Brevet FR2244466A1 — publié le 19750418

L'invention concerne la préparation et l'utilisation de nouveaux sels résultant de la combinaison des acides aryloxy alcanoSques, éventuellement substitués avec la pyridoxine. Ces produits peuvent être représentés - soit par la formule I - dans laquelle : R1 & R2 peuvent être soit de lthydrogène, soit des chaînes carbonées comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, & Ar un groupement aryle éventuellement substitué. - soit par la formule Il - dans laquelle : les radicaux R1 & Ar peuvent avoir les mêmes signiftcaùons que ci-dessus. & Arl représenterun radical aryle éventuel lement substitué, pouvant être identique ou différent du radical Ar les groupements aryles représentés dans les formules ci-dessus par Ar & BR Les produits selon l'invention sont bien cristallisés, parfaitement stables et présentent une certaine solubilité dans l'eau. Ils sont également solubles dans les solvants organiques et dans les huiles. L'invention concerne également l'utilisation des produits selon les formules ci-dessus à usage thérapeutique, en particulier pour le traitement des états hyperlipémiques. La préparation des produits selon l'invention peut se faire aisément par combinaison, au sein d'un solvant approprié, des quantités moléculaires de l'acide envisagé avec la pyridoxine base ; comme solvant, on peut utiliser des alcools à bas poids moléculaire, de l'acétone ou de la méthyl cétone, ou éventuellement de l'eau. Après dissolution à chaud et cristallisation, le produit obtenu est essoré et séché, selon les méthodes classiques. Pour expliciter la préparation des produits selon l'invention, deux exemples de réalisation sont donnés ci-après. n est bien précisé toutefois, que les précisions apportées, tant en ce qui concerne les détails opératoires que les proportions relatives des réactants ne peuvent être considérées comme ayant un caractère restrictif. - Exemple 1 SEL DE PYRIDOXINE DE L'ACIDE ALPHA (para CHLOROPHENOXY) ISOBUT YRIQUE C18 H22 C1 NO6 poids moléculaire = 383, 83 Dans un appareil à réaction muni d'un agitateur mécanique et d'un dispositif de chauffage, on dissout 2, 1465 g (soit 0, 01 mole) d'acide alpha (para chlorophénoxy) isobutyrique dans 2, 1 ml d'isopropanol et on ajoute une solution tiède de 1, 6920 g, (soit 0, 01 mole) de pyridoxine base dans 10, 5 ml d'isopropanol. La solution obtenue est filtre tiède, et refroidie. Le produit cristallisé est essoré, lavé avec un peu d'isopropanol, glacé et séché sous vide à 500. On obtient 3, 17 g soit 82, 7 % d'un produit blanc, fondant à 134/135 . Par titration à l'acide perchlorique, on trouve des valeurs comprises entre 100, 2 et 99, 9 % et par titration àIa soude, un titre de 99, 2 %. L'analyse élémentaire de ce composé fait apparaître les chiffres suivants: C H C1 N Calculés 56, 27 5,77 9, 26 3, 65 Trouvés 56,4 5,9 9,3 3,55 Le dosage de la pyridoxine en spectrophotométrie ultra-violette fait apparaître une teneur parfaitement en accord avec la structure donnée à ce composé, - Exemple 2 SEL DE PYRIDOXINE DE L'ACIDE bis (para CHLOROPHENOXY) ACETIQUE C22 H21 Cl2 NO7 poids moléculaire = 482, 31 Dans un appareil à réaction muni d'un dispositif de chauffage et d'agitation, on dissout 50 g d'acide bis para chlorophénoxy acétique (soit 0, 160 mole) dans 50 ml d'isopropanol, et on ajoute une solution chaude de 27 g (soit 0, 160 mole) de pyridoxine base dans 180 ml d'isopropanol. La solution filtrée est mise à refroidir. Le précipité formé est essoré, lavé à l'isopropanol, glacé, séché et recristallisé dans du méthanol. On obtient ainsi avec un rendement de 85 solo, un produit fondant à 157 et présentant à l'analyse élémentaire, les valeurs suivantes C H C1 N Calculés 54, 77 4, 39 14, 71 2, 90 Trouvés 54, 9 4,5 14, 6 2, 82 Les titrations à l'acide perchlorique et au méthylate de sodium font apparat tre les résultats compris entre 99, 5 et 101, 5 % parfaitement en accord avec la structure donnée à ce composé. Les produits selon l'invention qui associent l'action hypolipémiante des acides phénoxy alcanofques à celle de la pyridoxine présentant une action hypolipémiante particulièrement favorable du fait de leur facilité d'assimilation dans l'organisme. Le fait qu'il s'agisse de substances solides permet, en outre, de les présenter sous des formes pharmaceutiques simples, telles que comprimés, éventuellement dragéifiés. L'action hypolipémiante des produits selon l'invention a pu être mise en évidence par les dosages des taux de cholestérol et des triglycérides dans le sang. Les tableaux ci-après font apparaître les résultats observés sur des rats, préalablement soumis à un régime normal ou hypercholestérolémiant. - ( produit 1 = sel de pyridoxine de l'acide para chlorophénoxy isobutyrique) - ( produit 2 = sel de pyridoxine de l'acide bis para chlorophénoxy acétique) PRODUIT 1 (Les doses sont exprimées par rapport à une alimentation quotidienne normale de 20 g environ). Taux de cholestérol en g/litre de sang Dose en produit 1 Au bout de 8 jours Au bout de 15 jours Dose = 0 (témoins) 0, 90 0, 95 = 0,1 % 0,80 (-11,00%) 0,78 (-18,00%) = 0,2 % 0,75 (-16,60%) 0,75 (-21,00%) = 0,5 % 0,72 (-20,00%) 0,73 (-23,00%) PRODUIT 2 (Les doses sont exprimées par rapport à une alimentation normale ou hypercholestérolémiante de 20 g environ) Taux de cholestérol en g/litre de sang Dose en Produit 2 15 jours de rég. normal # 15 jours de rég. hyper Dose = 0 (térmoins) 0,85 3,8 = 0,2 % 0,72 (-15,30%) 2,9 (-24,00%) = 0,5 % 0,68 (-20,00%) 2,8 (-26,00%) = 1 % 0,70 (-17,50%) 2,9 (-24,00%) Les expérimentations effectuées en thérapeutique humaine à des doses comprises entre 1000 & 2000 mg par jour, pour un adulte, ont montré un abaisse men régulier des taux de cholestérol à partir du 4ème ou 5ème jour suivant le début de la médication. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés résultant de la combinaison des acides aryloxy al canoniques éventuellement substitués, avec la pyridoxine,pouvant être représentés par la formule I: 2. Nouveaux composés résultant de la combinaison des acides aryloxy alcanoiques éventuellement substitués, avec la pyridoxine, pouvant être représentés par la formule II: 3. Composés selon la revendication 2, dans laquelle R1 est de l'hydro gène et Ar & Arl sont tous deux des groupements para chorophényl C 6H4 Cl. 4. Préparation des composés selon la revendication 3 par combinaison des acides correspondant avec la pyridoxine base au sein d'un sol vant approprié. 5. Préparation effectuée selon la revendication 5, dans laquelle le solvant utilisé est de l'isopropanol. 6. Utilisation des composés selon les revendications 1 à 4 pour le traitement des états hyperlipémiques. 7. Composition parmaceutique contenant les produits selon les reven dications 1 à 3, soit seuls soit associés à d'autres principes actifs.