Brevet FR2240224A1 — publié le 19750307

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de benzodiazépine caractérisée en ce qu'ils portent, en position 5, un reste pyridyle substitué; Les benzodiazépines nouvelles ainsi caractérisées possèdent des propriétés sédatives, neurodénressives et anticonvulsivantes. On connaît des benzodiazépines portant un reste # pyridyle en position 5 (Demande de brevet français n 2144830); il a toutefois été trouvé par la Demanderesse que dè tels composés dans lesquels le reste pyridyle portait un reste méthyle ou un atome tde chlore présentaient de nets avantages sur ceux connus, en particulier en ce qui concerne leurs effets secondaires moins marqués tels que somnolence, ataxie et troubles visuels ou de la parole. L'invention rrise donc des benzodiazépines finies par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome ou de chlore, R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger et R" représente un reste pyridyle portant un substituant choisi parmi le reste méthyle et l'atome de chlore. L'invention vise aussi la fabrication desdits composés suivant un procédé selon lequel on fait agir l'hexaméthylène tétramine, ou l'un de ses sels, sur une benzoylpiridine de formule II, ou l'un de ses sels, dans laquelle R', R" et R11 ont la signification donnée à propos de la formule I, X étant un halogène. On opere, préférablement, dans un liquide inerte envers l'hexaméthylène tétramine et le composé II comme, par exemple l'eau, les alcools, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les hydrocarbures, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsul- foxydes et leurs mélanges. La température de la réaction n'est pas critique mais est préférablement au moins ale à celle de l'ambiante et, de pré- férence encore, supérieure à celle-ci comme, par exemple, celle du reflux du liquide inerte utilisé. Lorsque l'hexaméthylène-tétramine ou le composé de formule II ne sont pas utilisés à l'état de sels, on peut avoir avantage à ajouter, au milieu réactionnel, un acide non oxydant de façon à obtenir un pH compris préférablement entre 4 et 6. Parmi les acides pouvant ainsi être ajoutés au milieu réactionnel ou pouvant être combinés sous forme de sels, on peut citer les suivants Acide chlorhydrique Acide bromhydrique Acide phosphorique Acide toluène-sulfonique Acide acétique Acide propionique Acide formique Acide chloracétique Acide trifluoracétique Rien entendu, l'hexaméthylénotétramine peut être formée dans le milieu réactionnel oar l'action de l'ammoniac sur le formoldehyde en quantités stoechiométriques. Les benzoylpyridines de formule II sont facilement préparées par l'action des halogénures d'halogénoacétyle sur les amino-2 benzoylpyridines correspondantes. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H-benzodiazépine-1,4 A - Préparation de la (chloro-5 N-méthyl bromacétamido-2 benzoyl) -2 chloro-4 pyridine. chlorhydrate Dans 150 millilitres de benzène, on introduit 2S,1 grammes (0,1 mole) de (chloro-5 méthylamino-2 benzoyl)-2 chloro-4 tdine; on porte vers 400C et, en agitant, on ajou-te peu à peu 15,8 gram mes (0,1 mole) de chlorure de bromacétyle; on agite encore pendant une heure puis porte au reflux pendant 30 minutes et élimine ensuite le benzène, dans un évaporateur rotatif, sous pression réduite. B - Prèparation de la benzodiazépine Au résidu de l'opération h, il est ajouté 750 millilitres de méthanol et 14 grammes (0,1 mole) d'hexaméthylénetétramine; on agite et chauffe au reflux pendant 8 heures puis elimine le méthanol sous pression réduite dans un évaporateur rotatif; on reprend le résidu par un peu d'eau froide, neutralise Bar aadition de bicarbonate de sodium, essore, lave à l'eau froide et sèche sous un courant d'air chaud. Exemple 2 En remplaçant la (chloro-5 méthylamino-2 benzoyl)-2 chloro-4 pyridine dans 1 exemple 1 par son équivalent en une autre amino-2 benzoylpyridine on peut, notamment, obtenir les composés suivants Benzoyl pyridine utilisée Composé obtenu R R' R" H CH3 Chloro-4 pyridyl-2 Dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 benzo diazépine-1,4 Brome CH3 Chloro-4 pyridyl-2 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H-benzodiazépine-1,4 H H Chloro-4 pyridyl-2 Dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H-benzodiaze pine-1,4 Brome H Chloro-4 pyridyl-2 Bromo-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chlore H Chloro-4 pyridyl-2 chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 H C2H5 Chloro-4 pyridyl-2 Dihydro-2,3 éthyl-1 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2H benzodiazépine-1,4 brome C2H5 chloro-4 pyridyl-2 Bromo-7 dihydro-2,3 éthyl-1 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzo diazepine-1,4 Chlore C2H5 chloro-4 pyridyl-2 Chloro-7 dihydro-2,3 éthyl-1 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzo diazépine-1,4 H H Chloro-2 pyridyl-4 Dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-2 pyri dyl-4)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Brome H Chloro-2 pyridyl-4 Bromo-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chloro -2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazé pine-1,4 Chlore H Chloro-2 pyridyl-4 Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chlo ro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazé pine-1,4 H CH3 Chloro-2 pyridyl-4 Dihydro-2,3 méthyl(1 oxo-2 (chlo ro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodia zépine-1,4 Brome CH3 Chloro-2 pyridyl-4 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 ben zodiazépine-1,4 Chlore CH3 Chloro-2 pyridyl-4 Chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo -2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H ben zodiazépine-1,4 H H Méthyl-6 pyridyl-2 Dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 pyri dyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Brome H Méthyl-6 pyridyl-2 Bromo-7 dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl -6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépi ne-1,4 Chlore H Méthyl-6 pyridyl-2 Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (mé thyl-6 pyridyl-2-5 2-H benzodia zépine-1,4 H CH3 Méthyl-6 pyridyl-2 Dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl -6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine -1,4 Brome CH3 Méthyl-6 pyridyl-2 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo -2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chlore CH3 Méthyl-6 pyridyl-2 Chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo -2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 H H Méthyl-6 pyridyl-3 Dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 py ridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 brome H Méthyl-6 pyridyl-3 Bromo-7 dihydro-2,3 oxo-2 (mé thyl-6-pyridyl-3)-5 2-H benzodia zépine-1,4 Chlore H Méthyl-6-pyridyl-3- Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (mé thyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodia zépine-1,4 H CH3 Méthyl-6 pyridyl-3 Dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (mé thyl-8 pyridyl-5) 2-N benzo@@@- zépine-1,4 Brome CH3 Méthyl-6 pyridyl-3 Bromo-7 dihydro-2,3- méthyl-1 oxo 2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-N benzodiazépine-1,4 Chlore CH3 Méthyl-6 pyridyl-3 Chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 R E V E N D I C A T I O N S 10. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome ou de chlore, R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger et R" représente un reste pyridyle portant un substituant choisi parmi le reste méthyle et l'atome de chlore. 20. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-l oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4. 30 Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Dihydro-2,3 méthyl-l oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-N benzodiazépine-1,4 Dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-N benzodiazépine-1,4 Bromo-7 dihydro-2,) oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-R benzodiazépine-1,4 Dihydro-2,3 éthyl-l oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Bromo-? dihydro-2,3 é.thyl-l oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 éthyl-l oxo-2 (chloro-4 pyridyl-2)-5 2-X benzodiazépine-l ,4 Dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Bromo-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazépi ne-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Dihydro-2,3 méthyl-l oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodia zépine-1,4 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chloro-5 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (chloro-2 pyridyl-4)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Bromo-7 dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazé pine-l,4 Dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodia zépine-l,4 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-l oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-2)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Bromo-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépi ne-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Bromo-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 Chloro-7 dihydro-2,3 méthyl-1 oxo-2 (méthyl-6 pyridyl-3)-5 2-H benzodiazépine-1,4 40 Procédé de fabrication des composés définis dan la revendi- cation 1 suivant lequel on fait agir l'hexaméthylène tétramine, ou l'un de ses sels, sur une benzoylpyridine de formule II, ou l'un de ses sels, dans laquelle R', R" et R''' ont la signification donnée à propos de la formule I, étant un halogène. 5 . Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'hexaméthylènetétrazine et/ou la benzoylpyridine de formule II se trouvent combinées, sus forme de sels, avec un acide non oxydant. 6 . Procédé conforme a la revendication 4 caractérisé en ce qu'il est ajoute un acide non oxydant au milieu réactionnel de façon a amener le pH entre 4 et 6. 7 . Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 et 6 caractérisé en ce que l'acide non oxydant est choisi parmi les suivants Acide chlorhydrique Acide bromhydrique Acide phosphorique Acide tolnène-sulfonique Acide acétique Acide propionique Acide formique Acide chloracétique Acide trifluoracétique 80. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce Que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers l'hexaméthylènetétramine et la benzoylpyridine de formule Il. 90 Procédé conforme à la revendication 8 caracterisé en ee que lé liqui-de inerte est choisi parmi l'eau, les alcools, les éthers-oxydes, les hétéroxydes oxygénés, les hydrocarbures, les n,N-dialcoylcarboxamides, les dia'lcoylsulfoxydes et leurs mélanges. 100. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'hexaméthylènetétramine et formée dans le milieu réactionnel par l'action de l'ammoniac sur le formaldéhyde.