Brevet FR2235929A1 — publié le 19750131

La presente invention se rapporte a des hydrazides dérivés des prstaglandines naturelles ou synthétiques. Ces composés possèdent de très intéresantes propriétés thérapeutiques telles que, notamment, antilipolytiques, gonadotropiques inductrices des contractions utérines, lutéolytiques, activatrices des surrenales, hypotensives, oronchoconstrictrices et vasodilatatrices. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -CH2 CH2 - CH2 R et R' reprèsentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ;Y représente un groupe carbone choisi parmi les suivants CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH(OH) X, eH2 CH2 - CO - Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants - t2 - Cn2 - CH = CH - (cis ou trans) le signe# représentant une liaison orientée de façon à donner une structure # ou L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composes définis par la formule I, procédé selon lequel on ..ait agir une hydrazine de formule NH2-H-R", dans laquelle R" est comme il a été dit précédemment sur un composé prostanoique activé de formule II dans laquelle A, R, ', Y et Z sont comme dans la formule I, X étant un reste alcoyle léger ou un reste suivant l'une des formules R" étant un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyîe, cycoalcényle aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, G atome de carbone. Lorsque X est un reste IIs ou IIC, on opere préférablement en présence d' un accepteur d'acide. Ce dernier est choisi, de pré fèrence, parmi les ases organiques azotée tertiaires telles que, par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine, la diméthylaniline, la pyridine et la N-méthylmorpholine, c-t les carbonate. alcalins. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide tel qu'un hydro carburo, halogéns ou non, un éther oxyde, un hétérocyclo oxygéne, un N,N-dialcoylcarboxamide ou leurs mélanges. Lorsque, dans la formule II, X est un reste alcoyle, on peut, utiliser l'eau ou un alcool ou leurs mélanges comme milieu liquide. quelques exemples sont donnas ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE I Hydrazide de PGE2 Dans 300 millitres de méthanol, on introduit 32,6 grammes (0,1 mole) d'ester méthylique de PGE2 ; on ajoute, en une fois, 7,5 grammes (0,15 mole) de monohydrate d'hydrazine ; on maintient en agitation à la température ambiante pendant 24 heures puis on élimine le méthanol et l'excés dthydrazine par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif ; on termine en ajoutant 100 millitre d'isopropanol qu'on élimIne de la même ma niera. EXEMLPLE 2 En opérant comme dans 11 exemple I et en remplaçant l'ester méthylique de PGE2 par son équivalent d'un autre ester prostanoique de formule il (X = alcoyle), on peut, notamment, obtenir les composés suivants Hydrazide de PGAI Hydrazide de PGA2 Hydrazique de PGE1 Hydrazide de PGFa a Hydrazide de Hydrazide de méthyl-I6 PGA1 Hydrazide de méthyl-16 PGA2 Hydrazide de méthyl-I6 PGE1 Hydrazide de méthyl-I6 PGE2 Hydrazide de mèthyl-16 PGE2 & BR Hydrazide de méthyl-Ib PGF2 k Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGA1 Hydrazide de diméthyl-I6,16 PGA2 Hydrazide de diméthyl-I6,I6 PGEI Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGE2 Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGF2 a Hydrazide de diméthyl-16,16 PGF2ss Hydrazide d'éthyl-15 PGA1 Hydrazide d'éthyl-16 PGA2 Hydrazide d'éthyl-16 PGE1 Hydrazide d'éthyl-16 PGE2 Hydrazide d'éthyl-16 PGF2 Hydrazide d'éthyl-16 PGF2ss Hydrazide de diéthyl-16, 16 PGA1 Hydrazide de diéthyl-16, 16 PGA2 Hydrazide de diéthyl-16, 16 PGE1 Hydrazide de diéthyl-16, 16 PGE2 Hydrazide de diéthyl-16, 16 PGF2 & BR Hydrazide de diéthyl-16, 16 PGF2ss Hydrazide de dihydra-IC',I4'- GAI Hydrazide de tétrahydro-10, 11, 13, 14 IGA1 Hydrazide de dihydro-13, 14 PGE1 Hydrazide de l'acide prostanoique Hydrazide de l'acide hydroxy-II-dioxo-9,15 prostanoique Hydrazide de l'acide dihydroxy-11,15 oxo-9 prosténoique EXEMPLE 3 Isopropylhydrazide de PGE2 Dans un litre d'éther anhydre, on introduit 7,4 grammes (0,1 mole) d'isopropylhydrazine ; on ajoute peu à peu 38, 4 grammes (0,1 mole) d'éthoxycarbonyl-anhydride de PGE2 ; on abandonne a la temperature ambiante pendant 3 heures puis élimine l'éther et l'éthanol formé par distillation dans un évaporateur rotatif en te minant sous pression réduite. EXEMPLE 4 Èn opérant comme dans les exemples I et 3 et en remplaçant l'iydrazine ou l'isopropylhydrazine par une autre alcool hydrazine, de formule NH2 - Nil - R", on peut, notamment, obtenir les composés suivants Méthoxyhydrazide de PGE2 Ethylhydrazide de PGE2 Propylhydrazide de Butylhydrazide de PGE2 Isobutylhydrazide de PGE2 Sec-butylhydrazide de PGE2 R E V E N D I C A T I O N S I - Produits industriels constitués par les composés definis par la formule I dans laquelle A représente un groupe caroone choisi parmi les suivants -CH2CH2-CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éth- yle ou méthyle ; R" représente un atome d'hydrogène Oun un reste alcoyle léger ;Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants: -CH2-CH2-CH2 -CH2-CH2-CH2(OH) #CH2-CH2-CO- Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2 - CH = CH - (cis ou trans) Le signe # représente une liaison orientée de façon à donner une structure W ou ss 2-Produit conforme à la revendication I constiuté par l'hydrazide de PGE2 3-Produit conforme à la revendication I constitué parl'isopropylhydrazide de PGE2 4-Produits conformes à la revendication I constité par les composés suivants:: Méthylhydrazide de PGE2 Ethylhydrazide de PGE1 Propylhydrazide de Butyl hydrazide de Isobutyl hydrazide de PGE2 Sec-butylhydrazide de PGE2 5-Produits conformes à la revendication I constitués par les composés suivants Hydrazide de PGA1 Hydrazide de PGA2 Hydrazide de PGE1 Hydrazide de PGF2 a Hydrazide de PGF2ss Hydrazide de méthyl-16 PGA1 Hydrazide de méthyl-I6 PGA2 Hydrazide de méthyl-16 PGE1 Hydrazide de méthyl-16 PGE2 Hydrazide de méthyl-I PGF2 & BR Hydrazide de méthyl-16 PGF2ss Hydrazide de diméthyl-16, 16 eGAI Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGA2 Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGE1 Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGE2 Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGF2 & BR Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGF2ss Hydrazide d'éthyl-1 PGA1 Hydrazide d'éthyl-16 PGA2 Hydrazide d'éthyl-16 PGE1 Hydrazide d'éthyl-16 PGE2 Hydrazide d'éthyl-16 PGE2 & BR Hydrazide d'éthyl-I6 PGA2 2 Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGA1 Hydrazide de diméthyl-16, 16 PGA2 Hydrazide de diéthyl-I6,I6 PGEI Hydrazide de diéthyl-I6,I6 PGE2 Hydrazide de diéthyl-I6,I6 PGF2 &alpha;; Hydrazide de diéthyl-I6,I6 PGF2 ss Hydrazide de dihydro-I3,I4 PGAI Hydrazide de dihydro-I3,I4 PGAI Hydrazide de tétrahydro-I0,II,I3,I4 PGAI Hydrazide de dihydro-I3,I4 PGEI Hydrazide de l'acide prostanoique Hydrazide de l'acide-hydroxy-II dioxo-9,I5 prostanoique Hydrazide de diacide dihydroxy-II,I5 oxo-9 prosténoique 6 - Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication I consistant à faire agir une hydrazine de formule N - NH - R", dans laquelle Rti est comme il est dit dansla revendication I, sur un composé prostanoique activé de formule II dans laquelle A, R, R', Y et Z sont comme dans la formule I, X tant un reste alcoyle léger ou un reste suivant l'une des for mules R"' étant un reste alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, I0 atomes de carbone. 7 - Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le reste X est choisi parmi les reste. IIB et IIC. 8 - Procédé conforme à la revendication Ó caracterisé en ce que le reste X est choisi parmi les restes IIA. 9 - Procédé conforme à la revendication 7 carac érisé en ce que le reste X est choisi parmi les restes alcoyles légers. I0 - Procédé conforme a la revendication 7 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases organiques azotes tertiaires et les carbonates alcalins II - Procédé conforme à l'une quelconque des reve dications 6 à IO, caracterisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les N,N-dialcoylcarbo xamides et leurs mélanges. I2 - Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide choisi parmi l'eau, les alcools et leurs mélanges.