Brevet FR2235925A1 — publié le 19750131

La présente invention se rapporte à un procédé de abri- cation d'esters prostanoiques caractérisé en ce qu'il met en oeuvre des acétals dérivés du diméthylformamide comme agents d'alcoylatior des dits acides On sait que la préParation des acides prosta oioues est maintenant très aisée à partir des invertébrés mari@s Flexaura homomalla qui renferment une proportion abondante du composé prostanoique connu sous la désignation PGA2. A partir de ce dernier, il est facile d'obtenir les autres composés prostenoi- ques pharmacoutiquement actifscomme, par exemple le composé appelé PGE3.Des modes d'extraction et de tranformation de ces composés ont été décrits dans deux demandes de brevet précédemment déposées par la Demanderesse Il a été montré, d'autre part, oue les esters formés en position I de ces composés possédaient une ef icacité thérapeu- tique nattement supérieure à celle des acides correspondants en permettant, notamment, une durée d'action beaucoup plus longue (voir les demandes de brevet n 2092047, 2092048 et 2100937 de ONO PHARMACEUTICAL Co. la demande de brevet n 2137712 de Impérial Chemical Industries et les demandes de brevet N 6042 M, 7145 N, 7244 M, 3250 M, 2106534 et 2192859 de UPJOHP Co). Dans les diverses demandes de brevet citées ci-dessus, le procéd d'obtention des esters consiste dans l'emploi des eri- vés diazo du reste à fixer sur le radical carboxylique ou dans l'emploi denses d'argent de l'acide prostanoique choisi. des procédément sont très onéreux et souvent délicats a mettre en oeuvre. Il a été trouvé par la Demanderesse un procédé beaucoup plus simple, facile à mettre en oeuvre et particulièrement peu onéreux. Ce procédé permet de réaliser l'alcoylation des acides prostanoiques par l'action sur ceux-ci de dialcoylacétals dérives du diméthyl Formamide. Les acétals mis en oeuvre dans le dit procédé sont des composés connus: et faciles à préparer (MEE@@EI & Cli., Julins Liebigs Annalen de camie, 1961,641, I). L'invention vise dorc un procédé de préparation dresters prostanoiques définis par la formule I suivante dans la uelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants R et H' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ;R" est un reste choisi parmi ceux derivés des alcanols, alcénols, cyclanols et - rylalcanols primaires ou secondaires contenant au maximum onze atomes de carbone, a l'exclusion du reste néopentyle, et parmi les restes ss - dialcoylaminoéthyle, &gamma;-dialcoylaminopropyle, ss-pyrrolidino, pipéridine ou morpholinoéthyle et &gamma;-pyrrolidine, pipéridine ou morpholinopropyle ; Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : -CH2-CH2-CH2 -CH2-CH2-CH(OH) #CH = CH-CH #CH2- CH2 - CO Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2 - CH = CH - (cis ou trans) le signal # représentant une liaison orientée de façon à donner une structure &alpha; ou ss ; procédé suivant lequel on fait agir un acide prostanoique de formule II dans laquelle A, H, H', Y et 2 soit comme dans la formule I, sur un acétal de diméthyl formamide de formule III dans laquelle Ril a la signification qui lui a été donnée a propos de la formule I; Suivant une variante de ce procédé, on utilise le dinéo pentylacétal de diméthyl fârmamide el présence d'une quantité au moins stoechiométrique d'un alcool de formule R" - Oh ; il se forme transitoirement un acétal de formule III, avec libération de héopentanol, et cet acétal agit alors sur l'acide prostanoi que de formule II comme il a été di-t précédemment, L'opération est préférablement réalisée dans un milieu liquide, lequel doit être anhydre, choisi parmi les hydrocar- bures, halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygenés, les nitriles et leurs mélanges Le mileu liquide peut aussi contenir ou consister entiè- rement en un alcool de formule R" - OH. La température a respecter n1 est pas critique ; il est important de noter, toutefois, quela durée de l'opération est, pour beaucoup, fonction du choix de la température ; d1une manière générale on opere à une température au moins égale n celle de l'ambiante ; préférablement, cette température n'excédera pas I000 C. Au cours de la réaction, il se forme des sous-produits tels que le diméthyl formamide et es alcools R" - U ou le néopentanol ; ceux-ci peuvent être éliminés par tout les moyens connus tels que l'extraction, l'évaporation et la précipitation. Pnr exemple, le diméthyl formamide peut-etre éliminé par lavage à l'eau ou par distillation sous pression réduite en même temps ou à la suite du ou des solvants ; on peut opérer de la même maniere avec les alcools légers ; les alcools basiques peuvent etre distillés sous pression réduite ou dissouts dans l'eau. L'acétal, lorsqu il est utilisé en excés, peut être récupéré par 'distillation ou détruit par addition d'eau. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte une quelconque limitation. EXEMPLE I Ethyl-ester de mêthyl - I6 Dans un litre de benzène anhydre, on introduit 29,4 grammes (O,I mole) de méthyl - I6 PGA2 et 29,2 grammes (0,2 mole) de diéthylacétal de diméthylformamide. On maintient pendant 8 heures à 400C puis on élimine successivement,- par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif, le benzene et l'éth- anol formé, puis le diéthylacétal en excés, puis le diméthyl formamide formé. On reprend le résidu par 50s millilitres de benzène, lave deux fois à l'eau froide, sèche sursulfate de sodium anhydre, filtre et élimine le benzène dan un évapurateur rotatif sous pression réduite. XEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant le méthyl - 16 PGA2 par un autre acide prostanoique de formule II, on peut notamment obtenir les composés suivants Ethyl - ester de PGAI Ethyl - ester de PGA2 Ethyl - ester de PGEI Ethyl - ester de PGE2 Ethyl - ester de PGF2 &alpha; Ethyl - ester de PGR2 k Ethyl - ester de méthyl - 16 vGAI Ethyl - ester de méthyl - 16 PGEI Ethyl - ester de méthyl - I6 GE2 Ethyl - ester de méthyl - I6 PGF2 a. Ethyl - ester de méthyl - I6 PGF2 ss Ethyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGX thyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGA2 thyl - ester de diméthyl - I6sI6 PGEI Ethyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGE2 Ethyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGF2 &alpha; Ethyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGF2 ss Ethyl - ester d'éthyl - I6 PGAI Ethyl - ester d'éthyl - I6 PGA2 Ethyl - ester d'éthyl - I6 PGEI Ethyl - ester d'éthyl - I6 PGE2 Ethyl - ester d'éthyl - I6 PGF2 &alpha; Ethyl - ester d'éthyl - I6 PGF2 ss Ethyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGAI Ethyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGA2 -Ethyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGEI Ethyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGE2 Ethyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGF2 &alpha;; Ethyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGF2 ss Ethyl - ester de dihydro - I3,I4 PGe Ethyl - ester de tétrahydro - I0,II,I3,I4 PGAI Ethyl - ester de dihydro - I3,I4 PGEI Ethyl - ester de l'acide prostanoique Ethyl - ester de l'acide hydroxy - II dioxo - 9,I5 prostanoique Ethyl - ester de l'acide dihydroxy - II,I3 oxo - 9 prostené I2 cique. EXEMPLE 3 Diméthylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Dans 500 millilitres de chloroforme anhydre, on introduit 29,4 grammes (0,I mole) de méthyl - I6 lGAZ et 46 grammes (u,2 mole) de dinéopentylacétal de diméthyl formamide ; on ajoute 20,6 grammes (0,2 mole) de diméthylamino - 3 propanol et porte au reflux pendant 8 heures. On refroidit à la température ambiante et on lave trois fois avec un litre d'eau tiede (30 C environ) ; on sèche sur sulfate de calcium anhydre et élimine le chloroforme dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. EXEMPLE 4 En opérant comme dans l'exemple 2 et en remplaçant le méthyl - I6 PGA2 par un autre acide prostanoique de formule Il, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Diméthylamino - 3 propyl - ester de GAI Diméthylamino- 3 propyl - ester de PGA2 Diméthylamino - 3 propyl- ester de PGEI Diméthylamino - 3 propyl - ester de PGE2 Diméthylamino - 3 propyl - ester de PGF2 Diméthylamino - 3 propyl- ester de méthyl - 16 Diméthylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGEI Diméthylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGE2 Diméthylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGF2 &alpha;; Diméthylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGF2 ss Diméthylamino - 3 propyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGAI Diméthylamino - 3 propyl - ester de diméthyl - I6,I6 GAZ Diméthylamino - 3 propyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGEI Diméthyllamino - 3 propyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGE2 Diméthylamino - 3 propyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGF2 &alpha;; Diméthylamino - 3 propyl - ester de diméthyl - I6,I6 PGF2 ss Diméthylamino - 3 propyl - ester de d'éthyl - I6 PGAI Diméthylamino - 3 propyl - ester de d'éthyl - I6 PGA2 Diméthylamino - 3 propyl - ester de d'éthyl - I6 PGEI Diméthylamino - 3 propyl - ester d'éthyl - I6 Diméthylamino - 3 -çropyl - ester d'éthyl - I6 PGF2 Diméthylamino - 3 propyl - ester d'éthyl - 16 PGF2 fi Diméthylamino - 3 propyl - ester de diethyl - 16,16 PGAI Diméthylamino - 3 propyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGA2 Diméthylamino - 3 propyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGEI Diméthylamino - 3 propyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGE2 Diméthylamino - 3 propyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGF2 a Diméthylamino - 3 propyl - ester de diéthyl - I6,I6 PGF2 ss Diméthylamino - 3 propyl - ester de dihydro - I6,I6 PGAI Diméthylamino - 3 propyl - ester de tétrahydro - I0,II,I3,I4 PGAI Diméthylamino - 3 propyl - ester de dihydro - I6,14 PGEI Diméthylamino - 3 propyl - ester de l'acide prostanoique Diméthylamino - 3 propyl - ester de l'acide hydroxy - II dioxo - 9,I3 prostanoique Dimétilylamino - 3 propyl - ester de l'acide dihydroxy - II,I5 oxo - 9 prosténe - I2 osque EXEMPLE 5 En opérant comme dans l'exemple I, et en remplaçant le dié thylacétal par son équivalent d'un autre acétal de formule III, ou comme dans l'exemple 3, et en remplaçant le diméthylamino - 3 propanol par son équivalent d'un autre alcool de ormule R" OH, on peut notamment, obtenir les composés suivants Méthyl - ester de methyl - 16 PGA2 Propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Isopropyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Butyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Pentyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Hexyl - ester de méthyl - I6 PGA Méthyl - 2 butyl - ester de méthyl - 6 PGA Ethyl - 2 hexyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Octyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Décyl - ester de méthyl - I6 GA2 Allyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Métallyl - ester de méthyl - Ib PGA2 Endécényl - ester de méthyl - I6 PGA2 Cyclopentyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Cyclohexyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Méthyl - 2 cyclohexyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Méthyl - 5 cyclohexyl - ester de méthyl - 16 PGA2 Diméthyl - 2,5 cyclohexyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Triméthyl - 2, 3, 5 cyclo hexyl - ester de méthyl - I6 PGA2 phényl - 3 propyl - ester de méthyl - Io PGA2 Phényl - 4 butyl - ester de méthyl - I6 PGA2 a - Naphtylméthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 ss - Naphthylméthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Diméthylamino - 2 éthyl - ester de méthyl - 16 PGA2 Diéthylamino - 2 éthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Dipropylamino - 2 éthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Diésopropylamino - 2 éthyl - ester de méthyl - 16 PGA2 Dibntylamino - 2 éthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Diéthylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Dipropylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Dibutylamino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Pyrrolidino - 2 éthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Pyrrolidino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Pipéridino - 2 éthyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Pipéridino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 PGA2 Morpholino - 2 éthyl - ester de méthyl - 16 PGA2 Morpholino - 3 propyl - ester de méthyl - I6 POA2 R E V n N D I- C A T I O N S I - Procédé de préparation d'esters prostanoiques définis par la formule I dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ; R" est un reste choisi parmi ceux dérivés des alcanols, alcénols, eyclanols et arylalcanols primaires ou secondaires contenant au maximum onze atomes de carbone, à l'ex- clusion du reste néopentyle, et parmi les restes ss - dialcoylaminoéthyle, &gamma; - dialcoylaminopropyle, ss - pyrrolidino, pipéridino ou morpholinoéthyle et &gamma; - pyrrolidino, pipéridino ou morpholinopropyle ;Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -CH2- CH2 CH2 -CH2 - CH2 - CH (OH) # CH = CH - CH OH # CH2 - CH2 , CO Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants - CH2 - CH2 - Cn = CH - (cis ou trans) Le signe # représentant une liaison oirientie le façon à donner une structure &alpha; ou ss ; procédé dé suivant lequel on fait agir un acide prostanoique de formule II dans laquelle A, R, R', Y, et Z sont comme dans la formule I, sur un acétal de diméthyl formamide de formule III dans laquelle R" a la signification qui lui a été donnée à propos de la formule I. 2 - Procédé conforme à la revendication I caractérisé en ce que l'on utilise le dinéopentylacétyl de diméthyl formamide en présence d'une quantite au moins stoechio métrique d'un alcool de formule R" - OH de façon à former transitoirement un acétal de formule III qui agit alors sur l'acide nrostanoique de formule XI comme il est dit dans la revendication I. 3 - procédé conforme à l'une quelconque des revendications I et 2 caractérisé en ce que l'opération est faite dans un milieu linqui- de anhydre. 4 - Procédé conforme à la revendicati-on 3 caractérisé en ce que le milieu liquide anhydre est choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers - oxydes, les hétérocycles oxygénés et les nitriles. 5 - Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que le milieu liquide anhydre contient ou consiste entièrement en un alcool de formule R" - OH. 6 - Procédé conforme à l'une quelconque des revencications I à caractérisé en ce que l'opération est conduite à une température comprise entre 20 et I00 C.