Brevet FR2249676A1 — publié le 19750530

22*967* la présente invention concerne des tétracyclines portant un groupe 2-carboxamido substitué, leur procédé de préparation et leurs applications. L'invention a pour objet des tétracyclines portant un groupe 5 2-carboxamido substitué répondant à la formule générale I dans laquelle : Rj représente un radical alkyle inférieur éventuellement ramifié; E.2 et Bj, qui peuvent être identiques ou différents, peuvent repré-10 senter l'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4, qui peut être substitué une ou plusieurs fois par des groupes identiques ou différents tel qu'un groupe hydroxyle, un groupe dialkylamino inférieur, un groupe dialkylcarbamoyle inférieur, un groupe aieoxycarbonyle infé-15 rieur, un groupe phényle, un groupe hétérocyclique, en particulier un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement interrompu par tin atome d' oxygène ou/et d'azote, ou un groupe carboxyle, 1'alkyle pouvant, dans ce dernier cas, encore porter un groupe amino, oTi un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et 20 B^et peuvent aussi former un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou insaturé et éventuellement interrompu par un atome d'azote ou d'oxygène, cycle qui peut éventuellement être substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe carboxyalkyle inférieur, tin groupe hydroxyle ou 25 carboxyle; R^ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent 1' hydrogène, ou un groupe hydroxyle; R^ représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou R^ et Rg ensemble représentent un groupe méthylène, et 30 Rrj représente l'hydrogène, le chlore, le brome, un groupe diméthyla-mino ou diéthylamino» (I) 2 224-9676 L'invention a également pour objet les sels physiologiquement acceptables de ces tétracyclines. On entend par "radicaux inférieurs" comme définis ci-dessus ceux qui portent de 1 à 4 atomes de carbone. 5 La présente invention a également pour objet un procédé de pré paration des composés mentionnés ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir les tétracyclines de formule II '6 (ii) dans lesquelles les radicaux R. Rj-, Rg et R^ ont les significations 10 données ci-dessus, avec des esters de l'acide glyoxylique de formule III 0 = CH - C02R1 ou leurs hémi-acétals de la formule IV HO - CH - 002R1 OR, (III) (IV) 8 15 dans lesquelles R1 a la signification donnée ci-dessus et Rg représente un groupe alkyle inférieur, de préférence le groupe éthyle, et avec des aminés de formule V R0 — NH — R., 2 3 (V) 20 dans lesquelles R2 et R.^ ont les significations données ci-dessus. Comme composés de formule II conviennent toutes les tétracyclines capables d'être préparées par fermentation ou par synthèse partielle portant un groupe 2-carboxamido non substitué, par exemple la tétracycline, 1'oxytétracycline, la 7-chlorotétracycline, la 7-bromotétracycline, la 7-chloro-6-desméthyl-tétracycline, la 6-desmé-25 thyl—tétracycline, la 6-désoxy-5-oxy-tétracycline, la 7-diméthyl-amino-6-desméthyl-6-désoxy-tétracycline, la 7-diéthylamino-6-desmé-thyl-6-desoxy-tétracycline, la 6-méthylène-6-desméthyl-6-désoxy-oxytétracycline , de préférence, la tétracycline, 1'oxytétracycline, la chlorotétracycline, la 6-désoxy-5-oxytétracycline et la 7-chloro- 3 2249676 6-desméthyl-tétracycline. Comme aminés de formule V utilisables selon l'invention con-• viennent à côté de l'ammoniaque par exemple les aminés primaires ou secondaires aliphatiques eu hétérocycliques suivantes: la msthylami-5 ne, 1'éthylamine, la n-propylamine, 1'iso-propylamine, la n-butylamine, l'isobutylamine, la pentylamine, 1'hexylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-butylamine, la ûi-iso-butylamine, la di-iso-hexylamine, de plus, la cyclopentylamine, la cyclohexylamine, la cycloheptylamine, la diéthylaminoéthylamine, la bis-(diéthylami-10 noéthyl)-aminé, 1'éthanol-amine, la diéthanolamine, la méthyl-hydro-xyéthylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, la fî -phényl-éthylamine , la fi -phénylpropylamine, la 2-morpholino-éthylamine, la 2-mor-pholino-propylamine, la 2-pipéridino-propylamine, la 4-morpholino-butylamine, la 2-pyrrolidino-éthyl-amine, la dimothylcarbamoyl-15 éthylamine, l'ester éthylglycinique, la glycine, l'alanine, la leu-cine, la thréonine, la valine, la phénylalanine, l'acide aspartique, l'acide glutaminique, la lysine, l'ornithine, l'histidine, la proline, l'hydroxyproline, la pipéridine, la pyrrolidine, la pipérazi-ne, la morpholine, 1' 1-méthylpyrrolidine, 1* til - ou 1' ^ -20 diméthylpyrrolidine, la /3 -n-propylpyrrolidine, la N-méthylpipérazi-ne, la N-( *3 -hyd.roxyéthyl)-pipérazine et la 4-carboxy-éthyl-pipé-ridine. Parmi les aminés primaires et secondaires V qui sont caractérisées ci-dessus à titre de représentants typiques on préfère pour 25 le procédé de l'invention les aminés secondaires dans lesquelles B-2 et Rj représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué par un radical alcoxycarbonyle inférieur, un groupe carboxyle et, éventuellement en même temps avec le groupe carboxyle par un groupe amino, ou dans 30 lesquelles Rg e"k "•-> forment un cycle à 5 ou à 6 chaînons éventuellement interrompu pnr l'oxygène ou l'azote, substitué le cas échéant en particulier par un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxy-alkyle inférieur. Comme exemples d'ester d'acide glyoxylique III on citera l'es-35 ter méthylique, -'thylique, propylique, isopropylique, isobutylique ou n-butylique, en particulier l'ester méthylique, éthylique et n-butylique ainsi que leurs hémi-acétals I/, par exemple les hemi-acé-tals méthylique, propylique ou butylique, en particulier les hémi- 4 2249676 acétals méthylique, éthylique et n-butyliaue. Les substances de départ II et V sont décrites en littérature. Celles de formule. III peuvent, par exemple être obtenues selon "Or-ganic Synthesis Coll. Vol. IV, page 124 (1963) d'une manière simple. 5 Les substances de départ IV peuvent être préparées, par exemple selon Organikum, 6ème édition 1967, page 352. On effectue la réaction de l'invention par exemple comme suit : on dissout ou met en suspension un composé de formule II dans un solvant convenable, par exemple le chloroforme, le diméthylformamide, 10 le chlorure de méthylène, le formamide, l'éther diméthylique du gly— col, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, la tétraméthyl-urée ou le N-méthylpyrrolidone et on le fait réagir à une température allant de 0 à 100° C environ, de préférence à 20-50° C environ, avec des quantités stoeehiométriques ou un excès d'un dérivé d'acide 15 glyoxylique III ou IV et des quantités stoeehiométriques ou un excès d'une aminé V. Lorsqu'on utilise des quantités en excès de composés III ou IV ou V, l'excès peut varier dans des limites très étendues et il peut être' compris, ppr exemple entre 1 et 1C moles. On peut ajouter les composés III ou IV ou V directement ou en 20 solution. Les composantes réactionnelles peuvent être réunies dans n'importe quel ordre mais il est bon de mélanger d'abord 1'aminé V avec le dérivé de l'acide glyoxylique et d'ajouter alors la tétracycline II. Après quelques heures d'agitation, éventuellement sous du gaz 25 inerte, on peut évaporer le mélange réactionnel sous vide à une température allant de 20 - 50° C environ, et dissoudre le produit brut restant préférentiellement dans un solvant aprotique polaire, par exemple l'acétated 'éthyle, l'acétate de butyle, le dichlorométhane, le chloroforme, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Par précipita-30 tion avec un solvant aprotique moins polaire, par exemple l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther di-n-butylique, le benzène, le toluène, l'éther de pétrole ou le cyclohexane on obtient le produit réactionnel sous une forme solide et pure. Comme agents formant des sels physiologiquement acceptables 35 des produits I de l'invention on citera par exemple les acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide borique et les acides organiques, par exemple l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide ci 5 2249676 trique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide malique et 1' acide tartrique. Les agents organiques formant des sels peuvent avoir une activité pharmaceutique eux-mêmes, par exemple les pénicillines, en particulier la pénicilline G- et V, ainsi que le carhénicilline, 5 les céphalosporines, l'acide pantothénique, 1'hémisuccinate du chlo-ramphénicol, l'acide salicylique, l'acide ascorbique et l'acide nali-dixique. On peut préparer les sels en réunissant des quantités stoeehiométriques des composantes dans un solvant polaire, par exemple dans de l'eau, de l'alcool ou du diméthylformamide, auquel cas le 10 sel précipite ou peut être isolé par évaporation, lyophilisation ou précipitation. Des dérivés de tétracycline portant des groupes 2-carboxamido substitués sont utilisés depuis des années avec succès pour le traitement d'infections bactériennes. Contrairement aux composés dont 15 ils dérivent ils conviennent également pour le traitement par voie parentérale. Ce mode d'administration permet d'obtenir une augmentation rapide du taux de sang ce qui est très important en particulier dans des cas problématiques. 20 ' Les composés I sont des produits chimiothérapeutiques importants qui ont le spectre anti-bactérien des antibiotiques de départ de la formule II, lors de l'administration parentérale ils n'ont sur la circulation sanguine aucune influence comme par exemple un abaissement de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque et 25 sont, en outre très bien résorbés lors d'une administration orale. Les composés de l'invention ont aussi l'avantage d'être stables en solution. La dose individuelle à administrer dépend du type et du degré de l'infection et peut être de 2-20 mg/kg environ, de préférence 30 de 5-10 mg/kg environ. Comme préparations pharmaceutiques conviennent par exemple les comprimés, les dragées ou les capsules, qui peuvent contenir à côté des produits de l'invention aussi les adjuvants et excipients usuels, par exemple le talc, l'amidon, la lactose ou le stéarate de magné-55 sium. Les substances actives peuvent aussi être utilisées sous forme dissoute, par exemple dans de l'eau ou dans des solutions tampon aqueuôes à pE 4 - 9, les solutions devant être préparées avant 1' administration. Les produits de l'invention peuvent aussi être com 6 2249676 binés avec d'autres produits chimiothérapeutiques, par exemple des substances à activité anti-bactérienne, par exemple les pénicillines, le chloramphénicol, le gentamycine ou les sulfonamides. Comme composés I que l'on prépare selon l'invention, on citera 5 en particulier, par exemple les dérivés des tétracyclines indiqués au Tableau I suivant, des oxytétracyclines, indiqués au Tableau II suivant, des chlorotétracyclines indiqués au Tableau iii,des 6-déso-xy-oxytétracyclines indiqués au Tableau IV suivant et des 6-désmé-thyl-7-chlorotétracyclines indiqués au Tableau V suivant, les par-10 ties désignées par A dans chaque Tableau correspondant aux composés particulièrement préférés. Dans l'intérêt d'une bonne vue d'ensemble les composés ne sont pas mentionnés par leurs noms, mais seuls les substituants à R^ sont énumérés. 15 Conjointement à la formule générale I (I) " il en résulte immédiatement la constitution des composés individuels. 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H -CH2-CH2-COOC2H5 OH 'CH. :CH, :CH, :CH, :CH, = CH, : CH, = CH, : CH, :CH; :CH, H H H H H H H H H H N O 00 ro 1» 4» NO ov CN 209 2249676 x X CM X o II CM X o II CVI X O u CVJ X o II OJ X o II CM X o u CVI X o II CM X o II x o X o X o X o X o X o X o X o X o o 0 1 CVJ X X o-z I OJ X o I X o o X to 0 1 c f— f— t— t- t— t— X X X X X X X to KV to to IO to to o o o o o o o 1 1 t 1 1 1 1 c c c e c c "l H2 S n-CjjH- CH, CHj n"cijH9 CH3 C2H5 n-C^Hg C2H5 C2H5 n-Cj^Hg n-CjH^ n-CjH^ Il-CjjHg n""Cj|Hg n-C^Hg n-CjjHg H CH2-C00H n-C^Hg H CH2-COOC2H5 n-C,.Hn H CH,-CH-COOH t 9 3 | n-C^Hg H CH3-CH-COOC2H5 n-C^Hg H -CH2-CH2-COOH n-C^Hg H -CH2-CH2-COOC2H5 R, OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH :CH, =CH, =CH, =CH 2 =CH. =CH, =CH. =CH = CH, =CH, H H H H H H H H H H H M H O ro ro .t-vO Ov -vj Ov 211 2249676 t— cc nc cc lr. cc -=r CC K\ CC cm CC x x X OJ X o II OJ x o II oj X o - Il OJ X o II oj X o II oj X o u oj X o II Ol X o II X o X o o 0 1 X O—2 I -3", oj -x 0 1 X o X o X o X o X o X o X o c\j > D o on ON ers ON o\ ON on ON *T"« X X X X X X X ^T •sr •sr •sr ■=r •ST ■3" •3- o o C5 o o o o o T-! 1 r 1 1 1 1 1 r cc c C C c c c c c 2249676 212 Les Exemples suivants illustrent la présente invention, sans en limiter sa portée : Exemple 1 N-( 1 -éthoxycarbonyl-1 -diméthylamino-méthyl) -tétracycline 5 On dissout 4,4 g de tétracycline (base) dans 1OÛ ml de chloro forme et on ajoute J5,2 g d'hémi-éthyl-acétal de glyoxylate d'éthyle et 2 ml de diméthylamine diluée. On fait bouillir le mélange pendant 3 heures sous reflux, on évapore sous vide et on dissout le résidu dans environ 20 ml d'acétate d'éthyle. Par précipitation avec de 1' 10 éther diisopropylique, essorage et séchage dans le vide élevé à la température ambiante on obtient la N-(1-éthoxycarbonyl-1 -diméthylamino-méthyl) -tétracycline qui se décompose à partir de 130° C. Rendement : 3,5 g. (590,6) 15 Calculé : O 57,0; H 6,2j N 7,1 Trouvé : C 75,0; H 6,9; N 7,3. On obtient le même résultat en utilisant 2,-2 g de glyoxylate d'éthyle. Les composés suivants (Exemples 2-8) sont préparés d'une ma-20 nière analogue; tous les points de fusion qui sont indiqués sont des points de décomposition. Les valeurs Rf ont été déterminées sur des plaques de chromato-graphie en couche mince (E. Merck- Darmstadt) (cellulose/acide chlo-rhydrique 0,1 n). Les valeurs Rf sont, en général, plus élevées que 25 celles des tétracyclines de départ. Exemple 2 N-( 1 -n-butoxycarbon.yl—1 -diméthylamino-méthyl)-tétracycline Point de décomposition: 103° C Rf = 0,78 C30H39S3010 . H20 (619,6) 30 Calculé : C 58,2; H 6,7; N 6,8; 0 28,4 Trouvé : C 58,7; H 7,0; N 6,1 ; 0 27,9-Exemple 3 N-( 1 -éthoxycarbonyl-1 -pyrrolid.ylQ )-méthyl)-tétracycline Point de décomposition : 157° C C30H37K5010 (598,6) - 35 Calculé : C 60,0; H 6,1; N 7,0 Trouvé : C 59,6; H 6,9; N 7,3- 2249676 213 Exemple 4 U-(1-n-butoxycarbonyl-1-pyrrolidyl( 1)-méthyl)-tétracycline Point de décomposition : 97° C Rf = 0,51 C32:141 ir3°1 0 * K2C - (b4ï>6) 5 Calculé : C 59,5; H 6,7; N 6,-5 Trouvé : C 60,0; il 7,4; H 6,3. Exemple 5 il- ( 1 -éthoxycarbonyl-1 -pipéridyl( 1 )-métnyl)-tétracycline Point de décomposition: 1>0° C Rf = G,62 10 C^^n^qiî-^0^ (613,7) Calculé : C 60,7; H 6,4; K 6,9 Trouvé : C 60,5; H 6,9; ÎT 7,1. Ce composé présente dans le spectre de RMft pour (dans CDCl^) à côté d'autres valeurs d'absorption typiques une absorption carae-15 teristique à 5,1 ppm pour ^ - f' K CH COOR Exemple 6 K-( 1 -n-butoxycarbonyl-1-pipéridyl(1 )-méth.yl)-tétracycline Point de décomposition: 110° C Rf = 0,70 20 C5iJH45K5010 . H20 (659,6) Calculé : C 60,1; H 6,9; N 6,4; 0 26,7 Trouvé : C 59,9; H 7,3; N 5,5; 0 27,6 Exemple 7 K-(1-éthoxycarbonyl-1-morpholinyl(4)-méthyl)-tétracycline 25 Point de décomposition : 135 - 145° C Rf = 0,70 G30H37K3°11 ' H2° (633,6) Calculé : C 56,8; H 6,2; R 6,6 Trouvé : C 56,8; H 6,5; K 6,6 Exemple 8 30 K-/Î-éthoxycarbonyl-1-(4- 4 -hydroxyéthylpipérazinyl(1)-méthyl7- tctracycline Point de décomposition : 133 - 137°C C3iV40,1 • H2° (676'7) Calculé : C 56,8; E 6,7; t.' 6,3 Trouvé : C 56,8; n 7,0; H c,7. 214 2249676 Exemple 9 N-( 1 -éthoxycarbonyl-1 -diméthylamino-méth.yl)-oxytétracycline On dissout 4 g d1hémi-éthylscétal de glyoxylate d'éthyle et 2 ml de diroéthylamine diluée dans 1OO ml de diméthylformamide et on 5 ajoute au bout de 13 minutes 4,6 g d'oxytétracycline (base). On agite la solution claire souf azote, pendant 5 heures à la température ambiante et on évapore sous vide élevé * 50° C au maximum. On dissout le résidu huileux dans 30 ml environ d'acétate d'éthyle, on filtre et on précipite le produit réactionnel avec de l'éther diiso-10 propylique. Après séchage sous vide élevé à la température ambiante on obtient 2,5 g de N-(1-éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-oxytétracycline qui se décompose à 105° C. Rf = 0,79 On prépare les composés indiqués dans les Exemples 10 à 13 d' une manière analogue. 15 Exemple 10 K-(1-n-butoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-oxytétracycline Point de décomposition : 105 - 108° C Rf = 0,76 C^0H39K3°11 * H2° (635,7) Calculé : C 56,7; H 6,5; N 6,6 20 Trouvé. : C 56,4; K 7,0; S 6,2. Exemple 11 N-( 1 -éthoxycarbonyl-1 -pyrrolidyl( 1 )-méthyl)-oxytétracycline Point de décomposition : 150° C C30E. H20 (633,7) 25 Calculé : C .57,0; H 6-,2; N 6,6 Trouvé : C 56,7; H 6,3; K 6,8. Exemple 12 H- ( 1 -but ox.ycarbonyl-1 -pyrrolidyl ( 1 ) -méthyl ) -oxytétracycline Point de décomposition : 86 - 90° C C32H41K5°11 (643'7) Calculé : C 59,7 ; K 6,4 ; K 6,5 Trouvé : C 59,4; H 6,7; ÏC 6,3. Exemple 13 K-(1-éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(1)-méthyl)-oxytétracycline 35 Point de décomposition : 160° C Rf = 0,81 C^IL^O^ . Iî20 (645,7) 2249676 215 Calculé : C 57,7; H 6,1; K 6,5 Trouvé : C 57,6; H 6,7; K 6,4. Le composé présente dans le spectre de REIÏ pour (dans CDCl^) à côté d'autres valeurs d'absorption typiques une absorption carac-5 téristique à 5,1 ppm pour \ f IT CH COOR y Exemple 14 . N-( 1-é thoxyc arbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-chlorotétracycline On dissout successivement 1,5 ml de diméthylamine et 2,2 g d" 10 hémi-éthylacétal de glyoxylate d'éthyle dans 75 ml de diméthylforma-mide et on ajoute, au bout d'une heure 4,6 g de 7-chlorotétracycli-ne (base). On agite sous azote pendant 4 heures à la température ambiante, on évapore le vide élevé à 50° C au maximum et on dissout le résidu huileux dans du dichlorométhane. On précipite le produit 15 réactionnel par introduction de la solution, goutte à goutte, dans de l'éther diisopropylique, on sépare par filtration et on sèche \ sous vide élevé à la température ambiante. Rendement: 4,5 g Point de décomposition : 137° C 20 C.28H54C1N5010 (608,1 ) Calculé : C 55,3; H 5,6; N 6,9 Trouvé : C. 55,3; H 6,3; H 7,2. Le composé présente dans le spectre de RMH pour H* (dans ŒDCl^) "à côté d'autres valeurs d'absorption une absorption caractéristique 25 à 5,4 ppm pour ^ \ f N- CH COOR Les composés des Exemples 15 à 18 sor-v préparés d'une manière analogue. Exemple 1 5 30 N-(1-n-butoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-chlorotétracycline Point de décomposition : 100° C Vî8mj °,o («M' Calculé : C 56,6; H 6,0; Cl 5,6; N 6,6 Trouvé : C 55,5; H 6,3; Cl 5,8; N 6,7. 2X6 ZU9676 Exemple 16 W—( 1 —éthoxycarbonyl—1 —pyrrolidyl ( 1 ) -méthyl ) -chlorotétracycline Point de décomposition : 122 - 127° C Rf = 0,81 SoH38Clîr3010 5 Calculé : C 56,8; H 5,7; Cl 5,6; N 6,6 Trouvé : C 56,8; H 6,2; CL 5,7; K 7,3. Exemple 17 N-(1—n—butoxycarbonyl-1—pyrrolidyl(1)-méthyl)-chlorot étracycline Point de décomposition : 95° C Rf = 0,75 10 C32H40C1N3010 2> Calculé : C 58,0; H 6,1; Cl 5,4; N 6,4 Trouvé ï C 58,5; H 6,0; Cl 5,4; N 6,3. Exemple 18 S-(1-éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(1)-méthyl)-chlorotétracycline 15 Point de décomposition: 177° C C^^H^qCINJO^Q . HgO (666,1) Calculé : C 55,9; H 6,0; R 6,3 Trouvé : C 56,1; H 6,6; N 6,9-Exemple 19 20 N—(1—éthoxycarbony1—1—diméthylamino-méthyl)—'7—chloro—6— dé3méthyltétracycline On dissout successivement 1 ml de diméthylamine liquéfiée et 5 g d'hémiéthylacétal de glyoxylate d'éthyle dans 100 ml de diméthyl-formamide et on ajoute au bout d'une heure 4,7 g de 7-chloro-6-dés-25 méthyltétracyeline (base). On agite pendant 3 heures à la température ambiante sous azote, on évapore ensuite sous vide élevé à 50° C au maximum, on dissout le résidu dans 30 ml environ d'acétate d'éthyle et on précipite la N-(1-éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-7-chloro-6-désméthyl-tétracycline avec de l'éther diisopropylique. 30 Rendement : 4,8 g Point de décomposition; 109 à 114° G. Le composé présente dans le spectre de RMÎT pour (dans CDCl^) à côté d'autres valeurs d'absorption une absorption caractéristique à 5,4 ppm pour ^ E lî : CH COOR 2249676 217 Cn prépare les composés des Exemples 20 à 23 d'une manière analogue. Exemple 20 I\-( 1 -butoxycarbonyl-1 -diméthylamino-méthyl )-7-chloro-6-5 désméthyltétra cycline . " Point de décomposition : 1CO - 103° G Rf = 0,68 C29H36Bj °10& Calculé : C 56,1; H 5,8; Cl 5,7; N 6,6 Trouvé : G 55,5; H 6,5; CL 5,6; ^ 6,1 10 Exemple 21 U-( 1 -éthoxycarbonyl-1 -pyrrolidyl ( 1 ) -méthyl) -7-chloro-6-désméthyltétrac.ycline Peint de décomposition: 154 - 137° C C29H34C1VlO t620'11 15 Calculé : C 56,2; H 5,5; CL 5,7; S 6,8 Trouvé : C 55,4; xi 6,1; Cl 5,4; H 6,5-Exemple 22 N-(1-butoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-7-chloro-6-désméthyltétrac.ycline 20 Point de décomposition: 102e C Rf = 0,76 VV^s °io (646',) Calculé : C 57,4; H 5,0; CL 5,5; K 6,5 Trouvé : C 57,8; H 6,3; Cl 5,1; N 6,6. Exemple 23 25 &~(1-éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(! )-méthyl)-7-chloro-6-désméthyltétracycline Point de décomposition: 117 - 119° C So^V-IO «52,1) Calculé :C 55,1; H 5,8; Cl 5,4; E 6,4 30 Trouvé : C 54,9; - H 5,8; Cl 5,8; K 5,7- 218 224967 6 Revendications 1 - Tétracyclines portant un groupe 2-carboxamido substitué répondant à la formule générale I 5 dans laquelle représente un radical alkyle inférieur éventuellement ramifié, R£ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter l'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence oe 1 à 4, qui peut être 10 substitué une ou plusieurs fois par des groupes identiques ou différents tel qu'un groupe hydroxyle, un groupe dialkylamino inférieur, un groupe dialkylcarbamoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe phényle, un groupe hétérocyclique, en particulier un cycle à 5 ou à 6 chaînons éventuellement interrompu par un atome 15 d'oxygène et/ou d'azote, ou un groupe carboxyle, 1'alkyle pouvant, dans ce cas, encore porter un groupe aœino, ou un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, et R2 et peuvent aussi former un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé et éventuellement interrompu par un atome d'azote ou d' 20 oxygène, cycle qui peut éventuellement être substitué une ou plusieurs fois par un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur , un groupe carboxyalkyle inférieur, vin groupe-hydroxyle ou carboxyle, R^ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, représen-25 tent l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, Rg représente 1'hydrogène ou un groupe méthyle, ou ^5 ^6 ensemble représentent un groupe méthylène, et Rrj représente l'hydrogène, le chlore, le brome, un groupe di-méthylamino ou diéthylamino. 30 et leurs sels physiologiquement acceptables. 219 2249676 2 - Composés selon la revendication 1 qui sont .î la H-(1-éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-tétracycline, la N-(1-n-butoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-tétracycline, la H-(1-éthoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-tétracycline, 5 la N-(1 -n-butoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-tétracycline, la N-(1-éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(1)-méthyl)-tétracycline, la N-( l-rHbutoxycarbcniyl- 1-pipéridyl( 1 )-méthyl)-tétracycline, la N-( 1-éthoxycarbonyl-1-morpholinyl(4)-méthyl)-tétracycline, la N-^î -éthoxycarbonyl-1-(4--hydroxyéthylpipérazinyl(1)-méthyl7~ 1O tétracycline, la H-( 1 -éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-oxytétracycline, la H-(1-n-butoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-oxytétracycline, la H-(1-éthoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthy^-oxytétracycline, la N-(1-n-butoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-oxytétracycline, 15 la N-(1-éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(1)-méthyl)-oxytétracycline, la N-(1-éthoxycarbdmyl-1-diméthylamino-méthyl)-chlorotétracycline, la H-(1-n-butoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-chlorotétracycline, la N-(1-éthoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-chlorotétracycline, la N- ( l-rHxitaxycarbOTiyl- 1 -pyrrolidyl ( 1 ) -méthyl) -chlorotétracycline, 20 la H-(1-éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(1)-méthyl)-chlorotétracycline, la N-(1-éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-7-chloro-6-désméthyl-tétracycline, la N-( 1 -n-butoxycarbonyl-1-diméthylamino-méthyl)-7-chloro-6-désmé-thyl-tétracycline, 25 la N-(l-éthoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-7-chloro-6-désméthyl-"Eétracycline, la N-(1-n-butoxycarbonyl-1-pyrrolidyl(1)-méthyl)-7-chloro-6-dés-méthyl-tétracycline, et la H-( 1 -éthoxycarbonyl-1-pipéridyl(1)-méthyl)-7-chloro-6-désméthyl-30 tétracycline. 3 - Procédé de préparation de tétracyclines répondant à la formule I spécifiée à la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des tétracyclines de formule II 220 ZZ49674 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, avec des esters d'acide glyoxylique III ou leurs hémi-acétals ry 0 = CH-CCLR. HO-CH-CO^R. 5 I 0R„ (III) (IV) dans lesquelles R^a lg signification donnée-ci-dessus et Rg représente un groupe alkyle inférieur, de préférence le groupe éthyle, et des aminés de formule V r nh _ r (Y) ^ $ ."10 dans laquelle R2 et R^ ont les significations données ci-dessus. 4 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ayant un effet anti-bactérien, procédé caractérisé en ce que l'on met un composé de formule générale I spécifiée à la revendication 1, éventuellement avec des excipients pharmaceutiquement usuels, sous î'5 une forme d'administration convenant pour l'application thérapeutique. 5 -Compositions thérapeutiques ayant notamment un effet antibactérien, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un composé de formule générale I spécifiée à la revendi- 20 cation 1 ou un de ses sel physiologiquement acceptable.