Brevet FR2245354A1 — publié le 19750425

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de benzoyléthylènediamine substituée, à leur procédé de préparation et à leur application thérapeutique. Ces composés répondent àla formule c bons laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CO R est-un atome d'oxygène, ICH3 ou SC2H5 et n est égal à zéro ou 1. Les substances de cette classe sont de bons laxatifs spécifiques du sphincter de Oddi, de même que de très bons régulateurs au fonctionnement digestif et du traitement symptomatique des vomissements. La Demanderesse a trouvé que les dérives qui s'avèrent être plus actifs comportent des substituants en N1 et N2 de l'éthylènediamine : ainsi, lorsqu'il y a sur le premier d'entre eux un radical benzoyle avec divers substituants sur le noyau, et des radicaux bis-alkyliques dans le second, on obtient des produits d'activité maximale.Ainsi, par exemple, le composé 4-amino-5 -chloro- 2-méthoxy-N (f -diéthylamino-éthyl) benz amide (composé I), s'est avéré être très actif comme laxatif du sphincter d'Oddi, comme antiémétiqffe et pour son action régulatrice, pro priétés qui sont conservées, et même améliorées, lorsque l'atome N2 est quaternaire. En effet, les composés N2-oxyde de N1-[(4-acé- tamido-5-chloro-2-méthoxy)-benzoyl]-Nr2, N?-diéthyl-éthylènediamine (compose II), N2-méthyliodure et le N2-éthyliodure de N1-/ (4 acétarnldo-5-choro-2-méthox)-benzoyl~/ N2-diéthyl-éthylènedia- mine (composés III et IV) présentent des avantages thérapeutiques notables, spécialement en ce qui concerne leur toxicité et leurs effets colatéraux. Conformément à la présente invention le procédé de préparation consiste à faire réagir le composé 4-amino-2-methoxy- benzoïque de départ, correspondant à la formule générale indiquée avec un agent chlorant, en protégeant préalablement les groupes amino et acide, de sorte que la chloration se produit en position 5 du composé et à condenser ultérieurement avec la diéthylaminoéthyl- amine. Selon un mode de réalisation préferé de l'invention, on effectue la première étape du procédé par chloration au moyen de chlorate de soude en milieu acide. On peut réaliser la condensation avec l'éthylènediamine citée soit directement soit en utilisant un catalyseur bifonctionnel de condensation, de préférence la 2-hydroxypyridine (N.T. Openshaw Norman Whittaker, J. Chem. Soc. (C), 89, 1969). Suivant une autre caractéristique de l'invention, en faisant réagir le composé I, convenablement acétylé avec des substances, telles que H 202 ou l'acide m-chloroperbenzoique, on obtient le composé II décrit antérieurement. Si, par ailleurs on fait réagir le composé N-acétylé avec l'iodure d'éthyle ou de méthyle, on obtient les composés respectifs III et IV. Ces derniers cnmposés constituent des exemples de substances comportant l'atome d'lzote N2 quaternarisé. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxybenzoi- que On ajoute à une solution de 6 g (0,057 mole) de ClO3Na dans 7 cm3 d'eau à 50C une solution de 30 g (0,135 mole) 3 de l'ester de l'acide 4-acétylamino-2-méthoxybenzoique dans 40 cm 3 d'acide acétique et 60 cm d'acide chlorhydrique concentré. L'addition étant achevée, on agite pendant une demi-heure et on ajou 3 te ensuite 600 cm d'eau. On filtre le précipité formé et on lave à l'eau jusqu'à obtention d'un pH neutre. Point de fusion 152 153"C d'éthanol. EXEMPLE 2 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N (-diéthylamino-éthyl) benzamide. On chauffe 25,75 g (0,1 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxybenzoique et 23,24 g (0,2 mole) de diéthylaminoéthylamine, à 130-1400C pendant 5 heures. On élimine l'excès d'amine par distillation sous vide, et on 3 dissout le résidu dans 40 cm3 d'isopropanol et 40 cm d'éther éthylique. On filtre le précipité formé, on le sèche et on le re cristallise dans l'éthanol. Point de fusion146-148 C. EXEMPLE 3 4-amino-5 -chloro- 2 -méthoxy-N (ss-diéthylamino-éthyl)benzamide . ~ On chauffe 3,34 g (0,013 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque, 3,83 g (0,033 mole) de diéthylaminoéthylamine et 1 g (0,01 mole) de 2oxypyridine à 1690C et sous un courant d'azote pendant 5 heures. 3 On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 50 cm d'eau on filtre, on sèche et on recristallise dans ltethanol Point de fusion 146-1480C. EXEMPLE 4 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy-N (ss-diéthylamino-éthyl)benzamide. On dissout 103 g de 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N (8-diéthylamino-éthyl-benzamide dans 200 cm d'acide acétique gla cial et on ajoute ensuite 200 cm d'anhydride acétique, en portant la solution au reflux pendant 30 minutes. On refroidit et on neutralise à l'ammoniaque. I1 cristallise un produit qui, une fois sec, fond à 102-1030C. EXEMPLE 5 N2-oxyde de N1-(4-acétylamido-5-chloro-2-méthoxy)benzoyl-N2, N2-diéthyl-éthylènediamine. On dissout 91,2 g de 4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy-N 3 (?-diéthylamino-éthyl-benzamide dans 500 cm d'éthanol, en chauffant doucement, on ajoute ensuite 72 g de peroxyde d'hydrogene à 30% et on laisse reposer pendant 24 heures. On évapore le solvant et le résidu est recristallisé, une fois froid et séché. Point de fusion, 134-1360C. On obtient le même composé en utilisant l'acide mchloroperbenzoïque au lieu du peroxyde d'hydrogène. EXEMPLE 6 N2-méthyliodure de N1-(4-acétylamido-5-chloro-2-méthoxy)benzoyl- N2, N2 -diéthylé thylèI;ediamine On fait refluer pendant 3 heures 3,4 g de 4-acétamido 5-chloro-2-méthoxy-N (-diéthylaminoéthyl)benzamide, 1,4 g d' jodu- 3 re de méthyle et 30 cm d'acétone. Le produit solide que l'on sépare fond à 313-3150C. On le recristallise dans le méthanol. Les dérivés de formule (I) précitée ont d'interressantes propriétés pharmacologiques et thérapeutiques ainsi que le démontrent les résultats ci-après d'une étude effectuée sur le N-oxyde de N-[(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy)-benzoyl)]-N, N- diéthyl éthylènediamine, composé représentatif de la série désigné ci-après par AMO. On a effectué l'étude toxicologique et pharmacologique de ce composé en comparant les résultats avec ceux obtenus pour la métoclopramide. 1. Toxicité aigüe On a trouvé les DL50 suivantes a) AMO DL50 voie orale, rats = 1320 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, rats = 844 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, souris = 1057 mg/kg b) Métoclopramide DL50 voie orale, rats = 235 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, rats = 180 mg/kg DL voie intrapéritonéale, souris = 242 mg/kg 50 2. Action anti-émétique. On a étudié l'action anti-émétique sur le pigeon réserpinisé (0,5 mg/kg de réserpine par voie intramusculaire) en mesurant le nombre de vomissements pendant deux heures, et on a obtenu les résultats suivants (lots de 20 pigeons). Lot Nombre de vomissements 1 - témoin 63 2 - témoin 66 3 - AMO (10 mg/kg par voie orale) 25 4 - AMO (20 mg/kg par voie orale) 15 5 - Métoclopramide (10 mg/kg par voie orale) 38 6 - Métoclopramide (20 mg/kg par voie orale) 29 3. Action cholérétique. On l'a étudiée sur des rats en adaptant une canule sur le cholédoque et en mesurant le volume de bile recueilli en 15 minutes. Le volume (moyenne individuelle) émis est de - témoin = 0,09 ml - AMO (2 mg/kg par voie intraveineuse) = 0,18 ml - Métoclopramide (2 mg/kg par voie intraveineuse) = 0,12 ml 4. Autres actions- L'AMO provoque une augmentation dutransit gastrointestinal, de l'ordre de 40% pour une dose de 10 mg/kg par voie orale, sur les souris. La métochlopramide, à dose égale, donne lieu à une augmentation du transit de l'ordre de 308. Ni llAMO ni la métoclopramide ne modifient le volume et la consistance des excréments, chez les rats. En conclusion, 1'AMO présente une toxicité aigüe très inférieure à celle de la métoclopramide et lui est supérieure pour l'action anti-émétique. Les deux produits sont des cholérétiques et des activateurs du transit gastro-intestinal, 1'AMO provoquant des réactions d'intensité supérieure. Dans l'ensemble on peut conclure que l'indice thérapeutique de I'AMO est nettement supérieur à celui de la métoclopramide. L'invention a donc encore pour objet un médicament utilisable notamment pour le traitement des affections biliaires à caractère spasmodique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) precltee et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le médicament peut être administré par voie orale, rectale et parentérale. A titre d'exemple, les doses habituelles de principe actif pour les adultes sont de l'ordre de - voie orale = 50 mg par jour - voie rectale = 60 mg par jour - voie parentérale (intramusculaire) = 30 mg par jour. REVENDICATIONS 1. Dérivés de benzoyléthylènediamine substituée de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CO, R est un atome d'oxygène, ICH3 ou IC2H5 et n est égal à zéro ou 1. 2. Le 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N (-diéthylamino- éthyl)benzamide. 3. Le N2-oxyde de N1-/(4-acétamido-5-chloro-2-métho- xy) -benzoyl7-N2, N2-diéthyléthylènediamine. 4. Le N2-éthyliodure de N1-/(4-acétamido-5-chloro- 2-méthoxy)-benzoyl/-N2, N2-diéthylènediamine. 5. Le N2-méthyliodure de N -/(4-acétamido-5-chloro- 2-méthoxy) -benzoyl/-N2 ,N2-dïéthyléthylènediamine. 6. Procédé de préparation de dérivés de benzoyléthylène diamine substituée selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-amino-2-méthoxy-benzoique avec un agent chlorant en protégeant préalablement les groupes amino et acide, de sorte que la chloration se produit en position 5 du composé, et on condense ensuite avec la diéthylaminoéthylamine. 7. Procédé de préparation de benzoyléthylènediamine substituée suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de chloration au moyen de chlorate de soude en milieu acide. 8. Procédé de préparation de dérivés de benzoyléthylènediamine substituée suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la condensation avec la diéthylaminoéthylamine est effectuée en présence de 2-hydroxypyridine comme catalyseur bifonctionnel. 9. Procédé pour la préparation de dérivés de benzoyléthylènediamine substituée suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le produit de condensation est traité avec un agent oxydant ou de l'iodure de méthyle ou d'éthyle. 40. Médicament utilisable notamment pour le traitement des affections biliaires à caractere spasmodique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.