Brevet FR2237906A1 — publié le 19750214

La présente invention, à- la réalisation de laquelle ont participé Messieurs COUSSEDIERE Daniel, NEDELEC Lucien et TORELLI Vesperto, pour objet de nouveaux dérivés 11-oxo estr-9-ène, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse de dérivés 10-alcoyles stéroïdes, L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale dans laquelle Ri représente un radical aleoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 un atome d'oxygène libre ou bloqué sous forme de cétal ou un groupement#OR3 dans lequel R3 représente un H atome d'hydrogène, un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de t à 12 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle R1 peut représenter,par exemple,un radical méthyle,éthyle,propyle, Lorsque R2 représente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement éthylènedioxy t lorsque R3 représente un radical acyle, il s'agit de préférence du reste d'un-acide aliphatique saturé ou insaturé en particulier d'un acide alcanoSque tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobutyrique ou undécylique, du reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoïque tel que, par exemple,l'acide cyclopropyl cyclopantyl ou cyclchexylcarboxylique, cyclopentyl ou cyclohexylacétique ou propionique,du reste de l'acide benzoSque ou d'un acide phénylalcanolque tel que l'acide phényl- acétique ou phénylpropionique ou du reste de l'acide formique. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générales dans laquelle X représente un atome d'hydrogène en a ou pet notamment parmi ceux-ci, ceux dans lesquels le radical R1 est un radical méthyle. L'invention concerne plus spécifiquement : - le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5a-estr-9-ène -- le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5?-estr-9-ène; - le 3,3-17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5&alpha;-estr-9-ène - le 3,3-17,17-bis-(éthylènedioxy) ll-oxo 5ss-estr-9-ène. L'invention concerne encore les composés répondant à la formule I dans laquelle X représente un groupement hydroxyle, en a ou ss et plus particulièrement parmi ces composés ceux dans lesquels le radical R1 est un radical méthyle. L'invention concerne plus spécifiquement l'un quelconque des composés suivants - le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5a-hydroxy estr-9-ène - le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5ss-hydroxy estr-9-ène - le 3,3-17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5&alpha;-hydroxy estr-9-ène ; - le 3,3-17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5ss-hydroxy estr-9-ène. L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale II dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente, à 11 action d'un agent d'époxydation, obtient le composé de formule générale III soumet ce dernier à l'action d'un acide de Lewis pour obtenir le composé de formule générale IV soumet ce dernier soit à l'action d'un agent d'isomérisation capable de faire migrer la double liaison de la position 5 (10) à la position 9 (10)-, sépare éventuellement les isomeres 5&alpha;;-H et 5E-E du composé obtenu de formule (I1) et, si désiré, dans le cas où R2 représente un atome d'oxygène, soumet le composé obtenu à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir -le 17-cétal correspondant, soit à l'action d'un agent d'époxydation, sépare éventuellement les isomères du composé obtenu de formule générale V soumet ce dernier à l'action dune base forte, sépare éventuellement les isomères du composé obtenu de formule générale I2 et soumet ce dernier,si désiré, dans le cas où R2 représente un atome d'oxygène, à un agent de cétalisation pour obtenir le 17cétal correspondant Les composés de formule II sont connus, ils peuvent par exemple être préparés selon les méthodes indiquées dans les brevets français 1 334 935 et 1 336 083. Comme agent d'époxydation du composé de forte générale Il, on peut utiliser le perhydrol en solution alcaline en présence d'un nitrile ou bien un peracide comme l'acide peracétique, perphtalique ou métachloroperbenzoïque. Comme acide de Lewis, on peut utiliser le trifluorure de bore, le complexe trifluorure de boreae,ther éthylique, le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le chlorure de zinc ou le chlorure ferrique. Comme agent d'isomérisation du composé de formule IV on peut utiliser la potasse en milieu alcoolique, ou l'alumine. Comme agent de cétalisationdes composés de formule, et 12, on choisit de préférence l'éthylèneglycol. La réaction est effectufl en présence d'un catalyseur acide. La réaction de cétalisation peut être également effectuée par réaction d'échange avec un dioxolane en présence d1un catalyseur acide. Le dioxolane peut 8tre,par exemple,le 2-méthyl 2-éthyldioxolane, le 2-méthyl 2-phényl dioxolane, le 2-méthyl ('-méthylbenzyl) dioxolane, le 2,2-diméthyl 4-(4'-méthylbenzyl) dioxolane, le 2-chlorométhyldioxolane,le 2-ss-chloroéthyl-dioxolane, le 2-méthyl 2-isopropényl dioxolane. Comme catalyseur acide on pourra utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, perchlorique ou sulfurique, un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique ou encore le trifluorure de bore. Comme agent d'époxydation du composé de formule IV On choisira de préférence l'acide peroxybenzimidique provenant de l'action de l'eau oxygénée sur le benzonitrile, l'hydroperoxyde d'hexafluoro- acétone, ou un peracide comme l'acide peracétique,perphtalique ou métachloroperbenzoïque. Comme base forte on choisira de préférence le terbutylate de potassium, la soude, l'amidure de sodium, la potasse ou l'acétylure de lithium dans l'éthylènediamine. bans un mode de réalisation préférée - l'agent d'époxydation "du composé de formule II est l'eau oxygénée en présence d'un nitrile en milieu alcalin - l'acide de Lewis est le complexe trifluorure de bore - dther éthylique ; - l'agent d'isomérisation du composé de formulé IV en composé de formule I1 est l'alumine ; - l'agent de cétalisation éventuellement utilisé est le méthyléthyl- dioxolane - l'agent d'époxydation du composé de formule IV est l'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone ou l'acide métachloroperbenzoïque. Pour séparer les différents isomères obtenus lors de la mise en-oeuvre du procédé, on utilise les méthodes classiques de sépar@- tion par chromatographie comme il est indiqué plus loin dans la partie expérimentale. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation dans lequel les produits de départ de formule générale sont des produits optiquements actifs correspondant à la série naturelle. L'invention concerne également une variante du procédé précédent caractérisé en ce que Iron soumet le composé de formule IV à un agent d'isomérisation, obtient -le composé de formule générale VI : position# dans laquelle l'hydrogène en/9 a la configuration &alpha;;, soumet le produit de formule VI à l'action d'un agent d'époxydation pour obtenir le composé de formule générale VII soumet ce dernier à l'action d'un agent alcalin, sépare éventuellement les isomères du composé obtenu de formule générale I9 et lorsque R2 représente un atome d'oxygène,soumet si désiré ce produit de formule I2 à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le 17-cétal correspondant. Comme agent d'isomérisation on peut utiliser, par exemple, le terbutylate de potassium au sein du toluène. Comme agent d'époxydation et comme agent alcalin on peut utiliser les agents d'époxydation et les agents alcalin précédemment mentionnés. Dans un mode de réalisation préféré l'agent d'époxydation utilisé est l'acide métachloroperbenzoique et l'agent alcalin la soude en milieu éthanolique. Pour séparer les divers isomères obtenus lors de la mise en oeuvre de cette variante, on utilise les méthodes classiques de chromatographie. L'invention concerne également une application des composés de formule générale I à la préparation de composés 1O-alcoyle:cette Application est caractérisée en ce que l'on soumet un compos de formule I dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme précédemment, R2 ne pouvant pas toutefois représenter un atome d'oxygène à l'action d'un dérivé organomagnésien R Mg Hal dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle ou propyle et Hal un atome de chlore, de brome ou d'iode,de préférence en présence de sels cuivreux puis à l'action d'un dérivé fonctionnel ,d'un acide organique carboxylique Y C0211 dans lequel Y représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, isole le produit de formule dans laquelle W représente un atome d'h@drogène ou le groupement traite le produit de formule VIII par un agent acide pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule générale I. ne ne pouvant toutefois représenter un groupement cétal libre, R représente un radical méthyle, éthyle ou propyle et Z un atome d'hydrogène ou une double liaison 4,5. L'invention concerne notamment une epplication caractéris@@ en ce que l'on utilise comme composé de départ un composé de formule I dans laquelle X représente un atome dthydrogène en position f3, obtient le compose de formule VIII dans laquelle le substituant W représente un atome d'hydrogène en position , traite ce composé de formule VIII par un agent acide puis par un agent basique et obtient le composé de formule générale IX1 :: L'invention concerne encore une application caractériséeen ce que l'on utilise comme composé de départ un composé de formule I dans laquelle X représente un groupement hydroxyle en position ss, obtient un composé de formule VIII dans laquelle W représente un groupement en position ss traite ce produit dé-formule VIII par un agent acide et obtient le composé de formule générale IX2 Comme dérivé organomagnésien on choisit de préférence un bromure ou un chlorure de méthyle, d'éthyle ou de propyle magnésium. Comme dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique on choisit de préférence un anhydride ou un chlorure acide acétique ou propionique. Comme agent acide on utilise de préférence un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, perchlorique ou sulfurique. L'invention concerne également une application caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène en position a et R1 et R2 sont définis comme précédemment, R2 ne pouvant pas toutefois représenter un atome d'oxygèné à l'action d'un dérivé organomagnésien R Mg Rai, de préférence en présence de sels cuivreux et obtient le composé de formule IX que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent acide dans le cas où R2 représente un groupement cétal pour obtenir le composé 17-oxo correspondant. Les composés de l'invention possèdent en position 11 la cétone des composes du type cortisonique ; ils permettent d'obtenir par addition 1-4 sur la cétone conjuguée d'un halogénure de méthyle magnésium des intermédiaires utilisables pour accéder aux dérivés cortisoniques ; ils autorisent en outre la préparation de substances difficilement accessibles par hémisynthese tels que les composés 10-iso ou ceux i > ossédant en position 10 un alcoyle autre que le méthyle. Les composés de l'invention présentent donc un grand intérêt industriel. C'est ainsi que parmi les produits de formule gEndraleIX se. trouvent des produits très connus comme l'adrénostérone (dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale), intermédiaire de synthèses. de dérivds stéroldes et notamment de dérivés stéroïdes de type cortisonique, voir Fieser and Peser Steroids 1959, pages 605 à 608. Les exemples suivante illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; les exemples 1 à 7 concernent la préparation de composés de formule générale I, les exemples 8 à 10 l'application des composés de formule générale I à la préparation de composés de formule générale IX. Exemple 1. 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5&alpha;-estr-9-ène et 3,3-éthylènedioxy 11.17-dioxo 5ss-estr-9-ène : Stade A. 3,3-éthylènedioxy 9&alpha;,11&alpha;-époxy 17-oxo estr-5(10)-ène : On introduit 40 g de 3,3-éthylènedioxy 17-oxo estra 5(10) 9(11)-diène préparé comme il est indiqué dans le brevet français 1 336 033,dans une solution renfermant 1 200 cm3 d'acétone, 120 cm) d'eau, 36 cm3 de benzonitrile et 94 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes On,ajoute ensuite 16 g de bicarbonate de sodium et 160 cm3 d'eau. On maintient sous agitation pendant vingt-quatre heures et ajoute 45 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes. On maintient pendant vingtquatre heures à la température ambiante puis distille sous vide environ 800 cm3 d'acétone et ajoute ensuita la même quantité d'eau. On laisse reposer le mél nge réactionnel à la température ambiante, essore et lave. On obtient 35,3 g de 3,3-éthylènedioxy 9&alpha;,11&alpha;-époxy 17-oxo estr-5(10)-ène,fondant à 218 C. |&alpha;|D20 =+223 # 4 (c = 0,68 %, chloroforme). Stade B. 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 9ss-estr-5(10)-ène : On introduit 1,65 g de 3,3-éthylènedioxy 9&alpha;,11&alpha;-époxy 17-oxo estr-5(10)-ène dans une solution renfermant 500 cm3 d'éther et 0,7 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore. On ajoute 50 cm3 de solution de bicarbonate de sodium, décante et lave. On obtient 1,57 g d'un produit que l'on recristallise, on obtient alors le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 9ss-estr-5(10)-ène, fondant à 161 C. /&alpha;/D20 =+221 C # 3 (c = 0,91 %, chloroforme). Stade C. 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5&alpha;-estr-9-ène et 3,3-éthylène- dioxy 11,17-dioxo 5ss-estr-9-ène : On introduit 11,36 g de 3,3-éthylènedioxy 9ss-estr-5(10)-ène dans 25 cm3 de mélange benzène-chloroforme (1-1) puis fixe le mélange ainsi obtenu sur une colonne de 1 kg d'alumine Merck. On fuit alors couler un litre de mélange benzene-chlorure de méthylène (1-1) puis laisse en contact soixante-quatre heures à la tempéra- ture ambiante à l'abri de la lumière. On élue avec un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1-1) et @@@ène à sec sous vide. On obtient ainsi 9,67 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice[solvant essence B-éther (1-3)/. Or isole ainsi - 1.4 g de 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5&alpha;-estr-ène,fondant à 152 C. /&alpha;/D20 =+18,5 # 2 (c = 0,5 %, chloroforme). - 750 mg de 3,3 éthylènedioxy 11,17-dioxo 5ss-estr-9-ène,fondant a 200 C. /&alpha;/D20 =+85,5 # 1,5 (c = 0,99 %, chloroforme). Exemple 2. 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5ss-estr-9-ène On introduit 700 mg de 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5ss-estr- 9-ène dans une solution renfermant 3 cm3 de méthyléthyldiozolane, 0,06 cm3 de glycol et 9 mg d'acide paratoluènesulfonique. On maintient la suspension obtenue pendint vingt-quatre heures à 1-. température ambiante, joute une solution de bicarbonate de sodium et extrait wu benzène. On obtient ainsi 320 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice (solvant ether-essence B (3-1)). On obtient insi 280 mg de 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) oxo 5ss-estr-9-ène. fondant à 139 C. Exemple 3. 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5&alpha;-estr-9-ène : En opérant comme a l'exemple 2 en remplaçant le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5ss-estr-9-ène par le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5&alpha;-estr-9-ène, on obtient le 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy)11-oxo 5&alpha;-estr-9-ène, PF = 197 C Exemple 4. 3,3-éthylènedioxy 5&alpha;-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène et 3,3-éthylènedioxy 5ss-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène : Stade A. Epoxydation : On introduit à 10 C 13 g de 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 9ss-estr-5(10)-ène d;ns une solution renferuiant 200 cm3 de chlorure de méthylène et 8 g d'acide m-chloroperbenzoïque.On verse dans une solution de bicarbonate de sodium, extrait et luve. On obtient ainsi 13 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice dans le mélange éther-essence B-triéthylamine (90-10-1). On obtient ainsi 12 g d'un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. St@de B. Traitement alcalin : On dissout, sous azote,12 g de produit préparé au stade A 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 de soude normale. On porte le mélange réactionnel pendant une heure à 45 C-50 C, le refroidit à la température ambiante, dilue à l'e;iu et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient un produit que l'on chromatographie plusieurs fois sur silice(solvant:éther). On sépare ainsi : - 3,4 g de 3,3-éthylènedioxy 5&alpha;-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène, fondant à 225 C. /&alpha;/D20 =-37 C # 2 (c = 0,5 %, chloroforme) ; - 4,2 g de 3,3-éthylènedioxy 5ss-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène, fondant à 197 C @@20 =+203,5 + 40 (c = 0,5 %, chloroforme). Exemple 5. 3,3-éthylènedioxy 5&alpha;-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène et 3,3-éthylènedioxy 5ss-hydroxy 11,17 dioxo estr-9-ène : Stade A. 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo estr-5(10)-ène : On introduit sous agitation et barbotage d'azote 5 g de terbutylate de potassium dans 250 cm3 de toiuène. A la solution précédente on ajoute 5 g de 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 9ss-estr5(10)-ène. On laisse pendant une heure sous agitation et barbotage d azote On ajoute 2,6 cm3 d'acide acétique dilué au benzène et lave On obtient ainsi 5,4 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice[solvantessence B-éther (1-3)]. On obtient ainsi après cristallisation le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo estr-5(10)-ène,fondant à 130 C. /&alpha;/D20 =298 C # 4,5 (c = 0,5 %, chloroforme). Stade B. 3,3-éthylènedioxy 5a-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène On introduit,sous agitation et courant d'azote à OOC, 390 mg de 3,3-éthylènedioxy estr-5(10)-ène dns 6 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 240 mg d'acide m-chloroperbenzoique. On maintient l'agitation pendant une heure à 0 C, essore et lave vu chlorure de méthylène. On obtient ainsi 450 mg d'un prcduit que l'on dissout dans 2 cm3 d'éthanol et 0,6 cm3 de soude N. On porte au reflux à 80 C et refroidit à la temprature ambiante. On dilue à l'eau et extrait. On obtient ainsi 370 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice (solvant éther). On isole ainsi: 50 mg de 3,3-éthylènedioxy 5a-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène, fondant à 2220C et 232 mg de 3,3-éthylènedioxy 5ss-hydroxy 11,17-dioxo estr-9-ène,fondant à 197 C. Exemple 6. 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5ss-hydroxy 11-oxo estr-9ène : En opérant comme à l'exemple 2, en remplaçant le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5ss-estr-9-ène par le 3,3-éthylènedioxy 11,17dioxo 5ss-hydroxy estr-9-ène, on obtient le 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5ss-hydroxy 11-oxo estr-9-ène. Spectre U.V. - éthanol : 1 % m@ximum 248-249 m@ E = 186 @=7 300 1 cm inflexion vers 305 me E 1 cm = 4 Exemple 7. 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5&alpha;-hydroxy 11-oxo estr-9-ène: En opérant comme à l'exemple 2,en remplaçant le 3,3-éthylène dioxy 11,17-dioxo 5ss-estr-9-ène pr r le 3,3-éthylènedioxy 11,17- dioxo 5&alpha;-hydroxy estr-9-ène, on obtient le 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5&alpha;-hydroxy 11-oxo estr-9-ène,fondant à 190 C. Exemple 8. 5ss-androsta 3,11,17-trione : Stade A. Acétate de 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5ss-androst 9(11)ène 11-ol : On introduit sous agitation et barbotage d'azote 1 cm3 d'une solution de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuran (titre 1,45 N) dans une suspension renfermant 1 cm3 de tétrahydrofuran et 8 mg de chlorure cuivreux. On amène la suspension à 0 C et ajoute 30 mg de 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5ss-estr-9ène et t cm3 de tétrahydrofuran. On maintient sous agitation pendant deux heures à 0 C et ajoute 0,5 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute ensuite une solution de chlorure d'ammonium puis extrait au chlorure de méthylène. On obtient 90 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice solvant éther=essence B (3-1). On sbtient ainsi 35 mg d'acétate de 3,3,17,17-bis (éthylènedioxy) 5ss ;ndrost 9(11)-ène 11-ol,fondant à 1740C, Stade B. 5ss-androsta 3,11,17-trione : On dissout 28 mg d'acétate de 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5ss-androst 9(11)-ène 11-ol dans 0,5 cm3 d'acétone, ajoute quelques gouttes d'cide chlorhydrique pur et porte au reflux. On refroidit à la température ambiante, dilue à l'eau et extrait. On dissout le produit obtenu dans 0,5 cm3 d'éthanol, ajoute 2 gouttes de soude 2 N et porte au reflux.On refroidit à la température ambiante, dilue et extr@it, On obtient ainsi 10 mg de 5ss-androsta 3,11,17-trione, fondant à 130 C. Exemple 9. 3,11,17-trioxo 10&alpha;,5&alpha;-androstane : Stade A. 3,3,17,17-bis éthylènedioxy 11-oxo 10&alpha;,5&alpha;-androstane : On introduit 12 mg de chlorure cuivreux dans 2,43 cm3 de solution de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuran (titre 1,44 M). On ajoute 1,7 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit à -4 C et ajoute 262 mg de 3,3,17,17 bis (éthylènedioxy) 11-oxo 5&alpha;-estr-9-ène. On maintient six heures sous agitation à 0 C, +2 C et ajoute sous azote une solution de chlorure d'ammoniun @@@@ l'eau et laisse une nuit au repos sous azote. On dilue au benaène, lave à l'eau. On obtient 280 mg d'un produit que l'on chromatographie[éther- essence B (3-1)]. On chromatographie sur silice et isole 225 mg d'un produit de RF. 0,45,le 3,3,17,17-bis éthylènedioxy 11-oxo 10&alpha;,5&alpha;-androstane,fondant à 180 C. /&alpha;/D20 =-9 C # 2 (c = 0,45 %, chloroforme). Stade B. 3,11,17-trioxo 10&alpha;,5&alpha;-androstane : On introduit sous agitation et sous barbotage d'azote 40 mg du produit préparé au stade A dane une solution renfermant 1 cm3 d'acétone et 0,2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute 2 fois 0,2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. La réaction terminée on chasse l'acétone et dilue à l'eau. On essore, lave. seche et obtient ainsi 27 mg de 3,11,17-trioxo 10&alpha;,5&alpha;-an@rostane,fondant à 185 C. Exemple 10. Adrénostérone : Stade A. Bis-acétate de 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 5ss-androst 9(11)-ène 5,11-diol ; On introduit sous courant d'azote et à 0 C, 6 cm3 d'une solution de bromure de méthylmagnésium dtms le tétrahydrofuran (titre 1,45 M) dans une suspension renfermant 6 cn3 de tétrahydrofuran et 50 mg de chlorure cuivreux. A la solution obtenue,on ajoute 330 mg de 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5ss-hydroxy estr-9-ène et 6 cm3 de tétrahydrofuran. On ajoute 3 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute une solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. On obtient 0,600 p d'un produit que l'on chromatographie sur silice[solvant ether-essence 3 (3-1)].On obtient ainsi 355 mg de bis-acétate de 3,3,17,17-bis-(éthyl @@ dioxy 5ss-androst 9(11)-ène 5,11-diol. S@ectre I.R. - Chloroforme : - acétate en 5 à 1 727 cm-1 - acétate énolique en 11 # - carboxyle à 1 748 cm-1 - C=C 1 644 cm-1 Stade B. Adrénostérone : On introduit sous agitation et sous azote, 33 mg de diacétate de 3,3,17,17-diéthylènedioxy 5ss-androst 9(11)-ène 5,11-diol dans une solution renfermant 0,3 cm3 d'éthanol et 2 gouttes d'acide chlorhydrique. On porte trente minutes au reflux, refroidit à la température ambiante et ajoute de l'eau. On essore et lave le précipité obtenu. On obtient 16 mg d'adrénostérone,fondant à 222 C. /&alpha;/D20 = +270,5 # 4,5 (c = 0,6 %, acétone). R E V E N D I C A T I O N S 1. Les composés de formule générale I2 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone. R2 un atome d'oxygène libre ou bloqué sous forme de cétal ou un groupement dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de 1 à 2 atomes de carbone. 2. Les composés tels que définis à la revendication 1. dans lesquels est le radical méthyle~ 3. L'un quelconque des composés suivants : - Le 3, 3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5a-hgiroxy estr-9-ène - Le 3,3-éthylènedioxy 11,17-dioxo 5ss-hydroxy estr-9-ène - Le 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5&alpha;-hydroxy estr-9-ène - Le 3,3,17,17-bis-(éthylènedioxy) 11-oxo 5ss-hydroxy estr-9-ène. 4. les produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. correspondant à-la série naturelle. 5. Procédé de préparation des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4. caractérisé en ce que l'on soumet un compose de formule générale t dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente, à l'action d'un agent d'époxydation, obtient le composé de formule générale :: soumet ce dernier à l'action d'un acide de Lewis pour obtenir le composé de formule générale soumet ce dernier à l'action d'un agent d'époxydation, sépare éventuellement les isomères du composé obtenu de formule générale soumet ce dernier à l'action d'une base forte, sépare éventuellement les isomères du composé obtenu de formule générale et soumet ce dernier, si désiré, dans le cas où R2 représente un atome d'oxygène à un agent de cétalisation pour obtenir le 17-cétal correspondant. 6. Variante du procédé selon la revendication 5., caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule IV à un agent d'îsoméri- sation, obtient le composé de formule générale dans laquelle l'hydrogène en position 9 à la configuration a, soumet le produit de formule VI à l'action d'un agent d'époxydation pour obtenir le composé de formule générale soumet ce dernier à l'action d'un agent alcalin, sépare éventuelle- ment les isomères du composé obtenu de formule générale et lorsque N représente un atome d'oxygène, soumet, si désiré, ce produit de formule 12 a l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le 17-cétal correspondant. 7. Procédé de préparation selon la revendication 5. ou la revendication 6e, caractérisé en ce que : - l'agent d'époxydation du composé de formule II est l'eau oxygénée en présence d'un nitrile en milieu alcalin - l'acide de Lewis est le complexe trifluorure de bore-éther éthylique - l'agent d'isomérisation du composé de formule IV en composé de formule I1 est l'alumine; - l'agent de cétalisation éventuellement utilisé est le méthyléthyldioxolane; -- l'agent d'époxydation du composé de formule IV est l'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone ou l'acide m-chloroperbenzoique. 8. Procédé selon la revendication 5., 6. ou 7., caractérisé en ce que le produit de départ de formule générale II est un produit optiquement actif correspondant à la série naturelle. 9. Application des composé-s tels que définis à la revendication 1., caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule générale : dans laquelle R et R sont déTiris comme dans la revendication 1., R2 ne pouvant toutefois représenter un atome d'oxysène, à l'action d'un dérivé organomagnésien RMg Hal dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle ou propyle et Hal un atome de chlore, de brome ou d'iode de préférence en présence de sels cuivreux puis à l'action d'un dérivé fonctiormel d'un acide organique carboxylique HCO2H dans lequel Y représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sole le produit de formule dans laquelle W g R1 ÀÉjÀR2 crJ' I Yo w représente le groupement Y-C-O, (VIII2) traite le produit de formule VIII2 par un agent acide pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1., @ @@ pouvent pas t@@tef@is représenter un groupement @ét@l. @ R@ ne pouvant pas toutefois représenter un groupement cetal, R représente un radical méthyle, éthyle ou propyle. 10. Application selon la revendication 9 caractérisée en ce que l'on utilise comme composé de départ un composé de formule I dans laquelle le groupement hydroxyle en 5 est en position ss, obtient un composé de formule VIIIq dans laquelle W représente un groupement en position ss, traite ce produit de formule VIII par un agent acide et obtient le composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1. et R la même signification que dans la revendication 9. 11. Application selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10. caractérisée en ce que le produit de formule générale I2 utilisé est un produit optiquement actif appartenant à la série naturelles