Brevet FR2242086A1 — publié le 19750328

La présente invention est relative à de nouveaux acidesalcools hydrosolubles, et doués de propriXtés antibactériennes et antivirales. Elle est également relative à un procédé de préparation de ces acides-alcools ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés. La présente invention a pour objet de nouveaux acides-alcools caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un groupement nitro-, méthylsulfonyle, méthylmercapto- ou acétyle, ainsi que les sels minéraux et organiques de ces acides. Le Demandeur a pu mettre en évidence de façon surprenante, que les nouveaux composés conformes à la présente invention sont hydrosolubles et qu'ils possèdent une forte activité antibacté rienne et antivirale. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux acides-alcools de formule générale I. conformes à la présente invention, caractérisé en ce qu'il comprend les stades suivants : - un premier stade qui consiste à faire agir l'acide glyoxylique, ou l'un de ses sels avec un métal alcalin, en milieu aqueux, sur uneQ( -acétamido-acétophénone parasubstituée ; - un deuxième stade au cours duquel~le composé obtenu au premier stade est traité par un acide minéral pour donner lieu à un acide -hydroxy--acétamido- -oxo- -arylbutyrique ; - un troisième stade, au cours duquel l'acide obtenu lors du deuxième stade est réduit à l'aide d'un agent réducteur sélectif, et les isomères sont séparés pour donner lieu au Dt-thréo-, -diol correspondant ; - un quatrième stade au cours duquel le D,L-thréo-O( Y -diol obtenu lors du troisième stade, est hydrolysé pour donner lieu à l'amine libre correspondante qui est séparée, au cours d'un cinquième stade, en ses formes D et L-thréo, - après quoi, au cours d'un sixième stade, ces formes sont condensées avec du dichioracétate de méthyle pour donner les acides-alcools de formule générale I conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels minéraux et organiques. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'hydrolyse qui constitue le quatrième stade du procédé, est réalisée en présence d'un acide minéral faible Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la séparation des composés obtenus au cours du quatrième stade du procédé, est réalisée en présence d'une substance organique optiquement active appropriée. La présente invention a en outre pour objet des compositions thérapeutiques nouvelles caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé de formule générale I comme constituant actif, avantageusement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention vise plus particulièrement les nouveaux acidesalcools et leurs sels minéraux et organiques, qui font l'objet de la présente invention, leurs procédés de préparation et les compositions thérapeutiques les contenant, ainsi que les moyens propres à la mise en oeuvre de ces procédés et à la réalisation des composés et des compositions thérapeutiques ci-dessus. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme aux dispositions de la présente invention, de préparation des composés de formule générale I ci-dessus. I1 doit être bien entendu, toutefois, que les exemples qui vont suivre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 A 1 mole d( -acétamido p-nitro-acétophénone dans 1000 cm d'éthanol aqueux à 50 %, on ajoute 1 mole de glyoxylate de sodium et quelques grammes de bicarbonate de sodium. On agite, refroidit et filtre Le solide, lavé à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique dilué et à nouveau à l'eau, est recristallisé dans l'méthanol absolu pour donner lieu au produit de condensation sous forme d'acide libre. (Rendement : 88 96). EXEMPLE 2 L'acide cétonique-obtenu à l'Exemple 1 est ajoute à une solution chaude d'isopropylate d'aluminium dans de l'isopropanol anhydre ; on agite et élimine l'acétone par distillation jusqu'à test négatif. On laisse refroidir, puis l'on ajoute de l'eau avec précaution ; l'on chauffe ensuite à reflux pendant 15 minutes et l'on traite à nouveau par l'isopropanol à 80 % sous reflux. Les extraits sont concentrés sous vide. On recueille le dérivé DL-thréo que l'on recristallise dans l'eau. (Rendement : 55 %). EXEMPLE 3 te dérivé N-acétylé obtenu à l'Exemple 2 est chauffé avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. La solution est refroidie et alcalinisée, pour donner lieu au sel de l'aminoacide qui est séparé en ses isomères optiques, à l'aide d'un composé optiquement actif. (Rendement : 90 %). EXEMPLE 4 La base D obtenue dans l'Exemple 3 est chauffée au bain de vapeur pendant 1- heure et demie avec un excès de dichloracétate de méthyle Après élimination de l'excès et lavage du résidu à l'hexane, on recristallise et l'on obtient l'acide D-thréo-4- p-nitr ophényl-2, 4 dihydroxy- 3-dichl oracétamidobutanolque-l sous la forme de l'un de ses sels alcalins. (Rendement : 80 %1. EXEMPLE 5 On opère comme dans les Exemples 1, 2, 3 et 4 en remplaçant 1' -acétamido-p-nitroacétophénone par 1 ' -acétamido-p-méthyl- sulfonylacétophénone. On obtient ainsi l'acide Dthréo-4p méthylsulfonyl-2, 4dihydroxy-3-dichloracétamidobutanolque- 1 sous la forme de l'un de ses sels alcalins. (Rendement : 85 %). Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient de nouveaux acides-alcools de formule générale I doués d'une activité antibactérienne et antivirale. Cette activité a été mise en évidence dans le cadre d'expérimentations pharmacologiques dont il sera brièvement rendu compte ci-après. ComPte-rendu des propriétés Pharmacoloqiques des nouveaux acidesalcools : te spectre d'action de ces produits est large ; - il embrasse 1. les cocci Gram-positifs et négatifs : +++ très actifs à l'égard du pneumocoque et du méningocoque, + modérément actifs vis-à-vis du streptocoque hémolytique. 2. Les-bacilles Gramnégatifs et Gram-positifs, 3. Miyagawanella : virus du trachome, de la lymphogranulomatose, de la psittacose et de l'ornithose. Par voie orale, l'absorption digestive est rapide, le taux sérique après les doses thérapeutiques (800 mg par jour) est maximum en deux à quatre heures (3 à 8 rg par ml), puis décrott progressivement. La demi-vie plasmatique est d'environ 13 heures. Les taux tissulaires dans les poumons et les reins sont très supérieurs aux taux sériques (jusqu'à 100 fois). Dans le liquide céphalo-rachidien, la diffusion est bonne, d'environ 50 % par rapport au taux sérique. Dans les urines, on trouve des concentrations très élevées et persistantes après. 24 heures (150 - 600 mcg/ml). L'élimination dans les urines est lente, elle représente dans une semaine 40 - 50 % de la dose administrée. La clearance urinaire est d'environ 42-70 ml/minute. REVENDICATIONS 10/ Nouveaux acides-alcools caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : dans laquelle R représente un groupement nitro-, méthylsulfonyle, méthylmercapto- ou acétyle, ainsi que les sels minéraux et organiques de ces acides. 2 / Procédé de préparation des nouveaux acides-alcools de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les stades suivants : - un premier stade qui consiste à faire agir l'acide glyoxylique, ou l'un de ses sels avec un métal alcalin, en milieu aqueux, sur une -acétamido- acétophénone parasubstituée ;; - un deuxième stade au cours duquel le composé obtenu au premier stade est traité par un acide minéral pour donner lieu à un acide -hydroxy- -acétamido- oxo- -aryl-butyrique , - un troisième stade, au cours duquel l'acide obtenu lors du deuxième stade est réduit à l'aide d'un agent réducteur sélectif, et les isomères sont séparés pour donner lieu au DL-thréo -diol correspondant , - un quatrième stade au cours duquel le D,L-thréo-C(, -diol obtenu lors du troisième stade, est hydrolysé pour donner lieu à 1 'amine libre correspondante qui est séparée, au cours d'un cinquième stade, en ses formes D et L-thréo,-après quoi, au cours d'un sixième stade, ces formes sont condensées avec du dichloracétate de méthyle pour donner les acides-alcools de formule générale I conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels minéraux et organiques. 30/ Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse qui constitue le quatrième stade du procédé, est réalisée en présence d'un acide minéral faible. 40/ Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la séparation des composés obtenus au cours du quatrième stade du procédé, est réalisée en présence d'une substance organique optiquement active appropriée. 50/ Compositions thérapeutiques nouvelles caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé de formule générale I selon la Revendication 1, comme constituant actif, avantageusement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.