Brevet FR2226993A1 — publié le 19741122

L'invention concerne en général une composition thérapeutique à administrer notamment aux êtres humains. En particulier, parmiles diverss aspects de l'invention, il y a notemment le traitement des troubles rénaux, comme l'urémie, le traitement des troubles hépatiques, comme l'hyperammonémie, et l'encéphalopathie hépatique ou porto-cave, et un traitement destiné à soulager les effets d'une carence en protéines alimentaires. Le traitement, selon la technique antérieure, des divers troubles de l'organisme auxquels la présente invention s'applique varie selon le trouble particulier, cette variation provenant, dans certains cas d'un manque de compréhension des processus de métabolisme impliqués dans les situations respectives en cause. A part la dialyse, les traitements applicables selon la technique antérieure à des troubles rénaux, comme l'urémie, tournent autour du remplacement des amino-acides qui manquent à la personne présentant ce trouble. Dans un cas de ce genre, les déchets azotés résultant d'une décomposition anormale des acides aminés dans l'organisme ne sont pas excrétés de façon adéquate et ils s'accumulent dans le sang.En raison de l'inaptitude à excréter ces déchets, il faut restreindre l'ingestion des protéines, ce qui aboutit à des carences en acides aminés. Un traitement particulier décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 457 820 prévoit l'administratIon de certains acides amines essentiels pour corriger ce manque de protéines sans surcharger ce qui reste du fonctionnement des reins.Cependant, la présence d'un supplément d'amino-acides dans le courant aboutit souvent a une telle surcharge du fonctionnement des reins, en particulier dans les cas graves, par suite de la décomposition des amino-acides ainsi introduits et qui données des déchets azotés e excès D'autres personnes ayant ètuce le trouble du fonctionnement des reins ont sugéré l'utilisation dans l'alimentation de céte-acides analogues aux acides aminés individuelle ment;, mais ils n'ont jamais proposé Xi montré l'utilisation de composés cétoniques analogues d'une combinaison de certaine amino-acides essentiels pour le traitement de l'urémie.Les suggestions antérieures ont été fondées sur l'hypothèse que de tels céto-acides analogues pourraient se combiner à l'azote provenant de la décomposition de l'urée dans les intestins. Par la suite, or a écarté des suggestions de ce genre concernant l'utilisation d'acides cétoniques. te travail qui a abouti à la présente invention a démontré la valeur de l'utilisation des acides cétoniques et il a prouvé que les hypothèses antérieures n1 étaient pas exactes. En particulier, le présent mémoire indique que la décomposition des produits azotés dans les intestins accèlère en fait le cycle de production de l'urée dans le foie. Par conséquent, la présente invention vise à écarter l'azote de la formation de l'urée, car l'on sait maintenant que cet azote provient des processus métaboliques eux-mêmes qui ont lieu dans l'organisme. Ainsi, un but particulier de l'invention consiste à supprimer la formation de l'urée et, ce faisant, à réduire à son minimum la décomposition de l'urée dans les intestins. te traitement selon la technique antérieure dtun trouble de fonctionnement hépatique, tel qu'il est caractérisé par l'hyperammonémie et une encéphalopathie hépatique ou portocave, se fonde généralement sur des tentatives visant à diminuer la production d'ammoniac dans les intestins et à restreindre les protéines d'origine alimentaire. Selon la présente invention, des individus souffrant des troubles précités présentent une déficience ou une carence er protéines ; par conséquent, la présente invention essaie d'obtenir une diminution de l'ammoniac dans le courant sanguin, tout en favorisant la synthèse des protéines. Une carence en protéines due à un défaut des protéines dans les aliments se traite très facilement par l'introduction des protéines adéquates dans le régime alimentaire. Lorsque, pour des raisons écocnomiques ou d'autres raisons, une telle façon d'opérer ne s'avère pas possible, on peut utiliser la présente invention pour diminuer les quantités de protéines nécessaires en empêchant les précurseurs azotés, présents dans l'organisme, de s%oir une formation d'urée (l'urée est excrétée, ce qui aboutit à une perte des protéines de l'organisme) par mle combinaison CC cas précurseurs avec des acides cc-ior'lques, qui sont des composés analogues des acides aminés essentiels, afin de former les acides aminés. La présente invention propose une composition et un médicament pour favoriser la synthèse des protéines et supprimer la formation de l'urée dans l'organisme, notamment l'organisme humain . Certaines formes de cette composition et de ces mé d cament sont applicables à un traitement médical des troubles rénaux et hépatiques et au traitement des carences en protéines dans le régime alimentaire. La composition de l'invention comprend des acides cétoniques analogues de certains acides aminés essentiels. TJne administration orale ou intraveineuse de ces acides cétoniques joue le rôle d'un traitement d'un trouble de fonctionnement ré- nal en favorisant la synthèse des protéines dans le courant sanguin, ce oui aboutit à une suppression de la décomposition de l'urée et ce qui, de façon correspondante, diminue ia tendance du foie à former de l'urée. Contrairement à la prédiction de l'art antérieur selon laquelle un taux élevé de décomposition de l'urée facilite l'utilisation des acides cétoniques dans l'organisme, la présente invention montre que la décomposition de l'urée nuit en fait à l'utilisation des acides cétoniques. Cette diminution de la décomposition de l'urée tend à diminuer le taux net d'apparition de l'azote de type urée dans l'or- ganisme, et, selon un aspect de l'invention, la composition et le médicament de l'invention tendent à diminuer la décomposition de l'urée dans l'organisme, de façon à réduire à son minimum le taux de formation d'urée par le foie z Ainsi, on peut combattre, dans certains cas, les troubles rénaux, comme l'urémie, sans effectuer de dialyse, ou bien, à titre de sup- plément à une dialyse. le traitement des troubles hépatiques selon la présente invention demande également la suppression efficace de la formation de lourée dans l'organisme grave à la combinaison des précurseurs azotés de l'urée, comme l'ammoniac, avec les acides cétoniques analogues de certains acides aminés essentiels. Ce processus aboutit à la fois à la formation des acides aminés essentiels car la synthèse de leurs acides cétoniques analogues avec l'ammoniac dans le tissu musculaire normal, et à les la diminution de l'ammoniac dans le courant sanguin,/deux processus constituant des buts très intéressants lors du traitement des troubles hépatiques.Cette synthèse dans le tissu musculaire normal, comme on la comprend maintenant, fournit une base pour appliquer la présente invention à un traitement des troubles hépatiques, lorsque le foie est incapable de jouer un tel roule métabolique. Stlnvention est appliquée en outre au traitement des carences en protéines d'origine alimentaire, par la diminution des quantités de protéines nécessaires. La transformation des acides cétoniques analogues à certains acides aminés essentiels dans l'organisme, supprime la formation d'urée en empchant,(par la combinaison de ces précurseurs avec les acides cétoniques afin de former des acides aminés),les précurseurs azotés de l'urée de former de l'urée. L'urée formée dans l'organisme est normalement excrétée, ce qui aboutit à une perte systématique des constituants élémentaires des protéines.La diminution de cette perte d'urée, associée à la transformation de ces précurseurs azotés de l'urée en des acides aminés disponibles, permet de conserver les protéines dans l'organisme sans effets toxiques. Un but de l'invention consiste donc à proposer une composition et un médicament pour favoriser la synthèse des protéines et pour supprimer la-formation de l'urée dans ltorga- nisme humain. Un autre but de l'invention consiste à proposer un traitement médical pour les troubles rénaux et hépatiques et un traitement pour les carences en protéines d'origine alimentaire. Un autre but de l'invention consiste à administrer les acides cétoniques analogues de certains acides aminés essentiels à des individus souffrant de troubles rénaux, de troubles hépatiques et de carences en protéines d'origine alimentaire, afin de modérer les symptômes que présentent ces individus en réponse à ces troubles. D'autres buts et avantages correspondants de l'invention apparaîtront plus facilement à l'étude de la description d'étaillée suivante des modes préférés de réalisation de l'invention. ta présente composition et le médicament selon l'in- ventioei dépendent, en général, en plusieurs de leurs aspects, de a promotion de la synthèse des protéines et de la suppres sion de la formation de l'urée dans l'organisme. La présente invention tient compte de la nécessité, maintenant bien mise en lumière, de réduire à son minimum plutôt que d'accélérer la décomposition de l'urée dans l'intestin humain pendant le traitement des troubles rénaux, des troubles hépatiques et de la carence en protéines d'origine alimentaire. D'invention comprend, en particulier, une composition et un médicament comprenant,comme constituants, les acides cétoniques analogues de certains acides aminés essentiels.On utilise, en général, la composition selon l'invention avec des mesures destinées à ten- ter de diminuer la décomposition de l'urée dans l'organisme, afin de réduire à son minimum le taux de formation de l'urée par le foie. La présente composition ccmprend, en général, les acides cétoniques analogues des acides aminés énumérés dans la colonne de gauche du tableau I ci-après, la colonne de droite de ce tableau I indiquant les noms convenables des acides cétoniques eux-memes. TABLEAU I Acide aminé Acide cétonique analogue Valine Acide alpha-cétoisolvalérique Phénylalanine Acide phénylpyruvique Méthionine Acide alpha-céto-gamma-méthyl thiobutyrique Leucine Acide alpha-cétoisocaproique Isoleucine Acide S-(-)-alpha-céto-bêta méthylvalérique Histidine Acide imidazole-pyruvique Tryptophane Acide indo le-pyruvique lysine Acide alpha-céto-gamma-ami ne- caproique Thréonine Acide alpha-céto-bêta-hydroxy butyrique Arginine Acide alpha-céto-gamma-guanidino valérique Bes acides cétoniques énumérés ci-dessus peuvent entre administés par vote orale ou parenté ale sous la forme de leurs sels de sodium ou de calcium, les personnes ayant tendance à retenir du sodium étant mieux traitées par les sels de calcium. Une administration intraveineuse de ces acides cétoniques peut souvent être plus efficace dans les cas graves de troubles rénaux ou hépatiques ou dans le cas de personnes individuelles incapables d'une ingestion orale d'un médicament. L'acide cétonique analogue de l'isoleucine existe sous deux formes isomères optiques, la forme dextrogyre donnant naissance dans le plasma de ltorganisme à un acide aminé anormal, l'alloisoleu- cine. Afin d'éviter la formation d'alloisoleucine, il faut utilise sèr l'isomère lévogyre pur de l'acide cétonique analogue de 1" - soleucine ou acide S-(-)-alpha-céto-méthylvalérique (comme indiqué au tableau I).En outre, la présente composition donne les meilleurs résultats lorsque les acides cétoniques analogues de la valine, de la leucine et de l'isoleucine sont présents en des quantités triples de celtes des autres constituants de la composition. D'un point de vue pratique, seuls les acides cétoniques analogues des cinq premiers acides aminés énumérés au tableau I sont facilement disponibles. Par conséquent, on utilise géné- ralement, dans les diverses formes de la présente composition ou du présent médicament, les acides aminés eux-même dans le cas des cinq derniers acides aminés énumérés. es acides cétoniques analogues de l'histidine et du tryptophane sont plus facilement disponibles que les acides cétoniques analogues de la lysine, de la thréonine et de l'arginine et on les utilise donc plus couramment dans l'invention. Actuellement, on n'utili- se pas ensemble l'histidlne et l'arginine dans l'une quelconque des formes des compositions ou médicaments selon l'invention. On utilise l'histidine, sous forme de L-histidine ou d'acide imidazole-pyruvique, pour traiter les troubles rénaux et la carence en protéines origine alimentaire, alors que lton remplace l'histidine par l'arginine, utilisée sous forme de L-arginine ou de l'acide cétonique analogue, pour le traitement des troubles hépatiques. Dans la forme de réalisation de l'invention que l'on trouve actuellement être la plus pratique et présenter le plus d'applications thérapeutiques possible, on administre les acides cétoniques analogues de la valine, de ia phénylalanine, de la méthionine, de la leucine et de l'isoleucineS comme énuméré cidessus, par voie orale cu intraveineuse avec l'acide aminé dont l'acide cétonique analogue n'est pas disponible actuellement, c'est-à-dire le L-thryptophane, la L-thréonine, la L-lysine et soit la L'histidine, soit la L-arginine.On administre ces acides aminés en une quantité égale à une fois à une fois et demie la quantité quotidienne minimale nécessaire d'ordinaire pour la personne soumise à ce traitement. Les mélanges respectifs de ces composés, qui forment les divers aspects ou modes préférés de l'invention, en particulier les composés servant à traiter les troubles rénaux, stadministrent le plus souvent en quatre doses quotidiennes identiques. Bien entendu, on peut modifier le dosage des constituants individuels si l'analyse du sang de la personne traitée révèle un taux ou un équilibre anor- mal pour les acides aminés correspondants.Afin de comprendre l'activité des compositions de l'invention dans l'organisme, on a conduit de façon soignée des essais sur des rats. On a trouvé que des foies isolés sur des rats et auxquels on a perfusé 2 à 5 mmoles d'acide alpha-céto-isovalériqt, d'acide alpha-céto-gamma-méthylvalérique, d'acide phénylpyruvique, d'acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique et d'acide alpha céto-isocaproTque, utilisent l'ensemble de ces cinq composés rapidement, à la vitesse de une à quatre micromoles par minute. la libération de glucose et la production d'urée ne sont pas affectées. Cependant, il y a une augmentation nette de la libération des acides aminés correspondants. Environ 25 % de céto leucine, céto-méthionine et céto-phénylalanine ; environ 8 % de céto-isoleucine et environ 8 % de céto-valine absorbées réapparaissent sous la forme de l'acide aminé. Les niveaux des métabolites fondamentaux dans le foie pincé et congelé ne sont pas affectés. On a également essayé à deux-huit mili moles la céto-phénylalanine, la céto-valine et la céto-isoleuclne dans des quartiers arrières perfusés.Tous ces composés ont été rapidement utilisés à raison de deux à quatre mfficromofes par minute pour 30 g de muscle. Les acides aminés correspondants apparaissent dans le milieu en des quantités grandement accrues. la libération a'a'anine diminue. Ainsi, ces cinq acides cétoniques sont rapidement transformes en des acides aminés aussi bien dans le foie des rats que dans le muscle des rats par tra-nsformation, lorsque ces composés sont administrés isolément et lorsque l'on administre simultanément cinq de ces composés. Une dégradation se produit également, en particulier dans le cas des acides cétoniques analogues de la valine, de la leucine et de lîiso leucine. Une dégradation défectueuse des acides cétoniques peut aboutir à une accumulation des acides cétoniques dans le sang, ce qui provoque une céto-acidurie ramifiée aboutissant à des troubles mentaux, des convulsion et la mort.Le traitement par la composition selon la présente invention n'a pas provoqué d'accumulation des acides cétoniques dans le sang. La présente invention peut entre mise en pratique pour le traitement de plusieurs troubles dans lesquels la synthèse des protéines et la suppression de l'urée jouent des rôles thé.- rapeutiques. importants. I1 est donc souhaitable de considérer ces traitements individuellement afin de définir plus clairement les aspects respectifs de l'invention. La description suivante est ainsi divisée en des aspects concernant les troubles de l'organisme, pour lesquels l'invention trouve une application médicale. Traitement des troubles rénaux Dans l'organisme humain, les déchets azotés sont produits par la décomposition des protéines et des acides aminés. Ces déchets sont normalement excrétés par les reins. Si la fonction rénale devient déficiente, les déchets azotés s'accumulent jus qu'à à des proportions toxiques dans les fluides de l'organisme, ce qui aboutit à une maladie connue sous le nom d'urémie.La restriction des protéines d'origine alimentaire diminue I'accumulation des déchets, mais elle peut aboutir à un bilan négatif en azote, ce qui progressivement appauvrit les réseriJes en protéines de l'organisme. Or peut (de façon inadéquate) fournir un supplément exogène de protéines par l'administration orale ou parentérale d'acides aminés Même avec vn traitement de ce genre, les produits finals du métabolisme de l'azote, et prin- cipalement l'urée , continuent à s'accumuler, ce qui est partiellement dû à la décomposition des acides aminés exogènes eux-mêmes. Selon un aspect ou un mode de réalisation de l'invention, on peut administrer par voie orale ou intraveineuse des acides cétoniques analogues de la valine, de la méthionine, de l'iso- leucine, de la leucine, de la phényl-alanine, de l'histidine, du tryptophane, de la lysine et de la thréonine, pour produire une meilleure réponse symptomatique chez une personne souffrant d'urémte. Selon la disponibilité de ces-acides cétoniques, on peut utiliser les acides aminés que sont la L-histidine, le I-tryptophane, la B-lysine-et la I-thréonine, dans une composition contenant également de l'acide alpha-céto-isovalérique, de l'acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique, de l'acide S-(-)alpha-céto-bêta-méthylvalérique, de l'acide alpha-céto-isocaproïque, et de l'acide phénylpyruvique, pour une administration orale ou intraveineuse à une personne souffrant d'urémie. I1 est souvent possible de remplacer, dans la composition décrite, la S- histidine et le $L-tryptophane par l'acide cétonique analogue de l'histidine, c'est-à-dire l'acide imidazole-pyruvique et par l'acide cétonique analogue du tryptophane, c' est-à-dire l'acide indole-pyruvique. On a effectué une administration orale des acides cétoniques analogues de la valine, de la méthionine, de l'iso- leucine, de la leucine et de la phénylalanine, sous forme des sels de sodium ou de calcium, et des acides aminés que sont la L-histidine, le B-tryptophane, la 'l-lyslne et la L-thréonine, comme décrit ci-dessus, à des individus souffrant d'urémie, l'administration s1 effectuant en des doses représentant au total 6 à 15 g pendant 17 1 4 jours et étant associée à un régime alimentaire comportant un minimum de protéines. L'absorption nette d'azote, c'est-à-dire l'absorption moins l'azote des protéines urinaires, a été en moyenne de '-,8 g par jour. Dans ciniq cas modérément graves d'urémie (élimination moyenne d'azote inférieure à 2 ml par minute), l'azote de l'urée du sérum s'est abaissé de 40 # 1 %, alors que l'azote non protéique urinaire a été en moyenne de 2,2 g par jour. Quelques jours après l'arrêt de l'ingestion de la composition précitée, le taux d'azote de l'urée du sérum a augmenté L'administration de la composition de l'invention à des personnes présentant de l'urémie en phase "terminale", c'est-à-dire des personnes dont l'élimination moyenne d'azote est inférieure à 0,4 ml par minute, a stabilisé le taux d'azote d'urée du sérum avec un bilan légèrement négatif d'azote pour une absorption nette d'azote de 1,2 g. Certaines personnes souffrant d'urémie ne peuvent manger ni avaler un médicament par voie orale. Par conséquent, il faut prévoir une nutrition parentérale. Antérieurement, on a administré par voie intraveineuse des solutions d'acides aminés. Comme antérieurement décrit, cependant, un tel traitement ne s'est pas avéré efficace. Selon la présente invention, on peut administrer par voie intraveineuse les acides cétoniques analogues de acides aminés décrits ci-dessus afin d'abaisser le taux sanguin de l'azote d'urée et donc de diminuer la gravité du syndrome de l'urémie, en favorisant, pour la synthèse des protéines, l'utilisation de l'ammoniac provenant de la décompo- sltion de l'urée dans les intestins. L'utilisatior de la présente composition par voie intraveineuse convient donc parti- culièrement bien pour le traitement des personnes souffrant d'une urémie grave.Une dose quotidienne minimale pour l'administra- tion intraveineuse de l'une des formes pratiques de la présente composition consiste en Quantité Substance 1,5-2,5 g Acide phénylpyruvique ; sel de sodium ou de calcium 2,0-4,0 g Acide alpha-céto-isovalérique ; sel de sodium ou de calcium 3,0-5,0 g Acide alpha-céto-isocaprolque ; sel de sodium ou de calcium 2,5-3,5 g Acide S-(-)-alpha-céto-bêta-méthylvalérique; sel de sodium ou de calcium 1 , 5-2.5 g Acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique; sel de sodium ou de calcium environ 0,54 g L-histi (suite) Quantité Substances environ 0,8 g Monochlorhydrate de l'lysine environ 0,5 g B-thréonine environ 0,25 g B-tryptophane On prépare une solution de la composition en dissolvant tout d'abord le sel de sodium ou de calcium de l'acide phénylpyruvique dans 50 mi d'eau distillée, tout en chauffant, et en ajoutant, ensuite les autres constituants du mélange à la solution résultante. Une fois réalisée la dissolution de tcutes les substances, on stérilise la solution par filtration sur un filtre "millipore" et lton soumet la solution à des essais de stérilité et de caractère pyrogène. On congèle la solution jusqu'à son utilisation. Lorsqu'on l'utilise, on décongèle la solution jusqu'à la température ambiante et on la dilue à 250 ml en lui ajoutant de l'eau stérile et ne comportant pas de substance pyrogène. La solution isotonique ainsi obtenue a un pH neutre et elle est satisfaisante pour une utilisation intraveineuse. La solution est stable pendant au moins six hevres à la température ambiante. On peut effectuer en une période de trois à quatre heures une administration intraveineuse de la solution qui se trouve dans une bouteille protégée de la lumiere par une feuille d'aluminium.Dans certains cas, on peut administrer plus d'une infusion par jour. Les données présentées au tableau II font nettement ressortir l'effet du traitement de l'urémie par la composition de la présente invention. Le mélange des substances que l'on administre par voie orale et que l'on désigne au tableau II comme étant des acides cétoniques "AC" est, comme antérieurement décrit, formé par les acides alpha-cétoniques analogues de la valine, de la leucine, de la méthionine, de la phénylalanine et de l'isoleucine (isomère optique lévogyre) avec la L-his- tidine, le L-tryptophane, la Lysine et la L-thréonine. TABLEAU II Métabolisme de l'azote, pendant et après administration des aciedes cétoniques (AC) chez des personnes souffrant d'urémie Sujet Temps Traitement Absorption Apparition Bilan de N Elimination (jours) nette de N de N d'urée de l'urée g/jour g/jour g/jour ml/m@ A 1-8 AC* 0,99 # 0,27 1,07 # 0,49 0,61 # 0,06 9-15 AC 1,68 # 0,11 -0,37 # 0,23 +0,87 # 0,26 0,69 # 0,14 16-20 Néant 1,18 # 0,04 1,30 # 0,32 -0,95 # 0,38 1,58 # 0,25 Différence# -0,50 # 0,12# +0,67 # 0,39# -1,82 # 0,46# +0,89 # 0,29 B 1-8 AC* 2,47 # 0,17 2,32 # 0,16 1,64 # 0,06 9-15 AC 1,84 # 0,30 -0,04 # 0,11 +0,36 # 0,22 1,44 # 0,07 16-20 Néant 1,53 # 0,29 3,09 # 0,05 -2,95 # 0,34 1,62 # 0,04 Différence# -0,31 # 0,42 +3,05 # 0,12# -3,31 # 0,40# +0,18 # 0,08// C 1-7 AC 0,95 # 0,27 2,60 # 0,84 -2,96 # 0,52 5,35 # 0,30 8-18 AC 3,04 # 0,14 2,44 # 0,11 -0,90 # 0,26 5,82 # 0,74 19-23 Néant 2,89 # 0,11 3,18 # 0,29 -1,88 # 0,37 5,04 # 0,56 Différence# -0,15 # 0,18 +0,74 # 0,31# -0,98 # 0,45// -0,78 # 1,31 D 1-9 AC 1,18 # 0,19 0,58 # 0,12 -0,62 # 0,28 1,05 # 0,12 10-17 AC 1,66 # 0,06 0,48 # 0,04 +0,03 # 0,12 1,34 # 0,08 18-21 AC 1,44 # 0,16 1,63 # 0,01 -0,91 # 0,25 1,17 # 0,13 Différence# -0,22 # 0,17 +1,15 # 0,04# -0,94 # 0,28# -0,17 # 0,15 E 1-9 AC 2,09 # 0,17 0,95 # 0,06 -0,04 # 0,26 1,09 # 0,02 10-18 AC 2,23 # 0,04 0,61 # 0,10 +0,89 # 0,15 1,10 # 0,04 19-24 Néant 1,68 # 0,07 1,73 # 0,07 -0,72 # 0,08 1,19 # 0,06 Différence# -0,55 # 0,08# +1,12 # 0,12# -1,61 # 0,17# +0,09 # 0,09 *Au cours de cette période, on augmente progressivement la dose des acides cétoniques jusqu'à la valeur finale #Différence entre la seconde période de traitement pas les acides cétoniques et la période témoin finale #La différence est significative (P inférieur à 0,02) //La différence est significative (P inférieur à 0,05) Lô tableau II présente des donnes relatives à l'ad ministratiôn orale de la composition ci-dessus à cinq patients ayant des troubles du fonctionnement rénal et qui ont été étu diés au cours de deux périodes de traitement par la composition de la présente invention, pendant que ces personnes recevaient une alimentation à faible teneur en protéines et aussi pendant une période témoin subséquente au cours de laquelle la composi tion de l'invention n'a pas été administrées. La colonne du tableau Il, indiquée comme apparition de N de l'urée" indique la vitesse ou le taux selon lequel il y a libération d'urée dans les fluides de ltorganisme. Chez les sujets A à E, la vitesse de formation de l'urée augmente lorsqu'on arrête l'administration de la composition de la présente invention.Comme on le voit dans la colonne "bilan de N", le bilan ou équilibre de l'azote devisent plus négatif lorsquton arrête ltadministration de de la composition selon l'invention. Ainsi qu'on peut le déterminer directement à partir des données représentées, on peut s'attendre å une augeen- tation importante du taux final d'urée sanguine à 11 équilibre lorsquton arrête l'administration de la composition de la présente invention. Ainsi, en ltabsence de-la composition de la présente invention, on peut s'attendre à ce que ces sujets A à E deviennent nettement plus malades. En se référant à nouveau-au tableau II, à la colonne "élimination de l'urée", on voit que le taux d'élimination de l'urée des sujets A à E est si faible qu'on ne peut normalement pas traiter ces sujets autrement que par une dialyse. L'adminis- tration de la composition de la présente invention permet en général de conserver ces sujets avec un faible taux d'urée sanguine et un bilan positif de l'azote, ces sujets ne présentant essentiellement pas de symptômes d'urémie sans qutil soit néces- saire pour cela d'effectuer une dialyse. Chez des individus où la fonction rénale a cessé d'exister, le traitement par la composition de la présente invention permet d'avoir moins fré- quemment besoin d'une dialyse. Des personnes qui nécessitaient une dialyse deux fois par semaine n'ont souvent plus eu besoin d'une dialyse quturie fois par mois lorsqu'elles ont été traitées par la composition selon la présente invention. On ne nott alors qu'une augmentation minimale du taux sanguin d'urée. L'absence d'une fonction rénale chez des individus de ce genre est con- firmée par l'augmentation progressive du taux sanguin de la créatinine (qui ne provoque pas de symptômes). Un traitement selon l'invention est rendu moins efficaces lorsqu'il y a un taux élevé d'urée sanguine, comme illustré au tableau III. TABLEAU III Nétabolisme de l'azote chez quatre patients, pendant l'administration d'acides cétoniques, en présence de taux élevés d'urée sanguine Sujet N de l'urée Nombre de Absorp- Appari- Bilan Elimi du sérum jours de tion tion de de nation mg/100ml traitement nette N de l'a- de l'u par les de N l'urée zote rée acides cé- g/T7 g/jour g/jour mî7i # # toniques g/jour g/jour g/jour ml/m@ F 168 25 1,04 0,03 -1,74 0,32 #0,21 #0,20 #0,13 #0,02 G 204 8 1,52 0,93 -1,56 0,42 +0,11 +0,40 +0,47 + 0,02 H 156 15 0,89 1,13 -2,16 0,52 #0,10 #0,15 #0,57 #0,04 I 174 5 1,57 2,55 -5,43 1,47 #0,15 #0,23 #26 #0,10 l'es données présentées au tableau III indiquent que les taux élevés de décomposition de l'urée qui existent chez les sujets F à I gênent en fait l'utilisation de la composition de l'invention. Des études portant sur l'application individuelle d'acides cétoniques à l'organisme humain et qui ont été effectuées antérieurement ont prédit, de façon non correcte, que des taux élevés de décomposition de lturée facilitent l'utilisation des acides cétoniques.Une élimination de la décomposition l1u- rée chez les sujets F à I aurait facilité leur réponse à un traitement selon l'invention. 'les informations fournies par les tableaux Il et III confirment que le traitement selon l'invention diminue la tendance du fois à former de l'urée par suite d'une diminution de la décomposition de l'urée dans l'organisme. Le taux net d'apparition d'azote d'urée est donc diminué. On peut donc voir que, dans un traitement selon l'invention, on peut associer la composition de l'invention également à des tentatives supplémentaires visant à diminuer la décomposition de lturée dans ltorganisme, afin de réduire à son minimum le taux de formation' d'urée par le foie. Traitement des troubles hépatiques 'les troubles hépatiques, tels qu'ils sont caractérises par l'hyperammonémie et par une encéphalopathie porto-cave, ont été antérieurement traités par des tentatives visant à diminuer la libération d'ammoniac dans les intestins, puisque l'on suppose que le taux élevé d'ammoniac présent dans le sang périphérique est responsable dans ces situations des sympt8mes des troubles. On requiert couramment, aussi, une restriction des protéines. Lv traitement usuel consiste à diminuer la flore bactérienne de l'intestin par l'administration orale d'antibio- tiques peu absorbés, comme la néomycine.Le trouble connu comme étant l'encéphalopathie hépatique ou encéphalopathie porto-cave état dans lequel la circulation porte drainant les intestins communique de façon anormale avec la circulation systemique ou cave, aboutit au passage de l'ammoniac dans la circulation cave ou systdmique, ce qui aboutit à des variations du fonctloll- nement cérébral et nerveux. Ainsi, l'ammoniac s'accumule dans le sang, plut8t que d'être transformé en urée dans le foie, comme cela se produirait normalement. Des personnes souffrant de ce trouble ont un foie dont les fonctions sont défectueuses et ces personnes ne peuvent tolérer les protéines.Dans ce cas, également, le traitement antérieur se concentrait sur des tentatives visant à diminuer la production d'ammoniac dans les intestins, à 11 aide d'antibiotiques, de lactulose ou de cathartiques ou de laxatifs légers. Bien que l'on pense actuellement que ces individus souffrent en général de carence protéique, l'administration des acides aminés a été considérée comme contreindiquée en raison de la charge supplémentaire d'ammoniac produite par la décomposition finale des acides aminés. La présente invention propose un traitement efficace de ces troubles hépatiques en favorisant ltutilisat on de l'am monial en circulation pour la synthèse des protéines, ce qui con duit à une correction partielle du manque de protéines. Ainsi, le taux d'ammoniac sanguin est diminué avec un soulagement consécutif des sympt8mes, en raison de la combinaison des précurseurs azotés de l'urée, comme l'ammoniac, avec les acides cétoniques analogues des acides aminés.Cette combinaison donne des acides aminés essentiels qui tendent à corriger le trouble nu tritionnel, tout en diminuant les effets toxiques de ltammoniac dans la circulation. La forme particulière de la composition de l'invention comprend, dans ce cas,les acides cétoniques analogues de la valine, de la leucine, de l'isoleucine, de la méthionine, de la phénylalanine, de la lysine, du tryptophane, de la thréonine et de l'arginine. En fait, la disponibilité des acides cétoniques analogues des quatre derniers acides aminés mentionnés nécessite l'utilisation du L-trypthopane, de la L-thréonine, du monochlory drate de L-lysine, et de la T-arginine. Il convient de noter que cette forme de la composition de l2invention ne diffère de la forme antérieurement décrite pour le traitement des troubles rénaux que par le remplacement de l'histidine par l'arginine. On peut administrer cette forme de la composition de 11 invention par voie orale, sous forme d'un mélange dans du bouillon de boeuf sans sel ou dans des capsules de gélatine. On peut préparer, comme antérieurement décrit à propos de la préparation du mélange servant au traitement intraveineux des troubles rénaux, une solution qui convient pour une administration intraveineuse. On peut administrer une à trois fois par jour des doses orales ou intraveineuses,Une solution pour administration intraveineuse peut consister en Quantité Substances 1,0-2,0 g Acide phénylpyruvique ; sel de sodium ou de calcium 4,0-8,0 g Acide alpha-céto-isovalérique ; sel de sodium ou de calcium 3,0-5,0 g Acide alpha-céto-isocaproSque ; sel de sodium ou de calcium 4,0-6,0 g Acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique sel de sodium ou de calcium 0,8-1,5 g Acide S-(-)-alpha-céto-bêta-méthylvalérique sel de sodium ou de calcium (suite) Quantité Substances Environ 0,1 g L-tryptophane Environ 0,4 g L-thréonine Environ 0,4 g Monochlorhydrate de L-lysine 1,0-4,0 g B-arginine Le traitement par les compositions ainsi décrites aboutit à une augmentation des acides aminés essentiels dans le plasma de l'organisme et à une diminution des taux sanguins d'ammoniac. l"état neurologique des individus ainsi traités s'améliore également. Cependant, ces effets sont transit-oires et nécessitent donc un traitement quotidien. On effectue ainsi le traitement des troubles hépatiques selon l'invention en favorisant la synthèse des protéines dans l'organisme et en abaissant le taux d'ammoniac sanguin, ce qui supprine eff:icacement la formation de l'urée. On peut montrer que la transformation des acides cétoniques2 administrés selon l'invention, en acides aminés correspondants s'effectue dans le tissu musculaire normal et aboutit à un soulagement des réponses symptomatiques dues à un taux sanguin élevé d'ammoniac et aboutit également à une correction partielle du manque de protéines. Ces résultats intéressants sont dus à une combinaison des précurseurs azotés de l'urée, comme l'ammoniac dans le sang, avec les acides cétoniques fournis par la composition selon la présente invention. Traitement d'une carence en protéines au régime alimentaire : Une carence en protéines se produit habituellement en raison du peu de disponibilité en protéines d'origine alimentaire. Le but de l'aspect de l'invention décrit ici consiste à diminuer les quantités de protéines d'origine exogène nécessaires à un individu, de façon que cet individu conserve les protéines dans son organisme. En règle générale, la composition que l'on utilise dans le présent aspect de l'invention est la composition antérieurement décrite à propos du traitement des troubles rénaux, sauf que l'on peut ommettre la I-histidine ou l'acide cétonique analogue.La composition comprendra donc les acides cétoniques aiialoeues de la valine, de la leucine, de l'isoleucine (isomère optique lévogyre seulement), de la méthicnine, de la phénylalaur' ne, de la lysine, de la thréonine et du tryptophane On peut également utiliser l'acide cétonique analogue de l'histidine pour faire partie du mélange. En variante, et pour des raisons de disponibilité pratique, on peut former le mélange en utilisant les acides aminés ou amino-acides que sont la Lysine, la Lthréonine, le L-tryptophane et la B-histidine à la place des acides cétoniques analogues de ces acides aminés. On administrera très probablement ce mélange par voie orale, mais, si nécessaire, on peut l'administrer par voie intravelneuse. On peut voir que l'administration de cette fcrme de composition empêche les précurseurs azotés de l'urée de suivre un processus de formation durée, puisque l'on provoque la combinaison ce ces précurseurs avec des acides cétoniques afin de former des acides aminés. Ce traitement conduit à une modification du mécanisme métabolique de ltorganisme,de façon à diminuer la formation d'urée et donc de diminuer les quantités de protéines nécessaires, meme pendant une certaine période de temps après l'arrêt du traitement. Donc, les personnes ainsi traitées sont devenues plus capables de conserver des protéines par suite du traitement selon l'invention. Il convient de roter que l'or- ganisme continue à perdre des protéines, mais l'on augmente l'ap- titude de ce-t organisme à conserver des protéines, ce qui dimi- nue les exigences en protéines d'origine exogène. REVENDICATIONS 1. Composition caractérisée en ce qutelle comprend les acides alpba-cétoniques analogues des acides aminés essentiels que sont la valine, la phénylalanine, la méthionine, la leucine et l'isoleucine, l'acide cétonique analogue de l'isoleucine étant l'isomère lévogyre. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce quelle comprend en outre les acides alpha-cétoniques analogues des acides aminés que sont l'histidine et le tryptophane. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les acides alpha-cétoniques analogues des acides aminés essentiels sont l'acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique (analogue de la méthionine-), l'acide alpha-céto-isocaproïque (analogue de la leucine), l'acide S-(-)-alpha-céto-bêta-méthyl- valérique (analogue de l'isoleucine), l'acide alpha-céto-isovalérique (analogue de la valine), et l'acide phénylpyruvique (analogue de la phénylalanine). 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, comme acides alpha-cétoniques, l'acide imidazole-pyruvique analogue de l'histidine et ltacide indole-pyruvique analogue du tryptophane. 5, Composition selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisée en ce qutelle comprend en outre les acides aminés que sont la L-thréonine et ia L-lysine. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la L-lysine est présente sous'forme du monochlorhydrate. 7. Composition selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre les acides aminés que sont la L-thréonine, la L-lysine et le B-tryptophane. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce quelle comprend, en outre, un acide aminé choisi parmi la L-histidine et la L-arginine. 9. Composition selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisée en ce qu'elle comprend,en outre, l'acide indolepyruvique (acide cétonique analogue du tryptophane). 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre1 les acides aminés que sont la 'l-lys:ine et la L-thréonine. 11. Composition selon la revendication 10 > caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, un amino-acide choisi parmi la L-histidine et la B-arginine. 12. Composition selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisée en ce que les acides cétoniques sont présents dans cette composition sous la forme des sels de calcium. 13. Composition selon ltune des revendications 1 et 3, caractérisée en ce que les acides cétoniques sont présents dans la composition sous la forme des sels de sodium. 14. Composition selon l'urne des revendications 1 et 3, caractérisée en ce que les acides cétoniques analogues de la valine, de la leucine et de ltisoleucine sont présents dans la composition en des quantités approximativement trois fois supérieures aux quantités des acides cétoniques analogues de la méthionine et de la phénylalanine. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisès en ce que les acides cétoniques sont présents dans cette composition en des quantités comprises entre une fois et une fois et demie la quantité quotidienne minimale nécessaire de l'acide aminé correspondant. 16. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend les acides alpha-cétoniques analogues des acides aminés que sont la valine, la phénylalanine, la méthionine, la leucine, la thréoni- ne, la lysine, le tryptophane et l'isoleucine, l'acide cétonique analogue de l'isoleucine étant présent sous la forme de son isomère lévogyre. 17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qutelle comprend également l'acide cétonique analogue de l'histidine. 18. Composition caractérisée en ce quelle comprend les acides alpha-cétoniques analogues des acides aines que sont la valine, la phénylalanine, la méthionine, la leucine, la thréonine, la lysine, Je tryptophane, l'arginine et l'isoleucine, l'acide cétonique analogue de l'isoleucine étant présent sous la forme de son isomère lévogyre. 19. Médicament utile pour favoriser la synthèse des protéines et supprimer la formation de l'urée dans l'orgsnisme hu- main, ce médicament étant caractérisé en ce qu'il comprend au moins la quantité minimale quotidiennement nécessaire d'acides alpha-cétoniques analogues d'acides amines essentiels. 20. Médicament utile pour favoriser la synthèse des protéines et supprimer la formation de l'urée dans l'organisme humain, ou tout au moins diminuer la décomposition de l'urée dans l'organisme, ce médicament étant caractérisé en ce qu'il comprend une composition selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 7 > 8, 12, 13, 14, 15 et 19. 21. Médicament utile pour traiter les troubles rénaux dans l'organisme humain, caractérisé en ce quril comprend un mélange de l'acide alpha-céto-isovalérique, l'acide phénylpyruvique, l'acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique, l'acide alpha-céto-isocaproïque, l'acide S-(-)-alpha-céto-bêta-méthylvalérique, la L-histidine, la I-thréonine, la L-lysine et le L-tryptophane. 22. Médicament utile pour traiter les troubles hépatiques dans l'organisme humain caractérisé en ce quril comprend un mélange d'acide alpha-céto-isovalérique, de l'acide phénylpyruvique, de l'acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique, de l'acide alpha-céto-isocaproïque, de l'acide S-(-)-alpha-céto b8ta-méthylvalérique, de la B-arginine, de la L-thréonine, de la B-lysine et du L-tryptophane. 23. Médicament utile pour traiter une carence en protéines chez des êtres humains, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange de l'acide alpha-céto-isovalérique, l'acide phénylpyruvique, l'acide alpha-céto-gamma-méthylthiobutyrique, l'acide alpha-céto-isocaprolque, l'acide S-(-)-alpha-cétobêta-méthylvalérique, la L-thréonine, la I-lysine et le Ltryptophane.