Brevet FR2219159A1 — publié le 19740920

La présente invention a pour objet de nouveaux radicaux nitroxydes dérivés de l'adamantane. Les radicaux selon l'invention se caractérisent en ce qu'ils sont constitués par des composés de formule générale: dans laquelle les radicaux R1 à R12 sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les radicaux organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet le N-oxyl-aza-9-nor-adamantane répondant à la formule (I) donnée ci-dessus et dans laquelle les radicaux R1 à R12 50nt des atomes d'hydrogène. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des radicaux considérés qui se caractérise en ce qu'il comporte la préparation d'une amine comportant un cycle adamantane, et l'oxydation de ladite amine. A titre d'exemple non limitatif, on décrit ci-après, le procédé de préparation du N-oxyl-aza-9-nor-adamantane. La synthèse de ce composé est schématisée dans le tableau joint. Le procédé considéré consiste à partir de la N-benzyl-norpseudopelletierine, à transformer ladite N-benzyl-nor-pseudopelletierine en benzyl-9-aza-9-nor-adamantane, à faire subir audit benzyl-9-aza-9-nor-adamantane une réaction d'hydrogénation de manière à obtenir l'aza-9-nor-adamantane et à faire subir audit aza-9-nor-adamantane une réaction d'oxydation. De manière plus précise, on transforme la N-benzyl-norpseudopelletierine (formule If) en N-benzyl-nor-pseudopelletierine tosylhydrazone (formule III) par action de p-toluène sulfonyl hydrazine et d'acide p-toluène sulfonique. On transforme alors le produit (III) en benzyl-9-aza-9-nor-adamantane (formules IV et V) par action de l'hexamethylphosphotriamine. On transforme ensuite le produit (V) en aza-9-nor-adamantane (formule VI) par hydrogénation, et l'on oxyde le produit (VI) au moyen de permanganate de potassium de manière à obtenir le radical (VII). La mise en oeuvre du procédé de préparation du N-oxylaza-9-nor-adamantane s' effectue de la manière suivante: Préparation de la N-benzyl-nor pseudopelletierine (II) Dans un erlenmeyer équipé d'un agitateur magnétique, on verse 11 ml de HC1 concentré, 80 ml d'eau distillée et 32 g de 2-éthoxy 3,4-dihydropyranne. La solution trouble est agitée fortement pendant 30 minutes environ. La solution devenue limpide est ensuite laissée au repos pendant une heure.Puis, on ajoute successivement et rapidement, dans l'ordre: 10) 175 ml d'eau distillée, 20) 40 g de benzylamine et 35 ml de HC1 concentré dans 400 ml d'eau, 30) 40 g d'acétone dicarboxylique acide dans 400 ml d'eau, 40) 44 g de PO4HNNa2 et 3,6 g de NaOH dans 100 ml d'eau distillée. On observe immédiatement une décarboxylation. Le pH initial de la solution est d'environ 1. Après 48 h d'agitation, la décarboxylation cesse; le pH de la solution est alors de 5 à 6. On rajoute 10 ml de HC1 concentré, puis on chauffe la solution jusqu'à 1000C pendant une heure pour bien achever la décarboxylation. On laisse refroidir, on sature la solution à la soude en pastilles, puis on extrait rapidement au chlorure de méthylène. La phase organique, séchée sur sulfate de sodium anhydre, est concentrée sous vide. La solution obtenue rouge foncé est filtrée sur 400.g d'alumine d'activité 3 avec élution à l'éther. Les cristaux obtenus sont ensuite recristallisés dans l'éther éthylique. On obtient 57 g de cristaux blancs, jaunissant rapidement à l'air, dont le point de fusion est 720or Le rendement est de 67 %. Préparation de la -benzyl-nor-pseudopelletierine tosylhydrazone (III) A une solution de 17 g du produit (II) dans 250 ml de benzène, on ajoute 17 g de p-toluène sulfonyl hydrazine et 10 mg d'acide p-toluène sulfonique. On laisse à reflux pendant 18 h, en eliminant l'eau de la réaction par distillation azéotropique. La N-tosyl hydrazone -(III) précipite dans la solution de benzène. Après filtration, on obtient 18 g de cristaux blancs dont le point de fusion est 2420c. Préparation du benzyl-9-aza-9-nor-adamantane (1V et V) 3 g d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile) sont recouverts d'hexaméthylphosphotriamine fraîchement distillée. On ajoute alors, goute à goutte, une solution de 8 g de tosyl hydrazone (III) dans 110 ml d'hexamethylphosphotriamine. On observe~un dégagement d'hydrogène pendant 2 heures environ. Ensuite, on chauffe sur bain d'huile pendant 2 h. Après refroidissement, on extrait la solution à l'éther en lavant plusieurs fois à l'eau pour éliminer lthexamethylphosphotriamine. Après évaporation du solvant, on obtient 6,8 g du produit brut. Une chromatographie sur alumine neutre Woelm d'activité 3 donne: - 3,1 g de produit (V) élué avec un mélange éther de pétrole- 20% de chlorure de méthylène. Le rendement est de 75%. - 300 mg de produit (il). Le produit (V) est caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire très simple: un signal à 3,3 ppm attribué aux protons en tête de pont H1Hg, à 2,4 ppm un triplet attribué aux protons H3H7; et un multiplet centré a 1,5 ppm attribué aux 8 protons du cycle. Le point de fusion est 1280C (analyse sur picrate). Préparation de l'aza-9-nor-adamantane (VI) 3,6 g d'amine N-benzyle (V) dissous dans 200 ml d'alcool méthylique sont hydrogénés à 500C à la pression ordinaire pendant 6 neures, en présence de 1 g de palladium sur charbon 108. I Après filtration du catalyseur, on ajoute 50 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On évapore le solvant sous vide. La solution aqueuse obtenue est rendue fortement basique par de la soude en pastilles, puis on extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, -on obtient 2g du produit (VI) avec un rendement de 98%. Le point de fusion F = 2900C (analyse sur amine carbonatée); F = 1320C (analyse sur picrate). Préparation du N-oxyl-.aza-9-nor-adamantane (VII) A 300 mg d'amine (VI) dans 40 ml d'eau distillée, on ajoute 2 g de soude en pastilles, puis une solution de 2 g de permanganate de potassium dans 100 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 3 jours. Après filtration du MnO2 formé, la solution aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Une chromatographie sur alumine neutre Woelm d'activité 5 donne 160 mg du radical (VII) élué avec un mélange 50% éther de pétrole - 50% éther éthylique. Le rendement est de 48%. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans le pentane. Les cristaux obtenus sont jaunes et leur point de fusion est de 720C; les cristaux deviennent rouges pour fondre à 1500C. Le produit est caractérisé par son spectre de masse: M = 138, et par son spectre de résonance magnétique nucléaire: 6 protons couplés à - 1,65 Oe; 2 H à + 0,60 Oe; 4 H à - 0,70 Oe. Les radicaux selon l'invention trouvent une application intéressante en biologie grâce à leurs propriétés antivirales et anticancérigènes. Une autre application préférée des radicaux nitroxydes selon l'invention est leur utilisation dans le magnétomètre à résonance nucléaire. Ce magnétomètre, pour mesurer en particulier le champ magnétique terrestre et ses variations, comprend un récipient qui continent d'une part, un solvant à noyaux de moment magnétique non nul, d'autre part, un radical nytroxyde selon l'invention. Or le radical selon l'invention présente une structure hyperfine avec au moins une raie de résonance électronique à fréquence non nulle en champ magnétique nul. Pour mesurer l'intensité du champ magnétique, on sature la raie de résonance du radical nitroxyde dans le champ magnétique que l'on veut mesurer et l'on détermine à ce moment là,la fréquence de résonance correspondant a cette saturation; ce qui donne l'intensité du champ a mesurer puisque la fréquence de résonance est proportionnelle a l'intensité du champ magnétique. REVENDICATIONS 1. Radical nitroxyde dérivé de l'adamantane, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé de formule générale: dans laquelle les radicaux R1 à R12 sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les radicaux organiques. 2. Radical selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-oxyl-aza-9-nor-adamantane. 3. Procédé de préparation du radical selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comporte la préparation d'une amine comportant un cycle adamantane et l'oxydation de ladite amine. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on part de la -benzyl-nor-pseudopelletierine, on transforme ladite -benzyl-nor-pseudopelletierine en benzyl-9-aza-9-noradamantane, on fait subir audit benzyl-9-aza-9-nor-adamantane une réaction d'hydrogénation de manière a obtenir l'aza-9-noradamantane, on fait subir audit aza-9-nor-adamantane une réaction d'oxydation. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la transformation de la N-benzyl-nor-pseudopelletierine en benzyl-9-aza-9-nor-adamantane s'effectue par action de p-toluène sulfonyl hydrazine et d'acide p-toluène sulfonique sur la W-benzyl-nor-pseudopelletierine de manière à obtenir la W-benzyl-nor-pseudopelletierine tosylhydrazone, et action sur ladite tosylhydrazone de l'hexamethylphosphotriamine. 6. Procédé selon la revendication 4, caractér'isé en ce que la réaction d'hydrogénation s'effectue en présence de palladium sur charbon. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation s'effectue au moyen de permanganate de potassium.