Brevet FR2244507A1 — publié le 19750418

T.'invention a pour objet des chalcones dérivewesde la benzoxazolinone, ainsi que leurs analogues hydrogénés et vinylogues. Ces composés répondent à la formule dans laquelle R1 représente soit un radical phényle portant ou non des substituants tels que des atomes dthalogè- ne, des radicaux méthode, carboxy ou nitro, soit un radical styryle, soit un radical thiényle. R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogene ou bien ensemble une liaison de manière à former une double liaison entre les atomes de carbone cor respondants. Les composés de ltinvention sont plus particulièrement ceux dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, Selon l'invention on prépare les composés par condensation, en milieu alcalin, dtun aldéhyde répondant à la formule Rl-CHO, dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, avec l'acetyl-6 benzoxazolinone ou un de ses dérivés N-alkylés répondant à la formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. On obtient ainsi une chalcone ou son vinylogR de formule dont la liaison éthylénique peut être réduite sélectivement, par exemple par hydrogénation catalytique. Une autre méthode de préparation des composés I dans lesquels Y et Z sont des atomes dthydrogène consiste à faire réagir la benzoxazolinone ou un db ses dérivés N-alkylés, avec un acide R1 - COOH, R1 ayant la signification donnée ci-dessus, ou avec un dérivé caractéristique de cet acide, en présence d'acide polyphosphorique. Cette méthode ainsi que les composés de formule II sont décrits dans la demande de brevet déposée le même jour que la présente demande par le meAme Demandeur et ayant pour titre Dérivés de la benzoxazolinone". Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Cinnamoyl -6-benzoxazolinone A une solution de ),54 g (0,02 mole) d'acétyl-6- benzoxazo linone dans 30 cm3 de potasse aqueuse à 10 on ajoute 2,30 g ( > 0,02 mole) d'aldéhyde benzoïque préalablement dissous dans 10 cm3 d'alcool à 950. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on abandonne à la température du laboratoire pendant une quinzaine d'heures. Un précipité se forme progressivement dans le milieu réactionnel. On verse ensuite le mélange dans 10 volumes d'eau et acidifie , sous agitation, par de l'acide chlorhydrique. On essore le précipité obtenu et recristallise dans l'alcool à 95 . Point de fusion : 224-225 0C Rendement : 90 % EXEMPLE 2 (Phdnyl-3 propanoyl > 6 benzoxazolinone On diseout 1 g de soude en pastilles puis 4,Olg (0,O15 mole) de cinnamoyl-6 benzaxolinone préparéeseîon l'exemple 1 dans 100 cm3 d'alcool à 50 %. On ajoute du nickel de Raney préalablement lavé à l'eau, puis agite à température ordinaire et sous pression normale d'hydrogène jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On filtre la solution, on dilue le filtrat dans cinq volumes d'eau et acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué. On essore le précipité obtenu et recristallise dans l'alcool à 950. Point de fusion : 161 C Rendement : 90 % Dans le tableau suivant sont rassemblés des composes de l'invention. Les composés N 1 à 10 ont été préparés selon le procédé de l'exemple 1 et les composés N 11 à 18 selon le procédé de l'exemple 2. Pour tous les composés R2 représente un atome d'hydrogène. TABLEAU I (R2 H) No i R1 Y Z F (OC) Solvant de i recristallisation 1 C6H5 - 224-225 Alcool 95 (exil C6H5 liaison 2 -pCl C6H4 --i 275 Alcool 950 3 | -p.OCH3C6H4 210-211 Alcool 950 p.OCH,CI i 4 -o.OCH3C6H4 .208-209 Alcool 50% jV71 5 -m.OCH3C6H4 - --- 225-226 Acétone 6 1 208 Alcool 95" RONCE OCHn vuL3 OCH, 7 -CH=CH-C6H5 ~ 233-234 Alcool 2/3- Eau 1/3 8 - ( . 224 Alcool 950 li II "' / Sz I 9 -pN02C6-H4 1 283 Acétone 10 -mN02C6H4 --1 318-320 Nitrobenzène TABLEAU I (suite et fin) t R1 Y Z F(0C) Solvant de recristallisation il (ex.2 -C6H5 H H 161 Alcool 950 03 12 -p.Cl 06H4 H H i 184-185 Alcool 950 13 -p.OCH3C6H4 H H 147 Alcool 950 14 -o.OCH3C6H4 H H 152-153 1 Alcool 950 15 -m.0CH306H4 H H 123 Alcool 950 16 3 H H 2OQ-l Alcool 50 % ss H H 181 Alcool 95Q À' Les composés de l'invention sont des matières premières intéressantes dans divers domaines de l'industrie chimique, en particulier en chimie pharmaceutique où ils ou vrent l'accès à des séries de composés difficilement accessibles par d'autres voies. De plus, ltétude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu ils possèdent d'intéressantes propriétés. 1.- Toxicité La toxicité des composés a été déter.minée approximetivernent par voie orale. Tous les composés ont une DL 50 supérieure à 2500 mg/ kg. Les composés n" 1, 2, 3, 6, 8, 9, 16, et 18 du tableau I n'ont provoqué aucune mortalité à 3 000 mg / kg. 2.- Activité analgésique L'activité analgésique des composés a été mise en évidence par la méthode classique à l'acide acétique. (J. Vacher, P. Duchène, Marullaz et P. Barbot; Travaux du Centre Européen des Recherches Mauvernay, 1962 - 1965, 1; R. Koster, M. Anderson et E.J. de Beer, Fed. Proc., 1959, 18, 412; LB. Wetkin, C.F. Heubner, F. Galdi, E.O' Keefe., P. Speletta et A.J. Plummer. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1961, 133, 400 - 408). Les résultats sont résumés dans le tableau II suivant. Tous les composés ont été administrés par voie orale à la souris à raison de 500 mg / kg. A titre de comparaison, on fournit les résultats obtenus avec l'aspirine à 300 mg / kg per os. Voir tableau page suivante) TABLEAU II Composé N pourcentage d'analgésie 5 27 6 47 7 28 8 41 9 62 10 36 11 31 16 36 18 41 aspirine 30, L'étude pharmacologique montre que les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques, REVENDIC~ATIONS 1.- Composés répondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe phényle portant ou non des substituants tels que halogène, méthox;y, carboxy et nitro, un groupe styryle ou un groupe thiényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 6 atomes de carbone, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien ensemble une liaison de manière à former une double liaison entre les atomes de carbone correspondants. 2.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels le symbole R2 représente un atome d'hydrogène. 3.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, procédé caractérisé en ce qu'on condense, en milieu alcalin, un aldéhyde répondant à la formule R1-CHO, avec l'acétyl-6 benzoxazolinone ou un de ses dérivés N-alkylés répondant à la formule formules dans lesquelles R1 et R2 ont les significations données dans la revendication 1 et, le cas échéant on hydrogène la liaison éthylénique du composé obtenu. 4.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquels Y et Z sont des atomes dthydrogène, procédé caractérisé en ce mulon fait réagir la benzoxazolinone ou un de ses dérivés N-alkylés, avec un acide R1-COOH, R1 ayant la signification donnée ci-dessus, ou avec un dérivé caractéristique de cet acide, en présence d'acide polyphosphorique. 5.- Utilisation des composés selon la revendication 4 comme intermédiaires de synthèse, en particulier en chirnie pharmaceutique. 6.- Médicament caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé tel que spécifié dans la revendication 1 ou la revendication 2.