Brevet FR2207707A1 — publié le 19740621

L'invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, concerne de nouveaux dérivés de l'acide pyrrolidone 2 carboxylique 5. Ils sont utiles notamment comme médicaments possédant une action hypnotique et sédative. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, administrables par voie orale, rectale et parentérale. Les nouveaux dérivés répondent à la formule générale R pouvant être - O - CH2 - C Cl 3 2 O - CH2 - C Br3 - NH - CH(OH) - C C13 - NH - CH(OH) - C Br3 - NH - CH2 - CGC) R1 L'invention concerne également les sels avec les acides thérapeutiquement acceptables de dérivés ayant un groupe aminé libre et les stéreoisomères L ou DL selon l'acide de départ utilisé. R' peut etre un alcoyl inférieur ou un hydrogène. Préparation (Mode opératoire général) Les nouveaux dérivés peuvent être préparés selon plusieurs protocoles opératoires Méthode A L'acide pyrrolidone 2 carboxylique 5 est traité par un agent chlorant (chlorure de thionyle, chlorure d'oxalyle) pour conduire au chlorure d'acide correspondant (Cf. Marion et Hill - JACS 76,2329,1954). Ce chlorure d'acide peut alors être condensé avec les amines ou le alcools correspondants pour conduire aux esters et amides énumérés. Méthode B Cette méthode consiste à introduire successivement une mole d'acide pyrrolidone 2 carboxylique 5, 100 cm3 de pyridine anhydre et une mole de trichloroéthanol par exemple dans 1 litre de dioxanne. Sous agitation, est ajoutée lentement une solution constituée par une mole de dicyclohexyl carbodiimine dans 500 cm3 de dioxanne. La dicyclohexylurée cristallise au fur et à mesure de sa formation. Après l'avoir maintenu pendant 12 heures à OOC, le mélange réactionnel est traité par du chlorure de méthylène ; la quantité stoechiométrique de dicyclohexyl urée est éliminée par filtration. La phase organique est ensuite traitée successivement par l'acide chlorhydrique normal, de l'eau distillée, une solution aqueuse bicarbonatée à 5 % et enfin par de l'eau distillée à nouveau. Le solvant est évaporé et l'huile résiduelle est traitée avec de l'éther isopropylique : le pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2'2'2' éthyle cristallise. Méthode C Cette méthode consiste à traiter une quantité stoechiométrique de pyrrolidone 2 carboxylate 5 d'éthyle par une amine et lorsque l'amine est un liquide à point d'ébullition élevé (exemple : picolylamine) on peut opérer en l'absence de solvant et à température élevée. Le mélange réactionnel est extrait au méthanol bouillant, après concentration et refroidissement, l'amide correspondant est récupéré sous forme cristallisée. Ont été préparés les dérivés suivants, cités à titre indicatif mais non limitatif Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 212121 éthyle (R = - O - CH2 - C C13) Ce nouveau dérivé peut être préparé selon les méthodes A ou B. Formule brute : C7H8C13N03 Poids moléculaire : 260,5 Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs insolubles dans l'eau, solubles dans l'éthanol, le dimethylacétamide et le propylène glycol. Point de fusion : 1300 C Chromatographie sur plaque (Gel de Silice) solvant de migration : benzène - dioxanne - acide acétique (90/25/4) révélation : vapeurs d'iode Rf : 0,62. Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tribromo 2 2 2 éthyle : (R = - O - CH2 - C Br3) Ce nouveau dérivé peut entre préparé selon les méthodes A et B. Formule brute : C7H8Br3N03 Poids moléculaire : 394 Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs insolubles dans liteau, solubles dans l'éthanol, la methylpyrrolidone, le diméthylacétamide et le propylène glycol. Point de fusion : 1380C Chromatographie sur plaque : (Gel de silice) solvant de migration : benzène/dioxanne/acide acétique (90/25/4) Révélation : vapeurs d'iode Rf : 0,54. N (Pyridyl 3' methyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 Ce nouveau dérivé peut être préparé selon les méthodes B et C. Formule brute : CllHl3N302 2 Poids moléculaire : 219,2 Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs solubles dans l'eau, l'éthanol et le propylène glycol. Point de fusion : 1870C Chromatographie sur plaque (Gel de Silice) Solvant de migration : butanol/acide acétique/eau (6/2/2) Révélation : vapeurs d'iode Rf : 0,27 N (trichloro 2' 2' 2' hydroxy 1' éthyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 (R = - NH - CH OH - C C13) Selon la méthode C, en traitant le pyrrolidone 2 carboxylate 5 d'éthyle par une solution méthanolique d'ammoniac, on obtient l'amide qui traité au reflux en suspension dans le chloral, permet d'obtenir le nouveau dérivé qui peut être purifié par lavage à l'acétone. Formule brute : C7H9Cl3N2O3 Poids moléculaire : 275,5 Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs insolubles dans lteau, peu solubles dans l'éthanol et le propylène glycol, solubles dans la methyl pyrrolidone et le dimethyl acétamide. Point de-décomposition : 225-2300C Chromatographie sur plaque (Gel de Silice) Solvant de migration : butanol/acide acétique/eau (6/2/2) Révélation : vapeurs d'iode Rf : 0,75 N (éthyl carboxy methyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 (R = - NH- - CH2 CGC) CH2 CH3) Ce nouveau dérivé est préparé selon la méthode B précédemment décrite. Formule Brute : C9H14N204 Poids moléculaire : 214,2 Caractères organoleptiques et de solubilité : cristaux blancs solubles dans l'eau et l'éthanol, insolubles dans- l'éther. Point de fusion : 950C Chromatographie sur plaque (Gel de Silice) Solvant de migration : butanol/acide acétique/eau (6/2/2) Révélation : vapeurs d'iode Rf : 0,59 Pharmacologie La toxicité aiguë de ces dérivés a été recherchée sur la souris et s'est révélée assez basse Résultats (souris) - Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2'2'2éthyle DL 50/per os 1780 mg/kg DL 501I.P. 1330 mg/kg - Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tribromo 2'2'2'éthyle :: DL 50/per os 2370 mg/kg DL 50/I.P. 1330 mg/kg - N (pyridyl 3' methyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 DL 50/per os supérieure à 5 g/kg DL 50/I.V. supérieure à 3 g/kg - N (trichloro 2' 2' 2' hydroxy 1' éthyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 DL 50/per os supérieure à 3 g/kg - N (éthyl carboxy methyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 DL 50/per os supérieure à 3 g/kg L'étude pharmacologique de ces différents dérivés a été plus spécialement orientée dans le domaine du Système Nerveux Central après avoir au préalable vérifié que l'hémodynamique n'était pas perturbée aux doses actives. L'effet sur le comportement a été étudié par les réactions de l'animal au test dit "Rota-Rod" et par l'étude du réflexe de redressement. L'activité sur le Système Nerveux Central a été étudiée par l'incidence sur la narcose barbiturique et le pouvoir anticonvulsivant par la protection que confèrent ces produits vis-à-vis des crises induites par le pentétrazol et la nicotine. Sont donnés à titre indicatif quelques résultats expérimentaux Tableau I Etude du Comportement (voie orale) Réflexe Hypoactivité de Rota-Rod D E R I V E S redressement Index Index Index DMa 50 Théra- DE 50 Théra- DE 50 Théra mg/kg peuti- mg/kg peuti- mg/kg peuti que que Pyrrolidone 2 carboxylate de tri bromo 2' 2'2'éthyîe 56 42 562 4,21 422 5,6 Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tri chloro 2'2'2'éthyle 56 32 316 5,6 562 3 N (Pyridyl 3' methyl) pyrrolidone 3 carboxamide 5 450 1 1000 1400 (trichloro 2' 2' 2' hydroxy 1' éthyl) pyrrolidone 2 carboxa- 500 1000 1700 nide 5 N (éthyl carboxy methyl) pyrroli done 2 carboxamide 5 400 1000 1200 Tableau II Etude du comportement (Voie intra-périto Réflexe Hypoactivité de Rota-Rod D E R I V E S redressement Index Index Index DMA 50 Théra- DE 50 Théra- DE 50 Théra peuti- mg/kg peuti- mg/kg peuti que que Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tri bromo 2 2 2 éthyle 56 23,7 300 4,4 110 12 Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tri chloro2 2 2 éthyle 56 23 300 4,4 140 9,5 N (trichloro 2' 2' 2' hydroxy 1' éthyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 350 Tableau III Narcose barbiturique Pouvoir anticonvulsivant % de variation de la Pentétrazol Nicotine D E R I V E S Dose durée du sommeil Dose mg/kg Voie rec- Voie ora %de mor- 7. de con tale tale le mg/kg talité yulsions tiques Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tribromo 2'2'2'éthyle 300 + 49 300 70 25 Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2'2'2'éthyle i 300 + 66 1 300 20 0 N (trichloro 2'2'2' hydroxy 1' ethyl) pyrrolidone 2 300 + 8,7 ' + 27 300 60 O carboxamide 5 Chloral 100 + 16 150 50 33 Après s'être assuré de la parfaite tolérance de ces produits des essais cliniques ont été entrepris pour vérifier principalement leur action hypnotique et sédative. Dans la majorité des cas les résultats ont été satisfaisants et la tolérance gastrique a été parfaite. Sont données à titre indicatif les formules de produits ayant fait ltobjet des essais cliniques mentionnés Comprimés s.l.f. : Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2 2'2' éthyle 200 mg Excipients q.s.p....................... 1 comprimé. Comprimés s.l.f. Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tribromo 2 2'2 éthyle 200 mg Excipients q.s.p 1 comprime. Suppositoires s.l.f. Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2 2' 2'éthyle 300 mg Excipients q.s.p..................... 1 suppositoire de 2 g. Granulés s.l.f. Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2'2 2 2'éthyle 5 g Excipient aromatisé q.s.p 100 g de granulés. Soluté injectable (IM) s.l.f. N(trichloro 2' 2' 2' hydroxy 1' éthyl) pyrrolidone 2 carboxamide 150 mg Excipient huileux q.s.p................................... 2 ml Il est bien évident que l'invention concerne également les formes pharmaceutiques administrables par voie orale rectale et parentérale dans lesquelles aux principes actifs mentionnés et faisant liobjet de la présente invention peuvent autre associés d'autres principes actifs venant utilement compléter leur action thérapeutique. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide pyrrolidone 2 carboxylique 5 répondant à la formule générale suivante R pouvant etre - 0 - CH2 - C C13 2 - CH2 - C Br3 - NH - CH(OH) - C Cl3 - NH - CH(OH) - C Br3 - NH - CH2 - C0O R' (R' pouvant etre un alcoyl inférieur ou un hydrogène) 2. Plus particulièrement les dérivés selon la revendication 1. ainsi définis : - Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de trichloro 2'2'2' éthyle - Pyrrolidone 2 carboxylate 5 de tribromo 2'2'2'éthyle - N (Pyridyl 3' methyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 - N (trichloro 2' 2' 2' hydroxy 1' ethyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5 - N (ethyl carboxy methyl) pyrrolidone 2 carboxamide 5. 3. Procédé de préparation des composés chimiques objet des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide pyrrolidone 2 carboxyli que 5 ou ses dérivés (chlorure ou ester éthylique) avec une amine ou un alcool choisi parmi les dérivés trihalogeno 111 alcanols et les pyridyl methyl amines. 4. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment comme sédatif et hypnoti que, les produits faisant l'objet des revendications 1 et 2. 5. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les pro duits faisant l'objet des revendications 1 et 2. 6. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 administrables par voie orale, rectale et parentérale. 7. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 5 et 6 dans les quelles les produits objet de la revendication 1 et 2 sont associés à d'au tres principes actifs tels que vitamines, antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.