Brevet FR2234012A1 — publié le 19750117

La présente invention concerne un médicament pour éliminer les substances toxiques endogenes ou exogènes, y compris l'urée et l'ammoniac, des animaux à sang chaud, que lton administre par voie orale et qui est constitué dVun sorbant seul ou en combinaison avec un agent tensioactif non toxique. On sait que la présence de quantités importantes de toxines ou de substances toxiques dans la circulation sanguine constitue une menace pour la vie de ~'hôte. La présence de substances toxiquesest souvent due à des infections, un empoisonnement, une insuffisance rénale partielle ou totale et la débilité générale de l'hôte. Les substances organiques que l'on sait et que l'on a signalées s'accumuler dans le sang des urémiques sont : l'urée, la créatinine, la créatine, l'acide urique, certains amino-acides, les polypeptides, l'indican, l'acide hippurique, les conjugués de phénol, les acides phénolique et indàlique et leurs conjugués, les acides Organiques du cycle tricarboxylique, les bases dérivant de la guanidine, l'acétone et le butanediol-2,3 (Sinenhoff, Asatoor, Milne et Zilva 1963; Kramer, Seligson, Baltrush et Seligson 1965). Simenhoff et ses collaborateurs, en étudiant les méthodes utilisées dans les études publiées, ont noté que les excès indiqués des polypeptides et des bases de type guanidine sont moins certains que les excès des autres substances indiquées. L'exposé ci-dessus figure dans "The Biochemical Consequences of Chronic RenaI Failure" par M.R. Wills, University Park Press, Baltimore, 1971. Dans les cas extremement graves, il est nécessaire d'utiliser des machines d'hémodialyse pour épurer le courant sanguin des toxines et des substances toxiques lorsque les reins sont incapables pour une raison ou une autre d'assumer cette fonction. Toute élimination des toxines ou substances toxiques du courant sanguin est souhaitable et aide les reins à cet égard meme si elle ne supprime pas la nécessité d'utiliser un appareil d'hémodialyse. L'utilisation des composés de poids moléculaire élevé de l'invention dans un stade précoce, associée à un régime, peut prolonger le délai d'utilisation d'une machine d'hémodialyse. Les médicaments de l'invention sont utiles pour traiter tous les degrés d'insuffisance rénale. Bien qu'ils puissent ne pas etre capables de remplacer totalement l'hémo- dialyse dans tous les cas, ils prolongent les intervalles séparant les dialyses. Ceci réduit considérablement le coQt du traitement des patients, enaméliorant leur confort, en réduisant les risques de la dialyse, et en augmentant considérablement les capacités des centres de dialyse en leur permettant ainsi de traiter un nombre plus important de patients. Un traitement oral avec les médicaments de l'invention peut également constituer le seul traitement de cas modérés d'insuffisance rénale en soulageant des patients non traités au préalable. L'absorption de l'ammoniac et de l'urée par voie intestinale présente, par rapport à l'hémodialyse, l'avantage d'éviter le contact direct avec le système vasculaire.Les nouveaux sorbants de l'invention ont un poids moléculaire élevé et sont difficilement absorbés par la paroi intestinale. La demanderesse a découvert sur les composés utilisés par voie orale pour le traitement de l'urémie présentent l'avantage d'être moins motteux, plus faciles à utiliser et provoquent moins de gêne que le traitement d'hémodialyse classique. Les médicaments de l'invention accroissent par leur présence le mouvement de l'urée, de l'ammoniac et des produits métaboliques indésirables dans l'intestin. Les médicaments de l'invention sont constitués d'un sorbant ou d'une combinaison d'un sorbant et d'un agent tensio-actif et on les administre par voie orale à des animaux à sang chaud présentant un excès d'urée ou d'ammoniac. De façon générale, l'urémie est un état résultant du fait que les reins sont incapables d'éliminer les substances toxiques du sang. Bien que la demanderesse ne désire pas se limiter à une théorie quelconque, il semble que les toxines sanguines de l'urémie, lorsqu'elles ont pénétré dans les intestins, y soient fixées par le sorbant de poids moléculaire élevé. Les toxines sont alors excrétées dans les fèces et leur teneur dans le sang diminue ainsi que leur caractère toxique. L'utilisation d'oxyamidon pour I'élimination de l'urée et de l'ammoniac de l'intestin est cer.nue Cçarmello Giordano et coll; "Trapping of Urea and Ammonia in the Gut of Uremic Patients" Advances 4n Nephrology, Vol 2, 1972 Yearbook Medical Publishers). Un des modes de réalisation de l'invention concerne une composition renfermant un sorbant de poids moléculaire élevé, tel que des polyaldéhydes comme l'amylose oxydé par un periodåte, la cellulose oxydée par un periodate, la cellulose microcristalline oxydée par un periodate, le coton oxydé par un periodate, le dextrane oxydé par un periodate, une dextrine oxydée par ùn periodate, l'acide polygalacturonique oxydé par un periodate, une pectine oxydée par un periodate, un acide pectinique oxydé par un periodate, une gélose oxydée par-un periodate, du guar oxydé par un periodate, de l'acide alginique oxydé par un periodate, du xylane oxydé par un periodate, du mannosane oxydé par un periodate, du glycogène oxydé par un periodate, ou de la carboxyméthylcellulose oxydée par un periodate. Ces composés peuvent également être constitués d'autres polyaldéhydes résultant de l'oxydation par un periodate d'autres polysaccharides renfermant une structure diol-2,3 dans le cycle pyrannose. La préparation de composés oxydés par un periodate et en particulier des hydrates de carbone oxydés par un periodate est décrite dans "Advances in Carbohydrate Chemistry" Vol. 11, pages 1 à 41 (1956) par G.M. Bobbitt. D'autres composés utiles sont la polyméthacroléine et les copolymères d'acroléine et de méthacroléine et d'autres comonomères. Un autre mode de réalisation de l'invention concerne une composition renfermant un agent tensio-actif non toxique exogène tel que le sulfosuccinate de dioctyl-sodium et un sorbant de poids moléculaire élevé tel que ceux appartenant aux charbons activés tels que le Darco# S-51 ou G-16, le Pittsburg SGL, le Columbia LC, le Norit # A, le NoritU8P XVIII, le Barnebey Cheney XH-2 ou le Nuchar# C-190-N. D'autres composés qui se sont révélés utiles sont la polyacroléine, la polyméthacroléine, et les copolymères d'acroléine et de méthacroléine et d'autres comonomères, des résines échangeuses de cations telles que la Dowex # 50W, l'Amberlite# IRC-50 ou CG-50, le Chelex # 100 ou le Bio-Rad# AG-50W. On désigne souvent le produit de l'oxydation de l'amidon par un periodate par les termes oxyamidon, dialdéhyde-amidonet amidon oxydé. On utilise une terminologie semblable pour les autres polysaccharides. Les agents tensio-actifs (autres que ceux précédemment~6 indiqués) utiles pour augmenter le mouvement des substances de la séreuse vers la muqueuse à travers l'inteft.n peuvent etre par exemple la stéaryldiméthylamine, le laurylsulfate de sodium, le stéarate de sodium, le chlorure de stéaryl-triméthylammonium, le chlorure de cétyl-triméthylammcnium, le chlorure de lauryltriméthylammonium, le chlorure de cétyl-pyridinium, le chlorure de tétraheptylammonium le polysorbate 80, la stéaryldiméthylamine, le diméthylamina-éthanol, le tris(hydroxyméthyl)aminoéthane, le chlorure de dodécylammonium, l'hexadécylamine, l'octadécylamine. l'heptylamine, la triéthanolamine, 1 éthylènediamine, l'hexadécylmorpholino, l'acide éthylène- . diaminetétraacétique, l'acide p-amino-benzotque, L'acide anthranilique, l'acide N-myristyl -aminopropionique et similaires. Un certain nombre de composés de l'invention sont nouveaux. Parmi ces composés figure la cellulose microcristalline oxydée par un periodate ou la carboxyméthylcellulose oxydée par un periodate. On prépare les composés oxydés en soumettant les composés de base au traitement d'oxydé dation par un periodate-décrit par G.M. Bobbitt, "Advances in Carbohydrate Chemistry", Vol. II, (1956). La-quantité de sorbant utilise peut être comprise entre environ 10 et 10 000 fois la quantité de l'agent tensio-actif non toxique. En plus des composants actifs, les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent renfermer un support convenant en pharmacie. Ce support peut être choisi parmi les ingrédients bien connus de l'homme de l'art pour la préparation des comprimés, des poudres, des granulés dispersibles, des capsules, des microcapsules et des cachets. Le Support peut entre constitué d'une ou plusieurs substances se comportant également comme des arômes, des liants, des agents de désintégration des comprimés ou des matières de capsulation. Pour préparer les comprimés, on mélange les ingrédients actifs à un support présentant les propriétés de liaison nécessaires en proportions appropriées et on façonne par compression des comprimés ayant la taille et la forme désirées.On peut citer comme exemples de supports solides appropriés le carbonate ou le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, l'éthylcelluiose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'acétate-phtalate de cellulose ou l'acétate-phtalate de polyvinyle. Les exemples suivants décrivent des expériences réalisées pour montrer l'effet d'un sorbant convenant en pharmacie,- seul et en combinaison avec un agent tensio-actif, et des compositions selon l'invention. Les exemples 1, 2 et 5 illustrent l'accroissement du mouvement des toxines de l'urémie du côté séreuse vers le côté muqueuse de l'intestin par suite de la présence de l'agent tensio-aotif Les exemples 3 et 4 illustrent l'augmentation de la lixation des toxines de l'urémie par les sorbants dans l'intestin, en présence d'un agent tensio-actif. Les autres exemples illustrent d'autres aspects de l'invention. Exemple 1 On effectue une expérience en opérant comme décrit dans l'exemple 3 ci-apres, si ce n'est que le bain est constitué d'une solution tampon renfermant 100-mg % d'urée et du sulfosuccinate de dioctyl-sodium. VOIR TABLEAU I PA 13 L'urée seule provoque ltélimination minimale de l'urée du bain Exemple 2 On effectue une expérience en opérant comme décrit dans l'exemple 3, si ce nrest que le bain est constitué de 4 mg X de créatinine et de 0,001% ou de 0,01% de sulfosuccinate de dioctyl-sodium. VOIR TABLEAU II PAGE 13 Exemple 3 On tue des rats d'un coup sec sur la tête, on ouvre immédiatement l'abdomen et on prélève la totalité de l'intestin grele. On rince l'intestin avec du tampon (tampon Krebs-Henseleit) et on le découpe en segments d'environ 3 cm de long. On remplit ces segments avec une seringue et une aiguille à pointe mousse après en avoir ligaturé une extrémté. En retirant simultanément l'aiguille de l'extrémité du segment et en ligaturant cette extrémité, on obtient des sacs d'intestin, en forme de saucisse, renfermant 1 ml du milieu désiré. Le milieu des différents segments est constitué (1) de solution tampon pure, (2) de solution tampon renfermant 30 g/l de charbon activé et (3) de solution tampon renfermant 30 g/l de charbon activé et 0,01% de sulfosuccinate de dioctyl-sodium.On place les sacs dans un Erlenmeyer renfermant 2 ml de créatinine à 4 mg %. On place les flacons dans un agitateur d'incubation de Dubnof f dans une atmosphère à 95% d'oxygène et 5% de dioxyde de carbone. On maintient la température-du bain à 37C et on agite les flacons pendant l'expérience. A la fin des périodes d'incubation appropriées, on retire les flacons et on analyse le bain et le contenu des sacs. On obtient les résultats suivants. VOIR TABLEAU III PA & 14 Exemple 4 On reprend le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant 20 mg de bicarbonate d'ammonium (0,1 M) au lieu de créatinine dans le bain avec 250 mg d'oxyamidon au lieu de charbon dans le sac; l'analyse indique les résultats suivants. VOIR TABLEAU IV PAGE 14 Exemple 5 On reprend le mode opératoire de l'exemple 3 en suppri- mant le charbon activé et en utilisant 0,01 d'acide N-lauryl -aminopropionique. ou de sulfosuccinate de dioctyl-sodium, on obtient les résultats suivants. VOIR TABLEAU V PAGE 15 Exemple 6 On reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, mais en utilisant à l'intérieur du sac à la fois de l'oxyamidon et du charbon activé (aux mêmes concentrations que dans les exemples 3 et 4 respectivement) avec 0,01% de sulfosuccnate de dioctyl-sodium et à la fois 4 mg % de créatinine et de bicarbonate d'ammonium 0,1 M dans le bain, en obtenant pratiquement les mimes résultats en ce qui concerne l'élimination des toxines du bain lorsqu'on utilise les sorbants en combinaison ou lorsqu'on utilise séparément les sorbants, comme dans les exemples 3 4. Exemple 7 On reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, mais en remplaçant à l'intérieur du sac l'oxyamidon par 250 mg de la résine échangeuse de cations Amberlite # CG-50 (séparée aux tamis de 0,074 à 0,037 mm d'ouverture de meille); on obtient des résultats semblables à ceux de l'exemple 4, la quantité d'ammoniac éliminée du bain étant supérieure en présence à la fois du sorbant et de l'agent tensio-actif. Exemple 8 On reprend le mode opératoire décrit dans. l'exemple 6, mais en remplaçant l'oxyamidon par de la résine Amberlite z C & 50 en obtenant pratiquement les mêmes résultats en ce qui concerne l'élimination des toxines du bain, lorsqu'on utilise les sorbants en combinaison ou lorsqu'on utilise les sorbants séparément comme dans les exemples 3 et 7. Exemple 9 On mélange soigneusement les composants suivants et on les façonne en 100 comprimés. Grammes Sulfosuccinate de dioctyl-sodium 1,00 Oxyamidon 25,00 Saccharose 25,00 Amidon 22,00 Gomme arabique 7,8 Talc 3,1 Stéarate de magnésium 1,5 Acide stéarique 1,6 Exemple 10 On mélange soigneusement les ingrédients en poudre cidessous. jusqu'à obtention d'une dispersion uniforme et on en remplit des capsules de gélatine dure de taille appropriée. Grammes Sulfosuccinate de dioctyl-sodium 1s50 Charbon activé 50,00 Amidon de mats 150,00 Stéarate de magnésium 25,00 Capsules de gélatine dure : 1000 Exemple 11 On mélange soigneusement les composants ci-dessous et on les façonne en 100 comprimés. Grammes Sulfosuccinate de dioctyl-sodium 1,00 Résine Amberlite 25 > 00 Saccharose 25,00 Amidon 22,00 Gomme arabique 7,8 Talc 3,1 Stéarate de magnésium 1,5 Exemple 12 On mélange soigneusement les composants ci-dessous et on les façonne en 100 comprimés, Grammes Sulfosuccinate de dioctyl-sodium 1,00 Charbon activé 10,00 Oxyamidon 25,00 Saccharose 25,00 Amidon 22,00 Gomme arabique 7,8 Talc X 3,1 Stéarate de magnésium 1,5 Acide stéarique 1,6 Exemple 13 On administre 8 8 rats de souche Wistar pesant environ 250 g chacun et recevant une alimentation contrtlée, des doses journalières de 2 g d'oxyamidon, 2 g de charbon activé et 1 g de sulfosuccinate de dioctylsodium par gavage pendant deux semaines.Après une période témoin d'une semaine sans administration de médicaments, on administre aux mêmes rats une dose journalière de 2 g d'oxyamidon. On détermine chaque jour l'azote fécal et chaque semaine l'azotémie et la créatinémie pendant la dure totale de l'étude. Pendant l'administration de la combinaison d'oxyamidon, de charbon activé et de sulfosuccinate de dioctyl-sodium, l'excrétion fécale moyenne quotidienne- d'azote augmente de 45% par rapport à la période témoin et de 5a par rapport à la période de traitement sans agent tensio-actif. Exemple 14 On maintient un rat de souche Wistar, à une alimentation contrôlée pendant une semaine témoin, et on lui administre chaque jour 1 g de charbon activé Noria z A et 1 mg de sulfosuccinate de dioctyl-sodium pendant 8 jours. L'excrétion fécale quotidienne moyenne d'azote augmente de 8% pendant le traitement par rapport à la période témoin. Exemple 15 On administre à deux chiens uremiques recevant une alimentation contrôlée de 5 g/Rg de protéine et 70 calories/kg, des dosés journalières de lg /kg d'oxyamidon, L g/kg de charbon activé et 50 mg de sulfosuccinate dé dioctyl-sodium (Colase Q ) pendant une durée de 4 semaines. Après une période témoin sans médicaments, on administre aux chiens une doie journalière de 1 g/kg d'oxyamidon pendant 4 semaines. On détermine chaque jour l'azote fécal pendant la durée de l'étude. Pendant l'administGa*ion de la combinaison d'oxyamidon, de charbon- activé et de sulfosuccinatede- dioctyl-sodium, l'excrétion journalière moyenne d'azote fécal augmente de 104% par rapport à la période témoin et de 30% par rapport à une période de traitement sans agent tensio-actif pour les deux chiens. Exemple 16 On reprend une'expérience semblable à celle de l'exemple 13 et portant sur 5 rats, en administrant pendant une première période, 2 g de charbon activé et 1 mg de sulfosuccinate de dioctyl-sodium et pendant une seconde période, 2 g de charbon activé seul en utilisant les périodes témoins habituelles. L'analyse de la teneur en créatinine du sang et de l'urine montre que le traitement par le charbon et l'agent tensio-actif provoque une diminution supérieure des teneurs en créatinine. Exemple 17 On reprend une étude semblable à celle- de l'exemple 14 en remplaçant l'oxyamidon par de la résine Amberlite # CG-50 Pendant la période de traitement avec la combinaison dessorbants et de l'agent tensioactif, on constate une augmentation supérieure de l'excrétion fécale de l'azote. Exemple 18 On reprend une expérience semblable à celle de l'exemple 15 en remplaçant l'oxyamidon par de l'oxycelllulose, et on constate que, pendant la durée du traitement avec la combinaison des sorbants et de l'agent tensio-actif, on obtient une augmentation plus importante de l'excrétion fécale de l'azote. Exemple 19 On reprend le mode opératoire ae l'exemple 15, en remplaçant l'oxyamidon par la polya-croléine en constatant une excrétion supérieure de l'azote fécal lorsque les sorbants et l'agent tensio-actif sont présents. Exemple 20 On reprend le mode opératoire de l'exemple 13 en remplaçant le sulfosuccinate de dioctyl-sodium par l'acide N-lauryl p-amino- propionique en constatant une quantité plus importante d'azote dans les fèces lorsque l'agent tensio-actif et les sorbants sont présents simultanément. Le tableau VI suivant montre la fixation de l'ammoniac et de l'urée. VOIR TABLEAU VI PAGE 16 Exemple 21 A deux chiens urémiques recevant chaque jour une alimentation standard de 5 g/kg de protéines et 70 calories/kg on administre chaque jour I g/kg d'oxycellulose pendant 4 semaines et on maintient l'alimentation contrôlée pendant 2 semaines sans traitement. L'excrétion jour salière moyenne de l'azote fécal pendant le traitement par l'oxycellulose est supérieure de 41% à la valeur témoin obtenue lorsque les deux chiens ne reçoivent pas de traitement. Exemple 22 On reprend l'expérience précédente en remplaçant l'oxycellulose par de la cellulose et en opérant avec un seul chien. On ne met pas en évidence de changement de l'azote fécal, ce qui montre que le composé non oxydé n'a pas d'effet. Exemple 23 -On reprend l'expérience de l'exemple 21 en utilisant I g/kg de polyacroléine au lieu d'oxycellulose. L'excrétion fécale moyenne pendant le traitement par la polyacroléine est supérieure de 53Z d la valeur témoin pour les deux chiens. Exemple 24 On maintient un rat de souche Wistar à une alimentation contrôlée pendant une semaine, -pu=is=on lui administre pendant 8 jours 1 g/jour de Dextran T 500 oxydé. L'excrétion quotidienne fécale moyenne d'azote augmente de 18% pendant la période d'administration du lextran T 500 oxydé. Exemple 25 On maintient des rats de souche Wistar à une alimentation fixe pendant une semaine, puis on leur administre 1 g/jour de cellulose microcristalline oxydée pendant 8 jours. L'excrétion fécale quotidienne moyenne d'azote est supérieure de 33% pendant la période d'administration de la cellulose oxydée. Exemple 26 On effectue une expérience semblable à celle de l'exemple 24 en remplaçant le dextrane oxydé par de la carboxyméthylcellulose oxydée, en obtenant un résultat semblable, l'excrétion fécale d'azote étant supérieure pendant le traitement. Exemple 27 On utilise des rats de souche Wistar dans une expérience semb'lable à celle de i'exemple 24 en remplaçant le dextrane oxydé par de l'acide pectinique oxydé en obtenant des résultats semblables. Exemple 28 On effectue une expérience semblable à celle de l'exemple 24, en utilisant des rats de souche Wistar, en remplaçant le dextrane oxydé par de l'acide alginique oxydé en obtenant des résultats semblables. Exemple 29 On effectue une expérience semblable à celle de l'exemple 24, en utilisant des rats de souche Wistar, -en remplaçant le dextrane oxydé par du xylane oxydé en obtenant des résultats semblables. Exemple 30 On maintient des rats de souche Wistar à une alimentation contrôlée en protéines et en hydrates de carbone pendant deux semaines, puis on leur administre pendant deux semaines 1,5 g/jour de pectine oxydée et on constate que, lorsque l'alimentation renferme la pectine oxydée > l'azote fécal excrété est nettement sup8rieur. Exemple 31 On reprend le mode opératoire de l'exemple 30 en rempla çant la pectine oxydée par de l'acide polygalacturonique oxydé en obtenant un résultat semblable. Exemple 32 On reprend le mode opératoire de l'exemple 30 en utilisant, au lieu de la pectine oxydée, un copolymère 25/75 d'acroléine et d'acide acrylique en obtenant une excrétion fécale d'azote supérieure pendant l'administration du copolymère. Exemple 33 On mélange les constituants suivants et on les façonne en 100 comprimés. Grammes Carboxyméthylcellulose oxydée par un periodate 25,00 Saccharose 25,00 Amidon -22,00 Gomme arabique 7,8 Talc 3,1 Stéarate de magnésium 1,5 Acide stéarique 1,6. Exemple 34 On mélange soigneusement les ingrédients suivants en poudre fine 3usqu'à obtention d'une dispersion uniforme et on en remplit des capsules de gélatine dure de taille appropriée. Grammes Dextrane oxydé 50,00 Amidon de tsars 150,00 Stéarate de magnésium 25,00 Capsules de gélatine dure 1000 Exemple 35 On mélange soigneusement les constituants suivants et on les façonne en î00 comprimés. Grammes Cellulose oxydée 25,00 Saccharose 25,00 Amidon 22,00 Gomme arabique 7,8 Talc 3,1 Stéarate de magnésium 1,5 Exemple 36 On mélange soigneusement les constituants suivants et on les façonne en 100 comprimés. Grammes Pectine oxydée 10,00 Guar oxydé 25,00 Saccharose 25,00 Amidon 22,00 Gomme arabique 7,8 Talc 3,1 Magnésium 1,5 Acide stéarique 1,6 Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'autre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. T A B L E A U I Milligrammes d'urée éliminée du bain renfermant de l'urée ou de l'urée et du sulfosuccinate de dioctyl-sodium Temps Urée sans Urée SDS des Urée SDS à l'intérieur (minutes) SDS # deux côtés seulement 15 0,206 --- -- 30 0,386 0,503 0,506 60 0,536 0,750 0,743 120 0,813 1,036 0,263 240 0,980 1,096 1,256 # SDS = sulfosuccinate de dioctyl-sodium. T A B L E A U II Milligrammes de créatinine éliminée du bain Temps Sans Seulement Seulement 0,01 de SDS 0,01% de SDS (trempage (mm) SDS 0,001% de 0,01% de des deux préalable dans le tampon SDS SDS côtés du 0 C) 15 0,17 0,17 - - 0,44 30 0,28 0,34 0,43 0,65 0,62 60 0,41 0,63 0,73 0,72 0,93 120 0,64 0,86 1,12 1,09 1,16 240 0,81 0,99 1,17 1,19 1,19 L'expérience ce-dessus moutre qu'en l'absence de SDS on obtient les résultats minimaux, et que l'effet du SDS dépend de la dose. T A B L E A U III Créatinine (mg%) restant dans le bain qui en renforme au départ de l'expérience 4 mg % Temps (mm) Sac + tampon Sac + charbon activé Sac + carbon activé + SDS 15 - - 3,13 30 - 3,4 2,83 60 3,28 2,8 2,43 120 3,0 2,63 1,63 240 2,83 1,83 1,07 Les résultats ci-dessus montrent que l'élimination maximale de la créatinine du bain correspond àl'utilisation simultanée du sorbant et de l'agent tensio-actif. T A B L E A U IV Millimoles d'ammoniac éliminé du bain renfermant du bicarbonate d'ammonium (0,1 M) Temps (mm) Sac + tampon Sac + oxyamidon Sac + oxyamidon + SDS (0,01 %) 15 0 0,041 0,073 30 0,058 0,088 0,146 60 0,098 0,139 0,18 120 0,104 0,248 0,346 240 0,138 0,374 0,473 Les résultats ci-dessus montrent que l'utilisation de l'oxyamidon (Sumatar 190, Miles Laboratories) et du SDS provoque l'élimination maximale de l'ammoniac du bain. T A B L E A U V Créatinins (mg %) restant dans le bain au temps indiqué Temps (mm) Sac + tampon Sac + SDS Sac + amidon N-lauryl ss-aminopropionique 0 4,0 4,0 4,0 30 3,4 3,0 3,1 60 3,3 2,9 2,7 120 3,0 2,6 2,6 240 2,9 2,4 2,5 Cette expérience montre qu'en l'absence l'agent tensio-actif la quantité de crétinine demeurant dans le bain est maximale. T A B L E A U VI Capacité de fixation in vitro de l'ammoniac et de l'urée de divers polyaldéhydes sorbante Tensur en aldéhyde Capacité de fixation Capacité de fixation (% de la théorie) de l'ammoniac 1 (mg/g) de l'urée 2 (mg/g) Cellulose oxydés (oxycellulose) 81 71 137 Cellulose microcristalline oxydés 45 43 62 Coton oxydé 26 20 - Dextran 2000 oxydé 42 75 - Dextran T 500 oxydé 54 71 62 Carboxyméthylcellulose oxydés -- 65 43 Acide polygalacturonique oxydé 38 66 45 Pectine oxydés 12 53 50 Gélose oxydés 7 9 - Guar oxydé 69 29 18 Acide alginique oxydé -- 75 33 Copolymère (10/90) d'acroléine et d'acide acrylique 1 44 - Copolymère (25/75) d'acroléine et d'acide acrylique 4 41 - Copolymère d'acroléine et de styrène -- 12 - 1 Mesurés dans du NH4HCO3 0,1 M dans du tampon phosphate 0,1 M à pH après 24 heures à 37 C dans un bain agité. 2 Mesurée dans de l'urée 0,12 M dans du tampon phosphate 0,1 M à pH 7,4 après 24 heures à 37 C dans un bain agité. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour éliminer les toxines ou les substances toxiques d'un animal à sang chaud, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un sorbant convenant en pharmacie. 2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils renferment, de plus, un agent tensio-actif. 3. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est la carboxyméthylcellulose oxydée par un periodate, la cellulose oxydée par un periodate ou un copolymere d'acroléine et d'acide acrylique. 4. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés on ce que le sorbant convenant en pharmacie est le guar oxydé par un periodate ou l'acide alginique oxydé par un periodate. 5. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est un mélange de cellulose oxydée par un periodate et de carb oxyméthylcellulose oxydée par un periodate. 6. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctylsodium et le sorbant convenant en pharmacie est le charbon activé. 7. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctylsodium et le sorbant convenant en pharmacie est un polyaldéhyde. 8. Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que l'agent tensio-actif non toxique est le~sulfosuccinate-de dioctylsodium et le sorbant convenant en pharmacie est une résine échangeuse de cations. 9. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium et le sorbant convenant en pharmacie est un charbon activé, un polyaldéhyde ou une résine échangeuse de cations. 10. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium et le sorbant est un mélange d'un polyaldéhyde et d'un charbon activé. 11. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est l'acide N-lauryl p-aminopropionique et le sorbant convenant en pharmacie est un polyaldéhyde. 12. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est un mélange de charbon activé et de résine échangeuse de cations. 13. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est un mélange de charbon activé et d'oxyamidon et l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium. 14. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est un mélange de charbon activé etd'oxycellulose et l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium. 15. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est un mélange de charbon activé et de polyacroléine et l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium. 16. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est l'oxyamidon et l'agent tensioactif non toxique est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium. 17. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est l'oxycellulose et l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium 18. ' Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le sorbant convenant en pharmacie est la polyacroléine et l'agent tensio-actif non toxique est le sulfosuccinate de dioctyl-sodium. 19. Médicaments selon la revendication -2; caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est l'acide N-lauryl p-aminopropio- nique et le sorbant convenant en pharmacie est un charbon activé 20. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est l'acide N-lauryl -aminopropio- nique et le. sorbant convenant en pharmacie est une résine échangeuse de cations. 21. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est le chlorure de cétyltriméthyl- ammonium et le sorbant convenant en pharmacie est la polyacroléine. 22. Médicaments selonwla revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif non toxique est le chlorure de cétyltriméthylammonium et le sorbant convenant en pharmacie est l'oxycellulose. 23. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédients actifs l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications précédentes et un support convenant en pharmacie. 24. Formes phareaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 23.