Brevet FR2205310A1 — publié le 19740531

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de nouveaux carboxamides dérivés des acides pénicillaniques et caractèrisés par la présence d'un reste pénicillanamido en position a et aux amides ainsi préparés. On connaît maintenant un grand nombre d'acides pénicillaniques substitués en position 6 X certains de ces dérivés portent un reste amino en position a du substituant -6 ; ce sont, par exemple, l'Ampicilline et l'Axoxycilline dont les propriétés antibactérieunes sont particulièrement intéressantes. On sait aussi que l'association d'une pénicilline a-aminée' et d'une pénicilline non aminée est synergétique (Antibiotiki, Moscou, 1972, 17, 141) ; or il a été trouvé par la Demanderesse le fait remarquable et inattendu que les amides formés par la combinaison chimique de ces deux types de pénicillines présentaient, non seulement un tel effet synergétique par rapport à chacun de leurs constituants, mais aussi une action retard permettant de noter une action antibactérienne prolongée chez le malade et, ainsi, dtadministrer à celui ci une seule dose au lieu de plusieurs durant un temps donné. L'invention vise donc les composés définis par la formule I suivante e dans laquelle Â représente une liaison directe ou un groupe choisi parmi les groupes -CH2-, -O-CH2- -o-CH(CH3)-, -0-CH(C2H5)- -O-CH(C6H5)-, -CH(OCH3)- et méthyl-5 isoxazolylène-3,4 ; R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi le reste méthoxy et l'atome de chlore 1 R' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydrcxy ; R" représente un atome dthydrogène ou un atome de chlore. Le procédé de fabrication visé consiste à préparer, dans un premier temps, un anhydride mixte par l'action d'un ester haloformique de formule X-CO-O-X', dans laquelle X est un halogène tel que le chlore ou le brome et X' est un reste alcoyle léger, sur le sel alcalin d1un acide pénicillanique de formule II dans laquelle A et R sont comme il a été dit précédemment. Dans un deuxième temps, on fait agir cet anhydride mixte sur le sel alcalin d'une a-aminopénicilline de formule III dans laquelle R' et R" sont comme il a déjà été dit. I1 n'est généralement pas nécessaire d'isoler ltanhydride mixte avant de passer au deuxième stade de ltopération. L'opération est effectuée dans un solvant anhydre et inerte envers l'ester haloformique comme, par exemple, une cétone, un hydrocarbure, un ether-oxyde un hydrocarbure halogéné, ou un N,N-dialcoylamide. Il est généralement intéressant d'introduire une petite proportion d'une base azotée tertiaire dès le début de ltopération pour faciliter la réaction. On peut aussi, avantageusement, remplacer le sel alcalin de l'acide pénicillanique ou celui de &alpha;-amino pénicilline par un sel d'addition formé entre ces acides et une base organique tertiaire. Il est préférable d'opérer à une température peu élevée, voisine par exemple, de OOC, pendant toute la durée de l'addition des réactifs l'un à l'autre ; on peut ensuite laisser remonter la température à celle de l'ambiante pour permettre à la réaction de s'achever. L'amide formé est séparé par un moyen connu comme, par exemple, la dessication ou la oristallisation par évaporation complète ou partielle du solvant. On peut purifier par un moyen connu comme, par exemple, le passage sur un charbon actif et/ou la cristallisation. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après pour permettre une meilleure compréhension de ce qui précède et sans qutil en résulte de limitation. Exemple 1 Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicillanovlamino)phènylacétamido] -6 pénicillanique (Cempesé n 1) Dans 1200 millilitres de chlorure de méthylène sec, on imtroduit 43,6 grammes (0,1 mole) de phènylacétamido-6 pénicilanate de triéthylamine ; on refroidit vers 0 C au moyen d'un bain de glace et ajoute doucement 11 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite pendant 30 minutes à 0 C puis ajoute 37,2 grammes (0,1 mole) d'(&alpha;-aminophènylacétamido)-6 pénicillamate de sodium.On laisse le milieu réactionnel reprendre la température de l'ambiante et maintient en agitation pendant 4 heures ; on lave à l'eau deux fgis, en réglant le pH au veisinage de 6 la première fois au moyen d'acide chlorhydrique, pais sèche sur sulfate de magnésium anhydre, On place la solution dans n évaporateur rotatif et élimine le chlorure de méthylène en terminant sous pression réduite. Exemple 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être notamment, obtenus lorsque le sel de l'aoide phènylacétamido-6 pénicillanique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par un sel d'un autre acide acylamino-6 pénicillanique de formule II. n Composé II utilisé Composé obtenu 2 Pénicilline Y Acide [&alpha;-(phènoxyacétamido-6 pénicillanoyl amino)phènylacétamido]-6 pénicillanique 3 Phénéticilline Acide [&alpha;-(phènoxy-2 propionamido-6 pénicil lanoylamino)phènylacétamido]-6 pénicilla nique 4 Propicilline Acide [&alpha;-(phènoxy-2 butyraxido-6 pénicil lanoylamino)phènylacétamido]-6 pénicilla nique 5 Phenbénicillîne Acide [&alpha;;-(phènoxy-2 phènyl-2 acdtamido-6 pénicillanoylamino)phènylacétamido]-6 pénicillanique 6 Méthicilline Acide [&alpha;-(Diméthoxy-2,6 benzamido-6 pénicillanoylamino)phènylacétamido]-6 pénicillanique 7 Clométocilline Acide [&alpha;(dichloro-3,4 &alpha;-méthoxy phènyl actamido-6 pénicillanoylatino)phènyl- acétamido]-6 pénicillanique 8 Oxacilline Acide [&alpha;;-[((méthyl-5 phènyl-3 isoxazol 4 yl)-2 acétamido)-6 pénicillanoylamino] phènylacétamide]-6 pénicillanique 9 Cloxacilline Acide [&alpha;-[[(méthyl-5 (chloro-2 phènyl)-3 isoxazol-4 yl)-2 acétamide]-6 pénicil lanoylamino]phènylacétamide]-6 pénicilla nique 10 Diclovacilline Acide [&alpha;;-[[(méthyl-5 (dichloro-2,6 phènyl)-3 isexazol-4 yl)-2 acétamido]-6 pémicillanoylamino]phènylacétamido]-6 pénicillanique Exemple 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être, notamment, obtenus lorsque le sel de l'acide (&alpha;-aminophènyl- acétamido)-6 pénicillanique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par le sel d'une autre a-aminopénieilline de formule III. Composé III utilisé n Composé obtenu R' R" 11 H C1-4 Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicilla noylamino) &alpha;-(chloro-4 phènyl)acétamido] -6 pénicillanique 12 OH-4 H Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicilla noylamino) &alpha;-(hydroxy-4 pyènyl)acétamido] -6 pénicillanique 13 OH-3 H Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicilla noylamino) &alpha;;-(hydroxy-3 phènyl)acétamido] -6 pénicillanique 14 OH-2 H Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicilla noylamino) &alpha;-(hydroxy-2 phènyl)acétamido] -6 pénicillanique 15 OH-4 C1-3 Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénioilla noylamino) &alpha;;-(chloro-3 hydroxy-4 phènyl) acétamido]-6 pénicillanique L'efficacité des composés suivant l'invention a été mise en évidence aux cours d'essais effectués sur souris par administration orale après infection par Salmonella typhimurium et par klebsiella pneumoniae I - DC 50 exprimée en mg/kg pour Salmonella compos n 1 de l'invention 6,8 composé n 12 de l'invention 5,9 Pénicilline G 18,7 Ampicilline 9,1 Amoxycilline 7t3 II - DC 50 exprimée en mg/kg nour klebsiella Compos n 1 de l'invention 8,1 compos n 2 de l'invention 7,5 Pénicilline G 28,4 Ampicilline 15,2 Amoxycilline 9,1 De nombreux essais ont montré que les tissus des animaux traités étaient encore protégés au bout de 18 à 22 heures par une dose de l'un des composés de l'invention alors que la protection conferée par le simple mélange des constituants de formule II et III correspondants ne dépassait pas 5 à 7 heures. REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe choisi parmi les groupes -CH2-, -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, -o-CH(C2H5)-, -o-CH(C6H5)-, -CH(OCH3)- et méthyl-5 isoxazolylène-3,4 ; R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi le reste méthoxy et l'atome de chlore ; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ; R" représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. 20. Produit industriel constitué par l'acide [&alpha;-(phènylacéta- mido-6 pénicillanoylamido)phènylacétamido]-6 pénicillanique. 3 . Produits industriels constitués par les composés suivants Acide [&alpha;-(phènoxyacétamido-6 pénicillanoylamino)phènylacétamido] -6 penicillanique Acide [&alpha;-(phènoxy-2 propionamido-6 pénicillanoylamino )phènyl- acétamide 6 pénicillanique Acide [&alpha;-(phènoxy-2 butyramido-6 pénicillancylamino )phènyl- acétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-(phènoxy-2 phènyl-2 acétamido-6 pénicillanoylamino) phènylacétamido]-6 pénicillanique Acide La (diméthoxv-2, 6 benzamido-6 pénicillanoylamino)phanyl- acétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-(dichloro-3,4 &alpha;;-méthoxy phènylacétamido-6 pénicillanoylamino)phènylacétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;[((méthyl-5 phènyl-3 isoxazol-4 yl)-2 acétamido)-6 pénicillanoylamino]phènylacétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-[[(méthyl-5 (chloro-2 phènyl)-3 isoxazol-4 yl)-2 acétamido]-6 pénicillanoylamino]phènylacétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-[[(méthyl-5 (dichloro-2,6 phènyl)-3 isoxazol-4 yl)-2 acétamido]-6 pénicillanoylamino]phènylacétamido]-6 pénicillanique. 40. Produits industriels constitués par les composés suivants Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicillanoylamino) &alpha;(chloro-4 phènyl)acétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicillanoylamino) &alpha;(hydroxy-4 phènyl)acétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicillanoylamino) &alpha;(hydroxy-3 phènyl)acétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicillanoylamino) &alpha;(hydroxy-2 phènyl)acétamido]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-(phènylacétamido-6 pénicillanoylamino) &alpha;;(chloro-3 hydroxy-4 phènyl)acétamido]-6 pénicillanique 5 . Procédé de fabrication de composés définis par la revendicatio@ 1 consistant à préparer, dans un premier to-ps, un anhydride mixte par action d'in ester halofermique de formule X-CO-O-X', dans laquelle x est un halogène tel que le chlore ou le brome et II est un reste alcoyle léger, sur le sel alcalin d'un acide pénicillanique de formule II dans laquelle A et R sont comme il est dit dans la revendication I, le deuxième temps consistant à faire agir ledit anhydride mixte sur le sel alcalin d'une &alpha;-aminopénicilline de formule III dans laquelle R' et R" sont comme il est dit dans la revendication 1. 60. Procédé de fabrication conforme à la revendication 5 utilisant un solvant anhydre choisi parmi les cétones, les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hydrocarbures halogénés et les N ,N-dialcoylamides. 70. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 et 6 caractérisé en ce qu'on emploie un sel alcalin de l'acide pénicillanique de formule II en présence d'une petite quantité d'une base organique azotée tertiaire. 80. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à 7 caractérisé en ce qu'on emploie un sel alcalin de l'&alpha;-amino- pénieilline de formule III.