Brevet FR2215201A1 — publié le 19740823

La présente invention est relative à la nouvelles composition antiinfectieuses. Les médicaments doués d'une activité antiinfectieuse maximale, sont les antibiotiques dont l'action antimicrobienne est bien connue. Toutefois ces antibiotiques présentent des effets seconsaires, qui sont essentiellement' constitués par la destruction de la flore intestinale, avec les risques d'incidents coliques qu'implique une telle destruction. C'est la raison pour laquelle il a été proposé d'associer des antibiotiques à des bacilles lactiques rendus antibiorésistants ou indifférents aux antibiotiques. .1on a, par ailleurs, chercné-à augmenter ltefficacité des antibiotiques en les associant à des agents aptes à favoriser et accélérer leur diffusion dans les foyers infectieux. C'est ainsi qu'ont été proposées un certain nombre de compositions anti-infectieuses dans lesquelles des antibiotiques large spectre du type de la tétracycline sont associés à des enzymes telles que le lysozyme, les bromélaïnes ou l'alpha- chymotrypaine, pour le traitement d'infectiôns O.R.L., pneumologiques, dermatologiques, chirurgicales, génito-urinaires, etc... Toutefois les compositions de ce type présentent les effets secondaires liés à la présence de l'antibiotique et représentés par une perturbation qualitative et quantitative importante de la flore intestinale et par le risque d'incidents coliques qu' est susceptible d'entraîner une telle perturbation. ia présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à de nouvelles compositions antiinfectieusés qui répon Axent aux aux nécessités de la erratique que les compositions antiinfectieuses antérieurement connues, notamment en ce qu'elles alient les avantages de l'action d'antibiotiques à large spectre à l'absence des effets secondaires habituellement das à la presence de tels antibiotiques. La présente invetnion a pour objet des compositions antiinfectieuses caractérisées en ce qu'elles sont constituées par l'asociation '-.n antibiotique à large spectre bactérien de ces tétracyclines ou du chloramphénicol et d'un facteur de diffusion enzymatique des antiliotiques, avec une culture de bacilles lactiques rendus indifférents aux antibiotiques Suivant un mode de réalisation préféré aes compositions conformes à la présente invention, l'antibiotique à à spectre qu'elles comprennent est pris dans le croupe le la tétracycline, ae la chlortétracycline ou de l'oxytétracycline. Selon un autre mode de réalisation préféré des comT?osi- tions conformes à la présente invention, les enzymes qu'elles contiennent sont des hydrolases. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, les enzymes présentes dans les compositions conforme à la présente invention sont des casminiases du groupe qui comprend le lysozyme et la hyaluronidase. Selon une autre disnosition avanrageùse de ce mole de réalisation, les enzymes présentes dans les compositions conformes à la presente invention sont des enzymes protéolytiques prises dans le groupe qui comprend l'alphachymotrypeine, la collagénase, les bromélaines. Suivant un troisième mode de réalisation préféré des compositions conformes à la présente invention, les bacilles lactiques qu'elles comprennent sont constitués par une culture, avantageusement sous forme de lyophilisat, sur milieu spécial, de lactobacillus acidophilus rendus indifférents aux antibiotiques et en particulier à la tétracycline, à ltoxyté- tracycline, à la pénicilline, au chloramphénicol, à la cathomycine, à le néomycine, à l'érythromycine. Conformément à une disposition avantageuse de l'objet de l'invention, la composition conforme à l'invention est constituée par une poudré dans laquelle l'antibiotique est pré- sent à raison de 100 à 250 mg par dose unitaire, tandis que l'enzyme est présente à raison de 6 à 15 mg pur dose unitaire et que le lyophilisat de culture de bacilles lactiques est présent à raison d'une quantité qui correspond, au minimurn, à 500 millions de germes vivants par dose unitaire. Un exemple qualitatif et quantitatif de réalisation d-e la composition anti-infectieuse conforme à la présente invention comprend Tétracycline (chlorhydrate) 150 mg Lysozyme (chlortydrate) 10 mg lyophilisat d'une culture, sur milieu spécial, de lactobacillus- acidophilus, rendus indifférents aux antibiotiques et plus particulièrement à la tétracy dinde 500 millions de germes vivants pour un sachet (dose unitaire). Dans l'association conforme à la présente invention, l'antibiotique exerce son action antienfectieuse bien connue, principalement vis-à-vis des cocci et des bacilles Gram positif et Gram négatif, des spirochètes, des rickettsies et des gros virus. Cette action antiinfectieuse est grandement facilitée par l'associati9n de l'antibiotique avec un agent de diffusion enzymatique apte à forcer, par l'action lytique qu'il est capable d'exercer,les barrières inflammatoires, et plus particulièrement les fibrines ou autres protéines présentes au niveau des foyers infectieux,où les polymucosaccharides qui forment le substrat des barrières inflammatoires et des coques microbiennes, ouvrant ainsi la voie à l'antibiotique, qui peut alors diffuser dans la totalité du foyer infectieux et y exereer une action en profondeur. Toutefois, malgré son action antiinfectieuse dont lteffi- cacité est bien supérieure à celle de l'antibiotique seul, l'association antibiotique-enzyme jouant le rôle d'un agent de diffusion de l'antibiotique, présente néanmoins les inconvénients habituels'des antibiotiques en ce qu'elle détruit la flore intestinale utile et permet le développement de germes antérotoxiques. la présente invention a résolu le grave problème crée par la destruction de la flore microbienne par l'antibiotique, en développant une composition spécifique dans laquelle l'antibiotique est associé en méme temps à un agent enzymatique qui favorise sa diffusion et son action en profondeur, et à un agent qui eontribue au maintien de l'intégrité de la flore intestinale par l'apport de bacilles lactiques qu'il réalise, réparant et équilibrant ainsi d'semblée les destructions de la flore microbienne que pourrait provoquer l'antibiotique. es expérimentations pharmacologiques ont été menées par la Société Demanderesse en vue de mettre en évidence effet protecteur exercé sur la flore intestinale par l'association à un antibiotique et à un facteur de diffusion constitué par une hydrolase, de bacilles lactiques. Ces expérimentations, dont il sera rendu compte dans la description qui va suivre, ont fait apparaître non seulement l'effet protecteur très positif qui résulte de la présence de ferments lactiques dans l'association, mais aussi la contribution très importante de l'hydrolase à l'augmentation de l'ef- fet protecteur de la flore intestinale exercé par les bacilles lactiques tes expérimentations pharmacologiques qui sont décrites ci-après montrent, en effet, que l'association antibiotiquehydrolase-bacilles lactiques antibiorésistants conforme à la présente invention procure vis-à-vis des effets toxiques exercés par l'antibiotique sur la flore intestinale, un effet protecteur nettement supérieur à celui que procurent d'une part les associations connues, antibiotique-bacilles lactiques, d'autre part les assoeiations connues antibiotique-lysozyme, antibiotique-bromélatnes ou antibiotique-alphachymotrypsine. La Société Demanderesse a choisi pour réaliser ses expérimentations pharmacologiques, le cobaye, qui est particulièrement sensible aux antibiotiques. Dans le cas de la tétracy dinde, on observe un pourcentage de mortalité élevé, en un temps très court (4 à 8 jours) lorsque l'antibiotique est administré à raison de 50 mg par kilo et par jour. I1 est vraisemblable que les graves désordres intestinaux provoqués par la disparition de la quasi-totalité de la fore, s'ajoutent à la toxicité propre de l'antibiotique. La dose de 50 mg/kg qui entrasse classiquement une mortalité de 95 à 100% s'est révélée mieux tolérée par les cobayes fournis actuellement par les élevages d'animaux de laboratoire. Au cours des différents essais effectués lors de l'expérimen- tation pharmacologique, le pourcentage de mortalité observé a été d'environ 50%. Des essais préliminaires ont permis de constater que pour protéger efficaeement le cobaye contre les effets de 50 mg par kiloetpeWDgrde tétracycline, il est nécessaire d'admi- Sur environ @@@illierds de germes per kilo et per jour. Sur @@@trier les effets des en@ymen protéolytiques présentes dans d'@@@@tion, @@@ particulier des effets du lysosyme, @@@te quantité, été réduite eu 1/4, et il été @di@@ini@@r des nillions de germes per kilo et per jour; avec des partiés fereilles, le protection obtenue avec les souls breilles lectiques reste relativement f@ible. La @@@neresse @ efèctué 4 séries s'expériences @@l'@ide de lors de cobayes aussi homogènes que possible. Tous les animaux ont été trités pendant 8 à 10 jours, ils ont reçu journallement per sonde cesophagienne: -1er lot - chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg -2ème lot - chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lectiques 1500 millions/kg -3ème lot - chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lectiques 1500 millions/kg + chlorhydrate de lysozyne 30 mg/kg -4ème lot - chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + chlorhy drate de lysozyme 30 mg/kg. 1ère Expérience -1er lot chlorohydrate de tétracycline 50 mg/kg administrés 6 deux arimeux. Les deux cobeyes mourent le 3ème jour. -2ème lot chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lectiques 1500 millions/kg administrés à autre unisaux. Trois cobayes @@@vent le 3ème jour. Un cobaye vivant le 3ème jour. -3ème lot chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lestiques 1500 millions/kg + chlorhydrate de lysozyne 50 mg/kg administés de quatre animaux. @@@@tre cobayes servivants le 3ème jour. -4ème lot chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + chlorhydra te de lysozyme administrés à quatre animaux. Un cobaye meurt le 3ème jour. Trois animaux survivants le 8ème jour. 2ème expérience - ler lot - chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg administrés à sept animaux Trois cobayes meurent le 4ème jour. Au 8ème jour il y a quatre survivants0 - 2ème lot -Chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lactiques 1500 millions/kg administrés à sept animaux. Deux cobayes meurent le 4ème jour. Au 8ème jour il y a cinq survivants. - 3ème lot-chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lactiques 1500 milliôns/kg + chlorhydrate de lysozy me 80 mg/kgP administrés à sept animaux. Un cobaye meurt le 7ème jour, un autre cobaye le 8ème jour. Au 8ème jour il y a cinq survivants (cette expérien ce ne comprenait pas le 4ème lot (tétracycline/lyso azyme)} 3ème expérience - ler lot -chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg administrés à sept animaux. Deux cobayes meurent le 8ème jour. Au 8ème jour il y a cinq survivants. - 2ème lot-chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lactiques 1500 millions/kg administrés à sept ani maux au 8ème jour, tous les animaux sont vivants. - 3ème lot-chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lactiques 1.500 millionikg + chlorhydrate de lyso zyme 30 mg/kg administrés à sept animaux. Au 8ème jour tous les animaux sont vivants. - 4ème lot-chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + chlorhydrate de lysozyme 30 mg/kg administrés à sept animaux. Au 8ème jour, il y a six survivants. 4ème expérience - ler lot -chlorhyarate de tétracycline 50 mg/kg administrés à sept animaux. Trois cobayes meurent le 6ème jour, un le 7ème. Au 8ème jour il y a trois survivants. - 2ème lot-chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lactiques 1.500 millionfkg administrés à sept ani maux. Un cobaye meurt le 5ème jour, deux le 6ème. Au 8ème jour il y a quatre survivants0 - 3ème lot - chlorhydrate de tétracycline 50 mg/kg + bacilles lactiques 1 500 millions/kg-+ chlorhydrate de lysozyme 30 mg/kg administrés à sept animaux. Un cobaye meurt le 5ème jour, un le 7ème. Au 8ème jour il y a cinq survivants - 4ème lot - chlorhydrate de tétracycline 50- mg/kg + chlorhydra te de lysozyme 30 mg/kg administrés à sept animaux. Un cobaye meurt le 5ème jour, deux le 6ème. Au 8ème jour il y- a quatre survivants-. Les différents résultats dont il vient autre rendu comp-- te ont été réunis dans le Tableau ci-après TABLEAU Chlorhydrate Chl. tétracycline Chl. tétracycline Chl. tétra tétracycline + + bacilles cycline bacilles lactiques + chl. lysozyme + chl. lysozyme Nbre Nbre Nbre Nbre Nbre Nbre Nbre Nbre animaux morts animaux morts animaux morts ani- morts maux 1ère Exp. 2 2 4 3 4 0 4 1 2ème Exp. 7 3 7 2 7 2 - 3ème Exp. 7 2 7 0 7 0 7 1 4ème Exp. 7 4 7 3 7 2 7 3 Totaux 23 11 25 8 25 4 18 5 Mortalité pourcentage 47% 32% 16% 28% résumé - la mortalité- entraînée par le chlorhydrate -de tétracycline au Cours de Jours d'administration q-uotidienne est dten- viron 50% - l'administration de bacilles lactiques à la dose de 1500 mil lions /kg ou de chlorhydrate de lysozyme à la dose de 30mg/kg réduit la mortalité aux environs de 30% - l'administration des deux produits associés (bacilles lacti ques 1; ;500 millions/kg et chlorhydrate de lysozyme 30 mg/kg) réduit la mortalité aux environs de 15%. Les indications des nouvelles compositions anti-infectieuses conformes a la présente invention sont les suivantes : O:R:L: angines, rhino-pharyngites, otites; sinusites; Pneumologie: bronchites aiguës et chroniques pneumopathies Infections dermatologiques, génito-urinaires, chirurgicales Syndromes grippaux. Prévention des surinfections au cours des affections virales. REVENDICATIONS 10/5Rouvelles compositions anti-infectieuses caractérisées en ce qu'elles sont constituées par l'association d'un antibiotique à large -spectre bactérien du groupe des tétracyclines ou du chloramphénicol, et d'une culture de bacilles lacti ques rendus indifférents aux antibiotiques, avec un facteur de diffusion enzymatique des antibiotiques, essentiellement constitué par des osaminidases prises dans le groupe qui comprend le lysozyme et la hyaluronidase. 20/ Compositions anti-infectieuses selon la Revendication 1, caractérisées en ce que l'antibiotique à large spectre qu' elles comprennent est pris dans le groupe de la tétracycline, de la chlortétracycline ou de l'oxytétracycline. 30/ Compositions anti-infectieuses selon la Revendication 1, caractérisées en ce que les bacilles lactiques qu'elles comprennent sont constitués par une culture, avantageusement sous forme de lyophilisat, sur milieu spécial, de lactobacillus acidophilus rendus indifférents aux antibiotiques et en particulier à la tétracycline, à la chlortétracycline, à l'oxytétracycline, à la pénicilline, au chloramphénicol, à la cathomycine, à la néomycine, à l'érytbromycine. 40/ Compositions anti-infectieuses selon la Revendication 1, caractérisées en ce gutelles sont constituées par une poudre dans laquelle l'antibiotique est présent à raison de 100 à 250 mg par dose unitaire, tandisque l'enzyme est~présente à raison de 6 à 15 mg par dose unitaire et que le lyophilisat de culture de bacilles lactiques est présent à raison d'une quantité qui correspond, au minimum, à 5Q0 millions de germes vivants par dose unitaire. 50/ Compositions anti-infectieuses selon la Revendication 1, caractérisées par la formulation suivante Tétracycline (chlorhydrate) 150 mg Lysozyme (chlorhydrate) 10 mg Lyophilisat d'une culture, sur milieu spécial, de lactobacillus acidophilus rendus -indif férents aux antibiotiques et plus particuliè- rement à- la tétracycline 500 millions de germes vivants, pour un sachet (dose unitaire).