Brevet FR2213283A1 — publié le 19740802

La présente invention concerne les dérivés condensés de l'indole et, notamment, de nouveaux composés tétracycliques contenant dans leur édifice un noyau d'indole, leurs sels et leur procédé de préparation. On sait que jusqu'à présent, parmi les dérivés condensés de l'indole, notamment ses composés tétracycliques contenant un noyau d'indole, il y a un certain nombre de substances, aussi bien synthétiques que naturelles, qui manifestent une haute activité physiologique (ce sont notamment les dérivés de l'acide lysergique, la resernine, etc.). Ce substances offrent donc un grand intérêt pratique. Le but de la présente invention est de synthntiser un groupe nouveau de composés tétracycliques contenant dans leur édifice un noyau d'indole et présentant de l'intérêt nour la création de nouveaux médicaments efficaces. L'invention concerne donc de nouveaux composés tétracycliques aui contiennent dans leur édifice un noyau d'indole et qui, suivant l'invention, sont représentés par la formule générale (I) suivante: R étant l'hydrogène, un alcoyle, un groupement alcoxy, X' entent un alcoyle, m et n étant des nombres égaux p ? ou 3. tes composés retondant 1 la formule I sont des corps solides dcues de propriétés basiques, facilement solubles dans la plupart des solvants organiques, dans des acides dilés, et nil ont peu solubles dans l'eau. des composes forment avec les acides organiques ou minéraux des sels facilement solubles dans l'eau, qui peuvent être représentés par la formule suivante fications indiquées plus haut, K représentant un résidu d'acide organique ou minéral. Parmi les composés indiqués on a découvert des substances qui manifestent une haute activité psychotrope, notamment l'hydrochlorure de méthyl-3 méthoxy-8 3H tétrahydro 1, 2, 5, 6 pyrazino [1,2,3-ab] - r carboline, qui peut être employé dans le traitement des dépressions nerveuses et autres affections psychiques. Ce composé exerce une influence marqué sur le système nerveux central et sur le système nerveux périphérique. I1 stimule les effets centraux de la phXnaline et de l'hydroxy-5 tryptophane ainsi que l'action périphérique de l'adrénaline, de la phényléthylamine, de la thyramine, de la sérotonine et de la tryptamine. Le composé indiqué affaiblit les effets déprimants de la réserpine et de la tétrabenazine ainsi que l'activité cataleptique des dérivés de la phénothiazine. Ces caractéristiques pharmacologiques le rapprochent des remèdes antidéprimants. Contrairement aux autres antidéprimants ce composé n'excerce pas d'action cholinolytique, ne renforce pas l'effet hypnotique de l'hexénal, l'action analgésioue du promédol, l'activité anésthésique locale de la novocaïne. I1 renforce mieux que l'imizine les effets de la phenyléthylamine, de la thyramine et de la tryptamine. Selon les résultats des études biochimiques ce composé en doses suffisantes pour l'obtention d'un effet pharmacologique manifeste ne provoque une inhibition discrète de l'activité monoaminooxydasique nue dans les tissus des reins, ce qui donne des risons de croire que son action an timonoaminooxydasiue ne constitue pas la base de son effet pharmacologique.Les études toxicologiques effectuées sur les rats, les souris et les lapins montrent que, administré à des doses dépassant de 30 à 50 fois les doses recommandées, ce composé n exerce pas d'activité toxique sur les animaux. Les études cliniques de ce composé ont confirmé outil exerce une action antidéprimante associée à un effet stimulant. D'après les résultats des études cliniques, ce composé est indiqué dans le traitement des atats apathiques indifférents, adynamiaues, névrotiques, et des états hypochnodriques dépressifs peu prononcés (discrets). Ne provoquant que des effets parasites peu sensibles, il peut être recommandé pour le traitement des malades aussi bien en hôpital (à domicile) que dans des conditions ambulatoires. Ce composé peut être utilisé étalement pour le traitement des affections psychiques en association avec des neuroleptiques. Il peut être administré sous forme de comprimés, de poudre, de solutions à injecter. suivant l'invention le procédé de préparation des composés répondant à la formule I consiste à cycliser des lactames répondant à la formule générale (II) R, R', n et m ayant les memes significations que dans la formule I, ou bien leurs hydrochiorures, par l'oxychlorure de phosphore avec formation de composés intermédiaires répondant à la formule générale (III) R, R', m et n ayant les mêmes significations que dans la formule (II), avec leur transformation subséquente en produit final. Deux variantes de transformation des composés intermédiaires répondant à la formule III en produits finals sont possibles 1) soit par traitement des composés répondant à la formule (III) avec un agent alcalin 2) soit par traitement du produit intermédiaire III avec un alcool aliphatique inférieur. Pratiquement on met en oeuvre le procédé de la manière suivante. 1. On cyclise les lactames répondant à la formule générale II par l'oxychlorure de phosphore, de préférence en chauffant. Il se forme alors un composé intermédiaire répondant à la formule (III). On chasse par distillation l'excès d'oxychlorure de phosphore, tandis qu'on traite le résidu à froid par une solution aqueuse d'un agent alcalin On soumet le produit obtenu répondant à la formule I à l'extraction par un solvant organique, de préférence par le benzène ou le chloroforme. En cas de besoin, on peut transformer le produit répondant à la formule I en sel correspondant, par l'action d'acides organiques ou minéraux. 2. On cyclise les lactames répondant à la formule générale II par l'oxychlorure de phosphore, en les chauffant. On sépare le produit intermédiaire formé répondant à la formule (II) et on le traite, de préférence en chauffant, par un alcool aliphatique inférieur, notamment par l'alcool éthylique et, après refroidissement, on sépare le produit final. Les matières initiales suivant l'invention sont les lactames répondant 9 la formule générale II, dont certains sont des corrs connus, et les autres, des substances nouvelles. Ces composés de départ peuvent être obtenus à partir des dérivés de la ss-carboline et de l'azépino [3,4-b] indole rar des procédés connus. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de mise en oeuvre du procédé de préparation des composés revendiqués. L'exemple 1 explinue la préparation des lactames initiaux, ainsi que de leurs hydrochlorures répondant à la formule (II). EXEMPLE 1. a) Préparation de l'oxy-1 (ss-diméthylaminoéthyl)-10 1H-tétrahydro-2,3,4,5-azépino [3,4-b] indole répondant à la formule 11, dans laquelle m = ? ; n = 3 ; R = H ; R' = CH3. On ajoute par portions à une suspension de 20 grammes de oxo-1 1H-tétrahydro-2,3,4,5 azépino [3,4-b] indole dans 130 cm3 de diméthylformamide anhydre à 35 C 3 g d'hydrure de sodium et on chauffe (à 30 C pendant ? heures ; à 5000 pendant 30 minutes). On ajoute goutte à goutte à la masse réactionnelle 14 grammes de chlorure de ss-diméthylaminoéthyle, on porte à 50 - 55 C pendant 4 heures et on abandonne rour une nuit. On verse le mélange dans 100 cm3 d d'acide acétique à 50 %, on filtre, on ajoute à la solution de l'ammoniaque à 15 % jusqu'à ce que le pH devienne égal à environ 9, et on effectue l'extrnction par le benzene. On lave l'extrait à liteau, on le sèche avec du carbonate de potassium calcin, on réduit le volume par évaporation, on triture le résidu avec de l'éther et on sèche On obtient 14,2 g d'un composé répondant à la formule (II). Rendement 52,4%, F=122 - 123 C (éthylacétate). Trouvé, %: C 70,83; H 7,50; 15,56. C10H21N3O. Calculé, %: C 70,84; H 7,75; 15,50. Hydrochlorure, F = 253 - 254 C (dans l'alcool). Trouvé, %: N 14,00; Cl 11,28.C16H27N3O.HCL Calculé, % : N 13,65 ; Cl 11,55 On prépare d'une façon analogue d'autres lactames répondant à la formule (II) ainsi que leurs hydrochlorures. b) Hydrochlorure d' oxy-1 / -diméthylaminopropyl/-10 1H-tétrahydro-2,3,4,5 azépino [3,4-b] indole, pour lequel m = n = 3, R = H, R' = CH3, F = 170 -171,5 C. Trouvé, 0 : C 63,54 ; H 7,33 ; N 13,00 ; Cl 10,76. C17H23N3O.HCL. Calculé, % : C 63,45 ; H 7,46 ; N 13,06 ; Cl 11,04. b) Oxo-1 [ss -diéthylaminoéthyl] -10 1H-tétrahydro2,3,4,5 azépino [3,4-b] indole répondant à la formule (TI), avec m = 2, n = 3, R = H, R' = C2H5. Rendement 36,7 % (du rendement théorique). F = 112 - 1130C (dans l'éther de pétrole). Trouvé, % : C 72,38 ; H 8,30 ; N 14,01. C18H25N3O. Calcule, %: C 72,?4 ; H 8,35 ; N 14,04. Hydrochlorure. F = 232 - 2340C (dans ltéthylacétate). Trouvé, % : C 64,54 ; H 8,08 ; Cl 10,52 ; N 12,83 C18H25N3O.HCL Calculé, %: C 64,35 ; H 7,74 ; Cl 10,58 ; N 12,51. c) Oxo-1 [ss -diméthylaminoéthyl] -9 tétrahydro 1,2,3,4 fi -carboline répondant à la formule (II), dans laouelle m = 2, n = 2, R = H, R' = CH3. Rendement 65 % (du rendement théorique). F = 123 - 124 C. Trouvé, % : C 70,10 ; H 7,16 ; N 15,87.C15H19N3O. Calculé, % : C 70,03 ; H 7,39 ; N 16,30. Hydrochlorure. F = 231 - 232 C. Trouvé, % : C 19,14 ; N 14,34 ; C15H1qN30. HCl Calculé, ujo : C 12,08 ; N 14,31. d) Oxo-1 méthoxy-7 [ss-diméthylaminoéthyl] -9 tétrahydro-1,2,3,4 ss-carboline répondant à la formule (II), avec m - 2, n = 2, R = méthoxy-7, R' = CH3. Trouvé, % : C 67,10 ; H 7,51 ; N 14,75 ; C16H21N3O2. Calculé, %: C 66,89 ; H 7,31 ; N 14,63. Hydrochlorure. F = 279 - 280 C. Trouvé, % C 10,75 ; N 13,65 ; C16H21N3O2.HCL Calculé, % : C 10,97 ; N 13,00. EXEMPLE 2. Préparation du composé répondant à la formule (I) dans laquelle m = 2, n = 3, R = H, R' = CH3. On chauffe un mélange de 2 grammes de lactame obtenu dans l'exemple 1,a et de 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore pendant 4 heures, on évapore jusqu'à siccité sous vide, on refroidit le résidu constitué par un produit intermédiaire répondant à la formule (III), dans laquelle m = 2, n = 3, R = H, R' = CH3, on le traite par l'ammoniaque, on extrait la solution au benzène, on sèche l'extrait au carbonate de potassium et on réduit son volume par évaporation. Rendement en produit : environ 50 % (par rapport au rendement théorique). F = 138 - 139 C (dans l'hexane). Trouvé, % : C 75,50 ; H 7,00 ; N 17,70. C15H17N3. Calculé, o/o : C 75,31 ; H 7,11 ; N 17,57. Bitartrate. F = 216 - 218 C. EXEMPLE 3. Préparation du méthyl-3 méthoxy-8 3H-tétrahydro 1,2,5,6 pyrazino [1,2,3- ab] S ss -carboline répondant à la formule (I) dans laquelle m = 2, n = 2, R = méthoxy-8, R' = CH. On chauffe un mélanpe de 2 grammes d'hydrochlorure d'oxo-1 méthoxy-6 g [ss-diméthylaminoéthyl] -9 tétrahydro-1,2, 3,4 ss ss-carboline et de 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore pendant 4 heures et on évapore jusqu'à siccité sous vide. On refroidit le résidu qui est un produit répondant à la formule (III) dans laquelle m = n = 2, R = méthoxy-8, R' = CH3 et on le traite par l'ammoniaque. On extrait la solution au chloroforme, on sèche l'extrait par du sulfate de sodium calciné et on réduit son volume par évaporation. Le rendement en produit est de 1,1 gramme (70 % du rendement théorique). F = 164 - 1660C (dans un mélange eauméthanol). Trouvé, % : C 70,40 ; H 6,73 ; N 16,50 ; C 5H17N30. Calculé, % : C 70,58 ; H 6,66 ; N 16,47. Bitartrate semihydraté. F 2200C (dans le diméthylformamide). Trouvé, % : C 60,42 ; H 6,03 ; N 12,50 ; H20 2,48. C1 5H17N30. O,5C4H6,O,5H2O. Calculé, % : C 60,18 ; H 6,19 ; N 12,39 ; H20 2,65. EXEMPLE 4. Préparation d'un composé répondant à la formule (I) - dans laquelle m = n = 3, R = H, R' = CH. On effectue la réaction d'une façon analogue à celle de l'exemple 3, à cette différence près que l'on prend comme hydrochlorure de lactame l'hydrochlorure de lactame répondant à la formule (II) dans laquelle m = 3, n = 3, R s H, R' = CH3. Ce produit est caractérisé par un point de fusion de 168 à 1700C. Trouvé, % : C 76,04 ; H 7,65 ; N 16,52 ; C16H19N3. Calculé, ss : C 75,89 ; H 7,51 ; N 16,60. EXEMPLE 5. Préparation d'un composé répondant à la formule (I) dans laquelle m = 2, n = 3, R = H, R' = C2H5. On effectue les opérations d'une façon analogue à celle de l'exemple 3, à cette différence près que l'on prend en tant aue corps initial l'hydroclorure de lactame répondant à la formule (II) dans laquelle m = 2, n = 3, R = H, R' = C2H5. Rendement en produit : 40% % du rendement théorique, F = 131 - 13 C. Trouvé, % % : C 76,12 ; H 7,73 ; N 16,86, C16H19N3. Calculé, % : C 75,88 ; H 7,51 ; N 16,60 EXEMPLE 6, Préparation d'un composé répondant à la formule (I) dans laauelle m = 9, n = 9, R = H, R' = CH3. On effectue les opérations d'une façon analogue à celle de l'exemple 3, à cette différence près qu'à titre de l'hydrochlorure de lactame ini-tial on prend l'hydrochlorure de lactame répondant à la formule (II) dans laquelle m = 2, n = 9, R = H, R' = CH3. Rendement en produit 70 % du rendement théorique. F = 102 - 103 C. Trouvé, % : C 74,90; H 6, 53; N 18,70. C14H15N3 Calculé, %: C 74,66; H 6, 86; N 18, 66 Hydrochlorure. F : supérieure à 3500C. Trouvé, % : Cl 13,5 ; N 15,65 ; C14H15N3.HCl Calculé, %: Cl 13, 57; N 13, 06. EXEMPLE 7. Préparation d'un composé répondant à la formule (I) dans laquelle m = 2, n = 2, R = méthoxy-9, R' = CH. On effectue les opérations d'une façon analogue à celle de l'exemple 3, à cette seule différence près que l'on prend à titre de produit initial l'hydrochlorure du lactame répondant à la formule (II) dans laquelle m = 2, Nn = 2, R = méthoxy-9. R' - CH3. Rendement en produit : 80 % du rendement théorique . F = 108 - 109 C. Trouvé ; %: : C 70,20 ; H 6,80 ; N 16,85. C15H17N30. Calculé, : C 70,58 ; H 6,66 ; N 16,47. Hydrochlorure. F = 275 C Trouvé, %: Cl 12,?4 ; N 14,65 ; C15H17N3O. HCl Calculé, %: : Cl 12,17 ; N 14,40. EXEMPLE 8. Préparation d'un composé répondant à la formule I dans laquelle m = 3, n = 2, R = méthoxy-9, R' = CH3. On effectue les opérations d'une façon analogue à celle de l'exemple 3, à cette seule différence près que l'on prend à titre de produit final l'hydrochlorure de lactame répondant à la formule (II) dans laquelle m = 3, n = 2, R = méthoxy-9, R' = CH3. Rendement en produit : 71 % du rendement théorique. F = 240 - 141 C. Trouvé, % : C 75,77 ; H 7,50 ; N 16,91 Calculé, G : C 75,88 ; H 7,51 ; N 16,60 EXEMPLE 9. Préparation de l'hydrochlorure de méthyl-3 méthoxy-8 3H. tétrahydro-1,2,56, pyrazino [1,2,3-ab]-ss-carboline, dans laquelle m = n = ?, R = méthoxy-8, R' = CH3; On porte à ébullition pendant 4 heures un mélange de 162 g d'hydrochlorure de [ss(N,N-diméthylamino éthyl) -9 méthoxy-6 oxo-t tétrahydro-1,2,3,4] 03-carboline et de @ 1 d'oxychlorure de phosphore. Au cours du chauffage il se forme une solution dont se sépare un précipité. Après refroidissement (à 20 C) on filtre la masse, on la lave à l'éther ou au benzène et on la sèche. On obtient le dichlorophosphonate de méthyl-3 méthoxy-3 3H-tétrahydro-1,2,5,6 pyrazino [1,2,3-ab] ss-carboline (III). Rendement 132 g (93,3 % du rendement théorique). F = 196 - 198 C. Trouvé, %: C 46,48 ; H 4,78 ; N 10,94 ; P 7,96 C15H18Cl2N303P. Calculé, %: : C 46,15 ; H 4,61 ; N 10,76 ; P 7,94. On fait bouillir, tout en agitant, un mélange de 182 g de dichlorophosphonate de méthyl-3 méthoxy-8 3H-tétrahydro 1,2,5,6 pyrazino fi, 2,3 -ab] ss-carboline (III) et de 7 1 d'alcool éthylique absolu pendant t heure ; au cours de ce chauffage il se forme une solution dont se sépare un précipité. On refroidit la masse réactionnelle dans de la glace (pendant î heure à 1 heure 30 minutes), on sépare le précipité formé par filtration, on le lave à l'alcool absolu froid et on le sèche. On obtient l'hydrochlorure de méthyl-3 méthoxy-8 3H tétrahydro-1,2,5,6 pyraxino [1,2,3-ab] ss-carbolyne, avec m = n = 2, R = méthoxy-8, R' = CH3. Rendement 130,5 g (95 c,of du rendement théoretique). F = 306 - 30900. Trouvé, %: C 61,65 ; H 6,00 ; C1 12,11 ; N 14, 37, C15H17N30.CHl. Calculé, s : C 61,75 ; H 5,83 ; Cl 12,17 ; N 14,40. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés aui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituants des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Composés tétracycli-.-ues contenant dans leur édifice un noyau d'indole, caractérisés en ce cu'ils répondent à la formule générale (I). (CH2)n dans laouelle R est l'hydrogène, un alcoyle, un radical alcoxy, R' est un alcoyle, m et n sont égaux à 2 ou 3. ?. Sels des c6mposés- tétracyclioues faisant l'objet de la revendication 1, caractérisés en ce au'ils répondent à la formule gén dans laquelle R, R', m et n ont les memes significations que dans la formule I ; K est un résidu d'acide minéral ou oroaniaue. 3. Sel de composé tétracyclique suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'hydrochlorure de méthyl-3 méthoxy-8 3H-tétrahydro-1,2,56 pyrzino [1,2,3-ab] ss-carboline. 4. Procédë de préparation des composés tétracycliques contenant dans leur édifice un noyau d'indole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet les lactames répondant à la formule générale (IT) (dans laquelle R est l'hydrogène, un alcoyle, un groupement alcoxy ; R' est un radical alcoyle ; m et n sont égaux à 2 ou 3) ou bien les hydrochlorures de ces lactames, à une cyclisation par l'oxychlorure de phosphore, avec conversion ultérieure en produit final du composé intermédiaire forme répondant à la formule dans laouelle R, R', m et n ont les mêmes significations que dans la formule (II). 5. Procédé suivant la revendication d, caractérisé en ce que l'on convertit le produit intermédiaire de formule III en produit final en le traitant par un agent alcalin. 6. Procadé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'on transforme le produit intermédiaire de formule III en produit final en le traitant par un alcool aliphatique inférieur.