Brevet FR2213778A1 — publié le 19740809

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de maladies cutanées proliférantes. Ces compositions peuvent autre appliquées topiquement ou par injection, de manière quelles pénètrent dans le courant sanguin, ou encore au niveau de la lésion, par voie intradermique, par voie sous-cutanée ou par voie orale. les compositions de l'invention peuvent autre utilisées à des fins thérapeutiques ou prophylactiques. les maladies cutanées proliférantes sont très répandues dans le monde et atteignent des millions êtres humains et d'animaux domestiques. L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques qui permettent de combattre ces maladies. L'expression maladies cutanées proliférantes" utilisée dans le présent mémoire désigne des maladies bénignes et malignes de la peau, qui sont caractérisées par une accélëration de la division cellulaire dans I'épiderme, le derme ou leurs inclusions, en association avec une différenciation incomplète des tissus. Ces maladies sont le psoriasis, lteczéma at-opique,-la dermatite non spécifique, la dermatite irritante primaire et la dermatite allergique dues à un contact, les carcinomes baso-cellulaires et squameux de la peau, l'ichthiose lamelliforme, lthyper- kératose épidermolytique, la kératose solaire pré-maligne, la kératose non maligne, 11 acné et la dermatite séborrhéique chez les entres humains, ainsi que lteezéma atopique et la gale chez les animaux domestiques. Jusqutà présent, les maladies cutanées proliférantes ont été généralement admises par l'humanité comme un mal inévitable ayant des degrés de gravité variables avec le temps, lthéridité et des facteurs externes, mais elles ont toujours été considérées comme des maladies affligeantes, pénibles et morbides. Dans le passé, on a proposé, expérimenté et utilisé d'innombrables remèdes et traitements -avec des degrés variables de succès. Toutefois, aucun traitement connu ni aucune composition pharmaceutique utilisée n'a encore donné entière satisfaction dans le large spectre des maladies spécifiqu:es couvertes par l'expression "maladies cutanées proliférantes'1. les traitements actuels de nature Eommerciale, qui sont prescrits pour combattre les maladies cutanées proliférantes sont de trois sortes: applications topiques: dérivés de goudron de houille, 5-fluoro-uracile, acide de la vitamine A, glucocorticdes à forte dose (atteignant une concentration inadmissible), huiles pour le bain et crèmes et pommades émollientes non spécifiques (2) administration systémique : glucocorticoldes et agents anticancéreux classiques, par exemple méthothrexate, hydroxyurée, azaribine, cyclophosphamide (3) modalités physiques : lumière ultraviolette, rayons X > et chirurgie dans les cas graves. Bien que ces traitements permettent, dans certains cas, une certaine rémission des sympt8mes initiaux, chacun a ses défauts, par exemple une suppression temporaire et incomplète des symptemes, une réapparition rapide de a maladie lorsque son atténuation est terminée, une altération grave et parfois irréversible (atrophie) résultant de l'application topique prolongée de glucocorticoïdes, une suppression aiguë de la moelle osseuse et une cirrhose du foie résultant de l'usage prolongé du-méthothrexate, avec issue fatale éventuelle, et apparition d'un cancer sous l'effet de médicaments anti-cancéreux, des rayons X ou des rayons ultraviolets. On a constaté, conformément à l'invention, que les mala dies cutanées proliférantes peuvent être combattues, ctest-à- dire que leurs symptames sollt notablement améliorés ou pratiauement supprimés par le traitement du patient ou de l'animal avec une ou plusieurs des compositions pharmaceutiques décrites en détail ci-après. Au sens de la présente invention, une maladie cutanée proliférante est soulagée lorsqu'il y a une réduction notable de 12 épaisseur d'une lésion à la palpation, avec ou sans reste de rougeur ou de légère dilatation des vaisseaux sanguins ou d2hyper- ou hypo-pigmentation. Au sens du présent mémoire, le psoriasis est soulagé lorsqu'une lésion psoriasique non squameuse est nettement réduite en épaisseur ou nettement mais incomplètement supprimée ou totalement supprimée. les conpositions de 1' invention' peuvent autre appliquées topiquement ou par injection de manière à entrer dans le flux sanguin, ou par vole intradermique, dans une lésion ou dans son périmètre ou par voie sous-cutanée. le terme "topique" ou "local" utilisé dans le présent mémoire désigne l'application de l'ingrédient actif incorpore dans un support pharmaceutique convenable sur le site de la maladie pour y exercer une action locale. En conséquence, les compositions topiques comprennent des formes pharmaceutiques dans lesquelles le composé est appliqué extérieurement par contact direct avec la surface de la peau à traiter. Des formes pharmaceutiques convenables à cette fin comprennent des pommades, des lotions, des pattes, des gelées, dèompositions pulvérisables, des aérosols, des huiles pour le bain, etc. le terme "pommade" désigne des formulations (y compris des crèmes) renfermant des bases oléagineuses,absorbables, hydrosolubles ou du type en émulsion, par exemple vaseline, lanoline, polyéthylèneglycols, ainsi que leurs mélanges.On a constaté que ltapplica- tion topique avec recouvrement d'une zone plus grande que la région traitée donne de meilleurs résultats par rapport à l2ap- plication topique sans recouvrement et constitue donc le mode préféré de traitement topique avec les compositions de l'invention. Certaines des compositions de l'invention renferment avantageusement des adjuvants pénétrant dans la peau, par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, etc. Une injection "intradermique" consiste à introduire la composition à la partie supérieure du derme par injection avec une aiguille ou par injection à l'air comprimé sous haute pression. Une injection "dans la lésion ou dans s.on périmètre" désigne l'introduction de la composition dans la lésion ou dans le tissu qui y est adjacent. les compositions peuvent entre administrées par injection intramusculaire ou sous-cutanée pour atteindre le courant sanguin, par voie rectale, sous forme de suppositoires, par voie sublinguale, intraveineuse, orale, par inhalation ou par application à la peaunon atteinte. le meilleur mode d'administration des compositions de l'invention consiste à traiter l'animal ou litre humain malade de manière à provoquer une libération continue du composé actif au niveau du ou des sites atteints, à une vitesse choisie Pt réglée qui est soutenue pendant une période prolongée de temps. Par exemple, ltépinéphrine est libérée continuellement et exerce une activité soutenue pendant 9 à 10 heures lorsqu'on utilise une suspension aqueuse d"épinéphrine cristalline à 1:200 en solution stérile contenant 0,5 % de phénol, 0,5 % de thioglycolate de sodium, 1 ffi d'ascorbate de sodium et 25 ffi de glycérine dans peau. Cette suspension peut autre administrée par voie sous-cutanée à la dose de 0,1 à 0,3 cm3. l'activité d'épinéphrine est obtenue à peu près immédiatement à partir de ltépinéphrine en suspension. Diverses modifications des ingrédients de la suspension, compo tibles avec le composé actif particulier choisi pour l'injection, peuvent autre apportées de manière à obtenir l'activité continue et entretenue du composé actif que l'on désire obtenir sur le site de traitement. En outre, on peut effectuer des remplacements appropriés des ingrédients susmentionnés de la suspension pour adapter le composé actif choisi à l'administration topique ou systémique au patient, et on obtient une amélioration similaire des résultats dans les applications dans lesquelles le composé actif est libéré pendant une période prolongée de temps. les compositions de 12 invention renferment un support pharmaceutique et environ 0,1 à 15 % en poids/volume d2au moins un composé ehoisi dans les groupes suivants I. Un composé de formule dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique en C2 à C5, y compris un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique; II. Un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique en C2 à C5 , y compris un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique, et A est un groupe de formule y compris les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique III.Un composé de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6 ou les formes à substituants hydroxy ou amino ; un résidu hétérocyclique ; un groupe cycloalkyle, aralkyle ou aryloxyalkyle, ou les formes à substituants hydroxy ou alkoxy ; et X est un groupe hydroxyalkyle en C1 à C6, aralkyle à substituant hydroxy, -C02-alkyle, hydroxyaminocarbonyle, hydrazinocarbonyle ou amide de formule -CONR5R6 dans laquelle R5 et R6 désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C6, éventuellement substituéspar un groupe hydroxy ou amino, ou bien N, R5 et R6 ensemble forment/un noyau hétérocyclique, y compris les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique IV.Un composé de formule dans laquelle R est un groupe isopropyle, tertiobutyle, n est égal à 0-3 et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, y compris les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique ; V Un composé de fo. le : dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2 et n est égal à 1-8, la chaîne polyméthylénique pouvant être droite ou ramifiée et substituée le cas échéant par des groupes hydroxy ou carboxy; R est un atome dthydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe cycloalkyle en C3 à C7 ou un groupe aralkyle dont le radical alkyle comprend un à six atomes de carbone, R1 ea::t un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, cycloalkyle en C3 à C7, aralkyle dont le radical alkyle comprend un à six atomes de carbone, un groupe ~ F , où R3 est un aminoacide à liaison amidique, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et p est égal à O ou 1. VI. L'adénosine et les dérivés analogues comprenant la 22-déoxy-adénosine ; la 2',3'-isopropyl-idène-adénosine ; la toyocamycine ; la 1-méthyladénosine ; la N-6-méthyladénosine le N-oxyde d'adénosine ; le riboside de la 6-méthylmercaptopurine ; le riboside de la 6-chloropur-ine, le monophosphate de 5'-adénosine ; et VII. Un représentant du groupe comprenant l'amantadine, le tolbutamide, le chlorpropamide, le tolazamide, llacétohexamide et la phénformine le ou les composés actifs étant en association avec un support pharmaceutique topique et la concentration en composé actif étant d'environ 0,1 à environ 1,5 , en poids de la composition. Bes compositions de l'invention peuvent être utilisées conjointement avec des glucocortico-.des. Le terme '!glucocorticoides" désigne un produit naturel du cortex des capsules surrénales ou un dérivé synthétique analogue doua d'activité anti-inflamma toire et ayant ut minimum ou étant dépourvu d'activité minéralo corticoide ou d'activité stérolde sexuelle. Parmi les glucocorticoides naturels, on peut utiliser par exemple l'hydrocortisone et parmi les glucocorticoides synthétiques, l'acétate de méthylprednisolone (prédnisone) pour l'application orale ou la triamcinolone pour un traitement topique. les glucocorticoïdes doivent être utilisés en quantités secondaires ou à la "dose admissible". l'expression "dose admissible" concernant des glucocorticoides désigne une quantité qui renforce très légèrement la production naturelle de glucocorticoïdes du cortex chez un.suj.et normal et qui, lorsqu'elle est administrée seule n'exerce pas d'effet perceptible sur les maladies cutanées proliférantes. La quantité de composé actif que l'on doit utiliser dans les compositions de l'invention pour l'administration topique, parentérale ou systémique, se situe dans la gamme d'environ 0,1 à environ 15 %0 en poids/volume pour l'administration topique, d'environ 0,1 à environ 10 les compositions de la présente invention sont présentées pour l'administration systémique à des êtres humains ou des animaux sous des formes posologiques unitaires telles que comprimés, capsules, pilules, poudres, granulés, solutions ou suspensions parentérales stériles et solutions ou suspensions orales, et sous la forme d'émulsions huile-eau contenant des quantités convenables d'un ou plusieurs des composés actifs définis c-i-dessus. Pour l'administration orale, on peut préparer des-formes posologiques unitaires solides ou liquides. Pour la préparation de compositions solides telles que comprimés, le principalingrédient actif est mélangé avec des ingrédients classiques tels que le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate di cagctque, le silicate de magnésium et d'aluminium, le sulfate de calcium, I'amidon, le lactose, la gomme adragante, la méthylcellulose et- des matières s-imiîaires, en-tant que diluants--ou suppurts- piiarrnaceutques. les comprimés peuvent être stratifiés ou autrement formulés pour représenter une forme posologique offrant les avantàges d'une action prolongée ou retardée ou d'une action de la médication selon une succession prdéterminée. Par exemple, le comprimé peut contenir une substance active interne et une substance active externe, la seconde enveloppant la première. A titre de variante, le système à deux composants peut être utilisé pour préparer des comprimés contenant deux ou plusieurs ingrédients actifs incompatibles. On prépare des cachets de la même manière que les comprimés, la seule différence résidant dans la forme et dans l'inclusion de saccharose ou d'un autre édulcorant et d'une substance -aromatique. Dans leur forme de réalisation la plus simple, les capsules, tout comme les comprimés,sont préparées par mélange du ou des composés actifs avec un diluant pharmaceutique inerte et introduction du mélange dans une capsule de gélatine dure, de diamètre approprié. Dans une autre forme de réalisation, on prépare des capsules de gélatine dure en chargeant dans ces capusles des perles enrobées d'un acide polymère contenant le ou les composés actifs.On prépare des capsules de gélatine molle par encapsulage à la machine d'une suspension du ou des composés actifs dans une huile végétale acceptable, de la vaseline liquide légère ou une autre huile inerte. Des formes posologiques unitaires liquides pour l'administration orale telles que sirops, élixirs et suspensions peuvent aussi être préparées. les formes hydro-solubles peuvent etre dissoutes dans un véhicule liquide en présence d'un sucre, d'agents aromatiques et d'agents de conservation pour former un sirop On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanol) avec des édulcorants convenables tels que le sucre et la saccharine, en association avec une substance aromatique. On peut préparer des suspensions des formes insolubles avec un véhicule pour sirop à l'aide d'un agent de mise en suspension tel que la gomme arabique, la gomme adragante, la méthylcellulose, etc. On peut préparer des pommadeskopiques en dispersuant le ou les composés actifs dans une base convenable pour pommade telle que la vaseline, la lanoline, le polyéthylène- glycol, leurs mélanges, etc. le ou les composés actifs sont avantageusement transformés en fines particules au moyen d'un broyeur à colloïdes en utilisant de la vaseline liquide légère comme agent de flottation avant la dispersion dans la base pour pommade. Des crèmes et destotions topique-s sont préparées par dispersion du ou des composés actifs dans la phase huileuse avant l'émul- sificaton de cette phase dans l'eau. Pour l'administration parentérale, on prépare les formes posologiques en utilisant le ou les composés actifs et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. Selon la forme et la concentration utilisées,le-composé peut être en suspension ou en solution dans le véhicule. Lorsqu'on prépare des solutions, on peut dissoudre une forme hydrosoluble du composé dans de l2eau pour injectables et stériliser la solution par filtration avant de l'introduire dans une fiole ou une ampoule convenable qu'on ferme ensuite. Des adjuvants tels qu'un anesthésique local, un agent de conservation et un agent tampon peuvent être dissous avantageusement dans le véhicule. Pour améliorer la stabilité, on peut congeler la composition après l'avoir introduite dans la fiole et chasser l'eau sous vide.La poudre lyophilisée sèche est ensuite enfermée dans la fiole et une fiole auxiliaire dteau pour injectables est fourniepour la reconstitution du liquide avant llusage. On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même mode opératoire, excepté que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. le composé peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant d'être mis en suspension dans le véhicule stérile. Il est avantageux d'inclure un agent tensio-actif ou mouillant dans la composition pour faciliter l'obtention d'une distribution uniforme. Pour l'administration parentérale ou systémique des compositions de l'invention, on doit utiliser la dose usuelle du ou des composés actifs choisis. les compositions de l'invention peuvent renfermer un ou plusieurs des composés-actifs identifiés ci-dessus en une composition unique, ou bien on peut administrer plusieurs de ces com positions, contenant chacune un seul ou plusieurs composés actifs. Dans certains cas, il est possible d'administrer des compositions contenant un seul composé actif ou un mélange de composés actifs selon plusieurs voies d'administration, par exemple une combinaison de deux ou plusieurs voies d'administration telles qu'absorption par voie orale, injection, application topique, etc. Dans d'autres cas, on peut avantageusement combiner les formes d'administration en les échelonnant dans le temps, par exemple en procédant à l'administration systémique dtune ou certaine plusieurs des compositions pendant une/periode de tempslpuis en appliquant topiquement une ou plusieurs compositions ou en les injectant tout en poursuivant l'administration systémique, etc. les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent certaines compositions de l'invention renfermant des composés actifs choisis en association avec un support pharmaceutique, pour-le traitement de maladies cutanées proliférantes. Exemple 1 Capsules. On prépare un millier de capusles de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 20C mg d'adénosine, à partir des ingrédients suivants Adénosine 200 g Amidon de mais 150 g Talc 75 g Stéarate de magnésium: 2,5 g On mélange intimement les ingrédients puis on introduit le mélange dans les capsules de la manière usuelle. les capsules ainsi obtenues sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des êtres humains adultes par administration orale d'une capsule toutes les quatre heures. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on préparte la même façon des capusles contenant 5, 50 et 100 mg d'adénosine en remplaçant par 5, 50 et 100 g d'adénosnne les 200 g utilisés ci-dessus. Exemnle 2 Capsules. On prépare un millier de capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 500 mg d'adénosine, à partir des ingrédients suivants Adénosine 500 g Amidon de mais 250 g Talc 75 g Stéarate de magnésium 2,5 g On mélange intimement les ingrédients puis on introduit le mélange dans les capsules de la manière usuelle. les capsules ainsi obtenues sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des êtres humains adultes par administration orale d'une capsule deux fois par jour. Exemple 3 Comprimés. On prépare un millier de comprimés pour l'absorption par voie orale, contenant chacun 50 mg d'adénosine, à partir des ingrédients suivants Adénosine 50 g Lactose 125 g Amidon de mais 65 g Stéarate de magnésium 7,5 g Vaseline légère 3 g On mélange intimement les ingrédients et on les comprime. On désintègre les comprimés en les forçant à traverser un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille. les granulés obtènus sont ensuite transformés en comprimés contenant chacun 50 mg d'adénosine. les comprimés ainsi obtenus sont intéressants à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez les êtres humains adultes par administration orale d'un comprimé toutes les quatre heures. Exemple 4 Sirop pour l'administration orale. On prépare 1000 cm3 d'une suspension aqueuse pour l'absorption qrale, contenant par 5 cm3, 200 mg d'adénosine, à partir des ingrédients suivants Adénosine 40 g Acide citrique 2 g Acide benzoïque 1 g Saccharose 700 g Gomme adragante 5 g Essence de citron 2 cm3 Eau désionisée, quantité suffisante pour 1000 cm L'acide citrique, l'acide benzoïque, le saccharose, la gomme adragante et ltessence de citron sont dispersés dans le volume suffisant d'eau pour former 850 cm3 de solution. L'adé- nosine est incorporée sous agitation dans le sirop jusqu'à distribution uniforme. On ajoute la quantité suffisante d'eau pour ajuster le volume à 1000 cm3. La composition ainsi préparée est intéressante à utiliser dans le traitement systémique du psoriasis chez les êtres humains adultes, à la dose d'une cuillérée à café quatre fois par jour. Exemple 5 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injection intramusculaire, contenant, par centimètre cube, 50 mg d'adénosine, à partir des ingrédients suivants Adénosine 50 g Chlorhydrate de lidocaine 4 g Néthylparaben 2,5 g Propylparaben 0,17 g Eau pour injectables, quan tité suffisante pour 1000 cm On dissout les ingrédients dans l'eau et on stérilise la solution par filtration. La solution stérile est introduite dans des fioles qui sont ensuite bouchées. La composition est intéressante à utiliser dans le traitement systémique du psoriasis à la dose d'un centimètre cube par voie intramusculaire, quatre fois par jour. Exemple 6 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injection intradermique, contenant,par centimètre/cube, 5 m d'adénosine, à partir des ingrédients suivants : Adénosine 5 g Solution à 10 % de chlorure de sodium, quantité suffisante Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 cm3 On ajoute l'adénosine à l'eau puis on ajoute la quantité suffisante de chlorure de sodium pour former une solution isotonique qu'on stérilise par filtration. La solution stérile est administrée par voie intradermique par injection sous haute pression en vua du traitement du psoriasis. Exemple 7 Pommade topique. On prépare 1000 g de pommade à 0,25 , à partir des ingrédients suivants Adénosine 2,5 g Vaseline liquide (épaisse) 250 g Lanoline 200 g Vaseline blanche , quantité suffisante pour 1000 g On fait fondre la vaseline blanche et la lanoline et on ajoute au mélange fondu 100 g de vaseline liquide. On ajoute l'adénosine à la vaseline liquide restante et on broie le mélange jusqu'à ce que la poudre soit finement divisée et uniformément dispersée. On incorpore le mélange en poudre sous agitation dans le mélange à base de vaseline blanche et on continue d'agiter jusqutau moment de la congélation de la pommade. La pommade ainsi obtenue est intéressante à appliquer topiquement à la peau d'animaux en vue du traitement de la gale. Exemple 8 Crème. On prépare 1-000 g d'are crèmetopique à partir des ingrédients suivants Adénosine 50 g "Tegacid"ordinaire* 150 g Spermaceti 100 g Propylène-glycol 50 g "Polysorbate" 80 5 g Méthylparaben 1 g Eau désionisée, quantité suffisante pour 1000 g * Monostéarate de glycéryle auto-émulsifiant de la firme Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y. On fait fondre ensemble le produit "Tegacid" et le spermacéti à une température de 70-800C. On dissout le méthylparaben dans environ 500 g d'eau et on ajoute successivement à la solution le propylène-glycol, le "Polysorbate" 80 et l'adénosine en maintenant une température de 75-800C. On ajoute lentement le mélange à base de méthylparaben à la masse fondue de "Tegacid" et de spermacéti, en agitant constamment. On poursuit l'addition pendant au moins 30 mn, sans interrompre l'agitation, jusqutà ce que la température se soit abaissée à 40450C.On ajuste le pH de la crème finale à 3,5 par addition de 2,5 g d'acide citrique et d'une solution de 0,2 g de phosphate de sodium dibasique dans environ 50 g d'eau.. Enfin, on ajoute une quantité suffisante d2eau pour ajuster le poids final à 1000 g et on agite la préparation pour maintenir lthomo- généité jusqu'au moment du refroidissement et de la congélation. La composition indiquée ci-dessus est intéressante à utiliser pour le traitement di soriasis par application aux lésions sous bandage protecteur. Exemple 9 Crème. Adénosine 1000 g Alcool cétylique 600 g Alcool stéarylique 600 g "Icrosol" CT 150 g Vaseline blanche 3000 g Propylène-glycol :1000 ml Eau distillée, quantité 10 000 g suffisante pour On mélange l'adénosine avec la vaseline blanche et on agite le mélange avec une masse fondue des alcools et du propylène-glycol. On dissout le produit "Aérosol" OT dans 5000 cm3 d'eau et on fcrme une émulsion avec le mélange à base de vaseline, en ajoutant une quantité suffisante d'eau pour ajuster le poids à 10000 g. On applique la crème à des lésions psoriasiques, deux fois par jour, sous bandage protecteur. le cas échéant, en suivant le mode opératoire de l'exem- ple précédent et en remplaçant les 2000 g d'eau par 2000 g de diméthylacétamide, on obtient une composition permettant une meilleure pénétration de l'ingrédient actif dans la peau. Exe.mple 10 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 9 et en remplaçant l'adénosine par une dose thérapeutique respective de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-cyclopentylaminobutanol, de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-r 1-(p-méthoxyphénylwisopropylamino7- éthanol, d'isoétharine, d'orciprénaline, de méthoxyphénamine, de chlorpropamide et de tolbutamide, on obtient des compositions intéressantes à utiliser pour le traitement du psoriasis. Exemple 11 les compositions préparées dans les exemples 1 à 10 précédents peuvent être administrées de la même façon pour le traitement de lteezéma atopique, de la dermatite non spécifique, de la dermatite irritante primaire et de la dermatite allergiQue dues à un contact, de carcinomes baso-cellulaires et squameux de la peau, de l'ichthyose lamelliforme, de lthyper-kératose épidermolytique, de la kératose solaire pré-maligne, de la kératose non maligne, de l'acné et de la dermatite séborrhéique chez les êtres humains, ainsi que de 11 eczéma atopique et de la gale chez les animaux domestiques Exemple 12 En suivant le mode de traitement des exemples 1 à 10, ^ i"jut obtenir d'autres avantages par l'administration simul taiiée ou subséquente par voie orale de 20 mg de prednisone deux fois par semaine. REVENDICATION Nouvelle composition pharmaceutique à usage topique destinée au traitement de maladies cutanées proliférantes chez l'homme et les animaux, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé choisi dans les groupes suivants I, un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique en C2 à C5, y compris un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique îî. un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique en C2 à C5, y compris un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique, et A est un groupe de formule y compris les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique III. un composé de formule dans laquelle R1 est un atome dthydrogène.ou un groupe alkyle en C1 à C6, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6 ou les formes à substituants hydroxy ou amino ; un résidu hétérocyclique ; un groupe cycloalkyle, aralkyle ou aryloxyalkyle, ou les formes à substituants hydroxy ou alkoxy ; et X est un groupe hydroxyalkyle en C1 à C6, aralkyle à substituant hydroxy, -C02-alkyle, hydroxyaminocarbonyle, hydrazinocarbonyle ou amide de formule -CORR5R6 dans laquelle R5 et R6 désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C6, éventuellement substitués par un groupe hydroxy ou amino, ou bien N, R5 et R6 ensemble forment/un noyau hétérocyclique, y comprls les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique IVo un composé de formule :: dans laquelle R est un groupe isopropyle, tertiobutyle, ou n est égal à 0-3 et R1 est un atome dthydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, y compris les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique V. un composé de formule dans laquelle m est égal à 0, 1 ou -2 et n est égal à 1-8, la chaîne polyméthylénique pouvant autre droite ou ramifiée et substituée, le cas échéant, par des groupes hydroxy ou carboxy R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à CD, un groupe cycloalkyle en C3 à C7 ou un groupe aralkyle dont le radical alkyle comprend un à six atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle en C1 à C3, cycloalkyle en C3 à C7, aralkyle dont le radical alkyle comprend un à six atomes de carbone, un groupe Nh2, où R3 est un aminoacide à liaison amidique, R2 est un atome dthydrogène ou un groupe méthyle et p est égal à O ou 1 VIQ l'adénosine et les dérivés analogues comprenant la 2'-déoxy-adénosine ; la 2',3'-isopropylidène-adénosine ; la toyocamycine ; la 1-méthyladénosine ; la N-6-méthyladénosine le N-oxyde d'adénosine ; le riboside de la 6-méthylmercaptopurine ; le riboside de la 6-chloropurine, le monophosphate de 5'adénosine ; et VIIo un représentant du groupe comprenant l'amantadine, le tolbutamide, le chïoropropamide, le tolazamide, l'acétohexamide et la phénformine, en association avec un véhicule pharmaceutique topique, la concentration en composant o composants actifs étant d'environ 0,1 à environ 0,5 % en poids de la composition.