Brevet FR2248030A1 — publié le 19750516

La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participé M. lucien NEDELEC et Molle Louise CHIFFLOT a pour objet de nouveaux dérivés du /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène et leurs sels, ainsi que le procédé de préparation et l'application a' titre de médicaments de ces nouveaux produits. Elle a plus précisément pour objet les nouveaux dérivés du /5H/ dibenzo Za,dZ cycloheptène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X et I', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, A représente un radical méthylène ou un radical méthyle, le trait pointillé représente une seconde liaison carbone-carbone lorsque A représente un radical méthylène, R1 représente un radical alcoyle renferment au plus 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone. Parmi les composés, objet de l'invention, on citera plus particulièrement : - les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, dans laquelle X et X' représentent un atome dthydrogène, À représente un radical méthylène, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, - les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides dans laquelle X et X' représentent un atome d'hydrogène, À représente un radical méthyle, R1 et Ra ont la signification déjà indiquée, et notamment le 5-méthylène 10 (ss-diméthylaminoéthyl) /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, le chlorhydrate de 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) /5H/ dibenzo /a,dX cycloheptène, le 5-méthyl O-(p-diméthylaniinoéthyl) /5H/ dibenzo /a,d/ cycloheptène, le chlorhydrate de 5-méthyl 10-(ss- méthylaminoéthyl) /511/ dibenzo |a,dZ cycloheptène. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme atome d'halogène désigne notamment un atome de fluor, de chlore ou de brome, le terme radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Les sels d'addition avec les acides peuvent titre par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, benzylique, glyoxylique, aspartique, aikanesulfonique et arylsulfonique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (i) ainsi que de leurs sels caractérisé en ce que lton fait réagir un dérivé magnésien de formule : dans laquelle X et X ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule :: dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, soumet le dérivé de formule (fiv) à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un dérive de formule dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, fait réagir le dérivé de formule (V) avec un halogénure de méthylmagnésium de formule Hal-Mg-CH3, dans laquelle Hal représente un atome d'halogene, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, soumet le dérivé de formule (VI) obtenu à ltaction d'un agent déshydratant pour obtenir un dérivé de formule (I),dans laquelle A, représente un radical méthylène et I, Xt, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et Si désiré salifie ledit dérivé de formule (I) ainsi obtenu, soit on soumet ce demier à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir un dérivé de formule (I),dans laquelle A, représente un radical méthyl et X, X', R1 et R2 ont la signification aéja indiquée que l'on peut si désiré salifier par addition d'un acide minéral ou organique. Ce procédé est illustré par le schéma no 1 annexé. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus décrit est en outre caractérisé en ce que a) l'agent d'hydrolyse acide du dérivé de formule (nit) est constitué de préférence par une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, b) la préparation du dérivé de formule (VI) est effectuée par réaction du produit de formule (V) avec un halogénure de méthyl magnésium tel que le chlorure, le bromure ou 1 'iodure de méthyl magnésium, c) la deshydratation du dérivé de formule (VI) est effectuée au mosan d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique, d) le catalyseur utilisé au cours de l'hydrogénation est un cata lyseur à base de palladium ou de platine. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés répondant à la formule générale (I), dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, I, X', À et R1 ont la signification déjà indiquée, qui consiste à préparer selon le procédé indiqué précédemment, un dérivé de formule (I), dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R1 représente un radical alcoyle, X, X' et À ayant la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet ensuite le dérivé de formule (I) ainsi préparé à l'actiuh d'un chioroformiate d'alcoyle de formule Cl-COO-Z dans laquelle Z, représente un alcoyle, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X, , À, R1 et Z ont la signification déjà indiquée et que l'on saponifie le dérivé de formule (VII) pour obtenir un dérivé de formule (I),dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, X, I', À et R1 ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques.un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, illustrées plus loin dans la partie expérimentale ; ils sont doués notamment de propriétés antidépressives et neurosédatives. En raison de ces propriétés, ces produits peuvent trouver leur emploi en thérapeutique et la présente demande a également pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments antidépresseurs ouneurosédatifs, des dérivés du t5R7 dibenzo Candit cycloheptène de formule I ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaeeutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des états dépressifs, des mélancolies, des psychoses maniacodépressives de l'anxiété. La dose usuelle est variable selon l'affection en cause, le produit utilisé, le sujet traité et la voie d'administration. Elle peut être par exemple de 25 à 250 mg par jour par voie orale chez l1homme Ltinvention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement-acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre incorporés dans des compositions pharma- ceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale ; ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées sel n les méthodes usuelles. le ou les principes actifs peuvenXt/ttre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, à savoir les produits de formule et notamment la 10-(ss-diméthylamino éthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène 5-one; les produits de formule et notamment le 5-méthyl 5-hydroxy 10-(diméthylamino éthyl) N dibenzo [a,d] cycloheptène; les produits de formule et notamment le 5-méthylène 10-(ss-N-méthyl N-éthoxycarbonylamino- éthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène et le 5-méthyl 10-(ss-N-méthyl N-éthoxycarbonylamino éthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène. Les produits de formule II peuvent être préparés par ie procédé figurant dans le brevet français 1428086. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : 5-méthylène 10-(ss-diméthylamino éthyl) /5t7 dibenzo [a,d] cycloheptène : Stade A : 10-(ss-diméthylamino éthyl) [5H] dibenzo heptène 5-one 1) Condensation : A une solution de magnésien du 10-bromo 5,5-éthylènedioxy [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français n 1428086) préparée à partir de 100 g de 10-bromo 5,5-éthylènedioxy [5H]dibbenzo [a,d] cycloheptène et de 8,5 g de magnésium et titrant 0,2 mole/litre, on ajoute 73 cm3 de 1-(ss- diméthylamino) 2-chloroéthane et 1,09 g de chlorure cuivreux ; on agite pendant dix-huit heures à température ambiante, et ajoute à nouveau 73 cm3 de 1-(ss-diméthylamino) 2-chloroéthane et maintient 11 agitation pendant encore virgt-quatre heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à l'éther, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient 103 g de 1o-(p- diméthylaminoéthyl) 5,5-éthylènedioxy [5H] dibenzo [a,d] cyclo heptène. 2) Hydrolise On chauffe au reflux pendant cinq heures les 103 g du produit ci-dessus avec 2,7 L de méthanol à 5 % d'acide chlorhydrique 12N on concentre sous vide, alcalinise par addition de lessive de soude et sature la solution aqueuse par addition de chlorure de sodium ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient 80 g de 10 (ss-diméthylaminoéthyl) [5h] dibenzo [a,d] cycloheptène 5-one brut. 3) Purification On dissout les 80 g de produit brut dans 230 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 1 400 cs3 d'éther et 1 650 cm3 d'acide chlorhydrique N ; on alcalinise la phase aqueuse par addition progressive de lessive de soude, sature de chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 29 g de 10-(ss-dimethylaminoéthyl) [5H]dibenzo fia,dv cycloheptène 5-one que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B : 5-méthyl 5-hydroxy 10-(ss-diméthylaminoéthyl) g5HS dibenzo [a,d] cycloheptène On porte au reflux 19,5 g de magnésium dans 600 cm3 d'éther et ajoute par portions 45 cm3 dTiodure de méthyle en maintenant le reflux pendant une heure, on ramène à température ambiante et obtient une solution d'iodure de méthyl magnésium titrant environ 1 mole/litre. On introduit 26 g de 10-(ss-diméthylaminoethyl) [5H] dibenzo [a;d] cycloheptène 5-one dans 370 cm3 d'éther isopropylique et ajoute en une heure environ 375 cm3 de la solution d'iodure de .méthyl magnésium préparée ci-dessus. On maintient au reflux pendant une heure trente minutes, ramène à température ambiante puis introduit lentement 400 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d1 ammonium. On extrait à ltether, lave les phases éthérées par une solution aqueuse de chlorure de sodium et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation de ltéther, on obtient 20 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice suivie d'une élution par le mélange chloroforme-méthanol (75-25). Après élimination du solvant, on obtient lt,5 g de produit que lton empâte dans l'éther isopropylique et sèche sous vide. On recueille le 5-méthyl 5-hydroxy 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme de cristaux beiges, fondant à 126 C. Stade C : 5-méthylène 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène : On met en suspension 4,25 g de 5-méthyl 5-hydroxy 10-(ss- diméthylaminoéthyl) 3HJ dibenzo Ca,dS cycloheptène dans 42,5 cm3 diacide chlorhydrique N et chauffe à 900 - 10000 pendant une heure; on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante et lave à l'éther. On alcalinise la phase acide par addition de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques avec une - solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (60 - 30 - 10) et évapore l'éluant à sec. On obtient 2,8 g de 5-méthylène 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme d'un produit amorphe brun, soluble dans le chloroforme et ltéthanol, insoluble dans l'eau. Analyse : C20H21N = 275,397 calculé : C % 87,22 H % 7,69 N % 5,09 trouvé : 87,0 7,5 4,9 Exemple 2: chlorhydrate de 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène : Stade A : 5-méthylène 10-(ss-N-méthyl N-éthoxycarbonylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène : On introduit 7 g de 5-méthylène 10-( B-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène btenu selon le procédé décrit à l'exemple 1, dans 70 cm3 de benzène anhydre et ajoute 7 cm3 de chloroformiate d'éthyle. On porte au reflux pendant neuf heures puis élimine le solvant et le chloroformiate par chauffage sous un léger vide. On obtient 9,3 g de 5-méthylène 10-(ss-méthyl N-éthoxycarbonyl aminoéthyl) [5H] dibenzo à,dJ cycloheptène que lton utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B : 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo cycloheptène : On introduit 9,3 g de 5-méthylène 10-(ss-N-méthyl N-éthoxycarbonylaminoéthyl) 25 dibenzo [a,d] cycloheptène dans 93 cm3 de butanol normal et ajoute 9,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles On chauffe au reflux pendant sept heures, ramène à 20 C et ajoute 400 sm3 d'acétate méthyle. On lave à l'eau puis sèche sur sulfate de magnésium, filtre et élimine les solvants par chauffage à 50 O sous vide. On obtient 7,2 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant au mélange chloroforme-acétone triéthylamine (6 - 3 - 1). On recueille, après élimination des solvants 5 g de 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme d'une huile orange. Stade C : chlorhydrate de 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène: On dissout 5 g de 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène dans 200 cm3 d'éther anhydre, filtre et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans ltéther. On filtre, sèche sous vide et obtient 5,1 g de produit que l'on purifie par chauffage au reflux dans 300 cm3 d'eau. On décolore par addition de charbon actif, filtre à chaud et glace. On recueille après séchage 2,7 g de chlorhydrate de 5méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme de cristaux incolores fondant à 235 C. Analyse : C19H20ClN = 297,831 calculé : C % 76,62 H % 6,77 Cl % 11,90 N % 4,70 trouvé : 76,3 6,8 11,9 4,7 Exemple 3 : 5-méthyl 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d cycloheptène : On introduit dans une cellule à hydrogéner 4,7 g de 5méthylène 10-(ss-diméthylaminoéthyl [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1, dans 60 cm3 d'éthanol et ajoute 3 g de palladium sur charbon à 10 *. Après avoir purgé à l'azote, on place sous hydrogène et agite jusqu'à la fin de l'absorption. On filtre et élimine l'éthanol sous vide à 40OC. On obtient 4,43 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane-chloroforme- triéthylamine (60 - 30 - 10). Après évaporation de l'éluant, on obtient 3,60 g de 5-méthyl 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo Êa,dJ cycloheptène sous forme d'une huile brune. Analyse : C20H23 N = 277,413 calculé : C % 86,59 H % 8,36 N % 5,05 trouvé : 86,1 8,4 5,2 Exemple 4 : chlorhydrate de 5-méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo ra.d7 cycloheptène : Stade A : 5-méthyl 10-(ss-N-méthyl N-éthoxycarbonylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène : On introduit 5 g de 5-me'thyl 10-(ss-diméthylaminoéthyl) ssç dibenzo [a,d] cycloheptène obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 3, dans 50 cm3 de benzène anhydre et ajoute 5 cm3 de chloroformiate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant trois heures punis élimine le solvant et le chloroformiate d'éthyle par chauffage sous un léger vide. On obtient 6,6 g de 5-méthyl 10-(ss-N-méthyl N-éthoxycarbonylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B : 5-méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène : On introduit 6,6 g de 5-méthyl 10-(ss-N-méthyl N-éthoxyearbonyl- aminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène dans 66 cm3 de butanol normal et ajoute 6,6 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. On chauffe au reflux pendant douze heures, ramène à 20 C et dilue par addition de 500 cm3 d'éther isopropylique. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et élimine les solvants par chauffage à 50 C sous vide. On obtient 5,5 g de 5-méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice suivie d'une élution par le mélange chloroformeacétone-triéthylamine (6 - 3 - 1). On recueille, après élimination des solvants, 2,7 g de 5méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme d'une huile orange. Stade C : chlorhydrate de 5-méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène : On dissout 2,7 g de 5-méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) 25H7 dibenzo La,dg cycloheptène dans 200 cm3 d'éther, filtre et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. On filtre, sèche sous vide et obtient 2,7 g de produit que l'on purifie par chauffage au reflux dans 100 cm3 d'eau. On filtre à chaud, glace et essore. On recueille après séchage 1,8 g de chlorhydrate de 5-méthyl 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme de cristaux incolores fondant à 254 C. Analyse : C19H22 Cl N = 299,847 calculé : C % 76,10 H % 7,40 Cl % 11,82 N % 4,67 trouvé : 76,1 7,5 11,7 4,9 Exemple 5 On a préparé des comprimés répondant à la formule - 5-méthylène 10- ( P-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo Èa,dJ cycloheptène 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - 5-méthyl 10- ( diméthylaminoéthyl) i54 dibenzo ra, cycloheptène 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des composés objet de l'invention : A/ Activité antidépressive : 1) Test à la réserpine : L'activité antidépressive est déterminée par l'antagonisme qu'exercent les composés vis-à-vis de l'effet dépresseur de la réserpine. Cet effet est mesuré par le test de la ptose des paupières codifié par Rubin,J. Pharm. Exp. Ther., 1957, 120, 125. Le test de la ptose des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de l'état de l'animal, mais l'antagonisme s'exerce également sur tous les symptômes neuro-dépressifs de la réserpine : immobilité, adynamie, hypothermie, myosis... La lecture est effectuée toutes les heures pendant six heures après l'injection intra-péritonéale de 1 mg/Kg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intrapéritonéale une heure auparavant des doses variables des produits étudiés. La ptôse provoquée par l'injection de réserpine est atténuée par l'injection préalable des produits étudiés, d'autant plus que la dose est plus élevée. tes résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport aux témoins n'ayant reçu que la réserpine. % de protection Produits 0,5 # 5 10 mg/Kg mg/Kg mg/Kg mg/Kg décrit à l'exemple 1 16 32 54 57 décrit à l'exemple 3 40 34 46 51 On constate d'après ces résultats que la dose qui réduit de 50 % la ptôse des paupières provoquée par la réserpine (DA 50) est comprise entre-2 et 5 mg/Kg pour le produit décrit à l'exemple 1 et est égale à 10 mg/Zg pour le produit décrit à l'exemple3. 2) Test à la tétrabénazine La tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la ptose des paupières et un certain état catatonique. L'administration préalable d'un antidépresseur, antagonise, empêche, retarde ou diminue ces symptômes. On utilise des groupes de rats femelles pesant de 100 à 110 g. On administre les produits à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/Kg de tétrabénazine également par voie intrapéritonéale. Les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après l'injection de tétrabénazine. Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptôse passive des paupières et son état catatonique et on totalise les valeurs obtenues pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection. Produits Doses % de protection Ptôse Catatonie 0,2 mg/Kg 25 14 décrit à 0,5 mg/Kg 29 26 l'exemple 1 2 mg/Kg 58 19 5 mg/Kg 70 28 10 mg/Kg 92 44 1 mg/Kg 72 13 décrit à 5 mg/Kg 93 19 l'exemple 10 mg/Kg 95 28 20 mg/Kg 100 40 0,2 mg/Kg 47 5 0,5 mg/Kg 69 23 décrit à 1 mg/Kg 82 10 l'exemple 2 mg/Kg 92 10 5 mg/Kg 100 15 10 mg/Kg 100 30 Ces résultats montrent notamment que la dose active 50 (DA; 50) vis-à-vis de la ptôse est d'environ 1 mg/Kg pour le produit décrit à l'exemple 1, inférieure à 1 mg/Kg pour le produit décrit à l'exemple 2, et comprise entre 0,2 et 0,5 mg/Kg; pour le produit décrit à l'exemple 3. B/ Activité neurosédative 1) Potentialisation du temps de sommeil La potentialisation du temps de sommeil a été déterminée par le test à l'amytal (acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique). Ce test est pratiqué sur des groupes de souris femmelles pesant de 18 à 22 g et maintenues à 25 C pendant toute la durée de l'essai. le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale, à différentes doses, une heure avant l'injection intraveineuse de 80 mg/Kg d'amytal. On note le temps de sommeil qui est le temps pendant lequel le réflexe de redressement de la souris est négatif ; on exprime le temps de sommeil moyen pour chaque groupe en minutes. Le tableau suivant résume les résultats obtenus Lots Doses Temps de sommeil moyen Témoins 0 29,4 1 mg/Kg 35,7 Produit décrit 2 mg/Kg 43,2 à l'exemple 1 5 mg/Kg 50,4 10 mg/Kg 76,2 Témoins 0 28,7 1 mg/Kg 35,8 Produit décrit 2 mg/Kg 38 à l'exemple 2 5 mg/Kg 42 10 mg/Kg 59,2 Témoins 0 16,0 Produit décrit 5 mg/Kg 26,2 à l'exemple 4 10 mg/Kg 28,1 20 mg/Kg 39,8 Ces résultats montrent que les produits étudiés potentialisent le temps de sommeil provoqué par l'ayytal. C/ Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris de souche Swiss pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours ; la dose léthale moyenne DL 50 est de 75 mg/Kg environ pour le produit décrit à l'exemple 1, de 100 mg/Kg environ,pour les produits décrits aux exemples 2 et 4 et de 150 mg/Kg environ pour le produit décrit à l'exemple 3. R E V E N D I C A T I O N S 1) Nouveaux dérivés du [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d1halogène, A représente un radical méthylène ou un radical méthyle, le trait pointillé représente une seconde liaison carbone-carbone lorsque A représente un radical méthylène, R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 4atomes de carboné, N représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone. 2) Dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels addition avec les acides, caractérisés en ce que dans ladite formule I, I et X' représentent un atome d'hydrogène, A représente un radical méthylène, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. 3) Dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que dans ladite formule I, x et Xs représentent un atome d'hydrogène, A représente un radical méthyle, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. 4) Le 5-méthylène 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène. 5) le chlorhydrate de 5-méthylène 10-(ss-méthylaminoéthyl) [5H] dibenzo Lards cycloheptène. 6) Le 5-méthyl 10-(ss-diméthylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène. 7) le chlorhydrate de 5-méthYl 10-(ss-méthylaminoéthyl) 5H7 dibenzo /a,d7 cycloheptène. 8) Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé magnésie n de formule : dans laquelle X et I' ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule : dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, soumet le dérivé de formule IV à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un dérivé de formule :: dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, fait réagir le dérivé de formule V, avec un halogènure de méthylmagnésium de formule Hal-Mg-CH3, dans laquelle Rai représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, soumet le dérivé de formule VI obtenu à l'action d'un agent déshydratant pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle A repré-. sente un radical méthylène, et X, X', R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et si désiré salifie ledit dérivé de formule I ainsi obtenu, soit on soumet ce dernier à l'action de 11 hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle A représente un radical méthyle, et X, X', I et R2 ont la signification déjà indiquée que lton peut si désiré salifier par addition d'un acide minéral ou organique. 9) Procédé selon la revendication 8 pour la préparation des dérivés définis par la formule I de la revendication i ,ainsi que de leurs sels, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, X, I', A et R1 ont la signification déjà indiquée qui consiste à préparer d'abord selon la revendication 8, un dérivé de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R1 un radical alcoyle, X, X' et A ayant la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet ensuite le dérivé de formule I ainsi préparé à l'action d'un chloroformiate d'alcoyle de formule :: Cl-COO-Z dans laquelle Z représente un alcoyle, pour obtenir un dérivé de formule dans laquelle X,X', A, R1 et Z ont la signification déjà indiquée et que l'on saponifie le dérivé de formule VII pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, X, I', À et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique. 10) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène tels que définis par la formule I, de la revendication 1, ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 11) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du [5H] dibenzo [a,d] cycloheptbne tels que définis dans l'une ou l'autre des revendications 2 ou 3 ainsi que par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 12) A titre de médicaments, les dérivés du [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène tels que définis dans l'une ou l'autre des revendications 4, 5, 6 ou 7. 13) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 10, 11 ou 12. 14) A titre de produits industriels nouveaux ut s notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1 ; les produits de formule et notamment la iO-( -diméthylaminoéthyl) g5 ç dibenzo Èa,dJ cycloheptène 5-one; les produits de formule et notamment le 5-méthyl 5-hydroxy 10-(ss-diméthylaminoéthyl) Sç dibenzo [a,d] cycloheptène; les produits de formule : et notamment le 5-méthylène 10-(ss-N-méthyl N-éthoxyearbonylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène et le 5-méthyl 10-(ss-Nméthyl N-éthoxycarbonylaminoéthyl) [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène.