Brevet FR2215216A1 — publié le 19740823

La présente invention a pour objet de nouveaux acides t(phényl-l méthyl2 alkoxy-5) indol-3-yl] (&alpha; amino) acétique, leur procédé de préparation et leur application en therapeutique. Les nouveaux acides selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle - R représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, et - R' désigne une chaîne alkyle ou alkényle linéaire ou ramifiée, contenant au plus quatre atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir, dans l'éthanol et en présence d'acide glyoxylique de formule : HOOC - CHO, une amine primaire de formule Il R'NH2 (II) sur un dérivé indolique de formule III les radicaux R' et R apparaissant dans ces formules II et III ayant la même signification que dans la formule I. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. Exemple 1 . Acide [(phényl-1 méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yij (o( cyclohexylamino) acétique. , Numéro de code : 7253. A une solution de 0,06 mole de monohydrate d'acide glyoxylique dans 50 ml d'étha nol, on ajoute, à -100 C, 0,06 mole de cyclohexylamine en solution dans 20 ml d'éthanol. Puis, on ajoute à la solution obtenue, 0,05 mole de phenyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indole. Après un contact à froid de 23 heures, on filtre le produit formé. . Point de fusion : 1900 C . Rendement : 60 % . Formule brute : C24H28N2 03 .Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,44 7,19 7,14 Trouvé (%) 73,63 6,99 7,22 Exemple 2 @ Monohydrate de l'acide [(phényl-1 méthyl-2 butoxy-5) indol-3-yl] (o( n.buty lamino) acétique. @ Numéro de code : 72140. A une solution de 0,06 mole de monohydrate d'acide glyoxylique dans 60 ml d'éthanol, on ajoute à -10 C, 0,06 mole de n-butylamine en solution dans 30 ml d'éthanol. Puis, on ajoute à la solution obtenue 0,05 mole de phenyl-1 méthyl-2 butoxy-5 indole. Après un contact à froid de 4 heures, on filtre le produit formé. . Point de fusion : 200 C . Rendement : 69 % . Formule brute : C25H34N204 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 70,39 8,03 6,57 Trouvé (%) 70,18 8,09 6,45 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Point Rande- Analyse élémentaire Numéro Poide de ment de R R' Formula brute molé- fusion (%) code culaire ( C) C H N 7250 -CH3 -C3H7 (d) C21H24N2O31/2H2O 370,43 150 88 Calculé (%) 68,09 7,08 7,56 Trouvé (%) 68,20 6,88 7,42 72113 -CH3 -CH2-CH-CH2 C21H22N2O31/2H2O 359,41 170 78 Calculé (%) 70,17 6,45 7,79 Trouvé (%) 70,05 6,59 7,85 72139 -CH3 -C3H7 (n) C21H24N2O3,H2O 370,43 210 57 Calculé (%) 68,09 7,07 7,56 Trouvé (%) 67,88 7,13 7,72 72161 -CH3 -C4H9 (n) C22H26N2O3,H2O 384,46 172 61 Calculé (%) 68,72 7,34 7,30 Trouvé (%) 68,63 7,39 7,16 72184 -C4H9(n) -C3H7 (i) C24H30N2O3,H2O 412,51 158 65 Calculé (%) 69,87 7,82 6,79 Trouvé (%) 69,93 8,02 6,65 72187 -C4H9(n) -# C27H34N2O3,1/2H2O 443,56 120 68 Calculé (%) 73,11 7,95 6,32 Trouvé (%) 73,13 8,16 6,40 72272 -C4H9(n) -C3H7 (n) C24H30N2O3,H2O 412,51 190 51 Calculé (%) 69,87 7,82 6,79 Trouvé (%) 69,89 7,81 6,97 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, antidépressives et sédatives. 1 )Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provo que par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène, telle la carragénine chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule I. A titre d'exemples, par administration de 100 mg/kg/po, de différents composés de formule I, on obtient les résultats répertoriés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code du composé testé 7250 7253 72113 72161 72140 Pourcentage de réduction de l'oedème (%) 45 30 40 45 50 2 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, on eonsigne dans le tableau III suivant les résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/po de différents composés de formule I. TABLEAU III Numéro de code du composé testé 72139 7253 72184 72140 Pourcentage de réduction des étirements douloureux (%) 65 50 25 55 30) Propriétés anti-dépressives Les composés de formule I, administrés préventivement par voie orale chez la souris, sont capables de s'opposer à l'hypothermie provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemples, il résulte de l'administration de 100 mg/kg/po de différents composés de formule I, les diminutions d'hypothermie indiquées au tableau IV. TABLEAU IV Numéro du composé testé 7250 72113 72187 Diminution de l'hypothermie ( C) 1,8 2,5 1,2 40) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kg/po du composé de numéro de code 72140 entraîne un pourcentage de réduction du nombre d'explorations dans ltenceinte d'évasions, égal à 60 %. En outre, la dose léthale 50 de chacun des composés de formule I testés sur l'animal de laboratoire, étant supérieure à 1 000 mg/kg/po, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives mentionnées ci-dessus et lesdites doses léthales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des dépressions, de l'anxiété, et de la nervosité. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées gélules contenant 50 à- 400 mg de principe actif (1 à 5 par jour), et par voie rectale, sous forme de suppositoires contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les acides de formule générale-I : dans laquelle - R représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, et - R' désigne une chaîne alkyle ou alkényle linéaire ou ramifiée, contenant au plus quatre atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle. 2.- Acides selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical méthyle. 3.- Acides selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical butyle. 4.- Acides selon la revendication 2 ou 3, dans lesquels R'est un radical n-propyle, isopropyle ou n-butyle. 5.- Acides selon la revendication 2 ou 3, dans lesquels R'est un radical allyle. 6.- Acides selon la revendication 2 ou 3, dans lesquels R'est un radical cyclohexyle. 7.- A titre de médicaments, utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des dépressions, de l'anxiété et de la nervosité, les acides selon l'une quelconque des revendications I à 6. 8.- Procédé de préparation des acides selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir, dans l'méthanol et en présence d'acide glyoxylique de formule HOOC- CHO, une amine primaire de formule II R'NH2 (Il) sur un dérivé indolique de formule III les radicaux R' et R apparaissant dans ces formules II et III ayant la même signification que dans la formule I.