Brevet FR2247464A1 — publié le 19750509

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de la céphalexine, ou acide 7-(D&alpha;-aminophénylacétami- do)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique, qui répond à la formule I ci-après : L'une des caractéristiques de ce procédé consiste en ce que 1 on fait réagir sur l'acide 7-aminodéspxycéphalosporanique (ADCA), un anhydride mixte de formule générale Il dans laquelle R représente N02 ou N3. L'hydrogénation du groupement N02 ou N3 conduit à la céphalexine. Une autre caractéristique très intéressante de cette invention est la possibilité de faire réagir les anhydrides cités plus haut sur l'acide 7-aminocéphalosporanique (ACA) et d'obtenir, en même temps, par hydrogénation, la réduction du groupement nitro ou azothydrure et le passage au dérivé désacétoxylé en -3. On obtient ainsi la céphalexine avec une étape en moins. Les anhydrides mixtes sont obtenus à partir des acides correspondants sur lesquels on fait réagir le N-chlorure-chlorosulfite de diméthylformimine. On obtient la céphalexine, ou acide 7-(D-aminophénylacétami- do)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique, en ajoutant le produit de formule générale II dans lequel R = N3, qui résulte de la combinaison du N-chlorure-chîorosulfite de diméthylformimine et du sel sodique de l'acide &alpha;-azidophénylacétique à une suspension d' DCA, ou acide 7-aminodésoxycéphalosporanique dans un solvant inerte, en présence d'une quantité juste suffisante d'une base organique tertiaire pour neutraliser l'acide minéral libéré. En réduisant ensuite le groupement N3 on obtient le dérivé i-aminozeorrespon- dant. Si, au lieu de réaliser la réduction de 1'ADCA, on réalise la réduction de 1'ACA, en choisissant judicieusement l'agent réducteur, on obtient directement, et en une seule étape, la céphalexine. Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et non limitatif. EXEMPLE 1 On ajoute 23 ml de diméthylformamide à une solution de 18 ml de chlorure de thionyle dans 80 ml de benzène. On agite le mélange réactionnel. La réaction est exothermique et la température du mélange atteint 300 C. On refroidit vers 0 C, tout en agitant puis, en 30 minutes, on ajoute 0,25 mole d'acide On verse ensuite le mélange réactionnel sur 0,25 mo3ad1ADCA préalablement refroidie et en solution dans un milieu organique inerte, en présence d'une base tertiaire (triéthylamine - 0,25 moly. On isole le produit désiré, par filtration, après avoir dimind le chlorhydrate de triéthylamine formé. On purifie par recristallisation puis on réduit en présence d'une suspension Pd-carbonate de baryum préalablement agitée avec de l'hydrogène. On opère à la température ambiante avec une légère pression d'hydrogène. On filtre ensuite le catalyseur, on acidifie jusqu'à pH 2, on extrait au chloroforme puis on ramène le pH de la phase aqueuse vers 5 - 6. On concentre ensuite sous vide et on obtient ainsi la céphalexine. EXEMPLE 2 On opère comme dans 1 'Exemple 1, mais en remplaçant 1'ADCA. par 1'ACA. La réduction se fait en présence d'hydrogène, le catalyseur d'hydrogénation utilisé est le palladium sur charbon. On obtient, en opérant comme dans l'Exemple 1, la céphalexine avec une étape en moins. EXEMPLE 3 On prépare, comme dans l'Exemple 1, le complexe diméthylforma midechlorure de thionyle, auquel on ajoute 0,25 mok d'acide 0 On verse ensuite à froid le mélange réactionnel sur 0,25 mole d'ACA en solution dans un milieu organique inerte, en présence de triéthylamine (0,25 mole) On élimine ensuite le chlorhydrate de triéthylamine,puis on isole le composé nitré que l'on réduit en même temps que l'on effectue la réaction d'hydrogénolyse. Ces deux réactions se font en présence d'hydrogène, à la température ambiante : le catalyseur d'hydrogénation utilisé est le palladium sur charbon. On opère ensuite comme dans l'Exemple 1 et on obtient ainsi la céphalexine REVENDICATIONS 10 - Procédé de préparation de la céphalexine, ou acide 7 (D- o( -aminophénylacétamido) - 3-méthyl- 3-céphem-4-carboxylique, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino-désoxycéphalosporanique (ADCA) ou l'acide 7-aminocéphalosporanique (ACA) avec un anhydride mixte qui répond à la formule générale II ci-après dans laquelle : R représente un groupement NO2 ou N3, après quoi l'on réalise l'hydrogénation du produit de la réaction en présence d'un catalyseur de réduction approprié. 20 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'anhydride mixte mis en oeuvre est obtenu à partir de l'acideX - azido-phénylacétique et du réactif complexe diméthylformamidechlorure de thionyle. 30 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un milieu solvant, polaire ou non. 40 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température compise entre -10 C et la température ambiante. 50 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la catalyseur de réduction est choisi dans le groupe qui comprend le palladium, ou l'un des dérivés du palladium, un dérivé duplati- ne ou de tout autre agent réducteur susceptible de catalyser ladite réaction.