Brevet FR2230340A1 — publié le 19741220

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique associant la vitamine E, la vincamine et un facteur vitaminique P. La vitamine E ou a tocophérol comprend un noyau chromane et une chaste latérale polyisoprénique Les propriétés pharmacologiques et la structure chimique de la vitamine E sont bien connues. Elles sont notamment revues dans Nutrition Abstracts & Reviews, volume 39 n" 2, avril 1969, pages 321-345. L'a-tocophérol ou vitamine E joue un rôle de protection vis-à-vis des mélanges de lipides et de protéines qui sont à la base de presque tous les tissus animaux. D'où son action remarquable antiscléreuse générale et eutrophique sur le système neuro-musculaire et les collagénoses. L'a-tocophérol est capable d'agir sur le métabolisme des chaines carbonées, et partant sur la série des réactions chimiques qui aboutit à la formation d'acide gras. Ce principe a une influence favorable à l'utilisation de l'oxygène dans le sang amenant ainsi une amélioration dans les états de fragilité et de stase capillaire. La vitamine E est donc un médicament idéal pour le traitement des affections cardio-vasctilaires, grace à son pouvoir de conserver l'oxygène dans les tissus1 son action fibrinolytique, son effet vasodilatateur au niveau des capillaires et sa propriété d'empocher la coagulation intravasculaire anormale. La vincamine est un alcaloïde extrait de Vinca minor, répondant à la formule brute:C2lH2603N2. Purifiée, la vincamine se présente comme une poudre cristalline blanche, inodore, soluble dans la pyridine et le chloroforme, plus faiblement dans l'acétone, l'éther et le méthanol, insoluble dans l'eau. Une publication concernant ce produit a été réalisée par André Ravina dans "Presse Médicale" du 26.2.1966. La vincamine a deux propriétés fondamentales et complémentaires : vasodilatation et oxygénation. Les propriétés pharmacologiques de la vincamine s'exercent avant tout sur les vaisseaux de petits et moyens calibres et sur les capillaires. La vincamine accroit l'irrigation tissulaire en abaissant le tonus musculaire. L'effet vasodilatateur de la vincamine semble devoir être attribué à la réduction des résistances périphériques. L'action de la vincamine n'est pas uniforme dans tous les territoires irrigués, et cette notion rend compte vraisemblablement de l'absence d'action hypotensive propre de la vincamine. Ainsi, aucune vasodilatation n1a pu titre observée au niveau du pelvis ou des extrémités. La vincamine apparat comme un vasodilatateur périphérique électif puisque ses effets persistent sur les viscères isolés. Dans la prepa- ration du coeur de lapin, on observe la dilatation des coronaires. Ainsi, l'effet de la vincamine prédomine au niveau des organes vitaux : coeur, cerveau, dont elle améliore la nutrition et l'oxygénation. La vincamine augmente l'irrigation cérébrale, améliore la circulation coronaire. Elle est dépourvue d'action adrénolytique et ganglioplégique. La vincamine accélère la vitesse de la microcirculation. Elle améliore l'oxygénation cerébrale > . Les facteurs vitaminiques P sont des produits qui appartiennent, soit au groupe des coumarines, par exemple l'esculoside, soit au groupe des dérivés flavoniques, par exemple la rutine. Dans la composition selon l'invention, on utilise de préférence un dérivé hydrosoluble de la rutine,en particulier la trioxyéthylrutine dénommée également trioxyéthylrutoside, on peut également utiliser avantageusement le facteur vitaminique P dénommé Folescutol, La trioxyéthylrutine est un produit connu résultant de l'action, dans certaines conditions, de la chlorhydrine du glycol sur la rutine. Elle se présente sous forme d'une poudre jaune inodore, sans saveur, faiblement hydroscopique, présentant une certaine sensibilité à la lumière, soluble dans l'eau et le méthanol, insoluble dans le chloroforme et l'éther. L'activité vitaminique P du trioxyéthylrutoside parait incomparablement plus élevée que celle de la rutine. Ce fait provient probablement de l'hydrosolubilité du trioxyéthylrutoside, alors que la rutine est pratiquement insoluble dans l'eau à température ordinaire. La trioxyéthylrutine est donc indiquée par voie buccale ou locale dans les affections capillaires ainsi que, préventivement, dans les cas d'hypertension et d'affections veineuses. La vitamine E, la vincamine et la trioxyéthylrutoside possèdent de bonnes propriétés pharmacologiques sur le système circulatoire. Cependant, chacun de ces produits n'agit ce sur une partie du système circulatoire. Par contre, la composition pharmaceutique selon l'invention présente une action globale sur l'ensemble dj système circulatoire, aussi bien artériel et veineux que capillaire. La présente invention concerne en effet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une association d'un facteur vitaminique P3 de vincamine et de vitamine E. Le facteur vitaminique P est, de préférence, un dérivé hydrosoluble de la rutine, ledit dérivé étant en particulier la trioxyéthylrutine. La vitamine E est de préférence l'acétate d'a-tocophérol. La présente invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient 30 à 80 parties en poids de trioxyéthylrutine, 1 à 10 parties en poids de vincamine et 10 à 50 parties en poids d'acétate d'a-tocophérol. Les compositions selon l'invention sont administrables par voie buccale ou parentérale, sous forme de comprimés, ampoules injectables, suppositoires. Selon un des modes préférés de réalisation de l'invention, les compositions se présentent sous forme de gélules contenant environ 200 mg de trioxyéthylrutine, 8 mg de vincamine et 100 mg d'acétate d'a-tocophérol. On utilise généralement pour lthomme 1 à 12 gélules par jour durant le traitement. On a découvert qu'il existe une véritable synergie entre les trois produits actifs des compositions selon l'invention lors de leur action sur le système circulatoire. En effet, la vitamine E, facteur d'épargne en oxygène,potentialise l'action de la vincamine en tant qutoxygénateur cérébral, ainsi que l'action du facteur vitaminique P, en particulier du trioxyéthylrutine, en tant que facteur de protection de la paroi veineuse et du capillaire. En outre, la vincamine exalte les propriétés vasculo-protectrices du facteur vitaminique P et de la vitamine E. Les indications des compositions selon l'invention sont les suivantes 1") - Sur le plan cérébral L'insuffisance cérébrale progressive, sclérose cérébrale chronique, accidents aigus de l'insuffisance cérébrale et séquelles, ramollissement, ictus, etc. 20) - Sur le plan périphérique. Angor, infarctus du myocarde, coronarites, artérites, embolies pulmonaires, maladies de Reynaud, artérioscléroses, troubles circulatoires du diabétique, troubles trophiques, gangrènes, escarres, hémorragies, ulcères variqueux, maladies thrombo-emboliques, acrocyanoses, oedèmes des membres inférieurs, jambes lourdes, varices de la feme enceinte. Indications ophtalmoloìques : Myopie évolutive, rétinopathies, sénescence cérébro oculaire. On a étudié les propriétés pharmacologiques de l'association selon l'invention en utilisant une composition particulière absorbable par voie buccale dénommée par la suite ATV et comprenant - Trioxyéthylrutoside.................... 200 mg - Vincamine.............................. 8 mg - Acétate d'a-tocophérol- 100 mg On a ainsi recherché si cette association possédait les propriétés vasculo-protectrices que l'on pouvait attendre de la présence dans sa formule du trioxyéthylrutoside et du tocophérol, et s'il était possible, en outre, d'envisager une exaltation, par la vincamine, de la propriété reconnue classiquement à ces substances de diminuer la perméabilité des capillaires et d'en augmenter la résistance. 1 - Action sur la perméabilité des capillaires du lapin. La méthode diAmbrose et de Edds a été appliquée sur 3 groupes de 5 lapins ayant reçu une injection intraveineuse de Bleu Trypan à 1% ( raison de 1 ml/kg) et chez lesquels on a mesuré le temps d'apparition du colorant au niveau de territoires enflammés par application de tampons de coton imbibés de chloroforme.Après étalonnage des animaux, les traitements étaient administrés par voie digestive à raison de acétate de tocophérol # aa 00 mg/kg trioxyéthylrutoside ou bien la même association additionnée de vincamine à raison de 8 mg/kg tous traitements étant administrés en milieu tartrique pour assurer la bonne pénétration digestive de l'alcaloide, Les mesures étant à nouveau effectuées respectivement 30 et 90 mn après les traitements, il a pu étre constaté un allongement du temps d'apparition du colorant, le retard étant plus net après traitement par l'association triple que par l'association tocophérol et trioxyéthylrutoside; les résultats obtenus (exprimés en moyenne par groupe d'animaux) sont rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Variations de la perméabilité capillaire au cours du temps Lapins témoins ne recevant pas de traitement Temps Délai d'apparition de Rougeur Tache bleue Contour carré Carré bleu zéro 2 mn 15 s 4 mn 43 s 9 mn 34 s 16 mn 22 s 30 mn 2 17 5 33 10 33 21 28 90 mn 2 31 5 46 8 02 17 02 Lapins traités par 1'A.T.V. zéro 2 mn 30 s 6 mn 21 s 9 mn 37 s 17 mii 16 s 30 mn après 3 40 10 36 15 54 22 45 traitement 90 mn après 3 27 10 2d 13 48 22 08 traitement Lapins traités par le tocophérol et le trioxyéthylrutoside zéro 2 mn 18 s 4 mn 57 s 7 mn 38 s 15 mn 49 s 30 mn après 2 47 7 03 12 27 19 25 traitement 90 mn après 2 24 7 18 Il 36 15 54 traitement L'examen des résultats obtenus, la constatation de l'allongement plus important du délai d'apparition du colorant au niveau des territoires enflam5gFss, sous l'influence de l'A.T.V indiquent que la vincamine provoque une exaltation des effets du tocophérol et du trioxyéthylrutoside sur la perméabilité des capillaires du lapin. 2 - Action sur la résistance capillaire du cobaye. Quatre groupes de 5 cobayes ont été soumis, au niveau de la région dorso-lombaire dénudée par épilation préalable, à des dépressions localisées présentant des caractéristiques permettant l'apparition de pétéchies en 20 à 25 s en moyenne lorsque les animaux ont été alimentés dans des conditions les plaçant en état de sub-carence en vitamine C. Après étalonnage des animaux, les traitements étaient administrés par voie digestive trioxyéthylrutosideaseul, tocophérol seul, association de ces deux produits et A.T.V. Respectivement, 1, 2 puis 3 h plus tard, les animaux des divers groupes sont soumis aux dépressions localisées qui sont maintenues jusqu'd l'apparition de nouvelles pétéchies. Les résultats obtenus, exprimés par des moyennes des temps nécessaires d'application de la dépression. montrent l'effet protecteur des traitements mis en oeuvre et sont consignés dans le tableau II ci-dessous. TABLEAU II Variatbns de la résistance capillaire du cobaye temps d'application de la dépression Avant traitement Traitement 1 h 2 h 3 h après traitement 20,4 secondes Tocophérol 35 s 38 s 43 s 100 mg/kg (+ 71,6%) (+ 86,3%) (+ 110,8%) 26,8 secondes Rutine 42 s 46 s 71 s 100 mg/kg (+ 56,7%) (+ 71,6%) (+ 165%) 22,4 secondes Tocophérol 40 s 48 s 74 s rutine (+ 78,6%) (+ 114,3%) (+ 230,4%) aa loo mg/kg 20,2 secondes A.T.V. 44 s 56 s 93 s 8 mg/kg en (+ 117,8%) (+ 177,3%) (+ 360,4%) vincamine Ces essais préliminaires sur groupes de 5 cobayes indiquent que tous les traitements administrés exercent un effet protecteur sur les capillaires dont ils augmentent la résistance à la dépression. En outre, on constate que rutoside et tocophérol associés donnent lieu à une addition partielle de leurs effets alors que la présence de vincamine conduit à une véritable synergie. Que l'on envisage la diminution de la perméabilité des capillaires ou l'augmentation de leur résistance, il est apparu que la présence de vincamine, dans l'A.T V.*exalte les propriétés vasculo-protectrices du trioxyéthylrutoside et du tocophérol. Exaltation par des essais in vitro de l'action de la trioxyéthylrutine sur le tonus veineux par la vincamine. Des lapins néo-zélandais sont sacrifiés par saignée à la carotide. Après ouverture de la cavité abdominale, la veine cave postérieure est disséquée et débarrassée du tissu conjonctif environnant; ensuite, elle est découpée en fragments hélicordaux de 4 cm de long sur 3 mm de large avec un angle de coupe compris entre 30 et 50 degrés. Placés dans une cuve à organes isolés de 10 ml, ces fragments sont immergés dans le liquide de Krebs-Henseleit où l'on a fait barboter du carbogène (93% 02 et 7% de CO2). Ils sont soumis à une tension de 250 mg et reliés à un capteur de déplacement Statham transformant l'énergie mécanique de contraction en énergie électrique Cette énergie est amplifiée et la courbe de contraction est enregistrée au moyen d'un polygraphe de Schwarzer réglé à la sensibilité 5. Les résultats obtenus avec 1'A.T.V. sont exprimés dans le tableau III ci-dessous, les valeurs étant exprimées en mg de force contractile. TABLEAU III Concentration Produit 10-4 10-3 10-2 0 15 80 Trioxyéthyl- O 7 45 rutine 3 moyenne 1 5 moyenne = 10 110 moyenne = 75 . 0 10 95 2 8 60 0 15 65 0 8 115 A.T.V 2 ; 20 95 2 moyenne 15 moyenne = 15 105 moyenne = 90 O 22 65 1 10 60 0 15 100 On peut conclure que la présence de vincamine potentialise l'action de la trioxyéthylrutine sur le tonus veineux, l'augmentation de la toxicité veineuse étant de 50% à la concentration On a également effectué quelques essais cliniques sur l'homme et on donne ci-après le compte rendu de deux essais typiques. Une femme de 72 ans présente une artérite diabétique et souffre de douleurs à la jambe gauche à type de crampes et brûlures. Il est procédé avant tout traitement à un examen rhéographique de la jambe ainsi qu'à une mesure des éjections systoliques. Les résultats obtenus sont - Rhéographie de la jambe Ro : 39 ohm G : 10 AHm : 2,9 I.D. 29 x 1 = 1,90 10-4 10 (39)2 - Ejections systoliques L : 3,8 Ro : 3,7 G : 5 L = 1,03 ( L 2) = 1,06 Ro Ro AHm : 65 I.V.S: 153 x 0,00236 x 65 x 1,06 = 24,2 ml La malade est mise sous 6 comprimés par jour d'A.T.V. pendant deux mois. Les examens rhéographiques de la jambe et la mesure des éjections systoliques montrent les résultats suivants - Rhéographie de la iambe -Ro : 32,5 G : 10 AHm : 2,5 I.D. : 2,5 x 1 = 2,37 10-4 10 (32,5)2 - Ejections systoliques L : 3,8 Ro : 3,8 G : 5 AHm : 74 L = 1 (L) 2 = 1 Ro Ro I.VS.: 153 x 0,00236 x 14 x 1 = 27 ml Résultats témoignant de l'amélioration de la circulation genérale - Volume de l'éjection systolique avant traitement 24,2 ml/éjection Après traitement 27 ml/éjection - Résultats témoignant de l'amélioration de la circulation artérielle par rhéographie : 25 % Cliniquement, très nette amélioration des douleurs et disparition totale des crampes. Une femme de 77 ans présente des séquelles de phlébite à la jambe gauche, troubles trophlques importants avec douleurs gênant considérablement la marche et oedème. L'examen rhéographiqne avant traitement montre les résultats suivants Ro : 55,4 ohm G 2 AHm : 1,2 I.D. 1,2 x 1 = 1,96 10-4 2 (55,4)2 La malade prend 6 comprimés par jour d'A.T.V. pendant un mois. L'examen rhéographique après un mois de traitement montre les résultats suivants Ro : 54,8 ohm G : 5 AHm : 3,8 I.D. : x 1 = 2,52 (54,8)2 d'où amélioration de l'ordre de 28%. Cliniquement, la jambe a très nettement diminué de volume, les douleurs ont diminué. REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une association d'un facteur vitaminique P, de vincamine et de vitamine E. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la vitamine E est l'acétate d'a-tocophérol. 3 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le facteur vitaminique P est un dérivé hydrosoluble de la rutine, ledit dérivé étant en particulier la trioxyé thylrutine. 4 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le facteur vitaminique P est le Folescutol. 5 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 30 à 80 parties en poids de trioxyéthylrutine, 1 à 10 parties en poids de vincamine et 10 à 50 parties en poids d'acétate d'a-tocophérol. 6 - Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules contenant, par dose unitaire, 200 mg de trioxyéthylrutine, 8 mg de vincamine et 100 mg d'acétate d'a-tocophérol.