Brevet FR2248026A1 — publié le 19750516

la présente invention concerne un remède nouveau pour le traitement des formes variées de la lèpre. On connait déjà des medicaments des.tini;s à la lutte contre cette maladie : ce sont des sulfones (la diaminodihényl- sulfone, le sulfétron, la diacetyldiaminodiphénylsulfone) les sulfonylamides (la sulfodiméthoxyne, le sulphalène, la sulfométhoxine) ; les dérivés de la phénazine (la chlophazimine ou le limprène).Parmi ces produits, les plus efficaces jusqu'à présent sont les sulfones. Tous ces remèdes, et notamment les sulfones, sont toxiques, exercent des effets secondaires sur les organes d'hématopofèse (anémie), sur les fonctions du foie (provoquant parfois une hépatite parenchymateuse aiguë), et inhibent les forces défensives de l'organisme. L'utilisation simultanée des médicaments indiqués avec les vitamines, les produits biologiques, les stimulants, les dérivés du fer, de l'arsenic, etc., ne réduit qu'insensiblement la toxicité de ces médicaments. La présente invention vise à supprimer les inconvénients mentionnes. On s'est donc proposé de créer un remède destiné à traiter les différentes formes de la lèpre, présentant une ampleur thérapeutique suffisamment large, stimulant lthématopoSèse, les fonctions du foie et les forces défensives de l'orgaaisme. La solution consiste en ce que, suivant l'invention, le remède contient en tant que principe actif la p,p' bis (dioxy-2,4 méthylpyrimidinyl-6 sulfonoamido-5) diphényl Le produit qui vient d'etre nommé se présente sous la forme d 'une poudre cristalline fine jaune-clair, sans odeur, legèrement amère, modérément soluble dans l'eau, dans le sérum physiologique, dans une solution aqueuse à 0,1-1% de novocaïne, insoluble dans l'alcool éthylique. I1 se dissout dans les alealis dilués, dans le formamide et le diméthylsulfoxyde. Les solutions aqueuses du produit ont une réaction acide. Point de fusion : 233 à 2340C ; chauffe au-dessus de 235 C il se décompose ; le produit supporte une température de 150 C- pendant 2 heures, ou une température de 1.000C pendant 5 heures, sans se décomposer. La toxicité du produit vis-à-vis des animaux à sang chaud (souris blanches, rats, chats) DL5 0 (c'est-à-dire dose léthale 50 ) et de 2600 mg/kg, c'est-à-dire cinq fois plus basse que la toxicité du principal produit antilépreux, qui est la diaminodiph-nyl-sulfone. Il est recommandé d'administrer le remède proposé par yoie orale, soit à l'état pur, soit en association avec des excipients pour comprimés. On peut utiliser comme tels le saccharose, l'amidon, l'hydrogénocarbonate de sodium, des sels de baryum. Il est avantageux d'administrer des comprimés contenant de 0,1 à 0,3 gramme de principe actif. Pour l'administration par voie parentérale (pour injections intramusculaires et sous-cutanées), il est recommandé d'employer le médicament contenant le principe actif indiqué associé à des solvants tels que l'eau distillée, le sérum physiologique ou une solution aqueuse à O,1-1 de novocaïne. Il est avantageux d'administrer des solutions à teneurs en principe actif de I à 12 % en poids. En cas de traitement ambulataire, outre l'administration. du médicament par voie orale sous forme de poudre ou de comprimés, on peut administrer par voie parentérale un produit contenant le principe actif associé à l'huile de tournesol, à l'huile de ricin, à l'huile de vaseline, à l'huile de camphre, à l'huile de chaulmoogra. La teneur en principe actif des émulsions pourra varier entre 10 et 25 ss en poids, selon le cas à traiter. Dans certains cas, suivant les indications, il est recommandé d'administrer un produit contenant le principe actif associé à un excipient pharmacologique pour suppositoires, constitué par un m > -lange de beurre de cacao et de lanoline anhydre. Il est indiqué d'employer des suppositoires contenant de 5 à 15 fO en poids de principe actif. L'action toxico-biologique du produit a eté étudiée sur trois genres d'animaux : les souris, les rats et les chats. Il a été établi que l'administration du remède à ces animaux pendant trois mois, d'après les résultats des analyses Diochimiques et histo-morphologiques, n'entraîne aucune modification dans leurs organes internes, dans leurs glandes endocrines, dans leur cerveau, leurs nerfs et leur sang, par comparaison avec les animaux témoins. On a étudié les effets du remède sur la synthèse de l'acide ribonucléique dans les lymphocytes du sang périphnrique de l'homme et dans une culture de cellules de la rate du rat. Il a été établi que ce remède stimule la synthèse de l'acide ribonucléïque dans les lymphocytes du sang périph rique de l'homme. Cette circonstance peut témoigner en faveur d'une différenciation 'ventuelle des lymphocytes ou bien d'un renforcement de leur fonction spéciale sous l'effet du remède. son tour, cela prouve la non toxicité du produit et le fait qu'il stimule les forces défensives de l'organisme par renforcement de sa réponse immune. Ces résultats ne contredisent nullement la possibilité de l'action bactériostatique ou bactéricide du remède sur l'agent de la lèpre. les essais cliniques ont été effectués sur 99 sujets malades, parmi lesquels 92 souffraient de la forme lépromateuse, 5 sujets étaient atteints de la forme tuberculoide allergique (réactive), et 2 sujets de la forme tuberculoide de la lèpre. le traitement- a été appliqué pendant 54 mois. D'après l'ancienneté de leur maladie, les sujets ont été classés en groupes suivants : t8 sujets jusqu'à 5 ans, ?0 sujets de 6 à 10 ans, 40 sujets de il à 90 ans, et 21 sujets de plus de 20 ans. La plupart des malades avaien-t été soignées auparavant par d'autres produits antilepreux, certains ont été réfractaires à ces cures. L' > volution du mal était caractérisée par une infiltration diffuse et focale. Les examens histologiques ont permis de déceler un granulome spécifique avec un grand nombre de mycobactériums de la lèpre. On a administré aux sujets des doses de 0,1 0,2 et 0,3 gramme sous forme de poudre ou de comprimes, deux ou trois fois par jour. Certains malades ont été traités par injections intramusculaires à raison de 2 à 3 cm3 de solutions à 1-12 sO de principe actif dans l'eau, de solutions dans le sérum physiologique ou de solutions aqueuses à 0,5 - 1,0 % de novocaïne. Les essais cliniques ont montré que l'on obtient les meilleurs résultats en injectant des solutions à 10 % de produit dans l'eau distillée. Les tentatives faites pour préparer des solutions dont les concentrations en principe actif étaient supérieures à 12 % en poids ont entraîné la précipitation de ce principe. Au cours du traitement on a constaté chez les sujets la disparition des réactions lépreuses, les névrites, les inflammations des muqueuses du nez, de la gorge, des yeux, etc. La régression de la maladie a commençé à se manifester S à 6 semaines après. Elle était caractérisée par la résorption des infiltrats, des lépromes, par l'apparition d'une désintégration importante des bactéries et des formes granulées de l'agent, ainsi que par l'apparition d'une fibrose marquée aussi bien à la périphérie qu'au centre-des foyers des letsions. L'analyse des résultats cliniques et biochimiques a permis de constater une action anti-inflammatoiré et, dans une moindre mesure, une action anabolisante du médicament. Chez 7 sujets onaconstaté, au cours du traitement, une transformation de la forme lcpromateuse du mal en sa forme tuberculoide, ce qui a été confirmé par la découverte d'une structure tuberculoïde au cours des études histo-morphologiques effectuées au cours du traitement. Chez -tous les malades réfractaires aux sulfones anti-lépreuses on a noté un effet thérapeutique heureux. Chez 36 sujets qui, après l'hospitalisation, ont été soumis à un traitement ambulatoire, on n'a noter aucun cas de récidive pendant 4 ans. Le produit a été administré, en outre sous la forme d'émulsions à base d'huiles de tournesol, de ricin, de vaseline, de camphre ou à base d'huile de chaulmoogra. 'application du produit sous la forme d'éimilsions a permis d'établir que les meilleurs résultats s'obtiennent avec des émulsions contenant 20 *, en poids, de principe actif, à base d'huile de tournesol, d'huile de camphre et dthuile de ricin. On a administré les émulsions par injections intramusculaires 9 à 2 fois par semaine. Chez certains malades pour lesquels il y avait des indications médicales, on a appliqué un traitement par suppositoires contenant de 5 à 15 %, en poids, de principe actif. On n'a pas noté d'effets irritants sur les muqueuses, et l'action anti-inflammatoire était très marquée. Tout au long des traitements de plusieurs années, aucun malade n'a souffert d'effets secondaires du produit administré non seulement sous la forme de poudres, de comprimés et de solutions, mais également sous la forme de suppositoires. Les contre-indications, dans le traitement par le remède de ltinvention, sont les formes terminales ae la maladie, les lésions graves des reins et du système cardio-vasculaire, accompagnées de phénomènes d insuffisance. Le remède destiné au traitement des différentes formes de la lèpre reste stable pendant une conservation de longue durée. Des échantillons qui ont été canservés dans l'obscurité à une température de 18 à 250C pendant 5 ans n'ont pas changé au point de vue de leur aspect extérieur, de leur point de fusion, du spectre infra-rouge, de la solubilité et de la valeur du pH de leur solution aqueuse. il convient de conserver le produit dans des bocaux en verre foncé obturés par des couvercles. Au cours de la conservation il faut éviter l'action des rayons du soleil directs et une humidité excessive. De pair avec son effet spfelfique curatif le produit stimule le métabolisme cellulaire, élève la teneur de la cellule en acide ribonucléïque, ce qui contribue à une différenciation plus facile des lymphocytes en formes phagocytaires, et au parachèvement de la phagocytose qui est fortement inhibée chez les sujets atteints de la forme lépromateuse de la lèpre. Cela contribue à l'évolution de la forme lépromateuse en une forme tuberculoïde. Au cours du traitement on observe chez les malades un accroissement du nombre d'érythrocytes, le niveau d'hémoglobine s'élève, le métabolisme des protides devient normal. Cette dernière circonstance est particulièrement importante, car chez les suets atteints de la lepre on constate la présence d'hypoalbuminose. Diantre part, le produit proposé s'avère efficace dans le traitement des sujets réfractaires à la thérapeutique par les sulfones ainsi qu'à d'autres formes de thérapie anti-lépreuse - La détermination de la concentration du sang en sulfones au cours du traitement par la diaminodiphénylsulfone , par le sulfétron et par le produit proposé a permis de constater que la concentration en produit proposé est 12 fois plus élevée que celle en diaminodiphnylsulfone, lorsqu'on les administre sous la forme d'une poudre en doses de Q,1 gramme une fois par jour.L'administration de 2 cm3 d'une solution à 10 % du produit proposé aboutit à une concentration de celui-ci, dans le sang, 4 fois plus élevée que celle du sulfétron après administration de 1 cm3 d'une solution à 5-t 6 de ce dernier. la haute efficacité spécifique du remède, l'absence d'effets secondaires nocifs, ainsi que son action stimulante sur les forces défensives de l'organisme permettent de considérer le remède proposé pour le traitement des formes variées de la lèpre comme le plus efficace parmi tous les moyens anti-lepreut connus actuellement. Hien entendu, l'invention n'est glanement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donne qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituants des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Remède pour le traitement de formes variées de la lèpre, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, la p,p' bis (dioxy-2,4 méthylpyri midinyl-6 -sulfonamido-5) diphénylsulfone répondant à la formule suivante en quantité pharmaceutiquement efficace, en combinaison avec un excipient pharmaceutique appropriée. 2. Remède suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de comprimés. 3. Remède suivant ltune des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient 0,1 à 0,3 gramme de principe actif. 4. Remède suivant la revendication 1, caractérisé ence qu'il contient le principe actif précité associé à des solvants pharmacologiques tels que l'eau distillée, le sérum physiologique ou une solution aqueuse à 0,1-1 % de novocaine. 5. Remède suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'il contient I à 12 % en poids, de principe actif. 6. Remède suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif précité associé à l'huile de tournesol, l'huile de ricin, l'huile de vaseline, l'huile de camphre, ou l'huile de chalmoogra. 7. Remède suivant l'une des revendications 1 et 6, caractérisé en ce qu'il contient 10 à 25 %, en poids, de principe actif. 8. Remède suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif précité associé à un excipient pour suppositoires constitué par un mélange de. beurre de cacao et de lanoline anhydre. 9. Remède suivant l'une des revendications 1 et 8, caractérisé en-ce qu'il contient 5 à 15 %, en poids, de principe actif. 10. Remède suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'excipient précité est choisi dans le groupe formé par le sucre, l'amidon, le bicarbonate de soude et les sels de baryum. "11. Procédé de traitement de la lèpre, caractérisé en ce qu'il consiste en l'administration pérorale ou parentérale d'un remède comportant une quantité pharmaceutiquement efficace de p,p' bis (dioxy-2,4-méthylpy- rimidyl-6 sulfonamido-5) diphényl sulfone répondant à la formule suivante 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le remède précité comporte un excipient solide ou liquide, pharmaceutiquement acceptable.