Brevet FR2214480A1 — publié le 19740819

La présente invention concerne de nouveaux composés, des procédés pour les préparer, un nouveau mélange pharmaceutique et un nouveau procédé thérapeutique. L'invention a pour objet un mélange pharmaceutique comprenant un premier compost qui contient un radical acide et un atome d'oxygène de radical carbonyle cétonique et qui est choisi parmi les benzopyrannes, antiraquinoses, finorénones et zanthones et est efficace pour le traitement des états provoqués par des réactions antigène-anticorps (comme l'asthme, la rhinite aller gique ou l'urticaire) en mélange avec un composé anti-inflammatoire, le composé anti-inflammatoire et le premier composé étant de nature telle qu'ils exercent un effet additif dans l'inhibition de laréaction d'Arthus passive inverse chez le rat (Goose J et Blair A M J N, Immunology, volume 16,-page 749). Le benzopyranne peut etre un acide chromone-2-carboxyli- que ou un chromone-2-tétrazole ou bien un dérivé pharmaceutique- ment acceptable de l'un ou l'autre de ces composés. Ce benzopyranne est de préférence un composé faisant l'objet du- brevet anglais n 1.144.905, c'est-à-dire un composé de formule:: où R, R, R , R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle hydroxyle, alkoxy, alkyle substitué ou alkoxy substitué (par esem- ple hydroalkoxy, alkoxyalkoxy ou carboxyalkoxy), X représente un radical hydrocarboné en chaise droite ou ramifiée, substitué ou non, saturé ou non qui peut être interrompu par un carbocycle ou un hétérocycle ou par un ou plusieurs atomes d'oxigène ou radicaux carbonyle et Rx représente un radical acide carboxylique. Une classe préférée de compo s Qs de formule I comorend ceux dans la- formule desquels au maximum un des symboles R1, R2 et R3 et au maximum un des symboles R4, R5 et R6 ne représentent pas des atomes d'hydrogène et X représente un radical alkylène de 3 b.8 chainons portant éventuellement un radical hydroxyle comme substituant. La Demanderesse préfère en particulier que R, R, R , R4 R5 et R6 représentent tous des atomes d'hydrogène. Un composé préféré est le 1,3-bis(2-carboxyachromons-5-yloxy)-2-hydroxypropane. Une autre classe de benzopyrannes comprend les benzodi- pyrannes du brevet anglais n 1.230.087, c'est-à-dire les composés de formule: où des symboles adjacents choisis parmi P, Q, R et T représentent une chaQue -COCH=C(Rx)-O- tandis que les autres des symboles P, Q, R et T, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hy- drogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy, aikyle, nitro, phénylalkoxy, alkényloxy, aikényle ou alkoxy-alkyle, ou bien deux symboles adjacents choisis parmi P, Q, R, et T représentent des radio c aux qui,avec les atomes de carbone adjacents du cycle benzénique, constituent un hétérocycle oxygéné pentagonal ou hexagonal, et Rx représente un radical acide carboxylique . Un compost préféré de ce genre est le 4,10-dioxo-5-méthoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benze- (1,2-b: 3,1±b')dipyranne. Une autre classe de benzopyrannes comprend ceux des brevets belges n 771.554 et 771.818 ayant pour objet des composés de formule I ci-dessus où Rx représente un radical 5H-tétrazole et ceux de la demande de brevet anglais n 56070/73 ayant pour objet des composés de formule I où Rx représente un radical carboxamido tétra- zole. D'autres classes encore de benzopyrannes comprennent les monochromes de formule Il où P, Q, R et T représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle alkoxy, alkyle, alkoxy-alkoxy, alkényle, alkénloxy etc. et Rx représente unradical acide carboxyliques radical tétrazole (voir, par exemple,le brevet belge n0771.817) ou un radical carboxamido tétrazole (voir, par exemple, la demande publiée de brevet allemand 08 n 2.249.100). Des anthraquinones qu'il convient de mentionner sont celles des brevets belges n0770.937 et 775.386, c'est-à-dire les composés de formule: où R1 représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou de formule OR ou NR R4, R2 représentant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aryle, aryloxy, alkoxy ou dialkylamino, et R3 et R4 représentant des atomes d'hydrogène ou radicaux alkyle de l'à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou bien R et R4 représentant des radicaux qui, avec l'atome d'azote N, formant un radical hétérocyclique contenant éventuellement un autre hétéroatome, par exemple un radical pipé- ridino, morpholina, N-méthylpip ér azino, ou de formule: oW X représente un radical 5#1H#-tétrazolyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle ou OR, (R repré sentant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alkenyle de 1 à 6 atomes de carbone, l'un ou l'autre éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un radical aryle, aryloxy, alkoxy ou dialkylamino), ou bion NR R4 (R3 et Ri repré- sentant des atomes d'hydrogène ou radicaux alkyle de l à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical hydroxyle, NR3R4 pouvant représenter aussi un radical hétérocyclique contenant éventuellement un autre hétéro-atome). Des xanthones qu'il convient de mentionner sont notam- ment celles du brevet belge n0759.292, c'est-à-dire de formule: où X représente un radical carboxyle ou 5-#1H#-tétrazolyle, R et R représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou NO2, NR R4, OR ou NR5SO2R6, R et R4 représentant des atomes d'hydrogène ou radicaux phényle, benzyle ou alkyle éventuellement substitués par un radi- cal alkos,y de 1 à 6 atomes de carbone, phénox, phényle, NH2, NH alkyle, N(alkyle)2 ou. un ou plusieurs radicaux hydroxyle, R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et R6 représentant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X représente un radical carboxyle, R et R ne représentent pas tous deux des atomes d'hydrogène. D'autres xanthomes qu'il convient de mentionner sont celles de la demande de brevet des Pays-Bas n 72.09628 des formules: où R représente un radical de formule: dans lesquelles R1 représente un. atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 a 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone tétrahydrofuranne-2-yle, tétrahydropyranne-2-yle, tetrahydropyranne-4-yle, 4-alkoxytétrayhdropyranne-4-yle ou carboxyacyle de 1 à 12 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone ou cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone,R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle de 1 à 8 atomes de carbone, cyclealkyle de 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué en para par un atome d'halogène ou radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 8 atomes de carbone, alkylthio de 1 à 8 atomes de carbone, trifluorométhyle ou cyano ou un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de sc,ufre. D'autres xanthones sont celles du brevet belge n 787.843 de formules: où n représente 1 ou 2 et lorsque n représent 1, R représente un radical alkyle inférieur tandis que lorsque n représente 2, R représente un radical alkyle inférieur, hydroxyle, amino, mono (alkyl inférieur) amino ou di(alkyl inférieur) amino. D'autres xanthones encore sonnt celles de la demande de brevet allemand n 2.234.250 de formule: où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone. D'autres xanthones aussi qu'il convient de mentionner sont celles des demandes publiées de brevets allemands n 2.234.252 et 2.234.253 et de la demande publiée de brevet des Pays-Bas n 72.09622 de formule: où soit (i) R et R représentent tous deux des radicaux alkoxy inférieurs ou tous deux des radicaux alkyle inférieurs, ou bien l'u des symboles R1 et R2 représente un radical alkoxy inférieur, soit (ii) l'un des symboles R et R représente un radical alkylthic inférieur, tandis que l'autre représente un radical alkylthic inférieur, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, soit (iii) R et R représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkylthic inférieurs. D'autres "premiers" composés qu'il convient de mentionner sont les fluorénones décrites dans la demande publiée de brevet allemand n 2.243997 et les xanthones et autres carboxa- midotétrazoles de la demande publiée de brevet allemand n 2.249.100. Les "premiers" composés précités peuvent s'utiliser sous le forme de leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables et sont pris de préférence sous la forme de sels5 par exemple du sel de sodium. Les composés anti-inflammatoires sont de préférence effi- cacesdans des réactions immunologiques de type 3 telles que la réac tion d'Arthus passive inverse et peuvent être de caractère stéroïde comme il en est de la cortisone, de l'hydrocortisone, de la prednisolone, de la prednisone, de la 6&alpha;-méthylprednisolone, de la triamcinolone, de la paraméthasone, de la bêtaméthasone, de la dexaméthasone et du 9&alpha;-fluorocortysol. Des mélanges de stéroïdes peuvent s'utiliser aussi, si la chose est désire.Toutefois, le composé anti-inflammatoire est de préférence non stéroïde, par exemple une 4-aminoquinoléine comme la chloroquine (par exemple à l'état dediphosphate de chloroquine), l'hydroxychloroquine, la cycloquine ou l'amodiaquine. I1 est préférable que la chloroquine soit utilisée sous la forme d'un dérivé relativement insoluble dans l'eau et insipide,comme un sel formé avec l'acide embonique. D'au- tres agents anti-inflammatoires non stéroïdes qu'il convient de citer sont ceux vendus sous les noms d'Indométhacine, de Phénylbutazone et d'Aspirine. Le t'premier" composé et le composé anti-inflammatoire sont de préférence présents dans la composition dans un rapport pondéral de 1:0,5 à 1:20, de préférence de 1:5 à 1:20 et spécia- lement d'environ 1:10. L'invention a aussi pour objet le sel pharmaceutiquement acceptable formé par une quinoléine basique, laquelle a une activité anti-inflammatoire, avec un "premier" composé comme défini cidessus. La Demanderesse préfère les sels qui sont insipides ou qui ont une saveur acceptable. La quinoléine basique est de préférence une 4-aminoqui- noléine, par exemple le chloroquine ou 7-chloro-4-(4-diéthylamino, 1-méthylbutylamino) quinoléine, l'hydroxychloroquine, la cycloquine ou 7-chloro-4-[3,5-di(diéthylaminométhyl)-4-hydroxyanilino]quinoléine ou l'amodiaquine. Lorsque le "premier" composé comprend deux fonctions acides ou davantage, le sel peut être un sel formé avec une ou plusieurs de ces fonctions acides, les fonctions acides restantes étant soit à l'état libre, soit à l'état de sels pharmaceutique- ment acceptables que forment d'autres cations, par exemple les ions sodium. L'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer un sel pharmaceutiquement acceptable formé par une quinoléine ba sique, laquelle a une activité anti-inflammatoires, avec un "premier" composé comme défini ci-dessus, suivant lequel on fait réagir la quinoléine basique avec le "premier" composé. La réaction peut, si la chose est désirée, être exécutée au moyen de la quinoléine basique et/ou du "premier" composé sous la forme d'un autre de leurs sels, par exécution d'un échange ou d'une double décomposition. La réaction peut être effectuée dans un solvant qui ost inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'eau. La réaction est exécutée de préférence au moyen de proportions équimolaires de la quinoléine basique et du "premier" composé La Demanderesse préfère utiliser,dans le procédé de double décomposition, des composés de départ qui forment un sels rejeter qui est soluble dans le milieu de réaction et les composés ae départ doivent eux-mêmes être solubles dans le milieu de réaction.Par exemple, il est possible d'utiliser comme composés de départ pour un procédé de double décomposition un sel de métal alcalin ou d'ammonium du "premier" composé et un sel que la quinoléine basique forme avec un acide fort, comme l'acide sulfurique ou phosphorique. Les mélanges et sels de l'invention sont utiles en raison de leur activité pharmacologique chez les animaux et sont en particulier intéressants parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigè- nes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réagini que et d'immunoglobuline G avec un antigène spécifique (voir exemple A ci-après). Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'ob jectives qui résultant de l'inhalation d'un antigène spécifique par le sujet sensibilisé sont inhibées par une administration preálable de. cos mélanges et sels. Ces mélanges et sels sont dos lors indiqués pour le traitement de l'asthme tant allergique que non allergique. Ces mélanges et sels sont également indiqués pour le traitement d'autres états dans lesquels les rdactions antigène-anticorps peuvent être la cause de l'affection, comme il en est de la rhinite allergique do certaines affections de l'oeil telles que le trachome, de l'urticaire et d'autres affections aller giques de la peau et des allergies gastrointestinales, spécialement chez l'enfant, telle que l'allergie au lait.Les sels et mélanges sont indiqués également pour le traitement d'états dons lesquels tant des réactions inflammatoires que des réactions antigène anticorps sont la cause de l'affection et se prêtent donc au trai tement de l'asthme intrinsèque. Aux fins ci-dessus, la dose administrée varie évidem- ment avec la nature de la composition, le mode d'administration, et le traitement recherché. En règle générale cependant, les ré- sultats sont satisfaisants lorsque les composé sont administrés en une dose de 0,1 à 200 mg par kg do poids du corps- lors de l'essai détaillé dans l'exemple A. Chez l'homme, la dose total. par jour est d'environ 1 à 1.00 mg et de préférence de 5 à 200 mg et peut être administrée en 1 à 6 prises réparties ou sous une for- me à dégagement prolongé. Par consequent, des doses unitaires pro- pres à l'administration (par voie d'inhalation ou par l'oesophage) s'échelonnent d'environ 0,17 à 1.000 mg du mélange ou sel en association avec un diluant ou véhicule solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique contenant un mélange ou sel conforme à l'invention en association avec un diluant, excipent ou véhicule pharmaceutique ment acceptable. Des véhicules appropriés sont notamment le lactose cristallin ou un solvant, comme l'eau stérile.Ainsi, une composition administrée par vote orale ou par vole d'inhalation nasale peut comprendre une solution ou suspension dans de l'eau stérile contenant, par exemple, jusqu'à 5 en poids et de préférence environ 2% en poids du mélange ou sel conforme à l'invention et do préférence aussi un agent. de conservation. Une telle solution aqueuse peut contenir en outre un agent de modification de la viscosité (par exemple pour les gouttes nasales) augmentant la viscosité et son pH peut être ajusté à une valeur d'environ 6, 0, si la chose est désirée.De telles solutions aqueuse peuvant être administrées au moyen d'un nébuliseur classique ou bien être administrées par le nez au moyen d'un pulvérisateur à parois souples ou sous la forme de gouttes nasales. En variante, la composition peut etre administrée à l'aide d'un récipient distributeur sous pres-sion, par exemple un distributeur d'aérosol. Pour l'administration au moyen d'un distributeur d'aérosol, la composition est mise en solution ou en suspension dans un propulseur liquéfié. Les propulseurs utili- ses suivant l'invention peuvent être les divers propulseurs d'usage courant pour des compositions à distribuer à partir de récipients sous pression.Ils peuvent tre,par exemple,des hydrocarbures ha logénés, comme des hydrocarbures fluorés ou fluorohalogénés tels que le trichlorofluorométhane, le dichlorodifluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le monochlortrifluorométhane, ou le monochlordifluorométhane, éventuellement en mélange entre eux ou avec d'autres propulseurs. Des propulseurs typiques utiles sont décrits, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n02.868.691 et vendus sous les noms de Freon. Il est préférable que le propulseur soit peu toxique et il est à préférer dSutiliser le difluorodichlorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane et leurs mélanges.Lorsque le mélange ou sel conforme à l'invention n'est pas soluble dans le propulseur, il peut autre nécessaire d'ajouter un agent tensio-actif pour que le mélange ou sel se maintienne en suspension dans le propulseur et ces agents tensio-actifs peuvent être ceux d'usage courant à cette fin comme il en est des agents tensio-actif s non ioniques. La Demanderesse préfère toutefois utiliser les dialkylsulfosuccinates et alkylbenzènesulfonates, qui sont des agents tensio-actifs anioniques. Le recours à ces agents tensio-actifs et les avantages qui en découlent sont décrits plus en détail dans. le brevet anglais n 1.063.512. -Les mélanges et sels de l'invention peuvent être administrés aussi sous la forme de poudres au moyen d'un appareil d'insufflation du type décrit dans le brevet anglais n 1.122.284. Pour un tel mode d'administration, les constituants actifs sont de préférence à l'état micronisé, c'est-à-dire ont une granulomé- trie inférieure à 10 microns et s'échelonnant de préférence de 0,1 à 10 microns. Les poudres finement divisées des gents actifs peuvent titre mélangées avec un diluant plus grossier, par exemple d'une granulométrie de 60 à 120 microns, comme le lactose qu peut être présent en quantité inférieure, égale ou supérieure à celle des agents actifs, par exemple à raison de 50 à 150% du poids du mélange ou sel conforme à l'invention. Les mélanges et compositions da l'invention peuvent s'obtenir par mélange des constituants actifs ensemble, éventuellement en association avec d'autres constituants qui pourraient être nécessaires pour rendre la composition propre a l'usage Lorsque les constituants actifs exigent un traitement, par exemple la mi cronisation, ce dernier peut Ctre effectué sur les agents actifs pris séparément, pendant le mélange des agents actffs ou à un stade quelconque après leur mélange. -Les compositions préférées conformes à l'invention sont celles comprenant du 1,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)-2-hydroxypropane ou de l'acide 7-(2-hydroxyéthoxy)xanthone-2-carboxy lique ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable (par exemple-- de sodium) de l'un ou de l'autre de ces composée. L'invention a suivant une autre particularité pour objet un procédé pour atténuer et empêcher d'apparaître un état dans lequel une réaction entigène-anticorps etZou une inflammation sont responsables de l'affection, par exemple l'asthme, suivant lequel on administre une quantité efficace d'un mélange ou sel con forme à l'invention à un patient souffrant d'un tel état. Suivant une autre particularité aussi, l'invention apour objet un procédé pour atténuer ou empêcher d'apparaître un état dans lequel une réaction antigéne-anticorps et/ou une inflam- ration sont responsables de 1'affection,par exemple l'asthme,sui- vant lequel on administre à un patient souffrant d'un -tel état, suc- sessivement ou simultanément, une quantité efficace d'un "premier" composé comme défini ci-dessus et un quantité efficace d'un composé anti-inflammatoire non steroïde, le composé anti-inflammatoire et le "premier" composé étant de nature telle qu'ils exercent en effet additif pour Inhiber la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat. Suivant une autre particularité, l'invention a aussi pour objet un procédé pour atténuer ou empêcher d'apparaître un état dans lequel une réaction antigène-anticorps et/ou une inflam- mation sont responsables de l'affection, notamment l'asthme, suivant lequel on administre une quantité efficace d'une 4-aminoquinoléine par inhalation à un patient souffrant d'un tel état. Les doses et Compositions pour l'administration de la 4-aminoquinoléine sont les mêmes que celles indiquées ci-dessuus à propos des sels conformes à l'invention. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Sel de l'acide 5,5'-[2-(hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis[5-(4-oxo-4@ 1-benzopyronne)2-carboxylique] de la 7-chloro-4-(4-diéthylamino-1méthylbutylamino)quinoléine On dlssout 5,52 g (0,107 mole) de diphosphate de chloroquine dans 20 ml d'eau. On ajoute un excès de solution aqueuse à 1O d'hydroxyde de sodium pour dégager la chloroquine à l'état de base libre sous la forme d'une huile. On extrait celle-ci dans de l'éther, puis on lave la couche éthérés à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on flltre le mélange et on évapore le filtrat à siccite sous vide pour obtenir -la chloroquine sous la forme d'une huile incolore.On ajoute à la chloro- quine u.ne solution de 60 mi de 5,5'[2-(hydroxytriméthylène- dioxy]bis[5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne)-2-carboxylate] de disodium et on chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à dissolution complète. On refroidit la solution pour faire se déposer le sel recherché sous la forme d'une couche inférieure huileuse. On décante le mélange et on triture l'huile avec de l'acétone pour obtenir un solide blanc qu'on recueille par filtration e-t qu'on lave à l'acétone et à l'éther. on sèche pendant 48 heures à 90 C sous vide le produit obtenu en quantité de 6,1 g. Analyse pour C41H42ClN3O11 avec 2,7% de H2O calculé C, 60,8; R, 5,5; N, 5,2% trouvé C, 60,8; H, 5,4; N, 5,1% Confirmation spectroscopique Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend des pics à 8,75 # pour trois radicaux méthyle dans le chloroquine et un singulet aigu de deux protons à 3,45T pour les protons en 3 et 3t du radical bis-chromone. EXEMPLE 2 Sel monohydrate du 5,5'-[5,5'-(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]bis[5 (4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-yl)]-bis tétrazole de la 7-chloro-4 (4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)quinoléine On répète le procédé de l'exemple 1, mais en utilisant 4,5 g de diphosphate de chloroquine pour la préparation de la chloroquine qu'ne fait réagir laors avec 4,5 g de 5,5'-[(5,5'-(2hydroxytriméthylène)-dioxy)bis[5-(4-oxo-4H-1-banzopyrenne-2-y1)] bis tétrazole dans 75 ml d'veau pour obtenir 4,1 g du composé re-- cherché. Analyse pour C41H42ClN11O7#H2O calculé C, 57,8; H, 5,2; Cl, 4,2; N, 18,1% trouvé C, 57,8; H, 5,6; Cl, 4,5; N, 17,8% Confirmation spectroscopique Le spectre de résonance magntique nucléaire dans. le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend des pics à 8,75# pour trois radicaux méthyle de la chloroquine et un singulet aigu de deux protons à 3,3# pour les protons 3 et 3' du radical bis -chromone EXEMPLE 3 On peut également préparer comme ci-dessus les composés suivants; (a) sel de la 7-méthoxy-2-1H(tétrazol-5-yl)xanthène-9-one et de la 7-chloro-4-[4-[éthyl(2-hydroxyéthyl)amino]-1-méthylbutylamino]quinoléine;; (b) sel de l'acide 7-méthoxy.xanthène-9-one-2-carboxylique et du 4-(7-chloro-4-quinoléylamino)&alpha;-diéthylamino-o-crésol; (c) sel de l'acide 7-(2-hydroxyéthoxy)-9-oxoxanthène-2-carboxylique et de la cycloquine; (d) sel du 4,10-dioxo-5-méthoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4 b')dipyranne et de la 7-chloro-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)quinoléine. EXEMPLE A Réaction d'Arthus passive inverse ches le rat. Pour l'essai, cn sensibilise des lapins de race hollan- dal se de 2 à 3 kg au moyen de deux injections intramusculaires, effestuées å un intervalle de 5 semaines, à laide de 0,5 cg d'albumine d'oeuf en solution dans 0,5 ml d'une émulsion de solution physiologique avec de l'adjuvant complet de Freund. Après ce traite- ment, on injecte par voie intradermique 10mg d'albumine d'oeuf dans 0,1 ml de solution physiologique dans le dos rasé de chaque lapin, à intervalles de 1 semaine, jusqu'à apparition d'une réaction d'Arthus marquée à l'androit de l'injection. On .saigne les lapins par ponction cardiaque 3 à 6jours après la dernière injection et on centrifuge les échantillons de sang à 4.000 tours par minute pendant 15 minutes pour séparer les globules rouges du sérum. On mélange le sérum des divers échantillons pour constituer une réserve d'anticorps de lapin anti-albumine d'oeuf. On effectue un essai de sensibilité pilote pour déterminer l'ultime quantité de sérum nécessaire pour provoquer une réaction dans un diamètre de 2 à 3 -cm chez un groupe témoin de rats,dans les conditions d'essais décrites ci-après. On constate que la sensibilité optimale chez des rats d'un poids de 100 à 120 g est atteinte' au' moyen d'un sérum dilué avec 3 partes de solution physiologique. Ce sérum delapindilué est appelé sérum d'anticorps A. On prépare l'antigène devant réagir avec l'anticorps du sérum A en dissolvant de l'albumine d'oeuf séché dans de la solution physiologique en une concentration de 1, poicis/volume. Cette solution d'albumine d'oeuf est appelée solution B. On sensibilise des rats Charles-River France d'élevage Fisons,d'un poids de 100 à 120 g, par injection intradermique de 0,1 ml de sérum A dans le flanc droit rasé. -On laisse la sensibi- lité s'établir pendant + heures, puis on injecte aux rats,par voie intraveineuse,l ml par 100 g de poids du corps d'un mélange de 0,25 ml de solution B, de 0,25 ml de solution de bleu Evans et soit de 0,5 mi de solution physiologique, soit de 0,5 ml de solution physiologique contenant - une proportion efficace du "premier" composé ou du mélange ou sel conforme à l'invention. Dans le délai de O à 4 heures. avant injection de la solution B, on administre aux rats par voie orale au moyen d'une sonde débouchant dans l'estomac, soit 1 ml d'eau distillée, soit i ml d'une solution ou suspension contenant une proportion efficace du composé anti-inflammatoire ou du mélange ou sel conforme à l'invention. On fait jeiner les animaux pendant 4 heures avant l'administration par voie orale. Dans chaque cas, on prend 5 rats pour le traitement et pour chaque essai, on prend 5 rats comme témoins. On sacrifie les rats 30 minutes après l'injection de la solution B et de la solution de bleu Evans et on examine la peau par réflexion. On apprécie l'intensité de la réaction d'Arthus pas- sive inverse en comparant la dimension de la tache bleue formée par l'étalement du bleu Evans à partir de l'endroit sensibilisé à la dimension de la tache bleuie chez les animaux témoins.Le pourcentage d'inhibition qu'induit le traitement est donné par la relation: I% = Dimension chez le témoin - dimension chez l'animal traité x 100 dimension chez le témoin Pour évaluer l'effet additif du traitement au moyen de diverses combinaisons de benzopyrannes et de composés antlinflammatoires, on compare les effets d'inhibition séparés et combinés des deux composés sur la réaction d'Arthus passive. EXEMPLE B On prépare une composition en mélangeant les consti tuants suivants et en. introduisant le mélange dans une capsule de gélatine. cromoglycate disodique 20 mg embonate de chloroquine 2Q mg lactose 40. mg On micronise le cromoglycate disodique et l'embonate de chloroquine jusqu' une granulométrie de 0,01 à 10 microns et on passe 19 lactose au tamis pour collecter la fraction d'une granulométrie de 30 à 80 microns. EXEMPLE C Composition typique pour pulvérisation nasale mélange ou sel conforme à l'invention 2,0% éthylènediamine tétraacétate disodique, pharmacopée britannique 0,01% phosphate sodique, pharmacopée britannique 0,24% phosphate acide sodique, pharmacopée britannique 0,94% solution de chlorure de benzalkonium, pharmacopée britannique 0,02% eau purifiée, pharmacopée britannique pour faire 100 Du chlorure de sodium conforme à la pharmacopée britannique peut être ajouté pour rendre la solution isotonique, tandis que des drives solubles de la cellulose peuvent autre ajoutés en vue d'une augmentation de la viscosité. Préparation On dissout le constituants solides dans une partie de l'eau purifiée. On ajoute la solution de chlorure de benzalkonium sous agitation modérée. On porte le mélange au volume requis au moyen d'eau purifiée et on agite le tout pendant 10 minutes, puis on le clarifie par filtration. En chambre stérile, on stérilise la solution par fil- tratation et ou l'introduit dans des fioles de nébulisation nasale stérilisées. EXEMPLE D Composition à distribuer en aérosol sous pression en poids composé de l'exemple 1 0,500 dioctylsulfo succinate de sodium 0,002 propulseur 114, pharmacopée britannique 4,498 mélange propulseur + 95,000 + le mélange propulseur comprend 60% en poids de propulseur 12, pharmacopée britannique et 1+0% en poids de propulseur 11W, pharmacopée britannique. On micronise le composé de l'exemple 1 jusqu'à une granulométrie de 0,01 à 10 microns. Préparation On dissout le dioctylsulfosuccinate-de sodium dans un peu du propulseur 114 refroidi au-dessous de -l50C et on introduit la solution dans un broyeur à boulets refroidi au-dessous ds -15 C. On ajoute le composé de l'exemple 1 et à peu près le tiers de la quantite totale de propulseur 114 refroidi au-dessous de -15 C. On fait fonctionner le broyeur pendant 15 minutes au-dessous de -15 C et on verse le contenu dans un récipient taré. On lave le broyeur avec le reste du propulseur 114 en deux fractions, refroi- dies nu-dessous de -^5 C, on collecte les liqueurs de rinçage dans le récipient taré et finalement, on ajoute suffisamment de propulseur 114, refroidi au-dessous de -15 C, pour atteindre le poids roquis, après quoi on mélange le tout. On refroidit le mélange a. -40 C et on l'introduit dans une installation de remplissage pour sérosol. On ajoute le mélange propulseur refroidi à -40 C et on introduit le tout dans des récipients appropriés. R E V E N D I C A T I 0 N S 1.- Procédé pour préparer un sel pharmaceutiquement accoptable d'une quinoléine basique, qui exerce une activité antiinflammatoire, avec un "premier" compsé qui contient un radical acide -et un atome d'oxagène de radical carbonyle cétonique et est choisi parmi les benzopyrannes, anthraquinones > fluorénones et xanthones, le "premier" composé étant efficace pour le traitement des états provoqués par des réactions antigène-anticorps, caracté- risé en ce qu'on Caf t réagir la quinoléine basique avec le "premier" composé 2. - Procédé pour préparer un mélange pharmaceutique comprenant un "premier" composé qui contient un radical acide et un atome d'oxygène de radical carbonyle cétonique et qui est choisi parmi les benzopyrannes, anthraquinones, fluorénones et xanthones, et est efîicace pour le traitement des états provoquas par des réactions antigène-anticorps,en association avec un composé anti- inflammatoire, le composé anti-inflammatoire et le "premier" composé étant de nature telle qu'ils exercent un effet additif dans l'in hibition de la réaction d'Arthus passive inverse avec le rat, caractérisé en ce qu'on mélange le "premier" composé avec le composé anti-inflammatoire. 3. - Sel pharmaceutiquement acceptable d'une quinoléine basique, qui a une activité anti-inflammatoire, avec un "premier" composé qui contient un radical acide et un atome d'oxygène de radical carbonyle cétonique et qui est choisi parmi les benzopyrannes, an- thraquinones, fluorénones et xanthones, le "premier" composé étant efficace pour le traitement des états provoqués par des réactions antigènes-antiqorps. 4. - Sel suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le "premier" composé est un composé do formule où R, R2, R3, R4, Ri et R6, identiques ou différents , représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, hydroxyle, alkoxy, alkyle substitué ou alkoxy substitué, X repré sente un radical hydrocarbong en chaine-droite ou ramifiée, substi- tué ou non, saturé ou non et oui peut être interrompu Par un carbocycle ou un hétèrocycle ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou radicaux carbonyle et Ex représente un radical acide carboxyli- que, un radical 5H-tétrazolyle ou un radical carboxamido-tétrazole. 5.- Sel suivant la revendication 47 caractérisé en ce que dans la formule I, au maximum un des symboles R, R2 et R3 et au maximum un des symboles R4#R5 et R6 ne représentent pas des atomes d'hydrogène et X represente un radical alkylène de 3 à 8 chaînons portant éventuellement un radical hydroxyle comme substituant. 6. - Sel. suivant la revendication 4 caractérisé en ce que dans la formule I, R1, R2, R3, R1+, R5 et Ra représentent tous des atomes d'hydrogène et Rx représente un radical.acide carboxylique. 7.-Seul suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que le "premier" composé est un composé de formule où deux symboles adjacents choisis parmi P, Q, R et T représentent une chaîne -COCH=C(Rx)-O- tandis que les autres dés symboles P, Q, R et T, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy,alkylene nitro, phénylalkoxy, alkényloxy, alkényle ou alkoxy-alkyle ou bien deux symboles adjacents choisis parmi P, Q, R et T représentent des radicaux qui, avec les atomes de carbone adjacents du cycle benzénique, constituent un hétérocyole oxygéné pentagonal ou hexagonal et Rx représente un radical acide carboxylique, 8.- Sel suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le premier composé est une xauthone de formule: où X représente un radical carboxyle ou 5-[1H]-tétrazolyle, R et R représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou de formule NO2, NR R4 OF ou NR5S02R6;R3 et Ri représentant des atomes d'hydrogène ou radicaux phényle, benzyle ou altryle éventuellement substitués par un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, phénoxy, phényle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2 ou un ou plusieurs radicaux hydroxyle, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et R6 représentant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X représente un radical carboxyle, R1 et R ne représentent pas tous deux des atomes d'hydrogène 9.- Sel suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le "premier" composé est un composé de formule ou' R représente un radical de formule dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3-à 6 atomes de carbone, tétrahydrofuranne-2-yle, tétrahydropyranne-2-yle, tétrahydropyranne-4-yle, 4-alkoxytétrahydropyranne-4-yle ou carboxyacyle de 1 à 12 atomes de carbone-, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone ou cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué en para par un atome d'halogène ou un radical alkyle de I à 8 atomes de carbone, alkoxy de I à 8 atomes de carbone, alkylthio de 1 à 8 atomes de carbone, trifluorométhyle ou cyano ou un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comptant 1 ou 2 atonies d'azote, d'oxygène ou de soufre, ou bien le premier composé est de formule:: où n représente 1 QU 2 et lorsque n représente 1, R représente un radical alkyle inférieur, tandis que lorsque n représente 2, R représente un radical alkyle inférieur, hydroxyle, amino, mono (alkyl inférieur) amino ou di (alkyl inférieur) amino, ou aussi le "premier" composé est de formule où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone, ou encore le "premier" composé -est de formule : : ou soit (i) R1 et R2 représentent tous deux des radicaux alkoxy inférieurs ou tous deux des radicaux alkyle inférieurs ou tien l'un des symboles R1 et R2 représente un radical alkoxy inférieur, soit (ii) l'un des symboles R1 et R2 représente un radical alkyl- thio inférieur tandis que l'autre représente un radical alkylthio inférieur, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, soit (iii) R et R2 représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de fluoi ou des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkylthio in -férieurs. 10.-Seul suivant l'une quelconque des revendications 3 à 95 caractérisé @ en ce que la quinoléine basique est une noquinoléine. 11.-Sel suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la quinoléine est la chloroquine, l'hydroxychloroquine, la cycloquine ou l'amodiaquine. 12.-Sel suivant l'une quelconque des revendications 3, 10 et 11, caractérisé en ce que le premier composé est le 1,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)-2-hydroxypropane. 13.-Sel de l'acide 5,5'-[2(hydroxytriméthylène)dioxy] bis [5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne)-2-carboxylique] de la 7-chloro-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino) quinoléine; sel du 5,5' [5,5'(2#hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-yl)]-bis tétrazole de la 7-chloro-4-(4-diéthylamino)-1-méthylbutylamino) quinoléine; sel de la 7-méthoxy-2-1H(tétrazol-5-yl) xanthène-9-one de la 7-chloro-4-[4-[éthyl(2-hydroxyéthyl) amino]-1méthylbutylamino] quinoléine; sel de l'acide 7-méthoxy-xanthène9-one-2-carboxylique du 4-(7-chloro-4-quinoléylamino)&alpha;-diéthylamino- o-crésol ; sel de l'acide 7-(2-hydroxyéthoxy)-9-oxo-xynthène-2- carboxylique de la cycloquine ; et sel du 4, 10-dioco-5-méthoxy-2,8- dicarboxy-4H, 10H-benzo(1, 2-b:3, 4-b') dipyranne de la 7-chloro-4 (4-diéthylamino-1-méthylbutylamino) quinoléine. 14.-Mélange pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend un "premier" composé qui contient un radical acide' et un tome d'oxygène de radical carbonyle cétonique e? qui est choisi parmi les benzopyrannes, anthraquinones, fluoréno-nes et anthones et est efficace pour le traitement des états provoqués par les réactions antigène-anticorpr, en mélange avec un compost anti- inflammatoire, le composé anti-inflamraatoire et le "premier" composé état de. nature telle qu'ils exercent un effet additif dans l'in- hibition de la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat. 15.-Mélange suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le composé anti-inflammatoire est la cortisone, l'hydro- cortisone, la prednisolone, la prednisone, la 6&alpha;-méthylprednisolone, la triamcinolone, la paraméthasone, la hêtaméthasone, la dexaméthasone ou de 9-&alpha;-fluorocortisol. 16.- Mélange suivant l'une quelconque des revendica- tions 14 et 15, caractérisé en ce que le composé anti-inflamma- toire est une 4-aminoquin6léine. 17.- Mélange suivant la revendicat-ion 16, caractérisé en ce que le composé anti-inflammatoire est la chloroquine, l'hydroxychloroquine, la cycloquine ou l'amodiquine. 18.-Mélange suivant l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisé en ce que le "premier" composé et le composé anti-inflammatoire sont présents dans un rapport de 1:0,5 à 1:20. 19.-Mélange suivant l'une quelconque de revendications 14 à l8,caractérisé en ce que le "premier" composé est un com- posé de formula: où R, R, R , R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, hydroxyle, alkoxy, alkyle substitué ou alkoxy substitué, X représente un radical hydrocarboné en chaîne droite ou ramifiée, substi- tué ou on, saturé ou non et qui peut être interrompu par un car- bocycle ou un hétérocycle ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou radicaux carbonyle et Rr, représente un radical acide carboxyli- que, un radical 5H-tétrazolyle ou un radical carboxamido-tétrazole. 20.- Mélange suivant la revendication 19, caractérisé en-ce que dans la formule I, au maximwn un des symboles R , R2 et R3 et au maximum un des symboles R4, R5 et R6 ne représentent pas des atomes d'hydrogène et X représente un radical alkylène de 3 à 8 chaînons portant éventuellement un radical hydroxyle comme substituant. 21. - Mélange suivant la revendication 19, caractérisé en ce que dans la formule I, R1, R2, R , R4, R5 et R6 représen- tent tous des atomes d'hydrogène et Rx représente un radical acide carboxylique. 22.- Mélange suivant l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en ce que le "premier" composé est un composé de formule: où deux symboles adjacents choisis parmi P, Q, R et T représentent une chaîne -COCH=C(Rx)-O- tandis que les autres des symboles P, Q, R et T, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkoxy, alkyle, nitro, phénylalkoxy, alkényloxy, alkényle ou alkoxy-alkyle ou bien deur symboles adjacents choisis parmi P, Q, R et T représentent des radicaux qui, avec les atomes de carbone adjacentes du cycle benzénique, consti- tuent un hétérocycle oxygéné pentagonal ou hexagonal et Rx représente un radical acide carboxylique. 23. - Mélange suivant l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en-ce que le?lpremier??composé est un com- posé de formule ou R1 représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou de forme OR2 ou NR R4, R2 représentant un. radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aryle, aryloxy, alkoxy ou dialkylamino et R et R4 représentant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par des radicaux hydroxyle ou bien R3 et R4 représentant des radicaux qui,avec l'atome d'azote N, forment un radical hétérocyclique contenant éventuellement un autre hétéroatome ou bien de for où X représente un radical 5[1H]-tétrazolyle, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle ou de for- mule OR2, (R2 représentant un radical alkyle de 1 à-. 6-atomes de carbone ou alkényle d 1 à 6 atomes de carbone, l'un ou l'autre éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un radical aryle, aryloxy, alkoxy ou dialkylamino), ou bien de formule NR3R4 ( R3 et R4 représentant des atomes d'hydrogène ou ra- dicaux allyle de 1 à 6 atomes de carbone substitués éventuellement par un radical hydroxyle, NR R4 pouvant représenter aussi un radical hété rocyclique contenant éventuellement un autre hétéro-atome). 24. - Mélange suivant l'une quelconque des rev-endica- tions 14 à 189 caractérisé en ce que le "premier" composé est une xanthone de formule : où X représente un radical carboxyle ou 5-[1H]-tétrazolyle, R et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle delà 4 atomes de carbone-ou de formule NO2, NR R4, OR3 ou R et R4 représentant des atomes d'hydrogène ou radicaux phényle, benzyle ou alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, phénoxy, phé4nyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2 ou un ou plusieurs radicaux hydroxyle, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et R6 représentant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X représente un radical carboxyle, R1 et R2 ne représentent pas tous deux des atomes d'hydrogène. 25.-Mélange suivant l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en ce que le "premier" composé est de for mule o R représente un radical de formule: dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de I à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, tétrahydrofuranne-2-yle, tétrahydropyranne-2-yle, tétrahydropyranne-4-yle, 4-alkoxytétrahydropyranne-4-yle ou carboxyacyle de I à 12 atomes de carbone, R2 représente un atome e d'hydrogène ou un radical alkyle 1 à 8 atomes de carbone ou cycloalkyle de 3à 6 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 ato- mes de carbone, phényle éventuellement substitué en para par un atome d'halogène ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, alkoxy de 1 à 8 atomes de carbone, alkylthio de 1 à 8 atomes de carbone, trifluorométhyle ou cyano ou un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comptant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, e, ou bien le premier composé est de formule ou n représente 1 ou 2 et lorsque n représente 1, R représente un radical alkyle inférieur, tandis que lorsque n représente 2, R représente un radical alkyle inférieur, hydroxyle, amino, mono (alkyl inférieur) amino ou di (alkyl inférieur) amino, ou aussi le "premier" composé est de formule:: où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore le "premier" composé est de formule : où soit (i) R1 et R2 représentent tous deux des radicaux alkoxy inférieurs ou tous deux des radicaux alkyle inférieurs ou bien l'un des symboles R1 et R2 représente un radical alkoxy inférieur, soit (ii) l'un des symboles R1 et R2 représente un radical alkyl- thio inférieur tandis que l'autre représente un radical alkylthio inférieur, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, soit (iii) R et R2 représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkylthio inférieurs. 26.- Mélange suivant l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en ce que le "premier" composé est le l,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)-2-hydroxypropane ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 27.-Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel suivant l'une quelconque des 'revendications 3 à 13, ou un mélange suivant l'une quelconque des revendications 14 à 26 comme constituant actif, on assoc-iation avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 28.- Composition suivant la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,17 à 1.000 mg d'agent actif par dose unitaire.