Brevet FR2234004A1 — publié le 19750117

La présente invention concerne des composés ayant un noyau benzopyranophtalazine ou benzothiopyranophtalazine et fournit des 3-amino-L' 1~7-benzopyranoL-4, 3, 2-de/phtalazines et leurs analogues thiopyrano pharmacologiquement actifs ainsi que des procédés pour leur préparation. L'invention fournit aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces amino-benzopyrano- ou benzothiopyranophtalazines. Suivant la présente invention, on fournit des 3-amino-(l) benzopyrano- ou benzothiopyrano-(4,3,2-de) phtalazines. Une classe de composés préférées suivant l'invention son' ceux de formule dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment hydrogène, alkyle, hydroxyal kyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkyle-alkyle, alkyle homocyclique ou hétérocyclique, ou R1 et R2 représentent tous deux un substituant divalent qui, avec l'atome azote amino, forme un noyau hétérocyclique n et m représentent indépendamment O ou un nombre entier R3 et R représentent indépendamment alkyle, alkoxy, halogène, halo génoalkyl e, hydroxy, hydroxyalkyle, alkylthio, alkylsul- finyle, aikylsulfonyle, amino primaire, alkylamino, dial kylamino, nitro, sîkylsulfonamido (c.-à-d. alkyl.SO2NH-), ou sulfamoyle (c.-à-d. H2N.SO2-), dans lesquels chaque fraction alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et représente l'oxygène ou le soufre. Sauf indication différente, les fractions ou radicaux alkyles dont il est question dans le présent mémoire descriptif sont des radicaux dthydrocarbone à chaine droite ou ramifiée, saturés ou insaturés ayant jusqu'à 12 atomes de carbone. En outre, une référence à une fraction alkyle spécifique ayant des isomères structuraux comprend tous ces isomères et leurs mélanges à moins qu'un isomère particulier ne soit spécifié. Donc, une référence à "but prend indépendamment n, iso et tert butyle ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces isomères. Une classe de composés particulièrement préférés dans la présente invention sont ceux de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment hydrogène, alkyle C1-C4, phé nyle, -cycloalkyle C3-C6, alkyle C1-C4 substitué par un morpholino ou R1 et R2 avec l'atome azote amino représen tent 4-X-pipérazine-l-yl, dans laquelle X représente hy drogène, alkyle C1-C4, hydroxyalkyle C1-C;, alkoxycarbonyle C1-C4, alkanoyle C1-C4 ou alkanoyloxyalkyle C1-C4 ; n et m représentent indépendamment O oû 1 R3 et R4 représentent indépendamment alkyle C1-C4, halogénoalkyle C1-G4, alkoxy C1-C4 ou halogène, et Y représente le soufre ou, de préférence, l'oxygène. Des exemples de cette classe particulièrement préférés sont des composés de formule I -dans laquelle R1 représente hydrogène ou méthyle et R2 représente méthyle, phényle ou cyclopropyle, ou bien R1 et R2 avec l'atome d'azote amino représentent 4-X-pipérazine-l-yl dans laquel le X représente hydrogène, méthyle, bêta-hydroxyéthyle ou acétyle et et R4 représentent indépendamment chlore ou méthoxy, et n , m et Y sont comme définis dans le paragraphe ci-dessus. Les composés de la présente invention se sont révélés posséder des propriétés pharmacologiques excellentes, en particulier une activité anti-inflammatoire, particulièrement anti-rhumatismale et/ou C.N.S., comme déterminé par des techniques d'examen standards. L'ampleur exacte de l'activité anti-inflamma toire varie évidemment de composé à composé, comme pouvaient s'y attendre les spécialistes en la matière, mais tous les composés testés jusqu'à ce jour présentent une activité anti-inflammatoire et/ou C.N.S. ayant une ampleur plus ou moins grande. Les tests d'analyse employés pour déterminer l'action anti-inflammatoire étaient le test du volume de la- patte du rat (version modifiée de celui décrit par Winter et al. dans Proc. Soc. Exp. Biol.Med. 1962, III, 544) et le test de l'arthrite induite parun adjuvant chez le rat (version modifiée de celle décrite par Newbould dans Brit. J. Pharmacol., 1963, 21, 127). L'activité-C.N.S. a été déterminée par des études d'interaction avec l'amphétamine (voir Quiton et al., Nature, 1963, Vol. 2OU, 178-9) et avec la réserpine (voir Askew, Life Science, 1963, Vol. 10, 725-30). Les composés de la présente invention peuvent btre préparés en faisant réagir a vec une amine, d'une manière connue per se, une 3-Z-substitué-[1]-benzopyrano- ou benzthiopyrano-[4,3,2-de]phtalazine correspondante, dans laquelle Z représente un groupe s'écartant en captant un électron. Dans le cas de la préparation d'un composé de formule I, ce-réactif phtalazine devra être de formule générale II dans laquelle Z représente un groupe s'écartant en captant un électron et n, m, R3, R4 et Y ont les mêmes définitions que celles données pour la formule I, et le réactif amine devra être de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes définitions que celles données pour la formule I. Il est souhaitable que Z soit un halogène, spécialement le chlore ou un alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, phénylthio, phénylsulfinyle ou phénylsulfonyle. La réaction peut être effectuée en présence ou en absence d'un solvant et/ou d'un catalyseur comme du cuivre ou des sels cupreux, et elle sera normalement conduite à des températures élevées. Si nécessaire, ou si désiré, la réaction peut être effectuée sous pression. Quand un solvant est utilisé à pression atmosphérique, la réaction est convenablement effectuée à la température de reflux du mélange réactionnel. Les durées de la réaction varient de 1 à 24 heures selon les conditions de la réaction. Quand un sol- vant est utilisé, celui-ci est choisi de manière appropriée parmi benzène, chloroforme, toluene, acétone, dioxane, diméthylformamide et diméthylsulfoxyde. Le procédé peut oestre employé pour préparer tous les composés de la présente invention bien que, dans certains cas, une formation directe d'un composé particulier à partir de la 3-Z-substitué benzopyranophtalazine correspondante ne soit pas possible. Cependant, les spécialistes en la matière constateront aisément que les composés qui ne peuvent être préparés directement par cette réa c- tion peuvent être obtenus par des méthodes connues per se à partir des 3-amino benzopyranophtal-azines apparentées qui peuvent etre préparées directement. Dans d'autres cas, il peut être préférable de convertir un substituant dans un composé préparé suivant le procédé ci-dessus en un autre substituant afin de fournirsun autre composé de l'invention. Ces conversions sont effectuées par des procédés bien connus per se. Les composés produits par le procédé ci-dessus peuvent être isolés soit tels quels ou soit comme sels par addition d'acide ou comme leurs dérivés d'ammonium quaternaire. Les sels par addition d'acide sont de préférence des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, tels les sels par addition d'acides inorganiques, comme par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique, ou d'acides organiques comme des acides carboxyliques organiques, par exemple, glycollique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartrique, citrique, salicylique, g-acetyloxybenzoSque, nicotinique ou isonicotinique, ou d'acides sulfoniques organiques, par exemple, acides méthane sulfonique, éthane sulfonique, 2-hydroxyéthane sulfonique, toluène-p-sulfonique, ou naphtalène-2-sulfoni- nique.En plus des sels par addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont aussi compris dans le domaine des sels par addition d'acide, comme par exemple les sels avec l'acide picrique ou oxalique; ceux-ci peuvent servir comme intermédiaires dans la purification des composés ou dans la préparation, par exemple, d'autres sels par addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, ou etre utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification de bases. Un sel par addition d'acide résultant peut être converti en le composé libre ou en un autre sel par addition d'acide suivant des méthodes connues. Les dérivés d'ammonium quaternaire des composés de cette invention sont plus particulièrement ceux formés avec des halogénures d'alkyle inférieur, par exemple, chlorure, bromure ou iodure de méthyle, éthyle ou propyle; sulfates de di-alkyle inférieur, par exemple, sulfate de diméthyle ou de diéthyle; alkanes inférieurs sulfonates d'alkyle inférieur, par exemple méthane sulfonate ou éthane sulfonate de méthyle ou d'éthyle; aryles sulfonates d'alkyle inférieur, par exemple, p-toluène sulfonate de méthyle ou d'éthyle; et halogénures d'alkyle phényle inférieur, par exemple, chlorure, bromure ou iodure de benzyle ou de phénéthyle. -Sont aussi compris les hydroxydes d'ammonium quaternaire et les composés d'ammonium quaternaire ayant comme anions ceux d'autres acides inorganiques ou organiques, par exemple ceux des acides utilisés pour la préparation des sels par addition d'acide déjà mentionnes. Les réactifs 3-Z-substitué-[1]-benzopyrano- ou benzothiopyrano-[4,3,2-de]phtalazines peuvent être obtenus d'une manière connues per se à partir des benzopyrano ou benzothiopyrano[4,3,2- de 7phtalazones Z I 7 correspondants, qui, dans le cas de la pr9- paration des composés de formule II, sont de formule générale IV suivante Par exemple, la benzopyrano-phtalazone peut être soumise à reflux avec du POCl3 pour former le composé 3-chloro correspondant de formule II. Les benzopyrano phtalazones peuvent être elles-mêmes préparées en soumettant à reflux dès acides xanthone-1-carboxyliques correspondants qui, dans le cas de la préparation des composés de formule IV, sont de formule V avec un hydrate d'hydrazine dansvla pyridine ou dans un alcool ayant un point d'ébullition supérieur à 100 C. Les acides xanthone-l-carboxyliques peuvent être préparés par l'une des deux méthodes décrites dans J. Chem. Soc. 195S, 4227, pour la préparation de l'acide xanthone-l-carboxylique non substitué. Du point de vue de la composition suivant l'invention, on fournit des formulations pharmaceutiques dans lesquelles une forme des composés actifs de l'invention sera normalement utilisée. Ces formulations sont préparées d'une manière bien connue per se dans la pratique pharmaceutique et comprennent habituellement au moins un composé actif selon l'invention en mélange ou bien en association avec un porteur pharmaceutiquement acceptable. Pour préparer ces formulations, l'ingrédient actif sera habituellement mélangé avec un porteur, ou dilué dans un porteur, ou enfermé ou inclus dans une capsule, un sachet, un cachet, du papier ou tout autre enveloppe. Le porteur ou le diluant peut être une substance solide, semi-solide ou liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient actif.Quelques exemples detels diluants ou porteurs sont lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, amidon, résine d'acacia, phosphate de calcium, paraffine liquide, beurre de cacao, huile de théobroma, alginates, tragacanthe, gélatine, sirop B.P.,méthyl cellulose, monolaurate de polyoxyéthylène sorbitane, hydroxybenzoate de methyle-ou de propyle, talc, magnésie ou huile minérale. Les formulations de l'invention peuvent être adaptées pour une utilisation par voie entérale ou parentérale et elles peuvent être administrées à un sujet nécessitant un traitement, par exemple un animal souffrant d'un état inflammatoire, sous forme de tablettes, capsules, suppositoires, solutions, suspensions, etc. La dose nécessaire pour le traitement d'un animal sera habituellement comprise dans une gamme de 0,01 à 2 > 0 mg/kg. Par.exemple, dans le traitement d'adultes humains, chaque dose dtingrédient actif sera comprise entre 0,01 et 250 mg/kg, alors que dans le traitement d'animaux testés, comme des souris et des lapins, une dose de 10 à 200 mg/kg peut Être utilisée.Les formulations de l'invention peuvent être par conséquent fournies sous forme de doses unitaires, chaque dose contenant de préférence de 1 à 1.000 mg, plus avantageusement de s à 00 mg, mieux encore, de 10 à 2 > 0 mg de l'ingrédient actif de l'invention. Les exemples suivants donnent une illustration de la prépa-ration des nouveaux composés de-cette invention. Toutes les températures sont données en degrés centigrades. Exemple 1. 3-(4'-bêta-hydroxyéthylpipérazine-1'-yl]-[1]-benzopyrano[4,3,2de] phtalazine. Une solution de 3-chloro(1)-benzopyrano(4,3,2-d,e)phtala- zine (12,2 g) et de N-bêta-hydroxyéthylpipérazine (14,6 g, 2,3 moles) dans du dioxanne anhydre (100 ml) a été chauffée sous reflux durant 4 heures. Le mélange réact-ionnel refroidi a été versé dans de l'eau (2 litres) contenant du NaOH 2N (25 ml) et le produit précipité a été enlevé par filtration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé à partir de méthanol aqueux. Rendement : 14, > g (87 %); p.f. 144 - 60C. Analyse C H N Trouvé : 6b,9 5,7 16,0 Calculé : 69,0 5,7 16,1 Exemple 2. Préparation de 3-cyclopropylamine-[1]-benzopyrano[4,3, 2-d, e7 phtalazine. Une solution de 3-chloro-(1)-benzopyrano(4,3,2-d,e) phtalazine (12,7 g) et de cyclopropylamine (9 ml., 2,5 équivalents) dans du dioxanne anhydre (150 ml.) a été chauffée dans un autoclave à 110 C durant 20 heures.~La suspension résultante a été versée, en agitant, dans de l'eau (3 1.) contenant du NaOH 2N (25 ml.). Le produit brut a été enlevé par filtration, convenablement lavé avec de l'eau, séché et recristallisé à partir de méthanol (400 ml). Rendement:9,0 g (65,6%). P.f. 260-1 C. Analyse C H N Trouvé 73,9 4,9 15,3 Calculé : 74,2 4,7 15,3 Les composés suivants ont été préparés par des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 1 et 2. -3-((3'morpholinopropyl)amino)-[1]-benzopyrano[4,3,2-de] phta lazine; p.f. 154-6 C. 3-anilino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 321-3 C. 3-cyclopropylamino-9-chloro-[1]-benzopyranol[4,3,2-de]phtala zine; p.f. 22l-30C. 3-diméthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 116 oC. 3-diméthylamino-9-chloro-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 197-8 C. 3-diméthylamino-9-méthoxy-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 153-4 C. 3-(4'ss-hydroxyéthyl-pipérazine-l'-yl)-9-chloro-[1]-benzopyrano [4,3,2-de]phtalazine; p.f. 203-6 C. 3-(4'-éthoxycarbonyl-pipérazine-1'-yl-[1]-benzopyrano[4,3,2-de] phtalazine; p.f. 199-200 C. 3-pipérazine-1'-yl-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 235-7 C. maléate acide de 3-pipérazine-l ' -yl-9-chloro-/-l 7-benzopyranc [4,3,2-de]phatalazine; p.f. 230-2 C. 3-pipérazine-1'-yl-3-chloro-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtala zine; p.f. 208-10 C. 3-(4'-acétyl-pipérazine-1'-yl)-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phta lazine; p.f. 201-20C. hydrate de 3-(4'méthyl-pipérazine-1'-yl)-[1]-benzopyrano [4,3,2-de]phtalazine; p.f. 174-6 C. 3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 314 316 C. 4-chloro-3-diméthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine p.f. 190-1 C. 4-chloro-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 2i-200C. 5-chloro-3-diméthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 168-70 C. 5-chloro-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 263-5 C. 9-chloro-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 301-5 C. 10-chloro-3-diméthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 180-2 C. 10-chloro-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 327-9 C. 10-méthoxy-3-diméthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 164-6 C. 10-méthoxy-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 276-8 C. 3-diméthylamino-[1]-benzothiopyrano[4,3,2-de]phatlazine; p.f. 127-8 C. 3-méthylamino-t 1 7-benthiopyranol~4,3,2-de 7phtalazine; p.f; 271-3 C. 5-méthoxy-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 237-8 C. maléate acide de 5-méthoxy-3-diméthylamino-[1]-benzopyrano [4,3,2-de]phtalazine; p.f. 160-1 C. et 9-méthoxy-3-méthylamino-[1]-benzopyrano[4,3,2-de]phtalazine; p.f. 278-9 C. Dans le cas des trois derniers composés ci-dessus, les procédés comprennent les étapes d'estérification des acides 3 ou 6-chloro-xanth-9-one-1-carboxyliques en leur ester de méthyle et ensuite de remplacement de 11 atome de chlore en 6- de cet ester par un groupe méthoxy par réaction avec du méthoxyde de sodium en excès dans du méthanol. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs et/ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples illustratifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composé pharmacologiquement actif, caractérisé en ce qu'il est une 3-amino-I-1~7-benzopyrano ou benzothiopyrano[4,3,2- de 7phtalazine ou un de leurs sels par addition d'acide ou d'ammo- nium quaternaire. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment hydrogène, alkyle, hydroxy alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkyle-alkyle ou alkyle hétérocyclique, ou R1 et R2 représentent ensem ble un substituant divalent qui, avec l'atome d'azote ami no, forme un noyau hétérocyclique n et m représentent indépendamment O ou un nombre entier R3 et R4 représentent indépendamment alkyle, alkoxy, halogène, ha logénoalkyle, hydroxy, hydroxyalkyle, alkylthio, alkyl- sulfinyle, alkylsulfonyle, amino primaire, alkylamino, dialkylamino, nitro, alkylsulfonamido ou sulfamoyle dans lesquels chacune des fractions alkyles contient 1 à 4 atomes de carbone, et Y représente oxygène ou soufre); ou un de ses sels par addition d'acide ou d'ammonium quaternaire. 3. Composé ou sel suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment hydrogène, alkyle C1-C4 phényle, cycloalkyle C3- C6 , alkyle C1-C4 substitué par un morpholino ou bien R1 et R2 avec l'atome d'azote amino représentent 4-X-pipérazine-l-yl dans lequel X représente hydrogène, alkyle C1-C4 , hydroxyalkyle C1-C, alkoxy carbonyle C1-C4, aikanolyle C1-C ou alkanoyloxyalkyle Cl-C4 ; n et m représentent indépendamment 0 oui; R3 et R4 représentent indépendamment alkyle C1-C4 , halogénoalkyle C1-C4 , alkoxy C1-C; ou halogène, et Y représente oxygène ou soufre. 4. Composé ou sel suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 représente hydrogène ou méthyle et R2 représente méthyle, cyclopropyle ou phényle, ou bien R1 et R2 représentent méthyle, cyclopropyle ou phényle, ou bien R1 et R2 avec l'atome d'azote amino représentent 4-X-pipérazine-l-yl dans lequel X représente hydrogène, méthyle, bêta-hydroxy éthyle ou acétyle R3 et R4 représentent indépendamment chlore ou méthoxy, et n , m et Y sont comme définis dans la revendication 3. Gomposé ou sel suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Y représente l'oxygène. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1, en association avec un porteur ou diluant pharma ceutiquement acceptables. 7. Procédé de fabrication d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec une amine une 3-substitué-[1]-benzopyrano- ou -benzothiopyrano-[4,3,2-de] phtalazine dans laquelle Z représente un groupe s'écartant en captant un électron. 8. 3-amino[1]-benzopyrano- ou benzthiopyrano[4,3,2-de] phtalazine o un de leurs sels suivant la rev. 1, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par un procédé suivant la revendication 7.