Brevet FR2235686A1 — publié le 19750131

La présente invention, faite dans les services de la demanderesse, concerne de nouveaux dérivés de la diphényl-3,3 pyrrolidine, utilisables comme médicaments. Ces nouveaux composés repondent à la formule générale dans laquelle les deux X représentent chacun un groupe phényle, n est égal à 0, 1 ou 2, de préférence 1, R1 représente un atome d'hydrogàne ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome dthydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle ou forment ensemble avec atome dtazote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. L'invention comprend également les sels des composés de formule (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle et hydroxyalkyle que peuvent représenter R2 et R3 peuvent être linéaires ou ramifiés et contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupes aralkyle peuvent être mentionnés plus particulièrement les groupes benzyle, phénéthyle, n-méthyl-phénéthyle. Comme exemples de restes hétérocycliques formés par -NR2R3, on peut citer ceux de l'éthylène-imine, de la pyrrolidine, de la pipéridine, de lrhexahydroazé pine, de la morpholine; de la pipérazine et de la N-(P-hydroxy- éthyl) pipérazine. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réduction des pyrrolidinones correspondantes de formule = dont la préparation est décrite dans la demande de brevet déposée le même jour par la demanderesse pour "Dérivés N-substitués de la diphényl-3,3 pyrrolidinone-2" (Invention : François PERCHERON, Henri SWIERKOT, Gérard LOISEAU et René MILLISCHER). La réduction est effectuée de préférence au sein d'un éther anhydre, tel que le tétrahydrofuranne, au moyen d'hydrure d'aluminium-lithium. Les exemples suivants, dans lesquels les parties indiquées sont en poids, sauf mention contraire, illustrent lssinven- tion sans la limiter. Exemple 1 : (Amino-2 ethyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidine Dans une suspension de 12 parties d'hydrure d'aluminium-lithium dans 300 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on introduit en une demi-heure une solution de 30,8 parties d'(amino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 dans 300 parties en volume de tétrahydrofurrane anhydre. La température monte à 350C et s'y maintient durant l'addition. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 19 heures, refroidit jusqu'à 00C et décompose l'excès d'hydrure d'aluminium-lithium par addition de 70 parties d'eau distillée, tout en maintenant la température entre O-et 5çC. On filtra le précipité minéral et concentre -4 le filtrat. On obtient une huile qui,distillée sous 8 x 5n- mm de mercure, donne 15,4 parties d'(amino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidine. Analyses N% Calculé pour C18H22N2............. 10,53 Trouvé *.* 1 0,40 Exemple 2 : Chlorhydrate de 5diméthvlamino-2 éthvl)-1 diphényl- 3,3 pyrrolidine On opère comme à l'exemple 1 à partir d > une suspension de 5,5 parties d'hydrure d'aluminium-lithium dans 150 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre et d'une solution de 16 parties de (diméthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 dans 150 parties de tétrahydrofuranne anhydre.On obtient ainsi 15 parties de (diméthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidine brute que l'on dissout dans l'éther et précipite sous forme de chlorhydrate par addition d'une solution diacide chlorhydrique dans l1éthanol, Après recristallisation du précipité dans l'acéto- nitrile, on obtient Il parties de chlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidine. PF (Kofler) t 143-1460C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C20H27N2Cl... 72,61 8,17 8,47 10,74 Trouve.................. 72,91 8,13 8,37 10,68 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aigues des produits selon l'invention ont été déterminées chez la souris CB 1 (Charles RIVER) par les voies intraveineuse et orale. Les DL 50, calculées par la méthode cumulative de REED, J.J. et MUENCH, H. (Am. J. Hyg. 27, 493 (1938), sont rassemblées dans le tableau suivant : Toxicité aigu chez la souris Composé de DL 50 (mg/kg) l'exemple i.v. p.o. i 56 265 2 45 600 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques diverses, en particulier -des propriétés analgésiques, spasmolytiques, anticholinergiques et vasodilatatrices, mises en évidence au moyen des tests suivants: 1 ) Activité analaésioue : On utilise la technique de la douleur viscérale provoquée par l'injection intre-péritonéale de-phényl-2 benzoquinone1,4 chez la souris, selon SIEGMUND, E., CADMUS, R. et LU, G., Proc. Soc. exp. Biol. Mad., 95, 729-731 (1957). Chez la souris p.o. dans cette technique, le composé de l'exemple 2 exerce une forte activité analgésique ; sa DA50 est de 26 mg/kg. 20) Activité anticholinergique centrale On recherche l'antagonisme exercé par les produits vis-à-vis de lEffet analgésique provoqué par l'oxotrémorine (CHO, A.J., HASLETT, W.L. et JENDEN, D.J., Biochem. Biophys. Res. Comm., 5, 176 (1961) chez la souris dans la technique de la plaque chauffante selon JACOT, J. et BLOZOVSKY; M., Arch. int. Pharmacodyn., 122, 287-300 (1959). Ce test présente l'intérêt de mettre en évidence les propriétés anticholinergiques centrales de médicaments paychoanaleptiques et antiparkinsoniene. Composé de Activité anti-oxotrémorine Plaque chauffante. Souris itexemple DE 50 mg/kg p.o. 1 20 2 23 Dans ce test, les produits selon l'invention apparaissent doués de propriétés anti-oxotrémorines marquées. 3 ) Activitée spasmolitiques Les activités spasmolytiques sont déterminées par la technique de MAGNUS, R. (Arch. Ges. PhysiolO, 102, 123 (1904) sur le duodénum isolé de lapin, Les spasmolytiques neurotropes inhibent les contractions de 11 organe provoquées par ltacétyl-choline, tandis que les spasmolytiques musculotropes préviennent les spasmes induits par le chlorure de baryum.Les CE 50, exprimées en mg/l, sont rassemblées dans le tableau si-dessous Activités spasmolytiques Composé (duodénum isolé de lapin ) CE 50 mg/l de Neurotrope Musculotrope 1'exemple versus acétyl- versus BaCl, choline 2 1 4,7 1,4 2 2 0,4 1,5 Les produits selon ltinvention possèdent des propriétés spasmolytiques à la fois musculotropes et neurotropes. 40) Activité coronarodilatatrice La technique du coeur isolé de lapin selon LANGENDORFF, modifiée par ANDERSON, F.E. (J. Pharmacol. exp. Therap., 91, 135 (1948) permet d'étudier les produits à activité coronarodilata trios La liquide de perfusion cardiaque est additionné de 0,5 UI/l d posthypophyse et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du débit coronarien après affusion du produit à tester, par rapport au débit initial. Le tableau suivant donne les résultats obtenus avec ie composé de l'exemple 1. Effet coronarodilatateur Dose en mg Augmentation du débit coronaire en % 0,01 + 8 0,03 +25 0,10 + 52 0,30 +98 UTILISATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme analgésiques, antiparkinsoniens, spasmolytiques, vasodilatateurs, et, plus spécialement, coronarodilatateurs. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, ampoules injectables, gouttes, etc... à des doses unitaires comprises entre 20 et 500 mg, selon une posologie journalière comprise entre 120 et 3.000 mg. RE~VENDICATIDNS 1. Les composés de formule générale dans laquelle les deux X représentent chacun un groupe phényle, n est égal à 1, 2 ou 3, R1 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, R2 et R3 peuvent Btre identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle ou forment ensemble avec Itatome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. 2. Les sels des composés selon la revendication t avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé pour la préparation des composés salon la revendication 1 qui consiste à réduire une pyrrolidînone de formule X, n, R1, R2, et R3 étant tels que définis dans la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue la réduction au moyen d'hydrure d'aluminium-lithium. 5. En tant que médicaments, les composés selon la revendication 1 et leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptåbles.