Brevet FR2240018A1 — publié le 19750307

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs André Henri PASSEDOUET et Robert EIPON, concerne les nouveaux sels dtaluminium etlou de magnésium de la diacétylornithine de formule générale : leur préparation et les compositbns qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les indices a, b, c et d sont des nombres entiers et 11 indice a est supérieur ou égal à 1. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les-produits de formule genérale (I) dans laquelle - c étant égal à O, les indices a, b et d sont lies par la relation a + d = 3b et, de préférence, ils ont respectivement les valeurs 5, 3 et 4 ou 10, 9 et 17; - b étant égal à O, les indices a, c et d sont liés par la relation a + d = 2c et, de préférence, ils ont respectivement les valeurs 2, 1 et O ; - b et c etant égaux ou supérieurs à 1, les indices a, b, c et d sont liés par la relation a + d = 3 b + 2 c ; et la diacétylornithine est sous la forme D, L ou DL. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent etre préparés selon un des procédés suivants 1) Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'indice c est égal à 0 peuvent etre obtenus par action d'un dérivé réactif de l'aluminium tel qu'un alcoolate sur la diacétylornithine en solution aqueuse. Les alcoolates d'aluminium qui conviennent particulierement bien sont ceux qui sont obtenus à partir des alcools aliphatiques contenant i à 3 atomes de carbone tels que le méthylate, l'éthylate ou l'isopropylate d'alu- minium. De préférence on fait réagir ltisopropylate d'aluminium en suspension dans ltisopropanol sur une solution aqueuse de diacetylornithine à une température comprise entre 50 et 80 C. 2) Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'indice b est égal å 0 peuvent etre obtenus par action d'un dérivé reactif du magnésium tel que lioxyde, l'hydroxyde ou un alcoolate sur la diacétylornithine en solution aqueuse. De préférence on fait réagir l'hydroxyde de magnésium en solution aqueuse sur la diacetylotnithine en solution aqueuse à une température comprise entre 30 et 80 C. 3) Les produits de formule générale (I) dans laquelle b et c sont égaux ou superieurs à 1 peuvent être obtenus par action dtun derivé réactif du magnésium tel que l'oxyde, l'hydroxyde ou un alcoolate puis d'un dérivé réactif de l'aluminium tel qu'un alcoolate,sur la diacétylornithine en solution aqueuse. De préférence on fait réagir l'hydroxyde de magnesium en solution aqueuse puis ltisopropylate d'aluminium en suspension dans ltisopropanol sur la diacétylornithine en solution aqueuse à une température comprise entre 50 et 80oC. Les produits de formule générale (I) qui sont obtenus selon les procédés de la présente invention peuvent être séparés du milieu réactionnel après concentration de ce dernier sous pression réduite et éventuellement traitement du résidu obtenu par un mauvais solvant tel que l'acétone. La composition des produits de formule générale (I) obtenus selon les procédés de la présente invention sera fonction des proportions moléculai res entre la diacétylornithine et le composé de l'aluminium etlou de magnésium mis en jeu. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques remarquables associées à une faible toxicité0 ils sont particulièrement intéressants comme anti-ulcères et comme agents protecteurs de la muqueuse gastro-intestinale. Ils possèdent aussi une bonne activité cicatrisante. Chez l'animal les produits se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,25 et 0,5 g/kg par voie orale sur les ulcères gastriques induits expérimentalement, chez le rat, selon la technique de Shay H. et collez Gastroenterology, 5, 43 (1945), ou, chez le cobaye, par l'administration d'histamine selon la technique de Anderson W. et Watt J., J. Physiol. (Londres), 14?, 52 P (1959). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique : TEMPLE 1 A 216 g (1 mole) de diacétylornithine dissous dans 900 cm3 dteau distillée à 600C, on ajoute 183,6 g (0,9 mole) dtisopropylate d'aluminium en suspension dans 150 cm3 d'isopropanol. Après la fin de l'addition le milieu réactionnel est agité et chauffé à 600C pendant 3 heures. L'isopropanol est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite.Après filtration du milieu reactionnel pour éliminer les impuretés insolubles, le filtrat limpide et incolore est concentré sous pression réduite de façon à obtenir un gel après l'élimination de liteau. Le gel est repris plusieurs fois par de l'acétone avant dlobtenir un précipité filtrable Après séchage du précipité obtenu, on obtient 254 g de sel d'aluminium de diacétylornithine sous forme d'une poudre blanche qui répond à la formule : AI % = 8,7 (théorie = 9,05) EXEMPLE 2 A 259 g (1,2 mole) de diacétylornithine dissous dans 900 cm3 d'eau distillée à 600C, on ajoute 147 g (0,72 mole) dtisopropylate d'aluminium en suspension dans 150 cm3 d'isopropanol. Après la fin de 11 addition, le mélange réactionnel est agité et chauffé à 600C pendant 3 heures.Après traitement du milieu réactionnel comme à l'exemple 1, on obtient 250 g de sel d'aluminium de diacétylornithine sous forme d'une poudre blanche qui répond à la formule : Al h-= 6,8 (théorie = 6,61) EXEMPLE 3 A 172,8 g (0,8 mole) de diacétylornithine dissous dans 1200 cm3 doleau distillée à 600C on ajoute 11,66 g (0,2 mole) d'hydroxyde de magnésium en solution dans 20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé et agité à 600C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 81,6 g (0,4 mole) d'isopropylate d'aluminium en suspension dans 100 cm3 d'isopropanol puis le milieu est agité et chauffé à 600G pendant 30 minutes. Après traitement du milieu réactionnel comme à l'exemple 1, on obtient 175 g de sel d'aluminium et de magnésium de diacétylornithine sous forme d'une poudre blanche qui répond à la formule : Al % = 5,45 (théorie : 5,35) Mg % = 2,36 (théorie : 2,42). EXEMPLE 4 A 216 g (1 mole) de diacétylornithine dissous dans 600 cm3 dteau distillée à 600C on ajoute 29,16 g (0,5 mole) de magnésie en suspension dans 100 cm3 doleau. Le mélange devient limpide après 5 minutes d'agita tion à 600C. On poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes à 60 C. Après élimination de l'eau en étuve ventilée à 500C, le résidu est repris par 2 fois 300 cm3 d'acétone, filtré, essoré et séché. Le précipité est repris encore une fois par 200 cm3 d'acétone puis filtré, essoré et séché en étuve ventilée à 60 C, On obtient ainsi 190 g de sel de magnésium dc la diacétylornithine sous forme d'une poudre blanche qui répond à la formule : Mg % = 5,17 (théorie = 5,34). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent etre mises sous forme appropriée à la voie orale,-rectalc, parentérale ou topique, notamment dermique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimes des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharosc, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou lthuile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile dtolive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillawts, émusifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide dtun filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de ltemploi dans de Peaustérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les topiques se présentent notamment -sous forme de pommades. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies médicamenteuses et diverses et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcère gastrique ou duodénal, ulcère peptique). Les compositions qui contiennent un ou plusieurs produits de formule générale (I) dans laquelle 11 indice c est supérieur ou égal à I sont utiles dans le traitement des désordres créés par les déficits magnésiens Ctroubles neuromusculaires > . En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 1 et 5 g par jour par vie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin -déterminera la posologie qutil estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante ; - sel d'aluminium de la diacétylornithine selon l'exemple 1 ... 0,500 g - amidon ... 0,150 g - silice précipitée ... 0,095 - stéarate de magnésium 00000550 . , 0,005 g. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau sel d'aluminium etXou de magnésium de la diacétyl ornithine, caractérisé en ce qu'il repond à la formule générale : dans laquelle les indices a, b, c et d sont des nombres entiers et l'indice a est supérieur ou égal à 1 et tels que : - lorsque l'indice c est égal à 0, les indices a, b et d sont liés par la relation a + d = 3 b ; - lorsque l'indice b est égal à 0 > les indices a, c et d sont liés par la relation a + d = 2 c - lorsque les indices b et c sont égaux ou supérieurs à 1, les indices a, b, c et d sont liés par la relation a + d = 3 b + 2 c ; et la diacétylornithine est sous la forme D, L ou DL. 2 - Un nouveau sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que, l'indice c étant égal à O, les indices a, b et d sont respectivement égaux à 5, 3 et 4. 3 - Un nouveau sel selon la revendication I, caractérisé en ce que, l'indice c étant égal à 0, les indices a, b et d sont respectivement égaux à 10, 9 et 17. 4 - Un nouveau sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que, l'indice c étant égal à 1, les indices a, b et d sont respectivement égaux à 4, 2 et 4. 5 - Un nouveau sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que, ltindice c étant égal 1, les indices a, b et d sont respectivement égaux à 2, 0, 1 et 0. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel l'indice c est égal à 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif de l'aluminium sur la diacétylornithine en solution aqueuse. 7 - Un procédé de préparation d'un produit selon a revendication 1, pour lequel l'indice b est égal à 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif du magnésium sur la diacétylornithine en solution aqueuse. 8 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l pour lequel les indices b et c sont égaux ou supérieurs à 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif du magnésium puis un dérivé réactif de l'aluminium sur la diacétylornithine en solution aqueuse. 9 - Procédé selon les revendications 6 ou 9, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'aluminium est l'isopropylate d'aluminium. 10 - Procédé selon les revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que le dérivé réactif du magnésium est l'hydroxyde de magnésium. t . Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants.