Brevet FR2235685A1 — publié le 19750131

La présente invention a pour objet l'application comme médicaments de dérivés N-substitués de la diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 répondant à la formule générale : dans laquelle les deux X représentent chacun un groupe phényle, n est égal à 0, 1 ou 2, de préférence 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, R2 etR3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. L'invention comprend également les sels des composés de formule (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle et hydroxyalkyle que peuvent représenter R2 et R3 peuvent être linéaires ou ramifiés et contiennent de préférence 1 a 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupes aralkyle on peut citer plus particulièrement les groupes benzyle, phénéthyle, a-méthyl-phénéthyle. Comme exemples de restes hétérocycliques formés par -NR2R3, on peut citer ceux de la morpholine, de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la pipérazine, de la N (ss-hydroxyéthyl) pipérazine et de lthexahydroazépine. On connaît déja un certain nombre de composés de formule (I). Il en est ainsi de la (diméthylamino-2 éthyl)-1- diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 et de la (diéthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2, décrites par H. BRETSCHNEIDER et coll., Monatshefte für Chemie, 89 (1958 > , pp. 288-311. Les composés de formule (I) peuvent être préparés suivant deux procédés a) Le premier consiste à faire réagir i'&alpha;,&alpha;-diphényl y-butyrolactane avec 1,5 à 3 fois la quantité stoechiométrique d t une amine On opère en tube scellé et en autoclave en chauffant durant 3 à 7 heures à une température comprise entre 150 et 24O0C. b) Le second procédé-consiste à faire réagir une amine de formule avec un dérivé halogéné de formule à une température comprise entre 130 et 16O0C. Les exemples suivants, dans lesquels les parties indiquées sont en poids, sauf indication contraire, illustrent la préparation des composés de formule (I). Exemple 1 : Chlorhvdrate de (diméthvlamino-2 éthyl)-1 diDhénvl-3.3 pvrrolidinone-2 Dans un tube à sceller on introduit 23,8 parties d#&alpha;,&alpha;- diphényl y-butyrolactone, préparée selon J. ATTENBURROW et coll., J.Chem.Soc. 1949, page 517, et 22,1 parties en volume de N,N-diméthyl éthylènediemine. On scelle le tube puis le chauffe dans un autoclave en acier pendant 7 heures à 240 C. Le contenu du tube est ensuite versé dans 100 parties d'eau glacée et la phase huileuse est extraite avec 200 parties en volume de benzène.- La solution benzénique est lavée à l'eau distillée jusqu'a élimination de la N,N-diméthyl éthylènediamine en excès, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide partiel.On obtient ainsi 33 parties d'une huila que lton dissout dans 250 parties en volume d'éther éthylique. On refroidit jusqu'à 100C et ajoute 33 parties en volume d'une solutior à 15 % diacide chlorhydrique dans ltéthanol, tout en maintenant la température vers 150C. On obtient 33 parties d'un produit blanc que l'on recristallise dans 600 parties en volume d'isopropanol. On obtient ainsi 26,5 parties de chlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 qui fond à 240-2430C (Kofler). Analyse C % H % N % Calculé pour C20H25N2OCl...... 69,66 7,26 8,13 Trouve 69,59 7,69 7,90 Exemple 2 : (Diéthvlamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 nvrrolidinone-2 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 25 parties d'&alpha;,&alpha;-diphényl y-butyrolactone et 29,7 parties en volume de N,N- diéthyl éthylène-diamine. On chauffe pendant 6 heures à 220 C Après le traitement au benzène, on distille l'huile obtenue et obtient 24 parties de (diéthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 qui bout à 172-1750C sous 0,01 mm de mercure. Analyse C % H % N % Calculé pour C22H28N2O........ 78,57 8,33 8,33 Trouvé........................ 78,41 8,66 8,06 Exemple 3 : Chlorhydrate d'(amino-2 éthvl)-1 diDhénvl-3.3 Pvrro- lidinone-2 On chauffe en tube scellé pendant 6 heures à 240 C un mélange de 45 parties d'&alpha;,&alpha;-diphényl y-butyrolactone et de 38,7 parties en volume d'éthylène diamine. Le contenu du tube est ensuite versé dans 150 parties d'eau glacée et la phase huileuse est extraite avec 300 parties en volume de benzène. La solution benzénique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide partiel.On dissout lthuile obtenue dans 50 parties en volume d'éthanol et ajoute 80 parties d'eau distillée Il se forme un trouble puis, au bout de quelques heures, un précipité blanc (4,5 parties) de bis-(diphényl-3,3 oxo-2 pyrrilidino)-1,2 éthane qui fond à 1700C (Kofler). On concentre le filtrat et sèche sous vide 11 huile obtenue. Elle cristallise en donnant un produit pâteux pesant 44,8 parties que l'on dissout dans un mélange de 250 parties en volume d'éther éthylique et 20 parties en volume d'éthanol. On ajoute 61 parties en volume d'une solution à 14 % d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, tout en refroidissant pour maintenir la température vers 200C. On obtient un précipité blanc pesant 46,7 parties que l'on recristallise dans 325 parties en volume d'éthanol à 95 %. On obtient ainsi 35,7 parties de chlorhydrate dl(amino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. PF (Kofler) : 214-2180C. Analyse C % H % N % Calculé pour C18H21N2OC1....... 68,24 6,63 8,84 Trouvé......................... 67,67 6,92 8,50 Exemple 4 : (Morpholino-2éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2 On chauffe en tube scellé pendant 5 heures à 2300C un mélange de 11,9 parties d'&alpha;,&alpha;-diphényl &gamma;-butyrolactone et de 9,75 parties en volume de N-(amino-2 ethyl)morpholine. Le produit cristallise par refroidissement. Il est lavé avec 100 parties d'eau distillée, puis recristallisé dans 150 parties en volume de cyclo- hexane. On obtient ainsi 13,2 parties de (morpholino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2, produit blanc de point de fusion (Kofler) : 99-101 C. Analyse C % H % N % Calculé pour C22H26N2O2....... 75,43 7,43 8,00 Trouvé........................ 75,26 7,80 7,69 Exemple 5 : [(Hydroxy-2 éthylamino)-2 éthyl 7-1 diphényl-3,3 nerrolidinone-2 On chauffe à reflux pendant 22 heures un mélange de 20 parties d'&alpha;,&alpha;-diphényl e-butyrolactone et de 30 parties en volume de N-(hydroxy-2 éthyl) éthylènediamine. On verse ensuite le mélange dans 100 parties d'eau glacée et extrait la phase huileuse avec 200 parties en volume de benzène. ta solution benzènique est lavée à l'eau distillée, sèchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide partiel. Dn obtient une huile qui, après trituration avec 100 parties en volume d'éther, donne 18 parties d'un produit cristallin blanc que l'on recristallise dans un mélange 50/50 de benzène et d'hexane. On obtient ainsi 15 parties d /Thydroxy-2 éthylamino)-2 éthyl 7-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. PF (Kofler): 77-790C. Analyse C % H % N % Calculé pour C20H24N2O2....... 74,07 7,41 8,64 Trouve 73,75 7,89 8,52 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés selon llinvention ont été déterminées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies intraveineuse et orale. Les DL 50, calculées par la méthode cumulative quantale de REED, J.J. et MUENCH, H, (Am. J; Hyg. 27, 493, 1938), sont rassemblées dans le tableau suivant Toxicité aiguë chez la souris Composé de DL 50 (mg/kg) l'exemple i.v. p.o. 1 66 525 2 37 175 3 85 800 4 117 600 5 120 800 Les composés selon l'invention sont peu toxiques chez la souris par les voies i.v. et orale puisque leurs DL 50 sont comprises entre 37 et 120 mg/kg i.v. et entre 175 et 800 mg/kg p.o. PRQPRIETES PHARMACOLOGIQUES Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques diverses, en particulier des propriétés analgésiques, spasmolytiques, antihistaminiques, vasodilatatrîces et chSo- lérétiques, mises en évidence au moyen des tests suivants 1 ) Activité analgésicues L'activité analgésique a été étudiée au moyen du test à la phényl-2 benzoquinone-1,4 injectée chez la souris par voie intra péritonéale selon SIEGMUND, E., CADMUS, R. et LU, G., Proc. Soc. exp. Biol. Med., 95, 729-731 (1957). Les résultats obtenus avec les composés des exemples 1, 2 et 3 sont rassemblés dans le tableau suivant Composé de Activité analgésique chez la souris l'exemple (P.B.Q.) DA 59 (mg/kg) p.o. 1 env. 100 2 env. 100 3 85 20) Activitéssoasmolytioues et antihistaminiaues L'activité spasmolytique a été étudiée in vitro et in vivo. In vitro, on a utilise la technique de MAGNUS, R. (Arch. Ges, Physiol., 102, 123 (1904) adaptée au duodénum isolé de lapin stimulé soit par l'acéthyl-choline pour les spasmolytiques neurotropes, soit par le chlorure de baryum pour les spasmolytiques musculotropes. In vivo, on a déterminé chez la souris l'effet des composés sur la vitesse de transit intestinal d'un bol coloré par le charbon végétal selon JANSSEN, P.A.J. et JAGENEAU, A.H., J. Pharm. Pharmacol. 9, 381-400 L'activité antihistaminique a été mise en évidence par l'inhibition exercée par les composés vis-à-vis de la contraction de pilon isolé de cobaye provoquée par l'histamine selon MAGNUS. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous: Composé Activité spasmolytique Activité antihista minique in vitro in vivo in vitro de (duodénum de lapin) (souris) (iléon de cobaye) Transit Acétylcholine BaCL2 intestinal Histamine l'exemple CE 50 mgJI mg/l DA 50 mg/kg CE 50 mgJl p.o. 1 10 0,9 - sup. 10 2 sup.10 3 50 sup.10 3 9 1,8 210 1,8 4 - 4,3 - sup.10 5 10 6,8 - sup.10 Les composés selon l'invention exercent tous in vitro une activité spasmolytique essentiellement de type musculotrope, confirmée in vivo pour les composés des exemples 2Xet 3. 3 ) Activité coronarodilatatrice La technique du coeur isolé de lapin selon LAGENDORFF, modifiée par ANDERSON, F.E. (J. Pharmacol. exp. Therap. 91, 135 (1948), permet d'étudier les produits à activité coronarodilata- trice. Dans ce test, le liquide de perfusion cardiaque contient 0,5 UI/l de post-hypophyse et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du débit coronaire après affusion du produit à tester, par rapport au débit initial. Composé de Dose Effet coronarodilatateur l'exemple en mg Augmentation du débit coronaire en 0,03 + 37 3 0,10 + 106 0,30 + 192 1,00 + 185 0,03 + 39 5 0,10 + 79 0,30 + 85 1,00 + 77 Les composés des exemples 3 et S manifestent dans cette technique une activité coronarodilatatrice marquée. 4 ) Activité cholérétique te test de la cholèrèse est pratiqué chez le rat mâle anesthésié à l'uréthane et dont on cathérérise le canal cholédoque. On place les animaux dans une enceinte maintenue à 300C 1. On mesure le volume de bile excrétée pendant deux périodes consécutives de 2 heures chacune (périodes B et C). Les résultats obtenus dans ce test avec le composé de l'exemple 4 sont rassemblés dans le tableau suivant -et sont exprimés en pourcentage de variation de la cholérèse des périodes B et C par rapport à la cholérèse de la période témoin A. Dose Variation de la cholérése en (mg/kg)p.o. % par rapport à la période A Période B Période C 100 + 10 300 + 74 + 30 Chez le rat anesthésié, le composé de l'exemple 4 exerce à la dose de 300 mg/kg p.o. une activité cholérétique nette qui se prolonge durant les 4 heures qui suivent son administration. UTILISATION THERAPEUTIOUE Les produits selon ltinvention peuvent être utilisés en théraopeutique humaine comme analgésiques, spasmolytiques, vasodilatateurs et, pus particulièrement, comme coronarodilatateurs, antihistaminiques et cholérétiques. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, ampoules injectables, gouttes, etc... à des doses unitaires comprises entre 10 et 500 mg, selon une posologie journalière comprise entre 40 et 2.0OO mg. REVENDICATIONS 1. Médicaments contenant un composé de formule générale dans laquelle les deux X représentent chacun un groupe phényle, n est égal à 0, 1 ou 2, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un-atome dehydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome, ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule (I), n est égal à 1 et R1 représente un atome d'hydrogène. 3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de'formule (I) est le chlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-t diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. 4. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est la (diéthylamino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. 5. Médicament selon la revendication t, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est le chlorhydrate d'(amino-2 éthyl diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. 6. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est la (morpholino-2 éthyl)-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. 7. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est Il / (hydroxy-2 éthylamino)-2 éthyl 7-1 diphényl-3,3 pyrrolidinone-2. 8. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à une température comprise entre 150 et 240 C lta,- diphényl &gamma;-butyrolactone avec 1,5 à 3 fois la quantité stoechiométrique d'une amine primaire de formule n, R1, R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1. 9. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à une température comprise entre 130-et 1600C une amine de formule avec un dérivé halogéné de formule . X, n, R1, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, et Hal représentant un atome d'hàlogène.