Brevet FR2222350A1 — publié le 19741018

La présente invention, à la realisation de laquelle ont participé Messieurs Jean-Paul BRUNET et André COETTI, concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés du dibenzo [a,d] cycloheptène de formule générale dans laquelle X représente. un atome d'hydrogène ou dthalogène ou un radical trihalogénométhyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 3 atomes de carbone. Les produits de formule générale (I), qui font l'objet de la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 138 257, presentent des propriétés analgesiques, antipyrétiques et anti-inflanitiatoires. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation, suivie d'hydrolyse dtun produit de formule générale : dans laquelle X et fl sont définis comme précédemment. Généralement la cyclisation s'effectue par chauffage du produit de formule genérale (II) dans l'acide polyphosphorique à une température voisine de 100 C. Elle conduit alors e un produit de formule générale dans laquelle X et R1 sont définis comme précédemmente La cyclisation d'un produit de formule générale (Il) peut ega- lement être effectuée par une réaction de Friedel-Crafts interne sur le chlorure d'acide correspondant, au moyen par exemple de chlorure d1 aluminium dans un solvant tel que le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène ou le nitrobenzène ou de pentafluorure d'antimoine dans le nitrométhane ou le nitrobenzène en opérant à 50C environ, Elle conduit alors à un produit de formule générale dans laquelle X et R1 sont définis comme précédemnent, L'hydrolyse du produit de formule générale (III) ou (IV) obtenu par cyclisation s'effectue par chauffage dans une solution aqueuse dtun acide mineral fort tel que l'acide sulfurique à une terapérature voisine de 1000C. Les produits de formule générale (II) peuvent entre obtenus par action d'un nitrile de formule générale R1 - CH2 - OR (v) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, sur un dérivé de acide benzotque de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, selon la méthode de E.R. BIEHL, J. Org. Chez., 31, 602 (1966). Généralement, la réaction s1 effectue dans ltazmoniac liquide anhydre en présence dtamidure de sodium et à une terapérature voisine de -300C. L'faction d'un nitrile de formule générale (V) sur un dérivé de l'acide benzoSque de formule générale (VI) peut conduire à un mélange du produit de formule générale (II) avec ses isomères, en particulier avec le produit de formule générale dans laquelle X et R1 sont définis comme précédemment. Le produit de formule générale (II) peut être séparé de ces mélanges par application des méthodes habituelles de séparation des constituants de tels mélanges, en particulier par cristallisation ou chromatographie. Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par action de l'acide chloro-4 ou brono-4 phénylacétique sur un anhydride de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, suivie de la réduction et de l'hydrolyse du produit obtenu. Les produits obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être purifiés selon des méthodes physiques (telles que la distillation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que la formation d'un sel de métal alcalin, dtun sel d'ammonium ou d'un sel d'addition avec une base azotée, cristallisation de celui-ci puis décomposition en milieu acide. Dans cette opération la nature du sel est indifférente, la condition essentielle étant que le sel obtenu soit bien défini et aisément cristallisable). Ltexemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre le procédé selon l'invention. Exemple A 20 g d'acide polyphosphorique (préparé à partir de 430 g d'acide orthophosphorique (d = 1,7) et de 500 g d'anhydride phosphorique) on ajoute 0,8 g de [(carboxy-2 phénéthyl)-4 phényli-2 propionitrile et chauffe l'émulsion obtenue pendant 1 heure à 100 C. Après refroidissement, le milieu est repris par 175 cm3 d'eau et 100 cm3 de chlorure de méthylène. La couche organique est décantée, lavée avec 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec 3 fois 50 cm3 d'eau et enfin séchée sur 20 g de sulfate de sodiun anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 nia de mercure) à 600C, lthuile obtenue est reprise par 2 cm3 d'acétate d'éthyle Le produit qui cristallise est séparé par filtration. On obtient ainsi 0,4 g dttoxo-5 dihydro-10,11 dibenzo {avd] cycloheptényl-3]-2 propionamide fondant à 920C. Une suspension de 12,5 g dtoxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [asd3 cycloheptényl-3]-2 propionamide dans un mélange de 42 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,36) et de 52 cm3 d'eau est chauffée sous vive agitation pendant 3 heures à 1100C. Après refroidissement, le produit qui précipite est séparé par filtration puis ajouté à 100 cm3 de soudc no malc. La solution alcaline est extraite à l'éther puis est acidifiée par addition de 110 cm3 d'acide chlorhydrique normal.Le produit qui précipite est séparé par filtration, séché puis recristallisé dans 160 cn3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 4,65 g d'acide Loxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a,d] cycloheptényl-3]-2 propioniquc fondant à 1020C. Le L(carboxy-2 phénéthyl)-4 phényl]-2 propionitrile peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 248 g d'amidure de sodium préparé à partir de 139,5 g de sodium dans 4 litres d'ammoniac liquide, on ajoute sous vive agitation en 40 minutes 286,5 g de propionitrile puis en 10 minutes 117 g de (carboxy-2 phénéthyl)-4 chlorobenzène, On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. Le résidu brun est repris par 1 litre d'éther anesthésique puis avec 2 litres d'eau vec précaution. La solution aqueuse alcaline est décantée, extraite par 2 fois 400 cm3 d'éther anesthésique puis acidifiée par addition de 350 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,36) en refroidissant. L'huile qui décante est extraite par 2 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur 100 g de sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite (20 nia de mercure) à 60 C. Lthuile obtenue est dissoute dans 120 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on obtient par filtration 55 g de t(carboxy-2 phéné thyl)-4 phényl)2 propionitrile fondant à 730C. Après 3 recristallisations dans l'acétate d'éthyle -le produit fond à 129 C. R E \' E N D I C A T I O N S 1. Un procédé de préparation d'un dérivé du dibenzo Eaad] cycloheptène de formule générale 5 dans laquelle . représente un atome dthydrogène ou dXhalogène ou un radical trihalogénométhyle et R1 représente un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant l à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que lton cyclise puis hydrolyse un nitrile de formule générale 10 dans laquelle X et R1 sont définis comme précédemment. 2. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée par chauffage dans l1 acide polyphosphorique. 3. Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée dens une solution aqueuse dun acide minéral fort.