Brevet FR2239458A1 — publié le 19750228

La présente invention se rapporte à des amides dérivés des prostaglandines naturelles ou synthétiques. Ces composés possédent de très interessantes propriétés thérapeutiques telles que, notamment, antilipolytiques, gonadotropiques, inductrices des contractions utérines, lutéolytiques, activatrices des surrénales, hypotensives, bronchoconstritrices et vaso dilatatrices. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I suivante : n CR2 -Z Z CR2 - 0112 - CH2 - C - N N -(i) O R"' Â - C112 - CH2 CH, - - CR3 R dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : R et Rl représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste é- thyle ou méthyle ;R" et Rm représentent chacun un atome d1hydro gène ou reste alcoyle léger ou un reste hydroxy alcoyle léger Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants :: - CH2 - CH2 - CH = CH le signe N\ représente une liaison orientée de façon à donner une structure a ou L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés définis par la formule I, procédé selon lequel on fait agir une amine de formule R"-NH-R"', dans laquelle R" et R"'sont comme il a été dit précédemment, sur un composé prostanoique activé de formule II dans laquelle A, R, R', Y eut Z sont comme dans la formule I, x étant un reste alcoyle léger ou un reste suivant l'une des for mules R"" étant un reste alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle aryle ou aralcoyle contenant, au maximum, IO atomes de carbone. Lorsque X est un reste 113 ou IIC, on opére préférablement en présence d'un accepteur d'acide. Ce dernier est choisi, de pré- férence, parmi les bases organiques azotéestertiaires telles que par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine, la diméthylamine, la pyridine et la N-métlrylmorpholine, et les carbonates alca lihs. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide tel qu'un hydrocarbure, halogéné ou non, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylcarboxamide ou leurs mélanges. Lorsque, dans la formule II, X est un reste alcoyle on peut en outre, utiliser l'eau ou un alcool ou leurs melanges comme milieu liquide. Quelques exemples sont doun s ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE I PGE2 Dans 30O millîtres de methanol saturé d'ammoniac, on introduit 32,6 grammes (O,I mole) d'ester méthylique de PGE2 ; On maintient en agitation à la température ambiante pendant 24 heures puis on élimine le méthanol et l'excès d'ammoniac par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 2 opérant comme dans l'exemple I et en remplaçant l'ester méthylique de PGE2 par son équivalent d'un autre ester prostanoique de formule II (X = alcoyle), on peut, notamment, obtenir les composés suivants Amide de PGA Amide de PGA2 Amide de PGEI Amide de PGF2 a Amide de PGF2 ss Amide de méthyl-I6 PGA2 Amide de méthyl-I6 PGA2 Amide de méthyl-I6 PGEI Amide de méthyl-I6 PGE2 Amide de méthyl-I6 PGF2 &alpha;; Amide de méthyl-I6 PGF2 ss Amide de diméthyl-I6,I6 PGA Amide de diméthyl-I6,I6 PGA2 Amide de diméthyl-I6,I6 PGEI Amide de diméthyl-I6,I6 PGE2 Amide de diméthyl-I6,I6 PGF2 a Amide de diméthyl-I6,I6 PGF2 ss Amide d'éthyl-I6 PGAI Amide d'éthyl-I6 PGA2 Amide d'éthyl-I6 PGEI Amide d'éthyl-I6 PGE2 Amide d'éthyl-I6 PGA a Amide d'éthyl-I6 PGF2 ss Amide de diéthyl-I6,I6 PGAI Amide de diéthyl-I6,16 PGA2 Amide diéthyl-I6,I6 PGEI Amide diéthyl-I6,I6 PGE2 Amide diéthyl-I6,I6 PGF2 &alpha; Amide diéthyl-I6,I6 PGF2 ss Amide dihydro-I3,I4 PGAI Amide de tétrahydro-I0,II,I3,I4 PGAI Amide de dihydro-I3,I4 PGEI Amide de l'acide prostanoique Amide de l'acide hydroxy-II dioxo-9,I5 prostanoique Amide de l'acide dihydroxy-II,I5 oxo-9 prostenoique. EXEMPLE 3 N,N dipropylamide de PGE2 a) préparation du chlorure de chlorsulfinyloxy N,N-diméthyl formiminium Dans un litre de chlorure de méthylène anhydre, on introduit II,9 grammes (0,I mole; de chlorure de thionyle puis on ajoute, en quelques minutes, 8 grammes (O,II mole) de N,N-diméthylfor amide b) Préparation de l'anhydride mixte Dans le milieu réactionnel prépara en (a), on ajoute, en 30 minutes environ et en refroidissant pour maiiitenir vers 33,4 grammes (O,I mole) de sel de sodium de PGE2 ; on agite pendant 30 minutes en laissant remonter la température à celle de l'am Liante c) préparation de l'amide Dans le milieu réactionnel préparé en (b) et à nouveau refroidi vers + 5 C, on ajoute peu a peu 10,1 grammes (0,I mole) de dipropylamine scencé sur sonde caustique puis 20 grammes de carbonate de sodium anhydre en poudre fine ; on agite pendant deux heures en laissant la température remonter à celle de l'am blatte puis filtre pour éliminer les sels de sodium. Le solvant est éliminé par distillation dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. EXEMPLE 4 En opérant comme dans l'exemple 3 et en remplaçant le chlorure de thionyle par la phosgène, on obtient le même résultat. EXEMPLE 5 N-éthylamide de PGE2 Dans un litre de trichloréthylène, on introduit .,5 grammes (0,I mole) d'éthylamine anhydre, on ajoute peu à peu 38,4 grames (o,i mole) d'éthoxycarbonyl-atydride de PGE2 ; on abandonne a la température ambiante pendant 3 heures puis élimine le trichlo réthylène et l'éthanol formé par distillation dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. EXEMPLE 6 En opérant comme dans les exemples I à 5 et en remplaçant l'ammoniac, la dipropylamine ou l'éthylamine par une autre amine substituée de formule R" - NH - R"t on peut, notamment, obtenir les composés suivants N-N-méthylamide de PGE2 N,N-diéthylamide de PGE2 N-propylamide de PGE2 N-butylamide de PGE2 N-isobutylamide de PGE2 N-sec-butylamide de PGE2 N,N-diéthylamide de PGE2 N,N-dibutylamide de PGE2 N-éthyl N-méthylamide de PGE2 N-méthyl N-propylamide de PGE 2 N,N - bis (hydroxy-2 éthyl)amide de PGB2 N,N-bis(hydroxy2 propyl)amide de PGE2 N,N-bis (hydroxy-3 3 propyl)amide de PGE2 N-(hydroxy-2 éthyl)N-méthylamide de PGE N-(hydroxy-2 éthyl)amide de PGE2 N-(hydroxy-3 propyl)amide de PGE2 R E V E N D I C A T I O N S I - Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I : 'pRI' CH -Z -CH -CH2- C -N o CH ~ Z - CH2 2 (I) -CH f Y - C - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 i 2 2 R dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ;R" et R"' représentent chacun un atome dthy- drogène ou un reste alcoyle léger ou un reste hydroxyalcoyle Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants - CH2 - CH2 - CH = CH le signe # représentant une liaison orientée de façon à donner une structure a ou k. 2 - Produit conforme à la revendication I constitué par l'amide de PSE2 3- Produit conforme à la revndication I constitue par le N-éthyl- amide de Z - Produit conforme à la revendication I constitué par le N-Ndipropylamide de PGE2 #- - Produits conformes à la revendication I constitué par les composés suivants N-méthylamide de PGE2 N,N-diméthylamide de PGE2 N-propylamide de PGE2 N-butylamide de PGE2 N-isobutylamide de PGE2 N-sec- utylamide de PGE2 N,N-diéthylamide de PGE2 N,N-dibutylamide de PGE2 N-éthyl su N-méthylamide de PGE2 N-méthyl N-propylamide de PGE2 N,N-bis (hydroxy-2 éthyl)amide de PGE2 N,N-bis (hydroxy-Z propylpamide de PGB2 N,N-bis (hydroxy-3 propyl)amide de PGE2 N-(hydroxy-2 éthyl)N-méthylamide de PGE2 N-(hydroxy-2 ethyl)amide de PGE2 N-(hydroxy-3 propyl)amide de PGE2 6 - Produits conformes à la revendication I constitués par les composés suivants Amide de PGA1 Amide de PGA2 Amide de PGEI Amide de PGF2 &alpha; Amide de PGR2 k Amide de méthyl-I6 PGAI Amide de méthyl-I6 PGA2 Amide de méthyl-I6 PGEI Amide de méthyl-I6 PGE2 Amide de méthyl-I6 PGF2 &alpha;; Amide de méthyl-I6 PGF2 ss Amide de méthyl-I6 PGF2 ss Amide de diméthyl-I6,I6 PGAI Amide de diméthyl-I6,I6 PGA2 Amide de diméthyl-I6,I6 PGEI Amide de diméthyl-16,16 PGE2 Amide de diméthyl-I6,I6 PGF2 Amide de diméthyl-I6,I6 PGEI Amide d'éthyl-I6 PGAI Amide de d'éthyl-I6 PGA2 Amide de d'éthyl-I6 PGEI Amide de d'éthyl-I6 PGE2 Amide d'éthyl-I6 PGF2 a Amide de d'éthyl-I6 PGF2 ss Amide de diéthyl-I6,I6 PGA2 Amide de diéthyl-I6,I6 PGA 2 Amide de diéthyl-I6,I6 PGE Amide de diéthyl-I6,I6 PGE2 Amide de diéthyl-I6,I6 PGF2 &alpha;; Amide de diéthyl-I6.I6 PGF2 ss Amide de dihydro-I3,I4 PGA Amide de dihydro-I3,I4 PGEI Amide de-tétrahydro-IO,II,I3,I4 PCîA1 Amide de l'acide prostanoique amide de l'acide hydroxy-II dioxo-9,I5 prostanoique Amide de l'acide dihydroxy-II,15 oxo-9 prosténoique 7 - Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication I consistant a faire agir une amine de formule R"- NH- R"' dns laquelle R" et R"' sont comme il est dit dans la revendication I, sur un composé prostanoique activé de formule II. dans laquelle A, R, R', Y et Z sont comme dans la formule I, X étant un reste alcoyle léger ou un reste suivant l'une des formules R"" étant un reste alcoyle, alcéntle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle ou alcoyle contenant, au maximum, 10 atomes de carbone. 8- Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le reste X est choisi parmi les restes IIB et II. 9 - Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le reste X est choisi parmi les restes IIA. 10 - Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le reste X est choisi parmi les restes alcoyles légers. II - Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases organiques azotées tertiaires et les carbonates alcalins. 12 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendication 7 à II caractérisé en ce que ltopération est conduite dans un milieu liquide choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les N,N-dialcoyl- carboxamides et leurs mélanges. I3 - Procédé conforme à la revendication IO, caractérisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide choisi parmi l'eau, les alcools et leurs mélanges.