Brevet FR2248276A1 — publié le 19750516

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrica- tion des dérivés des carDoxy-4 céphémes caractérisés en ce qu'ils portent, en position 7, un reste alpha-ylidène-amino phénacétamide. L'invention vise lonc un procédé de fabrication de composés définis par la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant I à 12 atomes de carbone ou un reste phénylalcoyle, ou un reste nitrouryle, ou un reste nitrothiényle, ou un reste phényle portant facultativement un substituant choisi parmi les halogènes le reste hydroxy, et les restes alcoxy légers; R' est un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy;X est un atome d'hy- drogène ou un reste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait aSir un amino-7 carboxy-4 méthyl-3 ou acétoxyméthyl-3 céphéme-3, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle R, X et X' sont comme dans la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome ou un reste -0-C0-0-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou phènyle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. lies composés de formule II dans lesquels Z est un reste -O-CO-O-R' sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z'-CO-O-R', dans laquelle Z' est un atome ce chlore ou de brome, sur l'acide alpna-ylidène-aminophè- nylacétique correspondant ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogenures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide alpha-ylidène-aminophènyla acétique correspondant. lies composés de formule Il dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide alpha-ylidène-aminoph-nylacétique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'amino-7 carboxy-4 céphéme mis en oeuvre, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, -'e triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. La réaction est conduite à une température préférablement comprise entre -200C et +50 C. On peut utiliser un liquide diluant choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures, les éthers oxydes, les héhérocycles azotés, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes et les hydrocarbures chlorés. La séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus, tels que l'évaporation du solvant et la précipitation par addition d'un liquide non solvant. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Carboxy-4 (alpha-méthimino ph-nylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Dans 100 millilitres de benzène anhydre contenant 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium provenant de la réaction du phosgène sur le diméthylfor- mamide, on introduit, en une heure environ, 18,6 grammes (o,l mole) d'alpha-méthylène-aminoph-nylacétate de sodium; on soumet le tout à une forte agitation pendant une heure puis ajoute 500 millilitres de chloroforme et 23,6 grammes (O,l mole) d'amino -7 carooxy-4 méthyl-3 céphéme-3, sel de sodium après avoir refroidi vers 000; on laisse remonter la température à celle de l'ambiante au bout d'une neure et lave deux fois à l'eau froide; on sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le mélange solvant sous pression réduite. Exemple 2 Carboxy-4 (alpha-méthimino hydroxy-4 phènylacétamido)-7 méthyl-3 céphème 3 Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers -5 C, on introduit 18 grammes (0,1 mole) d'acide alpha-méthylène-amino hydroxy-4 phènylacétique, 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthylamine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chlofoformate d'éthyle; on agite pendant une heure en maintenant vers -50C puis ajoute -21,4-grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 cépheme-3; on laisse progressivement remonter la température å celle de 1 t ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On éliminé l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 Carboxy-4 [ alpha-(nitro-5 furyl-2 méthimino) phènylacétamido ] -7 métbyl-3 céphéme-3 Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers + 50C, on introduit 23,6 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 mehyl-3 céphéme-3, sel de sodium; on agite et introduit peu à peu 29,4 grammes (o,i mole) de chlorure d' alpha(nitro-5 furyl-2 méthimino) phènylacétyle. On agite pendant une heure en laissant remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de sodium. L'acétone est éliminée par distilla tion-sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 En- opérant comme dans les exemples 1 à 3 mais en utilisant un autre composé de formule II, on peut notamment obtenir les composés suivants Garboxy-4 (alpha-méthimino hydroxy-2 phènylacétamido)-7 méthyl-3 c éphéme-3 Carboxy-4 (alpha-méthimino hydroxy-3 phènylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-méthimino chloro-3 hydroxy-4 phènylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Oaboxy-4 (alpha-methimino chloro-4 phènylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-$ (alpha-éthylidène-amino phènylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthyliaène-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidène-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylldène-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidène-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-propylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 alpha -propylidène-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-propylidène-amino chloro-4 phénylacétémido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpna-butylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 L alpha-(éthyl-2 hexylidène-amino ) phénylacétamidoJ-? méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-octylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-dodécylidène-amino prénylacétamido)-7 méthyl-3 c éphéme-3 Carboxy-4 (alpha-benzylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Varboxy-4 (alpha-phénéthylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(hydroxy-2 benzylidène-amino) phénylacétamido ] -7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(méthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido]-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(éthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido]-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(isopropoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido]-7 méthyl-3 cépheme-3 Carboxy-4(alpha-benzylidène-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(nitro-5 furyl-2 méthimino)hydroxy-4 phény lacétamidoJ-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(nitro-5 thiènyl-2 méthimino) phènylacétamido ] -7 méthyl-3 céphéme-3 Exemple 5 Si on remplace l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3, dans l'un des exemples prédédents, par l'amino-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (alpha-méthiminophénylacétamido)-7 ac ét oxy méthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-éthylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-propylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-+ céphéme-3 (alpha-butylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 cépnéme-3 (alpha-isobutylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-heptylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(éthyl-2 hexylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-dodécylidène-aminopnénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-benzylidène-aminopnénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-phénéthylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 Z alpha-(hydroxy-2benzylidène-amino)phénylacétamîdo~7-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 cépheme-3 L alpha-(méthoxy-2 benaylidéne-amino )Ihénylacé-tamido acétoxy- métnyl-3 carboxy-4 céphéme-3 Z alpha-(éthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-+ céphéme-3 [ alpha-(isopropoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 L alpha-(nitro-5 thiényl-2 méthimino)phénylacétamido S -7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 cé-héme-3 Z alpha-(nitro-5 furyl-2 méthimino)phénylacétamido~7-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de composés définis par la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone ou un reste phénylacoyle, ou un reste nitofuryle, ou un reste nitrothiényle, ou un reste phényle portant facultativement un substituant choisi parmi les halogènes le reste hydroxy, et les restes alcoxy légers; R' est un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy;X est un atome d'hy drogène ou un reste bydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait agir un amino-7 carboxy-4 méthyl-) ou acétoxyméthyl-3 céphéme-3, ou l'un de ses sels formés avec un métal ou une base azotée tertiaire, sur un composé de formule II dans laquelle R, X et X' sont comme dans la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome, ou un reste -O-CO-O-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, Ùenzyle ou phènyle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est un chlorure d'acide. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu par l'action du chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide corres pondant. 4. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu par l'action du chlorure de chîorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide correspondant. 5. Brocédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu par l'action d'un chloroformiate d'alcoyle, de benzyle ou de phényle sur l'acide correspondant. 6 Procédé conforme à la revendicationi appliqué à l'obtention du carboxy-4 (alpha-méthimino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 7. Procédé conforme à la revendication 1 appliqué à l'obtention du carboxy-4 (alpha-méthimino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 8. Procédé conforme à la revendication I appliqué à l'obtention du carboxy-4 [alpha-(nitro-5 furyl-2 méthimino)phénylacétamidog -7 méthyl-3 céphéme-3 9.Procédé conforme à la revendication I appliqué à l'obtention des composés suivants Carboxy-4 (alpha-méthimino hydroxy-2 phènylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-méthimino hydroxy-) phénylacétamido)-7 méthyl-3 ,céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-méthimino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-méthimino chloro-4 phénylacétamido ) -7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidêne-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidène-amino hydroxy-3 phénylacétamido) -7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidène-amino hydroxy-2 phénylacétamido )-7 méthyl-3' céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-éthylidène-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-propylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alDha-propylidène-amino hydro-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-propylidène-amino chloro-4 phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-butylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(éthyl-2 hexylidène-amino)phénylacétamido ]-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-octylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-dodécylidène-amino phénylacétamido)-7 methyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-benzylidène-amino phénylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-phénétnylidène-amino phénylacétamido ) -7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(hydroxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ] -7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(méthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ] -7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(éthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido]-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(isopropoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ]-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 (alpha-benzylidène-amino hydroxy-4 phélylacétamido)-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(nitro-5 furyl-2 méthimino)hydroxy-4 phénylacétamido ]-7 méthyl-3 céphéme-3 Carboxy-4 [ alpha-(nitro-5 thiényl-2 méthimino)phénylacétamido]-7 méthyl-3 céphéme-3 10.Procédé conforme à la revendication 1 appliqué à l'obtention des composés suivants (alpha-méthiminophénylacétamido)-7 acétoxy-méthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-éthylidène-aminophénylacétarido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-propylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-butylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-isobutylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-heptylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(éthyl-2 hexylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-dodécylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-benzylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 (alpha-phénéthylidène-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(hydroxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(méthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(éthoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(isopropoxy-2 benzylidène-amino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 Z alpha-(nitro-5 thienyl-2 méthimino)phénylacétamido]--7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3 [ alpha-(nitro-5 furyl-2 méthimino)phénylacétamido ]-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphéme-3