Brevet FR2207708A1 — publié le 19740621

ta présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé liessieurs François DEBARRE, Claude JEANMART et Pierre Edouard su SN, concerne de nouveaux dérivés de ltimidazo t2,1-b] thiazole de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions médicinales qui les contien- nuent. Dans la formule générale (I), les symboles X et Y, identiq::es ou différents, représentent des atomes ou radicaux choisis parmi les atomes dthydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxyles, alcoylsulfonyles, dialcoylsulfamoyles, amino, nitro, cyano et trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon 11 invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation en milieu acide d'une imidazolidine thione-2 de formule genérale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. GEnéralement, la réaction s'effectue par chauffage d'un produit de formule générale (II) dans une solution d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique. Les dérivés de ltimidazolidinethione-2 de formule générale (II) peuvent être obtenus par action du sulfure de carbone sur un dérivé de l'éthylènediamine de formule générale ; dans laquelle X et Y sont définis comas précédemment. Généralement, la réaction s1 effectue en deux étapes a) condensation du sulfure de carbone sur le produit de formule générale (III) en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol à une température comprise entre 10 et 400C, puis, b) cyclisation du produit intermédiaire obtenu par chauffage jusqu'à une température voisine de 1200C. Les produits de formule générale (III) peuvent etre obtenus selon i méthode de L.J. KITCHEN et 0.13. POLIÂRD, J. Orge Chem., 8, 342 (1943) Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisacion de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels addition avec les acides. Les sels daCiition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon 11 invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme anti-dépresseurs et psychoénergisants. Chez l'animal (rat), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,5 et 20 mglkg p.o. en particulier dans les tests suivants - antagonisme du ptosis induit par la tétrabénazine selon la technique de M. Giurgea et collez hed. exp., 9, 249 (1963) - antagonisme vis-à-vis de la catalepsie induite par la prochlorpérazine selon une technique voisine de celle de 8. Courvoisier et colle, Psychotropie Drugs, p. 373 - Elsevier Publishing Company, 1957. - potentialisation des stéréotypies à l'amphétamine selon la technique de R.N. Quinton et G. Halliwell, Nature, 200, 178 (1963). Pour 11 emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à llétat de bases soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquenent acceptables, ctest-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent autre cités des sels diacides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre cornent l'invention peut être mise en pratique. Exemple On chauffe à reflux une suspension de 44,4 g d'(hydroxy-2 phényl-2 éthyl)-l inidazolidincthione-2 dans 100 cn3 d'acide chlorhydrique (d = 1,19) ; le solide passe en solution ct l'on uaintient le chauffage pendant 3 heures. La solution obtenue est refroidie, additionnée de 50C cm3 deau, amenée à pH = 5 par addition de 55 cn3 d'une solution aqueuse de soude 10 N et traitée par 2 g de noir décolorant. La phase aqueuse aprés addition de 21 cm de solution aqueuse de soude 10 N est extr3ite par 400 cn3 puis 100 cm3 d'éther anesthésique. Les extraits organiques réunis sont lavés avec 100 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite (30 mm de mercure) On obtient 41 g d'huile qui sont dissous dans 350 cm3 d'oxyde dtisopropyle à reflux. Par refroidissement un produit cristallise que l'on sépare par filtration et lave par 4 fois 10 cm d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 28,2 g de phényl-2 tétrahydro-2,3,5,6 inidazo [2,1-b] thiazole fondant à 68-700C. L'(hydroxy-2 phenyl-2 éthyl)-l iaidazolidinethione-2 peut être obtenue par la méthode suivante A une solution de 630 cm3 de sulfure de carbone dans 630 cm dtethanol on ajoute une solution de 252 g de N-(hydroxy-2 phényl-2 éthyl) éthylènediamine dans 630 cm d'éthanol. Une gonme précipite que l'on décante et seche pendant 30 minutes à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu ainsi obtenu est chauffé progressivement à 1200C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Après refroidissement à 600C, on ajoute 600 CD3 d'acétate d'éthyle. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration et lave avec 3 fois 50 cm d'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans 550 cra3 d'éthanol, on obtient 132 g dt(hydroxy-2 phényl-2 éthyl)-l imidazo ltdinethione-2 fondant à 127-128 C. La N-(hydroxy-2 phányl-2 éthyl) éthylènediamine peut etre préparce selon L.J. KITCHEN et C.D. POLLARD, J. Org. Chem., 8,342 (1943). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) etlou un dc leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet dc la présente invention Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. Corne compositions solides pour administration orale peuvent entre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour adainistration orales on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquesuent acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops ct des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également com- prendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent autre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier lthuile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple 11oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants.La stérilisation peut se faire de plusicurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la couposition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent entre également préparées sous forme de compositions solides stérilets qui peuvent être dissoutes nu moment de l'emploi dans de 11 eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique hunaine, les compositions selon l'invention sont particulicrement utiles dans le traitement des syndromes des états dépressifs divers et des états psychasthéniques. Les doses à utiliser dépendent de l'effet recherché et de la durée du trait D'une fanon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous luttes facteurs propres au sujet a traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif illustre une conposition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - phényl-2 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo L2,1-b] thiazole ... 0 > 025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g R E V E N D I C A T I O N S 1. Un nouveau dérivé de ltimidazo [2,1-b] thiazole caractérisé en ce qu'il répond d la formule générale : dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent des atones et radicaux choisis parmi les atomes dthydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxyles, alcoylsulfonyles, dialcoylsulfamoyles, aminoa nitres cyano et trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 4 atones de carbone, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 carac térisé en ce que l'on cyclisa en milieu acide une imidazolidinethione-2 de formule générale dans laquelle X et Y sont définis corse dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3. Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce qu'elles renferment corne produit actif au moins un produit selon la revendication 1.