Brevet FR2232320A1 — publié le 19750103

La présente invention-a pour objet de nouveaux 4-alcoyl-amino-uracyles répondant à la formule générale I, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux et organiques pharmacologiquement compatibles formule dans laquelle R1 et/ou R2 représentent l'hydrogène, des restes alcoyle à charnu linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés, comportant au plus 6 atomes de carbone, pouvant éventuellement être substitués par un groupe éther , hydroxy ou -NR6R7, R6 et/ou R7 représentant l'hydrogène, des restes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés, comportant au plus 4 atomes de carbohe, ainsi que cyclo-alcoyle, R3 l'hydrogène, un reste alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturé ou non saturé ou un groupe aralcoyle, aryle, cyclo-alcoyle, halogène, nitro, amino acyl-amino, formyle, R4 et R5 l'hydrogène, des restes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés, comportant au plus 6 atomes de carbone, qui sont éventuellement interrompus par un hétéro-atome et peuvent former un noyau hétérocyclique. L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale 1, caractérisé en ce que a) l'on fait réagir des 4-halogéno-uracyles substitués de façon correspondante répondant à la formule générale II sur des amines substituées de façon correspondante répondant à la formule III formules dans lesquelles R1, R2 X3, R4 et R5 ont la significa- tion précitée, et Hal est un halogène, en particulier le chlore, ou bien b) l'on introduit dans des 4-alcoylamino-uracyles répondant à la formule générale IV les substances R3 correspondants qui ont la signification indiquée plus haut, de façon connue en soi, en position 5, ou bien c) l'on fait réagir les 4-amino-uracyles substitués de façon correspondante répondant à la formule générale V sur des chlorhydrates d'amine répondant à la formule générale V1 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification cidessus. On connaît déjà en soi des mécanismes réactionnels correspondants, par exemple par les sources bibliographiques suivantes : J. Org. Chem. 16 (1951), pages 1879 à 1890 et J. Liebigs A. 692 (1966) , pages 134 à 150. On peut préparer des sels avec des acides minéraux et organiques pharmacologiquement acceptables de façon courante en dissolvant la base dans des solvants organiques (par exemple, de l'éthanol) et en ajoutant la quantité d'acide nécessaire. L'invention est décrite avec davantage de détails dans les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 1,3-di-n-butyl-4-(ss-hydroxy-éthyl)-amino-uracycle a) On fait bouillir au reflux 40 minutes dans 500 ml d'é- thanol 181,0 g (9,71 mole) de 1,3-di-n-butyl-4-chloro-uracycle avec 256,5 g (4,2 moles ) d'éthanolamina. On filtre à la trompe les cristaux précipités dans la solution refroidie et on les fait recristalliser dans de l'eau. On obtient 191,6 g (97 Sb-) de la théorie de 1,3-di-n-butyl-4-(ss-hydroxy-éthyl)-amino-uracycle d'un point de fusion de 115 à 117,5 C. Analyse C H N Calculé 59,30 8,90 14,82 Trouve 59,22 8,84 14,73 Résonance magnétique nucléaire 6,5 millionièmes (parties par million,ppm) (Triplet, 1 proton) 4,8 ppm (triplet, 2 protons) 3,0 à 3,7 ppm (multiplet, 8 protons) 0,9 à 1,5 ppm (multiplet, 14 protons) Infra-rouge : 3.250, 1.682, 1.610, 1.575, 1.540 cml Ultra-violet : 268 microns, E a = 784,0 (CH3CH) lem b) On fond 17 heures à 15000 4,78 g (0,02 mole) de 1 3-di-n-butyl-4-amino-uracyle avec 0,24 g (O,Q4 mole) d' amino- éthanol et 0,19 g (0,02 mole) de chlorhydrate 'amino-éthanol, On reconnaît la fin de la réaction au fait qu'il ne s'échappe plus d'ammoniac. Après refroidissement, on filtre les cristaux à la trompe et on les recristallise dans de 11 eau ou un mélange benzène/éther de pétrole. Point de fusion : 111 à 117 C Rendement : 4,0 g - 71 % de la théorie Dans cet exemple, le mode d'exécution selon le paragraphe a) correspond à la variante a) du procédé revendiqué, tandis que le mode de réalisation du paragraphe b) explique la variante c) du procédé revendiqué. Exemple 2 1,3-di-n-butyl4-(ss-p-toluène-sulfonyl-éthyl)-amino-uracyle On dissout 10 g (0,0354 mole) de 1,3-di n-butyl4-chloro-uracyle et 7,4 g (0,0388 mole) de sulfochlorure de p-toluène dans 100 ml de pyridine et on laisse reposer assez longtemps (environ 72 heures) à -2O0C.On achève le traitement du mélange réactionnel de façon courante. L'ester d'acide toluène-sulfonique précipite en donnant de l'eau, on le filtre à la trompe et on le reistallise dans un mélange méthanol-H2O. On obtient 7,5 g (49 % de la théorie) de 1,3-di-n-butylA-(ss-p-toluènesulfonyl-éthyl)-amino-uracyle d'un point de fusion de 102 à 103,50C. Analyse : C H N Calculé 57,63 7,14 9,60 7,33 Trouvé 57,11 7,18 9,26 7,35 57,20 7,05 9,21 7,37 Résonance magnétique nucléaire 7,8 - 7,3 ppm (2 doublets, 4 13rotons) 5,9 ppm (Singlet, 1 Proton) 4,7 ppm (Singlet, 1 Proton) 4,3 - 3,4 ppm (Multiplet, 8 Protons) 2,5 ppm (Singlet, 3 Protons) 1,5 - 0,9 ppm (Multiplet, 14 Protons) Infra-rouge 5260, 1682, 1610, 1575, 1540, 1350, 1170 cml Exemple 3 1,3-diméthyl-4-(2-hydroxyéthyl-pipérazinyl-( 1)-uracyle On dissout 87,3 g (0,5 mole) de 1,3-diméthyl-4-chlorouracyle et 180,0 g (1,38 mole) de 1-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazine dans 300 ml d'éthanol et l'on chauffe 2 heures au reflux.Après refroidissement, il précipite des cristaux que l'on filtre à la trompe. On recristallise le produit brut dans un mélange éthanol/éther de pétrole. On obtient 107 g (80 % de la théorie) de 1,3-diméthy1-4-(2-hydroxyéthyl-pipérazinyl-(1)-uracyle d'un point de fusion de 120 à 12100. Analyse : C H N Calculé : 53,72 7,49 20,82 Trouvé : 53,86 7,35 20,82 Résonance Magnétique nucléaire 5,2 ppm (Singlet, 1 Proton) 3,6-3,8 ppm (Triplet, 2 Protons) 3,4-3,5 ppm (2 Singlet, 6 protons) 2,5 - 3,2 ppl (Multiplet, 11 Protons) Infra-rouge 3140, , 2990, 2890, 2830, 2 25, 2415 , 1690 1635, 1590 cm-1 Exemple 4 1,3-di-isopropyl-4-(2-hydroxyéthyl-pipérazinyl(l)(-uracyle) On dissout 23,0 g (0,1 mole) de 1,3-di isopropyl-4-chlorouracyle dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 32,5 g (0,25 mole) de l-(2-hydroxyéthyl)-pi pérazine et l'on fqit encore bouillir au reflux le mélange 45 minutes. Après refroidissement, on additionne lentement le mélange réactionnel d'acide acétique et l'on filtre a' la trompe le produit brut obtenu. Après recristallisation dans un mélange acide acétique/éther de pétrole, on obtient du 1,3-di-isopropyl4-(2-hydroxyéthyl-pipérazinyl-(1)-uracyle, dans un rendement de 62 %. Point de fusion : 128 à 12900 Analyse : C H N Calculé : 59,23 8,70 17,27 Trouvé : 59,05 8,48 16,85 59,04 8,52 16,99 De façon correspondante, on prépare les composés énumérés dans le tableau I ci-dessous selon la variante a) du procédé revendiqué. TABLEAU I N de l'Ex- R1 R2 R3 R4 +R5 P.F. C Rendeemple (Solvant de cristallisation) ment 5 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 94 #N-CH3 Ethanol/éther de pétrole 54 % #CH2 - CH2 6 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 Ethanol #N-CH2-CH2-CH3 #CH2 - CH2 7 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 123,0 - 124,0 76 % #N-CH2-# Ethanol #CH2 - CH2 8 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 137,0 - 138,0 77 % #N-CH2-CH-CH3 Ethanol #CH2 - CH2 OH Tableau I (suite) N de l'Ex- R1 R2 R3 R4 +R5 P.F. C Rendeemple (Solvant de cristallisation) ment 9 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 120,0 -121,0 #N-CH2-CH2-CH Ethanol/éther de pétrole 80 % #CH2 - CH2 10 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 Ethanol/éther de pétrole 70 % #N-CH2-CH2-NH2 #CH2 - CH2 11 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 123,0 - 124,0 50 % #N-CH2-CH2-CH2-NH2 Ethanol #CH2 - CH2 12 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 #O 149,0 - 150,0 77 % #N-C Ethanol #CH2 - CH2 #OC2H5 13 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 O 249.0 - 251,0 44 % #N-#-C-CH3 Ethanol #CH2 - CH2 14 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 #N-# Ethanol #CH2 - CH2 cristallin Tableau I (suite) N de l'Ex- R1 R2 R3 R4 +R5 P.F. C Rendeemple (Solvant de cristallisation) ment 15 CH3 CH3 H #CH2 - CH2 Ethanol cristallin/ #N-#-Cl acide acétique #CH2 - CH2 CH3 16 i-C3H7 i-C3H7 H #CH2 - CH2 128,5 - 130,0 #N-CH3 Benzine 40/60 78 % #CH2 - CH2 " 100/140 17 i-C3H7 i-C3H7 H #CH2 - CH2 98,0 - 99,0 #N-CH2-CH2-CH3 Benzine 40/60 62 % #CH2 - CH2 Ether 18 i-C3H7 i-C3H7 H #CH2 - CH2 122,0 - 123,0 #N-CH2-# Ester acétique 56 % #CH2 - CH2 19 i-C3H7 i-C3H7 H #CH2 - CH2 147,0 - 148,5 #N-CH2-CH-CH3 Acétone 8 29 % #CH2 - CH2 OH Ethanol 2 Tableau I (suite) N de P.F. C Rende1' Ex- R R R R4 + R5 (Solvant de cristallisation ment emple 20 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 O 114,0 - 116,0 # #N-O Benzine 100/140 #9,5 63 % CH2-OH2 OC2H5 Méthanol # 0,5 21 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 158,5 - 159,5 # #N-# Ethanol 62 % CH2-CH2 22 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 H3CO 157,0 - 158,0 # #N-# Ethanol 51 % CH2-CH2 23 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 186,0-188,0 # #N-#-C-CH3 Méthanol 30 % CH2-CH2 # Benzine 40/60 O 24 C4H9 C4H9 H CH2-CH2 142,0-144,0 63 % # #N-CH3 Ester acétique CH2-CH2 Ether de petrole Tableau I (suite N de P.F. C Rende1' Ex- R R R R4 + R5 (Solvant de cristallisation ment emple 25 C4H9 C4H9 H CH2-CH2 Chlorhidrate : 60 % # #N-OH2-# 208,0 - 210.0 CH2-OH2 Ethanol/éther de pétrole 26 C4H9 C4H9 H CH2-CH2 O # #N-O Huile 42 % CH2-CH2 OC2H5 dist. 27 C4H9 C4H9 H CH2-CH2 140,0 - 141,0 # #N-#-C-CH3 Méthanol 4/ 57 % CH2-CH2 # Ether 6 O 28 C4H9 C4H9 H H (CH2)3-OH 120,0 - 122,0 41 % Ethanol/eau 29 i-C3H7 H CH2-CH2 125,0 - 127,0 i-C3H7 # #N-#-OCH3 Ethanol/éther 65 % CH2-CH2 30 i-C3H7 H CH2-CH2 181,0 -183,0 75 % i-C3H7 # #N-CH-#-Cl Ethanol CH2-CH2 C6H5 Tableau 1 (suite) N de R R R R4 + R5 P.F. C Rendel'Ex- (Solvant de cristallisation) ment 31 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 156,0 - 157,5 # #N-# Ester acétique 68 % CH2-CH2 N 32 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 140,0 -141,0 # #N-# Benzine 60 % CH2-CH2 CF3 33 i-C3H7 i-C3H7 H CH2-CH2 171,0 - 172,0 # #N-# Isopropanol/éther 65 % CH2-CH CH3 34 i-C3H7 i-C3H7 H H CH2-CH2-OH 175,0-176,0 Ethanol 94 % 35 CH3 CH3 H CH2-CH2 205,0 -206,0 # #N-# Méthanol 65 % CH2-CH Tableau I (suite) N de l'Ex- R R R R4 + R5 P.F. C Renemple (Solvent de cristallisation) dement 36 CH3 CH3 H CH2-CH2 189,0 - 191,0 58 % # #N-# Méthanol CH2-CH 37 CH3 CH3 H CH2-CH2 175,0 63 % # #N-CH-#-Cl Méthanol CH2-CH2 C6H5 38 CH3 CH3 H CH2-CH2 OCH3 193,0 - 194,0 # #N-# Méthanol 62 % CH2-CH 39 CH3 CH3 H CH2-CH2 164,0 - 165,0 # #N-# Méthanol 65 % CH2-CH Les nouveaux composés présentent une ac tion pharmacologique multiple, dont il y a lieu de citer, comme propriétés remarquables, lteffet sur la.cholérèse et la diurèse. En outre, ces composés interviennent par abaissement du niveau de cholestérol dans le sérum du sang au métabolisme du choles térol. Grâce à leur faible toxicité, les nouveaux composés représentent, par suite, un progrès par rapport à des substances agissant dans le même sens. En conséquence, l'invention a également pour objet des médicaments earactérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon la formule I ou un sel pharmacologiquement ac ceptable d'un tel composé, comme substance active. En outre, des médicaments de ce genre peu vent renfermer des substances vectrices usuelles et d'autres ad juvants, tels que des substances saporifiques, des lubrifiants eh des colorants. On a réuni dans le tableau II ci-dessous des propriétés pharmacologiques importantes de certains 4-alcoyl amino-uracyles selon l'invention. TABLEAU II Exem- Toxicité provisoire Effet chol. Effet diur. ple DL50/DL5 (doses léthales) P.O. Rats dose plus petite do mg/kg Souris se à effet si- mg/kg rats gnificatif mg/kg ---- p.O. (paren- I.V.(intra gnificftif1flgMg thérale) veineuse) 7 > 500 62/38 16 > 1000/ > 1000 74/51 80 20 > 500 32 18 > 1000/ > 1000 250/152 23 > 1000 270/165 4 > 1000 354/276 2 > 1000/ > 1000 200 - Qantité + 27% 9 > 1000/ > 1000 1300/795 32 1 > 1000/ > 1000 142/110 Quantité + 26 % + Na + 25 % K+ On a effectué en outre différentes recherches biochimiques du type ci-dessous 1) Influence de la substance sur le niveau seruin-cho- lestérol de rats à jeun. Dans une dose de 100 mg/kg appliquée oralement, le composé diminue , après une seule application, le niveau sérum-cholestérol de rats restés à jeun 24 heures de façon significative par rapport à une série de témoins. Cet efet s'étend à l'intervalle de temps d'observation total de 26 heures Les résultats obtenus sont ressemblés graphiquement dans le tableau III ci-dessus et reproduits graphiquement sur la figure 1 TABLEAU III n Heures après application 0 4 8 26 Composé de l'exemple 1 100 mg/kg 29 94,0 82,6* 79,5 75,3 orale (susp. méthocel) Abaissement du cholestérol en % du nombre total d'animaux d - 92,6 84,6 84,0 ** Methocel (échantillon de contrô- le sans substance active) 4 ml/kg Orale 29 97,0 90,7 84,4 7E,4 1) P inférieur à 0,05 Solution aqueuse de méthyl-cellulose (0,6 % poids/volume), qui renferme en outre 0,9 % en poids/volume de NaCl et 0,5 % (poids/volume) d'un agent gélifiant (produits de poly-ad dition d'oxyde d'éthylène). 2) Effet du composé de l'exemple 1 sur le niveau du cholesté rol dans le sérum chez des rats hypercholestériqes (expé rience prophylactique) La substance diminue un niveau de cholestérol dans le sérum exagéré par nourriture grasse (teneur en cholestérol 2 %) au cours d'une administration prophylactique effectuée pendant la durée expérimentale totale de 11 jours. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau IV ci-dessous et reproduits graphiquement su:e la figure 2. TABLEAU IV n - Alimentation régime gras O jour 3 jours 7 jours 11 jours Composé de ltexemple 1 100 mg/kg (susp.méthocel) 1 fois par jour (orale) 10 89,4 470,9 1360,3 1452,5 Methocel (échantillon de non trôle sans substance active) 4 ml/kg une fois par jour administration orale 10 89,4 518,7 1577,8 1709,5 Diminution de cholestérol en % par rapport au contrôle - 9,2 13,7 15,0 R E V E N D I C A T I O G N S 1. 4-alcoyl-amino-uracyles répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels avec des acides minéraux et organiques formule dans laquelle R1 et/ou R2 représentent 11 hydrogène, des restes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés comportant au plus 6 atomes de carbone, qui peuvent éventuellement être substitués par un groupe éther hydroxy ou -NRGR7, où R6 et/ou R7 représentent l'hydrogène, des restes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés, comportant au plus 4 atomes de carbone, ainsi que cyclo-alcoyle, R représente l'hydrogène, un reste alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé ou bien un groupe aralcoyle, aryle, cyclo-alcoyle, halogène, nitro, amino, acylamino, formyle, R1 et R5 représentent l'hydrogène, des restes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés, comportant au plus 6 atomes de carbone, pouvant être éventuellement interrompus par un hétéro-atome et pouvant former un noyau hétérocyclique. 2. Procédé de préparation de composésselon la revendiation 1, formule (Ï), caractérisé en ce que a) l'on fait réagir des 4-halogéno-uracyles substitués de façon correspondante répondant à la formule générale II sur des amines substituées de façon correspondante, répondant à la formule générale III dans lesquelles R1 R, R3, R et R5 ont la signification indiquée plus haut et Hal représente un halogène, en particulier le chlore, ou bien b) on introduit dans des 4-alcoylamino-uracarles répondant à la formule générale IV les substituants R3 correspondants qui ont la signification indiquée plus haut, de façon connue en soi, en position 5, ou bien c) On fait réagir des 4-amino-uracyles substitués répondant à la formule générale V sur des chlorhydrates d'amines substitués de façon correspondante répondant à la formule générale VI dans laquelle R1, R21 R3, R4 et 55 ont la signification cidessus. 3. Médicament abaissant le taux du colesté- rol dans le sérum, caractérisé en ce qu'il contient un com- posé selon la revendication 1, formule (I), ou des sels de celui-ci pharmacologiquement acceptables, comme subwtance active.