Brevet FR2222102A1 — publié le 19741018

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préraration et leur application en thérapeutique r à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particuliôrement les dérivés de la debenzo[b,e] diazépina répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant au plus 4 atomes de carbone éventuellement acyle, R2 représente un atome dthydrogdne ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, alkylthïo, aikylsulfonyle cu dialkylsulfamoyle dont chaque reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, deux au moins des substituants R3, R4, R5 et R6 devant avoir une signification différente de l'hydrogène, ou bien R3 et R4 ont l'une des significations déjà données et R5 et R6 forment ensemble un reste -O-(CH2)n-O- où n signifie 1 ou 2, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque les substituants R1 à R6 représentent ou contiennent un groupe aikyle, celui-ci peut être linéaire ou ramifié et représente de préférence le groupe méthyle, méthyle, un groupe propyle à chaîne droite ou ramifiée, ou, à l'excep- tion du substituant R2, un groupe butyle linéaire ou ramifié. Lorsque R1 reprEsente un groupe hydroxyalkyle, celui- ci peut être linéaire ou ramifié et représente en particulier le groupe hydroxyéthyle ou un groupe hydroxypropyle ou hydroxybutyle à chalne droite ou ramifiée, le groupe hydroxy étant situé de préférence sur l'atome de carbone terminal. Lorsque R1 représente un groupe hydroxyalkyle acylé, la partie acyle de ce groupe contient de préférence au plus 4 atomes de carbone et signifie par exemple un reste acétyle, propanoyle ou butanoyle. Lorsque R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en particulier de chlore. Parmi les composés de formule I, ceux dans lesquels R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle, et l'un des substituants R3 et R4, ainsi que l'un des substituants R5 et R6 représentent un atome d'hala- gene, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone et les deux autres signifient l'hydrogène, tombent sous la formule générale des brevets suisses n 416 633 et 404 677. Cependant, ces composés n'ont jamais été mentionnés spécifiquement dans la littérature. La demanderesse a maintenant trouvé que ces composés exercent une action sur le système nerveux central particulièrement prononcée. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule III dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule II dans laquelle R2 à R6 ont les significations déjà données et X représente un reste susceptible d'être éliminé avec l'atome d'hydrogène.du composé de formule III. Dans les composés de formule II, X peut être lié à l'atome de carbone par liaison covalente ou ionique et peut représenter un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alkyle contenant chacun de 1 4 atomes de carbone, en particulier un ou deux groupes méthyle, le groupe mercapto, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de I à 5 atomes de carbone, par exemple le groupe méthoxy ou méthylthio, un groupe aralkylthio éventuellement activé par des substituants, par exemple le groupe p-nitro-benzylthio, ou le groupe tosyle. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple le xylène ou le dioxanne, à une température comprise entre 50 et 1700. La durée de la réaction est comprise entre environ 2 et 20 heures. Lorsque X représente un groupe amino éventuellement substitué, on opère avantageusement en présence de quantités catalytiques d'un acide tel que placide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique, ou d'un sel à réaction acide tel que le chlorure d'ammonium, ou bien on met en jeu le composé de formule II sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides. On peut utiliser, à la place du solvant un excès du composé de formule III. On chauffe de préférence le mélange réactionnel à la température d'ébullition pendant 2 à 6 heures. Avant la réaction avec le composé de formule III, il n'est pas nécessaire d'isoler le composé de formule II et on peut tout aussi bien utiliser directement le mélange réactionnel qui a servi à sa préparation. On peut également préparer les composés de formule T en faisant réagir des composés de formule IV dans laquelle les symboles R2 à R6 ont les significations déjà données, avec un complexe amino-métallique constitué par le vanadium ou un métal du groupe IVb de la classification périodique et par un composé de formule III. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides. Comme agent accepteur d'acides, on peut employer une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline ou un excès du composé de formule III. On utilisera au moins 1 mole, de préférence cependant 2 moles agent accepteur d'acides par mole de complexe amino-métallique. -On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique, comme par exemple un solvant aromatique tel que le toluène, un solvant aromatique halogéné tel que le chlorobenzène, un solvant aliphatique halogéné tel que le dichloro-ethane, ou un éther tel que l'anisole. On opère à une température comprise entre la température ambiante et 1500, de préférence comprise entre 50 et 1200. Le complexe amino-métallique utilisé dans le procédé de l'invention peut être obtenu en faisant réagir un halogénure du vanadium ou d'un métal du groupe IVb de la classification périodique, de préférence le-tétrachlorure ou le tétra brcr, avec un compose de formule III, avantageusement dans un rapport molaire de 1:4. On effectue avantageusement cette réaction dans le solvant utilisé par la suite pour la réaction du composé de formule IV avec le composé amino-métallique. L'halogénure métallique est mis en jeu avantageusement sous forme de mono- ou de dithérate soluble1 de préférence sous forme d'éthérée d'anisole. Parmi les métaux du groupe IVb de la classification périodique (titane, zirconium et hafnium), on utilisera de préférence le titane et le zirconium, plus particulièrement le titane. Dans les composés de formule I ainsi obtenus où R signifie l'hydrogène, on peut ensuite introduire un groupe alkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyle ou acyloxyalkyle en procédant comme décrit ci-après. On introduit un groupe alkyle dans les composés de formule I dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, soit par réaction avec les esters réactifs des alcanols correspondants, soit en procédant à une alkylation réductrice, c'est-à-dire en faisant réagir les composés de formule I avec les aldéhydes correspondants, en présence d'hydrogène activé catalytiquement ou d'un agent réducteur tel que l'acide formique. Pour effectuer la réaction avec les esters réactifs, on dissout avantageusement le composé de formule I dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, dans un solvant organique inerte, on ajoute à la solution obtenue l'ester réactif ainsi qu'un agent accepteur d'acides,- comme par exemple le carbonate de potassium, et on chauffe le mélange réactionnel à une température comprise entre environ 250 et la température d'ébullition, pendant 1 à 4 heures. Comme esters réactifs, on peut utiliser ceux obtenus par réaction des alcanols appropriés avec des acides organiques comme par exemple l'acide toluènesulfonique, ou avec des acides minéraux tels que des acides halogénohydriques. On peut remplacer l'agent accepteur d'acides par un excès du composé de formule I. Comme solvant organique inerte, on utilise par exemple l'acétone ou le propanol. L'alkylation réductrice peut être effectuée de la façon suivante. On dissout dans de 11 acide formique à 90% le composé de formule I dans laquelle R1 signifie lthydrogene, on ajoute à la solution obtenue l'aldéhyde correspondant et on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 à 20 heures à une température comprise entre 50 et 1500, de préférence à la température d'ébullition. On introduit un groupe hydroxyalkyle dans les composés de formule I dans laquelle R1 signifie l'hydrogêne, par réaction de ces composés avec les monoesters réactifs des glycols correspondants, en procédant comme décrit ci-dessus pour l'alkylation avec les esters réactifs. Pour introduire un groupe -hydroxyalkyle, on peut faire réagir les composés de formule I dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, avec des oxydes d'alkyîènes appropriés, dans un solvant organique inerte, comme par exemple le toluene; on opère avantageusement dans un tube scellé, en chauffant pendant 3 à 7 heures à une température comprise entre-80 et 1200. On introduit un groupe alcoxyalkyle dans les composés de formule I dans laquelle R1 signifie l1hydrogène, par réaction de ces composés avec les esters réactifs des alcoxy-alcanols correspondants, en procédant comme décrit plus hautpour 1'alkylation avec les esters réactifs. Les composés obtenus selon l'invention et répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyalkyle, peuvent ensuite être transformés en dérivés acylés correspondants selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide tel que le chlorure ou le bromure d'acide, dans un solvant tel que le benzène ou la pyridine. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent' en- suite être isolés selon les méthodes habituelles, par exemple par précipitation, évaporation des solvants, formation de sels, etc... Lorsqu'on prépare les composés de l'invention en utilisent un complce amino-métallique, il convient, avant d'isoler les composés, de faire précipiter -les particules metalliques présentes dans le mélange réactionnel par addition d'eau. Les composés de, formule I peuvent ensuite etre puririés selon les méthodes connues, par exemple par recristallisation. A la température ambiante, les composés de formule I sont des produits basiques solides, éventuellement cristallins, que l'on peut transformer en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Comme acides minéraux appropriés, on peut citer les acides halogénohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique etc.., et comme acides organiques appropriés, l'acide toluenesulfonique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide' tartrique etc... A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour préparer les produits de départ de formule II dans laquelle X représente un atome d'halogène, on traite les composés de formule IV par un agent d'halogénation, comme par exemple un agent de chloruration tel que l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, de préférence en présence de quantités catalytiques de diméthylaniline ou de diméthylformamide. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle X représente un groupe alcoxy, on traite les composés de formule II dans, laquelle X représente un halogène, par les alcoolates de métaux alcalins correspondants. On obtient des composés de formule Il dans laquelle X représente le groupe mercapto, en transformant les lactames de formule IV en thiolactimes selon les méthodes habituelles; les composés de formule Il dans laquelle X représente un groupe alkylthio, peuvent être préparés par alkylation des thiolactimes, selon les méthodes connues. En traitant les composés de formule II dans laquelle X signifie un halogène par de ammoniac ou par des monoalkylamines ou dialkylamines inférieures, on obtient les composés de formule Il dans laquelle X représente le groupe amino,-un groupe amino monoalkylé ou un groupe amino dialkylé. Les composés de formule II dont la préparation n'est pas décrite ci-dessus peuvent être préparés selon des méthodes connues, a partir de produits connus. Pour préparer les produits de départ de formule IV, on fait réagir des composés de formule XII dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule XIII dans laquelle R5 et R6 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule XI dans laquelle les symboles R2 à R6 ont les significations déjà données. On opère sous les conditions d'une réaction de condensation d'Ullmann en présence de carbonate de potassium et de poudre de cuivre dans de l'alcool pentylique bouillant.On transforme ensuite les composés de formule XI par réduction avec Na2S2O4 dans une solution d'ammoniac, en composé de formule XIV dans laquelle les substituants R2 à R6 ont les significations déjà données, qu'on cyclise en des composés de formule IVr par exemple par chauffage à ébullition pendant 40 heures dans le xylène. Les produits de départ de formules XII -et XIII sont connus. Les exemples suivants illustrent la présente inven tion sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes données en degrés centigrades et la température ambiante est comprise entre 20 et 300. Sauf indication contrai re, "sous pression réduite" signifie sous 8 à 20 mm Hg Exemple 1 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine Dans un ballon muni d'une ampoule à brome, d'un - réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on mélange 2,2 ml de tétrachlorure de titane, 4,4 ml d'anisole et 40 ml de toluène, jusqu'à la formation d'une solution rougeâtre.A cette solution on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, une solution de 8,9 ml de N-méthylpipérazine dans 5 ml- de toluène; le complexe amino-metallique forme une suspen sion verdâtre. On ajoute ensuite 5,6 g de 2,8-dichloro-lO,ll dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine-11-one et 4,5 ml de N méthyl-pipérazine et on chauffe le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 3 heures à ebullition; il se forme ainsi une solution homogène foncée. On ajoute 3 ml d'eau, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec du méthanol et on évapore le filtrat.On reprend le résidu d'évaporation par de l'acide acétique, cn traite la solution par du char-boil et on alcalinise par addition d'une solution concentrée d'ammoniaque. On reprend la base qui a précipité par du chloroforme, on lave la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On traite le résidu d'évaporation par de l'alumine dans une solution d'éther. Après recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient la 2,8-dichloro-11-(méthyl-1-pipérazi- nyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépina sous forme de prismes jaunes elle fond à 192-195 . Pour préparer la 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazépine-11-one, utilisée comme produit de départ, on fait réagir l'acide 5-chloro-anthranilique avec du 2-bromo-5-chloro-nitrobenzene en présence de carbonate de potassium et de poudre de cuivre dans de l'alcool pentylique bouillant (condensation d'Ullmann). On obtient ainsi l'acide 5-chloro-2-(2-nitro-4-chlorophénylamino)-benzoïque (F = 2742760) qu'on réduit par traitement avecNa2S204 dans une solution d'ammoniac en acide 5-chloro-2-(2-amino-4-chlorophénylamino)- benzoïque (F = 200-208 ). Par chauffage de ce dernier pendant 40 heures à ébullition dans du xylène, on obtient la 2,8 dichloro-lO,ll-dihydro-5R-dibenzo [b,e) [1,4)diazépine; elle fond à 3O8-31O. Exemple 2 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine On chauffe pendant 4 heures à 1600 7,28 g de 2,8- dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine-11-thione et 20 g de N-méthylpiperazine. On répartit la masse foncée ainsi obtenue entre de l'éther et de l'eau, on lave la phase éthérée à trois reprises avec de l'eau et on l'extrait jusqu'à épuisement avec de l'acide acétique dilué. On alcalinise la solution d'acide acétique par addition d'une solution concentrée d'ammoniac ce qui provoque la formation d'un précipité. On reprend le précipité par de l'éther, on lave la solution éthérée à 2 reprises avec de l'eau, on la seche sur sulfate de sodium et on lo concentre.On traite le résidu d'évaporation par de l'alumine dans une solution d'éther1 puis on évapore l'éther. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'acétone, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient la 2,8dichloro-11-(4-méthyl-1-pipéraziny)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine; elle fond à 191-194. Pour préparer la 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4diazépine-11-thione, utilisée comme produit de départ, on dissout la 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine-11-one dans la pyridine, on ajoute à cette solution du pentasulfure de phosphore et on chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux à ébullition pendant 4 heures. On obtient ainsi la 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine-ll-thione qui fond à 232-234 . Exemple 3 2,8-dichloro-11-(1-pipérzinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine On procède comme décrit à l'exemple 2, mais on utilise 17,2 g de pipérazine anhydre au lieu de 20 g de Nméthylpipérazine. Après extraction à l'acide acétique, on traite la solution avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniac ce qui provoque la formation d'un précipité. On reprend le précipité par de l'éther, on lave la solution éthérée à deux reprises avec de lleau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'éva- pore - On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone et on ajoute une solution d'acide maléique dans un rapport équimo- laire. On obtient ainsi le maléate de la 2, 8-dichîoro-Il- (1- pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine qui fond à 216-219 après recristallisation dans un mélange d'isopropanol, d'acétate d'éthyle et d'éther. Exemple 4 2,8-dichloro-11-4-(2-hydroxyéthyl)-1-piérazinyl)-5H-dibenzo [d,e][1,4]diazépine On mélange 5,6 g de 2,8-dichloro-ll- (p-nitrobenzyl- thio)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine à l'état de produit brut, 13,4 g de N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine, 10 ml de xylène et 3 gouttes d-'acide acétique glajal, et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures à 160 . Après savoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu d'évaporation 100 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique glacial et on agite le tout pendant 10 minutes à 60Q. Après-traitement par du charbon, on alcalinise le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac. On reprend dans du chloroforme le précipite qui s'est formé, on lave la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. Après un traitement sur alumine dans de l'acétate d'éthyle, on obtient un résidu basique cristallisant difficilement. Au résidu, on ajoute une solution d'acide maléique dans de l'acétone, dans un rapport équimolaire; le maléate ne cristallise pas mais on peut aisément en séparer les parties résineuses. On traite ensuite le maléate ainsi purifié par une solution aqueuse de carbonate de sodium, ce qui donne la 2,8-dichloro-11-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5H- dibenzo[b,e) [l,4]diazépine; elle fond à 178-180 . Pour préparer la 2,8-dichloro-11-(p-nitrobenzylthio)- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, utilisée comme produit de départ, on traite la 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazépine-11-thione par du chlorure de p-nitrobenzyle en présence de tert.-butanolate de potassium dans un mélange de tert.-butanol et de dioxanne; on utilise le produit brut ainsi obtenu pour la réaction ci-dessus. Exemple 5 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine A une solution de 10,6 g de 2,8-dichloro-li(l-pipéra- zinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine dans 65 ml de toluène on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation, une solution de 2,5 g d'iodure de méthyle dans 15 ml de toluène. Après avoir laissé reposer-le mélange réactionnel pendant une nuit, on filtre le sel qui a précipite et on le lave avec du toluène.On traite le filtrat par de l'alumine, on l'évapore à siccité et on recristallise le résidu d'évapora or. dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole On obtient ainsi le 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl) -5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine; elle fonde à 192-194 C. En procédant comme décrit aux exemples 1 ä 5 cidessus et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composes suivants: - la 7,8-méthylènedioxy-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 195-197 après recristallisation dans un mélange d'éther et a'éther de pétrole; - la 7,8-méthylèndioxy-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl) SH-dibenzo[b,e] [l,4jdiazépine, F = 215-216 après recristal lisation dans un mélange d'acétone et éther de pétrole; - la 7,8-métylènedioxy-5-méthyl-11-[4-(2-hydroxyéthyl)-1 pipérazinyl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, F = 161-164 après recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther et d'éther de pétrole;; - la 7,8-métylènedioxy-5-méthyl-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 154-157 après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole ; - la 2-méthyl-8-chloro-ll- (4-méthyl-l-pipérazinyl) -5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 187-189 ; - la 3,7-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e] [l,4Jdiazépine, F = 207-209 ; - la 2,7-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine, F = 1781800; - la 3,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazépine, F = 203-205 ; - la 2-diméthylsulfamoyl-8-chloro-lI- (4-méthyl-l-pipérazinyl) - 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, F = 198-200 ; - la 2-chloro-8-bromo-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 198-200 ;; - la 2-chloro-8-méthyl-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 236-237 ; - la 2-chloro-8-méthoxy-ll- (4-méthyl-l-pipérazinyl) -5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 178-179 ; - la 2-chloro-8-méthylthio-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 182-184 ; - la 7,8-éthylènedioxy-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl) 5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 275-276 ; - la 7,8-diméthoxy-5-méthyl-11- (4-méthyl-l-pipérazinyl) -5H- dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 171-172 ; - la 2,4-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazépine, F = 115-117 ; - la 2,8-dichloro-5-methyl-11-(4-methyl-1-piperazinyi)-5H dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 163-167 ;; - la 7,8-dichloro-ll- (4-méthyl-l-piprazinyl) -SH-dibenzo Cb,el [1,4]diazépine, F = 154 ; - la 7,8-dichloro-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazépine, F = 214-216 ; et - la 7,8-dichloro-11-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] -5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, F = 219-222 . Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier une action sédative sur le système nerveux central. Les composés de formule I provoquent notamment une forte diminution de l'activité motrice chez la souris, mise en évidence selon la méthode décrite par Caviezel et coll. dans Pharm.Acta. Helv. 33, 469-484 (1958). La substance à essayer est administrée par voie orale. La DE50 est la dose qui diminue de 50% l'activité motrice, par rapport aux animaux témoins. On a rassemble dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TABLEAU I Substance DE50 en mg/kg (voie orale) 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl) 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine 2 2,8-dichloro-5-méthyl-11-(4,méthyl-1-pipé razinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine 6,4 2-méthyl-8-chloro-11-(4-méthyl-1-pipéra zinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine 5,4 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme neuroleptiques. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 10 et 500 mg de substance active à administrer éventuellement sous forme de plusieurs doses unitaires contenant chacune de 2 à 100 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jcur. Parmi les composés de formule I, les composés préfé- rés du point de vue de leur activite neuroleptique sont les composés portant des substituants, par exemple des atomes d'halogène, aux positions 2 et 8, 2 et 7, 7 et 8 ou 2 et 4. Les composés de l'invention substitués à ces positions par des atomes de chlore sont particulièrement préfés. Les composés de formule Ia, c'est-à-dire les composés de formule I où R5 et R6 forment ensemble un reste -O-[CH2]n-O- déjà défini, exercent en outre une action antidépressive comme il ressort de l'inhibition du syndrome provoqué par la tetra- bénazine chez le rat. Administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabénazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabéna zine, la valeur numérique attribuée aux deux symptômes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur aug mente. Une substance est donc active lorsqu'elle abaisse de façon significative la note des symptômes.Le composé à essayer est- administré par voie intrapéritonéale. Les composés de formule Ia inhibent de façon significative la catalepsie pro voquée par la tétrabénazine lorsqu'ils sont administrés à une dose comprise entre 5 et 20 mg/kg, et la ptôse lorsqu'ils sont administrés à une dose comprise entre 1 et 10 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule Ia peuvent être utilisés en psychiatrie pour le traitement des dépressions. Ils seront prescrits à une dose quotidienne com prise entre 10 et 500 mg de substance active à administrer éventuellement sous forme de doses unitaires contenant chacune de 2 à 100 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilises comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 2,8-dichloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl) 5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine 50 mg Lactose 140 mg Amidon de malus 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la dibenzc [b,e] [l,4]diazépin, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe-alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant au plus 4 atomes de carbone éventuellement acylé, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle dont - chaque reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, deux au moins des substituants R3, R4, R5 et R6 devant avoir une signification différente de l'hydrogène, ou bien R3 et R4 ont l'une des significations déjà données et R5 et R 6 forment ensemble un reste -O-(CH2)n-O- où n signifie 1 ou 2, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e] [l,4]diazépine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant au plus 4 atomes de carbone éventuellement acylé, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de I à 3 atomes de carbone, et R3, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, ou un groupe alky2e, alcoxy, alkylthio, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle dont chaque reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, deux au moins des substituants R3, R4, R5 et R6 devant avoir une signification différente de l'hydrogène, ou bien R3 et R4 ont l'une des significations déjà données et R5 et R6 forment ensemble un reste -O-(CH2) où où n signifie 1 ou 2, R1 ne devant toutefois pas représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou hydroxyalkyle lorsque l'un des substituants R3 et R4 et l'un des substituants R5 et R6 représentent un atome d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone et les deux autres signifient l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la dibenzo [b,e][1,4]diazépine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 2,8-dichloro-11- (1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2,8-dichloro 11-[4-(2-hydroxypéthyl)-1-pipérazinyl]-5H-dibenzo [b,e][1,4] diazépine, la 7,8-méthylèndioxy-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5-méthyl11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5méthyl-11-[4-(2-hydroxypéthyl)-1-pipérazinyl]-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5méthyl-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 3,7-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4] diazépine, la 2,7-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 3,8-dichloro-1l- (4-méthyl-l-pipérazinyl)- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, la 2-diméthylsulfamoyl-8-chloro11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8-bromo-11-(4-rlethyl-l-pipérazinyl)-5H-dibenzoEbte] [1,4]diazépine, la 2-chloro-8-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8-méthoxy-11 (4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8-méthylthio-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-éthylènedioxy-5-méthyl-11-(4 methyl-l-pipérazinyl)-5H-dibenzoEb,e}Elt4ldiazepine, la 7,8diméthoxy-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazépine, la 7,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-dichloro-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine et la 7,8-dichloro-11-[4-(2hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5Hdibenzo [b,e][1,4]diazépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La 2,4-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H dibenzo [b,e][1,4]diazépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 2,8-dichloro-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- La 2-méthyl-8-chloro-11-(méthyl-1-pipérazinyl) 5li-dibenzof5,e3[1,4ldiazépine et les sels que ce- composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant au plus 4 atomes de carbone éventuellement acylé, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogene, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle dont chaque reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, deux au moins des substituants R3, R4, R5 et R6 devant avoir une signification différente de l'hydrogène, ou bien R3 et R4 ont 11 une des significations déjà données et R5 et R6 forment ensemble un reste -O-(CH2) -O- où n signifie 1 ou 2, et de leurs sels, caractérisé en ce quton fait réagir des composés de formule III dans laquelle R1 a la signification ocb, donnée, avec des composés de formule II dans laquelle R2 à R6 ont les significations déjà données et X représente un reste susceptible d'être éliminé avec l'atome d'hydrogène du composé de formule III, ou on fait réagir des composés de formule IV dans laquelle les symboles R2 à R6 ont les significations déjà données, avec un complexe amino-métallique constitué par le vanadium ou un métal du groupe IVb de la classification périodique et par un composé de formule III, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on introduit un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle ou acyloxyalkyle dans les composés de formule I obtenus, dans lesquels R1 signifie l'hydrogène. 10.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce qu'on acyle les composés de formule I obtenus, dans lesquels R1 signifie un groupe hydroxy alkyle. 11. L'application en thérapeutique des dérivés de la dibenzo [b,e][1,4]diazépine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicamentis 12.- Un médicamment utilisable notamment comme neuroleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo [b,e][1,4]diazépine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant:: au plus 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant au plus 4 atomes de carbone éventuellement acylé, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3, Ro, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano ou trifluorométhyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle dont chaque reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, deux au moins des substituants R3, R4, R5 et R6 devant avoir une signification différente de l'hydrogène, ou bien R3 et R4 ont l'une des significations déjà données et R5 et R6 forment ensemble un reste -O-(CH2)n-O- où n sighnifie 1 ou 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicamment utilisable notamment comme neuroleptique, caractérisé en ce qutil convient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo [b,e][1,4]diazépine choisi parmi la 2,8 dichloro-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2,8-dichloro-11-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-5Hdibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylèndioxy-11-(4-méthyl1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4] diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5-méthyl-11-[4-(2-hydroxyéthyl)1-pipérazinyl]-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5-méthyl-11-(1-pipéraznyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 3,7-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4] diazépine, la 2,7-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 3,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazi nyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,43 diazépine, la 2-dimèthylsulfamoyl-8- chloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8-bromo-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5Hdibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8-méthyl-11-(4-méthyl-1pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8méthoxy-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 2-chloro-8-méthylthio-ll- (4-méthyl-1-pipérazinyî) -5H- dibenzo [b ,e] [1,4] diazépine, la 7, 8-éthylènedioxy-5-méthyl-ll- (4-méthyl-I-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e] [l,4Jdiazé1pine, la- 7,8- diméthOxy-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5E-dibenzo[bre] [1,4]diazépine, la 7,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-dichloro-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine et la 7,8-dichloro-11-[4-(2 hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-511-dibenzo [b,eJ [1,4Jdiazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable notamment comme neuroleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,8-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament utilisable notamment comme neuroleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,4-dichloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament utilisable notamment comme neuroleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,8-dichloro-5-méthyl-11-!4-mEthyl-l-piperabirlyl)-5H- dibenzo[b,e] [l,4]diazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique 17.- Un médicament utilisable notamment comme neuroleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-méthyl-8-chloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H dibenzo[b,eJ[l,4jdiazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament utilisable notamment comme antidépressif, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo [b,e][1,4]diazépine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxalkyle contenant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant au plus 4 atomes de carbone éventuellement acyclé, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano ou trifluorométrhyle ou un groupe alkyle, alco,;;y, alkylthio, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle dont la partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 et R6 forment ensemble un reste -O-(CH2)n-O- où n signifie -1 ou 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament utilisable notamment comme anti dépressif, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de prin cipe actif, la 7,8-méthylèndioxy-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)- 5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5-méthyl 11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine, la 7,8-méthylènedioxy-5-méthyl-11-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazi nyl]-5H-dibenzo[b,e] 11,43diazépine, la 7,8-methylenedioxy-5- méthyl-11-(1-pipérazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazépine et la 7,8-éthylènedioxy-5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H dibenzo [b,e][1,4]diazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 12 à 19, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.