Brevet FR2249089A1 — publié le 19750523

La présente invention, qui est due à Monsieur Jean LE MEN, Madame LE kN - OLIVIER, tous deux 139, boulevard Pommery à Reims (France), Monsieur Jean LEVY, Madame LEVY ASPECT - COLLIN, tous deux 18 ter, rue Houzeau Muiron à Reims (France) et lionsieur Jean HANHART, 98, avenue De Fré a 1180 Bruxelles (Belgique) est relative à un ensemble de produits nouveaux répondant aux formules générales II et III ci-dessous ainsi que leur mode de préparation. Ces produits sont obtenus par oxydation d'alcaloïdes du type IBCGA (I) et présentent des propriétés physiologiques intenses utilisables en thirapeutique. Dans les formules II et III, R2 et R3 représentent soit des atomes d'hydrogène, soit R2 un atome d'hydrogène et R3 un groupement méthoxyle, soit R2 un groupement méthoxyle et un atome d'hydrogène, soit R2 et R3 des groupements méthoxyles. Dans ces mêmes formules, Ri représente un atome d'hydrogène ou l'un des groupements suivants, soit -COOH3, soit -CH2OR où R représente un reste acyle, soit -COO-(CH2)n-H#-R4 où n est égal à 2,3 et R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pipéridino, norpholino, pyrrolidino, N-méthyl- #R4 pipérazino, soit -CO-N#R5 où R4 et R5 ont la même signification que ci-dessus. Selon une caractéristique de l'invention, les pro duits Il et III sont obtenus par oxydation des dérivés correspondants du type IBOG;r répondant à la formule (I) de la planche de dessins ci-annexee dans lesquels R1, R2 et R3 ont la m~ me signification que ci-dessus. Selon une première variante, on utilise comme réactif oxydant pour atteindre les produits nouveaux du type II, le com- plexe sesquioxyde de chrome-pyridine. Selon une deuxième variante, on utilise canine réactif oxydant pour atteindre les produits nouveaux du type III, l'iode en milieu tamponné par le bicerbonate de sodium. Selon une autre.variante, les produits du type II peuvent être obtenus par oxydation des produits de type III en utilisant le complexe sesquioxyde de chrome-pyridine (voir des- sin en annexe). De façon plus précise, la première variante est mise en oeuvre de la façon suivante : à la solution refroidie d'un alcaloïde de type IBOG- répondant à la formule I dans la pyridi- ne anhydre, on ajoute peu à peu sous agitation la solution pyri- dinique du complexe sesquioxyde de chrome-pyridine. Après dilution avec du chlorure de méthylène, la solution réactionnelle est filtrée sur une colonne d'alumine, l'élution par le même solvant chloré fournit après distillation du solvant, le dérivé de type Il. La deuxième variante est mise en oeuvre de la façon suivante : à la solution refroidie d'alcaloïde de type IBCGA, répondant à la formule I dans le tetrahydrofuranne, on ajoute peu à peu sous agitation une solution constituée par mélange d'une solution d'iode dans le tetrahydrofuranne et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le produit formé est ex- trait par un solvant chloré et la solution extractive, après lavage avec une solution de thiosulfate de sodium et d'eau pure est séchée, puis filtrée sur une colonne d'alumine. On obtint par élution avec le solvant chloré, le dérivé du type III. La troisième variante consiste à utiliser l'oxyda- tion décrite dans la première variante mais en utilisant comme matière première un produit du type III pour obtenir le produit correspondant de type Il. Les exemples suivant illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention 5 EXEMPLE 1. Préparation de II avec R1 = COOCH3, R2 = R3 = H La solution oxydante est préparée par addition progressive sous agitation de 1,26 g de sesquioxyde de chrome sec pulvérisé dans 30 ml de pyridine anhydre. Cette solution oxydante est ajoutée goutte à goutte en une heure à une solution de 1,26 g de coronaridine dans 20 ml de pyridine anhydre maintenue à 0 C. à la solution brune obtenue, on aJoute 300 ml de chlorure de méthylène et l'ensemble est verse au sommet d'une colonne de 30 g d'alumine montée en chlorure de méthylène. L'élimination du solvant par distillation de l'éluat par le chlorure de méthylène abandonne un résidu de 1,13 g constitué par le dérivé II avec R1 -COOCH3, R2 = R3 = H répondant à la formule C21H24O4N2. Analyse % C % H Calculé 63,46 6,56 7,60 Trouvé 66,52 6,58 7,64 (&alpha;)D - 71 (CHCl3. c = 1) Spectre I.R. (cm-2) : 1670, 1730 Spectre U.V. : dans le méthanol neutre :# max à 227, 287 et 293 nm dans l'acide perchlorique concentré d=1,6 # max à 215, 247, 252 et 32c nm avec une infle xion à 243 nm. EXEMPLE 2. Préparation de II avec R1=COOH3, R2=OCH3, R3=H Par une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1 ci-dessus, 1,4 g de voacangine ont donné 0,95 g de dérivé Il avec R1 = COOCH3, R2=OCH3, R3 = R répondant à la formule C22H26O5N2 Analyse % c % H % N Calculé 66,31 6,57 7,02 Trouvé 66,34 6,52 6,98 Spectre I.R. (cm-1) : 1680, 1720. Spectre U.V. : dans le méthanol neutre : A max à 220 et 282 nm dans l'acide perchlorique concentré : d = 1,6 : max à 260, 290 et 362 nm. EXEMPLE 3. Préparation de II avec R1=H, R2=OCH3, R3=H Par une technique analogue à celle décrite dans l'ex- emple 1 ci-dessus, 2 g d'ibogaïne ont donné 1,8 g du dérivé II avec R1 = H, R2 = OCH3, R3 = H répondant à la formule C20H24O3N2 Analyse % C % H % N Calculé 70,56 7,10 8,22 Trouvé 7G,59 7,04 8,24 Spectre I.R. (cm-1) : 1675 Spectre UV. : dans le méthanol neutre : max à 23G, 258, 265 et 285 nm dans l'acide perchlorique concentré : a = 1,6 : # max à 257, 285 et 360 nm. EXEMPLE 4. Préparation de II avec R1=COOCH3, R2=H, R3=OCH3 Par une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, ci-dessus, 2,8 g d'isovoacangine ont donné 1,8 g de dérivé II avec R1=COOCH3, R2=H, R3=OCH3 répondant à la formule C22H26O5N2 Analyse : % C % H % N Calculé 66,31 6,57 7,02 Trouvé 66,28 6,54 7,10 - 55 (CHCl3) Spectre I.R. : ( cm -1) : 1660 et 1726. Spectre U.V. s dans le méthanol neutre : # max à 227, 278 et 300nm. dans l'acide perchlorique concentré d = 1,6 6 : # max à 255 et 310 nm. EXEMPLE 5. Préparation de III avec R1=COOCH3, R2=R3=H. La solution oxydante est préparée par dissolution de 3 g d'iode dans 150 mi de tetrahydrofuranne. Mélanger la solution de 3 g de coronaridine dans 150 ml de tetrahydrofuren- ne et la solution de 3 g de bicarbonate de sodium dans 150 ml d'eau . A cette solution refroidie et maintenue a 00C ajouter goutte à goutte en 1 heure, la solution oxydante obtenue par dissolution de 3 g d'iode dans 150 ml de tetrahydrofuranne. En fin de réaction, ajouter 300 mi d'eau distillée et extraire par 300 ml de chlorure de méthylène. la phase organique dé cantée est lavée avec 100 ml de solution de thiosulfate de sodium puis avec 100 ml d'eau et enfin séchée sur sulfate de sodium sec. La solution de chlorure de méthylène est chromatographiée sur 100 g d'alumine. Par élution avec le même solvant, on obtient 2,1 g de dérivé III, R1 = COOCH3, R2 = R3 = H répondant à la formule : C21H24O3N2. Analyse : % C % H % N Calculé 71,56 6,86 7,94 Trouvé 71,49 6,82 7,90 (&alpha;)D - 57 /CHCl3) Spectre I.R. (cm-1) : 1710 Spectre U.V. dans le méthanol en milieu neutre #max : 228, 285 et 202 nm avec une inflexion à 377 nm. EXEMPLE 6. Préparation de III avec R1 = R2 = R3 = H Par une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 5, ci-dessus, 2 g d'ibogamine ont fourni 1,5 g de dérivé III, R1 = R2 = R3 = H répondant à la formule : C19H22ON2 Analyse : % C % H % N Calculé 77,51 7,53 5,43 Trouvé 77,50 7,45 5,41 Spectre U.V. : dans la méthanol en milieu neutre #max : 230, 280 et 292 nm EXEMPLE 7.Préparation de III avec R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = OCH3 Par une technique analogue à celle décrite dans l'ensemble 5 ci-dessus, 3 g d'isovoacengine ont fourni par cristallisation dans l'éther 2,1 g de dérivé III : R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = OCH3 répondant la formule C22H26O4N2 Analyse % C % H % N Calculé 69,06 6,85 7,32 Trouvé 69,11 6,86 7,29 Fus. : 162 C (&alpha;)D -57 (CHCl3) Spectre I.R. (cm-1): 1720 Spectre U.V. : dans le méthanol neutre. #max: 230, 280 et 300 nm. EXEMPLE 8. Préparation de II avec R1 = COOCH3, R2 = R3 = H à partir de III avec R1 = COOCH3, R2 = R3 = H Par une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, ci-dessus, 2 g du dérivé III avec R1 = COOCH3, R2 = R3 = H ont fourni 1,9 g du dérivé II avec R1 = COOCH3, R2 = R3 = H possédant les mêmes caractéristiques physiques que le produit décrit dans l'exemple 1. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'être décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'oxydation d'alcalo'ides dutype IBOGA répondant à la formule dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, répresentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe - COOC H3 ou CH2OR, R étant un reste acyle ou un reste de formule ou de formule dans lequelles n est égal à 2ou 3 et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou bien forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique tel que pipéridino3morpholino, pyrrolidino, N-méthylpipérazino. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rlest un groupe acétoxy et R2 et R3 des atomes d'hydrogène. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractériséen ce que R1 est un groupe acétoxy , R2 un groupe méthoxy et R3 un atome d'hydrogène. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 un groupe méthoxy. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe acétoxy, R2 un atome d'hydrogène et R3 un groupe méthoxy. 6. Procédé de préparation des dérivés définis dans l'une quelconque des reuendications 1 à 5, par oxydation d'un alcaloide du type I B O G A ou de cet alcaloïde partiellement oxydé, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter, peu à peu et sous agitation, la solution pyridinique du complexe sesquioxyde de chrome-pyridine à la solution refroidie dudit alcaloide de type IBOGA ou de son produit d'oxydation partielle dans la pyridine anhydre, à diluer la solution réactionnelle avec du chlorure de méthylène, puis à la filtrer sur colonne d'alumine et à éluer par le meme solvant chloré en vue de l'obtention du produit recherché. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'alcaloide mis en oeuvre est de formule dans laquelle R1, R2 et R ont la meme signification que ci-dessus. 1 2 3 8. Nouveaux dérivés d'oxydation d'alcaloïdes du type IBOGA servant à préparer les derivés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus. 9. Dérivés selon la revendication 8, caractérisésen ce qu'ils eont obtenus à partir d'alcaloïdes du type IBOGA de formule par oxydation à l'aide du mélange d'une solution diode dans le tétrahydrofurane et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.