Brevet FR2239249A1 — publié le 19750228

La présente invention concerne un procédé pour la transformation de composés du type pénicilline en composés du type désacétoxy- céphalosporine. Le brevet EUA n 3.275.626 décrit un procedé de transformation d'un S-oxyde- de pénicilline en une désacétoxy'cephalosporine par chauffage à une température comprise entre 100 et 175 C dans des conditions acides. Des variantes de ce procédé sont décrites dans les brevets anglais 1.204.394 et 1.204.972 et dans les brevets belges 745.845 747.382 et 753.765. Toujours d'après la littérature, de bons rendements en composés du type céphalosporine peuvent être obtenus en employant, comme catalyseurs acides, des acides hydrocarbyl sulfoniques ou des acides du phosphore (brevets belge 747.118) éventuellement en présence d'une base azote (brevet belge 747.119), ou bien d'un acide phosphorique O-mono substitué ou 0,0-diaryl substitué ou d'un de ses sels avec des bases azotees (brevet belge 747.120). Selon le brevet belge 763.104, les S-oxydes des pénicil- lines peuvent être transposés dans les dérivés correspondants de la des acétoxycéphalosporine par chauffage en présence d'un excés considérable d-'une base organique azotée et d'un excès d'un compose du silicium com- prenant une liaison si-licium-halogène. Les méthodes de l'art antérieur envisagent donc l'emploi de catalyseurs acides ou bien la présence, en même temps, d'une base organique et d'un dérivé halogéné du silicium. Selon le brevet belge 745.845 certains esters facilement hydrolysables, comme le methane sulfonate de méthyle, sont des bons agents de transposition des S-oxydes de- pénicil .line en désacétoxycéphalosporines. Ils agissent comme générateurs d'acide, réagissant. avec l'eau qui se forme pendant la transposition pour engendrer l'acide correspondant qui en fait est le véritable agent cataly- tique. On a maintenant trouvé d'une façon surprenante que l'élar gissement du noyau diméthyl-2,2-péname se produit dans des conditions neu tres, en excluant tout catalyseur acide, si un S-oxyde de pénicilline est chauffe dans un solvant organique en présence d'un sel complexe qui n'est pas hydrolysable et ne peut pas être considéré comme un générateur d'acide. En particuliert on a decouvert que le sel complexe catalyse l'elargis- sement du noyau de pénicilline grace au caractère fortement électro positif du cation ainsi crée. Alnsi, Ta présente invention a pour objet un prOcédé pour transformer un S-oxyde de pénicilline dans la désacétoxycéphalosporine cor .respondante, caractérise en ce qu'on chauffe ledit S-oxyde de pénicilline à une température de 70 a 140 C, dans un solvant organique, en présence d'un .sel -complexe onium représenté par la formule générale suivante où X- représente un anion halogène ou l'anion d'un acide sulfonique, A est un atome de soufre, d'azote ou de phosphore, n est le nombre entier correspondant à la valence de l'atome A , chacun des R est un alkyle inférieur ou un groupe phényle et W est un alkyle inférieur, benzyle, un groupe benzyle substitué dans le noyau benzene par un ou deux atomes de chlore ou par un ou deux groupes nitro ou- méthoxy, ou un groupe -CH2-Q-5O3 où Q est éthylène, n-propylene ou o-phénylène, A étant un atome de soufre et X étant absent lorsque W est -CH2-Q-SO3. Ainsi, n est le nombre en tier 2 lorsque A est un atome de soufre et le nombre entier 3 lorsque A est un atome d'azote ou de phosphore. L'anion halogène comprend l'ion chlore, brome et iode et l'anion de l'acide sulfonique comprend les anions dérives des acides alkane sulfoniques, tels que l'acide methanesulfonique, éthanesulfonique, propanesulfonique et similaires ou un acide sulfonique aromatique tel que l'acide benzèncsulfonique, p-toluenesulfonique, a-naphthalénesulfonique, ss-naphthalènesulfonique et similaires. Le terme "alkyle inférieur", tel qu'utilisé ici, comprend les radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n.butyle, sec. butyle, tert. butyle, isobutyle, n.pentyle, méthyl-2-butyle, n. hexy le, methyl-2-pentyle, méthyl-3-pentyle et similaires. Les groupes R liés à l'atome A peuvent être égals ou différents. Les sels complexes de formule I ci-dessus, qui sont nouveaux, sont obtenus en faisant réagir les composes de formule A(R) n où A et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule X W où X est un halogène, en particulier chlore, brome ou iode, ou le radical d'un acide sulfonique et W est aikyle inférieur ou un groupe benzyle eventuellement substitué comme indiqué ci-dessus. La formule I@ ci-dessus comprend aussi les sels internes obtenus en faisant réagir un sulfure avec un sultone de formule où Q a la signification donné'ci-dessus. Dans ce cas,A est un. atome de soufre, X n'existe pas et W représente le groupe -CH2-Q-503. La préparation des composés de formule I est effectuée aux environs de la température ambiante pendant une période variant entre 2 et 24 heures et leur séparation est conduite selon les modes opératoires habituels. Les agents donnant un bon réarrangement du noyau diméthyl2,2 pename, comprennent, sans aucun caractère limitatif - le méthanesulfonate de-trimethyl sulfonium (X =CH3SO ; A S ; W= CH3 ; (R)n = (CH3)2) ; 3 - le p-toluènesulfonate de triméthyl sulfonium -le diméthylsulfonic-3 propylsulfonate (X absent ; A = S ; W =CH2CH2CH32SO3 ; (R)n = (CH3)2) ; -le méthanesulfonate de tétraméthyl ammonium (X = CH3S03 ; A = N ; W = CH3 ; (R)n = (CH3)3 ; - le méthanesulfonate de tri-n.butyl méthyl phosphonium (X = CH3SO3 ; A = P ; W = CH3 ; (R)n = (n-C4H9)3) ; - le p. toluènesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium - le méthanesulfonate de triphényl méthyl phosphonium (X = CH3SO3; A = P; W = CH3; (R)n=(C6H5)3) - le p.toluènesulfonate de triphényl méthyl phosphonium - le chlorure de triphenyl benzyl phosphonium (X = CI ; A = P ', W = CH2-C6H5 ; (R)n= (C6H5)3) ; le méhanesulfonate de triméthylsulfonium étant particulièrement préferé, Le sel complexe choisi comme agent de transposition du noyau dimethyl-2,2 péname est utilisé dans des proportions allant de 0,05 àl equivalent moléculaire par rapport au S-oxyde de pénicilline de départ. On préfère cependant, dans le but d'obtenir des rendements maximaux, opé rer en présence de quantités de catalyseurs comprises entre 0,1 et 0,3 équivalent moléculaire. La réaction est.conduite dans un solvant organique tel qu' une cetone, par. exemple. méthyl isobutyl cétone ou cyclohexanone, le dioxane, le diméthylacétamide, le diméthyl Sulfoxyde et similaires. Quand on.utilise le diméthyl sulfoxyde comme solvant pour le réarrangement, il n'agit pas comme un solvant inerte, mais comme un agent de réaction supplémentaire, comme decrit dans notre demande de brevet antérieure n 73/22 516. Afin d'améliorer les rendements de la réaction, il est préferable d'éliminer l'eau au fur et à mésure de sa formation. A cet ef fet, on peut soit sécher les vapeurs condensées du milieu réactionnel à l'ébullition sous reflux a l'aide d'une cartouche désséchante remplie de tamis moléculaires, soit utiliser un systeme d'entraînement azeotropique. Dans ce cas, on ajoute du benzène ou toluène au solvant de rédaction. La température de réfaction peut varier entre 70 et 140 C, de préférence entre 75 et 1200C. Le temps de chauffage peut varier entre 1 et 16 heures, dépendant particulièrement de la températureet de la quanti té de catalyseur utilisés. Plus la température de réaction est elevée, plus le temps de réaction est court. Par exemple, dans le cas de l'ester p-nitro benzylique du S-oxyde de la pénicilline V dans un système de solvants di méthyîacétamide-benzène, la réaction est terminée apres une heure d'ébulli- tion sous reflux, en présence de 0,3 équivalent moleculaire de méthanesul- fonate de tétraméthylammonium par équivalent moléculaire de S-oxyde de pé- pénicilline de départ.De toute façon, l'état d'avancement de la réaction peut être suivi par l'examen d'échantillons du milieu à la chromatographie en couches minces en utilisant les éluants employés communément dans ce but. A la fin de la réaction, le produit final ést d'une façon générale facile à isoler. Si-le milieu réactionnel n'est pas miscible à l'eau, le catalyseur peut être éliminé par un simple lavage a l'eau. L'éva poration de la phase organique, sous vide de préférence, donne le produit brut de la rédaction. Dans le cas de milieux miscibles à liteau, on effectue d'abord l'évaporation sous vide et on triture ensuite dans l'eau le brut de reaction afin de le debarraser du catalyseur. Le produit est ensuite pu rifié par crystallisation dans un solvant convenable, tel que, par -exemple, acétonitrile, isopropanol, éthanol, diméthoxy-1,2 éthane et similaires. Le procédé de la présente invention peut être appliqué à la transformation des pénicillines de l'art antérieur sous forme d'acide libre ou esterifiées, bien qu'il soit préférable d'utiliser, pour le réarrangement, des ester du S-oxyde de l'acide acylamido-6 diméthyl-2,2 péname carboxylique-3 où le radical acylamido-6 peut être un des radicaux des péni cillines actives comme antibiotiques ou bien des pénicillines utilisées comme produits intermédiaires.Des radicaux acylamido appropriés sont le radicaux phénylacétarnido, phénoxyacétamido; phénoxy-2 propionamido; phénoxy-2 butyramido; phénoxy-2 phénylacétamido; méthyl-5 phényl-3 isoxazolecarboxamido-4; méthyl-5 (o-chlorophényl)-3 isoxazolecarboxamido-4 ; méthyl-5 (dichlo- ro-2,6 phenyl)-3 isoxazolecarboxamido-4 ; éthoxy-2 naphtamido-l; diméthoxy-2,6 benzamido, N-méthyl o-aminobenzamido-2 phénylacétamido; N-méthyl (amino-2 nitro-5 benzamido)-2 phénylacètamido; N-benzyl formamido ; N-éthyl phényl-2 acétamidio;N-isobutyl phénoxy-2 acétamido; phtalimido; &alpha;-(benzyloxycarbamoyl)- phénylacétamido; thiényl-2 -acétamido; furyl-2 acétamide; chloro-4 phénylaceta mido; nitro-3 phénylacétamido; nitro-4 phénylacétamido; trifluorométhyl-3 phénylacétamido et chlorophényl-3 thioacétamido. Le radical acylamido peut être inclu dans un.systeme hétérocyclique, tel que par exemple, diméthyl-2,2 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyle-l ; diméthyl-2,2 nitroso-3 oxo-5 phényl-4 imidazolidinyle-l et dimethyl-2,2 oxo-5 (p-hydroxyphényl)-4 imidazolidinyle-1. Les radicaux acylamido préferés dans la réaction de conversion de la présen- te invention sont le phénylacétamido; phénoxyacétamido; &alpha;-aminophénylacétamido; diméthyî-2,2 nitroso-3 oxo-5 phényl-4 -imidazolîdinyle-l et le phtalimido. Quand le radical acylamido est représenté par le groupement a-amino phénylacéta mido, il est préférable que le groupement amino soit,protégé par une fonction facile à éliminer par la suite, par exemple le radical benzyloxycarbonyle ou le radical trichloroéthoxycarbonyle. La nature de l'ester en position 3 du S-oxyde de pénicilline de depart peut être très diverse. En particulier, les esters dérivés d'alcools inférieurs tels que les esters méthyliques ou éthyliques conviennent fort bien. Toutefois, il est préférable d'utiliser des esters qui peuvent être facilement convertis dans l'acide libre correspondant par réduction ou hydro lyse.Comme exemples de groupements d'esters faciles à hydrolyser ou rédui- re on peut citer les suivants : trichloro-2,2,2 éthyle, dichloro-2,2 éthyle; iodoéthyle; pentachorophényle; p-méthoxybenzyle; p-nitrobenzyle; p-nitro phényle; diméthoxy-3,5 benzhydryl e; diméthoxy-2,4 benzhydryle; benzhydryle; phtalimidométhyle; succinimidométhyle; tert-butyle; tert-pentyle; tert-hexyle; diméthyl-1,1 propène-2-yle; diméthyl-1,1 pentène-2 yle; diméthyl-1,1 propyne-2 yle; diméthyl-1,1 butyne-2 yle et diméthyl-I,l pentyne-2 yl-e. Les S-oxydes de pénicilline utilises en tant que produits de départ dans le procédé de la presente invention peuvent être obtenus à par tir des pénicillines correspondantes par oxydation de l'atome de soufre à la position 1 selon des méthodes bien connues de la littérature. comme type d'agents convenables pour effectuer cette opération on peut citer l'eau oxy génée, l'ozone, I'acide métaperiodique, l'acide peracetique, l'acide mono perphtalique, l'acide m-chloroperbenzoïque et l'hypochlorite de tert.butyie. Les exemples suivants illustrent l'invention. La preparation des sels onium utilisés comme catalyseurs ne fait pas partie de la présente invention. PREPARATIONS Les sels complexes peuvent etre prépares comme il suit I. On mélange à. la température ambiante 11 g (0,1 mole) de méthanesulfonate de méthyle et 6,2 g (0,1 mole) de diméthyl sulfure dans un flacon rodé bien bouché. On laisse au repos le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures. Un solide bien cristallisé commence à apparaître au but de deux heures. I1 est trituré dans du benzène anhydre, essoré et seché. On obtient 16,5 g.de métha nesulfonate de trimethylsulfonium, p.f. 200-2010C (Kofler). II. On mélange 18,6 g (0,1 mole) de p-toluènesulfonate de méthyle avec 6,2 g (0,1 mole) de diméthyl sulfure dans un flacon rodé bien bouche. On laisse au repos le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures. En suivant le meme mode opé- ratoire de la Préparation I on obtient 23 g de p-toluènesulfonate de triméthyl sulfonium sous forme d'un solide bien cristallisé blanc fondant à 170-1720C (Kofler). III. En opérant comme decrit dans la Preparation I et remplaçant le méthane sulfonate de méthyle par -12,2-g (0,1 mole) de propane sultone, on obtient 17 g diméthylsulfonio-3 propylsulfonate sous forme d'un solide blanc à bas point de fusion. Suivant le meme mode opératoire, mais utilisant la butane sultone et la sultone de.l'acide &alpha;-hydroxy-p-toluènesulfonique, on obtient respectivement le diméthylsulfonio-4 propylsulfonate et le a-diméthylsulfonio o-toluenesulfo- nate. IV. 11 g de méthanesulfonate de methyle en solution dans 500 ml d'ether anhydre sont placés dans un ballon à 3 tubulures refroide extérieurement par un bain de glace et muni d'un tube à dégagement plongeant dans le milieu, d'-un agitateur mécanique et d'un réfrigerant vertical-muni à son extrémité supérieure d'un tube de garde à chlorure de calcium. On fait passer pendant.20 minutes un courant de triméthylamine. Un solide blanc commence à se former dès le début du dégagement de triméthylamine. On conserve le la température ambiante. Le solide blanc obtenu, essore, lavé avec du ben zène anhydre et séché donne 15 g de méthanesulfonate de tétramethylammonium; p.f. > 270 C. V. Des quantités équimoléculaires de méthanesulfonate de méthyle et de tri n. butyl phosphine sont mélangées et chauffées à l'abri de l'humidité à 1000 pendant un temps suffisant pour obtenir une seule phase-liquide à chaud. On -laisse ensuite le milieu réactionnel au repos pendant 12 h. à la température ambiante. On obtient le méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium sous forme d'un solide pâteux cristallisé qui est utilisé tel quel pour le rê arrangement. De la même façon, en remplaçant le méthanesulfonate de me-thyle par une equivalence molaire de p. toluènesulfonate de méthyle on obtient le p. toluènesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium. Dans ce cas, il est opportun de maintenir le mélange reactionnel à une température contre lée pour éviter une élévation de la température au dessus de 100 C. VI. On chauffe pendant 2 heures à 100 un mélange équimoléculaire de méthanesulfonate de méthyle et de triphenyl phosphine à l'abri de l'humidité et le milieu sirupeux ainsi obtenu est laisse refroidir à la temperature ambiante. On obtient le méthanesulfonate de triphényl méthyl phosphonium sous forme d'une masse solide qui est utilisée telle quelle pour le réarrangement. De la même manière, en remplaçant le méthanesulfonate de méthyle par un équivalent moléculaire de p toluènesulfonate de méthyle, on obtient le p. toluènesulfonate de triphényl méthyl phosphonium. VII. On chauffe sous agitation pendant 48 heures à 5300C un mlange de 9,17 g de triphenylphosphine, 5,05 g de chlorure de benzyle et 50 ml de xylène, puis on refroidit a 200C et on laisse le melange à cette température pendant t heure. Après filtration et sechement sous vide à 500C, on obtient 1,2 g de produit brut qui est cristallise dans un mélange chloroforme-acétone. Rendement 1,18 g de chlorure de triphényl benzyl phosphonium pur. EXEMPLE 1 On chauffe sous agitation pendant 4 heures à l'aide d'un bain d'huila à 105 C, un mélange de 2,5 g (0,005 mole) d'ester p-nitrobenzy- lique du S-oxyde de pénicilline V dans 125 ml de diméthyl sulfoxyde pur contenant 172 mg (0,2 équivalent molaire) de methanesuifonate de triméthylsulfonium. On laisse revenir à la tempér.ature ambiante et on verse le mélange dans 250 g de glace sous agitation. Le solide est essoré, séché à temperature ambiante sous 0,1 mmHg. On obtient ainsi le mEthyl-3 phénoxyacétamido-7ss cé pheme-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle. Taux de conversion: 64%. Le produit recristallisé dans l'acétonitrile fonde à 190-1920C. Tache unique en chromatographie sur couche mince (gel de silice, référence Merck 60 F 254, eluant: acétate d'éthyle - benzène 1 : 2)Rf=0,37; spectrum IR (chloroforme)#= 1780, 1725, 1690 et 1590 cm-1 En opérant dans les mêmes conditions,mais variant la quantité de méthanesulfonate de trimthylsulfonium,on obtient les rendements en méthyl-3 phénoxyacétamido-7ss cepheme-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle report tés dans le Tableau I ci-dessous. TABLEAU I Exemple quantité de cata- temps de chauf- taux de conver- lyseur (mg) fage h sion 2 86 4 62% 3 430 4 67% 4 430 3 . 56%. 5 860 4 62% 6 860 3 63% EXEMPLE 7 On ajoute 2,5 g (0,0052 mole) d'ester p-nitrobenzylique du S-oxyde de la pénicilline G à une solution de 172 mg (0,2 équivalent mo laire) de methanesulfonate de triméthylsulfonium dans 125 mi de dimethyl sulfoxyde pur porté à 120 C. Le mélange est agite 1 h 30 minutes à cette temperature puis on laisse revenir à température ambiante et on verse len- tement le milieu réctionnel sur 250 g de glace pilée et agitée. te solide qui se forme est essoré, lavé à l'eau, séché sur P2O5 sous 0,5 mm Hg à la température ambiante. On obtient le méthyl-3 phénylacétamido-7ss céphène-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle, Taux de conversion :- 54% Le produit recristallisé dans le diméthoxyéthane fonde à 225-227 C. Chromatographie sur couche mince (gel de silice, eluant: acétate d'éthyTe - benzène 1: 2) tache unique Rf = 0,34. Spectre IR (chlo roforme) # = 1775, 1725, 1675 et 1600 cm-1, EXEMPLE 8 On ajoute 2,4 g (0,005 mole) d'ester trichloro éthylique du S-oxyde de pénicilline G à 125 ml de diméthyl sulfoxyde purifié renfermant 43 mg de méthanesulfonate de triméthylsulfonium et préalablement portes au bain d'huile à 1000C. Le chauffage est maintenu à cette température pendant 6 heures. Après refroidissement, la solution est versée sur 250 g de glace pilee sous agitation. Le solide qui se forme est essoré, lavé plu sieurs fois à l'eau, séché sur P205 sous vide. Le produit sec lavé à l'éther donne le méthyl-3 phénylacétamido-7ss céphème-3 carboxylate-4 de trichloro éthyle-2,2,2.Taux de conversion: 59%.Après cristallisation dans le propa nol on obtient un produit fondant à 160 C, identique à un échantillon authen tique et.ne présentant qu'une tache en chromatographie sur couche mince (si lice F-254, benzène --acétate d'éthyle 2 :1) Rf = 0,72 ; Spectre IR (KBr) #= = 3320, 1765, 1675, 1625 et 1530 cm-1 ; Spectre UV (alcool)# max 263 nm. EXEMPLE 9 On ajoute 2,48 g (0,005 mole) du S-oxyde de phtalimido-6 pénicillinate de p-nitrobenzyle à 125 ml de diméthyl sulfoxide pur conte nant 430 mg de méthanesulfonate de triméthylsulfonium -et chauffe à 100 C. Le mélange est agité pendant 4 heures à 100 C. On laisse revenir à 20 C. On ver se le milieu reactionnel sur 250 g de glace pilée et on agite. On essore le solide précipité, on le lave à l'eau, on le seche sur P205 sous 0,5 mmHg à 20 C. On obtient le méthyl-3 phtalimido-7ss céphème-3 carboxylate-4 de p-nitro benzyle. Taux de conversion: 64%. Après recristallisation dans l'acétonitrile le produit fonde à 186-187 C.Tache unique en chromatographie sur couche min ce (silice F 254 Merck, eluent benzène - acétate d'éthyle 2 ; 1) Rf - 0,55 ; Spectre IR (chloroforme) v = 1785, 1775 et 1720 cm EXEMPLE 10 On chauffe sous agitation pendant 6 heures a l'ébullition sous reflux 2,5 g (0,005 mole) d'ester p-nitrobenzylique du S-oxyde de la pé- nicilline V dans 60 ml de méthyl isobutyl cétone pur contenant 86 mg de méthanesulfonate de triméthylsulfonium. On laisse revenir à la température ambiante puis on lave le milieu deux foins avec 40 ml d'eau. On seche la phase organique sur sulfate de magnésium et on evapore à sec sous vide. On obtient le méthyl-3 phénoxyacétamido-7ss carboxylate-4 de p-nitrobenzyle sous forme de produit gommeux. Taux de conversion : 42%. En opérant dans les mêmes conditions, mais variant la naturendu S-oxyde de pénicilline, la quantité de catalyseur, le temps de chauffa ge, on obtient les taux de transpositions reportés dans le Tableau II sui- vant. TABLEAU II Exemple S-oxyde de pénicilline' quantité de temps de taux de con catalyseurs) chauffage version h 11 ester p-nitrobenzylique du 0,1 6 42% S-oxyde de pénicilline V 12 ester p-nitrobenzylique du 0,2 6 38% S-oxyde de pénicilline V 13 ester p-nitrobenzylique du 0,2 4 43% S-oxyde de pénicilline V 14 ester p-nitrobenzylique du 0,2 4 54% S-oxyde de pénicilline G 15 ester p-nitrobenzylique du 0,1 4 48% S-oxyde de pénicilline G 16 ester p-nitrobenzylique du 0,1 8 41% S-oxyde de pénicilline G 17 ester p-nitrobenzylique du 0,2 8 47% S-oxyde de pénicilline G 18 ester p-nitrobenzylique du 0,2 2 32X S-oxyde de pénicilline G 19 ester p-nitrobenzylique du 0 > 5 2 46% S-oxyde de pénicilline G # *) Les quantités de catalyseur sont exprimées en équivalents molaires par rapport à la pénicilline de départ EXEMPLE 20 Dans un ballon muni d'un séparateur d'eau selon Dean-Stark on place 15 ml de diméthylacétamide, 20 ml de benzène anhydre et 0,258 g de métha nesulfonate de triméthylsulfonium. On porte le mélange à l'ébullition sous reflux pendant 1 heure de sorte à Eliminer les dernieres traces d'eau. On introduit ensuite 2t5 g (0,005 mole) d'ester p-nitrobenzylique du S-oxyde de pénicilline V et on chauffe le mélange 4 heures à l'ébullition sous reflux sous entraînement azéotropique au benzène. Le solvant est ensuite évaporé à sec sous vide (0,5 mmHg). Le résidu solide est trituré dans 10 ml d'un mélange benzène - ether 1 : 1 et séché. Taux de conversion : 72%. Le produit cristallisé dans l'acétoni trile est identique à celui décrit dans l'Exemple 1. En operant dans les mêmes conditions mais en modifiant la nature de la pénicilline, la nature et la quantite du catalyseur et le temps de chauffage, on obtient les taux de conversion reportes dans le Tableau III, où A = ester p-nitrobenzylique du S-oxyde de pénicilline V B. = ester p-nitrobenzylique du S-oxyde de pénicilline G C = ester trichloro-2,2,2 éthylique du S-oxyde de pénicilline G I = p-tolenesulfonate de triméthylsulfonium II = méthanesulfonate de tétraméthylammonium et ou les quantites de catalyseur sont exprimés en équivalents molaires par rap port au S-oxyde de pénicilline de départ. TABLEAU III nature du quantité de pénicilline temps de taux de Exemple catalyseur catalyseur de départ chauffage conversion h 21 I 0,2 A 6 62% -22 I 0,5 A -6 64% 23 I 0,5 A 4 78X 24 . II 0-,5 A 4 64% 25 II 0,1 C 7 55% 26 I 0,2 B 4 38% En utilisant le système diméthylacétamide - toluène au lieu du système diméthylacétamide - benzène, on obtient les taux de conversion donnée dans le Tableau IV où les signes ont la signification donnee ci-dessus. TABLEAU IV Exemple nature du quantité de pénicilline temps de taux de catalyseur catalyseur de départ chauffage conversion h 27 I 0,5 A 1 -65% 28 II 0,3 A 1 66% 29 II 0,3 A # 58% 30 II 0,3 A 2 63% EXEMPLE 31 En opérant dans les mêmes conditions decrites dans l;Exem- pie 20 mais remplaçant le systeme diméthylacétamide - benzène par le systeme cyclohexanone (15 ml) - benzene (20 ml) et chauffant au reflux 12 heures sous entraînement azéotropique en présence de 0,5 équivalent moléculaire de p-toluènesulfonate de triméthylsulfonium, on isolé le phénoxyacétamido-7ss méthyl-3 céphème-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle. Taux de conversion : 60%. Un échan tillon cristallisé dans l'acétonitrile est identique au produit de l'Exemple 1. EXEMPLE 32 En opérant dans les mêmes conditions de l'Exemple 31,mais remplaçant le benzène par 20 ml de toluène on obtent, après un chauffage à reflux de 3 heures, le produit decrit dans le même Exemple avec un taux de conversion de 42$. EXEMPLE 33 En opérant dans les mêmes conditions de l'Exemple 32, 'mais remplaçant le méthanesulfonate de triméthylsulfonium par le diméthyl sulfonlo-3 propylsulfonate (0,5 équivalent molaire) après 3 heures de chauffage à reflux, on obtient le mdthyl-3 phénoxyacétamido-7ss céphème-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle avec un taux de conversion de 50%. Le pro duit recristallisé dans l'acétonitrile est identique au produit.de l'Exemple 1. EXEMPLE 34 On porte a l'ébullition sous reflux à 120 C pendant 30 minutes 125 ml de méthyl-isobutyl cétone contenant 0,248 g (0,2 équivalent mo. laire) de p-toluenesulfonate de triméthylsulfonium en faisant passer le con densat au travers d'une colonne garnie de tamis moléculaires. On ajoute ensuite 2,4 g d'ester p-nitrobenzylique du S-oxyde de la pénicilline G et le reflux est poursuivi pendant 4 heures, On laisse revenir à la-température ambiante, on lave le milieu à l'eau et on le seche sur chlorure de calcium. La phase organique séchée sous vide donne le méthyl-3 phénylacétamido-7ss céphème-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle. Taux de conversion : 38%. En opérant dans les mêmes conditions, mais remplaçant le p-toluenesulfonate de triméthylsulfonium par 500 mg (0,5 équivalent molaire) de diméthylsulfonio-3 propylsulfonate, on isole le même produit que pré- cédemment. Taux de conversion: 48X: EXEMPLE 35 En opérant comme décrit dans l'Exemple 34, en utilisant 0,124 g de p-toluènesulfonate de trimèthylsulfonium et partant de l'ester trichloro-2,2,2 éthylique du S-oxyde de la pénicilline G (5 x 10-3 mole ), on isole, après 4 heures de reflux, le mSthyl-3 phénylacétamido-7ss -céphème-3 carboxylate-4 de trichloroéthyle Taux de conversion: 62%. -Le produit est identique à celui décrit dans l'Exemple 8. EXEMPLE 36 On chauffe à l'ébullition sous reflux pendant 5 heures 125 ml de dioxane, 0,124 g de p-toluènesulfonate de trimethylsulfonium, 0,0û5 mole-d'ester trichloro-2,2,2 éthylique du S-oxyde de la pénicilline G en fàisant passer le condensat au- travers d'une colonne garnie de tamis moléculaires Le milieu réactionnel est ensuite jeté dans un mélange eau-glace.- Par évaporation du solvant, on obtient le méthyl-3 phénylacéta- mido-7ss céphème-3 carboxylate-4 de trichloro-2,2,2 éthyle. Taux de conversion: 58%. Par cristallisation du produit dans l'isopropanol on obtient un produit identique a celui de l'Exemple 8. EXEMPLE 37 On chauffe sous agitation pendant 4 heures à 1050C un mélange de 2,5 g. (0,005 mole) d'ester p.nitrobenzylique du S-axyde de pénicil line V dans i25 ml de diméthyl sulfoxyde pur contenant 0,2 equivalent molaire de méthanesulfonate de tri-n.butyl méthyl phosphonium. On laisse revenir le milieu à la température ambiante, puis on le verse dans 250 g. de glace pilée sous agitation. Le solide ainsi formé est filtré et séché à la température ambiante sous Q,1 mmHg. Ainsi, on obtient le methyl-3 phenoxyacétamido- céphème-3 carboxylate-4 de p. nitrobenzyle. Taux de conversion: 46%. En opérant dansies mêmes conditions, mais en remplaçant le méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium par les catalyseurs suivants III:p-toluènesulfonate de tri n. butyl méthyl phosphonium IV. méthanesulfonate de triphényl méthyl phosphonium V. p-toluènesulfonate de triphényl méthyl phosphonium VI. chlorure de triphényl benzyl phosphonium on obtient les taux de conversion reportés dans le Tableau V ci-dess-ous. TABLEAU V Exemple catalyseur. taux de conversion 38 III 44% 39 IV 40% 40 V 45% 41 VI 26% EXEMPLE 42 On chauffe sous agitation pendant 4 heures l'ébullition sous reflux 2,5 g (0,005 mole) d'ester p. nitrobenzylique du S-oxyde de la pénicilline V dans 60 ml d'isobutyl méthyl cétone pur contenant 0,2 équiva lent moléculaire de méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium. On lasse revenir a la température ambiante puis on lave le milieu deux fois avec 40 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous vide. On obtient ainsi le méthyl-3 phénoxy acétamide-7ss céphème-3 carboxylate-4 de p.. nitrobenzyle. Taux de conversion : 31%. En opérant dans les mêmes conditions, mais en remplaçant le méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium par les catalyseur III VI indiqués dans l'Exemple 37,. on obtient les taux de conversion reportés sur le tableau VI suivant.* TABLEAU VI Exemple catalyseur taux de conversion 43 III 38% 44 IV 32% 45 V 37,1% 46 VI 31% EXEMPLE 47 Dans un ballon muni d'un séparateur d'eau selon Dean- Stark, on place 15 ml de diméthylacétamide, 20 ml de benzène anhydre et 0,5 équivalent moléculaire de méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium calculé par'rapport à 0,005 mole de S-oxyde d'ester p-nitroben- zylique de pénicilline V.Le mélange est porte à l'ébullition sous reflux pendant une heure de sorte à éliminer toute l'eau contenue dans ce milieu, On introduit ensuite 2,5 g (0,005 mole) d'ester p.nitrobenzylique du Soxydé de pénicilline V et on chauffe 4 heures à l'ébullition sous reflux sous entraînement azéotropique de l'eau de réaction par le benzène. Le sol vant est ensuite évaporé à sec sous vide (0,5 mmHg). Le résidu solide est trituré dans 10 ml d'un mélange benzène - éther 1 : 1, puis séché. On obtient le méthyl-3ss phénoxyacétamido-7 cephème-3 carboxylate-4 de 4. nitro benzyle Taux de transposition : 46%. En opérant dans les memes conditions. mais en remplaçant le méthanesulfonate de tri-n.butyl méthyl phosphonium par les catalyseurs III - VI indiqués dans l'Exemple 37, on obtient les taux de transpositions re portés sur le Tableau VII suivant. TABLEAU VII Exemple catalyseur taux de conversion 48 III 41% 49 IV 47% 50 V 37% 51 VI 21% EXEMPLE 52 En opérant comme dans 1'Exemple 47; mais en remplaçant le benzène par la même quantité de toluène et en chauffant seulement une heure à l'ébullition sous reflux en présence de 0,3 équivalent moléculai- re de méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium, on obtient un taux de conversion en methyl-3 phénoxy acétamido-# céphème-3 carboxylate-4 de p. nltrobenzyle de 43% Dans les mêmes conditions, en utilisant le même équiva- lent moléculaire des catalyseurs III - VI indiqués dans l'Exemple 37, on obtient les taux de conversion reportés sur le Tableau VIII suivant:: TABLEAU VIII Exemple catalyseur taux de conversion 53 I-II 22% 54 IV 28% 55 v 37% 56 VI 28% EXEMPLE 57 Dans un ballon muni d'un séparateur d'eau selon Dean Stark, on place 15 ml de cyclohexanone, 20 ml de benzene anhydre et 0,5 équivalent moléculaire de méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium calculé par rapport à 0,005 mole de S-oxyde d'ester p-nitrobenzy- lique de pénicilline V. Le mélange est porté à l'ébullition sous reflux pendant une heure de sorte à éliminer toute l'eau contenue dans ce mi- lieu. On ajoute ensuite 2,5 g (0,005 mole) d'ester~p-nitrobenzylique du S-oxyde de pénicilline V et on chauffe 12 heures à l'ébullition sous reflux sous entraînement azéotropique de l'eau de réaction par le benzène. En opérant ensuite comme décrit dans l'Exemple 47, on obtient un-taux de conversion de 39% en méthyl-3 phénoxyacétamido-7ss céphème-3 carboxylate-4 de p-nitrobenzyle. Dans les mêmes conditions, en remplaçant le méthanesulfonate de tri-n. butyl méthyl phosphonium par les catalyseurs III - VI indiqués dans l'Exemple 37, on obtient les taux de conversion reportés dans le Tableau IX suivant. TABLEAU IX Exemple catalyseur taux de conversion' 58 III 31X 59 IV 52% 60 V 30% - 61 VI 22% REVENDICATIONS 1. Procédé pour la conversion d'une pénicilline S-oxyde dans la désacétoxy-,, céphalosporine correspondante caractérisé en ce qu'on chauffe ledit S oxyde de pénicilline à une température de 70 à 1400C dans un solvant orga nique'en présence d'un sel complexe onium de formule où X est un anion halogène ou l'anion d'un acide sulfonique, A est un atome de soufre, d'azote ou de phosphore, n est le nombre entiér correspondant à la valence de l'atome A, chacun des R est un-alkyle inférieur ou un groupe phényle et W est un alkyle inférieur, benzyle, un groupe benzyle substitué dans le noyau benzène par un ou deux atomes de chlore ou par un ou deux groupes nitro ou méthoxy, ou un groupe -CH2-Q-S03 , où Q est éthylène, n-pro pylène ou o-phénylène, A étant un atome de soufre et X étant absent lorsque W est -CH2-Q-S03. 2. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'eau qui se forme pendant la réaction est éliminée par un système d'entraînement azeotropiquç. 3. Procédé suivant les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de 0,-1 à 0,3 équivalent molaire, calculé par rap- port au S-oxyde de pénicilline de départ, de méthanesulfonate de triméthyl sulfonium de formule