Brevet FR2212140A1 — publié le 19740726

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux utiles notamment comme médicaments et plus particuliè- rement de nouveaux agents antiviraux et vitaminiques applicables tant en médecine humaine quten médecine vétérinaire. Ces composés sont les dérivés d'une quinone douée d'activité physiologique en particulier vitaminique et d'une hydrazine substituée, la réaction se faisant avec élimination d eau. Les nouveaux composés selon l'invention correspondent aux formules générales suivantes formules dans lesquelles - R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et correspon dent à la formule générale suivante où X représente S, Se, O ou bien NH Ra, Rb peuvent être identiques ou différents et représen tent soit H, soit un radical alcoyle ramifié ou non, soit le radical -CH2 N R 4R5 ; dans ce dernier cas R4 et R5 peuvent être des radicaux alcoyles inférieurs ou bien former soit un cycle morpholineS soit un cycle pi pérazinique méthylé. - R6, R7, R8, R9 sont les substituants habituels de la quinone de base conférant activité physiologique en particulier vi taminique recherchée. R6 et R7 peuvent être - lthydrogène - le groupe Méthyle -CH3 - le groupe Allyle -CH=CH2 - le groupe Méthallyle -CIJ=CH-CH3 - le groupe Phytyle - les groupes de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 15 - le groupe Linalyle Sur chaque molécule R6 est différent de R7 et l'un des deux est soit -H , soit -CII3 , soit -CH=CH2 R8 et Rg sont égaux ou différents et sont soit -H , soit -CH3 soit -OCH3 , ou bien forment à eux deux un cycle benzenique. D'une manière générale, les composés selon l'invention sont obtenus par action d'une hydrazine substituée de formule JJ2N-NH-R1 ou H2N-NH-R2 (R1 et R2 ayant la signification indiquée plus haut) ou de leurs précurseurs ou par action séparée des deux hydrazines sur des quinones substituées, au sein dtun solvant avec élimination d'eau. Les quinones préférées sont - La Ménadione et ses dérivées possédant une activité vitamini que qualitativement analogue, de formule - La Tocophéryl Quinone et les quinones d'activitphysioiogi- que qualitativement analogue obtenues soit par modification de la chaine Phytyle - par exemple : remplacement par une chaîne Allyle, Farnesyle, Linalyle, GQranyle, - soit par en lèvement de substituants sur le noyau quinone, soit par com binaison des deux opérations. - La 2-Méthyl-5,6-Diméthoxy Quinone - La Phytvlménadione - Les Ubiquinones n : 1 à 15 Les hydrazines préférées sont : la thiosemicarbazide, la sélénosemicarbazide, l'aminoguanidine, l'amino-urée, la thiosemicarbazideméthylènemorpholine, la thiosemicarbazideméthy lène-n-méthylpipérazinet l'allylthiosemicarbazide. Parmi les solvants utilisables dans la réaction entre la quinone et la ou les hydrazines, on peut citer : les alcanols inférieurs anhydres ou hydratés, les éthers de glycol, les amides disubstitués : le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le N-Méthylpyrrolidone, ise diméthylsulfoxyde, les glycols, l'eau, etc... etc les mélanges de ces solvants en proportions diverses. L'invention englobe non seulement les composés de formules I et Il, mais aussi leurs isomères. En effet, ces composés peuvent se présenter sr'Iis trois formes Les hydrazones à atomes de soufre et de sélénium donnent en outre les isomères salivants Par exemple dans le cas du dérive résultant de la Ménadione et du Thiosemicarbazide, les trois formes suivantes sont présentes : La forme I est la plus fréquente, les formes I et I se mani a b festent surtout en milieu basique. Activité thérapeutique Les substances faisant ltobjet de la présente invention sont douées de propriétés vitaminiques appartenant à la quinone qui leur a donné naissance. Ces corps sont doués de propriétés antivirales vraies, cette action étant plus particulièrement marquée pour les hydrazones monosubstituées possédant un atome de soufre ou de sélénium et en particulier les dérivés de la thiosemicarbazide. Ils peuvent servir au traitement de la paralysie de Marek, de l'aerosacculite à virus K du canard de Barbarie, de la pneumonie virale du lapin, de la pneumonie virale du veau, de la variole des volailles et des animaux, de la peste du canard commun, des leucoses bovines, de la myxomatose, de l'entérite virale du veau, de l'avortement viral du lapin, de l'hépatite virale des mammifères et en général de nombreux types de maladies virales animales et végétales. Les substances peuvent litre administrées soit par injection intraveineuse ou intramusculaire, soit par voie buccale. Exemple d'obtention Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention t Exemple 1 Dans un ballon de 11 litres en verre, équipé d'un reflux et d'un système d'agitation, on introduit - 4 litres d'Ethanol pur - 2,2 moles de Ménadione pure cristallisée à 99,5 0% soit environ 380 grammes. On porte le mélange à ébullition commençante et on ajoute dès que la solution est totale - 25 ml d'HCl concentré pur à 30 p, puis aussitôt - 2 moles de thiosemicarbazide techniquement pure, cristallisée, préalablement dissoute à chaud dans la quantité minimum d'un mélange Eau : 80 * + DMF : 20 * (soit environ 1 litre). L'addition est faite sur quatre minutes de temps environ. Le liquide est maintenu à reflux jusqu'à réaction commen çante, qui se manifeste par une augmentation de re reflux et l'apparition dans le liquide rouge ainsi obtenu de petits cris taux jaunes brillants, qui se multiplient ensuite ; l'arrêt de la réaction dans les dix à quinze minutes suivant l'apparition de ces cristaux, suivie de l'essorage et des trois lavages avec de l'Ethanol absolu à température de 450C permet d'obtenir le produit de formule suivante Ce dernier se présente sous forme de cristaux en paillettes, vieil or, Ce produit placé sur bloc Maquenne sous lame de verre fond en 10 à 14 secondes à 2750C en se décomposant. Si le reflux est continué pendant une heure et le liquide réactionnel abandonné au repos une nuit au froid, on obtient après essorage et lavages comme ci-dessus des cristaux de couleur brun rouge foncé correspondant à un mélange du produit ci-dessus, avec ses isomères dont les formules sont les suivantes Ces trois corps ou leur mélange donnent en milieu basique une solution aqueuse de coloration rouge à concentration forte. Exemple 2 A une solution alcoolique bouillante de 2,2 moles de Ménadione pure dans les conditions ci-dessus, on ajoute deux moles d'amino-urée pure en solution aqueuse, un litre de propylène glycol et 20 ml d'HCl pur à 30 k. On maintient à reflux. Après quelques instants, des cristaux commencent à apparaître dans le milieu, le chauffage est cessé et le produit essoré une heure après la fin du chauffage. Il est lavé comme ci-dessus à trois reprises avec de l'alcool hydraté à 80 11, â une température de 3rOC. Le rendement de l'opération atteint 72 ,Df en cristaux jaunes brillants de formule Exemple 3 Dans l'exemple précédent, la semi-carbazide est remplacée par deux moles de chlorhydrate dtaminoguanidine en solution dans 500 ml d'eau et l'addition de HCl supprimée.Il se produit alors une cristallisation de l'aminohydrazone correspondante qui, lavée trois fois avec 600 ml d'un mélange eau, alcool absolu et bicarbonate de soude 20g/l, donne après essorage et séchage dés cristaux jaunes de formule Exemple 4 Dans un ballon de 11 litres, équipé d'un reflux et d'un système d'agitation, on introduit - 2 litres d' Ethanol pur - 1 litre de N-Méthyl Pyrrolidone (N M P) - 1 litre de Diméthyl Formamide (D M F) ; puis - 2 Moles de Ménadione pure cristallisée soit environ 345 grammes. On porte le mélange à ébullition sous agitation, puis on introduit ensuite : 30 mi d'HCl pur à 30 cp et aussitôt après 4,8 moles de thiosemicarbazide cristallisée préalablement dissoute à chaud dans la quantité minimum dun mélange eau 70 cp + D N F 30 c,. Le mélange est maintenu à reflux léger 'pendant 40 minutes, puis abandonne au repos pendant une heure après addition de 2 litres d'Etiianol pur bouillant. Les cristaux jaunes brunâtres qui sont obtenus, sont essorés et lavés à quatre reprises avec 4 litres d'Ethanol à 70 % à 60 C, puis séchés à l'abri de la lumière à une tempéra ture de 80 C environ. Ces cristaux ont pour formule Ils sont solubles dans les alcalis avec coloration rouge vif en donnant les dérivés basiques correspondant sur le soufre. Le remplacement dans exemple ci-dessus de la thio semicarbazide par l'aminoguanidine, l'amino-urée, la sélénosemicarbazide, donnent les dérivés correspondant de formules Exemple 5 Dans un ballon de 5 litres, on introduit - 1 litre de N-Méthyl Pyrrolidone ( N M P - 1 litre de Diméthyl Formamide ( D M F ) ; puis - 1 mole du produit obtenu dans l'exemple 1 ou l'un de ses iso- mères de position. On porte le liquide à la température de 750 jusqu'à dissolution, puis on ajoute dans ce liquide réactionnel - 1,3 molécùle de thiosemicarbazide dissoute à chaud dans la quantité minimum de mélange DMF : 30 c/c + eau : 70 , puis 15 ml dHCl pur à 30 %, puis après 20 minutes 1 litre d'Ethanol absolu. On maintient la température à 750/800C pendant 40 minutes, on ajoute 4 litres d'Ethanol à 50 ,ç, on abandonne au froid, on essore et on lave comme dans les exemples précédents. On obtient le même produit que dans l'exemple précédent. Exemple 6 Si à la solution de l'exemple 5, on ajoute 1,2 mole d'amino-urée, on obtient par le même processus, le bis-aminohydrazone correspondant asymétrique et de formule De même si on remplace l'amino-urée par l'aminoguanidine, on obtient un composé deformule Exemple 7 Dans l'exemple 1 la ménadione-est remplacée par ia 2-Méthyl-5,6-Diméthoxyquinone. On obtient des cristaux jaunes de formule En remplaçant de la même façon dans les exemples précédents la ménadione par cette quinone, on obtient successivement les hydrazones correspondantes. Dune manière générale, les produits selon l'invention sont insolubles ou très peu solubles dans l'eau, les alcanols inférieurs, les glycols ; ils sont solubles dans le D.N.F., le D,M.S.O., la N-Méthylpyrrolidone en donnant des solutions rouge foncé, solubles dans les solutions aqueuses de bases minérales (soude, potasse, etc...) et organiques (choline, aminoéthanol, etc...). Les composés selon l'invention ont été essayés dans le traitement des maladies indiquées dans les exemples suivants: Exemple A : Paralysie de Marek 32 Poulets Leghorn, agés de 9 semaines contaminés et présentant les symptômes initiaux de la paralysie de Marek, sont divisés en deux lots : un lot de 72 témoins et un lot de 20 sujets en traitement. Ces derniers reçoivent une injection intramusculaire de 45 mg/kg de produit de l'exemple 1 préalablement dissous dans du Diméthylsulfoxyde pendant 6 jours, puis 40 mg/kg par jour dans l'eau de boisson pendant 8 jours. Un mois après le début du traitement, les résultats sont les suivants Sujets témoins : 1 survivant paralysé en voie de mort Sujets traités : 16 survivants, dont 14 ne présentent aucun symptôme et 2 présentent des symptômes légers de paralysie Les 14 survivants indemnes ont repris leur croissance normalement. Exemple B : Aérosacculite à virus K du canard de Barbarie Un lot de 1500 canetons de Barbarie âgés de 18 jours et présentant les symptômes de cette maladie est divisé en deux lots de 750 sujets chacun. Un lot témoin et un-lot soumis à' traitement à la dose de 45 mgXkg de principe actif de l'exemple 1 de poids vif les 3 premiers jours et 35 mg/kg les 5 jours suivants. Les résultats après 15 jours sont les suivants Lot traité : Mortalité : 2 Lot non traité : Mortalité : 148 En outre les sujets traités sont de poids homogène et ont repris une croissance normale, par contre les survivants du lot non traité présentent des différences considérables de poids et parmi eux certains sujets boitent, ne poussent plus et ne s'emplument plus. Exemple C : Pneumonie virale du lapin Dans'un clapier où sévit cette maladie, sont constitués 3 lots de 20 lapins chacun. Le premier lot reçoit lé produit de l'exemple 1 à la dose de 35 mg/kg, dissous dans du Diméthylsulfoxyde. Le deuxième lot reçoit par voie intramusculaire une association de tétracycline et de sulfamide à doses adéquates. Le troisième lot reçoit une association de spiramycine-dihydrostreptomycine à doses adéquates. Résultats après 15 jours 1er lot : 18survivants reprenant du poids et mangeant normale ment. 2ème lot : 2 survivants qui continuent à maigrir. 3ème lot : 3 survivants qui continuent à maigrir. On obtient des résultats analogues avec les autres composés selon l'invention et notamment ceux mentionnés dans les autres exemples. Le composé de l'exemple 1 possède une activité antitumorale et permet la résorption de diverses tumeurs organiques. Le composé de l'exemple 4 s'est révélé d'activité analogue danses entérites virales du lapin' eut du veau. Le composé de l'exemple 7 présente une activité de même ordre et agit en synergie avec les précédents. Les molécules de ces composés conservent qualitativement l'activité vitaminique de la quinone de base, comme le prouve laction.antihémorragique des dérivés de la vitamine K3. Formes galéniques Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous les formes pharmaceutiques usuelles en mettant en oouvre les procédés classiques de préparation : sous forme de solutions, suivant la- solubilité des produits, de suspensions, de poudres ou de suppositoires, et autres formes. Les doses thérapeutiques actives, par voie buccale ou autres, se situent entre 3 et 150 mg/kg suivant les virus et les animaux, des doses plus importantes sont supportées par les petits animaux REVENDICATIONS 1. Composés de formule formules dans lesquelles R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et correspondent a la formule générale suivante où X représente S, S, O ou bienNll Ra, Rb peuvent litre identiques ou différents et représen tent soit H, soit un radical alcoyle ramifié ou non, soit le radical -CH2NR4R5 ; dans ce dernier cas Rq et, R5 peuvent être des radicaux alcoyles inférieurs ou bien former soit un cycle morpholine soit un cycle pipérazi- nique méthylé. R6, R7, llg c R9 sont les substituants habituels dc la quinone de base conférant l'activité physiologique en particulier vitaminique recherché. R6 et R peuvent être : l'hydrogène, méthyle, Allyle, Phytyle, 7 Farnesyle, Géranyle, Linalyle. Sur chaque molécule, R6 est différent de R7 et l'un des deux est soit -H, soit -CH3, soit -CH=CH2. R8 et R9 sont égaux ou différents et sont : -H, -CH3, -O CH3 ou forment à eux deux un cycle benzénique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les quinones sont : la Ménadione, la Tocophérylquinone, la 2-Méthyl-5,6-Diméthoxy Quinone, la Phytyl ménadione, les Ubiquinones et en ce que les hydrazines sont : la Thiosemi carbazide, la Sélénosemicarbazide, l'aminoguanidine, l'amino- urée, la thiosemicarbazide méthylène morpholine, la thiosemi carbazide méthylène-n-méthylpipérazine, l'allyl thiosemi carba- zide. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on chauffe une quinone et une hydrazine substituées au sein d'un solvant. 4. Procédé selon la revendication 3,. caractérisé en ce que le solvant est soit un-alcanol inférieur anhydre ou hydraté, soit un éther de glycol, soit un amide disubstitué tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le N Méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, soit le mélange de ces solvants en proportions diverses. 5. A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Utilisation des composés selon l'une des revendications 1 et 2 comme médicaments doués de propriétés antivirales et pouvant être administrés par voie intramusculaire, par voie intraveineuse ou par voie buccale. 7. Méthode de traitement de la paralysie de Marek, de l'aerosacculite à virus K du canard de Barbarie, de la pneumonie virale du lapin, de la pneumonie virale du veau, de la variole des, volailles et des animaux, de la peste du canard commun, des leucoses bovines, de la myxomatose, de ltentérite virale du veau, de l'avortement viral du lapin, de l'hépatite virale des mammifères, caractérisée en ce qu'on administre des doses thérapeutiquement actives des composés selon l'une des revendications 1 et 2.