Brevet FR2248834A1 — publié le 19750523

La présente invention concerne des pyrazolidinones et pyrazolidines ayant sur l'azote du noyau des substituants aliphatiques différents qui contiennent généralement chacun de l'oxygène. Les composés sont obtenus par alcoylation sélective des atomes d'azote du pyrazole ou de la 3-pyrazolidinone. Ils ressemblent aux prostaglandines et à leurs dérivés. les prosta glandines naturelles des séries E, F et A ont plusieurs centres d' asym6trie et leur synthèse est difficile. les composés selon la présente invention, toutefois, ont moins de centres d'asymétrie en ce qu'ils ont deux atomes d'azote trivalent dans le noyau au lieu de deux atomes de carbone asymétriques et on obtient donc moins dtisomères. Il est connu [Dorn et Zubeck, Z. Chem. 6, 218 (1968)] que l'on peut préparer de la 2-méthyl-5-pyrazolidinone en formant d'abord le dérivé 1-benzoylé, en l'aicoylant avec du sulfate de méthyle et en éliminant le groupe benzoyle par hydrolyse acide. Récemment7 Dorn et Dilcher [Journal ftir praat. Chemie, 315, 229-335 (1971)] ont fait réagir du chlorformiate de benzyle avec du chlorhydrate dé 3-pyrazolidinone pour obtenir de la i - benzyloryoarbonyl-3-pyrazolidinone. Cette dernière a été mise à réagir avec du formaldéhyde et de la morpholine pour donner de la 2-morpholinométhyl-1-benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone. Toutefois, cette dernière, quand elle a été soumise à une hydrogénation (avec un catalyseur oxyde de platine) a perdu le groupe morpholinométhyle, mais pas le groupe benzyloxycarbonyle. On n'a trouvé aucune référence concernant une structure du genre prostaglandine avec de l'azote comme hétéro-atome dans le noyau. La présente invention concerne des composés ayant la formule dans laquelle A est CH=CH, C=C, ou R est H, un métal alcalin, un sel d'amine, ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ayant chacun Jusqu'à 12 atomes de car- bone; m est 0 ou 1; n est un nombre de O à 6; p est un nombre de O à 6; Y et Z sont 0 ou H2, avec la condition que Y et Z ne peuvent pas être 0 simultanément; R1 est H, CH3 ou R2 est H, CH3, C2H5, CH=CH2 ou C=OH; R3 est H ou un groupe alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone; R4 est H, F, CH3 ou C2H5; R5 est H, F, CH3 ou C2H5 ; et Q est H, CR3, CF2CH3 ou CF3; avec la condition que R1, R4 et R doivent être chacun R quand R2 est autre que H, et que, quand m est 0 ou quand A est CH=CH ou C=C et m est 1, alors R, R2, R3, R4 et R5 ne doivent pas être tous simultanément H quand Q est H ou CH3. les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés sont inclus aussi dans le cadre général de la présente invention. les composés préférée sont ceux dans lesquels p va de 3 à 5. Dans ce groupe, on préfère les composés dans lesquels Q est CR3, R1, R3, R4 et R5 sont chacun H, R2 est H ou CH3, m = O et n a une valeur de 4 à 6. Sont compris aussi dans le groupe des composés préférés ceux qui diffèrent des précédents en ce que m = 1, A est C6H4 et n a une valeur de O à 4. Les nouveaux composés dans lesquels Y = 0 et Z = H2 sont obtenus en faisant réagir (a) une 3-pyrazolidinone ayant à la position 1 un groupe de blocage qui est éliminable dans des conditions modérées comme par hydrogénation, avec un omdga- halogéno carbo::ylate, c'est-à-dire un ester d'acide oméga halogénoalcanoSque, un ester d'acide oméga-halogénoalcynoTque ou un ester oméga-halogéno(méthylènephénylène)alcanoïque, dans lequel l'halogène est de préférence du brome ou de l'iode, (b) en éliminant le groupe de blocage, et (c) en alcoylant la position 1 avec une vinylcétone ou avec une cétone acétylénique et en effectuant ensuite une réduction. Grâce au choix des corps en réaction ou par des transformations ultérieures, on obtient les produits de la présente invention. les composés dans lesquels Z = O et Y = H2 sont obtenus en faisant réagir (a) une vinyl-cétone, ou une cétone acétylénique, avec une 3-pyrazolidinone ayant à la posi tion I un groupe de blocage qui est éliminable dans des conditions modérées comme par hydrogénation, (b) en éliminant le groupe de blocage, et (c) en faisant réagir la pyrazolidinone avec un oméga-halogénocarboxylate comme ci-dessus. Les composés dans lesquels Y et Z sont tous deux H2 sont obtenus en faisant réagir du pyrazole avec les oméga-halogénocarboxylates ou les cétones non saturées spécifiés ci-dessus. Aucun groupe de blocage n'est nécessaire, car seulement un atome d'azote du pyrazole est alcoylé dans les conditions utilisées. Par exemple, on fait réagir le pyrazole avec un oméga-halogeno- carboxylate en présence d'une base forte pour obtenir un pyrazole N-alcoylé. La réduction des doubles liaisons du noyau donne une pyrazolidine N-alcoylée que I t on fait réagir ensuite avec une cétone non saturée pour alcoyler le deuxième atome d'azote dans le noyau. L'ordre de réaction peut être inversé, c'est-d-dire qu'on peut faire réagir le pyrazole d'abord avec la cétone non saturée pour donner le pyrazole N-alcoylé que l'on fait réagir ensuite avec un oméga-halogénocarboxylate pour obtenir le sel de N,N'-dialcoylpyrazolium, qui est réduit pour donner une N,N'- dialc oylpyraz olidine. Les nouveaux composés selon l'invention ont été nom més avec le noyaude pyrazolidine comme particularité importante, mais un composé de l'exemple 1, par exemple, peut autre dénommé comme un dérivé d'acide prostanoSque, par exemple l'acide d,1- 15-hydroxy-9-céto-8, 12-diazaprostanoïque, ou comme une prostaglandine, par exemple la 15(R,S)-tétrahydro-8,12-diazaprosta- glandine A1. les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut titre mise en oeuvre. Dans ces exemples, toutes les parties et tous les pourcentages sont en poids, sauf spécification contraire. EXEMPLE 1 7[3'-oxo-1'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2'-yl] heptanoates; Y=O, Z=H2, m=O, n=5, R=tBu; H; Na; R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=H. p=4 (a) 1-benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone (1) On refroidit au bain de glace une solution de 106 g (1 mole) de carbonate de sodium dans 1 litre d'eau et on agite avec un agitateur à pales tout en ajoutant, par portions, 124 g (1 mole) de chlorhydrate de 3-pyrazolidinone. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 2 à 3 heures, en continuant de refroidir et en agitant vigoureusement, 174 g (1,02 mole) de chloroformiate de benzyle. On agite le mélange sans refroidir pendant 2 heures et au bout de ce temps il est neutre. On recueille le solide par filtration et on le transfère dans un flacon Erlenmeyer de 2 litres avec 300 ml d'eau.Puis on ajoute à la bouillie en l'espace d'environ 10 minutes 800 mi de solution de NaOH à 5%. On agite le mélange pendant une demiheure et au bout de ce temps la majeure partie du solide est dissous, laissant un peu huile insoluble. On filtre le mélange aqueux pour éliminer l'huile insoluble. On refroidit alors le filtrat limpide au bain de glace, tout en ajoutant goutte à goutte 100 ml d'acide chlorhydrique concentré en agitant vigoureusement. On recueille un solide blanc par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche à 755C sous un vide poussé pendant 24 heures. On obtient 141 g (64%) de 1-benzyloxycarbonyl-3- pyrazolidinone (3-oxopyrazolidine-1-carboxylate de benzyle) (1) point de fusion 98-98,5 C. Analyse calculée pour C11H12N2O3: C 59,99; H 5,49; N 12,72; analyse trouvée : C 60,35; H 5,64; N 12,83; #max (CHCl3) : 2,94; 3,15; 3,28; 3,32; 5,85; 6,31; 6,67; 14,45 microns; rmp (CDC13, TMS): 441 (5, phényle), 312 (2, s, benzylique), 240 (2, t, J = 8,5, CH2N), (2, t, J = 8,5, CH2CO) Hz à 60 MHz. (b) 1-benzyloxycarbonyl-2-(6'-tert-butoxycarbonylhexyl) 3-pyrazolidinone (2) On agite à la température ambiante, pendant 6 à 7 jours, sous atmosphère d'azote, un mélange de 53 g (0,2 mole) de 7-bromoheptanoate de tert-butyle, 48 g (0,21 mole) de 1 benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone, 50 g de carbonate de sodium, et 2 g d'iodure de sodium dans 200 ml de triamide d'acide hexaméthylphosphorique (HMPA) sec. On verse le mélange dans 1 litre d'eau, on extrait par de l'éther, on lave l'éther à trois reprises avec de l'eau, une fois avec un peu de NaOH à 5%, puis on sèche sur Na2SO4 et on évapore.On obtient 80,6 g (100%) de produit brut sous forme d'une huile On utilise directement le produit brut [1-benzyloxycarbonyl-2-(6'-ter-butoxy- carbonylhexyl)-3-pyrazolidinone] dans l'étape d'hydrogénolyse qui suit. L'ester éthylique correspondant, préparé de façon similaire à partir du-7-bromoheptanoate d'éthyle, présente les propriétés ci-après. La distillation par évaporation donne une huile incolore entre 175 et 1800C/0,028 mm de Hg (84%). Analyse calculée pour C20H28N205 : a 63,81; H 7,50; N 7,44; analyse trouvée : C 63,78; H 7,42; N 7,61; spectre de masse à haute résolution (SMHR) calculé 376, 1998, observé 376,2031; # (CHCl3): 3,31; 3,47; 5,8-5,9; 6,12 (faible; 6,29; 6,67 miorons. (c) 2-(6'-tert-butoxycarbonyl)-hexyl-3-pyrazolidinone (3) L'ester de t-butyle est préférable à l'ester d'éthyle parcs que ce dernier tend à former un amide ou un lactame polymère pendant la distillation à haute température. Dans un flacon d'hydrogénation de 500 mi, on introduit 40 g (0,1 mole) de 1-benzyloxycarbonyl-2-(6-tert-butoxycarbonyl) hexyl-3-pyrazolidinone brute, 100 ml d'éthanol, 8,0 mi d'acide acétique glacial et 3,0 g de catalyseur au palladium à 5% sur charbon de bois. On hydrogène le mélange pendant 1,75 à 2,0 heures dans une secoueuse Parr; la chute de pression totale dans le flacon (isolé du récipient Parr) est de 3,2 à 3,9 kg/cm. On ventile prudemment le flacon, on filtre le contenu sur un entonnoir de porosité M et on le concentre sous vide jusqu'à environ 75 ml (température inférieure à 40CC). On verse le liquide résiduel dans une ampoule à décantation contenant 13,0 ml de HC1 concentré, 75 ml de H20 et 250 g de glace et on extrait rapidement par 150 ml, puis 50 mi d'éther. On jette l'éther. On transfère rapidement la couche aqueuse dans un bêcher de 1 litre, dans un bain de glace, on ajoute 200 ml d'éther frais, puis on ajoute par portions 25 g de Wa2CO3 en agitant. On agite pendant 5 minutes la solution alcaline froide après la fin de l'addition, puis on la transfère dans une ampoule à décantation. On sépare la couche d'éther et on la met de côté.On extrait à nouveau la couche aqueuse par deux portions de 100 ml d'éther frais et on sèche les couches d'éther combinées sur du Na2C03 anhydre. On évapore l'éther sous vide (température inférieure à 35 35 C) pour obtenir 19 g d'une huile jaune qui est de la 2(6'-tert-butoxycarbonyl)-hexyl-3-pyrazo lidinone brute. On distille l'éther brut sur environ 0,5 g'de MgO dans un appareil de distillation par évaporation du type "Kugelrohr" (d'une boule à l'autre) à environ 150-160 C/0,004 mm et on obtient un liquide incolore que l'on conserve sous atmosphère d'azote. Le rendement en ester pur est d'environ 13 g (48%) pour les deux étapes, relativement au 7-bromoheptanoate de t-butyle. Analyse calculée pour C14H26N203 : C 62,19; H 9,69; N 10,36. Analyse trouvée : C 62,40; H 9,38; N 10,49. La chromatographie en phase liquide (éthanol-eau) indique que cette matière est pure à 99,53%. La spectroscopie de masse confirme la composition moléculaire attribuée avec m/e de M+ à 270; ions de fragment principal m/e 214 (M-56); m/e 196 (M-56-H20), m/e 57 (t.Bu). # CHCl3 : 2,95 (NH); 5,81 ; 5,95 (CO), 8,05; 8,68. max Avec itisothiocyanate de p-chlorophényle, amine réagit en donnant un dérivé solide de phénylurée avec un rendement de 96%; deux cristallisations dans i' éthanol donnent des lamelles blanches, point de fusion 114-120 C. Analyse calculée pour C21H30CIN3O3S : C 57,1; H 6,88; N 9,55; Cl 8,06; analyse trouvée : C 57,14; H 6,84; N 9, N 9,42; ai 8,39. (d) I-[3'-oxo-1'-(3"-oxo-n-oct-1"-enyl)-pyrazolidin-2-yl] hentanoate de t-butyle. trans (4) On peut préparer la 1-octyn-3-one en ajoutant de l'acétylène à de lthexanal en présence de potasse en poudre et de,glyme (procédé de HA. Stansbury Jr. et W.R. Proops, J. Org. Chem. 27, 279 (1962)) pour obtenir de l'amyl-éthynyl carbinol, point d'ébullition 80 C/13 mm, que l'on oxyde alors au moyen de réactif de Jones pour obtenir la 1-octyn-3-one, point d'ébulli- tion 66 c/15 mm (voir K. Bowden et al., J. Chem. Soc. 39 (1946)). On chauffe pendant 1,5 heure à la température de reflux, sous atmosphère d'azote, une solution de 2,704 g (10 millimoles) dtamine 2 de (c) ci-dessus et de 1,242 g (10 millimoles) de 1-octyn-3-one dans environ 75 ml d'éthanol séché (R.H. Manske, J. Am. Chem. Soc. 53, 1106 (1931)). On refroidit le mélange, on le dilue à 100 ml dans un flacon volumétrique et on en retire une portion de 1,0 ml pour l'ar.a- lyse par absorption d'ultra-violet (# EtOH 522 nm; 16 500; quand on utilise de l'éthanol "absolu" ordinaire, L vaut environ 12 000). En évaporant la solution éthanolique sons pression réduite, on obtient une huile ambre-rouge foncé. Ses spectres rmp à 220 et 60 MHz (CDCl3, TI4S) concordent avec l'hydrazide à peu près purement vinylogue et présentent deux doublets de protons vinyliques à 7,54 et 5,37 ppm (J = 13 Hz); spectre de masse à haute résolution M+ m/e calculé 394,2831, observé 394,2870; #max (CHCl3) : 3,40; 3,49; 5,82; 5,92 6,15 et 6,33 s (amide vinylogue),10,35 (double liaison trans) microns. On sut effectuer la réduction catalytique de l'énaminocétone sans l'isoler. (e) I-[3'-oxo-1'-(3"-oxo-n-acty)-pyrazolidin-2'-yl] heptanoate de t-butyle (5) et 7-[3"-oxo-1'(3"-hydroxytctyl) pyrazolidin-2'-yl] heptanoate de t-butyle (6) (1) On chauffe pendant 1,75 heure à la température de reflux sous atmosphère d'azote une solution de 2,70 g (10 millimoles) de l'amine 3 et 1,24 g (10 millimoles) de 1 octyn-5-one dans 75 ml d'éthanol sec, puis on refroidit et on transfère le tout, avec 25 ml d'éthanol sec, dans un flacon d'hydrogénation contenant 1,0 g de platine à 5 sur charbon. La réduction au moyen d'hydrogène dans une secoueuse Parr est terminée en 25 minutes environ. Au bout de 2 heures sous atmosphère d'hydrogène, on filtre sur du verre fritté de porosité M la solution éthanolique de 7-[3'-oxo-1'-(3"-oxooctyl)- pyrazolidin-2'-yS -heptanoate de t-butyle (5), on refroidit le filtrat jaune clair sur de la glace et on traite en une seule fois par 1,5 g de NaBH4. On agite la solution éthanolique pendant 0,5 heure en refroidissant, puis pendant t heure sans refroidissement. On la concentre alors à environ 30 ml sous vide, on verse dans 200 ml de H20 et on extrait par l'éther.On lave l'éther à l'eau, on sèche sur Na2S04, et on évapore; on obtient une huile jaune qui, d'après la chromatographie en couche mince (benzène-acétone 2:1 sur gel de silice), contient environ 60% de l'hydroxyoctylpyrazolidinone de formule 6 (Rf = 0,38). On identifie comme suit l'alcool de pyrazolidinone en utilisant un échantillon qui provient d'une autre réaction à plus grande échelle mais qui a le même spectre infra-rouge et le même Rf. La chromatographie de 5 g d'aminoalcool brut sur 150 g d'alumine III basique et l'élution par un mélange hexanebenzène, par le benzène et par un mélange éther-benzène 1:1 donnent, dans ce dernier éluat, 2,41 g dtaminoalcool pur à 90%. On soumet à l'analyse une fraction, qui, d'après la chromatographie en couche mince (CCM), est pure à près de 100%: spectre de masse à haute résolution SMHR), m/e de M+ calculé pour 022H42N204 : 598,3144; observé 398,3146; #max (CHCl3) 3350 (OH intramoléculaire à liaison hydrogène), 2380 #NH+), 1720 (C0 d'ester), 1675 (C0 d'amide) cm-. (2) Variante opératoire : On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 10,8 g de lamine 3 dans 50 ml d'éthancl sec avec 6,0 g de 1-octyn-3-one, on refroidit à la température ambiante et on dilue à 100 ml. On hydrogène la solution rouge foncé dans une secoueuse Parr sur 3,0 g de rhodium à 5% sur charbon à la température ambiante et à environ 2,8 kg/cm pendant 3 heures. On élimine le catalyseur par filtration sur du verre fritté et, au filtrat Saune, on ajoute en agitant 3,5 g de borohydrure de sodium. Au bout de 7 heures, on concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à environ 25 ml, on le verse dans 200 ml d'eau et on extrait par de l'éther à trois reprises. On lave l'éther à lteau à trois reprises et on jette l'eau. On lave alors l'éther à deux reprises avec un total de 200 ml d'eau glacée contenant 16 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait arriver directement la couche aqueuse d'extraction dans un excès de carbonate de sodium solide recouvert d'éther. En évaporant l'éther qui contient la matière acide extraite, on obtient 2,07 g de l'amine initiale 3. On extrait à nouveau à trois reprises la couche primitive d'éther qui reste après l'extraction par 200 mi d'acide aqueux, en utilisant au total 16 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 200+ml d'eau glacée, puis une solution saturée de carbonate de sodium.L'évaporation de l'éther donne 9,6 g d'aminoalcool brut 6 essentiellement exempt d'amine 3. L'aminoalcool est beaucoup moins facile à extraire de la phase éther, peut être parce que le caractère basique de l'azote de l'amine est diminué par liaison hydrogène intramoléculaire avec le groupe hydroxyle il est important d éliminer chimiquement l'amine 3 initiale parce qu'elle ne se sépare que difficilement de l'amine alcool 6 par chromatographie sur colonne.L'amine initiale 3 peut être formée par une réaction de Mannich inversée pendant l'étape d'hydrogénation catalytique (2 @3) et par hydrogénolyse de l'amnoalcool 6 par un excès de borohydrure de sodium dans l'étape de réduction de cétone On peut encore purifier les 7,5 g d'aminoalcool 6 par chromatographie sur 230 g d'alumine basique d'activité W, en éluant par du benzène, de éther et de l'acétate méthyle. Ce dernier solvant donne 3,4 g d'aminoalcool 6 pur sous forme d'une huile épaisse; SMHR calculé m/e de M+ pour C22H42N204 : 398,3142; observé 398,3138; pratiquement pas dtion 270 (amine);CCM (gel de silice, acétone-benzène 2:1, mise en évidence par l'iode et par carbonisation à l'acide sulfurique) indique la présence dtun seul constituant. (3) Variante opératoire conduisant à 4 et 6 On peut préparer l'amyl-vinylcarbinol (point d'6bul- lition 74'C/15 mm) en faisant réagir du bromure d'amylmagnésium sur de l'acroléine. On peut oxyder le carbinol à l'état d'amylvinylcétone, avantageusement par le procédé d'oxydation au moyen d'acide chromique aqueux et d'éther de H.C. Brown CJ. Org. Chem. 36, 387 (1971)); on utilise un excès d'oxydant de 25% et on conduit la réaction entre 5 et 10 C. On soumet la cétone à une distillation fractionnée dans une colonne à bande tournante et elle bout à 640C/16 mm. On ajoute au distillat un inhibiteur de polymérisation, par exemple 0,2% en poids de p-méthoxy- hydroquinone, pour empocher la polymérisation pendant la conservation. On agite à la température ambiante pendant 4,25 heures, une solution de 10,8 g (40 millimoles) d'amins 3 et e 56 g (52 millimoles) d'amyl-vinylcétone dans 50 ml d'éthanol sec et, au bout de ce temps, la chromatographie en couche mince sur gel de silice (acétone-benzène 2:1; mise en évidence par l'iode) indique la présence de cétone 4 sous forme d'une tache à Rf 0,53 et moins de 1% de l'amine initiale 3. Au mélange réactionnel bien agité, on ajoute 2 0 g de borohydrure de sodium; au bout de 2,75 heures, on ajoute un supplément de 1 O g de borohydrure de sodium.Au bout d'un temps de réaction total de 3 heures, on verse le mélange dans une ampoule à décantation contenant 200 g d'eau glacée et un peu d'éther. Après avoir mélangé, on soutire la couche d'éther et on extrait une fois la couche aqueuse par de l'éther frais. On réunit les couches d'éther, on les lave à l'eau à trois reprises, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir environ 18 g d'une huile jaune qui, d'après la chromatographie en couche mince, est de l'amino- alcool 6 essentiellement pur, mélangé seulement à un peu damyl- vinylcarbinol. On applique une solution de l'aminoalsool dans de l'hexane à une colonne de chromatographie contenant 500 g d'alumine basique d'activité IV et on élue par du benzène, de l'éther et de l'acétate d'éthyle, dans l'ordre.En évaporant l'acétate d'éthyle, on obtient 8,7 g d'aminoalcool 6 pur (rendement 55% relativement à l'amine 3). (f) Chlorhydrate de l'acide]-[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy n-octyl)-pyrazolidin-2'yl]-heptanoïque (7) On dissout environ 3,5 g de l'aminoalcool 6 de l'exemple e(2) dans 25 ml de chloroforme et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pendant 5 minutes. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant I heure, puis on ajoute une goutte d'eau. Une phase huileuse apparaît immédiatement.On agite le mélange pendant 1 heure, puis on évapore le chloroforme et on obtient 4,0 g du chlorhydrate 1 sous forme d'un verre brun que l'on estime pur à 90% environ On peut purifier ce verre brun en le chauffant au bain de vapeur avec 35 ml d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à ce que la température atteigne 70 C, puis en diluant le mélange avec 100 ml d'eau distillée, en refroidissant et en extrayant à deux reprises par de l'éther. On évapore jusqu'à siccité la couche aqueuse incolore limpide et on obtient 2,74 g du chlorhydrate mentionné plus haut (7) sous forme d'un verre incolore. La silylation par du N-triméàthylsilylimidazole dans de la pyridine donne le dérivé bis-triméthylsilyle (de l'amine libre).Analyse par SMHR : m/e M+ calculé pour C24H50N204Ei2 486,3306; observé 486,3319. (g) I-[3'-ox-1'-(3"-hydroxy]octyl)-pyrazolidin-2'-yl] heptanoate de sodium (8) On dissout 1,56 g du chlorhydrate d'acide pur 1 dans 29,6 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5% en chauffant doucement. On refroidit la solution et on la filtre pour éliminer une légère trace de matière qui flocule. Le filtrat limpide contient ainsi environ 5 en poids du sel de sodium ci-dessus (8) dans une solution aqueuse tamponnée par le bicarbonate de sodium. L'acidification du sel de sodium avec un équivalent d'acide chlorhydrique donne l'acide carboxylique; l'utilisation de 2 équivalents d'acide donne le sel d'amine de l'acide carboxylique comme décrit ci-dessus. Le sel de sodium, l'acide carboxylique et les sels d'amine de l'acide carboxylique sont pharmacologiquement sensiblement équivalents. Dans l'exemple 1, quand le 7-bromoheptanoate de tertbutyle de la partie 1(b) est substitué par un équivalent molaire de l'oméga-halogéno ester de la colonne A du Tableau I, le produit obtenu est l'ester indiqué dans la colonne 3. La substitution de l'ester de la colonne B à une quantité équivalente de I -benzyloxycarbonyl-2( 6' -tert-butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazoli dinone (2) dans l'Exemple i(c) donne le produit indiqué dans la colonne C. La réaction du produit de la colonne C avec une alcoyl vinyl cétone de la colonne D comme dans l'Exemple 1(e)(3) donne la cétoalcoylpyrazolidinone de la colonne E; la réduction de cette dernière avec du borohydrure de sodium comme dans l'Exemple 1(e)(3) donne l'amino alcool de la colonne F. Le traitement de l'amino alcool de la colonne F avec HOl donne le sel chlorhydrate d'acide carboxylique correspondant et le traitement du sel de la colonne F avec NaHC03 comme dans semple 1(g) donne le sel de la colonne G. TABLEAU I Col. A (Oméga-halogéno ester) Col. B (Pyrazolidinone disubstituée) a) ICH2C#C(CH2)3CO2CH3 a) O CH2C#C(CH2)3CO2CH3 N # N CO2CH2# b) " b) " c) " c) " d) BrCH2=C#CCH2CO2C3H7(n) d) O CH2C#CCH2CO2C3H7(n) N # N CO2CH2# e) " e) " f) " f) " g) BrCH2CH=CH(CH2)3CO2C2N5 g) O CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N # NCO2CH2# h) " h) " i) " i) " TABLEAU I (suite) Col. A Col. B j) ICH2CO2C12H25(n) j) O CH2CO2C12H25(n) N # NCO2CH2# k) " k) " l) BrCH2CH2CO2C10H21(n) l) O CH2CH2CO2C10H21(n) N # NCO2CH2# m) " m) " n) BrCH2-#-(CH2)4CO2CH(CH3)2 n) O CH2-#-(CH2)4-CO2CH(CH3)2 N # NCO2CH2# o) " " TABLEAU I (suite) Col. A Col. B CH2CO2CH3 CH2CO2CH3 p) BrCH2-# p) O CH2 # N # NCO2CH2# q) " q) " CO2CH3 r) BrCH2-# r) O CH2 # CO2CH5 N # NCO2CH2# s) " s) " Col. C (Pyrazolidinone mono-substituée) Col. D (cétone non saturée) O a) CH2C#C(CH2)#CO2CH3 a) CH2=CHCO(CH2)7CH3 N # NH b) " b) CH2=CHCO(CH2)4CH3 c) " C) CH2=CHCOCF2CH2CH3 TABLEAU I (suite) Col. C Col. D O d) CH2C#CCH2CO2C3H7(n) d) CH2=CHCO(CH2)3CF2CH3 N # NH e) " e) CH2=CHCO(CH2)4CF3 f) " f) CH2=C-CO(CH2)6CH3 C2H5 O g) CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 g) CH2=CHCO(CH2)4CF3 N # NH h) " h) CH2=CHCO(CH2)6CH3 i) " i) CH2=CHCOCF2(CH2)4CH3 O j) CH2CO2C12H25(n) j) CH2=CHCOCHFCH2CF2CH3 N # NH k) " k) CH2=CHCOCF2CH2CH3 TABLEAU I (suite) Col. C Col. D O l) CH2CH2CO2C10H21(n) l) CH2=C-COC(CH3)2(CH2)5CH3 N CH3 # NH m) " m) CH2=CHCOC(C2H5)2CH2CH3 O n) CH2-#-(CH2)4CO2C4H9(n) n) CH2=CHCOCH3 N # NH o) " o) CH2=CHCO(CH2)4CF3 CH3 CH2CO2CH3 O p) CH2-# p) CH2=CHCO(CH2)2CF3 N # NH q) " q) CH2=CHCOCF2C2H5 TABLEAU I (suite) Col. C Col. D CO2CH3 O r) CH2-# r) CH2=C-COCHF(CH2)3CF3 N # C2H5 NH s) " s) CH2=CHCO(CH2)4CH3 Col. E (céto-alcoylpyrazolidinone) Col. F (amino alcool) a) O a) O CH2C#C(CH2)3CO2CH3 CH2C#C(CH2)3CO2CH3 N N # # N # (CH2)7CH3 N # (CH2)7CH3 O OH b) O b) O CH2#C(CH2)3CO2CH3 CH2C#C(CH2)3CO2CH3 N N # # N # (CH2)4CH3 N # (CH2)4CH3 O OH TABLEAU I (suite) Col. E Col. F c) O c) O CH2C#C(CH2)3CO2CH3 CH2C#C(CH2)3CO2CH3 N N # # N # CF2CH2CH3 N # CF2CH2CH3 O OH d) O d) O CH2C#CCH2CO2C3H7(n) CH2C#CCH2CO2C3H7(n) N N # # N # (CH2)3CF2CH3 N # (CH2)3CF2CH3 O OH e) O e) O CH2C#CCH2CO2C3H7(n) CH2C#CCH2CO2C3H7(n) N N N (CH2)4CF3 N (CH2)4CF3 O OH f) O f) O CH2C#CCH2CO2C3H7(n) CH2C#CCH2CO2C3H7(n) N N # C2H5 # C2H5 N # (CH2)6CH3 N # (CH2)6CH3 O OH TABLEAU I (suite) Col. E Col. F g) O g) O N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 # # N # (CH2)4CF3 N # (CH2)4CF3 O OH h) O h) O N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 # # N # (CH2)6CH3 N # (CH2)6CH3 O OH i) O i) O N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 # # N # CF2(CH2)4CH3 N # CF2(CH2)4CH3 O OH TABLEAU I (suite) Col. E Col. F j) O j) O N CH2CO2C12H25 (n) N CH2CO2C12H25 (n) # # N # CHFCH2CF2CH3 N # CHFCH2CF2CH3 O OH k) O k) O N CH2CO2C12H25 (n) N CH2CO2C12H25 (n) # # N # CF2CH2CH3 N # CF2CH2CH3 O OH l) O l) O N CH2CH2CO2C10H21 N CH2CH2CO2C10H21 (n) # CH3 # CH3 N # C(CH3)2(CH2)5CH3 N # C(CH3)2(CH2)5CH3 O OH m) O m) O N CH2CH2CO2C10H21 (n) N CH2CH2CO2C10H21 (n) # # N # C(C2H5)2CH2CH3 N # C(C2H5)2CH2CH3 O OH TABLEAU I (suite) Col. E Col. F n) O CH2-#-(CH2)4CO2C4H9 (n) n) O CH2-#-(CH2)4CO2C4H9 (n) N N # # N # CH3 N # CH3 O OH o) O CH2-#-(CH2)4CO2C4H9 (n) o) O CH2-#-(CH2)4CO2C4H9 (n) N N # CH3 # CH3 N # (CH2)4CF3 N # (CH2)4CF3 O OH p) O CH2CO2CH3 p) O CH2CO2CH3 N CH2-#- N CH2-# # # N # (CH2)2CF3 N # (CH2)2CF3 O OH q) O CH2CO2CH3 q) O CH2CO2CH3 N CH2-#- N CH2-# # # N # CF2C2H5 N # CF2C2H5 O OH TABLEAU I (suite) Col. E Col. F r) O CO2CH3 r) O CO2CH3 N CH2-# N CH2-# # C2H5 # C2H5 N # CHF(CH2)3CF3 N # CHF(CH2)3CF3 O OH s) O CO2CH3 s) O CO2CH3 N CH2-# N CH2-# # # N # (CH2)4CH3 N # (CH2)4CH3 O OH Col. G Col. G (suite) a) O c) O N CH2C#C(CH2)3CO2Na N CH2C#C(CH2)3CONa # # N # (CH2)7CH3 N # CF2CH3 OH OH b) O d) O N CH2C#C(CH2)3CO2Na N CH2C#CCH2CO2Na # # N # (CH2)4CH3 N # (CH2)3CF2CH3 OH OH TABLEAU I (suite) Col. G Col. G e) O CH2C#CCH2CO2Na h) O CH2CH=CH(CH2)3CO2Na N N # # N # (CH2)4CF3 N # (CH2)6CH3 OH OH f) O CH2C#CCH2CO2Na i) O CH2CH#CH(CH2)3CO2Na N N # C2H5 # N # (CH2)6CH3 N # CF2(CH2)4CH3 OH OH g) O CH2CH=CH(CH2)3CO2Na j) O CH2CONa N N # # N # (CH2)4CF3 N # CHFCH2CF2CH3 OH OH TABLEAU I (suite) Col. G Col. G k) O CH2CO2Na n) O CH2-#-(CH2)4CO2Na N N # # N # CF2CH2CH3 N # CH3 OH OH l) O CH2CH2CO2Na o) O CH2-#-(CH2)4CO2Na N N # CH3 # CH3 N # C(CH3)2(CH2)5CH3 N # (CH2)4CF3 OH OH CH2CO2Na m) O CH2CH2CONa p) O CH2-# N N # N # C(C2H5)2CH2CH3 # OH N # (CH2)2CF3 OH TABLEAU I (suite) Col. G Col. G CH2CO2Na CO2Na q) O CH2-# s) O CH2-# N N # # N # CF2C2H5 N # (CH2)4CH3 OH OH CO2Na r) O CH2-# # CH2-# N C2H5 N # CHF(CH2)3CF3 OH EXEMPLE 2 Ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy-n-décyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque, l'acide et le sel de sodium (9 a.b.c) Y=O, Z=H2, m=O, n=5, R=tBu; H; Na:R=R=R =$4=$5=Q=H, p=6 Selon le mode opératoire de l'Exemple 1, on peut préparer de l'heptyl vinyl carbinol (point d'ébullition 9400 sous 5 mm) par réaction de 1-bromoheptane avec de l'acroléine L'oxydation du carbinol avec le réactif de Jones donne l'heptyl vinyl cétone (point d'ébullition 90-92 C/10 mm). Le traitement de 5,4 g d'amine 3 avec 3,5 g dtheptyl vinyl cétone dans 75 cm d'éthanol à la température ambiante pendant 18 heures donne l'ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'-(3"-oxo-n-décyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque.La réduction de cette cétone avec du borohydrure de sodium dans de l'é- thanol, suivie d'une chromatographie sur 450 g d'alumine IV basique donne, après élution avec/l'éther, l'ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy-n-déoyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque (9a). Le traitement de oet ester avec un excès d'acide chlorhydrique dans du chloroforme humide donne l'acide corréspondant, l'acide 7[3'-oxo- 1'-(3"-hydroxy-n-décyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque (9b) qui est transformé en son sel de sodium (9c) par traitement avec un ou plusieurs équivalents d'hydroxyde de sodium ou de phosphate acide de sodium SMRR: m/e calculé pour le sel de HCl silylé de l'acide car boxylique C26H54N2O4Si2 : 514,3619; trouvé: 514,3651. EXEMPLE 3 (A) 1-benzyloxycarbonyl-2(3'-oxo-n-octyl)-3-pyrazolidinone (10). 1 benzyloxycarbonyl-2(3'-hydroxy-n-octyl)3-pyrazolidinone (11). et 2-(3'-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinone (12) On oxyde du 1-octèn-3-ol en amyl vinyl cétone (lVK) au moyen du réactif au Cr03 de Jones dans de l'acétone Le produit bout à 640C/16 mm et est conservé dans une trace de pméthoxyphénol pour empêcher la polymérisation. A une suspension de 22 g (0,1 mole) de benzyioxycar bonyl-3-pyrazolidinone dans 75 cm3 d'éthanol anhydre à 450C, on ajoute 13,0 g (15,6 cm3, 0,103 mole) d'amyl vinyl cétone et ensuite 0,20 cm3 d'hydroxyde de tétraméthyl ammonium (Triton B) à 40% dans du méthanol. Le mélange réactionnel est -chauffé à la température de reflux pendant 1 heure, refroidi et on ajoute 2 gouttes d'acide acétique glacial. Cette solution éthanolique contient le composé 10 presque pur.Une portion de cette solution, après isolement du produit par traitement successif à l'eau, à l'éther et avec du NaHCO3 à 5%, présente par chromatographie sur couche mince (en abrégé CCM) un seul constituant (gel de silice, développement avec un mélange 2:1 acétone-benzène, Rf = 0,63 par visualisation par l'iode); (sans @@@@@@@@@@@@@@@@ 1720 large, 1500 cm-; rmp (CDCl3) 447 Hz (singulet, phényle) 316 (singulet, aire 2, OCH2#) etc. à 60 MHz; SMHR : m/e calculé pour C19H26N2O4 : 346, 1889; mesuré 346,19333. La reste de la solution éthanolique de 10 est placé dans un bain de glace et est agité tandis qu'on ajoute 1,6 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel en le refroidissant pendant 0,5 heure et ensuite sans refroidissement pendant 1 heure, et on le verse dans 300 cm3 d'eau glacée. Ce mélange aqueux est traité par extraction deux fois avec des portions de 150 cm3 d'acétate d'éthyle, extrait est ensuite lavé avec du NaHCO3 à 5%, séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner 33 g (96%) de composé 11 presque pur; Rf = 0,58 environ, CCM dans les mimes conditions que décrites ci-dessus pour 10; #max (sans solvant 2400 cm- (OH); rmp en accord avec ce qui est prévisible; SMHR m/e calculé pour C1gH28g204 : 348,2047, trouvé 348,2076, sans ion 346. Une solution de 32 g de cette huile dans 75 cm3 d'éthanol avec 10 cm3 d'acide acétique glacial est ensuite hydrogénée dans un secoueur Parr sur 3,0 g de catalyseur à 5% de Pd sur carbone. Après cessation de la fixation rapide d'hydrogène, on filtre la solution éthanolique et le filtrat est concentre' à environ 40 cm3 sous pression réduite (température inférieure à 4000 > . Le liquide résiduel est versé dans 150 cm3 d'eau glacée contenant 10 cn3 de HOl concentré et traité par extraction deux fois à éther; on se débarrasse des extraits. La phase aqueuse froide est ensuite recouverte avec 100 cm3 environ d'acétate d'éthyle et rendue basique, tandis qu'on agite, par addition de Na2C03 jusqu'au pH 9.On recueille l'acétate d'éthyle et la phase aqueuse est traitée de nouveau par extraction deux fois avec un total de 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions à l'acétate d'éthyle combinées sont séchées sur Na2S04 et évaporées sous vide pour donner 13,6 g (69%) de composé 12 presque pur sous la forme d'une huile jaune pale légèrement sensible à l'air. Cette huile est insoluble dans l'éther. Le composé 12 pur est isolé par une distillation de boule à boule donnant 12 g d'une huile épaisse incolore ou d'un jaune très pâle à 130-140 C/0,017 mm. Analyse calculée pour C11H22N2O2 : C 61,65; H 13,07 N 13,07 Trouvé : C 66,69 ; H 10,13; N 13,29 SMHR calculé 214, 1863, mesuré 214, 1703; #max (CHCl3) 2,95; 3,09; 3,39; 3,49; 5,96 (C=O); 9,25 (CHOH) microns; Rf = 0,20 sur gel de silice, 2:1 acétone-benzène, visualisation par l'iode. Une solution de composé 12 dans de l'isopropsnol réagit avec l'isothiocyanate de p-chlorophényle pour donner un dérivé de p-çhiorophénylthiourée, point de fusion 104-197 C. Ce dérivé est identique (par point de fusion et IR) au p-chlorophénylthiouréide du composé 4 obtenu par l'autre synthèse décrite dans la Partie (B) ei-après. (B) 1(ss,ss,ss-trichloroéthoxycarbonyl)-2-(3'-oxo-n-octyl) 3 pyrazolidinone (14), 1(ss,ss,ss-trichloroéthoxycarbonyl)-2 (3-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinone (15). et une autre voie vers (12) Une solution de 26,2 g (0,1 mole) de 1(ss,ss,ss-trichloro- éthoxycarbonyl)-3-pyrazolidinone (13) dans 75 cm3 d'éthanol est traitée avec 15,6 cm3 d'amyl vinyl cétone et d'hydroxyde de tétraméthyl ammonium, et est chauffée au reflux.Après 1 heure de chauffage au reflux, le mélange de réaction est traité avec 0,15 cm3 d'acide acétique glacial, ce qui donne une solution de 1(ss,ss,ss-trichloroéthoxycarbonyl)-2-(3-oxo-n-octyl)-3pyrazolidinone (14) presque pure; la CCM d'une portion de ce produit sur du gel de silice, 1:1 acétone-benzène, donne un Rf = 0,67 avec visualisation par carbonisation avec H2804. La solution alcoolique de 14 est refroidie et maintenue à 15-20 C tandis qu'on ajoute 3,0 g de borohydrure de sodium. après 1 heure, le mélange de réaction est versé dans 500 cm3 d'eau glacée et traité par extraction à éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et avec du HCl à 5%, séché sur du sulfate de sodium et évaporé, donnant 22,5 g d'huile, un mélange de 15 et 16; CCM :Rf = 0,47 et 0,54 dans les conditions décrites pour la CCM de 14; SMHR : calculée pour C14H23N2O4Cl3 388,0724, mesuré 388,0725; calculé pour C14H26N2O4 286, trouvé 286 (plus intense). Le traitement de 3,9 g de 15 et de 16 par 4,0 g de poudre de zinc dans 20 cm3 d'acide acétique à 90% pendant 2 heures à 2500 donne 0,54 g (25%) de 12 sous la forme d'une huile, isolée au moyen de son chlorohydrate soluble dans l'eau et identifiée sous la forme de son dérivé avec le p-chlorophénylisothiocyanate, point de fusion 106-110 C (isopropanol). Analyse calculée pour C18H26N3SO2Cl :C 56, 2; H 7,96; N 10,94 Trouvée : C 56,15; H 7,18; N 11,10 La 1-(R,ss,ss-trichloroéthoxyearbonyl)-3-pyrazolidinone est préparée comme décrit plus haut. (C) Ester d'éthyle d'acide 7[3'-oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1'yl]heptanoïque (17) et son chlorhydrate (17a) Y=H2. Z=O. m=O. n=5. R=Et R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3 P=3 Un mélange de 8,56 g (40 mmoles) de pyrazolidinone 12, de 12,5 g de 7-iodoheptanoate d'éthyle (44.~!moles) et de 10 g de carbonate de sodium anhydre dans 75 cm3 de tétraméthylène sulfone est agité à la température ambiante dans un flacon bouché pendant 7 jours et ensuite chauffé à 80-85 C pendant 1,5 heure. Le mélange de réaction est refroidi, versé dans 500 cm3 de solution à 5% de NaHCO3 et traité deux fois par extraction à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau trois fois et ensuite soigneusement sécha sur du sulfate de sodium anhydre.La solution éthérée sèche (300 cm3) est introduite par filtration dans un entonnoir à décantation et on y fait barboter un excès de HCl gazeux sec, pour obtenir une huile lourde insoluble, le chlorhydrate d'ester d'éthyle de l'acide 7t3'- oxo-2'-(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl]heptanoïque (17a). Après 5 minutes, la couche éthérée surnageante est séparée par décantation et centrifugée pour élimination d'une petite quantité de chlorhydrate qui est réintroduite dans l'entonnoir à décantation avec la portion majeure du chlorhydrate. Le chlorhydrate est lavé avec de l'éther frais et l'éther est séparé par décantation et centrifugé comme ci-dessus. wu chlorhydrate dans l'entonnoir à décantation, on ajoute alors un excès de solution saturée de NaHCO3 et 250 cm3 environ d'éther frais.Après agitation, la couche éthérée est séparée, lavée avec du NaH003 à 5%, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner 8,37 g (rendement 57%) de composé 17 presque pur; COM (gel de silice, 2-1 acétone-benzène, visualisation par l'iode) Rf = 0,59; pour un autre échantillon préparé sur une plus petite échelle #max (sans solvant) 3400 (OH) 1725 (C02Et), 1675 (CON) cm1; SMHR : calculé pour C20H38N2O4: 370,2829, mesuré 370,2824. Un autre procédé pour préparer 17 est le suivant Un mélange de 8,6 g (40 mmoles) de pyrazolidinone 12, de 13 g de 7-iodcheptancate d'éthyle (46 mmoles), de 10 g de bicarbonate de sodium et de 75 cm de tétraméthylènesulfone est chauffé tandis qu'on l'agite à 60 + 100 pendant 48 heures. Le mélange de réaction est refroidi, versé dans 500 cm3 de solution à 5f0 de NaRCO3 et traité par extraction deux fois à l'éther. L'extrait éthéré est lavé trois fois à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et introduit par filtration dans un entonnoir à décantation. On y fait barboter un excès de 1101 sec, pour obtenir une huile lourde insoluble, le chlorhydrate (17a) de l'ester 17. Après 15 minutes, on enlève avec une seringue la couche éthérée surnageante et on partage l'huile entre 200 cm3 d'éther et un excès de solution saturée de NaH003. 'éther est séché sur du Na2SO4 et évaporé, donnant 7,37 g d'ester 17, #max 2,95; 3,40; 3,49; 5,78; 5,9, 6,0 microns. EXEMPLE 4 Sel de sodium de l'acide 7[3'-oxo-2'(3"-hydroxy-n-octylpyrazolidin-1'-yl]heptanoïque (18) Y=H2, Z=O, m=O, n=5, R=Na, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, [=3 Une solution de 4,69 g (12,6 mmoles) d'ester 17 avec t4,0 cm d'hydroxyde de sodium aqueux 1,0N dans 75 cm3 d'éha- nol est agitée à la température ambiante sous azote pendant 4 jours et ensuite évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris dans 82 cm de Na@HPO4 0,1M et on règle le pH à 8 environ avec quelques gouttes de HOl 2N, pour obtenir une solution du sel de sodium 18 utilisable pour des applications biologiques. Quand l'amyl vinyl cétone dans l'Exemple 3(A) ou 3(B) est remplacée par une quantité équivalente de l'alcoyl vinyl cétone de la colonne A du Tableau Il (et après réduction avec NaBH4 et avec de l'hydrogène sur du palladium), on obtient la pyrazolidinone monosubstituée de la colonne B. Quand on fait réagir le composé de la colonne B du Tableau II avec une quantité équivalente de l'oméga-halogéno ester de la colonne C [conformément au mode opératoire de l'Exemple 39C)] ou avec les esters halogénométhylphénylène alcanotques de la colonne C jconformément aux Exemples 12 à 117, on obtient l'ester de pyrazolidinyle de la colonne D. L'oxydation d'un ester de la colonne D avec de l'acide chromique dans de l'acétone, ou de préférence avec un complexe CrO3-pyridine dans du chlorure de méthylène [J. Org. Chem. 35, 4000 (1970i7 donne la cétone correspondante. L'utilisation de certaines de ces cétones est décrite dans les Tableaux III et IV - voir les cas (f)-(i) et (n > -(q > . Le traitement de l'ester de la colonne D avec du HOl gazeux donne le chlorhydrate correspondant. Si une quantité équivalente d'un ester de la colonne D est substituée à l'ester d'éthyle de l'acide 7[3'-oxo-2'(3"- hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl]heptanoïque dans l'Exemple 4 et si une quantité équivalente d'hydroxyde de tétraméthylammonium aqueux est substituée à l'hydroxyde de sodium aqueux, on obtient le sel d'amine de la colonne E.Ou, si un ester de la colonne D est saponifié avec un équivalent de KOH aqueux, on obtient le sel de potassium de la colonne B. TABLEAU II Col. A (Alcoyl vinyl cétone) Col. B (Pyrazolidinone monosubstituée) a) CH2=CHCO(CH2)7CH3 a) NH # N # (CH2)7CH3 O OH b) CH2=CHCO(CH2)4CH3 b) NH # N # (CH2)4CH3 O OH c) CH2=CHCOCF2CH2CH3 c) NH # N # CF2CH2CH3 O OH d) CH2=CHCO(CH2)3CF2CH3 d) NH # N # (CH2)3CF2CH3 O OH TABLEAU II (suite) Col. A Col. B e) CH2=CHCO(CH2)4CF3 e) NH # N # (CH2)4CF3 O OH f) CH2=C-CO(CH2)6CH3 f) NH C2H5 C2H5 # N # (CH2)6CH3 O OH g) CH2=CHCO(CH2)4CF2 g) NH # N # (CH2)4CF3 O OH h) CH2=CHCO(CH2)6CH3 h) NH # N # (CH2)6CH3 O OH i) CH2=CHCOCF2(CH2)4CH3 i) NH # N # CF2(CH2)4CH3 O OH TABLEAU II (suite) Col. A Col. B j) CH2=CHCOCHFCH2CF2CH3 j) NH # CHFCH2CF2CH3 N # O OH k) CH2=CHCOCF2CH2CH3 k) NH # N # CF2CH2CH3 O OH l) CH2=C-COC(CH3)2(CH2)5CH3 l) NH CH3 CH3 # N # C(CH3)2(CH2)5CH3 O OH m) CH2=CHCOC(C2H5)2CH2CH3 m) NH # N # C(C2H5)2CH2CH3 O OH TABLEAU II (suite) Col. A Col. B n) CH2=CHCOCH3 n) NH # N # CH3 O OH o) CH2=CHCO(CH2)4CF3 o) NH CH3 CH3 # N # (CH2)4CF3 O OH p) CH2=CHCO(CH2)CF3 p) NH # N # (CH2)2CF3 O OH q) CH2=CHCOCF2C2H5 q) NH CF2C2H5 # N # O OH r) CH2=C-COCHF(CH2)3CF3 r) NH # C2H5 C2H5 # N # CHF(CH2)3CF3 O OH TABLEAU II (suite) Col. A Col. B s) CH2=CHCO(CH2)4CH3 s) NH # N # (CH2)4CH3 o OH Col. C (oméga-halogéno ester) Col. D (pyrazolidinone disubstituée) a) ICH2C#C(CH2)3CO2Et a) CH2C#C(CH2)3CO2Et N # (CH2)7CH3 N # O OH b) BrCH2CH=C(CH2)3CO2CH3 b) CH2CH=CH(CH2)3CO2CH3 N # N # (CH2)4CH3 O OH c) BrCH2CH=CH(CH2)3CO2tBu c) CH2CH=CH(CH2)3CO2tBu N # N # CF2CH2CH3 O OH TABLEAU II (suite) Col. C Col. D d) BrCH2CH=CH(CH2)3CO2tBu d) CH2CH=CH(CH2)3CO2tBu N # (CH2)3CF3CH3 N # O OH e) " e) CH2CH=CH(CH2)3CO2tBu N # N # (CH2)4CF3 O OH f) BrCH2(CH2)5CO2-# f) CH2(CH2)5CO2-# N # C2H5 N # (CH2)6CH3 O OH g) " g) CH2(CH2)5CO2-# N # N # (CH2)4CF3 O OH TABLEAU II (suite) Col. C Col. D h) I(CH2)7CO2tBu h) (CH2)7CO2tBu N # N # (CH2)6CH3 O OH i) " i) (CH2)7CO2tBu N # N # CF2(CH2)4CH3 O OH j) Br(CH2)3CO2C5H11(n) j) (CH2)3CO2C5H11 (n) N # N # CHFCH2CF2CH3 O OH k) " k) (CH2)3CO2C5H11 (n) N # N # CF2CH2CH3 O OH TABLEAU II (suite) Col. C Col. D l) BrCH2C#C-CH2CO2CH(CH3)2 l) CH2C#CCH2CO2CH(CH3)2 N # CH3 N # C(CH3)2(CH2)5CH3 O OH m) " m) CH2-C#C-CH2CO2CH(CH3)2 N # N # C(C2H5)2CH2CH3 O OH n) BrCH2-#-(CH2)4CO2CH3 n) CH2-#-(CH2)4CO2CH3 N # N # CH3 O OH o) " o) CH2-#-(CH2)4CO2CH3 N # CH3 N # (CH2)4CF3 O OH TABLEAU II (suite) Col. C Col. D CH2CO2C2H5 p) ClCH2-# p) CH2-# CH2CO2C2H5 N # N # (CH2)2CF3 O OH CH2CO2C2H5 q) " q) CH2-# N # N # CF2C2H5 O OH CH2CO2C2H5 r) ClCH2-# r) CH2-# CH2CO2C2H5 N # C2H5 N # CHF(CH2)3CF3 O OH CH2CO2C2H5 s) " s) CH2-# N # N # (CH2)4CH3 O OH TABLEAU II (suite) Col. E (sel d'amine) Col. F (sel de potassium) a) * CH2C#C(CH2)3CO2N(CH3)4 b) * CH2CH=CH(CH2)3CO2K N N # (CH2)7CH3 # N # N # (CH2)4CH3 O OH O OH c) CH2CH=CH(CH2)3CO2N(CH3)4 d) CH2CH=CH(CH2)3CO2K N N # # N # CF2CH2CH3 N # (CH2)3CF2CH3 O OH O OH e) CH2CH=CH(CH2)3CO2N(CH3)4 f) (CH2)6CO2K N N # # C2H5 N # (CH2)4CF3 N # (CH2)6CH3 O OH O OH g) (CH2)6CO2N(CH3)4 h) (CH2)7CO2K N N # # N # (CH2)4CF3 N # (CH2)6CH3 O OH O OH TABLEAU II (suite) Col. E Col. F i) (CH2)7CO2N(CH3)4 j) (CH2)3CO2K N N # # N # CF2(CH2)4CH3 N # CHFCH2CF2CH3 O OH O OH n) CH2-#-(CH2)4CO2N(CH3)4 o) CH2-#-(CH2)4CO2K N N # # CH3 N # N # (CH2)4CF3 O OH O OH CH2CO2N(CH3)4 CH2CO2K p) CH2-# q) CH2-# N N # (CH2)2CF3 # CF2C2H5 N # N # O OH O OH CH2CO2N(CH3)4 CH2CO2K r) CH2-# s) CH2-# N N # C2H5 # N # CHF(CH2)3CF3 N # (CH2)4CH3 O OH O OH * Dans les colonnes E et F, les lettres a), b), etc. correspondent aux progéniteurs dans la colonne D. EXEMPLE 5 Acide 5 g '-oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl] pentanoïque ester d'éthyle (19) et son sel chlorhydrate (19a) Y-H2, Z=0, m=0, n=3, R=Et, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 Un mélange de 2,14 g (10 mmoles) d'amine 12, de 3,0 g (14,4 mmoles) de 5-bromovalérate d'éthyle, de 1,0 g de carbonate de sodium anhydre et de 20 cm3 de tétraméthylènesulfone anhydre est chauffé au bain-marie bouillant pendant 16,5 heures, refroidi et versé dans 150 cm3 de NaHCO3 à 5%. Par extraction à l'éther (deux portions de 100 cm chacune), lavage à l'eau de l'extrait éthéré, séchage et addition de HCl gazeux comme décrit pour la synthèse de l'ester 17, on obtient le sel chlorhydrate (19a) sous la forme d'une huile lourde. On partage l'huile entre un excès de NaHCO3 saturé et de l'éther, pour obtenir dans la dernière phase après séchage 1,4 g d'ester 2; un seul constituant par CCM (gel de silice, 2:1 acétone-benzène, visualisation par l'iode) Rf = 0,5; #max (sans solvant) 2,95 (OH), 3,40, 3,49, 5,75 (ester); 5,95 (CON); SMHR : calculé pour 018034N204, 342,2250, mesuré 342,2547. EXEMPLE 6 Acide 4[3'-oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl]butyrique, ester d'éthyle (20) et son sel chlorhydrate Y=H2, Z-O, m=o, n=2, R=Et, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 L'ester indiqué ci-dessus (20) et son sel chlorhydrate sont préparés à partir de 4,28 g d'amine 12, de 7,0 g de 4bromobutyrate d'éthyle, de 0,5 g d'iodure de sodium, de 40 cm de tétraméthylènesulfone et de 4 g de carbonate de sodium anhydre à 60 C pendant 4 jours, donnant 1,90 g d'ester 20 (28%); SMRR calculé pour C17H32N2O4 328,2360, mesuré 328,2370 EXEMPLE 7 Acide 7[3'-oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl]heptanoïque, ester de tert-butyle (21) et son sel chlorhydrate Y=H, Z=0, m=0, n=5, R=tBu.R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, Un mélange de 2,14 g d'amine 3, de 2,9 g de 7-bromoheptanoate de tert-butyle, de 25 cm de tétraméthylènesulfone, de 2,0 g de carbonate de sodium et de 0,5 g d'iodure de sodium est agité dans un flacon bouché à la température ambiante pendant 9 jours L'ester résultant 21. et le sel chlorhydrate sont isolés comme dans l'exemple donné ci-dessus (pour 20); la CCM de l'ester sur gel de silice (2:1 acétone-benzène) indique un seul constituant Rf = 0,6; SMHR : m/e de M+ calculé pour C22H42N204 : 398,3142, mesuré 398,3142 # max (CHC13) 2,93; 5,81; 5,95; 7,17; 7,30; 8,68 microns. EXEMPLE 8 Acide 7[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy-3"-méthyl-n-octyl)pyrazolidin2'-yl]heptanoïque, ester de t-butyle (22) Y=o Z=H2, m=0, n=5, R=tBu, R=R=R =R4=R5=H, R=CH3, Q=CH3, p=3 Un mélange de 1,38 g (11 mmoles) d'amyl vinyl cétone et de 2,70 g (10 mmoles) de 2(6'-tert-hutoxycarbonyl)hexyl-3pyrazolidinone est agité à la température ambiante pendant 18 heures, ce qui donne l'ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo- 1'(3"-oxo-n-octyl)pyrazolidon-2'-yl]heptanoïque (5). On dissout cette huile dans 75 cm d'éther sec et on refroidit la solution dans un bain de glace tandis qu'on ajoute 10 cm3 de méthyllithium de molarité 1,6 dans de éther, en agitant. On enlève le bain de glace après 15 minutes et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant toute une nuit.On verse ensuite le mélange de réaction dans une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium et on traite deux fois par extraction à l'éther. L'éther est lavé deux fois avec du NaHCO3 aqueux à 5%, séché et évaporé, ce qui donne 3,92 g d'huile. La chro- matographie de l'huile sur 110 g d t alumine basique d'activité de la qualité IV, en éluant avec de l'éther et des mélanges éther-acétate d'éthyle, donne dans l'éluat 1:1 éther-acétate d'éthyle 0,9 g environ d'une huile qui est cristallisée à par- tir d'éther de pétrole pour donner l'ester de t-butyle de acide 7[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy-3"-méthyl-n-octyl)pyrazolidin-2'-yl]. heptanoïque (22), point de fusion 41-420C; SEMER calculée pour C23H44N2O4 : 412,3299; mesuré 412,3305. On transforme l'ester de t-butyle en un sel de métal alcalin d'acide carboxylique correspondant par chauffage au reflux avec un équivalent d'hydroxyde de métal alcalin dans un solvant comme méthanol. Si, au lieu de l'ester de t-butyle de l'acide 7[3'- oxo-1'-(3"-oxo-n-octyl)pyrazolidin-2-yl]heptanoïque, les cétones de la colonne A du Tableau III, préparées comme décrit dans les Exemples 1 et 3, sont traitées avec du méthyl-lithium, on obtient les méthyl carbinols tertiaires de la colonne B. Quand les cétones de la colonne A ne sont pas des esters de tertbutyle, mais sont des esters pluttt moins stériquement empêchés comme les esters de méthyle ou d'éthyle, on obtient les méthyl carbinols tertiaires de la colonne B avec de meilleurs rendements en utilisant des réactifs de Grignard, comme le bromure de méthyl- magnésium, et des températures de réaction un peu plus basses, par exemple 0 C.Si, au méthyl-lithium, on substitue de-l'éthyllithium ou du bromure d'éthylmagnésium dans les réactions avec les cétones de la colonne A, on obtient les éthyl carbinols tertiaires de la colonne C. TABLEAU III Col. A Col. B a) Cétone. (a), Tableau I, Col. E a) O CH2C#C(CH2)3CO2CH3 N # CH3 N # (CH2)7CH3 OH b) Cétone (d), Tableau I, Col. E b) O CH2C#CCH2CO2C3H7 N # CH3 N # (CH2)3CF2CH3 OH c) Cétone (g), Tableau I, Col. E c) O CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N # CH3 N # (CH2)4CF3 OH d)Cétone (n), Tableau I, Col. E d) O CH2-#-(CH2)4CO2C4H9(n) N # CH3 N # CH3 OH TABLEAU III (suite) Col. A Col. B e) Cétone (s), Tableau I, Col. E CO2CH3 e) O CH2-# N # CH3 N # (CH2)4CH3 OH f) CH2C#C(CH2)3CO2Et f) CH2C#C(CH2)3COEt N N # # CH3 N # (CH2)7CH3 N # (CH2)7CH3 O O O OH g) CH2CH=CH(CH2)3CO2#Bu g) CH2CH=CH(CH2)3CO2#Bu N N # # CH3 N # (CH2)3CF2CH3 N # (CH2)3CF2CH3 O O O OH h) (CH2)6CO2-# h) (CH2)6CO2-# N N # # CH3 N # (CH2)4CF3 n # (CH2)4CF3 O O O OH TABLEAU III (suite) Col, A Col, B CH2CO2C2H5 CH2CO2C2H5 i) CH2-# i) CH2-# N N # # CH3 N # (CH2)2CF3 N # (CH2)2CF3 O O O OH j) Cétone (b), Tableau I, Col. E j) O CH2C#O(CH2)3CO2CH3 N C2H5 # N # (CH2)4CH3 OH k) Cétone (e), Tableau I, Col. E k) O CH2C#CCH2CO2C3H7(n) N C2H5 # N # (CH2)4CF3 OH l) Cétone (h), Tableau I, Col. E l) O CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N C2H5 # N # (CH2)6CH3 OH TABLEAU III (suite) Col. A Col. C CH2CO2CH3 m) Cétone (p), Tableau I, Col. E m) O CH2-# # N C2H5 N # (CH2)2CF3 OH n) CH2CH=CH(CH2)3CO2CH3 n) CH2CH=CH(CH2)3CO2CH3 N N # (CH2)4CH3 # C2H5 N # N # (CH2)4CH3 O O O OH o) CH2CH=CH(CH2)3CO2tBu o) CH2CH=CH(CH2)3CO2tBu N N C2H5 # # N # (CH2)4CF3 N # (CH2)4CF3 O O O OH p) p) CH2-#-(CH2)4CO2CH3 CH2-#-(CH2)4CO2CH3 N N # CH3 # N # C2H5 N # CH3 O OH O O TABLEAU III (suite) Col. A Col. C CH2CO2C2H5 CH2CO2C2H5 q) q) CH2-# CH2-# N N # # C2H5 N # (CH2)4CH3 N # (CH2)CH3 O O O OH EXEMPLE 9 Ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3"-hydroxy-3"-méthyln-décyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque (24) Y-0, Z=H2, m=0, n=5, R=tBu.R=R=R =R4=R5=H, R2=CH3, Q=CH3 et p=5 Une solution de 3,39 g (22 mmoles) d'heptyl vinyl cétone et de 5,4 g (20 mmoles) de 2(6t-tert-butoxyearbonyl)- hexyl-3-pyrazoiidinone dans 50 cm3 d'éther diméthylique d'éthylèneglycol sec est agitée à la température ambiante pendant 2 jours 1/2, ce qui donne une solution d'ester de tert-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1(3"-oxo-n-décyl)pyrazolidon-2'-yl]heptanoïque (23). A cette solution, en refroidissant à -30 C environ, on ajoute du méthyl-lithium dans de l'éther (40 mmoles environ) et ensuite on laisse réchauffer le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 2,5 heures.On traite le mélange de réaction d'une manière similaire au mode opératoire utilisé pour 22 et on obtient 6,7 g de composé 24 brut qui est purifié par chromatographie sur 180 g d'alumine basique à activité de la qualité IV. SMNR calculé pour C25H4852 4 440,3611; mesuré : 440,3633. EXMMPLE 10 Ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3"-éthynyl-3"-hydroxy- n-octyl)pyrazolidon-2'-yl]heptanoïque (25) Y=0, Z=H2, m=0, n=5, R=tBu, R=R=R =R4=R5=H, R=-C=CH, Q=CH3, p=3 A une solution de 5 mmoles d'ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3"-oxo-n-octyl)pyrazolin-'-yl]heptanoïque (5) dans 25 cm3 a'éther diméthylique d'éthylbne-glycol sec saturé d'acétylène, on ajoute 0,60 g de complexe acétyliure de lithiuméthylènediamine. On agite le mélange en le refroidissant avec de la glace pendant 20 minutes et ensuite on le maintient à la température ambiante pendant 2,5 jours. Le mélange est ensuite chauffé à la température de reflux pendant 2 heures.Si une chromatographie sur couche mince indique la présence de composé inaltéré, on ajoute 10 cm3 environ de diméthylsulfoxyde et encore 0,60 g de complexe acétyliure de lithium-EDA et on agite le mélange pendant encore 18 heures à la température ambiante avant de le verser dans l'eau et d'effectuer une extraction à l'éther. L'évaporation de l'éther donne 1 ,6 g de composé 25 brut; pour : calculé pour C24H22N204 : 422,3144; mesuré : 422,3127. Si, à l'ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3" oxo-n-octyl)pyrzolin-2'-yl]heptanoïque, on substitue les cétones de la colonne A du Tableau IV dans l'Exemple 10, on obtient les carbinols tertiaires acétyléniques de la colonne B. La substitution d'un équivalent de vinyl-lithium au complexe acétylure de lithium-éthylènediamine et à l'acétylène utilisés dans l'Exemple 10 donne par réaction avec les cétones de la colonne A les vinyl carbinois tertiaires correspondants de la colonne C. Quand on utilise du vinyl-lithium, de plus basses températures de réaction, par exemple 0 O, donnent de meilleurs rendements en vinyl carbinols tertiaires, spécialement quand les cétones de la colonne A ne sont pas des esters de tert-butyle, mais des esters plut8t moins stériquement empeschés comme des esters de méthyle ou d'éthyle. L'hydrolyse des esters des colonnes B et 0 avec des hydroxydes de métaux alcalins comme dans l'Exemple 8 donne les sels de métaux alcalins correspondants. L'acidification de ces sels avec un équivalent d'acide minéral donne les acides carboxyliques correspondants. TABLEAU IV Col. A Col. B a) Cétone (a), Tableau I, Col. E a) O CH2C#C(CH2)3CO2CH3 N # C#CH N # (CH2)7CH3 OH b) Cétone (d), Tableau I, Col. E b) O CH2C#CCH2CO2C3H7 N # C#CH N # (CH2)3CF2CH3 OH c) Cétone (g), Tableau I, Col. E c) O CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N # C#CH N # (CH2)4CF3 OH d) Cétone (n), Tableau I, Col. E d) O CH2-#-(CH2)4CO2C4H7 (n) N # C#CH N # CH3 OH TABLEAU IV (suite) Col. A Col. B CO2CH3 e) Cétone (s), Tableau I, Col. E e) O # CH2-# # N C#CH # (CH2)4CH3 OH f) # CH2C#C(OH2)3COEt f) CH2C#C(CH2)3CO2Et N N C#CH N N # # (CH2)7CH3 # # (CH2)7CH3 O O O OH g) # CH2CH=CH(CH2)3COtBu g)# CH2CH=CH(CH2)3CO2tBu N N C#CH N # (CH2)3CF2CH3 # (CH2)3CF2CH3 O O O OH h) # (CH2)6CO2-# h) # (CH2)6CO2-# N N C#CH # N # (CH2)4CF3 # N # (CH2)4CF3 O O O OH TABLEAU IV (suite) Col. A Col. B CH2CO2C2H5 CH2CO2C2H5 N CH2 # CH2 # 1) # i) # N # C=CH N O (CH2)2CH3 N (CH2)2CF3 Col. A (suite) O OH Col. C j) Cétone (b), Tableau I, Col. E j) O N CH2C#C(CH2)3CO2CH3 # CH=CH2 N (CH2)4CH3 OH k) Cétone (e), Tableau I, Col. E k) O N CH2C#CCH2CO2C3H7 (#) # CH=CH2 N (CH2)4CF3 CH l) Cétone (h), Tableau I, Col. E 1) O N CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 CH=CH2 # N (CH2)6CH3 OH TABLEAU IV (suite) Col. A Col. C CH2CO2CH3 m) Cétone (p), Tableau I, Col. E m) O#CH2-# N N CH=CH2 (CH2)2CF3 OH n) CH2CH=CH(CH2)3CO2CH3 n) CH2CH=CH(CH2)3CO2CH3 N N N (CH2)4CH3 N CH=CH2 O O O (CH2)4CH3 OH o) CH2CH=CH(CH2)3CO2t-Bu o) CH2CH=CH(CH2)3CO2t-Bu N N CH=CH2 N (OH2)4CF3 N (CH2)4CF3 O O O OH p) CH2-#-(CH2)4CO2CH3 p) CH2-#-(CH2)4CO2CH5 N N CH3 N CH3 N CH=CH2 O O O OH TABLEAU IV (suite) Col. A Col. C CH2CO2C2H5 CH2CO2C2H5 q) CH2-# q) CH2-# N N CH=CH2 N (CH2)4CH3 N (CH2)4CH3 O O O OH EXEMPLE 11 Acide 7[3'-oxo-1'(3"-hydroxy-8",8",8"-trifluoro-n-octyl)pyrazolidon-2'-yl]heptanoïque, ester de t-butyle (27) Y=0, Z=H2, m=0, n=5, R=tBu, H, Na, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 Une solution de 5,4 g (20 mmoles) de 2(6'-tertbutoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinone et de 4,5 g (25 mmoles) de 1,1,1-trifluoropent-5-yl vinyl cétone dans 75 cm3 méthanol est agitée à la température ambiante pendant toute une nuit et ensuite la solution de cétone 26 est refroidie dans de la glace et traitée avec 1,6 g de borohydrure de sodium. On laisse fondre lentement la glace.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures environ. On verse le mélange dans de l'eau, on le traite par extraction à l'éther et l'éther est évaporé pour donner une huile qui est appliquée sur 240 g d'alumine basique de qualité IV. L'élution avec du benzène et ensuite de 1'éther donne dans ce dernier 4,65 g d'ester de t-butyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3"-hydroxy-8",8",8"# trifluoro-n-octyl)heptanoSque (27); Rf = 0,4 (gel de silice, 2;1 acétone-benzène); SMRR calculéà pour C22H39F3N2O4 452,2860, mesuré 452,2835. (B) Chlorhydrate d'acide 7[3'-oxo-1'(3"-hydroxy-8",8",8" trifluoro-n-octhyl)]heptanoïque (28), et sel de sodium Dans un mélange de 3,91 g d'ester de t-butyle 27, de 0,25 cm3 d'eau et environ 50 cm3 de chloroforme, on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 30 minutes envircn. Après 10 minutes environ, le mélange devient trouble et le chlorhydrate 28 apparat sous la forme d'une phase huileuse. Une fois l'addition de HCl terminée, on agite le mélange pendant 2 heures supplémentaires et ensuite on l'évapore dans un évaporateur rotatif, pour obtenir 4,77 g de composé 28 sous la forme d'un verre incolore; SMRR (du dérivé disilylé du composé 28 préparé dans la pyridine) calculé C24H47F3O4N2Si2 540,3004; mesuré 540,2988. Le traitement du composé 28 avec de l'eau et assez de Na3PO4 pour donner une solution ayant un pH de 8 dorme une solution aqueuse du sel de sodium (29) tamponnée par du phosphate. La 1,1,1-trifluoropent-5-yl vinyl cétone utilisée dans la préparation de 26 est préparée comme suit Un autoclave de # litre contenant 100 g (0,55 mole) d'acide 5-bromovalérique, 40 g (2,0 (moles) d'acide fluorhydrique, 180 g (1,65 mole) de tétrafluorure de soufre et 200 cm3 de chlorure de méthylène est agité pendant 20 heures à 28-29 C. On ouvre l'autoclave et on verse son contenu dans 1 litre d'eau glacée. Le mélange aqueux est traité par extraction au chlorure de méthylène, l'extrait à son tour est lavé deux fois à l'eau et ensuite avec un excès de solution de NaHCO3, La solution lavée est séchée sur MgSO4, filtrée et distillée ce qui donne du 1,1,1-trifluoro-5-bromopentane, 71 g (63%), bouillant à 6870 C/66 mm; #max 1130, 1210, 1250, 1285 cmly Analyse calculée pour O5H8BrF3 : C C 29,3; H 3,93; F 27,8; trouvé : C 29,79, H 3,98, F 28,3. Le 1,1,1-trifluoro-5-bromopentane est transformé en réactif de Grignard par réaction avec du magnésium dans de l'éther. A ce réactif, on ajoute ensuite goutte à goutte en agitant une solution éthérée d'acroléine, en maintenant la température de la réaction à 10-15 C par refroidissement externe. Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidi et versé dans une solution aqueuse à 10% de NH4Cl. L'extraction à l'éther et la distillation donnent du trifluoropentyl vinyl carbinol, point d'ébullition 78-79 C/6mm, 25 nD 1,3910. L'oxydation du carbinjol ci-dessus avec de l'acide chromique dans de l'acétone donne la cétone, point d'ébullition 56 C/3mm, nD25 1,3900; SMHR calculé pour C8H11F3O : 180,0761, mesuré : 180,0770; #max 3,27; 3,37; 3,44. 5,92; 6,15; 8,9; 10,13@ 10,37 miorons. On ajoute du p-méthoxyphénol (3% en poids) à la cétone distillée pour empêcher sa polymérisation. EXEMPLE 12 Acide p-[3'-hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1-yl] méthyl benzo@que, ester de méthyle (30), le chlorhydrate de l'ester de méthyle et le sel de sodium (30a) Y=H2, Z=O, A=p-C6H4, m=1, n=O, R=Me, Na, R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=OH3, p=3 On transforme du bromure de p-bromoéthylbenzoyle en ester de méthyle d'acide p-bromométhylbenzoïque par chauffage au reflux dans du méthanol; rmp (CDCl3) 230 Hz (C02CH3), 265 Hz (CH2Br) à 60 MHz. Une solution de 4,3 g (20 mmoles) de 2-(3'-hydroxy- n-octyl)-3-pyrazolidinone (voir composé 12 de l'Exemple 3) et de 6,6 g (29 mmoles) d'ester de méthyle d'acide p-bromométhyl- benzoïque dans 25 cm de tétaméthylènesulfone anhydre avec 5,0 g de carbonate de sodium anhydre et 0,2 g d'iodure de sodium est agitée à la température ambiante pendant 4 jours et ensuite chauffée au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure. Le mélange est refroidi, versé dans 150 cm3 de NaHC03 à 5% et traité par extraction à l'éther (2 x 100 cm3). L'éther est lavé à l'eau (3 x 50 cm3), , séché sur du Na2S04 anhydre et introduit par filtration dans une ampoule à décantation, L'addition d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux provoque la séparation du chlorhydrate sous la forme d'une huile, dont la couche d'éther surnageante est séparée par décantation. L'huile est lavée avec de l'éther frais qui est éliminé par décantation, ce qui donne le chlorhydrate de l'ester 30.Cette huile est partagée entre un excès de solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'éther, ce qui donne, par évaporation de la couche d'éther séchée sur du Na2504, 5,93 g (82%) de l'ester 30; un seul constituant par CCM (gel de silice, 2:1 acétone-benzène; visualisater par l'iode) Rf = 0,58 ; #max (sans solvant); 2,93 (OH); 3,38; 3,40; 3,49; 5,79; 5,95; 6,199 6,32, 7,82; 9,0; 9,78 microns; SMHR : calculé pour C20H30N2O4, 362,2226, mesuré 362,2212. La saponification de l'ester 50 avec un équivalent d'hydroxyde de sodium 1,ON dans de l'éthanol donne une solution du sel de sodium 30a EXEMPLE 13 Acidep-[3-oxo-2(3'-hdyroxy-n-octyl)pyrazolidin-1-yl]méthyl]phénylacétique. ester de méthyle (31) et le chlorhvdrate de l'ester Y=H2, Z=0, A=p-C6H4, m=n=1, R=Me, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 De l'acide phénylacétique est chlorométhylé pour donner un mélange d'acides ortho-, méta- et para-(chlorométhyl)- phénylacétique. Plusieurs recristallisations à partir de CC14 donnent de l'acide p-(chlorométhyl)phénylacétique pur, point de fusion 151-156 C [M. N Bogdanov, J. Gen. Chem. URSS (t duction en anglais) 1670, (1958)].Le traitement de cet acide avec du méthanol en présence de HCl sec à la température ambiante pendant toute une nuit donne l'ester de méthyle d'acide p (chlorométhyl > phénylacétique sous la forme d'un liquide inco lore. Celui-ci est traité à son tour avec de l'ioduré de sodium dans de l'acétone pour donner l'ester de méthyle d'acide p-(iodométhyl)phénylacétique solide. Ce dernier est utilisé immédiatement dans la réaction suivante. Un mélange de 4,07 g (19 mmoles) d'amine 12, de 5,8 g (20 mmoîes > d'ester de méthyle d'acide p-(iodométhyl)phényl- acétique, de 5,5 g de carbonate de sodium anhydre et de 50 cm3 de tétraméthylènesuflone est agité à la température ambiante dans L'obscurité pendant 2 jours et ensuite chauffé au bainmarie bouillant pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, versé dans 250 cm3 de NaEC03 à 5% et traité par extraction avec trois portions de 125 cm d'éther. L'éther est lavé trois fois à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et introduit par filtration dans une ampoule à décantation. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de séparation d'huile insoluble. Quand l'huile s'est déposée, on enlève la couche d'éther surnageante avec une seringue. L'huile restante (le chlorhydrate) est ensuite partagée entre un excès de bicarbonate de sodium à 5% et de l'éther. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide, ce qui donne 5,29 g (71%) de l'ester 31 sous la forme d'une huile jaune pâle, pure par CCM (gel de silice, 2:1 acétone-benzène), Rf 0,65, visualisation par l'iode. On peut obtenir l'huile à l'état incolore en l'éluant à partir d'une colonne d'alumine basique (activité de la qualité IV) avec un mélange 3:1 benzène-acétate méthyle; IIHR : calculé pour C21H32N2O4 376,2270, mesuré 376,2315; #max (sans solvant) 2,90; 5,72; 5,95; 6,58; 7,27; 8,66 microns. EXEMPLE 14 Acidep-[3-oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidine-1-yl]méthyl phénol acétique (32a) et le sel de sodium (32) Y=H2, Z=0, A=p-C6H4, m=n=1, R=H, Na, $=R=R -R4=R5=H, Q=CH3, p= Une solution de 5,53 g (14,7 mmoles) de l'ester 31 dans 60 cm~ de méthanol est refroidie dans de la glace et traitée avec une solution de 1,56 g (14,7 mmoles) de Na2CO3 dans 55 cm3 d'eau. On agite le mélange en le refroidissant pendant 2,5 heures et ensuite à la température ambiante pendant toute une nuit. On ajoute ensuite 100 cm3 d'eau et la solution est traitée par extraction avec deux portions de 100 cm de chlorure de méthyle ne, dont on se débarrasse ensuite.La phase aqueuse contenant le sel de sodium 52 est ensuite acidifiée avec précaution à l'aide de HCl dilué juste au point où la demière goutte commence à provoquer la redissolution du précipité huileux de 32a (pH 6 environ). L'huile est extraite dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. (L'addition de quelques gouttes supplémentaires de HCl dilué à la couche aqueuse claire restante ne donne pas de trouble ou de précipité huileux si l'acidifica- tion est effectuée correctement).La couche de chlorure de méthylène est séchée sur du Na2SO4 et évaporée, ce qui donne 4,51 g (80%) de l'acide 32a sous la forme d'un verre jaune pâle après séchage sous vide poussé à 50 C; #max (sans solvant) 2,9-3,2 large; 3,4; 3,5; 3,7-4,1 large; 5,8; 6,0-6,1; 6,58 aigu à 6,62; 6,85; 7,05; 13,6y 15,0 microns; SMHR calculé pour C20H30N204 : 362,2204 mesuré : 362,2204; pour le dérivé bis triméthylsilylé, calculé 506,2994, mesuré 506,3028. EXEMPLE 15 Acide ss-[p-[[3-oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl) pyrazolidine-1-yl]méthyl]- phényl]propionique (35a), son ester de méthyle (33), le chlorhydrate de l'ester (34) et le sel de sodium (35) Y=H2, Z=0, A=p-C6H4, m=1, n=2, R=CH3, Na, H, R=R3=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 De l'acide ss-phénylpropionique (150 g, 1,0 mole) est bromométhylé par passage de HBr gazeux dans un mélange de l'acide, de paraformaldéhyde (40 g) et de HBr aqueux à 58% (200 cm3) à 50-55 C pendant 3,5 heures. Cela donne un mélange d'acides ortho-, méta- et para-bromométhylphénylpropionique dont l'isomère Pasa peut être isolé par recristallisation à partir de CCl4. L'acide f3(E-bromométhylphényl) propionique obtenu (100 g, 41%) fond à 133-136 c. Analyse : calculé pour C10H11BrO2 : C 49,4; H 4,55; Br 32,9 Trouvée : C 49,67; H 4,78; Er 33,05. le bromoacide (50 g) est transformé en l'ester de méthyle dans du méthanol (300 cm3) et de l'orthoformiate de méthyle (20 cm3) avec HBr anhydre comme catalyseur, ce qui donne de l'ester de méthyle de l'acide ss-(p-bromométhylphényl)propio- nique (42,5 g), point de fusion 38-42 C (hexane) s le produit contient 20% environ d'ester de méthyle de l'acide ss-(p-méthoxy- méthylphényl)propionique, d'après la spectroscopie par rmp. Un mélange de 10,7 g (50 mmoles) de pyrazolidinone 12, de 16 g de l'ester de méthyle d'acide ss(p-bormométhylphényl)- propionique, de 10 g de carbonate de sodium et de 100 cm3 de tétraméthylène sulfone est agité à la température ambiante pendant 8 jours et ensuite chauffé au bain-marie bouillant - pendant 4 heures. # Le mélange est refroidi, versé dans 500 cm3 d'eau et traité par extraction à l'éther. Le chlorhydrate 34 et l'es- ter libre 33 (14,3 g, 73) sont isolés par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour préparer l'ester 30 et son ohlorhydrate. L'hydrolyse de l'ester 33 avec du carbonate de sodium dans un mélange éthanol-eau donne le sel de sodium 35 soluble dans l'eau. Une solution aqueuse de sel 35 acidifiée au pH 6 et traitée par extraction au chlorure de méthylène donne l'acide ai #max 2,45; 3,40 > 2,48; 3,5-4,0; 5,80; 6,00; 6,60 microns; SMHR calculée pour C21H32N2O4 : 376,2360, mesuré : 376,2336; la silylation donne un ion m/c 520 intense (376 + 2 TMS). EXEMPLE 16 Ester de méthyle de l'acide gamma [p[[3-oxo-2(3'-hydroxy-n- octyl)pyrazolidon-1-Yl]méthyl]-phényl] butyrique (36), son sel chlorhydrate (37), le sel de sodium (38), et l'acide (39) Y=H2, Z=0, A=p-C6H4, m=1, R=H, CH3, Na, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3, n=3 De l'acide 4-phénylbutyrique (150 g) est bromométhylé dans 200 cm3 de HBr à 48% avec 36 g de paraformaldéhyde et du REr gazeux pendant 3,5 heures à 60-65 C, et ensuite, sans addition de HBr, pendant 1,5 heure à 70-75 C, ce qui donne un mélange d'isomères ortho, méta et Para à partir duquel l'acide 4-(p-bromométhylphényl)butyrique pur, point de fusion 137-138 C est isolé par recristallisation à partir de CC14.Le traitement de l'acide dans un mélange éther-tétrahydrofuranne avec du diazométhane donne l'ester de méthyle d'acide 4-(p-bromométhylphényl)- butyrique sous la forme d'un liquide. La réaction de ce composé avec de la pyrazolidinone i2 donne l'ester de méthyle 36 à partir duquel on obtient facilement le sel chlorhydrate 37, le sel de sodium 78 et l'acide libre 32 par les modes opératoires généraux indiqués dans 1'Exemple 14. Pour l'acide 39, SMHR: calculé pour C22H34N2O4 : 390,2517; mesuré : 390,2528. EXEMPLE 17 Ester d'isopropyle de l'acide gamma-[p-[[3-oxo-2'(3'-hydroxyn-octyl)pyrazolidin-1-yl]méthyl]phényl]butyrique (40) et son sel chlorhydrate (41) Y=H2, Z=0, A=p-C6H4, m-1, n=3, R=i-Pr, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 De l'acide 4-(p-bromométhylphényl)butyrique est transformé en son ester d'isopropyle dans de l'isopropanoi contenant du REr anhydre. La réaction est conduite sur du tamis moléculaire 4A à la température ambiante pendant 2 jours. Cet ester est un liquide incolore. On fait réagir de l'amine 12 (2,14 g) avec 3,9 g de cet ester dans 25 cm3 de tétraméthylènesulfone sur 8,0 g de bicarbonate de sodium anhydre pendant 3 jours à 50 C. Le traitement du mélange réactionnel par un mode opératoire analogue à celui utilisé dans l'Exemple 15 donne l'ester 40 et son chlorhydrate 41. SMHR : calculé pour C25H40N204 (ester 40) m/e 432,2986, trouvé : 432,3045. EXEMPLE 18 ss-[p[[-3-oxo-1(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2-yl] méthyl]phényl]propionates (45) et (46) (A) Ester d'isopropyle de l'acide trichloroéthoxycarbonyl)-3-oxo-pyrazolidin-2-yl]méthyl] phénylpropionique (42) Un mélange de 26,2 g de 1(ss,ss,ss-trichloroéthoxy- carbonyl)-3-pyrazolidinone 13, de 16 g d'ester d'isopropyle d'acide 8-(p-bromométhylphényl)propionique dans 100 cm de triamide hexaméthylphosphorique sec et de 20 g de bicarbonate de sodium anhydre est agité à la température ambiante pendant 19 jours et ensuite versé dans 500 cm3 d'eau. Le mélange aqueux est traité par extraction deux fois à l'éther et l'extrait théré est successivement lavà à l'eau, avec du NaHCO3 à 50% L'éven@@@@@@@@@@@ de l'@@@@@@@ donne et finalement avec du HCl à 5%[@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ cristallise ce dernier à/ partir d'environ 100 cm3 ae cyclohexane, ce qui cLonne l'ester d'isopropyle de l'acide ss-[p[1'(ss',ss',ss'-trichloroéthoxycarbonyl)pyrazolindon-2-yl]méthyl]-phénylpropionique (42), point de fusion 91-92 C. #max CHCl3, 3,36; 5,83; 6,20; 6,60; 12,23 microns. Analyse : calculée pour C19H23N2O5Cl3 : O 48,99; H 4,98; N 6,02; C1 22,84 Trouvée : C48,99; H 5,07; N 6,15; C1 22,92. (B) Ester d'isopropyle de l'acide ss-[p(3-oxopyrazolidin- 2-yl)méthyl]phénylpropuionique (43) A une solution de 7,0 g de composé 42 dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 4 g de granules de zinc d'une grosseur de particules de moins de 0,84 mm qui ont été préalablement purifiés par lavage avec de 11 acide nitrique-acide sulfurique. Le mélange est chauffé à un reflux modéré et un dégagement violent d'anhydride carbonique se produit. Quand la réaction se calme, le mélange est chauffé au reflux pendant 0,75 heure supplémentaire. Le mélange de réaction est ensuite refroidi etfiltré et le filtrat est concentré sous vide à 20 cm environ. Le concentré est ensuite mélangé avec de l'eau et on ajoute du NaHCO3 jusqu'à ce qu'on arrive au pH 8.Par extraction à l'acétate d'éthyle, on obtient dans la couche organique 4,1 g de composé 43 sous la forme d'une huile. En variante, le composé 42 peut être traité avec de la poudre de zinc dans de l'acide acétique à 83% à 0-5 C pendant 1 heure. En traitant le mélange de réaction par un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus, on obtient le composé 43 avec unm rendement de 40% environ; SMHR : calculé pour C16H22N203 : 290,1629 mesuré m/e de M+ : 290,1630. Le traitement de 0,545 g de 45 dans 3,0 cm3 dialcool isopropylique avec 0,32 g de p-chlorophénylisothiocyanate donne 0,75 g (87%) du thiouréide; point de fusion après recristallisation à partir d'isopropanol : 117-118 C, #max 3,03; 3,37; 5,81; 6,30; 6,62 aigu; 6,67; 12,09 microns. analyse: calculée pour C23H26ClN3O3S : C 60,05; H 5,70; N 9,14% Trouvée : C 60,40r H 5,51; N 9,11% (C) Ester d'isopropyle de l'acide ss-[p-[[3-oxo-1(3'- hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2-yl]méthyl]-phényl] pro pionique (45), et sel de sodium (46) Y=0, Z=H2, A=p-C6H4, m=1, n=2, p=3, R=i=Pr; Na; R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3. A une solution de 3,02 g de 43 dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute 1,44 g d'amyl vinyl cétone et la solution résultante est agitée -à la température ambiante pendant 16 heures environ. Cela donne une solution de cétone 44 qui est ensuite refroidie dans de la glace et traitée avec 0,8 g de borohydrure de sodium. Le mélange de réaction est agité à froid pendant I heure et ensuite à la température ambiante pendant 2 heures, et est ensuite versé dans 200 cm d'eau. Par extraction à l'éther et évaporation de l'éther, on obtient une huile qui d'après la chromatographie sur couche mince sur gel de silice contient l'ester 45 et un peu d'amine 43. Cette huile est redissoute dans de l'éther et lavée avec du HCl 0,5N quatre fois, ce qui enlève la majeure partie de l'amine 43 et laisse la majeure partie du 45 dans l'éther. l'évaporation de l'éther donne du a brut qui est encore purifié par élution à partir d t alumine basique d'activité de la qualité IV avec un mélange 2:1 (en vol./vol.) benzène-éther.Par chromatographie sur couche mince sur gel de silice (2:1 acétone-bensène), on constate que l'huile 45 est pure (Rf = 0,72); SMHR : calculé pour C24H38N1O2 418,2829; mesuré : 418,2823; #max 3400, 1750, 1675, 1512, 1160, 820 cm-1. La saponification d'une solution éthanolique de 45 avec un équivalent d'hydroxyde de sodium 1,0N à la température ambinate pendant plusieurs jours donne le sel de sodium 46. EXEMPLE 19 N-(6-carboéthoxy-n-hexyl)-N'-(3'-hdyroxy-n-octyl)prazolidine (50) Y =Z=H2, m=0, n=5, R=Et, Na, H, R=R=R =R4=R5=H, Q=CH3, p=3 (A) N(3-oxo-n-octyl)pyrazole (47) et N(3-hydroxy-n-octyl) pyrazole (48) Une solution de 17,0 g (0,25 mole) de pyrazole et de 38,0 g (0,30 mole) d'amyl vinyl cétone dans 250 cm3 d'éthanol est chauffée à la température de reflux pendant 5 heures et ensuite refroidie dans de la glace, ce qui donne une solu- tion de N-(3-oxo-n-octyl)pyrazole (47). li cette solution agitée maintenue à 20-25 C par refroidissement externe, on ajoute ensuite par portions 8,0 g de borohydrure de sodium.Quand l'ad- dibion est complète, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25 C et ensuite on le concentre sous vide à 150 cm3 environ, on le verse dans 600 cm3 d'eau et on le traite par extraction à l'éther. L'éther est lavé avec trois portions de 200 cm3 de HCl aqueux à 5% et les couches de HCl combinées sont lavées en retour avec de l'éther frais. La solution dans XC1 est ensuite rendue basique avec un excès de Na2CO3 jusqu'à à pH 9 et traitée par extraction à l'éther; après séchage sur Na2SO4) et évaporation, on obtient 30 g (61%) d'un liquide incolore. D'après la spectrométrie de rmp, c'est-du N(3--hydroxy-n-octyl)- pyrazole (48) presque pur : CDCl3, TMS) 449 (d, 1, J ) 2, CHN), 445 (d, 1, J = 2, CHN) 373 (t, 1, j = 2, C-CH-C) 259 (t, 2, J = 7, CH2N), 210 (m, 1, OH) Hz à 60 MNz. La distillation de ce liquide donne une petite tête de distillation de pyrazole et ensuite 26,5 g de 48 pur, point d'ébullition 95-100 C/0,005 Torr; #max (sans solvant) 2,98; 3,42; 3,49; 6,60; 7,27; 9,18 microns; SMHR : m/e calculé pour C11H20N2O : 196,1575, mesuré 196,1573; (B) Iodure de N-(6-carboéthoxy-n-hexyl)-N'-(3'-hydroxy- n-octyl)pyrazolium (49) De la tétraméthylène sulfone ou du N,N-diméthyl- formamide peuvent être utilisés comme solvants pour cette réaction, mais l'acétonîtrile donne un meilleur rendement que le N,N-diméthylformamide et un traitement plus facile que la tétraméthylène sulfone. Une solution de 5,88 g (30 mmoles) du pyrazole alcool 48 et de 10,0 g (35 mmoles) de 7-iodoheptanoate d'éthyle dans 18 cm3 d'acétonitriîe sec est chauffée dans un tube de verre scellé sous vide à 135 C pendant 20 heures. Le mélange de réaction jaune pâle est évaporé sous vide (500C) pour élimina- tion de i'acétonîtrile, ce qui donne le sel de pyrazciium 49 brut, qui par spectroscopie de rmp contient peu ou pas du tout de 48 inaltéré. Le produit brut est mélangé avec 15 cm3 de solution aqueuse à 5% de NaRCO3 et 75 cm d'éther dans une ampoule à décantation et on soutire la phase inférieure (la 3ème).On dissout cette huile lourde dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec quelques cm3 d'eau contenant quelques cristaux de Na2S2O3 pour éliminer l'iode. Lasolution à l'acétate d'éthyle limpide incolore est séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide, ce qui donne 10,8 g (75%) du sel de pyrazolium 49. La CCM (gel de silice, acétone) indique un seul constituant polaire. Le spectre de rmp est très caractéristique : (CDCl3, TMS) 516 (t[ou deux doublets se chevauchant7 2, J = 2,5s CH-N), 404 (t, 1, J = 2,5, -CH- 285 (m, 4, NCH2), 240 (q, 2, J = 7, OCH2), 73 (t, 3, J = 7 OCH2CH3) Hz à 60 MHz. (C) N-(6-carboéthoxy-n-hexyl)-N'-(3'-hydroxy-n-octyl) pyrazolidine (50) Une solution de 5,8 g (12 mmoles) # du sel de pyrazolium 49 dans 100 cm3 d'éther dîméthylique d'éthylène- glycol anhydre est agitée avec 0,8 g (21 mmoles) de borohydrure de sodium de la qualité pour analyses à la température ambiante pendant 16 heures sous azote.Le mélange est évaporé à sec à 3000 sous vide, mélangé avec précaution ----------------- avec 100 cm de HCl aqueux à 2,5% et mélangé avec de l'éther dans une ampoule à décantation. La couche éthérée est séparée avec précaution et la couche aqueuse en même temps que la phase huileuse (la troisième) est rendue basique avec un excès de Na2CO3 jusqu'à pH 9. par extraction-avec deux portions de 100 cm d'éther et évaporation de la couche éthérée séchée, on obtient 2,5 g d'huile qui est appliquée avec du benzène sur une colonne de 90 g d'alumine basique d'activité de la qualité. Ft. L'élution avec du benzène et ensuite avec un mélange 25:75 éther-benzène donne 1,56 g d'un liquide mobile incolore, la pyrazolidine 5 ; # max (sans solvant) 3400 (OH), 1725 (C02Et) cm-1; un seul constituant par CCM (gel de silice, 2:1 acétonebenzène, visualisation par l'iode) Rf = 0,54; SMHR : calculé. pour C20H40N2O3 : 356,3037, mesuré : 356,3050. De meilleurs rendements en pyrazolidine 50 peuvent être obtenus par addition d'acide au mélange de réduction. On pense que l'effet favorable de l'acide est dû à une protonation et à une réduction ultérieure d'un dérivé intermédiaire de pyrazoline (51), par exemple où R et R sont les chatnes latérales du sel de pyrazoiium 49 et de la pyrazolidine 50. Apparemment, en l'absence d'une source de protons suffisante, la pyrazolidine 51 est im produit majeur de la réduction et elle peut être facilement oxydée par l'air durant le traitement pour donner le sel de pyrazolium initial. Un exemple de la réduction améliorée est le suivant Une solution de 14,4 g (30 mmoles) de sel de pyrazolium 49 dans 100 cm3 d'éther diméthylique de l'éthylène- glycol anhydre est agitée avec 1,25 g (33 mmoles) de borohydrure de sodium pur à la température ambiante dans un flacon bouché pendant 64 heures. On ajoute ensuite lentement de l'acide acétique glacial (9,2 cm3, 160 mmoles) tout en agitant et ensuite 1,30' g de borohydrure de sodium est ajouté par portions avec refroidissement dans un bain d'eau en l'espace de 5 minutes environ. Après 10 minutes, on ajoute une quantité supplémen- taire de 1,30 g de borohydrure de sodium.Les additions sont accompagnées d'un peu de formation de mousse Après deux heures, on ajoute encore 1,30 g de borohydrure de sodium et ensuite le mélange réactionnel est agité pendant un jour à la temps rature ambiante sous azote. Le mélange de réaction est évaporé sous vide et ensuite traité avec précaution par 90 cm3 d'acide acétique à 30% et ensuite par 70 cm3 de HC1 à 2,5% et assez d'eau supplémentaire pour former un volume total de 200 cm3 environ. On ajoute ensuite du HCl concentré de manière à arriver à un pH de 1 ou 2 et l'ensemble est traité par extraction deux fois à l'éther. La couche éthérée est évaporée et le mélange résultant d'acide acétique et de produit est traité avec un excès de Tia2C03 à 5% et traité par extraction à l'éther.L'extrait éthéré est lavé avec du NaHCO3 aqueux à 5%, séché et évaporé pour donner 8,51 g (79) de pyrazolidine 50 sous la forme d'une huile incolore; Rf (comme ci-dessus) 0,50 SMHR calculé pour C20H40N203 : 356,3037, mesuré : 356,3058. (D) Sel de sodium de N9\(6-carboxy-n-hexyl)N'-(3'-hydroxy n-octyl)-pyrazolindine (52) 10,0 g (28 mmoles) de pyrazolidine 50 dans 50 cmf d'éthanol et 14 cm3 d'hydroxyde de sodium 2,0N sont chauffés à la température de reflux pendant 4 heures, abandonnés pendant toute une nuit et ensuite évaporés à sec à 600C sous vide. Le résidu est repris dans un peu d'eau, traité par extraction deux fois à l'éther et ensuite la phase aqueuse est évaporée à sec à 600C sous vide pour donner le sel de sodium ,52 sous la forme d'une poudre incolore. L'acidification de 52 avec un ou deux équivalents d'acide minéral EX donne, respectivement, l'acide carboxylique correspondant (53) et le sel d'acide carboxylique correspondant (S) Si une cétone de la colonne A du Tableau V est substituée à l'amyl vinyl cétone dans l'Exemple ci-dessus (Partie A), on obtient le céto alcoyl pyrazole de la colonne B au lieu du N93'-oxo-n-octyl)pyrzole. La réduction du céto alcoyl pyrazole de la colonne B par du NaBR4 donne lthydroxy- alcoyl pyrazole de la colonne C.La substitution de l'hydroxyle alcoyl pyrazole de la colonne C au N-(3-oxo-n-cotyl)pyrqazole et la substitution de l'ester d'acide oméga-halogénoalcanoïque de la colonne D au 7-iodoheptanoate d'éthyle dans la partie E donnent le sel de pyrazolium de la colonne iS. La substitution du sel de pyrazolium de la colonne 13 au sel de pyrazolium de la partie C, dans le premier mode opératoire ou dans le deuxième (amélioré) donne la pyrazolidine N,N'-disubstituée de -la colonne F. La saponification de l'ester de la colonne F avec du NaOH (ou un hydroxyde de tout autre métal alcalin physiologiquement acceptabel) comme dans la partie D donne le sel de métal correspondant; dans le cas de NaOH, ce sel étant le sel de la colonne G. Si le cétoalcoyl pyrazole de la colonne B est traité avec le réactif organométallique correspondant de la colonne H par un mode opératoire analogue à celui utilisé dans les Exemples 8 à 10, on obtient le tert-carbinol pyrazole correspondant de la- colonne I. L'alcoylation du pyrazole de la colonne I avec l'ester d'acide oméga-halogénoalcanoïque correspondant de la colonne D comme dans la partie B de l'Exemple oi-dessus donne le sel de pyrazolium qui peut être réduit avec du NaBH4, comme dans (A) et ensuite saponifié pour donner ie sel carboxylate de la colonne J par traitement avec un équivalent de NaOH. TABLEAU V Col. A Col. B a) CH2=CHCO(CH2)7CH3 a) #-(CH2)7CH3 b) CH2=CHCO(CH2)4CH3 b) #-(CH2)4CH3 c) CH2=CHCOCF2CH2CH3 c) #-CF2CH2CH3 d) CH2=CHCO(CH2)3CF2CH3 d) #-(CH2)3CF2CH3 TABLEAU V (suite) Col. A Col. B e) CH2=CHCO(CH2)4CF3 e) #-(CH2)4CF3 f) CH2=C-CO(CH2)6CH3 f) #-(CH2)6CH3 C2H5 N g) CH2=CHCO(CH2)4CF3 g) #-(CH2)4CF3 h) CH2=CHCO(CH2)6CH3 h) #-CH2)6CH3 i) CH2=CHCOCF2(CH2)4CH3 i) #-CF2(CH2)4CH3 TABLEAU V (Suite) Col. A Col. B j) CH2=CHCOCHFCH2CF2CH3 j) #-CHFCH2CF2CH3 k) CH2=CHCOCF2CH2CH3 k) #-CF2CH2CH3 l) CH2=C-COC(CH3)2(CH2)5CH3 l) #-O(CH3)2(CH2)5CH3 CH3 m) CH2=CHCOC(C2H5)2CH2CH3 m) #-C(C2H5)2CH2CH3 n) CH2=CHCOCH3 n) #-CH3 TABLEAU V (suite) Col. A Col. B o) CH2=CHCO(CH2)4CF3 o) #-CH3 (CH2)4CF3 CH3 O p) CH2=CHCO(CH2)2CF3 p) #-(CH2)2CF3 q) CH2=CHCOCF2C2H5 q) #-CF2C2H5 r) CH2=C-COCHF(CH2)CF3 r) #-C2H5 CHF(CH2)3CF3 C2H5 O s) CH2=CHCO(CH2)4CH3 s) #-(CH2)4CH3 TABLEAU V (suite) Col. C Col. D a) #-(CH2)7CH3 a) I(CH2)6CO2tBu b) #-(CH2)4CH3 b) " c) #-CH2CH2CH3 c) BrCH2=CH(CH2)3CO2C2H5 d) #-(CH2)3CF2CH3 d) " e) #-(CH2)4CF3 e) ICH2C=@(CH2)3CO2CH3 TABLEAU V (suite) Col. C Col. D f) #-C2H5 (CH2)6CH3 f) ICH2C#=C(CH2)3CO2CH3 OH g) #-(CH2)4CF3 g) I(CH2)6CO2-# OH h) #-(CH2)6CH3 h) " OH i) #-CF2(CH2)4CH3 i) ClCH2-#-(CH2)4CO2CH3 OH TABLEAU V (suite) Col. C Col. D j) #-CHFCH2CF2CH3 j) ClCH2-#-(CH2)4CO2CH3 OH CH2CO2-CH2-# k) #-CF2CH2CH3 k) ClCH2-# OH l) #-C(CH3)2(CH2)5CH3 l) " OH CH2CO2CH3 m) #-C(C2H5)2CH2CH3 m) BrCH2-# OH TABLEAU V (suite) Col. C Col. D n) # n) BrCH2-#-(CH2)4CO2tBu o) # o) " p) # p) ICH2CH=CH(CH2)3CO2CH3 q) # q) " TABLEAU V (suite) Col. C Col. D r) # r) I(CH2)3CO2-# s) s) I(CH2)6CO2C10H11(n) Col. E Col. F a) # a # b) # b # TABLEAU V (suite) Col. E Col. F c) #-CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 c) #-CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N Br- N N-CF2CH2CH3 N-CF2CH2CH3 OH OH d) #-CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 d) #-CH2CH=CH(CH2)3CO2C2H5 N Br- N N (CH2)3CF2CH3 N (CH2)3CF2CH3 OH OH e) #-CH2C=C(CH2)3CO2CH3 e) #-CH2C=C(CH2)3CO2CH3 N N N (CH2)4CF3 N (CH2)4CF3 OH OH f) #-CH2C=C(CH2)3CO2CH3 f) #-CH2C=C(CH2)3CO2CH3 N C2H5 N C2H5 N (CH2)6CH3 N (CH2)6CH3 OH OH TABLEAU V (suite) Col. E Col. F g) # (CH2)6CO2-# g) # (CH2)6CO2-# N N N (CH2)4CF3 I- N (CH2)4CF3 OH OH h) # (CH2)6CO2-# h) # (CH2)6CO2-# N N N (CH2)6CH3 N (CH2)6CH3 OH OH i) # CH2-#-(CH2)6CO2CH3 i) #-CH2-#-(CH2)4CO2CH3 N N N CF2(CH2)4CH3 Cl- N CF2(CH2)4CH3 OH OH j) # CH2-#-(CH2)6CO2CH3 j) #-CH2-#-(CH2)4CO2CH3 N N N CHFCH2CF2CH3 Cl- N CHFCH2CF2CH3 OH OH TABLEAU V (suite) Col. E Col. F k) # k) # l) # l) # m) # m) # TABLEAU V (suite) Col. E Col. F n) # n) # o) # o) # p) # p) # TABLEAU V (Suite) Col. E Col. F q) # q) # r) # r) # s) # s) # TABLEAU V (suite) Col. G Col. H a) # a) CH3MgBr b) # b) CH2=CHLi c) # c) d) # d) C2H5MgBr TABLEAU V (Suite) Col. G Col. H e) # e) HC#CNa.EDA f) # f) g) # g) CH3MgBr h) # h) CH2=CHLi TABLEAU V (suite) Col. G Col. H i) # i) j) # j) k) # k) l) # 1) TABLEAU V (suite) Col. G Col. H m) # m) n) # n) HC#CNa o) # o) p) # p) C2H5MgBr TABLEAU V (suite) Col. G Col. H q) # q) r) # r) s) # s) Col. I Col. J a) # a) # TABLEAU V (suite) Col. I Col. J b) # b) # c) -- c) -d) # d) # e) # e) # f) -- f) - TABLEAU V (suite) Col. I Col. J g) # g) # h) # h) # i) - m) -- i) - m) -n) # n) # o) -- o) - TABLEAU V (suite) Col. I Col. J p) # p) # q) -- q) -r) -- r) -s) # s) # En variante, beaucoup des pyrazolidines de la présente invention peuvent être préparées par réduction des 3-pyrazoli- dinones correspondantes. Le réactif de choix pour effectuer cette réduction est le diborane. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de N(6-carboxy-n-hexyl)N'-(3'-hydroxy-8', 8', 8'trifluoro-n-octyl) pyrazolidine (55) Y=Z=H2, m=), n=5, R=R=R=R =R4=R5=H, Q=CF3, p=3 A une solution de 0,226 g d'ester de t-butyle d'acide 7[3'-oxo-1'(3"-hydroxy-8",8",8"-trifluoro-n-octyl)]heptanoïque (Exemple 11) dans 5 cm de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1,5 cm de diborane 1M dans du tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidi et on ajoute 1,0 cm3 de HC1 aqueux 2,0M. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 1 heure et ensuite agité à la température ambiante pendant toute une nuit.L'évaporation d sec du mélange sous vide donne une matière solide. L'extraction de la matière solide avec de l'éthanol et l'évaporation de la solution éthanolique limpide donnent une huile incolore qui est principalement l'acide carboxylique désiré 55 . Le SMHR sur le produit silylé dans de la pyridine indique un ion correspondant avec un m/e de 526,3208; calculé pour le dérivé disilylé O24H4923 3N2si2 : 526,3331. Quand un carbinol de la colonne A du Tableau VI suivant est traité avec un excès de l'anhydride alcanoSque correspondant de la colonne B, on obtient l'ester de la colonne C, Quand le carbinol est un alcool secondaire, la réaction est conduite commodément dans de la pyridine à la température ambiante pendant 12 à 24 heures. Quand le carbinol est un alcool tertiaire, un mélange de l'alcool tertiaire et d'anhydride al canoSque dans du benzène est traité avec une quantité molaire double de 4-diméthylaminopyridine à la température ambiante jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince indique que l'estérification est complète.Dans les deux procédés,. l'anhydride alcanoïque en excès est décomposé par agitation du mélange de réaction avec de la pyridine aqueuse à 50% et ensuite l'ester est isolé par des moyens classiques comme par extraction et chromatographie sur colonne. TABLEAU VI Col. A Co. B a) # b) (CH3CO)2O b) # b) (CH3CH2CO)2O c) # c) [CH3(CH2)2CO]2O d) # d) [(CH3)2CHCO]2O TABLEAU VI (suite) Col. A Col. B e) # e) (CH3O)2O f) # f) (CH3CH2CO)2O g) # g) (CH3CO)2O TABLEAU VI (suite) Col. C Col. C a) # CH2C=C(CH2)3CO2CH3 e) # CH2CH=CH(CH2)3CO2t-Bu N N CH=CH2 N (CH2)7CH3 N (CH2)4CF3 COCOH3 O O-C-CH3 O b) # CH2CH=CH(CH2)3CO2Na f) # CH2-#-(CH2)4CO2CH3 N N CF2(CH2)4CH3 N (CH2)4CF3 N OCOCH2CH3 OCCH2CH3 O c) # CH2-CR2CO2CH3 g) # CH2-#-(CH2)4CO2Na N N C=CH N CF2C2H5 N CH3 O-C-(CH2)2CH3 O d) # CH2CH=CH(CH2)3CO2K N C2H5 N (CH2)6CH3 O O-C-CH(CH3)2 O Les nouveaux composés dans lesquels Y = O, Z = R2 et R2 - R3 = H sont obtenus (A) en mettant en contact une 3-pyrazolidinone de la formule dans laquelle P est un groupe de blocage, avec une quantité sensiblement équimolaire d'un carboxylate oméga-halogéné de la formule XCH2(A)m(CH2)nCO2R dans laquelle X estt du chlore, du brome QU de ltiode, en présence d'une base et d'un solvant, pour produire un composé de la formule (B) en éliminant le groupe de blocage P du produit de l'étape (A) dans des conditions douces comme par hydrogénation ou par hydrolyse avec un équivalent molaire de base, par exem ple d'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire un com- posé de la formule (C) en mettant en contact le produit de ltétape (B) avec une quantité sensiblement équimolaire d'une cétone non saturée ayant une formule choisie parmi les suivantes paur former un produit ayant une formule choisie parmi les suivantes (D) (a) en réduisant le groupe céto du produit de l'étape (C) (3) pour obtenir l'alcool correspondant de la formule (b) en réduisant le groupe céto et le groupe éthylénique conjugué du produit de l'étape (C)(4) pour obtenir l'alcool correspondant de la formule dans laquelle R, R1, R4, R5, A, m, n, p, et Q ont les significations spécifiées ci-dessus. Pour préparer un composé dans lequel Y=O, Z=R2, R=R =R4=R5=H et R est autre que l'hydrogène, on fait réagir la cétone avec un composé métal-hydrocarbyle tel qu'un réactif de Grignard R Mgg ou un alcoyl-lithium, R2Li, pour former l'alcool Pour préparer un composé dans lequel Y=O, z-H2 et R3 est autre que l'hydrogène, un composé hydroxylé choisi dans le groupe est mis à réagir avec un agent d'acylation ayant la formule H X ou (R )2O dans laquelle R est un groupe alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone et X est du chlore, du brome ou de l'iode. Le groupe OH est ensuite transformé en groupe ester OR . Les composés dans lesquels Z=0, Y=H2 et R=R =H sont obtenus par essentiellement les mimes réactions, à ceci près que la séquence d'étapes (3) à (D) ci-dessus est inversée; c'està-dire qu'une 3-pyrazolidinone de l'étape (A) ci-dessus est mise à réagir avec une cétone non saturée de l'étape (D), on élimine le groupe de blocage et ensuite on fait réagir le produit avec un carboxylate oméga-halogéné de l'étape (B). Les composés ci-dessus dans lesquels R2 est autre que l'hydrogène sont obtenus en faisant réagir les cétones correspondantes avec un composé métal-hydrocarbyle comme indiqué à propos des composés dans lesquels Y=O et Z=R2. 3 De même, les composés ci-dessus dans lesquels R est autre que l'hydrogène sont obtenus en faisant réagir le composé hydroxylé correspondant avec un agent d'acylation, de la même manière que pour les composés dans lesquels Y=O et ZH-2. Un composé dans lequel Y=Z=H2 est obtenu par le procédé selon lequel (A) on traite un pyrazole à 20-1500C avec une quantité équi molaire d'une cétone non saturée ayant la formule CH2-CR1-C-CR4R5(CH2)pQ " O pour produire un pyrazole mono N-alcoylé de la formule (B) on réduit le groupe céto du produit de l'étape (A), (C) on chauffe le produit de l'étape (B) avec un composé de la formule xch2(A)m (CH2)nCO2R dans laquelle X est du chlore, du brome ou de l'iode, pour former un sel de pyrazolium de la formule (D) on réduit le sel de pyrazolium de l'étape (C) pour obtenir une pyrazolidine N,N'-disubstituée, et (E) éventuellement, on acyle le groupe OR du produit de l'étape (D) avec un agent d'acylation choisi dans le groupe consti tué par R3X et (R3)20 comme spécifié ci-dessus. Les composés de la formule dans laquelle R2 est autre que H sont obtenus en faisant réagir le pyrazole N-alcoylé de l'étape ii) avec un métal-hydrocarbyle tel qu'un réactif de Grignard ou un alcoyl-lithium à la place de l'étape (B) et en effectuant ensuite un chauffage du produit de réaction comme dans l'étape (C) avec un halogénocarboxylate, suivi de l'étape (D) et éventuellement d'une acylation comme dans (E). Les composés des formules dans lesquelles les significations de A, R, R, R2, R , R4, R5, m, n, p et Q sont celles indiquées précédemment, sont des produits intermédiaires intéressants pour la préparation des produits finaux de l'invention. Les halogénocarboxylates ont la structure générique XCH2(A)m(CH2)nOO2R dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode et A, m, n et R ont les significations indiquées précédemment Certains de ces esters sont disponibles dans le commerce, d'autres peuvent autre préparés à partir des oméga-bromo acides correspondants et de l'alcool approprié en utilisant des techniques classiques d'estérification (voir par exemple C. Buehler, D. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, N.Y. 1970, Chap. 14). n XCH2(CH2)nCO2R O iodoacétate de méthyle 1 ss-bromopropionate d'éthyle 2 4-bromopropionate de t-butyle 2 -4-chloropropionate de t-butyle 2 4-bromobutyrate de -chlorobenzyle 3 5-bromobutyratede -méthyle 3 5-bromovalérate de n-octyle 3 3 5-ch::Lorovalérate d'iso-octyle 4 6-bromohexanoate d'isopropyle 4 6-bromohexanoate de valéryle 4 6-bromohexanoate de tert-butyle 5 7-bromoheptanoate d'éthyle 5 7-iodoheptanoate de t-butyle 5 7-bromoheptanoate de cyclopentyle 5 7-bromoheptanoate de cyclohexyle 5 7-bromoheptanoate de 3-phénylpropyle 5 7-bromoheptanoate de n-dodécyle 6 8-bromooctanoate de t-butyle Les iodo-esters sont préparés par la réacion d'échange d'halogénures de Finkelstein (Buehler et Pearson, ibid., page 339) (NaI dans l'acétone) avec le bromo-ester correspondant ou les bromo-esters peuvent être utilisés directement pour la préparation des dérivés 2-alcanoates en présence d'iodure de sodium, ce qui produit i'iodo-ester plus réactif in situ.Les bromoesters alcoylent aussi le composé I de l'Exemple i en l'absence d'iodure de sodium, mais plus lentement. Le diméthylsulfoxyde peut Qtre utilisé comme solvant, mais le triamide hexaméthylphosphorique (THMP) est préféré quand il y a un groupe protecteur présent qui doit être éliminé par hydrogénolyse dans l'éta- pe suivante. Les acides XCH2(C6H4) (CH2)nCO2H sont préparés par chlorométhylation ou bromométhylation des acides oméga-aryl alcanoIques . Des mélanges des isomères o, m et p sont produits par ces réactions El. N. Nazarov et autres, Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 103 (19577 et les isomères para préférés sont isolés facilement par cristallisation fractionnée. a partir des liqueurs-mères de ces cristallisations, les isomères ortho et méta correspondants peuvent être isolés par chromatographie sur colonne ou, dans le cas de leurs dérivés esters de méthyle, par chromatographie en phase gazeuse de préparation. La chlorométhylation est effectuée de préférence en présence de chlorure de zinc (voir G. A. Olah et W. S. Tolygyese dans Olan, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. II, part 2, Chap. XXI, Interscience, 1964). Les chlorures de benzoyle sont transformés facilement en iodures de benzoyle correspondants par l'action de NaI dans de l'acétone. Bien que la brométhylation soit rapportée comme donnant des rendements moins satisfaisants que la chlorométhylation (Organic Reactions, Vol. I, Chap. 3, p. 72, Wiley and Sons, N.Y. 1942) dans le cas des acides oméga-phénylalcanorques, la bromométhylation s'est révélée plus commode. Les bromures de benzyle obtenus sont de meilleurs agents de N-alcoylation que les chlorures de benzoyle correspondants, et ils n'ont pas besoin d'entre transformés en iodures de benzyle relativement instables correspondants avant la réaction avec les amines du type 4. On obtient de meilleurs rendements en produits de bromométhylation quand les réactions sont conduites en l'absence de sels de zinc ajoutés . Les acides oméga-halogénométhyl alcanoiques peuvent autre transformés en leurs esters d'alcoyle par exemple par réaction avec des diazoalcanes dans de l'éther ou par estérification de Fis cher (catalysée par des acides) avec des alcools Dans ce dernier cas, on augmente les rendements en utilisant un excès de l'alcool et un agent desséchant; par exemple, des tamis moléculaires de 3 A ou de 4 A peuvent être utilisés. Les esters de t-butyle peuvent Qtre préparés par réaction des acides avec l'isobutylène en présence d'acide sulfurique. Des portions contenant des groupes carboxyle dans lesquelles A est C=C ou CH=CH (c'est-à-dire que m = 1) peuvent être obtenues comme suit. En utilisant des homologues de l'ester acétylénique connu 7-iodoheptynoate de méthyle XCH2C=C(CH2)nCO2CH3; A = I, n = 3, R = CH3 ÉFerdinandi et Just, Can. J. Chem. 49, 1070 (1971)] on peut préparer les analogues acétylénique et éthylénique de la pyrazolidinone 2-substituée. En partant d'un ester de la première colonne ci-après, on obtient par la séquence analogue de réactions un ester acétylénique correspondant de la deuxième colonne ci-après, où l'halogène est du brome ou de l'iode suivant que l'halogénure de métal est LiBr ou NaI. Ester Ester acétylénipue n=1 bromoacétate d'éthyle 5-halogénopent-3-ynoate d'éthyle n=2 3-bromopropinate 6-halogénohex-4-ynoate de propyle d'éthyle n=3 4-bromobutyrate d'éthyle 7-halogénohept-5-ynoate de méthyle Pour la synthèse d'un 4-halogénobut-2-ynoate d'éthyle, le cas où n est 0, on peut utiliser la séquence de synthèse sui- vante, à partir du propionate d'éthyle. Des esters acétyléniques halogénosubstitués de la structure générale ci-dessus sont utilisés pour préparer les analogues acétyléniques et éthyléniques (ces derniers par réduction sur Ni2B ou sur le catalyseur de Lindlar) par les séquences suivantes de réactions (P est un groupe protecteur): O O " H2, catalyseur " cis # N CH2C#C(CH2)nCO2R # N CH2CH=CH(CH2)nCO2R de Lindlar N # # CH2(CH2)pCH3 ou Ni2B # N # CH2(CH2)pCH3 " " O O # NaBH4 # NaBH4 O O " " cis # N CH2C#C(CH2)nCO2R # N CH2CH=CH(CH2)nCO2R H2, catalyseur de Lindlar # N # CH2(CH2)pCH3 - # # CH2(CH2)pCH3 OH OH # MOH # MOH O O " " cis # N CH2C#C(CH2)nCO2M # N CH2CH=CH(CH2)nCO2M # N # CH2(CH2)pCH3 # N # CH2(CH2)pCH3 OH OH # H+ # H+ O O " " cis # N CH2C#C(CH2)nCO2H # N CH2CH=CH(CH2)nCO2H # N # CH2(CH2)pCH3 # N # CH2(CH2)pCh3 OH OH # HY # HY O O " " cis # N CH2C#C(CH2)nCO2H # N CH2CH=CH(CH2)nCO2N # N # CH2(CH2)pCH3y- # N # CH2(CH2)pCH3 y +H OH H+ OH Le catalyseur de Lindlar (H. Lindlar, Helv. Chim. jacta 35, 446 (1952) est formé de palladium sur carbonate de calcium, désactivé par addition d'acétate de plomb et de quinoléine. Ce catalyseur est inactif quant à l'hydrogénation des oléfines et l'hydrogénation des acétylènes sur cette matière s'arrête pratiquement après absorption d'une mole d'hydrogène. Le palladium sur du sulfate de baryum avec de la quinoléine synthétique forme un catalyseur similaire mais il est un peu supérieur par la reproductibilité et la facilité de préparation (D.J. Cram et N.L. Linger, J. Am. Chem. Soc. 78. 2518 (1956).Les deux catalyseurs donnent des oléfines de configuration cis. En variante, on peut utiliser le catalyseur borure de nickel (Ni2B), spécialement celui de désignation P-2 (H.C. Brown et C.A. Brown, JACS 85, 1005 (1963)) pour effectuer la réduction catalytique des composés acétyléniques en cts-oléfines. Les autres réactions ci-dessus s'effectuent de façon analogue à celles qui sont décrites pour les préparations données plus haut. On peut aussi préparer les analogues cis-éthyléniques représentés dans les schémas ci-dessus par une série de réactions analogues à celles qui sont décrites à l'exemple 1 (a à g) en utilisant les oméga-halogénoesters cis-allyliques XCH2CR=CH(CH2)nCO2R au lieu de l'ester oméga-halogénoalcanoate X(CH2)qCO2R Par exemple, en faisant réagir le chlorhydrate de pyrazolidinone sur du chloroformiate de ss,ss,ss-trichloroéthyle, on obtient la 1- ( B, ss, ss-trichloroéthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidi- none (point de fusion 151-152 C) comme indiqué plus haut. En traitant le composé par du 7-bromo-5-hepténoate d'éthyle (demande de brevet allemand publiée avant examen n 2 121 361) en présence de carbonate de sodium dans du triamide hexaméthylphosphorique par un procédé analogue à celui qui est décrit à l'exemple lb, on obtient la 1-[ss,ss,ss-trichloroéthyloxydarbonyl)-2-(6'- éthoxycarbonyl-2'-hexényl)-3-pyrazolidinone sous forme d'une huile On élimine en douceur le groupe protecteur en traitant une solution de cette huile dans de l'acide acétique à 90% par du zinc en poudre à la température ambiante pendant 3 heures, puis en isolant la 2-(6'-éthoxycarbonyl-2-hexényl)- 3-pyrazolidinone en passant par son chlorhydrate hydrosoluble, comme indiqué à l'exemple 1c. On obtient l'amine libre en distillant avec précaution sous vide poussé, comme décrit à ltexem- pie îc. Cette amine peut Qtre traitée ensuite par un équivalent de l-octyn-3-one dans de l'éthanol comme décrit dans ltexem- ple 1d pour donner de l'ester d'éthyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3"- oxooct-1 "-ényl)pyrazolidin-2'-yl]hept-5-èn-1-oïque sous la forme d'une huile d'un ambre orangé. La cétone mono-insaturée correspondante est obtenue en traitant l'amine avec de l'amyl vinyl cétone dans de ltétha- nol comme décrit dans l'Exemple 1e-3, ce qui donne l'ester d' éthyle de l'acide 7[3'-oxo-1'(3"-oxooctyl)pyrazolidin-2-yl]- hept-5-èn-1-oïque, une huile visqueuse qui est incolore quand elle est pure. Cette huile est réduite par le borohydrure de sodium dans de l'éthanol comme décrit dans l'Exemple le-3 pour donner l'alcool, l'ester d'éthyle de l'acide 7[3'-oxo-1'-(3"- hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl]hept-5-èn-1-oïque. Cet ester peut être transformé quantitativement pour donner le sel de sodium correspondant de l'acide, c'est-à-dire le sel de sodium de l'acide 7[3'-oxo-1'(3-hydroxyoctyl)pyra zolidin-2'-yl]hept-5-èn-1-oïque, en traitant sa solution dans du méthanol avec exactement un équivalent d'hydroxyde de sodium 1,0 N, L'évaporation à sec du mélange de réaction après abandon à la température ambiante pendant plusieurs jours (sous azote) donne le sel de sodium pur. La portion à chaîne 3-oxy-aliphatique qui est présente duns les nouvelles pyrazolidones et pyrazolidines de la présente invention est obtenue par réaction d'une vinyl cétone ou d'une cétone acétylénique avec une pyrazolidone ou un pyrazole ayant de l'hydrogène sur un atome d'azote du noyau pour donner un composé 3-oxo. Si on utilise une cétone acétylénique, la réduction catalytique des derniers composés sur du Pd/C ou de préférence sur du Rh/C donne les cétones saturées correspondantes. En variante, la réaction peut être conduite en utilisant un équivalent d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther, ou d'autres hydrures d'aluminium, par exemple de l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)- aluminium dans du benzène ou de l'éther. La réduction préférentielle de la double liaison plut8t que du groupe céto par réduction catalytique ou par réduction par lthgirure de lithium et d'aluminium est typique de beaucoup d'amides vinylogues" gMartin, J. Org. Ohem., 31, 943 (1966), Walker, ibid., 27, 4227 (1962)]. Quand une N-alcoylation est effectuée par des cétones acétyléniques de la formule le pyrazole ou la pyrazolidone résultants a le groupe qui par réduction ultérieure de la double liaison éthylénique donne le groupe dans lequel H a remplacé le R' de la formule générique. Des cétones acétyléniques utilisables sont par exemple celles de la formule ci-dessus dans lesquelles R4 et R5 sont l'hydrogène et Q est CH3, par exemple p = O éthyl éthynyl cétone p = I éthynyl propyl cétone p o 2 éthynyl butyl cétone p = 3 amyl éthynyl cétone p = 4 hexyl éthynyl cétone p = 5 heptyl éthynyl cétone p = 6 octyl éthynyl cétone La réduction de la double liaison x, ,B est évitée quand des vinyl cétones sont utilisées à la place des cétones acétyléniques. Des vinyl cétones sont généralement préférées pour la réaction.Elles ont la structure et comprennent, quand R1 - R4 - R5 = H et Q = H et CH3 p = 0 méthyl vinyl cétone (Q = H) p = O éthyl vinyl cétone (Q = CH3) p = 1 propyl vinyl cétone p = 2 butyl vinyl cétone p = 3 amyl vinyl cétone p = 4 hexyl vinyl cétone p = 5 heptyl vinyl cétone p = 6 octyl vinyl cétone Les deux premières cétones sont disponibles dans le commerce; les autres sont préparées facilement par oxydation (par exemple par un réactif de Jones) des vinyl alcoyl carbinois correspondants, par exemple comme décrit ci-dessus pour la préparation de l'amyl vinyl cétone et de l'heptyl vinyl cétone. Des vinyl cétones de la formule précédente dans lesquelles R1 est H, CH3 ou un groupe éthyle; R4 est H, CH3 ou un groupe éthyle, R5 est H, CH3 ou un groupe éthyle; p a une valeur de O à 6; et Q est CH3, CF2CH3, CF3 sont préparées par une séquence de réactions représentée par les équations suivan Ainsi, le réactif de Grignard dérivé du composé halogéné XCR4(R5)(CH2) pQ est traité par un aldéhyde non saturé CH2=C(R1)CHO pour donner un carbinol qui par oxydation donne la vinyl cétone. Les composés halogénés de départ sont connus ou peuvent être préparés par des techniques classiques de synthèse. Des synthèses typiques de XCR4 (R5)(CH2)2Q sont les suivantes .: Br(0H2)7CF3 - par réaction de Br (CH2)7CO2H et de SF4 (voir exemple 11 > . Br(CH3)2(CH2)5CH3 - par réaction de HBr avec le 2-méthyl 2-heptanol. I(CH2)6CF3 - par réaction de I(CH2)6C02H et de SF4 (voir exemple iî) CLc (CH3)2(CH2)3 CF3 par réaction du réactif de lignard dérivé de CF3 (CH2)3 Br avec l'acétone suivie de la réaction du carbinol tertiaire résultant avec HCl. ICH(CH3)fOH2)2OF2CH) - par réaction de la 4-ehloro- 2-butanone avec S394 pour donner la 2,2-difluoro-4-chlorobutanone, suivie de la réaction du réactif de Grignard de cette dernière avec l'acétaldéhyde et de la transformation de l'alcool secondaire résultant en mésylate correspondant; le traitement du mésylate par de l'iodure de sodium dans de l'acétone donne l'iodure de difluoroalcoyle. BrCH(CH3)(CH2)3CH3 - par l'action de tétrabromure de carbone et de triphénylphosphine sur le 2-pentanol. ClC(C2H5)2CH2CH3 - par l'action de HC1 sur le triéthylcarbinol. La conversion de composés halogénés comme les précédents en réactifs de Grignard correspondants par réaction avec du magnésium dans de l'éther ou du tétrahydrofuranne, ou en variante en dérivés alcoyl-lithium correspondants, suivie de la réaction du dérivé organométallique avec les aldéhydes oléfiniques acroléine, méthacroléine ou éthacroléine (2-éthyi-2- propénol - colonne Â > donne des vinyl carbinols qui sont facilement oxydés par l'acide chromique pour donner les vinyl cétones correspondantes, dont les suivantes (colonne B) sont typiques. TABLEAU VII Composé halogéné A B Br(CH2)7CF3 méthacroléine CH2=C(CH3)CO(OH2)7CF3 BrC(CH3)2(CH2)5CH3 acroléine CH2=CHCOC(CH3)2(CH2)5CH3 BrC(CH3)2(CH2)5CH3 méthacroléine CH2=C(CH3)CO-C(CH3)2(CH2)5CH3 I(CH2)6CF3 éthacroléine CH2=C(C2H5)CO(CH2)6CF3 ClC(CH3)2(CH2)3CF3 acroléine CH2=CHCOC(CH3)2(CH2)3CF3 I(CH2)4CH3 éthacroléine CH2=C(C2H5)CO(CH2)4CH3 Br(CH2)6CH3 éthacroléine CH2=C(C2H5)CO(CH2)6CH3 ICH(CH3)(CH2)2CF2CH3 méthacroléine CH2=C(CH3)COCH(CH3)(CH2)2CF2CH3 BrCH(CH3)(CH2)3CH3 acroléine CH2=CHCOCH(CH3)(CH2)3CH3 ClC(C2H5)2CH2CH3 acroléine CH2=CHCOC(C2H5)2CH2CH3 Les vinyl cétones CH2=CR1COCR4(R5)(CH2)pQ dans lesquelles R4 et R5 comprennent du fluor sont préparées de l'une des deux manières suivantes : par réaction du chlorure de fluoroacyle approprié avec l'éthylène suivie d'une déchlorhydratation (procédé 1) ou par réaction du fluoro-aldéhyde approprié avec du vinyl-lithium suivie de l'oxydation du carbinol résultant en la cétone (procédé 2). Procédé 1 où R5 est H, CH3 ou un groupe éthyle. La synthèse d'alcoyl vinyl cétones par ce type de procédé est bien connue comme se produisant en présence de chlorure d'aluminium, de chlorure stannique ou de chlorure de zinc. Le produit d'addition ss-chlorocétone perd facilement HC1 soit spontanément soit par traitement alcalin modéré [Catch et autres, J. Chem. Soc. 278 (1948); Colonge et Mostafavi, Bull. Soc. Chim. France, 6 (5), 341 (1939)]. Les fluoroacides à partir desquels on prépare les chlorures d'acyle sont rapportés dans la documentation technique publiée ou sont préparés facilement par des procédés analogues à cieux décrits pour la synthèse de fluoro-acides très voisins. Plusieurs procédés généraux pour préparer des a-fluoroacides sontconnus r: L. M. Patteson, et al., Can. J. Chem., 43, 1700 (1965); E. Elkirk et al., Rompt. Rend. Ser C, 262 (9), 763 (1966); E. Elkirk, Bull. Soc. Chim. France, 2254 (1964)]. Ces acides à leur tour sont facilement convertis en chlorures d'acyle correspondants (pour utilisation dans l'addition de Friedel-Crafts à l'éthylène) par l'action de réactifs bien connus comme SOC12 ou PCl5 (voir par exemple Buehler et Pearson, "Survey of Organic Syntheses", Wiley Interscience, 1970, Chap. 15). L'acide a,a-difluoropropionique et l'acide a,a- difluorobutyrique sont des exemples d'acides &alpha;,&alpha;-difluoro- alcanoSques connus. Les acides &alpha;, &alpha;-difluoro alcanoSques peuvent titre préparés par réaction de tétrafluorure de soufre avec l'acide &alpha;-cétoalcanoïque approprié ou l'ester.Si la réaction est conduite dans des conditions modérées, par exemple à 1000 environ dans le solvant CH2C12 en présence de catalyseur HF, le groupe céto de l'acide &alpha;-cétoalcanoïque est transformé en un groupe gem-difluoro tandis que le groupe acide carboxylique, et dans une moindre mesure le groupe ester, est transformé en un groupe fluorure d'acyle. L'hydrolyse du fluorure d'&alpha;,&alpha;- difluoroacyle et/ou de l'ester &alpha;,&alpha;-difluoroalcanoïque donne l'acide &alpha;,&alpha;-difluoroalcanoïque. En utilisant le procédé 1, les acides de la colonne sont transformés, en passant par leurs chlorures d'acide, en vinyl cétones de la colonne B. Col. A Col. B n-C5H11CF2CO2H n-C5H11CF2COCH=CH2 n-C4H9CF(CH3)CO2H n-C4H9CF(CH3)COCH=CH2 CF3(CH2)3CHFCO2H CF3(CH2)3CHFCOCH=CH2 CH3CF2CH2CHFCO2H CH3CF2CH2CHFCOCH=CH2 C2H5CS2C02H C2H5CF2COCH=CH2 Procédé 2 Cette synthèse de fluoroalcoyl vinyl cétones peut titre représentée par les équations suivantes Les fluoroaldéhhydes de départ Q(CH2)pCFR5CHO peuvent être préparés par des pur procédés classiques de synthèse organique. Par exemple, la réduction d'acides fluoroalcanoïques avec LiAlH4 ou avec NaAlH(OCH2CH2OCH3)2 donne les aldéhydes (ou leurs hydrates). D'autres procédés pour préparer des a-fluoroaldéhydes sont connus (par exemple J. Cantacuzine et D. Ricard, Bull. Soc, Chim. France, 1967(5), 1507; F. L. M. Pattison, référence ci-dessus) et dans certains cas ces procédés sont plus commodes que la réduction des acides fluoroalcanoiques. En utilisant le procédé au vinyl-lithium (procédé 2), les aldéhydes de la colonne wo sont transformés en deux étapes en vinyl cétones de la colonne B. Col. Â n-C6H13CHFCHO CH3CH2CF(Et)CHO CF3(CH2)4CHO Col. B La portion 3-hydroxyaliphatique de la pyrazolidine ou pyrazolîdone N substituée est obtenue après réaction du pyrazole ou de la pyrazolidone monosubstitués avec la vinyl cétone pour donner le groupement fixé sur un atome d'azote du noyau.Le groupe carbonyle de ce dernier peut être réduit en groupe hydroxyle ou on peut le faire réagir avec un métal-hydrocarbyle ayant 1 à 2 atomes de carbone pour former le groupe Le groupe hydroxyle peut être ensuite acylé comme indiqué cidessus avec des halogénures d'alcanoyle inférieur ou des anhydrides pour donner la portion par exemple avec les anhydrides acétique, propionique ou nbutyrique ou les chlorures d'acide correspondants. lia réaction est conduite très commodément dans de la pyridine chaude. Un groupe protecteur éliminable (P), appelé aussi "groupe de blocage", est généralement utilisé dans la séquence de synthèse pour orienter la fixation d'un deuxième groupe vers l'atome d'azote le moins réactif du noyau. Le groupe benzyl oxycarbonyle est particulièrement utile. Ce groupe des dérivés 2-alcanoate peut être éliminé commodément par hydrogénation dans un solvant, comme méthanol, sur un catalyseur palladium sur carbone dans des conditions modérées. En variante, le groupe benzyloxycarbonyle peut être éliminé par traitement par l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, mais cela est moins commode parce que le groupement ester le 1 molécule est hydrolysé dans ces conditions.D'autres groupes protecteurs des types bien connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés pour la transformation de chlorhydrate de pyrazolidinone en 2-carbalcoxyalcoyl-3-pyrazolidinones. Par exemple, la réaction de la 3-pyrazolidinone avec du chioroformiate de ss,ss,ss-trichloroéthyle (Vindholz et Johnston, Tet. Letters, 2555 (1967) dans les conditions de Schotten-Baumann donne la 1-( ss, ss, ss-trichloroéthylOxycarbonyl)-3-pyrazolidinone, comme suit 49,6 g (0,4 mole) de chlorhydrate de 3-pyrasolidinone dans 400 cm3 d'eau sont agités dans un ballon à fond rond bosselé tandis qu'on ajoute par portions 42,4 g (0,4 mole) de carbonate de sodium. A la solution résultante refroidie avec un bain de glace et agitée énergiquement avec un agitateur à pales, on ajoute 86,4 g(408 mmoles) de ss,ss,ss-trichloroéthyl- chîcroformiate goutte à goutte en 0,5 heure. Le mélange réactionnel est agité toute une nuit sans refroidissement et la matière solide est recueillie par filtration.La matière solide blanche est soigneusement lavée à l'eau et ensuite avec un mélange éther-hexane (1:1 en vol/vol.) pour donner après séchage 94 g (90%) de 1-(ss,ss,ss-trichloroéthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinone; une cristallisation à partir de chloroforme (350 cm3 environ) donne 84 g environ de matière pure. Un autre échantillon préparé de manière similaire a un point de fusion de 151-152 C. Analyse calculée pour C8N7Cl3N2O3: C 2 27,55; H 2,70;N 10,70 trouvée : C 27,34; H 2,64; N 10,90; #max (CHCl3) : 2,95 net (NH) et 5,84 microns (C=O). Le traitement de ce composé avec XCH2(CH2)nCO2R donne l'ester. Le groupe protecteur est éliminé par l'action de zinc dans de l'acide acétique ou dans du méthanol chaud pour donner la pyrazolidinone comme indiqué par l'équation Un autre groupe protecteur est le groupe p-nitrobenzoyie. Ce groupe peut être éliminé par saponification avec un équivalent de base. R. Boissanas (Advances in Org. Chem. 3, 175 (1963 > ) et Fieser et Fieser (Reagents for Organic Synthesis, Wiley Interscience, N.Y., Vol. I, II et III) décrivent un certain nombre d'autres groupes protecteurs sur l'azote, dont beaucoup peuvent être utilisés pour la conversion ci-dessus. L'élimination du groupe protecteur (P) est effectuée dans des conditions douces, c'est-à-dire des conditions qui éliminent le groupe (P), mais ne causent pas de changements indésirables dans d'autres parties de la molécule. Ces conditions comprennent l'hydrolyse, l'hydrogénation ou l'utilisation de zinc dans de l'acide acétique ou dans du méthanol entre O et 500C ou à des températures plus élevées. Les schémas suivants illustrent encore la préparation des deux configurations isomères des pyrazolidinones asymétriques de la présente invention. Dans ces schémas, "P" représente un "groupe protecteur" et les autres variables sont telles que défini précédemment, R étant généralement un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle. Les groupes R1, R2, R3 , R4, R5 et Q sont, de préférence, de l'hydrogène et sont remplacés par H dans ces équations. La préparation des 3-pyrazolidinones isomères ayant un groupe acide carboxylique sur la position 2 est encore illustrée comme suit. "P" représente un "groupe protecteur" et les autres variables sont telles que défini précédemment. On prépare les composés A par réaction de chlorhydrate de 3-pyrazolidinone avec le réactif à groupe protecteur appro- prié, par exemple des types bien connus dans la chimie des peptides. L'utilisation dans la séquence de synthèse et la technique exacte d'élimination du groupe protecteur (P) dépendront de la nature de P, mais en général les groupes qui peuvent être éliminés par réduction ou par hydrolyse acide douce sont éliminés après réaction avec l'oméga-halogénoalcanoate, XCH2(A)m(CH2)nCO2R, ou par addition de Michael de la vinyl cétone CH2=CR1COCR4R5 (CH2)pQ, par exemple, CH2=CHCO(CH2)2-6CH3 et réduction de la channe latérale de la cétone. Le choix du groupe protecteur P dépendra un peu de la nature des chaines latérales fixées dans les composés intermédiaires B ou L. Par exemple, quand le groupe A est un groupe phénylène, la chaîne latérale de L a une liaison benzylique- azote qui est susceptible d'hydrogénolyse. Dans ce cas, il est avantageux d'utiliser un groupe protecteur tel que ss,ss,ss-tri- chloroéthoxycarbonyle qui peut être éliminé par des réactifs qui ne coupent pas la fonction benzylique, par exemple du zinc dans du méthanol (voir Exemple 18).D'autres groupes protecteurs P sur l'azote qui peuvent être utilisés et éliminés par exem- ple par traitement par des acides sont par exemple des groupes tert-butyloxycarbonyle, tert-amyloxycarbonyle, triphénylméthyle ("trityle"), tritylsulfényle, p-toluènesulfonyle, sulfonyl)éthoxycarbonyle et p-nitrocarbobenzoxy. Le groupe protecteur le plus généralement utile est toutefois le groupe "carbobenzoxy" ou benzyloxycarbonyle. L'addition de Michael de A et M aux alcoyl vinyl cétones peut être effectuée dans un alcool ou dans un solvant non protique comme l'éther en utilisant une quantité catalytique d'une base comme l'ion hydroxyde ou une amine tertiaire. La réduction des cétones B et N est effectuée avec un agent réducteur tel qu'un hydrure de bore ou d'aluminium qui ne sépare pas le groupe protecteur avant la réduction du groupe céto. Le borohydrure de sodium est préféré à cet effet. Si, toutefois, la réduction de B est effectuée avec de lthydro- gène sur un catalyseur au rhodium, par exemple, une hydrogénolyse du groupe protecteur se produit en compétition avec la réduction du groupe carbonyle et il se produit une cycloalcoyla tion par réduction donnant L'amine D, obtenue après élimination du groupe protecteur de C, est alors N-alcoylée avec le composé halogéné approprié XCH2(A)m(CH2)nCO2R, où X est du chlore, du brome ou de l'iode, et R est tel que défini précédemment, mais est de préférence un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone. L'alcoylation de D se produit lentement à laftempé- rature ambiante, mais des températures élevées (50-125 C) sont préférées. L'alcoylation peut être effectuée dans de l'éthanol, mais le solvant préféré est la tétraméthylènesulfone. La présence d'une base, comme NaHCO3 ou Wa2C03, augmente le rendement en produit d'alcoylation E. Le produit d'alcoylation E est commodément séparé des sous-produits, par exemple de l'halogéno ester inaltéré ou de l'ester oléfinique résultant de la déshalogénhydratation de l'halogéno ester, par précipitation du produit à partir de l'éther sous la forme du sel chlorhydrate. E peut être régénéré par traitement par NsH003 aqueux et peut être transformé en un nouveau sel F, par exemple par traitement avec l'acide maléique ou l'acide perchlorique, ou il peut être hydrolysé en un sel carboxylate G avec un équivalent d'un hydroxyde de métal alcalin. G peut à son tour être transformé en l'acide libre H (sel interne) par neutralisation jusqu'à pH 6 dans un système aqueux, ou par acidification supplémentaire il peut être transformé en J, le sel de EX de l'acide carboxylique.Si R est un groupe tert-butyle, g peut être transformé en l'acide correspondant ou en sels halogénhydrate de l'acide par traitement par un ou plusieurs équivalents d'acide fort HX dans de l'eau ou dans du chloroforme. Des sels d'amine peuvent être préparés par réaction des acides H avec des amines pharmaceutiquement acceptables. En utilisant des homologues de l'ester acétylénique 7-iodohept-5-ynoate de méthyle de la formule XCH2C~C(CH2)nCO2CH3; (X = I, n = 3, R = CH, ) (Ferdinandi et at, référence ci-dessus) on peut préparer les analogues acétyléniques et éthyléniques de la pyrazolidinone 1-substituée. La préparation de ces esters dans lesquels n a une valeur de 1 à 3 a été décrite précédemment. La N-alcoylation des amines "D" par XCH2(A)m(CH2)nCO2R pour donner E peut être effectuée en l'absence de solvant, ou dans des solvants comme l'éthanol, le diméthylformamide ou le tri amide hexaméthylphosphorique. Toutefois, à cet effet, la tétraméthylènesulfone donne de bons résultats, particulièrement à la température ambiante ou à des températures légèrement élevées, par exemple de 50 à 110 C, et en présence d'accepteur de protons comme NaHCO3 ou Na2COz Les composés D et E sont purifiés commodément par précipitation à partir d'éther sous la forme de leurs sels chlorhydrates.Les amines libres E et Q sont régénérées par traitement par une base aqueuse, par exemple NaR003. La saponification des esters E et D est effectuée en présence d'un équivalent de base aqueuse MOH, où M est général lement un métal alcalin, pour donner les sels carboxylate G et Q qui à leur tour peuvent être transformes en acide (sel interne) H ou R, ou en l'halogénhydrate de l'acide J ou S par traitement par un ou deux équivalents d'un acide halogénhydrique HK. Outre le sel de EC1, d'autres sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comme les sulfates, phosphates, acétates, citrates, tartrates, etc., peuvent être préparés en utilisant l'acide approprié.Le traitement de R ou de R par une amine pharmaceutiquement acceptable comme le tris(hydroxy méthyi)aminométhane ou la triéthanolamine donne les sels d'amine K ou T. Les pyrazolidines N,N'-disubstituées décrites sont préparées par la séquence suivante de réactions. (R2 = E ou CH3, C2H5, CH=CH, ou C=CH) Les composés de la présente invention sont des agents tensio-actifs (agents émulsionnants ou détergents) dans des systèmes aqueux acides, neutres ou basiques en raison de leurs fonctionnalités carboxylique et d'amine polaires combinées avec des chastes hydrocarbonées lipophiles. Dans un acide dilué, la fonction amine forme un sel soluble dans l'eau, permettant la dissolution de même la forme ester de ces composés. Les sels de métaux alcalins ou d'amine des acides carboxyliques sont compatibles avec des solutions aqueuses faiblement basiques et sont solubles dans ces solutions.Les acides carboxyliques eux-mêmes sont essentiellement neutres parce qu'ils existent sous la forme de sels internes avec la portion amine de la mo lécule et ces sels internes sont légèrement solubles dans de l'eau dans des conditions de pH neutre. Le composé 8 de la partie (g) de l'exemple i, c'est à-dire le 7-t3'-oxo-1 ' ( -( 3"-hydroxyoctylpyrazolidin-2 ' Y17- heptanoate de sodium, aussi appelé 8,12-diaza-9-céto-15(+)hy- droxyprostanoate de sodium, a une activité similaire à la prostaglandine. Par exemple, il se produit une stimulation de l'iléon (muscle lisse) chez le rat lorsque la concentration du composé est supérieure à environ 50/ig/ml de bain de perfusion, avec des pulsations rythmiques de contraction toutes les 2 à 3 secondes. L'acétylcholine (10-5M) cause une forte contractinn qui s'élève à une tension maximale en 2 à 3 secondes et maintient cette tension pendant une ou plusieurs secondes avant relaxation.Quand.on utilise le dérivé de pyrazoli- dinone ci-dessus avec l'acétylcholine, la tension s'abaisse à la moitié de la valeur de pointe et s'y maintient pendant un temps prolongé. Cet effet a été signalé pour les prostaglandines PGE et PGF2a par Corton, British Journal of Pharmacology 24, 472 (1965). La stimulation des muscles lisses par les prostaglandines est aussi décrite par J.E. Pike et al. dans "Prostaglandins", Nobel Symposium n 2, S. Bergstrom et B. Samuelsson, éd. Interscience, Stockholm 1967, page 161. La stimulation du muscle lisse par cet acide diazaprostanoSaue n'est pas inhibée par des composés qui bloquent les récepteurs des neurotransmetteurs lorsqu'on utilise ces composés à des concentrations suffisantes pour bloauer les neurotransmetteurs. Toutefois, à des concentrations beaucoup plus fortes, certains des agents de blocage des neurotransmetteurs bloquent les effets de l'acide diazaprostanoTque. Les composés 9c et 29 ont des propriétés de stimulation des muscles lisses similaires à celles du composé 8, mais 9c est plus puissant que 8. L'abaissement de la tension artérielle est également typique des prostaglandines, spécialement des prostaglandines de la série E (Pike, référence ci-dessus) et de la série A (J. Lee et autres dans finn. N.Y. Acad. Sciences, Vol. 180, Ramwell et Shaw, N.Y. Acad. Sciences, 1971, 218). Quand le composé 8 est administré par injection intraveineuse à des rats hypertendus par la DOCA (c'est-à-dire traités à l'acétate de désoxycorticostérone) et anesthésiés, la DE30 est de 0,2 mg/kg, la DE30 étant la dose nécessaire pour abaisser la pression artérielle dans un groupe de rats d'une valeur moyenne de 90 mm de mercure. Certains des esters sont des antagonistes de prostaglandine dans des essais in vitro utilisant des bandes d'utérus de rat. Par exemple, une concentration de 80 g/cm de l'ester d'éthyle 17 provoque une inhibition de 50% de la contraction causée par une dose d'essai d'une prostaglandine naturelle, PGE1 ou PGE2. La dose d'essai de la prostaglandine naturelle est réglée à la concentration nécessaire pour donner 75% environ de la stimulation maximale du muscle lisse. Dans des conditions similaires, l'ester de t-butyle 21 correspondant cause 50% d'inhibition à 40 g/cm . Généralement, les composés ayant un groupe phénylène (A = C6H4) sont des antagonistes de prostaglandine. L'ester de méthyle 30 cause 50% d'inhibition à 50/ag/cm3 et l'ester 31 exige 60 g/cm .Lester de méthyle Z et l'acide correspondant 55a causent 50% d'inhibition à des concentrations de 25/ug/cm3. Le chlorhydrate d t ester de méthyle 37 cause 50 d'inhibition à î5g/cm3 et l'acide j3 à 75-80 'rug/cm3. L'ester 40 cause 50% d'inhibiion du muscle de fond du rat à environ 80 g/cm . Les sels de métaux et les sels d'amine de ces acides carboxyliques ont des propriétés biologiques très similaires à celles des acides correspondants. Les prostaglandines semblent être impliquées dans les processus d'inflammation, de fièvre et de douleur. L'aspi rine, par exemple, exerce apparemment ses effets favorables de médicament sur ces processus en raison de sa capacité dtînhiber la synthèse des prostaglandines in vivo. Les activités antagonistes aux prostaglandines sont donc reconnues comme possédant une valeur potEntielle comme agents anti-inflammatoires ou antipyrétiques ou analgésiques ou pour le traitement de certaines formes de diarrhée ou de choc. Certains des esters et acides de la présente invention inhibent ou empêchent les ulcères provoqués expérimentalement chez lests. Les acides, leurs sels de métaux ou d'amine et leurs sels halogénhydrate ont d'autres activités similaires à celles des prostaglandines. Le sel 58 à 25/ug/cm3 a une activité de stimulation des muscles lisses in vitro sur l'utérus du rat; à de plus faibles concentrations, il sensibilise le muscle aux effets stimulateurs de la prostaglandine E1 Le sel 52 inhibe la lipolyse provoquée par l'épinéphrine dans les cellules grasses du rat. Les composés ressemblant aux prostaglandines sont bien connus pour leur valeur pharmacologique, par exemple comme décongestionnants pour le nes, bronchodilatateurs, abortifs, agents provoquant l'accouchement, agentS contre l'hypertension, etc.. Par exemple, les composés présentent une valeur potentielle comme bronchodilatateurs. On a placé des cobayes dans une chambre fermée ayant été soumise à une pulvérisation pendant 60 secondes avec une solution à 0,2 (2 mg/cm3) de diphosphate d'histamine. Au début de la détresse respiratoire et des convulsions, 1 'animal était enlevé de la chambre et on notait le temps comme temps témoin.Seuls des animaux ayant un temps de prostration témoin compris entre 32 et 110 secondes ont été utilisés dans l'essai-. Après une -période de rétablissement de 4 heures, les animaux ont été exposés dans une deuxième chambre à des composés essayés pendant 2 minutes et ont été maintenus dans la chambre pendant 1 minute supplémentaire avant d'être exposés de nouveau à l'aérosol d'histamine dans la première chambre. On a noté comme temps d'essai le début de la détresse respiratoire et des convulsions lors de la deuxième exposition. On a calculé la "protection" en divisant le temps d'essai par le temps témoin. Les résultats sont présentés dans le Tableau VIII. TABLEAU VIII Composé Concentration Protection PGE1 0,7 g/ml 1,7 isoprotérénol 11,1 g/ml 2,4 N-(6-carboxy-n-hoxyl) -( 3 -hydroxy-n-octyl) pyrazolidine (Composé 52) 24 mg/ml 1,6 acide 7[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy 8",8",8"-trifluoro-n-octyl)] heptanoïque, sel de sodium (Composé 2g) 10 mg/ml 1,5 aoide 7E3'-oxo-1 '-(3'1-hydroxy- n-octyl)pyrazolidin-2'-yl] heptanoïque, sel de sodium (Composé 8) 2,0 mg/ml 1,7 acide 7t3'-oxo-1 '-(3"-hydroxy- n-décyl)pyrazolidin-2'-yl] heptanoïque, sel de sodium (composé 9c) 3,0 mg/ml 2,0 La relation entre les propriétés ressemblant à celles des prostaglandines et celles d'antagonistes aux prostaglandines peut dépendre de la concentration, par exemple le sel 7 dans l'utérus du rat a une activité antagoniste aux prostaglandines à 50 g/cm , mais à des concentrations supérieures à 75 g/cm a une action similaire à celle de la prostaglandine E2. Habituellement, , les acides et les sels des composés de la présente invention ont des actions similaires à celles des prostaglandines tandis que les esters sont des antagonistes des prostaglandines. Les composés selon l'invention peuvent être incorporés dans les formes de dosage pharmaceutiques usuelles pour administration aux humains et aux animaux par l'une quelconque des voies connues, par exemple par les voies nasale, orale, parentérale, anale ou par application topique. Les composés peuvent aussi autre incorporés dans des matrices polymères pour une libération étalée dans le temps. Sont particulièrement utiles, des matrices de polymère biodégradable, comme des homopolymères d'acide lactique ou d'acide glycolique, leurs mélanges ou leurs copolymères. Ces compositions médicament-polymère peuvent Etre injectées sous la forme de petites particules en suspension, implantées sous la forme de pastilles, ou appliquées par pulvérisation sur la peau ou sur des lésions sous forme de couches minces. Le constituant actif est alors libéré lentement et le polymère est dégradé en substances physiologiquement normale. REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle A est CH=CH, C=C, ou C6H4; R est H, un métal alcalin, un sel d'amine, ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ayant chacun jusqu'd 12 ato mes de carbones m est O ou 1; n est un nombre de O à 6; p est un nombre de O à 6; Y et Z sont O ou H2, avec la condition que Y et Z ne peuvent pas être O simultanément; R1 est H, CH3 ou C2H5; R est H, CH3, C2H5, CH=CH2 ou C=CH; R3 est H ou un groupe alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone; R4 est H, F, CH3 ou 02H5; R5 est H, F, CE3 ou C2H,; et Q est H, CH3, CF2CH3 ou CF3; avec les conditions que (a) R1, R4 et R5 doivent autre chacun H quand R2 est autre que H, et (b) quand m = O ou quand m = 1 et A est CH=CH ou C=C, alors R1, R2, R , R4 et R5 ne doivent pas être tous simultané ment H quand Q est H ou CH3; ainsi que les sels de ces composés avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y = 0. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce, que Z = 0. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y = Z = H2. 5. L'acide 7[3'-oxo-@'-(3"-hydroxy-3"-méthyl-n- octyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque, le composé selon la revendication 2 dans lequel m = O, n = 5, p = 3, R = R1 - R = R4 = R5 = H, R2 = CH3 et Q est CH3, et son ester de tert-butyle. 6, L'acide 7[3'-oxo-l'-(3"-hydroxy-3"-méthyl-ndécyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque, le composé selon la revendication 2 dans lequel m = O, n = 5, p = 5, R = R1 = R3 = R4 = R5 = H, R2 = CH3 et Q est CH3, et son ester de tert-butyle. 7. L'acide 7[3'oxo-1'-(3"-éthynyl-3"-hydroxy-n ootyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque, le composé selon la revendication 2 dans lequel m = 0, n = 5, p = 3, R = R1 = R3 = R4 = R5 = H, R = C = CH et Q est CH3, et son ester de tert-butyle. 8. L'acide 7[3'-oxo-1'-(3"-hydroxy-8",8",8"trifluoro-n-octyl)pyrazolidin-2'-yl]heptanoïque, le composé selon la revendication 2 dans lequel m = O, n = 5, p = 3, R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H et Q = CF3, son ester de tert-butyle, son sel chlorhydrate et son sel de sodium. 9. L'acide ss-[p-#[3-oxo-1(3'hydroxy-n-octyl)pyra zolidin-2-yl]méthyl]phényl]propionique, le composé selon la revendication 2 dans lequel m = 1-, n = 2, p = 3, A = p-C6H4, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H et Q = CH3, son ester d'iscpropyle et son sel de sodium. 10. L'acide p-#[3-oxo-2-(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazo lidin-1-yl]méthyl]benzoïque, le composé selon la revendication 3 dans lequel m = 1, n = O, p = 3, A = p-C6H4, R = R1 = R = R = R4 = R5 = H et Q = CH3, son ester de méthyle et son sel de sodium. 11. L'acide p[#[3-oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazo lidin-1-yl]méthyl|phénylacétique, le composé selon la revendication 3 dans lequel m = n = 1, p = 3, A = p-C6H4, R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R et Q est CH3, son ester de méthyle et le chlorhydrate de cet ester, 12. L'acide p-[3-oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazo lidin-1-yl]méthylphénylacétique, le composé selon la revendication 3 dans lequel m = n = 1, p = 3, A = p-C6H4, , R = R1 - R2 R3 = R4 = R5 = H et Q est CH3 et son sel de sodium. 13. L'acide ss#p-#[3-oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl)pyra- zolidin-1-yl]méthyl| phényl] propionique, le composé selon la revendication 3 dans lequel m = 1, n = 2, p = 3, A = p-C6H4, R = R1 = R2 = R3 = R4 = 5 = R et Q est CH3, son ester de méthyle et son sel de sodium. 14. L'acide gamma-# p-# [3-oxo-2(3'-hydroxy-n octyl)pyrazolidin-1-yl]méthyl|phényl| butyrique, le composé selon la revendication 3 dans lequel m = i n = 3, p = 3, , @ @ R = R1 = R = R3 = R4 = R5 = H et Q est CH3, son ester de méthyle, son ester d'isopropyle, les chlorhydrates de ces esters, son ester de tert-butyle, et son sel de sodium. 15. La N-(6-carboxy -n-hexyl)-N'-(3'-hydroxy-n-octyl) pyrazolidine, le composé selon la revendication 4, dans lequel m = O, n = 4, p = 3 R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H et Q est CH3, son ester d'éthyle et son sel de sodium. 16. La N-(6-carboxy-n-hexyl)-N'-(3'-hydroxy-8',8',8' tri9luoro-n-octyl)pyrazolidine, le composé selon la revendication 4 dans lequel m = O, n = 5, p = 3, R = R1 = R2 = P3 = R4 = R5 = H et Q est CF3, et son sel chlorhydrate. 17. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 dans lequel Y = O et -R2 = R3 = H, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives consistant à mettre mettre en contact une 3-pyrazolidinone de la formule dans laquelle P est un groupe de blocage, avec une quantité sensiblement équimolaire d'un carboxylate oméga-halogéné de la formule XCH2(A)m(CH2)nCO2R dans laquelle X est du chlore, du brome ou de l'iode, en présence d'une base et d'un solvant à 0-150 C pour produire un composé de la formule (B) éliminer le groupe de blocage P du produit de l'étape (A) dans des conditions douces, comme par hydrogénation ou hydrolyse à 0-50 C, pour produire un composé de la formule (C) traiter le produit de l'étape (B) à 0-10000, en présence ou en l'absence d'un solvant, avec une quantité sensible ment équimolaire d'une cétone non saturée ayant une for mule choisie parmi pour produire un composé ayant la formule (D) réduire les channes latérales céto du produit de l'étape (a) pour obtenir un alcool la formule où les significations de R, R1, R4, R5, À, m, n, p et Q sont telles que spécifiées dans la revendication 1, 18.Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 dans lequel Y = O, Z = H2, R3 = H et R2 est autre que H, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de la formule avec un composé métal-hydrocarbyle choisi parmi les réactifs de Grignard R2MgX et les lithium-alcoyles R2Li pour obtenir l'alcool ou les significations de R, R1, R2, R4, R5, A, m, n, p et Q sont telles que spécifiées dans la revendication 1. 19. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 dans lequel Y = 0, Z = H2 et R3 est autre que H, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé ayant une formule choisie parmi avec un agent d'acylation choisi dans le groupe constitué par R X et (R )2O où ,- est du chlore, du brome ou de l'iode, et on recueille un composé dans lequel le groupe OH a été transformé en groupe -OR3, les significations de F, R1, R. R3, R4, R5, A, n, n, p et Q étant telles que spécifiées dans la revendication 1. 20. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 dans lequel Z = O, Y = H2 et R2 = R = H, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives consistant à (A) mettre en contact une 3-pyrazolidinone de la formule dans laquelle P est un groupe de blocage, à 0-100 C avec une quantité sensiblement équimolaire d'une cétone non saturée ayant une formule choisie parmi pour rormer un produit ayant la formule (B) éliminer le groupe de blocage P du produit de l'étape (A) dans des conditions douces, comme par hydrogénation ou hydrolyse à 0-50 C, pour obtenir un produit dans lequel le groupe P est remplacé par H, (C) mettre en contact le produit de l'étape (B) avec une quantité sensiblement équimolaire d'un carboxylate omégahalogéné de la formule XCH2 (Â)m( CH2) nCO2R dans laquelle X est du chlore, du brome ou de l'iode, en présence d'une base et d'un solvant à 0-150 C pour produire un composé ayant la formule (D) réduire les chaînes latérales céto du produit de l'étape (C) pour former un alcool ayant la formule où les significations de R, R1, R4, R5, A, , m, n, p et Q sont telles que spécifiées dans la revendication 1. 21. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 dans lequel Z = O, Y = H2, R3 = H et R2 est autre que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de la formule avec un composé métal-hydrocarbyle choisi parmi les réactifs de Grignard R2Mgg et les composés lithium-alcoyle R2Li pour obtenir l'alcool les significations de R, R, R2, R4, R5, A, m, n, p et Q étant telles que spécifiées dans la revendication 1. 22. Un procédé pour préparer un composé. selon la revendication 1 dans lequel Z = O, Y = H2 et R3 est autre que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on met en contact un compose ayant une formule choisie parmi avec un agent d'acylation choisi dans le groupe constitué par Ra et (R )2O, où X est du chlore, du brome ou de l'iode, et on recueille un composé dans lequel le groupe OR a transformé en groupe -OR3, les significations de R, R1, R, R3, R4 S R2, A, m, n, p et Q étant telles que spécifiées dans la revendication 1. 23. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 dans lequel Y = Z = R2, caractérisé en ce que (A) on traite du pyrazole à 20-150 C avec une quantité équi- molaire d'une cétone non saturée ayant la formule pour produire un pyrazole mono N-alcoylé, (B) on réduit le groupe céto du pyrazole mono N-alcoylé, a) on chauffe ce pyrazole N-alcoylé avec un composé de la formule XCH2(A)m(CH2)nCO2R dans laquelle X est du chlore, du brome ou de l'iode, pour former un sel de pyrazolium, (D) on réduit le sel de pyrazolium de (C) pour former la pyrazolidine N '-disubstituée, et (E) éventuellement, on acyle le groupe hydroxyle de la pyra zolidine obtenue en (D) avec un agent d'acylation choisi parmi R3X et (R3)20, où X a la signification spécifiée ci-dessus et on recueille un produit selon la revendication 1, les significations de R, R1, R3, R4, R5, A, m, n, p et Q étant les mêmes que dans la revendication 1. 24. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent, comme ingrédient actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.