Brevet FR2242091A1 — publié le 19750328

La présente invention a pour objet de nouveaux phényl-l méthyl-2 aminométyhl-3 méthoxy-5 indoles, leurs sels addition diacides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l1invenion répondent à la formule générale I dans laquelle R représente - un radical alkyl contenant de I à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et éventuellement substitué par un groupement hydroxy, ou - un reste cycloalkyl contenant au plus huit atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste à réduire à l'aide de borohydrure alcalin et en milieu alcoolique, un composé de formule II résultant de la condensation d'une amine de formule III sur le phényl -I métbyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole deibrinule IV ce dernier étant obtenu par réaction du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore sur le phényl-l méthyl-2 méthoxy5 indole de formule V R ayant dans les formules il et III la même signification que dans la formule I. Les composés de formule I ainsi préparés sont ensuite généralement salifiés par addition d'acide. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. Exemple : maléate de phenyl-1 méthyl-2 isopropylaminométhyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code 72 642. lere étape : phényl-l méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code 71 402. On ajoute en une heure et à OOC, 0,93 mole d'oxychlorure de phosphore à 600 cm3 de diméthyl formamide. Puis on introduit en trois heures trente et à OOC, 0,3 mole de phényl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole. La solution obtenue est versée sur 2kg de glace. L'aldéhyde, libéré de son complexe à l'aide de lessive de soude, est filtré et purifié par recristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 135 C Rendement : 85% Formule brute C17H15N02 Analyse élémentaire : Calculé (%) Trouvé (%) C 76,96 76,81 H 5,70 5,59 N 5,28 5,46 2ème - étape : phenyl-1 méthyl-2 (isopropyl-iminométhyl)-3 méthoxy-5 indole Numéro de code 72 614. A une solution à reflux de 150 ml dtisopropylamine, 100 ml d'éthanol, et 3 gouttes de pyridine, on ajoute 0,13 mole de phEnyl-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole. Après un contact supplémentaire à reflux de trois heures, on évapore l'ethanol. Le produit brut est purifié par recristallisation dans l'hexane. Point de fusion : 830C Rendement : 65 % Formule brute C20H22N20 Analyse élémentaire : Calculé (%) Trouvé (%) C 78,40 78,26 H 7,24 7,22 N 9,14 - 9,30 3ème étape : maléate de phenyl-1 méthyl-2 isopropylamino-méthyl-3 méthoxy-5 indole Numéro de code 72 -642 A une solution à reflux de 0,072 mole de phenyl-1 méthyl-2 (isopropyliminométhyl)-3 méthoxy-5 indole dans 200 ml de méthanol, on ajoute en 15 minutes, 0,144 mole de borohydure de sodium. Après un reflux prolongé de une heure, on évapore le méthanol. Le produit brut repris dans l'éther est traité par l'eau. puis par 0,072 mole dtacide maléique. Point de fusion : 1700C Rendement : 78% Formule brute C24H28N2O5 Analyse élémentaire : Calculé (%) Trouvé (%) C 67,90 68,10 H 6,65- 6,63 N 6,60 6,-68 Les composés répertories dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Poids Point Analyse élémentaire Numéro molé- de Rendede R Forme Formule brute culai- fusion ment Calculé (%) Trouvé (%) code re ( C) (%) C H N C H N 72599 -#S# maléate C27H32N2O5 464,54 152 83 69,80 6,94 6,03 69,64 6,90 6,04 72644 -C4H9(n) maleáte C25H30N2O5 438,50 152 71 68,47 6,90 6,39 68,34 7,10 6,33 72650 -C3H7(n) maleáte C20H28N2O5 444,48 160 81 67,90 6,65 6,60 67,99 6,54 6,76 72720 -CH2-CH2 OH maleáte C19H22N2O2 310,38 101 58 73,52 7,14 9,03 73,49 7,20 9,08 72733 -CH3 maleáte C22H24N2O5 396,42 187 39 66,65 6,10 7,07 66,65 6,02 7,12 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antiarythmiques, antiulcéreuses, spasmolytiques, vasodilatatrices, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, analgésiques et antidépressives. 1) Propriétés antiarytimiques Administrés par voie intrapéritonéale, les composés de formule I sont capables de protéger la souris contre les fibrillations ventriculaires provoquées par l'inhalation de chloroforme. A titre dlexemples, le tableau II suivant rapporte les résultats obtenus par l'administration de différents composés de formule I. TABLEAU II Numéro de Dose administrée Pourcentage d'animaux protégés code du composé (@@/kg/@@) contre les fibrillations testé @@@@@@@@ ventriculaires (Z) 72 559 100 # 50 72 72 642 50 40 72 650 25 ~ 50 2) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcè- re de Shay). Le tableau III suivant cite, à titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/i.d. de différents composés de formule I. TABLEAU III Numéro de code du composé 72 642 72 650 72 720 testé Pourcentage de réduction 45 45 35 de l'ulcère de Shay (Z) 3) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule I, introduites dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemples, le tableau IV suivant répertorie l'activité spasmolytique de différents composés de formule I, cette activité étant appréciée en prenant la papavérine pour étalon. TABLEAU IV Numéro de code du 72 642 72 650 72 733 composé testé Activité spasmolytique 2 papavérines . équivalente à 2 papaverine 1 papaverine 1 papaverine 4) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Ainsi, l'adjonction de 0,5 /u/ml du composé de numéro de code 72 644 au liquide de perfusion, entralne une augmentation de 40% du débit du coeur isolé de cobaye. 5) Proprietés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration de 100mg/kgli.d. du composé de numéro de code 72 650 permet d'inhiber de 90% la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine. 6) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à 1 'injec- tion intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, l'administration de 100mg/kg/Po des composés de numéros de code 72 650 et 72 733 entraîne un pourcentage de réduction du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, de 55% et 65% respectivement. 7) Propriétés antidépressives Les composés de formule I administrés préventivement par voie orale chez la souris sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. Ainsi, l'administration de 100mg/kg/po du composé de numéro de code 72 733, permet de réduire de 60% la ptose provoquée par la réserpine chez la souris. Comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, et les doses léthales répertoriées dans le tableau V suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU V Numéro de code du composé Dose administrée Pourcentage de mortalité testé (mg/kg/Po) (Z) 72 559 2 000 0 72 642 800 ^~ 50 72 644 1 400 - 50 72 650 1 400 " 50 72 733 950 9 50 72 720 1 600 50 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des arythmies cardiaques, des douleurs d'origines diverses, de ltasthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodEnaux, des insuffisances. circulatoires et des dépressions. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 200 mg de principe actif (2 à 6 par jour), par voie parentale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 50 mg de principe actif (1 à 4 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente - un radical alkyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et éventuellement substitué par un groupement hydroxy, ou - un reste cycloalkyl contenant au plus huit atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 2. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale I, dans laquelle R est choisi parmi les radicaux : méthyl, n-propyl, i-propyl et n-butyl, ainsi que leurs sels d'addition diacides. 3. A titre de produits industriels nouveaux, le composé répondant à la formule générale I, dans laquelle R désigne le radical hydroxp-l éth-2-yl, ainsi que ses sels d'addition d'acide. 4. A titre de produits industriels nouveaux le composé répondant à la formule générale I, dans laquelle R désigne le radical cyclohexyl, ainsi que ses sels. 5. A titre d'intermédiaire de synthèse, le phEnyl-1 mEthyl-2 (isopropyliminométhyl)-3 méthoxy-5 indole. 6. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des arythmies cardiaques, des douleurs d'origines diverses, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des insuffisances circulatoires et des dépressions, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire à l'aide de borohydrure alcalin et, en miles alcoolique, un composé de formule II résultant de la condensation d'une amine de formule III sur le phenyl-1 méthyl-2 formyl-3 méthoxy-5 indole de formule IV ce dernier étant obtenu par réaction du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore sur le phényl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole de formule V R ayant dans les formules Il et III la même signification que dans la formule I. 8. Procédé de préparation de l'intermédiaire de synthèse selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'isopropylamine sur le phenyl-1 méthyl-2 formyl-3 methoxy-5 indole.