Brevet FR2207920A1 — publié le 19740621

La présente invention concerne la Chimie Organique, permettant de synthétiser industriellement le noyau PHENOTHIAZINE, substitué ou non, en deux stades, avec un rendement élevé. - dehors de la synthèse de la PHENOTRIAZINE simple, quisteffectue facilement, mais avec un faible rendement, il existe des méthodes permettant de préparer des PHENOTHIAZINES substituées, mais le rendement est médiocre ; la rabrication nécessite de nombreux stades, et le produit obtenu contient parrois une proportion non négligeable d'Isomère de position du substituant. tn chercheur étranger avait signalé, dans une publication, la possibilité de préparer la phénothiazine par réduction cycli sante d'un nitro-diphénylsulfuré par un triarylphosphite, suivant Cette réaction n'était pas exploitable, le produit formé n'ayant pu titre extrait, en quantité infime, que par chromatographie sur colonne L'invention permet l'utilisation industrielle de la découverte ci-dessus. pour la fabrication de produits substitués en -2, le substituant pouvant entre ( -Cl, -CN -CF3, -0 -CR3, -9 - CH3 ), c'est-à-dire la -2 chlorophénothiazine, la -2 cyanophénothiazine, la -2 trifluorométhylphénothiazine, la -2 méthoxyphénothiazine, la -2 thiométhylphénothiazine. Ier Stade t Préparation du dérivé nitré un un réacteur, on introduit 4.400 ml d'éthanol, une mole de -1, chloro -2, nitro benzène ( éventuellement substitué en -4,) et une mole de thiophénol soit 110 g. On porte une heure au reflux. On ajoute une solution de une mole de soude, soit 40 g à un débit suffisant pour maintenir une légère ébullition. On porte une heure au refluer. On reoueille le dérivé nitré, liquide, par décantation. la cristallisation se produit au bout d'un temps variable Zème Stade : Réduction cyclisante. Dans un réacteur, on introduit 50 moles de cumène (isopropylben zène), et un notre compris entre 2,5 et 6 moles de triaryl phosphite. Sous atmosphère inerte, on porte le mélange entre 145 et 155 O. On ajoute alors régulièrement, une mole de dérivé nitré dissous dans le minimum de cumène, en un temps compris entre 6 et 9 Heures On maintient le mélange à 145 -155 pendant un temps compris entre 9 et 6 heures. La cyclisation est alors terminés. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite (éjecteur à eau par exemple.) Une première fraction passe vers 90 : elIe contient principalement le cumène et l'excès de triarylphosphite. Une deuxième fraction passe vers 120 : elle contient surtout du triarylphosphate. Le produit se présente alors sous forme pâteuses la couleur variant du brun clair au noir. I1 est possible d'isoler le produit par une série de recristallisations, suivant un schéma classique ; cependant il y a formation de dérivés phosphorés divers, et le risque de présence de pyrophosphates, par exemple, n'est pas négligeable. La meilleure méthode de purification est la suivante : On dissout le produit brut dans une quantité- suffisante d'alcool, de l'ordre de 10 fois le poids du dérivé nitré, et l'on ajoute 2 à 3 fois ce poids de lessive de soude. Après une heure de reflux on concentre ou on précipite la phénothiazine par addition d'eau. Après une ou deux recristallisations, on obtient la phénothiazine de bonne pureté. cette méthode peut être utilisée en particulier en chimie pharma- REVENDICATIONS 1) - Méthode permettant de synthétiser le noyau Phénothioazine, substitué ou non en -2, , en deux stades, avec un rende ment élevé. - Caractérisée par le fait que la réaction a lieu sous pres sion, à température plus élevée, en un temps plus court. Par exemple à 1800 sous 2 atmosphères, la réaction se pro duit en deux heures. 2) - Méthode selon la revendication 1) - Caractérisée par l'emploi comme solvant de composés à point d'ébullition élevé, par exemple des hydrocarbures aromati ques substitués et/ou halogénés. 3) - Méthode selon la revendication 1) - Caractérisée par le fait que la fabrication a lieu en con tinu. Les réactifs sont injectés par pompes doseuses dans un réacteur, dans des conditions de pression et de tempé rature déterminées. A la sortie du réacteur, les produits de réaction sont sé parés du solvant et de l'excès de réactif qui sont alors recyclés.