Brevet FR2230374A1 — publié le 19741220

La présente invention se rapporte d'une façon générale à des médicaments radioactifs et elle concerne plus particulière- ment, des produits de cette nature permettant le traitement des tumeurs calciques, c'est-à-dire des tumeurs osseuses primaires et métastatiques et des tumeurs sur les tissus mous en voie de calcification. Depuis quelques tels, on utilise couramment la radiothérapie pour soigner les tumeurs de divers types. L'un des principaux inconvénients de toute thérapie par rayons est le manque de spécificité aussi bien des radiations appliquées extérieurement que les matières radioactives, c' est-à-dire que la radiation est généralisée et exerce une action notable aussi bien sur l'activité de la moelle osseuse que sur les tissus doux portant ou ne portant pas de tumeur. Les chercheurs ont abouti à certains résultats valables dans la création des produits médicaux radioactifs possédant une certaine sélectivité pour les sites. Par exemple, Storaasli indique dans Journal of American radical Association 210, 1077 1078 (1969) que le phosphate de sodium contenant l'isotope radioactif de phosphore, dont le poids atomique est de 32 (32p), pos sEde une certaine sélectivité pour les tumeurs osseuses.La sé lectivité obtenue par cette technique semble être en rapport avec la forte absorption de phosphore par les tumeurs (voir Anghileri, Experientia 28 rr 9, : 108ro7, 1972) mais cette sélectivité est toutefois insuffisante pour permettre d'envoyer une dose efficace de radioactivité sur la tumeur osseuse sans envoyer en même temps une dose nocive sur l'os non atteint, la moelle osseuse saine et d'autres cellules non affectées de tissus mous. En conséquence, les phosphates radioactifs (et aussi les polyphosphates) ont ét limités an utilisation aux seuls cas de tumeurs osseuses d'une extrême gravit où les risques supplémentaires de lésions de tissus sains sont justifiés. Avant la présente invention, on ne connaissait aucun composé et aucun procédé permettant de diriger des doses thérapeutiques efficaces ou des doses de soulagement de la douleur sur les sites des tumeurs osseuses sans risquer une lésion sérieuse par radiations des autres parties du corps du patient. En conséquence, l'invention a pour objet des moyens pour introduire des quantités de radiations suffisantes pour réduire la douleur et/ou exercer une action thérapeutique sur les tumeurs primaires ou métastatiques sans endommager en même temps les os, la moelle osseuse et les tissus mous ainsi que les cellules non atteints par la tumeur. On a maintenant trouvé qu'on peut répondre aux baDins de l'invention en utilisant des mono-, di- et polyphosphonates (énumérés plus loin) dans lesquels on incorpore un radioélément choisi parmi 32p et 339 te procédé faisant l'objet de l'invention consiste à administrer de façon systémique des doses efficaces de tels composés à un animal atteint d'une tumeur calcique. De très nombreux mono-, di- et polyphosphonates possèdent, selon des constatations récentes, une attirance généralisée vers les sites osseux et sont utiles pour inhiber le dépôt et la mobilisation anormaux du phosphate de calcium dans les tissus physiologiques (voir brevet E.U.A. N0 3.683.080). On a maintenant trouvé que certains mono-, di- et polyphosphonates, contenant un radio-élément 32p ou 33P au lieu de l'élément stable 31P, possèdent de façon inattendue et efficace une grande sélectivité pour les tumeurs calciques en plus de la sélectivité calcique importante mais généralisée dont ils étaient dotés. Ces phosphonates "marqués" ou radioactifs possèdent, comme on le verra plus loin, une sélectivité suffisante pour les. tu- meurs osseuses primaires et métastatiques de sorte que des doses efficaces du radioélément 32p ou 33P peuvent être dirigées sur le site de la tumeur sans influer fâcheusement les sites dépourvus de tumeurs. On a démontré que la sélectivité peut atteindre 40:1 dans les tests sur les chiens souffrant d'un sarcome ostéogène; cela revient à dire que le site à tumeur peut contenir une dose de radioactivité de 40 fois supérieure à celle qu'on trouve sur l'os correspondant mais opposé et non atteint (qu'on appile- ra par la suite os contralatéral) ou sur un os normal adjacent (par exemple dans le sternum ou dans la région de la colonne vertébrale). tes phosphonates radioactifs préférés sont ceux contenant le radioélément 33P. tes phosphonates appropriés contenant 32? et 35P (dans un but de simplification, les radioéléments 32p et 33P seront désignés simplement par P dans l'énumération ci-après des variations structurales) qui conviennent aux fins de l'invention sont choisis parmi les composés répondant aux formules suivantes dans laquelle chaque R représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OH et n est un nombre entier de 3 à 10;; dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcényle contenant 2 à 20 atomes de carbone, un radical aryle (par exemple phényle, naphtyle, etc), un radical phényléthényle, un radical benzyle, un radical halogène (par exemplele chlore, le brome ou le fluor), hydroxyle, amino, amino substitué (par exemple diméthylamino, diéthylamino, N-hydroxy-N-éthylamino, acétylamino), un groupe -CH2COOH, -CH2PO3H2, -CH(PO3H2)(OH) ou -[CH2C(PO3H2)2]n H (dans lequel n est un nombre de 1 à 15);R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle ou butyle), amino, benzyle, halogène (tel que chlore, brome ou fluor) hydroxyle, -CH2COOH, -CH2P03H2 ou CH2CH2PO3H2 dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 9. dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthvle, propyle ou butyle); dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 4; dans lesquelles X et jY représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy; et les sels pharmaceutiquement acceptableus de chacun des acides indiqués, par exemple les sels de métaux alcalins (sodium et potassium), les sels de métaux alcalino- terreux (calcium et magnésium), les sels de métaux lourds non toxiques (stanneux et d'indium) et les sels d'ammonium ou d'ammonium substitué par des groupes de bas poids moléculaire (mono-, di- et triéthanolamines). Parmi les polyphosphonates utilisables de formule I, on citera l'acide propane-1,2,3-triphosphonique, l'acide butane1,2,3,4-tétraphosphonique, $l'acide hexane-1,2,3,4,5,6-hexaphosphonique, l'acide hexane-1-hydroxy-2,3,4,5,6-pentaphosphonique, l'acide hexane-1,6-dihydroxy-2,3,4,5-tétraphosphonique; l'acide pentane-1,20 ,4,5-pentaphosphonique, l'acide hexane-1,2,3,4,5,6hexaphosphonique, l'acide heptane-1,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonique, l'acide octane-1,2,3,4,5,6,7,8-octaphosphonique, l'acide nonane-1,2,3,4,5,6,7,8,9-nonaphosphonique; l'acide décane-1,2,3, ',5,o,7,8,9,10-décaphosphonique et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces acides, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, ammonium et mono-, di- et triéthanolammonium. te phosphore 32 et le phosphore 33 sont disponibles dans le commerce. On peut faire réagir ces matières d'une façon usuelle pour obtenir le PC1. Le composé POl est une matière première appropriée pour toutes les synthèses dont il est question dans le présent contexte. On peut convertir PC1 en produits intermé 3 diaires appropriés pour les composés indiqués par les réactions suivantes POl3 + 3H20 #HPO3H2 + 3HCl PCl3 + 3ROH#P(OR)3 + 3HCl 2P(OR)3 + HPO3H2#3HPO3R2 Na + HPO3R2#NaPO3R2 + 1/2H2 Une technique efficace pour effectuer les réactions permettant d'obtenir des polyphosphonates à partir des matières indiquées est décrite dans "Topics in Phosphorous Chemistry" (Chapitre 7, "Cligophosphonates", Wiley 1972). On peut préparer acide propane-1,2,3-triphosphonique et ses sels par le procédé décrit dans le brevet E.U.A. N 3.743.688 On peut préparer L'avide butane 1,2,3,4-tétraphosphonique et ses sels par le procédé décrit dans le brevet .U.A. N 3.755.504. On peut prépare les polyphosphonates vicinaux aliphatiques supérieurs et leurs sels par le procédé décrit dans le brevet E.U.A. N 3.584.035. Parmi les polyphosphonates répondant à la formule TI qui conviennent aux fins de l'invention, on citera l'acide éthane-1hydroxy-1,1-diphosphonique, l'acide méthanediphosphonique, l'acide méthanehydroxydiphosphonique, l'acide éthane-1,1,2-triphosphonique, l'acide ropane-1,1,5,3-tétraphosphonique; l'acide éthane2-phényl-1,1-diphosphonique, l'acide éthane-2-naphtyl-1,1-diphosphonique; l'acide méthanephényldiphosphonique, l'acide éthane-1amino-1,1-diphosphonique; l'acide méthanedichlorordiphosphonique; l'acide nonane-5,5-diphosphonique; l'acide n-pentane--1,1-diphos- phonque; l'acide méthanedifluorodisphonique; l'acide méthanedibromodiphosphonique; l'acide propane-2,2-diphosphonique; l'acide éthane-2-carboxy-1,1-diphosphonique; l'acide propane-1-hydroxy 1,1,3-triphosphonique; l'acide éthane-2-hydroxy-1,1,2-triphosphonique; l'acide éthane-1-hydroxy-1,1,2-triphosphonique; l'acide propane-1,3-diphényl-2,2-diphosphonique; l'acide nonane-1,1diphosphonique; l'acide hexadécane-7,1-diphosphonique; l'acide pent-4-ène-1-hydroxy-1,1-diphosphonique; l'acide octadéc-9-ène1-hydroxy-1,1-diphosphonique; le 3-phényl-1,1-diphosphono-prop2-ène; l'acide octane-I , 1-dîphosphonique; l'acide dodécane-1,1- diphosphonique; l'acide phénylaminométhanediphosphonique; l'acide naphtylaminométhanediphosphonique; l'acide N,N-diméthylaminométhanediphosphonique; l'acide N-(2-dihydroxyéthyl)-aminométhanediphosphonique, l'acide N-acétyl-aminométhanediphosphonique; 1' acide aminométhanediphosphonique; acide dihydroxyméthane- diphosphonique et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces acides, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, stanneux, indium, ammonium et mono-, di- et triéthanolammonium. L'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, qui est un polyphosphonate spéciaiement préféré, répond à la formule moléculaire CH3C(OH)(P03H2)20 (Selon la nomenclature par radicaux, cet acide pourrait également entre appelé acide 1-hydroxyéthylidène-diphosphonique). Bien qu'on puisse utiliser pratiquement tous les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-di- phosphonique, pour la mise en oeuvre de l'invention on préfère le sel diacide disodique. On peut également utiliser les autres sels de sodium, potassium, ammonium et mono-, di- et triéthanolammonium ou leurs mélanges à la condition de prendre les précautions nécessaires pour régler l'absorption totale du cation par la composition du sel. On peut préparer ces derniers composés selon l'invention par un procédé approprié quelconque mais on préfère spécialement le procédé du brevet E.U.A. N 3.400.149. On peut préparer l'acide méthanehydroxydiphosphonique et les composés apparentés utilisables, par exemple en faisant réagir du phosgène avec un dialkylphosphite de métal alcalin. Une description complète de ces composés et d'un procédé de préparation se trouve dans le brevet E.U.A. N 3.422.13?. L'acide méthanedihydroxydiphosphonique et ses sels ainsi qu'un procédé de préparation sont décrits dans le brevet E.U.A 3.497.313. L'acide méthanedphosphonique et les composés apparentés sont décrits en détail dans le brevet E.U.A. N 3.213.030 Un procédé préféré de préparation de ces composés est décrit dans le brevet E.U.A. N 3.251.907. t1 acide éthane-1,1,2-triphosphor.ique et les composés apparentés, qu'on peut utiliser dans les compositions selon l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation sont décrits en détail dans le brevet E.U.A. N 3.551.559. L'acide propane-1,1,3,3-tétraphosphonique et les composés apparentés utilisables ainsi qu'un procédé de préparation sont décrits dans le brevet E.U.A. N0 3.400.176. On peut préparer le méthylène-diphosphonate supérieur à channe méthylénique interrompue par polymérisation de l'éthylène-1,1-diphosphonate. On peut préparer l'acide pentane-2,2-diphosphonique et les composés apparentés par le procédé décrit par G.N. Kosolopoff dans J. Amer. Chem. Soc., 75, 1500 (1953). tes phosphonates utilisables de formule III sont notamment les suivants : l'acide méthanecyclobutylhydroxydiphosphonique, 'acide méthanecyclopentylùydroxydiphosphonique, 1 'acide méthanecyclohexylhrdroxydiphosphonique, l'acide méthanecycloheptylhydroxydiphosphonique, l'acide méthanecyclooctylhydroxydiphosphonique, l'acide méthanecyclononylhydroxydiphosphonique, l t acide méthanecyclodécylhydroxydiphosphonique. tes sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, stannewN indium, ammonium, mono-, di- et tri-éthanolammonium des acides méthanecycloalkrlhydroxydiphosphoniques énumérés ci-dessus, ainsi que tous les autres sels pharmaceutiquement acceptables de ces acides cherchent, eux aussi, sélectivement le système osseux. On peut préparer les phosphonates de formule III par des procédés décrits en détail dans le brevet E.U.A. N0 3.584.125. tes phosphonates préférés de formule IV, aux fins de l'in- vention, sont la tris(phosphonométhyl)amine, la tris(1-phosphono- éthyl)amine, la tris(2-phosphono-2-propyl)amine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On préfère surtout la tris(phosphonométhyl) amine.Ci-après, on énumère quelques composés utilisables (a) la bis (phosphonométhyl)-1-phosphonoéthylamine; (b) la bis (phosphonométhyl)-2-phosphono-2-propyl-amine; (c) la bis(1-phosphonoéthyl)phosphonométhyl-amine; (d) la bis(2-phosphono-2-propyl)phosphonométhyl-amine; (e) la tris(1-phosphono-1-pentyl)amine; (f) la bis (phosphonoéthyl) phosphono-2-hexyl-amine; et (g) les sels pharmaceutiquement acceptables des acides (a) à (f), par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, ammonium, mono-, di- et triéthanolammonium, Pour préparer les tris(phosphonoalkyl)amines, on peut commencer, v . ' exemple, par préparer l'ester correspondant conformément à la réaction générale dans laquelle R est un radical alkyle et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. On peut préparer les acides libres par hydrolyse de l'ester en utilisant un acide minéral fort tel que HCl. N&num;turellement, on prépare les sels en neutralisant l'acide avec la base du cation désiré. La préparation des tris(phosphonoalkyl)amines est décrite en détail dans le brevet canadien N0 753.207. Parmi les phosphonates de formule V, on citera (1) le 3,3,4,4,5,5 ,-hexafluoro-1 ,2-diphosphonocyclopent-1-ène; (2) le 3,3,4,4-tétrafluoro-1,2-diphosphonocyclobut-1-ène; et (3) le 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluoro-1,2-diphosphonocyclohex-1-ène. On peut préparer les perfluorodiphosphonocycloalcènes, par exemple en faisant réagir des trialkyl-phosphites avec des 1,2dichloroperfluorocycloalc-1-ènes par les procédés décrits par Prank dans J. Ora, Chem. 31, N 5, p. 1521. te phosphonate de formule vu est appelé dans le présent mémoire acide cyclo-tétraphosphonique. Ce composé et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par un procédé approprié quelconque mais on préfère surtout le procédé décrit dans le brevet E.U.AX N 3.387.024 les phosphonates utilisables de formule VII sont les acides éthène-1,2-dicarboxy-1-phosphoniques et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, stanneux, indium, ammonium, mono-, di- et triéthanolammonium. Alors que la formule VIl est représentative des isomères cis, on peut utiliser également les isomères trans correspondants.A chaque fois qu'il sera question d'un acide éthène-1,2-dicarboxy-1-phosphonique et des sels d'un tel acide, ette appellation désignera, sauf stipulation contraire, les iso- mères cis-, trans- ou leurs mélanges. lies acides éthène-1,2-dicarboxy-1-phosphoniques et les composés apparentés utilisables peuvent tre préparés par réaction d'un ester d'un acide a -étylènedicarboxylique avec un dialkyl- phosphite, opération qu'on fait suivre d'une hydrolyse et d'une saponification. Ce procédé est décrit plus en détail dans le brevet E.U.A. N0 3.584.124. On peut préparer les phosphonates de formule VIII par des réactions de regroupement du type On peut préparer les phosphonates de formule IX par le procédé décrit dans la demande de brevet RFA publiée sous le N 2.026.G78. lies carboxyphosphonates utilisables de formule X sont notamment l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonique, l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonique; l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphoaphonique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, ammonium, triéthanolammonium, diéthanolammonium et monoéthanolammonium. L'aclde éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonique, qui est un carboxyphospFonate préféré aux fins de l'invention, répond à la formule moléculaire CH(COOH)(PO3H2)CH(COOH)(PO3H2). On obtient les sels le plus fcilement cristallisables de cet acide que on remplace trois, quatre OU cinq des atomes d'hydrogène de l'acide par des atomes de sodium. Bien qu'on puisse utiliser tous les sels pharmaceutique- ment acceptables de l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonique pour la mise en oeuvre de l'invention, on préf-re le sel diacide tétrnsodicue, le sel triacide trisodique, le sel tétraacide disodique, le sel pentaacide monosodique et leurs mélanges. On peut également utiliser les autres sels de sodium, potassium, ammonium, nono-, di- et triéthanolammonium et leurs mélanges. On peut préparer l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphos- phonique et ses sels appropriés par une technique appropriée quelconque. Par exemple, on peut utiliser la réaction décrite par Pudovik dans "Soviet Research on Organo-Phosphorus Comroundst, 1949-1956, partie III, 547, 85c, pour préparer l'ester de l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonique qu'on peut ensuite convertir en acide libre par une réaction usuelle d'hvdrolyse. On peut également utiliser la neutralisation par des composés alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroiyde de potassium, un carbonate, etc, pour préparer le sel désiré de l'acide. Une description plus détaillée de ces composés est donnée dans le brevet E.U.A.N 3.562.166. On peut préparer l'acide éthane-1s2-dicarboxy-1,2-dihydro- xy-1,2-diphosphonique et les composés apparentés en faisant réagir un ester de l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonique avec un hypohalogénure de métal alcalin, qu'on fait suivre d'une hydrolyse et d'une saponification. Ce procédé est décrit plus en détail dans le brevet E.U.A. N 3.579.570. On peut utiliser des mélanges de deux ou plusieurs acides phosphoniques décrits et/ou de leurs sels pour la mise en oeuvre de l'invention. Les dosages appropriés des polyphosphonates radioactifs, selon l'invention, sont d'environ 0,2 à 20 millicuries (mCi). la faible rétention, chose remarquable, par les tissus mous, etc, pet permettre de faire appel à des doses encore plus élevées, De preférence, on prépare le composé (ou une composition contenant deux ou plusieurs composés) en partant de PC13 de forte ac tivité et on prend soin d'assurer que la totalité ou une proportion importante du polypetosphate soit "merquée" afin de réduire au minimum le dosage total de polyphosphonate nécessaire pour l'administration de la dose radioactive dtsirée. De même, il est préférable d'utiliser le phosphonate peu de temps après sa préparation (par exemple dans les trois jours qui suivent la prépara tion). Il est préférable que l'activité spécifique soit d'au mains 0,01 mCi/mg de phosphonate au moment de l'administration. On pense que des doses totales excessives de polyphosphonates peuvent provoquer une saturation dans la région de la tumeur active et un "débordement" du polyphosphonate (sans considérer son niveau de marquage) vers les zones sans tumeurs. Aussi bien en stockage qu'en utilisation, on préfère que les composés soient sous forme d'une solution aqueuse diluée, stérile, non pyrogène, par exemple à une concentration d'environ C mg/ml. Une telle solution réduit les risques d'une dégradation spontanée des phosphonates par suite des radiations émises par ces dernIers et elle convient pou* invention directe au patient, de préférence, par voie intraveineuse. Ces solutions peuvent être davantage diluées si on le juge utile. On utilise de préférence, pour le conditionnement des solutions, des fioles appropriées en verre portant des joints hermétiques en caoutchouc ou en matière plastique qui résistent aux radiations. lies exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée EXEMPLE 1 On traite un caniche ordinaire souffrant d'une tumeur osseuse avancée du cubitus gauche et on lui administre quatre inåec- tions (une par jour pendant quatre jours successifs) une solution d'éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate disodique marquée 32P, dans la veine céphalique. On prépare la solution par une réaction du type décrit dans le brevet E.U.A. précité N 3.400.149 et aussi dans JACS, Vol.49, pages 6199 et suivantes. Plus précisément, on agite doucement à température ambiante 0,80 ml de PCl3 (4 mM, 37 mCi) et 0,60 ml d'acide acétique glacial. L'acide acétique joue à la fois la rôle d'un réactif et celui d'un solvant. On ajoute goutte à goutte au cours de trois minutes 0,3 ml d'eau. On chauffe lentement le mélange jusqu'à 145 C (en deux heures et on maintient à cette température pendant quatre heures.On ajoute 8 ml d'eau dans le ballon de réaction en même temps qu'une paillette de brassage (gra- nule l'Hengar) et on traite la solution sous reflux pendant 40 heures à 145 C, ce qui donne un produit comprenant principalement l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique. Or règle le pH de la solution d'acide à environ 5 avec NaOH et on obtient ainsi l'éthene-1-hydroxy-1,1-diphosphonate disodique.On ajoute de l'eau pour régler la concentration à 12,9 ml de H2O par I; de phosphonate et on ajoute de l'éthanol anhydre de formule 5A (2,5 parties d'étllanol par partie de solution de phosphonate), cette opération se faisant lentement et avec agitation vigoureuse pour précipiter le diphosphonate. On filtre le précipité sous-vide, on lave avec de l'éthanol et avec de l'éther éthylique et on sèche. On emmagasine le produit sec en solution aqueuse (50 mg/ml) pour réduire au minimum la décomposition par radiations. On utilise environ 0,3 mCi par injection, c'est-à-dire qu'on injecte au total 1,2 mCi, On constate une réduction notable de la douleur, se manifestant notamment par un regain d'activité. 6- na constate aucun signe de malaise dû aux radiations. En raison ce l'état avancé de la tumeur au début du traitement et par suite des faibles dosages de radioactivité administrés, les résultats de la thérapeutique n'étaient pas complets et une amputation était finalement nécessaire. EXEMPLE 2 On traite un grand danois souffrant d'un sarcome ostéogène avancé dans le radius gauche, de la même façon que dans l'exemple 1 mais en administrant cinq doses de 0,5 mCi pendant 5 jours successifs. Environ 10 jours après l'administration.finale du médicament radioactif, on constate une réduction de la douleur et un regain d'activité. On ne détecte aucun symptôme de malaises dûs aux radiations.Dans ce cas encore, la tumeur était dans un tat tellement avancé au moment où le chien a été soumis au traitement que ce traitement n'était que partiellement efficace et qu'il a fallu finalement procéder à l'euthanasie de l'animal. On procède à un examen post-mortem; on constate que l'os qui était atteint de tumeur a absorbé quarante fois plus de -radioactivité que l'os contralatéral (sur une base de moi/g). D'autre part, des observations pathologiques générales ont permis de constater une certaine lyse (dissolution de la tumeur)0 EXEMPLE 3 On traite un chien Vizala souffrant d'une tumeur osseuse à l'humérus proximal droit comme dans l'exemple 1 sauf qu'on administre environ 1 mCi pendant quatre jours successifs.Environ 4 jours après la dernière injection, les progrès du chien sont tels qu'il peut courir alors qu'avant il trainait la patte. EXEMPLE 4 On administre à un adulte pesant 7C kg souffrant d'une tumeur osseuse, par voie intraveineuse, de l'éthane-1-hydroxy-ï,1- diphosphonate disodique contenant du 52p (8o mCi/g) en cinq doses de 2 mCi pendant 5 jours successifs. Environ 4 tours après la dernière injection, on constate urè réduction notable de la dou leur dans les os. On remplace le sel de l'acide éthyne-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, contenant du 32P, par l'acide dichlorométhanediphoshonique, la tris(phosphonométhyl).amine, l'acide méthane cyclohexylhydroxydiphosphonique, le 3,3,4,4,5,5-hexafluoro-1,2-diphosphonocyclopant-1-ène; l'acide cyclotétraphosphonique, l'acide éthèna-1,2 dicarboxy-1-phosphonique ou l'acide éthane-1,2-dicarboxy-1-phosphonique et ou obtinent des résultats analogues. es phosphonates radioactifs dont il a été question conviennent également pour une thérapeutique combinée avec des médi calmants chemothérapeutiques. Ces derniers médicaments peuvent être commodément classés dans les catégories suivantes : les agents d'alkylation, les antimétabolites, les antibiotiques, les vinca-alcaloides; les hormones, les enzymes (par exemple la 1- asparginase); l'hydroxyurés; et la procarbazine [monochlorhydrate de N-isopropyl-&alpha;-(-méthylhydrazino)-p-toluamide]. Dans une thérapetique combinée avec des phosphonates radioactifs et des agents chémothérapeutique, on administre le polyphosphonate d'abord alors que l'autre composant, c'est-à-dire l'agent chémotné- rapeutique, est administré en des dosage usuels (c'est-à-dire sensiblement les mêmes que ceux qu'on utilise lors d'un traitement par les agents chemothérapeutique) en commençant à un momert se situant entre environ -1 et 2C jours après l'injection des phosphonates radioactifs. nette façon d'aborder le traitement offre l'avantage de permettre aux agents chémothérapeutiques d'agir pendart le c-cle actif des cellules (G1, S, G2, ;s) et de permettre à la radioactivité de stimuler la transition des cellules depuis l'état de de repos (G0) a un etat de cercle cellulaire actif. Parmi les agents d'alkylation utilisables dans un traitement combiné avec les phosphonates radioactife, on citera les suivants: chlorhydrate de méchloréthamine (chlorhydrate de 2,2'dichloro-N-méthyldiéthylamine); triéthylènemélamine (2,4,6-tris [-aziridinyl]-a-triazine); thiotépe-triéthylène-thiophosphoramide; "bulsulfane" (2,4-bis[méthanesulfoxy]butane); "chlorambu cile" acide 4-p-[bis(2-chloroéthyl)amino]phéhyl-butyrique); "cyclophosphamide" (1-bis[2-chlorométhyl]amino-1-oxy-2-aza-5-oxaphosphoridine); "melphalan" (p-[di-2-chloroéthylamino]phénylanaline); et "BCLU" (@,3-bis[2-chloroéthyl]-1-nitrosourée). Parmi les antimétabolites qui conviennent pour le traitement combiné avec les phosphonates radioactif s, on citera les produits suivants : 6-mercaptopurine (6-purinethiol); "DON" (6diazo-5-oxo-L-norleucina); "azasérine" (O-diazoacétyl-L-sérine); "métrotrexate" (acide 4-amino-N10-méthyl-ptéroylglutamique); "5fluoruracile"; "cytarabine" (1-ss-Darabinofuranosylcytosine). Parmi les antibiotiques appropriés, on citera les suivants: actinomycine D, dactinomycine, mythramycine, daunomycine et mitomy cine-C. Parmi les vinca-alcaloTdes, on citera le sulfate de vin blastine et le sulfate de Vincristine. tes agents chémothérapeutiques ci-dessus et leurs dosages usuels sont décrits plus en détail dans Encyclopedia of Chemical Technology, 2ème Edition (Interscience 1971). EXEMPLE 5 On administre à un adulte pesant 70 kg atteint d'une tumeur osseuse, par voie intraveineuse, de l'éthane-1-hydroxy-1,1-diphos- phonate disodique contenant du 32p (80 mCi/g) en cinq doses de 2 mCi pendant 5 jours successifs. Cinq jours apres l'injection finale, on commence l'administration de 5-fluoruracile à raison de 15 mg/kg/jour pendant 5 jours successifs. On constate un accroissement d'efficacité par rapport aux résultats obtenus séparément par l'un ou l'autre des deux traitements indiqués, sans aucun ef fet secondaire au delà de celui qu'on constate avec l'administra- tion du seul 5-fluoruracile. EXEMPLES 6 à 10 Dans les exemples -1 à 5, on remplace le radioélément @P par le radioélément 33P et on obtient des résultats sensiblement identiques. On obtient des résultats sensiblement analogues en administrant d'autres agents chémothérapeutiques à leurs doses usuelles apros l'administration des phosphonates radioactifs, le traitement chémothérapeutique ayant lieu entre 1 et 28 jours après le traitement radioactif. Il apparait que l'invention fournit une nouvelle série de composés et de procédés pour le traitement des tumeurs calciques. D'autre part, il va de soi qu'on peut apporter diverses modifications aux modes de mise en oeuvre qui ont été décrits sans sortir pour cela du cadre de l'invention. REVENDICATION 1. Polyphosphonate radioactif marqué d'un radioélément 32 ou @P, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés rétondant aux formules ci-après dans laquelle craque R est un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OH et n est un nombre entier de 3 à -10. dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20; alcényle en C2-C20, aryle, phényléthényle, benzyle, halogène, hydroxyle, amino, amino substitué, -CH2COOH, -CH2P03H2, -CH(PO3H2)(OH), ou -[CH2C(PO3H2)2]n-H (n étant un nombre de 1 à 15);R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, amino, benzyle, halogène, hydroxyle, -CH2COOH, -CH2PO3H2, ou -CH2CH2PO3H2; dans laquelle n est un nombre entier de 3 à ; dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle ou butyle); dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 4; dans lesquelles X et Y. représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy; et les sels pharmaceutiquement acceptables de chacun des acides énumérés. 2. Polyphosphonate selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants et leurs sels pharmaceutiquement acceptables - acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique; - acide dichlorométhanediphosphonique; - tris(phosphonométhyl)amine; - acide méthanecyclohexylhydroxydiphosphonique; - 3,3,4,4,5, 5-hexafluoro-1 ,2-diphosphonocyclopent-1-ène; - acide cyclotétraphosphonique; - acide éthène-1,2-dicarboxy-1-phosphonique; et - acide éthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonique;; 3. Unité de dosage d'un polyphosphonate marqué d'un radioélément 32p ou 33P, convenant pour le traitement des tumeurs calciques, caractérisée en ce que ledit polyphosphonate est choisi parmi les composés définis à l'une des revendications 1 ou 2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Application de composés selon l'une des revendications ou 2, tour le traitement de tumeurs calciques, caractérisée en ce qu'on administre systémiquement à un animal souffrant d'une belle tumeur une dose sûre mais efficace d'un tel composé radioactif marque -i ou 5. Application des composés selor l'une des revendcations ou 2, pour le traitement des tumeurs calciques, caractérisée en ce qu'on administre systémiquement à un animal souffrant d'une telle tumeur une dose sûre tains efficace d'un tel composé radioactif marque 32P ou 33P, et dans laquelle in administre ensuite un agent chénothérapeutique choisi parmi les agents d'alkylation, les antimétabolites, les antibiotiques, les vinca-alcaloides, les rormones, les enzynes, l'hydroxyurée et la procarbazine, le polyphosphonate étant notamment l'acide éthane-1-hydroxy-1,1diphosphonique, l'acide dichlorométhanediphosphonique, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.