Brevet FR2240734A1 — publié le 19750314

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N-(dihydro sinapyl) pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I où R1 et R2 : - désignent chacun un atome dthydrogene ou un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, R1 et R2 ne pouvant simultanément représenter un atome d'hydrogàne, ou - forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino et perhydroazépino. Le procédé selon l'invention consiste a hydrogéner catalytiquement un dérivé de la N-sinapyl pipérazine répondant à la formule II où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I. On opère en milieu aqueux basique, en présence de palladium sur charbon à 5 Z. Généralement, on-prépare ensuite des sels d'addition d'acides des dérivés ainsi obtenus. Les dérivés de formule II, quant à eux, résultent de la réaction dans l'acétate d'éthyle et en présence de carbonate de sodium, dtun halogénure de l'acide acétoxy-4 diméthoxy-3,5 propénylolque-l benzene de formule (III) sur une pipérazine de formule IV pour produire le dérivé acétylé de formule V dont on régénère la fonction phénol à l'aide de soude aqueuse. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. Exemple 1 : N-(dihydro sinapyl) N'-(isopropylamino carbonyl méthyl) pipérazine numéro de code : 72 811 lère étape: N-sinapyl N'-(isopropylamino carbonyl méthyl) pipérazine numéro de code : 72 291 3 Dans 700 cm d'acétate d'éthyle, on dissout 0,2 mole de N'-(isopropyla- mino carbonyl méthyl) pipérazine et on ajoute 0,4 mole de carbonate de sodium. On introduit 0,18 mole de chlorure de l'acide acétoxy-4 diméthoxy-3,5 propény lolque-1 benzène. La température s'élève jusqu'à 350 C. On laisse ensuite en contact à froid 8 heures. Après refroidissement, on ajoute 400 cm3 d'eau. Après décantation et concentration de la phase acétate d'éthyle, on obtient 0,15 mole de dérivé acétylé brut. On dissout alors à froid ce dérivé dans 250 cm3 de soude 2 N. Après neutralisation à l'aide d'acide acétique, on obtient le produit brut par filtration. Il est recristallisé dans le dioxanne. Point de fusion : 2040 C Rendement : 68 % Formule brute: C20H29N3O5 Analyse élémentaire: C H N Calculé (z) 61,36 7,47 10,74 Trouvé (%) 61,38 - 7,32 10,66 2ème étape: N-(dihydro sinapyl) N'-(isopropylamino carbonyl méthyl) pipérazine numéro de code : 72 811 On place dans un autoclave un mélange de 0,051 mole de N-sinapyl N'-(isopropylamino carbonyl méthyl) pipérazine, obtenue à l'étape précédente, 0,025 mole de carbonate de potassium et 4 grammes de palladium sur charbon 5 % dans 1 titre d'eau. On établit une pression d'hydrogène de 2 bars à 700 C. Après une absorption de 2 heures, on filtre le catalyseur et on neutralise à l'acide acétique. La base extraite au chloroforme est purifiée par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 1400 C Rendement : 52 % . Formule brute : C20H31N305 Analyse élémentaire H Calculé (%) 61,05 7,94 10,68 Trouvé (%) 60,97 8,02 10,58 Exemple 2 : oxalate de N-(dihydro sinapyl) N'-(perhydroazépino carbonyl méthyl) pipérazine. numéro de code : 730 245 1ère étpe: N-sinapyl N'-(perhydroazépino carbonyl méthyl)pipérazine numéro de code : 72 245 On opère comme à la première étape selon l'exemple 1. Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes Point de fusion: 154 C Rendement 72 % . Formule brute : C23H33N305 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 64,01 7,71 9,74 Trouvé (%) 64,21 7,83 9,54 2ème étpae: oxalate de N-(dihydro si pipérazine numéro de code: 730 245 On place dans un autoclave un mélange de 0,05 mole de N-sinapyl N'-(perhydroazépine carbonyl méthyl) pipérazine, préparée à l'étape précédente, 0,025 mole de K2C03 et 4 grammes de palladium sur charbon à 5 Z dans 1,3 litre d'eau. On établit une pression d'hydrogène de 9 bars à 500 C. Après une absorption de 2 heures, on filtre le catalyseur et on neutralise à l'acide acétique. La base brute est extraite au chloroforme et salifiée à l'aide d'acide oxalique. Point de fusion : 1200 C Rendement: 76 % Formule brute : C25H37N309 Dosage potentiométrique OH calculé Z : 82,8 trouvé Z : 80,9 Karl Fischer % H 17,2 16,4 3,25 Les dérivés de formule I, répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés par un mode opératoire analogue à ceux décrits aux deuxièmes étapes des exemples. Les caractéristiques des intermédiaires de synthèse de formule II, obtenus par le mode opératoire de la première étape selon l'exemple 1, sont consignées dans le tableau 1.1. TABLEAU I R1 Poids Point Renda- Analyse élémentaire Numéro / Formule molé- de ment de -N Forme brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) code \ R2 ( C) C H N C H N 730235 -NH C3H7(n) oxalate C22H33N3O9 483,51 175 52 54,65 6,88 8,69 54,45 6,93 8,49 730237 -NH C3 oxalate C20H29N3O9 455,45 186 39 52,74 6,42 9,23 52,57 6,42 9,25 730246 -N(CH3)2 oxalate C21H31N3O9 469,48 155 32 (1) 730226 -N#O maléate C25H35N3O10 537,55 116 34 (2) 730244 -N# oxalate C23H33N3O9 495,51 184 32 - (3) POTENTIOMETRIE (1) OH- % calculé: 80,8 trouvé: 79,3 Karl Fischer % 1,5 H+ % calculé: 19,2 trouvé: 18,8 (2) OH- % 78,4 75,9 3,25 H+ % 21,6 20,2 (3) OH- % 81,8 79,3 3,95 H+ % 18,2 17,5 TABLEAU II R1 Poids Point Renda- Analyse élémentaire Numéro / Formule molé- de ment de -N brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) code \ R2 ( C) C H N C H N 72508 -NH-CH3 C18H25N3O5 363,40 148 74 59,48 6,93 11,56 59,37 6,84 11,37 72512 -NH C3H7(n) C20H29N3O5 391,45 176 67 61,36 7,47 10,74 61,43 7,35 10,75 72611 -N(CH3)2 C19H27N3O5 377,45 125 42 (1) 72322 -N# C21H29N3O5 403,46 167 72 62,51 7,25 10,42 62,28 7,08 10,29 72518 -N#O C21H29N3O6 419,46 163 64 60,13 6,97 10,02 60,05 6,92 10,04 (1) POTENTIOMETRIE OH- 96,8 % Karl Fischer 3,25 % Les dérivés de formule I, ont été testés chez l'animal de laboratoire ont montré des propriétés antiulcéreuses, vasodilatatrices, hypotensives, coronarodilatatrices et diurétiques. 1 ) Propriétés antiulcéreuses Les dérivés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le-rat (ulcère de Shay). A titre d'exemples, le tableau III suivant rapporte les pourcentages de réduetion de l'ulcère de Shay obtenus par.administration de 50 mg/kg/i.d. de différents dérivés de formule I. TABLEAU III Numéro de code Pourcentage de réduction de l'ulcère de Shaw du dérivé testé de l'ulcèra de Say (%) 730 226 35 730 244 35 730 245 40 20) Propriétés vasodilatatrices Les. dérivés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Ainsi, le dérivé de numéro de code 730 226, ajouté à-la concentration de 1 jug/ml dans le liquide de perfusion, permet une augmentation de 60 Z du débit du coeur isolé de cobaye. 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse-chez le- chien anesthésié, les dérivés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, le tableau IV ci-dessous répertorie les résultats obtenus par administration de 30 mg/kg/i.v. de différents dérivés de formule TABLEAU IV Numéro de code Pourcentage de réduction Durés du dérivé testé de la pression artérielle de l'action diastolique - (%) (mn) 72 811 # 30 730 235 # 35 5 mn 730 237 25 5 mn 4 ) Propriétés coronarodilatatrices Les dérivés de formule I sont capables, en perfusion intraveineuse, d'augmenter le débit -du sinus veineux coronaire chez le chien anesthésié. Les résultats obtenus par administration de différents dérivés de formule I sont consignés, à titre d'exemples, dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de code Dose administrée Pourcentage d'augmentation du débit du dérivé testé du sinus veineux (mg/kg@@@@) coronaire - (%) 72 811 30 50 730 235 3 50 730 237 15 50 730 246 30 40 5 ) Propriétés diurétiques. Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapportS à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. du dérivé de numéro de code 730 245 entraîne une augmentation de 40 % de l'élimination urinaire. Par ailleurs, comme -il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau VI suivant et les dises pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des dérivés de formule I. TABLEAU VI VOIE ORALE VOIE INTRAVEINEUSE Numéro de code # du dérivé testé Dose Pourcentage Dose Pourcentage administrée de mortalité administrée -de mortalité (mg/kg) (%) (mg/kg) (%) 72 811 2 000 O 170 N 50 730 226 2 000 O 730- 235 2 000 20 730 237 2 100 # 50 50 # 50 730 244 2 000 20 730 245 2 000 20 Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement des ulcères gastro-duodenaux, de l'angor, de l'insuffisance circulatoire, de l'hypertension et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 400 mg de principe actif (2 à 6 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 20 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par- jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la N-(dihydro sinapyl) pipérazine, répondant à la formule générale I où R1 et R2: - désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, R1 et R2 ne pouvant simultanément représenter un atome d'hydrogène, ou - forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino, et perhydroazépino, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, où R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 2 où R2 représente un radical choisi parmi les suivants méthyl, n-propyl et i-propyl, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 4.- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé selon la revendication 1, où R1 et R2 représentent un radical méthyl, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 5.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux, de l'angor, de l'insuffisance circulatoire, de l'hypertension et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à-hydrogéner catalytiquement un dérivé de la N-sinapyl pipérazine répondant à la formule Il où R1 et Ruait la même signification que dans la formule I. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on opère en milieu aqueux basique, en présence de palladium sur charbon à 5 %.