Brevet FR2206088A1 — publié le 19740607

La présente invention a pour objet de nouveaux cétals de butyrophénone, répondant à la formule générale (I), leurs sels d'addition aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les procédés de préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent. Dans cette formule, A représente un alcoylène à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, saturé ou insaturé, à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbo ne, ou le groupe -A - O - R1 dans lequel A1 représente un alcoylène à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, saturé ou insaturé, à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle pouvant porter de 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes, ou les radicaux hydroxyle, alcoyle, alcoxy, nitro ou trihalogéno-alcoyle (les groupes alcoyles, alcoxy ou trihalogéno alcoyles renfermant de 1 à 3 atomes de carbone). Les composés selon l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, notannnent comme analgésiques. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier, selon le schéma réactionnel suivant A et R ont les significations précédemment définies et X représente un halogène, notamment le chlore. Cette réaction est effectuée de préférence à la température du reflux d'un solvant apolaire, tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, etc...) et en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique (triéthylamine, pyridine, etc...) Les sels sont synthétisés de façon classique par réaction des bases de formule (i) avec les acides minéraux ou organiques choisis, utilisés sous forme anhydre (pour les acides halohydriques par exemple) ou en solution dans un solvant polaire, tel qu'-un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou apolaire tel qu'un hydrocarbure, de préférence aromatique, ou une cétone, ou bien dans un mélange de ces solvants. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. (Fluoro-4 phényl)-l Ehydroxy-2 méthoxy-3 propyl)-1 pipérazinyl-4 -4 éthylène-dioxy-l,l butane et son dichlorhydrate (I, A = -CH2-CH2-, R =-CH2-O-CH3 ; numéro de code du sel 71-210 R et C) On introduit dans un réacteur 16,5 g d'éthylène-dioxy-l,l (fluoro-4 phényl2-l chloro-4 butane, 10,6 g d'(hydroxy-2 méthoxy-3 propyl)-l pipérazine, 7 g de triéthylamine, 50 ml de toluène et un cristal d'iodure de potassium. On porte le mélange au reflux. A près 40 heures de reflux, on obtient une conversion de 100 %. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine précipité, on lave la solution toluénique par 30 ml d'eau, et on la concentre sous pression réduite.On recueille la base sous forme d'une huile que l'on ne réussit pas à cristalliser dans les solvants organiques usuels. On la dissout alors dans du benzène anhydre, et l'on acidifie la solution par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On élimine sous pression réduite l'excès d'acide chlorhy dry use et on obtient un précipité du dichlorhydrate voulu. On l'essore,oe le la e sur filtre avec de l'acétone, et le réempâte dans de l'acétone au reflux. Après essorage et séchage jusqu'à poids constant dans une étuve à 500 sous vide, on obtient 15,5 g du sel.C'est une poudre de coloration crème, soluble dans l'eau, peu soluble dans l'méthanol et insoluble dans l'acétone ; elle fond à 2000.. EXEMPLE 2. (Fluoro-4 phényl)-l [(hydroxy-2 éthoxy-3 propyl)-1 pipérazinyl-4]-4 éthylène dioxy-l,l butane, son dichlorhydrate et son monotartrate (I, A = -CH2- CH2-, R =-CH2- O C2 H5, numéro de code du dichlorhydrate 71-188 R et C, numéro de code du monotartrate 71-344 R et C). On introduit dans un réacteur 33 g d'éthylène-dioxy 1,1 (fluoro-4 phényl)-l chloro-4 butane, 23 g d'(hydroxy-2 éthoxy-3 propyl)-l pipérazine, 14 g de triéthylamine, 100 ml de toluène et un cristal d'ioduré de potassium. On porte le mélange pendant 52 heures au reflux. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine précipité, on lave la solution toi*Lqne par de l'eau et on la concentre sous pression réduite. On obtient la base sous forme d'une huile que l'on n a pas réussi à cristalliser dans les 50Lvants organiques usuels. Di-chlorhydrate La base est dissoute dans du toluène séché sur chlorure de calcium anhydre. On acidifie par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On élimine sous pression réduite l'excès d'acide chlorhydrique, on essore le précipité du di-chlorhydrate, on le lave sur filtre avec de l'acétone et on le réempate dans de l'acétone au reflux. Après essorage et séchage, on recueille 32 g du sel. C'est une poudre, à faible coloration crème, qui est soluble dans l'eau et l'éthanol et insoluble dans l'acétone. Son point de fusion est 2100. Mbnotartrate : On chauffe pendant une heure au reflux un mélange de 52,8 g d'une solution à 82,4 % de base dans le benzène, 150 ml d'éthanol absolu et 16,35 g d'acide tartrique pur. On refroidit ensuite le mélange à 0 , on filtre le tartrate précipité, on l'essore et on le lave avec 150 ml d'éthanol anhydre froid. On purifie finalement par reflux de 30 minutes dans 100 ml d'acétone. On essore le produit solide, et on le sèche jusqu'a poids constant, dans une étuve à 500 sous vide. On obtient ainsi 32 g de sel, qui se présente sous forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, un peu soluble dans l'éthanol et insoluble dans l'acétone. Elle fond à 140". Les divers composés selon l'invention ont été préparés de façon tout à fait similaire à ce qui précède. Le tableau I rassemble un certain nombre d'entre eux, avec leurs numéros de code et leurs propriétés physiques. TABLEAU I Numéro Forme cor- Point de respondant de Solubilités Code A R au numéro de de Code fusion R et C Soluble dans l'eau 71-188 -CH2-CH2- CH2-0-CH H dichlorhy- 2100 et l'méthanol drate Insoluble dans l'acétone oe3 Soluble dans l'eau 71-189 -CH2-CH2- --C/ ;> dichlorhy- 2200 et l'éthanol 3 drate Insoluble dans 1 acétone Soluble dans l'eau 71-190 -CH -CH H base 64" et l'éthanol 0,75mm Insoluble dans I'acétone 1 Soluble dans I'eau Soluble dans l'eau 71-210 -CH2-CH2 CH2 -OCH3 dictlorhy 3 Insoluble dans l'a cétone Soluble dans l'étha 71-306 -CH2 -CH2 2 4 1 base 1100 nol et l'acétone Insoluble dans l'eau Soluble dans l'eau 71-344 -CH2-CH2 -C2 -, H mono- 140 Un peu soluble dans tartrate ltéthanol tone Très soluble dans 72-170 CH-C-CH CH -O-C H mono- 1000 Peu l'eau 2 2 2 Feu soluble dans CH CH tartrate Insoluble 3 3 Insoluble dans l'acé tone Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'expériences pharmacologiques qui ont mis en évidence leur activité analgésique et l'absence quasi totale d'effet neuroleptique. Les substances de référence choisies ont été le pyramidon (analgésique) et l'halopéridol (neuroleptique). Toxicité aigus On a recherché les doses léttiales 50 % chez des souris Swiss des deux sexes, d'un poids moyen de 20 g, selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc.exp. BidL Med. 1944, 57, 261) Les résultats sont rapportés dans le tableau II. TABLEAU II Produits D L 50 mg/kg R et C Voie I. P. Voie orale 71-188 75 600 71-189 75 - 71-190 150 650 71-210 220 500 71-306 300 310 71-344 150 420 72-170 17 90 Pyramidon . 800 Halopéridol 45 200 Effet analgésique. Cette activité a été recherchée par deux séries de protocoles expérimentaux. a) Syndrome provoqué chez la souris par injection intrapéritonéale de phényl-2 benzoquinone-1,4 selon la technique de Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729) modifiée par Cheymol (C.R., de la Société de Biologie 1963, 157 , 521) et Brittain (Nature, London, 1963, g99 895). Les résultats sont présentés dans le tableau III. b) Méthode de la plaque chauffée par des vapeurs d'acétone, réalisée sur la souris selon Boissier (Anesthésie Analgésie 1956, 13, 569). Le temps de maintien des animaux sur la plaque a été évalué 30 et 60 minutes après administration des produits. Le tableau IV rassemble les résultats obtenus. TABLEAU III Produits Dose en mg kg Pourcentage de R et C Voie orale diminution des contractions 71-188 3,12 58 % 71-189 12,5 64 % 71-190 6,25 86 % 71-210 2,5 67 7 71-306 6,25 55 % 71-344 1,5 55 % 72-170 6,25 32 % Pyramidon 50 60 % TABLEAU IV Augmentation % du temps de Produits Dose mg/kg maintien des souris sur la pla R et C voie orale que chauffante que chauffante Au bout de 30m. Au bout de 60 m. 71-188 4 62 % 25 % 71-190 12,5 65 % 52 % 71-210 25 56 % 50 % 71-306 25 33 % 29 % 71-344 12,5 60 % 52 % Pyramidon 150 87 % 61 % On voit donc que tous les composés de l'invention sont actifs à des doses beaucoup plus faibles que celle nécessaire pour obtenir un effet similaire avec le pyramidon. L'activité la plus forte est remarquée avec le 71-344 R et C et, également, les 71-188, 71-190 et 71-210 R et C.Etant donné les toxicités respectives, les index thérapeutiques sont meilleurs que ceux de la substance de référence. Absence d'effet neuroleptique de certains composés de l'invention On a recherché un antagonisme éventuel vis-à-vis des activités stéréotypées induites chez le rat par l'amphétamine, selon la méthode de Janssen (Arzneim. Forsch.1961, 11, 932 et 1965, 15, 104). Après injection intrapéritonéale de 15 mg/kg d'amphétamine, les animaux présentent des mouvements stéréotypés bucco-laryngo-masticateurs caractéristi ques. Le produit étudié est injecté par voie intrapéritonéale à des lots de 8 rats. On a observé les animaux pendant la période allant de 30 minutes à 3 heures après l'administration. On a appliqué l'échelle de notes cidessous et l'on a calculé le score global, portant sur toute la durée de l'observation, par groupe de rats. Les résultats sont rapportés dans le tableau V. Score : O animal endormi 1 animal éveillé mais immobile 2 animal tournant en rond dans sa cage 3 animal reniflant le couvercle de la cage 4 animal présentant des mouvements de léchage 5 animal touchant le couvercle ou la litière avec ses dents 6 animal mordant le couvercle ou portant la litière à la bouche. Produits Dose mg/kg Z de modification du R et C Voie I. P. score global par rapport aux témoins 71-188 8 - 48 Z 71-189 8 - 9 Z 71-190 15 - 24 Z 71-210 22 - O 71-210 44 - 2 Z 71-344 30 + 21 Z Halopéridol 5 - 80 Z On voit donc que le 71-344 R et C renforce l'activité de l'amphétamine au lieu de l'inhiber et que les autres produits sont tous beaucoup moins actifs que l'halopéridol comme neuroleptiques, ou même totalement inactifs (71-210 par exemple). Les résultats des essais pharmacologiques montrent bien que les produits de Invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire comme analgésiques, dans, en particulier, les céphalées, les douleurs consécutives aux traumatismes, aux maux de dents, aux menstruations ou aux affections telles que les cancers ou les coliques hépatiques ou néphrétiques. L'administration se fera par voie buccale, rectale, ou parentérale, en association avec les excipients usuels pour ces formes médicamenteuses. Par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, ampoules buvables, etc..., la dose par unité de prise sera de 0,10 à 0,50 g, la posologie quotidienne étant au maximum de 3 g. Par voie rectale, sous forme de suppositoires par exemple, ces chiffres seront respectivement de 0,20 à 1, O g et de 4 g. Enfin, par voie parentérale, ils seront de 0,02 à 0,20 g et 1 g. REVENDICATIONS 1) Nouveaux cétals de butyrophénone, répondant à la formule générale (I) dans laquelle A représente un alcoylène à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, saturé ou insaturé, à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou le groupe - A1 - O - R1 dans le quel A1 représente un alcoylène à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, saturé ou insaturé, à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle pouvant porter de 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes, ou les radicaux hydroxyle, alcoyle, alcoxy, nitro ou trihalogéno-alcoyle,les groupes alcoyles, alcoxy ou trihalogénoalcoyles renfermant de 1 à 3 atomes de carbone. (1) 2) Sels d'addition des composés selon la revendication#aux acides minéraux ou organiques - pharmaceutiquement acceptables. 3) Le (f luoro-4 phényl)-1[hydroxy-2 éthoxy-3 propyl)-l pipérazinyl-40 -4 éthylène-dioxy-l,l butane, son dichlorhydrate et son mono-tartrate 4) Le (fluoro-4 phényl)-1[(hydroxy-2 éthyl)-l pipérazinyl-4]-4 éthylènedioxy-l,l butane et son dichlorhydrate. 5) Le (fluoro-4 phényl)-l [(hydroxy-2 méthoxy-3 propyl)-l pipérazinyl-4] -4 éthylène-dioxy-l,l butane et son dichlorhydrate 6) Le (fluoro-4 phényl)-1[(hydroxy-2 isopropyloxy-3 propyl)-l pipérazinyl 4j -4 éthylène-dioxy-l,l butane et son dichlorhydrate. 7) le (fluoro-4 phényl)-1[(hydroxy-2 p-chlorophénoxy-3 propyl)-l pipéra zinyl-4-4 éthylène dioxy-l,l butane. 8) Le (fluoro-4 phényl)-l E(hydroxy-2 éthoxy-3 propyl)-l pipérazinyl-4]-4 (diméthyl-2,2 triméthylène dioxy)-1,l butane et son monotartrate. 9) Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications l > à 8) 10) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 > caracté- rlsé par le fait que l'on fait réagir un cétal de formule avec un dérivé de pipérazine de formule A et R ayant les significations précisées dans la revendication l)et x représentant un halogène. 11) Procédé de préparation selon la revendication 10) caractérisé par le fait que l'halogène est le chlore et que l'on opère à la température du reflux d'un solvant apolaire en présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halohydrique. 12) Procédé de préparation des sels selon la revendication 2) caractérisé par le fait que l'on fait réagir les composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique, utilisé sous forme anhydre ou en solution dans un solvant polaire ou apolaire ou dans un mélange de tels solvants.