Brevet FR2246528A1 — publié le 19750502

la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Nademoiselle ROUSSEAU Geneviève et Mademoi elle LE MARTRE Odile, a pour objet un nouveau dérivé de l'hydroquinone ainsi que ses esters, leur procédé de préparation et les compositions cosmétiques renfermant ces nouveaux produits. L'invention a pour objet un nouveau dérivé de l'hydroquinone ainsi que ses esters avec les acides organiques, ledit dérivé étant caractérisé en ce qutil répond à la formule On retiendra plus particulièrement le 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan l'-ol. Les estersavec les acides organiques du nouveau dérivé de l'hydroquinone tel que défini ci-dessus, peuvent être par exemple les esters formés avec les acides acétique, propionique, butyrique, valérique, heptanolque et palmitique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du dérivé répondant à la formule I ci-dessus ainsi que de ses esters, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule dans laquelle Â représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, au sein d'un solvant organique, pour obtenir le dérivé de formule I et que, soit on isole ledit dérivé, soit on estérifie ce dernier. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation du dérivé de formule I, on opère comme suit : a) on peut réduire un dérivé de formule II dans laquelle A représente un atome d'hydrogène par de l'hydrure d'aluminium-lithium au sein de l'éther b) on peut également réduire un dérivé de formule II dans laquelle A représente un alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone par du borohwrdrure de lithium au sein du tétrahydrofuranne. On effectue avantageusement les réactions en présence d'un gaz inerte et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le nouveau dérivé de l'hydroquinone de formule I et ses esters. possèdent de remarquables propriétés anti-oxydantes illustrées plus loin dans la partie expérimentale. ia cemanderesse a trouvé que ces propriétés anti-oxydantes pouvaient avantageusement être mises à profit pour inhiber les réactions de peroxydation qui se produisent au niveau cutané. On sait, en effet, que dans le phénomène de vieillissement cellulaire, en particulier au niveau de la peau, interviennent des réactions de peroxydation mettant en jeu un mécanisme radicalaire. On a constaté que de telles réactions étaient l'une des causes du vieillissement de la peau. De telles réactions se produisent également dans les phénomènes de transpiration et sont responsables de l'oxydation des acides gras résultant de la dégradation par les bactéries des lipides sécrétés par les glandes apocrines. Certains produits possédant une activité anti-oxydante peuvent être utilisés pour exercer une action inhibitrice sur ces réactions. I1 en est ainsi du dérivé de formule I et de ses esters qui peuvent être utilisés,par exemple, pour lutter contre le vieillisement cutané ainsi que pour lutter contre les odeurs de transpiration. L'invention a donc également pour objet les compositions cosmétiques qui renferment, à titre de principe actif, le nouveau dérivé de l'hydroquinone ou ses esters tels que définis ci-dessus. Le dérivé de formule I et ses esters peuvent être incorporés dans des compositions cosmétiques destinées à l'administration topique. Ces compositions peuvent être solides, liquides ou gazeuses et se présenter sous les formes couramment utilisées en cosmétologie, comme, par exemple, les crèmes, les laits, les lotions, les masques, les savons, les aérosols ; elles peuvent etre préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement utilisés dans ces compositions cosmétiques tels que notamment des épaississants, des conservateurs, des parfums ou des colorants. Des exemples de telles compositions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. Le dérivé de formule II dans laquelle A représente un atome d'hydrogène servant à préparer le dérivé de formule I ainsi que ses esters est décrit notamment dans le J. Ned. Chem. 10, 163, 1967. Le dérivé de formule II dans laquelle A représente un alcoyle peut être préparé par estérification du produit de formule II dans laquelle A représente un atome d'hydrogène. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l t invention. Exemple 1 : 2.5ihydroxy 3-pentyl phényl décan 1'-ol A une suspension de 2,3 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 130 cm3 d'éther, on ajoute lentement et sous azote, une solution formée par 10,5 g d'acide 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décanoique dans 70.cm3 d'éther. On porte et maintient le mélange au reflux pendant vingt heures environ. On abaisse la température à 0 C environ et ajoute lentement 30 cm3 d'eau puis 60 cm3 d'acide chlorhydrique N/3. On décante la phase éthérée et extrait la phase aqueuse à 11 éther. Les phases éthérées réunies sont lavées à 11 eau et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on recueille 7,6 g d'un produit (fondant à 950C) que l'on fait recristalliser dans l'éther isopropylique. On obtient 5,3 g de 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1'-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 990C. Analyse : 3 C21H36O3 ' Calculé : C% 74,95 Hs 10,78 Trouvé : 75,1 10,9 Exemple 2 : 2.5-dihvdroxv v-Pen-fi phényl décan 1'-ol A 1 ,06 g de borohydrure de potassium en suspension dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,68 g de chlorure de lithium anhydre. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte dans le mélange une solution de 2,92 g de 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décanoate de méthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On porte et maintient le mélange au reflux pendant quatre heures. Après refroidissement, on ajoute 10 cm3 d'eau puis 15 cm3 d'acide chlorhydrique N/3. On extrait à l'éther, recueille et lave la phase organique. On obtient après évaporation du solvant 2,4 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On élue par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3). Après élimination de l'éluant, on recueille 1,9 g de 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan i '-ol fondant à 99 C. Le produit obtenu est identique à celui décrit à l'exemple 1. Le 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décanoate de méthyle servant à préparer le 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1'-ol peut être préparé comme suit On met en solution dans 150 cm3 de méthanol anhydre 15 g d'acide 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décanolque. On fait passer dans la solution un courant d'acide chlorhydrique gazeux anhydre, la température monte jusqu'au reflux. On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en laissant passer un léger courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant une heure trente minutes environ. On essore le produit formé, le lave à l'éther de pétrole (Eb. : 40-750C). On obtient après séchage 12,4 g de produit brut que l'on solubilise dans l'éther. On lave la phase organique à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, on recueille 11,35 g de 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décanoate de méthyle, fondant à 720C. Exemple 3 : Crème On a préparé une crème répondant à la formule - 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol 1 1 g - propylèneglycol .................................. 10 g - Eutanol G (alcool gras en C20) ................... 10 g - Sulfate double d'alcools gras (cétylique et stéarylique) et de sodium ..................... 0,3 g - mélange à parties égales d'alcools cétylique et stéarylique ......................... 3,6 g - parahydroxybenzoate de méthyle ................... 0,120 g - parahydroxybenzoate de propyle ................... 0,080 g - eau distillée ....................... q.s.p. 100 g a) Préparation de l'excipient :: On fait fondre au bain-marie, à 700C environ, le mélange formé par le propylèneglycol, l'eutanol G, le sulfate double d'alcools gras et de sodium et le mélange à parties égales d'alcools cétylique et stéarylique. On incorpore lentement et sous agitation le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle en solution aqueuse à la température de 700C. b) Traitement et incorporation du~principe actif On procède à un microbroyage du 2,5-dihyJroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol pour obtenir des cristaux de taille inférieure à 5 p. On disperse le principe actif dans l'excipient refroidi à la température de 230C et on homogénéise l'ensemble. temple 4 : Savon - 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol ......... 2 g - propylèneglycol ............................... 2 g - savon neutre .................................... 96 g On prépare ce savon en incorporant le 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol, préalablement dispersé dans le propylèneglycol, dans la pate de savon à chaud et homogénéise par malaxage. Exemple 5 : lotion alcoolique - 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol ......... 1 g - myristate d'isopropyle ............................. 10 g - alcool à 950 ...................................... 89 g Etude de l'activité anti-oxydante du 2,5-dikydroxy 3-pentyl phényl décan i'-ol On sait que lors de l'oxydation de certaines substances organiques, intervient la formation de radicaux libres instables qui, en fixant l'oxygène, conduisent à la formation de peroxydes avec une baisse concomitante de la teneur en oxygène du milieu réactionnel. La mesure de la teneur en oxygène du milieu réactionnel permet donc de suivre l'évolution de la réaction d'oxydation. Dans le mode expérimental qui est adopté pour l'étude-de l'actif vité anti-oxydante du 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol, on utilise comme composé organique oxydable le linoléate d'éthyle. Ce produit donne des radicaux libres sous l'action d'un catalyseur constitué par de l'hémoglobine. A 2 cm3 d'une solution de linoléate d'éthyle renfermant des concentrations variables (10 à 10-5 M) de produit testé, on ajoute 20 pl d'une solution aqueuse d'hémoglobine (10 4 M). En raison de la mauvaise miscibilité du système ester-eau, on ajoute 1 % (v/v) de span 20 pour obtenir une meilleure dispersion de la solution aqueuse. Les variations de la concentration en oxygène du milieu réactionnel sont mesurées à l'aide d'une pile constituée par deux électrodes (plomb et argent) plongeant dans une solution tamponée et séparées du milieu réactionnel par une mince membrane de téflon à travers laquelle diffuse l'oxygène. Pour éviter la diffusion de l'oxygène de l'air dans le milieu réactionnel, on opère dans une cuve fermée et thermostatée. L'activité anti-oxydante du produit expérimenté est définie comme étant la concentration nécessaire pour obtenir une valeur de (Tc - To) de vingt minutes. To est le temps nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % du courant initial sans anti-oxydant. Tc est le temps nécessaire pour obtenir la même réduction de 50 % du courant initial avec un anti-oxydant à la concentration C. La valeur de l'activité anti-oxydante s'obtient en représentant graphiquement les variations de (Te - To) 50 % en fonction de la concentration C et en interpolant à vingt minutes. En raison de la faible solubilité du produit étudié dans le linoléate d'éthyle, on opère en présence de tétrahydrofuranne à 10 % (v/v). Dans les conditions de l'expérience, le 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1'-ol possède une concentration active égale à 7x10-5 5 N. Ce résultat montre que le produit étudié possède une très forte activité anti-oxydante. REVENDICATI0N 1. Nouveau dérivé de lthydroquinone ainsi que ses esters avec les acides organiques, ledit dérivé étant caractérisé en ce qu'il répond à la formule 2. Le 2,5-dihydroxy 3-pentyl phényl décan 1 '-ol. 3. Procédé de préparation du dérivé répondant à la formule I de la revendication 1. ainsi que ses esters, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, au sein d'un solvant organique, pour obtenir le dérivé de formule I et que, soit on isole ledit dérivé, soit on estérifie ce dernier. 4. Procédé selon la revendication 3. caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule II dans laquelle A représente un atome d'hydrogène par de l'hydrure d'aluminium-Iithium au sein de l'éther. 5. Procédé selon la revendication 7. caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule II dans laquelle A représente un alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone par du borohydrure de lithium au sein du tétrahydrofuranne. 6. Compositions cosmétiques caractérisées en ce quelles renferment à titre de principe actif le nouveau dérivé de l'hydroquinone tel que défini à la revendication 1 ou l'un de ses esters. 7. Crème cosmétique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif le nouveau dérivé de l'hydroquinone tel que défini à la revendication 2.