Brevet FR2206090A1 — publié le 19740607

La présente invention qui est due à Monsieur Jean LE MEN, Madame LE MEN-OLIVIER, tous deux 139, Boulevard Pommery à Reims (France), Monsieur Jean LEVY et Madame LEVY - PPERT- COLLIN, tous deux 108, Avenue d'Epernay à Reims (France) et Monsieur Pierre MArPERIN, 08 Château Porcien (France) est relative à un médicament de structure indolique doué de propriétés vasodilatatrices et spasmolytiques, cardiorégulatrices antiischémiques. Ce médicament est caractérisé par l'application à la thérapeutique humaine du dérivé indolique connu, dénommé Homovincamone, dont les propriétés pharmacologiques en font un médicament actif sur le système cardiovasculaire et notamment dans les troubles de la circulation cérébrale. L'Homovincamone est un dérivé alcaloUdique de semisynthèse du type Vincamine, et dont la structure est figurée ci-dessous Ce produit est connu et décrit, pour avoir été préparé par P. Maupérin (Thèse Doctorat - Reims il juillet 1969) il peut être obtenu avec profit par les procédés décrits dans la thèse précitée. Il répond aux caractères chimiques suivants - F = 152 C - (&alpha;)D = + 150 (méthanol, c = 0,825) - Spectre UV. : #(log ) 241 (4,19), 267 (4,03), 293 (3,70), 300 (3,66) -1 - Spectre I.R. : bande à 1700 an - Spectre de masse : pic moléculaire M = 308 calculé pour C2011240N2 - Analyse : C % H % N % calculé : 77,88 7,85 9,08 trouvé : 77,75 7,92 9,01 L'Homovincamone est plus aisément maniable, du point de vue galénique, sous des formes salifiées. On peut obtenir des sels de ce dérivé alcaloidique soit avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit avec un acide organique usuel tel que acide acétique ou l'acide oxalique ou l'acide tartrique, soit avec un acide organique à propriétés particulières tel que l'acide ascorbique ou l'acide gluconique ou l'acide acétylsalicylique ou encore l'acide para amino benzolque. L'activité médicamenteuse qui fait l'objet de l'invention a été mise en évidence avec le chlorhydrate de l'Homovin- camone. L'activité pharmacologique de ce produit concerne principalement sa tolérance par l'organisme et son action sur lesystème cardiovasculaire ainsi que l'ont montré les travaux pharmacodynamiques résumés ci-après Toxicité aigue : chez la souris, par injection intraveineuse, en solution aqueuse à 0,2 fi et à pH 5,0 Dose léthale 50 : 51 mg/kg Dose léthale 100 : 70 mg/kg Action cardio vasculaire : par la méthode qui consiste, chez le chien anesthésié et place en respiration as sistée, à enregistrer les paramètres relatifs au comportement du coeur et à celui des vais seaux artériels, veineux et capillaires. Le chien est anesthésié par le chloralose à la dose de 100 mg/kg et l'anesthésie est entretenue par perfusion lente de pentobarbital sodique à la dose de 100 mgkg par minute. Le produit est administré par la veine saphène sous la forme d'une solution aqueuse de chlor hydrate d'Homovincamone à 2 %, à pH 3,85. Pour une dose totale injectée de 5 mg/kg, on enregistre les résultats suivants - Coeur : Force contractile : abaissement compris entre 9,5 à 15 % Fréquence : abaissement compris entre 6 et 15 % - Pression artérielle fémorale diastolique : Abaissement compris entre 5,5 et li % systolique : entre 8 et 12,5 % - Pression veineuse maxillaire : élévation atteignant 43 à 71 % - Résistance périphérique totale : abaissement allant jusqu'à 50 % - Débit de l'artère vertébrale : élévation comprise entre 78,5 et 125 % - Débit de l'artère thoracique : élévation comprise entre 8 et 33 % Action spasmolytique : action relaxante sur iléon de cobaye où l'Homovincamone antagonise le chlorure de baryum, l'acétylcholine et l'histamine. I1 résulte de l'examen des résultats pharmacodynamiques que l'Homovincamone augmente l'irrigation sanguine par augmentation des débits artériels et veineux et par diminution des résistances capillaires, réduit le travail cardiaque et possède des propriétés spasmolytiques sur la fibre lisse. AEplication thérapeutique Ces activités font de l'Homovincamone un médicament utile dans les déficiences circulatoires générales et en particulier, cérébrales, dans les hypertensions et les ischémies d'origine spastique, dans les séquelles d'embolies, dans les troubles de la Femoire et de la coordination motrice du troisième âge. Formes galénigues : L'Homovincamone est active par les voies parenterale, orale ou rectale. Pour la voie injectable, veineuse ou musculaire, on utilisera la solution de chlorhydrate à 2,5 mg/ml, en solution isotonique glucosée ou de chlorure de sodium. La dose journalière est de 5 à 25 mg, soit 2 à 10 ml de la solution décrite. Pour la voie orale, on utilisera les formes granulé, comprimé ou gelule ou encore la solution ou l'émulsion. La forme gelule s'indique particulièrement pour sa commodité, selon la formule : Homovincamone chlorhydrate 5,62 mg Lactose 200 mg Pour 1 gelule dosée à 5 mg d'Homovincamone base, 2 à 6 gelules par jour. Pour la voie rectale, on utilisera le suppositoire selon la formule Homovincamone chlorhydrate 22,58 mg Excipient neutre semisynthétique 3 g Pour 1 suppositoire dosé à 20 mg d'Homovincamone base. - 1 à 3 suppositoires par jour. Les indications sont relatives au traitement hospitalier ou ambulatoire préventif ou curatif des troubles cardiovasculaires d'origine toxique, spastique ou ischémique. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'entre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Médicament doué de propriétés vasodilatatrices et spasmolytiques, cardiorégulatrices, antiischémiques, caractérisé par l'application à la thérapeutique humaine du dérivé indolique connu dénommé Homovincamone, dérivé alcaloidique de semi-synthèse du type vincamine et dont la structure est figurée ci-dessous 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'Homovincamone est utilisée sous des formes salifiées. 3. Procédé pour l'obtention des sels de l'Homovincamone suivant la revendication 2, caractérisé en ce que cette obtention se fait soit avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit avec un acide organique usuel tel que l'acide acétique ou l'acide oxalique ou l'acide tartrique, soit avec un acide organique à propriétés particulières tel que l'acide ascorbique ou l'acide gluconique ou 1'acide acétylsalicylique ou encore l'acide para amino benzoïque. 4. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en-ce que l'Homovincamone est active par les voies parentérale, orale ou rectale. 5. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que pour la voie injectable, vineuse ou musculaire, il est fait usage d'une solution de chlorhydrate à 2,5 mg/ml, en solution isotonique glucosée ou de chlorure de sodium. 6. Médicament suivant la revendication i, caractérisé en ce que pour la voie orale il est fait usage de granulés, de comprimés ou de gelules ou d'une solution ou d'une émulsion. 7. Des gelules pour l'utilisation du médicament suivant la revendication 6, la formule de ces gelules étant Homovincamone chlorhydrate 5,62 mg Lactose 200 mg Pour 1 gelule dosée à 5 mg d'Homovincamone base, 2 à 6 gelùles par jour. 8. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que pour la voie rectale on utilise un suppositoire selon la formule : Homovincamone chlorhydrate 22,58 mg Excipient neutre semi-synthétique 3 g Pour 1 suppositoire dosé à 20 mg d'Homovincamone base - 1 à 3 suppositoires par jour.