Brevet FR2220254A1 — publié le 19741004

La présente invention concerne un sel de l'acide (méthoxy-4-naphtyl)-I-oxo-1 butyrique et son procédé de fabrication. L'invention vise également les applications notamment en thérapeutique humaine et vétérinaire à titre de médicament du sel précité. On connaît l'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1 butyrique dont la préparation a été décrite par RUZICA, WALDNAN (Hel. Ohim. Acta, 15, 907, 1932), PESER, HERSHBERS (J. Am. Chem. Soc., 5B, 2314, 1936) et BURTNER (Brevet Américain 2.623.065, 1952). On connatt également le (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1-butyrate de magnésium, ce produit étant commercialisé en tant que médicament cholérétique. Aucun des deux produits précités, n'a été décrit comme ayant des propriétés hypoammoniémisantes. le but de la présente invention est de fournir un nouveau sel de l'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1-butyrique, en vue notamment, de réaliser un médicament cholérétique présentant l'avantage par rapport au médicament précité d'être en outre, hypoammoniémisant. Suivant l'invention, le sel de l'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1- oxo-1 butyrique est caractérisé en ce qu'il est constitué par le (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxoobutyrate d'arginine. Ce sel répond à la formule développée suivante dans laquelle l'anion de l'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1 butyrique et représenté à gauche et le cation de l'arginine base à droite. le sel conforme à l'invention se présente sous la forme de cristaux blancs très solubles dans l'eau. Le pH dssune solution aqueuse contenant 10 en poids de (méthopy-4-naphtyl)-1-oxG4Xutyrate d'arginine est voisin de 7. Le spectre d'absorption dans l'ultre-violet d'une solution aqueuse contenant 10 microgrammes/ millilitre de sel conforme à l'invention présente des minima d'absorption à 220 at 270 millimicrons et des maxima d'absorption à 234 et 322 millimicrons. Le spectre d'absorption dans l'infra-rouge du sel conforme à l'invention mélangé avec du bromure de potassium présente des bandes caractéristiques à 3380, 1655, 1635, 1575, 1510, 1440 et 1400 cl 1. Selon une première version, le procédé de fabrication du sel conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un solvant organique de faible poids moléculaire, des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide (méthoxy-4 naphtyl)-1-oxo-1-butyrique et d'arginine, après quoi on évapore le solvant organique. On obtient ainsi des cristaux blancs de (méthoxy-4-naphtyl) 1-oxo-1-butyrate d'arginine. Le solvant organique de faible poids moléculaire utilisé est de préférence choisi parmi l'alcool éthylique et l'acétone. Ces solvants peuvent en effet être facilement évaporés sous pression réduite. Selon une seconde version, le procédé de fabrication d'une solution contenant le sel conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'on Bait réagir, en présence d'eau des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1- butyrique et d'arginine. On obtient ainsi, une fois la réaction terminée une solution claire et limpide, renfermant le sel conforme à l'invention. On donne ci-après deux exemples, non limitatifs, illustrant respectivement les deux versions du procédé conforme à l'invention. EXEMPLE 1. On met en suspension 17,42 g (0,1 mole) d'arginine base dans 200 ml d'alcool éthylique. On ajoute, en agitant, 25,83 g (0,1 mole) d'acide (méthoxy-4-naphtyl)-l-oxo-l-butyrique. On chauffe le mélange résultant jusqu'à obtention d'une solution claire et limpide. Après refroidissement, on évapore l'alcool sous pression réduite. On obtient ainsi une masse cristalline blanche. On peut recristalliser cette masse dans de l'alcool éthylique à 950, pour obtenir un produit bien cristallisé. EXEMPLE 2. On met en suspension 17,42 g (0,1 mole) d'arginine base dans 200 ml d'eau distillée. On ajoute, en agitant, 25,83 g (0,1 mole) d'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1 -oxo-1 -butyrique. On continue à agiter pendant 30 minutes environ. Si la solution obtenue n'est pas parfaitement claire et limpide on la filtre. Au filtrat recueilli, on ajoute pour permettre la conservation 2 ml d'une solution contenant un mélange d'esters méthylique et propylique de l'acide para-hydroxy-benzoïque, désignés commercialement par les marques NIPAGINE et NIPASOL. L'invention concerne également l'application thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire du sel conforme à l'invention. Le sel conforme à l'invention constitue un médicament à propriétés cholérétiques et hypoammoniémisantes particulièrement intéressantes. On exposera d'abord les caractéristiques pharmacologiques du sel conforme à l'invention telles qu'elles ont été établies à la suite d'essais sur animaux Toxicité aiguë et chronique Chez la souris, la DL50 a été trouvée égale à 3600 mg/kg + 70 mg/kg, lorsque le sel conforme à l'invention est administré par voie orale. Lorsque la voie d'administration est la voie sous-cutanée la DL50 chez la souris est égale à 1000 mg/kg ± 26 mg/kg. La dose minima mortelle déterminée chez la souris en perfusion intra-veineuse est égale à 920 mg/kg + 76 mg/kg. Ces essais de toxicité montrent par conséquent que la toxicité du sel conforme à l'invention est particulièrement faible. Propriétés cholérétiques et hypoammoniémisantes Ces propriétés ont été mises en évidence sur des veaux présentant les symptômes de l'affection due au blocage hépatique, à savoir : inappétence, essouflement, tympanisme, constipation, abattement avec pour corrolaire : arrêt de croissance et prédisposition aux affections du type entéro-tosémie. Les animaux présentaient,en outre, un taux d'urée sanguine particulièrement élevé. L'administration du sel conforme à l'invention, à 10 animaux présentant les symptômes précités a conduit aux résultats suivants - 3 animaux s'alimentèrent d'eux-mêmes dès la fin du second jour, - 6 autres animaux s'alimentèrent à partir du troisième jour et - 1 seul animal nécessita la poursuite du traitement durant cinq jours. Action Préventive On sait que les animaux tels que les veaux accusent un pourcentage de blocages hépatiques supérieur à 5%. L'administration du produit à titre préventif à 190 animatix pendant 13 semaines a montré qu'un seul sujet a présenté durant 2 jours les sympt8mes du blocage hépatique. Lorsque le sel conforme à l'invention est administré aux animaux ou à l'homme par voie orale ou par voie parentérale, il provoque une évacuation rapide des voies biliaires en même temps qu'une sécrétion biliaire abondante et durable. Chez l'homme, le médicament cholérétique et hypoammoniémisant, contenant en tant que substance active du (méthoxy-4-naphtyl)-1- o20-1 butyrate d'arginmeest particulièrement indiqué pour le traitement des affections dues à une insuffisance hépatique, de l'anoréxie, des constipations symptomatiques, des allergies alimentaires, de certaines diarrhées eczémateuses et pour le traitement de l'éthylisme et des cirrhoses. Pour le traitement de ces affections, le médicament conforme à l'invention est de préférence administré sous forme de comprimés, gélules, ou ampoules buvables, dosés pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,25 g et 2 g. La posologie préférentielle est - pour les adultes, comprise entre 1 et 1,5 g de substance active par jour et, - pour les enfants, comprise entre 0,5 et 0,75 g par jour. On indique ci-après, deux exemples de formulations du médicament conforme à l'invention EXEMPLE I Gélule -(méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1-butyrate d'arginine : 0,250 g - stéarate de magnésium : 0,010 g EXEMPLE II Ampoule buvable - (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1-butyrate d'arginine: 1 g - sucre blanc officinal : 2 g - para-hydroxybenzoate de méthyle : 0,00333 g - para-hydroxybenzoate de propyle : 0,00167 g - essence soluble d'orange : 0,0425 g - eau purifiée : Q.S. pour une ampoule de 10 ml. REVENDICATIONS 1. Sel de l'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1 -butyrique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (méthoxy-4-naphtyl) 1 -oxo-1 -butyrate d'arginine. 2. Procédé de fabrication du sel conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un solvant organique de faible poids moléculaire, des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo1-butyrique et d'arginine, après quoi on évapore le solvant organique. 3. Procédé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé peut etre l'alcool éthylique ou l'acétone. 4. Procédé de fabrication d'une solution contenant un sel conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'eau, des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide (méthoxy-4-naphtyl)-1-oxo-1-butyrique et d'arginine. 5. Médicament cholérétique et hypoammoniémisant, caractérisé en ce qu'il contient en tant que substance active le sel conforme à la revendication 1. 6. Médicament conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est dosé pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,25 g et 2 g.