Brevet FR2211219A1 — publié le 19740719

La présente invention concerne de nouveaux acides aryl-2 alcanotques utiles en thérapeutique et leur procédé de préparation. Les acidesaryl-2 alcanotquesselon l'invention répondent à la formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (par exemple R1 et R2 F, C1), R et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 (par exemple CH3, C2H5) et Y représente un atome de soufre ou un groupe S02. L'invention concerne également les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les acides aryl-2 alcanotques de'formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents analgésiques, sntirhumatismaux et anti-inflammatoires. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux acides aryl-2 alcanotques et de leurs sels. Selon l'invention, on prépare les composés par hydrolyse de dérivés de formule dans laquelle Z représente un groupe CN, CONH9, COOR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-C4), C(=NH)OR" (dans lequel R" est un groupe alkyle ou tout autre groupe fonctionnel pouvant etre hydrolysé en groupe CoOH. On met en oeuvre la réaction dans un solvant (par exemple de l'eau, du méthanol aqueux, ou du dioxanne aqueux) en présence d'un acide (par exemple acide sulfurique, acide chlorhydrique) ou d'un alcali (par exemple hydroxyde de sodium ou de potassium), de préférence au reflux. On peut transformer les composés de formule I selon un procédé usuel en sels correspondants å l'aide de diverses bases inorganiques ou organiques, telles que des composés permettant d'introduire les ions Na, K, Ca, Mg, Al ou ammonium, ou la triéthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipérazine et analogues. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ont une activité analgésique et anti-inflammatoire marquée comme le montrent par exemple les essais suivants. Action anti-inflammatoire. (1) Essai de l'oedème à.la carragheenine. Selon la méthode de Winter et col. (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 111, 544 (1962)), on administre par voie orale une solution d'essai contenant un composé d'essai à un groupe de cinq rats mâles de souche Donryu -pesant chacun environ 130 g. Une heure après, on injecte par voie sous-cutanee, dans la parte' inférieure de la patte arrière, 0,05 ml d'une solution à 1% de carragienineeomme substance phlogogène, Deux heures après administration de ce phlogogène, on mesure le volume de la patte pour obtenir l'augmentation de volume en %-par rapport à ce que ce volume était avant l'administration. Le rapport de l'accroissement de volume entre un groupe témoin et un groupe d'essai est calculé sous forme de pourcentage d'inhibition et on obtient, à partir de la courbe dose-effet, la DE50, c'est-àwdire la dose provoquant une inhibition de 50%. - (2) Méthode de l'érythème aux ultraviolets. On fixe à l'abdomen de cochons d'Inde pesant 250-450 g, après avoir enlevé les poils de cette zone, une plaque de caoutchouc comportant trois trous de 7 mm de diamètre et on irradie à l'aide d'une lampe au mercure (300 W, Toshiba) à une distance de 15 cm et pendant 150 s. Deux heures plus tard, on marque le degré de formation d'érythème selon la méthode de Winder et col. (Arch. Intern. Pharmacodyn., 116, 261 (1958)) et on calcule le taux d'efficacité, en se basant sur le critère que 1,5 ou moins des marques totales est efficace. On administre par voie orale 1 h avant et après l'irradiation, une demi-dose de la solution d'essai. On obtient3 à partir de la courbe dose-effet, la DE50, c'est-à-dire la dose provoquant 502/ d'inhibition. Activité analgésique. Selon la méthode de Hendershot et col. (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 125, 237 (1957)), on administre par yoie orale à un groupe de six souris uAles de souche dd pesant chacune e environ 20 g une solution d'essai contenant un composé d'essai et, 1 h plus tard, on injecte par voie intrapéritonéale une solution de 0,2 ml/20 g de poids de corps de o-phényl-pbenzoquinone à 0,02%. On mesure pendant 30 mn la fréquence des symptômes d'extension ainsi provoqués et on compare avec celle obtenue pour un groupe témoin : on calcule le pourcentage d'inhibition (effet). On obtient, à partir de la courbe dose-effet la DE50, c'est-à-dire la dose provoquant 50% d'inhibition. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux I et Il ci-après. TABLEAU I (action anti-inflammatoire) Composé DE50 > mg/kg de poids de corps (per os) Méthode de I'oedeme 8 lal Methode de I'érytheme carragheenine aur ultraviolets. Acide (thioxanthényl-2)-2 20 1-2 propionique propionique Phénylbutazone 100 8-9 Aspirine 200 110 TABLEAU II (action analgésique) i " Composé DE50i mg/kg de poids de corps (per os) Acide (thioxanthényi-2)-2 20 propionique propionique Phénylbutazone zone Aspirine 191 D'après divers essais comprenant ceux mentionnés ci-dessus, on peut dire que les composés de formule I selon l'invention et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent entre administrés en toute sécurité comme agentsantirhumastismaux, analgésiques et anti inflammatoires, per se ou sous forme d'une solution pharmaceutique comprenant essentiellement une quantité thérapeutiquement efficace du composé en mélange avec un adjuvant ou excipient approprié et usuel, administrable par voie orale, percutanée ou par injection, sans danger pour le patient. Les compositions pharmacutiquPs peuvent étre sous forme de comprimés, granules, poudres, capsules, etc. pour l'administration orale ou sous forme de solutions injectables pour les administrations sous-cutanées et intramusculaires ou encore sous forme de crème,d'onguent, de gelée, de suppositoire, etc. pour l'administration topique. Le choix de l'excipient est déterminé par la forme préférée d'administration, la solubilité des composés et les pratiques usuelles en technique pharmaceutique. On donne ci-après un exemple de formulation permettant d'administrer un composé selon l'invention. On prépare des comprimés dosés à 100 mg et ayant la composition suivante Acide (thioxanthényl-2)-2 propionique 100 mg Lactose 50 mg Cellulose microcristalline 50 mg Amidon 17 mg Stéarate de magnésium Méthylcellulose 1 mg Les comprimés peuvent étre recouverts de sucre selon un procédé usuel. Les doses journalières usuelles des composés de formule I ou de leurs sels sont comprises entre 300 et 600 mg environ pour un homme adulte. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE On hydrolyse 3 g de (thioxantényl-2)-2 propionate d'éthyle dans un mélange de 30 ml d'éthanol, 0,5 g dthydroxydede sodium et 5 ml d'eau à 60-70"C pendant 1 h. On concentre le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans de l'eau et on traite la solution par du charbon actif puis on ajoute de l'acide chlorhydrique pour obtenir un précipité. On recristallise le précipité dans de l'éthanol aqueux pour obtenir 2,1 g de cristaux jaune p le d'acide (thioxanthényl-2)-2 propionique fondant à 169-1700C. On peut également préparer selon le mode opératoire ci-dessus, en partant des composés de départ appropriés, les dérivés ci-après; Acide (chloro-7 thioxanthényl-2)-2 propionique F. 147-148"C Acide (chloro-7 thioxanthényl-2) acétique F. l85'-l860C Acide (thioxanthényl-2)-2 butyrique F. 177-178"C Acide (thioxanthényl-2)-2 isobutyrique F. 177-179"C Acide (thioxanthényl-4)-2 propionique F. 158-160 C Dioxyde-10,10 d'acide (thioxanthényl-2)-2 propionique. On peut obtenir les produits de départ de formule II, par exemple par la méthode ci-après On obtient les composés de formule III par réduction de dérivés de xanthone selon les méthodes décrites dans J. Chem. Soc. 1949, 1569, J. Chem. Soc. 1956, 812 ou J. Org. Chem. 25, 1519. On prépare les composés de formule 1V par acétylation des composés de formule III. Cette acétylation peut etre mise en oeuvre selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc. 1960, 2556, mais en remplaçant l'anhydride succinique par des agents d'acétylation (par exemple chlorure d'3cétyle, anhydride acétique). On peut transformer les composés de formule IV en composés de formule VI selon un procédé usuel, c'est-à-dire par réduction et halogénation des composés de formule IV. On prépare les composés de formule VII par réaction des composés de formule VI avec du cyanure de potassium ou du cyanute cuivreux dans du diméthylsulfoxyde. On obtient les composés de formule VIII par réaction des composés de formule V-il avec de I'éthanol et du chlorure d'hydrogène, en présence ou en l'absence d'un solvant tel que le chloroforme ou l'éther. R E V E N D ICA T I O N S 1 - Nouveaux acides aryl-2 alcanotques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente un atome de soufre ou un groupe S02. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide (thioxanthényl-2)-2 propionique. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide (chloro-7 thioxanthényl-2)-2 propionique. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu. consiste en acide (chloro-7 thioxanthényl-2)acétique-. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide (thioxanthényl-2)-2 butyrique. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide (thioxanthényl-2-)-2 isobutyrique. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide (thioxanthényl-4)-2 propionique. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé-en ce qu'il consiste en dioxyde-10,10 d'acide (thioxanthényl-2)-2 propionique. 9 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydniyse un composé de formule dans laquelle R1 R2 X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, et Z représente un groupe fonctionnel pouvant étre hydrolysé en groupe COOH. 10 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents analgésiques, antirhumastismaux et anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, et en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 10. 12 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendications 11, la dose journalière en ingrédient actif étant comprise entre 300 et 600 mg environ pour un homme adulte.