Brevet FR2226173A1 — publié le 19741115

L'invention concerne e nouveaux l-amino substitué-3 (la 2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa [b] naphtoxyl)-2-propanols utiles comme agents anti-arythmiques. Les composés ayant la formule développée suivante: soIIt utiles comme agents anti-arythmiques Dans la formule I, et dans tout le mémoire descriptif, les symboles ont les significations suivantes: R1 et R2 peuvent etre identiques ou différents et peuvent etre un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle ou alcoxy; R3 peut etre un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, ou un groupement alkyle, carboalcoxy ou hydroxyméthyle; R4 peut etre un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome;R5 peut etre un atome d'hydrogène, Qu un groupement alkyle, alcoxy ou cycloalkyle; et R6 et R7 peuvent etre identiques ou différents et peuvent etre un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, hydroxyalkyle, phényle, phénylalkyle, ou sinon R6 et R7 peuvent etre pris ensemble avec l'azote auquel ils sont fixés de facon à former un hétérocycle monocyclique à cinq ou six chaînons. Le groupement hétérocyclique peut contenir un seul hétéro-atome supplémentaire choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote. Les l-amino substitué-3-(la, 2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclo propai > /naphtoxy)-2-propanols de formule I, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, sont utiles pour le traitement de l'arythmie ou irrégularité et inégalité des contractions du coeur chez les mammifères tels que les chiens, le bétail, etc., lorsqu'on administre ces composés ou leurs sels à raison d'environ 1 mg à environ 50 mg par kilogramme de poids corporel par jour. Un régime de doses qui permet d'obtenir des résultats optimaux est d'environ 5 mg à environ 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, et on emploie ces doses unitaires de façon d administrer au total pendant une période de 24 heures d'environ 350 mg à environ 3,5 g d'ingrédient actif pour un sujet ayant un poids corporel d'environ 70 kg.Les composés de la présente invention administrés selon la posologie mentionnée sont destinés à etre administrés par voie buccale; toutefois, on peut également les administrer par injections rectale, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. On peut administrer par voie buccale les composés actifs de la présente invention par exemple avec un diluant inerte ou avec un porteur comestible assimilable, ou on peut les mettre sous forme de comprimés, ou on peut encore les incorporer directement dans les aliments du repas. Dans le cas drune administration thérapeutique par voie buccale, on peut incorporer les composés actifs de cette invention à des excipients et les utiliser sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets, de chewing gum, etc. Ces compositions et préparations doivent contenir au moins 0,1 pour cent en poids, de composé actif. Le pourcentage du composé actif dans les compositions et préparations peut naturellement varier et peut représenter 5 /0 à environ 75% ou plus du poids de la dose unitaire.La quantité de composé actif dans ces compositions ou préparations thérapeutiquement utiles est telle qu'on puisse obtenir une posologie appropriée. Les compositions ou préparations préférées selon la présente invention sont préparées de telle façon que la dose unitaire administrée par voie buccale sous une quelconque forme contienne entre environ 5 et 500 milligrammes de composé actif. Les comprimés, dragées, pilules, capsules, etc., peuvent également contenir les ingrédients suivants: un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine, un excipient tel que le phosphate dicalcique on peut ajouter un agent de désagrégation tel que l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique, etc.; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; et un agent édulcorant tel que le saccharose,le lactose ou la saccharine ou encore un parfum. Lorsque la dose unitaire se présente sous forme d'une capsule, cette dernière peut contenir, outre outre les ingré- dients mentionnés plus haut, un porteur liquide tel qu'une huile grasse.Divers autres matériau peuvent etre présents sous forme d'enrobages ou peuvent modifier de toute autre façon la forme physique de la dose unitaire; ainsi les comprimés, les pluies ou les capsules peuvent etre enrobés de shellac, de sucre, ou de ces deux produits. Un sirop ou un elixir peut contenir, outre les composés actifs, le saccharose en tant qu'agent édulcorant, le méthylparaben et le propylparaben convie agents de conservation, un colorant et un arme par exemple l'arôme de cerise ou d'orange. Naturellement, tout produit utilisé pour préparer une quelconque forme de dose unitaire doit etre pharmaceutiquement pur et ne pas etre toxique dans les proportions employées. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables avec des acides-minéraux et organiques. Ces sels d'addition d'acide fournissent souvent un moyen commode pour séparer le produit du mélange réactionnel en formant et en précipitant le sel dans un milieu où il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre en neutralisant le sel, par exemple avec une base telle que l'hydroxyde de sodium. Puis on peut à nouveau former un autre sel à partir de la base libre par réaction avec l'acide organique ou minéral approprié. Les sels d'addition d'acide comprennent par exemple les halohydrates, en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate qui sont préférés, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le borate, l1acé- tate, le tartrate, le maléate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le salicylate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc.On forme également les sels d'ammonium quaternaire des amines tertiaires en faisant par exemple réagir la base libre avec un agent d'alkylation, par exemple un halogénure d'alkyle inférieur, comme le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle, etc., un sulfate d'alkyle inférieur, comme le sulfate de méthyle, les halogénures d'aralkyle, comme le chlorure de benzyle, des sulfates d'aralkyle comme le sulfate de benzyle, etc. Par le terme "alkylelW employé ici, on entend les groupements alkyle à channe droite et à channe ramifiée covenant de un à sept atomes de carbone, comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, isohexyle, 4,4-diméthylpentyle, heptyle, etc. par le terme "cycloalAcyle" employé ici, cn entend les groupements cycloaliphatiques saturés à 3 à 6 charnons, comme par exemple les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, et cyclohexyle. Par le terme "alcoxy" employé ici, pn entend les groupements du type alkyl-O-; le groupement alkyle étant tel que défini cidessus. Par le terme "carboalcoxy" employé ici, on entend les groupements du type le groupement alkyle étant tel que défini ci-dessus. Dans le radical azoté basique suivant: de la formule I, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, hydroxyalkyle, phényle ou phénylalkyle de façon à former des radicaux basiques tels que le radical amine, alkylamine, par exemple méthylamine, éthylamine, isopropylamine, t-butylamine, dialkylamine, par exemple diméthyl amine, diéthylamine, dipropylamine, hydr oxyalkyl amine, par exemple hydroxyéthylamine, di (hydroxyalkyl) amine, par exemple di (hydroxyéthyl) amine, phénylalkylamine, par exemple benzylamine, phénéthylamine, etc. R6 est de préférence un atome d'hydrogène et R7 est de préférence un groupement alkyle inférieur (en particulier isopropyle et t-butyle). Le groupement peut former un groupement hétérocyclique. Les radicaux R6 et R7 peuvent former avec 1 'atome d'azote un hétérocycle monocyclique à cinq ou six chainons ne contenant pas plus de un hétéro-atome (oxygène, soufre ou azote) en plus de l'atome d'azote qui y est déjà présent et n'ayant pas plus de 21 atomes (à l'exclusion des atomes d'hydrogène). Les groupements hétérocvcliques peuvent etre substitués par un groupement alkyle ou par un groupement alcoxy. Les groupements hétérocycliques représentés par la formule comprennent par exemple les groupements l-pyrrolyle, 1-imidazo l-imidazo lyle, 1-pyrazolyle, 1-pyrrolidinyle, # -1-pyrrolinyle, lidinyle, l-pyrazolidinyle, È3- ou t 4-1-pyrazolinyle, 1-pipéridyl (pipéridine), 1-pipérazinyle, 4-morpholinyl (morpholine) et 4-thiamorpholinyl (thiamorpholine). Les composés préférés de formule I sont ceux où R3 est un atome de chlore, Ra est un atome d'hydrogène, R6 est un atome d'hydrogène, et R7 est un groupement alkyle (on préfère tout particulièrement que R7 soit un groupement isopropyle ou t-butyle). on préfère également les composés de formule I où R1, R2 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène. On préfère également les composés de formule I où R3, R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et R7 est un groupement alkyle (R7 est de préférence un groupement isopropyle ou t-butyle). On préfère également les composés de formule I où R3 est un atome de chlore, R4 est un atome de chlore, R6 est un atome !'hydrogène, et R7 est un groupement alkyle (on préfère tout particulièrement que R7 soit un groupement isopropyle ou tbutyle). Les produits de départ permettant de préparer les composés de formule I sont l'épichlorhydrine, un phénol ayant la formule suivante: et une amine ayant la formule suivante: Le brevet E.U.A. n 3.694.512 délivré le 26 septembre 1972 à Venkatachala L. Narayanan décrit les phénols de formule II où R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle et un groupement alcoxy; R3 et R4 sont identiques ou différents et peuvent etre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de brome, mais au moins un des radicaux R3 et R4 doit etre un atome de chlore ou un atome de brome; et R5 est un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, alcoxy, ou cycloalkyle. On peut préparer les composés de formule II où R3 et Rq représentent tous deux un atome d'hydrogène en réduisant un 3benzyloxy-1-halo (ou 1,1-dihalo) -la 2,7,7a-tétrahydro-1H cyclopropai/napEtalène ayant la formule suivante: dans laquelle R8 est un atome de chlore ou un atome de brome et Rg est un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'hydrogène. On peut utiliser l'hydrure de tri-n-butylétain comme agent réducteur, et on peut effectuer la réduction dans un solvant hydrocarboné (par exemple le pentane) à une température de -lo"C à +350C.La réduction prend environ t jours et donne un produit ayant la formule suivante: on peut effectuer. la débenzylation d'un composé de formule V par réduction catalytique comme décrit dans le brevet E.U.A. n 3.694.512. Le composé réduit a la formule suivante: Un autre mode opératoire plus direct pour obtenir les la,27, 7a-tétrahydro-1H-cyclopropa [b] naphtalèn-3-ols de formule VI consiste à partir d'un 3-benzyloxy-1,1-dichloro-la, 2,7,7a-tétra- hydro-1H-cyclopropan [b] naphtalène ayant la formule suivante: On dissout un composé de formule VII dans un solvant polaire (par exemple éther) et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de sodium dans l'ammoniac (qu'on refroidit dans un mélange de neige carbonique et d'acétone). on utilise environ 6,0 à 6,5 moles de sodium par mole du 3-benzyloxy-1,1-dichloro-la, 2,7,7a- tétrahydro-1H-cyclopropan [b] naphtalène de formule VII. On ajoute ensuite du chlorure d'ammonium en excès et on évapore 1'ammoniac. Le traitement du résidu par l'eau suivi par l'acidification donne un la,2,7,7a-tétrahydro-lH-cyclopropaik/naphtalèn-3-ol de formule VI. on peut synthétiser les composés de formule I où R3 est un groupement alkyle à partir d'un l-benzyloxy-5,8-dihydronaphtalène ayant la formule suivante: On fait passer en solution dans un solvant organique (par exemple le benzène, le toluène, etc) des quantités approximativement équimolaires d'un 1-benzyloxy-5,8-dihydronaphtalène de formule VIII et d'un dialkyîzinc (par exemple le diéthylzino), et on fait réagir la solution avec un iodure d'alkylidène de formule Rlo-CH=I2 (dans laquelle R10 est un groupement alkylo). On effectue la réaction sous atmosphère inerte (par exemple sous azote) à une température d'environ 500C à 7O0C, et cette réaction peut prendre environ 2 heures à environ 12 heures. On utilise un excès de l'iodure d'alkylidène. Le produit a la formule suivante: on peut débenzyler le composé de formule IX en opérant de la meme manière que décrit dans le cas de la débenzylation de composés de formule V. on peut préparer les composés de formule Il où R3 est un groupement carbo-alcoxy (par exemple un groupement carboxyéthyle) ou un groupement hydroxyméthyle à partir d'un l-benzyloxy-5,8dihydronaphtalène de formule VIII. On ajoute le diazo-acétate d'allyle (par exemple le diazo-acétate d'éthyle) (1 à 2 moles) à 1 mole d'un 1-benzyloxy-5,8-dihydronaphtalène de formule VIII en présence d'environ 0,5 à 2 grammes de sulfate de cuivre et on chauffe le mélange à environ 75 C-100 C pour amorcer la réaction. Tout en maintenant la température du mélange réactionnel à environ 850C-9O0C, cn ajoute goutte à goutte environ 1,0 à 1,2 mole de diazo-acétate d'alkyle.La réaction donne un composé ayant la formule suivante: On peut débenzyler un ester de formule X selon le mode opératoire décrit dans le brevet E U A. n 3.694.512. on peut réduire un composé de formule X où le groupement alkyle est un groupement éthyle avec un hydrure de lithium et d'aluminium en dissolvant l'ester dans l'éther et en ajoutant la solution à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. En chauffant à reflux le mélange, on obtient le composé de formule suivante: On peut débenzyler un composé de formule XI selon la manière préconisée dans le brevet E.U.A. n 3.694.512. On obtient les l-amino substitué -3-(1a,2,7,7a-tétrahydro-3- 1H-cyclopropa [b] naphtoxy)-2-propanols de formule I en faisant réagir une amine de formule III avec un époxyde de formule On dissout l'époxyde de formule XII dans un mélange de l'amine de formule III et d'un alcool (solvant) à point d'ébullition inférieur à environ 1000C (par exemple le méthanol). On met au reflux la solution dans une atmosphère inerte (par exemple l'azote) pendant environ 3 à 2 heures. On chasse le solvant et on obtient un composé de formule I. On forme 1'époxyde de formule XII en faisant réagir l'épichlorhydrine et un phénol de formule II. On fait d'abord réagir le phénol avec un alcoxyde de métal alcalin (de préférence un alcoxyde de sodium ou de potassium) sous atmosphère inerte (par exemple sous azote) pour obtenir un sel. on effectue la réaction génératrice du sel à une température d'environ 150C à 750C, et de préférence de 250C à 40 C. On agite le sel avec l'épichlorhydrine dans un solvant aprotique dipolaire comme le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoramide, ou le diméthylformamide, sous atmosphère inerte, pour obtenir un époxyde de formule XII. (Selon une variante du mode opératoire décrit cidessus, on peut former directement le sel dans le solvant aprotique dipolaire).On effectue l'alkylation du sel avec l'épichlorhydrine à une température de 10 C à 600C, et de préférence de 20 C à 40 C, et il faut environ 2 heures à 24 heures. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 l-t-Butylamino-3-(1,1-dichloro-la,2t7,7a-tétrahydro-3-lH- cyclopropa [b] naphtoxy)-2-propanol (a) 3-(1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b] paphtoxy)-1,2-époxypropane On dissout 0,30 mole de 1,1-dichloro-la,2,7,7a-tétråhydro- 1H-cyclopropa/naphtalèn-3-ol dans 0,5 litre de diméthylsulfoxyde (qu'on a séché sur tamis moléculaire), et on ajoute 0,30 mole de méthoxyde de sodium. On élimine par distillation environ loo millilitres de solvant à 50 C sous un vide de 0,2 mmde mercure et on refroidit la solution à la température ambiante. On ajoute 46,5 g (0,50 mole) d'épichlorhydrine (redistillée et séchée sur tamis moléculaire) et on agite la solution résultante pendant environ 15 heures (pendant toute la nuit) à la température ambiante sous azote. On élimine par distillation la quasi-totalité du solvant sous un vide de 0,2 inm de mercure, et on verse la solution restante dans un litre d'eau. On extrait la solution résultante à l'éther (au total 1 litre d'éther), puis on lave la solution dans l'éther avec 500 ml d'eau et on sature la solution aqueuse de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant donne le 3-(l,l- dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2époxypropane. (b) 1-t-butylamino-3-(1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H cyclopropa[b]naphtoxyl-2-propanol On dissout le 3-(1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H- cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane obtenu en (a) de cet exemple dans une solution de 1 litre de t-butylamine et de méthanol et on met à reflux la solution pendant environ 15 heures (pendant toute la nuit) sous azote. On chasse le solvant sous vide (on ajoute deux fois du benzène et on évapore pour enlever la t-butylamine résiduelle) de façon à obtenir le l-t-butylamino- 3-(1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)2-propanol. EXEMPLE 2 1-Isopropylamino-3-(1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b] naphtoxy)-2-propanol (a) 1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol A une solution de 0,6 mole de sodium dans 500 millilitres d'ammoniac refroidi dans un mélange de neige carbonique et d'acétone, on ajoute goutte à goutte pendant une durée de 30 minutes une solution de 0,1 mole de l,l-dichlorô-3-benzyloxy- la,2,7,7a-tétrahydro-lH-cyclopropaikZnaphtalène dans 100 milli-litres d'éther. On ajoute ensuite un excès de chlorure d'ammonium solide et on évapore l'ammonia:. on tria te le résidu par l'eau, on agite, et on acidifie à laide d'acide chlorhydrique 0,1N. On extrait à l'éther le la,2,7,7a-tétrahydro-1H cyclopropait/naphtalèn-3-ol, on le sèche et on élimine le solvant. (b) 3-(1a,2,7,7a-Tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2 epoxypropane On suit le meme mode opératoire que celui de l'Exemple 1(a), mais on substitue le 1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]- naphtalèn-3-ol au 1,1,-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopro pai/naphtalèn-3-ol et on obtient le 3-(la,2,7,7a-tétrahydro-3- 1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane. (c) 1-Isopropylamino-3-(1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b] naphtoxy)-2-propanol On suit le même mode opératoire que celui de l'Exemple l(b), mais on substitue le 3-(1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]- naphtoxy)-1,2-époxypropane au 3-(1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane et on substitue lgisopropylamine à la t-butylamine, si bien qu'on obtient le 1 isopropylamino-3-(laB2t7t7a-tétrahydro-3-lH-cyclopropa naphtoxy) -2-propanol. EXEMPLE 3 1-Diméthylamino-3-(1-éthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H cyclopropa[b]naphtoxy)-2-propanol (a) 1-Ethyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b] naphtalène A une solution de 0,2 mole de l-benzyloxy-5,8-dihydro- naphtalène et de 20 millilitres (0,2 mole) de diéthylzinc dans loo millilitres de benzène, on ajoute 0,30 mole d'iodure de propylidène. On effectue la réaction sous azote et on ajoute goutte à goutte l'iodure de propylidène pendant une durée de 6 heures, tout en maintenant la température comprise entre 600C et 700C. on laisse ensuite refroidir le mélange à la température ambiante, après quoi on le verse dans de l'acide chlorhydrique froid (acide chlorhydrique 0,1N) tout en agitant. Puis on lave le mélange au bicarbonate de sodium dilué et à l'eau, et on sèche la couche organique et on la distille pour obtenir le 1-éthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène. (b) 1-Ethyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol on place dans une bouteille de Parr une solution de 2,78 grammes (0,01 mole) de l'éthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro- lH-cyclopropait/naphtalène dans 50 millilitres d'éthanol à 95 pour cent et 2 grammes de palladium sur charbon à 10S et on effectue l'hydrogénation jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. On élimine par filtration le catalyseur et on évapore sous vide le solvant de façon à obtenir le l'éthyl-1a,2,7,7a- tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol. (c) 3-(1-Ethyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy) 1,2-époxypropane En suivant le meme mode opératoire que celui de l'Exemple l(a), mais en substituant le l-éthyl-la,2,7,7a-tétrahydro-lH- cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol au 1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro lH-cyclopropanaphtalèn-3-ol, on obtient le 3-(1-éthyl-1a,2,7,7a- tétrahydro-3-lH-cyclopropaybSnaphtoxySls2-époxypropane. (d) l-Diméthylamino-3-(1-éthyl-la,2,7,7a-tetrahYdro-3-lH- cyclopropa[b]napthoxy)-2-propanol En suivant le meme mode opératoire que celui de l'Exemple l(b), mais en substituant le 3-(1-éthyl-la,2,7,7a-tétrahydro-31H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane au 3-(1,1-dichloro1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphoxy)-1,2-époxypropane et en substituant la diméthylamine à la t-butylamine, on obtient le l-diméthylamino-3-tl-éthyl-lat2t7t7a-tétrahydro-3-lH propanaphtoxy', -2-propanol. EXEMPLE 4 1-t-Butylamino-3-(1-carboxyéthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H cyclopropa[b]naphtoxy)-2-propanol (a) 1-Carboxyéthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclo propa[b]naphtalène on chauffe à 850C un mélange de 0,2 mole de 1-benzyloxy-5,6- dihydronaphtalène, de 0,5 gramme de sulfate cuivrique anhydre et de 2 millilitres de diazo-acétate d'etllyle. Tout en maintenant la température comprise entre 850C et 900C, on ajoute goutte à goutte le reste de 24 grammes (0,21 mole) de diazo-acétate d'éthyle, au mélange réactionnel pendant une durée de 30 minutes. Après que le dégagement de gaz a cessé, on refroidit le mélange, on le filtre, et on distille les composés à point d'ébullition bas de façon à laisser le 1-carboxyéthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a- tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène. (b) 1-Carboxyéthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b] naphtalèn-3-ol En suivant le meme mode opératoire que celui de l'Exemple 3(b) mais en substituant le 1-carboxyéthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a- tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène au 1-éthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène, on obtient le carboxyéthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol (c) 3-(1-Carboxyéthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b] naphtory)-1,2-epoxypropane En suivant le meme mode opératoire que celui de l'Exemple l(a), mais en substituant le l-carboxyéthyl-la,2,7,7a-tétrahydro- 3-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol au 1,1-dichloro-1a,2,7,7atétrahydro-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol, on obtient le 3-(1-carboxyéthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclo- propa[b]naphoxy)-1,2-époxypropane. (d) 1-t-Butylamino-3-(1-carboxyéthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H cyclopropa[b]naphtoxy)-2-propanol En suivant le meme mode opératoire que celui de exemple l(b), mais en substituant le 3-(l-carboxyéthyl-la,2,7,7a-tétrahydro- 3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane au 3-(1,1-dichlorola 2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane, on obtient le l-t-kutylamino-3-(1-carboxyéthyl-la,2,7,7a-tétra- hydro-1H-cyclopropa[b]naptoxyl)-2-propanol. EXEMPLE 5 l-Isopropylamino-3-(l hydroxyméthYl-la,2,7,7a-tétrahvdro-3- 1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-2-propanol (a)1-Hydroxyméthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclo propa[b]naphtalène On dissout dans l'éther le 1-carboxyéthyl-3-benzyloxy-1a,- 2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène et on ajoute cette solution à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium. On met au reflux le mélange pendant 1 heure, puis on décompose le mélange par une solution de carbonate de potassium, on filtre, et on chasse le solvant, ce qui laisse le l-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-la,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène. (b) l-Hydroxyméthyl-la,2,7,7a-tétrahydro-lH-cyclopropa/b7- naphtalèn-3-ol En suivant le meme mode opératoire que celui de l'Exemple 3(b), mais en substituant le 1-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-1a-2,- 7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène au 1-éthyl-3-benzyloxy-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclopropa[b]naphtalène, on obtient le l-hydroxyméthyl-la,2,7,7a-tétrahydro-lH-cyclopropai naphtalèn-3-ol. (c) 3-(1-Hydroxyméthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa [b]naphtoxy)-1,2-époxypropane En suivant le même mode opératoire que celui de l'Exemple l(a), mais en substituant le 1-hydroxyméthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-1Hcyclopropa[b]naphtalèn-3-ol au 1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol, on obtient le 3-(l-hydroxyméthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2époxypropane. (d) 1-Isopropylamino-3-(1-hydroxyméthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro 3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-2-propanol En suivant le même mode opératoire que celui de 1'Exemple l(b), mais en substituant le 3-(1-hidroxyméthyl-1a,2,7,7a- tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-1,2-époxypropane au 3 (1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy) 1,2-6poxypropane et l'isopropylamine à la t-butylamine, on obtient la 1-isopropylamino-3-(1-hydroxyméthyl-1a,2,7,7a-tétrahydro-3-1H-cyclopropa[b]naphtoxy)-2-propanol. EXEMPLES 6-37 En suivant le meme mode opératoire que celui de l'Exemple 1, mais en substituant le tétrahydro-cyclopropa[b]naphtalèn-3-ol de la Colonne I au 1,1-dichloro-1a,2,7,7a-tétrahydro-1H-cyclo- propa[b]naphtalèn-3-ol et en substituant l'amine de la Colonne Il à la t-butylamine, on obtient le produit de la Colonne III. Colonne I Colonne II Colonne III R1 OH R6 R1OCH2CHCH2-N-R6 R3# | / R3## | | R4# # HN R4## OH R7 R2R2 \ R2 R7 Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 6 H H H H H H OCH2CHCH2-N-H / | | | HN ## OH CH3 \ CH3 7 CH3 H H H H CH3 H3C OCH2CHCH2-N-CH3 / \ | | | HN ## OH CH3 \ CH3 8 CH3O H H H H H CH3O CH2CHCH2-N-H / \ | | | HN CH3 ## OH CH3(CH2)2 \ / CH \ CH3 9 H n-C4H9 H H H H CH3O CH2CHCH2-N-H / \ | | | HN CH3 ## OH C(CH3)3 \ / / C-CH3 CH3(CH2)3 | CH3 Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 10 H n-C4H9O H H H H OCH2CHCH2-N-H / | | | HN ## OH CH3 \ / CH3(CH2)3 O 11 H H Cl H H H Cl OCH2CHCH2-N-H / \ | | | HN ## OH CH2CH2OH \ CH2CH2OH 12 H H C2H5O2C H H H C2H5O2C OCH2CHCH2-N-H / \ | | | HN ## OH # \ # 13 H H H Br H # OCH2CHCH2-N-CH2-# / \ | | | HN ## OH # \ / CH2-# Br Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 14 H H HOCH2 H H CH2# HOCH2 OCH2CHCH2-N-CH2-# / | | | HN ## OH CH2 \ # CH2-# 15 H H H H C2H5 (4) H OCH2CHCH2-N-CH3 / | | | HN ##\ OH (CH2)2 \ CH2CH3 | CH2-CH2-# # 16 H H H H n-C2H11O H OCH2CHCH2-N-H / | | | HN ## OH CH2OH \ \ CH2OH O(CH2)4CH3 CH2 \ 17 H H H H | CH CH3 OCH2CHCH2-N-H / / | | | CH2 HN ## OH CH2CH3 \ | (6) CH2-CH3 CH / \ CH2-CH2 Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 18 H H H H H H OCH2CHCH2-N# N | | | # ## OH 19 C2H5 H H H H H CH3CH2 OCH2CHCH2-N# N \ | | # ## OH 20 C2H5O H H H H O CH3CH2O OCH2CHCH2-N# # \ | | | N ## OH H 21 H CH3 H H H S OCH2CHCH2-N#S # | | | N ## OH H / CH3 Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 22 H C3H7O H H H H OCH2CHCH2-N#NH N | | | # ## OH N \ H CH3(CH2)2O CH2-CH3 | 23 H H Cl Cl H H Cl OCH2CHCH2-N# N C2H5 \ | | #/ ## OH / Cl CH3 H / 24 H H Cl H CH3(6) N Cl OCH2CHCH2-N# # \ | | \ / \ ## OH CH3 H3C CH3 | CH3 O 25 H H C2H5O2C H H # C2H5O2C CH2CHCH2-N# N \ | | H ## OH Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 26 H H HOCH2 H #S (5) S HOCH2 OCH2CHCH2-N#S # \ | | | N ## OH OCH2CH3 H \ \ OC2H5 #S 27 H H H H #S (5) S OCH2CHCH2-N#S # | | N ## OH \ #S 28 H H Cl H H H Cl OCH2CHCH2-N# N \ | | # ## OH Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 29 H H Cl Cl H H Cl OCH2CHCH2-N# N \ | | # / ## OH N Cl 30 CH3 CH3 H Cl H H CH3 OCH2CHCH2-N# N \ | | #N / ## OH Cl CH3 31 CH3O CH3O C2H5O2C H H N CH3O OCH2CHCH2-N# # C2H5O2C \ | | ## OH CH3O 32 H H Br Br H H Br OCH2CHCH2-N#N-CH3 N \ | | # / ## OH CH3 Br Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) 33 H H Br Cl H H Br OCH2CHCH2-N# N \ | | #N / ## OH H Cl H 34 CH3 CH3 HOCH2 H H H CH3 OCH2CHCH2-N# N \ | | #NH HOCH2-/ ## OH CH3 35 H H Br Br CH3(6) H Br OCH2CHCH2-N# N \ | | # /## OH Br CH3 H 36 H CH3 Cl H H H Cl OCH2CHCH2-N#N N \ | | #NH / ## OH CH3 Colonne I Colonne II Colonne III Ex. R1 R2 R3 R4 R5(position) H 37 H H Br Cl H Hl Br OCH2CHCH2-N#N N \ | | #NH / ## OH Cl REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les groupements a1W1e et alcoxy; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le chlore, le brome, et les groupements alkyle, carboalcoxy et hydroxyméthyle; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le brome et le chlore; R5 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, et les groupements alkyle, alcoxy et cycloalkyle;R6 et R7 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, et les groupements alkyle, hydroxyalkyle, phényle et phénylalkyle; ou R6 et R7 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 charnons qui peut contenir, outre l'atome d'azote, un seul hétéro-atome choisi dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote. 2. Composé selon la revendication 1, où R6 et R7 scnt identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, et les groupements alkyle, hydroxyalkyle, phényle et phénylalkyle. 3. Composé selon la revendication 1, où R6 et R7 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chainons qui peut contenir, outre l'atome d'azote, un seul hétéro-atome choisi dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote. Q, Composé selon la revendication 1, où R3 est un atome de chlore, R. est un atome d'hydrogène, R6 est un atome d'hydrogène, et R7 est un groupement alkyle inférieur. 5. Composé selon la revendication a, où R7 est choisi entre le groupement isopropyle et-le groupement t-butyle. 6. Composé selon la revendication 1, où R3, R4 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène et R7 est un groupement alkyle inférieur. 7. Composé selon la revendication 6, où R7 est choisi entre le groupement isopropyle et le groupement t-butyle. 8. Composé selon la revendication 1, où R3 et R4 sont chacun un atome de chlore, R6 est un atome d'hydrogène et R7 est un groupement alkyle inférieur. 9. Composé selon la revendication 8, où R7 est choisi entre le groupement isopropyle et le groupement t-butyle. 10. Composé selon la revendication 1, où R1, R2 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène. 11. Composition thérapeutiquement active contenant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Procédé de préparation d'un composé ayant la formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les groupements alkyle et alcoxy; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le chlore, le brome, et les groupements alkyle, carboalcoxy et hydroxyméthyle; RZ est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le brome et le chlore; R5 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les groupements-alkyle, alcoxy et cycloalkyle; R6 et R7 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, et les groupements alkyle, hydroxyalkyle, phényle et phénylalkyle, ou alors R6 et R7 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir, outre l'atome d'azote, un seul hétéro-atome choisi dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule 5 avec un époxyde de formule