Brevet FR2244496A1 — publié le 19750418

La présente invention concerne un composé nouveau la (cyclohexyl-4 chloro-3 phényl)-4 g-butyrolactone, sa préparation et ses applications. Elle a pour but notamment de procurer un produit nouveau analgésique et antiinflammatoire qui puisse être utilisé en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Le nouveau composé répond à la formule Pour préparer le composé (I) on opère de la façon suivante : on réduit le groupe cétonique de l'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 .phényl)-4 oxo-4 butyrique (A)'en groupement alcool, par exemple au moyen drun hydrure complexe tel que le borohydrure de sodium. Llhydroxyacide obtenu (B) est ensuite ddshydraté dans un solvant inerte, comme le toluène, en présence d'un agent déshydratant, tel que l'acide para-toluène-sulronique, pour conduire au composé (I). Le produit de départ (A) est préparé selon la méthode décrite dans le brevet français 69 15296 publié sous le N" 2.04.467. La préparation du composé (I) est résumée dans le schéma réactionnel suivant Dans la pratique, l'hydroxy-acide (B) tend à se lactoniser spontanément partiellement et conduit à un mélange équilibré de lactone et d'acide. C'est sur ce mélange qu'on opère la déshydratation en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation de façon à obtenir une transformation complète en lactone. L'exemple suivant illustre la préparation du nouveau composé ; les points de fusion Fk sont déterminés sur un bloc de Kofler et exprimés en degrés Celsius. EXEMPLE (Chloro-5 cyclohexyl-4 phényl)-4 t-butyrolactone (CM 51008) a) Acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 hydroxy-4 butyrique (Composé B) Dans un réacteur de 10 litres on place 600 g d'acide (chloro-) cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrique (A), 5 litres de tétrahydrofuranne et 60 ml de lessive de soude (d = 1,38. On agite pour dissoudre puis en refroidissant on ajoute par fractions 150 g de borohydrure de sodium de façon à ce que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 70. L'addition terminée on laisse 15 heures sous agitation. On ajoute 5 litres de solution de soude à 5 % et agite puis on extrait 2 fois avec 10 litres d'éther. On sépare la phase organique et lave 2 fois avec 20 litres d'eau. On évapore le solvant sous vide. On obtient une huile orangée. Poids : 480 g. b) (Chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 g-butyrolactone. Dans un réacteur équipé d'un séparateur d'eau, on place l'huile obtenue précédemment (480 g), 4,8 litres de toluène et 4,8 g d'acide para toluène sulfonique. On chauffe au reflux pendant 2 heures ; l'eau se sépare au fur et à mesure, (environ 50 ml). On évapore le solvant sous vide puis reprend le résidu dans 2 litres d'eau et extrait 2 fois avec 2 litres d'éther. Les extraits éthérés sont lavés 2 fois avec t litre de 'solution saturée de bicarbonate de sodium puis 2 fois avec 2- litres d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient une huile orangée (470 g) qu'on dissout dans 470 ml de cyclohexane. On ajoute 1fui5 litre d'hexane et laisse cristalliser au réfrigérateur. On essore les cristaux et recristallise. Pour ce faire on dissout le solide dans -940 ml de cyclohexane bouillant puis on ajoute 10 g de charbon décolorant et filtre à chaud. On obtient une solution claire ; après refroidissement à 200 on ajoute 2 litres d'hexane. Il précipite un solide incolore qu'on essore puis sèche sous vide. Poids : 352 g , Fk . 640. Rendement : 65 % pour l'ensemble dea72 étapes. Le nouveau composé a fait l'objet dlune étude pharmacologique dont on exposera les méthodes et les résultats dans ce qui suit I. Toxicité aiguë La toxicité aiguë du produit a été étudiée chez la souris, après administration par la vote intrapéritonéale et la voie orale. Les animaux sont répartis au-hasard en lots de dix à partir d'une population homogène. 1 ) Toxicité par voie intrapéritonéale Les'produits, mis-dans un solvant approprié, sont administrés par voie intrapéritonéale, a' doses croissantes, chaque dose étant expérimentée sur un lot de dix souris. La mortalité des souris est observée pendant 48 heures. 2") Toxicité par voie orale : Lesproduits, mis dans un solvant approprié, sont administrés per os au moyen d'une sonde oesophagienne. La mortalité des animaux est observée pendant 72 heures. Le calcul de la dose létale 50 est effectué par la méthode des 'tprobits" de Miller et Tainter (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1944, Vol. 57, p. 261). Le composé (I) (CM 31008) s'est révélé peu toxique chez la souris. La dose létale 50 est d'environ 1200 mg/kg par voie orale ; elle est supérieure à 1000 mg/kg par voie intrapéritonéale. Il. Activité analgésique. L'action analgésique a été étudiée sur une douleur viscérale, au moyen de l'épreuve de Koster et Anderson (Federation Proceedings, 1959, 18, 412). Sur des lots de 5 souris à jeun, réparties par tirage au sort, on provoque une irritation péritonéale par injection d'acide acétique dilué. L'animal réagit à la douleur par des étirements abdominaux avec extension des pattes arrière. L'effet analgésique des substances à l'étude, administrées par voie orale 30 minutes avant l'acide acétique, se manifeste par une diminution du nombre des étirements abdominaux comptés pendant deux périodes de cinq minutes. Pour chaque produit, on administre une gamme de doses et on effectue le calcul de la dose efficace 50 % par la méthode des "profits" (dose qui diminue de moitié le nombre des étirements par rapport aux animaux témoins). Avec le composé de l'invention, la dose efficace 50 analgésique est de 6,25 mg/kg. III. Activité anti-inflammatoire. Le pouvoir anti-inflammatoire du produit a été recherché par différentes méthodes numérotées 1, 2A et 2B. 10) Action sur la prolifération du tissu de granu lation. Granulome expérimental chez le rat normal traité par vote orale (colonne A) On utilise le test de la pelote (en anglais "pellet") de coton de Hershberger et Calhoun (Endocrinology 1957, 60, 153), chez le rat mle dtun poids moyen de 200 g. Chaque animal reçoit par voie sous-cutanée 4 pelotes de coton (2 c8té dorsal, 2 c8é ventral). Les rats sont ensuite répartis par tirage au sort en lots de 10. Le traitement est commencé le jour même de l'implantation par voie orale. Il est poursuivi pendant cinq jours consécutifs. Le lendemain du dernier traitement,. les rats sont sacrifiés ; les granulomes sont prélevés, séchés pendant 48 heures puis pesés. On compare alors le poids des granulomes des animaux traités et des animaux témoins par le calcul du coefficient t de Student (Statistical tables for biological, agricultural and medical Research. Editeur : S.R. Fischer Oliver and Boyd, année 1957). Les résultats sonv exprimés en pourcentage de variation du poids des granulomes des rats traités par rapport au poids des granulomes des rats témoins. 2") Action sur les phénomènes d'oedème. a) Oedème de la patte postérieure du rat par la carragénine (colonne B) On emploie la technique de Winter et Coîl (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1962, 111, 544) qui consiste à injecter dans la région plantaire de la patte postérieure droite du rat, 0,05 ml d une suspension à 1 ffi de carragénine. On mesure lue volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe. Le produit est administre par la voie orale pendant 5 jours consécutifs et on provoque l'oedème de la patte le cinquième jour, une heure après la dernière administration. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection de carragénine puis 3 heures et enfin 24 heures après ltad- ministration. Dans le lot témoin et dans le lot traité, on détermine la différence de volume de la patte avant et après la carragénine. On calcule le pourcentage de variation du volume des pattes des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Le pourcentage est négatif si le volume est plus faible ; il est positif dans le cas contraire. b) Abcès à la carragénine sur 24 heures (colonne C) Chez le rat malle, on mesure 1 oedème local inflammatoire provoqué par une injection sous-cutanée de 0,5 ml d'une suspension à2 % de carragénine. L'abcès ainsi formé contient, au bout de 24 heures, un exsudat important. Il est suffisamment individualise pour gtre prélevé et pesé aussitôt Le produit est administré par la voie orale en 2 fois : aussit8t après L'injection de carragénine puis 6 heures après. Les lots de rats (mâles de 140 + 10 g) sont sacrifiés 24 heures après l'injection et les abcès sont pesés. Les résultats sont exprimés en pourcents de variation du poids des abcès des rats traités par rapport au poids des abcès d'un lot de rats témoins. Le calcul du coefficient de Student est également effectué. Les différents résultats obtenus avec CM 31008 sont rassemblés dans le tableau suivant Composé A B C Oedème de la patte Granulome Abcès à la 3 heures 24 heure carragénine 31008 -22,3*(22,5) -31 (50) -58,9*(50) -48,5*(50) Résultats statistiquement - significatifs. () Le nombre entre parenthèses exprime la dose administrée en mg/kg par jour pendant 5 jours. Le nouveau composé peut entre utilisé notamment à des fins analgésiques et/ou anti-inflammatoires en médecine humaine et en médecine vétérinaire. L'invention comprend les médicaments qui renferment le composé défini ci-dessus, en particulier sous les formes appropriées à l'administration par les voies orale, endorectale, parentérale ou locale. Il peut s'agir notamment de gélules ou de comprimés contenant une quantité de principe actif de 10 à 500 mg par unité. La posologie quotidienne de ces produits peut entre de l'ordre de 20 mg à 3 g par jour. Un exemple de formule de comprimés est le suivant 31008 250 mg Cellulose microcristalline 100 mg Amidon de riz 20 mg Polyméthylacrylate de potassium 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg Talc 5 mg Les comprimés peuvent entre préparés selon la méthode usuelle de double compression ou de granulation à l'aide d'une solution gommée aqueuse ou d'un solvant non aqueux comme l'alcool éthylique. Des exemples d'excipients utilisables sont : l'amidon, le talc, la gomme arabique, le stéarate de magnésiums la carboxyméthyl-cellulose etc... Les comprimés peuvent entre rendus entériques par glutinisation ou enrobage à l'aide d'une substance résistant à l'action du suc gastrique, telle que l'acétophtalate de cellulose, cela afin d'éviter l'action de l'acide chlorhydrique gastrique sur le principe actif ou bien afin d'éviter des troubles gastriques éventuels. REVENDICATIONS i.- La chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4&gamma;-butyro- lactone de formule 2.- Procédé de préparation du composé spécifié dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on réduit l'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrique à l'aide d'un hydrure complexe, afin de transformer le groupe oxo en groupe alcool, puis on déshydrate lthydroxy-acide obtenu. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation dans un solvant inerte tel que le toluène. 4.- Procédé selon la revendication ), caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation à l'aide d'un agent déshydratant, tel que l'acide para-tolüène-sulfonique. 5.- Médicament caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif la (cyclohexyl-4 chloro-3 phényl)-4 &gamma; - butyrolactone.