Brevet FR2211212A1 — publié le 19740719

La présente invention concerne un nouveau conditionnement pour produits pharmaceutiques, notamment des gélules gastro-résistantes. Plus particulièrement, elle se rapporte à des gélules en gélatine dure. L'invention comprend également un procédé de prépa- ration de telles gélules. La pharmacopée moderne met à la disposition des malades, diffrents médicaments, préparés de telle manière que leur action commence seulement dans l'intestin, aorès administration par voie orale. I1 est bien connu, en effet, que certaines substances médicamenteuses sutoortent mal l'acidité gastrique, ou bien sont destinées a agir avec un cerain retard voulu, donc seulement après avoir quitté l'estomac. Ge oroblème a pu être résolu pour les com prias et les dragées, nar l'emploi de liants insolubles en milieu acide, c'est-à-dire ne se délitant pas dans le suc gastrique.Un liant bien connu est par exemple le gluten, largement employé pour la confection de comorimés ou dragées destinés à n ' agir que dans l'intestin. Cependant, il n'a pas été possible, jusqu'à présent, de remplacer les gélules de gélatine dure, solubles dans le suc gastrique, par des gélules en une autre matière, solubles seulement dans l'intestin ; en effet, les qualités avantageuses, pour ainsi dire uniques, de la gélatine, n'ont pas pu être atteintes avec des substances de remolacement. Et pourtant, le besoin se fait sentir de gélules qui permettraient l'administration de médicaments destinés à entrer en action seulement dans l'intestin. La présente invention résout ce problème d'une façon très avantageuse ; elle cermet d'utiliser les gélules connues de gélatine dure, même tour des médicaments qui ne doivent pas entrer en action dans l'estomac, grâce à un traitement de surface préalablement appliqué à ces gélules. Le traitement suivant l'invention consiste à fixer, sur la. surface extérieure des gélules remplies, une mince couche d'un dérivé cellulosique insoluble dans un milieu aqueux de pH inférieur à 7 oc à environ 8. Plus particulirement, la surface des gélules, contenantle méd cament, est recouverte d'un film d'un dérivé cellulosique dont la dissolution dans un milieu aqueux de nH inférieur à 6, à 370C, demande olus d'une heure, et de préférence, plus de deux heures. n tant que dérivés cellulosiques, peuvent être employés différents esters et éthers de la cellulose, notamment ceux qui con tiennent des groupes alkyliques ou/et acyliques relativement lourds, en C4 ou davantage, comme par exemple butoxy-ceilulose hexyloxycellulose, propionates, butyrates de cellulose ou d'alcoxy-cellulo- se, carbetoxy-cellulose, acétophtclate de cellulose, etc. Des r- sultans particulièrement intéressants sont obtenus avec des phtalates de l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, à différentes teneurs en groupes phtaliques. Le nouveau procédé suivant l'invention'consiste à enduire la surface des gélules de gélatine avec une solution de dérivés cellulosiques dans un solvant approprié. Le solvant est choisi selon la nature du dérivé cellulosique utilisé ; il peut être constitué par de l'eau, mais il est préférable d'employer des solutions dans un solvant volatil; afin d'éviter le gonflement de la gélatine elle-même, pendant le traitement. Des solvants préférés sont dés cétones et des alcools, éventuellement employés en mélange, ce dernier pouvant d'ailleurs renfermer une certaine proportion deau. Suivant un trait préféré'de l'invention, la solution de dérivés cellulosiques est finement pulvérisée sur les gélules de gélatine ; il est très recommandable d'effectuer l'application de la solution cellulosique par de- nombreuses pulvérisations séparées par des temps de séchage. Selon la nature dru dérivé cellulosique choisi, notamment selon sa vitessé de dissolution dans le suc gastrique, l'épais- seur du film, fixé sur la surface des gélules, est très faible ou au contraire assez forte ; cette épaisseur varie généralement entre 1 et 100 microns et le plus souvent entre 10 eut 60 microns. Lorsque le dérivé cellulosique employé n'est pas assez souple, il est bon de lui adjoindre un plastifiant, suivant la technique générale, connue pour les matières plastiques à base de cellulose. Des plastifiants convenables sont par exemple des phtalates, tels que phtalates diéthylique, dipropylique, dibutylique, etc. Les phtalates d'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose présentent 1' avantage de ne pas nécessiter l'emploi de plastifiant ; il est cependant utile de leur adjoindre une petite oroportion de silicone, qui joue le rôle de lubrifiant interne pendant le traitement des gélules. Dans un mode opératoire préféré, les temps de pulvérisation de la solution cellulosique, sur les gélules, sont de l'ordre de quelques secondes, séparés par des durées de'séchage plus longues, mais également de l'ordre de quelques secondes. Ltopération est effectuée avantageusement sur un ensemble de gélules placées dans une turbine tournant lentement ; la solution est nulvérisée directement dans la turbine, sar intermittences en quelques dizaines jusqutà quelques centaines de fois, jusqu'à l'obtention de 1' épaisseur de film voulue sur les gélules. EXEMPLE Un exemple non limitatif est donné par la préparation suivante. La solution de dérivé cellulosique a la composition : 10 g de phtalate d'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, 88 g d'acétone, 2 g de silicone. Les gélules sont mises-dans une turbine que l'on fait tourner lentement ; à l'aide d'un pistolet, on projette dans la turbine en mouvement, toutes les 8 secondes, la solution sus-indiquée, pèndant deux secondes. Chaque cycle de pulvérisation et séchage dure ainsi 2 + 8 = 10-secondes. Toutes les 100 secondes, on saupoudre les gélules en mouvement avec un peu de talc, pour éviter leur agglomération. Au total, on effectue 250 cycles de pulvérisation-séchage de 10 secondes, après quoi on applique encore 10 cyclès semblables, mais cette fois, avec une solution de paraffine ou de cire d'abeille dans de l'éther, ce qui rend les gélules plus brillantes et glissantes. Les gélules ainsi obtenues résistent pendant plus d'une heure au milieu gastrique, comme le montrent des essais de dissolution à 370C, sous agitation, dans un suc gastrique artificiel de pH 5. Elles se dissolvent par contre en environ 10 minutes dans un mi- lieu entérique. REVENDICATIONS .1. Procédé pour rendre gastro-résistantes des gélules en gélatine pour substances médicamenteuses, par revêtement de la surface des gélules avec un dérivé cellulosique ne se dissolvant pas dans le milieu gastrique, en moins d'une heure, caractérisé en ce que cette surface est recouverte d'une-mince couche de solu tion de phtalate d'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose dans un sol vant organique. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ladi te solution contient également de la silicone. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant organique est de l'acétone. 4. Nouvelles gelules de gélatine, pour substances médicamenteuses dont la surface est recouverte d'un dérivé cellulosique, obten nues par le procédé suivant une des revendications 1à 3, carac térisé en ce que ledit dérivé est sous la forme d > un film adhé rent de 1 à 100 microns d'épaisseur, et de préférence 10 à 60 microns, de phtalate d'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose. 5. Gelules suivant la revendication 4, caractérisé en ce que ledit film renferme de la silicone.