Brevet FR2243180A1 — publié le 19750404

La présente invention concerne la synthèse de nouveaux composés chimiques de formule (dans laquelle R1 est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C) à Cg, qui peut être substitué par un groupe terminal carboxyle ou carbalkoxy (-COOR'),dans lequel le radical alkyle (R') contient un à six atomes de carbone), intéressants à utiliser dans diverses applications, notamment comme composés intermédiaires pour la synthèse de prostaglandines. la revue "J. Am. Chem Soc.", 95:5, du 7 Mars 1973, pages 1676-7, décrit la synthèse de prostaglandines E1, dans laquelle la 2-(6-carbéthoxyhexyl > 4-hydroxy-2-cyclopentène-1-one (ctest-à-dire le composé de formule 6, dans laquelle R1 est--un groupe 6-carbéthoxyhesyle) est utilisée comme composé intermédiaire. La synthèse est conduite par étapes successives, comme indiqué ci-après. la matière première, à savoir le cis-4-cyclopentène-1,3- diol (1), est amenée tout d'abord à réagir avec un alkyl-lithium à une température inférieure à -20 OC et le produit réagit ensuite avec le chlorure de phénylsulfényle pour former le cis-2-phényl sulfinylcyclopent-5-ène-1-ol (2). Dans cette synthèse, on peut utiliser un composé de formule RSCI dans laquelle R est un radical hydrocarboné en C1 à C12 tel que phényle, 2-pyridyle ou 2-thiazolinyle et le composé 2 répond à la formule générale-: dans laquelle R est un radical hydrocarboné en C1 à C12.Ce composé est ensuite amené à réagir avec un alkyl-lithium et le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et le produit résultant est alkylé par réaction avec un ester aliphatique inférieur halogéné en bout de chaîne, en C à C9, de préférence un ester d'acide 7-halogénoheptanoïque d'un alcool aliphatique, un ester d'acide 7-halogéno-5-hepténolque d'un alcool aliphatique, ou un ester d'acide 7-halogéno-5-heptynolque d'un alcool aliphatique. Le radical halogéno est avantageusement un radical iodo et l'al- cool aliphatique est de préférence un alcanol en C1 à C6 Le produit de l'alkylation est le produit de formule (III) suivante dans laquelle R1 correspond au groupe R1 déjà mentionné, de préférence (CH2)6CO2R', (cis- ou trans-) CH2-CH=CH-(CH2)3CO2R ou CH2-C#C-(CH2)3CO2R' où R' est un radical hydrocarboné aliphatique en C1 à C6 Le composé (3) est ensuite soumis à une oxydation pour produire le composé (4), qui est une dicétone, par exemple au moyen d'un réactif de Jones ou d'un réactif de Collins Cette dicétone est transformée en composé (6) par protection de l'un des groupes cétoniques, par exemple par réaction avec le cyanure de triméthylsilyle, pour produire le composé de formule (5) par le procédé décrit par Evans et Collaborateurs dans "Chem. Comman." 55 (1973), et le composé ainsi protégé est ensuite soumis à une réduction par exemple avec lthydrure de lithium tritertiobutoxy-aluminium, suivie d'une reconstitution du groupe cétonique protégé, par exemple par hydrolyse avec une solution aqueuse de fluorure d'argent. L'invention est illustrée par les exemples suivants Exemple 1 Cis-4-cyclopentène-1,3-diol (1) On charge, dans un-appareil de photolyse d'un litre de capacité, 700 mi de méthanol anhydre et 33,2 g (0,502) mole) de cyclopentadiene puis 0,5 g oe rose bengale. le puits de photo lyse est refroidi par circulation de méthanol dans un serpentin immergé dans un mélange dlisopropanol et de neige carbonique. l'appareil de photolyse est refroidi dans un vase de Dewar, rempli d'un mélange d'isopropanol et de neige carbonique. On fait barboter de l'oxygène dans la solution qu'on irradie avec une lampe "Sylvania DWY" de 650 watts, pendant 6 heures. le cas écheant on ajoute du rcse bengale. Au bout de 6 heures, on fait barboter de l'azote dans la solution pendant 70 minutes, et le puits de photolyse est ensuite remplacé par un agitateur plongeant, et 45,8 g (0,60 mole) de thieurée,, sont ajoutés par portions en trois heures. On agite cette solution pendant 36 heures à -70 C puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante pendant une période dépassant légèrement quatre heures.Le papier à l'amidon et à l'iodure de potassium donne une réaction positive, et on concentre donc une portion du mélange réactionnel. le précipitié (vraisemblablement du soufre) est éliminé par filtration et le solvant est chassé. Une distillation sur colonne courte de l'huile résultante (0,1 mm de mercure, bain d'huile à 160 C) donne 25,68 g (0,26 mole ou 51 %) de composé. Ce dernier peut être utilisé directement ou sublimé. Cette réaction a aussi été conduite à une concentration deux fois plus forte et sous agitation à -70 C pendant 18 heures seulement ; le rendement a été de 55 %. Exemple 2 Cis-2-phénylsulfinylcyclopent-3-ène-1-o1 (2) On fait arriver par distillation, 600 ml de tétrahydro- furanne anhydre dans un ballon sec, à trois tubulures, d'un litre de capacité, rempli d'azote et équipé d'un agitateur plongelant, et contenant 13,80 g (0,158 mole) de cis-4-cyclopentène- 1,3diol anhydre. On refroidit cette solution à -60 C et on y On ajoute lentement 0,140 mole de n-butyl-lithium (70 O t dans l'hexa- ne) en maintenant la température au-dessous de -500C. Pendant cette addition, un précipité dense, de couleur blanche, se forme. Au bout de 20 minutes, l'addition est terminée et le mélange réactionnel est agité pendant encore 15 minutes à -60 C. On ajoute ensuite rapidement du chlorure de phénylsulfényle jusqu'à l'obtention d'une couleur jaune persistante (25 g, dire 0,173 mole). La substance solide blanche use dissout entiè- rement pendant l'addition du chlorure de phénylsulfényle. On ajoute ensuite au mélange réactionnel un millilitre de 2-méthyl2-butène, puis 20 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 100 mg de 2,4,6-tritertiobutylphénol. On chauffe la solution à -20 C pendant une heure, puis à 5 C. Au bout de 45 mn, on extrait le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau. On extrait de nouveau la phase aqueuse avec 200 ml d'éther at on lave à la saumure les phases organiques rassemblées, puis on les déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium. Après avoir chassé le solvant à la température ambiante ou au-dessous de cette température, en utilisant un évaporateur rotatif, on obtient 37 g d'une huile jaune. On triture cette huile avec 50 ml ("hexane puis avec 25 ml de benzène. La trituration au benzène entraîne la cristallisation de l'huile, puis le benzène est chassé et les cristaux sont filtrés avec 1-50 ml ("hexane. On lave les cristaux avec 50 ml d'hexane, 50 ml de tétrachlorure de carbone, puis 50 ml d'hexane. les cristaux pèsent 17,0 g (0,082 mole , 59 k), Spectre de masse (70 eV), m/e 208 (M ) Spectre infrarouge 3375 cm-1, 3040cm-1, 1090 cm-1, 1040 cm-1 Analyse : C % H % Calculé pour C11H12O2S : 63,45 5,81 Trouvé : 63,43 5,86 P.F. = 102-112 C. Commentaires généraux : 1. La substance indiquée ci-dessus peut être déshydratée par simple dissolution dans du benzène (à la température ambiante ou près de cette température) et laissée au repos pendant environ 16 heures sur des tamis moléculaires 4A. Le benzène est chassé à la température ambiante et les cristaux résultants peuvent alors etre alkylés. 2. Le cis-2-phénylsulfinylcyclopent-3-ène-1-o1 peut aussi être déshydraté et purifié par sublimation sous un vide de 0,05 mm de mercure, à 9500. Initialement, un liquide clair se condense et cristallise lentement. Il y a lieu de remarquer que si la matiere en cours de sublimation est trop impure, elle se décompose totalement. 3. Le cis-2-phénylsulfinylcyclopent-3-ène-1-o1 se décompose lorsqu'il est chauffé en solution. 4. Au cours de plusieurs réactions,on a observé qu'un excès d'environ 20 % de chlorure de phénylsulfényle était nécessaire pour obtenir une couleur jaune persistante. On a utilisé, en général, du chlorure de phénylsulfényle fratchement distillé. 5. Pour le lavage des cristaux bruts, un solvant supérieur au tétrachlorure de carbone est un mélange à 10 % de benzène et d'hexane ou à 10 % d'éther et d'hexane. 6. Pour obtenir un produit plus facile à dédoubler par des opérations connues, on peut obtenir le produit analogue à partir du chlorure de 2-pyridylsulfényle ou le produit analogue à partir du chlorure de 2-thiazolinylsulfényle en remplaçant le chlorure de phénylsulfényle dans le mode opératoire décrit cidessus. Exemple 3 Alkylation du cis-2-phénylsulfinylcyclopent-3-ène 1-ol pour former le cis-2-[6(tertiobutoxycarbonyl) hexyl]-2-cyclopentène-1,4-diol (3). On fait arriver par distillation dans un ballon sec à fond rond, à trois tubulures, de 25 ml de capacité, rempli d'azote, 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y ajoute 0,7, ml (5,28 mmoles) de diisopropylamine anhydre (fraichement distillée). On refroidit cette solution à 650C et on y ajoute 2,6 ml (5,25 mmoles) de n-butyl-lithium dans l'hexane. On chauffe cette solution à -2O0C pendant 15 à 30 mn, puis on la refroidit à 65oC. On ajoute 1,7 ml de triamide d'acide hexaméthylphosphorique anhydre, puis 0,523 g (2,52 mmoles) de cis-2-phénylsulfinylcyclopent-3-ène-1-o1 dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre En plusieurs minutes, une couleur rouge intense se développe et on agite cette solution entre -40 et -450C pendant 20 à 30 mn. Après avoir refroidi la solution à -65 C, on ajoute l'agent d'alkylation, en l'occurrence du 7-iodoheptanoate de tertiobutyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne (0,854 g, 2,74 mmoles). La couleur rouge intense vire immédiatement et la solution jaune résultante est agitée pendant 30 mn. On ajoute 4 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 2 mol de diéthylamine. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 2,5 heures. On ajoute 75 ml d'éther et on extrait cette solution trois fois avec 25 ml de solution aqueuse à 3 % d'acide chlorhydrique, une fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, une fois avec de la satunure, et, finalement, on la déshydrate sur du sulfate de sodium.On chasse lé solvant, on ajoute du benzène et on ltélimine. l'huile jaune résultante est chromatographiée sur "Florisil", et on obtient 0,263 g (0,925 mmoles ou 37 %) de composé. le rendement d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire, avant la chromatographie, est de 57 %. Cette alkylation a été effectuée également avec de l'iodure dthexyle. le rendement d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire est de~70-80 %; le rendement isolé est de 60 à 70 %. Cette alkylation peut aussi être conduite avec d'autres esters aliphatiques halogénés en bout de chaîne, tels que le 7-iodo-5-heptanoate de tertiobutyle (cis ou trans), ou le 7-io('o-5-heptynoate de tertiobutyle. Au lieu des esters tertiobutyliques, on peut util-iser d'autres esters aliphatiques inférieurs tels que les esters de méthyle,- d'éthyle ou d'hexyle. Préparation du composé (6) à partir du composé (3) le produit de l'exemple 3 ci-dessus peut être soumis à une oxydation dans un solvant organique inerte, en utilisant un réactif de Jones ou un réactif de Collins pour produire la dicétone (4) I (CFlie)GC02-bUtr 1 ) On peut faire réagir cette dicétone avec le cyanure de tétra-N-butylammonium ou avec le cyanure de triméthylsilyle par le procédé décrit par Evans et Collaborateurs dans 1,Chem. Commun."55, (1973) pour former le composé (5) : On peut ensuite réduire ce composé par réaction avec l'hydrure de lithium-tertiobutoxyatuminiux, puis par hydrolyse avec une solution aqueuse de fluorure d'argent pour former le produit En utilisant, dens les réactions successives décrites ci-dessus, des matières premières dans lesquelles R1 est un groupe (cis- ou trans-)-CH2-CH=CH-(CH2)3C02R' ou CH2-C#C-(CH2)3CO2R' et R' est un radical hydrocarboné aliphatique tel que méthyle, éthyle, tertiobutyle ou hexyle, on obtient le composé correspon- dant dans chacune des étapes décrites. REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé chimique de formule (dans laquelle R1 est un groupe (CH2)6-CO2R', (cis ou trans) CH2-CH=CH-(CH2)3CO2R' ou CH2-C#C-(CH2)3CO2R', R' étant un radical hydrocarboné aliphatique en C1 à C6), procédé caractérisé par le fait -qu1il consiste à faire réagir le cis-4-cyclopentène 1, 3-diol avec un chlorure de sulfényle organique de formule RSCl (dans laquelle R est un radical organique en C1 à C12) pour produire un composé de formule à faire réagir ce dernier composé avec un agent d'alkylation choisi entre un ester aliphatique inférieur à terminaison halogéno (1) d'acide heptanoique, (2) d'acide (cis-outrans- )-5-hepté osque et (3) d'acide 5-heptynoique, pour produire un composé de formule : (dans laquelle R1 est un groupe (CH2)6C02R', (cis ou trans) CH2-CH=CH-(CH2)3CO2R', CH2-C#C-(CH2)3CO2R'où R' est un radical hydrocarboné aliphatique en C1à C6), à oxyder ce dernier composé pour produire le composé de formule :: à protéger un groupe cétonique de ce dernier composé pour produire un composé de formule (dans laquelle TMS est le groupe triméthylsilyle), puis à réduire ce dernier composé. 2. Procédé de production d'un composé chimique de formule (dans laquelle R1 est un groupe (CH2)6CO2R', (cis- ou trans) CH2-CH=CH-(CH2)3CO2R' ou CH2-C#C-(CH2)3CO2R', R' étant un radical hydrocarboné aliphatique en C1 à C6), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le cis-4-cyclopentène1,3-diol avec un chlorure de sulfényle organique de formule RSCl (dans laquelle R est un radical organique en C1 à C12) pour produire un composé de formule à faire réagir ce dernier composé avec un agent d'alkylation choisi entre des esters aliphatiques inférieurs à terminaison halogéno (1) d'acide heptanoique, (2) d'acide (cis ou trans)-5hepténoique et (3) d'acide 5-heptynoique, dont le groupe ester est celui d'un alcool aliphatique en C1 à C6. 3. Nouveau composé chimique destiné à être utilisé comme intermédiaire dans le procédé selon les revendications I ou 2, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R est un radical hydrocarboné en C à C12. 4. Nouveau composé chimique destiné à être utilisé comme intermédiaire selon le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R1 est un groupe (CH2)6CO2R', (cis-ou trans-) CH2-CH=CH-(CH2)3CO2R' ou -CH2-C#C-(CH2)3CO2R', R' étant un radical hydrocarboné aliphatique en C, à C6. 5. Nouveau composé chimique destiné à être utilisé comme intermédiaire selon le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R1 est un groupe (cis- ou trans-)-CH2-CH=CH-(CH2)3- C02R' ou CH2-CEC- (CH2)3CO2R' et R' est un radical hydrocarbond aliphatique en C1 à C6. 6. Nouveau composé chimique destiné à être utilisé comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R1 est groupe (CH2)6-CO2R', (cis- ou trans-) CH2-CH=CH-(CH2)3CO2R' ou CH2-C#C-(CH2)3CO2R' et R' eset un radical hydrocarboné aliphatique en C1 à C6, TMS étant le groupe triméthylsilyle. 7. Le cis-2-phénylsulfinylcyclopent-3-ène-1-o1 suivant la revendication 3. 8. Le cis-2- 6 (tertiobutoiycarbonyl)-hexyl3-2-cyclopentène 1,4-diol suivant la revendication 4.