cette hydrogénation sont les Suivantes - la quantité de catalyseur est comprise entre 1 et 10 % et plus particulie rament entre 2 et 5 5 en poids du produit de formule générale (I) de depart i - la température d'hydrogénation est comprise entre 20 et 100 C, plus particulièrement entre 40 et 60 C, une température relativement basse ayant géné- ralement un effet favorable sur la pureté du produit final - la pression d'hydrogène peut ttre comprise entre 5 et 100 kg/cm2 ; généralement une pression comprise entre 10 et 50 kglem2 est suffisante. Généralement,on préfère opérer dans un solvant du produit de départ de formule générale (I), par exemple dans l'eau ou un alcool aliphatique saturé à bas point d'ébullition, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Le méthanol et l'éthanol conviennent particulièrement bien du fait de la solubilité du produit final dans ces solvants, ce qui permet de séparer le catalyseur du milieu réactionnel par une simple filtration en fin d'opération. On peut également réaliser cette hydrogénation sur un produit de formule générale (I) préparé in situ, c'est-à-dire directement sur le mélange réactionnel résultant de 11 action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) sans isoler au préalable le produit de formule générale (I) ainsi formé. Le produit obtenu par hydrogénation peut autre isolé par application des méthodes habituelles en chimie organique, par exemple par filtra tion après précipitation par refroidissement, éventuellement aprés concentration du mélange réactionnel sous pression réduite. L'halohydrate du produit de formule générale (IV) ainsi obtenu peut être transformé en la base correspondante par application de toute méthode an soi connue permettant de passer d'un sel d'addition à la base organique correspondante ; par exemple l'halohydrate peut être traité dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique saturé tel que le méthanol ou l'éthanol, par une quantité au moins stoéchiométrique d'une base alcaline telle que l'ammonique.La base ainsi obtenue peut à son tour atre transformée en un sel t'addition avec un acide minéral ou organique par action de la base sur un acide dans un solvant approprié. Coeare solvant on utilisa par exemple un alcool, une cétone, un bther ou un solvant chlore ; le sel précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 a) on chauffe au reflux et sous agitation pendant 4 heures, un mélange de 20 g de méthyl-4 pyridine, 68,6 g de p-benzyloxy-&alpha;-bromopropiophénone et 200 cm de méthyléthylcétone. La solution obtenue est refroidie progressivement jusqu'à 0 C environ. Le précipité apparu est apparu par filtration, lavé par 50 ca3 de méthyléthylcétone puis séché à 500C sous pression rduite. On obtient ainsi 79,1 g de bromure de [(benzyloxyphényl-4 carbonyl)-4 éthyl)]-1 méthyl-4 pyridinium. b) dans un autoclave de 500 cm3 on charge 20 g de bromure de [(benzyloxy- phényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 méthyl-4 pyridinium, 200 cm de méthanol absolu et 2,5 g de catelyseur d'hydrogénation constitu par du palladium déposé sur charbon actif leur en palladium t 10 X). L'autoclave est purgé à l'azote, puis on y établit une pression de 25 kg/om2 d'hydrogàne. L'autoclave est agité et maintenu à 50-55 C sous 25 kg/cm2 d'hydrogène pendant 24 heures. Après avoir purgé l'autoclave à l'azote, le catalysuer est séparé du mélange réactionnel par filtration puis lavé par 600 cm3 de méthanol chaud. Les filtrats sont réunis et concentres à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est- repris par 40 cm3 d'eau ; les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'eau et séchés à 5000 sous pression réduite. On obtient ainsi 10 g de bromhydrate d' (hydroxy-4 phényl)-l (méthyl-4 pipéridine)-1 propanol-l sous forme d'une poudre blanche. Exemple 2 a) on chauffe au reflux et sous agitation pendant 4 heures, un mélange de 24,3 g d'éthyl-4 pyridine, 72,5 g de p-benzyloxy-a-bromopropiopheaone et 250 cm de méthyléthylcétone. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à obtenir un volte résiduel de 80 cm . Par refroidissement un précipité apparait que l'on sépare par filtration après avoir maintenu le mélange à 0 C pendant 2 heures. Après lavage du précipité par de l'hexane et séchage à 50 C sous pression réduite on obtient 74,2 g de bromure de [(benzyloxyphényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 éthyl-4 pyridinium. b) dans un autoclave de 500 cm3 on charge 20 g de bromure de [(benzyloxy- phényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 éthyl-4 pyridinium, 200 cm de méthanol absolu et 4 g de catalyseur d'hydrogénation constitué par du palladium déposé sur charbon actif (teneur en palladium : 5 X) et ayant une surface spécifique de 1000 s2/g. L'autoclave est purgé à l'azote, puis on y établit une pression de 25 kg/cm d'hydrogène. L'autoclave est agité et maintenu à 50-55 C sous 25 kg/cm d'hydrogène pendant 70 heures. Après avoir purgé l'autoclave à l'azote, le catalyseur est séparé du mélange réactionnel par filtration et lat deux fois par 80 cm3 de méthanol chaud au total.Les filtrats sont réunis et concentrés sous pression réduite et en-dessous de 45 C jusqu'à obtenir un volute final de 35 cm ; le résidu dans lequel est apparu un précipité est refroidi à 0 C pendant 1 heure et le précipité est séparé par filtration et séché à 500C sous pression réduite. On obtient ainsi 10,8 g de bromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 (éthyl-4 pipéridino)-2 propanol-1 sous for-e d'une poudre blanche. Exemple 3 a) on chauffe au reflux et sous agitation pendant 2 heures un mélange de 60,7 g de benzyl-4 pyridine, 114,6 g de p-benzloxy-&alpha;-brompropiophénone et 250 cm3 d'acétone. Après refroidissement à 200C, le précipité apparu est séparé par filtration ; le produit obtenu est repris par 100 cm3 d'acétone au reflux pendant 1/2 heure puis séparé par filtration et séché à 5000 sous pression réduite. On obtient ainsi 161 g de bromure de [(benzyloxyphényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 benzyl-4 pyridinium. b) dans un autoclave de 500 cm3 on charge 20 g de bromure de [(benzyloxy- phényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 benzyl-4 pyridinium, 200 cm de méthanol absolu et 2,5 g de catalyseur d'hydrogénation constitue par du palladium déposé sur du charbon actif (teneur en palladium s 10 %). Ltautoclave est purgé à l'azote, puis on y établit une pression de 25 kg/cm l'hydrogène, L'autoclave est agité et maintenu à 50-55 C sous 25 kg/cm d'hydrogène pendant 23 heures. Après avoir purgé l'autoclave à l'azote, le catalyseur est séparé du mélange réac- tionnel par filtration puis lavé par 600 cm de méthanol chaud.Les filtrats sont réunis et concentrés sous pression réduite jusqu'à obtenir un résidu jaune ocre De résidu est repris par 50 cm d'éthanol absolu à 50 C pendant 112 heure. Après refroidissement les cristaux sont séparés par filtration et séchés à 500G sous pression réduite. On obtient ainsi 12 g de bromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 (benzyl-4 pipéridino)-2 propanol-1. La chromatographie en couche mince (support Kieselgel ; solvant i chloroforme-diéthylamine 95-5 en volumes) révèle la présence d'un seul produit à l'examen en lumière ultra-violette (rf &num; 0,35). Exemple 4 a) on chauffe au reflux et sous agitation pendant 8 heures un mélange de 42,5 g de benzyl-4 pyridine, 79,7 g de p-benzyloxy-&alpha;-bromopropiophénone et 240 cm de méthanol absolu. La solution obtenue est utilisée telle quelle pour la préparation de l'(hydroxy-4 phényl)-1 (benzyl-4 pipéridino)-2 propanol-1. b) dans un autoclave de 3 litres, on charge la solution précédente, 840 cm de méthanol absolu et 6 g de catalyseur d'hydrogénation constitué par du palladium déposé sur charbon actif (teneur en palladium : 10 X). L'autoclave est purgé à l'azote, puis on y établit une pression de 25 kg/cm d'hydrogène. L'autoclave est agite et maintenu à 50-550C sous 25 kg/cm d'hydrogène pendant 24 heures. Après avoir purgé l'autoclave à l'azote, le catalyseur est séparé du mélange réactionnel par filtration puis lavé par 100 cm3 de méthanol chaud. Les filtrats sont réunis et le méthanol est distillé au moyen d'une colonne à 6 plateaux à 35-40 C sous pression réduite jusqu'à apparition d'un précipité ; on ajoute alors 410 05,3 d'eau au résidu puis élimine à nouveau le méthanol comme précédemment sans dépasser 30-35 C en tette de colonne. A la fin de l'élimination du méthanol on ajoute 200 cm d'eau résidu. On obtient ainsi une suspension de bromhydrate dt(hydroxy-4 phényl)-1 (benzyl-4 pipéridino)-2 propanol-1. A cette suspension on ajoute 1600 cm3 de dichloroéthane et 35 cm d'ammoniuaque concentrée (d = 0,92) et chauffe le mélange à 70 C pendant 1 heure. La phase organique est séparée par décantation à chaud, puis lavée 4 fois par 1600 cm d'eau à 700C au total ; par refroidissement à 2000 envi- ron un précipité apparait que l'on sépare l'ar filtration après avoir refroidi le mélange à 0 C pendant 1 heure. Après lavage par 300 cm3 d'hexane et séchage à 50 C sous pression reduite, on obtient ;71 g d'(hydroxy-4 phényl)-1 (benzyl-4 pipéridino)-2 propanol-1 sous forme d'une poudre blanche. La chromatographie en couche rince (support Kieselgel ; solvant chloroform-diéthylamine 95-5 en volumes) révèle la présence d'un seul produit à l'examen en lumière ultra-violette (rf # &num;0,35). Exemple 5 On dissout 30 g d'(hydroxy-4 phényl)-1 (benzyl-4 pipéridino)-2 propanol-l (obtenu comme décrit à l'exemple 4) dans 90 cm3 de méthanol absolu à 50-55 C. A la solution obtenue on ajoute sous agitation et à 50-55 C une solution de 6,94 g d'acide tartrique dans 30 cm3 de méthanol absolu et maintient le mélange réactionnel à 50-55 C pendant 15 minutes, puis le refroidit ensuite à 200C environ puis à 0 C pendant 2 heures0 Le précipité est séparé par filtration, lavé par 30 cm3 de méthanol et séché à 50 C sous pression réduite. On obtient ainsi 32,6 g de tartrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 (benzyl-4 pipéridino)-2 propanol-1 sous forme d'une poudre blanche. La chromatographie en couche Pince (support Kieselgel 3 solvant chloroforme-diéthylamine 95-5 en volumes) révèle la présence d'un seul produit à l'examen en lumière ultra-violette (rf # 0,35). Exemple 6 a) on chauffe au reflux et sous agitation pendant 4 heures un mélange de 20 g de phényl-4 pyridine, 41,2 g de p-benzyloxy-&alpha;-bromopropiophénone et 20n cm3 de méthyléthylcétone. La solution obtenue est refroidie à 2C C environ puis à 0 C pendant 1 heure. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé par 50 cm de méthyléthylcétone glacés puis séché à 50 C sous pression réduite. On obtient ainsi 57 g de bromure de [(benzyloxyphényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 phényl-4 pyridinium. b) dans un autoclave de 500 cm on charge 14,7 g de breure de [(benzyloxy- phényl-4 carbonyl)-1 éthyl]-1 phényl-4 pyridinium, 100 cm du méthanol et 4 g de catalyseur d'hydrogénation constitué par du palladium déposé sur charbon actif (teneur en palladium s 5 %) et ayant une surface spécifique de 1000 m2/kg. L'autoclave est purgé à l'azote, puis on y établit une pression de 25 kg/cm2 d'hydrogène. L'autoclave est agité et maintenu à 50-55 C sous 25 kg/cm d'hydrogène pendant 24 heure Après avoir purgé l'autoclave à l'azote le catalyseur est séparé du mélange réactionnel par filtration puis lavé 2 fois par 80 cm au total de méthanol chaud. Les filtrats sont réunis et le méthanol est distillé sous pression réduite sans dépasser 45 C jusqu'à obtenir un volume résiduel de 50 cm . Le précipité apparu par refroidissement à 200C environ puis 3 heures à 0 C est séparé par filtration, lavé par 60 d d'hexane puis séché à 5000 sous pression réduite. On obtient ainsi 9,3 g de bromhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-1 (phényl-4 pipérydino)-2 propanol-1 sous forme d'une poudre blanche. REVENDICATIONS 1. Un sel d'ammonium caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle, aralooyle ou aryle et représente un ion halogénure. 2. Un sel d'ammonium selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond X la formule dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle, benzyle ou phényle et X# représente l'ion bromure. 3. Procédé de préparation d'un sel d'ammonium selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyridine substituée de formule générale: dans laquelle 2 est défini comme dans la revendication 1, sur une p-phenyl oxy-&alpha;-halopropionphénone de formula générale: dans laquelle X représente un atome d'halogène. 4. Procédé selon la revensication 3 pour la préparation des produits selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyridine substituée choisie dans la groupe constitué par la méthyl-4 pyridine, léthyl-4 pyridine, la benzyl-4 pyridine et la phényl-4 pyridine, sur la p-benzyloxy-&alpha;- bromopropiophénone. 5. Utilisation d'un produit selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule générale i dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et de ses sels d'addition avec les acides caractérisée en ce que l'on hydrogène un produit selon la revendication 1 en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, puis éventuellement transforme l'halohydrate obtenu en la base libre correspondante ou en un autre sel ttaddition avec un acide. 6. Utilisation selon la revendication 5 caractérisée en ce que le catalyseur d'hydrogénation est à base d'un métal noble du groupe VIII de la classification périodique des éléments. 7. Utilisation selon la revendication 5 ou 6 caractérisé en ce que le catalyseur est à base de palladiun ou de platine. 8. Utilisation selon la revendication 5, 6 ou 7 caractérisée en ce que la quantité de catalyseur est comprise entre i et 10 Z en poids du produit selon la revendication i. 9. Utilisation selon la revendication 5, 6, 7 ou 8 caractérisée en ce que la température d'hydrogénation est comprise entra 20 et 100 C. 10. Utilisation selon la revendication 5, 6, 7, 8 ou 9 caractérisée en ce que l'hydrogénation est effectuée sous une pression d'hydrogène de 25 kg/cm.