Brevet FR2232328A1 — publié le 19750103

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension. On sait que l'action antihypertensive d'un bloqueur des neurones, tel que la guanéthidine, est diminuée lorsqu'on administre simultanément un antidépresseur, tel que llimipra- mine, La demanderesse a maintenant trouve de façon surprenant: que l'activité antihypertensive d'antihydpertensifs a action centrale est au contraire augmentée et prolongée par administra- tion simultanée d'antidépresseurs appropriés et que, lorsque l'antidépressaur exerce lui-même une baisse de la pression snguine, l'action antihypertensive résultante est même supé rieure à la simple addition des effets exercé par l'antihy- pertensif et l'antidépresseur administrés isolément. La présente invention a donc pour objet une nouvelle association médicamenteuse contenant, comme principes actifs, un antihypertensif à action centrale et un antidépresseur approprié pour augmenter l'action des antihypertensifs à action centrale. Comme antihypertensifs à action centrale particu lièrement appropriés pour l'association selon l'invention, on peut citer par exemple la 2,6-dichlorophéyl-acétylguant- dine et ia 2-(2,6-dichloroanilino)-2-imidaoline ou clonidine Comme antidépresseurs appropries pour augmenter l'action des antihypertensifs à action centrale, on peut citer par exemple des dibenzodiazépines tels que la 10-(2-diméthylamino-éthyl)10,11-dihydro-5-méthyl-11 (5H) -dibeno [b,e] [1,4] diazépinene ou dibenzépine. L'association médicamenteuse de l'invention a été expérimentée chez le rat. Les animaux soumis aux essais sont rendus hypertendus soit par administration dacétate de desexy- corticostérone (DOCA), soit selon la méthode de Grollmann, c'est-à-dire par extirpation d'un rein et induction d'une périnéphrite du rein contralatéral. La pression sanguine est déterminée sur la queue du rat. au ifloyen de la manchette habituell.On a rassemblé dans les tbleaux I et II suivants les résultats obtenus avec quelques associations de l'invention TABlEAU I Rat hypertendu au DOCA Dose admiistrée en Baisse de la pression Substance mg/kg (mode dadmi- artérielle en mm Hg nistration) Dibenzépine seule 7,5 (voie intrapéritenéale) clonidine seule 0,03 (voie sous-cutanée) 14#6 0,1 (voie sous-cutanée) 22#6 Assciation #dibenzépine 7,5 (voie intrapéritonéale) 30#8 #clonidine 0,03 (voie sous-cutanée) Association #dibenzépine 7,5 (voie intrapéritonéale) 46#6 #clonidine 0,1 (voie sous-cutanée) TABLEAU II Rat hypertendu selon la méthode de Grollmann Dose administrée er. | Baisse de la pres Substance mg/kg (mode dadmi- sion artàrielle nistration) en mm Hg Dibenzépine seule 10 (voie intrapéritonéale) 16 + 4 Dibenzépine seule 10 (voie intrapéritonésle) 16#4 2,6-dichlorophénylsétyl- 1 (voie orale) 1736 guanidine seule 3 (voie orale) 25#5 dibenzépine 10 (voie intrapéritonéale) Association #2,6-dichloro- 34#7 #phényl-acétyl- #guanidine 1 (voie orale) Assciation #dibenzépine 10 (voie intrapéritonéale) 60#8 2,6-dihloro phényl-acétyl tguanidine ;; 3 (voie orale) j Grace a son action antihypertensive, la nouvelle association de l'invention peut entre utilisee en thérapeutique pour Je traitement de l'hypertension chez les hypertendu3 à psychisme normal et les hypertendus déprimés. On administrera quotidiennement entre 0,7 et 700 mg de l'antihypertensif a action centrale et entre 70 et 700mg de l'antidépresseur. En plus de l'association des principes actifs, l'invention concerne également les co1.positions pharmaceutiques qui renferment une telle association et qui se prêtent à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, telles quedes comprimés, des dragées, des solutions injectables etc... Pour préparer des formes phar,aceutiques appropri6es, on travaille la substance active avec des excipients mir.eaux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par esemple le lactose, l'amidon, la polyviylpyrrolidone, l'acide stéarique, l'acide sorbitiaue, le talc, la méthylcelluose, des alcools, la glycérine etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation,.de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc... appropriés. On administre les substances actives de préférence simultnément, sous forme de comprimés; elles sont avantageusement présentées sous forme de deux comprimés Q administrer ensemble et dont l'un contient lantihypertensif à action centrale et l1autre l'antidépresseur. L'exemple de composition pharmaceutique suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. On prépare selon les techniques habituelles des comprimés ayant les compositions suivantes a) 2,6-dichlorophéyl-acétylguanidine 5 mg Gomine adragante 10 mg Lactose 420 mg Amidon de mais 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg b) Dibenzépine 50 mg Gomme adragarte 10 mg Lactose 420 mg Amidon de malus 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Pour le traitement de l'hypertension, on administre simultanément un comprimé ayant la composition définie sous a) et un comprimé ayant la composition définie sous b). REVENDICATIONS 1.- Nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique pour le traitement de lthypertension, carac- térisée en ce qu'elle contient, à titre de principes actifs, un antihypertensif à action centrale et un antidépresseur approprié pour augmenter l'action des antihypertensifs à action centrale. 2.- Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, comme anti- hypertensif à action centrale, la 2,6-dichlorophénylacéthyl- guanidine. 3.- Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, comme antihypertensif à action centrale, la 2-(2,5-dicnloroailino)-2- imidazoline. 4.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient, comme antidépresseur approprie pour augmenter l'action des antihypertensifs à action centrale, la lO-(2- diméthylamino-éthyl)-10,11-dihydro-5-méthyl-11(5H)-dibenzo [b,e] [1,4] diagépinone. 5.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, outre 16s principes actifs, des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 6.- Une association médicamenteuse selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration par voie orale 7.- Une association médicamenteuse selon la revendication 6, caractérisée en ce quelle est présentée sous forme de comprimes 8.- Une association médicamenteuse selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de deux comprimés à administrer simultanément et dont l'un contient l'antihypertensif à action centrale et l'autre l'antidépresseur. 9.- Une association médicamenteuse selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration par voie rectale. 1û.- Une association médicamenteuse selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration par voie parentérale.