Brevet FR2239239A1 — publié le 19750228

La présente invention coneerne le domaine des médicaments contenant de l'histidine sous la forme base ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. On connatt déjà des compositions pharmaceutiques contenant de l'histidine. L'une d'entre elles se présente en ampoules, dosées à 0,20g de ehlorhydrate d'histidine et destinées à être injectées par voie intramusculaire pour le-traitement biochimique des ulcères, en particulier des ulcères gastro-duodénaux. La posologie habituelle d'une telle composition est de une ampoule intra-musculaire par jour pendant 3 semaines, après quoi des séries d'entretien sont prévues. Sous cette forme de présentation, le médicament ne peut être injecté par vote intraveineuse, ce qui montre le caractère spéeifique de la présentation. On connatt également un médicament à base de chlorhydrate d'histidine pur, qui est présenté sous forme de suppositoires dosés à 0,40g de cet agent actif. Ce médicament met à profit la propriété de l'histidine d'être un antagoniste naturel de l'histamine et est applicable essentiellement comme sédatif. La forme de présentation est donc encore liée intimement au domaine d'application du médicament. Lorsqu'on désire présenter l'histidine dans des médicaments administrables par voie orale, on se heurte à des difficultés sérieuses de conservation au cours du temps. L'invention a précisément pour objet une nouvelle présentation pour médicament à base d'histidine caractérisée en ce qu'elle est constituée par deux emballages séparés pour utilisation extem poranée, l'un des emballages contenant essentiellement de l'acide citrique avec éventuellement des excipients sucrés et aromatisants, et l'autre emballage contenant essentiellement le composé d'histidine et du bicarbonate de sodium avec éventuellement des excipients sucrés et aromatisants, les contenus des deux emballages respectifs étant dissous dans de l'eau au moment de l'utilisation pour former une solution légèrement effervescente propre à l'administration orale. Cette nouvelle présentation offre une durée de conservation pratiquement illimitée du composé d'histidine. L'agent actif préféré est le chlorhydrate de L-histidine. Le médicament à base d'histidine, présenté selon l'invention en vue de l'administration orale, est actif dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux ainsi que comme psychostimulant. Cette dernière propriété montre à l'évidence le caractère spécifique de la forme de présentation utilisée. Les propriétés du nouveau médicament seront illustrées ciaprès avec une présentation en sachets bipoche, dont l'un contient une dose unitaire de l,5g de chlorhydrate de L-histidine. Dans une forme de réalisation, ces sachets ont la composition suivante Sachet A Acide citrique 0,950g Sucre 2,5 à-2,6g Aromatisants divers 0,01 à 0,05g Sachet B Monochlorhydrate de L-histidine 1,5g Bicarbonate de sodium 0,6g Sucre 1,4 à 1,5g Aromatisants divers 0 à 0,Olg A titre illustratif, des sachets bi-poche selon l'invention également désignés par l'abréviation ACL 6 répondent à la composition suivante (par sachet et par poche). Sachet A , Acide citrique w 0,950 g. . Sucre............................. 2,570 g. . Aromatisant....................... 0,0085 g. . Essence d'orange.................. 0,0015 g. Sachet B . Monochlorhydrate de L-Histidine... 1,50 g. . Bicarbonate de Sodium............. 0,60 g. . Sucre............................. 1,43 g. . Aromatisant....................... 0,0085 g. . Essence d'orange * 0,0015 g. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1. ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE Le produit est administré par voie orale à la souris Swiss, en suspension dans de l'eau distillée, à l'aide d'une sonde gastrique, et on note les quantités maximales ingérables par les animaux. RESULTATS Dose en sachet/kg 5 Dose en histidine/kg 7,5 Volume ingéré/20g 0,5 Nombre de souris 10 Nombre de morts - en 1 heure O - de 1h à 24 heures 0 - de 24 à 48 heures 0 - de 48 à 72 heures 0 t - le 4 ème jour O - le 5ème jour 0 - le 6ème jour 0 - le 7ème Jour O Total des morts 2. ETUDE DE LA TOXICITE CUMULATIVE PAR VOIE ORALE A LA SOURIS On administre journellement pendant cinq jours par voie orale à la souris une dose voisine de la dose maximale ingérable. On observe les animaux jusqu'au 12e Jour et, en cas de mort, on cherche la dose cumulée maximale tolérée. RESULTATS 1er Essai JOURS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dose en sachet/kg 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 0 0 0 0 0 0 0 Volume ingéré/20g 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0 0 0 0 0 0 0 Nombre de souris 10 10 10 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Nombre de morts/24h 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2ème Essai JOURS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dose en sachet/kg 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 Volume ingéré/20kg 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0 0 0 0 0 0 0 Nombre de souris 10 10 10 10 10 9 9 9 9 9 9 9 Nombre de morts/24h 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 3ème Essai JOURS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dose en sachet/kg 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0 0 0 0 0 0 0 Volume ingéré/20kg 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0 0 0 0 0 0 0 Nombre de souris 10 10 10 10 10 0 0 0 0 0 0 0 Nombre de morts/24h 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 CONCLUSION La dose 0,5 sachet/kg, correspondant à 0,75g d'histidine monochlorhydrate ne cause la mort d'aucun animal, ni pendant les cinq jours d'administration ni pendant les sept jours suivants. 3. ETUDE DE LA PROTECTION DE LtULCERE PROVOQUE CHEZ LE RAT PAR L'ASPIRINE PRINCIPE DE LA METHODE L'administration pendant plusieurs jours à des rats Wistar mâles de 150g environ, provenant d'un même élevage, et soumis à un régime identique (Aliments UAR re/A03 et eau à volonté) d'une dose d'aspirine de 500mg/kg provoque au niveau de l'estomac des points hémorragiques et des ulcères. Il a été recherché si le produit ACL6 protégeait les animaux. Les temps nécessaires pour obtenir l'ulcère témoin ont varié. 3a ler Essai Mode opératoire 16 rats sont partagés par tirage au sort en deux lots de 8 rats. Lepremier lot reçoit chaque Jour pendant sept jours 500mg/kg d'aspirine seule par voie orale. Le deuxième lot reçoit chaque jour pendant sept jours 500mg/kg d'aspirine et un sachet/kg d'ACL6. A la fin de l'vessai les animaux sont sacrifiés par syncope chloroformique, les estomacs rapidement prélevés, ouverts, et examinés. Par-convention deux croix (++) sont attribuées à un ulcère et une croix (+) attribuée à un point hémorragique. Résultats ler lot :aspirine seule 52 + pour les 8 animaux 2ème lot : aspirine + ACL6 46 + pour les 8 animaux t 2ème Essai Mode opératoire Le protocole est identique à l'essai 3a, mais les produits ne sont administrés que deux fois à douze heures d'intervalles à deux lots de quatre animaux. Résultats On n'observe aucun ulcère ni point hémorragique quelque soit le lot. 5ème Essai Mode opératoire Vingt rats sont partagés en deux lots de dix rats. Les doses administrées sont les mêmes que dans les essais 3a et 3b mais le traitement est poursuivi chaque jour pendant cinq jours. Résultats Lot aspirine + ACL6 12 points hémorragiques pour 9 estomacs. Lot aspirine seule ll points hémorragiques et 12 ulcères-pour 10 estomacs, Les propriétés thérapeutiques de la nouvelle forme de présentation proposée par l'invention seront maintenant illustrées dans l'application au traitement des ulcères gastro-duodénaux. Expérimentation clinique L'étude a porté sur 50 malades adultes (18 femmes et 12 hommes) dont l'age s'étalait entre 31 et 80 ans, à savoir 8 malades entre 31 et 40 ans l1 malades entre 41 et 50 ans 4 malades entre 51 et 60 ans 6 malades entre 61 et 70 ans 1 sujet de 80 ans. Ces malades absorbaient 3 sachets de ACL6, un avant les 3 principaux repas, pendant une période de 20 Jours : 15 cas 15 jours : 5 cas 10 jours : 10 cas La toléranee clinique fut excellente ;-seuls, deux d'entre eux accusèrent une légère brûlure après l'ingestion sans interruption du traitement. 20 d'entre eux subirent un contrôle biologique au début et à la fin de la cure portant sur les éléments suivants numération et formule sanguines vitesse de sédimentation Prothrombine Azotémie Glycémie Albuminurie et glycosurie Aucune modification biologique ne survint. ETUDE CLINIQUE Les 30 malades subirent tous un contrôle radiographique avant et après la cure ; en outre, chez 19 d'entre eux fut pratiqué également un dosage de l'HCl gastrique. Les résultats globaux furent les suivants excellents 14 bons 1Q assez bons 3 nuls 2 soit 80% de résultats nettement favorables et 20% de résultats médiocres ou nuls. On peut diviser ces malades en 4 groupes ulcère de la petite courbure 6 cas ulcère bulbaire 8 cas gastrites diverses 10 cas hernie hiatale 6 cas Ulcères de la petite courbure Les résultats sont tous très favorables avec 4 excellents et 2 bons. Les images radiologiques disparaissent ou sont très atténuées. Les trois dosages d'HCl montrent une nette diminution 1,75 - 0,95; 1,62 - 0,80; 2,05 - 1,37 Ulcères bullaires Là aussi, on obtient d'excellents résultats. 5 excellents, 2 bons et 1 assez bon. Les 4 dosages d'HCl montrent aussi une nette régression : 1,92 - 1,30 ; 1,85 - 1,42 ; 2,75 - 1,82 ; 2,25 - 1,62 Par contre, les images radiologiques sont moins modifiées surtout dans les ulcères invétérés, ce qui est d'ailleurs la règle et ne change en rien le résultat clinique. Gastrites Sur 10 cas, 3 excellents et 3 bons, soit 60%, mais 2 assez bons et 2 nuls. Les 2 dosages d'HCl ne montrent pas de changement : 1,62 - 1,7 ; 1,62 - 1,65 Les examens radiologiques sont peu démonstratifs. Les 2 échecs survinrent chez des malades fonctionnels. Hernies hiatales Sur les 6 cas : 2 excellents, 3 bons et 1 assez bon, avec un dosage de HC1 non modifié. Au point de vue radiologique, si la hernie elle-mEme est inchangée, par contre, le reflux oesophagien qui l'accompagne disparait le plus souvent. CONCLUSION L'étude clinique, radiologique et biologique de 30 malades traités par le ACL 6 permet d'affirmer, d'une part sa parfaite tolérance, d'autre part, son action quasi constante dans les syndromes ulcéreux, qu'il s'agisse de l'estomac ou du bulbe duodénal. Très favorable également dans les hernies hiatales, elle demeure d'un certain appoint dans les gastrites organiques. Les études ci-dessus ont été conduites avec des sachets bi-poche correspondant à une unité de dosage à l,5g de chlorhydrate d'histidine. I1 est clair que ce dosage peut Autre modifié selon les besoins ou selon la nature du composé d'histidine utilisé. Avec la forme de présentation pour administration orale selon l'invention, la posologie Journalière peut s'établir comme suit 2 à 6 sachets bi-poche par Jour soit 3 grammes à 9 grammes de monochlorhydrate de L-Histidine par jour. REVENDICATIONS 1. Médicament à base d'histidine, caractérisé par une présentation constituée par deux emballages séparés pour utilisation extemporanée, l'un des emballages contenant essentiellement de l'acide citrique avec éventuellement des excipients sucrés et aromatisants, et l'autre emballage contenant essentiellement le composé d'histidine et du bicarbonate de sodium avec éventuellement des excipients sucrés et aromatisants, les contenus des deux emballages respectifs étant dissous dans de l'eau au moment de l'utilisation pour former une solution légèrement effervescente propre à l'administration orale. 2. Médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il contient du chlorhydrate de L-Histidine. 3. Médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il est présenté en sachets bi-poche dosés à 1,5g de chlorhydrate de thistidine 4. Médicament selon la revendication 3 caractérisé par la présentation suivante en sachets bi-poche Sachet A Acide citrique 0,950g Sucre 2,5 à 2,6g Aromatisants divers 0,01 à 0,05g Sachet B Monochîorhydrate de L-histidine 1,5g Bicarbonate de sodium 0,6g Sucre 114 à 1,5g Aromatisants divers O à Q,Olg Olg 5. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 applicable pour le traitement des ulcères gastro-duodénaux ainsi que comme psychostimulant et administrable par voie orale, à raison de 3 grammes à 9 grammes dthistidine par Jour.