Brevet FR2218107A1 — publié le 19740913

La présente invention concerne generalement de nouveaux dérivés de la 1,4-dihydropyridine et plus particulièrenent elle concerne les dérivés ce l'ester d'alcoylamine de l'acide 2,6.-di- alcoyl-inferieur-4-phenyl substitué-I ,4-dihydropyrîdine-3-carboxv- lique représentés par la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R et R2 , qui peuvent être iaentiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur; R représente un groupe phényle qui peut avoir un substituant ou un groupe aralcoyle qui peut avoir un substituant; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur;A représente un groupe alcoylène inférieur; 45 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur qui peut avoir été substitué par un groupe alcoxy inférieur, ou et R6 représente un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle. Les composés de la présente invention ont une excellente activité dilatatrice sur le système vasculaire cérébral. Comme dérivés de l'acide 1 ,4-dihydropyridine-3 ,5-dicarboxyli- que, les esters de diéthyle d'acide 4-nitro-phenyl substitué-2,6- diméthyl-i,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique sont connus depuis longtemps, puisque decrits dans, par exemple, Chem. Ber., 20, 1338-1343 (1887) et J. Am. Chem. Soc., 71, 4003-4007 (1949)).Egalement, comme autres exemples, des esters alcoxyalcoyliques d'acide i ,4-dihydropyridine-3 15-dicarboxylique sont connus puisque décrits dans les descriptions des brevets des Etats-Unis d'Ainérique Nc 3.485.847 et 3.511.847 et des brevets allemandes publies N 1.813.436, 2.013.431 et 2.018.738. Parmi ces composés connus, l'ester éthylique d'acide. 4-(2'-nitrophénol)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyli- que est bien connu comme composé présentant une activité vascdilatatrice du système coronaire et une activité spasmolytique (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3.485.847; bien connu sous le nom due "Nifédipine" (nom approuvé par la Commission Pharmaceutique Britannique)). On sait également que l'ester diéthyliue de l'acide l,4-dihydro-2,5-diméthyl-4-(2-trifluorométhylphényl)-3,5- pyridine-dicarboxylique a la propriété d'abaisser la pression sanguine (voir, par exemple, le Brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3.511.847).Toutefois, on ne sait pas pratiquement que ces composés connus ont une activité dilatatrice du système vasculaire cérébral. A la suite de différentes recherches sur les dérivés de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, les inventeurs ont découvert que le composé représenté par la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R1 et R2 , qui peuvent être identiques ou diffêrents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un groupe phényle qui peut avoir un substituant ou un groupe aralcoyle qui peut avoir un substituant; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; A représente un groupe alcoyle. inférieur; R5 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur qui peut savoir été substitué par un groupe alcoxy inférieur; ou et R6 représente un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle possède une propriété spasmolytique musculotropique ainsi qu'une activité dilatatrice du système vasculaire cérébral particulièrement excellente et présente une faible toxicité. Par conséquent, le composé de la présente invention convient particulièrement pour le traitement d'une obstruction du flux sanguin du système vasculaire cérébral. De plus, l'ester d'alcoyle, substitué par un groupe contenant de l'azote, de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique de la présente invention ntest pas encore connu et par conséquent il est inattendu qu'un tel nouveau composé ait des propriétés telles que décrites ci-dessus. Les composés de la présente invention représentés par la formule générale (I) sont préparés selon les procedés suivants A) Le derivé de la benzaldehyde représentés par la formule II dans laquelle R6 a la même signification que dans la formule générale (I), l'ester d'alcoylamine d'acide alcanoylacetique inférieur représente par la formule III dans laquelle R2, R3, R4 et A ont la même signification que dans la formule générale I, et le dérivé de l'enamine représenté par la formule générale (IV) dans laquelle R, R1 et R5 ont la même signification-que dans la formule générale I,sont mis en réaction, dans un rapport sensiblement équimolaire, sans solvant ou dans un solvant tel que l'éthanol, l'isopropanol, le dioxane, le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, l'acétonitrile, etc. La réaction peut être facilitée en chauffant -le système réactionnel.De plus, le dérivé énamine repré senté par la formule IV peut être préparé en faisant réagir le composé 8-dicétone représenté par la formule V R 1-COCH2-COR5 (V) dans laquelle RI et R5 ont la même signification que dans la formule générale I et une amine représenté dans la formule XVI R-NE2 (XVI) dans.laquelle R a la même signification que dans la formule générale I et en séparant le produit avant son utilisation mais le procédé suivant peut évidemment être utilisé.A savoir, le composé de la formule V est mis en réaction en quantité sensiblement équimo laire ou en quantité à excédent moléculaire de l'amine de la formule générale XVI dans un récipient de réaction, de préférence en présence d'un solvant organique tel que l'éthanol, pour former le composé de la formule générale IV, le composé de la formule géne- rale II et le composé. de la formule générale III sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel contenant le composé de la formule générale IV sans isolation pour poursuivre la réaction. B) Le composé représenté par la formule générale II, le composé de lténamine représenté par la formule générale VI dans laquelle R, R2, R3, R4 et A ont la même signification que dans la-formule générale I, et le composé représenté par la formule générale V sont mis en réaction dans des conditions similaires à celles de la méthode A). De plus, comme dans la méthode A), le composé de la formule générale III peut être mis à réagir avec l'amine de la formule générale XVI pour former le composé de la formule VI et le composé de la formule générale II et le composé de la formule générale V peuvent être ajoutés au mélange réactionnel sans isoler le composé de la formule VI ainsi formé. C) Le composé de la formule générale II est tout d'abord amené à réagir avec le composé de la formule III pour former 1' ester alcoylique d'acide alcanoylèinnamique inférieur représenté par la formule VII dans laquelle R2, R3, R4, R6 et A ont la même signification que dans la formule générale I et le produit est ensuite mis en réaction avec le composé de la formule IV ou alternativement le composé de la formule II est tout d'abord mis en réaction avec le composé de la formule V pour former le composé représenté par la formule VIII dans laquelle R1 , R5 et R6 ont la même signification que dans la formule générale I et le produit est amené ensuite à réagir avec le composé de la formule générale VI. D) Le composé de la formule VII est d'abord préparé de la même manière que dans le procédé C) et ensuite le produit est mis en réaction avec le composé de la formule V et l'amine de la formule générale XVI ou alternativement, le composé de la formule VIII est d'abord préparé de la même façon que dans le procéde C), et ensuite le produit est amené à réagir avec le composé de la formule III et l'amine de la formule XVI. E) Le composé de la formule II, le composé de la formule III, le composé de la formule V et le composé de la formule XVI sont mis à réagir dans un rapport équimolaire, de préférence dans un solvant organique. Dans le cas de la production du composé de la formule VI ou du composé de la formule IV en faisant réagir le composé de la formule III ou le composé de la formule V avec le composé de la formule XVI selon les procédés ci-dessus, il est préférable d'utiliser le composé de la formule XVI dans une quantité sensiblement équimolaire ou dans une quantité en excédent par rapport au composé de la formule III ou le composé de la formule V et d'ajouter le comosé de la formule XVI, si nécessaire en solution dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol et analogue, au système réactionnel.De plus, lorsqu'une quantité en excédent du composé de la formule XVI est utilisée, il est nécessaire que'après la fin de la réaction, le composé de la formule XVI en excédent soit enlevé du mélange réactionnel par un procédé de concentration sous pression réduite, etc. , et qu'ensuite le produit soit mis à réagir avec les autres agents de réaction, à savoir le composé de la formule Il et le composé de la formule III ou le composé de la formule II et le composé de la formule V. De plus, les composés de la présente invention peuvent également être produits de la façon suivante F) Le composé de la formule Il, le composé de la formule IV, et le composé représenté par la formule générale IX R2-COCH2COOA-X (IX) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R et A ont la meme signification que dans la formule générale I, sont mis en réaction pour former le composé représenté dans la formule X dans laquelle R, R1 , R2 , R5 , R6 , A et X ont la même signification que ci-dessus et le composé est amené ensuite à réagir avec l'amine représentée par la formule XI dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus ou alternativement le composé de la formule II, le composé de la formule V, et le composé représenté par la formule XII dans laquelle R, R2 , A et X ont la même signification que cidessus sont mis en réaction pour former le composé de la formule X et le produit est ensuite mis en réaction avec les composés de la formule XI. G) le composé représenté par la formule générale XIII dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, R represente un groupe alcoxyalcoyle inférieur, et R1 , R2 , R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus,- est d'abord préparé, le produit est amené à réagir avec l'amino- alcool représenté par la formule générale XIV. dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus pour -former le composé représenté par la formule XV dans laquelle A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R8 ont la même signification ci-dessus, et le produit est ensuite hydrolysé à l'état acide pour produire le composé de la formule générale I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène. Les processus ci-dessus mentionnes sont donnes à titre d'illustration et le procédé de la présente invention ntest pas limité à ces exemples et diverses variantes de ces procédés sont également applicables à la présente invention. Les produits recherchés préparés selon les différents procédés ci-dessus peuvent être isolés et purifiés par une opération chimique usuelle telle que l'extraction, la chromatographie sur colonne, la recristallisation et analogue. Les composés désirés de la formule générale I peuvent être transformés, si on le désire, en des sels thérapeutiquement inoffensifs, par exemple des sels d'acides minéraux tels que des chlorhydrates, des sulfates, des phosphates, etc. , ou des sels d'acides organiques tels que des acétates, des fumarates, des maléates, des tartrates, etc. La dose unitaire, convenant à l'être humain, du composé de la présente invention est de 0,1 à 0,5 mg en injection intraveineuse et 5 à 10 mg en administration orale; deux ou trois prises jour nalières conviennent. Des exemples du groupe alcoyle inférieur représenté par R, R4, R2, R4 et R5 aans les composés de la présente invention représentés par la formule I sont un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe-n-butyle, un groupe tert-butyle, un groupe pentyle, etc. et des exemples du groupe alcoxy inférieur représenté par R5 sont un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isopropoxy, un groupe n-butoxy, un groupe isobutoxy, un groupe tert-butoxy, un groupe pentyloxy, etc.De même, des exemples du groupe alcoxy inférieur substitué par un groupe alcoxy inférieur représenté par R5 sont un groupe méthoxy- méthoxy, un groupe 2-méthoxyéthoxy, un groupe 2-éthoxyéthoxy , un groupe 2-propoxyéthoxy, un groupe 2-méthoxypropoxy, un groupe 2-propoxypropoxy, un groupe 5-m.ethoxypentyloxy, un groupe 3-méthoxypentyloxy, etc. Des exemples du groupe alcoylène représenté par A dans la formule générale I ci-dessus mentionnée sont un groupe méthylène, un groupe éthylène, un groupe tri-méthylène, un groupe tétraméthylène, un groupe propylène, un groupe éthyléthylène, etc.Des exemples du groupe phényle, qui peut avoir un substituant, représenté par R3 sont un groupe phényle, un groupe o-tolyle, un groupe m-tolyle, un groupe p-totyle, un groupe 2,3-xylyle, un groupe pe m fflityle, un groupe cuményle, un groupe o-méthoxyphényle, un groupe m-méthoxyphényle1 un groupe p-méthoxyphényle, un groupe o-chlorophényle, un groupe m-chlorophényle, un groupe p-chlorophényle, un groupe o-bromophényle, un groupe m-bromophényle, un groupe p-bromophényle, etc. De même des exemples du groupe aralcoyle représenté par R3 sont un groupe benzyle, un groupe phénéthyle, etc., et d'autres exemples du substituant du groupe aralcoyle sont un groupe alcoyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, etc. ; un groupe alcoxy inférieur tel qu'un groupe méthoxy, un groupe -propoxy, etc. , et un atome d'halogène tel qu' un atome de chlore, un atome de brome, etc. Des exemples pratiques des composés préparés selon le procédé de la présente invention sont les suivants ester 5-méthylique d'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylam.in) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique; ester 5-éthylique d'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique; ester 5-isopropylique d'ester 3-- (N-benzyl-N-méthyîamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihyuro- pyridine-3, 5-dicarboxylique; ester 5-isopropylique d'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3 ,5-dicarboxylique;; ester 5-isopropylique d'ester 3-8-(N-benzyl-N-éthylamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique; ester 5-isopropylique d'ester 3-- (N-benzyl-N-méthylamino) propylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihyero- pyridine-3,5-dicarboxylique; ester 5-isopropylique d'ester 3-B-(N-p-méthoxybenzyl-N- méthylamino-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique; ester 5-éthylique d'ester 3-ss-(N-p-chlorobenzyl-N-méthyla- mino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3 ,5-dicarboxylique;; ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique d'acide 3 acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl3-lr4-dihydropyridine-5- carboxylique; ester 3-ss-(N-p-chlorobenzyl-N-méthylamino)-éthylique d' acide 3-acétyl-2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 5-carboxylique; dibromhydrate d'ester bis[ss-(N-o-chlorobenzyl-N-éthylamino) éthylique) d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-trifluorométhylphényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique; ester 3-ss-(N-éthyl-N-p-méthoxyphénylamino)-méthylique acide 4-(2'-trifluorométhylphényl)-2,6-diméthyl-3-propionyl-1,4-dihydro- pyridine-5-carboxylique; -chlorhydrate d'ester 3-ss-(N-p-chlorophényl-N-méthylamino) éthylique d'acide 3-acétyl-2,6-diéthyl-4-(2'-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-5-carboxylique;; dichlorhydrate d'ester bis t13- (N-benzyl-N-méthylamino) éthyli- quej d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3, 5-dicarboxylique; chlorhydrate d'ester 5-(2-propoxy)-éthylique d'ester 3-13- (N-méthyl-N-p-tolylméthylamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4- (2'-nitrophényl)-1,4-dihyuropyriaine-3,5- icarboxylique. Les résultats de la propriété dilatatrice du -système vasculaire cérébral des présents composés sont indiqués dans le Tableau suivant Procédé : des chiens bâtards adultes ont été anesthésiés au pentobarbital de sodium (30mg/kg, i.v.) et ont été ventilés artificiellement. Le flux de sang du système vertébral a été mesuré avec un fluxmètre électromagnétique (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5) disposé autour du récipient. Le LD50 a été mesuré en utilisant des souris. Les résultats sont donnés dans le Tableau suivant. &verbar; échantillon Dose effective LD 3 A | R3 R4 dans de flux de 5Q R5 A - R4 dans le flux .(mg/kg,i.v.) r . . (mglk,;-v 3 i 22 CH - t 0 > 0003 - 0,01 20 > 7 3 1 2 2 ç O 2 CH3- ! 0,0003 ~ 0,01 t 20,7t n'gkg.v.0 j rr II 1 > II t 2 5 't " " 3 15 CH3 'CHO- - " , t, t, CH1 3 . t ' i t t. t, t " C H5--' 12 -CH2 CH2CH 't CH3- " " 10 2' C2H50- CH30--CH2- " t " " 10 C2H50- -CH,CH, t, t, ' - t, t, L ' s 3 CH3- , O -CH2- " 0 > 001 - 0,01 40 , t t i i ,, C1-' 't t' t' , 3 Nifddipine 1 ; 0,001 0,01 t 0 > 001 - 0 > 01 5,6 La donnée pharmacologique suivante représente l'activité vasodilatatrice du système cérébral, l'activité spasmolytique et la toxicité aiguë de l'un des composés, le chlorhydrate d'ester 5-méthylique d'ester 3-13- (N-benzyl-N-méthylamino) éthylique d'acide 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyli- que (appelé ci-après composé A) en comparaison de celles de la papavérine et de la nifédipine. 1. Effet sur la circulation cérébrale, le rythme cardiaque et la pression sanguine après une injection intraveineuse: méthodes: Des chiens bâtards adultes ont été anesthésiés au pentobarbital de sodium (30 mg/kg,i.v.) et ont été ventilés artificiellement. Le flux sanguin dans le système vertébral a été mesuré au fluxmètre électromagnétique (Nihon Kohden Co.,Ltd. MF-5) disposé autour du récipient. La pression sanguine dans l'artère fémorale a été mesurez avec un dispositif de transmission de pression. (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5) et le rythme cardiaque avec un cardiotachymètre (Nihon Xohden Co., Ltd. RT-2). Tous les médicaments ont été injectés dans la veine fémorale. Résultats: Les effets du composé A, de la papavérine et la nifédipine sur le flux sanguin du système vertébral, la pression sanguine et le rythme cardiaque moyens des chiens anesthésiés ont été indiqués dans le Tableau suivant. TABLEAU Substances Doses Nombre d' Flux Pression Rythme (mg/kg,i.v.) animaux sanguin sanguine- cardiaque vertébral moyenne (Abattements/ (tZ+ES) (AmmHgtES) min+ES) Papavérine 0,1 8 22 te 3,4 -9 t 1,1 8 t 1,5 0,3 8 67 + 7,1 -21 t 2,8 22 + 3,5 1,0 8 124 + 13,8 -32 + 3,5 44 + 48 Nifédipine 0,001 5 47 + 13,5 -10 t 1,6 10 t 3,5 0,003 4 104 + 25,8 -24 t 5,9 18 t 3,2 0,01 6 135 + 28,8 -39 + 3,2 17 t 4,0 Compose A 0,0003 8 27 + 4,4 -1 + 0,6 4 + 1,3 0,001 8 61 + 9,5 -7 + 1,5 12 + 2,2 0,003 8 132 t 13,8 -14 + 2,2 18 t 2,0 0,01 S 200 t 27,3 -29 + 3,6 25 + 5,3 2. Effet direct sur les artères cérébrale et fémorale Pour l'analyse de l'effet sélectif des médicaments sur le reseau vasculaire, l'effet direct sur les branches vasculaires cérébrale (artere vertébrale) et périphérique (artère fémorale) a été étudié par le procédé de la perfusion à volume constant. Méthode : Des chiens bâtards adultes ont été anesthésiés au pentobarbital de sodium (30 mg/kg,i.v.) et ventilés artificiellement. De l'héparine (1000 u/kg,i.v.) a été utilisée comme anticoagulant. Les méthodes de perfusion de chaque artère ont été les suivantes : 1) Pour l'artère vertébrale, le sang artériel amené de l'artère carotide commune gauche a été prélevé par un tubage en vinyle et perfusé avec une pompe à moteur Sigma (ippleportN.Y, T-8) dans l'artère vertébrale droite 2) pour l'artère fémorale, le sang artériel amené de l'artère fémorale la plus proche a été perfusé par la pompe à moteur Sigma dans l'artère fémorale distale. Les réponses vasculaires ont été exprimées par les modifications de la pression de perfusion qui a été mesurée par le dispositif de transmission de pression (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5). Tous les médicaments ont été introduits dans un tube en caoutchouc relié à proximité de chaque cannule artérielle par un micro-injecteur (Jintan Terumo, NSN-100). La courbe de reponse à la dose de chaque médicament a été déterminée et une dose efficace à 50% (ED50) de chaque médicament a été obtenue;la réponse maximale à la papavérine pour 3000 ug i.a. a été prise comme réponse à 100%. Résultats: Les effets sur les artères vertébrales et fémorales de la papavérine, de la nifédipine et du composé A administrés par voie artérielle sont indiqués dans le Tableau suivant TABLEAU Vasolidation Taux de sélectivité ED50 ltg t ES (ED50 dans l'artere fémo Medicament Nombre Artere vertébral artère fémorale rale d' /ED50 dans l'artere verte animaux - brale Papavérine 4 72,8 + 8,71 48,8 + 3,73 0,67 Nifédipine 4 0,74 t 0,15 0,37 t 0,11 0,50 Composé A 4 0,66 + 0,20 0,86 + 0,11 1,30 3.Activité spasmolytique Méthodes : l'iléon détaché d'un cochon d'inde a eté mis dans une solution de Tyrodes en utilisant un appareil de Magnums et les mouvements du muscle ont été enregistrés sur un kymographion au moyen d'un levier isotonique. Du chlorure de baryum, de l'acétyl- choline et de l'histamine ont été utilisés comme agoniste et une inhibition à 50% par l'antiagoniste a été mesurée en fonction des contractions réponses à l'agoniste. Résultats TABLEAU Activité spasmolytique (g/ml t E.S) Agoniste Concentration Papavérine Nifédipine Composé A (g/ml) BaC12 2 x 10-4 7,2#0,2x10-6 3,3#0,2x10-9 1,9#0,4x10-9 Acétylcholine 10-7 1,1#0,1x10-5 1,6#0,1x10-8 5,2#10x10-9 Histamine 10-7 7,0#1,9x10-6 5,5#0,9x10-8 1,8#0,2x10-9 4. Toxicité aigüe : La comparaison entre les toxicités intraveineuses aigües du composé A et de la nifédipine a été effectuée en utilisant des souris mâles ICR et des chiens bâtards. TABLEAU LD50 (mg/kg, i.v.) Echantillon souris chiens Composé A 20,7 6,1 Ni-fédipine 5,6 1,5 D'après les résultats ci-dessus, les composés de la présente invention ont une activité spasmolytique puissante, une activité dilatatrice du système vasculaire cérébral puissante et sélective et une faible toxicité. Par conséquent, ils sont utiles pour le traitement des crises aigües des maladies vasculaires cérébrales à occlusion et des états apoplectiques et postapoplectiques dûs à des désordres vasculaires cérébraux à la fois par injection et par administration orale à long terme. EXEMPLE 1 Un mélange de 5 g d'ester ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide acétoacétique, 2,8 g de l'ester isopropylique de l'acide ss-aminocrotonigue, et 3 g de m-nitrobenzaldéhyde a été brassé pendant 6 heures à 100 C, sur un bain d'huile. Ensuite, en traitant le produit comme dans 1'Eemple 2 donné ci-dessous, on a obtenu 2,5 g de chlorhydrate d'ester 3-isopropylique de l'ester 5-ss-(N- benzyl-N-méthylamino)-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C28H34N306C1 : Cl%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 61,82 6,30 7,72 6,52 Trouvée : 61,58 6,15 7,42 6,50 EXEMPLE 2 Un mélange de 4,98 g d'ester N-benzyl-N-méthyl-aminoéthylique de l'acide acétoacétique, 2,3 g d'ester méthylique de l'acide 13-aminocrotonique, et 3 g de m-nitrobenzaldéhyde a etc brassé pendans 6 heures à 100 C sur un bain dthuile. Le mélange réactionnel a été soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (diamètre 4 cm et hauteur 25 cm) et élué ensuite avec un mélange de chloroforme et d'acétone dans un rapport de 20 : 1 en volume. L' effluent contenant le produit désiré a été concentré et examiné au moyen d'une chromatographie en couche mince.Le produit pulvérulent ainsi obtenu a été dissous dans de l'acétone et après avoir ajusté le pH de la solution avec une solution d'éthanol saturée avec de l'acide chlorhydrique à 1-2, la solution a été concentrée pour donner 2 g de chlorhydrate d'ester 5-ss-(N-benzyl-N-m.ethylamino) éthylique du 3-méthylester de l'acide 2, 6-diméthyl-4- (3 '-nitro- diphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Le produit ainsi obtenu a été alors cristallisé à partir d'un mélange acetone-ether. Point de fusion : 136-1400C (décomposition) Analyse élémentaire pour C26H30N3C6C1 C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 60,52 5,86 8,14 6,87 Trouvée : 60,25 5,87 7,88 6,67 EXE1PLE 3 Un mélange de 4,2 g d'ester S-(N-méthyl-N-phénylamino) éthylique de l'acide acétoacétique, 2,05 g d'ester méthylique de 1' acide B-aminocrotonique, et 2,68 g de m-nitrobenzaldéhyde a été brassé pendant 5 heures à 1000C, sur un bain d'huile. Le mélange réactionnel a été soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (diamètre 4 cm, hauteur 25 cm) et ensuite élué avec un mélange chloroforme-acétone dans un rapport de 20 : 1 en volume. L'effluent a été examiné par une chromatographie en couche mince; l'effluent contenant le produit recherché a été recueilli et concentré sous pression réduite; le produit recherché a été cristallisé. Les cristaux ont été recueillis et recristallisés à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner 0,9 9 d' ester 5--(N-méthyl-N-phényl)aminoéthylique du 3-méthylester de l'acide 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique. Point de fusion : 135-1380C Analyse élémentaire pour C25H27N3C6 : C(%) ri(g) N(%) Calculée : 64,50 5,85 9,03 Trouvée : 64,48 5,81 8,95 EXEMPLE 4 Dans 3 ml d'isopropanole ont été dissous 4,4 g d'ester - (N-benzyl-N-méthylamino) éthylique d'acide acétoacétique, 2,6 g d'ester isopropylique d'acide B-aminocrotonique et 2,7 g de o-nitrobenzaldéhyde et la solution ainsi préparée a ensuite été chauffée pendant 5 heures à 800 C. Le mélange réactionnel a été dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution a été ensuite lavée avec 20 ml d'acide chlorhydrique à 10% et 20 ml d'eau et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et 20 ml d'eau. La couche de chloroforme ainsi formée a été séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et le chloroforme a ét ensuite chassé par distillation sous pression réduite, Le residu formé a été dissous dans une petite quantité de chloroforme et la solution préparée a été soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 3 cm, hauteur 20 cm). Le produit a été élué avec un mélange chloroforme-acétone de rapport en volume 20 : 1. L'effluent a été examiné par chromatographie en couche mince et 1' effluent contenant le produit recherché a été recueilli et concen tré sous pression réduite pour donner 2,2 g d'ester 5--(N-benzyl- N-méthylamino) éthylique du 3-isopropylester de l'acide 2,6-diméthyl4-(2'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Le produit a été dissous dans de l'acétone et après avoir neutralisé la solution avec de l'éthanol saturé en acide chlorhydrique, la solution a été concentrée sous pression réduite pour donner le chlorhydrate du composé ci-dessus mentionné. Point de fusion : 208-210 C (décomposition) Analyse élémentaire pour C28H34N306C1 : C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 61,82 6,30 7,72 6,52 Trouvée : 61,63 6,25 7,65 6,73 EXEMPLE 5 Dans 5 ml d'isopropanol ont été dissous 5,0 g d'ester y-(N-benzyl-N-méthylamino)propylique de l'acide acétoacétique, 2,7g d'ester isopropylique de l'acide -aminocrotonique, et 2,9 g de m-nitrobenzaldéhyde et la solution a été chauffée pendant 5 heures à 800C. Alors, en traitant le mélange réactionnel ainsi obtenu comme dans l'Exemple 4 donné ci-dessus, on a obtenu 3,1 g d'ester 5-y- (N-benzyl-N-méthy lamino) propylique du 3-isopropylester de 1' acide 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique. Le point de fusion du chlorhydrate de ce composé est à 166-1690C. (décomposition). Analyse élémentaire pour C29H36N3 O 6CI C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 62,41 6,50 7,53 6,35 Trouvée : 62,35 6,39 7,41 6,55 EXEMPLE 6 Dans 3 ml d'isopropanol ont été dissous 4,0 g d'ester ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide acétoacétique, 2,1 g d'ester éthylique de l'acide ss-aminocrotonique, et 2,4 g de m-nitrobenzaldéhyde et la solution a été ensuite chauffée pendant 5 heures à 800C. En traitant ensuite le produit ainsi obtenu comme dans 1' Exemple 4, on a obtenu 1,5 g d'ester 5- B- (N-benzy l-N-méthy lamino) éthylique du 3-éthylester de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Les résultats de l'analyse élémentaire du chlorhydrate du produit sont donnés cidessous. Analyse élémentaire pour C27H N3O6Cl C(%3 H(%) N(%) Cl(%) Calculée: 61,19 6,09 7,93 6,69 Trouvée : 61,43 6,33 7,66 6,59 EXEMPLE 7 Dans 6 ml d'alcool isopropyliqueont été dissous 2,6 g d' ester B-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de i ' acide 5-amino- crotonique, 1,1 g d'acétoacétate de méthyle, et 1,5 g de m-nitrobenzaldéhyde et la solution préparée a été brassée pendant 6 heures à 850C. Le mélange réactionnel a été refroidi, dissous dans 10 ml de chloroforme et la solution a ét ensuite lavée une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué en excès et ensuite trois fois, à chaque fois avec 7 ml d'eau. La couche de chloroforme ainsi formée a alors été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le chloroforme a été chassé -par distillation.Lorsque le résidu a été mélangé avec 15 ml d'acétate d'éthyle suivi d'un brassage, le produit a été cristallisé, séparé, séché et recristallisé à partir de l'acétone pour donner 2,4 g de cristaux de chlorhydrate d'ester 5-B-(N-benzyl-N-éthylamino)éthylique du 3-me-thylester de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropiridine-3,5- dicarboxylique. Point de fusion : 128-132 C (décomposition) Analyse élémentaire pour C26H30N3O6Cl 1/2CH3COCE3 : C(%) H(%) N(8) cI(%) Calculée : 60,60 6,10 7,71 6,50 Trouvée : 60,61 6,14 7,46 6,71 EXEMPLE 8 Dans 20 ml d'alcool isopropylique ont été dissous 5,0 g d'ester B-diméthylaminoéthylique d'acide ss-aminocrotenique, 7,2 g d'ester (N-benzyl-N-méthylamino)éthylique d'acide acétoacétique, et 4,3 g de m-nitrobenzaldéhyde et la solution formée a été ensuite brassée pendant 5 heures à 850C.Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, dissous dans 50 mi d'acétate d'éthyle, et le produit a été ensuite extrait une fois avec de l'acide chlorhydrique en excès et ensuite trois fois, à chaque fois avec 50 ml d'eau. L'ensemble des extraits a été combiné et après avoir alcalinisé la solution avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, le produit a été extrait avec du chloroforme. L'extrait au chloroforme a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre, concentré, purifié au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant de acétate d'éthyle comme effluent, et les parties recherchées ont été alors recueillies.Le mélange de ces fractions a été concentré, acidifié avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, et ensuite le solvant a été chassé par distillation pour donner 4,0 g de poudre cristalline d'ester 5- (B-N,N-diméthylamino) éthylique de l'ester 3-8- (N-benzyl- N-méthylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C29H38N4O6Cl2 : C(%) H(%) N(%) C1(%3 Calculée : 57,14 6,28 9,18 11,63 Trouvée : 57,02 6,56 8,93 11,83 EXEMPLE 9 Dans 12 ml d'alcool isopropylique ont été dissous 4,0 g d'ester ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique d'acide acétoacétique, 1,22 g de m-nitrobenzaldéhyde et 1,3 ml d'amm.oniaque et la solution formée a été brassée pendant 6 heures à 850C. Alors, en traitant le mélange réactionnel ainsi obtenu comme dans l'Exemple 8, on a obtenu 3,0 g de poudre cristalline de chlorhydrate d'ester bis[ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique] de 1 'acide 2 , 6-diméthyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C35E42NtO6C12 : C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 61,31 6,17 8,17 10,34 Trouvée : 61,06 6,20 7,95 10,22 EXEMPLE 10 Dans 7 ml d'isopropanol ont été dissous 2,2 g d'ester ss-chloroéthylique d'acide acétoacétique, 6,6 g de m-nitrobenzaldéhyde, et 5,2 g d'ester éthylique d'acide ss-aminocrotonique et la solution a été chauffée à 800C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi les cristaux ainsi formes ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir du méthanol pour donner 3,5g d'ester 5-éthylique de l'ester 3-B-chloroéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylique. Point de fusion : 164-1650C Analyse élémentaire pour C19 H21N2 O6 : C(%) H(e) N(%) C1(%) Calculée : 55,76 5,16 6,85 8,69 Trouvée : 55,55 5,00 6,58 8,83 EXEMPLE 11 (a) Dans 5 ml d'isopropanol ont été dissous 3,0 g d' acetoacétate de ss-chloroéthyle, 3,3 g de m-nitrobenzaldéhyde, et 2,3 g de ss-aminocrotonate de méthyle et la solution a été chauffée à 80 C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel ainsi préparé a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans une petite quantité d'acétate d'éthyle, la solution a été soumise d une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 3,3 cm, hauteur 20 cm), et le produit a été ensuite élué avec de l'acétate d'éthyle. Les effluents contenant le produit recherché ont été recueillis et concentrés pour donner 2,0 g d'ester S-méthylique de l'ester 3-ss-chloroéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Point de fusion 130-1310C Analyse élémentaire pour C18H19N2C6C1 C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 54,76 4,85 7,10 8,98 Trouvée : 54,43 4,74 6,91 9,18 (b) Dans 6 ml de toluène ont été dissous 2,0 g d'ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-chloroéthylique de l'acide 2,6-diméthyl4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique et 1,3 g de N-méthylbenzylamine et la solution ainsi formée a été chauffée à reflux pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été mélangé avec 30 ml de chloroforme et 10 ml d'eau et la couche organique ainsi formée a été ensuite séparée et lavée avec 10 ml d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite avec de l'eau.La solution de solvant organique ainsi obtenue a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été ajouté à 10 mol d'acétate d'éthyle et le mélange a été brassé sous refroidissement, ce par quoi du chlorhydràte d'ester S-méthyli- que de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyli- que a été cristallise. La quantité de produit ainsi obtenu était de 1,6 g. Le produit recristallisé à partir d'un mélange méthanol acétone avait un point de fusion de 180-181 C. Analyse élémentaire pour C26H30N306C1 : C(%) H(%) N(%) C1(%? Calculée : 60,52 5,86 8,14 6,87 Trouvée : 60,35 5,87 7,90 6,67 (c) Dans 6 ml de toluène ont été dissous 2,0 g d'ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-chloroéthylique de l'acide 2,6-diméthyl 4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, 1,2 g de benzylamine et la solution a été chauffée à reflux pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été mélangé avec 30 ml de chloroforme et 10 mol d'eau et la cou che organique ainsi formée a été ensuite séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et distillée sous pression réduite pour éliminer le solvant.Le résidu a été soumis à une chromato graphie sur colonne de gel de silice (diamètre 4 cm, hauteur 25 cm) et le produit a été élué en utilisant un mélange de benzène et d' acétone de rapport 10 : 1 en volume. L'effluent contenant le pro duit recherché a été examiné par chromatographie en couche mince, recueilli et concentré sous pression réduite pour donner 0,8 g d' une poudre cristalline d'ester S-méthylique de l'ester 3-B-(N- benzylamino)ethylique de l'acide 2 ,6-diméthyl-4- (3 '-nitrophényl) - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C25H27N3O6 C{%) H(%) N(%) Calculée : 64,50 5,85 9,03 Trouvée : 64,41 5,72 8,85 Le chlorhydrate du produit, préparé en le traitant avec de l'acide chlorhydrique alcoolique,présentait un point de fusion de 128-1300C (décomposition). EXEMPLE 12 (a) Dans 10 ml d'isopropanol ont été dissous 3,32 g d'ester ss-chloroéthylique d'acide acétoacétique, 3,0 g de m-nitro Analyse élémentaire pour C29H36N306C1: C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 62,41 6,50 7,53 6,35 Trouvée : 62,30 6,38 7,49 6,41 EXEtPLE 13 Un mélange de 5,26 g d'ester ss-(N-méthyl-N-p-méthylbenzylamino) éthylique d'acide acétoacétique, 2,86 g d'ester isopropylique d' acide ss-aminocrotonique et 3,02 g de m-nitrobenzaldéhyde a été brassé pendant 6 heures à 1000C sur un bain d'huile. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 4 cm, hauteur 25 cm), le produit a été, ensuite, élué avec un mélange de chloroforme et d'acétone dans un rapport de 20 : 1 en volume et ensuite les effluents contenant le produit recherché ont été contrôlés avec une chromatographie en couche mince, recueillis et concentrés pour donner de l'ester 3-isopropylique de l'ester 5-ss-(N-méthyl-N-p-méthylbenzylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylique. Le produit a été dissous dans l'acétone et après avoir réglé le pH de la solution ainsi préparée à 1-2 avec une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique, la solution a été concentree. Le résidu formé a été dissous dans une petite quantité d' acetone et en ajoutant de l'éther de pétrole à la solution, on a obtenu 4 y de poudre de chlorhydrate d'ester 3-isopropylique de l'ester 5-ss-(N-méthyl-N-p-méthylbenzylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C29EI36N306C1: C(2) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 62,41 6,50 7,53 6,35 Trouvée : 62,61 6,69 7,23 6,35 EXEMPLE 14 Un mélange de 5,0 g d'ester a-(N-méthyl-N-p-méthoxybenzyla mino)éthylique d'acide acétoacétique, 2,4 g d'ester éthylique d' acide a-aminocrotonique, et 2,4 g de m-nitrobenzaldéhyde a été chauffé à 85 C pendant 5 heures. En traitant ensuite le mélange réactionnel ainsi obtenu corr=e dans l'Exemple 13, on a obtenu benzaldéhyde, et 2,86 g d'ester isopropylique d'acide S-aminc- crotonique et la solution a été chauffée au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été soumis à une chromatographie sur gel de silice. Le produit a été ensuite élué, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone dans un rapport de 10 : 1 en volume, les effluents contenant les produits recherchés ont été recueillis, le solvant a été chassé de la solution par distillation et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir d'un mélange chloroforme-éther pour donner 2,5 g d'ester 5-isopropylique de I'ester .3-8-chloroéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4- (3 '-nitrophényl) -1 ,4-dihydropyridine-3 ,S-dicarboxyli- que. Point de fusion : 140-1450C Analyse élémentaire pour C20H25N206C1 C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 56,81 5,48 6,62 8,38 Trouvée : 56,52 5,22 6,46 8,63 (b) Dans 6 ml de toluène ont été dissous 2,0 g d'ester 5-isopropylique de l'ester 3-B-chloroéthylique de l'acide 2,6 dimethyl-A-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique et 1,4 g de N-éthylbenzylamine et la solution a été chauffée a reflux pendant 5 heures.Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été mélangé à 30 ml de chloroforme et 10 ml d'eau et la couche organique ainsi formée a été séparée, séchée sur du sulfate-de magnésium anhydre et distillée sous pression réduite pour enlever le solvant. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 4 cm, hauteur 25 cm) le produit a été élué en utilisant un mélange de benzène et d' acétone dans un rapport de 10 : 1 en volume, et les effluents contenant les produits recherchés ont été ensuite recueillis et concentrés sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans de l'éthanol et après avoir acidifié la solution avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, la solution a été concentrée sous pression réduite.En recristallisant le produit obtenu à partir d'un mélange chloroforme-éther, on a obtenu 1,1 g de chlorhydrate d'ester 5-is opropylique de l'ester 3- -benzyl-N-éthylanLno) éthylique de l'acide 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dinitro- pyridine-3,5-dicarboxylique. Point de fusion : 132-1350C. 4,1 g d'ester 3-éthylique de l'ester 5-ss-(N-methyl-N-p-méthoxy- benzylam.ino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,S-dicarboxylique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce produit coïncide avec sa structure chimique. Analyse élémentaire pour C28H33N307 C(%) H(%) N(%) Calculez : 64,23 6,35 8,03 Trouvée : 64,01 6,41 7,85 EXEMPLE 15 Un mélange de 1,5 g de m-nitrobenzaldéhyde, 2,8 g d'ester ss-(N-méthyl-N-p-chlorobenzylamino)éthylique d'acide acétoacétique, 1,3 g d'ester éthylique d'acide ss-aminocrotonique et 5 ml d'éthanol a été brassé pendant 3 heures à 950C. Le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite, le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, et le produit a été elué avec un mélange de benzène-acétone dans un rapport de 10 : 1 en volume. Les effluents contenant le produit recherché ont été recueillis et le solvant a été enlevé par distillation. Le résidu formé a été dissous-dans de l'éthanol et après avoir acidifie. 12 solution avec une solution d'acide chlorhydrique éthanolique 1 N l'éthanol a eté chassé par distillation sous pression réduite.Le résidu ainsi formé a été dissous dans une petite quantité d'acétone et après avoir ajouté de l'éther à la solution jusqu'à la formation d'un trouble, la solution a été laissé au repos à OOC, pour donner 2,8 g de cristaux aciculaires jaune clair de chlorhydrate de l'ester 3-éthylique de l'ester 5-ss-(N-méthyl-N-p-chlorobenzyla- mino) éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4 dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Point de fusion : 135-1390C (décomposition) Analyse élémentaire pour C27H31N3 O 6C12 C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 57,45 5,54 7,44 12,56 Trouvée : 57,10 5,62 7,35 12,77 EXEMPLE 16 Dans 20 ml d'alcool isopropylique ont été dissous 7,0 g d' ester - (N-méthyl-N-p-méthoxybenzylamino-éthylique d 'acide acétoacétique, 2,0 g de m-nitrobenzaldéhyde, et 2,2 ml d'ammoniaque à 28% et la solution a ete brassée pendant 6 heures à 850C. Le mélange réactionnel a ét dissous dans de l'acétate d'éthyle et ensuite extrait une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué en excès et trois fois avec de l'eau.Les extraits ont été combinés et après avoir alcalinisé le mélange avec une solution aqueuse diluée d' hydroxyde de sodium, le produit a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre et le chloroforme a été ensuite éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et le produit a été élué, pour Purification, avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions de produits recherchés ont été recueillies et concentrées.Ensuite, après avoir acidifié le résidu avec une solution d'acide chlorhydrique éthanolique 1 N le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour donner 5,0 g d'une poudre cristalline de dichlorhydrate d' ester bis - (N-méthyl-N-p-méthoxyphénylamino) éthylique) de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyli- que. Analyse élémentaire pour C37H46N408C12: C(%) H(96) N(%) C1(%) Calculée : 59,60 6,22 7,51 9,51 Trouvée : 59,55 6,03 7,79 9,69 EXEMPLE 17 Dans 3 ml d'alcool isopropylique ont été dissous 1,6 g de o-trifluorora.ethyl-benzaldehyde, 1,6 g d'ester ss- (N-benzyl-N- éthylamino)éthylique d'acide ss-aminocrotonique et 0,9 g d'ester propoxyéthylique d'acide acétoacétique et la solution a été ensuite brassée pendant 14 heures à 850C. Le mélange réactionnel a été concentré, le résidu a été dissous dans une petite quantité d'un mélange chloroforme-acétone de rapport 20 : I en volume, et la solution a été soumise ensuite à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 3,5 cm, hauteur 20 cm). Le produit a été élué avec un mélange chloroforme-acétoiLe de rapport 20 : 1 en volume et les effluents contenant le produit recherchés ont été contrôlés par chromatographie en couche mince, recueillis et concentrés pour donner 0,6 g d'ester 5-ss-propoxyéthylique de l'ester 3-B- (N-benzyl-N-éthylamino) éthylique de l'acide 4- (2-trifluoro- méthylphényl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C32H39N205F3 : C(%) H(%) N(%) Calculée : 65,23 6,68 4,76 Trouvée : 65,37 6,89 4,82 EXEMPLE 18 Dans 3 ml d'alcool isopropylique ont été dissous 1,07 g d' ester - (N-méthyl-N-p-mêthylbenzylJIno) éthylique d'acide acétoacétique, 0,466 g d'ester méthylique d'acide B-aminocrotonique, et 0,705 g de m-trifluorométhyl-benzaldéhyde et la solution a été chauffée au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été concentré, soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 4 cm, hauteur 15 cm), et les effluents contenant le produit recherché obtenu ont été ensuite recueillis et concentrés.Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans de l'acétone et auprès avoir ajusté le pH de la solution a 1-2 avec une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique, la solution a été concentrée. Ensuite, en cristallisant le résidu formé à partir de 1' acétone, on a obtenu 0,8 g de chlorhydrate d'ester 3-méthylique de l'ester 5-ss-tN-méthyl-N-p-méthylbenzylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C28H32N204F3C1 : C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 60,81 5,83 5,07 6,41 Trouvée : 61,11 6,01 5,35 6,67 EXEMPLE 19 Un mélange de 1 g d'acétylacétone, 0,75 ml d'ammoniaque concentrée, 1,5 g de m-nitrobenzaldéhyde, 2,5 g d'ester S-(N-benzyl-N- méthylamino)éthylique d'acide acétoacétique, et 5 ml d'éthanol a été chauffé à 900C pendant 4 heures. Après avoir chassé le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et le produit a été ensuite extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N. L'extrait a été neutralisé avec du carbonate de sodium et le produit a été ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le solvant a été éliminé de l'extrait par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été dissous dans 3 ml d'éthanol. Après avoir acidifié la solution avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 2 N , de l'acétate d'éthyle a été ajouté à la solution jusqu'à ce qu'il se forme un trouble et la solution a été ensuite laissée au repos pendant 20 heures à OOC, pour donner 1,4 g de cristaux aciculaires jaunes de chlorhydrate d'ester ss-(N-benzyl- N-méthylamino) éthylique de l'acide 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. Point de fusion : 154-1570C (décomposition) Analyse élémentaire pour C26H30N305C1: C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 62,46 6,05 8,40- 7,09 Trouvée : 62,75 6,21 8,22 6,99 EXEMPLE 20 A 1 g d'acétylacétone ont été ajoutés 0,75 ml d'ammoniaque concentrée et 5 ml d'éthanol et le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante, ce par quoi des cristaux se sont formés. Au produit ont été ajoutés 1,5 g de m-nitrobenzaldéhyde et 2,8 g d'ester B-(-p-chlorobenzyl-N-méthyléthylique d'acide acétoacétique et le mélange a été chauffé pendant 4 heures à 950C. Le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gelbe silice. Les fractions contenant le produit recherché en ont été ensuite éluées avec un mélange benzène- acétone dans un rapport 10 : 1 en volume, les éluats ont été recueillis et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol et après avoir acidifié la solution avec une solution éthanolique d 'acide chlorhydrique 2 N , de l'acétate d'éthyle a été ajouté à la solution jusqu'à ce qu'il se forme un trouble.La solution a été ensuite laissée au repos pendant 3 jours à 0 C pour donner 1,2 g de cristaux aciculaires jaunes de chlorhydrate d'ester ss-(N-p-chloro- benzyl-N-méthylamino) éthylique de l'acide 5-acétyl-2,6-diméthy1-4- (3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. Point de fusion : 145-1500C (décomposition) Analyse élémentaire pour C26H29N305C1: C(%) E;(%) N(%) C1(%) Calculée : 58,43 5,47 7,86 13,27 Trouvée : 58,65 5,59 7,68 13,10 EXEMPLE 21 Dans 15 mld'isopropanol ont été dissous 5,0 g d'ester N-benzyl-N-méthylaminoéthylique d 'acide ss-aminocrotonique, 3,1 g de m-nitrobenzaldéhyde, et 2,0 g d'acétylacétone et la solution a été ensuite brassée pendant 4 heures à 850C.Le mélange réactionnel a été dissous dans 40 ml d'acétate d'éthyle et le produit a été ensuite extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué en excès et ensuite trois fois, chaque fois avec 40 ml d'eau. Les extraits aqueux ont été combinés et 10 g de chlorure de sodium ont été ensuite dissous dans l'extrait. Ensuite, le produit huileux ainsi formé a été extrait quatre fois, à chaque fois avec 50 ml de chloroforme. Les extraits au chloroforme ont gité combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, et le chloroforme a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite.Le résidu a été dissous dans de l'acétone et ensuite de l'acétate d'éthyle a été ajouté à la solution pour donner 5,0 g de cristaux aciculaires jaunes de chlorhydrate d'ester ss-(N-benzyl-N-methylamino) éthylique de l'acide S-acétyi-2,6-diméthyl-4- (3'--nitrophényl) -1,4- dihydropyridine- 3- carboxy lique. Point de fusion : 154-1570C (décbmposition) EXEMPLE 22 Dans 20 mi d'alcool isopropylique ont été dissous 2,9 g de 2-amino-2-penten-4-ol, 4,41 g de m-nitrobenzaldéhyde, et 7,7 5 d' ester a- (N-benzyl-N-méthylamino)éthyllque d'acide acétoacétique et et la solution a été ensuite chauffée au reflux pendant 6 heures. Au mélange réactionnel ont été ajoutés 70 m d'acétate d'éthyle et après avoir ajusté le pH de la solution à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N , la couche aqueuse ainsi formée a été séparée. La couche d'acétate d'éthyle formée a été extraite deux fois avec de l'eau. Les couches aqueuses ont été combinées et après avoir saturé la solution avec du chlorure de sodium, le produit a été extrait deux fois avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme ont été combinés et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés. Lorsqu'une petite quantité d'éthanol a été ajoutée au concentrat, des cristaux se sont formés, qui ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir de l'éthanol pour donner 7 g de chlorhydrate d'ester '3- (N-benzyl-N-méthyiamino) éthylique de 1' acide 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 3- carboxylique. Point de fusion : 147-1520C (décomposition) Analyse élémentaire pour C26H30N3O5Cl.C2H5OH : C(%) H(%) N(e) Cl(%) Calculée : 61,77 6,62 7,67 6,79 Trouvée : 61,59 6,65 7,70 6,49 EXEMPLE 23 Dans 3 ml d'isopropanol on été dissous 1,18 g d'ester N-benzyl-N-méthylanLinoéthylique d'acide acétoacétique , 0 ,48 g de 2-amino-2-penten-4-ol, et 0,83 g de m-trifluorométhyl-benzaldéhyae et la solution a été ensuite chauffée au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diametre 4 cm, hauteur 15 cm). Le produit a été élué avec un mélange chloroforme-acétone dans un rapport 20 : 1 en volume, les effluents contenant le produit recherché ont été contrôlées par chromatographie en couche mince, recueillis et ensuite concentrés. Le résidu formé a été dissous dans de l'acétone et 2près avoir ajusté le pH de la solution à 1-2 avec une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique, la solution a été concentrée. Les cristaux formés ont été recristallisés à partir de l'acétone pour donner 1,3 g de chlorhydrate d'ester 8-(N-benzyl-N-méthylamino) éthylique de l'acide 5-acétyl-2,6-diméthyl-4-(3'-trifluorométhyl- pheny13-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. Point de fusion : 168-1690C (décomposition) Analyse élémentaire pour C27H30N203F3C1 C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 62,01 5,78 5,36 6,78 Trouvée : 62,30 5,90 5,33 6,95 EXEMPLE 24 Un mXlance del,0 g de o-trifluoromêthyl-benzaldéhyde, de 1,6 g d'ester B-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique d'acide acétoacétique, et de 700 mg d'ester méthylique d'acide ss-aminocrotonique a été brassé pendant 6 heures à L10-1200C. Le mélange réactionnel a été dissous dans une petite quantité d'un mélange chloroformeacétone de rapport 20 : 1 en volume et ensuite la solution a été soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 3,5 cm , hauteur 20 cm). Le produit a été élué avec une solution chloroforme-acétone de rapport 20 : 1 en volume et ensuite les effluents contenant le produit recherché ont été contrôlés par chromatographie en couche mince, recueillis et ensuite concentrés. Le résidu a été dissous dans une petite quantité d'acétone et après avoir acidifié la solution avec une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique, la solution a été concentrée. Le résidu obtenu a été traité avec un mélange acétone-éther et cristallisé pour donner 0,7 g de chlorhydrate d'ester 5-r,éthylique de l'ester 3-a- (N-benzyl-N-méthylami-no) éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-t- (o-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Point de fusion : 182-1920C Analyse élémentaire pour C27H30N204F3C1 : C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 60,17 5,61 5,20 6,58 Trouvée : 59,93 5,86 5,48 6,90 EXEMPLE 25 Dans 3 ml d'alcool isopropylique ont été dissous 1,18 g d' ester a- (N-benzyl-N-méthylamino) éthylique d 'acide acétoacétique, 0,55 d'ester méthylique d'acide a-aminocrotonique, et 0,3 g de m-trifluorométhyl-benzaldéhyde et la solution a été chauffée au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 4 cm , hauteur 15 cm).Le produit a été ensuite élué avec un mélange chloroforme-acétone de rapport 20 : 1 en volume et les effluents contenant le produit recherché ont été contrôlés par chromatographie en couche mince, recueillis et concentrés. Le résidu formé a été dissous dans de l'acétone et après avoir ajusté le pH de la solution à 1-2 avec une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique, la solution a été concentrée. En recristallisant le résidu ainsi formé en utilisant de l'acétate d' éthyle, on a obtenu 1,3 g de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique. Point de fusion : 142-152 C (décomposition) Analyse élémentaire pour C27H30N204F3C1 Ct%) H(%) N(%) C1(%) Calculée: 60,17 5,61 5,20 6,58 Trouvée : 60,47 5,63 5,49 6,71 EXEMPLE 26 Dans 3 ml d'alccol isopropylique ont été dissous 1,07 g d' ester ss-(N-benzyl-N-méthylamino-propylique d'acide acétoacétique, 0,52 g d'ester éthylique d'acide a-aminocrotonique, et 0,71 g de m-tnfluorométhyl-benzaldéhyde. et la solution a été chauffée au reflux pendant 6 heures. Ensuite, comme dans l'Exemple 25, le mélange réactionnel a été soumis a une chromatographie sur colonne de gel de silice et les effluents contenant le produit recherché ont été recueillis et concentrés pour donner 0,9 g d'ester 5-éthylique de l'ester 3-B-(N-benzyl-N-méthylamino)propylique de l'acide 2,6-diméthyl-4- (m-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylitiae. Analyse élémentaire pour C29H33N2 : 4F3 C(%) H(%) N(%) Calculée : 65,65 6,27 5,28 Trouvée : 65,45 6,40 5,40 EXEMPLE 27 Un mélange de 1,5 g d'ester a-(N-benzyl-N-méthylamino) éthylique de l'acide 2-(3'-nitrobenzylidène)acétoacétique, 0,452 g d'ester méthylique d'acide ss-aminocrotonique et 7 ml d'alcool isopropylique a été chauffé au reflux pendant 6 heures sous brassage. Après refroidissement le mélange réactionnel a été mélangé à 30 ml de chloroforme et ensuite à 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le mélange a été agité dans un entonnoir de séparation, lavé deux fois avec de l'eau, et la couche de chloroforme ainsi formée a été séparée. La couche de chloroforme ainsi obtenue a été concentrée et après avoir ajouté 7 ml d'acétate d' éthyle au résidu formé, le mélange a été brassé pendant une nuit, ce par quoi on a obtenu 1,4 g de cristaux. Les cristaux ont été dissous dans du méthanol et après avoir chassé par distillation le solvant de la solution, le résidu a été recristallisé à partir de l'acétone pour donner 0,98 g de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyli- que. Analyse élémentaire pour C26H30N3 O 6C1 C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 60,52 5,86 8,14 6,87 Trouvée : 60,76 5,72 8,04 7,00 EXEMPLE 28 Un mélange de 1,1 g d'ester ss-(N-benzyl-N-méthylar!ino) éthylique d'acide 2- (3 '-nitrobenzylidène) acétoacétique, 0,34 g d'ester méthylique d'acide acétoacétique, 5 ml d'éthanol, et 0,35 ml d'ammoniaque a été chauffé au reflux pendant 5 heures sous brassage.Après avoir éliminé le solvant par distillation, le mélange réactionnel a été traité de la même façon que dans l'Exemple 27 pour donner 0,33 g de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-a- (N-benzyl-N-méthylamino) éthylique de l'acide 2,6 dimethyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique.. Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit coïncidait avec le spectre d'absorption infrarouge du produit obtenu dans 1' Exemple 27. EXEMPLE 29 Un mélange de 2,49 g d'ester méthylique d'acide 2-(3 '-nitrcbenzylidène) acétoacétique, 2,48 g d'ester a- (N-benzyl-N- méthylamino)éthylique d'acide a-aminocrotonique, et 8 ml d'alcool isopropylique a été chauffé au reflux pendant 6 heures sous brassage. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été mélangé avec 100 ml de chloroforme pour y dissoudre le produit et lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N en ajustant le pH de la couche aqueuse formée à 1-2. La solution chloroformique a été ensuite lavée deux fois avec de l'eau et la couche de chloroforme formée a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu formé a été mélangé à 20 ml d'acétate d'éthyle, ce par quoi on a obtenu 3,3 g de cristaux.. Les cristaux ont été dissous dans du méthanol et le solvant a été ensuite chassé par distillation pour donner une matière poisseuse. En recristallisant la matière depuis l'acétone, on a obtenu 2 g de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-a- (N-benzyl-N-méthylamino) éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4- (3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Le spectre d'absorption d'infrarouge du produit coïncide avec le spectre d'absorption infrarouge du produit obtenu dans 1' Exemple 27. EXEMPLE 30 Un mélange de 2,49 g d'ester méthylique d'acide 2-(3'-nitrobenzylidène)acétoacétique, 2,49 g d'ester B-(N-benzyl-N -méthylamino)éthylique d'acide acétoacétique, 1,18 ml d'ammoniaque et 10 mi d'éthanol a été chauffé au reflux pendant 6 heures sous brassage. Le élance réactionnel 2 été ensuite concentré, le résidu formé a été~soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et les fractions recherchées ont été éluées avec un mélange chloroforme-acétone de rapport 10 : 1 en volume. Les fractions récupérées ont été dissoutes dans du chloroforme et lavées avec de l'acide chlorhydrique 2 N en ajustant le pH de la couche aqueuse formée à 1-2. La solution a été lavée ensuite deux fois avec de l'eau, et la couche de chloroforme formée a été séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrée. Lorsqu'on a ajouté de l'acétate d'éthyle au résidu formé, 1,1 g de cristaux se sont formés. Les cristaux ont été recueillis et dissous dans du méthanol. Lorsque le solvant a été ensuite chassé de la solution par distillation, on a obtenu une matière poisseuse. En cristallisant la matière depuis l'acétone, on a obtenu 0,7 g de chlorhydrate d' ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-methylamino)ethylique de l'acide Z,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dShydropyridine-3,5- dicarboxylique. Le spectre d'absorption d'infrarouge de ce produit coïncidait avec le spectre d'absorption infrarouge du composé obtenu dans 1' Exemple 27. EXEMPLE 31 Dans 7 mi de pyridine ont été dissous 675 mg de chlorhydrate de méthylamine, 2,49 g d'ester g-(N-benzyl-N-methylamino)ethylique d'acide acétcacétique, 1,17 g d'ester méthylique d'acide acétoacétique et 1,51 g de m-nitrobenzaldéhyde et le mélange a été chauffé à 900C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi , 30 ml de chloroforme ont été ajoutés et le mélange a été lavé avec 10 ml d'eau, 10 ml d'acide acétique à 2%, 10 ml d'hydroxyde de sodium à 3% et 10 ml d'eau successivement.La couche de chloroforme a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée Le résidu obtenu a été dissous dans une petite quantité d' un melange benzène-acétone de rapport 8 : 1 en volume, et soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 4 cm, hauteur 25 cm). L'effluent a été contrôlé par chromatographite en couche mince et les effluents contenant les produits recherches ont été recueillis et les effluents combinés ont été condensés. La matière huileuse obtenue a été dissoute dans une petite quantité d'acétone et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, ce par quoi on a obtenu 1,1 g de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique-(N-benzyl-N-méthylamino)éthylique de l'acide 1,2,6triméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Analyse élémentaire pour C27H32N306C1 C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculée : 61,19 6,08 7,93 6,69 Trouvée : 61,03 6,12 7,72 6,81 EXEMPLE 32 Dans 7 ml de pyridine ont été dissous 675 mg de chlorhydrate de methylamine, 2,48 g d'ester méthylique d'acide (m-nitrobenzylidène) acétoacétique et 2,49 g d'ester a- (N-benzyl-N- méthylamino)éthylique d'acide acétoacétique et le mélange a été chauffé à 900C pendant 2 heures.Le mélange réactionnel a été traité de la même façon que dans l'Exemple 31 et on a obtenu 1,2 g de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-a-(N-benzyl-N- méthylamino)éthylique de l'acide 1,2 ,6-triméthyl-4- (3 '-nitro- phenyl3-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Le spectre d' absorption infrarouge du produit est identique à celui de 1' Exemple 31. EXEMPLE 33 Une solution aqueuse stérile pour injection, contenant, dans 1 ml, 0,1 mtg de chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-B-(N-benzyl-N-methylamino)éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4- (3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique est préparée à partir de la formule suivante Chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-a- (N-benzyl-N-méthyla- mino)éthylique de l'acide 2,6 diméthyl-4- (3 '-nitrophényl) -1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. 10 mg Chlorure de sodium 900 mg Eau pour l'injection q.s. 100 ml Le composé d'ester ci-dessus a été dissous dans 80 ml d' eau environ, la solution obtenue a été ensuite complétée à 100 ml en ajoutant de l'eau et stérilisée par filtraticn. La solution stérile est versée dans 100 fioles interceptant la lumière et les fioles sont scellées. EXEMPLE 34 Un comprimé contenant, dans 1 comprimé, 10 mg de chlorhydrate d'ester 5-méthyliqu de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-methylamino) éthylique de l'acide 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique, est préParé à partir de la formule suivante Chlorhydrate d'ester 5-méthylique de l'ester 3-ss-(N-benzyl-N-methyla- mino)éthylique de l'acide 2,6 diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. 10 g Lactose 80 g Amidon 29 g Stéarate de magnésium 1 g Le composé d'ester ci-dessus a été finement pulvérisé et mélangé avec du lactose et de l'amidon. Le mélange a été cristallisé par un procédé conventionnel. Du stéarate de magnésium a été ajouté aux granulés qui ont été compresses en 1000 comprimés, pesant chacun 0,12 g. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Un nouveau médicament contenant orale principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine représenté par la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; R et R, qui peuvent être analogues ou différents, representent chacun un groupe alcoyle inférieur; R représente un groupe phényle qui peut avoir un substituant ou un groupe alcoyle qui peut avoir un substituant; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; A représente un groupe alcoylène inférieur;R5 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur qui peut avoir été substitué par un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe (dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus); et R6 représente un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle. 2.- Un nouveau médicament contenant comme principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que ledit R est un atome d'hydrogène; lesdits R1 et R representent chacun un même groupe alcoyle inférieur; ledit R représente un groupe aralcoyle qui peut avoir un substituant; ledit R4 représente un groupe alcoyle inférieur; R5 représente un groupe alcoxy inférieur; et ledit R6 représente un groupe nitro. 3.- Le nouveau médicament, contenant comme principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue l'ester S-méthylique d'ester 3-8- (N-benzy l-N-méthy lamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4- (3 '-nitrophényl) -1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique. 4.- Le nouveau médicament, contenant comme principe actif un dérive de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue l'ester S-méthylique d'ester 3-ss-(M-benzyl-N-r.ethylamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4- (3 '-nitrophényl)-l ,4-dihydro- pyridine-3 ,5-dicarboxylique. 5.- Le nouveau médicament, contenant comme principe actif un dérivé de- la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue l'ester 5-isopropylique d'ester 3-ss-(NT-benzyl-N-m.ethyla- mino)éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique. 6.- Le nouveau medicament, contenant comme principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue 1 'ester 5-isopropylique d'ester 3-ss-(N-benzyl-N-ethylamino) éthylique d'acide 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylique. 7.- Le nouveau médicament, contenant comme principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue l'ester 5-isopropylénique d'ester 3-y-(N-benzyl-N methylamino)propylenique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. 8.- Le nouveau médicament, contenant comme principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue l'ester 5-éthylique d'ester 3-ss-(N-p-methoxybenzyl-N- méthylamino)éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. 9.- Le nouveau médicament, contenant comme principe actif un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, que constitue l'ester S-éthylique d'ester 3-a- (N-p-chlorobenzyl-N- méthylamino) éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique.