Brevet FR2245347A1 — publié le 19750425

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide nicotinique, et plus particulièrement à de nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique, ainsi qu'au procédé de prépara ticn de ces dérivés et aux applications thérapeutiques de ces derniers. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente 1 'une des fonctions amine secondaire ou tertiaire qui répondent aux formules II à VII ci-dessous La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de 1 'acide thionicotinique qui répondent à la formule générale I ci-dessus, lequel procédé est caractérisé en ce que les dérivés de formule I précités sont obtenus en faisant réagir en présence d 'une base organique appropriée, du chlorure de l'acide l'acide nicotinique avec une jB-mercapto-éthylamine qui répond à la formule générale VIII ciaprès dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou bien R1 et R2 forment conjointement un hétérocycle. Selon un mode de réalisation préféré du procédé qui àit l'objet de la présente invention, la réaction est effectuée en atmosphère de gaz inerte. Selon un autre mode-de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, les réactifs, à savoir, le chlorure de l'acide nicotinique et la #-mercapto-éthylamine, sont mis en contact dans un milieu réactionnel approprié tel que chloroforme anhydre par exemple. Selon un troisième mode de réalisation préféré du procédé qui fait lobjet de la présente invention, la base organique mise en oeuvre est soluble dans le milieu réactionnel. La Demanderesse a pu mettre en évidence que les nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique qui répondent à la formule générale I constituent des médicaments de grande valseur, notamment par leur action hypocholestérolàniante et hypolipémiante, et par leur action anti-inflammatoire et antibradykininique, qui induit , comme 1 'ont montré les expérimentations pharmacologiques, pharmacodynamiques et cliniques menées par la Demanderesse, la normalisation du rapport #-lipoprotéines/ -lipoprotéines, du taux des transaminases et du taux de bilirubine, dans le sérum, que permettent d'obtenir les nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique conformes à la présente invention. La présente invention a en conséquence également pour objet de nouveaux médicaments, doués de propriétés thérapeutiques de grande valeur, et notamment de propriétés hypocholestérolémiantes, hypolipémiantes, anti-inflammatoires et antibradykininiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituant actif, un ou plusieurs des dérivés de l'acide thionicotinique de formule générale I, associés, le cas échéant, à des véhicules pharmaceutiques appropriés, aptes à permettre 17administration des constituants actifs par voie orale ou par voie parentérale, par exemple. La mise en oeuvre du procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique de formule générale I conformes à la présente invention comprend avantageusement les modali lités suivantes L'on met du chlorure de l'acide nicotinique, avantageusement sous la forme de son chlorhydrate, et une ss-mercaptoéthylamine répondant à la formule générale VIII ci-dessus, également avantageusement sous la forme de son chlorhydrate, en suspension dans du chloroforme anhydre (séché sur du P205 et distillé sur du K2C03), puis l'on ajoute lentement à cette suspension sous agitation vigoureuse et en atmosphère de gaz neutre, une solution d'une base organique dans du chloroforme anhydre ; la base organique, qui est avantageusement constituée par de la triéthylamine (de préférence distillée), doit être soluble dans le chloroforme l'addition de la base organique a lieu en l'espace de 30 minutes. La réaction' étant exothermique, 1 'on assure le refroidissement à l'aide d'eau courante par exemple pendant toute la durée de la réaction. Une fois l'addition de la base organique terminée, l'on chauffe le mélange réactionnel à la température d 'ébullition pendans 4 heures. L'on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante et lton ajoute au milieu réactionnel une solution glacée de NaOH à 10 % (par exemple 400 ml d'une solution glacée constituée par 100 ml de NaOH à 35 % diluée par 200 ml d'eau et 100 g de glace). La phase chloroformique qui se sépare est extraite à deux reprises par 100 ml de NaOH à 10 %, puis lavée plusieurs fois à lgeau. L'on sèche l'extrait chloroformique obtenu, sur du Na2SO4 anhydre, puis l'on évapore le solvant et la triéthylamine, après quoi lion distille sous vide le résidu huileux obtenu à la truite de cette évaporation, pour obtenir un composé qui répond à la formule générale' I. En mettant en oeuvre les modalités qui viennent d'être décrites, la Demanderesse a préparé, entre autres, les composés A à F suivants A = le thionicotinate de (ss-diméthylamino)-éthyle -B = le thionicotinate de (ss-diéthylamino)-éthyle C = le thionicotinate de (t nicotinamido)-éthyle D = le thionicotinate de j-morpholino)-éthyle E = le thionicotinate de (*-dipropylamino)-éthyle F = le thionicotinate de ( -dDsopropylamino)-éthyle Pour la préparation des composés de formule I, l'on met en oeuvre les réactif s, à savoir le chlorure de l'acide nicotinique et la p-mercapto-éthylamine appropriée, en quantités sensiblement stoechiométriques, sauf pour la préparation du composé C ci-dessus pour laquelle on met en oeuvre, par exemple, 0,64 mole de chlorure de l'acide nicotinique pour 0,324 mole de cystéamine, qui répond à la formule: H2N - CH2 - CH2 - SH. Le procédé d'obtention des composés de formule I recherchés comporte les réactions suivantes 1) - dans le cas où les radicaux R1 et R2 de la formule VIII sont des radicaux alcoyle tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle 2) - dans le cas où les radicaux R1 et R2 de la formule VIII for ment conjointement un hétérocycle, et en particulier dans le cas où l'on vise à obtenir le thionicotinate de (P-nicotinamido)-éthyle (composé C) Les composés de formule générale I qui font l'objet de la présente invention peuvent être- utilisés à 1 'état libre ou sous la forme de l'un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, et notamment sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide théophylline-7-acétique, par exemple. L'on obtient les sels d'addiction des composés de formule I avec des acides en faisant réagir à chaud et en quantités stoechiométriques lesdits composés, dissous dans de l'éthanol absolu avec les acides susdits. L'on cristallise le sel d'addition obtenu, ou bien, dans le cas d'un sel soluble, l'on évapore le solvant, puis on cristallise le sel. Outre les dispositions qui précèdent, 1 'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention englobe particulièrement les nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique, ainsi que leur procédé de préparation et les nouveaux médicaments les contenant, conformes aux dispositions qui précèdent ; elle englobe également les moyens propres à la mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de l'invention. Il doit être bien entendu que ces exemples sont donnés uniquement à titre dtillus- tration de 1 'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES EXEMPLE I - Préparation du thionicotinate de (ss-diéthylamino)- éthyle (Produit B) L'on met 50 g (0,28 mole) de chlorure de l'acide nicotinique, sous la forme de son chlorhydrate, et 45,5 g (0,27 mole) de diéthylamine-éthanethiol-chlorhydrate en suspension dans 300 ml de chloroforme anhydre (séché sur du P205 et distillé sur du K2C03). L'on ajoute lentement - en l'espace de 30 minutes - à cette suspension, une solution de 130 ml de triéthylamine distillée, dans 100 ml de chloroforme anhydre ; l'on opère en atmosphère d'azote sec, tout en assurant une agitation vigoureuse et le refroidissement du milieu réactionnel, par circulation d'eau froide par exemple. La réaction est exothermique et la température dans le réacteur monte jusqu'à 400 C. Une fois l'addi-tion de la solution de triéthylamine terme née, l'on chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 4 heures, puis on le refroidit à la température ambiante et lui ajoute 400 ml d'une solution glacée de NaOH à 10 % (constituée par 100 El de NaOH concentrée à 35 , 200 ml d'eau distillée et 100 g de glace). On sépare la phase organique, que l'on extrait à deux reprises par 100 ml, chaque fois, de NaOH à 10 %, puis on lave à plusieurs reprises à l'eau et l'on sèche sur du Na2S04 anhydre. L'on élimine le solvant et la triéthylamine par distillation sous pression réduite (à 20 mm de Hg), puis l'on distille le résidu huileux ainsi obtenu, sous vide (0,3 mm de Hg). La fraction dont le point d'ébullition est égal à 132 - 1330 C est constituée par le thionicotinate de -diéthylamino)-éthyle. - Préparation du thionicotinate de (Ldiéthylamino) éthyle, citrate L'on porte à ébullition pendant 10 minutes, 2,10 g d'acide citrique anhydre et 2,30 g du thionicotinate de 0-diéthylamino)- éthyle obtenu comme il vient d'être décrit, dissous dans de l'éthanol absolu. Le sel cristallise, par refroidissement ; son point de fusion est égal à 150 - 1520 C. EXEMPLE II - Préparation du thionicotinate de (ss-nicotinamido)- éthyle L'on met 114 g de chlorure nicotinique, chlorhydrate (0,64 mole) en suspension dans 400 ml de chloroforme anhydre (séché sur du P205 et distillé sur du K2C03). L'on ajoute lentement à cette suspension, une solution de 129,4 g (1,28 mole) de triéthylamine distillée dissoute dans 100 ml de chloroforme anhydre, tout en agitant vigoureusement ; l'on opère en atmosphère d'azote et l'on assure le refroidissement du milieu réactionnel par tous moyens appropriés, par exemple par circulation d'eau froide.Une fois l'addition de la base organique terminée, l'on porte le milieu réactionnel à ébullition, puis on lui ajoute 25 g (0,324 mole) de cystéamine, par petites fractions, et l'on poursuit le chauffage à ébullition pendant 4 heures. Au terme de ces 4 heures, on laisse refroidir jusqu'à la température ambiante et l'on élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine. LZon sèche, par distillation sous vide, le résidu de filtration obtenu, puis on le dissout dans l'eau, à chaud. Le produit cristallisé obtenu par refroidissement fond à 1500 C. Après recristallisation à partir d'isopropanol, le thionicotinate de (ss-nicotinamido)-éthyle obtenu, fond- à 1520 C. Les nouveaux dérivés de lacide thionicotiniqtIe qui répondent à la formule générale I, conformes à la présente invention, possèdent des propriétés thérapeutiques de grande valeur, qui ont été mises en évidence dans le cadre d 'expérimentations pharmacologiques, pharmacodynamiques et cliniques dont il sera rendu compte, ci-après, en se référant à titre d'exemples non limitatifs aux composés B et C décrits ci-dessus. I COMPTE RENDU DES PROPRIETES PHARPIIACOLOGIQUES DES NOUVEAUX DERIVES D'ACIDE THIONICOTINIQUE CONFORMES A L'INVENTION 1. Etude de la toxicité a) Toxicité aise - Produit B Chez le rat DL50 par voie orale = 1245 + 74 mg/kg DL50 par voie intrapéritonéale = 324,5 + 62,5 mg/kg DL50 par voie intraveineuse = 165,0 - 11,6 mg/kg Chez la souris DL50 par voie orale = 1350 + 156 mg/kg DL50 par voie intraveineuse = 167,9 + 8,4 mg/kg - Produit C Chez le rat DL50 par voie orale = 2435 + 118 mg/kg DL50 par voie intrapéritonéale = 830 + 95 mg/kg DL50 par voie intraveineuse = 376 + 35 mg/kg Chez la souris DL50 par voie orale = 2648 + 132 mg/kg DL50 par voie intraveineuse = 385 + 28 mg/kg b) Toxicité semi-chronique L'administration par voie orale à des rats de doses de 50 et 300 mg/kg respectivement des produits B et C, n' a déterminé chez les rats traités : - aucune variation de leur poids, ni des constantes hématologiques, hémato chimiques et urinaires des animaux utilisés dans ces expérimentations. c) Toxicité chronique Chez le rat Des groupes de rats ont été sownis à un traitement chronique pendant une durée de 270 jours. Les doses journalières administrées à chacun des groupes, respectivement ont été les suivantes 1 groupe : 5 mg/kg de poids du rat du produit B 2e groupe : 50 mg/kg " " " " 't produit B 3e groupe : 100 mg/kg " " fl ! produit B 4e groupe : 20 mg/kg " IF " " " produit C 5e groupe : 60 mg/kg If If f, " produit C 6e groupe : 180 mg/kg tt " t' " " produit C Résultats :Aucune modification - des données hématologiques - des données hématochimiques - des tracés électrophorétiques - des urines analysées Après sacrifice des rats utilisés dans ces expérimentations, au terme du traitement de 270 jours, 1 'autop- sie et les expertises histologiques des animaux n'ont permis de déceler aucun signe pathologique macroscopique ou microscopique. Conclusion: Aucun effet toxique n'a été décelé chez le rat à l'issue d'un traitement chronique par des produits B et C respectivement. Chez le chien Des groupes de chiens ont été soumis à un traitement chronique pendant une durée de 180 jours. Les doses journalières administrées à chacun des groupes, respectivement, ont été les suivantes 1 groupe 20 mg/kg/jour/par voie orale de produit B 2e groupe:100 mg/kg/jour/par voie orale de produit B 3e groupe: 20 mg/kg/jour/par voie orale de produit C 4e groupe:100 mg/kg/jour/par voie orale de produit C Résultats : Aucune modification: - des constantes hématologiques - des4 constantes hématochimiques - des constantes enzymatiques - des urines analysées Après sacrifice des chiens utilisés dans ces expérimentations, au terme du traitement de 180 jours, autopsie et expertises histologiques, aucune altération pathologique macroscopique ou microscopique imputable au traitement, nta pu être décelée. 2. Etude terratologique et étude de la toxicité vis-a-vis de foetus Des études terratologiques et des études de toxicité vis-à-vis de foetus ont été menées chez le rat et chez le lapin : aucun effet terratogêne n' a été observé ; aucune action toxique vis-à-vis des foetus de ces animaux, n'a été observée. Il - COMPTE RENDU DES PROPRIETES PHARMACODYNgdIQUES DES NOUVEAUX DERIVES D 'ACIDE THIONICOTINIQUE CONFORMES A L'INVENTION Les propriétés hypocholestérolémiantes, hypolipémiantes, anti-inflammatoires, antibrady;cininioues des nouveaux composés conformes à la présente invention ont été démontrées dans le cadre de tests pharmacodynamiques dont il est rendu compte ci-après, et qui ont été effectués en mettant en oeuvre le produit B. Test du Triton En administrant en une seule prise, respectivement 5 mgfkg 50 mg/kg et 150 mgXkg par voie orale à des rats, I 'on obtient une chute de la cholestérolémie qui est de : 28,5 % pour la dose de 5 mg/kg, et de : 51,7 4 pour la dose de 150 mg/kg. Test sur le métabolisme des stérols Le produit B est actif sur le catabolisme du cholestérol et des lipides et nXa aucune interférence sur la bio synthèse des stéroïdes, ainsi que le met en évidence le test du Triton effectué sur un jeune rat physiologiquement hypercholestérolémîque auquel ont été administrées des doses de 150 et 300 mg/kg du produit B, par voie orale. Des analyses d'urines effectuées 8 heures et 32 heures après l'administration du médicament, démontrent la pré sence de corps cétoniques danses urines. Test anti athéro gène L'administration du produit B à des lapins soumis à une diète stéatogène (diète de KRITCHEVSKY), à des doses jour nalières de 5 - 50 et 100 mg/kg par voie orale et de 0,5 et 5 mg/kg par voie intraveineuse, empêche l'apparition d'athéromes aortiques, inhibe l'augmentation de la lipémie, de la cholestérolémie et normalise le rapport ,8-lipoprotéines/X-lipoprotéines. Test anti-inflammatoire Administré à une dose de 250 mg/kg par voie orale à des rats chez lesquels on a provoqué un oedème de la patte par injection de 5-hydroxytryptamine, de formalise, d'albumine d'oeuf, de carraghénine ou de dextr-ane, le produit B exerce une action anti-inflammatoire très positive. Test antibradykininique Le produit B exerce une acrivité antibradykininique in vitro à une concentration de 100f/ml et in vivo à des doses qui vont de 2 - 10 mg/kg par voie intraveineuse à 150 mg/kg par voie orale. Action adrénolytique Jusqu'à une concentration de 100Y/ml, le produit B n'exerce, sur l'organe isolé, aucune action adrénolytique ou du type de l'atropine, et ne provoque pas de contractions de l'iléum, de l'utérus et des vésicules séminales. Actions neuropharmacologiques Le produit B n'exerce aucun effet neuropharmacologique appréciable jusqu'à 250 mg/kg administrés par voie orale (Méthode d'IRWIN). Actions sur le coeur Le produit B provoque une dilatation des coronaires sur le coeur isolé, après une injection de 10 - 100. Action sur la synthèse hépatique des nucléotides parimidiques Le produit B administré par voie orale à une dose de 10 mg/kg, détermine une augmentation notable de la concentration hépatique en nucléotides pyrimidiques chez des animaux normaux ou intoxiqués par du CCl4 (tétrachlorure de carbone). Test sur les acides gras libres Le produit B inhibe le métabolisme des acides gras libres, comme le montre une perfusion continue de noradrénaline pratiquée chez le chien, après administration intraveineuse de 10 mg/kg du produit B. Tests de contrôle pharmacocinétique Tests effectués sur le rat Après administration tant par voie intraveineuse que par voie orale, l'on retrouve les nouveaux composés conformes à la présente invention dans le foie, où ils peuvent être dosés même au bout de 24 à 48 heures. L'administration pendant de longues durées, sans interruption, des nouveaux composés conformes à la pré sente invention n' a entraîné aucun phénomène d accumu- lation. ils sont éliminés par les voies urinaire et fécale. Leur durée de demi-vie a été évaluée comme se situant aux environs de 10 à 20 heures. Tests efÙec tués sur le ín Les observations faites sur le lapin sont superpo sables à celles faites sur le rat. La durée de demi-vie des composés conformes à la présente invention adminis trés au lapin a été évaluée comme étant comprise entre 12 et 16 heures. Tests effectués sur le chien Chez le chien, les composés conformes à la présente invention peuvent être dosés dans le système circula toire, jusqu'à la 8e heure qui suit leur administration. Ils sont éliminés vers la 40e heure qui suit leur admi nistration. Leur durée dedemi-vie chez le chien a été évaluée comme étant de tordre de 16 heures. Recherche du site électif d'absorption des médicaments Des-essais effectués sur le rat en vue de déterminer le site électif d'absorption des médicaments qui font l'objet de la présente invention (ligature du pylore, de lanse duodénale et de la valvule iléo-coecale) con duisent à former 1 'hypothèse que ceux-ci seraient absor bés préférentiellement en majeure partie par l'intestin grêle. III - COMPTE RENDU D'EXPERIMENTATIONS CLINIQUES EFFECTUEES EN METTANT EN OEUVRE LES NOUVEAUX DERIVES D 'ACIDE THIONICOTINIQUE CONFORMES A L'INVENTION L'expérimentation clinique a eu pour but de vérifier l'action thérapeutique de grande valeur des médicaments conformes à la présente invention, et notamment leur action hypol-ipémiante, leur action hypocholestérolémiante, leur action anti-inflammatoire, leur action antibradykininique et l'incidence de l'action thérapeutique de ces médicaments sur la normalisation du rapport & lipoprotéines/oe-lipoprotéines, du taux de transaminases et du taux de bilirubine. 40 patients athérosclérotiques ont été traités pendant 30 jours, à raison de doses journalières de 400 à 600 mg administrés par voie orale. Les- dosages suivants ont été effectués Lipémie Tri glycérides Cholestérol Lipoprotéines Rapport -lipoprotéines Bilirubine Transaminases GPT et GOT Taux de prothrombine Les résultats obtenus ont été soumis à une analyse statistique en utilisant le test F bien connu qui sert à comparer deux variances, calculées à partir de deux séries d'échantillons et qui convient particulièrement bien pour l'appréciation des résultats de dosages effectués avant et après administration des médicaments e! imentés. Les nouveaux composés conformes à la présente invention, se sont avérés exercer une action statistiquement significative dans la normalisation des paramètres hématologiques anormaux; et leur action d'abaissement du taux de bilirubine et du taux de transaminases du sérum a permis de mettre en évidence 1 'effet hépatoprotecteur qu'ils exercent. Au cours de l'expérimentation clinique dont il est présentement rendu compte, il n'a été observé aucun effet secondaire indésirable des composés conformes à la présente invention qui ne comportent apparemment aucune contre-indication. Les résultats de l'expérimentation clinique dont il est présentement rendu compte, font apparaître que les nouveaux composés conformes à la présente invention exercent une activité thérapeutique statistiquement significative, en tant qu'agents hypolipémiants, hypocholestérolémiants, auti-inflammatoires, antibradykininiques, avec une incidence sur le rapport ss/d-lipo- protéines, sur le taux de transaminases et sur le taux de bili- rubine qui sont normalisés chez les malades traités par les nouveaux médicaments conformes à la présente invention. Formes d administration Les nouveaux médicaments conformes à la présente invention peuvent etre administrés aussi bien par voie orale que par vicie parentérale, et notamment sous forme de dragées ou de solu tions injectables, dans lesquelles les constituants actifs conformes à la présente invention sont associés à des véhicules phar maceutiques appropriés. Les dragées peuvent contenir, par exemple, 0,125 g de constituant actif associé à des excipients appropriés pour comprimés et dragées. Les solutions injectables peuvent contenir, par exemple, de 50 à 100 mg de constituant actif dans un solvant physiologique approprié. Il est bien entendu toutefois que ces formes d'administration et ces doses ne sont données qu'à titre d'exemples non liimitatifs, et que toutes autres formes d'administration et doses appropriées à une traitement donné entrent également dans le cadre de la présente invention. Les nouveaux médicaments conformes à la présente invention peuvent être administrés à raison de 2 à 6 comprimés par jour ou de 1 à 2 ampoules par jour, par exemple. Il résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'applica- tion adoptés, lagon obtient de nouveaux dérivés de acide th ou nicotinique, leurs procédés de préparation et de nouveaux médicaments les contenant, qui présentent de nombreux avantages par rapport à i 'Art antérieur. En particulier, les nouveaux médicaments conformes à la présente invention présentent un spectre d'activité thérapeutique très étendu ; ils ne sont pas toxiques ils n'exercent pas d'effets secondaires ; ils ne comportent aucune contre-indication et leur efficacité thérapeutique s'est avérée très grande. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, les nouveaux médicaments conformes à la présente invention conviennent parti culièrement bien - au traitement des hypercholestérolémies et des hyperlipémies, - aux traitements anti-inflammatoires et antibradykininiques. REVENDICATIONS 10 - Nouveaux dérivés de l'acide thionicotinique caractéri sés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente l'une des fonctions amine secondaire ou tertiaire qui répondent aux formules Il à VII ci-dessous : 20 - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce outil est constitué par le- thionicotinate de (p?-diméthylamino)-éthyle. 3 - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le thionicotinate de ( -diéthylamino)-éthyle. 40 - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par ie thionicotinate de (ss-nicotinamido)-éthyle. 50 - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication I, caractérisé en ce qu'il est constitué par le thionicotinate de -morpholino)-éthyle. 60 - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le thionicotinate de (ss-dipropylamtino)-éthyle. 70 - Nouveau dérivé de l'acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1, catactérisé en ce qutil est constitué par le thionicotinate de (ss-diisopropylamino)-éthyle. 80 - Nouveaux dérivés de l1acide thionicotinique de formule I selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un sel d'addition desdits dérivés avec un acide minéral ou organique. 90 - Nouveaux dérivés de lacide thionicotinique de formule I selon a Revendication 1, caractérisés en- ce qu'ils sont constitués par un sel d'addition avec un acide pris dans le groupe qui comprend notamment l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide maléiquef l'acide tartrique, l'acide théophylline-7-acétique. 100 - Procédé de préparation des nouveaux dérivés de acide thionicotinique de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que les dérives de formule I précités sont obtenus en faisant réagir en présence d'une base organique appropriée, du chlorure de l'acide nicotinique avec une pLmercapto-éthylamine qui répond à la formule générale VIII ci-après dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d 'hydrogène ou des radicaux alcoyle, tels que des radicaux, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou bien R1et R2 forment conjointement un hétérocycle. 11 - Procédé selon la Revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en atmosphère de gaz inerte. 120 - Procédé selon la Revendication 10, caractérisé en ce que les réactifs, à savoir le chlorure de acide nicotinique et la#-mercapto-éthylamine, sont mis en contact dans un milieu réactionnel approprié tel que chloroforme anhydre par exemple. 130 -'Procédé selon la Revendication 10, caractérisé en ce que la base organique mise en oeuvre est soluble dans le milieu réactionnel. 140 - Nouveaux médicaments, doués de propriétés thérapeutiques de grande valeur, et notamment de propriétés hypocholestérolémiantes, hypolipémiantes, anti-inflammatoires et antibradykininiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituant actif, -un ou plusieurs des dérivés de l'acide thio nicotinique de formule générale I selon la Revendication 1, associés, le cas échéant, à des véhicules pharmaceutiques appropriés, aptes à permettre l'administration des constituants actifs par voie orale ou par voie parentérale, par exemple.