Brevet FR2229401A1 — publié le 19741213

La présente invention concerne un procédé de préparation du (+) (ma léate de) (-)/p-chloro-(diméthylamino-2 éthoxy)benzyl/-2 pyridine et les médicaments contenant ce composé en tant que produit actif. Le 2-[p-chloro-&alpha;-(2-diméthylamino-2-éthoxy)benzyl]-2 pyridine est le composé de formule Ce produit connu est généralement préparé par condensation du -diméthylamino- chloréthane avec de l'a-(p-chlorophényl)-2 pyridine. On obtient ainsi un produit racémique qui est un mélange de composés lévogyre et dextrogyre. Or, on sait que le pouvoir antihistaminique de cette molécule racémique provient presque uniquement de l'action de l'isomère optique lévogyre qu'elle contient. I1 est donc souhaitable de disposer d'un procédé commode permettant la séparation des deux isomères de la Rotoxamine. On a déjà proposé pour effectuer la séparation de ces deux isomères optiques de faire réagir la Rotoxamine racémique avec l'acide d-tartrique et, en utilisant la solubilité différente des deux sels obtenus, de préparer le tartrate de Rotoxamine. L'isomère gauche est alors isolé et peut être utilisé d l'état de base ou sous forme de sel avec un acide convenable. Ce procédé est long, l'isomère lévo cristallise difficilement et le rendement est assez bon. I1 a été trouvé maintenant qu'il était possible d'effectuer la séparation des deux isomères optiques de la Rotoxamine par un nouveau procédé particulièrement commode, avec un bon rendement, et d'obtenir ainsi un sel utilisable dans les médicaments et compositions médicamenteuses antihistaminiques. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant convenable, des quantités sensiblement équimolécula ires de 2-[p-chloro-&alpha;-(2-diméthylamino-2-éthoxy)benzyl]-2 pyridine racémique et d'acide d-malique et que l'on précipite, par refroidissement, le d-malate de Rotoxamine obtenu. Les solvants convenables, utilisables selon l'invention, sont choisis parmi les alcools ayant de 1 è 4 atomes de carbone et les cétones ayant de 2 à 6 atomes de carbone. On peut purifier les cristaux de d-malate de Rotoxamine obtenus par recristallisation dans un solvant convenable tel qu'une cétone par exemple. On obtient ainsi un produit d'une très grande pureté. A partir de ce d-malate de Rotoxamine, on libère facilement la base lévogyre en traitant ledit sel avec une base forte telle que l'ammoniaque ou la lessive de soude. Puis on salifie à nouveau ladite base avec l'acide maléique de façon à obtenir un produit pharmaceutiquement acceptable qui est le produit actif recherché. L'invention concerne donc également le procédé global consistant - à séparer le d-malate de 1-2/p-chloro &alpha;-(2-diméthylamino-éthoxy) benzyl/pyridine, - à libérer la base lévogyre par action de la soude anammoniaque sur ledit sel, - puis à salifier ladite base, par réaction de celle-ci avec des quantités sensiblement équimoléculaires d'acide maléique, dans un solvant convenable de préférence un alcool. Le d-maléate de Rotoxamine (P) est un antihistaminique puissant ses propriétés pharmacologiques sont indiquées ci-après en comparaison avec celles du maléate de la bromphéniramine (MB). Toxicité aigus (DL 50) chez la souris par voie orale MB : 700 mg/kg P :1100 mg/kg Toxicité subaiguë (DL 50) chez la souris par voie orale NB : 500 mg/kg P :1000 mg/kg , Inhibition de l'activité contractile de l'histamine sur l'iléon de cobaye (dose nécessaire pour l'inhibition à 50 % de la contraction provoquée par l'instillation de 2 microgrammes d'histamine) MB : 5 microgrammes P : 3,5 microgrammes Protection contrele choc histaminique déclenché au cobaye a) à meme dose (0,20 mg/kg) MB : 33 % des animaux protégés P : 70 7. des animaux protégés b) pour une protection similaire MB : 67 % des animaux protégés par une dose de 0,40 mg/kg P : 70 7. des animaux protégés par une dose de 0,20 mg/kg Le produit selon l'invention peut être utilisé dans toutes les affections nécessitant l'intervention d'un médicament à action antihistaminique. La dose moyenne utile en thérapeutique humaine, par voie orale, est comprise entre 0,05 et 0,30 mg par kg de poids corporel et par 24 heures. Les exemples non limitatifs ci-après décrivent le procédé de préparation selon l'invention. EXEMPLE 1.d-melate de 1[2-p chloro &alpha;-(2-diméthylamino-éthoxy)benzyl]pyridine On chauffe jusqu'à dissolution 29 g (0,1 mole) du produit racémique et 13,4 g (0,1 mole) d'acide d-malique dans 30 ml d'isopropanol. Puis on refroidit et laisse reposer à température ambiante pendant une semaine après avoir amorcé par addition de quelques cristaux d'un essai précédent. I1 y a prise en masse. On agite un peu, essore, lave trois fois par empâtage avec 3 x 15 ml d'isopropenol glacé. On sèche à 500C et obtient 32 g de produit brut. On purifie par deux cristallisations dans l'acétone en utilisant chaque fois 5 volumes d'acétone. On obtient 19,4 g de d-maMatede lL2-p chloro &alpha;-(2-diméthylamino-éthoxy)benzyl]pyridine. Randament : 91,5 %. EXEMPLE 2.1-[2-p chloro &alpha;-(2-diméthylamino-éthoxy)benzyl]pyridine On dissout 19 g de d-malate de Rotoxamine lévogyre dans 150 ml d'eau et on libère la base lévogyre en ajoutant de la lessive de soude à 10 % jusqu'a réaction franchement basique. On extrait la base lévogyre par l'éther, lave les extraits éthérés à l'eau seche sur sulfate de magnésium, évapore l'éther, distille sous vide et recueille la fraction pa-ssant à 145-147 C sous 1 mm de mercure. On obtient 11,3 g de base lévogyre. Rendement : 90 %. Huile de couleur rouge sang [&alpha;]D = -6,5 # 1 (C = 2 % méthanol). EXEMPLE 3. Maléate de 2-p chloro &alpha;-[2-diméthylamino-éthoxy)benzyl]pyridine lévogyre A une solution de 77 g (0,265mole) de la base lévogyre dans 75 ml de méthanol, on ajoute une solution chaude de 30,75 g (0,265 mole) d'acide maléique dans 90 ml de méthanol. Le sel d'addition se forme presque instantanément et précipite en beaux cristaux blancs. On parfait la précipitation en ajoutant 200 ml d'éther. On essore, lave avec un mélange glacé d'éther-méthanol (10-1), sèche à 500C et obtient 88 g de maléate de 2-[p-chloro &alpha;-2(diméthylamino-éthoxy)benzyl]pyridine lévogyre en cristaux blancs. F = 136-138 C, [&alpha;]D = +41,5#1 C (C = 2% méthanol). Poudre blanche cristalline, inodore, très soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et le chloroforme, tres peu soluble dans l'éther - pH de la solution aqueuse à 1 7. = 4,6 à 5,1. Maximum d'absorption d'une solution aqueuse = 260 nm + 2. REVENDICATIONS 1. Procédé de séparation des deux isomèras optiques de la Rotoxamine, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant convenable des quantités sensiblement équinoléculaires de produit racémique et d'acide d-malique et que lton précipite, par refroidissement, le produit obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les cétones ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 3. Procédé de purification du d-maiate de Rotoxamine lévogyre obtenu selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit produit est soumis à des cristallisations successives dans une cétone, de préférence l'acétone. 4. Produit nouveau qui est le d-malate de 2-[p-chloro a-2-(diméthyl- amino-4thoxy)benzyl7pyridine lévogyre. 5. Procédé de préparation du d-maléate de 2-jp-chloro -2-(diméthyl- amino-éthoxy)benzyl/pyridine lévogyre, caractérisé en ce que l'on prépare tout d'abord le d-malate de 2t/p-chloro &alpha;-2-(diméthylamino-éthoxy)benzyl] pyridine lévogyre selon l'une des revendications 1 à 3, qu'on libère la base lévogyre pure par traitement dudit sel avec une base forte telle que l'ammoniaque ou une lessive de soude, qu'on extrait ladite base lévogyre à l'aide de l'éther et qu'on fait réagir le produit obtenu avec une solution d'acide maléique. 6. Médicaments à action antihistaminique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme un principe actif, du d-maléate de Rotoxamine lévogyre (d-maîéate de 2-/p-chloro a-(2 diméthylamino-éthoxy)benzyl]pyridine) "per os", la dose journalière pour un adulte de poids normal, et selon les affections traitées, est comprise en moyenne entre 4 et 25 mg.