Brevet FR2246268A1 — publié le 19750502

La présente invention a pour objet de nouvelles chromonecarboxylamides dtheptaminol ou amino-6 méthyl-2 heptanol-2, de formule générale (A) ci-dessous: Formule Générale (A): dans laquelle RI et R2 représentent isolément ou simultanément un hydrogène, un halogène, un radical alcoyle ou alcoyloxy de 1, 2 ou 3 atomes de carbone. R2 peut également représenter le radical hydroxyméthyle -CH2-OH. La présente invention a aussi pour objet les méthodes de synthèse des chromonecarboxyamides de l'heptaminol de formule générale (A) ci-dessus, méthodes caractérisées par ce que l'on fait réagir un acide chromone carboxylique substitué ou non sur ltheptaminol en présence d'un agent deshydratant ou par entrainement d'eau de façon azéotropique. L'agent deshydratant peut cotre de préférence l'acide sulfurique ou l'acide polypbosphorique sana toutefois que ces deux substances deshydratantes soient citées à titre limitatif. A titre non limitatif également, les solvants utilisables pour la condensation par entrainement d'eau aZéotropique sont de préférence le trichloréthylène, le benzène et le toluène. Salivant l'invention, la préparation des chromonecarboxylamides d'heptaminol de formule générale (A) ci-dessus peut également se réaliser par action du chlorure de l'acide chromonecarboxylique choisi sur l'heptaminol dans un milieu acétonique. On peut également faire réagir le chlorure de l'acide chromonecarboxylique choisi sur l'heptaminol pur ou dissous dans de l'eau glacé, mais cette méthode de préparation donne la chromonecarboxylamide d'heptaminol recherchés avec un rendement faible. La présente invention a également pour objet les médicaments nouveaux pour la thérapeutique humaine contenant lesdits chrêmone- carboxyamides d'heptaminol de formule générale (A) ci-dessus. Les composés de l'invention sont en effet caractérisés par une faible toxicité et une activité thérapeutique particulièrement surprenante, et en tous cas originale. On a en effet constaté que ces composés engendraient chez l'animal une hypnose accompagnée d'une stimulation dus système nerveux central mise en évidence par une excitation et une régulation du rythme cardiaque et une action analeptique respiratoire. La présente invention a en outre pour objet les compositions médicinales contenant lesdites chromones carboxylamides d'heptaminol de formule générale (A) ci-dessus. La présente invention a encore pour objet les formes pharmaceutiques renfermant à l'état pur ou en mélange lesdites chromonecarboxylamides d'heptaminol de formule générale (A) ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet les médicaments ayant en thérapeutique une action hypnotique ou sédative et une action analeptique du système nerveux central contenant à titre de principe actif principal ou secondaire une ou plusieurs chromonecarboxylamides dtheptaminol de formule générale (A) ci-dessus. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament nouveau, la chromonecarboxylaiide dthepta- minol dont la formule développée correspons à la formule générale (A) ci-dessus dans laquelle E R2 E/ L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante donnée à titre d'exemple non limitatif. CHROMONECARBOXYLAMIDE D'HEPTAMINOL ou C & 152 Svnthèse du C & 152 Dans un ballon rodé de 50 ml, on introduit 3,8 g d'acide chromone carboxylique, puis 10 ml de dichloréthane séché sur potasse et enfin 6 ml de chlorure de thionyle. On fixe un réfrigérant, place dans un chauffe ballon électrique, isole de lthumi- dité atmosphérique par un turbe à chlorure de calcium. On porte à reflux jusqu'à dissolution complète de l'acide, soit une douzaine d'heure et chauffe encore deux heures à reflux. La solution jaune obtenue est évaporée à sec sous vide. On reprend deux fois avec 10 ml de benzène sec que l'on réévapore sous vide. On obtient ainsi le chlorure de l'acide chromonecarboxylique que l'on recristallise dans le cyclohexane et qui seprésente sous forme de cristaux blancs fondant à 92 OC sur le bloc Kofler. Le chlorue d'acide ainsi obtenu est mis en réaction avec 5,80 g d'heptaminol base dissous dans 50 ml d'acétine sec. Le mélange est exothermique et un important précipité se forme presqu'lmmédiatement. On chauffe pendant quinze minutes à reflux, refroidi et filtre. On lave à l'eau pour éliminer le sel d'hepta- minol formé, puis on recristallise dans l'eau. On obtient ainsi la chromone carboxylamide sous forme de cristaux blancs qui fondent à 131 C sur le bloc Kofler Propriétés toxicologique8 et pharmacologiques du C & 152. La pharmacologie et la toxicologie du C & 152 ont été effectuées comparativement au chlorhydrate d'heptaminol. Toxicité aigüe Les DL 50 déterminées chez les souris swiss NMRI mâles et femelles par les voies intrapéritoniale et intraveineuse se révèlent sensiblement identiques pour les deux dérivés, le C & 152 se montrant toutefois légèrement moins toxique que le chlorhydrate dtheptaminol. DL 50 (Souris) I.P. C & 152 environ 1000 en mg/kg Chte Heptaminol 820 I.V. O & 152 300 Chte Heptaminol 280 La symtomatologie del'intosieation aigUe est par contre très différente: l'excitation observée avec le chlorhydrate d'heptaminol se subtitue au contraire en syndrome dépressif avec prostation et sommeil avec le C & 152. Activité analeptique cardio-respiratoire Dépression cardiaque: vis-à-vis d'une dépression cardiaque réalisée chez le Chat ou le Lapin par compression prolongée de 11 aorte, le C & 152 exerce au 1/10ème de la DL 50 une action identique à celle du chlorhydrate d'heptaminoî, mais de plus longue durée d'action. Dépression respiratoire: la dépression respiratoire, avec apparition d'un rythme de Cheyses-Stohe, réalisée chez le Lapin par administration de morphine est levée par le C & 152 de façon durable. De la même façon, le tracé électrocardiographique est amélioré avec accélération cardiaque. Des doses comparables de chlorhydrate d'heptaminol ntentrainent qu'une action fugace. Action antichoc: La dynamique cardiaque se trouve améliorée par le C & 152 de façon plus nette et plues durable que par le chlorhydrate d'heptaminol chez le ffhat ou le Lapin-qui développent un choc hémoragique ou un choc histaminique. Activités dans le domaine du système nerveux central A l'inverse des propriétés excitantes psychotoniques décrites pour le chlorhydrate d'heptaminol, on observe chez le O & 152 une dépression du système nerveux central qui se traduit essentiellement par l'apparition d'une narcose ou d'un sommeil durable à des doses voisines de la moitié ou du tiers de la DL 50, doses toujours tolérées et procurant un sommeil réversible. A doses plus faibles, subhypnotiques, la sédation est facilement observable chez la Souris par les tests pharmacologiques classiques. Administré à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale , soit le dixième de la DL 50, le C & 152 révèle des propriétés antiinflammatoires notables vis-à-vis de 1'oedème localisé à l'articulation tAbiotarsienne de la souris, oedème induit pat le kaolin, En conclusion, le composé C & 152 est un analeptique cardiorespiratoire; il est hypnotique ou sédatif selon les doses utilisées. En outre, il possède des propriétés antiinflammatoires, L'existence simultanée de propriétés an*leptiques centrales et hypnotiques, fait exceptionnel, devrait permettre des applications thérapeutiques intéressantes. REVENDICATIONS 1). Les nouvelles chromonecarboxylamides de lsheptaminol de formule générale (A) ci-dessous: Formule générale (A): dans laquelle R1 et R2 représentent isolément ou simultanément un hydrogène, un halogène, un radical alcoyle ou alcoyloxy de 1, 2 ou 3 atomes de carbone, R2 pouvant également représenter le radical hydroxyméthyle -CH2-OH. 2). Les nouvelles méthodes de préparation des chromonecarboxylamides d'heptaminol suivant la revendication 1 caractérisées en ce que l'on condense l'heptaminol et un acide chromone carboxylique, soit par action d'un agent déshydratant acide tel que les acides sulfuriques et/ou polysulfurique, soit par entrainement azéotropique de l'eau dans un solvant convenable tel que le benzène, le toluène ou le trichloréthylène. 3). Les nouvelles méthodes de préparation des chromonecarbo xylamides d'heptaminol suivant la revendication 1 caractérisées par ce que l'on fait réagir le chlorure d'un acide chromonecarboxylique sur l'heptaminol en milieu acétonique, 4). Les nouveaux médicaments hypnotiques, sédatifs et analeptiques cardiaques et respiratoires caractérisés par ce qu'ils sont des chromonecarboxylamides d'heptaminol suivant la revendication 1 5). Les compositions médicinales caractérisées par le fait quelles renferment à l'état par ou en mélange lesdites chromonecarboxylamides d'heptaminol suivant la revendication lb 6). Les formes pharmaceutiques pour prises parentales, orales ou rectales telles que comprimés, pilules, gélules, sirop, suppositoires, ampoules buvables ou injectables, cachets, etc... caractérisées par le fait qu'elles renferment à l'étant pur ou en mélange lesdites chromonecarboxylamides dtheptaminol suivant la revendication 1. 7). A titre de médicament nouveau, la chromone carboxylamide dtheptaminol.