Brevet FR2248031A1 — publié le 19750516

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Nessieurs Jean-Paul BRUNET et André COMETTI, concerne de nouveaux dérivés du dibenzo[a,d]cycloheptène de formule générale 5 leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou dthalogène ou un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone, aiccyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de 10 carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus 15 a) par cyclisatian et hydrolyse partielle simultanée d'un produit de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment, Généralement la réaction s'effectue par chauffage du produit 20 de formule générale (II) dans l'acide polyphosphorique à une température voisine de 100 C. b) par cyclisation d'un produit de formule générale (I1) en un produit de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment, par une réaction de Friedel-Crafts sur le chlorure d'acide correspondant, suivie de l'hydrolyse du produit de formule générale (III) en produit de formule générale (I). La réaction de Friedel-Crafts s'effectue par exemple au moyen de chlorure d'aluminium dans un solvant, tel que le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène ou le nitrobenzène, ou au moyen de pentafluorure d'antimoine dans le nitrométhane ou le nitrobenzène en opérant à + 5 C environ. L'hydrolyse du produit de formule générale (III) en produit de formule générale (I) s'effectue par chauffage dans de l'acide polyphosphorique à une température d'environ 80-1 000C. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un nitrile de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'acide benzoSque de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, selon la méthode de E.R. BIEHL, J. Org. Chem., 31, 602 (1966). Généralement la réaction s'effectue dans l'ammoniac liquide anhydre en présence d'amidure de sodium et à une température voisine de - 30 C. L'action d'un nitrile de formule générale (IV) sur un dérivé de l'acide benzoSque de formule générale (V) peut conduire à un mélange du produit de formule générale (II) avec ses isomères, en particulier avec le produit de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment. Le produit de formule générale (II) peut être séparé de ces mélanges par application des méthodes habituelles de séparation des constituants de tels mélanges, en particulier par cristallisation ou chromatographie. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action de I'acide chloro-4 ou bromo-4 phénylacétique sur un anhydride de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, suivie de la réduction et de l'hydrolyse du produit obtenu. Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce-sont des analgésiques, des antipyrétiques et des anti-inflammatoires puissants. Chez le rat, les produits de formule générale (I) et leurs sels se sont montrés actifs par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 50 mg/kg, en particulier dans les tests suivants : - suppression du phénomène douloureux provoqué par une compression- mécanique au niveau d1un tissu enflammé selon la technique de Randall L*O. et Selitto J.J. Arch. int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] modifiée par Swingle K.F. et coll. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., fli, 536 (1971)], - activité antipyrétique chez le rat rendu hyperthermique par injection souscutanée de levure de bière selon la technique de Domenjoz R., Ann. N.Y. Acad. Sci., 86, 263 (1960), et - activité anti-inflammatoire selon la technique de Benitz K.F. et Hall L.H., Arch. int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963). Les nouveaux composés peuvent être employés en thérapeutique humaine. Les nouveaux produits selon l'invention sont aussi utiles comme interxédiaires dans la synthèse des produits de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment, qui présentent eux-aussi des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires particulièrement intéressantes. Le passage d'un produit de formule générale (I) à un produit de formule générale (VIII) s'effectue par chauffage dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique à une température voisine de 100 C. Les exemples suivants, donnés a titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1. A 135 g d'acide polyphosphorique, préparé à partir de 430 g d'acide orthophosphorique (d = 1,7) et de 500 g d'anhydride phosphorique, on ajoute 26 g de [(carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrile et chauffe l'émulsion obtenue pendant 1 heure à 100 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par 200 cm3 d'eau et 200 cm3 de chlorure de méthylène. La couche organique est décantée, lavEe avec 2 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 2 fois 100 cm3 d'eau et enfin séchée sur 50 g de sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) a 600C l'huile obtenue est reprise par 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit qui cristallise est séparé par filtration. On obtient ainsi 6 g d'[oxo-5 dihydro-1 0,11 dibenzo [a,d] d] cycloheptényl-2]-2 propionamide fondant à 1750C. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit fond à 1810C. Le [(carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrile peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 248 g d'amidure de sodium préparé à partir de 139,5 g de sodium dans 4 litres d'ammoniac liquide, on ajoute en 40 minutes et sous vive agitation 286,5 g de propionitrile, puis en 10 minutes 117 g de (carboxy-2 phénéthyl)-4 chlorobenzène. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. Le résidu brun est repris par 1 litre d' éther anesthésique puis par 2 litres d' eau avec précaution. La solution aqueuse alcaline est décantée, extraite par 2 fois 400 cm3 d'éther anesthésique puis acidifiée par addition de 350 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,36) en refroidissant. L'huile qui décante est extraite 2 fois par 500 cm3 de chlorure de méthylène.Les extraits organiques sont séchés sur 100 g de sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60 C. L'huile résiduelle obtenue est dissoute dans 120 cm3 d'oxyde d'isopropyle chaud ; par refroi- dissement un produit cristallise que l'on sépare par filtration, On obtient ainsi 55 g de [(carboxy-2 phénéthyl)-4 phényl]-2 propionitrile fondant à 730C ; après trois recristallisations dans l'acétate d'éthyle le produit fond à 129 C. Par concentration sous pression réduite (20 flin de mercure) à 600C des liqueurs mères d'oxyde d'isopropyle du produit précédent, on obtient 62 g d'une huile constituée en majeure partie par du [(carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrile, EXEMPLE 2. A 20 g d'acide polyphosphorique (préparé à partir de t120 g d'acide orthophosphorîque (d = 1,7) et de 1300 g d'anhydride phosphorique), on ajoute 2 g de (carboxy-2 phénéthyl)-3 phénylacétonitrile et chauffe 2 heures à 100 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 250 cr3 d'eau ; l'huile qui relargue est extraite 2 fois par 150 cm3 au total de chlorure de méthylène, Les extraits organiques réunis sont lavés, séchés sur 10 g de sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite (200 mm de mercure) à 60 C. On obtient ainsi 1,8 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo[a,d] cycloheptényl-23acétanide fondant à 1740C. Après recristallisation dans l'méthanol le produit fond à 1850C. Le (carboxy-2 phénéthyl)-3 phénylacétonitrile peut ttre préparé de la manière suivante A une suspension de 146 g d'amidure de sodium (préparé à partir de 84 g de sodium dans 4 litres d'emmoniac) on ajoute sous vive agitation et en 35 minutes, 128 g d'acétonitrile puis en 10 minutes 70 g de (carboxy-2 phénéthyl)-4 chlorobenzêne. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est repris avec précaution par 2 litres d'eau et 500 cm3 d'ether diéthylique. La solution aqueuse alcaline est décantée, extraite 2 fois par 1000 cm3 au total d'éther diéthyflque puis acidifiée par addition de 150 cm3 d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) en refroidissant. L'huile qui décante est extraite 3 fois par 3500 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés, séchés sur 200 g de sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60 C. On obtient ainsi 81,6 g d1un mélange (environ) de (carboxy-2 phénéthyl)-3 phénylacétonitrile et de (carboxy-2 phénéthyl)-4 phénylacétonitrile en proportions égales. 36 g de ce mélange sont repris par 45 cm3 d1 acétate d'éthyle bouillant. Le produit qui cristallise par refroidissement est isolé. On obtient ainsi 12 g de (carboxy-2 phénéthyl)-3 phénylacétonitrile fondant à 113-120PC. Après 2 recristallisations successives dans l'acétate d'éthyle le produit fond à 1300C. EXEMPLE 3, (Utilisation d'un produit selon l'invention comme intermédiaire) Une suspension de 15 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo[a,d] cycloheptényl-2]-2 propionamide dans un mélange de 50 cm3 d' acide sulfurique (d = 1,36) et de 60 cm3 d'eau est chauffée sous vive agitation pendant 3 heures à 110 C. Après refroidissement, le produit qui précipite est séparé par filtration puis ajouté à 55 cm3 de soude normale. La solution alcaline, clarifiée par filtration, est acidifiée par addition de 60 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Le produit qui précipite est séparé par filtration, séché puis recristallisé dans 170 cm3 de tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi 7,4 g d'acide [oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo[a,d] cycloheptényl-2]-2 propionique fondant à 122 C. EXEMPLE 4. (Utilisation d'un produit selon l'invention comme intermédiaire) Une suspension de 17,4 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzoà,d] cycloheptényl-2]acétamide dans un mélange de 70 cm3 d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) et de 70 cm3 d'eau est chauffée sous vive agitation pendant 3 heures à 100 C. Après refroidissement, le produit qui précipite est séparé par filtration puis ajouté à 200 cm3 de soude 2N. La solution alcaline est extraite par de l'éther diéthylique puis acidifiée par addition de 250 cm3 d'acide sulfurique 2N.Le produit qui précipite est séparé par- filtration, séché, puis recristallisé dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11,5 g d'acide (oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a,d] cycloheptinyl-2) acétique fondant à 1540C. Les compositions pharmaceutiques contenant les derivés de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou 11 huile de paraffine0 Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent entre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végstales, en particulier l'huile d'olive, ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants ot dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de remploi dans - de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile inJectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement t elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. Les compositions selon l'invention sont particulierement utiles comme analgésiques. Elles peuvent entre utilises dans le traitement des algies aigles ou chroniques d'origine rhumatismale, dentaire ou autres. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l' ge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention EXEMPLE. On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 250 mg de produit actif ayant la composition suivante - [oxo-5dihydro-10,11 dibenzo [a,d] cycloheptényl-2]-2 propionamide ... 250 mg - amidon ... 190 mg - silice colloïdale ... 50 mg - stéarate de magnésium ... 10 mg REVENDICATIONS 1. Un nouveau dérivé du dibenzo[a,d]cycloheptadiène caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, et R1 et R identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que lton cyclise et hydrolyse un produit de formule générale dans laquelle X, Ri et R2 sont définis comme précédemment. 3. Un procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que la cyclisation et l'hydrolyse sont simultanées. 4. Un procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on effectue d'abord la cyclisation en un produit de formule générale: dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment puis hydrolyse le produit obtenu en produit selon la revendication 1. 5. Une composition pharmaceutique utiLisable en thérapeutique humaine caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmac eut iquement acceptables.