Brevet FR2222095A1 — publié le 19741018

La présente invention est relative à une nouvelle classe de benzopyranoZ3,4-7pyridines répondant à la formule générale: dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy inferieur de 1 à 6 atomes de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe méthylène ou un atome d'azote substitué par de I' hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés suivant l'invention sont actifs comme bronchodila- tateurs et, en tant que tels, protègent le cobaye contre le spasme bronchique provoque par l'histamine, la sérotonine ou l'acétyIcholi- ne pendant un laps de temps pouvant atteindre 4 heures, a' une dose de 10 mg/kg par voie orale. C'est ainsi que les composés précités sont plus efficaces que l'aminophylline, un médicament précieux pour le traitement de l'asthme bronchique et de l'oedème pulmonaire, qui protège le cobaye contre le spasme bronchique provoqué par l'hista- mine, la sérotonine- ou IPacétylcholine pendant moins de deux heures à une dose de 100 mg/kg.En outre, les composés suivant l'invention inversent la constriction bronchique à la pilocarpine ou 'a l'histamine chez le chien, pendant un laps de temps pouvant atteindre une heure, à une dose de 10 mg/kg par voie orale. L'activité bronchodilatatrice présentée par les benzopyrano[3,4-c]pyridines N-substituées suivant l'invention est le résultat d'un effet direct et doux dedé'ontmttura- tion musculaire sur l'arbre bronchique, comme le montrent des essais in vitro sur la trachée du cobaye. Dans ces essais, les benzopyrano [3,4-c]pyridines N-substituées sont environ 75 fois plus actives que l'aminophylline pour décontracturer le muscle lisse- de la trachée. Les composés s-uivant l'invention sont utilisables notamment pour Ie traitement de l'asthme bronchique. Drune façon générale, une dose dtenviton 500 à 1000 mg plusieurs fois- par jour est recommandée pour les mammifères pesant environ 70 kg. Les composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Aux fins d'utilisation, ces composés sont présentés sous forme de compositions contenant des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que le lactose, l'amidon, le sucre en poudre, et peuvent être présentés sous forme de comprimés, de gélules, etc.. On peut faire varier la posologie suivant l'affection traitée par des procédés bien connus en thérapeutique. Suivant la présente invention, les composés de formule I sont préparés conformément au schéma réactionnel suivant: Dans un premier stade, on traite un phénol à substitution R1, R, psr la 3-carbéthoxy-4-pipéridone en présence d'un catalyseur acide, obtenant ainsi une benzopyrano[3,4-c]pyridine intermédiaire orrespondant à la structure IV ci-dessus. Le composé phénolique de départ, par exemple le m-méthoxyphénol, le 3,4-diméthoxyphénol, le 2,3-diméthoxyphénol, le 3,5-diméthyloxyphénol, etc.. est un composé connu, ces composés étant fournis dans le commerce, par exemple par la Société Àldrich Chemical Company. A titre d'exemples de catalyseurs acides utilisables dans cette réaction, on citera: l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'oxy- chlorure de phosphore, le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, le fluorure de bore, etc. On convertit les intermédiaires de structure IV en les produits finals correspondant à la structure VI par traf4e-ment a' l'aide de l'halogénure de 2-aminoalcoyle approprié de stru-ture Y dans la quelle R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe méthylène ou un atome d'azote substitué par de lthy- drogène, un groupe alcoyle inférieur de I à 6 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. Pour préparer les N-aminoalcoylbenzopyrano[3,4-c]pyridines de structure VI dans lesquelles R1 et R2 -sont éthoxy et R3 et X sont comme définis au paragraphe précédent, les analogues-diméthoxy cor- respondants, composés de structure Vi dans lesquels R1 et R2 sont des groupes méthoxy et R3 et X ont la signification précitée, sont déméthylés par l'acide bromhydrique à 48% en les dérivés dihydroxy de structure VI dans lesquels R1 et R2 sont des groupes hydroxyle, puis sont éthylés par le sulfate de diéthyle, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Bien que, dans les exemples suivants, ne soient décrits à titre d'illustration qutun nombre représentatif de composés, il va de soi qu'en utilisant des substances de départ appropriées on peut préparer d'autres composés entrant dans le cadre de l'invention d'après les modes opératoires décrits ici. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre dtil- lustration de l'invention. Tous les degrés sont exprimés en Cç EXEMPLE t 1,2,3,4-Tétrahydro-8-méthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one On refroidit un mélange de 31,0 g de m-méthoxyphénol (0,25 mole) et 41,5 g de chlorhydrate de 3-carbéthoxy-4-pipéridone (0,2 mole) sur un bain de glace et on traite par 50 ml d'R2S04 concentré en 20 minutes, en agitant et à l'abri de l'humidité.- Après avoir agité 20 heures à température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel et on traite par l'eau glacée, jusqu'à obtention d'un volume de 250 ml.On ajoute NH40H concentré jflsqu'à obtention d'un pH de 9, on fil tre le précipité résultant, on lave à l'eau et sèche sous vide, obte nant ainsi 41,0 g (88%o) de produit brut , Par cristallisation dans 1' méthanol, on obtient un échantillon analytique à point de fusion constant de 171-80 C. Analyse: Calculé pour C13H13NO3 @ C H N 67,52 5,67 6,06 Trouvé: 67,71 5,72 6,19 HCl (1/4 C2H50H), p.f. 248-500C Analyse: pour C13H13NO3HCl 1/4 C2H5OH: C H N Cl Calculé: 57,86 5,93 5,00 12,65 Trouvé: 57,51 5,66 5,11 12,65 EXEMPLE 2 1,2,3,4-Tétrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one On refroidit un mélange de 18,8 g (0,2 mole) de phénol et 20,7 g (0,1 mole) de 3-carbéthoxy-4-pipéridone, HCl sur un bain de glace et on traite par 75 cm3 d'H2S04 à 73% vol/vol en 1/2 heure, en agitant et à l'abri de l'humidité. Après avoir agité 4 jours à température ambiante, on glace le mélange réactionnel et on le traite avec encore 10 g (0,106 mole) de phénol. Au bout de 5 jours, on ajoute encore une fois 10 g de phénol. Après avoir agité pendant 6 jours, on traite le mélange réactionnel par 100 g de glace et NH40E concentré, jusqu'à obtention d'un pH de 8 à 9. On agite la gomme ainsi obtenue avec 100 cm3 de CHCl3 pendant 1/2 heure et on filtre. On évapore le filtrat; il reste une gomme qu'on triture avec de l'éther de pétrole, puis de l'éther éthylique. On cristallise le solide résultant dans 100 cm3 d'HCl 3N, obtenant ainsi 2,3 g (10%o) de produit, p.f. 330-50C. Analyse: Pour C12H11NO2HCl C H N Cl Calculé: 60,64 5,09 5,89 14,92 Trouvé : 60,87 5,08 5,78 14,69 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-one On prépare le produit nommé dans le titre par- le mole opératoire décrit à l'exemple 2. A partir de 46,0 g (0,3 mole) de 3,4-diméthoxy phénol, 41,7 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 3-carbéthoxy-4-pipéridone et 100 ml d'acide sulfurique à 73% vol/vol, on obtient 33,4 g (63%) de la pyridin-5-one, sous forme du chlorhydrate, p.f. 254-60C. Analyse: pour C14H15NO4.HCl.H2O G H N Cl Calculé? 54,82 5,59 4,57 11,56 Trouvé: 54,73 5,91 4,38 11,64 EXEMPLE 4 1,2,3,4-Tétrahydro-8-méthoxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one On chauffe un mélangede 10 g (0,043 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one, 11,2 g (0,06 mole) de chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl).morpholine et 14,2 g de triéthylamine (0,14 mole) dans 170 ml d'EtOH absolu, au reflux, pendant 4 heures, en agitant et à l'abri de lthumidité. On filtre le mélange réactionnel 'a chaud, on refroidit légèrement et on traite par HCl sec. On filtre le précipité résultant, on lave à à l'EtOH, puis à l'éther, obtenant ainsi 14,6 g (81%).Par cristallisation dans le méthanol, on obtient le produit analytique, p.f. 237-400C. Analyse: pour C19H24N2O4.2HCl C H N Cl Calculé: 54,68 6,28 6,71 16,99 Trouvé : 54,42 6,47 6,65 17,09 EXEMPLE 5 1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one On chauffe au reflux, pendant 6 heures, un mélange de 7,85 g (0,03 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-one, 6,15 g (0,033 mole) de chlorhydrate de N-(2- chloréthyl)morpholine et 7,08 g (0,07 mole) de triéthylamine dans 250 cm3 d'éthanol, puis on filtre à chaud Par traitement de la so- lution réactionnelle chaude avec un excès d'HCl pendant 6 heures et refroidissement à température ambiante, on obtient le produit brut. Par cristallisation dans EtOH à 75% on obtient le produit analytique p.f. 238-40 C. Analyse pour C201126N20 5.2HCl C H N Cl Calculé: 53,70 6,31 6,26 15,85 Trouvé : 53,60 6,47 6,35 15,66 EXEMPLE 6 1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(1-méthyl-2-morpholonoéthyl) 5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one De la même manière qu'à l'exemple 5, on alcoyle 0,02 mole de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5one par la N-(2-chloropropyl)-morpholine, obtenant ainsi, après recristallisation dans EtOH à 95%, 1,3 g de produit, p.f. 228-2300C. Analyse pour C21H28N2O52HBr C~ E N Br Calculé: 53-,62 6,43 5,95 16,98 Trouvé: 53,70 6,39 6,02 16,97 EXEMPLE 7 1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5one On chauffe au reflux, pendant 17,5 heures, une solution de 14,4 g (0,055 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-[1] - benzopyrano[3,4-c] pyridin- 5 Pone, 11,18g( 0,0605 mole ) de chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)pipéridine et 12,2 g (0,121 mole) de triéthylamine dans 500 ml d'EtOH absolu. Par filtration à chaud et traitement immédiat avec un excès d'HCl gazeux, on obtient 19,5 g de dichlorhydrate brut. Par dissolution dans 1,4 litre d'EtOH à 95%, filtration et ébullition jusqu'à obtention d'un volume de 400 cm3, on obtient le produit analytique, p.f. 233-2390C. Analyse: pour C21 H28N2 04.2HCl C H N Cl Calculé: 56,63 6,79 6,29 15,92 Trouve: 56,37 6,99 6,24 16,01 EXEMPLE 8 1,2,3,4-Tétrahydro-8,10-diméthoxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one. De la manière décrite à exemple 5, on alcoyle 0,02 mole de 1,2,3,4-tétrahydro-8,10-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin5-one par la N-(2-chloroéthyl)-pipéridine, obtenant ainsi, après cristallisation dans MeOH, 3,0 g de produit, p.f. 19Q-224 C. Analyse: pour C21H28N2042HCl C H N Cl Calculé: 56,63 6,79 6,29 15,92 Trouvé : 53,69 6,30 6,26 14,74 EXEMPLE 9 1,2,3,4-Tétrahydro-7,8-diméthoxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzo pyrano[3,4-c]pyridin-5-one. De la manière décrite à exemple 5, on alcoyle 5,7 moles de 1,2,3,4-tétrahydro-7,8-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5one par la N-(2-chloroéthyl)plpéridine, obtenant ainsi, après recristallisation dans MeOH, 0,5 g de produit, p.f. 236-239 C. Analyse pour C21H28N2042HCl C Il N C1 Calculé: 56,63 6,79 6,29 15,92 Trouvé : 55,5.8 6,77 6,30 15,68 EXEMPLE 10 1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one On chauffe au reflux, pendant 17 heures, une solution de 4,7 g de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1] benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one dans 70 cm d'HBr à 48%, puis on refroidit. On cristallise le précipité dans l'eau, obtenant ainsi 2,8 g de produit, p.f. 291-2950C. Analyse: pour C19H24N2 42HBr C H N Br Calculé: 45,08 5,18 5,53 31,57 Trouvé : 45,06 5,30 5,38 31,39 EXEMPLE il 1,2,3,4-Tétrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzo pyrano[3,4-c]pyridin-5-one On chauffe au reflux, pendant 17 heures, une solution de 8,7 g de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]ben zopyranoL3,4-c7pyridin-f-one dans 60 cm3 d'HBr à 48%, puis on refroidit . Par cristallisation du précipité dans l'eau, on obtient 5,5 g de produit, p.f. 299-3020C. Analyse pour C18H22N2052HBr: C H N Br Calculé: 42,54 4,76 5,51 31,45 Trouvé : 42,29 4,72 5,53 31,42 EXEMPLE 12 8,9-Diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one On chauffe au reflux, pendant 18 heures, un mélange de 0,01 mole de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1] benzopyranoL3,4-c7pyridin-5ione, 0,022 mole de sulfate de diéthyle et 0,1 mole de K2C03 dans 500 ml d'acétone, puis on filtre à chaud et on évapore. On dissout le résidu dans CHCl3 et on lave à l'aide d'une solution de NaOH à 3%. On cristallise le produit soluble dans CHCl3 dans du MeOH contenant un excès d'HCl gazeux, obtenant ainsi 1 g de produit, p.f. 240-2600C. Analyse pour C22H30N2O52HCl C H N Cl Calculé: 55,58 6,78 5,89 14,91 Trouvé : 55,38 6,86 5,98 t4,89 EXEMPLE 13 8,9-Diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzo pyrano[3,4-c]pyridin-5-one On chauffe au reflux, pendant 20 heures, un mélange de 0,01 mole de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one, 0,022 mole de sulfate de diéthyle et 0,1 mole de K2C03 dans 250 cm3 d'acétone, puis on filtre à chaud. Après évaporation, on cristallise le résidu dans EtOAc, obtenant ainsi 0,6 g de produit, p.f. 144-146 C. Analyse: pour C23H32N204 : C H N Calculé: 68,97 8,05 7,00 Trouvé : 68,62 8,07 7,03 EXEMPLE 14 3-[2-(4-acétyl-1-pipérazinyl)éthyl]-1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy -5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one Comme décrit à l'exemple 5, on alcoyle 0,02 mole de- 1,2,3,4- tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one par la N-acétyl-N'-(2-chloroéthyl)pipérazine, obtenant ainsi, après re -cristallisation dans MeOH, 5,8 g de prodult, p.f. 234-2350C. Analyse: pour C22H29N3O52HCl: C H N Cl Calculé: 54,10 6,40 8,60 14,52 Trouvé : 54,09 6,42 8,75 14,50 On a trouve que le compose de l'Exemple 7, sous la forme de l'hemimethanolate du dichlorhydrate avait une activité bronchodilatatrice plus longue que celle de l'agent classique, l'aminophylline On a injecte les composes par voie intra-peritoneale à des cobayes mâles; On a soumis les cobayes ayant reçu le médicament à un contrôle à l'histamine 0,25, l, 2, 3, 4 ou S heures plus tard. Les temps de collapsu-s ont éé enregistres. Chaque valeur est la moyen ne de six cobayes. Le tableau ci-dessous donne les résultats obtenus Aminophylline Produit de l'exem (100 mg/kg) (10 mg/ 10+ 10+ 8,52#1,18 7,03+1,54 10+ 7,30+1,62 10+ 6,25#2,17 9, 6,13*2,28 8,13+1,23 REVENDICATIONS i. Composé répondant à la formule générale: dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome dthydrogène, un groupe hydroxylé ou un groupe alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur de i à 6 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe méthylène ou un atome d'azote substitué par de l'hydrogène, un groupe alcoyle de i à 6 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Composé suivant la revendication 1, qui est la 1,2,3,4tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-one, la 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(1méthyl-2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one, la 8,9-diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one, la 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one, la 1,2,3,4-tétrahydro-8,10-diméthoxy-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzo pyranoL3, 4-c7pyridin-5-one, la 1,2,3 ,4-tétrahydro-7,8-dimethoxy-3- (2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pipépyridin-5-one, la 8,9-diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-3-(2-pipéridinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one, la 3-[2-(4-acétyl-1-pipérazinyl)éthyl]1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5one ou la 1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-3-(2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one. 3. Procédé de préparation d'un-composé de formule I tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: sur un composé de formule: en présence d'un catalyseur acide, afin d'obtenir un composé inter- médiaire répondant à la formule: puis on traite le composé intermédiaire de formule IV avec un composé répondant à la formule: les rsdicaux R1, R2, R3 et X ayant les significations définies à la revendication 1, et on traite éventuellement par un agent de déméthylation afin de convertir les composés dans lesquels R1 et R2 sont des groupes alcoxy en les composés hydroxyliques correspondants. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de départ répondant à la formule II est le m-méthoxyphénol, le 3,4-diméthoxyphénol, le 2,3-diméthoxyphénol ou le 3,5-diméthoxyphénol. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur acide est l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'oxy- chlorure de phosphore, le pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique ou le fluorure de bore 6. Composition thérapeutique ayant, notamment, une activité bronchodilatatrice, caractérisée e-n ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1, en associatian avec un véhicule thérapeutiquement acceptable.