Brevet FR2229692A1 — publié le 19741213

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de 2-aminométhyl-pyrrolidines éventuellement N-substituées qui répondent à la Formule I ci-après dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou allyle. Ces composés constituent des intermédiaires extrêmement intéressants dans la synthèse de nombreux produits chimiques. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 2-aminométhyl-pyrrolidines éventuellement N-substituées, caractérisé en ce que l'on soumet la 3-hydroxy-pipéridine à une halogénation pour obtenir le dérivé 3-halogéno-pipéridine correspondant et en ce que l'on fait réagir ce dernier avec du phtalimide de potassium pour obtenir, par transposition complète du noyau pipéridinique en noyau pyrrolidinique, un produit intermédiaire que l'on traite par une base forte pour obtenir la 2-aminométhyl-pyrrolidine désirée. Les étapes successives du procédé objet de la présente invention sont représentées par le schéma général suivant où R est de l'hydrogène ou un radical alkyle ou allyle,et X représente le chlore, le brome ou l'iode. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'halogénation des 3-hydroxypipéridines de départ est effectuée en mettant en oeuvre le chlorure de thionyle SOC12 Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'halogénation des 3-hydroxypipéridines est effectuée en mettant en oeuvre le tribromure de phosphore PBr3. Suivant un troisième mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la base forte servant à libérer la fonction amine est constituée par la soude. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLES EXEMPLE 1 - Préparation de la N-éthyl-2-aminométhyl-pyrollidine a) Préparation de la N-éthyl-3-bromo-pipéridine Dans un ballon pyrex d'un litre à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule d'introduction, d'un ther momètre et d'un tube contenant du chlorure de calcium, on introduit dans l'ordre - benzène sec ................ 200 ml - tribromure de phosphore ..... 270 g (1 mol.) puis on ajoute par l'ampoule d'introduction et sous agitation pendant 30 minutes environ - pyridine sèche ...... 50 g On refroidit et maintient la température du milieu réactionnel à -5 C par un moyen réfrigérant.On ajoute ensuite par l'am poule d'introduction, sous agitation, tout en maintenant la température autour de 0 C en 5 heures environ, le mélange préparé extemporanément -N-éthyl-3-hydroxy-pipéridine ..... 387 g (3 mol.) - pyridine sèche ....... 29 g On poursuit l'agitation pendant une heure à la fin de l'in troduction et laisse le mélange réactionnei pendant 48 meures au repos à la température ambiante. On distille au bain J'huile, d'abord à la pression ordinaire pour éliminer totalement le benzène, puis sous vide jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de distillat, et on recueille la produit brut. On rectifie ce produit brut et recueille ia fraction qui passe à environ 20 rrsn de mercure entre 65 et ,OoC et l'on obtient 400 à 45C - de N-éthi-3-bromo-pipéridine pure, avec un rende ment de l'ordre de 75%. Le produit est utilisé tel quel pour le stade b) suivant. b) Préparation de la N-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine Dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, on introduit - N-éthyl-3-bromo-pipéridine (stade a) . 192 g (1 mol.) phtylimide de X ..................... 203 g (1,1 mol) - diméthylformamide . 750 ml On chauffe en agitant à 150 C pendant 10 heures Ensuite, on refroidit à environ 400C et on ajoute 1 litre de lessive de soude à 30%. On chauffe au reflux et maintient à cette tempé rature pendant 5 heures, puis l'on refroidit et on sature la solution avec de la soude en paillettes.On décante l'arsine séparée et on extrait à plusieurs reprises la phase inférieure avec du benzène ou un solvant chloré tel que, par exemple, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On réunit le sol vant riche avec l'amine décantée auparavant et on distille l'ensemble, d'abord à la pression atmosphérique pour éliminer le solvant, puis sous vide et on recueille la fraction qui passe à 10 mm de Hg entre 60 et 62 C. On obtient 85 g environ de N-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine, soit un rendement de 67% environ. Le produit répond aux caractéristiques suivantes - liquide mobile incolore ou légèrement jaune, - densité à 200 C : 0,896 à 0,899, - indice de réfraction: 200C : 1,467 à 1,470, - Ebullition . à 760 mm Hg: 175 à 1780C, - dosage en milieu non aqueux : 98 à 100 %, - eau (méthode Karl Fischer) : inférieur à 2%, - point de fusion du picrate ; 185 C - pureté par chromatographie en phase gazeuse supérieure à 98 % EXEMPLE 2 - Préparation de la N-méthyl-2-aminométhyl-pyrollidine a) Préparation de la N-méthyl-3-bromo-pipéridine On procède comme décrit dans l'Exemple 1, paragraphe a), mais en partant de 345 g de N-méthyl-3--hydropipéridine. b) Préparation de la N-méthyl-2-aminométhyl-pyrollidine On procède comme décrit dans l'Exemple 1, paragraphe b). EXEMPLE - préparation de la N-propyl-2-aminométhyl-pyrollidine; a) Préparation de la N-propyl-3-bromo-pipéridine On procède comme décrit dans l'Exemple 1, paragraphe ;a), mais en partant de 429 g de N-propyl-3-hydroxypipéridine. b) Préparation de la N-propyl-2-aminométhyl-pyrollidine On procède comme décrit dans l'Exemple 1, paragraphe b). EXEMPLE 4 - Préparation de la N-éthyl-2-aminométhyl-pyrollidine a) Préparation de la N-éthyl-3-chloro-pipéridine Dans un ballon pyrex de 3 litres, muni d'un agitateur mécani que, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on introduit à 15 C environ, dans l'ordre: - toluène anhydre ............... 1,5 l. - chlorure de thionyle .......... 500 g. On ajoute ensuite, toujours par l'ampoule d'introduction, en patit filet, et 5 à 6 heures, pour éviter un échauffement brutal -N-éthyl-@-hydroxy-pipéridine ... 720 g. On laisse une nuit au repos puis on essore te lave le produit marron obtenu à l'acetone et on le purifie par dissolution dans l'isopropanol à chaud, puis on le cristallise par refroi dissement à environ 0 C pendant une nuit. On essore, lave à l'isopropanol et sèche la 60 C en étuve ventilée ; on obtient 860 g de chlorhydrate de N-éthyl-3-chloro-pipéridine, avec un rendement de l'ordre de 85%. Le produit obtenu de couleur grise, a un point de fusion de 195-200 C. b) Préparation de la N-éthyl-2-aminométhyl-pyrollidine On procède comme décrit dans l'Exemple 1, paragraphe b). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du Technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation de 2-aminométhyl-pyrrolidines qui répondent à la Formule I ci-après dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ou allyle, caractérisé en ce que l'on soumet la 3-hydroxypipéridine de Formule Il ci-après une halogénation pour obtenir le dérivé 3-halogéno-pipéridine correspondant et en ce que l'on fait réagir ce composé avec du phtalmide de potassium pour obtenir, par transposition complète du noyau pipéridinique en noyau pyrrolidinique, un composé qui répond à la Formule III ci-après que l'on traite par une base forte pour obtenir une 2-aminométhylpyrrolidine éventuellement N-substituée de Formule I. 2/ Procédé selon ia Revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénation est réalisée à l'aide du chlorure de thionyle. 3/ Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénation est réalisée à l'aide du tribromure de phosphore. 4/ Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la base forte servant à libérer la fonction amine est constituée par de la lessive de soude.