Brevet FR2234196A1 — publié le 19750117

La nécessité des traitement, emmagasinage et transfert de divers liquides biologiques est bien connue. Alors que cette necessité est admise pratiquement dans des opérations telles que fermentation et lyophilisation biologiques, son importance est bien plus grande dans les opérations d'hématologie, Ainsi, par exemple, les différentes opérations comprises dans les transfusions sanguines nécessitent les plus grands soins pour assurer l'aseptie. Les possibilités de contamination sont particulièrement élevées dans la transfusion indirecte ; le transfert imposé du sang dans les traitement, réfrigération et conservation entratne des manipulations séparées, dont chacune présente des risques de contamination.Les limitations actuelles du temps admissible d'utilisation de sang congelé antérieurement, sont largement déterminées par ces possibilités de contamination inhérentes à un dispositif à l'air libre, Dans un dispositif clos, le sang est transféré directement du donneur à un ensemble aseptique fermé pouvant réaliser les opérations nécessaires de traitement. te sang est soumis à ces différentes opérations dans des parties distinctes du dispositif sans en être retiré à aucun moment, et sans introduction dans le dispositif d'aucune autre matière. Bien que le sang traité dans un dispositif fermé puisse être conserve sans dommage pendant une longue période de temps, le processus est si incommode et coateux,avec des produits sanguins congelés-dégelésj qu'il n'est pas possible à l'heure actuelle de l'employer. Dans un dispositif ouvert, les différentes opérations sont menées séparément dans différents récipients. Mais, en raison des possibilités inhérentes de contamination dans le transfert d'un récipient à un autre et de l'addition de matièresde traitement, le sang congelé et traité dans un dispositif ouvert n'a qu'une durée réduite d'utilisation admissible. La congélation effective du sang dans un dispositif ouvert est généralement accomplie selon deux procêdés connus. Dans la première technique dite à taux élevé de glycérol, le sang est mélangé à une dose de glycérol afin de minimiser l'endommagement de globules, et est soumis à des températures de -80 à -900C. Lorsque le sang est pret pour l'utilisation, on le dégèle, par exemple selon une immersion dans l'eau chaude, puis on le traite dans un champ osmotique, par exemple d'une solution saline afin d'extraire le glycérol.Selon le second procédé, dont la technique est dite à faible taux de glycérol, le sang est rapidement congelé dans de L'azote liquide, c'est-à-dire à -1960C. Alors que le glycérol a été également ajouté dans cette technique avant la congélation, la quantité additionnée est considérablement moindre que dans la première technique. Ensuite, le sang devant être utilisé est dégelé, de meme par simple immersion dans l'eau chaude, et de même traité en champ osmotique, afin d'éliminer le glycérol. Dans les dibuts, le récipient recevant le sang était fabriqué en acier inoxydable afin de supporter des contraintes engendrées dans une structure immergée dans l'azote liquide. Ces récipients sont uniformément des bottes rectangulaires,ayant une épaisseur au plus égale à 9,5 mm afin d'assurer la congélation rapide et uniforme du contenu. Récemment, l'acier inoxydable de ces bottes a été grandement remplacé, en créant des récipients de conception spéciale en matière plastique. Cette matière est généralement du chlorure de polyvinyle, supportée dans un bottier rigide. Afin de minimiser les dangers de contaminåtion, des règles et processus sont appliqués pour l'utilisation de tout plastifiant utilisé dans la composition du PVC. Bien que ces récipients en matière plastique constituent un perfectionnement relativement à ceux en acier inoxydable, l'expérience a montré qu'un taux d'accidentsd'environ 2 à 3 Zo doit être envisagé.Ces accidents, qui surviennent le plus souvent au cours de la congdlation, mais -qui ne peuvent être décelés qu'au dégèlement, constituent un inconvénient très sérieux d'utilisation des récipients en matière plastique dans la congélation du sang. Par ailleurs, ces récipients ne sont pas réutilisables et repre ntent donc un luxe cotteux,sinon un gaspillage. En fin de compte, dans tout dispositif ouverts que le récipient soit en acier inoxydable ou constitué par un sac en matière plastique, les possibilités de contamination pendant le transfert, et les limitations de temps qui en résultent pour une utilisation sans danger, sont extrêmement gênantes. Il apparat donc de ce qui précède qu'un besoin urgent existe pour des dispositifs éliminant les possibilités de contamination extérieure, tout en permettant une souplesse d'utilisation d'un dispositif ouvert de congélation du sang, et assurant la minimisation des pertes,par par défaillance, des récipients m8me temps qu'autorisant leur réutilisation. La présente invention assure un dispositif comprenant divers éléments distincts, et est destiné aux transfert, congélation, emmagasinage et traitement de liquides avec un minimum de contamination. Bien qu'étant notamment destiné au traitement du sang, ce dispositif peut btre également appliqué aux processus microbiologiques,b4ss que fermentation, et dans la lyophilisation de préparatiow pharmaceutiques et de matières biologiques. L'invention a poursbjet un dispositif permettant la congélation de liquides à des températures extr8mement basses, en immersion rapide à l'aide d'un récipient convenable, tout en présentant un minimum de possibilités de ruptures de celui-ci. Avec ce dispositif, un liquide congelé peut & re conservé convenablement dans un appareil convenable de réfrigération, tout en pouvant être facilement observé pendant cette conservation. fie plus, ce dispositif permet l'addition de substances de traitement dans le produit conserve, et/ou le prélèvement du liquide, sans contamination de l'intérieur du récipient ou du contenu. D'autres objets et avantages de l'invention seront mieux compris à l'aide de la description qui va suivre d'exemples préférés de realisation, et des dessins annexés, sur lesquels - la figure 1 est une vue en perspective d'un récipient de congélation et de conservation selon l'invention, avec ses éléments auxiliaires;; - la figure 2 est une vue en élévation latérale, en partie arrachée de ce récipient - la figure 3 est une vue en élévation de face, avec une partie coupée longitudinalement, de ce récipient - la figure 4 est une coupe longitudinale, à échelle agrandie, d'un orifice tubulaire de ce récipient - la figure 5 est une vue analogue à la figure 3 d'une variante du récipient - la figure 6 est une vue en élévation, en partie coupée, avec le tube associé , d u capuchon protecteur, avant utilisation ; et - la figure 7 est une coupe longitudinale de l'orifice tubulaire du récipient avec sa fermeture, l'aiguille creuse étant associée et son enveloppe étant rompue et repliéeen cours d'insertion dans la surface de la fermeture. Les figures 1, 2 et 3 représentent un récipient en forme de disque ayant une paroi extérieure annulaire Il d'épaisseur uniforme et deux surfaces 12 et 13 sensiblement planes et parSlbles,qui sont raccordées de manière continue et intégrées au bord de la paroi 13. Des orifices tubulaires 14, 15 et 16 sont agencés sur la paroi,en en y étant intégrés et communiquant avec l'intérieur du récipient 10. Ces orifices tubulaires sont disposés (figure 3) de manière que leur axe- soit dans le plan principal du récipient. Chacun de ces orifices tubulaires comporte 'n rebord 17 à son extrémité ouverte, qui peut hêtre adapté aux éléments de fermeture 18 et 19. Bien que ces éléments 18 et 19 soient deux pièces différentes, tel que représenté, il est clair que ce bouchon 18 et ce capuchon 19 peuvent entre associés en un seul élément. La matière constitutive du récipient en forme de disque, etde ses orifices tubulaires > est de grande importance et fait partie de l'invention. I1 était admis de manière générale, jusqu'à l'heure factuelle, que des récipients en verre ne pouvaient etre immergés rapidement dans des réfrigérants à des températures descendant à -1700C, température de la phase vapeur de l'azote liquide, et absolument pas à -1960C, température de ce liquide m8me, par crainte de destruction du récipient. On a découvert à l'heure actuelle que des verres borosilicatés spécialement traités et ayant un faible coefficient de dilatation thermique, peuvent titre immerges de manière répétée dans l'azote liquide sans destruction ou explosion. Ce verre borosilicaté à faible coefficient de dilatation est un produit bien connu sur le marché, étant vendu, par exemple en différentes formes, souB la marque PYREX. Ce verre contient approximativement en pourcentage de 55 à 85 de silice, de 5 à 30 d'oxyde de bore, de O à 20 d'oxyde dlaluminium, de O à 6 d'oxyde de plomb, de O à 12 d'oxyde de magnFsium, et de taux variables d'autres oxydes alcalins,d'enviton 2 à 6 %. Ces verres borosilicates présentent un faible coefficient de dilatation thermique, c' est-à-dire approximativement de 3 à 5 x l0. Ce produit disponible sur le marché ne supportent cependant pas les contraintes d'immersion dans l'azote liquide, car il est bien connu que cette immersién entratne généralement la rupture du récipient. Mais on a découvert que ce verre, qui, dans l'état cemuercial actuel, a été recuit en fabrication, étant soumis à un second recuit de libération des contraintes, donne un produit pouvant soutenir les- températures recontrées à l'immersion dans l'azote liquide. tes conditions de ce second recuit sont sensiblement les mêmes que celles appliquées avec tout verre c onnu,et la température optimale et les vitesses de refroidissement peuvent hêtre déterminées par les relations connues entre le coefficient particulier de dilatation duverre, son épaisseur, ses coefficients de diffusibilité thermiques et élastiques. Des exemples de ce verre borosilicaté sont actuellement vendus sous la marque PYREX 1720, 7070, 7720 et 7740. La figure 5 représente une seconde réalisation du récipient 20 en forme de disque, ayant une paroi annulaire 21 et deux faces parallèles 22 et 23. Cette variante ne comporte que deux orifices tubulaires 24 et 25. Bien qu'il soit possible de réaliser ce récipient avec un orifice unique, il est plus commode de lui adapter deux et, de préférence, trois orifices, un premier servant à l'introduction du sang, ou d'autres liquides à congeler, et un second pour l'échappement simultané de l'air déplacé dans le récipient; le troisième orifice, tel que représenté sur les figures 1, 2 et 3, permet l'introduction des substances de traitement, soit simultanément, soit dans la suite.- Le périmètre circulaire et les dimensions de ce récipient selon l'invention sont également très importants. Il est possible d'adopter des dimensions donnant une largeur de surface du récipient réduite, et une plus grande épaisseur.Ces formes permettent l'utilisation d'un bain plus faible d'azote liquide qu'une serait possible, par exemple, avec un récipient rectangulaire ou carré. On a constaté avec surprise que les dimensions de ce récipient en forme de disque peuvent avoir des conséquences très marquées sur les proprietés du sang. Au contraire, des bottes minces de métal, et des sacs de-matiere plastique incomplètement remplis, les récipients de l'invention ont un volume supérieur d'environ 50 à 100 7 à celui du mélange de sang qui est traité. Par exemple, si le liquide total congele atteint 700 ml, comprenant 350 ml de sang, et une quantite approximativement égale de glycérol, la capacité du récipient doit être approximativement de 1000 à 1400 ml.Par ailleurs, le rapport du volume au rayon doit & re tel que le produit du rapport du volume total des globules rouges traités, indiqué en ml, au carré du rayon intérieur du récipient discotdale, avec le centimètre comme unité, doit Entre inférieur h t. Ces conditions assurent moins d'hémolyse et un produit plus brillant du sang traité dans ce récipient qu'avec les récipients de matière plastique ou de métal utilisés jusqu'à l'heure actuelle. Les orifices tubulaires sont, comme déjà indiqué, disposes dans le plan du récipient afin de faciliter son emmagasinage, par exemple en pile. Par ailleurs, il est avantageux, bien que non indispensable, que les orifices n'aillent pas au-delà, sur la paroi annulaire, de l'intersection de l'axe de l'orifice avec une ligne qui lui est perpendiculaire et qui est tangente à la paroi annulaire. Cette disposition préférée, qui est représentée sur le récipient des figures 1 à 3, permet d'inscrire la totalité du récipient dans le carré le plus réduit tangent à la partie circulaire du récipient. Bien que le recipient en forme de disque selon l'invention présente de lui-meme des avantages sur les bottes ou sacs,metalliques et en matière plastique, utilisés antérieurement, son usage est particulié rement avantageux dans le dispositif d'ensemble de transfert, congélation, conservation et traitement des liquides avec un minimum de contamination. Un second élément important du dispositif, est l'emploi d'une aiguille creuse et pointue, tiReque représentée sur les figures 6 et 7. Cette aiguille, qui est raccordée à un conduit convenable, tel qu'un tuyau 31, par un raccord de fixation 32, comprend une partie de tige 33 et une pointe 34. ta protection de la pointe 34 et d'une partie de la tige 33 est constituée par une enveloppe continue 35 en matière plastique flexible et pouvant entre déchirée, telle que chlorure de polyvinyle, polyéthylène ou analogues. Ce revêtement 35 empêche la -contamination de la partie d'aiguille ainsi recouverte, étant évident que l'aiguile peut titre stérilisée préalablement à ce revêtement, lequel lui adhère étroitement et entièrement tel que par rétrécissement à chaud, ou étant formé prealablement et glissé sur l'aiguille en serrant le sommet pour assurer-l'étanchéité de la tige recouverte. Un capuchon 35 peut entre agencé pour protéger ce revêtement, et l'aiguille, avant utilisation. Comme représenté sur la figure 7, l'aiguille est enfoncée à force dans un élément de fermeture. La pointe 34 d'aiguille perfore en premier le revêtement puis la fermeture elle-meme. Le revetement, par perforation,ou rupture, se replie le long de la tige d'aiguille sous l'effet de la pression et du déplacement. L'aiguille stérile pénètre donc directement en condition d'aseptie préalable, à travers la fermeture, dans la zone intdrieure du récipient, n'étant à aucun moment exposé à l'air ou à l'environnement. Il est clair qu'une protection complémentaire à l'encontre de la contamination peut strie obtenue avec une aiguille enveloppée identiquement, pendant la pique effective de la veine du donneur, dont la peau effectue le repliement de l'enveloppe. L'équipement du récipient en forme de disque de l'invention, avec un élément de fermeture élastique et pouvant entre perforé, sur chaque orifice du récipient, et utilisant l'aiguille creuse enveloppée de l'invention, assure donc la possibilité de réalisation d'un dispositif présentant la souplesse d'adaptation des dispositifs ouverts de traitement de sang, tout en minimisant, sinon éliminant complètement, les possibilités de contamination, ce qui ne pouvait être réalise que dans les dispositifs fermés de traitement de sang. On doit noter que le succès de ce dispositif est largement dû à la coopération en utilisation des composants séparés. Ainsi, le récipient en verre spécialement traité est rigide et reutilisable, tout en pouvant supporter les contraintes de chocs thermiques des températures aussi faibles que -196oC, en méme temps que la surveillance visuelle des conditions du liquide contenu peut être exercée. L'aiguille creuse enveloppée réalise un dispositif d'élimination de toute contamination du sang ou d'sutures liquides à son introduction dans le récipient spécial. il est évident que des modifications et variantes peuvent titre apportées au dispositif décrit, pour cela s'écarter du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Récipient utilisable à la congélation rapide de liquides, à leur congélation subséquente, à leur conservation et à leur traitement sous l'état congelé ou dégelé, ce récipient étant caractérisé en ce -qu'il est en forme de disque, constitué en verre borosilicaté à double recuit et ayant un faible coefficient de dilatation thermique, ce récipient comportant une paroi extérieure annulaire d'épaisseur uniforme, dmxsurfacessensible- ment plates et parallèles raccordées de manière continue et faisant corps avec les bords de la paroi annulaire, et en ce qu'il comporte des oråfices tubulaires faisant saillie de cette paroi et faisant corps par une extrémité avec celle-ci afin de réaliser la communication de l'intérieur, et l'axe de chacun de ces orifices étant situé dans le plan moyen entre les disques. 2. Récipient selon la revendication 1, dans lequel chacun tdes orifices comporte un rebord à son extrémité libre et pouvant recevoir un élément de fermeture étanche. 3. Récipient selon la revendication 1, dans lequel tous les orifices sont répartis dans un arc de paroi annulaire inférieur à 1806. 4. Récipient selon la revendication 3, dans lequel les orifices ont au nombre de deux. 5. Récipient selon la revendication 3, dans lequel lesdits orifices sont au nombre de trois. 6. Récipient selon la revendication 3, dans lequel les orifices sont mutuellement parallèles et aboutissent chacun à une distance de la paroi en deçà de l'intersection de son axe avec une ligne qui lui est perpendiculaire et qui est tangente à la paroi annulaire. 7. Récipient selon 1'une quelconque des revendications précédentes, et destiné au traitement de liquides avec un minimum de contamination, caractérisé en ce qu'il comporte un élément de fermeture étanche de l'extrémité ouvertede chacun des orifices tubulaires et qui est en matière élastique et perforable. 8. Aiguille creuse et pointue servant à l'injection d'un liquide à travers une surface et utilisable avec l'élément perforable de fermeture de la revendication 7, cette aiguille étant caractérisée par une enveloppe, ou revêtement continu, de protection, en matière plastique déchirable et flexible, de la pointe de l'aiguille et au moins de la partie de tige de celle-ci- qui est normalement enfoncée dans ladite surface à l'utilisation, cette enveloppe servant à empêcher la contamination de la surface d'aiguille qu'elle recouvre avant l'utilisation de celle-ci, mais pouvant etre traversée et repliée le long de la tige d'aiguille, sous l'effort d'enfoncement dans ladite surface. 9. Dispositif de transfert de congélation, de conservation et de traitement de liquides, utilisant l'aiguille de la revendication 8, avec l'un quelconque des récipients des revendications 1 à 7.