Brevet FR2218338A1 — publié le 19740913

La présente invention a pour objet des composés oxazolidiniques dérivés de l'adamantane, notamment des amines secondaires encombrées dérivées de l'adamantane et les r ducaux nitroxydes correspondants. Les composés oxazolidiniques deriués de l'adamantane, conformes à l'invention, se caractérisent en ce qu'ils comprennent au moins un cycle oxazolidinique de formule générale: dans laquelle R1,R2 et R3, R4 sont des groupements alkyles ou forment avec l'atome C du cycle oxazolidinique un groupement adamantyle, et X est constitué par un atome H ou 0, un au moins des couples R1, R2 et R3, R4 formant un groupement adamantyle. A titre d'exemples non limitatifs des composés selon l'invention, on peut citer les amines secondaires suivantes: -la spiro -2,2' (adamantanone-6' (diméthyl-4,4 oxazolidine)) de formule: - la spiro -2,2' (acétyl-5' (diméthyl-4,4' oxazolidine)) de formule: -la dispiro- (diméthyl-4,4 oxazolidine) 2,2'-adamantane-6',2" (diméthyl-4",4", oxazolidine) de formule: -la dispiro ((adamantane-2',4 oxazolidine) 2,2"-adamantane 6",2"'-(adamantane-6"', 4"' oxazolidine)) de formule: insinue les radicaux nitroxydes correspondants. L'invention a egalement pour objet le procédé de préparation des composés oxazolidiniques dérivés de l'adamamantane définis ci-dessus. Le procédé de préparation des amines secondaires selon l'invention se caractérise en ce que l'on condense une cétone comportant un cycle adamantane avec un amino-alcool en présence d'acide paratoluène sulfonique. La cétone peut être par exemple constituée par l'adamantane dione 2-6. Le procédé de préparation des radicaux nitroxydes selon l'invention consiste a soumettre les amines correspondantes à une oxydation. A titre d'exemples non limitatifs du procédé de préparation des amines secondaires selon l'invention, on décrit, ci-dessus les synthèses de l'amine III et de l'amine IV. Synthese de l1arnine-III La synthèse de l'amine III s'effectue par réaction -de l'adamantane-dione-2-6 (V) et de l'amino-2 méthy-2 propanol (VI), et peut être schématisée de la façon suivante: La mise en oeuvre s'effectue de la manière suivante: On porte à l'autoclave pendant 5 jours, à 750C, une ampoule scellée contenant 492 mg d'adamantane dione-2,6 (0,003mole) et 6,4 g d'amino-2 mEthyl-2 propanol-l (0,072 mole). On extrait à l'éther. La phase éthérée est acidifiée avec 30 ml d'une solution normale d'acide sulfurique.Celle-ci, mise en présence d'un excds de potasse, est extraite à l'éther, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium, et enfin évaporée au.bain-marie. On obtient 693 g d'un produit blanc fondant à 1670C (composé III). Le rendement est de 748. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'amine III dans le chloroforme deutérié présente un pic à 3,50ppm caractéristique des protons méthyléniques du cycle oxazolidinique, un niassif large situé entre 1,50 et 2,50 ppm correspondant aux différents protons du cycle adamantane et aux hydrogènes portés par l'azote, et un pic fin à 1,20 ppm dû aux 4 groupements méthyles. Le picrate de l'amine III obtenue a un point de fusion de 2540C et un poids moléculaire de 764,66. La microanalyse a donné les résultats suivants: C h O N calculé 8 47,12 4,75 33,48 14,66 trouvé % 46,98 4,81 33,53 14,68 synthèse de l'amine In7 La synthèse de l'amine IV s'effectue à partir de l'adamantane-dione 2-6 (V) et l'amino-2 méthylol-2 adamantane (VII), et peut être schématisée de la façon suivante: La mise en oeuvre s'effectue de la manière suivante: On porte à l'autoclave pendant cinq jours, à 75 C, une ampoule scellée contenant 200 mg d'adamantane dione-2,6 (0,00122 mole) et 607 mg d'amino--2 méthylol-2 adamantane (0,00336 mole).On extrait à ltether. La phase éthérée est acidifiée avec 30 ml d'une solution normale d'acide sulfurique. Celle-ci, mise en présence d'un excès de potasse, est extraite à l'éther, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis évaporée au bain-marie. On obtient 118 mg d'un produit pâteux (composé IV). Le rendement est de 24%. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme deutérié du composé IV présente un pic à 3,60 ppm caractéristique des protons du cycle oxazolidinique, et un massif s'étendant de 1,6 à 2,4 ppm correspondant aux différents protons des cycles adamantanes. La microanalyse du picrate de l'amine IV : (poids moléculaire = 924,9) a donné les résultats suivants: C E O N calculé % 54,54 5,67 27,68 12,13 trouvé % 54,45 5,58 27,75 12,24 A titre d'exemple non limitatif du procédé de préparation des radicaux nitroxydes selon l'invention, on donneci-après la synthèse du dispiro - ( (diméthyl-4,4 oxazolidine oxyle-3) 2,2' - adamantane-6',2"-diméthyl-4", 4" oxazolidine oxyle-3") ), de formule: correspondant à l'amine III Synthèse du radical VIII La mise en oeuvre s'effectue de la manière suivante: On porte un mélange de 693 mg de la diamine III, 2g d'acide métachrloroperbenzoique et 10 ml d'éther, à reflux et agitation pendant 6 heures.On additionne ensuite du bicarbonate de potassium en solution aqueuse jusqu'à obtention d'un pH basique. On extrait à l'éther, on lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore au bain-marie. Par chromatographie sur 100 g d'alumine (activité III), le biradical (VIII) passe au mélange 25% d'éther éthylique et 75% de pentane. On obtient 343 mg du composé VIII de couleur jaune orangé. Son point de fusion est de 2220C La microanalyse du radical (poids moléculaire = 336,42) a donné les résuLtats suivants: C h O N calculé % 64,26 8,39 19,02 8,33 trouvé % 64,05 8,33 18,94 8,26 Les amines secondaires conformes à l'invention trouvent une application intéressante en pharmacie comme intermédiaire pour la préparation de médicaments. Les radicaux nitroxydes selon l'invention sont utilisables notamment dans le magnétomètre à résonance nucléaire. Ce magnétomètre, pour mesurer en particulier le champ magnétique terrestre et ses variations, comprend un récipient qui contient d'une part, un solvant à noyaux de moment magnétique non nul, d'autre part, un radical nitroxyde selon l'invention. Or, le radical selon l'invention présente une structure hyperfine avec au moins une raie de résonance électronique à fréquence non nulle en champ magnétique nul. Pour mesurer l'intensite du champ magnétique, on sature la raie de résonance du radical nitroxyde dans le champ magnétique que l'on veut mesurer et l'on détermine à ce moment là la fréquence de résonance correspondant à cette saturation, ce qui donne l'intensité du champ à mesurer puisque la fréquence de résonance est proportionnelle à l'intensité du champ magnétique. REVENDICATIONS 1. Composés oxazolidiniques dérivés de l'adamantane, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins un cycle oxazolidinique de formule générale: dans laquelle R1, R2 et R3, R= sont des groupements alkyles ou forment avec l'atome C du cycle oxazolidinique un groupement adamantyle, et X est constitué par un atome H ou O, un au moins des couples R1, R2 et R3, R4 formant un groupement adamantyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la spiro-2,2' (adamantanone-6' (diméthyl-4,4 oxazolidine)). 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la spiro 2-2' (acétyl-5' (diméthyl-4,4" oxazolidine)). 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est.constitué par la dispiro- (diméthyl-4,4 oxazolidine) 2,2'-adamantane -6',2" -(diméthyl-4",4" oxazolidine)). 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la dîspiro ((adamantane-2', 4 oxazoli dine)-2,2"-adamantane-6"12" I- (adamantane-6"', 4"' oxazolidine)). 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitue par le spiro-2-2' (adamantanone-6' (diméthyl-4-4 oxazolidine oxyle-3)). 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le spiro-2,2' (acétyl-5' (diméthy-4-4' oxazolidine oxyle -3)). 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dispiro-(diméthyl-4,4 oxazolidine) 2,2' adamantane-6 ' ,2ll (diméthyl-4", 4" oxazolidine oxyle-3")). 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dispiro ((adamantane-21~4 oxazolidine oxyle-3) -2,2"-adamantane-6", 2"' (adamantane-6"', 4"' oxazolidine oxyle-3"')). 10. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on condense une cétone comportant un cycle adamantane avec un amino-alcool en présence d'acide paratoluène sulfonique. 11. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'on condense une cétone comportant un cycle adamantane avec un aminoalcool en présence d'acide paratoluène subsonique et l'on oxyde ensuite l'amine obtenue. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que la cétone est constituée par l'adamantane dione-2,6. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que l'amino-alcool est constitué par I 'amino-2-méthyl-2-propanol-1. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que l'amino-alcool est constitue par 1 'amino-2 methylol-2 adamantane. 15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue au moyen de l'acide métachloroperbenzoique.