Brevet FR2244528A1 — publié le 19750418

La présente invention concerne de nouvelles molécules de stéroides comprenant deux entités hormonales différentes l'une de l'autre en ce qui concerne leur nature et leur constitution, reliées par un pont d'oxygène entre les atomes de carbone en position 3- et 17des stéroides entrant en réaction, ainsi que leur procédé de préparation. Les nouveaux éthers distéroldiques de la présente invention sont des dérivés de 17-hydroxy-oestratriènes et de 3-cétostéroides de la série de l'androstane, gonane, cholestane ou prégntne et leurs dérivés 19-nor.On peut représenter ces composés par la formule développée suivante où les lignes ondulées indiquent que l'atome d'oxygène relié en position 17- du noyau oestratriénique et le substituant en position 16' du second noyau stéroidique peuvent emprunter la configuration alpha ou bêta; les positions du reste 3-céto-stéroidique étant marquées du symbole (') en vue de les distinguer des positions correspondantes du reste oestratriénique; R représente l'hydrogène, un radical mono- ou dicarbopylique acylé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aliphatique cycloaliphatique et aromatique renfermant jusqu'à 9 atomes de carbone; R1 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle ; R4 représente l'hydrogène, un groupe &alpha;- ou p -méthyle R5 représente le groupe-méthyle ou éthyle; Y représente l'hydrogène, le fluor ou le chlore;; X représente l'hydrogène, un groupe beta-hydropy ou un atome d'oxy gène cétonique, l'atome de carbone en position 17t ayant lune des structures suivantes où Â représente l'hydrogène, un radical mono- ou dicarboxylique acylé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxyalkyle inférieur; B représente l'hydrogène ou un radical allyle saturé ou insaturé renfermant 3 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, éthynyle, propynyle et radicaux analogues; R2 représente l'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical mono ou dicarboxylique O-acylé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone; R3 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. Suivant la structure du 3-cétostérolde entrant en réaction, les noyaux ' et B' de la formule I peuvent présenter l'une des structures suivantes où les positions 1' et 6' de la structure (d) peuvent être sibsti- tuées par un groupe acétyl mercapto ou méthyle, respectivement. Les radicaux acyloxy et acyles présents dans les composés distéroidiques de la présente invention sont dérivés, de préférence, d'acides carboxyliques organiques renfermant jusqu'à 8 atomes de car- bone. En particulier, ces acides peuvent entre des acides monocarbo wyliques ou dicarboxyliques, saturés ou insaturés, y compris des acides aromatiques, et peuvent renfermer une channe aliphatique droite ou ramifiée ou peuvent comporter un groupe cycloaliphatique, arylaliphatique ou aromatique.- Ils peuvent également être substitués par des groupes alcoxy ou amino, des atomes d'halogène et substituants analogues0 À titre d'esters typiques, on peut citer l'acétate, propionate, butyrate, valérianate, énanthate, caproate, et leurs isomères, le triméthylacétate, ltaminoacétate, l'hémisuccinate, le phénoxyacétate, le cyclopentylacétate, le cyclopentyl-propionate, le cyclohexylacétate, le b4ta-chloropropionate, le benzoate, le pchloro- ou fluoro-benzoate et substituants analogues, l'hémioxalate, l'hémimalonate, 1 'hémisuccinate, 1 'hémiglutarate, l'hémiphtalate, et l'hexahydro-hémiphtalate Les radicaux hydrocarbonés définis par le substituant R sont des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques renfermant Jusqu'à 9 atomes de carbone. Ces radicaux peuvent btre à channe droite ou ramifiée, saturés ou insaturés, et éventuellement substitués par des groupes fonctionnels.A A titre représentatif de ces radicaux, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, vinyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, et leurs isomères, éthoxyéthyle, cyclopropyle, cyclopropylméthyle, cyclobutyle, eyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclo-pentényle, cyclohexényle, cyclo-octényle, 1 -méthoxycyclopentyle, 1 -éthoxycyclopentyle, 1- méthoxycyclohexyle, 1 -éthoxycyclohexyle, tétrahydropyranyle, benzyle, p-chlorobenzyle et radicaux analogues. Le radical alcoxy-alkyle défini par le substituant À est de préférence, un radical éthoxyéthyle. Le procédé de la présente invention consiste à faire réagir, sous des conditions convenables, un 17-hydroxy-oestratriène (II) dont le radical hydroxy en position 3- est, de préférence, protégé sous forme d'un éther ou d'un ester, avec un dérivé activé d'un 3cétostéroide de la série de l'androstane, prégnane ou cholestane ainsi qu'avec un dérivé 18-homo et/ou 19-nor de celui-ci (III > . On soumet ensuite le composé distéroidique ainsi obtenu, si on le désire, à d'autres réactions d'hydrolyse, d'éthérification ou d'estérification, suivant des procédés connus, en vue de transformer les groupes esters en position 3,17' ou 21' en groupes hydroxy libres et/ou de transformer les composés hydroxylés en position 3, 17' ou 21' en dérivés correspondants éthérifiés ou estérifiés. Le terme "dérivé activé" d'un 3-cétostéroTde désigne les dérivés typiques du type énol ou acétal, tels que les éthers énoliques, ester énoliques, hémiacétals ou acétals de la fonction 3-cétonique et, de préférence, les éthers allyl énoliques ou les dialkyl acétals desdits 3-cétostéroides. On effectue habituellement le procédé de condensation de la présente invention dans des conditions anhydres, dans un solvant convenable tel que le benzène, le toluène, le diméthyl-formamide ou l'i o-octane et en présence d'un catalyseur acide convenable, tel que l'acide p-toluène sulfonique, l'acide naphtalène sulfonique, le p-toluène sulfonate de pyridine, le chlorhydrate de pyridine et corps analogues. On effectue la réaction, de préférence, à une température supérieure à 700C pendant une période de temps comprise entre environ 30 minutes et environ 4 heures. Lorsque le composé distEroSdique ainsi obtenu, contient des groupes esters et que l'on désire obtenir des groupes hydroxy libres (R et À = H; h = OH), il est possible de soumettre l'oestratriène stéroidique à l'hydrolyse alcaline en vue de transformer, partielle- ment ou totalement, les groupes ester en composés à radicaux hydroxy libres. Par contre, on obtient les composés dans lesquels R, R2 ou À représentent un radical acyle et en particulier un radical hémicarboxylique acylé par acylation des composés hydroxylés en 3, 17 ou 21 correspondants. De neume, on obtient les composés où R et/ou A représentent un groupe alcoxy-alkyle en soumettant les composés hydroxylés en 3et/ou 17 correspondants à l'éthérification. La structure du dérivé distéroidique obtenu par éthérification d'un 17alpha- ou 17bêta-oestradiol (II) avec un éther alkyl énolique substitué ou non substitué ou un dialkyl acétal substitué ou non substitué d'un cétostéroide (III) dépend strictement de la nature du 3-cétostéroïde lui-même. Le schéma suivant illustre l'invention : Composé 3- Matières de départ à Structure des cétonique base d'éther énolique noyaux A' et B' générateur ou d'acétal dans le composé -distéroidique 3-céto-5alpha Ether énolique ou acétal du a)# 2-ène, 5alpha stéroïde 3-céto-5alpha-stéroïde 3-céto-5bêta Ether énolique ou acétal du b)# 3-ène, 5bêta stéroïde 3-céto-5bêta-stéroïde # 1-3-céto-5 Ether énolique du # 1-3-céto c)# 1,3-diène- 5alpha stéroide 5alpha-stéroide ou alpha acétal du 1alpha-alcoxy-3 céto-5alpha-stéroïde # 1-3céto-5bêta Ether énolique du # 1-3-céto c1)# 1,3 -diène, stéroïde 5bêta-stéroïde ou 5bêta Acétal du 1alapha-alcoxy-3 céto- 5bêta-stéroïde # 4-3-céto- Ether énolique du # 4-3-céto- d)# 3,5-diène stéroïde stéroïde # 1,4-3-céto- Ether énolique du # 1,4-3-céto-e) # 1,3,5-triène stéroïde ou 1 stéroïde ou 1alpha-alcoxy 4 alpha-alcoxy 5-cetosteroide # 4-3-céto stéroïde Les produits de départ préférés à base éthers alkyl- ou alkyl substitués énoliques sont ceux qui contiennent 1 à 7 atomes de carbone tels que les éthers méthyl-, éthyl-, -éthyl- substitués en bêta par un halogène, propyl-, butyl-énoliques et leurs isomères, D'autre part, on utilise également les éthers cycloallyl- énoliques renfermant 5 ou 6 atomes de carbone ou un éther allylénolique. En tant qu'acétal, on utilise, de préférence, le diméthyl ou diéthylacétal. Préparation des Produits de départ a) et b). On peut facilement préparer les acétals des 3-cétones saturées (5alpha ou 5bêta) par l'action simultanée d'un orthoformiate d'alkyle et de ltalcool correspondant sur la 3-cétone suivant le procédé de Serini et Poster (Ber. 71; 1766; 1938). On peut également obtenir les éthers énoliques des 3-céto-stéroides saturés (5alpha ou 5bêta) en faisant réagir le 3-cétostéroSde avec le méthanol en présence d'un catalyseur acide, suivant le procédé de X. Janot et coll. (Bull. Franc. 2109, 1961) ou le procédé de J. Slomp et colle (J.A.C.S. 77, 1216; 1955). En soumettant un dialkyl-acétal de la 3-cétone saturée à la pyrolyse dans des conditions analogues à celles décrites par H.H. Inhoffen et Coll.. (Ann. 568, 52, 1950), on obtient l'éther énolique correspondant. Celui-ci présente la structure: a)# 2-ène, Salpha lorsque le 3-cétostéroïde fait partie de la série 5-alpha, ou la structure: b) # 3-ène, 5bêta lorsque le 3-cétostéroïde fait partie de la série 5bêta. On peut obtenir les éthers énoliques des 3-céto-5alpha-stéroï- des suivant le procédé décrit dans le brevet E.U.A. N0 3 118 917, par hydrogénation catalytique de la double liaison en position 5à partir des éthers énoliques correspondants des # 4-3-cétones analogues (c'est-à-dire les éthers des stéroïdes 3-opy- # 3,5-diéniques), avec migration spontanée de la double liaison qui reste, de la position 3:4 à la position 2:3. On peut obtenir les éthers énoliques des 3-céto-5alpha-stéroï- des présentant une structure # 3-ène, suivant le procédé décrit dans le brevet E.U.A. N0 3 264 329, par hydrogénation- catalytique des éthers énoliques correspondants des ii4-3-c6tostéroides en présence d'une quantité catalytique d'une substance basique. o) et c1). On peut obtenir-les éthers énoliques des fl 1-3-céto Salpha-stéroides présentant la structure a '3-diène, 5alpha en soumettant à la pyrolyse, les triéthers des lalpha,3,3-trihydroxy-5 alpha-stéroïdes, suivant la description du brevet de Grande Bretagne N0 1 203 278 et la description et les revendications de la demande de brevet E.U.A. N0 830 841, déposée le 5 Juin 1969. On effectue la réaction de pyrolyse, de préférence à une température comprise entre 600C et 155 C, en présence d'un catalyseur acide convenable0 Les triéthers des produits de départ à base de 1alpha,3,3- trioxystéroldes faisant l'objet de la demande susmentionnée, sont décrits et revendiqués dans le brevet E.U.A. N 3 475 467. On peut les obtenir par traitement des # 1-3-céto-Salpha-stéroldes par un alcool et un orthoformiate dans des conditions anhydres à une température inférieure à 60 C en présence d'un catalyseur acide. Suivant le procédé de la présente invention, on peut utiliser à la fois les 1alpha,3,3-trialcoxystéroïdes et les éthers 4 1-3-céto énoliques correspondants pour la condensation avec le 17-hydroxy oestratriène; mais les premiers, étant les précurseurs des éthers oenoliques, présentent l'avantage d'une préparation plus directe et par conséquent, ils peuvent constituer des produits de départ préférés pour la préparation des dérivés distéroïdiques présentant une structure # 1,3-diénique. d). On peut facilement préparer les éthers énoliques des n 4,3, cétones en soumettant le # 4-3-cétostéroïde à l'éthérification énolique par un orthoformiate d'alkyle ou un alcool, suivant les procédés bien connus de l'homme de l'art. Lorsqu'on utilise comme produit réactif, dans le procédé suivant la présente invention, un éther énolique d'une # 4-3-cétone renfermant un radical slkyle supérieur au méthyle ou éthyle, on peut utiliser le procédé décrit dans le brevet E.U.A. N0 3 019 241. Ce procédé consiste à soumettre l'éther méthyl- ou éthyl-énolique à une trans (énol)-éthérification par traitement par un alcool supérieur. e). On peut obtenir les éthers 3-énoliques des 3-céto- A 1,4 stéroides par éthérification énolique du 3-céto- # 1,5-prégnadiène par ltorthoformiate d'éthyle et un alcool en présence d'un catalyseur à base d'un acide fort, suivant la description du brevet E.U.À. N 3 068 253. Àu lieu des éthers 3-énoliques des 3-céto- # 1,4-stéroïdes, on peut utiliser, pour la préparation des composés distérodiques présentant une structure # 1,3,5-triénique, les éthers alkyl-énoliques correspondants de 1alpha-alcoxy- a 4-3-cétones (ou 1alpha,3-dialcoxy-# 3,5- diènes). On obtient ces composés en soumettant les # 1,4-3-cétostéroï- des à l'action simultanée d'un orthoformiate d'alkyle et de l'alcool correspondant dans des conditions anhydres à une température inférieure à 60 C, en présence d'un catalyseur acide convenable. Le procédé de préparation des stéroides 1alpha,3-dialcoxy- # 3,5-diéniques de la série du prégnane, est décrit dans le brevet 3.U.À. N0 3 506 650. On peut appliquer ce procédé à la préparation des stéroïdes 1alpha,3-dialcoxy-# 3,5-diéniques correspondants de la série de l'androstane et de leurs dérivés 19-nor ou 18-homo. Activité hormonale des oestratriènes stéroidiques Il s1 est avéré que les composés de l'invention sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes différentes de celles produites par les deux entités stéroldiques constitutives lorsque celles-ci sont administrées séparément. En général, les composés de l'invention sont des agents oestrogènes puissants à action prolongée utilisables en administration orale et parentérale et ceci stappli- que tout particulièrement aux composés distérotdiques dans lesquels le groupe hydroxy en position 17- présente la structure 17beta. En particulier, lorsque le 17-hydroxy-oestratriène est le 17 b8ta-oestradiol et ses 3-esters ou 3-éthers tels que définis ci- dessus et ltautre entité d'éthérification est un éther énolique de la série de l'androstane, 19-nor-androstane et progestinique, on obtient des composés distéroidiques présentant des activités oestrogènes contraceptives et antiandrogènes puissantes et prolongées. Lorsque le 17-hydroxy-oestratriène est encore le 17b8ba-oestra- diol et que l'autre entité d'éthérification fait partie de la série corticale, les éthers distérotdiques obtenus présentent à la fois des propriétés oestrogènes et corticotdes et manifestent une activité antiinflammatoire notable. Le reste oestratriénique exerce une influence de potentialisation ou synergique sur l'activité antiinflammatoire des corticoïdes tandis que l'activité sur le thymus, la rate et les glandes surrénales est généralement diminuée en ce qui concerne les composés distérotdiques (oestrocorticotdes). Par contre, lorsque le 17-hydroxy-oestratriène est le 17alpha- oestradiol et un ester en 3- ou éther en 3- de celui-ci ou un 17bEta- oestradiol eventuellement substitué aux positions 2, 6 ou 16-, et l'autre entité d'éthérification est telle que décrite ci-dessus, on obtient des éthers distéroidiques présentant des propriétés oestrogènes atténués. Cependant, dans ces composés, l'autre propriété hormonale -produite par le reste 3-cétonique- est généralement potentialisée et les composés distérotdiques obtenus manifestent une activité progestative, contraceptive ou antiinflammatoire puissante. Suivant l'invention, on peutpréparer des compositions pharmaceutiques dotées des activités~décrites ci-dessus par incorporation de l'un des constituants actifs répondant à la formule I dans un véhicule inerte solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. En général, ces compositions contiennent une quantité de constituant actif comprise entre environ 10 p et environ 15 mg et de préférence entre environ 25 p et 5 mg et peuvent se présenter sous forme de comprimés, de poudres, de gélules, d'ampoules ou de flacons à doses multiples e-t autres formes phannaceutiques convenables en vue d'une administration orale ou parentérale. Des dones pharmacologiques obtenues à la suite d'essais réalisés avec quelques composés représentatifs de l'invention sont présentées ci-dessous. Détermination de l'activité utérotrophique prolongée On a administré les composés à éprouver, dans 0,2 ml d'une solution d'huile de sésame en une dose unique de 0,1 P moles à des rates ovariectomisées pesant environ 44-48 g. On a sacrifié des groupes de rates, suivant la voie d'administration, à la fin de la première, seconde et quatrième semaine à partir du début du traitement, respectivement, et on a déterminé le poids de l'utérus des animaux traités et des témoins à l'aide d'une balance de torsion, On a considéré l'augmentation du poids de l'utérus comme étant un indice de l'activité oestrogène. Les résultats obtenus sont consignés, suivant la voie d'admi- nistration, aux Tableaux I et II : on a choisi comme composés étalons ltoestradiol 3-benzoate et le 3-cyelopentyl-oxy-19-nor-17alpha- prégna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol à des fins de comparaison en ce qui concerne les données obtenues par administration orale, et ltéthynyl oestradiol et ltoestradiol 3-benzoate en ce qui concerne les données obtenues par administration sous-cutanée. TABLEAU I Poids de l'utérus (mg) après Composé administré par voie orale 1 semaine 2 semaines Témoin 16,1 # 0,40 15,9 # 0,48 oestradiol 3-benzoate 20,7 # 0,73 18,5 # 0,43 3-cyclopentyloxy-19-nor-17&alpha;;-prégna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol 40,3 # 0,80 30,45# 1,71 17 ss -(17'-oxo-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol-benzoate 61,8 # 2,86 36,1 # 1,33 17 ss -(17'ss -acétoxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol-benzoate 48,0 # 3,18 31,6 # 1,09 17 ss -(17'ss -propionoxy-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate 49,4 # 2,37 31,0 # 0,91 17 ss -(17'-oxo-19'-nor-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate 59,8 # 3,49 43,7 # 2,58 17 ss -(17'-oxo-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol 56,9 # 2,13 38,9 # 1,89 17 ss -(17'ss-hydroxy-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol 59,9 # 2,48 41,6 # 1,74 17 ss -(17'ss-hydroxy-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestre-1,3,5(10)trièn3-ol 52,0 # 2,10 36,8 # 1,1,5 17 ss -(17'-oxo-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol 71,7 # 5,33 43,6 # 2,41 17 ss -(17'-oxo-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol hemisuccinate * 59,2 # 3,69 - * suspension aqueuse additionnée de Na2HPO4 TABLEAU II Composé administré par voie sous-cutanée Poids de l'utérus (mg) après 4 semaines Témoin 15,0 # 0,88 éthynyl-oestradiol 25,1 # 0,99 oestradiol 3-benzoate 40,1 # 4,03 17 ss -(20'-oxo-21'-acétoxy-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol benzoate 150,7 # 14,10 17 ss -(17'ss-acétoxy-17'&alpha;-méthyl-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate 171,9 # 12,30 17 ss -(11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxy-prégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol-benzoate 173,1 # 15,70 17 ss -(17'&alpha;-acétoxy-20'-oxo-6'-méthyl-pregna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate 116,1 # 13,30 17 ss -(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;;-pregna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3, 5(10)-trièn-3-ol benzoate 177,6 # 7,74 17 ss -(9'&alpha;-fluoro-11'ss, 17'&alpha;-dihydroxy-20'-oxo-21'-acétoxy-16'ss-méthyl-pregna3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 136,6 # 14,80 17 ss -(cholesta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 188,0 # 11,00 17 ss -(17'ss-hydroxy-17'&alpha;;-méthyl-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol 168,7 # 7,35 17 ss -(17'ss-propionoxy-5'ss-androst-3'-èn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-olbenzoate 213,4 # 10,90 TABLEAU II (suite) Poids de l'utérus (mg) Composé administré par voie sous-cutanée après 4 semaines 17 ss -(17'ss -propionoxy-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate 188,7 # 5,80 17 ss -(17'ss -acétoxy-5'&alpha;;-androst-2'-èn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3ol benzoate 168,1 # 14,60 17 ss -(20'-oxo-pregna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 180,1 # 11,50 17 ss -(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxy-16'ss-méthyl-pregna3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 143,0 # 17,20 Les Tableaux I et II indiquent que les composés selon l'inven- tion manlfestent une activité oestrogène supérieure à celle des composés étalons. Détermination de l'activité contraceptive On a déterminé l'activité contraceptive ches des rates Wistar adultes d'uL poids compris entre 180-205 g. On a injecté par voie sous-cutanée, les composés à éprouver, dans 0,2 ml d'une solution d'huile de sésame, en une dose unique de 0,5 mole et le ;jour suivant, on a mis les animaux traités en cage avec des mâles fertiles. Des autopsies mensuelles de 10 animaux par groupe ont permis d'obtenir les données consignées au Tableau III dans lequel sont indiqués les éléments d'information depuis le début du traitement jusqu'au 90ième jour. On a utilisé, comme composé-étalon, le 3-(cyclopentyloxy)-19nor-17alpha-1,3,5(10)trièn-20-yn-17-ol. Le Tableau III indique que l'activité contraceptive des deux composés de l'invention est très supérieure à celle que manifeste le composé-étalon 3-(cyclopentyloxy)-19-nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)trièn-20-yn-17-ol; en particulier, après 2 mois, alors que 9 sur 10 animaux traités par le composé-étalon étaient gravides, aucun annal faisant partie des deux autres groupes tétait gravide et après 3 mois, alors que tous les animaux traités par le composé-6talon avaient déjà mis bas, un seul animal traité par le 17bêta-(17'bêta- acétoxy-19'-nor-17'alpha-pregna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate était gravide et aucune grossesse nua eu lieu dans l'autre groupe.Le 17bêta-(17'bêta-énanthoxy-19'-nor-17' alpha-prégna-3' '5 -3',5'-dièn-20l-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate éprouvé, en Outre, sur des chiennes en une dose unique de 2 mg/Eg s.c, a manifesté un effet contraceptif qui a duré environ 15 mois. Après cette période, on a constaté une activité reproductrice normale. TABLEAU III Composé Rates traitées Autopsie le (jour 0) 30e jour 60e jour 90e jour D* P** NP*** D* P** NP*** D* P** NP*** 3-cyclopentyloxy-19-nor-17&alpha;-pregna 1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol 10 - - 10 - 9 1 10 - 17 ss -(17'ss -acétoxy-19'-nor-17'&alpha;prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate 10 - - 10 - - 10 - 1 9 17 ss -(17'ss-énanthoxy-19'-nor-17'&alpha;;prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 10 - - 10 - - 10 - - 10 * mis bas ** gravide *** non gravide Détermination de l'activité antigonadotrophique On a administré les composés à éprouver dans 0,2 ml d'une solution dthulle de sésame, en une dose unique à des rates ovariectomisées d'un poids compris entre environ 105 et 125 g, le jour suivant la chirurgie (parabiose). Une autopsie effectuée quelques joursaprès a permis d'obtenir les données consignées aux Tableaux IV, V et VI que l'on a comparées avec celles obtenues par administration du 3-(cyclopentyloxy)-19-nor-17alpha-prégna-1,3,5(10)-trièn-20-yn 17-ol. Les Tableaux IV, V et VI indiquent clairement ltactivité supérieure des composés de l'invention par rapport à l'étalon 3-(cyclopentyloxy)-19-nor-17alpha-prégna-1,3,5(10)-trièn-20yn-17-ol. flétermination de l'activité progestative On a exécuté les essais suivant le procédé de Olauberg sur des lapines impubères d'un poids compris entre 700 et 900 g. Après un premier traitement de 6 jours par l'oestradiol (5 pg/0,2 ml d'huile/ colorant/par voie sous-cutanée), on a administré les composés à éprouver pendant 5 jours par voie orale. On a effectué l'autopsie le jour suivant la fin du traitement et évalué les données suivant Nac Phail (J.Physiol. 83, 145, 1934)o Le 17 alpha-(17'beta-hydroxy-19'-nor-17talpha-prégna-3',5'- dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol éprouvé en doses équimoléculaires par comparaison au composé-mère l'acétate de noréthindrone a présenté une activité, en tant qu'agent progestinique, deux fois plus puissante que l'étalon. Détermination de l'activité corticoïde Dlune façon générale, on a évalué les composés à éprouver afin de déterminer leur activité antiinflammatoire suivant l'épreuve à la poche de granulome (Nezami -Acta Sndocr. 25, 105) sur des rats albinos. On a rasé la peau dorsale des animaux à l'aide d'une tondeuse électrique et injecté d'abord de l'air et ensuite de l'huile de croton au milieu du dos. On a administré les composés directement dans la poche, par voie sous-cutanée ou orale. On a considéré le volume d'exsudat recueilli après l'autopsie comme étant un indice de l'activité antiinflammatoire. Les composés éprouvés, en prenant comme composé étalon le mélange des deux stéroides constituent l'éther distéroidîque, ont manifesté une augmentation de l'activité antiinflammatoire par rapport à celle que présente le stéroïde mère. TABLEAU IV Composé administré par voie orale Dose unique Autopsie effectuée le 10e mole jour après chirurgie utérus ovaires mg mg Témoin - 101,9 # 12,4 145,3 # 20,6 3-cyclopentyloxy-19-nor-17&alpha;-prégna-1,3,5(10)-trièn2-yn-17-ol 0,5 160,1 # 11,3 100,2 # 17,9 17 ss -(17'ss -hydroxy-17'&alpha;-méthyl-androsta-3',5'-dièn3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol 0,5 90,3 # 11,4 43,7 # 7,1 17 ss -(9'&alpha;-fluoro-11'ss, 17'&alpha;;-dihydroxy-20'-oxo-21'-acétoxy-16'ss-méthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 0,5 97,9 # 12,4 76,1 # 14,1 17 ss -(17'-oxo-19'-nor-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ci benzoate 0,5 83,4 # 15,7 30,1 # 2,8 TABLEAU V Autopsie effectuée le 11e Composé Dose jour après chirurgie unique utérus ovaires mole mg mg Témoin - 139,4 # 8,8 137,8 # 14,7 3-cyclopentyloxy-19-nor-17&alpha;;-prégna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol 0,5 156,5 # 8,5 129,3 # 19,1 17 ss -(17'-oxo-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol 0,2 128,3 # 11,7 69,0 # 13,7 17 ss -(17'ss-hydroxy-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol 0,2 87,7 # 13,0 36,4 # 2,7 17 ss -(17'ss-hydroxy-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol 0,2 117,2 # 9,6 100,8 # 15,7 17ss -(17'-oxo-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol 0,2 119,6 # 15,7 60,5 10,6 17 ss -(17'ss -hydroxy-19'-nor-17'&alpha;;-pregna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol 0,2 98,4 # 9,3 73,2 # 10,7 17 ss -(17'-oxo-19'-nor-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 0,2 108,5 # 14,3 43,2 # 6,3 17 ss -(17'ss -acétoxy-19'-nor-17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate 0,2 118,5 # 11,1 81,2 # 13,9 17ss -(17'-oxo-androsta-3',5'-dièn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate 0,2 127,1 # 7,2 82,8 # 9,2 17ss -(17'ss -acétoxy-oestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol-benzoate 0,2 140,4 # 17,0 68,0 # 16,2 TABLEAU VI Autopsie effectuée le 10 Composé administré par voie sous-cutanée Dose unie jour après chirurgie que utérus ovaires mole mg mg Témoin - 164,2 # 17,0 182,6 #17,49 3-cyclopentyloxy-19-nor-17&alpha;-prégna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol 0,1 101,3 # 20,14 54,7 #14,79 17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène-3-ol benzoate 0,1 37,4 # 5,02 32,2 #1,64 17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate 0,1 61,3 # 11,31 32,2 #2,97 17ss-(17'ss-énanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 0,1 57,8 # 12,16 36,9 #3,97 17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol butyrate 0,1 44,1 # 3,22 31,3 #0,67 Le 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta,17'alpha-dihydroxy-20'-oxo-21'acétoxy-16'bêta-méthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate, en particulier, éprouvé dans la poche suivant le procédé ci-dessus, a présenté une activité antiinflammatoire 5 à 25 fois plus puissante que celle manifestée par le mélange d'oestradiol 3-benzoate et de 1,2-dihydro-bêtaméthasone-21-acétate. Afin de faciliter la description de la préparation des composés de la présente invention, on a indiqué les stéroïdes de départ, mis en réaction dans tous les exemples dans deux Tableaux séparés A et B, et on es a marqués d'un chiffre croissant après la lettre A ou B. Dans le tableau A, sont indiqués les produits de départ à base-de 17-hydroxy-oestratriènes et dans le tableau B sont indiqués les éthers énoliques ou acétals des 3-cétostéroSdeSs mis en réaction. TABLEAU A 17bêta-oestradiol 17bêta-oestradiol 17alpha-oestradiol A1 éther 3-méthylique A9 propionate de 3-cyclopentyle A16 éther 3-méthylique A2 éther 3-n-heptylique A10 3-propionate A17 éther 3-n.heyptique A3 éther 3-cyclopentylique A11 éther 3-propylique A18 3-acétate A4 3-acétate A12 éther 3-butylique A19 3-benzoate A5 3-butyrate A13 éther 3-cyclobutylique A20 3-énanthate A6 3-isobutyrate A14 éther 3-hexylique A7 3-énanthate A15 éther cyclo-octylique A8 3-benzoate TABLEAU B B1 3-éthoxyandrosta-3,5-dièn-17ss-ol propionate B11 3-éthoxy-19-nor-17&alpha;-prégna-3,5-diène-20-yn 17ss-ol acétate B2 1&alpha;,3,3-triméthoxy-5&alpha;;-androstan-17ss-ol acétate B12 3-éthoxy-19-nor-17&alpha;-prégna-3,5-dièn-20-yn B3 3,3-diméthoxy-5&alpha;-androstan-17ss-ol propionate 17ss-ol cénanthate B13 3-méthoxyprégna-3,5-dièn-20-one B4 3-méthoxy-5&alpha;-androstan-17ss-ol acétate B14 3-éthoxy-17&alpha;-hydroxyprégna-3,5-dièn-20 B5 3,3-diméthoxy-5ss-androstan-17ss-ol propionate one acétate B15 3-éthoxy-6-méthyl-17&alpha;-hydroxyprégna 3,5 B6 3-éthoxyandrostan-3,5-dièn-17-one dièn-20-one acétate B16 3-éthoxy-21-hydroxyprégna-3,5-dièn-20-one B7 3-méthoxy-17&alpha;-méthylandrosta-3,5-dièn-17ss-ol acétate acétate B17 3-éthoxy-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-3,5-diène B8 3-éthoxy-19-norandrosta-3,5-dièn-17-one 11,20-dione 21-acétate B18 3-méthoxy-9&alpha;-fluoro-17&alpha; ;,21-dihydroxy-16ss B9 3-éthoxy-19-norandrosta-3,5-dièn-17ss-ol méthylpregna-3,5-diène-11,20-dione 21-acétabenzoate te B10 3-éthoxy-19-norandrosta-3,5-dièn-17ss-ol B19 3-méthoxy-11ss , 17&alpha;,21-trihydroxypregna-3,5acétate dien-20-one 21-acétate TABLEAU B (suite) B20 3-éthoxy-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy B28 3-méthoxy-1-méthyl-5&alpha;-androsta-1,3-dièn16B-méthylprégna-3,5-dièn-20-one 21 acétate 17ss-ol acétate B21 3-méthoxy-17&alpha;,21-dihydroxyprégna-1,3,5- B29 3-éthoxy-17&alpha;-éthyl-19-norandrosta-3,5-dièntriène-11,20-dione 21-acétate 17ss-ol acétate B22 3-éthoxy-19-nor-prégna-3,5-dièn-20-one B30 3,3-diméthoxy-5ss-androstane-17-one B23 3-éthoxycholesta-3,5-diène B31 3-éthoxy-9&alpha;-fluoro-17&alpha;-méthylandrosta3,5-dièn-11ss,17ss-diol-17-acétate B24 3-méthoxy-1&alpha;-acétylmercapto-androsta-3,5dièn-17ss-ol acétate B32 3-éthoxy-17&alpha;;-méthyl-19-norandrosta-3,5dièn-17ss-ol acétate B25 3-éthoxy-9&alpha;-fluoro-16ss-méthylprégna-1,3, 5-triène-17&alpha;,21-diol-11,20-dione 21 acé- B33 3-éthoxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-3,5tate dièn-17ss-ol acétate B26 1&alpha;,3,3-triméthoxy-5&alpha;-androstane-17-one B34 3-éthoxy-9&alpha;-fluoro-16&alpha;-méthylprégna-1,3, 5-triène-11ss,17&alpha;,21-triol-20-one 21 acétate B27 1&alpha;,3,3-triméthoxy-5&alpha;-androstan-17ss-olbenzoate Les exemples non limitatifs suivants sont donnés en vue dtillustrer l'invention. EXEMPLE 1 17bêta-(17'-oxo-19'-nor-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol benzoate On a ajouté 5 g d'éther 1 9-nor-androst-4-èn-3,17-dione-3- éthyl énolique (B8) à une solution en ébullition contenant 6,5 g d'oestradiol 3-benzoate (A8) et 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique dans 800 ml de toluène et on a chauffé le mélange avec distillation rapide du solvant pendant environ 60 minutes.Après addition de quelques gouttes de pyridine et élimination complète du solvant sous pression réduite, on a repris le résidu dans du méthanol, filtré et recris tallisé dans du chlorure de méthylène : éthanol ce qui a donné 8 g de 17bêta-(17'-oxo-19'-nor-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra 1,3,5(10)-trièn-3-oI benzoate, dont le point de fusion est de 272278 C. Une seconde recristallisation a permis d'obtenir un point de fusion de 283-2860C et [&alpha;]D24 = -33 . (dioxanne, c= 1 %). EXEMPT 2 17bêta-(17'bêta-propionoxy-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate On a traité un mélange de 1,5 g de testostérone 3-éthyl-énol- éther 17-propionate (B1) et 1,5 g d'oestradiol 3benzoate (A8) dans 20 m:L de diméthylformamide par 15 g d'acide p-toluène-sulfonique, et chauffé à l'aide d'un bain d'huile à une température comprise entre 120 et 1500C pendant 40 minutes et ensuite à 180-200 C pendant 20 minutes. après addition de quelques gouttes de pyridine et élimina- tion du solvant sous pression réduite, on a repris le résidu par du méthanol, filtré et reeristallisé dans du chlorure de méthylène: méthanol, ce qui a donné 2 g de 17bêta-(17'bêta-propionoxy-androsta- 3',5'-dièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate, dont le point de fusion est de 221-224 C, [&alpha;]D24 = -58 (dioxanne, c= 1 %). EXEMPLE 3 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androsta-1',3'-dièn-3'-yloxy)-oestra I 03.5(10)-trièn-3-ol benzoate On a ajouté 2 g de 1alpha, 3alpha-3bêta-triméthoxy-5alphaandrostan-17bêta-ol acétate (B2) à une solution anhydre en ébullition de 2 g dtoestradiol 3-benzcate (A8) et 60 mg de p-toluène sulfonate de pyridine dans 1000 ml de benzène. On a chauffé le mélange avec distillation du solvant pendant 150 minutes.Après addition de quelques gouttes de pyridine et élimination complète du solvant sous pression réduite, on a repris le résidu par du méthanol, filtré et recristallisé dans du chlorure de méthylène:méthanol ce qui a donné 1 ,6 g de 17bêta-(17'bêta-acétoxy-5'alpha-androsta-1',3'-dièn-3'- yloxy)-oestra-1,5,5(l0)-trièn-3-ol benzoate dont le point de fusion est de 270-2750C., [&alpha;]24 = +41,5 (dioxanne, c = 1 %). ExENPI 4 3-heptyloxy-17bêta-(17'bêta-propionoxy-5'alpha-androst-2'-èn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène On a traité un mélange de 2,7 g de 5alpha-dihydrotestotérone 17-propionate 3,3-diméthyl acétal (33) et 2,7 g d'éther oestradiol 3-n-heptylique (A2) dans 15 ml de diméthylformamide par 15 mg d'acide p-toluènesulfonique en opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 2, ce qui a donné 3,2 g de 3-heptyloxy-17bêta-(17'bêta-propionoxy- 5'alpha-androst-2'-èn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène, dont le point de fusion est de 152-156 C, [&alpha;;]D24 = +49,50 (dioxanne, c= EXEMPLE 5 17bêta-(17'bêta-oénanthoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'yn3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol-acétate On a traité une solution de 3 g de 17alpha-éthynyl-19-nortes- tostérone 17-oénanthate dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 2,4 ml d'méthanol par 3 ml d'orthoformiate d'éthyle et 30 mg d'acide p-toluènesulfonique et on l'a maintenue à la température ambiante pendant 45 minutes avec agitation intermittente.Après addition de 0,03 ml de pyridine, on a séparé l'excès d'orthoformiate d'éthyle par évaporation sous pression réduite, dissous le résidu huileux (B12) dans 20 ml de benzène et on l'a ajouté à une solution en ébullition de 3,8 g d'oestradiol 3-acétate (A4) et de p-toluène sulfonate de pyridine dans 5000 ml de benzène. On a chauffé le mélange réactionnel avec distillation rapide du solvant pendant environ 30 minutes, après quoi on a ajouté 0,4 ml de pyridine0 Après élimination complète. du solvant sous pression réduite, on a repris le résidu par de l'éthanol et filtré, ce qui a donné 3,7 g de 17bêta-(17'bêta- oénanthoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra 1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate dont le point de fusion est de 120-1260C Le produit, dissous dans le benzène, filtré sur de l'alumine et recristallisé plusieurs fois dans l'éther-méthanol a donné un point de fusion de 140-1430C (avec un ramollissement à 120 C),[&alpha;]D24 = 92,50. (diosanne, c = 1 %). D La mise en oeuvre du procédé ci-dessus permet d'obtenir les éthers distéroldiques suivants. TABLEAU VII Ex. Point de Ether distéroïdique Préparé à partir de N fusion C 6 17ss-(17'ss-acétoxy-5'&alpha;-androst-2'-èn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol-benzoate 195 - 199 A8 + B4 7 17ss-(17'ss-propionoxy-5'ss-androst-3'-èn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol benzoate 138 - 142 A8 + B5 8 17ss-(17'-oxo-androsta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate 276 - 279 A8 + B6 9 17ss-(17'ss-acétoxy-17'&alpha;-méthylandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 241 - 243 A8 + B7 10 17ss-(17'ss-benzoyloxy-19'-norandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra 1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 218 - 223 A8 + B9 11 17ss-(18'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate 200 - 203 A4 + B11 12 17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol butyrate 176 - 178 A5 + B11 13 17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol-oénanthate 156 - 159 A7 + B11 14 17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 231 - 234 A8 + B11 15 3-cyclopentyloxy-17ss-(17'ss-acétoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn 20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)triène 227 - 230 A3 + B11 16 17ss-(17'ss-cénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-trièn-3-ol isobutyrate 154 - 157 A6 + B12 avec ramollissement à 150 C 17 17ss-(17'ss-oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- 137 - 141 A8 + B12 yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate avec ramollissement à 120 C TABLEAU VII (suite) Point de Préparé à par Ex Ether distéroïdique fusion C tir de N 18 3-méthoxy-17ss-(17'ss-oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)triène 127-130 A1 + B12 19 3-cyclopentyloxy-17ss-(17'ss-oénanthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'- 170-173 avec A3 + B12 dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène ramollissement à 164 C 20 17&alpha;-(17'ss-acéthoxy-19'-nor-17'&alpha;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy) 262-265 avec A19 + B11 oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate ramollissement à 225 C 21 17ss-(20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3ol benzoate 250-253 A8 + B13 22 17ss-(17'&alpha;;-acétoxy-20'-oxopregna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol benzoate 274-278 A8 + B14 23 17ss-(17'&alpha;-acéthoxy-20'-oxo-6'-méthylprégna-3',5-dièn-3'yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 268-271 A8 + B15 24 17ss-(20'-oxo-21'-acétoxyprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 150 (dec.) (10)-trièn-3-ol benzoate avec ramollis- A8 + B16 sement à 123 C 25 17ss-(11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxyprégna-3',5-dièn-3@- 260-263 avec A8 + B17 yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate ramollissement à 220 C 26 17ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'acétoxy-16'ssméthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 266-270 A8 + B18 27 17ss-(11'ss,17'&alpha;-dihydroxy-20'oxo-21'-acétoxyprégna-3',5'-dièn- 260-265 avec A8 + B19 3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate ramollissement à 215-220 C 28 17ss-(9'&alpha;-fluoro-11'ss,17'&alpha;;-dihydroxy-20'-oxo-21'-acétoxy-16'ssméthylprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 228-233 A8 + B20 TABLEAU VII (suite) Point de Préparé à Ex. Ether distéroïdique fusion C partir,de N 29 17ss-(11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxypregna-1',3',5'-trièn- 255-260 avec 3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate ramollissement A8 + B21 à 200-230 C 30 17ss-(19'-Nor-20'-oxo-pregna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate 237-241 A8 + B22 31 17ss-(Cholesta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène-3-ol 193-196 avec benzoate ramollissement A8 + B23 à 188 C 32 17&alpha;-(19'-Nor-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate 244-247 A19 + B22 33 17ss-(17'ss-acétoxyestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate 208-211 A8 + B10 34 17ss-(1'&alpha;;-acétylmercapto-17'ss-acétoxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate 250-252 A8 + B24 35 3-Cyclopentyloxy-17ss-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra1,3,5(10)-triène 206-209 A3 + B8 36 17&alpha;-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxy-16'ss- 245-250 avec A19 + B25 méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn- ramollissement 3-ol benzoate à 145 C 37 17ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;-hydroxy-21'-acétoxy-16'ss- 270-280 avec A8 + B25 méthylprégna-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn- ramollissement 3-ol benzoate à 260 C EXEMPLE 38 17bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol. On a traité une suspension de 11,9 g de 17b4ta-(17'bta-acéto- xy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol benzoate (Exemple 14) dans 250 ml de méthanol par une solution d'hydroxyde de potassium à 5 % dans le méthanol et chauffé au reflux pendant 7 heures Après évaporation sous pression réduite, on a dilué le résidu avec de l'eau, ajouté 160 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, et fait barboter du gaz carbonique da;ns le mélange pendant environ 30 minutes.On a filtré le précipité, lavé avec de l'eau et cristallisé dans le méthanol, ce qui a donné 8,95 g de 1 7bêta- (17 tbeta-hydroxy-1 9' -nor-1 7' alpha-prégna-3 , 5 t -dièn-20 ' -yn- 3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol, dont le point de fusion est de 260-263 C. [&alpha;]D24 =-119 dioxanne, c = 1 %). Suivant le procédé ci-dessus, on obtient les éthers distéro Iques suivants. TABLEAU VIII Ex. Point de Préparé à Ether distéroïdique N fusion C partir 39 17ss-(17'ss-hydroxy-17'&alpha;-méthylandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra 236-239 du composé final 1,3,5(10)-trièn-3-ol de l'ex. 9 40 17ss-(11',20'-dioxo-17'&alpha;,21'-dihydroxyprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)- 251-255 avec du composé final oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol ramollisse- de l'ex. 25 ment à 245 C 41 17&alpha;-(17'ss-hydroxy-19'-nor-17'&alpha;;-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'- 173-175 du composé final yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol (dec.) de l'ex. 20 42 17ss-(17'-Oxoandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn- 230-232 du composé final 3-ol de l'ex. 8 43 17ss-(17'ss-hydroxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)- 238-241 du composé final trièn-3-ol de l'ex. 33 44 17ss-(17'ss-hydroxyandrosta-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) 270-274 du composé final trièn-3-ol de l'ex. 2 45 17ss-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol 290-293 du composé final de l'ex. 1 46 17ss-(11'ss,17'&alpha;,21'-trihydroxy-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy) 259-262 avec du composé final oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol ramollisse- de l'ex. 27 ment à 255 C 47 17ss-(11',20'-dioxo-17'&alpha; ;,21'-dihydroxyprégna-1',3',5'-trièn-3'yloxy) 260-265 avec du composé final oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol ramollisse- de l'ex. 29 ment à 255 C 48 17ss-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;,21'-dihydroxy-16'ss-méthylprég- 270-285 avec du composé final na-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol ramollisse- de l'ex. 37 ment à 230 C 49 17&alpha;-(9'&alpha;-fluoro-11',20'-dioxo-17'&alpha;;,21'-dihydroxy-16'ss-méthylprég- 210-230 avec du composé final na-1',3',5'-trièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol ramollisse- de l'ex. 36 ment à 165 C EXEXpLE 50 17bêta-(20'-oxo-21'-hydroxyprégna-3',5'-dièn-3'yloxy)-oestra-1,3,5 (1O)-trièn-3-ol benzoate On a traité une solution de 1,80 g de 17bêta-(20'-oxo-21'- acétoxyprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate (Exemple 24) dans 90 ml de tétrahydrofuranne et 90 ml de méthanol, que l'on a maintenue sous azote, par 1,80 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1M. Après agitation à la température ambiante pendant 20 minutes, on a évaporé le solvant sous pression réduite et repris le résidu par de l'eau après quoi on a filtré.Une cristallisation dans le chlorure de méthylène-méthanol a donné 1,20 g de cristaux de 17bêta-(20'-oxo-21'hydroxyprégna-3', 5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate, dont le point de fusion est de 175-1770C (dec:). EXEMPLE 51 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol On a traité une suspension de 2 g de 17bêta-(17'bêta-acétoxy- 19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol acétate (Exemple 11) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de méthanol, par 10 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % et on l'a maintenue sous agitation à la température ambiante pendant environ 4 heures. On a versé ensuite le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau, et filtré le précipité que l'on a recristallisé dans le chlorure de méthylène: méthanol, ce qui a donné 1,5g de 17bêta-(17'bêta-acétoxy- 19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol dont le point de fusion est de 281-284 C., avec un ramollissement à 2700C [&alpha;]24 - -111 . (dioxanne, c = 1 %). Suivant le mode Opératoire ci-dessus, on a obtenu le 17bêta (17 'b4ta-oénanthoxy-1 9'-nor-1 7' alpha-prégna-3 ,5 ' -dièn-20 ' -yn-3 '- yloxy)-oestra-1,3,5(l0)-trièn-3-ol dont le point de fusion est de 223-226 C (avec un ramollissement à 225 C.). [&alpha;]D24 = 98,5 (dioxanne, c = 1) à partir du 17bêta-(17'bêta-oénanthoxy-19'-nor- 17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol acétate (Exemple 5). EXEMPLE 52 3-cyclopentyloxy-17bêta-(17'bêta-hydroxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)oestra-1,3,5(10)-triène On a traité une solution de 2 g de 5-cyclopentyloxy-1 7bêta- (17'-bêta-acétoxy-oestra-3',5'-dièn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène dans le tétrahydrofuranne dans les conditions d'hydrolyse de ltexem- ple 50 et cristallisé le produit ainsi obtenu dans le chlorure de méthylène-méthanol ce qui a donné le 3-cyclopentyloxy-17bêta-(17' bêta-hydroxyoestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène pur, dont le point de fusion est de (134-137 C. [&alpha;]D24 - -60 (dioxanne, c = 1 %). EXEMPLE 53 17bêta-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol hémisuccinate On a abandonné une solution de 1,4 g de 17bêta-(17'bêta- oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol (exemple 45) et 4,2 g dlanEydride succinique dans 50 ml de pyridine, pendant une nuit à la température ambiante. On a versé ensuite le mélange dans 480 ml d'une solution saturée de sel et épuisé par l'éther. On a séparé la couche organique, séché sur du sulfate de sodium anhydre et éliminé le solvant sous pression réduite.On a cristallisé le résidu dans du chlorure de méthylène-méthanol ce qui a donné 800 mg de cristaux de 17bêta-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)- oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol hémisuccinate, dont le point de fusion est de 170-173 C [&alpha;]D25 = -19,5 , (c= 0,5 dioxanne). Suivant le mode opératoire ci-dessus, on a préparé le 17'hémisuccinate de 3-cyclopentyloxy-17bêta-(17'bêta-hydroxy-oestra3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène par traitement à l'anhydride succinique du composé final de l'exemple 52. Point de fusion: 158-160 C avec un ramollissement à 120-123 C. De la même manière, on a préparé le 3-hémisuccinate du 17-bêta (17' -bêta-hydroxy-1 9 e -nor-1 7 t alpha-prégna-3 t > 5 '-dièn-20 ' -yn-3 t yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol, le 17'-hémisuccinate du 3-cyclopentyloxy-17bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène, le 3-hémisuccinate du 17bêta-(20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn3-ol et le 21'-hémisuccinate du 17bêta-(11',20'-dioxo-17'alphahydroxy-21'-acétoxy-prégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol benzoate. Il doit être bien entendu qu'il est possible de remplacer l'anhydride succinique dans le procédé ci-dessus par l'anhydride correspondant d'autres acides monocarboxyliques ou dicarboxyliques, tels que l'acide aeétique, propionique, butyrique, valérique, oénanthique, caprolque, benzoique, cyclopentyl-propionique, malonique, phtalique, glutarique et acides analogues0 ainsi, lorsque l'on a traité le composé de l'exemple 38 par de l'anhydride acétique en solution dans la pyridine à la température ambiante, on a obtenu le 3-acétate correspondant du 17bêta ( 7'bta-hydrcxy-1 91 -nor-1 7 ' alpha-prégna-3 , 5' -dièn-20 '-yn-3 '-yloxy) oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol, dont le point de fusion est de 281 2830C. EXEMPLE 54 17bêta-(17'bêta-(1"-éthoxyéthoxy)-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate On a traité une solution de 1 g de 17bêta-(17'bêta-hydroxy- 19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol acétate dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre par 10mg de tosylate de pyridine et 2 ml d'éther éthylvinylique et on Ira abandonnée à la température ambiante pendant 15 heures. On a évaporé le solvant et cristallisé le résidu dans l'éthanol, ce qui a donné 750 mg de 17bêta-(17'bêta-(1"-éthoxy-éthoxy)-19'-nor-17'alphaprégna-3',5'-dièn-20'-yn-3'yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol acétate, dont le point de fusion est de 126-131 C, [&alpha;]D24 = -98 (dioxanne, c = 1 %). Suivant le mode opératoire ci-dessus, on a obtenu les éthers distéroïdiques suivants : 3-(l'éthoxyéthoxy)-17bêta-(17"bêta-(1"'-éthoxyéthoxy)-19"-nor-17" alpha-prégna-3",5"-dièn-20"-yn-3"-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène (P = 128-1310C aoec un ramollissement à 12O0C) à partir du composé de l'exemple 38, et le 3-(l'éthoxyéthoxy)-17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alphaprégna-3',5'-dièn-20'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène (F = 185-188 C) à partir du composé de l'exemple 51. REVENDICATIONS I. Ethers stéroïdiques de ltoestratriène, caractérisés entre qu'ils répondent à la formule : R5 X Cî71 R1 h A ,r Ec > &commat;&num;; , Jv RO où les lignes ondulées indiquent que 1'atome d'oxygène lié en position 17 au noyau oestratriénique et le substituant éventuel en position 16' ' du second noyau stérotdique peuvent emprunter la configuration alpha ou bêta, R représente 1'hydrogène, un radical acyle d'un acide mono ou dicarboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique renfermant jusqu'à à atomes de carbone, R1 représente 17hydrogène ou le radical méthyle, R4 représente l'hydrogène, le radical aipha-méthyle ou bêta-méthyle, 4 R5 représente le radical méthyle ou éthyle, Y représente l'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, X représente l'hydrogène, un atome d'oxygène cétonique ou un groupe bêta-hydroxy, atome de carbone en position 17' présentant ltune des structures suivantes où A représente l'hydrogène, un radical acyle d'un acide mono- ou dicarboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy-alkyle inférieur, B représente 1'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone, R2 représente lthydrogène, un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié par un radical acyle d'un acide mono- ou dicarboxylique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R3 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy renfermant jusqu à 4 atomes de carbone, et les noyaux A' et B' présentent l'une des structures suivantes où les positions l' l' et 6T de la structure (d) peuvent être substituées par un groupe acétyl-mercapto ou méthyle respectivement. 2. Ether stérotdique de 1'oestratriène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est lTun des composes suivants 17bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn-20' yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol et ses esters 3- et 17' acylés correspondants renfermant jusqu'à à 8 atomes de carbone, 17bêta-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate, 17 bêta-(17'bêta-oénanthoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'dièn-20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate. 17bêta-(17'bêta-hydroxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol, 17bêta-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol benzoate, 17bêta-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)trièn-3-ol, 17bêta-(17'-oxooestra-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10) trièn-3-ol hémisuccinate, 17bêta- (11 T bêta, 17 T alpha-dihydroxy-20 T - oxo-21 ' -a cétoxyprégna3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate, 17bêta-(11'bêta,17'alpha,21'-trihydroxy-20'-oxoprégna-3',5'dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol, 17bêta-(11',20'-dioxo-17'alpha-hydroxy-21'acétoxyprégna-1', 3',5'-triène-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate, 17bêta-(9'alpha-fluoro-11'bêta,17'alpha-dihydroxy-20'-oxo21'acétoxy-16'bêta-méthylprégna-3'-5'-dièn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-trièn-3-ol benzoate, 17alpha-(17'bêta-acétoxy-19'-nor-17'alpha-prégna-3',5'-dièn20'-yn-3'-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate, 17alpha-(19'-nor-20'-oxoprégna-3',5'-dièn-3'-yloxy)-oestra1,3,5(10)-trièn-3-ol benzoate. 3. Procédé pour l t obtention des éthers stéroïdiques de ltoestratriène selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que lton fait réagir un 17 bEta-hydroxyoestratriène répondant à la formule:: dont le groupe 3-hydroxy est protégé, de préférence, sous forme d'un éther ou d'un ester, en présence d'un catalyseur acide, à une température supérieure à 70 C, avec éther énolique ou l'acétal d'un 3-céto 5alpha- ou 5bêta-stéroïde répondant à la formule saturé dans les noyaux At et B' ou insaturé en # l, L4 - ou # 1,4, les substituants R1, R4, R5, X, Y et C17 étant tels que définis dans la revendication 1, sous réserve que le groupe hydroxy éventuel en position 17bêta ou 21- soit protégé, de préférence, sous forme d'un ester, et l'on soumet ultérieurement l'éther distéroïdique ainsi obtenu à une réaction éventuelle d'hydrolyse, suivie éventuellement d'une réaction d'éthériftcation ou d'estérification, en vue de transformer les groupes esters éventuels en positions 3-, 17 ' -bêta- ou 21 . . en groupes hydroxy libres et de retransformer éventuellement les groupes hydroxy libres en position 3-,17'bêta- ou 21T en dérivés éthérifiés ou estérifiés correspondants. 4. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un des éthers stérotdiques de l'oestratriène selon l'une des revendications 1 et 2, sous forme de mélanges avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable en vue d'une administration orale ou parentérale.