Brevet FR2205337A1 — publié le 19740531

la présente invention concerne des acides phénoxy-alcane-carboxyliques substitués, les dérivés fonctionnels et sels correspondants et des procédés pour leur préparation ainsi que des compositions pharmaceutiques les renfermant. Ces dernières années, on a cherché des substances à activité hypolipidémique et obtenu des composés ayant une bonne activité pharmacologique mais qui, cependant, n'ont pas censidérablement modifié la liste des médicaments convenant à la preventiel ou au traitement de l'hyperlipidémie. L'acide nicotinique, la D-thyroxine, la cholestiramine et le clofibrate sont encore à ce jour les composés de choix pour ce type de troubles bien qu'on ne puisse éviter les aspects négatifs non négligeables liés à l'administration de ces substances tels que les doses élevées nécessaires et la mauvaise tolérance gastro-intestinale. De plus, on attache souvent plus d'importance à l'action hypocholestérolémiante qu'à l'action hypotriglycéridémiante maie cette préférence n'a pas de base scientifique. La demanderesse a découvert que certains nouveaux composés apportent un progrès réel dans le traitement de lthyperlipidemie car ils présentent une bonne activité hypolipidémiante en particulier une activité hypotriglycéridémiante sans présenter aucun des inconvénients précités. L'invention concerne des composés de formule ot R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle non substitué ou substitué par un radical halogéno, alkyle inférieur ou trifluorométhyle; R3, R4, R3, R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, nitro, amino non substitué ou mono ou dialkyle inférieur substitué, acylamino, trifluorométhyle ou pentafluorométhyle; n est égal 0, 1 ou 2; ainsi que les dérivés fonctionnels ou sels correspondants. I1 convient de noter que la définition des composés de l'invention regroupe tous les stéréo-isomères possibles ainsi que leurs mélanges. Les radicaux alkyle et alcoxy peuvent être droits ou ramifiés. On entend ici par radicaux, groupes ou composés organiques infE- rienrs, de tels radicaux, groupe ou composés organiques renfermant jusqu'à 7 et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Des radicaux alkyle inférieurs appropriés sont par exemple les radicaux méthyle, éthyle n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle n-pentyle, îopentyle, néopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle et i-oheptyle. De radicaux alcoxy inférieurs appropriés sont par exemple les radicaux méthoxy,- éthoxy, n-Fropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secbutoxy et tert-butoxy Lorsque R3, R4, R5, R6 et/ou R7 représentent un radical acylamino, le radical acylamino est dè préférence un radical acyle aliphatique en C1 à C6. Les dérivés fonctionnels sont par exemple les esters des acides de formule I , par exemple les esters alcényliques ou aikyliques en C1 à C20, cycloalkyliques, cycloalcényliques, cycloalkyl-alkyliques inférieurs, cycloalcényl-alkyliques inférieurs ou azacycloalkyliques, par exemple les esters azacycloalkyliques N-alkyle inférieur substitués, dans lesquels le radical cycloaliphatique est triangulaire à heptagonal, les esters aryliques ou aryl-alkyliques inférieurs dont la portion aromatique est de préférence un radical phényle, éventuellement substitué (par exemple par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy), des esters hydroxy- alkyliques inférieurs libres ou éthérifiés, par exemple des esters alcoxy inférieur-alkyliques inférieurs ou cycloalcoxy-alkyliques inférieurs, ou des esters tert-aminoalkyliques inférieurs dont le radical tert-amino par exemple est un radical dialkyl inférieur-amino, tel que les radicaux diméthylamino ou diéthylamino, alkylèneamino cycliques, tel que les radicaux pyrrolidino ou pipéridino et monoaza-, monooxa- et monothia-alkylàneamino cyclique par exemple les radicaux pipérazino et alkyl infFrieur-4 pipérazino tels que méthyl-4 pipérazino et éthyl-4 pipérazino, morpholino et thiomorpholino. D'autres dérivés fonctionnels préférés des acides de formule I sont par exemple des amides éventuellement substitués tels que les mono ou dialkyl inférieur-amides, des hydroxy-mono ou dialkyl inférieur-amides libres ou éthérifiés, des alkylèneamides cycliques ou monooxa-, monoaza ou monothia alkylèneazides cycliques, des arylamides ou arylalkyl inférieur-amides dont le reste aromatique est de préférence un radical phényle qui est éventuellement substitué par exemple par un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs ou alcoxy inférieurs. Lorsque le dérivé fonctionnel d'un acide de formule I est un ester azanycloalkylique il correspond de préférence au type où x + y = 3, 4 ou 5. Lorsque le dérivé fonctionnel d'un acide de formule I est un alkylèneawide cyclique ou un monooxa-, monoaza, ou monothia-alkylèneamide cyclique il correspond de préférence au type où A représente un atome dtoxygène, d'azote ou de soufre ou un radical CR2 et x ±y est égal à 3, 4 ou 5. On préfère particulièrement les composés de formule I où R3, R4, R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R6, qui est de préférence en position 4, représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou halogéno, de préférence chloro, n est égal à zéro ou 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de préférence méthyle et R2 représente un radical alkyle inférieur de préférence méthyle ou éthyle ainsi qu'un ester alkylique en C1-C15, un ester hydroxy-alkylique inférieur, un ester alcoxy inférieur-alkylique inférieur, un amide, un mono ou dialkyl inférieur-amide, un hydroxy-mono ou di-alkyl inférieur-amide ou un sel convenant en pharmacie correspondant. On préfère -particulièrement les esters obtenus avec des alcools aliphatiques en C1 à C12 en particulier les esters mEthyliques, éthyliques, propyliques, isopropyliques, n-butyliques, isobutyliques, sec-butyliques, tert-butyliques n-octyliques et n-dodécyliques Lorsque l'amide est un amide mono- ou di-alkyl inférieur-amide ou un hydroxy-mono ou dt-alkyl inférieur-amide, le radical alkyle inférieur est de préférence un radical méthyle ou éthyle On peut citer comme sels appropriés des composés de formule I les sels d'ammonium et les sels ndtalllques, par exemple le sel de sodium, de potassium et de calcium ainsi que les sels obtenus avec des amines appropriées et les sels d'un composé de formule I renfermant un radical basique, tel qu'un radical amine avec un acide convenant en pharmacie. On peut citer comme exemples de composés particuliers de l'invention : 1'&alpha;-[p-(hydroxy-4-phénylthio) &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; l'a-/ p-(hydroty-4 phénylthio) phenoxy] propionate d'éthyle; 1'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénnoxy] acétate d'éthyle; l'acide &alpha;-[p- (hydroxy-4 phénylthio) phénoxy] &alpha;-méthylpropionique; l'acide &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio) m-méthylphénoxy] &alpha;-méthylpropionique; 1'&alpha; [p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate de butyle; 1'&alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio) m-méthylphénoxy] a-méthylpropionate d'éthyle; l'acide a-/ p- (chloro-4 phénylthio) m-méthylphénoxy7propionique; le sulfoxyde d'&alpha;-[p- (hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] a-méthylpropionate d'éthyle; le S,S-dioxyde d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; 1'&alpha;-[p-(nitro-4 phénylthio) m-méthylphénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; 1'&alpha;-[p-(nitro-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; 1'&alpha;-[p-(nitro-2 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; 1'&alpha;-[p- (amino-4 phénylthio) m-méthylphénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; l'acide &alpha;-[p-(phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionique; 1'&alpha;-[p-(phénylthio) phénoxy7 a-méthylpropionate d'éthyle; l'a-/ p-(chloro-4 phénylthio) phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; 1'alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio phénoxy]propionate d'éthyle; 1'&alpha;-[p-(methoxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle; le N-hydroxy-2 éthyl &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio) phénoxy]&alpha;-méthylpropionamide. On peut préparer les composés de l'invention selon un procédé consistant à (a) faire réagir un composé de formule où le radical hydroxy est libre ou salifié et où n, R3 > R4, R5, R6 et R7 ont la mène définition que ci-dessus, avec un composé de formule où R1 et R2+ qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieurs et un composé de formule CHX3 où X représente un radical halogéno en obtenant un composé de formule I où R1 et R2 représentent des radicaux alkyle inférieurs et si on le désire en transformant un acide libre de formule I où R1 et R2 représentent des radicaux alkyle inférieur ou un sulfoxyde ou une sulfone correspondants en un dérivé. fonctionnel ou un sel correspondants; (b) faire réagir un composé de formule II où le radical hydroxy est libre ou salifié avec un composé de formule III où X a la mène définition que ci-dessue et Riet N qui meuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou un radical phényle éventuellement substitués comme précédemment indiqué, ou avec un dérivé fonctionnel ou un sel correspondants, en obtenant un composé de formule I, ou un dérivé fonctionnel ou un sel correspondants; et, Si on le désire, en transformant un composé de formule I ou un dérivé fonctionnel ou un sel correspondants en un autre composé de formule I ou un dérivé fonctionnel ou sel correspondants, de façon connue; et, si on le désire, en 6éparant le mélange des isomères en les isoméries individuels. On conduit de préférence la réaction du composé de formule Il avec le composé de formule et le composé de formule CHX3 en présence d'un agent alcalin, par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, et en ajoutant lentement à reflux l'haloforme qui est de préférence le chloroforme ou le bromoforme, à la solution du composé de formule II dans la cétone aliphatique puis en maintenant le mélange à la température de reflux pendant une durée comprise de préférence entre 3 et 8 heures. On conduit la réaction du composé de formule II comportant le radical hydroxy libre avec un composé de formule III ou un dérivé fonctionnel, par exemple un ester ou un amide ou un sel correspondant, en présence d'agents capables déliminer l'hydracide halogéné par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin. On peut également faire reagir le composé de formule II sous forme d'un selg par exemple d un sel alcalin3 qu'on peut obtenir par exemple par réaction avec un hydre ou un alcoolate alcalin Lorsque le dérivé fonctionnel du composé de formule III est un nitrile3 on peut obtenir un Composé de formule I dont le radical carboxy est libre en hydrolysant le produit réactionnel, par exemple par traitement avec des acides aqueux concentrés ou avec des agents alcalins par exemple des hydroxydes de métal alcalin. D'autres dérivés fonctionnels du composé de formule III peuvent par exemple être les anhydrides d'acide ou les halogénures d'acide. Dans ce cas également, on peut facilement transformer le produit réactionnel en les composés de formule I ou leurs dérives fonctionnels selon les procédés habituels de la chimie organique, par exemple par traitement avec des alcools ainsi qu'avec l'ammoniac ou des amines ou par hydrolyse. On peut transformer les composés de formule I les uns en les autres de façon connue en soi. Ainsi3 par exemple, on peut transformer un composé de formule I où n est égal à zéro ou un dérivé fonctionnel ou sel correspondants en un sulfoxyde, de préférence par traitement par le peroxyde d'hydrogène ou des peracides, qu'on peut préparer in situ. Les peracides préférés sont les acides peracétique,.-chl oroperb enzorque et permaléique. On peut transformer un composé de formule I où n est égal à zéro ou 1, ou un dérivé fonctionnel ou sel correspondants en une sulfone (n = 2) par exemple par traitement avec un excès de peroxyde d'hydrogène. On peut estérifier les acides libres en utilisant des alcools en présence d'agents estérifiants, par exemple d'acides forts tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, benzènesulfonique ou p-toluène- sulfonique, ainsi que de dicyclohexylcarbodiimide ou des composés diazoiques. On peut hydrolyser les esters en acides libres, par exemple par traitement avec des agents basiques appropriés tels que des hydroxydes de métal alcalin en solution aqueuse ou on peut réaliser une transestérification en d'autres esters avec des alcools en présence d'acides ou d'agents alcains, par exemple d'acides minéraux ou de complexes d'acides et de métaux lourds, ainsi que de carbonates ou alcoolates de métaux alcalins. On peut transforser les esters en amides par traitement avec l'ammoniac ou des amines approprides. On peut hydrolyser les amides en conditions acides ou alcalines par exemple par traitement avec des acides minéraux et/ou des acides carboxyliques, ou des hydroxydes de métaux alcalins en solution aqueuse et également les alcooliser ou les transaminer. On peut éthérifier les radicaux hydroxy phénoliques par exemple en utilisant des phénolates métalliques par exemple de métal alcalin correspondant par traitement avec des esters alkyliques inférieurs réactifs d'acides forts par exemple des halogénures d'alkyle inférieur ou des sulfates de diaîkyle inférieur ainsi que des composés diazorques par exemple des diazoalcanes inférieurs. On peut décomposer les éthers phénoliques par exemple par traitement avec des acides forts ou des sels d'acide par exemple l'acide bromhydrique et l'acide acétique ainsi que le chlorhydrate de pyridine. flans un composé nitro,, on peut réduire le radical nitro en radical amino par exemple par hydrogénation catalytique par l'hydrogène ou avec un agent chimique réducteur (hydrogène naissant). On peut faire réagir les composés renfermant un radical amino primaire avec des esters réactifs d'alcools ainsi que des dérivés fonctionnels réactifs par exemple des halogénures tels que les chlorures, ou les anhydrides d'acide, en les transformant ainsi en composés comportant des radicaux amino secondaires ou tertiaires ou amino acylés. Par traitement avec l:acide nitreux, lXe composés comportant un radical amino libre forment des sels de diazonium qu'on peut transformer selon la réaction de Sandmeyer, par exemple par hydrolyse à températures eleveves, traitement avec d ~ cyanures ou des halogénures cuivriques et avec un alcanol inférieur de préférence dans des conditions neutres ou faiblement acides ou alcalines2 en les composés comportant respectivement des radicaux hydroxy, halogéno, cyano ou alcoxy inférieurs. On peut transformer un acide libre en un sel de façon connue en soi par exemple par réaction avec une quantité stoechiometrique d'un agent salifiant approprié tel que l'ammoniac, une amine ou un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. On peut transformer les sels d'ammonium ou les sels métalliques de ce type en les acides libres par traitement par un acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique jusqu'à ce qu'on atteigne le pH requis. On peut transformer un composé basique en un sel d'addition d'acide par exemple par réaction avec un acide minéral ou organique convenant en pharmacie tel que l'acide chlorhdrxqueg bromhydrique, sulfurique, succinique, citrique, tartrique3 ou ascorbiqlle. On peut transformer le sel d'addition d'acide obtenu en le composé libre par traitement avec une base par exemple un hydroxyde de métal alcalin. On peut séparer les mélanges des isomères en les isomères indlviduels selon des procédés connus en soi par exemple par distillation ou cristallisation fractionnée et/ou chromatographie. On peut dédoubler les racémiques en leurs antipodes optiques, par exemple par cristallisation fractionnée de mélanges des sels diastéréoisomères obtenus par exemple avec la d-a-phényléthylamine, la d-cr-(naphtyl-l) éthylamine ou la l~cinchonidine avec, si on le désire, libération des antipodes libres des sels. Les matières premières sont connues ou lorsqu'elles sont nouvelles peuvent être préparées de façon connue en soi. Par exemple les composés de formule II sont soit disponibles dans ie commerce, soit peuvent Etre préparés par exemple selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. , 53, 3466 (1931), le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc., 56, 1978 (1934), le procédé décrit dans Croat. Chem. Acta, 29, 277 (1957) ou le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 51, 1526 (1929). Les intermédiaires et matières premières qu'on peut obtenir selon les procédés ci-dessus peuvent également etre transformés les uns en les autres selon les procédés décrits pour les substances finales. Les composés de l'invention présentent une activité hypolipidémiante importante et en particulier une activité hypotriglycéridémiante. Cette activité a été mise en évidence dans les conditions expérimentales suivantes : on administre les composés per os pendant 7 jours en suspension ou en solution à des doses différentes à des jeunes rats mâles Sprague-Dawleytalimentés qu'on sacrifie le huitième jour. On évalue la teneur en lipides du sérum et on détermine le poids du foie en valeur absolue et en pourcentage. On soumet les résultats obtenus à un traitement statistique et on détermine l'activité spécifique des différents composés en exprimant l'activité hypolipidémiante et l'induction de l'hépatomégalie par lee DE15. On compare les résultats à ceux obtenus en utilisant des agents hypolipidémiants connus tels que par exemple le chlofibrate, dans les mêmes conditions expérimentales et on constate que les composés de l'invention préss,'eent une activité hypolipidémiante bien supérieure à celle du chlofibrate par exemple. On tient compte de l'hépatomégalie relativement à l'action hypotriglycéridémiante en calculant un indice thérapeutique qui est le rapport action hypotriglycéridémiante/induction de l'hépatomégalie ; à cet égard également les composés de l'invention sont supérieurs aux composés standards auxquels on les compare. On peut incorporer les composés de l'invention de façon appropriée à des supports ou diluants pharmaceutiques tels que des capsules ou gélatine, de la cellulose microcristalline, du lactose, des gommes naturelles, des amidons tels que ltamidon de mars et l'amidon de pommes de terre; des dérivés de celluloses tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acetate- phtalate de cellulose; la gélatine; le talc; l'acide stéarique; le stéarate de magnésium ainsi que d'autres substances compatibles atoxique utilisées dans les compositions pharmaceutiques. Les compositions sont de préférence sous une forme convenant à l'administration orale par exemple'sous forme de comprimés ou de capsules. L'invention est illustrée par les exemples suivants. On ne peut caractériser par leur point d'ébullition certains des composés huileux des exemples car ils se décomposent par chauffage et on utilise pour cette caractérisation la durée de rétention déterminée par chromatographie gaz-liquide, On a déterminé la durée de rentention des composés suivants &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle; &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate de butyle; &alpha;-[p(nitro-2 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionare d'éthyle; &alpha;-[p-(phénylthio)phénoxy] &alpha; ;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-méthoxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate d'éthyle et &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)phénoxy] propionate d'éthyle en utilisant un dispositif de chromatographie gazeuse Fractovap # modèle GI, en utilisant les condition expérimentales de chromatographie gaz-liquide suivantes Colonne Verre ( (longueur 2 m; diamètre intérieur 3 mm) Phase stationnaire OV-7 à 1% sur du Gas Chrom P traité au silane et lavé à à acide (séparé aux tamis de 0,149 à 0,125 mm d'ouvertures de mailles) Températures Colonne : comprise entre 220 C et 2600C : voir dans chaque exemple Orifice d'injection et détecteur (F.I.D.) : 3000C Débit d azote 60 ml/mn. F.I.D. = détecteur à ionisation de flamme Avant de les soumettre à l'analyse par chromatographie gazeuse dans les conditions expérimentales précédemment indiquées, on transforme 1'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio) phénoxy7 a-méthylpropionate d'éthyle et 1'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionate de butyle en leurs esters triméthylsilyliques par traitement avec le N-O bis- (triméthylsilyl)acêtamide à 500C pendant 30 mn puis en diluant dans le chloroforme. On détermine la durée de rétention de 1'&alpha;-[p-(amino-4 phénylthio) m-méthylphénoxy] a-méthylpropionate d'éthyle en utilisant un dispositif de chromatographie gazeuse Fractovap modèle GB, en utilisant les conditions expérimentales de chromatographie gazeuse suivantes Colonne Verre (longueur 2 m; diamètre intérieur 3 mm) Phase stationnaire XE 60 à 1% sur du Gas Chrom P traité au silane et lavé à l'acide (séparé aux tamis de 0,149 à 0,125 mm d'ouvertures de maille) Températures Colonne : 2300C Orifice d'injection : 300 C Détecteur (F.I.D.) : 320 C Débit d'azote 50 ml/mn. La structure des composés huileux figurant dans les exemples a été confirmée par leur spectre infrarouge. EXEMPLE I On dissout 20 g de thio-bisphénol dans 200 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute par petites portions et en agitant 4,4g d'hydrure de sodium à 50%. Après avoir agité pendant 30 mn, on ajoute goutte à goutte à la température ordinaire 17,9g d'a-bromoisobutyrate d'éthyle. Après avoir agité pendant 2 heures à 155 C, on refroidit le mélange, on filtre puis on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'eau acidulée et on extrait par du benzène qu'on lave à l'eau saturée en chlorure de sodium et qu'on sèche sur sulfate de sodium.Le résidu d'évaporation est constitué de 7,lg d'&alpha;-[p-(hy- droxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle (température de la colonne 250 C; durée de rétention 4 mn 48 s); spectre infrarouge (film capillaire) #OH 3400 cm-1 # C=0 1 730 cm-1, # C-O-C 1 270, 1 230 1 170,1140 cm-1 En reprenant le même procédé on obtient les composés suivants &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy/propionate d'éthyle, F. 1l2-l140C après cristallisation dans le benzène; a-Fp-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy7acétate d'éthyle, F. 121-122 C après cristallisation dans le benzène;; et &alpha;-[p-(hydroxy-4-méthyl-2 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, F. 70-72 C après cristallisation dans la ligrotne. EXEMPLE 2 On porte à reflux un mélange de 1 mole de thio-bisphénol et 6,5moles d'hydroxyde de sodium dans 24 moles d'acëtone et on ajoute goutte à goutte une mole de chloroforme en contrôlant la réaction isothermique. Après addition, on porte le mélange à ébullition pendant 5 h, on filtre et on chasse l'acétone par distillation; on dissout le résidu dans l'eau et après acidification par l'acide chlorhydrique on sépare l'acide &alpha;-[p-(hydroxy-4- phénylthio)phénoxy7a méthylpropionique (rendement 275), F. 96-980C (après cristallisation dans le toluène). En reprenant le meme procédé on prépare les composés suivants acide &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionique F. 1400C (après cristallisation dans le benzène); et acide a-/p-(hydroxy-4 phé nylthio)phénoxy]&alpha;-éthylpropionique. EXEMPLE 3 On chauffe pendant quelques heures dans 47 ml d'octanol 4,7g de chlorure d≈- -thydroxy-4 phénlthio)phénoxy]&alpha;-méthoxylpropionyle puis on chasse l'octanol par évaporation sous vide et on purifie le résidu en obtenant 2,1 g d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'octyle. En reprenant le même procédé on prépare 1#&alpha;-[p-(hydroxy-4 phényl thio)phénoxy7a-méthylpropionate de dodécyle. EXEMPLE 4 Cri disscut dans 20 ml de butanol 2 g de l'acide a (hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionique préparé selon l'exemple 2 ou par sapcnificaticn de l ester éthylique préparé selon l'exemple 1 et on chauffe à ébullition en présence de 0 2 mi diacide chlorhydrique concentré pendant 30 mn puis n évapore le mélange réacticnnel à sec, on reprend l'huile résiduelle par l'éther éthylique, on lave avec une solution aqueuse à 57. de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on décolore avec du charbon animal.Le résidu de l'évaporation est constitué de 1,4g d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy7a-méthylpr picnate de butyle (température de la colonne 260 C; durée de rétention : 6 mn 3 s); spectre infrarouge (CHCL3) :#OH 3400 cm-1, # C=O 1720 cm-1, # C-O-C 1 270, 1 230, 1 170 et 1 140 cm En reprenant le meme mode opératoLre on prépare les composés suivants &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]propionate de propyle; et &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, F. 70-72 C (après cristallisation dans la llgrotne), EXEMPLE 5 Après addition de 0,045 mole de carbonate de potassium, on maintient à ébullition pendant 18 h en agitant énergiquement une solution de 0,045 mole de di-tert-butyl-2,2' diméthyl-6,6' thio-4,4' bisphénol dans 400 ml d'acétone, Après refroidissement, on ajoute goutte a goutte 0,045 mole d'a-bromopropionate d'éthyle, on agite a nouveau le mélange et on chauffe à reflux pendant 60 h. Après refroidissement s filtration, on évapore a rac la mélange réactionnel et on le reprend par l'éther éthylique puis on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse l'éther par évaporation sous vide. On isole de l'huile résiduelle 4,6 g de produit qui après saponification par l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol fournit l'acide &alpha;-[p-(tert-butyl-5 hydroxy-4 méthyl-3 phénylthio)o-tert-butyl o'-méthylphénoxy]propionique (F, 54-56 C). EXEMPLE 6 A une solution de 4 g d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthyl- propionate d'éthyle dans 100 ml d'acide acétique glacial on ajoute en agitant la quantité stoechiométrique (1,36 ml) de peroxyde d'hydrogène; on agite ensuite le mélange à température ordinaire pendant 24 h puis on le verse dans de l'eau glacée; le produit solide qui se forme ainsi lentement, qu'on filtre, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche est constitué de 2,3g de sulfoxyde de propionate d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, F. 99-101 C (après cristalllsatio dans un mélange de benzène et de ligrotne). EXEMPLE 7 A une solution de 37,6g de dihydroxy-4,4' diphénylsulfone dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute par portions et en agitant la quantité stoechiométrique (7,2 g) d'hydrure de sodium à 50%; après avoir agité pendant I h à la température ordinaire, on ajoute goutte à goutte 2436 ml d'a-bromoisobutyrate d'éthyle; on agite ensuite le mélange pendant 20 h à la tempéra- ture ordinaire. On filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant par évaporation sous vide; on reprend le résidu par l'éther éthylique et on lave à l'eau; on sèche l'éther éthylique sur sulfate de sodium et on évapore. On isole le produit résiduel qui est constitue de 5,4g de S,S-dioxyde de propionate d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle. F. 153-ls5 C (après cristallisation dans l'éthanolj. En oxydant le sulfure correspondant par un excès de peroxyde d'hydrogène à ébullition dans l'acétone, on obtient le S,S-dioxyde d 'a-/W-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropio- nate d'éthyle, F. l52-I540C (après cristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 8 A une solution de 13g de sulfure d'hydroxy-4 méthyl-2 nitro-4' diphényle dans 150 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites portions en agitant à la température ordinaire 2,65 g d'hydrure de sodium à 50%. Après une demi-heure, on ajoute goutte à goutte 11,7g d'a-bromo a-méthylpropionate d'éthyle et on maintient le mélange à ébullition pendant 2 h. Après refroidissement et filtration, on évapore la solution à sec; on reprend le résidu dans le benzène et on le lave à l'eau puis avec de l'hydroxyde de sodium à 87. et finalement par de l'eau saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on chasse la totalité du solvant. On cristallise ensuite le résidu dans l'éther isopropylique en obtenant 2,8 g d'&alpha;-[p-nitro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, F. 80-82 C. En reprenant le meme procédé, on prépare les composés suivants &alpha;-[p-nitro-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, F. 52-53 C (après cristallisation dans l'éther isopropylique); &alpha;-[p-nitro-2 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, (température de la colonne 260 C; durée de rétention 4 6mn 13 s) 9 spectre infrarouge (CHCl3) : #C=O 1740 cm-1, # NO2: 1515, 1340 cm-1, # C-O-C 1300, 1240, 1 180, 1 140 cm 1. EXEMPLE 9 on hydrogène une solution de 1,0 g d'&alpha;-[p-(nitro-4 phénylthio) m-méthylphénoxy/&alpha;-méthylpropionate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol en présence d'un catalyseur constitué de chagrin palladié à 10% dans un appareil de Parr. La réaction est achevée après environ 2h d'agitation; on filtre deux fois le mélange et on évapore le solvant. Le résidu est constitué de 0,5 g d'a-/p-(ami- no-4 phénylthio)m-méthylphénoy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle (durée de rétention: 16 mn 3 s); spectre infrarouge (CHCl3) : # NH2 3 420, 3 380 cm p C=O 1 725 cm-1, # C-O-C 1 280, 1 240, 1 170, 1 140 cm EXEMPLE 10 On dissout 6 g de 1'&alpha;-[p-(amino-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthyl- propionate. d'éthyle, obtenu dans l'exemple 9, dans 25 ml d'anhydride acétique et on maintient au bain-marie pendant une heure. En évaporant le mélange réactionnel à sec, on obtient un résidu huileux épais qu'on purifie en obtenant 4,1 g d'a -/- p- (acétylamino-4 phénylthio)m-méthylphénoyx]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle. EXEMPLE 11 A un mélange chauffé à reflux de 1 mole de p-phénylthiophdnol et 6,5 moles d'hydroxyde de sodium dans. 24 moles d'acétone, on ajoute lentement goutte à goutte une mole de chloroforme en contrôlant la réaction exothermique, Apres cette addition, on maintient le mélange à ébullition pendant 5 h, puis on filtre et on chasse l'acétone par distillation; on dissout le résidu dans l'eau et après acidification par l'acide chlorhydrique on obtient l'acide &alpha;-[p-(phénylthio]&alpha;-méthylpropionique (rendement 37%), F. 98-1000C (après cristallisation dans le cyclohexane). L'acide &alpha;-[p-(phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionique après ébullition pendant 2 h dans l'éthanol absolu en présence d'acide chlorhydrique concentré fournit l'ester éthylique correspondant (rendement 76%) qu'on peut également obtenir selon le procédé décrit dans l'exemple suivant. (Température de la colonne : 2200C ; durée de rétention : 5 mn 30 s) ; spectre infrarouge (CHCl3) : 9 C-O 1 730 cm-1, # C-O-C 1 280, 1 230, 1 180, 1 140 cm-1 EXEMPLE 12 A une solution de 9,8 g de sulfure de chloro-4 hydroxy-4' diphényle dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites portions et en agitant à la température de 25-35 C, la quantité stoachiométrique (2,0 g) d'hydrure de sodium à 505. Après deux heures d'agitation, on ajoute goutte à goutte la quantité stoechiométrique d'a-bromoisobutyrate d'éthyle puis on poursuit la réaction pendant 20 h à la température ordinaire; après filtration', on évapore complètement le solvant sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther éthylique qu'on lave à l'eau saturée en chlorure de sodium puis qu'on sèche sur sulfate de sodium et qu'on évapore; l'huile résiduelle est constituée de 3g d'&alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)phénox/a-methylpro- pionate d'éthyle (température de la colonne 2400C; durée de rétention 4an 57s); spectre infrarouge (film capillaire) : #C=O 1740 cm-1, &gamma;C-O-C 1280, 1230, 1-180, 1 140 cm-1, En reprenant le même procédé on prépare les composés suivants: &alpha;-[p-chloro-4 phénylthio)phénoxy]propionate d'èthyle (température de la colonne : 240 C; durée de rétention : 5 mn 17s) ; spectre infrarouge (CHCl3) : # C-O 1 750 cm-1, p C-O-C 1 280, i 240, 1 195, I I30, 1 090 cm 1; &alpha;-[p-chloro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'èthyle; et &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio) m-méthylphénoL7propionate d'éthyle. A partir de ce dernier composé, par saponification avec l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol et cristallisation dans le benzène, on obtient l'acide &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]propionique F. 99 C. EXEMPLE 13 On prépare et on refroidit à 20C une solution aqueuse de 4,5g du sel de potassium de 1'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle puis en maintenant cette température on ajoute goutte à goutte 2,0g de sulfate de méthyle; on agite la suspension blanche obtenue pendant une heure à 20C puis pendant 2 h à la température ordinaire et on ajoute de l'eau et de la glace. Après extraction par le chloroforme, on lave avec de l'hydroxyde de sodium a 8%, de l'eau saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur du chlorure de calcium et on évapore finalement à sec en obtenant un résidu huileux constitué de 1,5 g d'&alpha;-[p-(méthoxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle. (Température de la colonne : 2400C; durée de rétention 6 mn 27s); spectre infrarouge (CHCl3): # C=O 1730 cm-1, # C-O-O 1280, 1230, 1180, 1 140 cm-1, # OCH3 1 030 cm-1. On prépare également 1'&alpha;-[p-(méthoxy-4 phénylthio)phénox7a-méthyl propionate d'éthyle en méthylant le dérivé hydroxy-4 correspondant. EXEMPLE 14 On chauffe à 95-1000C dans 3 ml d'éthanolamine pendant 5 heures, 3,3 g d'a-/p-hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle. On chasse l'excès d'amine par distillation sous vide, puis on reprend le mélange dans de l'éther éthylique qu'on lave et qu'on évapore et on obtient 2,5g de résidu constitué par le N-hydroxy-2 éthyl a-/p-(hydroxy-4 phénylthio) phénoxy]&alpha;-méthylpropionamide, F. 97-99 C. En reprenant le meme procédé on obtient le N-hydroxy-2 éthyl &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-3 phénylthio) m-méthylphénoxy] &alpha;-méthylpropionamide; N-hydroxy-2 éthyl &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]propionamide; et N,N-pentaméthylène &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionamide. Bien entendu diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits - uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'inven- tion. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il correspond à la formule où R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle non substitué ou substitué par un radical halo, alkyle inférieur, ou trifluorométhyle ; R3, R4, R5, R6 et R7, qui peuvent etre identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical halogène, hydroxy, alkyle inférieure alcoxy inférieur; cyano, nitro, amino non substitué ou mono- ou di-alkyle inférieur substitué, acylamino, trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; et les dérivés fonctionnels ou sels correspondants. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel est un ester ou un amide. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel est un ester alcénylique ou alkylique en Ci à C20, un ester cycloalkylique, cycleaicénylique, cycloalkylalkylique inférieur, cycloalcényl-alkylique inférieur ou azacycloalkylique, le radical cycloaliphatique étant triangulaire à heptagonsl, un ester arylique ou arylalkylique inférieur, un ester hydroxyalkylique inférieur libre ou éthérifié, un éther amino-alkylique inférieur tertiaire, un amide, un mono- ou dialkyl- amide inférieur, un hydroxy-mono- ou di-alkyl-amide inférieur libre ou éthérifié, un alkylèneamide cyclique, un monooxa-, monoaza-, monothia alkylènesmide acyclique, un arylamide ou un arylaîkylamide inférieur. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce quelle dérivé fonctionnel est un ester alkylique en C1 à C15, un ester hydroxy alkylique inférieur, un ester alcoxy inférieur alkylique inférieur, un amide, un mono- ou di-alkylsmide inférieur, un hydroxy-mono- ou di-alkylamide inférieur. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3, R4, R5 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou halogéno, n est égal à zéro ou un, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R2 représente un radical alkyle inférieur et un ester alkylique en C1 à C153 un ester hydroxyalkylique inférieur, un ester alcoxy inférieur, alkylique inférieur, un mono- ou di-alkylamide inférieur, un hydroxy-mono- ou di-alkylamide inférieur ou un sel convenant en pharmacie correspondant. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester alkylique est un ester méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, n-butylique, isobutylique, sec-butylique, tert-butylique, n-octylique ou n-dodécylique. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'amide est un mono ou dialkylamide inférieur ou un hydroxymono- ou dicîkylamide inférieur. 8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'amide est un mono- ou di-méthylamide ou une mono ou di-éthylamide. 9. Composé selon la revendication 1 sous forme acide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : acides &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] &alpha;-méthylpropionique, &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio) m-méthylphénoxy],&alpha;-méthylpropionique, &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-éthylpropionique. &alpha;-[p-(tert-butyl-5 hydroxy-4 méthyl-3 phénylthio)o-tert-butyl o'-méthylphénoxy] propionique, &alpha;-[p-(phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionique, &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]propionique. 10. Composé selon la revendication 2, consistant en un ester d'un dérivé de formule I dans lequel R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R3, R4, R5 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène et R6 représente un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants:: &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy] o'-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phdnoxy/propionate d'éthyle, &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]acétate d'éthyle, &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate dactyle, n-/p-(hydroxy-4 phénylthio) phdnoxy/-méthylpropionate de dodécyle, &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy/ a-méthylpropionate de butyle, &alpha;-[p-hydroxy-4 phénylthio)phénoxv7propionate de propyle. 11. Composé selon la revendication 2 consistant en un ester d'un dérivé de formule I dans lequel R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène et R3, R4, R5 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : sulfoxyde d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy/-méthyl- propionate d'éthyle, S,S-dioxyde d'&alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy7a-méthyl- propionate d'éthyle, &alpha;-[p-(nitro-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(nitro-2 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-chloro-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;;-[p-(chloro-4 phénylthio) phénoxy]propionate d'éthyle, &alpha;-[p-(méthoxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthyl- propionate d'éthyle 12. Composé selon larevendication 2 consistant en un ester d'un dérivé de formule I dans lequel R1 représente un groupe CH3 et t R3, R4, R5et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'if est choisi parmi les composés suivants :: &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(nitro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(amino-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(acétylamino-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio9m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'èthyle, &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-2 phénylthio)m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionate d'éthyle, 13.Composé selon la revendication 2 consistant en un amide d'un dérivé de formule I, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivantes : N-hydroxy-2 éthyl &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha; méthylpropionamide, N-hydroxy-2 éthyl &alpha;-[p-(hydroxy-4 méthyl-3 phénylthio) m-méthylphénoxy]&alpha;-méthylpropionamide, N-hydroxy-2 éthyl &alpha;-[p-(chloro-4 phénylthio)m-méthylphénoxy]propionamide, N,N-pentaméthylène &alpha;-[p-(hydroxy-4 phénylthio)phénoxy]&alpha;-méthylpropionamide. 14. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule tI) dans lequel le radical hydroxy est libre ou salifié et où n, R3, R4, R5, R6 et R7 "t la même définition que dans le composé désiré, avec un composé de formule où R1 et R2, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur, et un composé de formule CHX3 ou X représente un atome d'halogène, pour former un composé de formule (i) où R1 et R2 représentent des radicaux alkyle inférieur et si on le désire à transformer l'acide libre de formule (I) où R1 et R2 représentent des radicaux alkyle inférieur ou un sulfoxyde ou une sulfone correspondants en un dérivé fonctionnel ou un sel correspondants. 15. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu9il consiste à faire réagir un composé de formule (Ii) où le radical hydroxy est libre ou salifié avec un composé de formule (III) où X a la meme définition que ci-dessus et R1 et R2, qui peuvent Entre identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou avec un dérivé fonctionnel ou un sel correspondant, pour obtenir un composé de formule (I), ou un dérivé fonctionnel ou un sel correspondant; et,si on le désire, à transformer un composé de formule (I) ou un dérivé fonctionnel ou un sel correspondant en un autre composé de formule (I) ou un dérivé fonctionnel ou sel correspondant, de façon connue ; et, si on le désire, à séparer le mélange des isomères en les isomères individuels. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'on l'a préparé selon le procédé de la revendication 14 ou 15. 17. Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypolipidémiants, caractérisés en ce qu'ils consistant en un composé selon lune quelconque des revendications 1 à 13 et 16. 18. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 17. 19. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions selon la revendication 18.