Brevet FR2228480A1 — publié le 19741206

La présence invention, faite dans les services de la demanderesse, concerne les parachlorophnoxyisobutyrates d'amino3 phenoxy-l propyle-2 et leurs dérives N-substitués. Ces esters sont utilisables comme médicaments antiarythmiques et hypolipémiants. Ces esters répondent à la formule générale suivante dans laquelle X reprosente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, amino, alcoxy, alkyle de faible poids moléculaire, R et R' représentent un groupe alkyle de faible poids moléculaire ou forment avec l'atome d'azote un cycle hydrocarboné, saturé ou non, comprenant éventuellenenf un hétéroatome. Comme tels on peut citer en particulier les groupes morpholino, piperidino. Par groupe alkyle de faible poids molécu- laire on entend les groupes alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone. Les composés selon l'invention peuvent être prépares, par exemple, par action du chlorure de parachlorophénoxyisobuty rique sur un composé de formule en présence d'un agent fixant les acides tels qu'une base tertiaire. Les composés de formule (II) peuvent être prÉparés par condensation du composé de formule avec l'épichlorhydrine et condensation du dérivé en résultant de formule : avec une amine de formule NH(R R'). On peut encore faire réagir le composé de formule (III) avec l'acide chlorhydrique et condenser une molécule de composé obtenu de formule avec deux molécules d'amines de formule NH(R R'). Les exemples suivants dans lesquels les parties s'entendent en poids, sauf mention contraire, illustrent la présente invention, sans la limiter. Exemple 1. Chlorhydrate du morpholino-3 nitro-4' phénoxy-1 propanol-2 On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 278 parties de paranitrophénol, 471 parties en volume d'épichlorhydrine du glycol et 4 parties de pipéridine. On chasse ensuite sous vide à eDOC la chlorhydrine en excès. Le résidu est traité avec 390 parties en volume de chloroforme et 400 parties en volume d'acide chlorhydrique 11N. Le tout est agité pendant 6 heures à la température ambiante. On décante la couche chloroformique, lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis chasse le chloroforme sous vide. On obtient 460 parties d'une huile visqueuse qui est le chloro-3 paranitrophénoxy-1 propanol-2 présentant 94 de pureté en chromatographie en phase gazeuse. 115,5 parties de ce produit, 600 parties en volume de toluène, 87 parties en volume de morpholine sont chauffées à reflux pendant 7 heures. On refroidit, filtre, chasse le solvant sous vide, reprend le résidu par 90 parties en volume d'acide chlorhydrique concentre puis 200 parties d'eau, extrait à l'éther. La couche aqueuse est rendue alcaline jusqu'à pH 12 puis extraite à l'acétate d'éthyle. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution organique et filtre le précipité formé. On obtient 105 parties du chlorhydrate de morpholino-3 nitro-4' phénoxy-1 propanol-2. Une recristallisation dans 600 parties en volume de méthanol additionnées de 400 parties en volume d'éther sulfurique donne 94 parties de chlorhydrate présentant un point de fusion de 180 C (Kofler). Exemples 2 et 3 En opérant suivant un procédé analogue à celLi de l'exemple 1 on a préparé les composés suivants Chlorhydrate de morpholino-3 nitro-2' phénoxy-1 propanol-2 PF Kofler : 176 C Piperidino-3 nitro-4' phénoxy-1 propanol-2 PF Kofler : 840C Exemple 4 : morpholino-3 methyl-2' phénoxy-1 propanol-2 On ajoute à une solution de 40 parties de soude dans 200 parties d'eau, 108 parties d'orthotoluol. On chauffe à 800C et ajoute sous agitation 100 parties d'épichlorhydrine. On chauffe ensuite 1 heure à 100 C, extrait au benzène, chasse le solvant sous vide, puis distille. On obtient ainsi 117 parties d'un produit de point d'ébullition 1200C sous 0,01 mm de mercure constitué par le méthyl-2' phénoxy-l époxy-2,3 propanol-2. On chauffe à reflux pendant 5 heures les 117 parties de ce produit avec 250 parties en volume d'alcool isopropylique et 61,8 parties de morpholine. On chasse le solvant sous vide, reprend l'huile résidueile par 250 parties d'eau, ajoute 60 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther. La partie aqueuse est rendue alcaline jusqu'à pH 12 puis extraite à l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant sous vide et obtient, après distillation, 150 parties de morpholino3 orthométhylphénoxy-1 propanol-2, de point d'ébullition 1391400C sous 1 mm de mercure, pur en chromatographie en phase vapeur. Exemple 5 : Pipéridino-3 méthyl-2' phénoxy-1 propanol-2 Ce composé est préparé suivant le procédé mis en oeuvre à l'exemple 4, dans lequel la morpholine est remplacée par la pipéridine. On obtient un produit, sous forme d'huile, pur en chromatographie en phase gazeuse, sans avoir recours à la distillation. Exemple 6 : Morpholino-3 méthoxy-4' phénoxy-1 propanol-2 On procède comme à l'exemple 4, en remplaçant l'ortho- toluol par le paraméthoxyphénol. On obtient le méthoxy-4' phénoxy-l époxy-2,3 propane (Eb : 175DC/0,001 mm de mercure). Puis, avec ce composé, suivant le procédé mis en oeuvre à l'exemple 4, on prépare le morpholino-3 méthoxy-4' phénoxy-1 propanol-2, pur en chromatographie en phase vapeur, sans qu'il soit nécessaire de distiller. Exemple 7 : Piperidino-3 méthoxy-4' phénoxy-1 propanol-2 Suivant le procédé mis en oeuvre à l'exemple 4, dans lequel le morpholine est remplacée par la pipéridine, d'une part, et le méthyl-2' phénoxy-1 époxy-2,3 propane, par le méthoxy-4' phénoxy-t époxy-2,3 propane préparé à l'exemple 6, on obtient le pipéridino-3 méthoxy-4' phénoxy-l-propanol-2, pur en chromatographie en phase vapeur, sans qu'il soit besoin de distiller. Exemole 8 : N,N-diéthylamino-3 phénoxy-1 propanol-R On procède comme à l'exemple 4, en remplaçant l'orthotoluol par le phénol. On obtient le phénoxy-1 époxy-2,3 propane (Eb : 158DC/D,5 mm de mercure). Avec ce composé, suivant le procédé mis en oeuvre à l'exemple 4 dans lequel on remplace la morpholine par la diéthylamine, zon prépare le NN-diéthylamino-3 phénoxy-1 propanol-2, pur en chromatographie en phase vapeur, sans qu'il soit besoin de distiller. Exemple 9 : Pipéridino-3 chloro-3' phénoxy-1 propanol-2 On procède comme à l'exemple 4, en remplaçant ltortho- toluol par le parachlorphénol. On obtient le chloro-4' phénoxy-1 époxy-2,3 propane (Eb : 1600C/0,01 mm de mercure). Puis, avec ce composé, suivant le procédé mis en oeuvre à l'exemple 4, dans lequel on remplace la morpholine par la pipéridine, on prépare le pipéridino-3 chloro-3' phénoxy-1 propanol-2. Il est obtenu pur en chromatographie en hase vapeur, sans distillation. Exemple 10 : préparation ou chloro-4' phénoxyisobutyrate de pipéridino-3 nitro-4' phenoxy-1 propyle-2 A un mélange comprenant 42 parties de pipéridino-3 nitro-4' phénoxy-1 propanol-2, 400 parties en volume de benzène sec et 22 parties en volume de triéthylamine, on ajoute peu à peu, 35 parties du chlorure de l'acide parachlorcphénoxyisobutyrique, en maintenant la température à 10 C Gn chauffe ensuite 2 heures à 40-50 C, refroidit, filtre, chasse le solvant sous vide, reprend l'huile résiduelle par 1000 parties d'eau, ajoute de l'acide chlorhydrioue jusqu'à pH 3, extrait à l'éther. La couche aqueuse est rendue alcaline.On extrait à lactate d'éthyle, sèche, chasse le solvant et obtient 47 parties de produit brut qui cristallise en refroidissant. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol, on obtient 30 parties de chlorc-4' phnoxyisobutyrate de pipéridino-3 nitro-4'phénoxy-1 propyle-2, de point de fusion (Kofler) : S5 C. Le tableau suivant résume d'autres exemples analogues au précédent. Exemple N R Pt F Rendement Observations (Kofler) 11 N02-(2) morpholino 131du 85 lo chlorhydrate 12 NO-84) morpholino 503 C 70 fa base 13 OCH3-(4) morpholino 89'C 77 % base 14 CH3-(2) morpholino 950C 79 Z base 15 CH3-(2) pipéridino t70 C 80 ,. chlorhydrate 16 OCH3-(4) pipéridino 1020C e6 So base 17 H diéthylamino 54çC 68,5 base 18 Cl (4) pipéridino | 116 C 70 7- base Exemple 19 : Préparation du chloro-4' phinoxyisobutyrate de morpholino-3 amino-2' phénoxy-1 propyle-2. On place dans une fiole à hydrcgéner, 24 parties de parachlorophenoxyisobutyrate de morpholino-3 nitro-2' phénoxy-1 propanol-2 (exemple 11), 300 parties en volume de méthanol à 95 % et 0,25 partie d'oxyde de platine. On introduit, sous agitation et à la température ordinaire, de l'hydrogène ; au bout d'une heure la quantité d'hydrogène théorique est absorbée. On chauffe le mélange à reflux, filtre à chaud ; la solution en se refroidissant laisse cristalliser le produit. On filtre et obtient après recristallisation dans l'éthanol, 14 parties de parachlorophénoxy isobutyrate de morpholino-3 amino-2'phénoxy-1 propyle-2 de point de fusion (Kofler) : 1280C. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIOUES 1. TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS Les toxicités aigües des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies orale et intraveineuse. Les DL 50 ont été calculées par la méthode cumulative de REED J.J. et MUENCH, H. Am. J. Hyg. 27, 493 (1938). Les DL 50 sont rassemblées dans le tableau suivant : Produit Toxicité aigüe chez Exemple produit la souris DL 50 mg/kg v.o. 10 chloro-4' phénoxylsobutyrate Insoluble Atoxique à de pipéridino-3 nitro-4' 900 phénoxy-l propyle-2 11 chloro-4' phénoxyisobutyrate Insoluble Atoxique à de morpholino-3 nitro-2' 9CO phénoxy-1 propyle-2 (chlorhydrate) 12 c,loro-4' phénoxyisobutyrate Insoluble : Atoxique à oe morpholino-3 nitro-4' 900 phénoxy-1 propyle-2 13 chloro-4' phénoxyisobutyrate Insoluble Atoxique à de moraholino-3 méthoxy-3' 900 phénoxy-l Dropyle-2 Exemple Produit Toxicité aigüe chez la souris DL SO mg/kg i.v. v.o. 14 chloro-4' phénoxyisobutyrate Insoluble Atoxique à de morpholino-3 méthylé-2' 900 phénoxy-1 propyle-2 15 chloro-4' phenoxy-isobutyrate de pipéridino-3 méthyl-2' Insoluble Atoxique à phénoxy-1 propyle-2 900 16 chloro-4' phénoxy-isobutyrate Insoluble Atoxique à de pipéridino-3 méthoxy-4' 900 phénoxy-1 propyle-2 17 chloro-4' phénoxy-isobutyrate Insoluble Atoxique à de diéthylamino-3 phénGxy-1 900 propyle-2 18 chloro-4' phf;;oxy-isobutyrate 91 Atoxique à de pipéridino-3 chloro-4' 900 phenoxy-1 propyle-2 t9 chloro-4' phénuxy-isobutyrate Insoluble Atoxique à de morpholino-3 amino-2' 900 phénoxy-1 prcpyle-2 2 PROPRIETES HYPOLIPEMIANTES Les effets hypolipémiants des composés selon l'invention ont été mis en évidence chez le rat CD (Charles RIVER) par voie orale après 2 jours de traitement. La cholestérolémie est déterminée par la méthode de LEVINE, J. et ZAK, B.-Clin. chim. Acta., 10, 381- (1964), 24 heures après la dernière administration. Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution du taux de cholestérol des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins et l'on précise le degré de signification statistique entre la moyenne des témoins et celle des traités (+ : significatif pour p=G,05 ; ++ significatif pour p = 0,01 ; +++ significatif pour p= 0,001). La tableau ci-après résume les résultats obtenus. NO Dose en Variation de la cholestérolémie d'exemple mg/kg p.o. en % par rapport aux témoins 10 583 -38 11 630 -19 +++ 12 400 -14 + 13 565 -21 +++ 15 590 -39 +++ 16 565 -15 + 18 510 -27 3 - PROPRIETES BETASYMPATHOLYTIQUES Les propriétés bétasympatholytiques des composés selon l'invention ont été mises en évidence chez le lapin par les effets inhibiteurs exercés vis-à-vis d'un réactif bétasympathostimulant comme l'isoprénaline. On opère sur le lapin de race commune anesthésié au carbamate d'éthyle. L'animal reçoit à 10 minutes d'intervalle trois administrations témoins de 0,010 mg/kg i.v. d'îsoprénaline ; on injecte ensuite le produit à étudier par voie veineuse pour les produits solubles et intraduodénale pour les insolubles. On recommence les administrations d'isoprénaline toutes les 10 ou 15 minutes. La tachycardie et l'hypotension obtenues avec le réactif béta-stimulant ap: prosult sont comparées à celles obtenues avant. On exprime finalement l'effet bétasympatholytique en pourcentage d'inhibition de la tachycardie et de l'hypotension engendrées par lfisoprénaline. Par exemple, le composé de exemple 17 inhibe de 25 % la tachycardie isoprénalinique à la dose de 12,5 mg/kg i.v. ; celui de Exemple 10 inhibe de 45 % la tachycardie et de 100 % l'hypotension dues à l'isoprénaline à la dose de 50 mg/kg intraduodénale. 4. - PROPRIETES ANALGESIQUES Les propriétés analgésiques des composés selon l'invention ont été mises en évidence chez la souris CD 1 (harles RIVER) dans le test de la torsion douloureuse abdo.minale à la phénylbenzoquinone selon SIEEMUND, E, CADMUS, R. et LU, G. Proc. Soc. Exp. Biol. ed., 95 , 729 (1957). Par exemple le composé de l'exemple 10 présente une DA 50 (dose active à 50 %) de 400 mg/kg p.o. dans cette technique. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme hypolipéniants, analgésiques, inhibiteurs bétasympathiques et protecteurs cardio-vasculaires. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets, suppositoires, ampoules injectables etc...à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés entre 10 et 1000 mg et à des posologies quotidiennes comprises entre 50 et 5000 mg. R E V E N D I C A T I O N S 10) Les composés de formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, amino, alcoxy, alkyle de faible poids moléculaire, R et R' représentent un groupe elkyle de faible poids moléculaire ou forment avec l'atome d'azote un cycle hydrocarboné, saturé ou non, comprenant éventuellement un hétéroatome. 20) Procédé pour la préparation des composés définis sous 10) caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide parachlorophenoxyisobutyrique, en présence d'un agent fixant les acides, avec un composé de formule X, R, R' ayant les mêmes significations que ci-dessus. 30) Les composés tels que revendiqués sous 10) en tant qu: médicaments, spécialement pour le traitement de lthyperlipémie.