Brevet FR2228779A1 — publié le 19750822

La présente invention a pour objet de nouveaux esters de l'acide anthranilique répondant à la formule générale (I) ainsi que leur procédé de préparation. Dans cette formule A représente une chaine alcoylène linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 5 atomes de carbone, et R représente un atome d'halogène ou un radical trihalogénométhyle, trihalogénométhoxy ou trihalogénométhylthio. Les composés de l'invention sont des intermédiaires de synthèse chimique servant à la préparation de nouveaux médicaments. On peut les préparer par un procédé qui comporte, obligatoirement, la condensation d'un amino-alcool de formule (II) dans laquelle A et R possèdent les significations déjà précisées, avec un dérivé de l'acide benzoïque de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et- soit Y1 et Y2, qui sont alors identiques, représentent chacun un atome d'oxygène ou d'hydrogène, - soit Y2 représente un atome d'hydrogène et X et Y1 se cyclisent en formant ensemble le pont Uniquement dans le cas où Ylet Y2 représentent chacun un atome d'oxygène, le procédé comprend une étape supplémentaire consistant à réduire le groupe NO2 d'un groupe NH2 après avoir effectué la condensation des composés (II) et (III). Cette préparation peut donc être effectuée selon 3 variantes qui sont illustrées par les schémas réactionnels suivants Schéma 1 La réaction est effectuée de préférence à la température du reflux d'un solvant apolaire, notamment d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction est réalisée de préférence à chaud, au sein d'un solvant apolaire, en particulier d'un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, et en présence d'un métal alcalin. Schéma 3 L'étape de condensation est effectuée au sein d'un solvant apolaire, tel que le chloroforme, en opérant d'abord à froid (-200 à + 20 ) et en chauffant ensuite progressivement jusqu'à 50 -80 pour terminer la réaction. L'étape de réduction supplémentaire est réalisée par voie catalytique ou chimique et, notamment, par hydrogénation en présence de charbon palladié. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. Anthranilate de (m-trifluorométhylphénol-4' pipérazino)-2 éthyle (R = -CF3 en méta) (Schéma 1) On chauffe à la température du reflux pendant 3 heures un mélange de 22 g (0,08 mole) de (i-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol et de 17,5 g (0,107 mole) d'anhydride isatoique dans 200 ml de toluène, la réaction étant suivie par des examens en CCM (éluant CH2C12-acétone 9-1). On filtre la solution chaude, après avoir ajouté un peu de noir animal, on évapore le toluène du filtrat et on reprend le résidu de l'évaporation par de l'éther.On filtre un léger insoluble constitué par de l'anhydride isatoique, on chasse l'éther, on triture le produit restant dans de l'éther de pétrole pour le mettre en suspension, on l'essore et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. On recueil le 23 g (Rendement = 73,2 %) d'anthranilate de (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthyle qui fond à 730. Analyse : C20H22F3N302 (393,41) Calc. % -: C 61,06 H 5,63 N 10,68 Tr. % : 61,23 5,70 10,68. EXEMPLE 2. Anthranilate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle (R = C1 en méta) (Schéma 1) On chauffe pendant 3 heures à la température du reflux dans 125 ml de toluene 7,2 g (0,03 mole) de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthanol et 6,55 g (0,04 mole) d'anhydride isatoique. On filtre la solution toluénique chaude, on évapore le toluène du filtrat, on reprend le résidu de l'évaporation par de l'éther pour séparer un peu d'anhydride isatoique qui n'a pas réagi, on filtre et on chasse l'éther. On triture le produit restant dans de l'éther de pétrole, on l'essore et on le recristallise deux fois successivement dans l'alcool isopropylique. On recueille ainsi 7,6 g (Rendement = 70 /0) d'anthranilate de (mchlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle fondant à 760. Analyse : C13H22C1N302 (359,86) Calc. % : C 63,41 H 6,16 N 11,67 C1 9,85 Tr. % : 63,67 6,32 11,59 9,11. EXEMPLE 3. Anthranilate de (m-trifluorométhylthiophénsl-4' pipérazino)-2 éthyle (R = SCF3 en méta) (Schéma 1) On chauffe pendant 3 heures à la température du reflux 5,7 g (0,0186 mole) de (m-trifluorométhylthiophényl-4' pipérazino)-2 éthanol et 3,3 g (0,021 mole) d'anhydride isatoique dans 100 ml de toluène. On ajoute un peu de noir animal, on filtre la solution toluénique chaude, on évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu de l'évaporation par de l'éther, on filtre un peu d'anhydride isatotque puis on chasse l'éther. On triture le résidu dans de l'éther de pétro le, on ltessore et on le recristallise dans l'alcool isopropylique.On recueille ainsi 6,2 g (Rendement = 78 %) d'anthranilate de (m-trifluorométhylthiophényl-4' pipérazino)-2 éthyle, qui fond à 83 . Analyse : C20H22F3N302S (425,48) Calc. % : C 56,46 H 5,21 N 9,87 Calc. avec 1,47 d'eau (dosée par la méthode de Karl Fischer) : 55,67 5,35 9,73 Tr. % : 55,28 5,09 9,62 55,31 5,16 9,56. EXEMPLE 4. Anthranilate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 méthyle (R = C1 en méta) (Schéma 2) Dans un appareil à distiller, on introduit 10,6 g (0,07 mole) d'anthranilate de méthyle, 12,1 g (0,05 mole) de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthanol, 150 ml de toluène sec et 0,09 g de sodium. On chauffe pendant 2 heures 30 au bain d'huile en distillant lentement le méthanol éliminé dans la réaction de transestérification. On filtre la solution toluénique chaude pour éliminer un léger insoluble, on évapore le toluène du filtrat, on triture le résidu dans l'éther de pétrole, on l'essore et on le recristallise dans l'alcool isopropylique.On recueille ainsi. 13 g (Rendement = 72 %) d'anthranilate de Cm- chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle qui fond à 770 et que l'on identifie au produit préparé dans l'exemple 2 par un point de fusion mélangé. Analyse : C13H22C1N302 (359,86) Calc. % : C 63,41 H 6,16 N 11,67 Tr. % : 63,51 6,37 11,31 63,45 6,20 11,65. EXEMPLE 5. Anthranilate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipErazino)-2 éthyle (R = CF3 en méta) (Schéma 2) En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, on fait réagir, en distillant lentement pour éliminer le méthanol formé au cours de la réaction, 33,6 g (0,122 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol, 22 g (0,146 mole) d'anthranilate de méthyle et 0,1 g de sodium dans 150 ml de toluène. Après 2 heures de chauffage, on filtre la solution toluénique chaude, on évapore le solvant, on triture le résidu de l'évaporation dans l'éther de pétrole, on l'essore et on le recristallise dans l'alcool isopropylique.On recueille ainsi 36,5 g (Rendement = 76 7) d'anthranilate de (m-trifluorométhylphényl-4' pipéra- zino)-2 éthyle qui fond à 740 et que l'on identifie au produit obtenu dans l'exemple 1 par un point de fusion mélangé. Analyste : C20H22F3N3O2 (393 > 41) Calc. % : C 61,06 H 5,63 N 10,68 Tr. % : 60,90 5,74 10,66. EXEMPLE 6. Anthranilate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle (R = C1 en méta) (Schéma 3) a) A une solution refroidie P -10 de 5 g (0,021 mole) de (m-chlorophényl4' pipérazino)-2 éthanol dans 30 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 3,9 g (0,021 mole) de chlorure de nitro-2 benzoyle dans 20 ml de chloroforme. On maintient la température entre -5 et 100 pendant toute la durée de l'addition, puis on la laisse revenir à celle du laboratoire. On termine la réaction par un chauffage pendant 2 heures à 600 sous agitation. On refroidit, on filtre le chlorhydrate de l'amino-ester précipité, on le met en suspension dans du chlorure de méthylène et en agitant on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium pour libérer la base. On lave la couche organique par de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on chasse le solvant du filtrat, et on recristallise le produit restant deux fois successivement dans l'alcool isopropylique. On recueille ainsi 6,1 g (Rendement = 74,8 %) de nitro-2 benzoate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle qui fond à 58 . Analyse : ClgH20C1N304 (389,84) Calc. % : C 58,53 H 5,17 N 10,77 C1 9,09 Tr. % : 58,33 5,30 10,80 9,36 58,30 5,21 b) On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique, en présence de 1 g de charbon palladié à 10 %, une solution de 5,75 g (0,015 mole) de nitro-2 benzoate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle dans 100 ml de méthanol. La quantité théorique d'hydrogène (1 1.) est absorbée en 40 minutes. On filtre le catalyseur, on évapore le méthanol du filtrat et on recristallise le produit de la réduction dans l'alcool isopropylique. On recueille 4 g (Rendement = 74,1 %) d'anthranilate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle qui fond à 770 et que l'on identifie au même produit, préparé dans les exemples 2 et 4, par un point de fusion mélangé. REVENDICATIONS 1) Nouveaux esters de l'acide anthranilique répondant à la formule génerale (I) dans laquelle A représente une channe alcoylène linéaire ou ramifiiez comportant 1 à 5 atomes de carbone, et R représente un atome d'halogène ou un radical trihalogénoniéthyle, trihalogénométhoxy ou trihalogénométhylthio 2) L'anthranilate de (m-chlorophényl-4' pipérazino)-2 éthyle. 3) L'anthranilate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle. 4) L'anthranilate de (m-trifluorométhylthiophényl-4' pipérazino)-2 éthyle. 5) Préparation des composés selon la revendication 1) par un procédé qui comporte, obligatoirement, la condensation d'un amino-alcool de formule (II) dans laquelle A et R possèdent les significations déjà précisées dans la revendication 1) - avec un dérivé de oxacide benzotque de formule (III) dans laquelle x représente un atome d'halogene ou un radical aicoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et - soit Y1 et Y2, qui sont alors identiques, représentent chacun un atome d'oxygène ou d'hydrogène, - soit Y2 représente un atome d'hydrogène et X et Y1 se cyclisent en formant ensemble le pont uniquement dans le cas où Y1 et Y2 représentent chacun un atome d'oxygène, étape supplémentaire de réduction du groupe N02 après la condensation des composés (II) et (III). 6) Utilisation des composés (I) selon l'invention comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de nouveaux médicaments.