Brevet FR2248275A1 — publié le 19750516

La présente invention se rapporte å un nouveau procédé de fabrication des céphalosporines connues sous les noms de céphaloglycine et céphalexine, procédé caractérisé en ce qu'on fait agir un acide alpha-azidophénylacétique activé sur un amino -7 carboxy-4 céphème, le reste azido étant ensuite facilement réduit en reste amino. Les alpha-aminocéphalosporines sont des antibiotiques particulièrement intéressants par leur large spectre antibactérien; parmi celles-ci, la céphalexine (appel. Microbiol., 1967, 15, 765), est maintenant utilisée couramment en thérapeutique humaine et animale. Les procédés connus de préparation de ces composés sont nombreux mais aucun n'est réellement satisfaisant. Suivant les brevets français nO 1589659 et 2035416 et le brevet américain nO 3275626 de Eli Lilly & O , on peut obtenir la céphalexine pàr oxydation et réarrangement ae l'ampicilline; il en est de meme dans les brevets français nO 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd; mais ce type de procédé donne des rendements généralement faibles et, en outre, utilise comme matière de départ, I'ampicilline qui est un produit très cher Pour ces raisons, on a cherché des méthodes d'accès a la céphalexine par acylation du noyau amino-7 céphéme convenable au moyen du chlorure ou d'un anhydride mixte de l'acide alphaaminophénylacétique.Par exemple, dans le brevet français nO 2089870 de Takeda Chemical Industries Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé par le diméthoxydichlorosilane; dans le brevet français nO 2074139 de Glaxo Laboratories Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé d'un époxyde; dans le brevet français nO 158093 et dans les brevets britanniques nO 985747 et 1123333 de Eli Lilly & O , on utilise un anhydride mixte; il en est de meme dans le brevet britannique n 1054806 de Giaxo Laboratories Luta; on retrouve le même procédé dans le brevets français n 160318 de Bristol-Myers CO concernant des dérivés para-hydroxylés de la céphalexire. ous cès procédés nécessitent la protection du groupe NE2 de l'acide alpha-aminophènylacétique par un reste trityle, benzyloxycarbonyle, bêta-dicarbonyle ou autre qui doit ensuite être éliminé, ce qui complique beaucoup l'opération et fait baisser les rendements; en outre, les composés s obtenus sont souvent impurs et ceci explique la profusion de brevets de purification brevets français n 2055565, 2055566, 2055598 et 2084422 de Glaxo Laboratories Sud); ce genre d'opération est décrit en détail dans H.Med.Chem., 1966 (9) 746. Dans le brevet français n 2132271 de Takeda Chemical Industries Ltd, on évite la protection du groupe NE2 en confiant l'acylation à l'action enzymatique de cicroorganismes; mais il est connu que ce mode de fabrication est très onéreux par les volumes mis en oeuvre et donc par l'importance du matériel nécessaire et par celle des extractions. Il a été trouvé par la Demanderesse que ces inconvénients pouvaient être évités en utilisant un procédé ne nécessitant aucune protection particulière. Ce procédé consiste dans l'utilisation des acides alpha-azido phènylacétiques, sous une de leurs formes actives, le reste azido étant, en dernier lieu, transformé en reste amino. L'invention vise donc un procédé de fabrication de céphaléxines définies par la formule I dans laquelle X est un atome G d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait agir, dans un premier temps, l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle X et X' sont: comme dans la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome, ou un reste -0-CC-OR' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou phènyle, ou un reste III dans lequel À est un atome de carbone ou de soufre; dans un deuxième temps, on obtient le composé de formule I par réduction au moyen de l'hydrogène. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste -0-C0-0-Rt sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z'-C0-0-R', dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide alpha-azidophènylacétaque correspondant ou sur 1'un de ses sels. Les composés de- formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogènures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide alpha-azido phènylacétique correspondant. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés Bar l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-dîméthylformiminium sur l'acide alpha-azidoph-nylacétique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de llamino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d' ammonium, de triméthy'amine, de triéthylamine, de méthyl morpholine 7 d t éthylmorpholinee de diméthylaniline et, plus géne- ralement', -ies sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. La réaction qui a lieu dans le premier temps du procédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers- oxydes et les hétérocycles oxygénés. On opère, de préférence, à une température inférieure à celle de l'ambiante. Les chlorures de chlorocarbonyloxy ou de chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium peuvent etre préparés, si on nten dispose pas, en faisant agir le phosgène ou le chlorure de thionyle sur le diméthylformamide dans le milieu liquide choisi. La réaction de réduction qui a lieu dans le deuxième temps du procédé est conduite, préférablement, dans un milieu liquide tel que ceux qui ont été indiqués auxquels on peut ajouter, par exemple, les alcools, l'eau et l'acide acétique. La réduction- est, preférablement, catalysée par un métal du groupe du platine. -0n peut opérer à la pression atmosphérique ou à une pression supérieure à celle-ci. La température n'est pas critique de sorte que la température ambiante peut convenir. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le .71 but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (alpha-aminophénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 ou céphaléxine A. préparation du chlorure de chlorosulfinyloxy N,N-diméthyl- formiminium Dans 500 millilitres de benzène anhydre on dissout 119 grammes (1 mole) de chlorure de thionyle puis on aJoute, enquelques minutes, 80 grammes (1,1 mole) de N,N-diméthylformamide. On constate une légère augmentation de la température et la chlorure se forme rapidement. On maintient à l'abri de l'air pendant toute l'opération. B. préparation du chlorure de (alpha-azidophènyl) acétyloxysulfinyloxy N ,N-diméthylformiminium Dans le milieu réactionnel préparé en A, on ajoute, en 30 minutes environ et en refroidissant pour maintenir à 200C environ, 200 grammes (1 mole) de alpha-azidophénylacétaté le sodium. On agite encore pendant 30 minutes. C. préparation de l'(alpha-azidophènylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3-céphème-3 (première phase du procédé) Dans 5 litres de chloroforme anhydre, on introduit 236 grammes (1 mole) d'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, sel de sodium; on refroidit vers 0 C et ajoute, en 60 minutes et en agitant fortement, le milieu réactionnel obtenu en B et re froidi vers 000. On continue à agiter en laissant remonter la température à celle de l'ambiante et lave deux- fois avec un litre d'eau distillée, On sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant sous pression réduite. D. préparation de la céphaléxine (deuxième phase du procédé) On reprend le résidu Qbtenu dans l'opération C par 5 litres a'eau et ajoute du bicarbonate de sodium jusqu 'à ce- que le pli soit voisin de 7,5; on lave la solution ainsi préparée par 200 ml d'acétate d'amyle puis ajoute une suspension de 300 grammes, dans un litre d'eau, de catalyseur d'hydrogénation comprenant 25 % de palladium en maintenant une pression de 50 à 100 g/cm2 jusqu'à refus. On filtre pour éliminer le catalyseur et-lave celui-ci deux fois avec un peu d'eau. On porte le pi à 6,5 par addition d'acide chlorhydrique et extrait trois fois avec deux litres de chloroforme.On seche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre puis élimine le chloroforme sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le sel de l'acide alpha-azidophénylacétique par un sel d'un autre acide azidophénylacétique convenable, on peut notamment obtenir les composés suivants sel azidophènylacétique utilisé Composé obtenu X X' Eydroxy-3 H (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido) -7 carboxy-4 méthyl-3 céphème. Hydroxy-2 H (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido) -7 caboxy-4 méthyl-3 céphème. Rydroxy-4 H (alpha-amino hydr oxy-4 phénylacétami do)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphême. Hydroxy-4 Chloro-3 (alPha-amino chloro-3 hydroxy-4 phény lacétamido)-7 carboxy-4 méshyl-3 cé phème. H Chloro-4 (alpha-amino chloro-4 phénylacétamido) -7 carboxy-4 méthyl-3 céphème. H Chloro-2 (alpha-amino chloro-2 phénylacétamido) -7 carboxy-4 méthyl-3 céphème. R E V E N D I C À T I O N s 1. Procédé de fabrication de céphaléxines définies par la formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait agir, dans un premier temps, l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule Il dans laquelle X et X' sont comme dans la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou phènyle, ou un reste III dans lequel À est un atome de carbone ou de soufre; dans un deuxième temps, on obtient le composé de formule I par réduction au moyen de l'hydrogène. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que 1'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 se trouve sous la forme de l'un de ses sels formés avec le sodium, le potassium ou le calcium. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 se trouve sous la forme de l'un de ses sels formés avec l'ammoniac ou avec une base organique azotée tertiaire. 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications là 3 caractérisé en ce qu'elle est conduite dans un milieu liquide. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le milieu liquide comprend un hydrocarbure halogéné ou non, un éther-oxyde et/ou un hétérocycle oxygéné. 6. Procédé conforme å ltune quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la réduction par l'hydrogène est faite en présence d'un catalyseur choisi parmi les métaux du groupe du platinez 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le catalyseur est à base de palladium. 8. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 à 7 caractérisé en ce que la réduction est faîte en milieu aqueux ayant un pH voisin de 7,5.