Brevet FR2220531A1 — publié le 19741004

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de composés de formule générale I dans laquelle Z est un groupement de type nucléaire alicyclique, aromatique ou hétérocyclique éventuellement mono- ou poly-substitué. Ce procédé met en oeuvre l'acide amino-6-pénicillanique (6-APA) et un chlorure d'acide de formule Z-COC1 dans laquelle Z a la signification précédente. Les composés obtenus en mettant en oeuvre le procédé qui fait l'objet de la présente invention constituent des agents antibactériens et des agents thérapeutiques aussi bien dans le domaine vétérinaire qu'humain, spécialement dans le traitement des maladies infectieuses provoquées par les bactéries Gram-positives et Gram-négatives. On connait plusieurs procédés de préparation de pénicillines par synthèse. Dans les brevets britanniques NO 873 049 et 980 777, l'agent d'amidation est un chloroformiate d'alcoyle, dans le brevet français NO 1 450 386 1 'agent est le chlorure de N,Ndiméthylchloroforminium; d 'autres brevets préconisent 1 'utilisa- tion du chlorure de chlorosulfinyloxy-N,N-diméthylforminium comme agent d'amidation (complexe obtenu par réaction du chlorure de thionyle et du diméthylformamide). Cependant tous ces procédés n'ont pas un caractère général et ne sont valables que dans le ca dre d'applications bien déterminées.De plus leurs rendements sont souvent décevants et il est nécessaire de procéder à des opérations complémentaires pour obtenir des produits purs. La présente invention a pour but de pourvoir à un nouveau procédé de préparation de pénicillines de synthèse qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les procédés antérieurement connus visant au même but, notamment en ce qu'il permet un abaissement notable du prix de revient des pénicillines, en réduisant au minimum les opérations onéreuses d'isolement et de purification et en ce qu'il augmente le rendement de transformation de l'acide en chlorure ainsi que celui de la conden sation qui aboutit aux composés de formule I. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de pénicillines de synthèse, plus spécifiquement un procédé de préparation de dérivés de l'acide amino-6-pénicillanique (6-APA)qui répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle Z est un groupement du type nucléaire alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, éventuellement mono- ou polysubstitué, caractérisé en ce qu'au cours d'une première phase on prépare un chlorure d'acide de formule Z - COC1 dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus, par réaction d'un acide approprié Z-COOH avec un agent de chloruration, dans un milieu solvant constitué par l'hexaméthylphos- photriamide (HMPT), et en ce qu'au cours d'une deuxième phase l'on fait réagir le chlorure d'acide obtenu au cours de la phase précédente, avec l'acide amino-6-pénicillanique, dans le même solvant HMPT, pour obtenir le composé de formule I ci-dessus à un degré de pureté et de spécificité suffisant pour ne pas nécessiter d'opérations complémentaires de purification. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la réaction de l'agent de chloruration sur 1 'acide Z-COOH en milieu HMPT a lieu à une température comprise entre -100C et 400C. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'agent de chloruration mis en oeuvre dans la première phase du procédé est constitué par de l'oxychlorure de phosphore et/ou du pentachlorure de phosphore. Le procédé mis en oeuvre présente l'avantage de garder intacte la liaison lactame du 6-APA, il devient alors possible de réaliser le couplage de n'importe quel acide, possédant même un autre groupement fonctionnel, avec le 6-APA. L'acide chlorhydrique libéré dans la réaction d'amidation est immédiatement neutralisé par la basicité du milieu constitué par le HMPT, et cela durant toute la durée de l'acylation. Dans le cas présent, lorsque l'agent chlorurant est le pentachlorure de phosphore, il y a dans le milieu réactionnel formation d'un complexe très réactif avec le HMPT. Cet intermédiaire est responsable de la transformation de l'acide en chlorure dans des conditions douces et de stabilité satisfaisante, selon le schéma l'eau formée réagissant sur l'oxychlorure de phosphore pour libérer de l'acide chlorhydrique immédiatement neutralisé par le HMPT. L'acide de formule générale Z-CQOH est avantageusement transformé en chlorure à une température comprise entre -10 C et 400C en présence au miniir m de quinze équivalents du solvant basique HMpT. Une agitation efficace, qui favorise le contact, réduit le temps de réaction. Dans ce couplage il est possible d'utiliser le 6-APA sous forme de ses sels d'ammonium ou de ses sels alcalins. L'utilisation de l'acide alpha-aminophénylacétique pour l'obtention de l'alpha-aminobenzylpénicilline montre que le pto- cédé objet de ce brevet est stéréospécifique. Ainsi l'utilisation de acide D (-) alpha-amino-phénylacétique de configuration R conduit à l'acide D (-) alpha-amino phénylacétamido- 6-pénicillanique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortent de la description qui va suivre. La présente invention vise particulièrement le nouveau procédé de -préparation de pénicillines de synthèse conforme aux dispositions qui précèdent, ainsi que les moyens propres à la mise en oeuvre de ce procédé. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, dans lequel ontrouvera des exemples de préparation de pénicillines de synthèse à l'aide du procédé qui fait 1 'objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une- limitation. EXEMPLES La structure des pénicillines préparées conformément à la présente invention a été vérifiée au spectre infrarouge, par chromatographie sur papier et/ou en couches minces et par comparaison avec des échantillons préparés par d'autres procédés déjà connus. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 2 1 muni d'un thermomètre, d'un agitateur efficace et éventuellement d'untube desséchant de chlorure de calcium relié à un piège à eau pour éviter la pollution atmosphérique par un éventuel dégagement d'acide chlorhydrique, on verse une mole de phénylglycocolle dans 600 ml de HMPT (l'utilisation du chlorhydrate ne modifie ni le cours de la réaction ni les rendements), puis une mole de pentachlorure de phosphore en prenant soin de refroidir à -50C. On laisse l'agitation se poursuivre pendant 5 heures. On verse alors une solution de 1,05 mole de 6-APA dans 500 ml de HMPT en refroidissant à -100C. L'addition se fait aussi rapidement que possible en veillant à maintenir constante la température. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à une température comprise entre -50C et lO0C. On ajoute enfin une solution refroidie de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le pH soit ajusté à 6. On filtre et on évapore le solvant sous pression réduite en veillant à ne pas dépasser la température de 450C. Le produit final obtenu est une poudre blanche amorphe. On vérifie l'absence de 6-APA et d'acide de départ par chromatographie sur papier et on identifie la substance avec un échantillon d'ampicilline par son spectre IR. Le rendement est de 93 %. EXEMPLE 2 On verse du pentachlorure de phosphore (1 mole) dans 600 ml de HMPT à -50C. On agite pendant une heure. On introduit alors une mole d'acidevalpha-aminophénylacétique, on poursuit l'agitation pendant 4 heures, puis l'on poursuit l'opération comme décrit à l'Exemple 1. Le rendement est de 93 % par rapport à la stoechiométrie. EXEMPLE 3 Dans le cas de l'acide alpha-aminoparahydroxyphényl-acéti- que, l'oxychlorure de phosphore est avantageusement mis en oeuvre conformément au mode opératoire décrit à l'Exemple 1. La mise en oeuvre d'une plus grande quantité de POC13 dans ce cas, n'augmente pas le rendement mais conduit à un produit de qualité inférieure. On a réuni dans le tableau ci-dessous les conditions opératoires mises en oeuvre pour l'obtention de quelques pénicillines de synthèse données à titre d'exemples non limitatifs. TABLEAU Groupement Z :T C Agents de Rdt % -Cilline :chloruration: &alpha;-amino-benzyl (+) -5 PCl5,POCl3m 93 :-5 -5 93 Ampi &alpha;-amino-parahydroxy- benzyl :10 :POC13 : 89 Amoxy (Chloro-2-phényl) -3- : : méthyl-5-isoxazolyl-4- 0 PCl5 91 Cloxa (dichloro-2,6 phényl)-3- méthyl-5 isoxazolyl-4- O :PCl5, POCl3 89 Dicloxa- (chloro-2-fluoro-6 phényl) - 3-méthyl- 5- :isoxazolyl-4 :-5 PCl5,POCl3 : 91 :Flucloxa- : &alpha; -amino-méthylène- : : benzol -10 POCl3 85 Métampi m un mélange équimoléculaire des deux agents de chloruration peut être mis en oeuvre. (#) le groupement alpha-aminobenzyl (R) conduit avec PCî5 à une stéréospécificité de 88 % et à un rendement de 90 %. I1 résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient un nouveau procédé de préparation de pénicillines de synthèse qui présente, par rapport aux procédés visant au même but antérieurement connus, des avantages importants, qui ont été très nettement mis en évidence dans ce qui précède, et qui présentent notamment l'avantage de donner lieu à des pénicillines dont le degré de pureté est tel qu'il ne nécessite aucune opération de purification complémentaire, et qui sont obtenues avec des rendements supérieurs à 90 %. Ainsi que cela ressort de la description ci-dessus,l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en Oeuvre et de réalisation qui viennent d'être décrits de façon plus explicite dans ce qui précède; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de pénicillines de synthèse,plus spécifiquement procédé -de préparation de dérivés de l'acide amino-6-pénicillanique (6-APA) qui répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle Z est un groupement de type nucléaire alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, éventuellement mono- ou polysubstitué, caractérisé en ce qu'au cours d'une première phase on prépare un chlorure d'acide de formule Z - COC1 dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus, par réaction d'un acide approprié Z-COOH avec un agent de chloruration, dans un milieu solvant constitué par l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT), et en ce qu'au cours d'une deuxième phase l'on fait réagir le chlorure d'acide obtenu au cours de la phase précédente, avec l'acide amino-6-pénicillanique, dans le même solvant HMPT, pour obtenir le composé de formule I ci-dessus à un degré de pureté et de spécificité suffisant pour ne pas nécessiter d'opérations complémentaires de purification. 2) Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de l'agent de chloruration sur l'acide Z-COOH en milieu HMPT a lieu à une température comprise entre -10 C et 400C. 3) Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent de chloruration mis en oeuvre dans la première phase du procédé est constitué par de l'oxy- chlorur-e de phosphore et/ou du pentachlorure de phosphore. 4) Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'acide de formule Z-COOH mis en oeuvre dans la première phase du procédé se trouve soit sous forme racémique, soit sous l'une de ses formes optiquement actives, la configuration initiale étant retenue dans les composés issus de cet acide. 5) Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide alpha-aminobenzylacétique sur le 6-APA pour obtenir l'ampicilline. 6) Procédé selon 1 'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide (chloro-2-phényl) -3-méthyl-5-isoxazolyl-4-acétique sur le 6-APA pour obtenir la cloxacilline. 7) Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide (dichloro-2 ,6-phényl) -3-méthyl-5-isoxazolyl-4-acétique sur le 6-APA pour obtenir la dicloxacilline. 8) Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide (chloro-2-fluoro-6-phényl)-3-mEthyl-5-isoxazolyl-4-acétique sur le 6-APA pour obtenir la flucloxacilline. 9) Procédé selon 1 'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide alpha-amino-parahydroxybenzylacétique sur le 6-APA pour obtenir l'amoxycilline. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide alpha-aminométhylène-benzylacétique sur le 6-APA pour obtenir la métampicilline.