Brevet FR2215207A1 — publié le 19740823

La présente invention concerne les esters basiques d'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique de la formule dans laquelle Y est (où R et R', qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alcoyles à channe droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone chacun ou des radicaux cycloalcoyles ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, ou sont reliés l'un à l'autre pour former avec l'atome d'azote adjacent un cycle pentagonal ou hexagonal qui peut contenir aussi d'autres hétéro-atomes); ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec des acides. Les composés de formule I et leurs sels ont d'intéressantes propriétés antispasmodiques. Ceci a été montré sur la souris après administration intrapéritonéale. Comme composé de comparaison, on a utilisé l'atropine (sulfate). On a mesuré la toxicité- aiguë, exprimée par la DL50 en mg/kg, et l'activité spasmolytique in vivo, sous la forme du pourcentage de diminution de la vitesse de passage de sulfate de baryum à travers l'appareil digestif, déterminée après administration de la dose tolérée maximale (TD), c'est-àdire la dose maximale exempte d'effets secondaires indésirables. Les résultats obtenus peuvent être résumés comme suit: DL50 de l'atropine, 220 mg/kg; DL50 des composés dans lesquels de 280 à 500 mg/kg, sauf quand Y= -(CH2)2-N(C2H5)2 ou -(CH2)2-N(iso-C4H9)2, auuxquels cas la DL50 est de plus de 2000 mg/kg; DL50 des composés dans lesquels 456 mg/kg et 183 mg/kg respectivement; DL50 des autres composés de la mêmes série, plus de 1000 mg/kgO Le % de diminution de la vitesse de transit intestinal à la dose MTD : atropine, 59%; composés dans lesquels de 50 à 60%; composés dans lesquels Y = cycloalcoyle, 30% en moyenne; composés dans lesquels l'activité dans ce cas peut aller jusqu'à 69%. L'invention englobe dans son cadre général des compositions comprenant un composé de formule I ou un sel d'addition non toxique avec un acide d'un tel composé en association avec un véhicule compatible pharmaceutiquement acceptable Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement de coliques néphrétiques ou de spasmes de llappareil digestif. Selon l'invention, on obtient les composés de formule I en faisant réagir le chlorure d'acide (f luoranthèn- 8-yl)-carboxylique avec un alcool basique de ia formule HO-Y ou en faisant réagir l'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique avec un composé de la formule Cl-Y, où'Y est tel que défini ci-dessus. Le premier de ces deux procédés est mis en oeuvre dans un solvant aprotique (par exemple l'oxyde d'éthyle ou le benzène) avec ou sans un agent de fixation des acides, comme la pyridine ou le bicarbonate de sodium, à une température comprise entre OOC et 700 C, et de préférence à la température ambiante. Le deuxième procédé est mis en oeuvre dans un solvant protique ou aprotique (par exemple de l'isopropanol, de l'acétone ou du benzène) avec ou sans un agent de fixation des acides tels que lthydroxyde de sodium dilué, En variante, le sel de sodium d'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique peut être utilisé comme matière de départ. Les composés de formule I sont des corps liquides distillables sous vide ou des solides qui peuvent être cristallisés à partir des solvants organiques usuels. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention EXEMPT I (a) Chlorure de l'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique On forme une bouillie de 10 g d'acide (fluoranthèn8-yl)-carboxylique [A. Corbellini et autres, Gazz. Chimica. Ital. 94, 1311 (1964)7 par agitation dans 100 cm3 de benzène anhydre. On ajoute goutte à goutte 14 cm3 de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures0 La solution est évaporée à sec sous vide et le résidu est lavé plusieurs fois avec du benzène et de l'oxyde a'éthyle. La matière solide jaune résultante est cristallisée à partir de benzène pour donner 7 g de produit pur, point de fusion 11500 (non corrigé) sous la forme d'une poudre jaune microcristalline. Analyse C H Cl Trouvé, % 77,25 5,48 13,42 Calculé pour C17H9ClO, % 77,13 3,42 13,39 (b) (Fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-pyrrolidinoéthyle A un mélange de 3 g de 4-pyrrolidinoéthanol, de 2 g de bicarbonate de sodium et de 35 cm3 de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 6 g du chlorure d'acide décrit cidessus, que l'on a dissous préalablement dans la quantité minimale de benzène anhydre chaud. Après chauffage au reflux pendant 4 heures, la solution refroidie est filtrée à travers du charbon de bois et concentrée sous vide. Le concentré est ensuite dilue avec de l'oxyde d'éthylé anhydre et on forme un précipité en faisant barboter de l'acide chlorhydrique gazeux à travers la solution. Le précipité recueilli est cristallisé plusieurs fois à partir d'éthanol absolu. Le produit pur fond à 2170C (température non corrigée) et est une poudre microcristalline légèrement jaune. Rendement 30%. Analyse C H N Cl Trouvé, % 72,61 5,78 3,61 9,51 Calculé pour C23E22ClN02, % 72,75 5,83 3,68 9,32 Des cristallisations répétées de la base libre donnent un produit fondant à 99-100 C (température non corrigée). EXEMPLE II (Fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(N.N-di-n-propylamino)éthyle On dissout à chaud 6 g d'acide- (fluoranthèn-8-yl)- carboxylique dans 25 cm3 de solution normale d'hydroxyde de sodium, on ajoute ensuite 3,5 g de base chlorure de dipropyl aminoéthyle dans 30 cm3 d'acétone et le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures, refroidi, alcalinisé avec du Na0lI à 10Ró et traité par extraction à 11 oxyde d'éthyle. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés. On précipite d'abord le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique gazeux et ensuite on le cristallise à partir de chloroforme pour obtenir un produit pur sous la forme d'une poudre microcristalline de couleur paille, point de fusion 205 C (non corrigé). Rendement 40%. Analyse C H N Cl Trouvé, % 73,24 6,88 3,41 8,89 Calculé pour C25H28C1N02, % 73,45 6,92 3,43 9,10 La base libre est obtenue de la manière usuelle et recueillie sous la forme d'un distillat à 135-l370C sous 1 mm de Hg. Le tableau suivant résume les propriétés des esters basiques de l'invention, y compris les composés déjà décrits. TABLEAU Y Point de Analyse, %(+) (pt. d'ébul. de la base, fusion Formule C/mm de Hg) C C H N Cl pt C de fus. de la base, -(CH2)2N(CH3)2.HCl 184 C21H20ClNO2 71,39 3,69 3,95 10,02 70-72 71,39 3,69 3,95 10,30 -(CH2)2N(C2H5)2.HCl 204 C23H24ClNO2 72,20 6,30 3,67 9,29 (110-112/1) 72,10 6,37 3,75 9,35 -(CH2)2N(n.C7H3)2.HCl 205 C25H28ClNO2 73,24 6,88 3,41 8,89 (135-137/1) 73,45 6,92 3,43 9,10 -(CH2)2N(iso.C37H7)2.HCl 189 C25H28ClNO2 73,24 6,88 3,41 8,89 50 73,52 7,01 3,45 9,01 -(CH2)2N(n.CH4)2.HCl 171 C27H32ClNO2 73,77 7,36 3,19 8,09 40-42 73,95 7,58 3,28 8,32 -(CH2)2N(iso.C4H9)2.HCl 181 C27H32ClNO2 73,77 7,36 3,19 8,09 59-60 73,90 7,56 3,15 8,20 -(CH2)2N#O.HCl 184 C23H22ClNO3 69,82 5,61 3,58 8,95 103-105 70,01 5,98 3,51 9,23 -(CH2)2N#HCl 241 C24H24ClNO2 73,20 6,15 3,55 9,00 83 73,40 6,45 3,45 8,93 (+) Le % calculé est indiqué dans la ligne supérieure; la % trouvé dans la ligne inférieure. TABLEAU (suite) Point de Analyse, %(+) (pt. d'ébul. de la fusion Formule base, C/mm de Hg Y C C H N Cl pt C de fus, de la base, C -(CH2)2#N.HCl 184 C24H18ClNO2 74,31 4,64 3,60 9,14 120-122 73,80 5,00 3,29 9,45 -(CH2)2N#NH.HCl 216 C23H23ClN2O2 70,02 5,71 7,10 8,99 108-110 69,60 5,82 6,95 8,70 -(CH2)2#.HCl 177 C25H20ClNO2 75,22 5,02 3,48 8,83 98-100 N# CH3 74,80 5,05 3,40 9,00 -#N-CH3.HCl 245 C23H22ClNO2 72,79 5,83 3,68 9,32 95-97 72,61 5,78 3,61 9,51 -(CH2)2N#.HCl 217 C23H22ClNO2 72,75 5,83 3,68 9,33 98-100 72,01 5,65 3,69 9,60 -(CH2)2NH#.HCl 239 C25H26ClNO2 74,20 6,44 3,43 8,70 160-162 74,10 6,38 3,14 8,52 -(CH2)2N#N(CH2)2COC 207 C42H36Cl2N2O4 71,80 5,16 4,05 10,10 200-201 # 71,20 5,06 3,85 9,90 .2HCl# # REVENDICATIONS 1. Les esters d'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique de la formule dans laquelle Y est où R et R', qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alcoyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone chacun ou des radicaux cycloalcoyles ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, ou sont reliés l'un à l'autre pour former avec l'atome d'azote adjacent un cycle pentagonal ou hexagonal qui peut contenir aussi d'autres hétéro-atomes ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec des acides. 2. Esters selon la revendication 1, caractérisés en ce qu ils sont choisis parmi le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(N,N-diméthylamino)-éthyle, le (f luoranthèn-8-yl)- carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle, le (fluoroanthèn-8-yl)carboxylate de 2-(N,N-di-n-propylamino)-éthyle, le (f luoranthèn- 8-yl)-carboxylate de 2-(N,N-diisopropylamino)-éthyle, le (luoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2- (N ,N-di-n-butylamino) - éthyle, le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(N,N-diiso butylamino)-éthyle, - le (fluoranthèn-8-yl)-carboxyate de 2-(N-morpholino)-éthyle, le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(N-pipéridino)-éthle, le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(pyrid-4-yl)-éthyle, le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2- (N-pipérazino) -éthyle, le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(6-méthyl-pyrid-2-yl)-ethyle, le (fluoranthèn-8-yl)-car boxylate de N-méthyl-pipérid-4-yle, le (fluoranthèn-8-yl)-carboxylate de 2-(N-pyrrolidino)-éthyle, le (fluoranthèn-8-yl)- carboxylate de 2-(N-cyclohexylamino)-ethyle, le di(fluoranthèn- 8-yl)-carboxylate de N,N'-di-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine, et leurs sels non toxiques d'addition d'acide. 3. Un procédé de préparation au un ester tel que spécifié dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure d'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique avec un alcool basique de la formule HO - Y dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 dans un solvant aprotique à une température comprise entre OOC et 7000. 4. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un agent de fixation des acides. 5. Un procédé de préparation d'un ester tel que spécifié dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxylique tel quel ou sous la forme d'un sel avec un composé de formule Cl - Y dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1. 6. Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre dans un solvant aprotique. 7. Les esters d'acide (fluoranthèn-8-yl)-carboxyliques selon la revendication 1 et leurs sels non toxiques d'addi tion d'acide, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par un que conque procédé selon l'une/des revendications 3 à 6. 8. Les compositions pharmaceutiques comprenant, en association avec un véhicule compatible pharmaceutiquement acceptable, un ester selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 7 ou un sel d'addition non toxique avec un acide d'un tel ester.