Brevet FR2217003A1 — publié le 19740906

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide l-(p. chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-benzopyrrstl- acétique obtenus entre cet acide et des dérivés basiques ; elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et leur utilisation en thérapeutique. En vue d'accroître l'activité anti-inflammatoire et la tolérance de l'acide l-(p. chlorobenzoyl)-4-méthyl-5-méthoxy-benzo- pyrrylacétique, dont la formule développée est une série de composés ont été préparés suivant l'invention, entre l'acide de formule I et divers produits basiques choisis parmi les aminoacides basiques. A la suite de ces expériences, il est apparu que les produits formés sont particulièrement actifs lorsqu'ils résultent de la réaction dans un solvant convenable de l'acide de formule (I) avec des dérivés comme 1'arginine (II) et la lysine (III). D'une façon plus spécifique, si on met en contact dans un solvant approprie, aqueux ou organique, des quantités 6qui- laires de composés (I) et (II) ou (III), on obtient un certain nombre de composés présentant des propriétés chimiques spécifiques et caractéristiques, les propriétés thérapeutiques étant par ailleurs modifiées dans le sens d'une activité anti-inflammatoire accrue. Ces composés nouveaux sont utilisables comme principe actif dans des médicaments anti-inflammatoires pour l'administration en thérapeutique, présentes de la manière classique. On peut ainsi faire réagir urecentimole d'acide 1- (pchlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-benzopyrrylacétique avec une centimole d'arginine, dans un milieu organique, comme l'alcool me- thylique, ou encore faire réagir le chlorhydrate d'arginine avec le sel de sodium de l'acide mentionné dans un milieu aqueux, on obtient un produit présentant les propriétés mentionnées précé- demment. 'De fagon analogue, on obtient un produit ayant des proprtes et caractéristiques analogues lorsque, dans les mmes conditions, on fait réagir une centimole de l'acide 1- (p. chlorobenzoyl)-2-methyl-5-méthoxy-benzopyrrylactique mentionné plus haut avec une centimole de lysine dans un milieu organique, comme l'thanol ou le methanol, ou si on utilise respectivement le sel de sodium de l'acide et le chlorhydrate de l'aminoacide. Dans le premier cas, le produit obtenu, qui est cristallin, recristallise dans l'thanol et fond à 213-215 C avec décomposition. Dans le second cas, le produit cristallin obtenu après libre cristallisation dans le méthanol fond avec décomposition à 227-230 C. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Dans 50 ml de méthanol on dissout 7 g d'acide 1- (p. chlorobenzoyl)-2-methyl-5-méthoxy-benzopyrrylacétique et on ajoute dans la solution chaude 3,48 g d'arginine base. On laisse reposer une nuit, on filtre le précipité et on le recristallise dans 1-ethanol. On obtient un produit fondant à 213-215 C avec décom- position. On obtient le mme produit en condensant des quantités equimolaires de sel de sodium de l'acide et de chlorhydrate de la base en utilisant un milieu aqueux comme solvant. EXEMPLE 2 A une solution chaude de 7 g d'acide l- (p. chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-benzopyrrylacetique dans 60 ml de méthanol on ajoute une solution de lysine à 50% en quantité correspondant à 5,8 g de base. On laisse reposer le mélange une nuit, on filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol. Le produit cris lise obtenu fond à 227-230 C. On obtient le mme résultat en utilisant le sel de sodium de l'acide et le chlorhydrate de l'amino- acide. On donnera ci-après a titre d'exemple, les résultats d'une étude pharmacologique effectuée sur le produit de réaction avec llargin.-e- ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) la DL50 est de l'ordre de 22% plus faible que celle de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-benzopyrrylacé- tique (sur 100 rats Wistar par voie orale). 2) La toxicité chronique du produit, a 5 mg/kg pendant 3 mois, ne révèle pas de modification de l'hémogramme ni d'altera- tions de la muqueuse gastrique. 3) Tératologie : selon la technique de Murphy appliquée à 50 rats Wistar avec le dérivé de l'arginine on ne constate pas de malformations dans les foetus. 4) On ne constate pas de changements dans l'activité motrice, ni de modification de l'action barbiturique ni d'action anti-rëserpinique. 5) Les résultats suivants montrent une action anti-inflammatoire supérieure au dérivé de l'arginine par rapport à celle de 1'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-benzopyrrylacé- tique lorsqu'on les utilise per os dans plusieurs essais et avec des mesures plethysmographiques (U. Basile) avec la carraghennine comme agent phlogogëne. % protection 6 h. 9 h. 24 h. 48 h. -acide 1- (p-chlorobenzoyl)-2-methyl- 5-methoxy-benzopyrrylacetique 38 38 37 36 -derive de l'arginine suivant l'in- vention 42 44 46 40 6) Le produit n'a pas d'activité sur le coeur in situ ni sur la tension artérielle ni sur la musculature lisse, ni sur la diurese. 7) L'action analgésique du produit de l'invention est la mme que celle de l'acide dans les tests de stimulation thermique et mécanique. Il en est de mme pour les test de thermorégulation qui ne modifie pas le chiffre basal. Le sel d'arginine de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-mé- thyl-5-méthoxy-benzorrylacetique peut tre notamment administré en clinique sous forme de gélules contenant chacune de 30-40 mg du sel et de suppositoire contenant chacun 100 mg du sel. REVENDICATIONS 1. Produit de réaction de l'acide 1- (p. chlorobenzoyl)- 2-methyl-5-méhoxy-benzopyrrylacétique avec un amino-acide basique. 2. Produit suivant la revendication résultant de la réaction de quantités quimolaires de l'acide 1- (p. chlorobenzoyl) 2-methyl-5-methoxy-benzopyrrylacetique et de l'amino acide basique. 3. Produit de réaction de quantités quimolaires d'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-methoxy-benzopyrrylacetique et d'arginine. 4. Produit de réaction de quantités dquimolaires d'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-benzopyrrylacétique et de lysine. 5. Procédé de préparation d'un produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 1- (p. chlo robenzoyl)-2-methyl-5-méthoxy-benzopyrrylacétique avec 1'amino- acide basique dans un milieu réactionnel approprié. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-métho- xy-benzopyrrylactique avec 1'amino-acide, notamment 1'arginine et la lysine, dans un milieu organique en utilisant des quantités stoechiomtriques des réactifs. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide l-(p. chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-metho- xy-benzopyrrylacetique sous forme de sel alcalin avec 1'amino- acide sous forme de chlorhydrate, en milieu aqueux en utilisant des quantités stoechiomtriques des réactifs. 8. Médicament présentant notamment une activité antiinflammatoire et analgésique caractérise en ce qu'il à titre de principe actif, un produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.