Brevet FR2245335A1 — publié le 19750425

La présente invention est relative à un procédé nouveau pour encapsuler des médicaments insolubles dans l'eau ou faible ment solubles-dans 11 eau par un processus d'évaporation dans un véhicule liquide. Couine procédés d'encapsulation de médicaments quiappartien nent à la catégorie mettant en oeuvre un processus d 'évaporation dans un véhicule liquide, on connait jusqu'ici des procédés effectués par émulsion d'une solution aqueuse d'une substance for mant le noyau dans une solution d'une matière formant la paroi des capsules dans un solvant organique non mis cible à 1 'eau ,puis mulsion de l'émulsion obtenue dans une solution aqueuse pour former une émulsion composite du typegeau dans I 'huile) dans reau)0 puis enlèvement du solvant organique par chauffage ou par distil- lation sous pression réduite (voir les demandes de brevets japonaises publiées n 28 744 /64, 13 703/67, 10 863/68 et 2 757/70). Suivant cl procédé la substance formant noyau est toujours une solution ou une substance aqueuse de sorte que les microcapsules obtenues s'hydratent. Du point de vue de la stabilité des microcap sules, ces procédés ne se sont donc pas révélés convenables pour ltencapsulation de médicaments. Le procédé décrit dans la demande de brevet japonais publiée sous le n 9 836/71 concerne unk procédé d'encapsulation de 1' aspirine.qui fait appel au processus d'euaporation dans un véhicule liquide.Mais dans ce procédé on utilise, à titre de véhicule, une solution aqueuse concentrée d'un sel minéral , tandis que la substance formant le noyau utilisé est limitée à une substance qui peut être relarguée par cette solution aqueuse concentrée de sel minéral et qui ne réagit pas sur lesel minéral dans cette solution aqueuse. Aussi ce procédé n'a t-il été que difficilement adopté pour l'encapsulation de médi cament L'invention vise Une procédé pour encapsuler divers médicaments insolubles dans l'eau ou médiocrement solubles dans l'eau, quelles que soient leurs propriétés physiques. Un procédé pour préparer des médicaments encapsulés dans lequel une matière convenable pour former les parois des capsules est choisie de manière à les rendre solubles dans l'ex- tombac, dans l'intestin, dans l'estomac et dans l'intestin ou pour les rendre soluble avec retard. Un procédé pour préparer des microcapsules de médicaments qui n'ont pas de mousse. Un procédé pour préparer des microcapsules pour des médicaments qui convienne bien pour repousser l'eau de médicqments pâteux aqueux. Le procédé suivant l'invention de préparation de médicaments encapsulés consiste à dissoudre ou à disperser un médicament insoluble dans l'eau ou faiblement soluble dans l'eau dans une solution d'une matière hydrophobe dans au moins un solvant organique médiocrement miscible à l'eau qui a un point d'ébulition ne dépassant pas 1000C, une tension de vapeur supérieure à celle de l'eau et une constante diélectrique ne dépassant pas 10 environ, à disperser la solution ou dispersion obtenue sous la forme de gouttelettes dans un véhicule, puis à évaporer le solvant organique.On a égalaient trouvé que,quand on utilise deux ou plusieurs des solvants organiques tels que mentionnés ci-dessus en mélanges, on peut obtenir des médicaments encapsulds plus fins. Grâe au procédé de l'invention, on obtient des microcapsules qui contiennent B peu près uniformément un médicament insoluble dans l'eau ou faiblement soluble dans l'eau et qui ne sont pas creuses. Le médicament qui est utilisé à titre de substance formant.le noyau suivant l'invention n'est pas limité par sa nature pour autant qu'il soit insoluble ou faiblement soluble dans l'eau. Néanmoins, un médicament qui réagit avec la matière formant la paroi mentionnée ci-dessous n' est pas utilisable. Lorsque le médicament, c'est- -dire la susbstance formant le noyau, est soluble dans un solvant organique, il peut être utilisé sous la forme d'une solution d'un seul solvant. Si le médicament est insoluble dans un tel solvant, il peut être envoyé en pulvérisation de fines particules ayant de préférence une grosseur inférieure à 5 microns et utilisé sous la forme d'une dispersion dans le solvant organique.Des exemples typiques de médicaments insolubles dans l'eau ou faiblement solubles dans l'eau sont les suivants (a) Médicaments solubles dans les solvants organiques La kitasamycine, l'acétyl -kitasamycine, la spiramycine, l'acétylspiramycine, ltestradiol, 1 'éthyl succinate d'éry turomycine, l'acétate de cortisone, l'acétate d'hydrocortisone, l'acétate de prédomisolone, le diazépam, la triacétyl oléandomycine, le palmitate de chloramphénicol, la phénacétine, la progestérone, le propionate de testostérone, l'hexobarbital et la méthyl testostérone, l'érythromycine. (b) Médicaments insolubles dans les solvants organiques: L'ampicilline trihdrate;' le chloramphénicol, le chlorodiazépoxyde, le cyclobarbital, le nitrate de strychnine, la déxaméthazone, la tétracycline, l'acide nalidixique, le barbital, l'hydroeortisone, la prédonisolone, la bromvalérylurée et l'acide folique. Le solvant organique utilisé suivant l'invention est un solvant organique qui est médiocrement miscible, c'est-à- dire un solvant organique allant de ceux qui sont absolument non miscibles a véhicule à ceux qui sont miscibles en une quantité de seulement 10 % environ, le véhicule comprenant une solution aqueuse d'un colloSde hydrophile ou un agent tensio-actif.En outre, le solvant-arganique doit avoir une constante diélectrique qui ne dépasse pas 10 environ, un point d'ébullition qui ne dépasse pas 1000C, et mieux compris entre 40 et 800C et une tension de vapeur supérieure à celle de l'eau. Comne semple de solvantsorganiques qui conviennent, on peut citer éther éthylique, l'éther isopropylique, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle. En variante, on peut utiliser un mélange de deux ou plusieurs solvants organiques.De préférence, les solvants organiques utilisés en mélange ont une différence de point d' ébul- lition qui ne depasse pas 10"C, Des exemples de tels solvants mixtes comprennent le chloroforme et le chlorure de méthylène, le benzène et le chlorure de méthylène, ainsi que le chlorure d'éthylène et le chlorure de méthylène. La matière formant la paroi utilisée suivant 1 'in- vention pour former des pellicules de paroi de microcapsules peut être toute matière dans la mesure où elle est hydrophobe et ne réagit fias avec les médicaments précités. Suivant les propriétés et l'application que l'on se propose de faire du médicament, lequel est la substance formant le noyau qui doit être contenue dans les microcapsules, la matière formant la paroi est classée en matière soluble dans l'estomac, matière soluble dans l'intestin et matière semiperméable. Zhie matière formant la paroi qui fournit la viscasité convenable quand elle est dissoute dans le solvant organique précité coSvi e particulièrement bien pour la prépatation -dé microcapsules. Des exemples de matières formant la paroi solubles dans l'estomac, qui sont des polymères synthétiques à poids moléculaire élevé, sont éther dibutylaminohydroxypropylique d'acétate de cellulose et le polyacétal diéthylamino acétate de vinyle. Un exemple de matière formant la paroi soluble dans l1es- tomac et dans l'intestin, qui est un polymère synthétique à poids moléculaire élevé, est le copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de 2-méthyl-5-vinylpyridine.Un exemple de matière formant la paroi soluble dans l'intestin, qui est un polymère synthétique d'un poids moléculaire élevé, est le phtalate d'hydroxypropyl méthyl cellulose. Des exemples de matière formant la paroi semiperméable , qui sont des polymères synthétiques å poids moléculaire élevé, sont l'éthyl cellulose, l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose, le butyrate de cellulose, le valérate de cellulose, le propionate 'acétate de cellulose, ie polyacétate de vinyle, le polyvinyl formal, le polyvinyl butyral, un polymère de sesquiphényl siloxane, du polymethåcrylate de méthyle, un polycarbonate, du polystyrène, un polyester, un polymère de cuPra- rone indène, du polybutadiène, un copolymère de chlorure de viny- le et d'acétate de vinyle, un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle ou un copolymère de chlorure de vinyle, de propylène et d'acétate de vinyle. D'autres exemples de matièresnaturellespour paroi, qu-spnt solubles dans le duodénum et qui se ramolissent à température élevée, de préférence à 500C ou davantage, sont des cires, telles que de la graisse de boeuf, de la cire de baleine, de la cire d'abeille, une cire paraffinique, de l'huile de ricin et des acides gras supérieurs tels que l'acide myristique, palmitique, stéarique, béhénique et leurs esters. Les matières hydrophobes pour parois précitées peuvent être utilisées sous la forme d'un mélange de plusieurs d'entre elles ou d'un plus grand nombre d'entre elles.Pour augmenter la tendance à repousser l'eau des microcapsules obtenueq il vaut mieux utiliser les polymères synthétiques à poids moléculaire élevé précitésen mélange avec une cire ou un acide gras supérieur précité. Le véhicule utilisé suivant l'invention est une solution aqueuse d'un collotde hydrophile ou d'un agent tensioactif , dans lequel une solution du solvant organique de la matière hydrophobe pour paroi contenant le médicament peut être dispersée sous la forme de fines goutteRSettes et dans lequel ces fines gouttelettes sont stables. Titre de solution aqueuse de collorde hydrophile, oseutilise une solution aqueuse contenant 0,05 à 5 2/O en poids par volume et mieux de 0,5 à 2 % en poids par volume de gélatine, d'un de ses dérivés, d'acool polyvinylique, placide polystyrène sulfonique, d'hydroxyméthyl cellulose, d'hydroxyéthyl cellulose, dthydroxypropyl cellulose, de carboxyméthyl cellulose de-- sodium ou de polyacrylate de sodium. A titre de solution aqueuse d'agent tensio-actif, on utilise une solution aqueuse contenant de O,Ql à 2 % en poids par volume et mieux de 0,1 à 1 % en poids par volume d'un agent tensio-actif hydrosoluble anionique ou non ionique ayant un équilibre hydrophile lipophile qui n'est pas inférieur à 10.En variante, on peut également utiliser un mélange de solutions aqueuses de colloSde hydrophile et d'agent tensio-actif Dans ce cas, il vaut mieux utiliser une solution aqueuse à 0,5 à 2 % en poids par volume du collotde hydrophile en mélange avec une solution aqueuse d'agent tensio-actif anionique à 0,05 à 0,5 % en poids par volume. Pour mettre en oeuvre le procédé d'encapsulation suivant l'invention, on dissout d'abord une matière hydrophobe formant la paroi dans le solvant organique précité. Dans ce cas, la concentration de la matière pour paroi varie suivant les natures de la matière formant la paroi et du solvant organique. Si la concentration de la solution de matières formant la paroi est trop élevée, la solution est difffcile à disperser dans le véhicule tandis que Si la concentration est excessivement basse, non seulement les gouttelettes dispersées deviennent instables mais, en outre, il faut un temps très long pour évaporer le solvant organique. Une-concentration conveaable va de 0,5 à 20 % en poids par volume et mieux de 2,5 à 10 % en poids par volume.Le solvant organique peut entre incorporé à une suspension pulvérulente, telle que du talc, de la silice, du silicate d'aluminium, de l'amidon, une dextrine, du stéarate de magnésium, du stéarate d'aluminium, du Demannitol, de 1'oxyde de titane, du carbonate de magnésium ou un gel du hydroxyde d'aluminium, des gouttelettes plus fines et plus stables pouvant étire formées quand la solution de matières formant la paroi est dispersée dans la solution aqueuse d'un col lotie hydrophile ou d'un détergent. Ensuite, un médicament, c'est h-dire la substance formant le noyau, est dissout ou dispersé uni formément dans la solution de solvant organique de la matière formant la paroi.Lorsque le médicament est soluble dans le solvant organique, il est utilisé sous la forme d'une solution dans ce solvant en mOme temps que la matière formant la paroi. Au moment où le solvant organique s'évapore, on observe un gradient de concentration dans chacune des microcapsules obtenues en raison de la propriété hydrophobe du médicament et de la propriété hydrophile de la matière formant la paroi, la masse volumique de la matière formant la paroi étant plus grande aux portions voisines de l'extérieur de la microcapsule tandis que la masse volum::du médicament l'emporte aux portions voisines du centre de la microcapsule, avec le résultat qu'il est obtenu une microcapsule dans laquelle on ne peut voir aucune solution de continuité entre la ma tière formant la paroi et le médicament qui est la substance formant le noyau. Lorsque le médicament est insoluble ou faiblement soluble dans le solvant organique, on envoie en pulvérisation une fine poudre ayant de préférence pas plus de 5 microns et on la disperse uniformément dans la solution de solvant organique de la matière formant la paroi. Dans ce cas, on obtient des microcapsules semblables à du béton dans lesquelles des fines particules de médicament sont noyées dans la matière formant la paroi. La quantité de médicaments utilisée peut entre choisie à volonté.En général, on utilise une quantité de médicaments qui n'est pas supérieure à 2 fois le Poids sec de la matière formant la paroi, une solution ou dispersion excellente pour le traitement de revetements pouvant être ainsi obtenue. La solution ou la dispersion contenant le médicament et la matière formant la paroi est dispersée sous agitation sous la forme de fines gouttelettes dans une à 10 fois, et mieux dans 2 à 5 fois la quantité d'un certain véhicule. La dimension des fines gouttelettes peut Entre déterminée convenablement en fonction de la vitesse d'agitation, de la viscosité de la solution du solvant organique contenant le médicament et la matière formant la paroi,et de la viscosité et de la tension superficielle du véhicule. Ensuite, on laisse la dispersion contenant de fines gouttelettes à la température ambiante,tout en agitant ou en la chauffant pour évaporer le solvant organique, de sorte que la matière formant la paroi se dépose autour des fines gouttelettes. Avantageusement, on maintient la dispersion à une température inférieure d'au moins 20"C au point d'ébullition du solvant organique pour évaporer une partie du solvant organique jusqu'à ce que la concentration de la matière formant la paroi dans les fines gouttelettes ne représente pas moins de 60 % en poids par volume,puis on enlève complètement le solvant organique à une température maximale inférieure de 5"C environ au point d'ébullition du solvant organique pour former des microcapsules ayant des pellicules de parois excellentes qui ont une masse volumique élevée et ne contiennent aucune bulle. Ensuite, on recueille les microcapsules, on les lave à l'eau, on les sèche, ce qui fournit des microcapsules contenant le médicament. Dans le casoùanutilise un solvant organique, on augmente la viscosité des fines goutteletr tes pour former les microcapsules au moment de ltévaporation du solvant organique pour les faire se prendre ensemble les unes les autres, de sorte que les microcapsules obtenues deviennent plus grosses et que lews surfaces deviennent nettement poreuses et brutes.Lorsque l'on utilise deux ou plusieurs solvants organiques à point d'ébullition différent sous la forme d'un mélange, les fines gouttelettes pour former les microcapsules se présentent sous une forme stable dans le solvant à point d'ébullition élevé au moment de l'évaporation du solvant à point d'ébullition bas et ne forment pas des grumeaux en dépit de-la viscosité élevée, avec la conséquence que l'on peut obtenir ainsi des microcapsules extremement fines. En outre, meme quand le solvant à point d'ébullition bas contenu dans les fines gouttelettes s'êst complètement.~évapore, les fines gouttelettes formant les microcapsules fournissent des surfaces lisses et exemptes de trous d'aiguille en raison de l'action du solvant à point d'ébullition élevé.C'est pourquoi, on peut obtenir des microcapsules extrdnement fines ayant des surfaces lisses par évaporation subséquente du solvant à point d'ébullition élevé. On peut ajouter à l'un ou plusieurs des solvants organiques précités jusqu'd 10 % en volume par volume et mieux de 1 à 5 % en volume par volume, d'acétone, d'éthanol, de méthanol ou autre solvant organiqueetcpli est miscible à ces solvants et au véhicule précité qui a un point d'ébullition qui ne dépasse pas 100 C et mieux qui ne dépasse pas 8O0C, de maniere à éviter la formation de trous d'épingle et de bulles. Suivant le procédé de l'invention, on prépare les microcapsules dans des conditions douces,deso*eque le médicament qu'elles contiennent ne perd pas son efficacité. En outre, les microcapsules sont non seulement remarquables~pour protéger du godet amer ou de l'odeur forte d'un médicament qu'elles contiennent et pour la stabilité et l'efficacité du médicament,mais également elles sont si fines qu'elles peuvent être manipulées comme une poudre. En outre, les microcapsules contiennent chacune du médicament en une quantité pratiquement identique et ce sont donc des microcapsules tout à fait remarquables pour leur utilisation en tant que médicament. Les exemples suivants illustrent l'invention Exr6mple 1 On disperse une solution de 4 grammes de kitasamycine et de 1 gramme dléthyl cellulose dans 20 ml de chlorure de méthylène en agitant à 300 tours par minute dans 100 ml d'une solution aqueuse de gélatine à 1 % en poids par volume. Ensuite, on continue à agiter à 180C pendant 60 minutes et à 300C pendant 60 minutes pour obtenir 3,8 grammes de microcapsules -contenant de la kitasamycine ayant une dimension particulaire de 140 à 300 microns. Des microcapsules ainsi obtenues relachent plus lentement la kitasamycine en raison de la présence de l'éthyl cellulose. Exemple 2 On disperse une solution de 4 grammes de chloramphénicoletdel gramme de graisse de boeuf dans 25 mi d'acétate d'éthyle en agitant à 400 tours par minute dans 100 ml d'une solution aqueuse de gélatine à 1 % en poids par volume. Ensuite, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures pour obtenir 3,5 g de microcapsules dont les dimensions particulaires sont comprises entre 240 et 530 microns. Les microcapsules ainsi obtenues ne présentent pas le goût amer du chloramphénicol. Exemple 3 On disperse 4 grammes d'une poudre fine (de 0,5 à 5 microns) d'ampicilline trihydrateedans une solution de 1 gramme de phtalate d'hydroxypropyl méthyl cellulose (fourni sous la marque "HP-50" par Shin-etsu Chemical Co.) dans 20 ml de chlorure de méthylène contenant 0,5 ml d'acétone. On disperse la dispersion obtenue sous agitation à 280 tours par minute dans 100 ml d'une solution aqueuse de gélatine à 1 % en poids par volume. Ensuite, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant-2 heures pour obtenir 3,7 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires de 700 à 1200 microns.Les microcapsules ainsi obtenues ne sont pas inactivées mette quand elles sont utilisées en association avec de la dichioxacilline d'ampicilline trihydratéa Exemple 4 On disperse une solution de 4 grammes de josamycine et de 1 gramme dléthyl cellulose dans 40 ml d'éther éthylique en agitant à 350 tours par minute dans 100 ml d'une solution aqueuse de gélatine à 1 % en poids par volume. On poursuit ensuite l'agitation à température ambiante pendant 3 heures et demie pour obtenir 3,8 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires de 40 à 150 microns. Exemple 5 On disperse en agitant à 400 tours par minute une solution de 4 grammes de kitasamycine et de 1 gramme de polyacétal diéthylamino acetate de vinyle ("AEA" fourni, par Sankyo Co.) dans 40 ml de solvant organique mixte de chloroforme et de chlorure de méthylène (1 : 1' dans 100 ml d'une solution aqueuse de gélatine à 1 % en poids par volume. On poursuit ensuite l'agitation à température ambiante pendant 5 heures pour obtenir 3,5 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires com- prises entre 30 et 70 microns. Les microcapsules obtenues ainsi sont si stables qu'elles ne sont pas rendues inactives dans un aliment pour animal. Exemple 6 On disperse en agitant à 400 tours par minute une solution de 4 grammes de palmitate de chloramphénicol, de 2 grammes de HP-50 et de 2 grammes de cire d'abeille dans 30 ml dlun solvant organique mixte de benzène et de chlorure de méthy lène (1 : 2) dans 100 ml d'une solution de gélatine aqueuse à 1 % en poids par volume. On poursuit ensuite l'agitation à 45 OC pendant 4 heures et demie pour obtenir 5,4 grammes de microcapsules ayant des dimensionsparticulaires de 30 à 80 microns. Exemple 7 On disperse en agitant à 400 tours par minute une solution de 4 grammes de diazépam, de 2 grammes d'éthyl cel- lulose et de 2 grammes d'acide stéarique dans 40 ml d'un solvant mixte organique de chlorure d'éthylène et de chlorure de méthylène ( : i) dans 100 mi d'urne solution aqueuse de gélatine à 1 % en poids par volume. On poursuit ensuite l'agitation à température ambiante pendant 2 heures puis à environ 400C pendant 2 heures et demie pour obtenir 3,6 grammes de microcapsules ayant une dimension particulaire de 30 à 60 microns. Les microcapsules ainsi obtenues permettent de rendre persistante l'efficacité du diazepam. Exemple 8 On disperse en agitant à 100 tours par minute une solution de 19,4 kg de kitasamycine et de 2,6 kg de AEA dans 40 kg d'un solvant organique mixte de chloroforme et de chlorure de méthylène (1 : 1 dans 120 ml d'une solution aqueuse de gélatine à 1,5 % en poids par volume contenant 240 ml de Tween 20 (dérivé polyoxyéthyle-né d'ester partiel d'acide gras d'anhy- dride du sorbitol), on poursuit ensuite l'agitation à 25"C pendant 48 heures pour obtenir 20,9 kg de microcapsules ayant des dimensions particulaires allant de 150 à 500 microns. Exemple 9 On disperse 0,5 gramme de talc dans une solution de 4 grammes d'érythromycine et de 0,5 gramme de polybutadiène dans 30 ml de benzène. On disperse la dispersion obtenue sous agitation à 400 tours par minute dans 100 ml d'une solution aqueuse de polyoxydthylène nonylphényl éther butyl sulfonate de sodium à 0,1 % en poids par volume. On poursuit ensuite l'agitation à température ambiante pendant 4 heures et demie pour obtenir des microcapsules ayant des dimensions particulaires allant de 50 à 150 microns. Exemple îe On disperse en agitant à 550 tours par minute une solution de 6 grammes de kitasamycine, de 2 grammes de AEA et de 2 grammes de Lubri Wax 101 dans 40 ml de chlorure de méthy lène contenant 2 ml d'éthanol dans 200 ml de laurylbenzène sul fonate de sodium aqueux 0,5 % en poids par volume. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 3 heures pour obtenir 7,7 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires allant de 10 à 50 microns. Exemple 11. On disperse en.-agitant à 600 tours par minute une solution de 6 grammes de kitasamycine, de 2 grammes de AEA et de 2 grammes de Lubri Wax 101 dans 40 ml de chloroforme, dans 200 ml d'une solution aqueuse de laurylbenzène sulfonate de sodium à 0,5 X en poids par volume. On poursuit ensuite l'agitation i température ambiante pendant 3 heures pour obtenir 7,5 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires allant de 10 à 40 microns. Les microcapsules ainsi obtenues permettent de stabiliser la kitasamycine dans le sirop et l'absorbtion facile de celle-ci dans le tube digestif. Exemple 12 On disperse en agitant à 600 tours par minute une solution de 6 grammes de spiramycine, de 2 grammes de AEA et de 2 grammes de Lubri Wax 101 dans 40 ml d'un solvant mixte organique de chloroforme et de chlorure de méthylène (1 : 2) dans 200 mi d'une solution aqueuse contenant I gramme de laurylbenzène sulfonate de sodium et 2 grammes de gélatine. On poursuit ensuite l'agitation à température ambiante pendant 3.heures et demie pour obtenir 8,0 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires de 10 à 50 microns. Exemple 13 On disperse en agitant à 600 tours par minute une solution de 6 grammes de kitasamycine, de 2 grammes de AZA et de 2 grammes d'acide stéarique dans 40 ml de chlorure de mé méthylène dans 200 ml d'une solution aqueuse contenant 1 g de lau rylbenzène sulfonate de sodium et 2 grammes de gélatine. On poursuit ensuite la dispersion à température ambiante pendant 3 heures pour obtenir 7,8 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires allant de 10 à 50 microns. Exemple 14 On disperse 2 grammes d'hydrocortisone finement divisée dans une-solution de 2 grammes d'ethyl cellulose et de 2 grammes d'acide stéarique dans 50 ml de chlorure de méthylène. On disperse la dispersion obtenue sous agitation à 400 tours par minute dans 150 mi d'une solution aqueuse de gélatine à 0,1 5 en poids par volume maintenue à IOOC. On poursuit ensuite l'agi tation à 45 C pendant 2 heures pour obtenir 4,3 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires de 100 à 300 microns. les microcapsules ainsi obtenues peuvent s'opposer à la dégradation rapide de lteficacité dans les corps vivants de l'hydrocor- tisone. Example 15 On dissout 2 grammes de progestérone finement divisée dans 50 ml itun solvant mixte organique de chlorure de méthylène et de chloroforme (I : 1) contenant 2 grammes d'acétate de cellulose et 2 grammes d'acide palmitique. On disperse la solution obtenue sous agitation à 450 tours par minute dans 300 ml d'une solution aqueuse de gélatine àI % en poids par volume maintenue à 20 C. On poursuit l'agitation à 40"C pendant 3 heures et demie pour obtenir 3,9 grammes de microcapsules ayant des dimensions particulaires allant de 20 à 50 microns. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de médicaments encapsulés qui consiste à dissoudre une matière hydrophobe formant paroi dans au moins un solvant organique non miscible à l'eau, qui a un point d'ébullition non supérieur à 1000C, à dissoudre ou à disperser dans la solution obtenue un médicament insoluble dans 11 eau ou faiblement soluble dans 11 eau, à disperser la solution ou dispersion obtenue sous la forme de fines gouttelettes dans un véhicule aqueux , puis à évaporer le solvant organique, caractérisé en ce que le solvant organique a une tension de vapeur supérieure à celle de l'eau et une constante diélectrique non supérieure à 10 et le véhicule est une solution aqueuse d'un collotde hydrophile ou d'un agent tensio-actif. 2 - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant organique a un point d'ébullition allant de 40 à 800C, caractérisé en ce que sa solubilité pour l'eau n' est pas supérieure à 10 % en volume par volume. 3 - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel la matière hydrophobe formant la paroi comprend un polymère synthétique à poids moléculaire élevé/non toxique et soluble dans l'intestin, dans l'estomac ou persistant, caractérisé en ce qu'une cire, un acide gras supérieur ou l'un de ses esters non toxiques ayant un point d'ébullition qui ne dépasse pas 50"C est additionné au polymère pour former la matière hydrophobe. 4 - Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le médicament utilisé comne substance formant le noyau est un médicament qui a un goût amer ou une persis 'tance àible. 5 - Procédé suivant l'une des revendications précédentes, dans lequel la substance formant le noyau est un médicament insoluble dans le solvant organique, caractérisé en ce que cette substance a une dimension particulaire non supérieure à 5 microns. 6 - Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le véhicule est une solution collotdale hydrophile aqueuse à 20 % en poids par volume. 7 - Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le véhicule est une solution aqueuse d'un agerit tensio-actif anionique à 0,1 à 1 % en poids par volume ayant un équilibre hydrophile lipophile qui n'est pas inférieur à 10. 8 - Procédé suivant l'une des revendicaticns précéden tes, caractérisé en ce que le véhicule est un mélange d'une solution collotdale hydrophile aqueuse de 0,5 à 2 % en poids par vo luxe et d'une solution aqueuse d'agent tensio-actif anionique à 0,05 à 0,5 % en poids par volume ayant un équilibre hydrophile lipophile qui n'est pas inférieur à 10. 9 - Procédé suivant l'une des revendications précédentes dans lequel la teneur du médicament en microcapsule ne dépasse pas 73 % en poids par poids, la matière hydrophobe pour paroi est utilisée à une concentraton de 5 à 10 % en poids par volume, le mé dicament est utilisé à raison de pas plus de deux fois la quantité de la matière hydrophobe formant la paroi, caractérisé en ce que le véhicule est utilisé à raison de 2 à 5 fois la quantité du solvant organique contenant le médicament et la matière hydrophobe formant la paroi.