Brevet FR2218100A1 — publié le 19740913

la présente invention concerne une nouvelle classe de benzimidazolinones et triazaspiro [4,5] décan-4-ones substituées, lesquels composés peuvent être représentés par la formule structurale suivante A - CH2 - CH2 - B (I) dans laquelle A représente et B représente ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques thérapeutiquement actifs de ces composés, les substituants figurant dans les formules précitées ayant les significations suivantes - R est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène, les halogènes, le radical trifluorométhyle et le radical diméthylaminosulfonyle ; - Z et Z' sont choisis dans le groupe formé par l'hydre gène, les halogènes et le radical méthyle - R1 est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieur ; et - Âr est un radical phényle ou halophényle, de préférence le radical p-fluorophényle les lignes discontinues représentant d'éventuelles doubles liaisons. L'expression "alcoyle inférieur" ci-dessus se rapporte à un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone. le terme "halogènes" se rapporte au brome, au fluor, à l'iode et au chlore, ce dernier étant lthalogène que l'on prefère. Dans les modes de réalisation préférés, le radical R est en position 2 du groupement phénothiazinyle. Les composés (I) sont préparés en faisant réagir un composé approprié de formule (II), dans lequel A a la signifi- cation précitée et dans lequel X est un ester de l'alcool correspondant, par exemple un groupe chioro, bromo, mésylate, tosylate, de préférence un groupe chloro ou bromo, avec un composé de formule (III).Cette réaction de condensation est conduite, d'une manière appropriée, dans un solvant organique inerte tel que par exemple un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, le xylène et analogues ; un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-butanol et analogues ; une cétone, par exemple, la 4-méthyl2-pentanone, la butanone et analogues ; un éther, par exemple le dioxane, le diéthyléther et analogues ; le diméthylformamide le ; le nitrobenzène ; et analogues.L'addition d'un accepteur d'acide, ctest-à-dire une base appropriée telle que par exemple un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire organique telle que par exemple une trialcoylamine, comme la triéthylamine, la tributylamine et analogues, ou une amine hétérocyclique, comme la pyridine, la quinoline et analogues, peut être utilisée pour fixer l'acide qui est libéré au cours de la réaction. La quantité d'accepteur d'acide qui peut entre employée n1 est pas critique, mais, pour des conditions optimales, le nombre théorique de moles d'acide libéré peut être facilement calculé à partir des quantités de réactants employées, et ainsi, la quantité correspondante d'accepteur d'acide qu'il est nécessaire d'employer peut être facilement déterminée.Lorsque X est un halogène, la présence de quantités catalytioues d'iodure de potassium est aussi souhaitable. On peut mettre en oeuvre des températures élevées pour favoriser ou augmenter la vitesse de réaction. Une autre méthode de préparation des composés de formule (I), consiste en la ouaternisation de composés de formule (IV) dans laquelle n est 1 ou 2, au moyen de composés de formule (II), suivie de la déquaternisation des composés ainsi obtenus (IV1), par des processus en soi connus. Lorsaue n est égal à 1, par exemple, on peut effectuer une débenzylation catalytique. lorsque n est égal à 2, la déquaternisation peut être effectuée, par exemple par traitement du sel d'ammonium quaternaire au moyen de butylate tertiaire de potassium. les réactions precé- dentes sont illustrées par le achéma réactionnel suivant Encore une autre méthode de préparation des composés (I) dans lesquels 3 est consiste à partir des composés (V), à réduire le groupe nitro de-'ceux-ci par des méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur constitué par un métal noble ou par des agents réducteurs tels que l'hydrure de lithium-aluminium et analogues, dans un solvant organique approprié et à effectuer ensuite une fermeture de cycle ou cyclisation des composés obtenus (VI) pour construire le noyau benzimidazolinone, en utilisant des agents de cyclisation appropriés tels que l'urée, le phosgène et analogues. les composés (I-a) ainsi préparés peuvent être transformés en les composés (I-b) par des méthodes d'alcoylation connues, par exemple en utilisant le bromure de triméthylanilinium en présence d'amidure de sodium dans le toluène sec. la séquence de réactions ci-dessus peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant : À - CH2-CH2-N 3 nu N02 agent réducteur (v) ss 2 Z' A - ss -CX -NB NE2' agent de cyclisation (vi) Z Z' 0 A CH2 - gazez agent d'alcoylation CH;;ÉNMÉÉ \L1 Z Z' La synthèse des dérivés benzimidazolinone de formule (I) peut aussi être effectuée par acylation des composés de formule (It) avec un halogénure d'acyle approprié de formule (VII) et réduction subséquente de l'amide de formule (VIII) ainsi obtenu avec un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure d'aluminium.La suite précitée de réactions peut être illustrée de la manière suivante 0 0 Il À - N R agent réducteur (i) o CH2-C- agent réduc-teur (I) (vide) (Ix > zz zn les composés (I) objet de l'invention peuvent être transformés en la forme sel d'addition d'acide non toxique thérapeutiquement actif par traitement avec un acide approprié, tel que par exemple un acide inorganique comme un hydracide halogéné, par exemple l'acide chlorhydriaue, l'acide bromhydrique et analogues ; l'acide sulfonique, I1 acide nitricue, l'acide phosphorique et analogues ; ou un acide organique, tel que par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, 1'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoique, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexanesulfamique, l'acide salicylique, l'acide Eramino- salicylique et analogues. Réciproquement, le sel peut être transformé, par traitement avec un alcali, en la base libre. Les composés de formule (I) et les sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs de ceux-ci se scnt révélés posséder une activité dépressive du système nerveux central qui est similaire à l'activité neuroleptique de butyrophénones, par exemple l'halopéridol (décrit dans le brevet américain n 3 458 991), et de certaines benzimidazolinones, par exemple le pimozide (décrit dans le brevet américain n 3 196 157), ainsi que des 4-aryl-4-hydroxypipéridines décrites dans le brevet américain n 3 575 990.Quoique les composés de ;La présente invention soient, d'un point de vue qualitatif, similaires à lthalopéridol, en ce qui concerne l'activité neuroleptique, ils diffèrent d'une manière significative de ce dernier par leur longue durée d'action, similaire audit pimozide et auxdites 4-aryl-4-hydroxypipéridines. Les médicaments neuroleptiques sont connus pour bloquer ou inhiber le vomissement induit par l'apomorphine chez les chiens. Pans l'essai à l'apomorphine rivoir t'I;Iethod 1" dans Janssen, P.A.J. et al., Arzneim-Forsch., 2, 1196 (1965)], le composé à essayer est administré oralement et suivi à différents intervalles de temps par la suite par la dose classiaue d'apomorphine (0,31 mg/kg par voie sous-cutanée) qui induit le vomissement chez les chiens non traités. L'activité anti-apomorphine des composés (I) et de leurs sels est démontrée à des doses orales aussi faibles que 0,005 mg/kg et pour des valeurs ED50 d'environ 0,02 - 1,0 mg/kg oralement. La valeur ED50 (en mg/kg) est la dose orale du composé à essayer qui protège 50 % des animaux de l'émèse. Dans le tableau 1, on donne les valeurs ED50 et la longue durée d'activité des composés de l'invention que lton préfère le plus. Une autre caractérisation des médicaments neuroleptiques consiste en leur aptitude à s'opposer à la stimulation du système nerveux central induite par les amphétamines. Dans l'essai d'opposition ou d'antagonisme aux amphétamines, on pré-traite des rats moles Vistar avec une dose orale du composé à essayer et on combat ensuite son action une heure après avec une dose classique d'amphétamines(5 mg/kg par voie intraveineuse). Chez les animaux non traités, la dose classique d'amphétamines induit une stimulation du système nerveux central de forme typique, c'est-à-dire une agitation et une mastication stéréotypée. Ces phénomènes constituent des effets antagonistes de ceux des médicaments neuroleptiques et, avec les composés de l'invention, un tel antagonisme est observé à des doses orales d'environ 0,08 à environ 10,0 mg/kg. Les résultats du tableau 1 montrent les doses orales pour lesquelles les composés de la présente invention que l'on préfère le plus protègent les rats contre l'agitation et la mastication induites par les amphétamines. TÂ3IAU I Composé Essai à l'anti-a omorphine Antagonisme aux de chez les chiens voie orale) amphétamines chez l'exem- les rats (voie ple orale) ED50 Durée ED50 I O,07 mg/kg 50 heures 0,63 mg/kg II 0,06 " 80 " 2,5" III 0,06 " 55 " 0,16 " IX - - 0,63 " - à suivre TABLEAU 1 (suite) XI 0,45 mg/kg 25 heures 0,63 mg/kg XII 0,46 " 20 " 2,5 JIII 0,40 n 35 n 2,5 n XIV 0,035 1' 60 n 2,5 XV 0,12 n 80 n 2,5 n XVI 0,065 n 45 n Os63 n XVIII 0,25 n 65 " 2,5 n XIX 0x35 n 42 n 0,63 n EX 0,40 n 65 n 10,0 n XXI 0,35 " 40 " 2,5 " il est bien entendu que les composés du tableau t sont donnés à titre non limitatif de la portée de l'invention et qu'ils illustrent les propriétés utiles de tous les composés de formule générale (I), ainsi que les sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs de ceux-ci. Les exemples suivants sont donnés également à titre non limitatif. Sauf indication contraire, toutes les parties sont exprimées en poids. EXEMPLE I On agite pendant 24 heures, à 1100C, un mélange de 1,45 parties de chlorure de 3-(10-phénothiazinyl)-propyle, 1,09 parties de 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone, 0,8 parties de carbonate de sodium, 0,05 parties d'iodure de potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre et on dilue le filtrat avec de l'eau. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé une fois de plus avec de l'eau et dissous dans de l'acétone à l'ébulli- tion. Le produit cristallise après refroidissement. il est séparé par filtration et recristallisé dans le 2-propanol, ce qui donne la 1- { 1-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl J -2-benzimidazolinone ; point de fusion : 187,2 C. EXEMPLE II On agite pendant 20 heures, tout en chauffant à 1050C dans un bain huile, un mélange de 1,8 partie de 10-(3-chloropropyl)- 2-(a,a,a-trifluorométhyl)phénothiazine, 1,09 partie de 1-(4pipéridyl)-2-benzimidazolinone, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre, 0,2 partie d'iodure de potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est dilué avec de l'eau. Le produit précipité est séparé par filtration et recristallisé dans l'acétate méthyle, ce qui donne la 1- g 3-[2-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluorométhyl)-10- phénothiazinyl]-propyl } -4-pipéridyl]-2-benzimidazolinone point de fusion : 212,100. EXEMPLE III On agite pendant 24 heures, dans un bain d'huile à 1050C, un mélange de 1,23 partie de 10-(3-chloropropyl)-2-chlorophéno- thiazine, 1,09 partie de 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre, 0,1 partie d'iodure ds potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre sur de l'hyflo et on dilue le filtrat avec de l'eau. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de 11 eau, séché et repris dans l'acétate d'éthyle. On laisse ensuite le produit cristalliser.On le sépare par filtration et on le recristallise deux fois : une première fois dans le 2-propanol et ensuite dans le chloroforme à l'ébullition et un excès d'acétone, ce qui donne la 1- { 1- [3-(2-chloro-10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl } -2benzimidazolinone ; point de fusion : 216,2 C. (décomposition). EXEMPLE IV On traite respectivement chacun des produits obtenus dans les exemples précédents avec l'acide chlorhydrique éthanolique de la manière classioue, pour produire le chlorhydrate correspondant (sel d'addition d'acide). Inversement, en traitant chacun des sels, ainsi obtenus, par un alcali (par exemple NaOH aqueux), on obtient le produit sous la forme de base. EXEMPLE V On agite et on chauffe à 950C, pendant 20 heures, un mélange de 1,72 partie de 10- chloropropyl)-2-(trifluoro- méthyl)-10H-phénothiazine, 1,26 partie de 5-chloro-1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone, 0,8 partie de carbonate de sodium, 0,2 partie d'iodure de potassium et 7,5 parties de X,N-diméthyl- formamide. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré sur de lthyflo. Le produit précipite par addition d'eau au filtrat. Ce produit est séparé par filtration et cristallisé deux fois une première fois dans l'acétate d'éthyle à l'ébullition et ensuite dans le 2-propanol, ce qui donne, après séchage, la 5-chloro-1,3-dihydro-1-[1- { 3-[2-(trifluorométhyl)-10Hphénothiazin-10-yl]propyl } -4-pipéridinyl]-2H-benzimidazol2-one ; point de fusion : 177,6 C. EXEMPLE VI On répète le processus de l'exemple V, mais on remplace la 10-C 3-chloropropyl)-2-(trifluorométhyl) -1 0H-phénothiazine utilisée dans l'exemple V par une quantité équivalente du dérivé approprié de phénothiazine, et la 5-chloro-1-(4-pipé- ridyl)-2-benzimidazolinone par une quantité équivalente des 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinones, et on obtient les composés suivants : 6-chloro-1- { 1-[3-(1 0-phénothiazinyl) propylj-4-pipéridyl j -2- benzimidazolinone ; 5,6-dichloro-1- { 1-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl } -2-benzimidazolinone ; 5-fluoro-1- { 1-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl } -2benzimidazolinone ; et 5,6-diméthyl-1- { 1-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl t -2-benzimidazolinone. EXEMPLE VII On agite pendant 20 heures, à 110 C, un mélange de 1,8 partie de t-(3-chloropropyl)-2-(a,a,a-trifluorométhylpheno- thiazine, 1 ,O8 partie de 1-(1,2,3,6-tétrahydro-4-pyridyl)-2benzimidazolinone, 0,8 partie de carbonate de sodium, quelques cristaux d'iodure de potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre et, par addition d'eau au filtrat, on précipite le produit. Celuici est séparé par filtration et purifié par chromatographie en colonne, en utilisant un mélange de chloroforme et de 10 % de méthanol. Les fractions pures sont recueillies et le solvant est évaporé.Le résidu est transformé en cyclohexyleulfamate dans l'acétone, ce qui donne, après séchage sous vide à 500C, le cyclohexanesulfamate de 1- f 1,2,D,6-tétrahydro-1-E3-(2- trifluorométhyl-10-phénothiazinyl)-propyl]-4-pyridyl } -2benzimidazolinone ; point de fusion : 198-275 C (décomposition). EXEMPTE VIII On agite à 95-100 C (bain-marie), pendant 16 heures, un mélange de 2 parties de 10-(3-chloropropyl)-2-phénothiazine- N,N-diméthylsulfonamide, 1,19 partie de 1-(4-pipéridyl)-2benzimidazolinone, 0,88 partie de carbonate de sodium et 8,5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre sur de l'hyflo et, par addition d'eau, on précipite le produit. Ce dernier est purifié par chromatographie en colonne sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de 10 % de méthanol. Les fractions pures sont recueillies et ltéluant est évaporé.Le résidu huileux est cristallisé dans l'acétone à - 200C, ce aui donne, après séchage sous vide à 1100C pendant 18 heures, la 1-[1- { 3-[2-diméthylaminosulfonyl)-10-phénothiazinyl]propyl } -4-pipéridyl]-2-benzimidazolinone ; point de fusion : 234,2 C. EXEMPLE IX On agite pendant 20 heures, tout en chauffant dans un bain d'huile à 1050C, un mélange de 1,54 parties de 9-(3-chloropropyl)-thioxanthène, 1,09 partie de 1-(4-pipéridyl)-2-benzimi- dazolinone, 0,8 parties de carbonate de sodium anhydre, 0,01 partie d'iodure de potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. On filtre le mélange réactionnel sur de l'hyflo et, par addition d'eau au filtrat, on précipite le produit qui est la 1- 1- r 9-thioxanthényl) -propylj-4-pipéridyl f -2-benzîmidazoli- none. Le produit est séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché et cristallisé deux fois : une première fois dans l'acétate d'éthyle et ensuite dans l'éthanol, ce qui donne l'hydrate de 1- X 1-[3-(9-thioxanthényl)propyl]-4-pipéridyl } -2benzimidazolinone ; point de fusion : 211,10C, EXEMPLE X On traite le produit de l'exemple IX par 1101 éthanolique de la manière classique pour obtenir le chlorhydrate correspondant (sel d'addition d'acide).Inversement, par traitement de cette dernière substance au moyen d'un alcali, (par exemple NaOH aqueux), on obtient le produit sous la forme de base. EXEMPLE XI On agite pendant 3 heures, à 1100C, un mélange de 1,4 partie de 9-(3-bromo-1-propényl)-thioxanthène, 0,87 partie de 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone, 0,64 partie de carbonate de sodium anhydre et 6 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre sur de lthyflo et on dilue le filtrat avec de 11 eau, ce par quoi le produit, la 1- T 1 [3-(9-thioxanthénylidène)propyl]-4-pipéridyl } -2-benzimidazolinone, est cristallisé. Ce produit est séparé par filtration et recristallisé dans l'acétone, ce qui donne 11 hydrate de 1- i -t3-C 9-thioxanthénylidène) propylj-4-pipéridyl 5 -2- benzimidazolinone ; point de fusion 145-154 C (décomposition). EXEMPLE XII On agite et on chauffe à 105 C, pendant 3 heures, un mélange de 1,63 partie de 5-(3-bromopropylidène)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptane, 1,09 partie de 1-(4-pipéridyl)2-benzimidazolinone, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre et 7,5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre sur de l'hyflo, et, par dilution du filtrat avec de l'eau; on cristallise le produit. qui est la 1- { 1-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-yli dène)propylj-4-pipéridyl } -2-benzimidazolinone. Ce produit est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'acétate méthyle, ce qui donne l'hydrate de 1- 4 1-[3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)propyl] 4-pipéridyl } -2-benzimidazolinone ; point de fusion : 108,5 C. EXEMPTE XIII On agite pendant 3 heures et demie, dans un bain d'huile à 1100C, un mélange de 1,37 partie de 5-(3-bromopylidène)- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, 0,87 partie de 1-(4-pipéridyl)2-benzimidazolinone, 0,64 partie de carbonate de sodium et 5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réac tiornel, on le filtre et on dilue le filtrat avec de lleauO Le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché et repris dans le chloroforme. La solution chlo roformiaue est purifiée par chromatographie en colonne, en utilisant un mélange de chloroforme et de 5 % de méthanol. Les fractions pures sont recueillies et le solvant est évaporé. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Le produit est séparé par filtration et recristallisé dans méthanol, ce qui donne, après séchage sous vide à 100 C, la 1- { 1-[3-(5H dibenzo[a ,d-cycîohepten-5-yîidène ) propylj-4-pipéridyl } -2- benzimidazolinone ; point de fusion : 217,8 C. EXEMPLE Xiv On agite, pendant 24 heures à 110 C, un mélange de 1,45 partie de chlorure de 3-(10-phénothiazinyl)-propyle, 1,16 partie de 1-phényl-1,3,8-triazaepiro[4,5]-décan-4-one, 0,8 partie de carbonate de sodium, 0,5 partie d'iodure de potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. On filtre le mélange réactionnel et on dilue le filtrat avec de l'eau. Le produit huileux est lavé avec de l'eau et cristallisé dans l'acétone. Le produit solide est séparé par filtration et recristallisé dans le 2-propanol, ce qui donne, après séchage sous vide à 50 C, la 8-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-1-phényl-1,3,8triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : I74,90C. EXEIPIE Xv On agite, et on soumet au reflux pendant 20 heures, un mélange de 1,8 partie de 10-(3-chloropropyl)-2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro- méthyl)phénothîazine, 1,16 partie de 1-phényl-1,3,8-triazaspiro t4,Sjdécan-4-one, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre et 7,5 parties de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est filtré et dilué avec de 11 eau, de sorte que le produit précipite. Ce produit est séparé-par filtration et cristallisé dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne la 1-phényl-8- { 3-[2- (&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluorométhyl)-10-phénothiazinyl]-propyl } -1,3,8- triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : 156,20C. EXEMPLE XVI On agite, tout en chauffant dans un bain d'huile à 1050C pendant 24 heures, un mélange de 1,23 perties de 10-(3-chloro- propyl)-2-chlorophénothiazine, 1 ,16 partie de 1-phényl-1,3,8- triazaspiro[4,5]décan-4-one, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre, 0,1 partie d'iodure de potassium et 7,5 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre sur de l'hyflo et, par dilution avec de l'eau, le produit cristallise.On le sépare par filtration, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle La base libre brute, la 8-[3-(2-chloro-10-phénothiazinyl) propyl]-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, est dissoute dans le chloroforme. la solution est acidifie par un excès de 2-propanol préalablement saturé de gaz chlorhydrique. Le chloroforme est évaporé jusqu'à ce que la cristallisation se produise. On laisse le sel continuer à se cristalliser tout en agitant, ce qui donne, après séchage sous vide à 1000C, le chlorhydrate de 8-[3-(2-chloro-10-phénothiazinyl)propyl]-1phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : 201 ,20C (décomposition). EXEMPLE XVII On agite et on chauffe à 950C, pendant 20 heures, un mélange de 1,72 partie de 10-(3-chloropropyl)-2-trifluorométhyl)- I OR-phénothiazine, 1,25 partie de 1-(p-fluorophényl)-1,3,8- triazaspiro[4,5]décan-4-one, 0,8 partie de carbonate de sodium, 0,2 partie d'iodure de potassium et 7,5 parties de N,N-diméthylformamide. Le mélanGe réactionnel est refroidi, filtré sur de l'hyflo et de l'eau est ajoutée au filtrat. Le produit est extrait 3 fois avec du trichlorométhane. Les extraits réunis sont lavés complètement trois fois avec de l'eau, séchés, filtrés et évaporés, Le résidu est cristallisé eux fois. une première fois dans la 2-propanone à l'ébullition et ensuite dans le 2-propanol. Le produit est séparé par filtration et séché, ce qui donne la 1-(4-fluorophznyl)-8- t 3-[2- (trifluorométhyl)-10H-phénothiazin-10-yl]propyl } -1,3,8triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : 168,50C. EXEMPLE XVIII On agite et on chauffe à 1050C dans un bain d'huile, pendant 20 heures, un mélange de 1,54 partie de 9-(3-chloropropyl)-thioxanthène, 1 , 16 partie de 1-Phényl-1,3,8-triazaspiro- t4,Sjdécan-4-one, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre, 0,1 partie d'iodure de potassium et 9,5 parties de diméthyl formamide. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de 11 eau, séché et recristallisé dans l'acétone, ce qui donne la 1-phényl-8-[3-(9-thioxanthényl)propyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : 252,10C. EXEMPTS XIX On agite pendant 3 heures et demie, dans un bain d'huile à 110-1150C, un mélange de 2,32 parties de 9-(3-bromopropylidène)-thioxanthène, 3,5 parties de 1-phényl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]décan-4-one, 1,6 partie de carbonate de sodium et 20 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'eau. L'ensemble est agité pendant i heure et demie à la température ambiante. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de 11 eau, séché et purifié par chromatographie en colonne, en utilisant un mélange de chloroforme et de 10 % de méthanol. Les fractions pures sont recueillies et le solvant est évaporé.Le résidu de 1-phényl-8 [3-(thioxanthèn-9-ylidène)propyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one est transformé en un chlorhydrate correspondant dans le méthanol et le 2-propanol. Le sel brut est séparé par filtration, cristallisé dans l'acétone et séché sous vide à 1000C, ce qui donne le chlorhydrate de 1-phényl-8-E3-(thioxan- thèn-9-ylidène)propyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : 249,5-257 C. EXEMPTE XX On agite pendant S heures, dans un bain d'huile à 1050C, un mélange de 1,63 partie de 5-(3-bromopropylidène)-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cycloheptane, 1,16 partie de 1-phényl-1,3,8triazaspiro[4,5]décan-4-one, 0,8 partie de carbonate de sodium anhydre et 7,5 parties de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré sur de l'hyflo et le filtrat est dilué avec de l'eau. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Le produit brut est dissous dans l'acétate d'éthyle à l'ébullition. Après refroidissement, le produit est cristallisé.Ce produit est séparé par filtration et séché, ce qui donne la 8-[3-(10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)propyl]-1-phényl-1,3,8triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion : 194,1 C. EXEMPLE XXI On chauffe pendant 3 heures et demie, dans un bain d'huile, à 1100C et sous agitation, un mélange de 2,1 parties de 5-(3 bromopropylidène)-5H-dibenzor a,d geycloheptène, 1,38 partie de 1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, 9,6 parties de carbonate de sodium et 15 parties de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre sur de l'hyflo et, par dilution du filtrat avec de l'eau, on précipite des cristaux collants. Ceur-ci sont séparés par filtration et cristallisés deux fois : une première fois dans l'acétate d'éthyle très chaud et ensuite dans le 2-propanol, ce qui donne la 8-F3- C SH-dibenzota , d-7cycloheptèn-5ylidène )propyl]-1-phé- nyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; point de fusion 218,60C (décomposition). Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, e11e comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. - Nouveau composé chimique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule A - CH2 - CH2 - B (I) dans laouelle Â est et B est ou en ce qu'il est constitué par un sel d'addition d'acide thérapeutiquement actif du composé de formule (I), dans laouelle formule - R est l'hydrogène, un halogène, un soupe trifluoro méthyle ou un groupe diméthylaminosulfonyle ; - Z et Z' sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et le groupe méthyle - Rt est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur - les lignes discontinues indiquent d'éventuelles doubles liaisons ; et - Ar est un groupe phényle ou halophényle. 2. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants - 1- { 1-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl } 2-benzimidazolinone ; - 1-[1- {3-[2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluorométhyl)-10-phénothiazinyl]- propyl } -4-pipéridyl]-2-benzimidazolinone ; - 1- {1-[3-(2-chloro-10-phénothiazinyl)propyl]-4 pipéridyl } t -2-benzimidazolinone ; - 5-chloro-1,3-dShydro-1" 3- r2-(trifluorométhyl)-10E- phénothiazin-10-yl]propyl }-4-pipéridinyl ]-2H-benzimidazol-2 one - 1- {1,2,3,6-tétrahydro-1-[3-(2-trifluorométhyl-10-phéno thiazinyl)propyl]-4-pyridyl } -2-benzimidazolinone cyclohexane sulfamate - 1-[1- {3-[2-(diméthylaminosulfonyl)-10-phénothiazinyl] propyl } -4-pipéridyl]-2-benzimidazolinone ;; -hydrate/de 1- { 1-[3-(9-thioxanthényl)propyl]-4-pipéridyl } -2 benzimidazolinone - hydrate. de 1- {1-[3-( 9-thioxanthénylidène)propyl-7-4 pipéridyl j -2-benzimidazolinone ; - hydrate de 1-{1-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptèn-5-ylidène)propyl]-4-pipéridyl}-2-benzimidazolinone; - 1-{1-[3-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène) pr opyl-7-4-pipéridyl -2-bensimidazolinone ; - 8-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-1-phényl-1,3,8-triaza spiro[4,5]décan-4-one ; - 1-phényl-8- {3-[2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,-trifluorométhyl)-10-phénothia- zinyl]propyl }-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; - 8-[3-(2-chloro-10-phénothiazinyl)propy]-1-phényl1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ;; - 1-(4-fluorophényl)-8-{3-[2-(trifluorométhyl)-10H-phénothiazin-10-yl]propyl }-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; - 1-phényl-8-[3-(9-thioxanthényl)propyl]-1,3,8-triaza spiroÊ4, 5-7décan-4-one ; - 1-phényl-8-[3-(thioxanthèn-9-ylidène)-propyl]-1,3,8triazaspiro[4,5]décan-4-one ; - 8-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5ylidène)propyl]-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one ; et - 8- r3-(5H-dibenzora,d geycloheptèn-5-ylidène3-propyl J - 1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one. 3. - Agent neuroleptique, caractérisé en ce qu'il est constitué par, ou en ce qu'il contient comme ingrédient actif, au moins un composé selon la revendication 1 ou 2. 40 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à faire réagir un composé de formule : À - CH2 - CH2 - X (II) dans lequel X est un ester réactif de l'alcool correspondant avec un composé de formule : HB (III), ou (b) à quaternariser un composé de formule dans lequel n est 1 ou 2, par traitement avec un composé de formule (II) ci-dessus, afin de préparer un composé de formule à la suite de quoi on déquaternrsise ledit composé (IV1) par des processus en soi connus, ou (c) à effectuer une cyclisation dans un composé de formule avec un agent de cyclisation approprié, afin de préparer un composé de formule ou (d) à réduire un composé de formule avec un agent de réductirn approprié et, si on le désire, dans les cas où R1 est 11 hydrogène dans le produit final, à remplacer l'hydrogène par un groupes alcoyle en utilisant des processus d'alcoylation en soi connus, et, si on le désire, à préparer des sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs des produits finaux, par traitement avec un acide approprié. 5. - Procédé selon la revendication I, pour la préparation de la 1- {1-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéridyl 3-2- benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure de 3-(10-phénothiazinyl)-propyle avec la 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone. 6o - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-[1-{3-[2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluorométhyl)-10-phénothiazinyl]- propyl } -4-pipéridyl]-2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 10-(3-chloropropyl)-2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;- trifluorométhyl)phénothiazine avec la 1-(4-pipéridyl)-2-benzi- midazolinone. 7. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1- {1-[3-(2-chloro-10-phénothiazinyl)propyl]-4-pipéri dgl -2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 10-(3-chloropropyl)-2-c@lorophénothiazine avec la i-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone. 8. - Procédé selon la revendication t, pour la préparation de la 5-chloro-1,3-dihydro-1-[1- {3-[2-(trifluorométhyl)-10Hphénothiazin-10-yl]propyl } -4-pipéridinyl]-2H-benzimidazol2-one, caractérisé en ce au'il consiste à faire réagir la 10 (3-chloropropyl)-2-trifluoronéthyl)-10X-phénothiazine avec la 5-chloro-1-( 4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone. 9. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du 1-{1,2,3,6-tétrahydro-1-[3-(2-trifluorométhyl-10-phénothia zinyl) propyl-7-4-pyridyl -2-benzimidazolinone cyclohexanesulfamate, caractérisé en ce cu'il consiste à faire réagir la 10-(3 ^hloropropyl)-2-(a,a,-trifluorométhyl)phénothiazine avec la 1-(1,2,3,6-tétrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinone. 10.,- Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-[1- {3-[2-(diméthylaminosulfonyl)-10-phénothiazinyl]propyl} -4-pipéridyl]-2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 10-(3-chlorcpropyl)-2-phéno- thiazine-N,N-diméthylsulfonamide avec la 1-(4-pipéridyl)-2benzimidazolinone ilo - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de l'hydrate de 1- {1-[3-(9-thioxanthényl)propyl]-4-pipéridyl -2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 9-(3-chloropropyl)-thioxanthène avec la 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone. 12. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-{-[3-(9-thioxanthénylidène)propyl]-4-pipéridyl } -2benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 9-(3-bromo-l-propényl)-thioxanthène avec la 1-(4 pipéridyl)-2-benzimidazolinone. 13. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-{1-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5 ylidène)propyl-7-4-pipéridyl -2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 5-(3-bromopropylidène)- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène avec la 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone. t40 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1- {1-[3-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)-propyl] -4-pipéridyl}-2-benzimidazolinone, caractérisé en ce qu'il ccnsiste à faire réagir le 5-(3-bromopropylid@ne)-5H-dibenzo ta ,djcycloheptène avec la 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone. 15. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 8-[3-(10-phénothiazinyl)propyl]-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure de 3-(IO-phénothiazinyl)propyle avec la 1-phényl-1,5,8-triazaspiror4,5~7-décan-4-oneç 16. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-phényl-8-{3-[2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluorométhyl)-10-phénothiazi- nyl]propyl} -1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 10-(3-chloropropyl)-2- (&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluorométhyl)phénothiazine avec la 1-phényl-1,3,8triazaspiro[4,5]-décan-4-one. 17. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 8-[3-(2-chloro-10-phénothiazinyl)propyl]-1-phényl-1,3,8triazaspiro[4,5]decan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 10-(3-chloropropyl)-2-chlorophénothiazine avec la 1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-décan-4-one. 18. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-(4-fluorophényl)-8- 63-E2-trifluorométhyl)-10H-phéno- thiazin-10-yl]propyl} -1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 10-(3-chloropropyl)-2-(trifluorométhyl)10H-phénothiazine avec la 1-(p-fluoro- phényl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one. 19. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-phényl-8-r3-(9-thiosanthényl)propyl3 -1,3,8-triazaspi- ro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce outil consiste à faire réagir le 9-(3-chloropropyl)-thioxanthène avec la 1-phényl1,3,8-triazaspiro[4,5]-décan-4-one. 20. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 1-phényl-8-[3-(t hioxanthèn -9-ylidène )-propyî3; ,3 ,8- triazaspiro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 9-(3-bromopropylidène)-thioxanthène avec la 1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-décan-4-one. 21. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 8-[3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)propyl]-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 5-(3-bromopropylidène)10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène avec la 1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-décan-4-one. 22. - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de la 8-[3-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)-propyl]-1phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 5-(3-bromopropylidène)-5E- dibenzo[a,d]cycloheptène avec la 1-phényl-1,3,8-triazaspiro [4,5]décan-4-one 23o - Composés obtenus par le procédé selon l'une quel-. conque des revendications 4 à 22.