Brevet FR2213023A1 — publié le 19740802

La présente invention a trait à des émulsions d'huiles ou de graisses - à base de glycérides d'acides gras ayant de 8 à 22 atomes de carbone - ou d'une substance ayant l'activité de la vitamine E et éventuellement des substances additionnelles et/ou actives hydro- et/ou liposolubles dans des solutions aqueuses de sucres ou d'alcools de sucres, les sucres ou alcools de sucres contenant de 5 à 6 atomes de carbone par monosaccharide, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,5 à 10% en oads d'un émulsifiant physiologiquement non dangereux, les particules émulsifiées ont une taille moyenne inférieure à 100 m , le rapport de la phase acueuse à la phase huileuse est d'environ 50-90 à environ 10-50% en poids et la concentration en sucres ou an al- cool de sucres dans la phase aqueuse est d'au moins 50% en poids. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces émulsions. Il est souvent nécessaire ou souhaitable d'administrer des vitamines et des substances actives pharmacologiques sous forme de solutions aqueuses ou de sirops. Il pose alors - dans la mesure où il s'agit de vitamines ou de substances actives liposolubles - le problème des émulsifiants nécessaires à la fabrication de telles préparations, les émulsifiants ionogènes, tels que Tween 80, Cremophor Et etc. tant les plus employés. Un des avantages notables de ces émulsifiants est qu'ils sont compatibles avec de nombreuses substances actives et auxiliaires, qui sont habituellement employées dans le secteur de l'alimen- tation ou des produits fourragers, et spécialement dans l'industrie charmaceuticus. Il existe ce tendant une tendance visant à éviter l'emploi d'émulsifiants non-ionogènes dans l'industrie alimentaire.Les solutions préparées, par ex. au moyen d'émulsifiants non ionogènes, présentent l'inconvénient de n'être utilisables que peu de trn-s ou pas du tout, , car ils ne possèdent tas Ta stabilité physique nécéssaire s'ils contiennent des polyole, t @ @@@@ @ @, @@@ @@@@, @ @@ @@@@ de concentrations relativement élevées, spécialement des concentrations en polyols supérieures à environ 30%. Un autre inconvénient, particulièrement important des émulsifiants non ionogènes consiste on ce que ces substances ont une odeur et/ou un goût désagréable parfois assez prononcé pouvant être transmis aux préparations préparées à partir de celles-ci. Des émulsions ont déjà été préparées au moyen d'hydrocolloïdes tels que l'adragante, la gamme arabiqu, les alginates, les dérivés de cellulose, etc. La stabilité de ces émulsions repose sur l'action de l'hydrocolloïde qui augmente le viscosité. La compatibilité avec des substances actives ou additives peut cependant être minime et la stabilité physique réduite, car il s'agit ici d'émulsions habituelles. ta taille des particules de la phase dispersée est dans le domaine du ; c'est-à-dire que la majeure partie de la phase dispersée se présente sous forme de particules d'un diamètre supérieur à 1H. On a constaté que les émulsions selon l'invention ne présentent aucun des inconvénients cités. Le procédé de préparation des émulsions selon l'invention est caractérisé en ce qu'on mélange d'environ 0,5-10/ en poids d'un émulsifiant physiologiquement inoffensif, environ 10-40% en poids d'une huile ou d'une graisse - à base de glycérides d'acides gras ayant de 8 à 22 atomes de carbone - ou environ 5-20% e poids d'une substance ayant l'activité de la vitamine E et environ 60 à 90% en poids d'une solution au moins à 50% acueuse de sucres ou d'alcool de sucre - les sucres ou alcools de sucre contenant 5 à 6 atomes de carbone par mono- saccharide - et éventuellement jusqu'à 5% en poids de substances actives et/ou additionnelles hydrosolubles et/ou jusqu'à 15% en poids des substances actives et/ou additionnelles liposolubles, et homogénéise l'émulsion obtenue. sont uniquement des émulsifiants physiologiquement inoffensife d'une valeur HLB d'au moins 8. On peut citer entre autres comme exemples: la lécithine, spécialement sa fraction soluble dans l'alcool, le palmitate d'ascorbyle, l'émulsifiant YN de la société Cadbury ltd. etc. la concentration des émulsifiants peut varier entre environ 0,5 et 10% en poids, de préférence cependant entre environ 3 et 5% en poids, calcul par rapport au poids total de l'émulsion. L'homogénéisation se produit avantageusement sous pression, au moyen d'ultra-sons ou dans un mélangeur à turbinerapide, Si l'homogénéisation se produit sous pression, la pression la plus appropriée sera comprise entre environ 150-450 atmosphères, de préférence entre environ 200-300 atmosphères et plus spociale- ment entre ?50-280 atosphères. La température la plus appropriée se situe entre environ la température ambiante et 900, de préférence entre erl- viron 40-800, plus specialement à environ 600. les émulsions selon la pressente invention sont des émulsions d'huile dans l'eau, claires ou, en couche mince, translucides ou opaques, et dont la phase interne montre un degré de dispersion étonnamment éleva. On a trouvé que la phase interne a des dimensions colloïdales, la taille des particules entant inférieure à 100 mp. Les émulsions selon la prosente invention montrent égale- ment une stabilité physique extrêmement élevée (par exemple après 4 heures de centrifugation d'une émulsion claire dans une centrifugeuse de laboratoire d'un diamètre de 18 cm tournant à 6000 t/ minute, il ne se produit aucune séparation). L'aspect décrit précédemment, c'est-à-dire la transparence ou émulsions @@@@ @@@@ @@@@ @ @@@ @@@ réfraction des deux phases, c'est-á-dire de l'eau et de l'huile. Pour la préparation d'émulsions translucides, par exemple au moyen de Sirunus simplex, la phase huileuse doit avoir un indice de réfraction d'environ 1,44-1,46. On peut citer comme exemples d'huiles ayant un indice de fraction analogue: les glycérides d'acides gras ayant environ 8-12 atomes de carbone tels que la graisse de coco, le Neobes M-5, le Kiglyol 812, la Drew oil 1223 etc.Si on emploie d'autres huiles, c'est-à-dire des glycérides d'acides gras à chaînes plus logues, par exemple l'huile d'arachides, de tournesol, etc. ou un composé ayant une activité de vitamine 2 comme phase huileuse,les mulsions obtenues peuvent être translucides jusqu'à complètement opaques, la taille des particules de la phase interne et la stabilité physique restant inchangés. Ces émulsions peuvent cependant être obtenues translucides lors de la Dréparation,au moyen de solutions de sucres et d'alcools de sucres qui ont un indice de réfraction supérieur à celui de Sirupus simplex (1,45), par exemple un sirop de fructose à 70-80%, un sirop de maltitol à 50-80% etc. La phase aqueuse consiste pour au moins 50% en solution de sucres ou d'alcools de sucres; les sucres ou alcools de sucres contenant 5 ou 6 atomes de carbone par monosaccharide. On peut par conséquent employer des solutions aqueuses, par exemple de saccharose, fructose, sorbitol, glucose, etc., avec une préfé- rence pour la saccharose. Une solution aqueuse particulièrement préférée est celle de Sirupus simplex - composé à 64% de saccharose et à 36% d'eau - qui a en outre une action antimicrobienne. La phase aqueuse st employée avantageusement à 50-9O,-o en poids calculé par rapport au poids total de l'émulsion, de préférence à 70-80% en poids. la phase huileuse consiste, tel que décrit précédemment, en glycérides d'acides gras ayant de 8 à 22 atomes de carbone ou en une substance ayant l'activité de la vitamine E. La quantité de phase @@@@@, @@@@ par rapport @@@@s @@@@@ l'émulsion,quand on emploie des glycérides d'acides gras est avantageusoment d'environ 10-50% en poids, de préférence d'en viron 10-30% en poids et plus spécialement d'environ 10-20% en poids. Quand on emploie une substance ayant l'activité de la vitamine E comme phase huileuse, la quantité calculée par rapport au poids total de l'émulsion aera d'environ 5-20% en poids, @@ préférence 8-15% en poids et plus spécialement d'environ 10% en poids. Selon la présente invention, on peut employer comme substance ayant une activité de vitamine E le d- ou d,1-&alpha;-tocophi- rol lui-même ou tous ses analogue, tels que le ss-, &gamma;, #-to- cephérol etc. et ses esters, tels que l'acétate de tocophérol etc. Les émulsions selon l'invention possèdent d'excellentes propriétés organoleptiques et peuvent être facilement traitées avec des substances actives ou additionnelles hydro- ou liposolubles. Elles diffèrent des produits employés jusqu'ici en ce qu'elles sont exemptes des émulsifiants non ionogènes habituels (Tween 80, Crèmophor EL etc.) et en ce qu'elles peuvent être employées, par conséquent, non seulement comme produits pharmaceutiques, mais aussi pour les produits alimentaires et fourragers. Les émulsions selon l'invention se distinguent de celles préparées au moyen d'hydrocolloïdes notamment par leur stabilité physique considérablement améliorée. Comme exemples de substances additionnelles et/ou actives pouvant être employées dans la présente invention on peut citer: les arômes, colorants, vitamines hydro- ou liposolubles telles que les vitamines A, C, E et du complexe B, ainsi que d'éventuels dérivés de celles-ci, les caroténoïdes, et des substances actives pharmaceutiques etc., ainsi que des agents conservateurs, tels que l'acide benzoïque etc. Le quantité de substances additionnelles et, ou actives d'@@@ l@ @s@@@ @ @@ solubilité dans @@@ @@ @ @@@s. Ainsi, on peut éventuellement employer jusqu'à 5% on poids de substances actives ou additionnelles hydrosolubles et jusqu'à 15% en poids de substances actives ou additionnelles liposolubles. Exemple 1 30 parties en poids de lécithine sont dissoutes dans 200 parties en poids de graisse de coco et mélangées avec 770 parties en poids de Sirupus simplex. L'émulsion est ensuite homogénéisée à 60 sous 260 atmosphères dans un homogénéisateur à pression. On obtient ainsi une émulsion transparente. Après addition d'eau, on obtient un liquide laiteux pouvant servir par exemple de sirop de fruits avec des arômes. Exemple 2 30 parties en poids de lécithine, 5 parties en poids de 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin2-one (diazépam) et 2 parties en poids d'essence de citron sont dissoutes dans 200 parties en poids de Neobee M-5 et le mélange est complété à 1 litre avec du Sirupus simplex. L'émulsion est ensuite homogénéisée à 60 sous 280 atmosphères dans un homogénéisateur à pression. On obtient ainsi une émulsion stable, transparente de goût agréable contenant 5 mg/ml de diazépam. Exemple 3 18 parties en poids de palmitate de vitamine A, 182 partie en poids d'huile d'arachides et 30 parties en poids de lécithine sont mélangées avec 770 parties en poids de Sirupus simplex et homogénéisées comme à l'exemple 1. On obtient ainsi une émulsion opalescente contenant 30000 UI/ml de vitamine A. Exemple 4 @@@ parties en poids d'@@@@@@ de t@@@phér@@, @@@ @@@ @ en poids de Drew oil 1223 et 30 parties en poids d'émulsifiant IN (Cadbury Ltd.) sont mélangées avec 670 parties-en poids de Sirupus simplex et homogénéisées comme à l'exemple 1. On obtient ainsi une émulsion en phase mince, transparente, de goût agréable et stable. Exemple 5 200 parties en poids d'huile de paraffine, 2 parties en poids d'essence d'orange et 30 parties en poids de lécithine sont mélangées avec 768 parties en poids de Sirupus simplex et homogénéisées comme à l'exemple I. On obtient ainsi une mulsion transparente de goût agréable, pouvant être utilisée comme laxatif. D'une manière analogue, au lieu d'huile de paraffine on peut utiliser 50 parties en poids de lécithine ou d'huile de ricin. Exemple 6 600 parties en poids de 11 émulsion préparée comme à l'exemple 1 sont mélangées avec 400 parties en poids d'éthanol à 50%. On obtient ainsi une-boisson alcoolique, peu visoueuse, de goût agréable, pouvant être employée comme base de liaueur. Ce produit se distingue par une haute teneur en calories. Exemple 7 200 parties en poids de Niglycol-S12, 30 parties en poid de lécithine et 30 parties en poids de panthénol sont mélangées avec 740 parties en poids de Sirupus simplex et homogénéisées comme à l'exemple 1. On obtient ainsi une émulsion transparente. Exemple 8 30 g de lécithine (fraction soluble dans l'alcool) sont dissous dans 200 g dc Neobee M-5 et mélangés avec 77G g d'un sirop de maltilol à 60%. l'émulsion est homogénéisée dans une turbine "ULTRA-TURRAX No TN 45" à la vitesse maximum (échelon 8). La température augmente alors et lorsqu'elle a atteint GO, on refroidit sans arrêter la turbine et on obtient ainsi une émulsion claire cui peut servir, par exemple de base pour des sirops anti- diabétiques. Exemple 9 On mélange 100 g d'acétate de d,l-tocophérol, 50 g de lécithine (fraction soluble dans l'alcool) et 850 g d1un sirop de fructose à 80%. Le mélange est homogénéisé comme à l'exemple 8 et on obtient ainsi une émulsion transparente qui après aromatisation avec 50 mg d'essence d'orange et 30 mg d'essence de menthe est utilisable comme sirop de vitamines E à haute concentration. Exemple 10 On mélange 100 g d'acétate de d,l-a-tocophrol, 50 g de lécithine (fraction soluble dans l'alcool), 840,5 g de Slrupus simplex, 2 g d'arome de bananes et 2,5 g d'acide benzoique. Le mélange est homogénéisé comme à l'exemple 8 et on obtient ainsi une émulsion utilisable comme sirop de vitamine E a haute concentration. Revendication 1. Emulsions d'huiles ou de graisses - à base de glycérides d'acides gras ayant de 8 à 22 atomes de carbon - ou d'une substance ayant l'activité de la vitamine E et éventuellement des substances additionnelles et/ou actives hydro- et/ou liposolubles dans des solutions aqueuses de sucres ou d'alcools de sucres, les sucres ou alcools de sucres contenant de 5 à 6 atomes de carbone tar monosaccharide, caractérisés en ce qu'elles contiennent de 0,5 à 10% en poids d'un émulsifiant physiologiquement non dangereux, les particules émulsifiées ont une taille moyenne inférieure à 100 m , je rapport de la phase aqueuse à la phase huileuse est d'environ 50-90 à environ 10-50% an poids et la concentration an sucres ou en al- cool de sucres dans la phase aqueuse est d'au moins 50% en poids 2: Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient env. 8-15% en poids et plus spécialement env. en en poids de le substance ayant l'activité de la vitamine E. 3. Emulsion selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient l'acétate de d,1-&alpha;-tocophérol comme substance ayant l'activité de la vitamine E. 4. Emulsion selon l'une des revendications 1à3, caractérisée en ce qu'elle contient du Sirupus simplex comme solution de su- cres. 5. Procédé pour la préparation d'émulsions d'huiles ou de graisses - à base de glycérides d'acides gras ayant de R à 22 atomes de carbone - ou d'une substance ayant l'activité de la vitamine E et éventuellement des substances additiornelles et/ou actives hydro- et/ou liposolubles, dans des solutions aqueuses de sucres ou d'alcools de sucres, les sucres ou alcools de su- cres contenant de 5 à 6 atomes de carbone par monosaccharide, caractérisé en ce qu'on mélange d'env. 0,@@@ en poids d'un émulsifiant physiologiquement inoffensif, env. 10-40% en poid d'une huile ou d'une graisse, ou env. 5-20% en poids d'une substance ayant l'activité de la vitamine E et env. 50 a 90% en poids d'une solution au moins à 50% aqueuse de sucres ou d'alcool de sucres et éventuellement jusqu'a 5% en poids de substances actives et/ou additionnelles hydrosolubles et/ou jusqu'à 15% en poids des substances actives et/ou additionnelles liposo- lubles, et homogénéise l'émulsion obtenue. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise env. 8-15% en poids et plus spécialement env. 10% en poids de la substance ayant l'activité de la vitamine 7. Procédé selon l'une des revendicatios 3 et 6, caractérisé ce qu'on utilise l'acétate de d,l-&alpha;-tocophérol comme substance ayant l'activité de la vitamine E. 8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on emploie le Sirupus simplex comme solution de sucres.