Brevet FR2240226A1 — publié le 19750307

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de l'acide amino-6 pénicillaniques caractérisés en ce qu'ils portent, en position 6, un reste (phényl-3 isoxazolyl-4) carbonyle et, en position 3, un reste alcanoyloxy-méthoxycarbonyle. On connait des composés analogues à ceux-ci mais ils portent, en position 6, un reste phénylacétamide &alpha;-aminé ; c'est le cas, par exemple, du composé, connu sous le nom de Pivacilline, décrit dans le journal of Nedicinal Chemistry (1970, 13, 607) et de quelques composés analogues décrits dans les demandes de brevet français 2034881 et 2115293. Or il a été trouvé par la Demanderesse que les composés de ce type possédant, en position 6, un reste (phényl-3 isoxazolyl-4) carbonyle présentaient un spectre antibiotique nettement plus large et une facilité d'absorption beaucoup plus grande. L'invention vise donc des composés définis par la formule I (i) o ÏIO dans laquelle R est un reste alcoyle léger ; :0 R' est un reste -CH2-O-CO-R" dans lequel R" est un reste alcoyle contenant un à sept atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ; Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi le reste méthyle et les atomes halogies. L'invention vise -aussi un procédé de fabrication des composes définis par la formule I. ledit procédé consiste à faire agir un ester de formule R"-CO-Q-CH2- K, X X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un sel dracide amidopenicillanique représenté par la formule II dans laquelle R et Y sont comme il a été dit précédemment, La technique de préparation des esters de formule R"-CO-O-CH2-X est connue (J.Amer.Chem.Soc., 1921, 43, 602 ) et consiste à faire agir le paraformaldéhyde su un halogénure d'alcanoyle de formule R"-CO-X. Parmi les sels convenables de l'acide amidopénicillanique, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de métnylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline, de pyridine et plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas- indispensable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être préparé, au moment de l'emploi, dans le milieu réactionnel. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide pouvant contenir un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, une cétone, l'eau et leurs mélanges. On opère, de préférence, à une température supérieure à celle de l'ambiante. Lorsque l'halogéne X de l'ester Rt-CO-O-CH2-X est autre que l'iode on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, comme l'iodure de sodium, dans le milieu réactionnel ; cette addition facilite ia réaction et réduit le délai d'achèvement. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 (ehloro-2 hénvl)-3 méthvl-5 isoxazol-4 v.l carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Dans 500 millilitres de méthyléthylcétone, on introduit 13,7 grammes (0,1 mole) de pivaloate de chlorométhyle et 18 grammes (0,12 mole) dtiodu- re de sodium anhydre ; on porte pendant une heure au reflux puis ajoute 48,8 grammes (0,1 mole) de Echloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yll carboxamido-6 pénicillanate de potassium. On porte au reflux pendant quatre heures puis évapore le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Le résidu est repris par 500 millilitres de chloroforme et filtré.Le chloroforme est évaporé sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le pivaloate de chlorométhyle par un autre alcanoate de chlorométhyle de formule R"-CO-O CH2-Cl, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Alcanoate utilisé R" Compose- obtenu CH3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle CH2-CH3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isocazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate de propionoxyméthyle CH2-CH2-CH3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate de butyroxyméthyle CH(CH3)2 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isozazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate d'isobutyroxyméthyle CH2-CH2-CH2-CH3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car bosamldo-6 pénicillanate de valéroxyméthyle CH(CH3)-CH2-CH3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate d'isovaléroxyméthyle CH(CH2-CH3)2 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate de diéthylacétoxyméthyle C(CH3)2-CH2-CH3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate de diméthyl-2,2 butyroxy méthyle C(CH2-CH3)2-CH3 | [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate d d'éthyl-2 méthyl-2 butyroxy méthyle C(CH2 CH3)3 | [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] car boxamido-6 pénicillanate de triéthylacétoxyméthyle EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate-de potassium par son équivalent d'un autre sel d'acide de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Sel utilisé Composé obtenu Y R H CH3 (phényl-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl) carboxa mido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle méthyl-2 | CH3 | [(méthyl-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle méthyl-4 | CH3 | [(méthyl-4 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] earboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle fluoro-2 | CH3 | [(fluoro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle fluoro-4 CH3 t(fluro-4 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle chloro-3 | CH3 | [(chloro-3 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle chloro-4 CH3 l(chloro-4 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle bromo-2 | CH3 | [(bromo-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle iodo-2 CH3 t(iodo-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yî3 carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxy méthyle dichloro-2,6 | CH3 | [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4] yl carboxamido-6 pénicillanate de pivaloy loxyméthyle fluoro-2 chloro-6 CH3 [(fluoro-2 chloro-6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicilla nate de pivaloyloxyméthyle chloro-2 C2H5 [(chloro-2 phényl)-3 éthyl-5 isoxazol-4 yl]carboxamido-6 pénicillanate de piva loyloxyméthyle chloro-2 E.C3H7 L(chloro-2 phényl)-3 propyl-5 isoxazol 4 yl]carboxamido-6 pénicillanate de pi valoyloxyméthyle dichloro-2,6 C2H5 [(dichloro-2,6 phényl)-3 éthyl-5 isoxa zol-4 yl]carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dichloro-2,6 M.C3H7 [(dichloro-2,6 phényl)-3 propyl-5 iso xazol-4 yl]carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dichloro-2,6 i.C3H7 [(dichloro-2,6 phényl)-3 isopropyl-5 isoxazol-4 yl]carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle fluoro-2 chloro-6 C2H5 (fluoro-2 chloro-6 pbényl)-3 éthyl-5 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle fluoro-2 chloro-6 M.C3H7 [(fluoro-2 chloro-6 phényl)-3 propyl-5 isoxazol-4 yl]carboxamido-6 pénicillanate de pivalcyloxyméthyle fluoro-2 chloro-6 i.C3H7 t(fluoro-2 chloro-6 phényl)-3 isopropyl -5 isoxazol-4 yl]carboxamido-6 pénicilla nate de pivaloyloxyméthyle R E V E N D I C A T I O N S 1 - Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante dans laquelle R est un reste alcoyle léger ; R' est un reste -CH2-0-CO-R" dans lequel R" est un reste alcoyle contenant un à sept atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ; Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi le reste méthyle et les atomes halogénes. 2 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par le[(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 3 - Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle ((chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoiazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de propionoxyméthyle (chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yfll carboxamido-6 pénicillanate de butyroxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate d'isobutyroxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate de valéroxyméthyle t(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate d'isovaléroxyméthyle (chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de diéthylacétoxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de diméthyl-2,2 butyroxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yî carboxamido-6 pénicillanate d'éthyl-2 méthyl-2 butyroxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de triéthylacétoxyméthyle 4 - Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants :: (phényl-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate de pivaloy loxyméthyle [(méthyle-4 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [(méthyl-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [(fluoro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yll carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [(fluoro-4 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [(chloro-3 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de piveloyloxyméthyle [(chloro-4 phényl)-3 méthyl-5-isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate de pivalcyloxyméthyle [(bromo-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle t(iodo-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle t(dichloro-2,6 phényl) -3- méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicilla nate de pivaloyloxyméthyle [(fluoro-2 chloro-6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 péni cillanate de pivaloyloxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 éthyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxymethyle [(chloro-2 phényl)-3 propyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle [(chloro-2 phényl)-3 isopropyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillana te de pivaloyloxyméthyle tdichloro-2,6 phényl)-3 éthyl-5 isoxazol-4 yll carboxamido-6 pénicillana te de pivaloyloxyméthyle dichloro-2,6 phényl)-3 propyl-5 isoxazol-4 yl carboamido-6-pénicillana te de pivaloyloxyméthyle [(dichloro-2,6 phényl)-3 isopropyl-5 isoxazol-4 yl carboxamido-6 pénicil lanate de pivaloyloxyméthyle [(fluoro-2 chloro-6 pbényl)-3.éthyl-5 isoxazol-4 î) carboxamido-6 pénicil lanate de pivaloyloxyméthyle p(fluoro-2 chloro-6 phényl)-3 propyl-5 isoxazol-4 ylel carboxaiido-6 péni cillanate de pivaloyloxyméthyle p(fluoro-2 chloro-6 phényl)-3 isopropyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle 5 - Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 consiste à faire agir un ester de formule R"-CO-O-CH2-X, X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode et R" étant comme il est dit dans la revendication 1, sur un acide amidopénicillanique de formule II dans laquelle R et Y sont tels qu'ils sont définis dans la revendication 1. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le sel de l'acide de formule II est choisi parmi ceux de sodium, de potasium, de calcium, d'ammonium ou d'une base organique azotée tertiaire. 7 - procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 et 6 caractérisé en ce que l'opération se déroule dans un milieu liquide choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les cétones, l'eau et leurs mélanges. 8 - Procédé-conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le milieu réactionnel est additionné d'un sel iodhydrique. 9 - Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que le sel iodhydrique est l'iodure de sodium