Brevet FR2215214A1 — publié le 19740823

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. Les nouveaux dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde de ltinvention constituent des médicaments utiles en particulier comme antibactériens, antifongiques et antituberculeux. L'invention concerne également de nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant comme ingrédients actifs, les nouveaux dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde de l'invention, qui sont utiles comme compositions actives antibactériennes, antifongiques et antituberculeuses et également pour lutter contre les infections des voies urinaires. Les nouveaux dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde de l'invention correspondent à la formule générale I où I représente un atome dthydrogène, un radical méthyle ou méthoxy et R représente un radical amino ou 5-nitrofurfurylimino. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde de formule générale I ci-dessus, qui consiste à faire réagir un hydrazide de formule générale II avec un ou deux équivalents molaires de 5-nitrofurfuraldéhyde de formule III On peut conduire la réaction en présence d'un solvant à des températures inférieures à 100 C et supérieures à 200C. On peut citer comme solvants, l'éthanol, l'acide chlorhydrique dilué, l'acide acétique, le diméthylformamide ou leurs mélanges. On peut conduire la réaction pendant 5 minutes à environ 45 minutes. On peut, si on le désire, purifier les produits ainsi obtenus, par recristallisation de façon classique. Dans le procédé de l'invention, lorsqudon utilise un équivalent molaire de 5-nitrofurfuraldéhyde, dans le composé obtenu de formule I, le symbole R représente un radical amino. Lorsqu'on utilise deux équivalents molaires de 5-nitrofurfuraldéhyde, le symbole R dans la formule I représente un radical 5-nitrofurfurylåminob On peut citer comme exemples illustratifs mais nullement limitatifs des nouveaux composés de l'invention :: - le 5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-anilinoacétohy- drazide) - le bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-a-anilinoacéto hydrazide) - le bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-c-p-toluidino- acétohydrazide) - le bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-a-p-anisidino acétohydrazide) - le bis- 5-nit ro furfurylîdène ( N-hydraz ino carbo nyl-a-m-anisidino acétohydrazide) - le bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-o-m-toluidino- acétohydrazide) - le bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-a-o-toluidino acétohydrazide) - le bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-a-o-anisidino- acétohydrazide). Les dérivés de nitrofuranne connus constituent essentiellement des médicaments antibactériens -et ils ne sont pas aussi efficaces comme antifongiques. La Demanderesse a découvert de façon surprenante que les composés actifs de l'invention présentent non seulement des propriétés antibactériennes et antifongiques, mais également des activités antituberculeuses. En raison de leur taux élevé d'exerétion dans l'urine, les nouveaux composes de l'invention sont également utiles pour le traitement des infections des voies urinaires. Pour mieux comprendre.les propriétés des composés de l'inven- tion, on a procédé à leur étude biologique détaillée et on a comparé leurs propriétés à celles de la "Nitrofurantoïne" dans des conditions semblables. Les résultats de certains dê ces essais comparatifs figurent dans le tableau I ci-après. (Voir tableau I pages n 3 et 4). TABLEAU I Composé actif COMPOSE ACTIVITE ANTIMICROBIENNE (IN VITRO) ACIVITE ANTIBACTERIENNE (concentration minimale inhibitrice en g/l Réf.N Résis- E. S. S. Ps. Ps. ae X R p.f. Ex. N S. Aureus tant aux coli Shigae typhi vulgaris rugine sa antibio tiques S.Aur H 5-nitrofurfury- 223 C SRC 3,125 12,5 12,5 6,25 12,5 50 > 50 limino 1751 25,0 Ex.2 4-méthyl 5-nitrofurfury- 220 C SRC 6,25 12,5 25,0 12,5 12,5 50 > 50 limino 1797 Ex.3 4-méthyl 5-nitrofurfury- SRC 3,125 12,5 12,5 6,25 12,5 50 > 50 limino 212 C 1837 Ex.4 3-métho- 5-nitrofurfury- 215 C SRC 6,25 12,5 25,0 12,5 12,5 50 > 50 xy limino 1840 Ex.5 3-méthyl 5-nitrofurfury- 208 C SRC 3,125 6,25 25,0 6,25 12,5 50 > 50 limino 1848 Ex.6 2-méthyl 5-nitrofurfury- 215 C SRC 6,25 12,5 25,0 12,5 12,5 > 50 > 50 limino 1863 2-métho- 5-nitrofurfury- 220 C SRC 6,25 12,5 25,0 12,5 12,5 > 50 > 50 xy limino 1864 Nitrofurantoine - 5 10 10 5 5 50 > 50 H NH2 205 C SRC 1745 25 25 25-50 25 25 50 > 50 TABLEAU I (Suite) Composé actif COMPOSE ACIVITE ANTIFONIQUE (concentration minimale Activité antituber inhibitrice en g/l) culeuse (concentra tion minimale inhi bitrice en g/ml) Réf.N C.albic- Tr. men- M.gyp- Ph.jean- N.as- Asp.fu- My.tubercul. X R p.f. Ex. N ans tagro- seum selmi ter- migatus osis phytes ides H 5-nitrofurfury- 222 C SRC > 50,0 12,5 6,25 > 50,0 > 50,0 50.0 6,25 limino 1751 Ex.2 4-méthyl 5-nitrofurfury- 220 C SRC 50,0 12,5 6,25 6,25 50,0 25-50,0 6,25 limino 1797 Ex.3 4-méthyl 5-nitrofurfury- SRC > 50,0 50,0 50,0 12,5 50,0 25.0 12,5 limino 212 C 1837 Ex.4 3-métho- 5-nitrofurfury- 215 C SRC 50,0 25-50 52-50 50,0 > 50,0 50.0 6,25 xy limino 1840 Ex.5 3-méthyl 5-nitrofurfury- 208 C SRC > 50,0 50,0 25-50,0 25,0 50,0 25.0 6,25 limino 1848 Ex.6 2-méthyl 5-nitrofurfury- 215 C SRC > 50,0 25,0 25,0 50,0 > 50,0 50.0 6,25 limino 1863 2-métho- 5-nitrofurfury- 220 C SRC > 50,0 25,0 25,0 25-50 > 50,0 50.0 6,25 xy limino 1864 Nitrofurantoine H NH2 205 C SRC 50,0 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 1745 > 50,0 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 50 Les résultats figurant dans le tableau 1 donnent une bonne idée des propriétés antibactériennes et antifongiques puissantes des composés actifs de l'invention. On peut introduire les nouveaux composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques utiles en les mélangeant avec des supports solides ou liquides convenant en pharmacie. On peut ainsi réaliser diverses compositions telles que des liquides, des poudres, des comprimés, des granulés, des concentrés émulsifiables et des poudres mouillables, selon des techniques classiques. Par exemple, on peut préparer des liquides en dissolvant les ingrédients actifs dans un support liquide approprié convenant en pharmacie, en présence ou non d'adjuvants classiques tels que des émulsifiants, des agents mouillants ou des agents dispersifs. On peut citer comme supports liquides appropriés, des solvants organiques comme le propylèneglycol, le diméthylformamide, le polyéthylèneglycol, etc. On peut utiliser également en association avec les composés actifs de l'invention, des agents antimicrobiens connus tels que le sulfaméthiazole, la nitrofurantoine- et des agents antifongiques connus tels que les dérivés du sâlicylaldéhyde. La concentration de l'ingrédient actif dans la composition de l'invention est normalement au minimum de 0,1 % en poids et de préférence, comprise entre environ 0,5 0 et environ 60 gÓ en poids par rapport au poids total de la composition, bien que la quantité d'ingrédient actif utilisée dépende de facteurs tels que la nature et la gravité des maladies, la forme de la composition ou l'ingrédient actif particulier. Bien entendu, la quantité d'ingrédient actif utilisée ne constitue pas un élément limitatif de l'invention. On peut fort bien incorporer deux ingrédients actifs ou plus dans les compositions de l'invention. Les exémples suivants, donnés à titre nullement limitatif, illustrent la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1 5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-o~an-ilinoacétohydrazide). On dissout 1 g de N-hydrazinocarbonylanilinoacétohydrazide dans 10 ml d'alcool et 10 ml d'acide acétique. On ajoute alors à la solution, 0,63 g de 5-nitrofurfuraldéhyde; on maintient le mélange réactionnel à 600C pendant 10 minutes, puis on sépare le produit désiré fondant à 2050C (décomposition). EXEMPLE 2 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-anilinoacéto- hydrazide) SRC 1751. On dissout dans 10 ml d'alcool et 10 ml d'acide acétique, 1,1 g de N-hydrazinocarbonylanilinoacétohydrazide. On ajoute alors 1,4 g de 5-nitrofurfuraldéhyde et on chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant 5 minutes; le produit désiré fondant à 223 0C (décomposition) se sépare. EXEMPLE 3 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-p-toluidinoacéto- hydrazide) SRC 1797. A 1,16 g de N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-p-toluidinoacétohydrazide. dans 20 ml d'acide chlorhydrique dilué (2N), on ajoute 1,4 g de 5-nitrofurfuraldéhyde dans 10 ml d'éthanol. On maintient le mélange réactionnel à 400C pendant 15 minutes et on filtre. On met le précipité en suspension dans une solution à 5 % d'acétate de sodium, en obtenant le produit désiré fondant à 2200C (décomposition). EXEMPLE 4 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-p-anisidino- acétohydrazide) SRC 1837. A une suspension de 2,5 g de N-hydrazinocarbonyl-o-p-anisidino- acétohydrazide, dans 20 ml d'alcool et 10 ml d'acide acétique, on ajoute 2,8 g de 5-nitrofurfuraldéhyde. On agite le mélange réactionnel à 500C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 100C puis on le filtre en obtenant le produit désiré fondant à 212 C. EXEMPLE 5 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-m-anisidino- acétohydrazide. (SRC 1840. t On conduit la réaction à partir du N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-m- anisidinoacétohydrazide en reprenant le mode opératoire de ltexem- ple 4. On obtient le produit désiré fondant à 2150C (décomposition). EXEPLE 6 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-m-toluidinoacéto- hydrazide) SRC 1848. On conduit la réaction à partir du N-hydrazinocarbonyl-a-m- toluidinoacétohydrazide, en reprenant le mode opératoire de l'exem- ple 4. On obtient le produit désiré fondant à 2080C (décomposition). EXEMPLE 7 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-o-toluidinoacéto- hydrazide) SRC 1863. A 2,3 g de N-hydrazinocarbonyl-a-o-toluidinoacétohydrazide dans 8 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,8 g de 5-nitrofurfuraldéhyde dans 10 ml d'éthanol et on chauffe à 400C pendant 5 ma- nutes. On refroidit et on dilue par de l'eau en obtenant le produit désiré fondant à 2150C (décomposition). EXEMPLE 8 Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-o-anisidinoacéto- tohydrazide) SRC 1864. A 2,5 g de N-hydrazinocarbonyl-&alpha;-o-anisidinoacétohydrazide, dans 6 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,8 g de 5-nitrofurfuraldéhyde dans 3 nil d'acide acétique et on chauffe à 70 C pendant 5 minutes. On refroidit et on dilue avec de l'eau pour obtenir le produit désiré fondant à 220 C (décomposition). REVENi)I CATIONS 1 - A titre de produits nouveaux les dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde de formule générale I où X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy et R représente un radical amino ou. 5-nitrofurfuralimino. 2 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le 5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-o-anilinoacétohydrazide). 3 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-o-anilinoacétohydrazide). 4 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-a-p-toluidinoacétohydrazide). 5 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-o-p-anisidinoacétohydrazide). 6 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-o-m-anisidinoacétohydrazide). 7 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfurylidène (N-hydrazinocarbonyl-a-m-toluidinoacétohydrazide). 8 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfurylidène (NT-hydrazinocarbonyl-o~o-toluidinoacétohydrazide). 9 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde selon la revendication 1 caractérisés en ce que ce dérivé est le Bis-5-nitrofurfuryîidène (N-hydrazino carbonyl-o-anisidinoacétohydrazide). 10 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens, antifongiques et antituberculeux et pour lutter contre les infections des voies urinaires, caractérisés en ce qu'ils consistent en un dérivé de 5-nitrofurfuraldéhyde selon l'une quelconque des revendications là 9. Il - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce-qutelles contiennent comme ingrédient actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 10. 12 - Formes pharmaceutiques solides ou liquides d'dministration des compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qutelles contiennent au moins 0,1 ss en poids et de préf-érence d'environ 0,5 ffi à environ 60 % en poids d'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition. 13 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un hydrazide de formule générale II où X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy avec un ou deux équivalents molaires de 5-nitrofurfuraldéhyde de formule III : 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsqu'on utilise un équivalent molaire de 5-nitrofurfuraldéhyde, on obtient le composé- de formule I où R représente un radical amino. 15 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsquton utilise deux équivalents molaires de 5-nitrofurfural- déhyde, on obtient un composé de formule I où R représente un radical 5-nitrofurfuralimino. 16 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce quton conduit la réaction à unetempérature comprise dans la gamme de 20à1000C, en présence de solvants organiques comme l'éthanol, l'acide chlorhydrique dilué, l'acide acé- tique, le diméthylformamide ou leurs mélanges. 17 - Dérivés de 5-nitrofurfuraldéhyde caractérisés en ce qu'on les a préparés selon le procédé de l'une quelconque des revendications 13 à 16;