Brevet FR2225143A1 — publié le 19741108

L'invention concerne un suppositoire à remplir par injection pour l'administration de préparations médicamenteuses extemporanées. Du fait de leur durée de conservation limitée, lorsqu'ils ont été mis en solution en vue de leur injection par voie parenterale, de nombreux médicaments doivent être conservés a l'état sec, notamment en ampoules scellées sous vide, jusqu'au moment de leur utilisation. Cette particularité, qui se rencontre dans le cas de produits justiciables d'une préparation par lyophilisation est liée en gé néral au risque de leur oxydation ou de leur hydrolyse rapide dans les solvants aqueux tels que.l'eau (bi) distillée ou le soluté isotonique. I1 est bien connu par ailleurs qu'en contrepartie de son efficacité assez régulière et, surtout dans le cas des injections intraveineuses, d'une rapidité d'action qui peut la rendre indispensable, la voie parentérale présente divers inconvénients outre la brutalité de l'action thérapeutique, elle-même plus ou moins fugace du fait des mecanismes d'annihilation ou d'élimination mis en jeu, on peut citer l'obligation quasi générale du recours à l'intervention d'un.specialiste du corps médical ou paramédical ; le caractère éventuellement douloureux du traitement et -l'appréhension qulil peut susciter chez certains patients ; la necessité d'une aseptie rigoureuse ainsi que le risque d'une atteinte progressive des tissus après des séries importantes de piqûres faites dans des zones d'élection en pratique fort peu nombreuses. Depuis quelques décades, cependant, parallèlement aux progres enregistrés dans l'administration par voie orale des médicaments grâce, en particulier, à l'amélioration des techniques d'enrobage entérique, on s'est attaché à perfectionner les conditions d'utilisation et à accroître l'efficacité de la voie rectale. L'excellente perméabilité de la muqueuse rectale, d'abord utilisée pour éliminer des réactions olfactives ou gustatives dé sagréables a ainsi été progressivement mise à profit pour prévenir la destruction des substances actives par l'acidité gastrique ou les enzymes de la digestion. En outre, l'emploi de nouveaux excipients tels que les polyéthylène - glycols ou les glycérides semisynthétiques, additionnés au besoin diemulsionnants destinés à activer la pénétration trans-muqueuse, a déjà éliminé en partie certaines restrictions imposes par le caractère totalement hydrophobe du traditionnel beurre de cacao. En dépit de ces divers perfectionnements, la voe rectale demeurait jusqu'à présent sujette à deux limitations La première, liée à l'étendue de la zone de désagrégation ainsi qu'à l'anastomose des veines hémoroïdales et à la dispersion perméabilité impor rer a muqueuse rectale d'un individu à l'autre, s'est traduite par le rejet de la présentation sous forme de suppositoires pour les medicaments qui - ou bien risquaient d'une façon non contrôlable à priori d'être détruits au niveau de la barrière hépatique - ou bien ne pouvaient sans inconvénient, sans déperdition exagérée voire sans danger, être administrés à des doses qui eussent tenu compte d'une marge de sécurité suffisante. La seconde limitation, liée aux servitudes de la fabrication à l'échelle industrielle, a empêche l'usage de la voie rectale pour l'administration des medicaments dont les conditions de conservation n'étaient pas compatibles avec une incorporation de durée convenable à un excipient tel que la gélatine glycérinée ou le beurre de cacao. La présente invention tend principalement à supprimer cette dernière limitation, et ainsi qu'on le comprendra à la lecture du texte ci-dessous, à réduire ainsi l'importance de la première, Elle consiste à utiliser, pour le remplissage extemporané d'un suppositoire d'un modèle approprie, les techniques parfaitement eprouvées de la preparation des injections parentérales. On avait, sans doute, déjà envisagé dans le passé la livraison aux officines de suppositoires creux, à charge à ces dernières d'en assurer le remplissage puis la fermeture, par exemple par collage à chaud d'un fond en même matière que le corps.Il n'apparaît pas cependant qu'en raison notamment des servitudes auxquelles se trouvaient de facto soumises de telles préparations magistrales, le procédé en question ait connu un développement significatif, le seul cas habituellement cité dans les traités de pharmacie galénique étant celui du remplissage " façon" de suppositoires creux en beurre de cacao avec un mélange, à préparer au mortier, de cet excipient et d'arseno-benzol. L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description suivante donnée à titre d'exemple, avec les figures jointes. La figure 1 représente, en coupe, un suppositoire selon 1 'in- vention ; La figure 2 représente, en coupe, une variante de suppositoire; la figure 3 représente, en coupe, le remplissage d'un suppositoire. La forme du suppositoire décrit au titre de l'invention (figure 1) est celle dite "torpille" mais il est évident que la forme "obus" serait aussi bien utilisable. Les dimensions usuelles pour la taille "adulte" correspondent à un volume total d'environ trois centimètres cubes. On peut noter que le poids maximal signalé dans le dictionnaire des spécialités est 6,4 grammes. Avec un matériau comme certains glycérides semi-synthétiques, une épaisseur de paroi largement suffisante pour résister aux contrain- ou d'introduction laissé un volume libre deux tes d'introduction laisse un volume libre d'au moins un ou deux centimetres cubes largement suffisant dans la plupart des cas pour la mise en solution des produits secs. Une dissolution incomplète n-'offrirait d'ailleurs pas les mêmes dangers ou inconvénients que s'il s'agissait d'une injection parentérale. Dans le fond plat, d'une épaisseur renforcée, ainsi d'ailleurs que celle de l'ogive 1, il est avantageux de prévoir un trou borgne 2 (figure 1) d'un diamètre de 10 a 15 dizièmes de millimètre par exemple, et donc supérieur à celui des aiguilles hypodermiques de calibre petit ou moyen. On peut également prévoir un trou débouchant (figure 2) dans la cavite centrale, obturé à l'état de livraison par un opercule 3 fait dans un matériau compatible avec celui du corps du suppositoire et avec les solutions à considerer, cet opercule etant, en raison de sa très faSble epaisseur, aisément perforable.Cette derniere disposition, ou toute autre équivalente, peut être préférée dans la mesure ou elle facilite, en fabrication, le remplissage de la cavité avec un gaz neutre avant la fermeture définitive de l'enveloppe, ce qui élimine le risque d'une contamination interne. Pour le remp+issage, le médicament à administrer est, dans le cas considéré d'une façon préférentielle, préparé extemporanément de la même manière que pour une injection parentérale. Les mesures habituelles d'asepsie et/ou d'antiseptie sont cependant superflues. La piqûre" est faite en effet dans le suppositoire à travers l'orifice 2. Pour faciliter la sortie du gaz chassé par le liquide médicamenteux sans affaiblir la résistance mécanique de l'enveloppe par le percement d'un orifice additionnel, il est avantageux de passer l'aiguille, juste avant le remplissage du suppositoire, dans un mince fourreau 4 (figure 3) d'un diametre intérieur à peine plus grand que le diamètre extérieur de l'aiguille utilisée. Ce fourreau, qui peut etre fait d'un feuillard métallique de quelques centièmes de millimètre d'épaisseur doit être d'une longueur telle que la pointe de l'aiguille dépasse d'environ dix millimètres. Le positionnement de cette pointe en profondeur 'à l'intérieur de la cavité peut être facilité par la présence d'un disque léger 5, en métal ou en matiere plastique emmanché à frottement dur sur le fourreau de telle sorte que l'extrémité de celui-ci ne dépasse que très légèrement le fond du suppositoire. A l'opposé, c'est-à-dire du côté de l'appui de l'embase 6 du fourreau sur celle de l'aiguille 7, une ou plusieurs entailles peuvent être ménagées pour assurer la libre évacuation du gaz, aucun inconvénient n'étant d'ailleurs à redouter d'un remplissage partiel de la cavité. Après le remplissage, l'aiguille et son fourreau sont retirés. Le liquide se trouve maintenu par capillarité dans l'intérieur de la cavité, le mode habituel d'introduction des suppositoires contribuant en outre à assurer une fermeture momentanée de l'orifice de remplissage pendant la duree de cette opération. La liberation du médicament s'effectue donc in situ suivant le processus prevu pour la désagrégation du suppositoire. Une légère fuite peut toutefois être consécutive à la dilatation du gaz résiduel et/ou de la solution du fait de leur passage de la température ambiante à la température rectale.Cet effet peut d'ailleurs être-recherché pour amorcer, sans attendre la desagregation complète de l'enveloppe, la mise en contact du médicament avec la muqueuse périanale, c'est -dire dans la zone d'ordinaire la plus intéressante du point de vue de la diffusion par la circulatton veineuse principale. On sait que la perméabilité des muqueuses est influencée par l'ionisation des solutions en contact. Pour les injections indirectes du type ici decrit, l'isotonie n'est évidemment pas à considérer au même titre que dans le cas des injections parentérales. En depit donc des quelques risques d'irritation périanale, d'ailleurs classiques avec un certain nombre d'antipyrétiques ou de balsamiques et d'ordinaire aisément maîtrises, les chocs ou réactions douloureuses locales ne sont pratiquement pas à craindre avec les taux usuels d'ionisation des solutes du type courant.Les écarts tolérables par rapport à la stricte isotonie des solutés injectables par voie parentérale autorisent, sans modification du produit de base l'adjonction de médicaments destinés soit comme on l'a vu à faciliter la pénétration donc à profiter avec plus de précision de la différence de l'irrigation veineuse entre les régions inférieures et supérieures du rectum, soit à renforcer ou à ralentir au contraire l'action thérapeutique principale. Par rapport aux procédés de micro-injection utilisant par exemple des enveloppes souples pourvues d'une canule de taille réduite, telles que celles utilisées depuis peu mais surtout pour rechercher des effets locaux, le mode opératoire décrit au titre de l'invention présente enfin deux avantages importants. En raison du prix de revient elevé de bon nombre des médica- ments justiciables d'une administration par voie rectale, il est imperatif de reduire les pertes. Dans le cas des micro-injecteurs des modèles habituels, les volumes morts sont loin d'être negligeables. Pour réduire les pertes, il est donc nécessaire d'augmenter le volume de la solution en diminuant sa concentration. Outre alors les effets de dissociation, cette dilution plus faible risque de provoquer des réflexes d'expulsion, et par suite d'une remontée plus importante dans l'ampoule rectale, de détourner au profit du réseau des veines hémoro9dales supérieures, une fraction trop importante -des produits diffusés. Un renforcement indésirable des réactions hépatiques peut alors intervenir au détriment de l'effet recherché. L'autre avantage réside dans le fait que les enveloppes peuvent être utilisées avec un grand nombre de médicaments. Du fait de l'évolution rapide de la pharmacotechnie, il est évidemment nécessaire de ne pas avoir à multiplier les présentations, les préparations "injectables" au sens habituel du terme, c'est-à-dire par voie parentérale devenant très généralement utilisables par la voie rectale. Une am1ioration interessante des traitements d'entretien peut donc être envisagée. Il convient enfin de signaler que le procédé indiqué s'applique à d'autres medicaments que ceux dont la préparation doit se faire extemporanement. En particulier, avec les solutions huileuses, il est avantageux de profiter de la bonne diffusion des produits liposolubles dans le réseau lymphatique, ce qui concourt à la generalisation de l'emploi des suppositoires du modèle présenté. La description qui précède n'a été donnée qu'à titre d'exemple de realisation. I1 est bien evident que l'invention couvre egalement diverses variantes relatives à la forme du suppositoire, à son point de remplissage, à la nature de l'obturation provisoire de la cavité intérieure, et au gaz neutre enfermé lors de la fai::tion I1 convient d'ajouter quelques remarques 1) Pour éviter toute confusion entre les aiguilles à utiliser pour la mise en oeuvre du procédé et celles qui, destinées à des injections parentérales classiques, peuvent être soumises à des règles plus strictes d'antiseptie, on peut avantageusement choisir des formes différentes pour le biseau voire modifier la teinte de l'aiguille, que celle-ci resulte d'un traitement de surface approprié ou du choix du matériau de base. 2) La longueur (utile) et le diamètre de l'aiguille peuvent d'ailleurs être déterminés en fonction de conditions simplement géométriques ou d'écoulement et sans qu'interviennent des considérations d'anatomie (sensibilité cutanée, profondeur d'injection). 3) Toutefois, lorsqu'on utilise des flacons fonctionables, il peut évidemment s'avérer nécessaire d'utiliser les aiguilles classiques, notamment dans les services hospitaliers pour lesquels l'utilisation de flacons multi-doses est plus économique. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour l'administration de préparations médicamenteuses, caractérise par un suppositoire creux muni d'une fermeture provisoire par laquelle une préparation médicamenteuse peut être introduite au moment de l'emploi à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille d'injection, et de moyens de positionnement. 2 - Suppositoire selon la revendication 1, caractérisé par un renforcement de son ogive et de son fond plat, celui-ci présentant un trou borgne d'un diamètre sensiblement supérieur à celui des aiguilles hypodermiques. 3 - Suppositoire selon la revendication 2, caractérisé par un trou borgne débouchant dans la cavité centrale et rêobturê par un opercule perforable. 4 - Seringue selon la revendication 1, caractérisée par un fourreau amovible de quelques centièmes de millimètre d'épaisseur et de longueur inférieure à celle de l'aiguille de sensiblement un centimètre. 5 - Fourreau amovible selon la revendication 4, caractérisé par un disque positionnant l'aiguille en etant lui-mêmepositionn8 sensiblement sur le fond plat du suppositoire. 6 - Fourreau selon les revendications 4 ou 5, caractérisé par une embase munie de fentes d'évacuation des gaz. 7 - Suppositoire selon la revendication 1, contenant un gaz neutre aseptique.