Brevet FR2204408A1 — publié le 19740524

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les sels de la phénylbutazone avec des aminoalcools cycliques. Elle concerne egalement un procédé de préparation desdits sels et leur application en thérapeutique. On sait que la phénylbutazone ou 4-butyl-1,2-diphényl-3,5 pyrazolidinedione possède des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. On sait également que la phénylbutazone est peu hydrosoluble et qu'elle n'est pas toujours bien tolérée par la muqueuse gastrique. L'invention a pour but de proposer de nouveaux composés ayant des activités analgésiques et anti-inflammatoires supérieures ou égales à celles de la phénylbutazone qui ne présentent pas les inconvénients de celle-ci, notamment en ce qui concerne, soit la tolérance, soit la solubilité dans l'eau et le pH des solutions aqueuses. Les nouveaux sels de phénylbutazone selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle n représente un nombre entier ayant pour valeur 0, 1, 2, 3 ou 4 et A représente un groupe N-heterocyclique. Le groupe N-hétérocyclique A peut être mono- ou polynucléaire. De préférence A ne comporte aucune double liaison intranucléaire, c'est- - dire qu'il n'existe pas, dans l'hétérocycle, de liaison CH=CH ni CH=N. Selon une caractéristique de l'invention, le groupe N-hetero- cyclique A est mono-azote et est a) un groupe mononucléaire de formule où R est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et m est un nombre entier ayant pour valeur 4, 5 ou 6; ou b) un groupe polynucléaire de formule où R est défini comme ci-dessus, Z représente un groupe alkylène, p et q sont des nombres entiers ayant chacun pour valeur Q, 1, 2, 3 ou 4, un seul des p et q pouvant entre égal à zéro, r et s sont des nombres entiers ayant chacun pour valeur 0, 1, 2 ou 3 et t est un nombre ayant pour valeur 1, 2 ou 3 Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les nombres p et q ont chacun pour valeur 1, 2 ou 3, la somme p + q ayant pour valeur 3, 4 ou 5; selon un autre mode préféré de réalisation le groupe Z est CH2 ou CH2CH2; selon un autre mode préféré, la somme r + s + t a pour valeur 2, 3 ou 4. Des exemples typiques de groupes polynucléaires "pontés" sont notamment les groupes suivants Comme exemples de groupes mononucléaires A, on-peut notamment citer les groupes 2-pyrrolidinyle, 3-pyrrolidinyle, 2-pipéridinyle, 3-pipéridinyle, 4-pipéridinyle, 2-azépinyle, 3-azépinyle et 4-azépinyle. Le procédé de préparation dès nouveaux sels selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la phénylbutazone sur un aminoalcool cyclique de formule A-(CH2)n-OH où A et n sont définis comme indiqué plus haut. Cette réaction a lieu dans un solvant inerte, tel que notamment un alcool ou une cétone, de préférence l'éthanol ou l'acétone, à une température inférieure ou égale à 350C. Pour obtenir un bon rendement, on utilisera avantageusement un excès d'aminoalcool par rapport à la quantité atoechiométrique, de préférence 1,10 à 1,15 mole d'amino- alcool A-(CH2)n-OH pour 1 mole de phénylbutazone. Le sel de formule I ainsi formé peut etre isolé selon une méthode connue en soi. On peut ainsi, après la réaction, ajouter au milieu réactionnel un solvant dans lequel le sel est peu soluble, notaient éther méthylique, l'éther éthylique et ltéther propylique, puis filtrer; on peut également évaporer le milieu réactionnel sous pression réduite (1 mm Hg environ, 45-50 C environ), et repondre le résidu dans un solvent dans lequel le sel est insoluble puis filtrer. L'invention concerne également les compositions thérapeutiques renformant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un sel de fornule I. Pour le traitement des algies et des inflammations chez l'homme, on administrera des compositions solides ou liquides notamment par voie orale (compositions solides et liquides), rectales (suppositoires) ou injectables (compositions liquides). De préférence la dose quotidienne d'ingrédient actif sera comprise entre 100 et 500 mg environ, la dose quotidienne étant administrée en une ou plusieurs prises. D'autres avantages et caractéristiques seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatif s qui ont été donnés à titre d'illustration. EXEMPLE I Phénylbutazonate de 4-ss-hydroxyéthylpipéridine. A une suspension de lOOvg de 4-butyl-1,2-diphényl-3,5- pyrazolidinedione dans 400 ml d'éthanol, on ajoute en 10 mn une solution de 52 g de 4-ss-hydroxyéthylpipéridine dans 150 ml d'éthanol. La tempéra- ture du milieu réactionnel passe de 20 à 330C et il y a solubilisation totale des produits initiaux. La solution est abandonnée 15 h à température ambiante (15-25 C) puis évaporée au bain-marie à 45 C sous pression réduite. Le résidu cristallisé-est ais en suspension dans I litre d'éther et les cristaux sont essorés puis lavés par 500 mI d'éther et séchés à 500C sous une pression de 1 mm Hg. On obtient I39,5 g de phénylbutazonate de -ss-hydroxyéthyl- pipéridine. Ce produit se présente sous deux fortes cristallines, l'une fondant à 191-192 C, l'autre à 1380C. On obtient I'une ou l'autre desdites formes cristallines selon que l'on introduit dans une solution sursaturée du sel un germe de l'une ou l'autre forme. I1 s'agit de deux formes allotrcpiques. Le phénylbutazonate de 4-ss-hydroxyéthylpipéridino est relativement soluble dans l'eau. Une solution aqueuse de ce sel contenant 17 de phénylbutazone présente un pH de 6. EXEMPLE 2 Phénylbutazonate de 4-pipéridinol. A une suspension de 13 g de 4-butyl-1,2-diphényl-3,5-dioxo- pyrazolidino dans 70 ml d'éthanol, on ajoute en 10 mn une solution de 5,35 g de 4-pipéridinol dans 50 ml d?éthanol. Il y a solubilisation totale des produits initiaux. La solution est abandonnée 3 h à température ambiante (15-250C) puis évaporée au bain-marie à 45 C, sous pression réduite. Le résidu cristallisé est mis en suspension dans 125 ml d'un mélange contenant 100 ml d'éther et 25 ml d'éthanol. Les cristaux sont essorés, lavés par 20 ml du solvant précédent et séchés à 50 C sous une pression de 1 # Hg. On obtient 16,1 g de produit fondant à 169 C. EXEMPLE 3 Phénylbutazonate de 3-auinuclidinol. En procédant comme indiqué à l'exemple 2, à partir de 13 g de phénylbutazone, mais en remplaçant le 3-pipéridinol par le 3-quinuclidinol (6,75 g) on obtient 10,4 g de phénylbutazonate de 3-quinuclidinol Point de fusion : 186 C. EXEMPLE 4 Phénylbutazonate de 4-hydroxyméthylpipéridino. En procédant comme indiqué à I'exemple 2, à partir de 13 g de phénylbutazone et de 4-hydroxyméthylpipéridine (6,lg) au lieu de -pipéridinol, on obtient 12,3 g de phényîbutazonate de 4-hydroxyméthylpipéridine. Point de fusion . 2000C. Les produits préparés selon le procédé de l'invention présentent un spectre infrarouge caractéristique en accord avec la formule ionique suivante ce qui les distingue des mélanges équimoléculaires ou non de phénylbutazone et dtaminoalcool cyclique A-(CH2)n-OH. On observe notamment, d'une part, l'absence de bandes dues aux vibrations symétriques et anti symétriques du groupement carbonyle et, d'autre part, la présence de bandes dues à NR±-- O et à l'anion énolate (vers 1550 cm-). Enfin, en ce qui concerne les caractères physicochimiques, les composés de l'invention présentent l'avantage de donner des solutions aqueuses de phénylbutazone de 10 à 20 g/l (alors que la solubilité dans l'eau de la phénylbutazone seule est de 0,7 g/l), lesdites solutions sont neutres (pH 6 à il Les résultats des essais pharsacologiques ont été résumes ci-après. On a mis en évidence l'activité analgésique et anti inflammatoire des produits selon l'invention en comparant ladite activité à celle de la phénylbutazone. Les méthodes utilisées ont été celles décrites par WINTER C.A. et col. Proc. Soc. Exptl.Biol. Ned., (1962) 111, 544 et par WINDER C.V. et col. Arch. Int. Pharmacol., (1958), 116, 261. On a mesuré les doses efficaces 5(% (DE-50), rapportées en quantité de phénylbutazone, les données de ces essais ont été consignées dans le tableau suivant. TABLEAU DE50 (mg/kg) voie sous-cutanée voie orale Produit Cramping Carragénino Cramping Carragénino Erythème (souris) (rat) (souris) (rat) (cobaye) Phényl- 80 100 80 60 % butazone Exemple 1 40 110 80 60 12 Exemple 2 90 90 - 70 11 Exemple 3 100 120 - 60 8 Exemple 4 80 100 - 70 10 Les produits de la présente invention ont donc une activité supérieure ou égale à celle de la phénylbutazone, ce qui semblait prévisible, mais ils sont en général mieux tolérés par la muqueuse gastrique.Pour apprécier cette tolérance, la recherche de l'effet ulcérogène, par compa- raison à la phénylbutazone,a été faite par une méthode très sensible qui permet de déceler le stade initial de l'agression. Il s'agit de la mesure de l'excrétion urinaire de l'uropepsine. Celle-ci augmente très nettement sous l'influence d'un traitement par les anti-inflammatoires, ce qui permet de comparer un produit à un médicament bien connu pour son pouvoir ulcérogène. La quantité d'uropepsinogène urinaire, mesurée par la méthode de Menaché / Manuel d'Analyses Médicales et de Biologie Clinique 1967 page 1611 - Doin éditeur / est exprimée en mg de tyrosine libérée, soit pour 100 ml d'urine (concentration), soit par 24 h (débit). Les produits décrits dans les exemples 1 et 2 présentent, dans ces conditions expérimentales,une meilleure tolérance gastrique que la phénylbutazone. En effet, alors que le débit urinaire d'uropepsinogène augmente de 290 % après traitement par phénylbutazoneil n'augmente respectivement que de 145% et 190% après traitement par les produits décrits dans les exemples 1 et 2. REVEND I CATI ON S I - Nouveaux sels de la phénylbutazone avec des aminoalcools cycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle n représente un nombre entier ayant pour valeur 0, 1, 2, 3 ou 4, et A représente un groupe N-hétérocyclique. 2 - Nouveaux sels de la phénylbutazone selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe N-hétérocycIique A est mononucléaire ou polynucléaire. 3 - Nouveaux sels de la phénylbutazone selon la revendication 2, caractérisa en ce que A est monoazoté et ne présente dans son noyau aucune double liaison. 4-- Nouveaux sels de la phénylbutazone selon la revendication 2, caractérisés en ce que A est un groupe mononucléaire de formule où R est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cî C4 et # est un nombre entier ayant pour valeur 4, 5 ou 6. 5 - Nouveaux sels de la phénylbutazone selon la revendication 2 caractérisés en ce que A est un groupe polynucléaire de formule ou R est défini comme ci-dessus, Z représente un groupe alkylène, p et q sont des nombres entiers ayant chacun pour valeur 0, 1, 2, 3 ou 4, un seul des p et q pouvant être égal a zéro, r et s sont des nombres entiers ayant chacun pour valeur 0, 1, 2 ou 3 et-t est un nombre ayant pour valeur 1, 2 ou 3. 6 - Nouveaux sels de la phénylbutazone selon la revendication 5, caractérisés en ce que 2 est CH2 ou CH2CH2, en ce que la somme p + q a pour valeur 3, 4 ou 5 et la somme r + s + t a pour valeur 2, 3 ou 4. 7 - Phénylbutazonate de 4-ss-hydroxyéthylpipéridine. 8 - Fhénylbutazonate de 4-pipéridinol. 9 - Phénylbutazonate de 3-quinuclidinol. 10 -Phénylbutazonate de 4-hydroxyméthylpipéridine. 11 - Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un sel de formule I. 12 - Procédé de préparation d'un composé de formule I, caractétisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant inerte, de préférence un alcool ou une cétone, à une température inférieure ou égale à 350C, la phénylbutazone avec un amino-alcool cyclique de formule A-(CH2)n-OH OÙ A et n sont définis comme ci-dessus. 13 - Procédé selon la revendication 1-2, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1,10 à 1,15 mole d'amino-alcool avec 1 mole de phénylbuta zone.