Brevet FR2206320A1 — publié le 19740607

La présente invention a pour objet de nouveaux N-oxydes de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine et un procédé pour leur préparation. Plus parti culièrement, l'invention a pour objet de nouveaux N-oxydes de pyrazolo [3,4-d]pyrimidine utiles comme agent antigoutte (agent atténuant la goutte ou agent uricosurique) étant donné leur activité inhibitrice contre l'oxydase de la xanthine. I1 a été décrit précédemment, dans le "Journal of Organic Chemistry", vol. 24 p. 2019, 1959 un procédé de préparation de N-oxyde de purine-l dans lequel de l-'acide nitro-4 imidazole hydroxazique-5 est réduit en présence d'oxyde de platine et cyclisé avec de l'orthoformiate d'éthyle de façon à obtenir du N-oxyde d1hypoxanthine-l. Mais il n'était pas connu d'utiliser le procédé ci-dessus pour la préparation de N-oxydes de pyrazolo4-d]pyrimidine. La demanderesse a découvert, selon l'invention, que de nouveaux N-oxydes de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine peuvent titre avantageusement préparés par le procédé qui va etre décrit ci-après, L'invention concerne de nouveaux N-oxydes de pyrazo[3,4-d]- pyrimidine ayant la formule dans laquelle R1 est un groupement hydroxyle, un groupement mercapto ou un groupement amino et R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; elle concerne aussi un procédé pour leur préparation qui comprend la réaction d'un composé ayant la formule dans laquelle X est un atome d'oxygène, de soufre ou un radical imino, et R2 est comme précédemment défini, avec de l'orthoformiate d'éthyle, du formamide ou de l'acide formique. Les N-oxydes de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine selon l'invention sont considérés comme appartenant à la classe des dérivés de l'allopurinol (maintenant disponible commercialement sous la marque Zyloric) utilise colle agent antigoutte et ont un effet inhibiteur sur l'activité de l'oxydase de la xanthine du lait. Ces composés sont aussi caractérisés par leur faible toxicite et une activité de très longue durée. Les N-oxydes de pyrazoloL 3,4-b/pyrimidine de l'invention peuvent etre préparés par cyclisation des composés de formule Il avec. de l'orthoformiate d'éthyle de la formamide ou de l'acide formique, en pr&num;eace ou non d'un solvant aprotique. La réaction de l'invention peut entre effectuée sans solvant puisque l'orthoformiate d'éthyle, le formamide ou l'acide formique utilisé corme réactif sert aussi de milieu réactionnel. Quand on utilise un solvant, ce peut etre tout solvant aprotique mais on peut donner corme exemples de solvants préférés le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide, le diméthylsulfoxyde, etc. Ces solvants sont généralement utilisés en quantité allant jusqu' & 20 parties en volume par partie en poids de produits de départ. Le rapport molaire du composé de formule Il à l'orthoformiate d'ethyle, le formamide ou à l'acide formique est généralement compris entre environ 1 et environ 50, de préférence entre 5 et 10. Toutefois, il est k noter que l'orthoformiate d'éthyle, le formamide ou l'acide formique peut outre utilisé en quantités supérieures b 50 soles par mole du composé Il sans affecter négativement la réaction.La réaction peut être effectuée sou-prea- sion atsosphérique å une température comprise entre 80 et 200 C,-de préférence entre 100 et 180 C pendant un temps compris entre 5 et 300 mn, de préférence entre 10 et 60 mn. Bien que cela ne soit pas indispensable, il est souhaitable d'agiter le système réactionnel durant la réaction pour assurer une réaction douce. Après la fin de la réaction, le produit recherché peut titre récupéré å partir du milieu reactionnel par un procédé connu, par exemple en laissant reposer le mélange réactionnel ou en le concentrant pour cristalliser le produit recherché qui est ensuite séparé par filtration. Si on le désire, le produit ainsi obtenu peut être purifié, par exemple par recristallisation dans un solvant approprié. Le produit de départ ayant la formule Il peut être préparé par le procédé décrit dans la demande de brevet japonais n 112911/1972. En résumé, le composé de départ II peut etre obtenu en faisant réagir un composé ayant la formule dans Laquelle Y représente un groupement nitrile, un groupement éthoxycarbonyle, un groupement éthoxythiocarbonyle ou un groupement carboxaside, et R2 est comme défini précédemment, avec de l'hydroxylamine. Les N-oxydes de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine représentés par la formule I sont des composés très utiles ayant une puissante activité inhibitrice sur l'oxydase de la xanthine du lait, 9 une faible concentration comme le montre Le tableau suivant. TABLEAU Composé Concentration Inhibition g/ml (%) Hydroxa-4-oxy-5-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine [N-oxyde d'allopurinol-5] 6,5#10-4 75 PhényI-t hydroxy-4 oxy-5 pyrazolo/ 3,4-d /- pyrimidine[N-oxyde de phényl-1-allopurinol-5] 4,4#10-4 82 Amino-4-oxy-5-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 1,9#10-4 90 Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout 0,3 g d'acide amino-3 pyrazolehydroxamique-4 dans un mélange de 4,6 ml de diméthylformamide et 2,1 ml d'orthoformiste d'éthyle; la réaction est effectuée 100 C pendant 10 mn avec agitation (des cristaux précipitent en 6 7 mn). Après avoir laissé reposer pendant une nuit température ambiante, les cristaux précipités d'hydroxy-4 oxy-5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (N-oxyde d'allopurinol-5) ayant la formule I avec R1 = OH et R2 = H, sont récupérés par filtration. On en obtient 0,262 g. F.: supéwrieur à 290 C (avec décomposition). Chromatographie sur papier n-BuOH-H20 (84:16), valeur Rf 0,33 (fluorescence) Absorption ultraviolette #maxH 253,269(s), 281 (s) #H2O 253, 268 (s), 281 (s), 305 max #OH- 263 (s), 306 # Absorption R.M.N. (d-DMSO, TMS : standard) #8,20 (singulet 1H, C3-H i8,20 (singulet 1H, C6-H) Allopurinol 8,17 (singulet 1H, C3-H) 68,00 (singulet 1H, C6-H) Analyse élémentaire Calculé pour C5H402N4 : C 39,48; H 2,65; N 36,83% Trouvé :C 39,28; H 2,74; N 36,85X EXEMPLE 2 On dissout 0,1 g d'acide phényl-2 amino-3 pyrasole hydroxy amique-4 dans un mélange de 1,6 ml de dimethylformamide et de 0,7 ml d'orthoformiate d'éthyle; on effectue la réaction 100 C pendant 50 nl en agitant. Le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression réduite et on extrait le résidu avec de l'éther. La solution éthérée est évaporée à siccité et le résidu est lavé avec de l'éther de pétrole et cristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé phényl-l hydroxy-4 oxy-5 pyrazolo [3,4-d]pyrimidine (N-oxyde de phényl-l allopurinol--5) ayant la formule I dans laquelle R1 = OH et R2 =C6H5. On obtient 58 mg e produit. F. 148-149 C. Chromatographie sur papier n-BuOH H20-H20 (86:14),valeur Rf 0,75. Absobtion U.V. #maxMeOH 232,255(s) Analyse élémentaire : Calculé pour CIlH8N402 : C 57,89; H 3,53; N 24,55 % Trouvé : C 57,74; H 3,60; N 24,09 % EXEMPLE 3 On dissout 50 ml d'acide hydroxyéthyl-2 amino-3 pyrazole hydroxamique-4 dans un mélange de 0,7 ml de diméthylformamide et de 0,35 ml d'orthoformiate d'éthyle; on effectue la réaction 9 1000C pendant 40 mn. Le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans de l'eau pour obtenir des cristaux d'hydroxy- éthyl-l hydroxy-4 oxy-5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (N-oxyde dlhydroxyéthyl-l) allopurinol-5) ayant la formule I avec R1 = OH et R2 = CH2-CH2-OH. On obtient 46 mg de produit. Chromatographie sur papier n-BuOH-H2O (86:14) valeur Rf. 0,30 Absorption U.V. + 255,272 (s), 282 (s) mp max #H2O 255,271 (s), 283 (s), 307 #OH- 258 (s), 307 m max Analyse élémentaire Calculé pour C7H8N4O3 : C 42,85; H 4,11; N 28,56 5 Trouvé : C 42,73; H 4,07; N 28,76 % EXEMPLE 4 On ajoute 0,3 g d'amino-3 pyrazole hydroxamidine-4 à 5 ml d'orthoformiate d'éthyle et on effectue la réaction å 150 C pendant 15 an en agitant. On laisse au repos pendant une nuit température ambiante; on obtient par filtration des cristaux précipités d'amino-4 oxy-5 pyrazolo [3,4-d]pyrimidine ayant la formule I avec R1 = NH2 et R2 = H. Rendement 82%. F. : supérieur à 290 C (avec décomposition). Chromatographie sur papier n-BuOH-AcOH-H20 (5:1:2), valeur Rf. 0,65. Absorption U.V. 259 #H2O 229, 262, 309 m max #maxOH- 229, 265 (s), 310 mu Analyse élémentaire Calculé pour C5H5N5O : C 39,74; H 3,33; N 46,36 % Trouvé : C 39,39; H 3,46; N 45,48 % Bien entendu, diverses modifications peuvent outre apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits à titre d'exemples nullement limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. N-oxydes de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, caractérisée en ce qu'il répondent à la formule dans laquelle R1 est un radical hydroxyle, un radical mercapto ou un radical amino, et R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de l à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérise en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule dans laquelle X est un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical imino et R2 est comme précédemment défini, avec de l'orthoformiate d'éthyle; du formamide ou de l'acide formique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit orthoformiate d'éthyle, formamide ou acide formique est utilisé en quantité au moins égale a 1 mole par mole du-compose II. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 80 et 2000C pendant 5 à 300 mn dans un solvant aprotique choisi parmi le groupe comprenant le diméthylforsamide, l'hexaméthylphosphoroaside et le diméthylsulfoxyde.