Brevet FR2209582A1 — publié le 19740705

La présente invention concerne des composés d'insertion moléculaire obtenus à partir d'un complexe alcanolamine/argent et du cycloheptaamylose, de même qu'un procédé pour leur préparation. Le cycloheptaamylose, encore appelé P-dextrine, est une dextrine cyclique comportant sept motifs glucose. Elle fait partie, avec l'abdextrine (6 motifs glucose) etla y-dextrine (8 motifs glucose), des dextrines cycliques, encore appelées dextrines de Schardinger, et qui peuvent former des composés d'insertion par inclusion de molécules étrangères dans la cavité annulaire (Freudenberg, K. und Cramer, F., Chem.Ber. 83, 296 (1950)). Seules peuvent être incluses les molécules étrangères dont la forme est compatible avec la cavité. I1 est également connu que l'argent métallique et une série de sels d'argent solubles dans l'eau sont dans certaines conditions de puissants agents germicides (brevetsallemands nO 82 951 et 739 511). C'est ainsi qu'il est envisagé de rendre l'eau potable par stérilisation è l'aide d'une petite quantité d'argent colloidal. Dans une certaine mesure, des solutions concentrées aqueuses de nitrate d'argent sont employées lorsqu'il est possible d'éviter le contact de ces solutions avec la peau, et lorsque l'apparition d'une coloration foncée ne présente pas d'inconvénients. L'argent colloïdal est également employé comme agent germicide dans Les médicaments des voies nasales, de même que dans les cas de désinfection de blessures et de brûlures a tous les degrés. Les crayons en nitrate d'argent servant à la cautérisation sont connus en général sous la désignation de "pierre infernale". L'emploi de sels d'argent solubles dans l'eau restait jusqu' présent limité, car l'emploi de solutions concentrées de ces sels entraine une telle irritation de la peau que l'on envisage de les employer comme agents de cautérisation. Le rapport de C. Moyer et W. Monafo (Ann. N.Y. Acad.Sci., 150, 937 (1968)) traite des bons résultats obtenus dans le traitement de brûlures par une solution de nitrate d'argent à 0,5 %. L'emploi de cette thérapeutie s'est étendu aujourd'hui presque au monde entier, bien que l'utilisation de cette solution entraîne plusieurs inconvénients. C'est ainsi que la brûlure doit être en contact permanent avec la solution de nitrate d'argent, ce qui est très gênant (Withers, J., Hawaii Med. J., 4, 298 (1968)). Le fait que le pansement humide doit être appliqué sur la peau occasionne une gêne permanente pour le patient. De plus la solution de nitrate d'argent tache fortement tout ce avec quoi elle entre en contact. Les objets métalliques peuvent même être endommagés. L'argyrose peut résulter d'un traitement de longue durée par l'argent, et consiste en un dépôt de sulfate d'argent dans les tissus conjonctifs qui colore irréversiblement ces tissus en noir. De plus le traitement au nitrate d'argent peut conduire par exemple à une hyponatrémie et à une hypochlorémie de même qu'à une méthémoglobinémie. La demanderesse a découvert selon l'invention que l'on pouvait, de manière simple, obtenir un composé d'insertion inconnu à ce jour à partir du cycloheptaamylose et d'un sel d'argent, ce composé ne présentant pas les inconvénients décrits ci-dessus. L'invention a donc pour objet des composés d'insertion moléculaire obtenus à partir du cycloheptaamylose et d'un complexe alcanolamine/argent et répondant à la formule dana laquelle X est un nombre entre 0,10 et 0,30, R est un radical alkylène comportant de 2 b 5 atomes de carbone, et Y est l'anion provenant du sel d'argent soluble. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés d'insertion à base de cycloheptaamylose cités ci-dessus, caractérisé en ce qu'on dissout le cycloheptaamylose dans une alcanolamine de formule H2N-R-OH, puis on dissout dans cette solution un sel d'argent AgY,R et Yayant les significations déjà indiquées, et on laisse précipiter sous forme cristallisée le composé d'insertion moléculaire obtenu à partir du complexe alcanolamine/argent et du cycloheptaamylose. Parmi les alcanolamines on emploiera de préférence des monoalcanolamines comme la monoéthanolamine, le p-amino n-propanol, la p-hydroxy-isopropylamine, la monobutylamine et la monopentylamine. En ce qui concerne les sels d'argent on emploiera des sels d'argent solubles dans les alcanolamines comme le chlorure d'argent, l'acétale d'argent, l'oxalate d'argent et le tartrate d'argent. Le nitrate d'argent est le sel d'argent convenant le mieux. Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on dissout le cycloheptaamylose dans l'amine, de préférence en agitant et en chauffant car la mise en solution à la température ambiante demande un temps relativement long. I1 est utile que la réaction se fasse avec un excès molaire en amine. I1 est cependant possible d'inverser l'ordre des opérations en formant d' abord le complexe amine/argent par mise en solution du sel d'argent dans la monoalcanolamine, puis en faisant réagir le complexe fermé avec le cycloheptaamylose. Au refroidissement, le produit de réaction se sépare du mélange réactionnel sous forme cristallisée. Il précipite également à partir du mélange réactionnel par addition d'agents précipitants convenables, comme par exemple ltéthanol. Le précipité est ensuite lavé, jusqu'à ce que le liquide de lavage ne contienne plus ni argent,ni amine. L'acétone froide convient par exemple pour le lavage Dans le composé d'insertion obtenu selon l'invention, le sel d'argent est suffisamment protégé contre l'oxydation et la décomposition. Les solutions aqueuses ainsi préparées restent stables longtemps, we lorsqu'elles sont exposées à la lumière. La solution ne tache pas les objets et les tissus avec lesquels elle entre en contact. Les nouveaux composés d'insertion moléculaire sont très bien supportés, ne sont pratique ment pas toxiques, et se distinguent par une puissante action germicide. Ils sont particulièrement adaptés au traitement des brûlures et des blessures infectées,de même qu'au traitement local de mycoses. On les emploie par voie externe pour le traitement des affections cutanées et intravaginales. On les utilise de préférence sous forme de solutions, mais d'autres présen tisons s également possibles comme les savons, les pommades, les poudres, les produits vaporisés, les tampons imprégnés, les pansements, les supposi toires ou les teintures, préparés selon les procédés habituels connus de l'homme de l'art. Le dosage des nouvelles substances dépend des caractéris tiques de l'infection à traiter. Les pommades, solutions et produits vaporisés contiennent les agents actifs en concentration d'environ 0,1 à 5 7. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. - 51 g de p-cycloheptaamylose sont dissous, avec chauffage jusqu'd 800C, dans 100 ml d'éthanolamine. Après refroidissement à 350C, 10 g de nitrate d'argent sont ajoutés. Le mélange est agité-iusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide. On mélange à celle-ci progressivement de l'alcool chaud (350C), et on filtre immédiatement après. Le filtrat est refroidi. Après qu'il a pris en masse sous forme de bouillie cristalline épaisse, il est filtré sous vide et lavé à l'acétone froide jusqu'à ce que l'on constate que le liquide de lavage ne contient plus ni argent ni éthanolamine.Après séchage du produit récupéré, on obtient 43,2 g d'une poudre blanc-gris cristalline, qui fond-en se décomposant à 290-3000C, EXEMPLE 2. L'exemple 1 est répété. La réaction est cependant conduite la température ambiante avec 3 g de nitrate d'argent, lequel est dissous dans îoe ml peau. La précipitation du produit de réaction est obtenue par refroidissement sans addition d'éthanol. On obtient 41,0 g d'une poudre blanche, EXEMPLE 3. L'exemple 1 estrépété. Le sel d'argent employé est cepen dant-le lactate d'argent. On n'utilise pas d'éthanol et le lactate d'argent employé est dissous dans 100 ml d'eau et ajouté au mélange réactionnel cycloheptaamylose/monoéthanolamine.On obtient une poudre blanche, le composé d'insertion cycloheptaamylose/lactate d'argent-éthanolamine. EXEMPLE 4. - L'exemple 1 est répété. Le sel d-'argent employé est cependant le tartrate d'argent. On n'emploie pas d'éthanol et le tartrate d'argent employé est dissous dans 100 ml d'eau et ajouté au mélange réactionnel cycloheptaamylose/monoéthanolamine. Onobtient une poudre finement cristallisée, le composé d'insertion cycloheptaamylose/tartrate d'argent-diéthanolamine. EXEMPLE 5. On dissout à température ambiante 50 g de cycloheptaamylose dans 100 ml de monobutylamine. A l'ensemble, placé dans un bain de glace, on ajoute très progressivement, eut sous agitation constante, 10 g de nitrate d'argent. L'agitation ne doit pas être interrompue. La réaction est exothermique, et c'est pourquoi la température du liquide réactionnel doit être maintenue entre environ 4 et 6 C. Si l'on interrompt l'agitation, la température peut s'élever jusqu'à 80090 C ce qui fait que l'on n'obtiendra la formation du complexe que de façon incomplète.A la solution visqueuse limpide, on ajoute progressivement, et en continuant à agiter, 100 ml de n-propanol (par portions d'environ 15 ml) A chaque introduction de n-propanol, la précipitation collotdale duacomposé d'insertion moléculaire se traduit par la formation d'un trouble laiteux. Ce précipité se redissout toujours par agitation. Lorsque l'on a ajouté la totalité du n-propanol, on sort le mélange du bain de glace et on l'introduit dans une armoire frigorifique (environ à 4QC) où on le laisse reposer une nuit (environ 12 h). Il se forme une masse cristalline mobile à consistance gélatineuse qui décante à température ambiante, et est séparée de la solution mère par simple filtration sur papier. La solution mère est jetée. Le précipité restant dans le filtre est lavé par de l'eau déionisée très froide. Il est finalement lavé abondamment à l'acétone. Le séchage a litu à température ambiante. On obtient une poudre cristalline blanche fondant à 261-2700C en se décomposant (coloration noire). EXEMPLE 6. On dissout à chaud (60-80OC), 50 g de cycloheptaamylose dans un mélange préparé à L'avance de 80 ml de monoéthanolamine et de 20 mi de p-amino n-propanol. La solution est introduite dans un bain de glace (température de l'eau -: environ 41C) et on y introduit progressivement et sous agitation constante 10 g de nitrate d'argent;jusqu'à la dissolution totale du nitrate d'argent on ne doit pas interrompre l'agitation. La solution est enlevée du bain de glace et mélangée à 300 ml d'éthanol à 96 % (excès);Il se forme immédiatement un précipité blanc qui est séparé de la solution mère et de l'alcool par filtration sur papier. Le précipité est lavé à l'acétone et séché (le séchage a lieu à température ambiante dans la chambre noire).On obtient une poudre cristalline blanche. [ ] 20 = + 152 (eau). EXEMPLE 7. Au bain de glace, on dissout 10 g de nitrate d'argent dans 100 ml de monoéthanolamine, sous agitation constante. 5 g de p-cyclodextrine sont alors ajoutés au complexe liquide argent/amine qui s'est formé. L'agitation est maintenue jusqu'à dissolution complète, une grande partie du complexe argent/amine (environ 62 %) étant alors incluse dans la cyclodextrine.(On effectue un titrage dela monoéthanolamine pure par l'acide lactique jusqu là pH 7. La quantité d'acide lactique employée servira d'étalon dans le dosage comparatif du produit de réaction). On obtient un liquide visqueux de pH 12,5 et de pouvoir rotatoire LnD20 92,5 . De plus,on mesure à 302 nm (eau comme référence) au spectrophotomètre E 1 c : 0,504 (composé d'insertion moléculaire en solution).On peut neu 1 cm traliser l'excès de monoéthanolamine par l'acide lactique. EXEMPLE 8. Au bain de glace et sous agitation constante, on dissout 8,4 g de chlorure d'argent dans 100 ml de monoéthanolamine, ce qui forme un complexe amine/argent. Après 11 obtention du complexe amine/argent, le produit de la réaction est saturé en p-cyclodextrine (50 g). Cette saturation a lieu sous agitation constante à température ambiante. Ensuite, on ajoute progressivement 100 ml d'éthanol à 96 %, sous agitation, et la solution limpide est mise au repos pendant 24 h dans une armoire frigorifique à 40C. On obtient une masse cristalline à consistance de bouillie, qui est débarrassée de la solution mère par filtration sur papier. Le rodait est ensuite lavé abondamment à l'acétone et séché à température ambiante. On a trouvé dans les différents produits ainsi préparés de 1 à 3 atomes-grammes d'argent pour 10 moles de cycloheptaamylose. EXEMPLE 9. On détermine le pouvoir germicide du composé d'insertion (I) préparé selon l'invention d'après l'exemple 7, et du complexe aulfadiazine/ar- gent (II). Pour cela, des solutions aqueuses à 0,5 % des composés (I) et (II) sont diluées jusqu'à ce qu'elles ne présentent plus aucune action inhibitrice vis-à-vis de cultures bactériennes données.Les dilutions des solutions à 0,5 7, qui permettent de nouveau la croissance des microorganismes employés pour l'essai sont indiquées dans le tableau suivant (i) (II) Staph.aureus heam. Si 511 1:160 1:80 E. coli 1:160 1:40 Pseudomonas aeruginosa 1:160 1:40 Candida albicans 1:320 1:40 Comme on peut s'en rendre compte en considérant les colonnes (I) et (II), les solutions permettant la prolifération des microorganismes sont, dans le cas de la substance selon l'invention (I), deux à-huit fois plus diluées que dans le cas de la substance (II). Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés ou dispositifs qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composés d'insertion moléculaire, caractérisés en-ce qu'ils sont obtenus à partir d'un complexe alcanolamine/argent et du cycloheptaamylose, et contiennent de 1 à 3 atomes-grammes d'argent pour 10 moles de cycloheptaamylose. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans Laquelle x est un nombre entre 0,10 et 0,30, R est un radical alkylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, et Y est l'anion d'un sel d'argent soluble. 3. Composés d'insertion selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est le radical -C2R4- et Y est l'anion nitrate. 4. Procédé de préparation des composés d'insertion moléculaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on dissout le cycloheptaamylose dans une alcanolamine, on dissout un sel d'argent. dans cette solution, et on laisse précipiter sous forme cristalline le composé d'insertion moléculaire formé à partir du complexe alcanolamine/argent et du cycloheptaamylose. 5. Composés contenant de l'argent et du cycloheptaamylose, caractérisés en ce qu'on les obtient par dissolution de cycloheptaamylose dans une alcanolamine, dissolution d'un sel d'argent dans la solution ainsi obtenue et précipitation du dérivé d'argentetdecycloheptasmylose par maintien au froid. 6. Nouveaux médicaments utiles notamment comme germici-des puissants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés d'insertion moléculaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Compositions pharmaceutiques carseterisées en ce qu'elles contiennent un médicament selon la revendication 6 en association avec un excipient pharmaceutîquement acceptable. 8. Formes pharmaceutiques appropriees à l'administration par voie externe des compositions selon la revendication 7, par exemple savons, poudres, pommades, solutions, tampons imprégnés, produits vaporisés, suppositoires et teintures,les pommades, solutions et produits vaporisés pouvant contenir environ 0,1 à 5 % de produit actif.