Brevet FR2204418A1 — publié le 19740524

La présente invention a pour objet ae nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouvelles naphtyridines répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe dichlorométhyle OL isopropyle, un groupe alkyle contenant de 4 à 17 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou un reste de formule G dans laquelle A représente une liaison directe, le groupe vinylene ou un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne les composés de formule I dans lesquels les noyaux sont unis avec la configuration cis aux positions 4a et lOb. Lorsque R représente un groupe alkyle, celui-ci peut signifier par exemple un groupe butyle, tert.-butyle, pentyle, octyle, undécyle, heptadécyle etc.., de préférence un groupe alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone. Lorsque R représente un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence 5 ou 6 atomes de carbone et représente par exemple le groupe cyclohexyle. Lorsque R représente un groupe alcényle, il s'agit en particulier du groupe vinyle dont 1 à 3 atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par des groupes méthyle. Lorsque R représente un hétérocycle aromatique a 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome de carbcne, il s'agit de préférence du groupe furyle, thiényle ou pyridyle, en particulier le groupe 2-furyle, 2-thiényle ou 3-pyridyle. Lorsque le reste A représente un groupe alkylène, celui-ci contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifie en particulier le groupe méthylène. Lorsque les restes X et/ou Y représentent des groupes alkyle ou alcoxy, ceux-ci contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifient en particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Lorsque R représente le groupe de formule G, il s'agit de préférence d'un groupe phényle, styryle ou benzyle éventuellement substitués; X représente de préférence un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle ou méthoxy et Y un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy. Le reste -NHeX R est situé de préférence en position para. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on acyle l'amine de formule Il et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. On effectue la réaction d'acylation selon les méthodes connues. Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R signifie lthydrogène, on utilise l'acide formique comme axent d'acylation; pour préparer les autres composés de formule I on utilise, comme agent d'acylation, un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure d'acyle ou l'anhydride dérivé de l'acide R-COOH. On effectue la réaction de formylation en traitant, éventuellement dans un solvant organique inerte, le composé de formule II par l'acide formique, de préférence à une température élevée, par exemple à une température comprise entre 80 et 110 . La réaction du composé de formule II avec les halogénures d'acyle ou les anhydrides d'acides est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte tel que la pyridine, l'acétonitrile, etc... On opère à une température comprise entre la température ambiante et la température d' ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 ss 15 heures. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut éventuellement, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organi ques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Le composé de formule II est connu; il peut être préparé selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 cis-8,9-diméthoxy-6-p-formamidophényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On chauffe pendant 2 heures et demie a 1000 2,1 g de cis-6-p-aminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b hexahydro-benzoEc]E1,6]naphtyridine dans 50 ml d'acide formique à 90%. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on alcalinise le résidu d'évaporation avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Après avoir sèche et évaporé la phase organique, on obtient le composé du titre sous forme dtune huile jaune; par addition d'éthanol, il cristallise sous forme de prismes jaunâtres fondant â 140-145 . Exemple 2 cis-8,9-diméthoxy-6-m-formamidophényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On chauffe pendant 2 heures et demie a 1000 2,6 g cis-6-m-aminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine dans 50 mi d'acide formique à 90%. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siocité sous pression réduite, on alcalinise le résidu d'évaporation avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché et évaporé la phase organique, on obtient une mousse jaunâtre; par addition d'acétone, le composé du titre cristallise sous forme de prismes jaunâtres fondant à 209-210 . Exemple 3 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-pivaloyaminophényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On chauffe pendant 2 heures à 600, 2 g de 6-p-amino phenyl-8,9-diméthoxy-2-mEthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c] [l,6]naphtyridine dans 10 ml de pyridine et 6 ml d'anhydride pivalique. On ajoute ensuite 10 ml d'eau au mélange réactionnel et on l'évapore a siccité sous pression réduite. On dissout le résidu huileux ainsi obtenu dans de l'éthanol et on y ajoute un léger excès d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique; le dichlorhydrate du composé du titre cristallise sous forme de prismes jaunâtres fondant à 2450. Exemple 4 cis-6-p-hexanoylaminophényl-8,9diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine En procédant comme décrit a l'exemple 3, mais en acylant avec.le chlorure d'hexanoyle au lieu de l'anhydride pivalique, on obtient le composé du titre sous forme de dichlorhydratez il fond à 235-238 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 cis-8,9-diméthoxy-6-p-lauroylaminophényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine En procédant comme decrit à l'exemple 3, mais en utilisant le chlorure de lauroyle au lieu de l'anhydride pivalique, on obtient le composé du titre sous forme de dichlorhydrate; il fond à 210-215 après cristallisation dans ltéthanol. Exemple 6 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-stéaroylaminophényl-1,2,3,4,4a, lOb-hexahydro-benzo[cl,63naphtyridine En procédant comme décrit l'exemple 3 et en mettant en jeu le chlorure de stearoyle au lieu de l'anhydride pivalique, on obtient le composé du titre sous forme de dichlorhydrate; il fond à 215-220 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 7 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-nonanoylaminophényl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine En procédant comme décrit a l'exemple 3 et en utilisant le chlorure de nonanoyle au lieu de l'anhydride pivalique, on obtient le composé du titre sous forme de dichlorhydrate; il fond à 220-225 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 8 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-valérylaminophényl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On chauffe à ébullition au reflux pendant 7 heures 3 g de 6-p-aminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b- hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine et 6,2 g de chlorure de valéryle dans 70 ml d'acétonitrile. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on ajoute de l'veau au résidu d'évaporation, on l'alcalinise avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore ensuite le chlorure de méthylène1 on dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol et on ajoute un léger excès d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Le dichlorhydrate du composé du titre cristallise; il fond à 230-2350. Exemple 9 cis-8,9-diméthoxy-6-p-isobutyrylaminophényl-2-méthyl-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine En procédant comme décrit à l'exemple 3 et en utilisant le chlorure d'isobutyryle à la place de ltanhydride pivalique, on obtient le composé du titre sous forme de dichlorbydra- te; il fond à 233-238 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 10 cis-6-p-dichloroacétylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3, 4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine En procédant comme décrit à l'exemple 3 et en utili- sant le chlorure de dichloroacétyle à la place de l'anhydride pivalique, on obtient le composé du titre; il fond à 107-1110. Exemple 11 cis-6-p-acryloylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On procede comme décrit à l'exemple 3, mais on utilise le chlorure d'acryloyle au lieu de l'anhydride pivalique et on traite le. mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 8. On dissout ensuite le produit brut dans de l'éthanol, on ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique puis on évapore à siccité sous pression réduite. Par addition d'acétone,le dichlorhydrate du composé du titre cristallise; il fond à 2430. Exemple 12 cis-6-p-cyclohexylcarbonylaminophényl-8, 9-diméthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On dissout 3,5 g de 6-p-aminophényl-8,9-diméthoxy-2- méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine dans 40 ml de pyridine et, après y avoir ajouté 2,3 g de chlorure de cyclohexanecarbonyle, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On traite et on purifie le mélange réactionnel en procédant comme décrit à l'exemple 8. On obtient ainsi le dichlorhydrate du composé du titre; il forez 236-240 . Exemple 13 cis-8,9-diméthoxy-6-[p-furolamino)phényl]-2-méthyl-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine En procédant comme décrit à l'exemple 12 et en utilisant le chlorure de 2-furoyle au lieu du chlorure de cyclohexanecarbonyle, on obtient le compost du titre sous forme de dichlorhydrate; il fond à 251-255 . Exemple 14 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-[p-thénoylamino)phényl]phényl-1,2,3, 4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On acyle la 6-p-aminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridino avec le chlorure de thiophène-2-carbonyle, en procédant comme décrit à lkexemple 12. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de dichlorhydrate; il fond à 246-249 . Exemple 15 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-nicotinoaminophényl]-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On acyle la 6-p-aminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2, 3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c] 6 }naphtyridine avec le chlorure de nicotinoyle en procédant comme décrit a l'exemple 12. On obtient le composé du titre sous forme de trichlorhydrate; il fond à 248-2510. Exemple 16 cis-6-m-benzoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On dissout 2 g de cis-6-m-aminophényl-8,9-diméthoxy- 2-méthyl-1,2,3,4,4a-10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridino dans 30 ml de pyridine, on ajoute I g de chlorure de benzoyle et on laisse reposer le mélange ainsi obtenu pendant 15 heures å la température ambiante. Après avoir ajouté 10 ml d'veau au mélange réactionnel, on le laisse reposer pendant encore 10 minutes puis on le concentre fortement sous pression réduite. On alcalinise le résidu dtévaporation avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. On dissout le produit brut ainsi obtenu dans de I'éthanol et on acidifie avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique; le dichlorhydrate du composé du titre cristallise sous forme de cristaux jaunes fondant à 247-2500. Exemple 17 cis-6-p-benzoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On dissout 2 g de 6-p-amînophényl-8,9-diméthoxy-2- méthyl-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-benzo[c][l^6]naphtyridine dans 30 ml de pyridine, on ajoute 1 g de chlorure de benzoyle et on laisse reposer le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 15 heures à la température ambiante. Après avoir ajoute 10 ml d'eau au mélange réactionnel, on le laisse reposer pendant 10 minutes, puis on le concentre sous pression réduite. On alcalinise le résidu d'évaporation avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. On dissout ensuite le produit brut ainsi obtenu dans de 1'méthanol et on acidifie avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique; on obtient ainsi le dichlorhydrate du composé du titre sous forme de prismes jaunâtres fondant a 240-245 . Exemple 18 cis-6-[p-chlorobenzamido)phényl]-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2, 3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridino On dissout 3,5 g de 6-p-aminophényl-8,9-diméthoxy-2- méthyl-l,2,3 ,4,4a,l0b-hexahydro-benzo [c] [116]naphtyridine dans 40 ml de pyridine et, après avoir ajouté 2,7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. On traite et on purifie le mélange réaction- nel en procédant comme décrit a l'exemple 8, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre; il fond à 236-240d. Exemple 19 cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-phénylacétylaminophényl-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine On chauffe à ébullition au reflux pendant 7 heures une solution de 30 g de 6-p-aminophényl -8,9-diméthoxy-2-méthyl 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine et 6 g de chlorure de phénylacétyle dans 70 ml d'acétonitrile. On traite le mélange réactionnel en procédant comme décrit a l'exemple 8 et on dissout le composé du titre à l'état brut dans une solu tion éthanolique diluée d'acide chlorhydrique. Le dichlorhydrate du composé du titre cristallise lentement; il fond à 240-245 . Exemple 20 cis-6-p-cinnamoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridino En procédant comme décrit à l'exemple 19 et en utilisant le chlorure de cinnamoyle au lieu du chlorure de phénylacétyle, on obtient le composé du titre sous forme de dichlorhydrate; il fond à 242-246 . Les composes de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été écrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi, notamment, qu'ils inhibent fortement l'agrégation des plaquettes sanguines. On a déterminé "in vitrez l'effet inhibiteur des nouveaux composes vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes provoquée par le diphosphate d'adénosine dans le plasma du lapin. On opère selon la méthode turbidimétrique décrite par G.V.R. Born et coll. dans J.Physiology 168, 178 (1963 > . La densité optique du plasma est mesuré au moyen d'un appareil photoélectrique approprié. On ajoute la substance à essayer une minute avant l'addition du diphosphate d'adénosine. A une concentration comprise entre environ 20 et 30 pg/ml, les composés de formule I inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I à la concentration de 50 Fg/ml, sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Substance Pourcentage de l'inhibition de l'agré gation des plaquettes cis-8,9-diméthoxy-6-p-formamido- 100 phényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b hexahydro-benzo[c][1,6] naphtyidine cis-8,9-diméthoxy-6-m-formamido- 71 phényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b hexahydro-benzo[c][1,6] naphtyidine cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-piva- 100 loylaminophényl-1,2,3,4,4a,10b-hexa hydro-benzo[c][1,6]naphtyridine cis-6-m-benzoylaminophényl-8,9-dimé- 100 thoxy-2-méthoyl-1,2,3,4,4a,10b-hexa hydro-benzo[c][1,6]naphtyridino cis-6-p-benzoylaminophényl-8,9-dimé- 100 thoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridino Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif des affections dans lesquelles les complications trombo-emboliques jouent un rale particulièrement important, et pour améliorer la microcirculation. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 400 mg de substance active. Parmi les composés de formule I, les composés particulièrement intéressants du point de vue de leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes sont ceux répondant à la formule Ia dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe dichlorométhyle ou ispropyle, un groupe alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe vinyle éventuellement substitué par un à trois groupes méthyle, un groupe furyle1 thiényle ou pyridyle, ou un reste de dans laquelle A' représente une liaison directe ou un groupe méthylène ou vinylène, X' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle ou méthoxy, et Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou métnoxy, et leurs sels acceptables du point de vue Pharmaceutique. Les composés particulièrement préférés du point de vue de leur activité therapeutique sont ceux répondant a la formule (formule voir page suivante) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle, n-butyle, benzyle, vinyle, 2-furyle, 2-thienyle, 3-pyridyle ou dichlorométhyle, ainsi que lueurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent etre utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés cis-8, 9-diméthoxy-6-p-formamidophényl-2- méthyl-1,2,3,4 ,4a,10b-hexahydro-benzo Ec J E1, 6 ] naphtyr idine 0,010 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc ' 0,008 g Amidon de mais 0,010 g Lactose 0,1535 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,003 g Pour un comprimé pesant 0,190 g On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. REVENDICATIoNS 1.- Nouveaux dérivés de la naphtyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogene, un groupe dichlorométhyle ou isopropyle, un groupe alkyle contenant de 4 à 17 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone1 un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou un reste de formule G dans laquelle A représente une liaison directe, le groupe vinylène ou un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone1 X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la naphtyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe dichlorométhyle ou isopropyle, un groupe alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone1 un groupe vinyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes méthyle, un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un reste de formule dans laquelle A' représente une liaison directe ou un groupe méthylène ou vinylène, X' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la naphtyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent z la formule Ia (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle, n-butyle, benzoyle, vinyle, 2-furyle, 2-thiényle, 3-pyridyle ou dichlorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la naphtyridine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la cis-8,9-diméthoxy-6-m-formamidophényl-2-méthyl1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9diméthoxy-2-méthyl-6-p-pivaloylaminophényl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-hexanoylaminophényl8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6] naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-6-p-lauroylaminophényl-2 methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-ben o[cl[1,6lnaphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-stéaroylaminophényl-1,2,3,4,4a, IOb-hexahLFdro-benzo Cc E1,6]naphtyridine, la cis-8 , 9-diméthoxy- 2-méthyl-6-p-nonanoylaminophényl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobezo-[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-pvalérylaminophényl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-6-p-isobutyrylaminophényl-2méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtpyridine, la cis-6-p-dichloroacétylaminphényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3, 4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-acryloylaminophényl-8,9-dimethoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-cyclohexylcarbonylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c] [1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-6-[p-(2-furoylamino) phényl]-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexhydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-[p-(2-thénoylamino) phényl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-nicotinoylaminophényl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [1,6] naphtyridine, la cis-6-m-benzoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo [a][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-benzoylaminophényl-8,9-dimé thOxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,1Ob-hexahydrobenzo[c][1,6]naphtyri- dine, la cis-6-Ep-(4-chlorobenzamido)phenyl]-8g-diméthoxy-2- méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-phénylacétylaminophényl-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine et la cis-6-pcinnamoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La cis-8,9-diméthoxy-6-p-formamidophényl-2-méthyl1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la naphtyridine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe dichlorométhyle ou isopropyle, un groupe alkyle contenant de 4 à 17 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbonyle, un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un hétérocycle aromatique 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou un reste de formule G dans laquelle A représente une liaison directe, le groupe vinyle ou un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y représente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on acyle l'amine de formule il et, le cas échéant, on transforme les'composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'application en thérapeutique des dérivés de la naphtyridine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 8.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la naphtyridine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe dichlorométhyle ou isopropyle, un groupe alkyle contenant de 4 a 17 atomes de carbone, un groape cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 2 å 5 atomes de carbone, un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et lié au groupe carbonyle parl1intermédiaire d'un atome de carbone, ou un reste de formule G dans laquelle A représente une liaison directe, le groupe vinylène ou un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, a l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la naphtyridine répondant a la formule Ia dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe dichlorométhyle ou isopropyle, un groupe alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloaikyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe vinyle éventuellement substitue par 1 à 3 groupes méthyle, un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un reste de formule dans laquelle A' représente une liaison directe ou un groupe méthylène ou vinylène, X' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la naphtyridine répondant à la formule (formule voir page suivante) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle, n-butyle, benzyle, vinyle, 2-furyle, 2-thiényle, 3-pyridyle ou dichlorométhyle, à l'état de brise libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la naphtyridine choisi parmi la cis-8,9-diméthoxy-6-m-formamidophényl-2méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-pivaloylaminophényl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-hexanoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-6-p-lauroylamino phényl-2-méthyl-l, 2,3,4, 4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [1,6] naphty- ridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-stéaroylaminophényl 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9diméthoxy-2-méthyl-6-p-nonanoylaminophényl-1,2,3,4,4a,10b hexahydro-benzo [c] [l,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2méthyl-6-p-valérylaminophényl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c] [1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-6-p-isobutyrylamino phényî-2-méthyl-l, 2,3 ,4,4a,lob-hexahydro-benzo [c] [l,6]naphtyri- dine, la cis-6-p-dichloroacétylaminophényl-8,9-dimAthoxy-2- méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-acryloylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [l,6]naphtyridine, la cis-6-p-cyclohexylcarbonylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-benzo[c][1,6]napthyridine, la cis-8,9-diméthoxy-6 [p- (2-furoylamino)phényl]-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-[p (2-thénoylamino)phényl]-1,2,3 ,4 ,4a7l0b-hexahydro-benzo [c] [1,6] naphtyridine, la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-p-nicotinoylamino phényl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzotc] l,o]naphtyridine, la cis-6-m-benzoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, la cis-6-p-benzoylaminophényl-8,9-diméthoxy-2-méthyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [1,6]naphtyridine, la cis-6-[p-(chlorobenzamido)phényl]-8,9 diméthoxy-2-méthyl-l,2,3 12.- Un médicament exerçant notamment une action inhibitrice vis-a-vis de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, la cis-8,9-diméthoxy-6-p-formamidophényl-2-méthyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphtyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 12, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.