Brevet FR2236862A1 — publié le 19750207

La présente invention a pour objet un procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique, de formule générale ou Rt, R2 et R3 peuvent etre des groupes alkyles inférieurs, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle ou autre analogue, ou meme des groupes alkyles halogénés, tels que Ie tri-fluorométhyle, ou meme des halogènes tels que le fluor, le chlore ou le bromure. R1, R2 et R3 peuvent être de même l'hydrographe ou bien un groupe alcoxyle inférieur tel que métoxyde, étoxyde ou méthylènedioxyle ou bien un groupe carboxyde. Les radicaux R1 R2 ou R3 peuvent occuper n'importe quelle des cinq positions libres de l'anneau benzénique.Ces composés n'ont pas encore été décrits jusqu'a présent et pour cette raison il faut les considérer comme composés chimiques nouveaux. Le procédé de synthèse consiste à provoquer la réaction d'un acide 2-halonicotinique de formule QU X=F Br. C1. avec une aniline substituée de formule générale les groupes R1, R2 ou R3 substitués ayant les significations expliquées antérieurement. La réaction peut entre effectuée au sein m8me d'un solvant inerte, comme par exemple un alcool anhydre, le diméthyl-formamide ou analogue; on peut également employer comme solvant un excès de la même aniline de réaction. Comme accepteur de l'acide chlorhydrique formé dans la réaction, on peut employer des bases minérales, telles que carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, oxyde de calcium ou de magnésium, ou bien des bases organiques, telles que des amines tertiaires, le triéthylamine, le pyridine, l'éthylmorpholine ou autre produit de caractéristiques similaires. On peut également employer comme accepteur, un excès de la meme aniline, spécialement si cette aniline est utilisée également comme solvant. Bien que la réaction puisse etre obtenue sans aucun catalyseur, l'emploi d'un catalyseur adéquat permet de réaliser la réaction dans des conditions plus douces et en moins de temps. La réaction est catalysée par, parmi d'autres, le cuivre métallique, les sels de cuivre et l'iodure de potassium. La température à laquelle est réalisée la réaction varie avec des facteurs, tels que la nature du solvant, le catalyseur, mais généralement la réaction peut être réalisée entre 80 et 1800 C. Le procédé exposé est illustré par les exemples suivants qui sont exposés sans caractère limitatif. EXEMPLE 1: Préparation de l'acide 2-(3', 4' - méthylènedioxyphenylamine) pyridine-3carboxylique. On mélange intimement 5, 00 g. d'acide chloronicotinique et 8, 7 g de 3, 4 méthylènedioxyaniline et le mélange est chauffé tout en l'agitant énergiquement et sous atmosphère d'azote, à 1600 pendant une heure. La masse qui en résulte est dissoute par une solution 2N de soude et on procède à l'ex- traction répétée par du benzène. La phase aqueuse est traitée par un acide et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 7, 4 g d'acide 2(3', 4' méthylènedioxyaniline) )nicotinique qui, cristallisé de nouveau à partir d'une solution dans un mélange alcool/eau, fond à 204-206 C. Analyse élémentaire. Calculée pour O13 4 N2 H10 Théorique C : 60, 70 % H : 3, 92 % N 10, 89 % Trouvé C : 60, 78 % H : 3, 92 % N: 10, 72 % -1 Spectre I.R. (5 cm ) : 1650 (C=0 acide), 1610, 1560, 1500, 1220, 1040, 760. EXEMPLE 2: Préparation de l'acide 2-phénylamine-pyridine-3 carboxylique. On mélange intimement 5, 00g d'acide chloronicotinique et 11 g d'aniline et on suit le procédé de l'exemple 1. Résultat 6, 3g; point de fusion 151-153 C. Analyse élémentaire Calculée pour C12 N2 O 2H10 Théorique C :67,28 H :4,70 N: 13, 07 Trouvé C:67,50 H:4,01 N:13,03 Spectre I. R.:3330, 1670, 1605, 1575, 1530, 1430, 1240, 1140, 770, 750. EXEMPLE 3: Préparation l'acide 2-(2', 6' diméthylphénylamine)-3-pyridine carbolyxylique. Selon la méthode de l'exemple 1, on fait réagir 5 g (0, 032 molécule grammes) d'acide chloronicotinique et 10,2 g de 2, 6 diméthylaniline. Résultat 8 g.; point de fusion 266-267 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 O2N2H14 Théorique C 69,42 H : 5, 79 N : 11, 57 Trouvé C:69,40 H:6, 00 N:11,70 Spectre I.R. (5 cm 1): 1680 (C=0 acide), 1640, 1550, 1500, 1240, 920, 770, 600, 555. EXEMPLE 4: Préparation de l'acide 2-(3', 4' diméthylphénylamine)-3-pyridine carboxylique. Selon la méthode de l'exemple 1, on fait réagir 5 g (0, 032 molécule-grammes) d'acide chloronicotinique et 12 g de 3, 4 diméthylaniline. Résultat 7, 3g; point de fusion 162-163 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 N2 2 H14 Théorique C :69,42 H : 5,79 N: 11, 57 Trouvé C :69,55 H: 5,89 N :11,30 Spectre I.R.:3320, 1680, 1620, 1430, 1230, 1140, 765. EXEMPLE 5: Préparation de l'acide 2-(2', 4' diméthylamine)-pyridine-3-carboxylique. Selon la méthode de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide chloronicotinique et 10 g de 2, 4 diméthylaniline. Résultat 8, 1g; point de fusion 227-228 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 O2 N2 H14 Théorique C:69,42 H:5,79 N:11,57 Trouvé C : 69, 52 H : 5, 86 N : 11,37 Spectre I. R.:3250, 1670, 1600, 1580, 1500, 1240, 1145, 800, 770, 570. EXEMPPLE 6 Préparation de l'acide 2-(2', 5' diméthylphénylamine)pyridine-3-carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide chloronicotinique avec 10 g de 2, 5 diméthylaniline. Résultat 8, 0g ;point de fusion 235-237 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 2 N2 H14 Théorique C : 69, 42 H:5,79 N : 11, 57 Trouvé C:69,30 H : 5, 83 N : 11, 50 Spectre I. R.:2910, 1630, 1550, 1220, 770. EXEMPLE 7: Préparation de l'acide 2-(3', 5' diméthylphénylamine)-pyridine-3-carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide chloronicotinique avec 10 g de 3, 5 diméthylaniline. Résultat 8, 0g@point de fusion 235 - 2370 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 O2 N2 H14 Théorique C : 69, 42 H:5,79 N : 11, 57 Trouvé C 69, 70 H :5,99 N 11,32 Spectre I.R.:1660, 1560, 1330, 1220, 1170, 1130, 800. EXEMPLE 8: Préparation de l'acide 2 - (2' -éthylphénylamine)pyridine- 3 - carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide chloronicotinique avec 10 g de O-éthylaniline. Résultat 8, 1 g; point de fusion 198 - 199 -C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 2 N2 H14 Théorique C:69,42 H:5,79 N:11,57 Trouvé C : 69, 30 H : 5, 93 N: 11, 51 Spectre I.R.: 3110, 1680, 1630, 1610, 1590, 1500, 1480, 1240, 1050, 910, 770, 750. EXEMPLE 9: Préparation de l'acide 2-(4' éthylphénylamine)- pyridine- 3 - carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide chloronicotinique avec 10 g de p-éthylaniline. Résultat 8,2 g; point de fusion 217 - 2180 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C14 2 N2 H14 Théorique C:69,42 H:5,79 N:11,57 Trouvé C :69,47 H :5,81 N:11,46 Spectre LR.; 3320, 1660, 1600, 1580, 1520, 1240, 1140, 800, 770. EXEMPLE 10 Préparation de l'acide 2-(2'-isopropylhénilamine)-pyridine-3- carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide 2-chloronicotinique avec 9 g de o-isopropylaniline. Résultat 7, 6 g; point de fusion 165 - 167 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C15N2O2H16 Théorique C:70,31 H:6,25 N:10,94 Trouvé C:70,08 H:70,08 N:10,91 Spectre I.R.:3225, 2950, 1660, 1600, 1580, 1510, 1250, 1140, 810, 750. EXEMPLE 11: Préparation de l'acide 2-(p-isopropylhénylamine)-3-pyridine carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide 2-chIoronicotinique avec 8, 2 g de p-isopropylaniline. Résultat 5,4 g; point de fusion 234 - 236 C. Analyse éIémentaire. Calculée pour C15 N2 O2 H16 Théorique C:70,31 H:6,25 N:10,94 Trouvé C:70,01 H:6,34 N:10,91 Spectre I.R.:3300, 2940, 1600, 1510, 1420, 1410, 1250, 1130, 905, 820, 760. U.V. # = 290 mm # = 19.300 # = 350 # = 4.120 EXEMPLE 12: Préparation de l'acide 2-(p-n-butylphénylamine)-3-pyridine-carboxylique Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide 2-chloronicotinique avec 9,4 g de p-n-butylaniline. Résultat 5 g; point de fusion 171 - 173 C. Analyse élémentaire Calculée pour C16 2 N2 H18 Théorique C:71,11 H:6,67 N:10,37 Trouvé C:71,02 H : 6, 93 N : 10, 57 Spectre I.R.:3310, 1660, 1650, 1610, 1520, 1260, 1130, 905, 820, 765. U.V. # = 291 mm # = 23.400 # = 347 mm # = 4.400 EXEMPLE 13: Préparation de l'acide 2(2' éthyl 6' méthylphénylamine)-3-pyridine carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide 2-chloronicotinique et 8, 52 g de 2-éthyl-6-méthylaniline. Résultat 5 g;point de fusion 255 - 256 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C15 2 N2 H16 Théorique C:70,29 H:6,29 N:10,93 Trouvé C:70,33 H:6,22 N:11,01 EXEMPLE 14: Préparation de l'acide 2(3' - chloro-2' -méthylphénylamine)-3-pyridine carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 3 g d'acide 2-chloronicotinique avec 6, 5 g de 3-chloro-2-méthylphénylique. Résultat 4 g; point de fusion 230 - 232 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 O2 N2 H12 Cl Théorique C: :59,21 H :4,58 N :10,62 Cl :13,44 Trouvé C : 59, 08 H:4,27 N : 10, 33 Cl:13, 52 Spectre I.R. : 3220, 1680, 1600, 1580, 1500, 1240, 1140, 815, 770. EXEMPLE 15: Préparation de l'acide-2-(5'-fluor-2'-méthylphénylamine)-3-pyridine carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 3 g d'acide 2-chloronicotinique avec 9 g de 5-fluor-2-méthylaniline. Résultat 7, 6 g; point de fusion 218 - 220 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 2 N2 H11 F Théorique C :63,41 H :4,47 N: 11, 38 Trouvé C :63,41 H :4,46 N:11,35 Spectre I.R.: :3320, 1670, 1620, 1580, 1430, 1240, 770. EXEMPLE 16 Préparation de l'acide 2-(2'-fluoro-5'-méthylphénylamino)-pyridine-3 carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 3, 15 g d'acide 2-chloronico tinique avec 5 g de 2-fluoro-5-méthylaniline Résultat 3g; point de fusion 208 - 210 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 2 N2H11 F Théorique C :63,41 H :4,47 N:11,38 Trouvé C :63,31 H :4,51 N: 11,74 Spectre I.R. : 1670, 1620, 1420, 1260, 1229, 770. U.V. (225, 12.200) (279, 18.800) (299, 19.700) (337, 5.490) EXEMPLE 17: Préparation de l'acide 2-(2' 3' dichlorophénylamine)-pyridine-3-carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide 2-chloronicotinique avec 10 de 2,3 -dichloro-aniline. Résultat 7, 2 g; point de fusion 256 - 258 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C12 O2 N2 H8 C12 Théorique C : 50, 88 H : 2,83 N : 9, 89 Cl Trouvé C:51,16 H:2,85 N:10,05 Cl:25,02 Spectre I.R. : 1680, 1600, 1420, 1240, 770. EXEMPLE 18: Préparation de l'acide 2-(2' 6' dichlorophénylamine)-pyridine- 3- carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 5 g d'acide 2-chloronicotinique avec 10, 28 g de 2, 6 dichloroaniline. Résultat 3 g;point de fusion 266 - 267 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C12 2 N2 H 8 Cl2 Théorique C : 50, 88 H : 2, 83 N : 9, 89 Cl Trouvé C : 50, 98 H : 2, 77 N : 9, 98 Cl:25,28 Spectre I.R. : 1680, 1640, 1550, 1500, 780, 770. EXEMPLE 19: Préparation de l'acide 2-(4' chloro-3' trifluoro-méthylamine)- pyridine-3- carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 16, 2 g d'acide 2-chloronicotinique avec 40 g d'aniline. Résultat 24 g;point de fusion 21t - 212 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 O2 N2 H8 Cl F2 Théorique C:49,21 H : 2, 52 N : 8, 83 Trouvé C:49,13 H:2,41 N:8,93 Spectre I.R.: :1670, 1620, 1610, 1540, 1430, 1130. U. V. (296 mm 30. 000) EXEMPLE 20: Préparation de l'acide 2-(2'-chloro-5'-trifluorométhylphénylamine)-pyridine 3-carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 16 g d'acide 2 chloronicotinique avec 40 g de 2-chloro-5-trifluorométhyl-aniline. Résultat 18 g;point de fusion 231 - 233 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 O2 N2 H8 Cl F2 Théorique C:49,21 H:2,52 N:8,83 Trouvé C:49,41 H:2,50 N:9,05 Spectre I.R. :1680, 1610, 1420, 1330, 800, 770. EXEMPLE 21: Préparation de l'acide 2-(chloro-5'-métoxyphénylamine)-pyridine-3 carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 16 g d'acide 2-chloronicoti nique avec 40 g de 2-chloro-5-métoxyaniline. Résultat 19 g; point de fusion 192 - 193 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 03 N2 H11 Cl Théorique C : 56, 02 H : 3, 98 N : 10, 05 Cl:12, 72 Trouvé C:55,87 H:3,73 N:10,00 Cl:13,02 Spectre I. R. : 1670, 1600, 1430, 1250, 1230 770, 630. EXEMPLE 22: Préparation de l'acide 2-(2' 6'- dichloro-5' métoxyphénylamine )-pyridine 3- carboxylique. Selon le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 16 g d'acide 2-chloronicoti nique avec 32 g de 2,6-dichloro-5métoxyaniline. Résultat 15 g; point de fusion-249 - 250 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 O3 N2 Ci Hîo Théorique C : 49, 86 H : 3,22 N: 8, 95 Cl: 22, 64 Trouvé C : 50, 02 H:3,53 N : 9, 02 Cl:23, 01 EXEMPLE 23: Préparation de I'acide 2-(4' hydroxycarbonylméthylamine)-3-pyridine carboxylique. Selon le procédé de ltexemple 1, on fait réagir 2 g d'acide 2-chloronicotinique avec 2,43 g d'acide p-amino-benzoïque. Résultat 2, 56 g; point de fusion 272 - 273 C. Analyse élémentaire. Calculée pour C13 O4 N2 H10 Théorique C:60,48 H:3,90 N:10,85 Trouvé C:60,23 H:3,88 N:10,66 Spectre I.R.:3400, 1680, 1600, 1420, 1250, 810. La d;escription qui précède n'ayant été donnée qu'a titre d'exemple d'une forme de réalisation de l'invention n'a aucun caractère limitatif et l'on pourra, sans franchir les limites de l'invention, réaliser à partir des élé ments décrits plusieurs variantes ou formes de réalisation de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique, de formule générale a les radicaux R1, R2, et R3 peuvent occuper n'importe quelle des positions libres de l'anneau benzénique et peuvent représenter de l'hydrogène, ou des restes allyles inférieurs, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, iso propyle ou n-butyle, ou- des groupes alkyles halogénés, comme le trifluorométhyle, ou des halogènes, tels que F, C1 ou Br, ou des restes oxygénés, tels que des groupes méthoxy, éthoxy, méthyldioxyle, carboxyle ou autres analogues, le procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide 2 halonicotinique avec l'aniline de formule où R1, R2 et R3 ont les valeurs précisées ci-dessus. 2 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon la revendication 1 ci-dessus, caractérisé en ce que l'aniline utilisée comporte des groupes substitués sur le noyau benzénique, la nature et l'em- placement de ces groupes substitués correspondant aux groupes de substitution souhaités sur le noyau benzénique raccordé au noyau nicotinique. 3 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon l'une des revendications 1 ou 2 ci-dessus, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant inerte choisi dans le groupe formé par les alcools anhydres, le diméthyl -formamide. 4 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon l'une des revendications 1 ou 2 ci-dessus, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant constitué par un excès de l'aniline de réaction. 5 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 ci-dessus, caractérisé en outre en ce que les produits de Ia réaction sont traités par des produits basiques de façon à capter et à évacuer l'acide d'halogène formé dans le cours de la réaction. 6 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon la revendication 5 ci-dessus, caractérisé en ce que le milieu basique destiné à éliminer l'acide d'halogène par formation d'un sel est choisi dans le groupe formé par un carbonate alcalin, un bicarbonate alcalin, un carbonate aIcalinoterreux, un bicarbonate alcalino-terreux, l'oxyde de calcium, l'oxyde de magnésium, ies amine tertiaires, le triéthylamine tertiaire, le triéthylamine, la pyridine, l'éthylmorpholine ou une autre base organique. 7 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon l'une quelconque des revendications 1 a 6 précédentes, caractérisé en outre en ce que la réaction est effectuée avec un excès d'aniline, l'aniline réagissant pour capturer et éliminer l'acide d'halogène formé dans le cours de la réaction. 8 - Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide nicotinique selon l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus, caractérisé en ce qu'il est effectué avec intervention d'un catalyseur teI que le cuivre métallique, un sel de cuivre ou iodure de potassium. 9 - A titre de produits industriels nouveaux, dérivés de l'acide -nico- tinique répondant la formule dans laquelle R1, R2 ou R peuvent occuper chacun l'une des cinq positions 3 libres sur le noyau benzénique, R1, R2 ou R3 représentant l'hydrogène ou des restes alkyles inférieurs tels que méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, ou n-butyle, ou des groupes alkyles halogénés, comme le trifluoromêthyle, ou des halogènes tels que F, CI ou Br, ou des restes oxygénés, tels que des groupes méthoxy, éthoxy, méthyldioxyle, carboxyle. 10 - Nouveaux dérivés de l'acide nicotinique selon la revendication 9 prédédente, caractérisés en outre en ce que les produits sont obtenus selon un procédé conforme a l'une des revendications 1 à 8 ci-dessus.