Brevet FR2215947A1 — publié le 19740830

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pyridine,un procédé de préparation de celui--ci et ses applications en médecine humaine et vétéri- flaire. Le nouveau composé de l'invention est la gentisate de pyridyl-3 méthylamine et il répond à la formule développé suivante Le dérivé, joignant les propriétés de l'acide gentisique, métabolite actif de l'acide salicylique, à celles de l'amine pyridinique,doué d'intenses propriétés vaso-dilatatrices, s'est revélé un agent antalgique rapide et puissant. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du gentisate de pyridyl-3 méthylamine cara ctérisé en ce que l'on fait réagir ltacide gentisique sur la pyridyl-3 méthylamine. Cette réaction s'effectue de préférence par action stoechiométrique des constituants placés dans un solvant organique, tel que l'alcool ou l'éther. L'exemple non limitatif suivant est donné à titre dtillustration de la préparation du composé suivant l'invention. On dissout respectivement dans 5 litres d'éther 10, 800 Kg de pyridyl-3 méthylamine et 15, 40 Kg d'acide gentisique. Les deux solutions sont mélangées et maintenues sous agitation. I1 se forme un précipité du sel recherché. Ce précipité est recueilli par filtration, essoré, lavé à I'ether et enfin séché à l'étuve. Le rendement est de 95 p. 100. Le produit obtenu se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche soluble dans lteau,insoluble dans les solvants organiques. Déterminé au bloc Koeffler,son point de fusion, instantané, est de l700C. Son identification s'effectue après hydrolyse d'une part, l'acide gentisique est mis en évidence par des réactions colorées classiques, et d'autre part, la pyridyl-3 méthyla- mine est identifiée, après extraction à l'éther, par chromatographie en phase gazeuse. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés, après, mettent en évidence les propriétés du dérivé de l'invention qui le rendent précieux en thérapeutique. L'étude toxicologique a été effectuée sur le rat et la souris; cette étude a mis en évidence la très faible toxicité du dérivé de l'invention par administration orale, intrapéritonéale ou intraveineuse. Ainsi, la DL 50/24 h/Kg d'animal, déterminée chez la souris pour la voie intrapéritonéale est voisine de un gramme. Les toxicités chroniques (administration par la voie intrapéritonéale de 100 mg/Kg pendant 6 mois) et retardée se sont révélées nulles. La bonne tolérance locale a été mise en évidence chez le rat par applications locales au niveau de la peau et au niveau de l'oeil : il n'a jamais provoqué de phénomène de sensibilisation ou d'irritation, meme après une administration prolongée. L'étude pharmacologique a mis en évidence les propriétés antalgiques du dérivé de l'invention; elle a été effectuée par la méthode de Armour et Smith Un faisceau limineux est dirigé sur la queue d'une souris immobilisée, sous l'action de la chaleur, la souris retire sa queue pour la soustraire au faisceau lumineux. On mesure, pour chaque souris, le temps de réaction pendant lequel elle supporte le faisceau lumineux sans bouger. Ce temps de réaction qui est en moyenne de 18 à 20 secondes s'allonge si le dérivé administré possède des effets antalgiques. Le produit est appliqué aux animaux traités en leur maintenant la queue pendant une minute dans une solution contenant 500 mg du dérivé à tester dans 5 ml d'alcool à 80". Le tableau suivant indique en fonction du temps et par rapport au Témoin, le temps de réaction et le pourcentage d'augmentation correspondant à l'importance de l'action analgésique . Les valeurs représentent les moyennes des essais effectués sur 60 animaux. moment de la mesure ' temps de réaction ' pourcentage en secondes , d'augmentation témoins ' 18, 5 après 15 minutes 25, 0 31, 1 après 30 minutes 27, 1 46, 18 après 45 minutes r 25, 0 r 35,1 après 60 minutes , 21, 4 r 15, 9 après 75 minutes r 19, 3 r 4,2 Les i ésultats de cette étude montrent que le dérivé de l'invention possède d'importantes propriétés antalgiques locales et qu'il peut être utilement ad ministre en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier d'importantes propriétés antalgiques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le gentisate de pyridyl-3 méthylamine Le médicament de l'invention est présenté pour l'administration par la voie locale sous forme de solution, crème pommade et pulvérisateur, dont les te neurs en principe actif pourront varier dans de larges proportions, entre 2 et 20 p. 100. Selon la gravité de l'affection traitée, il pourra etre administré 1 à 6 fois par jour. A titre d'exemple non limitatif, on donnera, ci-après , quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Crème: gentisate de pyridyl-3 méthylamine. . . 2 g excipient q s ...q...s...p....... p 100 g 2 - Pommade : gentisate de pyridyl-3 méthylamine 3 g excipient .........................q..s...P..... 100 g 3 - Solution : gentisate de -pyridyi-3 méthylamine 10 g excipient ................... q...s... p........ 100 g 4 - Pulvérisateur : gentisate de pyridyl-3 méthylamine 5 g excipient .................q.....s......p........ p 100 g Doué d'effets antalgiques importants, le médicament de l'invention est dénué de tout phénomène d'intolérance ; assurant ainsi une antalgie rapide, et durable est indiqué toutes les fois qu'il faut combattre le syndrome douloureux. - en rhumatologie : arthroses , arthrites , tendinites , métatarsalgies - en traumatologie: : claquages hématomes, entorses, contusions, crampes, bursites, synovites. - en rééducation fonctionnelle : névralgies, courbatures, séquelles de traumatisme, complément de la kinésithérapie. REVENDICATIONS 1 - L'invention concerne à titre de produit industriel nouveau un dérivé de la pyridine constitué par le gentisate de pyridyl-3 méthylamine répondant a' la formule développée suivante 2 - Procédé de préparation du gentisate de pyridyl-3 méthylamine, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide gentisique sur la pyridyl-3 méthylamine. 3 - Procédé de préparation selon la revendication 2 ci-dessus caractérisé en ce que les éléments constituants sont placés en proportion stoechiométrique dans un solvant organique, les réactifs étant mélangés et maintenus sous agitation jusqu'à formation-d'un précipité constitué par le produit, ce dernier étant recueilli par filtration, essoré, lavé à l'éther et séché à l'étuve. 4 - A titre de produit actif à application thérapeutique, le gentisate de pyridyl3 méthylamine, tel que défini dans la revendication 1 ci-dessus. 5 - A titre de produit actif à application thérapeutique, le gentisate de pyridyl3 méthylamine, obtenu selon le procédé de préparation défini dans l'une des revendications 2 ou 3 ci-dessus. 6 - Médicament à effet antalgique caractérisé en ce qu'il contient à titre de produit actif le gentisate de pyridyl-3 méthylamine. 7 - Produit thérapeutique conforme à la revendication 6 ci-dessus caractérisé en outre en ce qu'il est présenté sous forme de crème et qu'il répond à la formule suivante - gentisate de pyridyl-3 méthylamine .......... 2 g - excipient q s r t p 100 g 8 - Produit thérapeutique selon la revendication 6 ci-dessus caractérisé en outre en ce qu'il est présenté sous forme de pommade et qu'il répond à la formule suivante - gentisate de pyridyl-3 méthylamine ......... 3 g - excipient ..........q.....s.. q s. p 100 g 9 - Produit thérapeutique conforme à la revendication 6 ci-dessus caractérisé en outre en ce qu'il est présenté sous forme de solution et qu'il répond à à la formule suivante - gentisate de pyridyl-3 méthylamine .......... 10 g - excipient ..........q.....s.. q s p 100 g 10 - Produit thérapeutique conforme à la revendication 6 ci-dessus caractérisé en outre en ce qu'il est présenté sous forme liquide conditionné dans un pulvérisateur permettant son administration sous forme d'aérosol et répondant à la formule suivante - gentisate de pyridyl-3 méthylamine .......... 5 g - excipient ..........q..... s.....p.......... q s p 100 g