Brevet FR2208659A1 — publié le 19740628

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de berbine répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe méthoxy ou ensemble un groupe méthylenedioxy, R et R4 représentent 3 chacun un atome d'hydrogène ou ensemble une- liaison directe et R5 représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou allyle, étant entendu que quand R1 et R2 représentent chacun un groupe méthoxy et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 ne peut pas représenter un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'inventionvise également un procédé pour la préparation de ces composés. Selon la présente invention on peut préparer des composés de formule générale II en chauffant un composé de formule générale dans laquelle R1,R2,R3,R4 et R5 ont les significations précédentes et X représente un anion, en milieu inerte. La réaction se déroule à température élevée, de préférence au-dessus de 140 C, en atmosphère de gaz inerte tel que de l'azote ou de l'anhydride carbonique ou dans un milieu liquide inerte tel que de la paraffine liquide. Les produits ainsi obtenus, qui ont la structure d'une bétaine, comme le montre la formule II, peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par les moyens usuels. Par exemple on dissout la bétaine de formule Il dans un solvant tel que le méthanol ou méthanol et on y ajoute une solution alcoholique d'un acide non toxique de sorte que l'on peut obtenir des cristaux du sel d'addition diacides. Des exemples de ces acides sont les acides minéraux tels que les hydracides halogénés, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique et les acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique,~l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide succinique et l'acide méthanesulfonique. Selon une variante , on peut préparer le composé II et ses sels d'addition d'acides en faisant réagir le composé I avec une base organique. On peut conduire la réaction soit en soumettant au reflux le mélange du composé I avec l'amine ou l'urée, soit en chauffant ce mélange à température élevée,,de l'ordre de 150-2000C, et de préférence 170-1900C, dans un tube scelléou en atmosphère d'azote. Comme base organique , on peut utiliser la triéthylamine, la tributylamine, l'aniline, la pyridine, la diéthanolamine, la triéthanolamine ou l'urée. Les composés de départ répondant à la formule I sont des berbérines ou des palmatines substituées en position 13 ou leurs analogues 5,6-déhydro. On peut préparer le composé I dans lequel R5 représente un groupe alkyle ou allyle en alkylant la 8-acétonylberbérine, la 8-acétonylpalmatine ou leurs dérivés 5,6-dehydro au moyen d'un agent alkylant tel qu'un halogènure d'alkyle, un sulfate de dialkyle, un halogènure d'alkyle magnésium ou un halogènure d'allyle. Les composés de départ ayant la formule I et dans laquelle R est un groupe alkoxy peuvent être obtenus par 5 oxydation des-composés 8-acétonyle en les composés 13-hydroxy correspondants et en alkylant les dits composés 13-hydroxy. Comme agent oxydant, on peut utiliser le permanganate de potassium. La déméthylation du composé I pour obtenir le composé II selon la présente invention a lieu le plus commodémment sous forme du chlorure. Avec les autres halogènures telles que l'iodure ou le bromure, la réaction exige des températures plus élevées qu'avec le chlorure, avec formation de sous-produits. De préférence on peut les convertir en chlorure par réaction avec l'acétone en milieu alcalin et en traitant le composé 8acétonyle résultant par l'acide chlorhydrique. On peut également utiliser la conversion par métathèse au moyen de chlorure d'argent. Le composé de départ I comportant un substituant alkoxy en position 13 tend à donner l'hydroxybétaine -13 correspondante sous forme de sous produit au cours de la réaction de déméthylation, comme le montre la réaction ci-après. Le mélange réactionnel contenant le composé III peut être commodémment purifiéau moyen de colonnes de chromatographie. On peut assurer l'identification du composé II en le traitant avec de l'acide nitriqueconcentré à la suite dé quoi le composé II se transforme en nitrate de 9,10-dioxoberbinium de formule dans laquelle le sous produit III n'apparait pas. Les nouveaux composés selon la présente invention ont pour utilité d'inhiber efficacement la croissance des souches de sarcomes transplantées chez la souris. Par exemple, le sarcome 180 a été transplanté dans le péritoine de souris et le composé a été administré par voie intrapéritonéale à des souris à raison d'une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. Au bout d'une semaine, on recueille les ascites abdominaux accumulés et on compare le volume total de cellules sarcomateuses avec celui des souris témoins non traitées. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci après Composé Dose Taux d'inhibition 13-méthylberberrubine 5 x 30 mg/Kg/jour 100 % son chlorhydrate idem 97 % son phosphate idem 100 % 13-éthylberberrubine idem 61,6 % son phosphate idem 64,0 % 13-méthoxyberberrubine idem 92,8 % son chlorhydrate idem 90,2 % 5,6-dehydro-9-hydroxy13-méthyl-2,3,10-triméthoxyberbine idem 100 % son chlorhydrate idem 96 % son nitrate idem 94,2 % son phosphate idem 100 % Sans autre élaboration, il est clair que n'importe quel spécialiste dans cette technique, utilisant la description qui précède peut utiliser l'invention dans toute son étendue. Les exemptes ci-après n'ont donc qu'un but illustratif et aucun caractère ;limitatif de l'invention. EXEMPLE I 13-méthylberberrubine On met en suspension dans la paraffine liquide 1 g de chlorure de 13-méthyiberbérine préparé à partir d'iodure de 13-berbérine par l'intermédiaire de la 8-acétonyl-13-méthylberbérine. On chauffe la suspension en atmosphère d'azote à 1900C pendant 4 heures. On recueille le précipité résultant et on l'extrait avec un mélange de benzène-chloroforme t2:1) et on condense l'extrait. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-hexane de manière à obtenir 0,4 g de cristaux rouges de 13-methylberberrubine fondant à 268-2700C avec décomposition. Le produit présente un tache unique de Rf = environ 0,65 sur son chromatogramme en couche mince (gel de Silice G,méthanol :eau =3:1) et on l'identifie ci-après par N.M.R. On dissout 2,0g du produit précédent dans une solution méthanolique d'acide chlorhydrique et on condense la solution. On recristallise les cristaux résultant dans le méthanol ce qui donne 1,6 g de cristaux jaunes de chlorhydrate de 13méthylberberrubine fondant au-dessus de 3000C (fonce à 2600C). De manière semblable, on prépare les sels d'addition d'acides ci-après Nitrate : p.f.:276- 2800C (avec décomposition) Sulfate . p.f.:282- 2850C (avec décomposition) Phosphats : p.f:226- 2300C (avec décomposition). EXEMPLE II 13-éthylberberrubine On met en suspension dans la paraffine liquide 2 g de chlorure de 13-éthylberberine préparé à partir d'iodure de 13-éthylberbérine par l'intermédiaire de la 8-acétonyl-13éthylberbérine. On chauffe la suspension en atmosphère d'azote à 19nOC pendant 3 heures. On recueille le précipité résultant et on l'extrait par un mélange benzène-chloroforme (2:1)et on condense l'extrait. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-héxane ce qui donne 1,2 g de cristaux rouges de 13-éthylberbérine fondant à 240-2420C avec décomposition. Le produit obtenu présente une tache unique de Rf = environ 0,72 sur le chromatogramme en couche mince (gel de silice G, méthanol veau =3:1) et on l'identifie par N.M.R. Chlorhydrate:p.f.= 270- 2760C (avec décomposi tion) Bromhydrate :p.f.= 254- 2589C (avec décomposi tion) Iodhydrate :p.f.= 241- 2440C (avec décomposi tion) Phosphate : p.f.= 232- 2350C (avec décomposi tion). EXEMPLE 3 1 : On met en suspension dans la paraffine liquide 2,0 g de chlorure de 13-propylberbérine. On chauffe la suspension en atmosphère d'azote à 1900C pendant 3 heures. On recueille le précipité résultant et on le dissout dans le méthanol. On filtre la solution pour éliminer les matières insolubles et on y ajoute de l'acide chlorhydrique méthanolique. On condense le mélange et on recristallise les cristaux oranges résultant dans le méthanol ce qui donne 0,52g de cristaux jaunes de chlorhydrate de 13-propylberberrubine fondant à 282-2850C avec décomposition Nitrate : p.f.:254-258eC (avec décomposi tion) Iodhydrate : p.f.: 247-2510C (avec décompo sition) Phosphate : p.f.: 223-2250C (avec décompo sition). De manière semblable on a préparé les composés suivants 13-allylberberrubine p.f.:241-2430C (avec décomposition); son chlorhydrate p.f. : 236-2370C (avec décomposition) ; son phosphate p.f. : 223-2250C (avec décomposition), 13-éthyl-9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbérine p.f. : 218-220 C (avec décomposition); son chlorhydrate p.f.:215- 2170C (avec décomposition) 13-allyl-9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbine p.f. : 224-225 C (avec décomposition) ; son chlorhydrate p.f. : 224- 225 C (avec décomposition); son nitrate p.f. : 210-2110C (avec décomposition); son phosphate p.f. : 200- 202 C (avec décomposition). EXEMPLE 4 1 3-méthoxyberberrubine On met en suspension dans la paraffine liquide 2g de chlorure de 13-méthoxyberberine. On chauffe la suspension en atomosphère d'azote à 1600C pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on recueille les précipités résultantsDn dissout les précipités dans le chloroforme et on filtre la solution. On condense le filtrat jusqu'à environ 5 ml et on verse le condensat sur une colonne (24 mm x250 mm) remplie d'alumine. On développe la colonne avec un mélange méthanol-benzène ce qui donne 172 mg de cristaux bruts de 13-méthoxy-berberrubine. Comme sous produit, on recueille 424 mg de cristaux bruts de 13-hydroxyberbérine et 157g du chlorure de 13-méthoxyberbérine de départ.On recristallise les cristaux bruts dans un mélange chloroforme hexane ce qui donne 134 mg de cristaux rouges profond de 13 méthoxyberberrubine fondant à 233-2370C avec décomposition. Analyse : Calculée pour C20H17NO5 C 68,37 H 4,88 N 3,99 Trouvé : C 68,40 H 4,92 N 3,91 Chlorhydrate :p.f. : 228-2300C(avec décomposition) Nitrate : p.f. : 212-2140C (avec décomposition) Sulfate : p.f. : 207-2080C (avec décomposition) Phosphate : p.f. : 201-2020C (avec décomposition). De manière semblable, on a préparé les composés suivants 13-éthoxyberberrubine p.f. : 230-2310C (avec décomposition), son chlorhydrate p.f. : 221-2230C (avec décomposition) 9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbine p.f. : 240-2420C (avec décomposition) , son chlorhydrate p.f. : 236-2370C (avec décomposition), son bromhydrate p.f. : 233-2350C (avec décomposition), son phosphate p.f. : 231-2330C (avec décomposition) 13-éthoxy-9-hydroxy-2,3, 10-triméthoxyberbine p.f. : 246-2470C (avec décomposition), son chlorhydrate p.f. : 240-2420C (avec décomposition). EXEMPLE 5 13-allyl-5, : On met en suspension dans de la paraffine liquide îg de chlorure de 13-allyl-5,6-déhydroberberine. On chauffe la suspension en atmosphère d'azote à 170 pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on recueille les précipités résultant. On extrait lesprécipités avec un mélange benzène-chloroforme (2:1) et on condense l'extrait ce qui donne 0,4g de cristaux rougeatres de 13-allyl-5,6-déhydroberberrubine fondant à 227-2300C avec décomposition. Chlorhydrate : p.f. : 220-2210C(avec décomposition) Bromhydrate : p.f. : 211-2130C (avec décomposition) Iodhydrate : p.f. : 215-2170C (avec décomposition) De la même manière, on prépare les composés suivants 13-méthyl-5,6-déhydroberberrubine p. f. :217-21906 (avec décomposition), son chlorhydrate p.f. : 214-2160C (avec décomposition), son bisulfate p.f. : 207-2090C (avec décomposition), son phosphate p.f.200-202 C(avec décomposition). 13-éthyl-5,6-déhydroberberrubine p.f. :222-2230C (avec décomposition), son chlorhydrate p.f. : 220-2220C (avec décomposition). 13-méthoxy-5, 6déhydroberberrubine p. f. : 203-2050C (avec décomposition), son nitrate p.f. : 198-2000C (avec décomposition). 13-éthoxy-5, 6-dehydroberberrubine p.f. : 203-2050C (avec décomposition). EXEMPLE 6 5, 6 déhydro-9-hydroxy-13-méthyl-2,3,10-triméthoxyberbine : On met en suspension dans la paraffine liquide îg de chlorure de 5, 6-déhydro-13-méthylpalmatine.On chauffe la suspension en atmosphère d'azote à 1600C pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on recueille les précipités résultant. On extrait les précipités avec un mélange benzène-chloroforme (2:1) et on condense l'extrait ce qui donne 0,3g de cristaux rouges foncés de 5,6-déhydro-9-hydroxy-13-méthyl-2,3,10-triméthOxyberbine fondant à 240-2420C avec décomposition. Chlorhydrate : p.f. : 230-2330C(avec décomposition) Nitrate : p.f. : 219-2210C(avec décomposition) Bromhydrate : p.f. : 226:-228 C(avec décomposition) Phosphate :p.f. : 211-2130C (avec décomposition). De manière semblable, on prépare les composés ci-après 5,6-déhydro-13-éthyl-9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbine p.f. 233-2350C(avec décomposition), son chlorhydrate p.f. : 229-231 C (avec décomposition). 13-allyl-5,6-déhydro-9-hydroxy-2,3,10-triméthOxyberbine p. f. : 2292310C (avec décomposition), son chlorhydrate p.f. : 219-2210C(avec décomposition3, son phosphate p.f. : 215-217 C (avec décomposition) 5,6-déhydro-9-hydroxy-2,3,10,13-triméthoxyberbine p.f. :225-227 C (avec décomposition), son phosphate p.f. : 217-2190C(avec décomposition), son nitrate p.f. : 220-2210C (avec décomposition). 5,6-déhydro-13-éthoxy-9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbine p.f. :2212230C(avec décomposition). EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 13-éthyl-9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbine On chauffe en atmosphère d'azote 10g d'iodure de 13éthylpalmatine et 20g d'urée en agitant à 180-1900C pendant 1 heure. Au mélange réactionnel on ajoute 50 ml de méthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique à 20% et on agite le mélange pendant 10 mn. On filtre les cristaux résultants,-on les recristallise dans l'acide chlorhydrique dilué à deux reprises et on les lave au chloroforme. On recristallise les cristaux à nouveau dans l'acide chlorhydrique dilué à deux reprises, ce qui donne 4,0g de chlorhydrate de 13 éthyl-9-hydroxy-2,3, 10-triméthoxyberbine fondant à 215-217 C avec décomposition. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 3. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de 13-méthylberberrubine On chauffe un mélange de 2g d'iodure de 13-méthylberberine et 10 ml de triéthanolamine à 140-1500C pendant 2 heures en agitant puis on refroidit. On filtre les cristaux résultants, on les recristallise dans l'acide chlorhydrique dilué à deux reprises et on les lave au chloroforme. On recristallise à nouveau deux fois les - cristaux dans l'acide chlorhydrique-dilué et on obtient ainsi 1,0g de chlorhydrate de 13-méthylberberrubine fondant au-dessus de 3000C (fonce à 2600C ). Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 1. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 13-éthylberberrubine On soumet au reflux pendant 5 heures un mélange de 2g d'iodure de 13-éthylberberine et 10 ml de triéthylamine puis on refroidit. On filtre les cristaux résultants, on les recristallise deux fois dans l'acide chlorhydrique dilué et on les lave au chloroforme. On recristallise à nouveau deux fois les cristaux dans l'acide chlorhydrique dilué ce qui donne 0,7g de cristaux jaunes de chlorhydrate de 13-éthyiberberrubine fondant à 270-2760C avec décomposition. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 2. D'autres exemples et des variantes des exemples précédents pourront être élaborés par n'importe quel technicien après lecture de la description qui précède. Ces exemples et ces variantes rentreront bien entendu dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Derivés de la berbine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe méthoxy ou ensemble un groupe méthylènedioxy, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison directe et R5 représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou allyle, étant entendu que quand R1 et R2 représentent chacun un groupe méthoxy et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 ne peut pas représenter un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon 1 caractérisé en ce que ledit composé est une 13-alkyle inférieur ou allyl-berberrubine. 3. Composé selon 1, caractérisé en ce que le composé est une 13-alkoxy inférieur -berberrubine. 4. Composé selon 1 caractérisé en ce que ledit composé est la 13-éthyle, propyle ou allyl-9-hydroxy-2,3,l0-triméthoxyberbine 5. Composé selon 1 caractérisé en ce que ledit composé est la 13-alkoxy inférieur -9-hydroxy-2,3,10-triméthoxyberbine. 6. Composé selon 1, caractérisé en ce que le dit composé est le 13-alkyle inférieur ou allyl-5,6-déhydroberberrubine. 7 Composé selon 1, caractérisé en ce que ledit composé est la 13-alkoxy inférieur -5,6-déhydroberberrubine. 8. Composé selon 1, caractérisé en ce que ledit composé est la 13-alkyle inférieur ou allyl-5,6-déhydro-9-hydroxy-2,3,10 triméthoxyberbine 9. Composé selon 1 caractérisé en ce que ledit composé est le 13-alkoxy inférieur -5, 6-déhydro-9-hydroxy-2,3, 10-triméthoxy- berbine. 10.Composé selon 1, caractérisé en ce que ledit composé est la 13-méthylberberrubine. 11.Procédé pour la préparation des dérivés de berbine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un composé de formule dans laquelle les substituants ont la signification précédente et X représente un anion, en présence d'un agent inerte, d'une base organique ou des deux. 12. Procédé selon 11, caractérisé en ce que le milieu inerte est l'azote, l'anhydride carbonique ou la paraffine liquide. 13. Procédé selon 11, caractérisé en ce que la base organique est la triéthylamine, la tributylamine, l'aniline, la pyridine, la diéthanolamine, la triéthanolamine ou l'urée.