Brevet FR2208666A1 — publié le 19740628

La neurochimie de l'agression a, ces derniers temps, attiré l'attention, étant donné qu'on a reconnu qu'un comportement agressif des animaux et des hommes peut être produit par des modifications de la fonction cérébrale. Chez l'homme, un comportement agressif est très souvent associé à presque tous les types de troubles mentaux. Ainsi, l'agression est un effet secondaire important de la plupart des désordres mentaux. Cette invention a trait à une large classe de nouvelles o-triazénobenzamides, qui sont utiles comme agents psychothérapeutiques, en particulier comme agents anti-agression. Ainsi, on a trouvé que certaines de ces o-triazénobenzamides sont tout à fait supérieures pour l'abolition du comportement agressif, à des doses ne provoquant que peu ou pas de signes ou de symptômes de dépression du système nerveux central ou de toxicité. I1 est bien accepté, dans la neuropharmacologie, outil n'y a pas de distinction claire entre des hypnotiques sédatifs et des tranquillisants mineurs. En pratique, tous les tranquillisants mineurs qui sont efficaces pour réduire l'anxiété, produisent également une somnolence, une ataxie (incapacité de coordonner les mouvements musculaires), et le sommeil lorsqu'ils sont donnés en doses assez importantes. En pratique, toutes les drogues sédatives-hypnotiques en faibles doses sont "anxiolytiques" (provoquant une appréhension ou une anxiété). Des hypnotiques sédatifs tels que l'alcool et des barbituriques agissant rapidement tendent à produire une excitation du comportement, avant de promouvoir la somnolence et le sommeil.Les hypnotiques sédatifs et les tranquillisants mineurs produisent des changements discrets et qui peuvent être prévus d'avance, du comportement, pouvant être appliqués comme avantage thérapeutique dans les névroses. En plus de leur possibilité de promouvoir le sommeil, leur action principale sur le comportement ayant un avantage thérapeutique, etleur possibilité de réduire légèrement le niveau d'éveil de l'excitabilité, de surmonter l'action passive d'éviter (retranchement social, comportement soumis ou de refoulement), de diminuer légèrement l'hostilité agressive, et d'augmenter la réponse aux stimuli ou incitations motrices de l'environnement. I1 est dit que, par exemple, l'effet d'une drogue "psychomimétique" (induisant des symptômes ressemblant à la psychose) sur le comportement animal, teXeque le I3D (diéthylamine de l'acide lysergique) sur les rats et les chats augmente l'excitation et l'agressivité. De façon courante, un comportement agressif chez les patients souffrant de troubles mentaux est habituellement contrôlé par des tranquillisants majeurs tels que la "chlorpromazine". Cette approche du problème du contrôle des désordres mentaux n'est pas entièrement satisfaisante, étant donné que des patients sous l'influence de ce type de médicament sont excessivement déprimés et ont des difficultés pour retourner de façon satisfaisante vers la société, et pour agir normalement. La chlorpromazine est un sédatif fort du système nerveux central, à la fois pour les patients normaux et les patients schizophrènes. Elle a été la drogue de choix pour le traitement des schizophrènes appelés "attardés", et elle est maintenant utilisée dans une thérapie à domicile, dans le cas d'une schizophrénie simple.Le composé a de nombreux effets secondaires, le plus important étant qutil provoque une dépression en même temps qu'il diminue les symptômes de la schizophrénie. Il est également désavantageux par le fait qu'il est extreme- ment toxique, et que l'on sait qu'il endommage le foie et qu'il provoque des désordres sanguins. L'abolition du comportement agressif chez les schizophrènes sans neurotoxicité caractérisée par une dépression, serait une caractéristique tout à fait souhaitable d'une nouvelle drogue dans la thérapie des troubles mentaux. On a trouvé que les composés de o-triazénobenzamide de la présente invention bloquent de façon tout à fait supérieure un comportement agressif, mais sans provoquer de dépression importante. En conséquence, par un aspect, l'invention est une large classe de nouvelles o-triazénobenzamides. Selon un autre aspect, l'invention est un procédé pour traiter le comportement agressif en utilisant ces composés. Dans encore un autre aspect, l'invention est dirigée vers des compositions pharmaceutiques psychothérapeutiques comportant les nouvelles o-triazénobenzamides. Dans encore un autre aspect, l'invention est dirigée vers des procédés de preparation des nouvelles o-triazénobenzamides. La présente invention crée une large classe de nouveaux composés ayant une activité psychotérapeutique pour controler un comportement agressif. Ces composés sont des o-triazénobenzamides de la formule où R est où À et B sont de l'hydrogène, et C est un groupe chloro, méthyle, nitro, mthoxy, éthoxy, carbamoyle ou carboxymêthyle ou À est de l'hydrogène, 3 est un groupe cliloro et C est un groupe méthyle ou mthoxy ; ou A est de l'hydrogène et B et C sont tous deux des groupes méthyle ; ou À est de l'hydrogène ou du méthyle, B est un groupe nitro et C est un groupe méthoxy où D est de l'hydrogène ou un méthyle et E est de l'hydrogène ou où F est de l'hydrogène et G est du phényle, de l'halophényle, ou du triméthylphényle ou du benzyle ; ou F et G ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau de morpholine ; ou (3) pyridyle, halopyridyle, méthoxypyridyle, quinolyle, anthraquinolyle ou N-éthylcarbazolyle RI est de l'hydrogène ou du méthyle, et RII est de l'hydrogène, un alcoyle faible, un phényle ou le sulfate d'un groupe diméthylamino-alcoyle faible. Les nouveaux composés de la formule (À) existent en réalité, sous deux formes tautomères, qui, dans le but de l'explication, sont données ci-dessous comme formules (Ia) et (Ib) Le tautomère (Ia), dans lequel R est, par exemple, du phényle est appele 2-(3-phényl-1-triazéno)-benzamide, tandis que le tautomère (Ib) est appelé 2-(3-phényl-2-triazéno)- benzamide. Ces tautomères sont facilement interconvertibles, et tout triazène particulier peut être l'un des deux tautomères ou un mélange des deux. Pour tous les triazènes substitués de façon asymétrique, cette description par conséquent utilisera la nomenclature 2-(3-phényl-1 (ou 2)-triazéno)-benzamide (R = phényle) pour décrire les nouveaux composés. La présente invention crée également un procédé pour contrôler le comportement agressif d'un sujet animal, sans provoquer de dépression du système nerveux central, qui est un effet secondaire typique des drogues utilisées jusqu'à maintenant pour traiter un comportement agressif. Cela est obtenu en administrant à un sujet animal une quantité efficace du point de vue thérapeutique d'au moins l'une des o-triazénobenzamides de la formule (A). En général, la quantité de cetqo-triazénobenzamide qui sera administrée sera située entre environ 0,1 à 250 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre 1 et 25 mg/kg de poids corporel par jour. Pour les êtres humains, la quantité sera située entre environ 0,1 à 4 mg/kg de-poids corpore par jour. L'invention crée de plus de nouvelles compositions pharmaceutiques comportant au moins l'une des o-triazénobenzamides ci-dessus spécifiées de la formule (A). Ces compositions pharmaceutiques comportent, en combinaison, une quantité thérapeutique efficace d'une o-triazénobenzamide et un support et/ou un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique et approprié. - Par exemple, dans le cas d'un comprimé, la composition colportera, en plus de l'ingrédient actif, des charges, des liants, et/ou des diluants tels nue de la lactose, de la méthylcellulose, du talc, de la forme adragante, de la gomme acacia, de l'aganagar, de la polyvinylpyrrolidone, de l'acide stéarique et de l'amidon de blé. Dans le cas d'une suspension liquide pour une administration orale, la composition comportera, en plus des ingrédients actifs, une charge telle que de la carboxyméthylcellulose de sodium et/ou un sirop, par exemple, un sirop à base de glycérine. Dans le cas d'une solution ou d'une suspension parentérale, 1ET composition se composera de l'ingrédient actif et d'un solvant liquide ou dispersant approprié tel qu'une solution saline. Les composés ci-dessus de la formule (A) sont préparés par des nouveaux procédés et, ainsi, 11 invention crée également des procédés pour la préparation des composés de l'invention. Selon l'invention, les composés de la formule (A) sont préparés en diazotant une amine de la formule: R-NH2 où R est tel que décrit ci-dessus, pour former un sel de diazonium intermédiaire de la formule R-N2 # X # où X# est un anion tel qu'un chlorure ou un sulfate d'hydro gène. Le sel de diazonium est alors combiné avec une anthranilamide de la formule où RI et R11 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de la formule Dans certains cas, il sera pratique de diazotiser l'anthranilamide dans de l'acide fluoroborique éthanolique plutôt que l'amine, puis de combiner l'anthranilamide diazotée à l'amine. Divers procédés dont certains sont nouveaux sont employés pour des diazotisations comme suit Procédé A L'amine est diazotée dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué à environ 0 C, en ajoutant goutte à goutte du nitrite de sodium aqueux. Ensuite, la solution de chlorure de diazonium est neutralisée par de l'acétate de sodium (pH 4 - 5) puis on ajoute l'anthranilamide à la solution vigoureusement agitée. Ce procédé peut être appliqué à des anilines comportant les nitroanilines, à des cycles hétérogènes avec un noyau de benzène liquéfié substitué avec le groupe amino et à de nombreuses amines hétérocycliques formant des chlorures de diazonium aqueux stables. Procédé B L'amine est diazotée dans de l'acide acétique glacé ou dans un mélange à 50 % en volume d'acide propionique et d'acide acétique contenant 10 % d'acide sulfuriaue concentré,à 10 à 5 C, en ajoutant par portions, du nitrite de sodium solide et sec. la solution du sel de diazonium est filtrée en une suspension vigoureusement agitée de l'anthranilamide dans une solution d'acétate de sodium aqueux. Cette modification du procédé est applicable à la plupart des amines hétérocy cliques, à l'exception des aminothiazoles de la formule (A) où G est un phényle, un halophényle ou un triméthylphényle. Procédé C L'amine est diazotée dans de l'acide acétique glacial ou dans un mélange à 50 ?jo en volume d'acide propionique et d'acide acétique contenant 5 à 10 % d'acide sulfurique,à 5 à 20 C, en ajoutant goutte à goutte de l'éther amylazoteux. Le sel de diazonium est ensuite traité comme décrit dans le procédé B. Cette modification du procédé est applicable à des amines hctérocycliques comportant celles pour lesquelles le procdé B n'est pas approprié. Procédé D : D Pour la combinais -n automatique d'anthranilamide, la diazotîsation est accomplie à environ OOG, dans du tétrahydrofuranne contenant une quantité catalytique d'acide trichloroacétique, par l'addition d'éther amylazouteux. Procédé E : Dans les cas où l'amine est difficile à diazoter ou forme un sel de diazonium quine réagit pas, le tétrafluoroborate de diazonium dérivé de l'anthranilamide est combiné à l'amine dans de l'éthanol à la température ambiante. Des exemples de préparations représentatives de chacun de ces procédés seront donnés ci-dessous. Les composés de la présente invention sont préparés selon les procédés décrits ci-dessus, en diazotant une amine aromatique ou hétérocyclique, et en combinant le sel de diazonium avec une anthranilamide ou, dans certains cas, en diazotant une anthranilamide et en combinant le sel de diazonium avec une amine aromatique ou hétérocyclique. On donnera maintenant ci-dessous des exemples illustrant la préparation de certains des composés selon la présente invention, utilisant une ou plusieurs des modifications cidessus décrites du procédé de l'invention. EXEMPLE 1 (Procédé D) : Préparation de la 2.2'-diazoaminobenzamide On ajouta,à 13,6 g (0,10 mole) d'anthranilamide dissoute dans 100ml de tétrahydrofuranne, une quantité catalytique (0,1 - 0,2 g ) d'acide trichloroacétique. On mélangea la solution dans un bain de glace, tandis que l'on ajoutait 22 ml (0,16 mole) d'éther amylazoteux. La réaction fut alors transférée à un bain d'eau à la température. ambiante, Au bout d'une heure, un produit jaune se précipita. Ce produit fut enlevé par filtration, lavé avec de l'éthanol puis de l'éther, et séché à l'air. Production : 8,5 g (60 % théorique). Le solide fut recristallisé dans la diméthylformamide et lavé avec de l'éthanol et de l'éther. Point de fusion : 217 - 218 C. (dec.) ES 2 (Procédé B) : Préparation de la 2-/3-(2-thiazolyl)-2(ou 1)-triazéno 7benzamide A 10,0 g (0,10 mole) de 2-aminothiazole dissoute dans 100 ml d'acide acétique glacial auquel 10 ml d'acide sulfurique concentré avaientété ajoutez on ajouta par portions, 6,9 g (0,10 mole) de nitrite de sodium solide sec, tandis que la solution était mélangée dans un bain de glace. Le mélange de réaction fut filtré en une suspension mélangée de 13,6 gi (0,10 mole) d'anthranilamide dans une solution aqueuse de 21 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'eau.Le précipité brun-jaune fut enlevé par filtration, lavé à l'éthanol, dissous dans l'éthanol chaud, noirci au charbon avec du "Norit A", filtré, et on le laissa se cristalliser en refroidissant. Production : 12,0 ge (50 ffi théorique). Le solide jaune fut recristallisé dans de l'éthanol. (Procédé C) En variante, on ajouta 15 ml d'éther amylazoteux (0,11 mole) à la place du nitrite de sodium. Le produit obtenu était un peu moins noir en production brute, et la production totale était également de 12 g . Point de fusion : 181 - 1820C. (dec.) EXEMPLE 3 (Procédé A) Préparation de la 2-#3-(3-chloro-4-méthylphényl)-1(ou 2)triazéno 7-benzamide À 14,15 g (0,10 mole) de 3-chloro-4-méthylaniline dispersée dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3N, on ajouta, goutte à goutte, 7,0 gr (Q,10 mole) de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau, tout en mélangeant la solution à environ 0 C dans un bain de glace.Le mélange de réaction fut ensuite neutralisé à un pH de 4 - 5 avec 21 gi d'acétate de sodium, et 13,6 gi (0,10 mole) d'anthranilamide furent rapidement mélangés dans la solution. Le précipité jaune fut enlevé par filtration, et lavé avec une quantité minimale d'éthanol, puis de l'éther et de l'éther de pétrole. Le solide fut recristallisé dans l'éthanol pour donner 18 g. de cristaux jaunes. Production 62 . Point de fusion : 185 - 186,50C. (avec décomposition) EXEMPLE 4 (Procédé A) Préparation de la 2-#3-(9-éthyl-3-carbazolyl)-2(ou 1)-triazéno 7-benzamide A 10,5 g (0,05 mole) de 3-amino-9-éthyl-carbazole finement divisé dispersé dans 50 ml d'acide 3N-chlorhydrique à environ OOC, on ajouta goutte à goutte 3,5 g (0,05 mole) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. Le mélange de réaction fut filtré en une suspension agitée ou brassée de 6,8 g (0,05 mole) d'anthranilamide dans une solution aqueuse de 10,5 g d'acétate de sodium dans 50 ml d'eau. La solution fut immédiatement filtrée, et on la laissa au repos jusqu'à ce qu'une précipitation se soit produite.Le précipité fut enlevé par filtration et lavé avec une quantité minimale d'éthanol, puis de l'éther. Le solide jaune obtenu (2 g ; production 11 %) fut recristallisé dans de l'éthanol. Point de fusion 192,5 - 19300. (avec décomposition) EXEMPLE 5 (Procédé B) : Préparation de la 2-#3-(4-méthyl-5-morpholinocarbonyl-2- thiazolvl)-2(ou I )-triazéno 7-benzamide À 5,0 g (0,022 mole) de 2-amino-4-méthyl-5-morpholinocarbonyl-thiazole dissous dans 20 ml d'acide acétique glacial auquel 2 ml d'acide sulfurique concentré avaient été ajoutés, on ajouta, par portions, 1,5 g (0,022 mole) de nitrite-de sodium sec, tout en brassant la solution dans un bain de glace. Le mélange de réaction fut versé dans une suspension brassée de 3,0 gm (0,022 mole) d'anthranilamide dans une solution aqueuse de 8,4 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'eau. Le précipité fut enlevé par filtration, lavé avec de l'éthanol et de l'éther, et recristallisé dans de l'éthanol et de l'éther de pétrole pour obtenir 1 g (production 12 %) d'un produit ayant un point de fusion de 187,5 - 18800.(avec décomposition) EXEMPLE 6 (Procédé C) :: Préparation de la 2-r3-(4-méthvl-5-(T-benzxlcarbamogl)-2- thiazolyl)-2(ou 1)-triazéno #-benzamide A 50 g (0,20 mole) de 2-amino-4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-thiazole dissous dans 200 ml d'une solution à 50 % en volume d'acide propionique et d'acide acétique glacial et de 20 ml d'acide sulfurique concentré, brassée dans un bain de glace, on ajouta 30 ml d'éther amylazoteux. Le mélange de réaction fut versé dans une suspension brassée de 27,2 g (0,20 mole) d'anthranilamide dans une solution aqueuse de 84 g d'acétate de sodium dans 1 litre d'eau.Le précipité orange fut enlevé par filtration et lavé avec de l'éthanol puis de l'éther. le solide fut purifié par dissolution dans de la diméthylformamide chauffée à environ 100 C, noirci au charbon avec du "Norit A", et reprécipité avec de 1' éthanol pour donner 24 g (production : 32 % d'un produit jaune dor'- profond. Point de fusion : 204 - 204,5 C. (avec décomposition) EXEMPLE 7 (Procédé C) Préparation du sulfate de N-(3-diméthylaminopropyl)-2-#3- (4-méthyl-5-(M-benzylcarbamoyl)-2-thiazoyl)-2(ou 1)-triazéno #- benzamide (2:1) À 50 g (0,20 mole) de 2-amino-4-méthyl-5-(N-benzylcarba- moyl)thiazole dissous dans 200 ml d'une solution à 50 % en volume d'acide propionique et d'acide acétioue glacial et de 20 ml d'acide sulfurique concentré, brassée dans un bain de glace, on ajouta 30 ml d'éther amylazoteux. le mélange de réaction fut versé dans une suspension brassée de 44 g (0,20 mole) de o-amino-N-(3-diméthylaminopropyl)-benzamide dans une solution aqueuse de 84 g d'acétate de sodium dans de liteau glacée. Le précipité rouge finement divisé fut filtré à travers de la "Celite", lavé avec de l'eau froide et séché à l'air. Le solide fut dissous dans de la diméthylformamide tiède, dilué avec un volume égal d'acétonitrile, puis avec assez de benzène pour provoquer la précipitation. La purification fut répétée pour obtenir 14 g (production 13 %) d'un solide orange. Point de fusion 145 - 147 C. Le solide isolé par ce procédé est le sulfate (2:1). EXEMPLE 8 (Procédé E): Préparation de 2-#3-p-tolyl-1(ou 25-triazéno 7-benzamide A 1,36 g d'anthranilamide (0,01 mole) dissoute dans 50 ml d'éthanol contenant 5,4 g d'acide fluoroborique à 58 , et brassé dans un bain glacé d'acétone (environ -50C), on ajouta en une fois 1,5 ml d'éther amylazoteux. Au bout d'une demi-heure, la suspension au tétrafluoroborate de o-carbamoyl benzènediazonium fut diluée avec 200 mi d'éther anhydre froid. Au bout d'1/2 heure de plus, le sel de diazonium (2,25 g production 95 %) fut filtré et séché dans un dessicateur. Décomposition 131 -133 C (littérature 114 - 115 C). A 1,07 g de p-toluidine (0,01 mole) dissous dans 20 ml d'éthanol, on ajouta environ 1,0 g. du sel de diazonium cidessus (0,0U4 mole). La solution devint immédiatement orange et le produit précipita en une à deux minutes. Le précipité fut enlevé par filtration, lavé avec de l'éther et recristallisé dans L'éthanol pour obtenir 1,25 g (production 98 ) d'un produit ayant un point de fusion de 187 - 1880C. (dec) D'autres exemples de la préparation des composés de la formule (A) sont indiqués dans le tableau I comme suit TABLEAU I Exemple Procédé IFM* % n R RI RII p.f. ( C) de pré- proté (dec) paration gées 1 CONH2 # H H 217-216 C D 100 % 2 N # H H 181-182 C B,C 80 S 3 Cl # H H 185-186,5 C A 100 Me 4 #N# H H 192,5-193 A 100 Et TABLEAU I (suite) 5 N Me #-CON#O H H 187,5-188 B 100 S 6 N Me #-CONHCH2C6H5 H H 204-204,5B B,C 100 S 7 N Me #-CONHCH2C6H5 H -(CH2)3NMe2 1/2 H2SO4 145-147 C 100(a) S 8 #-Me H H 187-188 A,E 100 9 N Me Me #-CONH#Me H H 190-190,5 C 60(a) S Me 10 Co2Me # H H 186-188 A 80 TABLEAU I (suite) 11 #-Cl H H 179-180 A 40 12 #-NO2 H H 211-213 A 100 Me 13 # H H 176-178 A 100 14 #Mel H H 179-180 A 80 15 #NO2 H H 206-208 A 100 16 #Mel H H 1@9,5-190 A 60 N Me Cl 17 #-CONH# H H 191-191,5 A 60 S TABLEAU I (suite) NMe 18 #CONH# H H 194-195 C 60 S 19 #CONH# H H 191-192 A,B 80 N 20 ## H H 216-217 A 40 N 21 # H H 187-188 A 40 ClN 22 # H H 186-187 A 100 NOMe #e 23 O=#=C H H 235-236 A 40 # 24 #OMe H H 175-176 E 100 TABLEAU I (suite) OMe 25 # H H 179-180 E 60 26 #Me H H 154-156 C 60 Cl 27 # H Me 153-154 A 80 Me Cl 28 # H n-Bu 110-111 A 60 Me NMe 29 #CONHCH2# H Me 170-172 C 100 S NMe 30 #CONHCH2# H Et 181-182 C 60(b) S NMe 31 #CONHCH2# Me Me 190-191 C 60 S TABLEAU I (suite) 32 #Me H Ph 158-160 A 60 OMe 33 # H H 215-216 A 100 NO2 OMe 34 ## H H 211-212 A 100 MeNO2 Cl 35 # H H 184-184,5 A 60 Cl 36 # H H 185-187 A 40 OMe 37 # H H 185-186 A 60 Cl TABLEAU I (suite) 38 #CET H H 179-180 A 40 Me 39 #CET H H 195-196 A 40 Me 40 #Cl H H 168-169 A 40 p.f.: point de fusion dans le tableau I: Me = CH3 ; Et = C2H5; n-Bu = C4H9; et Ph = C6H5 IFM* -Essai sur des souris combattantes isolées à une dose intrapéritonéale de 30 mg/kg; Les composées qui protégeaient au moins 40 % des souris dans cet étaient considérés comme étant actifs. (a) -60 mg/kg de façon intrapéritonéale (b) - per cs. La propriété la plus remarquable des triazénobenzamides de la formule (A), selon la présente invention, est leur abolition tout à fait supérieure du comportement agressif dans des doses ne provoquant que peu ou pas de signes ou de symptômes de dépression du système nerveux central ou de toxicité. Deux modèles d'agression sont utilisés dans la sélection primaire des neuroleptiques, (1) combattivité induite par isolement dans les souris (IFM), et (2) agression induite dans les rats par destruction de la zone septale (rat septal). Cependant, les composés sont d'abord soumis au profil neuropharmacologique, un procédé classique (voir par exemple Samuel Irwin, Science, 136, 123 L-1962 7) employé pour la sélection d'un composé, pour déterminer son utilité comme composant actif pour le système nerveux central. Les agents qui provoquent une dépression sur une gamme de dose importante sont ensuite soumis à la première sélection anti-agression, l'essai de souris à combattivité induite par l'isolement. Comme indiqué sur le tableau I ci-dessus, les composés qui protègent au moins 40 / des souris dans cet essai sont considérés comme étant actifs comme agents anti-agression. Etant donné qu'ils possèdent une activité anti-agressive remarquable dans des doses qui ne provoquent que peu ou pas de signes de dépression du système nerveux central, les composés de la présente invention diffèrent des agents psychoactifs connus, qui provoquent tous des dépressions importantes chez les animaux de laboratoire. Ainsi, ils empêchent le comportement agressif des rats septaux, et ils empêchent le comportement de combattivité induite par l'isolement dans des souris, à des doses bien inférieures à celles nécessaires pour produire une dépression du système nerveux central ou d'autres signes de neurotoxicité. Les composés de la formule (A) de la présente invention ont chacun un profil neuropharmacologique (voir Samuel Irwin, Science, 136, 123 È1962J) dans les souris, qui ressemble à ceux de la plupart des tranquillisants tels que la chlorpro sazine. Ces composés diffèrent cependant de la chlorpromazine en ce que chacun d'eux est un sédatif beaucoup plus faible e l'activité motrice de la souris. Par exemple, en consifiérant le composé de l'exemple 6, la 2- r3-(4-méthyl-5- benzylcarbamoyl)-2(ou 1)-thiazolyl)-2- triazéno 7-benzamide, comme on peut le voir par les données ci-après, on a trouvé qutil etait tout ì fait suptrievr pour abolir le comportement agressif, lorsou'il était administré en doses ne provoquant que pas ou peu de signes de dépression du système nerveux central ou de toxicité.On a trouvé qu'il possédait certaines des activités d'un tranquillisant majeur tel que la chlorpromazine, mais qu'il avait également l'une des proprictés d'un tranquillisant mineur tel que le chlordiazépoxyde. Il n'est pas un inhibiteur puissant de l'activité motrice spontanée des rats, et il ne produit pas autant de neurotoxicité dans les souris ou les rats que la chiorpro- mazine ou le chlordiazépoxyde. Il est exceptionnel pour inhiber l'agression du rat septal et le comportement de la souris combattante. Dans le dernier essai, le composé ci-dessus était plus puissant que la chlorpromazine ou le chlordiazépoxyde, et si l'on compare la dose nécessaire pour bloquer l'agression à celle qui induit la neurotoxicité, il est plus de deux mille fois plus sélectif ou supérieur pour bloquer l'agression que la chlorpromazine, et un millier de fois plus sélectif que le chlordiazépoxyde. En ce qui concerne l'inhibition du comportement agressif du rat septal, il est de 122 fois plus sélectif que la chlorpromazine. Bien que ce composé soit efficace pour bloquer le comportement de combattivité lors de l'essai de souris à combattivité induite par électrochoc, la chlorpromazine et le chlordiazépoxyde étaient pratiquement vingt fois plus puissants. Il est tout de meme plus sélectif que chacun des derniers agents, étant donné que le rapport NTD50/ED50 du composé était de 13,3, tandis que, avec la chlorpromazine ou le chlordiazépoxyde, ce rapport était inférieur à un. C'est le seul essai dans lequel le composé ressemblait, par son activité, au chlordiazépoxyde. Comme la chlorpromazine, ce composé est, dans la pratique, sans activité contre les convulsions. Cependant, il diffère de la chlorpromazine parce qu'il ne protège pas contre la létalité induite par l'aggrégation de l'amphétamine.Le composé diffère, de façon importante, du chlordiazépoxyde par rapport à lthypo- thalamus étant donné qu'on a trouvé, chez les chats, que le composé n'a pas d'effet sur le seuil de la rage induite par l'hypothalamus ; par contre, le chlordiazépoxyde est spécifique pour inhiber cette réponse. Le composé n'a pas d'activité anti-dépression, étant donné qu'il ne (1) rend pas possible le comportement de combattivité induit dans les souris par la dihydroxyphénylalanine, et (2) neutralise pas le ptosis induit par la tétrabénazine. Onaétudié, pour l'exemple 6, le profil neuropharmacologique qui, comme indiqué ci-dessus, est une technique d'observation multidimensionnelle normalisée, utilisée sur des souris pour classer la symptomatologie et la toxicité aigue relatives au dosage. Bes seuls symptômes observés au niveau de doses de 300 mg/kg étaient la perte d'activité motrice spontanée accompagnéed'une légère dépression. La réduction de l'activité motrice spontanée était le seul symptôme observé au niveau de 100 mg/kg, tandis qu'aucun signe ou symptôme dominant n'était observé au niveau de 30 Fg/kg. Aucun décès ne se produisit à ces niveaux de dose. On n'observa aucune hypothermie. Les résultats du profil neuropharmacologique indiquent que ce composé est un sédatif très faible du système nerveux central. A partir des données IFN du tableau I, il est apparent que chaque o-triazénobenzamide ci-dessus testée montre, à des doses ne provoquant que pas ou peu de signes de dépression du système nerveux central ou de toxicité, une abolition supérieure du comportement agressif. la 2-[3-(4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-2(ou 1)-thiazolyl) 2-triazénoJ-benzamide, le composé de ltexemple 6, fut soumise à des essais d'évaluation supplémentaires, comme décrits ci- dessous. Activité locomotrice spontanée Le composé de l'exemple 6 et de la chlorpromazine, un tranquillisant majeur utilisé de façon courante, furent chacun soumis à l'essai d'activité locomotrice spontanée, dans lequel 6 souris par dose furent Placées dans des cages individuelles d'activité à cellule photoélectrique, 30 minutes après une administration i.p. (intrapJritonale) de la drogue, pour une activité de 30 minutes. Le tableau II illustre les résultats obtenus en comparant les groupes traités avec la drogue à l'activité témoin, SD50 étant la dose qui provoque une rnauc- tion de 50 % de l'activité témoin. TABLEAU II Activité locomotrice sPonvanee I.P. SD50 mg/kg Rats Composé de l'exemple 6 #500 Chlorpromazine 1,7 Ainsi, le composé de l'exemple 6 a une action de sédatif bien plus faible, chez les rats, que la chlorpromazine. Neurotoxicité Dans l'essai de neurotoxicité, la valeur (NTD50) est définie comme la dose nécessaire pour forcer 50 % des souris ou des rats entraînés à marcher sur une tige en bois en rotation (5 t/mn) à tomber au moment de l'effet de pointe, et c'est une mesure des efIets de la drogue sur le fonctionnement moteur ou de la toxicité du système nerveux central. Les résultats indiqués dans le tableau III furent obtenus lorsque le composé de l'exemple 6 fut essayé par rapport à la chlorpromaine et au chlordiazépoxyde. TABLEAU III Neurotoxicité NTD50 Limites de con (mg/kg) fiance à 95 % I.P. souris Composé de l'exemple 6 > 1280 Chlorpromazine 0,7 (0,4 - 1,t) Chlordiazépoxyde 13,8 (7,1 - 27,0) Rats Composé de l'exemple 6 # 500 Chlorpromazine 5,3 (3,1 - 9,1) Chlordiazépoxyde 4,3 (2,6 - 7,1) Le composé de l'exemple 6 était de nouveau considérablement moins puissant que la chlorpromazine ou le chlordiazépoxyde. De plus, il semble que le composé de l'exemple 6 est plus toxique chez les rats que chez les souris. Activité anti-agressive L'activité anti-agressive du composé de l'exemple 6 fut comparée à celle de la chlorpromazine et du chlordiazépoxyde. On a étudié 3 types d'agression induite expérimentalement chez les rongeurs (R. D. Sofia, Life Science, 8 : 705, 1969). Les résultats de ces expériences sont résumé, , dans le tableau IV. TABLEAU IV Activité anti-agressive ED50 (limites de confiance à 95 %) (mg/kg) Administration i.p. I Bgent50 bgression de la souris isolée Agression de la souris isolde Composé de l'exemple 6 1,8 (0,62 - 5,22) 710 Chlorpromazine 2,8 (2,0 - 3,9) 0,3 Chiordiazépoxyde 20,5 (11,3 - 37,5) Or7 Combativité induite chez les souris par électrochocs Composé de l'exemple 6 96,0 (43,6 - 211) 13,3 Chlorpromazine 5,5 (3,1 - 9,9) 0,1 Chlordiazépoxyde 4,2 (2,3 - 7,7) 3,3 Agression du rat septal Composé de l'exemple 6 ^-4,5 111,0 Chlorpromazine 10,7 (4,5 - 25,7) I 0,5 Chlordiazépoxyde 25,8 (14,0 - 47,5) 0,6 On peut voir, par ces données, que le composé de l'exemple 6 était actif pour neutraliser les trois types de comportement agressif. Il était exceptionnel dans sa capacité pour bloquer le comportement agressif de la souris isolée. Il était plus puissant que la chlorpromazine ou le chlordiazépoxyde dans cet essai, si l'on compare la dose nécessaire pour bloquer l'agression à celle qui induit la neurotoxicité, elle est plus de deux mille fois plus sélective pour bloquer l'agression que la chlorpromazine, et mille fois plus sélective que le chlordiazépoxyde.En ce qui concerne l'inhibition du comportement agressif du rat septal, il est deux cent vingt deux fois plus sélectif que la chlorpromazine et cent quatre vingt cinq fois plus sélectif que le chlordiaépoxyde. 3ien que le composé de l'exemple 6 soit efficace pour bloquer le comportement de combattivité dans l'essai de la souris à combattivité induite par électrochocs, la chlor promazine et le chlordiazépoxyde étaient pratiquement vingt fois plus puissants. Il est encorde plus sélectif que l'un de ces derniers- agents, étant donné que le rapport NTD50/ED50 du composé de 11 exemple 6 était de 13,3, tandis que les rapports de la chlorpromazine et du chlordiazépoxyde étaient inférieurs à un. Activité anti-convulsions On testa l'activité anti-convulsions selon les procédés suivants. 1. Accès à l'électrochoc maximal (MES50) Des groupes de dix souris reçurent chacun une injection intrapéritonéale d'un véhicule et du composé de l'exemple 6, et furent placés dans des carrés individuels en "Plexiglas". 30 minutes après l'injection intrapéritonéale, on administra à chaque souris, à travers la cornée, un choc électrique à 50 mk d'intensité, durant 0,2 secondes (Swinyard, et al J. Pharmacol. Exptl. Ther., 106 : 319, 1952). Le critère d'activité est la protection contre l'extension tonique des membres arrières. On détermina la dose nécessaire pour protéger 50 % des souris (MES50). On obtint les résultats suivants. TABLEAU V Accès à l'électrochoc maximal Agent I.P. I{ES50 mg/kg Composé de l'exemple 6 Inactif (200 mg/kg) Chlorpromazine Inactif (25 mg/kg) Chlordiazépoxyde 14,3 (8,4 - 24,3) Le composé de l'exemple 6, comme la chlorpromazine, ne protégeait pas contre les accès l'électrochoc maximal, même à des doses élevées, bien cue le chlordiazépoxyle entait effectif dans cet essai. 2. Accès au pentylènetétrazol (MET50) Dans cet essai (modification du procédé introduit par Everett et Richard, J. Pharmacol. Mxptl. Ther., 81 : 402, 1944), des groupes de dix souris furent chacun prétraités de façon intrapéritonéale avec un véhicule et diverses doses du composé de l'exemple 6, et ils furent placés dans des carrés de Plexiglas. Trente minutes après, toutes les souris reçurent une injection sous-cutanée (s.c.) de pentylènetétrazol à 125 mg/kg et immédiatement après on observa les convulsions et la mort pendant une periode d'une heure. La dose nécessaire pour protéger 50 9 des souris (MET50). pour les deux paramètres, fut déterminée et est rapportée dans le tableau VI. TABLEAU VI Accès au pentylènetétrazol Agent I.P. MET50 mg/kg Composé de l'exemple 6 Inactif (200 mg/kg) Chlorpromazine Inactif (100 mg/kg) Chlordiazépoxyde 7,1 (5,6-90) convulsions 2,6 (2,2-3,1) mort Ni le composé de l'exemple 6, ni la chlorpromazine ne présentaient d'activité contre le pentylènetétrazol, bien que le chlordiazépoxyde était efficace. Aggrégation de la d-amphétamine la protection de la letalité induite par l'aggrégation à la d-amphétamine est habituellement obtenue par des agents de blocage a-adrénergiques tels que la chlorpromazine, la phénoxybenzamine, etc. On détermina le pourcentage de protection et on calcula une valeur de ED50. Les résultats sont résumés dans le tableau VII. TABLEAU VII Aggrégation de la d-amphétamine Agent ED50 mg/kg Composté de l'exemple 6 Inactif (200 mg/kg) Chlorpromazine 1,2 (0,8 - 1,8) Chiordiazepoxyde Inactif (50 mg/kg) Dans ce procédé, le composé de l'exemple 6 et le chlordiazépoxyde étaient inactifs. La chlorpromazine était très active, probablement partiellement du fait de l'activité de blocage a-adrénergique de ce composé. études d'interaction des drogues Le composé de l'exemple 6, la chlorpromazine et le chlordiazépoxyde furent comparés dans les études suivantes d'interaction des drogues. 1. bissai de combattivité à -la dihydroxyphénylalanine (dl-DOPA) On sait bien que lorsque des inhibiteurs de la monoaminooxydase (MAO) sont administrés avant l'administration de dl DOPA, qui est un précurseur de la noradrénaline, il se produit des convulsions ou une excitation. Dans cette étude, la pargyline (80 mg/kg), inhibiteur ItAO, fut donnée 1, 2 et 4 heures avant l'administration de 200 mg/kg de dl-DOPA. Les résultats de cette experience se manifestent par une excitation, une salivation, des bonds, et une combattivité.Lorsque le composé de l'exemple 6 (100 mg/kg), la chlorpromazine (5 mg/kg) et le chlordiazépoxyde (15 mg/kg) furent administrés à la place de la pargyline, on n1 observa pas ces symptômes. Ainsi, dans ce procédé, aucun des agents essayés ne semble être un inhibiteur MAO. 2. Antagonisme ctu ptosis iiiduit par la tétrabénazine Des groupes de souris reçurent, de façon intraperitonéale, 32 mg/kg de tétrabénazine, 30 minutes après une injection au composé de l'exemple 6 (Suu mg/kg). Le degré de ptosis (chute ou fermeture des paupières) fut ensuite déterminé exactement 30 minutes après l'administration de tétrabénazine. Le composé de l'exemple 6 ne modifiait pas le ptosis induit par la tétra- bénazine, comme les anti-sédatifs, la désipramine ou l'amitrip- tyline. Toxicité Le tableau VIII donne les résultats d'études de létalité en 5 jours, à la suite d'injections uniques de la drogue. Toutes les valeurs présentées représentent des essais entrepris lorsque les animaux étaient abrités à dix par cage. On compara le composé de l'exemple 6 à la chlorpromazine et au chlordiazépoxyde. Dans ces calculs et dans tous les calculs précédents, le procédé de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exotl. Ther., 96 : 99, 1949) fut utilisé pour estimer la dose efficace (ED50) ou mortelle (LD50). TABLEAU VIII LD50 (limites de confiance à 95 %) mg/kg Souris Rats Agent I.P. P.O. I.P. Composé de l'exemple 6 > 1280 > 800 > 1400 Chlorpromazine 136 280 138 (106-174) (187-418) (133-141 Chiordiazépoxyde 400 810 265 (265-604) (688-958) (224-313 Ces données montret que le composé de l'exemple 6 est bien moins toxique que la chlorpromazine ou le chlordiazépoxyde lorsqu'il est administré de façon intrapéritonéale, ou oralement à des souris et des rats. En plus des essais ci-dessus entrepris sur le composé de l'exemple 6, les composés des exemples 3 et 7 (chacun d'eux protégeait 100 % des animaux de laboratoire de l'essai IFM) furent soumis à des essais supplémentaires. Les données sont indiquées ci-dessous. Détermination de la neurotoxicité par l'essai de la tige rotative Composé Dose Animal Moyen Succès % Composé de l'exem ple 30 mg/kg rat P.O. 100% Composé de l'exem ple 7 80 mg/kg rat P. 0. 100 % Composé de l'exem ple 7 100 mg/kg souris I. P. 100 % Composé de ltexem- ple 7 # 100 mg/kg souris P. O. # 100 ffi Ces données indiquent que les composés des exemples 3 et 7 ne provoquent pas de de pression et ont des valeurs NTD50 supé- rieures à 100. On a trouvé que, dans l'essai d'agression de la souris combattante isolée, les composés des exemples 2, 3, 5, 10, 33, 34 et 35 avaient les valeurs ED50 suivantes (administration i. p.) Composé de l'exemple n ED50 (IFM) mg/kg 2 9,4 (6,27 - 14,1) 3 9,1 (6,89 - 12,56) 5 6,7 (5,23 - 8,40) 10 6,0 (4,34 - 8,30) 33 14,0 (7,86 - 24,9) 34 14,5 (8,3 - 25,8) 35 5,2 (1,8 - 15,1) Dans l'essai d'agression du rat septal, on trouva que le composé de l'exemple 7 donnait 100 % de protection aux deux doses intrapéritonéales de 6,25 mg/kg et 12,5 mg/kg, indiquant un ED50 inférieur à 6,25 mg/kg. Réponse à la rags hypothalamique - Chats L'effet du composé de l'exemple 6 sur la réponse sonore que la stimulation hypothalamique fait jaillir chez les chats fut étudié dans un effort pour déterminer si ce composé avait des propriétés semblables à celles du chlordiazépoxyde et autres agents analogues contre l'anxiété. Baxter, Life Sciences, 531, 1964, a montré que le chlordiazépoxyde augmente le seuil de l'hypothalamus à la stihlulation dlectrique. Des chats avec des électrodes implantées de façon chronique, placées de façon stéréotaxique dans la région péritonicale de l'hypothalamus, furent utilisés dans cette étude. La stimulation fut accomplie chez l'animal se déplaçant librement, et non anesthésié, et le seuil de la réponse sonore fut déterminé avec les paramètres de stimulus suivants : stimulation par créneaux de 150 Hz avec une durée de 0,5 ms et une tension s'étendant entre 5,4 et 3t. Be composé de l'exemple 6 fut administré oralement, sous forme de capsule. À la suite de l'administration, on détermina le seuil de stimulation pour la réponse sonore au bout de 1, 2, 4, 6 et 24-heures. Si un effet était observé, la stimulation était entreprise quotidiennement jusqu'à ce que les seuils retournent aux valeurs de contrôle, Le composé de 11 exemple 6 fut administré oralement à une dose de 25 mg/kg durant trois jours. Le composé de l'exemple 6 n'avait aucun effet sur la stimulation hypothalamique. La réponse à la rage n'était pas changée en intensité ou en caractère, et le délai entre le stimulus et la réponse n'était pas changé. Quelques mesures ont été effectuées pour essayer d'établir Si ce composé diminuait le seuil de la réponse à la rage, mais on n'observa pas cet effet durant les expériences. On peut en conclure que le composé de l'exemple 6 n'a pas d'effet sur l'excitabilité hypothalamiaue des chats, et sur ce point, il diffère de façon importante du ciffordiazépoxyde. Les composés de la présente invention, soit seuls, soit sous forme de composition pharmaceutique, peuvent être administrés à un animal dans l'une des nombreuses formes, et par l'un des nombreux moyens. Ainsi, les composés ou compositions peuvent être administrés oralement sous forme de comprimés, pilules, ou capsules, ou sous forme d'une solution ou d'une suspension liquide. Ils peuvent également être administrés sous forme d'une suspension parentérale ou d'une solution. Les composés ou compositions peuvent également être administrés par voie rectale, sous forme de suppositoires. Lorsque l'on administre oralement les composés ou compositions, on peut utiliser un comprimé, une pilule ou une capsule consistant entièrement en l'un des composés désirés, bien que, habituellement, on utilise une composition comportant une quantité efficace du composé et diverses quantités d'une ou plusieurs substances inertes physiologiquenent telles que des charges, des véhicules, des liants et analogues. De plus, les composés peuvent tre administrés oralement sous forme d'une suspension dans un véhicule approprié tel qu'un sirop. Lorsque lton administre de façon parentérale les composes ou compositions, on peut utiliser une solution ou une suspension parentérale des composés dans un solvant approprié ou un fluide de suspension. Les composés et compositions de la présente invention peuvent également être administrés par voie rectale sous forme d'un suppositoire comportant une quantité efficace du composé souhaité, et un véhicule approprié tel que de la vaseline blanche. Les exemples suivants sont des formulations spécifiques de compositions selon la présente invention EXEMPLE 41 Des comprimés peuvent être préparés par la compression d'une granulation humide contenant les substances suivantes Ingrédients Dans chacun 2-[3-(4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-2 thiazolyl)-2(ou l)-triazéno]-benzamide 25 mg Polyvinylpyrrolidone 6 mg lactose 25 mg Alcool, 3A, degré : 2t,0 1 ml Acide stéarique 3 mg Talc 4 mg Amidon de blé 15 mg Dosage : 1 comprimé 3 fois par jour EXEMPLE 42 Une suspension liquide pour administration orale peut être préparée de la façon suivante Dans chaque Ingrédients 5 cm 2-[3-(4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-2 thiazolyl)-2(ou 1)-triazéno]-benzamide 25 mg Carboxyméthylcellulose de sodium 5 mg Sirop UPS 5 cm Dosage : 1 cuiller à thé (5 cm3) toutes les 3 à 4 heures EXEMPLE 43 Des capsules ou gélules se composant de deux sections de gélatine dure peuvent être préparées à partir de la formulation suivante Ingrédients Dans chacune 2-[3-(4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-2 thiazolyl)-2(ou 1)-triazénoj-benzamide 25 mg Lactose USP q. s. Dosage : 1 capsule 3 fois par jour EXEMPLE 44 Une suspension parentérale pour administration intramusculaire peut être préparée par la formulation suivante : Ingrédients Dans chacune 2-[3-(4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-2 thiazolyl)-2(ou 1)-triazéno~7-benzamide 10 mg Solution isotonique (saline à 0,85 %) 5 cm3 Agent surfactif (solution à 1% de poly- 1 cm3 sorbate 80 USP) Dosage :Injection d'1 cm3 si besoin est EXEMPLE 45 Une capsule de suppositoire peut être formulée comme suit Ingrédients Dans chacune 2-[3-(4-méthyl-5-(N-benzylcarbamoyl)-2 thiazolyl)-2(ou 1)-triazéno J -benzamide 25 mg Beurre de cacao q. s. Dosage : 1 suppositoire toutes les 3 ou 4 heures Bien entendu, l'invention n' est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications aui suivent, REVENDICATIONS 1. - Composé caractérisé en ce qu'il a la formule où R est dans laquelle A et B-sont de l'hydrogène et C est un groupe chloro, méthyle, nitro, méthoxy, éthoxy, carbamoyle ou carboxyméthyle ; ou A est de l'hydrogène, B est un groupe chloro et C est un groupe méthyle ou méthoxy ; ou A est de l';ydrogène et B et C sont tous deux du méthyle ou À est de l'hydrogène ou du méthyle, B est un groupe nitro et C est un groupe méthoxy dans laquelle D est de l'hydrogène ou du méthyle et E est de l'hydrogène ou où F est de l'hydrogène et G est du benzyle, du phényle, de l'halophényle ou du triméthylphényle ; ou F et G ensemble avec l'atome d'hydrogène auquel ils sont liés, forment un noyau de morpholine ; ou (3) du pyridyle, de l'halopyridyle, du m-thoxypyridyle, du quinolyle, de l'anthraquinolyle ou du N-éthylcarbazolyle ; RI est de l'hydrogène ou du méthyle et RII est de lthy- arogène, un alcoyle faible, un phényle ou le sulfate d'un groupe diméthylamino-alcoyle faible. - - Compos selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est et RI et RII sont tous deux de l'hydrogène. 3. - Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est et RI et R11 sont tous deux de l'hydrogène 4. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est et RI et RII sont tous deux de l'hydrogène. 5. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est RI est de l'hydrogène et RII est -(CH2)3-N(CH3)2.1/2 H2S04. 6. - Procédé pour empêcher et/ou inhiber un comportement agressif d'un animal, caractérisé en ce qu'on administre audit animal une quantité thérapeutiqusment efficace d'un composé de la formule selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7. - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité efficace précitée est située entre environ 0,1 et environ 250 mg/kg de poids corporel de l'animal précité par jour. 8. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la quantité précitée est située entre environ 1 et environ 25 mg/kg de poids corporel par jour. 9. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la quantité précitée est située entre environ 0,1 et environ 4 mg/kg de poids corporel par jour. 10. - Composition caractérisée par un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ledit composé étant présent en une quantité efficace pour empêcher et/ou inhiber un comportement agressif d'un animal, en combinaison avec un support physiologiquement acceptable et/ou un diluant. 11. - Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dosage pouvant être administré oralement. 12. - Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le dosage précité pouvant être administré oralement est sous forme d'une pilule, d'un comprimé ou d'une capsule. 13. - Composition selon la revendication 12, caractcrisse en ce que la pilule précitée, le comprimé prit ou la capsule précitée comportent environ 25 mg/kg du composé précité. 14. - Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le dosage précité pouvant être administré oralement est une suspension ou une solution. 15. - Composition selon la revendication 14, caractrisée en ce que la suspension ou la solution précitée conporte environ 25 mg/kg du coposé précité par cm3. 16. - Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dosage pouvant être administré de façon parentérale. 17. - Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le dosage précité pouvant être administré de façon parentérale comporte environ 10 mg du composé précité par cm3 de suspension ou de solution. 18. - Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dosage pouvant être administré par voie rectale. 19. - Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que le dosage précité pouvant être administré par voie rectale est un suppositoire. 0. - Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que le suppositoire précité contient environ 25 mg du composé précité. 21. - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce au'on diazotise une amine de la formule: RcH2 où R est tel que défini ci-dessus, avec de l'acide acétique glacial ou un mélange d'acides acétique g propionique contenant de l'acide sulfurique a une température situe entre environ 5 et 20 C pour former un sel de diazonium et en ce qu'on combine ledit sel de diazonium avec une anthranilamide de r- formule où RI et RII sont tels que définis ci-dessus. 22. - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que R est et RI et R11 sont de l'hydrogène. 23. - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que R est et RI et RII sont de l'hydrogène. 24. - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que R est RI est de l'hydrogène et RII est -(CH2)3-N(CH3)2.1/2 H2SO4. 25. - Procédé pour préparer le composé caractérisé en ce qu'on soumet le composé à des conditions de diazotisation pour en convertir au moins une partie en un sel de diazonium, et pour laisser ledit sel de diazonium se combiner au restant dudit composé.