Brevet FR2234002A1 — publié le 19750117

a présente invention concerne de nouveaux N-alcoyl inférieur -(2-alcoyl inférieur-5-nitro-1-imidazolyl)éthyl] thicarbamates qui peuvent être représentés par la formule suivante dans laquelle R et R représentent des radicaux alcoyle inférieur; ltinvention a en outre pour objet les sels d'addition d'acides non toxiques thérapeutiquement actifs de ces composés. Dans la présente description, l'expression (alcoyl inférieur) concerne des channes droites ou ramifiées ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comme par exemple les radicaux méthyle,éthyle, propyle isopropyle, butyle, pentyle et analogues. Les composés de formule (I) sont facilement préparés en faisant réagir un nitroimidazole éthanol approprié de formule (II) avec un isotbiocyanate d'alcoyle inférieur (III) présence d'une base : telle qua par exemple une trialcoylamine, la pyridine, l'acétate de sodium et analogues, dans un solvant organique aprotique . De tels solvants sont typiquement des hydrocarbures comme par exemple le benzène, le toluène, le xylène et analogue; les dialcoylcétones comme par.exemple la diéthylcétone, la méthyl-isobutyl-cétone et analogue; les ethers comme par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane et analogues; et l'acétonitrile. La réaction est de préférence effectuée sous reflux. Les bases de formule (I) peuvent Astre transformées en les sels d'addition d'acides non toxiques thérapeutiquement actifs par réaction avec un acide inorganique approprié comme par exemple l'acide chlorohydrique , l'acide brombydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique et les acides analogues, ou avec un acide organique approprié tel que par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide sulfamique, l'acide p-toluènesulfonique et les acides analogues. A leur tour, les sels de formule (I) peuvent être transformés en la base libre correspondante par traitement classique avec un alcali appropm é. Les dérivés nitroimidazole de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides présentent une activité contreXes parasites, particulièrement une activité contre les protozoaires, telle que par exemple contre les organismes responsables des maladies suivantes dues à des parasites protozoaires trichomonase, entérohépatite et amibiase. Comme exemples typiques de tels organismes parasites on peut citer Trichomonas vaginalis, Trichomonas columbae, Histomonas meleagridis et Entamoeba histolytica. Il est bien entendu que les composés en question ont un degré d'efficacité différent contre ces divers organismes. Les composés de Invention sont en particulier utiles, comme il est démontré dans les expériences suivantes, dans le traitement de la maladie appelée trichomas qui est due à des protozoaires parasites du genre Trichomonas. Ces composés sont efficaces contre la forme particulièrement embsrassante de trichomonase connue sous le nom de trichomonase vaginalis vaginitis, qui est provoquée par l'infestation du vagin par Trichomonas vaginalis. A O Trichomonas vaginales chez les souris. On infecte artificiellement des suris adultes par injection sous-cutanée de 1 x 106 (# 100,000) Trichomonas vaginalis vivants au départ de l'expérience. (jour O) . Le traitement au moyen du composé soumis à l'essai est commencé simultanément en utilisant une dose orale classique de 160, 80, 40, 20, 10 ou 5mg par kilo de poids du corps La dose particulière pour chaque groupe de souris est répétée pendant quatre jours consécutifs. Tous les animaux sont sacrifiés le jour 7 de l'expérience et la présence ou l'absence de Trichomonas au site d'injectinn est utilisée comme critère d'efficacité du composé. Tous les animaux témoins ayant reçu une solution saline au lieu du composé actif se sont révélés être fortement positif en ce qui concerne la présence de Trichomonas 7 jours après l'injection. Il a été trouvé que, à des doses orales d'environ 5 à 160 mg/kg, les animaux deviennent négatifs (c' est-à-dire qu'on ne toute pas de Trichomones au site d'injection) après traitement au moyen de 5 doses quotidiennes répétées des composés de -l'invention. 3. Trichomonas traginalis chez les rats. On cvarectomise des rats femelles jeunes (poids moyen du corps : 100g) et on les traite pendant les 10 jours suivants au moyen de 1Orng d'ovocycline . 10 jours après un tel traitemental'ovocycline, les rats sont en pseudooestrus et ils sont alors infectés intravaginalement par 3 à 4 x 106 Trichomonas vaginalis vivants par rate Une semaine après on prélève un frottis vaginal frais en vue de déterminer la présence ou l'absence de Trichomonas. Les animaux positifs sont ensuite traités oralement avec le composé soumis à l'expérimentation avec dose classique de 40,20,10,5,et 2,5 mg/kg du poids du corps, ces doses étant données pendant 5 jours consécutifs.Le traitement est ensuite arrêté et, une semaine plus tard, on prélève un frotts vaginal et on examine à nouveau la présence ou l'absence de Trichomonas. Selon cette expérience, les animaux deviennent négatifs à Trichomonas à des doses d'environ 2,5-40 mg/kg. En traitant la trichomonas vaginalis vaginitis. les composés de l'invention peuvent être administrés soit oralement, soit topiquement sous forme de compositions pharmaceutiques, de préférence en unités dosées comprenant une quantité efficace du point de vue de son activité contre les protozoaires, du composé particulier, en mélange avee un support ou véhicule pharmaceutique. Pour l'administration orale, les unités dosées telles que comprimés, capsules ou poudres sont normalement employées, celes-ci pouvant contenir environ 25 à environ 500mg d'ingrédient actif et, de préférence, d'environ 25 à environ 250 mg. Les unités douées sont préparées par les techniques connues dans l'art et contiennent les agents habituels suivants diluants , agents de granulation, agents d'augmentation de la masse, charges, agents lubrifiants et analogues connus comme étant satisfaisani paur la formulation de comprimés capsules et poudres. Si on le désire, le s comprimés peuvent entre revêtus de sucre ou revêtus antériquement par des techniques classiques.Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés oralement dans des véhicules.pharmaceutiques liquides tels que solutions émulsions, sirops, elixirs,suspensions et analogues contenant des diluants, agents aromatisants, agents de conservation, agents de coloration et autres additifs analogues habituellement employés dans l'set pharmaceutique. Avec de telles formulations liquides, une unité dosée peut correspondre à une cuillérée à café , une cuillerée à soupe ou analogue. On peut aussi mettre en oeuvre des formes parentérales dans lesquelles un support approprié est employé. par exemple de l'eau stérile, en particulier dans le cas des sels solubles dans l'eau de formule (I), quoique d'autres supports injectables liquides puissent etre utilisés de même que d'autres ingrédients, par exemple pour faciliter la solubilité ou dans un but de conservation. On préfère administrer les composés de linventionpar voie orale à uné dose allant d'environ 25 à 1000mg/jour, soit en une dose unique, soit en une pluralité de doses élémentaires. Comme exemples typiques d'unitésdosées solides pour l'administration orale, on propose les suivantes A. Capsules (10.000; 250 mg d'ingrédient actif) : -N-méthyl-0-[1-(2-méthyl-5-nitro- grammes 1-imidazolyl)éthyl] thiocarbamate............ 2500 - Lactose.-.... ..................................... 1500 - Amidon .................................... 400 - Talc ...................................... 400 - Stéarate de calcium ......................... 10 3. Comprimés (5000 comprimés ayant été soumis à la compression; 50mg d'ingrédient actif ) : raimnes -0-[2-(2-isopropyl-5-nitro-1-imidazolyl) éthyle -N-méthylthiocarbamate..................... 250 - Amidon............................................. 375 - Phosphate dicalcique hydraté ................ 2500 - Stéarate de calcium................................ 10 Pour l'application topique on peut utiliser des crèmes vaginales ou des suppositoires vaginaux contenant l'ingrédient actif. A titre illustratif, on prépare une crème en mélangeant des quantités suffisantes d'une pommade hydrophile et d'eau contenant environ 5 à 10% en poids d'ingrédient actif, de façon à obtenir la crème ayant la consistance désirée. En plus de leur activité contre les parasites Trichomonas, les composés de l'invention se sont aussi révélés efficaces contre Histomonas. D'entérohépatite est une maladie se produisant essentiellement chez les dindes et elle est provoquée par le parasite protozoaire Ristomonas meleagridis. Cette maladie est aussi connue sous le nom de "maladie de la texte noire des dindes'. Les dérivés nitroimidazole de formule (I) et leurs sels sont utiles dans la prévention et le traitement de cette maladie et, dans ce but, ils sont administrés aux dindes, en mélange avec un élément absorbé par celles-ci, par exemple dans la nourriture ou dans l'eau de boisson.Quoique la dose optimale dépende du composé particulier utilisé et du degré de sévérité de l'infection, on lutte efflcacement contre l'entérophépatite en administrant oralement aux dindes une nourriture contenant d'environ 0,003% à environ 0,1 %-en poids d'ingrédient actif. Lorsque l'ingrédient actif est administré dans lteau de boisson, des quantités d'veau quelque peu plus élevés peuvent être employée spécialement pour l'utilisation thérapeutique. Par exemple, l'eau de boisson peut contenir jusqu'à environ 0,2 % en poids de l'ingrédient actif, ce qui donne de bons résultats. Le processus d'essai suivant nous montre l'activité anti-protozoaire des composés de l'invention contre Histomonas meleagridis, l'accroissement du poids du corps des dindes étant considéré comme une indication de cette activité. te jeunes dindes (agées de 3 à 4 semaines ; poids du corps de 120 à 150g) sont infectées par voie rectale (dans le cloaque) au moyen de 2 ml d'une suspension contenant Histomonas meleagridis (jour o). La suspension est préparée par trituration du foie et des caecums d'une dinde infectée artificellement, la trituration est effectuée dans 50 ml de solution saline. Tous les animaux sont individuellement mis en cage et reçoivent de la nourriture et de l'eau à volonté pendant la durée de l'expérience. L'alimentation est constituée par une pâtée commerciale pour dinde ne contenant ni additif ni agent coccidiostatique ni autres médicaments. Ie composé soumis à l'expérimentation est mélangé avec la nourriture à différentes concentrations (0,01 ; 0,02; 0,05, 0,1;...%) et administré aux animaux depuis le jour 2 jusqu'au jour 9. On note quotidiennement l'accroissement de poids du corps, la consommation de nourriture, et la mortalité. En prenant comme mesure l'accroissement moyen de poids du corps (c'est-à-dire le rapport- aLu poids du corps au jour 7 au poids du corps au jour 0) , l'accroissement de poids du corps pour les témoins non infectés, au jour 7 par comparaison au jour 0, est de 16, tandis que l'accroissement de poids du corps pour les témoins infectés estde seulement 120% pour la même période.On considére que le composé produit des effets significatifsou importants si l'accroissement de poids du corps des animaux traités est d'au moins150%, le jour 7 , par comparaison aupoids du corps au jour 0. Il a été trouvé que, à des concentrations dans l'alimentation d'environ 0,01 à 0,1% , les composés de l'invention donnent un tel accroissement du poids de 150% ou plus. En raison de l'activité anti-parasite des composés de l'invention, l'invention concerne également un procédé d'iziliibition de la croissance des protozoaires, lequel procédé comprend l'administration par voie interne ou l'application topique à un animal à sang chaud, infecté par les organismes protozoaires, d'une composition pharmaceutique, de preférence sous la forme d'unités dosées, comprenant une quantité efficace du point de vue de son activité contre les protozoaires d'un composé choisi dans le groupe formé par les dérivés nitroimidazole de formule (I) et les sels d'addition d'acide thérapeutiquement actifs de ceux-ci, en mélange avec un support ou véhicule pharmaceutique. Les exemples ci-après sont donnés, à titre non limitatif, pour illustrer la présente invention. Sauf indication contraire,toutes les parties sont exprimées en poids EXEMPLE I On agite et on chauffe au reflux, pendant 3 jours, un mélange de 5,1 parties de 2-méthyl-5-nitro-1-imidazoleéthanol, 2,2 parties de méthylisothiocyanate, 3 parties de triéthylamine et 80 parties d'acétonitrile. Le produit est précipité par addition d'éther diisopropylique. Ce produit est séparé par filtration et recristallisé dans l'acétonitrile (emploi dedharbon activé) ce qui donne le N-méthyl-0-[2-(2-méthyl-5-nitro-1-imidazolyl)éthyl] thiocarbamate, qui fond à 182-188 C. Un traitement classique par l'acide nitrique donne le nitrate correspondant. EXEMPLE II On répète le processus de l'exemple I excepté quel'on utilise une quantité équivalente, respectivement d'éthyl-et de n -propylisothiocyanate au lieu du méthyl isothîocyanate utilisé précédemment ce qui donne, respectivement, les dérivés N-éthyl- et N-n-propyl correspondants. Le dérivé N-éthylé fond à 129,50C tandis que le dérivé N-n-propylé fond à 102,2oC. EXEMPLE III On agite et on soumet au reflux pendant 24h, un mélange de 6 parties de 2-isopropyl-5-nitro-1-imidazoleéthanol, 2,3 parties de mé%hylisothiocyanate, 6 parties de triéthylamine et 80 parties d'acétonitrile. Le solvant est enlevé sous vide et le résidu est trituré dans l'éther di isopropylique à la suite de quoi le produit se solidifie. fl est séparé par filtration et cristallisé dans un mélange de 2-propanol et d' eau, ce qui donne 2,8 parties de 0-[2-(2-isopropyl-5-nitro-1-imidazolyl)éthyl]- N-méthylthiocarbamate qui fond à 134,5-135,5 C. Le traitement classique par le mélange HUl-éther donne le chlorydrate correspondant. EXEMPLE IV En répétant le processus de l'exemple III, mais en -utilisant une quantité équivalente d'éthyl- et n -butylisothiocyanate, respectivement, au lieu du méthylisothiocyanate utilisé dans l'exemple 3, on obtient respectivement les dérivés N-éthylé et N-n-butyle correspondants. EXEMPLE V Un mélange de 8,5 parties de ss ss-(2-méthyl-5-nitro-1-imidazolyl) éthanol, 5 parties d'isothiocyanate d'isopropyle, 8 parties de triéthylamine et 80 parties d'acétonitrile est agité et soumis au reflux pendant 2 jours0 Le mélange réactionnel est soumis à l'évaporation et le résidu est trituré dans 80 parties de 2-propanolO Le produit est séparé par filtration et purifié dans une colonne chromatographique chargée de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant. les fractions pures sont recueillies et l'éluant est évaporé le résidu est cristallisé dans le 2-propanol, ce qui donne 3,6 parties de N-isopropyl 2-méthyl-5-nitro-1-imidazole-éthanol thiocarbamate, qui-fond à 153,20C0 La présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi--que2eurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. RVENPlCATI ONS 1.- Nouveau composé chimique, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les 0-(nitroimidazolyl)-éthyl thiocarbamates de formule et les sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs de ceux-ci, R et R1 représentant chacun un radical alcoyle inférieur dans la formule ci-dessus. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants -N-méthyl-0-[2-(2-méthyl-5-nitro-1-imidazolyl)-éthyl] thiocarbamate, -0-[2-(2-isopropyl-5-nitro-1-imidazolyl)-éthyl]-N-méthylthio carbamate, et - N-isopropyl 2-méthyl-5-nitro-1-imidazolyl éthanol thiocarba mate. 3.- Nouveau médicament utile dans le traitement des maladiés dues auxparasites, caractérisé en ce que le constituant actif de celui-ci est le composé de la revendication 1. 4.- Procédé de préparation du composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule R - N = C = S (III) dans lesquelles R et R1 ont les significations précitées, en présence d'une base, dans un solvant organique aprotique, le composé ainsi obtenu étant éventuellement transforméen un de ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs. 5.- Procédé selon la revendication 4, pour la préparation du N-méthyl-0-[2-(2-méthyl-5-nitro-1-imidazolyl)-éthyl] thiocarbamate, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-méthyl-5-nitro-1-imidazole éthanol avec le méthylisothiocyanate. 6.- Procédé selon la revendication 4, pour la préparation du 0-[2-(2-isopropyl-5-nitro-1-imidazolyl)-éthyl] J -N-méthylthio- carbamate, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-isopropyl-5-nitro-1-imidazole éthanol avec le méthylisothiocyanate. 7.- Procédé selon la revendication 4, pour la préparation du N-isopropyl 2-.méthyl-5-nitro-1-imidazole éthanol thiocarbamate, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le ss- -(2-méthyl-5.-nitro-1-imidazolyl) éthanol avec 1' isopropyliso- thiocyanate. 8.- Composés obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 4-à 7 ou par un équivalent chimique évident de celui-ci.