Brevet FR2244515A1 — publié le 19750418

ta présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel FARGE, Yves LE GOFF, Mayer Naoum MESSER et Gilbert POIGNET, concerne de nouveaux dérivés de la 7H-indolizino[5,6,7-ij] isoquinoleine de formule générale : éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule génerale (I), R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i a 4 atomes de carbone et R1 represente un atome dthydrogène, un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone (substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atones de carbone ou carbanoyle), un radical phénylalcoyle (dont la partie alcoyle, qui contient i à 4 atomes de carbone, est substituée par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbaaoyle), un radical alcanoyle contenant l à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyle. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone ou carbanoyle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone est substituée par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone ou carbemoyle, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale H2N - O - R1 (II) dans laquelle R1 est défini comne précédemment, sur une 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 de formule générale:: dans laquelle R est défini comne précédemment Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que la pyridine éventuellement en présence d'autres solvants tels que les alcools, de préférence l'éthanol, l'eau ou un mélange de ces solvants, à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le produit de formule générale (II) sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyle, peuvent castre obtenus par action d'un acide de formule générale : R'1 - COOH (IV) un atome d'hydrogène ou dans lequelle R'1 représente/ un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle, ou un dérive réactif de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que la pyridine, à une température inférieure à 15 C. De préférence, l'acide de formule générale (IV) est utilisé sous forme dtanhydride Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone est substituée par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, peuvent également être préparés à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical carboxy ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient i a 4 atomes de carbone est substituée par un radical carboxy, par toutes les méthodes qui permettent de transformer un radical carboxy en radical alcoyloxycarbonyle ou carbamoyle sans toucher au reste de la molécule. Pour transformer le radical carboxy en un radical alcoyloxycarbonyle il est particulièrement avantageux d'effectuer une estérification directe de l'acide au moyen d'un alcool ou de faire réagir un halogénure dtalcoyle sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium de l'acide. Pour préparer L'ester méthylique, il est possible aussi de faire réagir le diazométhane sur acide. Pour transformer le radical carboxy en radical carbamoyle il est particulièrement avantageux de faire réagir l'ammoniac sur l'acide en solution dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'-carbonyldiimidazole. la 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-? de formule générale (ici) peut être obtenue par hydrolyse alcaline d'une trine de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue par chauffage dans un milieu organique en présence de soude caustique. L'imine de formule générale (V) peut être obtenue par cyclisation d'un dérivé de l'isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini conne précédemment. Généralement la réaction sleffectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique et a une température voisine de OOC, Le dérivé de l'isoquinoléine dc formule générale (VI) peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale dans laquelle R est défini cane précédemment. Généralement la réaction s'effectue en agitant le produit de formule générale (VII) dans un solvant organique tel que le diméthylforma mide en présence d'un hydrure alcalin à une température voisine de 20 C. Le dérivé de la dihydroisoquinoléine de formule générale (VII) peut ttre obtenu par action d'un cyanure alcalin et du p.toluènesulfochlo- rure sur un dérivé de 1' isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant hydroorganique tel que le mélange eau-chlorure de méthylène à une terppérature voisine de 0 C. le dérivé de l'isoquinoléine de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un dérivé du tétrahydrofuranne de formule générale dans laquelle R2 représente un radical méthyle ou éthyle sur un dérivé de l'amino.8 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R est défini came précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que placide acétique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'isoquinoléifle de formule générale (X) peut ttre préparée soit par la méthode de Y. AHMAD et D.J. HEY, J. Chem. Soc., 33g2 (1961) soit par la méthode de R. MANSKE et M. KDIRA, Can. J. Research , 27 b , 169 (1949). Les nouveaux produits obtenus selon les procédés de la présente invention peuvent éventuellement entre purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle est substituée par un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou- en sels d'addition avec les bases azotées par application de méthodes connues en soi. Ainsi ces-sels peuvent être préparés par action d'une base alcaline ou alcalinoterreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone, l'eau ; le sel formé précipite éventuellement après concentration de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux dérivés de la 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine selon la présente invention et leurs sels, lorsqu'ils existent, présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont parti culièrement actifs conne antibilharziens, anthelminthiques et antimicrobiens. Chez la souris infestée par Sehistosoma mansoni, les produits se montrent actifs a des doses comprises entre 250 et 1000 mg/kg par jour par voie orale et entre 125 et 250 mgtkg par voie sous-cutanée. Chez le singe [Macaca mulatta (var. rhésus)] infesté a Schistosoma mansoni, l'activité des produits est particulièrement bonne à des doses comprises entre 30 et 60 mg/kg par voie orale. L'activité anthelminthique se manifeste essentiellement sur les oxyures et les cestodes. In vitro, les produits selon l'invention sont actifs sur les germes Gram-positifs à des concentrations comprises entre 10 et 100 pg/mI. Les exemples suivants, donnés a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut castre mise en pratique. Exemple 1 On maintient à l'ébullition, sous agitation, une solution de 28 g de 7H-indolizino (5,6,7-h] isoquinoléinone-7 er de 28 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 560 cm3 de pyridine. La solution brune ainsi obtenue est versée dans 3,92 litres d'eau. Après 3 heures d'agitation les cristaux jaune-moutarde obtenus sont essorés, puis lavés abondamment avec de l'eau. Après séchage, on obtient 27s2 g d'hydroxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 254 C avec décomposition. Après recristallisation dans un mélange eau-pyridine (6-5 en volumes) le produit purifié fond à 2580C avec décomposition. La 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 utilisée comme produit de départ peut être préparée de la façon suivante On chauffe pendant 4 heures à reflux 110 g d'imino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine et il cm3 de solution normale de soude dans 4,4 litres d'éthanol et 4,4 litres d'eau. Après refroidissement, on obtient 108,1 g de 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 sous la forme d1aiguilles jaunes fondant à 2640C. L'imino-7 7H-indolizino L5,6,7-ij] isoquinoléine peut être préparée de la fanon suivante : Une solution de 279 g de cyano-l (pyrrolyl-1)-6 isoquinoléine dans 7 litres d'éther et 7 litres de chloroforme pur saturée d'acide chlorhydrique anhydre est maintenue à une température comprise entre O et 50C durant 72 heures. Après extraction par 15 litres d'eau glacée puis alcalinisation de la-solution acide rouge-sang ainsi obtenue, on obtient 223,4 g d'imino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine sous la forme d'aiguilles jaune-vert fondant à 201 C avec décomposition. La cyano-l (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine peut eAtre préparée de la façon suivante On maintient pendant 16 heures à une température voisine de 200C un mélange de 446,2 g de cyanoWl (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 dihydro-1,2 isoquinoléine et de 68,7 g d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, dans 2232 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 261 g de cyano-l (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine brute fondant à 178 C. La cyano-1 (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 dihydro-1,2 isoquinoléine pgut 8tre préparée de la façon suivante 293 g de (pyrrolyl-l)-8 isoquinoléine et 295 g de cyanure de potassium dissous dans un mélange de 880 cm3 de chlorure de méthylène et de 880 cm3 d'eau sont agités à une température comprise entre 0 et 5 C. Après addition en 45 heures dtune solution de 575 g de p.toluènesulfo- chlorure dans 880 cm3 de chlorure de méthylène, décantation puis lavage de la solution organique avec de l'eau, on obtient un résidu solide brun. Ce produit brut fournit, après recristallisation dans 750 cm3 d'acétonitrile, 407 g de cyano-1 (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 dihydro-1,2 isoquinoléine fondant à 160 C. les eaux-mères, après lavage avec de la lessive de soude, fournissent encore 39,3 g de cyano-l (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 dihydro-1,2 isoquinoléine fondant à 160 C. la (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine peut entre préparée de la façon suivante : A une solution bouillante de 245 g dtamino-8 isoquinoléine dans 1,25 litres d'acide acétique on ajoute en 6 minutes 300 g de diéthoxy-2,5 tétrahydrofuranne. Après alcalinisation par 2,2 litres de lessive de soude, on obtient 327 g d'un solide brun fondant s 90 C. Ce produit brut est dissous dans un mélange de 1,55 litre d'acétate d'éthyle et de 1,55 litre de cyclohexane. Après filtration sur une colonne contenant 3,3 kg d'alumine alcaline puis évaporation des sol vants, on-obtient 294 g de (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine fondant à 91 C. L'amino-8 isoquinoléine peut être préparée selon Y. AHMAD et D.J. HEY, J. Chem. Soc., 3882 (1961). Exemple 2 A une solution agitée, bouillante, de 60,0 g de 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 dans 1900 cm3 d'éthanol et 27,3 cm3 de pyridine, on ajoute une solution de 60,0 g dthémichlorhydrate d'acide aminooxyacétique dans 180 cm3 d'eau. On maintient l'ébullition durant 2 heures 30. Après refroidissemant les cristaux jaunes obtenus sont essorés, lavés avec de l'éthanol a 90 %, puis avec de l'éthanol absolu puis enfin avec de l'éther. Après séchage, on obtient 67,6 g de carboxyméthoxyimino-7 7H-indolizino (5,6,7-iji isoquinoléine fondant à 21200 avec décomposition. Exemple 3 A une solution agitée, bouillante de 15,0 g de 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 dans 375 cm3 d'éthanol et 8,14 g de pyridine, on ajoute une solution de 15,0 g de chlorhydrate d'acide aminooxy-2 propionique dans 37,5 cm3 d'eau. On maintient l'ébullition durant 2 heures 30. Après refroidisse ment les cristaux orangés sont essorés, lavés avec de l'éthanol à à 90 5 puis avec de l'éthanol absolu puis enfin avec de ltéther. Après séchage, on obtient 16 > 0 g de (carboxy-1 éthoxyimino)-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 2250C avec décomposition. Exemple 4 - A une solution agitée, bouillante de 15,0 g de 7H-indolizino L5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 dans 450 cm3 d'éthanol et 5,83 g de pyridine, on ajoute une solution de 15,0 g de chlorhydrate d'acide &alpha;-aminooxyphényl- acétique dans 6,6 cm3 d'eau. On maintient l'ébullition durant 2 heures 30. Après refroidissement, les cristaux jaunes obtenus sont essorés puis lavés avec de éthanol à 90S puis avec de l'éthanol absolu puis enfin avec de l'éther. Après séchage, on obtient 17,7 g d'(&alpha;-carboxybenzyloxyimino)-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 200 C avec décompo- sition, Exemple 5 A une solution agitée, bouillante de 16,0 g de 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 dans 320 cm3 éthanol et 9,1 8 de pyridine, on ajoute une solution de 18,0 g de chlorhydrate d'aminooxyacétate d'éthyle dans 64 cm3 d'eau. On maintient l'ébullition durant 3 heures 30. Après refroidis sement on ajoute 640 cm3 d'eau. Les cristaux jaune-verdâtre ainsi obtenus sont essorés puis lavés avec de liéthanol è 25 %.puis avec de l'eau. Après séchage, on obtient 21,6 g d'éthoxycarbonylméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine brute qui est recristallisée dans un mélange-de 110 cm3 d'acétate d'çthyle et de 165 cm3 de cyclohexane. On obtient ainsi 13,1 g d'éthoxycarbonylméthoxyimino-7 7H-indo lizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 1340C. Exemple 6 Aune suspension agitée, bouillante, de 16,0 g de 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 dans 320 cm3 d'éthanol et 11,05 g de pyridine, on ajoute une solution de 23,4 g de chlorhydrate d'aminooxyacétate d'-iso- propyle dans 128 cm3 d'eau. On maintient l'ébullition durant 2 heures 45 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 200C on ajoute > sous agitation, 960 cm3 d'eau. Après 16 heures d'agitation le produit amorphe, bruns qui a précipité est filtrés puis lavé avec de l'eau distillée, puis dissous dans soe cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique ainsi obtenue est lavée avec 3 fois 200 cm3 d'eau puis séchée sur du -sulfate de magnésium calciné. Après évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 18,1 g d'isopropyloxycarbonylméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij3 isoquinoléine brute qui est recristallisée dans un mélange de 115 cK d'acétate dtéthyle et de 460 cm3 de cyclohexane. On obtient ainsi 12,49 g d'isopropyloxycarbonylméthoxyimino-7 711-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine, solvatée par l'acétate d'éthyle, fondant à 70 C. Exemple 7 A une solution agitée, bouillante, de 12 g de 7H-indolizino L5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 dans 360 cm3 d'éthanol et 6,64 g de pyridine, on ajoute une solution de 12 g de chlorhydrate d'acide aminooxy-3 propionique dans 36 cm3 d'eau. On maintient l'ébullition durant 3 heures 10 minutes. Après refroidissement, les cristaux jaunes obtenus sont essorés puis lavés avec de l'éthanol à 90 % puis avec de l'éthanol absolu puis enfin avec de l'éther. Après séchage on obtient 12,59 g de (carboxy-2 éthoxyimino)-7 7H-indolizino L5,6,7-ijj isoquinoléine fondant à 2500C avec décomposition. Exemple 8 En opérant corme à l'exemple 1 mais à partir de 40 g de méthoxy-l 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 et de 40 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 800 cm3 de pyridine, on obtient 33,3 g d'hydroxyimino-7 méthoxy-1 7H-indolizino L5,6,7-ijl isoquinoléine, fondant à 2640C avec décoçnposition. Après recristallisation dans un mélange eaupyridine (2,7-1 en volumes), le produit purifié fond à 2260C avec décomposition. La méthoxy-1 7H-indolizino (5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 fondant à 217 C, utilisée conne produit de départ peut être préparée de la même manière que la 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 en passant par les intermédiaires suivants - imino-7 méthoxy-1 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoleine fondant à 17200 - cyano-l méthoxy-7 (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine fondant à 2460C - cyano-1 méthoxy-7 (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 $dihydro-1,2 iso quinoléine fondant à 12900 - méthoxy-7 (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine fondant à 1120C - anino-8 méthoxy-7 isoquinoléine fondant à 15600 préparée selon la méthode de Y. AHMAD et D.J. HEY, J. Chem.Soc., 3882 (1961)]. Exemple 9 En opérant comne à l'exemple 2, mais à partir de 24 g de méthoxy-l 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 et de 24 g d'hémichlorhydrate d'acide aminooxyacétique, on prépare 11,9 g de carboxynéthoxytnino-7 méthoxy-l 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 162 C avec décomposition. Exemple 10 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 14,5 g de chloro-3 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 et de 14,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 480 cm3 de pyridine, on prépare 14,1 g de chloro-3 hydroxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans 275 parties (v/p) d'un mélange de dioxanne et d'eau (2-3 en volumes), le produit se présente sous la forme de cristaux jaune-vert fondant à 2600C avec décomposition. La chloro-3 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7, fondant à 315 C, utilisée conne produit de départ, peut être préparée de la même manière que la 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 en passant par les intermédiaires suivants - chloro-3 inino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 2420C - chloro-5 cyano-1 (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine fondant à 151 C - chloro-5 cyano-l (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 dihydro-1,2 isoquinoléine fondant à 1420C - chloro-5 (pyrrolyl-l)-G isoquinoléine fondant à 11100 - amino-8 chloro-5 isoquinoléine fondant à 205 C (préparée selon la méthode de Y. AHMAD et D.J. HEY, J. Chem.Soc., 3882 (1961)] Exemple 11 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 1,02 g de chloro-3 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 et de 0,89 g de chlor hydrate dtaminooxy acétate d'éthyle, on prépare 0,45 g de chloro-3 éthoxycarbonylméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 1750C. Exemple i2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 14,03 g de chloro-l 711-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 at de 14,03 g de chlor hydrate dthydroxylamine dans 285 cm3 de pyridine, on prépare 18,5 g de chlo ro-1 hydroxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans 70 parties/d'un mélange de pyridine et de dioxanne (8-5 en volumes) le produit se présente sous la forme de cristaux brun-vert fondant à 272 C avec décomposition. La chloro-1 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7, fondant à 2200C, utilisée conne produit de départ, peut entre préparée de la même manière que la 7H-indolizino [5,6,7-iji isoquinoléinone-7 en passant par les intermédiaires suivants - chloro-1 imino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 21000 - chloro-7 cyano-1 (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine fodant à 176 C - chloro-7 cyano-1 (pyrrolyl-1)-8 p.toluènesulfonyl-2 dihydro-1,2 isoquinoléine fondant à 15500 - chloro-7 (pyrrolyl-1)-8 isoquinoléine fondant à 149 C - amino-E chloro-7 isoquinoléine fondant à 17200 [préparée selon la méthode de R. MANSKE et M. KULKA, Can. J. Research, 27 B, 161 (1949)]. Exemple 13 A une suspension agitée et maintenue entre 8 et 10 C, de 10 g d'hydroxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine dans 100 cm3 de pyri dine on ajoute, en 5 minutes, 20 cm3 d'anhydride acétique. On obtient ainsi une solution brune. Après 5 minutes d'agitation à 10 C, ltester acétique cristallise. On maintient encore 2 heures à la température ambiante puis ajoute 600 cm3 d'eau. les cristaux jaune-ocre ainsi obtenus sont essorés puis lavés abondamment avec de l'eau. Après séchage, on obtient 11,0 g d'acétyloxyimino-7 7H-indoli zino [5,6,7-ij] isoquinoléine, fondant à 177-179 C avec décomposition. Après recristallisation dans 40 parties (v/p) d'ethanol, le produit pur fond à 181 C avec décomposition. Exemple 14 En opérant comme à l'exemple 13 mais à partir de 18,13 g de chloro-l hydroxyimino-7 7R-indolizino L5,6,7-ij] isoquinoléine, de 181 cm3 de pyridine et de 36,2 cm3 d'anhydride acétique, on prépare 19,9 g d'acétyl- oxyimino-7 chloro-1 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine brute fondant vers 180 C avec décomposition. Après recristallisation dans 12,5 parties (v/p) de méthyl-éthyl-cétone le produit pur fond à 1866C avec décomposition. Exemple 19 A une suspension agitée et maintenue entre 80 et 10 C de 15 g d'hydroxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine dans 150 cm3 de pyridine on ajoute 30 cm3 d'anhydride benzoîque. Après 5 minutes d'agitation à 1000 on obtient une solution brune dans laquelle apparaissent rapidement des cristaux de l'ester benzotque. On maintient à la température ambiante durant 6 heures puis ajoute 900 cm3 d'eau. Les cristaux jaune-vert ainsi obtenus sont essorés puis lavés abondamment à l'eau. Après séchage, on obtient 31,2 g de b@nzoylimino-7 7H-indo- lizino [5,6,7-ij] isoquinoléine. Après recristallisation dans 10 parties de méthyl-éthyl-cétone, le produit pur fond, avec décomposition à 2270C. Exemple 16 A une suspension refroidie à 0 C de 15 g de carboxyméthoxy- imino-7 711-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine dans 150 cm3 de diméthyl- formamide, on ajoute 103 cm3 d'une solution 0,57 M de diazométhane dans l'éther. On maintient pendant-3 heures entre O et 50e puis laisse revenir jusqu'à une température voisine de 20 C. On ajoute alors 450 cm3 d'eau, refroidit dans un bain d'eau glacée puis essore les cristaux jaunes ainsi obtenus. Après séchage, on obtient 14,17 g d'ester méthylique brut. Après recristallisation dans 280 cm3 d'acétate d'éthyle la méthoxycarbonylméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6s7-ij] isoquinoléine obtenue fond à 148 C avec décomposition. Exemple 17 A une suspension agitée de 15,0 g de carboxyméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-iji isoquinoléine dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre on ajoute 12,44 g de N,N'-carbonylditnidazole. On agite à une température voisine de 20 C jusqu'à la fin du dégagement d'anhydride carbonique. La solution brune obtenue après 5 à 10 minutes de contact laisse déposer progressivement des cristaux d'imidazolide. Après 2 heures de contact on fait barboter, dans le milieu réactionnel, un courant d'ammoniac. La température s'élève jusqutà 4500 et il se forme un précipité abondant. On maintient le barbotage d'ammoniac durant 3 heures puis abandonne durant 16 heures à une température voisine de 20 C On verse ensuite la suspension obtenue dans 400 cm3 dteau puis les cristaux jaunes d'amide sont essorés, laves abondamnent à lteau et séchés. On obtient 14,17 g-de carbamoylméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ijj isoquinoléine, fondant à 2520C avec décomposition Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol (2-1 en volumes), le produit pur est obtenu sous la forme de feuilles jaune-vert fondant à 2700G avec décomposition. Exemple 18 A une suspension de 0,686 g de carboxyméthoxyimino-7 7H-indolizino 5,6,7-ij] isoquinoléine dans 13,7 cm3 de méthanol on ajoute 0,960 g d'une solution méthanolique à 40 7 d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium ("Triton B"). On chauffe vers 500C pour obtenir une dissolution complète puis on évapore le méthanol sous pression réduite. Le sel d'ammonium quaternaire ainsi obtenu est mis en suspension dans 12 cm3 de diméthylformamide. A cette suspension on ajoute 0,360 g d'iodure d'éthyle puis on chauffe vers 400C pour obtenir une dissolution complète. On laisse reposer à une température voisine de 200C durant 16 heures. On ajoute 30 ca3 dteau, extrait l'ester formé avec du chlorure de méthylène, lave les extraits organiques avec de l'eau puis on les sèche sur du sulfate de magnésium calciné. On évapore le solvant sous pression réduite et l'huile jaune-brun obtenue est reprise par 10 cm3 d'eau. Les cristaux jaunes d'ester éthylique sont essorés puis lavés abondamment avec de l'eau. Après séchage on obtient 0,580 g d'éthoxycarbonylméthoxyinino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine fondant à 134 C. Les compositions médicinales contenant un produit de formule générale (I) (ou un de ses sels) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions sont de préférence utilisées par voie orale. Conne compositions solides pour administration orale peuvent entre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent égalenent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un dispersant. Conne compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou lthuile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. En médecine humaine, les produits selon l'invention peuvent entre utilisés pour lutter contre les bilharzioses dues à Schistosoma mansoni,schistosoma haematobium et à Schistosoma japonicum à des doses journalières comprises entre 10 et 50 mg/kg par voie orale. Ces doses peuvent être renouvelées à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une élimination complète du parasite. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'Sge, du poids, du degré dtinfestation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon ltinvention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 500 mg de matière active ayant la composition suivante - carboxyméthoxyimino-7 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléine ... 500 mg - amidon de blé ... 150 me - silice colloIdale ... 40 mg - stéarate de magnésium ... 10 mg REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la 7H-indolizino [5a6s7-ij3 isoquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical-alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle conticnt 1 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone est substituée par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la -partie alcoyle contient 1 à 4 atones de carbone ou carbamoyle, un radical alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyle, et éventuellement ses sels métalliques et ses sels dtaddition avec une base azotée. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication I pour lequel R étant défini comme dans la revendication 1, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atones de carbone est substituée par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbnnoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale H2N - O - R1 dans laquelle R1 est défini comme précédemment, sur une 7H-indolizino [5,6,7-ij] isoquinoléinone-7 de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant défini comme dans la revendication 1, R1 représente un radical alcanoyle contenant l à 4 atomes de carbone ou un radical benzoyle, caractérisé en ce que lton fait réagir un acide de formule générale R1 - COOH un atome d'hydrogène ou dans laquelle R'l/représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de réactif carbone ou un radical phényle, ou un dérivé" de cet acide, sur un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant défini conne dans la revendication 1, Ri représente un atone d'hydrogène. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant défini comme dans la revendication 1, R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical alcoyle oxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone-est substituée par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, caractérisé en ce que l'on transforme le groupe carboxy d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R étant défini comme dans la revendication 1, R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical carboxy ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone est substituée par un radical carboxy, en un groupe alcoyle oxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle par application des méthodes qui permettent de transformer un radical carboxy en radical alcoyloxycarbonyle ou carbamoyle sans toucher au reste de la molécule. 5 - Composition médicinale, caractérisée en ce quelle contient camae produit actif au moins l'un des produits selon la revendication I.