Brevet FR2243940A1 — publié le 19750411

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de nouveaux acides amino-7 céphalosporaniques caractérisés par un reste acyl dérivé d'un acide naphtyridine-1,8 carboxylique fixé sur atome d'azote de la position 7 ; ltinvention se rapporte également aux composés ainsi préparés. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes remarquables gram.positives et gram.négatives. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un reste alcoyle léger et Rt représente un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy. Le procédé de fabrication visé par ltinvention consiste dans l'action d'un amino-7 céphéme ou de l'un de ses sels sur un dérivé activé de formule II d'un acide nalidizique dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un reste -0-C0-0-Rt, dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. Les composés de formule Il dans lesquels s est un reste - 0 - CO - 0 R' sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z'-CO-O-R', dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide nalidixique correspondant ou sur l'un de ses sels. les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide nalidixique correspondant ou l'un de ses sels. les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par ltaction d'un chlorure de chlorocarbonyloxy-ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide nalidixique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de llamino-7 céphéne, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, dediméthylaniline, d'éthylmorpholine et, plus généralement-, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Les sels convenables des acides nalidixiques permettant de préparér leur dérivé activé de formule II sont ceux formés avec les métaux et bases organiques azotées tertiaires comme ci-dessus. L'opération est effectuée dans un solvant inerte envers les réactifs, en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre -5 C et +20pu mais il est parfois interessant de chauffer pour terminer la réaction. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but dtillustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 / (dihydro-1.4 éthyl-1 méthyl-7 oxo-4 nanhtyridine-1.8 s1-3) carboxamidog -7 carboxy.-4 méthyl-3 eéphéme-3. Dans 100 millilitres de benzéne anhydre contenant 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium provenant de la réaction du phosgène sur le diméthylformamide, on introduit, en une heure environ, 25,5 grammes (0,1 mole) de nalidixate de sodium ; on soumet le tout à une forte agitation pendant une heure puis ajoute 500 millilitres de chloroforme et 23,6 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 cé- pnéme-3, sel de sodium après avoir refroidi vers 0 C ; on laisse remonter la temnérature à celle de l'ambiante au bout d'une heure et lave deux fois à l'eau froide ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le mélange solvant sous pression réduite. EXEMPLE 2 [(dihydro-1,4 diméthyl-1,7 oxo-4 naphtiridine-1.8 yl-3) carboxamido]-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéne-3. Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers -5 C, on introduit 21,6 grammes (0,1 mole) d'acide (dihydro-1,4 diméthyl-1,7 oxo-4 haphtiridi- ne-1,8 yl-3) carboxylique, 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthylamine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chlorroformiate d'éthyle ; on agite pendant une heure en maintenant vers -5RC puis ajoute 21,4 grammes (0,1 mole) d'acide amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3 ; on laisse progressivement remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On élimine l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 3 [(dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtiridine-1,8 yl-3) carboxamido] -7 carboxy-4 acétoxvméthyl-3 céphéme-3. Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers + 5 C, on introduit 29,4 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3, sel de sodium ; on agite et introduit peu à peu 25,1 grammes (0,1 mole) de chlorure de nalidixoyle ; on agite pendant une heure en laissant remonter la temAé- rature à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de sodium. L'acétone est éliminée par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. R 5 V E N D I C .N T I O N S 1 - Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un reste alcoyle léger et R' représente un atome dthydrogène ou un reste acétoxy. 2 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par le [(dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtiridine-1,8 yl-3) carboxamido] -7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3. 3 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par le [(dihydro-1,4 diméthyl-1,7 oxo-4 naphtiridine-1,8 yl-3) carboxanzido 7-7 carboxy-4 méthyl -3 cépheme-3. 4 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par le / (dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtiridine-1 ,8 yl-3) carboxamido]-7 carboxy-4 acétoxyméthyl-3 céphéme-3. 5 - Procédé de fabrication de composés définis dans la revendication 1 consistant dans l'action d'un amino-7 céphéme ou de l'un de ses sels sur un dérivé activé de formule II d'un acide nalidixique dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un reste -0 CO-O-Rt, dans lequel R1 est un reste alcoyle, bensyle ou phényle, ou un+ reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce quton utilise un sel dudit amino-7 céphéme choisi parmi ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, et de diméthylaniline. 7 - Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise un sel de sodium. 8 - Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise un sel de triethylamine. 9 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5à 8 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un solvant inerte choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halogénés et les N,N-dialcoylamides.