Brevet FR2240730A1 — publié le 19750314

t1 invention concerne des dérivés d'indole de formule suivante dans laquelle R1 = un radical phényle substitué R2 = un groupe alkyle, aryle, aralkyle R3 = un groupe aikyle, aryle, aralkyle, alkoxy, aryloxy, aralkoxy R4 - R5 = H ou un groupe alkyle R6 = X ou un groupe alkyle ou acyle R7 = H ou un groupe aminométhyle dialkylé ou amlno méthyle cyclique dialkylé. Elle concerne également un procédé de préparation de compo- sés de formule I, caractérisé en ee qu'on fait réagir dans un solvant des énamines avec une p-benzoquinone, dans laquelle R1 à R5 peuvent avoir la même signification que ci-dessus, et, dans le cas le plus souhaitable, on transforme le 6-hydrox-indole formé en un ester correspondant, par alkylation sur le groupe 6-hydroxy, en un éther correspondant, par acylation sur le groupe 6-hydroxy et/ou an un composé d'indole correspondant substitué en position 7, par une réaction de Mannich. La nature des substituants Rl, R2 et R3 du composé d'indole formé varie avec lténamine utilisée, les plus intéressants étant les dérivés N-(4-diméthylamino-phényle) et N-(halogénophényle) . te radical R1 peut donc dans le composé de formule I représenter un groupe diméthylamino-phényle ou un groupe halogénophényle. Le radical R2 peut être, par exemple un groupe méthyle, phényle ou benzyle. te radical R3 peut être choisi parmi les groupes OCH3, OO2H5, benzyle, méthyle ou phényle. R6 peut être un groupe méthyle ou éthyle, et de préférence un groupe acétyle ou benzoyle. peut être, par exemple, un groupe dialkylaminométhyle, un groupe pipéridinométhyl ou morpholinométhyle. Ces groupes peuvent être sous forme de sels, par exemple des chlorhydrates. te premier stade de la réaction selon l'invention se déroule donc, par exemple, comme suit : tes indoles se formant déjà sans que l'on chauffe beaucoup le mélange réactionnel, possèdent des propriétés pharmaceutiques. Ils ont par exemple un effet hypotenseur plus prononcé que les dérivés 5-hydroxy-indole correspondants et possèdent en même temps aussi une certaine activité psychopharmacologique. tes propriétés pharmaceutiques de ce type peuvent être partiellement améliorées par alkylation ou acylation. En traitant- les hydroxy-indoles de type I (R6 = H) par un agent d'alkylation tel qu'un dialkyl sulfate ou un halogénure d' alkyle en présence d'un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde d' alkyle ou un carbonate, dans un solvant organique comme par exemple un alcool, l'acétone ou le dioxane et/ou l'eau, on obtient les dérivés 6-alkoxy-indole correspondants (R6 = un alkyle). En traitant les hydroxy-indoles de type I (R6 = H) par un anhydride d'acide aliphatique ou aromatique ou par un halogénure d'acide, le cas échéant en présence d'une base organique ou minérale, comme par exemple la pyridine ou un acétate alcalin, on -obtient des dérivés acyle correspondants avec R6 = un radical acyle tel que OH3C0. Enfin, les hydroxy-indoles de type I peuvent être transforme més, avec un très bon rendement, en bases de Mannich correspondantes ( = un radical dialkylaminométhyle), de façon classique, selon une réaction de Mannich. Dans ce but, on fait réagir, le cas échéant en présence d'un catalyseur acide, un dérivé de 6hydroxy-indole de type I ( = H) dans un solvant organique avec un agent d'aminoéthylation approprié, tel qu'un aminal ou un hemi amiral, préparé par exemple à partir d'un aldéhyde comme le for maldéhyde, et d'une amine secondaire comme la diméthylamine. in présence d'un acide organique ou minéral, la base de Mannich peut être convertie en sel (par exemple un chlorhydrate). Les bases de Mannich peuvent également être converties ultérieurement en sel par traitement d'une solution dans un solvant organique par un acide correspondant. Cette réaction donne des rendements voisins de 90 - comme l'alkylation et l'acylation: Exemple t a) On dissout 0t33 mole -de p-benzoauinone dans 300 ml d'acide acétique et on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidis sant avec de l1eau glacée, une solution de 0,3 mole de l'ester éthylique de l'acide 8-(diméthylamino-phényl)- ss-aminocrotonique. On poursuit encore l'agitation à température ordinaire. On essore la solution sous vide, on reprend le résidu à l'alcool pour le faire cristalliser et on le recristallise dans le benzène. Rendement de 30 % par rapport à la quantité théorique. On obtient l'ester éthylicue de l'acide l-(4-dinéthylamino- phényl)-2-méthyl-6-hydroxy-indol-3-carboxylique, point de fusion 2280 C, 020H22N208. b) En partant de la p-benzoquinone et de l'ester éthylique de l'acide N-(2-chlorophényl)-ss-amino-crotonique, on obtient selon 1a) l'ester éthylique de l'acide 1-(2-chlorophényl)-2-méthyl- 6-hydroxy-indol-3-carboxylique, point de fusion 1600 C, C18H1 6alNS Rendement de 35 % par. rapport à la quantité théorique. c) En partant de la p-benzoquinone et de l'ester éthylique de 1' acide. N-(4-chlorophényl)- /3 -aminocarboxylique, on obtient selon la) l'ester éthylique de l'acide 1-(4-chlorophényl)-2- méthyl-6-hydroxy-indol-3-carboxylique, point de fusion 1790 C, C18H16ClNO3. Rendement de 28 % par rapport à la quantité théorique. Exemple 2 On dissout 33 g de lester éthylique de l'acide 1-(2-chloro- phényl)-2-méthyl-6-hydroxy-indol-3-carboxylique dans 300 ml de dioxane et on y ajoute 300 ml de NaOH 3 N. On porte à l'ébullition pendant 15 mn punis on ajoute 25 g de diméthyl sulfate, à température ordinaire. On agite pendant I heure à température ordinaire et on chauffe sous reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant et on reprend le résidu par l'eau. On filtre sous vide la fraction insoluble, on la lave et après séchage on la fait recristalliser dans la Ugroine. On obtient l'ester éthylique de 1'acide 1-(2-chlorophényl)-2-méthyl-6-méthoxy-indol-3-oarboxylique, avec un rendement de 90 %. Point de fusion 1140 C. C19H18ClN03. Exemple 3 On chauffe à l'ébullition pendant 3 heures 0,01 mole de l'ester éthylique de l'acide 1-(4-chlorophényl)-2-méthyl-6-hydroxy- indol-3-carboxylique dans 20 ml d'anhydride acétique additionné de quelques gouttes de pyridine. Après avoir éliminé le solvant sous vide, on fait recristalliser le résidu dans la ligroine. On obtient l'ester éthylique de l'acide 1-(-4-chlorophinyl)-2-méthyl- 6--acétoxy-indol-3-carboxylique, avec un rendement de 96 % par rapport à la quantité théorique. Point de fusion 1150 C. C2oHî8ClNO4. Exemple 4 On dissout 3,3 g de l'ester éthylique de l'acide 1-(4-chloro phényl)-2-méthyl-6-hydroxy-indol-3-carboxylique dans 20 ml de dioxane, on y aJoute 1,5 g de N,N'-tétraméthyldiaminométhane et on chauffe sous reflux pendant j heures. Après avoir séparé le solvant sous vide, on fait cristalliser le résidu dans un ålcool, suivi d'une recristallisation dans l'éthanol. Rendement 90 % de là quantité théorique. On obtient l'ester éthylique de l'acide1-(4-chlorophényl)-2-méthyl-6-hydroxy-7-diméthylaminométhyl-indol -3-carboxylique. Point de- fusion 1700 C, C21H23ClN03. Revendications 1 - Dérivés dtindole de formule dans laquelle R1 représente un radical phényle substitué, R2 représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle, R3 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkoxy, aryloxy-ou aralkoxy, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, halogénoalkyle ou acyle, R7 représente un radical aminométhyle dialkylé, ou aminométhyle cyclique dialkylé. 2 - Ester éthylique de l'acide 1-(4-diméthylamino-phényl)-2- méthyl-6-hydroxy-indol-3-carboxylique. 3 - Ester éthylique de ltacide 1-(2-chlorophényl)-2-méthyl- 6-hydroxy-indol-3-carboxylique 4 - Ester éthylique de l'acide 1-(4-chlorophényl)-~2-méthyl- 6-hydroxy-indol-3-carboxylique. 5 - Ester éthylique de l'acide 1-(2-chlorophényl)-2-méthyl 6-méthoxy-indol-3-carboxylioue. 6 - Ester éthylique de l'acide 1-(4-chlorophényl)-2-néthyl- 6-acétoxy-indol-3-carboxylique. 7 - Ester éthylique de l'acide 1-(4-chlorophényl)-2-méthyl- 6-hydroxy-7-diméthylaminométhyl-indol-3-carb oxylique. 8 - Procédé de préparation des dérivés d'indole suivant la rerevendication 1, dans laquelle R1 représente un radical phényle subs titubé, caractérisé en ce qu'on fait réagrr dans un solvant des énamines de formule II avec des p-benzoquinones de formule III, cidessous, ou R1 a R5 ont la même signification que précedemment, et dans le cas le plus-souhaitable on transforme le 6-hydroxy-indole ainsi obtenu, par alkylation ou acylation sur le groupe 6-hydroxy, et/ ou par une réaction de Mannich en un composé d'indole substitué en position 7. 9- Médicament ayant notamment une activité hypotensive et psychopharmacologique, caractérisé en ce qu'il contient a titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.