Brevet FR2244477A1 — publié le 19750418

La présente invention a pour objet de nouveaux ciriposés spiranniques, leur préparation et leur application en t.lerapeutique, à titre de principes actifs de medicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogene, de fluor ou de chlore, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à channes droites contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie O ou le nombre 1, m signifie le nombre 1 ou 2, et R3 et R4 sont identiques ou différentset représentent chacun un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule a ou b dans lesquelles x signifie le nombre 4, 5, 6 ou 7 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule où R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on cyclise des composés de formule II dans laquelle n, m, R1, R2 R3 et R4 ont les significations déjà données et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température élevée. On opère avantageusement en chauffant le composé de formule II à une température comprise entre 100 et 220 , de préférence-entre 140 et 1600,dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther,tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure éventuellement halogéné tel que l'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène ou l'odichlorobenzène. La durée de la réaction est comprise par exemple entre 15 et 48 heures, plus généralement entre 20 et 28 heures. On effectue avantageusement la cyclisation sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Les composes de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite etre purifiés et isolés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés;à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II, on condense des composés de formule III dans laquelle m, R2 R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV dans laquelle n, R1 et R6 ont les significations déjà données, sous atmosphère inerte et en présence d'un solvant organique inerte, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction On effectue avantageusement la condensation à une température comprise entre -80 et1 -200, de préférence entre -60 et -400, On opère par exemple sous atmosphère d'azote.' Comme solvant organique inerte, on utilise par exemple un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure tel que l'hexane, l'heptane ou le benzène.On ajoute de préférence une solution du composé de formule III à une solution froide, de préférence maintenue entre -60 et -400, du composé de formule IV. La durée de la réaction est comprise par exemple entre 1 et 3 heures. On effectue l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et à une température comprise entre -20-et 00. -Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule II en leurs sels par réaction avec des acides miné raux ou Organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les composés de formule I et II possèdent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent par conséquent exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques et de mélanges de diastéréoisonjères. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. Elles peuvent être séparées et isolées selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formules III et IV sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 2'-diméthylaminométhyl-3',4'-dihydro-spiro[isochromanne-3:1' (2'H)-naphtalène-l-one a) a- (2-dimethylaminomethyl-l,X,3,4-tetrahydro-l-hYdroxy-l- naEttyl)-N-méthyl-o-toluamide Dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit, à la température ambiante et sous atmosphere d'azote, 40,0 g (0,28 mole) de o-méthyl-N-méthyl-benzamide et 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On immerge le ballon dans un bain de glace et on le refroidit à une température intérieure dé 5 . Tout en agitant et en maintenant la température au dessous de 80, on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ une heure, 380 ml de n-butyl-lithium 1,6 M (0,616 mole) dans de l'hexane. On obtient ainsi un sel de dilithium rouge qu'on agite à 50 pendant encore 1 heure, puis on refroidit le ballon à une température intérieure de -600 par immersion dans un bain d'acétone et de neige carbonique.Au mélange réactionnel ainsi refroidi on ajoute goutte à goutte,en l'espace d'environ 45 minutes et tout en maintenant la température entre -60 et -500, une solution de 56,8 g (0,28 mole) de 2-diméthylaminométhyl 3,4-dihydro-2H-nphtalène-1-one dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure à -6O0,onlelaisse revenir à 0 en l'espace d'environ 1 heure, puis on le traite par 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, tout en maintenant la température au dessous de 100. On sépare les deux phases ainsi obtenues, on sèche la phase de tétrahydrofuranne sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore.On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange à parts égales de benzène et d'acétate d' éthyle. On obtient ainsi 1'&alpha;-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4- tétrahydro-1-hydroxy-1-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide. b) 2'-dimethylaminomethyl-3l,4'-dihydro-sEiro[isochromanne- 3:1'(2'H)-naphtalènel-1-one Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 17,6 g (0,05- mole) de cc- (2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydr l-hydroxy-l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide et 170 ml d'o-dichlorobenzène. Tout en agitant, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 18 heures. On élimine l'excès d'o-dichlorobenzène par distillation sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle chaud On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 150-1630. Exemplè 2 ) En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule II suivants: a) le 2-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy- l-naphtyl)-4-méthoxy-N-méthyl-benzami-e, b) le 4-chloro-&alpha;;-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro- 1-hydroxy-1-naphtyl)-N-éthyl-o-toluamide, c) l'a-(2-dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy- l-naphtyl)-4-méthyl-N-méthyl-o-toluamide d) le 2-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy- 1-naphtyl)-4-trifluorométhyl-N-méthyl-benzamide, e) le 2-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy 1- naphtyl) -N-méthyl-henzamide , f) lla-[6-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-2-(4-méthyl- 1-pipérazinyl-méthyl)-1-naphtyl]-N-méthyl-o-toluamide, g) 1'&alpha;-(6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-2-méthyl-6-morpholi- nométhyl-5 (5H) -benzocycloheptényl) -N-méthyl-o-toluamide, - h) 1'&alpha;;-[6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-2-méthoxy-6-(1-pyrroli- dinylméthyl) -5 (5H) -benzocycloheptényli -N-méthyl-o- toluamide, i) 1'&alpha;-(1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy-2-thiomorpholinométhyl- 6-trifluorométhyl-1-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide, j) l' a- (1,2,3,4-tetrahydro-1-hydrouXy-2-piperidinométhyl-l- naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide, et k) 1'&alpha;-(6-diallylaminométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy- 5(5H)-benzocycloheptényl)-N-méthyl-o-toluamide. p) En procédant comme décrit à l'exemple lb), mais en utilisant les composés de formule II indiqués sous a) en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule I suivants: a) la 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro-5'-méthoxy-spiro [(2H)-naphtalène-1:1'-phtalane]-3'-one, b) la 5-chloro-2l-diméthylaminométhyl-3l,4l-dihydro-spiero [isochromanne-3:1l(2lH)-naphtalène]-l-one, c) la 2'-diméthylaminométhyl-3',4l-dihydro-5-méthyl-spiro [isochromanne-3:1'(2'H)-naphtalène)-1-one, d) la 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro- 5"-trifluoro- methyl-spirot(2H)-naphtalene-l:l'-phtalane]-3'-one, e) la 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro-spiro[(2H)-naphtalène- 1::1'-phtalane]-3'-one, F=107-1180, f) la 6'-chloro-3',4'-dihydro-2'-(4-méthyl-1-pipérazinyl- méthyl)spiro[isochromanne-3:1'(2'H)-naphtalène]-1-one, g) la 6,7,8,9-tétrahydro-2-méthyl-6-morpholinométhyl-spiro [benzocycloheptène-5:3'- isochromanne]-1'-one, h) la 6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxy-6- ( l-pyrrolidillylméthy1 ) - spiro[benzocycloheptène-5:3'-isochromanne]-1'-one, i) la 3',o'-dihydro-2'-;hiomorpholinomethyl-6'-trifluoro- méthyl- spiro C isochromanne- 3: 1 ' (2 'H) -n aphtalène -1-one, j) la 3',4'-dihydro-2'-pipéridinométhyl-spiro[isochromanne- 3:1'(2'H)-naphtalène]-1-one, et k) la 6-diallylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-spirotbenzo- cycloheptène-5:3'-isochromanne]-1'-one. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action diurétique. L'action diurétique des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat éveillé après administration par voie orale de la substance à essayer. On opère selon une modification de la méthode décrite par Roy Aston dans Toxicol. appl. Pharmacol. 1, 277 (1959). La détermination du sodium et du potassium est effectuée par photométrie de flamme. Dans cet essai, les composés de formule I exercent une nette action diurétique. Les composés de formule I exercent également un effet antihypertenseur. On a déterminé l'action antihypertensive sur le rat éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57, 102(1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle; on administre la substance à essayer par voie orale. Après administration à la dose de 100mg/kg, la 2'-dimethylamino- methyl-3',4'-dihydro-spirotisochromanne-3: (2lH)-naphtalenel- l-one et la 2-diméthyl-aminomethyl-3,4-dihydro-spiro[(2H)-naphta- lène-l:l'-phtalanej-3'-one, par exemple, exercent dans cet essai une action antihypertensive significative. Les composés de formule I exercent par ailleurs une action analgésique. Cette action a été mise en évidence chez le rat par la méthode de L.O. Randall et colt. [Arch.- int. pharmacodyn. 111, 409(1957)1, modifiée par C.A. Winter et coll. [J.Pharmacol. exp. Therapeut. 148, 373 (1965)3; la substance à essayer est administrée par voie orale. Pour la 2'-diméthyl aminomethyl-3',4'-dihydro-spiro[isochromanne-3:1'-(2'H)-naphta- îène)-l-one, par exemple, la dose efficace minimale dans cet essai est de 9,4 mg/kg. L'action analgésique des composés de formule I a également éte mise en évidence par la méthode de Seigmund et coll. [Proc. Soc. exp. Biol Med. 95, 729 (1957), modifiée par Okun et coll. [j.Pharmacol.exp.Therapeut. 139, 107 (1963)]. On administre à des souris, par voie orale, la substance à essayer suspendue dans une solution aqueuse à 1,5â du sel sodique de la carboxyméthylcellulose. Après administration à la dose de 34,4 mg/kg, la 2'-diméthylaminométhyl-3',4'-dihydro spiro [isochromanne-3: 1'- (2'H)naphtalène]-l-one, par exemple, exerce dans cet essai une nette action analgésique. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme diurétiques, antihypertenseurs ou analgésiques. Pour leur utilisation commediurétiques ou antihypertenseurs, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 350 et 1000 mg de substance active; pour leur utilisation comme analgésiques, elle sera comprise entre 75 et 2000 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris et le rat.Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J.Reed et H.Muench dans Amer.J.Hyg.27, 493(1938), ét par H.N. Wright dans j.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177(1941). Pour la 2'-diméthylamino méthyl-3' , 4' -dihydro-spiro [isochromanne-3:1' - (2 'H) -naphtalêne] - l-one, par exemple, la DL50 et de 233 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris et est supérieure à 400 mg/kg par voie orale chez la souris et le rat. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des compriméson pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Lés suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir , outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspens ions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur- utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés auss-i bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Comme sels d'addition d'acides, on peut citer ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzorque, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide benzènesulfonique. Exemple de comEosition Eeharmaceutigue: On prépare selon les méthodes habituelles des capsules à administrer 2 à 4 fois par jour et ayant la composition suivante 2'-diméthylaminométhyl-3',4"-dihydro- spirorisochromanne-3:l'-(2'H)-naphtalène l-one 150 mg Véhicule inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 200 mg Pour une capsule pesant 350 mg Parmi les composés de formule I préférés du point de vue de leur application en thérapeutique, on peut citer la 2' dimethylaminomethyl-3',4'-dihydro-spiro[isochromanne-3:1'-(2'H) naphtalène]-l-one et la 2-diméthylaminométhyl-3 , 4-dihydro- spiro[(2H)-naphtalène-l: :l'-phtalane]-3'-one. Parmi les composés préférés de formule II, on peut citer ceux qui servent à préparer les composés de formule I mentionnés ci-dessus, à savoir 1'&alpha;-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy- l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide et le 2- (2-diméthylamino- méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy-1-naphtyl)-N-méthyl-benza- mide. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composes spiranniques caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, representent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaînes droites contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie 0 ou le nombre 1, m signifie le nombre 1 ou 2, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de 3 formule a ou b dans lesquelles x signifie le nombre 4, 5, 6,ou 7 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule où R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés spiranniques caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 2-dimêthylaminométhyl-3,4- dihydro-5'-méthoxy-spiro[(2H)-naphtalène -1:1' -phtalanej-3 '-one, la 5-chloro-2'-dimethylaminomethyl-3',4'-dihydro-spiro [isochro- manne-3:1'(2'H)-naphtalène]-l-one, la 2' -diméthylaminométhyl- 3',4'-dihydro-5-méthyl-spiro[isochromanne-3:1'(2'H)-naphtalène)- l-one, la 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro-,5 '-trifluoro- méthyl-spiro[(2H)-naphtalène-1:1'-phtalane]-3'-one, la 6'-chloro 3', 4'-dîhydro-2'-(4-méthyl-1-pipérazinylméthyl)spiro [isochro- manne-3:1'(2'H)-naphtalène]-1-one, la 6,7,8,9-tétrahydro-2- méthyl-6-morpholinométhyl-spiro [benzocycloheptène-5: 3' -iso- chromanne]-1'-one, la 6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxy-6-(l-pyrro- lidinylmethyl)-spiro [benzocycloheptène-5:3'-isochromanne]-1'- one, la 3',4'- ihydro-2'-thiomorpholinomethyl-6'-trifluoro- methyl-spiro [isochromanne-3'1'(2'H)-naphtalène]-1-one, la 3',4'-dihydro-2'-pipéridinométhyl-spiro[isochromanne-3:1'(2'H) naphtalène]-1-one, et la 6-diallylaminométhyl-6,7,8,9-tétra- hydro-spiro [benzocycloheptène-5:3'-isochromanneJ-l'-one, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La 2'-diméthylaminométhyl-3'4'-dihydro-spiro [isochromanne-3: - naphtalènej-l-one et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro-spiro[(2H) naphtalène-1,:1'-phtalane]-3'-one et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaînes droites contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie 0 ou le nombrez, m signifie le nombre 1 ou 2, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule a ou b dans lesquelles x signifie le nombre 4, 5, 6 ou 7 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule où R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 2-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3i4-tétrahy l-hydroxy-l-naphtyl) -4-méthoxy-N-méthyl-benzamide, le 4-chloro &alpha;-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4,-tétrahydro-1-hydroxy-1- naphtyl) -N-éthyl-o-toluamide, l'a- (2-diméthylaminométhyl-l,2 ,3 ,4- tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl) -4-méthyl-N-méthyl-o-toluamide, le 2-(2-dimethylaminométhyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-1- naphtyl) -4-trifluorométhyl-N-méthyl-benzamide, l'a- [6-chloro- 1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy-2-(4-méthyl-1-pipérazinyl-méthyl)- 1-naphtylj-N-méthyl-o-toluamide, 1'&alpha;;-(6,7,8,9-tétrahydro-5- hydroxy-2-méthyî-6-morpholinométhyî-5 (5T)benzocycloheptényl) - N-méthyl-o-toluamide, l'a- [6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-2- méthoxy-6- (1-pyrrolidinylméthyl) -5 C5H) -benzocyclohepténylJ -N- méthyl-o-toluamide, 1'&alpha;-(1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy-2- thiomorpholinométhyl-6 -trifluorométhyl- l-naphtyî) -N-méthyl- o-toluamide, 1'&alpha;-(1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy-2-pipéridino- méthyl-l-naphtyl) -N-méthyl-o-toluamide, et 1'&alpha;-(6-diallyl- aminométhyl-6,7,8 ,9-tétrahydro-5-hydroxy-5 (5H) -benzocyclo- heptényl)-N-méthyl-o-toluamide, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'&alpha;-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro- 1-hydroxy-1-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Le 2-(2-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro- 1-hydroxy-1-naphtyl)-N-méthyl-benzamide et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé de préparation des composés spiranniques répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2r qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hYdrogène, de fluor ou de chlore, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaînes droites contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie O ou le nombre 1, m signifie le nombre 1 ou 2, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule a ou b dans lesquelles x signifie le nombre 4, 5, 6 ou 7 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule NR5 où R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce quton cyclise des composés de formule II dans laquelle n, m, R1, R2, R3 et R4 ont les significationsdéjà données et R6 représente un groupe allyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température élevée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un procédé de préparation des composés répondant à la formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaînes droites contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie O ou le nombre 1, m signifie le nombre 1 ou 2, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule a ou b dans lesquelles x signifie le nombre 4,5,6 ou 7 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule où R5 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on condense des composés de formule III (formule III voir page suivante) dans laquelle m, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV dans laquelle n, R1 et R6 ont les significations déjà données, sous atmosphère inerte et en présence d'un solvant organique inerte, on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule II ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 11.- L'application en thérapeutique des composés spiranniques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé spirannique répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chalnes droites contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie 0 ou le nombre 1, m signifie le nombre 1 ou 2, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chàcun un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule a ou b dans lesquelles x signifie le nombre 4, 5, 6 ou 7 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule #NR5 où R5 signfie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé spirannique choisi parmi la 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro-5'-méthoxy-spiro[(2H)- naphtalène-1:1'-phtalane]-3'-one, la 5-chloro-2' -diméthylamino- méthyî-3' , 4' -dihydro-spiro [isochromanne-3 l'(2 'H) -naphtalène] - 1-one, la 2'-diméthylaminométhyl-3',4'-dihydro-5-méthyl-spiro [isochromanne-3:1'(2'H)-naphtalène]-1-one, la 2-diméthylamino méthyl-3, 4-dîhydro- 5' -trifluorométhyl-spiro [{2H) -naphtalène- l:l'-phtalanef-3'-one, la 6'-chloro-3',4'-dihydro-2'-(4-méthyl- 1-pipérazinylméthyl)spiro[isochromanne-3::1'[2'H)-naphtalène J - l-one, la 6,7,8,9-tétrahydro-2-méthyl-6-morpholinométhyl-spiro [benzocycloheptène-5:3"-isochromannel-l'-one, la 6,7,8,9- tétrahydro-2-méthoxy-6-(1-pyrrolidinylméthyl)-spiro[benzocyclo heptène-5:3'-isochromanne]-l"-one, la 3',4'-dihydro-2'-thiomor pholinométhyl-6'-trifluorométhyl-spiro [isochromanne-3:1'(2'H)- naphtalène]-l-one, la 3' ,4 '-dihydro-2 '-pipéridinométhyl-spiro [isochromanne-3:1'(2'H)-naphtalène3-l-one, et la 6-diallylaminométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-spiro[benzocycloheptène-5:3'- isochromanneJ-l'-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2'-diméthylaminon?étyl- 3',4'-dihydro-spiro[isochromanne-3:1'-(2'H)-naphtalène]-1-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-diméthylaminométhyl-3,4-dihydro- spiro[(2H)~naphtalène-l:l'- phtalane]-3'-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Une composition pharmaceutique caractérisée -en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 12 à 15, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.