Brevet FR2241320A1 — publié le 19750321

La présente invention concerne de nouveaux dérivés à substituants hydrocarbylsilyléthynyle ou hydrocarbylsilyl vinyle de l'oestradiol de formule y compris les deux 2'-isomères trans et cie dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe CH3 ou un groupe alcanoyle et R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes hydrocarbyle qui peuvent être des groupes alkyle, alcényle, alkaryle, aryle ou aralkyleO te terme "alkyle" utilisé dans le présent mémoire désigne des radicaux monovalents à channe ramifiée ou droite tels que méthyle, éthyle, n-butyle, isobutyle, hexyle, 2-éthylhexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.Il désigne également des radicaux cycloalkyle tels que cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, de meme que des groupes alkyléniques divalents tels que triméthylène, butylène et hexylène, le groupe en question satisfaisant deux des radicaux R1, R2 et R3 adjacents par formation d'un noyau de silicium et de carbone. Iou- tefois, les groupes alkyle inférieur en C1 à C7 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle et heptyle constituent une classe préférée de représentation des radicaux R1, R2 et R3. t? groupe "alcanoyle" désigne des radicaux alkyle d'acides alcanoïques inférieurs en C2 à C7, par exemple acétyle, propionyle, butyryle et heptanoyle. tes groupes alcényle qui représentent convenablement un ou plusieurs des radicaux R1, R2 et R3 comprennent les groupes vinyle, isopropényle, propényle, allyle, méthallyle et les divers groupes butényle, pentényle et hexényle, par exemple,tand.is que des groupes aryle, alkaryle et aralkyle représentatifs que l'on peut utiliser comprennent les groupes phényle, tolyle, xylyle, naphtyle, benzyle et phényléthyle, par exemple. tes composés de l'invention vont de substances solides cristallines blanches à point. de fusion bien défini, à des liquides denses et visqueux. Ils sont solubles dans des solvants organiques tels que le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'acétone et le dioxanne et sont pratiquement insolubles dans l'eau. Ces composés sont doués d'activité oestrogène et antifertilité et sont très intéressants parce qu'il est évidente quten les utilisant, on peut obtenir une séparation utile entre l'activité contraceptive et l'activité oestrogénique. Les dérivés à substituants silyléthynyle de formule I donnés ci-dessus peuvent être préparés par un procédé général dans-lequel l'éthynyloestradiol est transformé en acétylure de bromo-magnésium par réaction avec le bromure dléthylmagné- sium dans le tétrahydrofuranne. t acétylure est ensuite amené à réagir avec le composé désiré de chlorosilane, après quoi les liaisons éther du composé résultant sont clivées par hydrolyse acide douce en donnant le produit final désiré. On donne ciaprès un schéma réactionnel représentatif de la production du 17(triéthylsilyléthynyl)oestradiol). Equation 1 Dans un exemple représentatif de préparation, on fait réagir le composé de départ de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne à 600C pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute le chlorosilane réactionnel au mélange qu'on chauffe ensuite à 600C pendant environ 10 à 20 heures. On ajoute ensuite de l'eau pour dissoudre les sels minéraux présents, puis on sépare la phase aqueuse et on déshydrate le reste du mélange sur du sulfate anhydre de sodium. Le solvant présent est ensuite chassé sous pression réduite au bain-marie bouillant, et on obtient ainsi un résidu que l'on reprend dans du méthanol à 95 %.On ajoute une petite quantité catalytique de gaz chlorhy- drique et on agite ensuite le mélange pendant environ2 heures à la température ambiante pour effectuer le clivage des laisons éther. te méthanol est ensuite chassé sous pression réduite cependant que la matière est maintenue au bain-marie bouillant. Le composé désiré est isolé~du résidu par recristallisation dans un solvant approprié tel qu'un mélange d'éther éthylique et d'hexane. Dans de nombreux cas, notamment lorsquton-utilise des groupes R1, R2 et R3 en C et supérieurs, les groupes hydroxyle du composé de départ sont tout d'abord protégés par réaction du composé avec le dihydropyranne en présence d'acide paratoluènesulfonique et dans le benzène utilisé comme solvant. Après cette étape réactionnelle, qui est conduite à des températures moyennement élevées pendant plusieurs heures, le benzène utilisé comme solvant est chassé sous pression réduite au bain-marie bouillant et le produit est amené à réagir avec du bromure d' éthylmagnésluni dans le tétrahydrofuranne conformément au schéma réactionnel indiqué ci-dessus. te mode opératoire général décrit ci-dessus (équation 1) laisse une grande latitude dans le choix des substituants renfermant du silicium, par utilisation du chlorosilane réactionnel approprié. Beaucoup de ces composés sonttaciles à obtenir et tous peuvent être préparés à partir de tétrachlorure de silicium et de réactifs de Grognard en utilisant le processus réactionnel représentatif indiqué ci-après. Equation 2 Les dérivés silylvinyliques de formule II données cidessus et les dérivés trans-silylvinyliques correspondants de formule III sont les produits associés de réaction obtenus par addition, catalysée au platine, de lthydrosilane approprié (HSiCl3, HSiCIR1R2, HBiR1R2R3, etc.) au groupe éthynyle de l'éthynyloestradiol.On conduit cette réaction à 1500C dans un réacteur fermé, en utilisant le 'ndiglyme" comme solvant. tes deux produits peuvent être séparés l'un de l'autre par les opérations classiques de chromatographie et d'extraction au solvant Lorsqu'on utilise un corps réactionnel silylique contenant un ou plusieurs atomes de chlore,ces atomes peuvent etre remplacés par les groupes R1, R2 ou R3 désirés par réaction avec le réactif de Grignard qui convient. Dans ce procédé, aucune protection des groupes fonctionnels de l'éthynyloestradiol utilisé comme matière première n'est requise. Les dérivés cis-2'-silylvinyliques de formule III peuvent être préparés par hydrogénation sélective de la triple liaison des composés de silyléthynyloestradiol correspondants. On peut aussi les préparer par addition, catalysée par des radicaux libres, d'hydrure de silicium (HSiCl3, HSiR1C12, etc.) à l'éthynylosetradiol utilisé comme matière première. Pour conduire cette réaction, on chauffe par exemple le mélange réactionnel en présence de peroxyde de benzoyle. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. exemple 1 17&alpha;(triméthylsilyléthynyl)oestradiol On On mélange 5 g d'éthynyloestradiol avec 125 ml de tétra hydrofuranne et 20 ml de bromure de méthylmagnésium et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. après refroidissement, on ajoute 20 ml de triméthylchlorosilane dans 60 ml de tétrahydrofuranne au mélange réactionnel qu'on chauffe ensuite à 600G pendant 16 heures0 Après refroidissement, on ajoute 250 ml d'éther éthylique, puis on lave le mélange réactionnel à l'eau plusieurs fois pour éliminer les sels minéraux qui sont présents.La matière lavée est ensuite déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium, puis le solvant présent est chassé au bain-marie bouillant sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 225 ml de méthanol à 95 fo et on ajoute à la solution 50 ml d'eau et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite ce mélange à la température ambiante rendant 2 heures, puis on chasse le solvant et l'acide chlorhydrique au bain-marie bouil lant sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans du chlorure de méthylène ; on obtient ainsi une substance cristalline blanche fondant à 174-175 C ; [&alpha;]D=-26 (CHCl3). L'analyse par résonance magnétique nucléaire et analyse infrarouge révèlent que cette substance est le composé indiqué dans le titre.Ceci est confirmé par l'analyse quantitative qui montre que le composé contient 74,95 de carbone et 8,57 % d'hydro- gène, les valeurs théoriques étant respectivement de 74195 % et 8,73 %. Exemple 2 Ether 3-méthylique de 17&alpha;(triméthylsilyléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant lemode opératoire de exemple 1, à la différence qu'on utilise comme matière première l'éther 3-méthylique de l'éthynyloestradiol, et que l'on remplace le bromure @@ méthylmagnésium de l'exemple @ par le bromure d'éthylmagnésium. Le produit cristallin blane obtenu dans ce cas, qui est le composé indiqué dans le titre d'après l'analyse par résonance magnétique nucléaire et l'analyse infrarouge, fond à 83-87 C. L'analyse élémentaire montre qu'il contient 72,53 % de carbone et 9,40 % d'hydrogène, les valeurs théoriques étant respectivement de 72,79 ffi et 9,89 %. Exemple 3 1 7a (triéthylsilyléthynyl) oestradiol On conduit cette opération suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme corps réactionnels l'étiiynyloestradiol et le triéthylchlorosilane. Le produit cristallin obtenu, qui est le composé indiqué dans le titre comme le révèlent l'analyse par résonance magnétique nucléaire et l'analyse infrarouge, fond à 170-172 C. Il contient 76,03 % de carbone et 9,38 % d'hydrogène, les valeurs théoriques étant respectivement de 76,06 % et 9,33 Xo. Exemple 4 17&alpha;(tri-n-propylsilyléthynyl)oestradiol On suit le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence que le silane réactionnel est le tri-n-propylchlorosilane et que le produit final est obtenu par recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane. te produit cristallin blanc ainsi obtenu, qui est le composé indiqué dans le titre comme le révèlent l'analyse par résonance magnétique nucléaire et l'analyse infrarouge, a un point de fusion de 96-98 C. On constate qu'il contient 77,05 % de carbone et 9,68 % d'hydro- gène, contre les valeurs théoriques respectives de 76,95 r et 9,80 %. Exemple 5 17&alpha;(tri-n-butylsilyléthynyl)oestradiol 3-acétate de 17&alpha;(tri-n-butylsilyléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence que le silane utilisé est le tri-n-butylchlorosilane et que le produit final (3-acétate) est obtenu par recristallisation dans l'hexane. Dans ce cas, le 17&alpha;(tri-n-butylsilyléthynyl)oestradiol obtenu par élimination du solvant par distillation n'est pas une substance solide, mais un liquide visqueux, clair à consistance de gomme.On le transforme en son 3-acétate par réaction de 0,8g du résidu visqueux avec 2 ml d'an2iydride acétique dans 5 ml de pyridine,la réaction ayant lieu au repos à la température ambiaifte- pendant environ 16 heures. te solvant et l'anhydride résiduel sont ensuite éliminés sous pression réduite au bain-marie bouillant et on obtiens le 3-acétate, identifié par l'analyse par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, que l'on sépare par recristallisation dans l'hexane sous la forme d'une substance cristalline blanche fondant à 84-860C. On constate-que ce produit contient 76,33 Xo de carbone et 9,67 % d'hydrogène contre des valeurs théoriques de 76,08 % et 9,76 % pour ces éléments res pectifs. Exemple 6 17&alpha;(triphénylsilyléthynyl)oestradiol On répète le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme matière première un éthynyloestradiol dont les groupes -OH ont été protégés par des liaisons éther de tétrahydropyrannyle. En outre, le-produit cristallin, identifié comme étant le composé --indiqué dans le titre, par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, est cristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane et fond à 125-125 C. On constate qu'il contient 82,04 % de carbone et 7,10 % dthydro- gène, contre les valeurs théoriques de 82,28 % et 6,90 % pour ces éléments respectifs. Exemple 7 17&alpha;(cyclopentaméthylèneméthylsilyléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme six réactionnel le cyclopentaméthylèneméthylchlorosilane. te produit cristallin résultant, identifié comme étant le composé indiqué dans le titre, pas résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, fond à 174-17500. On constate qu'il contient 76,45 % de carbone et 8,91 % d'hydrogène, contre des valeurs théoriques de 76,43 % et, respectivement, 8,98 %. Exemple 8 17&alpha;(diméthylphénylsilyléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de exemple 2, à la différence qu'on utilise dans se cas comme silane réactionnel le diméthylphénylchlorosilane et que le produit cristallin est obtenu par recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane. Ce produit, qui est le composé indiqué dans le titre comme le révèlent l'analyse par résonance magnétique nucléaire et analyse infrarouge, a un point de fusion de 122-1260C. Exemple 9 17&alpha;(diméthylallylsilyléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on -utilise comme silane réactionnel le diméthylallylchlorosilane. L'analyse par résonance magnétique nucléaire et l'analyse infrarouge confirment que le produit cristallin obtenu correspond composé indiqué dans le titre, qui fond à 151-153 C. Exemple 10 17&alpha;(trans-2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol 17&alpha;(1'-triéthylsilylvinyl)oestradiol Dans cette opération, on mélange 8,5 g-dtéthynyloestradiol avec 150 ml de diglyme, 3,3 g de tréthylsilane et 0,2 g d'un catalyseur à 5 46 de platine fixé sur du carbone. te mélange réactionnel est chauffé sous agitation dans un récipient clos à 1600C pendant 16 heures. La matière résultante est refroidie et filtrée sur "Celite" pour éliminer le catalyseur, la "Celite" étant ensuite lavée avec 100 ml de chloroforme. le filtrat et la liqueur chloroformique de lavage sont rassemblés et chauffés au bain-marie bouillant sous pression réduite pour éliminer le solvant.La chromatographie du résidu sur 250 g de gel neutre de silice suivie d'une élution avec 5 1 de benzène donne 5 g de composé pur qui est identifié par l'analyse par résonance magnétique nucléaire et l'analyse infrarouge comme étant le 17a-trans 2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol. Ce composé, qui est une substance cristalline blanche, fond à 122-126 C et a un pouvoir rotatoire []D de +65 (CHCl3). On constate qu'il contient 75,85 % de carbone et 9,65 % d'hydrogène, contre des quantités théoriques de 75,67 % et 9,77 ffi pour ces éléments. En poursuivant l'-élution avec 5 litres de benzène contenant 2,5 % d'éther éthylique, on obtient 4,5 g d'un composé pur identifié par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge comme étant le 17(1'-triéthylsilylvinyl)oestradiol. Ce composé cristallin fond à 175-176 C et a un pouvoir rotatoire [&alpha;]D de +24 (CHCl3). Exemple 11 17&alpha;(trans)-2'-trimétyhylsilylvinyl)oestradiol 17&alpha;(1''' -triméthylsilylvinyl)oestradiol On répète le mode opératoire de l'exemple 10, à la différence qu'on sépare le 17&alpha;(trans-2'-triméthylsilylvinyl)- oestradiol pur par recristallisation dans le chlorure de méthy lèneO Ce composé, identifié par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, a un point de fusion de 195-1 980C. On constate qu'il contient 75,85 % de carbone et 9,61 % d'hydrogène, contre des valeurs théoriques ae 74,56 et, respectivement, 9,25 fio, Un échantillon du résidu de cristallisation du composé trans-2' est séparé sur huit plaques de "Si-CF" de 203,2 x 203,2 x i mm. Le développement au benzène contenant 25 % d'éther éthylique et l'éluiton avec un mélange de chloroforme et de méthanol donnent le composé pur, à savoir le 17&alpha;(1-triméthylsilylvinyl)oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge.Le produit cristallin a un point de fusion de 188-190 C et contient 75,02 % de carbone et 9,50 % d'hydrogène, contre des valeurs théoriques respectives de 74,56 % et 9,25 %. Exemple 12 17&alpha;(trans-2'-tri-n-propylsilylvinyl)oestradiol 17&alpha;(1'-tri-n-propylsilylvinyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 9, à la différence que le silane utilisé dans ce cas est le tri-n-propylsilane. Le 17 (trans-2 '-tri-n- propylsilylvinyl)oestradioli identifié par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, est une substance cristalline fondant à 106-109 C. Le 17&alpha;(1'-tri-n-propylsilylvinyl)- oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, est un produit cristallin fondant à 140-1430C. Exemple 13 17&alpha;(trans-2'-tri-n-butylsilylvinyl)oestradiol 17&alpha;(1'-tri-n-butylsilylvinyl)oestradol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence que le silane utilisé est dans ce cas le tri-n-butylsilane. te 17a(trauls-2'-tri-n-butylsilyl- vinyl)oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge ,est une substance cristalline fondant à 88-900C.On trouve qu'il contient 77,44 % de carbone et 10,54% d'hydrogène, contre des valeurs théoriques respectives de 77,34 % et 10,44 So. te 17&alpha;(l'-tri-n-butylsilylvinyl)oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, est une huile visqueuse de poids moléculaire égal à 496. Exemple 14 17&alpha;(trans-2'-triphénylsilylvinyl)oestradiol 17&alpha;(1'-triphénylsilylvinyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 9, à la différence que le silane utilise este triphénylsilane. te 17&alpha;(trans-2'-triphénylsilylvinyl)- oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par 1' analyse infrarouge, est une matière cristalline fondant à 136-138 C. Le 17&alpha;(1'-triphénylsilylvinyl)oestradiol, iden tifié par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, est un produit cristallin fondant à 142-144 C. On trouve qu'il a un poids moléculaire de 556. Exemple 15 17&alpha;(cis-2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol Dans cette opération, on hydrogène pendant 24 heures à la pression atmosphérique et à la température ambiante 0,4 g du composé de l'exemple 7 [17&alpha;(triéthylsilyléthynyl)oestradiol], avec 20 ml d'méthanol à 95 % et 25 mg d'un catalyseur formé de palladium fixé sur du sulfate de baryum. te catalyseur est ensuite séparé du mélange réactionnel par filtration sur "Celite". Le filtrat est ensuite débarrassé du solvant par évaporation au bain-marie bouillant sous pression réduite. Le produit désiré est isolé par chromatographie en couche mince, avec développement des plaques au benzène contenant 15 % d'éther éthylique, puis élution avec un mélange de chloroforme et de méthanal, et on obtient 80 mg drune substance identifiée par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge comme étant la substance indiquée dans le titre. Ce composé a un point de fusion de 127-129 C et on constate qu'il contient 75,49 % de carbone et 9,64 % d'hydrogène contre les valeurs théoriques respectives de 75,68 % et 9,77 96. Exemple 16 17&alpha;(cis-2'-triméthylsilylvinyl)oestradiol On répète sensiblement le mode opératoire de l'exemple 15, mas s en utilisant le composé de l'exemple 1 comme matière première. On obtient dans ce cas un produit cristallin identifié par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge comme étant le composé indiqué dans le titre, fondant à 105-107 C. Il contient 74,42 % de carbone et 9,29 % d'hydrogène, contre les valeurs théoriques respectives de 74,54 % et 9,25 %. Exemple 17 17&alpha;(trans-2'-cyclopentaméthylèneméthylsilylvinyl)oestradiol 17&alpha;(1'-cyclopentaméthylèneméthylsilylvinyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 9, à la différence que le silane utilisé dans ce cas est le cyclopentaméthylèneméthylsilane. Le 17&alpha;(trans- 2'-cyclopentaméthylèneméthylsilylvinyl)oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, est une substance cristalline fondant à 183-185 C. le 17a(1 '- cyclopentaméthylèneméthylsilylvinyl) oestradiol, identifié par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, est un produit cristallin fondant à 173-175 C. Exemples 18-22 En suivant le mode opératoire général de exemple 2, on prépare les composés suivants à partir des matières premières indiquées 17&alpha;(dodécyldiéthylsilyléthynyl)oestradiol ayant un poids moléculaire égal à 550,9, préparé à partir d'éthynyloestradiol et de dodécyldiéthylchlorosilane. 17&alpha;(dioctadécylméthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 845,5 , obtenu à partir d'éthynyloestradiol et de dioctadécylméthylchlorosilane. 17&alpha;(cyclohexyldiéthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 464,8,obtenu à partir d'éthynyloestradiol et de cyclohexyldiéthylchlorosilane0 17a(tribenzylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 596,9, obtenu à partir dtéthynyloestradiol et de tribenzylchlorosilane. 17&alpha;(tolyldiéthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 472,8, obtenu à partir d'éthynyloestradiol et de tolyldiéthylchlorosilane. Exemples 23-28 En suivant le mode opératoire général d'estérification de l'exemple 5, on prépare les composés suivants à partir des matières premières indiquées 3-acétate de 1 7&alpha;(triéthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 469,7, obtenu à partir de 171x(tri- éthylsilyléthynyl)oestradiol et d'anhydride acétique. 3-propionate de 17a(triéthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 483,7, obtenu à partir de 17a(tri éthylsilyléthynyl)oestradiol et d'anhydride propionique. 3-butyrate de 17&alpha;(triéthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 497,7, obtenu à partir de 17(triéthyl- silyléthynyl)oestradiol et d'anhydride butyrique. 3-heptanoate de 17&alpha;(triéthylsilyléthynyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 541,8, obtenu à partir de 17a(tri éthylsilyléthynyl) oestradiol et d'anhydride heptanoîque. 3-acétate de 17&alpha;(trans-2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 471,7, à partir de 17&alpha;(trans-2'- triéthylsilylvinyl)oestradiol et d'anhydride acétique. 3-butyrate de 17&alpha;(cis-2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol de poids moléculaire égal à 499,7, obtenu à partir-de 17&alpha;(cis- 2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol et d tanhydride butyrique. Exemple 29 17&alpha;(bromométhyldiméthylsilyléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme corps réactionnels l'éthynyloestradiol et le bromométhyltriméthylchlorosilane. Le produit cristallin obtenu, identifié comme étant le composé indiqué dans le titre par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, fond à i83-1850C. On constate qu'il contient 62,15 % de carbone et 7,16 96 d'hydrogène, contre les quantités théoriques respec tripes de 61,73 % et 6,98%. Exemple 30 1 7a(csclopentamétEylèneéthylsilvléthyn yl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence quton utilise comme corps réactionnels l'éthynyloestradiol et le cyclopentaméthylène- éthylchlorosillane. Le produit cristallin obtenu, identifié comme étant le composé indiqué dans le titre par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, a un point de fusion de 182-183 . On constate qu'il contient 76,48 % de carbone et 9,20 % drhydrogène, contre les quantités théoriques respectives de 76,74 % et 9,06 %. Exemple 31 1 7cc(c:yclatétramétEvlèneéthvlsilvléthynyl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme corps réactionnels l'éthynyloestradiol et le cyclotétraméthylèneéthylchlorosilane. Le produit cristallin obtenu, identifié comme étant le composé indiqué dans le titre par résonance magnétique nucléaire et par l'analyse infrarouge, a un point de fusion de 189-192 . On constate quril contient 76,10 % de carbone et 8,83 % d'hydrogène, contre les quantités théoriques respectives de 76,45 % et 8,88 %. Exemple 32 17&alpha;(tertio-butyldiméthylsilyléthynhl)oestradiol On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme corps réactionnels l'éthynyloestradiol et le tertio-butyldiméthylchlorosilane. le produit cristallin obtenu, identifié comme étant le composé indiqué dans le titre par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge,fond à 179-181 C. On constate qu'il contient 75,58 % de carbone et 9,42 % d'hydro- gène, contre les quantités théoriques respectives de 76,74 % et 9,06 %. Exemple 33 17&alpha;(diéthylméthylsilyléthynyl)oestradiol On conduit l'opération en suivant le mode opératoire général de exemple 2, à la différence quton utilise comme corps réactionnels l'éthynyloestradiol et le diéthylméthylchlorosilane. Le produit cristallin obtenu, qui est identifié comme le composé indiqué dans le titre par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, a un point de fusion de 180-182 C. On-constate qu'il contient 76,02 % de carbone et 9,19 % dlhydrogène contre les valeurs théoriques respectives de 75,72 % et 9,15 %. Exemple 34 I 7a (diéthylsilyléthynyl) cestradiol J On conduit cette opération en suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise comme corps réactionnels l'éthynyloestradiol et le diéthylchlorosilane le produit cristallin obtenu, identifié comme étant le composé identifié dans le titre par résonance magnétique nucléaire et par analyse infrarouge, a un point de fusion de 161-163 . On constate qu'il contient 75,52 % de carbone et 8,95 % dthydrogène, cor;tre les valeurs théoriques respectives de 75,3 % et 8,95 %. Les composés de la présente invention sont intéressants à utiliser comme agents anti-fertilité et oestrogènes, et on a constate que, comparativement å l'éthynyloestradiol, leur activité oestrogène est réduite lorsqu'on les utilise à une dose assurant une protection totale contre la grossesse. Ceci est une qualité désirable, tandis que le processus thromboembolique et les autres effets secondaires indésirables observés cliniquement sont associés avec le composé oestrogénique de la combinaison oestrogène-progestogène. On a également constaté que les composés de l'invention inhibent très efficacement la grossesse lorsqu'ils sont administrés sur une base cyclique, jour après jour, ou après le colt. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pour évaluer leurs qualités anti-fertilite et oestrogénique. Les résultats ainsi obtenus sont donnés sur le tableau suivant qui fait apparaître l'activité relative comparée à celle de l'éthynyloestradiol. A des fins de comparaison, on a attribué arbitrairement à ce dernier composé une activité égale à 100 pour chacune des fonctions anti-fertilité et ceatrogénique Dans la conduite des tests contraceptifs, chaque composé a été administré par voie parentérale (voie sous-cutanée ou intra-musculaire) ou par voie orale (intubation) pendant 8 jours consécutifs à des femelles adultes de rats en pha-se d'ovulation, maintenues chacune quotidiennement en cage avec deux rats mâles reproducteurs adultes à partir du jour précédant la première administration du composé d1essai, et seulement lorsque l'insémination a été confirmée. On effectue des frottis vaginaux tous les matins et on les utilise pour confirmer l'insémination, et le neuvième jour de l'essai, on sacrifie les femelles et on note le nombre de sites d'implantation. Le programme d'administration de chaque composé chimique est établi de manière que la dose soit progressivement élevée, d'une période de 8 jours à la suivante, jusqu'à ce que les sites d'implantation démontrant la grossesse soient réduits à zéro.Lorsque ltéthynyloestradiol est expérimenté de cette façon, la dose minimale efficace pour empêcher la grossesse est d'environ 0,1 mg par kilogramme de poids corporel par jour. Si, par exemple, un composé donné doit être administré dans la série couranted'essais à la dose de 1,0 mg par kilogramme de poids corporel par jour pour empêcher la grossesse, on attribue à ce composé une note égale à 10. Dans les essais d'activité oestrogénique, on utilise des rats immatures âgés de 21 jours. Ces rats sont initialement soumis à une ovariectomie et, à partir de ce jour et pendant les 4 jours suivants, on les soumet quotidiennement à un programme dans lequel le composé expérimenté est administré par voie orale (par intubation) ou par voie souscutanée, suivant les cas. A la fin de cette période d'administration de 4 jours, on effectue des frottis vaginaux, on sacrifie les rats et on dissèque et on pèse leur utérus. Dans la conduite de ce test, le composé évalué est administré à doses croissantes d'une série d'essais à la suivante, åusqutà ce qu'une gamme posologique efficace ait été atteinte.Cette gamme posologique eff-icace,pour un agent chimique donné, est comparée à la courbe de réponse à la dose de ltéthynyloestra- diol pour la détermination du pouvoir oestrogénique relatif. le tableau suivant donne les résultats obtenus en ce qui concerne les activités relatives anti-fertilité et oestrogénique des agents chimiques indiqués sur la base des taux d'activité attribués à l'éthynyloestradiol. ABLEAU Activité anti- Activité Composez fertilité oestro,wèlle Ethynyloestradiol - 100 100 100 17&alpha;(triméthylsilyléthynyl)oestradiol 33 7 17&alpha;(triéthylsilyléthynyl)oestradiol 400 75 17&alpha;(trans-2'-triéthylsilylvingl)- oestradiol 1,3 0,04 17&alpha;(1'-triéthylsilylvinyl)ocstradiol 4 0,5 17&alpha;(trans-2'-triméthylsilylvinyl)- oestradiol 0,5 0,2 17&alpha;(1'-triméthylsilylvinyl)oestradiol 2 0,4 17&alpha;(cis-2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol 10 0,5 17&alpha;(trans-2'-tri-n-propylsilylvinyl)- oestradiol 0,5 0,05 17&alpha;;(1'-tri-n-propylsilylvinyl)- oestradiol 2 0,5 17&alpha;(tri-n-propylsilyléthynyl)oestradiol 200 25 17&alpha;( bromométhyldiméthylsilyléthynyl)- oestradiol 200 27 17&alpha;(cyclopentaméthylèneéthylsilyl- éthynhl)oestradiol 100 10 17&alpha;(cyclotétraméthylèncéthylsilyl- éthynyloestradiol 500 120 17&alpha;(tertio-butyldiméthylsilyléthynyl) oestradiol 400 20 17&alpha;(diéthylméthylsilyléthynyl)- oestradiol 400 40 17&alpha;(diéthylsilyléthynyl)oestradiol 150 50 17&alpha;(tripropylsilyléthynyl)oestradiol 200 25 17&alpha;(diméthylallylsilyléthynyl)- oestradiol 250 24 17&alpha; ;(diméthylphénylsilyléthynyl)- oestradiol 3 33 7 17&alpha;(cyclopentaméthylèneméthylsilyl- éthynyl)oestradiol 250 25 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés à substituants hydrocarbylsilyl éthynyle ou hydrocarbylsilylvinyle de l'oestradiol, caractérisés par le fait qutils répondent à la formule dans laquelle R représente un atome dthydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alcanoyle et R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes hydrocarbyle qui peuvent être des groupes alkyle, alcényle, alkaryle, aryle ou aralkyle, ces groupes hydrocarbyle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène. 2. Le 17&alpha;(triméthylsilyléthynyl)oestradiol, l'éther 3-méthylique de 17&alpha;(triméthylsilyléthynyl)oestradiol, le 17a (tr iéthylsilyléthynyl)oestradiol, le 17a(tri-n-propylsilyl- éthynyl)oestradiol, le 17&alpha;(tri-n-butylsilyléthynyl)oestradiol, le 3-acétate de 17&alpha;(tri-n-butylsilyléthynyl)oestradiol, le 17a (triphénylsilyléthynyl)oestradiol, le 1 7a (cyclopentaméthylène- méthylsilyléthynyl)oestradiol, le 17&alpha;(diméthylphénylsilyléthy- nyl)oestradiol, le 17&alpha;(diméthylallylsilyléthynyl)oestradiol, le 17&alpha;(trans-2'-triéthylsilylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;;(1'-tri- éthylsilylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;(trans-2'-triméthylsilyl- vinyl)oestradiol, le 17&alpha;(1'-triméthylsilylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;(trans-2'-tri-n-propylsilylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;(1'-tri- n-propylsilylvinyl) oestradiol, le 17a(trans-2'-tri-n-butyl- silylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;(1'-tri-n-buylsilylvinyl)oestra- diol, le 17&alpha;(trans-2'-triphénylsilylvinyl)oestradiol, le 17a- (1'-triphénylsilylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;(cis-2'-triéthylsilyl- vinyl)oestradiol, le 17&alpha;;(cis-2'-triméthylsilylvinyl)oestradiol, le 1 7a (trans-2 '-cyclopentaméthyîèneméthylsilylvinyl)oestradioî ou le 17&alpha;(1'-cyclopentaméthylèneméthylsilylvinyl)oestradiol, le 17&alpha;(bromométhyldiméthylsilyléthynyl)oestradiol, le 17&alpha;(cyclo- pentaméthylèneéthylsilyléthynyl)oestradiol, le 17&alpha;(cyclotétra- méthylèneéthylsilyléthynyl)oestradiol, de 17&alpha;(t-butyldiméthyl- silyléthynyl)oestradiol, le 17&alpha;(diéthylméthylsilyléthynyl)oestra- diol, le 17&alpha;(diéthylsilyléthynyl)oestradiol et le 17a(tripropyl- silyléthynyl)oestradiol. 3. Médicaments ca-ractérisés par le fait qutils sont constitués par ou qu'ils contiennent un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2.