Brevet FR2211221A1 — publié le 19740719

La présente invention est relative à des dérivés nouveaux du 7-méthoy-2,-àihyàrobenzofuranne et à leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, qui présentent une exceptionnelle activité analgésique et une faible toxicité, ainsi qu'à leur procédé de préparation. Les nouveaux dérivés du 7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne qui font l'objet de l'invention sont représentés par la formule suivante: dans laquelle Y est un radical hydrocarboné divalent aliphatique inférieur, saturé ou non, tel qu'un radical méthylène, éthylène, pro pyrène, butylène, vinylène, propénylène ou buténylène. Comme sels d' addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés, on peut citer par exemple les.sels d'addition obtenus avec des acides minéraux tels que: chlorhydrate, sulfate et nitrate, ainsi qu' avec des acides organiques, tels que: acétate, citrate, méthane sulfonate, fumarate, maléate et tartrate. L'activité analgésique supérieure présentée par les dérivés du 7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne et leurs sels d'addition avec desacides selon l'invention est démontrée par les résultats des expériences comparatives suivantes effectuées sur des animaux. Dans ces expériences sur des souris, on a utilisé comme dérivé le malonate de 2- -phénylpropyl)-aminométhyl J -7-méthoxy-2,)- dihydrobenzofuranne, dénommé dans la suite "composé A", ayant la formule suivante: ce composé étant représentatif des sels d'addition avec des acides des dérivés du 7-méthoxy-2,5-dihydrobenzofuranne selon l'invention, et, à titre de comparaison, le dérivé dénommé Pentazocine,de formule: qui a été généralement utilisé en clinique comme analgésique. A - Activité analgésique sur les souris a) Test d'étirement à l'acide acétique On administre par voie orale à dès lots de souris, composés chacun de 5 animaux d'un poids de 17 à 25 grammes, des doses de 100 mg/kg et 50 mg/kg des deux composés mentionnés plus haut. Quinze minutes après l'administration de ces doses, on fait des injections intrapéritonéales de 0,1 mg pour 10 g d'une solution aqueuse diacide acétique à 0,5 % et l'on observe le comportement d'étirement de l'animal pendant dix minutes. Les résultats obtenus sont donnés ci-après, 1' indication 100 % signifiant par exemple une parfaite inhibition de t étirement. Tableau I Composé Administration par voie orale 100 mg/kg 50 mg/kg Composé A 100 % 60 % Pentazocine 20 so O % b) Test de Haffner sur les souris A des lots de souries, comportant chacun 5 animaux pesant de 17 à 25 grammes, on administre par voie orale des doses de 200 mg/kg et 100 mg/kg de chacun des deux composés précédents. Au bout de 10 minutes, on pince la queue des animaux à sa racine avec une pince à artère et on règle convenablement l'effet de pincement ou d'oppression produit pour provoquer une stimulation. On observe le comportement de l'animal pour constater s'il se retourne pour-voir sa queue ou s'il ne réagit pas. Quand tous les animaux d'un même lot ne réagissent pas, on considère que l'activité analgésique correspondant à une dose donnée est parfaite. Les résultats de l'observation sont consignés ci-après, les pourcentages (9je) traduisant immédiatement les mesures d'efficacité des doses- indiquées des deux composés, par rapport à l'activité analgésique parfaite. Tableau II Compose -Administration orale 200 mg/kg 100 mg/kg Composé A 40 % 35 % Pentazocine 0 % 0 % B - Toxicité aigue A des souris pesant de 1.7 à 25 g on injecte par voie intrapéritonéale 2U0 mg du composé A ou de Pentazocine. Au bout de 24 heures, on constate la mortalité produite chez les animaux. Les résultats sont les suivants. Tableau III Composé Mortalité Composé A 60 % Pentazocine 100 % En considérant les résultats de ces essais comparatifs sur les souris, il apparait elairement que le composé A selon l'invention possède une forte activité analgésique et une toxicité relativement faible, et est donc utile en thérapeutique comme médicament analgasique. Les dérivés du 7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne ayant la formule I,ci-dessus peuvent être préparés en faisant réagit un 2-halogénométhyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne avec une amine N-phényl alcoyl inf. ou -alcényl inf. substituée suivant le schéma réactionnel: représentant un atome d'halogène et Y ayant la même signification que dans la formule (I). On peut effectuer la réaction avantageuse- ment en maintenant des proportions équimolaires entre les réactifs et en opérant en présence ou non diun solvant inerte, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le benzène, le toluène, lexylène, etc..On peut conduire la réaction de façon progressive à l'aide d'un-agent classique de fixation des acides, comme une amine tertiaire telle que la triéthylamine, un alcali caustiaue-ou un bicarbonate alcalin. En général, les bases libres désirées sont obtenues sous forme d'une substance huileuse que l'on peut convertir en sels cristallisés d'addition avec des acides par un procédé classique. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition avec des acides. Exemple 1 Préparation de (2-iN-cinnamyl) aminométhyl-7-méthoxy-2,3-dihy- drobenzofuranne. Dans un récipient de réaction muni d'un réfrigérant à reflux et contenant 100 ml d'isopropanol, on introduit 3,5 grammes de 2-bromométhyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne, 3,1 g de cinnamylamine et 2,4 g de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange obtenu à reflux pendant iT- heures. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on concentre le filtrat par évaporation. On soumet le résidu à une distillation sous pression réduite. Cn recueille une substance huileuse correspondant au composé désiré, sous forme d'une fraction bouillant à 198 - 2020C sous 0,4 mm Hg. Le rendement est de 3,0 g. Par un procédé classique, on convertit le produit obtenu en son maléate que l'on recristallise dans l'isopropanol. La substance cristalline a un point de fusion de 165 - 166,5 C. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants, avec la formule présumée C19H21NQ2. C4H4O4. C H N Calculé (%) 67,14 6,12 3,40 Trouvé (%) 67,47 6,05 3,32 Exemple 2 Préparation de 2-[N- Y -phénylpropyl) aminométhyl 7-7-méthoxy- 2,3-dihydrobenzofuranne. Dans un récipient de réaction pourvu d'un réfrigérant à reflux et contenant 1C ml d'isopropanol, on introduit 1 g de 2-bromométhyl7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne, 10 g de / -phénylpropyl amine et 12 g de bicarbonate ae potassium. Cn chauffe le mélange résultant à reflux pendant 30 heures. Après la fin de la réaction, on filtre le mélange et on concentre le filtrat par évaporation. On reprend le résidu avec de l'acide celorhy- drique concentré; le précipite solide formé est séparé par'filtration et séché à l'air sec. Après lavage à l'éther éthylique, la substance séchée est recristallisée dans l'isopropanol. On recueille 20 g du composé désiré sous forme' de chlorhydrate ayant un point de fusion de 158 - 160 C. L'analyse élémentaire du chlorhydrate, de formule présumée C19H23NO2. HCl, donne les résultats suivants: C H h Calculé (%) 68,54 7,25 4,19 Trouvé (%) 68,16' 7,22 4,46 Exemple 3 Préparation de 2-(N-benzyl)aminométhyl-7-méthoxy-2,3-dihydro benzofuranne. En opérant comme à l'exemple 1, on fait réagir 3,5 grammes de 2-bromométhyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne avec 3,5 g de benzylamine. On obtient ainsi une base libre ayant un point d'ébullition de 175 - 180 C sous 0,4 mm Hg. Le maléate formé avec cette base a un point de fusion de 169 - 169,5 C. L'analyse élémentaire du maléate, de formule présumée C17H19NO2. C4H404, donne les résultats suivants: C H N Calculé (X) 65,4') 6,03 3,64 Trouvé (%) 65,14 6,0b '),66 Exemple 4 Préparation de 2-[N-(@-phényléthyl) aminométhyl]-7-méthoxy 2,3-dihydrobenzofuranne En opérant comme à l'exemple 1, on fait réagir du 2-bromométhyl7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne avec de la )-phényléthylamine. Gn obtient finalement le maléate du composé désiré, possédant un point de fusion de îbO - 161 C; l'analyse élémentaire du maléate, de formule présumée C16H21N02 .C4H4 O4, donne les résultats suivants: C il N Calculé (%) 66,14 6,32 ),51 Trouvé (%) 66,06 6,22 3,52 Exemple 5 Préparation de 2 -[N-(@ -phényléthyl-amino) méthyl]-7 méthoxy-2,j-dihydrobenzofuranne, En opérant comme à l'exemple 1, on fait réagir du 2-bromométhyl7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne avec de l' @ -méthylbenzylamine. On obtient le composé désiré sous forme de maléate, possédant un point de fusion de 152,5 - 154 C; l'analyse élémentaire du maléate, de formule présumée C16H21NO2. C4E404, donne les résultats suivants: C - H N Calculé (%) 66,14 6,32 3,51 Trouvé (%) 65,72 6,37 3,50 Revendications 1 t)ériv's du 7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne de formule: dans laquelle Y représente un radical hydrocarboné divalent aliphatique inférieur, saturé ou non, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - 2(cinnamyl) aminométhyl-7-méthoxy-2 , 3-dihydrobenzofuranne et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3 - 2-[N- (&gamma; -phénylpropyl) aminométhyl]-7-méthoxy-2,3-dihy drobenzofuranne et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 4 - 2- (N-benzyl) aminométhyl-7-méthoxy-2, 3-dihydrobenzofuranne et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. -, - 2-g N-( S -phényléthyl) aminométhyl~7-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne et ses sels d'addition avec des acide pharmaceutiquement acceptables. 6 - 2-[N-(&alpha; phényléthyl) aminométhyl]-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 7 - Procédé de préparation des dérivés du 7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-halogénométhyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranne avec une amine N-phényl-alcoyl inf. ou -alcényl inf. substituée. 8 - Procédé de préparation des sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables des dérivés du 7-méthoxy-2,3-dihydro-- benzofuranne suivant la revendication 1, représentés par la formule: dans laquelle Y représente un radical hydrocarboné divalent aliphatique inférieur, saturé ou non, et HA est un acide minéral ou organiqùe pharmaceutiquement acceptable mono-équivalent, caractérisé en ce qu' on fait réagir un 2-halogénométhyl-7-méthoxy-2,-dihydrobenzofuran- ne avec une amine N-phényl alcoyl inf. ou -alcényl inf. substituée et on traite le produit obtenu avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 9 - Médicament à activité analgésique caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de 7-méthoxy-2,3-dihy- drobenzofuranne ou un de ses sels d'addition avec des acides pharma ceutiquement acceptabXes, tels que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6.