Brevet FR2208655A1 — publié le 19740628

lies états allergiques chez l'être humain et chez les mammifères ont été traités d'un certain nombre de minières. La désensibilisation, une technique qui tente de contrecarrer ltin teraction artigène-ticorps, est couramment utilisée. On a utilisé efficacement des broeicho-dllatateurs et des corticostéroides contre l'asthme. Récemment, on a utilisé un nouveau médicament, le- chro- molyne sodium, le sel disodique de 1,3-bis(2-carboxychromonon- 5-yloxy)-2-hydroxypropane, plus connu sous le nom de disodiuni- cromoglycate, pour le traitement drétats allergiques. Ce médicament, vendu en Grande-Bretagne et dans d autres pays sous la dénomInation commerciale "INITIAL" sera appelé ci-après DSCG. Le DSCG, administré drune manière prophylactique, soulage les états allergiques et anaphylactiques. Par exemple, avant d'en- trer dans une zone arec une concentration élevée en pollen dans l'air, un individu asthmatique peut prendre une dose de DSCG. Ce médicament s'est révélé 8tre tellement efficace que de nom breux journalistes ont écrit que l'assuétude des patients vis-i- vis des corticostéroïdes et d'autres médicaments anti-allergi- ques est pratiquement réduite ou éliminée. Cependant, chez un grand nombre d'invidus, il apparat que l'administration du médicament s'accompagne d'un problème. Bien que la ou les premières doses de DSCG semblent provoquer une inhibition des ms?li- festations allergiques satisfaisante du point de vue clinique, une administration prolongée du médicament à la meme dose peut provoquer une moins forte inhibition qui peut être inefficace du point de vue clinique.On n'a pas encore pu donner itexpliB cation satisfaisante à ce phénomène. On a découvert à présent un schéma posologique qui permet d'obtenir une inhibition des états allergiques similaire ou quelquefois menze supérieure, mais avec des doses nettement inférieures à celles précédemment utilisées. Un avantage évident de ces schémas posologiques est qu2il y a une plus faible probabilité de voir surgir des réactions secondaires néfastes chez l'individu traité puisqu'on utilise de plus petites quantités de médicament. Suivant la présente invention3 on prévoit un procédé d'adm nistration de DSCG et de biologues de DSCG chez autre humain ou le mamifére pour le traitement prophylactique d'al- lergies d'une nature porteuse ou non de réagine, ce procédé consistant à (a) administrer à un être humain ou un mammifère une dose sensibilisatrice de DSCG) ou de biologue de BSCG qui apporte inhibition efficace de la manifestation allergique, et ensuite (b) à administrer à l'être humain ou au mammifère traité dans l'étape (a),une dose c'entretien de DSCG ou de biologue de DSCG7cette doss d'entretien apportt une plus forte inhibition des manifestations allergiques dans la situations de la dose d'en- tretien que dans la situation de la dose sensibilisatrice. Un autre aspect de la présente invention réside dans des compositions pharmaceutiques libérant une quantité ef- ficace du point de vue thérapeutique de DSCG ou de biologue de DSCG, cette quantité fournissant une inhibition plus forte des manifestations allergiques dans la situation de la dose de maintient que dans la situation de la dose sensibilisatrice. Le DSCGest une bis cromone d'un type de composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3.419. 578. Ces composés ont la propriété de protéger d'une façon prophylactique un être humain ou un mammifère contre la manifestation allergique provoquée par l'interaction antigène-anticorps. Les composés analogues du point de vue structural au DSCG décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3.519-.652, 3.567. 741 et 3.484.445 ont aussi cette propriété. Des composés non analogues du point de vue structural au DSCG,téls que les composés décrits dans autres brevets des Etats-Unis d'Amérique, par exemple les sels de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide lO-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido[3,2-g/quinoline-2,8-dicar- boxylique et d'acide 1,4,6,9-tétrahydro-10-méthyl-4,6-dioxopyri- do/3,2-g7quinoline-2,8-dicarboxylique ainsi que le sel de tris( hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 1,1',4,4'-tétrahydro-4,4'dioxo[6,6'-biquinoline]-2,2'-dicarboxylique ont également cette propriété de protéger prophylactiquemsnt contre des manifestations allergiques. Le mode d'action pharmacologique de ces médicaments parait devoir se faire par l'empêchement de la libération des médiateurs d'anaphylaxie.A ce propos, les médicaments qui possèdent cette propriété de protéger prophylactiquement contre des manifestations allergiques par l'inhibition de la libération des médiateurs d'anaphylaxie seront appelés ci-après "biologues de DSCG". On caractérise et déterminé un biologue de DSCG par les résultat et les essais biologiques suivants. Le composé envisagé est d'abord testé dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. Cet essai est utilisé pour déterminer si le composé inhibe les manifestations allergiques. Un biologue de DSCG inhibera les manifestations aller gique. L'activité anti-allergique des biologiques de DSGC varie Cependant, si le composé envisagé ne montre pas une inhibition importante des manifestations allergiques à raison de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale ou-par voie intraveineuse- dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, son activité est géndlralement trop faible pour une utilisation pratique. Puisque essai d'anaphylaxie cutanée pam ve chez le rat seul n'indique pas quel est le mode d'action plaarmaco- logique qui est inhibé, divers autres essais biologiques sont requis pour montrer que le composé produit son activité anti-allergique comme un inhibiteur desmédiateurs d'anaphylaxie lorsqu'on l'ad- ministre à cette dose plutôt que dune manière pharmacologique différente, dest-à-dire comme un antagoniste aux organes terminaux, m cholinergique, un anti-cholinergique ou un stimulateur dé -I'adényl cyclase. Par conséquent, on utilise des essais pour voir si le composé inhibe l'effet de l'histamine, de la sérotonine et de substances d'anaphylaxie réagissant lentement (SRSA), c'est-à-dire que le composé est un antagoniste aux organes terminaux des médiateurs. On peut aussi utiliser quelques essais biologiques bien connus, standaiE, tels que la contraction de l'iléon du cobaye en présence de Epyramine pour évaluer l'activité d'un composé vis-à-vis de SRSA et la contraction de l'iléon du cobaye en présence de méthylsergide, appelé quelquefois Desernil, pour évaluer llactivitE d'un composé vxFà-vis de la sérotonine. Si on observe encore une activité dans ces sytèmes, elle est due à l'action de l'histamine. Un autre mode de contrôle de l'histamine se fait par l'essai spectrofluorimétrique décrit par Shore, Burkhalter et Cohn, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Volume 127, page 182. On peut aussi réaliser des essais en vue d'évaluer l'activité contre la bradykinine, bien qu'on ne considère pas ces résultats comme étant très significatifs étant donné que le rôle de la bradykinine comme médiateur d'anaphylaxie est équivoque. Un biologue de DSCG ne sera pas un antagoniste aux organes terminaux. Si les résultats provenant de ces essais montrent que le composé n'est pas un antagoniste aux organes terminaux des médiateurs, c'est-à-dixe une "antihistamine", on doit alors réaliser d'autres essais pour démontrer que le composé n'exerce pas son activité par cholinergicité ou anti-cholinergicité, tel que par l'annulation de la contraction de la chaîne trachéale du cobaye provoquée par l'acétylcholine. Un biologue de DSCG ne sera pas une suEs- tance cholinergique ou anti-cholinergique. Le composé ne doit pas être non plus un stimulateur de l'adényi cyclase, bien que ceci puisse être quelque peu équivoque, puisque le rôle de la teneur en adénosinemonophosphate cyclique dans l'asthme n'a pas encore pu être établi avec certitude jusqu'à présent. Les composés qui donnent des résultats appropriés dans les essais ci-dessus sont des biologues de DSCG et sont incorporés dans le schéma posologique de sensibilisation et d'entretien faisant l'objet de la présente invention. Des exemples de composés qui sont des biologues de DSCG ont été décrits précédemment dans le présent brevet. Des exemples de composés qui ne sont pas des biologues de DSCG mais qui satisfont. à certains des essais mais pas à tous sont des prostaglandines diverses, telles que la prostaglandine E1 et la prostaglandine E2. Un autre élément qui est significatif pour se rendre compte si le composé donné est ou n'est pas un biologue de DSCG est sa vie sérique. Les composés qui montrent cette activité ont ordinairement des vies sériques courtes. La demi-vie sérique du DSCG chez l'homme est approximativement de 2 minutes. Les essais biologiques ci-dessus peuvent ne pas avoir une précision de 100% pour caractériser les composés qui ont leur efficacité épargnée par le schéma posolciqu e- de sensibilisationentretien décrit dans le présent brevet. S'il y a un léger doute au sujet d'un composé particulier,le schéma posologique de la présente invention peut-êtreréalisé dans le système d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. Si les résultats sont positifs, le composé est un biologue de DSCG en vue de la présente invention. Comme établi précédemment, la quantité de DSCG ou de biologue de DSCG requise pour maintenir un être -humain ou un mammifère dans un état efficace de prophylaxie des allergies peut être réduite fortement lorsqu'on suit le schéma posologique de la présente invention. Après que l'être humain ou le mammifère a rec,u une dose sensibilisatrice de DSCG ou de biologue de DSCG, on obtient une inhibition efficace des allergies avec une dose d'entretien de DSCG ou de biologue de DSCG qui est couramment de 1/200, même inférieure à 1/200, de la dose pratiquée jusqu'à présent. Il est important de noter que le composé utilisé pour la dose sensibilistrice et que le composé utilisé pour la dose d'entretien ne doivent pas être nécessairement les mêmes. L'effet d'épargne est réalisé dans les cas suivants : le composé sensibilisateur est le DSCG et le composé d'entretien un biologue de DSCG, le composé sensibilisateur est un biologue de DSCG et le composé d'entretien est le DSCG, le composé sensibilisateur est un bilogue de DSCG et le composé d'entretien est un biologue de DSCG différent, les composés sensibilisateur et d'entretien sont les mêmes biologues de DSCG. Cette activité thérapeutique tout à fait inhabituelle est apparament due au fait qu'on administre initialement une dose sensibilisatrice de DSCG ou de biologue de DSCG. Pour une raison inconnue, la ou les doses sensibilisatrices initiales paraissent devoir épargner la quantité de la ou des dernières doses d1en- tretien. La ou les doses sensibilisatrices initiales doivent être prises en une quantité telle qu'on obtient un degré efficace d'inhibition de la manifestation allergique. Le dosage de DSCG actuellement utilisé dans le traitement de l'asthme est de 20 mg, adminis trés par insufflation toutes les quatre à six heures.Un avantage supplémentaire d'obtenir un degré d'inhibition aussi élevé que possible, autre que le soulagement des manifestations allergiques du patient que l'on traite, est que dans certains cas une quantité donnée de DSCG ou de biologue de DSCG est d'autant plus efficace dans la situation de la dose d'entretien que le degré d'inhibition de l'allergie de la dose sensibilisatrice est plus élevé. I1 est évidemment préférable d'utiliser une dose sensibilisatrice aussi petite que possible pour obtenir un effet équivalent, c'est-à-dire, par exemple, lorsque le dosage permet d'obtenir une inhibition à 100% de l'allergie, on peut utiliser la plus petite quantité qui permet d'obtenir l'inhibition à 100%. Après que l'être humain ou le mammifère est sensibilisé avec du DSCG ou un biologue de DSCG, on administre une dose d'entretien de DSCG ou de biologue de DSCG. On peut adrninistrer cette dose d'entretien de la même façon que la dose sensibilisatrice. Par exemple, on traite l'asthme sous les actuels rhémas posologiques en DSCG t*Ps les quatre à six heures avec 20 mg de DSCG. La quantité de composé actif t zée ( utilisée dans la dose d'entretien est directement liée à l'effet d'épargne. On peut utiliser une quantité qui apporte une réaction thérapeutique pour l'inhibition d'une allergie jusqu'a une quantité qui apporte une inhibition plus grande de l'allergie dans la situation de la dose d'entretien que dans la situation de la dose sensibilisatrice, c'est-à-dire qu'on épargne sondosage en médicament.Le point où cette rupture dans le dosage apparaît peut être failement observé , comme on peut le voir d'après le type de résultats obtenus ci-après. D'une manière générale, on peut utiliser une dose d'entretien d'environ 0,5 à environ 20 pour cent de la dose sensibilisatrice, d'une manière plus préférée d'environ 1 à environ 10 pour cent, sur une base molaire, lorsque le composé sensibilisateur et le composé d'entretien sont les mêmes. Lorsque les composés sensibilisateur et d'entretien diffèrent, on calcule la dose d'entretien comme si le composé sensibilisateur-était le même que le composé d'entreSen. C'est pourtant le médecin traitant qui décide de la véritable dose d'entretien à administrer puisque chaque individu peut avoir une réaction.ou réponse différente.Une réaction aussi substantielle que possible est évidemment souhaitable pour continuer les doses d'entretien. Lorsque d'après le médecin l'effet d'inhibition de la dose d'entretien sur l'allergique diminue sensiblement, ou bien que l'effet d'épargne n'est plus observé, on peut donner à l'individu la dose sensibilisatrice ordinaire juste pour provoquer un autre schéma posologique de sensibilisation et d'entretien. Le schéma posologique de sensibilisation et d'entretien de la présente invention a l'avantage supplémentaire degré duire sensiblement le nombre d'individus qui deviennent moins sensibles à une administration continue en DSCG ala dose utilisée jus qu'à présent. Si des individus sont dans cet état moins sensible à cause du dosage en DSCG pratiqué jusqu'ici, des doses d'entretien de DSCG ou de biologue de DSCG peuvent etre efficaces dans l'inhibition des manifestations allergiques. Si le degré d'inhibition provoqué par la dose d'entretien diminue fortement ou si cette dose n'est plus efficace, le schéma posologique de sensibilisation-entretien de la présente invention peut-être réamorcé. Les exemples suivants sont donnés dans le but- d'illustrer simplement l'invention et ne la limitent en aucune mani Exemple 1. On Utilise les procédés suivants dans les ssais d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat réalisés ci-après sauf indication contraire. On sensibilise par la peau des rats femelles de la race Sprague-Dawley de 250 gr. avec des anticorps homocytotropiques anti-ovalbumine qui sont labile; à chaud et qui ont un titre d'anaphylaxie cutanée passive de 1/128, Après une période d'attente de 72 heures, les animaux sont testés par voie intraveineuse au moyen d'une dose provocatrice de 4 mg d'ovalbumine (OA) plus 5 mg de colorant bleu Evans. Trente.minutes plus tard, on contrôle sur la peau le bleuis sage extravas cula ire qui provient de la combinaison antigène-anticorps. On utilise des dilutions d'anticorps de manière à ce que chez les animaux témoins la tache la plus difficilement décelable soit une tache de 4 mm, et on utilise 4 ou 5 dilutions inférieures de manière à obtenir une gamme d'anticorps chez chaque animal.On utilise quatre à cinq animaux pour chaque variable dans l'expérience. On.calcule le pourcentage d'inhibition de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (essai ACP) en comparant la cotation des taches obtenues sur les rats traités au DSCG avec la cotation des taches obtenues sur les rats témoins. La cotation des taches est le nombre total de taches décelables sur 1 nombre d'animaux. Traitement sensibilisateur au DSCG : On injecte à des rats sensibilisés passivement du DSCG par voie intraveineuse 2,0 heures avant de leur administrer par voie intraveineuse la dose provocatrice d'antigènes. Deux heures après une dose sensibilisatrice de 10 mg/kg de DSCG par voie intraveineuse, on teste les rats en leur administrant des antigènes seuls. On n'observe aucun effet inhibiteur. Exemple 2. L'évolution dans le temps dé la durée efficace du DSCG chez les rats est indiquée dans le tableau I. On injecte aux rats le DSCG par voie intrapéritonéale et on les teste ensuite en leur administrant par voie intraveinèuse une dose de 4 mg d'ovalbumine et de 5 mg de bleu Evans. On calcdk la cotation des taches trente minutes plus tard à partir d'un total de quatre ani maux pour chaque point minuté. TABLEAU 1. DSCG, Temps séparant la dose injectée Cotation Inhibition, par mg/kg. par voie intrapéritoneale et la des tadose mg/kg. dose provocatrice administrée ches par voie intraveineuse. O 2,25 - + dose provocatrice par voie intr. O 100 + 5 min 1,67 26 + 7 1,67 26 + 10 0,66 73 + 15 1,00 51 + 18 1,25 44 + 20 1s:50 33 + 25 1,67 26 + 30 2,0 11 + 60 2,0 Il Ces résultats indiquent que l'effet du DSCG ne persiste pas chez l'animal pendant des périodes prolongées de temps. En trente minutes, la plus grande partie de l'effet d'inhi- bition du DSCG a disparu. Exemple 3. Le tableau suivant montre l'effet d'épargne en médicament du traitement au' DSCG précédent sur des doses ultérieures dans l'essai ACP chez le rat. On laisse deux heures entre l'injection primaire de DSCG par voie intraveineuse et l'administration d'antigènes par voie intraveineuse, y compris la dose secondaire de DSCG. D'après le tableau I, cette période de temps est d'une longueur telle que l'effet obtenu à partir de la dose initiale de DSCG n'est pas un facteur important. 10 mg/kg de DSCG donnés comme dose sensibilisatrice apportent une inhibition de 79%. 0,1 mg de DSCG donné comme dose sensibilisatrice apporte aucune inhibition. TABLEAU Il. % d'inhibition dans l'essai ACP chez Traitement de sensibilisation le rat au DSCG, aucun antigène Traitement secondaire au DSCG avec Concentration, 4 mg de QA et 5 mg de Bleu Evans mg / kg. Concentration mg kg. 10 51a 51 39 % d'inhibition dans l'essai ACP chez Traitement de sensibilisation Le rat. au DSCG, aucun antigène Trait-er,lent secondaire au DSCG avec Concentration, 4 mg de OA et 5 mg de Bleu Evans mg / kg. Concentration mg / kg. 1,0 98 39 27 0,1 79 39 2 Cette inhibition est la moyenne des pourcentages obtenus sur 15 animau. Les résultats du tableau II démontrent qu'une quantité beaucoup plus petite de DSCG est nécessaire pour montrer une inhibition importante lorsque cette quantité est administrée après une dose sensibilisatrice de DSCG. En fait, O, 1 mg de DSCG n'apporte aucune inhibition dans la situation sensibilisatrice mais apporte une inhibition de 3b/0 dans la situation d'une dose d'entretien. De plus, il apparaît que des doses élevées de DSCG dans la situation sensibilisatrice inhibent l'action de doses élevées de DSCG dans la situation de dose secondaire. Exemple 4. L'effet d'un laps de temps entre les doses primaires ou sensibilisatrices et les doses secondaires par rapport à llef- fet d'épargne en médicament et la réactivité du sujet traité par un nouveau traitement avec le DSCG ou un biologue de DSCG est représenté dans le tableau III. On injecte à des rats une fois par jour une dose de 10 mg/kg de DSCG pendant trois jours. On injecte également en même temps à des rats témoins 1,0 ml de solution saline. Vingt et quarante huit heures après la dernière dose de DSCG dans les trois séries de doses, on injecte à tous les rats du DSCG, 4mg d'ovalbumine et Smg de colorant Bleu Evans. TABLEAU III. % dlinhibition dans l'essai ACP chez le rat 3 injections intra- 20 heures 48 heures veineuses avec après la après la 1,0 ml de solution dernière dernière Dose secondaire de saline. dose de dose de DSCG lomg de 10 mg de DSCG DSCG 10 82 20 73 5,0 47 20 65 1,0 11 58 0 > % d'inhibition dans l'essai ACP chez le rat 3 injections intra- 20 heures 48 heures veineuses avec après la après la 1,0 ml de solution dernière dernière Dose secondaire de saline. dose de dose de DSCG lOmg de 10 mg de DSCG DSCG 0,1 0 52 0 0,05 - 47 2 O 0 O Les résultats du tableau III montrent que l'effet d'épargne en médicament à partir de la dose sensibilisatrice est présent 20 heures grès la sensibilisation mais a disparu 48 heures après la sensibilisation où on note l'effet complet du DSCG. Il' est intéressant de noter que le schéma pré-posologique, c'est-à dire la sensibilisation, utilisé dans ce tableau provoque une inhibition supérieure des doses secondaires à celle indiquée dans le tableau II. De plus, l'effet d'épargne en médicament du dosage secondaire indiqué dans le tableau III est tellement éle vé que l'effet thérapeutique des doses secondaires est supérieur aux doses seandaires inhibées du tableau II. Exemple 5. On montre dans le tableau IV au cours de l'essai ACP chez le rat l'effet d'épargne obtenu en utilisant un biologue de DSCG, le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoline-2,8- 'dicarboxylique, appelé composé 10 C1 dans cet exemple. Lorsqu'on utilise ce composé dans une situation sensibilisatrice, des doses de 2,0 mg/kg, 1,0 mg/kg, 0,025 mg/kg et 0,01 mg/kg donnent respectivement des inhibitions de 93, 86, 44 et 0%. Les résultats du tableau IV sont obtenus de la manière habituelle excepté qu'on utilise une période de sensibilisation d'une durée de 48 heures à la place de 72 heures. TABLEAU IV. % d'inhibition dans l'essai ACP chez le rat Dose de sensibilisation Dose secondaire de composé de composé 10 C1, mg/kg 10 C1, mg/kg. 2,0 1 0.025 0,01 2,0 6 14 33 52 1,0 52 44 44 44 0,025 62 52 23 6 0,01 80 71 44 6 Les résultats du tableau IV montrent qu'une épargne est réalisée avec le biologue de DSCG, à savoir le composé 10 C1, à raison de 0,01 mg/kg comme dose d'entretien lorsqu'on utilise 2,0 ou 1,0 mg/kg de composé 10 Cl comme dose de sensibilisa- tion. Les résultats des tableaux ci-dessus montrent que les compositions de DSCG ou de biologue de DSCG que l'on considérait jusqu'à présent comme contenant des quantités insuffisantes de composé actif pour apporter des réactions thérapeutiques signi ficatives, peuvent inhiber efficacement les allergies si on les administre suivant le schéma posologique de la présente invention. L'effet du schéma posologique est le mieux observé lorsque la quan tité de composé actif est insuffisante pour inhiber une allergie quelconque dans la situation de sensibilisation mais provoque une inhibition importanté de l'allergie lorsqu'on l'utilise dans la situation d'entretien. Lorsque les procédés des exemples ci-dessus sont mis en oeuvre avec différentes combinaisons de DSCG et de biologues de DSCG, on obtient des effets d'épargne en médicament similaires dans la situation de la dose d'entretien. Différentes combinaisons de médicaments, telles que le DSCG comme dose sensibilisatrice et le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 10 chlorp-1,4,6, 9-tétrahydro-4,6 -dioxopyrido /3, 2-g/'quinoline-2, 8- di carbox9tpe comme dose d'entretien; ; le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'=i- de 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoline2,8-dicarboxylique comme dose sensibilisatrice et le DSCG comme dose d'entretien ; le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 1,1', 4,4'-tétrahydro-4,4t-dioxo/6,6'-biquinoline7-2,2'-dicarbo- xylique comme dose de sensibilisation et d'entretien ; le sel de tris (hydroxyméthyl) aminométhane d'acide 1,4,6,9-tétrahydro-10- méthyl-4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoline, 2-8-dicarboxylique comme dose sensibilisatrice et le sel de sodium de l'acide 1,1', 4,4' tétrahydro-4,4'-dioxo/6,6'-biquinoline7-2,2'-dicarboxylique comme dose d'entretien sont des temples de combinaisons de médicaments entrant dans le cadre de la présente invention. Les compositions dans lesquelles le DSCG ou les biologues de DSCG peuvent être utilisées dans la présente invention sont les compositions usuelles utilisées dans le traitement des allergies et des réactions anaphylactiques avec ces composés. Les compositions de DSCG sont décrites dans le brevet des Etats Unis d'Amérique NO 3.419.578. Des compositions de composés structuralement analogues au DSCG sont décrites dans les brevets cités précédemment. Des compositions de composés non analogues du point de vue structural sont également décrites dans certains des brevets cités précédemment. Tel qu'indiqué ci-dessus, l'administration espacée des doses de sensibilisation et d'entretien de la présente invention, c;est-à-dire en maintenant un caftan laps de temps entre les deux doses, est la même qu'avec les traitements antérieurs dans lesquels on utilise le DS.CG ou un biologue de DSCG. Les exemples supplémentaires suivants montrent le schéma posologique et d'autres paramètres. Exemple 6. Dose de sensibilisation On prépare un lot de 10.000 tablettes, contenant chacune 20 mg de DSCG, à partir des types et des quantités d'ingrédients suivants DSCG 200 gr. Phosphate dicalcique 1,300 gr. Méthylcellulose, U.S;P, (15 cps.) 60 gr. Talc 150 gr. Amidon de mails 200 gr. Stéarate de magnésium 12 gr. On mélange à fond le composé et le phosphate dicalcique, on les amène à l'état de granules avec une solution à 7,5 pour cent de méthylcellulose dans l'eau, on les fait passer à travers un tamis no 8 et on les sèches soigneusement. On fait passer les granules séchés à travers un tamis nO 12, on les mélange à fond avec le talc,l'amidon et le stéarate de: magnésium et on les comprime sous forme de tablettes. Dose d'entretien On prépare un lot de 10.000 tablettes, contenant chacune 0,2 mg de DSCG, à partir des types et quantités suivants d'ingrédients DSCG 2 gr. Phosphate dicalcique 1.500 gr. Méthylcellulose, U.S.P. (15 cps.) 60 gr. Talc 150 gr. Amidon de mais 200 gr. Stéarate de magnésium 12 gr. On mélange à fond le composé et le phosphate dicalcique' on les amène- à l'état de granules avec une solution à 7,5 pour cent de méthylcellulose dans l'eau, on les fait passer à travers un tamis nO 8 et on sèche soigneusement. On fait passer les granules séchés à travers un tamis nO 12, on les mélange à fond avec le talc, l'amidon et le stéarate de magnésium et on les comprime à l'état de tablettes. Ces tablettes sont intéressantes dans la prévention des allergies alimentaires chez l'être humain à raison d'une ta-- blette comme dose de sensibilisation suivie d'une tablette comme. dose d'entretien toutes les quatre heures. Exemple 7. Dose de sensibilisation On prépare 1.000 capsules de gélatine dure en deux pièces, chaque capsule contenant 1 mg du sel de tris(hydroxyméthyl) aminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido /3,2-g7quinoline-2,8-dicarboxvlique, à partir des types et quantités suivants d'ingrédients Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide lO-chlo- ro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido/3,2-g7quinoline- 2,8-dicarboxylique (Composé 10 C1) 1 gr. Talc 180 gr. Stéarate de magnésium 10 gr. On mélange à fond les ingrédients et on les verse dans des capsules de la grandeur adéquate. Dose d'entretien On prépare 1.000 capsules de gélatine dure en deux pié- ces, contenant chacune 0,01 mg du sel de trisAhydroxyméthylamino- méthane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido /3,2 g7quinoline-2,8-dicarboxylique, à partir des types et quantités suivants d'ingrédients Composé 10 C1 : 0,01 gr ; Talc : 200 gr ; Stéarate de Mg: 10 gr, On mélange à fond les ingrédients et on les verse dans des capsules de la grandeur adéquate. Les capsules préparés de la sorte sont intéressantes pour contrecarrer les attaques d'allersies alimentaires chez l'être humain à raison d'une capsule comme dose de sensibilisation suivie d'une capsule comme dose d'entretien toutes les quatre- à six heures. Exemple 8. Dose de sensibilisation On prépare une préparation stérile pour injection inramusculaire contenant 10 mg du sel tris-hydroxyméthyl) aminométhane d'acide 1,1', 4,4' -tétrahydro-4,4' -dioxo/6,6 '-biquino- line7-2,2'-dicarboxylique dans chaque millilitre à partir des ingrédients suivants Sel de tris(hydroxyméthyl)amino méthane d'acide 1,1', 4,4' tétrahydro-4, 4 -dioxo- /6,6' -biquinoline7-2,2 '- dicarboxylique 10 gr. Benzoate de benzyle 200 -gr. Méthylparaben 1,5 gr. Propylparaben 0,5 gr. Huile de graines de coton, quantité suffisante pour faire 1.000 ml. Dose d'entretien On prépare une préparation stérile pour injection intramusculaire contenant 0,2 mg du sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 1,1' ,4,4'-tétrahydro-4,4'-dioxo/6,6'-bi- quinoline/-2,2"-dicarboxylique dans chaque millilitre à partir des ingrédients suivants Sel de tris (hydroxyméthyl) amino- méthane d'acide 1,1',4,4'- tétrahydro-4,4'-dioxo /6,6' -biquinoline7-2,2 I - dicarboxylique 0,2 gr. Benzoate de benzyle 200 gr. Méthylparaben 1,5 gr. Propylparaben 0,5 gr. Huile de graines de coton, quantités suffisantes pour faire 1.000 ml. On donne un millilitre de la dose de sensibilisation suivie de 1 ml de la dose d'entretien toutes les quatre à douze heures pour le traitement -.rophylactique de rhinite allergique chez l'être humain. Exemple 9. Dose de sensibilisation On micropulvérise un mélange pulvérulent comprenant 2 gr. de DSCG et une dose suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange et on place 50 mg de poudre dans une capitule conçue pour être incorporée dans un insufflateur de manière à produire 50 mg de poudre par dose. Dose d'entretien On micropulvérise un mélange pulvérulent comprenant 40 mg de DSCG et une dose suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange et on place 50 mg de poudre dans une capsule conçue pour être incorporée dans un insufflateur de manière à produire 50 rag de poudre par dose. On administre d'abord une capsule contenant la dose de sensibilisation,et ensuite une capsule contenant la dose d'entretien toutes les quatre à six heures pour la prévention d'attaques asthmatiques chez l'être humain. Exemple 10 Dose de sensibilisation On micropulvérise un mélange pulvérulent comprenant 0, 1 gr du sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoline-2,8- dicarboxylique et une quantité suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange et on place 50 mg de poudre dans une capsule conçue pour être introduite dans un sinsufflateur afin de produire 50 mg de poudre par dose. Dose d'entretien On micropulvérise un mélange pulvérulent comprenant 0,005 gr de sel tris(hydroxymethylEaminométhane d'acide 10-chloro-1;4,6,9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoline-2,8- dicarboxylique et une quantité suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange et on place 50 mg de poudre dans une capsule conçue pour être introduite dans un insufflateur de manière à produire 50 mg de poudre par dose. On administre d'abord une capsule contenant la dose de sensibilisation et ensuite une capsule contenant la dose d'entretien toutes les quatre à six heures pour la prévention d'attaques asthmatiques chez l'être humain. Exemple 11. Dose de sensibilisation On micropulvérise un mélange pulvérulent comprenant 2 gr de DSCG et une quantité suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange et on place.50 mg de poudre dans une capsule conçue pour être introduite dans un insufflateur de manière à produire 50 mg de poudre par dose. Dose d'entretien On micropulvérise un mélange pulvérulent comprenant 0,005 gr de sel de tris (hydroxyméthyl)laminométhane d'acide 10-chloro-1,4,6-9-tétrahydro-4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoline-2,8- dicarboxylique et une quantité suffisante de lactose pour faire 5 grade mélange et on place 50 mg de poudre dans une capsule conçue pour être incorporée dans un insufflateur de manière à produire 50 mg de poudre par dose. On administre d'abord une capsule contenant la dose de sensibilisation et ensuite une capsule contenant la dose d'entretien toutes les quatre à six heureipour la prévention d'attaques asthmatiques chez î1être humain. Exemple 12. On répète l'exemple 9 à-l'exception qu'on utilise dans la dose d'entretien moins de 2 mg de DSCG. Par exemple, on mélange 190 mg de DSCG avec une quantité suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange. On micropulvérise le mélange et on divise la poudre en capsules pesant 50 mg de manière obtenir 1,9 mg de DSCG par dose d'entretien. Exemple 13. On répète l'exemple 9 à l'exception qu'on utilise moins de 1 mg de DSCG dans la dose d'entretien. Par exemple, on mélange 90 mg de DSCG avec une quantité suffisante de lactose pour faire 5 gr de mélange. On micropulvérise le mélange et on divise la poudre en capsules pesant 50 mg de manière à obtenir 0,9 mg de DSCG par dose d'entretien. Exemple 14. On prépare comme dose d'entretien des compositions de DSCG à inhaler, ces compositions étant de préférence insufflées, contenant environ 0,1 à moins de I mg de DSCG, de préférence environ 0,2 à environ -0,9 mg de DSCG. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition pharmaceutique contenant une quantité anti-allergique de cromoglycate disodique ou de biologue de cromoglycate disodique efficace du point de vue thérapeutique,caractérisé en ce que cette quantité procure une plus forte inhibition de l'allergie dans la situation de la dose d'entretien que dans la situation de la dose de sensibilisation. 2. Composition suivant la revendication l,caractérisée en ce que la quantité de cromoglycate disodique ou de biologue de cromoglycate disodique ne procure pas une inhibition efficace de l'allergie dans la situation de la dose de sensibilisation. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour l'inhalation et en ce qu'elle donne environ 0,1 à moins de 2 mg de cromoglyeate disodique. 4. Composition suivez la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle donne environ O,I' à moins de 1 mg de-cromoglycate diSodique. *"