Brevet FR2226176A1 — publié le 19741115

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les imidazol,2-a]pyrimidinesrépondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et t représente un reste de formule (A) ou (B) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 2-thiényle ou un reste de formule (a) où R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène cu d'halogène, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 3 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 3 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor, le chlore ou le brome, en particulier le chlore. Lorsque les substituants R1 à R8 représentent ou contiennent un groupe alkyle ou alcoxy, la partie alkyle de ces groupes peut être linéaire ou ramifiée et signifie un reste méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou, à l'exception des substituants R6, R7 et R8, un reste butyle linéaire ou ramifié. Lorsque R5 représente un groupe phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe phényle substitué en position para, en particulier par un atome de chlore ou par un groupe méthyle. Dans le reste de formule (a), les substituants R6 R7 et R8 peuvent occuper n'importe quelle position du cycle aromatique. Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment les composés répondant à la formule Ia dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations déja données, les composés répondant à la formule Ib (formule Ib voir page suivante) dans laquelle R1' et R2' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, R3 possède l'une des significations de R3, R3, ne pouvant toute fois représenter un groupe phényle non substitué lorsque R1' et R2' sont identiques et représentent chacun un atome de chlore, et R4 a la signification dêja donnée, et les composés répondant à la formule Ic dans laquelle R1 et R"2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 1 2 un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène,et R3 et R4 ont les significations déjà données, R" et R"2 pouvant toutefois être identiques et représenter 1 2 chacun un atome de chlore lorsque R3 représente un groupe phényle non substitué I1 se pourrait que les structures Ib et Ic ne soient pas équivalentes étant donné que les spectres RMN des 2,3,6,7-tétrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidinones de formule I présentent une différence en ce qui concerne le signal du proton situé en position 7 de la molécule selon qu'il s'agit des composés de formule Ib ou Ic. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III X-COOR9 (III) dans laquelle Rg signifie un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone et X représente un reste ou R5-C-C- où R3, R4 et R5 Ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que 1'méthanol, à une température comprise entre 80 et 100, de préférence à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Dans ce cas, la durée de la réaction est comprise entre environ 120 à 140 heures. On peut également opérer en absence de solvant, a une température comprise entre 130 et 1500, pendant une période approximativement identique à celle indiquée cidessus. On peut en outre effectuer la réaction par chauffage dans un hydrocarbure chloré, en particulier le 1,2,4-trichlorobenzène; dans ce cas, on chauffe le mélange réactionnel pendant environ 2 heures à une température comprise entre 190 et 2000. Au cours de la réaction, il se forme vraisemblablement le composé répondant la formule IV dans laquelle R1, R2, Rg et t ont les significations déjà données, résultant d'une addition 1,4 entre le composé de formule II et le composé de formule III. Sous les conditions de réaction déj à indiquées, le composé de formule IV se cyclise immédiatement avec élimination du groupe -ORg pour donner les composés de formule I. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides ; a partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes usuelles. Les composés de formules II et III sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues, partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 8-(2t6-dichlorophényl)-7-phény1-2,3,6,7-tétrahSdro-5(8H)-imidazo Lî , 2-aJ pyrimidinone A 33,5 g de 2-(2,6-dichloroanilino)-imidazoline on ajoute 70 ml de cinnamate d'éthyle et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 166 heures à 1500. Après refroidissement, on dissout le résidu dans 500 ml d'un mélange de chloroforme et d'éther dans le rapport 1:4 et on extrait à 4 reprises avec à chaque fois 80 ml d'acide chlorhydrique 2N et une fois avec de l'eau.On alcalinise à environ pH 13 les phases aqueuses réunies par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de de sodium, on extrait à 5 reprises avec à chaque fois 400 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène a 2 reprises avec de l'eau, on la seche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi la 8-(2,6dichlorophényl)-7-phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a] pyrimidinone fondant à 191-1940. En procédant comme décrit a l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés, on prépare les composés définis dans le tableau I suivant. Ces composés répondent à la formule I dans laquelle TABLEAU I R4 Point de Exemple 1 R1 R3 R3 - fusion 2 2 Cl Cl CH3 H 176-1780 3 H H CH3 H 79-81a 4 H H C6H5 H 213-2160 (picrate S Cl C1 Cl e H 222-2240 6 CH3 CH3 C1 H 214-2160 7 CH3 Cl Cl e H 216-218 8 CH3 C1 C6H5 H 192-1950 9 CH3 CH3 C6H5 H 186-1880 ~10 H C1 C6H5 H 147-154 (chlortNkate) 11 H C1 C1 e H 175-177 (oxalate} TABLEAU I (suite) -xempleR1: I R2 R R 13 Cl Cl H Cl Cl 14 CH3 CH3 H 15 CH3 3 CH H Cl 16 C1 Cl Cl H 17 CH3 CH3 C1 H 18 . C1 Cl H3C0 3 H 19 CH3 CH3 H3C0t H 20 C1 C1 F 1 H 21 CH3 CH 3 H 22 C1 C1 Br il TABLEAU I (suite) TR; Exemple I 1 R2 - R3 R -4 CH3N 23 C1 Cl - CH H CH 3 CH3 24 Ci CH3 CH t 24 C1 CH3 C,1 3 25 Ci Cl H Ci 26 . C1 C1 Ci H 27 C1 C1 H Cl Ci 28 CH3 CH3 C1 - H 29 C1 C1 H3C e 30 C1 - C1 - 02N e H 31 Cl Cl H N H 32 C1 C1 J CH3CO-NH o H TABLEAU I (suite) F R1 R2 3 R4 33 C1 C1 H NH2 À NH2 HN-CO-CH3 À3 35 Cl Cl H 0 36 Cl Cl H 37 CH3 CH3 (X ~ H 0CH 38 Cl Cl H C H OCH 0CH3 39^ C1 C1 H3C0 4 CH3 H OCH3 40 CH3 CH3 H C H OCH, Exemple 41 8-phényl-2,3-dihydro-5(8H)-imidazo[1,2-'a]pyrimidinone On chauffe à ébullition au reflux pendant 72 heures un melange composé de 11,27 g de 2-anilino-imidazoline et de 7,56 g de propiolate d'éthyle dans 115 ml d'éthanol absolu. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on élimine l'alcool sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2N, on extrait la solution ainsi obtenue a deux reprises avec de l'éther et on lave la phase éthérée à 4 reprises avec a chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et à 2 reprises avec a chaque fois 50 ml d'eau.Tout en refroidissant avec de la glace, on alcalinise à environ pH 13 les phases aqueuses réunies par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium puis on extrait à 4 reprises avec a chaque fois 400 ml de chlorure de méthylène. Après avoir réuni les extraits de chlorure de méthylène, on les lave à 2 reprises avec de l'eau et à 2 reprises avec une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange d'acétone, d'éther et d'hexane, ce qui donne la 8 phényl-2,3-dihydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone; elle fond a 90-950. En procédant comme décrit à l'exemple 41 et en utilisant les produits de départ appropriés1 on peut préparer les comPosés définis dans le tableau II suivant.Ils réPondent a la formule I dans laquelle t représente le reste (Tableau Il voir page suivante) TABLEAU II Exemple R1 ~ R2 R5 Point de--fusion 42 H H Cî l50l5l0 43 C1 C1 Cl 184-186 44 CH3 CH3 H 228-232" chlorhydrate) 45 CH3 CH3 C143 1EO-1820 46 C1 CH3 H 203-2060 (oxalate) 47 Cl CH3 C1 l6ol62C 48 C1 Cl H 169-1710 Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits 3squ' présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une action analgésique et antiexsudative. L'action analgésique des composés de formule I-a été mise en évidence, chez la souris, par l'inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance a essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de ia phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales.Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins.Dans cet essai, on observe une nette action analgésique après administration par voie orale des composés de formule I à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg. Les résultats obtenus avec certains composés de formule I sont rassemblés dans le tableau III suivant. TABLEAU III Substance Dose administrée Inhibition en % en an mg/kg (voie orale) des contraction abdoniinales 8-(2-,6-dichlorophényl)-7-phényl-2, 3,o,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo 30 79 [1,2-i pyrimidinone 8-(2 ,6-dichlorophényl) -71péthyl-2, 3,/ 6,7-tetrahydro-5 (8H)-imidazo[1,2-a] 30 100. pyrimidinone 8-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dihy- dro-5 (8H)-irnidazo[1,2-a]pyrimidinone -30 100 On a également déterminé l'action analgésique des composés de formule I par l'allongement du temps que met la souris a retirer sa queue d'un faisceau lumineux qui provoque une brûlure douloureuse. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75% le laps de temps pendant lequel les souris maintiennent leur queue dans le faisceau lumineux. Administrés par voie orale ou sous-cutanée, a des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent, dans cet essai, une nette action analgésique. Grâce a cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. Ils seront prescrits a des doses quotidiennes comprises entre 30 et 300 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant de 7 à 150 mg de substance active , à raison de 2 a 4 fois par jour. Les composés de formule I inhibent par ailleurs llexsu- dation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. L'action anti-exsudative des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine. On utilise des rats maintenus au jeûne pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant l'essai, avec 30 ml/kg d'une solution a 0,9% de chlorure de sodium. 0,1 ml d'une suspension de 1% de carragénine, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 a 5 heures. La substance a essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carra génine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; l'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 3 et 5 heures après cette injection.La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance a essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action anti exsudative. Administrés a des doses comprises entre 0,5 et 60 mg/kg, les composés de formule I inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine. Les résultats obtenus avec certains composés de formule I sont rassemblés dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV ose administrée Inhibition de l'oedème Substance en mg/kg (voie en Z sprues orale) 3 heures 5 heures 8-(2,6-dichlorophenyl)-7-(p-ichlorophenyl)-7- 1 28 27 chlorophényl)-2,3,6,7-tétrahy- 60 83 65 dro-3(ZM)-imidazo[1,2-a)pyrimidinone Chlorhydrate de la 8-(2,6-xylyl) 2,3-dihydro-5(8R)-imidazo[1,2-a] 10 52 33 pyrimidinone Oxalate de la 8-(6-chloro-2-méthyl phenyl > 2,3-dihydro-5 (8H) -imidazo 20 82 78 82 78 (1, 2-aJ pyrimidinone 8-(2,6-dichlorophenyl)-7-phényl- 2,3,6,7-tetrahydro-5(8H)-imidazo 60 (1,2-a) pyrimidinone 8-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl- 2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo 60 87 83 (1,2-a) pyrimidinone 8-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dihydro 5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinene 60 90 92 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 35 et 500 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant de 8 à 250mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Toxicité aiguë La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez le rat. Pour la 8-(2,6-dichlorophenyl)-7- phényl-2,3,6,7-tetrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, par exemple, la DL50 est d'environ 300 mg/kg par voie orale. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien a l'état de bases libres que sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer dés formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de comEosition Eharmaceutigue : comprimés 8- (2, 6-dichlorophényl) -7- (p-chloro- phényi)-2,3,6,7-tétrahydro-5 (8H)- 50 mg imidazo [1, 2-a]pyrimidinone Lactose 140 mg Amidon de mains 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg Les composés de l'invention particulièrement intéressants du point de vue de-leur activité thérapeutique sont les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, xy représente le reste (A). 'REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés hétérocycliques,caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et t représente un reste de formule (A) ou (B) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 2-thiényle ou un reste de formule (a) où R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1à3 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substi tué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle conte nant de 1 a 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule Ia dans laquelle R et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substi tué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib dans laquelle R1, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 2-thiényle ou un reste de formule (a) où R6 et b signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogbne, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 3 atomes de carbone,ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy,et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R3 ne pouvant toutefois pas représenter un groupe phényle non substitué lorsque R1 et R' sont identiques et représentent chacun un atome i 2 de chlore, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ic dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R1 et R"2 devant signifier un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe 2-thiényle ou un reste de formule (a) où R et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de 6 l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 3 atomes de carbone,ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de la 4 atomes de carbone, R1 et R2 pouvant toutefois être identiques et représenter chacun un atome de chlore lorsque R3 représente un reste phényle non substitué, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 8-(2,6-dichlorophényl)-7- phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophenylj-7-méthyl-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)- imidazo[l,2-a]pyrimidinone, la 8-phényl-7-méthyl-2,3,6,7 tétrahydro-5(8H)-imidazot1,2-a]pyrimidinone, la 8,7-diphényl-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-xylyl)-7-(p-chlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)- imidazo [1,2-aipyrimidinone, la 8-(6-chloro-2-methyl-phényl)- 7-(p-chlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-alpyri- midinone, la 8- (6-chloro-2-méthyl-phényl) -7-phényl-2 ,3,6,7- tétrahydro-5 (8H)-imidazo [1,2-aipyrimidinone, la 8- (2 ,6-xylyl) - 7-phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(o-chlorophenyl)-7-phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo tl,2-a]pyrimidinone, la 8-(o-chlorophényl)-7-(p-chlorophényl)213,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a] pyrimidinone, la 8- (2,6- dichlorophényl)-7-(o-chlorophényl)-2t3,6,7-tétrahydro-5(8H)- imidazo [l,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(m- chlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5 (8H)-imidazo[l,2-ajpyrimidi- none, la 8-(2,6-xylyl)-7-(o-chlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro- 5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-xylyl)--(m-chloro- phényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(3,4-dichlorophényl)-2,3,6,7-tétra- hydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-xylyl)-7- (3,4-dichlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a] pyrimidinone, la 8- (2, 6-dichlorophényl) -7- (p-méthoxyphényl) - 2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6xylyl)-7-(p-méthoxyphényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo [1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(p-fluorophé- nyl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8 (2,6-xylyl)-7-(p-fluorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo 11,2-a]pyrimidinone, la 8- (2 ,6-dichlorophényl)-7- (p-bromo- phényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(p-cuményl)-2,3,6,7-tetrahydro- 5(8H)-imidazof1,2-alpyrimidinone, la 8-(6-chloro-2-méthylphényl)7-(p-cuményl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidi- none, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(2-thiényl)-2,3,6,7-tétra- hydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichloro phényl)-7-(2,4-dichlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)- imidazo[l,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7- (2,6- dichlorophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazOtl,2-a]pyri- midinone, la 8-(2,6-xylyl)-7-(2,6-dichlorophenyl)-2,3,6,7- tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8- (2 ,6-dichlo- rophényl)-7-(p-tolyl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-al pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(p-nitrophenyl)-2,3, 6,7-tetrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6dichlorophényl)-7-(p-aminophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H) imidazo[1,2-a3pyrimidinone, a 8- (2,6-dichlorophényl) -7- (p- acétylaminophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imiazo[1,2-a] pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7-(m-nitrophényl)-2,3, 6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6 dichlorophenyl)-7-(m-aminophenyl)-2t3,6,7-tetrahydro-5(8H)- imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8- (2 ,6-dichlorophényl)-7- (m- acétyiaminophényl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a) pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophenyl)-7-(3,4-methylènedioxy- phényl)-2,3,6 ,7-tétrahydro-5 (8H)-imidazo [l,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-xylyl)-7-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2,3,6,7-tétra- hydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, la 8- (2,6-dichioro- phényl)-7- (3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3, 6, 7 -tétrahydro-5 (8H) - imidazo[l,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophényl)-7- (2,4,6-triméthoxyphenyl)-2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo [1,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6-xylyl)-7-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- 2,3,6 ,7-tétrahydro-5 (8H)-imidazo[l,2-a)-pyrimidinone,la 8-phenyl-2,3-dihydro-5(8H}-imidazotl,2-a]pyrimidinone, la 8 phenyl-7-(p-chlorophenyl)-2,3-dihydro-5(8H)-imidazOtl,2-a] pyrimidinone, la 8-(2,6-dichlorophenyl)-7-(p-chlorophenyl)- 2,3-dihydro-5(8H)-imidazotl,2-a]pyrimidinone, la 8- (2,6-xylyl) - 2,3-dihydro-5(8H)-imidazotl,2-a]pyrimidinone, la 8-(2,6xylyl)-7-(p-chlorophenyl)-2t3-dihydro-5(8H)-imidazo[1,2-a] pyrimidinone, la 8- (6 -chloro- l-méthyl-phényl) -2,3 -dihydro- 5 (8H)-imidazotl,2-a]pyrim.idinone, et la 8- (6-chloro-2-méthyl- phényl) -7-(p-chlorophényl) -2,3-dihydro-5 (8H)-imidazo C1,2-a pyrimidinone, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. 6.- La 8- (2, 6-dichlorophényl) -7- (p-chlorophényl) - 2,3,6,7-tétrahydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organique s. 7.- La 8-(2,6-dichlorophényl)-2,3-dihydro-5(8H)- imidazo[l,2-a]pyrimidinone, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux et organiques. 8.- Un procédé de préparation des composés de formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et x y représente un reste de formule (A) ou (B) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe 2-thiényle ou un reste de formule (a) où R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun del à 3 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle contenant de 1 å 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III X-COOR9 (III) dans laquelle Rg signifie un groupe alksle contenant de 1 a 4 atomes de carbone et X représente un reste ou R5-C--C- où R3, R4 et R5 ont les significations déjà données, et,le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- L'application en thérapeutique des composés hétérocycliques spécifiés å l'une quelconque des revendications 1 a 7, a titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et-anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et t représente un reste de formule (A) ou (B) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, un groupe 2-thiényle ou un reste de formule (a) où R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène,ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte 4 nant de 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substi 5 tué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état-de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule Ia dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule Ib dans laquelle R; et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 1 2 un atome d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 2-thienyle ou un reste de formule (a) où R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthyldnedioxy,et R8 représente un atome d'hydrogène ou-un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R3, neKpouvant toutefois pas représenter un groupe phényle non substitué lorsque R'1 et R'2 sont identiques et représentent chacun un atome de chlore, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,un composé hétérocyclique répondant à la formule Ic dans laquelle R1 et R211 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R1 et R2 devant signifier un atome d'hydrogène, R3 représente un atome dihydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 2-thienyle ou un reste de formule (a) où R et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de 6 l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, nitro, amino ou acétylamino, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R6 et R7 forment ensemble un reste méthylènedioxy, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 a 4 atomes de carbone, R1 et R2 pouvant toutefois être identiques et représenter chacun un atome de chlore lorsque R3 représente un reste phényle non substitue, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 5. 15.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 8-(2,6-dichlorophényl)- 7- (p-chlorophényl)-2, 3,6,7-tétrahydro-5 (8H) -imiaazo C1,2-a] pyrimidinone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant-notamment une action analgésique et anti-exsudative, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 8-(2,6-dichloro phényl)-2,3-dihydro-5(8H)-imidazo[1,2-a]pyrimidinone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17. - Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.