Brevet FR2230617A1 — publié le 19741220

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de l'acide prostanoique caractériés par la présence d'une fonction anhydride mixte en position 1, le dit anhydride étant obtenu par l'action d'un ester halogénoformique sur l'acide prostanoique choisi. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse très intéressants, notamujent dans la fabrication des esters prostcnnoiques. On sait que la préparation des acides prostanoiques est maintenant très aisée a prrtir des invertébrés marins Plexaura Homomalla qui renferment une proportion aboïidante du composé prostanoique connu sous la désignation PG A2. A partir de ce dernier, il est facile d'obtenir les autres composés prostanoiques pharmaceutiquement actifs comme, par exemple, le composée appelé PG E2. Des modes d'extraction et de transformation de ces composés ont été décrits dans deux demandes de brevet précédemment déposées par la Dmanderesse. Il a été montré, d'autre part, que les esters formés en position 1 de ces composés possédaient une efficacité nettement supérieure a celle des acides correspondants en lermettant, notamment une durée d'action beaucoup plus longue (voir les demandes de brevet n 2092047, 2092048 et 2100937 de ONO PHARMACEUTICAL Co, la demande de brevet n0 2137712 de Impérial Chemical Industries et les demandes de brevet n 6042 M, 7145 M, 7244 M, 8250 M, 2106534 et 2132859 de UP JOHN Co. Dans les diverses demandes de brevet citées ci-dessus, le procédé d'obtention des esters consiste dans l'emploi des dérivés diazo du reste à fixer sur le radical carboxilique ou dans l'emloi de sels d'agent de l'acide prostanoique choisi. Ces procédés sont très onéreux et souvent délicats à mettre en oeuvre. Il à été trouvé par la Demanderesse qu'il existait des intermédiaires de synthèse beaucoup plus simple, facile à mettre en oeuvre, et particulièrement peu onéreux. Ces intermédiaires sont des anhydrides mixtes prostanoiques ; les réactifs nécessaires pour leur préparation sont les esters halogénoformiques dont le coût est trés peu élevé. Les esters halogénoformiques réagissent facilement sur les acides prostanoiques ou leurs sels pour donneur des anhydrides mixtes ; ce sont ces anhydrides mixtes qui sont visés par l'invention ; ceux-ci permettent d'atteindre économiquement les esters prostanoiques par simple action sur les alcools choisis. t1 invention vise donc les composés prostanoiques définis par la formule I suivante dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : -CH2-CH2-CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste ethyle ou méthyle ; R" représente un reste alcoyle, alcényle,cycloalcoyle cycloalcényle, aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, 10 atomes de carbone ;Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2-CH2 CH2 CH2 - - CH(OH) -CH2-CH2-CO Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2 -CH-CH Le signe M représente une liaison orientee de façon à donner une tructure X ou L'invention vise aussi un procédé de préparation des composés de formule I, procédé suivant lequel on fait agir un ester halo génoformique de formule II : dans laquelle X est un halogène et R" est comme dans la formule I sur un acide prostanoique de formule III dans laquelle A, R, R', Y, Z et le signe J; sont comme dans la formule I, ou sur un sel de cet acide. Parmi les sels convenables de acide prostanoique choisi, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamino, de méthylmorpholine, de triméthylamino, de diméthylanilino et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas indispen- gable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être préparé au moment de l'emploi dans le milieu réactionnel. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu li- quide tel qu'un hydrocarbure, halogéné ou non, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N'-dialcoylcarboxamide ou leurs melan- ges. On opère de préférence, à une température inférieure à la température ambiante. Quelques exemples sont donnés ci-après ; ces exemples n'ont d'autre but Que d'illustrer 11invention et, ce, sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Dans un litre de benzène anhydre, on introduit 30,2 grammes (0,1 mole) de sel de sodium de PG A2 ; on agite en refroidissant vers 0 C et ajoute, en 30 minutes environ, 17,1 grammes (0,1 mole) de chloroformiate de benzyle ; on agite encore pendant une heure en laissant la température remonter à celle de l'ambiante. Le résultat de cette opération neut servir en l'état pour la préparation d'esters ; on peut aussi isoler l'anhydride obtenu en évaporant le solvant après avoir filtré pour éliminer le chlorure de sodium formé. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1, et en remplaçant le sel de sodium de PG A2 par son équivalent en sel d'un autre acide pros tanoique, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Benzyloxycarbonyl-anhydride de PG A1 Benzyloxycarbonyl-ctnhydride de PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de PG E2 Benzyloxyearbonyl-anhydride de PG F2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG E1 Behzyloxycarbonyl -anhydride de méthyl-16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG F2a Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG F2ss Benzylo::ycarbonyl-anhydride de dimethyl-16,16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG F2&alpha; Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG F2ss Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG F2&alpha; ; Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG F2ss Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16-16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16-16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16-16 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16-16 PG F2&alpha;; Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16-16 PG F2ss Benzyloxycarbonyl-anhydride de dihydro-13,14 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de tétrahydro-10, 11, 13, 14 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de dihydro-13, 14 PG E1 Benz'rloxvcarbonyl-anhydride de l'acide prostanoique Benzyloxycarbonyl-anhydride de l'acide hydroxy-11 dioxo-9,15 prostanoique Benzyloxycarbonyl-anhydride de l'acide dihydroxy-11, 15 oxo-9 prostène-12 oique Exemple 3 En opérait comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chîcroformiate de benz-zle par un autre ester halogénoformique de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants :: Méthoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Ethoxyearbonyl-anhydride de PG A2 Propoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Isopropoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Butoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Isobutoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Sec-butoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Tert-butoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Pentoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Hexyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-2 butoxy)carbonyl-anhydride de PG A2 (éthyl-2 hexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 Heptyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Octyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Isooctyloxyearbonyl-anhydride de PG A2 Décyloxyearbonyl-anhydride de PG A2 Vinyloxyearbonyl-anhydride de PG A2 Aliyîoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Métallyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Cyclopentyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Cyclohexyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-2 cyclohexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-4 cyclohexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (triméthyl-2,3,5 cyclohexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (cyclohéxène-2 yl)oxycarbcnyl-anhydride de PG A2 Phénoxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-2 phénoxy) carbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-4 phénoxy) carbonyl-anhydride de PG A2 (diméthyl-2,4 phénoxy) carbonyl-anhydride de PG A2 ot -naphtyloxycarb onyl-anhydride de PG A2 ss -naphtylog arbonyl-anhydride de PG A2 Phénéthyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 (phényl-3 propyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (phényl-4 butyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 R E V E N D I C A T I O N S 1 - Produits industriels constitués par les anhydrides mixtes prostanoiques définis par la formule I dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : -CH2-CH2-CH2 .R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ; R" représente un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle- ou aralcoyle contenant au ma -ximum 10 atomes de carbone ;Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : CH2 - CH2 - CH2 -CH2-CH2-CH(OH) #CH2-CH2-CO- Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2 - CI - CH Le signe M représente une liaison orientée de façon à donner une structure o;; ou 2 - Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par le Benzyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 3 -- Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Benzyloaxyearbonyl-anhydride de PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de PG E1 Benzyloxyearbonyl-anhydride de PG E2 Bensyloxyearbonyl-anhydride de PG F2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG A2 Benzyloxyearbonyl-anhydride de méthyl-16 PC E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG F2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de méthyl-16 PG F2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG F2&alpha; Benzyloxycarbonyl-anhydride de diméthyl-16,16 PG F2ss Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG F2&alpha; Benzyloxycarbonyl-anhydride d'éthyl-16 PG F2ss Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG A2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG E2 Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG F2&alpha;; Benzyloxycarbonyl-anhydride de diéthyl-16,16 PG F2ss senzyloxyearbonyl-anhydride de dihydro-13,14 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de tétrahydro-10,11,13,14 PG A1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de dihydro-13,14 PG E1 Benzyloxycarbonyl-anhydride de l'acide prostanoique Benzyloxyearbonyl-anhydriae de l'acide hyaroxy-ll dioxo-9,15 prostanoique Benzyloxycarbonyl-anhydride de l'acide dihydroxy-11,15 oxo-9 prostène-12 oique +.- Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Méthoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Ethoxycarbonyl-aniiydride de PG A2 Propoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Zsopropoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Butoxyearbonyl-anhydride de PG A2 Isobutoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Sec-butoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Tert-butoxycarbonyl-anhydride de PG A2 Pentoxyzarbonyl-anhydride de PG A2 Hexyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 (Méthyl-2 butoxy)carbonyl-anhydride de PG A2 (Ethyl-2 hexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 Heptyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Octyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Isooctyloxyearbonyl-anhydride de PG A2 Décyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Vinyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Allyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Métallyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Cyclopentyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Cyclohexyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-2 cyclohexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-4 cyclohexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (triméthyl-2,3,5 cyclohexyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (cyclohéxène-2 yl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 Phénoxycarbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-2 phénoxy)carbonyl-anhydride de PG A2 (méthyl-4 phénoxy)carbonyl-anhydride de PG A2 (diméthyl-2,4 phénoxy)carbonyl-anhydride de PG A2 &alpha;; -naphtyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 6-naphtyloxycarbonyl-anhydride de PG A2 Phénéthyloxyearbonyl-anhydride de PG A2 (phényl-3 propyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 (phényl-4 butyl)oxycarbonyl-anhydride de PG A2 5.- Procédé de fabrication d'anhydride mixtes prostanoiques conformes à la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait agir un ester halogénoformique de formule II dans laquelle X est un halogène et R" est comme dans la formule I, sur un acide prostanoique de formule III dans laquelle A, R, R', r, Z et le signe # sont comme dans la formule I, ou sur un sel de cet acide. 6.- Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on utilise un sel d'acide prostanoique de formule III choisi parmi ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthyl-amine, de méthylmorpholine, de triéthylamine et de diméthylaniline. 7.- Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 et 6 caractérisé en ce que l'opération est effectuée en milieu liquide- choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés et les dialcoylcarbo- xamides.