Brevet FR2243679A1 — publié le 19750411

La présente invention,≈la réalisation de laquelle ont participé Mlles Geneviève ROUSSEAU, Odile LE MÂRTRET et M. Roger DERAEDT, a pour objet l'application à titre de médicaments de dérivés de la 1,2-dihydroquinoléine. l'invention a plus précisément pour objet, à titre de médicament les composés de formule générale : dans laquelle R représente un radical méthyle ou méthoxy, ou un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène, R' pouvant toutefois représenter également un radical méthyle lorsque R représente un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I. L'invention concerne, à titre de médicaments les composés de formule I, suivants : - la 2,2,3-triméthyl 7-méthoxy 1,2-dihydroquinoléine (A) - la 2,2,4,5,7-pentaméthyl 1,2-dihydroquinoléine (B) - la 2,2,4-triméthyl 7-chloro 1,2-dihydroquinoléine (C) - la 2,2,4,7-tetraméthyl 1,2-dihydroquinoléine (D) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et notamment ceux formes avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou des acides sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. Ces composés, bien qu'ils aient déjà été tous synthétisés (J. ORG. Chem. 30 1832 (1965) et JUSTUS LIEBICS Ann. Chem. (1969) 730 166 - 172), n'ont jamais été présentés comme doués de propriétés pharmacologiques ou susceptibles d'application en thérapeutique. Or, la demanderesse vient de trouver que les composés de formule I et leurs sels, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité anti-inflammatoire. La présente invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I, et leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. Ces produits peuvent trouver leur emploi en thérapeutique dans le traitement des maladies inflammatoires, chroniques ou aiguës, notamment des affections rhumatismales et des arthroses. L'invention s'étend egalement aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie parentérale, buccale ou rectale ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. À cet effet, elles peuvent être présentées sous forme de solu tisons ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de gélules, de solutés ou d'émulsions buvables, de suppositoires, de pommades, de crème ou de poudres topiques. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 100 et 1 000 mg de principe actif par jour, par voie orale. la synthèse des composés de formule I a été faite par condensation de l'acétone, avec les anilines substituées correspondantes. Les sels correspondants sont préparés par l'action d'acide sur ces composés. Il est donné ci-après des exemples de ;préparation pour les composés A, 3, et C. Exemple 1 : 2g2.4-triméthyl 7-méthoxy 1.2-dihydroqnznoldine (composé A) 182 g de métaanisidine et 50 g d'acétone anhydre, sont chauffés au reflux pendant vingt-huit heures en présence de 1,5 g d'iode. On évapore ensuite le solvant puis on reprend le résidu par 500 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par une solution de thiosulfate de sodium 0,5 N, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on rectifie le résidu (Eb 0,5 mm Hg 128 - 1300C), et obtient une masse de 45 g d'huile qui est cristallisée dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 37,6 g de 2,2,4-triméthyl 7-méthoxy 1,2-dihydroquinoléine, F.: 6900. Analyse C13H17NO Calculé: C% 76,81 H% 8,43 N% 6,89 Trouvé: 76,5 8,2 6,7 Exemple 2: 2,2,4,5,7-pentaméthyl 1,2-dihydroquinoléine (composé B): on ajoute,goutte à goutte,en deux heures environ, 150 cn3 d'acétone à un mélange de 60,6 g de 3,5-diméthylaniline et de 2 g dtiode porté à 170 C. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant deux heures trente minutes au total. On refroidit et rectifie le résidu (Eb1,3 mm Hg = 119 - 123 C). On obtient une masse huileuse qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène, puis par cristallisation dans l'éthanol aqueux. On obtient ainsi 11,25 g de 2,2,4,5,7-pentaméthyl 1,2-dihydroquinoléine, F : 670 - 680C. Analyse: C14H19N Calculé: O% 83,53 H% 9,51 N% 6,96 Trouvé : 83,6 9,4 7,1 Exemple 3 : 2.2. 4-triméthyl 7-chloro 1,2-dihydroquinoléine (composé C) et son chlorhydrate: Un mélange de 50 g de métachloroaniline, 60 cm3 de toluène et 0,5 cm3 de brome est chauffé pendant trois heures à 1750 - 180 C (température extérieure) Dès le début du reflux, on ajoute lentement une solution de 100 cm3 d'acétone et 50 cm3 de toluène, l'eau formée au cours de la réaction étant éliminée par azéotropie. Après refroidissement le mélange réactionnel est rectifié sous pression réduite (Eb4,5mm Hg = t350 - 14500). Le produit obtenu est repris dans l'éther. On filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonaté de sodium puis à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis -élimine le solvant et rectifie sous pression réduite. On obtient -28 g du produit attendu (Eb1,7m Hg = 119 - 123 C). Le chlorhydrate est préparé de la façon suivante : 5 g de la base synthétisée ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 d'éther. On ajoute en agitant une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther,isole le chlorhydrate par essorage, le recristallise dans le méthanol et obtient 3,65 g de chlorhydrate de 2,2,4-triméthyl 7-chloro 1,2-dihydroquinoléine, F.: 1850C (se sublime). Etude pharmacologique des médicaments test, objets de l'invention Effet anti-inflammatoirelde l'arthrite a l'adjuvant (traitement préventif): L'injection d'adjuvant type Freund dans une patte postérieure provoque chez le rat l'apparition d'une lésion inflammatoire primaie dans cette patte, puis, après un temps de latence de lSordre de 15 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant l'autre patte postérieure ainsi que les pattes antérieures, la queue et les oreilles. Au jour zéro de l'expérience, des rats mâles pesant 150 g environ reçoivent une injection dans une patte postérieure de 0,1 cm3 d'adjuvant (suspension à 6 mg/cm3 de mycobactérium butyricum tuées, dans l'huile minérale). Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour zéro au jour dix-sept. Les animaux témoins "arthritiques" ne reçoivent que l'adjuvant, et les animaux témoins "normaux" ne reçoivent aucun traitement. Au jour dix-sept - on effectue la mesure de l'augmentation de volume des pattes postérieures, par rapport aux témoins "normaux" - on effectue le dosage de l'a 2 M, glycoprotéine absente chez le rat normal, mais apparaissant notamment dans les états inflammatoires - on note la présence ou l'absence de lésions arthritiques pour les oreilles, la queue et les pattes antérieures. Toutes ces données sont exprimées au moyen d'une notation conventionnelle, et l'addition des notes obtenues constitue un "index arthritique. les résultats de l'étude sont finalement exprimés au moyen de la DA40, c'est-à-dire la dose qui permet une diminution de 40 9, par rapport aux témoins "arthritiques", de l'index arthritique. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant D840 Composé Â 50 mg/kg Composé D 35 mg/kg Exemple de préparation de comprimés : On a préparé des comprimés répondant a la formule suivante - Composé A .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, tale, stéarate de magnésium) REVENDICATIONS 1. A titre de médicaments les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore, R' représente un atome d'hydrogène, R' pouvant toutefois représenter également un radical méthyle lorsque R représente un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I. 2. A titre de médicaments les composés de formule générale dans laquelle R représente un radical méthyle ou méthoxy et R' représente un radical méthyle lorsque R représente un radical méthyle et R' représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un radical méthoxy, ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I' ainsi définis. 3. A titre de médicaments la 2,2,4-triméthyl 7-méthoxy 1,2-dihydroquinoléine. 4. A titre de médicaments la 2,2,4,7-tétraméthyl l,2-dihydroquino- léine. 5. Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins un médicament selon la revendication 1. 6. Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent titre de principe actif au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 2 à 4.