Brevet FR2225153A1 — publié le 19741108

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de benzothiazole et à leurs sels, ainsi qu'a des procédés de préparation de ces composés. Les dérivés de benzothiazole et leurs sels présentent une forte activité pharmacologique, notamment une activité de blocage des récepteurs ss-adrénergiques et par conséquent, sont utiles dans le traitement ou la prévention des troubles nerveux. Les dérivés de benzothiazole qui font l'objet de la présente invention sont des composés nouveaux et sont représentés par la formule dans laquelle R désigne un groupe hydrocarboné comportant 1 à 10 atomes de carbone tel qu'un groupe alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle, un groupe aralkyle comportant 7 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe benzyle, ou un groupe aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle. Les dérivés de benzothiazole peuvent aussi être employés sous forme de sels. Des sels appropriés sont les sels d'addition avec des acides tels que par exemple les sels d'acides minéraux comme les chlorhydrates, brombydrates, phosphates et sulfates, et les sels d'acides organiques comme les oxalates, lactates, tartrates, acétates, propitnates.st salicylates,citrates, maléates, adipates, naphtoates et benzoates. La présente invention vise également un procédé de préparation des dérivés de benzothiazole désirés. Les composés désirés peuvent Outre préparés en faisant réagir un composé représenté par la formule ou où Xa désigne un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe scindable tel que avec une amine représentée par la formule NH2R où R a la même signification que ci-dessus. Des exemples d'amines appropriées sont la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, l'isopropyl amine, la butylamine, l'isobutylamine, la benzylamine, la p- phényléthylamine et la 1-méthyl-3-phényl-propylamine. La quantité d'amine employée dans la réaction correspond de préférence à un excès de 10 fois. La réaction peut entre effectuée à une température de 50 à 120 C, de préférence 60 à 800C pendant 2 à 6 heures. La réaction peut avoir lieu en présence ou en l'absence de solvant. Dans le cas où on emploie un solvant, on peut employer des solvants organiques tels que le benzène, le toluène, l'éthanol, le chloroforme, etc... En général, on peut employer tout solvant qui ne participe pas à la réaction. Dans le cas où la réaction a lieu en ltabsence de solvant, les réactifs sont chauffés à une température comprise entre 500 et 1200C. La réaction à sec est de préférence effectuée dans un autoclave avec chauffage. Après la réaction, le solvant et l'amine en excès sont éliminés par distillation. Le produit désiré peut étre obtenu par extraction du résidu avec un solvant approprié, par exemple l'acétate éthyle. Le composé de formule (Ia) employé comme matière de départ peut entre préparé par réaction de l'hydroxybezothyizole avec l'épichiorbydrine, en présence d'un alcali. La matière de départ de formule (Ib) peut entre préparée par ouverture du noyau époxy du composé de formule (Ia). Par exemple, le composé époxy (Ia) est chauffé avec EC1 1N et le mélange est versé dans une grande quantité d'eau. L'huile libérée est extraite à l'éther. En séparant par distillation l'éther de l'extrait, on obtient un composé (Ib) où Xa est C1. Dans le cas où l'on désire un composé (Ib) dans lequel X désigne a le groupe on chauffe une solution alcoolique du composé (Ia) avec une solution aqueuse d'acide p-toluènesulfonique au bain-marie pendant 2 à 3 heures et on traite le mélange résultant comme ci-dessus. Les dérivés de benzothiazole désirés peuvent aussi être préparés en faisant réagir l'hydroxybenzothiazole avec un composé représenté par la formule ou où R est un groupe hydrocarboné comportant 1 à 10 atomes de carbone et X est un atome d'halogène, à 50 - 120 C de préférence à 600 - 80 C pendant 2 à 6 heures dans un solvant approprié tel que le méthanol, méthanol, le propanol, le benzène, le toluène, le chloroforme, le dioxane, etc... Après distillation, le produit peut être obtenu à partir du résidu par extraction. Les dérivés de benzothiazole peuvent en outre entre préparés par hydrogénolyse d'un composé représenté par la formule où R a la meme signification que ci-dessus, en présence d'un catalyseur de réduction tel que le charbon au palladium, le platine, le nickel un alliage de nickel, etc... dans un solvant approprié. La réaction peut entre effectuée à une température de 20 à 1250C, de préférence de 50 à 70 OC, sous la pression atmos phérique ou sous une pression supérieure.On peut employer tout solvant généralement utilisé dans les réactions de réduction catalytique tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le benzène, le toluène, le chloroforme, le dioxane, etc... La réaction est généralement poursuivie jusqu'à ce que la quantité théorique hydrogène ait été absorbée. Le composé de départ de formule (II) peut être préparé par réaction des composés de formule (Ia) ou (Ib) avec une benzylamine représentée par la formule où R a la méme signification que ci-dessus, à 50 - 1200C pendant 2 à 6 heures à l'aide d'un solvant approprié. Dans une variante, les dérivés de benzothiazole peuvent entre préparés par réaction d'un composé représenté par la formule avec un alcanal ou une alcanone comportant 1 à 10 atomes de carbone dans des conditions de réduction. On peut employer des alcanals tels que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, l'isobutyraldéhyde, le n-amylaldéhyde et l'isoamylaldéhyde. On peut employer des alcanones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthyl n-propyl cétone et la diéthylcétone. La réaction peut entre effectuée sous la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure en chauffant et en agitant en présence dthydrogène et d'un catalyseur approprié. Dans une variante, la réaction peut entre effectuée en présence d'agents réducteurs tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium le borohydrure de potassium, etc... On peut employer les catalyseurs généralement utilisés dans les réactions -d'hydrogénation, comme par exemple le platine, le charbon au palladium et le nickel Raney. La réaction est généralement effectuée dans un diluant ou un solvant inerte comme le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le dioxane, etc... Généralement, on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que la quantité théorique dthydrogène ait été absorbée. La réaction a lieu à une température comprise entre 20 et 1250C, de préférence entre 500 et 700C. Les sels des dérivés de benzothiazole de la présente invention peuvent être préparés par les techniques usuelles utilisées pour préparer les sels d'amines obtenus par addition avec un acide. Dans le cas où le composé de départ est déjà sous forme d'un sel d'addition avec un acide, le produit désiré peut être obtenu sous forme du sel d'acide correspondant, La présente invention sera mieux illustrée à l'aide des exemples suivants qui sont donnés uniquement à titre illustratif et ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention. EXEMPLE 1 On chauffe à reflux pendant 10 heures au bain-marie un mélange de 40 g de 6-hyydroxybeznoliazole, 85 g-d'épichlorhydrine, 55w1 g de carbonate de potassium et 800 ml d'acétone. Après refroidissement, on filtre le mélange et on concentre le filtrat. On ajoute au concentré 100 ml de toluène et on concentre à nouveau le mélange. On répète trois fois l'addition de toluène et la concentration du mélange pour éliminer complètement llépichlorhydrine n'ayant pas réagi. On obtient finalement 52,3 g de 3-(6-benzothiazolhloxy)-1,2- époxypropane sous forme d'un produit huileux. On dissout ce produit huileux dans 600 ml d'éthanol et on chauffe la solution à reflux avec 160 g d'isopropylamine pendant 3 heures. Après la réaction, on élimine l'éthanol et l'isopropyl- amine par distillation et on dissout le produit huileux résiduel dans 300 ml d'acide chlorhydrique 3N. On lave la solution acide résultante 2 fois avec chaque fois 100 ml d'éther, puis on l'ajuste à pH 10 avec une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium. On-extrait le produit huileux libéré 3 fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'acétate d'éthyle par distillation, on obtient 55 g de solide. Par recristallisation du solide dans 3 1 de ligroïne, on obtient 43 g de l-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol. Cette substance a un point de fusion de 97 - 98 C.On dissout 15 g de cette substance dans 200 mi d'éthanol. Par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 6N dans l'éthanol à la solution résultante, le chlorhydrate du 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2 propanol désiré se sépare. Par recristallisation de 18 g du produit brut dans un mélange de solvants constitué de 700 ml d'alcool isopropylique et 600 ml d'éthanol, on obtient 11 g de cristaux aciculaires blancs. Point de fusion : 132 - 1340C Analyse élémentaire de C13H18N2O2S.HCl.3H2O Calculé : C 43,75 %, H = 7,06 %, N = 7,85 0, S = 8,98 % Trouvé : C 43,68 r, H = 6,87 %, N = 7,90 %, S = 9,02 . EXEMPLE 2 On fait réagir le 3-(6-benzothiazolyloxy)-1,2-époxypropane obtenu dans exemple 1 avec l'aniline, dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 1. Après la réaction, on obtient le chlorhydrate de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-anilino-2-propanol en suivant le même mode opératoire de purification que celui décrit dans l'exemple 1. Analyse élémentaire de C16H1602N2S.HCl.H20 Calculé s C = 54,16 , H = 5,40 %, N = 7,89%, S = 9,03 % Trouvé : C = 54,27 %, H = 5,36 %, N = 7,65 0, S = 9,01 %. EXEMPLE 3 On dissout 30 g de 3-(6benzothiazolyloxy)-1,2-époxypropane obtenu dans l'exemple 1 dans 450 ml d'éthanol. On ajoute à la solution résultante 250 g dtisopropylbenzylamine et on chauffe la solution mélangée à reflux pendant 3 heures au bain-marie. Après la réaction, on sépare l'éthanol et l'isopropylbenzylamine par distillation et on dissout le produit huileux résiduel dans 200 ml d'acide chlorhydrique 3N. On extrait la solution acide deux fois avec chaque fois 100 ml d'éther et on l'ajuste à pH 10 avec une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium. La substance huileuse libérée est extraite 3 fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium, puis ltacétate d'éthyle est séparé par distillation. On dissout le produit huileux résultant dans 100 ml d'éthanol. On ajoute à la solution une solution d'acide chlorhydrique 6N dans l'éthanoi jusqu'à ce que les cristaux blancs cessent de se séparer de la solution. On obtient ainsi des cristaux de chlorhydrate de l-(6-benzothia- zolyloxy)-3-isopropylbenzylamino-2-propanol. On dissout 35 g de ces cristaux dans 1 1 de méthanol. On ajoute à la solution 5 g de charbon au palladium et on hydrogène le mélange avec une agitation énergique à 400C pendant 5 heures. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On obtient 29,5 g de chlorhydrate de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol brut. Par recristallisation du produit brut dans un mélange de solvants constitué de 1,1 1 d'alcool isopropylique et 09 1 méthanols on obtient 18,5 g de cristaux aciculaires blancs. Point de fusion s 132 - 1340C Analyse élémentaire : C13H18N202S.HCl.3H20 Calculé % s : C = 43,75, H = 7,06, N = 7,85, S = 8,98 Trouvé % : C = 43,65, H = 7,03, N = 7,94, S = 8,71 EXEMPLE 4 On fait réagir 30 g de 3-(6-benzothiazolyloxy)-1,2-époxy- propane obtenu dans ltexemple 1 avec la N-benzylaniline dans les mêmes conditions que celles décrites dans exemple 3. Après la réaction, on obtient le chlorhydrate de l-(6-benzo- thiazolyloxy)-3-benzylanilino-2-propanol en suivant le même mode opératoire de purification que décrit dans l'exemple 3. On dissout 40 g de cette substance dans 1,2 1 de méthanol. On ajoute à la solution 5 g de charbon au palladium et on hydrogène le mélange en agitant énergiquement à 45 C pendant 6 heures. Lorsque l'absorption dthydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On obtient 30,1 g de chlorhydrate de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-anilino-2-popyanol brut. Par recristallisation du produit brut dans un mélange de solvants constitué de 1,2 1 d'isopropanol et 1 1 d'éthanol on obtient 19,3 g de cristaux aciculaires blancs. Analyse élémentaire de C16Hl602N2S.HCl.H20 Calculé % s C = 54,16, H = 5,40, : N = 7,89, 7 S = 9,03 Trouvé % t C = 54,13, H = 5,28, N = 7,95, S = 8,87 EXEMPLE 5 On chauffe à reflux à 650C pendant 20 heures au bain-marie un mélange de 20 g de 6-hydroxybenzothiazole, 156 g de l-chloro 3-isopropylamlno-2-propanol, 25 g de carbonate de potassium et 300 ml d'acétone. Après la réaction, on sépare le carbonate de potassium par filtration et l'acétone par distillation. On dissout le résidu dans 300 ml d'acide chlorhydrique 3N. On lave la solution résultante 3 fois avec chaque fois 100 ml d'éther, et on ajuste son pH à 10 avec une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit huileux libéré 3 fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium. Après avoir séparé l'acétate d'éthyle par distillation, on obtient 9 g de solide. Par recristallisation du solide dans 300 ml de ligrofne, on obtient 8 g de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol. Point de fusion : 97 - 980C Analyse élémentaire de C13H18N202S Calculé % : C = 58,63, H = 6,80, N = 10,52, S = 12,04 Trouvé % s C = 58,44, H = 6,88, N = 10,36, S = 12,01 On dissout 8 g de cette substance dans 40 ml dtéthanol. On ajoute à la solution résultante de l'acide sulfurique à 98 % jusqu'à ce que les cristaux blancs cessent de se séparer de la solution. Par recristallisation dans 250 ml d'éthanol, on obtient 4,5 g de sulfate de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2 propanol sous forme de cristaux aciculaires blancs. Point de fusion s 134 - 1350C Analyse élémentaire de C13H18N2O2S.l/2H2SO4.H2O Calculé % t C 46,83, H = 6,35, N = 8,40, S 14,42 Trouvé % s C 46,96, H = 6,12, N = 8,30, S 14,51 EXEMPLE 6 On chauffe à reflux à 75 C pendant 13 heures au bain-marie un mélange de 20 g de 6-hydroxybenzothiazole, 220 g de 3-tert.butylamino-1,2- époxypropane, 25 g de carbonate de potassium et 200 ml de tétrahydrofuranne. Après la réaction, on sépare le carbonate de sodium par filtration et le tétrahydrofuranne par distillation. On dissout le produit huileux résiduel dans 300 ml d'acide chlorhydrique 3N. On lave la solution résultante 2 fois avec chaque fois 100 ml d'éther, puis on ajuste son pH à 10 avec une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit huileux libéré 3 fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium. Après séparation de l'acétate d'éthyle par distillation, on obtient 7,5 g de solide. Par recristallisation du solide dans un mélange de solvants constitué de 20 ml de benzène et de 60 ml de ligrotne, on obtient 6,6 g de i-(6-benzothiazolyloxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol. Point de fusion : 74 - 750C Analyse élémentaire de C14H20N2O2S Calculé % s C = 59,97, H = 7,19, N = 9,99, S = 11,43 Trouvé % t C = 59,95, H = 6,96, N = 9,97, S = 11,42 On dissout 4 g de cette substance dans 50 ml d'acétone. On ajoute à la solution une solution de 1,7 g d'acide succinique dans 80 ml d'acétone. Par recristallisation des cristaux bruts formés dans 50 ml d'alcool isopropylique, on obtient 3,8 g de suceinate de 1-(6j-benzothizolyloxy)-3-tert.-butylamino-2propanol. Point de fusion s 145 - 1470C, 159 - 1600C Analyse élémentaire de C14H20N2O2S.l/2(CH2COOH0)2 Calculé % s C 56,62, H = 6,83, N = 8,25, S = 9,45 Trouvé % s C 56,73, H = 6,98, N = 8,27, S = 9,44 EXEMPLE 7 On chauffe k reflux pendant 20 minutes 4 g de l-(6-benzothiazolyloxy)-3-amino-2-propanol et 20 ml d'acétone. Après la réaction, on sépare l'acétone par distillation et on dissout le résidu dans 60 ml de méthanol. On ajoute petit à petit à la solution résultante 10 g de borohydrure de sodium à la température embiante. Après l'addition, on chauffe le mélange à reflux à 650C pendant 3 heures. On refroidit ensuite le mélange et on le rend légèrement acide par addition d'acide chlorhydrique 1N. On sépare le méthanol par distillation et on extrait le résidu avec 60 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium. Après séparation de l'acétate d'éthyle par distillation, on obtient 2,3 g de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3- isopropylamino-2-propanol. Par recristallisation de cette substance dans un mélange de solvants constitué de 20 ml de benzène et de 60 ml de ligrorne, on obtient 1,5 g de cristaux. Point de fusion : 97 - 980C Analyse élémentaire de C13Hl8N202S Calculé % t C = 58,63, H = 6,80, N = 10,52, S = 12,04 Trouvé % s C = 58,55, H = 6,71, N = 10,43, S = 12,02 ACTION DE BLOCAGE BETA-ADRENERGIQUE ET EFFET ANTI-ARYTHMIQUE DU 1 - ( 6-BENZOTHIAZOLYLOXY) -3-180 PRO PYLAMINO-2-PR0 PANOL L'action de blocage p-adrénergique du l-(6-benzothiazolyloxy )- 3-isopropylamino-2-propanol, un dérivé de benzothiazole de la présente invention, est étudiée sur les oreillettes et le muscle trachéal du cobaye. L'effet anti-arythmique sur l'arythmie expérimentale produite chez le cobaye et le rat est également examiné. I. Action de blocage ss-adrénergique Effet sur la réPonse chronotrope à l'isoprotérénol dans une préparation isolée d'oreillettes de cobaye. On tue des cobayes maies pesant 300 à 500 g en leur assenant un coup sur la teste. Le coeur est rapidement prélevé et libéré des tissus conjonctifs dans une solution physiologique de Krebs-Ringer oxygénée avec 95 % de O2 et 5 % de CO2. On détache les oreillettes gauche et droite des ventricules. On ligature chaque extrémité des oreillettes avec un fil de coton. On monte la préparation dans 30 ml d'un bain d'organe contenant une solution physiologique de Krebs-Ringer oxygénée maintenue à 37 C. On fixe une extrémité et on relie l'autre à un transducteur mécano-électrique pour mesurer les contractions auriculaires. La vitesse spontanée du coeur est mesurée à l'aide d'un tachymètre mesurant la fréquence du pouls. Ces résultats sont enregistrés sur un oscillographe à enregistrement par encre. Après une mise en équilibre pendant 1 heure, on ajoute cumulativement de lisoprotérénol à la solution physiologique de Krebs-Ringer et on examine les relations dose-vitesse du coeur dans la préparation dtoreillettes en réponse à lisoprotérénol. On lave ensuite la préparation à plusieurs reprises avec la solution de Krebs-Ringer pendant 40 minutes. Les relations dose-vitesse du coeur dans la préparation en réponse à l'isoprotérénol en présence de 3 x 1016M de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2- propanol (monochlorhydrate trihydrate) sont aussi examinées de la même manière.De la mQme façon, les relations dose-vitesse du coeur sont examinées en l'absence et en présence de 3 x 1016 M de l-(4-méthylsulfonylaminophényl )-2-isopropylaminoéthanol qui est bien connu pour avoir une activité de blocage p-adrénergique. Les figures 1 et 2 du dessin annexé montrent respectivement l'influence du 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol et celle du 1-(4-méthylsulfonylaminophényl)-2-isopropylamino- éthanol sur les courbes dose-réponse chronotrope à ltisoprotérénoi dans les oreillettes de cobaye. Ces courbes indiquent la vitesse du coeur (en pulsations/mn), en ordonnées en fonction de la dose d'isoproférénol (M) en abscisses. Comme il ressort de la figure 1, la courbe dose-réponse montre un déplacement parallèle vers la droite correspondant à une puissance de 10 en présence de 1-(6 benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol. On observe pratiquement le même déplacement parallèle en présence du l-(4-mdthyl- sulfonylaminophényl )-2-isopropylaminoéthanol.La vitesse spontanée du coeur mesurée sur les oreillettes de cobaye, qui est normalement de 220 à 230 pulsations par minute, est augmentée par application d'isoprotérénol. Aucun des médicaments d'essai employé seul n'a d'influence sur la vitesse spontanée du coeur mesurée sur les oreillettes. On peut conclure que le 1-(6-benzothiazolyloxy)-3- isopropylamino-2-propanol exerce une action compétitive et antagoniste réversible sur ltisoprotérénol dans les oreillettes de cobaye et que son activité est presque la même que celle du 1- (4-méthylsulfonylaminophényi )-2-isopropylaminoéthanol. Effet sur la réponse inotrope à l'isoprotérénol dans le muscle trachéal de cobaye On excise la totalité du tube trachéal d'un cobaye et on l'ouvre longitudinalement le long de la face antérieure de la trachée. La trachée ouverte est découpée transversalement le long du cartilage cricoide en bandes de 1,5 à 2 mm de large. Six de ces bandes sont attachées en série pour former une channe. On suspend la préparation dans un bain d'organe contenant une solution physiologique de Krebs-Ringer oxygénée maintenue à 370C. On fixe lune des extrémités de la préparation et on relie l'autre extrémité à un levier isotonique muni d'un scripteur à encre. La tension appliquée à la préparation est 0,3 g. La contraction et la relaxation de la préparation de channe trachéale sont enregistrées isotoniquement sur un kymographe. De l'isoprotérénol est introduit cumulativement dans la préparation de chaîne trachéale qui est mise en contact au préalable avec 5 x 10-5 5 M d'histamine. Les relations doserelaxation de la trachée en réponse à l'isoprotérénol sont examinées en l'absence et en présence de l-(6-benzothiazolyloxy) 3-isopropylamino-2-propanol ou de l-(4-méthylsulfonylaminophényl)2-isopropylaminoéthanol. Les figures 3 et 4 montrent respectivement l'influence du 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylaminoéthanol et celle du 1- (4-méthylsulfonylaminophényl )-2-isopropylaminoéthanol sur les courbes dose - réponse inotrope à l'isoprotérénol dans le muscle trachéal de cobaye. Ces courbes indiquent la relaxation en pourcent en ordonnées en fonction de la dose d'isoprotérénol (M) en abscisses. Il ressort de la figure 3 que, comme dans le cas de la préparation d'oreillettes, le composé d'essai exerce une action de blocage p-adrénergique compétitive et réversible sur l1iso- protérénol dans la préparation de channe trachéale.On peut conclure que le l-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino-2 propanol a une activité de blocage ss-adrénergique qui n'est pas très différente de celle du l-(4-méthylsulfonylaminophényl)-21 isopropyîaminoéthanol. Il. Effet anti-arythmique Effet sur l'arythmie provoquée par l'ouabaSne chez le cobaye On utilise des groupes de cobayes pesant de 350 à 450 g. On anesthésie chaque cobaye par injection intrapéritonéale de 1,5 g/kg d'uréthane et on introduit une canule dans la trachée. On fait une injection intraveineuse lente de 10/ug/0,75 ml d'ouabaine dans la veine fémorale à l'aide d'une pompe à injection à la vitesse de 10/ug/3 mn jusqu'à ce que mort s'ensuive. Cinq minutes avant le début de l'injection d'ouabaïne, les cobayes sont traités avec 1 mg/kg de 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-isopropylamino2-propanol ou 1 mg/kg de propanolol par injection intraveineuse. Chaque médicament d'essai est dissous dans 1 ml/kg de solution physiologique. A titre d'expérience témoin, on injecte 1 ml/kg de solution physiologique par voie intraveineuse à un groupe de cobayes. L'électrocardiogramme est enregistré sur un oscillographe à enregistrement par encre par l'intermédiaire d'un amplificateur en courant continu à gain élevé et les effets des médicaments d'essai sur la cardiotoxicité de l'ouabaïne sont étudiés. Lorsqu'on administre de l'ouabaïne à des cobayes, la première indication de son activité est une diminution de la vitesse spontanée du coeur, suivie d'une prolongation de l'intervalle PR (intervalle variable). A mesure que l'administration se poursuit, on observe des extrasystoles puis il se produit une fibrillation ventriculaire et un arrête cardiaque. A chacun de ces stades successifs d'intoxication, la quantité d'ouabaïne administrée est contrôlée. Les effets des médicaments d'essai sont déterminés par la quantité d'ouabaïne administrée. Les résultats sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous. I1 ressort de ce tableau que le l-(6-benzothiazolyloxy)-3-iso propylamino-2-propanol a un efèt anti-cardiotoxique à l'égard de leouabaRne qui est comparable à celui du propanolol. TABLEAU 1 Dose d'ouabaïne ( g/kg) Traitement préalable N Variation de Fibrillation Arrêt l'intervalle cardiaque PR 1 68 152 186 Témoin 2 66 178 206 (solution 3 86 250 301 physiologique) 4 - 213 246 Moyenne 78 207 238 1 125 288 338 1-(6-benzothia Zolyloxy)-3- 2 - 291 328 isopropylamino- 3 111 293 320 2-propanol 4 248 265 319 (1 mg/kg) 5 109 274 328 Moyenne 166 286 328 1 313 417 475 2 196 247 294 Propanolol 3 171 303 342 (1 mg/kg) 4 124 - 283 5 116 418 490 6 143 233 299 Moyenne 177 324 354 Effet sur l'arythmie provoqués par CaC12 chez le rat On utilise des groupes de rats pesant de 250 à 400 g. On anesthésie chaque rat par injection intrapéritonéale de 1,5 g/kg d'uréthane et on introduit une canule dans la trachée. On injecte lentement par voie intraveineuse une solution de 200 mg/ml de CaCl2 dans l'eau dans la veine fémorale à l'aide d'une pompe à injection à la vitesse de 25 ml/mn jusqu'à ce que mort s'ensuive. Les rats sont prétraités avec 1 mg/kg ou 10 mg/kg de l-(6-benzo- thiazolyloxy)-3-isopyopylamino-2-propanol ou avec 1 mg/kg ou 5 mg/kg de propanolol 5 minutes avant le début de l'injection de CaCl2. Les médicaments sont dissous dans 1 ml/kg de solution physiologique et injectés par voie intraveineuse. A titre d'expérience témoin, on traite les rats d'un groupe avec 1 ml/kg de solution physiologique. Les effets des médicaments d'essai sur l'action cardiotoxique de CaCl2 sont déterminés par mesure du temps (en secondes) s'écoulant entre le début de 11 injection de CaCl2 et la mort. La mort des rats par administration de CaCl2 peut être attribuée à un arrêt cardiaque. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. I1 ressort de ce tableau que le 1-(6-benzothiazolyloxy)-3-iso- propylamino-2propanol a un effet anti-cardiotoxique à l'égard de CaCl2 et que son activité est comparable à celle du propanolol. TABLEAU 2 Temps s'écoulant entre l'injection de CaCl2 Traitement préalable et la mort (en s) No. 1 2 3 4 5 6 moyenne Témoin (solution physiologique) 197 186 145 236 200 192 1-(@-benzothiazolyloxy)- (1 mg/kg) 302 240 280 221 212 251 3-isopropylamino-2propanol (10 mg/kg) 325 225 168 183 254 280 239 (1 mg/kg) 175 260 207 286 195 225 Propranolol (5 mg/kg) 263 210 154 262 222 REVENDICATIONS - 1.- Composé de formule dans laquelle R est un groupe hydrocarboné choisi parmi les groupes alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, les groupes araîkyle comportant 7 à 10 atomes de carbone et les groupes aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone et sels d'addition avec des acides de ce composé. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'addition avec un acide de ce composé est un chlorhydrate, un bromhydrate, un phosphate, un sulfate, un oxalate, un lactate, un tartrate, un adipatet un acétate, un propionate, un salicylate, un citrate, un maléate, un naphtoate ou un benzoate. 3.- Composition utile dans le traitement des troubles nerveux, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule dans laquelle R est un groupe hydrocarboné choisi parmi les groupes alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, les groupes araîkyle comportant 7 à 10 atomes de carbone et les groupes aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone. 4.- Procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ou avec une amine de formule H2NR, X pouvant Entre un atome d'halogène a ou l'un des groupes et et R étant un groupe hydrocarboné choisi parmi les groupes alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, les groupes aralkyle comportant 7 à 10 atomes de carbone et les groupes aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone. 5.- Procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'hydroxy- benzothiazole avec un composé de formule ou R étant un groupe hydrocarboné choisi parmi les groupes alkyle comportant l à 5 atomes de carbone, les groupes-aralkyle comportant 7 à à 10 atomes de carbone et les groupes aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone, et X étant un atome d'halogène. 6.- Procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé de formule à une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, R étant un groupe hydrocarboné choisi parmi les groupes alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbones les groupes aralkyle comportant 7 à 10 atomes de carbone et les groupes aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone. 7.- Procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir un composé de formule avec un alcanal ou une alcanone comportant 1 à 10 atomes de carbone en présènce d'hydrogène et d'un catalyseur ou en présence d'un réducteur, R étant un groupe hydrocarboné choisi parmi les groupes alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, les groupes aralkyle comportant 7 à 10 atomes de carbone et les groupes aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone.