Brevet FR2215206A1 — publié le 19740823

L'invention concerne une association nouvelle de principes actifs connus et plus particulièrement une composition pulvérulente de lactulose cristallisé et de sorbitol cristallisé utile comme médicament notamment pour le traitement de la constipation. Le lactulose est connu pour ses propriétés laxatives et a déja eté employé comme sirop pour le traitement de la constipation. Toutefois, les sirops de lactulose contiennent encore d'autres hydrates de carbone, par exemple : lactose, galactose, glucose et fructose, dont la présence peut présenter dans certains cas des inconvénients. Les doses de sirop nécessaires pour obtenir un résultat clinique sont comparativement élevées, et chez certains malades le goût trop sucré provoque une répulsion. Cet inconvénient n'est pas observé avec l'association faisant l'objet de la présente invention. Quant au sorbitol, il est connu pour ses propriétés laxatives, cholagogues et cholérétiques et est employé dans de nombreux médicaments, L'association lactulose-sorbitol potentialise l'effet de stimulation intestinale des deux constituants pris isolément et permet dans la majorité des cas d'obtenir un effet évacuateur avec des doses très inférieures aux doses efficaces du lactulose seul en sirop, L'association est applicable au traitement des constipations chroniques, des constipations des grabataires, des constipations p st-opératoires des adultes et des enfants, mais aussi comme médicament cholagogue et cholérétique. La composition, objet de l'invention, est un mélange de lactulose cristallisé, de sorbitol cristallisé et facultativement d'un excipient parfumé en poudre. Il n'est en effet pas nécessaire d'ajouter un parfum à la comp sition du fait que le lactulose et le sorbitol ont tous les deux un goût agréable. Le lactulose, ou 1-4-Bêta-galactosido-fructose est un disaccharide de synthèse de formule On le prépare à partir du lactose par épimérisation en milieu alcalin, par exemple : une solution de lactose est traitée avec l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium à une température de 50 à 800C. Par cristallisation fractionnée on sépare le lactose non réagi après avoir neutralisé la solution alcaline. Les aldoses (reste de lactose, galactose et glucose) sont transformés en acides aldoniques correspondants (acide lactobionique, galactonique et gluconique), par exemple : par l'oxydation en brome ou par l'électro-oxydation suivant Isbell. Les acides aldoniques sont séparés de la solution de lactulose soit sous forme des sels de calcium correspondants, soit par fixation sur un échangeur d'ion basique. La solution de lactulose est finalement traitée avec du méthanol et on obtient le lactulose cristallisé. A l'état cristallisé, le lactulose est chimiquement pur et on peut donc connaitre exactement sa quantité. Le sorbitol est un sucre de formule On le trouve à l'état naturel dans certains fruits baies, cerises, prunes, poires, etc... et on le fabrique industriellement à partir du glucose par hydrogènation en présence de cuivre et de chrome comme catalyseur ou par réduction-électrolytique. Des essais ont été effectués pour déterminer la proportion relative des deux constituants à employer. On a trouvé que le pourcentage en poids de lactulose dans la composition de lactulose et de sorbitol peut varier entre 25 5' et 75 9 et que la valeur optimale est de 50 cp. On prépare les compositions en mélangeant intimement les deux composants avec facultativement un excipient parfume en poudre. Le mode préféré de conditionnement du produit est le stockage en sachets étanches scellés contenant une dose active de la composition. Lorsque le malade désire absorber une dose de médicament, il lui suffit de verser le contenu d'un sachet dans un verre d'eau et d'absorber le tout après solubilisation du médicament, laquelle s'effectue quasi-instantanément. La posologie quotidienne de deux cuillérées à soupe du mélange lactulosesorbitol en quantités égales est efficace dans la majorité des cas, elle correspond par jour au maximum à 8 g de lactulose et 8 g de sorbitol au lieu de 20 g de lactulose contenu dans 2 cuillerées à soupe d'un sirop à 50 . Dans certains cas, une posologie quotidienne de deux cuillérées à café du mélange s'est avérée efficace, ainsi que le montre l'étude clinique dont on donnera plus loin les résultats. Cette étude a eu pour objet de vérifier l'activité thérapeutique et la tolérance du mélange en parties égales de lactulose et de sorbitol cristallisés. Elle a porté sur quinze malades dont dix femmes, âgés de 37 à 68 ans Ces malades étaient avant tout des constipés chroniques obligés de se traiter en permanence par des laxatifs huileux ou non, souvent associés à des suppositoires de glycérine. Dans les antécédents on pouvait noter comme facteur déclenchant : une cholécystectomie pour lithiase (2 fois) une appendicectomie (2 fois) une amibiase une hépatite virale parfois, des épisodes-menstruels. L'examen radiologique du gros intestin par voie basse a montré un dolichosigmoide (4 fois) un mégadolichocolon (2 fois) une atonie avec ptose (2 fois) une ectasie c cale (1 fois) La rectoscopie montrait de temps à autre une anite due à la constipation et aux suppositoires glycérinés. La posologie variait avec chaque individu, fonction du poids et de l'étiologie. Elle s'échelonnait entre 2 cuilleres à café et 2 cuillères à. soupe. Aucune intolérance ne s'est manifestée, hormis un malade qui se plaignit d'un léger ballonnement les cinq premiers jours de la cure. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant TABLEAU N Sexe Age DIAGNOSTIC EXAMEN PARACLINIQUES DOSE et DUREE TOLERANCE RESULTATS 1 F 68 Constipation post- Lavement baryté normal. 3 cuillérées à Parfaite Excellents opératoire. café, 20 jours. 2 F 47 Constipation au- RX = Dolichosigmoide, 1 cuillérée à Parfaite Excellents cienne. rectoscopie = anite, soupe au cou cher, 20 jours. 3 F 52 Constipation ag- RX = Atonie colique + 2 cuillérées à Parfaite Excellents gravés par octasion cecale. soupe, 10 jours. 4 M 52 Constipation an- RX = Mégadolichocolon. 3 cuillérées à Parfaite Excellents cienne. entremets, 15 jours. 5 F 47 Constipation an- RX = Mégadolichosigmol- 3 cuillérées á Parfaite Excellents cienne. de, Endoscopie: café, 20 jours. anorectite. 6 M 48 Constipation an- RX = colon normal. 1 cuillérée à Parfaite Excellents cienne. aoupe puis 1 cuillérée à en tremente 12 jours. TABLEAU (suite) N Sexe Age DIAGNOSTIC EXAMEN PARACLINIQUES DOSE et DUREE TOLERANCE RESULTATS 7 F 52 Constipation RX = Dolichosigmoïde, 2 cuillérées à ca- Parfaite Excellents post-opératoire. cholangiographie nor- fé, 15 jours. male. 8 M 37 Constipation RX = Dolichocolon gau- 2 cuillérées à Léger bal- Excellents ancienne. che. soupe puis 2 cuil- lonnement. lérées à entrements. 15 jours. 9 F 45 Constipation RX = Colon normal. 3 cuillérées à Parfaite Excellents ancienne. café puis 3 1/2 cuillérées à ca fé, 20 jours. 10 M 42 Colite post- Absence de parasite. 2 cuillérées à ca- Parfaite Excellents ambienne. fé, 20 jours. 11 F 63 Constipation RX = Atonie colique 2 cuillérées à Parfaite Excellents ancienne avec transversoptose. soupe puis une cuillérée à sou pe, 15 jours. 12 F 38 Costipation RX = colon normal 2 cuillérées à Parfaite Excellents prémenstruelle. froittis vaginal normal entrements, 15 jours. TABLEAU (suite) N Sexe Age DIAGNOSTIC EXAMEN PARACLINIQUES DOSE et DUREE TOLERANCE RESULTATS 13 M 47 Constipation RX = Ectasie cecale. 2 cuillérées à sou- Parfaite Excellents post-opéra- pe, 10 jours. toire. 14 F 52 Constipation RX = colon normal, 2 cuillérées à en- Parfaite Excellents ancienne biologie hépatique tremets puis une, agravée. normale 20 jours. 15 F 39 Constipation RX = Mégacolon. 1 cuillérée á sou- Parfaite Excellents dès l'enfance pe, 20 jours. Les résultats obtenus sont absolument remarquables, d'autant plus qu'il s'agit de constipés de longue date, ayant essayé jusque là de nombreux médicaments et notamment ceux à base de lactulose seul ou de sorbitol seul. L'effet de synergie du mélange est remarquable, non seulement à l'égard du lactulose, ainsi qu'il a été dit plus haut, mais aussi à l'égard du sorbitol. Le sorbitol étant plus utilisé pour ses propriétés cholagognes et cholérétiques que pour ses propriétés laxatives, le sorbitol n'étant un laxatif efficace qutà des doses élevées provoquant généralement des coliques violentes. L'association en parties égales de lactulose et de sorbitol constitue un excellent médicament contre la constipation, actif, bien toléré et pouvant entre ingéré à la demande du sujet qui demeure le maître de sa posologie REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif une association de lactulose cristallisé et de sorbital cristallisé dans un rapport pondéral compris entre 1:3 et -3:1 et comme excipient facultatif un parfum en poudre. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend des quantités pondérales égales de lac tulose et de sorbitol cristallisés. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les produits actifs et l'excipient facultatif sont conservés dans des sachets étanches contenant une dose efficace de principe actif. 4. Application d'une composition selon l'une des revendications 1 à 3 pour le traitement des constipations chroniques, des constipations des grabataires, des constipations postoperatoires des adultes et des enfants mais aussi comme médicament cholagogue et- ciiolé-rétique