Brevet FR2232305A1 — publié le 19750103

La présente invention est relative à des acides 3- f4-Siphénylyl) -alcanoTques nouveaux et à leurs amides, nitriles et sels physiologiqement tolérés, qui se distinguent par des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier par des propriétés anti-inflammatoires, ainsi qu'à des médicaments contenant ces composés. On connaît déjà les propriétés anti-inflammatoires de certains acides 2-biphénylylalcanoiques, par exemple de l'acide 2-(4-biphénylyl)-butyrique {connu sous le nom commercial de Liosol Q de la Société Maggioni), des acides 2- (4-trihalogéno- biphénylyl)riopioniques, décrits dans la demande de brevet allemand DT-OS 2 214 561, et de l'acide 2-/ 4-(l-cyclohexényl) phenyl) Xpropionique, composé partiellement hydrogéné, décrit dans le brevet belge 740 099. La demande de brevet allemand DT-OS 2 112 840 indique que les acides 4- (4-biphénylyl) butyriques substitués ont des propriétés antiphlogistiques Les acides 3-(4-biphenylyl)butyriques n'ont pas été préparés jusqu'ici. On trouve seulement dans une publication soviétique (Khim. v. seL'sk Khoz. 7 (1969), no. 9, p.40) une indication d'ordre général sur les propriétés fongistatiques des acides &alpha;-aryl-,ss -aryl- et-arylbutyriques éventuellement para phénylés sur une moisissure du riz, mais sans aucune précision sur la structure et les effets de ces composés. On trouve aussi une brève indication sur les propriétés anti-inflammatoires de l'acide 3-(4-cyclohexyl)phénylbutyrique dans Ann. Rep. Med. Chem. 1970, 185. Le. nombre des agents anti-inflammatoires ou antiphlogistiques décrits est élevé, mais leur activité nTest pas toujours satisfaisante. On a découvert des acides 3-(4-biphényîyl)alcanoiques nouveaux et leurs amides, nitriles et sels physiologiquement tolérés, de formule générale où R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoyle en C1-C4, R2 représente un radical alkyle en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et X représente un groupe hydroxyle ou un groupe R et R5 pouvant etre identiques ou différents et représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linaire ou ramifié en C1-C4, ou formant ensemble avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou-7 chaînons contenant éventuellement un deuxième hétéroatom et éventuellement substitué, ou O-X représente un atome d'azote triplement lié. On a découvert que les composés de formule I étaient des médicaments anti-inflammatoires très actifs. R peut représenter en particulier un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthoxyle, éthoxyle, propoxyle ou butoxyle. R2 et R3 peuvant représenter en particulier des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, butyle, s-butyle ou t-butyle. Les dérivés utilisables des acides 3-(4-biphénylyl) propioniques de formule I sont les amides (eventuellement substitués ou disubstitués) et les nitriles. Parmi les amides substitués utilisables figurent les méthylamides, éthylamides, propylamides, isopropylamides, butylamides, isobutylamides, s-butylamides, t-butylamides, diéthylamides, diéthylamides, dipropylamides, diisopropylamides et dibutylamides. Au cas où R4 et R5 forment avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique, il peut s'agir notamment d'un noyau py~ro- lidique, pipéridique, perhydroazépinique, morpholinique, thiomorpholinique, piperazinique ou N-méthylpiprazinique. Ces noyaux peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, en particulier méthyle. Pariai les noyaux hétérocycliques substitués figurent ceux de la 2-methylpiperidine, de la 4-méthy-pipéridine, de la 2,6-diméthylpipéridine ou de la 2,6diméthylmorpholine. R1 représente de préférence un atome d'hydrogène. Quand R1 représente un substituant, celui-ci est de préférence en posi tion ortho ou para. R3 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. R2 X représente de préférence ungroupe hydroxyle, amine, alkyl amine ou dialkylamine. Parmi les composés de formule I figurent les suivants Acide 3- (4-biphénylyl) butyrique Acide 3-(4-biphénylyl)valérique Acide 3-(4-biphénylyl)heptanoique Acide 3-(4-biphénylyl)-2-méthylbutyrique 3- (4-biphénylyl) butyramide 3-(4-biphénylyl)butyrodiméthylamida 3-(4-biphénylyl)butyro-isopropylamida 3- (4-biphénylyl) butyropipéridide 3- (4-biphénylyl) butyromorpholide Acide 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)butyrique 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)butyramida Acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)butyrique 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)butyramida Acide 3-(4'-chloro-4-biphénylyl)butyrique 3-(4'-chioro-4~biphénylyl)butyramide Acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)butyrique 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)butyramide Acide 3-(4'-hydroxy-4-biphénylyl)butyrique Acide 3-(4'-méthyl-4-biphénylyl)butyrique 3-(4-biphénylyl)butyronitrile 3-(4-biphenylyl)ralen-trile 3- (4-biphénylyl) heptanotrile 3-(4-biphénylyl)-2-méthylbutyronitrile 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)butyronitrile On peut préparer les composes de formule I comme suit 10) par hydrogénation catalytique des composés de formule générale où R1, R2, R3 et X ont les significations ci-dessus, dans des conditions connues. En règle générale, on effectue l'hydrogénation dans un solvant tel qu'un alcool inférieur (méthanol, éthanol, alcool isopropylique), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), l'acide acetique ou un mélange de ces solvants, en présence d'un catalyseur à base de métal noble, en particulier de platine, de palladium ou d'oxyde de platine, ou de nickel Raney, à la tem pérature ordinaire ou à chaud, à la pression atmosphérique ou sous pression. On peut préparer les composés de formule II a) par réaction des composés de formula générale où R1 et R2 ont les significations ci-dessus, sur des phosphoranes de formule générale où R3 a la signification ci-dessus et Y représente un groupe alcoxyle inférieur, en particulier un groupe méthoxyle ou éthoxyle, ou un groupe R4 et R5 ayant les significations ci-dessus, dans des conditions connues (cf. Organic Réactions 14 (965), p. 270). On obtient ainsi des esters ou amides &alpha;-éthyléniques qu'on hydrolyse en acides et qu'on hydrogène. b) Par réaction des cétones de formule générale III sur des phosphonates de formule générale où R' représente un radical alkyle inférieur, en particulier un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (idem), et Y représente un groupe méthoxyle ou comme ci-dessus, par des procédés connus (cf. brevet allemand DT-PS 1 109 671). On opère en présence d'une base telle que le méthanolate ou l'éthanolate de sodium, l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, dans un solvant tel que le benzène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthylformamide, à la température ordinaire ou à chaud (jusqu'à 800C). c) Par réaction de Reformatzky des cétones de formule générale III sur des esters &alpha;-halogénés. par exemple sur le 2-bromopropionate de méthyle, en présence de zinc, avec formation de composes de formule générale où R1, R et R ont les significations ci-dessus, at où R" représente un radical alkyle inférieur, en particulier un radical méthyle ou éthyle, suivi d'une déshydratation à chaud. La saponification des composes obtenus donne les acides &alpha; -éthylénques deformule II où R3 = H et X = OH. d) Par la variante de Doebner de la Réaction de Perkin : réaction d'une cétone de formule III sur l'acide malonique en présence de pyridine. On prépare les cétones de formule générale III par des procédés connus (cf. OLAH, Friedel-Crafts and Related Reactions, III/1, pp. 235 sqq., Interscience Publisers 1964) certaines d'entre elles sont déjà connues Parmi les procédés ci-dessus, on préfère particulièrement le procédé b 20) On peut aussi obtenir les acides 2-biphénylylpro- pioniques de formule générale I par hydrolyse acide ou alcaline des nitriles de formule générale où R1, R2 et R3 ont les significations ci-dessus, par des procédés connus. On obtient des composés de formule I où X = OH. On a avantage à effectuer l'hydrolyse en milieu aqueux en présence d'un acide minéral, en particulier d'un hydracide tel que HCl ou HBr ou l'acide sulfurique, ou d'un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux, en particulier NaOH ou KOH. On emploie généralement 5 % à 35 % d'acide ou d'alcali par rapport au mélange, et on opère entre la température ordinaire et le point d'ébullition du mélange. On prépare les nitriles de formule VII par des procédés connus à partir des halogénures d'acides correspondants, de préférence des chlorures ou bromures d'acides, de formule 3@ Un autre procédé de préparation des acides 3-biphénylyl propioniques de formule I consiste à faire réagir les dérivés organomagnésiens mixtes de formule générale sur le gaz carbonique. On obtient des composés de formule I ou I = OH. Parmi les dérivés organomagnésiens mixtes de formule IX utilisables figurent le chlorure de 2-(4-biphénylyl)propylmagné- sium, le chlorure de 2-(4-biphénylyl)butylmagnésium, le chlorure de 2-(4'-méthoxy-4-biphénylyl)propylmagnésium, On peut préparer les amides ou nitriles de formule I par réaction des chlorures d'acides correspondants sur les amines correspondantes. Les acides 3-(4-bip11énylvl)alcanolques de formule I peuvent etre transformés en sels par réaction sur une base à cation physiologiquement toléré, telle qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin (notamment de lithium, de sodium ou de potassium), un sel de métal alcalino-terreux (en particulier de magnésium ou de calcium), l'ammoniaque ou une amine, en particulier l'éthanolamine. tes composés de l'invention se présentent sous forme de racémiques, qu'on peut éventuellement dédoubler en antipodes optiques ci; en diastéréro-isoméres, si R3 &num; H, au moyen de substances auxiliaires optiquement actives et par l'intermédiaire de leurs esters ou sels cristallins Les composés de l'invention ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Il se distinguent par une action anti-inflammatoire prononcée. L'acide 3-(4-biphénylyl) butyrique et ses sels physiologiquement tolérés présentent une action analogue à celle de la phénylbutazone sur les souris, les rats et les cobayes; cette action est nettement plus prolongée que celle de la phénylbutazone. Sur l'oedème du kaolin des pattes du rat (tableau 1, figure), ainsi que sur l'arthrite due à l'adjuvant (tableau 2) (traitement curatif l'action de ces composés est significativement plus forte (P La figure représente la courbe de l'effet en fonction du temps (sur ltoedème du kaolin de la patte du rat) de l'acide 3-(4- biphénylyl) butyrique (A) en comparaison avec, la phénylbutazone (B) et effet obtenu sur les animaux témoins non traités (C). sur l'axe des X,.une unité représente 50 mn et, sur l'axe des Y, une unité représente 0,05 ml d'oedème de la patte. lie nombre des animaux d'expérience, n, est dans chaque cas de 30. Méthode de l'oedème dû au kaolin: Conformément au mode opératoire décrit par RIESTERER et JACQUES (Helv.Physiol. Pharmac. Acta 25 (1967), 156-159), on admistre 25 ml/kg de la substance essayée par voie orale, dans la carbo xyméthylcellulose à 0,5% (FLUKA), à quinze rats mâles (Sprague Dawley, poids 160 à 19Q g). 60 minutes plus tard, on injecte 0,05 ml d'une suspension de kaolin (Bolus alba) à 10% (Merck D.A.B. 6) dans une saumure à 0,9% sous la plante de la patte postérieure gau che. On mesure le volume de la patte par pléthysmographie au début et après 5 heures.On compare la différence de volume à celle de l'animal témoin et on indique le pourcentage de gonflement lies résultats des essais indiquent que le composé essayé est à peu près 2,5 fois plus actif envers l'oedème du kaolin que la phénylbutazone. lia différence est assurée avec P z 0,01. Méthode ae l'arthrite due à l'adjuvant. Conformément au mode opératoire décrit par PEARSON (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1956, 91 et 95), on administre à des rats Sprague-Dawley maies pesant environ 160 à 180 g, par injection sous-cutanée dans le tiers distal de la queue, 0,1 ml d'un adj-uvant ayant la composition suivante : 12 mg de Mycobacterium tub. hum. tué par la chaleur en susrension dans 1 ml d'huile de paraffi- ne (Marck). Les résultats d'action inhibitrice et de protection sont rapportés à l'animal témoin non traité. On a choisi les schémas de traitement suivants: I. Traitement du jour de l'injection d'adjuvant jusqu'au 20e jour. Il Traitement préventif du 3e jour avant l'injection d'adjuvant jusqu'au 6e jour après l'injection (10 applications). III. Traiterant curatif, du lle au 20e jours après l'injection d'adjuvant (10 applications). lies résultats des essais (tableau 2) indiquent que, contrai- rement à la phénylbutazone, le composé de l'invention empêche presque complètement le gonflement des jointures par application continue à 31,6 mg/kg 'schéma I). Il faut admettre qutil s'agit ici d'un effet exclusivement antiphlogistique et non immunodépressif, car on ne constate pss effet inhibiteur par application préventive (schéma II). Le résultat de l'essai de formation d'hémo-agglutinine doit être interprété dans le même sens. me traitement curatif (schéma III) fait apparaitre une action inhibitrice significativement plus forte (P Méthode de l'essai de formation d'hémo-agglutinine. Pour compléter le schéma de traitement II (traitement préventif de l'arthrite due à l'adjuvant), on contrôle l'évolution dans le temps do la formation d'hémo-agglutinine chez des scuris nées d'unions consanguines après administration d'érythrocytes hétérologues pour évaluer les propriétés immunodépressives de la substance essa ée. lie composé essayé n'a donné aucun effet par voie orale à la dose de 31,6 mg/kg. Méthode des recherches cytocinétiques. Conformément au mode opératoire décrit par KARZEL (Arch.Int. Pharmacodyn. 169 (1967), no. 1 p. 70-82), on étudie l'effet de la substance essayée sur la cinétique de prolifération des cellules cancéreuses de l'ascite d'Ehrlich cultivées en supension, avec une durée de culture d'environ 22 heures. On mesure les variations du nombre des cellules et de la répartition en volume des cellules à l'aide d'un appareil électro nique (Coulter-Counter ZB) et on note les concentrations d'inhibi- tion par rapport à l'animal témoin pour une réduction de 16%, 50 ou 84% de la vitesse de prolifération-des cellules. La prolifération des cellules est réduite de 50% In vitro à une concentration environ 2,5 fois plus élevée que par la phé nylbutazone. L'analyse volumique des cellules et l'indice de mitose montrent que la prolifération des cellules est inhibée pendant l'intra-phase, mais d'une manière non spécifique de la phase. On a constaté des effets anti-inflammatoires analogues avec les autres composés de l'invention, parmi lesquels figurent les suivants 3- ( 4-biphénylyl )butyramide 3- ( 4-biphénylyl ) butyrodiméthylamide 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)butyramide ont des effets particulièrement marqués. Acide 3-(4-biphénylyl)butyrique Phénylbutazone Dose Nombre Inhibition, % Dose Nombre Inhibition, % E s s a i mg/kg d'animaux # S x mg/kg d'animaux # S x 3,16 60 3,1 # 19,2 Oedème dû 5,62 60 21,3 # 13,7 au kaolin 10,00 45 22,2 # 10,0 10,00 45 2,7 # 18,2 31,60 45 56,9 # 20,8 31,60 45 30,3 # 13,3 56,20 45 66,4 # 17,2 56,20 45 38,7 # 11,5 100,00 45 59,8 # 17,2 100,00 45 52,9 # 13,3 T A B L E A U I Acide 3-(4-biphénylyl)butyrique Phénylbutazone Dose Nombre Inhibition, % Protection, Dose Nombre Inhibition, % Protection, E s s a i mg/kg d'animaux # S # % mg/kg d'animaux # S # % Arthrite 5,16 15 59,3 # 22,2 -7,5 due à l'adjuvant, 10,00 27 96,2 # 22,4 64,3 Traitement I 31,60 30 99,1 # 21,7 93,0 31,4 30 80,7 # 13,2 11,7 Arthrite due à l'adjuvant, 31,60 30 20,5 # 19,5 effet nul 31,6 30 -5,2 # 28,3 effet nul Traitement II (préventif) Arthrite 1,00 30 30,40 # 23,2 due à l'ad- 1,78 30 61,20 # 18,8 1,78 45 36,5 # 21,4 juvant, 3,16 30 63,10 # 16,1 effet nul 3,16 45 29,5 # 18,2 effet nul Traitement 5,62 30 68,50 # 21,5 5,62 30 49,1 # 16,5 III 10,00 30 81,69 # 17,5 10,00 30 44,9 # 24,9 (préventif) 17,80 30 90,30 # 19,5 17,80 30 74,5 # 13,1 31,60 30 77,30 # 14,6 31,60 30 75,4 # 13,4 T A B L E A U 2 Acide 3-(4-biphénylyl)butyrique Phénylbutazone E s s a i ED50 # S# ED50 # S# Oedème dû 33,8 (26,2/43,7) 87,5 (75,5/102,1) au kaolin mg/kg mg/kg Arthrite due 1,78 (1,38/2,29) 6,93 (5,63/8,52) à l'adjuvant mg/kg mg/kg (préventif) ID16 ID50 ID84 ID16 ID50 ID84 Cytotoxicité 1,1 x 10-5 4,7 x 10-5 2,1 x 10-4 4,7 x 10-6 1,8 x 10-5 6,6 x 10-5 g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml T A B L E A U 3 On peut préparer d'une manière connue des agents thérapeutiques caractéri,és par la présence d'au moins un composé de formule I comme constituant actif à l'aide des excipients ou diluants usuels et des adjuvants d'usage courant en pharmacie, selon le mode d'application envisagé, avec des doses unitaires appropriees. lies préparations pharmaceutiques préférées sont les formes administrables par voie orale ou parentérale. Telles sont les comprimés, les glossettes, les dragées, les capsules, les suppositoires et les préparations qui contiennent le constituant actif, en particulier sous forme de sel physiologiquement toléré, en suspension aqueuse dans l'eau stériliséé, une solution saline isotonique ou une autre solution. La dose unitaire contenue dans les préparations pharmaceuti- ques est de 20 à 250 mg, debréférence de 80 à 150 mg. La dose ad ministrée détend de la nature et de la gravité de la maladie. lies doses journalières peuvent aller jusqu'à 2 g lies préparations se composent généralement du constituant actif de l'invention dilué par un excipient ou encapsulé dans une capsule, un sachet, une capsule médicamenteuse ou une autre enveloppe, l'excipient pouvant servir à déguiser le goût du const- tuant actif ou à le diluer. L'excipient peut être solide, pâteux ou liquide. Parmi les excipients utilisables figurent le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, la gomme d'acacia, le phosphate de calium, l'huile de paraffine, le beurre de coco, le beurre de cacao, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop de sucre interverti, la méthyl-cellutose, les produits de poly-addition de l'oxyde d'éthylène sur l'ester monolaurique du sorbitane, les hydroxybenzoates de méthyle et de pro- pyle. Dans le cas des comprimés, on peut ajouter un lubrifiant, afin d'éviter l'adhérence des constituants en poudre aux moules et-aux poinçons.Sarmi les lubrifiantsAtilisables figurent le talc et les stéarates d'aluminium, de magnésium et de calcium. EXEMPLE Acide 3-(4-biphénylyl)butyrique. a) 3-méthyl-paraphénylcinnamate de méthyle. On dissout 50 g (0,25 mole) de 4-phénylacétophénone dans 200 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte en une heure, en agitant, un mélange de 73,2 g (0,35 mole) de diéthylphosphonoacé- tate de méthyle et 56,9 g de solution de méthanolate de sodium à 30% dans 50 ml de diméthylformamide (0,35 mole). On maintient le mélange à 400-450C nendant six heures, on verse dans environ 1500 ml d'eau glacée, on essore et on lave à l'eau. Après recristallisation, on obtient 54 g de 3-méthyl-palaphényl-cinnamate de méthyle, F F = 1350-1370C. Rendement : 83%. b) Acide 3-méthyl-paraphénylcinnamique. On chauffe à reflux pendant quatre heures un mélange de 54 g de l'ester ci-dessus, 50 g KOR, 150 ml d'eau et 200 mi d'éthanol. On ajoute un litre d'eau, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique, on filtre l'acide précipité, on lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol. On obtient 39,j g d'acide 3-méthyl-paraphénylcinnamique, F = 200 C-202 C. Rendement: 78%. c) Acide 3-(4-binhénylyl)butyrique. On dissout 6 g de l'acide ci-dessus dans un mélange de 50 mi d'éthanol et 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,6 g de palladium sur charbon actif, et on hydrogène à la température ordinaire sous la pression atmosphérique. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on filtre, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient 3,9 g (d'acide 3-(4-biphénylyl)butyrique, F = 122 -123 C. Rendement: 66%. On obtient de la même manière les composéuivants Point de fusion 122 à 123 C 146 à 148 C 1210 à 1230C 83 à 84,5 C E = 204 -207 C/0,4 mm Hg E = 182 -188 /0,15 mm Hg 1230 à 12600 114 à 117 C 140 à 141 C 1420 à 1430C Préparation de l'acide 3-(4-biphénylyl)butyrique à partir du 3-(4biphénylyl)butynitrile On chauffe à reflux 5 g de 3-(4-biphénylyl)butyronitrile dans 50 ml de lessive de soude à 25% jusqu a cessation du dégagement d'ammoniac.Après dilution par 100 ml d'eau, on acidifie en refroidissant par l'acide sulfurique à 20%, on filtre l'acide précipité, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole en parties égales. Rendement : 4,4 g. F = 1220- 123ÔC. On hydrolyse dans les memes conditions les composés suivants: 3-(4-biphénylyl)valéronitrile 3-(4-biphénylyl)heptanonitrile 3-(4-biphénylyl)2-méthylbuyronitrile 3-(4'-fluoro-4-biphénylyl)butyronitrile Formule de imprimés acide 3--'4-tiphénylyl)butyrique 100 mg Polyvinylpyrrolidone (masse moléculaire moyenne 25.000) 20 mg Polyéthyléne-glycol (masse moléculaire moyenne 4.C00) 14 mg Hydroxypropylméthyl-cellulose 40 mg Talc 4 mg Stéarate de magnésium 2 mg 180 mg On humecte le constituant actif avec la polyvinylpyrrolidone en solution aqueuse à 10%, on passe à travers un tamis à mailles de 1 mm, et on sèche à 50 C.On mélange le granulé obtenu avec le polyéthylène-glycol (masse moléculaire moyenne 4 000), l'hydroxyle propyl-méthyl.cellulose, le talc et le stéarate de magnésium, et on forme des comprimés de 180 mg Formule de dragées. Acide 3-(4-biphénylyl)butyrique 120 mg Lactose 60 mg Amidon de maïs 30 mg Polyvinylpyrrolidone 4 mg Stéarate de magnésium 1 mg 225 mg On mélange le constituant actif arec le lactose, l'amidon de mais et la polyvinylpyrrolidone (en solution aqueuse à 8) on passe à travers un tamis à mailles de 1,5 mm, on sèche à 50 C, et on passe à travers un tamis à mailles de 1 mm. On mélange le granulé obtenu avec le stéarate de magnésium et on comprime en noyaux de dragues, qu'on enrobe d'une couche extérieure formée nrincipalement de sucre et de talc. Formule de solution 3-(4-biphénylyl)butyrate de sodium 50 mg Formal du glycérol 7.500 mg Propylène-glycol 1.500 mg Eau distillée q.s.p. 10 ml On dissout le constItuant actif dans un mélange formé du formal de glycérol, du propylène-glycol et de l'eau. On filtre la solution dans des conditions de stérilité, on l'introduit dans des ampoules incolores de 10 ml, et on stérilise à 100 C. REVENDICATION 1. Acides 3-(4-biphénylyl)alcanoîques, amides et nitriles de ces acides et sels physiologiquement tolérés de ces acides de formule générale où R1 représente un atome d'hydrogène ou d1halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoyle en C1-C4, R2 représente un radical alkyle en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et X représente un groupe hydroxyle ou un groupe R4 et R5 pouvant être identiques ou différents et représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, R4 et R5 pouvant aussi former avec Itatome d'azote un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 charnons, contenant éventuellement un deuxième hétéroatome et portant éventuellement un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C4, ou bien 0-X représente un atome d'azote triplement lié. 2. Composés de formule I où R1 = H. 3. Composés de formule I où R3 = H ou CH. 4. Acide 3-(4-biphénylyl)butyrique et sels physiologiquement tolérés de cet acide. 5. 3-(4-biphénylyl)butyramide. 6. 3-(4-biphénylyl)butyrodiméthylamide. 7. Agents térapeutiques contenant au moins un composé conforme à la revendicationl1ccmme constituant actif, ainsi que des excipients et adjuvants usuels. 8. Agents thérapeutiques conformes à la revendication 7, contenant de l'acide 3-(4-biphényl)butyrique ou un sel physiologiquement toléré de cet acide comme constituant actif. 9. Agents thérapeutiques conformes à la revendication 7, contenant du 3-(4-byphénylyl)butyramide comme constituant actif. 10. Agents thérapeutiques conformes à la revendication 7, contenant du 3-(4-biphénylyl)butyrodiméthylamide comme constituant acti;