Brevet FR2214471A1 — publié le 19740819

La présente invention concerne de nouvelles compositions définies dans l'art de la chimie des stéroïdes comme étant des éthers distéroidiques, ainsi que leurs procédés de préparation. Les nouveaux éthers distéroldiques de la présente invention sont constitués par deux restes stéroidique St et St' liés l'un à l'autre par un pont d'oxygène auquel participent des atomes de carbone en position 3 des deux noyaux stéroïdiques. On choisit le reste stéroïdique St parmi les composés suivants : (1) un dérivé d'androstane, de 19-norandrostane ou de 13éthylgonane de la série 5alpha- et 5bêta-, saturé ou renfermant éventuellement une liaison #1 ,#4, #5, ou #5 (10) ; portant en position C6 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un atome d'halogène et un atome d'oxygène cétonique ; et portant en position C17 au moins un substituant choisi parmi un groupe 17-cétonique, un groupe 17bta-hydroxy, un groupe 17bêta-acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un éther dudit groupe 17bêta-hydroxy avec un radical aliphatique ou cycloaliphatique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, et une combinaison d'un groupe 17bêta-hydroxy avec un groupe 17alpha- alkyle inférieur ; alcényle ou alcynyle ; ledit groupe 17bêtahydroxy étant éventuellement estérifié par un radical acide hydrocarboné carboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou éthérifié par un radical aliphatique ou cycloaliphatique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ; (2) un dérivé du cholestane tel que le cholest-5-ène, un ester d'alkyle inférieur de l'acide 12alpha-hydroxy-5bêta-cholani- que et un ester d'alkyle inférieur de l'acide 12alpha-acétoxy-5bê- ta-cholanique (3) un dérivé de l'oestra-1,3,5(10)-triène portant en position C16 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alpha-hydroxy, un groupe bêta-hydroxy, un ester d'acyle inférieur desdits groupes alpha et bta-hydroxy, et un-atome d'halogène ; et portant en position C17 au moins un substituant choisi parmi un groupe 17-cétonique, un groupe 1Ybêta-hydroxy, un groupe 17bê- ta-acyloxy renfermant jusqu 8 atomes de carbone et une combinaison d'un groupe 17alpha-éthynyle avec un groupe 17bêta-hydroxy ; ledit groupe 17bêta-hydroxy étant éventuellement estérifié par un radical acide hydrocarboné carboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ; ou (4) un pregnane de la série 5alpha- et 5bêta- ou un dérivé correspondant 19-nor ou 18-homo de celui-ci, saturé ou renfermant éventuellement une liaison iN5 ; portant en position C6- un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle et un atome d'halogène ; portant en position C17alpha- un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un grope hydroxy, et un groupe acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ; portant en position C20 un substituant choisi parmi un atome d'oxygène cétonique, un groupe alpha-hydroxy et un groupe bêta-hydroxy, ledit groupe alpha- ou bêta-hydroxy étant estérifié éventuellement par un radical acide hydrocarboné monocarboxylique renfermant jusqu 8 atomes de carbone ou par un radical acide hydrocarboné dicarboxylique choisi parmi les radicaux hêmisuccinyle, hémimalonyle, hémigluta ryle et hémiphtalyle ; et portant en position C21-, un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy, ledit groupe hydroxy étant également estérifié par un radical acide mono-carboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou par un radical acide hydrocarboné dicarboxylique choisi parmi les radicaux hémisuccinyle, hémimalonyle, hémiglutaryle et hémiphtalyle, ou par un radical acide minéral oxygéné donnant lieu de préférence à un ester sulfate ou phosphate. L'autre reste stéroS eSt' faisant partie des éthers distéroïdiques de la présente invention comprend : (f) un dérivé dtandrostane, de 19-norandrostane et de 13 éthylgonane de la série Salpha- et 5bêta-, insaturé, de structure #2, #3, #3,5 ou #1,3,5 ; portant en position C6- un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle et un atome d'halogène ; portant en position C9alpha- un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène ; por- tant en position C11 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'oxygène cétonique et un atome de chlore ; et portant en position C17 au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un groupe 17-cétonique, un groupe 17b8ta-hydroxy, un groupe 17beta-acyloxy renfermant jusqu' à 8 atomes de carbone, un éther dudit groupe 17b8ta-hydroxy avec un radical aliphatique ou cyclo-aliphatique renfermant jusqu 6 atomes de carbone, une combinaison d'un groupe 17bEta-hydroxy et d'un groupe 17alpha-alkyle inférieur, alcényle ou alcynyle ; ledit groupe 17bEta-hydroxy étant éventuellement estérifié par un radical acide hydrocarboné carboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou éthérifie par un radical ali 3atique ou cycloaliphatique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ; ou un un 20 cétoprégnane de la série 5alpha- et 5b8ta-, ou un dérivé correspondant 19-nor et 18-homo de celui-ci, de structure insaturée ZN2 , #3 , #3,5 , ou #1,3,5 ; portant en position C6 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un atome d'halogène et un atome d'oxygène cétonique ; portant en position Alpha un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène ; portant en position C11 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'oxygène cétonique et un atome de chlore ; portant en position C16 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et un groupe alpha-hydroxy, un groupe alphaacyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alpha~ méthyle, un groupe bEta-méthyle et un groupe méthylène ; portant en position C alpha un substituant choisi parmi un atome d'hy drogène, un groupe hydroxy et un groupe acyloxy renfermant jusqu' à 8 atomes de carbone ; et portant en position C21 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et un groupe hydroxy ; ledit groupe hydroxy étant également éthérifié par un radical acide hydrocarboné monocarboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou par un radical acide hydrocarboné dicarboxylique choisi parmi les radicaux hémisuccinyle, hémimalonyle, hémiglutaryle, et hémiphtalyle ou par un radical acide minéral oxygéné donnant lieu,de préférence, à un ester sulfate ou phosphate. Dans les éthers distéroïdiques de la présente invention, les positions du reste stéroïdique St' (c'est-à-dire C1', C2', 3' C3' et ainsi de suite) sont marquées avec un exposant "prime", de façon à les distinguer des positions correspondantes de l'autre reste stéroldique St. Sont compris dans les modes de réalisation préférés des compositions de la présente invention, les éthers distéroïdiques de la série androstane-androstane, de la série prégnane-prégnane, de la série androstane-prégnane et de la série oestratrièneprégnane répondant aux formules développées suivantes I à V : où les lignes ondulées indiquent que l'atome d'oxygène lié en position 3- au noyau A et le substituant éventuel en position 16' du second noyau stéroldique, peuvent emprunter une configuration alpha ou bêta ; lez lignes en traits interrompus indiquent la présence éventuelle de doubles liaisons ; R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;R'1 représente un atome d'hydrogène ou atome d'halogène ; R2, représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un atome d'oxygène cétonique ou un atome de chlore, lorsque Rtl représente également un atome de chlore ; R3 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogèneS un groupe méthyle, un atome halogène ou un atome d'oxygène cétonique R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alphahydroxy, un groupe alpha- ou bêta-méthyle ou un radical méthylène; C17 et C17 représentent chacun l'un des groupes suivants :: où A représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant jusqu 8 atomes de carbone, et B représente, dans les composés répondant aux formules I à IV, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone tandis que dans les composés répondant à la formule V? B représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthynyle T représente un atome d'oxygène cétonique ou un groupe (alpha ou bêta) où At représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ;; x et X', et Y et Y' représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un radical acyloxy renfermant jusqu 8 atomes de carbone Z représente l'hydrogène, un groupe alpha- ou bêta-hydroxy libre ou estérifié ou un atome d'halogène. L'atome d'hydrogène en position 5-, lorsqutil est présent, peut présenter une configuration alpha ou bêta, Les positions 13- et 13'- peuvent être éventuellement substituées par un radical éthyle au lieu d'être substituées par un radical méthyle. Dans les composés répondant aux formules I à IV, les noyaux A' et B' présentent, suivant la structure du 3-cétostérode mis en réaction, l'une des structures suivantes Les noyaux A et B des composés répondant aux formules I et III peuvent être saturés ou peuvent comporter une insaturation entre les atomes de carbone en position 1:2 ; 4:5 ; 5:6 ou 5:10, alors que dans les composés répondant aux formules II et IV, la double liaison éventuelle se situe entre les atomes de carbone en position 5:6. Les radicaux acyloxy et acyle présents dans les composés distérordiques de la présente invention sont dérivés, de préférence, d'acides carboxyliques organiques renfermant jusqutà 8 atomes de carbone. En particulier, ces acides peuvent être des acides monocarboxyliques ou dicarboxylioues, saturés ou insaturés, y compris des acides aromatiques, et peuvent contenir une channe aliphatique droite ou ramifiée ou peuvent comprendre un groupe cycloaliphatique, arylaliphatique ou aromatique, également substitué.A titre d'esters typiques, on peut citer l'acétate, le propionate, le butyrate, le valérianate, l'oenanthate, le caproate et leurs isomères, le triméthylacétate, l'aminoacétate, le cyclopentylacétate,le bta-chloropropionate, le cyclopentylpropionate, le benzoate, le p-chloro- ou p-fluoro-benzoate et esters analogues, l'hémimalonate, l'hémisuccinate, l'hémiglutarate et leurs sels avec des bases organiques ou minérales.Les esters d'acides minéraux polybasiques, tels que les sulfates, phosphates et esters analogues sont également d'un intér8t particulier étant donné qu'ils fournissent des esters solubles dans liteau couramment utilisés en thérapeutique à l'aide des s.téroidese Les radicaux aliphatiques ou cycloaliphatiques que contiennent les composés distéroïdiques peuvent être à chaste droite ou ramifiée, saturés ou insaturés et substitués éventuellement par des groupes fonctionnels. A titre représentatif de tels radicaux, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, vinyle, propyle, butyle, amyle, hexyle et leurs isomères, cyclobutyle / cyclopentyle, cyclohexyle, tétra-hydropyranyle et radicaux analo- gues. Les nouveaux éthers distéroldiques de la présente invention manifestent des propriétés hormonales améliorés et/ ou plus puissantes par comparaison avec celles des deux entités stéroldiques. Cela signifie que les propriétés résultantes des nouveaux composés ne sont pas tout simplement la somme des activités des deux restes stéroSdiques individuels, car les composés distéroïdiques manifestent un degré d'activité et une action biologique différents de ce que l'on constate dans un simple mélange des deux stéroïdes constitutifs. En particulier, les éthers distéroidiques répondant à la formule I où les atomes de carbone C17 et C17, présentent tous deux la structure C-O ou (B représentant un atome d'hydrogène ou un radical-alkyle inférieur saturé) sont des agents androanaboliques présentant un rapport anabolique/androgène favorable.En conséquence, on peut utiliser les nouveaux composés de façon avantageuse en tant qu'agents androgènes ou anaboliques sous forme de préparations pharmaceutiques connues en vue d'une utilisation orale ou paren orale, A titre de dérivés typiques de cette classe de composés, on peut citer : la 3bêta-(17'bêta-propionoxyoestra-3', 5'-dièn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-17-one ; le 3bêta-(17'-bêtapropionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5alpha-androst-1-èn-17bêta ot acétate ; et le 3bêta-(17'bêta-propionoxyoestra-3',5'-dièn- 3'-yloxy)-5alpha-androstan-17bêta-ol lesquels composés manifestent une importante activité androgène et myogène et sont particulièrement puissants lorsqu'on les administre par voie orale. Les éthers distéroldiques répondant à la formule I où l'atome de carbone C17 présente la structure ci-dessus et l'atome de carbone C17p présente la structure (B représentant un radical alcényle ou alcynyle inférieur, c'està-dire 17'alpha-vinyle, allyle, allényle, éthynyle, propynyle et radicaux analogues) sont dotés d'activités androanaboliques et progestatives et par conséquent sont utiles en tant qu'agents progestiniques pour le traitement de troubles biologiques chez l'animal femelle et chez la femme, de la même manière que les progestines connues telles que par exemple la progestérone, l'éthistérone, la noréthindrone et composés analogues. En conséquence, ils sont dotés de propriétés se rapportant habituellement à une activité progestinique, c'est-à-dire, ils exercent une influence sur la physiologie de la reproduction et manifestent une activité anticonceptionnelle. A titre représentatif de cette classe de composés on peut citer : la 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17-one ; le 3beta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'- yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17bêta-ol la 3alpha-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-a',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-17-one ; la 3alpha-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3e,5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-17-one ; le 3bêta-(17'bêta-hydroxy19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17bêta-ol. L'effet progestatif de la classe de compost ci-dessus est fortement potentialisé lorsqu'un groupe 17alphaalcényle ou alcynyle est également présent en position C17' comme par exemple dans : le 3bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20' yn-3'-yloxy)-1 9-nor-l7alpha-prégn-5-èn-20-yn I7bta-oi ; et le 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'yn-3'-yloxy)-19-nor-17alpha-prégn-5-èn-20-yn-17bêta-ol acétate. Ces composés sont des agents antifécondants, puissants, actifs par administration orale ou parentérale et peuvent être utilisés avantageusement pour le contrôle et la lutte contre la reproduction chez les animaux, Les éthers distéroldiques de formule II où les atomes d'hydrogène en positions 5 et 51 présentent la configuration bêta et les substituants X, Xt, Y et Y' sont tous des atomes d'hydrogène, manifestent une activité déprimante du système nerveux central. Ces composés sont utiles en tant qu'agents sédatifs, hypnotiques ou anesthésiques. Les éthers distéroïdiques répondant à la formule II dont les atomes d'hydrogène en positions 5 et 5'- présentent la configuration alpha et dont Y et Y' représentent des atomes d'hydrogène, sont dotés d'activité progestative et sont efficaces pour le maintien de la gravidité chez les animaux expérimentaux. Les éthers distéroïdiques répondant à la formule II dans lesquels Y et Y1 sont autres que des atomes dthydro gène sont dotés de propriétés minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes et anti-inflammatoires et peuvent Btre utilisés pour les traitements anti-inflammatoires chez les animaux et les humains de la même manière que les corticoides connus. Ainsi, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules, ou localement sous forme de crèmes, lotions ou de suspensions ophtalmiques. Les composés distérosdiques répondant aux formules III et IV peuvent manifester une activité andro-anabolique-progestinique ou une activité antifécondante et contraceptive ou une activité cortico-anabolique suivant la nature des constituants stéroidiques. Ainsi, lorsque Y, Y' représentent l'hydro gène et que X ou Xl représente un groupe hydroxy ou acyloxy et les atomes de carbone C17 ou C17, présentent la structure. où B représente lthydrogène ou un groupe alkyle inférieur saturé, les composés manifestent une activité progestative associée à une action anabolique souhaitée. Dans ces composés, il est intéressant de noter que la partie progestinique agit en tant qu'agent antiandrogène et améliore ainsi le rapport anabolique/androgène de la molécule distérosdique résultante. On peut utiliser ces composés utilement en thérapeutique dans toutes les maladies dans lesquelles on note une insuffisance de progestérone et pour lesquelles on prescrit également des hormones anaboliques. L'activité progestative de la classe de composés ci-dessus est potentialisée, en particulier, dans les composés distéroSdiques répondant à la formule III ou IV dans lesquelles le substituant B sur l'atome de carbone en position C17 (ou C17,) est un radical alcényle ou alcynyle inférieur, en particulier, un radical éthynyle ou propynyle. Ces composés sont des agents progestiniques extrêmement efficaces, dotés d'une activité contraceptive et conviennent à 1 l'administration orale ou parentérale.A titre représentatif de cette classe de composés on peut citer : 3ss -(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- yloxy)-17&alpha;-hydroxyprègn-5-èn-20-one acétate ; 3ss -(17'ss- acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- yloxy)-prégn-5-èn-20-one ; 3ss -(17'ss -acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- yloxy)-prégn-5-èn-20-ol hémisuccinate ; 3ss -(17'ss -oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha; -prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- yloxy)-prégn-5-èn-20-one ; 3ss -(17'ss -oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3' yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol ; 3ss -(17'ss- oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol hémisuccinate ; 3ss -(17'ss -hydroxy-21'-méthylène-19'nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-3'- yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol 20-hémisuccinate ; 3ss -(17'ss -hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-3'- yloxy)-prégn-5-èn-20&alpha;-ol hémisuccinate. Lorsque les substituants Y et Y' dans les formules III et IV sont des groupes hydroxy libres ou estérifiés, les composés obtenus manifestent une activité corticoïde améliorée avec une diminution des effets secondaires, tels que des effets cataboliques et adrénolytiques réduits. Ces modifications positives sont dues à la présence du reste androanabolique dans la molécule distéroIdique. Les composés de ce type sont particulièrement intéressants en tant qu'agents thérapeutiques et peuvent être utilisés utilement dans toutes les maladies où une thérapeutique corticoïde est nécessaire.En particulier, on a constaté que ces composés, tels que la 3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'al- pha-hydroxy-21'-hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn3'-yloxy)-androst-5-èn-17-one, étaient des agents anti-inflammatoires de valeur, convenant à l'administration orale. Les éthers distéroïdiques répondant à la formule V peuvent manifester une activité oestro-progestinique (lorsque Y' représente l'hydrogène) ou une activité oestro-corticolde (lorsque Y' représente un atome autre que l'hydrogène), suivant la nature et les propriétés biologiques du reste stéroldique St'. Les composés comprenant une partie corticale présentent un intéret particulier car on a constaté qu'ils sont dotés d'une activité antiinflammatoire puissante et outil est possible de les utiliser avantageusement pour le traitement d'états inflammatoires de la même manière que les corticoides connus. Le procédé suivant lequel on prépare les nouveaux éthers distéroïdiques de l'invention-consiste à soumettre, sous des conditions convenables, un 51 -hydrozXy stéroïde de la série de l'androstane, du cholestane, de l'oestrane ou du prègnane, ainsi que leurs dérivés 18-homo et 19-nor, à une transéthérification par un dérivé activé d'un 3-cétostéroide de la série de l'androstane ou du prégnane, et de dérivés 18-homo et 19-nor de ceux-ci. On effectue la réaction dans des conditions anhydres, dans un solvant organique et en présence d'un catalyseur acide, à des températures comprises entre 500C et 2000 C, de préférence à une température supérieure à 700C. Cn peut utiliser le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'iso-octane en tant que solvants et on utilise de préférence, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique,le p-tcluènesSlfonate de pyridine ou le chlorhydrate de pyridine, en tent que catalyseurs acides. On utilise le terme S'dérivé activé d'un 3-cétostéroïde" dans le présent mémoire pour désigner les dérivés typiques et bien connus du type énol ou acétal tels que les éthers énoliques, esters énoliques, hémiacétals ou acétals de la fonction 3-cétonique, de préférence les éthers alkyl énoliques ou diaikyl acétals dudit 3-cétostéroide. Lorsque le 3t C -hydroxy stéroïde mis en réaction et/ ou l'éther énolique ou acétal de départ du 3-cétostérolde contient des groupes hydroxy libres, en particulier aux positions 17bêtaet 21-, il est préférable de protéger ces groupes hydroxy réactifs sous forme d'esters avant de soumettre le stéroSde à une transéthérification. On soumet ensuite l'éther distéroidique ainsi obtenu si on le désire, à une réaction ultérieure d'hydrolyse de façon à transformer, partiellement ou entièrement, les groupes ester en groupes hydroxy libres. Le procédé de la présente invention concerne également une réduction éventuelle du groupe cétonique, lorsque celui-cL est présent aux positions 11 (t1') ou 20 (20'), en groupes hydroxy correspondants. On peut soumettre les groupes hydroxy susceptibles autre acylés, dans les éthers distéroïdiques, lorsque cela est necessaire, aux réactions habituelles d'estérification en vue d'obtenir les composés estérifiés recherchés. La structure des noyaux A' et B' dans le dérivé dis téroidique de la présente invention varie suivant la structure du produit des départ à base de 3-cétostéroTde énolisé ou acétalisé. Le tableau suivant résume ces données.: Composé Produits de départ à Structures des no 3-cétonique base d'éther énolique yaux A' et B' dans d'origine ou d'acétal le composé distéroï- dique 3-céto-5alpha éther énolique ou acétal a) #2-ène-5alpha stéroïde du 3-céto-5alpha stéroïde 3-céto-5bêta éther énolique ou acétal b)#3-ène, 5bêta stéroïde du 3-céto-5bêta-stéroïde # 4-3-céto éther énolique du #4-3- c)#3,5-diène stéroïde cétostéroïde # 1,4-3-céto- éther énolique du # 1,4- d) #1,3,5-triène stéroïde ou 1 3-cétostéroïde ou du 1alphaalpha-alcoxy alcoxy- #4 -3-cétost@roïde #4-3-cétosté- ronde Les produits de départ préférés à base d'éthers alkyl énoliques comprennent ceux contenant 1 à 7 atomes de carbone, et de préférence les éthers méthyl-, éthyl-, propyl-, butylénoliques et leurs isomères.De plus,.on peut également utiliser un éther cycloalkylénolique renfermant:5 ou 6 atomes de carbone ou un éther allylénolique, lorsqu'ils sônt disponibles. En tant qu'acétal, on utilise, de préférence, le.diméthyl- ou diéthylacétal. Préparation des produits de départ à base de 3-cétostéroïdes énolisés ou acétalisés a) et b) On peut facilement préparer les acétals des 3-cétones saturées (5alpha ou 5-bêta) par action simultanée d'un orthoformiate d'alkyle et de l'alcool correspondant sur la 3-cétone suivant le procédé de Serini et zester (Ber.71, 1766, 1938). On peut également obtenir les éthers énoliques de 3-cétostéroldes saturés (5alpha ou 5bêta) en faisant réagir le 3-cétostéroïde avec le méthanol en présence d'un catalyseur acide, suivant le procédé de M. Janot et Coll. (Bull. Branc. 2109, 1961) ou le procédé de J. Slomp et coll. (J.A.C.S. IZI, 1216, 1955). En soumettant un dialkylacétal de la 3-cétone saturée à la pyrolyse dans des conditions analogues à celles décrites par R.H. Inhoffen et Coll. (Ann. 568, 52, 1950), on obtient l'éther énolique correspondant. Celui-ci présente la structure: a) #2-ène-5alpha, lorsque le 3-cétostéroïde appartient à la série 5alpha, ou la structure b)#3-ène-5bêta lorsque le composé 3-cétonique appartient à la série 5bêta. On peut obtenir les éthers énoliques des 3-céto-5 alpha-stéroïdes présentant la structure #2-ène, suivant le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis n 3 118 917, par hydrogénation catalytique de la double liaison en position 5- à partir des éthers énoliques correspondants de #4-3-cétones analogues (c'est-à-dire les éthers de 3-hydroxy-3,5-diène stéroïdes) qui est suivie de la migration spontanée de la double liaison restante depuis la position 3t4 à la position 2:3. On peut obtenir les éthers énoliques des 3-céto-5 alpha-stéroïdes présentant la structure #3-ène, suivant le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis n 3 264 329, par hydrogénation catalytique des éthers énoliques correspondants des #4-3-cétostéroïdes en présence d'une quantité catalytique dtune substance basique. On On peut facilement préparer les éthers énoliques des A4 -3-cétones en soumettant le#4 -3-cétostérolde souhaité à l'éthérification énolique à l'aide d'un orthoformiate d'alkyle ou d'un alcool, suivant les procédés bien connus dans l'art. Lorsqu'on utilise en tant que matière mise en réaction dans le procédé de la présente invention, ùn éther énolique d'une # 4 -3-cétone renfermant un radical alkyle supérieur aux radicauxméthyle ou éthyle, on peut appliquer le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis n 3 019 241 à la préparation de ces matiè- res mises en réaction Ce procédé consiste à soumettre l'éther méthyl-ou éthylénolique à la trans(énol)-éthérification par traitement à l'aide d'un alcool supérieur. d) On peut obtenir les éthers 3-énoliques des 3-cétostéroïdes par éthérification énolique d'un 3-céto #1,5-prégna- diène par l'orthoformiate d'éthyle et un alcool en présence d'un catalyseur acide fort comme le décrit le brevet des Etats-Unis n 3 068 253. Au lieu des éthers 3-énoliques des 3-céto-#1,4 stéroïdes, on peut utiliser pour la préparation des composés dis térordiques présentant-une structure #1,3,5-triènique, les éthers alkylénoliques corresponds des 1alpha-alcoxy-iS4-3-cétones (ou 1 alpha, 3-dialcoxy-#3,5-diènes). On peut ubtenir ces composés en soumettant les #1,4-3-céto-stéroïdes à l'action simultanée d'un orthoformiate d'alkyle et de l'alcool correspondant dans des conditions anhydres à une température inférIeure à 600C0, en présent ce d'un catalyseur acide convenable. Le procédé de préparation des 1alpha,3-dialcoxy- #3,5-diènestéroïdes de la série du prégnane est décrit dans le brevet des Etats-Unis n 3 506 650. On peut également appliquer ce procédé à la préparation des 1alpha,3-dialcoxy-#3,5-diène- stéroïdes correspondants de la série de l'androstane et de leurs dérivés 19-nor ou 18-homo. La préparation de composés distéroïdiques représentatifs de -la présente invention est décrite d'une façon plus détaillée dans les Exemples suivants lesquels sont donnés à titre illustratif et non pas limitatif de l'invention. Afin de faciliter la description de la préparation chimique des éthers distéroldiques, les stéroïdes de départ mis en réaction sont indiqués dans deux Tableaux séparés A et B etsont marqués d'un chiffre croissant suivant la lettre A ou B.-- Le tableau A comprend les 3-hydroxy stéroïdes alors que dans; le Tableau B sont énumérés les 3-cétostéroïdes énolisés ou acétal ses. TABLEAU A A1 3ss-hydroxy-androst-5-èn-17-one A2 Oestra-1,3,5(10)-triène-3,17ss-diol 17-propionate A3 3ss,17 -dihydroxyprégn-5-èn-20-one 17-acétate A4 19-nor-17&alpha;-prégn-5-èn-20-yne-3ss,17ss-diol 17-oénanthate A5 5&alpha;-androst-1-ene-3ss,17ss-diol 17-acétate A6 3ss-hydroxy-5&alpha;-androstan-17-one A7 3ss -hydroxyprégn-5-èn-20-one A8 19-nor-17&alpha;-prégn-5-èn-20-yne-3ss, ,17ss -diol 17-acétate A9 3-hydroxyoestra-1,3,5(10)-trièn-17-one A10 17&alpha;-éthynyloestra-1,3,5(10)-triène-3,17ss-diol 17-acéta te A11 3&alpha; -hydroxy-5ss-prégnan-20-one A12 3c -hydroxy-5&alpha; -androstan-17-one A13 3&alpha;; -hydroxy-5ss-androstan-17-one A14 cholest-5-èn-3ss-ol A15 méthyl 3&alpha; -hydroxy-12&alpha;-acétoxy-5ss-colan-24-cate A16 5&alpha;-androstane-3&alpha;,17ss-diol 17-acétate A17 prégn-5-ène-3ss,20ss-diol 20-acétate A18 3ss-hydroxyandrost-4-ène-6,17-dione A19 Prégn-5-ène-3ss,20&alpha;-diol 20-acétate A20 3&alpha;-hydroxy-5&alpha;-prégnan-20-one A21 3ss,21-dihydroxyprégn-5-èn-20-one 21-acétate A22 Oestra-1,3,5(10)-triène-3,17ss -diol 17-acétate A23 Oestr-5(10)-ène-3&alpha;,17ss -diol .17-acétate A24 3ss,17&alpha;-dihydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one 17-acétate A25 3ss,17&alpha;-dihydroxy-6-chloroprégn-5-èn-20-one 17-acétate A26 3ss,17&alpha;;-dihydroxy-19-norprégn-5-èn-20-one 17-acétate A27 3ss-hydroxy-19-norprégn-5-èn-20-one A28 oestra-1,3,5(10)-triène-3,17&alpha;-diol 17-acétate A29 5ss-prégnane-3&alpha;,20&alpha;-diol 20-acétate A30 6&alpha;-fluoro-5&alpha;-androstane-3ss,17ss-diol 17-acétate A31 6&alpha;-chloro-5&alpha;-androstane-3ss,17ss-diol 17-acétate A32 oestra-1,3,5(10)-triène-3,16&alpha;,17ss-triol 16,17-diacéta te A33 oestra-1,3,5(10)-triène-3,16ss,17ss-triol 16,17-diacé tate A34 oestra-1,3,5(10)-triène-3,16&alpha;,17&alpha;-triol 16,17-diacétate A35 oestra-1,3,5(10)-trièn-3,16&alpha;,17ss-triol 16,17-dipropio nate TABLEAU B B1 3,3-diméthoxy-5&alpha;;-androstan-17ss-ol propionate B2 3-éthoxy-19-nor-17&alpha;-prégna-3,5-dièn-20-yn-17 ss-ol acé tutie B3 3-éthoxy-17&alpha;-hydroxyprégna-3,5-dièn-20-one acétate B4 3-méthoxy-19-nor-17&alpha;-prégna-3,5-dièn-20-yn-17 ss-ol énanthate B5 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17ss -ol protionate B6 3-éthoxy-19-nor-17&alpha;-prégna-3,5-dièn-20-yn-17ss-ol cyclopentane carboxylate B7 1&alpha; ,3-diméthoxy-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-3,5-diène-11, 20- dione 21-acétate B8 3,3-diméthoxy-5ss-prégnan-20-one B9 3-éthoxy-19-nor-prégna-3,5-dièn-20-one B10 3-éthoxy-6-chloro-17&alpha;;-hydroxy-prégna-3,5-dièn-20-one acétate B11 3-éthoxy-19-nor-17&alpha;-prégna 3,5-dièn-20-yn-17ss-ol ben zoate B12 3-éthoxy-13-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-3,5-dièn-17ss-ol acétate B13 3-méthoxy-21-méthylène-19-nor-17&alpha;-prégna-3,5-dièn 17ss-ol acétate B14 3-éthoxy-17&alpha;-méthyloestra-3,5-dièn-17ss-ol acétate B15 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17-one B16 3-méthoxy-9&alpha;-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthylpré- gna-1,3,5-triène-11,20-dione 21-acétate B17 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17ss -ol acétate B18 3,3-diméthoxy-21-hydroxy-5ss-prégnan-20-one acétate B19 3-éthoxy-21-hydroxy-5&alpha;-prégn-2-èn-20-one acétate B20 1&alpha;,3-diméthoxy-17&alpha;;,21-dihydroxyprégna-3,5-diène-11, 20-dione 17,21-diacétate B21 3,3-diméthoxy-5ss-androstan-17ss-ol propionate B22 3-éthoxy-17&alpha;-méthylandrosta-3,5-diène, 17ss-ol acétate B23 3,3-diméthoxy-5&alpha;-prégnan-20-one B24 3-éthoxy-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-3,5-dièn-11,20-dione 21-acétate B25 3-méthoxy-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-1,3,5-triène-11,20- dione 21-acétate B26 3-méthoxy-9&alpha;,11ss-dichloro-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-1, 3,5-trièn-20-one 21-acétate B27 3-méthoxy-9&alpha;,11ss-dichloro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;- méthyl-prégna-1,3,5-trièn-20-one 21-acétate B28 3-méthoxy-9&alpha;,11ss-dichloro-17&alpha;;,21-dihydroxy-16ss-mé- thyl-prégna-1,3,5-trièn-20-one 21-acétate B29 3-méthoxy-9&alpha;-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthylpré- gna-1,3,5-triène-11,20-dione 21-acétate B30 3-méthoxy-9&alpha;-fluoro-17,21-dihydroxy-16-méthylènepré- gna-1,3,5-triène-11,20-dione 21-acétate B31 3-méthoxy-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-1, 3,5-triène-11,20-dione 21-acétate B32 3-éthoxy-17&alpha;,hydroxy-6-méthylprégna-3,5-dièn-20-one acétate B33 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17-one B34 3-éthoxy-21-hydroxyprégna-3,5-dièn-20-one acétate B35 3-méthoxy-6-fluoro-21-hydroxy-16&alpha;-méthylprégna-1,3,5- triène-1 1,20-dione 21-acétate B36 3-éthoxy-6-fluoro-19-nor-17&alpha;;-prégna-3,5-dièn-20-yn 17ss-ol acétate B37 3-méthoxy-6&alpha;9&alpha;-difluoro-17&alpha;-hydroxyprégna-1,3,5-triène- 11,20-dione 17-propionate EXEMPLE i 3alpha-(17'-bêta-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5bêta-andros tan-17-one On distille une solution de 5g de 3alpha-hydroxy-5bêta-androstan-17-one (A13) et de 5g de 3-éthoxyoestra-3,5-dièn-17bêta-ol (B5) propionate dans 3000 ml de benzène anhydre contenant 100 m de tosylate de pyridine, pendant 90 minutes jusqu'à ce que le volume de la solution soit réduit à 200-300 ml.Après addition de quelques gouttes de pyridine, on sépare le solvant sous vide et reprend. le résidu dans le méthanol, le cristallise, ce qui donne 4ss72g de 3a1- pha-(17'bêta-propionoxy-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5bêta-andros tan-17-one > dont le point de fusion est de 206-209 C. Une cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol permet d'obtenir un échantillon analytique dont le point de fusion est de 210-212 C [ &alpha; ]25 D = - 3 (c = 1, dioxanne). EXEMPLE 2 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'. yloxy)-prégn-5-èn-20-one On ajoute 5g de 3bêta-hydroxyprégn-5-èn-20-one (A7) et 5,5g de a-éthoxy-l9-nor-l7alpha-prégna-),5-dièn-20-yn-l7b8ta-ol acétate à à lOOce de diméthylformamide renfermant 125 mg de tosylate de pyridine. On fait barboter un courant d'azote lent dans le mélange que l'on chauffe à l750-C pendant 60 minutes. Après addition de quelques gouttes de pyridine, on sèche le résidu sous vide et le reprend dans le méthanol après quoi il cristallise en.donnant 4g de 3bêta-(17'-bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-pré- gna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one dont le point de fusion est de 225 - 228 C. La cristallisation-dans le chlorure de methylène-méthanol, donne un échantillon analytique dont le point de fusion est de 232-234 C. E a j 25 D = - 1320 (c=l, dioxanne) Ce composé présente une inhibition ovarienne et une activité antiutérotrophique. C'est un agent progestinique actif par voie orale deux fois plus puissant que le stéroïde d'.origine à l'épreuve Clauberg. EXEMPLE 3 3-(17'bêta-acétoxy-19'nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy) -oestra-1,3,5(10)-trièn-17-one On distille une solution de 7g d'oestrone (Ao) et 7g de 3-éthoxy-19-nor-17alpha-prégna3,5-dièn-20-yn-17bêta-ol acétate (32) dans 5000 cc de benzène anhydre renfermant 200 mg d'acide p-toluènesultonique pendant 150 minutes jusqu'à ce que le volume de la solution ait été réduit à 400-500 cc. Après addition de quelques gouttes de pyridine, on sépare le solvant sous vide et traite le résidu par chromatographie sur alumine neutre.La cristallisation dans le méthanol des rractions éluées par le benzène-hexane (8:2) permet d'obtenir 2,24g de 3-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'- dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-l,A,5(10)-trièn-17-one de pureté analytique, dont le point de rusion est de 260-265 C [ &alpha; j 25 D = -73,2 (c=l, dioxanne). Suivant le procédé des exemples l à 3, on prépare les éthers distéroTdiques suivants (Tableau l). TABLEAU I Préparé à Ex.N Ether distéroïdique Point de Fusion C partir de 4 3ss-(17'&alpha;-acétoxy-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-17&alpha;- 264-268 avec ra- A3 + B3 hydroxyprégn-5-en-20-one acétate mollissement à 255 C 5 3ss-(17'ss-oenanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'- verre [&alpha;]25 D = A4 + B4 yn-3'-yloxy)-19-nor-17&alpha;-prégn-5-èn-20-yn-17ss-ol oénanthate -106 (c=1, dioxanne) 6 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- 232-235 avec ra- A3 = B2 yloxy)-17&alpha;-hydroxyprégn-5-èn-one acétate mollissement à 220 C 7 3ss-(17'ss-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5&alpha;-an182 - 185 A5 + B5 drost-1-èn-17ss-ol acétate 8 3ss-(17'ss-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5&alpha;-an196 - 198 A6 + A5 drostan-17-one 9 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn163 - 165 A8 + B2 3'-yloxy)-19-nor-17&alpha;;-pregn-5-èn-20-yn-17ss-ol acétate 10 3ss-(17'-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-17&alpha;-hydor150 - 153 A3 + B5 xyprégn-5-èn-20-one acétate 11 3&alpha;-(11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxyprégna-1',3', 216 - 218 A16 + B7 5'-trièn-3'-yloxy)-5&alpha;-androstan-17ss-ol acétate 12 3&alpha;-(17'ss-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5&alpha;-an- 223 - 225 A12 + B5 drostan-17-one 13 3&alpha;-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'- 239 - 241 A12 + B2 yn-3'-yloxy)-5&alpha;-androstan-17-one TABLEAU I (suite) Ex.N Ether distéroïdique Point de fusion Préparé à C partir de 14 3&alpha;-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'- 223 - 225 A12 + B5 yn-3'-yloxy)-5ss-androstan-17-one 15 3ss-(20'-oxo-19'-norprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn- 220-223 C avec A7 + B9 5-èn-20-one ramollissement à 215 16 3ss-(17'ss-oenanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'- 159-161 A7 + B4 yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one 17 3ss-(6'-chloro-17'&alpha;-acétoxy-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'- 252-254 A7 + B10 yloxy)-prégn-5-èn-20-one 18 3ss-(17'ss-benzoyloxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20-yn 243-246 avec A7 + B11 3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one ramollissement à 235 19 méthyl-3&alpha;-(17'ss-acétoxy-19'nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 203-205 avec A15 + B2 20'-yn-3'-yloxy)-12&alpha;-acétoxy-5ss-cholan-24-oate ramollissement à 198 20 3ss-(17'ss-acétoxy-13'-éthyl 17'&alpha;;-éthinylgona-3',5-dièn-3'- 188 - 190 A7 + B12 yloxy)-prégna-5-èn-20-one 21 3ss-(17'ss-acétoxy-21'-méthylène-19'-nor-17'-prégna-3',5'- 180 - 183 avec A7 + B13 dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one ramollissement à 175 22 3ss-(17'&alpha;-acétoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3',5'-dièn-3'- 209 - 211 A7 + B32 yloxy)-prégn-5-èn-20-one 23 3ss-(17'ss-acétoxy-17'&alpha;-méthyloestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)- 238 - 240 avec A17 + B14 prégn-5-èn-20ss-ol acétate ramollissement à 233 TABLEAU I (suite) Ex.N Ether distéroïdique Point de fusion Préparé à C partir de 24 3 ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;;-hydroxy-21'- 246 - 250 avec A1 + B16 ramollissement acétoxy-16'ss-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)à 195 androst-5-èn-17-one 25 3ss-(17'-acétoxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst- 188 - 191 A18 + B17 4-ène-6,17-dione 26 3ss-(17'-oxoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20&alpha;268 - 270 A19 + B15 ol acétate 27 3ss-(17'ss-acétoxy-21'-méthylène-19'-nor-17'&alpha;-prégna- 167 - 170 avec A19 + B13 ramollissement 3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20&alpha;-ol acétate à 160 28 3ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acé- 225 - 230 avec A21 + B16 ramollissement toxy-16'ss-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-21à 220 hydroxyprégn-5-èn-20-one 21-acétate 29 3&alpha;-(9&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acé- 215-220 avec A13 + B16 ramollissement toxy-16'ss-méthylprégna-1',3',5'-trien-3'-yloxy)-5ssà 150 androstan-17-one 30 3ss-(17'ss-propionoxy-5'&alpha;;-androst-2'-èn-3'-yloxy)-an- 196 - 202 A1 + B1 drost-5-èn-17-one 31 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'- 174 - 178 A1 + B2 yn-3'-yloxy)-androst-5-en-17-one TABLEAU I (suite) Préparé à Ex.N Ether distéroïdique Point de fusion C partir de 32 3&alpha;-(20'-oxo-5ss-prégn-3'-èn-3'-yloxy)-5ss-prégnan- 227 - 230 A11 + B8 20-one 33 3ss-(17'ss-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-androst- 223 - 225 A1 + B5 5-èn-17-one 34 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn- 146 - 149 A14 + B2 3'-yloxy)-cholest-5-ène 35 3ss-(17'-oxoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol 220 - 222 A17 + B15 avec ramollissement acétate à 215 36 3&alpha;-(20'-oxo-21'-acétoxy-5'ss-prégn-3'-èn-yloxy)-5ss166 - 169 avec A11 + B18 prégnan-20-one ramollissement à 164 37 3&alpha;-(20'-oxo-21'-acétoxy-5'&alpha;-prégn-2'-èn-3'-yloxy)-5&alpha; ;220 - 223 A20 + B19 prégnan-20-one 38 3-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn 144 - 146 A2 + B2 3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol propionate 39 3-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dien-20'yn- 179 - 182 A10 + B2 3'-yloxy)-17&alpha;-éthinyloestra-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol acétate TABLEAU I (fin) Préparé à Ex.N Ether distéroïdique Point de fusion C partir de 40 3ss-(17'ss-acétoxy-17'&alpha;-méthylandrosta-3',5'-dièn-3'- 225 - 230 A1 + B22 yloxy)-androst-5-èn-17-one 41 3ss-(9'&alpha;,11'ss-dichloro-17'&alpha;-hydroxy-20'-oxo-21'244 - 249 A1 + P26 acétoxyprégna-1',3'-5'-trièn-3'-yloxy)-androst-5-èn17-one 42 3ss-(9&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acé- 261 - 266 A19 + B29 toxy-16'&alpha;-méthyl-prégna-1',3',5'-trien-3'-yloxy)prégn-5-èn-20&alpha;-ol acétate 43 3ss-(6'&alpha;,9&alpha;-difluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-propionoxy- 252 - 258 A17 + B37 prégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-pregn-5-èn-20ss-ol acétate Les composés décrits dans les exemples ci-dessus manifes- tent des propriétés biologiques intéressantes.En particulier, le 3bêta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxo-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-17al pha-hydroxyprégn-5-èn-20-one acétate (Ex. 4) est un agent progestinique actif par voie orale, plus puissant que la 17alpha-acétoxyprogestérone. La 3beta-(17'alpha-acétoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3', 5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one (Ex. 22) manifeste une active té progestinique de longue durée et un pouvoir élevé de stimulation de 1'endomètre. Le 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'- -dièn-20'-yn-3'-yloxy)-17alpha-hydroxyprégn-5-èn-20-one acétate (Ex. 6) est également un agent progestinique doté de,deux fois l'activité de l'acétate de noréthindrone. Il manifeste également des activités antigonadotrophiques et stimulantes. D'autres agents progestiniques intéressants plus actifs que l'acétate de noréffinflrone et utiles en raison de leurs effets contraceptifs et antéfécondants sont les suivants le 3bêta-(16'beta-énanthoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3'- 5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-prégn-5-èn-20-one (Ex. 16)doté, en outre, d'un effet de longue durée;; La 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'dièn-20'-yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17-one (Ex. 31), active par voie orale ét deux fois plus puissante que le stéroide-mère à l'épreuve Clauberg La 3alpha-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3', 5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-17-one (Ex.13), et la 3alpha-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn3'-yloxy)-5bêta-androstan-17-one (Ex. 14) dotées d'une activité puissante antiutérotrophique ; et le 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'- dièn-20'-yn-3'-yloxy)-19-nor-17alpha-prégna-5-èn-20-yn-17bêta-ol acétate (Ex.9). Ce composé est particulièrement actif par voie orale et présente une forte inhibition ovarienne ainsi qu'une activité puissante antigonadotrophique. lies composés suivants sont particulièrement intéressants en raison de leurs propriétés androgènes et myogènes Le 3beta-(17'-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-17 alpha-hydroxsDrégn-5-èn-20-one acétate (Ex. 10) et la 3bêta-(17'bêta-propionoxyoestra-3',5'-dien-3'-yloxy) -5alpha-androstan-17-one (Ex.8) laquelle est plus active que le propionate de 19-nortestostérone en tant qu'agent myogène oral. Le composé, 3alpha-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-5alpha-androstan-17-one (Ex. 13) manifeste un effet anabolique oral outre son activité progestini- que. De plus, le 3-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha- prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5-(10)-trièn-17bêta ol propionate (Ex.38) manifeste une activité contraceptive-stéri lisante beaucoup plus puissante que celle de l'oénanthate de no réthindrone, qui se manifeste encore chez des souris femelles adultes 6 mois après une injection unique, et Le 3-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna 3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-17alpha-éthinyloestra-1,3,5(10)-trièn 17bêta-ol acétate (Ex. 39) est particulièrement puissant en tant qu'agent contraceptif et manifeste un effet de longue durée lors de son administration par voie orale0 EXEMPLE 44 3bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn 3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one On ajoute 485 cc d'une solution d'hydroxyde de potassium méthanolique à 5% à une solution de 11,7 g de 3bEta- (17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3' yloxy) -prégn-5-èn-20-one (préparée suivant la description de l'Exemple 2) dans 730 cc de chlorure de méthylène et 230 cc de méthanol.On chauffe le mélange au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 6 heures, après quoi on concentre la solution sous vide, dilue avec de l'eau et filtre le précipit.éO Une cris tallisation dans le chlorure de méthylène-méthanol donne 8,79 g de 3bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20' yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one d'une pureté analytique, avec un point de fusion de 270-273 C [&alpha;]25 D = - 142 (c=l, dioxanne). Suivant le mode opératoire ci-dessus, on prépa re les composés distéroïdiques suivants. Ex.45 3ss-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;-pregna-3',5'- dièn-20'-yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17ss-ol (F = 252 - 254 C) à partir de ............... l'Exemple 60 Ex.46 Sel potassique de l'acide 3&alpha;-17'ss-hydroxy- 19'-nof-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3' yloxy)-12&alpha;-hydroxy-5ss-cholan-24-oïque (F = 234-238 C avec ramollissement à 220 ) à partir du composé de....... l'Exemple 19 Ex.47 3ss-(17'ss-hydroxy-13'ss-éthyl-17'&alpha;-éthinyl- gona-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégna-5-èn-20-one (F = 254-257 C avec ramollissement à 247 C) à partir du composé de ...... l'Exemple 20 Ex.48 3ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor 17'&alpha; prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5- èn-20-one (F = 231-233 C avec ramollissement à 226 C) à partir du composé de ...... l'Exemple 21 Ex.49 3ss-(17'ss-hydroxy-17'&alpha;-méthyloestra-3',5'- dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol (F = 190 - 195 C avec ramollissement à 165 C) à partir du composé de ....... l'Exemple 23 Ex. 50 3ss-(17'-oxoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn 5-èn-20ss-ol (F = 246-248 C avec ramollissement à 240 C) à partir du composé de ...... l'Exemple 35 Ex.51 3 ss-(17'ss -hydroxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3'- 5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-19-nor-17&alpha;-prégn- 5-èn-20-yn-17ss-ol (F = 201-205 C) à partir du composé de ...... l'Exemple 9 Ex.52 3 (ss-17'-oxoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn 5-èn-20&alpha; ;-ol (F = 218-220 C) à partir du composé de ..... l'Exemple 26 Ex.53 3ss-(17'ss -hydroxy-21'-méthylène-19'-nor 17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5 èn-20&alpha;-ol (F = 225-230 C avec ramollissement à 140 C) à partir du composé de ... l'Exemple 27 Le 3bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17bêta-ol(Ex.45) manifeste une activité antiutérotrophique supérieure à celle de l'acétate de noréthindrone et son activité sur l'endomètre telle que mesurée à l'épreuve Clauberg est des fois plu puissante que celle de l'acétate de noréthindrone. le composé manifeste également une activité antigonatrophique très élevée lorsqu'on l'administre par voie orale à des rats para biotiques. La 3bêta-(17'bêta-hydroxy-19'nor-17'alpha-prégna-3',5-dièn20'-yn-3'yloxy)-prégn-5-èn-20-one (Ex. 44) et la 3bêta-(17'bêtahydroxy-13'bêta-éthyl-17'alpha-éthinylgona-3',5'-dièn-3'-yloxy)prégna-5-èn-20-one (Ex. 47) manifestent une activité significative sur l'endomètre telle que mesurée à l'épreuve Clauberg. Le abêta-(17'b8ta-hydroxy-l9'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-19-nor-17alpha-prégn-5-én-20-yn-17bêta-ol (Ex.51) est doté d'une importante activité contraceptive, tell-e que déterminée à la suite d'expériences effectuées comportant l'administra- tion hebdomadaire de ce composé à des rats femelles mis en cage avec desmâles. EXEMPLE 54 3bêta-(9'alpha-fluoro-11', 20'-dioxo-17'alpha,21'dihydroxy-16'bêta méthylprégria-i' '3' '5' -trièn-3-yloxy)-androst-5-èn-17-one On dissout 1,86g de3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17' alpha-hydroxy-21'-acétoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3' yloxy)-androst-5-èn-l7-one( préparée suivant la description de l'ex- empie 24) dans 90 ml de tétrahydrofuranne et 90 mi de méthanol, sous azote, et on traite par 1,86 ml d'une solution méthanolique 1M de méthyle de sodium. Après agitation à la température ambiante pendant 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans l'eau après quoi on filtre.Une cri-stallisa- tion dans le chlorure de méthylène-méthanol donne l,2lig de cristaux de 3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha, 21'-dihydroxy16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17-one, dont le point de fusion est de 260-264 C. [ &alpha; ]25 D = - 77 (c=1, dioxanne). De la même manière, on obtient les éthers distéroïdiques suivants : Ex.55 3&alpha;-(20'-oxo-21'hydroxy-5'ss-prégn-3'-èn-3'- yloxy)-5ss-prégnan-20-one (F = 218-2210C avec ramollissement à 2140C) à partir du composé de ........ l'Ex.36 Ex.56 3&alpha;-(20'-oxo-21'hydroxy-5'alpha-prégn-2'-èn-3'- yloxy) prégnan-20-one F = 215-2200C) à partir du composé de .......... l'Ex.37 Ex.57 3 ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;; ,21' dihydroxy-16'ss-méthylprégna-1',3',5' trièn-3'-yloxy)-21-hydroxyprégn-5-èn-20-one (F = 260-2700C avec ramollissement à 2300 C) à partir du composé de ..,...,,. l'Ex. 28 EXEMPLE 58 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn3'-yloxy)-prégn-5-èn-20bêta-ol On ajoute 6,7 g de 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19' nor-17'-alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one (préparée suivant la description de l'Exemple 2) dissoute dans 130 cc de tétrahydrofuranne à une solution de 1,7 g de borohydrure de sodium dans 7cc d'eau, que l'on refroidit extérieurement à l'aide d'un bain d'eau et de glace.On maintient le mélange sous agitation pendant une nuit à la température ambiante et concentre ensuite la solution sous vide, la verse dans de l'eau et sépare le précipité par filtration ce qui donne 6,1 g de 3beta-(17'bêta-acétoxy- 19'-nor-17'alpha-prégna-3','5-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20 bêta-ol dont le point de fusion est de 210-215 C.Une cristallisation dans le chlorure de méthylène-méthanol donne l'échantillon analytique dont le point de fusion est de 214-216 C., D 25 = - 140 (c=1, dioxanne) Suivant le mode opératoire ci-dessus, on obtient les éthers distéroïdiques suivants : Ex.59 3ss-(17'ss-propionoxyoestra-3',5-dien-3' yloxy)-5&alpha;-androstan-17ss-ol (F = 120-125 C) à partir du composé de .. l'Ex. 8 Ex.60 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna- 3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-androst-5-èn 17ss-ol (F = 164-1670C) à partir du composé de ........ l'Ex. 31 Ex.61 3ss-(17'ss-oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;; -prégna 3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn 20 -ol (F = 165-168 C) à partir du composé de ........ l'Ex. 15 Ex.62 3ss-(17'ss-benzoyloxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3' 5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol (F = 232-2370C) à partir du composé de ........ l'Ex0 18 Exemple 3ss-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3', 63 5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn 20p -ol (F = 228-235 C avec ramollissement à 15ss-157 C) à partir du composé de .............. l'Exemple 44 Exemple 3ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'nor 64 17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)- prégn-5-èn-20ss-ol (F = 218-2210C avec ramollissement à 1400C) à partir du composé de l'Exemple 48 Le 3bêta-(17'bêta-oenanthoxy-19'-nor-17'alpha prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-20bêta-ol (Ex.61) manifeste une activité progestinique satisfaisante. Le 3bêta-(17'bêta-hydroxy-21'-méthylène-19' nor-17'alpha prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20bêta-ol (Ex.64) manifeste une activité significative par voie orale en ce qui concerne le maintien de la gravidité chez les rates. Le 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-pré gna-3' * 5'-dièn-20 '-yn-3 '-yloxy) -androst-5-èn-1 7bta-ol présente une inhibition ovarienne, une activité antigonadotrophi que et une activité par voie orale en tant qu'agent progestinique, deux fois plus puissante que l'acétate de noréthindrone à l'épreu- ve Clauberg. lie composé est doté d'une activité contraceptive puissante et d'une action antifécondante lorsqu'on l'administre par voie orale, EXEMPLE 65 3bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta-hydroxy-17'alpha; ;,21-diacétoxy-20' oxo-16'alpha-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn 20alPha-ol-acétate On soumet le composé distéroidique de l'Exemple 42 à l'acétylation de la manière habituelle et le transforme- en 3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'-diacétoxy-16'al pha-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20alpha-ol acétate. L'application du mode opératoire de réduction de l'Exem ple 58 à l'aide de borohydrure de sodium dans le méthanol-tétra hydro-furanne permet d'obtenir le composé cité au titre. De la même manière9 on prépare le 3bêta-(9'al pha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha,21'-diacétoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-21-hydroprégn-5-èn-20-one-21-acétate par acétylation du compose de l'Exemple 28 et le transforme par réduction en 3bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta-hydroxy-17'alpha- 21'-diacétoxy-20'-oxo-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'yloxy)-21-hydroxyprégn-5-èn-20-one-21-acétate. D'une manière analogue, on transforme le composé distéroïdique de l'Exemple 43 en 3bêta-(6'alpha,9'alpha-difluoro11'bêta-hydroxy-20'-oxo-17'alpha-propionoxy-prégna-1',3',5'-trièn3'-yloxy)-prégn-5-èn-20bêta-ol acétate correspondant. EXEMPLE 66 3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'-hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy-androst-5-èn17-one On maintient une solution de 1,4 g de 3bêta-(9' alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17',21'-dihydroxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17-one (Ex.54) et 4,2 g d'anhydride succinique dans 50 ml de pyridine pendant une nuit à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans 480 ml d'une solution saturée de sel.et épuise par l'éther, On sépare a couche organique, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et sépare le solvant sous pression réduite.On cristallise le résidu dans du chlorure de méthylène-méthanol ce qui donne 950 mg de cristaux de 3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy21'-hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)androst-5-èn-17-one, dont le point de fusion est de 151-153 C., [&alpha;]25 D = -46 (c=0,5, dioxanne). EXEMPLE 67 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20' yn3'-yloxy)-prégn-5-èn-20bêta-ol hémisuccinate On maintient un mélange de 2,5 g de beta-(171- bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)prégn-5-èn-20bêta-ol (Ex.58) et de 7,5 g d'anhydride succinique dans 50 ml de pyridine, à 600C. pendant 60 heures sous azote. On verse ensuite la solution dans un mélange d'eau et de glace, acidifie avec précaution à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, filtre le précipité sous vide et le lave à fond avec de l'eau, Une cristalllsation dans le chlorure de méthylène-méthanol donne 1,5 g de 3bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'- dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20bêta-ol hémisuccinate dorft le point de fusion est de 146-149 C. Une autre cristallisation per- met d'obtenir l'échantillon analytique dont le point de fusion est de 148-151 C.,[&alpha;]25 D = -102,6 (c=1, dioxanne). L'application du procédé des Exemples 66 ou 67 aux composés distéroïdiques renfermant un groupe hydroxy suscep tible d'être acvlrlé en position 20-, en position 17bta ou 17'bê- ta-, en position 21- ou 2t'-, permet de préparer les esters hémi- succinate correspondants, comprenant les composés suivants :: Exemple 3&alpha;-(20'-oxo-21'-hémisuccinoxy-5'ss-prégn68 3'- èn-3'-yloxy)-5ss-prégnan-20-one (F = 154-158 C), à partir du composé de.....l'Exemple 55 Exemple 3&alpha;-(20'-oxo-21'-hémisuccinoxy-5'&alpha;- 69 prégn-2'-èn-3'-yloxy)-5&alpha;-prégnan-20-one (F = 176-181 C), à partir du composé de ....l'Exemple 56 Exemple 3 ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hy- 70 droxy-21'-hémisuccinoxy-16'ss-méthylpré gna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-21-hydroxy prégn-5-èn-20-one 21-hémisuccinate (F = 133-139 C), à partir du composé de ....l'Exemple 57 Exemple 3ss-(17'ss-oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;;-pré- 71 gna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5 èn-20ss-ol hémisuccinate (F = 109-1120C), à partir du composé de ....l'Exemple 51 Exemple 3ss-(17'ss-benzoyloxy-19'-nor-17'&alpha;-pré- 72 gna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5 èn-20ss-ol hémisuccinate (9 = 176-180 C), à partir du composé de ....l'Exemple 62 Exemple 3ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor 73 17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn 5-èn-20 -ol 20-hémisuccinate (F = 170-175 C avec ramollissement à 120 C), à partir du composé de l'Exemple 64 Exemple 3 ss-(17'-oxoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy) 74 prégn-5-èn-20ss-ol hémisuccinate (F = 180-185 C avec ramollissement à 145 C) à partir du composé de ....l'Exemple 50 Exemple 3 ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor 75 17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn- 5-èn-20&alpha;-ol hémisuccinate (F = 195-2070C avec ramollissement à 150 C) à partir du composé de ..........1'Exemple 53 Exemple 3 ss-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;;-prégna- 76 3',5'-dièn-20'-yn-3-yloxy)-prégn-5-èn 20ss-ol 20-hémisuccinate (F = 140-1500C avec ramollissement à 120 C) à partir du composé de . l'Exemple 63 La 3bêta-(9'alpha-fluoro-11'20'-dioxo-17'alpha hydroxy-21'-hémisuccinoxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn 3'yloxy)-androst-5-èn-17-one (Exemple 66) manifeste une action anti-inflammatoire de longue durée au test de la poche à granu lome par administration orale. Les hémisuccinates des Exemples 67,71,73 et 75 sont des agents progestiniques extremement efficaces, En parti culier, le 3b8ta-(17'beta-hydroxy-21'-méthylène-19 J-nor-l 7'alpha- prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20alpha-ol hémisuccinate (Exemple 75) est susceptible de fournir une protection significa- tive contre la gravidité lorsqu'il est administré aux rats par voie orale0 Il convient de noter que l'anhydride succinique peut être remplacé dans les procédés des Exemples 66 et 67 par l'anhydride d'autres acides organiques mono- ou dicarboxyliques, comprenant l'acide acétique, propionique, butyrique, valérique, oénanthique, caprolque, bezoïque, malonique, phtalique, gluta rique, et acides analogues, en vue d'obtenir les esters corres pondants du composé distéroïdique souhaité. EXEMPLE 77 Sel sulfate sodique du 3bêta-(17'bêta-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'alpha-prégna 3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-ol On ajoute, dans un ballon muni d'un bouchon, 9,4 ml de pyridine anhydre et 0,42 ml d'anhydride acétique à 0,721 g de sulfate de pyridine anhydre et on agite le mélange pendant 30 minutes, On ajoute une solution de 1 g de 3bêta-(17'bê- ta-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-3 yloxy)-prégn-5-èn-20bta-ol (Exemple 64) dans 10 ml de pyridine et on maintient le mélange sous agitation pendant une nuit à la température ambiante0 on évapore le contenu du ballon sous pression réduite à 40 C, et reprend le résidu dans de l'eau, on règle le pH à 11-12 à l'aide d'une solution aqueuse à 5% d'hydro xyde de sodium et épuise par des portions successives de n-buta nol. On sépare ensuite le butanol par un court chauffage et purifie le résidu à l'aide d'éther ce qui donne le 3bêta-(17'bêta- hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy) prégn-5-en-20-ol sous forme du sel sulfate sodique EXEMPLE 78 21'-phosphate disodique du 3bêta-(9'alpha-fluoro-11',20'-dioxo17'alpha,21'-dihydroxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'yloxy)-21-hydroxy-prégn-5-èn-20-one On ajoute à -25 C, sous agitation, une splution de 40C mg de 3beta-(9galpha-fluoro-11',20'-diozo-17'alpha,21'- dihydroxy-16'bêta-méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-21-hydroxy-prégn-5-èn-20-one (Exemple 57) dans 5 ml de pyridine anhydre, à une solution de 0,1 ml d'oxychlorure de phosphore redis- tillé dans 5 ml de pyridine. On ajoute au dichlorure ainsi formé, 20 ml d'eau à une vitesse telle que la température de réaction ne dépasse pas -100C. On- abandonne ensuite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes et sépare la pyridine sous vide sans application de chaleur extérieure. On reprend le résidu ainsi obtenu dans de l'eau et ajoute soigneusement une solution de bicarbonate de sodium jusqu a ce que le mélange atteigne le pH 7. Après extraction par le chloroforme, on concentre la phase aqueuse sous vide jusqu'à siccité. On dissout le rési- du dans le méthanol et obtient le composé cité au titre sous forme d'un précipité blanc par addition d'un mélange- 1:1 d'éther anhydre et d'éthanol absolue REVENDICATIONS 1. Ether distéroidique constitué par deux restes stéroïdes St et St', liés en position C3 par un atome d'oxygène le reste stéroïde St comprenant (i) un dérivé d'un androstane, 19-norandrostane ou 13-ethyl- gonane des séries 5alpha- et 5bêta- ; saturé ou renfermant éventuellement une liaison #1, #4, #5 ou #5(10) ; portant en position C un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, un c groupe méthyle un atome d'halogène et un atome d'oxygène cétonique ; et portant en position C17 au moins un substituant choisi parmi un groupe cétonique, un groupe 17bêta-hydroxy, un groupe 17bêta-acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un éther dudit groupe 17bêta-hydroxy avec un radical aliphatique ou cycloaliphatique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone et une combinaison d'un groupe 17bêta-hydroxy avec un groupe 17alpha-alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur ; ledit groupe 17bêta-hydroxy étant éventuellement estérifié par un radical acide hydrocarboné carboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de de carbone ou éthérifié par un radical aliphatique ou cycloaliphatique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ; ou (2) un derivé d'un cholestane tel que le cholest-5-ène, un ester d'alkyle inférieur de l'acide 12alpha-hydroxy-5bêta-cho- lanique et un ester d'alkyle inférieur de l'acide 12alpha-acétoxy- 5bêta-cholanique ; ou (3) un dérivé de l'oestra-1,3,5(10)-triène portant en position C16- un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alpha-hydroxy, un groupe bêta-hydroxy, un ester d'acyle inférieur desdits groupes alpha- et bêta-hydroxy, et un atome d'halogène ; et portant en position C17- au moins un substituant choisi parmi un groupe 16-cétonique, un groupe 17bêta-hydroxy, un groupe 17bêta acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes e carbone, et une combinaison d'un groupe 17alpha-éthynyle conjointement avec un groupe 17bêta-hydroxy ; ledit groupe 17bêta-hydroxy étant éven tellement estérifié par un radical acide carboxylique hydrocar- boné renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ; ou (4) un prégnane de la série 5alpha- et 5bêta- ou un dérivé correspondant 19-nor ou 18-homo de celui-ci, saturé ou renfermant éventuellement une liaison #5 ; portant en position C6 un subs- tituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle et un atome d'halogène ; portant en position C17alpha ,un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe acyloxy renfermant Jusqu'à 8 atomes de carbone ; portant en position C20 , un substituant choisi parmi un atome d'oxygène cétonique, un groupe alpha-hydroxy et un groupe bêta-hydroxy, ledit groupe alpha ou bêta-hydroxy étant éventuelle-ment estérifié par un radical acide monocarboxylique hydrocarboné renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou par un radical acide dicarboxylique hydrocarboné choisi parmi les radicaux hémisuccinyle, hémimalonyle, hémiglutaryle, et hémiphtalyle ; et portant en position C21 un subs tituant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy, ledit groupe hydroxy étant également estérifié par un radical acide monocarboxylique hydrocarboné renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou par un radical acide dicarboxylique hydrocarboné choisi parmi les radicaux hémisuccinyle, hémimalpnyle, hémiglutaryle et hémiphtalyle, ou par un radical acide minéral oxygéné Tandis que l'autre reste stéroïde St' comprend :: (1') un dérivé d'un androstane, 1 9-norandrostane ou 13éthylgonane des séries 5alpha- et 5bêta-, comportant une structure insaturée #2, #3 , #3,5 ou #1,3,5 portant en position C6 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthy- le et un atome d'halogène ; portant en position C9alpha un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène portant en position C11 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'oxygène cétonique, et un atome de chlore ; et portant en position C17 au moins un substituant choisi parmi un groupe 17-cétonique, un groupe 17bêta-hy- drosy, un groupe 17bêta-acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un éther dudit groupe 17bêta-hydroxy avec un radical alpha tique ou cycloa'iphatique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, une comtinaison d'un groupe 17bêta-hydroxy avec un groupe 17alpha- ikyle, alcényle cu alcynyle intérieur ; ledit groupe 17bêta-hy- droxy étant éventuellement estérifié par ur radical acide carboxy- li;le hydrocarboné renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou éthé- rifié par un radical aliphatique ou cycloaliphatique renfermant jusqu'à 6 atomes-de carbone ; ou (2') un 20-cétoprégnane des séries 5alpha- et 5beta-, ou bien un dérivé correspondant 19-nor ou 18-homo de celui-ci, com portant une structure insaturée #2,#3 , #3,5 ou #1,3,5 portant en position C6 un substituant choisi parmi un atome d'hy drogène, un groupe méthyle, un atome d'halogène et un atome d'oxygène cétonique ; portant en position C9alpha , un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène ; portant en position C11 , un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'oxygène cétonique et un atome de chlore ; portant en position C16 un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alha-hydroxy, un groupe alpha-acyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alpha-méthyle, un groupe bea-methyle et un groupe méthylène ; portanten position C17alpha ,un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ; et portant en position C21-, un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et un groupe hydroxy ; ledit groupe hydroxy étant également estérifié par un radical acide monocarboxylique hydrocarboné renfermant jusqu'à 8 atome de carbone, ou par un radical acide dicarboxylique hydrocarboné choisi parmi les radicaux hémisuccinyle, hémimalonyle, hémiglutaryle et hémiphtalyle ou par un radical acide minéral oxygéné, donnant lieu de préférence à un ester sulfate ou phosphate. 2. Ethers distéroïdiques selon la revendication 1, répondant à la formule : où la ligne Ondulée indique due l'atome d'oxygène lié en position 3- au noyau A peut emprunter ia configuration alpha ou bêta R et Re représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle R'1 représente un atome d'Aydrogène ou un atome halogène R'2 représente un atome d'nydrogène, un radical hydroxy ou un atome d'oxygène cétonique ; ou un atome de chlore, lorsque R1 représente également un atome de chlore R3 et R'3 représentent chacun un atome d'nydrogène, un groupe méthyle, un atome d'halogène ou un atome d'oxygène cétonique ;- C17 et C17' représentent chacun l'un des groupes suivants : où A représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant jusqu 8 atomes de carbone, et B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone; Tandis que l'atome d'hydrogène en position 5-, au cas où celui-ci est présent, possède une configuration alpha ou bêta ; les positions 13 et 13' étant éventuellement substituées par un radical éthyle au lieu d'un radical méthyle Les noyaux A et B étant éventuellement saturés ou comportant éventuellement une insaturation entre les atomes de carbone en posi tions 1:2 ; 4;5 ;-5:6 ou 5:10- les noyaux A' et B' présentant- l'une des structures suivantes 3. Chers distéroïdiques selon la revendication 1 répondant à la formule : CH2 Y 1 CO R2 '4' 4 R" +f x-c5, CT CHay- ^ où les lignes ondulées indiquent que l'atone d'oxygène lié en position 3 au noyau A et le substituant éventuel en position 16' peuvent emprunter la configuration alpha ou beta ; la ligne en pointillés indique la présence éventuelle d'une double liaison en position 5:6 ; R et R', R'1 , R'2 , R3 et R'3 et la structure des noyaux A' et B' sont tels que définis à la revendication 2 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alpha-hydroxy, un groupe alpha- ou bêta-méthyle ou un radical méthylène ; T représente un atome d'oxygène cétonique ou un groupe (alpha ou bêta) où A1 représente un, atome d'hydrogène ou un rndi- cal acyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ; X et X', Y et Y' représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un radical acyloxy renfermant jusqa'à 8 atomes de carbone ;; Tandis que l'atome d'hydrogène, en position 5, au cas où celuici est présent, possède une configuration alpha ou bêta ; et les positions 13 et 13' étant éventuellement substituées par un radical éthyle au lieu d'un radical méthyle. 4. Ethers distéroïques selon la revendication 1 répondant à la formule : CH Y 2 CO ' R ok, Jg G 3 A C1 où R et R', R'1, R'2, R et R'3 , C'17 la structure des noyaux A et 3, la structure des noyaux A' et 31, la configuration de l'atome d'hydrogène, au cas où celui-ci est présent, en position 5 ; et le substituant en position 13 et 13t sont tels que définis' à la revendication 2 ; et R'4, X', Y' et les lignes ondulées sont tels que définis à la revendication 3. 5. Ethers distéroïdiques selon la revendication 1, répondant à la formule : où la ligne en pointillés indique la présence éventuelle d'une e double liaison en position 5:6 ; R et R', R'1 , R'2 , R3 et R'3 , C'17 , la ligne ondulée, la structure des noyaux A' et B', la configuration de l'atome d'hy hydrogène; au cas où celui-ci est présent, en position 5 et le substituant .en position 13 et 13' sont tels vue définis à la revendi- cation 2 ; et T,X et Y sont tels que définis à la revendication 3. 6. Ethers distéroïdiques selon la revendication i réocniant à la formule : IH2Y CO R2, - -r R4, N o 2AD où la ligne en pointillés en position 1':2' indique la présence éventuelle d'une double liaison ; R',R'1, R'2 et R'3 sont tels que définis à la revendication 2 R'4, X' et Y' sont tels que définis à la revendication 3 ; C17 représente où A représente un atome d'hydrogène, ou un radical acyle renfermant jusqu 8 atomes de carbone, et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthynyle , Z représente l'hydrogène, un groupe alpha ou beta-hydroxy libre ou estérifié ou un atome d'halogène. 7. 3-(17'bêta-hydroxy- ou acyloxy inférieur-19'nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-17bêta-ol et les 17-alcanoates inférieurs correspondants. 8. 3-(17'b8ta-hydroxy- ou acyloxy inférieur-l9' nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-17alpha-éthynyloestra-1,3,5(10)-trièn-17bêta-ol et les 17-alcanoates inférieurs. correspondants. 9. Les nouveaux composés suivants a) 3ss-(17'&alpha;-acétoxy-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)- 17&alpha;-hydroxyprégn-5-èn-20-one acétate. b) 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-17&alpha;-hydroxyprégn-5-èn-20-one acétate. c) 3ss-(17'ss-propionoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-5&alpha;- androstan-1 7-one. d) 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17-one. e) 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one. f) 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn3'-yloxy)-19-nor-17&alpha;-prégn-5-èn-20-yn-17ss-ol acétate. g) 3ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn3'-yloxy)-androst-5-èn-17ss-ol h) 3&alpha;-(20'-oxo-5ss-prégn-3'-èn-3'-yloxy)-5 ss-prégnan 20-one. - i) 3&alpha;-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn 20 -yn -3' -yloxy) -5 -androstan- 1 7-cne. j) 3&alpha;-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-5ss-androstan-17-one. k) 3ss-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-androst-5-èn-17ss-ol. l) 3ss-(17'ss-cétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol hémisuccinate. m) 3ss-(17'ss-oenanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'- dièn-20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol hémisuccinate. n) 3ss-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one. o) 3ss-[17'ss-(1"-éthoxyéthoxy)-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3'- 5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy]-prégn-5-èn-20-one. p) 3ss-(17ss-hydroxy-13'ss-éthyl-17'&alpha;-éthynylgona-3',5', -dièn-3'-yloxy)-prégna-5-èn-20-one. q) 3ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'&alpha;-pré- gna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol. r) 3ss-(17'&alpha;-acétoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3',5'- dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20-one. s) 3ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'&alpha;-prég- na-3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20ss-ol 20-hémisuccinate. t) 3 &num;-(9cZ-fluoro-11',20'-dioxo-17'dG-hydroxy-21'-hXé- misuccinoxy-16'ss-méthylprégn-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-androst 5-èn-17-one. u) 3ss-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn- 20'-yn-3'-yloxy)-19-nor-17&alpha;-prégn-5-èn-20-yn-17ss-ol. v) 3ss-(17'ss-hydroxy-21'-méthylène-19'-nor-17'&alpha;-prégna- 3',5'-dièn-3'-yloxy)-prégn-5-èn-20&alpha;-ol hémisuccinate. 10. Sel potassique de l'acide 3alpha-(17'bêta- hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-12 alpha-hydroxy-5bêta-cholan-24-oïque. 11. Procédé de préparation d'éthers distéroidi- ques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3 3# -hydroxy stéroïde de la série de l'androstane, du cholestane, de l'oestratriène ou du prégnane, ou un dérivé 18-homo et 19-nor de ceux-ci, saturé ou insaturé entre les atomes de carbone en position 1:2 ; 4:5 5:6 ou 5:10 sur un 3-cétostéroïde énolisé ou acétalisé d la série de l'androstane ou du prégnane ou d'un de leurs dérivés 18-homo ou 9-nor, présentant une structure #2, #3, #3,5 ou #1,3,5 , dans des conditions anhydres et en présence d'un catalyseur acide à une température supérieure à 700C. 12. Application des éthers distéroïdiques elon l'une quelconque des revendications 1 à 10, à titre de médicament, en particulier administrable par voie orale ou parentérale.