Brevet FR2234268A1 — publié le 19750117

La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides (alcanoyl-4 phényl) 2 propioniques répondant à la formule générale dans laquelle R est un radical alcoyle, et notamment un radical alcoyle inférieur, et de leurs esters, notamment avec des alcanols inférieurs. On a tout d'abord cherché à préparer ces acides et leurs esters par une réaction de Friedel et Crafts à partir du chlorure dracyle et diacide ou d'ester phényl-2 propionique selon le schéma réactionnel suivant On a toutefois constaté quTil se forme en mme temps que Itisomère en para l'isomère acylé en méta - en proportion voisine de 50 ffi - ainsi qu'un peu de l'isomère acylé en ortho. De ce mélange, il est très difficile d'isoler l'un des isomères avec une pureté satisfaisante. On a également cherché à préparer ces composés à partir de lTacide (formyl-4' phényl) 2 propionique au moyen des réactions suivantes CHO- S CH-COOH + 2 RMgX > R-CHOH- O CH~COOH CH cro3 CH 5 f+ 5 Cr05 RCO e CH-CQOH éventuellement: +RfTOH+H+ 1 CH5 RCO e H-COOR T CH) Mais l'acide (formyl-4' phényl) 2 propionique utilisé dans ces réactions n est pas facilement accessible à ltétat pur, sans la présented'isomères formylés en méta ou en ortho. Le procédé selon la présente invention permet de remédier à ces inconvénients en permettant dTobtenir des produits purs avec un rendement satisfaisant. Selon la présente invention, on estérifie tout d'abord un composé de formule dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, on fait réagir sur Tester obtenu de 17anhydride chromique CrO) en solution dans l'acide acétique et l'on hydrolyse éventuellement lester obtenu. Le schéma réactionnel est le suivant Les acides (alcoyl-4 phényl) 2 propioniques ont été décrits dans -un brevet de Boots Pure Drug (belge 621-255 du 11 Février 1965). Ils sont transformés en esters par les moyens habituels (chauffage avec un alcool en présence d'acide sulfurique, chlorhydrique ou toluène sulfonique - ou passage au chlorure d'acide par action de SOC12 qui est transformé en ester par réaction avec l'alcool correspondant). Les esters ainsi obtenus sont ensuite oxydés par l'anhydridechromique en solution dans l'acide acétique qui contient avantageusement un peu d'eau et de préférence de 5 à 5 % d'eau. Cette eau facilite le passageen solution de l'anhydride chromique. On utilise avantageusement un excès d'anhydride chromique et de préférence au moins le double de la quantité molaire nécessaire pour l'oxydation. On effectue la réaction d'oxydation à température modérée et avantageusement à une température de 50 à 55 C. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et lester (alcanoyl-4 phényl) 2 propionique est isolé par les moyens habituels et distillé. I1 peut être saponifié en milieu hydro-alcool-ique alcalin d'où lton isole par acidification l'acide (alcanoyl-4 phényl) 2 propionique pur. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 a) (Ethyl-4' phényl) 2 propionate d'éthyle (IA) 195 g (1,09 mole) d'acide (éthyl-4' phényl) 2 propionique sont dissous dans 1 litre d'éthanol absolu contenant 2 ml de S04H2 et le tout est porté à reflux pendant 16 heures. L'acide sulfurique est neutralisé par 3,92 g de CO5Na2 en solution aqueuse, puis l'éthanol est distillé. Le résidu est repris par l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCl, le solvant est évaporé et lester éthylique distillé. E : 75-90 C/0,5 mn On obtient 212 g de produit - Rend t : 94 . b) (Acéty1-4' hényl) 2 DroDionate d'éthyle (IIA) On introduit dans un ballon de 2 litres muni dTun thermomètre, drune agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome 240 g (2,40 moles) d'anhydride chromique, 568 ml d'acide acétique cristallisable et 12 ml d'eau. La température est amenée à 50-55 CI au moyen d'un bain chauffant, puis celui-ci est retiré et on introduit lentement, en agitant, 125 g (0 > 6 mole) d'(éthyl-4' phényl) 2 propionate d'éthyle (IA). La réaction est exothermique et nécessite un refroidissement pour maintenir la température dans les limites indiquées. Après la fin de l'introduction de lester (50 à 60 minutes), l'agitation est poursuivie pendant 1 heure à 50-550C, puis l'acide acétique est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris par liteau et ltéther, la phase aqueuse est extraite 2 fois à l'éther et les phases éthérées sont réunies, lavées à neutralité avec une solution aqueuse saturée de NaCl et évaporées. Le résidu est distillé sous-pression réduite. Après une fraction de texte constituée par de lester (IA) non oxydé (E = 85-110 C/0,5 mm), on recueille 60 g -(45 %) d'ester (IIA) pur (E = 110-130 C/0,5 mm) dont la structure est démontrée par les spectres U.V., I.R., et R.M.N. La fraction de tête peut être réutilisée dans une autre préparation. Analyse : C13H16O3 Calc. % C : 70,88 H : 7,)2 Tr. % 71,0 7,50 c) Acide (acétyl-4' phényl) 2 propionique (III) 5Og (0,136 mole) de lester (IIA) sont agités avec 10,8 g (0,272 mole) de NaOH dissous dans 136 ml d'eau et 50 ml de méthanol, jusqutà ce que le milieu soit homogène. Après 18 heures de repos à température ambiante, le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée. Le précipité huileux est extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCl. On obtient le produit,après évaporation de ltéther, sous forme d'une huile qu'on distille (E = 180-200 C/l mm) ou qui cristallise (F : 920C). 23,3 g - Rendu : 89 . Le produit est facilement identifié par ses spectres I.R. et R.M.N. EXEMPLE 2 (Propionyl-4' phényl) 2 propionate d'éthyle (IIB) A une solution de 105 g (1,05 mole) d'anhydride chromique dans 156 ml diacide acétique et 8 ml d'eau, amenée à 50-550C, on ajoute lentement 57,7 g (0,58 mole) de (propyl-4' phényl) 2 propionate d'éthyle dissous dans 104 mi diacide acétique, en maintenant la température entre 50 et 55 C par refroidissement. L'ester (IIB) est isolé comme dans le cas de lester E = 130 C/0,8 mm - 25,4 g - Rendt : 46 X La structure de lester (IIB) est prouvée par ses spectres I.R., U.V. et R.M.N. Analyse : C14Hl80) Calc. % G : 71,77 H : 7,74 Tr. % 71,9 7,79 Les composés ainsi préparés sont des intermédiaires de synthèse particulièrement intéressants. Ils peuvent eAtre utilisés notamment pour la synthèse de dérivés de l'acide phénylpropionique (voir la demande de brevet français n 72/29 436). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acides (alcanoyl-4 phényl) 2 propioniques répondant à la formule générale dans laquelle R est un radical alcoyle, et notamment un radical alcoyle inférieur, et de leurs esters, notamment avec des alcanols inférieurs, caractérisé en ce que l'on estérifie tout d'abord un composé de formule dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, on fait réagir sur lTester obtenu de l'anhydride chromique CrO) en solution dans l'acide acétique et l'on hydrolyse éventuellement l'ester obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide acétique contient de 3 à 5 % d'eau. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revéndication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'anhydride chromique. 4. Procédé selon la revendication ), caractérisé en ce qu on utilise l'anhydride chromique en une quantité représentant au moins le double de la quantité molaire nécessaire pour l'oxy- dation. 5. Procédé selon 1 une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation par lTanhy- dride chromique à une température de 50 à 55au.