Brevet FR2239471A1 — publié le 19750228

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la corynanthine ainsi qu'à un procédé de synthèse relatif à leur préparation. Ces nouveaux dérivés ont la formule générale dans laquelle R est un radical ou R1 étant un radical alcoyle, arylalcoyle, alcoylaryle ou aryle R2, R3, R4 étant indépendamment les uns des autres de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy, ou mono ou dialcoylamino. R2 et R3 étant ensemble un groupe méthylène dioxy et R4 étant de l'hydrogène. Les radicaux alcoyles et les portions alcoylicues des radicaux alcool figurant dans la définition ci-dessus sont des radicaux inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; les radicaux aryles sont notamment des radicaux phényle. Ces dérivés utilisables en thérapeutique peuvent être obtenus par le procédé ci-dessous. Les formules sont reproduites au dessin annexé qui illustre le schéma réactionnel du procédé. Dans un premier stade, la corynanthine (I) traitée par l'hydrate d'hydrazine donne lshydrazide correspondant (II). Dans un deuxième stade, le dérivé (II) peut entre traité soit par un haloformiate d'alcoyle, d'alcoylaryle, d'arylalcoyle ou d' aryle de formule dans laquelle RI a la signification précitée et X est un halogène pour donner les dérivés (III), soit par un aldéhyde de formule dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment pour donner les dérivés (IV). De façon plus détaillée, la corynanthine est chauffée à reflux dans un alcool, notamment l'éthanol, l'isopropanol en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine. L'alcool est distillé du milieu réactionnel jusqu'à apparition d'un précipité. On dilue le milieu réactionnel par de l'eau et l'on essore l'hydrazide formé. Dans le deuxième stade, l'hydrazide formé est chauffé à reflux dans un alcool en présence soit d'un haloformiate ou d'un aldéhyde approprié, pendant 3 à 5 heures environ. L'alcool est alors distillé sous vide et le résidu est chromatographié sur alumine et cristallisé dans un solvant léger. Les exemples suivants illustrent de façon non limitative; les caractéristiques de l'invention. Exemple 1 : hydrazide de la corynanthine. On chauffe à reflux pendant 15 heures et sous atmosphère d'azote, une solution de 87,6 g de corynanthine et d'un excès (200 ml) d'hydrate d'hydrazine à 99 % dans 500 ml d'éthanol absolu. la ballon est équipé d'un réfrigérant à air et l'éthanol est chassé petit à petit du mélange réactionnel. On concentre ensuite la solution Jusqu'à l'apparition d'un précipité, puis on dilue avec deux litres d'eau et on filtre le précipité obtenu. Le précipité par recristallisation dans l'isopropanol donne 69 g d'hydrazide. Fus.: 208-210 C. Spectre UV. : > max (log @ ) : 228 (4,50), 281 (3,98) Spectre I.R. : 3400, 3290, 1650 cm-1 Analyse: C20H26N4O2 %C %H %N calculé 67,77 7,39 15,81 trouvé 67,91 7,24 15,93 Exemple 2 : (R2 = méthoxy en para, R3 = R4 = H) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 10 g d'hydrazide de la corynanthine et 4 9 d'anisaldéhyde dans 200 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 40 g d'alumine neutre et on évapore le solvant à sec pour fixer l'hydrazone. La poudre obtenue est disposée sur une colonne de 400 g d'alumine (activité III) et on élue au propanol selon le principe de la colonne sèche. On récupère 8,5 g d'hydrazone cristallisée dans l'isopropanol. Fus. 198-200 C (&alpha;)D: * 210 (c = 1, éthanol) Spectre U.V. : X max (log i ) : 226 (4,63), 291 (4,48 > Spectre I.R. : 3400, 1650, 1600 cm- Analyse: C28H32N4O3 %C %H %N calculé 71,16 6,83 11,86 trouvé 71,20 6,79 11,75 Exemple 3: (R2, R3 = -O-CH2-O- en méta, R4=H) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de lg d'hydrazide de la corynanthine et 0,43 g de pipéronal dans 20 ml d'éthanol absolu. On traite le mélange comme dans l'exemple 2 et on obtient 1 g d'hydrazone qui cristallise dans l'éther. Fus. 210-212 C (&alpha;)D= = +560 (c = 1, éthanol) Spectre u.v: #max (log #): 226 (4,61), 283 (4,34), 291 (4,34), 320 (4,30) Spectre I.R. : 3400, 1650 cm-1 Analyse: C28H30N4O4 %C %H %N calculé 69,12 6,21 11,52 trouvé 69,09 6,24 11,48 Exemple 4: (R1 = éthyl) On chauffe à reflux pendant 3 heures, une solution de 12 g d'hydrazide de la corynanthine et 4 g de chloroformiate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol absolu. On libère le chlorhydrate obtenu par élution du mélange réactionnel sur résine Amberlite IRA 410. On obtient 10,7 g de produit qui par purification sur colonne sèche, donne 8,3 g de produit pur. Fus. 205-207 C (&alpha;)D= -123 (c=1, éthanol) Spectre U.V. : > max (log t ) : 226 (4,60), 280 (3,96) Spectre I.R. : 3260, 1720, 1670 cm-1 Analyse: C23H30N4O4 % C %H %N Calculé 64,77 7,09 13,14 trouvé 64,68 7,15 13,21 Rien entendu diverses modifications peuvent: être appor tées par l'homme del'art au procédé qui vient d're décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS. 1. Nouveaux dérivés de la corynanthine, ces dérivés ayant la formule générale dans laquelle R est un radical ou R1 étant un radical alcoyle, arylalcoyle, alcoylaryle ou aryle R2, R3, R4 étant indépendamment les uns des autres de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy, ou mono ou dialcoylamino. R2 et R3 étant ensemble un groupe éthylène dioxy et R4 étant de 1 hydrogène. Les radicaux alcoyles et les portions alcoyliques des radicaux alcoxy figurant dans la définition ci-dessus sont des radicaux inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone t les radicaux aryles sont notamment des radicaux phényle. 2. Procédé de synthèse des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans un premier stade, la corynanthine (I) traitée par l'hydrate d'hydrazine donne l'hydrazide correspondant (II) et en ce que dans un deuxième stade, le dérivé (II) peut être traité par un haloformiate d'alcoyle, d'alcoylaryle, d'arylalcoyle ou d'aryle de formule dans laquelle R1 a la signification précitée et X est un halogène pour donner les dérivés (III), soit par un aldéhyde de formule : dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée précSdem- ment pour donner les dérivés (IV). 3. Procédé suivant la revendication le caractérisé en ce que la corynanthine est chauffée à reflux dans un alcool. notamment l'éthanol, l'isopropanol en présence d'un excès d'hydra- te d'hydrazine, l'alcool est distillé du milieu réactionnel jusqutà apparition d'un précipité, le milieu réactionnel est dilué par de l'eau et l'hydrazide formé est essoré. 4. Procédé suivant la revendication le caractérisé en ce que dans le deuxième stade, l'hydrazide formé est chauffé à reflux dans un alcool en présence soit d'un haloformiate ou d'un aldéhyde approprié en général pendant 3 à 5 heures et en ce que l'alcool est alors distillé sous vide et le résidu est chroma- tographié sur alumine et cristallisé dans un solvant léger.