Brevet FR2244499A1 — publié le 19750418

La présente invention a pour objet de nouveaux carbamates N-substitués de la (phényl-l méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yl formaldoxime, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente - soit un radical alkyle comprenant de I à 4 atomes de earbone, saturé ou insaturé; linéaire ou ramifié, - soit un radical phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes dthalogene ou par un ou plusieurs groupements alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à faire réagir la (phényl-l méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yl formaldoxime de formule (II) sur un isocyanate de formule (III) R - N = C = O (III) où R a la même signification que dans la formule (I). Exemple : N-6.méthoxyphényl) carbamate de la (phenyl-1 méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yl formaldoxime Numéro de code : 72 373 Dans 150 cm3 de chloroforme, on dissout 0,1 mole de (phényl-i méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yl formaldoxime. On introduit alors à 200 C 0,12 mole d'isocyanate de p.méthoxy phényl. Apres un contact de 3 heures à température ambiante, on évapore le chloroforme. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. , Point de fusion : 1580 C Rendement : 75 % Formule brute : C25H23N304 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 69,91 5,40 9,79 Trouvé (%) 70,10 5,43 9,70 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro Poids Point Analyse élémentaire de R Formule brute molé- de Rende code culaire fusion ment Calculé (%) Trouvé (%) ( C) (%) C H N C H N 72431 -CH3 C19H19N3O3 337,36 98 74 67,64 5,68 12,46 67,55 5,60 12,58 72528 -C2H5 C20H21N3O3 351,39 102 72 68,36 6,02 11,96 68,26 5,92 11,86 72436 -C3H7(n) C21H23N3O3 365,41 100 74 69,02 6,34 11,50 68,96 6,25 11,41 72475 -C3H7(i) C21H23N3O3 365,41 110 71 69,02 6,34 11,50 68,95 6,24 11,53 72426 -C4H9(n) C21H25N3O3 379,44 80 54 69,63 6,64 11,08 69,54 6,70 11,28 72347 -# C24H21N3O3 399,43 115 80 72,16 5,30 10,52 72,07 5,27 10,72 72360 -#-Cl C24H20ClN3O3 433,88 160 56 66,43 4,65 9,69 66,43 4,72 9,76 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des p-iropriétés antiarythmiques, analeptiques cardiaques, antiinflammatoires, sédatives, analgésiques, anticonvulsivantes et anxiolytiques, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, et diurétiques. 1") Propriétés antiarythmiques Administrés par voie intrapéritonéale, les composés de formule (I-) sont capables de protéger la souris contre les fibrillations ventriculaires provo quées par l'inhalation de chloroforme. A titre d'exemple, la DE 50 du composé de numéro de code 720 360 est de 200 mg/kg/i.p. 20) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemples, les composés de numéros de code 720 360, 720 373 et 720 431 ont, à la concentration de 1,ig/ml, une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye. 3 ) Propriétés antiinflananatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogene tel la carragênine chez le rat à la suite de I'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, le tableau II ci-dessous rapporte les résultats obtenus par administration orale de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule (I) TABLEAU II Numéro de code du composé testé 720 360 720 431 720 528 Pourcentage de réduc tion de l'oedème sous- 25 43 35 plantaire (%) 40) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. On note, à titre d'exemples, dans le tableau III ci-dessous, les résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I). TABLEAU III Pourcentage de réduction Numéro de code Dose administrée du nombre dlexplorations du composé testé (mg/kg/p.c.) dans l'enceinte d'évasio (%) 720 373 100 30 720 528 200 - 35 50) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'inJection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, le tableau IV suivant répertorie les résultats obtenus par administration orale de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule (I) TABLEAU IV Numéro de code du composé testé 720 431 720 475 720 528 720 347 Pourcentage de diminution du nombre des étirements 40 60 50 65 douloureux - (X) 60) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber par voie orale la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 720 436, permet une protection de 50 % vis-à-vis de la léthalité due au cardiazol. 7 ) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de stopposer à la bronchoconstruction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acéthylchoîine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemples, les composés de numéros de code 720 431 et 720 475 administrés à la dose de 100 mg/kg/i.d. permettent d'inhiber la bronchoconstriction de 50 % et 75 % respectivement. 80) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, chacun des composés de numéros de code 720 373, 720 431 et 720 347 administré à la dose de 25 mg/kg/p.o., entrain une augmentation de l'elimi- nation urinaire de 80 %. Comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, et les doses léthales répertoriées dans le tableau V suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU V Numéro de code Dose administrée Pourcentage du composé teste (mg/kglp.o.) de de mortalité (x) 720 360 2 000 0 720 373 2 000 0 720 431 2 000 0 720 436 1 000 , 20 720 475 2 000 0 720 528 2 000 N 10 720 347 2 000 0 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de l'anxiété, de la nervosité, de ltépilepsie, des oedèmes, de l'arythmie cardiaque, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et de l'insuffisance cardiaque. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS I.- A titre de produits industriels nouveaux, les carbamates N-substitués de la (phényl-1 méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yl formaldoxime, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente - soit un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, - soit un radical phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les carbamates N-substitués répondant à la formule générale (I), dans laquelle R est un radical choisi parmi les suivants : méthyle, éthyle, n.propyle, i.propyle et n.butyle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les carmamates N-substitués répondant à la formule générale (I), dans laquelle R est un radical choisi parmi les suivants : phényle, p.chlorophényle, et p. méthoxyphényle. 4.- A titre de médicaments utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, de l'anxiété, de la nervosité, de 11 épilepsie, des oedèmes, de l'arythmie cardiaque, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et de l'insuffisance cardiaque, les carbamates N-substitues selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des carbamates N-substitués selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste -faire réagir la (phényl-i méthyl-2 méthoxy-5) indol-3-yl formaîdoxime de formule (II) sur un isocyanate de formule (III) : R - N = C = O (III) où R a la même signification que dans la formule (I).