Brevet FR2240009A1 — publié le 19750307

L'invention concerne des pyrazoles substitués et leurs procédés de préparation. Les composés sont utiles comme agents antibactériens, antifongiques et antiprotozoaires L'invention fournit un composé de formule FORMULE I dans laquelle R est un groupement allyle en C1-C3 halo(alkyle en C1-C3) ou hydroxy (alkyls en C1-C2), R1 est un groupement R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement cyano, carboxyle R3 et R4 sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupements allyle en Cl alcanoyle en C1-C4 ou -SO2N(CH3)2 ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C3 ;; X est un groupement OR7, phényle, -CH=CHCH3, -CH=CHC6H5, -CCl@, 2-furyle, 3-pyridyle, 3,4-méthylènedioxyphényle, -NHNH (alkyle en C1-C4) ou R est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en C1-C4 ; R7 est un groupement alkyle en C1-Cs, alcényle en C2-C5 ou halo(alkyle en C1-C3) t et R8 et R9 sont identiques ou différents et sont des groupements alkyle en c1-C3. L'invention fournit en outre un procédé de préparation des composés de Formule I qui consiste à faire réagir un composé de formule : CH3 CB 3 02 tI N \, ,. -Ér N , ; NHR FORMULE il dans laquelle R est un groupement allyle en C1-C3 ou hydroxy (alkyle en C1-C3) avec le malononitrile en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir un composé de Formule I dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C3 ou hydroxy (alkyle en c1-c3), R1 est un groupement NH2 et R2 est un groupement -CN, et (A) lorsque R doit etre un groupement halo (alkyle en c1-C3) à faire réagir un composé de Formule I où R est un groupement hydroxy (alkyle en C1-C3), R1 est un groupement NH2 et R2 est un groupement -CN, avec un agent d'halogénation ; et (B) lorsque R2 facultativement doit etre autre qu'un groupement -CN, à hydrolyser un composé de Formule I où R est l'un quelconque des groupements définis précédemment, R1 est un 2 groupement - % et R2 est un groupement -CN pour former le composé correspondant dans lequel R@ est un groupement amide ou un groupement acide et, si on le désire, à acyler l'amide résultant ou à décarboxyler l'acide résultant ; et (C) lorsque R1 facultativement doit etre autre qu'un groupement -NH2, à soumettre un composé de Formule I où R et R2 sont les groupements définis précédement, à (1) une acylation, (2) une alkylation, (3) une condensation --(a) avec un ortho ester pour former un imidate correspondant ou (b) avec un aldéhyde pour former la base de Schiff correspondante, ou bien à (4) une quelconque combinaison des opérations 1, 2 et 3, dans un ordre quelconque. De nombreuses recherches ont été réalisées dans le hut de mettre au point des agents de lutte contre les infections bacteriennes et à protozoaires chez la volaille, le porc et le bétail. Donc, les composés et les méthodes de lutte contre Escherichia coli, pasteurella multocida, Salmonella typhimurium, et la coccidiose chez la volaille, ainsi que contre Treponema bvodvsenteriae chez le porc, fait l'objet de recherchs pousséS depuis de nombreuses années. Dans la technique antérieure, le brevet belge N 751.453 Juin 1970) décrit des 5-nitrofuranns substitués , y compris le 5-amino-4-cyano-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl) pyrazole, les méthodes de préparation des composés, et des médicaments contenant les nitrofuranns substitués comme principe actif. Les composés sont indiqués comme possédant une activité corme agents antimicrobiens, anthelmintiques et antiprotozoaires, et comme étant également actifs comme agents coccidiostatiques, trypanocides et antipaludéens. Dans la technique antérieure, on trouve également le brevet belge N 782.851 (28 Aout 1972), qui décrit les 2-(5-nitro-2 imidazolyl)pyrimidines et leurs méthodes de préparation. Les composés sont mentionnés comme etant actifs comme trichomonacides, bactéricides et antifongiques, et également comme étant utiles dans le traitement des infections vaginales. Tomcufcik et al., brevet E.U.A. N 3.452.034 (24 Juin 1969), décrivent les 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(5)-nitro-imidazoles substitués et leur préparation. Les composés sont indiqués comme étant utiles comme agents antibactériens, amibicides, trichomonacides et coccidiostatiques. Papaioannou, brevet E.U,A. N0 3.682.942 (8 Aoflt 1972) décrit des méthodes de préparation des 2-12-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- 5-nitro-imidazoles substitués en position 1. Les produits sont indiqués comme étant utiles dans la lutte contre les infections bactériennes, parasitaires et--protozoaires chez la-volaille et les animaux. En particulier, les composés sont dits etre efficaces contreÂles infections à Trichomonas vavinalis et Salmonella gallinarum chez la volaille et les animaux, comme il est décrit par Berkelhammer et al., brevet E.U.A.N 3.452.035 (24 Juin 1969) En outre, une série de 5-nitro-imidazoles substitués en position 2 par des systèmes hétérocycliques, est décrite par Rufer et ai., Prosr, Antimicrob. Anti-cancer Chemother., Proc. Int. Conqr. Chemother., 6th 1969 (oub. 1970) 1, 145-8. (Univ. Park press : Baltimore, Maryland) ; Chem Abstr. 74, 141632x (1971). Ces auteurs indiquent que les composés sont actifs contre Trichomonas vaginalis in vitro. Dans la technique antérieure également le brevet E.U.A. N 3.682.953 (8 AoQt 1972) de Howarth et ai. concerne les 3--(5-nitro-2-furyl)pyrazoles substitués et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, et les compositions pharmaceutiques et alimentaires-contenant les composés, ainsi que les méthodes dè traitement des infections microbiennes canez les mammifères et les méthodes de protection de la matière organique contre l'attaque raicrobienne à l'aide des composés revendiqués. Les composés sont présumés avoir une activité antibactérienne, anthelmintique, antiprotozoaire, coccidiostatique, trypanocide, et antipaludéenne. Un autre brevet, le brevet E.U.A. No 3.682.956 (8 Aodt 1972) de Howarth et al concerne les 5-amino-4-carbamoyl-3-(5-nitro-2- furyl)pyrazoles mentionnés comme ayant une activité antimicrobienne. Les composés sont indiqués comme étant utilisés de la meme manière que celle décrite par Howarth et al., brevet E.U.A. N 3.682.953 ci-dessus. Dans la technique antérieure également le brevet E.U.A. N 3.716.555 (13 Février 1973) de Howarth concerne les dérivés du 3-(5-nitro-2-furyl)pyrazole, composés qui sont mentionnés comme ayant des propriétés antimicrobiennes et destinés à etre utilisés de la meme manière que celle décrite dans les deux brevets ci-dessus de Howarth et al. Le brevet E.U.A. NO 3.719.759 (6 Mars 1973) de Sarett et al. concerne des compositions antiprotozoaires contenant des nitro iinidazoles. Les nitro-imidazoles concernés comprennent les 2-aryl-5-nitro-imidazoles substitués en position 1, où le groupement aryle est un groupement phényle ou naphtyle, substitué ou non substitué, et le substituant en position 1 peut etre un groupement alkyle inférieur. Les composés sont indiqués comme étant efficaces contre les infections à protozoaire telles que histomoniase, trichomoniase, amibiase et trypanosomoase ; ainsi que contre les helminthes tels que les espèces Heterakis et Ascaris ; les bactéries telles que Salmonella sp., Streptococcus sp., et Escherichia coli. ; et les organismes microbiens du type de celui de la péripneumonie (PPL0). En outre, Sarett et al., brevet E.U.A. N 3.399.211 (27 Août 1968) décrivent des méthodes de préparation des composés utilisés dans les compositions antiprotozoaires du brevet E.U.A. N 3.719.759 ci-dessus. Une autre réference de la technique antérieure est le brevet japonais N 7339935, également identifié comme étant le brevet Derwent N 74115U, concerne des 3-(5-nitro-2-furyl) pyrazoles, mentionnés comme étant intéressants comme fongicides, antiseptiques, et adjuvants alimentaires. Les composés décrits dans la technique antérieure exposés ci-dessus diffèrent de manière importante du point de vue Structure de ceux de la présente demande. Dans les groupements substituants de Formule I, le groupement alkyle en Cl représente un radical hydrocarboné saturé à channe droite ou ramifiée tel ~ que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, n-amyle, isoamyle, s-amyle, t-amyle, n-hexyîe, isohexyle, s-hexyle, n-heptyle, isoheptyle, n-octyle ou isooctyle, etc. Le groupement alcényle en C2-C5 représente un radical hydrocarboné insaturé à chaîne droite ou ramifiée tel que vinyle, allyle, crotyle, méthallyle, 1-pentényle, 1-méthylbutényle, 2-pentényle, etc... Le groupement halo(alkyl en C1-C3) représente un radical hydrocarboné saturé a channe droite ou ramifiée halogéné tel que halométhyle, 2-haloéthyle, 3-halopropyle, 2-halopropyle, etc.. où l'halogène est le-brome, le chlore, l'iode ou le fluor. Le groupement hydroxy (alkyl en C1-C3) représente un groupement hydroxyméthyle, ss-hydroxyéthyle ou &gamma;-hydroxypropyle. Dans la mise en pratique du procédé décrit précédemment, les accepteurs d'acide appropriés comprennent les amines organiques telles que méthylamine, éthylamine, triéthylamine, etc... Les composés entrant dans le cadre de la Formule I donnée précédemment manifestent- in vitro une activité contre le groupe suivant de micro-organismes dont- de nombreux sont d'importants organismes pathogènes des animaux Escherichia coli Salmonella dublin Arizona paracolon pseudomonas Pasteurella multocida (isolat bovin) (isolat avicole) (isolat porcin) pasteurella hemolytica Strentococcus (Mastite) Sta@hvlococqus (Mastite) Streptococcus du groupe E Spherophorus necrophorus Bordetella bronchiseptica Erysipelothrix rhusiopathiae Mycoplasma gallisepticum Mycoplasma synoviae Mycoplasme hyopneumoniae Mycoplasma hyosynoviae Mycoplasma hyorhinis lEycoplasma souche T (bovine) Bacteroides fragilis Les nouveaux composés entrant dans le cadre de la formule générique précédente se sont également révélés posséder une activité in vivo. Ils se sont donc révélés intéressants dans la lutte contre certains nombres d'infections chez les animaux, tels que Escherichia coli chez la volaille, Pasteurella multocida chez les poulets, dindons et souris, et Salmonella twhimurium chez les poulets. On parvient à enrayer ces organismes en administrant une dose efficace du composé à la volaille ou aux souris soit par injection, soit par voie orale telle que dans la nourriture. Les composés se sont également révélés efficaces comme promoteurs de croissance lorsq'ils sont administrés à des poulets. Les nouveaux composés de cette invention se sont également révélés posséder in vitro et in vivo une activité contre Treponema hyodysenteriae, agent responsable de la dysenterie du porc. La dysenterie du porc est une maladie infectieuse contagieuse caractérisée par une diarrhée mucohémorragique. La maladie est importante du point de vue économique du fait des pertes qu'elle entraîne par abaîssement du rendement en gain et du rendement alimentaire et par mortalité. L'incidence de la maladie est élevée dans les pays où l'élevage du porc est intensif. En outre, les nouveaux composés présentent une activité in vitrocontre un certain nombre de bactéries anaérobies, telles qu'énumérées ci-apras Actinomyces bovis 13684 Clostridium inocuum 1373 Clostridium perfringens 81 Clostridium ramosum 1313 Clostridium septicum 1128 Clostridium septicum bovine Eubacterium aerofaciens 1235 nentococcus anaerobius 1428 Peptostreptococcus intermedius 1264 Propionibacterium acnes 44 Prooionibacterium acnes 79 Bacteroides fraqilis sp. fragilis 1877 Bacteroides fragilis sp. fragilis 1936B Bacteroides fragilis sp. thetaiotaomicron 1438 Bacteroides fragilis sp. vulgatus 1563 Bacteroides fragilis Sp. vulgatus 1211 Fusobacterium symbiosum 1470 Fusobacterium necrophorum 13859 Veillonella alcalescens 1 Les nouveaux composés entrant dans le cadre de la formule générale donnée antérieurement sont synthétisés aisément à partir de 2-méthyl-5-nitro-imidazole qui est disponible-dans le commerce. On laisse réagir ce composé de départ- avec un agent d'alkylation approprié tel que le sulfate de diméthyle, dans un solvant approprié, par exemple le benzène, pour obtenir le composé identifié comme étant le 1,2-diméthyl-5-nitro-imidazole. On fait alors réagir à son tour ce dernier composé avec le benzaldéhyde en présence d'une baser par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthanol absolu, pour obtenir le l-méthyl-5-nitro-2-styrylimidazole. Le stade suivant de la synthèse des nouveaux composés de cette invention est l'oxydation de la liaison styryle du 1-méthyl5-nitro-2-styrylimidazole. On peut-effectuer cette oxydation à l'aide de l'un quelconque de nombreux oxydants propres à réaliser l'oxydation de ce type de liaison en groupement aldéhyde (formyle). Selon un procédé, on peut effectuer l'oxydation en traitant le 1-méthyl-5-nitro-2-styrylimidazole, en suspension dans un solvant approprié, par ltozone à la température à peu près ambiante. Les solvants appropriés comprennent le méthanol, les mélanges méthanol et eau, ou-les mélanges de méthanol, de chlorure de méthylène et d'eau, etc... Un autre procédé d'oxydation du composé de styryle est décrit par Henry et al., brevet E.UA. N 3.472.864 (14 Octobre 1969). Ces inventeurs proposent l'emploi d'un système oxydant comprenant un periodate de métal alcalin et du tétroxyde d'osmium dans un milieu solvant aqueux approprié, de préférence l'eau et le 1,2 diméthoxyéthane, à une température d'environ 20 à 350C, pendant une durée d'environ 10 à 20 heures. Le 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde obtenu par l'un ou l'autre des deux procédés d'oxydation indiques ci-dessus constitue la pierre fondamentale,la matière première de base, de la préparation des nouveaux composés décrits dans la présente invention. Le stade suivant de la préparation des nouveaux composés consiste à laisser le 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde, prépare comme il a été indiqué, réagir avec une hydrazine substituée de formule H2N-NHR, cù R est un groupement alkyle en C1-C3 ou hydroxy (alkyl en C1-C3). On effectue la réaction dans un solvant approprié tel que le chloroforme, à la température de reflux, pour obtenir une 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde alkyl ou hydroxy alkyl hydrazone. Les hydrazines substituées propres à etre utilisées dans cette réaction comprennent la méthyl hydrazine, l'éthyl hydrazine1 la n-propyl hydrazine1 l'isopropyl hydrazine, la 2-hydroxyéthyl hydrazine, etc., Les conditions de réaction sont les memes pout toutes les hydrazines.Ainsi, par exemple, lorsqu'on laisse réagir la méthyl hydrazine avec le 1-méthyl-5-nitro-imidazole2-carboxaldéhyde dans un solvant qui est le chloroforme, on obtient la 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde méthyl hydrazone. On fait alors réagir à leur tour les hydrazones obtenues de cette manière avec le N-bromosuccinimide à la température à peu près ambiante dans un solvant approprié, tel que le chloroforme, pour obtenir les alkyl ou hydro~-alkyl hydrazones du bromure de 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carbonyle. La réaction avec le N-bromosuccinimide est applicable à toutes les hydrazones substituées pour donner les hydrazones bromées.Comme exemple type, lorsqu'on fait réagir la 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde méthyl hydrazone avec le N-bromosuccinimide à la température ambiante dans un solvant qui est le chloroforme, on obtient la méthyl hydrazone du bromure de 1-methyl-5-nitro-imidazole-2 carbonyle. cette hydrazone bromée est instable et a des propriétés vésicantes et lacrymogènes. C'est pourquoion l'utilise immédiatement sans faire d'Ssolement ou de purification poussés. On met I'hydrazone broméeen suspension dans un solvant approprié, par exemple le méthanol absolu, et on y ajoute du malononitrile. On ajoute au mélange ainsi obtenu de la triéthylamine dissoute dans le méthanol absolu, tout en maintenant la température du mélange de réaction à environ 10-20 C par un moyen de refroidissement approprié. Cette réaction est légèrement exothermique et il est nécessaire de refroidir un peu pour maintenir la température désirée. Au fur et à mesure que la réaction évolue, la suspension jaune initiale se dissout et est remplacée par une autre suspens ion vendant -une durée d'environ 1 à environ 2 heures.La substance solide se trouvant dans cette seconde suspension est le produit désiré , on le sépare par filtration, on le lave avec du méthanol et ensuite avec de l'eau puis on le sèche. par exemple, lorsqu'on utilise la méthyl hydrazone du bromure de l-méthyl-5-nitroimidazole-2-carbonyle, la substance solide est identifiée par analyse élémentaire et spectre de RMN corroie étant le 5-amino-1-méthyl- 3- (I-méthyî-5-nitro-2 -imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. On peut préparer les 5-amiflo-l- (alkyl ou hyroxy-alkyl)-3-(1-méthyl-5- nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitriles homologues à partir des alkyl ou hydroxy-alkyl hydrazones bromées:oorrespondantes en suivant le meme procédé général que le procédé de réaction avec le malononitrile. On effectue la préparation d'un 5-amino-1-(haloalkyl)-3-(1- méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile en faisant réagir le composé hydroxyalkylé correspondant avec un agent d'halogénation tel que trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, trifluorure de phosphore, chlorure de thionyle, etc... On fait ainsi réagir le 5-amino-1-(ss-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile avé c le chlorure de thionyle dans un solvant inerte tel que le benzène en présence d'une petite quantité de diméthylformamide pour obtenir le 5-amino1-(ss-chloroéthyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole 4-carbonitrile Le groupement amine en position 5 des carbonitriles synthétisés comme il vient d'etre décrit se prete facilement à la préparation des dérivés. Ainsi, le substituant amine en position 5 réagit facilement avec un halogénure d'alcanoyle en présence d'une amine tertiaire, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, Les halogénures d'alcanoyle appropriés comprennent le chlorure d1acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, etc... Des amines tertiaires appropriées comprennent la pyridine, la triéthylamine, etc... La réaction est exothermique, et les produits obtenus dépendent de la régulation de la réaction pendant l'addition de l'halogénure d'alcanoyle au composé aminé en position 5 dans le diméthylformamide comme solvant. Ainsi, par exemple on ajoute lentement du chlorure d'acétyle à un mélange de 5-amino-1-méthyl- 3- (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile et de dimethylformamide, en réglant peu ou pas du tout la réaction exothermique qui intervient, puis en portant à reflux le mélange de réaction pendant environ 2 heures. On- traite le mélange de produit de réaction par refroidissement et addition d'eau glacée. On filtre le précipité qui se forme, on recristallise, et on l'identifie par analyse élémentaire comme étant le N-/J-cyano- 1-méthy 1-3 - (1-mé thyl-5-nitro-2 -inidazolyl) -pyrazol-5-yl]acétamide. En utilisant les memes réactifs, mais en changeant le mode opératoire, on obtient des substituants différents sur le groupement amine en position 5. Ainsi on ajoute le chlorure d'acétyle à une vitesse telle que la réaction exothermique est évitée, puis on porte le mélange de produit de réaction à reflux pendant environ deux heures. On traite le mélange de produit de réaction en ajoutant de l'eau et en séparant par filtration le solide qui précipite. On soumet le solide à une chromatographie en couche mince. Deux taches apparassent, une lente et l'autre rapide. La tache lente est identifiée comme étant le composé monoacétylé décrit précédemment. La tache rapide est cristallisée par cristallisation fractionnée à l'aide d'tm solvant approprié tel que l'éthanol absolu du commerce. ce produit est identifié par l'analyse élémentaire comme étant le 5-/ [diméthylamino) m8thylène7amino7-1-méthyl-3- (l-méthyl-5-nitrO- 2-imidazoEyl)-pyrazole-4-carbonitrile. Ce produit provient de l'interaction du diméthylformamide utilisé comme solvant avec les deux réactifs principaux, chlorure d'acétyle et composé aminé en position 5. En outre, les dérivés du substituant amine en position 5 peuvent etre obtenus facilement par réaction avec les anhydrides d'acides organiques tels que anhydride acétique, anhydride propionique, anhydride trifluoroacétique, etc... Le produit obtenu par ce procédé est le dérivé 5-dialcanoylaminé, avec le groupement cyano (en position 4) de îa inolécule intacte. La réduction peut également etre effectuée en présence d'une petite quantité d'acide p-toluènesulfonique. Dans cette réaction,non seulement il se fait des substitutions sur le groupement amine en position 5, mais il inter vient également une formation de dérivé du substituant 4-carbonitrile. Ainsi, par exemple, lorsqu'on fait réagir le 5-amîno-l-méthyl-3- (lméthyl-5-nitro-2-imidazoIyl) pyrazole carbonitrile avec L'anhydride acétique en présence d'une petite quantité d'acide p-toluènesulfonique monohydraté pendant environ deux heures, on obtient deux produits que l'on identifie comme étant le N-[4-(acétylcarbamoyl)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro2-imidazolyl)-pyrazol-5-yl]diacétamide et l'acide 5-amino-l-méthyl- 3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carboxylique, respectivement. On peut obtenir facilement des dérivés mono- ou di-alkylés du groupement amine situé en position 5 par des procédés bien connus. dans la technique, par exemple en suivant le procédé indiqué dans le-brevet sud-africain Ne 7.002.206 (1971 > , ainsi que dans le brevet canadien correspondant N 905.409 (Derwent N 48907T), pour réaliser l'alkylation des 5-amino-4-cyano-3- (5 '-nîtrofur-2 '-yl) isoxazoles. selon le mode opératoire général, on peut réaliser I'alkylation du groupement amine en position 5 en faisant réagir ce groupement amine avec l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne sec dans une atmosphère d'azote sec pour obtenir le sel de sodium du groupement amine.On ajoute au. sel de sodium ainsi obtenu un halogénure d1alkyle approprié, et la réaction évolue de manière à donner le dérivé d'alkylamine. On peut également effectuer la réaction par étapes de sorte que les substituants alkyle peuvent etre identiques ou différents. Un autre procédé de préparation des dérivés alkylés du groupement amine en position-5 consiste à chauffer à reflux un mélange de 5-amino carbonitrile, d'acide sulfurique concentré et d'alcanol absolu pendant un certain temps. A la fin de la période de chauffage, habituellement environ 2 2 heures, on ajoute le mélange de produits de réaction à de l'eau, on refroidit le mélange et on l'alcalinise par exemple avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On sépare par filtration le solide foncé qui précipite. On chromatographie le solide sur gel de silice en utilisant un solvant approprié comme l'acétate d'éthyle. On obtient deux produits, identifiés comme étant les composés 5-dialkylaminé et 5-monoalkylaminé, respectivement. Ainsi, lorsqu'on fait réagir le 5-amino l-réthy 1-3- (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) 1) pyrazole-4-carbonitrile avec de l'acide sulfurique concentré et de l'éthanol absolu comme il a été indiqué précédemment, on obtient des produits que l'on identifie comme étant le 5-(éthylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl) pyrazole et le 5-(diéthylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole, respectivement.Le procédé par lequel on prépare ces composés sert également à éliminer complètement le groupement carbonitrile. Les formimidates, acétimidates, propionimidates et butyrimidates s'obtiennent à partir du groupement amine en position 5 par réaction avec les ortho esters tels que l'orthoacétate de triéthyle, l'orthoacétate de tri(n-propyl), l'orthopropionate de triéthyle, l'orthoformate de triéthyle, l'orthobutyrate de triméthyle, l'orthoformate de tri(n-butyl), etc..., en présence d'une petite quantité d'anhydride acétique. Ainsi par exemple lorsque les réactifs sont le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)- pyrazole-4-carbonitrile, l'orthoacétate de triéthyle et une petite quantité d'anhydride acétique, le produit obtenu est le N-[4-cyano- 1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]acétimidate d'éthyle.Les autres ortho-esters que l'on peut faire réagir avec d'autres 5-aninopyrazole-4-carbonitriles comprennent l'ortho- formate de triallyle, l'orthoformate de tri(2-chloroéthyl), l'orthoacétate de tributyle, l'orthoformate de triisobutyle, l'orthoformate de tri(2-éthylhexyl), l'orthoacétate de triallyle, l'orthopropionate de tributyle, l'orthobutyarte de tripropyle, etc... Un changement inattendu et unique a lieu dans la réaction entre l'orthoformate de tricrotyle et le 5-amino-1-méthyl-3-(1méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile en présence d'anhydride acétique. On obtient un produit ayant un point de fusion d'environ 187-190 C, et que l'on identifie par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le 5- (2-buténylidèneamino) - l-méthyl-3- (l-riotsayl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. On obtient d'autres dérivés aikylidèneaminés ou arylidèneaminés en chauffant un aldéhyde aikylique ou arylique avec le 5-amino-1- méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile en présence d'anhydride acétique pendant un certain temps. A la fin de la période de chauffage, habituellement environ 16 à environ 24 heures, on refroidit le mélange de produits de réaction et on sépare par filtration le solide qui se sépare.On recristallise le solide dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide, pour obtenir le produit que l'on identifie par analyse élémentaire et spectre R. Ainsi on porte à reflux pendant une nuit un mélange de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, de furfural et d'anhydride acétique. On refroidit le mélange de produis de réaction. On sépare par filtration le solide qui se sépare et on le recristallise dans le diméthylformamide tour obtenir un produit cristallin ayant un point de fusion d'environ 23C-2420c. Ce produit est identifié par analyse élémentaire par les spectres RUN comme étant le 5-(2-furfurylidèneamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile Un autre groupement présent dans ces nouveaux composés, à savoir le groupement 4-carbonitrile, peut également etre utilisé pour préparer les dérivés.Ce groupement carbonitrile peut etre facilement hydrolysé en groupement 4-carboxamide en laissant le âarbonitrîle réagir avec placide sulfurique concentré dans méthanol absolu. oar exemple, lorsqu'on fait réagir le 5-amino-1-méthyl- 3 - (l-méthyl-5-nitro-2 imidazolyl) pyrazole-4-carbonitr i le avec l'acide sulfurique concentré dans l'méthanol absolu à la température du bain de vapeur pendant environ une heure, on obtient le 5-amino1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carboxamide. On peut également éliminer complètement le 4-carbonitrile en portant à reflux le carbonitrile dans des conditions acides, par exemple en volumes égaux d@acide sulfurique concentré et d'eau, pendant une durée d'environ 24 heures. Ainsi, lorsqu'on porte à reflux pendent 24 heures le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile et un mélange en volumes égaux d'acide sulfurique concentré et d'eau, on obtient le 5-amino-l-méthyl-3- (l-méthyl-5-nitro-2-imidazoly i) pyrazole L'hydrolyse du groupement 4-carbonitrile en groupement carboxyle a lieu dans les conditions de réaction plus douces présentes lorsqu'on fait réagir le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile avec l'anhydride acétique et une petite quantité d'acide p-toluènesulfonique pendant environ 8 heures à la température de reflux. L'acétylation du groupement amine en position 5 et l'hydrolyse du groupement carbonitrile en position 4 ont lieu simultanément et on obtient l'acide 5-acétamido1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imfdazolyl)pyrazole-4-carboxylique. On l'identifie par analyse élémentaire et spectre RMN. La préparation et les exemples suivants illustrent plus complètement la synthèse des nouveaux composés de la présente invention. Ces exemples ne doivent pas etre considérés comme limitant de quelque façon que se soit le champ d'application de l'invention. Prépartation 1-Méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde A une solution de 5 g (0,0394 mole) de 2-méthyl-5-nitro- isnidazole dans 100 mi de benzène au reflux, on ajoute goutte 3 goutte une solution de 5 g (0,0394 mole) de sulfate de diméthyle dans 10 ml de benzène. On laisse le mélange de réaction à reflux pendant une nuit. On le refroidit alors et on y ajoute goutte à goutte -une solution de 6 g de carbonate de potassium dans 6 ri d'eau. On agite le né lange pendant une meure et on le filtre. On sépare les couches organique et aqueuse de filtrat et on lave la couche aqueuse avec 2 portions de 50 ml de benzène. On joint l'extrait benzénique à la couche organique d'origine et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On sépare l'agent desséchant par filtration. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 135-1380C. ce produit est identifié comme étant le 1,2-diméthyl-5-nitro-imidazole. poids = 4 g. Dans un ballon à fond rond de 10 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un condenseur à reflux et d'une ampoule à robinet on introduit 705 g (5,0 mole) de 1,2 -diméthyl-5-nitro-imidazole et 3,75 litres d'éthanol absolu. On effectue la dissolution en agitant. On ajoute rapidement à la solution ainsi préparée 685 g (6,5 moles) de benzaldéhyde. A ce mélange on ajoute rapidement 150 g de sodium dissous dans 2,5 litre de méthanol, l'addition étant effectuée à la température ambiante. On agite le mélange de réaction et on le chauffe à environ 700C pendant environ 90 minutes. A une température de 40 C, la couleur vire' au brun foncé. Lorsque les 90 minutes sont écoulées on laisse le mélange de produitsde réaction refroidir pendant 90 minutes en immergeant le récipient de réaction dans un bain d'eau glacée.Il se forme un précipité. On filtre le mélange brun. On lave le produit cristallin quatre fois avec un mélange de glace, d'eau et d'éthanol dans un rapport de 1:1:1 en utilisant un litre du mélange. On sèche à l'air à 1000C le produit cristallin. On l'identifie comme étant le 1-méthyl-5-nitro-2-styrylimidazole. Il a un point de fusion d'environ 191-1920C. toids: 582 g. Dans un ballon de 5 litres, à fond rond, à trois tubulures, muni d'un agitateur et d'un tube d'arrivée de gaz, on prépare une solution de 454 g (2,0 moles) de l-méthyl-5-nitro-2-styrylimidazoLe dans un mélange de 2,5 litres de méthanol, 1,5 litre de dichlorométhane et 200 ml d'eau. On maintient le ballon à la température ambiante au moyen d'un bain-marie. On faitpasser dans la solution un mélange d'ozone et d'oxygène (3 pour cent de 03 à raison de 1,1 litre par minute). On surveille à intervalle la formation de, l'ozonide par chromatographie gaz-liquide (CGL) et par chromatographie en couche mince (CCM). La durée d'ozonolyse totale est d'environ 25 heures, au bout desquelles la solution a viré à une couleur june pâle. On agite dans un ballon de 10 litres à fond rond une solution de 594 g d'iodurede sodium dans 2 litres d'eau et 400 ml d'acide acétique tout en versant la solution d'ozonolyse assez rapidement, en maintenant la température au-dessous de 400C à l'aide d'un ba-in d'eau glacée. Après avoir agité le mélange pendant environ 10 minutes, on ajoute une solution de métabisulfite de sodium (192 g dans 2 litres d'eau) pour éliminer l'iode libre et provoquer le virage au jaune de la solution résultante. On agite le mélange pendant encore une heure environ. On filtre alors le mélange et on élimine les cristaux jaunes On concentre le filtrat sous vide à environ 1/3 de son volume et on le neutralise A un pli de 6,5 en ajoutant du bicarbonate de sodium solide en agitant.Ceci nécessite environ 300 g de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange par 4 portions de 700 ml d'acétate d'éthylé. On sèche les extraits réunis faits à l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium- anhydre pendant environ une demi-heure. On sépare l'agent desséchant par filtration et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un solide collant. On reprend ce solide dans environ 225 litres de n-hexane et on porte le mélange à reflux pendant environ 15 minutes. On élimine le solide brun résiduel par filtration Au refroidissement, le filtrat laisse déposer des cristaux jaunes que l'on sépare par filtration et que l'on sèche sous vide à 40 C. On utilise de manière répétée le filtrat pour porter å reflux le solide brun résiduel obtenu ci-dessus de la meme manière que précédemment jusqu'à réalisation de quatre de ces extractions. On obtient ainsi un total d'environ 146 g dè produit ayant un point de fusion d'environ 81-830C et on identifie ce produit comme étant le 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde. ExElE i 5-Amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4 carbonitrile On fait bouillir sous reflux pendant environ 2 heures un mélange de 23,5 g (0,152 mole) de 1-méthyl-5-nitro-imidazole2-carboxaldéhyde et de 7,0 g (0,152 mole) de méthylhydrazine dans 300 ml de chloroforme. On évapore le mélange de produits de de réaction à siccité pour obtenir un solide jaune brillant pesant environ 25,5 g. Le petit échantillon cristallisé dans l'méthanol a un point de fusion d'environ 175 C. On l'identifie comme étant la 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde méthylhydrazone. A une solution agitée de 23,5 g (O, 128 mole) de l-méthyl5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde méthyihydrazine dans 200 ml de chloroforme on ajoute lentement, à la température ambiante, 22,9 g (0,128 mole) de N-bromosuccinimide. La réaction est légèrement exothermique et la température interne est maintenue au-dessous de 300C en refroidissant de temps en temps par l'exté- rieur. Après avoir agité pendant environ 2 heures, on chasse le chloroforme utilisé comme solvant sous vide et on extrait le résidu par 5 fois 100 mi de tétrachlorure de carbone chaud.On élimine le résidu insoluble et on concentre les extraits réunis faits au tétrachlorure de carbone pour obtenir un solide jaune brillant, identifié comme étant la méthylhydrazone du bromure de l-methyl- 5-nitro-imidazole-2-carbonyle. La chromatographie en couche mince montre que le composé est presque pur. Rendement : 31,0 g. Ce composé est instable et a des propriétés vésicantes et lacrymogènes. On l'utilise immédiatement dans le stade suivant de la préparation. On met I'hydrazone bromée ainsi préparée, 31,0 g (0,118 mole), en suspension dans 250 ml de méthanol absolu, et on ajoute 7,80 g (0,118 mole) de malononitrile redistillé. On ajoute goutte 3 goutte au mélange une solution de 12 g (0,118 mole) de triéthylamine dans 25 ml de méthanol tout en maintenant le mélange de réaction à une température d'environ lO-200C. La réaction est légèrement exothermique. La suspension jaune initiale se dissout et est rempilée par une autre suspension pendant une durée d'environ une à deux heures. A la fin de cette durée, on filtre le mélange de produiisde réaction et on recueille la substance solide. On lave le solide avec du méthanol et ensuite avec de l'eau puis on le sèche. Ce produit solide a un point de fusion supérieur à 300 C et pèse environ 23 g. On l'identifie corme étant le 5-amino-1-méthyl-3- (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. Le produit est analytiquement pur tel que isolé. EXEMPLE 2 5-Amino-i-méthyl-3 (l-méthyl-5-nitro2-imidazolyl) pyrazo,le-4- carboxamide A un mélange de 3 ml d'acide sulfurique concentré et de 2 mi d'méthanol absolu on ajoute 1,0 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant environ 1 heure et ensuite on y ajoute 10 ml d'eau puis on laisse reposer le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante. - Il se forme un précipité que l'on sépare par filtration. On recristallise le précipité dans l'méthanol absolu du-commerce pour obtenir un solide ayant un point de fusion d'environ 255-256 C.On identifie le solide par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le 5-amino-1-méthyl 3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carboxamide. EXEMPLE 3 5-Amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de 1,0 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4 carbonitrile, de 10 ml d'eau et de lo ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit-le mélange de produit; de réaction et on y ajoute 50 ml d'éther. On ajuste le peu du mélange à environ 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On sépare la couche éthérée et on la filtre pour obtenir un solide de couleur or. On chroma tographie le solide sur une colonne de gel de silice en utilisant l'acétone comme solvant.On élue tout d'abord une impureté se déplaçant plus rapidement (p.f. 5 360 C). Ensuite, on isole un solide jaune fondant à environ 221-2260C, et on l'identifie par spectres IR et RMN comme étant le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole. EXEMPLE 4 N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]. formimidate méthyle On porte à reflux pendant environ 5 heures un mélange constitué de 1 ml d'anhydride acétique, de 12 ml d'orthoformate de triéthyle et de 1 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro 2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. On laisse le mélange de produis de réaction refroidir à la température ambiante pendant une-nuit. On sépare tar filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans l'éthanol absolu du commerce pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 147-149 C (décomposition). On identifie le produit par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate d'éthyle. EXEMPLE 5 N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]diacétamide On par te à reflux pendant une nuit un mélange de 25 ml d'anhydride acétique et de I g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. On concentre le mélange de produit de réaction sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éthanol absolu du commerce. On y obtient des aiguilles brunes ayant un point de fusion d'environ 178-180 C. Le produit est identifié par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]diacétamide. ExEMptF 6 N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate de méthyle On porte à reflux pendant environ 24 heures un mélange de 1 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole 4-carbonitrile, de 12 ml d'orthoformate de triméthyle et de 1 ml d'anhydride acétique. On filtre le mélange de produits de de réaction. On recristallise la matière solide que l'on a séparée par filtration dans l'éthanol absolu du commerce pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 184-185 C. On identifie le produit par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le N-[4-cyano-1- méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]forminidate de méthyle. EXEMPLE 7 N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]. formimidate de butyle On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de 1 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4carbonitrile, de 12 mi d'orthoformate de tri-n-butyle et de 1 ml d'anhydride acétique et ensuite on le refroidit. On filtre le mélange de produits de réaction. On recristallise la matière solide que l'on a isolée dans l'méthanol absolu du commerce pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 120-121 C. On identifie le produit par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le N-/RÇ-cyano-l-méthyl-3- (1-méthyl-S-nitro-2-imidazolyl)- pyrazol-5-yl]formimidate de butyle. EXEMPLE 8 N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]acétamide On prépare un mélange de 1 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, de 8 ml de diméthylformamide et de 8 mi de pyridine sèche. On ajoute très lentement à ce mélange, à la température ambiante, 0,9 g de chlorure d'acétyle. Après avoir fini cette addition, on porte le mélange de réaction à reflux pendant environ 2 heures, - on le refroidit et on y ajoute 25 mi d'eau glacée.On sépare par filtration le précipité qui se forme. On le recristallise dans l'méthanol absolu du commerce pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 241-2420C (décomposition). On identifie le produit par analyse élémentaire comme étant le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl- 5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]acétamide. EXEMPLE 9 5-[[(Diméthylamino)méthylène]amino]-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro 2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile On reprend le mode opératoire de l'Exemple 8 en utilisant les mees quantités de réactifs mais en effectuant l'addition du chlorure d'acétyle beaucoup plus lentement pour éviter le réaction exothermique qui a eu lieu antérieurement. On parte le mélange de réaction à reflux pendant environ 2 heures. A la fin de la durée de réaction, on ajoute de l'eau au mélange de produits de réaction. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé. L'acidifi- cation de la-liqueur-mbre ne donne aucun précipité supplémentaire. On soumet le solide à une chromatographie en couche mince qui donne une tache lente et une tache rapide. On identifie la tache lente comme étant le composé monoacétylé décrit dans l'exemple 8. -On cristallise la tache rapide par cristallisation fractionnée dans l'méthanol absolu du commerce pour obtenir une substanceayantunpoint de fusion environ 231-2330C. On identifie cette substance par analyse élémentaire comme étant le 5-[[(diméthylamino)méthylène] amino7-l-méthyl-3 (i-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4 carbonitrile. EXEMPLE 10 Acide 5-amino-l-méthyl-3- (l-méthvl-5-nitro-2-imidazolvl) vrazole- 4-carboxylique et N-[4-(acétylcarbamoyl)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazol- 5yl7diacétamide On porte à reflux pendant environ 2 heures un mélange de 1 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole4-carbonitrile, de 0,4 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 30 ml d'anhydride acétique. On concentre sous vide le mélange de produits de de réaction-et on recristallise le résidu partiellement cristallisé dans l'éthanol absolu du commerce pour obtenir deux produits, A et B. On recristallise le produit A,qui est insoluble dans méthanol absolu commercial, dans le diméthylformamide pour obtenir une substance ayant un point de fusion d'environ 250-2510C (décomposition). On identifie ce produit par analyse élémentaire et spectres RMN et IR comme étant l'acide 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carboxylique. On recristallise le produit B encore dans l'éthanol absolu du commerce pour obtenir une substance ayant un point de fusion d'environ 200-2020C. On identifie cette substance par analyse élémentaire comme étant le N-[4-(acétylcarbamoyl)-1-méthyl-3- (l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazol-5-yl7diacétamide. EXEMPLE II 5-(Ethylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole et 5-(diéthylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole. On porte à reflux pendant environ 1 heure un mélange de 10 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole- 4-carbonitrile, de 30 ml d'acide sulfurique concentré et de 20 ml méthanol absolu. On ajoute 100 ml d'eau au mélange de produits de réaction ainsi obtenu et on refroidit le mélange foncé à la température ambiante. On alcalinise le mélange avec de l'hydro;yde d'ammonium concentré et on le filtre pour récupérer un solide foncé. On chromatographie ce solide sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme solvant et suant et on obtient deux composés A et B. Le composé A a un point de fusion d'environ 154-1570C et est identifié par analyse élémentaire comme étant le 5-(éthylamino)1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole. Le composé B a un point de fusion d'environ 81-82 C et est identifié par spectres RME et IR et par analyse élémentaire comme étant le 5-(diéthylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl) pyrazole. EXEMPLE 12 Acide 5-acétamido-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) vrazole-4-carboxvliguê On porte à reflux pendant environ 2 heures un mélange de 1,0 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2 imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, de 0,4 g d'acide p-toluènesulfonique et de 30 mi d'anhydride acétique.On refroidit le mélange de produitsde réaction et on le verse dans un mélange d'eau et de glace. -Il se sépare un solide blanc que 'l'on filtre et que l'on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 270-271 C. Le produit est identifié par analyse élémentaire et par ses spectres RSQW et IR comme étant l'acide 5-acétamido-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl)pyrazole-4-carboxylique. EXEMpLE 13 N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl] acétimidate d'éthyle On porte à reflux pendant 26 heures un mélange de 1,0 g de 5-amino-l-méthyl-3- (I-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole4 carbonitrile, de 12 ml d'orthoacétate de triéthyle et de 1 mi d'anhydride acétique et ènsuite on laisse refroidir pendant une nuit On filtre le mélange de produits de réaction et on recristallise le solide dans méthanol absolu du commerce pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 167 - 1680C. On identifie le produit par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]acétimidate d 'éthyle. En suivant le meme mode opératoire général que celui exposé dans l'Exemple 13 et en utilisant les matières premières appropriées, on prépare les autres composés suivants A. N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate d'allyle, ayant un point de fusion d'environ 131-133tC. Identifié par analyse élémentaire et spectre RMN. B. N-/4-Cyano-1-méthyl-3- (l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) - pyrazol-5-yl]formimidate de 2-chloroéthyle, ayant un point de fusion d'environ 169-171 C. Identifié par analyse élémentaire C. N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate d'isobutyle, ayant un point de fusion d'environ 134-1360C. Identifié par analyse élémentaire D.N-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate de 2éthylhexyle,ayant un point de fusion d'environ 93-940C. identifié par analyse élémentaire EXEMPLE 14 5-Amino-1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) vrazole-4-carbonitr i le On porte à reflux pendant environ 2 heures un mélange de 15,5 g (0,1 mole) de 1-méthyl-5-nitro-2-imidazolecarboxaldéhyde et de 7,6 g (0,1 mole) de 2-hydroxyéthyl hydrazine dans 300 mi de chloroforme. On évapore le mélange de produit de réaction à siccité sous vide pour obtenir un produit pesant 21,3 g et ayant un point de fusion d'environ 122-129 C. Un petit échantillon recristallisé dans l'eau a un point de fusion d'environ 136-1400C. A une solution agitée de 21,3 g (0,1 mole) de l-méthyl-5- nitro-2-imidazolecarboxaldéhyde 2 -hydroxyéthyl hydrazone (préparée ci-dessus) dans 200 ml de chloroforme, on ajoute, par petites portions, tout en maintenant la température au-dessous de 300C, 17,8 g (0,1 mole) de N-bromosuccinimide. On agite le mélange de réaction pendant environ 3 heures à environ 25 C. On concentre le mélange de produits de réaction sous vide et on extrait le résidu huit fois avec des portions de 500 ml de tétrachlorure de carbone chaud.On concentre sous vide les extraits réunis faits au tétrachlorure de carbone pour obtenir un solide jaune brillant, identifié comme étant la 2-hydroxyOthylhydrazone du bromure de 1-méthyl5-nitro-imidazole-2-carbonyla. ne produit a un point de fusion d'environ 85-94 et pèse 20,7 g. On met l'hydrazone bromée ainsi prépare 20,7 g (0,071 mole), en suspension dans 150 ml de méthanol anhydre et on ajoute 4,7 g (0,071 mole) de malononitrile. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 7,3 g de triéthylamine dans 15 ml de méthanol absolu, tout en maintenant la température de la réaction 3 environ 10-200C à l'aide d'un bain d'eau glacée. I1 se forme un précipité dense que l'on sépare par filtration après environ 1 heure et qu'on lave avec une petite quantité méthanol absolu du commerce. Le produit a un point de fusion d'environ 242-2430C et est identifié par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le 5-amino-1-(2-hydroxyéthyl) -3- (1-méthyl5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. EXEMPLE 15 5-Amino-1-(2-chloroéthyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile On chauffe à reflux pendant environ 24 heures un mélange de 1 g de 5-amino-1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)- pyrazo-e-4-carbonitriler de 25 ml de chlorure de thionyle, @de deux gouttes de diméthylformamide et de 5 ml de benzène. On concentre le mélange de produits de réaction sous vide pour obtenir une gomme rouge sous forme d'un résidu. On triture ce résidu avec de l'méthanol absolu du commerce pour obtenir un solide jaune pesant environ 0,7 g et ayant un point de fusion d'environ 226-2280C.On l'identifie par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le 5-amino-I- (2 -chloroéthyl) -3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitr ile. EXEMPLE 16 5-Amino-1-éthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4carbonitrile On porte à reflux pendant environ 24 heures un mélange de 5t0 g (0,0322 mole) de 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde, de 3,4 g (0,0322 mole) d'oxalate d'éthyl hydrazine et de 3,3 g (0,0322 mole) de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme. On refroidit le mélange de produits de réaction, on le met en suspension dans environ 25 ml d'eau et on filtre le mélange pour obtenir un solide jaune. La chromatographie en couche -mince d'un échantillon du solide jaune, avec un mélange acétate d'éthyle-benzène dans un rapport de 1:1, montre une tache principale jaune plus deux impurètés à l'état de tracs déplacant plus rapidement. Le produit, c'est-à-dire la 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde éthyl hydrazone, est utilisée sans purification ultérieure. A un mélange agite de 6,8 g (0,0322 mole) de 1-méthyl-5-nitro- imidazole-2 -carboxaldéhyde éthylhydrazone et de 100 mi de chloro- forme on ajoute, par portions, 5,8 g (0,0322 mole) de N-bromo succinimider tout en maintenant la température du mélange de réaction à moins de 3O0C. Après agitation à la température ambiante pendant environ 3 heures, on concentre le mélange de produits de réaction sons vide. On extrait le résidu obtenu trois fois avec des portions de 250 ml de tétrachlorure de carbone chaud.On concentre les extraits réunis faits au tétrachiorure de carbone sous vide pour obtenir un solide jaune qui pèse 6,3 g. ce composé, c'est-à-dire l'éthylhydrazone du bromure de 1-méthyl-5-nitroimidazole-2-carbonyle est utilisé sans purification dans le stade suivant de la préparation. On met l'hydrazone bromée ainsi préparée, 6,3 g (0,022" mole), en suspension dans 75 ml de méthanol absolu et on ajoute par portions 1,5 g (0,0228 mole) de malononitrile. On maintient a température à environ 10-20 C en utilisant un bain d'eau glacée. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange de produits de réaction pendant environ une heure à la température ambiante. On filtre le mélange de Produits de réaction. On recristallise la substance solide récupérée dans le diméthylformamide pour obtenir un solide jaune pesant 2,3 g et ayant un point de fusion d'environ 284-2850C ; on l'identifie par analyse- élémentaire et spectre RWN comme étant le 5-amino-1-éthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)- pyrazole-4-carbonitrile. EXEMPLE 17 N-[1-Méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-(propionylcarbamoyl) pyrazol-5-yl7dipropionamide et 1-Méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-5-propionamido-Npropionylpyrazole-4-carboxamide On parte à reflux pendant environ 15 minutes un mélange de 1 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole- 4-carbonitrile, de 5 ml d'anhydride propionîque et de 10 gouttes d'acide sulfurique concentré et on verse ensuite le mélange de produit3 de réaction sur de la glace puis on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On filtre le mélange aqueux pour obtenir un solide qui vire à l'orange lorsqu'on l'abandonne au repos.On fait une cristallisation fractionnée du solide dans l'éthanol absolu du commerce pour obtenir deux produits, A et B. Le produit A un point de fusion d'environ 211-2120C et est identifié par spectresRMN et infrarouge comme étant le N-(l-méthyl- 3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-(propionylcarbamoyl)-pyrazol5-yl]dipropionamide. Le produit B a un point de fusion d'environ 184-1850C et est identifié par spectres RMN et infrarouge comme étant le 1-méthyl- 3- (l-méthyl-5-nitro-2 -imidazolyl) -5-propionamido-N-propionyl- pyrazole-4-carboxamide, EXEMPLE 18 5-(2-Buténylidèneamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile On porte à reflux pendant environ 24 heures un mélange de 1,0 g. de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, de 12 mi d'orthoformate de tricrotyle et de b ml d'anhydride acétique, on le refroidit et on le filtre. On recristallise alors le solide ainsi obtenu deux fois dans méthanol absolu du commerce pour datenir un produit ayant un point de fusion d'environ 187-190 C. Qn identifie lé produit par analyse élémentaires et spectre RMN comme étant le 5-(2-buténylidèneamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole4-carbonitrile. EXEMPLE 19 5-(2-Furfurylidèneamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile On porte à reflux pendant une nuit un mélange de 2,0 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2- imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, de 2 ml d'anhydride acétique et de 25 ml de furfural. On refroidit le mélange de produits de réaction et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On recristallise le solide ainsi obtenu dans le diméthylformamide et on le lave avec de méthanol absolu du commerce froid. Le produit cristallin, ayant un point de fusion- d'environ 238-2420C, est identifié par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le 5-(2-furfurylidèneamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro 2-imidazolyl)pyrazole-4-carboniile, En suivant le même mode opératoire général que celui décrit dans l'Exemple 19 et en utilisant les matières premières appropriées, on prépare les autres composés suivants : : A. 5- (3-pyridylidèneamino) -1-méthyl-3- (l-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitriTe, ayant un point de fusion d'environ 257-2620C. Identifié par analyse élémentaire et spectre RMN. B. 5- (Benzylidèneamino)-1-méthyl-3- (1-méthyl-5-nitro-2 - imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, ayant un point de Fusion d'environ 236-241 C. Identifié par analyse' élémentaire et spectre RNN. C. s- (Cinnamylidèneamino) -l-méthyl-3- (l-méthyl-5-nîtro-2- imidazolyl)pyrazole-4- (arbonitrile, ayant un point de- fusion d'environ 234-2410C. Identifié par analyse élémentaire et spectre RMN. C. 5-[(2,2,2-Trichloroéthylidène)amino]-1-méthyl-3-(1-méthyl5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, ayant-un point de fusion d'environ 184-187 C. Identifié par analyse élémentaire et spectre RDE. EXEMPLE 20 N'-[4-Cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazol-2-yl] N. N-dméthvlsuifamide On agite à la température ambiante pendant environ 30 minutes un mélange de 1,0 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2- imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, de 0,9 g d'hydrure de sodium et de 30 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute alors au mélange 0,6 g de chlorure de diméthylsulfamoyle à la température ambiante, et on agite le mélange Fendant environ 2 heures à la température ambiante. On concentre le mélange de produits de réaction sous vide pour éliminer les solvants. On ajoute prudemment dé l'eau, puis de l'acide chlorhydrique aqueux 2N jusqu'à ce que le mélange ait un oH de 4.On filtre le melange. On recristallise la substance solide obtenue dans l'méthanol absolu du commerce pour obtenir des cristaux foncés ayant un point de fusion environ 246-2490C. On recristallise ces cristaux de nouveau en utilisant un mélange dediméthylformamide et d'eau pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 250-251 C (décomposition). On identifie le produit par analyse élémentaire comme étant le N'-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl]-N,N-diméthylsulfamide. EXE?4pLE 21 2-Méthyl hydrazide de l'acide N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazol-5-yl]formimidique On agite à la température ambiante pendant environ une heure un mélange de 1,0 g de N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro- 2-imidazolyl)pyrazol-5-yl7formimEdaze de méthyle, de I ml de méthylhydrazine et de 10 ml d'méthanol On filtre le melange de produis de réaction.On recristallise le solide récupéré dans l'éthanol pour obtenir un produit sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion d'environ 232-234C. On identifie le produit par sepctre RMN et analyse élémentaire comme étant le 2-méthyl hydrazide de l'acide N-/-cyano-l-méthyl-3- (i-méthyl- 5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazol-5-yl]formimidique. EXEMPLE 22 5-Amino-1-(n-propyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole4-carbonitrile On porte à reflux pendant environ trois heures et demie un mélange de 5 g (0,0322 mole) de 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2- carboxaldéhyde, de 3,û g (32,2 mmoles) d'oxalate de propylhydrazine, de 100 ml de chloroforme et de 3,3 g (32,2 mmoles) de triéthylamine. On refroidit le mélange de réaction et on le concentre sous vide. On extrait le résidu trois fois avec des portions de 250 ml de chloroforme chaud. On réunit les extraits chloroformiques et on les concentre sous vide pour obtenir 5,3 g d'hydrazone brute, identifiée comme étant la 1-méthyl-5-nitro-2-imidazolecarboxaldéhyde n-propylhydrazone, que-l'on utilise - sans purification ultérieure. A une suspension agitée de 5,3 g (0,0251 mole) de l'hydrazone préparée précédemment dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 4,6 g (0,O251 mole) de N-bromosuccinimide. On réalise l'addition par portions, en maintenant la température du mélange au-dessous de 300C à l'aide d'un bain d'eau glacée. On agite alors le mélange de réaction à la température ambiante pendant environ 3 heures. On concentre le mélange de produis de réaction sous vide pour éliminer le solvant et on extrait le résidu trois fois avec des portions de 250 ml de tétrachlorure de carbone chaud. On réunit les extraits faits au tétrachlorure de carbone et on concentre sous vide pour avoir une hydrazone bromée identifiée comme étant la n-propylhydrazone du bromure de l-méthyl-5-nitro-imidazole- - 2-carbonyle. Cette hydrazone brute est utilisée telle quelle sans purification ultérieure. On met l'hydrazone bromée ainsi préparée en suspension dans 75 ml de méthanol anhydre, et on ajoute sous forme de solide,par portions, 1,6 g (0,025 mole) de malononitrile. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,S g de triéthylam,ine tout en maintenant la température du mélange à environ lO-200C à l'aide d'un bain de glace. On agite le mélange de produis de réaction pendant environ une-heure à la temperature ambiante. On filtre alors le mélange de produis de réaction et on recristallise le solide ainsi isolé dans le diméthylformamide pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 215-216 C. Le produit est identifié par spectre RMN et analyse élémentaire comme étant - le 5-amino-1-(n-propyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4carbonitrile. EXEMPLE 23 1-Méthyl-5-[[3,4-(méthylènedioxy)benzylidène]amino]-3-(1-méthyl5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazole-4-carbonitrile On porte à reflux pendant une nuit un mélange de 1,0 g de 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4 carbonitrile, de 0,7 g de pipéronal et de 1 ml d'anhydride acétique dans 15 ml de diméthylformamide. On refroidit le mélange de produits de réaction et on sépare par filtration le précipité qui se forme. On recristallise ce solide dans le diméthylformamide pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 173-175 z. On identifie le produit par analyse élémentaire et spectre RMN comme étant le 1-méthyl-5-[[3,4-(méthylènedioxy)benzylidène]amino]-3-(1-méthyl5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazole-4-carbonitrile. Les nouveaux composés de cette invention ont des propriétés antimicrobiennes importantes, en particulier une activité antibactérienne, antifongique et antiprotozoaire,- utiles en médecine vétérinaire. Les composés sont particulièrement intéressants dans le traitement de l'infection de la volaille causée par Escherichia coli, Pasteurella multocida, et Salmonella tvpbimurium. Les composés sont également actifs comme promoteurs de croissance chez les poulets. Ainsi, pour le traitement de l'infection causée par E, coli chez les poulets, l'administration, dans la nourriture, d'un composé entrant dans le cadre de la formule générale donnée précédemment à une dose d'environ 50 g à environ 200 g par tonne de nourriture est efficace. Chez les poulets et les dindons, on supprime les infections causées par P. multocida en administrant l'un des nouveaux composés dans la nourriture à une dose dtenviron 100 g par tonne. De meme chez les poulets, on peut parvenir à supprimer les infections causées par S. tvphimurium en administrant par voie orale l'un des nouveaux composEs à la dose d'environ 25 à environ 100 g de composé par tonne de nourriture. Ainsi, chez les poulets et les dindons les infections causées par E. coli, P. multocida et s. tvphimurîum sont enrayées par l'administration orale de l'un des nouveaux composés dans la nourriture à des doses d'environ 25 g à environ 200 g par tonne de nourriture. On peut également parvenir à enrayer les infections causées par- S. tvphimurium chez les poulets en administrant les nouveaux composes par voie sous-cutanée à une dose d'environ 3 mg à environ 60 mg par kilogramme de poids corporel. Les infections causées par P. multocida chez la souris peuvent etre enrayées par administration par injection intrapéritonéale d'une dose aussi faible que 2,5 mg de composé par kilogramme de poids corporel de souris. Les-infections dues à P. multocida chez la souris peuvent également etre enrayées par administration orale d'environ 100 g de composé par tonne de nourriture. On a essayé le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)- pyrazole-4-carbonitrile, pris comme exemple des nouveaux composés du genre, et on a trouvé qu'il était efficace comme promoteur de croissance lorsqu'il est administré par voie orale à des poulets à la dose d'environ 50 g par tonne de nourriture. L'activité antiricrobienne décrite précédemment des composés est démontrée dans les diversessais décrits ci-après. Expérience 1 On étudie l'efficacité des nouveaux composés contre les infections à pasteurella multocida chez la souris lorsque ces composés sont administrés par injection. On utilise des souris suisses femelles pesant de 15 à environ 20 g. On pèse à part le composé à l'essai, soit 5,0 mg et on le dissout dans 0,5 ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute cette solution à 9,5 mi de suspension de carboxyméthylcellulose sodique. On injecte par voie intrapéritonéale 0,1 ml de chacune des compositions à l'essai préparées ci-dessus à des groupes comportant chacun cinq souris. Cette préparation donne une dose d'essai de 2,5 mg par kilo de poids corporel de souris. Les composés sont essayés aux doses de 2,5, 5,0 et 7,5 mg par kilo de poids corporel de souris et les préparations d'essai pour les doses de 5,0 et 7,5 mg/kg sont préparées d'une manière analogue. Immédiatement après avoir reçu le composé à essai, les souris sont mises a l'épreuve avec des dilutions en loglO de 10 4, 10-5, 10-6 et 10-7 d'une culture sur bouillon tryptosé de 16 à 20 heures de pasteurella multocida à raison de 0,1 ml par souris, administré par voie sous-cutanée.Des groupes analogues de souris témoins non traitées sont également mis à l'épreuve, le produit d'épreuve étant administré par voie sous-cutanée. On observe quotidiennement Les groupes de souris du point de vue mortalité et on compare la mortalité totale dans les groupes traités avec celle des groupes témoins n'ayant pas reçu le médicament. Les résultats sont donnés dans le Tableau 1 qui suit. Chaque composé d'essai est identifié par le numéro de l'exemple décrivant sa préparation. Dans le tableau, la colonne 1 donne le composé à l'essai la colonne 2 la dose de composé d'essai en mg/kg de poids corporel de souris ; la colonne 3, la dilution de l'organisme d'épreuve et la colonne 4 le rapport du nombre de souris survivantes après l'essai à chaque dose et dilution d'épreuve au nombre de souris essayées à chaque dose et dilution d'épreuve, rapport qui est appelé rapport de survie. TABLEAU 1 Dose Dilution Rapport de Composé mg/kg d'épreuve survie 1 7,5 10-4 7/10 10-5 9/10 10-6 10/10 5,0 10-4 3/10 10 5 9/10 10-6 18/20 10-7 10/10 2,5 10 @ 1/10 10-5 8/20 10-6 24/30 10-7 19/20 Témoins infectés -- iode 1/10 10-5 1/20 10-6 8/30 10-7 15/20 2 2,5 10-4 5/10 10-5 9/10 10-6 10/lo Témoins infectés -- 10 0/10 10-5 2/10 10-6 8/10 TABLEAU I (suite) Dose Dilution Rapport de Composé mg. / kg. d'épreuve survie 5 2,5 10-4 10/10 10-5 9/10 10-6 10/10 Témoins infectés -- 10-- 0/10 10-5 2/10 10-6 8/10 6 7,5 10- 4 9/10 10-5 9/10 10-6 10/10 5ss0 10-4 8/10 10-5 9/10 10-6 10/10 2,5 10-4 9/10 10-5 10/20 10-6 18/20 10-7 10/10 Témonis infectés -- 10-4 1/10 10-5 1/20 10-6 5/20 10-7 8/10 7 7,5 10-4 5/10 10-5 7/10 10-6 10/10 5,0 10-4 6/20 10-5 9/20 10-6 15/20 TABLEAU 1 (suite) Dose Dilution Rapport de Composé mg./kg. d'épreuve survie 2,5 10-4 3/20 10-5 7/20 10-6 14/20 Témoins infectés -- 10 2/30 10-5 6/30 10-6 12/30 12 5,0 10- 4 0/10 10-5 3/10 10-6 7/10 Témoins -- 10-4 0/10 infectés 10-5 1/10 10-6 1/10 13A 5,0 10-4 3/ 5 10-5 4/ 5 10-6 5/ 5 Témonis 10-4 @/5 infectés -- 10 0/ s 10-5 1/ 5 10-6 1/ 5 13B 5y0 10-4 9/10 10-5 7/10 10-6 8/10 Témoins infechés 10-4 0/10 10-5 1/10 10-6 1/10 TABLEAU 1 (suite) Dose Dilution Rapport de Composé mg./kg. d'épreuve survie 13C 7,5 10-4 8/10 10-5 10/10 10-6 10/10 5,0 10-4 8/20 10-5 16/20 10-6 16/20 2,5 10-4 4/10 10-5 3/10 10-6 7/10 Témoins infectés -- 10-4 1/20 10-5 2/20 10-6 4/20 13D 7,5 10-4 10/10 10 1O/lO 10-6 10/10 5,0 10-4 9/10 10-5 10/10 10-6 10/10 2,5 10-4 3/10 10-5 7/10 10-6 9/10 Témoins infectés -- 10-4 1/10 10-5 1/10 10-6 3/10 TABLEAU 1 (Suite) Dose Dilution Rapport de Composé mg/kg d'épreuve survie 14 5,0 10-4 2/10 10-5 8/10 10-6 9/10 Témoins infectés -- 10-4 3/10 10-5 5/10 10-6 1/10 18 5,0 10-4 7/10 10-5 9/10 10-6 10/10 Témoins infectés -- 10-4 1/10 10-5 1/10 10-6 3/10 Expérience 2 On évalue de la manière sui vante l'efficacité des nouveaux composés dans la suppression des infections causées par Salmonella typhimurium chez les poulets. On réalise l'essai en utilisant des poussins de un jour pesant environ 35 g chacun. On divise les poussins. en groupes de 5 poussins chacun par dose. Une partie des poussins reçoit le composé à l'essai qui est en suspension dans 0,2 ml de polyéthylène glycol 200 et est administré par voie sous-cutanée dans le cou Un groupe témoin de poussins ne reçoit pas le composé. Tous les poussins sont mis à l'épreuve avec une dilution 1:200 d'une culture de l'organisme, chaque poussin recevant une injection intramusculaire de 0,1 ml de la dilution dans la patte. On observe les poussins pendant 6 jours , on compare le nombre de morts dans le groupe témoin au nombre de morts chez les poussins qui ont reçu le composé à l'essai. Les résultats sont donnés dans le Tableau 2 suivant. Les composés à l'essai sont identifiés de la meme manière que celle indiquée dans l'Expérience 1. Dans le tableau, la colonne 1 donne le composé essayé, la colonne 2, la dose de composé à essai en mg/kg ; et la colonne 3, le rapport de survie. TABLEAU 2 Dose -Rapport de Composé wXkq survie 1 60 47/70 30 27/50 15 36/50 7,5 22/35 3,75 11/25 2 60 7/15 30 11/25 15 6/15 7.5, 0/10 5 60 9/20 30 8/20 15 0/10 7,5 0/10 TABLEAU 2 (suite) Dose Rapport de Composé mg./kg. suryie 6 60 7/15 30 10/20 15 5/10 7,5 9/10 3,75 4/ 5 7 60 11/20 30 8/20 15 11/20 7,5 0/ 5 8 60 6/10 30 1/ 5 15 0/ 5 13 60 13/20 30 11/20 15 8/20 7,5 8/15 13A 60 5/10 30 5/15 15 8/15 7,5 7/15 3,75 4/10 13B 60 14/20 30 10/20 15 13/20 7,5 1/10 TABLEAU 2 suite) Dose Rapport de Composé mq survie 13C 60 10/15 30 8/15 15 7/15 7,5 0/5 13D 60 5/15 30 1/10 15 1/10 14 60 14/15 30 6/15 15 1/15 7,5 1/5 18 60 10/15 30 10/15 15 8/15 7,3 0/5 Témoins infectés --- 9/50 Excérience 3 On démontre de la meme manière l'activité orale des nouveaux composés entrant dans le cadre de la formule générique donnée ci-dessus, contre Pasteurella multocida, souche bovine, la souris étant utilisée contre animal hOte. Dans l'essai on utilise des souris blanches suisses femelles pesant chacune 15-20 g. On traite sept groupes de dur souris chacun en utilisant 100 g de composé à l'essai par tonne de nourriture. Les animaux reçoivent le médicament dans la nourriture pendant 2 jours avant l'épreuve et pendant 7 jours après 1' épreuve. Comme témoins, on utilise des groupes analogues de souris recevant une ration ne comportant pas d'agent antimicrobien. On met les deux catégories de groupes de souris, groupes de souris traitées et groupes de souris témoins, à l'épreuve avec des dilutions en log10 allant de 10-2 à 10-8 d'une culture de 16 à 20 heures de Pasteurella multocida, souche bovine, à raison de Q,1 ml par souris, l'administration étant faite par voie sous-cutanée. On chserve les souris pendant 7 jours, ensuite on calcule les DL50 pour les divers groupes traités de souris et les DL50 pour le groupe témoin de souris.En soustrayant la DL50 de chacun des groupes traités de celle, des groupes témoins de souris, on obtient un nombre appelé indice de protection. slus l'indice de protection a une valeur élevée, plus le composé est actif contre l'infection. Les résultats de cet essai pour trois des composés les plus actifs sont donnés, dans le Tableau 3 suivant. Dans le tableau, la colonne 1 donne les composés à l'essai, identifiés de la meme manière que dans l'Expérience 1 t et la colonne 2 donne l'indice de protection. TABLEAU 3 Composé Indice de protection I 5,6 6 4,3 7 3,4 Expérience 4 On détermine l'activité de certains des nitro-imidazoles contre Salmonella tvphimurium chez les poussins, l'administration étant faite dans la nourriture. On donne à des poussins agés de 1 jour, divisés en groupes de 12, les composés 1, 6, ou 7, dans leur nourriture à des concentrations de 100 g par tonne, 50 g par tonne, 25 g par tonne et 10 g par tonne continuellement tout au long des expériences. On inclut plusieurs répétitions de groupes témoins infectés n'ayant pas reçu les médicaments. Plus tard le premier jour, on donne dans toutes les répétitions 50 ml d'une culture de S. tvphimurium en bouillon tryptosé comme liquide initial à boire. Celle-ci est placée dans le récipient d'eau de leur cage et sert d'épreuve. On enregistre quotidiennement la mortalité et on pèse les survivants le dixième jour de l'expérience, le jour de la fin de l'essai. Les résultats sont donnés dans le Tableau 4 suivant. Les composés essayés sont identifiés par les numéros 1, 6 et 7 indiqués ci-dessus. Dans le tableau, la colonne 1 donne le composé à essai ; la colonne 2 la dose de composé à essai en grammes par tonne de nourriture t la colonne 3 donne le nombre de répétitions effectuées pour chaque composé à chaque dose ; la colonne 4 donne le rapport de survie ; la colonne 5 le poids moyen final des poussins. TABLEAU 4 Lutte contre S. typhimurium chez les poussins (voie orale) Dose Nombre de Rapport de Poids moyen final des Composé g/t répétitions suiyie poussins (g) 1 100 3 35/36 105 6 100 3 33/36 101 7 100 3 33/36 102 Témoins infectés --- 6 24/72 85 1 50 3 36/36 116 6 50 3 35/36 125 7 50 3 36/36 121 Témoins infectés ---- -6 45/72 94 1 25 3 36/36 121 6 25 3 36/36 119 7 25 3 34/36 117 Témoins infectés ~~~ 6 47/72 98 1 @10 3 25/36 97 6 10 3 33/36 110 7 -.lo 3 25/36 100 Témoins infectés --- 6 59/72 98 Expérience 5 A.On évalue l'activité orale, contre des infections dues à Pasteurella multocida chez les poussins, d'exemples choisis de nouveaux composés. On divise des poussins âgés de quatre à cinq semaines en groupes de huit, et on leur administre les composés dans la nourriture. On effectue deux répétitions pour chaque composé. Vingt-quatre heures après que les poussins ont commencé à recevoir le composé dans leur nourriture, on met à l'épreuve les groupes traités, ainsi que les groupes témoins non traités, en leur administrant par voie intraveineuse une culture de P. multocida en bouillon. Chaque poussin reçoit 0,5 ml de la dilution 10-2 d'une culture en bouillon tryptosé de 12 heures. On observe les poussins pendant les sept jours suivants la mise à l'épreuve et on compare la mortalité dans les groupes traités à celle du groupe témoin. On prélève le coeur et le foie de chacun des poussins morts pendant essai et on les met en culture pour déterminer la présence de D multocida. A la fin de l'essai, on sacrifie tous les poussins survivants, on prélève le coeur et le foie de chaque poussin et on le rnet en culture tour déterminer la présence de p, multocida. Les résultats de l'essai sont donnés dans le Tableau 5 suivant. Dans le tableau, la colonne 1 identifie le composé essayé la colonne 2 donne la dose : la colonne 3 le nombre de répétitions la colonne 4 l'isolemen't en culture de p, multocida ; la colonne 5 le rapport de survie. TABLEAU 5 Lutte contre @@ @ultocide chez les poulets Dose @@ multocida Rapport Composé g/t Répétitions isolélen culture de suivie 1 100 1 0/ 8 8/ 8 2 1/ 8 8/ 8 Total 1/16 16/16 6 100 1 0/ 8 8/ 8 2 0/ 8 8/ 8 Total 0/16 16/16 7 100 1 2/ 8 6/ 8 2 2/ 8 8/ 8 Total 4/16 14/16 Témoins infectés --- I 8/ 8 0/ 8 2 8/8 2/8 Total 16/16 2/16 B. On effectue ce meme essai sur des dindons. On utilise des dindons de huit semaines, on administre les composés à l'essai aux dindons dans la nourriture et 24 heures après avoir commencé à leur donner le médicament dans leur nourriture, on met les dindons à l'épreuve avec 0,5 ml d'une dilution 10-4 d'une culture en bouillon de p. multocida.On continue l'expérience pendant sept jours après la mise à l'épreuve. On compare le nombre de dindons morts dans les groupes traités avec le nombre de dindons morts dans le groupe témoin. Comme dans l'essai avec les poussins', on prélève le-coeur et le foie sur les dindons morts pendant l'essai, et on en fait une culture pour mettre en évidence p. multocida. On sacrifie les dindons qui ont survécu à l'essai, on en prélève le foie et le coeur et on les met en culture. Les résultats sont donnés dans le Tableau 6 suivant. Dans ce tableau, la colonne 1 donne le composé à l'essai , la colonne 2 la dose de composé à l'essai en grammes par tonne de nourriture ; la colonne 3 le rapport du nombre de dindons à partir desquels on a cultivé P. --ultocida au nombre de dindons essayés ; et la colonne 4 le rapport de survie. TABLEAU 6 Luttre contre w. m'ultocida chez les dindons Dose P. multocida isolé Rapport de Composé q/t en culture survie 1 100 Ct5 5/5 6 '100 0/5 5/5 7 100 0/5 5/5 Témoins infectés --- 4/5 1:5 Expérience 6 On évalue l'efficacité de nitro-imidazoles choisis du point de vue activité orale contre une infection à E coli chez les poussins, de la manière suivante. On utilise des poulets âgés de cinq semaines, de type pour rotisserie, on leur attache les ailes et on pèse chacun d'eux. On constitue des répétitions de huit poulets, chaque répétition ayant le meme poids moyen de poulets. On fait trois répétitions pour chaque traitement. On commence le traitement dans la nourriture 24 heures avant de faire la mise à l'épreuve. La souche de E. coli utilisée pour, la mise à l'épreuveest la souche N 2-1-8. L'inoculum d'épreuve est constitué de 0,5 ml d'une dilution 10 1 d'une culture de 15-18 heures en bouillon tryptosé administrée dans le sac aérien thoracique droit de chaque poulet.Huit à dix jours après L'épreuve, on pèse tous les poulets survivants et on en examine les lésions. On examine également tous les poulets qui sont morts pendant l'expérience pour y déceler les éventuelles lésions telles que lésions de sacs aériens, lésions de péricardite et lésions de périhépatite, et on faite une culture. Le poids moyen avant le traitement est de 790 g par oiseau. Les composés à l'essai sont les mem & que précédemment, et sont identifiés par les numéros 1, 6 et 7. Les résultats sont représentés dans le Tableau 7 suivant. La colonne 1 donne le composé à essai , la colonne 2 la dose la colonne 3 le rapport du nombre de poulets présentant des lésions au nombre de poulets essayés ; la colonne 4 le poids moyen par poulet ; et la colonne 5 le rapport de survie. TABLEAU 7 Nombre de poulets Dose avec lésions/nombre Poids moyen/ Rapport Composé q/t dans les groupes poulet de survie 1 300 1/24 1014 g 24/24 200 8/24 1104 24/24 100 16/24 1058 24/24 6 300 6/24 1055 24/24 200 1/24 1059 24/24 100 11/24 1098 24/24 7 300 6/24 1132 24/24 200 23/24 1033 24/24 100 15/24 1023 24/24 Témoins infectés 0 25/28 907 28/32 Témoins normaux 0 0/16 1094 16/16 Expérience 7 On donne dans la nourriture à dei poulets pour rotisserie du 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazole4-carbonitrile (composé 1) pour évaluer son efficacité comme promoteur de croissance. On donne le composé à une concentration de 50 g/tonne d'une ration type (donnée ci-dessous) à un total de 8 répétitions de 8 oiseaux chacun dans une étude à répétition dans le temps. Ration pour poulets à rôtir Inqrédients Pourcentage kg/tonne Mais jaune broyé 50,0 500 Farine de soja déshuilé, privé d'enveloppe, extraite par solvant (50 %) 30,9 309 Graisse animale 6,5 65 Farine de poisson avec solubles (60 %) 5,0 50 Solubles de distilleries de maSs séché 4,0 4 Phosphate bicalcique, qualité alimentaire 1,8 18 Carbonate de calcium (chaux broyée) 0,8 8 Prémélange de vitamines TK-01 (1,03)1 0,5 5 Sel (NaCl) 0,3 3 Prémélange de minéraux à l'état de trace TK-01 (1,02)2 0,1 1 Analogue hydroxylé de la méthionine 0,1 1 100,0 1000 Le prémélange de vitamines fournit 3000 UI de vitamine A, 900 UCI de vitamine D, 40 mg de vitamine E, 0,7 mg de vitamine K, 1000 mg de choline, 70 mg de niacine, 4 mg d'acide pantothénique, 4 mg de riboflavine, 0,10 mg de vitamine Bl2, 0,10 mg de biotine et 125 mg d'éthoxyquine par kilogramme de nourriture complète. 2 Le prémélange de minéraux à l'état de trace fournit 75 mg de manganèse, 50 mg- de zinc, 25 mg de fer et 1 mg d'iode par kilogramme de nourriture complète. Tous les oiseaux des essais sont préalablement mis en couveuse pendant sept jours dans des cages à étage avant d'etre soumis au traitement. La durée du traitement s'étend pendant 21 jours dans des couveuses de départ. Nourriture et eau sont fournies à volonté dans tous les cas. Une nourriture non traitée est fournie pendant la période de mise en couveuse préalable. Les résultats de l'étude sont donnés dans le Tableau 8. Dans te tableau, la colonne I donne l'identification du composé à l'essai ; la colonne 2 la concentration d'administration du composé à l'essai dans la nourriture ; la colonne 3 le gain de poids moyen en grammes ; la colonne 4 le pourcentage d'amélioration en gain de poids ; la colonne 5 le rendement alimentaire qui est le rapport de la nourriture consommée (N) au gain de poids (G) ; et la colonne 6 le pourcentage d'amélioration en transformation alimentaire. TABLEAU 8 Conc. Gain de admin. poids Amél. Amél. Composé (a/t) moyen (%) N/G ( 0) 1 50 564 g 6,21 g 1,582 6,28 Témoin -- 531 ---- 1,688 Expérience 8 On fait des essais avec un certain nombre de composés représentatifs, à savoir les composés 1, 5, 6, 7, 12, 13D, 14 et 18 pour déterminer leur activité in vitro contre Treponema hvodvsenteriae. On cultive le tréponème sur plaques de gélose au sang. Chaque plaque préparée contient 20 mî de gélose au soja à la trypticase (Baltimore Biological Laboratory gBBI7 ) avec 5,0 g/l -d'extrait de levure (Difco) et 5 % de sang de cheval défibriné stérile. Les plaques sont des boîtes de Pétri de 15 x 100 mm en matière plastique stériles.On effectue l'incubation à 370C pendant 4 jours dans des conditions anaérobies en utilisant le système nBBL Gas Pak". Dans cet essai initial on prépare les concentrations des composés à l'essai à des dilutions allant de 2000 Xug/ml à 7,8 g/ml. On réalise le mode opératoire d'essai de la manière suivante. On mélange 5 ml d'une concentration de vingt fois dans le bouillon tryptosé (Difco) de chaque dilution du composé à l'essai stériliséepar filtration dans une série de flacons contenant 90 ml de gélose au soja trypticase fondue, avec de l'extrait de levure. On ajoute alors 5 ml de sang de cheval par flacon. On utilise alors le contenu de ces flacons pour préparer une série de plaques de sang gélosé en dilution diminuant du double,allant de 100 pg/ml à 039,ug/ml. On obtient le tréponème destiné à l'ensemencement de ces plaques en ajoutant 3,0 ml de bouillon tryptosé stérile à la surface d'une plaque sur laquelle on a cultivé le tréponème. On utilise une tige à extrémité garnie de coton stérile pour prélever le tréponème sur la gélose. On dilue alors cette suspens ion 100 fois et on ensemence chacune des plaques contenant les composés à l'essai avec 0,01 ml en meme temps que les plaques témoins qui ne contiennent pas de composé à l'essai. On étale l'inoculum de manière à ce qu'il couvre la surface de chaque plaque, en utilisant pour ce besoin et pour chaque plaque une pipette de plastique stérile courbe. On met les plaques à l'incubation à environ 360C pendant environ 4 jours et ensuite on examine le développement du tréponème. La concentration inhibitrice minimale (CIM) de chaque composé à l'essai est la concentration qui empêche le développement du tréponème. Ces composés représentatifs inhibent tous le développement du tréponème à chacune des concentrations essayées,et la CIM de ces composés est # 0,39 g/ml. On répète l'essai-en utilisant le composé 1 dans des dilutions à décroissance double allant de 100 Fg/ml à 0,048 g/ml. On a trouvé que la CIM du composé 1 dans cet essai est de 0,097 g/ml. Expérience 9 On détermine l'activité in vivo du composé 1 contre Treponema hyodysenteriae de la manière suivante. Les porcs destinés à l'expérience in vivo sont achetés comme étant des porcs d'élevage en bonne santé. On amène 24 porcs sur le lieu de recherche où on les pèse séparément et on les identifie àl'aide d'une marque placée sur l'oreille. On forme quatre groupes de six porcs de manière à ce que chaque groupe forme un groupe de porcs ayant pratiquement le meme poids moyen. Le sixième jour, après que les porcs se soient habitués à leur nouveau groupe et mode de vie, on administre à deux des groupes du 5-amino-l-méthyl-3- (1-méthyl-5-nitro-2-i'midazolyl) - pyrazole-4-carbonitrile (composé 1) dans la nourriture à une concentration-de 100 g/tonne.Cette nourriture a la composition suivante t Ingrédient pourcentage kq/tonne Maïs jaune hroyé 73,20 732 Farine de soja déshuilée, extraite par solvant, décortiquée, 50 % 12,30 123 Farine de luzerne déshydratée, 17 % 2,50 Déchets fragmentés de viande, 55 % 2,50 25 Farine de poisson 2,50 25 Solubles secs de distillerie (mais) 2,50 25 Graisse animale 2,00 20 Carbonate de calcium 0,70 7 Phosphate bicalcique, qualité alimentaire 0,50 5 Sel (NaCl) 0,50 5 Prémélange de vitamines pour porcs SW-031 0,50 5 Analogue de méthionine hydroxylé, 93 % 0,20 2 Prémélange de minéraux à l'état de trace, AN-032 0;;10 1 Total 100,00 1000 Chaque kilogramme de prémélange contient ce qui suit 77.161 unités USP de vitamine D, ; 2205 unités inter- nationales de vitamine E ; 441 mg de riboflavine 1620 mg d'acide pantothénique ; 2205 mg de niacine 4,4 mg de vitamine B12 ; 441 mg de vitamine K ; 19.180 mg de choline ; 110 mg d'acide folique , 165 mg de pyridoxine 110 mg de thiamine ; 22 mg de biotine. 2 Chaque kilogramme de prémélange contient ce qui suit 50 g de manganèse sous forme de sulfate de manganèse 100 g de zinc sous forme de carbonate de zinc ; 50 g de fer sous forme de sulfate ferreux ; 5 g de cuivre sous forme d'oxyde de cuivre ; 1,5 g d'iode sous forme d'iodure de potassium et 150 g maximum et 130 g minimum de calcium sous forme de carbonate de calcium. On donne aux deux autres groupes de porcs une ration identique mais ne contenant pas le composé à l'essai. Le huitième jour de l'expérience (2 jours après le début du traitement par le composé à l'essai), on administre par voie orale à tous les porcs ctest-à-dire aux douze porcs traités et aux douze porcs témoins n'ayant pas reçu le médicament, un inoculum de dysenterie porcine. L'inoculum utilisé pour l'essai provient d'un colon atteint de dysenterie porcine. On prépare l'inoculum nécessaire à l'aide de ce colon infecté et en suivant le mode opératoire de Harris et al., Swine Dysentery : A ReviewJ Iowa State University Veterinarian, N 1, 4-11 (1971). Dans l'essai chaque porc reçoit 10 ml de l'inoculum par voie orale. Les deux groupes de porcs traités par le composé à l'essai reçoivent le composé à volonté dans leur nourriture pendant une durée totale de 20 jours consécutifs. Le deuxième jour après la fin du traitement pour la nourriture (19 jours après administration de l'inoculum) on sacrifie un groupe de porcs ayant reçu le composé à l'essai et un groupe de porcs témoins infecté et on -examine s'il existe des lésions dues à-la dysenterie porcine. On administre la nourriture ne comportant pas le médicament à 11 autre groupe qui a reçu le composé à l'essai et à l'autre groupe témoin infecté et on continue pendant encore huit jours, puis on observe si la dysenterie porcine récidive, phénomène qui a souvent lieu avec cette maladie. A la fin de cette durée (28 jours après administration de l'inoculum), on tue,tous les autres porcs et on examine s'il existe des bisions. On enregistre la mortalité chaque jour pendant tout l'essai. On enregistre quotidiennement la consistance des recès et la présence de sang et/ou de mucus pendant tout l'essai par cage. On pese séparément les porcs au moment de l'administration de lrinoculum et les 7ème, 14ème, 19ème, 2lème et 28ème jours de l'essai. Les gains de poids et les mortalités ainsi que le total des jours où on observe de la diarrhée ou des selles mucohémorragiques dans les diverses cages sont donnés dans le Tableau g qui suit. Le gain moyen pour le groupe de porcs recevant le- composé 1, et tués 19 jours après l'administration de lginoculum, est de 10 kg, comparativement à un gain moyen de 2,2 kg seulement pour les témoins infectés n'ayant pas reçu le médicament et tués au meme moment. Le gain de poids moyen des porcs dans le groupe -ayant reçu le médicament tué 28 jours après l'administration de llinoculum est de- 16,3 kg, tandis que le gain de poids moyen pour les témoins infectés, n'ayant pas reçu le médicament, tués 28 jours après l'administration du médicament est de 9,9 kg. Aucun des porcs ne recevant le composé à l'essai n'est mort pendant lexpériencet tandis que quatre des porcs témoins infectés sont morts. On ne détecte pas de diarrhée chez les porcs recevant le composé à l'essai, mais on en note pendant un total de 23 jours chez les porcs témoins n'ayant pas reçu le médicament. Les premières apparitions de mucus et de sang typiques de la dysenterie porcine se font chez les porcs témoins n'ayant pas reçu le médicament environ une semaine après l'administration de l'inoculum et on les note pendant un total de 17 jours. On n'observe à aucun moment de mucus et de sang pendant l'expérience dans les groupes de porcs recevant le composé à l'essai. On n'observe pas de récidive de la dysenterie porcine dans le groupe de porcs recevant les composés à l'essai et entretenu avec une ration de base ne contenant pas de médicament du jour 17 au jour 28 (répétition 2), tandis que la dysenterie porcine continue chez les porcs n'ayant pas reçu le médicament conservant la ration de base du jour 17 au jour 28. Il y a une différence importante dans les lésions trouvées à l'autopsie des porcs ayant reçu le médicament et des porcs témoins infectes n'ayant pas reçu le médicament. Les côlons de trois des quatre porcs témoins qui sont morts présentaient des hémorragies. On trouve à l'autopsie que cinq des huit témoins infectés survivants ont des colons mucohémorragiques . On ne trouve pas de sang et/ou de mucus dans le cOlon d'aucun des porcs recevant le composé à l'essai. On voit de légères zones d'hémorragie dans le colon et/ou l'estomac de la plupart des porcs recevant le composé à l'essai. Ce type de lésions a été observé parfois dans d'autres groupes de porcs n'ayant pas reçu ce composé à l'essai et n'est pas considéré comme en relation avec la dysenterie porcine. Le composé à l'essai s'est révélé etre hautement efficace pour enrayer la dysenterie porcine induite en ce qui concerne la prévention de la mort, le maintien du gain de poids, la préven- tion de diarrhée et de selles mucohémorragiques, et la prévention de lésions du colon typique de la dysenterie porcine. Les résultats de l'essai in vivo sont présentés dans le tableau suivant. TABLEAU 9 Efficacité du composé 1 contre la dysenterie porcine Gain moyen Obseryation sur la (survi- fécès Poids poids poyen des porcs vants)depuis (1) Jour avec Jour avec initial survivants (jours) le jour Grou- d'adminis- Mortalité diarrhée sang et Trai- pe Ensemble tration de (nombre dans les mucus dans tement N des porcs 7 14 19 21 28 l'inoculum de morts) cages les cages Composé 1 (2) 100 g/t 1 35,3 43,3 51,0 57,3 -- -- 22,0 0 0 0 Témoins infectés 1 35,7 41,0 41,0 40,5 -- -- 4,8 2 10 9 Composé 1 (2) 100 g/t 2 35,3 42,1 50,0 -- 59,7 71,2 35,9 0 0 0 Témoins infectés 2 35,2 41,6 43,6 -- 46,2 56,0 21,8 2 13 8 (1) Poids au moment de l'administration de l'inoculum (2) le traitement est poursuivi à partir de 2 jours avant administration de l'inoculum pendant 20 jours consécutifs. NOTE : Les porcs du groupe 1, ayant reçu ou non le médicament, sont autopsiés 19 jours après administration de l'inoculum. Expérience 10 On détermine la sensibilité de bactéries anaérobies, Gram-positives et Gram-négatives, à un certain nombre représenta- tifs de nouveaux composés de cette invention en utilisant la méthode des dilutions sur gélose. Les bactéries utilisées ont été isolées de patients hospitalisés au Indiana University Medical Center. Les isolats ont été identifiés au laboratoire des bactéries anaérobies du Medical Center selon les critères établis par Dowell et al., Laboratorv Methods in Anaerobic Bacterioloqv. Public Health Serv. Publ. N 1803 (1968. venter for Disease Control, Atlanta, Gazez ; et par Smith et al., The Pathoqenic Anaerobic Bacteria, pages 96-136 (1968) harles C.Thomas, Publisher, Springfield, [@@@]. Tous les organismes sont entretenus sur milieu glucosé à la viande fragmentée (Scott Labs) à la température ambiante. La méthode utilisée pour les essais en dilution sur gelose est basée sur les études de Sutter et al., Antimicrob. A. Chemother. 3, 188-193 (1973). Les souches de bactéries anaérobies sont cultivées dans des tubes de 16 x 120 mm pendant 16 à 18 heures dans un milieu au thioglycolate sans indicateur - 135C (Becton, Dickinson and Co.), auquel on ajoute 5 g de hémine par millilitre avant autoclavage, plus 1 mg de bicarbonate de sodium et 0,1 de ménadione stérilisée par filtration par millilitre après autoclavage. Les tubes où est cultivée la bactérie Veillonella alcalescens sont en outre additionnes de 5 mg de lacate de sodium par millilitre. On ajuste les souches à la turbidité de l'étalon McFarland N I dans le milieu au thioglycolate sans indicateur -- 135C contenant en plus 0,13 pour cent de Bacto-agar (Difco). On applique alors chaque souche à la surface de la botte de Pétri (100 mm x 15 mm). Pour les études en dilution sur gélose, on prépare des doubles dilutions des composés à l'essai dans de l'eau désionisée à laquelle on ajoute alors du sang laqué de mouton et de la ménadione stérilisée par filtration de manière à ce que les concentrations après dilution sur gélose soient de 5 % et de 10 g/ml respectivement. On mélange un égal volume de gélose à Brucella de force double (Becton, Dickinson and Co) avec chaque dilution dans un bain-marie maintenu à 50 C et ensuite on verse sur les boites de Pétri. Toutes les méthodes sont conduites à l'intérieur d'une boite à gants en matière plastique, sauf en ce qui concerne 'incubation des tubes de culture et l'opération consistant à verser le milieu précédant dans les bottes. Après durcissement des boîtes, on les place à l'intérieur de la boîte à gants pendant un minimum de deux heures avant de les ensemencer. Généralement, on suit les modes opératoires en boites à gants de Aranki et al., Applied Microbiology, 17, 568-576 (1969), mais on utilise les variantes suivants.On introduit les matériaux secs dans la botte' å gants en faisant un vide dans la chambre de 710 mm environ de mercure et en remplissant une fois d'azote gazeux, puis en évacuant de la meme manière et en remplissant d'un mélange gazeux de 80 pour cent d'azote plus 10 pour cent, de CO2 plus 10 pour cent d'hydrogène. On introduit les milieux liquides et les bottes de gélose dans la botte à gants en faisant dans la chambre un vide de 255 mm de mercure et en la remplissant quatre fois de gaz.On utilise de l'azote gazeux pour remplir la chambre pour les deux premiers cycles de réalisation du vide, le mélange de gaz mentionné ci-dessus étant utilisé pour les deux remplissages finals On met toutes les bottes à l'incubation à 37 C dans des récipients Gas Pak (Becton, Dickinson and Co) contenant des catalyseurs à l'alumine enrobe de palladium (réactivés après chaque utilisation). La lecture des résultats des essais en dilution sur gélose est effectuée après environ 24 heures d'incùbativon. La concentration inhibi,trice minimale (CIM) est indiquée comme concentration~la plus faible du composé à l'essai à laquelle il n'y a pas de développement. Les résultats de ces essais in vitro sont donnés dans les Tableaux 10 et 11 suivants. Les composés à l'essai sont identifiés de la meme manière que dans les expériences précédentes. On fait également des essais avec les antibiotiques céphalothine et érythromycine en meme temps qu'avec les nouveaux composés de cette invention dans un but comparatif, et les résultats obtenus sont également indiqués dans les Tableaux 10 et 11 ci-après. TABLEAU 10 Sensibilité d'isolats de bactéries anaérobies Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) en 24 h. m u trtr Sau8 cv O O cu u co cu cu n n n n te n co t A A A A A A H HH snr~nama2uT I 'H H H 'H 'H 'H W W 'H 'H 'H 'H 'H S 'H W 'H 'H snJ3030ada;;tsodad o un o 'H O .d 90 MD -T N Ux U U UE UE LnLfX UE ~ N N CU N N N N rl 0 rl s ,, d > 3? VVVVV V 2 .LA LlA Ln m 0,5' cq ct cu cu ct cu cm cq 3 cu 4 125 16 0,5 rl' rl rl r( r( rl rl v\ nya339ng o o o o o o o o o 4 v > 32 " ue > uo U~ ue LA au2noq mnsrgdas N > 32 nTPT3so3 r( r( ri o 10 2 , > 32 8 -,o 1,0 U 0,25 0,25 LA 0,125 LA v V N N N N N N t CU 9 cucucucucucuu\cu mnrpTsoT3 /oô o 8000ô uTnFpllTs lD o o o o o o o o .s V 'V 0,5 V \t V V m u UE U N N N N N Uz N 1Nl um SOUTS r CU rd umFpT & sOlD V Cr - V X UE LA Lrt Lro U LA Lrx 8 SU8211TIJIXd &verbar; Ct Nq N N CU N -T Lt TanSpF & s lD &verbar; O o ò ò i V \/ V V V V V U Ue UA UN m UA m N N N N N N N U[nnDOUT rQ r~l r-( rol r-l r-l O -T Uz umipF;s lD o o o o o o . o o \ V V V V V . U UO UO UO X, ,9Çl SF A o q r o . x 5 D D g O U F q ;) V Ô V V V 'V V V V ?soduloD [ n 4 ç s co cn o TABLEAU 10 (suite) Sensibilité d'isolats de bactéries anaérobies Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) en 24 h. titl. Sa113'F? urnr;ra 23 BqJUO rdo-6 ao cu co n cu cu nr cu MCVrfc\lr\lc\ 'a a t1sel SnFPaUtl8TUF o N H co cv mo ko .t zcu o p p H H c > H W li H o 43 SH H O 43 c > c > O ::iH 'O O 'a 'H H H W 'H H 'H 'H 'H W c > W 'H 'O H H H H H > i H c > 'H H 'H 8Z81 snFqowasus O H W c > O 43 W O H H 'H H H H c > cd c > O S o o 43 ::i 43 H 43 43 r4 43 'H N N O rt rt , U) uo O uo m m S OO O H (U(UCUCU o c > o H O HW Hcd HW HW W WO WO HO par suasBc;ras o o r' liA 2 5uGXDs polas o O r r-l î,o 8 8 I&commat;Dl?%Tttg 8 32 > 32 \O CUC\f(UCU auynoq umrdas 0 Ln r( rt rl aulaoq sn 10 D lzdas o uE t ,t ,t t mnrpT;;rsoT3 o o o o o o 13 1,0 1,0 1,0 1,0 2 2 2 16 14 " 0,125 1,0 rr 4 Mo od U) oS CU 15 1,0 anDFaass c 0,25 r 8 0 0 V VV 16 zonez 125 1,0 2 , > 32 g z uo N N CfJ 18 UIn rt lA r4 rd UlnFpFIT5012 O :::1- X r4 O O O O V' V V UX tlE LA' t(\ 18 S U 3 S U T s l 8 dw O O o rq rt rt rt EnFpFIXSO r4 rq Ô V V V V UX uo > U UL 11 wnnaoul cK N N N mnFpsowsolD o o .4 . . ,t O cO rq rd O O O O V V V V' > UX UX - N N CU SL89Çl 9T, % [1E U) O rd O rt rt s a D o u l Ç D Y N O O rt O ,t (D O V V V aso au10 D ,t 4 ,4 ,-4 ,q ,4 , r TABLEAU 10 (suite) Sensibilité d'isolats de bactéries anaérobies Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) en 24 h. cu ~~ tttl sau3e nya2389Tuordod co o A co 'O 'H H o H cu H O S 'n H H O o W H 'O 'n LI H o H 'H H 'H 'H 'H W o W 'H 'O 1198l snFpamIaaUF tn 'H o 'H o 'H O 'H 'H 'H S H 'H S 'H 'H S 'H 'H W o O H X o H 'H o o oO 'nS O K\ ux CH O cd O S fr OO O O S O O H, 'O H, H o O cu H Ho H H Hw Ho HW W WO 8Z8l snlqo 13T?^Z O ,-t H cd O 20 2 î6 8 8 8 8 1,0 32 N m m SIT suar8joa N 22 " 125 1,0 " oo -r cu um FIa%Dwqn,{ co o o ,4 N V V u\Ln auFoq lunDFXa'as H ,q a thin 2 8 2 8 1,0 4 2 2 Ô 2 86II UlnD;;daS- q TunFpF4S ID &verbar; co '4 V V ~. N Ct 11 umsoul"x , lunFpFI;solD X o o ) co v V m un A 1:U N 18 sua9ut ad , ,q uX lunFpFIsols co o o V N Ui LA CU Cd 7tÌ lunnDoul lun FP F X s I j xD O O co co u > N (M t,oaÇI SlAoq H ,4 o . t i Ly e w S&commat;DgWOUI-DV N w O O ,4 N asodluoD &verbar; O r4 N Fs h &commat; U CM N N rN TABLEAU 11 Sensibilité d'isolats de bactéries anaérobies Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) en 24 h. tlE ttE , tfx tf tfx tfE E suaJsale-Ie rl~ C 4 FTauaTTan o o o o o o V VV V V rn m m rn tlE tfmt tA rn trx tfs tlL 65Cl uln-lotlaol;aGuss t f-t (M fM N \0 r4 umFoazDetosnS H 08 p o, Lr p 00010000 V V V V- 5H V ' trx H 'H tfe tfE m tfx . ~ ~ N OJ N N 0S N n OJ 'O t 'H t H t t a) a) H a) H O', 'H utnsosqmXs r4 O r4 r-4 r4 r4 rQ O rt 'a) O O. 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Ln m m Ir\ 07 T sua3saTe,,,( SU o u\ (U F '8ITauotTranl -c T' CU 1L I 0 rl 0 " V 000 St Vvv 'o H ON t 'o H co ON In n In Lr\ H H H H C 5H H 058~t UtillOU,dOIDBU ( r4 r4 r4 r4 r4 r-l utnFIazD eqosn, O c; o o o d a > H a > H a > 'H a > a > V v V \/ V V V V 'n to 'H 'H 'n O 'H 'n 'H 'n 'n o a > a > O O Ln H O 'H a > O 'H H O cn u\ O H CM N N a > H N 'n o OLtl lunsol a > r4 H a > r4 r 4 a > O r-l a > r4 H r4 O H H ~ r 'OO"O O HH umFla::Dzqosna o 'qH o o a > o a > H ,4 o o o V OiH V V Oi H V \/ snweSlnt 8 cis 0,25 n u tA U UE sTTr8ex3 r4 2 r-l C\ICUCJr4 r4 L4Cll 12 1,0 V V 2 1,0 V 13A sn99lnA 0,5 2 0,25 ds | U uo 125 N N slllSWl; N O O 0.5 1,0 1,0 rt r4 sa O O L î\4 O 15 UolDFutoww m Ln trX - O T m 4 T ' 6 s UA wo UA Ctl N eu 16 0,25 zou cru r-l r4 S T l t J * ^ v ~ sapFolå%Deg O O N O r-4 O O O ag6l SFIFS d s &verbar; N uo s T T T 59 uz r-4 uO ~ N ~ S G 1? T O I B % D fie g 0:) CM \0 N O C G L)-81 SIIFS s tr Uz U SFIF9-8*Ia uA O trX rd r-l r4 sapFolaXDwfI V V V tlL tA trX tA f ) SaUDl? UX Q O rl CM CM CU uull rlawDeqltloldold O O rQ O N O O O 350aWOD } O N tos NA d trX 0 &verbar; rq r~( rQ r-l r-l rl rI rd TABLEAU 11 (suite) Sensibilité d'isolats de bactéries anaérobies Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) en 24 h. I: snasa-a't? tr\ L" V\ CU CU 01 tr-iauoran 0 T' Ln o o o v S unlotldolDau r4 H Ctl CM m zunr a r, eqo sn o 04 N 4 \/ V V' V H H p H H O n) S SH H c, 'a H 'a 'H 'a O H H H 'H S H H n) H H n) H O Lt n so H qwXs CM X 4 r4 tA umT BqO sn.aI ô X o c) o 'H hO o O n) c, t O 'H H O rt H O H n) O H H O 'H H c, 'i o H Hc > H H HO On) V \t n) 'H V \/ kD ,"'n) bO hO hO 4hO hO O'O O HH O tA H H ' c > H O c > H tA IIZI sneSIna ds N H H H CU CM rl 5aplolaDBg zut O CM X 20 1,0 k 2 1,0 2 1,0 1,0 21 snTwSInt -ds m tA tlL sFIFSslJ r4 0 r4 r4 sap'odaqe o" o cu ao \/ V \/ 8 t I txo k k k wo w z cu tA tA - 0 t a ti T w a s r-4 rQ r-4 SFIFS9i; ; X k X X s ap F la XDBa v V 8 S t9 61 S Tl T SB 1.; ' 6 s a tA tA stlTSelJ . r4 r4 sapFola3sg 01 V 4 r4 tA tlE tA L181 5FlEssl; ds cu N CM sTlFSel; r4 r-4 r4 sapFolawDeg o KF O O X N Js t tA tl) CU N N 6t 5BUDB r4 0 r4 r-4 tA O wnFlaDeqFuOFdold r4 0 0 0 r4 h ç r4 ESOaWOD &verbar; co O r4 N Ss O J; r4 N CU 01 R S C) t REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle R est un groupement aikyle en C1-C3, halo(alkyl en C1-C3), ou hydroxy (alkyl en C1-C3) R1 est un groupement est un atome d'hydrogène ou un groupement cyano, O carboxyle ou -C-NHR6 ; R3 et R4 sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle en C1-C3, alcanoyle en C1-C4 ou -SO2N(CH3)2 ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C3 ; X est un groupement OR7, phényle, -CH=CHCH3, -CH=CHC6H5, -CC13, 2-furyle, 3-pyridyle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 3 - -NHNH (alkyl en C1-C4), ou R@ est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en C1-C4 ;; R7 est un groupement alkyle en C1-C8, alcényle en C2-C5 ou halo(alkyl en Ci-C3) ; et R8 et R9 sont identiques ou différents et sont des groupements alkyle en C1-C3. 2. Composé selon la revendication 1, qui est le 5-amino-lméthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. 3. Composé selon la revendication 1, qui est le N-[4-cyano- 1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate de méthyle 4. Composé selon la revendication 1, qui est le N-[4-cyano- 1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]formimidate de butyle. 5. Composé selon, la revendication 1, qui est le 5-amino-léthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile. 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 5-acétamido-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole4-carboxylique. 7. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il conssite à faire réagir un composé de formule FORMULE II dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C3 ou hydroxy (aikyl en C1-C3) avec le malononitrile en présence d'un accepteur d1acide pour obtenir un composé de formule I où R est un groupement allyle en C -C3 ou hydroxy(alkyl en C1-C3), R1 est un groupement -NH2 et R est un groupement -CN, et (A) lorsque R doit etre un groupement halo(alkyl en C1-C3), à faire réagir un composé de formule I où R est un groupement hydroxy(alkyl en Cl-C3), R1 est un groupement -NH2 et R2 est un groupement -CN, avec un agent d'halo génation t et (B) lorsque R2 facultativement doit etre autre qu'un groupe ment -CN, à hydrolyser un composé de farmule I où R a l'une quelconque des définitions données précédemment, R1 des un groupement -NH2 et R2 est un groupement -CN, pour former le composé correspondant dans lequel R2 est un groupement amide ou un groupement acide et, si on le désire, à acyler l'amide résultant où à décarboxyler l'acide résultant ;; et (C) lorsque R1 facultativement doit etre autre qu'un groupement -WH2, à soumettre un composé de formule I où R et R2 ont chacun l'une quelconque des définitions données précédemment, (1) à une acylation, (2) à une alkylation, (3) à une condensation-- (a) avec un ortho ester pour obtenir un imidate correspondant ou (b) avec un aldéhyde pour obtenir la base de Schiff correspon dante, ou (4) à une quelconque combinaison des opérations 1, 2 et 3, dans un ordre quelconque. 8. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde avec la méthylhydrazine en présence de chloroforme, à faire réagir l'hydrazone résultante avec le N-bromosuccinimide et à faire réagir l'hydr;zone bromée correspondante résultante avec le malononitrile et la triéthylamine en présence de méthanol. 9. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole-4carboxamide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide sulfurique en présence d'éthanol. 10. Procédé selon la revendication 7 pour préparer l'acide 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-imidazolyl)pyrazole-4carboxylique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide p-toluènesulfonique monohydraté et l'anhydride acétique. 11. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N (acétylcarbamoyl) -l-méthyl-3- (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)- pyrazol-5-yl7diacOtamide caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide p-toluènesulfonique monohydraté et l'anhydride acétique. 12. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-amino-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide sulfurique et l'eau. 13. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le composé de la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide p-toluènesulfonique et l'anhydride acétique. 14. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-amino-1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyra zole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 2-hydroxyéthylhydrazone du bromure de 1-méthyl-5-nitro imidazole-2-carbonyle avec le malononitrile, la triéthylamine et le méthanol. 15. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-amino-l- (2"chloroéthyl) -3- (l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé obtenu dans la revendication 14 avec le chlorure de thionyle en présence de diméthylformamide et de benzène. 16. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le composé de la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'éthylhydrazone du bromure de l-méthyl-5-nitro-imidazole2-carbonyle avec le malononitrile et le méthanol. 17. procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-amino-1-(n-propyl)-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la n-propyîhydrazone -- du bromure de l-mEthyl-5-nito-imidazole- 2-carbonyle avec le malononitrile et la triéthylamine. 18. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5 yl7formimidate d'étbyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec ltorthoformate de triéthyle et l'anhydride acétique. 19. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le composé de la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'orthoformate de triéthyle et l'anhydride acétique. 20. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le composé de la revendication 4, caractérisé en ces qui consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'ortho formate de tri-n-butyle et l'anhydride acétique. 21. Procédé-selon la revendication 7 pour préparer le 5-[[(diméthylamino)méthylène]amino]-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro2-imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec le diméthylformamide et la pyridine sèche. 22. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol 5-yl7acétimidate d'éthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'orthoacétate de triéthyle et l'anhydride acétique. 23. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-/4-cyano-l-méthyî-3 (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyî) pyrazol 5-yl7formimidate d'allyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec ltorthoformate d'allyle et l'anhydride acétique. 24. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol5-yl7formimidate de 2-chloroéthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec 1 t orthoformate de tri(2-chloroéthyle) et l'anhydride acétique. 25. Procédé selon la revendication 7 pwr préparer le N-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol5-yl7formimidate d'isobutyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'orthoformate de triisobutyle et l'anhydride acétique. 26. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-[4-cyano-1-méthyl-2-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol5-yl7formimidate de 2-éthylhexyle caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'orthoformate de tri(2-éthylhexyle)et l'anhydride acétique. 27. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-(2-buténylidène-amino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'orthoformate de tricrotyle et 11 anhydride acétique. 28. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-(2-furfurylidène-amino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec le furfural et l'anhydride acétique. 29. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-(3-pyridylidène-amino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2 imidazolyl)pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec le 3-pyridène-carboxaldOhyde et l'anhydride acétique. 30. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-(benzylidèneamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec le benzaldéhyde et l'anhydride acétique. 31. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5- (cinnamylidèneamino) -1-méthyl-3- (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication2 avec le cinnamylaldéhyde et l'anhydride acétique. 32. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-/X2,2,2-trichloroéthylidène)amino7-1-méthyl-3- (l-méthyl- 5-nitro-2 -imidazolyl) pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec le trichloroacétaldéhyde et l'anhydride acétique. 33. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 1-méthyl-5-[[3,4-(méthylènedioxy)benzylidène]amino]-3-(1-méthyl5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazole-4-carbonitrile, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication-2 avec le pipéronal et l'anhydride acétique en présence de diméthylformamide. 34. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 2-méthylhydrazide de l-'acide N-/4-cyano -l-méthyl-3- (l-méthyl5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazol-5-yl]formimidique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec lorthoformate de méthyle et l'anhydride acétique et ensuite à faire réagir le formimidate résultant avec la méthylhydrazine- et l'éthanol. 35. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-/-cyano-l-méthy1-3 - (-I-méthyl-5-nitro-2 -imidazolyl) pyrazol- 5-yl]diacétamide, caractérisé en ce qu'il consiste 9 faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'anhydride acétique. 36. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-/4- cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazol-5-yl]acétamide, caractérises en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de a revendication 2 avec le diméthyîformamide et la pyridine. 37. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N-[1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-(propionylcarbamoyl)pyrazol-5-yl]dipropionamide, caractérisé en ce qui il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'anhydride propionique et l'acide sulfurique. 38. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le L-méthyl 3- (lméthyl-5-nitro-2-imidazolyl) -5-propionamdo-N-propionyl- pyrazole-4-carboxamide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendi:ation 2 avec l'anhydride propionique et l'acide sulfurique. 39. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le N'-[4-cyano-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)pyrazol 2-yl7-NN-diméthylsulfamidet caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'hydrure de sodium et le tétrahydrofuranne. 40. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-(éthylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide sulfurique et méthanol absolu. 41. Procédé selon la revendication 7 pour préparer le 5-(diéthylamino)-1-méthyl-3-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)pyrazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé de la revendication 2 avec l'acide sulfurique et l'éthanol absolu. 42. Composition pour lutter contre les infections chez la volaille, causées par des bactéries choisies dans le groupe formé de Salmonella typhimurium, Escherichia coli, et Pasteurella multocida, caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif le composé de la revendication 1, 2, 3 ou 4. 43. Composition pour favoriser la croissance de la volaille, caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif le composé de la revendication 1 ou 2.