Brevet FR2231373A1 — publié le 19741227

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques d'un grand intérêt en tant que matière première indispensable pour les industries chimiques et chimico-pharmaceutiques ainsi que leur procédé de préparation. Ces nouveaux composés sont des 2-alcoxycarbonyl-4-cyano-3-dialcoxyméthylbutyrates d'alcoyle, de formule I, et leurs dérivés par hydrolyse sélective. R et R :étant des groupes alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone. Les dérivés par hydrolyse sélective sont : la 2-alcoxycarbonyl-3-cyanométhyl-4-hydroxy-4-butyrolactone, de formule II, et l'acide 2-céto-4-cyanométhyl-5-hydroxy-tétrahydrofurane-3 carboeyvliaue, de formule III et ses esters. Ces composés peuvent être obtenus à partir de 3-formylacrylonitrile sous forme d'acétal et de malonate d'alcoyle, suivant le schéma de réaction ci-après Le premier degré de la réaction est une addition de Michael dans les conditions élémentaires de ce genre de réaction avec formation du composé du composé 2-alcoxycarbonyl-4-cyano-3-dial- coxyméthyl-butyrate d'alcoyle, de formule I, lequel par hydrolyse acide contrôlée, donne lieu à un produit qui, de manière spontanée, se cyclise en 2-alcoxycarbonyl-3-cyanométhyl-4-hydroxy-4-butyrolactone, de formule II. L'hydrolyse acide de cette lactone de formule II produit l'acide 2-céto-4-cyanométhyl-5hydroxy-tétrahydrofurane-3-carboxylique, de formule III. La présente invention sera illustrée au moyen des exemples suivants, qui, bien entendu, n'ont pas un caractère limitatif. Exemple N0 1. Synthèse du 2-carboéthoxy-4-cyano-3-diéthoxyméthylbutyrate d'éthyle. Formule I : R = C2H5;R' =C2H5. Dans un matras de 100 ml, pourvu d'un serpentin fermé à l'aide d'un tuyau de chlorure calcique, on verse 40 ml. d'alcool absolu et 0,52g (0,028 mole) de sodium transformé en toluène. Une fois que le sodium a réagi complètement , on ajoute 7,3g (0,044 mole ) de malonate de diéthyle et on fait bouillir le tout sous reflux pendant 15 minutes. On ajoute à chaud 4,42 g (0,028 mole ) de 4,4-diéthoxycrotonitrile, on fait bouillir pendant 90 minutes, on laisse ensuite refroidir et on neutralise avec de l'acide acétique glacial; on élimine la plus grande partie de l'alcool sous pression réduite et on extrait avec 60 ml. d'éther chaque fois. On lave le produit dans 60 ml. d'eau, et cette eau est extraite quatre fois avec 50 ml d'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur du chlorure cacique.On élimine l'éther, on distille, sous vide au moyen d'une trompe, la plus grande partie possible du malonate de diéthyle en excès, et le résidu est distillé sous vide réalisé à l'aide d'une pompe. Point d'ébullition: 125 - 70C10,06 mm. 20 0 : mol,4449 Analyse Teneurs calculées d'après C15H25N06: C 57,1g'; N 7,93(7; N 4,44 ,' Valeurs expérimentales -: C 56s88C: H 8,09 C,;N 4,65 0 Spectre infrarouge ( cm1 ) 2262 liaison C=N nitrile 1735 liaison C=0 ester 1680 caractéristique du système malonique 1160 liaison C-O ester et acétal 1060 liaison C-O acétal Spectre de résonance magnétique nucléaire (tau,ppm) 5,4 (1 H , d, acétol) 5,82 (4H,cdr,-CH2 - ester J = 7 Hz) 6,05 (1H,d, -OH - en C2 J = 7 Hz) 6,15 - 6,82 (5H,cdr déformé par superposition du signe de l'H en C3 et du signe des 4H des -CH2-acétal) 7,35 (2H,d,non résolu -CH2 - en C4) 8,70 (6H,t,-CH3 - ester -J = 7 Hz) 8,82 (6H,t,superposé au CH3 ci-dessus-acétal) Exemple 2. Synthèse du 2-carboéthoxy-3-cyanométhyl-4-hydroxy-4-butyrolactone.Formule II :R = C2H5 Dans un matiras, en forme de coeur, de 250 ml à deux bouches, on introduit 11,5 g de 2-carboéthoxy-4-cyano-3-diéthoxyméthylbutyrate d'éthyle et 110 ml de ClH-O,1 N. On ajuste au matras un tube qui arrive jusqu'au fond, pour ltentrée du gaz et un serpentin de reflux. On fait passer un léger courant d'azote qui, en même temps qu'il évite de possibles oxydations, produit une agitation utile, étant donné l'insolubilité des phases organiques et aqueuses. On le chauffe dans un bain d'eau bouillante pendant 100 minutes. Le contenu du matras est extrait avec de l'éther continuellement pendant 20 heures et les extraits sont séchés sur du sulfate sodique. Une fois le solvant éliminé, il reste un produit brut huileux.On le traite à l'aide de 200ml de chloroforme à l'ébullition: la plus grande partie du produit se dissout et il reste seulement une petite quantité d'huile insoluble. On répète ce traitement avec 100 ml de chloroforme à l'ébullition et l'huile reste pratiquement inaltérée. Les extraits chloroformiques sont concentrés à chaud jusqu a ce que l'on atteigne un volume de 50 ml et, à partir de ceux-ci, on cristallise 1a 2-carboethoxy-3-cyanométhyl-4-hydroxy-4-butyrolactone, que l'on recristallise dans le chloroforme. Point de fusion : 107-1090C. L'huile insoluble dans le chloroforme à l'ébullition se solidifie ultérieurement et est recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/chloroforme (1 : 1) duquel on recueille des cristaux incolores d'acide 2-céto-4-cyanométhyl -5-hydroxy- tétrahydrofurane-3-carboxylique Analyse élémentaire : calculée pour C9H11N O, Valeurs expérimentales C.50,93 H. 5,24 N.6,46 Valeurs calculées 50,70 5,16 6,57 Spectre infrarouge ( # cm-1) 3400 liaison O-H alcool 2250 liaison C=N nitrile 1790 = 1800 liaison C=O lactone 1730 liaison C=O ester Spectre de résonance magnétique nucléaire (tau,ppm) 4 (1H en C4 ; d,JH4-H3 = 6 hZ) 5,75 (2H en C2 ; cdr,H2 - H3 = 6 hZ) 6,25 (1H en C2,d, H2 3 10 ho 6,9 (1 H en C3 ; m ) 7,2 (2 H en C1,1; d. JH2 - H3 = 6 hZY 8,8 (3H en C'3 ; t,JH3, H2' = 6 hZ) Exemple 3. Synthèse de l'acide 2-céto-4-cyano-méthyl-5-hydroxy-tétrahydrofurane-3-carboxylique (Formule III) Dans un matras en forme de coeur, de 250 ml à deux bouches, on introduit 9,5 g de 2-carboéthoxy-4-cyano-3-diéthoxy-méthylbutyrate d'éthyle et 100 ml d'acide chlorhydrique O,îN.On ajuste au matras une tige pour l'entrée du gaz , qui arrive jusqu'au fond, et un serpentin de reflux. On fait passer un léger courant d'azote qui, en même temps qu'il évite de possibles oxydations, produit une agitation utile étant donné l'insolubilité des phases organique et aqueuse. On chauffe dans un bain d'eau bouillante , pendant six heures. Le contenu du matras est extrait de façon continue pendant vingt heures avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate sodique.Une fois le solvant éliminé, il reste une matière solide huileuse. On la traite deux fois avec 200 ml de chloroforme à l'ébullition. L'huile insoluble plans le chloroforme se solidifie ultérieurement. Elle est recristallisée ensuite dans le mélange acétate d'éthylechloroforme (1:1). Point de fusion * 130-130s5 Co analyse élémentaire: Valeurs expérimentales : C,45,65,H,3,81%,N,7,8O% Valeurs calculées C,45,41%,H,3,81%,N,7,57% Spectre infrarouge (cm-1) 3400 (liaison O-H alcool) 3600-2900 (liaison O-H solide) 2270 (liaison C=N) 1770 (liaison C=O lactonique) 1740 (liaison C=0 acide carboxylique ) Spectre de résonance magnétique nucléaire (tau,ppm): 3,9 (1H enC5 ; doublet H5 -H6 = 6 hZ) 6,2 (1H en C3 ; doublet H3 H4 10hZ) 7,1 (2H en C1 ; doublet Hî - = 6hZ) 6,8 (1H en C4 = multiplet ). Les composés de l'invention sont utiles en tant que produits pharmaceutiques anti-inflammatoires. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1.- Nouveau composé utile en particulier comme matière première pour l'industrie chimique et chimico-pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un 2-alcoxycarbonyl 4-cyano-3-dialcoxyméthylbutyrate d' alcoyle de formule R et R' étant des groupes alcoyle de A à 6 atomes de carbone. 2.- Procédé pour l'obtention du 2-alcoxy-carbonyl-4-cyano3-dialcoxyméthylbutyrate d'alcoyle selon la revendication 1, caractérisé parce qu'il comprend la réaction d'addition de Michael du malonate d'alcoyle avec un acétal du 3-trans-formylacrylonitrile en milieu basique, dont le résultat est le composé de formule I. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on emploie comme catalyseur de condensation des hydroxydes métalliques, des alcoxydes métalliques ou des bases organiques. 4.- Procédé comportant application du composé de la revendication 1, pour préparer les dérivés ci-après 2-alcoxycarbonyl-3- cyanométhyl-4-hydroxy-4-butyrolactone, de formule II, acide 2-céto-4-cyanométhyl-5-hydroxy-tétrahydrofurane-3-carboxylique de formule III, et ses esters caractérisé en ce qu'il comporte l'hydrolyse sélective du composé de formule I, pour donner le composé de formule II, tandis que le composé de formule III est obtenu à partir dudit composé de formule II par poursuite de l'hydrolyse. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par l'emploi d'un acide minéral ou organique comme catalyseur d'hydrolyse. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, dans le cas spécifique où R et R' sont des radicaux C2H5 d sla formule I, on utilise, pour séparer les produits d'hydrolyse du 2-carboéthoxy-cyano-3-diéthoxyméthylbutyrate d'éthyle, les différences de solubilité desdits produits dans le chloroforme à ébullition. 7.- Produit industriel utile en particulier comme matière première pour l'industrie chimique et chimico-pharmaceutique, caractérisé en ce qutil est constitué par un acide 2-céto-4 cyanométhyl-5-hydroxytétrahydrofurane-3-carboxylique de formule ou par un ester de celui-ci, ce produit pouvant être préparé par le procédé de la revendication 4. 8.- Produits obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6.