Brevet FR2237900A1 — publié le 19750214

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation d'imidazol[2,1-b]thiazoles. L'on sait que les composés qui possèdent un cycle imida-- zolo[2,1-b]thiazolique sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes et spécialement de propriétés anthelmintiques remarquables dans le cas 'du d,l-tétrahydro-2,3,5,6-phényl-6imidazo[2,1-b]thiazole. Toutefois, les procédés proposés dans l'Art antérieur ont pour inconvénients majeurs de partir de matières premières coûteuses et de nécessiter plusieurs étapes pour aboutir aux imidazoÛ2 ,l-b7tliiazoles recherchés. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à un nouveau procédé de préparation d1imidazo2,I-bJt1iiazoles substitués en 6 qui répondent à l'une des formules générales I et II ci-après dans lesquelles Z représente :: - un noyau benzénique substitué par des groupements tels qu'halogéno-, hydroxy- nitro-, trifluorométhyle, alkyle, dans les différentes positions (ortno, méta, para), - ou un noyau aromatique hétérocyclique du type thiényle, furfuryle, pyridyle, eux-memv substitués, ou un noyau polycyclique (naphtyle par exemple), - oubien un groupement alcoyle saturé ou non, cyclique ou acyclique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé organo-métallique de l'aminothiazole ou de l'aminotbiazoline avec un dérivé alpha-dihalogéné qui répond à la formule III ci-après Z - CHX - CH2X III dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus, et X représentent des halogènes, pour obtenir respectivement les composés de formule I ou de formule II selon que lton est parti du dérivé. de l'aminothiazole ou du dérivé de l'aminothiazoline. Suivant un mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la réaction est réalisée dans un milieu solvant organique approprié. Suivant une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le solvant organique mis en oeuvre est un solvant polaire qui est, de préférence, choisi dans le groupe qui-comprend le DMSO, les esters et les polyéthers cycliques ou acycliques, notamment l'éther éthylique, le tétra-hydrofurane, le dioxane, etc... Suivant ure autre disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le solvant organique mis en oeuvre est un solvant peu polaire quiet, de préférence, choisi dans le groupe des hydrocarbures tels que le xylène, le toluène, 1e décalène, le tétrahydronaphtalène, etc... Selon un autre mode de réalisation preféré du procédé qui fait 1objet de la présente invention, le dérivé organo-métallique de l'aminothiazole et de l'aminothiazoline est choisi dans le groupe des dérivés sodés, lithiés ou magnésiens mixtes. Suivant un troisième mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'on prépare tout d'abord, au cours d'un premier stade du procédé, le dérivé organo-métallique de l'aminothiazole (ine) en faisant agir l'amidure de sodium ou de lithium ou un réactif de Grignard dans du xylène à reflux, et en faisant réagir, au cours d'un deuxième stade, le dérivé métallique de l'amino-2-thiazole (ine) obtenu sur le phényl-l-dibromo-l,2-éthane pour obtenir l'imidazo i Le procédé ci-dessus convient tout particulièrement à la préparation du tétrahydro-2,3,5,6-phényl-6-imidazog2,1-bv thiazole. Outre les dispositions qui préddent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui va suivre. La présente invention vise particulièrement les procédés de préparation d'imidazo '2,1-bS thiazoles conformes aux dispositions qui précèdent, ainsi que les moyens propres à la mise en oeuvre et à la réalisation de ces procédés. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé qui fait l'objet de la présente invention. I1 doit être bien entendus toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation EXEMPLES EXEMPLE 1 40 g (0,4 Mole) d'amino-2 thiazoline sont dissous dans 800 ml de xylène. On porte à ébullition et on ajoute 16 g (0,41 Mole) a'amidure de sodium en poudre On chauffe à reflux pendant I heu- re, puis on laisse refroidir et on ajoute lentement, à la température ambiante,-une solution de 112,5 g (0,425 Mole) de phényl1-dibromo-1,2-éthane dans 300 ml de xylène On agite pendant une nuit, on laisse ensuite reposer pendant une demi-heure, puis l'on ajoute 80 g de pyridine et on laisse encore reposer pendant 1/2 heure. lie mélange réactionnel est décoloré sur charbon, filtré et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution ainsi obtenue est évaporée à sec sous vide à 1000 C. On dissout le résidu obtenu dans l'acétone et on filtre. On fait ensuite passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec dans la solution limpide ainsi obtenue, jusqu'à Atobtention d'un pH acide (rouge Congo).On laisse reposer, on filtre le chlorhydrate du dltétrahydro-2,3,5,6-phényl-6-imidazo[2,1-b]thiazole que l'on recristallise dans le méthanol (point de fusion 259-261 C)+ EXEMPLE 2 On ajoute lOg d'amidure de sodium à 20 g d'amino-2-thiazoline solubilisés dans 500 ml de xylène On chauffe à reflux pendant 2 heures en agitant. On laisse ensuite refroidir et on ajoute une solution de 5-g de phényl-l-dibromo-l,2-éthane dans 100 ml de xylène. On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures. On filtre sur charbon pour décolorer et on acidifie par addition d'un éthanol saturé d'acide chlorhydrique-gazeux et sec (pH ac-ide au rouge Congo). On filtre ensuite le solide obtenu on le dissout dans l'eau, on filtre la solution sur charbon et on alcalinise avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. On sépare ainsi le dl-tétrahydro-2,3,5,6-phényl-6-imidazo[2,1-b] thiazole qui, après plusieurs recristallisations, a un point de fusion de 90-92 C. I1 résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient des procédés de préparation d'imidazoï2,I-b;thiazoles qui présentent par rapport aux procédés visant au même but antérieurement connus, des avantages importants, et notamment celui de permettre l'obtention en une seule étape, et à partir de matières premières aisément disponibles et relativement peu conteuses, à savoir les amino-thiazolines et des composés alpha-dihalogénés tels que le phényl-l-dibromo-l-,2-éthane, par synthèse, les imidazoz ,l-bg thiazoles recherchés. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre et de réalisation qui viennent d'être décrits de façon plus explicite l elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 10/ Procédé de-préparation d'imidazoï2,l-bîthiazoles substitués en 6 qui répondent à 1 'une des formules générales I et II ci-après dans lesquelles : Z représente -- un noyau benzénique substitué par des groupements tels qu'haloqéno-, hydroxy-, nitro-, trifluorométhyle, alkyle, -dans les différentes positions (ortho, méta, para), - ou un noyau aromatique hétérocyclique du type thiényle, furfuryle, pyridyle, eux-mêmes substitués, ou un noyau polycyclique (naphtyle par exemple), - ou bien un groupement alcoyle saturé ou non, cyclique ou acyclique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé organo-métallique de l'amînothiazole ou de l'aminothiazoline avec un dérivé alpha-dinalogéné qui répond à la formule III ci-après Z - - CH2X III dans laquelle -Z a la même signification que ci-dessus, et X représentent des halogènes, pour obtenir respectivement les composés de formule I ou de formule II selon que l'on est parti du dérivé de l'aminothiazole ou du dérivé de l'aminothiazoline. 20/ Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un milieu solvant organique approprié. 30/ Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique mis en oeuvre est un solvant polaire qui est, de préférence, choisi dans le groupe qui comprend le DMSO, les esters et les polyéthers cycliques ou acycliques, notamment l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane. 4 / Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique mis en oeuvre est un solvant peu polaire qui est, de préférence, choisi dans le groupe des hydrocarbures tels que le xylène, le toluène, le décalène, le tétrahydronaphtalène. 50/Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé organo-métallique de l'aminothiazole et de l'aminothiazoline est choisi dans le groupe des dérivés sodés, lithiés, ou magnésiens mixtes. 60/ Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare tout d'abord, au cours d'un premier stade du procédé, le dérivé organo-métallique de l'aminothiazole (ine) en faisant agir l'amidure de sodium ou de lithium ou un réactif de Grignard dans du xylène à reflux, et en faisant réagir, au cours d'un deuxième stade, le dérivé métallique de l'amino-2-thiazole (ine) obtenu, sur le phényl-l-dibromo-l, 2-éthane pour obtenir l'imidazo i'2,1-b7 thiazole substitué en 6, de formule I ou II, recherché. 7 / Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé alpha-dihalogéné mis en oeuvre est une halogènhydrine ou un dihalogéno-l,2-éthane convenablement substitué. 80/ Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé alpha-dihalogéné mis en oeuvre est le phényl-l-dibromo1,2-éthane. 90/Procédé selon l'une des Revendications 1 ou 5, caractérisé en ce que le dérivé organo-métallique de 1 'aminothiazol (ine) est un dérivé sodé, lithié ou magnésien mixte de l'amino-2thiazol (ine). 10t/ Procédé selon l'une quelconque des Revendications 2 à 6, caractérisé en ce que le solvant mis en oeuvre doit être choisi parmi les solvants compatibles avec l'amidure de sodium.