Brevet FR2244461A1 — publié le 19750418

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du méthylèn-4 dioxolanne-1,3, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent a la formule générale I suivante dans laquelle -ou bien R1 et R2 prennent, indépendamment l'un de l'autre, les significations suivantes . R1 désigne un radical methyle, et . R2 représente un noyau triméthoxy-3,4,5 phényl -ou bien R1 et R2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un reste dibenzoxépine de formule un reste dibenzocycloheptadiène de formule : un reste dibenzocycloheptatriene de formule : Le procédé selon l'invention consiste a déhydrohalogéner les dérivés de formule II :: où R1 et R2 prennent la meme signification que dans la formule I. La réaction est conduite . soit a l'aide d'hydrure de sodium, en milieu hexaméthyl phosphore triamide et en présence de N-méthyl-aniline soit a l'aide de tertiobutylate de potassium. Les dérivés de formule II, quant a eux, sont connus d'apres divers brevets français ou demandes de brevet françaises publiées. Plus précisément - le dérivé de formule II où R1 désigne un radical méthyl et R2 représente un noyau triméthoxy-3,4,5 phényl est décrit dans la demande française publiée sous le numéro 2 125 203 - le dérive de formule II où R1 et R2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont lies, un reste dibenzo (b,e) oxépine, est connu d'après la demande française publiée sous le numéro 2 139 651 ;; - le dérive de formule II où R1 et R2 forment, conjointement avec I1 atome de carbone auquel ils sont liés, un reste dibenzocycloheptadiène est divulgué par le brevet français numéro 2 085 635 ; et - le dérivé de formule II où R1 et R2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un reste dibenzocycloheptatriène, est décrit dans la demande française publiée sous le numéro 2 125 203. EXEMPLE 1 : méthylène-4' spire [dibenzo(b,f) cycloheptatriène-5 : 2' dioxolan ne-1 ,3 Numéro de code 72 355 On ajoute à 35 cm d'hexaméthyl phosphore triamide, 0,067 mole d'hydrure 3' de sodium et 0,067 mole de N-methylaniline en solution dans 10 cm d hexaméthyl phosphore triamide. Âpres un contact de 3 heures a température ordinaire, on ajoute 0,067 mole de bromométhyl-4' spiro [dibenzo (b,e) cycloheptatriène-5: 2'-dioxolanne-1', 3'] de numéro de code 70 296. Puis on porte les réactifs à 600 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est repris par 300 cm d'eau. Le produit brut obtenu par filtration est purifié par recristallisation dans l'heptane. , Point de fusion : 1660 C Rendement : 69 % , Formule brute : C18H1402 Analyse élémentaire Calculé (Z) p 82,41 [ 5,38 Trouvé (%) 82,49 5,47 EXEMPLE 2 : méthylèn-4' spiro tdibenzo(a,d) cycloheptadiène-5 :2'-dioxolanne- 1', 3'] Numéro de code : 72 765 3 A une solution de tertiobutylate de potassium préparée à partir de 40 cm dialcool tertiobutylique et 0,05 atome dé potassium, on ajoute 0,025 mole de bromométhyl-4' spiro [dibenzo (a, d) cycloheptadiène-5:2'-dioxolanne-1', 3'] de numéro de code 69 196. On porte à reflux pendant 6 heures.Après évaporation de l'alcool tertiobutylique,. le résidu est repris par de l'eau et de ltacetate d'éthyle. Après décantation et évaporation de la phase acétate d'éthyle, le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. . Point de fusion : 940 C . Rendement : 66 Z . Formule brute : C18H1602 Analyse élémentaire C H Calculé (%) 81,79 6,10 Trouvé (%) 81,64 6,27 EXEMPLE 3 : méthyl-2' méthylèn-4' spiro [triméthoxy-3, 4, 5 phényl-1:2' dioxo lanne-1', 3'] Numéro de code : 72 842 On ajoute à une solution de tertiobutylate de potassium préparée à partir de 320 cm d' d'alcool tertiobutylique et 0,4 atome de potassium, 0,2 mole de bromométhyl-4' méthyl-2' spiro[triméthoxy-3, 4, 5 phényl-1:2'-dioxolannade de numéro de code 69 279. Après un reflux de trois heures, l'alcool tertiobutylique est évaporé. Le résidu est repris par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et concentrée.Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l1éther isopropylique. . Point de fusion : 700 C . Rendement : 55 Z . Formule brute : C14H1805 . Analyse élémentaire C H Calculé (%) 63,14 6,81 Trouvé (%) 63,24 6,85 EXEMPLE 4 : méthylèn-4' spiro[dibenzo (b, e) oxépine-11:2'-dioxolanne-1', 3'] Numéro de code : 730 141 On ajoute à une solution de tertiobutylate de potassium préparée à 3 partir de 160 cm d'alcool tertiobutylique et 0,2 atomes de potassium, 0,1 mole de bromométhyl-4' spiro tdibenzo (b,e) oxépine-11:2' dioxolanne-1', 3']. Après trois heures de reflux, l'alcool tertiobutylique est évaporé. Le résidu est repris par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et évaporée. Le produit brut obtenu est purifié par recristallisatiqn dans l'alcool isopropylique. . Point de fusion : 1350 C . Rendement : 45 Z . Formule brute : C17H1403 . Analyse élémentaire C Calculé %) 76,67 5,30 Trouvé (Z) 76,86 5,23 Les dérivés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, analeptiques cardiaques et analgésiques. 10) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les dérivés de formule I sont capables de s'opposer a la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et -évaluée selon la méthode de Konzett. Ainsi, le dérivé de numéro de code 72 765, administré à la dose de 100 mg/kg/i.d. permet d7inhiber à 50 x la bronchoconstrictioti provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine. 20) Propriétés anàleptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemple, on note que l'addition du dérivé de numéro de code 730 141 au milieu de survie, à la concentration de 1 pg/mlç entraîne une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye. 30) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule I, administrés-par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, le dérivé de numéro de code 72 842, administré -à la dose de 100 mg/kg/p.o., permet de diminuer de 65 Z le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. De plus, les dérivés de formule I sont peu toxiques puisqu'on ne relève aucun cas de mortalité consécutif à l'administration de 2 000 mg/kg/p.c. des dérivés testés. L'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est donc suffisant pour permettre l'application en thérapeutique des dérivés de formule I. Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulceres gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses et des insuffisances cardiaques Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 Z de principe actif (10 a 60 gouttes, 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale, sous forme d'ampoules contenant 20 à 100 mg de principe actif (I à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 300 mg de principe actif (I à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du méthylèn-4 dioxolanne-1,3 répondant à la formule générale I dans laquelle - ou bien R1 et R2 prennent, indépendamment l'un de l'autre les significations suivantes . R1 désigne un radical méthyle, et , R2 représente un noyau triméthoxy-3,4,5 phényl, - ou bien R1 et R2 forment conjointement avec atome de carbone auquel ils sont liés un reste dibenzoxépine de formule un reste dibenzocycloheptadiène de formule un reste dibenzocycloheptatriène de formule 2.- A titre de médicamente, plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses et des insuffisances cardiaques, les dérivés selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à déhydrohalogéner les dérivés de formule II où R1 et R2 prennent la meme signification que dans la formule I. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite à l'aide d'hydrure de sodium en milieu hexaméthyl phosphore triamide, et en présence de N-methyl aniline. 5.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la reaction est conduite à l'aide de tertiobutylate de potassium.