Brevet FR2222380A1 — publié le 19741018

La présente invention concerne de nouveaux uréides cycliques d'antibiotiques aminoglycosidiques contenant une moitié de désoxystreptamine dans leur molécule tels que notamment, ceux des types : kanamycine, néomycine, paromomycine, gentamycine, paromamine, ribostamycine et lividomycine. Elle a également pour objet un procédé de fabrication de ces uréides par transformation sélective des deux groupes aminés de la moitié désoxystreptamine sous la forme d'un uréide cyclique. La Demanderesse a entrepris des recherches étendues pour produire une grande variété de nouveaux dérivés d'antibiotiques aminoglycosidiques contenant une moitié désoxystreptamine dans leur molécule (dénommés ici: antibiotiques à la désoxystreptamine) et elle a pu mettre en évidence, au cours de ces travaux la série de phénomènes suivants I1 est possible de faire réagir un antibiotique à la désoxystreptamine (c'est-à-dire contenant 2 groupes RH2 dans la moitié désoxystreptamine) de formule générale :: où RaX Rb et R c sont les restes de la molécule de l'antibiotique, autres que la moitié désoxystreptamine de celui-ci avec un chloroformiate de type C1-COOR4 (II) ou un p-nitrophényl carbonate de type p-NO2-C6H5OCOOR4 (II') ou un N-hydroxysuccinimide carbonate de type ou encore un azidoformiate de type N3-COOR4 (II"') formules dans lesquelles : R4 est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocycli que de façon à introduire chaque groupe - COOR4 sur tous les groupes - NH2 présents dans 1'antibiotique de formule (I). On obtient ainsi un dérivé uréthanne de l'antibiotique correspondant et de formule générale OÙ R1, R2 et R3 sont des dérivés respectivement des groupes R Rb et R c ' formés par réaction du chloroformiate ou pnitrophényl-carbonate ou N-hydroxysuccinimide carbonate ou azidoformiate avec les restes Ra, Rb et Rc; R4 ayant la même signification que ci-dessus. Lorsque l'uréthane de formule (III) est ensuite décomposé par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux, il se transforme en uréide cyclique de l'antibiotique correspondant et représenté par la formule dans laquelle Ras RD, R c ont la même signification que ci-dessus et où les deux groupes NH2 initialement libres de la moitié désoxystreptamine de l'antibiotique ont été combinés avec un groupe carbonyle spus forme de l'uréide de formule (IV). Lorsque cet uréide (IV) est décomposé par réaction avec l'hydrazine, il se produit facilement un clivage du cycle uréide avec régénération des deux groupes aminés libres. Lors de cette décomposition, l'uréide (IV) peut donc être converti en l'antibiotique d'origine-, de formule (I), qui renferme les deux groupes NH2 dans la moitié désoxystreptamine. L'uréide cyclique (fiv) a donc ses deux NR2 de la moitié désoxystreptamine qui ont été bloqués sous forme d'uréide et ce composé cyclique peut autre facilement transformé ou converti en une variété d'autres dérivés par réaction avec une série de réactifs ayant un ou plusieurs sites actifs de ces uréides sans pour cela provoquer de modification chimique sur la partie ureido- de l'antibiotique.Ainsi, les nouveaux uréides de formule (IV) ouvrent une nouvelle voie à la production de toute une série de flou-. veaux dérivés d'un antibiotique à partir de l'antibiotique correspondant dont la structure chimique est modifiée de façon à introduire un ou plusieurs substituants sur un ou plusieurs sites actifs de l'antibiotique. les nouveaux-dérivés de type uréide d'antibiotiques renfermant de la désoxystreptamine sont donc utilisables comme produits chimiques intermédiaires pour la synthèse d'une variété de nouveaux dérivés des antibiotiques correspondants. Selon un premier aspect, pris sous sa forme générale, l'invention fournit un procédé de production d'un dérivé uréide d'un antibiotique renfermant de la désoxystreptamine et de formule générale IV ci-dessus, procédé selon lequel on fait réagir un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux avec un dérivé uréthanne de l'antibiotique, de formule générale (III), dans laquelle :RI, R2 et R3 représentent des dérivés des résidus respectivement Ra, Rb et Rc où tous les groupes -NH2 ont été substitués par un groupe - COOR4 protégeant le reste aminé aussi longtemps que lesdits résidus contiennent des groupes aminés; R4 est un alcoyle Cl à C5, ou alcènyle de C2 à C5, ou un aralcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un groupe hétérocyclique; ladite réaction permettant la conversion des deux groupes -NH2 de la moitié désoxystreptamine de l'uréthane en dérivé de type uréide selon la formule (IV), alors que les groupes -COOR4 protégeant la fonction amine et liés aux groupes aminés présents dans les restes R1, R2 et R3 sont libérés de ces restes pour régénérer respectivement les groupes RaX Rb et Rc L'antibiotique'contenant la désoxystreptamine dont est dérivé le composé uréthanne utilisé selon le procédé de la présente invention peut être choisi par les suivants kanamycine A, kanamycine B, kanamycine C, néamine, néomycines A, B ou C, paromanine, paromycines I et II, ribostamycine, lividomycines A ou B, gentamicines A ou C et leurs dérivés fonctionnels tels que les bis (désoxy)-3',4' kanamycine 3, tétra N-alcoylkanamycine A, ainsi que les dérivés des antibiotiques précités dans lesquels un ou plusieurs des groupes hydroxyles présents dans la molécule (ou groupes "oxy") ont été bloqués par un radical tel que acétyle ou benzoyle. Selon une caractéristique de ce premier objet de l'invention, le procédé est destiné à la préparation d'un uréide cyclique d'un antibiotique à la désoxystreptamine choisi dans le groupe: des kanamycines A, B ou C; néamine, néomycines B ou C; paromamine, paromycines I ou II; ribostamycine, lividomycines Â ou B, gentamycines A et C, cet uréide appartenant à la formule générale dans laquelle la combinaison des restes Rd, Re et Rf peut titre l'une des suivantes (i) à (XiV): : (i) Rd est l'amino-6 désoxy-6 alpha-P-glucopyranôsyle, R6 est un atome d'hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-3 alpha-D-glucopyranosyle (dans ce cas, le com posé IV' est l'uréide de la kanamycine A) (ii) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-D gluco pyranosyle, Re est hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-3 alpha-P-glucopyranosyle (dans ce cas le com posé IV' est l'uréide de la kanamycine B) (iii) Rd est l'alpha-D-glucosaminyle, Re est hydrogène et est l'amino-3 désoxy-3 alpha-D-glucopyranosyle (dans ce cas le composé de type IV' est l'uréide de la kanamycine C) (iV) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glycopyra nosyle, Re = H et Rf = H (dans ce cas, le dérivé IV' re présente l'uréide de la néamine) (V) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyra nosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha L-idopyranosyle) - 3,0 béta D-ribofursnosyle et.Rf = H (dans ce cas IV' est l'uréide de la néomycine B) (Vi) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopy ranosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D glucopyranosyle)-3,O béta D-ribofuranosyle, et Rf = H (dans ce cas, iV' est l'uréide de la néomycine C) (Vii) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re = R f = H (dans ce cas IV' est l'uréide de la paromamine) (viii) Ra est l'alpha D-glucosaminyle, Re est le (diamino-2,6 bis(désoxy)-2,6 alpha l-idpyronosyle)-3 ,0 béta-D-ribo furanosyle et Rf = H (dans ce cas IV' est l'uréide de la paromycine I) (iX) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyronosyl)-3,0 béta P- ribofuranosyle et Rf = H (dans ce cas, IV' est l'uréide de la paromomycine II) (X) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopy ranosyle, Re est le béta P-ribofuranosyle et Rf = H (dans ce cas, IV' est l'uréide de la ribostamycine) (xi) Rd est l'amino-2 bis (désoxy)-2,3 alpha P-glucopyranosyle, Ree est le { (alpha P-mannopyranosyl)-4,0 diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-L-idopyranosyl} -3,0 ribofuranosyle et Rf = H (dans ce cas IV' représente un uréide de la lividomycine A) (Xii) Rd est le amino-2 bis (désoxy)-2,3 alpha D-glucopyra nosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha L-idopyranosyl)-3,0 béta D-riboSuranosyle et Rf = H (dans ce cas, IV' est l'uréide de la lividomycine B) (Xiii) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re = H et Rf est le gentosaminyle (dans ce cas IV' est l'uréide de la gentamicine A) (XiV) Rd est le purpurosaminyle, R e = H et Rf est le garo saminyle (dans ce cas, le composé IV' est l'uréide de la gentomicine C). lie procédé consiste à faire réagir un chloroformiate ou un p-nitrophénylcarbonate ou un N-hydroxysuccinimide carbonate ou encore un azidoformiate des formules ci-dessus, respectivement tII) (III) (II) et (IIIt) dans lesquelles :R4 est un reste alcoyle C1 à C5, alcényle C2 à C5, cycloalcoyle, alcoyle, aryle ou hétérocyclique, avec un antibiotique choisi parmi ceux cités sous (i) à (XiV) de façon à introduire le groupe protecteur d'amine - COOR4 sur tous les NH2 présents dans l'antibiotique de départ et obtenir ainsi le dérivé uréthanne de cet antibiotique dans lequel tous les groupes aminés ont été bloqués par le groupe - COOR4,puis à faire réagir un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux avec ledit uréthane; au cours de cette réaction, les deux groupes aminés présents dans la moitié désoxystreptamine de l'uréthanne sont convertis en uréide cyclique, alors que, simultanément, les - COOR4 liés au groupe aminés présent dans les autres moitiés désoxystreptamine de l'uréthanne se trouvent libérés. Selon une caractéristique plus limitée du procédé de l'invention, il est fpurni une méthode de production d'uréide cyclique d'un antibiotique à la désoxystreptamine choisi dans le groupe : kanamycine A ou B ou C, néamine, paromamine et ribostamycine A, selon laquelle on fait réagir le chloroformiate d'éthyle avec l'antibiotique pour introduire les groupes éthoxycarbonyles sur tous les groupes aminés de l'antibiotique initial et préparer le dérivé totalement N-éthoxycarbonylé de cet antibiotique; après quoi, on fait réagir l'hydroxyde de baryum avec le dérivé précité dans un milieu constitué essentiellement d'un mélange d'éthylène-glycol et d'eau0 Dans le procédé de l'invention, l'antibiotique à la désoxystreptamine utilisé comme matière première est d'abord mis en contact avec un réactif des formules (II) (II') (II") ou (II"') ci-dessus, de façon à ce que tous les groupes aminés de la molécule de l'antibiotique soient protégés par l'introduction du groupe -COOR4 dérivé du chloroformiate, du p-nitrophénylcarbonate, du N-hydroxysuccinimide carbonate ou de l'azidoformiate employés. De cette façon, on prépare l'uréthanne de formule (III) dans lequel tous les -NH2 ont été convertis en restes -NECOOR4. Cet uréthanne est alors traité par un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux de façon-que les 2 groupes libres -NH, de la moitié désoxystreptaminée de l'antibiotique de départ, qui est alors protégée par le groupe - GOORg , soient cyclisés sous forme d'uréide. Au cours d3 cette réaction, les groupes COOR4 , attachés aux groupes aminés dans les positions autres que celles de la partie désoxystreptaminée de la molécule d'uréthanne, sont soumis à unesaSsion qui permet de régénérer les groupes aminés libres. La quantité du composé II, II', II" ou II"' peut être de 1 mole (ou en léger excès) par mole du groupe -NH2 présent dans chaque mole de l'antibiotique avec lequel le chloroformiate le p-nitrophénylcarbonate, le N-hydroxysuccinimide carbonate ou l'azidoformiate est mis en réaction. La quantité d'hydroxyle alcalin ou alcalino-terreux doit être telle que le milieu réactionnel contenant l'uréthanne de l'antibiotique soit rendu alcalin. Dans les réactifs à groupes - COOR4 des formules II, II', II" et II"' , le radical R4 peut entre un alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, tert-butyle, tertamyle; un alcènyle de C2 à C tel que par exemple allyle; un cycloalcoyle comme le cyclopentyle; un groupe alcoyle comme le benzyle et le p-nitrobenzyle; un aryle comme le phényle et un reste hétérocyclique comme le furfuryle. la réaction du composé à groupe - COOR4 avec l'antibiotique de départ, pour introduire ledit groupe dans cet antibiotique et convertir ainsi ce dernier en uréthanne, peut être effectuée selon la méthode connue déjà utilisée pour la synthèse de peptides. Par exemple la réaction du chioroformiate d'éthyle avec l'antibiotique de départ peut titre effectuée en dissolvant ou en mettant en suspension le chloroformiate et l'antibiotique dans un milieu approprié tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone ou un mélange de ces solvants puis en faisant réagir dans des conditions neutres ou alcalines. Le groupe éthoxycarbonyle dérivé du chloroformiate d'éthyle est alors fixé sur les groupes aminés libres de l'antibiotique pour donner l'uréthanne, dans ce cas le dérivé N-éthoxycarbonylé de l'antibiotique. La réaction de l'hydroxyde de métal alcalin ou alcalino terreux avec l'uréthanne ci-dessus est faite par dissolution ou mise en suspension de la base et de l'uréthanne dans un mi lieu où les deux réactifs sont solubles ou dispersables, tel que : eau, méthanol, éthanol, éthylène-glycol, dioxanne, dimé thylformamide ou un mélange de ces produits. L'hydroxyde alca lin peut être NAOS, Ba(OH)2, CH20Na, C2H50Na, etc.. La tem pérature réactionnelle est fonction de la nature des réactifs et du solvant ainsi que du temps de contact. Par exemple, on peut opérer en chauffant une solution de l'uréthanne et d'hy droxyde de sodium dans un mélange d'éthylène-glycol et d'eau ou de méthanol pendant 16 à 20 heures sous reflux de façon à décomposer l'uréthanne en l'uréide correspondant de l'antibio tique.En général, cette décomposition peut être faite en com plétant le chauffage pendant 3 à 20 heures sous reflux. Elle est de préférence réalisée en mettant en oeuvre un méthanne à groupes éthoxycarbonyles qui est mis à réagir avec de l'hydroxyde de baryum dans un solvant constitué par un mélange d'eau et d'éthylène-glycol: en effet, dans ce cas, la conversion de l'uréthanne en dérivé uréide est pratiquement quantitative. Pour isoler l'uréide de 11 antibiotique (de formule IV ou IV') du milieu réactionnel, ce dernier peut être tout d'abord neutralisé par addition d'un acide minéral tel que HC1 ou H2- puis S04/introduit dans une colonne à résine échangeuse cationique par exemple un copolymère acide méthacrylique /divinylbenzène connu sous le nom dt"Amberlite IRC 50" marque déposée) sous la forme de sel d'ammonium pour faire adsorber l'uréide de l'antibiotique sur la résine.La colonne est ensuite lavée à l'eau puis éluée avec une solution aqueuse d'ammoniac dont la concen tration est gradueliementcroissante.0n regroupe ensuite les fractions d'éluats obtenues. lies uréides cycliques des antibiotiques à désoxystreptamine de formule générale IV et, tout particulièrement, ceux des: kanamycines A, B et C, néamine, néomycines B et C, paromamine, paromycines I et II, ribostamycine, lividomycines A et B, et gentamicines A et C - qui sont représentés par la formule IV' sont tous des composés nouveaux qui peuvent être utilises comme produits intermédiaires pour la production d'autres dérivés d'antibiotiques. Selon un deuxième objet, l'invention concerne donc de nouveaux uréides de formule générale dans laquelle Ras Rb et Re sont les restes présents dans la molécule de l'antibiotique en cause, autres que la moitié désoxystreptamine. Selon une caractéristique de cet objet, l'invention couvre, à titre de produits industriels nouveaux, les uréides cycliques de formule générale dans laquelle Rd, R e et R f ont la même signification que dans les combinaisons (i) à (XiV) énumérées ci-avant dans la présente description. Selon une caractéristique plus limitée de ce second objet, l'uréide cyclique est dérivé de l'un des antibiotiques suivants : kanamycine A, kanamycine B, kanamycine C, néamine, paromamine et ribostomycine A. Sur les dessins annexés à la présente description, les figures 1 à 4 montrent des courbes des spectres d'absorption dans l'infra-rouge des uréides cycliques dérivés respectivement de la kanamycine A, de la kanamycine B, de la néomycine A et de la paromamine, chaque uréide étant mis en pastille dans du bromure de potassium. Sur ces courbes, l'abscisse représente le nombreux ~ d'ondes(en cml) et l'ordonnée: le pourcentage de transmission dans 1'I.R. lia réaction de décomposition de l'uréide dérivé de l'antibiotique avec l'hydrazlne peut être faite avantageusement par exemple en chauffant un mélange d'uréide et d'hydrate d'hy drazine, placés en tube scellé, à 130 C pendant 48 heures ou encore en chauffant les réactifs dans le méthyl-cellosolve pendant 24 heures sous reflux ou, enfin, en chauffant l'uréide avec l'hydrazine anhydre dans le méthyl-cellosolve pendant 24 heures sous reflux. La présente invention est illustrée par les exemples cidessus, décrits à titre non limitatif. Exemple 1 On a dissous 20 g (soit 34 millimoles) de sulfate de kanamycine (de pouvoir antibiotique: 750aicrogrammes/mg) dans un mélange de 90 ml eau et 90 ml d'acétone, auquel on a ajouté 10 g de carbonate de soude anhydre. On a ensuite ajouté au mélange résultant, par petites doses, 16,2 g (soit 149 millimoles) de chloroformite d'éthyle, en refroidissant par de la glace. Puis on a agité le mélange pendant une heure et demie à la température ordinaire en maintenant à un pH 8 avec addition, si nécessaire, d'une solution aqueuse de NaOH à 50%. Le précipité blanc alors formé a été séparé par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner 23,8 g (31 millimoles) de tétra- N-éthoxycarbonyle kanamycine A, ce qui correspondait à un rendement de 90%. A ce composé on a jouté 230 ml de méthanol et 36,8 g de NaOE puis on a chauffé pendant 16 heures sous reflux sur un bain d'huile à 800C. Le mélange a été ensuite dilué avec un volume égal d'eau puis neutralisé par de l'HCl 6N. On l'a alors fait passer dans une colonne de 340 ml d'une résine cationique (copo- lymère acide méthacrylique/divinylbenzène connu sous la marque "Amberlite CG 50 " de Rohm & Haas Co, USA) sous la forme de sel d'ammonium, de façon à faire adsorber les produits réactionnels par la résine. La colonne a ensuite été lavée à 11 eau puis éluée avec une solution aqueuse d'ammoniac de titre 0,1 N. Liéluat a été rassemblé en des fractions ayant chacune un volume de 54 ml. lies fractions 25 à 28 ont été mélangées et la solution résultante a été concentrée sous pression réduite et séchée à la congélation pour donner 4,5 g d'uréide cyclique de la kanamycine A sous la forme d'une poudre blanche; le rendement étatt de 25%. Cet uréide avait un point de décomposition de 238 C et un indice de réfraction dans l'eau: alpha 21 = + 146 C. analyse élémentaire: Trouvé: C: 42,81%; H: 7,18% ; N: 10,63 % ; O: 39,59% Calculé pour C19H34N4O12, H2O: C: 43,18% ; H: 6,87% N: 10,60 % ; O: 39,36% On a pu confirmer a l'aide de spectres de Résonance Magnétique Nucléaire (R N M), spectres d'absorption I.R et analyse chimique que l'uréide de la kanamycine avant la structure suivante : Exemple 2 On a fait réagir de la kanamycine B avec du chloroformiate d'éthyle de la même façon qu'à l'exemple 1 pour donner la penta N-éthoxycarbonyl-kanamycine B. Puis on a dissous 4,0 g (4,7 millimoles) de ce produit dans 34,6 ml de méthanol contenant 4,4 g de NaOH. On a chauffé pendant 16 heures sous reflux sur bain d'huile à 800C puis dilué le mélange par son égal volume d'eau et neutralisé par HC1 de titre 6g. On a fait passer le mélange dans une colonne de 100 ml garnie d'"Amberlite CG 50" de façon à faire adsorber le dérivé de l'antibiotique par la résine. La récupération et la purification de l'uréide de la kama myxine B ont été faites par chromatographie, comme à l'exemple 1, en éluant la colonne par NH4OH. On a ainsi obtenu 1,4 g d'uréide sous la forme d'une poudre blanche rendement 55 4i). lia recristallisation dans l'eau a fourni un produit plus purifié sous forme d'aiguilles de température de décomposition; 197 C. Indice de réfraction dans l'eau : [alpha]21 21 = + 160 C. D Analyse élémentaire : Trouvé: C: 41,52%; H: 7,18%; N: 13,11%; O: 38,38% Calculé pour C19H35N5O11,2H2O C: 41,83%; H: 7,21% N: 12,84%; 0:38,13 On a confirmé par spectres RMN, IR et analyse chimique que l'uréide de la kanamycine B ainsi obtenu avait la structure suivante Exemple 3 On a mis en suspension 15 g (17,8 millimols) de la penta N-éthoxycarbonyl-kanamycine B, préparée selon l'exemple 2, dans 400 ml d'un mélange 3/1 d'éthylène-glycol/eau auquel on a ajouté 33 g d'octahydrate d'hydroxyde de baryum. On a chauffé le mélange pendant 20 heures sous reflux sur bain d'huile à 160 C puis ajouté au mélange 3 fois son volume d'eau. Le précipité déposé a été séparé par filtration et le filtrat a été neutralisé par passage de C02 gazeux de façon à faire précipiter le carbonate de baryum.Après filtration de ce dernier on a fait passer la solution dans une colonne de 200 ml renfermant de l'"Amberlite CG 0 de façon à faire adsorber l'uréide de la kanamycine B par ladite résine. La récupération et la purification de l'uréide ont été faites par chromatographie, comme à l'exemple 1, en éluant avec NH4OH. On a ainsi obtenu 6,5 g rendement 67%) de l'uréide cyclique de la kanamycine B, sous forme de poudre blanche cristalline. Exemple 4 On a fait réagir la néamine avec du chloroformiate d'é- thyle de la même façon qu'à l'exemple 1 pour donner la tétra N-éthoxycarbonyl-néamine. On a mis en suspension 22 g (36 millimoles) de ce produit dans 90 mi de méthanol contenant 24,2 g de NaOH. On a chauffé pendant 16 heures sous reflux et sur bain d'huile à 80 C Puis on a dilué par un égal volume d'eau et neutralisé par HC1 6N. On a fait ensuite passer dans une colonne de 440 ml renfermant la résine cationique "Amberlite IRC 50" (marque déposée, Rohm & Haas Co) pour faire adsorber l'uréide par la résine.Après élution et purification chromatographiques comme dans l'exemple 1, on a obtenu 5, 1 g rendement 39%) d'uréide de la néamine sous forme de poudre blanche cristalline se décomposant à 176 C. [Alpha]D21 = +155 C Analyse élémentaire: Trouvé C: 42,08%; H: 7,47%; N: 15,35%; O: 34,66% Calculé pour C13H24N4O7, H20 C: 42,62%; H: 7,15 % N: 15,29%; O: 34,94% On a pu confirmer, par sPectres RNM et IR et par l'analyse chimique que l'uréide cyclique de la néamine, ainsi obtenu, avant la structure suivante Exemple 5 On a fait réagir la paromamine avec le chloroformiate d'éthyle de la meme manière qu'à l'exemple 1 pour obtenir la tri N-éthoxy-carbonyl-paromamine. On a alors mélangé 344 mg (0,64 millimole) de ce produit avec 3,4 ml d'eau, 10,3 ml d'éthylène-glycol et 757 mg d'hydroxyde de baryum.La suspension résultante a été chauffée pendant 16 heures à reflux sur bain d'huile à 160 C. Après dilution du mélange réactionnel avec 30 ml d'eau puis neutralisation avec HC1, on a purifié par chromatographie pour obtenir l'uréide de la paromamine, sous forme de poudre blanche cristalline se décomposant à 2060C, avec un rendement de 184 mg (85%). Caractéristiques: [alpha]D21 = 132 C Analyse chimique: Trouvé: C : 42,31 %; H: 7,01 %; N: 11,39 %; 0: 38,98 % Calculé pour Ç13H23N308, 1120 ; C: 42,50 %; H: 6,86 % N: 11,44 %; 0: 39,20 % On a confirmé par spectres RMN et I.R ainsi que par analyse chimique qu'il s'agissait bien de l'uréide cyclique de la paromamine, de structure suivante Exemple 6 On a préparé comme dans exemple 1 la tétra-N-éthoxy- carbonyl-ribostamycine par réaction de chloroformiate d'éthyle avec la ribostamycine.On a mis en suspension 22 g (29,6 milli moles) du produit dans 190 ml de méthanol contenant 24,2 g de IlaOE. On a chauffé pendant 16 heures à reflux sur bain d'huile à 80 C puis dilué avec un égal volume d'eau et neutralisé avec HCl de titre 6N. Après chromatographie sur colonne de résine échangeuse cationique (440 ml), comme il est dit dans l'exemple 4, on a obtenu uréide de la ribostamycine sous forme de poutre cristalline blanche (4,8 g, rendement: 34%) fondant à 166 C; [alpha]D18 = +56 C. La structure de l'uréide, confirmée par RSZ, IR et analyse chimique, était la suivante Exemple 7 On a dissous 101 mg de uréide cyclique de la kanamycine B obtenue selon l'exemple 3 dans 2 ml d'hydrate d'hydrogène et l'on a chauffé la solution à 1300C pendant 48 heures en tube de verre scellé. lie mélange a été ensuite concentré jus qu'à siccite par évaporation de lthydrogène sous pression réduite.Le résidu solide a été dissous dans 10 ml d'eau et l'on a fait passer la solution aqueuse à travers une colonne de 20 ml de résine échangeuse cationique "Amberlite CG 50" sous la forme de sel d'ammonium afin de faire adsorber l'uréide par la résine. La colonne a été lavée à l'eau puis éluée avec de l'ammoniac aqueuse à 0,3 W. L'éluant a été collecté sous forme de fractions et celles-ci, qui manifestaient une activité antibactérienne à l'égard du Bacillus Subtilis, ont été regroupées puis concentrées jusqu'à siccité par évaporation sous pression réduite pour donner 70 mg d'une poudre blanche (rendement 73). Cette poudre a été identifiée comme étant de la kanamycine B, de propriétés physiques, chimiques et biologiques similaires à celles de la véritable kanamycine B. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un uréide cyclique d'un antibiotique à la désoxystreptamine, de formule générale où Ra, Rb et R0 sont les restes de la molécule de l'antibiotique autres que la moitié désoxystreptamine de celui-ci, caractérisé en ce que l'on fait réagir un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux avec un uréthanne dudit antibiotique de formule générale dans laquelle :R1, R2 et R3 sont des dérivés des restes respectivement, Ra, Rb et Rc dans lesquels tous les groupes aminés ont été substitués par le groupe protecteur d'amine -COOR4 tant qu'il y a des -NH2 sur RaX Rb et Rc; R4 est un reste alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbqne, un alcènyle C2 à C5, un aralcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un groupe hétérocyclique; les deux groupes aminés présents sur la moitié désoxystreptamine dudit méthanne étant convertis, au cours de la réaction précitée, en uréide cyclique de type (IV) alors que, simultanément, les radicaux -COOR4 attachés auxdits groupes R1, R2 et R3 sont libérés pour régénérer les groupes, respectivement, R Rb et Rc. 2. Procédé selon la revendication 1 appliqué à la préparation d'un uréide cyclique de formule générale (IV) ci-dessous caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé à groupes COOR4 de l'une des formules (II) à (II"g) ci-dessous avec un antibiotique choisi dans le groupe: kanamycine A, kanamycine B, kanamycine C, néamine, néomycine B, néomycine C, paromamine, paromycine I, paromycine II, ribostamycine, lividomycine A, lividomycine B, gentamicine A, gentamicine C; de façon à introduire le radical -COOR4 sur tous les groupes -NE2 présents dans l'antibiotique de départ et obtenir ainsi l'uréthanne de l'antibiotique dans lequel tous les -NH2 présents ont été blo- qués par le radical -COOR4 puis en ce qué l'on fait réagir ledit uréthanne avec un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, les deux groupes aminés présents dans la moitié désoxystreptamine de l'uréthanne étant convertis, au cours de cette réaction, en uréide cyclique alors que, simultanément, les radicaux -COOR4 attachés aux groupes aminés présents dans les autres moitiés désoxystreptamine dudit uréthanne sont libérés de celuici. formule dans laquelle la combinaison des restes Rd, Re et Rf peut être l'une des suivantes (i) à (XiV): (i) Rd est l'amino-6 désoxy-6 alpha-D-glucopyranosyle, Re est un atome d'hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-3 alpha-D-glucopyranosyle (ii) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-P-gluco- pyranosyle, Re est hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-3 alpha D-glucopyranosyle (iii) Rd est l'alpha-D-glucosaminyle, R e est hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-3 alpha-P-glucopyranosyle (iv) Rd est le diamino-2,6 bis désoxy)-2,6 alpha P-glucopyranosyle, Re = H et Rf = H (v) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyranosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-lidopyranosyle)-3,0 béta D-ribofuranosyle et Rf = H (vi) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-gluco- pyranosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-Dglucopyranosyle)-3,0 béta D-ribofuranosyle, et Rf = H (vii) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re = Rf = H (viii) Rd est 11 alpha D-glucosaminyle, Re est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha L-idopyronosyle)-3 ,O beta-D-ribofuranosyle et Rf = H (ix) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, e est le (diamino2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyranosyle)-3,0 béta D-ribofuranosyle et Rf= H (x) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyranosyle, Re est le bêta D-ribofuranosyle et Rf = H (xi) Rd est l'amino-2 bis Cdésoxy)-2,3 alpha D-glucopyranosyle, Re est le ( alpha D-mannopyranosyle)-4,0 diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-L-idopyranosyle} -3,0 ribofuranosyle et Rf= H (xii) Rd est le amino-2 bis (désoxy)-2,3 alpha D-glucopyra- nosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-L-idopyra- nosyle)-3,0 êta D-ribofuranosyle et Rf = H (xiii) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re = H et Rf est le gentosaminyle (xiv) Rd est le purpurosaminyle, Re = H et Rf est le garosaminyle (II) C1-COOR4 chloroformiate (II') p-NO-C6H5-OCOOR4 p-nitrophényl carbonate N-hydroxysuccinimide carbonate (III") N3-COOR4 azidoformiate formules dans lesquelles R4 est un groupe: alcoyle C1 à C5 , alcényle C2 à C5 , cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique. 3.- Procédé selon la revendication 1 rappliqué à la préparation d'uréide d'un antibiotique à la désoxystreptamine choisi dans le groupe : kanamycine A, kanamycine B, kanamycine C, néamine, paromamine et ribostamycine, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chloroformiate d'éthyle avec l'antibiotique pour introduire des groupes éthoxycarbonyles sur tous les groupes aminés de l'antibiotique puis en ce que l'on fait réagir un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux avec le dérivé N-éthoxycarbonylé de l'antibiotique ainsi obtenu. 4.- Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est NaOH. 5.- Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalino-terreux est de l'hydroxyde de baryum et en ce que la réaction avec cet agent alcalin est effectuée dans un milieu constitué par un mélange d'eau et d'éthylène-glycol. 6.- Nouveaux uréides cycliques d'un antibiotique à la désoxystreptamine caractérisés en ce qu'ils appartiennent à la formule générale dans laquelle: Ra, Rb et R c représentent les restes de la molécule de l'antibiotique autres que la moitié désoxystreptamine de celui-ci. 7.- Nouveaux uréides cycliques selon la revendication 6 dans lesquels l'antibiotique est choisi dans le groupe: kanamycine A, kanamycine B, kanamycine C, méamine, néomycine B, néomycine C, paromamine, paromycine I, paromycine II, ribostamycine, lividomycine A, ividomycine B, gentamicine A et gentamicine C et caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale dans laquelle la combinaison des restes Rd, R e et Rf peut être l'une des suivantes (i) à (XiV):: (i) Rd est l'amino-6 désoxy-6 alpha-1 > -glucQDyranosyle, R e est un atome d'hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-3 alpha glucopyranosyle (ii) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-P-glucopyranosyle, Re est hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-) alpha D-glucopyranosyle (iii) Ra est l'alpha-D-glucosaminyle, R e est hydrogène et Rf est l'amino-3 désoxy-) alpha-D-glucopyranosyle (id) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyranosyle, R e = E et Rf = E (V) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyranosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxg)-2,6 alpha-li- idopyranosyle)-3,O bêta D-ribofuranosyle et Rf = H (v) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxg)-2,6 alpha D-glucopyranosyle, Re est le (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-Dglucopyranosyle)-3,0 bêta D-ribofuranosyle, et Rf = H 8vii) Ra est l'alpha P-glucosaminyle, Re = Rf = H (viii) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re est le diamino2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha li-idopyranosyle)-3,O bêta-D-ribofuranosyle et Rf = H (ix) Rd est l'alpha D-glucosaminyle Re est le (diamino2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha d-glucopyranosyle)-3,0 bêta D-ribofuranosyle et Rf = H (x) Rd est le diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha D-glucopyranosyle, Re est le beta D-ribofuranosyle et Rf = H (xi) Rd est l'amino-2 bis (désoxy)-2,3 alpha 1)-glucopyra- nosyle, RE est le ( (alpha D-mannopyranosyle)-4,O diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-L-idopyranosyle } -3,0 ribofuranosyle et Rf = H (xii) Rd est le-amino-2 bis (désoxy)-2,) alpha D-glucopyra- nosyle, Re est ls (diamino-2,6 bis (désoxy)-2,6 alpha-L-idopyranosyle)-3,0 bêta D-ribofuranosyle et Rf = H (xiii) Rd est l'alpha D-glucosaminyle, Re = X et Rf est le gentosaminyle (xiv) Rd est le purpurosaminyle, Re = H et Rf est le garosaminyle 8.- Iréide de la kanamycine A, de structure 9.- Uréide de la kanamycine B de structure : : 10.- Uréide de la néamine, de structure 11.- Uréide de la paromamine, de structure : 12.- Uréide de- la ribostamycine, de structure