Brevet FR2208649A1 — publié le 19740628

La présente invention concerne des sels, y compris les sels quaternaires, d'esters d'acides (thiényl-2)-1 cycloalcane carboxyliques avec des dérivés daza-8 bicyclo 2, îJoctane, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés de l'invention répondent å la formule générale (I) dans laquelle n est un nombre entier au moins égal à 3 et au plus égal à 6, R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. A Q représente l'union d'un acide minéral ou organique telle que l'anion d'un acide carboxylique, hydroxycarboxylique, sulfonique, sulfurique ou halo génohydriqua, pharmaceutiquement acceptable. Les isomères obtenus à partir des formes stéréoisomères des dérivés d'aza8 bicyclo E3,2,l -octane, en particulier du tropanol, font partie de l'invention. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables chez l'homme et les animaux, notamment comme antispasmodiques et anticholinergiqu On peut les préparer de diverses manières, dont les principales sont illustrées par les schémas ci-dessous, dans lesquels X représente un halogène, notamment le chlore, R3 un alcoyle inférieur, en particulier l'éthyle,et les autres symboles ont les significations déjà spécifiées. Schéma I La première réaction sreffectue de préférence à chaud, en présence d'un solvant non polaire, en particulier d'un hydrocarbure aromatique. La condensation finale a lieu au sein d'un alcool, de 1' éther, de chloroforme, d'une cétone ou d'un mélange de tels solvants. Schéma 2 M étant un métal alcalin. La première réaction est réalisée de préférence à chaud, sans isoler l'ester du dérivé de l'aza-8 bicyclo E,2,lJ -octane intermédiaire. Cet ester est obtenu au sein d'un solvant non polaire, en particulier un hydrocarbure aromatique. La condensation finale s'effectue dans des conditions similaires à celles qui sont décrites pour le schéma 1. Schéma 3 La transestérification est effectuée en milieu alcalin et à une température relativement élevée. La condensation finale est réalisée comme ci-dessus. Des variantes possibles de ces schémas généraux ressortiront de la description. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. Chlorure de [(thiényl-2)-1 cyclohexane carbonylox P -3 tropanium (isomères A et B) (R.C. 72151 ; R1 = CH3 ; R2 = H ; A = C1 ; n = 5) On prépare le chlorure de (thiényl-2)-l cyclohexane carbonyle de façon classique par action du chlorure de thionyle sur l'acide (thiényl-2)-l cyclohexane carboxylique obtenu selon TILFORD (J. Amer. Chem. soc; 71, 1705 t1949). Après le traitement habituel et distillation sous pression réduite, on obtient le chlorure d'acide avec un rendement de 76 %. E = 120-1250/0,05 mm. Dans une suspension refroidie d'hydrure de sodium, obtenue en ajoutant 6,25 g (0,13 molej de suspension à 50 % à 100 ml d'un mélange de toluène et de tétrahydrofuranne (50-50), on introduit goutte à goutte une solution de 18,3 g (0,13 mole) de tropanol-3 dans 100 ml du mêmemélange de solvants. L'addition terminée, on porte lentement le mélange à 80" C. On observe un dégagement d'hydrogène. En deux heures environ, on en recueille la quantité théorique. On refroidit alors la suspension gélatineuse du dérivé sodé et on ajoute lentement une solution de 29,9 g (0,13 mole) de chlorure de (thiényl-2)-l cyclohexane carbonyle dans 100 ml de toluène sec. On abandonne 4 heures à la température ambiante, puis on porte à la température du reflux. On suit la réaction par des examens chromatographiques en couche mince ; les chromatogrammes montrent la présence de 2 taches correspondant aux deux stéréoisomères du tropanol. Après 4 heures de chauffage, les tailles des taches des produits présents dans le mélange réactionnel ne se modifiant plus, on évapore à siccité et reprend le résidu par de l'eau et de l'éther.On lave la phase étherée plusieurs fois avec de l'eau et on l'extrait à trois reprises avec un excès acide chlorhydrique dilué. I1 se forme un précipité cristallin qu'on sépare et lave plusieurs fois à l'eau, puis à l'éther. On obtient ainsi 23 g (Rdt : 48 Z) de chlorure dethlényl-2)-l cyclohexane carbonyîoxyJ3 tropanium brut fondant à 240 C. 5 g de ce chlorure fournissent par recristallisation dans l'alcool isopropylique 4,2 g (Rdt : 84 %) de cristaux blancs légèrement solubles dans l'eau et fondant à 247 "C. C'est un produit pur; le chromatogramme ne présente qu'unie tache correspondant à celui des esters steréoisomères qui présente le plus faible Rf. C'est l'isomère A.- (RC-72.151) Analyse : C19H28C1N02S ; P H : 369,958 Calc Z : C : 61,69 ; H : 7,63 ; C1 : 9,58 ; N : 3,79 Tr Z : 61,35 7,60 9,45 3,86 61,46 7,58 3,88 Dans les eaux mères de cristallisation et les eaux de lavage réunies de la fraction A précédente, la chromatographie sur couche mince montre la présence des deux esters steréoisomères. On alcalinise à froid ces solutions par une solution aqueuse de carbonate de sodium et on extrait la base libérée par de l'éther.Après évaporation de l'éther, le produit résiduel acidifié par de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'a pH = 2 fournit un deuxième jet de 4 g de l'isomère A. contenant une petite quantité d isomère B. On alcalinise les eaux mères de ce 2ème jet par une solution aqueuse de carbonate de sodium. On extrait la base libérée à l'éther. On sèche la solution étherée et on l'acidifie par de l'éther chlorhydrique. On sépare le sel qui a précipité, et on le reprend à froid par de l'acétate d'éthyle. On sépare un léger insoluble et on évapore l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,5 g (Rdt 3 %) de chlorure de [(thiényl-2)-1 cyclohexane carbonyloxy]~3 tropanium, isomère B. souillé d'un peu d'isomère A. Analyse : C19H28C1N02S ; P.M.: 369,958 Calc % : C : 61,69 ; H : 7,63 ; C1 : 9,58 ; N :3,79 Tr % : 61,40 7,60 9,48 3,78 61,48 7,56 3,88 EXEMPLE 2. - Iodure de méthyl-8 [(thiényl-2)-1 cyclohexane carbonyloxy n3 tropanium, (Isomère A.) (RC. 72152 ; R1 = CH3 ; R2 = CH3 ; A = I ; n = 5) A partir du chlorure de Fthiényl-2)eî cyclohexane carbonyîoxyJ3 trope nium, isomère A. obtenu dans l'exemple 1, on obtient le (thiényl-2-1 cyclohexane carboxylate de tropanyle-3 en le traitant en solution aqueuse par une solution de carbonate de sodium. On extrait la base obtenue à l'éther, on sèche la so- lution étherée et on évapore l'éther pour obtenir la base sous forme d'une huile incristallisable. A une solution de 5,2 g (0,0156 mole) de base dans 150 ml d'acétone, on ajoute lentement en agitant une solution de 18 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 48 heures à température ambiante. Il s'est formé de fins cristaux. On les filtre et on les lave avec de l'acétone, de l'acétate d'éthyle puis de l'éther. On obtient ainsi 6,35 g de cristaux de couleur beige, fondant à 3300 C. On les recristallise dans le méthanol à 95 % pour obtenir 5,8 g de iodure de méthyl-8 (thiény12)-1 cyclohexane carbonylox] -3 tropanium, isomère A, fondant à 3350C. Rdt : 87 %). Analyse : C20H30IN02S ; P.M.: 475,236 Calc % : C : 50,51 ; H : 6,36 ; I : 26,70 ; N : 2,95 Tr Z : 50,53 6,32 26,60 3,01 50,45 6,34 3,08 EXEMPLE 3. - p-toluène sulfonate de méthyl-8 Sthiényl-2)-1 cyclopentane carbonyloxy-3 tropanium. (Isomères A et B) - A partir de l'acide (thiényl-2)-1 cyclopentane carboxylique obtenu selon le procédé de TILFORD (J.Am. Chem. Soc. 71 1705 (1949), on prépare de la façon usuelle l'ester éthylique avec un rendement de 87 Z par barbotage de gaz chlorhydrique dans sa solution éthanolique. I1 distille à 87-90"C/0,02mm. (litt. US. 2 685.589 ; CA. 49 10354 : E = 145-50 /0,16) On chauffe lentement jusqu'à 1200 une solution de 15,7 g (0,07 mole) de (thiényl2)-l cyclopentane carboxylate d'éthyle et de 16,2 g (0,115 mole) de tropanol dans 120 ml de xylène sec et on ajoute environ 0,2 g de sodium. On distille lentement en 3 heures environ l'éthanol formé dans la réaction de transestérification. On ajoute de liteau au mélange refroidi et on extrait à l'éther. On lave la couche organique avec de l'eau et on l'extrait par de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la solution acide, à froid par une solution de carbonate de sodium et extrait l'huile qui précipite par de l'éther. On lave et sèche la solution organique et on évapore le solvant pour obtenir 17 g (Rdt : 76 %) d'huile incristallisable. Un examen en chromatographie sur couche mince montre la présence de deux composés correspondant aux deux isomères du tropanol, en quantité à peu près égale. A partir de 5g de base (0,157 mole), on prépare le chlorhydrate au sein de l'éther. On le sépare et on le recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 4,5 g de cristaux blancs. Rdt : 81 Z F = 197-1990C. Analyse : C 18H26 Cl N 02S ; P M = 355,931 Calc Z: C : 60,74 ; H : 7,36 ; Cl : 9,96 ; N : 3,94 Tr Z 60,52 7,39 10,00 4,08 60,42 7,36 4,08 A une solution de 5,6 g (0,0175 mole) du (thiényl-2)-l cyclopentane carboxylate de tropanyle préparé précédemment dans 60 ml de chloroforme sec, on ajoute 3,35 g (0,0180 mole) de p-toluène sulfonate de méthyle et on chauffe à reflux. Au bout de 8 heures, la réaction est terminée. On évapore à siccité et on obtient une huile qui cristallise par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On essore et lave le produit avec de l'acétone, puis avec de l'éther. On recueille ainsi 8,1 g (Rdt : 91,5 %) de cristaux blancs de p.toluène sulfonate de méthyl-8 0(thiényl-2)-l cyclopentane carbonyloxyg -3 tropanium. F = 118-20"C. C'est un mélange en parties égales des isomères A et B. Analyse : C26H35 NO 5S 2 PM = 505,701 Calc % :- C : 61,75 ; H : 6,98 ; N : 2,77 ; S : 12,68 Tr % : 61,19 6,88 2,66 12,65 61,21 6,88 2,84 EXEMPLE 4. - Iodure de méthyl-8 Ethiényl-2)-1 cyclopentane carbonyloxyz -3 tropanium (Isomère A.) (SL 72.253 ; R1 = CH3 ; R2 = CH3 ; A = I ; n = 4) On prépare de la façon usuelle le chlorure de (thiényl-2)-l cyclopentane carbonyle par action du chlorure de thionyle sur l'acide. On le distille sous pression réduite. E = 91-92"/0,01 mm. (Rdt : 88-Z ) A une solution de 25,8 g (0,12 mole) de ce chlorure dans 200 ml de toluène sec, on ajoute à température ambiante une solution de 16,9 g (0,12 mole) de tropanol-3 dans 100 ml de toluène sec, puis on chauffe 2 heures à reflux.Après le traitement habituel d'extraction par l'acide chlorhydrique dilué, alcalinisa tion de la solution acide et extraction à l'éther, on évapore à siccité la solu tion étherée pour obtenir 13 g de (thiényl-2)-l cyclopropane carboxylate de tropanyle sous forme d'huile. Par un examen chromatographique en couche mince, on voit que ce produit correspond àl'isomère A du tropanol souillé d'un peu d'isomère B. On obtient l'isomère A pur en en faisant le chlorhydrate au sein de l'éther. On sépare le chlorhydrate, on le lave à l'acétone à l'ébullition et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 8,9 g de cris taux de chlorure de Fthiényl-2)-l cyclopentane carbonyloxi -3 tropanium. (Rdt : 21 % ) - F = 240"C. A partir de ce sel, on prépare la base par alcalinisation par une solution diluée de carbonate de sodium et extraction å ltéther. A partir de 6 g de chlorure, on obtient 5,2 g (Rdt : 96 %) de base, sous forme d'huile incristal lisable. A 5,2 g (0,0163 mole) de (thiényl-2)-l cyclopentane carboxylate de trope nyle-3 en solution dans 100 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à la tam- pérature de 50 une solution de 15 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml d'acétone. On agite pendant 48 heures à la température ambiante. On essore le précipité qui s' est formé, on le lave à l'acétone, puis à l'éther et on le recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 6,5 g (Rdt : 87 %) de iodure de méthyl-8 [thiényl-2)-1 cyclopentane carbonyloxy -3 tropanium. F = 3150. Analyse : C19H28IN02S PM : 461,409 Calc Z : C : 49,46 ; H : 6,12 ; N : 3,04 ; O : 6,93 Calc avec 0,3% d'eau 49,31 6,13 2,99 7,22 Tr Z : 49,28 6,03 3,15 7,40 49,42 6,08 3,01 7,23 Le tableau I rassemble les principaux produits préparés ainsi que leurs caractéristiques physiques. TABLEAU I N0 de n Rl R2 A Forme Ren isomere R2 F. 72-150 5 CH3 CH3 3 S03- A 89Z 152" 72-151 5 CH3 H Cl A 487. 247 72-152 5 CH3 CH3 I A 95Z 6335o 72-153 5 CH3 CH3 I B+trace 60Z 2450 A 72-250 4 CH3 H Cl A + B 81% 197-199 72-251 4 CH3 CH3 CH3S03- A + B 91,5% 118-120 72-253A 4 CH3 CH3 I- A 87Z 3150 72-253 A+B 4 CR3 3 I A + B 89Z 303-5 0 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés, surtout comme anticholi nergiques. Les substances de comparaison ont été l'atropine et le tiémonium. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris de souche SWISS des deux sexes poids de 18 a 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau Il. TABLEAU II DL 50 mg/kg produit 72-150 800 72-151 ~ 700 72-152 880 > 6000 72-153 - 825 72-250 91 700 72-251 75 750 72-253-A - 2600 Atropine 750 Tiémonium 100 Activité spasmolytique 10/ - In vitro On a cherché, selon la technique classique de Magnus, l'activité spasmolytique sur le duodénum de rat contracté par le chlorure de baryum ou par l'acétylcholine, Les résultats sont donnés dans le tableau III. TABLEAU III DE 50 ssg/ml Produit Duodénum contracté Duodénum contracté par Cl2Ba /l'acétylcholine 72-150 - 0,01 72-151 - 0,01 72-152 0,05 0,001 72-153 0,1 0,02 72-250 0,15 0,01 72-251 - 0,03 72-253-A 10 0,001 Atropine 0,01 0,01 Les composés SL.72-l52 et 72-253 sont très remarquables en raison de leur forte activité antiacétylcholinique et de leur faible toxicité (Index thérapeutique 40 à 100 fois supérieur). 2 / In vivo On a enregistré les contractions du jéjunum de lapin, stimulé électriquement in situ, selon le protocole de Levy et Alfel (Therapie, 1967, 22, 397) Les résultats sont présentés dans le tableau IV. TABLEAU IV DE 50 Produit Voie i. v. Voie i. p. ssg/kg mg/kg 72-150 25 72-152 25 72-250 - 2,5 72-251 - 5 Atropine - 2,5 Tiémonium 25 Activité anticholinergique On a opéré selon la méthode de l'ulcère de Shay chez le Rat Wistar (Shay et Coll., Gastroenterology, 1945; 5, 43). Les produits faisant l'objet de l'invention, ainsi que l'atropine, ont été administrés par voie orale et l'on a recherché le pourcentage de protection. Les résultats sont rassemblés dans le tableau V. TABLEAU V Dose Produit mg/kg, voie orale Z de protection 72-150 50 46,5 72-1-51 50 10 72-152 50 50 72-153 50 23 72-250 30 15,4 72-251 50 50 72-253 A 50 87 Atropine 25 60 Les composés SL.72-152 et 72-253 A présentent, ici encore, un index thérapeu tique très favorable par rapport à l'atropine, en raison de leur faible toxi cité. Les résultats expérimentaux qui précèdent montrent que les divers produits de la série, actifs comme spasmolytiques et anticholinergiques, peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, dans le traitement des affections spasmogènes et ulcéreuses des voies digestives, telles que les spasmes de l'oesophage ou du colon, les gastrites, les ulcères gastro-intestinaux, les colites, les cholecystopathies, les douleurs biliaires chroniques, les pyrosis et les lithiases. Le glaucome représente cependant une contreindication à l'emploi de ces composés. L'administration peut se faire par voie orale, parentérale ou endorectale, en assocation avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. Par voie orale1 la dose par unité de prise est, de préférence,de 5 à 200 mg de principe actif, la posologie quotidienne allant de 50 à 1000 mg. Par voie rectale, ces valeurs seront de 10 à 400 mg et 100-1000 mg et, par voie parentérale, de 1 à 20 mg et de 5 à 100 mg, respectivement. REVENDICATIONS 1) Sels des esters des acides (thiényl-2)-l cycloalcane carboxyliques correspontant à la formule générale (I) dans laquelle n est un nombre entier, au moins égal à 3 et au plus égal à 6, R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent, indépendemment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. A - représente l'anion d'un-acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, tel que l'union d'un acide carboxylique, hydroxycarboxylique, sulfonique, sulfurique ou halogénohydrique. 2) Isomères des composés selon la revendication 1), correspondant aux formes stéréo-isomères A et B des dérivés de l'aza-8-bicyclo (3,2,1)-octane. 3) Iodure et p-toluène sulfonate de méthyl-8 [(thiényl-2)-1 cyclopentane carbo nyloxy -3 tropanium. 4) Chlorure du [(thiényl-2)-1 cyclopentane carbonyloxy-3 tropanium. 5) Iodure et p-toluène sulfonate de méthyl-8 [(thiényl-2)-l cyclohexane carbo nyîoxyj -3 tropanium. 6) Chlorure de t(thiényl-2)-1 cyclohexane carbonyloxyg -3 tropanium. 7) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1) à 6). 8) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1) ou la revendication 2), procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'un acide (thiényl-2)-l cycloalcane carboxylique avec un dérivé de l'aza-8 bicyclo (3,2,1)-octane répondant à la formule dans laquelle Y représente une fonction hydroxy ou un groupe 0 M (M étant un atome de métal alcalin) et R1 a la signification déjà donnée dans la revendication 1), et que l'on transforme l'intermédiaire obtenu en sel de formule (I) par réaction avec un acide minéral ou organique ou l'un de ses esters alcoyliques R2-A, A et R2 possédant les significations spécifiées dans la revendication 13. 9) Procédé. de préparation selon la revendication 8), caractérisé par le fait que l'intermédiaire n'est pas isolé.