Brevet FR2215956A1 — publié le 19740830

La présente invention a pour objet, en tant que nouveaux composés, des amines (2-hydroxy-2-phényl) éthyl substituées ayant pour formule dans laquelle R est H ou -CH3; R est -CH3, Cl, -CH2-CH2-CH3, CH2-CH=CH2, ou -CH(CH3)2; R est H, -OCH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH=CH2 ou C1 et R3 est -CH3 ou -CH(CH3) et leurs sels d'addition acides non-toxiques. Les composés de la formule 1 ont une activité vasculaire. Plus précisément, après une sélection pharmacologique, certains d'entre eux présentent un effet vasopresseur, tandis que d'autres sont des vasodépresseurs (c'est-à-dire, des substances diminuant une hypotension. Leur toxicité, c'est-à-dire, leur DL 50 a e été mesurée sur la souris apres administration intraveineuse. L'activité vasculaire des composés de formule l a été tes tée chez le lapin anesthésié avec du "Dial-Uréthane", qui est une marque déposée, en mesurant les variations du niveau de la pression à la carotide, après une administration par voie intraveineuse de doses correspondant à 1/1Oè de la DL50e La Nor-adrénaline, la phényléphrine et la di-isoprénaline ont e été utilisées aux fins de comparaison, en administrant des doses correspondant à 1/200 de leur DL50 respective. Les résultats de ces essais sont résumes dans le tableau 1 ci-après. Tableau 1 Composé N DL50 (ng/kg) Pression moyenne résultante (%) 1 21 -47 2 40 -65 3 78 -27 4 73 1 5 5 33 -55 6 52 -33 7 36 -75 8 109 -36 9 55 -46 10 60 +27 il 59 -45 12 56 -66 13 78 -64 14 73 +58 15 56 -42 16 63 -36 17 46 -56 18 52 -71 19 36 -18 nor-Adrenaline 1 +54 Phényléphrine 10 +64 dl-Isoprénaline 135 -42 + Voir Tableau 2 En conséquence, l'invention couvre une composition pharma ceutique comprenant, au moins, une amine de la formule 1 ou un sel d'addition acide non-toxique de celle-ci associé à un véhicule pharmaceutique compatible. Selon l'invention, les composés de la formule I sont obte nus par réduction d'un chlorhydrate d'une # -amino-acétophénone ayant pour formule La réaction est, de préférence, exécutée en soumettant à une hydrogénation catalytique un compose de la formule II en présence d'un catalyseur comprenant un métal du groupe VIII de la table périodique tel que Pd, Pt, ou Co à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Les composés de la formule II peuvent être préparés de fa- çon connue, par exemple, en soumettant à une chloruration avec du SOCl3 un acide benzoïque substitué ayant pour formule puis en traitant le chlorure de-benzoyle résultant avec du CH2N2 pour obtenir une diazoacétophénone avant pour formule On convertit cette derniere, en présence de HCl, en une -chloro-acétophénone correspondante qu'on fait-ensuite réagir avec une amine ayant pour formule R3 -NH2 V ce qui donne un composé de la formule Il En variante, on peut traiter un phénol ayant pour formule avec de l'anhydride acétique pour obtenir un composé ayant pour formule qui subit un réarrangement en présence de AlCl3 pour donner une p-hydroxy-acetophénone ayant pour formule un soumet a nouveau celle aernlere a une acétylation avec l'anhydride acétique, puis à une bromuration avec du brome pour obtenir un W -bromo-intermédiaire qui est transformé en un composé ayant pour formule par reacrion avec une amine ae la rormuie vo Les exemples qui suivent qui n'ont bien entendu.aucun ca ractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. EXEMPLE 1 (a) On verse une solution éthérée de diazométhane (préparée avec 138 g d'hydroxyde de potassium dans 230 ml d'eau, 801 ml d'éthylène glycol monoéthyl éther, 230 ml d'éther et 500 g de Nméthyl-N-nitroso-p-toluènesulfonamide dans 2,9 litres d'éther) dans un réacteur refroidi extérieurement et équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condensateur à reflux muni d'un dispositif de protection à chlorure de calcium.On maintient la température entre O et 50C pendant toute la durée de l'introduction goutte à goutte d'une solution de 50 g de chlorure d'acide 3-isopropyl-4-méthoxy benzolque dans 940 ml d'éther anhydre, On remue le mélange pendant 4 heures à froid, puis on sépare-par filtration la 3-isopropyl-4méthoxydiazoacétophénone précipitée et on la sèche sous vide. Rendement : 40 g. Point de fusion 53-540C. (b) On ajoute 40 g de 3-isopropyl-4-méthoxy-diazoacétophénone à un mélange de 59 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18) 59 ml d'eau et 130 ml de méthanol. I1 en résulte une réaction exothermique avec dégagement de gaz. On remue le mélange de réaction de temps en temps pendant 2 à 3 heures, puis on le refroidit et on le filtre. On lave la #-chloro-3-isopropyl-4-méthoxy-acétophénone résultante avec de l'eau droide, puis on le cristallise dans de l'alcool pur. Rendement : 30 g. Point de fusion 64-66 C. (c) On chauffe avec précaution un mélange 30 g de i-chloro- 3-isopropyl-4-méthoxy-acétophénone, 60 ml d'alcool absolu et 186 ml d'isopropylamine à 40 % à une température comprise entre 50 et 60 C et on maintient cette température pendant 3 heures, en remuant. On évapore le solvant et l'excès dtisopropylamine par chauffage au bain-marie et sous une pression réduite, puis on extrait le résidu avec de l'éther. Après séchage de l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, évaporation du solvant et filtration du résidu en présence de charbon actif, on précipite le chlorhydrate de #-isopropylamino-3-isopropyl-4-méthoxy-acétophénone avec de l'acide chlorhydrique gazeux, puis on le cristallise dans l'isopropanol. Rendement : 15 g. Point de fusion 206 C. (d) On soumet à une hydrogénation à la pression atmosphérique en présence de 1,5 g de PtO2 une solution de 15 g de chlorhydrate de #-isopropylamino-3-isopropyl-4-méthoxy-acétophénone dans un mélange de 50 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, Quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat jusqu'à siccité par chauffage au bain-marie et sous une pres-sion réduite. La cristallisation du résidu dans l'alcool donne 20 g de chlorhydrate de 1-(3#-isopropyl-4'-méthoxyphényl)-2-isopropyla- mino-éthanol. Point de fusion 140 C. Ce produit est très soluble dans l'eau. Une solution aqueuse de celui-ci, rendue alcaline par l'addition d'une solution saturee de carbonate de potassium, donne une base libre sous la forme d'une poudre blanche microcristalline fondant à 550C. EXEMPLE II (a) On soumet 15,3 g de 1,3-diméthylpyrogallol et 20,5 ml a'anhydride acétique à une distillation à reflux pendant 3 heures et demi. Cette distillation donne d'abord l'excès d'anhydride acétique, puis 21,? g de 2-acétyl-1,3-diméthylpyrogallol, point d'ébullition 160 C/10 mmHg. Rendement 21,7 g. (b) On dissout 21,7 g de 2-acétyl-1,3-diméthylpyrogallol dans 106 ml de nitrobenzène anhydre, puis on refroidit la solution à OOC. On y ajoute ensuite, petit à petit et sous agitation, 14,7 g de AlCl3 anhydre, puis on chauffe le mélange de réaction résultant à 500C, et on le maintient à cette température pendant 10 à 15 heures. Après refroidissement et traitement par de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que l'on obtienne une réaction acide, on sépare par filtration la 4-hydroxy-3,5-diméthoxy-acétophénone produite, on la sèche et on l-a cristallise dans un mélange de benzène et d'hexane. Rendement : 9,5 g. Point de fusion 118-120 C. (c) On distille sous reflux 9,5 g de 4-hydroxy-3,5 diméthoxyacétophénone et' 16 ml d'anhydride acétique pendant-3 à 5 heures. On refroidit le mélange de réaction, et on lave le précipité avec de l'hexane pour obtenir 11 g de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-acétophénone. Point de fusion 1590C. (d) On dissout 11 g de 4-acétoxy-3,5-diméthoxy-acétophénone dans 30 ml de benzène anhydre. Tout en chauffant légèrement la solution résultante, on y ajoute 2,6 ml de brome assez lentement pour maintenir un léger reflux. Après que le brome ainsi ajouté a com- plètement réagi, on poursuit la distillation jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu sec, que l'on lave avec de l'hexane pour obtenir 13,7gde > Sbromo-4-acétoxy-3,5-diméthoxy-acétophénone qui a été cristallisée dans l'hexane. Point de fusion 122-1250C. (e) On dissout 13,7 g de #-bromo-4-acétoxy-3,5-diméthoxy-acéto- phénone dans 30 ml d'éthanol à 950C et on traite le mélange avec 75 ml d'une solution a' 35 % de monométhylamine pendant 3 heures à 80 C. On distille ensuite le mélange de réaction jusqu'à obtention d'une bouillie qu'on filtre et qu'on cristallise dans l'alcool absolu pour obtenir 4,5 g d'une substance fondant à 162 C. On dissout cette substance dans du méthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux et on ajoute à cette solution d'abord du charbon actif, puis de l'éther anhydre pour obtenir 4,5 g de chlorhydrate de w-méthy- lamino-3,5-diméthoxy-4-hydroxy-acétophénone fondant à 235-238 C. (f) On soumet à une hydrogénation, à la température ambiante, en Présence de 3,5 g de PtO2, une solution de 4,5 g de chlorhydrate de &alpha;-méthylamino-3,5-diméthoxy-4-hydroxy-acétophénone dans un mélange de 12 ml d'eau et de 12 ml de méthanol. Quand la quantité d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange pour en séparer le catalyseur et on évapore le filtrat jusqu'à sccité par chauffage au bain-marie et sous pression réduite. On dissout le résidu huileux ainsi obtenu dans le méthanol, et on filtre la solution pendant qu'elle est encore chaude. Après addition d'éther, on stpare le chlorhydrate de 1-(3',5'-diméthoxy-4'-hydroxyphényl)- 2-monométhylamino-éthanol produit sous la forme de cristaux blancs. Rendement : 4,3 g. Point de fusion 173-1780C. Ce produit est très soluble dans l'eau. Une solution aqueuse de celui-ci, rendue alcaline par l'addition d'une solution saturée de carbonate de potassium, donne une base libre sous la forme d'une poudre blanche microcristalline fondant-à 172 C (décomposition). D'autres amines de la formule I ont été préparées par des procédés analonues à ceux décrits ci-dessus. Les composés répertoriés dans le tableau 2 suivant ont été préparés selon le mode opératoire de l'invention. T A B L E A U 2 R # RO###CHCH3NHR3.HCl # R' OH Composé R R R R Point Poids Analyse (%) Point de N de Formule molé- C H N Cl fusion fusion culaire base ( C) ( C) #CH3 #CH3 1 H -CH H -CH 190 C14H24O2NCl 273,78 61,41 8,84 5,12 12,95 #CH3 #CH3 61,70 8,90 5,21 13,00 #CH3 #CH3 2 -CH3H -CH H -CH 140 C15H26O2NCl 287,82 62,59 9,10 4,87 12,32 55 #CH3 #CH3 61,90 9,26 4,78 12,35 #CH3 3 H -CH2CH=CH2 H -CH 195 C14H22O2NCl 271,78 61,87 8,16 5,15 13,05 105 #CH3 62,20 8,26 5,04 13,10 #CH3 4 H -CH2CH2CH3 H -CH 183 C14H24O2NCl 273,78 61,41 8,84 5,11 12,95 104 #CH3 61,70 9,13 5,09 13,00 #CH3 5 -CH3 -CH2CH=CH2 H -CH 140 C15H24O2NCl 285,81 63,03 8,46 4,90 12,41 #CH3 63,10 9,10 4,85 12,50 TABLEAU 2 (suite) Composé R R R R Point Poids Analyse (%) Point de N de Formule molé- C H N Cl fusion fusion culaire base ( C) ( C) #CH3 6 -CH3 -CH3 H -CH 142 C13H22O2NCl 259,77 60,10 8,54 5,39 13,65 90 #CH3 60,40 8,53 5,29 13,70 #CH3 7 -CH3 -CH2CH2CH3 H -CH 120 C15H26O2NCl 287,82 62,59 9,10 4,87 12,32 #CH3 62,90 8,99 4,67 12,37 #CH3 8 H -CH3 H -CH 179 C12H20O2NCl 245,74 58,64 8,20 5,70 14,43 #CH3 58,90 8,31 5,68 14,22 #CH3 9 -CH3 -CH H -CH3 145 C13H22O2NCl 259,77 60,10 8,54 5,39 13,65 70 #CH3 59,90 8,53 5,41 13,70 10 -CH3 -CH3 H -CH3 131 C11H18O2NCl 231,72 57,01 7,83 6,05 15,30 124 57,01 7,86 6,40 15,35 11 -CH3 -CH2CH=CH2 H -CH3 95 C13H20O2NCl 257,75 60,57 7,82 5,43 13,76 105 60,43 7,91 5,30 13,80 12 -CH3 -CH2CH2CH3 H -CH3 96 C13H22O2NCl 259,77 60,10 8,54 5,39 13,65 60,20 8,58 5,22 13,85 #CH3 13 H -CH3 H -CH 201 C13H22O2NCl 259,77 60,10 8,54 5,39 13,65 140 #CH3 60,50 8,90 5,70 13,85 TABLEAU 2 (suite) Composé R R R R Point Poids Analyse (%) Point de N de Formule molé- C H N Cl fusion fusion culaire base ( C) ( C) 14 H -CH3 -CH3 -CH3 202 C11H18O2NCl 231,67 57,01 7,83 6,05 15,30 90 57,50 7,95 6,50 15,60 #CH3 15 H -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH 223 C17H30O2NCl 315,88 64,64 9,57 4,43 11,22 #CH3 64,79 9,80 4,90 11,52 16 H -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH3 149 C15H26O2NCl 287,82 62,59 9,10 4,87 12,32 62,90 9,50 5,01 12,58 #CH3 17 H -CH2CH=CH2 -CH2CH=CH2 -CH 130 C17H26O2NCl 311,84 65,47 8,50 4,49 11,37 #CH3 65,70 8,70 4,69 11,52 18 H -CH2CH=CH2 -CH2CH=CH2 -CH3 163 C15H22O2NCl 283,79 63,48 7,81 4,94 12,49 63,28 7,65 4,83 12,60 #CH3 19 H Cl Cl -CH3 248 C11H16O2NCl3 300,62 43,95 5,35 4,66 35,38 #CH3 44,00 4,90 4,72 35,40 REVENDICATIONS 1. (2-hydroxy-2-phényl) éthyl amines ayant pour formule dans laquelle R est H ou - CH3 : Rl est -CH3, Cl1 -CH2 -CH2 -CH3, -CH2 -CH=CH", ou -CH(CH3)2; R est H, -OCH2 -CH3, -CH2 -CH2 -CH3, -CH2 -CH=CH2 ou Cl mais ne peut prèndre la valeur H lorsque R1 vaut -CH3, et R est -CH3 ou -CH(CH3)2, et leurs sels d'addition acides non-toxiques. 2. 1-(3'-isopropyl-4'-hydroxyphènyl) 2-monoisopropylamincéthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 3. 1-(3'-isopropyl-4'-méthoxy-phènyl)-2-monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 4. 1- (3'- allyl-4'- hydroxy-phènyl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 5. 1- (3'- propyl- 4'- hydroxy-phènyl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 6. 1- (3'- allyl- 4'- méthoxy- phényl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 7. 1- (3'- propyl -4'- méthoxy- phényl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d' acides non toxiques. 8. 1- (3'- methyl -4'- hydroxy- phényl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 9. 1- (3 isoprcpyl- 4'- methoxy-phényl) -2- monométhylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 10. 1- (3'- méthyl -4'- methoxy-phenyl) -2- monométhylamino éthanol et ses sels d 'addition d ' acides non toxiques. 11. 1- (3'- allyl- 4'- methoxy-phensrl) -2- monométhylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 12. 1-(3'-propyl-4'-méthoxy-phényl)-2-monométhylamino 'thanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 13. 1-(3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-phényl)-2-monoisopropylamino ethanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 14. 1-(3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-phényl)-2-monométhylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 15. 1- (3', 5' -dipropyl-4'- hydroxy-phényl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 16. 1- (3', 5'- dipropyl -4- hydroxy-phényl) -2- monométhylamino éthanol et ses sels d' addition d 'acides non toxiques. 17. 1- (3', 5' - diallyl -4'- hydroxy-phényl) -2- monoisopropylami- noéthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques 18. 1- (3', 5' - diallyl -4'- hydroxy-phènyl) -2- monométhylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 19. 1- (3', 5' -dichloro -4'- hydroxy-phènyl) -2- monoisopropylamino éthanol et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 20. Procédé de préparation d'une amine selon la revendication 1, qui consiste à réduire un chlorhydrate d'une &alpha; -amino- acétophénone ayant pour formule: 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que la réduction consiste en une hydrogénation catalytique d'un composé de formule II en présente d'un catalyseur comprenant un métal du groupe VIII de la table périodique, tel que Pd, Pt et Co à la température ambiante et à la pression atmosphérique. 22. Amines selon la revendication 1, préparées par le procédé s- cifié dans l'une quelconque des revendications 20 et 21, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. 23. Composition pharmaceutique comprenant,,en association avec un véhicule pharmaceutique compatible, au moins une amine telle que fiée dans l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou dans la revendication 22 et leurs sels d'addition d'acides non toxiques.