Brevet FR2210398A1 — publié le 19740712

la présente invention se rapporte à des nouveaux composés atilisables comme médicaments et constitués par les sels formés entre une bis-(carboxychremene) et un carboxylate d'aminoéthoxy éthyle. Il est connu dtutiLisor des bis(carboxychrotllones) dans le traitement de l'asthme allergique ; de tels composés Jnt été décrits dans le brevet britannique n 1114905 et l'un d'eux a fait l'objet de nombreuses publications scientifiques (PEPYS & BR BUODERWORTHS, 1970 ; COX & Coll. Advances in Drug Research, 1970, 5, 115 ; SHEARD & BLAIR, Int. Arch.Allergy, 1970, 38, 217 ; ORR & Col., Clin.Exp.Immunol., 1970, Z, 745 ; CATRNS & Coll., J.Med. Chem., 1972, 15, 583 ; ELLIS & HARKER, Porgr.Med.Chem., 1972, 9, 65). La forme d'administration courante de ce type de médicament est le sel de sodium. Or, il a été trouvé par la Demanderesse que certains sels dérivés des carboxylates d'aminoéthoxyéthyle présentaient des avantages par rapport au sel de sodium comme, par exemple, une action spasmolytique accrue sur les muscles bronchiques et un effet sédatif et prophylactique plus durable. L'invention vise donc, à titre de médicaments et produits industriels nouveaux, les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2, -CH2-CH2 CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-O-CH2-, R représente un reste phénothiazinyhle-10 ou un reste phènyl-1 alcoyle léger ou un reste phènylj-1 cycloalcoyle ; R' et R" représentent chacan un reste alcoyle Léger et peuvent aussi être ensemble un groupe (CH2) dans lequel n est égal à 5 ou 6. Parmi les sels ainsi définis, il peut être cité ceux formés entre les bis(carboxychromones) et les carboxylates d'aminoéthoxy- éthyle suivants Bis (carboxychromones) Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,2 éthane Ris(carbowy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-l,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 oxa-2 propane Carboxvlates d'aminoéthoxvéthyle (Phénothiazinyl-10)carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (Phénothiazinyl-10) carboxylate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle TPhénothiazinyl-lO)carboxylate de (dipropylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (PhBnothiazinyl-lO)carboxylate de (éthylméthylamino-2 éthoxy) -2 éthyle (Phénothiazinyl-10) carboxylate de [(pyrrolindinyl-1)-2 éthoxy]-2 éthyle (Phénothiazinyl-lO)carboxylate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 propionate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 butyrate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 butyrate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 butyrate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle -cyclopentylphènylacétate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle -cyclopentylphènylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle &alpha;;-cyclopentylphènylacétate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle -cyclohexylphènylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle a-cyclohexylDhènylacétate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle Les composés visés par linvention sont préparés par l'action d'une bis(carbonylchromone) sur un carboxylate d'amino éthoxyéthyle tels qu'ils résultent des définitions précédentes. L'opération est effectuée, de préférence, dans un liquide solvant des réactifs mis en présence comme, par exemple, 'eau, les alcools, les hydrocarbures aromatiques, les éthers-oxydes, les dialcoylamides et les hétérocycles oxygénés. Une telle préparation est décrite ci-après comme exemple et sans qu'il en résulte de limitation. Bis(carboxv-? chromone-5 vloxv)-1.3 hvdroxv-2 propane. sel de l'a-evelopentyl phènylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Dans 500 millilitres d'éthanol anhydre, on dissout 23, grammes (0,0-5 mole) de bis (carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane ; d'autre part, on dissout 34,7 grammes (0,1 mole) d'a-cyclopentyl phènylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle dans 500 millilitres -d'éthanol. On réunit les deux solutions et évapore l1éthanol, dans un évaporateur rotatif, sous pression réduite. L'invention vise aussi toutes les formes pharmaceutiques connues contenant au moins un des composés précédemment définis. De telles formes sont, par exemple, des poudres, granulés, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. Pour la réalisation de ces formes pharmaceutiques, il peut Titre ajouté aux composés suivant l'invention tout adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, amidon, lactose, saccharose, glucose, graisses animales ou régétales, liants et colorants. Une forme particulièrement intéressante consiste dans une poudre très fine pouvant etre administrée par inhalation ; une telle poudre est constituée d'un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou accompagnés d'une charge soluble telle que le lactose ou le glucose. La finesse de la poudre doit Qtre préférablement telle que les grains soient d'une taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie présente une taille comprise entte 1 et 5 microns. Les doses journalières sont comprises entre 0,01 et 1,2 gramme et, de préférence, entre 0,02 et o,6 gramme. Les doses unitaireS d'administration sont comprises entre 5 et 500 milligrammes et, de préférence entre 10 et 300 milligrammes. RE V E N D I C A T I O N S 1 - Produits industriels nouveaux constitués par les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2, -CH2-CH2 CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-O-CH2-, R représente un reste phénothizinyle-10 ou un reste phènyl-1 alcoyle léger ou un reste phènyl-1 cycloalcoyle ; R' et R" représentant chacun un reste alcoyle léger et peuvent aussi Qtre ensemble un groupe (CH2)n dans lequel n est égal à 5 ou 6. 2 - Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par le sel formé entre une des bis (carboxychromones) suivantes Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,2 éthane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane Bis (carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hdroxy-2 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yîoxy)-1,3 oxa-2 propane et un des carboxylates d'aminoéthoxyéthyle suivants (Phénothiazinyl-lO)carboxylate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (Phénothiazinyl-lO)carboxylate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (Phénothiazinyl-10) carboxylate de (dipropylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (Phénethiazinyl-10) carboxylate de (éthhlméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle (Phénothiazinyl-10) carboxylate de [(pyrrodidinyl-1)-2 éthoxy]-2 éthyle (Phénothiazinyl-10) carboxylate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle Phénylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phèny1-2 propionate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 butyrate de (diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 butyrate de (diéthylamino-2 dthoxy)-2 éthyle Phènyl-2 butyrate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle -cyclopentylphZnylacétate de (dinéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle -cyclopentylphènylacétate de (ditthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle &alpha;-cyclopentylphènylacétate de (pipéridino-2 éthosy)-2 éthyle &alpha;;-cyclohexylphènylacétate de (diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyle a-cyclohexylphènylacAtate de (pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyle 3 - Produit industriel conforme à la revendication 2 constitué par le bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel de l'a-pantyl phènylacétate de (diéthlamino-2 éthoxy)-Z éthyle. 4 - Procédé de fabrication de sels conformes à ltune quelconque des revendications 1 à 3 consistant à faire agir une bis (carboxychromene) sur und carboxylate d'aminoéthoxyéthyle convenable. 5 - Procédé conforme à la revendication W utilisant un liquide solvant des réactifs mis en présence. 6 6 - Médicament comprenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 3 t, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 7 - Médicament conforme à la revendication 6 présentée sous une forme pharmaceutique connue. 8 - Médicament conforme à la revendication 7 caractèrisé en ce que la forme est choisie parmi les poudres, les granules, le; comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les olutés inhalables. 9 - Médicament conforme à la revendication S constitué par une poudre fille utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille inféri@ure à 20 mi@rons. 10 - Médicament conforme à l'une quelconque des reve@dications à à presenté en dose unitaire de poids con pris entre 5 et 500 milligrammes.