Brevet FR2209560A1 — publié le 19740705

La présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale dans laquelle les radicaux R1 à R3 sont identiques ou différents et désignent des groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, liun des restes Rt à R3 pouvant aussi être un atome dthydrogène ou le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, R4 et R5 représentent de l'hydrogène pu des groupes alkyle contenant t à 3 atomes de carbone pouvant aussi former ensemble et avec les deux atomes d'azote un cycle saturé à 6 ou 7 chainons, R6, R7 et R8 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des halogènes, des groupes alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, des groupes hydroxyle, des groupes nitro, des groupes amino, des groupes cyano, des groupes carboxy, des groupes carbalkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes aliphatiques acylamino ou acyloxy saturés ou non saturés contenant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes benzoxy, benzamino, cinnamoyloxy, cinnamoylamino, ces quatre derniers groupes étant éventuellement-substitués par des atomes d'halogène ou des groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou des groupes alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe méthylènediexy ou des groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces groupes alkoxy pouvant aussi être substitués par des restes dialkylamino à groupes alkyle saturés ou non saturés contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou par un reste homopipéridinounreste .pipéridino, un reste morpholino etZou un groupe hydroxyle ou alkoxy contenant 1 à 3 atomes. de carbone, X est un groupe méthylène ou imino pouvant aussi être substitué par des groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les indices m et n ont la valeur 1 ou O, et Ar est un cycle aromatique monocyclique à 5 ou b chaînons éventuellement substitué par les restes R6 , R7 et R8 et de formule dans laquelle Y représente 0, S, NH, CH2 , CH ou CH=CH, un deuxième atome d'azote pouvant encore être présent dans le cycle lorsque celui-ci est à 5 chaînons, ou bien Ar est un système cyclique bicyclique aromatique éventuellement substitué par les restes R6 , R7 , R8 et de formule dans laquelle Y a la signification sus-indiquée et le cycle à 5 chaînons peut également aussi contenir un deuxieme atome d'azote, aini que les sels et composés quaternaires correspondants. les composés suivant l'invention sont p- Les restes R4 et R5 peuvent avoir, suivant le cas, des significations identiques ou différentes. De préférence, les deux restes R4 et R5 forment conjointement avec les deux atomes d'azote le cycle pipérazine.Ar représente de préférence un cycle benzénique, naphtalénique, furannique, thiophénique, pyrrolique, oxazolique, thiazolique, pyrazolique, imidazolique, pyridinique, benzofurannique, benzothiophénique, indolique, quinoléinique ou isoquinoléinique, ces cycles pouvant être substitués par exemple par des groupes alkyle inférieurs contenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone (par exemple des groupes méthyle'), des groupes alkoxy inférieurs contenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone (par exemple des groupes méthoxy), des groupes acyloxy inférieurs (par exemple des groupes acétyloxy), des groupes hydroxyle.Lorsque Ar contient un groupe méthylènedioxy, celui-ci est formé de deux des restes R6 à R8 ; le troisième reste peut avoir les autres significations déjà indiquées. Les groupesaîkyle des restes dialkylamino ou des groupes carbalkoxy se composent de préférence d 1 à 4 atomes de carbone, par exemple 1 à 2 atomes de carbone. Ge nombre préféré d'atomes de carbone vaut également pour les autres groupes alkyle et alkoxy, lorsque le nombre d'atomes de carbone de-ceux-ci peut être supérieur à 4. Les composés quaternaires sont notamment ceux contenant des restes alkyle aliphatiques inférieurs (par exemple à 1 à 5 atomes de carbone). On peut préparer les composés suivant l'invention de façon connue en soi, comme indiqué ci-après. a) On fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale dans laquelle W est le groupe XH, ou le groupe -CH--CH2 ou -N=CH2, ou le groupe -I 2 ~ ERaRb, dans lequel R a et Rb sont des restes allyle de bas poids moléculaire pouvant aussi former avec l'atome d'azote un cycle saturé, ou le groupe -X-CH2Hal, dans lequel Hal est du chlore ou du brome, et, dans le cas où W est le groupe -XH, on ajoute encore du formaldéhyde ou une substance fournissant du formaldéhyde. b) On fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale dans laquelle Z est un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, le groupe -N-N ou un groupe de formule -OR' ,-SR', -OSODH ou -OCOR" , le radical R' représentant un reste alkyle, un reste phényleéventuellement substitué, un reste cyano-méthyle ou un reste carboxyméthyle et R" représente un reste alkyle, alkoxy, phénoxy, carbobenzoxy, 3,4,5-trialkoxyphényle ou 3,4, 5-trialkoxy- cinnamyle. Dans les composés obtenus suivant les procédé a) et b), on réduit éventuellement un groupe niw résent et/ou acyle éventuellement des groupes hydroxyle présents ainsi que des groupes amino primaires0 La préparation des composés suivant l'invention conformément au procédé a) est réalisée habituellement dans un domaine de température compris entre-20 et 150 C et avec ou sans solvant. Comme solvants conviennent par exemple les Etlcools aliphatiquesidEriewn, le dioxanne, l'acide acétique glacial , l'eau, mais également les mélanges de solvants tels que alcool /eau, dioxanne/eau, benzène/ eau, toluène/eau etc. Lorsque W représente le groupe -X-CH2Hal, il est recommandé d'opérer par exemple à la température d'ébullition'du solvant employé. Comme solvants, outre ceux sus-indiqués, on peut mentionner encore, en particulier, les éthers, les cétones, le diméthylformamideou les amines tertiaires, également sous forme de mélanges avec d'autres solvants. les amines servent simultanément d'accepteur d'acide.Comme accepteur d'acide, on peut aussi naturellement utiliser une autre substance basique Si W .est le groupe -XII, la présence de formaldéhyde ou d'une substance fournissant du formaldéhyde (paraformaldéhyde, trioxanne) est aussi nécessaire. Le procédé b) est réalisé par exemple dans un agent usuel de dissolution ou de suspension comme l'eau, éventuellement avec additipn d'un tiers solvant (par exemple alcooaliphatiquesinfé rieurs, cétones aliphatiques inférieur diméthylformamide) , ou dans des solvants indifférents. Souvent, en particulier, lorsque Z (formule V) représente un atome d'halogène ou le groupe -OCOR", il convient d'opérer en présence de substances se combinant avec les acides comme les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les hydrogénocarbonates de métaux alcalins, les acétates de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalino -terreux, les trialkylamines la pyridine et similaires. Dans ce cas, l'agent se combinant avec les acides peut être employé simultanément, seul ou en mélange avec d'autres solvants usuels, comme-solvant (ou peut citer comme exemple la pyridine). Lorsque Z est un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome; lorsque R' ou bien R" représentent des restes alkyle ou alkoxy, ces restes sont de préférence de bas poids moléculaire et contiennent 1 à 6 atomes de carbone. Lorsque R' est un reste phényle substitué, il s'agit par exemple, en particulier, du reste p-nitrophényle. Lorsque R" représente un reste alkyle, celui-ci peut notannent aussi être ramifié. Lorsqué l'on emploie l'acide libre (Z=OH, formule V), l'activation de celui-ci par la présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide ou le N, N'-carbonyldiimidazol est nécessaire (Organic Reactions, Vol, 12, 1962, pages 205 et 239). En général, on réalise le procédé b) à des températures comprises entre -10 et + 15O0C. Indépendamment des conditions opératoires indiquées ci-dessus, on peut employer en général les façons de procéder et les conditions opératoires usuelles dans les synthèses des amides et des peptides (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol, 8, pages 655 et suivantes (1952) et Organic Reactions, Vol. 12, 1962, pages 157 et suivantes). Si dans les composants de la réaction des formules II ou v, liun des restes R1 0- à R3O- représente un groupe hydroxyle,n est awiageux depriiger pri préOéblemt ce gr au moyen de groupes protecteurs usuels à cet effet et qui sont des groupes acyle ou d'autres groupes facilement séparables. Comme tels groupes protecteurs, on peut citer par exemple : les restes acyle aliphatiques inférieurs éventuellement substitués par des halogènes, comme les restes acétyle, propionyle, trifluoracétyle ,les,reste bensyle éventuellement substitués comme par exemple les restes benzyle substitués par des halogènes ou des groupes nitro (reste p-bromobenzyle, reste p-nitrobenzyle), le reste carbobenzoxy etc...Dans les produits finals, de tels groupes acyle peuvent éventuellement être à nouveau séparés au moyen d'acides minéraux comme l'acide chloiSdrsue ou l'acide sulfurique, en solution alcoolique ou hydro-alcoolique, ou au moyen de bases, par exemple une lessive d'alcali alcoolique (par exemple KOH méthanolique), à des températures comprises entre 20 et 100 C. Bes- groupes benzyle, le reste -carbobenzoxy ainsi que, d'autres restes séparables par réduction peuvent être séparés par hydrogénation au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (par exemple le palladium, le palladium sur charbon), par exemple dans l'éthanol -comme solvant, de préférence dans les conditions normales, Lorsqu'on emploie des anhydrides mixtes (R" du groupe -OCOR" dans la formule V = par exemple alkyle inférieur, tel qu'un reste éthyle ou propyle), on peut effectuer la réaction suivant le procédé b) et la préparation ,de téls anhydrides mixtes en une seule opération conformément. à la méthode décrite dans Chemische Berichte 92 (1959) 857 : on fait réagir par exemple l'acide carboxylique correspondant avec un chloroformiate d'alkyle en présence d'une amine tertiaire et,. on fait réagir ensuite avec un composé de la formule IVo De préférence, cette réaction a lieu dans un solvant inerte (benzène, toluène), à une température comprise entre -10 et 1000C. La réduction des groupes nitro aromatiques (R6 à R8 ) est effectuée par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium, l'oxyde. de platine, le nickel Raney, à des températures comprises entre 20 et 1QOOC et sous la pression normale, dans un solvant comme un alcool ou l'acide acétique0 l'acylation des groupes amino aromatiques (R6 à R8) est obtenue par exemple avec un chlorure d'acide ou un, anhydride, dans un solvant inerte, par exemple l'éther, l'acétone, le diméthylformamide etc0.., avec addition d'une substance se combinant avec les acides, par exemple la pyridine, la triéthylamine etc.00, à des températures basses, de préférence comprises entre O et 300C, Dans les composés obtenus suivant le procédé a) ou b), les groupes hydroxyle libres (OR1 , OR2, OR3, R6 à R8) ou les groupes amino primaires (R6, R7, R ) , ou ceux qui ont été obtenus par réduction préalable d'un groupe nitro, peuvent etre acylés suivant la méthode connue à cet effet.L'acylation peut'avoir lieu dans des agents inertes de dissolution ou de suspension comme le dioxanne,le diméthylformamide, le benzène:,, le toluène,. à des températures comprises entre O et 2'0OOCo Comme agents d'acylation, on peut citer : les cétènes ainsi que les halogénures d'acides (par exemple les chlorures et les bromures d'acides), les anhydrides d'acides ou les esters d'acides carboxylique aliphatique saturés ou non saturés conténant 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les dérivés de demi-esters d'alkyle de l'acide carbonique comme les halogénures de demi-esters d'alkyle de l'acide carbonique contenant 1 à 6 atomes de carbone;' sont en outre à mentionner : les halogénures d'acides (chlorureset bromures d'acides), les anhydrides d'acides ou les esters ce l'acide benzolque et de l'acide cinnamique, ceuxci pouvant être également substitués par des atomes d'halogène (par exemple Ci, Br), des groupes alkyle contenant- 1- à 6 atomes de carbone ainsi que des groupes alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone0 On réalise l'acylation en ajoutant éventuellement un agent se combinant avec les acides comme le carbonate de potassium ou l'éthylate de sodium ou une amine tertiaire, par exemple la trié thylacine, Par esters, on entend notamment ceux d'alcools aliphatiques inférieurs0 Pour l'acylation, on peut aussi éventuellement opérer de la façon suivante : on prépare d'abord le composé de métal alcalin correspondant au composé à faire réagir; à cet effet; on fait réagir ce composé, dans un solvant inerte 'comme le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène, avec un métal alcalin , un hydrure de métaL alcalin ou un amidure de métal alcalin (en particulier le sodium ou des composés du sodium), à des températures comprises entre O et 150 C,. puis on ajoute l'agent d'acylation. Comme agent d'acylation, le dioxyde de carbone peut aussi servir dans cycas, ce qui permet d'obtenir par exemple des composés de la formule I, dans laquelle un ou'plusieurs des restes R6 à R8 représentent des groupes carboxy. Âla place des agents d'acylation mentionnés, on peut aussi utiliser d'autres agents chimiquement équivalents usuels en chimie (voir par exemple aussi : L.F, et Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, page 1303-4 et Vol. 2, Seite 471)0 Bien entendu, les groupes acyle présents dans les composés de la formule I peuvent aussi être à nouveau séparés par scission de façon connue. la transformation en les sels correspondants formés par addition d'acide est obtenue par les méthodes habituelles. Comme composants acides pour les sels, sont à considérer les acides usuels pharmacologiquement utilisables et physiologiquement acceptables, comme par exemple I'. acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succanique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide p-toluène sulfonique et similaires.A partir des sels, on peut obtenir de la façon habituelle les bases, par exemple par traitement des solutions dans le méthanol, l'méthanol ou un mélange mDthanol-eau avec une solution dé carbonate de sodium, de la lessive de soude etc000 La préparation des composés quaternaires a lieu de façon connue, par exemple par réaction de la base avec l'ioduré de méthyle dans méthanol à une température de 20 à 700C. Les substances de départ employées dans les procédés a) et b) peuvent, dans la mesure où elles ne sont pas connues, être prepa- rées par exemple-comme indiqué ci-après Procédé a) On peut préparer les composés de la formule II par réaction d'un composé~ de la formule V avec un composé de formule dans les conditions du procédé b) avec hydrogénolyse subséquente du groupe benzyle en présence a'un catalyseur contenant du palladium, à la pression normale et à des températures comprises entre 20 et 800C. La préparation de l'anhydride de la formule V, dans laquelle Z est le groupe peut avoir lieu par réaction de l'acide carboxylique correspondant avec l'anhydride acétique conformément aux instructions données dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Cnemie, Tome 8, pages 447 et 478 (1952). La préparation de l'anhydride mixte de la formule V, dans laquelle R" est le groupe -OCOR", un groupe alkoxy inférieur ou un groupe phénoxy, peut être réalisée de la façon suivante : on fait réagir l'acide carboxylique correspondant avec un chloroformiate d'alkyle à 1 à 6 atomes de carbone, ou avec le chloroformiate de phényle, en présence d'une amine tertiaire, dans un solvant organique inerte, comme le benzène ou le toluène,à une température comprise entre -10 et +1000C. Les composés de départ de la formule V, dans laquelle Z est le groupe peuvent obtenus par exemple à partir des hydrazides d'acides correspondants au moyen de l'acide nitreux, suivant le mode opératoire décrit dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Vol. 8, rage 681 (t952)o Les composés de départ de la formule V, dans laquelle Z représente un groupe de formule ORg, SRs ou -O-SO3H peuvent entre obtenus, par exemple, à partir des composés de la formule V, dans laquelle X est un atome d'halogène, par réaction avec les composés correspondants de la formule R'OH ou bien R'SH (sous forme de dérivés de métaux) ou avec des sulfates primaires.Les composés de départ de la formule V, dans laquelle Z est le groupe -OCO-R", peuvent être obtenus, par exemple, à partir des sels de métaux alcalins dtun composé de la formule V dans laquelle Z est le groupe hydroxyle, en faisant réagir ces sels avec des composés de formule Eal-CO-R" (Ral, étant du chlore ou du brome). On peut préparer les composes de la formule III, dans laquelle W est le groupe X-CH2-NR Rb, conformément au procédé a), par réaction d'un composé de la formule III, dans laquelle W=-XH , avec une amine secondaire de formule HNRaRb , en présence de formaldéhyde ou d'une substance fournissant du formaldéhyde. les composés de la formule III dans laquelle W est le groupe CH2=CH- ou CH2=N- peuvent être produits par décomposition thermique ou par distillation à la vapeur d'eau des composés III avec W -X-CR2-NR Rb (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.11/1 page 786 (1957)o On peut préparer les composés de la formule III, lorsque W = Hal-CH2-CH2-, par addition d'acide halogénhydrique sur le composé non saturé correspondant de la formule III dans laquelle W = CH2 = CH-, ou,lorsque W est Hal-CH2-NH-, par réaction de l'amide d'acide N-hydroxyméthylcarboxylique correspondant avec le pentachlorure de phosphore conformément aux prescriptions données dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 5/3, pages 822 et 909 (19.62). Procédé b) On peut préparer les composés de la formule Iv par réaction d'un composé de la formule VI avec des composés de la formule III, dans laquelle W=-XH, en présence de formaldéhyde, dans les conditions indiquées pour le procédé a), et par hydrogé nase subséquente du reste benzyle en présence d'un catalyseur contenant du palladium, à la pression normale et à des températures comprises entre 20 et 60 Co La préparation des anhydrides de la formule V peut être effectuée de la manière indiquée ci-dessus au sujet du procédé a). Exemple I N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-[1-(3-méthoxyphényl)-1-oxopropyl- ( -pipérazine. On chauffe à reflux et sous agitation pendant 6 heures 15,8 g (50 milrimoles) de chlorhydrate de N-(3 ,4 , 5 -triméthoxybenzoyl)-pipéra- zine, 10 g (67 millimoles) de 3-méthoxy-acétophénone et 3 g de paraformaldéhyde dans 160 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les 2 heures 3 g de paraformaldéhyde0 Après avoir laissé reposer toute la nuit , on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans 100 mi de méthyléthylcétone. Au bout de 2 heures, le chlorhydrate de la substance indiquée dans le titre se sépare par cristallisation, on la fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de lether Rendement 17 g. B. 1370C. Exemple II N-(3,4,5-triméthoxy-bensoyl)-N'-[1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-oxo- propyl- (3 )j -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 7 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- pipérazine, 10,5 g (50 millimoles) de-3,4,5-trimethoxy-acétophénone et 3 g de paraformaldéhyde dans 160 ml d'isopropanol, en ajoutant de 2 en 2 heures, deux fois, 3' g de paraformaldéhyde. On filtre à chaud le mélange réactionnel et on ltadditionne d'éther jusqutà commencement de trouble.Après un repos d'une nuit, suivi d'une agitation pendant une heure, le chlorhtdrate de la substance indiquée dans le titre se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther. Rendement 12 g. -F. 162t630C. Exemple III N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-[1-thiényl-(2)1-oxo-propyl-(3)]-pi- pérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant'6 heures 15,8 g (50 millimoles) -de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- pipérazine, 10. g (80 millimoles) de 2-acétyltiophène et 3 g de paraformaldéhyde dans 160 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les 2 heures 3 g de paraformaldéhyde. Après avoir laissé reposer une nuit, on chassele solvant par distillation et on dissout le résidu dans 100 ml de méthyléthylcétone. Au bout de peu de temps, le chlorhydrate de la substance indiquée dans le titre.se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther.Rendement 12 g. Fo 195-1960C, Exemple TV N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N' ti - (1 ,3 , 5-triméthyl-pyrazolyl (4 ,2 -1 oxo-propyl-(3 )J -pipérazine. On fait chauffer à reflux et sous agitation pendant 8 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl )-pipérazine, 10 g (50 millimoles) de 1,3,5-triméthyl-4-acé- tyl-pyrazol et 3 g de paraformaldéhyde dans 150 ml d'isopropanol, en ajoutant de 2 en2 heures, deux fois, 3 g de paraformaldéhydeO Au cours du repos pendant une nuit, le chlorhydrate de la substance indiquée dans le titre se sépare par cristallisation et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 14 g. F. 235-2360C. Exemple V N-(3 ,4, 5-triméthoxybenzoyl)-N' - t 3-(3-pipéridino-2-hydroxy- propyl-Ci )-oxy)-phénylj -1 -oxo-propyl- (3)3 -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 8 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- pipérazine, 27,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 3-b-pipéridino- 2-hydroxy-propyl-(1)-oxy]-acétophénone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 0,5 g de paralformaidéhyde. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de l'acétone; à partir de la solution, le dichlorhydrate précipite au bout d'une journée de repos et est recristallisé dans l'éthanoî. Rendement 24 g. F. 150-151 C. Exemple VI N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'- [1-(3,4-méthylènedioxy-phényl)- 3-oxo-pentène-(i )-yl-(5)] -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 4 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- pipérazine, 9,6 g (50 millimoles) de pipéronalacétone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml dtisopropanol, en ajoutant encore au bout de deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. Après refroidissement, on précipite le chlorhydrate avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 5 g F. 189-191 C. Exemple VII N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl )-N'- [1-(3-méthoxy-phényl)-3-oso-pen- tène-(1)-yl-(5)] -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 5 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipérazine, 1,5 g de paraformaldéhyde et 8,8 g (50 millimoles) de 3-méthoxybenzalacétone, en ajoutant encore au bout de deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distil1nt or. et on traite le résidu successivement avec de 11 éther et de l'acétone. Le chlorhydrate se sépare alors à l'état cristallin; on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 12 g. F.188-190 C. Exemple VIII N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'-[1- ( 3-nitro-phényl)-1-oxo-propyl- (3)] -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 4 heures 14 g (50 millimoles) de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine, 10 g (60,6 millimoles) de 3-nitroacétophénoneet 1,5 g de paraformaldéhyde dans 60 ml de dioxanne, en ajoutant encore au bout de deux heures 1 g de paraformadéhyde. On chasse le solvant par distillation et on neutralise la base résiduelle avec GCl isopropanolique. Après addition d'éther, le chlorhydrate se sépare par cristallisation0 Rendement 7 g.F. 198-1990C, Exemple IX N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-{1-[3-(3-diméthylaminopropyl-oxy)- phényle -1-oxo-propyl-(3)±pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 10 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipérazine, 12,9 g (50 millimoles) de chlorhydrate de 3-(3-diméthylaminopropyloxy)-acétophénone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 50 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 1 g de paraformaldéhyde. Au cours du refroidissement, le dichlorhydrate se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans l'éthanol. Rendement 15 gO F. 191-1920C, Exemple X N- (3,4 5-triméthoxy-benzoyl) -N' - - (3 (2-diallylaminoéthoxy ) - phényle -1-oxo-propyl-t3); -pipérazine On dissout dans 50 ml d'isopropanol 15,8 g (50 millimoles)de chlorhydrate de N-(3 ,4 , 5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine, 12,-9 g (50 millimoles) de 3-(2-diallylaminoéthoxy)-acétophénone et 1,5 g de paraformaldéhyde, on ajuste à pH 5 avec HCl isopropanolique et on chauffe à reflux et sous agitation pendant 8 heures, en ajoutant toutes les deux heures 0,5 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu avec de l'acétone.Le dichlorhydrate qui se sépare alors est recristallié dans l1éthanol. Rendement 10g, F. 1-78-1790C. Exemple XI N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'- 01- [2-hydroxy-4-méthyl-thiazolyl- (5) -1-oxo-propyl-(3) -pipérazine On dissout dans 50 ml d'isopropanol 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate dé N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-piperazine, - 7 g -(-50 millimoles) de 5-acétyl-2-hydroxy-4-méthyl-thiazol et 1,5 g de paraformaldéhyde et on chauffe à reflux et sous agitation pendant 5 heures, en ajoutant toutes les heures 0,5 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu successivement avec de l'éther et avec de l'acétone. Le chlorhydrate qui se sépare alors est recristallisé dans l'éthanol. Rendement 5 g . F. 185-1860C. Exemple XII N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-1-1- méthyl-indolyl-(3)]-1-oxo-propyl- (3} -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation, pendant 5 heures, 22 g (79 millimoles) de chlorhydrate.de N-(3 ,4 , 5-triméthoxybenzoyl) piperazine, 12 g (69 millimoles) de 1-méthyl-3-acétyl - indole et 2 g de paraformaldéhyde dans 120 ml d'isopropanol, en ajoutant encore au bout de deux heures 1 g de paraformaldéhyde. Au cours du refroidissement de la solution réactionnelle, le chlorhydrate se sépare par cristallisation, on le lave successivement avec de l'isopropanol et avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 6 g. F. 20600. Exemple XIII N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-[1 -benzothiényl-(3 )-i -oxo-propyl (3)] -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation,pendant 4 heures, 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl) pipérazine, 17,6 g~(100 millimoles) de 3-acétyl-benzothiophène et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les heures 1,5 g de paraformaldéhyde. Le chlorhydrate, qui précipite déjà durant la réaction, est latté avec de l'acétone et recristallisé dans l'éthanol. Rendement 12 g. F. 2020C. Exemple XIV N-(3 ,4 , 5-triméthoxy-benzoyl)-N' - 2,6-diméthyl-furyl-(3)g- 1-oxo-propyl-(3)} -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 6 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipérazine, 20,7 g (75 millimoles) de 2,5 -diméthyl-3-acétyl-furanne et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. On ajoute de l'acétone à la. solution réactionnelle et on la laisse reposer une nuit0 Pendant -ce temps, le chlorhydrate se sépare par cristallisation; on le purifie par recristallisation dans l'éthanol en ajoutant du charbon actif. Rendement 15 g. F. 1780C. Exemple XV N-(3 ,4, 5-triméthoxy-benzoyl)-N1 ti t naphtyl-(1 -1 -oxo-propyl- (3)5 -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation, pendant 6 heures, 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipérazine, 25,5 g (75 mil1imoles) de 1-acétyl-naphtalène et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation, on traite le résidu successivement avec de l'éther et avec de l'acétone et on fait recristalliser le chlorhydrate successivement dans l'éthanol et dans le méthanol. Rendement 4 go F. 1800C. Exemple XVI N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'-[1-coumaronyl-(2)-1-oxo-propyl- (3)) -pipérazine On chauffe à reflux et SDUS agitation pendant 4 heures 24 g (76 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipérazine, 12 g (75 millimoles) de 2-acétylcoumarone et 2,25 g de paraformaldéhyde dans 120 ml d'isopropanol, en ajoutant encore au bout de deux heures 2,25 g de paraformaldéhyde. Tandis qu'on laisse reposer pendant une nuit, le chlorhydrate précipite dans la solution réactionnelle, on le lave successivement avec de l'isopropanol et avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans l'éthanol et finalement dans le méthanol.Rendement 6 g. F. 1940C. Exemple XVII N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'- ffi1-thiényl-(3)-1-oxo-propyl-(3 -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 7 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl) pipérazine, 10 g (80 millimoles) de 3-acétylthiophène et 3 g de paraformaldéhyde dans 160 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les trois heures 3 g de paraformaldéhyde, Au cours du repos de la solution réactionnelle pendant la nuit, le chlorhydrate se sépare par cristallisation; on le fai.t recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther. Rendement 16 gO F. 195-1960C. Exemple XVIII N-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazino-méthyl] -3-méthoxy-benzamide On chauffe à reflux et sous agitation 14 g.(50 millimoles) de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine, 7,6 g (50 millimoles) de 3-méthoxybenzamide et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 50 ml de dioxanne. Onchasse le solvant par distillation, on dissout le résidu sirupeux dans e l'isopropanol et on filtre la solution sur kieseîguhr. On acidifie le filtrat avec HCl isopropanolique, on précipite le chlorhydrate avec de l'éther et on le fait recris-talliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther. Rendement 13 g. F. 1590C. Exemple XIX N-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazino-méthyle] -3,4, 5-trime,- thoxy-benzamide. On chauffe à reflux et sous agitation pendant 4 heures, 8,4 g (30 millimoles) de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine, 6,3 g (30 millimoles) de 3,4,5-triméthoxybenzamide et 1 g de parafqrmal déhyde dans 50 ml de dioxanne, en ajoutant encore au bout de 3 heures 1 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distil lation, on dissout le résidu dans de 1 'isopropanol, on acidifie la solution avec HCl isopropanolique et on fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther le chlorhydrate précipité. Rendement 6 gO F. 153-1540C. Exemple XX Amide de 1 acide N- [4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-piperazino-méthyl] -thiophène-(3)-carboxylique On chauffe à reflux et sous agitation pendant 6 heures 11,2 g (40 millimoles) de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine, 5,1 g (40 millimoles) d'amide de l'acide thiophène-(3)-carboxylique et 1,2 g de paraformaldéhyde dans 50 ml de dioxanne. On chauffe le solvant par distillation, on dissout le résidu dans de l'isopropanol, on acidifie la solution avec HCl isopropanolique et on fait recristalliser dans le méthanol le chlorhydrate qui a précipité. Rendement 11 g. F. 168 - 1700 C. Exemple XXI N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'-(1-thiényl-(3)-1--oxo-propyl-(3)] -homopipérazine On chauffe à reflux et sous agitation, pendant 6 heures-, 16,5 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl )homopiperazine, 6,3 g (50 millimoles) de 3-acétyl -thiophène et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de la méthyléthylcétone. Après ensemencement et repos pendant une nuit de la solution, le chlorhydrate se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans l'éthanol en ajoutant de l'éther. Rendement 9 g. F. 142 - 148 C. Exemple XXII N-( 3,4 ,5-triméthoxybenzoyl)-N'-[1-(3-fluoro-phényl)-1-oxo-propyl (3)] -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 6 heures 15,8 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl - pipérazine, 7 g (50 millimoles) de 3-fluoro-acétophénone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 150 ml dtisopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. Au cours du repos pendant une nuit, le chlorhydrate se sépare par cristallisation et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 9 g. F.198-2040C. Exemple XXIII N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'- fi - E3-(3,3-diméthylacrylyl-amino)- phényle -1-oxo-propyl-(3)}-pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 6 heures 10 g (31,6 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipéra- zine, 7 g (32,2 millimoles) de 3-(3,3-diméthylacrylylamino)-acéto- phénone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 150-ml dEEopropanol, en. ajoutant toutes les deux heures 1,5 g de paraformaldéhyde. Au cours du repos pendant une nuit le chlorhydrate se sépare par cristallisation et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 7 g. F. 199-204 C. Exemple XXIV N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'-[1-(3-tolyl)-1-oxo-propyl-(3)]- homopipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 7 heures 10 g (30,2 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-homopipérazine, 6 g (44,7 millimoles) de 3-méthyl-acétophénone et 2 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 2 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu sirupeux dans de la méthyléthylcétone. Au cours du repos pendant une nuit, le chlorhydrate se sépare par cristallistion; on le fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther. Rendement 5 gO B. 156-1570C. Exemple XXV N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'- [1-(3-méthoxy-phényl)-1-oxo-propyl- (3 -homopipérazine. On fait bouillir à reflux et sous agitation pendant 6 heures, 16,5 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl) homopipérazine, 9 g (60 millimoles) de 3-méthoxy-acétophénone et 3 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 2 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu sirupeux dans de la méthyléthylcétone. Au cours du repos pendant une nuit, le chlorhydrate se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther Rendement 6 g.F. 144-146 C, Exemple XXVI N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-N'-[1-thiényl-(2)-1-oxo-propyl-(3)]- homopipérazine. On chauffe à reflux et sous agitation pendant 6 heures 16,5 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(324,5-tririe'thoxybenzoyl) homopipérazine, 7,6 g (60 millimoles) de 2-acétyl-thiophène et 3 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 3 g de paraformaldéhyde0 On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de la méthyl éthylcétone Au cours du repos pendant une nuit, le chlorhydrate se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éthér. Rendement 8 g. F. 151-1520C. Exemple XXVII N-(3 ,4, 5-triméthoxybenzoyl)-N'-{1-[1,3,5-triméthyl-pyrazolyl-(4) -1-oso-propyl-(3)} -homopipérazine On fait bouillir à reflux et sous agitation pendant 6 heures 9,9 g (30- millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- homopipérazine, 6,1 g (40 millimoles) de 1,3,5-triméthyl-4-acétyl- pyrazol et 3 g de paraformaldéhydè dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les deux heures 3 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de la méthyléthylcétone. Au cours du repos pendant uneiuit, le chlorhydrate se sépare par cristallisation et on.le fait recristalliser dans l'éthanol en ajoutant de 11 éther. Rendement 9 gO F. 168-1690C. Exemple XXVIII N-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazino-méthyl]-4-chlorobenzamide On fait'bouillir à reflux et sous agitation pendant 5 heures 14 g t50 millimoles) 'de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine, 7,8 g (50 millimoles) de 4-chlorobenzamide et. 3 g de paraformal- déhyde dans 50 ml de dioxanne, en ajoutant toutes les deux heures 0,7 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation, on dissout la base résiduelle dans de 1 'isopropanol et on neutralise la solution avec HCl isopropanolique0 Au cours du repos pendant une nuit, le chlorhydrate se sépare par cristallisation; on le fait recristalliser dans le méthanol en ajoutant de l'éther. Rendement 16 g. F. 176 C. Exemple XXIX N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-[1 -(3-méthoxy-phényl)-1-oxo-propyl (3)] -pipérazine On réunit.une solution de 5 g (18 millimoies) de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine dans 20 ml d'éthanol et une solution de 3,8 g (i8 millimoles) de chlorhydrate de bêtadiméthylamino-3- méthoxy-propiophénone dans 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange à reflux et sous agitation pendant 6 heures.On chasse l'éthanol par distillation et on reprend la base par de l'éther. Après séchage de la solution éthérée avec du bicarbonate de potassium, on l'acidifie avec HCl isopropanolique et on fait cristalliser le chlorhydrate qui se sépare d'abord à l'état sirupeux, par traitement avec de l'acétone. Rendement 5 g.F.137 C. Exemple XXX N-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-N'-[1-(3 ,4-diméthoxy-phényl)-1-oxo- propyl-(3)j-pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant deux heures 15,8 g (56 millimoles.) de N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine et 11,4 g (50 millimoles) de 3,4-diméthoxy-bêta-chloro-propiophénone dans 100 ml d'isopropanol. Après refroidissement, on précipite le chlorhydrate avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans le méthanol.Rendement 15 gO F. i79-1800C.0 Exemple XXXI N-(3,4,5-triméthoxy-cinnamoyl)-N'-[1-(3-méthoxy-phényl)-l-oxo-propyl-(3)] -pipérazine dans une suspension de 10 g (31 millimoles) de dichlorhydrate de bêta-pipérazino-3-méthoxy-propiophénone dans 150 T ml d'acétone, on verse goutte à goutte après addition de 9,5 g (94 millimoles) de triéthylamine, sous agitation et àia température ambiante, une solution de 8 g (31 millimoles). de chlorure de 3,4,5-trimétho- xy-cinnamoyle* Ensuite, on chauffe à reflux pendant 30 minutes, on filtre, on chausse le solvant par distillation , on traite le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on chasse à nouveau le solvant par distillation. On dissout dans 100 ml d1iso- propanol la base résiduelle sirupeuse et on acidifie la solution avec HCl isopropanolique, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de la substance indiquée dans le titre. On lave ce chlorhydrate avec de l'isopropanol et on le fait recristalliser dans le méthanol. Rendement 8,5 g. F0 185-186 C. Exemple XXXII N-(4-hydroxy-3,5-diméthoxy-benzoyl)-N'-[1-(3-méthoxy-phényl)-1 oxo-propyl- (33) -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 8 heures 17,2 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(4-acétoxy-3,5-diméthoxybenzoyl)-pipérazine, 15 g (0,1 mole) de 3-méthoxy-acétophénone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'éthanol, en ajoutant toutes les deux heures 0,5 g de paraformaldéhyde'.Au cours du refroidissement de la solution réactionnelle, un produit brut précipite, qui est partiellement désacétyléO Pour hydrolyser complètement le groupe 4-acétoxy, on fait bouillir à reflux pendant.deux heures le produit brut dans un mélange de 45 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique à 10%o Ensuite, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de l'isopropanol, un chlorhydrate précipitant dans la solution au cours du repos de cellewei pendant une nuit. On purifie le sel par dissolution dans l'eau et on libère la base libre avec de l'ammoniaque à 25%, puis on fait recristalliser la base dans la méthyléthylcétone.Finalement, on dissout dans la base dans de l'méthanol en chauffant et on la transforme avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique en le chlorhydrate de la substance indiquée dans le titre. Rendement 5 g. F. 150-1520C. Exemple XXXIII N-(3,4,5-triéthoxy-benzoyl)-N'- E - ( 3-méthoxy-phényl " -oso-propyl- (3)1 -pipérazine On chauffe à reflux et sous agitation pendant 5 heures 17,5 g (50 millimoles) de chlorhydrate de N-(3,4,5-triéthoxybenzoyl)-pipérazine, 7,5 g (50 millimoles) de 3-méthoxy-acétophénone et 1,5 g de paraformaldéhyde dans 50 mi dfisopropanol, en ajoutant encore au bout de deux heures 1,5 g de paraCormaldéhydeO On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle; le chlorhydrate de la substance indiquée dans le titre précipite dans la solution au cours du repos de celle-ci pendant une nuit; on fait recristalliser le chlorhydrate dans l'acétate de. butyle.Rendement 10 g. F. 165-166 a. Données pharmacologiques et pharmaceutiques Les composés suivant l'invention conviennent pour la fabrication de compositions et de préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, comme substance active, un ou plusieurs composés suivant l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives. On peut fabriquer les médicaments en utilisant les adjuvants connus et usuels en pharmacie ainsi que d'autres supports et diluants usuels. Comme tels supports et adjuvants sont à c-onsidérer, par exemple, les substances qui sont recommandées ou indiquées, dans les documents cités ci-après, en tant qu'adjuvants pour la pharmacie, les cosmétiques et les domaines connexes : Ullmanns Encyklo padine der technischen Chemie, Tome 4 (1953), pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Tome 52 (1963), pages 918 et ss., H.v. Czetschlindenwald, Adjuvants pour la pharmacie et les domaines connexes; Pharm. Ind., fascicule 2, 1961, pages 72 et ss.; Dr. HP. Fiedler, Lexique des adjuvants pour la pharmacie, les cosmétiques et les domaines connexes, Cantor KG. Aulendorf i. WUrtt. 1971. Des exemples de ces supports et adjuvants sont la gélatine, les sucres naturels comme le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de mals), le tylose, le talc, le lycopode, la silice (parexemple la silice colloidale), la cellulose, les dérivés de la cellulose (par exemple les éthers cellulosiques, dans lesquels les groupes hydroxyles de la cellulose sont éthérifiés en partie par des alcools aliphatiques inférieurs saturés et/ou des oxy-alcools aliphatiques inférieurs saturés, par exemple la méthyl-oxypropylcellulose), les stéarates, les sels de magnésium et de calcium des acides gras contenant 12 à 22 atomes de carbone, en particulier des acides gras saturés (par exemple les stéarates), les émulsifiants, les huiles et les graisses, en particulier végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de graines de coton, l'huile de mais, les mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés C12H2402 à O185 6 2 et leurs mélanges), les mono- ou poly-alcools et polyglycols pharmaceutiquement acceptables comme les polyéthyléneglycols et les dérivés de ceux-ci, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (contenant 2 à 22 atomes de carbone, en particulier 10 à 18'atomes de carbone) et de.mono- alcools aliphatiques (contenant 1 à 20 atomes de carbone) ou de poly-alcools comme les glycols, la glycérine, le diéthylèneglycol, la pentaérythrite, la sorbite, la mannite, etc..., qui peuvent aussi éventuellement être éthérifiés, le benzoate de benzyle, les dioxolanes, les formals de glycérine, les glycolfurols, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les carbonates d'éthyle, les sili cones (en particulier les diméthylpolysiloxanes de viscosité moyenne) et similaires. Pour la préparation des solutions, on peut employer, par exemple, l'eau ou des solvants organiques physiologiquement compatibles comme-, par exemple, l'éthanol, le 1,2-propylèneglycol, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les alcools gras, les triglycérides, les esters partiels de la glycérine, les parffines et similaires. Pour fabriquer les préparations, on peut utiliser les tiers solvants connus et usuels. Comme tiers solvants, on peut mentionner par exemple : les graisses polyoxyéthylées, les oléotriglycé- rides polyoxyéthylés, les oléotriglycérides linoléatés. Des exemples d'oléotriglycérides sont l'huile d'olive, lthuile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de graines de coton, l'huile de mais (voir aussi Dr. H.P. Fiedler Lexique des adjuvants pour la pharmacie, les cosmétiques et les domaines connexes 1971, pages 191 à 195).Le terme "polyoxyéthylé" signifie ici que les substances correspondantes contiennent des chaînes polyoxyéthylène, dont le degré de polymérisation est généralement compris entre 2 et 40 et plus particulièrement entre 10 et 20. Ces substances polyoxyéthylées peuvent être obtenues par exemple par réaction des glycérides correspondants avec l'oxyde d'éthylène (par exemple 40 moles d'oxyde d'éthylène par mole de glycéride). Est en outre possible l'addition d'agents de conservation, de stabilisants, de substances tampons, d'agents corrigeant le goût, d'anti-oxydants et d'agents complexants (par exemple l'acide éthy lenediaminotétracétique) et similaires. Eventuellement, pour stabiliser la molécule de substance active, il faut régler le -pH à environ 3-7 avec des acides ou des tampons physiologiquement compatibles. En général, on préfère un pH allant d'une valeur aussi proche que possible de la neutralité à une valeur faiblement acide (jusqu'à pH 5). Comme anti-oxydants, on peut utiliser par exemple le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les gallates d'alkyle, le butylhydroxyanisol, 1'acide nordihydroguaiarétique, les tocophérols ainsi que les mélanges de tocophérols et d'agents synergiques (substances complexant les métaux lourds, par exemple la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique). L'addition d'agents synergiques augmente considérablement l'action anti-oxygène des tocophérols' Comme agents de conservation, on peut mentionner l'acide sorbique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque (par exemple les esters d'alkyle inférieur), l'acide benzoïque, le benzonate dè sodium, l'alcool trichloroisobutylique, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthonium et les dérivés du formol. Les essais pharmacologiques et cliniques et la mise sous forme galénique des composés suivant l'invention sont effectués suivant les méthodes normalisées habituelles0 Par exemple, on mélange soigneusement la ou les substances actives et les adjuvants ou les supports par agitation ou homogénéisation (par exemple au moyen de moulins à colloides-, de broyeurs à boulets), en opérant en général à des températures comprises entre 20 et 80oC, de préférence entre 20 et 500C0 Les médicaments peuvent être employés par exemple par la voie orale, parentale, rectale, vaginale, perlinguale, locale ou sous forme de pulvérisations ou d'aérosolS. L'action des composés suivant l'invention a été recherchée sur le chien narcotisé, sur lequel on a provoqué une sténose coronaire aigu conformément à la méthode de G.V. ANREP et R. HAUSEER (J. PSYSIOL. 65 (1928) 357-373). Les composés suivant l'invention ont produit sur le coeur du chien, dans l'ischémie ainsi provoquée expérimentalement, une bonne augmentation de la pression coronaire périphérique avec diminution simultanée de l'insuffisance (c'est-à-dire une moindre élévation de pression dans le ventricule à la fin de la diastole, un accroissement de dp/dt max., une augmentation de la teneur en oxygène du sang veineux); on observe par exemple une amélioration de la circulation du sang dans le domaine d'irrigation du vaisseau coronaire rétréci. Cette action anttschémique est comparable à celle du médicament connu qu'est la nitroglycérine0 La plus petite dose active dans.l'essai sur l'-animil susindiqué est par exemple de 10 ml/kg par la voie orale, 10 ml/kg par la voie sublinguale et 1 mg/kg par la-voie intraveineuse. Comme gamme générale de doses efficaces (d'après l'essai sur 1' ani- mal mentionné ci-dessus), on peut indiquer, par exemple, 1 à 100 mgtkg par la voie orale , 1 à 100 mg/kg par la voie sublinguale et 0,1 à 15 mg/kg par la voie intraveineuse0 Les indications des composés suivant l'invention sont les suivantes : l'angine de pDitrine, l'infarctus cardiaque, les troubles de la circulation du sang egalement dans d'autres domaines du système circulatoire comme la migraine, l'attaque d1apoplexie, la sclérose cérébrale, les angiopathies, la claudication intermittente, le défaut d irrigation cérébrale. Les préparations pharmaceutiques contiennent en général entre 1 et 10% en poids du ou des composants actifs suivant l'invention. L' administration peut avoir lieu, par exemple scusforme de comês, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de baumes, de gelées, de crèmes, de poudres, de liquides, de poudres très fines ou d'aérosols. Comme liquides, on peut citer par exemple : les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. Les formes d1emploi préférées sont les comprimes contenant de 10 à 500 mg de la substance active, ou les solutions contenant de 1 à 10% en poids de la substance active. La dose unitaire des composants actifs suivant l'invention peut être comprise par exemple a) dans les formes d'administration par la voie orale entre 1 et 500 mg, b) dans les formes d'administration par la voie parentérale (par exemple la voie intraveineuse ou la voie intramusculaire) entre 0,1 et 50 mg; c) dans les formes d'administration par application locale sur la peau et sur les muqueuses (par exemple solutions, lotions, émulsions, baumes, etc.0*) entre 10 et 500 mg. -(Les doses sus-indiquées se rapportent dans tous les cas à la base libre) On peut prescrire, par exemple, trois fois par jour un à trois comprimés contenant chacun 10 à 500 mg de la substance active ou, par exemple, dans le cas d'injection intraveineuse, uneà trois fois par jour une ampoule de 2 à 5 ml contenant t à 100 mg de la substance active Sans le cas d'administration par la voie orale, la dose journalière minimale et, par exemple9 de 1 g et la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 10 g. La toxicité aigüe des composés suivant l'invention pour la souris (exprimée par la Dl50 en mg/kg, déterminée par la méthode de Miller et Tainter : Prolo SocO Expert Biol. a. Med. 57 (1944) 261), par exemple en cas d'administration par la voie orale,est supérieure à 500 mg/kg. les médicaments considérés peuvent être employés en médecine humaine, en médecine vétérinaire ainsi que agriculture, seuls ou en mélange avec d'autres substances phormacologiquement actives. REVENDICATIONS - ~ 1 ) Composés de formule générale dans laquelle les radicaux R1 à R3 sont identiques ou différents et désignent des groupes alkyle contenant I à 3 atomes de carbone, l'un d-es restes R1 à R3 pouvant aussi être un atome d'hydrogène ou le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, R4 et R5 représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone pouvant aussi former ensemble et avec les deux atomes d'azote un cycle saturé à 6 ou 7 chaînons, R6, R7, et R8 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des halogènes, des groupes alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, des groupes hydroxyle, des groupes nitro, des groupes amino, des groupes cyano, des groupes carboxy, des groupes carbalkoxy contenant t à 6 atomes de carbone, des groupes aliphatiques acylamino ou acyloxy saturés ou non saturés contenant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes benzoxy, benzamino, cinnamoyloxy, cinnamoylamino, ces quatre derniers groupes étant éventuellement substitués par des atomes halogène ou des groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou des groupes alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe méthylènedioxy ou des groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces groupes alkoxy pouvant aussi être'substitués par des restes dialkylamino à groupes alkyle saturés ou non saturés contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou par un reste homopipéridino, un reste pipéridinc, un reste morpnolino et/ou un groupe'hydroxyle ou alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, X est un groupe méthylène ou imino pouvant aussi être substitué par des groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les indices m et n ont la.valeur 1 ou O, et Ar est un cycle aromatique mono cyclique à 5 ou 6 charnons éventuellement substitué par les restes R6 , R7 et R8 et de formule dans laquelle Y représente 0, S, NH, CH2 , OH=N ou CH=CH, un deuxième atome d'azote pouvant encore être présent dans le cycle lorsque celui-ci est à 5 chaînons, ou Ar est un système cyclique bicyclique aromatique éventuellement substitué par les restes R6, R7, R8 et de formule dans laquelle Y a la signification sus-indiquée et le cycle à 5 chaînons peut églament aussi contenir un deuxième atome d'azote, ainsi que les sels et composés quaternaires correspondants. 20) Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R19 R2, R3, R4, R5 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un composé de- formule générale dans laquelle Ró, e , R8, Ar et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et.W représente le groupeFXH ou le group-CH=CH2 ou bien -N=CH2 ou le groupe -X-CH2-NRaRb, dans lequel Ra et sont des restes alkyle de bas poids moléculaire pouvant aussi former avec l'atome d'azote un cycle' saturé, ou le groupe -X-CH2Hal, dans lequel Hal est un atome de chlore ou de brome, le symbole X ayant la meme signi'fication que dans la revendication -1, en ce qu'on ajoute encore du'formaldéhyde ou une substance fournissant du formaldéhyde, lorsque W représente le groupeAXH, et en ce qu'on réduit éventuellement dans les composés obtenus un groupe nitro présent et/ou acyle éventuellement des groupes hydroxyles présents ainsi que des groupes amino primaires et transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels d'addition d'acide. 3 ) Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R4, R5, R6, b , R8, Ar, X et m ont les mêmes signi- fications que dans la revendication i, avec un copposé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et Z représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, le groupe-NiN ou un groupe de formule -OR', -SR', -OSO3H ou -OCOR", où R' désigne un reste alkyle, un reste phényle éventuellement substitué, un reste cyanométhyle ou un reste carboxyméthyle et R" désigne un reste alkyle, alkoxy, phénoxy, carbobenzoxy, 3,4 ,5-trialkoxyphényle ou 3,4,5-trialkoxycinnamyle, et en ce qu'on réduit éventuellement dans les composés obtenus un groupe nitro présent et/ou acyle éventuellement des groupes hydroxyle présents ainsi que des groupes amino primaires, et tranforme éventuellement les composés obtenus en leursselsd'addition.d'acide. 40) Procédé suivant. la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que les substances de départ utilisées contiennent des groupes protecteurs et en ce que ces groupes protecteurs sont à nouveau séparés par scission éventuellement pendant ou après la réaction0 50) Composés suivant la revendication 1, de la formule I, dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun des groupes méthyle, R4 et R5 forment avec la portion de molécule -N-GH2-CH2-N- le cycle pipérazine ou homopipérazine, les restes R6, R7, R8 sont identiques ou différents et représentent de I1hydrogène, des groupes alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, des atomes d'halogène, en particulier du chlore ou du fluor, des groupes nitro, des groupes aliphatiques acylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, des groupes alkoxy contenant 2 à 4 atomes de carbone et substitués en position oméga par un groupe pipéridino ou un groupe dialkylamino saturé contenant 2 à-6 atomes de carbone ou un groupe diallylamino, un groupe hydroxyle pouvant aussi être présent complémentairement comme second substituant ou deux des restes R6 à R8 représentant aussi un groupe méthylènedioxy, X est un groupe méthylène ou un groupe imino, les indices m et n ont les valeurs O ou 1 et Ar représente un reste phényle, naphtyle, thiényle, furyle, thiazolyle, pyrazolyle, indolyle, benzothiényle ou cumaronyle, qui est réuni au restant de la molécule par une liaison C-C, cette réunion ayant lieu par l'intermédiaire du cycle à 5 chaînons dans le cas du reste indolyle, benzothiényle ou cumaronyle. 60) Composés suivant la revendication t, de la formule I, dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun des groupes méthyle, R4 et R5 forment avec la portion de molécule -N-CH2-CH2-N- le cycle pipérazine ou homopipérazine, R6 et R7 sont de l'hydrogène et R8 est de 1'hydrogène, un groupe alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, du chlore, du fluor, du brome, un groupe nitro, un groupe acylamino aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkoxy contenant 2 à 4 atomes de carbone, qui, en position oméga, est substitué par un groupe pipéridino ou un groupe dialkylamino saturé contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe diallylamino, un groupe hydroxyle pouvant encore être présent complémentairement comme second substituant, X est un groupe méthylène ou un groupe imino, les indices m et n ont les valeurs O ou 1 et Ar-représente un reste phényle, naphtyle, thiényle, furyle, thiazolyle, pyrazolyle, indolyle, benzothiényle ou cumarolyle, qui peut être réuni au restant de la molécule par une liaison C-C, cette réunion ayant lieu par l t intermédiaire du cycle à 5 charnons dans-le cas du reste indolyle, benzothiényle ou cumaronyle. 70) Composés suivant la revendication I, de la formule I, dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun des groupes méthyle, R4 et Rr forment avec la fraction de molécule -N-CH2-CN -N- le cycle pipérazine ou homopipérazine, les restes R6 N R7 et R8 sont des groupes alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, l'un de ces restes pouvant aussi être de l'hydrogène, ou bien R6 est de l'hydrogène et R7 et R8 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, X est un groupe méthylène ou un groupe imino, les indices m et n ont les valeurs O ou 1 et Ar représente un reste phényle, naphtyle, thiényle, 'furyle, thiazolyle, pyrazolyle, indolyle, benzothiényle ou cumaronyle', qui est réuni au restant de la molécule par une liaisonC-C, cette réunion ayant lieu par l'intermédiaire du cycle à 5 chaînons dans le cas du reste indolyle, benzothiényle ou cumaronyle. 80) Composés suivant la revendication 1, de la formule I, dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun des groupes méthyle, R4 et R5 forment avec la fraction de molécule -N-CH2-CH2-N- le cycle pipérazine ou homopipérazine, les restes R6 , R7 et R8 sont des groupes méthyle, l'un de ces restes ou deux de ces restes pouvant aussi être de l'hydrogène, X est un groupe méthylène ou un groupe imino, les indices m et n ont les valeurs O oul et Ar représente un reste phényle, naphtyle, thiényle, furyle, thiazolyle, pirazolyle, indolyle, benzothiélyle ou cumaronyle,qu1estie'uni au restant de la molécule par une liaison C-C, cette réunion ayant lieu par l'intermédiaire du cycle à 5 chaRnons dans le cas du reste .indolyle, benzothiényle ou cumaronyle. go) Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications t et 5 à 8. 100) Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé suivant l'une. quelconque des revendications 1 et 5 à 8 comme substance active, conjointement avec les supports et/ou les diluants pharmaceutiques usuels. 1.10) Procédé de fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que i'on transforme en préparations pharmaceutiques au moins un. composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 5 à 8 avec des supports ou des diluants pharmaceutiques usuels. 120) Utilisation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 5 à 8 pour la préparation de médicaments.