Brevet FR2242393A1 — publié le 19750328

La présente invention a essentiellement pour objet un procédé d'obtention de N1-(g butyrolactono)-uraciles-5- substitués et de N1-(&alpha; -valérolactono)-uraciles-5-substitués de formule générale suivante dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle, ou un halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle, n est égal à 1 ou 2. Ces composés sont intéressants en eux-meAmes, et aussi parce qu'ils peuvent être employés pour préparer dtautres analogues, plus complexes, des nucléosides. En outre, ils sont doués d'une activité antibactérienne et antileucémique marquée. On connait déjà un procédé de préparation de N1 (d -butyrolactono)-uraciles-5-substitués, c'est-à-dire de composés de formule précitée, dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, le méthyle ou un halogène, R2 désigne un atome d'hydrogène, n est égal à 1, par alcoylation de dérivés sodés des uraciles-5 -subs ti tués par 1'&alpha; -bromobutyrolac tone-. L'inconvénient d'un tel procédé est son bas rendement (environ 30 %). En outre, les dérivés sodés d'uraciles initiaux exigent la mise en oeuvre d'un procédé compliqué pour leur obtention. Le but de l'invention est d'éliminer les inconvénients précités. On s'est donc proposé de trouveur d'autres dérivés d'uraciles de départ, plus faciles à obtenir et assurant un rendement élevé en produits visés. La solution consiste en un procédé de préparation de N1-(&alpha;-butyrolactono)-uraciles-5-substitués et de N1 (&alpha;- valérolactono)-uraciles-5- substitués de formule générale où R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle, n est égal à 1 ou 2, ledit procédé étant caractérisé suivant l'invention, en ce que l'on procède au traitement, à une température de 80 à 160 C des bis(triméthylsilyle)-uraciles-5substitués de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, par ltdt-bromolactone de formule suivante dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle, n est égal à l ou 2, en chassant par distillation le triméthylbromosilane se formant au cours de la réaction et on procède à un traitement du mélange réactionnel par un alcool aliphatique inférieur, au cours duquel les produits intermédiaires contenus dans le mélange réactionnel, c'est-à-dire les N1-(&alpha;-butyrolactono)- et les N1( -valérolactono)-4-trimethylsilyloxy-2-pyrimidinones- 5-substitués se transforment en produits visés. La réaction entre les composés précités se déroule selon le schéma général suivant dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle, n est égal à 1 ou 2. Comme il résulte de ce schéma, le procédé d'obtention de N1-(&alpha;-butyrolactono)-uraciles-5-substitués et de N1(&alpha; valérolactono)-uraciles-5-substitués consiste à faire réagir les bis(triméthylsilyle)-uraciles-5-substitués de formule (I) avec les&alpha;-bromobutyrolactones ou lesot-bromovalérolactones de formule (II) à une température de 80 à 160 en chassant par distillation le triméthylbromosilane se formant au cours de la réaction, pour obtenir les composés de formule (III), à savoir les N1-( -butyrolactono)-4-triméthylsilyloxy-pyrimidinones-2(IH)~ 5-substitués et N1-(&alpha;-valérolactono)-4-triméthylsilyloxy- pyrimidinones-2(IH) 5-substitués.On traite les composés de formule (III) par un alcool aliphatique inférieur pour séparer le groupement triméthylsilyle et on obtient les butyrolactono)-uraciles-5-substitués et les N1-(&alpha;-valérolactono) -uraciles-5-substitués de la formule (IV). t'avantage du procédé proposé réside dans le fait qu'on utilise des composés de départ faciles à obtenir et simplifiant le mode opératoire du procédé et la séparation des produits visés, avec un bon rendement, supérieur d'environ 1 ,5 à 2 fois à celui obtenu selon le procédé connu. Le procédé d'obtention de N1 -(*C -butyrolactono)-uraciles 5-substitués et de N1 -(&alpha;-valérolactono)-uraciles-5-substitués est mis en oeuvre de la manière suivante. On ajoute 1' i -bromolactone, à raison de 2/3 de la quantité totale, au bis@(triméthylsilyle)-urscile-5-substitué initial. On chauffe le mélange réactionnel pendant une heure à la température de 80Q, on ajoute la partie restante (1/3) d'agent d'alcoylation et on chauffe sous agitation pendant 30 minutes à une température de 150 à 1600 en chassant par distillation les produits volatils qui se forment. lie rapport molaire entre le dérivé d'uracile indiqué et l'agent d'alcoylation peut être compris entre 1 et 3, de préférence entre i et 2. On introduit l'éthanol dans le mélange réactionnel et on agiteOpendant 20 minutes. On sépare par succion le précipité et on recristallise. Pour une meilleure compréhension de l'invention proposée plusieurs exemples d'obtention des N1-(&alpha; -butyrolactono)uraciles-5-substitués et de N1-( -valérolactono)-uraciles-5- substitués. EXEMPLE 1 Préparation de N1 - ( -butyrolactono)-uracile. On met 11,2 g (0,1 mole) d'uracile en suspension dans 50 èm3 de hexaméthyldisilazane et on chauffe à une température de 160 à 1800 jusqu'à dissolution complète de l'uracile (environ 3 heures). On chasse par distillation l'excès de hexaméthyldisilazane sous une pression réduite eut en atmosphère d'azote. le ballon est muni d'un agitateur et d'un piège Dean-Stark à reflux. On ajoute 22 g (12 cm3, 0,134 mole) d'&alpha; -bromobutyrolactone au résidu de distillation constituant le 2,4-bis (triméthylsilyle) uracile et on chauffe pendant 1 heure à la température de 800, on ajoute ensuite il g (6,0 cm3, 0,066 mole) d'&alpha; -bromobutyrolactone et on chauffe pendant 30 minutes à une température de 150 à 1600. lie triméthylbromosilane qui se forme est chassé par distillation. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température de 400, on ajoute 20 cm3 d'éthanol, et on agite pendant 20 minutes. On sépare par succion le précipité obtenu et l'on recristallise dans l'eau. On obtient 11,8 g (60 % du rendement théorique) de N1 -(&alpha; butyrolactono) uracile. Point de fusion : 238 à 2400 ; pH =2, # max. 261 ; # 9800 ; pH = 10, # max. 264 ; # 7300 ; 1680, # CO uracile), 1770 (# C=O lactone). Trouvé, : C 48,67 ; H 4,18 ; N 14,86. C8H8N2O4. Calculé % : C 48,98 ; H 4,08 ; N 14,28. EXEMPLE 2 Préparation de N1 -(&alpha; -butyrolactono) -5-fluoruracile. On effectue la réaction de la manière décrite dans l'exemple f. En par-tant de 13 g (0,1 mole) de 5-fluoruracile on obtient du 2,4-bis-(triméthylsilyle)-5-fluororuracile, auquel on ajoute 33 g (18 cm3 , 0,2 mole) d'&alpha; -bromobutyrolactone. On obtient 7,5 g ( 35% du rendement théorique) de N1 -(&alpha; -butyrolactone)5-fluoruracile sous forme d'une substance cristalline blanche. On recristallise dans l'eau et 11 acétone. Point de fusion 240 à 242 ; pH = 2, # mas. 268, 8220 ; pH = 10,#max. 271 # 6200 ; 1670 , 1715 cm-1 (# C=O, uracile), 1770 cm-1 (# C=O, lactone). Trouvé, % : C 44,37 ; H 3y49 ; N 12,70 ; F 9,33. C8H7N2FO4 . Calculé % : C 44,86 ; H 3,29 ; N 13,08 ; F 8,87. EXEMPLE 3 Préparation de N1- (&gamma; -méthyl-&alpha;-butyrolactono)-5-méthyl- uracile. On réalise la réaction de la façon décrite dans l'exemple 1. En partant de 12,6 g (0,1 mole) de 5-méthyluracile, on obtient du 2,4 bis (triméthylsilyle)-5-méthyluracile, auquel on ajoute 35,8 g (19,5 cm3, 0,2 mole) de -&gamma; -méthyl -&alpha;-bromobutyro- lactone. On obtient 13,9 g (62% du rendement théorique), de N1-(&gamma; -méthyl-&alpha; -butyrolactono)-5-méthyluracile sous forme d'une substance cristalline blanche. On recristallise dans l'eau et l'acétone. Point de fusion: @ 258 à 2600 ; pH =2, @ #max. 268, # 9830 ; pH = 10, #max. 272, # 8080, 1690 cm-1 (# CO,uracile) cm-1 (# CO lactone). Trouvé, % : C 53,44 H 5,38 ; N 12,30. C10H12N2O4. Calculé, % : C 53,57 ; H 5,36 ; N 12,50. Exemple 4 Préparation de N1-( -méthyl- -butyrolactono)-5trifluorométhyluracile. On effectue la réaction de la manière décrite dans l'exemple 1. En partant de 18 g (0,1 mole) et de 5-trifluorométhyluracile on obtient du 2,4-bis(triméthylsilyle)-5trifluorométhyluracile, auquel on ajoute 35,8 g (19,5 cm3, 0,2 mole) de &gamma; -méthyl-&alpha;-bromobutyrolactone. On obtient 13,3 g (48 % du rendement théorique) de N1-(&gamma; -méthyl-&alpha; -butyrolactono)-5trifluorométhyluracile sous forme d'une substance cristalline blanche. On recristallise dans l'eau et l'acétone. Point de fusion : 240 à 2420 ; pH = 2,r max. 262, 9850 ; pH = 10, max 260, # 6500 ; 1670, 1710 (# CO, uracile), 1770 ( 9 CO, lactone). Trouvé, % : C 43,69 ; H 3,33 ; N 10,27 ; F 20,05 ; C10H9N2O4F3. Calculé, % : C 43,17 ; H 3,26 ; N 10,07 ; F 20,49. Exemple 5 Préparation de N1-(&alpha; -valérolactono)-5-méthyluracile. On effectue la réaction de la manière décrite dans l'exemple 1. En partant de 12,6 g (0,1 mole) de 5-méthyluracile on obtient du 2,4-bis(triméthylsilyle)-5-méthyluracile, auquel on ajoute 35,8 g (19,8 cm3, 0,2 mole) d'&alpha; -bromovalérolactone. On obtient 8,4 g (37 % du rendement théorique) de N1-&alpha;-valéro- lactono)-5-méthyluracile sous forme d'une substance cristalline blanche. Point de fusion : 260 à 2620 (dans l'acétone) ; pH = 2, max. 268,# 9800, pH = 10, # maux. 272; # 800 ; 1690, 1710 (# CO, uracile), 1780 cm-1 (# CO, lactone). Trouvé : : C 53,61 ; H 5,30 ; N 12,32. C10H12N2O4. Calculé, % : C 53,57 ; H 5,36 ; N 12,50. Exemple 6 Préparation de N1-(#-méthyl-&alpha;-valérolactono)-uracile. On effectue la réaction de la manière décrite dans l'exemple 1. En partant de 11,2 g (0,1 mole) d'uracile, on obtient du 2,4- bis(triméthylsilyle)uracile, auquel on ajoute 38,6 g (20 cm3, 0,2 mole) de #-méthyl-&alpha;-bromovalérolactone. On obtient 6,4 g (28 % du rendement théorique) de N1-(#-méthyl- &alpha;valérolactono)uracile sous forme d'une substance cristalline blanche. Point de fusion : 243 à 2450 (dans l'acétone) ; pH = 2, #max. 261, #9700 ; pH = 10, # max. 263,# 7300 ; 1680, 1710 cm-1 (#CO, uracile) 1770 cm-1 (# CO, lactone). Trouvé, % : C 53,70 ; H 5,35 ; N 12,25. C10H12N2O4. Calculé, %: C 53,57 ; H 5,36 ; N 12,50. Le N1- (&alpha;-butyrolactono)-5-fluoruracile obtenu selon le procédé de l'invention est un composé faiblement toxique possédant une activité antibactérienne et antileucémique. Son action toxique aiguë sur les souris blanches sans race, dans le cas d'une introduction unique par voie intrapéritonéale, est égale à 1050 m/kg, sa concentration bactériostatique minimale sur E. coli est de 3.8.10-5M. La préparation obtenue, en concentration de 2,5.10 5, inhibe à 29 % l'inclusion de la G14 -adénine dans les acides nucléiques E. coli. Le N1-(&alpha;-butyrolactono)-5-fluoruracile a exercé une action antileucémique marquée au cours des essais effectués sur 3 souches de leucémies transplantables des souris hémocytoblastose aigus généralisée, leucémie lymphoïde subaiguë L 1210 et lymbphome ascitique Nk/Ly. Ce composé s'est révélé particulièrement efficace dans le cas de la hémocytoblastose aiguë te. Cet effet s'est manifesté par une augmentation de plus de 3 fois du temps de survie des souris leucémiques en comparaison des souris témoins. Pour les cas L 1210 et Nk/By, la survie des animaux a été de 100 et 80 % respectivement. La préparation médicinale diminue la quantité de leucocytes dans le sang périphérique des souris leucémiques et inhibe ou prévient l'apparition de la leucémie, ce qui est un indice additionnel de son efficacité. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre dtexemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 10 - Procédé de préparation de N1-(&alpha; -butyrolactono)- uraciles-5-substitués et de N1-(ot-valérolactono)-uraciles-5- substitués, de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle, p est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on procède au traitement, à une température de 80 à 160 C, de bis-(triméthylsilyle)-uraciles 5-substitués de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyleou un halogène, par l'o(-bromolactone de formule générale dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle, n est égal à 1 ou 2, en chassant par distillation le triméthylbromosilane se formant au cours de la réaction et on procède ensuite au traitement du mélange réactionnel par un alcool aliphatique inférieur, au cours duquel les Nl-( -butyrolactono)- et les N1 - (d valérolactono)-4-triméthylsilyloxy-2 (IH) pyrimidinones 5substitués intermédiaires se transforment en produits visés.