Brevet FR2210381A1 — publié le 19740712

Cette invention concerne un procédé de préparation de la 8-hydroxyérythromycine A et de ses dérivés et des procédés de préparation des intermédiaires nécessaires. Les intermédiaires comprennent le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, les N-oxydes des 6,9-acétals aikyliques (alkyle en C1-C4) 9 de la 8-hydroxyérythromycine A, le N-oxyde du 6 ll-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, les 9,6-acétals alkyliques (alkyle en C 1-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A, et les 6911-spiroacétals de la 8-hydroxyérythromycine A eux-mmes. L'invention concerne également les intermédiaires indiqués précédemment. On peut représenter la 8-hydroxyérythromycine A par la formule développée suivante La 8-hydroxyérythromycine A est un dérivé de l'érythromycine A et a le même ordre d'activité antibiotique que l'érythromycine A, qui donne des taux d'antibiotique efficaces dans le sang chez les mammifères mais qui est plus stable vis-à-vis des acides que le composé parent. L'érythromycine A, produit élaboré par Streptomyces ervthreus, a été découvert par Bunch et McGuire en 1952. Depuis de nombreuses années elle se trouve sur le marché comme antibiotique dans la plupart des pays du monde, et un dérivé de l'érythromycine A, la propionylérythromycine A sous forme de son sulfate de lauryle, est l'antibiotique de choix pour le traitement de certaines infections de lthomme. L'érythromycine A a le désavantage d'8tre quelque peu instable à des pH acides, par exemple dans le suc gastrique. ta 8-hydroxyérythromycine A est un solide cristallin blanc fondant à environ 143-1450C. Elle cristallise avec une mole d'eau d'hydratation en donnant un monohydrate, p.f. = 1410C. Ce composé possède une constante de dissociation acide, pK = 8,7 (66 % dans le DMF). Le poids moléculaire déterminé par spectrographie de masse est 749. Le spectre infrarouge présente des maxima à 3520, 1740 et 1695 cm . Le spectre ultraviolet présente des maxima à 279 nm ( 8 = 15,4 dans le méthanol), 280 nm ( = 25,5 dans l'eau) et 275 nm ( 6= 35 dans l'eau après acidification avec de l'acide chlorhydrique). Le composé a le pouvoir rotatoire suivant : = = -54,50 (c = 1 dans le méthanol). On prépare la 8-hydroxyérythromycine en faisant réagir le 6,9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A avec un peracide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau ou dans un alcanol en C1-C4 comme le méthanol, ou dans un solvant aprotique anhydre comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le mélange éther éthyliqu/chloroftrme. Quand on effectue la réaction dans le mélange d1acétate d'éthyle et d'eau, on forme le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A. Puis on réduit catalytiquement le N-oxyde de cet hémiacétal pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A désirée. Quànd on effectue la réaction dans le méthanol, on forme le N-oxyde du 9,6-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A. Puis on réduit catalytiquement le N-oxyde de l'acétal pour obtenir le 9,6-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A. On soumet ce dernier composé à une hydrolyse acide modérée pour éliminer la partie méthylique du groupement 9,6-acétal méthylique et pour produire la 8-hydroxyérythromycine. On peut utiliser au lieu du méthanol comme solvant pour la réaction avec le peracide,d'autres alcools inférieurs, comme l'éthanol, le n-propanol et l'isopropanol.On produit alors un N-oxyde de 9,6-acétal alkylique (alkyle en C1-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A, en particulier les 9,6-acétals éthylique, n-propylique, isoEoropylique, n-butylique, s-butylique ou isobutylique, que l'on peut ensuite réduire en 9,6-acétal éthylique, n-propylique, isopropylique, n-butylique, s-butylique ou isobutylique de la 8-hydroxyérythromycine A, puis en 8-hydroxyérythromycine elle-mEme par le mode opératoire indiqué précédemment pour le 9,6-atétal méthylique. Quand on effectue la réaction dans des solvants aprotiques anhydres comme par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène et le mélange ether éthylique/chloroforme, on forme les N-oxydes des 6912- et 6911-spiroacétals de la 8-hydroxyérythromycine A. Après séparation, par exemple à l'aide de chromatographie sur colonne, on réduit catalytiquement le N-oxyde du 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine pour obtenir le 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A. ce dernier composé donne par hydrolyse, par exemple dans de l'acide acétique aqueux à l'ébullition, la 8-hydroxyérythromycine A. On pense que la 8-hydroxyérythromycine et ses esters existent en solution en grande partie sous forme cétonique (I) en équilibre avec la forme 9,12-hémiacétal (Ia). On peut préparer d'une manière classique les sels et les esters de la 8-hydroxyérythromycine A. On peut préparer a substance de départ pour le mode opératoire de synthèse précédent, par le procédé de Stephens et Conine, Antibiotics Annual, 1958-1959, 346 (substance de départ désignée ici comme l'hémiacétal de l'érythromycine) ou par le procédé de Kurath et al. Experientia, 27, 362 (1971)) En effectuant un mode de réalisation de la suite de réactions précédentes pour préparer la 8-hydroxyérythromycine A, on fait réagir le 6,9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A (II) avec un peracide comme l'acide m-chloroperbenzoïque dars une mélange d'acétate d'éthyle et d'eau.On réduit facilement le produit de cette réaction, le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de 8-hydroxyérythromycine A (III) par l'hydrogène en présence d'un métal lourd comme catalyseur, par excmple le platine1 à une pression faible dans un solvant alcoolique comme le méthanol. Le produit de cette réaction est la 8-hydroxyérythromycine A (I-la) que l'on sépare sous forme de son thiocyanate. te traitement du thiocyanate par de l'hydroxyde d'ammonium dilué fournit la 8-hydroxyérythromycine A sous forme de base libre. Dans l'autre mode de réalisation de la suite de réactions précédentes destinée à préparer la 8-hydroxyérythromycine A, on fait réagir le 6,9-hémiacétal de la 8-19-anhydroérythromycine A (II) avec un peracide comme l'acide m-chloroperbenzoïque dans le méthanol. On réduit également facilement le produit de cette réaction qui est le N-oxyde du 9,6-acétal méthylique de la 8-hydroxy érythromycine A, par l'hydrogène avec un métal lourd comme catalyseur à une pression faible dans un solvant alcoolique comme le méthanol. On soumet le produit de cette réduction à une hydrolyse acide modérée pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A. Comme indiqué précédemment, on peut utiliser d'autres alcanols en C1-C4 à la place du méthanol, dans la suite de réactions précédentes,pour obtenir un N-oxyde d'un 9,6-acétal alkylique (alkyle en C1-C4), ce N-oxyde pouvant être réduit pour former 14 un 9,6-acétal alkylique (alkyle en C1-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A, et le produit de réaction étant soumis à une hydrolyse acide modérée pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A. Un autre mode de réalisation de la suite précédente de réactions qui permet de préparer la 8-hydroxyérythromyeine A, consiste à faire réagir le 6,9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A (II) avec un peracide comme l'acide m-chloroperbenzolque dans un solvant aprotique anhydre comme le chloroforme, le chlorure de méthylène et le mélange éther éthylique/chloroforme. Le résultat de cette réaction est un mélange des N-oxydes des 9 6912- et 6911-spiroacétals de la 8-hydroxyérythromycine A. On réduit également facilement le N~oxyde du 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, séparé par exemple par chromatographie sur colonne, avec de l'hydrogène en présence d'un métal lourd comme catalyseur, à une pression faible dans un solvant alcoolique comme le méthanol. On soumet le produit de cette réduction à une hydrolyse, parexemple avec de l'acide acétique aqueux à l'ébullition, pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A qui est identique aux échantillons obtenus par les autres procédés mentionnés précédemment. La 8-hydroxyérythromycine A est un composé actif du point de vue antibiotique et inhibe la croissance de nonibreux micro-organismes comme S. aureus, y compris les souches résistant à la pénicilline, B. subtilis, Salmonella paratyphase, Sarcina lutea, Shigella shiqae, M. avium, B.cereus, et l'espèce Streotococcus. En général, elle a un spectre antibiotique semblable à celui de I 'érythromycine A. On montre la propriété avantageuse et inattendue que possède la 8-hydroxyérythromycine A qui est stable aux acides par rapport à l'érythromycine A, par l'expérience suivante dans laquelle on essaie vis-à-vis de 4 organismes la 8-hydroxyérythromycine A et l'érythromycine A, en utilisant une méthode d'essai classique des disques sur gélose, avec et sans traitement par un acide. Dans le tableau qui suit, la Colonne I donne le nom de l'antibiotique, la Colonne 2 indique la concentration utilisée, la Colonne 3 indique l'incubation avec un acide si il y a lieu, et les Colonnes 4, 5, 6 et 7 indiquent en millimètres les tailles des zones d'inhibition dans la méthode d'essai des disques sur gélose, vis-à-vis des organismes suivants : Colonne 4, S. aureus A.T.C.C. 6538P ; Colonne 5, B. subtilis A.T.C.C. 6633 ; Colonne 6, Sarcina lutea A.T.C.C. 9341 ; et Colonne 7, Mvcobacterium avium A.T.C.C. 7992. T A B L E A U I Nom de Conc. Traitement Zone d'Inhibition (Diamètre en millimètres) l'antibiotique mg/ml par un acide S. aureus B. subtilis Sarcina lutea M.avium 8-Hydroxyéry- 0,1 pH = 3,5 25 20 30 24 thromycine A 0,01 3,5 heures 15 15 22 15 0,05 13 14 20 Traces 0,1 aucun 29 22 30 20 0,01 aucun 15 14 24 14 0,005 aucun 13 12 20 Traces 0,1 pH = 3,3 23 24 34 25 0,01 (25 heures) 16 17 24 15 0,1 aucun 25 25 34 26 0,01 aucun 17 17 24 15 Erythromycine A 0,1 pH = 3,5 17 17 23 14 0,01 (3,5 heures) 12 Traces 18 0,005 - - 0,1 aucun - 16 14 0,01 aucun 21 20 30 17 0,005 aucun 17 17 25 Traces 0,1 pH = 3,3 20 20 28 0,01 (25 heures) 14 12 19 0,1 aucun 18 25 36 30 0,01 aucun 22 24 31 20 Comme on peut le voir d'après le tableau précédent, la 8-hydro xyérythrowycine A est nettement plus stable vis-à-vis des acides que ne l'est l'érythromycine A, alors que le degré d'activité antibiotique est comparable. Cette invention est mieux illustrée par les exemples spécifiques suivants. EXEMPLE 1 On traite 71,6 g du 6,9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A dissous dans un mélange de 400 ml d'acétate d'éthyle et de 60 ml d'eau, par 40,4 g d'acide m-chloroperbenzoique. On agite le mélange réactionnel vigoureusement pendant 3,5 heures, puis on le neutralise avec 110 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave avec 100 ml d'eau. L'évaporation du solvant organique fournit 5,8 g d'un solide jaune contenant le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A (comme indiqué par chromatographie sur couche mince\. On extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène pendant 17 heures dans un extracteur continu liquide-liquide. L'évaporation du chlorure de méthylène fournit 55 g d'un solide jaune amorphe qui est essentiellement le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A. La recristallisation du solide dans 200 lal d'acétate d'éthyle fournit 47 g du N-oxyde du 6,9 hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, p.f. 2l5-22l0C. On hydrogène 30 grammes de l'acétal précédent sous 3,4 atmos phères d'hydrogène à la température ambiante en utilisant 30 grammes d'oxyde de platine comme catalyseur et 200 ml de méthanol comme solvant. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le fiitrat méthanolique sous vide. On dissout le résidu amorphe résultant, qui comprend la 8-hydroxyérythromycine A, dans 200 ml d'un mélange de solvants eau-acide acétique et on ajuste le pH à 5,0. On ajoute 0,05 mole de thiocyanate de potassium dans 500 ml d'eau, et le thiocyanate de 8-hydroxyérythromicine A précipite. On obtient 25 g (rendement de 80 pour cent) du thiocyanate de 8-hydroxyérythromycine A, fondant à environ 182-1840C. On met 24 grammes du thiocyanate précédent en suspension dans 300 ml d'eau. On ajoute de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué jusqu'à obtenir un pH de l'ordre de 8,0-9,0. On extrait la solution résultante qui contient la 8-hydroxyérythromycine A sous forme de base libre, avec 5 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits de chlorure de méthylène et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu résultant- dans 200 ml d'acétone puis on ajoute la solution dans l'acétone à 500 ml d'eau à 0 C. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante, On obtient 19,1 g du monohydrate cristallin de la 8-hydroxyérythromycine A, fondant à 141 C. Analyse pour C37H69NO15-- Calculée : C = 57,9 ; H = 9,05 ; N = 1,82 ; 0 =31,3. Trouvée : C = 58,05; H = 8,96 ; N = 1,95 ; O = 31,3. La 8-hydroxyérythrcmycine cristallisée en l'absence d'eau fond à environ 143-145 C. Analyse calculée pour C37H67N014- Calculée : C = 59,25 ; H = 9,01. Trouvée : C = 59,18 ; H = 9,12. EXEMPLE 2 On dissout dans 30 ml de méthanol 1,02 gramme du 6,9-hémiacétal de 8,9-anhydroérythromycine A et 0,313 gramme d'acide m-chloroperbenzoïque à 77 %, et on laisse au repos pendant 4 heures. Après évaporation à siccité, on traite le résidu par du bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait avec CH2Cl2. On évapore les extraits et la cristallisation dans l'acétone donne 640 mg (64,5 %) du N-oxyde du 6,9-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A, fondant à 176-178 C. Infrarouge (CHCl3) : 3600 (OH), 1718 cm-1 (CO du cycle lactone). Résonance magnétique nucléaire : 1,54 (s,3H) -CH du carbone en C8 ; 3,21 (s,6H) -NO(CH3)2; 3,30 (s,3H) et 3,44 (s,3H) 2 groupements -CH3O. Chromatographie sur couche mince : éthanol-chlorure de méthylène-éther 5:63:32, Rf = 0,4. Analyse Calculée pour C38H69N015 : C = 58,52 : H = 8,92 % Trouvée : C = 58,41 ; H = 9,17 %. On réduit 630 mg du N-oxyde du 6,9-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A, avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine dans le méthanol comme solvant, en suivant le mode opératoire de l'Exemple 1. Après évaporation du solvant, on recristallise le résidu dans la ligroïne à 80-100 C, ce qui fournit 502 mg (80 %) du 6,9-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A, fondant à 124-l260C. Infrarouge (CHCl3) : 3530 (OH), 1703 cm (CO du noyau lactone). Résonance magnétique nucléaire : 1,52 (s,3H) -CH sur l'atome de carbone en position 8 ; 2,26 (s,6H) -N -N(CH3)2 ; 3,26 (s,3H) et 3,40 (s,3H), 2 groupementsCH30. Analyse Calculée pour C38H69NO14 : C = 59,74 t H = 9,11 % Trouvée : C = 59,94 ; H = 9,10 %. Chromatographie sur couche mince : éthanol-chlorure de méthylène-éther éthylique 5:55:40, Rf = 0,8. Une hydrolyse acide modérée du 6,9-acétal méthylique fournit la 8-hydroxyérythromycine A que l'on peut séparer sous forme de thiocyanate et d'où l'on peut libérer la base libre en ajoutant de l'hydroxyde d'ammonium diluéselon le mode opératoire de l'Exewle 1. On peut préparer par le mode opératoire précédent d'autres 9,6-acétals alkyliques dont le groupement aryle étant C1-C4. EXEMPLE 3 On dissout 1,5 gramme de 8-hydroxyérythromycine A dans 5 ml de pyridine et on ajoute à la solution 0,2 ml d'anhydride acétique. Après un jour à la température artibiante et évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétone, on le verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et on extrait la solution résultante avec du chlorure de méthylène. On effectue une purification par chromatographie sur colonne sur 90 grammes de Kieselgel (gel de silice) qui contient 10 % d'Al2O3 basiqua (Woelm), en utilisant comme éluants de l'acétate d'éthyle puis de l'acétone. On obtient 1 gramme du 2-acétate de 8-hydroxyérythromycine A, fondant à 134-137 C. Infrarouge (KBr) : 3540 (OH), 1745 (CO du cycle lactone des groupements cétone et du groupement acétate), 1240 cm-1 (CH3CO). Ultraviolet: #max: 280 nm, # = 21 (méthanol). Résonance magnétique nucléaire : 1,58 et 1,65 (en tout 3H) sur sur l'atome de carbone en position 8 ; 2,03 (s,3H) -CH3COO ; 2,26 (s,6H) -N(CH3)2 ; 3,28 et 3,32 (en tout 3H) -CH3O. [&alpha;]D20 = -54,4#1 (c = 1, méthanol). pKa = 7,6 dans l'eau. Activité antibactérienne in vitro vis-à-vis de Bacillus pumilus -490 g/mg. EXEMPLE 4 On acétyle 0,5 gramme de 8-hydroxyérythromycine A avec un excès d'anhydride acétique en suivant des modes opératoires connus. Après cristallisation du produit brut dans la ligroine à 40-600C, on obtient 0,53 g (90 %) du 2',4",11-triacétate de 8-hydroxyérythromycine A, fondant à 112-115 C. Infrarouge (CHCl3) ; 3500 (OH), 1735 (CO du noyau lactone des groupements cétone et acétate},1240 cm (CH3COO) . Ultraviolet : max = 285 nm, 8 =16 (méthanol). Résonance magnétique nucléaire : 1,44 (s,3H) -CH3 sur l'atome de carbone en position e 2,01 (s,3H) -CH3COO ; 2,07 (s,6H) -2CH3COO ; 2,36 (2,6H) -N(CH3)2 ; 3,34 (s,3H) -CH30. Analyse Calculée pour C43H73NO7 : C = 58,95 ; H = 8,40 % Trouvée: C = 58,86 ; H = 8,57 %. Pour les deux Exemples 3 et 4, on peut utiliser à la place d'anhydride acétique d'autres anhydrides dérivés des acides alcanoiques en C2-C4, comme l'anhydride propionique, l'anhydride n-butyrique et l'anhydride isobutyrique, en produisant en conséquence les mono et trialcanoates en C2 -C4 de la 8-hydroxyérythromycine A, comme le 2-propionate, le 2'-n-butyrate, le 2',4",lltripropionate, et les esters similaires. EXEMPLE 5 On ajoute 10 grammes du 8,9-anhydro-6,9-hémiacétal de l'érythromycine A dans 100 ml de chloroforme, à 6,24 grammes d'acide m-chloroperbenzoïque à 77 % dans 100 ml de chloroforme. Après une heure, on agite le mélange avec NaHCO3 aqueux et on évapore la couche chloroformique. On sépare le résidu par chroma- tographie sur colonne sur un mélange de 9 parties de gel de silice et une partie de A1203 imprégné de forsamide, en utilisant comme éluant le mélange éthanol-chloroforme-éther éthylique dans le rapport 5:63:32. Le rapport pondéral du mélange séparé au gel utilisé est 1:100. Le premier composé élué est le N-oxyde du 6911-spiroacétal de 8-hydroxyérythromycine A. La cristallisation de ce produit dans le méthanol donne 2 grammes de substance pure, p.f. 213-2170C. IR(KBr) : 3540 (OH), 1725 (CO du noyau lactone), 960 (noyau oxétane), -1 920 cm @ (spiroacétal). RMN : 1,53 (s,3H) -CH3 sur l'atome de carbone en position 8 3,20 (s,6H) -NO(CH3)2 ; 3,38 (s,3H) -CH3O. On réduit ce N-oxyde avec H2/Pt dan le méthanol d'une manière quantitative. Le produit de réduction cristallisé dans l'acétonitrile donne le monohydrate du 6911-spiroacétal de 8-hydroxyérythromycine A, p.f. 249-2510C, thiocyanate p.f. 188-1910C, 2',4"-diacétate, p.f. 157-160 C. Analyse calculée pour le spiroacétal, C37H65N013, CH3CN (772,93) C = 60,59 ; H = 8,86 % trouvée : C = 60,72 ; H H = 8,97 %. IR(KBrj : 3620 et 3550 (OH), 1725 (CO du noyau lactone), 960 (noyau oxétane), 920 cm-1 (spiroacétal). RMN : 1,53 (s,3H) -CH3 sur l'atome de carbone en position 8 1,96 (s,3H) -CH3CN ; 2,25 (s,6H) -N(CH3)2 et 3,32 (s,3H) -CH30. pKa = 8,8 (60 % dans le DMF). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 8-hydroxyérythromycine A, de son monohydrate, de ses 6,9-acétals alkyliques dont le groupement 9 alkyle est en C1-C4, de son 6 ll-spiroacétal et de ses sels et esters, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6,9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A avec un peracide en présence de 1) un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau pour former le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, ou 2) un alcanol en C1-C4 pour former le N-oxyde du 6,9-acétal alkylique (alkyle en C1-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A, ou 3) un solvant aprotique anhydre pour former le N-oxyde du 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, et qu'on réduit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal lourd 4) ledit N-oxyde du 6 ,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromy- cine A pour obtenir la 8-hydroxyerythromycine A, ou 5) ledit N-oxyde du 6,9-acétalalgque (alkyle en C1-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A pour obtenir le 6,9-acétal alkylique (alkyle en C1-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A, et en ce qu'on soumet facultativement le produit de la réduction à une hydrolyse acide pour obtenir la 8-hydroxy érythromycine A, ou 6) ledit N-oxyde du 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromy cine A pour obtenir le 6911-spiroacétal de la 8-hydroxy érythromycine A et on soumet facultativement le produit de la réduction à une hydrolyse acide pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6, 9-hémiacétal de la 8, 9-anhydro4rythromycine A avec de l'acide m-chloroperbenzoïque dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau pour former le N-oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A et qu'on réduit ledit N-oxyde par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6,9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A avec de l'acide m-chloroperbenzoïque dans du méthanol pour former le N-oxyde du 6,9-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A, qu'on réduit ledit N-oxyde par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine, et qu'on soumet le produit de la réduction à une hydrolyse acide pour obtenir la 8-hydroxy érythromyc ne A. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6, 9-hémiacétal de la 8,9-anhydroérythromycine A avec de l'acide m-chloroperbenzoïque dans un solvant aprotique anhydre pour former le N-oxyde du 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, qu'on réduit ledit N-oxyde par de l'hydrogène en 9 présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine en 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A, et qu'on soumet le produit de la réduction à une hydrolyse acide pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A. 5. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire qui consiste à faire réagir la 8-hydroxyérythromycine A avec KSCN pour former le thiocyanate correspondant de la 8-hydroxyérythromycine A. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape supplémentaire qui consiste i faire réagir le thiocyanate de la 8-hydroxyérythromycine A avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué pour obtenir la 8-hydroxyérythromycine A sous forme de base libre. 7. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire qui consiste à faire réagir la 8-hydroxyérythromycine A avec un équivalent d'un anhydride alcanoSque en C2-C4 pour produire le 2'-alcanoate en C2-C4 de la 8-hydroyyérythromycine A. 8. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire qui consiste à faire réagir la 8-hydroxyérythromycine A avec un équivalent d'anhydride acétique pour obtenir le 2'-acétate de 8-hydroxyérythromycine A. 9. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire qui consiste à faire réagir la 8-hydroxyérythromycine A avec un excès d'un anhydride alcanofque en C2-C4pour obtenir le 2',4",1l-tri (alcanoate en C2-C4) de la 8-hydroxyérythromycine A. 10. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape supplémentaire qui consiste à faire réagir la 8-hydroxyérythromycine A avec un excès d'anhydride acétique pour obtenir le 2',4",11-triacétate de 8-hydroxyérythromycine A. 11. 8-Hydroxyérythromycine A quand elle est préparée par le procédé selon la revendication 1. 12. Monohydrate de 8-hydroxyérythromycine A quand il est préparé par le procédé selon la revendication 1. 13. N-oxyde du 6911-spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A. 14. N-Oxyde d'un 6,9-acétal alkylique (alkyle en C1-C4) de 8-hydroxyérythromycine A. 15. N-xyde du 6,9-acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromy- cine A. 16. N-Oxyde du 6,9-hémiacétal de la 8-hydroxyérythromycine A. 17. Thiocyanate de la 8-hydroxyérythromycine A. 18. 2'-Alcanoate en C2-C4 de la 8-hydroxyérythromycine A. 19. 2'-Acétate de la 8-hydroxyérythromycine A. 20. 2' , 4" ll-trialcanoate en C2-C4 de la 8-hydroxyérythromycine A. 21. 2',4",11-triacétate de 8-hydroxyérythromycine A. 22. 6911-Spiroacétal de la 8-hydroxyérythromycine A. 23. 6, 9-Acétal alkylique (alkyle en C -C ) de la 8-hydroxy 14 érythromycine A. 24. 6,9-Acétal méthylique de la 8-hydroxyérythromycine A. .25. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif la 8-hydroxyérythromycine A, son monohydrate ouun de ses sels ou monoesters. 26. Composition pharmaceutique comportant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 22, 23 et 24, ou un de ses sels ou monoesters.