Brevet FR2244518A1 — publié le 19750418

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N-sinapyl pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle R représente - une chaîne alcoxyalkyle contenant au plus six atomes de carbone, ou - une chaîne ou R1 et R2 . désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou un noyau phényl, R1 et R2 ne pouvant symboliser simultanément un atome dthydrogene, ou . forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino, et hexaméthylène imino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir dans l'acétate d'ethyle et en présence de carbonate de sodium, un halogénure de l'acide acétoxy-4 diméthoxy-3,5 propényloïque-i benzène, de formule sur une pipérazine de formule III pour produire le dérivé acétylé de formule IV dont on régénère la fonction phénol à l'aide de soude aqueuse La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple : N-sinapyl N'-(isopropylamino carbonylméthyl) pipérazine Numéro de code : 72 291 3 Dans 700 cm d-acétate d'éthyle, on dissout 0,2 mole de N-(isopropyla- mino carbonyl méthyl) pipérazine et on ajoute 0,4 mole de carbonate de sodium. On introduit 0,18 mole de chlorure de l'acide acétoxy-4 diméthoxy-3,5 propény lolque-1 benzène. La température s'élève jusqu'à 35 C. On laisse ensuite en 3 contact à froid 8 heures. Après refroidissement, on ajoute 400 cm d'eau. Après décantation et concentration de la phase acétate d'éthyle, on obtient 0,15 mole de dérivé acétylé brut. On dissout alors à froid ce dérivé dans 3 250 cm de soude 2 N. Après neutralisation à l'aide d'acide acétique, on obtient le produit brut par filtration. Il est recristallisé dans le dioxanne. . Point de fusion : 204 C . Rendement : 68 % . Formule brute : C20H29N3O5 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 61,36 7,47 10,74 Trouvé (%) 61,38 7,32 10,66 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro Poids Point Rende- Analyse élémentaire de R Formule molé- de ment code brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 72508 -CH2-C-NH-CH3 C18H25N3O5 363,40 148 74 59,48 6,93 11,56 59,37 6,84 11,37 # O 72512 -CH2-C-NHC3H7(n) C20H29N3O5 391,45 176 67 61,36 7,47 10,74 61,43 7,35 10,75 # O 72611 -CH2-C-N(CH3)2 C19H27N3O5 377,43 125 42 (1) # O 72322 -CH2-C-N# C21H29N3O5 403,46 167 72 62,51 7,25 10,42 62,28 7,08 10,29 # O 72518 -CH2-C-N#O C21H29N3O6 419,46 163 64 60,13 6,97 10,02 60,05 6,92 10,04 # O 72509 -CH2-C-N# C23H33N3O5 431,51 154 72 64,01 7,71 9,74 64,21 7,83 9,54 # O 72693 -CH2-C-NH-# C23H27N3O5 425,47 198 60 (2) # O 72533 -(CH2)2-O-C2H5 C19H28N2O5 364,43 152 30 62,62 7,74 7,69 62,92 7,84 7,63 (1) potentiométrie OH 96,8 % Karl Fischer 3,25 % (2) 94,1 % 4,25 % tes dérives de formule I ont été étudies chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés vasodilatatrices, vasodilatatrices coronaires, diurétiques, analgésiques, antiarythmiques, antiulcéreuses, hypotensives, antihypertensives, sédatives, hypertensives, analeptiques cardiaques. 1 )Propriétés vasodilatatrices tes dérives de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, le dérive de numéro de code 72 291, ajoute à la concentration de 0,1 g/ml dans le liquide de perfusion, augmente de 80 Z le débit du coeur isolé de cobaye. 2 ) Propriétés vasodilatatrices coronaires et action sur la consommation d'oxygène tes dérives de formule I sont capables, en administration intraduodé- nale, d'augmenter le débit du sinus veineux coronaire chez le chien anesthésié. De plus, ils augmentent la P02 du sang du sinus veineux coronaire et diminuent 1'extraction myocardique d'oxygène. A titre d'exemples, le tableau Il suivant répertorie les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/i.d. de différents dérives de formule I. TABLEAU Il Pourcentage Pourcentage ~ de code d'augmentation d'augmentation du dérivé testé de la PO2 du débit du sinus de sinus veineux coronaire veineux coronaire (%) (Z) 72 291 45 45 72 518 30 72 509 25 3 ) Propriétés diurétiques tes dérives de formule I, administres par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, le dérive de numéro de code 72 291, administré à la dose de 25 mg/kg/p.o., double l'élimination urinaire. 4 ) Propriétés analgésiques tes dérives de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, les dérives de numéros de code 72 322 et 72 533, administrés à la dose de 100 mg/kg/p.o., entralnent une diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, de 65 % et 50 %, respectivement. 5 ) Propriétés antiarythmiques tes dérives de formule I, ajoutés au bain de survie du coeur isolé de cobaye, augmentent le seuil d'excitabilité dudit coeur. A titre d'exemple, on rapporte que le dérive de numéro de code 72 512, ajoute à la concentration de 200 g/ml dans le bain de survie, augmente de 50 % le seuil d'excitabilité du coeur isolé de cobaye. 6 ) Propriétés antiulcéreuses tes dérives de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoques par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, le dérive de numéro de code 72 611, administré à la dose de 50 mg/kg/i.d., réduit de moitié l'ulcère de Shay. 7 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraduodénale chez le chien anesthésié, les dérives de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. te tableau III suivant répertorie, à titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/i.d. de différents dérives de formule I. TABLEAU III Pourcentage de réduction Durée Numéro de code de la pression de du dérive testé artérielle l'action (%) (mm) 72 533 25 60 72 509 30 60 8 ) Propriétés antihypertensives tes dérives de formule I, administrés par voie orale chez le rat hypertendu, sont capables d'abaisser la pression artérielle systolíque. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du dérive de numéro de code 72 509, permet de ramener à la valeur normale la pression artérielle systolique du rat hypertendu chez 50 Z des rats. 9 ) Propriétés sédatives tes dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du dérive de numéro de code 72 693, entraîne un pourcentage de réduction de 30 % du nombre d'explorations dans l'anceinte d'évasion. 10 ) Propriétés hypertensives Par voie intraduodénale ou par voie orale, les dérives de formule I provoquent une augmentation de la pression artérielle chez le chien anesthésié ou chez le rat vigile. A titre d'exemples - par administration chez le chien anesthésie de 50 mg/kg/i.d. du dérive de numéro de code 72 508, on observe pendant 75 mn une augmentation de 25 Z de la pression artérielle, tandis que - par administration chez le rat vigile de íoo mg/kg/p.o. des dérives de numéros de code 72 508 et 72 518, on observe une augmentation de 25 Z de la pression artérielle. 11 ) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropries. Ainsi, le dérive de numéro de code 7272508, ajoute à la concentration de 200,ig/ml au milieu de survie, double l'amplitude des contractions. En outre, les dérives testés sont peu toxiques,puisquton n'observe aucun cas de mortalité consécutif à l'administration orale de 2 000 mg/kg desdits dérives. tes dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement de l'angor, des oedèmes, de l'insuffisance circulatoire, de l'hypertension, de l'arythmie, cardiaque, des douleurs d'origines diverses et des ulcères gastro-duodenaux, de l'anxiEtE, de l'insuffisance cardiaque et de l'hypotension. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (2 à 5 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1,- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives de la N-sinapyl pipérazine, répondant à la formule générale dans laquelle R représente - une chaîne alcoxyalkyle contenant au plus six atomes de carbone, ou - une chaîne ou 2 et R2 , désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ourn noyau phénol, R1 et R2 ne pouvant symboliser simultanément un atome d'hydrogène, ou , forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants:morpholine, pyrrolidino et hexaméthylene imino. 2.- A titre de produit industriel nouveau, le dérive de formule I dans laquelle R désigne un radical éthoxyéthyl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives de formule I, .dans-lesquels R désigne une chaîne où R1 et R2 ont la meme signification que dans la formule I. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives selon la revendication 3, où R1 représente un atome d'hydrogène. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 4 où R2 représente un radical choisi parmi les suivants : methyl, n-propyl, i-propyl et phénol. 6.- A titre de produit industriel nouveau, le dérive selon la revendication 3 où R1 et R2 désignent chacun un radical methyl. 7.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'angor, des oedèmes, de l'insuffisance circulatoire, de l'hypertension, de l'arythmie cardiaque, des douleurs d'origines diverses et des ulcères gastro-duodénaux, de l'anxiété, de l'insuffisance cardiaque et de l'hypotension, les dérives selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérise en ee qu'il consiste à faire réagir dans l'acétate d'éthyle et en présence de carbonate de sodium, un halogénure de l'acide acetoxy-4 dimethoxy- 3,5 propényloïque-1 benzène, de formule sur une pipérazine de formule III pour produire le dérivé acétylé de formule IV dont on régénère la fonction phénol à l'aide de soude aqueuse.