Brevet FR2207704A1 — publié le 19740621

La présente invention se rapporte à une nouvelle catégorie de dérivés dtisoxàzolone et aux procédés de préparation de tels dérivés; et elle'concerne, plus particulièrement, un dérivé d'isoxazolone, portant un substituant amino-carbonyle cyclique en position 2, qui répond à la formule: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical al coyle iSferieur ou un atome d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alxoxycarbonyle ou un radical aryle; R1 et R2 peuvent également former, ensemble aveC les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau benzénique condensé avec le noyau d'isoxazolone; et le groupement de formule représente un radical amino cyclique saturé pouvant porter un substituant et un hétéroatome supplémentaire. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un dérivé d'oxazolone de formule (I). Dans la formule ci-dessus (I), le radical alcoyle inférieur contint, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et peut être, par exemple, le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,- isobutyle, sec.-butyle ou tert.-butyle. L'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome, de fluor, ou d'iode. Le radical alcoxycarbonyle contient,de préférence,1 à 4 atomes de carbone danSle fragment alcoxy et peut entre, par exemple, le radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle ou butoxycarbonyle. Le radical aryle est, de préférence en C6 -Cîo et peut être par exemple le radical phényle ou naphtyle. On envisage que le groupement englobe les radicaux amino cycliques saturés et comportant de 5 à 7 éléments, et ces radicaux peuvent être également interrompus par un ou plusieurs hét4- ro-atomes, tels que des atomes d'azote, d'oxygène, etc, autres que l'atome d'azote amino fixé à l'atome de carbone du fragment carbonyle et on peut citer, à titre d'exemple, les radicaux pipéridyle, pyrrolidyle, hexaméthylène-imino, morpholyle et pipérazyle. Ces radicaux amino cycliques peuvent également porter un substituant dans n'importe quelle position possible, un tel substituant pouvant être notamment un radical alcoyle en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ou un radical aryle portant facultativement un radical alcoyle ou un halogène de substitution, par exemple phényle, chlorophényle ou tolyle. La demanderesse a maintenant établi que les dérivés dtiso- xazolone de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Plus précisément, certains de ces dérivés ont un pou -voir analgésique élevé; certains d'entre eux possèdent une activité anti-inflammatoire puissante; certains autres ont une forte activité antitussive; et enfin certains autres dérivés ont une activité anti-hypertensive, de sorte que les divers composés sont utilisables comme médicaments. En conséquence, l'invention a pour but principal de réaliser les nouveaux dérivés d'isoxazolone de formule (I) possédant des propriétés pharmacologiques efficaces. D'autre part, l'invention vise à fournir un procédé de préparation de tels dérivés de formule (I). D'autres buts de l'invention ressortiront de la description qui va en être faite ci-après: Selon un premier aspect de l'invention, cette dernière a pour objet les nouveaux dérivés d'isoxazolone de formule (I > . En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les dérivés dwisoxazx lone qu'on préfère, et qui appartiennent à une catégorie plus efficace, peuvent être représentés par la formule: dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène;R4 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical phényle; et le groupement de formule représente un radical morpholyle, un radical pyrrolidyle, un radical pipéridyle ou un radical pipéridyle substitué par un alcoyle en C1-C4, un radical hexaméthylène-imino, un radical 4-phényl-pipérazyle ou un radical 4-Chalophényl )pipérazyle. Une catégorie particulièrement préférée des dérivés d'isoxazolone de formule (I) est constituée par les composés de RrmuS: dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome ou le radical méthyle; et est un atome dthydro- qène ou un radical méthyle, éthyle ou phényle; et le groupement de formule représente un radical morpholyle, pipéridyle, pyrrolidyle, 2, 6-diméthylpipéridyle, hexaméthyléne-imino, 4-phé- nylpipérazyle ou 4-(3-chloro-phényl) pipérazyle. Parmi les dérivés les plus representatifs de formule (I) selon l'invention, on citera les composés suivants dont chacun est désigné par un numéro. Compos Nb Nom chimique 1 2-(pipéridinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one 2 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one 3 2-(hexaméthylèneiminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one 4 2-(pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one 5 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-5-méthyl-4 isoxazolin-3-one 6 2-(2,6-diméthylpipéridinocarbonyl)-5-méthyl-4 isoxazolin-3-one 7 2-(morpholinocarbonyl)-4,5-diméthyl-4-isoxazolin 3-one 8 2-(morpholinocarbonyl)-5-éthyl-4-isoxazolin-3-one 9 2-(morpholinocarbonyl)-5-phényl-4-isoxazolin-3 one 10 2-(N-3-chlorophénylpipérazino-carbonyl)-4 chloro-5-méthyl-4cisoxazolin-3-oe 11 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-4-chloro-5-méthyl 4-isoxazol in-3-one 12 2-(morpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one On peut administrer facilement les dérivés d'isoxazo1one (I) aussi bien par voie orale que par voie parentérale sous forme de doses unitaires dans les diverses présentations courantes dans le domaine médical. C'est ainsi que les produits peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, poudres, capsules, solutions,etc, alors que les préparaticns pour admi- nistration par voie parentérale peuvent être des solutions, suspensions, émulsions, etc, pour injections sous-cutanées, intraveineuses ou intramusculaires. On peut préparer facilement les divers produits en doses appropriées en utilisant les techniques courantes en pharmacologie et en mélangeant ces dérivés, avec des excipients et des additifs pharmaceutiquement acceptables bien connus.Selon la solubilité, la stabilité et les autres propriétés physico-chimiques des dérivés actifs de formule (I) et aussi selon la nature et la sévérité de la maladie ou de l'état qu'on désire traiter, on peut facilement choisir la présentation doséè la plus appropriée et sa préparation ne pose aucun problème aux spécialistes. La dose journalière totale d'un dérivé d'isoxazolone de formule (I) peut être comprise entre environ 20 et 1500 mg pour un patient adulte, mais des dosages journaliers plus petits ou plus grands peuvent également être appliqués en tenant compte du poids du patient et de son âge, ainsi que de la nature et de la sévérité de la maladie et de divers autres facteurs. Par exem ple, un dosage journalier de ce principe actif, quand on l'utilise en qualité d'un médicament analgésique et anti-inflammatoire, est en général compris entre environ 300 et 1500 mg pour un patient adulte1 une dose unique représentant environ de 100 à 500 mg qui peuvent être administrés en plusieurs unités posologiques. Une autre dose quotidienne totale comme antitussifs est d'environ 30 à 100 mg pour un patient adulte, une dose unique représentant environ de 10 à 25 mg qui peuvent être administrés en 3 ou 4 unités posologiques. Quand le produit est utilisé contre l'hypertension, la dose journalière totale pour un adulte est d'environ 20 à 120 mg et on l'administre en une à trois prises contenant chacune de 20 à 40 mg de principe actif. Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière a pour objet un procédé de préparation d'un dérivé d'îsoxazolone de formule (I). Ce procédé peut être mis en oeuvre de deux façons différentes qu'on rappellera respectivement "Technique A" et "Technique B". Selon la technique A, on fait réagir un dérivé d'isoxazolone de formul dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et X représente un atome d'halogène, avec une amine cvclique de formule: (v) dans laquelle le groupement est tel que défini précédemment. Selon la technique B, on fait réagir un dérivé d'hydroxyisoxazole de formule: dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut, avec un halogénure de carbamoyle de formule: dans laquelle X et le groupe sont tels que définis plus haut. Plus précisément, dans la technique A, on prépare la ma- tière première, c'est-à-dire le dérivé d'isoxazolone de formule (IV), en faisant réagir le dérivé d'hydroxyisoxazole (VI) avec un halogénure de carbonyle ( par exemple le phosgène, un dibromu re de carbonyle, etc.) dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant hydrocarboné, par exemple le benzène ou le toluène, un hydrocarburè halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme,ou un solvant du type éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne.Après cela, on met ven contact intime le dérivé d'isoxazolone ainsi obtenu (IV) avec une amine cyclique (V) en présence ou en l'absence d'un solvant mais, de préférence, en présence d'un solvant. Le solvant qu'on peut utiliser dans cette réaction peut être un solvant quelconque n'ayant pas d'effet fâcheux sur la réaction. Parmi les solvants qui conviennent, on mentionnera les hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène et le xylène, les hydrocarbures halogénés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène, divers éthers comme par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le disulfure de carbone,etc.Comme le comprendront aisément les spécialistes, la réaction dans ce mode de mise en oeuvre est typiquement uredésydrohalogénation et, en conséquence, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un liant pour acides. Parmi les liants pour acides qu'on peut utiliser dans cette réaction, on indiquera pratiquement tous les agents qu'on utilise normalement dans les procédés de déshydrohalogénation et, en particulier, les bases minérales, par exemple des composés basiques de métaux alcalins et aussi des bases organiques comme les amines tertiaires. En variante, l'amine cyclique (V) peut être utilisée en un excès approprié par rapport à la proportion requise pour la réaction, et, dans ce cas, cette amine jouera à la fois le rôle d'un réactif et celui d'un liant pour l'acide. En vue de rendre le système de réaction plus homogène, assurer un déroulement plus uniforme de la réaction et faciliter le traitement après la réaction, il est recommandé d'utiliser, en qualité de liant pour l'acide, une amine tertiaire, par exemple une amine cyclique saturée ou insaturée, une amine à chaine droite, et notamment: la triéthylamine, la tributylamine, la trioctylamine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, la N-éthylmorpholine, la N-méthyl-pyrrolidine, la N-méthylpipéridine, la N,N'-diméthylpipérazine, la triéthylénediamurgla pyridine, la quinoléine,etc. I1 est usuel et préférable dutiliser la triéthylamine en raison de son abondance sur le marché. La quantité de l'agent liant pour l'acide est avantageusement équimolaire ou légèrement plus grande que la quantité de la matière de départ. La température de la réaction n'est pas critique mais, le plus souvent, la réaction se déroule régulièrement à la température ambiante et permet d'obtenir le produit désiré avec un bon rendement, bien qu'on puisse utiliser une température plus élevée ou moins élevée. La durée de la réaction n'est pas critique mais, en général, elle est terminée en quelques heures. Le réactif, c'est-à-dire l'amine cyclique (V), peut être utilisé sous forme d'une base libre ou d'un sel d'addition avec un acide.Si l'on opte pour un sel d'addition avec un acide de l'amine cyclique (V), il est en général recommandé d'utiliser une quantité de liant pour l'acide qui ne soit pas seulement suffisante pour neutraliser l'acide libéré dudit sel d'addition, mais aussi pour remplir son rôle de liant de l'acide. Une fois la réaction terminée, on peut recueillir le produit désiré (I) à partir du mélange de réaction par une technique classique. Par exemple, si le solvant est d'un type non miscible avec l'eau, on sépare les substances insolubles par filtration du mélange de réaction, on lave le filtrat avec un acide ou une base convenable ou avec de l'eau et ensuite on élimine le solvant par distillation, ce qui permet d'obtenir le produit désiré. Eventuellement, on peut soumettre le produit ainsi recueilli à un supplément de purification, par exemple par recristallisation, chromatographie ou une technique équivalente. Suivant le second mode de réalisation (technique B),on peut exécuter la réaction par une mise en contact intime de la matiere-première (VI) avec un halogénure de carbamoyle (VII) en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte, mais, de préférence, en présence d'un tel solvant, la réaction effectuée suivant ce mode de réalisation peut être ccnsidérée comme une déshydrohalogénation mais il n'est pas recommandé, dans ce cas, d'accélérer la réaction par l'incorporation d'un aqent liant pour l'acide; on a intérêt à effectuer la réaction dans des conditions plus régulières par chauffage étant donné que la présence d'un liant pour l'acide tend à produire un isomère indésirable du produit final, c'est-a-dire le dérivé d'isoxazole portant un groupe carbamoyloxy en position 3. Le solvant qu'on peut utiliser pour cette réaction peut être choisi parmi les solvants qui n' in- fluent pas fcheusement sur la réaction, par exemple des hydrocarbures-, des hydrocarbures halogénés, des hydrocarbures nitré, etc. Comme on l'a dit plus haut, on peut accélérer la réaction par chauffage et on préfère donc, dans ce mode de réalisation, utiliser un solvant dont le point d'ébullition est relativement élevé, c'est-à-dire d'environ 80 C ou plus élevé, comme c'est le cas du benzène, du toluène, du xylène, du chlorobenzène, du nitrobenzène, du o,o-dich-lorobenzène, du trichloréthane, du nitrométhane, de la ligroïne, du dioxanne, du diéthoxyéthane, etc. On préfère particulièrement les solvants hydrocarbonés dans lesquels l'acide halogénohydrique formé in situ pendant la réaction est moins soluble, de sorte qu'on ùtilise le plus souvent le toluène, le xylène ou un solvant analogue. Pour augmenter le rendement en produit désiré et pour accélérer la réaction, on préfère également éliminer du système de réaction l'acide halogénohydrique formé au cours de la réaction, en introduisant pour cela un gaz inerte, tel > par exemple, que de ltazote, de l'ar-gon ou de l'hélium @azeux. La température de reaction n'est pas critique mais on préfère qu'elle soit comprise entre 60 et 1500C environ ou, mieux encore, entre 100 et 12C"C. La durée de la réaction n'est pas critique et varie selon la température et d'autres facteurs mais le plus souvent la réaction est terpine en un laps de temps compris entre 2 et LG heures. Une fois la réaction terminée, on peut recueillir le produit désiré à partir du mélange de réaction par un procédé usuel. Par exemple, on élimine le solvant par distillation et on obtient ainsi le produit désiré. Si nécessaire, on peut soumettre le produit récupéré à un supplément de purification par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, chromatographie,etc. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1. 2-(pipéridinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one A une solution de 0,85 g de 3-hydroxy-isoxazole dans 20 ml de benzène sec, on ajoute 1 ml de phosgène liquide et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on élimine, par distillation sous pression réduite, l'excès de phosgène et le benzène et on dissout de nouveau le résidu dans 40 ml de benzène sec. A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de 0,765 g de- pipéridine et 1,0 g de triéthylamine dans du benzène, tout en agitant avec refroidissement à la glace, après quoi on agite à température ambiante pendant 1 heure de plus. On recueille, par filtration, la masse cristalline séparée in situ et on la lave avec de l'éther. On lave successivement le filtrat et la liqueur de lavage combinée avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium,de nouveau avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et, après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, on soumet le résidu à une chromatographie en colonne ( gel de silice, mélange 3:1 de n-hexane et d'acétone comme éluant),puis on recristallise dans du n-hexane et on obtient ainsi 0,95 g du produit désiré. Rendement: 54,0%; P.F. 102-1050C. Analyse pour Cg H1 Na03: Calculé: C 55,10; H 6,17; N 14,28 Trouvé: C 54,99; H 6,1 ; N 14,21 Pratiquement par le même procédé que celui qui vient d'être décrits on prépare les divers composés d'isoxazolone qui sont énumérés ci-après: 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one, Rendement: 56,9 %, P.F. 96,5 - 97 C Analyse pour C14H15N3O3: Calculé: C 61,26; H 5,48; N,15,18 Trouvé C 61,52; H 5,53; N, 15,37 2-(hexaméthylèneiminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one, Rendement 52,4%, P.F. 65,5 - 66 C Analyse pour C10H14N2O3: Calculé: C 57,13; H 6,71; N,13,32 Trouvé:C 57,08; H 6,69; N,13,37 2-(pyrrolidinocarbonyl ) -4-isoxazolin-3-one, Rendement: 71,3 %, P.F. 1170C Analyse pour C8H1oN203: Calculé: C 52,74; H 5,53; N 15,38 Trouvé: C 52,94; H 5,51; N 15,26 2-(morpholinocarbonyl )-4-isoxazolin-3-one, Rendement: 73,0 %, P.F. 118-1190C Analyse pour C8H1oN204: Calculé: C 48,48; H 5,09; N 14,14 Trouvé: C 48,57; H 5,17; N 13,89 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-5-méthyl-4-isoxazolin-3-one, Rendement: 83,6 %, P.F. 102-103 C Analyse pour C15H17N303: Calculé: C 62,71; H 5,96; N 14,62 Trouvé:C 62,72; H 5,89; N 14,69 2-(2,6-diméthylpipéridinocarboxyl)-5-méthyl-4-isoxazolin 3-one, Rendement: 65,3 %, P.F. 111,5 - 112 C Analyse pour C12H18N203: Calculé: C 60,49; H 7,61; N 11,95 Trouvé: C 60,36; H 7,62; N 11,71 2-(morpholinocarbonyl)-4,5-diméthyl-4-isoxazolin-3-one, Rendement: 64,4 %; P.F. 71 - 72 C Analyse pour C10H14N2O4: Calculé: C 53,09; H 6,24; N 12,38 Trouvé: C 52,74; H 6,36; N 12,62 2-(morpholinocarbonyl)-5-éthyl-4-isoxazolin-3-one, Rendement: 54,2 %, P.F. 77 - 78 C Analyse pour C1oHl4N204: Calculé: C 53,09; H 6,24; N 12,38 Trouvé: C 53,24; H 6,23; N 12,51 2-(morpholinocarbonyl)-5-phényl-4-isoxazolin-3-one, Rendement: 67,5 %, P.F. 113-114 C Analyse pour C14H14N204: Calculé: C 61,31; H 5,15; N 10,21 Trouvé: C 61,26; H 9,10; N 10,47 2-(N-3-chlorophénylpipérazinocarbonyl)-4-chloro-5-méthyl-4isoxazolin-3-one, Rendement: 53,4 %, P.F. 128,5 - 129,50C Analyse pour C15H15Cl2N3O3: Calculé: C 50,58; H 4,25; N 11,80; Cl 19,91 Trouvé:C 50,99; H 4,32; N 11,65; Cl 19,86 2- (N' -phénylpipérizinocarbonyl )-4-chioro-5-méthyl-4-isoxa zolin-3-one, Rendement: 62,3 %, P.F. 117,5 - 118,5 C Analyse pour C15H16ClN303: Calculé: C 55,99; H 5,01; N 13,06; Cl 11,01 Trouvé: C 55,90; H 4,99; N 13,16; Cl 11,07 5-phényl-2-(4-méthylpipérizinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one, P.F. 125 - 1270C Analyse pour C16Hl8N203: Calculé: C 67,11; H 6,34; N 9,78 Trouvé: C 67,00; H 6,30; N9,81 5-phényl-2-(2-méthylpipérizinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one, P.F. 100-1020C Analyse pour C16Hl8N203: Calculé: C 67,11; H 6,34; N 9,78 Trouvé: C 66,90; H 6,25; N 9,87 5-phényl-2-(4-benzylpipérizinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one, P.F. 120 - 1230C Analyse pour C22H22N2O3: Calculé:C 72,91; H 6,12; N 7,73 Trouvé; C 73,03; H 6,14; N 7,93 5-phényl-2(2,6-diméthylmorpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3 one, P.F. 130 - 1320C Analyse pour C16H18N2 4 Calculé: C 63,56; H 6,00; N 9,27 Trouvé: C 63,33; H 6,03; N 9,54 5-phényl--(N-méthylpipérazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one, P.F. 136 - 1380C Analyse pour C15H17N2O3 Calculé: C 62,70; H 5,96; N 14,63 Trouvé: C 62,50; H 5,97; N 14,76 5-phenyl-2-(N-phénylpipérdzinocGrbcnyl)-4-isoxazolin-3-one, P.F. 135 - 1370C Analyse pour C20H19N3O3: Calculé: C 68,75; H 5,48; N 1,03 Trouvé: C 68,63; H 5,53; N 12,29 5-méthyl-2-(4-benzylpipérizinocarbonyl)-4-isoxazOlin-3-one, P.F. 120 - 123 C Analyse pour C17H20N203: Calculé:C 67,98; H 6,71; N 9,33 Trouvé: C 67,90; H 6,91; N 9,66 2-pipérizinocarbonyl-benzisoxazolin-3-one, P.F. 110 - 1110C Analyse pour C13H14N203: Calculé: C 63,40; H 5,73; N 11,38 Trouvé: C 63,48; H 5,86; N 11,33 2-4-méthylpipérizinocarbonyl)-benzisoxazolin-3-one, P F. 101 - 103 C Analyse pour: C14H16N203: Calculé: C 64,60; H 6,20; N 10,76 Trouvé: C 64,32; H 6,10; N 10,75 2-(N-méthylpipérazinocarbonyl)-benzisoxazolin-3-one, P.P. 117 - 1200C Analyse pour C13H15N303: Calculé: C 59,76; H 5,79; N 16,08 Trouvé: C 59,58; H 5,88; N 15,99 2-(N-phénylpipérazinecarbonyl)-benzisoxazolin-3-one, P.F. 92 - 95 C Analyse pour C18H17N2O3: Calculé: C 66,86; H 5,30; N 13,00 Trouvé: C 66,65; H 5,31; N 13,17 N,N'-bis-(3-cxc-5-phényl-4-isoxazolin-2-4-carbonyl)-trans 2,5-diméthylpipérazine, P.F 243 - 2440C Analyse pour C26H24N4O6: Calculé: C 63,92 H 4,95; N 11,47 Trouvé : C 63,72; H 5,10;N 11,28 EXEMPLE 2 2-(2,6-diméthyl-pipéridinocarbonyl)-5-méthyl-4-isoxazolin-3-one. On chauffe sous reflux pendant 12 heures une solution de 2,1 g de N-chlorocarbonyl-2,6-diméthylpipéridine et 1,G g de 5-methyl-3-hydroxyisoxazole dans 40 ml de toluène. Après l'arrêt du dégagement du gaz chlorhyd--ique, on laisse le mélange de réaction au repos et ensuite on élimine ie solvant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie en colonne (gel de silice ; mélange 2-0:1 ae benzène et d'acétone comme éluant) et on recristallise dans de l'éther isopropylique, ce qui donne 1,1 g du produit désiré. Rudement : 46,2 ; P.F. 111,5-112 C. Analyse pour C12H18N2O3: calculé : C, 60,49 ; H, 7,61 ; N, 11,75 trouvé : C, 60,36 ; H, 7,6z ; N, 11,71. Pratiquement par le même procédé que celui qui vient d'être décrit, on prépare les divers composés d'isoxazolone qui sont énumérés ci-après 2-(pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one Rendement : 65,9% ; P.F. 117"C. Analyse pour C8H10N2O3: calculé : C, 52,74 ; H, 5,53 ; N, 15,38 trouvé : C 52,94 ; H, 5,51 ; N, 15,26. 2-(hexaméthylèneiminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one Rendement : 48,5% ; P.F. 65,5-660C. Analyse pour C10H14N203 calculé : C, 57,13 ; H, 6,71 ; N, 13,32 trouvé : C, 57,08 ; H, 6,69 ; N, 13,37 2-(morpholinocarbonyl)-4,5-diméthyl-4-isoxazolin-3-one Rendement : 70,8% ; P.F. 71-72 C. Analyse pour C10H14N2O4 : calculé : C, 53,09 ; H, 6,24 ; N, 12,38 trouvé : C, 52,74 ; H, 6,36 ; N, 12162. 2-(morpholinocarbonyl)-5-éthyl-4-isoxazolin-3-one Rendement : 57,5X ; P.F. 77-78 C. Analyse pour C10H14N2O4 calculé : C, 53,C9 ; H, 6,24 ; N, 12,38 trouvé : C, 53,24 ; H, 6,23 ; N, 12,51. 2-(morpholinocarbonyl)-5-phényl-4-isoxazolin-3-one Rendement : 73,06 ; P.F. 113-1140C. Analyse pour C14H14N204 calculé : C. 61,31 ; H, 5,15 ; N, 10,21 trouvé : C, 61,26 ; H, 5,10 ; N, 10,47. 2-(morpholinocarbonul)-4-isoxazolin-3-on Rendement : 55,6%; P.F. 118-119 C. Analyse pour C8H1oN204 : calculé : C, 48,48 ; H, 5,09 ; N, 14,14 trouvé : C, 48,57 ; H, 5,17 ; N, 13,87. 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-4-chloro-5-méthyl-4-isoxazolin 3-one Rendement : 62,0% ; P.F. 117,5-118,5 C. Analyse pour C15H16ClN303 : calculé : C, 55,99 ; H, 5,01 ; N, 13,06 ; C1, 11,01 trouvé : C, 55,90 ; H, 4,99 ; N, 13,16 ; Cl, 11,07. 2~(4-benzylpipéridinocarbonyl)-5-phényl-4-isoxazolin-3-one Rendement : 60,8% ; P.F. 120-1230C. Analyse pour C22H22N2O3 calculé : C, 72,91 ; H, 6,12 ; N, 7,73 trouvé : C, 73,03 ; H, 6,14 ; N, 7,93. 2-(N-phénylpipéridinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one Rendement : 61,1% ; P.F. 96,5-970C. Analyse pour C14H15N303 calculé : C, 61,26 ; H, 5,48 ; N, 15,18 trouvé : C, 61,52 ; H, 5,53-; N, 15,37. Comme il a été expliqué plus haut, les dérivés d'isoxazolone (I) selon l'invention manifestent diverses propriétés pharmacologiques et, en particulier, de fortes activitées analgésiques, anti-inflammatoires, antitussives et anti-hypertensives. Pour mieux mettre en évidence la portée de l'invention, on décrit ciaprès certains essais effectués sur des animaux et qui mettent en lumière les propriétés pharmacologiques des dérivés de formule (I). METHODES D'ESSAI I - Préparation de la solution d'essai Parmi les divers composés d'essai qui sont indiqués plus loin, on forme avec chacun des composés solubles dans l'eau une solution saline physiologique alors qu'on utilise chacun des composés qui ne sont pas solubles dans lleau,ou qui ne sont que très modérément solubles, pour préparer une suspension à 0,3%. II - Activité analgésique Méthode : Par le procédé ("Acide acétique-Contorsions1,) décrit par B.W. Whittle dans Brit. J. Pharmacol., 22, 246 (1964), on effectue l'essai sur des souris males de la souche ddW, pesant chacune de 20 à 25 g, chaque groupe comprenant cinq souris. On administre par voie orale à chaque animal la solution d'essai et, au bout de 30 minutes, on injecte par voie intrapéritonéale 0,2 ml d'acide acétique à 0,6%. On enregistre le nombre de "symptômes de convulsions" 5 à 15 minutes après l'injection d'acide acétique. On traite pareillement les animaux-témoins. A partir des résultats enregistrés, on calcule le degré d'inhibition, puis on calcule la DE50 par la méthode Lichfield-Wilcoxon. Les composés d'essai sont les suivants A = 2-(morpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one B = Phénylbutazone (témoin) C = Aminopyrine (témoin). III - Activité anti-inflammatoire Méthode : Par la technique "carragheen-oedème" décrite par C.A. Winter et ses collaborateurs dans Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., III, 544 (1962), on effectue l'essai sur des rats mâles de la souche Wistar-Imamichi pesant environ 150 g et chaque groupe comprenant quatre rats. Avant d'administrer la solution d'essai, on mesure le volume de la patte de chaque animal et on administre aux animaux, par voie orale, la solution d'essai. On injecte 0,05 ml d'une suspension à 1% de carragheen dans une solution saline, par voie sous-cutanée dans le coussinet plantaire de la patte arrière de l'animal 30 minutes après l'administration. On mesure le volume de la patte 3 heures après l'injection de carragheen. On calcule le degré d'inhibition par l'équation suivante V 3h. U V 3h. T # -1 # - # -1 # V avant.U V avant.T % inhibition = V avant.U dans laquelle V avant.U : Volume je la cette des rats non traits avant l'in- jection de carragheen. V 3h. U : Volume de 1 patte ces r3ts non tr@ités 3 heures ars l'injection de carragheen. V avant. T : Volume de la patte des rats traités avant l'injection de carragheen. V 3h. T : Volume de la patte des rats trai@és 3 heures après l'injection de carragheen. composés d'essai : A et H utilisés dBns l'essai précité d'activité analgésique. IV - Activité antitussive Méthode : Par le procédé de stimulation mécanique décrit par K. Takagi et ses collaborateurs dans YAKUGAKU ZASS@@ (Journal de la Socié@é Pharmaceutique du Japon, 80, 1497, 1960), on effectue l'essai sur des cobayes mâles de le souche Hartle, pesant de 250 à 400 g. 15, 30, 45, o0, @@ et r minutes après l'administration intrapéritonéale ne la solution d'essai, @n exerce des stimulations mécaniques et lorsqu'on ne constate aucune toux après deux ou plusieurs st rnulations, on con@idère que le composé est efficace.On ca@cule la D@50 par la méthode Litchfield @ilcoxon. Composés d'essai : D = 2-(morpholinocarbonyl)-@-phényl-4- isoxazolin-3-one. = Dextrométhorphan (témoin) F = Noscapine (témoin) G = Phosphate de codéine (témoin). V - Activité anti-hypertensive: Méthode : On effectue l'essai sur des rats mâles et femelles manifestant une hypertension spontanée, pesant chacun 300 g et ayant une tension artérielle ie 180 mm de Hg ou plus élevée, chaque groupe comprenant @ rats. on administre à chaque animal, par voie orale, la solution d'e ai et, après 2, z et u heures, on mesure l@ tension artérielle maximale de l'animal par le procédé pléthysmo@raphique sur la queue. A partir -e la courbe de rép@nse en fonction du temps, on calcule @'aire de la zone sous la courbe et on obtient ainsi l'"indice d'hypotension". Composés d'essai : H = 2-(N-phény@@i@@razinocarbonyl)-@- méthyl-4-isoxazolin-3-one. I = Tolazo@@@e (témoin) @ = Mecamy@@mine (@émoin). Vs - Toxicité aiquë Méthode : Par ie procédé usuel courant dans cette techniques on effectue l'essai sur plusieurs groupes de souris mâles de souche dd# pesant 20 à 25 g et on injecte le produit par voie intrapéritonéale à chaque animal. Cn observe l'effet létal sur les animaux nendant une semaine. On calcule ensuite la DL5G par la méthode Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. 96, 99, 1949). Résultats des essais Les résultats concernant l'activité analgésique et l'activité anti-inflammatoire sont resumés dans le tableau I. TABLEAU I Composé dessai-ix A B C AcTIViTE : Analgésiques D~50 39,5 mg/kg - 56,0 mg/kg (31,-49,ô) (42-74,5) Anti-inflammatoire 400 mg/kg : 100 mg/kg : (inhibition %) 77% 65% 50 mg/kg : 50 mg/kg: 49% 34% Toxicité aiguë DL50 1000 mg/kg 880 mg/kg 950 mg/kg Les résultats concernant l'activité antitussive sont résumés dans le tableau II. TABLEAU II Composé d'essai D E F G ACTIVITE : DE50 105 mg/kg 115 mg/kg 90 mg/kg 36 mg/kg (32-346) (84-156) (64-132) (24-54) Toxicité aiguë DL50 env. 750 mg/kg 182 mg/kg 700 mg/kg 550 mg/kg (500-1000) (169-196) (487-1008) (450-670) Indice thérapeutique (DL50/DE50) env. 7 1,6 7,7 15,3 Les résultat concernant l'activité anti-hypertensive sont résumes sans le tableau III TABLEAU III Composé d'essai H I J ACTIVISTE: Indice d'hypotension 10 mg/kg : 20 mg/kg : 60 mg/kg : 255 167 105 3 mg/kg : 10 mg/kg : 30 mg/kg 140 159 96 Toxicité aiguë DL50 300 mg/kg 350 mg/kg 140 mg/kg Il ressort des résultats indiqués que les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques utiles. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'applications et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Dérivé dgisoxazolone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) ci-après dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxycarbonyle ou un radical aryle, ou R1 et R2 peuvent former, conjointement avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau benzénique condensé avec le noyau d'isoxazolone ; et le groupement représente un radical amino cyclique saturé pouvant porter un substituant et un hétéro-atome supplémentaire. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène ; R2 est un atome d'hvdroqène, un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical phényle ; et le groupement est un radical morpholyle, pyrrolidyle, pipéridyle, pipéridyle substitué par un alcoyle en C1-C4, hexaméthylèneimino, 4-(halophényl)pipérazyle ou 4-phénylpipérazyle. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome de chlore ou un atome de brome ; R2 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical phényle; et le groupement est un radical morpholyle, pipéridyle, pyrrolidyle, 2, 6-diméthylpipéridyle, hexaméthylèneimino, 4-phénylpipérazyle ou 4-(3-chlorophényl)pipérazyle. 4. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants 2-(pipéridinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on 2-(N-phénylpipérazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one 2-(hexaméthylèneiminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one 2-(pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-one ; 2- (N-phénylpipérazinocarbonyl ) 5méthyl4-isoxazolin-3-one 2-(2,6-diméthylpipéridinocarbonyl)-5-méthyl-4-isoxazolin-3-one -(morpholinocarbonyl)-4,5-diméthyl-4-is 2-(morpholinocarbonyl)-5-éthyl-4-isoxazolin-3-one 2-(morpholinocarponyl)-5-phényl-4-isoxazolin-3-one ; 2-(N-3-chlorophénylpipé@azinocar@onyl)-4-chloro-5-méthyl-4-isoxa- zolin-3-one ; 2-(N-phény@pipér@zino@arbony@)-4-chloro-@-methyl-4-isoxazolin-@- one ; et 2-(morpholinocarbonyl)-@-isoxaz@@@n-3-one. 5. @rocédé de prep@rat@on d'un composé de @@rmule (I@ telle @ue définie dans le revend@@@@ion 1, @aractérisé en ce qu'il consiste : à f@ire r@agir un composé de formule : dans laquelle R1 et @ sont tels @ue définis lus raut et X représente un atome d'ha@ogène, a/ec une amine cyclique de formule dans laquelle le groupement est te@ que défini plus haut. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en pr@sence d'un agen@ liant pour l'acide. 7. Procédé selon la reven@ication @, caractérisé en ce que ledit agent liant pour l'acide est une amine teitiaire. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie dans la re@endication @, caractéri@e en ce qu'on rait réagir un compos de formule dans laquelle R1 et R2 sont te@s que @éf@nis précédemment, avec un halo@@@ure de carbamoyle de @ormule : dans laquelel @e @@oupemen@ e@@ te@ que défi@i plus haut et X représente @@ @tome @'nalogène. 9. @rocéd@ selon la revendication 8, carac@@risé en ce qu'on effectue la réa@ti@@ avec chauffa@@ dans une @@mosphère inerte. 1C. Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en mélange avec des rxciients ou des vé hicules pharmaceutiguement acceptables, pour le traitement, par voie parentérale ou orale, des états justifiant l'administration de produits analgésiques, anti-inflammatoires, antitussifs et anti-hypertensifs.