Brevet FR2221125A1 — publié le 19741011

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'esters alkyliques ou arylaikyliques inférieurs de diumycine A et de diumycine A' et des dérives d'am.inolyse et d'hydrolyse de dérivés alkyliques inférieurs ou arylaîkyliques inférieurs de diuniycine A et de diumycine A', des dérivés intermédiaires d'aminolyse et des procédés de leur préparation. L'invention concerne en particulier des dérivés d'aminolyse d'un ester de diumycine A ou de diumycine A' où le radical du chromophore est remplacé par un radical de formule où R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle, benzyle monohalosubstitué, phénéthyle monohalosubstitué, alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical hétérocyclique azoté-pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, un radical hétérocyclique azoté saturé pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hiteroatame d'oxygène, de soufre ou d'azote ; ou R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou phenyle monosubstitué par un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, nitro, ou R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, un hétérocycle triangulaire à hexagonal qui; éventuellement, renferme un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, le dérivé d'aminolyse ayant une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) comprise dans la gamme d'environ 274 nm à environ 285 nm. L'invention concerne également des dérivés d'aminolyse et d'hydrolyse du produit précédemment indiqué où le chromophore est le radical et au moins un des radicaux restants a été transformé en l'acide libre, les dérivés d'aminolyse et d'hydrolyse ayant une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) comprise dans la gamme d'environ 274 nm à environ 285 nm. L'invention concerne également des dérivés d'hydrolyse d'un ester de diumycine A ou de diumycine A' où'un ou deux des radicaux esters alkyliques ou arylalkyliques ont été transformés en L'acide libre ou en sel correspondant de métal alcalin, de métal alcSino-terreux, d'ammonium ou de trialkylammonium, où le radical alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone, ces dérivés d'hydrolyse ayant une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) à environ 248 nm à environ pH 2,2 et à environ 258 nm à la fois à un pH d'environ 5 et à un pH d'environ 11. -On obtient les dérivés d'aminolyse en traitant les esters alkyliques inférieurs ou arylaîkyliques inférieurs de diumycine A ou de diumycine A', avec un excès d'amine ou d'hydrazine, en traitant ensuite le dérivé d'aminolyse par une base minérale à pH élevé, on obtient le dérivé d'aminolyse et d'hydrolyse. On obtient les produits d'hydrolyse des esters alkyliques inférieurs et arylalkyliques inférieurs de la diumycine A et de la diumycine A', en soumettant les esters alkyliques inferieurs et arylalkyliques inférieurs de la diusycine A ou de la diumycine A' à un traitement par l'hydroxyde d'ammonium ou une autre base minérale à pH élevé. Les esters de diumycine A et de diumycine A' sont constitués par des esters alkyliques dont le radical alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et des esters phénylalkyliques inférieurs. On obtient ces esters en traitant la diumycine A ou la diumycine A' par au moins 3 moles d'un composé diazoïque par mole de diunycine A ou de diumycine A'. Le composé diazoïque a pour formule où R1 et RZ représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phényle monosubstitué dont le substituant peut etre un radical halogéno (fluoro, chloro, bromo ou iodo), alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone.La réaction se produit à des températures comprises entre environ OOC et la température ordinaire, en un temps relativement reduit, par exemple entre environ 5 mn et environ 1 h. On conduit la réaction en présence d'un alcool, tel que le.méthanol, l'éthanol ou le propanol, ou d'un mélange d'alcool et d'ether tel qu'un mélange de méthanol et d'éther, ou de méthanol et de diméthoxyéthane. Dans le produit obtenu, un atome d'hydrogène de, pratiquement, tous les groupes acide de la diumvcine A ou de la.diumvcine A'. v compris l'atome d'hydrosène acide du groupe chromophore été remplacé par le radical Des composés diazoSques appropriés sont, par exemple, le. diazométhane, le diazoéthane, le diazopropane, le diazohexane, le phényldiazométhane, le diphényldiazométhane, le méthyl-4 phényldiazométhane et le méthoxy-4 phényl diazométhane. Les esters de la diumycine A et/ou de la diumycine A' ont une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) comprise dans la gamme d'environ 252 à environ 254 nm. Lorsqu'on traite les esters alkyliques inférieurs et arylaîkyliques inférieurs de la diumycine A ou de la diumycine A' avec au moins deux équivalents de base par mole de.diumycine A ou de diumycine A' à un pH éleva d'environ 10 à environ 11,5, de préférence à un pH d'environ llS on obtient les dérivés d'hydrolyse des esters alkyliques inférieurs et. arylalkyliques inférieurs de la diumycine A ou de la diumycine A'. On préfère particulièrement ajouter suffisamment de base pour maintenir le pH à environ 11. La base peut être l'hydroxyde d'ammonium ou une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que, par exemple, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou un hydroxyde de métal alcalino terreux tel que, par exemple, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de baryum. On conduit le traitement pendant une durée d'environ 30 mn à environ 16 h, à une température d'environ 0 C à environ 40 C. Les dérivés d'hydrolyse des esters de diumycine A et/ou de diumycine A' de l'invention ont une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) à environ 248 nm à environ pH 2,2 et à environ 258 nm à la fois à un pH d'environ 5 et- à un pH d'environ 11. Lorsqu'on traite un ester alkylique inférieur ou.arylalkylique inférieur de diumycine A ou de diumycine A' avec au moins environ 3 moles d'une amine primaire ou secondaire par mole de diumycine A ou de diumycine A' à une température comprise entre le voisinage de la température ordinaire et environ 100 C pendant une durée d'environ 1 à environ 48 h, on obtient un dérivé d'aminolyse. Ce traitement provoque le remplacement du radical du groupe chromophore par un radical amino substitué de formule où R3, R4, R5 et R6 ont la même définition que précédemment. On peut utiliser comme solvant l'amine elle-même si elle est liquide dans les conditions réactionnelles ou sinon un solvant inerte. Les solvants appropriés sont, par exemple, le diméthylformamide (DMF), la tétraméthylurée (TMU), le dioxanne ou le diméthoxyéthane.On utilise l'amine en une quantité d'au moins environ 3 moles par mole de diumycine A ou de diumycine.A'. Des amines appropriées sont, par exemple, l'ammoniac ; des monoalkyl et dialkylamines dont le radical alkyle.renferme de 1 à 6 atomes de carbone, et des cycloalkyl- amines renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, telles que la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, l'isopropylamine, la tertiobtitylamine, la diméthylamine ou la diéthylamine, la cyclopropylamine, la cyclobutylamine, la cyclopentylamine ou la cyclohexylamine ; des alkylamines phényl-substituées, telles que la benzylamine, la dibenzylamine, la.phénéthylamine ou la diphényl-2,2 éthylamine; des alkylamines halophényl-substituées, telles que la p-fluorobenzylamine, la m-bromobenzylamine, la ss-(p-chlorophényl)-éthylamine ou la ss-(p-bromophényl)-ethylamine ; une amine hétérocyclique saturée pentagonale ou hexagonale renfermant 1 ou 2 hétéroatomas choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, teRe que la pyrrolidine, la thiazolidino, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la N-métbylpipêrazine, la méthyl-4 pipéridine, et des alkylamines hétérocycliques pentagonales ou hexagonales substituées, dont le radical alkyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone et dont l'hétérocycle peut renfermer 1 ou 2 hétéroatoies choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, telles que la N-(amino-2 éthyl)-pipéridine, la (pyridyl-4)méthylamine, la N-méthyl N' -(amino-2 éthyl)-piperazine ou la N-(amino-3 propyl)-thiomorpholine; une hydrazine de formule où R5 et R6 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué par un radical halogéno, alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou nitro, telle que l'hydrazine, la méthylhydrazine, l'éthylhydrazine, la propylhydrazine, l'hexylhydrazine, la N,N-diméthylhydrazine ou la N,N-diéthylhydrazine, la phenylhydrazine, la N,N-diphénylhydrazine, la N-méthyl N-phénylhydrazine, la p-iodophénylhydrazine, la m-bromophénylhydrazine, l'o-chloro- phénylhydrazine, l'o-methylphénylhydrazine, la p-éthylphénylhydrazine, la m-méthoxyphenylhydrazine ou la p-nitrophénylhydrazine > ou R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle triangulaire à hexagonal qui peut renfermer un hétéroatome additionnel qui peut entre l'oxygène, le soufre ou l'azote, tel que la N-aminoéthylèneamine, la N-aminopyrrolidine, la N-aminopiperidine, la N-aminomorpholine, la N-amino- thiomorpholine ou la N-aminopipérazine. Les dérivés d'aminolyse des esters de diumycine A et/ou de diumycine A' de l'invention ont une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) comprise dans la gamme d'environ 274 nm à environ 285 nm. On peut transformer les dérivés d'aminolyse de diumycine A ou de diumycine A' qui renferment le chromophore préparés comme précédemment, en les traitant par un excès de base aqueuse à un pH élevé, en un dérivé d'aminolyse et d'hydrolyse (sous forme acide ou sous forme saline) possédant encore le groupe chromophore La réaction se produit à- un pH d'environ 10 à environ 11,5 > de préférence à un pH d'environ 11, a une température d'environ O à environ 400C, pour une durée d'environ 30 mn à environ 16 h. On utilise au moins 2 équiv@lents de base par mole de dérivé d'aminolyse de diumycine A ou de diumycine A'. Plus particulièrement > on ajoute suffisamment de base pour maintenir le pH à environ 11.Des bases appropriées sont, par exemple, l'hydroxyde d'ammonium ou une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, tel que par exemple l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que, par exemple, l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de baryum. Le sel obtenu par traitement par la base peut être transformé en l'acide libre, par traitement avec une résine échangeuse d'ions appropriée. On peut préparer de façon connue, à partir de l'acide libre, d'autres sels telsque,par exemple, le sel de magnésium ou un sel de trialkylammonium où le radical alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone. Les dérivés d'aminolyse et d'hydrolyse des esters de diumycine A et/ou de diumycine A' de l'invention présentent une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) dans la gamme d'environ 274 nm à environ 285 nm. Les spectres infrarouges des dérivés d'aminolyse et d'aminolyse et d'hydrolyse de l'invention présentent une bande d'absorption intense -l dans la région comprise entre environ 1550 et environ 1580 cm . Cette bande intense permet de distinguer les produits d'amirdyse et d'aminolyse et d'hydrolyse des esters et des produits d'hydrolyse des esters. Les dérivés d'hydrolyse des esters et les dérivés d'aminolyse et d'hydrolyse des esters de diumycine A et de diumycine A' sont actifs in vitro et in vivo chez les mammifères, par exemple la souris et le rat, contre les bactéries gram positif telles que Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis et Streptococcus pyogenes. Pour cela, on peut administrer les composés de l'invention, par injection, après les avoir transformés en des formes d'administration injectable, selon les pratiques pharmaceutiques classiques. Pour obtenir l'effet désiré, on peut utiliser des quantités de composés de l'invention, semblables å celles utilisées avec la diumycine A et la diumycine A'. On peut également utiliser les composés de l'invention comme facteurs de croissance, pour les porcs et les volailles. Pour cela, on peut incorporer les composés de l'invention en des quantités semblables å celles utilisées avec la diumycine A et la diumycine A'. Bien que l'invention ait été particulièrement décrite relativement a l'utilisation comme matière première d'esters alkyliques et arylalkyliques de diumycine A et de diumycine A', on peut utiliser un ester quelconque de diumycine A ou de diumycine A' pour preparer les produits d'aminolyse ou d'aminolyse et d'hydrolyse, a condition que les radicaux ester réagissent comme les radicaux esters particuliers décrits. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Ester méthylique de la diumycine A On dissout 233 mg de la diumycine A (forme acide) dans 2 ml de méthanol, on refroidit å 0 C et on traite alternativement avec 6 ml de solution éthérée de diazométhane et 6 ml de méthanol à OOC, jusqu'à ce que le mélange réactionnel présente une coloration jaune persistante. On chasse l'excès de diazométhane en faisant barboter un courant azote à travers la solution. On évapore le solvant en obtenant 234 mg d'ester méthylique de diumycine A sous forme d'une poudre blanche. On introduit 150 mg de la poudre blanche dans une colonne de Sephadex LH-20 (2,5 x 80 cm) formée dans 3e méthanol, et on chromatographie. On recueille des fractions de 6 ml et on suit le progrès de la chromatographie par mesure dans l'ultraviolet à 254 nm. On combine les fractions 38 à 43 et on les évapore en obtenant 123 mg de résidu qu'.on reprend dans le méthanol, on précipite en ajoutant de l'éther et on sèche sous vide en obtenant un échantillon analytique d'ester méthylique de ia diumycine A sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 252 nm, @@ E 1% = 80 ; point de fusion @ 170 C (jaune-brun), 176 C (brun), 1800C (noir) ; analyse élémentaire . carbone 48,64 7. ; hydrogène 6,57 % ; azote 4,11 7., phosphore 1,83 % ;O-méthyle 7,24 % ; oxygène (par différence) 38,85 7. ; équivalent de neutralisation par titrage non aqueux (acide perchlorique-acide acétique) 1900 ; poids moléculaire par ultracentrifugation 1730 (éthanol), 140.000 (tampon aqueux a pH 6,85). L'ester est soluble dans l'eau, les alcools inférieurs1 la pyridine, le dioxanne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. EXEMPLE 2 Esters méthyliques delta diumycine A et de la diumycine A' On dissout un mélange de quantites approximativement égales (400 mg) de diumycine A et de diumycine A' sous forme acide, dans 6 ml de méthanol, on refroidit à 0 C et on traite alternativement avec une solution éthérée de diazométhane et du méthanol dans les deux cas à OOC, jusqu'à ce qu'une coloration jaune persiste. On chasse l'excès de diazométhane par un courant azote et on élimine le solvant sous pression réduite en obtenant une poudre blanche qu'on verse sur une colonne de Sephadex LH-20 (2,5 x 80 cm) formée dans 3e méthanol et on chromatographie. On recueille des fractions de 6 ml qu'on analyse dans l'ultraviolet à 254 nm.On combine les fractions 38 à 44 et on les évapore en obtenant 343 mg d'un mélange des esters méthyliques de la diumycine A et de la diumycine A', sous forme d'une poudre blanche. Ce mélange présente les valeurs suivantes : #@@@H2O = 254 nm ; E 1 % = 83. max Par chromatographie sur papier, avec un papier lavé à l'acide, dans le système (4/4/1/1/2) butanol normal/pyridine/acide acétique/eau/méthanol, les esters méthyliques de la diumycine A et de la diumycine A' présentent un R f de 0,94, tandis que la diumycine A et la diumycine A' ont un Rf de 0,53 dans le système (6/4/1/3) butanol normal/pyridine/acide acétique/eau, les esters méthyliques de diumycine A et de diumycine A' ont un R f de 0,77, tandis que la diumycine A et la diumycine A' ont un Rf de 0,25. On révèle les chromatogrammes en utilisant des vapeurs d'iode. EXEMPLE 3 Produit I obtenu par hydrolyse de l'ester méthylique de la diumycine A et produit II obtenu par hydrolyse de l'ester méthylique de la diumycine A. A une solution agitée de 130 mg d'ester méthylique de la diumycine A préparé comme dans l'exemple 1, dans 2,0 ml d'eau, sous atmosphère azote, on ajoute avec une burette automatique, de l'hydroxyde de sodium 0,029 N de façon a ajuster le pH à 11,0. On agite la solution pendant 6 h en maintenant le pH 9 11,0 avec la burette automatique. On chasse le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau et on ajuste a pH 2,2, en ajoutant la résine échangeuse d'ions Dowex-50 (forme acide). On sépare la résine par filtration et on évapore le filtrat en s'aidant de propanol ncrmal, en obtenant une poudre blanche. On reprend la poudre blanche dans une quantité minimale de méthanol, et on chromatographie sur une colonne de Sephadex LH-20 (2,5 x 80 cm) formée dans le méthanol. On suit la chromatographie en utilisant une cuve à écoulement continu pour mesure dans l'ultraviolet à 254 nm en recueillant des fractions de 6 ml. On combine les fractions 38 a 40 et on les évapore en obtenant 30 mg de résidu qu'on introduit dans une autre colonne de Sephadex LH-20 (2,5 x 80 cm) formée dans le méthanol. On combine les fractions 38 a 40 de la seconde séparation chromatographique et on les évapore en obtenant un résidu qu'on reprend dans le méthanol qu'on précipite par l'éther et qu'on sèche sous vide en obtenant 20 mg de produit I d'hydrolyse de l'ester méthylique de la diumycine (forme acide) sous forme d'une poudre blanche.Ce produit présente les caractéristiques suivantes point de fusion (décomposition) : : 175 C (jaune-brun), 177 C(brun), 1850C (noir); x 2 (pH 5,0) = 258 nm, E 1 % = 101 XH20 (pH 2,2) - 248 nm, E1 % = 68 max max #maxH2O (pH 11,3) = 258 nm, E 1 % = 100 ; analyse élémentaire : carbone 48,15 % hydrogène 6,75 /- azote azote 3,96 % ; phosphore 1,84 % ; oxygène (par différence) 39,30 7 ; O-méthyle 4,18 % ; eau d'hydratation 6,92 % ; équivalent de neutralisation par titrage potentiométrique (solution aqueuse d hydroxyde de sodium) 1520 et 1620.Le produit est snluble dans l'eau, les alcools inférieurs, les acides dilués et les alcalis dilués. On combine les fractions 42 à 46 de la colonne initiale de Sephadex LH-20 et on évapore en obtenant 60 mg d'un résidu qu'on introduit dans une autre colonne de Sephadex LH-20 (2,5 x 80 cm) formée dans le méthanol. On recueille des fractions chromatographiques de 6 ml. On combine les fractions 40 à 46 et on les évapore en obtenant un résidu qu'on précipite dans un mélange de méthanol et d'éther et qu'on sèche sous vide en obtenant 49 mg de produit II d'hydrolyse de l'ester méthylique de la diumycine A (forme acide) sous forme d'une poudre blanche.Ce produit présente les caractéristiques suivantes : point de fusion (décomposition : 1600C (jaune-brun), 1700C (brun), 180 C (noir ; #maxH2O (pH 5,0) = 258 nm, E 1 % = 109, #H2O (pH 2,2) = 248 nm, E 1% = 72, X1120 (pH 11,3) - 258 nm, E 1 % = 107 max max analyse élémentaire : carbone 47,78%; hydrogène 6,84 % ; azote 4,27 / ; phosphore 1,85 % ; oxygène (par différence) 39,26 % ; O-méthyle 3,92 /0 ; eau d'hydratation 6,73 % ; neutralisation par titrage potentiométrique (solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) 1210 et 1090. Le produit est soluble dans l'eau, les alcools inférieurs, les acides dilués et les alcalis dilués. EXEMPLE 4 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A et de la diumycine Al (forme acide) et sel d'ammonium A une solution de 176 mg d'un mélange d'ester méthylique de la diumycine A et d'ester méthylique de la diumycine A' dans 0,6 ml de tétraméthylurée, on ajoute 0,1 ml d'isopropylamine. On agite le mélange sous azote pendant 16 h à la température ordinaire, L'addition d'éther forme un précipité qu'on lave à l'éther et qu'on sèche en obtenant 159 mg d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 276 nm, E 1 % = 151. On agite cette poudre sous azote avec 3 ml d'hydroxyde d'ammonium 2N à pH 11,0 pendant 2 h, à la température ordinaire, puis on laisse reposer pendant 16 h. On chasse sous vide la solution aqueuse d'ammoniaque, en obtenant les produits bruts d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A et de la diumycine A' (sel d'ammonium) sous forme d'un résidu. On reprend le résidu par l'eau et on traite avec la résine échangeuse d'ions Dowex-50 (H+) pour ajuster le pH å 2,2. On sépare la résine par filtration, on évapore le filtrat en s'aidant de méthanol et de propanol normal, en obtenant un autre résidu.On reprend ce résidu dans le méthanol et on le précipite en ajoutant de l'éther en obtenant, après séchage, 129 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de diumycine A et de diumycine A' (forme acide) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 276 nm ; E 1 % = 161 ; point de fusion (décomposition) : 172 C (jaune-brun), 176 C (brun), 178 C (noir) et analyse élémentaire: : carbone 45,56 % ; hydrogène 6,59 % ; azote 5,68 % phosphore 1,84 % ; oxygène (par différence) 40,33 2. EXEMPLE 5 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la morpholine de la diumycine A et de la diumycine A' (forme acide et sel d'ammonium) A une solution de 167 mg d'un mélange de 50 % d'ester méthylique de la diumycine A et de 50 % d'ester méthylique de la diumycine A' dans 1,40 ml de tétraméthylurée, on ajoute 0,2 ml de morpholine. On agite le mélange pendant 16 h å la température ordinaire sous azote. On ajoute de l'éther en obtenant un précipité qu'on lave plusieurs fois par l'éther, qu'on sèche et qu'on reprécipite dans un mélange de méthanol et d'éther, en obtenant après séchage 159 mg des produits d'aminolyse par la morpholine de la diumycine A et de la diumycine A', sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 283 nm, E 1 % = 118. A ce mélange de produits d'aminolyse dissous dans 1 ml d'hydroxyde d'ammonium 2N, on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium 2N pour ajuster le pH à 11,0. On agite la solution sous azote a la température ordinaire pendant 1,5 h et on laisse reposer pendant 16 h. On chasse la solution aqueuse d'ammoniaque sous pression réduite, en obtenant les produits bruts d'hydrolyse et d'aminolyse par la morpholine de la diumycine A et de la diumycine A' (sel d'ammonium) sous forme d'un résidu. On dissout ce résidu dans l'eau et on traite par la résine échangeuse d'ions Dowex-50 (forme H+) pour ajuster le pH à 2,2. On sépare la résine par filtration et on évapore le filtrat en s'aidant de propanol normal en obtenant un autre résidu.On reprend le résidu dans le méthanol et on le précipite en ajoutant de l'éther en obtenant, après séchage, 130 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la morpholine de diumycine A et de diumycine A' (forme acide) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 282 nm, @ @ E @ @ = 147 ; point de fusion (décomposition) : 170 C (jaune-brun), 1740C (brun), 1780C (noir) et analyse élémentaire: : carbone 48,29 % ; hydrogène 5,42 %; azote 6,71 / ; phosphore 1,97 7 ; oxygène (par différence) 37,61 t'. EXEMPLE 6 Produits d'hydrolyse et d!aminolyse par la pyrrolidine de la diumvcine A (sel d'ammonium) A A 5 mg d'ester méthylique de la diumycine A dans 0,1 ml de tétraméthylurée, on ajoute 0,1 ml de pyrrolidine. On agite le mélange pendant 16 h à température ordinaire sous atmosphère d'azote. On ajoute de l'éther en obtenant un précipité qu'on lave trois fois par l'éther, qu'on sèche et qu on reprend dans le méthanol, puis qu'on reprécipite par l'éther en obtenant, après séchage, 5 mg de poudre blanche. On dissout la poudre blanche dans 1 ml d'eau, on ajuste à pH 11,0 avec de l'hydroxyde d'ammonium 5N et on agite pendant 16 h à la température ordinaire, sous atmosphère d'azote. On évapore la solution aqueuse d'ammoniaque en s'aidant de propanol normal, en obtenant 5 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la pyrrolidine de diumycine A (sel d'amnonium) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 284 nm, E 1 % = 148. EXEMPLE 7 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N-(amino-2 éthyl)-pipéridine de la diumycine A (sel d'ammonium) A 5 mg d'ester méthylique de la diumycine A dans 0,1 ml de tétraméthylurée, on ajoute 0,1 ml de N-(amino-2 éthyl)pipéridine. On agite le mélange pendant 16 h a la température ordinaire, sous atmosphère d'azote, on traite comme décrit dans l'exemple 6 et on traite par l'ammoniaque comme décrit dans l'exemple 6, en obtenant 4 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N-(amino-2 éthyl)-pipéridine de la diumycine A (sel d'ammonium) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 274 nm, E 1 % = 116. EXEMPLE 8 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N-aminomorpholine de la diumvcine A (sel d'emmonium) On agite 5 mg d'ester méthylique de la diumycine A dissous dans 0,1 ml de tétraméthylurée, avec 0,1 ml de N-aminomorpholine sous atmosphère d'azote pendant 16 h à la température ordinaire. On traite comme dans l'exemple 6 en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH 11,0, en obtenant 4 g de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N-aminomorpholine de la diumycine A (sel d'ammonium) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 273 nm ; E 1 % = 109. EXEMPLE 9 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N,N-diéthylamine de la diumycine A (sel d'ammonium) On agite 5 mg d'ester méthylique de la diumycine A dans 0,1 ml de tétraméthylurée avec 0,1 ml de N,N-diéthylamine à la température ordinaire pendant 16 h sous atmosphère d'azote. On ajoute de l'éther en obtenant un précipité qu'on traite par une solution aqueuse d'ammoniaque comme dans l'exemple 6 en obtenant, après traitement, 5 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N,N-diéthylamine de la diumycine A (sel d'ammonixm) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes #maxH2O = 277 nm ; E 1 % = 113. EXEMPLE 10 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la méthylamine de la diumycine A (sel d'ammonium) A 5 mg d'ester méthylique de la diumycine A dissous dans 0,1 ml de tétraméthylurée, on ajoute 0,2 ml de tétraméthylurée saturée par la méthylamine. On agite le mélange pendant 16 h à température ordinaire sous atmosphère d'azote. Onajoute de l'éther en obtenant un précipité qu'on lave trois fois par l'éther et qu'on sèche. On reprend le précipité séché dans 1 ml d'eau, on ajuste à pH 11,0 avec de l'hydroxyde d'ammonium 5N et on agite pendant 16 h à la température ordinaire sous atmosphère d'azote.On évapore la solution aqueuse d'ammoniaque en s'aidant de propanol normal, en obtenant 5 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la méthylamino de la diumycine A (sel d'ammonium) sous forme d'une poudre blanche présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 275 nm ; E 1 % = 133. EXEMPLE 11 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A (sel d'ammonium) On agite à. la température ordinaire, sous atmosphère d'azote pendant 16 h, un mélange de 80 mg d'ester méthylique de la diumycine A et 100 ml d'isopropylamine dans lOO ml de tétraméthylurée. On chasse sous pression réduite l'excès d'isopropylamine et on ajoute de l'éther en obtenant un précipité présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 276 nm ; E 1 %= 146. On introduit le précipité sur une colonne de Sephadex LH-20 (2,5 x 80 cm) formée dans le méthanol. On recueille des fractions de 6 ml. On regroupe les fractions 29 à 32 et on les évapore en obtenant un résidu. On reprend le résidu dans le méthanol et on le précipite par l'éther, en obtenant 25 mg de produit d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A (forme ester) sous fnrme d'une pcudre blanche. Ce produit présente les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 276 nm ; E1 % = 157 ; analyse élémentaire : C 50,17 % ; H 7,34 ; N 5,00 ; ; P = 1,90 7 ; O (par différence, 35,59 7 ; O-méthyle 4,14 %. en agite un échantillon de 5 mg de ce produit d'aminolyse (forme ester) avec une solution aqueuse d'ammoniaque à pH 11, pendant 16 h, à température ordinaire et sous atmosphère d'azote. On évapore la solution aqueuse d'ammoniaque en s'aidant de propanol normal, en obtenant 5 mg de produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A (sel d'ammonium). EXEMPLE 12 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'aminométhyl-4 pyridine de la diumycine A (sel d'ammonium) t?n agite pendant 16 h, à la température ordinaire et sous azote, un mélange de 5 mg d'ester méthylique de la diumycine A et 100 ml d'aminométhyl-4 pyridine dans 100 ml de tétraméthylurée. En traitant ensuite comme décrit dans l'exemple 6, on obtient le produit désiré sous forme de 5 mg de résidu présentant les caractéristiques suivantes : #maxH2O = 276 nm ; E = 108 et 266 nm (étroit), E 1 7 = 103. max EXEMPLE 13 Ester éthylique de la diumycine A En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de diazoéthane, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 14 Esters benzhydryliques de la diumycine A et de la diunycine At En reprenant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de diphényldiazométhane, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 15 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la cyclohexylamine de la diumycine A et de la diumycine A' (forme acide et sel d'ammonium) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant l'isopropylamine par une quantité équivalente de cyclohexylamine, on ohtlent les composés désirés. EXEMPLE 16 Produit d'hydrolyse et d'aminolyse par lm benzylamine de la diumvcine A (sel d'ammonium) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 11, mais en remplaçant l'isopropylamine par une quantité équivalente de benzylamine, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 17 Produit d'hydrolyse et dtaminolyse par la cyclobutylamine de la diumycine A (sel d'ammonium) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 16, mais en remplaçant l'isopropylamine par une quantité équivalente de cyclobutylamine, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 18 Produit d'hydrolyse et d'aminolyse par la m-bromobenzylamine de la diumycine A (sel d'ammonium) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 16, mais en remplaçant l'isopropylamine par une quantité équivalente de m-bromobenzylamine, on obtient le composé désiré. EXEMPLES 19 à 22 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant la pyrrolidine par une quantité équivalente des amines hdtéro- cycliques indiquées ci-dessous, on obtient le produit d'hydrolyse et d'aminolyse par une amine hétérocyclique de la diumycine A (sel d'ammonium) correspondant: 19 - thiomorpholine 20 - N-méthylpipérazine 21 - N-méthyl N'(amino-2 éthyl)-pipérazine 22 - N-(amino-3 propyl)-thiomorpholine. EXEMPLE 23 Ester benzylique de la diumycine A En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de phényldiazométhane, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 24 Ester méthyl-4 benzyîique de la diumycine A En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de méthyl-4 phényldiazométhane, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 25 Ester p-méthoxybenzylique de la diumycine A En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de p-méthoxyphényldiazométhane, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 26 Ester p-chlorobenzylique de la diumycine A En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le diazométhane par une quantité équivalente de p-chlorophényldiazométhane, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 27 Produit d'hydrolyse et d'aminolyse par l'hydrazine de la diumycine A (sel d'ammonium) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6,mais en remplaçant la pyrrolidine par une quantité équivalente d'hydrazine, on obtient le composé désiré. EXEMPLES 28 à 41 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant l'hydrazine par les hydrazines substituées figurant ci-dessous, on obtient le produit d'hydrolyse et d'aminolyse par une hydrazine substituée de la diumycine A correspondant 28 - méthylhydrazine 29 - hexylhydrazine 30 - N,N-diéthylhydrazine 31 - phénylhydrazine 32 - N-mdthyl N-phenylhydrazine 33 - o-chlorophénylhydrazine 34 - p-éthylphénylhydrazine 3 5 - m-mSthoxyphénylhydrazine 36 - p-nitrophénylhydrazine 37 - N-aminoéthyîèneimine 38 - N-aminopyrrolidine 39 - N-aminopipéridine 40 - N-aminothiomorpholine 41 - N-aminopipérazine EXEMPLE 42 Produit d'hydrolyse de tester benzvîique de la diumycine A En traitant le produit de exemple 23 selon le mode opératoire de l'exemple 3, on obtient le composé désiré. EXEMPLE 43 Produit d'hydrolyse de l'ester p-méthoxybenzylique de la diumycine A En traitant le produit de l'exemple 25 selon le mode opératoire de l'exemple 3,on obtient le composé désiré. EXEMPLE 44 Produit d'hydrolyse de l'ester éthylique de la diumycine A En traitant le produit de l'exemple 13 selon le mode opératoire de l'exemple 3, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 45 Produit d'hydrolyse et d'aminolyse par la pyrrolidine de l'ester p-méthoxybenzylique de la diumycine A (sel d'ammonium) En traitant le produit de l'exemple 25 selon le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 46 Produit d'hydrolyse et d'aminolyse par la cyclohexylamine de l'ester éthylique de la diumycine A (sel d'ammonium) En traitant le produit de l'exemple 13 selon le mode opératoire de l'exemple 11, mais en remplaçant l'isopropylamine de l'exemple 11 par une quantité équivalente de cyclohexylamine, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 47 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la N1N-diéthvîhydrasine de l'ester benzhydrylique de la diumycine A et de la diumycine A' En traitant le produit de l'exemple 14 selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant la morpholine de l'exemple 5 par une quantité équivalente de N,N-diéthylhydrazine, on obtient les produits désirés. EXEMPLE 48 Les résultats ci-dessous montrent l'activité bactéricide de composés représentatifs de l'invention. Activité antimicrobienne in vitro (concentration minimale inhibitrice, g/ml) Compose. Organisme S. aureus S. pyogenes B. subtilis Produit I d'hydrolyse de l'ester méthylique de la diumycine A 3,1 0,05 0,3 Produit II d'hydrolyse de l'ester méthylique de la diumycine A 0,8 0,032 0,3 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la morpholine de la diumycine A et de la diumycine A' (forme acide), rapport 1/1 0,03 0,008 0,06 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A et de la diumycine A' forme acide), rapport 1/1 0,018 0,003 0,02 EXEMPLE 49 Les résultats ci-dessous montrent l'activité in vivo de composés représentatifs de l'invention, lorsqu'on les administre par voie sous-cutanée à des souris infectées par des doses létales de Streptococcus pyogenes C203. Composes DP (mg/kg) Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par la morpholine de la diumycine A et de la diumycine A' (forme acide), rapport 1/1 0,94 Produits d'hydrolyse et d'aminolyse par l'isopropylamine de la diumycine A et de la diumycine A' (forme acide!, rapport 1/1 1,49 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'home de l'art aux dispositifs ou procédés qui vienent d'entre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en un dérivé d'aminolyse d'un ester de diumycine A ou de diumycine A' où le radical du chromophore est remplacé par un radical de formule où R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle, benzyle monohalosubstitué, phénéthyle monohalosubstitué, alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal qui comporte éventuellement un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou R3 et R4 forment ensemble avec atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical hétérocyclique azoté saturé pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote; où R et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un radical fluoro, chloro, bromo,iodo, alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, nitro, ou R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle triangulaire à hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, le dérivé d'aminolyse ayant une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) comprise dans la gamme d'environ 274 nm à environ 285 nm. 2. Dérivé d'aminolyse selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyîe renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, benzoyle, phénéthyle, benzyle monohalosubstitué ou phénéthyle monohalosubs titué. 3. Dérivé d'aminolyse selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, substitué par un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote. 4. Dérivé d'aminolyse selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical hétérocyclique azoté saturé pentagonal outr?xagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote. 5. Dérivé d'aminolyse selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hetérocycle triangulaire à hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote. 6. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en un dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse du produit de la revendication 1 où le chromophore est le radical et au moins un des radicaux restants a été transformé en l'acide libre, le dérivé d'hydrolyse ayant une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) comprise dans la gamme d'environ 274 nm à environ 285 nm. 7. Dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse selon la revendication 6, caractérisé en ce que R et R représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 a 6 atomes de carbone cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle, benzyle monohalosubstitué ou phénéthyle monohalosubstitué. 8. Dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse selon la revendication 6, caractérisé en ce que R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 au 6 atomes de carbone, phényle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou nitro. 9. Dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse selon la revendication 6, caractérisé en ce que R3 et R4 rspréseoant une alkylamine renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, substituée par un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote. 10. Dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse selon la revendication 6, caractérisé en ce que R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils ils sont fixés, un radical hétérocylique azoté,saturé, pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou azote. 11. Dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse selon la revendication 6, caractérisé en ce que R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle triangulaire à hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote. 12. Dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse selon la revendication 10, caractérisé en ce que le radical hétérocyclique est hexagonal et én ce que le second hétéroatome est l'oxygène. 13. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en un dérivé d'hydrolyse d'un ester de diumycine A ou de diumycine A' où un ou deux des radicaux esters alkyliques ou arylalkyliques ont été transformés en acide libre ou le sel de métal alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou de~trialkylammonium correspondant, où le radical alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone, le dérive d'hydrolyse ayant une absorption des rayons ultraviolets (dans l'eau) à environ 248 nm à environ pH 2,2 et à environ 258 nm, à la fois à un pH d'environ 5 et à un pH d'environ 11. 14. Procédé de préparation d'un dérivé d'aminolyse selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester alkylique ou arylalkylique de diumycine A ou de diumycine A' avec une amine primaire ou secondaire de formule ou une hydrazine de formule où R3, R4, R5 et R6 ont la même définition que dans le composé désiré, à une température comprise entre environ la température ordinaire et environ 100 C pendant environ 1 à environ 48 heures. 15. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une mole d'un ester alkylique ou arylalkylique de diumycine A ou de diumycine A' avec au moins deux équivalents d'une base minérale à pH d'environ 10 à environ 11,5, à une température comprise entre environ 0 C et environ 400 C, pendant environ 30mn à environ 16 heures. 16. Procédé de préparation d'un dérivé d'hydrolyse et d'aminolyse d'un ester de diumycine A ou de diumycine A' où le-radical du chromophore est remplacé par un radical de formule où R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone,benzyle, phénéthyle, benzyle monohalosubstitué, phénétyle monohalosubstitué, alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui comporte éventuellement un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'@zote @@ R3 et R4 d'azote, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical hétérocyclique azoté saturé pentagonal ou hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote; où R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou phényl monosubstitué dont le substituant est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, nitro, ou R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle triangulaire à hexagonal qui, éventuellement, comporte un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une mole d'un dérivé d'aminolyse de cet ester avec au moins deux équivalents d'une base minérale, à un pH d'environ 10 à environ 11,5, à une température d'environ 0 C à environ 400C, pendant environ 30 minutes à environ 16 heures. 17. Nouveau médicament utile notamment comme antibactérien, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une quelconque des revendications 6 à 13. 18. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 17. 19. Formes pharmaceutiques injectables d'administration des compositions selon la revendication 18. 20. Facteur de croissance pour l'alimentation animale caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.