Brevet FR2207715A1 — publié le 19740621

La présente invention concerne de nouveaux polypeptides de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, Y le radical de la cystéine, de l'acide ss-mercapto-propionyle (Mpr) ou Gly-Cys, , tous les amino acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L, et leurs sels d'addition d'acides non-toxiques thérapeutiquement utiles, ainsi que des procédés pour la préparation de ces composés. Les composés des formules générales et dans lesquelles Y a la même signification que ci-dessus, sont des analogues et des dérivés des hormones de la neuro-hypophyse se trouvant dans la nature, par exemple l'arginine-vasopressine et la lysine-vasopressine des formules générales et Par rapport aux vasopressines naturelles, les composés selon l'invention se distinguent, d'une part, par le remplacement de l'amino-acide phényl-alanine par la leucine, de l'amino-acide glutamine par la leucine et, éventuellement, de l'amino-acide cystéine par l'acide a-mercapto-propionique ou le dipeptide glycylcystéine. En ce qui concerne les composés résumés sous la formule générale I, il s'agit des polypeptides suivants =[Leu , Leu4]-arginine-vasopressine =[Leu , Leu4]-lysine-vasopressine =Déamino-[Leu , Leu4]-arginine-vasopressine = Déamino-[Leu , Leu4]-lysine-vasopressine = Gly-[Leu , Leu4]-arginine-vasopressine = Gly-[Leu3, Leu4]-lysine-vasopressine tes abréviations employées dans ce contexte pour les différents amino-acides et leurs groupes de protection sont celles habituellement utilisées dans la chimie des peptides et connues du spécialiste [E. Schröder et K. Lübke : The Peptides, Academic Press, N.Y. et Londres, vol. I (1965) et vol. II (1966), et règles IUPAC-IUB] il n'est donc pas nécessaire de les définir davantage. En outre, l'acide P-mercaptopropionique, qui dérive de la cystéine, est également considéré dans la présente invention comme un "amino-acide", de sorte que l'on parle par exemple de ss-mercaptopropionyl-tyrosine comme étant un dipeptide, etc. Les amino-açides avec un centre d'asymétrie ont toujours la configuration t, sauf s'il est expressément spécifié autrement. Comme exemples de sels d'addition d'acides non-toxiques, appropriés pour l'application pharmaceutique, on peut citer les sels avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, broỳarlque, phosphorique, sulfurique et perchlorique, ou des sels avec des acides organiques tels que les acides acétique, oxalique, aléique, rabique, tartriaue ou citrique. Les nouveaux peptides de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides peuvent être préparés de façon connue, spécialement en ce qu'on a) scinde le (s) groupe (s) de protection d'un peptide de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical R11-NH-, R11 un atome d'hydrogène, ou un groupe protecteur du amino ou le radical glycyle éventuellement protégé, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q un radical de formule -NH-CH[-(CH2)3-NH-C(=NH)-NHR ]-CO- qu -NH-CH[-(CH2)4-NH-R4]-CO-, R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical guanidine et R4 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe E-amino de la lysine, mais au moins l'un des radicaux R1, R2 et R3 ou R4 représente ou contient un groupe protecteur, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration t, et convertit éventuellement ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ le peptide libre, par traitement avec un acide organique ou inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique, thérapeutiquement utile, ou b) on oxyde un peptide de formule générale dans laquelle Q a les mêmes significations que ci dessus, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hy drogène ou des groupes protecteurs de sulfhydryle et R7 un atome d'hydrogène, ou un groupe H2N- ou Gly-Nh-, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration t, en scindant simultanément ou préalablement les groupes protecteurs éventuellement présents, et convertit le produit de la réaction, le cas échéant, en un sel d'addition d'acides non-toxique, thérapeutiquement utile, par traitement avec un acide organique ou inorganique, ou c) on oxyde, avec scission du ou des groupes protecteurs, un peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R11-NH-, Rll représente un atome d'hydrogène, ou un groupe protecteur du groupe amino ou le radical glycyle éventuellement protégé, R2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' représente un radical de formule -NH-CH[-(CH2)3-NH-C(=NH)-NHR ]-CO- qu -NH-CH[-(CH2)4-NH-R4]-CO-, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical guanidine ;R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe & amino de la lysine, et R5 et R6 ~~~~~~~~~~~~~~~~ représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs du radical sulfhydryle, mais au moins l'un des radicaux R1, R2 et R7 ou R4 représente ou contient un groupe protecteur, tous les amino-acides possédant un centre asymétrique ayant la configuration t, et convertit éventuellement le peptide libre, par traitement avec un acide organique ou minéral, en un sel d'addition d'acides non-toxique, thérapeutiquement utile, ou d) amide un composé de formule générale dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus, R8 représente un groupe hydroxy ou un radical activant le groupe carboxyle, et Mpr le radical de l'acide B-mercaptopropionique, ou e) fait réagir un hexapeptide de formule générale avec un tripeptide de formule générale H-Pro-Q-Gly-NH2 (XIV) ou un heptapeptide de formule générale avec un dipeptide de formule générale H-Q-Gly-NH2 (XVI) ou un octapeptide de formule générale dans les formules générales XIV et XVI, Q et R8 ont la même signification que ci-dessus, tous les amino-acides possédant un centre d'asymétrie ayant la configura tion L, avec du glycinamide, et convertit, le cas échéant, le nonapeptide obtenu en un sel d'addition d'acides non-toxique et thérapeute quement utile. L'oxydation d'un composé des formules générales X ou XI peut être mise en oeuvre de façon connue (v. par exemple Schröder-LubRe, vol. I, page 275 et suivantes), de préférence dans une solution aqueuse ou aqueuse-organique, par introduction d'air ou d'oxygène, ou avec du peroxyde d'hydrogène, de l'iode, du 1,2-diiodoéthane ou du ferricyanure de potassium. D'éventuels groupes protecteurs du groupe sulfhydryle peuvent être éliminés avant l'oxydation ou simultanément. Un composé de formule générale X, dans laquelle R5 - R6 = hydrogène, trityle, benzhydryle, acétamidométhyle, benzylthiométhyle et isobutyloxyméthyle peut par exemple être converti par oxydation avec du dirhodane [(SON)2] en le peptide cyclique, ctest-à-dire un composé de formule générale X, dans laquelle R5 = R6 = hydrogène, trityle ou acétamidométhyle, par exemple avec de l'iode. L'élimination de groupes de protection d'un peptide des formules générales IX ou XI peut également être mise en oeuvre d'une manière généralement connue et selon les conditions de réaction valables pour les différents groupes. L'amidation d'un peptide de formule générale XII, spécialement d'un peptide dans lequel Q représente le radical de 1'ar- ginine, peut être mise en oeuvre de façon connue, de préférence par réaction précautionneuse de l'ester activé avec de l'ammo- niac à la température ambiante. Tous les groupes de protection connus en rapport avec les synthèses de peptides peuvent être employés. Comme exemples de groupes protecteurs du groupe amino, on peut citer ceux du type acyle (tel que formyle, benzoyle, phtalyle, trifluoroacétyle, p-tosyle, aryl- et alcoylphosphoryle, phényl- et benzylsulfonyle, tritylsulfényle, o-nitrophénylsulfényle, y-chlorobutyryle ou o-nitrophénoxyacétyle), du type alcoyle (tel que trityle, benzyle, alcoylidène), ou du type uréthane (tel que carbobenzoxy, p-bromo-, p-chloro- ou p-méthoxycarbobenzoxy, tolyloxy, allyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, t-butyloxy- ou l,l-diméthylpropyloxy-, 2-(p-bzsphénylyl)-2- propyloxy-carbonyle ou benzylthiocarbonyle). Les groupes amino peuvent en outre être protégés par protonation.Gomme exemples de groupes protecteurs du groupe amide, on peut citer xanthényle, 2,4-diméthoxybenzyle, 2,4,6-triméthoxybenzyle et 4,4'-diméthoxybenzhydryle. On peut citer comme exemples de groupes de protection spéciaux pour la radical arginine : les groupes p-tosyle, carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, t-butoxy-, adamantyloxyou isobornyloxycarbonyle. Le radical arginine peut en outre être protégé par protonation ou nitration. Comme exemples de groupes protecteurs du groupe sulf- hydryle, on peut citer : les groupes alcoyl- ou arylthio, tels que les groupes éthylthio, t-butylthio ou phénylthio ; le groupes alcoyle et alcoyle substitués tels que t-butyle, 2-diéthcxy- carbonyl-éthyle, ben yle, trityle, p-méthoxybenzyle, p-nitro- benzyle, 4-picolyle, benzylthiométhyle, acétatnidoétr'yle ou isobutyloxyméthyle ; des groupes acyle tels que : carbobenzoxy, benzoyle, acétyle, p-méthoxy-benzoyloxy-carbonyle, éthylaminocarbonyle ou tétrahydropyran-2-yle. tes composés de départ de formules générales TX X, XI, XII, XIII, XIV et XVII sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. La préparation des composés de départ peut être mise en oeuvre de façon connue en utilisant les groupes de protection habituels, spécialement ceux cités ci-dessus. Comme exemples de groupes protecteurs du groupe carboxy, on peut citer : les esters et thioesters (tels que les esters méthylique, éthylique, t-butylique, benzylique, cyanométhylique, phtaliminométhylique, 4-picolylique, 2-p-tosyléthylique, phénylique, p-nitrophénylique, thiophénylique ou p-nitrobenzylique), les amides ou hydrazides (tels que les hydrazides tritylique, phénylique, carbobenzoxylique, ou t-butoxy-carbonylique). Le groupe carboxy peut en outre être protégé par formation de sels. Comme exemples de groupes carboxy activés, on peut citer les esters tels que les esters cyanométhyîique, p-cyanophénylique, p-nitrophénylique, 2,4,5-trichlorophénylique, thiophénylique, p-nitrothiophénylique, l-benzotriazolylique, phtalimidylique, l-succinimidylique, l-pipéridylique, 8-quinolylique, 5-chloro-8- quinolylique, 2-pyridylique, 2-thiopyridylique, ou les azides. On peut synthétiser un composé de formules générales X ou XI par exemple par allongement successif de la chaîne d'un dipeptde d'une unité amino-acide, ou à partir de 2 ou plusieurs fragments. Par oxydation, de manière connue, on peut convertir un composé de formule générale XI en un composé de formule générale IX. Un composé de départ de formule générale IX peut cependant aussi etre préparé, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R2 et R8 ont la même-signification que ci-dessus et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino protégé ou le radical glycylamino protégé, avec un tripeptide de formule générale H-Pro-Q'-Gly-NH2 (XIX) dans laquelle Q' a la même signification que ci dessus. On peut obtenir un composé de formule générale XII, par exemple,en faisant réagir un composé de formule générale XIII, dans laquelle R8 représente un groupe ester activé, avec un tripeptide de formule générale H-Pro-Q-Gly-OH (XX) et en convertissant, le cas échéant le produit réactionnel d'une manière connue en un ester active. On peut cependant aussi convertir facilement un composé de formule générale XVIII,dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, par élimination du groupe protégeant l'amide, en un hexapeptide de formule générale XI Il. On peut obtenir des heptapeptides XV et des octapeptides XVII, par exemple, par mise en réaction de lthexapeptide XIII avec un composé de formule générale Pro-R8 ou Pro-Q-R8 La méthode de préparation de nonapeptides de formule génerale I, selon le principe 6+3, 7+2 ou 8+1, ainsi que par amidation, s'applique de préférence aux analogues de l'arginine-vaso- pressine. Les composés de formule générale I selon l'invention ont une activité hormonale quantitativement semblable à celle des hormones de la neurohypophyse. La forte activité natriurétique est à souligner spécialement. Les composés selon l'invention sont supérieurs, aussi bien du point de vue de l'efficacité que de la durée de l'effet, à 1'arginine-vasotocine naturelle ([I1e3]-arginine-vasopressine) et à la [Leu4]-oxytocine, préparée par V.J. Hruby et coll [J. Biol. Chem. 244, 3890 (1969)], qui est un analogue des hormones de la neurohypophyse et qui possède la plus forte activité natriurétique connue à l'heure actuelle.L'action hypertensive des composés selon l'invention est inférieure à celle de l'arginine-vasotocine, de sorte que l'activité natriurétique des composés I est augmentée sélectivement par rapport à l'activité hypertensive. La [Leu , Leu4]-arginine-vassopressine présente une valeur TRFNa (Tubular Rejections Fraction du sodium, selon Cort et coîî.,A.J. of Physiol. 215 (1968) 921) chez le chat de 6,9% à 20 pg/kg et une vie moyenne de la durée d'action de 40 minutes. La déamino-[Leu , Leu4]-arginine-vasopressine a une valeur TRFNa de 4,3% à 20 pg/kg et une vie moyenne de la durée d'action de 45 minutes. La Gîy-[Leu3,Leu4j-arginine vasopressine présente une valeur TRF de 5,2% à 50 ug/kg et une vie moyenne de la durée d'action de 45 minutes. Conformément aux activités biologiques citées, les composés se prêtent au traitement d'oedèmes de toutes formes et des troubles généraux du métabolisme électrolytique, spécialement ceux de la rétention de sodium. Le dosage doit être réglé selon le bespin individuel, et la dose individuelle peut varier entre 100 pg et 10 mg, en une ou plusieurs administrations par jour. Les nonapeptides peuvent être administrés sous forme de bases libres ou de sels avec des acides organiques ou inorganiques, ou avec des polymères contenant des groupes acides (par exemple la carboxyméthylcellulose ou l'acide tannique), soit seuls, soit sous forme de préparations médicinales appropriées, par exemple pour l'application orale, parentérale, entérale ou intranasale, Pour la préparation de compositions médicinales, on peut mélanger les substances actives avec des substances auxiliaires inorganiques ou organiques,qui sont inertes et physiologiquement acceptables. Comme exemples de telles substances auxiliaires, on peut citer pour les comprimés : le lactose, l'amidon, le talc et l'acide stéarique pour les solutions d'injection : l'eau, les alcools, la glycérine et les huiles végétales pour les suppositoires : les huiles et graisses naturelles et durcies pour les solutions de vaporisation intranasales l'eau, la glycérine et d'autres subs tances compatibles avec les muqueuses. Les préparations peuvent contenir en outre, par exemple, des agents de conservation, de stabilisation et de mouillage appropriés, ainsi que des édulcorants, colorants et substances gustatives. ^ Exemple 1 a) Z-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide. 18,0 g de Z-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl NG-tosyl-L-arginyl-glycinymide [préparé selon R.L. Huguenin et R.A. Boissonnas, Helv. 49, 695 (1966)] sont dissous dans 100 ml d'acide acétique glacial et mélangés avec 100 ml d'une solution 5N de HBr/acide acétique. Le mélange est agité pendant 45 minutes à la température ambiante, puis versé goutte à goutte dans 1 litre d'éther. te bromhydrate précipité du pentapeptide est lavé avec de l'éther, séché sur KOH et P205, et dissous dans 100 ml -de méthanol. La solution est versée sur une colonne de Dowex 2 (forme OH ), l'éluant concentré sous basse pression et le résidu dissous dans 100 ml de diméthylformamide.La solution est mélangée à 0 avec 8,5 g de Z-L-Leu-OPhNO2 et le mélange conservé pendant 3 jours à la température ambiante, puis l'hexapeptide protégé est précipité par addition de 1 litre d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, puis séché. Rendement 16,) g; p.f. 183-185 ; [a%25 = 41,60 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). b) Z-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide. On élimine de la manière décrite sous a) le groupe de protection Z de 5,0 g de Z-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L- cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide. et l'amine libre obtenue est mise en réaction avec 1,85 g de Z-L-Leu-OPhNO2 dans 50 ml de diméthylformamide. On conserve le mélange pendant 3 jours à la température ambiante, précipite l'heptapeptide protégé par addition d'acétate d'éthyle, sépare par filtration, lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, et sèche. Rendement: 4,5 g; Point de fusion 188-189 ; [&alpha;]n25=-41,2 (c = 1 dans ie diméthylformamide). c) ester méthylique de Tos-S-benzyl-L-cystéinyl-O-benzyl-L- tyrosine. Une solution dé 21,9 g de Tos-S-benzyl-L-cystéine, 19,3 g de chlorhydrate d'ester méthylique de O-benzyl-Ltyrosine et 6,73 ml de N-méthylmorpholine dans 200 ml de diméthylformamide est mélangée à 0 avec l,30 g de dicyclo hexylcarbodilmide, agitée pendant 70 minutes à 0 et pendant 4 heures à la température ambiante, puis conservée pendant 15 heures à 4 .Le précipité est séparé par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution lavée 3 fois avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution saturée de chlorure de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans le mélange éthanol/hexane. Rendement 25,7 g ; point de fusion 111-112 ; [&alpha;]n25= +2,90 (c = 1 dans le méthanol). d) hydrazide de Tos-S-benzyl-L-cystéinyl-O-benzyl-L- tyrosine 18 g d'ester méthylique de Tos-S-benzyl-L-cystéinyl-O- benzyl-L-tyrosine sont dissous sous chauffage dans 150 ml d'éthanol. La solution est traitée avec 7,5 ml d'hydrate d'hy- drazine, conservée pendant 18 heures à 500 et pendant 5 heures à la température ambiante. L'hydrazide dipeptique cristallisé est filtré, lavé avec de l'méthanol et de l'éther, et séché. Rendement: 15,5 g ; point de fusion 179-180 ; [&alpha;]n25 = +4,20 (c = 1 dans le diméthylformamide). e) Tos-S-benzyl-L-cystéinyl-O-benzyl-L-tyrosyl-L-leucyl- L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cyst tosyl-L-arginyl-glycinamide. Une solution de 0,95 g d'hydrazide de Tos-S-benzyl-L-cys téinyl-O-benzyl-L-tyrosine dans 15 ml de dlméthylformamide est traitée à -20 avec 4,5 ml d'acide chlorhydrique 2N dans du tétrahydrofuranne et 0,8 ml de nitrite isoamylique. Le mélange est agité pendant 40 minutes à -20 et il est traité à cette température, après neutralisation au moyen de 1,01 ml de N-méthylmorpholine, avec une solution de L-leucyl-L-leucyl L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginylglycinamide (obtenu par élimination du groupe de protection Z selon la méthode décrite sous a) de 1,83 g de Z-L-leucyl-L- leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cyat arginyl-glycinamide) dans 10 ml de diméthylformamide.Le mélange est agité pendant 1 heure à -20 et conservé pendant 15 heures à 40. Ensuite, on filtre, précipite le nonapeptide protégé par addition goutte à goutte du filtrat à de l'eau, sépare par filtration, absorbe le précipité dans de méthanol bouillant, sépare par filtration et sèche le résidu. Rendement: 1,2 g ; point de fusion 228-230 ; [a]25 = -24,80 (c = 1 dans le diméthylformamide). f)diacétate de [Leu , Leu4]-arginine-vasopressine. 400 mg de Tos-S-benzyl-L-cystéinyl-O-benzyl-L-tyrosyl- L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide sont soumis à réduction dans 500 ml d'ammoniac liquide avec du sodium. Après élimination de l'ammoniac, le résidu est dissous dans 600 ml d'acide acétique à 0,2% et la solution est réglée au pH 7,3 avec de la soude caustique. On ajoute ensuite 55 ml d'une solution 0,01 molaire de K3[Fe(CN)6] et maintient le pH à 6,8-7,4 en ajoutant un peu de soude caustique. Le mélange réactionnel est conservé pendant 15 heures à 40 et verse sur une colonne d'Amberlite IR-45 (de forme CI-). L'éluat est acidifié avec de l'acide acétique et adsorbé à de l'Amberlite CG-50 (de forme H+). Après lavage avec 500 ml d'acide acétique 0,2%, on élue un mélange de pyridine/acide acétique/eau (30:4:66) et l'éluat est lyophilisé 2 fois par absorption interm-diaire d'eau. Cette substance est dissoute dans 7 mi d'un tampon d'acétate d'ammonium 0,5H(pH = 6,4) et chromatographié à nouveau sur une colonne d'Amberlite CG-50 (de forme H+) pour la purifier une nouvelle fois. L'éluat est lyophilisé plusieurs fois. Rendement : 115 mg ; [&alpha;]n25 = -10,30 (c = 1, dans l'acide acétique IN). Electrophorèse sur papier Tampon de 2 ml d'acide acétique glacial et 20 ml de pyridine, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 6,0); Rf(arginine) = 0,64 # 0,05; Tampon de 37 ml d'acide formique et 25 ml d'acide acétique, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 1,7); Rf(arginine)= 0,47 + 0,05. f(arginine) = Exemple 2 a) ss-benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-Lasparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginylglycinamide. Une solution de 0,373 g de ss-benzylthiopropionyl-L- tyrosine-hydrazide [préparé selon M. Zaoral et coll, Collection Czech. Chem. Commun. 32, 1250 (1967)] dans 10 mi de diméthylformamide est traitée à -20 avec 3 ml d'acide chlorhydrique 2N dans du tétrahydrofuranne et 0,4 mi de nitrite isoamylique.Le mélange est agité pendant 40 minutes à -20 et traité à cette température, après neutralisation au moyen de 0,675 ml de N-méthylmorpholine, avec une solution de L-leucyl L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-S-benzyl-Lcystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide (obtenu par scission du groupe de protection Z de 1,15 g de Z-L-leucyl-Lleucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-Larginyl-glycinamide de la façon décrite à l'exemple 1 a)) dans 10 ml de diméthylformamide. te mélange est agité pendant 1 heure à -15 et conservé pendant 3 jours à 40. Ensuite on filtre, puis le peptide protégé est précipité par addition goutte à goutte du filtrat à un mélange d'eau et d'éthanol (2::1), séparé par filtration et dissous à nouveau dans du diméthylformamide, précipité à nouveau par addition goutte à goutte de cette solution à de l'acétate d'éthyle, séparé par filtration et séché. Rendement 0,8 g ; point le fusion 215-217 ; [&alpha;]n25 = -36,10 (c = 1 dans le diméthylformamide). b)diacétate de déamino-[Leu , Leu4]-arginine-vasopres sine. 350 mg de -ss-benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-leucyl-Lleucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl L-arginyl-glycinamide sont convertis d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (f) en le diacétate de déaminol- [Leu , Leu4]-arginine-vasopressine désiré , Rendement 129 mg [a]25 = -91,10 (c = 1 dans de l'acide acétique à 95%). Electrophorèse sur papier Tampon de 2 ml d'acide acétique et 20 ml de pyridine, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 6,0) =0,42 # 0,05 Tampon de 37 mi d'acide formique et 25 ml d'acide acétique, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 1,7) ; 0,24# 0,05. Exemple 3 a)Z-Glycyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-tyrosyl-L-leucyl-Lleucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl-Larginyl-glycinamide. Une solution de 0,465 g de Z-Glycyl-S-benzyl-L-cystéinyl- 1-tyrosine-hydrazide [préparé selon K. Jost èt coll., Gollection Czech. Ghem. Commun. 26, 2496 (1961)] dans 10 ml de diméthylformamide est mise en réaction à -20 avec 2,4 ml d'acide chlorhydrique 2N dans du tétrahydrofuranne et 0,3 ml de nitrite isoamylique.Le mélange est agité pendant 40 minutes à -20 puis, après neutralisation avec 0,54 ml de N-méthylmorpholine, mis en réaction à cette température avec une solution de L-leucyl L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl-NG-tosyl 1-arginyl-glycinamide (obtenu par scission du groupe de protection Z de 0,92 g de Z-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl- de la façon décrite à l'exemple 1 a)) dans 8 ml de diméthylformamide. te mélange est agité pendant 1 heure à -150 et conservé pendant 2 jours à 40. Après filtration, le décapeptide protégé est précipité par addition goutte à goutte du filtrat à un mélange d'eau et d'éthanol (4:1), séparé par filtration, puis le précipité est dissous à nouveau dans le diméthylformamide, précipité à nouveau par addition goutte à goutte de cette solution à de l'acétate d'éthyle, séparé par filtration et séché. Rendement 0,65 g ; point de fusion 226-230 ; [&alpha;]n25 = -37,0 (c = 1 dans le diméthylformamide). b) diacétate de Gly-[Leu , Leu4]-arginine-vasopressine. 350 mg de Z-glycyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-tyrosyl-L- leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cystéinyl-L-prolyl NG-tosyl-L-arginyl-glycinamide sont convertis en le diacétate de Gly-[Leu , Leu4]-arginine-vasopressine désiré d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 f). Rendement : 76 mg [&alpha;]n52 = -70,20 (c = 1 dans de l'acide acétique à 95%). Electrophorèse sur papier Tampon de 2 ml d'acide acétique glacial et 20 ml de pyridine, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 6,0); Rf(arginine) = 0,74 - 0,05 Tampon de 37 ml d'acide formique et 25 ml d'acide acétique, complété avec de l'eau jusqu'à 1 litre (pH = 1,7) i Rf(arginine) = 0,49 + 0,05. Exemple 4 On prépare de manière connue des comprimés sublinguaux ayant la teneur suivante a) diacétate de SLeu3,Leu4]-arginine- vasopressine 5,83 mg lactose 66,17 ing sucre pulvérisé 20,00 mg polyvinylpyrrolidone 7,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 100,00 mg b) diacétate de [Leu , Leu4]-arginine- vasopressine 11,66 mg lactose 71,34 mg mannitol 60,00 mg hydroxypropylméthylcellulose 5,00 mg stéarate de magnésium 2,00 mg 100,00 mg Exemple 5 On prépare de manière connue une solution d'injection contenant par ml diacétate de [Leu3,Leu4]-arginine-vasopressine 0,12 mg NaGl 9,00 mg HCl 0,1 N ad pH 3,5 q.s. H20 ad inject. ad l,O ml Exemple 6 On prépare de manière connue un lyophilisat contenant tartie en poids diacétate de [Leu3,Leu4]-arginine-vasopressine 11,60 acide L-malique 1,74 D-mannitol 150,00 163,34 Pour obtenir une solution d'injection propre à l'emploi, on dissout 163,34 mg de lyophilisat dans 10 ml d'eau distillée. REVENDICATI ONS 1. Polypeptide de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, Y le radical de la cystéine, de l'acide B-mercapto-propionyle (Mpr) ou Gly-CL , tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L, et leurs sels d'addition'd'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 2. [Leu3,Leu4]-arginine-vasopressine et ses sels d'addition d'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 3. [Leu3,Leu4]-lysine-vasopressine et ses sels d'addition d'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 4. Déaminol-[Leu3,Leu4]-arginine-vasopressine et ses sels d'addition d'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 5. Déamino-[Leu , Leu4]-lysine-vasopressine et ses sels d'addition d'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 6. Gly-[Leu3,Leu4]-arginine-vasopressine et ses sels d'addition d'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 7. Gly-[Leu3,Leu4]-lysine-vasopressine et ses sels d'addition d'acides non-toxiques, thérapeutiquement utiles. 8. Procédé pour la préparation de polypeptides de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, Y le radical de la cystéine, de l'acide ss-mercapto-propionyle (Mpr) ou Gly-Cys, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L, et de leurs sels d'addition d'acide non-toxiques, thérapeutiquement utiles, caractérisé en ce qu'on a) scinde le (s) groupe (s) de protection d'un peptide de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical R11 -NH-, R11 un atome d'hydrogène, ou un groupe protecteur du groupe amino ou le radical glycyle éventuellement protégé, R un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amids, Q' un radical de formule -NH-OH[CH2)3-NH-C(=NH)-NHR ]-CO- ou -NH-OH[CH2)4-NH-R4]-CO-, R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical guanidine et R un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe @-amino de la lysine, mais au moins l'un des radicaux Rl, R2 et R3 ou R4 représente ou contient un groupe protecteur, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration t, et convertit éventuellement le peptide libre, par traitement avec un acide organique ou inorganique, en un sel d'addition d'acides non-toxique , thérapeu- tiquement utile, ou b) on oxyde un peptide de formule générale dans laquelle Q a les mêmes significations que ci dessus, R5 et R6 représentent chacun unatome d'hy drogène ou des groupes protecteurs de sulfhydryle et R7 un atome d'hydrogène, ou un groupe H2N- ou Gly-NH-, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration t, en scindant simultanément ou préalablement les groupes protecteurs éventuellement présents, et convertit le produit de la réaction, le cas échéant, en un sel d'additlon d'acides non-toxique, thérapeutiquement- utile, par traitement avec un acide organique ou inorganique, ou c) on oxyde, avec scission du ou des groupes protecteurs, un peptide de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical R11-NH-, R11 représente un atome d'hydrogène, ou un grupe protecteur du groupe aine ou le radical ~~~~~~~~~~~~~~~ glycyle éventuellement protégé, R représen te un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' représente un radical de formule -NH-CH-[-(CH2)3-NH-C(=NH)-NHR ]-CO- ou -NH-CH-[-(CH2)4-NH-R4]-CO-, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical guanidine , R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe s-amino de la lysine, et R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs du radical sulfhydryle, mais au moins l'un des radicaux R , R et R3 ou R4 repré sente ou contient un groupe protecteur, tous les amino-acides possédant un centre d'asymétrie ayant la configuration t, et convertit éventuellement le peptide libre, par traitement avec un acide organique ou minéral, en un sel d'addition d'acides non-toxique , tilérapeutiquement utile, ou d) amide un composé de formule générale dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus, R8 représente un groupe hydroxy ou un radical activant le groupe carboxyle, et Mpr le radical de l'acide P-mercaptopropionique, ou e) fait réagir un hexapeptide de formule générale avec un tripeptide de formule générale H-Pro-Q-Gly-NH2 (XIV) ou un heptapeptide de formule générale avec un dipeptide de formule générale H-Q-Gly-NH2 (XVI) ou un octapeptide de formule générale dans les formules générales XIV et XVI, Q et R8 ont la même signification que ci-dessus, tous les amino-acides possédant un centre d'asymétrie ayant la configuration L, avec du glycinamide, et convertit,le cas échéant, le nonapeptide obtenu en un sel d'addition d'acides non-toxyque et thérapeuti- quement utile. 9. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans le procédé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R11-NH-, R11 un atome d'hydrogène,ou un groupe protecteur du groupe ou le radical glycyle éventuellement protégé, R un atome d'hydro gène ou un groupe protecteur du groupe amide, Q' un radical de formule -NH-CH[-(CH2)3-NH-C(=NH)-NHR3]-co- ou -NH-CH[-(CH2)4-NH-R4]-CO-, R3 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical guanidine et R4 un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe E-amino de la lysine, mais au moins l'un des radicaux R1, R2 et R3 ou R4 représente ou contient un groupe protecteur, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L. 10. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans le procédé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hy drogène ou des groupes protecteurs de sulfhydryle et R7 un atome d'hydrogène ou un groupe H2N- ou Gly-NH-, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L. 11. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans le proc-édé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle RI représente un atome dthydrogène ou un radical R11-NH-, Rll représente un atome - d'hydrogène, ou un groupe protecteur du groupe amino ou le radical glycyle éventuellement protégé, R2 représente un atome d'hydrogène oub un groupe pro tecteur du groupe amide, Q' représente un radical de formule -NH-CH-(CH2)3-NH-C-(=NH)-NHR ]-CO- ou -NH-CH-(CH2)4-NH-R4]-CO-, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical guanidine, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe E-amino de la lysine, et R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs du radical sulfhydryle, mais au moins l'un des radi caux Rl, R2 et R ou R4 représente ou contien+ un groupe protecteur, tous les amino-acides possédant un centre d'asymétrie ayant la configuration t. 12. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans le procédé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle, R8 un groupe hydroxy ou un radical activant le groupe carboxyle et Mpr le radical de l'acide P-mercaptopropionique, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L. 13. A titre de produit industriel rsouveau convenant notamment dans le procédé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle R8 représente un groupe hydroxy ou un radical activant le groupe carboxyle, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L. 14. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans le procédé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle R8 représente un groupe hydroxy ou un radical activant le groupe carboxyle, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L. 15. A titre de produit industriel nouveau convenant notamment dans le procédé de préparation selon la revendication 8, un peptide de formule générale dans laquelle Q représente le radical arginyle ou lysyle et R8 représente un groupe hydroxy ou un radical-activant le groupe carboxyle, tous les amino-acides ayant un centre d'asymétrie présentant la configuration L. 16. Les produits obtenus suivant le procédé de la reven dication 8. 17. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 7. 18. Compositions ayant une action natriurétique, l'une carac- térisées en ce qu'elles comprennent un composé suivan/des re vendications 1 à 7, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceu tique. 19. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action natriurétique, caractérisé en ce qu un composé selon l'une des revendications 1 à 7 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. l'une 20. Utilisation de composés suivant/ des revendications 1 à 7 comme agents natriurétiques.