Brevet FR2213777A1 — publié le 19740809

les maladies cutanées prcliférantes o ;t été jusqu'à présent admises dune façon générale par l'humanité comme un mal inévitable dont les degrés de gravité variera avec le temps, lthérédité et des facteurs externes, mais elles ont toujours été considérées comme affligeantes, pénibles et morbides. Dans le passé, dsinnombrables remedes et traitements ont été propcsés, expérimentés et utilisés avec des degrés variables de succès. Toutefois, aucun des traitements proposés ni aucune composition pharmaceutique utilisée n'a donné entière satisfaction dans le large spectre des maladies spécifiques couvertes par ltexpression maladies cutanées proliférantes". les traitements actuels de nature commerciale qui sont prescrits et utilisés pour les maladies cutanées proliférantes sont de trois sortes : (1) applications topiques : dérives de goudron de houille, 5-fluorouraciîe,acide de la vitamine A, glucocorticoïdes à forte dose (atteignant une concentration inadmissible), huiles pour le bain et crèmes et pommades émollientes non spécifiques ; (2) administration systémique : glucocorticoldes et agents anti-cancéreux classiques, par exemple méthothrexate, hydroxyurée, azaribine, cyclophosphamide ; (3) modalités physiques : lumière ultraviolette, rayons X et chirurgie dans les cas graves. Bien que ces traitements permettent, dans certains cas, une certaine rémission des symptemes initiaux, chacun deux a ses défauts, par exemple une suppression temporaire et incomplète des sympt8mes, une réapparition rapide de la maladie lorsque lratténuation est terminée, une altération grave et parfois irréversible (atrophie) résultant de ltapplication topique prolon- gée de glucocorticoïdes, une stippressionaiglie de la moelle osseuse et une cirrhose du foie résultant de 1 t usage prolongé du methothrexate, avec issue fatale éventuel1e, et production-d'un cancer par l'application de médicaments anti-cancéreux et sous action des rayons X et des rayons ultraviolets. Conformément à ltinvention, on vient de découvrir que les maladies cutanées proliférantes sont soulagées, ctest-à-dire que les symptômes de ces maladies sont nettement améliorés ou pratiquement supprimés,a le traitement du patient ou de l'ani- mal malade avec une ou plusieurs compositions pharmaceutiques décrites en détail ci-après. Au sers de l'invention, une maladie cutanée proliférante est soulagée lorsqu'il y a une réduction notable de i: épaisseur d'une lésion à la palpation, avec ou sans reste de rougeur ou de légère dilatation des vaisseaux sanguins ou. d'hyper ouhypo- pigmentation. Aux fins de ltinvention, le psoriasis est soulagé lorsqutune lésion psoriasique non squameuse est nettement réduite en épaisseur,ou nettement mais incomplètement supprimée, ou totalement supprimée. Bes compositions peuvent entre appliquées topiquement ou par injection de manière qutelles entrent dans le flux sanguin, ou bien par voie intradermique, dans la lésion ou dans son périmètre, ou par voie sous-cutanée. Be terme "topique" ou local utilisé dans le présent mémoire désigne l'utilisation de l'ingrédient actif incorporé dans un support pharmaceutique convenable et appliqué sur le site de la maladie pour y exercer une action locale.En conséquence, les compositions topiques comprennent les formes pharmaceutiques avec lesquelles le composé est appliqué extérieurement par contact direct avec la surface d la peau à traiter. Bes formes pharmaceutiques classiques que l'on peut utiliser à cette fin comprennent des pommades, des lotions, des pattes, des gelées, des compositions-pulvérisables, des aérosols, des huiles pour le bain, etc. Be terme "pommade" désigne des formulations (y compris des crèmes) à bases oléagineuses, absorbables, hydrosolubles et du type en émulsion, par exemple vaseline,lanoline, polyéthylène-glycols, ainsi que leurs mélanges.On a constaté que ltapplication topique avec recouvrement dune zone plus grande que la région traitée améliore les résultats par rapport à 11 application topique sans recouvrement, et ceci constitue donc le mode préféré de traitement topique avec les compositions de l'invention. L'injection "intradermique" désigne l'introduction de la composition à la partie supérieure du derme par injection au moyen d'une aiguille ou par injection à ltair comprimé sous haute pression. Une injection "dans la lésion ou dans son périmètre" désigne l'introduction de la composition dans la lésion ou dans le tissu qui y est adjacent. Bes-compositions peuvent ttre introduites dans le flux sanguin par voie intramusculaire, sous-cutanée, rectale (suppositoires), sublinguale, intraveineuse, orale, par inhalation ou par application à la peau non atteinte. Bes compositions de l'invention conviennent pour traiter un animal ou un entre humain malade de manière à provoquer- une libération continue du composé actif Qur le ou les sites atteints, à une vitesse choisie et réglée qui est soutenue pendant une période prolongée de temps.Par exemple, lsépinéphrine est libérée continuellement et déploie une activité soutenue pendant 9 à 10 heures lorsquron utilise une suspension aqueuse dtépiné- phrine cristalline à 1:200 dans une solution stérile contenant 0,5 % de phénol, 0,5 % de thioglycolate de sodium, 1 % d'ascorbate de sodium et 25 d10 de glycérine dans peau. Cette suspension peut être administrée par voie sous-cutanée en quantité de 0,1 à 0,3 cm3. L'activité dtéplnéphrine est déployée à peu près immédiatement par ltépinéphrine en solution et par libération continue de l'épinéphrine cristalline en suspension.Diverses mo- difications des ingrédients en suspension, compatibles avec le composé actif particulier choisi pour ltinjection, peuvent autre apportées pour ltobtention de Inactivité continue et soutenue désirable du composé actif sur le site en traitement. En outre, des remplacements appropriés des ingrédients susmentionnés de la suspension peuvent entre effectués pour adapter le composé actif choisi à l'administration topique ou systémique au malade, et des résultats similaires et améliores sont obtenus par- ces applications lorsque le composé actif est libéré pendant une période prolongée de temps. Bes compositions de l'invention contiennent un support pharmaceutique et environ 0,1 à environ 15 % en poids/volume d'au moins un composé choisi dans les groupes suivants : I Un composé de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ; R3 est un groupe propyle, isopropyle ou phényle ; R4 est un atome d'hydrogène ou le brome ou un groupe méthylthio ou benzylthio ; X est un atome dtoxygene ou un groupe méthylène II Un composé de formule dans laquelle R, et R2 désignent de l'hydrogène ou des groupes hydroxyliques ;Y est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin 7 est un atome d'hydrogène, un groupe benzylthio, un groupe thiol, un halogène, un groupe alkylthio dont le radical alkyle comprend 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe dans lequel R est un groupe phényle, benzyle ou alkyle en C1 à C8 ; III Un compos de formule dans laquelle R1 est un groupe -CONH2, -CSNH2, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -CN ou -COOCH, R1 et R2 désignent de lrhydrogène ou des groupes hydroxy ;Y est un atome dthydrogène ou un métal alcalin ces composés étant en association avec un support pharmaceutique et utilisés à une concentration qui est efficace pour combattre une maladie cutanée proliférante. l'es compositions de l'invention peuvent autre utilisées conjointement avec des glacocorticoSdes. Le terme "glucocorticoï- des" désigne un produit naturel du cortex des surrénalesy ou un composé synthétique analogue doué d1 activité anti-inflammatoire et doué au minimum ou dépourvu d'activité minéralo-corticoude et dtactivité stéroïde sexuelle. Parmi les glucocorticoi- des naturels, on peut utiliser par exemple l'hydrocortisone et, parmi les glucocorticoïde8 synthétiques, on peut utiliser l'acé- tate de méthylprednisolone (prednisone) pour l'application orale ou la triamcinolone pour un traitement topique.Les glucocorticordes doivent être utilisés en quantités secondaires ou à la "dose admissible". Ltexpression "dose admissible" pour des glucocorticoSdes désigze une quantité qui augmente légèrement la production naturelle des glucocorticoides du cortex surrénal chez un sujet normal et qui, lorsqu'elle est administrée seule, n' exerce pas dxeffet perceptible sur les maladies cutanées proliférantes. La quantité de composé actif que l'on doit utiliser dans les compositions de ltirvention pour l'administration topique, parentérale ou systémique, va d'environ 0,1 à environ 15 fo en poids/volume pour l'application topique ; d'environ 0,1 à environ 10 fo en poids/volume pour l'administration parentérale et pour les formes posologiques orales, le pourcentage d'ingré- dient actif est déterminé par les caractéristiques physiques du support, compte tenu des exigences de la fabrication, et de la présentation. Bes compositions de la présente invention sont présentées pour l'administration systémique à des entres humains et des ani mais, en unités posologiques telles que comprimés, capsules, pilules, poudres, granulés, solutions ou suspensions parentérales stériles et solutions ou suspensions orales, et sous la forme dtémulsions huile-eau contenant des quantités convenables drun ou plusieurs des composés actifs-définis ci-dessus. Pour l'administration orale, on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides. Pour la préparation de compositions solides telles que des comprimés, l'ingrédient actif principal est mélangé avec des ingrédients classiques tels que le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate dicalcique, le silicate de magnésium et d'aluminium, le sulfate de calcium, l'amidon, le lactose, la gomme arabique, la méthylcellulose et des matières similaires, en tant que diluants ou supports pharma ce?ltiques. l'es comprimés peuvent autre stratifiés ou autrement formulés pour constituer une forme posologique offrant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou dXeffets successifs prédéterminés de la médication qutils renferment. Par exemple, le comprimé peut comporter un composant actif interne et un com posant actif externe, le second enveloppant le prémier. A titre de variante, le système à deux composants peut autre utilisé pour préparer des comprimés contenant 2 ou plusieurs inglédients actifs incompatibles. On prépare des cachets de la m8me manière que les comprimés, la seule différence résidant dans la forme et- dans l'inclusion de saccharose ou d'un autre édulcorant et d'une substance aromatique. Dans leur forme de réalisation la plus simpleS les capsules, tout comme les comprimés, sont préparées par mélange du ou des composés actifs avec un diluant pharmaceutique --inerte et introduction du mélange dans une capsule de gélatine dure de diamètre convenable.Dans une autre forme de réalisation, on prépare des capsules en introduisant dans des capsules de gélatine dure2 des perles enrobées d:un acide polymère et renfermant le ou les composés actifs. On prépare des capsules de gélatine molle par encapsulage à la machine dtune suspension du ou des composés actifs dans une huile végétale acceptables de la vaseline liquide légère ou une autre huile inerte. On peut préparer des formes posologiques unitaires liquides pour 11 administration orale, par exemple des sirops, des élixirs et des suspensions. Bes formes hydrosolubles peuvent autre dissoutes dans un véhicule aqueux contenant un sucre, des substances aromatiques et des agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydroalcoolique (éthanol) contenant des édulcorants convenables tels que du sucre ou de la saccharine, en association avec une substance aromatique. On peut préparer des suspensions des formes insolubles avec un véhicule pour sirop en utilisant un agent de mise en suspension tel que la gomme arabique, la gomme adragante, la méthylcellulose, etc. On peut préparer des pommades topiques en dispersant le ou les composés actifs dans une base convenable pour pommade, par exemple la vaseline, la lanoline, le polyéthylène-glycol, leurs n:élangesl etc. Le ou les composés actifs sont ayantageuse- ment divisés en fines particules au moyen d'un broyeur à collo!- des en utilisglt de la va se'ine liquide légère comme agent de flottation avant la dispersion dans la base pour pommade. Des crèmes et des lotions topiques sont préparées par dispersion du ou des composés actifs dans la phase huileuse avant l'émul- sification de cette phase dans l'eau. Pour l'administration parentérale, on prépare les formes posololoues en utilisant le ou les composés actifs et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. Suivant la forme et la concentration tilisées,le composé peut être en suspension ou en solution dans le véhicule. Pour préparer des solutions, on peut dissoudre une forme hydrosoluble du composé dans de l'eau pour injectables et stériliser la solution par filtration avant de l'introduire dans une fiole ou une ampoule convenable quXon ferme. Des adjuvants tels qu'un anesthésique local, un agent de conservation ou un agent tampon, peuvent autre dissous avantageusement dans le véhicule.Pour améliorer la stabilité, la composition peut entre congelée avant dt8tre introduite dans la fiole et l'eau peut autre éliminée sous vide. La poudre lyo philisée -sèche est ensuite enfermée dans la fiole et une fiole auxiliaire contenant de l'eau pour injectables est fournie pour la reconstitution du liquide avant l'usage. On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le mdm mode opératoire, à la différence que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu dartre dissous et que la stérilisation ne peut pas autre effectuée par filtration.Le composé peut autre stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile- Un agent tensioactif ou un agent mouillant est avoeftageusement inclus dans la composition pour faciliter une distribution uniforme. Pour l'administration parentérale ou systémique des compositions de l'invention, on doit utiliser la posologie usuelle du ou des composés actifs choisis. Les conpositions de ltinvention peuvent contenir un ou plusieurs des composés actifs identifiés ci-dessus en une composition unique, ou bien il est possible dtadministrer plu s:Les compositions qui contiennent chacune un seul ou plusieurs des composés actifs. Dans certains cas on peut administrer des compositions de l'?invention contenant un seul composé actif ou un mélange de composés actifs en choisissatt plusieurs voies d'administration, par exemple par une combinaison d'administration orale et/ou par injection et/ou topique, etc. Dans d'autres cas, les compositions de l'invention sont avantageusement administrées de diverses façons qui se succèdent dans le temps, par exemple en pratiquant l'administra- tion systémique d'une- ou plusieurs des compositions pendant une certaine période de temps, puis en administrant topiquement une ou plusieurs compositions ou en les injectant tout en poursuivant l'administration systémique, etc, Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent certaines compositions contenant des composés actifs choisis et un support pharmaceutique, en vue du traitement d'affections cutanées proliférantes. Exemple 1 Capsules On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 200 mg de monophosphate de 8-méthylthio-3,5-cycloadénosine (appelé ciaprès 8-méthylthio-cAMP) à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cM1? 200 g amidon de mais 150 g talc 75 g stéarate de magnésite 2,5 g Bes ingrédients sont mélangés intimement et le mélange est ensuite encapsulé de la manière usuelle. Bes capsules indiquées ci-dessus sont intéressantes à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des entres humains adultes, par administration orale d'une capsule toutes les 4 heures. En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare de la mme façon des capsules contenant 5, 100 et 500 mg en remplaçant par ces quantités respectives les 200 g de 8-méthylthio-cEXP utilisés ci-dessus. Exemple 2 Capsules On prépare un millier de capsules de gélatine dure en deux parties pour l'administration orale, contenant chacune 200 mg de 8-méthylthio-cAMP, à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cAMP 200 g amidon de mais 250 g talc 75 g stéarate de magnésium 2,5 g Les ingrédients sont mélangés intimement puis encapsulés de la manière usuelle. Ces capsules sont intéressantes à utiliser pour le traI- tement systémique du psoriasis chez des entres humains adultes par administration orale d'une capsule deux fois par jour. Exemple 3 Comprimés On prépare 1000 comprimés pour ltadministration orale2 contenant chacun 500 mg de 8-méthylthio-cAMP,à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cAMP 500 g lactose 125 g amidon de maïs 65 g stéarate de magnésium 7,5 g vaseline liquide légère 3 g Les ingrédients sont mélangés intimement puis comprimés. Les comprimés sont désintégrés par passage forcé à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille. Les granules résultants sont ensuite transformés en comprimés contenant chacun 500 mg de 8-méthylthio -cA4P. Les comprimés obtenus comme indiqué ci-desstis sont intéressants à utiliser pour le traitement systémique du psoriasis chez des êtres bumains adultes, par administration orale d'un comprimé toutes les 4 heures. Exemple 4 Sirop pour l'administration orale On prépare 1000 cm3 d'une suspension aqueuse pour ltad- ministration orale, contenant par 5 cm3 une dose-de 200 mg de 8-méthylthio-cAMP, à partir des ingrédients suivants 8-méthyltiiio-cJP 40 g acide citrique 2 g acide benzolque 1 g saccharose 700 g gomme adragante 5 g essence de citron 2 cm eau désionisée, quantité suffisante 3 pour 1000 cm L'acide citrique, i'acide benzoïque, le saccharose, la gomme adragante et l'essence de citron sont dispersés dans un volume d'eau suffisant pour former 850 cm de solution. Le composé 8-méthylthio-cAMP est incorporé sous agitation dans le sirop jusqu'à distribution uniforme.On ajoute le volume d'eau suffisant pour ajuster le volume à 1000 cm. La composition ainsi préparée est intéressante à utiliser dans le traitement systémique du psoriasis chez les entres humains adultes, à la dose d'une cuillérée à thé 4 fois par jour. Exemple 5 Solution parentérale On prépare une solution aqueuse stérile pour l'adminis- tration intramusculaire, contenant,par cm3, 75 mg de 8-méthylthio- cAMP, à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cAMP 75 g chlorhydrate de lidocaïne 4 g méthylparaben 2,5 g propylparaben 0,17 g eau pour injectables, quantité suf- 3 fisante pour 1000 cm On dissout les ingrédients dans 11 eau et on stérilise la solution par filtration. La solution stérile est introduite dans des fioles et les fioles sont bouchées. La composition est intéressante à utiliser dans le traitement systémique du psoriasis à la dose de 1 cm par voie intramusculaire 4 fois par jour. Exemple 6 Solution parentérale On prépare une solution aqueuse stérile pour l'administ-ration intradermique, contenant, par cm3 5 mg de 8-méthylthio- cAMP, à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cAMP 5 g solution à 10 ss de chlorure de sodium, quantité suffisante Eau pour injectables quantité suffisante pour 1000 cm On ajoute le composé 8-méthylthio-cAMP à l'eau puis une quantité suffisante de chlorure de sodium pour forger une solution isotonique qu'on stérilise par filtration. La solution stérile est administrée par voie intradermique par injection sous pression élevée, en vue du traitement du psoriasis. Exemple 7 Pommade topique On prépare 1000 g de pommade à 0,25 , à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cAMP 2,5 g vaseline liquide (épaisse) 250 g lanoline 200 g vaseline blanche quantité suffisante pour 1000 g On fait fondre la vaseline blanche et la lanoline et on ajoute à la masse fondue 100 g de vaseline liquide. On ajoute la composé 8-méthylthio-cAMP à la vaseline liquide restante et on broie le mélange jusqu'à ce que la poudre soit finement divisée et uniformément dispersée. On ajoute le mélange en poudre, en agitant, au mélange de vaseline blanche et on continue d'agiter jusqu'au moment de la congélation de la pommade. La pommade indiquée ci-dessus est intéressante à appliquer topiquement àAa peau d'animaux pour le traitement de la gale. Exemple 8 Crème On prépare 1000 g d'une crème topique à partir des ingrédients suivants 8-méthylthio-cAMP 50 g "Xegacid" ordinaire * 150 g spermacéti 100 g propylène-glycol 50 g "Polysorbate 80" 5 g méthylparaben îg eau désionisée, quantité suffisante pour 1000 g * monostéarate de glycéryle auto-émulsifiant de la firme Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y. On fait fondre ensemble le produit "Degacldt' et le spermacéti à une température de 70-800C. On dissout le méthylparaben dans environ 500 g dèau et on ajoute successivement le propylène-glycol, le "Polysorbate 80" et le produit 8-méthyl thio-cAMP en maintenant une température de 75-800C. On ajoute lentement le mélange contenant le méthylparaben à la masse fondue de "Tegacid1' et de spermacéti, en agitant constamment. On continue ltaddition pendant au moins 30- minutes sans interrompre l'agita tion, jusqu'à ce que la température se soit abaissée à 40-450C. On ajuste le pH de la crème finale à 3,5 par addition de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate de sodium dibasique en solution dans environ 50 g d'eau. Enfin, on ajoute un volume suffisant d'eau pour ajuster le poids final à 1000 g et on agite la préparation pour maintenir lthonogénéité jusqu'au moment du refroidissement et de la congélation. La composition décrite ci-dessus est intéressante à utiliser pour le traitement du psoriasis par application aux lésions avec un bandage de recouvrement. ExempLe 9 Crème 8-méthylthio-cAMP 1000 g alcool cétylique 600 g alcool stéarylique 600 g "Aerosol Og" 150 g vaseline blanche 3000 g propylène-glycol 1000 ml eau distillée, quantité suffisante pour 10000 g On mélange le produit 8-méthylthio-cAMP avec la vaseline blanche et on incorpore le mélange obtenu, en agitant, dans la masse fondue des alcools et du propylène-glycol. On dissout le produit "Aerosol OT" dans 50CO cm3 d'eau et on forme une émulsion avec le mélange de vaseline, en ajoutant un volume suffisant d'eau pour ajuster le poids à 10 000 g. On applique la crème aux lésions psoriasiques 2 fois par jour, avec un bandage de recouvrement. En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, et en remplaçant par 2000 g de diméthylacétanftde les 2000 g dteau utilisés dans cet exemple, on peut obtenir une composition qui permet une meilleure pénétration de l'ingrédient actif dans la peau. Exemple 10 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 8 pré céments et en remplaçant le produit 8-méthylthio-cAMP par une dose thérapeutique de chacun des composés phényléthano-cAMP et 1 ,2,4-triazolo-3-carboxylate de méthyl-1-(2,3,5-tri-0-benzoyl- beta-O-ribofuranosyle) on prépare des compositions intéressantes à utiliser dans le traitement du psoriasis. Exemple il Les compositions préparées dans les exemples 1 à 10 précédents peuvent Store administrées de la m8me façon pour le traitement de l'eczéma atopique,de la dermatite non spécifique, de la dermatite primaire irritante et de la dermatite allergique dues à un contact, des carcinomes baso-cellulaires et squameux de la peau,de l'ichthyose lamelliforme, de l'hyperkératose épi dermolytique, de la kératose solaire prémaligne, de la kératose non maligne, de l'acné et de la dermatite séborrhéique chez les entres humains ainsi que de l'eczéma atopique et de la gale chez les animaux domestiques. Exemple 12 En suivant avantageusement le mode de traitement des exemples 1 à 10, on peut tirer d'autres avantages de l'administra- tion orale simultanée ou subséquente de 20 mg de prednisone 2 fois par semaine. REVENDICATION Nouvelle composition pharmaceutique destinée au traitement de maladies cutanées proliférantes chez l'homme et les animaux domestiques, caractérisée par le fait qu'elle contient comme composant actif au moins un composé choisi dans les classes suivantes I Composés de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ; t est un groupe propyle, isopropyle ou phényle ;R4 est un atome d2hydro- gène ou de brome ou un groupe méthylthio ou benzylthio ; et X est un atome d'oxygène ou un groupe méthylène II Composés Qe formule : dans laquelle R1 et R2 désignent de l2hydrogène ou des groupes hydroxyliques ; Y est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin Z est un atome d'hydrogène ou un radical benzylthio, thiol, halogéno, alkylthio dont le radical alkyle comprend 1 à 8 atomes de carbone ou hydroxy ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe O # -C-NH-R dans lequel R est un groupe phényle, benzyle ou alkyle 5 5 en C1 à C8 III Composés d formula dans laquelle K1 est un groupe -CONH2, -CSNH2, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, --CN ou -COOCE3 ; R1 et R2 désignent de l'hydrogène ou des groupes hydroxyliques et Y est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin en association avec un support pharmaceutique topique.