Brevet FR2224464A1 — publié le 19741031

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés alcoyliques de pipérazine, répondant à la formule générale (I), ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec les acides minéraux ou organiques. Dans cette formule R représente - soit un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhyl-thio, - soit deux radicaux dont l'un est un halogène et l'autre un alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont des intermédiaires de synthèse chimique. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, selon les schémas réactionnels suivants Première Etape Préparation de Schéma A Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'un acide halogenhydrique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, en opérant d'abord à faible température (-20' à + 10 ) et en terminant par chauffage à 150 300O. Cette réaction est réalisée dans des conditions similaires à celles décrites dans le schéma A. Tous les intermédiaires de type(II)ont été préparés selon l'un de ces schémas. On trouvera des détails de synthèse dans les exemples 4 et 5. Deuxième Etape Préparation de (I) Schéma C Dans cette formule, X représente un halogène, notamment le chlore ou le brome. Cette réaction est effectuée de préférence à la température du reflux d'un solvant qui peut être un alcool ou une cétone, tels l'éthanol ou la méthyl-4 pentanone-2, en présence d'un accepteur d'acide halogenhydrique, tel le carbonate de sodium. Schéma D Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un alcool, tel le méthanol, à une température comprise entre 40 et 100'. Les exemples non limitatifs ci-après feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol [(I), R = CF3 en position On chauffe à la température du reflux, en agitant énergiquement, une suspension de 200 g (0,869 mole) de m-trifluorométhylphényl-l pipérazine, 150 g (1,20 mole) de bromo-2 éthanol, 127,2 g (1,2 mole) de carbonate de sodium, dans 700 ml d'éthanol. Après 6 heures de chauffage, on élimine les sels minéraux en filtrant le mélange réactionnel à chaud. On évapore le filtrat à siccité et on reprend le produit résiduel par de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre, on chasse le solvant du filtrat et on distille l'huile restante sous pression réduite pour recueillir 190 g (Rendement = 79 %) de (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol; E0,01 = 143-144 . Analyse ; C13Hl7F3N20 (274 > 287) Calc. % : C 56,93 H 6,25 N 10,21 Tr. % : 56,85 6,29 10,17. EXEMPLE 2. (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol ), R = CF3 en position 30. Dans un appareil à pression, on introduit 23 g (0,1 mole) de m-trifluoro méthylphényl-l pipérazine. On refroidit au moyen d'un bain glace-sel, puis on ajoute 4,85 g (0,11 mole) d'oxyde d'éthylène préalablement refroidi, puis 15 ml de méthanol à 98 %. On ferme l'appareil et on chauffe le mélange à 600 pendant 8 heures. On refroidit et on évapore l'excès d'oxyde d'éthylène puis le niéthanol. On distille le produit restant sous pression réduite. On recueille 22,8 g (Rendement = 83,6 %) de (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol, analongue au produit de l'exemple 1 ; E0,01 = 142-143 . EXEMPLE 3. (m-trifluorométhylthiophényl-4' pipérazino)-2 éthanol [(I), R = -SCF3 en position 7]. Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 26,3 g (0,10 mole) de mtrifluorométhylthiophényl-l pipérazine, 12,2 g [0,15 mole) de chloro-2 éthanol, 15,9 g (0,15 mole) de carbonate de sodium et 300 ml d'éthanol. Après awir chauffé cette suspension pendent 6 heures à la température du reflux, on sépare la phase solide en filtrant le mélange réactionnel bouillant. évapore l'éthamol du filtrat, on reprend le résidu de l'évaporation par de l'éther, on filtre un léger insoluble, on lave la solution éthérée au moyen de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse l'éther et on distille le produit sous pression réduite. On recueille ainsi 26,85 g (Rendement = 87,6 %) de (mtrifluoorométhylthiophényl-4' pipérazino)-2-éthanol ; E0,01 = 182 . Analyse : C13H17F3N2OS (306,351) Calc. % : C 50,97 H 5,59 N 9,14 Tr. % : 50,82 5,67 9.08. EXEMPLE 4. (m-trifluorométhoxyphényl-4' pipérazino) -2 éthanol [(I), R = -OCF3 en position 7 ]. a > m-trifluorométhoxyphényl-l pipérazine produit nouveaux (II), R = -OCF3 en position A un mélange de 50 g (0,28 mole) de m-trifluorométhoxy-aniline et de 29,4 g (0,28 molet de diéthanolamine, on ajoute lentement en refroidissant extérieurement par un bain de glace, 60 ml d'acide bromhydrique à 48 %. L'addition terminée, on évapore. à siccité sous vide, puis on chauffe le mélange des sels obtenus à 1600 pendant 2 heures et on élève la température jusqu'à Z10- 220 pour terminer la réaction, et on maintient cette température pendant 2 heures. On refroidit et on ajoute de l'eau pour obtenir la dissolution de la masse réactionnelle.On alcalinise la solution par addition de soude concentrée et on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée au moyen de l'eau et on la sèche. On filtre, on chasse le solvant du filtrat et on distille le produit résiduel sous pression réduite. On recueille 26,7 g (Rendement = 40 7,) de mtrifluorométhoxyphényl-1 pipérazine ; E15 = 135 . Analyse : C11H13F3N2O (246,234). EXEMPLE 5. [(Chloro-3" méthyl-2" phényl)-4' pipérazino]-2 éthynol [(I), R =CH3 en position 2 et Cl en position 3]. a) (Chloro-3' méthyl-2' phényl)-1 pipérazine [(II), R = CH3 en position 2 et Cl en position @@ Dans un appareil à distillation, on introduit 19,95 g (0,221 mole) de morpholine et 39,9 g (0,282 mole) de chloro-3 méthyl-2 aniline. A ce mélange, on ajoute lentement, en refroidissant, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré On évapore à siccité sous vide, puis on chauffe progressivement, tout en distillant, jusqu'à 250-260 . X1 faut environ 6 heures pour achever la réaction. On refroidit et on ajoute de l'eau pour dissoudre la masse cristalline. On alcalinise la solution par addition de soude concentrée et on extrait par du benzène. On lave la phase organique au moyen de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. On filtre, on évapore le solvant du filtrat et on distille le produit en recueillant la fraction passant de 120 à 130 sous une pression de 0,01 mm. On distille à nouveau pour obtenir 22,4 g (Rendement = 46 %) de (chloro-3' méthyl2' phényl)-1 pipérazine; E0,01 = 125 . Analyse : C11H15ClN2 (210,709). Calc. % : C 62 > 70 H 7,18 N 13,29 Tr. % : 62,84 7,41 13,15. b) [(chloro-3" méthyl-2" phényl)-4' pipérazino]-2 éthanol [(II), R = CH3 ren position 2 et Cl en position @]. Calc. % : C 53,66 H 5,32 N 11,38 Tr. % : 53,52 5,38 11,28. b) (m-trifluorométhoxyphényl-4' pipérazino)-2 éthanol [(I), R = OCF3 en position @]. On mélange 28,6 g (0,116 mole) de m-trifluorométhoxyphényl-1 pipérazine, 16,8 g (0,135 mole) de bromo-2 éthynol, 14,3 g (0,135 mole) de carbonate de sodium et 300 ml de méthyl-4 pentanone-2. On chauffe à la température du reflux en agitant pendant 5 heures. On filtre le mélange réactionnel bouillant pour séparer Les ses minéraux, on chasse le solvant du filtrat et an distille le produit sous pression réduite. On recueille la fraction du distillat passant de 155 à 158 sous une pression de 0,01 mm. On obtient ainsi 22,1 g (Rendement = 65 %) de (m-trifluorométhoxyphényl-4' pipérazino)-2 éthynol. Analyse : C13H17F3N2O2 (290,287) Calc. % : C 53,79 H 5,90 N 9,65 Tr. 7 53,68 5,97 9,58. A une solution de 22 g (0,104 mole) de (chloro-3' méthyl-2' phényl)-l pipérazine et de 18,7 g (0,150 mole) de bromo-2 éthanol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 15,9 g (0,15 mole) de carbonate de sodium et on chauffe le mélange à la température du reflux pendant 7 heures. On filtre les produits minéraux et on évapore l'éthanol du filtrat. On reprend le résidu sirupeux par de l'éther. On filtre et on chasse l'éther. On distille l'huile restante sous pression réduite On recueille 19,6 g (Rendement = 73 %) de [(chloro-3" méthyl-2" phényl)-4' pi pérazinoj2 éthanol ; E0,01 = 166-1680. Analyse : C13H19C1N20 (254,761) Calc. % : C 61,29 H 7,52 N 11,00 Tr. 7 : 61,15 7,58 10,89. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés alcoyliques de pipérazine, de formule générale (I) dans laquelle R représente -soit un radical trirluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, -soit deux radicaux dont l'un est un halogène et l'autre un alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone. 2) Sels d'addition qui forment les composés selon la revendication 1) avec les acides minéraux ou organiques. 3) Le (m-trifluorométhylphényl-4' pipérazino)-2 éthanol. 4) Le (m-trifluorométhylthiophényl-4' pipérazino)-2 éthanol. 5) le (m-trifluorométhoxyphényl-4' pipérazino)-2 éthanol. 6) Lechloro-3 méthyl-2" phényl)-4' pipérazino]-2 éthanol. 7) Méthode de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 6) selon laquelle on transforme une aryl-pipérazine (II) en composé de formule(I),R ayant la signification donnée dans la revendication 11 8) Méthode selon la revendication 7), caractérisée par le fait que l'on transforme l'intermédiaire(fI)en composé selon la revendication 1) par traitement, au sein d'un solvant et à la température d'ébullition de celui-ci, avec une halogenhydrine X-CH2-CH2-OH ou avec l'oxyde d'éthylène, X représentant un halogène, tel le chlore ou le brome. 9) Méthode selon la revendication 8) caractérisée par le fait que le solvant est un alcool ou une cétone.