Brevet FR2240211A1 — publié le 19750307

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés prostanoiques caractérisés en ce que la position 10 est occupee par un atome d'oxvgène. l'es composés de l'invention possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, en-particulier pour le traitement des troubles de la pression sanuine et du fonctionnement gastrointestinal et dans les opérations préparatrices de l'accouchement Les composes ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, Rt et Rn, semblables ou différents, représentent chacun un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe --- CR2 CH2 --- ou --- = CH ---; Z représente un charnon ---CO--- ou --- CH(# OH)---, le signe # indiquant une liaison orientee de façon à donner une stnucture alpha ou bêta. L'invention vise aussi un procédé de préparation des composés de formule I suivant leauel on fait agir un composé de formule II dans laquelle R' et R" sont comme il a été dit pour la formule I, Rm étant un reste alcoyle léger, en présence d'un hydrure de métal alcalin, sur un composé de formule III dans laquelle Rmn est un reste alcoyle léger. On operé, préférablement, dans un milieu liquide pouvant -contenir un hydrocarbure, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné On obtient ainsi des composés suivant la formule I dans laquelle y est un groupe --- CH == CH --- et Z est un chaînon CO Dans un deuxième stade, on-obtient les-composés de formule I dans laquelle Y est un groupe --- CH === CH --- et Z est un chaînon --- CH (# OH) --- pr l'action d'un borohyurure métallique su le composés obtenus dans le premier stade. Comme borohydrures métalliques convenables, on teut citer, par exemple, ceux de sodium, de potassium de lithium, de ma- gnésium, de zinc et d'aluminium. On opère, préférablement, dans un milieu liquide pouvant contenir un alcool léger. Dans un troisième stade, on obtient les composés de formule I dans laquelle Y est un groupe --- CH2 --- CH2 --- et Z est un chaînon --- CH (# OH) --- en faisant agir l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, sur les composés obtenus dans le deuxième stade. De la même façon, on obtient les composés de formule I dans laquelle 7 est un groupe --- CH2 --- CH2 --- et Z est un chaînon --- CO --- en faisant agir l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, sur les composés obtenus dans le premier stade. Comme catalyseur convenable, il peut être cité les métaux de la mine du platine, à l'état réduit, comme, par exemple, le platine, son diosyde, et le palladium. On opère, préférablement, dans un milieu liquide pouvant contenir un alcool léger et/ou de l'eau. Les composés obtenus dans le troisième stade, peuvent aussi être préparés par l'action d'un borohydrure métallique sur les derniers composés cités (Y = --- CH2 --- CH2 --- ; Z = --- CO --). Les composés ainsi obtenus correspondent à la formule I dans laquelle R est un reste alcoyle léger; ce sont des esters. On les transforme aisément en acides (R = H) par hydrolyse ou par saponification suiant les procédés connus mettant en oeuvre une base hydroxylique et/ou un acide fort. Quelcues exemples de preparation sont donnés ci-après; ces exemples n'ont d'autre but que d'illustrer l'invention et, ce, sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-10 prostène-13 cate de méthyle Dans 500 millilitres de aioxanne anhydre, on introduit 23,6 grammes (0,1 mole) de (méthyl-3 oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle et une quantité d'hydrure de sodium titrant 2,4 grammes (0,1 mole); on maintient sous atmosphère d'azote en agitant énergiquement; on ajoute 300 millilitres de dioxanne anhydre contenant 25,6 grammes (0,1 mole) de formyl- bêta 4 (méthoxycarbonyl-6 hexyl)-alpha 3 oxo-2 oxolanne; on continue à agiter pendant deux heures à la température ambiante.On concentre à 150 millilitres dans un évaporateur rotatif sous pression réduite et ajoute 500 millilitres d'oxyde d'éthyle; on lave deux fois à l'eau lacée, seche sur sulfate de calcium anhydre et élimine l'oxyde d'méthyle dan un évaporateur rotatif. On teut purifier tar passage sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/hexanne (1 : 2). De la même manière, en remplaçant le formyl-bêta 4 (méthoxycarbonyl-6 hexyl)-alpha 3 oxo-2 oxolanne par son équivalent dim autre composé de formule III, on peut obtenir les composés suivants Dioxo-9,15 éthyl-16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 diméthyl-16,16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyle-16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Exemple 2 Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de méthyle Dans 5 litres de méthanol anhydre, on introduit 36,6 gammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 1; on refroidit vers - 10 C et ajoute 5,7 grammes (0,15 mole) de borohydrure de sodium en agitant; au bout de 30 minutes, on verse drns un mélange d'eau et de glace puis neutralise par addition d'acide chlorhydrique; on sature de chlorure d'ammonium et -extrait à l'éther; la phase éthérée est lavée à lteau glacée puis séchée sur sulfate de calcium anhydre. On élimine l'éther dans un évaporateur rotatif. On peut purifier sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (I : 1). De la même maniere peuvent être obtenus les composées suivants: Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de méthyle Exemple 3 Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle Dans 2 litres d'éthanol, on introduit 36,8 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 2; on ajoute 15 grammes de catalyseurs constitué par du sulfate de baryum supportant 0,75 grammes de palladium réduit; on introduit de l'hydrogène en maintenant une légère pression de 0,05 bar jusqu'à refus; on élimine le catalyseur par filtration et l'éthanol par distillation sous pression réduite. De la même manière peuvent être obtenus les composés suivants : t Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle Exemple 4 Dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-10 prostanoate de méthyle On op.re comme dans l'exemple 3 en utilisant 36,6 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 1. De la même manière peuvent être obtenus les composés suivants Dioxo-9,15 éthyl-16 oxa-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 diméthyl-16,16 oxa-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 oxa-lO prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 prostanoate de méthyle Exemple 5 Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant 36,8 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 4. Exemple 6 Acide Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Dans 2 litres de méthanol, on introduit 20 grammes de potas- se en solution dans 100 millilitres d'eau; on ajoute 36,8 grammes (0,1 mole) de composé obtenu dans l'exemple 2 et agite pen- dant 24-heures. On ajoute uno solution aqueuse titrant 13 gram- mes d'acide chlorhydrique et on élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. On reprend le résidu r l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium anhydre et passe sur colonne de e;e1 de silice. On elimine l'acétate d'éthyl dans un évaporateur ro statif. De la meme maniere peuvent etre obtenus les acides suivants Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-14 oique Dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-l0 prostène-13 oique Dioxo-9,15 éthyl-16 oxa-10 prostène-13 oique Dioxo-9,15 diméthyl-16,16 oxa-10 prostène-13 oique Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 oxa-l0 prostène-13 oioue Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 prostène-13 oique Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-lO oxo-15 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-10 prostanoique Dioxo-9,15 éthyl-16 oxa-10 prostanoique Dioxo-9,15 diméthyl-16,16 oxa-10 prostanoique Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 oxa-10 prostanoique Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 prostanoique R E V E N D I C A T I O N S 1 . Produits industriels nouveaux par les composés définis par la formule I dans lacuelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, R' et R", semblable ou différente, représentent chacun un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe -- CH2-- CH2-- ou -- CH = CH --; Z représente un chaînon -- CC -- ou -- CH (#OH) --, le signe # indiquant une liai son orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta. 20. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 diméthyl-16,16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 prostène-13 oate de méthyle 30 Produits confortes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 méthyl-16,16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de méthyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostène-13 oate de de méthyle 4 .Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostanoate de méthyl Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxo-15 prostanoate de méthyl Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxo-15 prostanoate de méthyle Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxo-15 prostanoate de mé thyle Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoate de méthyle 5 . Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants: Dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 oxa-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 diméthyl-16,16 oxa-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 diéthyl-16,16 oxa-10 prostanoate de méthyle Dioxo-9,15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 prostanoate de méthyle 6 .Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivantes: Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyle-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 diéthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 éthyl-16 méthxl-16 oxa-10 oxa-15 prostène-13 oique Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxa-15 prostanoique Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 prostanoique Hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 prostanoique Hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 prostanoique Hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 prostanoique 7 . Procédé de fabrication des composés définis par la formule I (revendication 1) dans laquelle X est un groupe -- CH = CH--, I est un chaînon -- CO -- et R est un reste alcoyle léger consistant dans l'action d'un composé de formule II dans laquelle R' et R" sont comme dans la revendication 1 R"' étant un reste alcoyle léger, en présence d'un hydrure de métal alcalin, sur un composé de formule III dans laquelle R"' est un reste alcoyle léger. 80. Procédé de fabrication des composés définis par la formule I (revendication 1) dans laquelle Y est un groupe -- CH = CH --, Z est un chaînon -- CH (no OH) -- et R est un reste alcoyle léger consistant dans l'action d'un borohydrure métallique sur les composés obtenus suivant la revendication 7. 9 . Procédé de fabrication des composés définis par la formule I (revendication 1) dans laquelle X est un groupe -- CH2--CH2--, Y est un charnon -- CH (# OH) -- et R est un reste alcoyle léger consistant dans l'action de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, sur les composés obtenu suivan-t la revendication 8. 10 . Procédé de fabrication de composés définis par la formule I (revendication 1) dans laquelle X est un groupe -- CH2--CH2--, Y est un groupe -- CO -- et R est un reste alcoyle léger sui vant lequel on fait agir un hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, sur les composés obtenus suivant la revendication 7. 110. Procédé de fabrication de composés définis par la formule I (revendication t) dans laquelle X est un groupe -- CH2--CH2--, Y est un groupe -- CH (#OH) -- et R est un reste alcoyle léger suivant lequel on fait agir un borohydrure métallique sur les composés obtenus suivant la revendication 10. 12 . Procédé conforme à l'une quelconque des revendication 8 et 11 caractérisé en ce que le borohydrure métallique est choisi parmi les borohydrures de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium, de zinc et d'aluminium. 13 . Procédé conforme l'une quelconque des revendications 9 et 10 caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénatin est choisi parmi les métaux, a l'état reduit, de la mine de pla tine. 140. Procédé c:ntore a la revendication 13 caractérisç en ce que le catalyseur est choisi T parmi le platine ou son dioxyde et le palladium. 150. Procédé de fabrication des composés définis par la formule I (revendication 1) dans lacuelle R est un atome d'hydrogène consistant à soumettre un composé de formule I dans laquelle R est un reste alcoyle léger à l'action d'un acide fort ou à llaction d'une base hydroxylique suivie de celle d'un acide fort.