Brevet FR2238485A1 — publié le 19750221

La présente invention concerne des esters glycériques d'acides phényl-4 butyriques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent. Les composés de l'invention, sont des produits analgésiques et anti-inflammatoires qui peuvent être utilisés en médecine humaine et vétérinaire. Les composés de l'invention répondent a la formule dans laquelle R1 est un radical phényle, phényle portant des substi tuants ou cyclohexyle, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence un atome de chlore, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un butome d'oxygène. Lorsque R1 est un radical phényle portant des substituants, le substituant est un atome d'halogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthode, chacun en position para. Les composés préférés de l'invention sont identifiés dans le tableau suivant par les significations des radicaux. TABLEAU I xemple N R1 R2 R3/R4 3 et 4 cyelo-C6H11 Cl O 5 C6H5 H O 1 cyclo-C6H1l H H/H 2 cyclo-C6H1l Cl H/H 6 -F-C6Hh H o 7 p-CH3O-C6H4 H o 8 -C1-C6H4 H o La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel on fait réagir un acide, un ester alkylique ou un chlorure d'acide de formule II avec l'acétonide de glycérol de formule.III et on hydrolyse l'ester obtenu de formule IV. te procédé est illustré par le schéma suivant où A est un atome de chlore, un radical alkyle inférieur ou un groupe hydroxyle et R1, R2, R3 et R4 ont la même définition que ci-dessus. On utilise-de préférence un ester (II ; A = alkyle inférieur) dans le cas où R3 et R4 représentent O en raison de la difficulté de préparation d'un chlorure d'acide dans ce cas. A cet effet on prépare un -ester en général un ester éthylique ou méthylique, par action de l'acide choisi sur un alcanol, de préférence le méthanol ou l'éthanol en présence d'un agent acide tel que l'acide sulfurique et on soumet ledit ester d une réaction de transestérification par l'acétonide du glycérol en opérant au reflux d'un solvant neutre tel que le toluène ; on opère de préférence en présence d'un agent alcalin tel que le sodium ou l'hydrure de sodium en faible quantité. La préparation des chlorures d'acide (II, A - Cl) est aisée dans le cas où R3 = R4 = H par action d'un agent classique tel que le chlorure de thionyle sur un acide (II ; A - OH), en opérant au sein d'un solvant inerte tel que le benzène. On fait ensuite réagir le chlorure obtenu avec l'acétonide du glycérol pour obtenir le composé (IV). Le composé (IV) peut aussi etre obtenu directement d partir de l'acide II ( A = OH) par estérification avec l'acétonide du glycérol (III) au sein d'un solvant anhydre tel que le xylène, en présence d'un agent déshydratant comme l'acide para-toluène-aulfonique, et en éliminant l'eau produite par la réaction au fur et S mesure de sa formation par entraînement azéotropique. L'hydrolyse des esters TV pour obtenir lés esters de l'invention I se fait dans de bonnes conditions si lton utilise de l'acide borique au sein dd l'éther monométhylique de ltéthylène-glycol. Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux~composés. EXEMPLE 1 : (cyclohexyl - 4 phényl) - 4 butyrate de dihydroxy 2,3 propyle(n de code 31038). a) Chlorure de l'acide (cyclohexyl - 4 phényl) - 4 butyrique. Une solution de 50 g d'acide (cyclohexyl - 4 phényl) - 4 butyrique dans 200 ml de benzène anhydre est introduite goutte a goutte sous agitation dans 60 g de chlorure de thionyle en veillant a ce que la température ne dépasse pas 45 . Après la fin de l'addition, on chauffe 1 heure au reflux puis on distille le benzène sous vide, sans dépasser la température de 500 dans la masse.- Le chlorure d'acide brut ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'opération suivante b) (Cyclohexyl - -4 phényl) - 4 butyrate de / (diméthyl - 2,2 dioxolannyl)-4 méthyle7. A une solution agitée de 20 g d'acétonide du glycérol dans 200 ml de tétrachlorure de carbone et 50 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à température ordinaire le chlorure d'acide provenant de l'opération précédente, dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. On agite une nuit puis on filtre le précipité de chlorhydrate de pyridine formé et lave avec un peu de tétrachlorure de carbone. La solution organique est ensuite extraite 2 fois avec 250 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage de la solution et évaporation du solvant, on obtient une huile brune (50 g) qui est utilisée sans autre purification pour l'étape suivante. c) (Cyclohexyl-4 phényl)- 4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle (n de code 31038 > L'huile provenant de l'opération décrite cidessus dissoute dans 300 ml de méthoxy-2 éthanol est chauffée au reflux pendant 1 heure 30, avec 50 g d'acide borique. Après refroidissement, on filtre l'acide borique puis dilue la solution avec 500 ml d'eau. On extrait à l'éther et sépare la phase éthérée. On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage de la solution, on évapore le solvant. Le résidu cristallise par refroidissement. On le recristal-lise dans une petite quantité d'éther isopropylique. On obtient 35g de composé 31038 sous forme de fins cristaux incolores F : 54 . Rendement 55 I pour l'ensemble des 3 opérations. EXEMPLE 2 (Chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 butyrate de dihydroxy-2 > 3 propyle (n de-code 31037). On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide (cyclohexyl-4 phényl)-4 butyrique par une quantité équivalente d'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 butyrique On obtiens le composé 31037 sous formes de cristaux incolores (48 g) Fc 80 - 820 (éther isopropylique). Rendement global 68 %. EXEMPLE 3 (Chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle N de code (31009). a) Ester méthylique de l'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrique. On chauffe au reflux pendant 3 heures 100 g d'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrique dissous dans 600 ml de méthanol en présence de 10 ml d'acide sulfurique concentré. Après évaporation du méthanol on reprend le résidu par 500 ml de chloroforme et 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et extrait a nouveau la phase aqueuse avec 500 ml de chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, lave avec de l'eau Jusqu'S neutralité, sèche sur sulfate de sodium puis évapore le solvant. Le résidu cristallise par refroidissement F -490C. Cet ester méthylique brut est utilisé tel quel pour l'opération suivante b) (Chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de / (diméthyl-2,2 dioxolannyl)-4 méthyle7. On chauffe au reflux durant 1 heure, le mélange de 60 g de l'ester méthylique obtenu ci-dessus, 40 g d'acétonide de glycérol et 2 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile- dans 1 litre de toluène anhydre. On poursuit ensuite le chauffage en distillant l'azéotrope toluène-méthanol (Eb 630). On cesse le chauffage lorsque la température du distillat atteint 1100 en tête de colonne. Après refroidissement on verse le mélange dans 2 litres d'eau. On sépare la phase organique et réextrait 2 fois la phase aqueuse avec 250 ml-d'éther. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec de l'eau, séchés et concentrés. Le résidu qui cristallise par refroidissement est recristallisé dans l'éther isopropylioue. On obtient un solide incolore (50 g) F : 75-60C Rendement 65 %. c) (Chloro-3- cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle (31009). t'hydrolyse du dioxolanne est effectuée ainsi qutil est indiqué dans l'exemple le et conduit à des cristaux incolores F : 74-750C (éther isopropylique) Rendement 90 % . EXEMPLE 4 (Chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle (31009 CM). a) (Chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de / (diméthyl-2,2 dioxolannyl)-4 méthyle7. Dans un ballon muni d'un thermomètre et d'un séparateur d'eau surmonté d'un réfrigérant à reflux, on place 100 g d'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phény) > 4 oxo-4 butyrique, 1 g d'acide para-toluène-sulfonique et 500 ml de xylène. On chauffe au reflux pendant 1 heure pour déshydrater les réactifs, puis on ajoute rapidement 80 g d'acétonide de glycérol et poursuit le reflux pendant 4 heures. Pendant ce temps il se sépare une quantité d'eau (6 ml) voisine de la quantité théorique attendue. On distille ensuite le xylène sous pression réduite et reprend le résidu huileux dans I litre d'éther et 2 litres de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %. Après 1 heure d'agitation, on sépare la phase éthérée qu'on lave 2 fois avec 500 ml de solution de bicarbonate de sodium à 10 % puis à l'eau jusqu'à neutralité. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis le solvant est évaporé à sec. Le résidu est repris dans 100 ml d'éther isopropylique bouillant. Par refroidissement et après essorage, on obtient des cristaux incolores (71 g) F : 75-60C. Ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 3b. Les extraits aqueux alcalins sont réunis et acidifiés par l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous vide. On obtient ainsi 22 g d'acide de départ n'ayant réagi. Le rendement de l'opération est de 67,3 % par rapport à l'acide effectivement utilisé. b) L'hydrolyse du dioxolanne est opérée comme dans l'exemple ic et conduit au composé 31009 avec un rendement de 90 % F : 74-50C (éther isopropylique). EXEMPLE 5 p-Biphénylyl-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2 ,3 propyle (31010). On opère comme dans l'exemple 3 en remplaçant l'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrique par l'acide biphénynyl-4 oxo-4 butyrique en quantité équivalente. On obtient successivement a) l'ester méthylique F 101 C, Rdt : 97 % b) le biphénylyl-4 oxo-4 butyrate de [(diméthyl 2,2 dioxolannyl)-4 méthyle] F 64-5 C (éther isopropylique), Rdt : 51 % c) le composé 31010 : F 108-110 C (acétate d'éthyle), Rdt 75 t. EXEMPLE 6 (p-fluorophényl--4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle (n de code 31215). a) Un mélange de 26,3 g diacide (p-fluorophényl)-4 benzoyl-propionique, de 500 mg d'acide p-toluènesulfonique et 26 g d'acétonide du glycérol, en solution dans 500 ml de xylène anhydre est chauffé à reflux pendant 20 h, l'eau formée étant éliminée par azéotropie. Après refroidissement on filtre 16,5 g d'acide de départ qui n'a pas réagi. La phase organique restante est lavée au bicarbonate, puis à l'eau à neutralité, séchée et concentrée. Le résidu est recristallise dans un mélange éther isopropylique/éthanol (75-25). On obtient 6,5 g d'acétonide. F 75 C. Rdt 17,5 %. b) On dissout les 6,5 g d'acétonide précédent dans 100 ml d'acide acétique à 5 % d'eau et on abandonne pendant 40-h à température ambiante. On concentre ensuite à sec, reprend par le chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau et concentre. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle : on obtient 4 g d'un composé incolore. F 1150C Rdt 69 % Analyse Calculé %: C 65,88 H 5,52 Trouvé % : 65,77 5,64 66,06 5,61. EXEMPLE 7 : (p-méthoxy-phényl-4 phényl ) -4 .oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle.(n de code 31206). a) Une solution de DO de (p-méthoxy-phényl)-4 benzoyl-propionate de methyle et de 15,8 g d'acétonide de glycérol dans 250 ml de toluène sec est chauffée à reflux 1 h en présence de 0,5 g d'hydrure de sodium.- On adapte ensuite à la place de réfrigérant une colonne à distiller et on distille le solvant très lentement jusqu'S ce que la température en tête de-eolonne stteigne 110 . On poursuit ensuite la distillation lente en suivant l'avancement de la réaction par chromatographie sur plaque-. Lorsque la réaction n'évolue plus, on reprend le mélangepar de-lteau, on neutralise à l'acide acétique et on extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée, passée au noir 3 SA puis concentrée.Le résidu obtenu recristallisé dans le méthanol donne 26 g d'un composé jaunâtre dont la chromatographie montre qu'il contient encore de l'ester de départ. b) 13 g de l'acétonide précédent sont dissous dans 100 ml d'acide acétique à 5 % d'eau et abandonné 2 jours à température ambiante. On concentre ensuite l'acide acétique et le résidu est chromatographié sur gel de silice. On sépare ainsi tout d'abord l'ester méthylique de départ et environ 4 g d'ester de glycérol. F 125-1300C. Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 3,2 g d'un composé incolore F 130 C. Insoluble dans l'eau - soluble dans le benzène et l'acide acétique. Analyse : C H Calculé %: 67,02 6,19 Trouvé % ; 67,26 6,08 67,11 6,32 EXEMPLE 8 (p-chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle(n de code 31170). a) Une solution de 30 g de (p-chloro-phényl)-4 propionate de méthyle et de 16 g d'acétonide de glycérol dans 250 ml de toluène sec est chauffée à reflux 1 heure en présence de 600 mg d'hydrure de sodium. On adapte ensuite à la place du réfrigérant une colonne à distiller et on distille le solvant très lentement jusqu'à ce que la température en tête de colonne atteigne 1100. La solution brune résiduelle est hydrolysée, neutralisée par quelques centimètres cubes d'aeide acétique et extraite à l'éther. La phase organique est lavée à neutralité, séchée et passée au noir, enfin évaporée. Le résidu cristallisé est recristallisé 2 fois de suite dans le méthanol : on obtient ainsi 15 g d'un produit j aunatre. b) Aux 15 g du produit précédent on ajoute 15 g d'acide borique et 200 ml de méthyl cellosolve. On chauffe à reflux 3 h et on laisse refroidir : l'acide borique précipité est filtré et la solution jaune claire obtenue est hydrolysée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique, lavée à l'eau à neutralité, séchée, est concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (100 g de silice). L'élution par une solution de benzène à 5 % d'éther permet de séparer l'ester méthylique de départ. L'élution par une solution d'éther à 25 % de méthanol fournit, après recristallisation dans le méthanol, 9,6 g d'ester glycérique (Rdt 26 %) F 124-125 C Insoluble dans l'eau - Très légèrement soluble dans les alcools à froid - soluble à chaud. Analyse : C H Calculé fi : 62,8 5,27 Trouvé : 62,54 5,22 62,42 5,29 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique les méthodes d'étude et les résultats sont indiqués ci-après. I.- Toxicité aigüe (colonne A du tableau II) La toxicité aigûe des produits a été étudiée chez la souris, après administration par la voie intrapéritonéale et la voie orale. Les animaux sont répartis au hasard en lots de dix à partir d'une population homogène. 1 ) Toxicité par voie intrapéritonéale les produits, mis dans un solvant approprié, sont administrés par voie intrapéritonéale, à doses croissantes, chaque dose étant expérimentée sur un lot de dix souris. La mortalité des souris est observée pendant 48 heures. 20) Toxicité par voie orale les produits,-mis dans un solvant approprié, sont administrés per os au moyen d'une sonde oesophagienne. La mortalité des animaux est observée pendant 72 heures. Pour les produits les plus intéressants, le calcul de la dose létale 50 est effectuée par la méthode des "probits" de Miller et Tainter (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medecine, 1944, Vol. 57 p. 261). Il. - Activité analgesique (colonne B) L'action analgésique a été étudiée sur une douleur viscérale, au moyen de l'épreuve de Koster et Anderson (Federation Proceeding, 1959, 18, 412). Sur les lots de 5 souris à jeun, réparties par tirage au sort, on provoque une irritation péritonéale par injec- - tion d'acide acétique dilué. L'animal réagit à la douleur par des étirements abdominaux avec extension des pattes arrière. L'effet analgésique des substances à l'étude, administrées par voie orale 30 minutes avant l'acide acétique, se manifeste par une diminution du nombre des étirements abdominaux comptés pendant deux périodes de cinq minutes. Pour chaque produit, on administre une gamme de doses et on effectue le calcul de la dose efficace 50 % par la méthode des ',probits" pour les produits les plus actifs (dose qui diminue de moitié le nombre des étirements par rapport aux animaux témoins). III.- Activité anti-inflammatoire Le pouvoir anti-inflammatoire de ces produits a été recherché par différentes méthodes numérotées 1, 2 A et 2 B. 10) Action sur la prolifération du tissu de granulation. Granulome expérimental chez le rat normal traité par voie orale (colonne C). On utilise le test de la pelote (en anglais "pellet") de coton de Hershberger et Calhoun (Endocrinology 1957, 60, 153), chez le rat mâle d'un poids moyen de 200 g. Chaque animal reçoit par voie sous-cutanée 4 pelotes de coton (2 côté dorsal, 2 côté ventral). Les rats sont ensuite répartis par tirage au sort en lots de 10. Le traitement est commencé le jour même de l'implation, par voie orale. Il est poursuivi pendant cinq jours consécutifs. Le lendemain du dernier traitement, les rats sont sacrifiés les granulomes sont prélevés, séchés pendant 48 heures puis pesés. On compare alors le poids deys granulomes des~ animaux traités et des animaux témoins par le calcul du coefficient "t" de Student (Statistlcal tables or biological, agricultural and medical Research. Editeur : S.R. Fischer Oliver and Boyd ; année 1957). Les résultats sont éxprimés en poureentage de variation du poids des granulomes des rats traités par rapport au poids des granulomes des rats témoins. 20) Action sur les phénomènes d'oedème. a) Oedème de la patte postérieure du rat par la carragénine (colonne D). On emploie la technique de Winter et Collet (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medecine, 1962, 111, 544) qui consiste à injecter dans la région plantaire de la patte postérieure droite du rat, P,05 ml dtune suspension à 1 % de carragénine. On mesure le volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe. Les produits sont administrés par la voie orale pendant 5 jours consécutifs et on provoque l'oedème de la patte le cinquieme jour, une heure après la dernière administration. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection de carragénine puis-3 heures et enfin 24 heures après i 'administration Dans le lot témoin et dans le lot traité, on détermine la différence de volume de la patte avant et après la carragénine. On calcule le pourcentage de variation du volume des pattes des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Le pourcentage est négatif Si le volume est plus faible ; il est positif dans le cas contraire. b) Abcès à la earragénine sur 24 heure (colonne E). Chez le rat maie, on mesure l'oedème local inflammatoire provoqué par une injection sous-cutanée de 0,5 ml d'une suspension à 2 % de carragénine. L'abcès ainsi formé contient, au bout de 24 heures, un exsudat important. Il est suffisamment individualisé pour être prélevé et- pesé aussitôt. Les produits sont administrés par la voie orale en 2 fois : aussitôt après l'injection de carragénine puis 6 heures après. Les lots de rats (maes de 140 + 10 g) sont sacrifiés 24 heures après l'injection et les abcès sont pesés Les résultats sont exprimés en pourcents de variation du poids des abcès des rats traités par rapport au poids des abcès d'un lot de rats témoins. Le calcul de coefficient de Student est également effectué. Les différents résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: (voir tableau page suivante) TABLEAU II A B C D E Toxicité aigüe chez Activité la souris analgesique Activité Anti-inflammatoire Abcès carragénine Produit DL 50 (mg/kg) DE 50% (mg/kg) N Dose Pourcentage de varia- Dose Pourcentage adminis- tion par rapport aux voie de variation Voie IP Voie orale trée témoins orale par rapport (voie (mg/kg) aux témoins orale) Granulô- Oèdeme patte mg/kg/j me carragénine 5j 3 h 24 h 31.009 Entre > 1000 Entre 25 et 50 -28* -36,1* -45* 50 -49,1* 250 et 500 50 31.010 > 500 > 1000 25 50 -20,9* -58,5* -24,9* 100 -25,6* 31.038 > 500 > 1000 25 50 -5,3 +7,6 -2,6 50 -20,6* 31.037 > 500 1000 Entre 6 et 50 -17,4 +16 50 -45,5* 12 Le signe *indique que les valeurs obtenues chez les animaux traités diffèrent de celles qui sont observées chez les animaux témoins avec un seuil de signification au moins égal à 5 %. Les nouveaux composés peuvent etre utilisés notamment à des fins analgésiques etiou anti-inflammatoires en médecine humaine ét en mécecine vétérinaire. L'invention comprend les médicaments qui renferment un ou plusieurs des composés définis ci-dessus, en particulier sous les formes appropriées d l'administration par les voies orale, endorectale, parentérale ou locale. Il peut s agir notamment de gelules ou de comprimés contenant une quantité de principe actif de 10 à 500 mg par unité. La poso- logie quotidienne des produits peut etre de l'ordre de 20 tig à 3 g par jour. Un exemple de formule de comprimés est le suivant 31009 (exemple 3) 250 mg Cellulose microcristalline 100 mg Amidon de riz 20 mg Polyméthylacrylate de potassium 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg Talc 5 mg. Les comprimés peuvent etre préparés selon la méthode usuelle de double compression ou de granulation à l'aide d'une solution gommée aqueuse ou d'un solvant non aqueux comme 1'alcool éthylique. Des exemples d'excipients utilisables sont : l'amidon, le talc, la gomme arabique, le stéarate de magnésium, la carboxymethyl-cellulose ect. Les comprimés peuvent etre rendus entériques par glutinisation ou enrobage à l'aide d'une subst:ance résistant à l'faction du suc gastrique, telle que l'acétophtalate de cellulosé, cela afin d'éviter l'action de l'acide chlorhydrique gastrique sur le principe actif ou bien afin d'éviter des troubles gastriques éventuels. Un exemple de formule de pommade pour l'administration locale est le suivant: 31009 (exemple 3) 6 g Perhydrosqualène 20 g Cire "Sipol À0 17 g Eau distillée qsp 100 g R E V E @ D I C- A T I O N S 1.- Esters glycériques d1acides phényl-4 butyriques répondant à la formule dans laquelle R1 est un-groupe phényle, phényle portant des substituants ou cyclohexyle, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble,un atome d'oxygene. 2.- Composés répondant à la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 est un groupe phényle pouvant porter un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, ou un groupe cyclohexyle, R2 est un atome d'hydrogène ou de chlore et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un atome d'oxygène. 3.- Le (cyclohexyl-4 phényl)-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle. 4 Le (cyclohexyl-4 chloro-3 phEnyl)-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle. 5. - Le (cyclohexyl-4 chloro-3 phényl)-4 oxo-4 ~ ~ butyrate de dihydroxy-2,3 propyle. 6.- Le p-biphénylyl-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy2,3 propyle. 7.- Le (p-fluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle. 8.- Le (p-méthoxy-phényl)-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle. 9.- Le (p-chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate de dihydroxy-2,3 propyle. 10.- Procédé de préparation des composés spécifies dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide, un chlorure d'acide ou un ester d'alkyle inférieur de formule dans laquelle A représente un groupe hydroxyle, un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur et les symboles R1, R2 etR3 ont la signification donée dans la revendication 1, avec l'acétonide du glycérol, et on hydrolyse l'ester obtenu répondant à la formule 11.- Composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif un au moins des composés spécifies dans la revendication 1.