Brevet FR2213056A1 — publié le 19740802

La présente invention concerne une nouvelle famille d'esters dérivés du /(5H-dibenzo/b,f/azepinyl-5)-3 propyl7-4 piperazine éthanol-l, définis par la formule générale suivante dans laquelle R représente un radical alcoyle, acényle ou alcynyle, droit ou ramifié, comportant au moins 4 atomes de carbone, étant entendu que dans le cas où R comporte une liaison multiple entre atomes de carbone, cette liaison peut être dans une position quelconque de l'enchainement carboné. I1 est également bien entendu que l'invention englobe, non seulement les composés de formule (I) eux-mêmes, mais encore leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise également un procédé pour la préparation de ces composés à partir d'un composé de départ de formule dans laquelle Y peut représenter soit un groupe OH, soit un reste réactif tel qu'un atome d'halogè.- ne, ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, tel qu'un reste méthanesulfonyloxyle ou para-toluène sulfonyloxyle. Dans le cas où Y est un OH, on fait réagir l'alcool (connu sous le nom d'Opipramol et décrit dans le brevet suisse n" 359 143)-sur un composé de forme générale R-CO-X (III) dans laquelle R ayant la signification précédente, X représente un reste réactif tel qu'un atome d'halogène, le radical hydroxyle, un radical alcoyloxyle inférieur (1 à 4 C), un reste imidazole, ou un reste alcanoyloxyle, alcenyloxyle ou alcynyloxyle. En particulier X peut être choisi tel que (III) soit l'anhydride d'acide de formule R-CO-o-CO-R. Dans le cas où Y a l'une des autres significations précédentes, la signification de X dans le réactif III est obligatoirement lthy- droxyle. Les conditions opératoires sont bien entendu à adapter en fonction des reactifs mis en oeuvre. Ainsi lorsque le symbole X représente un atome d'halogène et en particulier du chlore, il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant inerte (par exemple le benzène, le toluène ou le chloroforme) à la température d'ébullition de ce solvant et en présence ou non d'un accepteur basique minéral ou organique. Lorsque X représente le radical hydroxyle, on opère généralement au sein d'un solvant organique inerte, en présence soit d'un acide fort ou d'un acide de LEWIS, soit de cyclohexylcarbodiimide. Lorsque X représente un radical alcoyloxyle inférieur, on opère généralement dans un solvant inerte, tel que le toluène, et on élimine l'alcool inférieur formé par distillation azéotropique. EXEMPLE 1 10,8- g de C(SH-dibenzoLb,fTazépinyl-5)-3 propyl7-4 pipérazine-éthanol-l (Opipramol) 7,3 g de chlorure d'undecène-10 oyle et 300 ml de toluène anhydre sont chauffes au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure en présence de 150 ml d'eau distillée et de 60 ml de solution aqueuse de carbonate acide sodium, à 10 % - La solution organique est décantée, lavée jusqu'à neutralité 3 fois par 600 ml au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et éva- porée sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (25g) est transformé en dichlorhydrate fondant à 1501520C. Par décomposition de ce sel en milieu alcalin (solution de bicarbonate de sodium à 10 % et extraction au benzène), on obtient 18,3 g dL (undecène-10 oyloxy-2 éthyl)-1L(S-H dibenzob,f/azépinyl- 5)-3propyl/-4 pipérazine, sous forme d'huile jaune (titre par anhy drotitrimétrie : 99,3 %.) Le chlorure d'undecène-10 oyle de départ (PEo 2= 74-750C) peut être préparé selon J. ENGLISH et Coll; J. Am. Chem. Soc. 67, 1413 (1945). EXEMPLE 2 D'une manière analogue, en partant de 7,3 g d'Opripramol et de 3,5 g de chlorure d'heptanoyle, on obtient 10,9 g de tri chlorhydrate d'(heptanoyloxy-2 ethyl)-1(5-H-denzoLb,f/ azépinyl 5Z-) propyl)-4 pipérazine, fondant à 161 C. Le chlorure d'heptanoyle peut être préparé selon M. SULZBA CHER et coll. J. Org. chem. 13, 303 (1948). PE25 87-880C. Exemple 3. D'une manière analogue, en partant de 5,4 g d'Opipramol et de 5 g de chlorure de palmitoyle, on obtient 8,8 g de trichlorhydrate de 4palmitoyloxy-2 Ethyl)-1(5-H-dibenzo Zbf)azépinyl-5)- 3 propyl)-4 pipérazine, fondant à 1400C. Le chlorure de palmitoyle peut être préparé selon W.G. Am. ROSE. J.Chem. Soc. 69, 1384 (1947)- PEo 2= 157-1660C. Les composésgselon l'invention peuvent être purifiés par des méthodes physiques (cristallisation, chromatographie) ou chimiques (formation de sels et cristallisation, puis décomposition de ces sels en milieu alcalin.) Ces composés présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes, et l'invention vise donc également leur application en thérapeutique humaine. En effet, tout en conservant le spectre d'activité de l'Opipramol, ils sont doués d'un effet retard. Ainsi par exemple, chez le chien, vis-à-vis de l'effet émétisant de 1' apomorphine, l'ester undecylenique administré à la dose de 10 mg/k kg protège les animaux pendant au moins une semaine. Pour l'usage en médecine humaine, les composés selon l'invention peuvent être administrés en solution dans des huiles injectables telles que l'huile de sesame.,. par injection intramusculaire, à des doses de 50 à 500 mg, renouvelées une fois par semaine ou par quinzaine, ce qui permet de remplacer ainsi le traitement continu et quotidien à l'Opipramol. Celle faculté représenté un grand progrès, notamment dans le cas des états dépressifs ot les posologies ne sont pas toujours suivies scrupuleusement par les malades. REVENDICATIONS 1 - Nouveauxcomposés chimiques, caractérisés par la formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, droit ou ramifié, comportant au moins 4 atomes de carbone, étant entendu que dans le cas où R comporte une liaison multiple entre atomes de carbone, cette liaison peut être dans une position quelconque de l'enchainement carboné. 2 - Application des composés selon 1 au traitement de syndrômes psychiques tels que par exemple dépression de l'humeur, anxiété, hyper-emotivité.