Brevet FR2206092A1 — publié le 19740607

La présente invention concerne certains dérivés nouveaux des prostaglandines, un procédé de production de ces dérivés et aussi des produits intermédiaires nouveaux qu'on obtient par ce procédé. Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés d'acides prosta-4,5,13-trans-triénoïques portant des fonctions oxygénées en positions C-9 et C-15 ou C-9, C-11 et C-15 de la molécule et qui peuvent être également substitués en C-4, C-6 et/ou G-15 par un radical péthyle, éthyle ou propyle; ainsi que les esters, éthers ou sels non toxiques correspondants pharmaceutiquement acceptables. Les prostaglandines appartiennent à nn nouveau système hor- monal possédant de nombreuses propriétés biologiques et pharmaceutuques. Ces composés appartiennent à une série d'acides gras hy droxylés ayant des chaînes de 20 atomes de carbone, contenant un noyau à cinq éléments dans la structure et des degrés variés d'in saturation, un certain nombre de tels composés ayant déjà été décrits dans la littérature. Pour une étude des prostaglandines et une définition des prostaglandines primaires, on peut consul ) ter, par exemple, Bergstrdm, Recent Progress in Hormone Research, 22, pp. 153-175 (1966) et Science, 157, page 382 (1967) du même auteur. Les prostaglandines sont très largement réparties dans les tissus des mammifères et on a pu les isoler à partir de sources naturelles en de très petites quantités. En outre, un certain nombre de prostaglandines naturelles ont été préparées par synthè se; voir par exemple J. Am. Chem. Soc., 91, page 5675 (1969); J. Am. Ohem. Soc., 92, page 2586 (1970) et J. Am. Onem. Soci. 93, pages 1489-1493 (1971) et les références citées dans ces textes, W.P. Schneider et ses collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 90, page 5895 (1968); U. lien et ses collaborateurs Chem Commun., page 303 (1969) et W.P.Schneider, Chem. Commun., page 304 (1969). En raison de l'éventail remarquable des propriétés biolo giques et pharmacologiques des composés de cette catégorie les chercheurs se sont particulièrement intéressés à ces composés et à la préparation de leurs analogues; en conséquence, on a décou vert des procédés et des produits intermédiaires qui permettent de préparer des prostaglandines modifiées et leurs dérivés. Les nouveaux dérivés de prostaglandines selon l'invention peuvent être représentés par les formules suivantes dans lesquelles R et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou propyle; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un ester hydrolysable classique ou un éther de celui-ci; R6 représente 3e radical méthyle, éthyle ou propyle; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés, dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène. Les pointillés dans les formules ci-dessus ainsi que dans les autres formules qui apparaîtront dans le texte ont pour but d'indiquer que les substituants sont de configuration Oc , c'està-dire au-dessous du plan du noyau de cylopentane. lies lignes ondulées C indiquent une configuration i et et ou un mélange des deux. La double liaison en C-13 dans les composés selon l'inven- tion présente la même configuration que dans les prostaglandines naturelles des séries PGE1, PGE2, PGSt ou PGF2&alpha; , c'est-à-dire une configuration trans. Les nouveaux composés possèdent des centres asymétriques et peuvent donc entre produits sous forme de mélanges racémiques. On peut éventuellement séparer les mélanges racémiques aux stades appropriés par des procédés bien connus des spécialistes afin d'obtenir les isomères individuels respectifs (d) et (l). Il reste entendu que les isomères optiques individuels ainsi que les mélanges de tels isomères sont englobés dans le cadre de l'inven- tion. L'expression "esters ou éthers hydrolysables classiques" utilisée dans le présent mémoire désigne les groupes esters et éthers hydrolyvables, physiologiquement acceptables qu'on utilise en pharmacologie et qui n'influent pas fâcheusement à un degré notable sur les propriétés pharmaceutiques du composé apparenté. Les esters hydrolysables classiques proviennent d'acides carboxyliques hydrocarbonés. L'expression "acide carboxylique hydrocarboné" est applicable aux acides carboxyliques hydrocarbonés aussi bien substitués que non substitués. Ces acides peuvent être entièrement saturés ou peuvent présenter des degrés variés d'insa- turation (notamment d'insaturation aromatique); ils peuvent être à channe droite, à channe ramifiée ou cycliques et contiennent de préférence 1 à 12 atomes de carbone. En outre, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels, par exemple des groupes hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno, etc, qui sont liés à la chaîne du squelette de l'hydrocarbure.Parmi les esters hydrolysables de façon usuelle, qui sont utilisables selon l'invention, on mentionnera les acétates, propionates, butyrates, valérates, caproates, énanthates, caprylates, pélargonates, acrylates, undécénoates, phénoxyacétates, benzoates, phénylacétates, diphénylacétates, diéthylacétate s, triméthylacétates, b-butylacétates, triméthylhexanoatea, méthylnéopentylacétates, cyclohexylacétates, cyclopentylpropionates, adamantoates, glycolates, méthoxyacétates, hémissucinates, hémi-adipates, hémi-ss,ss-diméthylglutarates, acétoxyacétates, 2 chloro-4-nitro-benzoates, aminoacétates, diéthylaminoacétates, pipéridinoacétates, P -chloropropionates, trichloracétates, - chlorobutyrates, bicylo -[-2,2,2]- octane-1carboxylates, 4-méthyl-bicyclo-[2,2,2]-oct-ène-1-carboxylates et similaires. Les esters hydrolysables préférés sont les acétates. Les "éthers hydrolysables clasiques" comprennent les éthers tétrahydrofuran-2-yliques, tétrahydropyran-2-yliques et 4-méthoxy-tétrahydropyran-4-yliques. Les sels d'addition proviennent de sels basiques pharmaceutiquement acceptables, notamment de sels métalliques tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium et similaires ainsi que de sels d'amines organiques tels que les sels d'ammonium, de triéthylamine, de 2-diméthylaminoéthanol, de 2-diéthylaminoéthanol, de lysine, de caféine, d'arginine, de procaïne, de N-éthylpipéridine, d'hydrabamine, et similaires. L'expression 11pharmaceutiquement acceptable" désigne des sels qui n'influent pas facheusement de façon marquée sur le composé apparenté. Les nouveaux dérivés de prostaglandines, selon l1invention, à l'exception de ceux qui portent une substitution supplémentaire en C-15 par un groupe méthyle, éthyle ou propyle, peuvent être obtenus par un procédé comportant la séquence de réactions ciaprès: Dans ces formules, R et R5 ont les mêmes significations que pré cédemment R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyloxy; R5'1" est une atome d'hydrogène ou un radical hydroxy; R5 est le radical méthyle, éthyle ou propyle; Ac est un groupe acyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et, plus particulièrement, le groupe acétyle; et THP représente le groupe tétrahydropyranyle. Lors de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on traite la matière première qui est le 1,2'-hémi-aeétal de [2'&alpha; -hydroxy- 4'&alpha;-tétrahydropyranyloxy-5' ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoxt-1" (t) -en-l"-yl)cyclopent-l'-yl 7acétaldéhyde ou le 1,2'-hémi-acétal de [2'&alpha;-hydroxy-5'-ss-(3"&alpha;-tétrahydropydrnyloxyoct-1"(t)-en 1"-yl) cyclopent-1'yl]acétaldéhyde (I) avec un-excès d'un sel dilithique de pent-4-yn-l-ol;dans un solvant organique inerte convenable et on obtient ainsi le composé trihydroxy-acétylénique correspondant de formule II. On utilise le sel dilithique de pent-4-yn-l-ol(réactif) en une proportion comprise entre environ 5 et 15 équivalents molaires par équivalent molaire de lthémi-acétal de départ, avec une préférence pour une proportion d'environ 10 équivalents molaires. On prépare ce réactif en faisant réagir un pent-4-yn-1-ol avec du méthyl-lithium en solution éthérée à une température d'environ -78 à -50 C sous une atmosphère inerte,par exemple sous azote ou argon, la durée de cette réaction étant de 15 à 24 heures et, de préférence environ 18 heures.On combine le réactif ainsi préparé avec une solution de l'hemi-acétal de formule I dans un éther solvant, en maintenant le mélange de réaction à une température d'environ 10 à 30 C pendant 4 à 10 heures, la durée de la réaction étant fonction de la température mise en jeu. Dans les formes de réalisation préférées,on opère à température ambiante (environ 25 C)pendant 6 heures environ. Les solvants qui conviennent pour cette réaction sont lté- ther diméthylique, éther diéthylique,l'éther dipropylique, le diméthoxyéthane,et les similaires mais surtout l'éther diéthylique. On isole le produit par dilution avec de l'eau, extraction avec un solvant organique non miscible avec liteau et évaporation du solvant sous pression réduite, en ayant soin de ne pas laisser la température dépasser 20 C On purifie le composé trihydroxyle par chromatographie sur colonne pour le séparer des sous-produits non polaires indésirables. On obtient ainsi un mélange d'hyciroxy- isomères 6d et 6ss qu'on peut séparer en isomères individuols, si on le désire, par chromatographie en couche mince. On estérifie le composé de formule II dans des conditions usuelles, c'est-à-dire en utilisant un chlorure d'acide carboxy- lique ou un anhydride d'acide carboxylique en solution dans la pyridine pour former le triester correspondant, c'est-à-dire un composé de formule III. L'agent d'estérification préféré est le chlorure d'acétyle, la réaction étant effectuée à température ambiante pendant 6 heures environ. Si I'o utilise un anhydre carboxylique, par exemple l'anhydride acétique, l'estérification est plus lente et exige une durée de réaction d'environ 12 à 18 heures ou une température plus élevée pour aboutir à une estérification complète. Lors d'une oxydation sélective du composé trihydroxy acéty?."- nique de formule II avec du bioxyde de manganèse ou avc 1. 2,3, dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans un solvant organique inerte convenable (par exemple le chloroforme ou le tétrahydro- furanne), on obtient le composé correspondant dihydroxy-cétoacétylénique de formule IV.On opère à température ambiante, pon- dant 4 à 6 heures, avec agitation vigoureuse, en utilisant un cx cès important de l'agent oxydant, puis on sépare l'agent oxydant par filtration, et on isole le produit de réaction par une technique classique, par exemple une évaporation du solvant et Un2 purification du résidu par chromatographie en couzhe mince. On convertit les composés de formule IV en dérivés 6-alky- lés correspondants de formule V par réaction avec du méthyl, éthyl- ou propyl-lithium ou encore les halogénures d'alkyl- magnésium correspondants. On effectue la réaction à une température de 10 à 30 C, de préférence à température ambiante, en sant un excès d'environ 2 à 10 équivalents molaires de l'agent d'alkylation par mole de la matière de départ et, de préférenco, environ 4 équivalents molaires, dans un solvant organique inerte convenable et surtout un solvant du type éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et les similaires pendant une durée d'environ 05 à 2 heures, selon la température utilisés. O:: suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince (abrégée ci-après c.c.m.) On isole le produit du mélange de réaction par des moyens classiques, par exemple la dilution avec de l'eau, l'extraction avec un solvant organique non mircible avec l'eau et ltévaporation du solvant sous vide à basse température, on effectue ensuite une purification par cc.m. et on obtient un mélange des composés 6 > -hydroxy-6 -alkyliques et 6 - hydroxy-66 -alkyliques de formule V. On estérifié les composés de formule V en formant les sels lithiques, puis en faisant réagir avec un chlorure d'acide carboxylique en solution dans de la pyridine et on obtient ainsi le triester correspondant de formule VI en mélange avec le composé diestérifié de formule VII qu'on sépare par des techniques chroma tograptiques. Ainsi, on laisse réagir les composés de formule V à température ambiante avec au moins 3 équivalents molaires de méthyl-lithium en solution dans de l'éther diéthylique pendant une durée d'environ 1 à 5 heures (de préférence environ 3 heures) on ajoute alors un excès de chlorure d'acyle, en utilisant plus particulièrement du chlorure d'acétyle et la pyridine, on maLn- tient le mélange de réaction à température ambiante pendant plusieurs heures pour effectuer l'estérification, de préférence pendant environ 12 à 18 heures. Les produits estérifiés sont isolés du mélange réactionnel par une technique classique, de préférence, une dilution avec de l'eau, l'extraction avec un solvant non miscible avec l'eau, l'évaporation et la séparation des composés triestérifiés et diestérifiés de formules VI et VIîrespectivement, par chromatographie. On peut obtenir les composés alléniques de formule VIII, substitués ou non substitués en C-4 et non-substitués en C-6 (VIII, R=H, Me, Et ou Pr et R5=H) par réaction d'un composé triacyloxy-acétylénique de formule III avec un réactif du type dialkyl-lithium/cuivre. Me représente le radical méthyle, Et représente le radical éthyle et Pr le radical propyle. On effectue~ la réaction en atmosphère inerte, par exemple sous argon ou sous azote, dans un solvant du type éther. Les réactifs dialkyl-cuivre sont ceux dans lesquels les radicaux dSalkyle sont identiques, c'est-à-dire que chaque groupe alkyle contient 1 à 3 atomes de carbone, par exemple le diméthyl-lithium/cuivre, le diéthyllithium/cuivre et le dipropyl-lithium/cuivre mais surtout le di méthyl-lithium/cuivre. On peut préparer ces réactifs en faisant réagir l'iodure cuivreux avec un alkyl-lithium dans de l'éther diéthylique en qualité de solvant, comme décrit par exemple par P. Rona et ses collaborateurs dans J. Am. Chem. Soc., 91, 3289 (1969). Dans cette transformation, les conditions opératoires et la quantité du composé dialkyl-lithium/cuivre sont les facteurs qui déterminent la nature du produit obtenu. C'est ainsi que si l'on opère à une très basse température, c'est-à-dire entre -50 et -780C pendant 3 à 7 heures environ, en utilisant 4 équivalents molaires du réactif dialkyl-cuivre (et surtout diméthyl-cuivre), on obtient le composé allénique non substitué en C-4 et C-6 (VIII, R et R5=H). On peut suivre cette réaction par c.c.m,; à une température d'environ -70 C la réaction est achevée en 5 heures environ.Si l'on effectue la réaction à environ ODG, avec la même durée mais en utilisant seulement 1 équivalent molaire du réactif organo-cuivre, on obtient des allènes substitués en 4 par un groupe alkyle (VIII, R=Me, Et, Pr, R5=H), le groupe alkyle étant le même que celui du réactif. Dans tous les cas, on isole les composés alléniques du mélange réactionnel par des techniques classiques, par exemple la dilution avec une solution de chlorure d'ammonium, l'extraction, l'évaporation du solvant et la purification par chromatographie, en évitant des températures supérieures à la température ambiante. Quand on effectue les réactions décrites avec un diaikyl- lithium/cuivre sur des 6-alkyl-triesters de formule VI, on obtient les 6-alkyl- ou 4,6ialkyl-allènes correspondants 4e formule VIII (R=R, Me, Et, Pr; R5=Me, Et, Pr) les composés obtenus sont 6-monoalkylés si l'on effectue la réaction avec environ 4 équivalents molaires de diméthyl-cuivre en qualité de réactif, à une température d'environ -700C, et on obtient des dérivés dialkyliques quand on utilise environ 1 équivalent molaire du réactif organo-cuivre à environ OOC comme on vient de le décrire à propos des composés non substitués en 6. On soumet les groupes acyloxy dans chacun des composés allénique s de formule VIII à une hydrolyse dans des conditions alcalines, en utilisant une solution diluée d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin dans un alcool aliphatique inférieur à la température ambiante ou plus basse et pendant une durée suffisante pour achever la réaction, c'est-à-dire environ 12 à 24 heures. Le réactif préféré est le carbonate de potassium anhydre (calciné) en utilisant du méthanol comme solvant, pendant une durée de 6 à 18 heures, ce qui permet d'obtenir le composé dihydroxy correspondant de formule IX. Quand on oxyde le composé dihydroxy de formule IX en utili sant de l'anhydride chromique et, plus particulièrement, la quantité stoechiométrique d'une solution 8N d'acide chromique dans l'acétone en présence d'acide sulfurique (réactif de Jones), on obtiens le dérivé céto acide correspondant de formule X dont les groupes tétrahydropyranyloxy sont hydroxrdrlés dans des conditions faiblement acides, ce qui donne les acides prostatriénoiques de formule XI, à savoir l'acide 9 céto-I1, i, 15 M-dihydroxyprosta- 4,5,13-trans-triénoïque, l'acide 9céto-15&alpha;;-hydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoSque, et leurs dérivés 4 ou 6-méthyliques, éthyliques, propyliques ou 4,6-dialkyliques de ces acides, les groupes alkyle pouvant être identiques ou différents. On effectue cette hydrolyse en utilisant un acide faible tel que l'acide acétique, oxalique, tartrique ou similaires, en présence d'eau. Commodément on dissout le composé brut de formule X dans un solvant organique miscible avec l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les similaires, avant d'ajouter le réactif acide. On effectue la réaction à une température comprise entre 20 et 50 C pendant 4 à 18 heures, la durée dépendant de la température. lie réactif préféré est l'acide acétique aqueux à une concentration de 40 à 80 %.Il est spécialement recommandé d'utiliser un mélange (65:35) d'acide acétique et d'eau, mais des concentrations différentes sont également possibles. Par réaction des composés diacyloxy-alléniques de formule VIII avec 1,1 équivalent molaire de carbonate de potassium anhydre en solution dans le méthanol, à environ 0 C, on saponifie sélectivement le groupe acyloxyprimaire. On peut suivre l'hydrolyse sélective par c.c.m.; en général, l'opération est terminée en une durée d'environ go à 120 minutes. On oxyderas composés de formule XII ainsi obtenus avec de l'acide chromique 8N de la façon précédemment décrite à propos des allènes dihydroxylés, pour obtenir l'acide carboxylique correspondant, c'est-à-dire les composés de formule XIII.On hydrolyse ensuite par les mêmes procédés les groupes protecteurs, c'est-à-dire qu'on hydrolyse le groupe acyloxy dans des conditions alcalines en utilisant de préférence du carbonate de potassium anhydre en solution dans du méthanol, à la tempe rature ambiante ou plus basse, et on obtient les composés de formule XIV dans lesquels les groupes tétrahydropyranyloxy sont clivés par un traitement avec un acide faible, en particulier une solution aqueuse à 65 % d'acide acétique, ce qui permet d'obtenir les dérivés d'acides trihydroxy-prostatriénolques de formule XV, à savoir l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha; ;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triénoTque, l'acide 9 ,15 -dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoï- que et leurs dérivés 4- ou 6-méthyliques, éthyliques ou propyliques, et les dérivés 4,6-dialkyliques dans lesquels les groupes alkyle peuvent être les mêmes ou différents. Les nouveaux dérivés de prostaglandines selon l'invention, portant une substitution supplémentaire en C-15 par un radical méthyle, éthyle ou propyle, peuvent être préparés par le procédé indiqué schématiquement par la séquence suivante dans laquelle R, R11, R", R5 et R8 ont les mêmes significations que précédemment, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe triméthylsilyloxy; et TMS représente le groupe triméthylsilyle, -Si (CH3)3. Pour la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on convertit le composé de formule XIVA, dans lequel le groupe hydroxyle en C-15 est de configuration ou ss ou de configuration mixte, l'iso- mère ss ayant été préparé par le procédé décrit précédemment (# jus- qu'à VIII # XII --s XIV) mais en partant de l'isomère correspondant 3"ss-tétrahydropyranyloxy du composé de formule I, est converti en ester alkylique et de préférence en un ester méthylique par réaction avec un diazo-méthane en solution dans de l'éther, on hydrolyse ensuite les groupes tétrahydropyranyloxy présents avec de l'acide acétique aqueux à 65 %O comme on l'a expliqué précédemment et on obtient ainsi le composé correspondant de formule XVI qu'on oxyde sélectivement en C-15 avec du bioxyde de manganèse ou de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans unsolvant organique inerte convenable, par exemple le chloroforme, le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue, pour obtenir le composé correspondant 15-céto de formule XVII c'est-à-dire le composé de formule XVII possédant une fonction cétone en C15. On effectue cette réaction à la température ambiante pendant 18 à 40 heures, avec agitation énergique et en utilisant un excès important de l'agent oxydant.On introduit l'agent oxydant en doses successives à des intervalles de 4 à 6 heures et on peut suivre le déroulement de la réaction par c.c.m ou par une détermination périodique du spectre ultra-violet. Quand la réaction est terminée, on sépare l'agent oxydant par filtration et on isole le produit par des techniques usuelles telles que l'évaporation du solvant et la purification du résidu par chromatographie en couche mince ou chromatographie sur "Florisil". On convertit le composé XVII en éther mono- ou di-triméthylsilylique de formule XVIII par des techniques bien connues, par exemple décrites par Pierce dans "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111 (1968). Commodément, on peut effectuer cette réaction en utilisant comme agent d'éthérification l'hexaméthyldisilazane ou le triméthylchlorosilane. Lors de la réaction du composé triméthylsilyloxy avec un léger excès molaire d'alkyl-lithium ou d'un halogénure d'alkylmagnésium, en particulier en utilisant du méthyl-, éthyl- ou propyl-lithium ou des bromures de méthyl-, éthyl- ou propyl-magnésium comme réactifs, on obtient les composés correspondants 15- alkyl-15$-hydroxy de formule XIX. Dans les modes de réalisation préférés, on effectue la réaction en utilisant 1,1 à 1,2 équivalent molaire de l'agent d'alkylation par équivalent molaire du composé de départ, de l'éther ou du tétrahydrofuranne comme solvant, une température comprise entre -780C et la température ambiante et une durée de 2 à 10 heures, sous atmosphère inerte et de préférence sous argon.Les groupes silyloxy du mélange brut de composés alkylés sont soumis à une hydrolyse immédiate, ce qui donne les composés de formule XX. On effectue l'hydrolyse par des procédés connus pour transformer les éthers silyliques en alcools et, de préférence, en dissolvant le composé de formule XIX dans un mélange d'eau et d'alcool aliphatique inférieur, par exemple une solution aqueuse à 50-80 % de méthanol ou d'éthanol, la solution étant maintenue à une température comprise entre OOC et la température ambiante pendant une durée d'environ 18 heures à plusieurs jours, cette durée étant fonction de la température à laquelle se déroule l'hydrolyse.On peut facultativement effectuer l'hydrolyse en présence d'une petite quantité d'un acide organique ou minéral ou en présence d'anhydride carbonique qui accélère le clivage des groupes triméthylsilyloxy. A A pu stade, on sépare par des techniques de chromatographie en kouche mince le mélange des composés 15O(-hydroxy-15-alkyliques et 15 hydroxy-156 -alkyliques de formule XX (respectivement les dérivés 15 (S) et 15 (R) des acides prostatriénolques) et on saponifie le groupe ester méthylique dans les isomères individuels par des procétés chimiques ou enzymatiques pour obtenir les acides prostatriénoiques 15 (S) ou 15 (R) correspondants de formule XXI. Quand on effectue cette hydrolyse chimiquement, on dissout le composé ester alkylique de formule XX dans un alcool aliphat- que, inférieur comme le méthanol ou l'éthanol et on traite avec une solution aqueuse de carbonate de métal alcalin, par exemple de carbonate de sodium ou de potassium, à une température supérieure à la température ambiante, de l'ordre d'environ 30 à 50 C (de préférence environ 40 C-) pendant 12 à 20 heures, de préférence environ 16 heures, de sorte qu'on obtient après acidification le composé correspondant d'acide prostatriénoîque de formule XXI. On effectue de préférence l'hydrolyse en atmosphère inerte, par exemple sous azote ou argon. En variante, on peut hydrolyser le composé XXI en utilisant des enzymes en solution aqueuse. Pour cette hydrolyse enzymatique, on utilise de préférence une lipase pancréatiquebrute disponible dans le commerce sous le nom "Sigma Steapsin", mais on pourrait utiliser d'autres systèmes enzymatiques connus pour hy hydrolyser des composés instables aux conditions alcalines ou aci des.D'autres lipases provenant de sources bactériennes, par exemple la lipase partiellement purifiée qu'on obtient du surnageant de la culture d'acnés Cornebacterium peuvent également être utilisées et il en est de meme des lipases qui ont la réputation d'agir sur des esters non hydrosolubles d'acides gras à chaînes longues (voir li. Sarda et ses collaborateurs, Biochem. Biophys. Acta 23:264 (1957) ou la levure de boulangerie (voir C.J. Sih et ses collaborateurs, J. C. S. Chem. Comm. 240 (1972)). On peut effectuer l'hydrolyse du composé XX avec la lipase pancréatique brute dans une solution aqueuse tamponnée contenant du chlorure de sodium et du chlorure de calcium à un pH neutre ou presque neutre, à une température de 22 à 3000 et de préférence d'environ 25 à 270C, avec réglage du pH du mélange réactionnel à 7,2-7,4 en ajoutant par exemple périodiquement une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On dissout le composé dB formule XX dans la solution aqueuse tamponnée de lipase qui a été précédemment préparée par traitement aux ultra-sons à environ 370C en utilisant environ 0,5 à 1 ml de la solution de lipase par mg de substrat. lie groupe ester méthylique est facilement hydrolysé en peu de temps (environ 5 à 60 minutes).On peut suivre le déroulement de la réaction par c.c.m.; une fois l'hydrolyse terminée, on peut isoler l'acide libre du mélange de réaction par des techniques courantes comme l'acidification avec une solution acide diluée, par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué, l'extraction avec un solvant non miscible avec l'eau comme l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le chlorure de mé méthylène, et les produits analogues, l'évaporation du solvant et la purification du résidu par chromatographie sur colonne, sur couche mince ou liquide; on obtient de bons résultats de séparation de l'acide XXI de la lipase si l'on utilise la chromatographie sur colonne sur "Florisil". Si l'on effectue l'estérification de la fonction acide carboxylique des composés de formule X ou des épimères 15 -tétra- hydropyranyloxy (tous deux représentés par la formule XA) avec une solution éthérée de diazométhane, qu'on fait suivre d'une hydrolyse des fonctions tétrahydropyranyloxy présentes dans la mo léculB avec de l'acide acétique aqueux (comme décrit précédemment) et la protection du groupe 9céto comme oxime par des techniques connues, ctest-à-dire par réaction avec le chlorhydrate dhydroxy- lamine dans du méthanol aqueux et en présence d'acétate de sodium, en effectuant la réaction à la température ambiante pendant 16 a 24. heures, on obtient le composé correspondant de formule XXII. On oxyde ce composé avec du bioxyde de manganèse ou de la 2,3- dichloro5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (comme on l'a eWiqué en détail au sujet de la préparation du composé XVII) et on obtient le composé 15céto correspondant de formule XXIII. Par réaction d'un composé de formule XXIII (R1,1 = hydroxy) avec un agent de silylation, en utilisant notamment un mélange d'hexaméthyldisilazane et triméthylchlorosilane, on obtient le dérivé triméthylsilyloxy correspondant de formule XXIV. Le traitement du composé XXIII (R1= H) ou d'un composé XXIV avec un léger excès d'un alkyl-lithium (méthyl-, éthyl- ou pro pyl-lithium) ou de lthalogénure correspondant dlalkyl-magnésium, on obtient le composé 15-alkyl-15-hydroxy correspondant de formule XXV (mélange d'isomères 15(R) et 15( On effectue de préférence cette réaction dans de l'éther ou du tétrahydrofuranne en utilisant 1,1 à 1,2 équivalent molaire de l'agent d'alkylation par équivalent molaire du composé de départ, à une température comprise entre 78- C et la températre ambiante, pendant 2 à 10 heures sous atmosphère inerte. On sépare le mélange des composés 15c(-hydroxy-15 -alkyli- ques et 15ss-hydroxy-15&alpha;-alkyliques, c'est-à-dire les dérivés 15(s) et 15(R) d'acides prostatriénoiques, respectivement en isomères individuels par chromatographie sur/couche mince (hydrolyse préalable du groupe triméthylsiloxy quand il est présent avec du méthanol aqueux), on hydrolyse ensuite l'oxime pour régénérer la fonction 9céto, ce qui donne les esters 15(R) et 15(S) des acides prostatriénoiques de formule XVVI. La réaction de désoximation se fait dans des conditions douces par exemple par le procédé décrit par E.J. Corey dans J. Am. Chem. Soc. 92, 5276 (1970) ou par A.McKillop J. Am. Chem. Soc., 93 4918 (1971) ainsi que dans les textes de référence cités dans ces deux articles. te premier procédé comporte la conversion de l'oxime en dérivés O-acétate, qu'on fait suivre d'une réaction avec un excès (utilisation d'au moins 2 équivalents molaires) d'acétate chromeux dans une solution aqueuse à 90 % de tétrahydrofuranne à une température de 25 à 65 C pendant 10 à 24 heures environ. lie second procédé consiste à traiter l'oxime avec du nitrate de thallium (III) en utilisant environ 1 à 1,1 équivalent molaire du réactif par mole du composé de départ. On effectue la réaction à la température ambiante ou plus basse pendant une brève période (5 à 30 minutes) dans un solvant organique inerte, puis on filtre le nitrate de thallium (I) qui précipite et on traite brièvement le filtrat avec de l'acide dilué afin de décomposer le produit nitroso intermédiaire, Selon l'invention, on effectue cette réaction dans une solution de méthanol à environ 200C en utilisant de l'acide acétique aqueux pour décomposer l'intermédiaire nitroso. On peut également hydrolyser l'oxime avec du trichlorure de titané, comme le décrivent Timms et =7ilsmith, Tetrahedron Letters, 195 (1971). En variante, on obtient les composés de formule XXVI (R1 = H) par oxydation des composés de formule XX (R1 "-H) avec un complexe anhydride chromique dipyridine (préparé de la façon décrite par J.C. Collins dans Tetrahedron Letters, 3363 (1968). En variante, on obtient les composés de formule XXVI (R1" = hydroxyle) en traitant les composés de formule XX (R1,,=hydroxyle) par le procédé décrit par E.W. Yankee dans J.A.C.S., 9D, 3551 (1972) à savoir une silylation sélective en position 11 du composé XX (R1 n hydroxyle) qu'on fait suivre d'une oxydation avec le réactif de Collins et une hydrolyse avec du méthanol aqueux contenant de l'acide acétique, ce qui donne les composés de formule XXVI (dans lesquels R =hydroxyle). Comme autre variante, on peut hydrolyser l'oxime sur le mélange d'isomères 15 (R) et 15(S), puis séparer les isomères individuels par c.c.m. On hydrolyse le groupe ester alkylique dans les composés de formule XXVI par des procédés chimiques ou enzymatiques, par exemple par réaction avec du carbonate de potassium dans du méthanol aqueux ou avec une lipase pancréatique brute, respectivement, comme on l'a expliqué en détail précédemment à propose des composés 9Qk-hydroxylés, de sorte qu'on obtient les acides libres de formule XXVII. On peut estérifier ou éthérifier de façon usuelle les groupes hydroxyles dans les composés de formules XI et XV et les groupes hydroxyles secondaires dans les formules XXI et XXVII , pour obtenir des mono-, di- ou tri-esters ou des mono-, di- ou triéthers selon la nature des dérivés de prostaglandines. On peut effectuer l'estérification en faisant réagir le composé hydroxylé avec un anhydride ou chlorure d'acide carboxylique contenant moins de 12 atomes de carbone en solution dans la pyridine. On peut également effectuer l'éthérification par des techniques usuelles. Par exemple la réaction avec le dihydropyrane, le dihydrofuranne ou le 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyrane dans un solvant inerte (chlorure de méthylène, benzène) et en présence d'un catalyseur acide (par exemple acide p-toluène-sulfonique, chlorure de p-toluène-sulfonyle) donne respectivement les dérivés tétrahydropyran-2'-yloxy, tétrahydrofuran-2'-yloxy ou 4'méthoxytétrahydropyran-4-yloxy. Bien que les réactions d'estérification ou d'éthérification soient en général effectuées avec un excès des agents d'estériSita- tion ou d'éthérification, on préfère utiliser au moins 1 équivalent molaire desdits réactifs par groupe hydroxyle présent dans le composé de départ. lies esters alkyliques de la fonction acide carboxylique peuvent titre préparés par traitement de l'acide libre avec un excès d'un diazoalcane, comme le diazométhane, diazoéthane ou diazopropane, en solution dans l'éther ou le chlorure de méthylène, par une technique classique, ou par réaction avec l'iodure d'alkyle inférieur désiré en présence de carbonate de lithium à la température ambiante. On peut préparer les sels des acides prostatriénoiques selon l'invention en traitant les acides libres correspondants avec environ 1 équivalent molaire d'une base pharmaceutiquement acceptable par équivalent molaire de l'acide libre. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on citera l'hydroxyde de sodium, la triméthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, le (di méthylamino)éthanol, le p(diéthylamino)éthanol, l'arginine, la lysine, la caféine, la prochaine et les similaires. Normalement on opère en solution aqueuse seule ou en combinaison avec un solvant azote organique miscible avec l'eau, a une température de O à 300C et, de préférence, à température ambiante. lies solvants organiques inertes miscibles avec l'eau sont notamment le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne et les similaires. Quand on prépare des sels de métaux divalents, par exempte des sels de calcium ou de magnésium, on traite l'acide libre de départ avec au moins 0,5 équivalent molaire de la base pharmaceutiquement acceptable. Pour préparer les composés de formule I servant de matières premières dans les procédés décrits, on peut utiliser la séquence de réactions ci-après dans laquelle R8 représente le radical méthyle ou benzyle; R9 représente un atome d'hydrogène ou le groupe p-phénylbenzoyle; R9' représente le groupe p-phénylbenzoyle; et M représente le sodium ou le thallium Brièvement, ce procédé consiste à faire réagir le cyclo pentadiényl-sodium ou cyclopentadiényl-thallium (1), obtenu par réaction du cyclopentadiène avec de l'hydrure de sodium ou du sulfate thalleux aqueux en présence d'hydroxyde de potassium (voir E.J. Corey, J. Am. Chem.Soc., 93; 1489 (1971), avec un léger excès d'éther de chlorométhyleet de méthyle ou d'éther de chlorométhyleet de benzyle dans du tétrahydrofuranne à environ -550C pour obtenir respectivement le 5-'méthoxyméthyl-1,3-cyclopen- tadiène (2), {0 =méthyle) ou le 5-benzyloxyméthyl-1,3-cyclopentadiène (2)(R8=benzyle). Ils sont ensuite soumis à une réaction Diels Alder avec un excès (environ 5 équivalents molaires) de 2-chioro-acrylonitrile en présence de fluoroborate cuivrique en qualité de catalyseur pour ainsi obtenir un mélange des cyanonitriles endo et exo de formule (3) et (4) (R8= respectivement méthyle ou benzyle).On traite ce mélange de nitriles stéréoisomères avec de l'hydroxyde de potassium dans du diméthylsulfoxyde et on obtient ainsi les cétones antibicycliques de formule 5, c'est-à-dire 7-syn-méthoxyméthyl-2-norbornen-5-one (R8 = méthyle) ou 7-syn-benzyloxyméthyl-2-norbornen-5-one (R8=benzyle) respecti vement qui, lors d'une reaction avec un léger excès molaire en d'aci- de m-chloro-perbenzolque dans du chlorure de méthylène en présen- ce de bicarbonate de sodium, provoquent une oxydation sélective Baeyer-Villiger pour former la lactone correspondante (6), à savoir le 2-oxa-3-oxo 45-8-syn-méthoxy-méthylbicyclo (3.2 .)octane, (R8=méthyle) et 2-oxa-3-oxo-#5-8-syn-benzyloxyméthylbicyclo- (3. 2.1) octane (R8=benzyle). La saponification des lactones de formule (6) avec 2,5 équivalents d'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux, suivie d'une neutralisation avec de l'anhydride carbonique et d'un traitement avec 2,5 équivalents d'une solution aqueuse de triodure de potassium à une température de O à 50C, permet d'obtenir les hydroxy-iodo-lactones correspondantes de formule (7), à savoir la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha; ,4'dihydroxy 3'ss-iodo-5'ss-méthoxy-méthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique (R8 méthyle, R9-H) et la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;, 4'&alpha; -dihydroxy-3'ss iodo-5'ss-benzyloxyméthylcyclopent-1'&alpha;; -yl) acétique (R8 -benzyle, R9 =H), qu'on estérifie avec du chlorure d'acide p-biphényl-carboxylique dans la pyridine dans des conditions usuelles pour obtenir les p-phénylbenzoates correspondants (formule 7, R9=p phOnylbenzoyle). On soumet ensuite les composés à une "désiodation" en utilisant pour cela l'hydrure de tri-h-butyl-étain en présence de proportions catalytiques d'azo-bis-isobutyronibrTle en solution dans le benzène, puis on effectue le clivage du groupe 5't-benzyloxy- méthyle ou 5'ss-méthoxyméthyle pour obtenir le composé hydroxyméthylique de formule (8). Pour le clivage du groupe benzyloxyméthyle, on utilise une hydrogénolyse en présence comme catalyseurs de charbon palladié et d'acide perchlorique dans un solvant organique convenable; pour hydrolyser le groupe méthoxyméthyle, on effectue une réaction avec du tribromure de bore dans du chlorure de méthylène à une température comprise entre -78 et 0 C. L'oxydation d'un composé hydroxyméthylique (8) avec un complexe anhydride chromique/dipyridine (préparé selon J.C. Collins, Tetrahedron Letters, 3363, 1969) dans du chlorure de méthylène à environ 0 C donne 11 aldéhyde (9) qui peut être transformé sans aucune purification par des moyens stéréospécifiques en transenone-lactone de formule (10) en effectuant un traitement avec l'anion sodique de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle dans le diméthoxyéthane, à température ambiante pendant 2 heures environ. lie traitement de ltenone avec un excès de borohydrire de zinc dans le diméthoxyéthane à la température ambiante pendant 1 heure environ permet d'obtenir un mélange de composés &alpha; et b hydroxyle qu'on sépare par chromatographie en couche mince sur du gel de silice pour obtenir ainsi le composé &alpha; &alpha;-hydroxylé désiré sous forme pure (formule 11, R9=p-phénylbenzoyle).On hydrolyse ensuite le groupe p-phénylbenzoyl oxy dans des conditions alcalines en utilisant de préférence du carbonate de potassium anhydre dans du méthanol, et on éthérifie le diol avec du dihydropyrane en solution dans le chlorure de méthylène et en présence d'acide p-toluènesulfonique ce qui donne le composé bis-tétrahydropyranyloxy (12), qu'on réduit avec de l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans du toluène à une température d'environ -60 C pour obtenir le lactol, à savoir le 1,2'-hémi-acétal deg2 B-hydroxy-4 > -tétrahydropyranyl oxy-5'ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoct-1" (t)-èn-1"yl) cyclolpent 1'&alpha;yl]acétaldéhyde (I A). Par réaction d'une hydroxy-iodolactone de formule 7A avec de l'oxychlorure de phosphore fraîchement distillé en solution dans la pyridine, d'abord à 0 C et ensuite à température ambiante, on obtient le composé déhydrolactone de formule (13). Pour éviter l'hydrogénolyse de l'hydroxyle allylique pendant la réduction de la double liaison, on ouvre le groupe lactone en le traitant par une solution binormale d'hydroxyde de sodium dans le méthanol, puis on neutralise soigneusement avec une solution trinormale d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle jusqu'à pH 6 et on obtient ainsi l'hydroxy-acide (14).La réduction catalytique de l'hydroxy-acide avec du nickel Raney en solution dans le méthanol, suivie d'une brève exposition à l'acide permet d'obtenir la lactone (15) qu'on hydrolyse en composé hydroxyméthylé (16) par les procédés décrits, c'est-à-dire par hydrogénolyse s'il s'agit d'un composé benzyloxyméthylé (15, R8 = benzyle) ou par réaction avec du tribromure de bore s'il s'agit d'un dérivé méthoxyméthylé (15, R8=méthyle). On convertit ensuite le composé hydroxyméthylé de formule (16) en 1,2'-hemi-acétal de (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-(3"&alpha;-t#etra-hydro- pyranyloxyoct-1"(t)-en-1"-yl)cyclopent 1'&alpha;-yl) acétaldéhyde désiré c' est-à-dire le composé de formule (1B) par oxydation avec un complexe anhydride chromique/dipyridine pour obtenir l'adéhyde, puis la condensation de l'aldéhyde avec l'anion sodique de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle, donne la lactone trans-enone, une réduction sélective du groupe céto avec du borohydrure de zinc, donne la 1,2'-lactone d'acide (2' > -hydroxy-5' P -(3,0 Les composés, les esters et les sels selon l'invention possèdent des activités biologiques voisines de celles des protaglandines et peuvent donc servir pour le traitement de mammifères dans tous les cas où l'emploi des prostaglandines est indiué. Les composés, les esters et les sels selon l'invention sont des bronchodilatateurs et dont donc utiles pour le traitement des mammifères contre les spasmes des bronches et dans tous les autres cas pour lesquels des bronchodilatateurs puissants sont recommandés. Ces composés servent également à régler l'hypertension ou à lutter contre l'hypertension chez les mammifères, et possèdent en outre une activité dépressive sur le système nerveux central, d'où possibilité de les utiliser comme sédatifs. Par ailleurs, les composés aident au travail pendant la grossesse et peuvent amener les règles afin de corriger ou de réduire les anomalies menstruelles. On peut administrer les composés et/ou les sels selon llin- vention sous des formes ou dosages très variés, seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments pharmaceutiquement compatibles, sous forme de compositions pharmaceutiques pouvant être administrées par voie buccale ou par voie parentérale ou encore par inhalation dans le cas d'une affection des bronches. Normalement, on administre les composés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant essentiellement les composés et/ou les sels selon l'invention et un véhicule pharmaceutique.Ce véhicule pharmaceutique peut etre une matière solide, un liquide ou un aérosol dans lequel le composé et/ou le sel sont disscus, dispersés ou mis en suspension, et les compositions peuvent contenir facultativement des pètites proportions d'agents de préservation et/ou d'agents tampon du pH. lies agents de préservation qui conviennent sont notamment l'alcool benzylique et des produits analogues. Parmi les tampons appropriés du pH, on citera l'acétate de sodium, les sels phosphatés de qualité pharmaceutique et similaires. Les compositions liquides peuvent etre, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions, des sirops ou des élixirs. lies compositions solides peuvent être des comprimés, des poudres, des capsules, des pillas, etc, de préférence sous forme de doses unitaires pour permettre une administration simple ou un dosage précis. lies véhioules solides convenables sont notamment les qualités pharmaceutiques des amidons, le lactose, la saccharine sodique, le talc, le bisulfite de sodium et les produits analogues. Pour des iMinistrations par inhalation, les composés et/ou les sels peuvent être par exemple administrés par des aérosols comprenant lesdits composés ou sels dans un agent inerte de propulsion, en combinaison avec un cosolvant (par exemple l'éthanol) et aussi, facultativement, des agents de préservation et de tampon. Pour d'autres renseignements au sujet de l'administration par inhalation des aérosols, on peut se référer utilement aux brevets E.U.A. NO 2.868.691 et NO 3.095.355. Normalement, on administre les composés en des doses d'environ 0,1 à 10 mg par kg de poids du corps. La dose efficace exacte dépend naturellement du mode d'administration, de l'état qu'on, se propose de traiter et de la nature du patient. lies Préparations et les Exemples ci-après servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Sauf stipulation contraire, les matières premières sont des mélanges racé- miques et, de ce fait, les produits obtenus sont également des mélanges racémiques. L'abréviation c.c.m. désigne la chromatographie en couche mince; tous les rapports dans les mélanges liquides sont des rapports en volume. D'autre part, à chaque fois que cela est nécessaire, on répète chaque procédé dans les préparations et dans les exemples le nombre de fois suffisant pour disposer de la matière première voulue pour les exemples suivants PRE2ARiTION 1 A.A une solution agitée de 125 g de sulfate de thallium et 50 g d'hydroxyde de potassium dans 750 ml d'eau, on ajoute sous argon 43 mi de cyclopentadiène fraîchement distillé et on agite énergiquement pendant 10 minutes, on filtre le précipité jaune formé, on lave avec de l'eau glacée, du méthanoXét de l'éther et on obtient 132 g de cyclopentadiénylthallium. B. On refroidit à une température de -50 à -550C dans un bain de neige carbonique et d'acétonitrile un mélange de 216,28 g d'alcool benzylique, 61,44 g de p-formaldéhyde, 481,6 g de sulfa- te de magnésium anhydre et 1200 mi de chlorure de méthylène, on sature la solution froide agitée avec du gan chlorhydrique anhydre, on maintient le mélange à une température de -50 à -55 C pendant 10 minutes de plus, puis on chasse excès de HCl en faisant passer un courant d'azote pendant 30 minutes, on filtre le mélange, on lave soigneusèment la matière solide avec du pentane, on évapore à siccité les filtrats combinés à une température in férieure à 300C et on obtient une huile qu'on distille sous pression réduite pour obtenir l'éther chlorométhy1 -benzylique. C. On refroidit à -200C dans un bain de neige carbonique et de tétrachlorure de carbone une suspension de 132 g de cyclopen- tadiènyl-thalliumm dans 200 ml d'éther anhydre, on ajoute à ce mélange refroidi, avec agitation, sous argon au cours de 15 minutes, 90 g de l'éther chrométhyl-benzylique, 7 on agite le mélange pendant 3,5 heures à-200C, puis on filtre dans un ballon de filtration préalablement refroidi à -78 C, et on lave le précipité solide avec du pentane froid (-780C). On ajoute immédiatement la solutioh filtrée à un mélange de 216 g de Er;de 0(-chloro-acrylonitrile anhydre et 30 g de fluoroborate cuivrique anhydre, préalablement refroidi à -78 C. On évapore le mélange à la moitié de son volume initial à une température ne dépassant pas OOC, on agite le concentré à 0 C pendant 48 heures, puis on verse le mélange dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait trois fois avec de éther, on lave les extraits combinés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 200 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 200 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par filtration à travers 100 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant et on obtient ainsi le produit pur qui est le 2-chloro-2-cyano- n 5-7-syn-benzoyloxyméthyl-bicyclo(2.2.1) heptane. PREPARATION 2 A une bouillie bien agitée de 74,1 g de cyclopentadiènylthallium dans 100 ml d'éther anhydre, refroidie à -20 à -220C (température interne) dans un bain de neige carbonique et de tétrachlorure de carbone sous argon, on ajoute goutte à goutte an 15 minutes 20,13 g d'éther chlorométhyl-méthylique et on agite à une température de -20 à -220C pendant 7 heures, puis on filtre le mélange dans un ballon préalablement refroidi (-70 C, neige carbonique-acétone), on lave le résidu de chlorure de thallium avec trois portions de 100 mi d'éther froid (-700C), on ajoute goutte à goutte les filtrats combinés à l'aide d'une ampoule à brome munie d'une chemise de. refroidissement à la neige carbonique, dans une suspension de 29,65 g de tétrafluoroborate cuivri que dans 87,5 g d' &alpha;E-chlnro-acrylonitrile anhydre qu'on maintient à OOC. Une fois l'addition terminée, on agite à 0 C dans l'obscu- rité pendant 18 heures, on ajoute ensuite 100 mi d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange avec de l'éther, on lave les extraits éthérés successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 100 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore sous pression réduite à température ambiante et on obtient, sous forme d'une huile limpide jaune pâle, le 2-chloro-2-cyano- # 5-7-syn-méthoxy-méthylbicyclo-(2. 2.1) heptane PREPÂRATION 3 A une solution agitée de 1B0 g de 2-chloro-2-cyano5-7 syn-benzyloxyméthylhicyclo-(2,2.l)heptan dans 368 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes et sous argon une solution chaude de 105,2 g d'hydroxyde de potassium dans 52,6 ml d'eau.On agite pendant 28 heures à température ambiante, on dilue au double de son volume avec de l'eau glacée, on extrait plusieurs fois avec de l'éther, on lave deux fois l'extrait organique avec une solution saturée de carbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité, on purifie le résidu par distillation sous vide poussé (0,6 mm) et on obtient la 7-syn-benzyloxyméthyl-2-norbornène-5-one dont l'homogénéité est confirmée par c.CLm. Par le même procédé, en utilisant le 2-chloro-2-cyano 7-syn-méthoxyméthylbicyclo-(2.2.1) heptane au lieu de 2-chloro2-cyano- #5-7-syn benzyloxyméthylbicyclo-(2.2.1) heptane, on obtient la 7-syn-méthoxyméthyl-2-norbornéne-5-one. PREPARARION 4 A une suspension de 55 g d'acide m-chloroperbenzoique et 43,5 g de bicarbonate de sodium dans 570 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 57 g de 7-syn-benzyloxyméthyl-2-norbornéne- 5-one en 15 minutes avec agitation tout en maintenant la température à environ 250C. On agite pendant 3 heures de plus, on dilue avec du chlorure de méthylène, on agite énergiquement le mélange résultant avec 470 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium, on sépare la couche organique et on lave avec la solution saturée de sulfite de sodium.On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous pression réduite et on obtient, sous forme d'une huile homogène, le 2-oxa-3-oxo-#5-8-syn-benzyloxyméthylbicyclo-(3.2.1)-octane. Par le même procédé, mais en utilisant la 7-syn-méthoxyméthyl-2-norbornène-5-one au lieu de la 7-syn-benzyloxyméthyl-2 norbornene-5-one, on obtient le 2-oxa-3-oxo- n 5-8-syn-méthoxyméthylbicyclo-(3.2.1) octane. PREPARATION 5 A une solution de 60 g de 2-o a-3-oxo- #-8-syn-benzyloxy- méthylbicyclo-(3.2.1) octane dans 70 ml de méthanol, on ajoute à 0 C une solution de 30 g d'hydroxyde de sodium dans 247 mi d'eau, on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le méthanol sous vide à une température inférieure à 300 C, on refroidit à OOC, on extrait avec de l'éther pour éliminer les produits non saponifiables, on neutralise la phase aqueuse avec de l'anhydride carbonique et on traite immédiatement avec une solution de 188,1 g d'iode et 369 g d'iodure de potassium dans 275 ml d'eau.On agite pendant 48 heures à OOC, on dilue avec une c- lution de sulfite de sodium jusqu'à décoloration complète, puis on sature avec du tartrate de sodium et de potassium, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène et on obtient à llétat pur la 1,2' lactone d'acide (2 '0k ,4' -dihydroxy-3'ss -iodo-5'6 -benzyloxyméthylcyclopent-1 '0k -yl)acétique. PREPARATION 6 A une solution de 39,45 g de 1,2'-lactone d'acide (2',4'- dihydroxy-3'ss-iodo-5'-benzoxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique dans 152 ml de pyridine anhydre, on ajoute 32,8 g de chlorure d'acide p-biphénylcarboxylique. On agite la solution à température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 9 mi d'eau, on agite pendant 1 heure pour détruire l'extrait du réactif, on élimine les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange (3:2) de chlorure de méthylène et de cyclohexane.On lave la solution organique successivement avec une solution à 10% de HCl,une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on concentre et on obtient la 1,2'-lactone d'acide (2t- &alpha;-hydroxy-4'&alpha;-phénylbenzyloxy-3'ss-benzyloxyméthyl- cyclopent-1'&alpha;-yl) acétique qu'on peut purifier par cristallisation. Par le même procédé on convertit la 1,2'-lactone d'acide (2&alpha;, 4&alpha;-dihydroxy-3'ss-5'ssiodo-méthoxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique en 1,2'-ladone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phényl]benzoyll- oxy-3'#iodo-5'ss-méthoxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique. PREPARATION V A une solution de 61 g de 1,2'-lactone d'acide (2'-hydroxy 4'&alpha;-p-phénylbenzoyloxy-3'ss-iodo-5'ss-benzylocyméthylcyclopent-1'&alpha;- yl) acétique dans 610 ml de benzène (séchée sur des tamis moléculaires), on ajoute 45,25 g d'hydrure de tri-n-butyl-étain, qu'an prépare par le procédé de H.G. Ruivila et 0.F. Beumel, Jr., J.A. Chem Soc. 83, 1246 (1961) et 211 mg d'azo-bis-isobutyronitrile. On agite à 500C pendant 30 minutes, puis on élimine le benzène par évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans 1,5 litre d'éther, on lave la solution éthérée plusieurs fois avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 915 g de gel de silice en utilisant, comme premier éluant, un mélange (1:1) d'éther et d'hexane pour chasser les sous-produits d'étain non polaires. lies fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle permettent d'obtenir le produit désiré, c'est à-dire la 1,2' lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-4'ss-t-phényl-benzoyl- oxy-5'ss-benzyloxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique. Par le même procédé, on convertit la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phénylbenzyloxy-3'ss-iodo-5'ss-méthyloxyméthyl- cyclopent-î'o(-yl) acétique en la 1,2' lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy- 4'&alpha;-p-phénylbenzoyloxy-5'ss-méthoxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique. PREPARATION 8 A. A une suspension préhydrogénée de 1 g d'un catalyseur de charbon palladié à 10 % dans 200 ml de diméthoxyéthane anhydre, on ajoute 10 g de la 1,2'-lactone d'acide 2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p- phénylbenzyloxy-5'ss-benzyloxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl)acétique et 1 ml d'acide perchlorique, puis on agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éther, on lave les filtrats organique s combinés avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sis cité sous pression réduite.La cristallisation du résidu dans le chloroforme donne la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p- phénylbenzoyloxy-5'ss-hydrocyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl)acétique. B. UNe solution agitée de 15 g de la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phénylbenzoyloxy-5'ss-méthoxyméthylcyclopent- 1'&alpha;-yl)acétique dans 190 ml de chlorure de méthylène anhydre est refroidie à -780C dans un bain de neige carbonique et d'acétone et est traitée avec 25 ml de tribromure de bore.On laisse le mélange agitée revenir rapidement à OOC, on maintient à cette température pendant 50 minutes, puis on ajoute 270 ml d'éther pour décomposer l'excès de tribromure de bore, tout en maintenant le mélange à OOC, puis on verse le mélange dans une suspension énergiquement agitée de 95 g de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'une solution saturée de tartrate de sodium et de potassium; on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène.On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous pression réduite, on purifie le résidu par cristallisation dans du chloroforme et on obtient la 1,2'-lactone d'acide 2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phényl- benzoylOxy-5f-hydroxyméthylcyclopent-1'ce-yl)acétique, qui est identique au produit obtenu dans la partie A. C. A une suspension de 300 g de terre d'infusoires Celite (séchée pendant 24 heures à 1050C) et 61,5 g de complexe anhydride chromique/dipyridine (préparé selon le procédé décrit par J. C.Collins, Tetrahedron Setters, 3363, 1968) dans 610 ml de chlorure de méthylène anhydre, refroidie à -50C, on ajoute avec agitation 10 g de la 1,2'-lactone d'acide (2'oc-hydroxy-4'-oCp-phényl- benzoyloxy-5'ss-hydroxyméthylcyclopent-1'&alpha;yl)-acétique dissoute dans 60 mi de chlorure de méthylène et on agite pendant 10 minutes de plus tout en maintenant la température entre -50C et OOC;; on ajoute 100 g de bisulfite de sodium monohydraté, on agite pendant 10 minutes de plus, on filtre sur du sulfate de magnésium, on lave les matières solides avec du chlorure de méthylène, en recevant le filtrat dans un ballon refroidi à -60 C dans un bain de neige carbonique et d'acétone, puis on évapore les filtrats combinés à siccité sous pression réduite à une température inférieure à 0 C et on obtient, sous forme d'une huile homogène, la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phénybenzoyloxy-5'ss- formylcyclopent-1#&alpha;-yl)acétone. PREPARATION 9 On refroidit à 0 C une solution de 22 g de la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;,4'-dihydroxy-3'ss-benzyloxyméthylcyclopent- 1'&alpha;-yl) acétique dans 60 mi de pyridine anhydre et on ajoute goutte à goutte, avec agitation, un mélange de 8 mi d'oxychlorure de phosphore et 20 ml de pyridine. Une fois l'addition terminée, on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis on élimine le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylène, on lave la solution organique avec une solution à 10 / de HCl et on extrait à nouveau les phases aqueuses avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organique s combinés avec une solution saturée de sulfite de sodium jusqu'à décoloration complète, on sèche sur du sulfate de magnésium,on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite et on obtient, sous forme d'une huile incolore, la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-benzyloxy-méthylcyclo pent(4'-èn-1'&alpha;-yl)acétique. De façon similaire,en partant de 1,2'-lactone d'acide 2' PREPARATION 10 On refroidit à 0 C une solution agitée de 13 g de la 1,2'lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'&alpha;hydroxy-5'ss-benzyloxyméthylcyclopent-4'-èn- 1'&alpha;-yl) acétique dans 20 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 6,5 g d'hydroxyde de sodium dans 65 ml d'eau, une fois l'addition terminée, on agite pendant 1 heure à température ambiante, on élimine le méthanol sous pression réduite à une température inférieure à 30 C, on refroidit la solution aqueuse résultante à 0 C et on extrait avec de l'éther pour éliminer les produits non saponifiables.On acidifie soigneusement la phase aqueuse à pH 5-6 avec de l'acide chlorhydrique trinormal à OOC, puis on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie le mélange à pH 2-3 On sépare la phase organique et on sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, on l'extrait avec six portions de 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave lesbextraits combi- nés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide. La cristallisation du résidu dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthyle permet d'obtenir l'acide (2 W-hydroxy-5'p-benzyloxy- méthylcyclopent-4'-èn-1' -yl)acétique pur. De façon analogue, on convertit la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-méthoxyméthyl-cyclopent-4'-èn-1'&alpha;-yl) acétique en 1,2' -lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-methoxyméthylcyclopent- 4'-èn-1'&alpha;-yl) acétique. PREPARATION 11 A une suspension préhydrogénée de 10 g de nickel Raney dans 200 ml de méthanol, on ajoute 13 g d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss- benzyloxyméthylcyclopent-4'-èn-1'-&alpha;yl)acétique et on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène on sépare le catalyseur par filtration et on lave soigneusement avec de l'ether.On évapore les filtrats organiques combinés à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on traite la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique trinormal jusqu'à pH 2-3, puis on agite pendant 30 minutes de plus, on neutralise avec du bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous vide et on obtient ainsi la 1,2'lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-benzyloxyméthylcyclopent-1 w -yl) acétique, qui se révèle homogène lors de la c.c.m. De façon analogue, on convertit l'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss- méthoxyméthyl-cyclopent-4'-èn-1',2'-lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-méthoxymethylcyclopent-1'&alpha;-yl)lactone PREPARATION 12 Par le procédé décrit dans la Préparation 8 (Parties A et B respectivement), on convertit la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha;- hydroxy-5'ss-benzyloxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique et la 1,2'- lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-méthoxyméthylcyclopent-1'&alpha;-yl) acétique en la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha; ;-hydroxy-5'ss-hydroxyméthyl- cyclopent-1's-yl)acetique et après oxydation avec le complexe d'anhydride chromique et de dipyridine (partie C de la Préparation 8), on obtient la 1,2'-lactone d'acide (2'C-hydroxy-5'ss-òrmyl- cyclopent-1'&alpha;-yl)acétique. PREPARATION 13 A. On refroidit une solution de 100 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 670 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -78 C sous atmosphère d'argon. A la solution froide, on ajoute goutte à goutte, avec agitation et sous argon, 495 ml d'une solution 0;1M de n-butyl-lithium dans le tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à -700G. Une fois l'addition terminée, on maintiert le mélange dans les mêmes conditions pendant 10 minutes, puis on ajoute avec soin une solution de 58 ml de caproate de méthyle dans 187 ml de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à-78 C.On agite le mélange à la même température pendant 2 heures, puis on agite pendant 4 heures à la température ambiante, on neutralise l'excès de base avec de l'acide acétique, on évapore le solvant sous un vide poussé, on dissout le résidu dans un mélange (1:1) d'eau et d'éther (950 ml de chaque), on sépare la phase éthérée, on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore l'éther et on purifie le résidu par distillation sous vide, ce qui donne le 1,2-oxoheptylphosphonate de diméthyle à l'état pur. B. A une suspension de 1,55 g d'hydrure de sodium, (préalablement lavé dans du pentane sous argon), dans 355 ml de dimé thoxyéthane fraichement distillé à partir de l'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute avec agitation et sous argon, une solution de 7,1 g de 1,2-oxoheptylphsphonate de diméthyle dans 150 ml de diméthoxyéthane.On agite pendant 30 minutes à température ambiante et on ajoute 10 g de 1,2'-lactone d'acide (2' -hydroxy- 4'&alpha;-p-phénylbenzoyloxy-5'ss-formylcylopent-1'&alpha;-yl)acétique. On agite à température ambiante pendant 2 heures de plus, puis on neutralise soigneusement avec de l'acide acétique (à pH 7) et on évapore à siccité sous pression réduite à une température inférieure à 300 C. On purifie le résidu solide par chromatographie sur "Florisil" en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant, pour obtenir la 1,2'-lactone d'acide rL2'd-hydroxy-4'S-p-phényl- benzoyloxy-5' -(3"-oxo-oct-1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique et une petite quantité de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle. De façon analogue, on convertit la 1,2' lactone d'acide (2'&alpha;-hydroxy-5'ss-formylcyclopent-1'&alpha;-yl)acétique en 1,2'-lactone d'acide[2'&alpha;-hydroxy-5'ss-(3"-oxo-oct-1"(t)-èn-1"-yl)cyclopent1"&alpha;-yl]acétique. PREPARATION 14 A une solution agitée de 5,34 g de 1,2'-lactone d'acide (2' &alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phénylbenzoyloxy-5'ss(3"-oxo-oct-1" (t)-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl)acétique dans 36 ml de diméthoxyéthane fraîchement distillé avec de l'hydrure de Iithium et d'aluminium, on ajoute 9 ml de borohydrure de zinc dans du diméthoxyéthane anhydre.On agite le mélange pendant 1 heure de plus à température ambiante, on traite avec une solution saturée de bitartrate de sodium jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux, puis on dilue avec du chlorure de méthylène, on sèche sur du sulfate dè magnésium, on évapore à siccité sous vide à une température inférieure à 300C et on obtient la 1,2'-lactone d'acide (2'&alpha; -hydroxy-4'-p-phényl- benzoyloxy-5'ss(3"&alpha;-hydroxyoct-1"(t)-èn-1"-yl)cyclopent-1'&alpha;-yl) acétique en mélange avec l'isomère 3"sshydroxy. On sépare le mélange huileux en isomères individuels par c.c.m. en utilisant comme éluant un mélange (2:1) de benzène et de méthylisobutylcétone. Par le même procédé, on convertit la 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;-hydroxy-5'ss-(3"-oxo-oct-1"-(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique en 1,2'-lactone d'acide 2'&alpha;-hydroxy-5'ss-(3"&alpha;-hydroxyoct- 1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'6-yl)acétique, en mélange avec l'isomère 3"-hydroxy qu'on sépare par c.c.m. On prépare le réactif borohydrure de zinc à partir de 0,025 mole de chlorure de zinc fondu, 0,050 mole de borohydrure de sodium et 50 ml de diméthoxyéthane, en agitant le mélange pendant 16 heures puis en filtrant la matière insoluble sous atmosphère d t argon. PREPARATION 15 On traite une solution de 3,7 g de 1,2'-lactone d'acide &alpha;-hydroxy-4'&alpha;-p-phényl-benzoyloxy-5'ss-(3"&alpha;-hydroxyoct-1"(t)- èn-1"-yl) cyclopent-1'M-yl1acétique dans 37 ml de méthanol anhydre avec 1,14 g de carbonate de potassium anhydre, on agite le mélange pendant 2,5 heures à température ambiante, on refroidit à 0 C et on règle le pH à 2-3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux décqnormal. On ajoute de l'acétate d'éthyle, on lave la solution organique avec une solution saturée de bicarbonate de so- dium et une solution saturée de bitartrate de sodium et de potassium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide.On purifie le résidu par filtration à travers une colonne de "Florisil" (130 g). lies fractions éluées avec le mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle donne le carboxylate de méthyl-p-biphényle alors que les fractions éluées avec l'acétate d'ét4te donnent la 1,2' lactone d'acide 2'&alpha; 4'&alpha;- dihydroxy-5'ss-(3"&alpha;-hydroxyoct-1" (t)-èn-1-yl)cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique. PRAPARATION 16 A une solution de 2,3 g de 1,2'-lactone d'acide ', 4' dihydroxy-5'ss-(3"&alpha;-hydroxyoct-1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique dans 23 mi de chlorure de méthylène, on ajoute 2,3 ml de dihydropyrane franchement distillé et 23 ml d'acide p-toluènesulfonique anhydre. On agite pendant 15 minutes à température ambiante, on ajoute quelques gouttes de pyridine, on dilue avec de l'éther, on lave la solution éthérée avec 100 ml d'une solution aqueuse à 50 % de chlorure de sodium et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium.On sépare la phase organique, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous pression réduite à environ 0 C et on obtient la 1,2'-lactone d'acide[2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-tétrahydropyranyloxy-5'ss-(3"-&alpha;-tétrahy- dropyranyloxyoct-1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique sous forme d'une huile. De façon analogue, on convertit la 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;-hydroxy-5'ss-(3"&alpha;-hydroxyoct-1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha; acétique en 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;hydroxy-5'ss-(3"&alpha;-tétrahy dropyranyloxyoct-1"(t)-èn-1"-yl cyclopent-1'-yl) acétique. PREPARATION 17 On dissout 1g de 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;- tétrahydropyranyloxy-5 ')3(3"-tétrahydropyranyloxyoct-1 "(t)-èn- 1"-yl) cyclopent-1'&alpha;]acétique dans 20 ml de toluène anhydre. On refroidit la solution à -600C et on ajoute à la solution froide 3,43 ml d'un mélange de 1 ml d'hydrure de diisobutyl-aluminium et 3 ml de toluène anhydre, on agite le mélange pendant 15 minutes à -600C puis on dilue avec du méthanol jusqu'à l'arret du dégagement gazeux, on agite pendant 15 minutes de plus à température ambiante, on dilue avec de l'éther, on sépare la phase organique, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité à environ 0 C pour obtenir le 1,2'-hémi-acétal de [2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;- tétrahydropyranyloxy-5'ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoct-1"(t)-èn1"-yl)cyclopent-1'&alpha;-yl]acétaldéhyde. De façon analogue, on convertit la 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;-hydroxy-5'ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoct-1"(t)-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl]acétique en 1,2'-hemi-acetal de[2'&alpha;-hydroxy- 5'ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoct-1"(t)-èn-yl) cyclopent-1'&alpha;- acétaldéhyde. PREPARATION 18 Par les procédés qui ont été décrits dans les Préparations 15, 16 et 17, on convertit successivement 2 g de i,2'-lactone d'acide[2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-phényl-benzoyloxy-3'-(3"ss-hydroxyoct- 1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique en 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;-4'&alpha;-dihydroxy-5ss-(3"-ss-hydroxyoct-1"(t)-1"-yl cyclopent 1'&alpha;-yl]acétique en 1,2'-lactone d'acide [2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-tétra- lhydropyranyloxy-5'ss-(3"sstssetrahydropyranyloxyoct-1"(t)-èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétique et en 1,2'-hèmi-acétal de [2'&alpha;-hydroxy- 4'&alpha;;-tétrahydropyranyloxy-5'ss-(3"ss-tétrahydropyranyloxyoct-1"(t)- èn-1"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétaldéhyde. EXEMPLE 1 On refroidit sous atmosphère d'argon à -70 C dans un bain de neige carbonique et d'acétone un mélange de 2,14 gle pent-4-yn1-ol et 250 ml d'éther anhydre. A ce mélange froid agité, on ajoute goutte à goutte 26,2 ml de méthyl-lithium 2M dans ltéthir. Après l'addition de ce réactif, on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant 18 heures de plus. On ajoute ensuite une solution de 380 mg de 1,2'-hémi-acétal de hydroxy-4'&alpha;-tétrahydropyranyloxy-5'ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoct- î"(t)-èn-î"-yl) cyclopent-1'&alpha;-yl] acétaldéhyde dans 5 mi d'éther anhydre, on agite pendant 6 heures à température ambiante, on verse ensuite dans de l'eau glacée, on extrait plusieurs fois avec de l'éther, on lave les extraits organiques combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite à une température ne dépassant pas 200C.On aurifie le résidu avec un mélange (90:10) d'acétate d'éthyle et de méthanol et on obtient le 1,6,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;, 15&alpha;-bis-tétrahydropyranyloxy- pro st4-yn-trans-ène. On peut séparer les isomères 64 et 6 6ss-hydroxy par c.c.m. sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange (1:1) de chlorure de méthylène et d'éther. De façon analogue, on convertit le 1,2'-hémi-acétal de hydroxy-5'ss-(3"&alpha;-tétrahydropyranyloxyoct-1"(t)-èn-yl) cyclopent 1'&alpha;-yl]acétaldehyde en 1,6,9&alpha;-trihydroxy-15&alpha;-tétrahydropyranyl- oxyprost-4-yn-13-trans-ène. EXEt'jWliE 2 On agite à température ambiante pendant 6 heures un mélange de 300mg de 1,6,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy- prost-4-yn-13-trans-ène, 2 ml de pyridine et 0,2 ml de chlorure d'acétyle, puis on verse dans de l'eau, on extrait avec de l'éther, on lave l'extrait organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous vide et on obtient le 1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha; 1 5alpha;-bistétrahydropyranyloxy-prost-4-yn-13-trans-ène, qu on peut purifier par filtration sur du "Florisil". Par le même procédé, on convertit le 1,6,9-&alpha;-trihydroxy-15&alpha;- tétrahydropyranylocyprost-4-yn-13-trans-ène-en 1,6,9&alpha;-triacétoxy- 15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène. EXEMLPLE 3 On refroidit à une température d'environ -10 O sous atmosphère d'argon une suspension agitée de 117,5 mg d'iodure cuivreux dans 2 ml d'éther anhydre, puis on traite avec 2 équivalents molaires d'une solution 2M de méthyl-lithium dans de l'éther. On refroidit la solution incolore résultante à -75 C dans un bain de neige carbonique et d'acétone, puis on ajoute une solution de 100 mg de 1,6i,9d-triacétoxy-11gX15a-bistétrahydropyranyloxyprost-4- yn-13-trans-ène dans 3 ml d'éther anhydre et on agite le mélange à -75 C pendant 5 heures.On remonte la température à -10 C, on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 1 heure, on extrait avec de l'éther, on lave l'extrait organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur "Florisil". lies fractions éluées avec un mélange (80:20) de chlorure de méthylène et d'éther donnent le 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétra- hydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène pur. De façon analogue, mais en utilisant comme matière première le 1,6,9&alpha;-triacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans ène, on obtient le 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta- 4,5,13-trans-triène. EXEMPLE 4 On agite à température ambiante pendant 18 heures sous atmosphère d'argon un mélange de 110 mg de 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha; bis-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, 50 mg de carbonate de potassium anhydre et 2 ml de méthanol anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide, on obtient le 1,9&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13- trans-triène. De façon analogue, on convertit le 1,9X-diacétoxy-15i- tétrahydropyranyloxyprosta-4,5-13-trans-triène-en 1,9&alpha;-dihydroxy- 15-&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène. EXEMPLE 5 On refroidit à -100C une solution de 300 mg de 1,9 -dihydro xy-11&alpha;-15&alpha;-bis-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène dans 10 mi d'acétone, puis on traite sous une atmosphère d'azote et avec agitation avec 0,08 mm d'une solution 8N d'acide chromique (préparée par mélange de 26 g d'anhydride chromique avec 23 ml d'acide sulfurique concentré, avec une dilution à l'eau jusqu'à 100 ml). On agite le mélange pendant 90 minutes de plus à > -100C, on ajoute quelques gouttes dtisopropanol pour détruire l'excès de réactif, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave immédiatement la solution trois fois avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite. Au résidu huileux, on ajoute 2,4 ml d'un mélange (65:35) d'acide acétique et d'eau, on agite à température ambiante pendant 18 heures puis on évapore à siccité sous vide et on purifie le résidu par c.c.m. en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne l1acide 9-céto-118115d-dihydroxyprosta-4,5X13-trans-triénoSque pur. De façon analogue, on convertit le 1s9d-dihydroxy-15^a-tétra hydroxyranyloxy-prosta-4,5,13-trans-triène en acide 9-céto-15i- hydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque. EXEMPLE 6 A. On agite à 0 C pendant 2 heures sous atmosphère d'argon un mélange de 100 mg de 1,9&alpha;-diacétoxy-11o&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triène, 27,5 mg (1,1-équivalent molaire ) de carbonate de potassium anhydre et 2 mi de méthanol anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide. On purifie le résidu par c.c.m. et on obtient le 9 &alpha;-acétoxy-11&alpha;,15&alpha;- bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-trièn-1-ol-pur. Lors de l'oxydation du composé ci-dessus avec de l'acide chromique octonormal, par le meme procédé que dans l'exemple 5, on obtient l'acide 9&alpha;-acétoxy-11&alpha; ,152 -bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. On traite ce dernier composé avec 25 mg de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol (par le même procédé que dans l'exemple 4), puis on acidifie avec de l'acide oxalique et on obtient l'acide 0,&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis- tétrahyropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque B. On traite une solution de 50 mg de l'acide 9 6-hydroxy- 11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque dans 0,15 ml de tétrahydrofuranne avec 1,3 ml d'acide acétique aqueux à 65 %.On agite le mélange à 450C pendant 4 heures on refroidit à OOC, on évapore à siccité sous pression réduite, on purifie le résidu huileux par c.c.m. en utilisant comme éluant un mélange (9:1) de chloroforme et de méthanol et on obtient ainsi acide 9&alpha;11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque pur. De façon analogue, mais en utilisant comme composé de départ, le 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13- trans-triène, on obtient successivement le 9&alpha;-acétoxy-15&alpha;-tétra- hydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-trièn-1-ol, l'acide-9&alpha;-acéto- xy-15&alpha;-tétrahydropyranyoxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'aci de 9&alpha;-hydroxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-transtriènoïque-et l'acide 9&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans- trienoïque. EXEMPLE 7 A. A une suspension énergiquement agitée de 10,4 g d'iodure cuivreux dans 200 ml d'éther diéthylique, refroidie à OOC, on ajoute goutte à goutte une solution 2i de méthyl-lithium dans de l'éther, sous atmosphère d'argon, jusqu'à obtenir une solution incolore du réactif diméthyl-lithium/cuivre. De façon analogue mais en utilisant l'éthyl-lithium et le propyl-lithium au lieu de méthyl-lithium, on prépare les réactifs diéthyl-lithium(cuivre et di-n-propyl-lithium/cuivre .. On refroidit à 0 C une solution de 100 mg de triacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;;-bisétrhydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans ène dans 3 ml d'éther anhydre et on traite, sous atmosphère d'argon, avec I équivalent molaire de diméthyl-lithium/cuivSe (préparé de la façon décrite dans la partie AjOn agite le mélange pendant 5 heures à OOC, on ajoute une solution saturée de chlorure d'am monium, on agite pendant 1 heure, on extrait avec de l'éther, on lave l'extrait organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur "Florisil". lies fractions éluées avec un mélange (80:20) de chlorure de méthylène et d'éther donnent le 1,9&alpha;-diacétoxy- 11&alpha;, 15&alpha;-bistetrahydropyranyloxy-4-méthylprosta-4,5,13-trans- triène pur. De façon analogue mais en utilisant au lieu de diméthyl lithiumZcuivre, un équivalent molaire de diéthyl-lithium/cuivre et de dipropyl-lithium/cuivre, on obtient respectivement le 1,9&alpha;- diacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy-4-éthyl-prosta-4,5, 13-trans-triéne et le 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahyropyra- nyloxy-4-propylprosta-4,5,13-trans-triène. De façon analogue mais en utilisant le 1,6,9&alpha;-triacétoxy- 15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène au lieu du 1,6, 9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13- trans-ène, on obtient respectivement le 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;- tétrahydropyranyoxy-4-méthylprosta-4,5,13-trans-triène, le 1,9&alpha;diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxy-4-éthylprosta-4,5,13-trans- triène et le 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxy-4-propyl- prosta-4,5,13-trans-triène. EXE.aTE 8 On procède comme dans les exemple 4 et 5 en utilisant le 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy-4-méthylprosta- 4,5,13-trans-triène comme matière première et on obtient successivement le 1,9&alpha;&alpha;-dihydro-11&alpha;-bistétrahydropyranyloxy-4- méthyl-prosta-4,5,13-trans-triène, l'acide 4-méthyl-9-céto-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque-et l'acide 4-méthyl-9-céto-11&alpha;-11&alpha;-&alpha;, 15&alpha;dihydroxyprosta-4,5,13-trans- triénoïque. De façon analogue, en partant des 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;, 15&alpha; bistétrahydropyranyloxy-4-éthylprosta-4,5,13-trans-triéne, 1,9&alpha;- diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy-4-propylprosta-4,5, 13-trans-triène, 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxy-4- méthylprosta-4,5,13-trans-triéne-et 1,96-diacétoxy-15&alpha;-tétra- hydropyranyloxy-4-éthylprosta-4,5,13-trans-triène, onobtient l'acide 4-éthyl-9-céto-11&alpha;-15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoïque, l'acide 4-propyl-9-céto-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-4, 5,13-trans-triénoïque, et l'acide 4-éthyl-9-céto-15-&alpha;;-hydroxy- 4,5,13-trans-triènoïque, et l'acide 4-éthyl-9-céto-15&alpha;-hydroxy- prosta-4,5,13-trans-triènoïque, respectivement. EXEMPLE 9 En utilisant le même procédé que dans exemple 6, on convertit le 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;-bistétrahydropyranyloxy-4 méthylprosta-4,5,13-trans-triène successivement en 1 -hydroxy-9 - acétoxy-11&alpha; 15&alpha;-bistetrahydropyranyloxy-4-méthylprosta-4,5,13- trans-triène, l'acide 4-méthyl-9&alpha;-acétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahy- dropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 4-méthyl-9&alpha;- hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans- triènoïque et l'acide 4-méthyl-9&alpha;-11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-4, 5,13-trans-triènoïque. De façon analogue, on convertit le 1,9&alpha;-diacetoxy-11&alpha;, 15&alpha; bistétrahydropyranyloxy-4-éthyprosta-4,5,13-trans-triène, le 1,9 &alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy-4-propylprosta- 4,5,13-trans-triéne-et le 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyl- oxy-4-méthyl-prosta-4,5,13-trans-triène respectivement en acide 4-éthyl-9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque acide 4-propyl-9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-triè- noïque et acide 4-méthyl-9&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans triénoïque. EXEMPLE 10 A une solution de 2 g de 1,6,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;, 15&alpha;-bis- tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 4,6 g de bioxyde de manganèse activé et on agite le mélange de réaction pendant 90 minutes à température ambiante on sépare par filtration le bioxyde de manganèse, on lave avec de l'acétonate, on évapore les filtrats combinés à siccité sous vide, on redissout le résidu dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 4-,6 g/de bioxyde de manganèse et on agite le mélange dans les mêmes conditions pendant 90 minutes de-plus.On sépare le bioxyde de manganèse par filtration, on le lave avec de l'acétone chaude, on évapore à siccité sous pression réduite les filtrats combinés et on purifie le résidu par chromatographie en couche mince en utilisant comme éluant un mélange (1:1) de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique renfermant 0,4% de méthanol, pour ainsi obtenir le 0,9&alpha;-dihydroxy-6-céto- 11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène à l'état pur. De façon analogue, on convertit le 1,6,9&alpha;-trihydroxy-15&alpha;- tétrahydropyranyloxyprost-4-yl-13-trans-ène-en 1,9&alpha;-dihydroxy-6- céto-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène. On obtient les mêmes résultats si l'on remplace le bioxyde de manganèse par la 2,3-dichoro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. EXEMPLE 11 A une solution agitée de 275 mg de 1,9 i-dihydroxy-6-céto- 11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranxyloxyprost-4-yn-13-trans-ène-dans 69 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 0,96 ml d'une solution 2,2M de méthyl-lithium dans de l'éther (4 équivalents molaires). On maintient le mélange de réaction à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On lave les extraits organiques combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite.On purifie le résidu deux fois par chromatographie en couche mince en utilisant comme éluant pour la première chromatographie un mélange (49:49:2) de chlorure de méthylène, d'éther diéthylique et de méthanol et en utilisant le mélange des mêmes solvants mais dans un rapport 60:39:1, pour la seconde chromatographie, on obtient ainsi le 6-méthyl-1,6,9&alpha; trihydroxy-11&alpha;-15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans- ène à l'état pur. De façon analogue, en partant du I,9-dihydroxy-6-céto-I5 tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène, on obtient le 6 méthyl-1,6,9&alpha;-trihydroxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn- 13-trans-ène. Par le meme procédé mais en remplaçant le méthyl-lithium par des proportions équivalentes d'éthyl-lithium et de propyllithium, on convertit le 1,9&alpha;-dihydroxy-6-céto-11&alpha;,15&alpha;-bisté- trahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène respectivement en 6 èthyl-1,6,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bistetrahydropyranyloxyprost- 4-yn-13-trans-ène-et 6-propyl-1,6,9-trihydroxy-11&alpha;, 15&alpha;-bis- tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène. EXEMPLE 12 A une solution de 200 mg de 6-méthyl-1,6,9&alpha;-trihydroxy- 11&alpha;,15&alpha;-bistetrahydropyranxloxyprost-4-yn-13-trans-ène dans 20 ml d'éther anhydre, on ajoute 1 ml d'une solution 2,2M de méthyle lithium dans de l'éther et on agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 3,5 heures. On refroidit à 0 C dans un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte et avec agitation, 0,62 ml de chlorure d'acétyle et ensuite on introduit 1,22 ml de pyridine. On agite le mélange résultant à température ambiante pendant 18 heures, on ajoute de l'eau et on extrait le produit avec de l'éther.On lave les extraits organiques trois fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide. On purifie le résidu par c.c.m. en utilisant comme éluant un mélange (80:20) de chlorure de méthylène et d'éther et on obtient ainsi le 6-méthyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oRyprost-4-yn-13-trans-ène et le 6-méthyl-1,9&alpha;-diacétocy-6- hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène De façon analogue, en partant du 6-méthyl-1,6,9&alpha;-tri- hydroxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène, 6 èthyl-1,6,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;,15&alpha;;-bistétrahydroparnyloxyprost- 4-yn-13-trans-ène-et 6-propyl-1,6,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;,15&alpha;- bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène, on obtient respectivement le 6-méthyl-1,6-9 --triacétoxy-15R -tétrahydropyranyloxyprost4-yn-13-trans-ène-et le 6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-6-hydroxy 15 o(-tétrahydropyranyloxyprost-4-yn-1 3-trans-ène; le 6-éthyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprost-4-yn-13-trans-ène et le 6-éthyl-1,9&alpha;-1,9&alpha;-diacétoxy-6- hydroxy-11&alpha;-15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène le 6-propyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprost-4-yn-13-trans-ène et le 6-propyl-1,9&alpha;-diacétoxy-6-hydroxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyra- nyloxyprost-4-yn-13-trans-ène. EXEMPLE 13 On refroidit à environ -100C sous atmosphère d'argon, une suspension agitée de 117,5 mg d'iodure cuivreux dans 2 ml d'éther anhydre, puis on traite avec 2 équivalents molaires d'une solution 2M de méthyl-lithium dans de l'éther. On refroidit la solution incolore résultante à 700C dans un bain de neige carbonique et d'acétone, on ajoute une solution de 100 mg de 6-méthyl-1,6, 9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13- trans-ène dans 3 ml d'éther anhydre, on agite le mélange réac tionnel à -700C pendant 5 heures, puis on éleve la température à -100C, on ajouta une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 1 heure et on extrait avec de l'éther.On lave l'ex- trait organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous pression réduite et on obtient le 6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5-13-trand-trièn. De façon analogue mais on utilisant le 6-méthyl-1,6,9&alpha;- triacétoxy-15-tetrahydropyranyloxyprost-4-yn-13-trans-ène, le 6-éthyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy- prost-4-yn-13-trans-ène et le 6-propyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;- 15&alpha;-bistétrahydropyranylprost-4-yn-13-trans-ène, au lieu du 6-méthyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy- prost-4-yn-13-trans-ène, on obtient respectivement le 6-méthyl 1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans- triène, le 6-éthyl-1,9 ,9&alpha;; -diacétoxy-11 N ,15 -bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène et le 6-propyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène. EXEMPLE 14 On agite à température ambiante pendant 18 heures sous atmosphère d'argon un mélange de 110 mg de 6-méthyl-1,9&alpha;-diacetoxy- 11&alpha;, 15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, 50 mg de carbonate de potassium anhydre et 2 ml de méthanol anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute de l:eau, on extrait le produit avec de l'éther, on lave l'extrait éthére avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui donne le 6-méthyl-1,9&alpha;-dihydroxy-11 K ,15&alpha;-bis- tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène. liors de l'oxydation de ce dernier composé avec de diacide chromique 8N, suivie d'une hydrolyse des fonctions tétrahydro pyranyloxy avec de l'acide acétique aqueux à 65 %, par la même technique que dans 1'exemple 5, on obtient l'acide 6-méthyl-9- céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque De façon analogue, en partant de 6-méthyl-1,9-diacétocy- 15 &alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, de 6-éthyl 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13- trans-triène et le 6-propyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;, 15&alpha;;-bistétra- hydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, on obtient respectivement l'acide 6-méthyl-9-céto-15-6-hydroxyprosta-4,5,13-trans trièonique, l'acide 6-éthyl-9-céto-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroprosta- 4,5,13-trans-triènoïque et l'acide 6-propyl-9céto-11&alpha;,15&alpha;- dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. EXEMPTE 15 On refroidit à 0 C une solution de 100 mg de 6-méthyl-1,6 &alpha;-triacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprost-4-yn-13- trans-ène dans 3 mi d'éther anhydre et on traite, sous atmosphère d'argon, avec 1 équivalent molaire de diméthyl-lithium/cuivre (préparé comme décrit dans la partie A de l'exemple 7). On agite le mélange pendant 5 heures à OOC, on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 1 heure et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur "Florisil". lies fractions éluées avec un mélange (80:20) de chlorure de méthylène et éther permettent d'obtenir Le 4,6-diméthyl-1,5 &alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha; bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène pur. De façon analogue, mais en utilisant le 6-méthyl-1,6 9&alpha;-triacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranylprost-4-yn-13-trans-ène, le 6-éthyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy- prost-4-yn-13-trans-ène-et le 6-propyl-1,6,9&alpha;-triacétoxy-11&alpha;, 15&alpha; -bistétrahydropyranyl-oxyprost-4-yn-1 3-trans-ène comme matières premières, on obtient respectivement le 4,6-diméthyl-1,9&alpha;- diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triéthyl, le 5-méthyl-6-éthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;-bistétrahydropropy- ranyloxyprosta-4,5,13-trans-triéne, et le 4-méthyl-6-propyl-1,9 diacétoxy-11&alpha;,15&alpha; ;bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans- triène. De façon analogue mais en utilisant au lieu de diméthyllithium/cuivre, 1 équivalent molaire de diéthyl-lithium/cuivre et de dipropyl-lithium/cuivre, on convertit le 6-méthyl-1,6, 9&alpha;-triacétoxy-11,15&alpha;-bistétrahydropyranyl-oxyprost-4-yn-13- trans-ène respectivement en 4-éthyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacetoxy- 11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène et en 4-propyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triène. EXEMPLE 16 On procède comme dans les exemples 4 et 5 en utilisant comme matière première le 4,6-dimethyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;- bistétrayhdriopyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène et on obtient successivement le 4,6-dimethyl-1,9&alpha;-dihydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétra-l hydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, l'acide 4,6-diméthyl 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-trié- noïque et l'acide 4,6-diméthyl-9-céto-11&alpha;-dihydrocyprosta- 4,5,13-trans-triènoïque. De façon analogue, en partant de 4,6-diméthyl-1,9&alpha;-diacé- toxy-15 &alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, de 4 méthyl6-diméthyl-1,9&alpha;-11&alpha;,15-bistétrahydropyranyloxy- prosta-4,5,13-trans-triène, de 4-éthyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15-&alpha;-bistétrahydropyra- nyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, de4-éthyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15-bistétrahydropyra- nyloxyprosta-4,5,13-trans-triène et de 4-propyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;-15&alpha;-bistétrahydropyra- nyloxyprosta-4,5,13-trans-triène, on obtient respectivement les produits suivants : l'acide 4,6-diméthyl-9-céto-15&alpha;-hydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoXque, l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9-céto-11&alpha;15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5-13- trans-triènoïque l'acide 4-méthyl-6-propyl-9-céto-11 &alpha;15&alpha; -dihydroxyprosta-4, 5, 13-trans-tri ènoique l'acide 4-éthyl-6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triènoïque, et l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5, 13-trans-triènoïque. EXEMPLE 17 On refroidit à -10 C une solution de 453 mg de 6-méthyl 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13- trans-triène dans 5 ml de méthanol et on traite ensuite sous atmosphère d'argon avec 1,1 équivalent molaire de carbonate de po potassium. On agite le mélange de réaction pendant 6 heures à -10 C, on évapore à siccité sous pression réduite, on ajoute de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide. On purifie le résidu par c.c.m. et on obtient, à l'état pur, le 6-méthyl 9&alpha;-acétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bis-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13- trans-trièn-1-ol. Lors de l'oxydation du composé indiqué en dernier lieu avec de l'acide chromique 8N, par la technique décrite dans l'exemple 5, on obtient l'acide 6-méthyl-9&alpha;-acétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahy- dropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoSque. On agite à température ambiante pendant 18 heures sous atmosphère d'argon un mélange de 30C mg d'acide 6-méthyl-9&alpha;-acéto- xy-11&alpha;,15&alpha;-bis-tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoï- que, 5 ml de méthanol anhydre et 150 mg de carbonate de potassium anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau, puis on acidifie avec de l'acide acétique, on extrait le produit avec de l'éther, on lave l'extrait organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous pression réduite et on obtient l'acide 6-méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropy- ranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque. On traite uhe solution de 50 mg d'acide 6-méthyl-9&alpha;-hydro- xy-1 îo( , î5 ,154-bistétrahydropyranylovprosta-4,5,13-trans-triènoi- que dans 0,15 ml de tétrahydrofuranne avec 1,3 ml d'acide acétique aqueux à 65 %. On agite le mélange de réaction à 450C pendafr- 4 heures, on refroidit à 0 C et on évapore à siccité sous pression réduite; on purifie le résidu huileux par c.c.m. en utilisant comme éluant un mélange (9:1) de chloroforme et de méthanol et on obtient ainsi l'acide 6-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy- prosta-4,5,13-trans-triénoïque pur. De façon analogue, en partant de 4,6-diméthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxyprosta- 4,5,13-trans-triène, 4,6-diméthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxy- prosta-4,5,13-trans-triène, 4-méthyl-6-éthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triène, 4-éthyl-6-propyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triène, 4-éthyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triène, 4-propyl-6-méthyl-1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triène, On obtient respectivement : l'acide 4,6-diméthyl-9&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènolque, l'acide 4,6-diméthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans triénoïque, l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoïque, l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13- trans-triènoique l'acide 4-éthyl-6-méthyl-9 &alpha; , Il 4( , 1 5 &alpha; -trihydroxyprosta-4, 5,13- trans-triènoique; et l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoïque, EXEMPLE 18 On maintient à température ambiante pendant 30 minutes un mélange de 400 mg d'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bisté- trahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoique et 60 ml de diazométhane en solution dans l'éther. On évapore le solvant sous vide et on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;-hydro- xy-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoï- que. De façon analogue, en partant des acides libres correspondants, on prépare les composés suivants ester méthylique de l'acide 9&alpha;-hydroxy-15&alpha;-tétrahydropyranyloxy- prosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 6-méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis- tétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 4,6-diméthyl-9&alpha;-hydroxy,15&alpha;-tétra- hydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15-&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15-&alpha;;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyl- oxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 9-céto-15&alpha;-tétrahydropyranyloxypros- ta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 4-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-bistétra- hydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydro- pyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, ester méthylique de l'acide 4,6-diméthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-bisté- trahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque et ester méthylique de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha; ;- bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque . EXEMPLE 19 On procède comme dans les exemples 1, 2, 3,6 (partie A) et 18 mais on utilise, comme matière première le 1,2'-hémi-acétal de [2'&alpha;-hydroxy-4'&alpha;-tétrahydropyranyloxy-5'ss-(3"ss-tétrahydro- pyranyloxyoct-1"(t)-èn-1"-yl)cyclopent-1'&alpha;-yl] acétaldéhyde et on obtient successivement le 1,6#,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;,15ss-bistétrahydropyranyloxyprost- 4-yn-1 3-trans-ène, le 1,6#,9&alpha;-trihydroxy-11&alpha;,15ss-bistétrahydropyranyloxyprost- 4-yn-I 3-trans-ène, le 1,9&alpha;-diacétoxy-11&alpha;,15ss-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5, 13-trans-triène, le 9&alpha;-acétoxy-11&alpha;,15ss-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13- trans-trièn-1-ol; l'acide 9&alpha;-acétoxy-11&alpha;,15ss-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5, 13-trans-triènoïque, l'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5, 13-trans-triènoïque et l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15ss-15ss-bistétrahydro- pyranyloxyprosta-4,5,13,trans-triénoïque EXEMPLE 20 On agite à température ambiante pendant 18 heures une solution de 500 mg d'ester méthylique de l'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15ss-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque dans 10 ml d'acide acétique aqueux à 65 %. On évapore à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans de acétate d'éthyle et on élimine le solvant par distillation sous vide.On purifie le résidu par chromatographie sur 50 g de "Florisil". lies fractions éluées avec un mélange (80:20) d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle donnent l'ester méthylique pur de l'acide 9&alpha;, 11&alpha;,15ss-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. De façon analogue, en partant des composés correspondants Il o( , 15 -bîs-tétrahydropyranyloxy ou 15&alpha; -tétrahydropyranyloxy, on obtient les esters méthyliques des acides 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, 9&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque 6-méthyl-9&alpha;11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, 4,6-diméthyl-9 ,15o( -dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque,, 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoique, et 4-propyl-6-méthyl-9&alpha;11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoïque. EXEMPLE 21 A une solution de 750 mg d'ester méthylique d'acide 9 i, 11&alpha;,15ss-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque dans 15 m lde tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 3 g de bioxyde de manganèse activé, on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures, on sépare par filtration le bioxyde de manganèse, on lave avec de 11 acétone, on évapore les filtrats combinés à siccité sous pression réduite, on dissout de nouveau le résidu dans du tétrahydrofuranne et on agite avec une charge supplémentaire de 3 g de bioxyde de manganèse de la façon précédemment décrite, cette opération étant répétée à deux reprises.Après l'évaporation finale du solvant et purification du résidu par chromatographie sur "Florisil", on obtient lester méthylique de l'acide 9&alpha;,11&alpha;- dihydroxy-15-céto-prosta-4,5,13-trans-trn ènonWque à 1 ' état pur. En suivant le meme procédé mais en utilisant l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha; -trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triénolque, on obtient l'ester méthylique d'acide 9s ,11 &alpha;-dihy- droxy-15-cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque De façon analogue, mais en partant des esters méthyliques des acides 9 ç ,15 &alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, 6-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, 4,6-diméthyl-9&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-&gamma;, 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoïque et 4-propyl-6-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoïque , on obtient respectivement : l'ester méthylique d'acide 9 &alpha;-hydroxy-15-cétoprosta-4,5,13-trans- triènoïque, l'ester méthylique de l'acide 6-méthyl-9&alpha;,11&alpha; -dihydroxy-15 cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'ester méthylique de placide 4,6-diméthyl-9 &alpha;-hydroxy-15-céto- prosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'ester méthylique de l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;-dihydroxy- 15-cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque, et l'aster méthylique de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9&alpha;,11&alpha;-dihydro- xy-15-cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque. EXEMPLE 22 A - A une solution agitée de 6 mi d'hexaméthyldisilazane et 1,2 mi de triméthylchlorosilane, on ajoute une solution de 200 mg d'ester méthylique d'acide 9&alpha;,11&alpha;-dihydroxy-15-cétopros- ta4,5,13-trans-triènoique dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'argon et on agite le mélange résultant à la température ambiante dans des conditions anhydres pendant 16 heures. On évapore à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 mi de toluène, on élimine le solvant sous vide, on répète les memes opérations plusieurs fois et on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 9,11 -bis(triméthylsilyloxy)-15- cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque à l'état brut. B - On dissout le produit brut ci-dêssus dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre, on refroidit la solution résultante à -780C dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on ajoute à la solution froide, goutte à goutte, une solution dans l'éther de 1,1 équivalent molaire de méthyl-lithium (2,8 ml d'une solution 0,22 M de méthyl-lithium dans l'éther avec agitation et sous atmosphè- re d'argon. On laisse le mélange résultant agité revenir à la température ambiante et on agite pendant 2 heures de plus à cette température.On verse ensuite ce mélange dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la phase éthérée, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous vide et on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,11&alpha;-bis(triméthylsily- loxy)-15#-hydroxy-15#-méthylprosta-4,5,13-trans-triènoïque brut (mélange de composés 15 (R) et (S)). C - On maintient à température ambiante pendant 72 heures une solution de 250 mg d'ester méthylique brut de l'acide 9 a, 11&alpha;-bis-(triméthylsilyloxy)-15#-hydroxy-15#-méthylprosta-4,5,13- trans-triènoique dans 10 ml de méthanol aqueux à 70 %. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie en couche mince, en utilisant, comme éluant, un mélange (75:25) d'acétate d'éthyle et d'éther, de sorte qu'on obtient les isomères individuels, c'est-à-dire l'ester méthylique de l'acide 9 g ,11 &alpha;,15&alpha;-trihydroxy-15ss -méthylprosta4,5,13-trans-triènoïque et l'ester méthylique d'acide 9&alpha; à 11&alpha;, 15ss-trihydroxy-15&alpha;-méthylprosta-4,5,13-trans-triènoïque sous forme pure (respectivement composés 15 (s) et 15 (R)). En opérant de la façon décrite dans cet exemple mais en utilisant comme matières premières dans la partie A, les composés énumérés ci-dessous ester méthylique d'acide 9 &alpha;-hydroxy-15-cétoprosta-4,5,13-trans- triènoique, ester méthylique d'acide 6-méthyl-9&alpha;,11&alpha;-dihydroxy-15-cétopros- ta-4,5,13-trans-trienoïique ester méthylique de l'acide 4,6-diméthyl-9&alpha;-hydroxy-15-cétopros- ta-4,5,13-trans-triènoïque ester méthylique de l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;-dihydroxy- 15-cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque ester méthylique de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9&alpha;; ,1 -dihydroxy 15-cétoprosta-4,5,13-trans-triènoïque, on obtient les produits suivants l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-méthylpros- ta-4,5,13-trans-triènoïque et l'ester méthylique de l'acide 9 9&alpha; 15ss -dihydroxy-15 -méthylpross- ta-4,5,13-trans-triènoïque, l'ester méthylique de l'acide 6,15ss-diméthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-tri- hydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, et l'ester méthylique de l'acide 6,15&alpha;-diméthyl-9&alpha;,11&alpha;,15ss;-tri- hydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque; l'ester méthylique de l'acide 4,6,15ss-triméthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha; trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, et l'ester méthylique de l'acide 4,6,15&alpha;-triméthyl-9&alpha;,11 X,15 ss trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque l'ester méthylique de l'acide 4,6,15ss-diméthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque; l'ester méthylique de l'acide 4-propyl-6,155 -diméthyl-9&alpha;,11&alpha; 15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque et l'ester méthylique de l'acide 4-propyl-6,15&alpha;-diméthyl-9&alpha;,11&alpha; , 15ss-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. EXEMPLE 23 On dissout 20 mg d'ester méthylique de l'acide 9&alpha; ,11, 15&alpha;-trihydroxy-15ss-méthyl-prosta-4,5,13-trans-triènoïque dans un mélange de 2 ml de méthanol, 2 ml d'eau et 90 mg de carbonate de potassium.On maintient le mélange à 400C pendant 16 heures sous atmosphère d'azote, on ajoute 10 ml d'eau, on évapore sous pression réduite à la moitié de son volume, on acidifie avec de l'acide acétique à 50 %, on extrait plusieurs fois avec de l'ace- tate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité sous pression réduite, on obtient l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-15ss-méthylprosta- 4,5,13-trans-triènoïque. De façon analogue, on convertit l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-méthylprosta-4,5,13-trans-triènoïque et l'ester méthylique d'acide 6, 15&alpha;-diméthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;- trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque en acides libres correspondants. EXEMPLE 24 A - On agite à 250C pendant 1 heure une suspension de 4 g de lipase pancréatique brute ("SignaL-3126") dans 40 ml de chlorure de sodium 0,1 M et de chlorure de calcium 0,05M en solution dans l'eau. On soumet le mélange à une centrifugation pendant 1 heure à 5000 tours/minute à une température de 25 à 30aC. On neutralise le surnageant avec une solution normale d'hydroxyde de sodium à pH 7,2-7,4 et on l'utilise directement pour hydrolyser les dérivés de prostaglandines selon l'invention. B - On dissout par traitement aux ultra-sons à 370 C pendant 20 minutes 42 mg d'ester méthylique de l'aciE 9&alpha;11&alpha;,15&alpha;-tri- hydroxy-15 -méthylprosta-4,5,13-trans-triènoïque dans 30 ml de la solution de lipase préparée comme décrit dans la partie A. On agite le mélange.par des moyens magnétiques pendant 15 minutes à une température de 25-260C, en réglant constamment le pH à 7,27,4 pendant toute la durée de la réaction à l'aide d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On acidifie le mélange à pH 2,5 avec une solution 0,2 N d'acide chlorhydrique et on extrait le produit à plusieurs reprises de la solution avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther.On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on chromatographie sur 3 g de "Florisil". On élue la colonne successivement avec des mélanges de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, avec de l'éther diéthylique, des mélanges d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle avec de l'acétate d'éthyle pur et enfin un mélange (80:20) d'acétate d'éthyle et de méthanol. lies fractions éluées avec le mélange solvant indiqué en dernier lieu donnent l'acide 9 , 11 ,15 &alpha;-trihydroxy-15ss -méthylprosta-4,5, 13-trans-triènoSque pur, le produit étant identique à celui de l'exemple 23. De façon analogue et par le même procédé, on convertit les autres esters alkyliques qui ont été obtenus comme produits finals dans l'exemple 22 en acides libres correspondants. EXEMPLE 25 On agite une solution de 500 mg d'ester méthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-bistétrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans- triènotque dans 10 ml d'acide acétique aqueux à 65 % à températu- re ambiante pendant 18 heures. On évapore à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on chasse le solvant par distillation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur 50 g de "Florisil". Les fractions éluées avec un mélange (80:20) d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle donnent l'ester méthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;-15&alpha;- dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque à l'état pur. De façon analogue et en partant des composés correspondants 9céto-11 ,15o( -bis-tétrahydropyranyloxy ou 15&alpha; -monotétrahydro- pyranyloxy, de l'exemple 18, on obtient les produits suivants l'ester méthylique de l'acide 9-céto-15&alpha;-hydroxyprosta-4,5,13-trans triénoique, l'ester méthylique de l'acide 4-méthyl-9-céto-11 &alpha;,15&alpha;-dihydroxy- prosta-4,5,13-trans-triénoSque, l'ester méthylique de l'acide 6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy- prosta-4,5,13-trans-triénoïque l'ester méthylique de l'acide 4,6-diméthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;;-dihy- droxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque l'ester méthylique de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;- dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque. EXEMPLE 26 A une solution de 400 mg d'ester méthylique de l'acide 9 céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque dans 3 ml de méthanol, on ajoute une solution de 400 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 500 mg d'acétate de sodium dans 10 ml d'un mélange (1:1) de méthanol et d'eau.On maintient le mélange à température ambiante pendant 18 heures sous atmosphère d'argon, puis on élimine le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous vide et on obtient l'ester méthylique de l'acide 9-hydroxySmino-11 Oc ,15d -dihydroxyprosta-4, 5,13-transtriénoïque. De façon analogue et en partant des autres composés 9-céto obtenus dans l'exemple 25, on forme les oximes correspondants, c'est-à-dire les esters méthyliques de l'acide 9-hydroxyimino 15&alpha;-hydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque d'acide 4-méthyl-9-hydroxy-imino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoTque, d'acide 6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoïque, d'acide 4,6-diméthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta- 4,5,13-trans-triénoïque, et d'acide 4-propyl-6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxypros- ta-4,5,13-trans-triénoïque. EXEMPLE 27 A une solution de 250 mg d'ester méthylique de l'acide 9 hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1 g de bioxyde de manganèse activé, on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures, on sépare le bioxyde de manganèse par filtration, on lave avec de l'acétone et on évapore les filtrats combinés à siccité sous pression réduite.On redissout le résidu dans du tétrahydrofuranne et on agite avec 1 gramme supplémentaire de bioxyde de manganèse, comme ci-dessus, cette opération étant répétée deux fois. Après l'évaporation finale du solvant et la purification du résidu par chromatographie sur "Florisil", on obtient à l'état pur l'ester méthylique de l'acide 9-hydroxy imino-11&alpha;-hydroxy-15-cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque. En répétant ce même procédé mais en utilisant respectivee ment les esters méthyliques de l'acide 9-hydroxyimino-15&alpha;-hydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque l'acide 4-méthyl-9-hydroxSinino-11 &alpha;,1 5 ,15vs-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoSque l'acide 6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoSque l'acide 4,6-diméthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5, 13-rans-triénoique, et l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxypros- ta-4,5,13-trans-triénoïque. dn obtient respectivement les esters méthyliques de l'acide 9-hydroxyimino-15-cétoprosta-4,5,13-trans-triénosque, de l'acide 4-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy-15-cétoprosta- 4,5,13-trans-triénoïque, de l'acide 6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy-15-cétoprosta- 4,5,13-trans-triénoïque, de l'acide 4,6-diméthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy-15-cétoprosta- 4,5,13-trans-triénoïque, et de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy-15-céto- prosta-4,5,13-trans-triénoïque. EXEMPLE 28 A - A un mélange agité de 3 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,6 ml de -triméthylchlorosilane, on ajoute une solution de 200 mg d'ester méthylique de l'acide 9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy-15- cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous une atmosphère d'argon, on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures dans des conditions anhydres, puis on évapore à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 ml de toluène, on chasse le solvant sous vide, cette opération étant répétée à plusieurs reprises, et on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide S- triméthylsilyloxyimino-11&alpha;-triméthylsilyloxy-15-cétoprosta-4,5, 13-trans-triénoïque brut. B - On dissout le produit brut ci-dessus dans 20 mi d'éther diéthylique anhydre, on refroidit la solution résultante à -780C dans un bain de neige carbonique * d'acetone, puis on ajoute à la solution agitée, gcutte à goutte, une solution éthérée de 1,1 équivalent molaire de méthyl-lithium (2,7 ml d'une solution 0,22 M de méthyl-lithium dans l'étrer) sous agitation et sous atmosphère d'argon. On laisse le mélange agité revenir à la température ambiante, puis on mélange pendant 2 heures de plus à cette température, on verse ce mélange dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la phase éthérée, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous vide, ce qui donne l'es- ter méthylique de l'acide 9-triméthylsilyloxyimino-11&alpha;-triméthyl- silyloxy-15#-hydroxy-15#-méthylprosta-4,5,13-trans-triénoïque brut. (Mélange de composés 15(R) et (S)). C - On maintient à température ambiante pendant 18 heures sous une atmosphère dtanhydride carbonique une solution de 250 mg d'ester méthylique brut de l'acide 9-triméthylsilyloxyimino-1I- triméthylsilyloxy-15#-hydroxy-15#-méthylprosta-4,5,13-trans- triénoique dans 10 mi d'une solution aqueuse à 70 % de méthanol. On évapore lè mélange à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie en coucho mince en utilisant comme éluant un mélange (75:25) d'acétate d'éthyle et d'éther, cie sorte qu'on obtient les isomères individuels, c'est-à-dire les esters méthyliques de l'acide 9-hydroxy-imino-11&alpha;,15&alpha;-dihydro- xy-15ss-méthylprosta-4,5,13-trans-triénoïque et de l'acide 9 hydroxyimino-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15&alpha;-méthylprosta-4,5,13-trans- triénoïque, à l'état pur (composés 15 (S) et 15 (R) respectivement). D - A une solution agitée de 150 mg d'ester méthylique d'a cide 9-hyiro ySmino-11 , 15 &alpha; -dihydroxy-15 J3 -méthylprosta-4,5,13- trans-triènoïque dans 3 ml de méthanol, on ajoute une solution de 150 mg de nitrate de thallium (III) dans 3 mi de méthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant 10 minutes, on sépare le précipité formé par filtration et on lave avec du méthanol.A ce filtrat, on ajoute 5 mi d'acide acétique dilué, on agite pendant 5 minutes, on extrait avec de l'éther, onlave l'extrait organique avec une solution saturée de chlorure de so dium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur "Florisil". lies fractions éluées avec un mélange (9:1) d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle donnent l'ester méthylique pur de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-méthylprosta-4,5,13- trans-triènoique. En répétant les divers traitements décrits dans cet exemple mais en utilisant comme matières premières dans la partie A les divers composés énumérés ci-dessous l'ester méthylique de l'acide 4-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy- 15-cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque l'ester méthylique de l'acide 6-méthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;-hydroxy- 15-cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque, l'ester méthylique de l'acide 4,6-diméthyl-9-hydroxyimino-11&alpha;- hydroxy-15-cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque et l'ester méthylique de l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-hydroxyimino- Il hydroxy-15-cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque, on obtient les produits respectifs suivants l'ester méthylique d'acide 4,15 -diméthyl-9-céto-11&alpha; ,15&alpha; -dihy- droxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque et l'ester méthylique d'acide 4,15 &alpha;-diméthyl-9-céto-11 i,15 t-dihy- droxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, l'ester méthylique d'acide 6,15-diméthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihy- droxyprosta-4,5a13-trans-triénoïque et, l'ester méthylique d'acide 6,15-diméthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihy- droxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, l'ester méthylique d'acide 4,6,15ss-triméthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;- dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, et l'ester méthylique d'acide 4,6,15&alpha;-triméthyl-9-céto-11 i,15 h dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, l'ester méthylique d'acide 4-propyl-6,15ss-diméthyl-9-céto-11&alpha; ;, 15 + &alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque, et l'ester méthylique d'acide 4-propyl-6,15&alpha;-diméthyl-9-céto-11&alpha;, 15ss-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque De même, en répétant les traitements décrits dans les parties B et D, en utilisant l'ester méthylique d'acide 9-hydroxyimino-15cétoprosta-4,5,13-trans-triénoïque comme matière première, on obtient un mélange d'ester méthylique d'acide 9-céto-15alpha- hydroxy-15bêta méthylprosta-4,5,13-trans-triénoïque et de l'isomère 15bêta-hydroxy-15alpha-méthylique, qu'on sépare par chromatographie sur "Florisil". EXEMPLE 29 Par le même procédé que dans l'exemple 24, on convertit l'ester méthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha; -dihydroxy-15 méthylprosta-4,5,13-trans-triénoïque en acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;- dihydroxy-15ss-méthylprosta-4,5,13-trans-triénoïque. De meme, on peut convertir les autres composés qui ont été obtenus comme produits finals dans l'exemple 28 en acides libres correspondants. EXEMPLE 30 A une solution de 100 mg d'acide 9-céto-11&alpha; ,15&alpha;-dihydroxy- prosta-4,5,13-trans-triénoïque dans 5 mi de chlorure de méthylène, on ajoute une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la couleur du réactif persiste dans le mélange. On maintient le mélange de réaction à température ambiante pendant 1 heure, puis on évapore à siccité sous pression rédùite et on obtient l'ester méthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triénoique. De façon analogue, on convertit en esters méthyliques correspondants l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoique, l'acide 4-méthyl-9-céto-11 N ,1504 -dihydroxyprosta4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 4-éthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;,dihy- droxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 4-méthyl-9&alpha;,11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 9&alpha;,15&alpha;- dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 4,6-diméthyl-9&alpha;, 11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 6 méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque et l'acide 4-propyl-6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5 13-trans-trinoïque. De façon analogue, on prépare les esters éthyliques des acides indiqués en utilisant du diazoéthane au lieu de diazométhane. EXEMPLE 31 A une solution de 100 mg d'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy- prosta-4,5,13-trans-triénoïque dans 10 ml de méthanol, on ajoute 2,6 ml d'une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On évapore à siccité sous pression réduite et on obtient le sel sodique de l'acide 9-céto 11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoïque. En utilisant 1,1 équivalent molaire d'hydroxyde de potassium (sous forme d'une solution 0,1N) à la place de l'hydroxyde de sodium dans le procédé décrit, on obtient le sel potassique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoï- que. De meme, on prépare les sels sodiques et potassiques des autres dérivés d'acides prostatrienolques obtenus dans les exemples 5, 6, 8, 9, 14, 16, 17, 24, et 29. EXEMPLE 32 A une solution de 100 mg d'acide 9&alpha; ,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy- prosta-4,5,13-trans-triènoïque dans 10 ml de méthanol, on ajoute un mélange de 3 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et 5 ml de méthanol. On agite pendant 2 heures à température ambiante, on évapore à siccité et on obtient le sel d'ammonium de l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. Quand on remplace dans ce procédé l'hydroxyde d'ammonium par la diméthylamine, la diéthylamine ou la dipropylamine, on obtient les sels correspondants de l'acide 9&alpha;,11&alpha; 15&alpha;-trihydro- xyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. De façon analogue, on prépare les sels d'ammonium, de diméthylamine, de diéthylamine et de dipropylamine des autres dérivés d'acides prostatriènoiques qui ont été décrits dans les exemples précédents, et par exemple les sels d'amines de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triénoï- que de l'acide 4-éthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13-trans triènoique, de l'acide 9 &alpha; ,159 -dihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoique, de l'acide 4-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoique de l'acide 4-propyl-9 X,11 &alpha;,15&alpha; -trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triènoSque, de l'acide 6-méthyl-9-céto-15&alpha;-hydroxyprosta-4,5,13-trans-trié- nique, de l'acide 4,6-diméthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-4,5,13- trans-triènoique, de l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13- trans-triènoSque, de l'acide 9&alpha;,15&alpha;;-dihydroxy-15ss-méthylprosta-4,5,13-trans- triènoique, et de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-méthylprosta-4,5,13 trans-triènoïque. EXEMPLE 33 On maintient à température ambiante pendant 1 heure un mélange de 100 mg d'ester méthylique d'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydro- xyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, 0,4 ml de pyridine et 0,8 ml d'anhydride acétique. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On ajoute 50 mg de bisulfate de sodium et on filtre la/solution à travers la terre d'infusoires Celite. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on obtient l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-triacétoxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. Par le même procédé mais en utilisant, comme agents d'estérification, les anhydrides propionique, caproique et cyclopentylpropionique, on obtient les triesters correspondants de l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-4,5,13-trans- triénoïque. De façon analogue, on convertit en diester ou triesters correspondants les autres dérivés d'acides prostatriénoïques qui ont été obtenus dans les exemples 6, 8, 9, 14, 16, 17 et 30. lies composés représentatifs qu'on obtent de cette façon sont les suivants l'acide 9-cétp-11&alpha;,15&alpha;-diacétoxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque l'ester méthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha; -diacétoxyprosta 4,5,13-trans-triénoïque, l'ester éthylique de l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dipropionoxy-4,5,13 trans-triènoïque, l'acide 9&alpha;,15&alpha;-diacétoxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque, l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-triacétoxy-4-méthylprosta-4,5,13-trans- triènoique, l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-tripropionoxy-4-éthylprosta-4,5,13-trans- triènolque, l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha; ;-tricaproxy-4-propylprosta-4,5,13-trans- triènolque, l'ester méthylique d'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-diacétoxy-4-méthyl- prosta-4,5,13-trans-triènoïque l'ester méthylique d'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-diacétoxy-4-éthyl- prosta-4,5,13-trans-triènoïque l'acide 6-méthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-diacétoxyprosta-4,5,13-trans- triènolque, l'acide 4-méthyl-6-éthyl-9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dipropionoxyprosta-4,5, 13-trans-triènoïque l'acide 4,6-diméthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-triacétoxyprosta-4,5,13-trans triènoique, l'acide 4-propyl-6-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-tricaproxyprosta-4,5,13- trans-triènoïque -REVENDICATIONS 1. Dérivé deprostaglandine, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules ( ), (B), (C) ou (D) ci-après dans lesquelles R et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou propyle; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un ester ou éther hydrolysable de façon usuelle de celui-ci R2 et R3 représentent chacun un un groupe hydroxy ou/ester ou éther hydrolysable de façon usuelle de celui-ci; R6 représente un radical méthyle5 éthyle ou propyle;; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de composés dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène et les lignes ondulées ( i ) indiquent une configuration ou - ou un mélange de ces dernières. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène. 3. Dérivé selon la revendication l,caractérisé en ce que les radicaux R, R1J R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 sont des groupes hydroxy. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le radical méthyle, éthyle ou propyle, R1, R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R4 et R5sont des atomes d'hydro6ène. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le radical méthyle, éthyle ou propyle, R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R1 , R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 est le radical méthyle, éthyle ou propyle, R1, R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R et R4 sont des atomes d'hydrogène. 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 est le radical méthyle, éthyle ou propyle, R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R, R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 8. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R et R5 sont tous deux des radicaux méthyle, éthyle ou propyle, R1 , R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R4 est un atome d'hydrogène. 9. Dérivé selon la revendication l,caractérisé en ce que les radicaux R et R5 sont tous deux des radicaux méthyle, éthyle ou propyle, R2 et R3 sont des groupes hydroxy .et R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 10. Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel les radicaux R, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et Rl, R2 sont des groupes hydroxy, caractérisé en ce qu'il est l'acide 9-céto-11&alpha;-15&alpha; dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. ll.Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel R et R5 sont des atomes d'hydrogène, R4 est le radical méthyle et R1 et R2 sont des groupes hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'ester méthylique de l'acide 9-céto-lli ,15 dihydroxyprosta-4,5,13-transtriènoïque. 12. Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel R, R, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R est un groupe hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 9-céto-15 hydroxyprosta4, 5, l3-trans-triènotque. 13. Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel R est le radical méthyle, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2 sont des groupes hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 4-méthyl-9-céto-lli ,15c( -dihydroxyprosta4,5,13-trans-triènoïque. 14. Dérivé de formule A selon la revendication 1,dans lequel R est le radical méthyle, R1, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R2 est un groupe hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 4-méthyl-9-céto-15&alpha;-hydroxyprosta-4,5,13-trans triènoique. 15.Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel R et R4 sont des atomes d'hydrogène, R5 est le radical méthyle et R1 et R2 sont des groupes hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 6-méthyl-9-céto-lli ,15o( -dihydroprosta- 4,5,13-trans-triènoïque. 16.Dérivé de formule A selon la revendication l,dans lequel R, R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R5 est le radical méthyle et R2 est un groupe hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 6-méthyl-9-céto-15c( -hydroxyprosta-4,5,13 trans triènotque. 17. Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel R et R5 sont des radicaux méthyle, R1 et R2 sont des groupes hydroxy et R4 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4,6-diméthyl-9-céto-11&alpha; ,15o( -dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. 18. Dérivé de formule A selon la revendication 1, dans lequel R et R5 sont des radicaux méthyle, R2 est un groupe hydroxy et R et R4 sont des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4,6-diméthyî-9-céto-15c( -hydroxyprosta4,5,13-trans-triènoïque. 19.Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables des acides définis dans l'une quelconque des revendications 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17 et 18. 20. Dérivé de formule B selon la revendication Idans lequel R, R4 ,R5 sont des atomes d'hydrogène et R1, R2 et R3 sont des groupes hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 9o( , lîo( , 15 trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. 21. Dérivé de formule B selon la revendication 1 dans lequel R et R5 sont des atomes d'hydrogène, R4 est le radical méthyle et R1, R2 et R3 sont des groupes hydroxy, caractérisé en ce qu'il est l'ester méthylique de l'acide 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha; -trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. 22. Dérivé de formule B selon la revendication 1, dans lequel R, Rl, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 sont des groupes llydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-prosta-4,5,13-trans-triènoïque. 23. Dérivé de formule B selon la revendication 1 dans lequel R est le radical méthyle, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R1, R2 et R3 sont des groupes hydroxy, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta 4,5,13-trans-triènoïque. 24. Dérivé de formule B selon la revendication 1 dans lequel R est le radical méthyle, Rl, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 sont des groupes hydroxy, caractérisé en ce qu'il est l'acide ac ide 4-méthyl-9o( ,î5c( -dShydroxyprosta-4,5, 13-trans-triènoïque. 25.Dérivé de formule B selon la revendication l, dans lequel R5 est le radical méthyle, R et R4 sont des atomes d'hydrogène et R1, R2 et R3 sont des groupes hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 4-méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy prosta-4,5,13-trans-triènoïque. 26. Dérivé de formule B selon la revendication l, dans lequel R5 est le radical méthyle, R, R et R4 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 sont des groupes hydroxy,caractérisé en ce qu'il est l'acide 6-méthyl-9o( ,15o( -dihydroxyprosta-4,5,13 trans-triènoïque. 27. Dérivé de formule B selon la revendication 1, dans lequel R et R5 sont des radicaux méthylène, R , R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R4 est un atome d7hydrogène, caractérisé en ce qu'il est l'acide 4,5-diméthyl-9c( ,11&alpha;,15&alpha; -trihydroxy- prosta-4,5,l3-trans-triènoSque. 28. Dérivé de formule B selon la revendication 1, dans lequel R et R5 sont des radicaux méthyle, R2 et R3 sont des groupes hydroxy et R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène, carac Dérivé en ce qu'il est l'acide 4,6-diméthyl-9 ,15 -dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triènoïque. 29.Dérivés selon la revendication 1 caractérises en ce qu'ils sont les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des acides définis dans l'une quelconque des revendications 20-22-23, 24, 25, 26, 27, 28. 30. Dérivé de formule C ou D selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe hydroxy en position C-15 est de configuration &alpha; et le groupe acyle dans ladite position est de configuration t. 31. Dérivé de formule C et D selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe hydroxy en position C-15 est de configuration ss et le groupe alkyle dans ladite position est de configuration &alpha; 32. Dérivé de formule C selon la revendication l, dans lequel R, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, R1 eet un groupe hydroxy et R6 est le groupe #. -méthyle, caractérisé en ce qu'il est l'acide 9-céto-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-méthylprosta-4,5, l3-trans-triènoque. 33.Dérivé de formule C selon la revendication 1, dans lequel R, R1 , R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R6 est le groupe p méthyle, caractérisé en ce qu'il est l'acide 9-céto-15&alpha; hydroxy, 15ss-méthylprosta-4,5,13-trans-triènoïque 34. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, des acides définis dans l'une des revendications 32 ou 33. 35. Dérivé de formule D selon la revendication 1, dans lequel R, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, R et R3 sont des groupes hydroxy et R6 est le groupe ss méthyle, caractérisé en ce qu'il est l'acide 9c( ,llo( ,15&alpha;-trihydroxy-15 ss-méthylpros- ta-4,5,13-trans-triènoïque. 36.Dérivé de formule D selon la revendication 1, dans lequel R, R1, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, R3 est un groupe hydroxy et R6 est le groupe ss -méthyle, caractérisé en ce qu'il est l'acide 9&alpha;,15&alpha;-dihydroxy-15ss-méthylprosta- 4,5,13-trans-triènoïque. 37.Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils sont les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, des acides définis dans l'une des revendications 35 ou 36. 38.Procédé de préparation d'un composé de formule (A) ou de formule (B) telles que définies dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à traiter un composé de formule dans laquelle R1, est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydro- pyranyloxy avec le sel dilithique de pent-4-yn-1-ol dans un solvant organique inerte pour obtenir un composé trihydroxyacétylént- que de formule dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus;(b) à converti le composé acétylénique de l étape (a) en un triester ou (c) à oxy-der sélectivement lc groupe hydroxyle en C-6;; (d) à traiter lo composé dihydroxy-céto-acétylénique de l'étape (c) avec un allyl lithium ou un halogénure d'alkyl-magnésium dans lequel lo group^ alkyle est un groupe méthyle éthyle ou propyle, pour obtenir un composé de formule dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus et R5' est le radical méthyle, éthyle ou propyle (e) à convertir le composé 6-alkyl-acétylénique de l'étape (d) en un triester (f) à traiter un triester de l'étape (b) ou (e) avec un réactif dialkyl-lithium/ cuivre pour obtenir un composé de formule:: dans laquelle R, R11 et R5 sont tels que définis ci-dessus et Ac est un groupe acyle de 1 à -t atomes de carbone ; (g) à hydrolyser le composé de l'étape (f) dans des conditions basiques; (h) à oxyder le composé mono- ou dihydroxylé obtenu à l'étape (g) (i) à hydrolyser les groupes hydroxyles protégés qui demeurent dans la molécule; et (j) à estérifier ou éthérifier, de façon facultative31es groupes hydroxyles et/ou à convertir le groupe acide carboxylique en un ester alkylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable. 39.Procédé selon la revendication 38,caractérisé en ce que dans l'étape (a) on utilise de 5 à 15 équivalents molaires du sel dilithique de pent-4-yn-l-ol en solution dans de l'éther diéthylique,on effectue la réaction dans des conditions sensiblement anhydres, sous une atmosphère inerte et sensiblement à la température ambiante. 40.Procédé selon la revendication 38,caractérisé en ce que le réactif utilisé à l'étape (b) est le chlorure d'acétyle. 41. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à l'étape (c) avec bioxyde de manganèse activé. 42.Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification à l'étape (e) en utilisant, comme réactifs du méthyl-lithium et du chlorure d'acétyle. 43.Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que le réactif utilisé à l'étape (f) est le diméthyl-lithium/ cuivre. 44. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce qu'on utilise quatre équivalents molaires de diméthyl-lithium/ cuivre en solution dans de l'éther ) en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre environ -78 et -50 C pendant environ 3 à 7 heures et sous une atmosphère inerte et on obtient, à titre d'intermédiaire, un composé de formule dans laquelle. R' , R5 et Ac sont tels que définis plus haut. 45.Procédé selon la revendication 43,caractérisé en ce qu'on utilise 1 équivalent molaire de diméthyl-lithium/cuivre en solution dans de l'éther, on effectue la réaction à environ O"C pendant environ 9 à 7 heures sous atmosphère inerte et on obtient, à titre d'intermédiaire,un composé de formule: dans laquelle R11, R5 et Ac sont tels que définis plus haut. 46.Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse basique à l'étape (g) avec un excès de carbonate de potassium anhydre afin d'hydrolyser les deux groupes acyloxy en C-l et C-9. 47.Procédé selon la revendication 38,caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse basique de l'étape (g) en utilisant environ 1 équivalent molaire de carbonate de potassium anhydre pour hydrolyser sélectivement le groupe acyloxy primaire en C-l. 48.Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que le réactif utilisé pour l'oxydation à l'étape (h) est une solution 8N d'acide chromique,en utilisant des proportions stoechiométriques de ce réactif et en exécutant la réaction à environ -100C pendant environ 2 heures. 49. Procédé selon la revendication 38,caractérisé en ce qu'à l'étape (i), on hydrolyse les groupes tétrahydropyranyloxy en utilisant des solutions aqueuses d'acide acétique, oxalique ou tartrique. 50. Procédé selon la revendication 49,caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est l'acide acétique aqueux à 65'-. 51. Procédé de préparation dTun dérivé de-.formule (C) tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à convertir en un ester alkylique un composé de formule dans laquelle R et R5 sont tels que définis plus haut et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyloxy. (b) à hydrolyser les groupes tétrahydropyranyloxy; (c) à protéger le groupe 9-céto-sous forme d'oxime; (d) à oxyder sélect.vement le groupe hydroxyle en C-15; (e) à protéger le groupe hydroxyle en position C-11&alpha;, quand il est présent sous forme d'éther triméthylsilylique (f ) à traiter le composé 15-céto avec environ 1,1 équivalent molaire d'un alIcyl-lithium ou d'un halogénure dtalkyl-magnésium dans lequel le groupe alkyle est le méthyle, 1'éthyle ou le propyle, pour obtenir les dérivés correspondants 15 #-hydroxy-15 #-alkyliques, (g) à hydrolyser le groupe triméthylsilyloxy quand il est présent (h) à séparer les isomères 15&alpha;-hydroxy-15ss-alkyliques et 15 ss-hydroxy-15&alpha;- alkyliques; (i) à hydrolyser l'oxime en composé céto correspondant; (j) à hydrolyser le groupe ester alkylique par des procédés chimiques ou enzymatiques et (k) à estérifier ou à éthérifier, facultativement, le groupe hydroxyle secondaire quand il est présent et/ou à convertir la fonction acide carboxylique en sels pharmaceutiquement acceptables. 52. Procédé de préparation d'un dérivé de formule (D) tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à convertir en un ester alkylique un composé de formule dans laquelle R et R5 sont tels que définis ci-dessus et R est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyloxy, (b) à hydrolyser les groupes tétrahydropyranyloxy; (c) à oxyder sélectivement le groupe hydroxyle en C-15; (d) à protéger les groupes hydroxyles présents sous forme d'éthers triméthylsilyliques ; (e) à traiter le composé triméthylsilyloxy-15-céto- avec environ 1,1 équivalent molaire d'un alkyl-lithium ou d'un halogénure d'alkyl magnésium dans lequel le groupe alkyle est le méthyle, l'éthyle ou le propyle, pour obtenir le dérivé correspondant 15 -hydroxy-15 -alkylique; (f) à hydrolyser les groupes triméthylsilyloxy présents ; (g) à séparer les isomères-hydroxy- 15 f -alkyliques et 15 -hydroxy-15 -alkyliques; (h) à hydrolyser le groupe ester alkylique par des procédés chimiques où enzymatiques; et (i) à estérifier ou à éthérifier de façon facultative les groupes hydroxyliques secondaires présents et/ou à convertir la fonction acide carboxylique en sels pharmaceutiquement acceptables. 53. Application des dérivés de prostaglandines tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1. à 37 à titre d'agents actifs dans des compositions pharmaceutiques administrables par voie buccale, par voie parentérale ou par inhalations pour le traitement curatif ou préventif des divers états justifiables de l'administration de prostaglandines, en particulier pour la dilatation des bronches, l'hypertension, l'aide du travail pendant 1-' accouchement et la correction des anomalies menstruelles.