Brevet FR2223022A1 — publié le 19741025

Lzinvention a pour objet de nouvelles lactones d'acides bi phénylyl-hydroxy-4-crotoniques de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les composés de formule générale I sus-indiquée présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur, notamment une activité antiphlogistique, et sont obtenus selon le procédé suivant Déshydratation d'un composé de formule générale II dans laquelle X a la signification sus-indiquée, ou de sels de ce composé avec des acides minéraux ou organiques. On effectue la réaction avantageusement dans un solvant, comme l'acide acétique cristallisable, en présence d'un déshydratant, comme l'anhydride acétique, l'acide sulfurique concentré, le pentoxyde de phosphore ou le chlorure de thionyle. Elle peut également être effectuée en présence d'un acide de Lewis, comme le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium, et de préférence à des températures comprises entre O et 1000 C. La réaction peut aussi être effectuée sans solvant. Les composés de formule générale II, utilisés comme produits de départ, sont décrits dans le brevet belge n" 759 053 et peuvent être préparés par réduction des acides oxocarboxyliques correspondants au moyen de borohydrure de sodium. Comme on lta déjà indiqué ci-dessus, les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur, en particulier une activité antiphlogistique. On a vérifié l'effet biologique de ces composés en utilisant à titre d'exemples: A = lactone d'acide (biphénylyl-45-4- hydroxy-4-crotonique et B = lactone d'acide (fluoro-2'-biphénylyl-4)-4-hydroxy-4-croto- nique 1. Effet antiphlogistique On a déterminé, par dose, l'effet antiphlogistique (ou antiinflammatoire) par l'effet anti-exsudatif vis-à-vis de l'oedème à la carraghénine des pattes postérieures du rat, selon la méthode de Winter et autres (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) , après administration orale de trois doses au minimum, sur au moins dix animaux. On a effectué la mesure selon la méthode de Döpfner et Cerletti (Int.Arch. of Allergy and Immunol. 12, 89-97 (1958)) et on a déterminé graphiquement la dose (DE35) qui provoque une diminution de 35 % des différents gonflements. 2. Effet ulcérogène - L'expérimentation de l'effet ulcérogène, a été effectuée sur des rats appartenant aux deux sexes d'un poids de 130-150 g. On a administré aux animaux, au moyen d'une sonde oesophagienne et une fois par jour durant trois jours consécutifs, les substances dont on voulait examiner l'effet ulcérogène, sous la forme d'une suspension dans du tylose. Quatre heures après la dernière application, les animaux ont été sacrifiés. On a recherché la présence d'ulcères sur les muqueuses gastrique et duodénale. A partir du pourcentage des animaux qui, après application des diverses doses, présentaient au moins un ulcère, on a calculé, selon Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. therap. 96,99 (1949)), la DE50 3. Toxicité aiguë On a déterminé la toxicité aiguë des substances en'utilisant des groupes de dix rats. On a administré les substances sous la forme de suspensions dans du tylose. On a calculé la DL50 selon Lichfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)) d'après le pourcentage des animaux qui mouraient, après les diverses doses, en l'espace de quinze jours. Le tableau suivant représente les résultats de ces essais. Oedème Oedème à la Effet Toxicité Substance carraghénine ulcérogène aigue DE35 mg/kg p.o. DE50 mg/kg p.o. DL50 mg/kg p.o. A 22,5 85 1250 B 18 - 40 550 Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut mettre en oeuvre les nouveaux composés de formule générale I, et éventuellement en combinaison avec d'autres substances actives, sous les formes de préparations pharmaceutiques habituelles. La dose unitaire se situe entre 50 et 400 mg, de préférence entre 100 et 300 mg ; la dose journalière est comprise entre 100 et 1000 mg, de préférence entre 150 et 600 mg. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention, et ils ne doivent pas être considerés comme limitant la portée de celle-ci. EXEMPLE 1 La (fluoro-2'-biphénylyl-4)-4-&gamma;-crotonolactone. A une suspension de 16,0 g d'acide (fluoro-2'-biphénylyl4)-4-hydroxy-4-crotonique (P.F. 108-110 C) dans 50 ml d'anhydride acétique, on ajoute, en agitant, 1 ml d'acide sulfurique concentré. La substance entre en réaction exothermique (45-C) et passe rapidement en solution en se colorant en rouge. Après 15 minutes, on verse la solution dans de liteau glacée, on essore le produit de réaction cristallin, on le lave à l'eau, le seche et le recristallise deux fois dans du cyclohexane.Rendement: 3,8 g (25 % de la théorie); P.F. 115-1170C C16H11FO2 (254,27) C H calculé : 75,58 4,36 trouvé : 75,60 4,35 Spectre dans l'UV (dans l'éthanol) neutre : A max. = 245 nm , alcalin: # max. = 280 nm -1 Spectre dans 1'IR : absorption CO à 1800 et 1760 cm Spectre de RMN (dans du CDCl3) : 8 H aromatiques et 1 H olé finique à 7,2-7,7 ppm ; 1 H oléfinique à 6,2 ppm ; 1 H aliphatique à 6,1 ppm. EXEMPLE 2 La (biphénylyl-4)-4-&gamma;-crotonolactone. Elle a été préparée selon l'exemple 1 à partir d'acide (biphénylyl-4)-4-hydroxy-4-crotonique (P.F. 162 0C). Rendement: 67 % de la théorie ; P.F. (après recristallisation dans un mélange acide acétique cristallisable/eau = 2,5/1) : 115-1180C. C16H1202 (236,27) C H calculé : 81,34 5,12 trouvé : 81,20 5,18 Spectre dans 1'W (dans ltéthanol) neutre X max. = 250 nm alcalin : max. = 285 nm Spectre dans 1'IR : Absorption CO à 1800, 1760, 1740 cm-I Spectre RMN (dans du CDC13): 9 H aromatiques et 1 H oléfinique à 7,1-7,7 ppm ; 1 H oléfinique à 6,2 ppm ; 1 H ali phatique à 6,1 ppm. EXEMPLE 3 La (biphénylyl-4)L4-a-crotonolactone . A 5 g de lbiphénylyl-4)-4-hydroxy-4-crotonate de morpholine (P.F. 163-C), on ajoute 25 ml d'anhydride acétique. Le sel passe rapidement en solution. Peu de temps après, il se forme un nouveau précipité. On ajoute alors 1 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe, peu après, à 80ex. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau glacée. On sépare le préci pitre forné, le sèche et le recristallise d'abord dans de l'iso- propanol et ensuite dans du cyclohexane.Rendement: 1,3 g (37,6 % de la théorie) ; P.F. 113-116-C Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques préparations pharmaceutiques EXEMPLE 4 Tablettes contenant 200 mg de (4-biphénylyl)-4-w-crotonolactone. Composition + Une tablette contient substance active 200,0 mg amidon de mais 97,0 mg polyvinylpyrrolidone 10,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg 310,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active avec 11 amidon de mais à travers un tamis de 1,5 mm, à partir d'une solution aqueuse de ce mélange à 14 % de polyvinylpyrrolidone. On le sèche à la température de 450C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis précité. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on le presse en tablettes. Poids d'une tablette: 310 mg; poinçon : 10 mm, plat. EXEMPLE 5 Dragées contenant 200 mg de (fluoro-2'- biphénylyl-4)-4-w- crotonolactone Composition - Un noyau de dragée contiens substance active 200,0 mg amidon de maSs -70,0 mg gélatine 8,0 mg talc 18,0mu stéarate de magnésium 4,9 ms 300,0 mg Procédé de fabrication r On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de maSs à travers un tamis de 1,5 mm, à partir d'une solution aqueuse de ce mélange à 10 % de gélatine. On le sèche à la tem pérature de 450C et on le fait passer à nouveau à travers le même tamis. On mélange le granulé ainsi obtenu avec du talc et du stéarate de magnésium et on le presse sous forme de noyaux de dragées. Poids d'une dragée : 300,0 mg ; poinçon : 10 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées selon la technique connue d'un enrobage constitué essentiellement de sucre et de talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 580 mg. EXEMPLE 6 Capsules de gélatine contenant 200 mg de (biphénylyl-4)-4-w- crotonolactone Composition - Une capsule de gélatine contiens substance active 200,0 mg amidon de mais 190,0 mg aérosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 ma 400,0 mg Procédé de fabrication + On mélange énergiquement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur appropriée. Contenu d'une capsule : 400 mg EXEMPLE 7 Suppositoires contenant 100 mg de (fluoro-2'- biphényIyl 4} 4 T-crotonolactone Composition - Un suppositoire contient substance active 100,0 mg excipient pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1450,0 mg 1550,0 mg Procédé de fabrication On introduit, par agitation, la substance active finement pulvérisée, à l'aide d'un homogénéiseur immergé dans l'exci- pient pour suppositoires fondu et refroidi jusqu'à la température de 400C. On verse ensuite la masse qui en résulte à la température de 38 C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,55 g REVENDICATIONS 1. Nouvelles lactones d'acides biphénylyl-hydroxy-4- crotoniques- de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2. Médicaments contenant au moins un composé de formule générale I selon la revendication 1, associé le cas échéant à.un ou plusieurs excipients ou supports inertes. 3. Procédé de fabrication de nouvelles lactones d'acides biphenylyl-hydroxy-4-crotoniques de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on déshydrate, au moyen d'acides minéraux ou organiques, un composé ou un sel de ce composé de formule générale II dans laquelle X a la même signification que dans la formule générale I. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans un solvant. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme déshydratant, l'anhydride acétique, l'acide sulfurique concentré, le pentoxyde de phosphore, le chlorure de thionyle ou un acide de Lewis, comme le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium. 6 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 4 ou 5, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à des températures comprises entre 0 et 100 C.