Brevet FR2208671A1 — publié le 19740628

L'invention a pour objet de nouvelles 2-phénylamino-imidazolines-(2) substituées répondant à la formule générale: ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, physiologiquement supportables, présentant des propriétés thérapeutiques de grand intérêt. Dans la formule I, -R1,R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre,représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, hydroxy, trifluorométhyle ou cyano, -R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents,représentent un atome d'hydrogène, ou bien une chaine alcoyle rectiligne ou ramifiée comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, R4 et R5 ne pouvant pas représenter simultanément de l'hydrogène. On fabrique les composés selon la formule I: a) par réaction d'une 2-phénylamino-imidazoline-(2) de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification sus indiquée, avec un halogénure de formule générale Hal - R4 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chloressde brome ou d'iode,et R4 a la signification susindiquée,mais ne peut entre un atome d'hydrogène, et le cas échéant réaction immédiatement consé cutive de la a phénylamino-imidazoline-(2) ,obtenue par l'opération, et ayant pour formule générale: formule dans laquelle R1,Rd,R3 et R4 ont les significations susindiquées (avec la restriction que R4 ne peut pas désigner l'hydrogène), dans une seconde étape de réaction avec un halogénure de formule générale:: Hal - R5 (V) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et où R5 a la signification susindiquée à l'exception de celle d'un atome d'hydrogène ou b) par réaction de sels métalliques de 2-phénylamino-imidazolines (2) de formule générale: dans laquelle R1 à R3 ont les significations sus indiquées et Me représente un cation métallique, de préférence un cation alcalin, avec un halogénure de formule générale V. On peut déterminer les positions respectives des substituants par la synthèse ou on peut aussi les déterminer par spectroscopie RMN avoir H. Stalle et K.H. Pock, Liebigs Ann.Chem.751, pages 159 et suivantes (1971)3. On effectue la réaction suivant procédé a) avantageusement par échauffement des éléments réactifs- de préférence en présence d'un solvant organique, polaire ou non polaire,- à des températures comprises entre 50 et 150 C. Les conditions de réaction particulières dépendent dans une large mesure de la réactivité des différents éléments participant à la réaction. Il est recommandé d'effectuer l'alcoylation en mettant en oeuvre l'halo- génure en léger excès et en opérant en présence d'un agent fixant les acides. Dans le cas du procédé b), on opère, le mieux, dans un solvant organique non polaire, comme par exemple le tétrahydro furane, et à des températures élevées pouvant atteindre 1500. La durée de réaction varie généralement entre 1 et 3 heures. Dans l'alcoylation des 2-arylamino-imidazolines-(2) de formule II, la substitution se produit d'abord sur l'atome d'azote intermédiaire entre les deux noyaux. Un second substituant peut se fixer ensuite, en fonction de la durée de réaction et de la quantité d'agent d'alcoylation utilisée, sur l'un des deux atomes d'azote du noyau d'imidazoline, de sorte qu'on peut obtenir simultanément deux nouveaux dérivés dtimidazoline qu'il faut séparer. L'extraction fractionnée à différentes valeurs de pH ou la chromatographie sur colonne conviennent tout particulièrement pour cette séparation. La préparation des composés initiaux de formule II est décrite par exemple dans les brevets belges N s 623 305, 653 933, 687 657 et 687 656. La métallisation de ces composés de formule II, qui conduit aux composés initiaux de formule VI, est réalisable dans des solvants anhydres inertes, par exemple au moyen d'hydrures ou d'alkyles métalliques comme l'hydrure de sodium ou le lithium butyle. On peut convertir de façon habituelle les nouveaux dérivés d'imidazolineaselon l'inventionde formule générale I en odeurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. On peut utiliser pour la salification par exemple des acides minéraux, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, fluorhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique ou des acides organiques comme les acides acétique, propionique, butyrique, valérique,caproIque, caprique, oxalique, malonique, succinique, glutarique, maléique, fumarique, lactique, tartrique, citrique, malique, gluconique, benzoïque, p-hydroxybenzolque,phtalique, cinnamique, salicylique, ascorbique, la 8-chlorothéophylline, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanephosphonique et des acides analogues. Les composés de formule générale I selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition acides présentent des effets thérapeutiques de grand intérêt, notamment des effets hypotensif, Sédatif, antisécrétoire et analgésique, on peut les utiliser en conséquence pour le traitement de l'hypertension ou des différentes manifestations d'états douloureux, comme par exemple la migraine. On peut administrer les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides aussi bien par voie entérale que par voie parentérale. La dose pour l'administration orale est comprise entre 0,1 et 80 mg, de préférence entre 1 et 30 mg. Par ailleurs, on peut administrer les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides en combinaison avec d'autres substances actives, telles que spasmolytiques, tranquillisants sédatifs,analgésiques et substances analogues. Comme modes d'administration galéniques appropriés, on peut nommer les tablettes, capsules, suppositoires, solutions, émulsions et poudres, qu'on peut préparer d'une façon classique à l'aide des adjuvants, excipients, désintégrants, produits facilitant le glissement et substances produisant un effet de dépôt, généralement utilisés en pharmacie galénique. On prépare ces modes d'administration galéniques de la façon habituelle et selon les techniques de fabrication courantes. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention de façon plus détaillée: EXEMPLE 1. La 2-tN-(2,6-dichlorophényl)-N-(n-hexyl)-amino]-2-imidazoline. On chauffe à reflux, durant 6 heures et en agitant, un mélange de 6,9 g (0,03 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2imidazoline, de 6,2 g ( 125%) de bromure de n-hexyle, de 9,5 ml de triéthylamine et de 50 ml de toluène absolu. Après refroidissement, on ajoute au produit de réaction de l'acide chlorhydrique dilué, environ 1 N, et on extrait le mélange plusieurs fois avec de l'éther. Apres élimination des extraits éthérés, on fractionne la solution aqueuse en l'extrayant successivement avec de l'éther à des valeurs de pH croissantes, qu'on réalise en neutralisant, c'est-à-dire en alcalinisant, par additions successives d'une solution de NaOH diluée. On réunit les fractions éthérées dont les chromatogrammes en couche mince s'avèrent uniformes, on les sèche sur du MgS04 et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. Le résidu constitue le nouveau dérivé d'imidazoline qui s'est formé avec un rendement de 2,95 g correspondant à 31,3% de la théorie. P.F. 123-1250C. EXEMPLE 2. Les l-n-octyl-2-[N-(2-méthyl-5-fluorophényl)-N-(n-octyl)amino]-2-imidazoline (A) et 2-[N-(2-méthyl-5-fluorophényl)-N-(n- octyl )-amino]-2-imidazoline(B). On chauffe à reflux, durant 3 heures et en agitant, 3,86 g (0,02 mole) de 2-(2-méthyl-5-fluorophénylamino)-2-imidazoline avec 4,25 g (110%) de bromure de n-octyle et 4 g de carbonate de sodium dans 40 ml de butanol, puis on élimine par essorage les sels minéraux et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout l'huile, qui constitue le résidu, dans de l'acide chlorhydrique dilué et on débarrasse la solution d'impuretés en l'extrayant plusieurs fois avec de l'éther. Après élimination des extraits éthérés, on sépare les deux nouveaux dérivés d'imidazoline contenus dans la phase aqueuse en extrayant celleci avec de l'éther à différentes valeurs de pH, qu'on réalise par neutralisation successive au moyen d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium.On réunit les fractions qui contiennent respectivement les deux imidazolines sous une forme pure (vérification par chromatographie en couche mince) et on concentre les deux solutions. On obtient ainsi la substance A avec un rendement de 0,55 g correspondant à 6,6% de la théorie et la substance B avec un rendement de 4,0 g correspondant à 65,6% de la théorie. Les deux substances, de consistance huileuse, sont caractérisées respectivement par les valeurs Rf suivantes: R A A 0,9; R f B = 0,3. Eluant pour la chromatographie en couche mince: Benzène : dioxanne : éthanol : ammoniaque concentrée 3 50 : 40 : 5 : 5 support: Silicagel G, plaques Merck prêtes pour l'utilisation. Controle:Réactif de Schlittler (iodoplatinatede potassium). EXEMPLE 3. la 1-n-heXyl-2-(2-chloro-3-méthylphényl-amino)-2-imida- doline. A 1,3 g d'hydrure de sodium, dispersé.dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu (dispersion à 55%), on ajoute 6,3 g (0,03 mole) de 2-(2-chloro-3-méthylphénylamino)-2-imidazoline et on agite le mélange durant 2 heures à la température ambiante, puis on introduit dans la suspension mobile, goutte à goutte, un mélange de 4,95 g (0,03 mole) de bromure de n-hexyle et de 10 ml de tétrahydrofuranne absolu et on chauffe le mélange ainsi formé à reflux durant 3 heures. On l'évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité et on reprend l'huile, qui constitue le résidu, dans de l'acide chlorhydrique dilué.Après plusieurs extractions avec de l'éther et élimination des extraits éthérés, on traite la solution acide avec du charbon actif et on l'amène, à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium, successivement à différentes valeurs de pH, à chacune desquelles on l'extrait avc de l'éther. Huit des onze fractions éthérées ainsi préparées contiennent le nouveau dérivé d'imidazoline sous une forme pure (vérification par chromatographie en couche mince). On les réunit, on les sèche sur du MgSO4 et on les évapore sous vide. Rendement: 3,1 g correspondant à 35,2% de la théorie. Il n'est pas possible d'amener le composé à l'état cristallin; il se présente sous la forme d'une huile de consistance moyenne. Rf 0,85. Eluant pour la chromatographie en couche mince: Benzène : dioxanne : éthanol : ammoniaque concentrée = 50 : 40 : 5 : 5 Support: Silicagel G, plaques Merck prêtes pour l'utilisation. Contrôle: Iodoplatinate de potassium. Par analogie avec les exemples 1 - 3, on peut fabriquer les dérivés d'imidazoline de formule I, indiqués dans le tableau suivant: EXEMPLE N R1 R2 R3 R4 R5 P.F.: Rendement 4 2-Cl 6-Cl H CH3 H 106-108 13,9% 5 2-Cl 6-Cl H C2H5 H 120-121 6 2-Cl 6-Cl H n-C4H9 H 130-132 27,8% 7 2-Cl 6-Cl H n-C8H17 H 73-75 22,4% 8 2-Cl 6-Cl H n-C9H19 H 74-76 19,2% 9 2-Cl 6-Cl H n-C10H21 H 75-77 20,7% 10 2-Cl 6-Cl H n-C5H11 H 128,5-130,5 32,2% 11 2-Cl 6-Cl H n-C7H15 H 109-112 27,4% 12 2-Cl 6-Cl H H n-C10H21 huile 27,0% 13 2-CF3 H H H CH3 nitrate:182-183 43,5% 14 2-Cl 6-Cl H H CH3 nitrate::226 13,1% 15 2-CH3 H H C2H5 H huile 9,0% 16 2-Cl 6-Cl H n-C11H23- H 70,5-72,5% 23,4% 17 2-Cl 6-Cl H n-C3H7- H 154-156 17,8% 18 2-Cl 6-Cl H n-C5H11- n-C5H11 huile 12,1% 19 2-Cl 6-Cl H n-C12H25- n-C12H25- huile 6,8% 20 2-Cl 6-Cl H n-C12H25- H 61-63 21,8% 21 2-Cl 6-Cl H CH3 CH3 92-94 8,3% EXEMPLE n R1 R2 R3 R4 R5 P.F.: Rendement: 22 2-Cl 6-CH3 H n-C5H11- H 126-128 29,8% 23 2-Cl 4-Br 6-Cl n-C5H11- H 106-108 36,9% 24 2-F 4-F H n-C6H13- H 52-54 20,3% 25 2-CF3 H H n-C6H13- H 75-77 40,6% 26 2-C2H5- 6-C2H5- H n-C5H11- H huile 50,5% 27 H H H n-C7H15- n-C7H15- huile 8,4% 28 H H H n-C7H15- H huile 58,0% 29 4-CN H H n-C4H9- n-C4H9- huile 6,0% 30 4-CN H H n-C4H9 H 122-125 18,0% 31 2-OCH3 5-OCH3 H n-C7H15- H huile 50,2% 32 2-OCH3 3-CH3 H n-C8H17- n-C8H17- huile 8,0% 33 2-Cl 3-CH3 H n-C8H17 H 68-70 54,4% 34 2-Cl 4-CH3 H n-C6H13- H huile 47,6% 35 2-Cl 6-CH3 H H n-C7H15- huile 29,3% 36 2-CH3 5-F H H n-C5H11- huile 30,4% 37 2-CH3 5-F H n-C5H11- H 54-56 6,3% 38 2-Cl 4-CH3 H H n-C4H9- 85-88 24,5% 39 2-Cl 6-Cl H H n-C8H17- huile 34,1% EXEMPLE n R1 R2 R3 R4 R5 P.F.: Rendement: 40 2-Cl 6-Cl H H n-C6H13- huile 37,4% 41 2-Cl 6-Cl H H n-C5H11- huile 36,6% 42 2-Cl 6-Cl H H n-C7H15- huile 31,5% 43 2-Cl 6-Cl H H n-C9H19- huile 31,8% 44 2-Cl 6-Cl H H n-C11H23- huile 32,2% 45 2-Cl 6-Cl H H n-C12H25- huile 35,2% 46 2-Cl 6-Cl H H n-C4H9 huile 33,8% 47 2-Cl 6-Cl H H n-C3H7 huile 31,8% 48 2-Cl 6-Cl H H C2H5 33-35 36,2% 49 2-C2H5 6-C2H5 H CH3 H huile 31,2% CH3 50 2-Cl 6-Cl H -CH2-CH H 122-123 20,1% CH3 CH3 51 2-Cl 6-Cl H -(CH2)2-CH-CH3 H 114-115 33,3% 52 2-Cl 6-Cl H CH-C2H5 H huile 12,5% C2H5 53 2-OH 5-OH H n-C7H15- H Bromure 62-72 49,2% CH3 54 2-Cl 6-Cl H H -CH2-CH2-CH huile 34,4% CH3 Les exemples suivants décriront la préparation de produits pharmaceutiques contenant, comme substance active, un composé répondant à l'invention: EXEMPLE A. Tablettes:: a-EN-(2,6-dichlorophényl3-N-(n-hexyl)-amino]-2-imidazoline 5 mg lactose 65 mg amidon de mals i20 mg phosphate dicalcique 40 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 2 mg acide silicique colloldal 5 mg 2)5 mg Fabrication: On mélange la substance active avec une partie des produits auxiliaires, on malaxe le mélange intensivement avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on le granule de façon habituelle à l'aide d'un tamis. On mélange le granulé avec le reste des produits auxiliaires et on forme, par compression, des tablettes de 235 me chacune, On peut fabriquer de la même façon des noyaux de dragées, qu'on dragéifie ensuite de la façon habituelle à l'aide de sucre, talc et gomme arabique. EXEMPLE B. Ampoules: 2-[N-(2,6-dichlorophényl)-N-(n-butyl)-amino3-2-imidazoline 2 mg chlorure de sodium 18 mg eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Fabrication: On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau, on filtre la solution sous conditions stériles et on l'introduit sous azote dans des ampoules de verre. EXEMPLE C.- Gouttes: 2-[N-(2,6-dichîorophényl)-N-(n-hexyl)-aminoj-2-imidazoline 0,02 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,07 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 g eau déminéralisée q.s.p.f. 100 ml Fabrication: Gn dissout la substance active et les adjuvants dans l'eau déminéralisée et on introduit la solution dans des flacons appropries. EXPOSE PHARMACOLOGIQUE. Les composéssdEnl'invention ont fait l'objet d'essais sur des lapins et des chats, quant à leur effet hypotenseur. La mesure de la tension sanguine a été effectuée sous anes- thésie à l'uréthane à l'artère carotide, à l'aide d'un manomètre à mercure. L'effet constaté est considérablement plus fort que celui obtenu par le remède bien connu sous la dénomination Isméline en tant qu'agent hypotensif. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède,l1invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. -REVENDICATIONS 1.- Nouvelles 2-phénylamino-imidazolines substituées de formule générale: dans laquelle: -R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre,représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, hydroxy, trifluorométhyle ou cyano et -R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre,mais ne peuvent représenter simultanément des atomes d'hydrogène, représentent des atomes d'hydrogène ou une charnue alcoyle rectiligne ou ramifiée comportant jusqu 12 atomes de carbone, et sels d'addition de ces composés avec des acides. 2.- Procédés de fabrication de composés de formule générale I selon la revendication i, lesquels procédés sont caractérisés par les faits a) qu'on fait réagir une 2-phénylamino-imidazol lne-(2) de formule générale dans laquelle R11R2 et R3 ont la signification susindiquée,avec un halogénure de formule générale Hal - R4 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R4 a la signification susindiquée,mais ne peut etre un atome d'hydrogène, et qu'on fait réagir ensuite,le cas échéant, la phenylamino-imidazoline-(2) obtenue par l'opération et ayant pour formule générale:: formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations susindiquées (avec la restriction que R4 ne peut pas désigner l'hy- drogène), dans une seconde étape de réaction avec un halogénure de formule générale: Hal - R5 (V) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et où R5 a la signification susindiquée à l'exception de celle d'un atome d'hydrogène, ou b) qu'on fait, réagir un sel métallique de la 2-phénylaminoimidazoline-(2), de formule générale dans laquelle R1 à R3 ont les significations susindiquées et Mes représente un cation métallique, de préférence un cation alcalin, avec un halogénure de formule générale V, et qu'on convertit le cas échéant le produit ainsi formé en un sel d'addition avec un acide. 3.- Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, en tant que substance active, un ou plusieurs composés de formule générale I selon la revendication I ou des sels d'addition de ces composés avec des acides. 4.- Procédé de fabrication de médicaments selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on associe un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels d'addition, avec des acides à des adjuvants, excipients, désintégrants, agents facilitant le glissement ou substances produisant un effet de dépôt galéniques habituels et qu'on forme à partir de ces compositions des tablettes, capsules, suppositoires, solutions ou poudres. 5.- Médicament pour le traitement de l'hypertonie, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active, au moins l'un des composés de formule générale I,selon la revendication I ou de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, ledit médicament étant administré par les voies entérale ou parentérale, notamment par administration par voie orale en des doses unitaires de 0,1 à 80 mg, de préférence de 1 à 30 mg.