Brevet FR2243682A1 — publié le 19750411

La présente Invention se rapporte à des nouveaux sels formes entre les acides prostanoiques et les bétaphénéthylamines. Ces composés sont pharmacologiquement actifs et, en particulier, sont très utiles dans le traitement de l'asthme allergique. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : - CH2 - CH2 - CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ; R# représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle, R" représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ; R"' représente un atome dthydrogene ou un reste d'éthyle ou méthyle ; R"" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ;Y représente un groupe choisi parmi les suivants - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH(OH) Z représente un groupe hydrocarboné choisi par les suivants - CH2 - CH2 - CH = CH - (cis ou trans) Le signe # représente une liaison orientée de fac on à donner une structure &alpha; ou L'invention vise aussi un procédé de préparation des composés de formule I, procédé suivant lequel on fait agir une de formule II dans laquelle Ri, R", R"' et R"" sont comme il a été dit pour la formule I, sur un acide prostanoique de formule III : dans laquelle A, R, R', I, Y, Z et le signe# sont comme il a été dit pour la formule I. On opère dans un milieu liquide inerte envers les composés de formules II et III comme, par exemple, l'eau, les alcools, les cétones, les hydrocarbures, halogéne ou non, les éthers-oxydes, les hétéroeycles oxygénés, les N,N-dialcoylcarboxamides et leurs mélanges. La température à observer n'est pas critique ; elle se situe, préférablement entre + 10# et 80#C. le sel formé est isolé, en fin d'opération, suivant une manière connue, comme par exemple, la récipitation, la filtration, l'essotage, la centri fugation et/ou l'évaporation du liquide présent. Quelques exemples sont donnés ci-après ; ces exemples 'ont d'autre but que d'illustrer l'invention sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 IsoproPylpmino-2 (dihydroxy-314 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 Dans 500 millilitres d'éthanol anhydre, on introduit 21,1 grammes (0,1 mole) d'isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol et 31,2 grammes (0,1 mole) de PGE2 ; on maintient pendsnt 30 minutes à 502C en agitant puis élimine l'éthanol sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le PGE2 par son équivalent en sel d'un autre acide prostanoique, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de ?GA1 lsopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGF2 &alpha;; Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGF2 ss Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGA1 lsopropylemino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-t6 PGA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-t éthanol, sel de méthyl-1 6 PGF1 lsopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGÂ1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGA2 Isopropylamino-2 (dihydrocy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGF1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de dimethyl-16,16 PGS2 a Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel d'éthyl-16 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 ethanol, sel d'éthyl-16 PGA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel d'éthyl-16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGF1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel d'éthyl-16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 NE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGF1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de dihydro-13,14 PGA1 lsopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de tétrahydro-10,11, 13,14 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de dihydro-13,14 PGE1 Isopropylamino-2 (dthydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de l'acide prostanoique lsopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 ethanol, sel de l'acide hydroxy -11 dioxo-9,15 prostanoique Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de l'acide dihydroxy-11,15 oxo-9 prosténe-12 oique EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant l'isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol par son équivalent d'une autre phénéthylamine de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Méthylamino-2 phényl-1 propanol, sel de PGE2 Méthylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 Kéthylamino-2 (méthoxy-2 phényl)-1 propane, sel de NE2 Amnno-2 phényl-1 propanol, sel de PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de NE2 Isopropylanino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 butanol, sel de PGE2 Méthylamino-2 (hydroxy-4 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 Tertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 L'invention--vise aussi toutes les formes pharmaceutiques connues contenant au moins un des composés précédemment définis De telles formes sont, par exemple, des poudres, granulés, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. Pour la réalisation de ces formes pharmaceutiques, il peut astre ajou- té aux composés suivant l'invention tout adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, amidon, lactose, saccharose, glucose, graisses animales ou végétales, liants et colorants. Une forme particulièrement intéressante consiste dans une poudre très fine pouvant être administrée par inhalation ; une telle poudre est constipe tuée d'un ou plusieurs composés de ltiavention seuls ou accompagnés d'une charge soluble telle que le lactose ou le glucose. La finesse de la poudre doit être préférablement telle que les grains soient d'une taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie présente une taille comprise entre 1 et 5 microns. Les doses journalières sont comprises entre 0,005 et 1 gramme et, de préférence, entre 0,01 et 0,3 gramme. les doses unitaires d'administration sont comprises entre 0,5 et 100 milligrammes et de préférence, entre 1 et 40 milligrammes. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Produits industriels nouveaux constitués par les sels définis par la formule I dans laquelle A représente un groupe carboné choisi parmi les suivants : - CH2 - CH2 - CH2 R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ; R0 représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle, R" représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ; R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle ; R"" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ;Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants - CR2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH(OH) Z représente un groupe hydrocarboné choisi par les suivants - CH2 - CH2 = CH - CH - (cis ou trans) Le signe # représente une liaison orientée de façon à donner une struc ture &alpha;; ou 2 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par I'isopropylamino -2 (dihydroxy-3,4 pkényl)-1 éthanol, sel de PGA1 3 - Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de NA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGF2&alpha;; Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGF2ss Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGA2 Isopropylasino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol,-sel de méthyl-16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGFt Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de méthyl-16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGE1 lsopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGF1 lsopropylaiino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-f éthanol, sel de diméthyl-16,16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-X,4 phényl)-1 éthanol, sel d'éthyl-16 PGA2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGF1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de d'éthyl-16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGA1 lsopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGA2 Isopropylamino-1 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 étnanol, sel de diéthyl-16,16 PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 d'éthanol, sel de diéthyl-16,16 PGP1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de diéthyl 16,16 PGF2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de dihydro-13,14 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-t éthanol, sel de tétrahydro-10,11 13,14 PGA1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de dihydro-13,14 PGE1 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de l'acide prosta- noique Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-t éthanol, sel de l'acide hydroxy -11 dioxo-9,15 prostanoique Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de l'acide dihydroxy-11,15 oxo-9 prostanoique 4 - Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Méthylamino-2 phényl-1 propanol, sel de NE2 Methylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phényl)-1 éthanol, sel de NE2 Méthoxy-2 (méthoxy-2 phényl)-1 propane, sel de PGE2 Amino-2 phényl-1 propanol, sel de PGE2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 éthanol, sel de PGR2 Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-1 butanol, sel de PGE2 Méthylamino-2 (hydroxy-4 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 Tertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-1 éthanol, sel de PGE2 5 - Procédé de fabrication de sels définis dans la revendication 1 cosis- tant à faire agir une phénéthylamine de formule II dans laquelle R; R R", R"' et R"" s sont comme il est dit dans la revendida- tion 1, s sur un acide prostanoique de formule III dans laquelle A,R,R',Y,Z et le signe # sont comme il est dit dans la revendication 1. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 caractérise en ce que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les composés -Il et III et choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones, les hydrocarbures halogénés ou non, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les N,N-dial- ocylcarboxamides et leurs mélanges. 7 - Médicament comprenant au moins un des composés définis dans les revendications 7 à 4 et, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 8 - Médicament conforme à la revendication 7 présentée sous :une forme pharmaceutique connue. 9 - Médicament conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que la forme est choisie parmi les poudres, les granules, les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les solutés inhalables. 10 - Médicament conforme à la revendication 9 constitué par une poudre fine utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille inférieure à 20 microns. il - médicament conforme à l'une quelconque des revendications 8 à 10 présenté en dose unitaire de poids compris entre 05 et 100 milligrammes.