Brevet FR2245349A1 — publié le 19750425

La présente invention a pour objet de nouvelles furo (2,3d) pyrimidines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale I : dans laquelle - R représente un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou un noyau phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement trifluorométhyl, et - 2 prend l'une des signification suivantes: . Rl désignant un atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, un radical diméthyl-2,2 dioxolan-4-yl méthyl, ou un radical dihydroxy-2,3 prop-l-yl et n étant compris entre 4 et 7. Le procédé selon l'invention consiste à condenser les chloro-4 méthyl-2 furo (2,3d) pyrimidines de formule II : où R représente un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou un noyau phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement trifluorométhyl, sur les dérivés aminés de formule III flZ' (III) dans laquelle Z' prend l'une des significations suivantes . R' désignant soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone et . n tant compris entre 4 et 7, pour produire les dérivés répondant à la formule I' et, éventuellement, à faire subir au dérive de formule 1' où Z' symbolise le radical méthoxycarbonyl-2 anilino, une transestérification en présence de sodium par le diméthyl-2,2 hydroxymethyl-4 dioxolanne-1,3 pour donner le drivé de formule que l'on peut ensuite transformer en le dérivé de formule par ouverture du cycle dioxolanne dans l'acide chlorhydrique. I1 convient de noter que la condensation des chloro-4 méthyl-2 furo (2,3d) pyrimidines de formule II sur les dérivés aminés de formule III HZ' (III) est conduite dans le benzène au reflux lorsque Z' symbolise l'un des radicaux suivants n étant compris entre 4 et 7, et dans l'acide acétique, en présence de quantités catalytiques d'acide chlorhydrique concentré, lorsque Z' symbolise le radical R1 désignant soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : méthyl-2 pyrrolidino-4 (méta trifluorométhyl-phényl) -6 furo (2,3d) pyrimidine Numéro de code : 72 497 A une solution de 31,3 g (0,1 mole) de néthyl-2 chloro-4 (méta trifluorométhyl-phényl)-6 furo (2,3d) pyrimidine dans 350 cm de benzene, portés à 60 C on ajoute goutte à goutte 14,2 g (0,2 mole) de pyrrolidine, puis porte à reflux pendant 6 heures. On filtre à chaud, évapore le filtrat sous vide, recristallise le résidu dans la méthyl-éthyl cétone. . Point de fusion : 2030 C Rendement :58 Z Formule brute : C18H16F3N30 Analyse élémentaire C - H N Calculé (%) 62,24 4,64 12,10 Trouvé (%) 62,13 4,69 12,03 EXEMPLE 2 : N-(diméthyl-2,6 furo (2,3d) pyrimidin-4-yl) anthranilate de méthyl Numéro de code : 7280 On porte à 80-90 C pendant 30 minutes une suspension de 4,55 g (0,03 mole) d'anthranilate de méthyl, de 5,45 g (0,03 mole) de diméthyl-2,6 chloro-4 furo (2,3 d) pyrimidine, et de 0,1 cm d'acide chlorhydrique concentré, dans 30' cm3 d'acide acétique.On filtre le précipité formé, le met en suspen 3 sion dans 50 cm d'éthanol, alcalinise par l'ammoniaque concentré, dilue par 200 cm3 d'eau, filtre, lave à l'eau, recristallise dans l'éthanol, puis dans l'acétone. . Point de fusion : 186 C . Rendement : 34 % . Formule brute : C16H15N303 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 64,63 5,09 14,14 Trouvé (%) 64,75 5,26 14,14 EXEMPLE 3 : N-(diméthyl-2,6 -furo (2,3d) pyrimidin-4-yl) anthranilate de méthyl-4' diméthyl-2', 2' dioxolanne-1",3' Numéro de code: 730 367 On dissout à chaud 0,3 g de sodium dans 260 cm de diméthyl-2,2 hydroxyméthyl-4 dioxolanne-1,3. Après refroidissement, on ajoute 65,5 g (0,22 mole) de N-(diméthyl-2,6 furo (2,3d) pyrimidin-4-yl) anthranilate de méthyl, de numéro de code 7280 obtenu comme indiqué à l'exemple précédent, et porte 5 heures à 140 - 1500 C, en distillant le méthanol formé sous courant d'azote.On dilue dans 2 1 d'eau, filtre, lave à l'eau, recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 160 C Rendement : 50 % . Formule brute : C21H23N305 . analyse élémentaire C H N Calculé (%) 63,46 5,93 10,57 Trouvé (%) 63,42 5,95 10,37 EXEMPLE 4 : (ss,# dihydroxypropoxycarbonyl-2' phén-1'-yl amino)-4 diméthyl-2,6 furo (2,3d) pyrimidine Numéro de code : 730 387 On porte 45 minutes à reflux une suspension dans 500 cm d'acide chlorhydrique 2N de 58 g (0,147 mole) de N-(diméthyl-2,6 furo (2,3d) pyrimidin-4-yl) anthranilate de méthyl-2',2' dioxolanne-1',3' de numéro de code 730 367 3 obtenu comme indiqué à l'exemple 3. On filtre à chaud, neutralise par 100 cm de triéthylamine, filtre le précipité formé, lave à l'eau, recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 1790 C . Rendement : 30 Z . Formule brute : C18HlgN305 . Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 60,49 5,36 11,70 Trouvé (%) 60,62 5,36 11,71 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro Poids Point Rendement Analyse élémentaire de R -Z Formule molé- de (%) code brute culaire fusion C H N ( C) 72498 F3C# -N# C19H18F3N3O 361,36 129 29 Calculé (%) 63,15 5,02 11,63 Trouvé (%) 63,00 5,06 11,55 72557 " -N#O C18H16F3N3O2 361,36 178 42 Calculé (%) 59,50 4,44 11,57 Trouvé (%) 59,36 4,49 11,67 72535 " -N# C20H20F3N3O 361,36 126 53 Calculé (%) 63,99 5,37 11,19 Trouvé (%) 63,77 5,45 11,02 72561 " -N# C21H22F3N3O 361,36 145 45 Calculé (%) 64,77 5,69 10,79 Trouvé (%) 64,74 5,77 10,85 71384 Cl# -N# C17H16ClN3O 361,36 186 43 Calculé (%) 65,07 5,14 13,39 Trouvé (%) 64,89 5,15 13,22 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rendement Analyse élémentaire de R -Z Formule molé- de (%) code brute culaire fusion C H N ( C) 72544 F3C# -N# C18H18ClN3O 327,81 187 39 Calculé (%) 65,95 5,53 12,82 Trouvé (%) 65,74 5,45 12,60 72545 " -N#O C17H16ClN3O2 329,78 226 29 Calculé (%) 61,91 4,89 12,74 Trouvé (%) 62,01 4,87 12,56 72700 " -N# C19H20ClN3O 341,83 147 32 Calculé (%) 66,76 5,90 12,29 Trouvé (%) 66,59 5,76 12,14 72582 " -N# C20H22ClN3O 355,86 126 24 Calculé (%) 67,50 6,23 11,81 Trouvé (%) 64,48 6,26 11,96 730372 Cl# -NH# C15H13N3O3 283,28 260 39 Calculé (%) 63,59 4,63 14,83 COOH Trouvé (%) 63,50 4,82 15,03 Les composés de formule- I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antiulcéreuses, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, analgésiques et antihistaminiques. 10) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligàture du pylore chez le rat (ulcere de Shay). Ainsi, le composé de numéro de code 72 498, administré à la dose de 50 mg/kg/i.d., permet de réduire de 35 % l'ulcère de Shay chez le rat. 2") Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé denuméro de code 72 544, permet d'inhiber à 50 % la bronchoconstriction provoque chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine. 3 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique est diminué de 70 % par administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 72 545. 4 ) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante de l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. Cette activité est appréciée en prenant la prométhazine pour étalon. Ainsi, le composé de numéro de code 72 561 présente une activité antihistaminique équivalente à 1/15 de celle de laprométhazine. Par ailleurs, les composés de formule I,sont peu toxiques, puisqu on ne relève aucun cas de mortalité consécutif à l'administration de 2 000 mg/kg/ p.o. des composés de formule I testés. On. en déduit que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux, des spasmes viscéraux, de l'asthme, des douleurs d' origines diverses et des allergies. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 500 mg de principe actif (2 à 6 par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 a 400 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale I dans laquelle - R représente un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou un noyau phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement trifluorométhyl, et - Z prend l'une des significations suivantes : R1 désignant un atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, un radical diméthyl-2,2 dioxolan-4-yl méthyl, ou un radical dihydroxy-2,3 prop-l-yl, et n n étant compris entre 4 et 7. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale I, dans laquelle R est choisi parmi les radicaux m.trifluorométhyl phényl et p.chloro phényl, Z prenant l'une des significations suivantes où n est compris entre 4 et 7. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle R désigne le radical méthyl et Z symbolise le radical R1 désignant un atome d'hydrogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, un radical diméthyl-2,2 dioxolan-4-yl methyl, ou un radical dihidroxy-2,3 prop-1-yl 4.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux, des spasmes viscéraux, de l'asthme, des douleurs d'origines diverses et des allergies, les composés selon l'une quelconque des revendications I à 3. 5.- Procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les chloro-4 méthyl-2 furo (2,3d) pyrimidines de formule II ou R représente un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou un noyau phényl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement trifluorométhyl, sur les derivés aminés de formule III HZ' (III) dans laquelle Zt prend l'une des significations suivantes .R'l désignant soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, et ; n étant compris entre 4et 7 pour produire les dérivés répondant à la formule I' et, éventuellement à faire subir au dérivé de formule I' où Z' symbolise le radical mEthoxycarbonyl-2 anilino, une transestérification en présence de sodium par le diméthyl-2,2 hydroxyméthyl-4 dioxolanne-1,3 pour donner le dérivé de formule : que l'on peut ensuite transformer en le dérivé de formule par ouverture du eycle dioxolanne dans l'acide chlorhydrique. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation des chloro-4 méthyl-2 furo (2,3d) pyrimidines de formule II sur les dérivés aminés de formule III HZ' (III) est conduite dans le benzène au reflux lorsque Z' symbolise l'un des radicaux suivants n étant compris entre 4 et 7. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation des chloro-4 méthyl-2 furo (2,3d) pyrimidines de formule II sur les dérivés aminés de formule III (III) est conduite dans l'acide acétique, en présence de quantités catalytiques d'acide chlorhydrique concentré, lorsque Z' symbolise le radical R1 désignant soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone.