Brevet FR2229404A1 — publié le 19741213

La présente invention a pour objets de nouveaux (triméthoxy-3',4',S' phényl)-l méthyl-2 N-tertiaire aminoalkoxycarbonyl-3 méthoxy-5, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle - R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pipéridino, pyrrolidino, et - n vaut 2 ou 3. Les composés de formule générale (I) sont obtenus en faisant réagir dans l'acétate d'éthyle et en présence de carbonate de sodium, un aminoalcool de formule (Il) où Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sur un dérivé indolique de formule (III) resultant, quant à lui, de la succession de réactions suivante - condensation de l'acétylacétate d'éthyle de formule (IV) sur la triméthoxy-3,4,5 aniline de formule (V) pour obtenir le R (triméthoxy-3,4,5 anilino- crotonate d'éthyle de formule (VI) puis - condensation du crotonate d'éthyle de formule (VI) sur la p.benzoquinone de formule (VII) pour produire le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole de formule (VIII) suivie d'une - méthylation du (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole de formule (VIII) par le bromure de méthyl de formule (IX) CH3 Br (Ix) d'où résulte le (triméthoxy-3', 4'. 5' phényl)-l methyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole de formule (X) auquel on fait subir une réaction de - saponification, pour obtenir l'acide (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique de formule (XI) dont on prépare le chlorure de formule (III) par - chloruration au moyen du chlorure de thionyle de formule (XII) SO Cl2 (XII) On donne la préparation suivante à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple : (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 morpholinoéthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code : 72 101 1ère étape: ss (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle numéro de code 71 548 A une solution de 3,5 moles de triméthoxy-3,4,5 aniline et de 5,25 moles d'acétylacétate d'éthyle dans 4,5 litres de benzène à reflux, on ajoute 41 d'acide acétique. L'eau formée durant la réaction est recueillie en totalité en 4 heures à l'aide d'un Dean stark. Après neutralisation de l'acide acétique, on évapore le benzène. Le ss (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle est recristallisé dans le cyclohexane. . Point de fusion: 68 C Rendement : 60 % 2ème étape: (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole. numéro de code: 7 549 A une solution de 0,93 mole de p (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle dans 1,5 litre de dichloréthane à reflux, on ajoute en 6 heures 1,2 mole de p.benzoquinone en solution dans 1,5 litre de dichloréthane. L'eau formée pendant la réaction est éliminée par décantation. On filtre après refroidissement. - Point de fusion: 202 C - Rendement : 57% 3ème étape: (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 me:to-5 indole. numéro de code : 71 555 On prépare le dérivé sodé du (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole obtenu à l'étape précédente en ajoutant à une solution de 0,73 mole de cet ester dans 1,4 litre de dioxanne, une solution de 1,45 mole de soude dans 500 ml d'eau. Après addition, à température ambiante. de 1145 mole de bromure de méthyle en solution dans 500 ml de dioxanne, on laisse les réactifs en contact pendant 20 heures. Après évaporation, on recristallise le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 ethoxyearbonyl-3 méthoxy-5 indole dans le méthanol. , Point de fusion : 1330 C . Rendement : 64 Z 4ème étape: acide (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-3 indol-3-yl carboxylique numéro de code: 7239 On porte à reflux pendant 5 heures une solution dans 1,3 litre d'éthanol de 2 moles de potasse et de 0,5 mole de (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole obtenu à l'étape précédente, puis on évapore le solvant. L'acide cristallise dans l'eau après neutralisation à l'acide acétique .Point de fusion : 21OV S . Rendement : 82 x 5èmem étape: (triméthoxy-3'4',5' phényl-1 méthyl-2 morpholinoéthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole numéro de code : 72 191 On prepare 0,1 mole de chlorure de l'acide (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique en suspension dans 300 cm de toluène à l'aide de 0,4 mole de chlorure de thionyle et en présence de 1 ml de pyridine. Après un contact de 1 heure 30 à 600 C, on évapore le chlorure de thionyle en excès. Après solubilisation du chlorure d'acide dans 350 cm de toluène, on ajoute 0,1 mole de morpholino ethanol et 0,15 mole de carbonate de sodium. Après un reflux de 4 heures, on filtre et évapore. Le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 morpholinoéthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole est recristallisé dans l'alcool isopropylique. . Point de fusion: 95 C . Rendement : 59 % . Formule brute : C26H32N207 . Analyse élémentaire Calculé (%) 64,45 6,66 5,78 Trouvé (%) 64,36 6,46 5,96 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro n #R1 Poids Point Rende- Analyse élémentaire de -N Formule brute molé- de ment code #R2 culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 7296 2 -N(CH3)2 C24H30N2O6 442,42 108 59 65,14 6,83 6,33 65,31 7,03 6,45 92652 3 -N(CH3)2 C25H32N2O6 456,52 94 40 65,77 7,07 6,14 65,74 7,01 6,01 72376 2 -(NC2H5)2 C26H34N2O6 470,54 84 37 66,36 7,28 5,95 66,43 7,30 6,05 72714 2 -N(C3H7(i))2 C28H38N2O6 498,60 102 29 67,44 7,68 5,62 67,64 7,63 5,83 72640 2 -N# C26H32N2O6 468,53 103 52 66,55 5,88 5,98 66,67 6,92 6,02 72400 2 -N# C27H34N2O6 482,55 110 47 67,20 7,10 5,81 67,10 7,12 6,01 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, diurétiques, antidépressives, analgésiques, antiinflammatoires et sédatives. 10) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'injection de 100 mg/kg/i.d. des composés de numéros de code 720 096, 720 101 et 720 640 permet d'inhiber la bronchoconstriction de 70 Z, 65 X et 85 Z respectivement. 20) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, par administration de 25 mg/kg/p.o. des composés de numéros de code 720 101 et 720 640, on observe une augmentation de la diurèse de 45 Z et 35 Z respectivement. 30) Propriétés antidépressives Les composés de formule (I), administrés préventivement par voie orale chez la souris, sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/p.o. des composés de numéros de code 720 400 et 720 640, permet de réduire la ptose provoquée par la réserpine chez la souris, de 40 % et 30 Z respectivement. 40) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. On note, à titre d'exemple, que l'administration de 100 mg/kg/p.o. des composés de numéros de code 720 101, 720 640 et 720 714, permet de réduire le nombre des étirements douloureux dus à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, de 57 %, 40 Z et 40 % respectivement. 50) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Le composé de numéro de code 720 640, par exemple, administré à la dose de 100 mg/kg/p.o., permet de réduire de 20 % l'oedème sous-plantaire à la carragénine. 60) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 720 652 entraîne une réduction de 40 % du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. Comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives, citées ci-dessus, et les doses léthales répertoriées dans le tableau II suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'application des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU II Numéro de code Dose administrée Pourcentage du composé testé (mg/kg/p.o.) de mortalité - (z) 720 096 2 000 O 720 101 2 000 0 720 400 1 000 0 720 640 2 000 os 50 720 652 2 200 ~, 50 720 714 1 000 0 Les composes de formule (I) sont indiqués dans le traitement de l'asthme des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des dépressions, de l'anxiété et de la nervosité Ils seront administres par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 500 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 1 a 6 Z de principe actif (10 à 100 gouttes, 3 fois par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 250 mg de principe actif (1 à 3 par jour. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 N-tertiaire aminoalkoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indoles de formule générale (I) dans laquelle - R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pipéridino, pyrrolidino, et - n vaut 2 ou 3. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (I) où R1 et R2 désignent chacun un même radical alkyl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 2 où R1 et R2 sont choisis parmi les radicaux méthyl, éthyl et i-propyl. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (I) où R1 et R2 forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux : morpholino, pipéridino et pyrrolidino. 5.- A titre de médicaments, utilisables dans le traitement de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des dépressions, de l'anxiété, et de la nervosité, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6.- Procédé de préparation des composés de -formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dansl'acetate d'éthyle et en présence de carbonate de sodium, un aminoalcool de formule (II) où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sur un dérivé indolique de formule (III) résultant, quant à lui, de la succession de réactions suivante - condensation de l'acétylacétate d'éthyle de formule (IV) sur la triméthoxy-3,4,5 aniline de formule (V) pour obtenir le P (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle de formule (VI) puis - condensation du crotonate d'éthyle de formule (VI) sur la p.benzoquinone de formule (VII) pour produire le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole de formule (VIII) suivie d'une - méthylation du (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 éthoxy- carbonyl-3 hydroxy-5 indole de formule (VIII) par le bromure de méthyle de formule (IX) CH3Br (IX) d'où résulte le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 indole de formule (X) auquel on fait subir une réaction de - saponification pour obtenir l'acide (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 méthoxy-5 indol-3-yl carboxylique de formule (XI) dont on prépare le chlorure de formule (III) par - chloruration au moyen du chlorure de thionyle de formule (XII) S0 Cl2 (XII) 7.- A titre d'intermédiaire de synthèse, le ss (triméthoxy-3,4,5 anilino) crotonate d'éthyle de formule (VI) 8.- A titre d'intermédiaire de synthèse, le (triméthoxy-3',4',5' phényl)-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 indole de formule (VIII) 9.- A titre d'intermédiairesde synthèse, les (triméthoxy-3',4',5' phényl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indoles de formule (XIII) où R désigne un radical éthyl ou un atome d'hydrogène