Brevet FR2248844A1 — publié le 19750523

Cette invention concerne de nouveaux dérivés antibactériens diazoliques et tétrazoliques de cyanométhylthioacétylcéhalospo- rines qui ont la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, aralkyle, tri(alkyl inférieur)silyle, un ion formant un sel ou un groupement R1, R2, R3 et R5 qui peuvent être identiques ou dif-érents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inferieur; R4 représente un groupement aikyle inférieur, aryle ou aralkyle; Y est un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote; m est égal à 2 ou 3 et n est égal à O ou 1, la somme de m et n étant égale à 3. Les substituants préférez dans chaque groupe sont les suivants R est un atome d'hydrogène ou un ion formant un sel, en particulier un métal alcalin comme le sodium ou le potassium, ou un sel d'amine, en particulier de la dicyclohexylamine; R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène; R5 est un atome d'hadrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier méthyle; Y est un atome d'oxygène ou de soufre, en particulier de soufre; m est égal à 2 et n est égal à 1. Les divers groupements représentés par les symboles ont les significations données ci-dessous et ces définitions sont conservées pendant toute cette description. Les groupements alkyle inférieur sont des radicaux hydrocarbonés à channe droite ou ramifiée dont la chaise a de un à sept atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, etc... Les groupements aryle sont des groupements phényle et phényle substitué de manière simple comportant un à trois substituants (de préférence un seul), comprenant les atomes d'halogène et les groupements hydroxyle, amine, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. Les groupements araîkyle comprennent les groupements phényl-alkyle inférieur et ceux substitués d'une manière similaire sur le noyau phényle. Les ions formant des sels peuvent être des ions métalliques, par exemple des ions d'aluminium, des ions de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium, des ions de métaux alcalinoterreux comme le calcium ou le magnésium, ou un ion de sel d'amine, dont on connaît un certain nombre dans ce but, par exemple les aralkylamines comme la dibenzylamine, la dicyclohexylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, les alkylamines inférieures comme la métbylamine, la triéthylamine, la procaine, les (alkyl inférieur)pipéridines comrne la N-éthylpipéridine, etc. Le groupement hétérocyclique est un cycle diazole ou tétrazole à cinq charnons et à double insaturation contenant deux atomes d'azote et un atome d'oxygène ou de soufre ou quatre atomes d'azote, le cycle à cinq chaînons étant complété par le nombre nécessaire d'atomes de carbone, c'est à-dire qu'il peut être un cycle thiadiazole, oxadiazole ou tétrazole qui peut comporter un substituant alkyle inférieur, Il comprend les cycles 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole et tétrazole.Chacun d'entre eux peut comporter un groupement alkyle inférieur, de préférence un groupement méthyle, par exemple un groupement 5-(alkyl inférieur)-1,3,4-thiadiazole, 3- (alkyl inférieur)-1,2,4-thiadiazole, 5-(alkyl inférieur)-l,2, 4- thiadiazole, 5-(alkyleinférieur)-1,3,4-oxadiazole, 3- on peut préparer les produits de Formule I par deux procédés. Selon un procédé, on fait réagir un composé de formule où R a la signification indiquée ci-dessus mais est de préférence un atome d'hydrogène et les autres symboles ont les significations données précédemment, avec un composé de formule où X est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en particulier le premier, par exemple en présence d'un sel d'amine comme la triéttnylamine dans un solvant organique inerte comme l'acétone, de préférence à une température réduite, par exemple à environ o -5 C. Si R est un atome d'hydrogène comme on le préfère, on transforme l'acide libre en sel par réaction avec un composé contenant l'ion du sel désiré dans le solvant approprié. Inversement, on peut transformer le sel en acide libre par une technique classique comme la neutralisation. Un autre procédé consiste à faire réagir un composé de formule où R a la signification indiquée precédemment, mais est de préférence un ion formant un sel, en particulier un ion de métal alcalin comme le potassium, le groupement alcanoyloxy inférieur est de préférence un groupement acétoxy et les autres symboles ont les significations définies précédemment, avec un thiadiazolethiol, un oxadiazolethiol ou un tétrazolethiâl de formule dans laquelle les symboles ont les significations déjà dUfinies. On effectue cette réaction en mettant les réactifs dans un solvant aqueux, de préférence à un pH légèrement alcalin. On obtient la substance de départ de formule II en faisant réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique avec un thiol de formule V de la même manière que décrit précedemment. On obtient la substance de départ de formule IV comme décrit dans le brevet Belge n 803199 délivré le 4 Février 1974, par exemple en acylant un composé de formule (alcanoyloxy inférieur) où R a la signification définie précédemment, avec un dérivé réactif d'un acide de formule ou R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment. Les dérivés réactifs des acides de formule VII comprennent, par exemple, les halogénures d'acide, les anhydrides, les anhydrides mixtes de l'acide avec les monoesters de l'acide carbonique, l'acide triméthylacétique ou l'acide benzoique; les azides d'acide, les esters actifs conne l'ester cyanométhylique, l'ester p-nitrophény- lique ou l'ester 2,4-dinitrophénylique, ou les amides actifs comme les acylimidazoles. On peut également faire réagir un composé de formule VII avec un composé de formule VI ou II en présence d'un carbodiimide, par exemple le N, dichlohexylcarkodiimide, un sel d'isoxazolium, par exemple le N-éthyl-5-phénylisoxazolium-3-sulfonate ou un ester de Il acide 2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine-1-carboxylique. En général, le procédé de préparation du composé de formule I consiste à acyler d'une manière classique un acide 7-aminocéphalosporanique de formule où R est tel que défini précédemment et Z est le groupement ou un groupement alcanoyloxy inférieur, avec un agent d'acylation comprenant le radical et quand Z est un groupement alcanoyloxy inférieur, à raire réagir ensuite le produit avec un thiol de formule Les acides de formule VII et leur ester de formule X cidessous sont de nouveaux composés qui sont obtenus à partir des dérivés correspondants d'haloacétonitriles de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précédemment et X est un atome d'halogène, en particulier de chlore, par réaction avec un est-er d'acide thioacétique de formule où R3 a la signification donnée précédemment et R6 est un groupement alkyle inférieur en particulier méthyle ou éthyle, en présence d'un agertde fixation d'acide. L'ester formé par cette réaction a la formule et on peut le transZormer à la fin de cette réaction en acide libre de formule VI par une saponification classique. Ou bien, on peut produire les acides de formule VII directe- ment en faisant réagir un haloacétonitrile de formule VIII avec un acide thioacétique de formule IX où R6 est un atome d'hydrogène au lieu d'être un groupement alkyle inférieur, en présence d'une base, par exemple d1 une alkylamine comme la tr iéthylamine. Un autre procédé de production d'un composé de formule VII comprend la réaction d'un thioacêtonitrile de formule avec un acide haloacétique de formule où X est un atome d'halogène, de préférence de chlore, en présence d'un agent de fixation d'acide. Quand R est le groupement acyloxyméthyle on peut introduire ce groupement sur la partie 7-aminocéphalosporanique avant ou après la réaction avec l'agent d'acylation, par traitement par une ou deux moles d'un ester halométhylique de formule (XIII) X-CH2OCOR, où X est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans un solvant organigue inerte comme le diméthylformamide, l'acétone, le dioxanne, le benzène, etc., au voisinage de la température ambiante ou au-dessous. Les produits de cette invention forment des sels qui font également partie de l'invention. Les sels basiques se forment avec la partie acide quand le symbole R est atome d'hydrogène comme indiqué précédemment. On verra que certains des composés de cette invention existent à divers états de solvatation ainsi que sous différentes formes isomères ou optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leur mélanges font partie du domaine de cette invention. De plus amples détails des procédés sont donnés dans les exemples. Les composés de cette invention ont un large spectre d'activité antibactérienne vis-à-vis des organismes Gran--positifs et des organismes Gram-négatifs comme Staphylococcus aur eus, Salmonella schottmuelleri. Promeus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pypgenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens d'une manière prophylactique, par exemple dans le nettoyage ou comme compositions de désinfection des surfaces, ou par ailleurs pour combattre des infections dues à des organismes comme ceux cités précédemment, et on peut en général les utiliser d'une manière similaire à celle dont on utilise la céphalothine et les autres céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser pour traiter des infections d'origine bactérienne chez diverses espèces animales un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement acceptables à raison d'environ 1 à 100 mg/kg, par jour, par voie orale ou parentérale, en une dose ou en deux à quatre doses séparées, par exemple 3,0 mg/kg chez les souris. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables dans une forme posologique de voie orale comme des comprimés,des capsules ou des élixirs ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile, prépares selon l'usage pharmaceutique classique. On peut également les utiliser dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple pour neUryer les étables ou l'équipement des laiteries, à une concentration d'environ 0,2 à 1% en poids, mélangés, en suspension ou dissous dans des supports aqueux ou anhydres inertes classiques que l'on applique par lavage ou pulvérisation. Ils sont également utiles comme suppléments nutritifs dans les aliments pour animaux. Les exemples suivants sont représentatifs de l'invention, Toutes les températures sont en degrés Celsius. On peut obtenir des variantes supplémentaires de la meme manière par substitution appropriée de la substance de départ. EXEMPLE 1 On ajoute 31,8 g (0,3 mole) d'ester méthylique d'acide thioacétique à 150 ml (0,3 mole) d'une solution 2N de méthylate de sodium. On ajoute goutte à goutte tout en refroidissant et en agitant 22,6 g (0,3 mole) de chloroacétonitrile dissous dans 30 ml de méthanol. On agite pendant une nuit puis on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on évapore le solvant. On ajoute au résidu 100 ml d'eau et on extrait la solution agueuse deux fois avec de l'éther. On décolore les extraits éthérés réunis à l'aide de charbon activé et on-les sèche sur sulfate de magnésium On élimine l'éther par distillation et on distille le résidu sous vide. On obtient 30,5 g d'ester méthylique d'acide 2-[ (cyanométhyl)thi/acétique, p.e. (10 mm)132-l340. EXEMPLE 2 On dissout 14w5 g (0,1 mole) d'ester méthylique d'acide 2-[(cyanométhyl)thio]acétique dans de méthanol et on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant une solution de 6,7 g (0,12 mole) d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'éthanol. On l'agite 4 heures à la température ambiante et une heure à 00. On filtre sous vide le précipité résultant, on le lave à l'éthanol et à l'éther et on le sèche. on obtient 15,4 g du sel de potassium de l'acide 2-[(cyanométhyl)thio]acétique, p.f. 203-2050 avec décomposition. On obtient l'acide libre en dissolvant le sel de potassium dans de l'eau et en le traitant par une quantité équi valent d'acide sulLurique aqueux.On sèche la solution éthérée et on la concentre pour obtenir l'acide libre. EXEMPLE 3 On met 30 g du sel de potassium de l'acide 2-[(cyanométhyl)- thio]acétique en suspension dans du benzène, on ajoute 5 gouttes de pyridine et on refroidit le mélange à 100. A cette température, on ajoute lentement en agitant 76,7 g de chlorure d'oxalyle dans 150 mi de benzène. Une fois arrêté le dégagement violent de gaz, on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante. Puis on le filtre et on concentre-le filtrat à la température ambiante. On distille le résidu sous vide, ce qui donne 19,8 g de chlorure de 2-/ (cyanométhyl)thio]acétyle, p.e.(O,l mm) 110-115 . EXEMPLE 4 On met 2,72 g (0,01 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique en suspension dans 50 ml d'eau à la température ambiante. on ajoute 1,4 mi de triéthylamine et on agite jusqu'S ce qu'on obtienne une solution limpide. On ajoute 50 ml d'acétone et on refroidit la solution à 0-5 . On ajoute goutte à goutte et simultanément une solution de 1,65 g (0,01 mole) de chlorure de 2-/(cyano- méthyl)thio]acétyle dans 15 ml d'acetone et une solution de 1,4 ml de triéthylamine dans 15 ml d'acétone, tout en agitant pour prendre soin que le pH reste compris entre 7,5 et 8. on agite le mélange résultant pendant 30 minutes supplémentaires à 5 . Puis on ajoute 50 mi d'acétate d'éthyle, on refroidit à o et on acidifie à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre le mélange, on sépare les couches, on lave la phase organique trois fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif, ce qui donne l'acide 3-[(acétoxy)méthyl]-7-[2-[(cyanométhyl)thio]acétamido]-8-oxo-5 thia-l-azabicyclo/4.2.g/oct-2-ène-2-carboxylique. On dissout le produit brut dans du méthanol, on le filtre et on ajoute 5 ml d'une solution 2N d'éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol. On verse cette solution dans 300 mi d'éther. On filtre le précipité sous vide et on le lave à éther pour obtenir le sel de potassium, p.f. 168-170 . EXEMPLE 5 On met 3,A4 g (0,01 mole) d'acide 7ss-amino[[(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct2-ène-2-carboxylique en suspension dans un mélange de 20 ml d'acétone et de 20 ml d'eau et on les dissout par addition de 1,5 mi de triéthylamine qui élève le pH à 9. On refroidit la solution limpide entre O et 50, et on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1,8 g de chlorure de 2-(cyanométhyl) thio]acétyle dans 3 mi d'acétone anhydre. Par addition goutte à goutte simultanée d'une solution de 2 ml de triéthylamine dans 10 mi d'acétone, on maintient le pH du mélange réactionnel à 7,5. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0-50, on fait une couche de 50 ml d'acétate d'éthyle, et avec un refroidissement supplémentaire, on le traite par de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1,5. On sépare par filtration sous vide la substance de départ qui précipite (0,8 g). On sépare les couches que forme le filtrat et on extrait la phase principale de nouveau avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis trois fois avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium. Puis on traite la solution par du charbon activé, on la filtre et on l'évapore à siccité dans un évaporateur rotatif. On traite le résidu solide par de l'éther et on le filtre sous vide.On obtient 2,2 g d'acide 7-[2-[(cyanométhyl)- thio]acétamido]-3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)méthal]thio] 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. environ 900 avec décomposition. On prépare le sel de potassium en dissolvant le produit précédent dans du méthanol et en le faisant réagir avec une solution 2N d'éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol (excès de 20%), en traitant la solution par du charbon activé, en filtrant et précipitant le produit par addition d'éther, pour obtenir 1,5 g du sel de potassium de l'acide 7-[2-[(cyanométhyl)thio]acétamido]- 3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-3-yl)méthyl]thio]-8-oxo-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. environ 120 avec décomposition. EXEMPLE 6 On dissout ,23 g (0,01 mole) du sel de potassium de l'acide 3-[(acétoxy)méthyl]-7-[2-[(cyanométhyl)thio]acétamido]-8-oxo-5 thia-l-azabicycloi .2. ç oct-2-ène-2-carboxylique dans 50 mi d'eau. On ajoute à la solution 1,32 g (0,01 mole) de 3-mSthyl-1,2,4- thiadiazole-5-thiol et on ajuste le pH de la solution à 7-7,5 avec du bicarbonate de sodium. On chauffe à 600 pendant 6 heures la solution limpide et on maintient le pH entre 7 et 7,5. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel une couche d'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1,5. on sépare les couches, on extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et on lave trois fois à l'eau les extraits d'acétate d'éthyle réunis.On traite la solution par du charbon activé, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre Le résidu, qui représente environ t g, se solidifie par trituration avec de l'éther, puis on le dissout dans de l'acétate d'éthyle, on le filtre et onsprécipite par addition d'éther de pétrole, ce qui donne 2,2 g d'acide 7-[2-[(cyano- méthyl)thio]acétamido]-3-[[(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique pur, p.f. 6.00 avec décomposition. On obtient un sel de sodium en traitant l'acide libre obtenu précédemment par la quantité équivalente de bicarbonate de sodium, en dissolvant dans l'eau et en lyophilisant pour obtenir un ren- dement quantitatif du produit. On obtient le sel de dicyclohexylamine en dissolvant 1 g da l'acide libre obtenu précédemment dans 5 ml de méthanol et en ajoutant une solution contenant 0,55 g de dicyclohexylamine dans 10 ml d'isopropanol, Après un repos d'une heure au réfrigérateur, on filtre le produit sous vide pour obtenir 1,1 g de produit, p.f. 194-195 avec décomposition. GXEM:LE 7 On dissout 4,23 g (0,01 mole) du sel de potassium de l'acide 3-[(acétoxy)méthyl]-7-[2-[(cyanométhyl)thio]acétamido]-8-oxo-5thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 50 ml d'eau, on ajoute 1,4 g (O, 012 mole) de 1-méthyl-1H-tétrazole-5- thiol et on ajuste le pH à 7-7,5 avec du bicarbonate de sodium. On chauffe la solution limpide à 600 pendant 6 heures et on maintient le pH à 7-7,5. Après refroidissement, on dépose sur le mélange réactionnel une couche de 500 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N à pH 1,5. on sépare les couches et on extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec 200 mi d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec trois fois 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les décolore avec du charbon activé et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans 10 mi de méthanol et on ajoute une solution de 1,2 g de dicyclohexalamine dans 20 ml d'isopropanol.Le sel de dicyclohexylamine de l'acide 7[[(cyanométhyl)thio]acetamido]-3-[[(1-méthyl-5tétrazolyl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène2-carboxylique cristallise. On le laisse reposer pendant plusieurs heures dans le réfrigérateur puis on le filtre sous vide. On obtient 1,6 g de produit1 que l'on recristallise dans un mélange méthanol-isopropanol (1.2), p.f. 155-157 avec décomposition. Qn prépare l'acide libre, l'acide 7-[[(cyanométhyl)thio]- acétamido]-3-[[(1-méthyl-5-méthyl-5-tétrazolyl)thio]méthyl]-8 oXo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.gzoct-2-ène-2-carboxylique en mettant 1 g du sel de dicyclohexylamine en suspension dans 20 mi d' eau, en déposant sur une couche de 200 ml d'acétate d'éthyle et en acidifiant à pH 1,5, tout en agitant, avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare les couches, on lave la couche d'acétate d'éthyle deux fois avec une petite quantité d'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la solution à un petit volume et on précipite l'acide libre par addition d'éther de pétrole, p.f. environ 600 avec décomposition. On prépare le sel de sodium de l'acide 7-[[(cyanométhyl)- thio]acétamido]-3-[[(1-méthyl-5-tétrazolyl)thio]méthyl]-8-oxo-5thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique en mettant l'acide libre en solution avec la quantité équivalente de bicarbonate de sodium et en lyophilisant la solution; p.f. environ 1250 avec décomposition. EXEMPLE 8 En suivant le mode opératoire de 1 l'Exemple 6 et en remplaçant le 3-méthyl-1,2,4-thiadiazole-5-thiol, par le 2-méthyl-l,-3, 4oxadiazole-5-thiol, on obtient l'acide 7-[[(cyanoméhyl)thio]acétamido]-3-[2-méhyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5 thia-l-azabicyelo/4.2.g/oct-2-ene-2-carboxylique, point de décomposition environ 500, le sel de sodium, point de décomposition environ 1190, et le sel de dicyclohexylamine, p.f. 1780 avec décomposition. On obtient les produits supplémentaires suivants selon le mode opératoire de l'exemple 6. En remplaçant le sel de potassium de l'acide 3-[(acétoxy)méthyl]-7-[2-[(cyanométhyl)thio]acétamido]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique par la substance homologue ayant les substituants R1, R2, ou R3 appropriés, on obtient le produit final ayant le ou les mêmes substituants. En remplaçant le 3-méthyl-1,2,4-thiadiazole-5-thiol par le thiadiazole, l'oxadiazole ou le tétrazole à groupement mercapto substitué par un groupement alkyle inrieur, on obtient le produit ayant le meme groupement Z thiadiazcle, oxadiazole ou tétrazole non substitué ou substitué en position 3. TABLEAU Exemple R R1 R2 R3 Z 7 H H H H #N # # N # CH3 # # S 8 CH3 CH3 H H N # CH3 # # N # # O 9 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 #N # # N # # # # O CH3 Exemple R R1 R2 R3 Z 10 K C2H5 H C3H7 N - N -# # S 11 O H H C2H5 C - N # # # -CH2OC-CH(CH3)2 N C # # S 12 O H H C2H5 N - N # # # -CH2OC-C6H5 N # # # N 13 K H H H N - N -# # O 14 C2H5 CH3 CH3 H -# - N # # # N # # S 15 H H H H N # # N -# # O Exemple R R1 R2 R3 Z 16 dicyclohexylamine C2H5 H H N - N # # S C2H5 17 K H H H C3H7-C - N # # N # S 18 K H H H N - N # # N # N # C2H5 19 C2H5 H H H N - N # # O C2H5 20 Na H H H # N # # N # S C2H5 21 C2H5- CH3 H H # N # # N # O C2H5 Exemple R R1 R2 R3 Z 22 C6H5CH2- C2H5 H H N #C2H5 # # # N O 23 O H C2H5 H N - N # # # -CH2OC-C-CH(CH3)2 S CH3 24 O H H C2H5 CH3# N # # # -CH2O-C-CH(CH3)2 N # S 25 H H H C3H7 N - N # # N # N # CH3 26 Na H H C2H5 N - N # # N # N 27 O CH3 H H # N # # # -CH2O-C-CH(CH3)2 H H H N - N # # O #CH3 28 Si(CH3)3 H H C2H5- # N # # N # O C2H5 Exemple R R1 R2 R3 Z 29 -N(C2H5)3 CH3 H H N - #CH3 # # # N O 30 Na H H H # N N # S 31 H H H H N - N # # S 32 H H H H # - N # # N # S 33 H H H H N - N # # N # N 34 H H H H N - N # # O Exemple R R1 R2 R3 Z 35 H H H H # - N N # S 36 H H H H N - # # N O 37 H H H H # - N N # O R E V E N D I C A T I O N S 1. Composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alicyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, tri(alkyl inférieur)silyle, le groupement ou un ion formant sel choisi dans le groupe de l'aluminium, des métaux alcalins, des métaux alcalinoterreux, des alkylamines inférieures, phénylalkylamines inférieures, de la dicyclohexylamine, de la N, N-dTbenzylét'nylènediamine, de la procatne ou des (alkyl inférieur)pipéridines; R1, R2, R3 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R4 est un groupement allyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur;Y est un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote; m est égal à 2 ou à 3 et n est égal à O ou à 1, la somme de m et n étant égale à 3. 2. Composé de formule dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont chacun la même signification que dans la revendication 1 et Z est un groupement thiadiazolyle, oxadiazolyle ou tétrazolyle. 3. Composé selon la revendication l, où R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, où R est un atome d'hydrogène, de métal alcalin ou un ion dicyclohexylamine, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, Y est un atome d'oxygène ou de soufre, m est égal à 2 et n est égal à 1. 5. Composé selon la revendication 2, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. 6. Sel de métal alcalin du composé de la revendication 5. 7. Composé selon la revendication 2, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et z est un groupement 5-(alkyl infé- rieur)-1,3,4-thiadiazole-2-yle. 8. Composé selon la revendication 7, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 9. Sel de métal alcalin du composé de la revendication 8. 10. Sel de potassium du composé de la revendication 8. 11. Composé selon la revendication 2; où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupement 3-(alkyl inférieur)-1,2,4-thiadiazol-5-yle. 12. Composé selon la revendication 11, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 13. Composé selon la revendication 2, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupement 1-(alkyl infé rieur) -5-tétrazolyle. 14. Composé selon la revendication 13, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 15. Composé selon la revendication 2, où R, Rîr R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et z est un groupement 2-(alkyl infe- rieur) -1,3, 4-oxadiazol-5-yle. 16. Composé selon la revendication 15; où le groupement alicyle inférieur est un groupement méthyle. 17. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acyle d'une manière classique un acide 7-aminocéphalosporanique de formule dans laquelle R est tel que défini précédemment et W est le groupement ou un groupement alcanoyloxy inférieur, à l'aide d'un agent d'acylation comprenant le radical et quand W est un groupement alcanoyloxy inférieur, on fait ensuite réagir le produit avec un thiol de formule 18. Procédé selon la revendication 17, où le produit a la formule où R, R11 R2 et R3 ont chacun la même signification que dans la revendication 1 et Z est un groupement thiadiazolyle, oxadiazolyle ou tétrazolyle. 19. Procédé selon la revendication 17, où R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. 20. Procédé selon la revendication 17, où R est un atome d'hydrogdne, de métal alcalin ou un ion dicyclohexylamine, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, Y est un atome d'oxygène ou de soufre, m est égal à 2 et n est égal à 1. 21. Procédé selon la revendication 18, où R, R11 R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène. 22. Procédé selon la revendication 18, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupement 5-(alkyl inféreur)-1,3,4-thiadiazol-2-yle. 23. Procédé selon la revendication 22, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 24. Procédé selon la revendication 18, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupement 3-(alkyl infé rieur)-1,2,*-thiadiazol-5-yle. 25. Procédé selon la revendication 24, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 26. Procédé selon la revendication 18, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et z est un groupement l-(alkyl inEérieur)-5-tFtrazolyle. 27. Procédé selon la revendication 26, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 28. Procédé selon la revendication 18, où R, R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupement 2-(alkyl ìn56- rieur)-1,3,-oxadiazol-5-yle. 29. Procédé selon la revendication 28, où le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 30. Composition thérapeutiquement active comprenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.