Brevet FR2243681A1 — publié le 19750411

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés utilisables comme médicaments et constitués par les sels formés entre un dérivé d'acide zanthone-2 carboxylique et une phénéthylamine. Les composés ainsi formés sont très interessants pour le traitement du mal asthmatique et spasmolytique en général. L'invention vise donc, à titre de médicaments et produits industriels nouveaux, les sels définis par la formule suivante dans laquelle n est égal à t ou 2 ; R2 représente un substituant en position 5,6,7 ou 8, choisi parmi les restes alcoyles légers, les restes alcoxy légers, le reste hydroxy et les restes de formule générale - O - A - O X dans laquelle A est un groupe divalent - CH2 - CH2 - ou - CH2 - CH2 - CH2 ou - CH2 - CH(OH) - CH2 - ou CH2 - O - CH2 et X est un reste carboxy-2 chromonyle-5,6,7 ou 8 ou un reste carboxy-2 xanthonyle-5,6,7 ou 8 ; R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydrozymehyle ; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ;R" représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou éthyle ; R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste aicoyle léger Comme exemples de phénéthylamines pouvant être engagées dans les sels de l'invention, il peut être cité les suivantes Béthylamino-2 phenyl-1 (Ephédrine) Béthylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol (Adrénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3, 5 phényl-)-1 éthanol (Orciprénaline) Béthylamino-2 (méthoxy-2 phényl)-1 propane (Méthoxyphénamine) Amino-2 phényl-1 propanol (Propadrine) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 méthanol (Isoprénaline) Isopropylsmino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 butanol (Isoétharine) Méthylamino-2 (hydroxy-4 phényl)-1 éthanol (Synéphrine) Tertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-1 éthanol (Salbutamol) Comme exemples d'acide xanthone-2 carboxyliques pouvant être engagés dans les sels de l'invention, il peut être cité les suivants Carboxy-2 méthyl-7 xanthone Carboxy-2 éthyl-? xanthone Carboxy-2 isopropyl-7 xanthone Carboxy-2 avec. butyl-7 xanthone Carboxy-2 isopropyl-5 xanthone Carboxy-2 méthoxy-5 xanthone Carboxy-2 méthoxy-7 xanthone Carboxy-2 éthoxy-8 xanthone Carboxy-2 isopropoxy-5 xanthone Carboxy-2 isopropoxy-6 xanthone Carboxy-2 isopropoxy-6 xanthone Carboxy-2 isopropoxy-7 xanthone Carboxy-2 hydroxy-7 xanthone (Carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 anthon-5 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-3 hydro'y-2 propane (Carboxy-2 chromon-5 yloxy)-t (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 ylosy)-3 hydroiy-2 propane (Carboxy-2 chromon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 ianthcne-5 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxyr-3 hydroxy-2 propane (Carboxy42 chromon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-5 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-7 yloxy)-l (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthcne yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-3 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-4 butane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-2 éthane (carboxy-2 chrDmon-5 yloxy) -1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-2 propane (carboxy-2 cnromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 loxy)-2 butane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-5 pentane (carboxy-Z chromon-5 yloxy)-i (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-3 acétone (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-5 oxa-3 pentane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-4 butène-2 (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-5 méthoxy-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-3 éthoxy-2 propane. Bis (carboxy-2 xanthon-5 -ylexy)-113 hydroxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-7 yloxy) 3 hydroxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-8 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,4 butane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 éthane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 butane Bis (carboxy-2 xant--.on-5 ylxy)-1,5 pentane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 acétone Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 oxa-3 pentane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l,7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane Bis (carboxy-2 zanthon-5 yloxy)-1,4- butene-2 Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 méthoxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 éthoxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy) (carboxy-2 xanthone8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-6-yloxy)-t (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 pro pane (carboxy-2 anthon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy) -3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 anthon-7 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butane (carboxy-2 xant-on-5 yloxy)-1 (carboxy-2 anthon-7 yloxy)-R éthane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 butane (carboxy-2 x nthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthcn-7 yloxy)-5 pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-t (carboxy-2 anthon-7 yloxy)-3 acétone (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-5 oxa-3 pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy) -1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-7 oxa-4 dinydroxy -2,6 heptane (carboxy-2 zanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butène-2 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-t (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 méthoxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy) -1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 éthoxy-2 propane Les composés vises par l'invention sont préparés par l'action d'une carboxy-2 xanthone dur une phényléthylamine telles qu'elles résultent des définitions précédentes. L'opération est effectuée, de préférence, dans un liquide solvant des réactifs mis en présence comme, par exemple, liteau, les alcools, les hydrocarbures aromatiques, les éthers-oxydes, les dialcoylamides et les hétérocycles oxygénés. Une telle préparation est décrite ci-après comme exemple et sans qu'il en résulte de limitation. Carboxy-2 isopropow-7 xanthone. sel d'isopropylamino-2 (dihydroxy-3.4 phényl)-1 éthanol Dans 500 millilitres de méthanol anhydre, on dissout 29,8 grammes (0,1 mole) de carboxy-2 isopropoxy-7 xanthone ; d'autre part, on dissout 21,1 grammes (0,1 mole) d'isopropylaminb-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol dans 500 millilitres de méthanol. On réunit les deux solutions et évapore le méthanol, dans un évaporateur rotatif, sous pression réduite. L'invention vise aussi toutes les formes pharmaceutiques connues contenant au moins un des composés précédemment définis. De telles formes, sont, par exemple, des poudres, granulés, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. Pour la réalisation de ces formes pharmaceutiques, il péut être aåouté aux composés suivant l'invention tout adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, amidon, lactose, saccharose, glucose, graisses animales ou végétales, liants et colorants. Une forme particulièrement intéress=nte consiste dans une poudre très fine pouvant titre administrée par inhalation ; une telle poudre est constituée d'un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou accompagnés d'une charge soluble telle que le lactose ou le glucose. La finesse de la poudre doit être préférablement telle que les grains soient d'une taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie présente une taille comprise entre 1 et 5 microns. Les doses journalières sont comprises entre 0,005 et 1 gramme et, de préférence, entre 0,01 et 0,3 gramme. Les doses unitaires d'administration sont comprises entre 0,5 et 100 milligrammes et, de préférence, entre 1 et 40 milligrammes. R E V E rN D I C A T I O N S 1 - Produits industriels nouveaux constitués par les sels formés entre une carboxy-2 xanth.one et une phénét17ylamine et définis par la formule suivante dans laquelle n est égal à 1 ou 2 ; Re représente un substituant en position 5,6,7,8, choisi parmi les restes alcoyles légers, les restes alcoxy légers, le reste hydroxy et les restes de formule générale - 0 - A - 0 X dans laquelle A est un groupe divalent - CH2 - CH2 - CH2 - ou CH2 - CH2 ou - CH2 - CH(OH) - CE2 - ou -CH2 - 0 - CH2 - et X est un reste carboxy -2 chromonyle-5,6,7 ou 8 ou un reste carboxy-2 xanthonyle-5,6,7 ou 8 ; R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle ;R' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ; Rw représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou éthyle ; R"t représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2 - Produits conformes à la revendication 1 caractérisés en ce que la partie cationique desdits sels est choisie parmi les phénéthylamines suivantes Xéthylamino-2 phényl-1 propanol (Ephédrine) Méthylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol (Adrénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phényl)-1 éthanol (Orciprénaline) Xéthylamino-2 (méthoxy-2 phényl) - 1 propane (Méthoxyphénamine) Amino-2 phényl-1 propanol(Propadrine) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol (Isoprénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 butanol (Isoétharine) Xéthylamino-2 > 4{hydroxy-4 phényl)-1 éthanol (Synéphrine) ertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-1 éthanol (Salbutamol 3 - Produits conformes à la revendication 1 caraotérisés en ce que la partie anionique desdits sels est choisie parmi les carboxy-2 xanthones sui vantes Carboxy-2 méthyl-7 xanthone Carboxy-2 éthyl-7 xanthone Carboxy-2 isopropyl-7 xanthone Carboxy-2 sec.butyl-7 xanthone Carboxy-2 isopropyl-5 xanthone Carboxy-2 méthoxy-5 xanthone Carboxy-2 méthoxy-7 xanthone Carboxy-2 éthoxy-8 xanthone Carboxy-2 isopropoxy xanthone Carboxy-2 isopropoxy-6 xanthone garboxy-2 isopropoxy-5 xanthone Carboxy-2 isopropoxy-7 xanthone Carboxy-2 hydroxy-7 xanthone (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy) -1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-î (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 nydroxy-2 propane (Carboxy-2 chromon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-5 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-6 yloxy) -1 (carboxy-2 xanthone-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-6 yloxy) -1 ( carb oxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-5 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 anthone-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-7 yloxy)-i (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 chromon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carbone-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy) -3 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-4 butane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthcn-5 yloxy)-2 éthane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 anthon-5 yloxy)-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 lanthon-5 yloxy)-2 butane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-5 pentane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 anthon-5 yloxy)-3 acétone (carboxy-2 cromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-5 oxa-3 pentane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-t (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)=7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-7 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-4 butène-2 (carboxy-2 c-romon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-5 méthoxy-2 propane (carboxy-2 chromon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-3 éthoxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 hydrcxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (carèoxy-2 xanthon-7 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (oarboxy-2 xanthon-8 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 -yloxy)-1,4-butane Bis (carboxy-2 ianthon-5 yloxy)-1,2 éthane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 butane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 pentane Bis (carboxy-2 anthon-5 yloxy)-1,3 acétone Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 oxa-3 pentane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane Bis (carboxy-2 xanthcn-5 yloxy)-1,4 butène-2 Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 méthoxy-2 propane Bis (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 éthoxy-2 propane (carboxy-2 anthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 hydroiy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 anthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 hydroiy-2 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy) -1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy) -3 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 éthane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 propane (carboxy-2 zanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 butane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)- pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-? yloxy)-3 acétone (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 ylsxy) -5 oxa-3 pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-7 oxa-4 dihydro xy-2,6 heptane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 Tanthon-7 yloxy)-4 butène-2 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-t (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 méthoxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 éthoxy-2 propane S - Prodaaii conforme à la revendication 1 constitué par la carboxy-2 iso- propoxy-7 xanthone, sel d'isopropylamino-2 (dihydro-3, 4 phényl) -1 éthanol. 5 - Procédé de fabrication de sels conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 4 consistant à faire agir une carboxy-2 xanthone sur une phénéthylamine. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 utilisant un liquide solvant des réactifs mis en présence.. 7 - Médicament comprenant au moins un des composés définis dans ituee quelconque des revendications 1 à 4 et, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 8 - Médicament conforme à la revendication 7 présentez sous une forme pharmaceutique connue. 9 - Médicament conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que la for- me est choisie parmi les poudres, les granulés, les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les solutés inhalables. 10 - Médicament conforme à la revendication 9 constitué par une poudre fine utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille inférieure à 20 microns. 11 - Médicament conforme à 1 'une quelconque des revendications 8 à 10 présenté en dose unitaire de poids compris entre 0,5 et 100 milligrammes.