Brevet FR2244480A1 — publié le 19750418

L'invention concerne des produits qui, ajoutés aux aliments d'animaux, favorisent une augmentation notable de leur croissance et en meme temps, préviennent et combattent la mycoplasmose chez ces animaux. La mycoplasmose est une maladie du sang des volailles et d'autres animaux, qui est très répandue dans le monde entier. Il existe des antibiotiques qui préviennent la mycoplasmose mais ils sont douteux, et surtout ils posent le problème de la présence de quantités résiduelles dans lies viandes destinées à la consommation. L'administration des Etats-Unis d'Amérique (The Food and Drug Administration) se préoceqa des antibiotiques résiduels contenus dans les viandes car certains organismes, responsables de maladies chez l'homme, peuvent acquérir une immunité aux antibiotiques, qui rendrait ceux-ci sans effet pour l'homme, ultérieurement. Or la Demanderesse a trouvé que l'on pouvait réaliser un traitement curatir et prophylactique des mycoplasmoses animales, traitement qui ravorise en mEme temps la croissance des animaux en ajoutant à la nourriture de ceux-ci une dose efficace mais non dangereuse d'un ou plusieurs disulfures de tétra-alkylthiurame. Cette dose incorporée aux aliments est généralement de l'ordre de 30 à 200 ppm (en poids), les quantités particulières étant réglées en fonction de I'âge de l'animal, comme cela sera expliqué ci-après. Les disulfures de tétra-alkylthiurame qui sont utilisés selon l'invention sont des composés de formule dans laquelle les radicaux alkyles représentés par R ont 1 à 3 atomes de carbone et sont donc des radicaux méthyle, éthyle ou propyle.Les radicaux R sont avantageusement identiques, bien que non nécessairement, le composé étant alors le sulfure de tétraméthyl-, de tétraéthyl- ou de tétrapropyl-thiurame. Les disulfures de tétraméthyl- et de tétraéthylthiurame sont des agents bactériostatiques et fongistatiques du commerce, économiques et utilisés principalement pour la prévention des maladies des fruits et des légumes. Le disulfure de tétraméthylthiurame, appelé dans l'industrie thirame ou TMTD, est un fongicide efficace dans le cas des bananes, du céleri, des tomates, des pêches et des fraises. L'Administration des Etats Unis d'Amérique considère qu'il est si peu dangereux qu'elle autorise la présence de quantités résiduelles tolérables correspondant à 7 parties par million dans les fruits et les légumes. Bien que le TMTD soit un dérivé organique sulfuré non-ionique, pratiquement insoluble dans l'eau, il s'hydrolyse lentement en acides thiocarbamiques à bas poids moléculaire qui subissent facilement les réactions métaboliques de l'organisme. Ces composés ne posent pas de problème d'accumulation résiduelle et ntont pas de propriétés cancérigènes. Ils sont disponibles dans le commerce à l'état pur et coûtent environ 20 fois moins cher que les antibiotiques. Les sulfures de tétra-alkylthiurame sont cités dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 2 610 140 comme agents de lutte contre la coccidiose des volailles, utilisés à raison de 800 ppm et plus lorsqu'ils sont administrés dans les aliments, mais à ces doses ils sont toxiques. Moins de 800 ppm de disulfure de tétraéthyl-thiurame (TETD) mélangés avec 1130 à 2430 ppm de soufre donnent une protection totale, mais aucun de ces composés pris isolément nta une action totale. Le disulfure de tétra-alkylthiurame est facile à administrer aux animaux par la voie orale en l'incorporant à leur nourriture, par exemple dans des pâtées ou des déchets pour volailles. On peut disperser les disulfures de tétra-alkylthiurame dans les aliments en les ajoutant directement sous forme de très fines particules et en mélangeant. On peut aussi les disperser dans de l'eau en présence d'un agent mouillant, pulvériser la dispersion sur les aliments et bien mélanger le tout pour former une dispersion uniforme du médicament dans les aliments. Des agents mouillants non-ioniques tels que l'iso octyl-phénoxy-polyéthoxy-éthanol ("Triton X-100") et le nonylphénoxy-polyéthoxy-éthanol ("Igepal CO 630") conviennent bien. On n'utilise que la quantité suffisante d'agent mouillant pour obtenir une dispersion stable, et la quantité minimale d'eau pour ajouter le médicament aux aliments. Un autre procédé d'incorporation du médicament dans les aliments consiste à le mélanger préalablement à raison d'en viron 800 ppm avec une partie seulement des aliments, et à ajouter ce mélange au reste de la nourriture, par exemple à raison de 1 partie du mélange préalable pour 10 parties d'aliments. La concentration du médicament dans la nourriture est critique pour les traitements de lutte et de prévention contre les mycoplasmoses des volailles et obtenir une croissance favorable de ces animaux, ainsi que l'âge de la volaille. Des poulets de 1 semaine auxquels on donne du disulfure de tétraméthyl-thiurame (TMTD) à raison de 200 ppm dans leurs aliments, ne sont pas très enclins à prendre cette nourriture et au bout de 8 semaines ces poulets ont une prise de poids inférieure de 5 % à celle des poulets témoins. L'alimentation de poulets de 1 jour avec une nourriture qui contient 200 ppm de TMTD provoque une paralysie des pattes et un affaiblissement des poulets, la mortalité est de 35 % et les poulets survivants présentent une perte de poids de près de 50 après une période d'essai de 6 semaines, tandis que des poulets de 1 jour alimentés avec des nourritures qui contiennent respectivement 75 et 100 ppm de TMTD présentent également une paralysie des pattes, à un degré moindre, et après les 6 semaines d'essai, ils presentent respectivement un retard de poids de 14 et 16 % par rapport aux témoins. Cependant, lorsqu'on alimente des poulets de 1 semaine, pendant 8 semaines, avec une nourriture qui contient 80 ppm de TMTD, ils présentent un accroissement de poids de 20 % par rapport aux témoins alimentés avec la même nourriture mais ne contenant pas de TMTD. On a répété ces expériences et on a observé que les poulets alimentés avec une nourriture contenant 80 ppm de TMTD présentaient un accroissement de poids de 23 % par rapport aux témoins Le Département de l'Agriculture du New Jersey a isolé tous les poulets de cet élevage car ils descendaient de parents atteints de mycoplasmose, et le compterendu trimestriel de l'analyse de sang de l'Etat du New Jersey mentionne qu'aucun des poulets nourris avec les aliments traités n'est atteint de mycòplasmose, tandis que 27 % de ceux utilisés comme témoins sont atteints de cette maladie. Au cours d'une autre expérience, on alimente des poulets de 28 jours avec une nourriture qui contient 100 ppm et 200 ppm de TMTD respectivement, et au bout de 10 jours les-poulets subissent une inoculation nasale d'une culture de mycoplasma. Un mois après l'inoculation, 90 % des poulets témoins sont atteints de mycoplasmose et 58,6 % de poulets témoins dont la nourriture contenait un antibiotique sont également atteints de mycoplasmose, alors que seulement 13,3 ffi des poulets nourris avec des aliments contenant 100 ppm de TMTD, et 10,3 % de ceux nourris avec des aliments contenant 200 ppm de TMTD, sont atteints de la maladie. Les poulets nourris avec des aliments contenant 100 ppm de TMTD présentent un accroissement de poids de 10 % et ceux nourris avec des aliments contenant 200 ppm de TMTD un accroissement de poids de 8,7 %, par rapport aux témoins. Les poulets traités aux antibiotiques ne présentent pas d'accroissement notable de poids, En outre, le rendement de consommation, c'est-à-dire la quantité d'aliments en kilogrammes nécessaire pour une prise de poids de 1 kg, est de 2,6, alors qu'il est de 3,0 dans le cas des témoins et de 2,9 dans le cas des animaux traités aux antibiotiques. Ces résultats montrent que les poussins nouvellement éclos ne doivent pas être alimentés avec une nourriture contenant 80 ppm de TMTD avant au moins une semaine. Dans ce cas, si les aliments contiennent environ 80 ppm de TMTD, la nourriture profite bien aux poulets, qui ont une croissance accélérée et qui sont protégés contre la mycoplasmose. Lorsque ces poulets ont un mois, on peut augmenter la concentration en TMTD de la nourriture jusqu a 100-200 ppm et on obtient encore une augmentation de la croissance et une prévention de la mycoplasmose. La concentration optimale dans les aliments apparat être de l'ordre de 80 à 200 ppm de TMTD. Par ailleurs, les poules traitées au TMTD pendant seulement 8 semaines n'étaient toujours pas atteintes de mycoplasmose lorsqu'elles ont été examinées par l'Etat de New Jersey 20 semaines plus tard. En outre, les oeufs des poules traitées sont lisses et gros, au contraire de ceux des poules témoins qui sont petits et rugueux. Une dose de 80 ppm étant légèrement toxique pour des poulets de moins dtune semaine, on peut incorporer des doses plus faibles dans la nourriture donnée depuis le jour de la naissance jusqu'à une à deux semaines, par exemple des doses de 30 à 40 ppm de TMTD pendant la première semaine, puis augmenter la quantité de médicament jusqu'aux doses administrées aux poulets plus âgés. Bien que les résultats donnés concernent le TMTDss on considère qu'ils sont aussi valables pour les disulfures de tétraéthylthiurame et de tétrapropylthiurame; ainsi que pour d'autres disulfures de tétra-alkylthiurame dont les radicaux alkyles sont à la fois des radicaux méthyle, éthyle et propyle. Le procédé selon l'invention bien qu'il soit particulièrement intéressant dans le cas des volailles, est également applicable pour l'élevage d'autres animaux tels que les porcs et les moutons. EXEMPLE 1 On introduit 25 kg d'un aliment normal qui contient un mélange de farine de poisson, de farine de soja et de luzerne déshydratée, à 20 % de protéines, 3,5 % de graisses et 5 % de fibres brutes, dans une petite bétonnière entraSnée par un moteur On dilue 4,8 g d'une dispersion aqueuse à 42 % de disulfure de tétraméthylthiurame micronisé ("Arasan 42.s") dans 90 ml d'eau, et on pulvérise cette dispersion sous forme d'un fin brouillard, sur les aliments qui sont brassés par culbutage dans le mélangeur. On utilise l'aliment traité qui contient 80 ppm de TMTD pour nourrir une couvée de 22 poulets Leghorns blancs âgés d'une semaine.Au bout de 8 semaines d'alimentation avec la nourriture traitée, un poulet est mort et les 21 poulets restants pèsent 16 kg, soit en moyenne 725 g chacun. Parmi 22 poulets témoins alimentés avec la même nourriture mais ne contenant pas de TMTD, 4 meurent et les 18 poulets restants pèsent 10,35 kg, soit en moyenne 575 g chacun. Les poulets traités ont donc un poids supérieur de 23 % à celui des poulets témoins L'analyse de sang effectuée par le Département de l'Agriculture du New Jersey montre qu'aucun des poulets n'est atteint de mycoplasmose EXEMPLE 2 On traite 25 kg de nourriture avec du TMTD comme dans l'exemple 1, de façon que cette nourriture contienne 80 ppm de TMTD. On alimente 25 poulets avec la nourriture traitée pendant 8 semaines, à partir du 8ème jour après l'éclosion.Au bout de 8 semaines les poulets traités pèsent en moyenne 720 g tandis que les poulets témoins ne pèsent en moyenne que 605 g. Aucun des poulets traités n'est atteint de mycoplasmose, tandis que 7 des poulets témoins sont atteints de cette maladie, selon les analyse de sang faites par l'Etat du New Jersey. EXEMPLE 3 On alimente des poulets à rôtir de 28 jours avec une nourriture traitée au TMTD. On prépare la nourriture comme dans l'exemple 1, mais un lot de nourriture contient 100 ppm de TMTD et un autre lot en contient 200 ppm, et on nourrit 30 poulets avec chacun des lots. On utilise également deux lots témoins. On alimente un des lots de témoins avec une nourriture qui contient des agents antimycotiques connus et le second lot de témoins avec une nourriture qui ne contient pas antibactérien. Le poème jour après le début des essais on inocule à tous les poulets, par voie nasale, une culture de mycoplasma, on arrête les essais 30 jours plus tard et on fait les observations suivantes Pourcentage de poulets Nourriture atteints de mycoplas mose Lot 1. Nourriture ordinaire 90,0 % Lot 2-. Nourriture ordinaire + antibiotique (tylosine) 58,6 % Lot 3. Nourriture ordinaire + 100 ppm de TMTD 13,5 % Lot 4. Nourriture ordinaire + 200 ppm de TMTD 10,3 % Augmentation moyenne du poids Indice (1) Rendement alimen des poulets taire taire (2) Lot 1. 872,5 g 99,9 3,0 Lot 2. 873,3 g 100 2,9 Lot 3. 963,3 g 110,3 2,6 Lot 4. 949,4 g 108,7 2,6 (1) On prend comme base 100 l'augmentation de poids des poulets nourris avec l'aliment témoin additionné d'antibiotique l'indice est le rapport Augmentation de poids des poulets nourris avec les aliments essayés x 100 Augmentation de poids des poulets nourris avec l'aliment témoin (2) Kilogrammes de nourriture nécessaires pour une augmentation de poids de 1 kg. R T D I C A T I O N S 1.- Procédé de lutte contre la mycoplasmose de volailles de moins d'une semaine environ, infectées par l'agent pathogène responsable de cette maladie ou exposées à l'action de celui-ci, ce traitement favorisant en meme temps la croissance des volailles, procédé caractérisé en ce que l'on alimente les volailles avec une nourriture qui contient une quantité nontoxique mais efficace, de l'ordre de 30 à moins de 80 ppm, d'un disulfure de tétra-alkylthiurame dont les groupes alkyles ont de 1 à 3 atomes de carbone, et on poursuit cette alimentation pendant au moins 30 jours. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les volailles sont des poulets. 3.- Procédé de lutte contre la mycoplasmose de volailles âgées d'au moins une semaine environ, infectées par agent responsable de la maladie ou exposées à l'action de celui-ci, ce traitement favorisant également la croissance, procédé caractérisé en ce qu'on alimente les volailles avec une nourriture qui contient comme seul agent antimycotique environ 80 à 200 ppm d'un disulfure de tétra-alkylthiurame dont les groupes alkyles ont de 1 à 3 atomes de carbone, et on poursuit cette alimentation pendant au moins 30 jours. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesvolailles sont des poulets. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le disulfure est le disulfure de tétra-méthylthiurame. 6. - Procédé de lutte contre la mycoplasmose de volailles gées de moins d'une semaine environ, infectées par l'agent responsable de la maladie ou exposées à l'action de celui-ci, le traitement favorisant également la croissance, procédé caractérisé en ce qu'on alimente les volailles avec une nourriture qui contient comme seul agent antimycotique environ 30 à 40 ppm d'un disulfure de tétra-alkylthiurame dont les groupes alkyles ont de 1 à 3 atomes de carbone, on porte la concentration de cent agent dans la nourriture entre 80 et 200 ppm environ lorsque la volaille a dépassé I'âge dtune semaine, et on poursuit cette alimentation pendant au moins 30 jours. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les volailles sont des poulets. -o.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le disulfure est le disulfure de tétraméthylthiurame. 9.- Médicament pour le traitement curatif ou préventif de la mycoplasmose des volailles, dàractérisé en ce qu'il comprend comme matière active un disulfure de tétra-alkylthiurame dont les groupes alkyles ont de 1 à 3 atomes de car bonze, en particulier le disulfure de tétraméthylthiurame.