Brevet FR2225436A1 — publié le 19741108

La présente invention se rapporte à un procédé de fabric@tion d'&alpha;-alcoylidène-aminopénicillines caractèrisé en ce qu'on fait agir un dérivé actif d'acide &alpha;-ylidène-amino phènylacétique sur l'acide amino-6 pénicillanique. / Les &alpha;-ylidène-aminopénicillines sont des composés connus et décrits dans les brevets français n 2052992 de PHARK@@ S.R.L. et @325-@, 2062272 et 20@1319 de ERAS@@. Ces composés sont des antibiotiques warticulierenent intéressants parmi lesquels l'&alpha;-méthimino pénicilline occupe une place de choix en raison de sa profonde action sur les bactéries gram-négatives ; de sa haute résistance aux agents de dégradation enzymatiques et de sa longue nersistance dans le flux sanguin. / Les procédés connus de préparation de ces composés consistent dans l'action dtun aldéhyde sur les &alpha;-aminopénicil- lines ; cette opération se fait avec un assez bon rendement mais exige la préparation et l'isolement des &alpha;-aminopénicillines qui, conne on le sait, sont particulièrement délicats à réaliser j > ar suite de la fonction anine primaire présente ; il est toujours nécessaire de protéger cette fonction ce qui complique beaucoup les procédés et les rend tres onéreux. / I1 a été trouvé par la Demanderesse que ces inconvénients pouvaient être évités en utilisant un procédé ne nécessitant aucune protection particulière. Ce procédé consiste dans l'utilisation des acides &alpha;-ylidène-amino phènylacétiques, sous une de leurs formes actives, et de l'acide amino-6 pénicillanique. @'invention vise donc un erocédé de fabrication de pénicillines définies par la formule I 'a.ns laquelle T est un ato@e d'hydrogène ou un reste alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, ou un reste phénylalcoyle ou un reste nitrofuryle, ou un reste nitrothiènyle, ou un reste phènyle portant facultativement un substituant choisi @armi les @@logènes @@, le reste hydroxy et les restes alcoxy légers, K étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' étant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait agir, l'acide amino-6 pénicillanique, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé dc @ formule II dans laquelle R, X et X' sont comme dans la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou phènyle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. Les composés de formule II dans lesquels z est un reste -O-CO-O-R' sont facilement préparés par l'action dtun ester halogénoformique de formule Z'-CO-O-R', dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide &alpha;-ylidène-aminophènyl- acétique correspondant ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogènures de-thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide &alpha;-ylidène-amino- phènylacétique correspondant. Les composés de formule Il dans lesquels z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou ehlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide &alpha;-ylidène-aminophènylacétique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'acide amino-6 pénicillanique, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, dtammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et, plus généralement, les sels iorn--és avec les bases organiques azotées tertiaires. Les co@@osés de formule I dans laquelle X est un reste hydroxy sont des composés nouveaux. @uelques exe@@les sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple l Acide (&alpha;-méthimino phènylacétamido)-6 pénicillanique Dans 100 millilitres de benzène anhydre contenant 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium provenant de la réaction du phosgène sur le diméthylfor- mamide, on introduit, en une heure environ, I@,6 grammes (0,1 mole) d'&alpha;-méthylène-aminophènylacétate de sodium ; on soumet le tout à une forte agitation pendant une heure puis ajoute 500 millilitres de chloroforme et 23,5 grammes (0,1 mole) d'amino-6 pénicillanate de sodium après avoir refroidi vers 00 ; on laisse remonter la température à celle de l'ambiante au bout d'une heure et lave deux fois à l'eau froide ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le mélange solvant sous pression réduite. Exemple 2 Acide (&alpha;-méthimino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers -5 C, on introduit 18 grammes (0,1 mole) d'acide &alpha;-méthylène-amino hydroxy--F phènylacétique, 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthyl- amine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle ; on agite vendant une heure en maintenant vers -5 C puis ajoute 21, grammes (0,1 mole) dtacide amino-6 pénicillanique ; on laisse progressivement remonter la température à celle de l'ambiante @uis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On élimine l'acétone par distillation sous pression reduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 Acide [&alpha;-(nitro-@ furyl-2 méthimino) phènylacétamido]pénicillanique Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers +5 C, on introduit 23,5 grammes (0,1 mole) d'amino-6 pénicillanate de sodium ; on agite et introduit peu à peu 29,4 grammes (0,1 mole) de chlorure d'&alpha;-(nitro-5 furyl-2 méthimino)phènylacétyle. On agite pendant une heure en laissant remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de sodium. L'acétone est éliminée par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 n opérant comme dans les exemples I å 3 mais en utilisant un autre composé de formule Il, on peut notamment obtenir les composés suivants acide (a-méthimino hydroxy-2 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (a-méthimino hydroxy-3 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (&alpha;-méthimino chloro-3 hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pnicillanique acide (&alpha;-méthimino chloro-4 phe'nylacétamido)-6 pénicillanique acide (&alpha;-éthylidène-amino phènylacétamido )-6 pénicillanique acide (&alpha;-éthylidène-amino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique Acide (&alpha;;-éthylidène-amino hydroxy-3 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (a-éthyîidène-amino hydroxy-2 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (&alpha;-éthylidène-amino chloro-3 hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (&alpha;-propylidène-amino phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (a-propylidène-amino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (a-propylidène-amino chlore phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (&alpha;-butylidène-amino phènylacétamido ) -6 pénicillanique acide [&alpha;;-(éthyl-2 hexylidène-amino)phènylacétamido]-6 pénicillanique Acide (a-octylidène-amino phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (a-dodécylidène-amino phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (a-benzylidène-amino phènylacétamido)-6 pénicillanique acide (C(-phénéthylidène-amino phènylacétamido)-6 pénicillanique acide [&alpha;-(hydroxy-2 benzylidène-amino) phènylacétamido]-6 pénicillanique acide [&alpha;-(méthoxy-2 benzylidène-amino)phènylacétamido]-6 pénicillanique , acide [&alpha;-(éthoxy-2 benzylidène-amino)phènylacétamido]-6 pénicillanique acide [&alpha; ;-(isopropoxy-2 benzylidène-amino) phènylacétamido]-6 pénicillanique acide (&alpha;-benzylidène-amino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique acide [&alpha;(nitro-5 furyl-2 méthimino)hydroxy-4 phènylacétamido] -6 pénicillanique Acide [&alpha;-(nitro-5 thiènyl-2 méthimino) phènylacétamido]-6 pénicillanique. R E V E N D I C A T I O N S l - Procédé de fabrication de pénicillines définies par la formule I dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un reste alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, ou un reste phènylalcoyle ou un reste nitrofuryle, ou un reste nitrothiènyle, ou un reste phènyle portant facultativement un substituant choisi parmi les halogènes et, le reste hydroxy et les restes alcoxy légers, A étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' étant-un atome d'hydrogène ou un atone de chlore, procédé suivant lequel on fait agir, l'acide amino-z) pénicillanique, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle R, X et X, sont comme dans la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou phènyle, ou un reste 111 dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre. 2 - Procédé conforme à la revendication 1 mettant en oeuvre le sel de sodium de l'acide amino-6 pénicillanique. 3 - @rocédé conforme à la revendication 1 mettant en oeuvre le s@l de triéthylamine de l'acide amino-6 pénicillanique. - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 mettant en oeuvre un composé de formule II dans laquelle représente un atome d'hydrogène. 5 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 mettant en oeuvre un composé de formule II dans laquelle X est un atome d'hydrogène. 6 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à + mettant en oeuvre un composé de formule II dans laquelle X est un reste hydroxy. l - Produits industriels nouveaux constitués par les pénicillines définies par la formule I dans laquelle X est un reste hydroxy. W - Produit industriel conforme à la revendication 7 constitué par l'acide (&alpha;-méthimino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique.