Brevet FR2235678A1 — publié le 19750131

La -présente invention fournit un procédé pour atténuer les symptômes de psoriasis par administration de prostaglandine Et ou de prostaglandine E2 dans une composition pharmaceutique topique. De plus, la composition thérapeutique peut contenir aussi une matière active supplémentaire, mais facultative. Cette dernière peut être choisie de manière quelconque dans une classe de produits chimiques ayant la capacité d'inhiber la phosphodiestérase. Cela sera expliqué plus complètement ci-après. Le terme "prostaglandine' est largement utilisé aujourd'hui pour désigner une matière qui peut être obtenue à partir des glandes génitales, de liquide séminal, ainsi que d'autres sources. En 1960, un composé actuellement appelé PGE1 a été isolé à partir dtune matière brute préparée par Van euler à partir d'extraits des diverses sources. La PGEI contient une channe latérale d'acide hydroxycarboxylique non saturé et non aromatique. La PGEI peut être hydrogénée sélectivement par les techniques usuelles, par exemple par hydrogénation dans un solvant comme l'éthanol ou l'acide acétique en présence de rhodium, de nickel de Raney, de-platine, de palladium ou d'un catalyseur similaire pour donner de la dihydro-PGE1 qui présente aussi une activité du type prostaglandine. La structure de la PGE1 est la suivante On l'appeLLe systématiquement acide 7- [alpha-hydroxy- 5-oxo-2bêta-(3-hydroxy-1-octényl)cyclopent-1alpha-y1]-heptanoique. Les lignes discontinues de fixation de substituants dans la formule ci-dessus ainsi que dans les formules ci-après indiquent que ces substituants sont dans la configuration alpha, c'est-à-dire sont au-dessous du plan du noyau de cyclopentane, ou dans la configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. La PGE2 contient deux chaînes latérales non saturées, ainsi Les préparations de ces deux composés ainsi que de composés isomères et analogues dans cette série, y compris la série dihydro-PGE1, sont connues et décrites dans la documentation technique publiée. Voir, par exemple, le brevet E.U.A. N 3 505 387 et le brevet britannique N 1 282 661. Un travail préliminaire qui a été effectué sur des patients souffrant de psoriasis par Voorhees et coll. CArch. Derm., 105, 695 (1972)] et Hsia et coll. [J. Invest Dermat., 59, 109 (1972)7a indiqué que l'adénosine-3',5'- monophosphate (AMP cyclique) est réduit dans l'épiderme de Lésions psoriasiques et qu'il existe un défaut d'insuffisance d'adényl cyclase dans la peau pso riasique. L'observation a été effectuée aussi par Kuehl et coll., Science, 169, 883 (1970) que les prostaglandines stimulent l'AMP cyclique. Compte tenu du travail ci-dessus et des recherches poussées dans le domaine des prostaglandines, on a effectué des études en vue de déterminer l'effet de la PGE1 et de la PGE2 sur la peau psoriasique. La présente invention a donc pour but de fournir une composition pour le traitement et l'atténuation des symptômes de pso riais. Elle a aussi pour but de fournir une composition pouvant titre appliquée facilement aux zones atteintes et constituant un moyen rapide et commode de distribution du médicament à la région infectée de la peau. Elle a aussi pour but de fournir un procédé de traitement du psoriasis chez les patients humains. Elle a encore pour but de fournir une composition thérapeutique contenant de la PGE1 ou de la PGE2 et un ingrédient actif supplémentaire qui est un inhibiteur de phosphodiestérase. Le psoriasis est une maladie de la peau papulosquameuse récurrente chronique (parfois aiguë) d'étiologie inconnue. Il peut être dd à un facteur héréditaire chez un tiers environ des -patients. Il apparat- progressivement, les lésions de la peau consistant en plaques nettement délimitées couvertes de peau débordante ou de squames légèrement opalescentes. Il se montre de manière caractéristique au cuir chevelu, aux coudes, aux genoux, au dos et dans la région fessière, mais une infection plus généralisée a été observée. Aucune thérapeutique connue n'assure la guérison, mais on peut remédier aux crises aiguës et une rémission temporaire spontanée est connue.Les médicaments-les plus efficaces actuellement utilisés sont les corticostéroides, en particulier le fluocinoline acétonide, le flurandrénolide et le triamcinolone acétonide. Ces médicaments sont appliqués topiquement ou par injection intralésionnelle. On a effectué des expériences qui indiauent que les prostaglandines, spécialement PGE1 et PGE2, en combinaison éventuelle avec un inhibiteur de phosphodiestérase comme la théophylline, augmentent les quantités d'AMP cyclique dans les plaques psoriasiques de la peau humaine normale (obtenue pas mastectomie) et dans le tissu cutané "adjacent" normal", le tout dans un essai in vitro. La détermination de l'AMP-C14 cyclique nouvellement formé a été effectuée par des modificaticns mineures des techniques de Ifuehl et oll. Anal Biochem. 2, 210 (1969)J et de guehl et coll. gBiology of 2eproduction 2, 154 (1970)7. Ce procédé de détermination est une technique d'essai radiométrique.Des tranches de tissu isolées sont mises en pré-incubation avec de l'adénine-8-C14 en présence de glucose, ce qui permet l'accumulation intracellulaire dlATP marquée Le traitement ultérieur avec les substances d'essai cause une conversion accrue d1ATP marqué en AMP cyclique, ce dernier étant mesuré par comptage de scintillations après séparation d'avec les autres nucléotides. Les modifications dans les expériences rapportées sont les suivantes On a utilisé 3 c d'adénine-8-C14 ; le tissu, (obtenu avec un dermatome, par biopsie au poinçon ou avec un scalpel) a été pulvérisé à -70 C avant homogénéisation à la fin de l'incubation in vitra. On a ajouté de la théophylline de manière à obtenir une concentration finale de 5 x 10-3m. Dans L'expérience 6, différentes doses de PGE1 ont été essayées seules pour mesurer l'accroissement de production d'AMP cyclique. Exp. Source du tissu Composé essayé Comptes par minute (conc. finale) en AMP cyclique par 1 psoriasique 0.005 M théophylline 231 psoriasique PGE (50 pg/ml) plus 1478 0.005 M théophylline normal adjacent 0.005 M théophylline 369 normal adjacent PGE (50 g/ml) plus 2303 0.005 M théophylline 2 neurodermitite 0.005 M théophylline 145 PGE (10 g/ml) plus 818 0.i 5 M théophylline 3 psoriasique 0.005 M théophylline 135 psoriasique PGE1 (10 g/ml) plus 3200 0.005 M théophylline 4 normal (mastectomie 0.005 M théophylline 240 normal PGE (10 pg/ml) plus 2980 M théophylline normal Pt 0 ug,tml) plus 2340 0.005 M théophylline Les résultats ci-dessus indiquent qu'aussi bien la PGE1 que la PGE2 en présence de théophylline stimulent la forma tion d'AMP cyclique dans le tissu de peau humaine. Exp. Source du tissu Composé essayé Comptes par minute (conc. finale) en AMP cyclique par 50 mg de tissu 5 Peau normale néant 560 normale 0.005 M théophyl- 410 line normale 10 pg/ml PGE plus 7850 ; 5730 0.005 M théopyl line normale 10 ug/ml PGE plus 5950 0.005 M théophyl line échantillons pris en double 6 Peau normale néant 360 normale 0.1 ug/ml PGE1 1135 ncrmale 1.0 ng/ml PGEî 2580 normale 10.0 Rg/ml PGE1 2495 normale 100.0 g/ml PGE1 3735 normale théophylline, 0.005 M 1310 normale 0.005 M théophylline 1955 plus 0.1 pg/ml PGE1 normale 0.005 M théophylline 4755 plus 1.0 g/ml PGE1 normale 0.005 M théophylline 4325 plus 10.0 pg/ml PGE1 normale 0.005 M théophylline 4865 plus 100.0 g/ml PGEI Comme on le voit d'après les résultats ci-dessus, l'uti- lisation de PGE1 ou de PGE2 ou l'utilisation de la combinaison de PGE1 ou de PGE2 avec de la théophylline est efficace pour augmenter les quantités d'AMP cyclique dans la peau normale. Compte tenu de la relation connue entre les quantités d'AMP cyclique dans la peau et le psoriasis, il est évident que cette combinaison est efficace dans le traitement du psoriasis. Bien que lton ne veuille pas être limité par une théorie, les relations connues entre les divers produits chimiques dans le corps sont les suivantes : le composé triphosphate d'adénosine est transformé par l'enzyme adényl cyclase en AMP cyclique, ce dernier est transformé par l'enzyme phosphodiestérase en monophosphate de 5'-adénosine. Comme on a observé que les quantités d'AMP cyclique sont petites chez les patients atteints de psoriasis, on en a conclu qu'une augmentation des quantités d'AMP cyclique atténuerait les symptômes de psoriasis. Un autre travail a montré que la PGE1 effectue la stimulation de l'adényl cyclase. En conséquence, L'hypothèse de la demanderesse est que l'administration de PGE1 (ou de PGE2) ~stimule l'activité de l'adényl cyclase, ce qui à son tour entratne une plus grande quantité d'AMP cyclique. Toutefois, un moyen supplémentaire d'augmenter la quantité d'AMP cyclique dans les tissus consiste à bloquer en même temps l'action de l'enzyme phosphodiestérase. La théophylline, comme on l'a spécifié, est un inhibiteur connu de l'action de la phosphodiestérase. De plus, on connatt de nombreux autres inhibiteurs de phosphodiestérase qui seraient utilisables aussi en combinaison avec PGE1 ou 9GE2. Ces composés comprennent les suivants caféine théobromine 3-acétamido-6-méthyl-8-propyl-S-triazole-(4,3-a)pyrazine 2,6-his-(diethanolamino)-4-piperidinopyrimido-(5,4-d) pyrimidine Ester d'-éthyle d'acide 1-éthyl-4-(isopropylidene-hydra- zine)-1H-py-razolo 3 ,4-aDpyridine-4-carboxylique, HCl 3-diméthylamino-2-méthyl-2-phénoxypropiophénone HCl L-tri-iodothyronine 4- (3 ,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 5-chloro-6-(éthylamino)-1,3-dihydro-2H-imidazoCh,5-bs pyrazine-2-one qua zodine papavérine 1-méthyl-3-isobutylxanthine 1,2,7-dimorphocino-6-phényS-2-ptéridinyl-imino-di-2- propanol. imipramine 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phéhyl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine4-oxide 4-[3(2-trifluorométhyl)phénothiazine-10-yl)-propyl]-1 Diperazine méthanol 3-butoxy-4-méthoxybenzyl-2-imidazolidinole chloropromazine trifluoropérazine réserpine perphénazine phentolamine tolazoline 3- (bta-diéthylaminoethyl)-4-méthyl-7-carbétoxy-méthoxy- 2-oxo- (1 ,2-chromène) acide éthacrynique diazoxyde hydralazine puromycine chlorpropamide iihydroergetamine nicotinamide quinine àexaméthasone dipyridamole 3,7-diméthyl-1-(5-oxohexyl)xanthine tolbutamide acide d'éthyle d'acide 1-éthyl-4-(éthylthio)-1H-pyrazolo (3,4)pyridine-5-carboxylique 2,5-bis-(2-chloroéthylsulfonyl)-pyrrole-3,4-dicarbonitrile 2,4-diamino-6-butoxy-S-triazine 2,3-dichyro-5,6-diméthyl-3-oxo-4-pyridazine-carbonitrile 2'-0-butyryl-cyclic-3',5'-AMP 2'-0-DMP-cyclic-3',5'-AMP aminophyllîne 8-azathéophylline, et 8- (n-butyl )-théophylline ~ aminophylline 8-azathéophylline, et 8-(n-butyl)-théophylline On a effectué d4 autres expériences qui indiquent que PGE1 (à raison de 10 g/cm ) augmente la quantité d'AMP cyclique dans les tissus cutanés normaux, quand on l'utilise seule ou en combinaison avec chacun des composés suivants : -5-chloro-6-(éthylamino)-1,3-dihydro-2H-imidazo ,5-2 pyrazine-2-one; papavérine; ester d'éthyle d'acide; 1-éthyle-4 (isopropylidine-hydrazine)-1Hpyrazolo[3,4-b]-pyridine-4-carboxylique HCl; 3-acétamido-6-méthyl-8-propyl-5-triazolo[4,3-alpha] pyrazine; ou 4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone (ces derniers sont utilises à raison de 500 g/cm ). Parmi ces inhibiteurs de phosphodiestérase, celui partioulièrement préféré pour combination avec PGE1 est la 5-chloro-6-(éthyl-amino)-1,3dihydro-2H-imidazo[4,5-6]pyrazine-2-one. La 4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolinone est aussi particulièrement utile en combinaison avec PGE1. Les PG1 et PG2, avec ou sans l'inhibiteur de phosphodiestérase supplémentåire, sont administrés de préférence topique ment ou par injection intralésionnelle. L'administration topique doit être comprise comme englobant des technique utilisant un liquide en aérosol ou une pulvérisation de poudre micronisée, ain si- qu'une solution aqueuse isotonique.- dans le cas- 'de, pansements humides, ou une lotion, une crème ou une pommade en combinaison avec -les diluants pharmaceutiquement acceptables usuels D'une façon générale, on prépare les compositions- 'conte- nant de 0,05 à 5% énviron en poids de PGE1 ou de PGE2. Quand-un inhibiteur de phosph.odiestérase'-est inclus, ce composé. est présent dans la composition à raison de 0,5 à 5% environ en poids--et le poids des prostaglandines peut éventuellement entre réduit de 25 ou de 50%, mais ce n'est pas critique. Par exemple, on peut préparer une pommade hydrophile contenant de la PG1(0,% en poids), du dipropylène-glycol et du polyéthylène-glycol en ajoutant la -PGE1 sous la forme d'un sel d'amine à une solution chaude de dipropylène-glycol dans du polyèthylène glycol ("Carbowax", masse moléculaire 1000). Par agitation, on obtient une suspension trouble. Le refroidissement à la-température ambiante donne une pommade de bonne consistance. On peut préparer des pommades contenant de 0,05 à 1% en-poids de la- prostaglandine désirée. Une préparation du type creme peut aussi être préparée comme véhicule poir l'ingrédient actif. Un polyéthylène-glycol (masse moléculaire 200-300) contenant 0,75% de PGE2 est mélangé avec de l'alcool benzylique, du-benzoate de benzyle et du-stéarate de sodium. li en résulte une crise visqueuse translucide. On -peut préparer des crèmes de cette nature contenant de 0,05 à 1% en poids de la prostaglandine. Les composés actifs selon la présente invention peuvent aussi être mélangés dans des compositions pharmaceutiques sous la forme de bâtons de pommade solide (on dissout la PG et ensuite les ~inhibiteurs de phosphodiestérase dans un solvant organique visqueux non toxique et non volatil, comme de l'isopropylène-glycol, et on ajoute ensuite un durcisseur tel qu'un polyglycéride, un polyéthy- lène-glycol ou de l'acétyl-alcool ; une fois le mélange homogène, il-peut entre moulé dans la forme désirée) ou de lotions. Ces dernières peuvent être des suspensions du type huile dans l'eau ou du type eau dans l'huile, utilisant des cires et des esters qui. sont non-toxiques et sont généralement utilisés dans cette technique. Les compositions topiques sont apliquées sur la peau chaque jour ou deux ou trois fois par jour jusqu'à ce qutune certaine rémission apparaisse, géneralement dans les 5 à 20 jours environ. L'application peut être continuée indéfiniment. REVENDICATIONS 1) Une composition thérapeutique pour le traitement du psoriasis qui comprend un véhicule pharmaceutique et une quantité efficace de PSE1 ou de PGE2 et une quantité éventuelle d'un inhibiteur de phosphodiestérase. 2) Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition est destinée à l'application topique. 3) Une composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'on utilise PSE1. 4) Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique contient de 0,05 à 5 % environ en poids de 5) Une composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'un inhibiteur de phosphodiestérase est présent à raison de 0,5 à 5 fo environ en poids. 6) Une composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est de la théophylline. 7) Une composition selon ltune des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est de la papavérine. 8) Une composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est de la 5-chloro-6-(éthylamino)-1,3-dihydro-2H-imidaxo-[4,5-b]pyrazine2-one. 9) Une composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'on utilise P PGE2. 10) -Une composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la-composition pharmaceutique contient de 0,05 à 5 % environ en poids de PGE2. li) Une composition selon l'une des revendications 9 et 10, caractérisée en ce qu'uninhibiteur de phosphodiestérase est présent à raison de 0,5 à 5 % environ en poids. 12) .Une composition selon l'une des revendica-tions 9 à 11, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est de la théophylline. 13) Une composition selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est de la papavérine. 14) Une composition selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que l'inhibiteur de phosphodiestérase est de la 5-chloro-6-(éthylamino)-1,3-dihydro-2H-imidaxo-[4,5-b]pyrazine 2-one.