Brevet FR2208673A1 — publié le 19740628

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de. 2'-fluorobiphénylesleur procédé de préparation et les médicaments renfermant dans leur substance active au moins l'un de ces dérives. Les dérivés conformes à l'invention répondent à la formule générale dans laquelle A représente les groupes 1-CH=CH-CH2 -CH3 Les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt. en particulier un effet antiphlogistique. On peut préparer les composés de formule générale I par les procédés suivants 1. On prépare les composés de formule générale I, dans laquelle A représente les groupes ou -CH=CH-CH2-CH3, par élimination d'eau de carbinols de formule générale II dans laquelle lorsque Z désigne le rédical propyle, X représente un atome d'hydrogene ou, dans laquelle X et Z représentent des radicaux méthyle.Lorsque X représente un atome dthydrogène et Z désigne le radical propène, on produit ainsi un composé de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe -CH=CH-CH2-CH3 ; lorsque, par contre, X et Z représentent des radicaux méthyle, on obtient un composé de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe L'élimination de l'eau de composes de formule générale Il s1effectue à l'aide d'agents déshydratants. parmi lesquels on peut citer : des sels à réaction acide, comme le sulfate acide de potassium, des sels correspondants de la pyridine, des sels d'alcoylpyridines et d'hydracides halogénés et des sels de métaux tels que le chlorure de zinc ; et aussi des acides à effet déshydrant, comme les acides p-toluènesulfonique, phosphorique, sulfurique ou oxalique ; ou encore des halogénures d'acides comme l'oxychlorure de phosphore ou des anhydrides comme l'anhydride acétique. Il est avantageux d'effectuer l'élimination de l'eau dans un solvant organique non miscible à l'eau, comme le benzène, le toluène ou le xylène1 et à des températures comprises entre 60 et 1500C. 2. Pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe on réduit par voie catalytique du 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène ou du 2-(2'-fluoro-4biphénylyl)-2-propanol. On effectue l'hydrogénation du 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)propène à des températures comprises entre O et 50 C, de préférence à la température ambiante, en utilisant un solvant et un catalyseur et sous des pressions de 1 à 50 atmosphères, de préférence de 2 à 10 atmosphères. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool, comme par exemple le méthanol. l'éthanol, le propanol ou le butanol et, comme catalyseur. de préférence des oxydes de métaux nobles, comme l'oxyde de platine, ou des métaux Raney. comme par exemple le nickel Raney. On effectue l'hydrogénation du 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)2-propanol de préférence dans un solvant fortement polaire à des températures comprises entre O et 100 C, de préférence à des températures comprises entre 30 et 60 C, et sous une pression d'hydrogène de 1 à 50 atmosphères. de préférence de 3 à 10 atmosph6- res. Comme catalyseur. on utilise des catalyseurs du groupe des métaux nobles, comme le charbon palladié. et, comme solvant, de préférence l'acide acétique cristallisable additionné d'une faible quantité d'acide perchlorique. On prépare le composé initial de formule générale 11, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et Z le radical propyle, par réduction de la 4'-(2-fluorophényl)-butyrophénone, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium. Le composé initial de formule générale II. dans laquelle X et Z représentent des radicaux méthyle, est obtenu par réaction de la 4'-(2-fluorophényl)-acétophénone avec un halogénure de magnésium-méthyle. Les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques d'un grand intérOt ; ils se distinguent en particulier par leur très bon effet antiphlogistique. On a évalué la valeur pharmacologique des composés selon l'invention en comparant l'efficacité pharmacologique de A = 2' fluoro-4-isopropénylbiphényle, B = 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène, C = 2' fluoro-4-isopropyl-biphényle choisis à titre d'exemples, à celle de D = 4-isopropényl-biphényle, E = 2-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-propène, F = phénylbutazone. On a déterminé l'action antiexsudative de ces substances à l'encontre de l'oedème à la carraghénine sur la patte posté- rieure du rat et, pour certaines de ces substances, leur effet ulcérogène et leur toxicité aiguë chez le rat après administration par voie buccale. On a provoqué ltodème, conformément aux indications de WINTER et colt. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)), par injection sous-plantaire de 0,05 ml d'une solution à 1% de carraghénine dans une solution de chlorure de sodium à 0,85X. Pour la mesure du volume de la patte du rat, on a utilisé la technique indiquée par DOEPFNER et CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)). On a administré à des rats mâles de souche FW 49, élevés au laboratoire même et présentant un poids de 120 à 150 g, les substances à essayer sous la forme d'une bouillie, obtenue par malaxage dans du tylose à 1%, à l'aide d'une sonde oesophagienne et à raison de 1,0 ml par 100 g d'animal, 60 minutes avant de déclencher l'oedème. Trois heures après le déclenchement de ltoedème, on a comparé la moyenne des valeurs de gonflement avec celle mesurée chez les animaux témoins traités avec des placebos. Par extrapolation graphique, on a déterminé à partir des valeurs inhibitrices centésimales, obtenues avec les différentes doses, la dose LE35 suffisante pour réduire le gonflement de 35%. Pour lestai de l'effet ulsérogène, on a utilisé des rats de souche FW 49 d'un poids de. 130 à 150 g > mâles et femelles dans la proportion de 1 : 1. On a administré aux animaux les substances à essayer sous forme d'une bouillie, obtenue par malaxage dans du tylose > à l'aide d'une sonde oesophagienne une fois par jour durant 3 jours consécutifs. Quatre heures après la dernière administration, on a tué les animaux et on a recherché la présence d'ulcères sur la muqueuse gastrique et duodénale. A partir du pourcentage des animaux qui > après administration des différentes doses, présentent au moins un ulcère, on a calculé la DE50 selon LITOHFIELD et WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)). On a déterminé la toxicité aiguë, désignée par DL50, après administration orale à des rats de souche FW 49, mâles et femelles en nombre égal, d'un poids moyen de 135 g ; on a administre les substances sous la forme une bouillie > obtenue par malaxage dans du tylose. On a calculé la DL50 selon LITCHFIELD et WILCOXON à partir du pourcentage des animaux qui mouraient après administration des différentes doses dans l'espace de 14 jours. On a calculé les indices thérapeutiques > en tant que mesures du spectre thérapeutique, en formant le quotient de la DE-50, observée pour l'effet ulcérogène, ou de la DL50, observée chez le rat après administration buccale, sur la DE35, observée lors de l'essai de l'effet antiexsudatif chez le rat (essai d'oedème à la carréghénine). Les résultats de ces essais sont donnés dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. TABLEAU 1 Substance Oedème à la Toxicité aiguë Effet ulcérogène chez le rat. DE50, carraghénine chez le rat voie buccale DE35 mg/kg DL50, voie buccale voie buccal mg/kg Limite de mg/kg Limite de confiance confiance à 95% à 95% A 22 682 529 - 880 50 39 - 65 B 42 1670 1184 - 2355 70 43 - 114 C 30 1340 1089 - 1648 130 106 - 160 D 210 E > 200 F 69 864 793 - 942 106 82 - 138 *) sous forme de solution dans de l'huile de sésame. TABLEAU 2 Substance Effet antiexsudatif Toxicité Effet ulcé- Indice thérapeutique sur l'oedème à la aiguë chez rogène chez carraghènine chez le le rat. le rat. Rapport de l'ef- Rapport de l'ef rat. DE35 mg/kg DL50 mg/kg DE50 mg/kg fet toxique à fet ulcérogène à per os per os per os l'effet anti- l'effet anti exsudatif exsudatif DL50/DE35 DE50/DE35 A 22 628 50 31,0 2,3 B 42 1670 70 39,8 1,7 C 30 1340 130 44,7 4,3 F 69 864 106 12,5 1,5 L'effet antiphlogistique désiré des composés A, B et C est supérieur à celui des substances D, E et F. Par ailleurs > la toxicité et l'effet ulcérogène des composés selon l'invention ne se trouvent pas accrus dans la mesure que l'on aurait pu attendre compte tenu de l'augmentation de l'effet antiphlogistique. Les indices thérapeutiques nettement plus favorables qui en résultent font ressortir. pour les composés selon l'invention. un spectre thérapeutique sensiblement plus avantageux. Les exemples suivants, non limitatifs. décriront l'invention avec plus de détails EXEMPLE 1. 2-2'-fluoro-4-biphénylyi)-propène. a) 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-propanol. A un réactif de Grignard, formé à partir de 7,2 g (0 > 3 mole) de poudre de magnésium et de 42 > 6 g (0,3 mole) d'iodure de méthyle dans 200 ml d'éther absolu, on ajoute par portions. en agitant et en refroidissant. 42,9 g (0 > 2 mole) de 4'-(2fluoro- phényl)-acétophénone (P.F: 85-86 C). L'addition terminée > on continue à agiter pendant une heure à la température ambiante, puis on décompose le produit de la réaction au moyèn de glace et de chlorure d'ammonium et on sépare la couche éthérée. On élimine le solvant de la solution éthérée par distillation et on utilise le carbinol visqueux résiduel (43,5 g = 94,5% de la théorie) sans autre purification pour la réaction ultérieure. On peut recristalliser le carbinol. qui se solidifie par repos. dans un mélange éther de pétrole/éther de diisopropyle. Il fond alors à 51-530C. b) 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. On chauffe au bain d'huile, avec interposition d'un séparateur d'eau, 43,5 g (0.189 mole) de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)2-propanol brut dans 200 ml de toluène avec 25 g de sulfate acide de potassium jusqu'à cessation de l'élimination d'eau. On sépare ensuite la solution toluénique par décantation. on la lave à l'eau et on distille sous vide le résidu obtenu après évaporation du solvant (P.E/0,1 mm: 110-150C). Le distillat se solidifie sous forme cristalline. I1 fond > après recristallisation dans l'éthanol, à 55-56 C. Le rendement est de 27 g 67,5% de la théorie). EXEMPLE 2. 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propenè. On chauffe à reflux durant quinze minutes dans un bain d'huile avec interposition d'un séparateur d'eau 4,6 g (0,02 mole) de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-propanol dans 100 ml de toluène absolu avec 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique, puis on élimine de la solution toluénique, après l'avoir lavée à l'eau et séchée, le solvant par distillation et on recristallise le résidu, qui se solidifie après un certain laps de temps, dans du méthanol. Rendement : 2,6 g (61,3% de la théorie) ; P.F: 54-550C. EXEMPLE 3. 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. On opère comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 0,2 ml d'acide sulfurique concentré, et on obtient 2,8 g, (66% de la théorie) de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène de P.F: 54-550C.- EXEMPLE 4. 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène On opère comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 0,2 ml d'acide phosphorique à 89% et en chauffant le mélange à reflux durant soixante minutes. On obtient ainsi le composé de P.F: 55-56 C avec un rendement de 3,6 g (84.8% de la-théorie). EXEMPLE 5. 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. On chauffe à reflux durant deux heures 4,6 g (0,02 mole) de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-propanol avec 50 ml d'anhydride acétique, puis on verse la solution dans 300 ml d'eau, on essore au bout d'une heure environ, le produit qui a précipité et on le lave à -l'eau. Le 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène fond, après recristallisation dans du méthanol, à 55-56 C. Le rendement est de 3,3 g (77,8% de la théorie). EXEMPLE 6. 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. On chauffe à reflux durant deux heures 4,6 g (0,02 mole) de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-2-propanol avec 2,9 g de chlorhydrate de pyridine dans 80 ml de toluène, puis on lave le mélange à l'eau, on évapore le toluène et on recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient 1,8 g (42,3% de la théorie) de cristaux de P.F: 54-550C. EXEMFLE 7. 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. a) 1-(2'-fluoro-4-biphénslyl)-1-butanol. A une suspension de 24,2 g (0.1 mole) de 4'-(2-fluorophényl)butyrophénone (P.F: 640C) dans 130 ml d'éthanol, on ajoute, par portions et en agitant, 9,1 g (0,24 mole) de borohydrure de sodium. L'addition terminée, on continue à agiter durant encore une heure à la température ambiante, puis on verse le produit de réaction dans de l'eau et on extrait le produit désiré avec de l'acétate d'éthyle. On évapore ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 22 g (90% de la théorie) de carbinol de P.F: 690C. b) 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. On chauffe à reflux, sous un séparateur d'eau et en agitant, 22 g (0,09 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butanol dans 250 ml de toluène avec 12,3 g de sulfate acide de potassium jusqu'à ce que la totalité de l'eau soit éliminée, puis on sépare la solution toluénique, on la lave à l'eau et on la débarrasse du solvants On distille le résidu huileux sous vide et on obtient 17 g (83,5% de la théorie) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène de P.E./0,1 mm: 107-108 C qui se solidifie sous forme cristalline (P.F. :~34 C). EXEMPLE 8. 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. On chauffe à reflux, sous un séparateur d'eau et en agitant, durant 30 minutes, 4,88 g (0,02 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butanol dans 100 ml de benzène avec 0,2 g d'acide ptoluènesulfonique, puis on lave la solution benzénique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. Le résidu présente un P.E/o 1 mm de 111-114 C et un P.F. de 36 C. Le rendement est de 3,2 g (70,8% de la théorie). EXEMPLE 9. 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. On opère comme à l'exemple 8, mais en utilisant 0,2 ml d'acide sulfurique concentré et en chauffant à reflux durant quinze minutes. On obtient le composé de P.E/o 1 mm: 113-115 C et de P.F: 35-36 C avec un rendement de 2,9 g (64,2% de la théorie). EXEMPLE 10. 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. On opère comme dans l'exemple 8, mais en utilisant 0,2 ml d'acide phosphorique à 85% et en chauffant à reflux durant soixante minutes. On obtient le butène de P.E./0,1 mm: 111-1130C et de P.F: 36-37 C avec un rendement de 3,5 g (77,5% de la théorie). EXEMPLE 11. 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. On chauffe à reflux, en agitant, durant trente minutes, 4,88 g (0,02 mole) de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butanol dans 100 ml de benzène avec 3,06 g (0,02 mole) d'oxychlorure de phosphore et on poursuit le traitement comme dans l'exemple 8. On obtient le composé de P.E/0,1 mm: 112-114 C et de P.F. : 36-37 C avec un rendement de 2,7 g (59,8% de la théorie). EXEMPLE 12. 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. On opère comme dans l'exemple 11, mais en utilisant 2,6 g (0,02 mole) de chlorure de zinc anhydre et en chauffant à reflux durant soixante minutes. On poursuit ensuite le traitement comme dans l'exemple 8 et on obtient 1 g de butène de P.F. (après recristallisation dans du méthanol) : 35 C. EXEMPLE 13. 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propane. On hydrogène à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères 4,2 g (O,C2 mole) de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- propène dans 150 ml de méthanol en présence de 0,4 g d'oxyde de platine. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. on élimine par filtration le catalyseur et on fait évaporer le solvant. On distille le résidu sous vide et on obtient, sous la forme d'une huile incolore, un composé de P.E/13 : 151-153oC avec un rendement de 3,5 g (81,6% de la théorie). Analyse : calculé : C = 84,1% ; H = 7,06% trouvé : C = 83,9% , H = 7,08%. EXEMPLE 14. 2-(2'-fluoro-4-biphényl)-propane. On hydrogène à une température comprise entre 40 et 50 C et sous une pression de 5 atmosphères 9,2 g (0,04 mole) de 2-(2'- fluoro-4-biphénylyl)-2-propanol (P.F: 51-53 C) en présence de 0,2 ml d'acide perchlorique et en utilisant, comme catalyseur, c g de charbon palladié (å 10%) jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Ensuite, on essore, on évapore le filtrat sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on agite plusieurs fois avec de l'éther. On lave les solutions éthérées réunies avec de l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau et on les débarrasse du solvant. On distille le résidu et on obtient un liquide incolore de P.E./13 mm : 152 C.Rendement : 5 g (58,5% de la théorie). Analyse calculé : C 2 84,1% ; H = 7,06% trouvé : C = 84,0% ; H - 7,07%. Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les nouveaux composés de formule générale I, -le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives de formule générale I. dans les modes de préparation pharmaceutique habituels. La dose unitaire est comprise entre 50 et 400 mg, de préférence entre 100 et 300 mg et la dose journalière entre 100 et 1000 mg, de préférence entre 150 et 600-mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques modes de préparation pharmaceutique. EXEMPLE I. Comprimés contenant 200 mq de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. Composition : 1 comprimé contient substance active 200,0 mg amidon de mais 97,0 mg polyvinylpyrrolidone 10,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg 310,0 mg Procédé de fabrication : on granule le mélange de la substance active avec l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone à 14% à travers un tamis de 1.5 mm d'ouverture de mailles, on sèche le granulé à 45 C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis ci-dessus. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on presse ce mélange sous forme de comprimés. Poids. d'un comprimé :- 310 mg ; poinçon : 10 mm, plat. EXEMPLE 11. Draqées contenant 200 ùig de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. Composition : 1 noyau de dragée contient substance active 200,0 mg amidon de mais 70,0 mg gélatine 8,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 30C,O mg Procédé de fabrication : on granule le mélange de la substance active avec l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de gélatine à 10% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on sèche le granulé à 45 C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis ci-dessus. Cn mélange le granulé ainsi formé avec le talc et le stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau : 300,0 mg ; poinçon : 10 mm, concave. On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 580 mg. EXEMPLE III. Capsules de gélatine contenant 200 mg de 2-(2'-fluoro-4-biphé nylyl)-proPène. Composition 1 capsule de gélatine contient substance active 200,0 mg amidon de mais 190,0 mg aérosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 400,Omg Procédé de fabrication : on mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'une capsule : 400 mg. EXEMPLE IV. Suppositoires contenant 100 mg de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl- propène. Composition 1 suppositoire contient substance active 100,0 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1450,0 mg 1550,0 mg Procédé de fabrication : on incorpore à l'aide d'un homogénéisa- teur plongeant et en agitant la substance active finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à la température de 40 C et on coule la masse à la température de 380C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,55 g. EXEMPLE V. Suspension contenant 40 mq de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène par ml. Composition : substance active 4,0 g sulfosuccinate de dioctyle sodique (SSDOS) 0,02g acide benzoïque 0,1 g cyclamate de sodium 0,2 g aérosil 1,0 g polyvinylpyrrolidone 0,1 g glycérine 25,0 g arôme de grapefruit 0,1 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : dans l'eau, chauffée à 70 C, on dissout successivement le SSDOS, l'acide benzoïque, le cyclamate de sodium et la polyvinylpyrrolidone, on ajoute la glycérine et l'aérosil, on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on y met en suspension, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance active finement pulvérisée. Ensuite, on aromatise le mélange et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiquée. 5 ml de suspension contiennent 200 mg de substance active. EXEMPLE VI. Dragées contenant 100 mq de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. Composition substance active 100,0 mg lactose 55,0 mg amidon de mais 42,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium ',0 mg 2CO,C mg Procédé de fabrication : on granule le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone à 8% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles. on sèche le granulé à 45 C, on le fait passer à travers un tamis ne 1,C mm d'ouverture de mailles, on lange le produit obtenu avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 20C mg ; poinçon : 8 mm, concave. On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 90 mg. EXEMPLE VII. Suppositoires contenant 100 mg de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl) butène. Composition 1 suppositoire contient substance active 100.0 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1600,0 mg 1700,0 mg Procédé de fabrication : on incorpore à l'aide d'un homogénéisateur plongeant et en agitant la substance activefinement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à la température de 40 C et on coule la masse à la température de 360C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. EXEMPLE VIII. Capsules de gélatine contenant 100 mq de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. Composition : 1 capsule contient substance active : 100,0 mg amidon de mais séché 200,0 mg 300,0 mg procédé de fabrication : on mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 4. Contenu d'une capsule : 400 mg. EXEMPLE IX. Suspension contenant 100 mg de 1-(2'-fluoro-4-biphénylyi)-1- butène. Composition substance active 2,0 g sulfosuccinate de dioctyle sodique (SSDOS) O,Olg acide benzoïque 0,01 g cyclamate de sodium 0,2 g veegum 0,5 g aérosil o,5 g polyvinylpyrrolidone 0,1 g glycérine 10,0 g arôme de bananes 0,1 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : dans environ 15% de la quantité d'eau nécessaire, on dissout le SSDOS, puis on met en suspension dans cette solution la substance active finement pulvérisée. Dans le reste de l'eau, chauffée à 800C, on met en suspension le veegum et l'aérosil. Ensuite on y dissout successivement l'acide ben tique, le cyclamate de sodium et a polyvinylpyrrolidone et on ajoute la glycérine.On refroidit la solution obtenue jusqu'à la température ambiante, on l'aromatise, on y introduit, en agitant, la suspension de la substance active et on homogénéise la préparation finie. 5 ml de suspension contiennent 100 mg de substance active. EXEMPLE X. Comprimés contenant 200 mg de 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propane. Composition substance active 200,0 mg p-éthoxy-acétanilide 200,0 mg lactose 75,0 mg amidon de mais 100,0 mg polyvinylpyrrolidone 20,0 mg stéarate de magnésium 5,0 mg 600,0 mg Procédé de fabrication : identique à celui de l'exemple 1. Poids d'un comprimé : 600 mg ; poinçon : 13 mm, plat. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède. l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux 2'-fluorobiphényles de formule générale I dans laquelle A représente les groupes -CH=CH-CH2-CH3 ou 2. Le 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propène. 3. Le 1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-butène. 4. Le 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propane. 5. Procédé de préparation de 2'-fluorobiphényles de formule générale I dans laquelle A représente les groupes -CH=CH-CH2-CH3 ou lequel procédé est caractérisé par le fait que a) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle A représente les groupes ou -CH=CH-CH2-CH3, on traite avec un agent déshydratant-à des températures comprises entre 60 et 1500C un carbinol de formule générale II dans laquelle, lorsque Z représente le radical propyle, X représente un atome dthydrogène ou, dans laquelle X et Z représentent des radIcaux méthyle, formant ainsi, lorsque X représente un atome d'hydrogène et Z le radical propyles un composé de formule I, dans laquelle A représente le groupe -CH=CH-CH2-CH3 et, lorsque X et Z représentent des radicaux méthyle, un composé de formule I, dans laquelle A représente le groupe ou b) pour préparer un composé de formule générale I, dans laquelle. A représente le groupe -CH (CH3 > 2, on hydrogène par voie cataly tique du 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-prop2ne ou du 2-(2'-floro- 4-biphénylyl)-2-propanol, ce dernier en présence d'un solvant fortement polaire. 6. Procédé selon la revendication 5a, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme agents déshydratants, des sels à réac tion acide tels que le sulfate acide de potassium. des sels de la pyridine, des sels d'alcoylpyridines avec des hydracides halogénés et des sels de métaux comme le chlorure de zinc, des acides, comme l'acide p-toluènesulfonique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et l'acide oxalique. des halogénures d'acide comme l'oxychlorure de phosphore ou des anhydrides comme l'anhydride acétique et qu'on effectue la réaction dans un solvant organique non miscible à l'eau, comme le benzène, le toluène ou le xylène. 7. Procédé selon la revendication 5b, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction du 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)propène par l'hydrogène en présence d'un solvant et d'un catalyseur du groupe des métaux nobles ou d'un métal Raney. 8. Procédé selon la revendication 5b, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction du 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- 2-propanol à des températures comprises entre O et 1000C dans un solvant fortement polaire, en présence d'acide perchlorique et d'un catalyseur du groupe des métaux nobles et sous une pression d'hydrogène allant jusqu'à 50 atmosphères. 9. Médicaments, caractérisés parle fait qu'ils contiennent au moins un composé de formule générale I, associé aux excipients et/ou adjuvants habituels. 10. Procédé de fabrication de préparations médicamenteuses selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on fait en trer au moins un composé de formule générale I avec les exci pients et/ou adjuvants habituels dans des préparations médica menteuses.