Brevet FR2237876A1 — publié le 19750214

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'(hydroxy-2 indanyl-2)1 propylamine. Un procédé de préparation de l'(hydroxy-2 indanyl-2)1 propylamine (IV) a déjà été décrit par J. PAILLARD, M. VINCENT, M. RAPIN, VO VAN TRI ET G. REMOND (Bull. Soc. Chim. 1967-2110). Ce procédé fait appel aux réactions suivantes - Stade A H O (I) - Stade B ÀÉiCN (i) 2 + C2H5MgX ss + H20+NH4Cl Q 4 I - C--NH 02H5 2H5 (Il) (III) 1) LiAlH OH (IrI > 2) 2) H2O1HC #ÉHNH2 3) OH C2H5 (N) Le composé (il), sous forme de base ou de sels tels que le chlorhydrate, est utilisable en thérapeutique pour ses propriétés anorexigènes et lipolytiques, ce qui a fait l'objet d'une demande de brevet en Franc, déposée sous le nO P.V. 72/26 162. L'intérêt thérapeutique de cette substance a incité la Demanderesse à rechercher une nouvelle méthode de préparation plus économique et plus adaptable à une fabrication industrielle. En effet, le procédé shématisé ci-dessus soulève plusieurs difficultés. Au stade A > le dihydropyranne, qui est utilisé pour protéger le groupe hydroxyle, sert également de solvant pour la réaction, et est utilisé en grand excès. Son prix de revient élevé et la difficulté de sa récupération apres le traitement du mélange réactionnel constituent un obstacle sérieux à la mise en oeuvre de ce procédé sur le plan industriel. 2) Dans le stade B, la cyanhydrine pyrannylée (I), en solution dans ltéther, est traitée à basse température par un halogénure d'éthylmagnésium pour former le composé intermédiaire (II) qui n'est pas isolé. Ce dernier s'insolubilise au cours de la réaction et forme une masse solide compacte qui s'agglomère autour de l'agitateur mécanique, en bloque le mouvement et risque de le casser et de détériorer le matériel, lorsqu'on opère sur des volumes importants. L'emploi de solvants autres que l'éther éthylique (éther dibutylique, tétrahydrofuranne) n'empêche pas la formation de ce précipité ou abaisse considérablement le rendement lorsqu'il permet une solubilisation (cas du tétrahydrofuranne). )) En outre, l'hydrolyse consécutive du composé intermé- diaire (II) en imine (III) qui doit se faire à basse température, ne peut, dans ces conditions, être aisément contrôlée pour éviter un échauffement. Cette difficulté a d'ailleurs été rencontrée par d'autres auteurs qui ont essayé de synthétiser le composé (N) en ut1li sant la même méthode (E. TORREILLES et Colt. - C.R. Acad. Sci. Paris 1968 - 266 série C - 1315-1315). Ces auteurs précisent même qu'ils n'ont pu obtenir l'amine (in), mais seulement le dérivé carbonylé provenant de l'hydrolyse de l'imine (II). 4) Enfin la réduction de (III) en (IV) au moyen de l'aluminohydrure de lithium se heurte au prix élevé et à la manipulation délicate de ce réactif, par grandes quantités. Or, la Demanderesse a trouvé que l'on évite notablement ces-difficultés, et en particulier les deux premières diffi cultésss en protégeant le groupe hydroxyle de la cyanhydrine de l'indanone-2 sous forme d'un éther triméthylsilylique au lieu de protéger ce groupe sous forme d'un éther tétrahydropyran nylique. Cette protection est avantageusement obtenue par réaction de a cyanhydrine de l'indanone-2 aveç le chlorotriméthylsilane, en présence d'une base tertiaire en excès. Stade A g Cl-Si(CH3)3 m -Si(C )3 ss 3 X + ;î:îiîj:;;;iré CN > (I bis) Comme base tertiaire on peut utiliser la pyridine, la triéthylamine, ou la diméthylaniline (en excès). La réaction peut être effectuée à température ambiante ou en chauffant légèrement (40-50 C). Le produit est repris par du benzène ou du toluène, lavé à l'eau puis séché par évaporation du solvant. Il peut être purifié par distillation sous pression réduite ou utilisé tel quel. Le rendement est quantitatif. L'éther triméthylsilylique (I bis) est alors dissous dans éther et introduit progressivement, en refroidissant, dans un excès d'halogénure d'éthylmagnésium, tel que C2H5MgBr, en solution dans l'éther. La réaction, démarrée vers 0 C, s'échauffe légèrement (5 C) au cours de l'addition de (I bis), malgré le refroisissement extérieur. Elle est terminée à température ambiante, sans qu'il y ait Jamais formation de masse solide gênant l'agitation du mélange. La Demanderesse a en outre trouvé que dans ces conditions l'hydrolyse du magnésien en imite peut être avantageusement effectuée par addition de méthanol à une température inférieure à 2000 et que l'hydrogénation de l'imine en amine peut être avantageusement effectuée à l'aide d'un borohydrure alcalins notamment en solution méthanolique à une température de O à 5 G. Le borohydrure alcalin s' avère beaucoup plus maniable et moins onéreux que l'aluminohydrure de lithium précédemment utilisé. Enfin, le groupe OH est libéré par 11 hydrolyse acide et 1 amine (IV) est isolée comme dans le procédé connu. Le schéma du stade B est donc le suivant Stade B Le rendement global des 3 réactions groupées dans le stade B atteint pratiquement 35 % de la théorie. Le procédé qui vient d'être décrit permet une fabrication industrielle de 1' (hydroxy-2 indanyl-2)l -propylamine ce qui ne pouvait pas être le cas du procédé déjà décrit. L'exemple suivant illustre l'invention. Stade A Dans un réacteur de 2 litres, on dissout 159 g (1 mole) de cyanhydrine de l'indanone-2 dans 600 ml de pyridine, on ajoute en 1 heure 125 g (1,15 mole) de triméthylchlorosilane, poursuit l'agitation pendant 2 heures, puis 1 heure à 4000. Un léger précipité qui s'est formé est filtré et lavé au benzène (1 litre). Le filtrat est lavé à l'eau1 séché sur sulfate de magnésium et concentré sous. pression réduite. Le résidu est repris par du benzène et évaporé à nouveau (opération répétée 2 fois, pour éliminer les traces d'eau et de pyridine). On obtient 230 g de liquide brun clair, qui peut être distillé sous pression réduite (eb: 950C/15 mm Hg), ou de préférence utilisé tel quel. Rendement: 100 % de la théorie. Ce produit est identifié par son spectre infrarouge et sa pureté est contrôlée par chromatographie en couche mince et dosage de SiO2 après minéralisation. Stade B Dans un ballon de 1 litre équipé d'un agitateur à joint étanche, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 10,5 g (0,43 at.g.) de magnésium et 30 ml d'éther éthylique, puis 55,5 g (ou51 mole) de bromure d'éthyle dans 62 ml d'éther. L'addition se fait en 1 heure environ, de façon à assurer un reflux normal. La formation de l'organomagnésium est terminée par un chauffage à 450C, puis le mélange est refroidi à 0 C. On introduit en~2 heures une solution contenant 50 g du dérivé (I bis) dans 620 ml d'éther éthylique : la température atteint environ 500. On agite encore 30 minutes à température ambiantes puis redroidit à nouveau par un bain de glace. On ajoute alors en 1 heure, 82 ml de méthanol, en maintenant la réaction au-dessous de 1800. Après 30 minutes d'agitation, le mélange est concentré au tiers environ de son volume, sous pression réduite et sans dépasser- 2000. La bouillie obtenue est reprise par du méthanol qu'on évapore à nouveau, puis diluée avec 100 ml de méthanol. On introduit dans cette solution, en 1 heure 16,4 g (0,43 mole) de borohydrure de sodium, en refroidissant. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures à 30C, puis une nuit à température ambiante. Au mélange refroidi à 10 C, on ajoute 2-50 ml d'acide chlorhydrique concentré et chauffe 1 heure a 450C. Après concentration sous pression réduite, le résidu pâteux est repris par 250 ml d'eaux lavé au chloroforme et filtré. Le produit final (IV) est préeipité par addition de 750 ml de soude à 10 % (- > pH 10), extrait au chloroforme, séché sur sulfate de magnésium et obtenu sous forme de solide après évaporation du chloroforme. Poids : 13 g - PF : 920C - Rend t : 33 %. Ce produit est identifié par son spectre I.R. et sa pureté contrôlée par chromatographie en couche mince et par titrage de sa fonction amine basique. RhXENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'(hydroxy-2 indanyl-2)1 propylamine à partir de la cyanhydrine de l'indanone-2 par protection préalable du groupe hydroxyle, addition d'un halogénure d'éthylmagnésium,hydrolyse du magnésien en imine, hydrogénation de l'imine en amine et déprotection du groupe hydroxyle, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle est protégé sous la forme d'un éther triméthylsilylique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de protection par réaction avec le chlorotriméthylsilane en présence d'une base tertiaire en excès. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue lthydrolyse du magnésien en imine par addition de méthanol à une température inférieure à 20QC. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation de l'imine à l'aide d'un borohydrure alcalin. 5. Procédé selon la revendication 4 > caractérisé en eue que l'on effectue l'hydrogénation en solution méthanolique à une température de O à 50C.