Brevet FR2239467A1 — publié le 19750228

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés des hydroxyméthylchromones caractérisés en ce que deux molécules de ces composés sont unies par l'intermédiaire d'un pont hydrocarboné. On connaît des hydroxyméthylchromones portant, en position 5, 6, 7 ou 8 des substituants divers (Demande de Brevet Français n 2124427) ; ces composés possèdent une activité antiallergique. Or il a été trouvé par la Demanderesse que les hydroxyméthylchromones comportant-un pont hydrocarboné, facultativement oxygéné, reliant les deux molécules de chromone possédaient une efficacité antiallergique~encore plus grande, en particulier dans le traitement de l'asthme bronchique. I1 a été trouvé, en outre, que contrairement aux composés actuellement utilisés dans le traitement de l'asthme bronchique comme, par exemple, le composé connu sous le nom de disodium cromoglycate (Advances in Drug Research, 1970, 5, 115), les composés trouvés par la Demanderesse pouvaient être appliqués par ingestion, ce qui constitue un progrès considérable dans ce type de traitement. : B'invention vise donc des composés définis par la formule I: dans laquelle Â représente un reste hydrocarboné bivalent choisi parmi lez groupes suivants -CH2-CH(OH)-CH2- -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-OH(OH)-CH2 -CH2-CO-CH2- -CH2-CH-CH-CH2 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH2-OH(CR)-OH2 -(CnH2n) R étant un reste alcoyle léger et n'étant un nombre entier compris entre deux et cinq. L'invention vise aussi un procédé de préparation des ~composés définis par la formule I, procédé suivant lequel on fait agir une molécule d'un composé dihalogéné de formule X-A-X', dans laquelle X et X' sont des atomes halogènes, sur deux molécules d'hydroxyméthylchromone de formule II La préparation des composés de formule I, suivant le procédé de l'invention, est faite en présence d'un accepteur d'acide destiné à fixer l'acide halohydrique formé ; un tel accepteur est choisi parmi les bases minérales comme, par exemple, les hydroxydes et les carbonates ou--bicarbonates métallique, de préférence alcalins,-ou parmi lesbases organiques azotées comme les amines et les hétérocycles azotés. Lorsque les halogènes X et/ou X' sont des atomes de chlore ou de bromo, il est souvent intéressant d'ajouter, au milieu réactionnel, un sel de l'acide iodhydrique comme, par exemple, l'ioduré de sodium. Lorsque le composé de formule I désiré est symétrique, il suffit de mettre en présence deux molécules identiques du composé de formule II et le composé dihalogéné X-Â-X', X et X' pouvant être identiques. Lorsque le composé de formule I désiré est assymétrique, il est préférable de faire d'abord agir la première molécule de formule II choisie sur le composé dihalogéné X--X', X étant alors préférablement différent de X', puis de faire agir, en un deuxième temps, la deuxième molécule de formule II. Dans tous les cas, il est préférable d'opérer dans un milieu liquide servant de solvant ou de support. Un tel milieu est choisi, par exemple, parmi-les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les N,N-d-ialcoylamides, les cétones, l'eau et le diméthylsulfoxyde. La réaction a lieu, préférablement, à une température comprise entre 50 et 1500C pouvant être, par exemple, celle du reflux du solvant. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Bis (hydroxyméthyl-3- chromone-6 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propene Dans 200 millilitres de méthyl-éthyl-cétone, on introduit 10,9 grammes (0,05 mole) de bêta-dibromhydrine du glycérol et 15 grammes (0,01 mole) d'iodure de sodium sec ; on porte au reflux et, au bout de 15 minutes, on ajoute 19,2 grammes (0,1 mole) d'acide hydroxy-6 hydroxymethyl-3 chromone puis, peu à peu, 10 grammes (0,1 mole) de bicarbonate de potassium.On maintient le reflux pendant cinq heures puis règle le pH à 6 par addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique si besoin est ; on élimine le solvant par distillation dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par le benzène bouillant ; on filtre et lave le- résidu par le benzène bouillant et réunit les fractions benzéniques ; on élimine le benzène dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'hydroxy-6 hydroxyméthyl-3 chromone par une autre chromone de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Bis-(hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (hydroxyméthyl-9 chromone-7 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)l,3 hydroxy-2 propane Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la bêta-dibromhydrine du glycérol par un uutre composé dihalogéné de formule X-Â-X', on peut, notamment, obtenir les composés suivants Bis (hydroxyméthyl-) chromone-6 yloxy)-1,3 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy) butane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,2 éthane Bis (iiydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l,2 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,2 butane Bis (hydroxyinéthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,5 pentane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,3 acétone Bis (hydroxyméthyl-3 -cLromone-6 yloxy)-1,5 oxa-3 pentane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,4 butène-2 Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,3 méthoxy-2 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,3 éthoxy-2 propane Exemple 4 (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 propane Dans 250 millilitres de méthyl-éthyl-cétone, on introduit 7,9 grammes (0,05 mole) de bromo-l chloro-3 propane et 7,5 grammes (0,05 mole) d'iodure de sodium sec ; on porte au reflux et, au bout de 15 minutes, on ajoute 9,6 grammes (0,05 mole) d'hydroxy-6 hydroxyméthyl-3 chromone ; on ajoute peu à'peu 5 grammes (0,05 mole) de bicarbonate de potassium et maintient au reflux pendant- trois heures. On ajoute, à nouveau 7,5 oram- mes d'iodure de sodium sec et maintient le reflux pendant une heure ; on ajoute 9,6 grammes (O,Q5 mole) dthydroxy-7 hydroxyméthyl-3 chromone et 5 grammes de bicarbonate de-potassium. On maintient le reflux pendant cinq heures puis règle le pH à 6 et termine comme dans l'exemple 1. temple 5 En opérant comme dans l'exemple 3 et en faisant varier les hydroxyméthyl-3 hydroxychromones, on peut, notamment, ohtenir les composés suivants (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 propane (hydroxymé thyl-3 chromone-6 yloxy) -l (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)-3 propane Exemple 6 En opérant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant le bromochloropropane par un autre composé dihalogéné X-A-X', on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (hydDxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxymé thyl-3 chromone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-4 butane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-2 éthane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 clromone-7 yloxy)-2 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-2 butane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-? yloxy)-5 pentane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yioxy)-3 acétone (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-5 oxa-3 pentane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane (hydroxyméthyl-3 chromone-6-yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-? yloxy)-4 buténe-2 (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 méthoxy-2 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 éthoxy-2 propane R E V E N D I C A T I O N S 10. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle Â représente un reste hydrocarboné bivalent choisi parmi les groupes suivants -CH2-CH(OH)-CH2- -CH2-CH(OH)-CH2O-CH2-CH(OH)-CH2 -CH2-CO-CH2- -CH2-CH=CH-CH2 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH2-CH(OR)-CH2 -(CnH2n) R étant un reste alcoyle léger et n étant un nombre entier compris entre deux et cinq. 20. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy) -1,3 hydroxy-2 propane. 3 . Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'un dés composés suivants Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane 4 . Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'un des composés suivants:: Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,3 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l,4 butane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,2 éthane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,2 propane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,2 butane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,5 pentane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,3 acétone Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,5 oxa-3 pentane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l,4 butène-2 Bis (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1,3 méthoxy-2 propane Bis ( hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l,3 éthoxy-2 propane 5 . Produit conforme à la revendication constitué par le (hydroxyméthyl-3 chromone-6 ylory)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 propane 6. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'un des composés suivants (hydroxyméthyl-3 cbromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 - chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-5 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-8 yloxy)-3 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone -8 yloxy)-3 propane 7 .Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'un des composés suivants (hydroxyméthyl-4 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (hydroxyméthyl-3 chrômone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-4 butane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-? yloxy)-2 éthane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-2 propane (hydroxyméthyl-3 chromone -6 yloty)-l (hydroxyméthyl-3 chromone -7 yloxy)-2 butane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-5 pentane (hydroxyméthvl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 acétone (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 ylexy)-5 oxa-3 pentane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-4 but ène -2 (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-1 (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 méthoxy-2 propane (hydroxyméthyl-3 chromone-6 yloxy)-l (hydroxyméthyl-3 chromone-7 yloxy)-3 éthoxy-2 propane. 80. Procédé de fabrication de composés définis dans la revendication 1 consistent à faire agir un composé dihalogéné de formule X-Â-X', dans laquelle X et X' sont chacun un atome halogène choisis entre le chlore, le brome et l'iode, sur deux molécules d1 hydroxyméthyl-3 hydroxychromone de formule II 9 . Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales et les bases organiques azotées. 100. Procédé conforme à la revendication.8 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un sel de l'acide iodhydrique, les atomes halogènes X et/ou X' au composé X-A-X' étant autres que l'iode. 11 . Procédé conforme à l'une quelconque dea revendications 6 à 8 cavactérisé en ce que les deux molécules d'acide hydroxyxan- thone-2 carboxylique sont différentes, l'addition de ceiles-ci se faisant en deux temps séparés, en vue d'obtenir un composé de formule I assymétrique. 120. Procédé conforme à la revendication 11 caractérisé en ce que les deux atomes halogènes X et X' du composé X-A-X' sont différents l'un de l'autre.