Brevet FR2248038A1 — publié le 19750516

La présente invention concerne de nouveaux derives de 4-oxo-4H-l-benzopyranes, des compositions qui les contiennent et des procédés permettant de les obtenir L'invention concerne des composés de formule I (aans laquelle X est une chaîne alkylénique en C3 à C7' éventuellement substituée par un groupe -OH et R1' R2' R3' et R4 désignent tous de l'hydrogène, ou bine une paire de sumboles R1 et R3 et und paire de sumboles R2 et R4 représentent une liaison carbone-à-carbone et les symboles R1, R2, R3 et R4 restants représentent de l'hydrogène) et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique La channe -O-X-O- peut relier des positions diffé- rentes ou des positions correspondantes des noyaux de benzopyrone, mais elle relie avantageusement les positions 5 et 5'. Ainsi, des composés particulièrement avantageux conformes à l'invention sont les composés de formule Ia dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les définitions données cidessus, et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. D'autres composés avantageux comprennent les composés dans lesquels les deux groupes CR1 R2 CR3 R4 COOH sont identiques et sont des groupes acide acrylique. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé qui consiste (a) à hydrolyser un composé de formule Il : (dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X ont les définitions données ci-dessus et -COY est un groupe hydrolysable en un groupe -COOR), (b) à produire un composé de formule Ib dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus, (i) par réaction d'un composé de formule III (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) avec un composé de formule IV ou XI ou un ester ou sel de ce composé (formule dans laquelle R est un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1 à C6) (iî) réaction d'un composé de formule III avec l'acide malonique ou un ester de cet acide, et, lorsqu'on utilise un ester, hydrolyse et décarboxylation du produit résultant, ou (c) à produire un composé de formule Id (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) par réduction d'un composé de formule Ib, comme défini ci-dessus, et, le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, ou vice versa. Dans l'opération (a), le groupe Y peut autre, par exemple, un groupe alkoxy en C1 à C10' un groupe amino ou un groupe monoou di-alkylsmino dont les radicaux allyle ont un à dix atomes de carbone, on un groupe phénylamino, On peut conduire l'hydroly- se-par des techniques classiques, par exemple dans des conditions acides ou alcalines. La réaction peut avantageusement être donduite dans un solvant aqueux convenable, par exemple un alcanol inférieur aqueux, à une température d'environ 20 à 120 C. Lorsqu'on utilise un composé de formule XI dans l'opéra- tion (b)(i), on peut conduire la réaction en-présence d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium ou le méthyllithium. On peut conduire la réaction dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le benzène, le diméthylformamide ou le diméthoxyéthane, à une température d'environ 15 à 150 C. Dans l'opération (b)(ii), on peut conduire la réaction en présence d'un catalyseur basique et dans un solvant (qui peut aussi jouer le relue du catalyseur lorsqu'il est basique), par exemple la pyridine. la réaction est avantageusement conduite à une température d'environ 60 à 120 c. Dans l'opération (c), la réduction peut etre conduite par catalyse, en utilisant par exemple un catalyseur au palladium fixé sur du charbon, dans un solvant convenable tel que acide acétique. On peut conduire la réduction à la pression atmosphérique ou à une pression élevée. les composés de formule I peuvent etre séparés de leurs mélanges réactionnels par des techniques classiques. Les composés de formule II peuvent être obtenus par un procédé analogue au procédé (b) ou par transformation, par exemple estérification, d'un composé correspondant de formule I, en utilisant des techniques classiques connues. Les composés de formules IV et XI sont connus ou peuvent être obtenus à partir de composés connus par des techniques classiques connues également. On peut obtenir des composés de formule III en faisant réagir un composé de formule V :' (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) avec un réactif de Vilsmeier, par exemple avec des quantités équimolai- res de diméthylformamide et d'un chlorure d'acide tel que l'oxy- chlorure de phosphore, un tétrachloropyrophosphate, le chlo de thionyle, le phosgène ou le pentachlorure de phosphore. On peut conduire la réaction en présence d'un solvant qui ne l'inhibe pas, par exemple le diméthylformamide, le benzène, le chloroforme ou un mélange de ces solvants. les composés de formule V sont connus. Le groupe X peut entre affecté par les conditions réac- tionnelles indiquées ci-dessus. Le cas échéant, on peut donc non duire la réaction en utilisant des dérivés protégés des corps -réactionnels. les opérations décrites ci-dessus pernettent d'obtenir le composé de formule I ou un dérivé de ce composé Il est également possible, conformément à ltinvention, de traiter tout dérivé ainsi produit pour isoler le composé libre de formule I, ou pour transformer un dérivé en un autre. les dérivés convenables comprennent de simples amides et des esters alkyliques (alkyle en C1 à C6), mais pincipalement des sels et notamment des sels hydrosolubles. Des sels que l'on peut mentionner comprennent les sels formes avec des cations iainerat= tels que les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple les sels de potasium, lithium et calcium notamment le sel de sedium.D'au tres sels comprennent des sels formées avec des bases organiques, par exemple des bases contenant des atomes d'aazote et d'oxygène. On peut mentionner en partioulier àes sels formés avec des al- canolamines, par exemple la triéthanolamine et la diéthanolamine des hydroxyalkylalkylamines, par exemple la tri (hydroxyméthyl)méthylamine; des noyaux hétérocycliques pentagonaur ou hexago naux contenant de l'azote, par exemple la orpheline ; et des sucres à substituant N-alkylamino, par exemple la N-méthylglu- chemine. Ires composés de formule I et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique sont intéressants à utiliser parce qu'ils exercent une activité pharmacologique chez es mammi- fères ; en particulier, ils sont intéressants à utiliser parce qu'ils inhibent la libération et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et de l'antigène spécifique, par exemple l'asso -ciation d'un anticorps réaginique avec l'antigène spécifique (voir ltexemple 27 du brevet britannique N 1 292 601). Chez l'homme, des modifications tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation de l'antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées dès l'administration des nouveaux composés. Ainsi, il est indiqué d'utiliser ces nouveaux composés dans le traitement de l'asthme, par exemple de l'sthme allergique les nouveaux composés sont également intéressants à utiliser dans 1,e traitement de l'asthme dit "intrinsèque" (dans lequel aucune sensibilité à un antigène eftrinsèque ne peut être mn- se en évidence). res nouveaux composés sont également intéressants à utiliser dans le traitement d'autres états, dans lesquels des réactions entre un antigène et un anticorps sont responsables ci'une maladie, par exemple le rhume des foins; certains troubles oculaires tels que le trachome; l'urticaire ; et l'allergie gastro-intestinale, notamment chez les nourrissons, par exemple l'allergie au lait. Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose admiistrée varie naturellement avec le composé utilise. e mode d'administration et le traitement désiré. Toutefois, en général, on obtIent des résultats satisfaisants en administrant les oom- posés à la dose de 0,1 à 50 mg/kg de poids $coprel de l'animal dans le test défini dans l'exemple 27 du brevet britanique N 1 292 601 récité. Chez l'homme, la posologIe quotIdienne totale est comprise entre environ 1 et 3500 mg, cette quantité pouvant être administrée en doses divisées, une à six foix par jour, ou sous une forme à libération lente.Ainsi, des formes posologiques qui conviennent pour l'admiistration (par inhalation ou par Voie cesophagienne) contiennent environ 0,17 à 600 milligrammes du composé en mélange avec un diluant ou support solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule I et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par des techniques classiques, de préférence en mélange avec une proportion dominante d'un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. En particulier, les composés peuvent être administrés par inhalation sous la forme d'une composition liquide ou en poudre, par exemple une composition en poudre coA tenant un diluant tel que le lactose, ou par voie oesophagienne, sous la forme d1un comprimé ou d'une capsule. On préfère notamment utiliser les composés sous une forme dont le diamètre moyen des particules est compris entre 0,01 et 10 microns. L'invention concerne également un procédé de preparation d'u sel, acceptable du point de vue pharmaceutique, drun composé de formule I, procédé qui consiste à traiter un composé de formule Ix (dans laquelle X, R1, R2, H et R4 ont les définitions données ci-dessus et E est un groupe acide carboxylique) ou-un ester ou un autre sel de ce composé, avec un composé renfermant un cation acceptable du point de vue pharmaceutique et capable de transformer le groupe E en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un groupe acide carboxylique. Des composés capables de transformer le groupe E en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un groupe acide carboxylîque,coprennent des composés, par exemple des bases et des résines d t échange ionique qui contiennent des cations acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple sodium, po- tassium, calcium, ammonium et des cations organiques convenables renfermant de l'azote. Généralement, il est préférable de former le sel acceptable du point de vue pharmaceutique par traitement de l'acide libre de formule I avec une base appropriée, par exemple avec un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalino-terreux ou alcalin en solution aqueuse, ou bien en soumettant un autre sel à un procédé-de métathèse. Lorsqu'on utilise un composé très basique, on doit s'efforcer, par exem Ble en maintenant la température suffisamment basse, de ne pas hydrolyser ou altérer d'une autre façon le composé de formule I. Le sel acceptable du point de vue pharmaceutique peut être isolé du mélange réactionnel, par exemple par précipitation du solvant et/ou élimination de ce dernier par évaporation, par exemple par lyophilisation. Ii'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 5,5' -[2-hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [3-(4-oxo 4H-1benzopyrane-3-yl) acrylate] disodique (a) 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [4-oxo 4H-1-benzopyrane-3-carboxaldéhyde] On traite une solution sous agitation de 36 g de 1,3bis(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxyrropane dans 300 ml de diméthylformamide, par addition goutte à goutte de 100 ml d'oxychlorure de phosphore à 0oC. On laisse ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante, et on l'agite pendant environ 16 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace (4 litres) et on sépare par filtration la substance solide résultante (rendement : 43 g). On traite ensuite 34,9 g de cette substance solide brute avec une solution de 33 g de bisulfite de sodium dans 240 ml d'eau et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution totale. Une 'substance solide se sépare par cristallisation pendant le refroidissement. On filtre cette substance solide et on la fait recristalliser dans de l'éthanol aqueux ; on obtient ainsi 17,5 g du complexe -d'addition de bisulfite du 5,51-L(2-hydroxytriméthy- lène)-dioxygbist4-oso-4E-1-benzopyrsne-3-earboxaldéhyde]. Analye: C % H% Calculé pour C23 H18 O15 S2 Na2: 42,86 2,82 Trouvé : 42,4 3,1 On dissout 7,5 g de ce complexe dans 150 ml dteau et on ajuste à i le pH de la solution par addition d'acide chlorhy- drique concentré. Après chauffage au bain-marie bouillant pendant 5 à 10 minutes, un-précipité blanc commence à apparaître On sépare ce précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sè chue, et on obtient ainsi 4,0 g de 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène) dioxy] bis [4-oxo-4H-1-benopyrane-3-carboxaldéhyde] fondant à 239-241 C. Analyse: 0% Calculé pour C23 H16 O9 : 63,3 3,7 Trouvé : 63,2 3,9 (b) Acide 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [3-(4-oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl) -acryli que On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures, une solution de 2,0 g diacide malonique et de 1,04 g de 5,5'- 5(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] -bis [4-oxo-4H-1-benzopyrane-3carboxaldéhyde] dans 80 ml de pyridine. On élimine la pyridine sous vide et on triture la substance solide résiduelle avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on la sépare par filtration. On chauffe le résidu dans acide acétique et on le recueille de nouveau par filtration ; on obtient 0,7 g d'une substance solide jaune fondant au dessus de 320 . Analyse: C$ H% Calculé pour C27 H20 O11 (teneur en eau 1,4 *) : 61,4 4,0 Prouvé : 61,4 4,3 (c) 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] [3 (4-oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl) acrylte] disodique On fait réagir en chauffant légèrement dans 15 ml d'eau, 0,273 g d'acide 5,5' -[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [3 (4-oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl) acrylique] et 0,0882 g de bicarbonate de sodium. La substance rouge résultante est lyopnilisée en donnant 0,234 g d'une poudre de couleur rose. Analyse: C % H% Calculé pour C27 H18 O11 Na2 (teneur en eau 11,6 %) : 47,4 4,5 Trouvé : 47,4 4,3 Exemple 2 Acide 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène) -dioxy] bis [3-(4 oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl)-acrylique] On traite avec 0,5 g de bicarbonate de sodium une solution de 1,0 g de 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [3-(4 oxo-4H-1-benzopyrqano-3-yl) acrylate] diéthylique dans du dioxanne aqueux. On fait refluer la solution jusqu'à ee que la chromatographie en couche mince montre que l'hydrolyse est terminée, On la refroidit ensuite et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne 0,7 g d'un précipité blanc du composé indiqué dans le titre, qu'on sépare par filtration et qu'son seche (P. F. > 320 C). En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on peut aussi préparer les composés suivants Acide 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] bis [3-(4oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl) propionique]. Acide 7,7'-(heptaméthylène-dioxy) bis [3-(4-oxo-4H-1benzopyrane- 3-yl) acryliqeu]. REVENDICATIONS 1. Procédé de production drun composé de formule I (dans laquelle X est une chaîne aIkylénique en C3 à C7, éventuellement substituée par un groupe -OH et R1, R2' R3' R4 désignent tous de l1hydrogène ;ou bien une paire de symboles R1, R3 et une paire de symboles R2, R4 forment une liaison carbone-à-carbone et les symboles R1, R2, R3 et R4 restants représentent de l'hydrogène) ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste :: (a) à hydrolyser un composé de formule II (dans laquelle R1, R2, R3' R4 et X ont les définitions données ci-dessus et -COY est un groupe hydrolysable en un groupe -COOH), (b) à produire un composé de formule Ib (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) par (i) réaction d2un composé de formule III :: (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus), avec un composé de formule IV ou XI ou un ester ou sel de ce composé (formules dans lesquelles R représente un groupe phényle ou alkyle en C1 à C6) (ii) réaction dtun composé de formule III avec l'acide malonique ou un ester de cet acide et, dans le cas dtun ester, hydrolyse et décarboxylation du produit résultant ou (c) à produire un composé de formule Id : (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) par réduction d'un composé de formule lb comme défini ci-dessus, et le cas échéant à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. 2. Nouveau composé (ou ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique), caractérisé par le fait qu'il répond à la formule I (dans laquelle X est une chaîne alkylénique en C3 à , éventuellement substituée par un groupe -OH et R1, R2' R3 et R4 désignent tous de l'hydrogène, ou bien une paire R1, R3 et une paire R2, R4 forment une liaison carbone-à-carbone et les syni- boles R1, R2, R3 et R4 restants représentent de l'hy;drogène). 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le groupe -OXO- relie les positions 5,5' des noyaux de benzopyrone. 4. Composé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que les deux groupes -CR1 R2 CR3 R4 COOH sont identiques et représentent des groupes acide acrylique 5. Composé caractérisé par le fait -qu'il répond à la formule Ia (dans laquelle R1' R2, R3 et R4 ont les définitions données dans la revendication 1), ce composé existant également sous la forme de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 6. L'acide 5,5'-[(2-hydroxytrimàthylène)-dioxyl] bis [3 (4-oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl) acrylique], l'acide 5,5'-[(2-hydroxy triméthylène)-dioxyl] bis [3-(4-oxo-4H-1-benzopyrane-3-yl)-propionique3 ou acide 7,7'-(heptaméthylènedioxy) bis [3-(4-oxo-4H-1-ben- zopyrane-3-yl)acrylique], suivant la revendication 2. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé patte falot quZil se présente sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceuti 8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que le sel est le sel disodique. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que le diamètre moyen de ses particules est de 0,01 à 10 microns. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant 1 tune quelconque des revendications 2 à 9 comme-ingrédient actif, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharma ceutique. 11. A titre de produits industriels nouveaux, des composés de formule III suivant la revendication 1.