Brevet FR2244467A1 — publié le 19750418

La présente invention a pour objet de nouveaux amino-alcools arylés, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent a la formule générale I dans laquelle - Ar1 et Ar2 désignent des radicaux phényl éventuellement substitués par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjoin tement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl; - Ar3 est un radical aromatique choisi parmi les suivants : furyl-2 et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes dthalogene, ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone, et - Ar4 représente un radical choisi parmi les suivants :pipéronyl et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements méthoxy, ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste a réduire par l'hydrure double d'aluminium-lithium en solution dans le tétrahydrofuranne au reflux, les (N-diarylméthylène imino)-2 diaryléthanols de formule II où Ar1 > Ar2 > Ar3 et Ar4 ont la meme signification que dans la formule I. Les composés de formule II, quant a eux, sont obtenus par condensation dans l'ammoniac liquide au reflux, en présence d'un équivalent molaire d'amidure de sodium, d'une imine de formule III avec un aldéhyde aromatique de formule IV : Ar1, Ar2, Ar3 et Ar4 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I, et les composés de formule III étant obtenus par deux méthodes distinctes selon la signification de Ar1 et Ar2. Plus précisément - si Arl et Ar2 désignent chacun un radical phényl éventuellement substitué par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, le composé de formule III correspondant est obtenu par simple chauffage d'une solution dans le benzene ou l'alcool absolu, d'une amine de formule V et d'un aldéhyde aromatique de formule VI et - si Arl et Ar2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl le composé de formule III correspondant, répondant a la formule est obtenu par condensation dans l'éther anhydre et en présence de tétrachlorure de titane , de la dibenzosubérone de formule VII et de l'amine de formule VIII : Ar3 ayant dans ces formules la meme signification que dans la formule I. La préparation suivante est donnée a titre drexemple, pour illustrer l'invention. Exemple: benzhydrylamino-2 phényl-2 (méthoxy-4' phényl)-1 éthanol Numéro de code : 72 200 lere etape : diphénylmétehylènimino-2 phényl-2 (méthoxy-4' phényl)-1 éthanol numéro de code : 72 208 Dans un réacteur de 1 litre, muni d'un réfrigérant a C02 contenant 300 d'ammoniac liquide, on ajoute 5,05 g (0,22 atome grammes) de sodium, ainsi que quelques cristaux de nitrate ferrique. A la suspension grise d'amidure de sodium ainsi obtenue, on ajoute 60 grammes (0,22 mole) de diphényl méthyleniminobenzyle, obtenu par simple chauffage d'une solution benzénique de benzhydrylamine et de formaldéhyde.Apres une heure de contact, on ajoute goutte a goutte 30 g (0,22 mole) d'anisaldéhyde, puis 3 heures apres, on neutralise le mélange réactionnel par 12 g (0,22 mole) de chlorure d'ammonium, laisse évaporer-l'ammoniac, ajoute 100 cm3 d'eau, filtre le précipité obtenu, seche sous vide. Apres recristallisation dans l'éthanol absolu et dans l'isopropanol, on obtient 40,7 grammes de solide cristallisé pur. Point de fusion : 137D C Rendement : 45 % Formule brute : C27H25NO2 Analyse élémentaire C C H N Calculé (%) 82,53 6,18 3,44 Trouvé (%) 82,36 6,30 3,62 2eme étape : benzhydrylamino-2 phènyl-2 (méthoxy-4' phènyl)-1 méthanol numéro de code : 72 200 Dans un réacteur de 2 litres contenant une suspension de 7,6 g (0,2 mole) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 40,7 g (0,1 mole) de diphénylméthylenimino-2 phényl-2 (methoxy-4' phényl)-1 éthanol obtenu a l'étape précédente et placé en 3 solution dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne, l'addition étant faite asse rapi- dement pour maintenir le reflux du solvant. On maintient 2 heures au reflux après la fin de l'addition, puis refroidit par un bain de glace et ajoute successivement et très lentement: 8 cm d'eau, 6 cm de soude à 20%, et enfin 28 cm d'eau. Le précipité cristallin qui se forme est filtré, puis lavé avec un peu de tétrahydrofuranne.Le filtrat est évaporé sous pression réduite et donne 44 grammes d'un résidu solide jaune. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 35 g de produit blanc pur. Point de fusion : 158 C Rendement: 85% Formule brute : C28H27N 2 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 82,12 6,65 3,42 Trouvé (%) 82,11 6,45 3,59 Exemple 2 : dibenzosubérylidènimino-2 phényl-2 phényl-1 éthanol Numéro de code : 73 161 lère étape: dibenzosubérylidèniminobenzyl numéro de code : 72 726 Dans un réacteur de 2 litres surmonté d'un réfrigérant à serpentin, on dissout 69 g (0,33 mole) de dibenzosubérone et 107 g (1 mole) de benzylamine 3 dans 600 cm d'éther anhydre.Après refroidissement du mélange à Oc C, on ajoute goutte à goutte pendant 2 heures, en maintenant la température entre 0 et 5 C, une solution de 31,7 g (0,16 mole) de tétrachlorure de titane dans 100 cm de benzène anhydre. Il se forme un précipité blanc d'oxyde de titane et de chlorhydrate de benzylamine. On laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure, puis-chauffe 2 heures au reflux. On laisse refroidir une nuit, et filtre le précipité blanc gélatineux, puis le lave abondamment à l'éther. On évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 100 g d'un résidu liquide jaune. On dissout ce résidu dans 1,2 litre d'éther de pétrole au reflux, filtre le léger insoluble, refroidit, glace 3 heures, filtre et sèche. Poids : 77 g Rendement : 79 % , Point de fusion : 960 C (cristaux blancs) Formule brute : C22H19N . Analyse élémentaire C H Calculé (I) 88,85 6,44 4,71 Trouvé (%) 88,95 6,50 4,72 2ème étape : dibenzosubérylidènimino-2 phènyl-2 phènyl-@ éthanol numéro de code : 72 756 On procède comme à la première étape selon l'exemple 1, à partir du dibenzosubérylidêniminobenzyle résultant de l'étape précédente, mais effectue la recristallisation finale dans l'isopropanol. On obtient ainsi le dibenzosubé rylidenimino-2 phényl-2 phényl-1 éthanol attendu. , Point de fusion : 1700 C . Rendement: 43% , Formule brute : C29H25 N O , Analyse élémentaire C H Calculé (%) 86,32 6,25 3,47 trouvé (%) 86,40 6,283,44 3ème étape : dibenzosubérylidènamino-2 phényl-2 phényl-1 éthanol numéro de code : 73 161 En répétant le mode opératoire de la deuxième étape selon l'exemple 1, à partir du dibenzosubérylidènimino-2 phényl-2 phényl-1 éthanol produit à l'étape précédente, on obtient le composé attendu. . Point de fusion : 1180 C , Rendement : 55 % , Formule brute : C29H27 N O . Analyse élémentaire C H Calculé (%) 85,89 6,71 3,45 Trouvé (%) 85,90 6,62 3,28 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Point de fusion Numéro Ar1# Poids ( C) Rende- Analysé élémentaire de C Ar3 Ar4 Formule molé- (solvant ment code Ar2# brute culaire de recris- (%) C H N tallisation) ## # 72198 C #- #- C27H25NO 379,48 126 66 Calculé (%) 85,45 6,64 3,69 ## # (a) Trouvé (%) 85,68 6,67 3,85 ## # 72454 C #- H3C-#- C26H27NO 393,50 123 57 Calculé (%) 85,46 6,91 3,56 ## # (a) Trouvé (%) 85,56 6,83 3,69 ## # O# 72455 C #- H2C #-CH2 C28H25NO3 423,49 177 64 Calculé (%) 79,41 5,95 3,31 ## # O# (c) Trouvé (%) 79,21 5,85 3,31 ## # 72677 C H3C-#- #- C28H27NO 393,50 140 74 Calculé (%) 85,46 6,91 3,56 ## # (b) Trouvé (%) 85,79 7,05 3,71 TABLEAU I (suite) Point de fusion Numèro Ar1# Poids ( C) Rende- Analyse élémentaire de C Ar3 Ar4 Formule molé- (solvent ment code Ar2 brute culaire de recris- (%) C H N tallisation) ## # 72598 C C1-#- #- C27H24C1NO 413,94 143 61 Calculé (%) 78,34 5,84 3,38 ## # (b) Trouvé (%) 78,14 5,95 3,20 ## # # 72456 C #O #- C25H23NO2 369,44 107 75 Calculé (%) 81,37 6,28 3,79 ## # (d) Trouvé (%) 81,42 6,24 3,96 ## # 72409 C #O O-#-CH2 C26H23NO4 413,45 168 79 Calculé (%) 75,52 5,61 3,39 ## # # H2C-O (b) Trouvé (%) 75,45 5,75 3,59 (a):éther isopropylique - (b): acétate d'éthyle - (c): benzène - (d): isopropanol Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, diurétiques, analgésiques, stimulantes du système nerveux central, vasodilatatrices. 1*) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injec- tion intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 100 mg/ kg/i.d. de différents composés de formule I sont répertoriés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code Pourcentage d'inhibition du composé testé de la bronchoconstriction (Z) 72 200 40 72 598 50 72 677 50 72 456 80 2 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un solume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. A titre dtexemples, l'administration de 25 mg/kg/p.o. des composés de numéro de code 72 598 et 73 161 entraîne une augmentation de lTelimination urinaire de 70 % et 65 X, respectivement. 3 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie--orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, à la suite de l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 72 456, on observe une diminution de 60 % du nombre des étirements douloureux.consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. 40) Propriétés stimulantes du systeme nerveux central Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, provoquent une augmentation du nombre de sorties dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, l'administration de I00 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 72 755 entraîne une augmentation de 25 Z du nombre de sorties. 5 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables dtaugmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 72 755, à la concentration de 1gug/ml dans le liquide de perfusion, augmente de 115 Z le débit du coeur isolé de cobaye. En outre, comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus et les doses léthales, répertoriées dans le tableau III suivants, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU III Dose administré Pourcentage Numéro de code de mortalité du composé testé (mg/kg/p. o.) (%) 72 200 2 000 0 72 598 2 000 0 72 677 2 000 0 72 456 2 000 0 72 755 2 000 0 73 161 1 650 ov 50 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des oedèmes et de l'asthénie. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (2 à 6 par jour), de suspension contenant 0,2 à 3 % de principe actif (1 à 6 cuillerées à soupe par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 50 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les amino-alcools arylés répondant à la formule générale dans laquelle - Arl et Ar2 désignent des radical phényl éventuellement substitués par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjoin tement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl ; - Ar3 est un radical aromatique choisi parmi les suivants : furyl-2 et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone ; et - Ar4 réprésente un radical choisi parmi les suivants : pipéronyl, et phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements méthoxy, ou par une ou plusieurs chaînes alkyles contenant au plus quatre atomes de carbone. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les amino-alcools arylés répondant à la formule générale I dans laquelle Ar et Ar2 désignent chacun un radical phényl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les amino-alcools arylés répondant à la formule générale I, dans laquelle Arl et Ar2 forment, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical dibenzosubéryl. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les amino-alcools arylés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels Ar3 est choisi parmi les radicaux phényl, p.tolyl, p.chlorophényl et furyl-2. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les amino-alcools arylés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels Ar4 est choisi parmi les radicaux phényl, p.tolyl, p. méthoxyphényl et pipéronyl. 6.- A titre de médicaments utilisables dans le traitement de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des oedèmes et de l'asthénie, les amino-alcools arylés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des amino-alcools arylés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilsconsiste à réduire par l'hydrure double d'aluminium-lithium en solution dans le tétrahydrofuranne au reflux, les (N-diarylméthylènimino)-2 diaryléthanols de formule II où Ar1, Ar2, Ar3 et Ar4 ont la même signification que dans la formule I.