Brevet FR2211225A1 — publié le 19740719

La présente invention a pour objet de nouveaux amides de l'acide dihydroapovincaminique, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle représente un radical hétérocyclique, la chaîne A étant une chaîne alcoylène saturée renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant être éventuellement interrompue par un hétéro-atome tel que 0, S ou un groupe amino dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire. A titre d'exemple, peut signifier la pyrrolidine, la pipéridine, la perhydroazépine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, la N-méthylpipérazine, etc... De plus, la chaîne alcoylène peut porter, en des positions quelconques, un ou plusieurs substituants alcoyliques de faible masse moléculaire. Dans tout ce qui précède, "alcoyle de faible masse moléculaire" désigne un groupe alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. Les amides selon l'invention peuvent former avec les acides-pharmaceutiquement acceptables des sels d'addition qui entrent dans le cadre de l'invention. On peut utiliser les amides et leurs sels comme médicaments, en thérapeutique humaine et vétérinaire, et notamment dans le domaine cardiovasculaire. La préparation des nouveaux amides est réalisée par application des méthode générales de synthèse des amides. On fait réagir l'acide dihydroapovincaminique ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec une base hétérocyclique. Ainsi, l'acide dihydroapovincaminique ou l'un de ses sels de métal alcalin vest transformé en un halogénure d'acide, par exemple à l'aide d'un halogénure d'oxalyle, et, en particulier, le chlorure d'oxalyle, ou à l'aide d'un halogénure de thionyle ou d'un dérivé chloré du phosphore. Cette réaction s'effectue de préférence à température ambiante au sein d'un solvant non polaire, par exemple d'un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène. On peut cependant ajouter au solvant non polaire un accepteur d'acide halogénohydrique, notamment une base organique tertiaire, la pyridine par exemple. L'halogénure d'acide peut être isolé du solvant, ou utilisé au sein de celui-ci pour l'étape suivante. La transformation de cet halogénure d'acide en amide s'effectue en faisant réagir l'halogénure d'acide à chaud avec la base hétérocyclique choisie, en milieu neutre ou, de préférence, basique, éventuellement en présence d'une base organique tertiaire. Une variante du procédé ci-dessus consiste à transformer l'acide dihydroapovincaminique en un autre de ses dérivés fonctionnels, par exemple un ester aicoylique, que l'on fait ensuite réagir avec la base hétérocyclique choisie pour obtenir l'amide voulu les exeaples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. Piperidinyl dihydro-16,17 apovincamide et son hémimalate A une suspension de 23,3 g (0,075 mole) d'acide dihydro-16,17 apovincaminique dans 2 litres de benzène anhydre, on ajoute 9,5 g (o (0,075 moles de chlorure d'oxalyle. On agite cette suspension pendant quinze heures, puis on additionne successivement 5 ml de pyridine anhydre et 7 g (0,075 mole) de pipéridine fraichement rectifiée. On chauffe la solution pendant une heure à la température du reflux du benzène, puis on évapore le solvant au bain-marie sous vide. On dissout le résidu dans un litre d'eau, on alcalinise par de l'ammoniaque, on extrait plusieurs fois à l'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de sodium, on filtre et on chasse l'éther.On recueille ainsi 11,1 g de pipéridinyl dihydro-16,17 apovincamide et sous forme d'un composé cristallisé ; P.F. = 162-165 ] 25080 = + 39 (alcool, e = 1) 578 Analyse : C25H33ON3 Calc. 7 C 76,68 H 8,50 0 4,09 N 10,73 TT. 7 76,65 8,52 4,16 -10,76 En mettant en présence des quantités équimoléculaires de la base précédente et d'acide malique, on obtient l'hémimalate de pipéridinyl dihydro-16,17 apovincamide ; P.F. = 130-133 . Analyse : C29H39O 6N3 Calc. 7 C 66,26 H 7,48 N 7,99 0 18,26 Tr. % 66,32 7,46 7,91 18,19 EXEMPLE 2. Morpholinyl dihydro-16,17 apovineamide et son hémimalate. A une suspension de 16,2 g (0,05 mole) d'acide dihydro-16,17 apovincaminique dans 1,5 litre de benzène anhydre, on ajoute 6,35 g (0,05 moles de chlorure d'oxalyle. On abandonne cette suspension pendant quinze heures sous agitation à la température ambiante, puis on additionne 4,4 g (0,05 molel de morpholine. On abandonne le mélange pendant cinq heures, on évapore le benzène au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans du chlorure de méthylène, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on purifie le résidu par-pas- sage sur une colonne de 200 g d'alumine au sein de l'éther.On recueille finalement le morpholinyl dihydro-16,17 appvincamide sous forme de cristaux qui 220 fondent à 222-224 i a 578 = + 40 (chloroforme, c = 1) Analyse : C28H37N307 Calc. 7 C 73,25 H 7,94 0 8,13 N 10,68 Tr. % 73,21 7,92 8,19 10,73 En mettant en présence des quantités équimoléculaires de la base précédente et d'acide malique, on obtient l'hémimalate de morpholinyl dihydro-16,17 apovincamide ; P.F. = 134-137 . Analyse : C28H37N307 Calc. 7 C 63,74 H 7,07 0 21,23 N 7,97 Tr. % 63,69 7,08 21,30 7,90 Les essais pharmacologiques réalisés sur les composés de l'invention ont révélé d'intéressantes propriétés, notamment dans le domaine cardiovasculaire. Ce sont, en particulier, des coronarodilatateurs, des vasodilatateurs périphériques et cérébraux et, par conséquent, des hypotenseurs. Ils améliorent tout particulièrement le débit cérébral ainsi que l'utilisation de l'oxygène au niveau de cet organe-. Les résultats montrent que les composés selon l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire comme coronarodilatateurs et vasodilatateurs périphériques et cérébraux. L'administration se fera, notamment, mais non limitativement, par voie buccale ou endorectale. Par voie orale, elle sera effectuée sous toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie d'administration, en particulier : comprimés pouvant être dragéifiés ou enrobés, capsules, gélules, etc..., le principe actif étant associé aux excipients usuels de ces formes médicamenteuses. La dose par unité de prise sera de 1 å 30 mg. Par voie endorectale, l'administration se fera à la dose de 1 à 60 mg, le principe actif étant réparti dans tous excipients connus pour suppositoires. La dose quotidienne maximale est de 100 mg pour les deux voies ci-dessus. Les amides selon l'invention peuvent être associés, dans un médicament, à tout produit qui leur est théràpeutiquement et chimiquement compatible. REVENDICATIONS 1) Amides de l'acide dihydroapovincaminique répondant à la formule générale dans laquelle représente un radical hétérocyclique, la chaîne A étant un alcoylène saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant être éventuellement interrompue par un hétéro-atome tel que 0 ou S, ou un groupe amino dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant 1 à 6 atomes de carbone, la chaîne alcoylène A pouvant de plus porter, en des positions quelconques, un ou plusieurs substituants alcoyliques renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 2) Sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables des composés selon la revendication 1). 3) Le pipéridinyl-dihydroapovincamide, son hémimalate et ses autres sels pharmaceutiquement acceptables. 4 > Le morpholinyl dihydroapovincamide, son hémimalate et ses autres sels pharmaceutiquement acceptables. 5 > Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1) à 4). 6) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 > à 4). 7) Préparation des produits selon la revendication 1), caractérisée par le fait que l'on transforme l'acide dihydroapovlncaminique en l'un de ses dérivés fonctionnels et fait réagir l'intermédiaire obtenu avec une base hétérocyclique. 8J Préparation selon la revendication 7), caractérisée par le fait que le dérivé fonctionnel de l'acide dihydroapovincaminique est un halogénure d'acide. 9) Préparation selon la revendication 8), caractérisée par le fait que l'halogénure d'acide intermédiaire n'est pas isolé avant réaction avec la base hétérocyclique.