Brevet FR2213776A1 — publié le 19740809

La présente invention concerne des compositions pharmaceltiques destinées à cotre appliquées à la peau pour le traitement de maladies cutanées proliférantes. tes compositions de l'invention peuvent être appliquées topiquement ou administrdes par injection, de manière à pénétrer dans le flux san aubin, ou dans la lésion, par voie intradermique, par voie sous-cutanée ou par voie orale. Elles peuvent entre utilisées à des fins thérapeutiques ou prophylactiques. Les maladies cutanées proliférantes sont très répandues dans le monde et atteignent des millions d'erres humains et d'animaux domestiques. Les compositions de l'invention permettent de combattre ces maladies. L'expression "maladies cutanées proliférantes'1 utilisée dans le présent mémoire désigne des maladies bénignes et malignes de la peau, qui sont caractérisées par une division cellulaire accélérée dans ltépi- derme, le derme ou leurs inclusions, associée avec une diffé renciatiorb incomplète des tissus.Ces maladies coLprennent le psoriasis, lteczéma atopique, la dermatite non spécifique,la dermatite irritante primaire et la dermatite allergique dues à un contact, les carcinomes baso-cellulaires et squameux de la peau, l'ichthyose lamelliforme, 1 'hyper-kératose épidermolytique, la kératose-solaire -prémaligne là kératose non maligne, l'acné et la dermatite séborrhéique chez les êtres humains, ainsi que l'eczéma atopique et la gale chez les animaux domestiques. Jusqu'à présent, les maladies cutanées proliférantes ont été généralement admises par l'humanité comme un mal inévitable ayant des degrés variables de gravité avec le temps, l'hérédité et des facteurs externes, mais elles ont toujours été considérées comme des maladies affligeantes, pénibles et morbides. Dans le passé, d'innombrables remèdes et traitements ont été proposés, expérimentés et utilisés avec divers degrés de succès. toutefois, aucun traitement décrit jusqu'à présent, ni aucune coeiposition pharmaceutique utilisée n'a donné entière satisfaction dans le large spectre des maladies spécifiques couvertes par l'expression "maladies cutanées proliférantes'1. les traitements actuel de nature commerciale qui sont prescrits et utilisés pour les maladies cutanées proliférantes sont de trois sortes : (t) pplicationt S pitwes : dérivés de goudrons de houille, 5-tluoro-uracile, acide de la witua;e A, glucocorticoldes à forte dose (atteignant une concentration inadmissible),huiles po le tain et crèmes et pommades nollien- tes non spécifiques ; (2) administration systémique : gluco- cortico1des et agents anti-cancéreux classiques, par exemple méthothrexate, hydroxy-urée, azaribine, cyclophosphalde (3) modalités physiques : lumière ultraviolette, rayons X,et chirurgie dans les cas graves. Bien que ces traitements permettent, dans certains cas, une certaine rémission des symptômes initiaux, chacun a ses inconvénients, par exemple une suppression temporaire et incomplète des sympt8mes, une réapparition rapide de la maladie lorsque ltatténuation est terminée, une altération grave et parfois irréversible (atrophie) résultant de l'application topique prolongée de glucocorticoïdes, une suppression aiguë de la moelle osseuse et une cirrhose du foie résultant de usage prolongé de méthothrexate et pouvant avoir une issue fatale, et production dlun cancer par l'application de médicaments anti-carcéreus et par l'action de rayons X et de rayons ultraviolets. On vient de découvrir, conformément à la présente invention, que des maladies cutanées proliférantes peuvent entre combattues, ctest-à-dire que leurisympt8mes peuvént être notablement améliorés ou pratiquement supprimés par le traitement du malade, etre humain ou animal, avec une ou plusieurs des compositions pharmaceutiques décrites en détail ci-après. Aux fins de la présente invention, on considère qutune maladie cutanée proliférante est soulagée lorsqu'il y a une nette réduction de l'épaisseur dtune lésion à la palpation, avec ou sans reste de rougeur, de légère dilatation des vaisseaux sanguins, ou dthyper- ou hypo-pigmentation. Aux-fins de l'invention, le psoriasis est soulagé lorsqutune lésion psoriasique non squameuse est nettement réduite en épaisseur ou notablement mais incomplètement supprimée, ou totalement supprimée . les compositions peuvent Entre appliquées topiquement ou administrées par injection, de manière à entrer dans le flux sanguin, ou par voie intradermique, dans la lésion ou dans son pé- rimètre, ou par voie sous-cutarée le terme topique ou "local" utilisé dans le présent mémoire désigne l'utilisation de l'ingrédient actif incorpore dans un support pharmaceutique convenable et appliqué sur le site de la maladie pour y exercer une action locale. En conséquence, ces compositions topiques comprennent les formes pharmaceutiques dans lesquelles le composé est appliqué extérìeure- ment par contact direct avec la surface de la peau à traiter. les formes pharmaceutiques classiques que l'on peut utiliser comprennent des pommades, des lotions, des pattes, des gelées, des compositions pulvérisables, des aérosols, des bulles pour le bain, etc. le terme pommade désigne des formulations (y compris des crèmes) à bases oléagineuses, absorbables, hydrosolubles et du type en émulsion, par exemple vaseline, lanoline, polyéthylène-glycols, ainsi que leurs mélanges. On a constaté que l'application topique avec recouvrement d'une zone plus grande que la région traitée donne de meilleurs résultats par rapport à l'application topique sans recouvrement, et- ceci constitue donc le mode préféré de traitement topique avec les compositions de l'invention. Certaines des compositions de l'invention contiennent avantageusement des adjuvants pénétrant dans la peau, par exemple diméthylsulfoxyde, diméthylacétamide, etc. L'injection "intradermique" consiste à introduire la composition à la partie supérieure du derme par injection avec une aiguille, ou par injection à l'air comprimé sous haute pression. l'injection "dans la lésion ou dans son périmètre", implique l'introduction de la composition dans la lésion ou dans le tissu qui y est adjacent. Les compositions peuvent entre injectées de manière à atteindre le flux sanguin par voie intramusculaire ou souscutanée, administrées par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie sublinguale, intraveineuse, orale, par inhalation ou par application à la peau non atteinte. La meilleure façon de traiter un animaffi' ou un entre hI- main malade en utilisant les compositions de l'invention consiste à provoquer une libércW lon continue du composé actif sur le ou les sites atteints, à une vitesse déterminée et réglée qui est soutenue pendant une période prolongée de temps. Par exemple, de l'épinéphrine est libérée en continu et déploie son activité de façon soutenue pendant 9 à 10 heures lorsqu'on utilise une suspension aqueuse d'épinéphrine cristalline à 1:200 dans une solution stérile contenant 0,5 r de phénol, 0,5 % de thioglycolate de sodium, 1 ffi d'ascorbate de sodium et 25 ffi de glycérine dans liteau. Cette suspension peut entre administrée par voie sous-cutanée à la dose de 0,1 à 0,3 cm3. l'activité dlépinéphrine est obtenue à peu près immédiatement à partir de ltépinéphrine en suspension. Diverses modifications des ingrédients de la suspension, compatibles avec le composé actif particulier choisi en vue de l'injection, peuvent entre apportées pour l'obtention de l'activité continue et soutenue du composé actif sur le site en traitement. Enfin, des rem placementiappropriés des ingrédients susmentionnés de la suspension peuvent entre effectués pour adapter le composé actif choisi à l'administration topique ou systémique au malade, et on obtient une amélioration similaire des résultats des applications dans lesquelles le composé actif est libéré pendant une période prolongée de temps. les compositions de l'invention contiennent un support pharmaceutique et environ 0,1 à environ 15 410 en poids/volume d'au moins un composé choisi dans les classes suivantes 1. Xanthines de formule dans laquelle R et R1 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle et hydroxyalkyle en C1 à C7, cycloalkyle en CD à C7 et aralkyle dont le radical alkyle comprend un à 7 sept atomes de carbone R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, su un complexe formé avec l'éthylène-diamine, et Y est choisi entre l'hydrogène et un thiol 2. Thioxanthines de formule dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou -CH2-CH=CH2 ;R2 est un groupe méthyle, éthyle, propyle, -CH2CH=CH2, isopropyle, isobutyle, -CR2CCH3 =CR2 pentyle, 3-méthoxypropyle, 2-méthylbutyle, hexyle, benzyle, phényle, phénéthyle ou furfuryle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle 3. Composés de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur en C1 à C7, cycloalkyle en C3 à C6, phényle ou (R4)n-phényle, (R4)n-phényl (alkyle inférieur) où R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, un halogène, et hydroxyalkyle inférieur dont la channe carbonée comprend un à trois atomes de carbone, n est égal à 1 ou 2, R2 est choisi entre de l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, R3 est choisi entre de lthydrogène et un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique ; 4.Composés de formule dans laquelle R et R1 sont choisis entre de l'hydrogène et des groupes alkyle inférieurs en C1 à C3, R2 et R3 sont choisis 3 entre de lthydrogène, des groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, phényle, benzyle, phénéthyle, dialkylaminoalkyle dont les radicaux alkyle comprennent un à trois atomes de carbone, ou bien R2 et R3 stassocient pour former un noyau hétérocyclique tel que pyrrolidino, pipérazino, pipéridino, méthylaziridino, 2,3-diméthylaziridino, 4-hydroxyéthylpipérazino, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 5. Composés de formule dans laquelle R et R1 désignent chacun un atome d'hydrogène, vn groupe alkyle inférieur en C1 à 08 benzyle ou phényléthyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en Cà ou phényle C1 à C8/,R) est un atome dthydrogène, un groupe alkyle inSé- rieur comme défini ci-dessus ou un groupe alcanoyle inférieur dont le radical acyle comprend un à huit atomes de carbone, à condition qu'un seul symbole R représente un groupe phényle porteur d'un substituant, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique. 6. Composés de formule dans laquelle R et R1 sont choisis entre- de l'hydrogène et des groupes alkyle inférieurs en C1 à C3, R2 et R3 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, phényle, benzyle, phénéthyle, dialkylaminoalkyle dont les radicaux alkyle comprernent 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 s'associent pour former un noyau hétérocyclique tel que pyrrolidino, pipérazino, pipéridino, méthylaziridino, 2,3-diméthyl-aziridino, 4-hydroxyéthylpipérazino et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 7. Composés de fqrmule dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur en O1 à C7, phényle, benzoyle ou phénéthyle, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus. 8. Composés de formule dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, un groupe méta- ou para-R4,R5-benzoyle, phényle, benzyle ou phénéthyle, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, phényle, benzyle ou phénéthyle, R3 est un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, benzyle ou phénéthyle, R4 et R5 désignent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe méthyle ou méthoxy, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique; 9. Composés de formule dans laquelle R est un atome d'halogène ou dthydrogène, un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; R2, Rg et R4, considérés indépendamment l'un de l'autre, représèntent de l'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur ou hydroxyalkoxy inférieur, à condition que2, R3 et R4, pris indépendamment, représentent au moins un substituant oxygéné ; ou bien R, R2, R3 et R4 considurés comme paires adjacentes, représentent un groupe méthylènedioxy, et leurs antipodes optiques 10. Compossés de formule dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un groupe -CH2CHOHCH20H, X est un groupe alkyle inférieur en C1 à C8 alkoxy inférieur en C1 à C8, un radical chloro, bromo, méthyle ou nitro, Y est un radical chloro, bromo, méthyle, nitro, acyle inférieur en C1 à C8, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ou alkyle inférieur en C1 à C8 11.Composés de formule dans laquelle R1 est un groupe hydroxy, R2 est un groupe de formule ou bien R1 et R2 peuvent s'associer pour former un groupe 12. Composés de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R2 est un groupe ou R3 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, phényle ou R4 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou 13.Composés de formule dans laquelle X est un groupe N-R1 où R1 est un groupe n est égal à 1, 2 ou 3, R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou des groupes méthyle ou des groupes X = O = R4, dans lesquels R4 est un groupe : n est égal à 1, 2 ou 3 et R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle;; 14. Pentylènetétrazole méthylphénidat e bunamidine pamoate de pyrvinium méprobamat e phénacémide dipyridamol indométhacine chlorodiazépoxyde nicotinamide diazépam chromoglycate disodique lévamisole diazoxide aldost érone nitroglycérine nitrate d'amyle nitrate de sodium dinitrate dtisosorbide acide nicotinique cyclandélate tétranitrate d'érythritol tétranitrate de pentaérythritol minoxidile et quazodine en association avec un véhicule pharmaceutique à usage topique, la concentration du ou des composants actifs étant efficace pour combattre une maladie cutanée proliférante. les compositions de l'invention peuvent être utilisées conjointement avec des glucocorticoides. le terme "glucocorticolde désigne un produit naturel du cortex des glandes surrénales ou un dérive synthétique analogue doué d'activité anti-inflammatoire et ayant un minimumou étant dépourvu, d'activité minéralocorticorde ou d'activité stéroïde sexuelle.Parmi les glucocorticoSdes naturels, on peut utiliser par exemple lthydrocortisone et parmi les glucocorticoldes synthétiques, on peut utiliser l'acétate de méthylprednisolone (prednisone) pour l'administration orale, ou la triamcinolone pour un traitement topique. les glucocorticoïdes doivent être utilisés en quantités secondaires ou à la "dose admissible". L'expression "dose admissible" désigne, pour des glucocorticoTdes, une quantité qui accrott légèrement la production naturelle de glucocorticoides du cortex surrénal che un sujet normal, et qui, administrée seule, n'exerce pas d'effet perceptible sur des maladies cutanées proliférantes. La quantité de composé actif que l'on doit utiliser denfl 7e compositions de l'invention pour l'application topique ou l'administration parentérale ou systémique va d'environ 0,1 à environ 15 % en poids/volume pour l'application topique, d'environ 0,1 à environ 10 r en poids/volume pour l'administration paren térale ; et pour les formes posologiques orales, le pourcentage d'ingrédient actif est déterminé par les caractéristiques physiques du support, compte tenu des exigences de la fabrication et de la présentation. les compositions de l'invention sont présentées pour l'administration systémique à des 8treks humains et des animaux sous des formes posologiques unitaires telles que comprimés, capsules, pilules, poudres, granulés, solutions ou suspensions parentérales stériles et solutions ou suspensions orales, ainsi que sous la forme d'émulsions du type huile-dans-eau contenant des quantités convenables d'un ou plusieurs des composés actifs définis ci-dessus. Pour l'administration orale, on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides. Pour la préparation de compositions solides telles que des comprimés, le principal ingrédient actif est mélangé avec des ingrédients classiques tels que talc, stéarate de magnésium, phosphate dicalcique, silicate de magnésium et d'aluminium, sulfate de calcium, amidon, lactose, gomme arabique, méthylcellulose et des matières similaires en tant que diluants ou supports pharmaceutiques. les comprimés peuvent entre stratifiés ou autrement formulés pour représenter une forme posologique offrant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou d'actions successives prédéterminées de la médication qu'ils renferment. Par exemple,le comprimé peut contenir une substance active interne et une substance active externe, la seconde formant une enveloppe autour de la première. A titre de variante, le système à deux composants peut entre utilisé pour préparer des comprimés contenant deux ou plusieurs ingrédients actifs incompatibles. On prépare des cachets de la mdme façon que les comprimés, la seule différence résidant dans la forme et dans l'inclusion de saccharose ou d'un autre édulcorant et d'une substance aromatique. Dans leur forme de réalisation la plus simple, les capsules, tout comme les comprimés, sont préparées par mélange du'ou des composés actifs avec un diluant pharmaceutique inerte et introduction du mélange dans une capsule de gélatine dure de diamètre appro prié.Dans une autre forme de réalisation, on prepare des capsules de gélatine dure en chargeant ces capsules avec des perles re 8tues dgun avide polymère contenant le ou les composés actifs. On prépare des capsules de gélatine molle par encapsidage à la machine d'une suspension du ou des composés actifs dans une huile végétale acceptable, de la vaseline liquide légère ou une autre huile inerte. On peut préparer des formes posologiques unitaires liquides pour l'administration orale, par exemple des sirops, des élixirs et des suspensions. tes formes hydrosolubles peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux en présence d'un sucre, de substances aromatiques et d'agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydroalcoolique (éthanol) renfermant des édulcorants convenables tels que du sucre et de la saccharine, en association avec une substance aromatique. On peut préparer des suspensions des formes insolubles avec un véhicule pour sirop en présence d'un agent de mise en suspension tel que la gomme arabique, la gomme adragante, la méthylcellulose, etc. On peut préparer des pommades topiques en dispersant le ou les composés actifs dans une base convenable pour pommade telle que la vaseline, la lanoline, le polyéthylène-glycol, leurs mélanges, etc. te ou les composés actifs sont avantageusement transformés en fines particules au moyen dttun broyeur à colloïdes en utilisant de la vaseline liquide légère comme agent de flottation avant la dispersion dans la base pour pommade. Des crèmes et lotions topiques sont préparées par dispersion du ou des composés actifs dans la phase huileuse avant l'émul- sification de cette phase dans l'eau. Pour l'administration parentérale, les formes posologiques sont préparées en utilisant le ou les composés actifs et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. Selon la forme et la concentration utilisées, le composé peut entre en suspension ou en solution dans le véhicule. Pour préparer des solutions, on peut dissoudre une forme hydrosoluble du composé dans de liteau pour injectables et stériliser la solution par filtration avant de l'introduire Wans une fiole ou une ampoule convenable qu'on ferme ensuite* Des adjuvants tels qu'un anesthésique local, un agent de conservation ou un agent tampon peuvent entre dissous avantageusement dans le véhicule.Pour améliorer la stabilité, on peut congeler la composition après l'avoir introduite dans la fiole et éliminer l'eau sous vide. La poudre lyophilisée sèche est ensuite enfermée dstuns la fiole et une fiole auxiliaire contenant de 11 eau pour l'injection est fournie pour la recons titution du liquide avant usage On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même mode opératoire, à la différence que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration0 Le composé peut entre stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile.Un agent tensio-actif ou un agent mouillant est avantageusement inclus dans la composition pour faciliter la distribution uniforme. Pour l'administration parentérale ou systémique des compositions de l'invention, on doit utiliser la dose usuelle du ou des composés actifs choisis. les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs des composés actifs identifiés ci-dessus en une composition unique, ou bien pour un traitement, il est possible d'utiliser plusieurs compositions, chacune contenant un seul ou plusieurs composés actifs. Dans certains cas, on peut administrer des compositions contenant un seul composé actif ou un mélange de composés actifs en adoptant plusieurs voies d'administration, par exemple par combinaison de deux ou plusieurs possi- bilités telles que voie orale, injection, application topiQue, etc. Dans d'autres cas, un traitement est avantageusement effectué par combinaison des formes d'administration avec échelonnement dans le temps, par exemple en effectuant une administration systémique d'une ou plusieurs des compositions pendant flue certaine période de temps et en appliquant ensuite une ou plusieurs compositions topiquement, ou en effectuant une injection sans interrompre ltapplication systémique, etc. les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions conformes à ltinvention, contenant des composés actifs choisis et un support pharmaceutique, et destinées au traitement da maladies cutanées proliférantes. Exemple 1 Capsules. On prépare un millier de capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 200 mg de 1-méthyl-3-isobutylxanthine, à partir des ingrédients suivants l-méthyl-3-isobutyl-xanthine 50 g Amidon de mais 250 g Talc 75 g Stéarate de magnésium 2,5 g On mélange intimement les ingrédients puis on encapsule le mélange de la manière usuelle. les capsules ainsi obtenues sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des humains adultes, par administration orale d'une capsule toutes les six heures. En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus, on peut préparer de la meme façon des capsules contenant 25, 75 et 100 mg de 1-méthyl-3-isobutylxanthine en remplaçant par des quantités respectives de 25, 75 et 100 g les 50 g dtingré- dient actif utilisés ci-dessus. Exemple 2 Capsules. On prépare un millier de capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 100 mg de 1-méthyl-3-isobutylxanthine, à partir des ingrédients suivants 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine 100 g Amidon de mais 250 g Talc 75 g Stéarate de magnésium 2,5 g On mélange intimement les ingrédients puis on les encapsule de la maniere usuelle. les capsulesàinsi obtenues sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des entres humains adultes, par administration orale d'une capsule quatre fois par jour. Exemple 3 Comprimés. On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale, contenant chacun 50mg de 1-méthyl-3-isobutylxanthine, à partir des ingrédients suivants 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine 50 g lactose 125 g Amidon de malus 65 g Stéarate de magnésium 7,5 g Vaseline liquide légère 3 g On mélange intimement les ingrédients et on les comprime. On désagrège les comprimés en les forçant à traverser un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille. les granulés résultants sont ensuite transformés en comprimés contenant chacun 50 mg de 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine. tes comprimés ainsi obtenus sont intéressants à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des titres humains adultes par administration orale dtun comprimé toutes les six heures. Exemple 4 Sirop oral On prépare 1000 cm3 d'une suspension aqueuse pour l'administration orale, contenant par 5 cm3, 100 mg de 1 méthyl-3-isobutyl-xanthine, à partir des ingrédients suivants 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine 40 g Acide citrique 2g Acide benzoSque 1g Saccharose 700 g Gomme adragante 5g Essence de citron 2 cm3 Eau désionisée, quantité suffi sante pour 1000 cm l'acide citrique, l'acide benzolque, le saccharose, la gomme adragante et ltessence de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour former 850 cm3 de solution et la 1-méthyl-3-isobutylxanthine est introduite sous agitation dans le sirop jusqu distribution uniforme. On ajointe une quantité suffisante dteau pour ajuster le volume à 1000 cm3. La composition ainsi préparée est intéressante à utiliser dans le traitement systémique du psoriasis chez des êtres humains adultes,à la dose d'une cuillérée à café quatre fois par jour. Exemple 5 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injection intramusculaire, contenant,par centimètre cube, 50 mg de 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine, à partir des ingrédients suivants 1 -méthyl-3-isobutyl-xanthine 50 g Chlorhydrate de lidocaïne 4 g Méthylbaraben 2,5 g Propylparaben 0,17 g Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 cm3 On dissout les ingrédients dans l'eau et on stérilise la solution par filtration. On charge la solution stérile dans des fioles quton ferme. La composition est intéressante à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis à la dose d'un centimètre cube par voie intramusculaire, quatre fois par jour. Exemple 6 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'in- jection intradermique, contenant, par centimètre cube,15 mg de l-méthyl-3-isobutyl-xanthine, à partir des ingrédients suivants 1 -méthyl-3-isobutyl-xanthine 15 g Solution à 10 % de chlorure~de sodium, quanti4 suffisante Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 cm3 On ajoute la l-méthyl-3-isobutyl-xanthine à lveau et on introduit une quantité suffisante de chlorure de sodium pour former une solution isotonique qu'on stérilise par filtration La solution stérile est administrée par voie intradermique par, injection-sous haute pression,en vue du traitement du psoriasis. Exemple 7 Pommade topique. On prépare 1000 g de pommade à 10 % à partir des ingrédients suivants 1-méthyl-3-isobutylxanthine 100 g Vaseline liquide (épaisse) 250 g Lanoline 200 g Vaseline blanche, quantité suffisante pour 1000 g On fait fondre la vaseline blanche et la lanoline et on ajoute à la masse fondue, 100 g de vaseline liquide. On ajoute la 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine à la vaseline liquide restante et on broie le mélange jusqu'à ce que la-poudre/soit finement divisée et uniformément dispersée. On introduit le mélange en poudre sous agitation dans le mélange contenant la vaseline blanche et on continue d'agiter jusqu'au moment de la congélation de la pommade. La pommade indiquée ci-dessus est intéressante à appliquer topiquement à la peau dranimaux pour le traitement de la gale. Exemple 8 Crème. On prépare 1000g d'une crème topique à partir des ingrédients suivants 1-méthyl-3-isobutyl-xanthlne 50 g "Tegacid" ordinaire x 150 g Spermacéti 100 g Propylène-glycol 50 g "Polysorbate" 80 5 g 'l*Iétnylparal:ven 1g Eau désionisée, quantité suffisante pour 1000 g x Morostéarate de glycérile auto-émulsifiant, de la firme Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y. On r ait fondre ensemble le produit "Tegacid" et le spermacéti à une température de 70 à 800C. On dissout le méthylparaben dans environ 500 g d'eau et on ajoute successivement le propylène-glycol, le t'Polysorbate" 80 et la l-méthyl-5-isobutyl- xarthine,en maintenant une température de 75-800C. On ajoute lentement le mélange contenant le méthylparaben à la masse fondue de "Tegacid" et de spermacéti, en agitant constamment. On poursuit l'addition pendant au moins 30 mn sans interrompre l'agitation, jusqu ce que la température/soit abaissée à 40-45 C. On ajuste le pH de la crème finale à 3,5 par addition de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate de sodium dibasique dissous dans environ 50 g d'eau. Enfin, on ajoute un volume suffisant d'eau pour ajuster le poids-final à 100.0 g et on agite la préparation pour maintenir son homogénéité jusqu'au moment du refroidissement et de la congélation. La composition décrite ci-dessus est intéressante à utiliser pour le traitement du psoriasis,par application aux lésions sous bandage protecteur. Exemple 9 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine 1000 g Alcool cétylique 600 g Alcool stéarylique 600 g !:Aerosol OT" 150 g Vaseline blanche 3000 g Propylène- glycol 1000 ml Eau distillée, quantité suffisante pour 10000 g On mélange la 1-méthyl-3-isobutyl-xanthine avec la vaseline blanche et on agite le mélange avec une masse fondue des alcools et du propylène-glycol. On dissout le produit "Aerosol" OT dans 5000 cm3 dteau et on forme une émulsion avec le mélange à base de vaseline, en ajoutant une quantité suffisante d'eau pour ajuster le poids à 10 000 g. On applique la crème aux lésions psoriasiques deux fois par jour sous bandage protecteur. En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant les 2000 g d'eau par 2000 g de diméehylacetamide, on peut obtenir une composition offrant une meilleure pénétration de l'ingrédient actif dans la peau. Exemple 10 Capsules. On prépare ut; millier de capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 25 mu de 4 (3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone, à partir des ingrédients suivants 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl3- 2-imidazolidinone 25 g Amidon de mais 250 g Talc 75 g Stéarate de magnésium 2,5 g On mélange intimement les ingrédients puis on les encapsule de la manière usuelle. les capsules indiquées ci-dessus sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des 8treks humains adultes par administration orale d'une capsule toutes les quatre heures. En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare de la m8me façon des capsules contenant 5, 10 et 100 mg de 4-( 3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone en remplaçant les 25 g d'ingrédient actif utilisés ci-dessus par des quantités respectives de 5, 10 et 100 g. Exemple 1 i Capsules. On prépare un millier de capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 25 mg de 4(3-butogy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone, à partir des ingrédients suivants 4(3-butoxy-3-méthpsybenzyl)- 2-imidazolidinone 25 g Amidon de maïs 250 g Talc 75 g Stéarate de magnésium 2,5 g es ingrédients sont mélanges intimement puis encapsulés de la manière usuelle0 les capsules indiques c,-dessus sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez les entres humains adultes, par administration orale d'une capsule deux fois par pour. Exemple 12 Comprimés. On prépare un millier de comprimés pour l'administration orale, contenant chacun 10 mg de 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)- 2-imidazolidinone, à partir des ingrédients suivants 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)- 2-imidazolidinone 10 g Lactose 125 g Amidon de mais 65 g Stéarate de magnésium 7,5 g Vaseline liquide légère 3 g On mélange intimement les ingrédients puis on les comprime.On désagrège les comprimés en les forçant à traverser un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille. les granulés résultants sont ensuite transformés en comprimés contenant chacun 10 mg de 4-(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinoneO Bes comprimés ainsi obtenus sont intéressants à utili ser pour le traitement systémique du psoriasis chez les entres humains adultes, par administration orale d'un comprimé toutes les quatre heures. Exemple 13 Sirop pour l'administration orale. On prépare 1000 cm3 de suspension aqueuse pour l'administration orale contenant,par 5 cm3, 25 mg de 4(3-butoxy- 3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone à partir des ingrédients suivants 4 (3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2 imidazolidinone 5g Acide citrique 2g Acide benzoSque 1 g Saccharose 700 g Gomme adragante 5g Essence de citron 2 cm3 Eau désionisée, quantité suffi -3 sante pour 1000 cm On disperse l'acide citrique, l'acide benzorque, le saccharose, la gomme adragante et l'essence de citron dans un volume suffisant d'eau pour obtenir 850 cm3 de solution. On introduit la 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-irldazolidinone en agitant dans le sirop, jusqu'à distribution uniforme. On ajoute une quantité suffisante d'eau pour ajuster le volume à ICCO cm3. La composition ainsi préparée est intéressante à utiliser dans le traitement systémique du psoriasis chez des entres humains adultes à la dose d'une cuillérée à café quatre fois par jour. Exemple 14 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injec- tion intramusculaire, contenant par centimètre cube, 5 mg de 4-(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone, à partir des ingrédients suivants 4t3-butoxy-D-méthoxybenzyl)-2- imidazolidinone 5g Chlorhydrate de lidocaSne 4 g Méthylparaben 2,5 g Propylparaben 0,17 g Eau pour injectables, quantité 3 suffisante pour 1000 cm On dissout les ingrédients dans l'eau et on stérilise la solution par filtration. On place la solution -stérile dans des fioles qu'on bouche. la composition est intéressante à utiliser dans le traitement systémique dqpsoriasis à la dose d'un centimètre cube par voie intramusculaire, quatre fois par jour. Exemple 15 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'administration intradermique contenant, par centimètre cube, 5 mg de 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone, à partir des ingrédients suivants : 4 ( 3-butoxy-3-méthoxybenzyl)- 2-imidazolidinone 5g Solution à 10 0 de chlorure de sodium, quantité suffisante Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 cm On ajoute à l'eau, la 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)- 2-imidazolîdinone puis on introduit une quantité suffisante de chlorure de sodium pour former une solution isotonique, et on stérilise la solution par filtration. La solution stérile est administrée par voie intradermique par bijection sous haute pression pour le traitement du psoriasis. Exemple 16 Pommade topique. On prépare 1000 g de pommade à 10 %-à 5'à partir des ingrédients suivants 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)- 2-imidazolidinone 100 g Vaseline liquide (épaisse) 250 g lanoline 150 g Vaseline blanche, quantité suffi sante pour 1000 g On fait fondre la vaseline blanche et la lanoline et on ajoute à la masse fondue, 100 g de vaseline liquide. On ajoute la 4-(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone à la vaseline liquide restante et on broie le mélange jusqu ce que la poudre soit finement divisée et uniformément dispersée. On introduit le mélange en poudre en agitant dans le mélange à base de vaseline blanche et on continue d'agiter jusqu'à ce que la pommade soit consistante. La pommade ainsi obtenue est intéressante à appliquer topiquement à la peau d'animaux pour le traitement de la gale. Exemple 17 Crème. On prépare 1000 -g d'une crème topique à partir des ingrédients suivants 4 ( 3-butoxy-3-rnéthoxybenzyl) - 2-imidazolidinone 50 g "Tegacid" ordinaire E 150 g Spermacéti 100 g Propylène-glycol 50 g "Polysorbate" 80 5g Néthylparaben 1g Eau désionisée , quantité suffisante pour 1000 g i monostéarate de glycéryle auto-émulsifiant, de la firme Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y. On fait fondre ensuite le produit "Tegacid" et le spermacéti à une température de 70-800C. On dissout le méthylparaben dans environ 500 g d'eau et on ajoute successivement le propylène-glycol, le "Polysorbate" 80 et la 4(3-butoxy-3-méthoxy- benzyl)-2-imidazolidinone en maintenant une température de 75800C. On ajoute lentement le mélange contenant le méthylparaben à la masse fondue de "Tegacid" et spermacéti en agitant constamment. On poursuit addition pendant au moins 30 mn sans interrompre l'agitation, jusqu ce que la température se soit abaissée à 40-450C.On ajuste le pH de la crème finale à 3,5 en ajoutant 2,5 g d'acide citrique et 0,2 g de phosphate de sodium dibasique dissous dans environ 50 g d'eau. Enfin, on ajoute une quantité suffisante d'eau pour ajuster le poids final à 1000 g et on agite la préparation pour maintenir son homogénéité jusqu'au moment où on la refroidit et on la congèle. La composition ainsi obtenue est intéressante à utiliser pour le traitement du psoriasis par application aux lésions sous bandage protecteur. Exemple 18 4 (3-butoxy-3-néthoxybenzyl)- 2-imidazolidinqne 1000 g Alcool cétylique 600 g Alcool stéarylique 600 g "Aerosol" OT 150 g Vaseline blanche 3000 g Propylène-glycol 1000 ml Eau distillée, quantité suffisante pour 10 000 g On mélange la 4(3-butoxy-3-méthoxybenzyl)-2-imidazoli- anone avec la vaseline blanche et on agite/awec Sagmasse fondue des alcools et du propylène-glycol. On dissout le produit "Aerosol" OT dans 5000 cm3 dteau et on forme une émulsion avec le mélange contenant la vaseline, en ajoutant une quantité suffisante d'eau pour ajuster le poids à 10 000 g. On applique la crime aux lésions psoriasiques deux fois par jour sous bandage protecteur. En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent et en remplaçant les 2000 g d'eau par 2000 g de diméthylacétamide, on obtient une composition offrant une meilleure pénétration de ltingrédient actif dans la peau. Exemple 19 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 8 précédents, on obtient des compositions intéressantes à utiliser dans le traitement du psoriasis en remplaçant la 4-(3-butoxy 3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone par une quantité thérapeutique dosée de chacun des composés suivants 1 -méthyl-3-isobutyl-xanthine, 6-thiothéophylline, 1,6-diméthyl- 1,6-dihydro-dipyrazolo(3,4-b:3',4'-d)pyridine-3-one, 4-diméthyl amino-5-méthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo(5, 4-b)pyridine, 5éthoxy-carbonyl-4-(2-tertiobutylhydrazino)-3-méthylisogazolo- (5,4-b)pyridine, 5-acétyl-4-pipérazino-3-méthylisoxazolo (5,4-b)pyridine, 5,6,8-triméthyldipyrazolo(3,4-b::3',4'-d)pyridine 3-(2E)-one, ester éthylique d t acide 4-éthoxy-1-éthyl-3-méthyl 1H-pyrazolo (4,3-c )pyridine-7-carboxylique, 4-[3-(n-butoxy)- 4-méthoxybenzyl]-2-imidazolidinone, 2-(2,6-diméthylanilino nicotinate de glycéryle, l-oxo-2-acétonylidène-benzo(b)thiophène, N-[1-(pyrrolidino)éthyl]-2-phényl-5-méthoxyindole et imipramine. Exemple 20 les compositionspréparées dans les exemples 1 à 19 ci-dessus peuvent entre administrées de la même façon pour le traitement'de l'eczéma atopique, de la dermatite non spécifique, des carcinomes baso-cellulaires et squameux de la peau, de lil-;thyose lamelliforme, de l'hyper-kératose épidermolytique, de la kératose solaire prémaligne, de la kératose non maligne, de ltacné et de la dermatite séborrhéique che les êtres hu mains, ainsi que de lteezéma atopique et de la gale chez les animaux domestiques. Exemple 21 En suivant lr mode de traitement des exemples 1 à 19, on peut obtenir dtautres avantages en effectuant ltadminis tration orale simultanée ou subséquente de 20 mg de prednisone deux fois par semaine REVENDICATION Composition pharmaceutique destinée au traitement topique de maladies cutanées proliférantes chez les titres humains 'et les animaux, caractérisée par le fait qutell contient au moins un composé choisi dans les classes suivantes 1. xanthines de formule dans laquelle R et R1 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle et hydroxyalkyle en G1 à C7, cycloalkyle en C3 à C7 et aralkyle dont le radical alkyle comprend un à sept atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, ou un complexe formé avec l'éthylène-diamine, et Y est choisi entre de lthydrogène et un thiol 2. thioxanthines de formule dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou CH2-CH=CH2 ; R2 est un groupe méthyle', éthyle, propyle, -CH2CH=CH2, isopropyle, isobutyle, -CH2CCH3=CH2, pentyle, 3méthoxypropyle, 2-méthylbutyle, hexyle, benzyle, phényle, phénéthyle ou furfuryle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle 3. composés de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur en C1 à C7, cycloalkyle en C3 à 06 phényle ou (R4) -phényle, (R4)n-phényl- (alkyle inférieur) où R4 est un atome dthydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, un halogène, et hydroxyalkyle inférieur dont la channe carbonée comprend un à trois atomes de carbone, n est égal à 1 ou 2, R2 est choisi entre de lthydrogène et un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, R3 est choisi entre de lthydrogène et un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique 4. composés de formule dans laquelle R et R1 sont choisis entre de lthydrogène et des groupes alkyle inférieurs en C1 à C3, R2 et R3 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, phényle, benzyle, phénéthyle, dialkylaminoalkyle, dont les radicaux alkyle comprennent un à trois atomes de carbone, ou bien R2 et R3 s1 associent pour former un noyau hétérocyclique tel que pyrrolidino, - pipérazino, pipéridino, méthylaziridino, 2,3-diméthylaziridino, 4-hydroxyéthylpipérazino, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. dans laquelle R et R1 désignent chacun un atome dthydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1 à C8, benzyle ou phényléthyle, R2 est un atgme dthydrogène, un groupe alkyle inférieur en phenyle C1 à C8, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus ou un groupe alcanoyle inférieur dont le radical acyle comprend un à huit atomes de carbone, à condition qutun seul symbole R représente un groupe phényle porteur d'un substituant, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique. 6. composés de formule : dans laquelle R et R1 sont choisis entre de l'hydrogène et des groupes alkyle inférieurs en C1 à C3, R2 et R3 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, phényle, benzyle, phénéthyle, dialkylaminoalkyle, dont les radicaux alkyle comprennent 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R2 et RX s'associent pour former un noyau hétérocyclique tel que pyrrolidino, pipérazino, pipéridino, méthylaziridino, 2,)- diméthyl-aziridino, 4-hydroxyéthylpipérazino et leurs sels d1ad- dition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 7. composés de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur en C1 à C7, phényle, benzyle ou phénéthyle, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus. 8. composés de formule : dans laquelle R est un atome hydrogène ou un groupe alkyle ayant jusqutà 12 atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, un groupe méta- ou para-R4,R5-benzoyle, phényle, benyle ou pheSléthyle, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, phényle, benzyle ou phénéthyle, R3 est un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus, benzyle ou phénéthyle, R4 et R5 désignent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe méthyle ou méthoxy, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique ;; 9. composés de formule dans laquelle R est un atome halogène ou dthydrogène, un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; R2, R3 et R4, considérés indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur ou hydroxyalkoxy inférieur, à condition que R2, R3 et R4, pris indépendamment, représentent au moins un substituant oxygéné ; ou bien R, R2, 113 et R4 consi dérés comme paires adjacentes, représentent un groupe méthylène dioxy, et leurs antipodes optiques 10. composés de formule dans laquelle R est un atome athydrogène ou un groupe -CH2CHOHCH20H, X est un groupe alkyle inférieur en C1 à C8, alkoxy inférieur en C1 à C8, un radical chloro, bromo, méthyle ou nitro, Y est un radical chloro, bromo, méthyle, nitro, alkyle inférieur en C1 à C8, Z est un atome dthydrogène ou dthalogène ou un groupe trifluorométhyle ou alkyle inférieur en C1 a C8 11. composés de formule dans laquelle R1 est un groupe hydroxy, R2 est un groupe de formule ou bien R1 et R2 peuvent s'associer pour former un groupe 12. composés de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R2 est un groupe R3 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, phényle ou R4 est un atome dthydrogène, un groupe hydroxy, ou 13. composés de formule dans laquelle X est un groupe N-R1 où R1 est un groupe n est égal à 1, 2 ou 3, R2 et R3 représentent de lrhydrogène ou des groupes méthyle ou des groupes X = C = R4, dans lesquels R est un groupe n est égal à 1, 2 ou 3 et R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle 14. pentylènetétrazole méthylphénidate bunamidine pamoate dé pyrvinium méprobamate phénac émide dipyridamol indométhacine chlorodiazépoxyde nicotinamide diazépam chromoglycate disodique lévamis ole diazoxide aldostérone nitroglycérine nitrate d'amyle nitrate de sodium nitrate disosorbide acide nicotinique cyclandélate tétranitrate ar érythritol tétranitrate de pentaérythritol minoxidile et quazodine en association avec un véhicule pharmaceutique à usage topique, la concentration du ou des composants actifs étant efficace pour combattre une maladie cutanée proliférante. le ou les composants actifs, à une concentration efficace, étant en association avec un support pharmaceutique topique.